TW200402417A

TW200402417A - 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]piperazine derivatives

Info

Publication number: TW200402417A
Application number: TW092115888A
Authority: TW
Inventors: Phillip Martin Cowley; Wilson Caulfield; Jason Tierney; James Cairns; Julia Adam-Worrall; Mark York
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 2002-06-21
Filing date: 2003-06-11
Publication date: 2004-02-16
Also published as: HRP20041186A2; AU2003250245B2; ECSP045503A; US20050250760A1; AU2003250245A1; RS111104A; CN1668611A; DE60313640T2; DK1549637T3; RU2318821C2; CA2490141A1; ZA200410057B; DE60313640D1; SI1549637T1; CN1298716C; HK1076630A1; IS7590A; KR20050009755A; PT1549637E; NZ537143A

Description

200402417 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係有關[(卩引嗓· 3 -基）鑛基]_嗪衍生物；一種含彼之藥學組成物，及上述1 -[(吲哚-3 -基）羰基]哌嗪衍生物作爲類大麻（cannabinoid)激動劑而用於治療疼痛和其他疾病之用途。【先前技術】 1-[(吲哚-3-基）羰基]_嗪衍生物已知天生具有有趣的藥理性質。作爲消炎劑之具有未經取代的吲哚氮原子之 I·[(吲哚-3 -基）羰基]哌嗪衍生物已經揭示於W Ο 9 8 0 6 7 1 5 (SmithKIineBeecham Corp·)。具消炎性和親腎性之具經取代的吲哚氮原子之相關的卜[(吲哚-3 -基）羰基]哌嗪衍生物已揭示於 WO 0143 7 46 (Nippon Shiny aku Co.)。卜[(1-苄基-间哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物於一硏究中揭示作爲 Η1-受體拮抗劑（Battaglia，S. et al. Eur. J. Med Chem. 34，9 3 - 1 0 5，1 999)，而於另一硏究中揭示作爲消炎劑（Duflos，Μ. e t a 1. E u r. J. Med. Chem. 36，545-553, 2001)，然而於上述二硏究中均發現活性相當低。最近，WO 0158869 (Bristol-Myers Squibb) ~ 般性地揭示卜[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物作爲類大麻受體的活性調節劑，因而可用於治療呼吸疾病。此專利申請案未揭示特定的1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物。疼痛治療通常受限於目前可獲致的藥物的副作用。對 -6- (2) (2)200402417 於中等至嚴重的疼痛而言，類鴉片廣泛地被使用。此類藥劑價格便宜且有效，但是會遭受到連續的及可能是一輩子危險的副作用’最値得注意的是呼吸功能減弱和肌肉僵硬。此外’可投服之類鴉片的劑量受限於噁心、嘔吐、便秘、搔癢和尿液滯留，通常導致患者選擇接受次佳的疼痛控制而不願遭受上述令人煩惱的副作用。此外，上述副作用通常導致患者需要更多的住院治療。類鴉片極易上癮，且在I午多領域中是納入療程的藥物。因此，對於在相同止痛劑量的情況下比目前使用的產品具有改良的副作用形態之新的止痛劑的需求仍然存在。越來越多的證據顯示類大麻激動劑是有潛力的止痛劑和消炎劑。相關的類大麻受體有二種型態：類大麻c B 1 受體（主要位於中樞神經系統，但其亦爲末稍神經元所表現，且在其他的末稍組織中的量較低），和類大麻c B 2受體（大多位於免疫細胞內）（Howlett，A. C. et al·: International Union of Pharmacology. XXVII·

Classification of Cannabinoid Receptors Pharmacol. Rev. 54，16卜202，2002)。雖然CB2受體與調節類大麻的免疫和消炎反應有關連，但是類大麻受體激動劑（特別是作用在CB1受體者）最近已經建議用於治療疼痛（lversen，L. and Chapman, V·: Cannabinoids: a real prospect for pain relief?、Current Opinion in Pharmacology, 2，50-55，2002 及其中引用的文獻）。類大麻受體激動劑，例如CP 55,940 和WIN 5 5 52 1 2 - 2，具有效的抗感受傷害作用，且在急性 (3) (3)200402417 疼痛、持續性的炎性疼痛和神經性疼痛的動物模式中，其效力相當於嗎啡。已知的類大麻激動劑通常具高度親脂性且不溶於水。因此，對於用作爲治療劑之具有改良性質之類大麻激動劑仍有需求。【發明內容】爲此，本發明提供如下式I所示之1-[(吲哚-3 ·基）羰基]哌嗪衍生物：

其中 R是1至4個分別選自Η、（C】.4)烷基（任意地經鹵素所取代）、（C!·4)烷氧基（任意地經鹵素所取代）、鹵素、 OH、NH2、CN和Ν02之取代基； 1^]是（(：5.8)環烷基或（(：5-8)環烯基； R2是Η、甲基或乙基； R3、R3’、R4、r4, ' r5、r5，和 r6’分別各是氫或（c】4 烷基，而其任意地經（C^4)烷氧基、鹵素或OH所取代. R6是氫或（C].4)烷基，而其任意地經（clM)院氧_ 冬 ^ (4) (4)200402417 鹵素或OH所取代；或 h與起形成4-7員飽和_，而其任意地另外含有一選自0和S之雜原子； R7與R6 —起形成4-7員飽和雜環，而其任意地另外含有一選自0和S之雜原子；或 R7疋H、（C】.4)烷基或（C：3·5)環烷基，其中烷基任意地經0H、鹵素或（C】·4)烷氧基所取代；或其藥學上可接受之鹽，其係作爲類大麻1受體的激動劑，因此可用於治療疼痛’例如爲手術期疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、癌性疼痛、和與多發性硬化相關的疼痛和痙攣。本發明之化合物已一般性地揭示於w Ο 0 1 5 8 8 6 9 (見上文）作爲類大麻受體調節劑而用於治療呼吸疾病，其中該調節劑優先地經鑑定爲 CB2調節劑。大多數 WO 0 1 5 8 8 6 9所揭示的化合物具有在吲哚或吲唑核環的第1位置上具有2-(4-嗎啉基）乙基側鏈之特徵。本發明之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物與WO 0 1 5 8 8 69化合物的差異在於本發明之化合物在對應的位置上具有環戊甲基或環己甲基側鏈，此特徵使化合物具有CB 1激動劑活性，不同於 2-(4-嗎啉基）乙基側鏈或苄基側鏈所提供者。式I的定義中之（Cl-4)垸基乙辭意指具1至4個碳原子之支鏈或直鏈的烷基，例如丁基、異丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。 (c^4)烷氧基中之（Cb4)烷基的定義係如上所述。 -9 - (5) (5)200402417 (C5.8)環烷基意指具5至8個碳原子之飽和環狀烷基，因此爲環戊基、環己基、環庚基或環辛基。較佳的 (C 5.8)環烷基是環戊基和環己基。 (C 5.8)環烯基意指具5至8個碳原子及至少一個雙鍵之飽和環狀烯基，例如環戊-3-烯基或環己·3-烯基。鹵素乙辭意指F、Cl、Br或I。式I的定義中，R6可與R7 —起形成4-7員飽和雜環，意指R6以及所相鄰的碳原子和R7以及所相鄰的氮原子一起形成4 - 7員飽和環，例如氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶或1H·氮雜簞環。該環可含有一額外的Ο和S雜原子以形成例如嗎啉、哌嗪、高哌嗪、咪唑烷或四氫噻唑環之環。式I所示之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物宜爲其中 R2是Η且h是環戊基或環己基之化合物。更佳的式I化合物是R另外爲（¢:^4)烷氧基或鹵素，然而本發明之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物更宜是其中 R爲在D引D朵環的第7位置上的甲氧基。式Ϊ所示之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物特別宜爲其中 R3、R3,、R4,、、R5,和 R6,是 Η ; R4、R6 和 R7 分別是H或（c】_4)烷基；或r6與r7 —起形成5-或6-員飽和雜環且R4是Η或（(^.4)烷基之化合物。本發明之特別合宜的CB-1受體激動劑是： (環己甲基）-7·甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜3,5-二甲基-4 -乙基哌嗪； -10- 200402417 ]-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1：«-〇弓丨哚-3-基]羰基卜 3,4,5-三甲基哌嗪； (S)-l-{[I-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基卜 3 5 4 ·二甲基哌嗪； (S)-2-{[l-(環己甲基）·7·甲氧基-1H-口引哚-3-基]羰基}· 八氫啶並[l，2-a]吡嗪； (S)-2-{[l-(環己甲基）·7-甲氧基·1Η-〇引哚-3-基]羰基}-八氫-2Η-吡略並[l，2-a]吡嗪；及 (S)-2-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氫-2H-D比啶並[1,2-a]吡嗪；或其藥學上可接受之鹽。本發明之^[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物可利用一般有機化學技藝中習知的方法製得。詳言之，上述化合物可由 C. J. Swan et al (J. Med. C h e m. 34，140-151，1991)和 Ρ· E. Peterson. J. P. Wolf III and C. Niemann (J. Org· Chem. 23，3 03 - 3 04，1 95 8)所列示的步驟或上述步驟的改良而製備0

式II

式III 式I所示之]-[(吲哚-3-基）羰基]_嗪衍生物可由例如 (7) (7)200402417 式II所示之化合物（其中、R2和R係如上所定義， C(〇)X爲羧酸或其活化衍生物，例如羧酸鹵化物，宜爲氯化物或溴化物）與式III所示之化合物（其中R3-R7係如上所定義）之縮合反應而製得。當C(0)X爲羧酸（即X爲羥基）時’縮合反應可藉助於偶合劑（例如羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺等）於溶劑（例如二甲基甲醯胺或二氯甲烷）中進行。當C(0)X爲羧酸鹵化物（即X是鹵化物）時，與胺衍生物III的縮合反應可在鹼（例如三乙胺）的存在下於溶劑（例如二氯甲烷）中進行。式III所示之化合物可由市面購得，或利用熟悉此項技術人士所習知的文獻步驟或文獻步驟的改良而製得。例如，式 III所示之化合物可根據 Μ. E. Jung and J. C. Rohloff (J· Org. Chem. 50，4909-4913，1 985)所揭示方法使用還原劑（例如氫化鋁鋰或硼烷-四氫呋喃錯合物）而進行二酮基I根嗪的還原反應而製得。二酮基哌嗪可由多種途徑製備，例如 C. J. Dinsmore and D. C. Bershore (Tetrahedron 5 8, 3 2 9 7 - 3 3 1 2，2 0 0 2 )所揭示者〇式II所示之化合物可由式IV所示之化合物（其中R 係如上所定義）與式V所示之化合物（其中R!和R2係如上所定義，及Y是離去基例如鹵化物或磺酸烷酯）在鹼（例如氫化鈉）的存在下反應而製得。羧酸必要時可轉換成羧酸鹵化物，例如使用例如草醯氯之試劑而轉換成羧醯氯。 •12- (8) (8)200402417

式V所示之化合物可由市面購得，或利用熟悉此項技術人士所習知的文獻步驟或文獻步驟的改良而製得。例如’式V所示之化合物（其中γ是對甲苯磺酸酯基）可由式 V所不之化合物（其中Y是經基）利用B. Ti3r6k et al (J. Chem· Soc. Perkin Trans. 1，8 0 1 - 8 0 4，1 9 9 3 )所揭示之方法製得。式V所示之化合物（其中Y是羥基及R2是氫）可藉由使用還原劑（例如硼烷-四氫呋喃錯合物或氫化鋁）進行殘酸或殘酸醋之還原反應而製得。式IV所示之化合物可經由使用醯化劑在式V I所示之化合物的第3 -位置上進行醯化反應而製得。例如，式IV 所示之化合物可由式VI所示之化合物經由在溶劑（例如二甲基甲醯胺）中以三醋酸酐處理及繼之於氫氧化鈉水溶液中在高溫下水解而製得。

