CN1298716C - 1－[(吲哚－3－基)羰基]哌嗪衍生物及其药物组合物 - Google Patents

1－[(吲哚－3－基)羰基]哌嗪衍生物及其药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及根据通式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物，其中各取代基定义见说明书，或其药物可接受盐。本发明还涉及包含所述1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物的药物组合物，和这些衍生物在治疗疼痛，如围手术期的疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，癌疼痛，和与多发性硬化有关的疼痛和强直中的用途。

Description

1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物及其药物组合物
本发明涉及1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物，包含它的药物组合物和这些1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物作为大麻素(cannabinoid)激动剂在治疗疼痛和其它病症中的用途。
1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物已知是具有有益药理性能的化合物。具有未取代的吲哚氮原子的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物作为抗炎剂公开于WO9806715(SmithKlineBeecham Corp.)。也可在吲哚氮原子上被取代的相关1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物作为具有抗炎症和向肾性活性的化合物公开于WO0143746(Nippon Shinyaku Co.)。
1-[(1-苄基-吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物公开于对H1-受体拮抗剂的研究(Battaglia，S.等人Eur.J.Med.Chem. 34，93-105，1999)和对抗炎症剂的研究(Duflos，M.等人Eur.J.Med.Chem. 36，545-553，2001)中，而且在这两项研究中被发现具有相对低的活性。
最近，1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物在WO0158869(Bristol-Myers Squibb)中被一般性描述为大麻素受体的活性调质(modulator)和因此可用于治疗呼吸道疾病。该专利申请没有公开特定的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物。
疼痛治疗通常受限于现用的药物的副作用。对于中度至严重的疼痛，广泛使用阿片样物质。这些试剂便宜且有效但带来严重的和可能威胁生命的副作用，最明显是呼吸抑制和肌强直。另外，可给药的阿片样物质的剂量受限于恶心，呕吐，便秘，搔痒和尿潴留，通常导致病人选择接受次优的疼痛控制而不是经历这些使人痛苦的副作用。另外，这些副作用通常导致病人需要延长住院。阿片样物质是高度上瘾的，因此在许多地方是在管制药物。因此需要新的镇痛药，它与目前使用的产品相比在等镇痛剂量下具有改进的副作用分布。
事实表明，大麻素激动剂具有作为止痛和炎症剂的潜力。涉及两种大麻素受体，主要位于中枢神经系统但也在周围神经元中表达并在较低程度上在其它周边组织中表达的大麻素CB1受体，和大多数位于免疫细胞中的大麻素CB2受体(Howlett，A.C.等人：国际药理学联合会。XXVII.Classification of Cannabinoid ReceptorsPharmacol.Rev.54，161-202，2002)。尽管CB2受体已经用于调整大麻素的免疫和抗炎应答，大麻素受体激动剂，尤其在CB1受体上作用的那些最近已被建议可用于治疗疼痛(Iversen，L.和Chapman，V.：大麻素：用于缓解疼痛的现实希望？Current Opinion in Pharmacology，2，50-55，2002和其中的参考文件)。大麻素受体激动剂，如CP 55,940和WIN 55,212-2，在急性疼痛、持久性炎性疼痛和神经病性疼痛的动物模型中生产有效的抗伤害感受作用，与吗啡效力相当。已知的大麻素激动剂一般来说是高度亲脂的和不溶于水的。因此需要用作治疗剂的具有改进性能的大麻素激动剂。
为此本发明提供具有通式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物
式I
其中
R表示1-4个取代基，独立地选自H，(C1-4)烷基(任选被卤素取代)，(C1-4)烷基氧基(任选被卤素取代)，卤素，OH，NH2，CN和NO2；
R1是(C5-8)环烷基或(C5-8)环烯基；
R2是H，甲基或乙基；
R3，R3’，R4’R4’，R5，R5’和R6’独立地是氢或(C1-4)烷基，任选被(C1-4)烷基氧基，卤素或OH取代；
R6是氢或(C1-4)烷基，任选被(C1-4)烷基氧基，卤素或OH取代；或
R6与R7一起形成4-7元饱和杂环环，任选另外包含选自O和S的杂原子；
R7与R6一起形成4-7元饱和杂环环，任选另外包含选自O和S的杂原子；或
R7是H，(C1-4)烷基或(C3-5)环烷基，所述烷基基团任选被OH，卤素或(C1-4)烷基氧基取代；或
其药物可接受盐，作为大麻素1受体的激动剂，因此可用于治疗疼痛例如围手术期疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，癌疼痛和与多发性硬化有关的疼痛和强直。
本发明化合物在WO0158869(见上)中被综述为用于治疗呼吸道疾病的大麻素受体调质。这些调质优先在其中被划分为CB2调质。公开于WO0158869的大多数化合物特征在于在吲哚或吲唑核结构的1-位存在2-(4-吗啉基)乙基侧链。本发明1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物与WO0158869的区别在于在相应的位置上具有环戊基甲基-或环己基甲基侧链，该特点提供具有CB1激动剂活性的化合物，不同于2-(4-吗啉基)乙基侧链或苄基侧链。
用于结构式I的定义中的术语(C1-4)烷基是指具有1-4个碳原子的支链或直链烷基基团，如丁基，异丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基和甲基。
在术语(C1-4)烷基氧基中，(C1-4)烷基具有定义如上的含义。
术语(C5-8)环烷基是指具有5-8个碳原子的饱和环状烷基基团，和因此可表示环戊基，环己基，环庚基或环辛基。优选的(C5-8)环烷基基团是环戊基和环己基。
术语(C5-8)环烯基是指具有5-8个碳原子和至少一个双键的环状烯基基团，如环戊-3-烯基或环己-3-烯基。
术语卤素是指F，Cl，Br或I。
在结构式I的定义中，R6可与R7一起形成4-7元饱和杂环环，这意味着R6以及其键接的碳原子和R7以及其键接的氮原子完成一个4-7元饱和环，如氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，或1H-氮杂环庚三烯环。这些环可包含另外的O或S-杂原子以形成环如吗啉，哌嗪，高哌嗪(homopiperazine)，咪唑烷或四氢噻唑环。
优选的是其中R2是H且R1是环戊基或环己基基团的具有结构式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物。
更优选的是其中另外R表示(C1-4)烷基氧基或卤素的具有结构式I的化合物，而甚至更优选的是其中R表示在吲哚环的7-位上的甲氧基基团的本发明1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物。
尤其优选的是具有结构式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物，其中R3，R3’，R4’，R5，R5’和R6’是H；R4，R6和R7独立地是H或(C1-4)烷基；或R6与R7一起形成5-或6-元饱和杂环环且R4是H或(C1-4)烷基。
特别优选的本发明CB-1受体激动剂是：
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基-4-乙基哌嗪；
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，4，5-三甲基哌嗪；
(S)-1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，4-二甲基哌嗪；
(S)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢-2H-吡啶并-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪；
(S)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪；和
(S)-2-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢-2H-吡啶并-[1，2-a]吡嗪；或其药物可接受盐。
本发明1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物一般可通过有机化学领域已知的方法而制成。更具体地，这些化合物可使用C.J.Swain等人(J.Med.Chem. 34，140-151，1991)和P.E.Peterson，J.P.Wolf III和C.Niemann(J.Org.Chem. 23，303-304，1958)所概述的步骤或通过对这些步骤的改进而制成。
           结构式II                                           结构式III
