DE60313640T2 - 1-(indol-3-yl)carbonyl piperazinderivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendung dieser 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate als Cannabinoidagonisten bei der Behandlung von Schmerzen und anderen Störungen.
  • 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate sind auch als Verbindungen bekannt, die mit interessanten pharmakologischen Eigenschaften versehen sind. 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate mit unsubstituiertem Indol-Stickstoffatom sind in WO 98/06715 (SmithKlineBeecham Corp.) als entzündungshemmende Agentien offenbart. Damit verwandte 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate, die auch an dem Indol-Stickstoffatom substituiert sein können, sind in WO 01/43746 (Nippon Shinyaku Co.) als Verbindungen offenbart, die entzündungshemmende und nephrotope Wirkungen haben.
  • 1-[(1-Benzyl-indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate sind in einer Studie in Bezug auf H1-Rezeptorantagonisten (Battaglia, S. et al. Eur. J. Med. Chem. 34, 93-105, 1999) und in einer Studie zu entzündungshemmenden Agentien (Duflos, M. et al. Eur. J. Med. Chem. 36, 545-553, 2001) offenbart und als mit einer geringen Aktivität in beiden Studien bezeichnet worden.
  • Kürzlich sind 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate allgemein in WO 01/58869 (Bristol-Myers Squibb) als aktive Modulatoren des Cannabinoid-Rezeptors und als solche nützlich in der Behandlung von Atemwegsbeschwerden beschrieben. Keine spezifischen 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate sind in dieser Patentanmeldung offenbart worden.
  • Schmerzbehandlung ist oft durch die Nebenwirkungen der heute verfügbaren Medikamente begrenzt. Für mittlere bis schwere Schmerzen werden häufig Opioide verwendet. Diese Agenzien sind billig und wirksam, leiden aber an wesentlichen und möglicherweise lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, insbesondere der Atemdepression und Muskelsteifheit. Zusätzlich sind die Dosen von Opioiden, die verabreicht werden können, durch die Nebenwirkungen der Übelkeit, Emese, Verstopfung, Juckreiz und Problemen beim Harnrückhaltevermögen begrenzt, was häufig dazu führt, dass es Patienten vorziehen, suboptimale Schmerzkontrolle zu empfangen, als diese peinigenden Nebenwirkungen zu erleiden. Darüber hinaus resultieren diese Nebenwirkungen häufig für die Patienten in verlängerter Hospitalisierung. Opioide sind hoch suchterregend und als Betäubungsmittel in verschiedenen Staaten gelistet. Es besteht daher eine grosse Nachfrage nach neuen Analgetika, die ein verbessertes Nebenwirkungsprofil im Vergleich zu heute eingesetzten Produkten und äquianalgetischen Dosen aufweisen.
  • Es haben sich Anzeigen gehäuft, dass Cannabinoide Agonisten das Potential als Analgetika und entzündungshemmende Agenzien haben. Zwei Typen von Cannabinoid-Rezeptoren sind hier in Rede stehend, der Cannabinoid CB1 Rezeptor, der im Wesentlichen im zentralen Nervensystem angeordnet ist, der auch durch peripherale Neuronen und in einem geringeren Umfang in anderen peripheren Geweben exprimiert werden kann und der Cannabinoid CB2 Rezeptor, der am wesentlichsten in Immunzellen anzutreffen ist (Howlett, A.C. et al.; International Union of Pharmacology XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors Pharmacol. Rev. 54, 161-202, 2002). Während der CB2-Rezeptor bei der Modulation der immun- und entzündungshemmenden Antwort von Cannabinoiden eingesetzt worden ist, sind Cannabinoid-Rezeptor-Agonisten, insbesondere solche, die an dem CB1 Rezeptor wirken, kürzlich als nützlich für die Schmerzbehandlung vorgeschlagen worden (siehe Iversen, L. und Chapman, V. Current Opinion in Pharamcology, 2, 50-55, 2002 und weitere dort genannte Referenzen). Cannabinoide Rezeptoragonisten, wie CP 55,940 und WIN 55,212-2 erzeugen potente Anti-Nozizeption mit äquivalenter Wirksamkeit zu Morphium bei Tiermodellen von akutem Schmerz, andauerndem Entzündungsschmerz und neuropathischem Schmerz. Die bekannten Cannabinoiden Agonisten sind im allgemeinen hoch lipophil und in Wasser unlöslich. Es besteht daher ein Bedarf an cannabinoiden Agonisten mit verbesserten Eigenschaften zum Einsatz in therapeutischen Agentien.
  • Zu diesem Zweck liefert die vorliegende Erfindung 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate mit der allgemeinen Formel I
    Figure 00030001
    wobei
    R 1-4 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander aus H, (C1-4)alkyl (optional substitutiert mit einem Halogen), (C1-4)alkyloxy (optional substitutiert mit einem Halogen), einem Halogen, OH, NH2, CN und NO2 ausgewählt sind;
    R1 (C5-8)cycloalkyl oder (C5-8)cycloalkenyl ist;
    R2 H, methyl oder ethyl ist;
    R3, R3', R4, R4', R5, R5' und R6' unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-4)alkyl, optional substitutiert mit (C1-4)alkyloxy, einem Halogen oder OH, sind;
    R6 Wasserstoff oder (C1-4)alkyl, optional substitutiert mit (C1-4)alkyloxy, einem Halogen oder OH, ist; oder
    R6 zusammen mit R7 einen 4-7-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring bildet, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O und S;
    R7 zusammen mit R6 einen 4-7-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring bildet, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O und S; oder
    R7 H, (C1-4)alkyl oder (C3-5)cycloalkyl ist, wobei die Alkylgruppen optional mit OH, einem Halogen oder (C1-4)alkyloxy substitutiert sind;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, als Agonisten des Cannabinoid-1-Rezeptors, der daher bei der Behandlung von Schmerz wie beispielsweise perioperativem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, Krebsschmerz und mit Multipler Sklerose verbundener Schmerz und Spastizität, eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind allgemein in WO 2001/58869 (Supra) als cannabinoide Rezeptor-modulatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen beschrieben. Diese Modulatoren werden vorzugsweise darin als CB2-Rezeptormodulatoren bezeichnet. Die Mehrzahl der Verbindungen, die in WO 2001/58869 offenbart worden sind, werden charakterisiert durch die Anwesenheit von einer 2-(4-Morpholinyl)ethyl-Seitenkette an der 1-Position einer Indol- oder Indazol-Kernstruktur. Die 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate gemäss der Erfindung unterscheiden sich von denen aus der WO 2001/58869 dadurch, dass sie eine Cyclopentylmethyl- oder Cyclohexylmethyl-Seitenkette an der entsprechenden Position aufweisen, ein Merkmal, welches, anders als eine 2-(4-Morpholinyl)ethyl-Seitenkette oder eine Benzylseitenkette, Verbindungen hervorruft, die CB1 agonistische Aktivität haben.
  • Der Begriff (C1-4)Alkyl wird in der Definition von Formel I so verstanden, dass er eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe bedeutet, welche 1-4 Kohlenstoffatome aufweist, wie Butyl, Isobutyl, tertiärem Butyl, Propyl, Isopropyl, Ethyl und Methyl.
  • In dem Begriff (C1-4)Alkyloxy hat (C1-4) Alkyl die oben gegebene Bedeutung.
  • Der Begriff (C5-8)Cycloalkyl bedeutet eine gesättigte zyklische Alkylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und kann dadurch durch Cyklopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl dargestellt werden.
  • Bevorzugte (C5-8)Cycloalkyl-Gruppen sind Cyklopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Begriff (C5-8)Cycloalkenyl bedeutet eine gesättigte zyklische Alkenylgruppe mit 5-8 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung, wie Cyklopent-3-enyl, Cyclohex-3-enyl.
  • Der Begriff Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
  • In der Definition der Formel I kann R6 zusammen mit R7 einen 4-7-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring bilden, was bedeutet, dass R6 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem es gebunden ist; und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem es gebunden ist, einen 4-7-elementigen gesättigten Ring vervollständigen, wie Azetidin, ein Pyrrolidin, ein Piperidin oder einen 1H-Azepin-Ring. Solche Ringe können zusätzlich ein O- oder S-Heteroatom aufweisen, um Ringe wie Morpholin, ein Piperazin, ein Homopiperazin, ein Imidazolidin oder ein Tetrahydrothiazol-Ring zu bilden.
  • Es besteht ein Vorzug für 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]- Piperazin-Derivate der Formel I, wenn R2 H ist und R1 eine Cyclopentyl oder Cyclohexyl-Gruppe.
  • Bevorzugte sind die Verbindungen der Formel I, bei denen zusätzlich R ein (C1-4)Alkyloxy oder ein Halogen bedeutet, während nochmals bevorzugter 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate der Erfindung sind, bei denen R eine Methoxy-Gruppe an der 7-Position des Indol-Rings darstellt.
  • Besonders bevorzugt sind die 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate der Formel I, wenn R3, R3', R4', R5, R5' und R6' H sind; R4, R6 und R7 unabhängig H oder (C1-4)Alkyl sind; oder R6 zusammen mit R7 einen 5- oder 6-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring bildet und R4 H oder (C1-4) Alkyl ist.
  • Besonders bevorzugte CB-1 Rezeptor-Agonisten der Erfindung sind:
    1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl] carbonyl}-3,5-dimethyl-4-ethyl-Piperazin;
    1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl] carbonyl}-3,4,5-trimethyl-Piperazin;
    (S)-1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl] carbonyl}-3,4-dimethyl-Piperazin;
    (S)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl] carbonyl}-octahydro-2H-pyrido-[1,2-a] Pyrazin;
    (S)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1X-indol-3-yl] carbonyl}-octahydro-2H-pyrrolo-[1,2-a] Pyrazin; und
    (S)-2-{[1-(Cyclopentylmethyl)1-7-methoxy-1H-indol-3-yl] carbonyl}-octahydro-2H-pyrido-[1,2-a] Pyrazin;
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate der Erfindung können durch Verfahren hergestellt werden, die in der organischen Chemie allgemein bekannt sind.
  • Insbesondere können solche Verbindungen hergestellt werden unter Einsatz von Verfahren, wie sie von C.J. Swain et al. (J. Med. Chem. 34, 140-151, 1991) und durch P.E. Peterson, J.P. Wolf III und C. Niemann (J. Org. Chem. 23, 303-304, 1958) oder durch Modifikation dieser Verfahren hergestellt werden können.
  • Figure 00070001
  • 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazine der Formel I können beispielsweise hergestellt werden aus der Kondensierung einer Verbindung der Formel II, wobei R1, R2 und R die Bedeutung wie oben definiert haben und C(O)X eine Carboxylsäure oder ein aktiviertes Derivat davon darstellt, wie ein Carboxylsäure-Halid, vorzugsweise ein Chlorid oder ein Bromid, mit einer Verbindung der Formel III, wobei R3-R7 die Bedeutung wie oben definiert aufweisen. Wenn C(O)X eine Carboxylsäure darstellt (d.h. Y ist Hydroxy) kann die Kondensationsreaktion mit der Hilfe eines Kopplungsreagens bewirkt werden, wie beispielsweise Carbonyldiimidazol, Dicyclohexylcarbodiimid und ähnlichem, in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Dichlormethan.
