ES2284076T3 - Derivados triciclicos de 1-(indol-3-il)carbonil)piperazina como agonistas del receptor de cannabinoides cb1. - Google Patents
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Abstract
Un derivado tricíclico de 1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina que tiene la Fórmula general I Fórmula I en la que X es CH2, O o S; R representa 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre H, alquilo (C1-4), alquiloxi (C1-4) y halógeno; R1 es un cicloalquilo (C5-8); R2 es H o alquilo (C1-4); R3, R3'', R4, R4'', R5, R5'' y R6'' son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), sustituidos opcionalmente con alquiloxi (C1-4), OH o halógeno; R6 es hidrógeno o alquilo (C1-4), opcionalmente sustituido con alquiloxi (C1-4), OH o halógeno; o R6 forma junto con R7 un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O y S; R7 forma junto con R6 un anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O y S; o R7 es H, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-5), estando los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con OH, halógeno o alquiloxi (C1-4); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Derivados tricíclicos de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
como agonistas del receptor de cannabinoides CB1.
La presente invención se refiere a derivados
tricíclicos de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina,
a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de
estos derivados tricíclicos de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
en terapia, especialmente en el tratamiento del dolor.
El tratamiento del dolor está limitado a menudo
por los efectos secundarios de la medicación disponible actualmente.
Los opioides se usan extensivamente para un dolor de moderado a
grave. Estos agentes son baratos y eficaces pero experimentan
efectos secundarios graves y potencialmente mortales, más
particularmente dificultad respiratoria y rigidez muscular. Además,
las dosis de opioides que pueden administrarse están limitadas por
náuseas, emesis, estreñimiento, pruritis y retención urinaria,
dando como resultado a menudo que los pacientes elijan recibir un
control de dolor sub-óptimo en lugar de sufrir estos efectos
secundarios dolorosos. Además, estos efectos secundarios a menudo
dan como resultado que los pacientes necesiten hospitalización
prolongada. Los opioides son altamente adictivos y son fármacos
prescritos en muchos territorios. Por tanto existe una demanda para
nuevos analgésicos que tengan un perfil mejorado de efectos
secundarios comparado con los productos usados actualmente, en
dosis equi-
analgésicas.
analgésicas.
Se está acumulando la evidencia de que los
agonistas de cannabinoides tienen un potencial como analgésicos y
agentes anti-inflamatorios. Están implicados dos
tipos de receptores de cannabinoides, el receptor de cannabinoides
CB1, que se localiza principalmente en el sistema nervioso central
pero que se expresa también en neuronas periféricas y en menor
grado en otros tejidos periféricos, y el receptor de cannabinoides
CB2 que se localiza en su mayor parte en células inmunes. (Howlett,
A. C. et al.: Internacional Union of Pharmacology. XXVII.
Classification of Cannabinoid Receptors, Pharmacol. Rev.
54, 161-202, 2002). Aunque el receptor CB2 se
ha visto implicado en la modulación de la respuesta inmune y
anti-inflamatoria de los cannabinoides, los
agonistas del receptor de cannabinoides CB1, especialmente aquellos
que actúan sobre el receptor CB1 se han sugerido recientemente como
útiles en el tratamiento del dolor (véase Iversen, L. y Chapman, V.
Current Opinion in Pharmacology, 2,
50-55, 2002 y las referencias en el mismo) WIN
55,212-2, la sal mesilato de (R)-()
[2,3-dihidro-5-metil-[(morfolinil)metil]pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazinil]-(1-naftalenil)
metanona se describió en la Patente de Estados Unidos 4.939.138
(Sterling Drug Inc.) como un agente analgésico. El compuesto es el
prototipo de los aminoalquilindoles (Eissenstat et al., J.
Med. Chem., 38, 3094-3105, 1995) que son
potentes agonistas del receptor de cannabionoides CB1 que pueden
producir antinocicepción con eficacia equivalente a la de morfina
en modelos animales de dolor agudo, dolor inflamatorio persistente,
y dolor neuropático.
Los derivados de
pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
carboxamida estructuralmente parecidos se han descrito en el
documento WO 2001/58869 (Bristol-Myers Squibb Comp.)
como moduladores del receptor de cannabinoides útiles para el
tratamiento de enfermedades respiratorias. Derivados tricíclicos de
3-carboxamido-indol parecidos
se han descrito como antagonistas del receptor 5-HT en el documento EP 0 393 766 (Duphar Intern. Res.
B.V.).
se han descrito como antagonistas del receptor 5-HT en el documento EP 0 393 766 (Duphar Intern. Res.
B.V.).
Los agonistas de cannabinoides conocidos son en
general altamente lipófilos e insolubles en agua. Existe por tanto
una necesidad de agonistas de cannabinoides con propiedades
mejoradas para usar como agentes terapéu-
ticos.
ticos.
\newpage
Para este fin la presente invención proporciona
derivados tricíclicos de
1-[indol-3-il)carbonil]piperazina
que tienen la Fórmula general I
en la
que
X es CH_{2}, O o S;
R representa 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre H, alquilo
(C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4})
y halógeno;
R_{1} es un cicloalquilo
(C_{5-8});
R_{2} es H o alquilo
(C_{1-4});
R_{3}, R_{3}', R_{4}, R_{4}', R_{5},
R_{5}' y R_{6}' son independientemente hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}), sustituidos opcionalmente con alquiloxi
(C_{1-4}), OH o halógeno;
R_{6} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}), opcionalmente sustituido con alquiloxi
(C_{1-4}), OH o halógeno; o R_{6} forma junto
con R_{7} un anillo heterocíclico saturado de 4-7
miembros, que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado
entre O y S;
R_{7} forma junto con R_{6} un anillo
heterocíclico saturado de 4-7 miembros, que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O y S; o
R_{7} es H, alquilo
(C_{1-4}) o cicloalquilo
(C_{3-5}), los grupos alquilo opcionalmente
sustituidos con alquiloxi (C_{1-4}), OH o
halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como
agonistas del receptor de cannabinoides CB1, que pueden usarse en
el tratamiento del dolor tal como por ejemplo dolor
peri-operativo, dolor crónico, dolor neuropático,
dolor por cáncer y el dolor y la espasticidad asociados con
esclerosis múltiple.
Las estructuras tricíclicas básicas de los
derivados de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la invención son
2,3-dihidro-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina
cuando X es CH_{2},
2,3-dihidropirrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina,
cuando X es oxígeno y
2,3-dihidro-pirrolo[1,2,3,-de]-1,4-benzotiazina,
cuando X es azufre.
Los compuestos de la invención cuando X es
oxígeno se describen genéricamente en el documento WO 2001/58869
(supra) como moduladores del receptor de cannabinoides para
tratar enfermedades respiratorias. Estos moduladores se identifican
preferentemente en este documento como moduladores del receptor CB2.
Los derivados de
2,3-dihidro-pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
descritos en el documento WO 2001/58869 se caracterizan por la
presencia de una cadena lateral de
(4-morfolinil)metilo unida a la posición 3
del anillo de benzoxazina. Los derivados tricíclicos de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la invención se distinguen de los del documento WO 2001/58869
por tener una cadena lateral de cicloalquilo
(C_{5-8}) en la posición correspondiente, una
característica que proporciona compuestos que tienen actividad
agonista de CB1.
El término alquilo (C_{1-4})
como se usa en la definición de la Fórmula 1 significa un grupo
alquilo ramificado o no ramificado que contiene 1-4
átomos de carbono, tales como butilo, isobutilo,
terc-butilo, propilo, isopropilo, etilo y
metilo.
En el término alquiloxi
(C_{1-4}), alquilo (C_{1-4})
tiene el significado como se ha definido anteriormente.
El término cicloalquilo
(C_{5-8}) significa un grupo alquilo cíclico
saturado que tiene 5-8 átomos de carbono, y que
puede representar así ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o
ciclooctilo.
El término halógeno significa F, Cl, Br o I.