式VI所示之化合物可由市面購得，或利用熟悉此項 -13- (9) (9)200402417 技術人士所習知的文獻步驟或文獻步騾的改良而製得。或者，式11所示之化合物可經由使用醯化劑醯化式 VII所示之化合物而製得。例如，式II所示之化合物（其中X是氯）可經由與草醯氯於溶劑（例如1，1，2 5 2 -四氯乙烷）中反應及繼之在筒溫下進行重排反應而製得。式V11所示之化合物可經由令式VI所示之化合物與式V所示之化合物在鹼（例如氫化鈉）的存在下反應而製得。同樣地，熟悉此項技術人士均知，各種式I所示之1 -[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物可藉由令對應於一些取代基 R和R】-R?之官能基進行適當的轉換反應而製得。例如，其中烷基爲OH、鹵素或（C!_4)烷氧基所取代之式I所示之化合物（其中烷基或（c3_5)環烷基）可經由令式I 所示之化合物（其中R7是氫）與（(^_4)烷基鹵化物或官能化的（C^4)烷基鹵化物在鹼（例如碳酸鉀）的存在下反應而製得。式Ϊ所示之化合物（其中R是（Ch4)烷基或官能化的 (C!.4)烷基）可經由令式I所示之化合物（其中R是羥基）與 (C】4 )院基鹵化物或官能化的（c】_4)烷基鹵化物在鹼（例如氫化鈉）的存在下反應而製得。式I所示之化合物（其中R是NH2)可經由令式I所示之化合物（其中R是硝基）與還原劑（例如氫/披鈀活性碳）反應而製得。式1所示之卜[(吲哚-3 -基）羰基]哌嗪衍生物及其鹽可 ^ 14- (10) (10)200402417 含有至少一個對掌中心，因此以立體異構物的形式存在，包含鏡像異構物和非鏡像異構物。本發明之範圍包含上述的立體異構物，及式I所示之化合物及其鹽之個別的R和 s鏡像異構物，實質上不含，即含低於5 %，宜低於2 %，特別宜低於1 %，的其他鏡像異構物，以及上述鏡像異構物之任何比率的混合物，包括含有實質上等量的二種鏡像異構物之外消旋混合物。

用以製備純質鏡像異構物之不對稱合成的方法係爲先前技藝中所習知者，例如包含有導入對掌性或由對掌性中間物爲起始物、鏡像選擇性酶促轉換法、於對掌性介質上層析立體異構物或鏡像異構物的分離法之合成方法。上述方法揭不於，例如，Chirality in Industry (edited by A. N

Collins, G. N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley) 〇藥學上可接受之鹽可藉由以無機酸（例如鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸）或有機酸（例如抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、反丁烯二酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲磺酸等）處理式I所示之化合物的自由鹼而製得。本發明之化合物可以未溶劑化的形式及與藥學上可接受之溶劑（例如水、乙醇等）所形成的溶劑化的形式存在。對本發明的目的而言·，通常，溶劑化的形式視爲等同於未溶劑化的形式。本發明另外提供藥學組成物，其包含如式I所示之Ι α-

(11) (11)200402417 [(吲哚-3 -基）羰基]哌嗪衍生物，或其藥學上可接受之鹽，混以藥學上可接受之助劑及任意的其他治療劑。“可接受” 乙辭意指可與組成物中其他成份相容而且不會有害於服用者。組成物包含例如適合於經口 '舌下、皮下、靜脈內、硬腦膜上、鞘內、肌內、經皮、經肺、局部、或直腸等途徑投服之組成物，全部呈適合於投服之單位劑型。爲了經口投服，活性成份可以不連續的單位存在，例如錠劑、膠囊、粉劑、粒劑、溶液、栓劑等。爲了非經腸投服，本發明之藥學組成物可存在於單位劑型或多重劑型容器內，例如預定劑量之注射溶液，例如於密封的小瓶和安瓿內，且亦可貯存於冷凍乾燥條件下，只需在使用之前添加無菌液態載體（例如水）。虽活性成份混合以樂學上可接受之助劑（例如一般標準參考文獻 Gen ，A. R. et al.，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition·，

Lippincott Williams & Wilkins，2000，特別是 part 5: Pharmaceutical Manufacturing)掲示者）時，活性成份可壓製成固態劑量單位，例如九劑、錠劑、或加工製成膠囊、栓劑或貼布。利用藥學上可接受之液體，活性成份可以流體組成物的形式應用（例如注射製劑的形式），溶液、懸浮 «、乳液的形式，或噴液的形式（例如鼻噴液）。爲了製造固態劑量單位，預期會使用習知的添加劑例如塡充劑、色料、聚合物結合劑等。通常，可使用任何不會干擾活性化合物的作用之藥學上可接受之添加劑。可使 -16- (12) (12)200402417 本發明之活性化合物以固態組成物的形式投服之適合的載體包含適當劑量之乳糖、澱粉、纖維素衍生物等，或其混合物。爲了非經腸投服，可使用水性懸浮液、等滲食鹽水溶液和無菌注射液，其含有藥學上可接受之分散劑及/或濕潤劑，例如丙二醇或丁二醇。本發明另外包含一種如上所述之藥學組成物且倂用以適合該組成物之包裝材料，其中該包裝材料包含使用該組成物於上述的用途之使用說明。根據CHO細胞之人類CB-1受體分析的測定，本發明之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物經發現爲CB-1受體的激動劑。測定受體結合以及類大麻受體調節劑之活體外生物活性的方法已知於先前技藝。通常，表現的受體與待測試的化合物相接觸，並檢測官能性反應的結合或刺激或抑制。爲了檢測官能性反應，編碼有CB 1受體基因（宜爲人類受體）之單離的DN A係於適合的宿主細胞內表現，此細胞可爲中國倉鼠卵細胞，但其他細胞亦適用。細胞較宜是來自哺乳類。構築重組合的CB 1表現細胞系之方法已知於先前技藝（Sambrook et a 1. ? Molecular Cloni ng: a Laboratory

Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, latest edition)。受體的表現係藉由編碼所欲的蛋白質之DNA的表現而獲致。連結額外的序列和構築適合的表現系統之技術目前均是先前技藝中所習知的技 -'"i· u>. r1-

/如D -17- (13) (13)200402417 術。/T扁碼所欲的蛋白質的D Ν Α之一部份或全部可利用標準的固相技術由合成方法組成，宜包含限制位點以利於連結。可於DNA編碼序列中提供適合於所導入的編碼序列之轉錄和轉譯的控制元素。同樣亦已知的是，表現系統目前是可獲致的，其可與許多種宿主相容，例如原核生物宿主（例如細菌）和真核生物（例如酵母菌、植物細胞、昆蟲細胞、哺乳類細胞、鳥類細胞等）。接者令表現受體的細胞與待測試化合物接觸以觀察官能性反應之結合或刺激或抑制。或者，含有表現的CB1 (或CB2)受體之單離的細胞膜可用於測量化合物的結合作用。爲了測量結合作用，可使用經放射線或螢光標記的化合物。最廣泛使用的放射線標記的探針是[3H]CP 5 5 940，其對於CB 1和CB2結合位置具有幾乎相同的親和力。其他的分析包括錯由測量第二信使（m e s s e n g e r)反應 (例如測量cAMP或MAP激酶途徑中經受體調節的變化）而篩選類大麻CB 1激動劑化合物。因此，此方法包含 CB】受體於宿主細胞的細胞表面之表現及將細胞曝露於測試化合物。接著測量第二信使（messenger)反應。第二信使的量將因測試化合物與受體結合的作用而降低或增加。除了直接測量曝露的細胞中之例如cAMP的量以外，可使用不僅爲編碼受體的DNA所轉染且爲編碼報告基因 (reporter gene)之第二個DNA所轉染的細胞，而報告基因的表現與受體活化有關連。通常，報告基因表現可以任何 -18- (14) (14)200402417 藉由反應而改變第二信使的量之反應元素而加以控制。適合的報告基因是例如L a c Z、鹼性磷酸酯酶、螢火蟲螢光素酶和綠螢光蛋白質。此類轉活化分析的原理已知於先前技藝，揭示於例如 Stratowa, CH，Himmler, A and Czernilofsky ? A.P.? Curr. 0 p i n. Biotechnol. 6， 574 ( 1 995)。對選擇CB1受體之活性激動劑化合物而言，EC50 値必須是< 1 0 ·5 Μ，宜爲< 1 〇 ·7 Μ。化合物可用於治療疼痛，例如圍手術期疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、癌性疼痛、和與多發性硬化相關的疼痛和痙攣。本發明之類大麻激動劑將亦有利於用於治療其他疾病’例如多發性硬化、痙攣、發炎、青光眼、噁心和嘔吐 '胃口不佳、睡眠擾亂、呼吸疾病、過敏、癲癇、偏頭痛、心血管疾病、神經變性疾病、焦慮、創傷性大腦受損和中風。本發明之化合物亦可與其他止痛藥倂用，例如類鴉片和非類固醇消炎藥（NSAIDs)，包含C0X_2選擇性抑制劑。本發明之化合物可以足以減輕症狀之量及時間而投服於人類。舉例來說，對人類而言，每日劑量可爲〇 · 〇〇〗至 mg /公斤體重’更宜爲〇.〇1至20 mg /公斤體重。【實施方式】本發明係由下列實施例加以說明。