具有结构式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪可例如通过具有结构式II的化合物(其中R1，R2和R具有如前定义的含义而C(O)X表示羧酸或其活化衍生物，如羧酸酰卤，优选氯化物或溴化物)与具有结构式III的化合物(其中R3-R7具有如前定义的含义)的缩合而制成。如果C(O)X表示羧酸(即，X是羟基)，缩合反应可在偶联试剂，例如羰基二咪唑，二环己基碳二亚胺和类似物的辅助下，在溶剂如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行。
如果C(O)X表示羧酸酰卤(即，X是卤根)，与胺衍生物III的所含可在碱，例如三乙胺的存在下，在溶剂如二氯甲烷中进行。
具有结构式III的化合物可得自商业来源，通过文献步骤或本领域熟练技术人员已知的对文献步骤的改进而制成。例如，具有结构式III的化合物可通过使用还原剂如氢化锂铝或硼烷-四氢呋喃配合物还原二酮哌嗪而制成，如M.E.Jung和J.C.Rohloff所述(J.Org.Chem. 50，4909-4913，1985)。二酮哌嗪可通过例如由C.J.Dinsmore和D.C.Bersbore(四面体 58，3297-3312，2002)所述的各种路径而制成。
具有结构式II的化合物可通过将具有结构式IV的化合物(其中R具有如前定义的含义)，和具有结构式V的化合物(其中R1和R2具有如前定义的含义而Y是离去基团，例如卤化物或烷基磺酸盐)，在碱如氢化钠存在下反应而制成。羧酸可根据需要使用试剂如草酰氯而转化成羧酸酰卤，例如羧酸酰氯。
           结构式IV                                      结构式V
具有结构式V的化合物可得自商业来源，通过文献步骤或本领域熟练技术人员已知的对文献步骤的改进而制成。
例如，其中Y是对-甲苯磺酸盐的具有结构式V的化合物可由其中Y是羟基的具有结构式V的化合物，使用B.Trk等人所述的方法而制成(J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1，801-804，1993)。其中Y是羟基和R2是氢的具有结构式V的化合物可通过使用还原剂如硼烷-四氢呋喃配合物或氢化锂铝还原羧酸或羧酸酯而制成。
具有结构式IV的化合物可由具有结构式VI的化合物通过使用酰基化试剂在3-位上酰基化而获得。例如，具有结构式IV的化合物可由具有结构式VI的化合物通过用三氟乙酸酐(trifluoroacetic anyhydride)在溶剂如二甲基甲酰胺中处理，随后在含水氢氧化钠中在升高的温度下水解而获得。
        结构式VI             结构式VII
具有结构式VI的化合物可得自商业来源，通过文献步骤或本领域熟练技术人员已知的对文献步骤的改进而制成。
具有结构式II的化合物另外可通过使用酰基化试剂酰基化具有结构式VII的化合物而制成。例如，其中X是氯化物的具有结构式II的化合物可通过具有结构式VII的化合物与草酰氯在溶剂如1，1，2，2-四氯乙烷中反应随后在升高的温度下重排而制成。
具有结构式VII的化合物可通过具有结构式VI的化合物与具有结构式V的化合物在碱如氢化钠存在下反应而制成。
熟练技术人员同样理解，各种具有结构式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物可通过与取代基R和R1-R7中某些取代基对应的官能团的适当转化反应而制成.例如，具有结构式I的化合物(其中R7是(C1-4)烷基或(C3-5)环烷基，其烷基基团可被OH，卤素或(C1-4)烷基氧基取代)可通过将具有结构式I的化合物(其中R7是氢)与(C1-4)烷基卤或官能化(C1-4)烷基卤在碱如碳酸钾存在下反应而制成。
其中R是(C1-4)烷基氧基或官能化(C1-4)烷基氧基的具有结构式I的化合物可通过将其中R是羟基的具有结构式I的化合物与(C1-4)烷基卤或官能化(C1-4)烷基卤在碱如氢化钠存在下反应而制成。
其中R是NH2的具有结构式I的化合物可通过将其中R是硝基的具有结构式I的化合物与还原剂如氢/在活性炭上的钯反应而制成。
具有结构式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物和其盐可包含至少一个手性中心，因此可作为立体异构体而存在，包括对映异构体和非对映体。本发明范围内包括前述立体异构体和具有结构式I的化合物的各个R和S旋光异构体中的每一种和其盐，基本上没有，即具有低于5％，优选低于2％，尤其是低于1％的其它对映异构体，和这些对映异构体按照任何比例的混合物，包括包含基本上相等量的两种对映异构体的外消旋混合物。
用于得到纯立体异构体的不对称合成方法是本领域熟知的，如在手性诱导下或由手性中间体开始合成，对映体选择性的酶转化，使用在手性介质上的色谱分离立体异构体或对映异构体。这些方法例如描述于Chirality in Industry(由A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby编辑，1992；John Wiley)。
药物可接受的盐可通过将具有结构式I的化合物的游离碱用无机酸如氢氯酸，氢溴酸，磷酸和硫酸，或有机酸例如抗坏血酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，马来酸，丙二酸，富马酸，乙醇酸，琥珀酸，丙酸，乙酸，甲烷磺酸，和类似物处理而制成。
本发明化合物可以以未溶剂化形式以及与药物可接受的溶剂如水，乙醇和类似物的溶剂合物形式存在。一般来说，溶剂合物形式就本发明而言被认为等同于未溶剂化形式。
本发明进一步提供包含具有通式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物，或其药物可接受盐，以及与之混合的药物可接受的助剂，和任选其它治疗剂的药物组合物。术语“可接受的”是指可与该组合物的其它成分相容且对其接受者无害。组合物包括如适用于口服，舌下，皮下，静脉内，硬膜外，鞘内，肌内，透皮，肺，局部，或直肠给药的那些，和类似物，都是用于给药的单元剂量形式。
对于口服给药，活性成分可作为离散单元存在，如片剂，胶囊，粉末，颗粒，溶液，悬浮液，和类似物。
对于胃肠外给药，本发明药物组合物可以以单元剂量或多剂量容器，例如在例如密封小瓶和安瓿中的预定量的注射液提供，而且也可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用之前仅需要加入无菌液体载体，如水。
通过与例如描述于标准参考文献，Gennaro，A.R.等人，Remington：药学科学和实践(第20版，Lippincott Williams & Wilkins，2000，尤其参见第五部分：药物制造)的那些药物可接受的助剂混合，该活性剂可被压缩成固体剂量单元，如丸剂，片剂，或被加工成胶囊，栓剂或贴剂。利用药物可接受的液体，活性剂可作为流体组合物，如作为溶液，悬浮液，乳液形式的注射制剂，或作为喷剂，如鼻喷剂而施用。
为了制造固体剂量单元，考虑使用常规添加剂如填料，着色剂，聚合物粘结剂和类似物。一般来说，可使用不影响该活性化合物的功能的任何药物可接受的添加剂。使得本发明活性剂可作为固体组合物给药的合适载体包括乳糖，淀粉，纤维素衍生物和类似物，或其混合物，以合适的量使用。对于不经肠道给药，可使用包含药物可接受的分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或丁二醇的含水悬浮液，等渗盐水溶液和无菌可注射溶液。
本发明进一步包括如上所述的药物组合物，并结合有适用于所述组合物的包装材料，所述包装材料包括该组合物在如上所述使用时的使用说明。
本发明的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物已被发现是CB-1受体的激动剂，这是通过在人CB-1指示分析中使用CHO细胞测定的。确定大麻素受体调质的受体结合以及体外生物活性的方法是本领域熟知的。一般来说，将所表达的受体与所要测试的化合物接触并测定结合或功能响应的刺激或抑制。
为了测定功能响应，将编码CB1受体基因，优选人受体的分离DNA在合适的宿主细胞中表达。这些细胞可以是中国仓鼠卵巢细胞，但其它细胞也是合适的。优选细胞来自哺乳动物。
构建重组CB1表达细胞系的方法是本领域熟知的(Sambrook等人，分子克隆：实验室手册，Cold Spring Harbor实验室出版社，Cold SpringHarbor，最新版)。受体的表达通过编码所需蛋白质的DNA的表达而实现。用于其它序列的连接和合适表达体系的构建的技术目前都是本领域熟知的。部分或所有的编码所需蛋白质的DNA可使用标准固相技术以合成方式构建，优选包括便于连接的限制性位点。适用于转录和翻译所包括的编码序列的控制成分可被提供至DNA编码序列。正如所熟知，目前可得到与包括原核生物宿主如细菌和真核生物宿主如酵母，植物细胞，昆虫细胞，哺乳动物细胞，鸟类细胞和类似物的各种各样的宿主相容的表达体系。
表达受体的细胞随后与试验化合物接触以观察结合，或功能性响应的刺激或抑制。
或者，包含表达的CB1(或CB2)受体的分离的细胞可用于测定化合物的结合。
为了测量结合作用，可使用放射性活性或荧光标记的化合物。最广泛使用的放射性标记的大麻素探针是[3H]CP55940，它对CB1和CB2结合部位具有大致相等的亲合性。
另一分析包括通过确定第二信使响应，例如测量cAMP或MAPkinase途径中受体介导的变化而筛选大麻素CB1激动剂化合物。因此，这种方法包括在宿主细胞的细胞表面上表达CB1受体和将该细胞暴露于试验化合物。随后测定第二信使响应。第二信使的水平降低或增加，这取决于该试验化合物对与受体结合的影响。
除了直接测量如暴露细胞中的cAMP水平，可使用除了被受体编码DNA转染，还被编码报告基因的第二DNA转染的细胞，其中所述报告基因的表达与受体活化相关。一般来说，报告基因表达可被对第二信使的水平变化有反应的任何响应成分控制。合适的报告基因是如LacZ，碱性磷酸酶，萤光虫萤光素酶和绿色荧光蛋白质。这些反式激活分析的原理是本领域熟知的和如描述于Stratowa，Ch，Himmler，A和Czernilofsky，A.P.，Curr.Opin.Bio technol.6，574(1995)。为了选择CB1受体的活性激动剂化合物，EC50值必须＜10-5M，优选＜10-7M。
这些化合物可用于治疗疼痛例如围手术期的疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，癌疼痛和与多发性硬化有关的疼痛和强直。
本发明的大麻素激动剂也可用于治疗其它病症，包括多发性硬化，强直，炎症，青光眼，恶心和呕吐，食欲不振，睡眠障碍，呼吸障碍，变应性，癫痫，偏头痛，心血管病症，神经变性病症，焦虑，创伤性脑损伤和中风。