  • Wenn C(O)X ein Carboxylsäurehalid darstellt (d.h. X ist Halid) kann die Kondensation mit dem Amin-Derivat der Formel III in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan ausgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel III können aus kommerziellen Quellen erhalten werden, hergestellt durch Prozeduren der Literatur oder Veränderungen der aus der Literatur bekannten Prozeduren, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielweise können Verbindungen der Formel III hergestellt werden durch Reduktion eines Diketopiperazins, unter Einsatz eines reduzierenden Agens wie Lithiumaluminiumhydrid oder Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, wie dies von M.E. Jung und J.C. Rohloff (J. Org. Chem. 50, 4909-4913, 1985) beschreiben worden ist. Diketopiperazine können über eine Vielzahl von Wegen hergestellt werden, wie dies von C.J. Dinsmore und D.C. Bershore beschrieben worden ist (Tetrahedron 58, 3297-3312, 2002).
  • Verbindungen der Formel II können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV, wobei R die Bedeutung wie oben definiert hat, und einer Verbindung der Formel V, wobei R1 und R2 die Bedeutungen wie oben definiert haben und Y eine Abgangsgruppe ist, beispielsweise ein Halid oder ein Alkylsulfonat, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid. Die Carboxylsäure kann in ein Carboxylsäure-Halid gewandelt werden, falls gewünscht, beispielsweise ein Carboxylsäure-Chlorid, unter Einsatz eines Reagens wie Oxalylchlorid.
  • Figure 00080001
  • Verbindungen der Formel V können aus kommerziellen Quellen erhalten werden, hergestellt durch Literaturprozeduren oder Modifikationen von Literaturprozeduren, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel V, bei denen Y Para-toluensulfonat ist, aus Verbindungen der Formel V hergestellt werden, bei denen Y Hydroxyl ist, unter Einsatz eines Verfahrens, welches B. Török et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 801-804, 1993) beschrieben worden ist. Verbindungen der Formel V, bei denen Y Hydroxyl und R2 Wasserstoff, können durch Reduktion einer Carboxylsäure oder Carboxylsäureester hergestellt werden, unter Einsatz eines reduzierenden Agens wie Boran-Tetrahydrofuran-Komplex oder Lithium-Aluminium-Hydrid.
  • Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen der Formel VI durch Acylierung an der 3-Position gewonnen werden, unter Einsatz eines acylierenden Reagens. Beispielsweise können Verbindungen der Formel IV aus Verbindungen der Formel VI durch Behandlung mit Trifluor-Essigsäure-Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid gewonnen werden, gefolgt von Hydrolyse in wässerigem Natriumhydroxid bei erhöhter Temperatur.
  • Figure 00090001
  • Verbindungen der Formel VI können aus kommerziellen Quellen erhalten werden, hergestellt durch Literaturprozeduren oder Modifikationen von Literaturprozeduren, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
  • Verbindungen der Formel II können in alternativer Weise durch Acylierung einer Verbindung der Formel VII, unter Einsatz eines acylierenden Reagens gewonnen werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel II, bei denen X Chlorid ist, hergestellt werden durch die Reaktion der Formel VII mit Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel wie 1,1,2,2-Tetrachlorethan, gefolgt von einer Neuanordnung bei erhöhter Temperatur.
  • Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel V in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid.
  • Der Fachmann wird in gleicher Weise schätzen, dass verschiedene 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate der Formel I durch geeignete Wandlungsreaktionen von funktionalen Gruppen erhalten werden können, entsprechend gewissen Substituenten R und R1-R7. Beispielweise können Verbindungen der Formel I, bei denen R7 gleich (C1-4)Alkyl oder (C3-5)-Cycloalkyl ist, von denen die Alkylgruppen mit OH, einem Halogen oder (C1-4)Alkoxy substituiert werden können, durch die Reaktion einer Verbindung der Formel I erhalten werden, bei denen R7 Wasserstoff ist mit einem (C1-4)Alkylhalid oder einem funktionalisierten (C1-4)Alkylhalid, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen R gleich (C1-4)Alkyloxy oder funktionalisiertes (C1-4)Alkyloxy ist, können durch die Reaktion einer Verbindung der Formel I erhalten werden, bei denen R Wasserstoff ist mit einem (C1-4)Alkylhalid oder einem funktionalisierten (C1-4)Alkylhalid, in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid.
  • Verbindungen der Formel I, bei denen R NH2 ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, wobei R Stickstoff ist, mit einem reduzierenden Agens wie Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle.
  • Die 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate der Formel I und ihre Salze enthalten mindestens ein Chiralitätszentrum und bestehen daher als Stereoisomere, umfassend Enantiomere und Diasteromere. Die vorliegende Erfindung umfasst die oben genannten Stereoisomere innerhalb ihres den Schutzbereich vorgebenden Rahmens und jeder der individuellen R und S-Enantiomere der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, im Wesentlichen frei, d.h. verbunden mit weniger als 5%, vorzugsweise weniger als 2% und insbesondere weniger als 1% des jeweils anderen Enantiomers, und Mischungen von solchen Enantiomeren in jeglichen Proportionen auch umfassend die razemischen Mischungen, die im Wesentlichen gleiche Mengen der zwei Enantiomere enthalten.
  • Verfahren für die asymmetrische Synthese, bei denen reine Stereoisomere erhalten werden können, sind im Stand der Technik wohl bekannt, beispielsweise Synthese mit chiraler Induktion oder ausgehend von kommerziell verfügbaren chiralen Zwischenprodukten, enantionselektiver enzymatischer Wandlungen, Trennung von Stereoisomeren oder Enantiomeren, unter Einsatz von Chromatographie auf chiralen Medien. Solche Verfahren sind beispielsweise in Chirality in Industry (herausgegeben durch A.N. Collins, G.N. Sheldrake und J. Crosby, 1992 Johen Wiley) beschrieben.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können erhalten werden durch Behandlung einer freien Base der Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure (Salzsäure), Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure oder einer organischen Säure, wie beispielsweise Ascorbinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Propionsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure und ähnlichen.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in ungelösten Formen als auch in gelösten Formen vorliegen, mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und ähnlichen. Allgemein werden gelöste Formen im Sinn der vorliegenden Erfindung als äquivalent zu ungelösten Formen angesehen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend ein 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivat mit der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Hinzumischen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen und optional anderen therapeutischen Agenzien. Der Begriff "verträglich" bedeutet, dass er/sie/es mit anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel und nicht für die Empfänger der Wirkstoffe schädigend ist. Zusammensetzungen umfassen beispielsweise solche, die für orale, sublinguale, subkutane, intravenöse, epidurale, intrathekale, intramuskuläre, transdermale, pulmonäre, lokale oder rektale Verabreichung und ähnliche geeignet sind; sowie in Einheitsdosisformen für die Verabreichung.
  • Für die orale Verabreichung kann der Wirkstoff in diskreten Einheiten vorliegen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lösungen, Suspensionen und ähnlichen. Für die parenterale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung in Einheitsdosen oder Multidosenbehältern vorliegen, beispielsweise Injektionsflüssigkeiten in vorbestimmten Mengen, beispielsweise in verschlossenen Röhrchen oder Ampullen, und kann auch in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, welcher, vor dem Einsatz, lediglich die Zuführung von sterilem flüssigem Trägermittel erfordert, beispielsweise Wasser.
  • Gemischt mit solchen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, beispielsweise wie beschrieben in der Standardreferenz Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20. Ausgabe, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, siehe insbesondere Teil 5: Pharmaceutical Manufacturing), kann der aktive Wirkstoff in feste Dosiseinheiten gepresst werden, wie Pillen, Tabletten oder in Kapseln, Zäpfchen oder Pflastern verarbeitet werden. Durch die Mittel der pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten kann der Wirkstoff in einer flüssigen Zusammensetzung angewandt werden, beispielsweise als ein Injektionspräparat, in Gestalt einer Lösung, einer Suspension, einer Emulsion oder eines Sprays, beispielsweise eines Nasensprays.
  • Um feste Dosiseinheiten herzustellen, wird die Verwendung von üblichen Additiven wie Füllern, Färbemitteln, Polymerbindern und ähnlichem vorgesehen. Im allgemeinen kann jegliches pharmazeutisch verträgliche Additiv eingesetzt werden, welches nicht mit der Wirkung der Wirkstoffe wechselwirkt. Geeignete Träger, mit denen der Wirkstoff der Erfindung verabreicht werden kann, als feste Zusammensetzung, umfassen Lactose, Stärke, Cellulose-Derivate und ähnliche oder Mischungen davon, eingesetzt in geeigneten Mengen. Für die parenterale Verabreichung sind wässrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen und sterile injizierbare Lösungen einsetzbar, enthaltend pharmazeutisch verträgliche Dispersionsagenzien und/oder Benetzungsagenzien, wie Propylenglykol oder Butylenglykol.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, wie oben beschrieben, in Kombination mit Verpackungsmate rialien, die für diese Zusammensetzung geeignet sind, wobei das besagte Verpackungsmaterial Instruktionen für die Verwendung der Zusammensetzung für die oben beschriebene Verwendung umfasst.
  • Die 1-[(Indol-3-yl)carbonyl]-Piperazin-Derivate der Erfindung sind als Agonisten des CB1-Rezeptors festgestellt worden, wie dies in einem menschlichen CB1-Reporter-Assay, unter Einsatz von CHO-Zellen, bestimmt worden ist. Verfahren zur Bestimmung der Rezeptorbindung sowohl als auch in vitro biologischer Aktivität von cannabinoiden Rezeptor-Modulatoren sind im Stand der Technik wohl bekannt. Im allgemeinen wird der exprimierte Rezeptor mit der zu testenden Verbindung kontaktiert und die Bindung oder Stimulation oder Inhibition einer funktionalen Antwort wird gemessen.
  • Um eine funktionale Antwort zu messen, wird isolierte DNS, die das CB1 Rezeptor-Gen kodiert, vorzugsweise den menschlichen Rezeptor, in geeigneten Wirtszellen exprimiert. Solch eine Zelle könnte die chinesische Hamster-Eierstockzelle sein, aber es sind auch andere Zellen geeignet. Vorzugsweise sind dies Zellen von Säugetieren.
  • Verfahren zur Konstruktion von rekombinanten CB1 exprimierenden Zelllinien sind im Stand der Technik wohl bekannt (Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, Laboratory Press, Cold Spring Harbor, letzte Ausgabe). Die Exprimierung des Rezeptors wird durch Exprimierung der DNS erreicht, die das gewünschte Protein codiert. Techniken zur Ligation von zusätzlichen Sequenzen und die Konstruktion von geeigneten Exprimierungssystemen sind nun im Stand der Technik wohl bekannt. Teile oder das Gesamte der DNS, die das gewünschte DNS codiert, kann in synthetischer Weise konstruiert werden, unter Einsatz von standardisierten Festphasen-Techniken, vor zugsweise solche, die Restriktions-Orte zur Vereinfachung der Ligation umfassen. Geeignete Steuerelemente zur Transkription und Translation der eingefügten Codiersequenzen können den DNS-Codiersequenzen geliefert werden. Wie es wohl bekannt ist, sind nun Exprimierungssysteme verfügbar, die mit einer Vielzahl von Wirten kompatibel sind, umfassend prokaryotische Wirte wie Bakterien und eukaryotische Wirte wie Hefe, Pflanzenzellen, Insektenzellen, Säugetierzellen, aviäre Zellen und ähnliches.
  • Zellen, die den Rezeptor exprimieren, werden dann mit der Testverbindung kontaktiert, um die Bindung oder Stimulation oder Inhibition einer funktionalen Antwort zu beobachten.
  • Alternativ können isolierte Zellmembranen, die den exprimierten CB1 (oder CB2) Rezeptor enthalten, eingesetzt werden, um die Bindung der Verbindung zu messen.
  • Zur Messung der Bindung können radioaktiv- oder fluoreszentmarkierte Verbindungen eingesetzt werden. Die am meisten verwendete radiomarkierte cannabinoide Sonde ist [3H]CP55940, welche ungefähr die gleiche Affinität für CB1 und CB2 Bindungs-Orte aufweist.
