UA78317C2 - 1-[(indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives - Google Patents

1-[(indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
UA78317C2
UA78317C2 UA20041210112A UA20041210112A UA78317C2 UA 78317 C2 UA78317 C2 UA 78317C2 UA 20041210112 A UA20041210112 A UA 20041210112A UA 20041210112 A UA20041210112 A UA 20041210112A UA 78317 C2 UA78317 C2 UA 78317C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methoxy
indol
cyclohexylmethyl
ylcarbonyl
carbonyl
Prior art date
Application number
UA20041210112A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip Martin Cowly
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of UA78317C2 publication Critical patent/UA78317C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Представлений винахід стосується похідних 1-Кіндол-3-іл)/карбоніл|піперазину, фармацевтичних композицій, 2 що містять їх, та застосування похідних 1-Кіндол-З-іл)/карбоніл|Іпіперазину, як агоністів канабіноїду У лікуванні болю та інших розладів.
Похідні 1-КІндол-З-іл)карбоніл|піперазину відомі, як сполуки, наділені цікавими фармакологічними якостями. Похідні 1-Кіндол-3-іл)/карбоніл|Іпіперазину з незаміщеним атомом нітрогену індолу розкрито у (МО 9806715 (ЗтійКіїпеВееспат Согр.)) як анти-запальні засоби. Споріднені похідні 70 1-Кіндол-3-іл)карбоніл|піперазину, які також заміщені при атомі нітрогену індолу, розкрито у (МО 0143746 (Мірроп Зпіпуаки Со.)), як сполуки, що мають антизапальну та нефротропічну активності.
Похідні 1-(1-Бензил-індол-З-іл/укарбоніл|піперазину розкриті в дослідженні антагоністів НІ1-рецептору
ІВацадіїа, 5. ей аІ. Ецг. 9. Мей. Спет. 34, 93-105, 1999) і в дослідженні анти-запальних засобів |(Ошйов, М. еї аІ. Еиг. У. Мед. Спет. 36, 545-553, 2001), та знайдено відносно низьку активність у двох дослідженнях. 12 Недавно похідні 1-Кіндол-3-іл)карбоніл|піперазину, в цілому, описані у (МУО 0158869 (ВгізіоІ-Муегв Запїбб)|, як активні модулятори канабіноїдного рецептору та як такі, що корисні в лікуванні легеневих хвороб.
Конкретних похідних 1-Кіндол-3-іл)карбоніл|піперазину в цій патентній заявці не розкрито.
Лікування болю часто обмежене побічною дією існуючого зараз лікування. Від помірного до сильного болю широко застосовують опіоїди. Ці засоби дешеві та ефективні, але потенціально мають серйозну побічну дію, що загрожує життю, - найбільш значну легеневу, депресію та м'язову ригідність. На додаток, дози опіоїдів, які можна застосувати, обмежуються нудотою, блюванням, запором, сверблячкою та затримкою сечі, що часто призводить до вибору пацієнтом субоптимального контролю болю ніж потерпати від дистресу внаслідок цієї побічної дії. Більш того, ця побічна дія часто закінчується необхідністю тривалої госпіталізації пацієнтів.
До опіоїдів швидко звикають і вони є регламентованими ліками на багатьох територіях. Таким чином, є потреба у с нових аналгетиках, що мають кращий профіль побічної дії у порівнянні із застосовуваними зараз продуктами, у (У екві-аналгетичних дозах.
Отримано доказ, що агоністи канабіноїду мають потенціал, як анальгетичні та запальні засоби. Залучено два типи канабіноїдних рецепторів, канабіноїдний СВ1-рецептор, який локалізовано переважно в центральній нервовій системі, але, який також експресується у периферичних нейронах, та меншою мірою в інших - периферичних тканинах, та канабіноїдний СВ2-рецептор, який переважно локалізовано в імунних клітинах «- (Ноулен, А.С. еї аї.: Іпіегпайопа! Опіоп ої РІаптасоіоду. ХХМІІ. Сіаззййсайоп ої Саппабріпоїйй Кесеріюгв
РІПаптасої. Кем. 54, 161-202, 20021. В той час, як СВ2-рецептор залучено у моделювання імунного та о протизапального відгуку канабіноїдів, агоністи канабіноїдного рецептора, особливо ті, що діють на СВ1 с рецептор, як недавно припустили, корисні в лікуванні болю (Імегзеп, Її. та Спартап, М.: Саппабіпоїіадв: геаї 3о ргозресі Тог раїп гейеї? Ситепі Оріпіоп іп РНаптасоіоду, 2, 50-55, 2002 та геГегепсез (Пегеїп). Агоністи в канабіноїдного рецептору, як-то СР 55,940 та ММ 55,212-2, створюють потужну антиноцицепцію з ефективністю, еквівалентною морфіну, у тваринних моделях гострого болю, стійкого запального болю та невропатичного болю
Відомі канабіноїдні агоністи загалом є високоліпофільними та нерозчинними у воді Таким чином, є необхідність « у канабіноїдних агоністах із кращими якостями для застосування як терапевтичних засобів. З 50 Для цього представлений винахід пропонує похідні 1-Кіндол-З-іл)/карбоніл|піперазину, що мають загальну с формулу з» ' в и ве а Е - М м--в, (ее) в З МК в. (95) 3 Е ' і ' пз М оч . А
В, В,
Формула де іФ) К представляє 1-4 замісники незалежно вибрані з Н, (С 4.4)алкілу (як варіант, заміщеного галогеном), ко (С. л)алкілоксилу (як варіант, заміщеного галогеном), галогену, ОН, МН» СМ та МО»,
Ку - (Св-в)уциклоалкіл або (Св-в)циклоалкеніл, во Е» - Н, метил або етил,
Гей Ку, Ка, Ку, Кь, Кь та Ку - незалежно, гідроген або (С. .4)алкіл, як варіант, заміщений (С 4.4)алкілоксилом, галогеном або ОН,
Кь утворює разом з ЖК 4-7--ленний насичений гетероцикл, що, як варіант, містить інший гетероатом, вибраний з О та 5, 6Е К, утворює разом з Ко 4-7--ленний насичений гетероцикл, що, як варіант, містить інший гетероатом, вибраний з О та 5, або
К, - Н, (Сі.д)алкіл або (Сі.)циклоалкіл, алкіл-групи, як варіант, заміщені ОН, галогеном або (С..л))алкілоксилом, або їх фармацевтично прийнятну сіль, як агоністи рецептору канабіноїду 1, які тому можна застосувати у лікуванні болю, як-то, наприклад, болю при операції, хронічного болю, невропатичного болю, болю при раку та болю і спастичності, асоційованих з розсіяним склерозом.
Сполуки винаходу взагалі описано у МУО 0158869 (вище) як модулятори канабіноїдних рецепторів для лікування легеневої хвороби. Ці модулятори переважно ідентифіковані тут як СВ2-модулятори Більшість сполук, які розкрито у УУО 0158869, охарактеризовано присутністю 2-(4-морфолініл)етильного бічного ланцюга на 7/0 -позиції серцевинної структури індолу або індазолу. Похідні 1-Кіндол-З-іл/укарбоніл|піперазину винаходу відрізняються від тих, що у УХО 0158869, наявністю циклопентилметилового або циклогексил-метилового бічного ланцюга на відповідній позиції, тобто особливістю, яка, на відміну від 2-(4-морфолініл)етилового бічного ланцюга або бензилового бічного ланцюга, забезпечує сполуки, що мають агоністичну активність стосовно СВ1.
Термін (С. .д)алкіл, як застосовано у визначенні формули І, означає розгалужену або нерозгалужену алкільну 7/5 Групу, що має 1-4 атоми карбону, як-то бутил, ізобутил, третинний бутил, пропіл, ізопропіл, етил та метил.
В терміні (С..4)алкоксил (С..4)алкіл визначено вище.
Термін (С5 в)циклоалкіл означає насичену циклічну алкільну групу, що має 5-8 атомів карбону, та може, таким чином означати циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил.
Переважно (С в)циклоалкільні групи - циклопентил та циклогексил.
Термін (Св. в)уциклоалкеніл означає циклічну алкенільну групу, що має 5-8 атомів карбону та принаймні один подвійний зв'язок, як-то циклопент-3З-еніл або циклогекс-3-еніл.
Термін галоген означає ЕК, СІ, Вг або І.
У визначенні формули І Ко може формувати разом з КУ 4-7--ленний насичений гете-роцикл, який означає, що
Ке разом з атомом карбону, з яким він зв'язаний, та К 7 разом з атомом нітрогену, із яким він зв'язаний, сч об Комплектує 4-7--ленне насичене кільце, як-то азетидин, піролідин, піперидин, або 1Н-азепін. Такі кільця можуть містити додатковий О або б-гетероатом з утворенням кілець, як-то морфоліну, піперазину, і) гомопіперазину, імідазолідину або тетрагідротіазолу.
Переважними є похідні 1-Кіндол-3-іл)укарбоніл|Іпіперазину формули І, де К»о - Н, а К. - циклопентил або циклогексил. ї- зо Кращими є сполуки формули І, де К крім того представляє (С ..4)алкілоксил або галоген, а ще кращими є похідні 1-Кіндол-З-іл/укарбоніл|-піперазину винаходу, де К представляє метоксильну групу на 7-позиції -- індольного кільця. с
Особливо переважними є похідні 1-Кіндол-3-іл)/карбоніл|піперазину формули І, де Кз, Ку, Ку, К5, Кв та КК; представляють Н; Ка, Кв і К7 незалежно представляють Н або (С ..4)алкіл; або Ко утворює разом із К, 5- або со б-членне насичене гетероциклічне кільце, а К. є Н або (С. ./)алкілом. ї-
Особливо переважними агоністами рецептора СВ-1 винаходу є: 1-41-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-3,5-диметил-4-етилпіперазин; 1-41-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-ілікарбоніл)3,4,5-триметилпіперазин; (5)-1-41-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-3,4-диметил-піперазин; « (5)-2-Ц1-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-октагідро-2Н-піридо-2Н-піридої/1,2-а|піразин; з с (5)-2-Ц1-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-октагідро-2Н-піроло-|1,2-а|піразин; та (5)-2-Ц1-(циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-октагідро-2Н-піридо-(1,2-а|піразин; або ;» їх фармацевтично прийнятні солі.
Похідні 1-Кіндол-3-іл)карбоніл|Іпіперазину винаходу можна одержати способами, загалом відомими в органічній хімії. Більш конкретно, такі сполуки можна одержати, застосовуючи спосіб, описаний |С. У. Зм/аїіп еї -І а! (9. Мей. Спет. 34, 140-151, 1991) та Р. Е. Рефегвоп, 9). Р. Мой ПП та С. Міетапп (У. Огд. Спет. 23, 303-304, 1958))| або модифікацією цих способів. со о п к. к о х Бор в - 70 ве Кк, 4 в і: н-м Мм-в,
М ри «Тв
КЕ ' в 4
Ге! в. - Кк. іч 4 ко Формула ІЇ Формула ІЙ 1-Кіндол-3-іл)укарбоніл|піперазини Формули | можна, наприклад, отримати із конденсату сполуки формули Ії, бо де Ку, Ко та К мають значення, які визначено раніше, а С(О)Х представляє карбонову кислоту або її активоване похідне, як-то галогенангідрид карбонової кислоти, переважно хлорангідрид або бромангідрид, із сполукою
Формули І, де Кз - К; мають значення, які раніше визначено. Коли С(О0)Х представляє карбонову кислоту (тобто, Х - гідроксил) реакцію конденсації можна проводити за допомогою реагенту сполучення, як-то, наприклад, карбонілдіїмідазолу, дициклогексилкарбодіїміду тощо, в розчиннику, як--о диметилформаміді або 65 дихлорметані.
Коли С(0)Х представляє галогенангідрид карбонової кислоти (тобто, Х - галоген), конденсацію з похідним аміну ІЇЇ можна провести в присутності основи, наприклад, триетиламіну, в розчиннику, як-то дихлорметані.
Сполуки формули І можна отримати із комерційних джерел, отримати способами з літератури або варіантами способів із літератури, що відомі фахівцям. Наприклад, сполуки формули П можна одержати відновленням дикетопіперазину, застосовуючи відновник, як-то літій алюміній гідрид або боран-тетрагідрофурановий комплекс, як описано у М. Е. дипд та У. С Копіо (У. Огуд. Спет. 50, 4909-4913, 1985)). Дикетопіперазини можна одержати різними способами, як описано у ІС. 9. ОіпетоКе та ОО. С ВегепоКе (Тетрапедгоп 58, 3297-3312, 2002)).
Сполуки формули ІІ можна одержати реакцією сполуки формули ІМ, де К має значення, як раніше визначено, /о та сполуки формули М, де К/ та Ко мають значення, які визначено раніше, а У є відщеплюваною групою, наприклад, галогенідом або алкілсульфонатом, у присутності основи, як-то гідриду натрію. Якщо необхідно, карбонову кислоту можна конвертувати до галогеніду карбонової кислоти, наприклад, хлориду карбонової кислоти , застосовуючи реагент, як-то оксалілхлорид. о /5 Он т
З А й вові й
Фармула Формула
Сполуки формули М можна отримати із комерційних джерел, отримати способами з літератури або модифікаціями способів із літератури,що відомі фахівцям. с
Наприклад, сполуки формули У, де У - пара-толуолсульфонат, можна одержати зі сполуки формули У, де У - о гідроксил, застосовуючи спосіб, описаний у |В. ТогоК еї а! (). Спет. ос. Регкіп Транс. 1, 801-804, 1993)).