En la definición de Fórmula I, R_{6} puede
formar junto con R_{7} un anillo heterocíclico saturado de
4-7 miembros, que significa que R_{6} junto con el
átomo de carbono al que está unido y R_{7} junto con el átomo de
nitrógeno al que está unido completan un anillo saturado de
4-7 miembros, tal como un anillo de azetidina,
pirrolidina, piperidina o azepina. Dichos anillos pueden contener un
heteroátomo O o S adicional para formar anillos tales como un
anillo de morfolina, tiomorfolina, tetrahidrotiazol o isotiazol.
Existe una preferencia para derivados
tricíclicos de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de Fórmula I en los que R es H y R_{1} es ciclopentilo o
ciclohexilo.
Son especialmente preferidos los derivados
tricíclicos de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de Fórmula I en los que R, R_{2}, R_{3}, R_{3}', R_{4}',
R_{5}, R_{5}' y R_{6}' son H; R_{4}, R_{6} y R_{7} son
independientemente H o alquilo (C_{1-4}); o
R_{6} forma junto con R_{7} un anillo heterocíclico saturado de
5 ó 6 miembros y R_{4} es H o alquilo
(C_{1-4}).
En el caso en el que X sea O, se prefieren
adicionalmente aquellos isómeros en los que la estereoquímica en la
posición 3 del anillo de benzoxazina es (R).
Los derivados tricíclicos de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la invención pueden prepararse mediante métodos conocidos en la
técnica de química orgánica en general.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazinas
tricíclicas de Fórmula I pueden prepararse por ejemplo a partir de
la condensación de un compuesto de Fórmula II, en la que R, R_{1},
R_{2}, y X tienen el significado como se ha descrito
anteriormente y C(O)Y representa un ácido carboxílico
o un derivado activado del mismo, tal como un éster de ácido
carboxílico o un haluro de ácido carboxílico, preferiblemente un
cloruro o un bromuro, con un compuesto de Fórmula III en el que
R_{3} - R_{7} tienen el significado como se ha definido
anteriormente. Cuando R_{7} en compuestos de Fórmula III
representa hidrógeno, el átomo de nitrógeno al que está unido puede
tener que protegerse temporalmente durante la reacción de
condensación. Los grupos protectores adecuados para grupos
funcionales que tienen que protegerse temporalmente durante las
síntesis se conocen en la técnica, por ejemplo de Wuts, P.G.M y
Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera
Edición, Wiley, Nueva York, 1999. Cuando C(O)Y
representa un ácido carboxílico (es decir, Y es hidroxi) la reacción
de condensación puede realizarse con la ayuda de un reactivo de
acoplamiento, tal como por ejemplo carbonil diimidazol,
diciclohexilcarbodiimida y similares, en un disolvente tal como
dimetilformamida o diclorometano. Cuando C(O)Y
representa un haluro de ácido carboxílico (es decir, Y es haluro)
la condensación con el derivado de amina de Fórmula III puede
realizarse en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un
disolvente tal como diclorometano. Cuando C(O)Y
representa un éster de ácido carboxílico, una condensación directa
con el derivado de amina de Fórmula III puede realizarse a una
temperatura elevada.
Los compuestos de Fórmula III pueden obtenerse
de fuentes comerciales, prepararse mediante procedimientos de la
bibliografía o modificaciones de procedimientos de la bibliografía
conocidos por aquellas personas especialistas en la técnica. Por
ejemplo, los compuestos de Fórmula III pueden prepararse por
reducción de una dicetopiperazina, usando un agente reductor tal
como hidruro de litio y aluminio o un complejo
borano-tetrahidrofurano como se describe en M. E.
Jung y J. C. Rohloff (J. Org. Chem. 50,
4909-4913, 1985) Las dicetopiperazinas se pueden
preparar mediante diversas rutas, como se describe en C. J. Dinsmore
y D. C. Bershore. (Tetrahedron 58,
3297-3312, 2002).
Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse
mediante procedimientos de la bibliografía o modificaciones de los
procedimientos de la bibliografía conocidos por aquellas personas
especialistas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula
II en los que C(O)Y representa un ácido carboxílico y
R_{2} es alquilo (C_{1-4}) pueden prepararse
mediante alquilación de compuestos de Fórmula II en los que
C(O)Y representa un ácido carboxílico y R_{2} es
hidrógeno, mediante tratamiento con al menos dos equivalentes de una
base fuerte, tal como n-butillitio, seguido de
tratamiento con un agente alquilante, tal como un haluro de alquilo
(C_{1-4}).
Los compuestos de Fórmula II pueden prepararse
por acilación de un compuesto de Fórmula IV, usando un reactivo
acilante. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula II en los que Y es
hidroxi pueden obtenerse a partir de compuestos de Fórmula IV
mediante tratamiento con anhídrido trifluoroacético en un disolvente
tal como dimetilformamida, seguido de hidrólisis usando hidróxido
sódico acuoso a una temperatura elevada. Los compuestos de Fórmula
II en los que Y es cloruro pueden prepararse mediante reacción de un
compuesto de Fórmula IV con cloruro de oxalilo en un disolvente tal
como 1,1,2,2-tetracloroetano seguido de
reagrupamiento a una temperatura elevada. Los compuestos de Fórmula
IV pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula IV usando la
síntesis de indol de Fischer (Chem. Rev. 69,
227-250, 1969).
Como alternativa, los compuestos de Fórmula II
pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula V usando los
procedimientos descritos por Wijngaarden et al. (J. Med.
Chem. 36, 3693-3699, 1993) o Hwu et
al. (J. Org. Chem. 59, 1577-1582,
1994) o modificaciones de estos procedimientos.
Los compuestos de Fórmula V pueden prepararse
por procedimientos de la bibliografía o modificaciones de
procedimientos de la bibliografía conocidos por aquellas personas
especialistas en la técnica. Por ejemplo los compuestos de Fórmula
V en los que X es CH_{2} pueden prepararse a partir de compuestos
de Fórmula VI mediante reducción, usando un agente reductor tal
como borohidruro sódico en presencia de un catalizador tal como
cloruro de níquel (II). Los compuestos de Fórmula VI pueden por
ejemplo prepararse mediante una reacción de acoplamiento, tal como
reacción de una 2-cloroquinolina con un reactivo
Grignard cicloalquilo (C_{5-8}), en presencia de
un catalizador tal como cloruro de níquel (II).
Los compuestos de Fórmula V en la que X es O o S
pueden prepararse por reacción de un compuesto de Fórmula VII en la
que X es OH o SH con un compuesto de Fórmula VIII para formar un
éter o un tioéter, seguido de reducción del grupo nitro a una amina
y ciclación reductora. La reacción de eterificación puede realizarse
por ejemplo en presencia de una base, tal como carbonato potásico,
con un catalizador tal como yoduro potásico. La reducción y la
ciclación pueden realizarse por ejemplo usando hidrógeno gaseoso en
presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbón
vegetal.
Los bompuestos de Fórmula VII y los compuestos
de Fórmula VIII pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse
por procedimientos de la bibliografía o modificaciones de
procedimientos de la bibliografía conocidos por aquellas personas
especialistas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula
VIII pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula IX usando
un agente de bromación tal como bromo en un disolvente tal como
metanol.
La persona especialista entenderá igualmente que
pueden obtenerse diversos derivados tricíclicos de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de Fórmula I mediante las reacciones de conversión apropiadas de
los grupos funcionales correspondientes a algunos de los
sustituyentes R y R_{3}-R_{7}. Por ejemplo, los
compuestos de Fórmula I en la que R_{7} es alquilo
(C_{1-4}) o cicloalquilo
(C_{3-5}), cuyos grupos alquilo pueden sustituirse
con OH, halógeno o alquiloxi (C_{1-4}), pueden
prepararse mediante la reacción de un compuesto de Fórmula I en la
que R_{7} es hidrógeno con un haluro de alquilo
(C_{1-4}) o un haluro de alquilo
(C_{1-4}) funcionalizado, en presencia de una
base tal como carbonato potásico.
