TW201322983A - 經取代之喹□啉型哌啶化合物及其用途 - Google Patents

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Akira Matsumura
Bin Shao
Yoshiyuki Taoda
Naoki Tsuno
John William Frank Whitehead
Jiangchao Yao
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Purdue Pharma Lp
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Abstract

本發明係於經取代之喹□啉型哌啶化合物，含有有效量經取代之喹□啉型哌啶化合物之組成物及治療或預防病況諸如疼痛之方法，其包含將有效量之經取代之喹□啉型哌啶化合物投服予有此需求之動物。

Description

經取代之喹 啉型哌啶化合物及其用途
本發明係於經取代之喹啉型哌啶化合物，含有有效量經取代之喹啉型哌啶化合物之組成物及治療或預防病況諸如疼痛之方法，其包含將有效量之經取代之喹啉型哌啶化合物投服予有此需求之動物。
慢性疼痛為失能之主要促成者且為諸多痛苦之原因。成功地治療嚴重及慢性疼痛為醫生的首要目標，而又以鴉片止痛劑為理想之治療藥物。
直到最近，證據顯示中樞神經系統(CNS)中有三種主要類別之鴉片受體，每一種均具有亞型受體。這些受體類別已知為μ，κ及δ。因為鴉片對這些受體有高度親和力，但對身體而言並非內源性，故進行研究以求鑑定及離析出這些受體之內源性配位體。這些配位體經鑑定分別為腦內啡，強啡肽及腦啡肽。
最近之實驗導向於鑑定編有鴉片受體-樣(δ-1)受體密碼之cDNA，而鴉片受體-樣(ORL-1)受體與已知之受體類別具有高度同源性。ORL-1受體僅基於結構基礎而被 分類成鴉片受體，而受體並不顯現藥學同源性。最初證實，對μ，κ及δ受體具高親和力之非選擇性配位體對ORL-1受體之親和力低。此特徵，再加上內源性配位體尚未發現之事實，故導致有“孤兒受體”之稱號。
接續之研究導向於ORL-1受體之內源性配位體(亦即孤啡肽；亦已知為OFQ)之離析及結構。此配位體為十七個胺基酸之肽，結構上類似於鴉片肽家族之成員。
ORL-1受體之發現提供發現新穎藥物化合物之機會而可投服以供疼痛處理或其它受此受體所調節之症狀之處理。
國際PCT公開案WO 99/46260 A1說明作為蛋白激酶C抑制劑之喹啉酮衍生物。
國際PCT公開案WO 99/50254 A1說明作為絲胺酸蛋白酶抑制劑之喹啉酮衍生物。
國際PCT公開案WO 01/90102 A2說明作為除莠劑之6-雜環基-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉。
國際PCT公開案WO 2005/028451 A1說明作為M2乙醯膽鹼受體激動劑之四氫喹啉衍生物。
國際PCT公開案WO 2003/062234 A1說明喹啉衍生物，其供用以醫治有聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)參與之疾病。
Schaper等人之U.S.已公開專利申請案No.US 2005/0256000說明供作為植物安全劑用之喹啉-2-酮。
本專利申請案之第2文節中之所引用之任何參考資料 不允解釋成是本專利申請案之先前技藝。
本發明之目的係提供可顯現對ORL-1受體親和力之新穎化合物。
本發明之某些實施例中，此新穎化合物於ORL-1受體處顯現激動劑活性。
本發明之某些實施例中，此新穎化合物於ORL-1受體處顯現部分激動劑活性。
本發明之某些實施例中，此新穎化合物於ORL-1受體處顯現拮抗劑活性。
本發明之某些實施例中，此新穎化合物於ORL-1受體處，亦於μ，κ或δ之一或多個位置顯現親和力。特定實施例中，本發明新穎化合物對ORL-1受體及μ受體均具有親和力。另一實施例中，本發明新穎化合物充作ORL-1受體激動劑及μ受體激動劑。另一實例中，本發明新穎化合物作ORL-1受體部分激動劑及μ受體激動劑。另一實例中，本發明新穎化合物作ORL-1受體部分激動劑及μ受體拮抗劑。另一實例中，本發明新穎化合物作ORL-1受體拮抗劑及μ受體激動劑。
本發明之某些新穎化合物可用以治療受慢性或急性疼痛所苦之動物。
本發明之進一步目的係提供治療動物慢性或急性疼痛之方法，其係藉將一或多種本發明之經取代之喹啉型哌 啶化合物投服予有此治療需求之動物。某些實施例中，此新穎之經取代之喹啉型哌啶化合物有效以治療動物之慢性或急性疼痛，而與先前可用之化合物相比之下僅產生較少或減輕之副作用。
本發明包含式(I)及式(II)化合物：
或其藥學上可接受之衍生物，其中：Y1為O或S；Q擇自稠合苯並或(5-或6-節)雜芳基；每一個R2獨立地擇自：(a)-鹵基，-CN，-NO2，-OT3，-C(=O)T3，-C(=O)OT3，-C(=O)N(T1)(T2)，-S(=O)3H，-S(=O)T3，-S(=O)2T3，-S(=O)2N(T1)(T2)，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(=O)T3，-N(T3)C(=O)N(T1)(T2)，-N(T3)S(=O)2T3，或-N(T3)S(=O)2N(T1)(T2)；或(b)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C7)環烷基，-(C1-C6)烷氧基，-(C6-C14)二環烷基， -(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(c)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；a為擇自0，1或2之整數；稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之虛線代表鍵之存在與否，而當虛線代表鍵之存在時，則R3及一個R4不存在；R3獨立地擇自：(a)-H；或(b)-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經1，2或3個獨立擇自-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2之基團所取代；或(c)-(C3-C7)環烷基，其乃未經取代或經1，2或3個獨立擇自-OH，-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2所取代；每一個R4獨立地擇自：(a)-H；或(b)-鹵基，-CN，或-NO2；或(c)-X，-CH2X，-CH2CH2X，-(C1-C6)烷基-X，-(5-或6-節)雜環-X，-(5-或6-節)雜環-(C1-C6)烷基-X，或-(5-或 6-節)雜環-(C1-C6)烷基-R8；或(d)-C(=Y)CN，-C(=Y)X，-C(=Y)T3，-C(=Y)YX，-C(=Y)YT3，-C(=Y)N(T1)(T2)，-C(=Y)N(R9)CN，-C(=Y)N(R9)X，-C(=Y)N(R9)CH2CH2N(T1)(T2)，-C(=Y)N(R9)YH，-C(Y)N(R9)YX，-C(=Y)N(R9)YCH2X，-C(=Y)N(R9)YCH2CH2X，或-C(=Y)N(R9)S(=O)2T3；或(e)-N(R9)X，-N(R9)-CH2X，-N(R9)-CH2CH2X，-N(R9)-CH2CH2N(R9)X，-N(R9)CH2CH2N(T1)(T2)，-N(R9)CH2C(=Y)X，-N((C1-C6)烷基-C(=O)OR9)2，-N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(=Y)T3，-N(T3)C(=Y)YT3，-N(T3)C(=Y)N(T1)(T2)，-N(T3)S(=O)2T3，或-N(T3)S(=O)2N(T1)(T2)；或(f)-YH，-CH2YH，-CH2CH2YH，-YX，或-YT3；或(g)-S(=O)T3，-S(=O)2T3，-S(=O)N(T1)(T2)，-S(=O)2N(T1)(T2)，-S(=O)X，或-S(=O)2X；X為：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或 (b)-苯基，-苄基，-萘基，-(C14)芳基，-(C1-C6)烷基-(5-或6-節)雜芳基或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Y獨立地擇自O或S；A及B獨立地擇自：(a)-H，-CN，-C(=O)OT3，或-C(=O)N(T1)(T2)；或(b)-(C3-C12)環烷基，-(C3-C12)環烷氧基，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，每一者乃未經取代或經1或2個獨立擇自-OH，-S(=O)2NH2，-N(R6)2，=NR6，-C(=O)OT3，-CON(R6)2，-N(R6)C(=O)R9及-(5-或6-節)雜環中之取代基或經1，2或3個獨立擇定之-鹵基所取代；或(c)A-B可共同形成(C2-C6)橋，其乃未經取代或經1，2，3，4，5，6，7或8個獨立地擇自-OH，-(C1-C4)烷基，-鹵基，及-C(鹵基)3中之取代基取代，且此橋在(C2-C6)橋內隨意地含有-HC=CH-或-O-；其中稠合至Q基團上之6-節含-氮環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；或(d)A-B可共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋，橋，或橋；其中稠合至Q基團上之6-節，含-氮環可具有相對於 A-B橋之內向-或外向-構型；Ra擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-CH2-C(=O)-Rc，-CH2-C(=O)-ORc，-CH2-C(=O)-N(Rc)2，-(CH2)2-O-Rc，-(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2，Rc，或-(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc；Rb擇自：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(3-至7節)雜環，-N(Rc)2，-N(Rc)-(C3-C7)環烷基，或-N(Rc)-(3-至7節)雜環；或(b)-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；或(c)-N(Rc)-苯基，-N(Rc)-萘基，-N(Rc)-(C14)芳基，或-N(Rc)-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Rc獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；Z為-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基]h-，其中h為0或1；-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烯基]-或-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-；每一個R1獨立地擇自：(a)-H，-鹵基，-CN，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-NO2，-N(R6)2，-S(=O)NH2，-S(=O)2NH2，-C(=O)OV1，或-C(=O)CN；或(b)-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-O(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷氧基，-(C6-C14)二環烷基， -(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(3-至7-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(c)，，或；；或(d)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經R7基團取代；-Z-R1為3,3-二苯基丙基-，其在丙基之3碳上隨意地經-CN，-C(=O)N(R6)2，-C(=O)OV1，或-四唑基取代；或者-Z-R1為經四唑基取代之-(C1-C4)烷基；每一個R6獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，或-(C3-C7)環烷基，或者接觸至同一氮原子上之兩個R6基團可共同形成5-至8-節環，其中環中之原子數包括氮原子，且其中之一個5-8節環碳原子乃隨意地經O、S或N(T3)替代；每一個R7獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)， -N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(=O)R12，-N(R9)S(=O)2R12，-N(R9)C(=O)R12，-N(R9)C(=O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(=O)OR12，-C(=O)R9，-C(=O)N(T1)(T2)，-C(=O)OR9，-OC(=O)R9，-OC(=O)N(T1)(T2)，-OC(=O)OR9，-S(=O)R9，或-S(=O)2R9；每一個R8獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(5-或6-節)雜芳基，-苯基，-(C1-C6)烷基COOR9，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，=O，=S，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(=O)R12，-N(R9)S(=O)2R12，-N(R9)C(=O)R12，-N(R9)C(=O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(=O)OR12，-C(=O)R9，-C(=O)-C(=O)OR9，-C(=O)N(T1)(T2)，-C(=O)OR9，-OC(=O)R9，-OC(=O)N(T1)(T2)，-OC(=O)OR9，-S(=O)R9，或-S(=O)2R9；每一個R9獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C8)環烷基，-(C5-C8)環烯基，-苯基，-苄基，-(3-至6-節)雜環，-(5-至10-節)雜芳基，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，或-CH2(鹵基)；如果h為0，則R11可擇自-H，-CN，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代； 如果h為1，則R11可擇自-H，-CN，-OH，-鹵基，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；此外，如果Z為-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-，則R11可擇自-H，-CN，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；每一個R12獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；m為擇自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或11之整數；e及f各自為獨立地擇自0，1，2，3，4或5之整數，惟2≦(e+f)≦5；j及k各自為獨立地擇自0，1，2，3或4之整數，惟1≦(j+k)≦4；每一個p為獨立地擇自0，1，2，3或4之整數；每一個T1，T2，及T3獨立地為-H或為未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代之-(C1-C10)烷基，且其中任何-(C1-C10)烷基碳原子(惟直接鍵結至T1，T2，或T3所接觸之原子上之碳原子除外)乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代，或者T1及T2可共同形成5-至8-節環，其環內之原子數包括T1及T2所鍵結之氮原子，該5-至8-節環乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代，且該5-至8-節環中之任何碳原子乃隨意地獨立地 經O，S，或N(R6)所替代；每一個V1獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-苯基，或苄基；且每一個鹵基獨立地擇自-F，-Cl，-Br，或-I。
式(I)或式(II)化合物或其藥學上可接受之衍生物(“經取代之喹啉型哌啶化合物”)乃有用以(例如)作為止痛劑，抗發炎劑，利尿劑，麻醉劑，神經保護劑，抗高血壓劑，解焦慮劑，食慾控制劑，聽力調節劑，止咳劑，抗氣喘劑，運動活性調節劑，學習及記憶調節劑，神經遞質釋出調節劑，荷爾蒙釋出調節劑，腎功能調節劑，抗憂鬱劑，治療因阿滋海默氏症及/或其它痴呆症所致之記憶喪失之製劑，抗癲癇劑，抗驚厥劑，酒精戒除治療劑，藥物成癮戒除治療劑，水平衡控制劑，鈉排泄控制劑，及/或動脈血壓病症控制劑。
經取代之喹啉型哌啶化合物乃有用以治療及/或預防動物之疼痛，焦慮，咳嗽，腹瀉，高血壓，癲癇，厭食/惡病質，尿失禁，藥物濫用，記憶病症，肥胖症，便秘，憂鬱症，痴呆症，或帕金森氏症(每一者均為"病況")。
本發明亦關於組成物，其含有有效量之經取代之喹啉型哌啶化合物及藥學上可接受之載體或賦形劑。組成物乃有用以治療或預防動物之病況。
本發明進一步關於治療病況之方法，其包含將有效量之經取代之喹啉型哌啶化合物投服予有此需求之動物。
本發明進一步關於預防病況之方法，其包含將有效量之經取代之喹啉型哌啶化合物投服予有此需求之動物。
本發明進一步關於將經取代之喹啉型哌啶化合物，例如式(I)及/或(II)，供製造用於治療病況之藥劑上之用途。
本發明進一步關於將經取代之喹啉型哌啶化合物，例如式(I)及/或(II)，供製造用於預防病況之藥劑上之用途。
本發明尚進一步關於抑制細胞中之ORL-1受體功能之方法，其包含將可表現ORL-1受體之細胞與ORL-1受體功能抑制量之經取代之喹啉型哌啶化合物接觸。
本發明尚進一步關於活化細胞中之ORL-1受體功能之方法，其包含將可表現ORL-1受體之細胞與ORL-1受體功能活化量之經取代之喹啉型哌啶化合物接觸。
本發明尚進一步關於組成物之製法，其包含將經取代之喹啉型哌啶化合物與藥學上可接受之載體或賦形劑混合之步驟。
本發明尚進一步關於套組，其包含含有有效量經取代之喹啉型哌啶化合物之容器。
本發明亦提供供製造經取代之喹啉型哌啶化合物用之新穎中間體。
本發明可參照下列之說明及例證之實例而更完整明瞭，其係欲例示本發明之非限制性實例。本發明之其它目的及優點則可由下列之其詳細說明而更加明白。
發明之詳細說明
本發明包含式(I.1)及式(II.1)化合物： 或其藥學上可接受之衍生物，其中：Y1為O或S；Q擇自稠合苯並或(5-或6-節)雜芳基；每一個R2獨立地擇自：(a)-鹵基，-CN，-NO2，-OT3，-C(O)T3，-C(O)OT3，-C(O)N(T1)(T2)，-S(O)3H，-S(O)T3-S(O)2T3，-S(O)2N(T1)(T2)，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(O)T3，-N(T3)C(O)N(T1)(T2)，-N(T3)S(O)2T3，或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或(b)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一 者乃未經取代或經1，2或3個R8基團取代；或(c)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個R7基團取代；a為0至2之整數；稠合哌嗪環中之虛線代表鍵之存在與否，而當虛線代表鍵之存在時，則R3及一個R4不存在；R3獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基，此-(C1-C4)烷基乃未經取代或經1，2或3個-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2所取代；每一個R4獨立地擇自：(a)-H；或(b)-鹵基，-CN，或-NO2；(c)-X，-CH2X，或-CH2CH2X；或(d)-C(Y)CN，-C(Y)X，-C(Y)T3，-C(Y)YX，-C(Y)YT3，-C(Y)N(T1)(T2)，-C(Y)N(R9)CN，-C(Y)N(R9)X，-C(Y)N(R9)YH，-C(Y)N(R9)YX，-C(Y)N(R9)YCH2X，-C(Y)N(R9)YCH2CH2X，或-C(Y)N(R9)S(O)2T3；或(e)-N(R9)X，-N(R9)-CH2X，-N(R9)-CH2CH2X，-N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(Y)T3，-N(T3)C(Y)YT3，-N(T3)C(Y)N(T1)(T2)，-N(T3)S(O)2T3，或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或(f)-YH，-CH2YH，-CH2CH2YH，-YX，或-YT3；或 (g)-S(O)T3，-S(O)2T3，-S(O)N(T1)(T2)，-S(O)2N(T1)(T2)，-S(O)X，或-S(O)2X；X為：(a)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個R8基團取代；或(b)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個R7基團取代；每一個Y獨立地擇自O或S；A及B獨立地擇自：(a)-H，-CN，-C(O)OT3，-C(O)N(T1)(T2)，-(C3-C12)環烷基，-(C3-C12)環烷氧基，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，或-(C2-C6)炔基，其中-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中之每一者乃未經取代或經1或2個擇自-OH，-S(O)2NH2，-N(R6)2，=NR6，-C(O)OT3，-CON(R6)2，-N(R6)C(O)R9及-(5-或6-節)雜環中之取代基或經1至3個獨立地擇自-鹵基中之取代基所取代；或(b)A-B可共同形成(C2-C6)橋，其乃未經取代或隨意地經1至3個-OH取代或隨意地在(C2-C6)橋內含有-HC=CH-；或(c)A-B可共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋， 橋，或橋；Ra擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-CH2-C(O)-Rc，-CH2-C(O)-ORc，-CH2-C(O)-N(Rc)2，-(CH2)2-O-Rc，-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2，Rc，或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；Rb擇自：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(3-至7節)雜環，-N(Rc)2，-N(Rc)-(C3-C7)環烷基，或-N(Rc)-(3-至7節)雜環；或(b)-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個R7基團取代；或(c)-N(Rc)-苯基，-N(Rc)-萘基，-N(Rc)-(C14)芳基，或-N(Rc)-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個R7基團取代；每一個Rc獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；Z為-[(C1-C10)烷基]h-，其中h為0或1；或-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-；R1擇自：(a)-H，-鹵基，-CN，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-NO2，-N(R6)2，-S(O)NH2，-S(O)2NH2，-C(O)OV1，或-C(O)CN；或(b)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基， -O(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(3-至7-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經R8基團取代；或，，或；或(c)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經R7基團取代；-Z-R1為3,3-二苯基丙基-，其在丙基之3碳上隨意地經-CN，-C(O)N(R6)2，-C(O)OV1，或-四唑基取代；或者-Z-R1為經四唑基取代之-(C1-C4)烷基；每一個R6獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，或-(C3-C7)環烷基，或者接觸至同一氮原子上之兩個R6基團可形成5-至8-節環，環中之原子數包括氮原子，其中之一個環碳原子乃隨意地經O、S或N(T3)替代；每一個R7獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(O)R12，-N(R9)S(O)2R12，-N(R9)C(O)R12，-N(R9)C(O)N(T1)(T2)， -N(R9)C(O)OR12，-C(O)R9，-C(O)N(T1)(T2)，-C(O)OR9，-OC(O)R9，-OC(O)N(T1)(T2)，-OC(O)OR9，-S(O)R9，或-S(O)2R9；每一個R8獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，=O，=S，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(O)R12，-N(R9)S(O)2R12，-N(R9)C(O)R12，-N(R9)C(O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(O)OR12，-C(O)R9，-C(O)N(T1)(T2)，-C(O)OR9，-OC(O)R9，-OC(O)N(T1)(T2)，-OC(O)OR9，-S(O)R9，或-S(O)2R9；每一個R9獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C8)環烷基，-(C5-C8)環烯基，-苯基，-苄基，-(3-至6-節)雜環，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，或-CH2(鹵基)；如果h為0，則R11擇自-H，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2，或-(C1-C4)烷基，此-(C1-C4)烷基乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2取代；如果h為1，則R11擇自-H，-OH，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2，或-(C1-C4)烷基，此-(C1-C4)烷基乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2取代；每一個R12獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基； m為1至7之整數；e及f獨立地為0至5之整數，惟2≦(e+f)≦5；j及k獨立地為0至5之整數，惟1≦(j+k)≦4；每一個p獨立地為0或1；每一個T1，T2，及T3獨立地為-H或為未經取代或經1，2或3個R8基團取代之-(C1-C10)烷基，且其中任何-(C1-C10)烷基碳原子(惟直接鍵結至T1，T2，或T3所接觸之原子上之碳原子除外)乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代，或者T1及T2可共同形成5-至8-節環，其環內之原子數包括T1及T2所鍵結之氮原子，該5-至8-節環乃未經取代或經1，2或3個R8基團取代，且該5-至8-節環中之任何碳原子乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代；每一個V1獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-苯基，或苄基；且每一個鹵基獨立地擇自-F，-Cl，-Br，或-I。
本發明包含式(I.2)及式(II.2)化合物： 或其藥學上可接受之衍生物，其中：Y1為O或S；Q擇自稠合苯並或(5-或6-節)雜芳基；每一個R2獨立地擇自：(a)-鹵基，-CN，-NO2，-OT3，-C(O)T3，-C(O)OT3，-C(O)N(T1)(T2)，-S(O)3H，-S(O)T3，-S(O)2T3，-S(O)2N(T1)(T2)，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(O)T3，-N(T3)C(O)N(T1)(T2)，-N(T3)S(O)2T3，或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或(b)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(c)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；a為擇自0，1或2之整數；稠合哌嗪環中之虛線代表鍵之存在與否，而當虛線代表鍵之存在時，則R3及一個R4不存在；R3獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基，此-(C1-C4)烷基乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之-OH，-(C1-C4)烷氧 基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2所取代；每一個R4獨立地擇自：(a)-H；或(b)-鹵基，-CN，或-NO2；(c)-X，-CH2X，或-CH2CH2X；或(d)-C(Y)CN，-C(Y)X，-C(Y)T3，-C(Y)YX，-C(Y)YT3，-C(Y)N(T1)(T2)，-C(Y)N(R9)CN，-C(Y)N(R9)X，-C(Y)N(R9)YH，-C(Y)N(R9)YX，-C(Y)N(R9)YCH2X，-C(Y)N(R9)YCH2CH2X，或-C(Y)N(R9)S(O)2T3；或(e)-N(R9)X，-N(R9)-CH2X，-N(R9)-CH2CH2X，-N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(Y)T3，-N(T3)C(Y)YT3，-N(T3)C(Y)N(T1)(T2)，-N(T3)S(O)2T3，或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或(f)-YH，-CH2YH，-CH2CH2YH，-YX，或-YT3；或(g)-S(O)T3，-S(O)2T3，-S(O)N(T1)(T2)，-S(O)2N(T1)(T2)，-S(O)X，或-S(O)2X；X為：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇 定之R8基團取代；或(b)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Y獨立地擇自O或S；A及B獨立地擇自：(a)-H，-CN，-C(O)OT3，-C(O)N(T1)(T2)，-(C3-C12)環烷基，-(C3-C12)環烷氧基，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，其中-(C3-C12)環烷基，-(C3-C12)環烷氧基，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，或-(C2-C6)炔基中之每一者乃未經取代或經1或2個獨立擇自-OH，-S(O)2NH2，-N(R6)2，=NR6，-C(O)OT3，-CON(R6)2，-N(R6)C(O)R9及-(5-或6-節)雜環中之取代基或經1，2或3個獨立擇定之-鹵基所取代；或(b)A-B可共同形成(C2-C6)橋，其乃未經取代或經1，2或3個-OH基團取代，且此橋在(C2-C6)橋內隨意地含有-HC=CH-；其中稠合至Q基團上之哌嗪環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；或者(c)A-B可共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋，橋，或橋； 其中稠合至Q基團上之哌嗪環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；Ra擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-CH2-C(O)-Rc，-CH2-C(O)-ORc，-CH2-C(O)-N(Rc)2，-(CH2)2-O-Rc，-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2，Rc，或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；Rb擇自：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(3-至7節)雜環，-N(Rc)2，-N(Rc)-(C3-C7)環烷基，或-N(Rc)-(3-至7節)雜環；或(b)-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；或(c)-N(Rc)-苯基，-N(Rc)-萘基，-N(Rc)-(C14)芳基，或-N(Rc)-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Rc獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；Z為-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基]h-，其中h為0或1；或-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-；每一個R1獨立地擇自：(a)-H，-鹵基，-CN，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-NO2，-N(R6)2，-S(O)NH2，-S(O)2NH2，-C(O)OV1，或-C(O)CN；或(b)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷氧基，-(C6-C14)二環烷基， -(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(3-至7-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(c)，，或；；或(d)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經R7基團取代；-Z-R1為3,3-二苯基丙基-，其在丙基之3碳上隨意地經-CN，-C(O)N(R6)2，-C(O)OV1，或-四唑基取代；或者-Z-R1為經四唑基取代之-(C1-C4)烷基；每一個R6獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，或-(C3-C7)環烷基，或者接觸至同一氮原子上之兩個R6基團可共同形成5-至8-節環，其中環中之原子數包括氮原子，且其中之一個5-8節環碳原子乃隨意地經O、S或N(T3)替代；每一個R7獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(O)R12，-N(R9)S(O)2R12， -N(R9)C(O)R12，-N(R9)C(O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(O)OR12，-C(O)R9，-C(O)N(T1)(T2)，-C(O)OR9，-OC(O)R9，-OC(O)N(T1)(T2)，-OC(O)OR9，-S(O)R9，或-S(O)2R9；每一個R8獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基COOR9，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，=O，=S，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(O)R12，-N(R9)S(O)2R12，-N(R9)C(O)R12，-N(R9)C(O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(O)OR12，-C(O)R9，-C(O)N(T1)(T2)，-C(O)OR9，-OC(O)R9，-OC(O)N(T1)(T2)，-OC(O)OR9，-S(O)R9，或-S(O)2R9；每一個R9獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C8)環烷基，-(C5-C8)環烯基，-苯基，-苄基，-(3-至6-節)雜環，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，或-CH2(鹵基)；如果h為0，則R11可擇自-H，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2取代；如果h為1，則R11可擇自-H，-OH，-鹵基，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2， -C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2取代；此外，如果Z為-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-，則R11可擇自-H，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2取代；每一個R12獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；m為擇自0，1，2，3，4，5，6或7之整數；e及f各自為獨立地擇自0，1，2，3，4或5之整數，惟2≦(e+f)≦5；j及k各自為獨立地擇自0，1，2，3或4之整數，惟1≦(j+k)≦4；每一個p為獨立地擇自0或1之整數；每一個T1，T2，及T3獨立地為-H或為未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代之-(C1-C10)烷基，且其中任何-(C1-C10)烷基碳原子(惟直接鍵結至T1，T2，或T3所接觸之原子上之碳原子除外)乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代，或者T1及T2可共同形成5-至8-節環，其環內之原子數包括T1及T2所鍵結之氮原子，該5-至8-節環乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代，且該5-至8-節環中之任何碳原子乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代；每一個V1獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-苯基，或苄基；且每一個鹵基獨立地擇自-F，-Cl，-Br，或-I。
本發明包含式(I.3)及式(II.3)化合物： 或其藥學上可接受之衍生物，其中：Y1為O或S；Q擇自稠合苯並或(5-或6-節)雜芳基；每一個R2獨立地擇自：(a)-鹵基，-CN，-NO2，-OT3，-C(O)T3，-C(O)OT3，-C(O)N(T1)(T2)，-S(O)3H，-S(O)T3，-S(O)2T3，-S(O)2N(T1)(T2)，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(O)T3，-N(T3)C(O)N(T1)(T2)，-N(T3)S(O)2T3，或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或(b)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或 (c)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；a為擇自0，1或2之整數；稠合哌嗪環中之虛線代表鍵之存在與否，而當虛線代表鍵之存在時，則R3及一個R4不存在；R3獨立地擇自-H，或-(C1-C4)烷基，此-(C1-C4)烷基乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2所取代，或-(C3-C7)環烷基，此-(C3-C7)環烷基乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之-OH，-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2所取代每一個R4獨立地擇自：(a)-H；或(b)-鹵基，-CN，或-NO2；(c)-X，-CH2X，或-CH2CH2X；或(d)-C(Y)CN，-C(Y)X，-C(Y)T3，-C(Y)YX，-C(Y)YT3，-C(Y)N(T1)(T2)，-C(Y)N(R9)CN，-C(Y)N(R9)X，-C(Y)N(R9)YH，-C(Y)N(R9)YX，-C(Y)N(R9)YCH2X，-C(Y)N(R9)YCH2CH2X，或-C(Y)N(R9)S(O)2T3；或(e)-N(R9)X，-N(R9)-CH2X，-N(R9)-CH2CH2X，-N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(T1)(T2)， -N(T3)C(Y)T3，-N(T3)C(Y)YT3，-N(T3)C(Y)N(T1)(T2)，-N(T3)S(O)2T3，或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或(f)-YH，-CH2YH，-CH2CH2YH，-YX，或-YT3；或(g)-S(O)T3，-S(O)2T3，-S(O)N(T1)(T2)，-S(O)2N(T1)(T2)，-S(O)X，或-S(O)2X；X為：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(b)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Y獨立地擇自O或S；A及B獨立地擇自：(a)-H，-CN，-C(O)OT3，-C(O)N(T1)(T2)，-(C3-C12)環烷基，-(C3-C12)環烷氧基，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，其中-(C3-C12)環烷基，-(C3-C12)環烷氧基，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，或-(C2-C6)炔基中之每一者乃未經取代或經1或2個獨立擇自-OH，-S(O)2NH2，-N(R6)2，=NR6，-C(O)OT3，-CON(R6)2，-N(R6)C(O)R9及-(5-或6-節)雜環中之取代基 或經1，2或3個獨立擇定之-鹵基所取代；或(b)A-B可共同形成(C2-C6)橋，其乃未經取代或經1，2或3個-OH基團取代，且此橋在(C2-C6)橋內隨意地含有-HC=CH-；其中稠合至Q基團上之哌嗪環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；或者(c)A-B可共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋，橋，或橋；其中稠合至Q基團上之哌嗪環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；Ra擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-CH2-C(O)-Rc，-CH2-C(O)-ORc，-CH2-C(O)-N(Rc)2，-(CH2)2-O-Rc，-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2，Rc，或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；Rb擇自：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(3-至7節)雜環，-N(Rc)2，-N(Rc)-(C3-C7)環烷基，或-N(Rc)-(3-至7節)雜環；或(b)-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；或(c)-N(Rc)-苯基，-N(Rc)-萘基，-N(Rc)-(C14)芳基， 或-N(Rc)-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Rc獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；Z為-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基]h-，其中h為0或1；或-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-；每一個R1獨立地擇自：(a)-H，-鹵基，-CN，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-NO2，-N(R6)2，-S(O)NH2，-S(O)2NH2，-C(O)OV1，或-C(O)CN；或(b)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(3-至7-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(c)，，或；；或(d)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經R7基團取代； -Z-R1為3,3-二苯基丙基-，其在丙基之3碳上隨意地經-CN，-C(O)N(R6)2，-C(O)OV1，或-四唑基取代；或者-Z-R1為經四唑基取代之-(C1-C4)烷基；每一個R6獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，或-(C3-C7)環烷基，或者接觸至同一氮原子上之兩個R6基團可共同形成5-至8-節環，其中環中之原子數包括氮原子，且其中之一個5-8節環碳原子乃隨意地經O、S或N(T3)替代；每一個R7獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(O)R12，-N(R9)S(O)2R12，-N(R9)C(O)R12，-N(R9)C(O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(O)OR12，-C(O)R9，-C(O)N(T1)(T2)，-C(O)OR9，-OC(O)R9，-OC(O)N(T1)(T2)，-OC(O)OR9，-S(O)R9，或-S(O)2R9；每一個R8獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷基COOR9，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，=O，=S，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(O)R12，-N(R9)S(O)2R12，-N(R9)C(O)R12，-N(R9)C(O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(O)OR12，-C(O)R9，-C(O)N(T1)(T2)，-C(O)OR9，-OC(O)R9，-OC(O)N(T1)(T2)，-OC(O)OR9，-S(O)R9，或-S(O)2R9； 每一個R9獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C8)環烷基，-(C5-C8)環烯基，-苯基，-苄基，-(3-至6-節)雜環，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，或-CH2(鹵基)；如果h為0，則R11可擇自-H，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2取代；如果h為1，則R11可擇自-H，-OH，-鹵基，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2取代；此外，如果Z為-(C1-C13)烷基-NR6C(=Y)-，則R11可擇自-H，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2取代；每一個R12獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；m為擇自0，1，2，3，4，5，6或7之整數；e及f各自為獨立地擇自0，1，2，3，4或5之整數，惟2≦(e+f)≦5；j及k各自為獨立地擇自0，1，2，3或4之整數，惟1≦(j+k)≦4；每一個p為獨立地擇自0或1之整數；每一個T1，T2，及T3獨立地為-H或為未經取代或經 1，2或3個獨立擇定之R8基團取代之-(C1-C10)烷基，且其中任何-(C1-C13)烷基碳原子(惟直接鍵結至T1，T2，或T3所接觸之原子上之碳原子除外)乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代，或者T1及T2可共同形成5-至8-節環，其環內之原子數包括T1及T2所鍵結之氮原子，該5-至8-節環乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代，且該5-至8-節環中之任何碳原子乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代；每一個V1獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-苯基，或苄基；且每一個鹵基獨立地擇自-F，-Cl，-Br，或-I。
本發明包含式(I.4)及式(II.4)化合物： 或其藥學上可接受之衍生物，其中：Y1為O或S；Q擇自稠合苯並或(5-或6-節)雜芳基；每一個R2獨立地擇自： (a)-鹵基，-CN，-NO2，-OT3，-C(=O)T3，-C(=O)OT3，-C(=O)N(T1)(T2)，-S(=O)3H，-S(=O)T3，-S(=O)2T3，-S(=O)2N(T1)(T2)，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(=O)T3，-N(T3)C(=O)N(T1)(T2)，-N(T3)S(=O)2T3，或-N(T3)S(=O)2N(T1)(T2)；或(b)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(c)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；a為擇自0，1或2之整數；稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之虛線代表鍵之存在與否，而當虛線代表鍵之存在時，則R3及一個R4不存在；R3獨立地擇自：(a)-H；或(b)-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2所取代；或(c)-(C3-C7)環烷基，其乃未經取代或經1，2或3個 獨立擇定之-OH，-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2所取代；每一個R4獨立地擇自：(a)-H；或(b)-鹵基，-CN，或-NO2；或(c)-X，-(C1-C6)烷基-X，-(5-或6-節)雜環-X，或-(5-或6-節)雜環-(C1-C6)烷基-X；或(d)-C(=Y)CN，-C(=Y)X，-C(=Y)T3，-C(=Y)YX，-C(=Y)YT3，-C(=Y)N(T1)(T2)，-C(=Y)N(R9)CN，-C(=Y)N(R9)X，-C(=Y)N(R9)YH，-C(Y)N(R9)YX，-C(=Y)N(R9)YCH2X，-C(=Y)N(R9)YCH2CH2X，或-C(=Y)N(R9)S(=O)2T3；或(e)-N(R9)X，-N(R9)-CH2X，-N(R9)-CH2CH2X，-N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(=Y)T3，-N(T3)C(=Y)YT3，-N(T3)C(=Y)N(T1)(T2)，-N(T3)S(=O)2T3，或-N(T3)S(=O)2N(T1)(T2)；或(f)-YH，-CH2YH，-CH2CH2YH，-YX，或-YT3；或(g)-S(=O)T3，-S(=O)2T3，-S(=O)N(T1)(T2)，-S(=O)2N(T1)(T2)，-S(=O)X，或-S(=O)2X；X為：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷 基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(b)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Y獨立地擇自O或S；A及B獨立地擇自：(a)-H，-CN，-C(=O)OT3，或-C(=O)N(T1)(T2)；或(b)-(C3-C12)環烷基，-(C3-C12)環烷氧基，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，每一者乃未經取代或經1或2個獨立擇自-OH，-S(=O)2NH2，-N(R6)2，=NR6，-C(=O)OT3，-CON(R6)2，-N(R6)C(=O)R9及-(5-或6-節)雜環中之取代基或經1，2或3個獨立擇定之-鹵基所取代；或(c)A-B可共同形成(C2-C6)橋，其乃未經取代或經1，2，3，4，5，6，7或8個獨立地擇自-OH，-(C1-C4)烷基，-鹵基，及-C(鹵基)3中之取代基取代，且此橋在(C2-C6)橋內隨意地含有-HC=CH-或-O-；其中稠合至Q基團上之6-節含-氮環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；或(d)A-B可共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋， 橋，或橋；其中稠合至Q基團上之6-節，含-氮環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；Ra擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-CH2-C(=O)-Rc，-CH2-C(=O)-ORc，-CH2-C(=O)-N(Rc)2，-(CH2)2-O-Rc，-(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2，Rc，或-(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc；Rb擇自：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(3-至7節)雜環，-N(Rc)2，-N(Rc)-(C3-C7)環烷基，或-N(Rc)-(3-至7節)雜環；或(b)-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；或(c)-N(Rc)-苯基，-N(Rc)-萘基，-N(Rc)-(C14)芳基，或-N(Rc)-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Rc獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；Z為-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基]h-，其中h為0或1；或-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-；每一個R1獨立地擇自：(a)-H，-鹵基，-CN，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-NO2，-N(R6)2，-S(=O)NH2，-S(=O)2NH2，-C(=O)OV1， 或-C(=O)CN；或(b)-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-O(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(3-至7-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(c)，，或；；或(d)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經R7基團取代；-Z-R1為3,3-二苯基丙基-，其在丙基之3碳上隨意地經-CN，-C(=O)N(R6)2，-C(=O)OV1，或-四唑基取代；或者-Z-R1為經四唑基取代之-(C1-C4)烷基；每一個R6獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，或-(C3-C7)環烷基，或者接觸至同一氮原子上之兩個R6基團可共同形成5-至8-節環，其中環中之原子數包括氮原子，且其中之一個5-8節環碳原子乃隨意地經O、S或N(T3)替代； 每一個R7獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(=O)R12，-N(R9)S(=O)2R12，-N(R9)C(=O)R12，-N(R9)C(=O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(=O)OR12，-C(=O)R9，-C(=O)N(T1)(T2)，-C(=O)OR9，-OC(=O)R9，-OC(=O)N(T1)(T2)，-OC(=O)OR9，-S(=O)R9，或-S(=O)2R9；每一個R8獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(5-或6-節)雜芳基，-(C1-C6)烷基COOR9，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，=O，=S，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(=O)R12，-N(R9)S(=O)2R12，-N(R9)C(=O)R12，-N(R9)C(=O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(=O)OR12，-C(=O)R9，-C(=O)N(T1)(T2)，-C(=O)OR9，-OC(=O)R9，-OC(=O)N(T1)(T2)，-OC(=O)OR9，-S(=O)R9，或-S(=O)2R9；每一個R9獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C8)環烷基，-(C5-C8)環烯基，-苯基，-苄基，-(3-至6-節)雜環，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，或-CH2(鹵基)；如果h為0，則R11可擇自-H，-CN，-C(=O)OR9，或 -C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；如果h為1，則R11可擇自-H，-CN，-OH，-鹵基，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；此外，如果Z為-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-，則R11可擇自-H，-CN，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；每一個R12獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；m為擇自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或11之整數；e及f各自為獨立地擇自0，1，2，3，4或5之整數，惟2≦(e+f)≦5；j及k各自為獨立地擇自0，1，2，3或4之整數，惟1≦(j+k)≦4；每一個p為獨立地擇自0或1之整數；每一個T1，T2，及T3獨立地為-H或為未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代之-(C1-C10)烷基，且其中任何-(C1-C10)烷基碳原子(惟直接鍵結至T1，T2，或T3所接觸之原子上之碳原子除外)乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代，或者T1及T2可共同形成5-至8-節 環，其環內之原子數包括T1及T2所鍵結之氮原子，該5-至8-節環乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代，且該5-至8-節環中之任何碳原子乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代；每一個V1獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-苯基，或苄基；且每一個鹵基獨立地擇自-F，-Cl，-Br，或-I。
式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物
如上所述，本發明包含式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
或其藥學上可接受之衍生物，其中R1，R2，R3，R4，Q，Y1，Z，A，B，及a乃如上供經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
一實施例中，Y1為O。
另一實施例中，Y1為S。
另一實施例中，A為H。
另一實施例中，B為H。
另一實施例中，a為0或1。
另一實施例中，a為0。
另一實施例中，a為1。
另一實施例中，a為2。
另一實施例中，h為0。
另一實施例中，h為1。
另一實施例中，h為1且Z為(C1-C3)烷基。
另一實施例中，h為1，Z為(C1-C3)烷基，R1為苯基，(C1-C3)烷基乃經另一個R1取代，且另一個R1為苯基。
另一實施例中，R1為-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(3-至7-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代。
另一實施例中，R1為隨意經取代之環辛基。
另一實施例中，R1為隨意經取代之環辛烯基。
另一實施例中，R1為隨意經取代之蒽基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之環辛基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之環辛烯基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之蒽基。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，且a為0或1。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，且a為0或1。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，且a為0。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，且a為0。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，且a為1。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，且a為1。
另一實施例中，R3為H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基。
另一實施例中，R3為H。
另一實施例中，R3為-(C1-C4)烷基。
另一實施例中，R3為甲基，乙基，正丙基或異丙基，每一者乃隨意地經一個-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)QR9，或-C(O)N(R6)2基團取代。
另一實施例中，R3為-(C3-C7)環烷基。
另一實施例中，R3為環丙基，環丁基，環戊基，環己基，或環庚基，每一者乃隨意地經1或2個-CH3基團取代。
另一實施例中，R3為環戊基，環己基，或環庚基，每 一者乃隨意地經一個-OH，-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2基團取代。
另一實施例中，R11不為-COOH。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為0或1。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為0或1。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為0。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為0。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為1。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為1。
另一實施例中，每一個R2獨立地擇自-鹵基，-OH，-NH2，-CN，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(5-或6-節)雜環，-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基。
另一實施例中，a為2且每一個R2獨立地擇自-鹵基，-OH，-NH2，-CN，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(5-或6-節)雜環，-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基。