Сполуки формули МУ, де У - гідроксил, а К»о - гідроген, можна одержати відновленням карбонової кислота або естеру карбонової кислоти, застосовуючи відновник, як-то боран-тетрагідрофурановий комплекс або літій алюміній гідрид. -
Сполуки формули ІМ можна отримувати ацилуванням сполуки формули Мі на З-позиції, застосовуючи ацилувальний реагент. Наприклад, сполуки формули ІМ можна отримувати із сполуки формули МІ обробкою -- трифлуорцтовим ангідридом в розчиннику, як-то диметилформаміді, наступним гідролізом у водному натрій со гідроксиді при підвищеній температурі. со я ра « ще Кк. - с Формула М Формула лі :з» Сполуки формули МІ можна отримати із комерційних джерел, отримати способом із літератури або модифікацією способу із літератури, що відомий фахівцям.
Сполуки формули ІЇ можна альтернативно одержати ацилуванням сполуки формули МІіЇ, застосовуючи - 15 ацилувальний реагент. Наприклад, сполуки формули ІІ, де Х - хлорид, можна одержати реакцією сполуки формули МІ! з оксалілхлоридом у розчиннику, як-то 1,1,2,2-тетрахлоретані, з наступною перебудовою при (ее) підвищеній температурі. с Сполуки формули МІ можна одержати реакцією сполуки формули МІ з сполукою формули М у присутності основи, як натрій гідриду. - 70 Спеціаліст також розуміє, що різні 1-Кіндол-З3-іл)карбоніл|-піперазинові похідні формули | можна отримати -ч відповідними реакціями перегрупування функціональних груп, що відповідають, деяким із замісників К та К 4-К»7.
Наприклад, сполуки формули І, де К, - (С..л)алкіл або (С.4.4)циклоалкіл, алкіл-групи яких можуть бути заміщеними ОН, галогеном або (С..)алкілоксилом, можна одержати реакцією сполуки формули І, де К»7 - гідроген, з (С..4)алкілгалогенідом або функціоналізованим (С..4)алкілгалогенідом, у присутності основи, як-то карбонату калію.
ГФ) Сполуки формули І, де К - (С..)алкілоксил або функционалізований (С..4)алкілоксил можна одержати 7 реакцією сполуки формули !, де ЖК - гідроген, з (С../)алкілгалогенідом або функционалізованим (С. д)алкілгалогенідом, у присутності основи, як-то гідриду натрію.
Сполуки формули І де К - МНо, можна одержати реакцією сполуки формули І, де К - нітрогрупа, з бо відновником, як-то водень/паладій на активованому вугіллі. 1-Кіндол-3-іл)/карбоніл|піперазинові похідні формули !/ та їх солі містять, принаймні, один центр хіральності, та існують, отже, як стереоіїзомери, залучаючи енантіомери та діастереоізомери. Представлений винахід залучає у свої рамки раніше згадані стереоізомери, та кожний з окремих К- та 5-енантіомерів сполук формули І! та їх солей, що є по суті вільним, тобто асоційованим з менше ніж 595, переважно менше ніж 290, 65 особливо менше ніж 195 інших енантіомерів, та суміші таких енантіомерів у будь-яких пропорціях, залучаючи рацемічні суміші, що містять, по суті, рівні кількості двох енантіомерів.
Способи асиметричних синтезів, де чисті стереоїзомери отримують добре відомими в техніці способами, тобто синтези з індукуванням хіральності або, починаючи з хіраль-них інтермедіатів, енантіоселективних ферментативних перетворень, розділенням стереоізомерів або енантіомерів, застосовуючи хроматографію на хіральному середовищі. Такі способи, наприклад, описані в |Спігаійу у Іпдизігу (едйей ру А.М. Соїпв, (.М. зЗпеїдгакКе та 9). Стовбу, 1992; допп УМПеу)).
Фармацевтично прийнятні солі можна отримати обробкою вільної основи сполуки формули | мінеральною кислотою, як-то гідрохлоридною кислотою, гідробромідною кислотою, фосфатною кислотою, сульфатною 7/0 Кислотою або органічною кислотою, як-то, наприклад, аскорбіновою кислотою, лимонною кислотою, виннокам'яною кислотою, молочною кислотою, малеїновою кислотою, малоновою кислотою, фумаровою кислотою, гліколевою кислотою, бурштиновою кислотою, пропіоновою кислотою, оцтовою кислотою, метансульфоновою кислотою, тощо.
Сполуки винаходу можуть існувати як в несольватованій, так і в сольватованій рбармацевтично прийнятними 7/5 розчинниками формах, як-то водою, етанолом тощо. Взагалі, для мети винаходу сольватовані форми вважають еквівалентними несольватованим формам.
Представлений винахід крім того пропонує фармацевтичні композиції що містять похідне 1-Кіндол-3-іл)карбоніл|Іпіперазину загальної формули !, або його фармацевтично прийнятну сіль, із фармацевтично прийнятними добавками, та, як варіант, інші терапевтичні засоби. Термін "прийнятні" означає 2о сумісність з іншими інгредієнтами композиції та нешкідливість для реципієнта Композиції залучають такі, що придатні для перорального, сублінгвального підшкірного, внутрішньовенного, епідурального, інтратекального, внутрішньом'язового, трансдермального, легеневого, локального, або ректального призначення, тощо, усі в формах одиниць дозування для призначення.
Для перорального призначення активний інгредієнт можна представити, як дискретну одиницю, як-то с об таблетки, капсули, порошки, гранули, розчини, суспензії тощо. Для парентерального призначення, фармацевтичну композицію винаходу можна представити в єдинодозових або багатодозових упаковках, тобто і) ін'єкційну рідину в заздалегідь визначеній кількості, наприклад, в герметичних флаконах та ампулах, та можуть також зберігатися у висушеному виморожуванням (люфілізованому) стані, що тільки потребує додавання до застосування стерильного рідкого носія, тобто води. ї- зо Змішаний з такими фармацевтично прийнятними добавками, які описано в стандартному посиланні,
ІСеппаго, А ЕВ еї аї, Кетіпдюп бсіепсе та Ргасіїсе ої Рпагтасу (201й Еайіоп , Гірріпсой УМПіатве 8: УМіКіпв, 2000, 07 особливо дивись Рагі 5 РІагптасеціїсаї Мапигасіигіп9)), активний засіб можна пресувати у тверді дозовані с одиниці, як-то пілюлі, таблетки, або обробляти у капсули, супозиторії або пластири. За допомогою фармацевтично прийнятних рідин активні засоби застосовують як рідкі композиції, тобто як ін'єкційні со зв препарати, у вигляді розчину, суспензії, емульсії, або як спрею, тобто назального спрею. ї-
Для виготовлення твердих дозованих одиниць передбачають застосування звичайних адитивів, як-то наповнювачів, барвників, полімерних зв'язуючих тощо. Взагалі, можна застосовувати будь-який фармацевтично придатний адитив, який не впливає на функцію активної складової. Придатні носи, із якими активний засіб винаходу можна застосувати як тверді композиції, залучають лактозу, крохмаль, похідні целюлози тощо, або їх « буміші застосовані в придатній кількості. Для парентерального призначення, можна застосовувати водні з с суспензії, ізотонічні розчини солі та стерильні ін'єкційні розчини, що містять фармацевтично прийнятні . диспергатори та/або змащувачі, як-то пропіленгліколь або бутиленгліколь. Винахід крім того залучає и?» фармацевтичні композиції, які описані вище, в комбінації з пакувальним матеріалом, придатним для названої композиції, названий пакувальний матеріал має інструкції для описаного тут раніше застосування композиції.
Виявлено, що 1-Кіндол-З-іл)укарбоніл|піперазинові похідні винаходу є агоністами СВ-1-рецептору, як -І визначено в дослідженні СВ-1-репортеру людини із застосуванням клітин СНО. Способи визначення зв'язування рецептору, як і біологічної активності іп мійго модуляторів канабіноїдних рецепторів добре відомі в рівні со техніки. Взагалі, експресований рецептор контактує із сполукою, яку тестують, і вимірюють зв'язування, 2) стимулювання, або інгібування функціональної реакції.
Щоб визначити функціональний відгук виділену ДНК, що кодує ген рецептору СВІ, переважно рецептору - людини, експресують у придатних клітинах-хазяях. Така клітина може бути клітиною яєчника китайського хом'яка, "М але інші клітини придатні також. Переважно клітини походять від ссавців.
Способи створення ліній клітин, що експресують рекомбінантний СВІ добре відомі в рівні техніки |(Затргоок еї аі,, Моїесшаг Сіопіпд І арогаїогу Мапиа!ї, Со бргіпд Нагрог І арогаїогу РКевзв, Со Зргіпд Нагбог, Іа(еві дв еайоп) ЄЕкспреси рецептору досягають експресією ДНК, кодуючої необхідний білок. Способи лігування додаткових послідовностей та придатних систем експресії добре відомі спеціалістам. Частини або всю
Ф) кодування ДНК, кодуючу необхідний білок, можна конструювати, застосовуючи стандартну техніку ка твердофазового синтетезу, переважно для уведення рестрикційних сайтів для полегшення літування. Для кодуючих послідовностей ДНК можна забезпечити придатні контрольні елементи для транскрипції та трансляції, бо що містять кодуючу послідовність. Як добре відомо, зараз доступні системи експреси, які сумісні із широким розмаїттям хазяїв, залучаючи прокаріоти, як-то бактерії, та еукарюти, як-то дріжджі, клітини рослин, клітини комах, клітини ссавців, клітини птахів тощо.
Клітини, що експресують рецептори, потім контактують із тест-сполукою, щоб спостерігати зв'язування, стимулювання або інгібування функціональної реакції. 65 Альтернативно ізольовані клітинні мембрани, що містять експресований рецептор СВ1 (або СВ2), можна застосувати для визначення зв'язування сполуки.
Для вимірювання зв'язування радіоактивно або флуоресцентно мічених сполук можна застосувати найбільш широко застосованим радіопоміченим канабіноддним зондом є (ЗНІСР5Б5Б940, який має приблизно рівну спорідненість до сайтів зв'язування СВІ та СВ2. Інше дослідження залучає скринінг сполук агоністів канабіноїду СВ1 визначенням відгуку другого переносника, як-то, наприклад, вимір опосередкованих рецептором змін у шляхах обміну ЦАМФ або МАР-кінази. Таким чином, спосіб залучає експресію рецептору СВІ на поверхні клітин хазяїна та піддавання клітини дії тестованої сполуки. Далі визначають відгук другого переносника.
Рівень другого переносника збільшуватиметься або зменшуватиметься залежно від дії тест-сполуки на зв'язування з рецептором. 70 На додаток до прямого визначення, наприклад, рівнів ЦАМФ в обробленій клітині, можна застосувати клітини, які на додаток до трансфекци ДНК, що кодує рецептор, також трансфектовані другою ДНК, що кодує репортерний ген, експресія якого корелює з активацією рецептору. Взагалі, експресію репортерного гена можна було б контролювати будь-яким чутливим елементом, що реагує на зміну рівнів другого переносника.
Придатними репортерними генами є, наприклад, І ас/, лужна фосфатаза, люцифераза світлячків та білок 75 зеленої флуоресценції. Принципи оцінок такої трансактивації добре відомі у рівні техніки та описані, наприклад, в |Зігаоула, СИ, Ніттіег, та Сгегпіої-зКку, АР, СиптОріп Віоїесппо! 6, 574 (1995)). Для вибору сполук активних агоністів величина ЕКео рецептора СВІ повинна бути менше 10М, переважно менше 10-7М.
Сполуки можна застосувати у лікуванні болю, як-то, наприклад, болю при операціях, хронічного болю, невропатичного болю, ракового болю та болю і спастичності, асоційованої з розсіяним склерозом.
Канабіноїдні агоністи винаходу також потенціально корисні у лікуванні інших розладів, залучаючи розсіяний склероз, еластичність, запалення, глаукому, нудоту та блювання, утрату апетиту, розлади сну, легеневі розлади, алергії, епілепсію, мігрень, серцево-судинні розлади, нейродегенеративні розлади, занепокоєння, травми головного мозку та інсульт.
Сполуки можна також застосувати в поєднанні з іншими анальгетичними ліками, як-то опіоїдами та с нестероїдними анти-запальними ліками (НСАЗЛ), залучаючи селективні інгібітори СОХ-2. о
Сполуки винаходу можна застосувати для людей у відповідній кількості та протягом відповідного часу для пом'якшення симптомів. Для ілюстрації, рівні добового дозування для людей можуть бути 0,001-50мг на кг ваги тіла, у перерахунку на добове дозування - 0,01-20мг на кг маси тіла.