Los derivados tricíclicos de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de Fórmula I y sus sales contienen al menos un centro quiral, y por
tanto existen como estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y
diastereómeros. La presente invención incluye los estereoisómeros
mencionados anteriormente dentro de su ámbito y cada uno de los
enantiómeros individuales R y S de los compuestos de Fórmula I y
sus sales, sustancialmente libres, es decir asociados con menos del
5%, y preferiblemente menos del 2%, en particular menos del 1% del
otro enantiómero, y mezclas de dichos enantiómeros en cualquier
proporción incluyendo las mezclas racémicas que contienen cantidades
sustancialmente iguales de los dos enantiómeros.
Los métodos de síntesis asimétrica o separación
quiral en los que se obtienen los estereoisómeros puros se conocen
bien en la técnica, por ejemplo síntesis mediante inducción quiral o
partiendo de sustratos quirales disponibles en el mercado, o
separación de estereoisómeros, por ejemplo usando cromatografía
sobre medios quirales o mediante cristalización con un
contra-ión quiral.
Se pueden obtener sales farmacéuticamente
aceptables tratando una base libre de un compuesto de Fórmula I con
un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido fosfórico y ácido sulfúrico, o un ácido orgánico tal como por
ejemplo ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido
glicólico, ácido succínico, ácido propiónico, ácido acético, ácido
metano sulfónico y similares.
Los compuestos de la invención pueden existir en
formas no solvatadas así como formas solvatadas con disolventes
farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En
general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las
formas no solvatadas para el propósito de la invención.
La presente invención proporciona adicionalmente
composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado tricíclico
de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
que tiene la Fórmula general I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, mezclado con adyuvantes farmacéuticamente
aceptables, y opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término
"aceptable" significa ser compatible con los otros ingredientes
de la composición de la invención y no perjudicial para los
destinatarios de la misma. Las composiciones incluyen, por ejemplo,
aquellas adecuadas para administración oral, sublingual,
subcutánea, intravenosa, epidural, intratecal, intramuscular,
transdérmica, pulmonar, local, o rectal, y similares, todas en
formas de dosificación unitaria para administración.
Para administración oral, el ingrediente activo
puede presentarse en forma de unidades discretas, tales como
comprimidos, cápsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones
y similares. Para administración parenteral, la composición
farmacéutica de la invención puede presentarse en recipientes de
dosis unitaria o multi-dosis, por ejemplo líquidos
para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales
y ampollas sellados, y pueden almacenarse también en un estado
secado por congelación (liofilizado) que requiere solo la adición
de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, antes de su
uso.
Mezclado con dichos adyuvantes farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo como se describe en la referencia estándar,
Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice
of Pharmacy (20ª Edición, Lippincott Williams & Wilkins,
2000, véase especialmente Parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el
agente activo puede comprimirse en unidades de dosificación
sólidas, tales como píldoras, comprimidos, o procesarse en cápsulas,
supositorios o parches. Mediante líquidos farmacéuticamente
aceptables el agente activo puede aplicarse como una composición
fluida, por ejemplo en una preparación de inyección, en forma de una
solución, una suspensión, una emulsión, o como un pulverizador, por
ejemplo un pulverizador nasal.
Para producir unidades de dosificación sólidas,
se contempla el uso de aditivos convencionales tales como cargas,
colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, puede
usarse cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable que no
interfiera con la función de los compuestos activos. Los vehículos
adecuados con los que puede administrarse el agente activo de la
invención en forma de composiciones sólidas incluyen lactosa,
almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de las
mismas, usados en cantidades adecuadas. Para administración
parenteral pueden usarse suspensiones acuosas, soluciones salinas
isotónicas y soluciones estériles inyectables, que contienen
agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente
aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invención incluye además una composición
farmacéutica, como se ha descrito anteriormente en este documento,
en combinación con material de envasado adecuado para dicha
composición, incluyendo dicho material de envasado instrucciones
para el uso de la composición para el uso como se ha descrito
anteriormente en este documento.
Se ha descubierto que los derivados tricíclicos
de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la invención son agonistas del receptor CB1, como se ha
determinado en un ensayo informador del CB1 humano usando células
CHO. Los métodos para determinar la unión al receptor así como la
actividad biológica in vitro de los moduladores del receptor
de cannabinoides se conocen bien en la técnica. En general, el
receptor expresado se pone en contacto con el compuesto a ensayar y
se mide la unión o la estimulación o la inhibición de una respuesta
funcional.
Para medir una respuesta funcional el ADN
aislado que codifica el gen de receptor CB1, preferiblemente el
receptor humano, se expresa en células hospedadoras adecuadas. Dicha
célula puede ser la célula de Ovario del Hámster Chino, aunque
otras células son adecuadas también. Preferiblemente, las células
son de origen mamífero.
Los métodos para construir líneas celulares que
expresan CB1 recombinante se conocen bien en la técnica. (Sambrook
et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring
Harbor, Laboratory Pres, Cold Spring Harbor, última edición) La
expresión del receptor se obtiene mediante la expresión del ADN que
codifica la proteína deseada. Todas las técnicas de ligamiento de
secuencias adicionales y construcción de sistemas de expresión
adecuados son, actualmente, bien conocidas en la técnica.
Fragmentos o todo el ADN que codifica la proteína deseada pueden
construirse sintéticamente usando técnicas convencionales en fase
sólida, preferiblemente para incluir sitios de restricción para
facilitar el ligamiento. Los elementos de control adecuados para
transcripción y traducción de la secuencia codificante incluidas
pueden proporcionarse a las secuencias que codifican el ADN. Como
se sabe bien, los sistemas de expresión están disponibles y son
compatibles con un amplio intervalo de hospedadores, que incluyen
hospedadores procariotas tales como bacterias y hospedadores
eucariotas tales como levadura, células vegetales, células de
insectos, células de mamíferos, células de aves y similares.
Las células que expresan el receptor se ponen en
contacto después con el compuesto de ensayo para observar la unión,
o la estimulación o la inhibición de una respuesta funcional.
Como alternativa, las membranas celulares
aisladas que contienen el receptor expresado CB1 (o CB2) pueden
usarse para medir la unión de compuesto.
Para medir la unión se pueden usar compuestos
marcados radiactivamente o fluorescentemente. La sonda cannabinoide
radio-marcada más ampliamente usada es
[^{3}H]CP55940, que tiene aproximadamente una afinidad
igual para sitios de unión CB1 y CB2.
Otro ensayo implica evaluación de los compuestos
agonistas del cannabinoide CB1 mediante determinación de la
respuesta de mensajero secundario, tal como por ejemplo la medición
de los cambios mediados por receptor en las rutas de AMPc y
MAPquinasa. De este modo, dicho método implica la expresión del
receptor CB1 en la superficie celular de una célula hospedadora y
la exposición de la célula al compuesto de ensayo. La respuesta de
mensajero secundario se mide después. El nivel de mensajero
secundario se reduce o se aumenta, dependiendo del efecto del
compuesto de ensayo sobre la unión al receptor.
Además de la medición directa por ejemplo de
niveles de AMPc en la célula expuesta, pueden usarse células que
además de transfección con el ADN que codifica el receptor están
transfectadas también con un segundo ADN que codifica un gen
informador, cuya expresión está correlacionada con la activación del
receptor. En general, la expresión del gen informador puede
controlarse mediante cualquier elemento respuesta que reaccione a
cambios de nivel del mensajero secundario. Son genes informadores
adecuados, por ejemplo, LacZ, fosfatasa alcalina, luciferasa de
luciérnaga y proteína fluorescente verde. Los principios de dichos
ensayos de transactivación se conocen bien en la técnica, y se
describen en Stratowa, Ch, Himler, A. y Czernilofsky, A. P.,
Curr. Opin. Biotechnol. 6, 574 (1995). Para
seleccionar compuestos agonistas activos sobre el receptor CB1, el
valor de EC_{50} tiene que ser de < 10^{-5} M,
preferiblemente de < 10^{-7} M.
Los compuestos pueden usarse en el tratamiento
del dolor tal como por ejemplo dolor
peri-operativo, dolor crónico, dolor neuropático,
dolor por cáncer y dolor y espasticidad asociados con esclerosis
múltiple.