另一實施例中，a為1且R2擇自-鹵基，-OH，-NH2，-CN，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(5-或6-節)雜環，-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基。
另一實施例中，a為2且每一個R2獨立地擇自-鹵基，-OH，-NH2，-CN，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環戊基，環己基，環庚基，或苯基。
另一實施例中，a為1且R2擇自-鹵基，-OH，-NH2，-CN，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環戊基，環己基，環庚基，或苯基。
另一實施例中，Q擇自苯並，吡啶並，嘧啶並，吡嗪並，噠嗪並，吡咯啉呮，咪唑啉並，吡唑啉並，三唑啉並，呋喃並，唑啉並，異唑啉並，二唑啉並，噻吩並，噻唑啉並，異噻唑啉並，或噻二唑啉並。
另一實施例中，Q擇自苯並或吡啶並。
另一實施例中，Q為苯並。
另一實施例中，Q為吡啶並。
另一實施例中，Q為吡啶並，且吡啶並之2-及3-位置乃稠合至6-節含-氮環上。
另一實施例中，Y為O。
另一實施例中，Y為S。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IA)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，z，及a乃如上供式(I)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IB)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(I)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IC)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(I)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(ID)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(I)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(ID1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(ID)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(ID2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(ID)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IE)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(I)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IE1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IE)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言 為內向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IE2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IE)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IF)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(I)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IF1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IF)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IF2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IF)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IG)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(I)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IG1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IG)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IG2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IG)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IH)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(I)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IH1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IH)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物 為式(IH2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IH)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IJ)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(I)經取代之喹 啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IJ1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IJ)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(I)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IJ2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IJ)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
如上所述，本發明包含式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
或其藥學上可接受之衍生物，其中R1，R2，R3，R4，Q，Y1，Z，A，B，a及虛線乃如上供經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
一實施例中，稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之虛線(代表一個鍵)不存在，而R3存在。
另一實施例中，稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之虛線(代表雙鍵中之一個鍵)存在，而R3及一個R4不存在。
另一實施例中，Y1為O。
另一實施例中，Y1為S。
另一實施例中，A為H。
另一實施例中，B為H。
另一實施例中，a為0或1。
另一實施例中，a為0。
另一實施例中，a為1。
另一實施例中，a為2。
另一實施例中，h為0。
另一實施例中，h為1。
另一實施例中，h為1且Z為(C1-C3)烷基。
另一實施例中，h為1，Z為(C1-C3)烷基，R1為苯基，(C1-C3)烷基乃經另一個R1取代，且另一個R1為苯基。
另一實施例中，R1為-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(3-至7-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代。
另一實施例中，h為1且Z為(C2-C10)烯基。
另一實施例中，h為1且Z為(C2-C6)烯基。
另一實施例中，h為1且Z為丙烯基。
另一實施例中，h為1且Z為丙烯基且R1為隨意經取代之-(C6-C14)二環烷基或-(C8-C20)三環烷基。
另一實施例中，h為1且Z-R1為
另一實施例中，R1為隨意經取代之環辛基。
另一實施例中，R1為隨意經取代之環辛烯基。
另一實施例中，R1為隨意經取代之蒽基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之環辛基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之環十一基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之環辛烯基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之蒽基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之-(C6-C14)二環烷基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之二環[3.3.1]壬基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之二環[2.2.1]庚基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之-(C8-C20)三環烷基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之金剛烷基。
另一實施例中，h為0且R1為隨意經取代之原金剛烷基。
另一實施例中，如果Z為-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基]h-且h為0時，則R4不為COOH。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，且a為0或1。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，且a為0或1。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，且a為0。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，且a為0。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，且a為1。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，且a為1。
一實施例中，稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之雙鍵存在，而R3不存在。
另一實施例中，R3為H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基。
另一實施例中，R3為H。
另一實施例中，R3為-(C1-C4)烷基。
另一實施例中，R3為甲基，乙基，正丙基或異丙基，每一者乃隨意地經一個-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2基團取代。
另一實施例中，R3為-(C3-C7)環烷基。
另一實施例中，R3為環丙基，環丁基，環戊基，環己基，或環庚基，每一者乃隨意地經1或2個-CH3基團取代。
另一實施例中，R3為環戊基，環己基，或環庚基，每一者乃隨意地經一個-OH，-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(O)OR9，或-C(O)N(R6)2基團取代。
另一實施例中，R11不為-COOH。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之雙鍵存在，R3不存在，且a為0或1。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之雙鍵存在，R3不存在，且a為0或1。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之雙鍵存在，R3不存在，且a為0。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之雙鍵存在，R3不存在，且a為0。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，稠合至Q 基團上之6-節含-氮環中之雙鍵存在，R3不存在，且a為1。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之雙鍵存在，R3不存在，且a為1。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為0或1。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為0或1。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為0。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為0。
另一實施例中，Y1為O，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為1。
另一實施例中，Y1為S，A及B各自為H，R3為-H，-(C1-C4)烷基，或-(C3-C7)環烷基，且a為1。
另一實施例中，每一個R2獨立地擇自-鹵基，-OH，-NH2，-CN，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(5-或6-節)雜環，-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基。
另一實施例中，a為2且每一個R2獨立地擇自-鹵基，-OH，-NH2，-CN，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(5-或6-節)雜環，-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基。
另一實施例中，a為1且R2擇自-鹵基，-OH， -NH2，-CN，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(5-或6-節)雜環，-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基。
另一實施例中，a為2且每一個R2獨立地擇自-鹵基，-OH，-NH2，-CN，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環戊基，環己基，環庚基，或苯基。
另一實施例中，a為1且R2擇自-鹵基，-OH，-NH2，-CN，甲基，乙基，正丙基，異丙基，環戊基，環己基，環庚基，或苯基。
另一實施例中，a為1且R2擇自-鹵基，且隨意地為-F。
另一實施例中，Q擇自苯並，吡啶並，嘧啶並，吡嗪並，噠嗪並，吡咯啉呮，咪唑啉並，吡唑啉並，三唑啉並，呋喃並，唑啉並，異唑啉並，二唑啉並，噻吩並，噻唑啉並，異噻唑啉並，或噻二唑啉並。
另一實施例中，Q擇自苯並或吡啶並。
另一實施例中，Q擇自苯並或吡啶並，且R2乃接觸在苯並或吡啶並之6-位置處，例如供經取代之喹啉型哌啶化合物133之-F取代苯並所述。
另一實施例中，Q擇自苯並或吡啶並，R2擇自-鹵基，隨意地為-F，且R2乃接觸在苯並或吡啶並之6-位置處，例如供經取代之喹啉型哌啶化合物133之-F取代苯並所述。
另一實施例中，Q為苯並。
另一實施例中，Q為吡啶並。
另一實施例中，Q為吡啶並，且吡啶並之2-及3-位置乃稠合至6-節含-氮環上，例如如同供根據式(IIB)化合物所述。
另一實施例中，Y為O。
另一實施例中，Y為S。
另一實施例中，式(II)化合物之藥學上可接受之衍生物為藥學上可接受之鹽。
另一實施例中，藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽。
另一實施例中，藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
另一實施例中，藥學上可接受之鹽為鉀鹽。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIA)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIB)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIC)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IID)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IID1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IID)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IID2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IID)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIE)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIE1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIE)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIE2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIE)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIF)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIF1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIF)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIF2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIF)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIG)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIG1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIG)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIG2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIG)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIH)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIH1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIH)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIH2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIH)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIJ)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIJ1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIJ)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIJ2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIJ)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIK)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIL)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIM)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIN)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIN1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIN)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIN2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIN)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIO)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIO1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIO)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIO2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIO)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至苯並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIP)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIP1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIP)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIP2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIP)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIQ)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIQ1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIQ)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIQ2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIQ)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIR)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIR1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIR)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIR2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIR)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIS)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
其中R1，R2，R4，Z，及a乃如上供式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIS1)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIS)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為內向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為式(IIS2)之經取代之喹啉型哌啶化合物：
亦即式(IIS)之經取代之喹啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶並上之6-節含-氮環相對於(-CH2-CH2-CH2-)橋而言為外向-構型。
另一實施例中，式(II)之經取代之喹啉型哌啶化合物為
4.3定義
本文中所用之與經取代之喹啉型哌啶化合物有關之 稱謂乃具有下列之定義：
“-(C1-C10)烷基”意指具有1至10個碳原子之直鏈或支鏈非-環狀烴類。代表性直鏈-(C1-C10)烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基，-正己基，-正庚基，-正辛基，-正壬基，及-正癸基。支鏈烷基意指一或多個直鏈-(C1-C8)烷基團，諸如甲基，乙基或丙基，替代了直鏈烷基中之-CH2-基團中之一或二個氫。支鏈非-環狀烴意指一或多個直鏈-(C1-C10)烷基團，諸如甲基，乙基或丙基，替代了直鏈非-環狀烴中之-CH2-基團中之一或二個氫。代表性支鏈-(C1-C10)烷基包括-異丙基，-另丁基，-異丁基，-第三丁基，-異戊基，-新戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，3-乙基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1-甲基己基，2-甲基己基，3-甲基己基，4-甲基己基，5-甲基己基，1,2-二甲基戊基，1,3-二甲基戊基，1,2-二甲基己基，1,3-二甲基己基，3,3-二甲基己基，1,2-二甲基庚基，1,3-二甲基庚基，及3,3-二甲基庚基。
“-(C1-C6)烷基”意指具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈非-環狀烴類。代表性直鏈-(C1-C8)烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，-正丁基，-正戊基，及-正己基。代表性支鏈-(C1-C6)烷基包括-異丙基，-另丁基，-異丁基，-第三丁 基，-異戊基，-新戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，3-乙基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，及3,3-二甲基丁基。
“-(C1-C4)烷基”意指具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈非-環狀烴類。代表性直鏈-(C1-C4)烷基包括-甲基，-乙基，-正丙基，及-正丁基。代表性支鏈-(C1-C4)烷基包括-異丙基，-另丁基，-異丁基，及-第三丁基。
“-(C1-C3)烷基”意指具有1至3個碳原子之直鏈或支鏈非-環狀烴類。代表性直鏈-(C1-C3)烷基包括-甲基，-乙基，及-正丙基。代表性支鏈-(C1-C3)烷基包括-異丙基。
“-(C1-C2)烷基”意指具有1或2個碳原子之直鏈非-環狀烴類。代表性直鏈-(C1-C2)烷基包括-甲基及-乙基。
“-(C2-C10)烯基”意指具有2至10個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈非-環狀烴。支鏈烯基意指一或多個直鏈-(C1-C8)烷基團，諸如甲基，乙基或丙基，替代了直鏈烯基中之-CH2-或-CH=基團中之一或二個氫。代表性直鏈及支鏈-(C2-C10)烯基包括-乙烯基，-烯丙基，-1-丁烯基，-2-丁烯基，-異丁烯基，-1-戊烯基，-2-戊烯基，-3-甲基-1-丁烯基，-2-甲基-2-丁烯基，-2,3-二甲基-2-丁烯基，-1-己烯基，-2-己烯基，-3-己烯基，-1-庚烯基，-2-庚烯基，-3-庚烯基，-1-辛烯基，-2-辛烯基，-3- 辛烯基，-1-壬烯基，-2-壬烯基，-3-壬烯基，-1-癸烯基，-2-癸烯基，-3-癸烯基等。
“-(C2-C6)烯基”意指具有2至6個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈非-環狀烴。代表性直鏈及支鏈-(C2-C6)烯基包括-乙烯基，-烯丙基，-1-丁烯基，-2-丁烯基，-異丁烯基，-1-戊烯基，-2-戊烯基，-3-甲基-1-丁烯基，-2-甲基-2-丁烯基，-2,3-二甲基-2-丁烯基，-1-己烯基，-2-己烯基，-3-己烯基等。
“-(C2-C10)炔基”意指具有2至10個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵之直鏈或支鏈非-環狀烴。支鏈炔基意指一或多個直鏈-(C1-C8)烷基團，諸如甲基，乙基或丙基，替代了直鏈炔基中之-CH2-基團中之一或二個氫。代表性直鏈及支鏈-(C2-C10)炔基包括-乙炔基，-炔丙基，-1-丁炔基，-2-丁炔基，-1-戊炔基，-2-戊炔基，-3-甲基-1-丁炔基，-4-戊炔基，-1-己炔基，-2-己炔基，-5-己炔基，-1-庚炔基，-2-庚炔基，-6-庚炔基，-1-辛炔基，-2-辛炔基，-7-辛炔基，-1-壬炔基，-2-壬炔基，-8-壬炔基，-1-癸炔基，-2-癸炔基，-9-癸炔基等。
“-(C2-C6)炔基”意指具有2至6個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵之直鏈或支鏈非-環狀烴。代表性直鏈及支鏈-(C2-C6)炔基包括-乙炔基，-炔丙基，-1-丁炔基，-2-丁炔基，-1-戊炔基，-2-戊炔基，-3-甲基-1-丁炔基，-4-戊炔基，-1-己炔基，-2-己炔基，-5-己炔基等。
“-(C1-C6)烷氧基”意指具有一或多個醚基團及1至6 個碳原子之直鏈或支鏈非-環狀烴。代表性直鏈及支鏈-(C1-C6)烷氧基包括-甲氧基，-乙氧基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，-5-甲氧基戊基，3-乙氧基丁基等。
“-(C3-C14)環烷基”意指具有3至14個碳原子之飽和單環型烴。代表性-(C3-C14)環烷基為-環丙基，-環丁基，-環戊基，-環己基，-環庚基，-環辛基，-環壬基，-環癸基，-環十一基，-環十二基，及-環十四基。
“-(C3-C12)環烷基”意指具有3至12個碳原子之飽和單環型烴。代表性-(C3-C12)環烷基為-環丙基，-環丁基，-環戊基，-環己基，-環庚基，-環辛基，-環壬基，-環癸基，-環十一基，及-環十二基。
“-(C6-C12)環烷基”意指具有6至12個碳原子之飽和單環型烴。代表性-(C6-C12)環烷基為-環己基，-環庚基，-環辛基，-環壬基，-環癸基，-環十一基，及-環十二基。
“-(C4-C8)環烷基”或”4-至8-節環烷基環”意指具有4至8個碳原子之飽和單環型烴。代表性-(C4-C8)環烷基為-環丁基，-環戊基，-環己基，-環庚基，及-環辛基。
“-(C3-C8)環烷基”意指具有3至8個碳原子之飽和單環型烴。代表性-(C3-C8)環烷基包括-環丙基，-環丁基，-環戊基，-環己基，-環庚基，及-環辛基。
“-(C3-C7)環烷基”意指具有3至7個碳原子之飽和單環型烴。代表性-(C3-C7)環烷基包括-環丙基，-環丁基，-環戊基，-環己基，及-環庚基。
“-(C6-C14)二環烷基”意指具有6至14個碳原子及至 少一個和環型烷基環之二環型烴環系統。代表性-(C6-C14)二環烷基包括-茚滿基，-原冰片基，-1,2,3,4-四氫萘基，-5,6,7,8-四氫萘基，-全氫萘基，二環[2.2.1]己基，二環[2.2.1]庚基，二環[2.2.2]辛基，二環[3.3.1]庚基，二環[3.2.1]辛基，二環[3.3.1]壬基，二環[3.3.2]癸基，二環[3.3.3]十一基，二環[4.2.2]癸基，二環[4.3.2]十一基，二環[4.3.1]癸基等。
“-(C8-C20)三環烷基”意指具有8至20個碳原子及至少一個和環型烷基環之三環型烴環系統。代表性-(C8-C20)三環烷基包括-芘基，-金剛烷基，-原金剛烷基，-1,2,3,4-四氫蒽基，-全氫蒽基，-蒽基，-1,2,3,4-四氫菲基，-5,6,7,8-四氫菲基，-全氫菲基，十四氫-1H-環庚[a]萘基，十四氫-1H-環辛[e]茚基，十四氫-1H-環庚[e]薁基，十六氫環辛[b]萘基，十六氫環庚[a]庚搭烯基，三環-十五烷基，三環-十八烷基，三環-十九烷基，三環-二十烷基等。
“-(C3-C14)環烯基”意指具有3至14個碳原子且在環系統中具有至少一個碳-碳雙鍵之環型非-芳族烴。代表性-(C3-C14)環烯基包括-環丙烯基，-環丁烯基，-環戊烯基，-環戊二烯基，-環己烯基，-環己二烯基，-環庚烯基，-環庚二烯基，-環庚三烯基，-環辛烯基，-環辛二烯基，-環辛三烯基，-環辛四烯基，-環壬烯基，-環壬二烯基，-環癸烯基，-環癸二烯基，-環十四烯基，-環十二碳二烯基等。
“-(C5-C14)環烯基”意指具有5至14個碳原子且在環 系統中具有至少一個碳-碳雙鍵之環型非-芳族烴。代表性-(C5-C14)環烯基包括-環戊烯基，-環戊二烯基，-環己烯基，-環己二烯基，-環庚烯基，-環庚二烯基，-環庚三烯基，-環辛烯基，-環辛二烯基，-環辛三烯基，-環辛四烯基，-環壬烯基，-環壬二烯基，-環癸烯基，-環癸二烯基，-環十四烯基，-環十二碳二烯基等。
“-(C6-C12)環烯基”意指具有6至12個碳原子且在環系統中具有至少一個碳-碳雙鍵之環型非-芳族烴。代表性-(C6-C12)環烯基包括-環己烯基，-環己二烯基，-環庚烯基，-環庚二烯基，-環庚三烯基，-環辛烯基，-環辛二烯基，-環辛三烯基，-環辛四烯基，-環壬烯基，-環壬二烯基，-環癸烯基，-環癸二烯基，-環十二碳二烯基等。
“-(C5-C10)環烯基”意指具有5至10個碳原子且在環系統中具有至少一個碳-碳雙鍵之環型非-芳族烴。代表性-(C5-C10)環烯基包括-環戊烯基，-環戊二烯基，-環己烯基，-環己二烯基，-環庚烯基，-環庚二烯基，-環庚三烯基，-環辛烯基，-環辛二烯基，-環辛三烯基，-環辛四烯基，-環壬烯基，-環壬二烯基，-環癸烯基，-環癸二烯基等。
“-(C5-C8)環烯基”意指具有5至8個碳原子且在環系統中具有至少一個碳-碳雙鍵之環型非-芳族烴。代表性-(C5-C8)環烯基包括-環戊烯基，-環戊二烯基，-環己烯基，-環己二烯基，-環庚烯基，-環庚二烯基，-環庚三烯基，-環辛烯基，-環辛二烯基，-環辛三烯基，-環辛四烯 基等。
“-(C7-C14)二環烯基”意指具有7至14個碳原子且在每一環中具有至少一個碳-碳雙鍵之二環型烴環系統。代表性-(C7-C14)二環烯基包括-二環[3.2.0]庚-2-烯基，-茚基，-戊搭烯基，-萘基，-薁基，-庚搭烯基，-1,2,7,8-四氫萘基，原冰片烯基等。
“-(C8-C20)三環烯基”意指具有8至20個碳原子且在每一環中具有至少一個碳-碳雙鍵之三環型烴環系統。代表性-(C8-C20)三環烯基包括-蒽基，-菲基，-周萘基，-苊基，as-二環戊二烯聯苯基，s-二環戊二烯聯苯基，2,3,6,7,8,9,10,11-八氫-1H-環辛[e]茚基，2,3,4,7,8,9,10,11-八氫-1H-環庚[a]萘基，8,9,10,11-四氫-7H-環庚[a]萘基，2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十二氫-1H-環庚[a]庚搭烯基，1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-十四氫-二環庚[a,c]環辛烯基，2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-十二氫-1H-二苯並[a,d]環壬烯基等。
“-(3-至7-節)雜環”或“-(3-至7-節)雜環基”意指3-至7-節單環型雜環型環，其為飽和，不飽和非-芳族，或芳族。3-節雜環可含有至多1個之雜原子，4-節雜環可含有至多2個之雜原子，5-節雜環可含有至多4個之雜原子，6-節雜環可含有至多4個之雜原子，而7-節雜環可含有至多5個之雜原子。每一個雜原子乃獨立地擇自氮(其可四級銨化)；氧；及硫(包括亞碸及碸)。-(3-至7-節)雜環可經由氮或碳原子接觸。代表性-(3-至7-節)雜環包括吡啶 基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，咪唑基，噻唑烷基，噻二唑基，噻唑基，異唑基，吡唑基，異噻唑基，噠嗪基，嘧啶基，三嗪基，嗎啉基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，2,3-二氫呋喃基，二氫吡喃基，乙內醯脲基，戊內醯胺基，環氧乙烷基，氧雜環丙烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氫吡啶基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻喃基等。
“-(5-或6-節)雜環”或“-(5-或6-節)雜環基”意指5-或6-節單環型雜環型環，其為飽和，不飽和非-芳族，或芳族。5-節雜環可含有至多4個之雜原子，而6-節雜環可含有至多4個之雜原子。每一個雜原子乃獨立地擇自氮(其可四級銨化)；氧；及硫(包括亞碸及碸)。-(5-或6-節)雜環可經由氮或碳原子接觸。代表性-(5-或6-節)雜環包括吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，咪唑基，噻唑烷基，噻二唑基，噻唑基，異唑基，吡唑基，異噻唑基，噠嗪基，嘧啶基，三嗪基，嗎啉基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，2,3-二氫呋喃基，二氫吡喃基，乙內醯脲基，戊內醯胺基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氫吡啶基，四氫吡啶基，四氫嘧啶基，四氫噻吩基，四氫噻喃基，四唑基等。
“-(3-至5-節)雜環”或“-(3-至5-節)雜環基”意指3-至5-節單環型雜環型環，其為飽和，不飽和非-芳族，或芳族。3-節雜環可含有至多1個之雜原子，4-節雜環可含有至多2個之雜原子，而5-節雜環可含有至多4個之雜原 子。每一個雜原子乃獨立地擇自氮(其可四級銨化)；氧；及硫(包括亞碸及碸)。-(3-至5-節)雜環可經由氮或碳原子接觸。代表性-(3-至5-節)雜環包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，咪唑基，噻唑烷基，噻二唑基，噻唑基，異唑基，吡唑基，異噻唑基，三嗪基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，2,3-二氫呋喃基，乙內醯脲基，環氧乙烷基，氧雜環丙烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，吡唑烷基等。
“-(7-至10-節)二環雜環”或“-(7-至10-節)二環雜環基”意指7-至10-節二環型、雜環型環，其為飽和，不飽和非-芳族，或芳族。-(7-至10-節)二環雜環含有1至4個獨立地擇自氮(其可四級銨化)；氧；及硫(包括亞碸及碸)中之雜原子。-(7-至10-節)雜環可經由氮或碳原子接觸。代表性-(7-至10-節)二環雜環包括-喹啉基，-異喹啉基，-色酮基，-香豆素基，-吲哚基，-吲哚嗪基，-苯並[b]呋喃基，-苯並[b]噻吩基，-吲唑基，-嘌呤基，-4H-喹嗪基，異喹啉基，-喹啉基，-酞嗪基，-萘啶基，-咔唑基，-β-咔啉基，-吲哚啉基，-異吲哚啉基，-1,2,3,4-四氫喹啉基，-1,2,3,4-四氫異喹啉基，吡咯並吡咯基等。
“-(C3-C12)環烷氧基”意指具有3至12個碳原子之飽和單環型烴，其中至少有一個碳原子被氧原子所替代。代表性-(C3-C12)環烷氧基為環氧乙烷基，氧雜環丙烷基，-四氫呋喃基，-四氫-2H-吡喃基，-1,4-二烷基，-氧雜環庚烷基，-1,4-二氧雜環庚烷基，-氧雜環辛烷基，-1,5-二氧雜環辛烷基，-1,3,5-三氧雜環辛烷基，-氧雜環壬烷基，- 1,5-二氧雜環壬烷基，-1,4,7-三氧雜環壬烷基，-氧雜環十二烷基，-1,7-氧雜環十二烷基，及-1,5,9-三氧雜環十二烷基。
“-(C3-C7)環烷氧基”意指具有3至7個碳原子之飽和單環型烴，其中至少有一個碳原子被氧原子所替代。代表性-(C3-C7)環烷氧基為環氧乙烷基，氧雜環丙烷基，-四氫呋喃基，-四氫-2H-吡喃基，-1,4-二烷基，-氧雜環庚烷基，及-1,4-二氧雜環庚烷基。
“-(C14)芳基”意指14-節芳族碳環型部分諸如-蒽基或-菲基。
“-(5-至10-節)雜芳基”意指5至10節之芳族雜環，包括單環及二環型環系統，其中一或二個環中至少有一個碳原子被獨立地擇自氮，氧，及硫中之雜原子所替代，或者一或二個環中至少有兩個碳原子被獨立地擇自氮，氧，及硫中之雜原子所替代。一實施例中，-(5-至10-節)雜芳基環中有一個環含有至少一個碳原子。另一實施例中，-(5-至10-節)雜芳基環中之兩個環均含有至少一個碳原子。代表性-(5-至10-節)雜芳基包括吡啶基，呋喃基，苯並呋喃基，噻吩基，苯並噻吩基，喹啉基，異喹啉基，吡咯基，吲哚基，唑基，苯並唑基，咪唑基，苯並咪唑基，噻唑基，苯並噻唑基，異唑基，二唑啉基，吡唑基，異噻唑基，噠嗪基，嘧啶基，嘧啶鹼基，吡嗪基，噻二唑基，三嗪基，噻吩基，噌啉基，酞嗪基，及喹唑啉基。
“-(5-或6-節)雜芳基”意指5或6節之單環型芳族雜 環，其中至少一個碳原子被獨立地擇自氮，氧，及硫中之雜原子所替代。一實施例中，-(5-至10-節)雜芳基環中有一個環含有至少一個碳原子。代表性-(5-或6-節)雜芳基包括吡啶基，呋喃基，吡咯基，唑基，咪唑基，噻唑基，異唑基，1,2,3-二唑基，1,3,4-二唑基，1,2,5-二唑基，1,2,3-三唑基，吡唑基，異噻唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,5-三嗪基，及噻吩基。
“-CH2(鹵基)”意指甲基團，其中甲基團中之一個氫被鹵素所替代。代表性-CH2(鹵基)團包括-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，及-CH2I。
“-CH(鹵基)2”意指甲基團，其中甲基團中之兩個氫被鹵素所替代。代表性-CH(鹵基)2基團包括-CHF2，-CHCl2，-CHBr2，-CHBrCl，CHClI及-CHI2。
“-C(鹵基)3”意指甲基團，其中甲基團中之每個氫均被鹵素所替代。代表性-C(鹵基)3基團包括-CF3，-CCl3，-CBr3，及-CI3。
“-鹵素”或“鹵基”意指-F，-Cl，-Br，或I。
本文中所用之“合氧基”，“=0”等乃意指雙鍵結至碳或其它元素上之氧原子。
本文中所用之“合硫基”，“=S”等乃意指雙鍵結至碳或其它元素上之硫原子。
本文中所用之有關式(II)方面，當稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之虛線不存在時，則式(II)當然呈現如下 亦即稠合至Q基團上之6-節含-氮環在R4基團所接觸之環-碳與鄰近環-氮間並未含有雙鍵。
本文中所用之有關式(II)方面，當稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之虛線指示鍵之存在時，則式(II)當然呈現如下 亦即稠合至Q基團上之6-節含-氮環在R4基團所接觸之環-碳與鄰近環-氮間含有雙鍵。
本文中所用之有關R1基團方面， 當環中虛線指示鍵之存在時，則基團當然呈現如下 而當環中虛線指示鍵不存在時，則基團當然呈現如下
本文中所用之與Z有關之“-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基]h-”意指，當h為0，則Z為一個鍵。當h為1時，則接觸至帶有A及B取代基之哌啶上之Z-R1為
其中；當i為0時，除了離帶有A及B取代基之哌啶環最遠之碳原子處以外，(C1-C10)烷基並不在任何位置被R1基團取代；而當i為1時，(亦即隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基)隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基乃在離帶有A及B取代基之哌啶環最遠之碳原子處被R1基團取代以及在(C1-C10)烷基之任何碳原子處包括離帶有A及B取代基之哌啶環最遠之碳原子處被其它獨立擇定之R1基團取代。
本文中所用之與Z有關之“-[隨意地經R1取代之(C2-C10)烯基]-”意指，帶有A及B取代基之哌啶環，為
其中；當i為0時，除了離帶有A及B取代基之哌啶環最遠之碳原子處以外，(C2-C10)烯基並不在任何位置被R1基團取代；而當i為1時，(亦即隨意地經R1取代之(C2-C10)烯基)隨意地經R1取代之(C2-C10)烯基乃在離帶有A及B取代基之哌啶環最遠之碳原子處被R1基團取代以及在(C2-C10)烯基之任何碳原子處包括離帶有A及B取代基之哌啶環最遠之碳原子處被其它獨立擇定之R1基團取代。
本文中所用之“(C2-C6)橋”意指含有2至6個碳原子之烴鏈，其中式(I)或式(II)之哌啶環中之兩個原子乃連接以 形成稠合二環型環系統。例如，本發明化合物可包含連接哌啶環2及6位置之(C2-C6)橋(A-B可共同形成(C2-C6)橋)。本發明例示化合物包括具有未經取代之(C2)橋，-CH2-CH2-，連接哌啶環2及6位置(A-B可共同形成(C2)橋)；未經取代之(C3)橋，-CH2-CH2-CH2-，連接哌啶環2及6位置(A-B可共同形成(C3)橋)；未經取代之(C4)橋，-CH2-CH2-CH2-CH2-，連接哌啶環2及6位置(A-B可共同形成(C4)橋)；未經取代之(C5)橋，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，連接哌啶環2及6位置(A-B可共同形成(C5)橋)；未經取代之(C6)橋，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，連接哌啶環2及6位置(A-B可共同形成(C6)橋)者。A-B可共同形成(C2-C6)橋之化合物實例包括含有下列環系統之化合物：8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷；9-氮雜-二環[3.3.1]壬烷；10-氮雜-二環[4.3.1]癸烷；11-氮雜-二環[5.3.1]十一烷；及12-氮雜-二環[6.3.1]十二烷。隨意地含有-HC=CH-之(C2-C6)橋實例包括-HC=CH-，-CH2-HC=CH-，-HC=CH-CH2-，-CH2-HC=CH-CH2-等。在(C2-C6)橋內隨意地含有-O-之(C2-C6)橋實例包括-CH2-O-CH2-(含有2個碳原子)，-CH2-O-CH2-CH2-及-CH2-CH2-O-CH2-(各含有3個碳原子)，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，-CH2-O-CH2-CH2-CH2-及CH2-CH2-CH2-O-CH2-(各含有4個碳原子)等。
含有連接哌啶環2及6位置之橋之本發明化合物(例如A-B可共同形成(C2-C6)橋)中，例如式(II)化合物，例示 之內向橋等同於。
含有連接哌啶環2及6位置之橋之本發明化合物(例如A-B可共同形成(C2-C6)橋)中，例如式(II)化合物，例示之外向橋等同於。
其中Z-R1包含二環型基團之本發明化合物中，二環型基團可具有兩個方向。例如，直接接觸至哌啶環上之Z-R1-基團為-(C6-C14)二環烷基，例如二環[3.3.1]壬基時， 則可能有下列之方向：內向：或；或外向：或‧
當第一基團經“一或多個”第二基團“取代”時，則第一基團之氫原子乃經相應數之第二基團所替代。當第二基團數為二或更多時，則每一個第二基團可相同或互異。
一實施例中，第一基團乃經至多三個第二基團取代。
另一實施例中，第一基團乃經一或二個第二基團取代。
另一實施例中，第一基團僅經一個第二基團取代。
所謂“苯並”，”苯並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指
其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
所謂“吡啶並”，“吡啶並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代吡啶並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代吡啶並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代吡啶並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代吡啶並Q基團為
所謂“嘧啶並”，”嘧啶並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指
其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代嘧啶並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代嘧啶並Q基團為
所謂“吡嗪並”，“吡嗪並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
所謂“噠嗪並”，“噠嗪並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代噠嗪並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代噠嗪並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代噠嗪並Q基團為
一實施例中，所謂“隨意經取代之二環[3.3.1]壬基”，當與隨意經取代R1基團連結使用時，意指
其中Rz乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。
另一實施例中，隨意經取代之二環[3.3.1]壬基為
另一實施例中，隨意經取代之二環[3.3.1]壬基為
另一實施例中，隨意經取代之二環[3.3.1]壬基為
另一實施例中，隨意經取代之二環[3.3.1]壬基為
另一實施例中，隨意經取代之二環[3.3.1]壬基為
一實施例中，“隨意經取代之(C6-C14)二環烷基”意指
其中虛線代表鍵之存在與否。
所謂“吡咯啉並”，“吡咯啉並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代吡咯啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代吡咯啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代吡咯啉並Q基團為
所謂“咪唑啉並”，“咪唑啉並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指
其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代咪唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代咪唑啉並Q基團為
所謂“吡唑啉並”，“吡唑啉並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代吡唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代吡唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代吡唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代吡唑啉並Q基團為
所謂“三唑啉並”，“三唑啉並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代三唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代三唑啉並Q基團為
所謂“呋喃並”，“呋喃並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代呋喃並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代呋喃並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代呋喃並Q基團為
所謂“唑啉並”，“唑啉並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代唑啉並Q基團為
所謂“異唑啉並”，“異唑啉並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代異唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代異唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代異唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代異唑啉並Q基團為
所謂“二唑啉並”，“二唑啉並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代二唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代二唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代二唑啉並Q基團為
所謂“噻吩並”，“噻吩並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代噻吩並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代噻吩並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代噻吩並Q基團為
所謂“噻唑啉並”，“噻唑啉並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代噻唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代噻唑啉並Q基團為
所謂“異噻唑啉並”，“異噻唑啉並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代異噻唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代異噻唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代異噻唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代異噻唑啉並Q基團為
所謂“噻二唑啉並”，“噻二唑啉並基團”等，當與隨意經取代Q基團連結使用時，意指 其中R2及a乃如同上述供式(I)及(II)經取代之喹啉型哌啶化合物所定義。一實施例中，隨意經取代噻二唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代噻二唑啉並Q基團為
另一實施例中，隨意經取代噻二唑啉並Q基團為
所謂“3,3-二苯基丙基-”等，當與-Z-R1基團連結使用時，意指
其中以上結構中之丙基中之3碳以數字3表示。
所謂“四唑基團”意指
一實施例中，四唑基團為
另一實施例中，四唑基團為
所謂“動物”包括(但不限定於)人類或非人類之動物，諸如陪伴用動物或家畜，例如奶牛，猴，狒狒，猩猩，馬，綿羊，豬，雞，火雞，鵪鶉，貓，狗，鼷鼠，鼠，兔或天竺鼠。
本文中所用之所謂“藥學上可接受之衍生物”包括(例如)本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之任何藥學上可接受之鹽，溶劑化物，前藥，放射標記，立體異構體，對映體，非對映異構體，其它立體異構體形式，消旋混合物，幾何異構體，及/或互變異構體。一實施例中，藥學上可接受之衍生物為(例如)本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之任何藥學上可接受之鹽，溶劑化物，放射標記，立體異構體，對映體，非對映異構體，其它立體異構體形式，消旋混合物，幾何異構體，及/或互變異構體。另一 實施例中，藥學上可接受之衍生物為(例如)本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之任何藥學上可接受之鹽。
本文中所用之所謂“藥學上可接受之鹽”為可由經取代之喹啉型哌啶化合物中所製備之任何藥學上可接受之鹽，包括由經取代之喹啉型哌啶化合物之酸及鹼性官能團，諸如氮基團中所形成之鹽。例示之鹽包括(但不限定於)硫酸鹽，檸檬酸鹽，乙酸鹽，三氟乙酸鹽，草酸鹽，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，異菸鹼酸鹽，乳酸鹽，水楊酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，油酸鹽，鞣酸鹽，泛酸鹽，酒石酸氫鹽，抗壞血酸鹽，琥珀酸鹽，馬來酸鹽，龍膽酸鹽，富馬酸鹽，葡萄糖酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，糖二酸鹽，甲酸鹽，苯甲酸鹽，谷胺酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對位-甲苯磺酸鹽，及撲酸鹽(亦即1,1’-甲撐-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。所謂“藥學上可接受之鹽”亦包括由具有酸性官能基團，諸如羧酸官能基團，及藥學上可接受之無機或有機鹼之經取代之喹啉型哌啶化合物中所製備之鹽。適當之鹼包括(但不限定)鹼金屬諸如鈉，鉀，銫，及鋰之氫氧化物；鹼土金屬諸如鈣及鎂之氫氧化物；其它金屬諸如鋁及鋅之氫氧化物；氨及有機胺，諸如未經取代或經羥基取代之單-，二-或三烷胺；二環己胺；三丁胺；吡啶；皮考啉；N-甲基，N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單-，雙-，或參-(2-羥基-(C1-C3)烷胺)，諸如單-，雙-，或參-(2-羥乙基)胺，2-羥基-第三丁胺，或參-(羥甲基)甲胺，N,N-二- [(C1-C3)烷基]-N-(羥基-(C1-C3)烷基)-胺，諸如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺，或三-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；及胺基酸諸如精胺酸，賴胺酸等。熟知技藝者已知，(例如)經取代之喹啉型哌啶化合物之酸加成鹽可藉令化合物與適當之酸經由各種已知之方法起反應而製得。
本文中所揭露之本發明亦包含經取代之喹啉型哌啶化合物之所有溶劑化物。“溶劑化物”為技藝中已知且認定為是經取代之喹啉型哌啶化合物與溶劑分子之組合，物理結合及/或溶劑化，例如當溶劑分子：經取代之喹啉型哌啶化合物之比為2：1，1：1或1：2時，則分別為二溶劑化物，單溶劑化物或半溶劑化物。此物理結合包括各種不同程度之離子及共價鍵結，包括氫鍵結。某些條件下，溶劑化物可離析，例如當一或多個溶劑分子併入晶狀固體之晶格中時。故本文中所用之“溶劑化物”包含溶液-相及可離析之溶劑化物二者。本發明之經取代之喹啉型哌啶化合物可與藥學上可接受之溶劑諸如水，甲醇，乙醇等形成溶劑化之形式存在，而本發明則欲包含溶劑化及未溶劑化之經取代之喹啉型哌啶化合物形式。“水合物”為溶劑化物之特定亞群，亦即當溶劑分子為水時，則水合物包括在本發明之溶劑化物內。例如，M.Caira et al.,J.Pharmaceut.Sci.,93(3)：601-611(2004)，說明氟可那唑(fluconazole)與乙酸乙酯及與水之溶劑化物。類似之溶劑化物，半溶劑化物及水合物等之製備乃述於E.C.van Tonder et al.,AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1)：Article 12(2004)，及A.L.Bingham et al.,Chem.Commun.,603-604(2001)中。典型，非限制性方法包括令經取代之喹啉型哌啶化合物溶於超過約20℃至約25℃溫度下之期望量之期望溶劑(有機，水或其混合液中)中，將溶液以足以形成結晶之速率冷卻，再藉已知方法例如過濾法將結晶離析。分析技術，例如，紅外光譜術，可用以顯示溶劑化物結晶中之溶劑之存在。
本文中所揭露之本發明亦包含經取代之喹啉型哌啶化合物之所有前藥。“前藥”為技藝中已知且雖然不必要具有任何藥學活性，然而認定為是任何共價鍵結之載體，其可於活體釋出活性母藥。通常，此前藥為式(I)或式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物之官能衍生物，其可輕易轉換(例如代謝)成所需之式(I)或式(II)經取代之喹啉型哌啶化合物。選擇或製備適當前藥衍生物之慣用步驟乃述於(例如)Design of Prodrugs,H.Bundgaard ed.,Elsevier(1985)；"Drug and Enzyme Targeting,PartA,"K.Widder et al.,eds.,Vol.112 in Methods in Enzymology,Academic Press(1985)；Bundgaard,"Design and Application of Prodrugs,"Chapter 5(pp.113-191)in A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard eds.,Harwood Academic Publishers(1991)；Bundgaard et al.,Adv.Drug Delivery Revs.8：1-38(1992)；Bundgaard et al.,J.Pharmaceut.Sci.77：285(1988)；及 Kakeya et al.,Chem.Pharm.Bull.32：692(1984)中。
此外，經取代之喹啉型哌啶化合物之一或多個氫，碳或其它原子可被氫，碳或其它原子之同位素所替代。經取代之喹啉型哌啶化合物之“放射標記”，“放射標記形式”等(每一者均包含於本發明內)乃有用以作為代謝藥物動力研究及結合分析法中之研究及/或診斷工具。可併入本發明經取代之喹啉型哌啶化合物中之同位素實例包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟及氯之同位素，諸如分別為2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，及36Cl。本發明之放射標記化合物可藉技藝中已知之方法製備。例如，式I之氚化化合物可藉將氚置入特定式I化合物中，例如藉以氚進行催化性脫鹵作用而製得。此法可包括令式(I)或式(II)化合物之經鹵素適當取代之先質與氚氣於適當催化劑例如鈀/碳之存在下，於鹼之存在或缺乏下起反應。製備氚化化合物之其它適當方法可見於Filer,Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987)中。14C-標記化合物可藉使用具有14C碳之原材料製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物可含有一或多個不對稱中心，故可引生對映體，非對映異構體及其它立體異構體形式。本發明亦包含所有此可能之形式以及其消旋及解析形式或其任何混合物。當經取代之喹啉型哌啶化合物含有烯雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有特定，否則意欲包括所有之“幾何異構體”，例如E及Z幾何異構體。 所有“互變異構體”，例如酮-烯醇，醯胺-亞胺酸，內醯胺-內醯亞胺，烯胺-亞胺，胺-亞胺，及烯胺-烯亞胺互變異構體，亦欲包含在本發明內。
本文中所用之所謂“立體異構體”，“立體異構體形式”等，為個別分子之所有異構體之一般稱謂，彼等僅有其原子在空間中之方向不同。其包括對映體及具有超過一個之手性中心且彼此不為鏡像之化合物異構體(“非對映異構體”)。
所謂“手性中心”意指四個不同之基團所接觸之碳原子。
所謂“對映體”或“對映體性”意指分子不可重疊至其鏡像上，因而為旋光性，其中對映體將偏極光之平面往一方向旋轉，而其鏡像則將偏極光之平面往相反方向旋轉。
所謂“消旋性”意指等份對映體之混合物，其非旋光性。
所謂“解析”意指將分子中兩種對映體形式中之一者予以分離或濃縮或耗盡。
經取代之喹啉型哌啶化合物之光學異構體可藉已知之技術諸如手性層析法或由旋光酸或鹼中形成非對映異構體鹽而得。
所謂“有效量”，當與經取代之喹啉型哌啶化合物連結使用時，意指有效以：(a)治療或預防病況；(b)可檢測地抑制細胞中ORL-1受體功能；或(c)可檢測地活化細胞中ORL-1受體功能之量。
所謂“有效量”，當與第二醫療劑連結使用時，意指可提供醫療劑醫療效應之量。
本文中所用之與ORL-1受體有關之“調節”意指經由(i)抑制或活化受體，或(ii)直接或間接影響受體活性之正常調節，以促成動物之藥物代謝動力反應(例如止痛)。可調節受體活性之化合物包括激動劑，部分激動劑，拮抗劑，混合型激動劑/拮抗劑，混合型部分激動劑/拮抗劑以及可直接或間接影響受體活性調節之化合物。
本文中所用之可結合至受體上並模擬內源性配位體之調節效應之化合物乃定義為“激動劑”。本文中所用之可結合至受體上且僅有部分有效以作為激動劑之化合物定義為“部分激動劑”。本文中所用之可結合至受體上但不產生調節效應，反而阻斷其它化劑結合至受體上之化合物定義為“拮抗劑”。(參見Ross and Kenakin,Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect,Chapter 2 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31-32 (J.G.Hardman,L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman eds.,10th ed 2001)。
所謂“MeOH”意指甲醇。
所謂“EtOH”意指乙醇。
所謂“Et2O”意指乙醚，亦即乙氧基乙烷。
所謂“THF”意指四氫呋喃。
所謂“DMF”意指N,N-二甲基甲醯胺。
所謂“DCM”意指二氯甲烷或CH2Cl2。
所謂“DCE”意指二氯乙烷。
所謂“EtOAc”意指乙酸乙酯。
所謂“MeCN”意指乙腈。
所謂“DMSO”意指二甲亞碸，亦即甲基亞磺醯基甲烷。
所謂“AcOH”意指乙酸。
所謂“NH4Cl”意指氯化銨。
所謂“NH4OH”意指氫氧化銨。
所謂“TEA”意指三乙胺。
所謂“TMA”意指三甲胺。
所謂“DIEA”意指N,N-二異丙基乙胺或N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。
所謂“NaH”意指氫化鈉。
所謂“DMAP”意指4-二甲胺基吡啶。
所謂“HOBT”意指1-羥基苯並三唑。
所謂“WSCI”意指水溶性碳化二亞胺，例如，N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺。
所謂“DIC”意指1,3-二異丙基碳化二亞胺，亦即N,N’-甲二叉二丙-2-胺。
所謂“TMSCl”意指三甲矽烷基氯或(CH3)3SiCl。
所謂“TFFA”意指三氟乙酸酐或2,2,2-三氟乙酸酐。