Винахід ілюстровано наступними прикладами. -
Приклад 1 1-41-("Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З3-ілікарбоніл/4-етилпіперазин, сіль малеїнової кислоти --
До розчину 7-метоксиіндолу (3,5г, 23,8ммол) у диметилформаміді (Збмл) при 09С додають трифлуорцтовий с ангідрид (44мл, 31,5ммол) протягом 5 хвилин. Суміш перемішують при кімнатній температурі год, потім со доливають воду (200мл). Отриманий осад 7-метокси-3-Ктрифлуорметил)карбоніліндолу відфільтровують, промивають водою та застосовують прямо в наступній стадії. -
Сирий твердий продукт суспендують в 4М розчині натрію гідроксиду (14Омл) та нагрівають під зворотним холодильником із перемішуванням год. Суміш охолоджують та промивають двічі діегиловим етером. Водну фазу потім підкислюють до рН 1, застосовуючи 5М гідрохлоридну кислоту та отриманий чистий осад « відфільтровують, промивають водою та висушують, що дає 7-метоксиіндол-3-карбонову кислоту (3,6Г). 7-Метоксиіндол-3-карбонову кислоту (З3,0г, 16,б6ммол) додають порціями до перемішуваної суспензії натрій - с гідриду (6095 дисперсія в мінеральному маслі, 1,56г, ЗЗУммол) у диметилформаміді (75мл). Після год додають ч бромметилциклогексан (5,7г, 32,3ммол). Суміш нагрівають до 602С із перемішуванням год. Суміш розбавляють ни водою (25О0мл) і промивають етилацетатом та потім діетиловим етером. Водну фазу підкислюють до рН 1, застосовуючи 5М гідрохлоридну кислоту та осад відфільтровують. Сирий продукт перекристалізовують з етилацетату, що дає 1-(циклогексилметил)-7-метоксиіндол-З3-карбонову кислоту (3,75г) у твердому - кристалічному стані. До розчину 1-(циклогексилметил)-7-метоксиіндол-З-карбонової кислоти (2,5г, 8,8ммМол) в оо ТГФ (ЗОмл) додають оксалілхлорид (4,5г, 35,3ммол), каплями з перемішуванням. Суміш перемішують при кімнатній температурі ї18год. Летючі складові випаровують під зниженим тиском що дає о 1-"(циклогексилметил)-7-метоксиіндол-З-карбонілхлорид (2,77) у твердому кристалічному стані. До шоу 70 1-(циклогексилметил)-7-метоксиіндол-З-карбонілхлориду (1,9г, б2ммол) додають розчин М-етилпіперазину (1,35г, 11,9ммол) у дихлорметані (бОмл). Суміш перемішують до розчинення хлорангідриду. Додають "м триетиламін (Змл, 21,5ммол та розчин перемішують при кімнатній температурі 18год. Реакційну суміш промивають водою (2х50мл), висушують із натрій сульфатом та випаровують, що дає масло. Це очищають флеш-хроматографією, елюючи 0-10905 (об'єм 90) метанолом у дихлорметані, що дає названу сполуку, як вільну 25 основу. Вільну основу розчиняють у діетиловому етері (5Омл) та фільтрують у перемішуваний розчин малеїнової
Ф! кислоти (0,8,3г, 7,15ммол) в етері (24мл) та метанолі (4мл). Отриману суміш перемішують 30 хвилин та тверде відфільтровують. Тверде рекристалізують із метанолу/діетилового етеру, що дає названу сполуку (1:1 сіль о малеїнової кислоти) у твердому кристалічному стані (2,7г, 5,4мМмол). "Н яЯМР (400МГЦц, СО5О0) бн 0,99-1,08 (2Н, т), 1,12-1,25 (ЗН, т), 1,96 (ЗН, 5 9 7,5), 1,56 (2Н, а, У 60 12,5) 1,63-1,74 (ЗН, т), 1,77-1,89 (ІН, т), 3 22 (2Н, а, 9 7,5), 3,30-3,35 (4Н, т), З 95 (ЗН в), 3,90-4,05 (4Н, т), 4,25 (2Н, а, 9 7,0), 6,25 (2Н, 85, малеат) 6,76 (1Н, а, 90) 7,5), 7,10 (ІН, 6 9 7,5), 7,26 (1Н, ад, 7,5), 7,53 (1Н, 5), ЕІМС: т/2-384,4 МАНІ"
Приклад 2 1-441-«Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-етилпіперазин, гідрохлорид бо Циклопентанметанол-пара-толуолсульфонат одержують наступним способом: До розчину циклопентанметанолу (2,0г, 20,Оммол) та оппіридину (2,Умл, 36,3 і) у дихлорметані (20мл) додають п-толуолсульфонілхлорид (3,46г, 18,1ммол). Суміш перемішують при кімнатній температурі 24год під азотом.
Отриману суміш промивають 2М гідрохлоридною кислотою, водний шар відокремлюють та екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні продукти висушують натрій сульфатом та концентрують під зниженим тиском, що дає циклопентанметанол-пара-толуолсульфонат, як безбарвне масло (4,3г, 17,О0ммол).
Названу сполуку одержують за прикладом 1, застосовуючи циклопентанметанол-пара-толуолсульфонат замість бромметилциклогексану. "Н ЯМР (400МГЦц, СО5О0) бн 1,29-1,35 (2Н т), 1 38 (ЗН, 6 У 7,5), 1,52-1,71 (6Н, т), 2,39-2,49 (1Н, т), 3,24 (2Н, а, 9 7,5), 3,05-3,35 (2Н, рг т), 3,35-3,70 (4Н, рг т), 3,95 70 (ЗН, 8), 4,38 (2Н, а, 9 7,5), 440-4,65 (2Н, рг т), 6,79 (ІН, а, 9 7,5), 7,10 (ІН, 6 9 7,5), 7,27 (1Н, а, 7,5), 7,60 (1Н, 5); ЕІМС т/2-370,2 |МАНІ
Приклад З
Процедура, описана в Прикладах 1 та 2, надалі застосована, щоб отримати наступні сполуки
ЗА: 0/0 1-(1-(циклогептилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-ілікарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлорид отримано, 75 застосовуючи циклогептанметанол-п-толуолсульфонат ЕІМС т/2-398,2 МАНІ".
ЗВ: 1-441-«Цикпооктилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-етилпіперазин гідрохлорид отримано, застосовуючи циклооокганметанол-п-толуолсульфонат. ЕМО: т/2-412,4 (МАНІ.
Зс: 1-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-ілікарбоніл)-4-(2-гідроксиетил)піперазин, сіль трифлуорцтової кислоти отримано за Прикладом 1, застосовуючи 1-(2-гідроксиетил)піперазин замість 20 М-етилпіперазину. ЕІМС: т/2-400,2 (МАНІ.
Зо: 1-441-«Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-4-(2-метоксиетил)піперазин, сіль трифлуорцтової кислоти отримано, застосовуючи 1-(2-метоксиетил)піперазин. ЕІМС: т/2-414,2 (МАНІ.
ЗЕ: 1-41-"Циклогексилметил)-7-метил-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-етилпіперазин отримують за Прикладом 1, ре застосовуючи 7-метиліндол замість 7-метоксиіндолу. ЕІМС: т/2-368,0 (МАНІ. сч
ЗЕ: 0 1-441-«Циклогексилметил)-7-етил-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-етилпіперазин отримують із 7-етиліндолу. (о)
ЕІМС: т/2-382,2 МАНІ".
Приклад 4 1-Ф41-"Циклогексилметил)-5-флуор-1Н-індол-3-ілікарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлорид ча зо До розчину 5-флуоріндолу (1,0г, 7 4ммол) у диметилформаміді (2Омл) додають гідрид натрію (60905 дисперсія в мінеральному маслі, 327мг, 8,14ммол). Суміш перемішують при кімнатній температурі 10 хвилин перед /ї7 додаванням бромметилциклогексану (1,З3мл, 9, ммол). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі со годин. Подалі додають гідрид натрію (17Омг, 4,2З3ммол) потім бромметилциклогексан (0,65мл, 4,65ммол) та реакцію подалі перемішують 15 годин. со
Реакційну суміш гасять 2-пропанолом (1Омл) та потім концентрують. Отриману коричневу смолу їм- розподіляють між етилацетатом (5Омл) та 595 розчином натрій гідрокарбонату (5Омл). Органічний шар промивають водою (5Омл), висушують над натрій сульфатом та концентрують. Сирий інтермедіат потім очищають флеш-хроматографією, застосовуючи 9595 дихлорметан, 595 метанол, як елюент, що дає 1-(циклогексилметил)-5-флуоріндол (1,26г, 5,45мМмол). «
До розчину 1-(циклогексилметил)-5-флуоріндолу (208мг, 0,9 т ммол) в 1,1,2,2-тетрахлоретані (15мл) при 09С 0 пть) с додають оксалілхлорид (0,122мл, 0,945ммол) з перемішуванням у потоці азоту. Суміш нагрівають до кімнатної . температури за 1 годину, потім нагрівають до 1209 за наступні 1,5 години. Суміш охолоджують до кімнатної "» температури та додають триетиламін (0,138мл, 0,99ммол). Перемішування продовжують протягом 10 хвилин перед додавання М-етилпіперазину (0,125мл, 0,99ммол). Суміш перемішують при кімнатній температурі 15 годин та потім розподіляють між 0,4М розчином гідроксиду натрію (1Омл) та дихлорметаном (1Омл). Органічний шар -І промивають водою (1Омл), висушують над Ма»5О); та концентрують. Отримане коричневе масло очищають флеш-хроматографією, застосовуючи 9596 дихлорметан, 590 метанол, як елюент, що дає названу сполуку, як бо вільну основу. со Формування гідрохлоридної солі досягають додаванням 2М гідрогенхлоридного розчину в діетиловому етері (Змл) до розчину вільної основи в діетиловому етері (бмл). Осад фільтрують та висушують. Тверда сполука - кристалізується з діетилового етеру та метанолу, що дає названу сполуку (1:1 сіль гідрохлоридної кислоти) у що твердому кристалічному стані (0,172г, 0,42ммол). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) бн 0,98-1,27 (2Н, т), 1 17-1 27 (ЗН, т), 1,39 (ЗН, 5 9 7,5), 1,59 (2Н, а, 2 13,0), 1,64-1,77 (ЗН, т), 1,83-1,93 (ІН, т) 3,08-3,20 (2Н, т), 3,24-3,33 (2Н т), 3,51 (2Н, 6 9 12,5), 3,63 (2Н, а, 11,3, 407 (2Нн, ах 7,5), 4 58 (2Н, а, у 13,5), 7,04 29 (1Н 9, у 9,0, 2,5), 7,45 (1Н, аа, 2 9,5, 2,5), 7,47-7,51 (1Н т) 7 77 (1Н, в). ЕІМС т/2-372,0 МАНІ".
ГФ! Приклад 5
Процедура, описана в Прикладі 4, подалі застосована, щоб отримати наступні сполуки о БА: 1-411-"Циклогексилметил)-6-флуор-1Н-індол-3-іл|Ікарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із б-флуоріндолу. ЕІМС т/2-372,0 (МАНІ. 60 5В: 1-41-"Циклогексилметил)-7-флуор-1Н-індол-3-іл|Ікарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із 7-флуоріндолу. ЕІМС т/2-372,0 (МАНІ. 5С: 1-16-Бром-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із б-броміндолу. ЕІМС т/2-432,4 МАНІ. б 50: 1-17-Бром-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-3-ілІікарбоніл/-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із 7-броміндолу. ЕІМС т/2-432,5 МАНІ.
5Е: 1-(5-Хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-3-іл)карбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із Б-хлоріндолу. ЕІМС т/2-388,2 МАНІ.
БЕ: 1-16-Хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-3-іл|ікарбоніл/4-етил|піперазин, гідрохлоридну сіль отримують із б-хлоріндолу ЕІМС т/: - 388,5 (МАНІ 50: 14-7-Хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-З-ілІікарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із 7-хлоріндолу. ЕІМС т/2-388,0 (МАНІ.
БН: 1-Щ6-ціано-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із б-цианіндолу. ЕІМС т/2-379,4 МАНІ. 70 БІ: 1441-Циклогексилетил)-1Н-індол-З3-іл)ікарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують з індолу та рацемічного 1-циклогексил-1-п-толуолсульфонілетану. ЕІМС пт/2-368,0 МАНІ.
Продукт отриманий у Прикладі 51, піддають хіральному РХ-ВР-розділенню на колонці СпігасевфоЮ (2 С1-4 х 25 С1-4), елюючи ізогексан/ізопропанолом 95/5 (об'єм 90) при швидкості потоку 20мл/хв. Продукти визначають, застосовуючи УФ-детектор при довжині хвилі 24Онм. (-5І: Енантіомер 1, Час затримки 8,1 хвилин, надлишок енантіомеру 29896, (91572 -129 (с-1,25мг/мл в СНО»). (-5І: Енантіомер 2, Час затримки 11,1 хвилин, надлишок енантіомеру 29895, (ср 72 (с-1,50мг/мл в СНО»). 5: 1-41-(1-Циклогексилетил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із б-метоксиіндолу та 1-циклогексил-1-п-толуолсульфонілетану. ЕІМС: т/2-398,2 (МАНІ.
БК: 1-41-(1-циклогексилетил)-7-метокси-1Н-індол-3-іл|ікарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із 7-метоксиіндолу та 1-циклогексил-1-п-толуолсульфонілетану. ЕІМС: т/2-398,2 (МАНІ. мл: 1-41-(циклогексилметил)-6-нітро-1Н-індол-З-ілІікарбоніл)-4-етилпіперазин гідрохлоридну сіль отримують із б-нітроіндолу. ЕІМС: т/2-399,2 МАНІ".