这些化合物也可与包括COX-2选择性抑制剂在内的其它止痛药物如阿片样物质和非甾族抗炎症药物(NSAIDs)结合使用。
本发明化合物可以足以减轻症状的量和时间向人给药。说明性地，人的每日剂量水平可以是0.001-50mg/kg体重，优选每日剂量0.01-20mg/kg体重。
本发明通过以下实施例举例说明。
实施例1
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，马来酸盐
在0摄氏度下，在5分钟内，向7-甲氧基吲哚(3.5g，23.8mmol)在二甲基甲酰胺(35ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐(4.4ml，31.5mmol)。混合物在室温下搅拌1h，随后倒入水(200ml)中。所得7-甲氧基-3-[(三氟甲基)羰基]吲哚沉淀物被过滤出，水洗并直接用于下一步骤。
将湿固体悬浮在4M氢氧化钠溶液(140ml)中并在搅拌下加热回流1h。将混合物冷却并用二乙基醚洗涤两次。水相随后使用5M氢氯酸酸化至pH1并将所得细沉淀物过滤出，用水洗涤并干燥，得到7-甲氧基吲哚-3-羧酸(3.6g)。
将7-甲氧基吲哚-3-羧酸(3.0g，16.6mmol)分批加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，1.56g，39mmol)在二甲基甲酰胺(75ml)中的搅拌悬浮液中。在1h之后，加入溴甲基环己烷(5.7g，32.3mmol)。将混合物在搅拌下在60摄氏度下加热1h。将混合物用水(250ml)稀释并用乙酸乙酯并随后用二乙基醚洗涤。水相使用5M氢氯酸酸化至pH1并将沉淀物过滤出。将粗品从乙酸乙酯中重结晶，得到1-(环己基甲基)-7-甲氧基吲哚-3-羧酸(3.75g)作为结晶固体。
在搅拌下向1-(环己基甲基)-7-甲氧基吲哚-3-羧酸(2.5g，8.8mmol)在THF(30ml)中的溶液滴加草酰氯(4.5g，35.3mmol)。混合物在室温下搅拌18h。将挥发性组分在减压下蒸发，得到1-(环己基甲基)-7-甲氧基吲哚-3-羰基氯(2.7g)作为结晶固体。
向1-(环己基甲基)-7-甲氧基吲哚-3-羰基氯(1.9g，6.2mmol)中加入N-乙基哌嗪(1.35g，11.8mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液。搅拌该混合物直至酰氯溶解。加入三乙胺(3ml，21.5mmol)并将该溶液在室温搅拌18h。将反应混合物用水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥和蒸发得到油。将它通过快速色谱(flash chromatography)用在二氯甲烷中的0-10％(v/v)甲醇洗脱而纯化，得到作为胶的标题化合物(游离碱)。
将该游离碱溶解在二乙基醚(50ml)中并过滤到马来酸(0.83g，7.15mmol)在乙醚(24ml)和甲醇(4ml)中的搅拌溶液中。将所得混合物搅拌30分钟并将固体过滤出。将固体从甲醇/二乙基醚中重结晶，得到标题化合物(1∶1马来酸盐)作为结晶固体(2.7g，5.4mmol)。
                            1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.99-1.08(2H，m)，1.12-1.25(3H，m)，1.36(3H，t，J7.5)，1.56(2H，d，J12.5)，1.63-1.74(3H，m)，1.77-1.89(1H，m)，3.22(2H，q，J7.5)，3.30-3.35(4H，m)，3.95(3H，s)，3.90-4.05(4H，m)，4.25(2H，d，J7.0)，6.25(2H，s，maleate)6.76(1H，d，J7.5)，7.10(1H，t，J7.5)，7.26(1H，d，J7.5)，7.53(1H，s)；EIMS：m/z＝384.4[M+H]+.
实施例2
1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐
环戊烷甲醇对甲苯磺酸酯通过以下方法而制成：向环戊烷甲醇(2.0g，20.0mmol)和吡啶(2.9ml，36.3mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加入p-甲苯磺酰氯(3.46g，18.1mmol)。混合物在氮下在室温下搅拌24h。将所得混合物用2M氢氯酸洗涤并将水层分离和用二氯甲烷提取。将合并的有机物在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，得到环戊烷甲醇p-甲苯磺酸酯作为无色油(4.3g，17.0mmol)。
标题化合物按照实施例1的方法，使用环戊烷甲醇p-甲苯磺酸酯替代溴甲基环己烷而制备。                             1HNMR(400MHz，CD3OD)δH 1.29-1.35(2H，m)，1.38(3H，t，J7.5)，1.52-1.71(6H，m)，2.39-2.49(1H，m)，3.24(2H，q，J7.5)，3.05-3.35(2H，br m)，3.35-3.70(4H，br m)，3.95(3H，s)，4.38(2H，d，J7.5)，4.40-4.65(2H，br m)，6.79(1H，d，J7.5)，7.10(1H，t，J7.5)，7.27(1H，d，J7.5)，7.60(1H，s)；EIMS：m/z＝370.2[M+H]+.
实施例3
实施例1和2中所述的步骤进一步用于制备以下化合物：
3A：1-{[1-(环庚基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐使用环庚烷甲醇p-甲苯磺酸酯而制成。EIMS：m/z＝398.2[M+H]+。
1-{[1-(环辛基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐使用环辛烷甲醇p-甲苯磺酸酯而制成。
EIMS：m/z＝412.4[M+H]+。
3C：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-(2-羟基乙基)哌嗪，三氟乙酸盐按照实施例1的方法，使用1-(2-羟基乙基)哌嗪替代N-乙基哌嗪而制成。EIMS：m/z＝400.2[M+H]+。
3D：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪，三氟乙酸盐使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪而制成。EIMS：m/z＝414.2[M+H]+。
3E：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪按照实施例1的方法，使用7-甲基吲哚替代7-甲氧基吲哚而制成。EIMS：m/z＝368.0[M+H]+。
3F：1-{[1-(环己基甲基)-7-乙基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪得自7-乙基吲哚。EIMS：m/z＝382.2[M+H]+。
实施例4
1-{[1-(环己基甲基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐
向5-氟吲哚(1.0g，7.4mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液加入氢化钠(在矿物油中的60%分散体；327mg，8.14mmol)。混合物在室温下搅拌10钟，然后加入溴甲基环己烷(1.3ml，9.3mmol)。所得混合物在室温下搅拌15小时。进一步加入氢化钠(170mg，4.23mmol)，随后加入溴甲基环己烷(0.65ml，4.65mmol)并将反应体系搅拌另外15小时。
反应用2-丙醇(10ml)淬灭并随后浓缩。所得棕色胶在乙酸乙酯(50ml)和5%碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配。将有机层用水(50ml)洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。粗中间体随后通过快速色谱使用95%二氯甲烷，5％甲醇作为洗脱剂而纯化，得到1-(环己基甲基)-5-氟吲哚(1.26g，5.45mmol)。
在0摄氏度下在搅拌下在氮气流下向1-(环己基甲基)-5-氟吲哚(208mg，0.9mmol)在1，1，2，2-四氯乙烷(15ml)中的溶液中加入草酰氯(0.122ml，0.945mmol)。混合物在1小时内暖至室温，随后加热至120摄氏度另外1.5小时。将混合物冷却至室温并加入三乙胺(0.138毫升，0.99mmol)。继续搅拌另外10分钟，然后加入N-乙基哌嗪(0.125毫升，0.99mmol)。混合物在室温下搅拌15小时并随后在0.4M氢氧化钠溶液(10ml)和二氯甲烷(10毫升)之间分配。有机层用水(10ml)洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。所得棕色油通过快速色谱使用95％二氯甲烷，5％甲醇作为洗脱剂而纯化，得到作为游离碱的标题化合物。
盐酸盐形成通过将在二乙基醚(3ml)中的氯化氢2M溶液加入该游离碱在二乙基醚(5ml)中的溶液而实现。将沉淀物过滤并干燥。将固体从二乙基醚和甲醇中结晶，得到标题化合物(1：1氢氯酸盐)作为结晶固体(0.172g，0.42mmol)。
    1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.98-1.27(2H，m)，1.17-1.27(3H，m)，1.39(3H，t，J7.5)，1.59(2H，d，J13.0)，1.64-1.77(3H，m)，1.83-1.93(1H，m)，3.08-3.20(2H，m)，3.24-3.33(2H，m)，3.51(2H，t，J12.5)，3.63(2H，d，J11.0)，4.07(2H，d，J7.5)，4.58(2H，d，J13.5)，7.04(1H，td，J9.0，2.5)，7.45(1H，dd，J9.5，2.5)，7.47-7.51(1H，m)，7.77(1H，s).；EIMS：m/z＝372.0[M+H]+.