所謂“Bn”意指苄基或
所謂”BOC”意指第三丁氧羰基或
所謂”CBZ”意指苄氧羰基或
所謂“IBD”意指炎性腸病。
所謂“IBS”意指腸躁症。
所謂“ALS”意指肌萎縮側索硬化症。
所謂“治療”包括病況或其症狀之改善或停止。一實施例中，“治療”包括抑制，例如降低病況或其症狀之整體頻率。
所謂“預防”包括避免病況或其症狀之發作。
“病症”包括(但不限定於)上文所定義之病況。
4.4經取代之喹啉型哌啶化合物之製法
經取代之喹啉型哌啶化合物可鑑於本揭露文而使用慣用之有機合成法製得，且包括下列反應圖中所示之例述方法，其中R1，R2，R3，R4，T1，T2，T3，Q，Y1，Y，Z，A，B，a，及虛線乃如上所定義，L為鹵素離基團諸如Br或I，L’為F或Cl，R為-(C1-C4)烷基或-CF3，R’為-(C1-C4)烷基，且u為1或2之整數。
反應圖A及其它反應圖中，“Lit 1”係指公告D.A. Tortolini and M.A.Poss,Org.Lett.1：1261(1999)及/或國際PCT公開案WO 2005/075459 A1 of Euro-Celtique S.A.,中所述之步驟，“Lit 2”係指Goehring et al之U.S.Patent No.6,635,653中所述之步驟，且“Lit 3”係指公告J.Dudash et al.,Bioorg.Med.Chem.Let.,15(21)：4793-4796(2005)中所述之步驟。
式A1及A2化合物為市售或可藉技藝中已知之方法製得。
如同參考文獻“Lit 1”中所述，結構A1之哌錠鹽可與一級胺於適當溶劑諸如乙醇中，於迴流條件下，於鹼諸如碳酸鉀之存在下起反應以得1-(經取代)哌啶-4-酮化合物A3。如同參考文獻“Lit 2”中所述，化合物A3亦可藉將結構A2之哌啶-4-酮以烷基溴或烷基碘，於適當溶劑諸如二甲基甲醯胺，乙腈或二甲亞碸中，於無鹼諸如碳酸鉀或有機鹼諸如二異丙基乙胺之存在下烷基化而製得。如同參考文獻“Lit 2”中所述，化合物A3亦可藉將化合物A2以醛或酮使用三乙醯氧基氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉，於適當溶劑諸如分別於二氯甲烷或甲醇中予以還原胺化而製得。而後可如同參考文獻“Lit 2”中所述，將化合物A3以經取代或未經取代之1,2-苯二胺，使用三乙醯氧基氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉，於適當溶劑諸如分別於二氯甲烷或甲醇中予以還原胺化，以得化合物A4。化合物A4可溶於適當溶劑諸如甲苯中，再與2-氯基-2-合氧基乙酸乙酯，於鹼諸如三乙胺之存在下起反應，繼而以鹼金屬醇化物諸如乙醇 鈉，於適當溶劑諸如甲醇或乙醇中處理以得化合物A5。化合物A5可溶於適當溶劑諸如甲苯中，再如同參考文獻“Lit 3”中所述，與V或VI族鹵化劑諸如亞硫醯氯，磷醯氯或五氯化二磷，及鹼諸如二異丙基乙胺起反應，由此形成中間體(咸信含有3-氯基喹啉-2-酮)，再如同反應圖A所示，令其與期望之胺，例如HNT1T2起反應，即得化合物A6。
反應圖B及其它反應圖中，“Lit 1b”係指國際PCT公 開案WO 2005/075459 A1 of Euro-Celtique S.A.，中所述之步驟。
如同參考文獻”Lit 1b”中所述，化合物A3可與50%水性羥胺，於適當溶劑諸如己烷中起反應以得中間體羥胺，其可藉於適當溶劑諸如甲苯中，於迴流條件下使用丁-斯達克儀器脫水而轉換成肟。肟中間體可藉使用催化劑諸如銠/氧化鋁，於適當溶劑諸如乙醇中，於氫氣氛下，於1atm或更高之壓力下，於適當儀器諸如帕爾氫化器中根據參考文獻“Lit 1b”中所述地進行催化性氫化作用而還原成一級胺化合物B1。化合物B1可與2-氯基-2-合氧基乙酸乙酯，於鹼諸如三乙胺之存在下起反應以得化合物B2。化合物B2可與經取代或未經取代之2-鹵基-1-硝基苯(其中鹵基為氟或氯基)，於鹼諸如碳酸鉀之存在下，於適當溶劑諸如乙腈中，於迴流條件下起反應以得化合物B3。化合物B3可以氫化作用催化劑諸如阮來鎳，於適當溶劑諸如乙醇中，於氫氣氛下處理，所得產物立即以鹼金屬醇化物諸如乙醇鈉，於適當溶劑諸如甲醇或乙醇中處理以得化合物A5，其可依反應圖A所述地轉換成化合物A6。
反應圖C及其它反應圖中，“Lit 4”係指參考資料P.N.Rylander,Hydrogenation Methods,Academic Press,104-116(1994)，其提供有用以供硝基團還原反應之方法之回 顧，而“Lit 5”係指參考資料Porter,Organic Reactions,20：455-481(1973)中所述之Zinin還原步驟。
式C1化合物為市售或可藉技藝中已知之方法製備。化合物C1可與醯基氯RCOC1諸如2,2,2-三氟乙醯氯，或酐(RCO)2O諸如2,2,2-三氟乙酸酐，及鹼諸如三乙胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷或四氫呋喃中起反應以得化合物C2。化合物C2可經由兩步驟，亦即使用適當鹼諸如水性氫氧化鈉將酯水解成羧酸，繼而以疊氮磷酸二苯酯(“(Pho)2P(=O)N3)”)及苯甲醇(“BnOH”)於庫爾修斯重排條件下處理而轉換成化合物C3。化合物C3之苄氧羰基團可繼而於氫解條件下，使用貴金屬催化劑例如鈀/碳，於氫氣氛下移除，而得化合物C4。化合物C4可與經取代或未經取代之2-鹵基-1-硝基苯(其中鹵基為氟或氯基)(類似於反應圖B所述之步驟)起反應以得化合物C5。下一步驟可如同參考資料“Lit 4”中所述，將化合物C5使用催化劑諸如阮來鎳，於適當溶劑諸如乙醇中，於氫氣氛下起反應而轉換成化合物C6。化合物C5亦可如同參考資料“Lit 5”中所述地藉化學方法諸如以鋅，氯化錫(II)或鐵，或使用硫化物或多硫化物藉由Zinin還原反應而轉換成化合物C6。化合物C6可繼而以2-氯基-2-合氧基乙酸乙酯及鹼諸如三乙胺，於適當溶劑諸如甲苯中處理，其後以鹼金屬醇化物諸乙醇鈉，於適當溶劑諸如乙醇中處理以得化合物C7。化合物A5可各自如同反應圖A中所述地藉將化合物C7以烷基溴或烷基碘進行烷基化或藉將化合物C7 以醛或酮進行還原胺化反應而製得。其後，化合物A5可如同反應圖A中所述地轉換成化合物A6。
式D1化合物為市售或可藉技藝中已知之方法由式化合物C1中製得。化合物D2可以類似於反應圖C中由化合物C1中製備化合物C4之方法，由化合物D1中製得。化合物D2可與經取代或未經取代之2-鹵基-1-硝基苯(其中鹵基為氟或氯基)(類似於反應圖B所述之步驟)起反應以得化合物D3。下一步驟(類似於反應B中所述之步 驟)中，化合物D3可藉以氫化作用催化劑諸如阮來鎳，於適當溶劑諸如乙醇中，於氫氣氛下處理，或如同反應圖C中所述地藉使用還原劑諸如以鋅，氯化錫(II)或鐵進行化學方法，或使用硫化物或多硫化物藉由Zinin還原反應而轉換成化合物D4。其後(如同反應圖A中所述之步驟)，化合物D4可以2-氯基-2-合氧基乙酸乙酯於鹼諸如三乙胺之存在下處理，其後以鹼金屬醇化物諸乙醇鈉，於適當溶劑諸如乙醇中處理以得化合物D5。化合物D5可使用貴金屬例如鈀/碳，於適當溶劑諸如甲醇或乙醇中，於氫氣氛下氫解以得化合物C7。化合物A5可藉將化合物C7以烷基溴或烷基碘進行烷基化或藉將化合物C7以醛或酮進行還原胺化反應而製得(類似於反應圖A中所述之步驟)。其後，化合物A5可如同反應圖A中所述地轉換成化合物A6。
反應圖E及其它反應圖中，”Lit 6”係指參考資料S.O.Lawesson et al.,Bull.Soc.Chim.Belg.,86：679(1977)。 化合物E1(含有喹啉-2,3(1H,4H)-二硫酮)可藉(例如)令化合物A5(亦即含有喹啉-2,3(1H,4H)-二酮)與拉韋松氏試劑(亦即2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二膦烷(diphosphetane)-2,4-二硫化物)根據參考資料”Lit 6”中所述之步驟起反應而製得。一實施例中，化合物E1可如上所示地藉令化合物A5與拉韋松氏試劑於非極性溶劑諸如四氫呋喃或甲苯中，於約100℃溫度下反應約2至3小時而製得。其後，化合物E2可依類似於反應圖A中所述之由化合物A5中獲得化合物A6之方法，惟使用甲基碘替代亞硫醯氯，而由化合物E2中獲得。
反應圖F及其它反應圖中，“Lit 7”係指參考資料Biochem.Biophys.Res.Commun.63：99(1975)及/或 Science 211：586(1981)。
化合物A4及2-合氧基丙二酸二乙酯可溶於具有高沸點之溶劑諸如甲苯或二甲苯中，再於迴流條件下加熱，同時共沸移除水以得化合物F1。化合物F1可藉以鹼諸如水性氫氧化鈉，於溶劑中及於適當條件下，諸如於甲醇或乙醇中及於約0℃至約25℃之溫度下處理以水解成羧酸F2。水解完成後，將反應混合物中和，例如以稀氫氯酸中和，以得化合物F2。化合物F2可根據參考資料“Lit 7”中所述之步驟，藉以偶合劑諸如N-(3,3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺及三乙胺，及期望之胺例如反應圖中所示之HNT1T2，於溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺中處理而轉換成醯胺衍生物F3。
化合物G1可藉由氯化化合物A5製得，例如藉將氯化劑諸如亞硫醯氯，磷醯氯或五氯化二磷加至於迴流條件下於具高沸點之溶劑中之化合物A5，N,N-二甲基甲醯胺及鹼諸如三乙胺之混合物中而得(諸如述於“Lit 3”中者)。化合物G1可藉令前者與期望之醇化物例如醇化鈉，於溶劑諸如四氫呋喃，N,N-二甲基甲醯胺或醇化物之醇中起反應而轉換成化合物G2。以類同之方法但使用期望之硫醇化物例如硫醇化鈉於適當溶劑中，可將化合物G1轉換成化合物G3。(例如)如同K.S.Webb,“A Mild,Inexpensive,and Practical Oxidation of Sulfides,”Tetrahedron Let.,35(21)：3457-3460(1994)所述，藉令化合物G3與氧化劑諸如過硫酸氫鉀，於適當溶劑中起反應，可將化合物G3氧化成化合物G4之亞碸(u=1)或碸(u=2)。
反應圖H及其它反應圖中，“Lit 8”係指參考資料“A Modified Palladium Catalyzed Reductive Amination Procedure,”M.Allegretti et al.,Tetrahedron Let.,58：5669-5674(2002)，而“Lit 9”係指參考資料“Molecular Features Associated with Polyamine Modulation of NMDA Receptors,”A.H.Lewin et al.,J.Med.Chem.41：988-995(1998)。
式H1化合物，其中取代基團A及B共同形成橋例如二碳橋，為市售或可藉技藝中已知之方法製得。
當取代基團A及B共同形成橋例如二碳橋時，化合物H1可如同參考資料“Lit 8”中所述，於還原胺化條件下使用(例如)甲酸銨及貴金屬催化劑例如鈀/碳，於溶劑諸如乙醇或甲醇中處理而轉換成化合物H2，“內向”異構體。同樣地，當取代基團A及B共同形成橋例如二碳橋時，化合物H1可與水性羥胺於溶劑諸如己烷中起反應以形成中間體羥胺，其可藉於具高沸點之溶劑諸如甲苯中，於丁-斯達克條件下脫水而轉換成其肟。肟中間體可如同參考資料“Lit 9”中所述，藉使用(例如)鈉之丙醇液進行還原反應而轉換成化合物H3，“外向”異構體。
反應圖I及其它反應圖中，“Lit 10”係指R.A.Olofson et al於J.Org.Chem.,49：2081-2082(1984)及R.A.Olofson et al於Tetrahedron Let.,18：1571(1977)所述之步驟。
經取代之喹啉型哌啶化合物諸如I6及I7，其中取代基團A及B共同形成橋例如二碳橋，可依反應圖1所述之方法製得。化合物H2(“內向”異構體)或H3(“外向”異構體)(其中取代基團A及B共同形成橋例如二碳 橋)可藉與經取代或未經取代2-鹵基-1-硝基苯(其中鹵基為氟基或氯基)及鹼諸如碳酸鉀，於適當溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺或乙腈中，於約20℃至約100℃之溫度下起反應而換成化合物I1。化合物I1可如同“Lit 10”中所述地使用(例如)氯甲酸1-氯甲酯，於溶劑諸如1,2-二氯乙烷中，其後以甲醇處理予以脫甲基化以得化合物I2。化合物I2可轉換成化合物I3(類似於反應圖A中參考資料“Lit 2”中所述之步驟)。化合物I3可藉使用催化劑於氫氣氛下進行氫化反應或藉使用還原劑進行化學方法而轉換成化合物I4(類似於反應圖C中參考資料“Lit 4”及“Lit 5”中所述之步驟)。化合物I4可藉與2-合氧基丙二酸二乙酯於具有高沸點之溶劑諸如甲苯或二甲苯中，於迴流條件下起反應而轉換成化合物I5。化合物I5可使用鹼諸如水性氫氧化鈉，於適當溶劑諸如甲醇或乙醇中進行水解反應，其後使用酸諸稀氫氯酸中和而轉換成羧酸衍生物I6。化合物I6可藉與偶合劑反應而轉成化合物I7(類似於反應圖F中參考資料“Lit 7”中所述之步驟)。
經取代之喹啉型哌啶化合物諸如J3，其中取代基團A及B共同形成橋例如二碳橋，可依反應圖J所述之方法製得。化合物I4(其中取代基團A及B共同形成橋例如二碳橋，且化合物I4可以“內向”異構體或“外向”異構體或“內向/外向”異構體混合物之形式存在)可如同反應J所示地，藉與2-氯基-2-合氧基乙酸乙酯及鹼諸如三乙胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷中起反應，其後藉與鹼金屬醇化物使用反應圖A所述之步驟起反應而轉換成化合物J1。這些“內向”及“外向”異構體較佳可藉急驟層析法予以分離。化合物J1可經由化合物J2(類似於先前反應圖A中所述 之步驟)而轉換成化合物J3。
經取代之喹啉型哌啶化合物諸如K2，K3及K4，其中取代基團A及B共同形成橋例如二碳橋，可依反應圖K所述之方法製得。化合物I6(其中取代基團A及B共同形成橋例如二碳橋，且化合物I6可以“內向”異構體或“外向”異構體或“內向/外向”異構體混合物之形式存在)可如同反應K所示地，使用疊氮磷酸二苯酯及第三丁醇於庫爾修斯重排條件下處理(類似於反應圖C中所述之步驟)而轉換成化合物K1。化合物K1中之第三丁氧羰基團可使用酸條件諸如氫氯酸，於溶劑諸如二烷或醚中移除 以得氫氯酸鹽形式之化合物K2。化合物K2可使用醯基氯R7COCl及鹼諸如三乙胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺中處理，或如同反應圖F中所述地使用羧酸R7COOH，偶合劑諸如N-(3,3-二甲胺基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺，鹼諸如三乙胺，於適當溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺中處理而轉換成化合物K3。化合K2可使用烷或芳磺醯氯諸如甲磺醯氯，或磺酸酐諸如三氟甲磺酸酐，鹼諸如三乙胺，於適當溶劑諸如二氯甲烷中處理而轉換成化合物K4。
化合物I4可如同反應圖L中所示地，由化合物A1中製得(類似於反應圖A中所述之步驟)。當化合物I4中之取代基團A及B形成橋例如二碳橋時，則兩種異構體，“外向”及“內向”，可藉層析法分離且可依稍早反應圖A、B及F中所述之方法分別轉換成化合物諸如A5、A6、F2、F3等。
如同反應圖M所述，化合物A3可於還原胺化條件下使用經BOC保護之經取代或未經取代1,2-苯二胺及還原劑諸如三乙醯氧基氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉，分別於適當溶劑諸如二氯甲烷或甲醇中處理(如同參考料“Lit 2”中所述)而轉換成化合物M1。BOC保護基團可使用酸性條件諸如使用氫氯酸或2,2,2-三氟乙酸移除以得中間體，其可以兩階段步驟使用2-氯基-2-合氧基乙酸乙酯及鹼諸如三乙胺處理，其後與鹼金屬醇化物諸如乙醇鈉，於適當溶劑諸如乙醇中起反應而轉換成化合物J1。當取代基團A及B共同形成橋例如二碳橋時，則所得之“外向”及“內向”異構體較佳可使用急驟柱式層析法分離。
反應圖N展示文獻化合物N1轉換成中間體N8及N9之反應。
3-合氧基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯N1可根據N.Cramer；S.Laschat；A.Baro；W.Frey；Syn.Lett.,(2003),14,2175-2177中所述之文獻步驟製得。
此中間體N1可與1,2-苯二胺於還原胺化條件下，使用三乙醯氧基氫硼化鈉於二氯甲烷中起反應以得偶合產物3-(2-胺基-苯胺基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯N2及N3(內向及外向異構體混合物形式)，其可用於下一步驟中而不必純化。化合物N2及N3可溶於甲苯及乙酸中，再將酮基丙二酸二乙酯加入，而後可將混合物於迴 流下加熱。將反應混合物藉柱式層析予以純化，以得內向及外向酯混合物形式之4-(8-甲氧羰基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-烯-3-基-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸乙酯N4及N5，其可藉層析法予以純化。使用碘基三甲矽烷之二氯甲烷液可將胺基甲酸甲酯基團由N4及N5中移除以得內向及外向異構體混合物形式之4-(8-氮雜-二環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯N6及N7。中間體N6及N7可以各種不同之烷基溴及烷基碘諸如3-溴基-環辛烯及催化量之碘化鉀及三乙胺，於溶劑諸如乙腈中予以烷基化以得異構體N8及N9，其可藉柱式層析予以分離。最後可依反應圖O所示地使用氫氧化之水性乙醇液將酯基團予以水解，即得羧酸N10及N11。
4.5經取代之喹啉型哌啶化合物之醫療用途
根據本發明，經取代之喹啉型哌啶化合物係投服予需要治療或預防病況之動物。
一實施例中，有效量之經取代之喹啉型哌啶化合物可用以治療或預防任何可藉由抑制ORL-1受體之活性而 治療或預防之病況。
另一實施例中，有效量之經取代之喹啉型哌啶化合物可用以治療或預防任何可藉由活化ORL-1受體之活性而治療或預防之病況。可藉由活化ORL-1受體之活性而治療或預防之病況實例包括(但不限定於)疼痛(PNS效應)，焦慮症，咳嗽，腹瀉，血壓病症(經由血管擴長及經由利尿)，癲癇，厭食症/惡病質，尿失禁，及藥物濫用。
經取代之喹啉型哌啶化合物可用以治療或預防急性或慢性疼痛。可使用經取代之喹啉型哌啶化合物而治療或預防之疼痛實例包括(但不限定於)癌症疼痛，神經性疼痛，產痛，心肌梗塞痛，胰臟痛，腹痛，手術後疼痛，頭痛，肌肉痛，關節痛，及與牙周病有關之疼痛，包括牙齦炎及牙周炎。
經取代之喹啉型哌啶化合物可用以治療或預防與動物之炎症或與炎性疾病有關之疼痛。此疼痛可出現在體組織之發炎(可為局部炎性反應或系統性炎症)處。例如，經取代之喹啉型哌啶化合物可用以治療或預防與炎性疾病有關之疼痛，包括(但不限定於)器官移植排斥；因器官移植包括(但不限定於)心，肺，肝或腎移植所致之復氧損傷(參見Grupp et al.,J.Mol.Cell Cardiol.31：297-303(1999))；關節之慢性炎性疾病，包括關節炎，類風濕性關節炎，骨關節炎及與骨溶蝕作用增加有關之骨病；炎性腸病諸如迴腸炎，潰瘍性結腸炎，巴瑞特氏症候群， 及克隆氏病；炎性肺病諸如氣喘，成人呼吸窘迫症候群，及慢性阻塞性氣道病；眼之炎性疾病，包括角膜營養不良，沙眼，蟠尾線蟲病，葡萄膜炎，交感性眼炎及眼內炎；結核病；癩病；腎之炎性疾病，包括尿毒症併發症，腎絲球腎炎及腎病變；皮膚之炎性疾病，包括硬化性皮炎，牛皮癬及濕疹；中樞神經系統之炎性疾病，包括神經系統之慢性脫髓鞘疾病，多發性硬化，愛滋病-相關性神經退化及阿滋海默氏症，感染性腦膜炎，腦脊髓炎，帕金森氏症，亨丁頓氏症，肌萎縮性脊髓側索硬化症及病毒或自體免疫性腦炎；自體免疫疾病，包括第I及II型糖尿病；糖尿病併發症，包括(但不限定)糖尿病白內障，青光眼，視網膜病變，腎病變(諸如微白蛋白尿及進行性糖尿病腎病變)，足部之壞疽，動脈粥狀硬化性冠狀動脈病，周邊動脈病，非酮性高甘胺酸-高滲性昏迷，足潰瘍，關節問題，及皮膚或黏膜併發症(諸如感染，脛斑，念珠菌感染或糖尿病性類脂質漸進性壞死)，免疫-複合體性血管炎，及系統性紅斑性瘡(SLE)；心臟之炎性疾病，諸如心肌病，缺血性心臟病，高膽固醇血症，及動脈粥狀硬化；以及各種不同之可具有顯著炎性成分之其它疾病，包括子癇前期，慢性肝衰竭，腦及脊髓外傷，及癌症。經取代之喹啉型哌啶化合物可用以治療或預防與炎性疾病(其可例如為身體之系統性炎症)有關之疼痛，例如格蘭氏陽性或格蘭氏陰性休克，出血性或過敏性休克，或癌症化學療法相應於前炎性細胞因子所致之休克，例如 與前炎性細胞因子相關之休克。此休克可(例如)經由投服以作為癌症治療法之化學醫療劑所誘導。
經取代之喹啉型哌啶化合物可用以治療或預防與神經損傷有關之疼痛(例如神經性疼痛)。慢性神經性疼痛為一種不明病因之異源性疾病。在慢性神經性疼痛中，疼痛可藉由多重機轉所促成。此型之疼痛通常係因周邊或中樞神經組織之損傷所引起。症候群包括與脊髓損傷有關之疼痛，多發性硬化，帶狀疱疹後遺神經痛，三叉神經痛，幻痛，灼熱痛及反射性交感神經營養不良及後背痛。慢性疼痛異於急性疼痛之點在於慢性疼痛病患受異常痛覺所苦，而可將其描述為自發性疼痛，連續性表面灼燒及/或深部疼痛。疼痛可經由熱-，冷-，及機械-痛覺過敏，或經由熱-，冷-，及機械-觸覺痛所引起。
慢性神經性疼痛可因周邊感覺神經之損傷或感染所引起。其包括(但不限定於)周邊神經外傷，疱疹病毒感染，糖尿病，灼熱痛，叢神經損傷，神經瘤，截肢，及血管炎。神經性疼痛亦可因慢性酒精中毒，人類免疫缺乏病毒感染，甲狀腺官能不足，尿毒症，或維他命缺乏所致之神經損害所引起。中風(脊髓或腦)及脊髓損傷亦可包括神經性疼痛。癌症-相關性神經性疼痛係因腫瘤生長壓迫到鄰近之神經，腦或脊髓所致。此外，癌症治療，包括化學療法及放射療法，可導致神經損傷。神經性疼痛包括(但不限定於)因神經損傷所引起之疼痛，諸如糖尿病引起之疼痛。
經取代之喹啉型哌啶化合物可用以治療或預防偏頭痛包括(但不限定於)無預兆型偏頭痛(“一般偏頭痛”)，有預兆型偏頭痛(“典型偏頭痛”)，無頭痛型偏頭痛，基底偏頭痛，家族性偏癱性偏頭痛，偏頭痛腦梗塞，及無延長性預兆之偏頭痛。
根據本發明，一些經取代之喹啉型哌啶化合物為ORL-1受體處之激動劑，一些經取代之喹啉型哌啶化合物為ORL-1受體處之部分激動劑，且一些經取代之喹啉型哌啶化合物為ORL-1受體處之拮抗劑。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物為ORL-1受體處之激動劑，及μ，κ及/或δ鴉片受體處，尤其是μ鴉片受體處之激動劑。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物為ORL-1受體處之部分激動劑，及μ，κ及/或δ鴉片受體處，尤其是μ鴉片受體處之激動劑。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物為ORL-1受體處之拮抗劑，及μ，κ及/或δ鴉片受體處，尤其是μ鴉片受體處之激動劑。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物為ORL-1受體處之激動劑，及μ，κ及/或δ鴉片受體處，尤其是μ鴉片受體處之拮抗劑。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物為ORL-1受體處之部分激動劑，及μ，κ及/或δ鴉片受體處，尤其是μ鴉片受體處之拮抗劑。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物為ORL-1受體處之拮抗劑，及μ，κ及/或δ鴉片受體處，尤其是μ鴉片受體處之拮抗劑。
本發明亦提供抑制細胞中ORL-1受體功能之方法，其包含將可表現ORL-1受體之細胞與有效以抑制細胞中ORL-1受體功能之量之經取代之喹啉型哌啶化合物接觸。此法可適合供試管內使用以作為分析法中之一部分來選定有用以供治療或預防動物病況之化合物。另外，此法可供活體內(動物諸如人類)使用以藉將動物之細胞與有效量之經取代之喹啉型哌啶化合物接觸。一實施例中，方法乃有用以治療或預防有此治療或預防需求之動物之疼痛。另一實施例中，方法乃有用以治療或預防有此治療或預防需求之動物之記憶病症，肥胖症，便秘，憂鬱症，痴呆症，或帕金森氏症。
本發明亦關於活化細胞中ORL-1受體功能之方法，其包含將可表現ORL-1受體之細胞與有效以活化細胞中ORL-1受體功能之量之經取代之喹啉型哌啶化合物接觸。此法可適合供試管內使用以作為分析法中之一部分來選定有用以供治療或預防疼痛，焦慮症，咳嗽，腹瀉，高血壓，癲癇，厭食症/惡病質，尿失禁，或藥物濫用之化合物。另外，此法可供活體內(動物諸如人類)使用以藉將動物之細胞與有效量之經取代之喹啉型哌啶化合物接觸。一實施例中，方法乃有用以治療或預防有此治療或預防需求之動物之疼痛。另一實施例中，方法乃有用以治療或預防有此治療或預防需求之動物之焦慮症，咳嗽，腹瀉，高血壓，癲癇，厭食症/惡病質，尿失禁，或藥物濫用。
含有可表現ORL-1受體之組織之實例包括(但不限定於)腦，脊髓，輸精管，及胃腸道組織。供分析可表現ORL-1受體之細胞之方法為技藝中已知，例如參見Y.Shimohigashi et al.,"Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociceptin,a naturally occurring nociceptive peptide,"J.Biol.Chem.271(39)：23642-23645(1996)；M.Narita et al.,"Identification of the G-protein coupled ORL1 receptor in the mouse spinal cord by[35S]-GTPγS binding and immunohistochemistry,"Brit.J.Pharmacol.128：1300-1306(1999)；G.Milligan,"Principles：Extending then utility of[35S]GTPγS binding assays,"TIPS 14：110-112(2003)：及S.Lazareno,"Measurement of agonist-stimulated[35S]GTPγS binding to cell membranes,"Methods in Molecular Biology Vol.106：231245(1999)。
4.6醫療性/預防性投服及本發明組成物
由於彼等之活性，故經取代之喹啉型哌啶化合物有利以用於人類及獸醫學醫藥中。如上所述，經取代之喹啉型哌啶化合物有用以治療或預防有此需求之動物之病況。本發明經取代之喹啉型哌啶化合物可投服予任何需要調節鴉片及/或ORL-1受體之動物。
當投服予動物時，經取代之喹啉型哌啶化合物可以組成物(其含有藥學上可接受之載體或賦形劑)之組份形 式投服。本發明組成物(其含有經取代之喹啉型哌啶化合物)可經口投服。經取代之喹啉型哌啶化合物亦可藉任何其它便利路徑投服，例如藉輸注或團注，藉經由上皮或皮膚黏膜層(例如經口，直腸部，及腸黏膜等)吸收，且可與第二種醫療活性劑一起投服。投服可為系統性或局部性。有各種不同之遞送系統係已知，例如包膠囊於微脂粒中，超細微粒，微膠囊，多重微粒，膠囊等，且可用以投服經取代之喹啉型哌啶化合物。
投服方法包括(但不限定於)皮內，肌內，腹膜內，非經腸部，靜脈內，皮下，鼻內，硬腦膜上，經口，舌下，腦內，陰道內，經皮，直腸部，藉吸入法，或局部，尤其耳，鼻，眼，或皮膚。投服方法則留給醫師判斷。大多數情況下，投服後將導致經取代之喹啉型哌啶化合物釋放至血流中。
特定實施例中，較佳將經取代之喹啉型哌啶化合物局部投服。其可藉(例如但不限定)手術期間局部輸注，局部塗敷，例如手術後與傷口敷料同時進行，藉注射法，經由導管，藉坐藥或灌腸劑，或用植入物(該植入物為多孔性，無孔性或凝膠性材質，包括膜，諸如矽橡膠膜，或纖維)而達成。
另一實施例中，可令人滿意的是將經取代之喹啉型哌啶化合物藉任何適當之路徑包括腦室內，鞘內，及硬腦膜上注射法，及灌腸劑之方式置入中樞神經系統或胃腸道中。腦室內注射可藉由腦室內導管(例如接觸至儲存槽， 諸如Ommaya儲存槽上)之協助而達成。
肺部投服亦可(例如)藉使用吸入器或噴霧器，及以氣溶膠劑調配，或經由灌注法(於氟碳或合成肺部表面活性劑中)達成。某些實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物可以傳統之結合劑及賦形劑諸如三酸甘油酯調配成坐藥形式。
當本發明之經取代之喹啉型哌啶化合物係藉注射法(例如連續輸注或團注)置入以供非經腸部投服時，供非經腸部投服之配方可為懸浮液，溶液，乳膠(於油性或水性載劑中)之形式，且此配方可進一包含藥學上必要之添加劑諸如一或多種安定劑，懸浮劑，分散劑等。本發明之經取代之喹啉型哌啶化合物亦可為粉末之形式以供再構成成可注射配方。
另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物可於囊泡中，尤其於微脂粒中遞送(參見Langer,Science 249：1527-1533(1990)；及Treat et al.,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327及353-365(1989))。
尚另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物可於控釋型系統或緩釋型系統中遞送(例如參見Goodson,"Dental Applications"(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release,Vol.2,Applications and Evaluation,R.S.Langer and D.L.Wise eds.,CRC Press(19840)。於Langer,Science 249：1527-1533(1990))之回顧中所討論之 其它控釋型系統或緩釋型系統可予使用。一實施例中，可使用泵(Langer,Science 249：1527-1533(1990)；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald et al.,Surgery 88：507(1980)；及Saudek et al.,N.Eng.J.Med.321：574(1989))。另一實施例中，可使用高分子材料(參見Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds.,1984)；Ranger and Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy et al.,Science 228：190(1985)；During et al.,Ann.Neurol.25：351(1989)；及Howard et al.,J.Neurosurg.71：105(1989))。尚另一實施例中，控釋-或緩釋型系統可置於經取代之喹啉型哌啶化合物目標例如脊柱，腦或胃腸道等之近側，故僅需要系統劑量之一小部分。
本發明組成物可隨意地包含適量之藥學上可接受之賦形劑以提供適於投服予動物之形式。此藥學賦形劑可為稀釋劑，懸浮劑，溶解劑，結合劑，崩解劑，防腐劑，著色劑，潤滑劑等。藥學賦形劑可為液態，諸如水或油，包括石油醚，動物，植物或合成來源者，諸如花生油，大豆油，礦油，芝麻油等。藥學賦形劑可為鹽水，金合歡膠，凝膠，澱粉糊，滑石，角質，矽膠，尿素等。此外，輔助劑，安定劑，稠化劑，潤滑劑及著色劑亦可使用。一實施例中，當投服予動物時，藥學上可接受之賦形劑為無菌。 當經取代之喹啉型哌啶化合物係靜脈內投服時，則以水為特別有用之賦形劑。鹽水溶液及水性右旋糖及甘油溶液亦可用以作為液態賦形劑，尤其供注射溶液用。適當之藥學賦形劑亦包括澱粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，凝膠，麥芽，米，麵粉，白堊，矽膠，硬脂酸鈉，單硬脂酸甘油酯，滑石，氯化鈉，脫脂奶粉，甘油，丙二醇，水，乙醇等。如有需要，本發明組成物亦可含有較小量之濕化劑或乳化劑，或pH緩衝劑。可用以調配口服劑型用之藥學上可接受之載體及賦形劑之特定實例乃述於Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)中。
本發明組成物可採用溶液，懸浮液，乳膠，片劑，藥丸，丸劑，膠囊，含液體之膠囊，粉末，緩釋型配方，坐藥，乳膠，氣溶膠，噴霧，懸浮液，或適用之任何其它形式。一實施例中，組成物為膠囊形式(例如參見U.S.Patent No.5,698,155)。適當藥學賦形劑之其它實例乃述於Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.1995)中，其乃併入本文中以供參考。
一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物係根據常規步驟調配成適於供口服予人類之組成物形式。待經口遞送之經取代之喹啉型哌啶化合物可例如為片劑，膠囊，凝膠膠囊，囊片，錠劑，水性或油性溶液，懸浮液，顆粒，粉末，乳膠，糖漿，或酏劑。當將經取代之喹啉型 哌啶化合物置入口服片劑中時，此片劑可為壓縮，片劑碾磨化，腸溶，糖衣，薄膜衣，多重壓縮或多層化。供製造固態口服劑型之技術及組成物乃述於Marcel Dekker,Inc所公布之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz,eds.,2nd ed.)中。供製造片劑(壓縮或塑膜)，膠囊(硬及軟凝膠)及藥丸之技術及組成物亦述於Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol,ed.,16th ed.,Mack Publishing,Easton,PA 1980)中。
液態口服劑型包括水性及非水性溶液，乳膠，懸浮液，及由非-泡騰顆粒中再構成之溶液及/或懸浮液，且隨意地含有一或多種適當溶劑，防腐劑，乳化劑，懸浮劑，稀釋劑，甜化劑，著色劑，增香劑等。供製造液態口服劑型之技術及組成物乃述於Marcel Dekker,Inc所公布之Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems,(Lieberman,Rieger and Banker,eds)中。
當經取代之喹啉型哌啶化合物係非經腸部注射時，其可為(例如)等張無菌溶液形式。另外，當經取代之喹啉型哌啶化合物係待吸入時，其可調配至乾氣溶膠中或可調配至水性或部分水性溶液中。
經口投服之經取代之喹啉型哌啶化合物可含有一或多種化劑，例如甜化劑諸如果糖，阿斯巴甜或糖精；增香劑諸如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；及防腐劑，以提供藥學上美味之製劑。而且，當為片劑或藥丸形式時，組成 物可予包衣以延緩於胃腸道中之崩解及吸收，因而提供在延長時間內之緩釋作用。環繞著滲透活性傳動化合物之選擇性滲透膜亦適於供口服組成物用。在這些後者之平台中，來自環繞膠囊之環境中之流體乃被傳動化合物所吸取，其膨脹而經由縫隙置換化劑或化劑組成物。與即釋型配方之尖形剖面相反，這些遞送平台可提供實質零級之遞送剖面。延時之材料諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯亦可使用。口服組成物可包括標準之賦形劑諸如甘露糖醇，乳糖，澱粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，纖維素及碳酸鎂。一實施例中，賦形劑為藥學級。
經取代之喹啉型哌啶化合物可藉控釋或緩釋方式或藉由熟知技藝者已知之遞送裝置投服。實例包括(但不限定於)彼些述於U.S.Patent No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；及5,733,566中者，每一者均併入本文中以供參考。此些劑型可使用各種不同比例之能提供期望釋放剖面之(例如)羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，其它聚合物基質，凝膠，滲透膜，滲透系統，多層包衣，微細微粒，微脂粒，微球，或其組合而將一或多種活性成分控釋或緩釋。熟知技藝者已知之適當控釋或緩釋型配方(包括本文中所述者)可輕易選擇以供與本發明活性成分使用。故本發明包含適於供口服之單一單位劑型諸如(但不限定於)適合控釋或緩釋之片劑，膠囊，凝膠膠 囊，及囊片。
與其非控釋型或非緩釋型相似份相比之下，控釋型或緩釋型藥學組成物可具有共同之改善藥物醫療之目標。一實施例中，控釋型或緩釋型藥學組成物包含最小量之經取代之喹啉型哌啶化合物以在最小量之時間內治療或預防病況或其症狀。控釋型或緩釋型組成物之優點包括延長藥物活性，降低劑量頻率，及增加病患順從性。此外，控釋型或緩釋型組成物可順利地影響作用開始之時間或其它特性(諸如經取代之喹啉型哌啶化合物之血液濃度)，故可降低不利副作用之發生。
控釋型或緩釋型藥學組成物最初乃釋出可立即產生期望醫療或預防效應之量之經取代之喹啉型哌啶化合物，再逐漸且連續地釋出其它量之經取代之喹啉型哌啶化合物以長時間地維持其醫療或預防效應。欲保持體內經取代之喹啉型哌啶化合物之濃度恆定，經取代之喹啉型哌啶化合物可以替換身體所代謝及排泄之經取代之喹啉型哌啶化合物之量之速率而由劑型中釋出。活性成分之控釋及緩釋可藉由各種不同條件刺激，包括(但不限定於)pH改變，溫度改變，酵素之濃度或利用率，水之濃度或利用率，或化合物之其它生理條件來刺激。
有效以治療或預防病況之經取代之喹啉型哌啶化合物之量可藉標準之臨床技術測得。此外，試管內或活體內分析法可隨意地使用以協助鑑定出最理想之劑量範圍。所使用之精確劑量亦依(例如)投服路徑，病況嚴重度而 定，且可根據醫師判斷及/或每一種動物之情況決定。其其它實例中，必定依待治療動物之體重及身體條件(例如肝及腎功能)，待治療之苦惱事由，症狀之嚴重度，劑量間隔頻率，任何有害副作用之存在，及所用特定化合物等而存在變異性。
雖然動物之適當有效劑量範圍由每天約0.01毫克/公斤體重至約3000毫克/公斤體重，然而典型劑量由每天0.01毫克/公斤體重至約2500毫克/公斤體重或由每天0.01毫克/公斤體重至約1000毫克/公斤體重。一實施例中，有效劑量為每天約100毫克/公斤動物體重或更低。另一實施例中，有效劑量範圍由每天約0.01毫克/公斤動物體重至約100毫克/公斤體重之經取代之喹啉型哌啶化合物，另一實施例中，由每天約0.02毫克/公斤動物體重至約50毫克/公斤體重，且另一實施例中，由每天約0.025毫克/公斤動物體重至約20毫克/公斤體重。
投服可為單一劑量或離散劑量形式。一實施例中，有效劑量係約每24小時投服直至病況減輕為止。另一實施例中，有效劑量係約每12小時投服直至病況減輕為止。另一實施例中，有效劑量係約每8小時投服直至病況減輕為止。另一實施例中，有效劑量係約每6小時投服直至病況減輕為止。另一實施例中，有效劑量係約每4小時投服直至病況減輕為止。本文中所述之有效劑量係指總投服量；亦即，如果投服一種以上之經取代之喹啉型哌啶化合物，則有效劑量相當於總投服量。
當可表現ORL-1受體，μ-鴉片受體，κ-鴉片受體及/或δ-鴉片受體之細胞於試管內與經取代之喹啉型哌啶化合物接觸時，有效以抑制或活化細胞中受體功能之量典型在約10-12莫耳/升至約10-4莫耳/升之範圍內，一實施例中，由約10-12莫耳/升至約10-5莫耳/升，另一實施例中，由約10-12莫耳/升至約10-6莫耳/升，且另一實施例中，由約10-12莫耳/升至約10-9莫耳/升藥學上可接受載體或賦形劑之溶液或懸浮液。一實施例中，包含經取代之喹啉型哌啶化合物之溶液或懸浮液之量由約0.01微升至約1毫升。另一實施例中，溶液或懸浮液之量約200微升。
一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物對人類ORL-1受體之結合力(Ki)約1000 nM或更低，或者另一實施例中約500 nM或更低，另一實施例中約100 nM或更低，另一實施例中約50 nM或更低，或者另一實施例中約20 nM或更低，或者另一實施例中約5 nM或更低。結合力Ki可以技藝中已知之方法測量，例如藉使用來自表現ORL-1受體之重組HEK-293細胞中之膜進行分析。
典型上，經取代之喹啉型哌啶化合物結合至ORL-1受體上之Ki值(nM)約300或更低。一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約100或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約35或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約20或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki 值(nM)約15或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約10或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約4或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約1或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約0.4或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約0.1或更低。
ORL-1GTP EC50為化合物於ORL-1受體處提供50%最大反應所需之化合物濃度。經取代之喹啉型哌啶化合物典型具有約5000或更低之ORL-1 GTP EC50(nM)以刺激ORL-1受體功能。一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約1000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約100或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約80或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約50或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約35或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約15或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約10或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約4或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約1或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約0.4或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約0.1或更低。
ORL-1 GTP Emax(%)為相對於孤啡肽(標準ORL-1激動劑)所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。典型上，充作激動劑之本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)約50%或更多。一實施例中，激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)約75%或更多。另一實施例中，激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)約85%或更多。另一實施例中，激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)約95%或更多。另一實施例中，激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)約100%或更多。典型上，充作部分激動劑之經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)小於約10%。一實施例中，部分激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)小於約20%。另一實施例中，部分激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)小於約30%。另一實施例中，部分激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)小於約40 %。另一實施例中，部分激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)小於約50%。
一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物對人類μ-鴉片受體之結合力(Ki)約1000 nM或更低，或者另一實施例中約500 nM或更低，另一實施例中約100 nM或更低，另一實施例中約50 nM或更低，或者另一實施例中約20 nM或更低，或者另一實施例中約5 nM或更低。
典型上，經取代之喹啉型哌啶化合物結合至μ-鴉片受體上之Ki值(nM)約3000或更低。一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約1000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約650或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約525或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約250或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約100或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約10或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約1或更低。
μ GTP EC50為化合物於μ-鴉片受體處提供50%最大反應所需之化合物濃度。經取代之喹啉型哌啶化合物典型具有約5000或更低之μ GTP EC50(nM)以刺激μ-鴉片受體功能。一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約4100或更低。另一實施例 中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約3100或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約2000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約1000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約100或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約10或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約1或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約0.4或更低。
μ GTP Emax(%)為相對於DAMGO(標準μ激動劑)所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。典型上，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)約10%或更多。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)約20%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)約50%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)約65%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)約75%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)約88%或更多。
典型上，經取代之喹啉型哌啶化合物結合至κ-鴉片 受體上之Ki值(nM)約20,000或更低。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物實質無活性。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約10,000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約5000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約1000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約500或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約300或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約100或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約50或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約20或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約15或更低。
κ GTP EC50為化合物於κ受體處提供50%最大反應所需之化合物濃度。經取代之喹啉型哌啶化合物典型具有約20,000或更低之κ GTP EC50(nM)以刺激κ-鴉片受體功能。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約10,000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約5000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約2000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約1500或更 低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約800或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約500或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約300或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約100或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約50或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約25或更低。
κ GTP Emax(%)為相對於U69,593所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。典型上，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)約10%或更多。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)約15%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)約30%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)約40%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)約45%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)約75%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)約90%或更多。
典型上，經取代之喹啉型哌啶化合物結合至δ受體上之Ki值(nM)約20,000或更低。一實施例中，經取代 之喹啉型哌啶化合物實質無活性。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約10,000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約9000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約7500或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約6500或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約5000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約3000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約2500或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約1000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約500或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約350或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約250或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約100或更低。
δ GTP EC50為化合物於δ受體處提供50%最大反應所需之化合物濃度。經取代之喹啉型哌啶化合物典型具有約20,000或更低之δ GTP EC50(nM)以刺激δ鴉片受體功能。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約10,000或更低。另一實施例中，經取 代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約1000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約100或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約90或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約50或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約25或更低。
δ GTP Emax(%)為相對於蛋內啡肽所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。典型上，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)約10%或更多。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)約30%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)約50%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)約75%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)約90%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)約100%或更多。
經取代之喹啉型哌啶化合物可於使用在人體之前，於試管或活體內分析期望之醫療或預防活性。動物模型系統可用以證實安全性及效力。
供治療或預防有此需求之動物之病況之方法可進一步包含將經取代之喹啉型哌啶化合物(亦即第一醫療劑) 與第二醫療劑共同投服。一實施例中，第二醫療劑係以有效量投服。
第二醫療劑之有效量係由熟知技藝依化劑而得知。然而當然亦可在熟知技藝者權限範圍內決定第二醫療劑最理想有效-量範圍。組合之經取代之喹啉型哌啶化合物及第二醫療劑可加成地作用或協同地作用以治療同一病況，或者彼等可彼此獨立地作用而使經取代之喹啉型哌啶化合物治療或預防第一種病況而第二醫療劑治療或預防第二種病症，此病症可與第一種病況相同或為另一種病症。本發明一實施例中，當將第二醫療劑投服予動物以供治療病況(例如疼痛)時，經取代之喹啉型哌啶化合物之最小有效量小於當未投服第二醫療劑時之最小有效量。此實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物及第二醫療劑可協同地作用以治療或預防病況。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物及第二醫療劑係以含有有效量經取代之喹啉型哌啶化合物及有效量第二醫療劑之單一組成物形式同時投服。另外，含有有效量經取代之喹啉型哌啶化合物之組成物及含有有效量第二醫療劑之第二組成物可同時投服。另一實施例中，有效量之經取代之喹啉型哌啶化合物係在投服有效量第二醫療劑之前或之後投服。此實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物係在第二醫療劑發揮其醫療效應時投服，或者第二醫療劑係在經取代之喹啉型哌啶化合物發揮其醫療效應時投服以供療或預防病況。
第二醫療劑可為(但不限定於)鴉片激動劑，非-鴉 片止痛劑，非類固醇性抗發炎劑，抗偏頭痛劑，Cox-II抑制劑，5-脂氧酶抑制劑，止吐劑，β-腎上腺素激導性阻斷劑，抗驚厥劑，抗憂鬱劑，Ca2+-管道阻斷劑，抗癌劑，治療或預防尿失禁(UI)劑，治療或預防焦慮症劑，治療或預防記憶病症劑，治療或預防肥胖症劑，治療或預防便秘劑，治療或預防咳嗽劑，治療或預防腹瀉劑，治療或預防高血壓劑，治療或預防癲癇劑，治療或預防厭食症/惡病質劑，治療或預防藥物濫用劑，治療或預防潰瘍劑，治療或預防炎性腸病(IBD)劑，治療或預防腸躁症(IBS)劑，治療或預防成癮症劑，治療或預防帕金森氏症劑，治療或預防中風劑，治療或預防痙攣症劑，治療或預防搔癢病況劑，治療或預防精神病劑，治療或預防亨丁頓舞蹈症劑，治療或預防ALS劑，治療或預防認知病劑，治療或預防偏頭痛劑，抑制嘔吐劑，治療或預防運動困難劑，治療或預防憂鬱症劑，及其任何混合。
有用之鴉片激動劑實例包括(但不限定於)阿華吩坦尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄嗎啡、貝奇米特(bezitramide)、丁基原啡因(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、氯硝胺咪(clonitazene)、可待因(codeine)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩嗎啡酮(diamorphine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡、地美沙多(dimenoxadol)、美 沙醇(dimepheptanol)、甲丁胺(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡、依托尼泰(etonitazene)、吩坦尼(fentanyl)、海洛因、氫考酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替定(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替定(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙冬(methadone)、美托酮(metopon)、嗎啡、麥羅啡(myrophine)、納布啡(nalbuphIne)、罌粟鹼(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、丙烯嗎啡(nalorphine)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹哌酮(norpipanone)、鴉片、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、阿片全鹼(papaveretum)、潘他唑新(pentazocine)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾嗎梡(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、去痛定(piminodine)、哌腈米特(piritramide)、普羅庚嗪(propheptazine)、二甲哌替定(promedol)、異丙哌替定(properidine)、丙吡蘭(propiram)、普帕西芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、西馬多(tramadol)，其藥學 上可接受之衍生物，或其任何混合物。
某些實施例中，鴉片激動劑擇自可待因(codeine)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、氫考酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、西馬多(tramadol)、羥嗎啡酮(oxymorphone)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用之非-鴉片止痛劑實例包括非類固醇性抗消炎藥，諸如阿斯匹靈、布洛芬(ibuprofen)、雙氯酚酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、頭孢唑(benoxaprofen)、氟吡洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡咯芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、丙嗪(oxaprozin)、普馬洛芬(pramoprofen)、木若洛芬(muroprofen)、三洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、阿明洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、平那酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯胺苯酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)、托芬美酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、 氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。其它適當之非鴉片止痛劑包括下列之非限制性化學類之止痛劑，退熱劑，非類固醇性抗消炎藥：水楊酸衍生物，包括阿斯匹靈、水楊酸鈉、三水楊酸膽鹼鎂、雙水楊酸酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、水楊基水楊酸、水楊氮磺吡啶(sulfasalazine)、及偶氮水楊酸(olsalazin)；對位-胺基酚衍生物包括乙醯胺酚及非那西丁(phenacetin)；吲哚及茚乙酸，包括吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、及依托度酸(etodolac)；雜芳基乙酸，包括托美汀(tolmetin)、雙氯酚酸(diclofenac)、及酮洛芬(ketoprofen)；鄰胺基苯甲酸，包括甲芬那酸(mefenamic acid)及甲氯胺苯酸(meclofenamic acid)；烯醇酸，包括昔康類(oxicams)(吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam))，及吡唑烷二酮類(保泰松(phenylbutazone)及羥芬沙隆(oxyphenthartazone))；及烷酮，包括萘丁美酮(nabumetone)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。欲求非類固醇性抗消炎藥之更詳細說明，請參見Paul A.Insel,Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(P.B.Molinhoff and R.W.Ruddon eds.,9th ed 1996)，及G.R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，其乃併入本文中以供參考。
有用之Cox-II抑制劑及5-脂氧酶抑制劑，以及其組合，乃述於U.S.Patent No.6,136,839中，其乃整體併入本文中以供參考。有用之Cox-II抑制劑實例包括(但不限定於)塞來昔布(celecoxib)、DUP-697、氟舒胺(flosulide)、美洛昔康(meloxicam)、6-MNA、L-745337、羅非昔布(rofecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺(flosulide)、D-1367、SC-5766、PD-164387、依托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用之抗偏頭痛劑之實例包括(但不限定於)阿匹必利(alpiropride)、溴麥角隱亭(bromocriptine)、雙氫麥角胺、多拉斯瓊(dolasetron)、麥角鹼(ergocornine)、麥角異柯寧鹼(ergocorninine)、麥角隱亭(ergocryrtine)、麥角新鹼(ergonovine)、麥角(ergot)、麥角胺(ergotamine)、乙酸氟美烯酮(flumedroxone acetate)、磺醯異丙嗪(fonazine)、酮色林(ketanserin)、麥角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基麥角新鹼(methylergonovine)、美西麥角(methysergide)、美托洛爾(metoprolol)、那拉曲坦 (naratriptan)、奧昔托隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛爾(propranolol)、利培酮(risperidone)、利扎曲普坦(rizatriptan)、舒馬普坦(sumatriptan)、噻嗎洛爾(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲坦(zolmitriptan)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用之抗驚厥劑實例包括(但不限定於)乙醯苯丁基脲(acetylpheneturide)、阿布妥因(albutoin)、阿洛雙酮(aloxidone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、4-胺基-3-羥基丁酸、苯乳胺(atrolactamide)、貝克拉胺(beclamide)、布拉胺酯(buramate)、溴化鈣、卡馬西平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、地西美得(decimemide)、地沙雙酮(diethadione)、二甲雙酮(dimethadione)、地辛妥英(doxenitroin)、依特比妥(eterobarb)、依沙雙酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥英(ethotoin)、非爾胺酯(felbamate)、氟苯乙碸(fluoresone)、加巴噴丁(gabapentin)、5-羥基色胺酸、拉莫三嗪(lamotrigine)、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美沙妥英(methetoin)、甲琥胺(methsuximide)、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內醯脲、3-甲基-5-苯基乙內醯脲、那可比妥(narcobarbital)、尼美西泮(nimetazepam)、硝基安定(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、甲乙雙酮 (paramethadione)、苯乙醯脲(phenacemide)、非沙比妥(phenetharbital)、苯丁醯脲(pheneturide)、戊巴比妥、苯琥胺(phensuximide)、苯甲基巴比妥酸、苯妥英(phenytoin)、苯噻妥英鈉(phethenylate sodium)、溴化鉀、普加巴林(pregabaline)、撲米酮(primidone)、普羅加比(progabide)、溴化鈉、茄(solanum)、溴化鍶、琥氯非尼(suclofenide)、硫噻嗪(sulthiame)、替群妥英(tetrantoin)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲雙酮(trimethadione)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊醯胺(valpromide)、胺己烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