БМ: 1-41-(циклогексилметил)-7-нітро-1Н-індол-З-ілІікарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль .-. с отримують із 7-нітроіндолу. ЕІМС: т/2-399,2 МЕНІ. (5)
БМ: 1-41-Бензокси-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-З-ілІікарбоніл)-4-етилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із 7-бензоксиіндолу. ЕІМС: т/2-460,4 МАНІ. 50: 00 1-41-«"Циклогексилметил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбонілу-етилпіперазин, сіль малеїнової кислоти отримують із б-метоксиіндолу. ЕІМС: т/2-384,5 МАНІ. -
ЗР: 0 1-441-(Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-ілІкарбоніл)-4-ізопропілпіперазин, гідрохлоридну сіль (де отримують із 7-метоксиіндолу та 1-ізопропілпіперазину. ЕІМС: т/2-398,2 МАНІ". 50: 1-441-«Циклогекс-3-енілметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-етилпіперазин отримують із о 7-метоксиіїндолу та циклогекс-З-енететанол-п-толуолсульфонату. ЕІМС: т/2-382,2 МАНІ. (ее)
БК: 1-11-Бром-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-З-ілікарбоніл)-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують, застосовуючи 6-броміндол, як вихідну речовину, та М-метилпіперазин замість М-етилпіперазину. ЕІМС: т/2-374,9 ге
ІМАНІ. 55: 1-441-«Циклогексилметил)-5-флуор-1Н-індол-3-ілікарбоніл)-4-метилпіперазин гідрохлоридну сіль отримують, застосовуючи 5-флуоріндол та М-метилпіперазин. ЕІМС: т/2-358,2 МАНІ". « 5: 1-41-"Циклогексилметил)-6-флуор-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-метилпіперазин, гідрохлоридну Сіль п-) с отримують, із б-флуоріндолу та М-метилпіперазину. ЕІМС: т/2-358,0 (МАНІ. ц БИ: 1-11-(1-Циклогексилметил)-7-флуор-1Н-індол-3-іл|-4-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують із ,» 7-флуоріндолу та М-метилпіперазину. ЕІМС: т/2-358,0 МАНІ".
БУ: 1-ЩЧ6-Хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують, із б-хлоріндолу та М--метил піперазину. ЕІМС: т/2-374,0 (МАНІ. - БМУ: 1-ЩТ7-Хлор-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль
Го) отримують, із 7-хлоріндолу та М-метил піперазину. ЕІМС: т/2-374,2 МАНІ.
БХ: 1-ЩЧ6-циано-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль
Мамі отримують із б-цианіндолу та М-метилпіперазину. ЕІМС: т/2-365,0 (МАНІ. - 70 БУ: 1-41-(1-циклогексилетил)-6-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль ще отримують, із б-метоксиіндолу, М-метилпіперазину та 1-циклогексил-1-п-толуолсульфонілетану. ЕІМС: пт/2-384,2
ІМАНІ. 52: 1-41-(1-циклогексилпропіл)-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-1Н-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримують, із індолу М-метилпіперазине та 1-циклогексил-1-п-толуолсульфонілпропану. ЕІМС: т/2-368,0 (МАНІ".
Приклад 6 (Ф) 1-(7-Аміно-1-(циклогексилметил)-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-4-етилпіперазин
ГІ 4-(1-"Циклогексилметил)-7-нітро-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-1-етилпіперазин (200мг, О,бБммол) розчиняють в метанолі (1Омл), до якого додають паладій (595 на активованому вугіллі 5Омг кат), як кашку в метанолі (Змл). во Систему потім герметизують та промивають азотом перед закріпленням джерела азоту (балон). Суміш перемішують при кімнатній температурі під воднем 15 годин, після чого и фільтрують через броунмілерит та концентрують. Отримане коричневе масло очищають флеш-хроматографією, застосовуючи 9595 дихлорметан, 596 метанол, як елюент, що дає названий продукт, як вільну основу. ІН яЯМР (400МГц, 20300) бу. 0,97-1,08 (2Н, ту,1,12 (ЗН, 6 94 7,5), 1,17-126 (ЗН т) 1 53 (2Н, а у 12 5) 1,63-1,75 (ЗН, т) 1,87-1,98(1 Н, т), б 244-255 (6Н, т), 3,37 (4Н, 9 50) 4 20 (2Н, а, 7,5), 659 (ІН аа, 9 7,5, 1,0), 6,93 (ІН, 6 9 7,5), 7,06 (1Н, аа, у 8,0, 1,0) 7,39 (1Н, в); ЕІМС т/2-369,0 МАНІ".
Приклад 7 1-41-"Циклогексилметил)-7-гідрокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-етилпіперазин
До розчину /4-ЩТ7-бензилокси-1-(циклогексилметил)-1Н-3-ілІкарбоніл)-1-етилпіперазину (г, 2,2ммол) в етанолі (5Омл), додають паладій (595 на активованому вугіллі 100мг). Суміш гідрогенізують під тиском 5,5бар при 602 16 годин. Отриману суміш фільтрують через дикаліт та фільтрат концентрують під зниженим тиском що дає названу сполуку (вільна основа), як смолу (865мг, 2,3мМмолу).
Формування гідрохлориду досягають додаванням гідрогенхлориду (2М розчин в діетиловому етері З мл) до розчину вільної основи (180мг, О,5ммол) в діетиловому етері (бмл). Осад фільтрують та висушують. Тверду 7/0 речовину кристалізують із діетилового етеру та етанолу, що дає названу сполуку (1:1 сіль гідрохлоридної кислоти) у твердому кристалічному стані (132мг, О0,Зммол). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) бн 1,05 (2Н, т), 1,19 (ЗН, т), 1,98 (З3Н У 7 5) 1 57 (2Н, т), 1,69 (ЗН, т), 1,92 (1ІН, т), 3,13 (2Н, т), 3,27 (2Н, а, у 7,5), 3,45 (2Н, т), 3,61 (2Н, а, 9. 12,0),,429 (2Н, а, 7,0), 4,55 (2Н, а, 2 140), 6,59 (ІН, а, 9 7,),6,97 (НУ 7 0), 7 14 (1Н а, ю 7,0), 7,52 (1Н, в); ЕІМС т/2-370,2 МАНІ".
Приклад 8 1-41-"Циклогексилметил)-7-(2-флуоретокси)-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-етилпіперазин
Натрій гідрид (6095 дисперсія в мінеральному маслі, б5мг, 1,62ммол) додають порціями до розчину 4-(1-(циклогексилметил)-7-гідрокси-1Н-індол-З-ілІкарбоніл)-1-етилпіперазину (200мг, О,54ммол) в диметилформаміді (5мл) із перемішуванням під потоком азоту. Через 30 хвилин, додають 1-бром-2-флуоретан (49мкл, 0,65ммол). Суміш нагрівають до 602С із перемішуванням 48 годин. Реакцію гасять 2-пропанолом (1Омл) та потім концентрують. Отриману коричневу смолу розподіляють між дихлорметаном (5Омл) та 595 розчином натрій гідрокарбонату (5Омл). Органічний шар промивають водою (50мл), висушують над натрій сульфатом та концентрують. Сирий інтермедіат очищають флеш-хроматографією, застосовуючи 9595 дихлорметан, 595 метанол, як елюент, що дає названу сполуку (54мг, 0,їммол). "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) бн 1,05 (2Н, т), 1,19 с (ЗН, т), 1,39 (ЗН, 6 у 7,5), 1,56 (2Н, М), 1,69 (ЗН, т), -1,92 (1ІН, т), 248 (2Н, а, 9 7,0), 2,53 (4Н, т, (3 3,75 (4Н, У 5,0), 4,26 (2Н, а, 9,5), 4,32 (ІН, т), 4,39 (1ІН, т), 4,75 (ІН, т), 4,87 (ІН, т), 6,73 (1Н, а,
У 8,0), 7,06 (ІН, ї, У 8,0), 7,26 (1Н, а, У 8,0), 7,44 (1Н, 5); ЕІМС т/2-416 2 МАНІ.
Приклад 9 1-11-(ци клогексилметил)-7-етокси-1 Нііндол-З-ілІкарбоніл)у 4-етилпіперазин отримують наступною процедурою, що описано в прикладі 8, застосовуючи брометан замість 1-бром-2-флуоретану. ЕІМС т/2-398,2 Ди лмБю ет
Імені. со
Приклад 10 1-411-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-ілІкарбоніл)-2,3,5,6-тетраметилпіперазин, гідрохлорид со
До розчину дизопропілетиламіну (0,8З3мл, 4,90ммол) та 2,3,5,6-тетраметилпіперазину (0,35г, 2,45мМмол) в їм дихлорметані (5мл) додають розчин 1-(циклогексилметил)-7-метоксиіндол-3-карбонілхлориду (0,33г, 1,08ммол, далі - отримання за Прикладом 1) в дихлорметані (мл). Суміш перемішують при кімнатній температурі бгод, випаровують під зниженим тиском та залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи 5-1095 (об'єм 905) метанолом в дихлорметані, що дає названу сполуку (вільна основа), як безбарвне масло (0,43г). Вільну основу « 20 (01г, 0,24ммол) розчиняють в дихлорметані (1мл), оброблюють каплями 2М гідрохлоридної кислоти в - с діетиловому етері (0,Змл) та діетиловому етері (Змл). Отриманий осад збирають фільтрацією, промивають діетиловим етером (1бмл) та висушують під зниженим тиском, що дає названу сполуку (1:1 гідрохлоридної ;» кислоти сіль), як білу тверду речовину (0,09г, 0,20ммол). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) бн 0,98-1,39 (8Н, т), 1,42 (6Н, а, 9 7,0), 1,64-1,89 (9Н, т) 3,44-3,70 (ЗН, т), 3,95 (ЗН, 58), 4,21-4,34 (ЗН, т), 6,77 (ІН, а, 9 7,7),
ТЛ1(1Н, У 8,2), 7 38 (1Н, а У 8,2), 7,58 (1Н, в); ЕІМС т/2 412,4 МАНІ". -| Приклад 11 1-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З3-ілІікарбоніл)-2,6-диметилпіперазин, гідрохлорид 4-(1-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-іл|ікарбоніл)-3,5-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти (95) трет-бутиловий естер отримують способом за Прикладом 10, застосовуючи З3,5-диметилпіперазин-1-карбонової шу 50 кислоти трет-бутиловий оестер |Е .) Часорзеп еї М-, У. Мей. Спет. 42,1123-1144, 1999|)| замість 2 3,5,6-тетраметилпіперазину. До охолодженого льодом розчину трет-бутилового естеру що 4-Щ1-(Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкабоніл)-3,5-диметилпіперазин-1-карбонової кислоти /(0,52Гг, 1,0вммол) в дихлорметані (мл) додають каплями трифлуорцтову кислоту (2мл). Суміш нагрівають до кімнатної температури 2год перед видаленням деяких летючих складових під зниженим тиском. Залишок потім суспендують в 5М розчині гідроксиду натрію (1Омл) та екстрагують у дихлорметані (2хЗОмл). Об'єднані о органічні шари висушують сульфатом магнію та випаровують до масла. Цю речовину очищають флеш-хроматографією, елюючи 5-1095 (об'єм 90) метанолом в дихлорметані, що дає названу сполуку (вільна ко основа), як безбарвне масло. Вільну основу розчиняють в діетиловому етері (Змл) та обробляють краплями 2М гідрохлоридної кислоти в діетиловому етері (Імл). Отриманий осад збирають фільтрацією, промивають 60 діетиловим етером (15мл) та висушують під зниженим тиском, що дає названу сполуку (1:1 сіль гідрохлоридної кислоти), як безбарвну тверду речовину (0,13г, 0,Зїммол). "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) бн 1,04 (2Н, Бга, У 9,0) 1,11-1425 (ЗН, т), 144 (6Н, а, 9 7,0), 1,54 (2Н, рг а, у 13 0), 1,62-1,90 (4Н, т), 3,33-3,42 (4Н, т), 3,95 (ЗН, 85), 4 26 (2Н, а, 94 7,0), 4 74-486 (2Н, т), 6,76 (ІН, а, 9 7,5), 7,09 (ІН, ї, 9 8,0), 7,21 (ІН, а, у 7 5), 7,46 (1Н, 5); ЕІМС т/: 384,2 МАНІ. бо Приклад 12
1-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З3-ілІікарбоніл)-3,5-диметилпіперазин, гідрохлорид
До 1-(Циклогексилметил)-7-метокси-індол-З-карбонової кислоти (0,25г, 0,87ммол, отриманої способом за
Прикладом 1) та 2,6-диметилпіперазину (0,12г, 1,05ммол) в дихлорметані (1Омл) додають діїзопропілкарбодіїмід (О,16бмл, 1,05ммол) та 1-гідроксибензотриазол (0,01г, 0,0 ммол). Суміш перемішують при кімнатній температурі 18год. Суміш промивають 5М натрію гідроксидом (2х1Омл), висушують магнію сульфатом та випаровують.
Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи 5-1095 (об'єм 95) метанолом в дихлорметані, що дає названу сполуку (вільна основа), як безбарвне масло. Вільну основу (0,15г) розчиняють в діетиловому етері (Змл) та оброблюють каплями з 2М гідрохлоридної кислоти в діетиловому етері (Імл). Отриманий осад збирають 70 фільтрацією, промивають діетиловим етером (15мл) та висушують під зниженим тиском, що дає названу сполуку (111 сіль гідрохлоридної кислоти), як безбарвну тверду речовину (0,15г, 0 Збммол). "Н ЯМР (400МГц, СОЗОБ) он 0,98-1,26 (5Н, т) 1,32 (6Н, а, 9 6,5), 1,56, (2Н, рга, 9 12,0), 1,62-1,р90 (4Н, т), 3,06 (2Н, ад, 9 14,5 11,5), 3,39-3,50 (2Н, т), 3,95 (ЗН, 8), 4,26 (2Н, а, 7,5), 4,52 (2Н, Біг а, ую 13,5), 6,77 (1Н, а, 97,5), 7,1 (ІН, У 8,0), 7,24 (1Н, а, У 8,0), 7,54 (1Н, в); ЕІМС: т/2 384,2 МАНІ".