实施例5
实施例4中所述的步骤进一步用于制备以下化合物：
5A：1-{[1-(环己基甲基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自6-氟吲哚。EIMS：m/z＝372.0[M+H]+。
5B：1-{[1-(环己基甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自7-氟吲哚。EIMS：m/z＝372.0[M+H]+。
5C：1-{[6-溴-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自6-溴吲哚。EIMS：m/z＝432.4[M+H]+。
5D：1-{[7-溴-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自7-溴吲哚。EIMS：m/z＝432.5[M+H]+。
5E：1-{[5-氯-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自5-氯吲哚。EIMS：m/z＝388.2[M+H]+。
5F：1-{[6-氯-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自6-氯吲哚。EIMS：m/z＝388.5[M+H]+。
5G：1-{[7-氯-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自7-氯吲哚。EIMS：m/z＝388.0[M+H]+。
5H：1-{[6-氰基-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自6-氰基吲哚。EIMS：m/z＝379.4[M+H]+。
5I：1-{[1-(1-环己基乙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自吲哚和外消旋1-环己基-1-p-甲苯磺酰基乙烷。
EIMS：m/z＝368.0[M+H]+。
将在实施例5I中得到的产物在ChiracelOD柱(2cm×25cm)上进行手性HPLC分离，用异己烷/异丙醇95/5(v/v)在20ml/min流速下洗脱。产物使用UV检测器在波长240nm下检测。
(-)-5I：对映异构体1；停留时间8.1分钟；对映异构体过量＞98％，
[α]D 22-12°(c＝1.25mg/ml，在CHCl3中)。
(+)-5I：对映异构体2；停留时间11.1分钟；对映异构体过量＞98％，
[α]D 22+7°(c＝1.50mg/ml，在CHCl3中)。
5J：1-{[1-(1-环己基乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自6-甲氧基吲哚和1-环己基-1-p-甲苯磺酰基乙烷。EIMS：m/z＝398.2[M+H]+。
5K：1-{[1-(1-环己基乙基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自7-甲氧基吲哚和1-环己基-1-p-甲苯磺酰基乙烷。EIMS：m/z＝398.2[M+H]+。
5L：1-{[1-(环己基甲基)-6-硝基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自6-硝基吲哚。EIMS：m/z＝399.2[M+H]+。
5M：1-{[1-(环己基甲基)-7-硝基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自7-硝基吲哚。EIMS：m/z＝399.2[M+H]+。
5N：1-{[7-苄基氧基-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐得自7-苄基氧基吲哚。EIMS：m/z＝460.4[M+H]+。
50：1-{[1-(环己基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，马来酸盐得自6-甲氧基吲哚。EIMS：m/z＝384.5[M+H]+。
5P：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-异丙基哌嗪，盐酸盐得自7-甲氧基吲哚和1-异丙基哌嗪。
EIMS：m/z＝398.2[M+H]+。
5Q：1-{[1-(环己-3-烯基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪得自7-甲氧基吲哚和环己-3-烯甲醇p-甲苯磺酸酯。
EIMS：m/z＝382.2[M+H]+。
5R：1-{[6-溴-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪，盐酸盐使用6-溴吲哚作为起始原料和N-甲基哌嗪替代N-乙基哌嗪而得到。EIMS：m/z＝374.2[M+H]+。
5S：1-{[1-(环己基甲基)-5-氟-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪，盐酸盐使用5-氟吲哚和N-甲基哌嗪而得到。EIMS：m/z＝358.2[M+H]+。
5T：1-{[1-(环己基甲基)-6-氟-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪，盐酸盐得自6-氟吲哚和N-甲基哌嗪。EIMS：m/z＝358.0[M+H]+。
5U：1-{[1-(环己基甲基)-7-氟-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪，盐酸盐得自7-氟吲哚和N-甲基哌嗪。EIMS：m/z＝358.0[M+H]+。
5V：1-{[6-氯-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪，盐酸盐得自6-氯吲哚和N-甲基哌嗪。EIMS：m/z＝374.0[M+H]+。
5W：1-{[7-氯-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪，盐酸盐得自7-氯吲哚和N-甲基哌嗪。EIMS：m/z＝374.2[M+H]+。
5X：1-{[6-氰基-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪，盐酸盐得自6-氰基吲哚和N-甲基哌嗪。EIMS：m/z＝365.0[M+H]+。
5Y：1-{[1-(1-环己基乙基)-6-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪，盐酸盐得自6-甲氧基吲哚，N-甲基哌嗪和1-环己基-1-p-甲苯磺酰基乙烷。EIMS：m/z＝384.2[M+H]+。
5Z：1-{[1-(1-环己基丙基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-甲基哌嗪，盐酸盐得自吲哚，N-甲基哌嗪和1-环己基-1-p-甲苯磺酰基丙烷。
EIMS：m/z＝368.0[M+H]+。
实施例6
1-{[7-氨基-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪
将4-[[1-(环己基甲基)-7-硝基-1H-吲哚-3-基]羰基}-1-乙基哌嗪(200mg，0.5mmol)溶解在甲醇(10毫升)中，向其中加入作为在甲醇(3毫升)中的淤浆的钯(在活性炭上的5wt.％；50mg，cat.)。该体系随后被密封并用氮气冲洗，然后固定氢源(气球)。将混合物在室温在氢下搅拌15小时，然后将它滤过celite并浓缩。所得棕色油通过快速色谱使用95％二氯甲烷，5％甲醇作为洗脱剂而纯化，得到作为游离碱的标题产物。
                  1H NMR(400MHz，CD3OD)δH 0.97-1.08(2H，m)，1.12(3H，t，J7.5)，1.17-1.26(3H，m)，1.53(2H，d，J12.5)，1.63-1.75(3H，m)，1.87-1.98(1H，m)，2.44-2.55(6H，m)，3.37(4H，t，J5.0)，4.20(2H，d，J7.5)，6.59(1H，dd，J7.5，1.0)，6.93(1H，t，J7.5)，7.06(1H，dd，J8.0，1.0)，7.39(1H，s)；EIMS：m/z＝369.0[M+H]+.
实施例7
1-{[1-(环己基甲基)-7-羟基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪，盐酸盐
向4-{[7-苄基氧基-1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-1-乙基哌嗪(1g，2.2mmol)在乙醇(50毫升)中的溶液加入钯(在活性炭上5wt.％；100mg)。混合物在压力5.5巴下在60摄氏度下氢化16小时。将所得混合物滤过dicalite，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(游离碱)作为胶(865mg，2.3mmol)。
盐酸盐形成通过将氯化氢(在二乙基醚中的2M溶液，3毫升)加入该游离碱(180mg，0.5mmol)在二乙基醚(5ml)中的溶液而实现。将沉淀物过滤并干燥。将固体从二乙基醚和乙醇中结晶，得到标题化合物(1∶1氢氯酸盐)作为结晶固体(132 mg，0.3mmol)。
                  1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.05(2H，m)，1.19(3H，m)，1.38(3H，t，J7.5)，1.57(2H，m)，1.69(3H，m)，1.92(1H，m)，3.13(2H，m)，3.27(2H，q，J7.5)，3.45(2H，m)，3.61(2H，d，J12.0)，4.29(2H，d，J7.0)，4.55(2H，d，J14.0)，6.59(1H，d，J7.0)，6.97(1H，t，J7.0)，7.14(1H，d，J7.0)，7.52(1H，s)；EIMS：m/z＝370.2[M+H]+.
实施例8
1-{[1-(环己基甲基)-7-(2-氟乙氧基)-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪
氢化钠(在矿物油中的60％分散体，65mg，1.62mmol)在搅拌下在氮气流下分批加入4-{[1-(环己基甲基)-7-羟基-1H-吲哚-3-基]羰基}-1-乙基哌嗪(200mg，0.54mmol)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液。在30分钟之后，加入1-溴-2-氟乙烷(49μl，0.65mmol)。将混合物在搅拌下在60摄氏度下加热48小时。反应用2-丙醇(10ml)淬灭并随后浓缩。所得棕色胶在二氯甲烷(50ml)和5％碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配。将有机层用水(50ml)洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。粗中间体随后通过快速色谱使用95％二氯甲烷，5％甲醇作为洗脱剂而纯化，得到标题化合物(54mg，0.1mmol)。        1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.05(2H，m)，1.19(3H，m)，1.39(3H，t，J7.5)，1.56(2H，m)，1.69(3H，m)，1.92(1H，m)，2.48(2H，q，J7.0)，2.53(4H，m)，3.75(4H，t，J5.0)，4.26(2H，d，J7.5)，4.32(1H，m)，4.39(1H，m)，4.75(1H，m)，4.87(1H，m)，6.73(1H，d，J8.0)，7.06(1H，t，J8.0)，7.26(1H，d，J8.0)，7.44(1H，s)；EIMS：m/z＝416.2[M+H]+.