  • Ein anderer Essay involviert das Screenen für cannabinoide CB1 agonistische Verbindungen durch Bestimmen der zweiten Nachrichtenantwort, beispielsweise durch Messung des durch den Rezeptor vermittelten Wechsels in CAMP oder MAPkinase Wegen. Somit involviert solch ein Verfahren die Exprimierung des CB1 Rezeptors auf der Zelloberfläche einer Wirtszelle und das Aussetzen der Zelle der Testverbindung. Die zweite Botenantwort wird dann gemessen. Das Niveau des zweiten Boten wird reduziert oder erhöht sein, abhängig von der Wirkung der Testverbindung auf die Bindung mit dem Rezeptor.
  • Zusätzlich zur direkten Messung des beispielsweise CAMP Niveaus in der ausgesetzten Zelle, können Zellen eingesetzt werden, die zusätzlich zur Transfektion mit der rezeptor-codierenden DNS auch mit einer zweiten DNS transfektiert sind, die ein Reporter-Gen codiert, dessen Exprimierung mit der Rezeptoraktivierung korreliert. Allgemein kann Reporter-Gen-Exprimierung durch jegliches Antwortelement gesteuert werden, welches auf wechselnde Niveaus des zweiten Boten reagiert. Geeignete Reporter-Gene sind beispielsweise LacZ, alkaline Phosphatase, Glühwürmchen-Luciferase und grünes Fluoreszenzprotein. Die Prinzipien von solchen Transaktivierungs-Assays sind wohl bekannt beim Stand der Technik und beispielsweise beschrieben in Stratowa, Ch, Himmler, A. und Czernilofsky, A.P., Curr. Opin. Biotechnol. 6, 574 (1995). Zur Auswahl von aktiven agonistischen Verbindungen auf dem CB1 Rezeptor ist der EC50 Wert < 10-5 M, vorzugsweise < 10-7 M.
  • Die Verbindungen können bei der Schmerzbehandlung eingesetzt werden, beispielsweise für perioperativen Schmerz, chronischen Schmerz, neuropathischen Schmerz, Krebsschmerz und Schmerz und Spastizität, die sich im Zusammenhang mit Multipler Sklerose ergeben.
  • Cannabinoide Agonisten der Erfindung würden auch potentiell nützlich sein bei der Behandlung von anderen Störungen, umfassend Multiple Sklerose, Spastizität, Entzündungen, Glaukome, Übelkeit und Emese, Appetitsverlust, Schlafstörungen, respiratorische Störungen, Allergien, Epilepsie, Migräne, kardiovaskuläre Störungen, neurodegenerative Störungen, Angstzustände, traumatische Gehirnverletzung und Gehirnschlag.
  • Die Verbindungen könnten auch im Zusammenhang mit anderen Medikamenten eingesetzt werden, beispielsweise für analgetische Medikamente wie Opioide und nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), umfassend auch COX-2 selektive Inhibitoren.
  • Die Verbindungen gemäss der Erfindung können Menschen in einer ausreichenden Weise verabreicht werden und in einer ausreichenden Zeitskala, um die Symptome zu erleichtern. Zur Illustration können die Dosis-Niveaus für Menschen im Bereich zwischen 0.001-50 mg je kg Körpergewicht, vorzugsweise einer Dosis von 0.01-20 mg je kg Körpergewicht liegen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1
  • 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Maleinsäuresalz
  • Zu einer Lösung von 7-Methoxyindol (3.5 g, 23.8 mmol) in Dimethylformamid (35 ml) bei 0°C ist Trifluor-Essigsäureanhydrid (4.4 ml, 31.5 mmol) über 5 Minuten hinzugegeben worden. Die Mischung ist bei Raumtemperatur für 1 Stunden umgerührt worden, dann in Wasser gegossen (200 ml) worden. Das sich ergebende 7-Methoxy-3-[Trifluormethyl)carbonyl]indol-Ausfällung ist ausgefiltert worden, mit Wasser gewaschen worden und direkt im nächsten Schritt verwendet worden.
  • Der feuchte Feststoff ist in 4 M Natriumhydroxid-Lösung (140 ml) suspensiert worden unter Reflux und Umrühren für 1 Stunden aufgeheizt worden. Die Mischung ist abgekühlt worden und zweimal mit Diethyläther gewaschen worden. Die wässerige Phase ist dann bis auf den pH-Wert 1, unter Einsatz von 5 M Chlorwasserstoffsäure angesäuert worden und das sich ergebende feine Ausfällprodukt ist abgefiltert worden, mit Wasser gewaschen worden und getrocknet, um 7-Methoxyindol-3-carboxylsäure (3.6 g) zu ergeben.
  • 7-Methoxyindol-3-carboxylsäure (3.0 g, 16.6 mmol) ist portionsweise zu einer umgerührten Suspension von Natriumhydrid (60% Dispersion in mineralischem Öl, 1.56 g, 39 mmol) in Dimethylformamid (75 ml) zugegeben worden. Nach 1 Stunden ist Brommethylcyclohexan (5.7 g, 32.3 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischung ist bis auf 60°C unter Umrühren für 1 Stunden aufgeheizt worden. Die Mischung ist mit Wasser (250 ml) verdünnt worden und mit Ethylacetat und dann Diethyläther gewaschen worden. Die wässerige Phase ist bis auf den pH-Wert 1, unter Einsatz von 5 M Chlorwasserstoffsäure angesäuert worden und das Ausfällprodukt ist abgefiltert worden. Das Rohprodukt ist aus Ethylacetat rekristallisiert worden, um 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxyindol-3-carboxylsäure (3.75 g) als kristallinen Feststoff zu gewinnen. Das Rohprodukt ist aus Ethylacetat rekristallisiert worden, um 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxyindol-3-carboxylsäure (3.75 g) als kristallinen Feststoff zu gewinnen. Zu einer Lösung von 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxyindol-3-carboxylsäure (2.5 g, 8.8 mmol) in THF (30 ml) ist Oxalylchlorid (4.5 g, 35,3 mmol) hinzugefügt worden, tropfenweise unter Umrühren. Die Mischung ist bei Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt worden. Die flüchtigen Komponenten sind unter vermindertem Druck verdampft worden, um 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxyindol-3-carbonylchlorid (2.7 g) als kristallinen Feststoff zu gewinnen.
  • Zu 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxyindol-3-carbonylchlorid (1.9 g, 6.2 mmol) ist zu einer Lösung von N-ethylpiperazin (1.35 g, 11.8 mmol) in Dichlormethan (60 ml) hinzugefügt worden. Die Mischung ist umgerührt worden bis sich das Säurechlorid aufgelöst hat. Triethylamin (3 ml, 21.5 mmol) ist hinzugefügt worden und die Lösung ist bei Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt worden.
  • Die Reaktionsmischung ist mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen worden, dann mit Natriumsulfat getrocknet worden und verdampft worden, um ein Öl zu ergeben. Dies ist durch Flash-Chromatographie gereinigt worden, eluiert mit 0-10% (v/v) Methanol in Dichlormethan, um die titelgebende Verbindung (freie Base) als ein Gummi zu erhalten.
  • Die freie Base ist in Diethyläther (50 ml) aufgelöst worden und gefiltert worden in eine umgerührte Lösung von Maleinsäure (0.83 g, 7.15 mmol) in Äther (24 ml) und Methanol (4 ml). Die sich ergebende Mischung ist für 30 Minuten umgerührt worden und der Feststoff ist abgefiltert worden. Der Feststoff ist aus Methanol/Diethyläther rekristallisiert worden, um die titelgebende Verbindung zu erhalten (1:1 Maleinsäuresalz) als ein kristalliner Feststoff (2.7 g, 5.4 mmol).
    1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.99-1.08 (2H, m), 1.12-1.25 (3H, m), 1.36 (3H, t, J 7.5), 1.56 (2H, d, J 12.5), 1.63-1.74 (3H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 3.22 (2H, q, J 7.5), 3.30-3.35 (4H, m), 3.95 (3H, s), 3.90-4.05 (4H, m), 4.25 (2H, d, J 7.0), 6.25 (2H, s, Maleat) 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 7.5), 7.26 (1H, d, J 7.5), 7.53 (1H, s); EIMS: m/z = 384.4 [M+H].
  • Beispiel 2
  • 1-{[Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz
  • Cyclopentanmethanol p-Toluensulfonat ist durch das folgende Verfahren erhalten worden: Zu einer Lösung von Cyclopentanmethanol (2.0 g, 20.0 mmol) und Pyridin (2.9 ml, 36.3 mmol) in Dichlormethan (20 ml) ist p-Toluensulfonylchlorid (3.46 g, 18.1 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischung ist bei Raumtemperatur für 24 Stunden unter Stickstoffatmosphäre umgerührt worden. Die sich ergebende Mischung ist mit 2M Chlorwasserstoffsäure gewaschen worden und die wässerige Schicht ist getrennt und mit Dichlormethan extrahiert worden. Die kombinierten organischen Bestandteile sind über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden, um Cyclopentanmethanol p-Toluensulfonat als ein farbloses Öl zu erhalten (4.3 g, 17.0 mmol).
  • Die titelgebende Verwendung ist hergestellt worden, unter Einsatz des Verfahrens nach 1, unter Einsatz von Cyclopentanmethanol p-Toluensulfonat anstelle von Brommethylcyclohexan.
    1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.29-1.35 (2H, m), 1.38 (3H, t, J 7.5), 1.52-1.71 (6H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 3.24 (2H, q, J 7.5), 3.05-3.35 (2H, br m), 3.35-3.70 (4H, br m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.5), 4.40-4.65 (2H, br m), 6.79 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 7.5), 7.27 (1H, d, J 7.5), 7.60 (1H, s); EIMS: m/z = 370.2 [M+H]+.
  • Beispiel 3
  • Das in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Verfahren ist weiter eingesetzt worden, um die folgenden Verbindungen herzustellen:
    3A: 1-{[1-(Cycloheptylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von Cycloheptanmethanol p-Toluensulfonat. EIMS: m/z = 398.2 [M+H]+.
    3B: 1-{[1-(Cyclooctylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden, unter Einsatz von Cyclooctanmethanol p-Toluensulfonat. EIMS: m/z = 412.4 [M+H]+.
    3C: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-(2-hydroxyethyl) Piperazin, Trifluoressigsäuresalz ist hergestellt worden, unter Einsatz des Verfahrens von Beispiel 1, unter Einsatz von 1-(2-Hydroxyethyl) Piperazin anstelle von N- Ethylpiperazin. EIMS: m/z = 400.2 [M+H]+.
    3D: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-(2-methoxyethyl) Piperazin, Trifluoressigsäuresalz ist hergestellt worden, unter Einsatz von 1-(2-Methoxyethyl) Piperazin. EIMS: m/z = 414.2 [M+H].
    3E: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methyl-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin ist erhalten worden, unter Einsatz des Verfahrens nach Beispiel 1, unter Einsatz von 7-Methylindol anstelle von 7-Methoxyindol. EIMS: m/z = 368.0 [M+H].
    3F: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-ethyl-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin ist aus 7-Ethylindol erhalten worden. EIMS: m/z = 382.2 [M+H].