有用Ca2+-管道阻斷劑之實例包括(但不限定於)苄普地爾(bepridil)、克崙硫卓(clentiazem)、地爾硫(diltiazem)、芬地林(fendiline)、加洛帕米(gallopamil)、米貝拉地爾(mibefradil)、普尼拉明(prenylamine)、司莫地爾(semotiadil)、特羅地林(terodiline)、維拉帕米(verapamil)、氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、依福地平(efonidipine)、依高地平(elgodipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平 (nifedipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、桂利嗪(cinnarizine)、氟桂利嗪(flunarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、苄環烷(bencyclane)、依他苯酮(etafenone)、泛托法隆(fantofarone)、哌克昔林(perhexiline)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
供治療或預防尿失禁(UI)之有用醫療劑實例包括(但不限定於)丙胺太林(propantheline)，丙咪嗪(imipramine)，莨菪鹼(hyoscyamine)，奧昔布寧(oxybutynin)，雙環胺(dicyclomine)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
供治療或預防焦慮症之有用醫療劑實例包括(但不限定於)苯並二氮平類諸如阿普唑崙(alprazolam)，溴替唑侖(brotizolam)，氯氮卓(chlordiazepoxide)，氯巴佔(clobazam)，氯硝西泮(clonazepam)，二鉀氯氮卓(clorazepate)，地莫西泮(demoxepam)，安定(diazepam)，艾司唑侖(estazolam)，氟嗎西尼(flumazenil)，氟氮平(flurazepam)，哈拉西泮(halazepam)，勞拉西泮(lorazepam)，咪達唑崙(midazolam)，硝西泮(nitrazepam)，去甲西泮(nordazepam)，奧沙西泮(oxazepam)，普拉西泮(prazepam)，誇西泮(quazepam)，替馬西泮(temazepam)，及三唑崙(triazolam)；非-苯並二 氮平類化劑，諸如丁螺環酮(buspirone)，吉哌隆(gepirone)，伊沙匹隆(ipsapirone)，替螺酮(tiospirone)，若匹酮(zolpicone)，佐沛眠(zolpidem)，及扎來普隆(zaleplon)；鎮定劑諸如巴比妥類，例如異戊巴比妥(amobarbital)，阿普巴比妥(aprobarbital)，丁巴比妥(butabarbital)，布他比妥(butalbital)，甲苯巴比妥(mephobarbital)，美沙比妥(metharbital)，戊巴比妥，苯巴比妥，司可巴比妥(secobarbital)，及硫噴妥鈉(thiopental)；及丙二醇胺基甲酸酯類諸如甲丙胺酯(meprobamate)及泰巴胺酯(tybamate)；其藥學上可接受之衍生物；或其任何混合物。
供治療或預防腹瀉之有用醫療劑實例包括(但不限定於)苯乙哌啶(diphenoxylate)，洛哌丁胺(loperamide)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
供治療或預防癲癇之有用醫療劑實例包括(但不限定於)卡馬西平(carbamazepine)，乙琥胺(ethosuximide)，加巴噴丁(gabapentin)，拉莫三嗪(lamotrigine)，苯巴比妥，苯妥英(phenytoin)，撲米酮(primidone)，丙戊酸(valproic acid)，三甲雙酮(trimethadione)，苯並二氮平類，γ-乙烯基GABA，乙醯唑胺(acetazolamide)，非爾胺酯(felbamate)，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
供治療或預防藥物濫用之有用醫療劑實例包括(但不限定於)美沙冬(methadone)，地昔帕明(desipramine)，阿 曼他丁(amantadine)，氯西汀(fluoxetine)，丁基原啡因(buprenorphine)，鴉片激動劑，3-苯氧基吡啶，乙酸左醋美沙朵氫氯酸鹽(levomethadyl acetate hydrochloride)，血清素拮抗劑，其藥學上可接受之衍生物，或其任何混合物。
非類固醇性抗發炎劑，5-脂氧酶抑制劑，止吐劑，β-腎上腺素激導性阻斷劑，抗憂鬱劑，及抗癌劑為技藝中已知且可由熟知技藝者選定。供療或預防記憶病症，肥胖症，便秘，咳嗽，高血壓，厭食症/惡病質，潰瘍，炎性腸病(IBD)，腸躁症(IBS)，成癮症，帕金森氏症，中風，痙攣症，搔癢病況，精神病，亨丁頓舞蹈症，ALS，認知病，偏頭痛，運動困難，憂鬱症，及/或治療，預防或抑制嘔吐之有用醫療劑之實例包括技藝中已知者且可由熟知技藝者選定。
本發明組成物係藉由下列方法製備，包括將經取代之喹啉型哌啶化合物或其藥學上可接受之衍生物與藥學上可接受之載體或賦形劑混合。混合可使用己知將化合物(或衍生物)與藥學上可接受之載體或賦形劑混合之方法完成。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物係以有效量存在於組成物中。
4.7.套組
本發明進一步提供套組，其可將經取代之喹啉型哌啶化合物之操作及投服予動物之過程簡化。
木發明之典型套組包含經取代之喹啉型哌啶化合物之單位劑型。一實施例中，單位劑型包含第一種容器，其可為無菌且含有有效量之經取代之喹啉型哌啶化合物及藥學上可接受之載體或賦形劑。套組可進一步包含第二醫療劑之單位劑型，例如含有有效量第二醫療劑及藥學上可接受之載體或賦形劑之第二種容器。另一實施例中，套組包含含有有效量經取代之喹啉型哌啶化合物，有效量第二醫療劑及藥學上可接受之載體或賦形劑之容器。第二醫療劑之實例包括(但不限定於)上列者。
本發明可進一步包含有用以供單位劑型投服之裝置。此裝置之實例包括(但不限定於)注射器，滴注袋，貼布，吸入器，及灌腸袋。
下列實例係提出以助於明瞭本發明，而不應解釋成特定地限制本文所述及所申請專利之本發明。本發明之此些變異，包括未知或稍後發展之所有同等物之取代(在熟知技藝者權限範圍內)，配方之變化及實驗設計之變化，均併入本文中視為落在本發明範圍內。
下列實例說明本發明之各種不同觀點，且無論如何不得解釋為對申請專利範圍之限制。
5.1實例1
1-環辛基哌啶-4-酮(式AA化合物)購自Vasudha Pharma Chem LTD(Hyderabad,Andhra Pradesh,India)。
令式AA化合物(10.00克，48.0毫莫耳)及1,2-苯二胺(10.38克，96.0毫莫耳，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)懸浮於200毫升二氯甲烷中。再將三乙醯氧基氫硼化鈉(NaBH(OAc)3，30.42克，144.0毫莫耳，Acros Organics,Geel,Belgium)及乙酸(10毫升)加至此混合物中。而後將反應混合物於約25℃之溫度下攪拌24小時，其後將反應混合物以每次約200毫升之水萃取10次。將有機部分乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮至乾，即得9.48克淡橙色油狀之式AB化合物(產率65.6%)。
式AB化合物之本體，N 1-(1-環辛基哌啶-4-基)苯-1,2-二胺，係使用液態層析/質譜術(LC/MS)證實。
化合物AB：LC/MS(95%,tr=1.832分)：m/z=301.1[M+H]+(計算值：302.2)。
將二碳酸二第三丁酯((BOC)2O，144毫克，0.66毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至於0℃下之199毫克(0.66毫莫耳)式AB化合物及過量碳酸氫鈉之10毫升二氯甲烷懸浮液中。加入後，將反應混合物加溫至約25℃之溫度並攪拌2小時。而後將反應混合物倒至矽膠柱上並以5%：95%甲醇：二氯甲烷洗提，即得247毫克淡黃色固狀之式AC化合物(產率93%)。
式AC化合物之本體，2-(1-環辛基哌啶-4-基胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯，係使用1H NMR證實。
化合物AC：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.24(bs,1H),6.98(dt,1H,J=1.5,8Hz),6.67(m,2H),6.12(bs,1H),3.53(bs,1H),3.13(m,1H),2.71(m,2H),2.56(m,1H)，2.27(t,2H,J=10Hz),1.95(m,2H),1.70-1.35(m,15H),1.43(s,9H)。
將2-氯基乙醯氯(0.047毫升，.57毫莫耳，Sigma-Aldrich)經由注射管加至於0℃下之230毫克式AC化合物及過量碳酸氫鈉之二氯甲烷懸浮液中。加入後，將反應混合物加溫至約25℃之溫度並攪拌另30分鐘。其後將反應混合物於減壓下蒸發至乾，即得273毫克式AD化合物(產率>98%)。
式AD化合物之本體，2-(2-氯基-N-(1-環辛基哌啶-4-基)乙醯胺基)苯基胺基甲酸第三丁酯，係使用質譜術(MS)證實。
化合物AD：MS：m/z=478(M+1)(計算值：477)。
將50毫克式AD化合物加至於0℃下之3毫升N,N-二甲基甲醯胺中。再將過量之氫化鈉(3當量，Sigma-Aldrich)加至此混合物中。其後將反應混合物加溫至約25℃之溫度並攪拌10分鐘。冷卻至0℃後，藉加入冰水以令反應混合物之反應中止。再將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，而後以鹽水清洗兩次。將鹽水以乙酸乙酯萃取。將有機部分結合，乾燥(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物使用矽膠柱並以乙酸乙酯洗提予以層析，即得式AE化合物(產率>98%)。
式AE化合物之本體，4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸第三丁酯，係使用1H NMR證實。
化合物AE：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.63(bs,1H),7.34(dd,1H,J=1.5,8Hz),7.13(dt,1H,J=1.5,8Hz),7.08(dt,1H,J=1.5,8Hz),4.29(s,2H),4.29(m,1H),2.92(bd,2H,J=10Hz),2.66(m,1H),2.54(m,2H),2.36(t,2H,J=10Hz),1.80-1.43(m,16H),1.54(s,9H)。
將式AE化合物加至於約25℃之溫度下之4N氫氯酸之1,4-二烷液中30分鐘，而後於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以乙酸乙酯稀釋及以飽和水性碳酸氫鈉溶液 清洗。而後將有機部分乾燥(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮以得餘留物。繼而將餘留物藉製備TLC(以15%：85%甲醇：二氯甲烷洗提)予以層析，即得31毫克式85之經取代之喹啉型哌啶化合物(產率98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物85之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物85：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：12.21(bs,0.5H),7.78(m,1H),6.99(m,1H),6.87(t,1H,J=8Hz),6.66(d,1H,J=8Hz),5.03(bs,1H),3.79(s,2H),3.71(s,1H),3.34(m,4H),2.95(m,1H),2.19(m,1H),1.8-1.3(m,18H)；MS：m/z=342(M+1)(計算值：341)。
5.2實例2
將190毫克(0.63毫莫耳)式AB化合物與7毫升二 氯甲烷混合。再將碳酸氫鈉(158毫克，1.89毫莫耳)加入，而後將所得懸浮液於0℃下攪拌。繼而將2-氯基乙醯氯(0.051毫升，0.63毫莫耳)經由注射管逐滴加至懸浮液中。加入後，將反應混合物加溫至約25℃之溫度並攪拌10分鐘。繼而將反應混合物於減壓下蒸發至乾，將乙腈加入，再將所得懸浮液於80℃下加熱48小時。而後將懸浮液倒至矽膠柱上並以5%：95%甲醇：二氯甲烷洗提，即得168毫克淡黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物86(產率78%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物86之本體，4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物86：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.53(bs,1H),6.93(dt,1H,J=1.5,8Hz),6.69(m,2H),3.71(s,2H),3.43(m,1H),2.88(m,2H),2.61(m,1H),2.31(m,2H),1.80-1.38(m,18)；MS：m/z=342(M+1)(計算值：341)。
5.3實例3
將式AB化合物(14.40克，47.84毫莫耳)加至100毫升無水二氯乙烷中。再將混合物逐滴加至草醯二氯(8.37克，66.44毫莫耳，Sigma-Aldrich)之200毫升二氯乙烷溶液中。於氬氣氛下，將所得混合物於約25℃之溫度下機械攪拌1小時。而後將混合物加溫至60℃10小時。繼而將混合物冷卻至約25℃之溫度，再將溶劑於減壓下移除。將餘留之材質加至300毫升甲醇中，而後吸附至矽膠上以得餘留物，將其以經過100%：0%乙酸乙酯：甲醇至0%：100%乙酸乙酯：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析。將產物溶離份結合及於減壓下濃縮至乾，即得10.0克淡橙色固狀之式BA化合物(產率58%)。
式BA化合物之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹啉-2,3(1H,4H)-二酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式BA化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.81(1H,m),7.31(3H,m),3.57(3H,m),3.43(2H,m),3.22(2H,m),2.17(4H,m),1.99(4H,m),1.78-1.46(14H,m)；LC/MS(100%,tr=5.011分)：m/z=356.3[M+H]+(計算值：355.5)。
將三乙胺(2毫莫耳)及磷醯氯(5毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至於25℃下之式BA化合物(784毫克，2毫莫耳)之甲苯(15毫升)及N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)懸浮液中。再邊攪拌邊將反應混合物加溫至100℃。淺黃色固狀物乃於30分鐘後形成。其後，將混合物冷卻至約25℃之溫度，過濾，以1：5乙酸乙酯：乙醚清洗兩次 (每次清洗使用10毫升)，及於減壓下、於60℃下乾燥12小時，即得712毫克無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物404(產率87%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物404之本體，3-氯基-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物404：1H NMR：δH(300MHz,DMSO)：8.11(1H,br),7.79(1H,d,J=8Hz),7.67(1H,m),7.44(1H,t,J=8Hz),5.11(1H,br),3.45-3.30(4H,m),3.11(2H,m),1.96(2H,m),1.73(2H,d,J=8Hz),1.76-1.42(13H,m)。
將三乙胺(0.38毫莫耳)及2-胺基乙醇(0.57毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至於25℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物404(80毫克，0.19毫莫耳)之乙腈(3毫升)懸浮液中。再將所得反應混合物於80℃下攪拌90分鐘。冷卻至約25℃並以水(3毫升)令反應中止後，乃形成白色沉澱物。將沉澱物過濾，以水清洗，及於減壓下、於60℃下乾燥12小時，即得55毫克淡黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物3(產率73%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物3之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(2-羥乙基胺基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物3：1H NMR：δH(300MHz,DMSO)：7.66(1H,m),7.44-7.32(2H,m), 7.18(2H,m),4.82(1H,t,J=5.4Hz),4.67(1H,br),3.58(2H,q,J=5.7Hz),3.47(2H,q,J=5.7Hz),2.86-2.68(5H,m),2.43-2.36(2H,m),1.72-1.41(16H,m)；MS：m/z=436.9[M+H]+(計算值：435.4)。
5.4實例4
以類似於實例3之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物404中製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物。
經取代之喹啉型哌啶化合物1係藉使用嗎啉(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇而製得(產率96%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物1之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-嗎啉基喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物1：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.67(1H,d,J=8Hz),7.45(1H,d,J=8Hz),7.28(2H,t,J=8Hz),7.21(2H,t,J=8Hz),4.64(1H,br),3.77(4H,m),3.71(4H,m),2.84(2H,m),2.69-2.61(3H,m),2.39(2H,m),1.72-1.41(17H,m)；LC/MS：m/z=425.1[M+H]+(計算值：424.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物2係藉使用二甲胺(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇而製得(產率92%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物2之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(二甲胺基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物2：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.60(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,d,J=8Hz),7.20(2H,m),4.60(1H,br),3.22(6H,s),2.84(2H,m), 2.69-2.62(3H,m),2.40(2H,m),1.72-1.41(17H,m)；LC/MS：m/z=383.1[M+H]+(計算值：382.5)。
經取代之喹啉型哌啶化合物4係藉使用六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(Chembasics Pty.Ltd.Perth,Australia)取代2-胺基乙醇而製得(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物4之本體，5-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物4：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.61(1H,d,J=4Hz),7.34(1H,m),7.22-7.18(2H,m),4.65(1H,br),4.01(2H,m),3.71(1H,m),3.44(2H,m),3.15(3H,m),2.92(5H,m),2.72(3H,m),1.78-1.40(17H,m),1.39(9H,s)；LC/MS：m/z=550.2[M+H]+(計算 值：549.8)。
經取代之喹啉型哌啶化合物6係藉使用苯基甲胺取代2-胺基乙醇而製得(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物6之本體，3-(苄胺基)-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物6：1H NMR：δH(300MHz,DMSO)：8.08(1H,m),7.40-7.19(9H,m),4.60(2H,d,J=6Hz),3.41(5H,m),3.15(2H,m),2.10-1.47(17H,m)；LC/MS：m/z=445.1[M+H]+(計算值：444.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物7係藉使用2-胺乙基胺基甲酸第三丁酯(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇而製得(產率90%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物7之本體，2-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙基胺基甲酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物7：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：8.00-7.5(2H,br),7.43(1H,m),7.22(2H,m),6.98(1H,m),4.98(1H,br),3.45(7H,m),3.21-3.09(5H,m),2.04-1.45(15H,m),1.37(9H,s)；LC/MS：m/z=498.1[M+H]+(計算值：497.7)。
經取代之喹啉型哌啶化合物8係藉使用哌嗪-1-羧酸第三丁酯(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇而製得(產率86%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物8之本體，4-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物8：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.67(1H,d,J=8Hz),7.45(1H,d,J=8Hz),7.29(1H,d,J=8Hz),7.21(1H,d,J=8Hz),4.63(1H,br),3.75(4H,s),3.45(4H,s),2.84(2H,m),2.69-2.61(3H,m),2.39(2H,t,J=8Hz),1.71-1.42(17H,m),1.42(9H,s)；LC/MS：m/z=524.1[M+H]+(計算值：523.7)。
經取代之喹啉型哌啶化合物18係藉使用哌嗪-2-酮(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇製備，以得無色固狀物(產率86%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物18之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(3-合氧基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物18：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：8.01(1H,s),7.83(1H,m),7.49(1H,d,J=7.6Hz),7.28(2H,m),4.94(1H,br),4.31(2H,s),4.02(2H,t,J=5.2Hz),3.41-3.58(8H,m),2.01-1.47(17H,m)；LC/MS：m/z=438[M+H]+(計算值：437.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物19係藉使用異吲哚啉(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇製備，以得無色固狀物(產率75%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物19之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(異吲哚啉-2-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物19：1H NMR：δH(300MHz,DMSO)：7.62(1H,s),7.41(3H,s),7.31(2H,s),7.19(2H,m),5.23(4H,br),4.69(1H,br),2.87-2.28(7H,m),1.78-1.44(16H,m)；LC/MS：m/z=457[M+H]+(計算值： 456.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物24係藉使用丙-2-烯-1-胺(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇製備，以得無色固狀物(產率90%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物24之本體，3-(烯丙胺基)-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物24：1H NMR：δH(300MHz,DMSO)：7.65(2H,m),7.37(1H,m),7.18(2H,m),5.94(1H,m),5.14(2H,m),4.62(1H,br),4.01(2H,t,J=5.4Hz),2.85-2.31(7H,m),1.73-1.42(16H,m)；LC/MS：m/z=395[M+H]+(計算值：394.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物25係藉使用3-胺基丙-1,2-二醇(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇製備，以得無色固狀物(產率77%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物25之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(2,3-二羥基丙胺基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物25：1H NMR：δH(300MHz,DMSO)：7.70(1H,m),7.38(1H,m),7.31(1H,m),7.20(2H,m),5.02(1H,d,J=5.1Hz),4.73(1H,t,J=5.7Hz),4.72(1H,br),3.71(1H,m),3.57(1H,m),3.44-3.33(3H,m),3.00-2.36(6H,m),1.78-1.44(17H,m)；LC/MS：m/z=429[M+H]+(計算值：428.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物119係藉使用吡唑烷-3-酮氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇製備，以得白色無定形固狀物(產率59%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物119之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(3-合氧基吡唑烷-1-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物119：1H NMR：δH(300MHz,CDCl3)：7.64(1H,br),7.51(1H,d,J=4Hz),7.25(2H,m),4.90(1H,m),4.44(2H,d,J=8Hz),2.98(2H,m),2.80(2H,d,J=Hz),2.80(1H,m),2.70(2H,m),2.43(2H,m),1.75-1.40(6H,m)；LC/MS(100%,tr=1.19分)：m/z=424.2[M+H]+(計算值：423.3)。
5.5實例5
以類似於實例3之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物404中製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合 物。
經取代之喹啉型哌啶化合物138係藉使用2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇而製得(產率98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物138之本體，2-(1-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物138：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.53(1H,br),7.45(1H,d,J=8Hz),7.13(2H,m),4.90(1H,br),4.12(1H,br),4.10(1H,br),3.85(1H,br),3.71(3H,s),3.55(1H,br),2.95(2H,d,J=12Hz),2.79(2H,m),2.65(2H,m),2.55-2.36(3H,m),2.18(1H,m),1.90-1.40(18H,m)；LC/MS(99%,tr=1.42分)：m/z=481.2[M+H]+(計算值：480.3)。
欲將酯轉換成酸，乃將2N水性氫氧化鈉(0.14毫 升，0.958毫莫耳)加至於約25℃溫度下之經取代之喹啉型哌啶化合物138(115毫克，0.239毫莫耳)及甲醇(4毫升)之混合液中。再將所得反應混合物加溫至約50℃之溫度並攪拌2小時。於減壓下濃縮後，將反應混合物以水(5毫升)稀釋並以乙酸乙酯(5毫升)萃取。而後藉於0℃溫度下加入2N水性氫氯酸以將水性部分中和。其後，將混合物以乙酸乙酯萃取兩次(每次萃取使用10毫升)。將有機部分結合，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮，即得107毫克白色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物111(產率96%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物111之本體，2-(1-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物111：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.61(1H,m),7.34(1H,d,J=8Hz),7.14(2H,m),4.70(1H,br),4.40-3.40(4H,m),3.00(2H,m),2.80(4H,m),2.65(2H,m),2.40(2H,m),2.10(1H,m),1.85-1.40(18H,m)；LC/MS(100%,tr=1.32分)：m/z=467.2[M+H]+(計算值：466.3)。
2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯之製備如下：
將甲基碘(163微升，2.62毫莫耳，Sigma-Aldrich)及碳酸鉀(904毫克，6.53毫莫耳)加至2-(1-(第三丁氧羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(500毫克，2.18毫莫耳，Astatec Pharmaceutical Technology Co.)之N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)懸浮液中。再將這些成分於約25℃之溫度下攪拌1小時，其後以水(20毫升)令反應混合物之反應中止，以乙酸乙酯萃取三次(每次萃取使用20毫升)，以水清洗兩次(每次清洗使用20毫升)，以飽和水性氯化鈉清洗(10毫升)，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得油狀之3-(2-甲氧基-2-合氧基乙基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯。將4N氫氯酸之二烷液(10.8毫莫耳)加至於約25℃溫度下之3-(2-甲氧基-2-合氧基乙基)吡咯烷-1-羧酸第三丁酯(2.18毫莫耳)之二烷(10毫升)混合液中。而後將反應混合物於50℃下攪拌2小時。其後，將混合物於減壓下濃縮，即得380毫克無色油狀之2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯氫氯酸鹽(二步驟之產率為96%)，其本體係使用1H NMR及LC/MS證實。
2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：9.70(2H,br),3.70(3H,s),3.62(1H,m),3.47(1H,m),3.30(1H,m),3.00(1H,m),2.74(1H,m),2.54(2H,d,J=8Hz),2.26(1H,m),1.73(1H,m)；LC/MS(100%,tr=0.34分)：m/z=144.0[M+H]+(計算值：143.1)。
以類似於實例3之方法，即可由經取代之喹啉型哌 啶化合物404中製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物，而後再以類似於上述之方法由酯轉換成酸。
經取代之喹啉型哌啶化合物139係藉使用3-胺基丙酸乙酯(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇而製得(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物139之本體，3-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)丙酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物139：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.60(1H,br),7.52(1H,m),7.19(2H,m),6.69(1H,m),5.00(1H,br),4.17(2H,q,J=8Hz),3.82(2H,q,J=8Hz),2.96(2H,m),2.80(2H,m),2.71(2H,t,J=8Hz),2.50-2.35(3H,m),2.01(2H,m),1.80-1.40(14H,m)；LC/MS(95%,tr=1.47分)：m/z=455.1[M+H]+(計算值：454.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物113之本體，3-(4- (1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物113：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.68(1H,m),7.47(1H,m),7.41(1H,m),7.19(1H,m),5.00-4.30(2H,m),3.59(2H,q,J=8Hz),3.50-3.10(2H,m),2.91(2H,m),2.71(2H,m),2.60(2H,t,J=8Hz),2.50(2H,m),1.80-1.40(16H,m)；LC/MS(98%,tr=1.34分)：m/z=427.2[M+H]+(計算值：426.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物140係藉使用3-胺基丁酸乙酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇而製得(產率89%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物140之本體，3-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)丁酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物140：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.60(1H,br),7.52(1H,m),7.19(2H, m),6.57(1H,d,J=8Hz),5.00(1H,br),4.60(1H,m),4.14(2H,q,J=8Hz),3.20-2.30(9H,m),2.00-1.40(16H,m),1.37(3H,d,J=8Hz),1.26(3H,t,J=8Hz)；LC/MS(100%,tr=1.52分)：m/z=469.2[M+H]+(計算值：468.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物116之本體，3-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)丁酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物116：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.60(1H,m),7.40(1H,m),7.06(2H,m),5.70-5.00(2H,m),4.55(1H,m),3.40-3.20(3H,m),3.02(2H,m),2.80-2.60(4H,m),1.96(2H,m),1.80-1.38(14H,m),1.41(3H,d,J=8Hz)；LC/MS(100%,tr=1.47分)：m/z=441.2[M+H]+(計算值：440.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物141係藉使用2-胺基丙酸乙酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇而製得(產率92%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物141之本體，2-(4- (1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)丙酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物141：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.60(1H,br),7.50(1H,m),7.19(2H,m),6.73(1H,d,J=8Hz),4.75(1H,m),4.23(2H,q,J=8Hz),2.97(2H,m),2.80(2H,m),2.67(1H,m),2.43(2H,m),1.85-1.40(16H,m),1.56(3H,d,J=4Hz),1.29(3H,t,J=8Hz)；LC/MS(100%,tr=1.55分)：m/z=455.2[M+H]+(計算值：454.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物118之本體，2-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物118：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.77(1H,m),7.50(1H,d,J=8Hz),7.39(1H,m),7.19(2H,m),4.80(1H,br),4.39(1H,m),3.20-2.85(7H,m),2.00-1.40(16H,m),1.44(3H,d,J=8Hz)；LC/MS(100%,tr=1.54分)：m/z=427.2[M+H]+(計算值：426.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物142係藉使用吡咯烷-3-羧酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇而製得(產率71%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物142之本體，1-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物142：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.55(1H,br),7.50(1H,d,J=8Hz),7.14(2H,m),4.90(1H,br),4.30-3.90(4H,m),3.72(3H,s),3.13(1H,m),2.95(2H,m),2.79(2H,m),2.67(1H,m),2.42(2H,m),2.23(2H,m),1.90-1.40(18H,m)；LC/MS(100%,tr=1.46分)：m/z=467.1[M+H]+(計算值：466.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物109之本體，1-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物109：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.76(1H,br),7.36(1H,m),7.16(2H,m),4.90(1H,br),4.20-3.70(4H,m),3.60-2.90(8H,m),2.20-1.90(4H,m),1.80-1.40(14H,m)；LC/MS(100%,tr=1.38分)：m/z=453.3[M+H]+(計算值：452.3)。
5.6實例6
將式CA化合物(3-硝基吡啶-2-胺，1.39克，10毫莫耳，Sigma-Aldrich)，二碳酸二第三丁酯((BOC)2O，20毫莫耳)及DMAP(催化量，Sigma-Aldrich)之四氫呋喃(28毫升)混合液於90℃下攪拌1小時。冷卻至約25℃之溫度及以水(10毫升)令反應中止後，將混合物以乙酸乙酯萃取三次，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮。於約25℃之溫度下，將所得黃色油狀物與甲醇(33毫升)混合，而後加至碳酸鉀(30毫莫耳)中。繼而將反應混合物於60℃下攪拌1小時。冷卻至約25℃之溫度後，將2N水性氫氯酸(10毫升)加入，並將pH調整至約7至約8之範圍間。其後，將混合物以乙酸乙酯萃取三次，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮。再將所得油狀物以經過10%：90%乙酸乙酯：己烷至50%：50%乙酸乙酯：己 烷梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得黃色固狀之式CB化合物(產率91%)。
式CB化合物之本體，3-硝基吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯，係使用1H NMR證實。
化合物CB：1H NMR：δH(300MHz,CDCl3)：9.59(1H,s),8.72(1H,dd,J=4.5,1.5Hz),8.5(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),7.14(1H,dd,J=8.4,4.8Hz),1.56(9H,s)。
於氫氣氛下，將式CB化合物(2.11克，9.07毫莫耳)，10%鈀/碳(210毫克，Sigma-Aldrich)，及甲醇(35毫升)之混合液於約25℃之溫度下攪拌16小時。將鈀/碳濾出後，將混合物以乙酸乙酯及甲醇清洗，而後將濾液於減壓下濃縮。繼而令所得固狀物以3：2正己烷：乙醚懸浮，再予過濾及以正己烷清洗，即得淺黃色固狀之式CC化合物(產率87%)。
式CC化合物之本體，3-胺基吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯，係使用1H NMR證實。
化合物CC：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.76(1H,d,J=1.5Hz),7.10(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),6.99(1H,dd,J=8.4,4.8Hz),1.52(9H,s)。
將式CC化合物(710毫克，3.4毫莫耳)，式AA化合物(5.1毫莫耳)，三乙醯氧基氫硼化鈉(10.2毫莫耳)及乙酸(5.1毫莫耳)之氯仿(18毫升)混合液於約25℃之溫度下攪拌16小時。以飽和碳酸氫鈉溶液令反應中止後，將混合物以氯仿萃取，乾燥(硫酸鎂)及於減壓 下濃縮。而後將餘留物以經過5%：95%乙酸乙酯：正己烷至20%：80%乙酸乙酯：正己烷至50%：50%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之胺基-矽膠柱(Yamazcn Corp.W091-01)進行層析，即得無色固狀之式CD化合物(產率63%)。
式CD化合物之本體，3-(1-環辛基哌啶-4-基胺基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯，係使用1H NMR證實。
化合物CD：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：8.59(1H,s),7.60(1H,t,J=4Hz),7.01(2H,d),4.67(1H,d,J=8Hz),3.25(1H,m),2.67(2H,m),2.35-2.30(2H,m),1.88-1.85(2H,m),1.69-1.60(2H,m),1.56-1.32(25H,m)。
將4N氫氯酸之乙酸乙酯液(7.9毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式CD化合物(317毫克，0.79毫莫耳)之乙酸乙酯(5毫升)懸浮液中，再於約25℃下攪拌1小時，而後於50℃下再攪拌3小時。以28%水性氨中和後，將pH調整至約13至約14之範圍內。其後將混合物以乙酸乙酯萃取三次，將有機部分結合，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮，即得棕色固狀之式CE化合物(產率>98%)。
式CE化合物之本體，N 3-(1-環辛基哌啶-4-基)吡啶-2,3-二胺，係使用1H NMR證實。
化合物CE：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.80(1H,d,J=4Hz),7.66(1H,s),6.39(1H,d,J=4Hz),4.12(1H,m),2.79(1H,m),2.68-2.61(6H,m),2.43(2H,m),1.92-1.48 (24H,m)。
將2-氯基-2-合氧基乙酸甲酯(0.79毫莫耳，Sigma-Aldrich)之二氯甲烷(3毫升)液於10分鐘期間加至於0℃下之式CE化合物(168毫克，0.79毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)混合液中。再將所得反應混合物於0℃下攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液令反應中止後，將混合物以氯仿萃取三次。其後將有機部分結合，乾燥(硫酸鎂)，及於減壓下濃縮。於約25℃之溫度下，將所得油狀物與乙醇(4毫升)混合，而後將混合物加至甲醇鈉(1.09毫莫耳，Sigma-Aldrich)中。再將反應混合物於70℃下攪拌1小時。於減壓下濃縮後，將水(0.5毫升)及2N氫氯酸(1毫升)加至所得油狀物中。再將所得沉澱物過濾，以90%：10%水：甲醇清洗，及於減壓下、於60℃下乾燥12小時，即得無色固狀之式CF化合物之二氫氯酸鹽。
式CF化合物之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)吡啶並[3,2-b]吡嗪-2,3(1H,4H)-二酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
化合物CF：1H NMR：δH(300MHz,DMSO-d6)：12.39(1H,s),9.8(1H,br),8.27(1H,m),8.14(1H,d,J=4.5Hz),7.21(1H,dd,J=4.5,8.1Hz),4.91(1H,m),3.45-3.3(6H,m),2.99(2H,m),2.02(2H,m),1.99(2H,m),1.58-1.46(11H,m)；LC/MS：m/z=357[M+H]+(計算值：356.5)。
將磷醯氯(1.85毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至於 25℃下之式CF化合物(220毫克，0.62毫莫耳)及DIEA(1.85毫莫耳，Sigma-Aldrich)之甲苯(6毫升)及N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)懸浮液中。再將所得反應混合物於100℃下攪拌45分鐘。冷卻至約25℃之溫度及以水令反應中止後，將混合物以氯仿/水萃取三次，乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮，即得187毫克棕色固狀之式CG化合物(產率81%)。
式CG化合物之本體，3-氯基-1-(1-環辛基哌啶-4-基)吡啶並[3,2-b]吡嗪-2(1H)-酮，係使用LC/MS證實。
化合物CG：LC/MS：m/z=375[M+H]+(計算值：374.2)。
將三乙胺(0.21毫莫耳)及六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(0.21毫莫耳)加至於25℃下之式CG化合物(80毫克，0.21毫莫耳)之乙腈(3毫升)懸浮液中。再將所得反應混合物於80℃下攪拌2小時。冷卻至約25℃之溫度及以水(3毫升)令反應中止後，將混合物以氯仿/水萃取三次，乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮，以得黃色油狀物。將油狀物以經過97%：3%氯仿：甲醇至90%：10%氯仿：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得68毫克黃色無定形固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物97(產率62%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物97之本體，5-(1-(1-環辛基哌啶-4-基)-2-合氧基-1,2-二氫吡啶並[3,2-b]吡嗪-3-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯，係 使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物97：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：8.33(1H,d,J=4.8Hz),7.87(1H,m),7.04(1H,m),4.46(1H,m),4.20(1H,m),4.00(1H,m),3.82(1H,m),3.62(2H,m),3.30(2H,m),2.96(4H,m),2.66(2H,m),2.41(2H,m),1.75-1.44(26H,m)。
5.7實例7
將4N氫氯酸之1,4-二烷液(2毫升)於約25℃之溫度下加至經取代之喹啉型哌啶化合物4(120毫克，0.22毫莫耳)之1,4-二烷(4毫升)及甲醇(1毫升)懸浮液中。再將反應混合物於25℃下攪拌1小時。繼而將所得沉澱物過濾，以乙醚(3毫升)清洗，及於減壓下、於70℃下乾燥，即得123毫克無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物5(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物5之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(六氫吡啶並[3,4-c]吡咯-2(1H)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物5：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：9.67-9.54(3H,br),7.91(1H,br),7.53(1H,s),7.22(2H,m),5.03(1H,br),4.50-3.90(12H,m),3.41-3.00(6H,m),2.07(2H,m),1.89-1.43(13H,m)；LC/MS：m/z=450.1[M+H]+(計算值：449.6)。
將吡啶(93微升，1.148毫莫耳)及2-氯基-2-合氧基乙酸乙酯(92微升，0.820毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至於0℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物5(180毫克，0.328毫莫耳)及二氯甲烷(4毫升)之混合液中。加熱至約25℃之溫度後，將反應混合物攪拌2小時。再將反應混合物以水(5毫升)稀釋，而後以氯仿萃取三次(每次萃取使用10毫升)。將有機部分結合，以飽和水性氯化鈉(10毫升)清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮。再將餘留物以經過10%：90%乙酸乙酯：正己烷 至50%：50%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之胺基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)進行層析，即得89毫克白色無定形固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物173(產率47%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物173之本體，2-(5-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-合氧基乙酸乙酯，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物173：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.46(1H,m),7.32(1H,m),7.18(2H,m),5.20(1H,br),4.31(2H,q,J=8.0Hz),4.20(2H,m),3.95-3.85(4H,m),3.70-3.50(4H,m),3.00(2H,m),2.40-1.90(5H,m),1.90-1.45(18H,m),1.39(3H,t,J=8.0Hz)；LC/MS：m/z=576[M+H]+(計算值：575.3)。
將2N水性氫氧化鈉(0.15毫升，0.295毫莫耳)加至於約25℃溫度下之經取代之喹啉型哌啶化合物173(85毫克，0.148毫莫耳)之甲醇(4毫升)混合液中。再將反應混合物於約25℃溫度下攪拌2小時。於減壓下濃縮後，將混合物以水(5毫升)稀釋，而後以乙酸乙酯(5毫升)萃取。繼而將水性部分藉於0℃溫度下加入第一次處理之2N水性氫氯酸予以中和。其後將混合物以氯仿萃取兩次(每次萃取使用10毫升)。將有機部分結合，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮以得白色固狀物。將水(2毫升)而後第二次處理之2N水性氫氯酸(1 毫升)加至固狀物中。其後將混合物於減壓下濃縮，即得77毫克經取代之喹啉型哌啶化合物174之氫氯酸鹽(產率89%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物174之本體，2-(5-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-合氧基乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物174：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：10.62(0.9H,m),9.84(0.1H,m),7.83(0.9H,m),7.72(0.1H,m),7.60(1H,m),7.28(2H,m),5.86(1H,m),4.40-4.00(6H,m),3.90-3.35(4H,m),3.10(2H,m),2.97(1H,m),2.60(2H,m),2.40-1.30(20H,m)；LC/MS(100%,tr=1.45分)：m/z=548[M+H]+(計算值：547.3)。
5.8實例8
以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，即可製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物。
經取代之喹啉型哌啶化合物9之三氫氯酸鹽係藉使用經取代之喹啉型哌啶化合物7取代經取代之喹啉型哌啶化合物4而製得(產率90%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物9之本體，3-(2-胺乙基胺基)-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物9：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：8.10-7.80(4H,br),7.50(1H,s),7.25(2H,m),5.00(1H,br),3.68(2H,d,J=4Hz),3.43-3.39(5H,m),3.19-3.08(4H,m),2.06(2H,s),1.99-1.19(15H,m)；LC/MS：m/z=398.1[M+H]+(計算值：397.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物10之三氫氯酸鹽係藉使用經取代之喹啉型哌啶化合物8取代經取代之喹啉型哌啶化合物4而製得(產率98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物10之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物10：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：9.53(1H,s),7.53(1H,d,J=4Hz),7.33-7.26(2H,m),5.39(1H,br),4.04(4H,s),3.42-3.35(5H,m),3.20(4H,s),1.99(2H,s),1.73-1.43(15H,m)；LC/MS：m/z=424.1[M+H]+(計算值：423.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物87係藉使用經取代之喹啉型哌啶化合物97取代經取代之喹啉型哌啶化合物4而製得(產率82%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物87之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶並[3,2-b]吡嗪-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物87：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：10.0(1H,m),9.58(1H,m),8.89(1H,br),8.26(1H,d,J=5.2Hz),7.44(1H,m),5.15(1H,br),4.42-4.36(3H,m),3.95-3.88(3H,m),3.56-3.02(11H,m),2.08-1.44(16H,m)；LC/MS：m/z=451[M+H]+(計算值：450.6)。
以類似於實例3之方法，經取代之喹啉型哌啶化合物161，(S)-1-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基胺基甲酸第三丁酯，之氫氯酸鹽係由經取代之喹啉型哌啶化合物404中，藉使用(S)-吡咯烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(Sigma-Aldrich)取代2-胺基乙醇而製得。其後，以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物161中製備經取代之喹啉型哌啶化合物162。
經取代之喹啉型哌啶化合物162之本體，(S)-3-(3-胺基吡咯烷-1-基)-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物162：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.64(1H,br),7.41(1H,br),7.14(2H,m),4.08(2H,m),3.93(1H,m),3.72(1H,m),3.57(1H,m),3.02(2H,d,J=12Hz),2.91(2H,m),2.77(1H,m),2.54(2H, m),2.14(1H,m),1.90-1.45(18H,m)；LC/MS(99%,tr=0.58分)：m/z=424.3[M+H]+(計算值：423.3)。
5.9實例9
將三乙胺(0.316毫莫耳)及甲磺醯氯(0.087毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至於0℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物9(40毫克，0.079毫莫耳)之二氯甲烷混合液中，再將所得反應混合物攪拌3小時。其後，將其它部分之甲磺醯氯(0.174毫莫耳)加入，再將反應混合物於50℃下攪拌7小時。冷卻至約25℃之溫度後，將混合物以氯仿/水萃取三次，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得無色油狀物。將油狀物以經過95%：5%氯仿：甲醇至90%：10%氯仿：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得27毫克無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物11(產率73%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物11之本體，N-(2-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2- 基胺基)乙基)甲磺醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物11：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.68(1H,m),7.57(1H,m),7.25-7.15(2H,m),3.53(2H,t),3.23(2H,m),2.93(3H,s),2.85-2.55(4H,m),2.45-2.30(5H,m),1.80-1.40(14H,m)；LC/MS(100%)：m/z=476.7[M+H]+(計算值：476.1)。
5.10實例10