实施例9
1-{[1-(环己基甲基)-7-乙氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基哌嗪按照实施例8所述的方法使用溴乙烷替代1-溴-2-氟乙烷而制成。EIMS：m/z＝398.2[M+H]+。
实施例10
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-2，3，5，6-四甲基哌嗪，盐酸盐
向二异丙基乙基胺(0.83ml，4.90mmol)和2，3，5，6-四甲基哌嗪(0.35g，2.45mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入的1-(环己基甲基)-7-甲氧基吲哚-3-羰基氯(0.33g，1.08mmol，按照实施例1中的方法制成)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌6h，在减压下蒸发并将残余物通过快速色谱用在二氯甲烷中的5-10％(v/v)甲醇洗脱而纯化，得到标题化合物(游离碱)作为无色油(0.43g)。将游离碱(0.1g，0.24mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，用在二乙基醚(0.3ml)和二乙基醚(3ml)中的2M氢氯酸逐滴地处理。将所得沉淀物通过过滤收集，用二乙基醚(15ml)洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物(1∶1氢氯酸盐)作为白色固体(0.09g，0.20mmol)。
           1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.98-1.39(8H，m)，1.42(6H，d，J7.0)，1.64-1.89(9H，m)，3.44-3.70(3H，m)，3.95(3H，s)，4.21-4.34(3H，m)，6.77(1H，d，J7.7)，7.11(1H，t，J8.2)，7.38(1H，d，J8.2)，7.58(1H，s)；EIMS：m/z 412.4[M+H]+.
实施例11
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-2，6-二甲基哌嗪，盐酸盐
4-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯按照实施例10所述的方法使用3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(E.J.Jacobsen等人；J.Med.Chem. 42，1123-1144，1999)替代2，3，5，6-四甲基哌嗪而制成。向4-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔-丁基酯(0.52g，1.08mmol)在二氯甲烷(5ml)中的冷却溶液中滴加三氟乙酸(2ml)。使混合物在2小时内暖至室温，然后在减压下去除所有的挥发性组分。将残余物随后悬浮在5M氢氧化钠溶液(10ml)中并提取到二氯甲烷(2×30ml)中。将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发成油。将它通过快速色谱用在二氯甲烷中的5-10％(v/v)甲醇洗脱而纯化，得到作为无色油的标题化合物(游离碱)。将游离碱溶解在二乙基醚(3ml)中并用在二乙基醚(1ml)中的2M氢氯酸逐滴地处理。将所得沉淀物通过过滤收集，用二乙基醚(15ml)洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物(1∶1氢氯酸盐)作为无色固体(0.13g，0.31mmol)。
               1H NMR(400MHz，CD3OD)δH 1.04(2H，br q，J9.0)，1.11-1.25(3H，m)，1.44(6H，d，J7.0)，1.54(2H，br d，J13.0)，1.62-1.90(4H，m)，3.33-3.42(4H，m)，3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J7.0)，4.74-4.86(2H，m)，6.76(1H，d，J7.5)，7.09(1H，t，J8.0)，7.21(1H，d，J7.5)，7.46(1H，s)；EIMS：m/z384.2[M+H]+.
实施例12
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪，盐酸盐
向1-(环己基甲基)-7-甲氧基-吲哚-3-羧酸(0.25g，0.87mmol，按照实施例1中所述的方法制成)和2，6-二甲基哌嗪(0.12g，1.05mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入二异丙基碳二亚胺(0.16ml，1.05mmol)和1-羟基苯并三唑(0.01g，0.09mmol)。混合物在室温下搅拌18h。将混合物用5M氢氧化钠(2×10ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱用在二氯甲烷中的5-10％(v/v)甲醇洗脱而纯化，得到作为无色油的标题化合物(游离碱)。将游离碱(0.15g)溶解在二乙基醚(3ml)中并用在二乙基醚(1ml)中的2M氢氯酸逐滴地处理。将所得沉淀物通过过滤收集，用二乙基醚(15ml)洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物(1∶1氢氯酸盐)作为无色固体(0.15g，0.36mmol)。
              1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.98-1.26(5H，m)1.32(6H，d，J6.5)，1.56(2H，br d，J12.0)，1.62-1.90(4H，m)，3.06(2H，dd，J14.5，11.5)，3.39-3.50(2H，m)，3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J7.5)，4.52(2H，br d，J13.5)，6.77(1H，d，J7.5)，7.1(1H，t，J8.0)，7.24(1H，d，J8.0)，7.54(1H，s)；EIMS：m/z384.2[M+H]+.
实施例13
实施例12中所述的步骤进一步用于制备以下化合物：
13A：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪，盐酸盐使用1-(环己基甲基)-7-甲氧基-吲哚-3-羧酸和外消旋-2-甲基哌嗪(rac-2-methylpiperazine)而制成。
           1H NMR(400MHz，CD3OD)δH 0.98-1.24(6H，m)，1.33(3H，d，J6.5)，1.56(2H，br d，J12.5)，1.63-1.88(4H，m)，3.17-3.22(2H，m)，3.39-3.51(3H，m)，3.94(3H，s)，4.26(2H，d，J7.0)，4.43(2H，br d，J14.0)，6.76(1H，d，J7.5)，7.1(1H，t，J7.5)，7.25(1H，d，J8.0)，7.54(1H，s).EIMS；m/z＝370.2[M+H]+.
13B：1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪，盐酸盐使用1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-吲哚-3-羧酸和2，6-二甲基哌嗪而制成。
                              1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.24-1.36(8H，m)，1.51-1.72(6H，m)，2.43(1H，heptet，J7.5)，3.07(2H，dd，J14.5，11.5)，3.39-3.50(2H，m)，3.95(3H，s)，4.37(2H，d，J7.5)，4.52(2H，d，J14.0)，6.77(1H，d，J7.5)，7.10(1H，t，J7.5)，7.24(1H，d，J8.0)，7.59(1H，s).EIMS；m/z＝370.2[M+H]+.
13C：(S)-1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪，盐酸盐使用1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-吲哚-3-羧酸和(S)-2-甲基哌嗪而制成。                                  1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.26-1.36(5H，m)，1.51-1.72(6H，m)，2.42(1H，heptet，J7.7)，3.20(2H，dd，J14.5，10.9)，3.38-3.5(3H，m)，3.95(3H，s)，4.37(2H，d，J7.5)，4.43(2H，br d，J14.5)，6.77(1H，d，J7.6)，7.10(1H，t，J7.7)，7.25(1H，d，J8.1)，7.59(1H，s).EIMS；m/z＝356.2[M+H]+.
13D：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，3-二甲基哌嗪，盐酸盐使用1-(环己基甲基)-7-甲氧基-吲哚-3-羧酸和2，2-二甲基哌嗪而制成。                        1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.10-1.22(5H，m)，1.38(6H，s)，1.54-1.86(6H，m)，3.31-3.34(2H，m)，3.2(2H，dd，J14.5，10.9)，3.81(2H，s)，3.95(3H，s)，3.96-3.99(2H，m)，4.26(2H，d，J7.1)，6.76(1H，d，J7.5)，7.10(1H，t，J8.1)，7.24(1H，d，J8.0)，7.53(1H，s).EIMS；m/z＝384.5[M+H]+.
13E：(S)-1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪，盐酸盐使用1-(环己基甲基)-7-甲氧基-吲哚-3-羧酸和(S)-2-甲基哌嗪而制成。
             1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.01-1.23(5H，m)，1.33(3H，d，J6.5)，1.52-1.87(6H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.38-3.51(3H，m)，3.95(3H，s)，4.27(2H，d，J7.0)，4.43(2H，br d，J14.3)，6.76(1H，d，J7.8)，7.10(1H，t，J7.9)，7.25(1H，d，J8.0)，7.54(1H，s).EIMS；m/z＝370.0[M+H]+.
13F：(R)-1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基)-3-甲基哌嗪，盐酸盐使用1-(环己基甲基)-7-甲氧基-吲哚-3-羧酸和(R)-2-甲基哌嗪而制成。
               1H NMR(400MHz，CD3OD)δH 1.01-1.23(5H，m)，1.33(3H，d，J6.5)，1.52-1.87(6H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.38-3.51(3H，m)，3.95(3H，s)，4.27(2H，d，J7.0)，4.43(2H，br d，J14.3)，6.76(1H，d，J7.8)，7.10(1H，t，J7.9)，7.25(1H，d，J8.0)，7.54(1H，s).EIMS；m/z＝370.0[M+H]+.