-19- (15) (15)200402417 實例1 1-{ [1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-0引哚-3-基]羰基卜4-乙基Cx嗪，順丁烯二酸鹽在0 〇C下，於由7-甲基吲哚（3.5 g5 2 3.8 mmol)於二甲基甲醯胺（35 ml)所形成的溶液中加入三氟醋酸酐（4.4 ml 5 3 1.5 mmol)，歷時5分鐘。混合物在室溫下攪拌1小時，接著倒入水（200 ml)中。過濾出所得之 7_甲氧基-3-[(三氟甲基）羰基]吲哚沉澱物，並以水沖洗，直接用於下一步驟。潮濕的固體懸浮於4 Μ氫氧化鈉水溶液（1 4 0 ml)中，並在攪拌的情況下回流加熱1小時。冷卻混合物並以乙醚沖洗二次。接著以5 Μ鹽酸酸化水層至pH 1，過濾出所得之微細沉澱物，以水沖洗及乾燥，得7-甲氧基吲哚-3-甲酸（3.6 g)。 7-甲氧基吲哚-3-甲酸（3.0 g，16.6 mmol)分批加至攪拌中之由氫化鈉（6 0 %之礦油分散液，1 . 5 6 g，3 9 m m ο 1)於二甲基甲醯胺（75 ml)所形成的懸浮液中。1小時後，溴甲基環己烷（5.7 g，32.3 mmol)。混合物在60 °C下攪拌加熱 1小時。混合物經水（2 5 0 ml)稀釋，並先以乙酸乙酯沖洗再以乙醚沖洗。以5 Μ鹽酸酸化水層至pH 1，及過濾出沉澱物。粗產物經以乙酸乙酯結晶，得1-(環己甲基）_7-甲氧基吲嗓-3-甲酸（3.75 g)，爲晶狀固體。在攪拌的情況下，於由1-(環己甲基）_7_甲氧基吲哚-3·甲酸（2.5 g, 8.8 mmol)於THF (3 0 ml)所形成的溶液中逐 -20- (16) (16)200402417 滴加入草醯氯（4 · 5 g，3 5 · 3 mm ο 1)。混合物在室溫下攪拌 18小時，在低壓下蒸發揮發性成份，得環己甲基）-7 _ 甲氧基吲哚-3-羰基氯（2.7 g)，爲晶狀固體。將 1 -(環己甲基）-7 -甲氧基吲哚-3 -甲酸（1 . 9 g，6 · 2 mmol)加至由N-乙基哌嗪（1.35 g，11·8 mmol)於二氯甲烷 (60 ml)所形成的溶液中。攪拌混合物直到醯氯溶解。加入三乙胺（3 m 1，2 1 . 5 m m ο 1)，溶液在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物經水沖洗（2 X 5 0 ml )，以硫酸鈉乾燥及蒸發得油狀物。油狀物經快速層析純化，以0-10% (v/v)甲醇/二氯甲烷洗提，得標題化合物（自由鹼），爲膠狀物。自由鹼溶於乙醚（5 0 m I)中，並過濾至攪拌中之由順丁稀二酸（0 · 8 3 g 5 7 · 1 5 m m ο 1)於醚（2 4 m 1)和甲醇（4 m 1)所形成的溶液中。攪拌所得之混合物3 0分鐘，及過濾出固體。固體經以甲醇/乙醚再結晶得標題化合物（1 :丨順丁燦一酸鹽）’爲晶狀固體（2.7 g，5.4 mmol)。]H NMR (400MHz?CD3〇D) ο h〇.99-1.08 (2H，m)，1.12-1.25 (3H, m) , 1.36 (3H, t, J7.5) , 1.56 (2H, d, J12.5) , 1.63-1.74 (3H, m) , 1.77-1.89 (1H, m) j.22 (2H, q, J7.5) , 3.30-3.35 (4H, m) , 3.95 (3H s) , 3.90-4.05 (4H, m) , 4.25 (2H, d, J7.0) , 6.25 (2H, s,順丁烯二酸鹽）6.76 (1H, d, J7.5) 7·ι〇 (1H I J7·5) ， 7.26 (1H, d, J7.5)._， 7.53 (1H, s) ;EIMs: m/z = 3 84.4 [M + H] +。 (17) (17)200402417 實例2 1-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基- ]h-D弓丨哚-3-基]羰基卜乙基哌嗪，鹽酸鹽環戊院甲醇對甲苯磺酸酯係根據下列方法製備：在由環戊烷甲醇（2 · 0 g，2 0 · 〇 m m 〇 1)和吡啶（2 9 m 丨；3 6 3 ni m 〇 j) 於二氯甲院（20 ml)所形成的溶液中加入對甲苯磺醯氯 (3 ·4 6 g，18· 1 mmol)，混合物在室溫和氮氣下攪拌24小時，所得之混合物經2 Μ鹽酸沖洗，分離出水層並以二氯甲烷萃取之’合倂的有機層以硫酸鈉乾燥及在低壓下濃縮，得環戊院甲醇對甲苯磺酸酯，爲無色油狀物（4.3 g 5 1 7 · 0 m ηι ο 1) 〇標題化合物係根據實例1之方法製備，惟以環戊烷甲醇對甲苯磺酸酯取代溴甲基環己烷。1 H NMR (400MHz?CD3OD) (5h1.29-1.35 (2H, m) , 1.38 (3H, t, J7.5) , 1.52^1.71 (6H, m) , 2.3 9-2.49 ( 1 H, m), 3.24 (2H, q, J7.5) , 3.05-3.35 (2H, brm) , 3.35-3.70 ( 4H, brm) , 3.95 ( 3H, s) , 4.3 8 ( 2H, d, J7.5 ) , 4.4 0-4.65 ( 2H, brm) , 6.79 (1H, d, J7.5), 7.10 (1H, t, J7.5) , 7.27 (1H, d, J7.5) , 7.60 (1H, s) ; EIMS: m/z = 3 70.2 [M + H] + 〇實例3 ' 實例1和2之步驟進一步地用於製備下列化合物： 3A ·· 環庚甲基）-7-甲氧基-IH-D引D朵-3 -基]每 (18) (18)200402417 基卜4-乙基哌嗪，鹽酸鹽由環庚烷甲醇對甲苯磺酸酯製備。EIMS : m/z = 398.2 [M + H]+。 3B : 1 - { [1-(環辛甲基）-7 -甲氧基·1 H - D弓丨哚-3 -基]羰基}-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽由環辛庚烷甲醇對甲苯磺酸酯製備。EIMS : m/z = 412.4 [M + H]+。 3C : 環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基}-4-(2-羥乙基）哌嗪，三氟醋酸鹽根據實例1之方法製備，惟使用1-(2-羥乙基）哌嗪取代 N·乙基 _ 嗪。EIMS : m/z = 4 00.2 [M + H]+。 3D ： 1-{[1·(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基}-4-(2-甲氧乙基）哌嗪，三氟醋酸鹽由 1- ( 2 -甲氧乙基）哌嗪製備。E I M S ·· m / z = 4 1 4.2 [M + H]+。 3E: 1-{[1-(環己甲基）-7-甲基-1H-D引哚-3-基]羰基}-4- 乙基哌嗉根據實例1之方法製備，惟使用7-甲基吲哚取代7-甲氧基吲哚。EIMS : m/z = 3 6 8.0 [M + H]+。 3F ·· 1-{[1-(環己甲基）-7-乙基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜4- 乙基哌嗪由 7-乙基吲哚製備。EIMS : n/z = 3 82.2 [M + H]+。實例4 - 23 - (19) (19)200402417 】· {[卜（環己甲基）-5 -氟-1 Η - D引哚-3 -基]羰基卜4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽在由5-氟吲哚（1 .0 g，7.4 mmol)於二甲基甲醯胺（20 ml)所形成的溶液中加入氫化鈉（60%礦油分散液；327 mg，8.14 mmol)。混合物在室溫下攪拌1〇分鐘，之後加入溴甲基環己烷（1 .3 ml，9.3 mmol)。所得之混合物在室溫下攪拌15小時。再加入氫化鈉（170 mg5 4.2 3 mmol)及接著加入溴甲基環己烷（0.65 ml，4.65 mmol)，再攪拌反應混合物1 5小時。以2-丙醇（1〇 ml)使反應驟停，接著濃縮之。所得之棕色膠狀物於乙酸乙酯（50 ml)和5%碳酸氫鈉水溶液（50 m 1)間分配，有機層經水（5 〇 m 1)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，接著粗質中間物經快速層析純化，以95%二氯甲烷 /5%甲醇洗提，得 1-(環己甲基）-5-氟吲哚（1 .26 g5 5.45 mmol) ° 在0 °C下，在攪拌的情況下，在氮氣流下，於由1 -(環己甲基）-5·氟吲哚（20 8 mg，0.9 mmol)於1，1，2,2-四氯乙院（15 ml)所形成的溶液中力□入草醯氯（〇122 ml，0 945 mmol)。使混合物升溫至室溫，歷時1小時，接著再於 1 20 °C下加熱〗·5小時。冷卻混合物至室溫，及加入三乙胺（0.138 ml，0.99 mmol)。繼續攪拌10分鐘，之後加入 N-乙基哌嗪（0·，ν25 ηιι，〇·99 ηιΙΏ〇ΐ)。混合物在室溫下攪泮 15小時’接著於〇·4 Μ氫氧化鈉水溶液（1〇 mi)和二氯甲院（10 m】）間分配，有機層經水（10 ml)沖洗，以硫酸鈉乾 (20) 200402417 燥及濃縮，所得之棕色油狀物經快速層析純化’以9 5 % 一氯甲烷/ 5 %甲醇洗提，得標題化合物之自由鹼。經由將鹽酸於乙醚（3 m 1)所形成之2 Μ溶液加至由自由鹼於乙醚（5 m 1)所形成的溶液中而形成鹽酸鹽。過濾及乾燥沉澱物，固體經乙醚和甲醇結晶而得標題化合物（1 : 1 鹽酸鹽），爲晶狀固體（0.172 g5 0.4 2 mmol)。NMR (400MHz?CD3OD ) δη 0.98-1.27 (2Η, m ) , 1.17-1.27 (3Η，m) ，1.39 ( 3Η , t , J7.5 ) , 1.5 9 ( 2Η , d , J 1 3 0 ) , 1.64- 1.7 7 ( 3 Η, m) , 1.83^1.93 (1Η, m), 3.0 8 -3.20 ( 2Η, ηι) , 3.24-3.3 3 ( 2Η, m) , 3.51 (2Η, t, J12.5) , 3.63 (2Η, d, J11.0) , 4.07 (2Η, d, J7.5), 4.58 ( 2Η, d, J13.5) , 7.04 ( ιΗ) td, J9.0, 2.5), 7.45 (1Η, dd, J9.5, 2.5) , 7.47-7.51 (1Η, m) , 7.77 "Η, s) ; EIMS: m/z = 372.0 [M + H] + o 實例5 貫例4之步驟進一步地用於製備下列化合物： 5Α: 環己甲基）-6 -氟·1Η-吲哚_3 -基]羰基卜4一乙基哌嗪，鹽酸鹽由 6 -氣卩引 π朵製備。EIMS : ηι/? = 372.0 [Μ + Η]+。 5Β: 環己甲基）-7 -氟·1Η-吲哚.、基]羰基卜仁 - 乙基哌嗪，鹽酸鹽由 7 -截 D引[]朵製備。EIMS : m/z = 372.0 [Μ + Η]+。 5 C : 1- { [ 6 -溴-1-(環己甲基）_ ] Η ·吲哚· 3 ·基]羰基卜4 _ (21) 200402417 乙基哌嗪，鹽酸鹽由 6-溴 D引哚製備。EIMS : m/z = 43 2.4 [M + H]+。 5D : l-{[7-溴-1-(環己甲基）-1Η-〇弓|哚-3-基]羰基卜4- 乙基哌嗪，鹽酸鹽由 7-溴 D引哚製備。EIMS : m/z = 4 3 2.5 [M + H]+。 5E : 氯-1-(環己甲基）-lH-D弓丨哚-3-基]羰基卜4-乙基哌嗪，鹽酸鹽

由 5-氯吲哚製備。EIMS : m/z = 3 8 8.2 [M + H]+。 5F : l-{[6-氯-1-(環己甲基）·1Η-〇弓丨哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽由 6-氯口引哚製備。EIMS : m/z = 3 8 8.5 [M + H]+。 5G : 1-{[7-氯-1-(環己甲基）-lH-D弓丨哚-3-基]羰基}-4- 乙基哌嗪，鹽酸鹽由 7 ·氯吲哚製備。EIM S : m / z = 3 8 8 · 0 [ M + Η ] +。 5 Η : 1 - {[ 6 -氰基-1-(環己甲基）-1 Η - D弓丨哚-3 -基]羰基}-