Приклад 13
Процедура, описана в прикладі 12, подалі застосована, щоб отримати наступну сполуку 13А: 1-(1-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-З-метилпіперазин, гідрохлорид, отримано, застосовуючи 1-(циклогексилметил)-7-метоксиіндол-З-карбонову кислоту та рац-2-метилпіперазин. "Н ЯМР (400МГц, СО300) бу 0,98-1,24 (6Н, т), 1,53 (ЗН, а 9 6 5), 1,56 (2Н, рга, У 12,5), 1,63-1,88 (4Н, т), 3,17-3,22 (2Н, т), 3,39-3,51 (ЗН, т), 3,94 (ЗН, 8) 426 (2Н, а, 9 7,0), 4,43 (2Н, рг а, у 14,0), 6,76 (1Н, а,
У 7,5), 7,1 (1Н, Ку 7,5), 7,25 (1Н а, у 8,0), 7 54 (1Н, 5). ЕІМС; т/2-370,2 МАНІ. 138: 1-441-"Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілікарбоніл)-3,5-диметилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи 1-"циклопентилметил)-7-метоксиіндол-3-карбонову кислоту та сч 2,6-диметилпіперазин. ІН ЯМР (400МГц, СО500) бу 1,24-1,96 (8Н, т), 1,51-1,72 (6Н, т), 2,43 (1Н, гептет, / 7,5), 3,07 (2Н, ад, о 14,5, 11,5), 3,39-3,50 (2Н, т), 3,95 (ЗН, 58), 4,37 (2Н, а, 9 7,5), 4,52 (2Н, а, о) 14,0),6,77 (1Н, а, 9 7,5), 7,10 (1Н, 6, 9 7,5), 7,24 (1Н, 4, У 8,0), 7,59 (1Н, в). ЕІМС; т/2-370,2 (МАНІ. 132: (5)-1-11-«"Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-іл|ікарбоніл/-3-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи 1-(циклопентилметил)-7-метоксиіндол-3-карбонову кислоту та (3)-2-метилпіперазин. "Н/м зо яЯМР (400МГц, СО3О00) бу 1,26-1,36 (5Н, т), 1,51-1,72 (6Н, т), 2,42 (1Н, гептет, У 7,7), 3,20 (2Н, аа, о - 14,5, 10,9), 3,38-3,5 (ЗН, т), 3,95 (ЗН, в), 4,37(2Н, а, У 7,5), 4,43 (2Н, рга, У 14,5), 6,77 (ІН, а, 9 7,6),
ТЛО(ІН, У 7,7), 7,25 (1Н, да, У 8,1), 7,59 (1Н, в). ЕІМС; т/2-356,2 МАНІ". со 130: 1-11-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-ілікарбоніл)-3,3-диметилпіперазин, гідрохлоридну сіль со отримано, застосовуючи 1-"(циклогексилметил)-7-метоксиіндол-3-карбонову кислоту та
Зо 2,2-диметилпіперазин. Т7Н яЯМР (400МГц, СО500) 5 1,10-122 (5Н, т), 1,98 (6Н, 5), 1,54-1,86 (6Н, т), в. 3,31-3,34 (2Н, т), 3,2 (2Н, ад, 14,5, 10,9), 3,81 (2Н, 8), 3,95 (ЗН, 58), 3,96-3,99 (2Н, т), 4,26 (2Н, а, 7,1), 6,76 (1Н, а, 9 7,5), 7,10 (ІН, У 8,1), 7,24 (1Н, а, 9 8,0), 7,53 (1Н, 5). ЕІМС; т/2-384,5 МАНІ". 13Е: (5)-1-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-З-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль « 20 отримано, застосовуючи 1-(циклогексилметил)-7-метоксиіндол-3-карбонову кислоту та (5)-2-метилпіперазин. "Н -в
ЯМР (400МГц, СО3О00) бу 1,01-1,23 (5Н, т), 1,33(ЗН, а, 9 6,5), 1,52-1,87 (6Н, т), 3,16-3,51 (ЗН, т), 3,95 с (ЗН, 5), 4,27 (2Н, а, У 7,0), 443 (2Н, Біг а, у 14,3), 6,76 (ІН, а, 9 7,8), 7,10 (ІН, 6 27,9), 7,25 (1Н, а, ;» 98,0), 7,54 (1Н, 5). ЕІМС; т/2-370,0 (МАНІ. 13: (К)-1-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-З-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль
Отримано, застосовуючи 1-(циклогексилметил)-7-метоксиіндол-3-карбонову кислоту та (Б)-2-метилпіперазин. "Н -І ЯМР (400МГц, СО3О0) 5 1,01-1,23 (5Н, т), 1,33 (ЗН, а, 9 6,5), 1,52-1,87 (6Н, т), 3,16-3,27 (2Н, т), со 3,38-3,51 (ЗН, т), 3,95 (ЗН, 58), 4,27 (2Н, а, .7,0),,4,43 (2Н, рг а, у 14,3), 6,76 (ІН, а, юю 7,8), 7,10 (ІН,
Е, У 7,9), 7,25 (1Н, а, У 8,0), 7,54 (1Н, в). ЕІМС; т/2-370,0 (МАНІ. (95) Приклад 14 шу 70 1-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3,5-диметил-4-етилпіперазин, гідрохлорид
До розчину 1-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3,5-диметилпіперазину (0,7г, "і 1,83ммол) та калію карбонату (0,3г, 2,19ммол) в диметилформаміді (мл) додають йодетан (0,17мл, 2,10ммол).
Суміш нагрівають до 502 18год та розбавляють водою (2Омл). Суспензію потім екстрагують метил-трет-бутил-етером (2х3Омл), Об'єднані органічні шари промивають водою (3х20мл), висушують магній 255 сульфатом та випаровують. Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи 5-10965 (об'єм 95) метанолом в
ГФ) дихлорметані, що дає названу сполуку (вільна основа), як безбарвне масло. Вільну основу (0,42г) розчиняють в діетиловому етері (МОмл) та оброблюють каплями 2М гідрохлоридної кислоти в діетиловому етері (мл). де Отриманий осад збирають фільтрацією, промивають діетиловим етером (15мл) та висушують під зниженим тиском, що дає названу сполуку (1:1 сіль гідрохлоридної кислоти), як білу тверду речовину (0,35г, 0,78ммол). "Н 60 яЯМР (400Мгц, СО300) бу 0,98-123 (5Н, т), 1,30 (ЗН, Б 9 7,0), 1,39 (6Н, а, 9 7,0), 1,53-1,88 (6Н, т), 3,22-3,35 (2Н, т), 3,42-3,61 (4Н, т), 3,95 (ЗН, 5), 4,26 (2Н, а, 9 7,0), 4,53 (2Н, рга, 9 13,0), 6,77 (1Н, а, 78,0), 7ЛО (ІН, К, У 8,0), 7,27 (1Н, а, У 8,0), 7,57 (1Н, в). ЕІМС: т/з 412,4 МАНІ".
Приклад 15 б Процедура, описана в прикладі 14 подалі застосована, щоб отримати наступну сполуку: 15А:. 1-11--"Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-3,5-диметил-4-етилпіперазин,
гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи 1-41-(циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілікарбонілі-3,5-диметилпіперазин. "Н ЯМР (400МГЦц, СОЗОБ) вн 127-140 (5Н, т). 1,39 (6Н, а, 9 6,5)1,73-143 (6Н, М), 2,44 (1Н, гептет, 9 7,0) 3,22-3,33 (2Н, т), 3,42-3,61 (4Н, т), 3,95 (ЗН, 5), 4,98 (2Н, а, 7,0),4,53 (2Н, Бг а, 14,5), 6,77 (ІН, а, 9 8,0), 7,10 (ІН,
І, У 8,0), 7,27 (1Н, а, У 8,0), 7,61 (1Н,5). ЕІМС; т/2-398,0 (МАНІ. 158: 1-11-(Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-4-етил-2,3,5,6-тетраметилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи 1-41-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-2,3,5,6-тетраметилпіперазин. ТН ЯМР (400МГу, 70 Сс0300) 5н 0,98-1,29 (ВН, т), 1,92 (ЗН, Б У 6,5), 1,44-1,88 (15Н, т), 3,32-3,83 (5Н, т), 3,95 (ЗН, в), 4,20-4,А41 (ЗН, т), 6,77 (ІН, а, 978,0), 7,11 (ІН, ї, У 8,0), 7,37 (1Н, а, 9 8,5), 7,55 (1Н, 5). ЕІМС; т/2-440,2 МАНІ". 150: 1-411-«-Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-2,6-диметилетилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи 1-41-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-іл|карбоніл)-2,6-диметилпіперазин.ї "Н ЯМР (400МГЦц, СОзО0) вн 0,97-1,22 (5Н, т), 1,43 (ЗН, 6. 7,0), 1,49 (6Н, а, У 8,0), 1,51-1,88 (бН, т), 3,23-3,41 (4Н, т), 3,56 (2Н, рга, У 11,0), 3,95 (ЗН, 5), 426 (2Н, а, 7,0), 4,86 (2Н, бів), 6,76 (ІН, а, 9 7,5), 7 1 (ІН, КУ 8,0), 7,23 (ІН, а, 9 8,0), 7,48 (1Н, в). ЕІМС, т/2-412,4 |МАНІ". 150: 1-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-іл|ікарбоніл)-4-етил-З-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи 1-11-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-іл|ікарбонілі-З-метилпіперазин. "Н
ЯМР (400МГц, СО300) бу 0,97-1,43 (11Н, т), 1,56 (2Н, Бга, У 12,0), 1,64-1,89 (4Н, т), 3,12-3,68 (7Н, Бг т), 3,95 (ЗН, 5), 426 (2Н, а, 9 7,0), 4,50 (2Н, різ), 6,77 (ІН, 4,9 8 0), 710 (ІН, 6 У 8,0), 7,26 (1Н, а,
У 8,0), 7,54 (1Н, в). ЕІМС, т/2-398,2 МАНІ". 15Е: 1-941-«"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілікарбонілутранс-2,5-диметил-4-етилпіперазин, се гідрохлорид о 1-441-«Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбонілутранс-2,5-диметилпіперазин отримують способом за Прикладом 12, застосовуючи 1-(циклогексилметил)-7-метоксиіндол-3-карбонову кислоту та транс-2,5-диметилпіперазин. Застосовано процедуру, описану в прикладі 14, що дає названу сполуку. "Н ЯМР (400Мгц, СО300) 5 0,97-1,92 (9Н, т), 1,97 (ЗН, 6 9 7,0), 1,44-1,89 (8Н, т), 3,12-3,78 (6Н, рг от), 3,95 ї- (ЗН 8), 4 17-4,33 (ЗН, т), 5,00 (1Н, Бге), 6,76 (ІН, й, 9 7,5), 7,10 (ІН, 5, У 8,0), 7,21 (1Н, 4, 98 0) 7,48 «- (1Н, 5). ЕІМС; т/2-412,4 (МАНІ. 15Е: 1-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3,4,5-триметилпіперазин, гідрохлоридну Шк сіль отримано, застосовуючи 1-11-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3,4,5-диметилпіперазин с та йодметан. "Н ЯМР (400МГц, СОЗО0) 5 (ЗН, в), 4,26 (2Н, а, у 7,0), 4,49 (2Н, Бг а, 9 12,0), 6,77 (1Н, а, м 7,5), 7ЛО (ІН, Є, 9 8,0), 7,26 (1Н, а, 9 7,5), 7,54 (1Н, в). ЕІМС; т/2-398,0 (МАНІ. 1555: 1-41-«(Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілікарбоніл)-3,4,5-триметилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи 1-Ц11-(циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3,5-диметилпіперазин та йодметан. "Н ЯМР (400МГц, СО3О0) бн 1,23-1,70 (14Н, т), 2,40 (ІН, гептет, У 7,5), 2,96 (ЗН, бг зв), « 3,21-3,48 (4Н, Бг т), 3 95 (ЗН, 8), 4,38 (2Н, а, 9 7,0), 4,50 (2Н, Бг а, у 13,5), 6,77 (1Н, а, 9 7,5), 7,10 0 с (ІН, 8,0), 7,26 (1Н, 4, У 8,0), 7,60 (1Н, 5). ЕІМС; т/2-384,2 МАНІ". ч 15Н:. 1-411-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілікарбоніл)-3,4-диметилпіперазин гідрохлоридну сіль -» отримано, застосовуючи 1-41-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-ілІкарбоніл)-З-метилпіперазин /- та йодметан. "Н ЯМР (400МГц, СО5О0) бн 0,97-1,89 (14Н, т), 2,92 (ЗН, Бг в), 3,19-3,61 (5Н, рг т), 3,95 (ЗН, в) 426 (2Н, а, 9 7,0), 449 (2Н, т), 6,76 (ІН, а, 9 7,5), 7,10 (ІН, 6 9 8,0), 7,27 (ІН, а, 9 8,0), 7,54 - (ІН, 5). ЕІМС; т/2-384,2 МАНІ". (оо) 151: (5)-1-411-(Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-4-етил-З3-метилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи іо 50 (8)-1-41-(циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-З3-метилпіперазин і йодетан. "Н ЯМР (400МГЦ, - СО3О0) бу 1,24-1,42 (ВН, т), 1,51-1,73 (6Н, т), 2,43 (ІН, гептет, У 7,6), 3,12-3,23 (2Н, т), 3,47-3,71 (5Н, «м рг от), 3,95 (ЗН, 5), 4,38 (2Н, а, У 69), 4,51 (2Н, Бг 5), 6,77 (ІН, а,» 82), 7ЛО (ІН, 6 ОЮ 7), 7,26 (ІН, а, 9 8,1), 7,60 (1Н, 5). ЕІМС; т/2-384,2 МЕНІ. 159: (к)-1-Ї-(Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-4-етил-3-метилпіперазин, гідрохлоридну біль отримано, застосовуючи (К)-1-441-(циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-іл|карбоніл)-3-метилпіперазин (отримані, як деталізовано в прикладі 12) та йодетан. ІН яЯМР (400МГц, 20300) бу 1,24-142 (ВН, т),
ІФ) 1,51-1,73 (6Н, т), 2,43 (1Н, гептет, . 7,6), 3,12-3,23 (2Н, т), 3,47-3,71 (5Н, Бг т), 3,95 (ЗН, в), 4,38 (2Н, ко а, У 6,9), 4,51 (2Н, Бг г), 6,77 (ІН, ау 82), 7ЛО (ІН, У 7,7), 7,26 (1Н, а, у 81), 7,60 (1Н, 5). ЕІМС; т/2-384,2