实施例14
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基-4-乙基哌嗪，盐酸盐
向1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}3，5-二甲基哌嗪(0.7g，1.83mmol)和碳酸钾(0.3g，2.19mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液加入碘乙烷(0.17ml，2.10mmol)。将混合物在50摄氏度下加热18h并用水(20ml)稀释。将悬浮液随后用甲基叔-丁基醚(2×30ml)提取，将合并的有机层用水(3×20ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱用在二氯甲烷中的5-10％(v/v)甲醇洗脱而纯化，得到作为无色油的标题化合物(游离碱)。将游离碱(0.42g)溶解在二乙基醚(10ml)中并用在二乙基醚(1ml)中的2M氢氯酸逐滴地处理。将所得沉淀物通过过滤收集，用二乙基醚(15ml)洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物(1∶1氢氯酸盐)作为白色固体(0.35g，0.78mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.98-1.23(5H，m)，1.30(3H，t，J7.0)，1.39(6H，d，J7.0)，1.53-1.88(6H，m)，3.22-3.35(2H，m)，3.42-3.61(4H，m)，3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J7.0)，4.53(2H，br d，J13.0)，6.77(1H，d，J8.0)，7.10(1H，t，J8.0)，7.27(1H，d，J8.0)，7.57(1H，s).EIMS：m/z 412.4[M+H]+.
实施例15
实施例14中所述的步骤进一步用于制备以下化合物：
15A：1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基-4-乙基哌嗪，盐酸盐使用1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪而制成。    1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.27-1.40(5H，m)，1.39(6H，d，J6.5)，1.73-1.43(6H，m)，2.44(1H，heptet，J7.0)，3.22-3.33(2H，m)，3.42-3.61(4H，m)，3.95(3H，s)，4.38(2H，d，J7.0)，4.53(2H，br d，J14.5)，6.77(1H，d，J8.0)，7.10(1H，t，J8.0)，7.27(1H，d，J8.0)，7.61(1H，s).EIMS；m/z＝398.0[M+H]+.
15B：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基-2，3，5，6-四甲基哌嗪，盐酸盐使用1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-2，3，5，6-四甲基哌嗪而制成。    1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.98-1.29(8H，m)，1.32(3H，t，J6.5)，1.44-1.88(15H，m)，3.32-3.83(5H，m)，3.95(3H，s)，4.20-4.41(3H，m)，6.77(1H，d，J8.0)，7.11(1H，t，J8.0)，7.37(1H，d，J8.5)，7.55(1H，s).EIMS；m/z＝440.2[M+H]+.
15C：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-2，6-二甲基-4-乙基哌嗪，盐酸盐使用1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-2，6-二甲基哌嗪而制成。    1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.97-1.22(5H，m)，1.43(3H，t，J7.0)，1.49(6H，d，J8.0)，1.51-1.88(6H，m)，3.23-3.41(4H，m)，3.56(2H，br d，J11.0)，3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J7.0)，4.86(2H，br s)，6.76(1H，d，J7.5)，7.1(1H，t，J8.0)，7.23(1H，d，J8.0)，7.48(1 H，s).EIMS；m/z＝412.4[M+H]+.
15D：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基-3-甲基哌嗪，盐酸盐使用1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪而制成。
                            1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.97-1.43(11H，m)，1.56(2H，br d，J12.0)，1.64-1.89(4H，m)，3.12-3.68(7H，br m)，3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J7.0)，4.50(2H，br s)，6.77(1H，d，J8.0)，7.10(1H，t，J8.0)，7.26(1H，d，J8.0)，7.54(1H，s).EIMS；m/z＝398.2[M+H]+.
15E：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}反式-2，5-二甲基-4-乙基哌嗪，盐酸盐
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}反式-2，5-二甲基哌嗪按照实施例12中的方法，使用1-(环己基甲基)-7-甲氧基-吲哚-3-羧酸和反式-2，5-二甲基哌嗪而制成。实施例14中所述的步骤用于提供标题化合物。
          1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.97-1.32(9H，m)，1.37(3H，t，J7.0)，1.44-1.89(8H，m)，3.12-3.78(6H，br m)，3.95(3H，s)，4.17-4.33(3H，m)，5.00(1H，br s)，6.76(1H，d，J7.5)，7.10(1H，t，J8.0)，7.21(1H，d，J8.0)，7.48(1H，s).EIMS；m/z＝412.4[M+H]+.
15F：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，4，5-三甲基哌嗪，盐酸盐使用1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪和碘甲烷而制成。              1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.97-1.89(17H，m)，2.96(3H，br s)，3.23-3.48(4H，br m)，3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J7.0)，4.49(2H，br d，J12.0)，6.77(1H，d，J7.5)，7.10(1H，t，J8.0)，7.26(1H，d，J7.5)，7.54(1H，s).EIMS；m/z＝398.0[M+H]+.
15G：1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，4，5-三甲基哌嗪，盐酸盐使用1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基哌嗪和碘甲烷而制成。        1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.23-1.70(14H，m)，2.40(1H，heptet，J7.5)，2.96(3H，br s)，3.21-3.48(4H，br m)，3.95(3H，s)，4.38(2H，d，J7.0)，4.50(2H，br d，J13.5)，6.77(1H，d，J7.5)，7.10(1H，t，J8.0)，7.26(1H，d，J8.0)，7.60(1H，s).EIMS；m/z＝384.2[M+H]+.
15H：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，4-二甲基哌嗪，盐酸盐使用1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪和碘甲烷而制成。           1H NMR(400MHz，CD3OD)δH 0.97-1.89(14H，m)，2.92(3H，br s)，3.19-3.61(5H，br m)，3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J7.0)，4.49(2H，m)，6.76(1H，d，J7.5)，7.10(1H，t，J8.0)，7.27(1H，d，J8.0)，7.54(1H，s).EIMS；m/z＝384.2[M+H]+.
15I：(S)-1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基-3-甲基哌嗪，盐酸盐使用(S)-1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪和碘乙烷而制成。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.24-1.42(8H，m)，1.51-1.73(6H，m)，2.43(1H，heptet，J7.6)，3.12-3.23(2H，m)，3.47-3.71(5H，br m)，3.95(3H，s)，4.38(2H，d，J6.9)，4.51(2H，br s)，6.77(1H，d，J8.2)，7.10(1H，t，J7.7)，7.26(1H，d， J8.1)，7.60(1H，s).EIMS；m/z＝384.2[M+H]+.
15J：(R)-1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-4-乙基-3-甲基哌嗪，盐酸盐使用(R)-1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪(如实施例12详述而制成)和碘乙烷而制成。    1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.24-1.42(8H，m)，1.51-1.73(6H，m)，2.43(1H，heptet，J7.6)，3.12-3.23(2H，m)，3.47-3.71(5H，br m)，3.95(3H，s)，4.38(2H，d，J6.9)，4.51(2H，br s)，6.77(1H，d，J8.2)，7.10(1H，t，J7.7)，7.26(1H，d，J8.1)，7.60(1H，s).EIMS；m/z＝384.2[M+H]+.
15K：(S)-1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，4-二甲基哌嗪，盐酸盐使用(S)-1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪和碘甲烷而制成。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.27-1.42(5H，m)，1.52-1.74(6H，m)，2.43(1H，heptet，J7.4)，2.86-2.99(3H，m)，3.17-3.60(5H，br m)，3.95(3H，s)，4.38(2H，d，J7.6)，4.52(2H，br d，J14.6)，6.77(1H，d，J7.9)，7.10(1H，t，J7.7)，7.27(1H，d，J8.1)，7.60(1H，s).EIMS；m/z＝370.0[M+H]+.
15L：(R)-1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，4-二甲基哌嗪，盐酸盐使用(R)-1-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪和碘甲烷而制成。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.27-1.42(5H，m)，1.52-1.74(6H，m)，2.43(1H，heptet，J7.4)，2.86-2.99(3H，m)，3.17-3.60(5H，br m)，3.95(3H，s)，4.38(2H，d，J7.6)，4.52(2H，br d，J14.6)，6.77(1H，d，J7.9)，7.10(1H，t，J7.7)，7.27(1 H，d，J8.1)，7.60(1H，s).EIMS；m/z＝370.5[M+H]+.
15M：1111-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，3-二甲基-4-乙基哌嗪，盐酸盐使用1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，3-二甲基哌嗪和碘乙烷而制成。       1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.97-1.90(20H，m)，2.82-3.69(6H，br m)，3.95(3H，s)，4.22-4.61(4H，m)，6.77(1H，d，J7.9)，7.10(1H，t，J8.0)，7.25(1H，d，J8.1)，7.53(1H，s).EIMS；m/z＝412.4[M+H]+.
15N：1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，3，4-三甲基哌嗪，盐酸盐使用1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，3-二甲基哌嗪和碘甲烷而制成。              1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.98-1.90(17H，m)，2.85(3H，s)，3.29-3.70(4H，m)，3.95(3H，s)，4.22-4.60(4H，m)，6.77(1H，d，J7.7)，7.10(1H，t，J8.1)，7.25(1H，d，J8.2)，7.54(1H，s).EIMS；m/z＝398.2[M+H]+.