Los agonistas de cannabinoide de la invención
serían también potencialmente útiles en el tratamiento de otros
desordenes tales como esclerosis múltiple, espasticidad,
inflamación, glaucoma, náuseas y emesis, pérdida de apetito,
trastornos del sueño, dificultades respiratorias, alergias,
epilepsias, migraña, trastornos cardiovasculares, trastornos
neurodegenerativos, ansiedad, lesiones cerebrales traumáticas y
apoplejía.
Los compuestos pueden usarse también junto con
otros fármacos, por ejemplo fármacos analgésicos tales como
opioides y fármacos anti-inflamatorios no
esteroideos (NSAID), que incluyen inhibidores selectivos de
COX-2.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse a seres humanos en una cantidad suficiente y durante
un tiempo suficiente para aliviar los síntomas. Ilustrativamente,
los niveles de dosificación para seres humanos pueden estar en el
intervalo de 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal, preferiblemente
en una dosificación de 0,01-20 mg por kg de peso
corporal.
La invención se ilustra mediante los siguientes
Ejemplos.
Ejemplo
1
A una solución de
D-N-Boc-ciclohexilglicina (25,0 g, 97,2 mmol)
en dimetilformamida (200 ml), se le añadieron hidrogenocarbonato
sódico (24,5 g, 291,6 mmol) y yoduro de metilo (6,96 ml, 106,9
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 64 h en
nitrógeno. La mezcla resultante se repartió entre diclorometano y
agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron. Los cristales obtenidos se lavaron
con n-heptano para dar éster metílico de
D-N-Boc-ciclohexilglicina (25,65 g, 94,5
mmol).
A una solución de éster metílico de
D-N-Boc-ciclohexilglicina (25,65 g, 94,5
mmol) en metanol (200 ml) y tetrahidrofurano (100 ml), se le
añadieron cloruro de calcio (21,0 g, 198 mmol) y borohidruro sódico
(14,3 g, 378 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min en nitrógeno. La mezcla resultante se vertió en agua
enfriada con hielo, se neutralizó con ácido clorhídrico 5 N, y se
repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una
solución saturada de carbonato sódico y salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cristalizó en
heptano para obtener
(R)-N-Boc-2-ciclohexiletanolamina
bruta (29,38 g, 94,5 mmol).
A una mezcla de
(R)-N-Boc-2-ciclohexiletanolamina
bruta (29,38 g, 94,5 mmol) y trifenilfosfina (37,2 g, 141,8 mmol)
en tolueno (150 ml) a 0ºC se le añadió azodicarboxilato de
diisopropilo (19,5 ml, 99,2 mmol). Después de agitar durante 1 h,
se añadió 2-bromofenol (12,1 ml, 104,0 mmol) a la
mezcla a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC y
durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se
repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una
solución de hidróxido sódico 2 N y salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al
0-10% (v/v) en heptano para dar
(R)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-ciclohexiletoxi)-bromobenceno
(12,80 g, 32,1 mmol).
Una mezcla de
(R)-2-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-ciclohexiletoxi)-bromobenceno
(500 mg, 1,26 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (146 mg,
0,126 mmol) y terc-butóxido sódico (181 mg, 1,88
mmol) en tolueno (4,0 ml) se expuso a irradiación con microondas
durante 10 min a 120ºC. La mezcla resultante se repartió entre
diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y
las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al
0-17% (v/v) en heptano para dar
(R)-4-terc-butoxicarbonil-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(270 mg, 0,85 mmol). Esta reacción se repitió 13 veces a la misma
escala para dar el mismo intermediario (un total de 3,98 g, 12,5
mmol).
Una mezcla de
(R)-4-terc-butoxicarbonil-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(3,98 g, 12,5 mmol), ácido clorhídrico 5 N (10 ml) y etanol (10 ml)
se agitó a 70ºC durante 50 min. El etanol se retiró al vacío y el
residuo se repartió entre diclorometano y una solución de hidróxido
sódico 2 N. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron para dar
(R)-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(2,72 g, 12,5 mmol).
(R)-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2-1,4-benzoxazina
(2,72 g, 12,5 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (20
ml) y se le añadió una solución de nitrito sódico (949 mg, 13,8
mmol) en agua (3,0 ml) a 0ºC. Después, se añadió ácido clorhídrico
5 N (6,0 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1
h, después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
y se concentraron. El residuo obtenido se disolvió en éter
dietílico (50 ml), y se le añadió hidruro de litio y aluminio en
tetrahidrofurano (1,0 M; 9,51 ml, 9,51 mmol) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, después se inactivó con agua
enfriada con hielo. Se añadió acetato de etilo a la mezcla y la
mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite, y la torta
de filtrado se lavó con acetato de etilo. El filtrado se repartió y
la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía
ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 0-17%
(v/v) en heptano para dar
(R)-4-amino-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(1,47 g, 6,33 mol).
Se añadió piruvato de etilo (882 mg, 7,59 mmol)
a una solución de
(R)-4-amino-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina
(1,47 g, 6,33 mmol) en etanol (40 ml). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A la mezcla de
reacción, se le añadió ácido sulfúrico (10% v/v en etanol; 8,0 ml).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla
se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de
etilo y solución de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con
acetato de etilo al 0-10% (v/v) en heptano para dar
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-5-carboxilato
de etilo (1,49 g, 4,76 mmol).
A una solución de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-5-carboxilato
de etilo (1,49 g, 4,76 mmol) en etanol (50 ml), se le añadió
hidróxido sódico 4 N (5,94 ml, 23,8 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a 70ºC durante 40 min. El etanol se retiró al vacío, y el
residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N, y se repartió
entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El
residuo se disolvió en quinolina (20 ml), después se añadió polvo
de cobre (453 mg, 7,13 mmol). La mezcla se agitó a 210ºC durante 1
h. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla a temperatura
ambiente, y la mezcla se filtró a través de un lecho corto de
Celite, y la torta de filtrado se lavó con acetato de etilo. El
filtrado se acidificó con ácido clorhídrico 5 N y se repartió. La
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se
secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de
etilo al 0-10% (v/v) en heptano para dar
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(984 mg, 4,08 mmol).
A una solución de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(80 mg, 1,33 mmol) en 1,1,2,2-tetracloroetano (2,0
ml), se le añadió cloruro de oxalilo (46 mg, 0,36 mmol) con
agitación en una corriente de nitrógeno. La mezcla se calentó a
120ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y
se añadieron trietilamina (36 mg, 0,36 mmol) y
N-etilpiperazina (45 mg, 0,40 mmol). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se repartió
entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El
aceite pardo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida
usando metanol al 5% (v/v) en diclorometano como eluyente para dar
el compuesto del título en forma de la base libre. La formación de
la sal clorhidrato se consiguió mediante la adición de cloruro de
hidrógeno (solución 2 M en éter dietílico, 0,5 ml) a una solución
de la base libre en éter dietílico (2 ml) y etanol (1 ml). El
disolvente se retiró al vacío y el precipitado se secó para dar el
compuesto del titulo (sal clorhidrato 1:1) en forma de un sólido (70
mg, 0,17 mmol).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,00-1,40 (6H, m), 1,38 (3H, t, J 7,3), 1,58
(1H, d, J 12,4), 1,62-1,70 (1H, m),
1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,90 (1H,
m), 3,10-3,70 (6H, m), 3,25 (2H, c, J 7,3),
4,20-4,60 (4H, m), 4,71 (1H, dd, J 3,0,
12,6), 6,66 (1H, d, J 7,8), 7,08 (1H, t, J 7,8), 7,22
(1H, d, J 7,8), 7,74 (1H, s): EsIMS: m/z = 382,2 [M +
H]^{+}, 268,2;
[\alpha]_{D}^{22} -18,5º (c = 1,4 mg/ml en metanol).
[\alpha]_{D}^{22} -18,5º (c = 1,4 mg/ml en metanol).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una solución de ácido
(S)-(+)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-piperidina
carboxílico (2,00 g, 8,72 mmol) en diclorometano (30 ml), se le
añadió clorhidrato de éster de metil glicina (1,09 g, 8,72 mmol),
clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil
carbodiimida (2,01 g, 10,46 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (1,22 g, 9,04 mmol) y
trietilamina (2,43 ml, 17,4 mmol), La mezcla resultante se agitó en
una corriente de nitrógeno durante 18 h. La mezcla se lavó con ácido
clorhídrico 0,5 M (20 ml), agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se
secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar éster metílico de
(S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxilglicina
en forma de un aceite incoloro (2,47 g, 8,23 mmol).