4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽由 6·氰基吲哚製備。EIMS: m/z = 379.4 [M + H]+。 5 I : 1 - {[ 1 - (1-環己乙基）-1 Η - 口引哚-3 -基]羰基}· 4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽由吲哚和外消旋的卜環己基· 1 ·對甲苯磺醯基乙烷製備。EIMS : m/z = 3 68.0 [Μ + Η]+。實例51所得-之產物於Chiracel®OD管柱（2 cm X 25 cm)進行對掌性HPLC分離，在20 ml/min的流速下以異己烷/異丙醇95/5 (Wv)洗提。以UV檢測器在240 nm的 -26- (22) (22)200402417 波長下檢測產物。 (-)-51 :外消旋物1 ;遲滯時間8.1分鐘；鏡像異構過量〉98%，[a]D2 2 - 1 2 0 (c=l .25 mg/m 卜 CHC13)。 ( + )-51 :外消旋物2 ;遲滯時間11.1分鐘；鏡像異構過量〉98%，[oc]D22 +7 0 (c=l .50 mg/m卜 CHC13)。 5 J : 1 - {[ 1 - (1 -環己乙基）-6 -甲氧基-1 Η · D弓丨哚-3 -基]羰基}-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽由6-甲氧基吲哚和1-環己基-1-對甲苯磺醯基乙烷製備。EIMS : m/z = 3 9 8.2 [M + H]+。 5K: 1-{[1-(卜環己乙基）-7甲氧基-1H-口弓丨哚-3-基]羰基卜4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽由7-甲氧基吲哚和1-環己基-1-對甲苯磺醯基乙烷製備。EIMS: m/z = 398.2 [M + H]+。 5L ·· 1-{[1-(王哀己甲基）-6 -硝基-1H -口弓丨卩朵-3-基]幾基}-4- 乙基哌嗪，鹽酸鹽由 6-硝基吲哚製備。EIMS : m/z = 3 99.2 [M + H]+。 5M : 1-{[1-(環己甲基）-7-硝基-1H-D弓丨哚-3·基]羰基}-4 ·乙基哌嗪，鹽酸鹽由 7-硝基吲哚製備。EIMS : m/z = 3 99.2 [M + H]+。 5 N : 1 - { [ 7 -苄氧基-1 -(環己甲基）· 1 Η · D弓丨哚· 3 -基]羰基} - 4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽由7-苄氧基吲哚製備。EIMS : m/z = 460.4 [Μ + Η]+。 50 : 1-{[1-(環己甲基）-6-甲氧基-1Η-吲哚-3-基]羰基} -4-乙基哌嗪，順丁烯二酸鹽 -27- (23) (23)200402417 由6 -甲氧基吲哚製備。EIMS : m/z = 3 8 4.5 [M + H] +。 5 P : 1 - {[ 1 -(環己甲基）-7 -甲氧基-1 Η - D引哚-3 -基]羰基}-4-異丙基哌嗪，鹽酸鹽由7-甲氧基吲哚和卜異丙基哌嗪製備。EIMS : m/z .= 3 9 8·2 [M + H]+。 5Q : 1·{[1-(環己-3-烯甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚·3·基] 羰基}-4·乙基哌嗪由 7·甲氧基吲噪和環己-3-烯甲醇對甲苯磺酸酯製備。EIMS : ni/z = 3 82.2 [Μ + Η]+。 5R : 1-{[6-溴-1-(環己甲基）-lH-D弓丨哚-3-基]羰基}-4- 甲基哌嗪，鹽酸鹽經由以6-溴吲噪作爲起始物及以Ν-甲基哌嗪取代Ν-乙基哌嗪而製備。EIMS : m/z = 3 74.2 [Μ + Η]+。 5S : 1-{[1-(環己甲基）-5-氟-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜4-甲基哌嗪，鹽酸鹽由5-氟吲哚和N-甲基哌嗪製備。EIMS : m/z = 3 5 8.2 [M + H]+。 5T : 1-{[1·(環己甲基）-6-氟-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜4-甲基哌嗪，鹽酸鹽由6-氟吲哚和N-甲基哌嗪製備。EIMS : m/z = 3 5 8.0 [M + H]+。 5 U * 1-{[1-(5哀己-甲基）-7·氣-1H-D引D朵-3-基]類基}-4· 甲基_嗪，鹽酸鹽由7-氟吲哚和Ν-甲基丨派嗪製備。EIMS : m/z = 3 5 8.0 (24) (24)200402417 [M + H]+。 5V ·· l-{[6 -氣-1-(¾己甲基弓丨π朵-3-基]端基}·4· 甲基哌嗪，鹽酸鹽由6-氯吲哚和Ν·甲基哌嗪製備。E1MS : m/z = 3 74.0 [M + H]+。 5W :卜{[7-氯-1-(環己甲基）-lH-D弓丨哚-3-基]羰基}-4- 甲基_嗪，鹽酸鹽由7-氯吲哚和N-甲基哌嗪製備。EIMS : m/z = 3 74.2 [M + H]+。 5X : l-{[6-氨基-1-(ί哀己甲基）-1Η-口弓丨D朵-3-基]端基}-4 -甲基哌嗪，鹽酸鹽由 6-氰基吲哚和 N-甲基哌嗪製備。EIMS : m/z = 3 65.0 [M + H]+。 5Y : 1-{ [1-(1-環己乙基）-6-甲氧基-1 Η-口弓丨哚-3-基]羰基卜4 -甲基哌嗪，鹽酸鹽由 6-甲氧基吲哚、Ν-甲基哌嗪和卜環己基-1-對甲苯磺醯基乙烷製備。EIMS : m/z = 384.2 [Μ + Η]+。 5Ζ ·· 1-{[1-(1-環己丙基）-]H-D弓丨哚-3-基]羰基}·4-甲基哌嗪，鹽酸鹽由吲哚、Ν-甲基哌嗪和卜環己基-1-對甲苯磺醯基丙烷製備。EIMS : m/z = 368.0 [Μ + Η]+。實例6 1-{[7-胺基-(環己甲基）-]Η-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基 -29- (25) (25)200402417 哌嗪 4-{ [1-(環己甲基）-7-硝基-〗η-吲哚-3 ·基]羰基卜1-乙基哌嗪（2 0 0 m g，0 · 5 m m ο 1)溶於甲醇（〗〇 1Ώ ])中，並於其中加入由鈀（5 wt°/〇，於活性碳上；5〇〇 mg催化劑）於甲醇（3 ml) 所形成的淤漿。接著密封系統，並以氮氣沖刷之，接著接上氫氣源（氣球）。混合物在室溫和氫氣下攪拌1 5小時，之後以寅氏鹽過濾及濃縮。所得之棕色油狀物經快速層析純化，以95%二氯甲烷/5%甲醇洗提，得標題化合物，爲自由鹼形式。]H NMR( 400MHz;CD3OD) 5 H 0.97-1.08 (2 Η，m ) ，1 · 1 2 ( 3 Η，t，J 7.5 ) ，1 . 1 7 - 1.2 6 ( 3 Η，in )， 1·53 (2H，d，J12.5) ，1.63-1.75 (3H，ηι) ，1·87·1·98 (1 Η，ηι) ，2 · 4 4 - 2.5 5 ( 6 Η，m ) ，3 · 3 7 ( 4 Η，t，J 5 · 0 )， 4.20 (2H， d， J7.5) ， 6.59 (1H， dd, J 7.5， 1.0)， 6·93 (1H，t，J7.5) ，7.06 (1H，dd，J8.0，1.0) ，7·39 (1 H , s ) ; EIMS: m/z = 369.0[M + H]十。實例7 1 - {[ 1 -(環己甲基）-7 -羥基-1 Η - 〇弓丨哚-3 -基]羰基} - 4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽在由4-{[7-苄氧基-1-(環己甲基）-】H-吲哚-3-基]羰基}-卜乙基哌嗪（1 g，2.2 mmol)於乙醇（5〇 nil)所形成的溶液中加入鈀（5 wt%，於活性碳上；1〇〇 mg)。混合物在5.5 bar的壓力下及在60下氫化16小時。以dicalite過濾所得之混合物，濾液在低壓下濃縮得標題化合物（自由 -30- (26) (26)200402417 鹼），爲膠狀物（ 8 6 5 mg，2·3 mmol)。經由將鹽酸（2 Μ之乙醚溶液，3 m 1)加至由自由齡 (1 8 0 m g，0.5 m m ο 1)於乙醚（5 m 1)所形成的溶液中而形成鹽酸鹽。過濾及乾燥沉澱物，固體經乙醚和乙醇結晶而得標題化合物（1 : 1鹽酸鹽），爲晶狀固體（132爪§，0.3111111〇1)°-】H NMR(400MHz，CD3〇D) (5 η 1 〇5 ( 2H , m )，l·19 (3H , m ) ，1 .38 ( 3H , t , J7.5) ，1·57 (2H，m)， 1.69 ( 3H , m)，1.92 ( 1 H, m)，3.13 ( 2H, m)，口Ί (2H , q , J7.5 ) ，3.45 ( 2H , m ) ，3.61 ( 2H , d， J12.0) ，4·29 (2H，d，J7.0) ，4·55 (2H，d，J14.0)， 6·59 (1H，d，J7.0)，6.97 (1H，t，J7.0)，7.14 (1H， d， J7.0) ， 7·52 (1H， s) ;EIMS:m/z = 3 7 0.2 [M + H] +。實例8 1 - {[ 1-(環己甲基）-7 - (2 -氟乙氧基）-1 H -卩引哚-3 -基]鑛基}_4“2-甲氧乙基）哌嗪在氮氣和攪拌的情況下，將氫化鈉(60%礦油分散液，65 mg，1.62 mmol)加至由4-{[1-(環己甲基）-7-羥基， 1H-卩引哚-3-基]羰基}-1乙基哌嗪（200 mg，0.54 mmol)於二甲基甲醯胺（5 ml)所形成的溶液中。30分鐘後，加入1-溴-2-氟乙烷（49 μ1 5 0.6 5 mmol)。混合物在60。(：下攪拌加熱48小時。於反應中加入2-丙醇（10 ml)以使反應驟停，接著濃縮之。所得之棕色膠狀物於二氯甲院（5 0 m 1) 和5 %碳酸氫鈉水溶液（50 ml)間分配。有機層經水（50 ml) 5 (27) 200402417 沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。粗質中間物經快速層析純化，以95%二氯甲烷/5%甲醇洗提，得標題化合物（54 0·1 mmol)。]H NMR ( 400MHz5CD3OD ) 5 η 1 · 0 5 ( 2 Η m)，i·19 (3Η，，1·39 (3Η，t，J7.5)，1.56 (2η m )，1 · 6 9 ( 3 Η，m )，1 · 9 2 ( 1 Η，m )，2 · 4 8 ( 2 Η，q J7.0)，2·53 (4H，m)，3·75 (4H，t，J5.0)，426 (2H, d, J7.5) , 4.32 (1H, m) , 4.39 (1H, m) 4.75 (1H, m) , 4.87 (1H, m) , 6.73 (1H, d, J8.〇)

7.06 (1H， t, J8.0) ， 7.26 (1H， d, J8.0) ， 7.44 (lH s) ;EIMS:m/z = 416.2[M + H] + 〇實例9 環己甲基）-7-乙氧基·1Η·吲哚·3-基]羰基卜4、乙基_ D秦根據實例8所揭示之步驟製備，使用溴乙烷以取代卜溴-2-氟乙烷。EIMS : m/z = 398.2 [M + H]+。實例1 〇環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜 2，3，5，6 -四甲基哌嗪，鹽酸鹽在由一異丙基乙胺（〇_83 ml，4.90 mmol)和2,3,5,6 -四甲基哌嗪（〇 · 3 5 g，2 · 4 5 m m ο 1)於二氯甲院（5 m 1)所形成的溶液中加入由環己甲基甲氧基吲哚-3-羰基氯（0.33 g，1 · 0 8 m m 〇 ]，根據實例1之方法製備）於二氯甲烷（5 m 1) -32- (28) (28)200402417 所形成的溶液。混合物在室溫下攪拌6小時，在低壓下蒸發及殘餘物經快速層析純化，以5-1 0% (Wv)甲醇/二氯甲院洗提，得標題化合物（自由鹼），爲無色油狀物（〇 · 4 3 g)。自由鹼（0」g, 0.24 mmol)溶於二氯甲烷（1 mi)，並以 2 Μ鹽酸的乙醚溶液（〇 . 3 m 1)和乙醚（3 m 1)逐滴處理之。過濾收集所得之沉澱物，以乙醚（1 5 m 1)沖洗，及在低壓下乾燥，得標題化合物（1 : 1鹽酸鹽），爲白色固體（0.09 g， 0.20 mmol)。】H NMR ( 400MHz，CD3〇D) ά h 0.98-1.39 (8 Η，m)，1.42 ( 6 Η，d，J 7 · 〇 )，1 . 6 4 - 1 · 8 9 ( 9 Η，ηι) 3.44-3.7 0 ( 3 H，m) ，3.95 (3H，s) ，4.21-4.34 (3H， m) , 6.77 (1H, d, J7.7) , 7.11 (1H, t, J8.2) , 7.38 (1H， d , J8.2 ) ， 7.58 ( 1H， s ) ； EIMS: ni/z = 412.4[M + H] +。實例1 1 1 - { Π -(環己甲基）-7 -甲氧基-1 H - D弓丨哚-3 -基]羰基卜2 5 6 - 二甲基哌嗪，鹽酸鹽根據實例1 0之方法，使用3，5 ·二甲基哌嗪-1·甲酸第一丁酉日（E· J. Jacobsen e t al; J · Med. C h e m. 4 2 5 1123-1144 1 999)取代2,3,5;6_四甲基哌嗪，以製備4-{[1-(環己甲基 7_甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁醋。、在(環己甲基）-7-甲氧基-1H-吲噪-3-基]簾基}-3;5-二甲基哌嗪-〗·甲酸第三丁酯（〇52 g，1.〇8 mm〇1) ^ 一胃甲院（5 ml)所形成之冰冷的溶液中逐滴加入三氟醋 (29) (29)200402417 酸（2 ml)。混合物升溫至室溫，歷時2小時，之後在低壓下除去所有揮發性成份。接著殘餘物懸浮於5 M氫氧化鈉水溶液（10 ml)中’並以二氯甲烷萃取（2 x 30 ml)。合倂的有機層以硫酸鎂乾燥及蒸發至得油狀物。油狀物經快速層析純化，以5-10% (v/v)甲醇/二氯甲烷洗提，得標題化合物（自由鹼），爲無色油狀物。自由鹼溶於乙醚（3 m 1)，並以2 Μ鹽酸的乙醚溶液（1 mi)逐滴處理之。過濾收集所得之彳几源物’以乙醚（1 5 m 1)沖洗，及在低壓下乾燥，得標題化合物（1:1鹽酸鹽），爲無色固體（〇.】3 g，0.31 mm 〇])。 ]H NMR ( 400MHz，CD3OD) “ 1.04 (2H，br q, J9.0) 1.11-1.25 (3H, m) , 1.44 (6H, d, J7.0) , 1.54 (2H, br d, J13.0) , 1.62-1.90 (4H, m) , 3.3 3 -3.42 ( 4H, m) ，3·95 (3H，s) ，4·26 (2H, d，J7.0) ，4.7 4- 4.86 (2H , m ) ，6.76 ( 1 H , d , J7.5 ) , 7.09 ( 1 H , t , J8.0) ， 7·21 (1H， d， J7.5) ， 7.46 (1H， s) ; EIMS·· ni/z = 3 84_2[M + H] +。實例1 2 1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜3，5- 二甲基哌嗪，鹽酸鹽在由1-(環己甲基甲氧基吲哚-3-甲酸（0.25 g， 0.8 7 mmol，根據實例！之方法製備）和2，6 -二甲基哌嗪 (0.12 g，1.05 mmol)於二氯甲烷（10 ml)所形成的溶液中加入二異丙基碳化二亞胺（0.16 m1，1.05 mmo])和卜羥基苯 -34- (30) (30)200402417 並二唑（0.01 g5 〇·〇9 mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時’混合物經5 Μ氫氧化鈉水溶液沖洗（2 X 1 〇 m 1 )，以硫酸鎂乾燥及蒸發。殘餘物經快速層析純化，以％ 1〇% (v/v) 甲酵-/ 一氯甲烷洗提’得標題化合物（自由鹼），爲無色油狀物。自由驗（0 · 1 5 g)溶於乙醚（3 m 1)，並以2 Μ鹽酸的乙醚溶液（1 m 1)逐滴處理之。過濾收集所得之沉澱物，以乙醚（15 ml)沖洗，及在低壓下乾燥，得標題化合物（1 :1鹽酸鹽），爲無色固體（0.15 g， 0.36 mmol)。4 NMR (4〇〇MHz5CD3 〇D ) δ η 0.98-1.26 (5H, m) , 1.32 (6H, d, J6.5) , 1.56 (2H, br d, J 1 2.0 ) , 1.62- 1.90 ( 4H, m) , 3-06 (2H, dd, J14.5, 11.5) , 3.39-3.50 (2H, m) ，3.95 ( 3H, s) , 4.26 ( 2H, d, J7.5) , 4.52 ( 2H, br d, J13.5) , 6.77 (1H, d, J7.5) , 7.1 (1H, t, jg.O) , 7.24 (1H, d, J8.0) , 7.54 (lH, s) ； EIMS: m/z 二 3 84·2[Μ + Η] + 0 實例1 3 實例1 2之步驟進一步地用於製備下列化合物： 13Α : 1-{[1·(環己甲基）-7 -甲氧基-1Η-口引哚-3-基]羰基} - 3 -甲基哌嗪，鹽酸鹽由1-(環己甲基）-7-甲氧基-D引哚-3-甲酸和外消旋-2-甲基 _ 嗪製備。]H NMR ( 40〇MHz，CD3OD) (5 η〇.98-·.24 (6H , m ) ，1.33 ( 3H , d , J6 · 5 ) ，1 · 5 6 ( 2H，br d， jl2.5) ， 1.63-1.88 (4H，m) ，3.17-3.22 (2H， m)， (31) 200402417 3.39-3.51 (3H, m) , 3.94 (3H, s ) , 4.26 ( 2H , d , J7.0) , 4.43 (2H, br d, J14.0) , 6.76 (1H, d, J7.5), 7.1 (1H，t，J7.5) ，7·25 (1H，d，J8.0) ，7·54 (1H, s ) · EIM S : m / z = 3 7 0.2 [ M + H ] +。 13B : 環戊甲基）-7 -甲氧基-1H-卩引哚-3·基]羰基卜3,5-二甲基哌嗪，鹽酸鹽