將經取代之喹啉型哌啶化合物5(100毫克，0.18毫莫耳)，39%甲醛(0.27毫莫耳，Sigma-Aldrich)，三乙醯氧基氫硼化鈉(0.54毫莫耳)及乙酸鈉(0.54毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至氯仿(5毫升)中，再將所得反應混合物於25℃下攪拌16小時。以飽和水性碳酸氫鈉溶液令反應中止後，將混合物以氯仿/水萃取。其後，將有機部分乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮。再將餘留物以經 過30%：70%乙酸乙酯：正己烷至70%：30%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之胺基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)進行層析，即得無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物12(產率75%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物12之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(5-甲基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物12：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.61(1H,d,J=8Hz),7.36(1H,t,J=4Hz),7.19-7.13(2H,m),4.66(1H,br),3.96(3H,s),3.78(3H,m),2.95-2.54(10H,m),2.22(3H,s),1.74-1.43(17H,m)；LC/MS：m/z=464.1[M+H]+(計算值：463.7)。
5.11實例11
將三乙胺(0.9毫莫耳)及乙醯氯(0.27毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至於0℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物5(100毫克，0.18毫莫耳)之二氯甲烷混合液中，再將所得反應混合物於0℃下攪拌1小時。加熱至約25℃之溫度後，將混合物以氯仿/水萃取三次，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得無色油狀物。將油狀物以經過97%：3%氯仿：甲醇至90%：10%氯仿：甲醇至85%：15%氯仿：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得64毫克無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物13(產率73%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物13之本體，3-(5-乙醯基六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物13：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.58(1H,d,J=8Hz),7.35(1H,t,J=4Hz),7.18-7.13(2H,m),4.61(1H,br),4.03(1H,br),3.68(2H,dd,J=4Hz),3.54(1H,dd,J=4Hz),3.40(1H,m),3.24(1H,m),2.99-2.40(7H,m),2.38(2H,t,J=12Hz),1.93-1.43(17H,m)；LC/MS：m/z=492.1[M+H]+(計算值：491.7)。
5.12實例12
將2-合氧基丙二酸二乙酯(5毫莫耳，Sigma-Aldrich)逐滴加至於25℃下之式AB化合物(1507毫克，5毫莫耳)之甲苯(15毫升)懸浮液中。再將所得反應混合物於130℃下攪拌4小時。冷卻至約25℃之溫度及於減壓下濃縮後，可得紅色油狀物。將油狀物以經過99%：1%氯仿：甲醇至95%：5%氯仿：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析以得紅色無定形固狀物。將固狀物以經過95%：5%乙酸乙酯：甲醇至90%：10%乙酸乙酯：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得1100毫克無色固狀之 經取代之喹啉型哌啶化合物70(產率53%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物70之本體，4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物70：1H NMR：δH(300MHz,DMSO)：7.95(1H,d,J=8.7Hz),7.87(1H,dd,J=7.8,1.8Hz),7.31(1H,t,J=7.2Hz),7.44(1H,t,J=6.9Hz),4.78(1H,br),4.37(2H,d,J=7.2Hz),2.85(2H,m),2.60-2.34(5H,m),1.70-1.42(16H,m),1.32(3H,t,J=7.2Hz)；LC/MS：m/z=412[M+H]+(計算值：411.5)。
將2N氫氧化鈉(0.25毫莫耳)加至於25℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物70(104毫克，0.25毫莫耳)之乙醇混合液中。再將所得反應混合物於50℃下攪拌90分鐘。於減壓下濃縮後，將所得黃色固狀物於減壓下，於80℃下乾燥12小時，即得黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物71之鈉鹽(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物71之本體，4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物71：1H NMR：δH(300MHz,DMSO)：7.76(1H,d,J=8.4Hz),7.64(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.48(1H,t,J=8.4Hz),7.28(1H,t,J=7.5Hz),4.67(1H,br),2.87-2.34(7H,m),1.71-1.42(16H,m)；LC/MS：m/z=384[M+H]+(計算值：383.5)。
將二苯基磷醯疊氮("DPPA"，1.2毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至於25℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物71之鈉鹽(120毫克，0.3毫莫耳)之第三丁醇(亦即2-甲基丙-2-醇)混合液中。其後，將反應混合物加溫至100℃之溫度並攪拌3.5小時。冷卻至約25℃及以飽和碳酸氫鈉溶液令反應中止後，將混合物以氯仿/水萃取三次，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得橙色油狀物。將油狀物以經過99%：1%氯仿：甲醇至95%：5%氯仿：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得124毫克淺黃色無定形固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物14(產率91%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物14之本體，(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基甲酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物14：1H NMR：δH(300MHz,DMSO)：8.84(1H,s),7.83(1H,d,J=8.7Hz),7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.47(1H,t,J=7.9Hz),7.34(1H,t,J=7.2Hz),4.69(1H,br),2.83-2.42(8H,m),1.71-1.43(24H,m)；LC/MS：m/z=455.1[M+H]+(計算值：454.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物15係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物14中製得(產率84%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物15之本體，3-胺基-1-(1-環辛基哌啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物15：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.65(1H,d,J=8Hz),7.33(1H,m),7.19(2H,m),7.01(2H,br),4.72(1H,br),4.04(4H,s),2.85(2H,d,J=12Hz),2.69-2.50(3H,m),2.40(2H,m),1.71-1.43(16H,m)；LC/MS：m/z=355.1[M+H]+(計算值：354.5)。
經取代之喹啉型哌啶化合物17係以類似於實例11之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物15中製得(產率78%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物17之本體，N-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)乙醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物17：1H NMR：δH(300MHz,DMSO)：9.65(1H,s),7.90(1H,br),7.63(1H,d,J=6.3Hz),7.49(1H,t,J=8.4Hz),7.35(1H,t,J=7.5Hz),4.78(1H,br),3.25-2.52(6H,m),2.37(3H,s),1.9-1.42(17H,m)；LC/MS：m/z=397[M+H]+(計算值：396.5)。
於0℃之溫度下，將三氟甲磺酸酐(41.4微升，0.246毫莫耳，Sigma-Aldrich)及三乙胺(86.2微升，0.615毫莫耳)加至經取代之喹啉型哌啶化合物15(80毫克，0.205毫莫耳)之二氯甲烷(3毫升)混合液中。將其加溫至約25℃之溫度後，將反應混合物攪拌5.5小時。冷卻至0℃後，以飽和水性碳酸氫鈉令混合物之反應中止，再以氯仿萃取三次(每次萃取使用5毫升)。將有機部分結 合，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以甲醇碾磨，過濾，以甲醇潤洗，再予收集，即得36毫克白色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物117(產率36%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物117之本體，N-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)-1,1,1-三氟甲磺醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物117：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：9.10(1H,br),7.68(1H,d,J=8Hz),7.35(1H,d,J=8Hz),7.24(1H,t,J=8Hz),7.17(1H,t,J=8Hz),4.90(1H,m),3.50-3.30(3H,m),3.10(2H,m),2.00-1.40(18H,m)；LC/MS(100%,tr=1.91分)：m/z=487.1[M+H]+(計算值：486.2)。
5.13實例13
將式DA化合物(托品酮，200克，1.438莫耳，Sigma-Aldrich)及丙酮(1升)之混合物冷卻至0℃。再將硫酸二甲酯(143毫升，1.5098莫耳，Sigma-Aldrich)於30分鐘期間逐滴加入，而後將所得反應混合物攪拌3小時，繼而過濾。將濾塊於減壓下乾燥18小時，即得380克白色固狀之式DB化合物(產率>98%)。
式DB化合物之本體，托品酮二甲硫酸鹽，係使用1H NMR證實。
式DB化合物：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：4.14(2H,m),3.40(3H,s),3.38(3H,s),3.32(1H,m),3.12(1H,m),2.55-2.40(4H,m),1.96(2H,m)。
將式DB化合物(40克，150.8毫莫耳)及水(70毫升)逐滴加至正沸騰之含碳酸鉀(2.1克，15毫莫耳)之1-金剛烷胺(22.8克，150.8毫莫耳，Sigma-Aldrich)之乙醇(250毫升)混合液中。再將反應混合物迴流另3小時，而後於減壓下蒸發至乾以得餘留物。令餘留物分配於乙酸乙酯(500毫升)與1M碳酸鉀溶液(500毫升)間。將有機部分分離出並將水性相以乙酸乙酯(500毫升)萃取。將有機部分結合，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下蒸發至乾以得棕色油狀物。將油狀物以經過3：10己烷：乙酸乙酯洗提之矽膠柱進行層析，即得淺黃色固狀之式DC化合物(產率13%)。
式DC化合物之本體，8-金剛烷-1-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-酮，係使用1H NMR證實。
式DC化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：3.96(2H,m),2.50(2H,dd,J=16.0,4.5Hz),2.27(2H,dd,J=16,1.7Hz),2.07(2H,m),1.78(2H,m),1.71-1.56(15H,m)。
令四氫硼酸鈉(9.46克，250毫莫耳，Sigma-Aldrich)懸浮於無水二氯甲烷(500毫升)中。再將2-乙基己酸(126.2克，875毫莫耳，Sigma-Aldrich)加入，而後將混合物於約25℃之溫度下攪拌16小時。所得氫硼 化物試劑(咸信包含參(2-乙基己醯氧基)氫硼酸鈉且認定具有0.5M之莫耳濃度)乃保留以供稍後使用。
將2-乙基己酸(5.2毫升，20.05毫莫耳)加至式DC化合物(5.2克，20.05毫莫耳)，1,2-苯二胺(4.34克，40.1毫莫耳)及二氯甲烷(50毫升)混合液中。於氮氣氛下，將所得混合物邊攪拌邊冷卻至0℃。而後將先前依上述法所製之氫硼化物試劑(0.5M，120.3毫升，60.15毫莫耳)加入，再將反應混合物攪拌18小時。令混合物分配於乙酸乙酯(400毫升)與2M碳酸鈉(400毫升)之間。將有機相分離出，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下蒸發至乾以得餘留物。將餘留物以正經1：1乙酸乙酯：己烷洗提其後100：100：10：1乙酸乙酯：己烷：甲醇：氨洗提之矽膠柱進行急驟層析，即得約5克2：1內向型：外向型(DD：DE)異構體形式之式DD及DE化合物(產率71%)。
式DD及DE化合物異構體混合物之本體，N-(8-金剛烷-1-基-8-氮雜-二環[3.2.1]苯-1,2-二胺，係使用1H NMR證實。
化合物DD及DE：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：6.82-6.50(4H[異構體1+2,m),3.90-3.60(3H[異構體1+2],m),2.55-1.96(11H[異構體1+2],m),1.87-1.52(15H[異構體1+2],m)。
令上述DD：DE混合物(5.0克，14.22毫莫耳)及2-合氧基丙二酸二乙酯(3.25毫升，21.3毫莫耳，Sigma- Aldrich)溶於無水甲苯(100毫升)中。再將粉狀4Å分子篩(5克)加入，而後將反應混合物迴流7小時。將混合物冷卻，而後於減壓下蒸發至乾以得餘留物。將餘留物以正經3：1己烷：乙酸乙酯洗提之矽膠柱進行急驟層析，以得兩份溶離份-較不具極性之溶離份1及較具極性之溶離份2。將較不具極性之溶離份1以乙醚(25毫升)磨以得930毫克黃色固狀物。LC/MS顯示此材質為經取代之喹啉型哌啶化合物148(內向型異構體)及經取代之喹啉型哌啶化合物149(外向型異構體)之混合物。將較具極性之溶離份2亦以乙醚(50毫升)碾磨，即得1.4克白色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物149。
經取代之喹啉型哌啶化合物149之本體，外向-4-(8-金剛烷-1-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸乙酯，係使用核奧弗豪澤光譜術(“NOESY”)NMR實驗及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物149：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：8.37(1H,bm),7.91(1H,dd,J=8.10,1.56Hz),7.59(1H,dt,7.24,1.59Hz),7.34(1H,dt,J=8.04,0.84Hz),5.91(1H,m),4.51(2H,q,J=7.1Hz),3.94(2H,m),2.61(2H,dt,J=11.49,8.30Hz),2.09(3H,m),1.85-1.55(19H,m),1.44(3H,t,J=7.13Hz)；LC/MS：m/z=462.3[M+H]+(計算值：462.3)。
將溶離份1以正經300：30：1：0.1己烷：乙酸乙酯：甲醇：氨洗提之矽膠柱再度進行層析，即得440毫克 淺黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物148。
經取代之喹啉型哌啶化合物148之本體，內向-4-(8-金剛烷-1-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸乙酯，係使用核奧弗豪澤光譜術(“NOESY”)NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物148：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.92(1H,dd,J=8.02,1.49Hz),7.61(1H,t,J=8.15Hz),7.52(1H,d,J=8.15Hz),7.34(1H,dt,J=8.15,1.49Hz),4.51(2H,q,J=4.0Hz),3.87(1H,m),2.22(2H,m),2.05(4H,m),1.83(4H,m),1.72-1.53(15H,m),1.44(3H,t,J=4.0Hz)；LC/MS：m/z=462.3[M+H]+(計算值：462.3)。
將氫氧化鉀(220毫克，3.8毫莫耳)之水(1毫升)液加至經取代之喹啉型哌啶化合物148(440毫克，0.95毫莫耳)及四氫呋喃(10毫升)混合液中，再將反應混合物於約25℃之溫度下攪拌3小時。TLC顯示此時之後之反應並不完全，故將另5毫升甲醇加入以形成均勻溶液，再將反應混合物於約25℃下攪拌另2小時。而後將反應混合物於減壓下蒸發至乾以得餘留物。令餘留物懸浮於水(50毫升)中，再以1M氫氯酸徐緩酸化至pH 5.5(使用pH儀測量)。而後將混合物過濾。將濾塊以丙酮(50毫升)清洗及於減壓下、於70℃下乾燥18小時以得315毫克白色固狀物(產率78%)。令固狀物(200毫克)懸浮於乙醚(5毫升)中，再將1M氫氯酸(1毫升)加入。而後將所得混合物於約25℃溫度下攪拌1小時，繼而過 濾。將濾塊於減壓下、於70℃下乾燥18小時，即得208毫克淺黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物130。
經取代之喹啉型哌啶化合物130之本體，內向-4-(8-金剛烷-1-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸氫氯酸鹽，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物130：1H NMR：δH(500MHz,CD3OD+DCl)：8.16(1H,d,J=8.6Hz),7.99(1H,dd,J=6.87,1.16Hz),7.82(1H,dt,J=8.61,1.16Hz),7.53(1H,t,J=7.76Hz),6.15(1H,m),4.54(2H,m),2.96(2H,m),2.55(2H,m),2.37-2.25(13H,m),1.81-1.74(6H,m)；MS：m/z=434.5[M+1]+(計算值：434.2)。
邊進行最小程度之加熱邊令經取代之喹啉型哌啶化合物149(400毫克，0.867毫莫耳)溶於甲醇(10毫升)中，而後將溶液快速冷卻至約25℃之溫度。將氫氧化鉀(300毫克，5.35毫莫耳)之水(2毫升)液加入，再將反應混合物於約25℃之溫度下攪拌18小時。而後將反應混合物於減壓下蒸發至乾以得餘留物。令餘留物懸浮於水(30毫升)中，再以1M氫氯酸徐緩酸化至pH 5.5(使用pH儀測量)。而後將混合物過濾。將濾塊於減壓下、於50℃下乾燥18小時以得165毫克白色固狀物。令固狀物懸浮於無水乙醚(5毫升)中，再將2M氫氯酸之乙醚液(1毫升)加入。而後將所得混合物於約25℃溫度下攪拌1小時，繼而過濾。將濾塊於減壓下、於50℃下乾燥 18小時，即得160毫克淺黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物131。
經取代之喹啉型哌啶化合物131之本體，外向-4-(8-金剛烷-1-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物131：1H NMR：δH(400MHz,(CD3)2SO)：14.07(1H,bs),8.17(1H,m),7.85(1H,dd,J=7.6,1.28Hz),7.69(1H,t,J=8.28Hz),7.44(1H,t,J=7.6Hz),5.29(1H,bs),4.54(2H,s),3.11(2H,t,J=12.93Hz),2.28-2.04(13H,m),1.94(2H,d,J=11.67Hz),1.62(6H,s)；MS：m/z=434.5[M+1]+(計算值：434.5)。
5.14實例14
將式EB化合物，(溴甲基)苯(6.5克，38毫莫耳，Sigma-Aldrich)於30分鐘期間加至於約25℃溫度下之式EA化合物，8-甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮(5克，36毫莫耳，Sigma-Aldrich)之丙酮(100毫升)混合液中。再將所得反應混合物於約25℃溫度下攪拌1小時，而後於38℃下攪拌2小時。其後將混合物冷卻至約25℃ 之溫度，過濾，及以己烷清洗兩次(每次清洗使用10毫升)，即得10克白色固狀之式EC化合物(產率85%)。
將式EC化合物，8-苄基-8-甲基-3-合氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷溴化物(5克，16.1毫莫耳)與40毫升乙醇及20毫升混合。於30分鐘期間，將此混合物加至於70℃下之式ED化合物(環辛胺，2.0克，16毫莫耳，Sigma-Aldrich)及碳酸鉀(0.2克，1.4毫莫耳)之乙醇(150毫升)混合液中。於70℃下3小時後，將反應混合物冷卻至約25℃之溫度及於減壓下濃縮。將餘留物以水(50毫升)處理並以氯仿萃取三次(每次萃取使用100毫升)。將結合之有機部分以鹽水(50毫升)清洗及於減壓下濃縮，即得3.5克式EE化合物(產率92%)。
將三乙醯氧基氫硼化鈉(50毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式EE化合物，8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮(3克，12.8毫莫耳)，及1,2-苯二胺(3克，27.8毫莫耳)之100毫升二氯甲烷混合液中。其後將3毫升乙酸加入。而後將所得反應混合物於約25℃溫度下攪拌16小時。其後將甲醇(2毫升)及水(25毫升)加入，再將混合物以28%水性氨中和以調整pH至8。將有機部分分離出，以鹽水(10毫升)清洗，於減壓下濃縮，再以經過10：1：1乙酸乙酯：甲醇：三乙胺洗提之矽膠柱進行層析，即得2.8克棕色油狀之EF及EG之混合物(產率68%)。
式EF化合物之本體，N 1-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)苯-1,2-二胺，係使用TLC證實。
式EF化合物：TLC(SiO2)100：7：1 EtOAc：MeOH：NH4OH：Rf=0.6，使用UV檢測，Dragendorff's試劑。
式EG化合物之本體，N 1-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)苯-1,2-二胺，係使用TLC證實。
式EG化合物：TLC(SiO2)100：7：1 EtOAc：MeOH：NH4OH：Rf=0.4，使用UV檢測，Dragendorff's試劑。
將上述棕色油狀物(0.3克，式EF及EG化合物)之20毫升草酸二乙酯(Sigma-Aldrich)混合液於140℃下加熱16小時。冷卻至25℃之溫度後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以2N水性氫氧化鈉(30毫升)清洗，以鹽水(20毫升)清洗，於減壓下濃縮，再以正經過5：5：0.5：0.5乙酸乙酯：己烷：甲醇：三乙胺洗提之矽膠柱進行層析，即分別獲得60毫克及20毫克式EH及EI兩種化合物，每一者均為白色固狀物(產率分別為18%及6%)。
式EH化合物之本體，1-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)喹啉-2,3(1H,4H)-二酮(亦即內向型異構體)，係使用1H NMR，LC/MS及TLC證實。
式EH化合物：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD+CDCl3))：7.51(1H,d,J=7.9Hz),7.11-7.21(m,3H),5.16-5.24(m,1H),4.08(br,2H),2.9(br,1H),2.56-2.64(m,2H),2.06-2.26(m,6H),1.72-1.96(m,6H),1.32-1.62(m,8H)； LC/MS(100%,tr=4.988分)：m/z=382.4[M+H]+(計算值：381.5)；TLC(SiO2)100：7：1 EtOAc：MeOH：NH4OH：Rf=0.5，使用UV檢測，Dragendorff's試劑。
式EI化合物之本體，1-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)喹啉-2,3(1H,4H)-二酮(亦即外向型異構體)，係使用1H NMR，LC/MS及TLC證實。
式EI化合物：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD+CDCl3))：7.62(br,1),7.21-7.24(m,3H),4.95(br,1H),3.75(br,2H),3.36(br,1H),2.91-2.98(m,2H),2.06-2.16(m,2H),1.42-1.96(m,18H)；LC/MS(100%,tr=4.718分)：m/z=382.2[M+H]+(計算值：381.5)；TLC(SiO2)100：7：1 EtOAc：MeOH：NH4OH：Rf=0.45，使用UV檢測，Dragendorff's試劑。
令式EH化合物(191毫克，0.500毫莫耳)懸浮於亞硫醯氯(0.8毫升，Sigma-Aldrich)中。再將催化量之N,N-二甲基甲醯胺加入，而後將反應混合物迴流30分鐘。其後將反應混合物卻至0℃，再將乙醚(5毫升)加入。沉澱物乃形成。將沉澱物過濾並以乙醚清洗以得196毫克淺黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物347之氫氯酸鹽(產率90%)。其後，令此氫氯酸鹽懸浮於飽和水性碳酸氫鈉中並以氯仿萃取，即得自由態經取代之喹啉型哌啶化合物347，亦即內向型異構體。
經取代之喹啉型哌啶化合物347之本體，3-氯基-1-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)喹啉- 2(1H)-酮，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物347：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.80(1H,d,J=8.1Hz),7.60-7.54(2H,m),7.37-7.33(1H,m),5.17(1H,br s),3.67(2H,br s),2.34-2.22(5H,m),2.04-1.98(2H,m),1.89-1.36(16H,m)。
5.15實例15
將三乙胺(1.2毫莫耳)及絲胺酸醯胺氫氯酸鹽(亦即(S)-2-胺基-3-羥基丙烷醯胺氫氯酸鹽，0.45毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至於25℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物347之氫氯酸鹽(130毫克，0.3毫莫耳)之N-甲基吡咯烷(3毫升)混合液中。再將所得反應混合物於80℃下攪拌3小時。冷卻至約25℃之溫度及以水(3毫升)令反應中止後，將混合物以乙酸乙酯/水萃取三次(每次使用50毫升)，以水清洗三次(每次使用50毫升)，乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮以得黃色油狀物。 將油狀物以經過95：5：0.5氯仿；甲醇；水性氨至9：1：0.1氯仿：甲醇：水性氨洗提之矽膠柱予以層析，即得42毫克淺黃色無定形固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物98(產率30%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物98之本體，(2S)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-羥基丙烷醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物98：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.46-7.41(3H,m),7.28-7.15(4H,m),5.05(1H,t,J=5.83Hz),4.45-4.41(1H,m),3.85-3.64(4H,m),2.38-1.41(23H,m)；LC/MS(98%,tr=1.24分)：m/z=468.2[M+H]+(計算值：467.6)。
5.16實例16
以類似於實例15之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物347中製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物。
經取代之喹啉型哌啶化合物143係藉使用哌啶-4-羧酸甲酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率73%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物143之本體，1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物143：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.45-7.18(4H,m),5.19(1H,s),4.57(2H,d,J=13.18Hz),3.62(5H,s),3.04(2H,t,J=11.15Hz),2.64(1H,d,J=11.15Hz),2.36(1H,s),2.19(2H,s),2.02-1.40(24H,m)。
經取代之喹啉型哌啶化合物99之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物143中製得(產率70%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物99之本體，1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物99：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.50(1H,s),7.84(1H,d,J=8.11Hz),7.50(1H,dd,J=7.60,1.52Hz),7.26(2H,ddd,J= 20.78,12.67,5.32Hz),5.83(1H,t,J=9.38Hz),4.61(2H,d,J=13.18Hz),4.21(3H,s),3.10(2H,t,J=11.41Hz),2.93(1H,s),2.67-2.54(3H,m),1.88(22H,m)；LC/MS(100%,tr=1.79分)：m/z=493.3[M+H]+(計算值：492.7)。
經取代之喹啉型哌啶化合物144係藉使用甘胺酸乙酯(亦即2-胺基乙酸乙酯，Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率67%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物144之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙酸乙酯，係使用MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物144：MS：m/z=467.3[M+H]+(計算值：466.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物106之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物144中製得(產率88%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物106之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物106：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.25(0.9H,s),9.43(0.1H,s),7.85-7.77(2H,m),7.41(1H,dd,J=7.10,2.03Hz),7.25(2H,ddd,J=16.86,9.25,2.91Hz),5.81(0.9H,t,J=9.38Hz),5.15(0.1H,s),4.21(2H,s),4.06(2H,d,J=6.08Hz),2.93(1H,s),2.65(2H,dt,J=17.07,6.72Hz),2.40-1.39(22H,m)；LC/MS(100%,tr=1.46分)：m/z=439.2[M+H]+(計算值：438.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物175係藉使用2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率89%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物175之本體，2-(1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3- 合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物175：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.20(2H,m),5.20(1H,br),4.71(2H,d,J=12.0Hz),3.69(3H,s),3.65(2H,m),2.90(2H,t,J=12.0Hz),2.40-1.90(7H,m),1.90-1.35(22H,m)；LC/MS：m/z=521[M+H]+(計算值：520.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物176之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物175中製得(產率76%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物176之本體，2-(1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)哌啶-4-基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物176：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：12.1(1H,m),10.4(0.9H,m),9.52(0.1H,m),7.80(1H,m),7.43(1H,m),7.21(2H,m),5.80(1H,m),4.70(2H,d,J=12.0Hz),4.20(2H,m),2.92(2H,t,J=12.0Hz),2.60(2H,m),2.40-1.23(27H,m)；LC/MS(100%,tr=1.84分)：m/z=507[M+H]+(計算值：506.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物145係藉使用2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯之氫氯酸鹽取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率90%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物145之本體，2-(1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物145：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.31(2H,dt,J=16.90,6.84Hz),7.19-7.11(2H,m),5.12(1H,br),3.80(6H,m),3.62(3H,s),2.35(1H,s),2.22-1.38(23H,m)。
經取代之喹啉型哌啶化合物114係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物145中製得(產率71%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物114之本體，2-(1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物114：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.32(2H,td,J=10.01,3.72Hz),7.19-7.10(2H,m),5.17(1H,br),4.22-3.03(6H,br),2.41(4H,m),2.25-1.37(24H,m)；LC/MS(99%,tr=1.39分)：m/z=493.3[M+H]+(計算值：492.7)。
經取代之喹啉型哌啶化合物177係藉使用3-胺基吡咯烷-3-羧酸甲酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率88%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物177之本體，3-胺基-1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物177：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.45(1H,m),7.30(1H,m),7.13(2H,m),5.20(1H,br),4.30-4.00(4H,m),3.77(3H,s),3.65(2H,m),2.50-2.00(9H,m),1.90-1.36(16H,m)；LC/MS：m/z=508 [M+H]+(計算值：507.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物178係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物177中製得(產率72%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物178之本體，3-胺基-1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物178：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.90(2H,br),7.36(2H,m),7.17(2H,m),5.20(1H,m),4.40-3.50(6H,m),2.50-1.30(25H,m)；LC/MS(100%,tr=1.12分)：m/z=494[M+H]+(計算值：493.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物179係藉使用4-(胺甲基)苯甲酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率36%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物179之本體，4-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物179：LC/MS：m/z=529[M+H]+(計算值：528)。
經取代之喹啉型哌啶化合物180係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物179中製得(產率28%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物180之本體，4-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)甲基)苯甲酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物180：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.24(br,1H),8.67(br,1H),7.88(d,2H,J=8.1Hz),7.78-7.79(m,1H),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.39-7.45(m,1H),7.20-7.27(m,2H),5.76-5.80(m,1H),4.71(m,2H),4.18-4.26(m,2H),2.95(m,1H),2.60-2.67(m,2H),1.39-2.38(m,20H)；LC/MS：m/z=515[M+H]+(計算值：514)。
經取代之喹啉型哌啶化合物181係藉使用4-胺基-3-羥基丁酸甲酯(FB)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率28%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物181之本體，4-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-羥基丁酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物181：LC/MS：m/z=497[M+H]+(計算值：496)。
經取代之喹啉型哌啶化合物182係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物181中製得(產率46%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物182之本體，4-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-羥基丁酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物182：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.31-7.40(m,2H),7.16-7.24(m,2H), 4.01(m,1H),3.63(m,2H),3.29-3.41(m,2H),1.39-2.37(m,25H)；LC/MS：m/z=483[M+H]+(計算值：482)。
式FB化合物之製備如下：
將4-胺基-3-羥基丁酸(FA，1.00克，8.40毫莫耳，Sigma-Aldrich)及濃氫氯酸(1毫升)之甲醇(20毫升)混合液迴流19小時。再將混合物於減壓下濃縮，即得1.43克無色油狀之式FB化合物(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物183係藉使用5-(胺甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(FE)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率27%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物183之本體，5-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)甲基)呋喃-2-羧酸乙酯， 係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物183：LC/MS：m/z=533[M+H]+(計算值：532)。
經取代之喹啉型哌啶化合物184係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物183中製得(產率37%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物184之本體，5-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)甲基)呋喃-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物184：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.65(br,1H),8.55(br,1H),7.89-7.90(m,1H),7.52-7.53(m,1H),7.24-7.27(m,2H),7.14-7.24(m,1H),6.56(s,1H),5.93-5.97(m,2H),4.69(m,2H),4.15-4.23(m,2H),2.92(m,1H),2.62-2.67(m,2H),2.18-2.34(m,6H),1.27-1.96(m,14H)；LC/MS：m/z=505[M+H]+(計算值：504)。
式FE化合物之製備如下：
將5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(FC，1.00克，5.30毫莫耳，Sigma-Aldrich)，疊氮化鈉(379.1毫克， 5.83毫莫耳，Sigma-Aldrich)，及碘化鈉(催化量，Sigma-Aldrich)之N,N-二甲基甲醯胺混合液於約25℃下攪拌24小時。再將反應混合物以乙酸乙酯/水萃取。而後將有機部分分離出，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以經過1：10乙酸乙酯：己烷洗提之矽膠柱進行層析，即得淺黃色固狀之式FD化合物(產率92%)。
式FD化合物之本體，5-(疊氮基甲基)呋喃-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR證實。
式FD化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.14(d,1H,J=3.4Hz),6.47(d,1H,J=3.4Hz),4.39(s,2H),4.37(q,2H,J=7.1Hz),1.38(t,3H,J=7.1Hz)。
於氫氣氛下，將式FD化合物(952毫克，4.88毫莫耳)，20%鈀/碳(100毫克，Sigma-Aldrich)，及甲醇(10毫升)之混合液於約25℃之溫度下攪拌3.5小時。再將鈀/碳濾出，而後將混合物以甲醇清洗，再將濾液於減壓下濃縮，即得843毫克棕色油狀之式FE化合物(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物185係藉使用1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-6-羧酸甲酯(FI)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率67%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物185之本體，8-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-6-羧酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物185：LC/MS：m/z=565[M+H]+(計算值：564)。
經取代之喹啉型哌啶化合物186係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物185中製得(產率27%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物186之本體，8-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-6-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物186：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：12.25(br,1H),7.37-7.43(m,2H),7.28-7.35(m,1H),7.19-7.21(m,1H),5.05(m,1H),4.30(m,1H),4.09(m,1H),3.92(m,4H),3.61(m,2H),2.68-2.73(m,1H),1.40-2.45(m,25H)；LC/MS：m/z=551[M+H]+(計算值：550)。
式FI化合物之製備如下：
將式FF化合物(4-合氧基哌啶-3-羧酸甲酯氫氯酸鹽，5.00克，25.8毫莫耳，Sigma-Aldrich)及三甲胺(9.00毫升，64.6毫莫耳，Sigma-Aldrich)之二氯甲烷(50毫升)混合液冷卻至0℃溫度後，將氯甲酸苄酯(4.85克，28.4毫莫耳，Sigma-Aldrich)於10分鐘期間加入。加入後，將反應混合物於0℃溫度下攪拌1小時，加溫至約25℃之溫度，再另攪拌1小時。其後，將反應混合物以二氯甲烷/水萃取。將有機部分分離出，以2N水性氫氯酸清洗，以飽和碳酸氫鈉清洗，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮，即得6.38克無色油狀之式FG化合物(產率85%)。
式FG化合物之本體，3-甲基-4-合氧基哌啶-1,3-二羧酸1-苄酯，係使用1H NMR證實。
式FG化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：3.94-4.03(m,4H),3.72(s,3H),3.16-3.21(m,1H),3.02-3.09(m,2H),2.85-2.92(m,1H),2.66-2.68(m,1H),1.99-2.06(m,1H),1.54-1.60(m,1H)。
將式FG化合物(6.38克，21.9毫莫耳)，乙-1,2-二醇(3.66毫升，65.7毫莫耳，Sigma-Aldrich)，及4-甲 基苯磺酸單水合物(200毫克，Sigma-Aldrich)之甲苯(150毫升)反應混合液迴流21小時。再將反應混合物以乙醚：水萃取。而後將有機部分分離出，以飽和碳酸氫鈉清洗，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以經過0%：100%乙酸乙酯：正己烷至50%：50%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得2.48克無色油狀之式FH化合物(產率34%)。
式FH化合物之本體，6-甲基-1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-6,8-二羧酸8-苄酯，係使用LC/MS證實。
式FH化合物：LC/MS：m/z=336[M+H]+(計算值：335),358[M+Na]+(計算值：357)。
於氫氣氛下，將式FH化合物(2.48克，7.40毫莫耳)，20%鈀/碳(200毫克)及甲醇(50毫升)之混合液於約25℃之溫度下攪拌3小時。再將鈀/碳濾出，而後將混合物以甲醇清洗，而後將濾液於減壓下濃縮，即得1.50克淺黃色油狀之式FI化合物(產率>98%)。
式FI化合物之本體係使用1H NMR證實。
式FI化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：11.99(s,1H),7.32-7.40(m,5H),5.16(s,2H),4.14(m,2H),3.78(s,3H),3.63-3.66(m,2H),2.40(m,2H)。
經取代之喹啉型哌啶化合物187係藉使用4-羥基哌啶-4-羧酸甲酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率97%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物187之本體，1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)-4-羥基哌啶-4-羧酸甲酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物187：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,d,J=8.0Hz),7.29(1H,t,J=8.0Hz),7.20(1H,t,J=8.0Hz),5.56(1H,s),5.20(1H,br),4.42(2H,d,J=13.18Hz),3.65(3H,s),3.65-3.60(2H,m),3.36(2H,m),2.36(1H,m),2.18(2H,m),2.02-1.30(20H,m)；LC/MS：m/z=523[M+H]+(計算值：522)。
經取代之喹啉型哌啶化合物188係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物187中製得(產率84%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物188之本體，1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)-4-羥基哌啶-4-羧酸，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物188：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：11.00-10.00(1H,br),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.45(1H,d,J=8.0Hz),7.26-7.22(2H,m),5.67(1H,br),5.90-5.10(1H,br),4.47(2H,d,J=12.6Hz),4.18(2H,s),3.34(2H,m),2.92(1H,m),2.54(2H,m),2.25(6H,m),2.01-1.40(18H,m)；LC/MS(100%,tr=1.53分)：m/z=509[M+H]+(計算值：508)。
經取代之喹啉型哌啶化合物189係藉使用1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率92%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物189之本體，8-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧 基-3,4-二氫喹啉-2-基)-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物189：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.71(1H,s),8.63(1H,s),7.45(1H,d,J=7.6Hz),7.37(1H,m),7.31(1H,m),7.21(1H,m),5.40-5.10(1H,br),4.49(2H,s),3.62(2H,s),3.38(2H,m),2.70(1H,s),2.36(1H,m),2.19(2H,m),2.10-1.30(22H,m)；LC/MS(100%,tr=1.53分)：m/z=533[M+H]+(計算值：532)。
經取代之喹啉型哌啶化合物190係藉使用2-(2-胺基乙醯胺基)乙酸甲酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率66%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物190之本體，2-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙醯胺基)乙酸甲酯，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物190：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：8.35(1H,m),7.70(1H,m),7.39(2H, m),7.27(1H,m),7.21(1H,m),5.00(1H,br),4.02(2H,d,J=8.0Hz),3.65(2H,m),3.63(3H,s),2.45-1.30(19H,m)；LC/MS：m/z=510[M+H]+(計算值：509)。
經取代之喹啉型哌啶化合物191係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物190中製得(產率51%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物191之本體，2-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙醯胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物191：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：8.21(1H,m),7.69(1H,m),7.58(1H,m),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,m),7.20(1H,m),5.40(1H,br),4.03(2H,d,J=4.0Hz),3.96(2H,m),3.75(2H,d,J=4.0Hz),2.70-2.40(3H,m),2.30-1.30(20H,m)；LC/MS(100%,tr=1.31分)：m/z=496[M+H]+(計算值：495)。
經取代之喹啉型哌啶化合物192係藉使用4-胺基哌 啶-4-羧酸乙酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率92%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物192之本體，4-胺基-1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物192：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.28(1H,t,J=8.0Hz),7.21(1H,t,J=8.0Hz),5.20(1H,br),4.10(4H,m),3.62(4H,m),2.35(1H,m),2.20(2H,m),2.10-1.40(24H,m),1.20(3H,t,J=8.0Hz)；MS：m/z=536[M+H]+(計算值：535)。
經取代之喹啉型哌啶化合物193之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物192中製得(產率89%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物193之本體，4-胺基-1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物193：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.75(0.9H,m),10.11(0.1H,m),8.82(3H,s),7.92(0.9H,d,J=8.62Hz),7.79(0.1H,d,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=8.0Hz),7.30(2H,m),5.99-5.89 (0.9H,m),5.10(0.1H,m),4.21-3.87(8H,m),2.92(1H,s),2.66-2.55(2H,m),2.36-1.23(24H,m)；LC/MS(98%,tr=1.09分)：m/z=508[M+H]+(計算值：507)。
將乙酸酐(23.7毫克，0.232毫莫耳，Sigma-Aldrich)及三乙胺(131微升，0.948毫莫耳)加至於0℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物193(130毫克，0.211毫莫耳)及二氯甲烷(4毫升)之混合液中。再將反應混合物於0℃下攪拌2小時。於減壓下濃縮後，將反應混合物以水(2毫升)稀釋以將白色固狀物沉澱出。將沉澱物過濾及以水潤洗，即得38毫克白色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物194(產率33%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物194之本體，4-乙醯胺基-1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)哌啶-4-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物194：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：8.15(1H,s),7.45(2H,m),7.31(1H,t,J=8.0Hz),7.22(1H,t,J=8.0Hz),5.25(1H,br),4.36(1H,d,J=12.0Hz),3.90-3.20(4H,m),2.50(1H,m),2.30(2H,m),2.20-1.40(24H,m),1.87(3H,s)；LC/MS(100%,tr=1.54分)：m/z=550[M+H]+(計算值：549)。
經取代之喹啉型哌啶化合物195係藉使用3-羥基吡咯烷-3-羧酸甲酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率55%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物195之本體，1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)-3-羥基吡咯烷-3-羧酸甲酯，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物195：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.36(1H,d,J=8.0Hz),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.20(1H,t,J=8.0Hz),7.15(1H,t,J=8.0Hz),5.88(1H,s),5.10(1H,br),4.20(2H,br),3.72(3H,s),3.62(2H,m),3.35(2H,m),2.36(1H,m),2.30-1.40(24H,m)；MS：m/z=509[M+H]+(計算值：508)。
經取代之喹啉型哌啶化合物196之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物195中製得(產率90%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物196之本體，1-(4- ((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)-3-羥基吡咯烷-3-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物196：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.58(0.9H,s),9.80(0.1H,s),7.83(0.9H,m),7.74(0.1H,m),7.65(1H,s),7.25(2H,m),5.85(0.9H,m),5.05(0.1H,m),4.60-3.80(6H,m),2.98(1H,m),2.62(2H,m),2.40-1.30(22H,m)；LC/MS(100%,tr=1.34分)：m/z=495[M+H]+(計算值：494.5)。
經取代之喹啉型哌啶化合物197係藉使用2-胺基-2-甲基丙酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率30%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物197之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-2-甲基丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物197：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.58(1H,br),7.52(1H,s),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.22(2H,m),5.40(1H,br),3.99(2H,br),2.65(1H,m),2.50(2H,m),2.40-1.40(20H,m),1.61(6H,s)；LC/MS(100%,tr=1.81分)：m/z=467[M+H]+(計算值：466.5)。
經取代之喹啉型哌啶化合物198係藉使用1-胺基環己烷羧酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率35%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物198之本體，1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)環己烷羧酸甲酯，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物198：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.26(2H,m),7.20(1H,m),7.05(1H,s),5.00(1H,br),3.65(2H,m),3.56(3H,s),2.40-1.20(33H,m)；MS：m/z=521[M+H]+(計算值： 520)。