El éster metílico de
(S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-2-carboxilglicina
(2,46 g, 8,20 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml) y
la solución resultante se agitó durante 1 hora. El ácido
trifluoroacético se retiró después para proporcionar un aceite
incoloro, que se disolvió en metanol (85 ml) y se le añadió
trietilamina (9,0 ml, 64,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 4 h. La solución se concentró después para dar un
aceite naranja pálido que se recristalizó de heptano al 48%, éter al
48%, 2-propanol al 4% para proporcionar
(S)-octahidro-1,4-dioxo-2H-pirido[1,2-a]pirazina
en forma de cristales blancos (0,66 g, 3,90 mmol).
Se añadió
(S)-octahidro-1,4-dioxo-2H-pirido[1,2-a]pirazina
(0,5 g, 2,98 mmol) en porciones a una solución agitada de hidruro
de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano; 11,9 ml, 11,9 mmol).
La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 0,5 h. La
solución se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con agua (1,35 ml),
una solución de hidróxido sódico 1 M (0,45 ml), y después agua (1,35
ml). Se añadió tetrahidrofurano (10 ml) y la solución se agitó
durante 0,5 h, antes de la filtración. La torta de filtrado se lavó
con tetrahidrofurano (2 x 5 ml) y el filtrado y los lavados se
concentraron para dar
(S)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina
en forma de un aceite amarillo (0,29 g, 2,07 mmol).
A una solución de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(100 mg, 0,41 mmol) en 1,1,2,2-tetracloroetano (2,0
ml), se le añadió cloruro de oxalilo (58 mg, 0,46 mmol) con
agitación en una corriente de nitrógeno. La mezcla se calentó a
120ºC durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se
añadieron trietilamina (46 mg, 0,46 mmol) y
(S)-octahidro-2H-pirido-[1,2-a]pirazina
(70 mg, 0,50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 19 horas y después se repartió entre diclorometano y agua.
La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El aceite pardo resultante se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de
etilo al 50% (v/v) en n-heptano, después metanol en acetato
de etilo al 0-17% (v/v) para dar el compuesto del
título en forma de la base libre. La formación de sal clorhidrato se
consiguió mediante adición de cloruro de hidrógeno (solución 2 M en
éter dietílico, 1 ml) a una solución de la base libre en éter
dietílico (2 ml) y etanol (2 ml). El disolvente se retiró al vacío
y el precipitado se secó para dar el compuesto del título (sal
clorhidrato 1:1) en forma de un sólido (78 mg, 0,18 mmol).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,00-1,35 (6H, m), 1,50-2,05 (11H,
m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,10-3,30
(3H, m), 3,40-3,55 (3H, m),
4,20-4,30 (2H, m), 4,50-4,70 (2H,
m), 4,71 (1H, dd, J 3,0, 12,6), 6,67 (1H, d, J 7,2),
7,08 (1H, t, J 7,8), 7,21 (1H, d, J 7,2), 7,74 (1H,
s): EsIMS: m/z = 408,2 [M + H]^{+}, 268,2;
[\alpha]_{D}^{22} -27,5º (c = 5,8 mg/ml en
metanol).
Ejemplo
3
El compuesto del título se preparó usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 usando
(S)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina,
que se preparó a partir de
L-N-Boc-ciclohexilglicina de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,00-1,35 (6H, m), 1,50-2,05 (11H,
m), 3,05 (1H, t, J 10,4), 3,10-3,30 (3H, m),
3,40-3,55 (3H, m), 4,20-4,30 (2H,
m), 4,30-4,60 (2H, m), 4,71 (1H, dd, J 3,0,
12,6), 6,66 (1H, d, J 8,0), 7,08 (1H, t, J 8,0), 7,22
(1H, d, J 8,0), 7,73 (1H, s): EsIMS: m/z = 408,2 [M +
H]^{+}, 268,2; [\alpha]_{D}^{22} +14,4º (c =
1,3 mg/ml en metanol).
Ejemplo
4
A una solución de
(R)-(3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(600 mg, 2,49 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) a 0ºC
se le añadió anhídrido trifluroacético (0,311 ml, 2,73 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, después se
repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con
acetato de etilo al 0-25% (v/v) en heptano para dar
(R)-3-ciclohexil-6-trifluorometilcarbonil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(628 mg, 1,86 mmol).
A una solución de
(R)-3-ciclohexil-6-trifluorometilcarbonil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(628 mg, 1,86 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le
añadió NaOH 4 N (5,0 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 42
h, después se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico 5 N y se
repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se con-
centraron para dar ácido (R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]1,4-benzoxazina-6-carboxílico bruto (572 mg).
centraron para dar ácido (R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]1,4-benzoxazina-6-carboxílico bruto (572 mg).
A una solución de ácido
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]1,4-benzoxazina-6-carboxílico
(120 mg,
0,421 mmol) y (S)-1,2-dimetilpiperazina (62 mg, 0,547 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) se le añadieron 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (97 mg, 0,505 mmol) y 1-hidroxi benzotriazol (68 mg, 0,505 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 0-20% (v/v) para dar el compuesto del título en forma de una base libre. La formación de sal clorhidrato se consiguió mediante adición de cloruro de hidrógeno (solución 2 M en éter dietílico, 0,5 ml) a una solución de la base libre en éter dietílico (2 ml) y etanol (1 ml). El disolvente se retiró al vacío y el precipitado se secó para dar el compuesto del título (sal clorhidrato 1:1) en forma de un sólido (84 mg, 0,20 mmol).
0,421 mmol) y (S)-1,2-dimetilpiperazina (62 mg, 0,547 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) se le añadieron 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (97 mg, 0,505 mmol) y 1-hidroxi benzotriazol (68 mg, 0,505 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 0-20% (v/v) para dar el compuesto del título en forma de una base libre. La formación de sal clorhidrato se consiguió mediante adición de cloruro de hidrógeno (solución 2 M en éter dietílico, 0,5 ml) a una solución de la base libre en éter dietílico (2 ml) y etanol (1 ml). El disolvente se retiró al vacío y el precipitado se secó para dar el compuesto del título (sal clorhidrato 1:1) en forma de un sólido (84 mg, 0,20 mmol).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,00-1,35 (5H, m), 1,39 (3H, d, J 4,8), 1,58 (1H, d,
J 12,0), 1,60-1,70 (1H, m),
1,70-1,82 (3H, m), 1,82-1,90 (1H,
m), 2,96 (3H, s), 3,20-3,70 (5H, m),
4,20-4,30 (2H, m), 4,40-4,70 (2H,
m); 4,71 (1H, d, J 10,0), 6,67 (1H, d, J 8,2), 7,08
(1H, t, J 8,2), 7,21 (1H, d, J 8,2), 7,74 (1H, s):
EsIMS: m/z = 382,1
[M + H]^{+}, 268,1.
[M + H]^{+}, 268,1.
Ejemplo
5
El método del Ejemplo 4 se usó adicionalmente
para preparar los siguientes compuestos:
5A: Sal clorhidrato de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidro-6-[(S)-3-metilpiperazin-1-ilcarbonil]pirrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
se preparó usando
(S)-2-metilpiperazina en
lugar de
(S)-1,2-dimetilpiperazina.
EsIMS: m/z = 368 [M + H]^{+}, 267,8;
[\alpha]_{D}^{22} - 44,4º (c = 2,3 mg/ml en
metanol).
5B: Sal clorhidrato de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidro-6-[(cis)-3,5-dimetilpiperazin-1-ilcarbonil]pirrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
se preparó usando cis-2,6-dimetilpiperazina
en lugar de
(S)-1,2-dimetilpiperazina.
EsIMS: m/z = 382,1 [M + H]^{+}, 267,6;
[\alpha]_{D}^{22} -19,6º (c = 2,8 mg/ml en
metanol).