  • Beispiel 4
  • 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung von 5-Fluorindol (1.0 g, 7.4 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) ist Natriumhydrid hinzugefügt worden (60% Dispersion in Mineralöl; 327 mg, 8.14 mmol). Die Mischung ist bei Raumtemperatur für 10 Minuten umgerührt worden, bevor Brommethylcyclohexan (1.3 ml, 9.3 mmol) hinzugefügt worden ist. Die sich ergebende Mischung ist bei Raumtemperatur für 15 Stunden umgerührt worden. Eine weitere Hinzufügung von Natriumhydrid (170 mg, 4.23 mmol), dann Brommethylcyclohexan (0.65 ml, 4.65 mmol) ist durchgeführt worden und die Reaktionsmischung ist für weitere 15 Stunden umgerührt worden.
  • Die Reaktion ist mit 2-Propanol (10 ml) gequencht und dann aufkonzentriert worden. Das sich ergebende braune Gummi ist zwischen Ethylacetat (50 ml) und 5% Natriumhydrocarbonat-Lösung (50 ml) aufgeteilt worden. Die organische Schicht ist mit Wasser (50 ml) gewaschen worden, dann über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert worden. Das rohe Zwischenprodukt ist dann durch Flash-Chromatographie, unter Einsatz von 95% Dichlormethan, 5% Methanol als Elutionsmittel, gereinigt worden, um 1-Cyclohexylmethyl)-5-Fluorindol (1.26 mg, 5.45 mmol) zu ergeben.
  • Einer Lösung von 1-(Cyclohexylmethyl)-5-fluorindol (208 mg, 0.9 mmol) in 1,1,2,2-Tetrachlorethan (15 ml) bei 0°C ist Oxalylchlorid (0.122 ml, 0.945 mmol) unter Umrühren und einem ständigen Strom von Stickstoff hinzugefügt worden. Der Mischung ist es erlaubt worden, auf Raumtemperatur über 1 Stunden aufgewärmt zu werden, und ist dann auf 120°C für weitere 1.5 Stunden aufgeheizt worden. Die Mischung ist auf Raumtemperatur abgekühlt worden und Triethylamin (0.138 ml, 0.99 mmol) ist hinzugefügt worden. Das Umrühren ist für weitere 10 Minuten durchgeführt worden, bevor N-Ethylpiperazin (0.125 ml, 0.99 mmol) hinzugefügt worden ist. Die Mischung ist bei Raumtemperatur für 15 Stunden umgerührt worden und dann zwischen 0.4 M Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) aufgeteilt worden. Die organische Schicht ist mit Wasser (10 ml) gewaschen worden, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert worden. Das sich ergebende braune Öl ist durch Flash-Chromatographie gereinigt worden, unter Einsatz von 95% Dichlormethan, 5% Methanol als Elutionsmittel, um die titelgebende Verbindung als freie Base zu erhalten.
  • Hydrochloridsalz-Ausbildung ist erreicht worden durch Hinzufügen von Chlorwasserstoff 2M-Lösung in Diethyläther (3 ml) zu einer Lösung der freien Base in Diethyläther (5 ml). Das Ausfällprodukt ist gefiltert und getrocknet worden. Der Feststoff ist aus Diethyläther und Methanol auskristallisiert worden, um die titelgebende Verbindung zu erhalten (1:1 Hydrochloridsalz) als ein kristalliner Feststoff (0.172 g, 0.42 mmol). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.98-1.27 (2H, m), 1.17-1.27 (3H, m), 1.39 (3H, t, J 7.5), 1.59 (2H, d, J 13.0), 1.64-1.77 (3H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.51 (2H, t, J 12.5), 3.63 (2H, d, J 11.0), 4.07 (2H, d, J 7.5), 4.58 (2H, d, J 13.5), 7.04 (1H, td, J 9.0, 2.5), 7.45 (1H, dd, J 9.5, 2.5), 7.47-7.51 (1H, m), 7.77 (1H, s).; EIMS: m/z = 372.0 [M+H]+.
  • Beispiel 5
  • Das in Beispiel 4 beschriebene Verfahren ist weiter eingesetzt worden, um die folgenden Verbindungen herzustellen:
    5A: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 6-Fluorindol. EIMS: m/z = 372.0 [M+H]+.
    5B: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-fluor-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 7-Fluorindol. EIMS: m/z = 372.0 [M+H].
    5C: 1-{[6-Brom-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl]-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 6-Bromindol. EIMS: m/z = 432.4 [M+H].
    5D: 1-{[7-Brom-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 7-Bromindol. EIMS: m/z = 432.5 [M+H]+.
    5E: 1-{[5-Chlor-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 5-Chlorindol. EIMS: m/z = 388.2 [M+H]+.
    5F: 1-{[6-Chlor-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 6-Chlorindol. EIMS: m/z = 388.5 [M+H]+.
    5G: 1-{[7-Chlor-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 7-Chlorindol. EIMS: m/z = 388.0 [M+H]+.
    5H: 1-{[6-Cyan-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 6-Cyanindol. EIMS: m/z = 379.4 [M+H]+.
    5I: 1-{[1-(1-Cyclohexylethyl)-1H-indol-3-yl] carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus Indol und razemischem 1-Cyclohexyl-1-p-Toluensulfonylethan. EIMS: m/z = 368.0 [M+H].
  • Das in Beispiel 5I erhaltene Produkt ist einer chiralen HPLC-Trennung auf einer Chiracel®OD Säule unterworfen worden (2 cm × 25 cm), eluiert mit Isohexan/Isopropanol 95/5 (v/v), bei einer Flussrate von 20 ml/Minute. Die Produkte sind unter Einsatz eines UV-Detektors bei einer Wellenlänge von 240 Nanometer festgestellt worden.
  • (-)-5I: Enantiomer 1; Rückhaltezeit 8.1 Minuten; enantiomerischer Überschuss > 98%, [α]D 22 -12° (c = 1.25 mg/ml in CHCl3).
  • (+)-5I: Enantiomer 2; Rückhaltezeit 11.1 Minuten; enantiomerischer Überschuss > 98%, [α]D 22 +7° (c = 1.50 mg/ml in CHCl3).
    5J: 1-{[1-(1-Cyclohexylethyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 6-Methoxyindol und 1-Cyclohexyl-1-p-Toluensulfonylethan. EIMS: m/z = 398.2 [M+H]+.
    5K: 1-{[1-(1-Cyclohexylethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}- 4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 7-Mmethoxyindol und 1-Cyclohexyl-1-p-Toluensulfonylethan. EIMS: m/z = 398.2 [M+H]+.
    5L: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-6-nitro-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 6-Nitroindol. EIMS: m/z = 399.2 [M+H].
    5M: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-nitro-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 7-Nitroindol. EIMS: m/z = 399.2 [M+H]+.
    5N: 1-{[7-Benzyloxy-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 7-Benzyloxyindol. EIMS: m/z = 460.4 [M+H].
    5O: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Maleinsäuresalz ist erhalten worden aus 6-Methoxyindol. EIMS: m/z = 384.5 [M+H].
    5P: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Isopropylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 7-Methoxyindol und 1-Isopropylpiperazin. EIMS: m/z = 398.2 [M+H]+.
    5Q: 1-{[1-(Cyclohex-3-enylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl] carbonyl}-4-Ethylpiperazin ist erhalten worden aus 7-Methoxyindol und Cyclohex-3-enmethanol p-Toluensulfonat. EIMS: m/z = 382. 2 [M+H]+.
    5R: 1-{[6-Brom-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden unter Einsatz von 6-Bromindol als Ausgangsmaterial und N- Methylpiperazin an Stelle von N-Ethylpiperazin. EIMS: m/z = 374.2 [M+H]+.
    5S: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-5-fluor-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden, unter Einsatz von 5-Fluorindol und N-Methylpiperazin. EIMS: m/z = 358.2 [M+H]+.
    5T: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-6-fluor-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 6-Fluorindol and N-Methylpiperazin. EIMS: m/z = 358.0 [M+H]+.
    5U: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-fluor-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 7-Fluorindol and N-Methylpiperazin. EIMS: m/z = 358.0 [M+H]+.
    5V: 1-{[6-Chlor-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 6-Chlorindol and N-Methylpiperazin. EIMS: m/z = 374.0 [M+H].
    5W: 1-{[7-Chlor-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl]-4-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 7-chlorindol and N-Methylpiperazin. EIMS: m/z = 374.2 [M+H]+.
    5X: 1-{[6-Cyan-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 6-Cyanindol und N-Methylpiperazin. EIMS: m/z = 365.0 [M+H].
    5Y: 1-{(1-(1-Cyclohexylehtyl)-6-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus 6-Methoxyindol, N-Methylpiperazin und 1-Cyclohexyl-1-p-Toluensulfonylethan. EIMS: m/z = 384. 2 [M+H]+.
    5Z: 1-{[1-(1-Cyclohexylpropyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist erhalten worden aus Indol, N-Methylpiperazin und 1-Cyclohexyl-1p-Toluensulfonylpropan. EIMS: m/z = 368.0 [M+H]+.
  • Beispiel 6
  • 1-{[7-Amino-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl]carbonyl]-4-Ethylpiperazin
  • 4-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-nitro-1H-indol-3-yl]carbonyl}-1-Ethylpiperazin (200 mg, 0.5 mmol) ist in Methanol (10 ml) aufgelöst worden, wozu Palladium (5 Gew.% auf Aktivkohle, 50 mg) als eine Schlämme in Methanol (3 ml) hinzugefügt worden ist. Das System ist dann abgedichtet und mit Stickstoff gespült worden, bevor eine Wasserstoffquelle (Ballon) fixiert worden ist. Die Mischung ist dann bei Raumtemperatur unter Wasserstoff über 15 Stunden umgerührt worden, wonach es durch Celit durchgefiltert worden ist und aufkonzentriert wurde. Das sich ergebende braune Öl ist durch Flash-Chromatographie gereinigt worden, unter Einsatz von 95% Dichlormethan, 5% Methanol als Elutionsmittel, um das titelgebende Produkt als freie Base zu erhalten.
    1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.97-1.08 (2H, m), 1.12 (3H, t, J 7.5), 1.17-1.26 (3H, m), 1.53 (2H, d, J 12.5), 1.63-1.75 (3H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.44-2.55 (6H, m), 3.37 (4H, t, J 5.0), 4.20 (2H, d, J 7.5), 6.59 (1H, dd, J 7.5, 1.0), 6.93 (1H, t, J 7.5), 7.06 (1H, dd, J 8.0, 1.0), 7.39 (1H, s); EIMS: m/z = 369.0 [M+H]+.
  • Beispiel 7
  • 1-{[1-(Cyclohex lmethyl)-7-hydroxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung von 4-{[7-Benzyloxy-1-(cyclohexylmethyl)-1H-indol-3-yl] carbonyl}-1-Ethylpiperazin (1 g, 2.2 mmol) in Ethanol (50 ml) ist Palladium (Gew.% auf Aktivkohle; 100 mg) hinzugefügt worden. Die Mischung ist unter einem Druck von 5.5 bar bei 60°C für 16 Stunden mit Wasserstoff versorgt worden. Die sich ergebende Mischung ist durch Dicalit gefiltert worden und das Filtrat ist unter vermindertem Druck aufkonzentriert worden, um die titelgebende Verbindung (freie Base) als ein Gummi (865 mg, 2.3 mmol) zu erhalten.
  • Hydrochloridsalz-Ausbildung ist erreicht worden durch Hinzufügung von Chlorwasserstoff (2 M Lösung in Diethyläther, 3 ml) zu einer Lösung der freien Base (180 ml, 0.05 mmol) in Diethyläther (5 ml). Das Ausfallprodukt ist gefiltert und getrocknet worden. Der Feststoff ist aus Diethyläther und Ethanol auskristallisiert worden, um die titelgebende Verbindung (1:1 Chlorid) als einen kristallinen Feststoff (132 mg, 0.03 mmol) zu erhalten. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.05 (2H, m), 1.19 (3H, m), 1.38 (3H, t, J 7.5), 1.57 (2H, m), 1.69 (3H, m), 1.92 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.27 (2H, q, J 7.5), 3.45 (2H, m), 3.61 (2H, d, J 12.0), 4.29 (2H, d, J 7.0), 4.55 (2H, d, J 14.0), 6.59 (1H, d, J 7.0), 6.97 (1H, t, J 7.0), 7.14 (1H, d, J 7.0), 7.52 (1H, s); EIMS: m/z = 370.2 [M+H]+.