經取代之喹啉型哌啶化合物199係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物198中製得(產率81%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物199之本體，1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)環己烷羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物199：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.70(1H,br),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,t,J=8.0Hz),7.21(1H,t,J=8.0Hz),6.88(1H,s),5.60(1H,br),4.02(2H,br),2.80-1.30(31H,m)；LC/MS(100%,tr=2.04分)：m/z=507[M+H]+(計算值：506.5)。
經取代之喹啉型哌啶化合物200係藉使用2-(2-合氧基哌嗪-1-基)乙酸乙酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率89%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物200之本體，2-(4-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)-2-合氧基哌嗪-1-基)乙酸乙酯，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物200：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.27(1H,t,J=8.0Hz),7.21(1H,t,J=8.0Hz),5.20(1H,br),4.59(2H,s),4.28(2H,m),4.20(2H,m),3.67(2H,m),3.60(2H,m),2.40-2.00(7H,m),1.90-1.40(16H,m),1.27(3H,t,J=8.0Hz)；MS：m/z=550[M+1]+(計算值：549)。
經取代之喹啉型哌啶化合物201係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物200中製得(產率94%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物201之本體，2-(4-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)-2-合氧基哌嗪-1-基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物201：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.54(1H,m),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.34(1H,t,J=8.0Hz),7.24(1H,t,J=8.0Hz),5.40(1H,m),4.44(2H,s),4.13(2H,m),4.04(2H,s),3.85(2H,m),3.53(2H,m),2.67(1H,m),2.37(2H,m),2.20-1.35(20H,m)；LC/MS(100%,tr=1.52分)：m/z=522[M+H]+(計算值：521.5)。
經取代之喹啉型哌啶化合物202係藉使用(S)-1-(2-胺基乙醯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率56%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物202之本體，(S)-1-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙醯基)吡咯烷-2-羧酸甲酯，係使用1H NMR及MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物202：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.51(1H,d,J=8.0Hz),7.41(1H,d,J=8.0Hz),7.20-7.05(3H,m),5.20(1H,br),4.57(1H,m),4.29(2H,d,J=8.0Hz),3.73(2H,s),3.65(2H,m),2.84(3H,s),2.40-1.40(27H,m)；MS：m/z=550[M+H]+(計算值：549)。
經取代之喹啉型哌啶化合物203係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物202中製得(產率77%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物203之本體，1-(2- (4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙醯基)吡咯烷-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物203：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.69(1H,br),7.45(2H,m),7.23(2H,m),5.60(1H,br),4.68(0.2H,m),4.30-3.80(4.8H,m),3.65(2H,m),2.90-1.30(27H,m)；LC/MS(100%,tr=1.56分)：m/z=536[M+H]+(計算值：535.5)。
經取代之喹啉型哌啶化合物204係藉使用(R)-2-胺基琥珀酸4-第三丁酯1-甲酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率28%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物204之本體，(R)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)琥珀酸4-第三丁酯1-甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物204：LC/MS：m/z=567[M+H]+(計算值：567)。
經取代之喹啉型哌啶化合物205係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物204中製得(產率66%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物205之本體，(R)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)琥珀酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物205：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.35-2.37(24H,m),2.73(1H,d,J=15.72Hz),3.62(2H,s),4.29(1H,dd,J=10.65,4.56Hz),5.11-5.42(1H,m),7.15-7.29(2H,m),7.36-7.44(3H,m)；LC/MS(98%,tr=1.50分)：m/z=497[M+H]+(計算值：497)。
經取代之喹啉型哌啶化合物206係藉使用(S)-2-胺基-2-苯基乙酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率54%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物206之本體，(S)-2- (4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-2-苯基乙酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物206：LC/MS：m/z=529[M+H]+(計算值：529)。
經取代之喹啉型哌啶化合物207係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物206中製得(產率15%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物207之本體，(S)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-2-苯基乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物207：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.32-2.73(22H,m),2.94(1H,s),4.24(2H,s),5.14(0.1H,s),5.61(1H,d,J=6.59Hz),5.69(0.9H,s),7.21-7.54(9H,m),7.73(1H,dd,J=6.59,2.03Hz),9.18(0.1H,s),9.94(0.9H,s),13.27(1H,s)；LC/MS(98%,tr=2.05分)：m/z=515[M+H]+(計算值：515)。
經取代之喹啉型哌啶化合物208係藉使用(S)-2-胺基-3-苯基丙酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率86%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物208之本體，(S)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-苯基丙酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物208：LC/MS：m/z=542[M+H]+(計算值：543)。
經取代之喹啉型哌啶化合物209係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物208中製得(產率33%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物209之本體，(S)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-苯基丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物209：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.32-2.40(23H,m),3.19-3.29(2H,m),3.75(2H,s),4.64(1H,dd,J=12.17,7.1Hz),5.23(1H,br s),7.26-7.12(7H,m),7.49-7.31(3H,m)；LC/MS(98%,tr=20.4分)：m/z=529[M+H]+(計算值：529)。
經取代之喹啉型哌啶化合物210係藉使用1-(2-胺乙基)哌啶-4-羧酸乙酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率77%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物210之本體，1-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物210：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.35-2.43(30H,m),2.61(2H,t,J=6.08Hz),2.92(2H,d,J=11.15Hz),3.59(2H,q,J=5.75Hz),3.67(2H,br s),4.14(2H,q,J=6.93Hz),5.18(1H,br s),6.71(1H,br s),7.15-7.22(2H,m),7.38-7.45(1H,m),7.49-7.55(1H,m)；LC/MS：m/z=564[M+H]+(計算值：564)。
經取代之喹啉型哌啶化合物211係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物210中製得(產率79%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物211之本體，1-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙基)哌啶-4-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物211：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.32-2.56(32H,m),2.86(2H,d,J=1.15Hz),3.46(2H,d,J=5.58hz),3.62(2H,s),5.03(1H,br s),7.15-7.25(2H,m),7.31-7.42(3H,m),12.16(1H,br s)；LC/MS(tr=0.84分)：m/z=536[M+H]+(計算值：5376)。
經取代之喹啉型哌啶化合物278係藉使用(S)-2-(吡咯烷-3-基胺基)乙酸乙酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率80%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物278之本體，2-((S)-1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基胺 基)乙酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物278：1H NMR：δH(CDCl3)：7.44(1H,m),7.31(1H,m),7.13-7.12(2H,m),4.17(2H,q,J=8.0Hz),4.15-3.60(4H,m),3.65(2H,m),3.43(2H,s),3.40(1H,m),2.38-2.00(7H,m),1.86-1.40(18H,m),1.26(3H,t,J=8.0Hz)；LC/MS：m/z=536[M+H]+(計算值：535.7)。
經取代之喹啉型哌啶化合物279之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物278中製得(產率47%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物279之本體，2-((S)-1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物279：1H NMR：δH(DMSO-d6)：10.78(0.9H,d,J=7.6Hz),10.2(0.1H,m),9.71(2H,s),7.88(0.9H,d,J=7.6Hz),7.75(0.1H,m),7.53(1H,s),7.23(2H,m),5.92(1H,m),4.22-3.91(9H,m),2.92(1H,m),2.65-2.60(2H,m),2.40-1.20(22H,m)；LC/MS(97%,tr=1.16分)：m/z=508[M+H]+(計算值：507.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物283係藉使用(S)-2-(甲基(吡咯烷-3-基)胺基)乙酸乙酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率97%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物283之本體，2-((S)-1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)胺基)乙酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物283：1H NMR：δH(CDCl3)：7.44(1H,m),7.33(1H,m),7.13(2H,m),5.30(1H,br),4.20(2H,q,J=8.0Hz),3.65(2H,s),3.39(4H,m),2.49(3H,s),2.40-1.40(27H,m),1.38(3H,t,J=8.0Hz)；LC/MS：m/z=550[M+H]+(計算值：549.7)。
經取代之喹啉型哌啶化合物284之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方 法，由經取代之喹啉型哌啶化合物283中製得(產率98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物284之本體，2-((S)-1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物284：1H NMR：δH(DMSO-d6)：11.00(1H,br),10.79(0.9H,m),10.2(0.1H,m),7.88(0.9H,d,J=7.6Hz),7.70(0.1H,m),7.50(1H,d,J=7.6Hz),7.22(2H,m),5.93(1H,s),4.40-3.60(7H,m),2.93(3H,s),2.70-1.40(27H,m)；LC/MS(99%,tr=1.13分)：m/z=522[M+H]+(計算值：521.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物373係藉使用2-(哌嗪-1-基)乙酸乙酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率81%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物373之本體，2-(4-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3- 合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物373：1H NMR：δH(DMSO-d6)：1.19(3H,t,J=7.6Hz),1.32-2.40(23H,m),2.64(4H,t,J=4.56Hz),3.27(2H,s),3.62(2H,br s),3.79(4H,br s),4.09(2H,q,J=7.1Hz),7.20(1H,t,J=7.35Hz),7.31(1H,t,J=7.1Hz),7.37(1H,d,J=8.62Hz),7.45(1H,d,J=4.56Hz)；LC/MS：m/z=536[M+H]+(計算值：536)。
經取代之喹啉型哌啶化合物337之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物373中製得(產率70%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物337之本體，2-(4-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物337：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.31-2.35(22H,m),2.61(2H,dd,J=20.78,11.66Hz),2.93(1H,s),3.01(4H,s),3.59(2H,s),3.95(4H,s),4.21(2H,s),5.10(0.1H,s),5.83-5.96(0.9H,m),7.22-7.36(2H,m),7.48(1H,dd,J=7.60,1.52Hz),7.78(0.1H,d,J=8.62Hz),7.90(0.9H,d,J=8.11Hz),9.84(0.1H,s),10.64(0.9H,s),12.18(1H,br s)；LC/MS(tr=1.10分)：m/z=508[M+H]+(計算值：508)。
經取代之喹啉型哌啶化合物212係藉使用哌嗪-2-酮取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率99%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物212之本體，1-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-(3-合氧基哌嗪-1-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物212：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.35-2.42(23H,m),3.57(2H,s),3.66(2H,s),4.17(2H,s),4.52(2H,s),5.19(1H,br s),6.53(1H,br s),7.18-7.32(2H,m),7.41(1H,d,J=8.11Hz),7.56(1H,d,J=8.1Hz)；LC/MS(tr=1.66分)：m/z=464[M+H]+(計算值：464)。
經取代之喹啉型哌啶化合物213係藉使用六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物213之本體，5-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物213：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.34(1H,d,J=8.0Hz),7.28(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,t,J=8.0Hz),7.15(1H,d,J=8.0Hz),5.10 (1H,br),4.08(2H,br),3.80-3.50(4H,m),3.18(2H,m),2.80(2H,m),2.34(1H,m),2.16(2H,m),2.10-1.45(22H,m),1.39(9H,s)；LC/MS：m/z=576[M+H]+(計算值：575.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物214之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物213中製得(產率99%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物214之本體，1-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物214：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：10.73(1H,m),9.69(1H,m),9.62(1H,m),7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.28(2H,m),5.88(1H,m),4.22(2H,m),4.20-3.90(4H,m),3.45(2H,m),3.15(4H,m),2.90(1H,m),2.60(2H,m),2.40-1.30(20H,m)；LC/MS：m/z=476[M+H]+(計算值：475.3)。
於約25℃之溫度下，將2-溴基乙酸乙酯(55毫克，0.328毫莫耳，Sigma-Aldrich)及碳酸鉀(151毫克，1.094毫莫耳)加至經取代之喹啉型哌啶化合物214(150毫克，0.273毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)混合液中。再將所得反應混合物於約25℃下攪拌3小時。而後將反應混合物以水(5毫升)稀釋及以乙酸乙酯萃取三次(每次萃取使用10毫升)。將有機相結合，以 飽和水性氯化鈉(10毫升)清洗，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以經過100%：0%氯仿：甲醇至90%：10%氯仿：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得135毫克白色無定形固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物215(產率88%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物215之本體，2-(5-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物215：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：10.40(1H,m),7.73(1H,m),7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.20(2H,m),5.70(1H,m),4.30-3.80(8H,m),3.20-2.80(6H,m),2.80-1.30(23H,m)；LC/MS：m/z=562[M+H]+(計算值：561.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物216係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物215中製得(產率70%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物216之本體，2-(5-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物216：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：10.40(1H,m),7.73(1H,m),7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.20(2H,m),5.70(1H,m),4.30-3.80(8H,m), 3.20-2.80(6H,m),2.80-1.30(23H,m)；LC/MS(100%,tr=1.20分)：m/z=534[M+H]+(計算值：533.5)。
以類似於製備經取代之喹啉型哌啶化合物216之方法，經取代之喹啉型哌啶化合物226係藉使用2-胺基乙基胺基甲酸第三丁酯取代六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)羧酸第三丁酯而製得(四步驟得產率17%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物223之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧 基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙基胺基甲酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物223：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.36-2.38(32H,m),3.18(2H,q,J=5.9Hz),3.42(2H,q,J=5.9Hz),3.63(2H,br s),5.06(1H,br s),6.91-6.94(1H,m),7.16-7.24(2H,m),7.38(2H,t,J=6.08Hz),7.56(1H,s)；LC/MS：m/z=524[M+H]+(計算值：524)。
經取代之喹啉型哌啶化合物224之本體，3-(2-胺基乙胺基)-1-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物224：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.41-2.37(24H,m),2.75(2H,t,J=6.3Hz),3.36(2H,t,J=6.08Hz),3.57(2H,s),3.62(2H,br s),5.08(1H,br s),7.17-7.21(2H,m),7.36-7.39(2H,m),7.50-7.52(1H,m)；LC/MS：m/z=424[M+H]+(計算值：424)。
經取代之喹啉型哌啶化合物225之本體，2-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙胺基)乙酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物225：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.19(3H,t,J=6.84Hz),1.98(22H,dt,J=188.24,72.62Hz),2.74(2H,d,J=6.59Hz),2.77-2.78(1H, m),2.90(2H,d,J=6.59Hz),3.37(2H,d,J=6.59Hz),3.63(2H,s),4.04-4.11(2H,m),5.08(1H,s),7.16-7.25(2H,m),7.38(2H,dd,J=12.67,8.62Hz),7.49(1H,d,J=5.07Hz),7.96(1H,d,J=5.58Hz)；LC/MS：m/z=255.5[M+H]2+(計算值：255.5)。
經取代之喹啉型哌啶化合物226之本體，2-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物226：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.98(23H,dtt,J=301.97,81.62,34.22Hz),3.14(2H,d,J=5.07Hz),3.43(2H,s),3.62(2H,d,J=5.07Hz),4.17(2H,s),5.61(1H,br s),7.12(1H,s),7.20(1H,d,J=7.6Hz),7.43(1H,d,J=7.6Hz),7.57(1H,s),7.94(1H,s),10.72(1H,br s)；LC/MS(tr=1.01分)：m/z=482[M+H]+(計算值：481.6)。
將2-溴基乙酸乙酯(0.187毫升，0.188毫莫耳)之乙腈(1毫升)溶液加至於約25℃溫度下之經取代之喹啉型哌啶化合物224(38毫克，0.090毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)之混合液中。再將所得反應混合物於約25℃下攪拌2小時。而後將反應混合物以水稀釋並以乙酸乙酯萃取兩次(每次萃取使用20毫升)。將有機相結合，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以經過95%：5%己烷：乙酸乙酯至75%：25%己烷：乙酸乙酯梯度洗提之矽膠柱(Yamazen,S(胺基))進行層析，即得28.8毫克黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物227(產率54%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物227之本體，2,2’-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙氮烷二基)二乙酸二乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物227：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.31-2.42(23H,m),2.91(2H,s),3.42(2H,s),3.58(4H,d,J=3.55Hz),3.64(2H,s),4.02-4.11(4H,m),5.05(1H,br s),7.15-7.26(2H,m),7.34-7.40(2H,m),7.42-7.48(1H,m)；LC/MS：m/z=298.5[M+H]2+(計算值：298.5)。
經取代之喹啉型哌啶化合物228係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物227中製得(產率56%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物228之本體，2,2’-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙氮烷二基)二乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物228：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：1.31-2.81(22H,m),2.88-2.98(2H,m),3.40-3.47(2H,m),3.51(4H,s),4.24(2H,s),5.11(0.1H,s),5.65(0.9H,s),7.19-7.26(2H,m),7.38-7.43(1H,m),7.58-7.64(2H,m),7.67-7.75(2H,br m),9.22(0.1H,s),9.95(0.9H,s),12.33(1H,br s)；LC/MS(tr=1.36分)：m/z=540[M+H]+(計算值：540)。
經取代之喹啉型哌啶化合物217係藉使用(S)-2-(2-胺基乙胺基)-3-羥基丙酸第三丁酯(FM)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率99%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物217之本體，(S)-2-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙胺基)-3-羥 基丙酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物217：1H NMR：δH(DCl3)：1.36-2.42(32H,m),2.77-2.85(1H,m),2.93(1H,br s),3.02-3.10(1H,m),3.33(1H,dd,J=6.59,4.56Hz),3.52-3.58(2H,m),3.62-3.81(4H,m),5.15(1H,br s),6.64(1H,br s),7.17-7.23(2H,m),7.39-7.45(1H,m),7.50-7.56(1H,m)；LC/MS：m/z=568[M+H]+(計算值：568)。
於氮氣氛下，將4N氫氯酸之二烷液(2毫升，8.00毫莫耳)加至於約25℃溫度下之經取代之喹啉型哌啶化合物217(260毫克，0.458毫莫耳)及二烷(6毫升)之混合液中。再將所得混合物加溫至50℃，並攪拌4小時。而後將混合物以Hirsch漏斗過濾，以二烷清洗，於減壓下、於85℃下乾燥8小時，繼而藉逆相層析儀器(Gilson Inc,Middletown WI)進行層析。再將收集之溶離份於減壓下乾燥，即得112毫克經取代之喹啉型哌啶化合物218(產率48%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物218之本體，2-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙胺基)-3-羥基丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物218：1H NMR：δH(DMSO-d6)：1.29-2.40(21H,m),2.53-2.73(2H,m),2.90(1H,br s),3.22(3H,t,J=5.32Hz),3.62-3.75(3H,m),3.84(2H,ddd,J=25,73,11.79,3.93Hz),4.16(2H,d,J=24.33Hz), 5.12(0.1H,br s),5.78(0.9H,br s),7.12-7.23(2H,m),7.44(1H,d,J=7.1Hz),7.68-7.78(1H,m),8.00(1H,t,J=5.58Hz),9.84(0.1H,br s),10.76(0.9H,br s)；LC/MS(tr=1.09分)：m/z=512[M+H]+(計算值：512)。
式FM化合物之製備如下：
於氮氣氛下，將DIEA(2340微升，13.40毫莫耳)及三氟甲磺酸酐(909微升，5.38毫莫耳)加至於-20℃至-17℃溫度下之2-羥乙基胺基甲酸苄酯(FJ，1000毫克，5.12毫莫耳)及二氯甲烷(13毫升)之混合液中。再將所得反應混合物於-20℃溫度下攪拌1小時。其後，將(R)-3-胺基-4-羥基丁酸第三丁酯(FK，1239毫克，7.68毫莫耳，Sigma-Aldrich)之二氯甲烷(5毫升)徐緩加入。再於其溫度加溫至-20℃至-5℃時，將所得反應混合物攪拌4小時。其後將反應混合物以飽和水性碳酸氫鈉稀釋，而後以氯仿萃取三次(每次萃取使用30毫升)。將有機部分結合，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮，再將餘留物以經過20%：80%乙酸乙酯： 正己烷至80%：20%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之胺基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)進行層析，即得921毫克黃色油狀之式FL化合物(產率53%)。
式FL化合物之本體，(S)-2-(2-苄氧羰胺基)乙胺基)-3-羥基丙酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式FL化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.46(9H,s),2.61-2.70(1H,m),2.82-2.91(1H,m),3.16-3.27(2H,m),3.30-3.42(1H,m),3.54(1H,dd,J=10.90,6.84Hz),3.74(1H,dd,J=10.65,4.56Hz),5.10(2H,s),5.21(1H,br s),7.31-7.37(5H,m)；LC/MS：m/z=339[M+H]+(計算值：339)。
於氫氣氛下，將式FL化合物(906毫克，2.68毫莫耳)，10%鈀/碳，50重量%(285毫克，0.134毫莫耳)，及甲醇(10毫升)之混合液於約25℃溫度下攪拌3小時。再將鈀/碳濾出，而後將混合物以甲醇清洗，再將濾液於減壓下濃縮，即得651毫克淺黃色固狀之式FM化合物(產率>98%)。
式FM化合物之本體，(S)-2-(2-胺基乙胺基)-3-羥基丙酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式FM化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.47(9H,s),2.55-2.64(1H,m),2.78-2.86(3H,m),3.27(1H,dd,J=6.84,4.31Hz),3.55(1H,dd,J=10.65,6.59Hz),3.77(1H,dd,J=10.90,4.31Hz)；LC/MS：m/z=205[M+H]+(計算值：205)。
經取代之喹啉型哌啶化合物219係藉使用2-(2-胺基乙胺基)乙酸第三丁酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率86%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物219之本體，2-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙胺基)乙酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物219：1H NMR：δH(CDCl3)：1.35-1.89(2H,m),1.98-2.03(1H,m),2.13-2.42 (4H,m),2.91(2H,t,J=5.83Hz),3.34(2H,s),3.61(2H,q,J=5.91Hz),3.66(2H,br s),5.13(1H,br s),6.69(1H,s),7.16-7.22(2H,m),7.38-7.44(1H,m),7.49-7.55(1H,m)；LC/MS：m/z=538[M+H]+(計算值：538)。
將2-溴基乙醯胺(86毫克，0.624毫莫耳，Sigma-Aldrich)及碳酸鉀(86毫克，0.624毫莫耳)加至於約25℃溫度下之經取代之喹啉型哌啶化合物219(305毫克，0.567毫莫耳)及乙腈(5毫升)之混合液中。再將所得反應混合物加溫至60℃並攪拌3小時。而後將反應混合物以水稀釋及以乙酸乙酯萃取兩次(每次萃取使用20毫升)。將有機部分結合，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以經過60%：40%己烷：乙酸乙酯至0%：100%己烷：乙酸乙酯梯度洗提之矽膠柱(Yamazen，M(胺基))進行層析，以得溶離份。將溶離份結合及於減壓下濃縮以得無色無定形固狀物，將其以經過99%：1%氯仿：(甲醇：氨=10：1)至90%：10%氯仿：(甲醇：氨=10：1)梯度洗提之矽膠柱(Yamazen，M(胺基))進行層析，即得252毫克經取代之喹啉型哌啶化合物220(產率75%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物220之本體，2-((2-胺基-2-合氧基乙基)(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙基)胺基)乙酸第三丁酯，係使用1H NMR及 LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物220：1H NMR：δH(CDCl3)：1.35-2.41(32H,m),2.96(2H,t,J=4.82Hz),3.33(2H,s),3.38(2H,s),3.57-3.63(2H,m),3.66(2H,br s),5.18(1H,br s),5.40(1H,br s),6.65(1H,br s),7.17-7.23(2H,m),7.38-7.44(1H,m),7.47-7.53(1H,m),7.55(1H,br s)；LC/MS：m/z=595[M+H]+(計算值：595)。
經取代之喹啉型哌啶化合物221係以類似於製備經取代之喹啉型哌啶化合物218之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物220中製得(產率96%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物221之本體，2-((2-胺基-2-合氧基乙基)(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙基)胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物221：1H NMR：δH(CD3OD)：1.35-2.43(20H,m),2.61-2.74(2H,m),2.95-3.12(3H,m),3.34-3.71(6H,m),4.17(2H,br s),5.45(1H,br s),7.25-7.15(2H,m),7.46(1H,d,J=7.6Hz),7.58(1H,d,J=8.11Hz)；LC/MS(tr=1.06分)：m/z=539[M+H]+(計算值：539)。
經取代之喹啉型哌啶化合物374，5-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸甲酯，係藉使用5-(胺甲基)-2-羥基苯甲酸甲酯(FT)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得。經取代之喹啉型哌啶化合物211係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物374中製得(兩步驟得產率9%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物330之本體，5-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物330：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：13.97(br,1H),11.16(s,1H),10.49(s,1H),8.51(br,1H),7.78-7.91(m,2H),7.59-7.62(m,1H),7.49(m,1H),7.23-7.25(m,2H),6.90-6.92(m,1H),5.85-5.90(m,1H),4.45-4.57(m,2H),4.19-4.36(m,2H),2.92(m, 1H),2.59-2.64(m,2H),1.16-2.34(m,20H)；LC/MS：m/z=568[M+H]+(計算值：567)。
5-(胺甲基)-2-羥基苯甲酸甲酯(FT)之製備如下：
將5-甲醯基-2-羥基苯甲酸(FN，5.00克，30.1毫莫耳，Sigma-Aldrich)，濃硫酸(2.00毫升)及甲醇(50毫升)之反應混合物於迴流下攪拌24小時。其後，將混合物於減壓下濃縮以得5.36克無色油狀之式FO化合物，5-甲醯基-2-羥基苯甲酸甲酯(產率99%)。將式FO化合物(5.36克，29.7毫莫耳)，式EB化合物(3.89毫升，32.8毫莫耳)，碳酸鉀(4.93克，35.7毫莫耳)及丙酮 (150毫升)之反應混合物於迴流下攪拌22小時。其後將混合物於減壓下濃縮以得4.92克白色固狀之式FP化合物，2-(苄氧基)-5-甲醯基苯甲酸甲酯(產率61%)。將FP化合物(4.40克，16.3毫莫耳)，四氫硼酸鈉(738毫克，19.5毫莫耳)及四氫呋喃(50毫升)之反應混合物於0℃溫度下攪拌1小時，加溫至約25℃溫度，再攪拌另1小時。其後令反應混合物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機部分分離出，以飽和水性碳酸氫鈉清洗，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾，於減壓下濃縮，再以經過100%：0%己烷：乙酸乙酯至50%：50%己烷：乙酸乙酯梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得3.98克無色油狀之式FQ化合物，2-(苄氧基)-5-(羥甲基)苯甲酸甲酯(產率90%)。
將式FQ化合物(3.98克，14.6毫莫耳)，三溴化磷(687毫升，7.31毫莫耳，Sigma-Aldrich)，及乙醚(100毫升)之反應混合物於0℃溫度下攪拌1小時。其後令反應混合物分配於乙醚與水之間。將有機部分分離出，以飽和水性碳酸氫鈉清洗，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾，於減壓下濃縮，以得4.90克白色固狀之式FR化合物，2-(苄氧基)-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯(產率>99%)。將式FR化合物(4.90克，14.6毫莫耳)，疊氮化鈉(1.05克，16.1毫莫耳)，碘化鉀(催化量，Sigma-Aldrich)，及N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)之反應混合物於約25℃溫度下攪拌20小時。其後令反應混合 物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機部分分離出，以飽和水性碳酸氫鈉清洗，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾，於減壓下濃縮，再以經過100%：0%己烷：乙酸乙酯至50%：50%己烷：乙酸乙酯梯度洗提之矽膠柱進行層析，以得2.82克無色油狀之式FS化合物，5-(疊氮基甲基)-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯(產率65%)。於氫氣氛下，將式FS化合物(1.28克，4.30毫莫耳)，20重量%鈀/碳(120毫克)，甲醇(5毫升)及乙酸乙酯(10毫升)之混合物於約25℃溫度下攪拌5小時。再以CELITE墊將鈀/碳濾出，將混合物以乙酸乙酯清洗，而後於減壓下濃縮以得第一份餘留物。令第一份餘留物懸浮於甲醇中，將不可溶之固狀物濾出，再將濾液於減壓下濃縮以得第二份餘留物。將第二份餘留物以乙酸乙酯清洗，即得438毫克棕色固狀之式FT化合物(產率56%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物326係藉使用1-(2-胺乙基)吡咯烷-3,4-二羧酸(3S,4S)-二乙酯(FX)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率75%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物326之本體，1-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙基)吡咯烷-3,4-二羧酸(3S,4S)-二乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物326：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.51(m,2H),7.25(m,2H),5.10(s,br,1H),4.12(dd,4H),3.7(s,br,2H),3.60(m,1H),3.42(m,2H),2.89(m,2H),2.75(m,2H),2.55(s,br,1H),2.38-1.35(m,22H),1.25(t,6H)；LC/MS：m/z=566[M+H]+(計算值：565)。
經取代之喹啉型哌啶化合物327之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物326中製得(產率60%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物327之本體，(3S,4S)-1-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙基)吡咯烷-3,4-二羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物327：1H NMR：δH (400MHz,CD3OD)：7.36-7.38(m,2H),7.12-7.06(m,2H),5.27-5.09(s,br,1H),3.60(s,br,2H),3.57-3.45(m,2H),2.89(t,J=8.8Hz,2H),2.82-2.78(m,2H),2.72-2.53(m,3H),2.46-2.36(s,br,1H),2.27-1.36(m,22H)；LC/MS：566m/z=[M+H]+(計算值：565)。
經取代之喹啉型哌啶化合物327之鈉鹽乃製備如下：將2N水性氫氧化鈉(0.1毫升)加至於約25℃溫度下之經取代之喹啉型哌啶化合物326(65毫克，0.1毫莫耳)及95%乙醇(3毫升)之混合物中。再將所得反應混合物於約25℃下攪拌2小時，其後形成白色沉澱物。將沉澱物收集及於減壓下乾燥，即得42.1毫克經取代之喹啉型哌啶化合物327之鈉鹽(產率71%)。
式FX化合物乃製備如下：
將甲醛，以仲甲醛之形式，(10.2克，339毫莫耳(以甲醛單體分子量為基準)，Sigma-Aldrich)及2-(苄胺基)乙酸(12.2克，60.5毫莫耳，Sigma-Aldrich)於1小時期間逐滴加至於105℃下之富馬酸二乙酯(8.68克，50.4毫莫耳，Sigma-Aldrich)及甲苯(800毫升)之混合物中。再將所得反應混合物於含有丁-斯達克阱之儀器中迴流16小時。於減壓下濃縮後，令餘留物溶於己烷中，過濾，及於減壓下濃縮以得棕色油狀物。將油狀物以正經1：5乙酸乙酯：己烷洗提之矽膠柱進行急驟層析，即得13.8克無色油狀之式FU化合物(產率74%)。
式FU化合物之本體，1-苄基吡咯烷-3,4-二羧酸(3S,4S)-二乙酯，係使用TLC及LC/MS證實。
式FU化合物：TLC(SiO2)1：1乙酸乙酯：己烷：Rf=0.8，使用UV檢測，Dragendorff's試劑；LC/MS：m/z=306[M+H]+(計算值：305)。
於氫氣氛下，將式FU化合物(4.08克，13.4毫莫耳)，10%鈀/碳(4.7克)及甲醇之混合物於約25℃下攪拌2小時。再以CELITE墊將鈀/碳濾出，而後將濾液於減壓下濃縮，即得2.89克淺黃色油狀之式FV化合物(產率>98%)。
式FV化合物之本體，吡咯烷-3,4-二羧酸(3S,4S)-二乙酯，係使用TLC及LC/MS證實。
式FV化合物：TLC(SiO2)1：3乙酸乙酯：己烷： Rf=0.1，使用UV檢測，Dragendorff's試劑；LC/MS：m/z=216[M+H]+(計算值：215)。
將2-溴乙基胺基甲酸第三丁酯(2.7克，12.3毫莫耳，Sigma-Aldrich)及三乙胺(22.4毫莫耳，3.1毫升)加至於約25℃溫度下之式FV化合物(2.4克，11.2毫莫耳)及無水N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)之混合物中。再將所得反應混合物加熱至60℃，而後於彼溫下攪拌18小時。其後將固狀物濾出，將濾液以鹽水清洗，將水性相以乙酸乙酯萃取三次(每次萃取使用100毫升)。將有機部分結合，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得油狀物。將油狀物以正經9：1二氯甲烷：甲醇洗提之矽膠柱進行急驟層析，即得2.59克淺黃色油狀之式FW化合物(產率65%)。
式FW化合物之本體，1-(2-第三丁氧羰胺基)乙基)吡咯烷-3,4-二羧酸(3S,4S)-二乙酯，係使用TLC及LC/MS證實。
式FW化合物：TLC(SiO2)5：1乙酸乙酯：己烷：Rf=0.6，使用UV檢測，Dragendorff's試劑；LC/MS：m/z=359[M+H]+(計算值：358)。
將4N氫氯酸之乙酸乙酯液(4.5毫升)徐緩加至於0℃下之式FW化合物(1.5克，4.2毫莫耳)及乙酸乙酯之混合物中。加熱至約25℃之溫度並攪拌2小時後，反應混合物變得混濁，顯示氫氯酸鹽之形成。於減壓下濃縮後，將餘留物以乙醚清洗，將固狀物濾出，而後於減壓下 乾燥16小時，即得1.08克白色固狀之式FX化合物(產率90%)。
式FX化合物之本體係使用LC/MS證實。
式FX化合物：LC/MS：m/z=259[M+H]+(計算值：258)。
經取代之喹啉型哌啶化合物329係藉使用1-(2-胺乙基)吡咯烷-3,4-二羧酸(3R,4S)-二乙酯(FY)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率86%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物329之本體，1-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙基)吡咯烷-3,4-二羧酸(3R,4S)-二乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物329：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.49-5.56(m,1H),7.45-7.49(s,br,1H),7.25-7.22(m,2H),6.77-6.67(s,br,1H),5.64-4.86(s,br.,1H),4.17-4.12(dd,J=9.1,8.2Hz,4H),3.72(s,br,2H), 3.62-3.58(dd,J=5.8,11.5Hz,2H),3.32-3.24(m,4H),2.82-2.74(m,4H),2.5-1.25(m,23H),1.15(t,J=7.1Hz,6H)；LC/MS：m/z=566[M+H]+(計算值：565)。
式FY化合物係以類似於上述製備式FX化合物之方法，惟使用馬來酸二乙酯(Sigma-Aldrich)取代富馬酸二乙酯而製得(四步驟之產率為30%)。
式FY化合物之本體係使用LC/MS證實。
式FY化合物：LC/MS：m/z=259[M+H]+(計算值：258)。
5.17實例17
以類似於實例14中由式EH化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物347之方法，即可由式EI化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物403，亦即3-氯基-1-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)喹啉-2(1H)-酮或外向異構體。
依類似於實例15之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物403中製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物(產率61%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物104之本體，(2S)-2-(4-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-羥基丙醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物104：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.70(1H,s),7.49(1H,s),7.38(1H,t,J=4.82Hz),7.19(4H,m),5.02(2H,m),4.47-4.43(1H,m),3.68(4H,m),2.81(2H,m),1.58(21H,m)；LC/MS(96%,tr=1.14分)：m/z=468.2[M+H]+(計算值：467.6)。
以類似於上述製備經取代之喹啉型哌啶化合物104之方法，惟使用(R)-3-胺基-1,2-丙二醇(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物403中製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物(產率70%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物105之本體，1-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-((R)-2,3-二羥基丙胺基)喹啉-2-(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物105：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：9.38(0.1H,s),7.69(0.9H,s),7.31(4H,m),5.00(1.5H,d,J=5.07Hz),4.71(1H,t,J=5.58Hz),4.28(0.5H,s),3.71(1H,t,J=5.83Hz),3.55(2H,t,J=6.59Hz),3.39(3H,m),2.80(2H,br),1.64(23H,m)；LC/MS(100%,tr=1.14分)：m/z=455.2[M+H]+(計算值：454.6)。
以類似於實例16中製備經取代之喹啉型哌啶化合物144及106之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物403中製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物。
經取代之喹啉型哌啶化合物146之本體，2-(4-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙酸乙酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物146：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.92(1H,s),7.68(1H,s),7.36(1H,dd,J=7.60,2.03Hz),7.21(2H,q,J=7.94Hz),4.98(1H,br),4.15-4.08(2H,m),3.55(2H,s),2.80(2H,s),1.57(23H,m)。
經取代之喹啉型哌啶化合物110之本體，2-(4-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物110：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.68(1H,s),7.53(1H,t,J=5.32Hz),7.40-7.38(1H,m),7.23-7.17(2H,m),5.02(1H,br),3.85(2H,d,J=5.07Hz),3.66(2H,s),2.82(2H,s),1.97-1.41(21H,m)；LC/MS(98%,tr=1.38分)：m/z=439.2[M+H]+(計算值：438.6)。
5.18實例18
依類似於實例15之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物347中製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物。
經取代之喹啉型哌啶化合物147係藉使用L-絲胺酸苄酯(亦即(S)-2-胺基-3-羥基丙酸苄酯氫氯酸鹽，Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率93%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物147之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-羥基丙酸(2S)-苄酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物147：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.39-7.28(9H,m),4.68-4.64(1H,m),4.49(2H,d,J=6.08Hz),4.04-3.87(2H,m),3.62(2H,t,J=5.58Hz),2.37(1H,s),2.28-2.18(2H,m),2.03(4H,d,J= 34.47Hz),1.79-1.39(17H,m)。
於氫氣氛下，將經取代之喹啉型哌啶化合物147(176毫克，0.32毫莫耳)，10%鈀/碳(200毫克)，及甲醇(5毫升)之混合物於約25℃溫度下攪拌3小時。將鈀/碳濾出後，將混合物以乙酸乙酯清洗，再將濾液於減壓下濃縮。而後將所得固狀物以經過95：5：0.5氯仿：甲醇：水性氨至4：1：0.1氯仿：甲醇：水性氨梯度洗提之矽膠柱進行層析以得無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物100。將固狀物以2N水性氫氯酸(2毫升)酸化以得白色沉澱物，再將其藉過濾法收集及以水清洗兩次(每次清洗使用3毫升)，即得67毫克無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物100之氫氯酸鹽(產率45%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物100之本體，(2S)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-羥基丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物100：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.48(1H,s),7.88(1H,d,J=7.6Hz),7.41(2H,m),7.26(2H,m),5.91(1H,t,J=9.38Hz),4.61-4.57(1H,m),4.21(2H,s),3.90(2H,m),2.94(1H,s),2.69(2H,m),2.40-1.38(22H,m)；LC/MS(98%,tr=1.42分)：m/z=469.2[M+H]+(計算值：468.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物150係藉使用D-絲胺酸苄酯(亦即(R)-2-胺基-3-羥基丙酸苄酯氫氯酸鹽，Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率62%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物150之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-羥基丙酸(2R)-苄酯，係使用MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物150：LC/MS：m/z=559.3[M+H]+(計算值：558.3)。
以類似於上述由經取代之喹啉型哌啶化合物147中製備經取代之喹啉型哌啶化合物100之氫氯酸鹽之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物150中製備經取代之喹啉型哌啶化合物115之氫氯酸鹽(產率93%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物115之本體，(2R)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-羥基丙酸，係使 用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物115：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.60(0.9H,d,J=5.07Hz),9.79(0.1H,s),7.92(0.9H,d,J=7.6Hz),7.81(0.1H,d,J=8.11Hz),7.49-7.45(2H,m),7.28-7.23(2H,m),6.00-5.91(0.9H,m),5.16(0.1H,s),4.65-4.62(1H,m),4.20(2H,s),3.94-3.90(2H,m),2.94(1H,s),2.78-2.61(2H,m),2.28(6H,m),2.02-1.37(14H,m)；LC/MS(100%,tr=1.39分)：m/z=469.2[M+H]+(計算值：468.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物229係藉使用2-(2-苄氧基)乙胺基)乙酸乙酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得(產率76%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物229之本體，(2-((2-(苄氧基)乙基)(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基) 胺基)乙酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物229：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.35-7.20(6H,m),7.18(2H,m),5.20(1H,m),4.60(2H,m),4.51(2H,s),4.14(1H,q,H=8.0Hz),4.06(2H,m),3.86(2H,m),3.63(2H,m),2.36(1H,m),2.25(2H,m),2.10-1.90(4H,m),1.90-1.40(16H,m),1.25(3H,t,J=8.0Hz)；LC/MS：m/z=601[M+H]+(計算值：600.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物230係以類似於上述之方法，惟省略酸處理之步驟，而由經取代之喹啉型哌啶化合物229中製得(產率48%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物230之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)(2-羥乙基)胺基)乙酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物230：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.45(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),7.20(1H,m),7.15(1H,m),5.15(1H,br),4.39(2H,m),4.25(2H,q,J=8.0Hz),4.02(2H,m),3.89(2H,m),3.64(2H,m),2.40-1.30(23H,m),1.31(3H,t,J=8.0Hz)；LC/MS：m/z=511[M+H]+(計算值：510.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物231係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物230中製得(產率62%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物231之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)(2-羥乙基)胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物231：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.35(2H,m),7.24(1H,t,J=8.0Hz),7.16(1H,t,J=8.0Hz),5.20(1H,br),4.48(2H,m),3.82(2H,m),3.72(2H,m),3.66(2H,m),2.60-1.30(3H,m)；LC/MS(100%,tr=1.47分)：m/z=483[M+H]+(計算值：482.3)。