5C: Sal clorhidrato de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidro-6-[4-metilpiperazin-1-ilcarbonil]pirrolo-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
se preparó usando N-metilpiperazina en lugar de
(S)-1,2-dimetilpiperazina.
EsIMS: m/z = 368 [M + H]^{+}, 268;
[\alpha]_{D}^{22} -20,3º (c = 3,0 mg/ml en
metanol).
Ejemplo
6
A una solución de
(cis)-2,6-dimetilpiperazina
(900 mg, 8,49 mmol) y bicarbonato sódico (0,2 ml de solución
saturada) en THF (5 ml) se le añadió bromuro de bencilo (1,02 ml,
8,49 mmol). La mezcla se expuso a irradiación con microondas a 80ºC
durante 15 minutos. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se
lavó con solución de bicarbonato sódico y se extrajo con
diclorometano. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
eluyendo con metanol al 5-10% (v/v) en
diclorometano para dar
1-N-bencil-(cis)-3,5-dimetilpiperazina
en forma de un aceite transparente (900 mg, 4,40 mmol).
A una solución de ácido
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico
(362 mg, 1,23 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió cloruro
de oxalilo (0,215 ml, 2,46 mmol). La mezcla de color azul intenso
se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después el disolvente
se retiró al vacío para dar cloruro de ácido
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico
(380 mg, 1,23 mmol) en forma de un sólido azul.
A una solución de cloruro de ácido
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidropirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-6-carboxílico
(380 mg, 1,23 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (0,2 ml, 1,3
mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió
1-N-bencil-(cis)-3,5-dimetilpiperazina
(250 mg, 1,2 mmol) en diclorometano (5 ml) y la mezcla se agitó
durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre
una solución de bicarbonato sódico y diclorometano. La fase orgánica
se separó y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al
0-5% (v/v) en diclorometano. La formación de la sal
clorhidrato se consiguió mediante la adición de cloruro de hidrógeno
(solución 2 M en éter dietílico; 2 ml) a la base libre en
diclorometano (1 ml). El precipitado se filtró y se secó para dar
una sal clorhidrato de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidro-6-[(cis)-4-bencil-2,6-dimetilpiperazin-1-ilcarbonil]pirrolo[1,2,3-de]-1,4,benzoxazina
en forma de un polvo azul claro (240 mg, 0,51 mmol).
A una solución de sal clorhidrato de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidro-6-[(cis)-4-bencil-2,6-dimetilpiperazin-1-ilcarbonil]pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(200 mg, 0,42 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió paladio al 10%
sobre carbón vegetal (10 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera
de hidrógeno durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se
filtró y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (100 mg, 0,26 mmol).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,03-1,39 (5H, m), 1,49 (6H, d, J 7,2),
1,55-1,87 (6H, m), 3,47 (4H, m), 4,29 (2H, m), 4,72
(1H, d, J 9,8), 4,80 (2H, m), 6,66 (1H, d, J 7,5),
7,09 (1H, m, J 7,7), 7,19 (1H, d, J 8,9), 7,66 (1H,
s): EsIMS: m/z = 382,3 [M + H]^{+}, 268;
[\alpha]_{D}^{22} - 17,0º (c = 2,4 mg/ml en
metanol).
Ejemplo
7
A una solución de sal clorhidrato de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidro-6-[(cis)-3,5-dimetilpiperazin-1-ilcarbonil]pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(100 mg, 0,26 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió formaldehído
(37% en agua; 1 ml, 12,5 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (200
mg, 0,93 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al
0-10% (v/v) en diclorometano para dar el compuesto
del título en forma de la base libre. La formación de sal
clorhidrato se consiguió mediante la adición de cloruro de
hidrógeno (solución 2 M en éter dietílico, 2 ml) a una base libre
en diclorometano (1 ml). El precipitado se filtró y se secó para dar
el compuesto del título (sal clorhidrato 1:1). EsIMS: m/z = 396,1
[M + H]^{+}, 268; [\alpha]_{D}^{22} - 19,6º (c
= 2,1 mg/ml en metanol).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
8
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 7 usando acetaldehído en lugar
de formaldehído. EsIMS: m/z = 410,3 [M + H]^{+}, 268;
[\alpha]_{D}^{22} -17,8º (c = 2,0 mg/ml en
metanol).
Ejemplo
9
A una solución de la sal clorhidrato de
(R)-3-ciclohexil-2,3-dihidro-6-[(cis)-3,5-dimetilpiperazin-1-ilcarbonil]pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina
(120 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se le añadió
2-bromoetanol (0,024 ml, 0,34 mmol). La mezcla se
expuso a irradiación con microondas durante 30 minutos a 150ºC. La
mezcla se filtró y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se
purificó usando HPLC (columna Waters Xterra [RP18, 5 \mum] de 30
mm x 10 mm, acetonitrilo al 10-100% [v/v] en agua
durante un gradiente de 25 minutos, tampón de ácido trifluoroácetico
al 0,1%, detectado por UV a 254 nm) para dar el compuesto del
titulo en forma de una sal de ácido trifluoroácetico (TFA). La
formación de la sal clorhidrato se consiguió mediante la adición de
cloruro de hidrógeno (solución 2 M en éter dietílico, 2 ml) a la
sal TFA en diclorometano (1 ml). El precipitado se filtró y se secó
para dar el compuesto del título (20 mg, 0,04 mmol).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
1,01-1,39 (5H, m), 1,44 (6H, d, J 5,3),
1,56-1,85 (6H, m), 3,32 (2H, d, J 14,2),
3,54 (2H, s), 3,72 (2H, m), 3,82 (0,5H, m), 3,93 (1,5H, d, J
4,5), 4,24-4,28 (3H, m), 4,36-4,40
(0,5H, d, J 11,6), 4,52 (1,5H, d, J 13,1), 4,69 (1H,
d, J 10,1), 6,66 (1H, d, J 7,5),
7,06-7,10 (1H, m), 7,20 (1H, d, J 8,0), 7,75 (1H,
s): EsIMS: m/z = 426,1 [M + H]^{+}, 268;
[\alpha]_{D}^{22} -18,3º (c = 2,2 mg/ml en
metanol).
Ejemplo
10
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 9 usando
2-bromoetil metil éster en lugar de
2-bromoetanol.
EsIMS: m/z = 440 [M + H]^{+}, 268;
[\alpha]_{D}^{22} - 20,8º (c = 2,5 mg/ml en
metanol).
Ejemplo
11
A una solución de
2-cloroquinolina (8,2 g, 50 mmol) y
[1,2-bis(difenilfosfino)etano]dicloroníquel(II)
(200 mg, 0,38 mmol) en éter dietílico (20 ml) enfriada en un baño
de hielo/metanol se le añadió bromuro de ciclopentilmagnesio
(solución 2 M en éter dietílico; 25,5 ml, 51 mmol) durante un
periodo de 15 minutos. La solución parda resultante se agitó
después durante 30 minutos, el baño de hielo se retiró y la mezcla
se agitó durante 10 minutos más. La solución parda resultante se
enfrió de nuevo a 0ºC y se le añadió lentamente una solución
saturada de cloruro amónico (40 ml). La mezcla de reacción
resultante se vertió en un embudo de decantación y se diluyó
adicionalmente con éter dietílico (60 ml) y una solución saturada
de cloruro amónico (60 ml). Los compuestos orgánicos se separaron y
la fase acuosa se lavó con éter dietílico (2 x 100 ml). Los
compuestos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y el disolvente se retiró al vacío para dejar
2-ciclopentilquinolina (9,98 g, 50,4 mmol) en forma
de un aceite.
A una solución de
2-ciclopentilquinolina (7,95 g, 40,3 mmol) y cloruro
de níquel (II) (1,63 g, 6,85 mmol) en metanol (120 ml) enfriada en
un baño de hielo/metanol se le añadió borohidruro sódico (6,1 g,
161,2 mmol) en porciones durante 1,5 h. El baño de refrigeración se
retiró y la reacción se agitó durante 30 minutos más. El metanol se
retiró después al vacío. Al precipitado negro resultante se le
añadió ácido clorhídrico 2 M (100 ml) y después se basificó con
hidróxido potásico 10 M. La mezcla se vertió en un embudo de
decantación y se extrajo con éter (4 x 200 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se
retiró al vacío para dar
2-ciclopentil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(7,45 g, 37,1 mmol) en forma de un aceite pardo claro.