ІМеНІ», 60 15К: (5)-1-41--"Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-3,4-диметилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи (5)-1-41-(циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)З-метилпіперазин і йодметан. "Н ЯМР (400МГЦц, СО5О0) бно 1,27-142 (5Н, т), 1,52-1,74 (6Н, т), 2,43 (ІН, гептет, У 74), 2,86-2,99 (ЗН, т), 3,17-3,60 (5Н, рг от), 3,95 (ЗН, в), 4,38 (2Н, а, 9 7,6), 4,52 (2Н, га, у 14,6), 6,77 (1Н, 9,97,9), 7 10 (ІН, У 7,7), 7,27 (1Н, а, У 8,1), 7,60 (1Н, 5), ЕІМ5; т/2-370 МАНІ". бо 151: (К)-1-41-(Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3,4-диметилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи (К)-1-(1-(циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3-метилпіперазин і йодметан. "Н ЯМР (400МГЦц, СО5О0) бно 127-142 (5Н, т), 1,52-1,74 (6Н, т), 2,43 (1Н, гептет, у 74), 2,86-2,99 (ЗН, т), 3,17-3,60 (5Н, рг от), 3,95 (ЗН, 8), 4,38 (2Н, а, У 7,6), 4,52 (2Н, Бг а, 9 14,6), 6,77 (На, мон, 7,7), 7,27 (1Н, а, У 8,1), 7,60 (1Н, в). ЕІМС; т/2-370,5 МАНІ". 15М: 1-11-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-ілікарбоніл)-3,3-диметил-4-етилпіперазин гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи 1-Ц1-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3,3-диметилпіперазин та йодетан. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) бн 0,97-1,90 (20Н, т), 2,82-3,69 (6Н, рг от), 3,95 (ЗН, 5), 4,22-4,61 (ДН, т), 6,77 (ІН, 9, У 7,9), 7,10(1Н, й, У 8,0), 7,25 (1Н, а, У 8,1), 7,53 (1Н, в). ЕІМС; т/2-412,4 МЕНІ". 15М: 1-41--"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-з3-іл)ікарбоніл)-3,3,4-триметилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи 1-(1-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-3,3-диметилпіперазин та йодметан. "Н ЯМР (400МГц, СОзО0) бн 0,98-1,90 (17Н, т), 2,85 (ЗН, 8), 3,29-3,70 (4Н, т), 3,95 (ЗН, в), 4,22-4,60 (АН, т), 6,77 (ІН, а, 9 7,7), 7,10 (ИН, Е, 9 8,1), 7,25 (1Н, а, У 8,2), 7,54 (1Н, 5). ЕІМС; т/2-398,2 МАНІ". 150: (5)-1-41-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3,4-диметилпіперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи (5)-1-11-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3-метилпіперазин та йодметан. "Н ЯМР (400МГЦц, СО5О0) б5н 0,97-1,89 (14Н, т), 2,92 (ЗН, Бг 8), 3,19-3,61 (5Н, Бг т), 3,95 (ЗН, 58), 426 (2Н, а, 9 7,0), 4,49 (2Н, т), 6,76 (ІН, а, 9 7,5), 7,10 (ІН, 6 2 8,0), 7,27 (1Н, а, 9 8,0), 7,54 (1Н,5). ЕІМС; т/2-384,2 МАНІ. 15Р: (5)-1411-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-3-метил-4-(2-флуоретил)піперазин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи (8)-1-41-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-іл|карбоніл)-З-метилпіперазин та 1-бром-2-флуоретан. /Н
ЯМР (400МГц, СО5О0) бу 0,96-1,90, (14Н, т), 3,31-3,90 (7Н, Бг т), 3,95 (ЗН, в), 426 (2Н, а, 7,0), 4,40-4,59 (2Н, т), 4,68-5,04 (2Н, Бг т), 6,77 (1Н, а, 9 7,5), 7,11 (ІН, 6 9 8,0), 7,27 (ІН, а, 9 8,0), 7,56 ДС 29 (1Н, в). ЕІМС; т/2-416,0 МАНІ. о
Приклад 16 (к)-2-11-(Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-октагідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин
До розчину /(К)-()-1-(третбутоксикарбоніл)-2-піперидин карбонової кислоти (2,00г, 8,72ммол) в дихлорметані (ЗОмл) додають гліцинметиловий естер гідрохлоридної кислоти (1,09г, 8,72ммол), в 1-(З--диметиламін)пропіл|-З-етилкарбодіїмід гідрохлорид (2,01г, 10,4бммол), 1-гідроксибензотриазол (1,22Г, че 9,04ммол) та триетиламін (2,4Змл, 17,4ммол). Суміш перемішують в потоці азоту 18 годиню Отриману суміш промивають 0,5М гідрохлоридною кислотою (20мл), водою (2х20мл) та розсолом (20мл), висушують над натрій о сульфатом та концентрують, що дає (К)-1-(третбутоксикарбоніл)/піперидин-2-карбоксигліцинметиловий естеряк о безбарвне масло (2,47г, 8,2 ммол).
Зо (К)-1-"Третбутоксикарбоніл)піперидин-2-карбоксигліцинметиловий естер (2,46г, 8,20ммол) розчиняють в - трифлуорцтовій кислоті (ЛОмл) та отриманий розчин перемішують 1 годину. Трифлуороцтову кислоту потім переносять до одержаного безбарвного масла, яке розчинено в метанолі (85мл), та додають триетиламін (9,Омл, 64,бммол). Отриману суміш нагрівають під зворотним холодильником 4 години. Розчин потім концентрують, що « дає блідо оранжеве масло, яке перекристалізовують із гептану 4895, етеру 4895, 2-пропанолу 495, що дає -о 70 (К)-октагідро-1,4-дюксо-2Н-піридої|1,2-а|піразин, як білі кристали (0,66г, 3,90ммол). с (К)-Октагідро-1,4-діоксо-2Н-піридо|1,2-а|)піразин (0,5г, 2,98ммол) додають порціями до перемішуваного з розчину літій алюміній гідриду (1М в тетрагідрофурані, 11,0мл, 11,9ммол.) Отриману суміш нагрівають під зворотним холодильником О,5год. Розчин потім охолоджують до 09 та оброблюють каплями води (1,35мл), 15 розчином 1М натрій гідроксиду (0,45мл), потім водою (1,35мл). Додають тетрагідрофуран (1Омл) і розчин - перемішують 0,5год, перед фільтрацією. Твердий залишок на фільтрі промивають тетрагідрофураном (2х5бмл) та об'єднані фільтрат і промивні розчини концентрують, що дає (К)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразин як жовте (ее) масло (0,29г, 2,07ммол). с До розчину 1-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індолу (0,49г, 2,0Зммол) в 1,1,2,2-тетрахлоретані (2,5мл), 5р Додають оксалілхлорид (0,19мл, 2,13ммол), перемішуючи в потоці азоту. Суміш нагрівають при 12020 2 години. - Після охолодження до кімнатної температури додають триетиламін (0,3Омл, 2,1Зммол), далі -
І (К)-октагідро-2Н-піридо|1,2-а|піразиновий (0,28г, 2,0Зммол) розчин в 1,1,2,2-тетрахлоретані (2мл). Розчин перемішують при кімнатній температурі 2 години. Потім додають розчин натрій гідроксиду (1М; вмл) та отриману суміш розподіляють між діхлорметаном (1Омл) та водою (1О0мл).
Органічний шар екстрагують, промивають водою (10мл), висушують над натрій сульфатом та концентрують.
Отримане фіолетове масло очищають флеш-хроматографією, застосовуючи 9895 дихлорметан, 295 метанол, як
Ф) елюент, що дає названий продукт, як блідо коричневе масло (245мг, 0,бОммол). | ор 139 (с 1,87мг/мл в іме) СНОЇ,); ТН ЯМРе (400Гц, СОСІз) бн 0,92-1,05 (2Н, т), 1,12-1,96 (6Н, т), 1,48-1,88 (9Н, т), 1,93-1,98 (1Н, т), 2,07 (ІН, а». 11,5, 4,0), 2,24 (1Н, а у 12,0, 3,0), 2,70-2,81 (ЗН, т), 2,84-2,86 (1Н, т), 3,19-3,25 (2Н, б6бО т), 3,93 (ЗН, 8), 4,18 (2Н, а, У 7,0), 4,18-4,32 (2Н, т), 6,65 (1Н, а, 7,5), 7,07 (ІН, аа, у 8,0, 7,5), 7,25 (1Н, 5), 7,29 (1Н, а, У 8,0); ЕІМС: т/2-410,2 МАНІ".
Приклад 17
Процедура, описана в прикладі 16, подалі застосована, щоб отримати наступні сполуки: 17А. (5)-2-41-(-Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-октагідро-2Н-піридої|1,2-а|піразин, бо гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи (5)-(-)-1-(третбутоксикарбоніл)-2-піперидин карбонову кислоту, (1022
-18 (вільна основа; с 4,05мг/мл в СНО»); "Н яЯМР (400МГц, СОСІв) б 0,99-1,08 (2Н, т), 1,13-1,28 (ЗН, т), 1,50-2,03 (12Н, т), 3,02-3,12 (ІН, т), 3,13-3,30 (ЗН, т), 3,43-3,50 (ЗН, т), 3,95 (ЗН, 58), 4,27 (2Н, а, 9 7,0), 4,49-4,59 (2Н, т), 6,77 (ІН, а, 9 7,5), 7,11 (ІН, аа, 9 8,0, 7,5), 7,27 (ІН, а, У 8,0), 7,54 (1Н, 5);
ЕІМС: т/2-410,5 |МАНІ)". 178. (К)-2-(1-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-октагідро-2Н-піролі1,2-а|піразин отримані, застосовуючи /(К)-(-)-1-(третбутоксикарбоніл)-2-піролідин карбонову кислоту. "Н ЯМР (400МГЦ,
СОСІЗ) бн 0,92-1,04 (2Н, т), 1,13-121 (ЗН, т), 1,40-145 (ІН, т), 1,57-1,89 (9Н, т), 2,00-210 (1Н, т), 2,15-2,29 (2Н, т), 2,76-2,85 (1ІН, т), 3,02-3,23 (ЗН, т), 3,93 (ЗН, 8), 4,18 (2Н, а, 9 7,0), 4,32-4,56 (2Н, 70 т), 6,67 (ІН, ай, у 7,0), 7,08 (1Н, ї, У 8,0), 7,25-7,30 (2Н, т); ЕІМС: т/2-396,2 (М.АНІ". 176. (5)-2-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-іл|Ікарбонілюктагідро-2Н-піролі|1,2-а|піразин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи (5)-(-)-1-(третбутоксикарбоніл)-2-піролідин карбонову кислоту. "Н
ЯМР вільної основи (400МГц, СОСІЗ) 5 0,93-1,03 (2Н, т), 1,11-1,21 (ЗН, т), 1,935-1,46 (1Н, т), 1,56-1,89 15 (9Н, т), 1,96-2,05 (ІН, т), 2,21 -227 (2Н, т), 2,77 (ІН, 6 7 11,0), 3,07 (ІН, а, у 10,5), 3,08-3,20 (2Н, т), 3,93 (ЗН, в), 4,18 (2Н, а, 9 7,0), 4,26-4,41 (ІН, т), 4,43-4,56 (ІН, т), 6,65 (ІН, а, 9 8,0), 7,07 (1Н,
Е, У 8,0), 7,25-7,30 (2Н, т). ЕІМС: т/2-396,2 МАНІ". 170: (5)-2-21-«-Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-октагідро-2Н-піридо|2-а|піразин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи (5)-(-)-1-(третбутоксикарбоніл)-2-піперидин карбонову кислоту та 20 1--(циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол. ІН ЯМР (400МГц, СО500) бу 1,27-2,03 (14Н, т), 2,41 (ІН, У 7,0), 3,01-3,52 (7Н, т), 3,95 (ЗН, в), 4,38 (2Н, а, 94 7,5), 4,52 (2Н, да, 2 10,0, 7,0), 6,77 (ІН, а, 9 8,0), 7,1 (ІН, У 8,0), 7,26 (ІН, 49, 9 8,0), 7,6 (1Н, 5). ЕІМС; т/2-396,2 МАНІ". 17Е: (5)-2-41-«Циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-ілІікарбоніл)-октагідро-2Н-піролі2-а|піразин, гідрохлоридну сіль отримано, застосовуючи (5)-(-)-1-(третбутоксикарбоніл)-2-піролідин карбонову кислоту та С 25 1-(циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) бн 1,21-2,23 (15Н, т), 2,41 (1Н, гептет У о 7,5), 2,75 (ІН, 6 9 11,0), 3,01-3,20 (ЗН, т), 3,94 (ЗН, в), 4,30 (2Н, а, 2 7,0), 4,32-4,53 (2Н, т), 6,65 (ІН, а, 7,5), 7,07 (1Н, 6, 7,07 (ІН, 6, 9 7,5), 7,23-7,31 (2Н, т). ЕІМ5; т/2-382,2 МАНІ". 17Е: (3К,9К)-2-Ц1-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-3-ізобутилоктагідро-2Н-піролі1,2-а|піразин - 30 отримано, застосовуючи (ЗК,ОК)-октагідро-1,4-діоксо-2Н-піролІ(1,2-а|піразин (комерційно доступний) замість че (КО)-октагідро-1,4-діоксо-2Н-піридо|1,2-а|Іпіразину. ЕІМС; т/2-452,2 МАНІ. с 175: (35,95)-2-Ц1-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-З-метилоктагідро-2Н-пірол(|1,2-а|піразин (ее) 35 отримано, застосовуючи 1-(третбутоксикарбоніл)пролін та гідрохлоридну сіль І -аланінметилового естеру. ЕІМС; м т/2-410,0 (МАНІ. 17Н: (2К,а5)-1-Ц1-(Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З3-ілікарбоніл)-2-( д-гідрокси)етил-4-метилпіперазин отримано, застосовуючи 1-метил-1-(третбутоксикарбоніл)гліцин та гідрохлоридну сіль ЮО-треонінметилового « 40 естеру. ЕІМС; т/2-414,2 МАНІ". - с 171: (23,09К)-1-41-(Циклогексилметил-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-2-( о-гідрокси)етил-4-метилпіперазин и отримано, застосовуючи 1-метил-1-(третбутоксикарбоніл)гліцин та гідрохлоридну сіль І-треонінметилового ни естеру. ЕІМС; т/2-414,2 МАНІ. 179: 45 (5)-2-ЩЧ1-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З-ілікарбоніл)-3,3-диметил-октагідро-2Н-піролі1,2-а|піразин - отримано, застосовуючи /1-(третбутоксикарбоніл)-'пролін та гідрохлоридну сіль метилового естеру
Го) амінізомасляної кислоти. ЕІМС; т/2-424,2 МАНІ".