  • Beispiel 8
  • 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-(2-fluorethoxy)-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-Ethylpiperazin
  • Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 65 mg, 1.62 mmol) ist portionsweise unter Umrühren unter einem Stickstoff-Gasstrom zu einer Lösung von 4-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-hydroxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-ethylpiperazin (200 mg, 0.54 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) gegeben worden. Nach 30 Minuten ist 1-Brom-2-Fluorethan (49 μl, 0.65 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischung ist auf 60°C unter Umrühren für 48 Stunden aufgeheizt worden. Die Reaktionsmischung ist mit 2-Propanol (10 ml) gequencht worden und dann aufkonzentriert worden. Das sich ergebende braune Gummi ist zwischen Dichlormethan (50 ml) und 50% Natriumwasserstoffcarbonat-Lösung (50 ml) aufgeteilt worden. Die organische Schicht ist mit Wasser (50 ml) gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert worden. Das rohe Zwischenprodukt ist durch Flash-Chromatographie, unter Einsatz von 95% Dichlormethan, 5% Methanol als Elutionsmittel, gereinigt worden, um die titelgebende Verbindung zu erhalten (54 mg, 0.1 mmol). 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.05 (2H, m), 1.19 (3H, m), 1.39 (3H, t, J 7.5), 1.56 (2H, m), 1.69 (3H, m), 1.92 (1H, m), 2.48 (2H, q, J 7.0), 2.53 (4H, m), 3. 75 (4H, t, J 5.0), 4.26 (2H, d, J 7.5), 4.32 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.75 (1H, m) 3.75 (4H, t, J 5.0), 4.26 (2H, d, J 7.5), 4.32 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.75 (1H, m), 4.87 (1H, m), 6. 73 (1H, d, J 8.0), 7.26 (1H, d, J 8.0), 7.44 (1H, s); EIMS: m/z = 416.2 [M+H]+.
  • Beispiel 9
  • 1-{[1-Cyclohexylmethyl)-7-ethoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-ethylpiperazin ist gemäss dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren hergestellt worden, unter Einsatz von Bromethan anstelle von 1-Brom-2-Fluorethan. EIMS: m/z = 398.2 [[M+H]+.
  • Beispiel 10
  • 1-{[1-Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-2,3,5,6-tetramethylpiperazin, Hydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung von Diisopropylethylamin (0.83 ml, 4.90 mmol) und 2,3,5,6-Tetramethylpiperazin (0.35 g, 2.45 mmol) in Dichlormethan (5 ml) ist eine Lösung von 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxyindol-3-carbonylchlorid (0.33 g, 1.08 mmol), hergestellt gemäss dem Verfahren in Beispiel 1) in Dichlormethan (5 ml) hinzugefügt worden. Die Mischung ist bei Raumtemperatur für 6 Stunden umgerührt worden, unter vermindertem Druck verdampft worden und das Residuum ist durch Flash-Chromatographie gerei nigt worden, eluiert mit 5-10% (v/v) Methanol in Dichlormethan, um die Titelverbindung (freie Base) als ein farbloses Öl zu erhalten (0.43 g). Die freie Base (0.1 g, 0.24 mmol) ist in Dichlormethan (1 ml) aufgelöst worden, behandelt tropfenweise mit 2 M Chlorwasserstoffsäure in Diethyläther (0.3 ml) und Diethyläther (3 ml). Das sich ergebende Ausfallprodukt ist durch Filtration gesammelt worden, mit Diethyläther (15 ml) gewaschen worden, unter vermindertem Druck getrocknet worden, um die titelgebende Verbindung (1:1 Chlorid) als einen weissen Feststoff (0.09 g, 0.20 mmol) zu ergeben. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.98-1.39 (8H, m), 1.42 (6H, d, J 7.0), 1.64-1.89 (9H, m), 3.44-3.70 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.21-4.34 (3H, m), 6.77 (1H, d, J 7.7), 7.11 (1H, t, J 8.2), 7.58 (1H, s); EIMS: m/z 412.4 [M+H]+.
  • Beispiel 11
  • 1-{[1-Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-2,6-yl]dimethylpiperazin, Hydrochloridsalz
  • 1-{[1-Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3,5-yl]dimethylpiperazin, 1-Carboxylsäure tert-Butylester ist gemäss dem Verfahren in Beispiel 10 hergestellt worden, unter Einsatz von 3,5-Dimethylpiperazin-1-Carboxylsäure tert-Butylester (E. J. Jacobsen et al., J. Med. Chem. 42, 1123-1144, 1999) anstelle von 2,3,5,6-Tetramethylpiperazin. Zu einer eisgekühlten Lösung von 4-1-(Cyclohexylmethyl)-methoxy-1H-indol-3yl~carbonyl-3,5-dimethylpiperazin-1-Carboxylsäure tert-Butylester (0.52 g, 1.08 mmol) in Dichlormethan (5 ml) ist tropfenweise Trifluoressigsäure (2 ml) hinzugefügt worden. Der Mischung ist es gestattet worden, sich über 2 Stunden auf Raumtemperatur aufzuwärmen, bevor jegliche flüchtige Komponenten unter vermindertem Druck entfernt worden sind. Das Residuum ist dann in 5 M Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) suspensiert worden und in Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert worden. Die kombinierten organischen Schichten sind mit Magnesiumsulfat getrocknet worden und verdampft worden, um ein Öl zu ergeben. Dieses ist durch Flash-Chromatographie gereinigt worden, eluiert mit 5-10% (v/v) Methanol in Dichlormethan, um die titelgebende Verbindung (freie Base) als ein farbloses Öl zu erhalten. Die freie Base ist in Diethyläther (3 ml) aufgelöst worden und tropfenweise mit 2 M Chlorwasserstoffsäure in Diethyläther (1 ml) behandelt worden. Das sich ergebende Ausfallprodukt ist durch Filtration gesammelt worden, mit Diethyläther (15 ml) gewaschen worden und unter vermindertem Druck getrocknet worden, um die titelgebende Verbindung (1:1 Chlorid) als einen farblosen Feststoff (0.12 g, 0.31 mm) zu erhalten. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.04 (2H, br q, J 9.0), 1.11-1.25 (3H, m), 1.44 (6H, d, J 7.0), 1.54 (2H, br d, J 13.0), 1.62-1.90 (4H, m), 3.33-3.42 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.74-4.86 (2H, m), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.09 (1H, t, J 8.0), 7.21 (1H, d, J 7.5), 7.46 (1H, s); EIMS: m/z 384.2 [M+H]+.
  • Beispiel 12
  • 1-{[1-Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,5-Dimethylpiperazin, Hydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung von 1-{[1-Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-indol-3-carbonylsäure (0.25 g, 0.87 mmol), hergestellt gemäss dem Verfahren in Beispiel 1) und 2,6-Dimethylpiperazin (0.12 g, 1.05 mmol) in Dichlormethan (10 ml) sind Diisopropylcarbodiimid (0.16 ml, 1.05 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0.01 g, 0.09 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischungen sind bei Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt worden. Die Mischung ist mit 5 M Natriumhydroxid (2 × 10 ml) gewaschen worden, dann mit Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft worden. Das Residuum ist durch Flash-Chromatographie gereinigt worden, eluiert mit 5-10% (v/v) Methanol in Dichlormethan, um die titelgebende Verbindung (freie Base) als ein farbloses Öl zu erhalten. Die freie Base (0.15 g) ist in Diethyläther (3 ml) aufgelöst worden und dann tropfenweise mit 2 M Chlorwasserstoffsäure in Diethyläther (1 ml) behan delt worden. Das sich ergebende Ausfallprodukt ist durch Filtration gesammelt worden, mit Diethyläther (15 ml) gewaschen worden und unter vermindertem Druck getrocknet worden, um die titelgebende Verbindung (1:1 Chlorid) als einen farblosen Feststoff (0.15 g, 0.36 mmol) zu erhalten. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.98-1.26 (5H, m), 1.32 (6H, d, J 6.5), 1.56 (2H, br d, J 12.0), 1.62-1.90 (4H, m), 3.06 (2H, dd, J 14.5, 11.5), 3.39-3.50 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.5), 4.52 (2H, br d, J 13.5), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.1 (1H, t, J 8.0), 7.24 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z 384.2 [M+H]+.
  • Beispiel 13
  • Das im Zusammenhang mit Beispiel 12 beschriebene Verfahren ist eingesetzt worden, um die folgenden Verbindungen herzustellen:
    13A: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-indol-3-Carboxylsäure and rac-2-Methylpiperazin. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.98-1.24 (6H, m), 1.33 (3H, d, J 6.5), 1.56 (2H, br d, J 12.5), 1.63-1.88 (4H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.39-3.51 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.43 (2H, br d, J 14.0), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.1 (1H, t, J 7.5), 7.25 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s). EIMS; m/z = 370.2 [M+H]+.
    13B: 1-{[1-(Cyclo entylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,5-Dimethylpierazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-indol-3-Carboxylsäure and 2,6-Dimethylpiperazin. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.24-1.36 (8H, m), 1.51-1.72 (6H, m), 2.43 (1H, heptet, J 7.5), 3.07 (2H, dd, J 14.5, 11.5), 3.39-3.50 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.37 (2H, d, J 7.5), 4.52 (2H, d, J 14.0), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 7.5), 7.24 (1H, d, J 8.0), 7.59 (1H, s). EIMS; m/z = 370.2 [M+H]+.
    13C: (S)-1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-indol-3-Carboxylsäure und (S)-2-Methylpiperazin. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.26-1.36 (5H, m), 1.51-1.72 (6H, m), 2.42 (1H, heptet, J 7.7), 3.20 (2H, dd, J 14.5, 10.9), 3.38-3.5 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.37 (2H, d, J 7.5), 4.43 (2H, br d, J 14.5), 6.77 (1H, d, J 7.6), 7.10 (1H, t, J 7.7), 7.25 (1H, d, J 8.1), 7.59 (1H, s). EIMS; m/z = 356.2 [M+H]+.
    13D: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,3-Dimethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-indol-3-Carboxylsäure und 2,2-Dimethylpiperazin. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.10-1.22 (5H, m), 1.38 (6H, s), 1.54-1.86 (6H, m), 3.31-3.34 (2H, m), 3.2 (2H, dd, J 14.5, 10.9), 3.81 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.96-3.99 (2H, m), 4.26 (2H, d, J 7.1), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.1), 7.24 (1H, d, J 8.0), 7.53 (1H, s). EIMS; m/z = 384.5 [M+H]+.
    13E: (S)-1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-indol-3-Carboxylsäure und (S)-2-Methylpiperazin. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.01-1.23 (5H, m) 1.33 (3H, d, J 6.5), 1.52-1.87, (6H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.38-3.51 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.27 (2H, d, J 7.0), 4.43 (2H, br d, J 14.3), 6.76 (1H, d, J 7.8), 7.10 (1H, t, J 7.9), 7.25 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s). EIMS; m/z = 370.0 [M+H]+.