A una solución de
2-ciclopentil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(4,0 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añadió
bromopiruvato de etilo (pureza \sim90%; 1,38 ml, 9,9 mmol) y la
reacción se agitó durante 15 h. El precipitado resultante se filtró
y se lavó con tetrahidrofurano (20 ml). El filtrado se evaporó al
vacío. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano (10
ml) y 2-metoxietanol (10 ml) y la solución se añadió
gota a gota a una solución a reflujo de cloruro de magnesio (II)
(1,05 g, 11 mmol) en 2-metoximetanol (10 ml). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se le
añadió una porción adicional de cloruro de magnesio (II) (1,05 g,
11 mmol) y se continuó calentando a reflujo durante una noche. La
reacción se enfrió y el disolvente se retiró al vacío. El aceite
pardo resultante se disolvió en diclorometano (150 ml) y se lavó
con HCl 2 M (50 ml), carbonato potásico saturado (50 ml) y salmuera
(50 ml). Los compuestos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El aceite resultante
se purificó por cromatografía ultrarrápida usando diclorometano al
33-67% (v/v) en heptano para dar éster etílico del
ácido
4-ciclopentil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxílico
(1,45 g, 4,9 mmol).
A una solución de etil éster del ácido
4-ciclopentil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxílico
(1,45 g, 4,9 mmol) en agua (10 ml) y etanol (15 ml) se le añadió
hidróxido sódico (1,96 g, 49 mmol) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante una noche (\sim 14 h). La reacción se
enfrió y se acidificó con HCl 5 M. El precipitado blanco resultante
se filtró y se secó al vacío para dar ácido
4-ciclopentil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxílico
(1,13 g, 4,2 mmol) en forma de un sólido blanco.
A una solución de ácido
4-ciclopentil-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina-1-carboxílico
(342 mg, 1,27 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió cloruro
de oxalilo (218 \mum, 3,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 h. Después se añadió una porción adicional de cloruro de
oxalilo (436 \mul, 6,36 mmol) y la reacción se agitó durante una
noche. El disolvente y los reactivos en exceso se retiraron al vacío
para dejar un sólido verde. El sólido verde se disolvió en
diclorometano (20 ml) y se añadió N-etilpiperazina (323
\mul, 2,54 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se
agitó durante 1 hora y se vertió después en un embudo de
decantación. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de
bicarbonato potásico (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró al vacío para dejar un aceite
pardo. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida
eluyendo con metanol al 0-5% (v/v) en diclorometano
para dar el compuesto del título (400 mg, 1,09 mmol). ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD) \delta_{H} 1,31-1,43 (4H,
m), 1,45-1,79 (6H, m), 1,87-1,96
(1H, m), 2,05-2,24 (2H, m),
2,30-2,37 (1H, m), 2,90 (1H, dt J 16,6,
3,9), 3,03-3.20 (3H, m), 3,26 (2H, q, J 7,5),
3,45-3,65 (4H, m), 4,16-4,23 (1H,
m), 4,57 (2H, d, J 14,7), 6,99 (1H, d, J 7,1), 7,12
(1H, t, J 8,0), 7,48 (1H, d, J 8,0), 7,76 (1H, s):
EsIMS: m/z = 366,3 [M + H]^{+}, 252,1.
Ejemplo
12
El producto obtenido en el Ejemplo 11 se sometió
a separación HPLC quiral en una columna Chiracel® OD (2 cm x 25
cm), eluyendo con isohexano/isopropanol 92/8 (v/v) a un caudal de 15
ml/min. Los productos se detectaron usando un detector UV a una
longitud de onda de 240 nm para dar el Enantiómero 1; tiempo
de retención 24,18 minutos; exceso enantiomérico >89%, y el
Enantiómero 2; tiempo de retención 33,6 minutos, exceso
enantiomérico > 92%.
A una solución del Enantiómero 1 (147 mg, 0,38
mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido clorhídrico
(solución 2 M en éter dietílico; 0,5 ml). El reactivo en exceso y el
disolvente se retiraron al vacío para dejar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco.
EsIMS: m/z = 366,1 [M + H]^{+}, 252,1;
[\alpha]_{D}^{22} +25,8º (c = 2,6 mg/ml en
metanol).
A una solución del Enantiómero 2 (143 mg, 0,38
mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido clorhídrico
(solución 2 M en éter dietílico, 0,5 ml). El reactivo en exceso y el
disolvente se retiraron al vacío para dejar el compuesto del título
en forma de un sólido blanco.
EsIMS: m/z = 366,0 [M + H]^{+}, 252,1;
[\alpha]_{D}^{22} -21,3º (c = 2,4 mg/ml en
metanol).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
A una solución de quinolina (11,84 ml, 100 mmol)
en clorobenceno (300 ml) se le añadieron secuencialmente agua (300
ml), ácido ciclohexanocarboxílico (35,88 g, 280 mmol), nitrato de
plata (1,36 g, 8,0 mmol), persulfato amónico (22,82 g, 100 mmol) y
ácido trifluoroacético (7,67 g, 100 mmol). La mezcla se calentó a
140ºC con agitación durante 3 h. La mezcla se enfrió después a
temperatura ambiente, se basificó con hidróxido sódico sólido y el
disolvente se retiró al vacío. El residuo se sometió después a una
extracción continua con isohexano durante 18 horas, el disolvente
se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo al 20%
(v/v) en isohexano para dar 2-ciclohexilquinolina en
forma de un aceite amarillo (2,66 g, 12,61 mmol).
Una solución de
2-ciclohexilquinolina (2,66 g, 12,61 mmol) en ácido
acético glacial (25 ml) se trató con cianoborohidruro sódico (2,38
g, 37,82 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y
después a 40ºC durante 18 h. La mezcla se trató después con
hidróxido sódico 2 M (200 ml), se agitó durante 30 minutos y se
extrajo en acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron después con agua (3 x 100 ml), se secaron con
sulfato sódico, se evaporaron a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con acetato de
etilo al 0-3% (v/v) en isohexano para dar
2-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
en forma de un aceite amarillo (1,61 g, 7,49 mmol).
Se trató
2-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
(2,61 g, 12,14 mmol) en etanol (75 ml) con
(R)-(-)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioxofosforinan-2-óxido
(2,94 g, 12,14 mmol) y la mezcla se agitó a 50ºC hasta que se
completó la disolución. La mezcla se evaporó después a presión
reducida hasta que el volumen total fue de 30 ml y se dejó
cristalizar durante 3 horas. La suspensión se filtró y el
precipitado incoloro se re-cristalizó en etanol para
dar un sólido incoloro y cristalino (2,1 g). Este se trató con una
solución saturada de carbonato sódico (50 ml) y se extrajo en
diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron después con sulfato sódico y se evaporaron a presión
reducida para dar
2-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
no racémica en forma de un aceite transparente (0,98 g, 4,56 mmol).
El exceso enantiomérico se determinó como el 94% mediante HPLC
quiral en una columna Chiracel® OJ, eluyendo con isohexano/etanol
97:3 (v/v) a un caudal de 1 ml/min. Los enantiómeros se detectaron
usando un detector UV a una longitud de onda de 230 nm. Los
enantiómeros se eluyeron con unos tiempos de retención de 8,4 min
(97 %) y 9,4 min (3%).
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando
la
2-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
no racémica anterior en lugar de
(R)-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina,
se produjo el compuesto del título en forma de un sólido incoloro
(0,05 g, 0,12 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta_{H} 1,05-1,26 (5H, m),
1,48-1,87 (9H, m), 2,01-2,11 (1H,
m), 2,30-2,39 (1H, m), 2,70-3,12
(6H, m), 3,44-3,52 (2H, m),
3,96-4,13 (3H, m), 4,53 (2H, d, a, J 14,1),
7,00 (1H, d, J 7,5), 7,16 (1H, t, J 7,4), 7,44 (1H, d,
J 8,1), 7,59 (1H, s), EsIMS: m/z = 380 [M + H]^{+},
266: [\alpha]_{D}^{22} +42,6º (c = 2,7 mg/ml en
metanol).