由1-(環戊甲基）-7-甲氧基-D引哚-3-甲酸和2,6-二甲基哌嗪製備。1H NMR( 400MHz5CD3OD) 5 H 1 .24 - 1 .3 6 ( 8H,

m), 1.51-1.72 (6H, m) ，2 · 43 ( 1H, h e p t e t， J7.5), 3.07 (2H , dd , J14.5 ，，1 1 · 5 ) ，3.39· 3.50 ( 2 H，m )， 3.95 (3H，s )， 4.3 7 (2H，d ，J7.5) ，4.52 (2H，d， J14.0 ),6.77 ( 1 H， d ，J 7 · 5 ) ，7.10 (1H, t, J7.5)， 7.24 (1H ， d ，J8. 〇 )， 7.59 ( 1H ， s ).EIMS ιη/ζ = 3 7 0·2[Μ + Η] +。

1 3 C : ( S ) - 1 - {[ 1 ·(環戊甲基）-7 -甲氧基-1 Η - D弓丨哚-3 ·基] 羰基卜3 -甲基哌嗪，鹽酸鹽由1-(環戊甲基）-7_甲氧基-D弓丨哚-3-甲酸和（S)-2-甲基哌嗪製備。】H NMR ( 400MHz，CD3OD) δ h1.26-1.36 (5H， m) ，1.51-1.72 (6H, m) , 2.42 (1H, heptet, J7.7), 3.20 (2H, dd, J14.5, 10.9) , 3.38-3.5 (3H, m), 3.95 ( 3H , s) , 4.37 ( 2H , d , J7.5) , 4.43 ( 2H, br d, J14.5) , 6.77 (1H, d, J7.6) , 7.10 (1H, t, J7.7), 7.25 ( ΓΗ , d , J8.1) , 7.59 ( 1H , s ) .EIMS: m/z = 3 65.2 [M + H] + 〇 -36- (32) 200402417 1 3 D : 1 - {[ 1 -(環己甲基）-7 -甲氧基-1 Η - 口弓丨哚-3 -基]羰基}-3;3-二甲基哌嗪，鹽酸鹽由1-(環己甲基）-7-甲氧基-D引哚-3-甲酸和2,2-二甲基哌嗪製備。】Η N M R ( 4 0 0 Μ Η z，C D 3 0 D ) ο Η 1 . 1 0 - 1 . 2 2 ( 5 Η m ) ， 1 · 3 8 ( 6 Η， s ) ， 1.5 4- 1.8 6 ( 6 Η , m ) , 3.31-3.34 (2Η , m) ，3.2 (2Η，dd , J 1 4.5 , 10.9) , 3.81 ( 2 Η ,

s) ，3.95 ( 3Η, s) , 3.96-3 9 9 ( 2Η, ηι) , 4.26 ( 2Η, d, J7.1) , 6.76 (1Η, d, J7.5) , 7.10 (1Η, t, J8.1), 7.24 ( 1Η , d , J8.0) , 7.53 ( 1 Η , s ) .EIMS: m/z = 3 84.5 [M + H] +。 1 3 Ε : ( S ) -1 - {[ 1-(環己甲基）· 7 -甲氧基-1 Η - D引哚-3 -基]. 羰基卜3-甲基哌嗪，鹽酸鹽由(環己甲基）-7-甲氧基-吲哚·3-甲酸和（S )-2-甲基哌嗪製備。]H NMR( 400MHz，CD3OD) 5 h1.01-1.23 (5H， m) ，1.33 ( 3H, d, J6.5) , 1.52-1.87 (6H, m) , 3.Ιό-

5.27 (2H, m) , 3.38-3.51 (3H, m) , 3.95 (3H, s), 4.27 ( 2H , d , J7.0) , 4.43 (2H, br d, J14.3) , 6.76 (1H, d, J7.8) , 7.10 ( 1H, t, J7.9) , 7.25 (1H, d, J8.0) ，7·54 (1H，s) .EIMS:m/z = 3 70.0 [M + H] +。 13F : (R)-l-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基- ΙΗ-口引哚-3-基] 羰基卜3-甲基哌嗪，鹽酸鹽由1-(環己甲基）-7-甲氧基-吲哚-3-甲酸和（R)-2-甲基，哌嗪製備。1H NMR ( 400MHz，CD3OD) 5 H 1 · 〇 1 -1 . 2 3 ( 5 Η， m) ， 1·33 (3Η， d， J6.5) ， 1.52-1.87 (6H，m)，3.16- -37- (33) 200402417 3.27 (2H，m) ，3.38-3.51 (3H, m) , 3.95 (3H, s 6.76 d， -3?5- H羰 3 g? 入碘 18小基醚，以 -10% 爲無 Μ鹽沉澱化合 )， -1.88 m) 4.27 ( 2H , d , J7.0) , 4.43 (2H, br d, J14.3), (1H, d, J7.8) , 7.10 (1H, t, J7.9) , 7.25 (1H, J8.0) ，7·54 (1H, s) .EIMS:m/z = 3 7 0.0 [M + H] +。實例1 4 1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1}1-〇弓丨哚-3-基]羰基} 二甲基-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽在由 1-{[1-(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-口弓|哚-3-3 基卜3,5-二甲基哌嗪（0.7 g5 1.83 mmol)和碳酸鉀（0. 2 . 1 9 m m ο 1)於二甲基甲醯胺（5 m 1)所形成的溶液中加乙烷（0.17 ml，2.10 mmol)。混合物在50 °C下加熱] 時，並以水（20 ml)稀釋。接著懸浮液經甲基第三丁萃取（2 X 30 ml)，合倂的有機層經水沖洗（3 X 20 ml) 硫酸鎂乾燥及蒸發。殘餘物經快速層析純化，以5 (v/v)甲醇/二氯甲烷洗提，得標題化合物（自由鹼），色油狀物。自由鹼（0.42 g)溶於乙醚（10 ml)，並以2 酸的乙醚溶液（1 ml)逐滴處理之。過濾收集所得之 Γ 物，以乙醚（15 ml)沖洗，及在低壓下乾燥，得標題物（1:1鹽酸鹽），爲白色固體（0.35 g，0.78 mmol)。 NMR ( 4 00MHz?CD3〇D ) 5 H 〇 . 9 8 -1 · 2 3 ( 5H , m 1.3 0 ( 3H , t , J 7.0 ) , 1.39 ( 6 H , d , J 7.0 ) , 1.53-(6H , m) ， 3.22-3.35 (2H， m) ， 3.42-3.61 ( 4H , 3.95 (3H， s) ， 4.26 ( 2H , d , J7.0) , 4.53 (2H, br d, (34) (34)200402417 ·Ι]3·0) ，6.7 7 (1H，d，J8.0) ，7.10 (1H，t，J8.0)， 7.27 ( 1 H , d , J8.0 ) ， 7.57 ( 1 H , s ) .EIMS: m/z = 412.4[M + H] +。實例1 5 實例1 4之步驟進一步地用於製備下列化合物： 15A: 環戊甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基卜3,5-二甲基-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽由1-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-111^弓丨哚-3-基]羰基}-3,5-二甲基哌嗪製備。1H NMR ( 4 00MHz5CD3OD ) <5 η 1 .2 7- 1.4 0 ( 5Η , m) ，1.39 ( 6Η , d , J6.5) , 1.73-1.43 (6Η , m ) ，2.44 (1Η，heptet , J7.0 ) , 3.22-3.3 3 ( 2Η, m) , 3.42-3.61 (4Η, m) , 3.95 (3Η, s) , 4.38 (2Η, d , J7.0) , 4.53 (2Η, br d, J14.5) , 6.77 (1Η, d, J8.0) 3 7.10 (1Η, t, J8.0) , 7.27 (1Η, d, J8.0), 7.61 ( 1 Η, s) .EIMS: m/z = 3 9 8.0 [M + H] + o 1 5 Β : 1 - {[ 1 -(環己甲基）-7 ·甲氧基-1 Η - D弓丨哚-3 -基]羰基} - 4 -乙基-2，3 5 5，6 -四甲基哌嗪，鹽酸鹽由1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-11^-〇弓|哚-3-基]羰基}-2,3,5,6-四甲基哌嗪製備。]H NMR ( 400MHz，CD3OD) ο Η 0.9 8 - 1.2 9 ( 8 Η，m) ， 1.32 ( 3Η , t , J6.5 ) ， 1.44-1.88 (1 5Η , m) , 3.32*3.83 (5Η, m) , 3.95 (3Η, s), 4.20-4.41 (3Η, m) , 6.77 (1Η, d, J8.0) , 7.11 (1Η, t， J8.0) ， 7.37 (1Η， d， J8.5) ， 7·55 (1Η， s) .EIMS: -39- (35) 200402417 m/z = 440.2 [M + H] +。 15C : 1-{[1-(環己甲基）·7·甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基}-2,6-二甲基-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽由1-{[1·(環己甲基）-7·甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜 2,6 -二甲基哌嗪製備。1H NMR ( 400MHz5CD3OD) (5 H0.97-1.22 ( 5 H , m ) ， 1.43 ( 3H , t , J7.0) , 1.49 ( 6H , d, J8.0) , 1.51-1.88 (6H, m) , 3.23-3.41 (4H, m),

3.56 ( 2H, br d, J11.0) , 3.95 (3H, s) , 4.26 (2H, d5 J7.0) , 4.86 (2H, br s) , 6.76 (1H, d, J7.5) , 7.1 (1H, t, J8.0) , 7.23 (1H, d, J8.0) , 7.48 (1H, s) .EIMS: m/z = 412.4[M + H] + 0 15D ： l- {[l-(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基卜4 -乙基-3 -甲基哌嗪，鹽酸鹽