    13F: (R)-1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl] carbonyl}-3-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-indol-3-Carboxylsäure und (R)-2-Methylpiperazin. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.01-1.23 (5H, m), 1.33 (3H, d, J 6.5), 1.52-1.87 (6H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.38-3.51 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.27 (2H, d, J 7.0), 4.43 (2H, br d, J 14.3), 6.76 (1H, d, J 7.8), 7.10 (1H, t, J 7.9), 7.25 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s). EIMS; m/z = 370.0 [M+H]+.
  • Beispiel 14
  • 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung von 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,5-Dimethylpiperazin (0.7 g, 1.83 mmol) und Kaliumcarbonat (0.3 g, 2.19 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) ist Jodethan (0.17 ml, 2.10 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischung ist auf 50°C für 18 Stunden aufgeheizt worden und mit Wasser (20 ml) verdünnt worden. Die Suspension ist dann mit Methyltert-butyläther (2 × 30 ml) extrahiert worden, die kombinierten organischen Schichten sind mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen worden, mit Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft worden. Das Residuum ist durch Flash-Chromatographie gereinigt worden, eluiert mit 5-10% (v/v) Methanol in Dichlormethan, um die titelgebende Verbindung (freie Base) als ein farbloses Öl zu erhalten. Die freie Base (0.42 g) ist in Diethyläther (10 ml) aufgelöst worden und tropfenweise mit 2 M Chlorwasserstoffsäure in Diethyläther (1 ml) behandelt worden. Das sich ergebende Ausfallprodukt ist durch Filtration gesammelt worden, mit Diethyläther (15 ml) gewaschen worden und unter vermindertem Druck getrocknet worden, um die titelgebende Verbindung (1:1 Chlorid) als einen weissen Feststoff (0.35 g, 0.78 mmol) zu ergeben. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.98-1.23 (5H, m), 1.30 (3H, t, J 7.0), 1.39 (6H, d, J 7.0), 1.53-1.88 (6H, m), 3.22-3.35 (2H, m), 3.42-3.61 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.53 (2H, br d, J 13.0), 6.77 (1H, d, J 8.0), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.57 (1H, s). EIMS: m/z 412.4 [M+H]+.
  • Beispiel 15
  • Das unter Beispiel 14 beschriebene Verfahren ist weiter eingesetzt worden, um die folgenden Verbindungen zu erhalten:
    15A: 1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,5-Dimethylpiperazin. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH, 1.27-1.40 (5H, m), 1.39 (6H, d, J 6.5), 1.73-1.43 (6H, m), 2.44 (1H, heptet, J 7.0), 3.22-3.33 (2H, m), 3.42-3.61 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.0), 4.53 (2H, br d, J 14.5), 6.77 (1H, d, J 8.0), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.61 (1H, s). EIMS; m/z = 398.0 [M+H]+.
    15B: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-ethyl-2,3,5,6-Tetramethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-{[1-(Cyclohexyl-methyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-2,3,5,6-Tetramethylpiperazin. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.98-1.29 (8H, m), 1.32 (3H, t, J 6.5), 1.44-1.88 (15H, m), 3.32-3.83 (5H, m), 3.95 (3H, s), 4.20-4.41 (3H, m), 6.77 (1H, d, J 8.0), 7.11 (1H, t, J 8.0), 7.37 (1H, d, J 8.5), 7.55 (1H, s). EIMS; m/z = 440.2 [M+H]+.
    15C: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-2,6-dimethyl-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-2,6-Dimethylpiperazin. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.97-1.22 (5H, m), 1.43 (3H, t, J 7.0), 1.49 (6H, d, J 8.0), 1.51-1.88 (6H, m), 3.23-3.41 (4H, m), 3.56 (2H, br d, J 11.0), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7. 0), 4.86 (2H, br s), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.1 (1H, t, J 8.0), 7.23 (1H, d, J 8.0), 7.48 (1H, s). EIMS; m/z = 412.4 [M+H]+.
    15D: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-ethyl-3-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.97-1.43 (11H, m), 1.56 (2H, br d, J 12.0), 1.64-1.89 (4H, m), 3.12-3.68 (7H, br m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.50 (2H, br s), 6.77 (1H, d, J 8.0), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.26 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s). EIMS; m/z = 398.2 [M+H]+.
    15E: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}trans-2,5-dimethyl-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}trans-2,5-Dimethylpiperazin ist hergestellt worden unter Einsatz des Verfahrens von Beispiel 12, unter Einsatz von 1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-indol-3-Carboxylsäure und trans-2,5-Dimethylpiperazin. Das in Beispiel 14 angegebene Verfahren ist eingesetzt worden, um die titelgebende Verbindung zu erhalten. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.97-1.32 (9H, m), 1.37 (3H, t, J 7.0), 1.44-1.89 (8H, m), 3.12-3.78 (6H, br m), 3.95 (3H, s), 4.17-4.33 (3H, m), 5.00 (1H, br s), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.21 (1H, d, J 8.0), 7.48 (1H, s). EIMS; m/z = 412.4 [M+H]+.
    15F: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,4,5-Trimethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,5-Dimethylpiperazin und Jodmethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.97-1.89 (17H, m) 2.96 (3H, br s) 3.23-3.48 (4H, br m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.49 (2H, brd, J 12.0), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.26 (1H, d, J 7.5), 7.54 (1H, s). EIMS; m/z = 398.0 [M+H]+.
    15G: 1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,4,5-Trimethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,5-Dimethylpiperazin und Jodmethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.23-1.70 (14H, m), 2.40 (1H, heptet, J 7.5), 2.96 (3H, br s), 3.21-3.48 (4H, br m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.0), 4.50 (2H, br d, J 13.5), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.26 (1H, d, J 8.0), 7.60 (1H, s). EIMS; m/z = 384.2 [M+H]+.
    15H: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,4-Dimethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin und Jodmethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.97-1.89 (14H, m), 2.92 (3H, br s), 3.19-3.61 (5H, br m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.49 (2H, m), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s). EIMS; m/z = 384.2 [M+H]+.
    15I: (S)-1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-ethyl-3-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von (S)-1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin und Jodethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.24-1.42 (8H, m), 1.51-1.73 (6H, m), 2.43 (1H, heptet, J 7.6), 3.12-3.23 (2H, m), 3.47-3.71 (5H, br m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 6.9), 4.51 (2H, br s), 6.77 (1H, d, J 8.2), 7.10 (1H, t, J 7.7), 7.26 (1H, d, J 8.1), 7.60 (1H, s). EIMS; m/z = 384.2 [M+H]+.
    15J: (R)-1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-4-ethyl-3-Methylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von (R)-1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin (hergestellt wir in Beispiel 12 beschrieben) und Jodethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.24-1.42 (8H, m), 1.51-1.73 (6H, m), 2.43 (1H, heptet, J 7.6), 3.12-3.23 (2H, m), 3.47-3.71 (5H, br m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 6.9), 4.51 (2H, br s), 6.77 (1H, d, J 8.2), 7.10 (1H, t, J 7.7), 7.26 (1H, d, J 8.1), 7.60 (1H, s). EIMS; m/z = 384.2 [M+H]+.
    15K: (S)-1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl] carbonyl}-3,4-Dimethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von (S)-1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin und Jodmethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.27-1.42 (5H, m), 1.52-1.74 (6H, m), 2.43 (1H, heptet, J 7.4), 2.86-2.99 (3H, m), 3.17-3.60 (5H, br m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.6), 4.52 (2H, br d, J 14.6), 6.77 (1H, d, J 7.9), 7.10 (1H, t, J 7.7), 7.27 (1H, d, J 8.1), 7.60 (1H, s). EIMS: m/z = 370.0 [M+H]+
    15L: (R)-1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,4-Dimethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von (R)-1-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin und Jodmethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.27-1.42 (5H, m), 1.52-1.74 (6H, m), 2.43 (1H, heptet, J 7.4), 2.86-2.99 (3H, m), 3.17-3.60 (5H, br m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.6), 4.52 (2H, br d, J 14.6), 6.77 (1H, d, J 7.9), 7.10 (1H, t, J 7.7), 7.27 (1H, d, J 8.1), 7.60 (1H, s). EIMS; m/z = 370.5 [M+H]+.
    15M: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3yl]carbonyl}-3,3-dimethyl-4-Ethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,3-Dimethylpiperazin und Jodethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.97-1.90 (20H, m), 2.82-3.69 (6H, br m), 3.95 (3H, s), 4.22-4.61 (4H, m), 6.77 (1H, d, J 7.9), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.25 (1H, d, J 8.1), 7.53 (1H, s). EIMS; m/z = 412.4 [M+H]+.
    15N: 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,3,4-Trimethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,3-Dimethylpiperazin und Jodmethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.98-1.90 (17H, m), 2.85 (3H, s), 3.29-3.70 (4H, m), 3.95 (3H, s), 4.22-4.60 (4H, m), 6.77 (1H, d, J 7.7), 7.10 (1H, t, J 8.1), 7.25 (1H, d, J 8.2), 7.54 (1H, s). EIMS; m/z = 398.2 [M+H]+.
    15O: (S)-1-{[1(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,4-Dimethylpiperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von (S)-1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin und Jodmethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.97-1.89 (14H, m), 2.92 (3H, br s), 3.19-3.61 (5H, br m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.49 (2H, m), 6.76 (1H, d, J 7.5), 7.10 (1H, t, J 8.0), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s). EIMS; m/z = 384.2 [M+H]+.
    15P: (S)-1-{[1(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-methyl-4-(2-fluorethyl)-Piperazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von (S)-1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-Methylpiperazin und 1-Brom-2-fluorethan. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.96-1.90 (14H, m), 3.31-3.90 (7H, br m), 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.0), 4.40-4.59 (2H, m), 4.68-5.04 (2H, br m), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.11 (1H, t, J 8.0), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.56 (1H, s). EIMS; m/z = 416.0 [M+H]+.
  • Beispiel 16
  • (R)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}octahydro-2H-pyrido[1,2-a]-Pyrazin
  • Zu einer Lösung von (R)-(+)-1-Tertbutoxycarbonyl)-2-Piperidin Carboxylsäure (2.00 g, 8.72 mmol) in Dichlormethan (30 ml) sind Glycinmethylesterhydrochlorid (1.09 g, 8.72 mmol), 1-[3-Dimethylamin)propyl]-3-ethyl Carbodiimidhydrochlorid (2.01 g, 10.46 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (1.22 g, 9.04 mmol) und Triethylamin (2.43 ml, 17.4 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischung ist unter einem Stickstoffstrom für 18 Stunden umgerührt worden. Die sich ergebende Mischung ist mit 0.5 M Chlorwasserstoffsäure (20 ml), Wasser (2 × 20 ml) und Lauge (20 ml) gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert worden, um (R)-1-(Tertbutoxycarbonyl)piperidin-2-carboxylglycin-methylester als ein farbloses Öl (2.47 g, 8.23 mmol) zu erhalten.
  • (R)-1-(Tertbutoxycarbonyl)piperidin-2-carboxylglycin-methylester (2.46 g, 8.20 mmol) ist in Trifluoressigsäure (10 ml) aufgelöst worden und die sich ergebende Mischung ist für 1 Stunden umgerührt worden. Die Trifluoressigsäure ist dann entfernt worden, um ein farbloses Öl zu ergeben, welches in Methanol (85 ml) aufgelöst worden war und Triethylamin (9.0 ml, 64,6 mmol) ist hinzugefügt worden. Die sich ergebende Mischung ist unter Reflux für 4 Stunden aufgeheizt worden. Die Lösung ist dann aufkonzentriert worden, um ein bleiches orangenes Öl zu erhalten, welches aus Heptan 48%, Äther 48%, 2-Propanol 4% zu rekristallisiert wurde, um (R)-Octahydro-1,4-dioxo-2H-pyrido[1,2-a]-Pyrazin als weisse Kristalle (0.66 g, 3.90 mmol) zu ergeben.