5.19實例19
以類似於實例17之方法，惟使用L-絲胺酸苄酯氫氯酸鹽，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物403中製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物(產率50%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物151之本體，2-(4-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-羥基丙酸(2S)-苄酯， 係使用MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物151：LC/MS：m/z=559.3[M+H]+(計算值：558.7)。
以類似於實例18之方法，惟省略酸化步驟，即可由式151化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物107(產率63%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物107之本體，(2S)-2-(4-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)-3-羥基丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物107：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.75(1H,s),7.40(1H,dd,J=7.10,2.03Hz),7.26(3H,m),4.99(1H,s),4.45(1H,t,J=3.8Hz),3.86(4H,m),2.91(2H,s),1.79(21H,m)；LC/MS(100%,tr=1.33分)：m/z=469.2[M+H]+(計算值：468.6)。
5.20實例20
依類似於實例15之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物347中製備經取代之喹啉型哌啶化合物152。
經取代之喹啉型哌啶化合物152，亦即(3R)-1-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基胺基甲酸第三丁酯藉使用(R)-吡咯烷-3-基胺基甲酸第三丁酯(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽而製得。以類似於以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，自由態經取代之喹啉型哌啶化合物101係由經取代之喹啉型哌啶化合物152中製得。其後經取代之喹啉型哌啶化合物101之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法製得(整體產率84%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物101之本體，3-((R)-3-胺基吡咯烷-1-基)-1-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物101：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.67(1H,s),8.40(3H,s),7.85(1H,d,J=9.12Hz),7.49(1H,d,J=6.08Hz),7.22(2H,td,J=8.49, 5.24Hz),5.89(1H,t,J=9.38Hz),4.22-3.86(9H,m),2.92(1H,s),2.61(2H,m),2.27-1.37(22H,m)；LC/MS(98%,tr=0.78分)：m/z=450.2[M+H]+(計算值：449.6)。
5.21實例21
依類似於實例12中由式AB化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物70之方法，即可由2-合氧基丙二酸二乙酯及式EF化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物153(產率40%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物153之本體，4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物153：1H NMR：δH(300MHz,CDCl3)：7.91(1H,d,J=8.1Hz),7.63-7.55(2H,m),7.34(1H,t,J=7.4Hz),5.21(1H,br s),4.50(2H,q,J=7.1Hz),3.66(2H,br s),2.43-2.15(5H,m),2.07-1.93(2H, m),1.88-1.35(20H,m)。
經取代之喹啉型哌啶化合物74係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物153中製得(產率63%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物74之本體，4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物74：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.38(1H,br s),8.06(1Hk,d,J=8.6Hz),7.89(1H,d,J=7.6Hz),7.76(1H,t,J=7.6Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),6.00-5.91(1H,m),4.24(2H,br s),2.99-2.89(1H,m),2.67-2.59(2H,m),2.38-1.38(20H,m)；LC/MS(99%,tr=1.02分)：m/z=410.2[M+H]+(計算值：409)。
於25℃之溫度下，將經取代之喹啉型哌啶化合物74(150毫克，0.37毫莫耳)，6-甲氧基吡啶-3-胺(0.55毫莫耳，Sigma-Aldrich)，WSCI(0.74毫莫耳)及HOBT‧H2O(0.74毫莫耳，Sigma-Aldrich)之N,N-二甲基甲醯胺(4毫升)反應混合液攪拌4小時。以飽和水性碳酸氫鈉令混合物之反應中止，以乙酸乙酯/水萃取三次(每次萃取使用40毫升)，以水清洗兩次(每次清洗使用20毫升)，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得黃色固狀物。將固狀物以4：1：0.5乙醚：正己烷：乙酸乙酯(20毫升)碾磨，超音波處理及過濾以得黃色固狀物。將固狀物於減壓下、於70℃乾燥12小時，即得133毫克 經取代之喹啉型哌啶化合物120(產率70%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物120之本體，4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物120：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.82(1H,s),8.47(1H,d,J=2.53Hz),8.02(1H,dd,J=8.87,2.79Hz),7.92(1H,d,J=8.11Hz),7.77(1H,d,J=7.1Hz),7.65(1H,d,J=8.62Hz),7.46(1H,t,J=7.6Hz),6.88(1H,d,J=8.62Hz),5.29(1H,s),3.85(3H,s),3.65(2H,s),2.30-1.37(23H,m)；LC/MS(100%,tr=1.73分)：m/z=516.2[M+H]+(計算值：515.7)。
5.22實例22
以類似於實例21之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物74中製備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物(“內向”異構體)。
經取代之喹啉型哌啶化合物121係藉使用O-甲基羥胺(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺而製得(產率54%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物121之本體，4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-N-羥基-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物121：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：11.71(1H,s),7.89(1H,d,J=7.6Hz),7.77(1H,s),7.44(1H,s),5.26(0.8H,s),4.23(0.2H,s),3.74(3H,s),3.58(2H,m),2.39-1.39(23H,m)；LC/MS(98 tr=1.20分)：m/z=439.2[M+H]+(計算值：438.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物125係藉使用3-胺基-1,2-丙二醇(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺而製得(產率16%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物125之本體，4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物125：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.09(1H,s),8.17(1H,d,J=8.11Hz),7.67(2H,m),7.43(1H,t,J=7.6Hz),5.30(1H,br),3.93(1H,t,J=4.82Hz),3.69(6H,m),2.37-1.22(25H,m)；LC/MS(96%,tr=1.00分)：m/z=483.2[M+H]+(計算值：482.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物317係藉使用(2H-四唑-5-基)甲胺氫氯酸鹽(FFC)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率29%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物317之本體，N-(2H-四唑-5-基)甲基-4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺，係 使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物317：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：8.06(d,1H,J=7.9Hz),7.83-7.84(m,2H),7.52-7.56(m,1H),5.57-5.59(m,1H),5.01(s,2H),4.38(m,2H),3.15(m,1H),2.77-2.80(m,2H),1.47-2.54(m,20H)；LC/MS：m/z=491[M+H]+(計算值：490)。
(2H-四唑-5-基)甲胺氫氯酸鹽(FFC)之製備如下：
將氰甲基胺基甲酸苄酯(FFA，2.00克，10.5毫莫耳，Sigma-Aldrich)，疊氮化鈉(1.37克，21.0毫莫耳)，溴化鋅(1.18克，5.26毫莫耳，Sigma-Aldrich)，2-丙醇(15毫升)，及水(30毫升)之混合物於約25℃溫度下攪拌15小時。再將2N水性氫氯酸(7毫升)加至反應混合物中。而後令混合物分配於乙酸乙酯與水間，將有機層分離出，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮，即得1.51克白色固狀之式FFB化合物(產率61%)。
式FFB化合物之本體，(2H-四唑-5-基)甲基胺基甲酸苄酯，係使用LC/MS證實。
式FFB化合物：LC/MS：m/z=234[M+H]+(計算值： 233)。
於氫氣層下，將式FFC化合物(754毫克，3.23毫莫耳)，20%鈀/碳(50毫克)及甲醇(8毫升)之混合物於約255℃溫度下攪拌1小時。再以CELITE墊將鈀/碳濾出，將混合物以甲醇清洗，而後於減壓下濃縮，即得438毫克黃色油狀之式FFC化合物(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物154係藉使用甘胺酸乙酯取代4-甲氧基苯胺製得(產率96%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物154之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)乙酸乙酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物154：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：9.25(1H,m),7.90(1H,t,J=4.06Hz),7.76(1H,t,J=7.1Hz),7.62(1H,d,J=8.62Hz),7.44(1H,t,J=7.6Hz),5.23(1H,br),4.13(4.2H,m),3.65(2H,s),2.37- 1.45(23H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz)。
經取代之喹啉型哌啶化合物128之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物154中製得(產率30%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物128之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物128：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：12.78-12.74(1H,m),10.33(0.9H,br),9.38(0.1H,s),9.10(1H,t,J=5.58Hz),8.04(1H,d,J=8.11Hz),7.92(1H,dd,J=7.86,1.27Hz),7.76(1H,t,J=7.35Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),5.93(0.9H,t,J=9.12Hz),5.20(0.1H,s),4.25(2H,s),4.03(2H,d,J=5.58Hz),2.94(1H,s),2.61(2H,m),2.35-1.37(20H,m)；LC/MS(93%,tr=1.18分)：m/z=467.3[M+H]+(計算值：466.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物375係藉使用(S)-(+)-2-胺基-2-苯基乙酸甲酯氫氯酸鹽取代4-甲氧基苯胺製得(產率49%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物375之本體，(S)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物375：LC/MS：m/z=557[M+H]+(計算值：556)。
經取代之喹啉型哌啶化合物311之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物375中製得(產率30%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物311之本體，(S)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-2-苯基乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物311：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.69-7.96(m,3H),7.24-7.45(m,6H),5.61(s,1H),5.21-5.55(m,1H),4.19-4.27(m,2H),3.03-3.04(m,1H),1.33-2.76(m,22H)；LC/MS：m/z=543[M+H]+(計算值：542)。
經取代之喹啉型哌啶化合物155係藉使用L-絲胺酸甲酯氫氯酸鹽(亦即(S)-2-胺基-3-羥基丙酸甲酯氫氯酸鹽，Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺製得(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物155之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-3-羥基丙酸(2S)-甲酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物155：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：9.44(1H,m),7.92(1H,d,J=8.11Hz),7.77(1H,t,J=7.35Hz),7.62(1H,d,J=8.62Hz),7.45(1H,t,J=7.6Hz),5.22(1H,br),5.21(1H,t,J=5.58Hz),4.61-4.56(1H,m),3.86-3.81(1H,m),3.70(6H,m),1.89(23H,m)。
經取代之喹啉型哌啶化合物129之氫氯酸鹽係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物155中製得(產率78%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物129之本體，(2S)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-3-羥基丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物129：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：9.30(1H,s),7.92(1H,dd,J=7.86,1.27Hz),7.72(2H,m),7.44(1H,t,J=7.86Hz),5.36(1H,br),4.44-4.40(1.1H,m),3.77(4H,m),2.34(2H,m),2.08(4H,m),1.91-1.40(17H,m)；LC/MS(98%,tr=1.15分)：m/z=497.2[M+H]+(計算值：496.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物376係藉使用吡咯烷-2-羧酸甲酯氫氯酸鹽(Bachem Americas,Inc.,Torrance,CA)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率29%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物376之本體，1-4- ((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物376：LC/MS：m/z=521[M+H]+(計算值：520)。
經取代之喹啉型哌啶化合物306之氫氯酸鹽係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物376中製得(產率40%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物306之本體，1-4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物306：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.39-7.90(m,4H),5.28-5.50(m,1H),4.35-4.42(m,1H),3.54-3.79(m,5H),1.45-2.35(m,24H)；LC/MS：m/z=507[M+H]+(計算值：506)。
經取代之喹啉型哌啶化合物377係藉使用哌啶-4-羧酸乙酯(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率29%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物377之本體，1-4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羰基)哌啶-4-羧酸乙酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物377：LC/MS：m/z=549[M+H]+(計算值：548)。
經取代之喹啉型哌啶化合物316之氫氯酸鹽係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物377中製得(產率23%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物316之本體，1-4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羰基)哌啶-4-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物316：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.91(dd,1H,J=1.2Hz,7.9Hz),7.79-7.87(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.48-7.51(m,1H),5.59-5.63(m,0.8H),5.30(m,0.2H),4.52(m,1H),4.49(m,2H),3.67-3.70(m,1H),3.14-3.32(m,3H),1.46-2.84(m,27H)；LC/MS：m/z=521[M+H]+(計算值：520)。
經取代之喹啉型哌啶化合物378係藉使用6-(胺甲基)菸鹼酸甲酯氫氯酸鹽(FFF)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率39%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物378之本體，6-((4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物378：LC/MS：m/z=558[M+H]+(計算值：557)。
經取代之喹啉型哌啶化合物318係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物378中製得(產率32%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物318之本體，6-((4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)甲基)菸鹼酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物318：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：9.43-9.46(m,1H),9.03(d,1H,J= 1.1Hz),8.27(dd,1H,J=1.9Hz,8.1Hz),7.89(d,1H,J=7.7Hz),7.67-7.75(m,2H),7.59(d,1H,J=8.1Hz),7.42-7.46(m,1H),5.21-5.42(m,1H),4.65(d,2H,J=5.7Hz),3.65-3.76(m,2H),1.42-2.35(m,23H)；LC/MS：m/z=544[M+H]+(計算值：543)。
6-(胺甲基)菸鹼酸甲酯氫氯酸鹽(FFF)之製備如下：
將亞硫醯氯(1.08毫升，14.85毫莫耳)加至於約25℃下之6-氰基菸鹼酸(FFD，1.00克，6.75毫莫耳，Sigma-Aldrich)及N,N-二甲基甲醯胺(4滴)之氯仿(20毫升)混合液中。再將反應混合物迴流2小時，而後於減壓下濃縮以得餘留物。令餘留物溶於甲醇(20毫升)中，於約25℃溫度下攪拌2小時，而後於減壓下濃縮以得1.34克淺黃色固狀之式FFE化合物，6-氰基菸鹼酸甲酯氫氯酸鹽(產率>98%)。於氫氣氛下，將式FFE化合物(1.34克，6.75毫莫耳)，20%鈀/碳(650毫克)及甲醇(20毫升)之混合物於約25℃溫度下攪拌16小時。以CELITE墊將鈀/碳濾出，再將混合物以甲醇清洗，而後由乙酸乙酯/甲醇/己烷中予以再結晶，即得488.2毫克紫色固狀之式FFF化合物(產率36%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物379係藉使用3-胺基丙酸乙酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率73%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物379之本體，3-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)丙酸乙酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物379：LC/MS：m/z=509[M+H]+(計算值：508)。
經取代之喹啉型哌啶化合物350係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物379中製得(產率34%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物350之本體，3-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物350：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.92-7.94(m,1H),7.67-7.74(m,2H),7.38-7.42(m,1H),5.50(m,1H),4.25(m,2H),3.63(t,2H,J=6.5Hz),3.02-3.04(m,1H),2.63-2.68(m,2H),2.59(t,2H,J=6.5Hz),2.28-2.57(m,6H),1.35-1.86(14H,m)；LC/MS：m/z=481[M+H]+(計算值：480)。
經取代之喹啉型哌啶化合物380係藉使用2-胺基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率29%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物380之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物380：LC/MS：m/z= 561[M+H]+(計算值：560)。
經取代之喹啉型哌啶化合物351係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物380中製得(產率34%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物351之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物351：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：8.87(s,1H),8.02(m,2H),7.80-7.84(m,1H),7.52(m,1H),7.47(s,1H),5.80(m,1H),5.09(m,1H),4.36(m,2H),3.52-3.55(m,1H),3.13(m,1H),1.45-2.80(m,21H)；LC/MS：m/z=547[M+H]+(計算值：546)。
經取代之喹啉型哌啶化合物381係藉使用2-胺基-3-苯基丙酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基 苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率53%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物381之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-3-苯基丙酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物381：LC/MS：m/z=571[M+H]+(計算值：570)。
經取代之喹啉型哌啶化合物352係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物381中製得(產率15%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物352之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-3-苯基丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物352：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.95-7.97(m,2H),7.67-7.73(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.14-7.24(m,5H),5.45(m,1H),4.85-4.91(m,1H),4.08-4.27(m,2H),3.02-3.04(m,1H),1.35-2.70(22H,m)；LC/MS：m/z=556[M+H]+(計算值：557)。
經取代之喹啉型哌啶化合物382係藉使用2-(甲胺基)乙酸乙酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率74%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物382之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-N-甲基-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)乙酸乙酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物382：LC/MS：m/z=509[M+H]+(計算值：508)。
經取代之喹啉型哌啶化合物307係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物382中製得(產率23%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物307之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-N-甲基-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物307：1H NMR：δH (400MHz,CD3OD)：7.78-7.96(m,3H),7.46-7.52(m,1H),5.29-5.64(m,1H),4.18-7.90(m,4H),3.11(s,3H),1.46-2.88(m,21H)；LC/MS：m/z=481[M+H]+(計算值：480)。
經取代之喹啉型哌啶化合物383係藉使用2-胺基-2-甲基丙酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率49%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物383之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-2-甲基丙酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物383：LC/MS：m/z=509[M+H]+(計算值：508)。
經取代之喹啉型哌啶化合物308係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物383中製得(產率16%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物308之本體，2-(4- ((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-2-甲基丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物308：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：8.06-8.13(m,1H),7.81-7.95(m,2H),7.51-7.55(m,1H),5.33-5.66(m,1H),4.38(m,2H),3.14-3.16(m,1H),1.55-2.83(m,22H)；LC/MS：m/z=495[M+H]+(計算值：494)。
經取代之喹啉型哌啶化合物384係藉使用2-胺基-4-(甲硫基)丁酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率44%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物384之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-4-(甲硫基)丁酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物384：LC/MS：m/z=555[M+H]+(計算值：554)。
經取代之喹啉型哌啶化合物309係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物384中製得(產率9%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物309之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-4-(甲硫基)丁酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物309：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.71-7.96(m,3H),7.43(m,1H),5.21-5.50(m,1H),4.20-4.27(m,2H),3.03-3.04(m,1H),1.53-2.66(m,27H)；LC/MS：m/z=541[M+H]+(計算值：540)。
經取代之喹啉型哌啶化合物385係藉使用2-胺基琥 珀酸二第三丁酯氫氯酸鹽(Bachem Americas,Inc.)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率47%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物385之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)琥珀酸二第三丁酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物385：LC/MS：m/z=637[M+H]+(計算值：636)。
經取代之喹啉型哌啶化合物310係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物385中製得(產率14%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物310之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)琥珀酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物310：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：8.08(d,1H,J=7.9Hz),7.82-7.98(m,2H),7.52-7.55(m,1H),5.51-5.64(m,0.8Hz),5.32(m,0.2H),5.05(t,1H,J=4.8Hz),4.30-4.38(m,2H),2.98-3.16(m,3H),1.46-2.83(m,22H)；LC/MS：m/z=525[M+H]+(計算值：524)。
經取代之喹啉型哌啶化合物386係藉使用2-胺基丙酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率38%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物386之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)丙酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物386：LC/MS：m/z=495[M+H]+(計算值：494)。
經取代之喹啉型哌啶化合物312係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物386中製得(產率14%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物312之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物312：1H NMR：δH (400MHz,CD3OD)：8.08-8.10(m,1H),7.78-7.98(m,2H),7.53-7.56(m,1H),5.31-5.53(m,1H),4.71-4.74(m,1H),4.13-4.39(m,2H),3.14-3.23(m,1H),1.31-2.81(m,25H)；LC/MS：m/z=481[M+H]+(計算值：480)。
經取代之喹啉型哌啶化合物387係藉使用2-胺基-4-甲基戊酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率90%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物387之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-4-甲基戊酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物387：LC/MS：m/z=537[M+H]+(計算值：536)。
經取代之喹啉型哌啶化合物313係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取 代之喹啉型哌啶化合物387中製得(產率9%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物313之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-4-甲基戊酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物313：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.69-8.08(m,3H),7.40-7.43(m,1H),5.21-5.53(m,1H),4.64-4.67(m,1H),4.20-4.27(m,2H),3.03-3.04(m,1H),1.34-2.71(m,25H),0.92(d,6H,J=5.8Hz)；LC/MS：m/z=523[M+H]+(計算值：522)。
經取代之喹啉型哌啶化合物388係藉使用4-(胺甲基)苯甲酸甲酯氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得(產率47%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物388之本體，4-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物388：LC/MS：m/z=557[M+H]+(計算值：556)。
經取代之喹啉型哌啶化合物314係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物388中製得(產率73%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物314之本體，4-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)甲基)苯甲酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物314：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：8.02-8.06(m,3H),7.79-7.89(m,2H),7.50-7.58(m,3H),5.63-5.67(m,0.8Hz),5.32(m,0.2H),4.77(s,2H),4.36(m,2H),3.14-3.16(m,1H),1.30-2.82(m,22H)；LC/MS：m/z=543[M+H]+(計算值：542)。
經取代之喹啉型哌啶化合物156係藉使用L-絲胺酸苄酯取代4-甲氧基苯胺及使用DIC取代WSCI而製得 (產率95%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物156之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-3-羥基丙酸(2S)-苄酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物156：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：9.47(1H,m),7.90(1H,m),7.66(1H,m),7.61(1H,m),7.47-7.33(8H,m),5.26(2H,t,J=4.2Hz),5.20(2H,s),3.89-3.64(5H,s),2.44-1.43(22H,m)。
經取代之喹啉型哌啶化合物126係以類似於實例18最終步驟之方法，惟省略酸化步驟，由經取代之喹啉型哌啶化合物156中製得(產率84%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物126之本體，(2S)-2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-甲醯胺基)-3-羥基丙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物126：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.94(1H,t,J=8.36Hz),7.02(1H,t,J=7.6Hz),6.84(2H,t,J=6.34Hz),6.72(1H,td,J=8.36,3.72Hz),6.50(1H,d,J=15.2Hz),4.83(1H,s),4.44(1H,dd,J=6.84,1.77Hz),4.08(1H,dq,J=16.22,4.06Hz),3.92(2H,s),3.69-3.61(1H,m),3.47(1H,m),2.71(1H,s),2.42(1H,m),2.18-1.39(22H,m)；LC/MS(100%,tr=1.27分)：m/z=499.2[M+H]+(計算值：498.6)。
5.23實例23
將亞硫醯氯(214微升，0.293毫莫耳)加至於約25℃溫度下之經取代之喹啉型哌啶化合物74(120毫克，293毫莫耳)，催化量N,N-二甲基甲醯胺(5滴)，及氯仿(2毫升)之混合物中。再將反應混合物迴流2小時，而後於減壓下濃縮以得餘留物。將2-(2-胺基噻唑-4-基)乙酸乙酯(71.0毫克，0.381毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至餘留物及氯仿(2毫升)之混合物中。再將反應混合物於約25℃溫度下攪拌21小時，將100微升三乙胺加入，而後將反應混合物於約25℃溫度下攪拌另24小時。令混合物分配於二氯甲烷與水之間。再將有機部分分離出，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，過濾及於減壓下濃縮以得餘留物。而後將餘留物藉製備TLC(經過10%：90%甲醇：二氯甲烷洗提)予以層析，即得84.5毫克淺黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物232(產率 49.9%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物232之本體，2-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)噻唑-4-基)乙酸乙酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物232：LC/MS：m/z=578[M+H]+(計算值：577)。
經取代之喹啉型哌啶化合物233係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物232中製得(產率37%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物233之本體，2-(2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)噻唑-4-基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物233：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：12.64-12.87(1H,br),12.44(1H,br),10.43(1H,br),8.13(1H,m),7.97(1H,dd,J=1.0,7.9Hz),7.80-7.84(1H,m),7.50-7.53(1H,m),7.13(1H,s),6.02(1H,m),4.26(2H,m),3.66(2H,s),2.94(2H,m),2.60-2.67(2H,m),1.39-2.41(20H,m)；LC/MS：m/z=550[M+H]+(計算值：549)。
5.24實例24
以類似於實例21之方法，即可由式EG化合物中製 備下列之經取代之喹啉型哌啶化合物(“外向"異構體)。
經取代之喹啉型哌啶化合物123係由經取代之喹啉型哌啶化合物158(4-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸)中製得(產率82%)，經取代之喹啉型哌啶化合物158係由經取代之喹啉型哌啶化合物157(4-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯)中製得，而經取代之喹啉型哌啶化合物157係由式EG化合物中製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物123之本體，4-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物123：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.84(1H,s),8.45(1H,d,J= 2.53Hz),7.98(3H,dt,J=21.46,8.24Hz),7.76(1H,s),7.50(1H,d,J=7.6Hz),6.89(1H,d,J=9.12Hz),5.15(1H,br),4.29(2H,br),3.85(3H,s),2.85(2H,br),2.33-1.48(21H,m)；LC/MS(99%,tr=1.63分)：m/z=516.3[M+H]+(計算值：515.7)。
5.25實例25
將TMSCl(1.29毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至碘化鈉(1.29毫莫耳，Sigma-Aldrich)之乙腈(7毫升)混合液中，再將混合物於約25℃溫度下攪拌30分鐘。其後，將經取代之喹啉型哌啶化合物120(133毫克，0.26毫莫耳)之乙腈(3毫升)液加至混合物中。再將所得反應混合物邊攪拌邊於80℃下加熱2.5小時。冷卻至約25℃溫度後，將反應混合物以乙酸乙酯/水萃取三次(每次萃取使用30毫升)。將有機部分結合，以飽和水性亞硫酸鈉溶液(10毫升)，鹽水(10毫升)清洗，乾燥(硫酸 鎂)及於減壓下濃縮以得黃色固狀物。將固狀物以經過97%：3%氯仿：甲醇至85%：15%氯仿：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得38毫克黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物122(產率30%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物122之本體，4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-N-(6-合氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物122：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：11.44(0.9H,s),10.59(1H,s),9.73(0.1H,s),8.02-7.46(6H,m),6.41(1H,d,J=9.63Hz),5.50(1H,br),4.27(0.5H,s),3.65(1.5H,s),2.36-1.45(23H,m)；LC/MS(98%,tr=1.18分)：m/z=502.2[M+H]+(計算值：501.6)。
以類似於上述製備經取代之喹啉型哌啶化合物122之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物123中製備 取代-喹啉-型哌啶化合物124(產率53%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物124之本體，4-((外向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-N-(6-合氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物124：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：11.45(1H,s),10.61(1H,s),7.96(3H,m),7.75(1H,s),7.50(2H,m),6.42(1H,d,J=9.63Hz),5.13(1H,br),4.27(0.5H,br),3.59(1.5H,br),2.72(2H,m),2.00-1.47(21H,m)；LC/MS(96%,tr=1.02分)：m/z=502.2[M+H]+(計算值：501.6)。
5.26實例26
於約25℃溫度下將50%水性羥胺溶液(1毫升，Sigma-Aldrich)逐滴加至經取代之喹啉型哌啶化合物74(100毫克，0.23毫莫耳)之乙醇(3毫升)混合液 中。再將所得反應混合物於約25℃溫度下攪拌4小時。由此形成黃色沉澱物。將乙醚(20毫升)加至沉澱物中，而後藉過濾法收集，以乙醚清洗兩次(每次清洗使用5毫升)，及於減壓下、於約25℃溫度下乾燥12小時，即得49毫克淺黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物127(產率51%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物127之本體，4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-N-羥基-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物127：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：8.02(1H,d,J=8.11Hz),7.78(2H,t,J=6.59Hz),7.51-7.47(1H,m),5.44(1H,s),4.13(2H,s),2.95(1H,s),2.66-2.58(2H,m),2.33(6H,m),2.02-1.47(15H,m)；LC/MS(100%,tr=1.05分)：m/z=425.2[M+H]+(計算值：424.5)。
5.27實例27
以類似於實例21中由經取代之喹啉型哌啶化合物74中製備經取代之喹啉型哌啶化合物120之方法，即可由經取代之喹啉型哌啶化合物71中製備取代-喹啉-型哌啶化合物72(產率70%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物72之本體，5-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羰基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物72：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.93(1H,d,J=8Hz),7.84(1H,d,J=8hz),7.68(1H,t,J=8Hz),7.42(1H,t,J=8Hz),4.75(1H,br),3.69(1H,s),3.55-2.42(16H,m),1.71-1.40(16H,m),1.39(9H,s)；LC/MS：m/z=578.2[M+H]+(計算值：577.8)。
經取代之喹啉型哌啶化合物73係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物72中製得(產率72%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物73之本體，1-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-(八氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2-羰基)喹啉-2(1H)-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物73：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.93(1H,d,J=8Hz),7.83(1H,d,J=4Hz),7.68(1H,t,J=4Hz),7.42(1H,t,J=8Hz),4.72(1H,br),3.70(1H,m),3.48(1H,m),3.38(1H,m),3.09(1H,m),2.92- 2.38(13H,m),1.73-1.43(17H,m)；LC/MS：m/z=478.1[M+H]+(計算值：477.6)。
5.28實例28
將氰化鉀(17.5克，269毫莫耳，Sigma-Aldrich)其後碳酸銨([NH4]2CO3，51.8克，539毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至環辛酮(GA，17克，135毫莫耳，Sigma-Aldrich)之乙醇(200毫升)及水(200毫升)混合液中。再將所得反應混合物於80℃下攪拌6小時。而後將反應混合物於減壓下蒸發至乾以得白色固狀沉澱物，將其過濾，收集，及乾燥16小時，以得15.9克式GB化合物，1,3-二氮雜螺[4.7]十二烷-2,4-二酮(產率73%)。
將式GB化合物(15.9克，81毫莫耳)之2N氫氧化鈉混合液迴流96小時。再藉加入2N氫氯酸將反應混合物中和以得白色固狀沉澱物，將其過濾及收集以得式GC化合物，1-胺基環辛烷羧酸。將式GC化合物以熱苯基甲醇(亦即苯甲醇)溶解，而後將濃氫氯酸加入。再將所得反 應混合物迴流16小時。以2N氫氧化鈉將反應混合物中和後，將所得混合物以4：1氯仿：甲醇萃取三次。將有機部分結合，以水清洗，以鹽水清洗，乾燥(硫酸金美)，過濾及於減壓下濃縮，即得920毫克式式GD化合物，1-胺基環辛烷羧酸苄酯(二步驟得產率6%)。
式GF化合物係以類似於實例13中製備式DB化合物之方法，惟使用1-苄基哌啶-4-酮(GE，Sigma-Aldrich)取代托品酮及使用甲基碘取代硫酸二甲酯而製得。
於90℃溫度下，將式GF化合物(10毫莫耳)，甲醇(6毫升)及水(20毫升)之混合液於20分鐘期間逐滴 加至式GD化合物(10毫莫耳)，碳酸鉀(1毫莫耳)，甲醇(10毫升)及水(4毫升)之混合液中。再將所得反應混合物於90℃下攪拌48小時。於減壓下濃縮後，將合物以乙酸乙酯與水之混合液萃取三次。將有機部分結合，乾燥(硫酸鎂)，及於減壓下濃縮以得黃色油狀物。將所得油狀物以經過10%：90%乙酸乙酯：正己烷至50%：50%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之矽膠柱進行層析，以得式GG化合物，1-(4-合氧基哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯。
將三乙醯氧基氫硼化鈉(50毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式GG化合物(12.8毫莫耳)，及1,2-苯二胺(3克，27.8毫莫耳)之100毫升二氯甲烷混合液中。其後，將3毫升乙酸加入。而後將所得混合物於約25℃溫度下攪拌約16小時。再將甲醇(2毫升)及水(25毫升)加入，而後將混合物以28%水性氨中和以調整pH至約8。將有機部分分離出，以鹽水(10毫升)清洗，於減壓下濃縮，再以經過10：1：1乙酸乙酯：甲醇：三乙胺洗提之矽膠柱進行層析，以得式GH化合物，1-(4-(2-胺基苯胺基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯。
將式GH化合物之20毫升草酸二乙酯(Sigma-Aldrich)液於140℃下加熱16小時。冷卻至約25℃之溫度後，將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以2N水性氫氧化鈉(30毫升)清洗，以鹽水(20毫升)清洗，於減壓下濃縮，再以經過5：5：0.5：0.5乙酸乙酯：己烷：甲醇：三乙胺洗提之矽膠柱進行層析，即得式GI化合物。
式GI化合物之本體，1-(4-(2,3-二合氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
化合物GI：1H NMR：δH(300MHz,DMSO-d6)：11.51(1H,s),7.47(1H,d,J=8.1Hz),7.41-7.33(5H,m),7.24-7.17(3H,m),5.17(2H,s),4.58(1H,br),3.24(2H,d,J=11.1Hz),2.76(2H,d,J=9.3Hz),2.33(2H,t,J=10.8Hz),2.01-1.47(16H,m)；LC/MS(100%,tr=1.87分)：m/z=490.2[M+H]+(計算值：489.3)。
此外，式GD化合物係藉下列路徑製得。
將二碳酸二第三丁酯((BOC)2O，0.51毫升，2.2毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式GC化合物之氫氯酸鹽(414毫克，2.00毫莫耳)，1N氫氧化鈉(4毫升，4.00毫莫耳)，及二烷(4毫升)之混合物中。加入後，將反應混合物於約25℃溫度下攪拌18小時。而後藉將其倒至水性1N氫氯酸中以令混合物之反應中止，再以氯仿萃取。將有機部分乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮以得白色固狀物。而後將固狀物以異丙醚碾磨並予收集，即得221 毫克無色固狀之GJ化合物(產率41%)。
式GJ化合物之本體，1-(第三丁氧羰胺基)環辛烷羧酸，係使用1H NMR證實。
化合物GJ：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：12.01(1H,s),6.90(1H,s),1.89-1.45(14H,m),1.35(9H,s)。
將式EB化合物(0.103毫莫耳，0.871毫莫耳)及DIEA(0.166毫升，0.950毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式GJ化合物(215毫克，0.792毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)混合液中。加入後，將反應混合物於約25℃溫度下攪拌20小時。再藉將其倒至水中以令混合物之反應中止。由此乃形成白色沉澱物。收集沉澱，以稀水性碳酸氫鈉清洗，及以水清洗，即得240毫克白色固狀之式GK化合物(產率84%)。
式GK化合物之本體，1-(第三丁氧羰胺基)環辛烷羧酸苄酯，係使用1H NMR證實。
化合物GK：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.37-7.34(5H,m),5.16(2H,s),4.69(1H,s),2.08-2.04(4H,m),1.57(10H,d,J=8.06Hz),1.43(9H,s)。
式GD化合物係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，由式GK化合物中製得(產率>98%)。
式GD化合物之本體係使用1H NMR證實。
式GD化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.40-7.34(5H,m),5.21(2H,s),2.06-1.71(14H,m)。
此外，式GI化合物乃藉下列路徑製得。
式GG化合物係以類似上述之方法，由式GD及GF化合物中製得(產率38%)。
式GG化合物之本體係使用1H NMR證實。
式GG化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.38-7.36(5H,m),5.14(2H,s),2.92(4H,t,J=5.62Hz),2.39(4H,t,J=5.79Hz),2.00-1.59(14H,m)。
式GL化合物係以類似於實例1中製備式AB化合物之方法，惟使用2-胺苯基胺基甲酸第三丁酯(Sigma-Aldrich)取代1,2-苯二胺而由式GG化合物中製得(產率95%)。
式GL化合物之本體，1-(4-(2-第三丁氧羰胺基)苯胺基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯，係使用1H NMR證實。
式GL化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.46-7.37(5H,m),7.07(2H,dd,J=12.51,6.13Hz),6.78-6.71(2H, m),6.10(1H,s),5.16(3H,s),3.58(1H,dd,J=9.65,4.95Hz),3.19-2.90(4H,m),2.41-1.34(18H,m),2.41(9H,s)。
式GM化合物係以類似於實例6中製備式CF化合物之方法，由式GL合物及2-氯基-2-合氧基乙酸甲酯中製得(產率>98%)。
式GM化合物之本體，1-(4-(N-(2-(第三丁氧羰胺基)苯基)-2-甲氧基-2-合氧基乙醯胺基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯，係使用1H NMR證實。
式GM化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.98(1H,d,J=5.1Hz),7.42-7.32(5H,m),7.06-7.04(2H,m),6.68(1H,s),5.10(2H,s),4.35(1H,m),3.49(3H,s),3.02(2H,t,J=10.8Hz),2.90(1H,t,J=6.0Hz),2.35(1H,t,J=6.0Hz),2.24(2H,t,J=12.0Hz),1.87-1.78(6H,m),1.51-1.27(19H,m)。
將4N氫氯酸之乙酸乙酯液(5.5毫升)於0℃下加至式GM化合物(553毫克，0.89毫莫耳)中。其後將反應混合物於約25℃溫度下攪拌30分鐘。由此形成白色沉澱物。將飽和水性碳酸氫鈉(pH>8)加入，再將反應混合物於約25℃溫度下攪拌30分鐘。其後將混合物以氯仿萃取兩次(每次萃取使用50毫升)。將有機部分結合，以水清洗，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得無色無定形固狀物。將固狀物由乙醚及異丙醚之混合液中予以再結晶，即得333毫克白色粉狀之式GI化合物(產率76%)。
5.29實例29
以類似於實例3之方法，式GN化合物係由式GI化合物中製得(產率92%)，而後經取代之喹啉型哌啶化合物166係由六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯及式GN化合物中製得(產率>98%)。
式GN化合物之本體，1-(4-(3-氯基-2-合氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯，係使用1H NMR證實。