由1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜 3 -甲基哌'嗪製備。1H NMR ( 400MHz5CD3OD) ό η〇·97-1.43 ( 1 1 Η , m ) ， 1.56 (2Η，br d , J 1 2.0 ) , 1.65-1.89 (4Η , m) ，3.12-3.68 (7Η, br m) , 3.95 (3H, s), 4.26 ( 2H , d , J 7.0) , 4.50 ( 2Η , br s) , 6.77 ( 1Η, d , J8.0) , 7.10 (1Η, t, J8.0) , 7.26 (1H, d, J8.0), 7.54 ( 1 H, s) .EIMS: m/z = 3 98.2 [M + H] +。 15E : 環己甲基）-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基} 反式-2,5-二甲基-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽根據實例12之方法，使用b(環己甲基）-7-甲氧基-D引哚-3 -甲酸和反式-2,5-二甲基哌嗪以製備1-{[1-(環己甲 -40- (36) 200402417 基）-7-甲氧基-1 Η-吲哚-3-基]羰基}反式- 2,5·二甲基哌嗪。根據實例 14 之方法製得標題化合物。1H NMR (400MHz?CD3OD) (5 η 0.97-1.32 (9Η, m) , 1.37 (3H, t, J 7.0 ) , 1.44 - 1.8 9 ( 8 H , m ) , 3.12-3.78 ( 6 H , b r m ), 3.95 ( 3H, s) , 4.17-4.33 (3H, m) , 5.00 (1H, br s), 6.76 ( 1 H , d , J7.5) ，7.10 ( 1H，t, J8.0) ，7.21 ( 1H, d, J8.0) ，7.48 ( 1H，s) .EIMS: m/z = 412.4[M + H] +。

15F : 環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基}-3,4,5-三甲基哌嗪，鹽酸鹽. 由環己甲基）-7-甲氧基吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪和碘甲烷製備。h NMR ( 40 0MHz，CD3OD) ο h〇.97-1.89 ( 17H, m) , 2.96 (3H, br s ) ， 3.23-3.48 ( 4H , br m ) ，3.95 ( 3H , s ) ，4.26 (2H , d , J7.0) , 4.49 (2H, br d, J12.0) , 6.77 (1H, d , J7.5) , 7.10 (1H, t, J8.0) , 7.26 (1H, d, J7.5),

7.54 ( 1 H, s) .EIMS: m/z = 3 9 8.0 [M + H] +。 15G : 環戊甲基）-7 -甲氧基·1Η·〇弓丨哚-3-基]羰基}-3,4,5-三甲基哌嗪，鹽酸鹽由1-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-1Η-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪和碘甲烷製備。】H NMR ( 400MHz;CD3OD) 5 h1.23-1.70 ( 1 4H, m ) , 2.40 ( 1 H , heptet, J7.5) , 2.96 ( ：rH , br s) , 3.21-3.48 (4H, br m) ，3.95 ( 3H , s) ，4.3 8 ( 2H , d , J 7.0) ，4.50 (2H， br d， J13.5) ， 6·77 (1H， d， J7.5) ， 7.]0 (1H， t， -41 - (37) 200402417 J8.0) ， 7·26 (1H， d， J8.0) ， 7.60 (1H， s) .EIMS: m/z = 3 84..2 [M + H] + 0 15H : 1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基·1Η-〇弓丨哚·3-基]羰基卜3 ;4-二甲基哌嗪，鹽酸鹽由己甲基）-7 -甲氧基弓丨嗓-3-基]鎖基}_ 3-甲基哌嗪和碘甲烷製備。】H NMR ( 40 0MHz，CD3OD) ό η 0.97-1.89 ( 14Η, m) , 2.92 (3Η, br s) , 3.19-3.61

(5H, br m) ，3.95 ( 3H , s) ，4.26 ( 2H, d, J7.0)， 4.49 ( 2H , m ) ，6.76 ( 1 H , d , J7.5) , 7.10 ( 1H, t, J8.0) ， 7.27 ( 1H， d， J8.0 ) ， 7.54 ( 1H， s ) .EIMS: m/z = 3 84.2 [M + H] +。 151:(3)-1-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-111-口引哚-3-基] 羰基卜4-乙基-3-甲基哌嗪，鹽酸鹽

由（S)-l-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨噪-3-基]羯基 }-3·甲基哌嗪和碘乙烷製備。】H NMR (400MHz?CD3〇D ) 5 η 1 .24 - 1 .42 ( 8Η , m) ， 1.51-1.73 (6H， m ) 2 • 43 (1H ,h eptet, J7.6) ,3.12- J . 2 J (2H m )， 3.47 -3 · 7 1( 5H， br m ) ,3.95 (3H， s ), 4.38 (2H， d， J6 • 9 )， 4.5 1 ( 2H， b r s ) ，6.77 ( 1H， d， J8.2 ) ，7. 10 ( 1H ，t， J7. 7 )， 7.26 ( 1H， d， J8. 1 )， 7.60 ( 1 Η, s) .EIMS: m/z = 3 84.2 [M + H] +。 ]5J : (R)-l-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基] 羰基卜4-乙基-3-甲基哌嗪，鹽酸鹽由（11)-1-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-1}1-口引哚-3-基]羰一 42- (38) 200402417 基}-3·甲基哌嗪（根據實例12之方法製備）和碘乙烷製備。 ]H NMR ( 400MHz?CD3〇D) δ Η 1 .24- 1 .42 ( 8Η , m )， 1.51-1.73 (6Η, m) , 2.43 (1Η, heptet, J7.6) , 3.12^ 3.23 ( 2 Η，m ) ，3 · 4 7 - 3 . 7 1 ( 5 Η，b r m ) ，3 · 9 5 ( 3 Η， s ) ， 4.38 ( 2H , d , J 6.9) ，4.51 (2H，br s) ， 6.77 (1 H, d, J8.2) ，7.10 ( 1H，t，J7.7) ，7.26 ( 1H，d， J8.1) ，7.60 (1H，s) .EIMS:m/z = 3 84.2 [M + H] +。

15K : (S)-l-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基] 羰基卜3,4-二甲基哌嗪，鹽酸鹽由（S)-l-{[l-(環戊甲基）-7 -甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基 }·3-甲基哌嗪和碘甲烷製備。NMR (400MHz，CD3OD) “1·27-1.42 ( 5Η， m ) ， 1.52-1 .74 (6H，m ) ， 2.43 ( 1 H , heptet，J 7.4) ，2.86-2.99 (3H， m ) , 3.17-3.60 (5H, br m) , 3.95 (3H, s ) , 4.3 8 (2H , d , J7.6) , 4.52 (2H, br d, J14.6) , 6.77 (1H,

d, J7.9) , 7.10 (1H, t, J7.7) , 7.27 (1H, d, J8.1), 7.60 ( 1 H, s) .EIMS : m/z = 3 7 0.0 [M + H] +。 15L : (R)-l-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基] 羰基卜3,4-二甲基暖嗪，鹽酸鹽由（R)-l-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基 }-3-甲基I派嗪和碘甲烷製備。】H NMR (400MHz，CD3OD) (5 H 1 .2 7 - 1.42 ( 5 H , m ) ， 1.52-1.74 (6H，m ) ，2.43 ( 1 H, h e p t e t，J 7 · 4 ) ，2 · 8 6 - 2.9 9 ( 3 H， m) ， 3.17-3.60 (5H， br m) ， 3.95 (3 H， s) ， 4.38 -43- (39) 200402417 (2H , d，J7.6) , 4.52 (2H, br d, J14.6) , 6.77 (1H, d, J7.9) , 7.10 (1H, t, J7.7) , 7.27 (1H, d, J8.1), 7.60 ( 1 H, s) .EIMS: m/z = 3 70.5 [M + H] +。 15M : 環己甲基）-7-甲氧基-1H-口弓丨哚-3-基]羰基}-3,3-二甲基-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽

由環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚·3·基]羰基}-3,3-二甲基哌嗪和碘乙烷製備。4 NMR (400MHz，CD3OD) (5h0.97-1.90 ( 20H，m ) ，2.82-3.69 (6H，br m) ，3.95 ( 3H , s) ，4.22-4.6 1 ( 4H , m), 6.77 ( 1 H , d，J7.9) ，7.10 (1H，t，J8.0) ，7.25 (1H， d，J8.1) ，7.53 (1H，s) .EIMS:m/z = 412.4[M + H] + 〇 15N : 1-{[1·(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D弓I哚-3_基]羰基卜3，3，4 -三甲基哌嗪，鹽酸鹽由1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基}- ο . 3- 二甲基卩浪嗪和碘甲烷製備。 NMR ( 400MHz?CD3 OD ) o h〇.98-1 • 90 ( 1 7H， m )， 2.85 ( 3H s ) ，3.2 9-3.7 0 ( 4H， m ) y 3.95 ( 3H， s )， 4.22-4.60 ( 4 H， m )， 6.77 ( 1H， d， J7.7)， 7.10 (1H， t， J8.1) ， 7.25 ( 1H， d，J8.2 )， 7.54 ( 1H， s ) .EIMS:

m/z = 3 9 8.2 [M + H] + 0 1 5 Ο : ( S ) -1 - {[ 1-(環己甲基）-7 -甲氧基-1 Η · D引哚-3 -基] 羰基} - 3二甲基哌嗉，鹽酸鹽、

由（S)-l-{[l-(環己甲基）-7 -甲氧基-1H·吲哚-3·基]羰基 }-3-甲基哌嗉和碘甲烷製備。NMR -44 - (40) (40)200402417 (400MHz?CD3〇D) δ h〇.97-1.89 (14H, m) , 2.92 (3H, br s) , 3.19-3.61 (5H, br m) , 3.95 (3H, s) , 4.26 (2H , d , J7.0) , 4.49 (2H, m) , 6.76 (1H, d, J7.5) , 7.10 (1H, t, J8.0) , 7.27 (1H, d, J8.0), 7.54 ( 1H, s) .EIMS: ηι/ζ = 3 84·2[Μ + Η] +。 15P : (S)-l-{[l-(環己甲基）-7 -甲氧基- lH-口引噪-3-基] 羰基} - 3 -甲基-4 - (2 -氟乙基）哌嗪，鹽酸鹽由（S)-l-{[l-(環己甲基甲氧基吲哚-3-基]羰基} - 3 -甲基哌嗪和1 -溴·2 -氟乙烷製備。1 H NMR (400MHz?CD3〇D ) (5 Η0· 9 6-1.90 ( 14H， m) ， 3.31-3.90 (7H, br m) , 3.95 (3H, s) , 4.26 (2H, d, J7.0), 4.40-4.59 ( 2H, m) , 4.6 8 - 5.0 4 ( 2 H , br m) , 6.77 (1H, d， J7.5) ， 7.11 (1H， t, J8.0) ， 7·27 (1H, d， J8.0)， 7.56 ( 1 H , s) .EIMS: m/z = 4 1 6.0 [ M + H ] + 〇實例1 6 (11)-2-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-111-吲哚-3-基]羰基}-八氫-2H-吼啶並[1，2-a]吡嗪在由（R)-( + )- l- (第三丁氧鑛基）-2 -卩恨卩定甲酸（2.00 g， 8 · 7 2 m m ο 1)於二氯甲烷（3 0 m 1)所形成的溶液中加入甘胺酸甲酯鹽酸鹽（1 . 〇 9 g，8 · 7 2 m m ο 1)、1 - [ 3 -(二甲胺基）丙基]· 3 · 乙基fc化一亞胺鹽酸鹽（2 · 0 1 g，] 〇 . 4 6 m m ο 1)、1 -經基苯並三唑（1.22 g，9.04 mmol)和三乙胺（2·43 ml, 17.4 mmol)。

混合物在氮氣流中攪拌1 8小時。所得之混合物經〇. 5 M -45- / ·) (41) (41)200402417 鹽酸（2 0 ml)、水（2 x 20 ml)和鹽水（20 ml)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮，得（R)-l-(第三丁氧羰基）哌啶-2-羧基甘胺酸甲酯，爲無色油狀物（2.47 g5 8.23 mmol)。 (R)-l-(第三丁氧羰基）哌啶-2-羧基甘胺酸甲酯（2.46 g， 8 · 2 0 m m ο 1)溶於三氟醋酸（1 0 m 1)，攪拌所得之溶液1小時。接著除去三氟醋酸得無色油狀物，將之溶於甲醇（85 ml)，及加入三乙胺（9.0 ml，64.6 mmol)。所得之混合物經回流加熱4小時。接著濃縮溶液至淡橙色油狀物，以4 8 % 庚烷/48%醚/4% 2·丙醇再結晶，得（R)-八氫-1,4-二酮-2H-吡啶並[1，2 - a ]卩比嗪，爲白色晶體（〇 · 6 6 g 5 3 · 9 0 m m ο 1)。 (R)-八氫，1,4-二酮·2Η-吡啶並[l52-a]吡嗪（0.5 g, 2.98 mmol)分批加至攪拌中之氫化鋁鋰溶液（1 μ四氫呋喃溶液，1 1 .9 ml，1 1 .9 mmol)中。所得之混合物經回流加熱 0.5小時。接著冷卻溶液至〇 °C，並逐滴以水（1 ·35 ml)、 1 Μ氫氧化鈉水溶液（〇 · 4 5 m 1)、及水（1 · 3 5 m 1)處理之。加入四氫呋喃（1 0 m 1 )，並攪拌溶液〇 . 5小時，接著過濾之。濾餅經四氫块喃沖洗（2 X 5 ml)，合倂的濾液和洗液經濃縮後得（R)-八氫-2H-吡啶並[na]吡嗪，爲黃色油狀物 (0.29 g，2.07 mmol) 〇在氮氣下和攪拌的情況下，於由1 -(環己甲基）-7 -甲氧基-111-吲哚（0.49§52.03 111111〇1)於151;2,2-四氯乙烷（2.5 ml)所形成的禮液中加入草醯氯（0.19 ml，2.13 mmo])、混合物在1 20。0：下加熱2小時。冷卻至室溫，加入三乙胺 (〇·30 ml，2.13 mmo])，繼之加入由（R)-八氫-2H-吼啶並