  • (R)-Octahydro-1,4-dioxo-2H-pyrido[1,2-a]-Pyrazin (0.5 g, 2.98 mmol) ist portionsweise zu einer umgerührten Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1 M in Tetrahydrofuran; 11.9 ml, 11.9 mmol) hinzugegeben worden. Die sich ergebende Mischung ist unter Reflux für 0.5 Stunden aufgeheizt worden. Die Lösung ist dann auf 0°C abgekühlt worden und tropfenweise mit Wasser (1.3 ml), 1 M Natriumhydroxid-Lösung (0.45 ml), und dann Wasser (1.35 ml) behandelt worden. Tetrahydrofuran (10 ml) ist hinzugefügt worden und die Lösung ist für 0.5 Stunden umgerührt worden, vor der Filterung. Der Filterkuchen ist mit Tetrahydrofuran (2 × 5 ml) gewaschen worden und die kombinierten Filtrate und Waschergebnisse sind aufkonzentriert worden, um (R)-Octahydro-2H-pyrido[1,2-a]-Pyrazin als ein gelbes Öl (0.29 g, 2.07 mmol) zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von 1-(Cyclohexyl)-7-methoxy-1H-indol (0.49 g, 2.03 mmol) in 1,1,2,2-Tetrachloethan (2.5 ml) ist unter einem Stickstoffstrom und unter Umrühren Oxalylchlorid (0.19 ml, 2.13 mm) hinzugefügt worden. Die Mischung ist auf 120°C für 2 Stunden aufgeheizt worden. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur ist Triethylamin (0.30 ml, 2.13 mmol) hinzugefügt worden, gefolgt von (R)-Octahydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazin (0.28 g, 2.03 mmol) als eine Lösung in 1,1,2,2-Tetrachlorethan (2 ml). Die Lösung ist bei Raumtemperatur für 2 Stunden umgerührt worden. Natriumhydroxid-Lösung (1 M; 8 ml) ist dann hinzugefügt worden und die sich ergebende Mischung ist zwischen Dichlormethan (10 ml) und Wasser (10 ml) aufgeteilt worden.
  • Die organische Schicht ist extrahiert worden, mit Wasser (10 ml) gewaschen worden, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert worden. Das sich ergebende violette Öl ist durch Flash- Chromatographie gereinigt worden, unter Einsatz von 98% Dichlormethan, 2% Methanol als Elutionsmittel, um die titelgebende Verbindung als ein bleiches braunes Öl zu erhalten (245 mg, 0.60 mmol). [α]D 22 +13° (c 1.87 mg/ml in CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 0.92-1.05 (2H, m), 1.12-1.36 (6H, m), 1.48-1.88 (9H, m), 1.93-1.98 (1H, m), 2.07 (1H, dt, J 11.5, 4.0), 2.24 (1H, dt, J 12.0, 3.0), 2.70-2.81 (3H, m), 2.84-2.86 (1H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, d, J 7.0), 4.18-4.32 (2H, m), 6.65 (1H, d, J 7.5), 7.07 (1H, dd, J 8.0, 7.5), 7.25 (1H, s), 7.29 (1H, d, J 8.0); EIMS: m/z = 410.2 [M+H]+.
  • Beispiel 17
  • Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren ist weiter eingesetzt worden, um die folgenden Verbindungen zu erzeugen:
    17A: (S)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-octahydro-2H-pyrido[1,2-a]-Pyrazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von (S)-(-)-1-(Tertbutoxycarbonyl)-2-Piperidin Carboxylsäure. [α]D 22-18 (freie Base; c 4.05 mg/ml in CHCl3); 1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 0.99-1.08 (2H, m), 1.13-1.28 (3H, m), 1.50-2.03 (12H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.13-3.30 (3H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 3.95 (3H, s), 4.27 (2H, d, J 7.0), 4.49-4.59 (2H, m), 6.77 (1H, d, J 7.5), 7.11 (1H, dd, J 8.0, 7.5), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.54 (1H, s); EIMS: m/z = 410.5 [M+H]+.
    17B: (R)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-octahydro-2H-pyrrolo[1,2-a]-Pyrazin ist hergestellt worden unter Einsatz von (R)-(+)-1-(Tertbutoxycarbonyl)-2-Pyrrolidin Carboxylsäure. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 0.92-1.04 (2H, m), 1.13-1.21 (3H, m), 1.40-1.45 (1H, m), 1.57-1.89 (9H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.76-2.85 (1H, m), 3.02-3.23 (3H, m), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, d, J 7.0), 4.32-4.56 (2H, m), 6.67 (1H, d, J 7.0), 7.08 (1H, t, J 8.0), 7.25-7.30 (2H, m); EIMS: m/z = 396.2 [M+H]+.
    17C: (S)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-octahydro-2H-pyrrolo[1,2-a]-Pyrazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von (S)-(-)-1-(Tertbutoxycarbonyl)-2-Pyrrolidin Carboxylsäure. 1H NMR der freien Base (400MHz, CDCl3) δH 0.93-1.03 (2H, m), 1.11-1.21 (3H, m), 1.35-1.46 (1H, m), 1.56-1.89 (9H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.21-2.27 (2H, m), 2.77 (1H, t, J 11.0), 3.07 (1H, d, J 10.5), 3.08-3.20 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, d, J 7.0), 4.26-4.41 (1H, m), 4.43-4.56 (1H, m), 6.65 (1H, d, J 8.0), 7.07 (1H, t, J 8.0), 7.25-7.30 (2H, m). EIMS: m/z = 396.2 [M+H]+.
    17D: (S)-2-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-octahydro-2H-pyrido[1,2-a]-Pyrazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von (S)-(-)-1-(Tertbutoxycarbonyl)-2-Piperidin Carboxylsäure und 1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 1.27-2.03 (14H, m), 2.41 (1H, heptet, J 7.0), 3.01-3.52 (7H, m), 3.95 (3H, s), 4.38 (2H, d, J 7.5), 4.52 (2H, dd, J 10.0, 7.0), 6.77 (1H, d, J 8.0), 7.1 (1H, t, J 8.0), 7.26 (1H, d, J 8.0), 7.6 (1H, s). EIMS; m/z = 396.2 [M+H]+.
    17E: (S)-2-{[1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-octahydro-2H-pyrrolo[1,2-a]-Pyrazin, Hydrochloridsalz ist hergestellt worden unter Einsatz von (S)-(-)-1-(Tertbutoxycarbonyl)-2-Pyrrolidin Carboxylsäure und 1-(Cyclopentylmethyl)-7-methoxy-1H-indol. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δH 1.21-2.23 (15H, m), 2.41 (1H, heptet, J 7.5), 2.75 (1H, t, J 11.0), 3.01-3.20 (3H, m), 3.94 (3H, s), 4.30 (2H, d, J 7.0), 4.32-4.53 (2H, m), 6.65 (1H, d, J 7.5), 7.07 (1H, t, J 7.5), 7.23-7.31 (2H, m). EIMS; m/z = 382.2 [M+H]+.
    17F: (3R,9R)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-isobutyloctahydro-2H-pyrrolo[1,2-a]-Pyrazin ist hergestellt worden unter Einsatz von (3R,9R)-Octahydro-1,4-dioxo-2H-pyrrolo[1,2-a]-Pyrazin (kommerziell verfügbar) anstelle von (R)-Octahydro-1,4-dioxo-2H-pyrido[1,2-a]-Pyrazin. EIMS; m/z = 452.2 [M+H]+.
    17G: (3S,9S)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-methyloctahydro-2H-pyrrolo[1,2-a]-Pyrazin ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-(Tertbutoxycarbonyl) Prolin und L-Alanin Methylester Hydrochloridsalz. EIMS; m/z = 410.0 [[M+H]+.
    17H: (2R,aS)-1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-2-(α-hydroxy)ethyl-4-Methylpiperazin ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-Methyl-1-(tertbutoxycarbonyl) Glycin und D-Threonin Methylester Hydrochloridsalz. EIMS; m/z = 414.2 [M+H]+.
    17I: (2S,αR)-1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-2-(α-hydroxy)ethyl-4-Methylpiperazin ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-Methyl-1-(tertbutoxycarbonyl) Glycin und L-Threonin Methylester Hydrochloridsalz. EIMS; m/z = 414.2 [M+H]+.
    17J: (S)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl] carbonyl}-3,3-dimethyl-octahdyro-2H-pyrrolo[1,2-a]-Pyrazin ist hergestellt worden unter Einsatz von 1-(Tertbutoxycarbonyl)-Prolin und Aminoisobuttersäure Methylester Hydrochloridsalz. EIMS; m/z = 424.2 [M+H]+.
  • Beispiel 18
  • 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-(fluormethyl) Piperazin, Hydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung von 2,3-Dibrompropionsäure Ethylester (21.91 ml, 150.7 mmol) in Toluen (175 ml) bei 40°C ist eine Mischung von N,N'-Dibenzylethylendiamin (35.8 g, 149.2 mmol) und Triethylamin (37 ml, 269 mmol) in Toluen (75 ml) hinzugefügt worden. Die Mischung ist auf 80°C für 16 Stunden aufgeheizt worden, gefiltert und der Ausfall ist mit Toluen (200 ml) gewaschen worden. Die kombinierten Filtrate sind mit Wasser (2 × 200 ml) gewaschen worden, mit Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft worden, um 1,4-Dibenzyl-piperazin-2-Carboxylsäure-Ethylester (45.57 g) als ein oranges Öl zu erhalten.