Приклад 18 о 1-41-"Циклогексиметил)-7-метокси-1Н-індол-3-іл)ікарбоніл)-3--флуорметил)піперазин гідрохлорид. -к 70 До розчину етилового естеру 2,3-дібромпропіонової кислоти (21,9їмл, 150,7ммол) в толуолі (175мл) при 402С додають суміш М-М'-дибензилетилендіаміну (35,87г, 149,2ммол) та триетиламіну (37мл, 269ммол) в толуолі
Ще (75мл). Суміш нагрівають до 802 16бгод, фільтрують та осад промивають толуолом (200мл). Об'єднані фільтрати промивають водою (2х200мл), висушують над магній сульфатом та випаровують, що дає етиловий естер 5 1,4-дібензил-піперазин-2-карбонової кислоти (45,57г), як оранжеве масло.
Літій алюміній гідрид (1М розчин в тетрагідрофурані, З2мл, З2ммол) при 09С оброблюють каплями розчину (Ф) етилового естеру 1,4-дібензилпіперазин-2-карбонової кислоти (10г, 32,1ммол) в тетрагідрофурані (ЗОмл) та
ГІ перемішують 16 годин. Суміш оброблюють повільним додаванням розчину натрій гідроксиду (4М, 15Омл), потім дихлорметану (200мл). Органічну фазу відокремлюють, висушують натрій сульфатом та випаровують, що дає во 1,4-дібензил-2-(гідроксиметил)піперазин (8,36г), як оранжеве масло.
До розчину діетиламінсульфур-трифлуориду (1,5мл, 12,1бммол) в дихлорметані (1Омл) при -722С протягом хвилин додають 1,4-дібензил-2-(гідроксиметил)піперазин (Зг, 10,їммол) в дихлорметані (20мл). Суміш перемішують 16бгод, тим часом нагріваючи до кімнатної температури, та оброблюють водою (20мл). Водну фазу підлужувають до рН 9, застосовуючи 4М натрій гідроксид та відокремлюють органічну фазу. Водну фазу 65 екстрагують дихлорметаном (2х3ЗОмл) та об'єднані органічні шари висушують натрій сульфатом та випаровують.
Залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи 2095 (об'єм 90) етилацетатом в гексані, що дає
1,4-дібензил-2-(флуорметил)піперазин (0,94г), як безбарвне масло. До кашки паладію на вугіллі (1Омас.бо, 1г) в етанолі (2О0мл) додають 1,4-дібензил-2-(флуорметил)піперазин (2,98г, 1Оммол) в етанолі (2О0мл). Суміш нагрівають до 6б59С в атмосфері водню (батм.) 72 години, фільтрують через дикаліт та дикаліт промивають етанолом (5бмл). Фільтрати випаровують, що дає 2-(флуорметил)піперазин (0,97г), як безбарвну тверду речовину. До розчину 1-(циклогексил)метил-7-метокси-індол-3-карбонової кислоти (0,59г, 2,04ммол, отриманої за
Прикладом 1) та 2-(флуорметил)піперазину (0,37г, З, 1бммол) в дихлорметані (15мл) додають 1--3-диметиламінпропіл)-3-етилкарбодіїмідгідрохлорид (0,47г, 2,45ммол) та 1-гідроксибензотриазол (0,07тг,
О,5іммол). Суміш перемішують при кімнатній температурі 18 годин і випаровують. Залишок очищають 70 флеш-хроматографією, елюючи 0-1090 (об'єм 95) метанолом в дихлорметані, що дає названу сполуку (вільна основа), як безбарвне масло (0,47г). Вільну основу (0,05г) розчиняють в діетиловому етері (Змл) та оброблюють каплями 2М гідрохлоридної кислоти в діетиловому етері (1мл). Отриманий осад збирають фільтрацією, промивають діетиловим етером (1Омл) та висушують під зниженим тиском, що дає названу сполуку (1:1 сіль гідрохлоридної кислоти), як безбарвну тверду речовину (0,05г, 0,12ммол). "Н ЯМР (400МГц, СО500) Он 75 0,98-1,27 (5Н, т), 1,57 (2Н, рга, У 12,9), 1,63-1,90 (4Н, т), 3,21-3,53 (4Н, т), 3,68-3,79 (1ІН, т), 3,95 (ЗН, 8), 4,26 (2Н, а, юю 71), 443-482 (4Н, т), 6,77 (ІН, а, 9 7,7), 7,11 (ІН, 6 9 7,5), 727 (1Н, а, у 8,0), 7,57 (1Н, 5); ЕІМ5: т/2 270,2 |ФрагментеНІ".
Приклад 19 1-41-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З3-ілікарбоніл)уЗ3-«флуорметил)-4-циклопропілпіперазин, гідрохлорид
До розчину /1-11-"Циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З3-ілІкарбоніл)-3-«-флуорметил) опіперазину (0,2г,
О,52ммол, отриманого за Прикладом 18) в метанолі (МОмл) додають оцтову кислоту (0,18мл, З,ммол), 4А молекулярні сита (1г), (1-етоксициклопропіл)оксиЇтриметилсилан (0,62мл, З,Іммол) та натрій цианборгідрид (0,15г, 2,3Зммол). Суміш нагрівають до 702 18год, фільтрують та осад промивають дихлорметаном (20мл) та «СМ метанолом (20мл). Фільтрати випаровують, розчиняють в дихлорметані (ЗОмл) та промивають розчином натрій о гідроксиду (4М, 15мл) та насиченим розчином натрій хлориду (15мл). Органічну фазу висушують натрій сульфатом, випаровують та залишок очищають флеш-хроматографією, елюючи 2 95 (об'єм 90) метанолом в дихлорметані, що дає названу сполуку (вільна основа), як жовте масло (0,2г). Вільну основу розчиняють в діетиловому етері (Змл) та обробляють каплями 2М гідрохлоридної кислоти в діетиловому етері (мл). -
Отриманий осад збирають фільтрацією, промивають діетиловим етером (1Омл) та висушують під зниженим «- тиском, що дає названу сполуку (1:11 сіль гідрохлоридної кислоти), як безбарвну тверду речовину (0,2г,
О4Зммол). "Н ЯМР (400МГгц, СОзО0) бн 0,91-125 (9Н, т), 1,57 (2Н, га, 9 12,6), 1,62-1,91 (4Н, т), о 2,8-2,93 (ІН, т), 3,33-3,82 (5Н, т), 3,96 (ЗН, 8), 4,27 (2Н, а, 2 7,0), 4,43-4,86 (ЗН, т), 5,10-5,31 (ІН, т), (с 677 (1на,.т7з), 711 (ІН, о 8,1), 7,28 (ІН, а, 9 8,1), 7,56 (1Н,5); ЕІМ5: т/2 428,2 МАНІ". і -
Приклад 20
Іп-міго визначення ефективності та сили на СВ1-рецепторі людини, експресованому в СНО-кпітини
Клітини яєчника китайського хом'яка (ЯКХ), що експресують рецептор СВІ людини, та репортерний люциферазний ген суспендують у феноловий червоний/безсироваточний ЮМЕМ/Е-12 Ми Міх, що містить « 20 пеніцилін/стрептоміцин (500/5 мкг/мл) та фунгізон (мкг/мл) та засівають у 96 коміркові планшети при з с щільності 3х107 клітин на комірку (100Омкл кінцевого об'єму). Клітини інкубують протягом ночі (прибл 18год при 372С, 5Ус СО2/959о повітря) до аналізу. ;» Тестовану сполуку (ЛОммол розчин в ОМСО) розбавлену Е12 Миї Міх, що дає діапазон базового розчину від 0,11ммол до 0,11нмол. Базові розчини (1Омкл) додають прямо до відповідних комірок. Планшети інкубують при
З12С 5 годин для дозволення індукованої агоністом експресії люциферазого ферменту. Під послабленому -і освітленні, І исі Це-субстрат (РаскКага, відтворений відповідно інструкції виробника, 100мкл) додають до кожної комірки. Планшети герметизують та потім інкубують при кімнатній температурі 5 хвилин перед підрахунком на бо Раскага ТорСошпі (підрахунок одиничних фотонів, 0,01 хвилини час підрахунку, 5 хвилин затримки підрахунку).
Ге) Крива, що забезпечує найкращу відповідність, обрахована способом найменших квадратів стосовно графіку 5р залежності підрахунків на секунду (СР) від концентрації сполуки (М), що дає величину рЕКьо. Таблиця показує - величини рЕКбво, отримані для кількох представлених сполук винаходу. що
Ф) іме) 60 б5
Таблиця
Прик Хімічна назва Хімічна структура рЕКко | лад 2 1-441-«Циклапентилметил|і?-метокси- о пл: в, 5 ' 1Н-індол-з-іл)карбонілі-4-етилпіперазин, со сн 0 | гідрохлорид 9 Ме 32 Нр уЦиклогаксилматилу 7 метокси- 1Н- слині 8,8
І ' Ііндол-5-Іілікарооніл)-Яяа- і | шк й | й ! Со ще " пдроксиветилгіперазин, сіль трифлуорцтон | о, о єї он вої кислоти вв 14411-«Циклогексилметил)- /«рлуор- НЯ. сум 70 7 індоп-З-іл|карбонія) 4-етиппіперазин гідро- го т ч см . хлорид 1 ви Ол ц
І І о (--1-(1-41-Диклогексипетил)- 1Н-індол-З-ілі о їх ти
Я--Я 0 карбонілу-4-етилпіперазин, г сн цу і - зо гдрохлорид А-3 - ши - - со 14П-«Циклогекс-З енілметилі-7- в Ши 6,7 со -1нН- -3.і тА. и о метокси-1Н-індол-з-іп)карбоніпу ФІ Кк етиппіперазин ок, -Ф. ше « аа ЯЦиклогексилметип пус о й н- в. й 1-1 ІвФпуор- М шо! с т 1нНчіндол-з-іп)карбоніл-я-метилпіперазин, си ' . Е к
Із» гідрохлорид і -У 10. НА -- 0 .-:2:--- « . «ШІ. и СФ-Є Шу шу -- У. А3- -е2 -1 щі | 14114«Циклогексилметил)- 7-метокси- , 4 8,0 ! й со 4 1Н-індол-З3-іл|карбоніл)-3,5-диметил-4- Іа с | етилліперазан, гідрохлорид СУ ен з ю ОЗ "і - ' 1411-(циклогексилмиетил) 7-метокси- 7 . | й | | чи 55 | 9 | 1Нчндоп-з-іл|карбоніл)-3,4,5- о : триметилпіперазин, гідрохлорид | ся
ШЕ ко п 00000 шя-- ВВ. 65
(52-14411-«циклогексилметил)-7- ї 7,5 ін 5О метокси-1Н-індол-3-іл|карбонілІ-3,4- й: 9 диметилпіперазин, гідрохлорид М ен ю (5)-2-Ц1-(Циклогексилметил)-7- о с 7,98 7А метокси-1Н-Ііндол-3-ілікарбоніл)-октагідро- й 2Н-птіридо-(/1, 2-а|піразин, гідрохлорид й сн що (83-2-41--Циклогексилметил3- 7- г 5 7.6 7 метокси-1 Нундол-З-ілІікарбоніл- й октагпдро-2Н-пірол-Г!, 2-апіразин, гідро- Щі Ме й хлорид І (5)-2-411--Циклопентилметил)-7- ще У 7,5 сч |70 метокси-1Н-Індол-3-іл|карбоніл)-октапідро- со Я о 2Н-піридо-|1, 2-а|)піразин, гідрохлорид Ї Ме і-й о ї- «- 1 -4-І(и- и-1-(2-4- Нн- « тип-4-Ї(и-метокси-1-|(2-(4-морфолі в що ні со еї 1 млуетил17 Н-їіндол-3-іл|карбоніл)-піперазин 4 со м зв Приклад 391 із ДО 0158869 М Кк рек
Що : М « "т 1-Етип-4-Ц7-ме 1-(2-4 а -5 що с | | «Етип-4-(Ц7-метокси-1-(2-4- Ох » ле 2 морфолін-изетип|-1Н-індол-3- У ілІкарбоніл)-піперазин ак , що со : | о о й ! 1-11-Бензил-7-метакси-А-Індол-3- в в 5 шу 20 | М в 3 5 лікарбоніл)-4-етиліпіперазин що
З -
Ф) | Й
Приклад 21 Затримка при ударі по хвосту у мишей ко Мишей навчають нерухомо сидіти в апараті для дослідження способом удару по хвосту (до Вазіїє, Нау), що визначає затримку при ударі по хвосту. Хвіст піддають дії сфокусованого інфрачервоного променя на відстані 60 приблизно у 2,5см від кінця. Затримку при ударі по хвосту визначають як інтервал між термальним подразненням і відсмикуванням хвоста. Застосовують зупинки на 12 секунд для попередження ушкодження тканини. Чотири групи по сім мишей обробляють засобом з одними або трьома дозами тестованої сполуки, призначеної внутрішньовенно (засіб: фізіологічний розчин Ог/л; об'єм ін'єкції 1Омл/кг). Затримку при ударі по хвосту визначено перед призначенням тестованої сполуки з регулярними інтервалами (типово - 20, 40 та 60 хвилин) 65 після призначення сполуки. ЕОво розраховано при Туакс.