733S • 46 · (42) 200402417 [l，2-a]吼嗪（0.28 g 5 2.0 3 mmol)於 1，1，2,2-四氯乙烷（2 nil) 所形成的溶液。溶液在室溫下攪拌2小時。接著加入氫氧化鈉水溶液（1 Μ ; 8 ml)，所得之混合物於二氯甲烷（〗〇 ml) 和水（10 ml)間分配。有機層經萃取，以水（1〇 ^)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。所得之紫色油狀物經快速層析純化，以98%二氯甲烷/2%甲醇洗提，得標題化合物，爲淡棕色油狀物（245 mg，0.60 mmol)。[a]D22 +13° (c 1.87

mg/ml，於 CHC13 中）；NMR ( 4 00MHz，CD3OD) o H0.92-1.05 (2H，m) ， 1.12-1.36 ( 6 H , m ) 5 i .48. 1.88 (9H，m) ，1.93-1.98 (1H, m) , 2.07 (1H, dt, J11.5, 4.0) , 2.24 (1H, dt , J12.0, 3.0) , 2.70-2.81 (3H, m) , 2.84- 2.8 6 ( 1 H, m) , 3.19-3.2 5 (2H, m)

3.93 (3H, s) , 4.18 (2H, d, J7.0) , 4.18-4.32 (2H, m) ， 6.65 (1H， d， J7.5) ， 7.07 (1H， dd, J8.0, 7·5)， 7.25 ( 1 H , s ) ， 7.29 ( 1H , d , J8.0 ) ; EIMS： m/z = 410.2[M + H] +。實例1 7 實例1 6之步驟進一步地用於製備下列化合物： 17A : (S)-2-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基] 羰基}•八氫-2H-吡啶並[l，2-a]吡嗪，鹽酸鹽由（S)-(_)-1-(第三丁氧羰基.）-2 -哌啶甲酸製備。 [a]D22 —18。（自由驗；c 4.05 mg/ml，於 CHCI3 中）； NMR ( 400MHz;CD3OD) δ η 0.9 9- 1 .08 ( 2Η , m ) , 1.13^ -47- (43) 200402417 1.28 (3H, m) , 1.50-2.03 (12H, m) , 3.02-3.12 (1H, m) , 3.13-3.30 ( 3 H , m ) , 3.4 3 - 3.5 0 ( 3 H , m) , 3.95 (3H, s) , 4.27 ( 2H , d , J7.0) , 4.49-4.59 (2H, m), 6.7 7 (1H, d，J7.5) ， 7.11 (]H, dd， J8.0， 7.5)， 7.27 ( 1H ， d ， J8.0 ) ， 7.54 ( 1H ， s ) . EIM S: m/z = 410.5[M + H] +。

17B : (R)-2-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3-基] 羰基卜八氫- 2H-批咯並[1，2-a]吼嗪由（R)-( + )-l-(第三丁氧羰基）-2-吡咯烷甲酸製備。1Η N.MR ( 400MHz5CD3〇D) 5h0.9 2-1.04 (2H， m ) ， 1.13- 1.2 1 (3H, m) ,1.40- 1.45 ( 1 H, m), 1 _ 57-1.89 (9H, m)， 2.00 -2. 1 0 ( 1 Η , m ) ，2.15 -2.29 (2H , m)， 2.76 2.85 (1 H, m ) ,3.02-3.23 (3H, m), 3 93 (3Η, s)， 4.18 (2H, d, J7.0) , 4.3 2-4.56 (2H, m ) y 6.67 (1H, d, J7.0), 7. 08 ( 1H, t, J8.0) ,7.25-7 .30 (2Η, m ) EIMS :m / z = 3 9 6 • •2[M + H] +。 1 7C ： (S)-2-{[l-(環己甲基）-7 •甲氧基. ]Η •D引哚 -3-基鑛基] 卜八氫 -2H -吼咯並[1，2 · -a ] D比嗪，鹽酸鹽

由（S)-(-)-l-(第三丁氧羰基）-2-吡咯烷甲酸製備。自由鹼的NMR ( 4 00MHz?CDC13 ) ο Η〇·93^1 .03 ( 2Η , m) , 1.11-1.21 ( 3 Η , m ) , 1.3 5 - 1.4 6 ( 1 Η , m) , 1.56-1.89 ( 9Η, m) ，1.96-2.05 (1Η，m) ，2.21-2.27 (2Η， m ) ， 2.77 ( 1 Η , t， J11.0) , 3.07 (1Η, d, J10.5), 3.08-3.20 (2H， m) ， 3.93 (3H， s) ， 4.18 (2H， d， -48- (44) (44)200402417 J7.0) , 4.26-4.41 (1H, m) , 4.43-4.56 (1H, m), 6·65 (1H，d，J8.0) ，7.07 (1H，t，J8.0) ，7.25-7.30 (2H , m) ; EIMS: m/z = 3 96.2 [M + H] + 〇 170:(3)-2-{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-1：^〇引哚-3-基] 羰基卜八氫- 2H-吼啶並[1，2-a]吡嗪，鹽酸鹽由（S)-(-)-1-(第三丁氧羰基）-2-哌啶甲酸和1-(環戊甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚製備。1H NMR( 400MHz，CD3OD) δ η1· 27-2.03 ( 1 4H， m) ， 2.41 ( 1H， h e p t e t ，J7.0) y 3.0 1- 3.52 ( 7H， m) ，3 .95 (3H， s )， 4.3 8 (2H， d, J 7.5 ) ，4.52 ( 2H， dd， J1 0.0， 7 • 0 )， 6.7 7 (1H， d， J8.0) ,7.1 ( 1 H, t, J8. 0) ，7.26 (1H ，d，. J 8 · 0 )， 7.6 (1H, s) EIMS : nr/z = 3 96.2 [M + H] +。 17E:(S)-2-{[l-(環戊甲基）-7-甲氧基-lH-D引哚-3-基] 羰基卜八氫-2H-Dtt咯並[l，2-a]吡嗪，鹽酸鹽由（S)-(-)-1-(第三丁氧羰基）-2-吡咯烷甲酸和1-(環戊甲基 )-7-甲氧基 -1 H- 吲哚製備。 ]H NMR (400MHz，CDCl 3) h1.21-2 .23 ( 1 5H ，ηι )， 2.41 (1H h e p t e t， J 7 · 5 )， 2.75 (1H， t，J1 1·0 ) ，3.0 1-3.20 (3H m )， 3.94 ( 3H ：，s ) ,4.30 (2H , d， J7.0) ，4.32 -4.53 (2H， m ) 6 .65 ( 1 H， d ，J 7.5 ) ,7.07 (1H， t， J7.5) ，7.23-7.31 (2H，m) .EIMS:m/z = 3 82.2 [M + H] +。 17F: (3R，9R)-2-{[l-(環己甲基 K7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基}-3-異丁基八氫- 2H-吡咯並[l，2-a]吡嗪經由以（3R，9R)-八氫二酮- 2H-吼咯並[]，2-a]吼嗪 (45) (45)200402417 (可由巾面購得）取代（R)-八氫-154_二酮- 2H_吡啶並[丨，2-a] 口比嗪而製備。EIM S : m / z = 4 5 2.2 [ Μ + Η ] +。 17G : (3S59S)-2-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚- 3-基]羰基} - 3 -甲基八氫_ 2 Η ·吡咯並[1 5 2 - a ]吡嗪由1-(第三丁氧羰基）脯胺酸和L_丙胺酸甲酯鹽酸鹽製備。EIMS : m/z = 4ΐ0·0 [M + H]+。 17H : (2R，aS)-l-{[l-(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D引哚-3-基]羰基}-2·(α·羥基）乙基-4-甲基哌嗪由卜甲基-1·(第三丁氧羰基）甘胺酸和D_蘇胺酸甲酯鹽酸鹽製備。EIMS : m/z = 414.2 [M + H]+。 171 : (2S，aR)-l-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1Η·卩引哚- 3-基]羰基}-2·( a-羥基）乙基-4-甲基哌嗪由卜甲基(第三丁氧羰基）甘胺酸和L-蘇胺酸甲酯鹽酸鹽製備。EIMS : m/z = 414.2 [M + H]+。 17J · (S)-2-{[l-(ig 己甲基）-7-甲氧基-1H-D引 D朵-3-基] 羰基卜3,3-二甲基-八氫- 2H-吡咯並[1，2-a]吡嗪由1-(第三丁氧羰基）腩胺酸和胺基異丁酸甲酯鹽酸鹽製備。EIMS : m/z = 424.2 [M + H]+。實例1 8 1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1 Η-吲哚-3·基]羰基卜3- (氟甲基）_嗪，鹽酸‘鹽在40 °C下，於由2;3-二溴丙酸乙酯（21.91 g，150.7 m m ο 1)於甲苯（】7 5 111】)所形成的溶液中加入由N，N ’ ·二苄基 -50- (46) (46)200402417 乙二胺（3 5 . 8 7 g，] 4 9 · 2 ηι ηι ο 1)和三乙胺（3 7 ηι 1，2 6 9 m m ο 1) 於甲苯（7 5 m 1)所形成的混合物。混合物在8 0。C下加熱 16小時，過濾後以甲苯（2 00 ml)沖洗沉澱物。合倂的濾液經水沖洗（2 X 2 00 m])，以硫酸鎂乾燥及蒸發，得】，4_二苄基-哌嗪-2-甲酸乙酯（4 5.5 7 g)，爲橙色油狀物。在〇 °C下，以1，4-二苄基-哌嗪-2-甲酸乙酯（1〇 g， 32.1 mmol)於四氫呋喃（30 ml)所形成的溶液逐滴處理氫化 ί呂鋰（1 Μ四氫卩夫喃溶液，3 2 m 1，3 2 m m ο 1 )，並攪拌1 6小時。於混合物中緩緩加入氫氧化鈉水溶液（4 Μ，1 5 0 m 1) 及繼之加入二氯甲烷（2 0 0 m 1)而使反應驟停。分離有機層，以硫酸鈉乾燥及蒸發，得1 5 4 -二苄基-2 -(羥甲基）哌嗪 (8.3 6 g)，爲橙色油狀物。在-72 °C 下，於由三氟化二乙胺基硫 (diethylami no sulfur trifluoride) (1.5 ml，12.16 mmol)於二氯甲烷（1 0 m 1)所形成的溶液中加入由i，4 -二苄基-2 -(羥甲基）哌嗪（3 g，1 〇 · 1 m m 〇 1)於二氯甲院（2 〇 m 1)所形成的溶液’歷時1 〇分鐘。在同時升溫至室溫的情況下，攪拌混合物1 6小時，並以水（2〇 mi)處理。以4 Μ氫氧化鈉水溶液驗化水層至pH 9，及分離出有機層。水層經二氯甲烷萃取（2 X 30 ml)，合倂的有機層經以硫酸鈉乾燥及蒸發。殘餘物經管柱層析純化，以20% (v/v)乙酸乙酯/己烷洗提’得1 ,4-二苄基-2·(氟甲基）哌嗪（0.94 3.)，爲無色油狀物。在由披鈀碳（10% wt/wt，1 g)於乙醇（20 ml)所形成的 (47) 200402417 淤漿中加入由],4 -二苄基-2 -(氟甲基）哌嗪（2 · 9 8 g 5 1 0 mmol)於乙醇（20 ml)所形成的溶液。混合物在65 QC和氫氣（5 atm·)下加熱72小時，以dicalite過濾並以乙醇（50 ml)沖洗dicalite。蒸發濾液得2 -(氟甲基）哌嗪（0 · 9 7 g)，爲無色固體。