  • Lithiumaluminiumhydrid (1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 32 ml, 32 mmol) bei 0°C ist tropfenweise mit einer Lösung 1,4-Dibenzylpiperazin-2-carboxylsäure Ethylester (10 g, 32.1 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) behandelt worden und für 16 Stunden umgerührt worden. Die Mischung ist gequencht worden durch langsames Hinzufügen von Natriumhydroxid-Lösung (4 M, 150 ml), gefolgt von Dichlormethan (200 ml). Die organische Phase ist getrennt worden, mit Natriumsulfat getrocknet und verdampft worden, um 1,4-Dibenzyl-2-(hydroxymethyl)piperazin (8.36 g) als ein oranges Öl zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von Diethylaminosulfurtrifluorid (1.5 ml, 12.16 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei -72°C sind 1,4-Dibenzyl-2-(hydroxymethyl)piperazin (3 g, 10.1 mmol) in Dichlormethan (20 ml) über 10 Min. hinzugefügt worden. Die Mischung ist für 16 Stunden während des Aufwärmens auf Raumtemperatur umgerührt worden und mit Wasser behandelt worden (20 ml). Die wässerige Phase ist in den basischen Bereich gebracht worden, auf einen pH-Wert von 9, unter Einsatz von 4 M Natriumhydroxid, und die organische Phase ist abgetrennt worden. Die wässerige Phase ist mit Dichlormethan (2 × 30 ml) ausgezogen worden und die kombinierten organischen Schichten sind mit Natriumsulfat getrocknet und verdampft worden. Das Residuum ist durch Flash-Chromatographie gereinigt worden, eluiert mit 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan, um 1,4-Dibenzyl-2-(fluormethyl)-Piperazin (0.94 g) als ein farbloses Öl zu ergeben. Zu einer Schlämme von Palladium auf Kohlenstoff (10% Gewichtsverhältnis, 1 g) in Ethanol (20 ml) ist 1,4-Dibenzyl-2-(fluormethyl)piperazin (2.98 g, 10 mmol) in Ethanol (20 ml) hinzugefügt worden. Die Mischung ist auf 65°C unter einer Wasserstoffatmosphäre (5 atm.) für 72 Stunden aufgeheizt worden, durch Dicalit gefiltert worden und das Dicalit ist mit Ethanol (50 ml) gewaschen worden. Die Filtrate sind verdampft worden, um 2-(Fluormethyl)-Piperazin (0.97 g) als einen farblosen Feststoff zu ergeben. Zu einer Lösung von 1-(Cyclohexyl)methyl-7-methoxy-indol-3-Carboxylsäure (0.59 g, 2.04 mmol), hergestellt gemäss dem Verfahren in Beispiel 1) und 2-(Fluormethyl)-Piperazin (0.37 g, 3.15 mmol) in Dichlormethan (15 ml) sind 1-(3-Dimethylaminpropyl)-3-ethylcarbodiimid Chlorhydrat (0.47 g, 2.45 mmol) und 1-Hydroxybenzotrazol (0.07 g, 0.51 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischung ist bei Raumtemperatur für 18 Stunden umgerührt und dann verdampft worden. Das Residuum ist durch Flash-Chromatographie gereinigt worden, eluiert mit 0-10% (v/v) Methanol in Dichlormethan, um die titelgebende Verbindung (freie Base) als ein farbloses Öl (0.47 g) zu ergeben. Die freie Base (0.05 g) ist in Diethyläther (3 ml) aufgelöst worden und tropfenweise mit 2 M Chlorwasserstoffsäure in Diethyläther (1 ml) behandelt worden. Der resultierende Ausfall ist durch Filtration gesammelt worden, mit Diethyläther (10 ml) gewaschen worden und unter vermindertem Druck getrocknet worden, um die titelgebende Verbindung (1:1 Chlorid) als einen farblosen Feststoff zu ergeben (0.05 g, 0.12 mm).1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.98-1.27 (5H, m), 1.57 (2H, br d, J 12.9), 1.63-1.90 (4H, m), 3.21-3.53 (4H, m), 3.68-3.79 (1H, m) 3.95 (3H, s), 4.26 (2H, d, J 7.1), 4.43-4.82 (4H, m), 6.77 (1H, d, J 7.7), 7.11 (1H, t, J 7.5), 7.27 (1H, d, J 8.0), 7.57 (1H, s); EIMS: m/z 270.2 [Fragment+H]+.
  • Beispiel 19
  • 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-(fluormethyl)-4-cyclopropyl-Piperazin, Hydrochloridsalz
  • Zu einer Lösung von 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3-(fluormethyl)-Piperazin (0.2 g, 0.52 mmol, hergestellt gemäss dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren) in Methanol (10 ml) ist Essigsäure (0.18 ml, 3.1 mmol), 4Å Molekularsiebe (1 g), [(1-Ethoxycyclopropyl)oxy] Trimethylsilan (0.62 ml, 3.1 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0.15 g, 2.33 mmol) hinzugefügt worden. Die Mischung ist bei 70°C für 18 Stunden aufgeheizt worden, gefiltert und das Ausfallprodukt ist mit Dichlormethan (20 ml) und Methanol (20 ml) gewaschen worden. Die Filtrate sind verdampft worden, in Dichlormethan (30 ml) aufgelöst und mit Natriumhydroxid-Lösung (4 M, 15 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (15 ml) gewaschen worden. Die organische Phase ist mit Natriumsulfat getrocknet worden, verdampft und das Residuum ist durch Flash-Chromatographie gereinigt worden, eluiert mit 2% (v/v) Methanol in Dichlormethan, um die titelgebende Verbindung (freie Base) als ein gelbes Öl (0.2 g) zu erhalten. Die freie Base ist in Diethyläther (3 ml) aufgelöst worden und tropfenweise mit 2 M Chlorwasserstoffsäure in Diethyläther (1 ml) behandelt worden. Das sich ergebende Ausfallprodukt ist durch Filtration aufgesammelt worden, mit Diethyläther (10 ml) gewaschen worden und unter vermindertem Druck getrocknet worden, um die titelgebende Verbindung (1:1 Chlorid) als einen farblosen Feststoff (0.2 g, 0.43 mmol) zu ergeben.
    1H NMR (400MHz, CD3OD) δH 0.91-1.25 (9H, m), 1.57 (2H, br d, J 12.6), 1.62-1.91 (4H, m), 2.8-2.93 (1H, m), 3.33-3.82 (5H, m), 3.96 (3H, s), 4.27 (2H, d, J 7.0), 4.43-4.86 (3H, m), 5.10-5.31 (1H, m), 6.77 (1H, d, J 7.3), 7.11 (1H, t, J 8.1), 7.28 (1H, d, J 8.1), 7.56 (1H, s); EIMS: m/z 428.2 [M+H]+.
  • Beispiel 20
  • In-vitro-Bestimmung der Effizienz und Potenz des menschlichen CB1 Rezeptors exprimiert in CHO-Zellen
  • Chinesische Hamster-Eierstock (CHO) Zellen, den menschlichen CB1 Rezeptor exprimierend und ein Luciferase Reportergen sind in Phenol rot/serumfreier DMEM/F-12 Nährmischung, enthaltend Penicillin/Streptomycin (50U/50 μg/ml) und Fungizon (1 μg/ml) suspendiert worden und in 96 Napfplatten mit einer Dichte von 3 × 104 Zellen je Napf (100 μl Endvolumen) eingebracht worden. Die Zellen sind über Nacht inkubiert worden (ungefähr 18 Stunden bei 37°C, 5% CO2/95% Luft) vor dem Assay.
  • Die Testverbindung (10 mM Lösung in Dimethylsulfoxid) ist in F12 Nährlösungsmischung verdünnt worden, um einen Bereich von Lösungen zwischen 0.11 mM und 0.11 nM zu ergeben. Die gelagerten Lösungen (10 μl) sind direkt zu den relevanten Näpfen hinzugefügt worden. Die Platten sind bei 37°C für 5 Stunden inkubiert worden, um eine agonisten-induzierte Exprimierung des Luciferaseenzyms zu gestatten. Unter gedämpften Licht ist LucLite Substrat (Packard; rekonstituiert nach den Instruktionen des Herstellers; 100 μl) zu jedem Napf hinzugefügt worden. Die Platten sind mit Top Seal abgedeckt worden und dann bei Raumtemperatur für 5 Minuten inkubiert worden, bevor sie auf dem Packard TopCount (Einzelphotonenzählung, 0.01 Minuten Zählzeit, 5 Minuten Zählverzögerung) gezählt worden sind.
  • Eine "best-fit" Kurve ist durch das Verfahren einer minimalen Quadratabweichung zu dem Plot der Zählungen pro Sekunde (CPS) gegen die Verbindungskonzentration (M) angeglichen worden, um einen EC50-wert zu erhalten. Die Tabelle 1 zeigt pEC50 Werte, die für einige repräsentative Verbindungen der Erfindung erhalten worden sind. Tabelle 1
    Figure 00490001
    Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Beispiel 21: Sogenannte Tail Flick Latenz bei Mäusen
  • Mäuse sind trainiert worden, um in einem so genannten Tail Flick Apparat (Ugo Basile, Italien) still zu sitzen, während die Tail Flick Latenz gemessen worden ist. Der Schwanz ist dann einem fokussierten Strahl von Hitze, ungefähr 2.5 cm von der Spitze, ausgesetzt worden. Die Tail Flick Latenz ist definiert worden als das Intervall zwischen der Anwendung des thermischen Stimulus und dem Zurückziehen des Schwanzes. Ein 12 sekundiger Bestrahlungs-Grenzwert ist eingesetzt werden, um Gewebeschäden zu vermeiden. Vier Gruppen von je acht Mäusen sind mit dem Vehikel oder einem der drei Dosenmengen der Testverbindung behandelt worden, verabreicht intravenös (Vehikel: Salzlösung 9 g/l; Injektions-Volumen 10 ml/kg). Die Tail Flick Latenz ist gemessen worden vor Verabreichung der Testverbindung und in regulären Abständen (typischerweise 20, 40 und 60 Minuten) nach der Verabreichung der Verbindung. Der ED50 Wert ist zur Tmax berechnet worden.
  • Die Verbindungen der Beispiele 14, 15F, 15O, 17A, 17C und 17D zeigten eine stark erhöhte Tail Flick Latenz mit einem ED50 von < 5 μmol/kg.

Claims (9)

1-[(Indol-3-yl)carbonyl] Piperazin-Derivat mit der allgemeinen Formel I
Figure 00540001
R 1-4 Substituenten darstellt, die unabhängig voneinander aus H, (C1-4)alkyl (optional substitutiert mit einem Halogen), (C1-4)alkyloxy (optional substitutiert mit einem Halogen), einem Halogen, OH, NH2, CN und NO2 ausgewählt sind; R1 (C5-8)cycloalkyl oder (C5-8)cycloalkenyl ist; R2 H, methyl oder ethyl ist; R3, R3', R4, R4', R5, R5' und R6' unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-4)alkyl, optional substitutiert mit (C1-4)alkyloxy, einem Halogen oder OH, sind; R6 Wasserstoff oder (C1-4)alkyl, optional substitutiert mit (C1-4)alkyloxy, einem Halogen oder OH, ist; oder R6 zusammen mit R7 einen 4-7-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring bildet, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O und S; R7 zusammen mit R6 einen 4-7-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring bildet, der optional ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus O und S; oder R7 H, (C1-4)alkyl oder (C3-5) cycloalkyl ist, wobei die Alkylgruppen optional mit OH, einem Halogen oder (C1-4)alkyloxy substitutiert sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
1-[(Indol-3-yl)carbonyl] Piperazin-Derivat gemäss Anspruch 1, wobei R2 H und R1 (C5-6) cycloalkyl sind.
1-[(Indol-3-yl)carbonyl] Piperazin-Derivat gemäss Anspruch 2, wobei R (C1-4)alkyloxy oder ein Halogen ist.
1-[(Indol-3-yl)carbonyl] Piperazin-Derivat gemäss Anspruch 3, wobei R eine Methoxy-Gruppe an der 7-Position in dem Indol-Ring darstellt.
1-[(Indol-3-yl)carbonyl] Piperazin-Derivat gemäss Anspruch 4, wobei R3, R3', R4', R5, R5' und R6' H sind; R4, R6 und R7 unabhängig voneinander H oder (C1-4)alkyl sind; oder R6 zusammen mit R7 einen 5- oder 6-elementigen gesättigten heterozyklischen Ring bildet und R4 H oder (C1-4)alkyl ist.
1-[(Indol-3-yl)carbonyl] Piperazin-Derivat gemäss Formel I gemäss Anspruch 1, welches ausgewählt ist aus" – 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-ethyl-Piperazin; – 1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,4,5-trimethyl-Piperazin; – (S)-1-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-3,4-dimethyl-Piperazin; – (S)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-octahydro-2H-pyrido-[1,2-a] Pyrazin; – (S)-2-{[1-(Cyclohexylmethyl)-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-octahydro-2H-pyrrolo-[1,2-a] Pyrazin; und – (S)-2-{[1-(Cyclopentylmethyl)1-7-methoxy-1H-indol-3-yl]carbonyl}-octahydro-2H-pyrido-[1,2-a] Pyrazin; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
1-[(Indol-3-yl)carbonyl] Piperazin-Derivat nach einem der Ansprüche 1-6 für den Einsatz in der Therapie.
Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend ein 1-[(Indol-3-yl)carbonyl] Piperazin-Derivat nach einem der Ansprüche 1-6 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
Verwendung eines 1-[(Indol3-yl)carbonyl] Piperazin-Derivats der Formel I wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung eines Medikamentes für die Schmerzbehandlung.
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