Сполуки прикладів 14, 15Е, 150, 17А, 17С, та 170 значно підвищують латентність удару по хвосту з ЕЮОБо менше 5мкМ/кг.

Claims (9)

Формула винаходу
1. Похідне 1-Кіндол-3-іл)укарбоніл|піперазину, що має загальну формулу Кк Кв ' ОК; -- К, М Мм-- в, ох в | вк, що ще в. До Кк; К, Формула де К представляє 1-4 замісники, незалежно вибрані з Н, (С 4.4)алкілу (як варіант, заміщеного галогеном),
(С. д)алкілоксилу (як варіант, заміщеного галогеном), галогену, ОН, МН», СМ та МО»; Ге Ку представляє (Св в)циклоалкіл або (Св в)циклоалкеніл; (5) ЕК» представляє Н, метил або етил; Кз, Ку, Ку, Ки, К5, Кв та Ке представляють, незалежно, гідроген або (С 4.д)алкіл, як варіант, заміщений
(С..л)алкілоксилом, галогеном або ОН; Ке представляє гідроген або (С ..д)алкіл, як варіант, заміщений (С..4)алкілоксилом, галогеном або ОН; або - Ке утворює разом із К, 4-7--ленний насичений гетероцикл, що, як варіант, містить інший гетероатом, - вибраний з О та 5; К, утворює разом із Ко 4-7--ленний насичений гетероцикл, що, як варіант, містить інший гетероатом, Ге) вибраний з О та 5; або со К, представляє Н, (С 4.д)алкіл або (Сз5)циклоалкіл, алкілгрупи, як варіант, заміщені ОН, галогеном або
(С.і.4)алкілоксилом; або ї- його фармацевтично прийнятна сіль.
2. Похідне 1-Кіндол-3-іл)карбоніл|піперазину за п.1, де Ко представляє Н, а Ку. представляє (Св вб)циклоалкіл.
3. Похідне 1-Кіндол-3-іл)карбоніл|піперазину за п. 2, де К представляє (С..д)алкіл, окси або галоген. «
4. Похідне 1-Кіндол-З-іл)укарбоніл|піперазину за п. 3, де К представляє метокси-групу на 7-позиції індольного кільця. -
с 5. Похідне 1-Кіндол-З-іл)карбоніл|піперазину за п. 4, де Кз, Ка, Ку, Кь, Кв та Кг представляють Н; К у, и Кв та К, представляють незалежно Н або (С 4.4)алкіл; або Ко утворює разом із К, 5- або шестичленний ,» насичений гетероцикл, а К. представляє Н або (С..д)алкіл.
6. Похідне 1-Кіндол-3-іл)карбоніл-3-іл|піперазину формули І за п. 1, яке вибрано з групи: 1-441-«(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-З3-іл)ікарбоніл)-3,5-диметил-4-етилпіперазин; -і 1-41-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-3,4,5-триметилпіперазин; со (5)-1-41-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-3,4-диметилпіперазин; (5)-2-Ц1-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-октагідро-2Н-піридо-|(1,2-а|піразин; (95) (5)-2-Ц1-(циклогексилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІкарбоніл)-октагідро-2Н-піроло-|1,2-а|піразин та -л 20 (5)-2-(1-(циклопентилметил)-7-метокси-1Н-індол-3-ілІікарбоніл)-октагідро-2Н-піридо-(1,2-а|піразин; або їх фармацевтично прийнятні солі. що
7. Похідне 1-Кіндол-3-іл)карбоніл|піперазину за одним із пп.1-6 для застосування у терапії.
8. Фармацевтична композиція, що містить похідне 1-Кіндол-З-іл)карбоніл|піперазину за одним із пп. 1-6 разом із фармацевтично прийнятним носієм.
9. Застосування похідного 1-Кіндол-3-іл)укарбоніл|піперазину формули І за п.1 в отриманні медикаменту для о лікування болю. іме) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 60 науки України. б5
UA20041210112A 2002-06-21 2003-06-13 1-[(indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives UA78317C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02077505 2002-06-21
PCT/EP2003/050226 WO2004000832A1 (en) 2002-06-21 2003-06-13 1-[(indol-3-yl)carbonyl] piperazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78317C2 true UA78317C2 (en) 2007-03-15

Family

ID=29797228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210112A UA78317C2 (en) 2002-06-21 2003-06-13 1-[(indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (1) US7304064B2 (uk)
EP (1) EP1549637B1 (uk)
JP (1) JP4408804B2 (uk)
KR (1) KR20050009755A (uk)
CN (1) CN1298716C (uk)
AR (1) AR040274A1 (uk)
AT (1) ATE361290T1 (uk)
AU (1) AU2003250245B2 (uk)
BR (1) BR0311960A (uk)
CA (1) CA2490141C (uk)
CO (1) CO5680419A2 (uk)
CY (1) CY1107677T1 (uk)
DE (1) DE60313640T2 (uk)
DK (1) DK1549637T3 (uk)
EC (1) ECSP045503A (uk)
ES (1) ES2285183T3 (uk)
HK (1) HK1076630A1 (uk)
HR (1) HRP20041186A2 (uk)
IL (1) IL165572A0 (uk)
IS (1) IS2443B (uk)
MX (1) MXPA04012856A (uk)
NO (1) NO20045351L (uk)
NZ (1) NZ537143A (uk)
PE (1) PE20040578A1 (uk)
PL (1) PL375152A1 (uk)
PT (1) PT1549637E (uk)
RS (1) RS111104A (uk)
RU (1) RU2318821C2 (uk)
SI (1) SI1549637T1 (uk)
TW (1) TW200402417A (uk)
UA (1) UA78317C2 (uk)
WO (1) WO2004000832A1 (uk)
ZA (1) ZA200410057B (uk)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009058051A1 (ru) 2007-10-31 2009-05-07 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh" Производные 5-зaмeщeнныx индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
ATE375349T1 (de) 2002-08-02 2007-10-15 Merck & Co Inc Substituierte furo(2,3-b)pyridin derivate
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
AU2004298782B2 (en) * 2003-12-17 2010-06-17 Merck Sharp & Dohme B.V. Tricyclic 1-[(3-indol-3-yl)carbonyl] piperazine derivatives as cannabinoid CB1 receptor agonists
TWI330635B (en) * 2004-03-05 2010-09-21 Organon Nv (indol-3-yl)-heterocycle derivatives
JP2009500439A (ja) * 2005-07-11 2009-01-08 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン 疼痛の治療のための相乗的組み合わせ（カンナビノイド受容体アゴニスト及びオピオイド受容体アゴニスト）
CA2616937A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffman-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
TW200745096A (en) * 2005-08-23 2007-12-16 Organon Nv Indole derivatives
US7763732B2 (en) 2005-08-24 2010-07-27 N.V. Organon Indole derivatives
EA200800888A1 (ru) * 2005-09-23 2009-02-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Модуляторы каннабиноидов на основе замещенных 3-амидотетрагидроиндазолилов
TW200848417A (en) 2007-02-22 2008-12-16 Organon Nv Indole derivatives
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
NZ758528A (en) 2013-12-20 2022-05-27 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
EP3737680A1 (en) * 2018-01-08 2020-11-18 F. Hoffmann-La Roche AG Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
CN108752342A (zh) * 2018-08-17 2018-11-06 西安瑞联新材料股份有限公司 1-H-吡啶并[1,2-a]-6-氢吡嗪-1,4-二酮的制备方法
CN111100063B (zh) * 2018-10-25 2022-05-17 南京药石科技股份有限公司 一种合成2-氟甲基取代的吡咯烷、哌啶以及哌嗪衍生物的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006715A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Novel piperazine containing compounds
EP1243268A4 (en) 1999-12-14 2003-05-21 Nippon Shinyaku Co Ltd MEDICINAL COMPOSITION
AU2001234958A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009058051A1 (ru) 2007-10-31 2009-05-07 Obschestvo S Ogranichennoy Otvetstvennostju "Binatekh" Производные 5-зaмeщeнныx индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20041186A2 (en) 2005-06-30
AU2003250245B2 (en) 2008-07-03
ECSP045503A (es) 2005-03-10
US20050250760A1 (en) 2005-11-10
AU2003250245A1 (en) 2004-01-06
RS111104A (en) 2007-02-05
CN1668611A (zh) 2005-09-14
DE60313640T2 (de) 2007-12-27
DK1549637T3 (da) 2007-07-16
RU2318821C2 (ru) 2008-03-10
CA2490141A1 (en) 2003-12-31
ZA200410057B (en) 2005-10-20
DE60313640D1 (de) 2007-06-14
SI1549637T1 (sl) 2007-10-31
CN1298716C (zh) 2007-02-07
TW200402417A (en) 2004-02-16
HK1076630A1 (en) 2006-01-20
IS7590A (is) 2004-12-09
KR20050009755A (ko) 2005-01-25
PT1549637E (pt) 2007-05-31
NZ537143A (en) 2005-05-27
RU2005101349A (ru) 2005-06-27
ES2285183T3 (es) 2007-11-16
WO2004000832A1 (en) 2003-12-31
CO5680419A2 (es) 2006-09-29
ATE361290T1 (de) 2007-05-15
AR040274A1 (es) 2005-03-23
US7304064B2 (en) 2007-12-04
JP2005533801A (ja) 2005-11-10
PE20040578A1 (es) 2004-09-15
MXPA04012856A (es) 2005-03-31
NO20045351L (no) 2005-01-20
EP1549637A1 (en) 2005-07-06
PL375152A1 (en) 2005-11-28
CY1107677T1 (el) 2013-04-18
CA2490141C (en) 2011-01-25
IL165572A0 (en) 2006-01-15
IS2443B (is) 2008-11-15
JP4408804B2 (ja) 2010-02-03
EP1549637B1 (en) 2007-05-02
BR0311960A (pt) 2005-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78317C2 (en) 1-[(indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
US5696145A (en) 1-benzyl-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
CA2287551C (en) 3-(2-pyrrolidinylmethyl)-indole compounds having 5-ht6 affinity
JP5599774B2 (ja) ヒドロキシメチルシクロヘキシルアミン類
JP2014524441A (ja) 抗腫瘍剤としての三環式化合物
US6153641A (en) Pharmaceutically active compounds
EP2185506A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
JP2001522366A (ja) ドーパミンｄ▲上３▼受容体のモジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン誘導体
JP6509321B2 (ja) 置換アザスピロ（４．５）デカン誘導体
EP1119562B1 (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
JP5189076B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのアザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
AU2007286348B2 (en) Arylpiperazine derivatives and uses thereof
WO1999064412A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
US6855717B2 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine D3 receptors
MX2007006757A (es) Tetrahidropiridin-4-il-indoles con una combinacion de afinidad para receptores de dopamina-d2 y sitios de reabsorcion de serotonina.
WO2008152086A2 (en) 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
JP2004511487A (ja) ピロール−縮合モルフィノイド誘導体
MXPA00010456A (es) Agentes serotonergicos