150：(S)-1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，4-二甲基哌嗪，盐酸盐使用(S)-1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪和碘甲烷而制成。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.97-1.89(14H，m)，2.92(3H，br s)，3.19-3.61(5H，br m)，3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J7.0)，4.49(2H，m)，6.76(1H，d，J7.5)，7.10(1H，t，J8.0)，7.27(1H，d，J8.0)，7.54(1H，s).EIMS；m/z＝384.2[M+H]+.
15P：(S)-1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基-4-(2-氟乙基)哌嗪，盐酸盐使用(S)-1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基哌嗪和1-溴-2-氟乙烷而制成。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.96-1.90(14H，m)，3.31-3.90(7H，br m)，3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J7.0)，4.40-4.59(2H，m)，4.68-5.04(2H，br m)，6.77(1H，d，J7.5)，7.11(1H，t，J8.0)，7.27(1H，d，J8.0)，7.56(1H，s).EIMS；m/z＝416.0[M+H]+.
实施例16
(R)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪
向(R)-(+)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸(2.00g，8.72mmol)在二氯甲烷(30ml)中加入甘氨酸甲基酯盐酸盐(1.09g，8.72mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.01g，10.46mmol)，1-羟基苯并三唑(1.22g，9.04mmol)和三乙胺(2.43ml，17.4mmol)。混合物在氮气流下搅拌18小时。将所得混合物用0.5M氢氯酸(20ml)，水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，得到(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧基甘氨酸甲基酯作为无色油(2.47g，8.23mmol)。
将(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧基甘氨酸甲基酯(2.46g，8.20mmol)溶解在三氟乙酸(10ml)中并将所得溶液搅拌1小时。三氟乙酸随后被去除，得到无色油，将它溶解在甲醇(85ml)中并加入三乙胺(9.0ml，64.6mmol)。所得混合物在回流下加热4小时。将溶液随后浓缩得到浅橙色油，将它从庚烷48％，乙醚48％，2-丙醇4％中重结晶，得到(R)-八氢-1，4-二氧代-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪作为白色晶体(0.66g，3.90mmol)。
将(R)-八氢-1，4-二氧代-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(0.5g，2.98mmol)分批加入氢化锂铝的搅拌溶液(在四氢呋喃中的1M溶液；11.9ml，11.9mmol)。所得混合物在回流下加热0.5h。溶液随后冷却至0摄氏度并用水(1.35ml)，1M氢氧化钠溶液(0.45ml)，随后水(1.35ml)逐滴地处理。加入四氢呋喃(10ml)并将溶液搅拌0.5h，然后过滤。滤饼用四氢呋喃(2×5ml)洗涤并将合并的滤液和洗涤液浓缩得到(R)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪作为黄色油(0.29g，2.07mmol)。
在搅拌下在氮气流下向1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚(0.49g，2.03mmol)在1，1，2，2-四氯乙烷(2.5 ml)中的溶液加入草酰氯(0.19ml，2.13mmol)。混合物在120摄氏度下加热2小时。在冷却至室温之后，加入三乙胺(0.30ml，2.13mmol)，随后加入作为在1，1，2，2-四氯乙烷(2ml)中的溶液的(R)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪(0.28g，2.03mmol)。溶液在室温下搅拌2小时。随后加入氢氧化钠溶液(1M；8ml)并将所得混合物在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之间分配。将有机层提取，用水(10ml)洗涤在硫酸钠上干燥并浓缩。将所得紫色油通过快速色谱使用98％二氯甲烷，2％甲醇作为洗脱剂而纯化，得到标题产物作为浅棕色油(245mg，0.60mmol)。[α]D 22+13°(c1.87mg/ml，在CHCl3中)；
                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.92-1.05(2H，m)，1.12-1.36(6H，m)，1.48-1.88(9H，m)，1.93-1.98(1H，m)，2.07(1H，dt，J11.5，4.0)，2.24(1H，dt，J12.0，3.0)，2.70-2.81(3H，m)，2.84-2.86(1H，m)，3.19-3.25(2H，m)，3.93(3H，s)，4.18(2H，d，J7.0)，4.18-4.32(2H，m)，6.65(1H，d，J7.5)，7.07(1H，dd，J8.0，7.5)，7.25(1H，s)，7.29(1H，d，J8.0)；EIMS：m/z＝410.2[M+H]+.
实施例17
实施例16中所述的步骤进一步用于制备以下化合物：
17A.(S)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氧-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，盐酸盐使用(S)-(-)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸而制成。
                      [α]D 22-18(free base；c4.05mg/ml in CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.99-1.08(2H，m)，1.13-1.28(3H，m)，1.50-2.03(12H，m)，3.02-3.12(1H，m)，3.13-3.30(3H，m)，3.43-3.50(3H，m)，3.95(3H，s)，4.27(2H，d，J7.0)，4.49-4.59(2H，m)，6.77(1H，d，J7.5)，7.11(1H，dd，J8.0，7.5)，7.27(1H，d，J8.0)，7.54(1H，s)；EIMS：m/z＝410.5[M+H]+.
17B.(R)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪使用(R)-(+)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷羧酸而制成。                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.92-1.04(2H，m)，1.13-1.21(3H，m)，1.40-1.45(1H，m)，1.57-1.89(9H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.15-2.29(2H，m)，2.76-2.85(1H，m)，3.02-3.23(3H，m)，3.93(3H，s)，4.18(2H，d，J7.0)，4.32-4.56(2H，m)，6.67(1H，d，J7.0)，7.08(1H，t，J8.0)，7.25-7.30(2H，m)；EIMS：m/z＝396.2[M+H]+.
17C.(S)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪，盐酸盐使用(S)-(-)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷羧酸而制成。游离碱的                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δH0.93-1.03(2H，m)，1.11-1.21(3H，m)，1.35-1.46(1H，m)，1.56-1.89(9H，m)，1.96-2.05(1H，m)，2.21-2.27(2H，m)，2.77(1H，t，J11.0)，3.07(1H，d，J10.5)，3.08-3.20(2H，m)，3.93(3H，s)，4.18(2H，d，J7.0)，4.26-4.41(1H，m)，4.43-4.56(1H，m)，6.65(1H，d，J8.0)，7.07(1H，t，J8.0)，7.25-7.30(2H，m).；EIMS：m/z＝396.2[M+H]+.
17D：(S)-2-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪，盐酸盐使用(S)-(-)-1-(叔丁氧基羰基)-2-哌啶羧酸和1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚而制成。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.27-2.03(14H，m)，2.41(1H，heptet，J7.0)，3.01-3.52(7H，m)，3.95(3H，s)，4.38(2H，d，J7.5)，4.52(2H，dd，J10.0，7.0)，6.77(1H，d，J8.0)，7.1(1H，t，J8.0)，7.26(1H，d，J8.0)，7.6(1H，s).EIMS；m/z＝396.2[M+H]+.
17E：(S)-2-{[1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪，盐酸盐使用(S)-(-)-1-(叔丁氧基羰基)-2-吡咯烷羧酸和1-(环戊基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚而制成。
             1H NMR(400MHz，CDCl3)δH1.21-2.23(15H，m)，2.41(1H，heptet，J7.5)，2.75(1H，t，J11.0)，3.01-3.20(3H，m)，3.94(3H，s)，4.30(2H，d，J7.0)，4.32-4.53(2H，m)，6.65(1H，d，J7.5)，7.07(1H，t，J7.5)，7.23-7.31(2H，m).EIMS；m/z＝382.2[M+H]+.