在由1-(環己甲基）-7-甲氧基-吲哚-3 -甲酸（0.59 g， 2·04 mmol，根據實例1之方法製備）和2-(氟甲基）哌嗪 (0.37 g，3.15 mmol)於二氯甲烷（15 ml)所形成的溶液中加入1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.47 g5 2 · 4 5 m m ο 1)和 1 -键基苯並二哇（〇 . 〇 7 g，〇 · 5 1 m 1Ώ 〇 1)。混合物在室溫下攪拌1 8小時及蒸發。殘餘物經快速層析純化，以0-10% (v/v)甲醇/二氯甲烷洗提，得標題化合物（自由鹼），爲無色油狀物（0.47 g)。自由鹼（〇.〇5 g)溶於乙醚 (3 ml)，並以2 Μ鹽酸的乙醚溶液（1 ηι1)逐滴處理之。過濾收集所得之沉澱物，以乙醚（10 ml)沖洗，及在低壓下乾燥，得標題化合物（1 : 1鹽酸鹽），爲無色固體（〇 . 〇 5 g， 0.12 mmol)。】H NMR ( 400MHz5CD3OD) ο η 0.9 8 - 1 . 2 7 (5Η, m) , 1.57 (2Η, br d, J12.9) , 1.63-1.90 (4Η, m) , 3.21^3.53 (4Η, m) , 3.68-3.79 (1Η, m) , 3.95 (3H, s) , 4.26 (2H, d, J7.1) , 4.43-4.82 (4H, m)

6.77 (1H, d, J7.7) , 7.11 (1H, t, J7.5) , 7.27 (lH d, J8.0) ，7.57 ( 1H，1) ; EIMS·· m/z = 27 0.2 [片斷 + H] +。實例1 9

-52> (48) (48)200402417 1-{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3 -基]羰基卜3-(氟甲基卜4-環丙基哌嗪，鹽酸鹽在由1-{[1_(環己甲基）-7 -甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基}-3-(氟甲基）哌嗪（0.2 g，0.52 mmol，根據實例18之方法製備）於甲醇（I 〇 ml)所形成的溶液中加入醋酸（〇. 1 8 m]， 3·1 mmol)、4 A分子篩（1 g)、[(1-乙氧基環丙基）氧基]三甲基甲矽烷（0.62 ml，3.1 mmol)和氰基氫硼化鈉（0.15 g， 2.3 3 mmol)。混合物在70 °C下加熱1 8小時，過濾後以二氯甲烷（20 ml)和甲醇（20 ml)沖洗沉澱物。蒸發濾液，溶於二氯甲院（3 0 m 1)，以氫氧化鈉水溶液（4 Μ，1 5 m 1)沖洗，及以飽和氯化鈉水溶液（1 5 ml)沖洗。有機層經以硫酸鈉乾燥及蒸發，殘餘物經快速層析純化，以2 % (Wv)甲醇/二氯甲烷洗提，得標題化合物（自由鹼），爲黃色油狀物 (0.2 g)。自由鹼溶於乙醚（3 ml)，並以2 Μ鹽酸的乙醚溶液（1 ml)逐滴處理之。過濾收集所得之沉澱物，以乙醚（1 〇 ml)沖洗，及在低壓下乾燥，得標題化合物（1 鹽酸鹽），爲無色固體（0.2 g， 0.43 mmol)。NMR (400MHz，CD3OD) 5h〇.91-1.25(9H^ m) ， 1.57 ( 2H, br d， J12.6 )， 1 .62 -1.91 ( 4H , m ), 2.8 -2· 93 (1H m ) > 3.33-3.82 (5H, m) , 3.96 (3H, s)， 4 .27 (2H d, J7. 0) , 4.43 -4.86 (3H, m), 5·10· 5.3 1 (1 H, m ) 6.77 (1H，d, J7.3) ，7.11 (1H, t，J8.1) ,· 7·28 (1H, d，J8.1) ，7.56 (1H，s) ;EIMS:m/z = 482.2 [M + H] +。 (49) (49)200402417 實例2 0 表現於CHO細胞之人類CB 1受體之功效和效價之活體外檢測將表現人類CB1受體的中國倉鼠卵巢（CHO)細胞和蟲螢光素酶報告基因懸浮於含有盤尼西林/鏈黴素（50 U/50 pg/ml)和 fungizone (1 Mg/ml)之酚紅 /無血淸 DMEM/F-12 營養混合物中，並植入96-孔微量盤中使密度爲3 X 104細胞/孔（最終體積爲100 μΐ)。在進行分析之前，將細胞培育一夜（在3 7。(：和5% C02/95%空氣下約1 8小時）。受測化合物（10 mM DMSO溶液）於F12營養混合物中稀釋使得濃度範圍爲0.1 1 mM至0.1 1 nM之母液。直接將各母液（10 μΐ)加至微量盤之相關的孔中。將微量盤在37 °C下培育 5小時，使蟲螢光素酶產生激動劑引發的表現。在減弱的光源下，於各盤孔中加入LucLite被作用物 (Packard ;根據製造商的指示重新組成；1 00 μΐ)。於微量盤上覆蓋以Top Seal，接著在室溫下培育5分鐘，之後於 Packard TopCount (單光子計數；計數時間爲0.01分鐘；計數延遲期間爲5分鐘）。利用最小平方和法，將“最佳配合（b e s t - f i t) ”曲線擬合至由每秒計數（C P S )與化合物濃度（Μ)所得的繪圖而得 EC5G値。表1顯示本發明之一些代表性化合物的pec5〇値。 V. -54- (50)200402417 表] 實例化學名稱化學結構 p E C 5 〇 2 卜{[1-(環戊甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨D朵-3·基]端基 β - 乙基哌嗪，鹽酸鹽 Ον C,H 6.5 3 C 卜{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1Η·〇弓丨噪-3-基]羯基}_ 4-(2-羥乙基）哌嗪，三氟醋酸鹽 ^yc^oH 9ί〇；Λ 6.6 5B 卜{[卜（環己甲基）-7-氟-1 Η - D弓丨哚-3 -基]羰基} - 4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽 _ yGN' Cq C1H r"O 7.0 (+ )-51 (+ )-卜{[卜（1-環己乙基）-1H-D弓丨哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，鹽酸鹽 • 〇V〇' Ov 7.1 5Q 1-{[1-(5哀己·3-嫌甲基）-7· 甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基} - 4 -乙基呢嗦 r"O 6.7 5T 卜{[〗-(環己甲基）-6-氟-1H-D弓丨哚-3-基]羰基}-4-甲基_嗪，鹽酸鹽 v.O^ C，H π 6.6 (51)200402417 14 (環己甲基）-7-甲氧基-1!"1-口引〇朵-3-基]類基}-3，5 -二甲基-4 -乙基哌嗪，鹽酸鹽 -Ό 8.0 1 5F 卜{[1-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3'基]羰基}-3;4,5-三甲基哌嗪，鹽酸鹽 7.5 1 50 (S)-l-{[l-(環己甲基）-7- 甲氧基-1 Η - D弓丨哚-3 -基]羰基卜3,4 -二甲基哌嗪，鹽酸鹽 yCr TO CH -X) 7.6 1 7 A (S)-2-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1 Η - D弓丨哚-3 ·基]羰基八氣- 2Η -吼Π疋並[1，2· a ]吡嗪，鹽酸鹽 r^〇 7.9 1 7C (S)-2-{[l-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基卜八氫-2Η-〇ϋ咯並[1,2-a ] 〇比嗪，鹽酸鹽 7.6 ]7D (S)-2-{[l-(環戊甲基）-7- 甲氧基-1H-D弓丨哚-3-基]羰基}-八氫-2H-D1±啶並[1,2-a ]吼嗪，鹽酸鹽 - 7.5 (52) 200402417 參考 1 卜乙基-4-[[7-甲氧基-1-[2-(4-嗎啉基）乙基]-1Η-吲唑-3-基]羰基]哌嗪 W 0 0 1 5 8 8 6 9 之實例 3 9 1 Xs . 0 <5 參考 2 卜乙基-4-{[7-甲氧基-Ι-ΐ 2 - (4 - 嗎啉基）乙基] - 1 Η · 吲哚-3-基]羰基嗪 _J_0 <5 參卜{[ 1 -苄基-7-甲氧基· 1 Η- — <5 考吲哚-3 -基]羰基卜4 -乙基 3 _嗪 o

實例21 老鼠之尾巴輕彈能力訓練老鼠靜坐在尾巴輕彈裝置（Ug〇 Basile5 Haly) 上，同時測量尾巴輕彈能力。使尾巴之離尖端約2 · 5公分處曝露於集中的輻射熱束。尾巴輕彈能力係定義爲熱刺激的施用和尾巴抽回的間隔。1 2秒鐘自動切斷係用以防止尾巴受到傷害。4組老鼠（每組含有8隻）經以載劑或三種劑量的受測化合物中之任一者處理（靜脈內投服）（載劑：食鹽水9 gH ;注射體積1 〇 ml/kg)。在投服受測化合物之前及投服化合物之後的固定間隔（通常爲20、4〇和60分鐘）檢測尾E輕彈能力。計算在Tmax時的ED5G値。’ 實例1 4、1 5 F、1 5 0、1 7 A、1 7 C和1 7 D之化合物顯著地增加尾巴輕彈能力，ED5G < 5 Mmol/kg。 -57-

Claims

200402417 ⑴ 拾、申睛專利範圍 1·一種如下式I所示之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生

式I 其中 R是1至4個分別選自Η、（C】·4)烷基（任意地經鹵素所取代）、（CU4)烷氧基（任意地經鹵素所取代）、鹵素、 OH、NH2、CN和N02之取代基； R]是（C5.8)環烷基或（c5-8)環烯基； R2是Η、甲基或乙基； R3、R3’、r4、r4’、r5、R，和 R6,分別各是氫或（Cl-4) 烷基’而其任意地經（C 1 -4)烷氧基、鹵素或ο Η所取代；是氯或（Ci-4)烷基，而其任意地經（c^4)烷氧基、鹵素或Ο Η所取代；或而其任意地另外而其任意地另外其中烷基任意地 R6與R7 —起形成4-7員飽和雜環含有一選自0和S之雜原子； R?與116—起形成4-7員飽和雜環含有一選自0和S之雜原子；或 R 7是Η、（ C 1.4)院基或（C 3.5)環燒基經ΟΗ、鹵素或（C]-4)烷氧基所取代；。、或 -58 - (2) (2)200402417 其藥學上可接受之鹽。 2.如申請專利範圍第1項之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗉衍生物，其中R2是Η及R】是（C5.6)環烷基。 3·如申請專利範圍第2項之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物，其中R是（C 1.4)烷氧基或鹵素。 4 ·如申請專利範圍第3項之1 - [(D引嗓· 3 -基）類基]哌嗪衍生物，其中R是在吲哚環的第7位置上的甲氧基。 5 ·如申請專利範圍第4項之^ [(巧丨噪· 3 ·基）類基]_ D秦衍生物，其中 R 3、R 3，、R 4 ’、R 5、R 5 ’ 和 R 6 ’ 是 H ·’ R 4、R 6 和R7分別是Η或（Ci.4)烷基；或R6與R7 一起形成5-或 6-員飽和雜環，且R4是Η或（C】-4)烷基。 6·如申請專利範圍第1項之吲哚_3-基）羰基]_嗪衍生物，其係選自下列：環己甲基）_7 -甲氧基-吲哚基]羰基卜J，5· 二甲基-4 -乙基哌嗪； (環己甲基甲氧基-1Η·吲哚-3·基]羰基卜 3,4,5-三甲基哌嗪；環己甲基）甲氧基·1Η·0弓丨哚·3_基]羰基卜 3,4-二甲基哌嗪； (S)-2-{[l-(環己甲基甲氧基-11^口弓丨哚-基]羰基卜八氫-2H-吡啶並[i，2-a]吡嗪； (S)-2-Ul-(環己甲基）-7-甲氧基-1H-D引哚-3·基]羰基卜八氫-2 Η - 口比略並[1，2 - a ] 口比嗪；及 (S) - 2 · {[ 1 -(環戊甲基）-7 -甲氧基-^ D弓丨哚· 3 -基]羰基卜 -59- (3) (3)200402417 八氫-2H-吼啶並[l，2-a]吡嗪；或其藥學上可接受之鹽。 7.如申請專利範圍第1至6項中任一項之1-[(吲哚·3-基）羰基]哌嗪衍生物，其係用於治療。 8 . —種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至6 項中任一項之卜[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物以及藥學上可接受之載體。 9.如申請專利範圍第1項所定義之式I所示之1-[(吲哚-3-基）羰基]哌嗪衍生物之用於製備供治療疼痛用的藥物的用途。

-60- 200402417 柒、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

式I