Ejemplo
14
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 13 usando
N-metilpiperazina en lugar de
N-etilpiperazina. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta_{H} 1,05-1,28 (6H, m),
1,51-1,87 (5H, m), 2,02-2,11 (1H,
m), 2,31-2,39 (1H, m), 2,76-3,10
(7H, m), 3,41-3,50 (2H, m),
3,92-4,10 (3H, m), 4,55 (2H, d, a, J 13,8),
7,00 (1H, d, J 7,1), 7,16 (1H, t, J 7,0), 7,44 (1H, d,
J 8,1), 7,59 (1H, s), EsIMS: m/z = 366 [M + H]^{+},
266: [\alpha]_{D}^{22} +19,3º (c = 1,5 mg/ml en
metanol).
Ejemplo
15
Se preparó
2-ciclohexil-1,2,3,4-terahidroquinolina
no racémica siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 13
usando
(S)-(+)-2-hidroxi-5-5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioxafosforinan-2-óxido
en lugar de
(R)-(-)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2-dioxafosforinan-2-óxido.
El exceso enantiomérico del intermediario
2-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
se determinó al 86% mediante HPLC quiral en una columna Chiralcel®
OJ, eluyendo con isohexano/etanol 97:3 (v/v) a un caudal de 1
ml/min. Los enantiómeros se detectaron usando un detector UV a una
longitud de onda de 230 nm, y tiempos de retención de 8,4 min (7%),
y 9,4 min (93%). El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1 usando la
2-ciclohexil-1,2,3,4-tetrahidroquinona
no racémica en lugar de
(R)-3-ciclohexil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}
1,05-1,26 (5H, m), 1,48-1,87 (9H,
m), 2,01-2,11 (1H, m), 2,30-2,39
(1H, m), 2,70-3,12 (6H, m),
3,44-3,52 (2H, m), 3,96-4,13 (3H,
m), 4,53 (2H, d, a, J 14,1), 7,00 (1H, d, J 7,5),
7,16 (1H, t, J 7,4), 7,44 (1H, d, J 8,1), 7,59 (1H,
s), EsIMS: m/z = 380 [M + H]^{+}, 266:
[\alpha]_{D}^{22} -28,4º (c = 1,6 mg/ml en
metanol).
Ejemplo
16
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15 usando
N-metilpiperazina en lugar de N-etilpiperazina.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}
1,05-1,28 (6H, m), 1,51-1,87 (5H,
m), 2,02-2,11 (1H, m), 2,31-2,39
(1H, m), 2,76-3,10 (7H, m),
3,41-3,50 (2H, m), 3,92-4,10 (3H,
m), 4,55 (2H, d, a, J 13,8), 7,00 (1H, d, J 7,1),
7,16 (1H, t, J 7,0), 7,44 (1H, d, J 8,1), 7,59 (1H,
s), EsIMS: m/z 366 [M + H]^{+}, 266;
[\alpha]_{D}^{22} -46.2º (c = 2,1 mg/ml en
metanol).
Ejemplo
17
Se suspendieron células de ovario de hámster
chino (CHO) que expresan el receptor de CB1 humano y un gen
informador de luciferasa en rojo fenol/DMEM libre de suero/mezcla
F-12 nutriente que contiene
penicilina/estreptomicina (50U/50 \mug/ml) y fungizona (1
\mug/ml) y se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de
3 x 10^{4} células por pocillo (100 \mul de volumen final). Las
células se incubaron durante una noche (aprox. durante 18 h a 37ºC,
CO_{2} al 5%/aire al 95%) antes del ensayo.
El compuesto de ensayo (solución 10 mM en
dimetilsulfóxido) se diluyó en Mezcla F12 Nutriente para dar un
intervalo de soluciones madre de 0,11 mM a 0,11 nM. Las soluciones
madre (10 \mul) se añadieron directamente a los pocillos
pertinentes. Las placas se incubaron a 37ºC durante 5 h para
permitir la expresión inducida por el agonista de la enzima
luciferasa. Bajo una luz tenue, se añadió el sustrato LucLite
(Packard; reconstituido de acuerdo con las instrucciones del
fabricante; 100 \mul) a cada pocillo. Las placas se cubrieron con
Top Seal y después se incubaron a temperatura ambiente durante 5
minutos antes de contarlas en el Packard TopCount (recuento de
fotón único, tiempo de recuento 0,01 minutos, retraso de recuento 5
minutos).
Se ajustó una curva de "mejor ajuste"
mediante un método de suma mínima de cuadrados a la representación
de recuentos por segundo (CPS) frente a la concentración del
compuesto (M) para obtener una cantidad EC_{50}. La Figura 1
muestra los valores pEC_{50} obtenidos para algunos compuestos
representativos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se enseñó a los ratones a quedarse quietos en un
aparato de coletazo de la cola (Ugo Basile, Italia) mientras se
medía la latencia del coletazo de la cola. La cola se expuso a un
haz concentrado de calor radiante en un punto aproximadamente 2,5
cm de la punta. La latencia del coletazo de la cola se definió como
el intervalo entre la aplicación del estímulo térmico y la retirada
de la cola. Se empleó un límite de 12 segundos para evitar el daño
tisular. Se trataron cuatro grupos de ocho ratones con vehículo o
una de las tres dosis del compuesto de ensayo, administrada por vía
intravenosa (vehículo: solución salina 9 g/l, volumen de inyección
10 ml/kg). La latencia del coletazo de la cola se midió antes de la
administración del compuesto de ensayo y a intervalos regulares
(típicamente 20, 40 y 60 minutos) después de la administración del
compuesto. La ED_{50} se calculó a T_{max}.
Los compuestos de los ejemplos 2, 4, 14, 15 y 16
aumentaron significativamente la latencia del coletazo de la cola
con una ED_{50} < 5 \mumol/kg.
Claims (7)
1. Un derivado tricíclico de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
que tiene la Fórmula general I
en la
que
X es CH_{2}, O o S;
R representa 1-3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre H, alquilo
(C_{1-4}), alquiloxi (C_{1-4})
y halógeno;
R_{1} es un cicloalquilo
(C_{5-8});
R_{2} es H o alquilo
(C_{1-4});
R_{3}, R_{3}', R_{4}, R_{4}', R_{5},
R_{5}' y R_{6}' son independientemente hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}), sustituidos opcionalmente con alquiloxi
(C_{1-4}), OH o halógeno;
R_{6} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}), opcionalmente sustituido con alquiloxi
(C_{1-4}), OH o halógeno; o
R_{6} forma junto con R_{7} un anillo
heterocíclico saturado de 4-7 miembros, que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O y S;
R_{7} forma junto con R_{6} un anillo
heterocíclico saturado de 4-7 miembros, que contiene
opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O y S; o
R_{7} es H, alquilo
(C_{1-4}) o cicloalquilo
(C_{3-5}), estando los grupos alquilo
opcionalmente sustituidos con OH, halógeno o alquiloxi
(C_{1-4}); o una sal farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
2. El derivado tricíclico de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la reivindicación 1, en el que R es H, y R_{1} es ciclopentilo
o ciclohexilo.
3. El derivado tricíclico de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de la reivindicación 1 ó 2, en el que X es CH_{2} u O.
4. El derivado tricíclico de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en
el que R, R_{2}, R_{3}, R_{3}', R_{4}', R_{5}, R_{5}' y
R_{6}' son H; R_{4}, R_{6} y R_{7} son independientemente
H o alquilo (C_{1-4}); o R_{6} forma junto con
R_{7} un anillo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros y
R_{4} es H o alquilo (C_{1-4}).
5. El derivado tricíclico de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso
en terapia.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado tricíclico de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 junto con
un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Uso de un derivado tricíclico de
1-[(indol-3-il)carbonil]piperazina
de Fórmula 1 como se ha definido en la reivindicación 1, en la
preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.
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