17F：(3R，9R)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-异丁基八氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪使用(3R，9R)-八氢-1，4-二氧代-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪(市售)替代(R)-八氢-1，4-二氧代-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪而制成。EIMS；m/z＝452.2[M+H]+。
17G：(3S，9S)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-甲基八氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪使用1-(叔丁氧基羰基)脯氨酸和L-丙氨酸甲基酯盐酸盐而制成。EIMS；m/z＝410.0[M+H]+。
17H：(2R，αS)-1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-2-(α-羟基)乙基-4-甲基哌嗪使用1-甲基-1-(叔丁氧基羰基)甘氨酸和D-苏氨酸甲基酯盐酸盐而制成。EIMS；m/z＝414.2[M+H]+。
17I：(2S，αR)-1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-2-(α-羟基)乙基-4-甲基哌嗪使用1-甲基-1-(叔丁氧基羰基)甘氨酸和L-苏氨酸甲基酯盐酸盐而制成。EIMS；m/z＝414.2[M+H]+。
17J：(S)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，3-二甲基-八氧-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪使用1-(叔丁氧基羰基)脯氨酸和氨基异丁酸甲基酯盐酸盐而制成。EIMS；m/z＝424.2[M+H]+。
实施例18
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-(氟甲基)哌嗪，盐酸盐
向在40摄氏度下的2，3-二溴丙酸乙基酯(21.91ml，150.7mmol)在甲苯(175ml)中的溶液加入N，N’-二苄基亚乙基二胺(35.87g，149.2mmol)和三乙胺(37ml，269mmol)在甲苯(75ml)中的混合物。将混合物在80摄氏度下加热16h，过滤并将沉淀物用甲苯(200ml)洗涤。将合并的滤液用水(2×200ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸乙基酯(45.57g)作为橙色油。
将氢化锂铝(1M溶液在四氢呋喃，32ml，32mmol)在0摄氏度下用1，4-二苄基-哌嗪-2-羧酸乙基酯(10g，32.1mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液逐滴地处理并搅拌16小时。混合物通过慢慢加入氢氧化钠溶液(4M，150ml)，随后加入二氯甲烷(200ml)而淬灭。将有机相分离，用硫酸钠干燥并蒸发得到1，4-二苄基-2-(羟基甲基)哌嗪(8.36g)作为橙色油。
在10分钟内向在-72摄氏度下的二乙基氨基硫三氟化物(1.5ml，12.16mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入在二氯甲烷(20ml)中的1，4-二苄基-2-(羟基甲基)哌嗪(3g，10.1mmol)。将混合物搅拌16h，同时暖至室温并用水(20ml)处理。将水相使用4M氢氧化钠碱化至pH9并分离有机相。将水相用二氯甲烷(2×30ml)提取并将合并的有机层用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱用在己烷中的20％(v/v)乙酸乙酯洗脱而纯化，得到1，4-二苄基-2-(氟甲基)哌嗪(0.94g)作为无色油。
向碳上钯(10％wt/wt，1g)在乙醇(20ml)中的悬浮液加入在乙醇(20ml)中的1，4-二苄基-2-(氟甲基)哌嗪(2.98g，10mmol)。将混合物在65摄氏度下在氢气氛(5个大气压)下加热72小时，经dicalite过滤并将dicalite用乙醇(50ml)洗涤。将滤液蒸发，得到2-(氟甲基)哌嗪(0.97g)作为无色固体。
向1-(环己基)甲基-7-甲氧基-吲哚-3-羧酸(0.59g，2.04mmol，按照实施例1的方法制成)和2-(氟甲基)哌嗪(0.37g，3.15mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.47g，2.45mmol)和1-羟基苯并三唑(0.07g，0.51mmol)。混合物在室温下搅拌18h并蒸发。将残余物通过快速色谱用在二氯甲烷中的0-10％(v/v)甲醇洗脱而纯化，得到作为无色油(0.47g)的标题化合物(游离碱)。将游离碱(0.05g)溶解在二乙基醚(3ml)中并用在二乙基醚(1ml)中的2M氢氯酸逐滴地处理。将所得沉淀物通过过滤收集，用二乙基醚(10ml)洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物(1：1氢氯酸盐)作为无色固体(0.05g，0.12mmol)。         1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.98-1.27(5H，m)，1.57(2H，br d，J12.9)，1.63-1.90(4H，m)，3.21-3.53(4H，m)，3.68-3.79(1H，m)3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J7.1)，4.43-4.82(4H，m)，6.77(1H，d，J7.7)，7.11(1H，t，J7.5)，7.27(1H，d，J8.0)，7.57(1H，s)；EIMS：m/z270.2[Fragment+H]+.
实施例19
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-(氟甲基)-4-环丙基哌嗪，盐酸盐
向1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3-(氟甲基)哌嗪(0.2g，0.52mmol，按照实施例18的方法制成)在甲醇(10ml)中的溶液加入乙酸(0.18ml，3.1mmol)，4埃分子筛(1g)，[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(0.62ml，3.1mmol)和氰基硼氢钠(0.15g，2.33mmol)。将混合物在70摄氏度下加热18h，过滤并将沉淀物用二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)洗涤。将滤液蒸发，溶解在二氯甲烷(30ml)中并用氢氧化钠溶液(4M，15ml)和饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，蒸发并将残余物通过快速色谱用在二氯甲烷中的2％(v/v)甲醇洗脱而纯化，得到标题化合物(游离碱)作为黄色油(0.2g)。将游离碱溶解在二乙基醚(3ml)中并用在二乙基醚(1ml)中的2M氢氯酸逐滴地处理。将所得沉淀物通过过滤收集，用二乙基醚(10ml)洗涤并在减压下干燥，得到标题化合物(1∶1氢氯酸盐)作为无色固体(0.2g，0.43mmol)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.91-1.25(9H，m)，1.57(2H，br d，J12.6)，1.62-1.91(4H，m)，2.8-2.93(1H，m)，3.33-3.82(5H，m)，3.96(3H，s)，4.27(2H，d，J7.0)，4.43-4.86(3H，m)，5.10-5.31(1H，m)，6.77(1H，d，J7.3)，7.11(1H，t，J8.1)，7.28(1H，d，J8.1)，7.56(1H，s)；EIMS：m/z428.2[M+H]+.
实施例20
对在CHO细胞中表达的人CB1受体的有效性和效力的体外确定
将表达人CB1受体和萤光素酶报告基因的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞悬浮在包含青霉素/链霉素(50U/50μg/ml)和两性霉素(1μg/ml)的酚红/无血清的DMEM/F-12nut混合物中并在密度3×104细胞/孔(100μl最终体积)下接种到96孔板中。细胞培养过夜(在37摄氏度下约18h，5％CO2/95％空气)，然后分析。
将试验化合物(在DMSO中的10mM溶液)稀释在F12 Nut混合物中，得到从0.11mM至0.11nM的范围的贮藏溶液。将贮藏溶液(10微升)直接加入相关孔中。板在37摄氏度下孵育5小时以使萤光素酶经激动剂诱导表达。在柔光下，将LucLite底物(Packard；按照制造商的指示重配；100μl)加入每个孔中。板用Top Seal覆盖并随后在室温培养5分钟，然后在Packard TopCount上计数(单光子计数，0.01分钟计数时间，5分钟计数延迟)。
“最优”曲线通过最小平方和方法对每秒计数(CPS)相对化合物浓度(M)图拟合，以得到EC50值。表1给出了本发明一些代表性化合物所得的pEC50值。
表1
Figure C0381709000361
Figure C0381709000371
Figure C0381709000381
实施例21：小鼠的尾弹开潜伏期(tail flick latency)
训练鼠静坐在尾弹开装置(Ugo Basile，Italy)中并测定尾弹开潜伏期。尾在距离端头约2.5cm的位置上暴露于辐射热的聚焦束。尾弹开潜伏期被定义为在施加热刺激和撤出尾之间的间隔。12秒截止值用于防止组织损害。将四组八只鼠用静脉内给药的载体或三种剂量之一的试验化合物(载体：盐水9g/l；注射体积10ml/kg)处理。测定在给药试验化合物之前和在化合物给药之后的规律时间间隔(典型地为20，40和60分钟)时的尾弹开潜伏期。ED50在Tmax下计算。
实施例14，15F，150，17A，17C，和17D的化合物明显增加尾弹开潜伏期，ED50＜5μmol/kg。

Claims (8)

1.具有通式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物
                         式I
其中
R表示1-4个取代基，独立地选自H，任选被卤素取代的(C1-4)烷基，任选被卤素取代的(C1-4)烷基氧基，卤素，OH，NH2，CN和NO2；
R1是(C5-8)环烷基或(C5-8)环烯基；
R2是H，甲基或乙基；
R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’和R6’独立地是氢或(C1-4)烷基，任选被(C1-4)烷基氧基，卤素或OH取代；
R6是氢或(C1-4)烷基，任选被(C1-4)烷基氧基，卤素或OH取代；或
R6与R7一起形成4-7元饱和杂环，任选包含选自O和S的另外的杂原子；
R7是H，(C1-4)烷基或(C3-5)环烷基，所述烷基基团任选被OH，卤素或(C1-4)烷基氧基取代；或
R7与R6一起形成4-7元饱和杂环，任选包含选自O和S的另外的杂原子；或
其药物可接受盐。
2.权利要求1的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物，其中R2是H而R1是(C5-6)环烷基。
3.权利要求2的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物，其中R是(C1-4)烷基氧基或卤素。
4权利要求3的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物，其中R表示在吲哚环的7-位上的甲氧基基团。
5.权利要求4的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物，其中R3、R3’、R4’、R5、R5’和R6’是H；R4、R6和R7独立地是H或(C1-4)烷基；或R6与R7一起形成5-或6-元饱和杂环而R4是H或(C1-4)烷基。
6.权利要求1的根据式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物，选自：
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，5-二甲基-4-乙基哌嗪；
1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，4，5-三甲基哌嗪；
(S)-1-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3，4-二甲基哌嗪；
(S)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢-2H-吡啶并-[1，2-a]吡嗪；
(S)-2-{[1-(环己基甲基)-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪；和
(S)-2-([1-(环戊基甲基)1-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]羰基}-八氢--2H-吡啶并-[1，2-a]吡嗪；
或其药物可接受盐。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任何一项的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物以及用于此的药物可接受载体。
8.权利要求1-6任一项所定义的具有式I的1-[(吲哚-3-基)羰基]哌嗪衍生物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
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