式GN化合物：1H NMR：δH(300MHz,CDCl3)：781 (1H,d,J=8.1Hz),7.59-7.56(2H,m),7.39-7.35(6H,m),5.16(2H,s),4.83(1H,br),3.49(3H,s),3.25(2H,d,J=11.7Hz),2.91(2H,m),2.34(2H,t,J=6.0Hz),2.00-1.47(16H,m)。
經取代之喹啉型哌啶化合物166之本體，5-(4-(1-(1-(苄氧羰基)環辛基)哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物166：1H NMR：δH(300MHz,DMSO-d6)：7.51-7.38(7H,m),7.18-7.15(2H,m),5.16(2H,s),4.45(1H,br),4.00(2H,br),3.71(2H,br),3.50(2H,br),3.24(2H,d,J=11.1Hz),2.76(2H,d,J=9.3Hz),2.33(2H,t,J=10.8Hz),2.01-1.47(16H,m)。
經取代之喹啉型哌啶化合物167，1-(4-(3-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-合氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸苄酯，係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物166中製得(產率90%)，其後經取代之喹啉型哌啶化合物168係以類似於實例18中移除苄基團之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物167中製得(產率27%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物168之本體，1-(4-(3-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-合氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物168：1H NMR：δH(300MHz,DCl/D2O)：7.53(2H,d,J=8.1Hz),7.34(1H,t,J=8.1Hz),7.23(1H,t,J=87.1Hz),4.38(5H,br),3.57(4H,d,J=5.7Hz),3.35-3.22(6H,m),3.07-2.99(2H,m),2.23-2.00(6H,m),1.54(6H,br),1.24(4H,br)；LC/MS(100%,tr=0.83分)：m/z=494.2[M+H]+(計算值：493.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物169係以類似於實例18中移除苄基團之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物166中製得(產率81%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物169之本體，1-(4-(3-(5-(第三丁氧羰基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-合氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)環辛烷羧酸，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物169：1H NMR：δH(300MHz,CD3OD)：7.55-7.48(2H,m),7.23-7.19(2H,m),4.16(2H,br),3.90(2H,br),3.68-3.62(4H,m),3.30-3.22(4H,m),2.98(2H,br),2.24-2.00(6H,m),1.74-1.47(21H,m)。
於25℃溫度下，將經取代之喹啉型哌啶化合物169(150毫克，0.25毫莫耳，1當量)，氯化銨(16毫克，0.30毫莫耳，1.2當量)，DIEA(51微升，0.30毫莫耳，1.2當量)，HOBT(38毫克，0.28毫莫耳，1.1當量，Acros Organics)，WSCI(54毫克，0.28毫莫耳，1.1當量，Sigma-Aldrich)，及DMAP(5.6毫克，0.05毫 莫耳，0.2當量)之N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)反應混合液攪拌48小時。其後將混合物倒至水(20毫升)中並以氯仿萃取兩次(每次萃取使用30毫升)。將有機部分結合，以飽和水性碳酸氫鈉清洗，以水清洗，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得淺黃色無定形固狀物。將固狀物以經過100%：0%氯仿：甲醇至97%：3%氯仿：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得40毫克無色無定形固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物170(產率27%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物170之本體，5-(4-(1-(1-胺基甲醯基環辛基)哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物170：1H NMR：δH(300MHz,DMSO-d6)：7.71(1H,br),7.35-7.32(1H,m),7.16-7.12(2H,m),6.96(1H,m),3.99(2H,br),3.73(1H,br),3.50(2H,br),3.18-3.15(2H,m),2.99-2.89(2H,m),2.68-2.65(2H,m),2.38-2.31(2H,m),1.96-1.39(28H,m)。
經取代之喹啉型哌啶化合物171係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物170中製得(產率41%)
經取代之喹啉型哌啶化合物171之本體，1-(4-(3-(六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-合氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)環辛烷甲醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物171：1H NMR：δH(300MHz,DMSO-d6)：7.70(1H,br),7.36-7.33(1H,m),7.16-7.13(3H,m),6.96(1H,s),4.65(1H,br),3.99(2H,br),3.50(2H,br),3.02-2.96(4H,m),2.80-2.66(6H,m),2.34(2H,t,J=11.4Hz),2.00-1.95(2H,m),1.83-1.78(2H,m),1.62-1.39(12H,m)；LC/MS(100%,tr=0.78分)：m/z=493.2[M+H]+(計算值：492.7)。
5.30實例30
於25℃溫度下，將碳酸鉀(228毫克，1.65毫莫耳，0.1當量)加至式HA化合物(1-金剛烷胺，5.02克，33.2毫莫耳)，乙醇(12毫升)及水(12毫升)之混合物 中。而後將式GF化合物(5.47克，16.5毫莫耳)，乙醇(13毫升)及水(13毫升)加入。再將所得反應混合物迴流3小時。其後將混合物倒至水中並以乙酸乙酯萃取。繼而將有機層乾燥(硫酸鈉)而後於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以經過97%：3%氯仿：甲醇洗提之矽膠柱進行層析，即得1.97克無色固狀之式HB化合物(產率51%)。
式HB化合物之本體，1-金剛烷-1-基-哌啶-4-酮，係使用1H NMR證實。
式HB化合物：1H NMR：δH(300MHz,CDCl3)：2.96(4H,s),2.46(4H,s),2.14(3H,s),1.79-1.62(14H,m)。
式HC化合物係以類似於實例1中製備式AB化合物之方法，惟使用2-胺基苯基胺基甲酸第三丁酯取代1,2-苯二胺而製得(產率60%)。
式HC化合物之本體，[2-(1-金剛烷-1-基-哌啶-4-基-胺基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式HC化合物：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：8.32(1H,s),7.13(1H,d,J=7.6Hz),6.96-6.92(1H,m),6.62(1H,d,J=7.6Hz),6.54-6.50(1H,m),4.52(1H,d,J=7.1Hz),3.18(1H,dd,J=7.35,3.30Hz),2.99(2H,d,J=11.15Hz),2.25(2H,t,J=10.14Hz),2.03(3H,s),1.91(2H,d,J=11.66Hz),1.65-1.54(12H,m),1.43(9H,s),1.30(2H,q,J=9.97Hz)；LC/MS：m/z=426[M+H]+(計算值：425.3)。
式HD化合物係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，由式HC化合物中製得(產率>98%)
式HD化合物之本體，N-(1-金剛烷-1-基-哌啶-4-基)苯-1,2-二胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式HD化合物：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：6.54-6.35(4H,m),4.45(2H,s),4.05(1H,d,J=7.6Hz),3.10(3H,m),2.20(2H,s),2.04(3H,s),1.93(2H,d,J=10.65Hz)，1.60(12H,m),1.31(2H,br)；LC/MS：m/z=325.8[M+H]+(計算值：325.3)。
以類似於實例21中由經取代之喹啉型哌啶化合物74中製備經取代之喹啉型哌啶化合物120之方法，即可由式HD化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物164(產率20%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物164之本體，4-(1-金剛烷-1-基)-哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物164：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.90(2H,m),7.76-7.71(1H,m),7.44(1H,t,J=7.6Hz),4.73(1H,br),4.37(2H,q,J=7.1Hz),3.25(2H,m),2.59(2H,m),2.28(2H,t,J=10.9Hz),2.06(3H,s),1.69-1.57(14H,m),1.32(3H,t,J=7.1Hz)；LC/MS：m/z=435.9[M+H]+(計算值：435.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物134係以類似於實例5 中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物164中製得(產率91%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物134之本體，4-(1-金剛烷-1-基-哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物134：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：8.11(1H,br),7.70(1H,dd,J=8.11,1.52Hz),7.51(1H,t,J=7.35Hz),7.32(1H,t,J=7.6Hz),5.15(1H,br),3.67(2H,s),3.19-3.02(6H,m),2.17(3H,s),1.92(7H,m),1.65(6H,s)；LC/MS(100%,tr=1.33分)：m/z=408.3[M+H]+(計算值：407.5)。
5.31實例31
於氮氣氛下，將甲基鎂化溴(89毫升，266毫莫耳，Sigma-Aldrich)，加至於-40℃下之式GA化合物(28克，222毫莫耳)及乙醚(500毫升)之混合物中。當其溫度由-40℃加溫至0℃之時，將所得反應混合物攪拌4小時，而後於其溫度由0℃加溫至25℃之時，攪拌另1.5小時。其後，將飽和水性氯化銨加入，將混合物以2N水性 氫氯酸中和以調整pH至5-6之間，再將混合以乙醚萃取三次(每次萃取使用400毫升)。將有機部分結合，乾燥(硫酸鈉)，過濾及於減壓下濃縮以得無色油狀之式IA化合物，1-甲基環辛醇。將乙酸(29.3毫升，512毫莫耳)加至式IA化合物(26克，183毫莫耳)及2-氯基乙腈(23.20毫升，365毫莫耳，Sigma-Aldrich)之混合物中，再將所得反應混合物冷卻至0℃至3℃之範圍內。再將硫酸(29.2毫升，548毫莫耳)於1小時期間逐滴加入且保持溫度低於10℃。其後將反應混合物加溫至約25℃之溫度並攪拌1.5小時。以冰水(400毫升)令反應中止後，將混合物以30%氫氧化鈉水性溶液中和以調整pH至7-8之間；由此乃形成白色沉澱物。將沉澱物藉過濾法收集，以水清洗兩次(每次清洗使用100毫升)，及於減壓下、於60℃下乾燥6小時，即得27克式IB化合物(產率56%)。
式IB化合物之本體，2-氯基-N-(1-甲基環辛基)乙醯胺，係使用1H NMR證實。
式IB化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：6.28(1H,s),3.95(2H,s),2.05-2.00(2H,m),1.72(2H,td,J=10.01,4.06Hz),1.57(11.2H,m),1.41(3H,s)。
於氮氣氛下，將硫脲(11.30克，148毫莫耳，Sigma-Aldrich)及乙酸(45毫升)加至於約25℃溫度下之式IB化合物(27克，124毫莫耳)及乙醇(240毫升)之混合物中。再將所得反應混合物加溫至110℃並攪 拌7小時。將混合物冷卻至約25℃之溫度並以水(700毫升)令反應中止後，將所形成之白色沉澱物濾出。將濾液以30%氫氧化鈉水性溶液中和，將其pH調整至pH 14，而後將其以正己烷：水清洗兩次(每次清洗使用400毫升)，乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮，即得17克淺黃色油狀之式IC化合物(產率97%)。
式IC化合物之本體，1-甲基環辛胺，係使用1H NMR證實。
式IC化合物：1H NMR：δH(300MHz,CDCl3)：1.58-1.47(14H,m),1.26-1.21(2H,m),1.07(3H,s)。
式IE化合物係以類似於實例13中製備式DB化合物之方法，惟使用1-甲基哌啶-4-酮(ID，Sigma-Aldrich)取代托品酮及使用甲基碘取代硫酸二甲酯而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物234係以類似於實例30之方法，惟使用式IE化合物取代式GF化合物及使用式IC化合物取代式HA化合物製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物234之本體，4-(1-(1-甲基環辛基)哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物234：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.93(1H,dd,J=8.11,1.01Hz),7.76(1H,d,J=4.56Hz),7.61(1H,dd,J=11.66,4.06Hz),7.36(1H,t, J=7.6Hz),4.90(1H,br),4.50(2H,q,J=7.1Hz),3.15(2H,d,J=11.66Hz),2.78(2H,dd,J=5.07,3.55Hz),2.23(2H,t,J=11.41Hz),1.86-1.24(20H,m),0.84(3H,d,J=10.65Hz)；LC/MS：m/z=426[M+H]+(計算值：425)。
於約25℃溫度下，將2N水性氫氧化鈉(0.663毫升，1.325毫莫耳)加至經取代之喹啉型哌啶化合物234(188毫克，0.442毫莫耳)及乙醇(8毫升)之混合物中，再將反應混合物攪拌45分鐘。其後將混合物於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以水稀釋，以2N水性氫氯酸(0.663毫升)中和，及以氯仿：水萃取以得乳膠，再將其於減壓下濃縮以得第二份餘留物。將第二份餘留物以氯仿稀釋，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得淺黃色固狀物。將固狀物以1：1乙酸乙酯：乙醚清洗，過濾及於減壓下、於70℃下乾燥12小時以得第三份餘留物。將第三份餘留物以2N水性氫氯酸(2毫升)稀釋，加熱，超音波處理，及於減壓下濃縮以得油狀物。將油狀物於減壓下、於70℃下乾燥12小時，即得黃色無定形固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物235。
經取代之喹啉型哌啶化合物235之本體，4-(1-(1-甲基環辛基)哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物235：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：8.28(1H,br),7.84(1H,s),7.65(1H,s),7.44(1H,s),5.32(1H,s),3.63(4H,d,J=2.53Hz),2.14- 1.36(21H,m)；LC/MS(100%,tr=1.40分)：m/z=398[M+H]+(計算值：397)。
以類似於上述之方法，惟使用乙基鎂化溴(Sigma-Aldrich)取代甲基鎂化溴，即可由式GA化合物中製得式IK化合物(產率20%)。
式IK化合物之本體，1-乙基環辛胺，係使用1H NMR證實。
式IK化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.63-1.34(16H,m),1.10(2H,s),0.86(3H,t,J=7.6Hz)。
以類似於上述之方法，惟使用式IK化合物取代式IC 化合物，即可由式IE化合物中製得經取代之喹啉型哌啶化合物236。
經取代之喹啉型哌啶化合物236之本體，4-(1-(1-乙基環辛基)哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物236：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.93(1H,d,J=8.11Hz),7.76(1H,d,J=1.01Hz),7.61(1H,dd,J=7.86,6.84Hz),7.35(1H,t,J=7.6Hz),4.94(1H,br),4.50(2H,ddd,J=14.19,7.10,1.52Hz),3.15(2H,d,J=10.65Hz),2.71(2H,br),2.34(2H,t,J=11.41Hz),1.83-1.39(18H,m),0.86(3H,t,J=7.35Hz)；LC/MS：m/z=440[M+H]+(計算值：439)。
將2N水性氫氧化鈉(0.114毫升，0.227毫莫耳)加至於25℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物236(100毫克，0.227毫莫耳)及乙醇(2毫升)之混合物中。再將所得反應混合物於約25℃溫度下攪拌2小時。於減壓下濃縮後，將所得固狀物以乙醚碾磨，過濾及於減壓下、於80℃下乾燥，即得98毫克淺黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物237之鈉鹽(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物237之本體，4-(1-(1-乙基環辛基)哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物237：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.82(2H,dd,J=28.13,7.86Hz),7.58 (1H,dd,J=8.36,7.35Hz),7.34(1H,t,J=7.6Hz),3.19(2H,d,J=10.65Hz),2.80(2H,d,J=10.65Hz),2.40(2H,t,J=11.41Hz),1.89-1.46(18H,m),0.89(3H,t,J=7.35Hz)；LC/MS(100%,tr=1.57分)：m/z=411[M+H]+(計算值：410)。
以類似於上述之方法，惟使用丙基鎂化溴(Sigma-Aldrich)取代甲基鎂化溴，即可由式GA化合物中製得式IN化合物(產率26%)。
式IN化合物之本體，1-丙基環辛胺，係使用1H NMR證實。
式IN化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.63-1.19(20H,m),0.92(3H,t,J=5.83Hz)。
以類似於上述之方法，惟使用式IN化合物取代式IC化合物，即可由式IE化合物中製得經取代之喹啉型哌啶化合物238。
經取代之喹啉型哌啶化合物238之本體，3-合氧基-4-(1-(1-丙基環辛基)哌啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物238：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.93(1H,d,J=7.6Hz),7.75(1H,dd,J=3.80,1.77Hz),7.63-7.59(1H,m),7.35(1H,t,J=7.6Hz),4.93(1H,br),3.53-4.48(2H,m),3.54(1H,br),3.14(2H,d,J=11.15Hz),2.73(2H,ddd,J=18.38,11.03,3.93Hz),2.33(2H,t,J=11.41Hz),11.80-1.24(20H,m),0.91(3H,d,J=12.67Hz)；LC/MS：m/z=454[M+H]+(計算值：453)。
經取代之喹啉型哌啶化合物239之鈉鹽係以類似於上述之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物238中製得(產率88%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物239之本體，3-合氧基-4-(1-(1-丙基環辛基)哌啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物239：1H NMR：δH(400MHz,CD3OD)：7.86-7.77(2H,m),7.60-7.56(1H,m),7.34(1H,t,J=7.6Hz),3.18(2H,d,J=11.15Hz),2.79(2H,d,J=9.63Hz),2.39(2H,t,J=11.41Hz),1.90-1.29(20H,m), 0.91(3H,t,J=5.83Hz)；LC/MS(96%,tr=1.82分)：m/z=425[M+H]+(計算值：424)。
5.32實例32
式JA化合物係藉技藝中已知之方法，例如M.Allegretti et al.,Tetrahedron Let.,58：5669-5674(2002)製得。將碳酸鉀(9.12克，66毫莫耳)加至式JA化合物之二氫氯酸鹽(4.69克，22毫莫耳)及1-氟基-2-硝基苯(3.10克，22毫莫耳，Sigma-Aldrich)之四氫呋喃(30毫升)及水(10毫升)混合液中。再將所得反應混合物迴流15小時。冷卻至約25℃溫度後，以水(50毫升)令 反應中止，再將混合物以氯仿萃取兩次。將有機部分結合，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得餘留物。再將餘留物以經過30%：70%乙酸乙酯：正己烷至100%：0%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之胺基-矽膠柱進行層析，即得5.5克橙色固狀之式JB化合物(產率93%)。
式JB化合物之本體，(內向)-8-甲基-N-(2-硝苯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-胺，係使用1H NMR證實。
式JB化合物：1H NMR：δH(300MHz,CDCl3)：8.68(1H,d,J=6.1Hz),8.18(1H,d,J=8.6Hz),7.41(1H,dd,J=8.4,7.4Hz),6.73(1H,d,J=8.6Hz),6.61(1H,dd,J=8.4,7.4Hz),3.81(1H,q,J=6.8Hz),3.19(2H,s),2.30-2.27(5H,m),2.15-2.10(2H,m),1.96-1.94(2H,m),1.81(2H,d,J=14.7Hz)。
將式JB化合物(5.49克，20.4毫莫耳)及氯仿(55毫升)之混合物冷卻至0℃之溫度後，將氯甲酸1-氯乙酯(3.3毫升，30.6毫莫耳，Sigma-Aldrich)加入，再將反應混合物迴流2.5小時。冷卻至約25℃之溫度後，將混合物於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物與甲醇(55毫升)混合以形成第二份反應混合物，再將其迴流5小時。冷卻至約25℃之溫度後，將混合物以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，再進一步冷卻至0℃，由此形成沉澱物。將沉澱物過濾，以乙酸乙酯清洗，及於45℃下、於減壓下乾燥，即得4.66克黃色固狀之式JC化合物之氫氯酸鹽(產率81%)。
式JC化合物之本體，(內向)-N-(2-硝苯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-胺，係使用1H NMR證實。
式JC化合物：1H NMR：δH(300MHz,DMSO-d6)：9.22(2H,br s),8.39(1H,d,J=6.6Hz),8.11(1H,dd,J=8.6,1.5Hz),7.60-7.55(1H,m),7.02(1H,d,J=8.6Hz),6.75(1H,t,J=7.9Hz),4.08-3.98(3H,m),2.52-2.49(4H,m),2.47-2.40(2H,m),2.17-2.08(4H,m),2.01(2H,d,J=15.7Hz)。
將式JC化合物(3.41克，12.0毫莫耳)，(Z)-3-溴基環辛-1-烯(3.40克，18.0毫莫耳，Sigma-Aldrich)，碳酸鉀(4.98克，36.0毫莫耳)及乙腈(120毫升)之反應混合物迴流4.5小時。冷卻至約25℃之溫度並以水(100毫升)令反應中止後，將混合物以氯仿萃取兩次。將有機部分結合，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物由乙酸乙酯：正己烷中予以再結晶，即得3.85克橙色固狀之式JD化合物(產率97%)。
式JD化合物之本體，(內向)-8-(Z)-環辛-2-烯基)-N-(2-硝苯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-胺，係使用1H NMR證實。
式JD化合物：1H NMR：δH(300MHz,CDCl3)：8.73(1H,d,J=6.6Hz),8.19(1H,dd,J=8.6,1.5Hz),7.42-7.39(1H,m),6.73(1H,d,J=8.6Hz),6.61(1H,t,J=7.6Hz),5.77(1H,dd,J=18.8,8.1Hz),5.38(1H,t,J=9.4Hz),3.87(1H,q,J=6.6Hz),3.57-3.41(3H,m),2.33-1.26(18H,m)。
於氫氣氛下，將式JD化合物(13.8克，38.8毫莫耳)，10%鈀/碳(50毫克，0.047毫莫耳)，甲醇(10毫升)及乙酸乙酯(10毫升)之混合物於約25℃之溫度下攪拌5小時。將鈀/碳經由纖維素粉濾出後，將混合物以甲醇(50毫升)清洗及於減壓下濃縮以得式JE化合物，N 1-((內向)-8-(Z)-環辛-2-烯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)苯-1,2-二胺。以類似於實例12中由式AB化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物70之方法，可由2-合氧基丙二酸二乙酯及式JE化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物159(兩步驟得產率20%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物159之本體，4-((內向)-8-(Z)-環辛-2-烯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物159：1H NMR：δH(300MHz,CDCl3)：7.88(1H,dd,J=8.11,1.52Hz),7.79-7.75(1H,m),7.66(1H,d,J=9.12Hz),7.44(1H,t,J=7.86Hz),5.72(1H,dd,J=18.25,8.11Hz),5.38(2H,t,J=9.63Hz),4.41-4.34(2H,m),3.71(1H,t,J=7.6Hz),3.51(1H,t,J=7.86Hz),3.19(1H,dd,J=15.97,8.36Hz),2.30-2.22(2H,m),2.13-1.55(14H,m),1.39-1.18(8H,m)；LC/MS：m/z=435.9[M+H]+(計算值：435.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物135之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方 法，由經取代之喹啉型哌啶化合物159中製得(產率73%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物135之本體，4-((內向)-8-(Z)-環辛-2-烯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物135：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：11.05(1H,s),8.09(1H,d,J=8.11Hz),7.90(1H,dd,J=7.86,1.27Hz),7.76(1H,t,J=7.35Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),6.05(2H,dt,J=23.66,7.98Hz),5.85(1H,t,J=9.63Hz),4.37(1H,t,J=7.1Hz),4.01(1H,s),3.85(1H,s),2.63(2H,dd,J=21.54,9.38Hz),2.36-1.91(9H,m),1.72(3H,m),1.31(3H,m)；LC/MS(98%,tr=1.31分)：m/z=408.2[M+H]+(計算值：407.5)。
另外，經取代之喹啉型哌啶化合物159乃藉由下列路徑製得：
將三乙胺(2.95毫升，21.3毫莫耳)及二碳酸二第三丁酯(1.81微升，7.80毫莫耳)加至於0℃下之式JC 化合物(2012毫克，7.09毫莫耳)及二氯甲烷(20毫升)之混合物中。再將所得反應混合物於0℃下攪拌2小時，而後於減壓下濃縮，以水(20毫升)稀釋，及以乙酸乙酯萃取三次(每次萃取使用20毫升)。將有機相結合，以飽和水性碳酸氫鈉(10毫升)清洗，以飽和水性氯化鈉(10毫升)清洗，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得油狀物。再將油狀物以經過2：1己烷：乙酸乙酯洗提之矽膠柱進行層析，即得2421毫克黃色無定形固狀之式JF化合物(產率98%)。
式JF化合物之本體，3-(2-硝基苯胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸(內向)-第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式JF化合物：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：8.60(1H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,t,J=8.0Hz),6.96(1H,d,J=8.0Hz),6.71(1H,t,J=8.0Hz),4.12(2H,m),4.03(1H,m),2.20(2H,m),2.06-1.90(4H,m),1.80(2H,m),1.43(9H,s)；LC/MS(100%,tr=2.99分)：m/z=348[M+H]+(計算值：347.2)。
依類似於實例6中製備式CC化合物之方法，惟使用式JF化合物取代式CB化合物，即製得式JG化合物(產率85%)。
式JG化合物之本體，3-(2-胺基苯胺基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸(內向)-第三丁酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式JG化合物：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：6.58(1H,d,J=8.0Hz),6.50(2H,m),6.34(1H,d,J=8.0Hz),4.49(2H,s),4.25(1H,s),4.03(2H,m),3.59(1H,m),2.13(2H,d,J=8.0Hz),2.04(2H,m),1.90-1.70(4H,m),1.42(9H,s)；LC/MS(100%,tr=1.91分)：m/z=318[M+H]+(計算值：317.2)。
依類似於實例12中由式AB化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物70之方法，即可由2-合氧基丙二酸二乙酯及式JG化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物267(產率92%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物267之本體，4-((內向)-8-(第三丁氧羰基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物267：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.90(1H,d,J=8.0Hz),7.77(1H,t,J=8.0Hz),7.57(1H,J=8.0Hz),7.46(1H,t,J=8.0Hz),4.36(2H,q,J=8.0Hz),4.27(2H,m),2.37(2H,m),2.18(2H,m),2.02(2H,m),1.89(2H,m),1.48(9H,s),1.33(3H,t,J=8.0Hz)；LC/MS(100%,tr=2.48分)：m/z=428[M+H]+(計算值：427.2)。
依類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，將經取代之喹啉型哌啶化合物267以4N氫氯酸之二烷液處理以移除BOC基團；於減壓下濃縮後，令所得固狀物與(Z)-3-溴基環辛-1-烯以類似於上述 製備式JD化合物之方法起反應，即得經取代之喹啉型哌啶化合物159(兩步驟得產率68%)。
於氫氣氛下，於4Kg/cm2壓力下，將經取代之喹啉型哌啶化合物159(124毫克，0.285毫莫耳)，20%氫氧化鈀(24毫克，Sigma-Aldrich)，及甲醇(12毫升)之混合物於50℃下攪拌8小時。將氫氧化鈀濾出後，將濾液以乙酸乙酯清洗，再於減壓下濃縮，以得經取代之喹啉型哌啶化合物389，4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-2-羧酸乙酯。
將上述經取代之喹啉型哌啶化合物389及二甲苯(4毫升)之混合物於130℃下攪拌5天。於減壓下濃縮後，將餘留物以經過10：1氯仿：甲醇洗提之矽膠柱進行層析，即得113毫克黃色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物153(兩步驟得產率91%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物153之本體係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物153：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.77(1H,t,J=8.0Hz),7.63(1H,d,J=8.0Hz),7.44(1H,t,J=8.0Hz),5.20(1H,br),4.37(2H,q,J=8.0Hz),3.63(2H,m),2.36(1H,m),2.26(2H,m),2.06(2H,m),1.99(2H,m),1.85-1.20(16H,m),1.32(3H,t,J=8.0Hz)；LC/MS(100%,tr=1.63分)：m/z=438[M+H]+(計算值：437.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物268係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物5之方法，藉將經取代之喹啉型哌啶化合物267以4N氫氯酸之二烷液處理以移除BOC基團而製得(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物268之本體，4-((內向)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物268：LC/MS：m/z=328[M+H]+(計算值：327)。
經取代之喹啉型哌啶化合物269係以類似於上述製備式JD化合物之方法，惟使用式JH化合物取代(Z)-3-溴基環辛-1-烯而製得(產率39%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物269之本體，4-((內向)-8-(1,2-二氫苊烯-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物269：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.90(1H,d,J=7.6Hz),7.68(2H,dd,J=27.37,8.11Hz),7.58-7.47(5H,m),7.32(2H,dd,J=11.91,6.84Hz),4.54-4.47(3H,m),4.08(1H,br),3.64-3.51(2H,m),3.27(1H,d,J=16.73Hz),2.33-1.98(9H,m),1.58(3H,s),1.44(3H,t,J=7.1Hz)；LC/MS：m/z=480[M+H]+(計算值：479)。
經取代之喹啉型哌啶化合物270係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物269中製得(產率>84%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物270之本體，4-((內向)-8-(1,2-二氫苊烯-1-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物270：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.83-7.52(8H,m),7.42-7.37(2H,m),5.18(1H,s),4.73(1H,brz),4.21(1H,br),3.84-3.82(1H,m), 3.65(2H,br),2.33-1.99(8H,m)；LC/MS(100%,tr=1.45分)：m/z=452[M+H]+(計算值：451)。
式JH化合物之製備如下：
於氮氣氛下及於約25℃溫度下，將1M三溴磷之二氯甲烷溶液(2.350毫升，2.350毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至1,2-二氫苊烯-1-醇(1000毫克，5.88毫莫耳，Sigma-Aldrich)之乙醚(8毫升)懸浮液中。再將所得反應混合物於約25℃溫度下攪拌30分鐘；由此乃形成黃色沉澱物。以飽和水性碳酸氫鈉令反應中止後，將pH調整至約7至約8之範圍內。其後，將混合物以乙酸乙酯：水萃取兩次(每次萃取使用70毫升)，乾燥(硫酸鎂)，於減壓下濃縮，並予乾燥，即得1350毫克淺黃色固狀之式JH化合物，1-溴基-1,2-二氫苊烯(產率99%)。
5.33實例33
於氮氣氛下、於約25℃溫度下，將碳酸鉀(1218毫克，8.81毫莫耳)，碘化鈉(52.8毫克，0.352毫莫耳)及(溴由撐)二苯(523毫克，2.115毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至式JC化合物(500毫克，1.762毫莫耳)及乙腈(10毫升)之混合物中。再將所得反應混合物邊攪拌邊於90℃下加熱1小時。而後將反應混合物以水(5毫升)稀釋，以氯仿萃取兩次(每次萃取使用50毫升)，以鹽水清洗，乾燥(硫酸鎂)，及於減壓下濃縮以得黃色油狀物。再將油狀物以經過0%：100%乙酸乙酯：正己烷至20%：80%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之胺基-矽膠柱進行層析，即得464毫克橙色固狀之式KA化合物 (產率64%)。
式KA化合物之本體，(內向)-8-二苯甲基-N-(2-硝苯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式KA化合物：1H NMR：δH(300MHz,DMSO-d6)：8.58(1H,d,J=7.1Hz),8.07(1H,dd,J=8.62,1.52Hz),7.54(5H,dd,J=9.89,4.31Hz),7.29(4H,t,J=7.6Hz),7.17(2H,t,J=7.35Hz),6.93(1H,d,J=8.62Hz),6.70-6.65(1H,m),4.62(1H,s),4.02(1H,dd,J=6.84,4.82Hz),3.07(2H,s),2.25(2H,m),2.10(2H,m),1.83(2H,dd,J=14.70,6.59Hz),1.65(2H,d,J=13.69Hz)；LC/MS：m/z=413.8[M+H]+(計算值：413.2)。
依類似於實例32中由式KD化合物中製備經取代之喹啉型哌啶化合物135之方法，即可由式KA化合物中製得式KB化合物(產率90%)，經取代之喹啉型哌啶化合物160係由式KB化合物及2-合氧基丙二酸二乙酯中製得(產率49%)，而經取代之喹啉型哌啶化合物136係由經取代之喹啉型哌啶化合物160中製得(產率70%)。
式KB化合物之本體，N 1-((內向)-8-二苯甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)苯-1,2-二胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式KB化合物：1H NMR：δH(300MHz,DMSO-d6)：7.52(2H,d,J=7.6Hz),7.30-7.14(8H,m),6.58-6.29(4H,m), 4.44(2H,s),4.12(1H,s),3.58(1H,m),2.99(1H,s),2.14-1.91(5H,m),1.65(3H,m)；LC/MS：m/z=383.9[M+H]+(計算值：383.2)。
經取代之喹啉型哌啶化合物160之本體，4-((內向)-8-二苯甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物160：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.91-7.16(14H,m),4.47(1H,s),4.36(2H,q,J=6.9Hz),2.52(1H,m),2.33-1.99(6H,m),1.75(2H,m),1.33(3H t,J=6.9Hz)；LC/MS：m/z=494.0[M+H]+(計算值：493.2)。
經取代之喹啉型哌啶化合物136之本體，4-((內向)-8-二苯甲基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物136：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：14.02(0.7Hz,br),10.95(0.3H,br),8.15-7.19(14H,m),6.19(0.3H,br),5.42(0.7H,br),4.47(0.4H,s),3.77(0.6H,s),2.69(1H,m),2.39-2.10(6H,m),1.77(1H,s)；LC/MS(96%,tr=2.25分)：m/z=466.2[M+H]+(計算值：465.5)。
5.34實例34
於0℃溫度下，將2-溴基乙酸乙酯(20.2微升，0.182毫莫耳)及碳酸鉀(25.2毫克，0.182毫莫耳)加至經取代之喹啉型哌啶化合物165(70毫克，0.165毫莫耳)之四氫呋喃(3毫升)混合液中。再將所得反應混合物於0℃下攪拌2小時。將其加溫至50℃後，將反應混合物於50℃下攪拌2小時。冷卻至約25℃後，將混合物以水(10毫升)稀釋並以乙酸乙酯萃取兩次(每次萃取使用10毫升)。將有機部分結合，以鹽水(10毫升)清洗，乾燥(硫酸鎂)及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以經過10：1氯仿：甲醇洗提之矽膠柱進行層析，即得53毫克白色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物163(產率63%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物163之本體，(S)-2-(1-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基胺基)乙酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物163：1H NMR：δH (400MHz,CDCl3)：7.55(1H,m),7.45(1H,d,J=8Hz),7.10(2H,m),4.95(1H,br),4.20(2H,q,J=8Hz),4.30-3.90(3H,m),3.82(1H,m),3.46(2H,s),3.43(1H,m),2.98(2H,m),2.79(2H,m),2.68(1H,m),2.44(2H,m),2.10(1H,m),2.00-1.40(18H,m),1.60(3H,t,J=8Hz)；LC/MS(98%,tr=1.08分)：m/z=510.2[M+H]+(計算值：509.3)。
經取代之喹啉型哌啶化合物112係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物163中製得(產率96%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物112之本體，(S)-2-(1-(4-(1-環辛基哌啶-4-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基)吡咯烷-3-基胺基)乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物112：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.97(1H,br),7.36(1H,d,J=8Hz),7.17(2H,m),5.00(1H,br),4.30-3.10(9H,m),2.20(2H,m),2.10(3H,m),1.92(2H,d,J=4Hz),1.90-1.40(16H,m)；LC/MS(100%,tr=1.07分)：m/z=482.2[M+H]+(計算值：481.3)。
5.35實例35
將式LA化合物(10.00克，65.4毫莫耳，Trans World Chemicals,Inc.,Rockville,MD)及式EB化合物(11.17克，65.4毫莫耳)之混合物於丙酮(150毫升)中迴流3小時，冷卻，過濾，以乙醚清洗兩次(每次清洗使用30毫升)，及於減壓下乾燥以得10克白色固狀之式LB化合物，9-甲基-9-苄基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-酮化溴(產率47%)。
式LD化合物，N 1-(9-環辛基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)苯-1,2-二胺，之內向：外向異構體，係依類似於實例14之方法，惟使用式LB化合物取代式EC化合物而製 得。其後，經取代之喹啉型哌啶化合物240係依類似於實例12之方法，惟使用式LD化合物取代式AB化合物，而由2-合氧基丙二酸二乙酯中製得(整體產率7%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物240之本體，4-((內向)-9-環辛基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR，LC/MS及LC證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物240：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.92(d,1H,J=8.2Hz),7.58-7.66(m,2H),7.36(dd,1H,J=8.1,8.2Hz),5.16(br,1H),4.52(t,2H,J=7.0Hz),3.48-3.53(m,2H),3.02-3.06(m,1H),2.72-2.74(m,2H),2.38-2.44(m,1H),1.98-2.04(m,2H),1.4-1.8(m,25H),1.12-1.15(m,2H)；LC/MS(98.7%,tr=7.534分)：m/z=452.7[M+H]+(計算值：451.6)；LC(SiO2)1：2而後3：1乙酸乙酯：己烷：Rf=0.5，UV檢測，Dragendorff's試劑。
經取代之喹啉型哌啶化合物241之氫氯酸鹽係依類似於實例7之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物240中製得(產率40%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物241之本體，4-((內向)-9-環辛基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物241：1H NMR：δH(400MHz,1：3 CDCl3：CD3OD)：8.45(d,1H,J=8.8Hz),8.02(dd,1H,J=1.5,8.1Hz),7.82-7.86(m,1H),7.5(dd,1H,7.5, 7.9Hz),5.96-6.04(m,1H),4.16-4.22(m,2H),3.80-3.86(m,1H),3.04-3.08(m,2H),2.78-2.84(m,1H),2.48-2.54(m,2H),1.6-2.2(m,24H)；LC/MS(98.7%,tr=5.612分)：m/z=424.6[M+H]+。
經取代之喹啉型哌啶化合物402係依類似於實例21之方法，藉使用經取代之喹啉型哌啶化合物241取代經取代之喹啉型哌啶化合物74及使用(S)-(+)-2-胺基-2-苯基乙酸甲酯取代4-甲氧基苯胺而製得(產率60%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物402之本體，(S)-2-(4-((內向)-9-環辛基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-2-苯基乙酸甲酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物402：LC/MS：m/z=571[M+H]+(計算值：570)。
經取代之喹啉型哌啶化合物300係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物402中製得(產率81%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物300之本體，(S)-2-(4-((內向)-9-環辛基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-甲醯胺基)-2-苯基乙酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物300：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：9.56(d,1H,J=7.0Hz),8.35(s,1H),7.89(d,1H,J=7.8Hz),7.70-7.74(m,1H),7.31-7.51(m,7H),5.84(s,1H),5.52(d,1H,J=7.0Hz),4.02(s,2H),1.29-3.58(m,25H)；LC/MS：m/z=557[M+H]+(計算值：556)。
5.36實例36
下列經取代之喹啉型哌啶化合物係依類似於實例35之方法，由式LB化合物中製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物262(三步驟得產率19%)及經取代之喹啉型哌啶化合物263之氫氯酸鹽(產率90%)係藉使用3-原金剛烷胺氫氯酸鹽(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物262之本體，內向-4-(9-(六氫-2,5-亞甲基-戊搭烯-3a-基)-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物262：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.93(1H,d,J=8Hz),7.63(1H,t,J=8Hz),7.55(1H,bs),7.36(1H,t,J=8Hz),4.52(2H,q,J=8.5Hz),3.55(2H,m),2.73-2.38(3H,m),2.32(2H,s),2.22(1H,t,J=8Hz),2.03-1.50(18H,m),1.46(3H,t,J=8Hz),1.36(2H,m)；LC/MS：m/z=462.6[M+H]+。
經取代之喹啉型哌啶化合物263之本體，4-(9-(六氫-2,5-亞甲基-戊搭烯-3a-基)-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物263：1H NMR：δH(600MHz,(CD3)2SO)：14.05(1H,bs),7.91(1H,bd),7.80(1H,bt),7.69(1H,bs),7.48(1H,bt),4.85(1H,bs),3.55(2H,m),2.50-2.20(6H,m),2.12-1.52(15H,m),1.36(2H,m)；LC/MS(100%)：m/z=434.2[M+H]+。
下列經取代之喹啉型哌啶化合物依類似於實例35之方法，惟於脫酯化步驟中使用氫氧化鉀取代氫氧化鈉而由式LB化合物中製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物390及經取代之喹啉型哌啶化合物333之氫氯酸鹽係藉使用1-金剛烷胺取代式ED化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物390之本體，內向-4-(9-金剛烷-1-基)-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸乙酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物390：LC/MS(96.1%,tr=2.374分)：m/z=476.6[M+H]+(計算值：475.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物333之本體，內向-4-(9-金剛烷-1-基)-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物333：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：14.19(1H,s),9.21(1H,m),8.98(1H,s),8.21(1H,m),7.99(1H,m),7.59(1H,m),7.01(1H,m),4.31(2H,s),3.06(1H,m),2.79(4H,m),2.57(6H,s),2.31(5H,m),1.81(9H,m)；LC/MS(100%,tr=5.604分)：m/z=448.5[M+H]+(計算值：447.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物391(三步驟得產率9.1%)及經取代之喹啉型哌啶化合物334之氫氯酸鹽(產率38%)係藉使用美金剛(memantine)(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物391之本體，內向-4-[9-(3,5-二甲基-金剛烷-1-基)-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸乙酯，係使用LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物391：LC/MS(92.7%,tr=2.453分)：m/z=504.2[M+H]+(計算值：503.7)。
經取代之喹啉型哌啶化合物334之本體，內向-4-[9-(3,5-二甲基-金剛烷-1-基)-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物334：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：14.09(1H,s),9.20(1H,m),9.08(1H,s),8.21(1H,m),8.00(1H,m),7.59(1H,m),7.01(1H,m),4.28(2H,s),3.17(1H,m),2.78(4H,m),2.39(3H,s),2.28(2H,m),2.20(4H,s),1.80(3H,m),1.60(1H,s),1.51(2H,m),1.18-1.45(5H,m),0.98(3H,s)；LC/MS(100%,tr=7.12分)：m/z=476.5[M+H]+(計算值：475.6)。
下列經取代之喹啉型哌啶化合物係以類似於實例35之方法，惟省略最終氫氯酸處理之步驟，而由式LB化合物中製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物285(三步驟得產率0.42%)及286(產率92%)係藉使用2,4,4-三甲基戊-2-胺(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物285之本體，3-合氧基-4-((內向)-9-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物285：1H NMR：δH(CDCl3)：7.92(1H,d,J=7.6Hz),7.60(2H,m),7.35(1H,t,J=7.6Hz),4.80(1H,m),4.51(2H,q,J=7.2Hz),3.71(2H,m),2.58(3H,m),1.94(2H,m),1.70(3H,m),1.57(3H,s),1.45(3H,t,J=7.2Hz),1.32(2H,m),1.31(6H,s),1.04(9H,s)；LC/MS：m/z=454[M+H]+(計算值：453.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物286之本體，3-合氧基-4-((內向)-9-(2,4,4-三甲基戊-2-基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物286：1H NMR：δH(DMSO-d6)：7.87(1H,d,J=7.6Hz),7.74(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,br),7.44(1H,t,J=7.6Hz),4.80(1H,br),3.68(2H,m),2.40(3H,m),1.95(2H,m),1.65(3H,m),1.55(2H,s),1.27(6H,s),1.25(2H,m),1.05(9H,s)；LC/MS(98%,tr=2.09分)：m/z=426[M+H]+(計算值：425.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物287及288係藉使用環癸胺(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物287之本體，4-((內向)-9-環癸基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物287：1H NMR：δH(CDCl3)：7.93(1H,d,J=8.0Hz),7.66-7.52(2H,m),7.36(1H,m),5.11(1H,br),4.51(2H,q,J=7.2Hz),3.51(2H,d,J=11.15Hz),3.05(1H,m),2.71(2H,m),2.39(1H,m),2.01(2H,m),1.82-1.40(29H,m),1.15(2H,m)；LC/MS：m/z=480[M+H]+(計算值：479.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物288之本體，4-((內向)-9-環癸基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物288：1H NMR：δH(CDCl3,DCl)：8.70(0.2H,m),8.17(0.8H,m),7.93(1H,m),7.69(1H,m),7.29(1H,m),6.10(1H,br),4.18(2H,m),3.60(2H,br),3.05(2H,m),2.89(1H,m),2.60(2H,m),2.20(4H,m),1.90-1.40(18H,m)；LC/MS(100%,tr=1.87分)：m/z=452[M+H]+(計算值：454.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物289及290係藉使用環壬胺(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物289之本體，4-((內向)-9-環壬基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物289：1H NMR：δH(CDCl3)：7.93(1H,d,J=8.11Hz),7.63(2H,m),7.36(1H,t,J=8.11Hz),5.18(1H,br),4.51(2H,q,J=7.1Hz),3.51(2H,d, J=10.65Hz),3.04(1H,m),2.73(2H,m),2.40(1H,m),2.00(2H,m),1.82-1.43(22H,m),1.14(2H,m)；LC/MS：m/z=466[M+H]+(計算值：465.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物290之本體，4-((內向)-9-環壬基-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物290：1H NMR：δH(CDCl3)：8.11(1H,m),7.87(1H,d,J=8.11Hz),7.57(1H,m),7.25(1H,m),6.03(1H,br),4.16(2H,s),3.69(1H,s),3.08-2.89(3H,m),2.57(2H,m),2.23-1.38(21H,m)；LC/MS(100%,tr=1.67分)：m/z=438[M+H]+(計算值：437.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物291及292係藉使用(外向)-二環[3.3.1]壬-9-胺(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物291之本體，4-((內 向)-9-((外向)-二環[3.3.1]壬-9-基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物291：1H NMR：δH(CDCl3)：7.93(1H,d,J=8.11Hz,m),7.36(1.1H,t,J=7.35Hz),5.28(1H,m),4.51(2H,q,J=7.1Hz),3.55(2H,m),2.81(3H,m),2.36(1H,m),2.09-1.41(22H,m),1.07(2H,d,J=12.67Hz)；LC/MS：m/z=464[M+H]+(計算值：463.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物292之本體，4-((內向)-9-((外向)-二環[3.3.1]壬-9-基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物292：1H NMR：δH(CDCl3)：8.26(1H,d,J=8.11Hz),7.81(1H,t,J=7.6Hz),7.70(1H,m),7.55(1H,m),5.40(1H,m),3.61(2H,d,J=10.14Hz),2.85(1H,s),2.81(2H,m),2.35(1H,m),2.13-1.46(19H,m),1.12(2H,m)；LC/MS(100%,tr=1.67分)：m/z=436[M+H]+(計算值：435.6)。
5.37實例37
下列經取代之喹啉型哌啶化合物係依類似於實例35之方法，惟使用式EC化合物取代式LB化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物242，4-((內向)-8-環庚基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，及經取代之喹啉型哌啶化合物243之氫氯酸鹽係藉使用環庚胺(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物243之本體，4-((內向)-8-環庚基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物243：1H NMR：δH(400MHz,1：3 CDCl3：CD3OD)：8.01-8.04(m,1H),7.94-7.96(m,1H),7.82-7.86(m,1H),7.51-7.55(m,1H),5.7-5.8(m,1H),4.26-4.38(m,2H),3.02-3.12(m,1H),2.72-2.85(m,2H),2.20-2.64(m,8H),1.60-1.92(m,10H)；LC/MS(100%,tr=4.981分)：m/z=396.6[M+H]+。
經取代之喹啉型哌啶化合物244，內向-4-[8-(3-羥基-金剛烷-1-基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基]-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸乙酯，及經取代之喹啉型哌啶化合物245之氫氯酸鹽係藉使用3-胺基-金剛烷-1-醇(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物245之本體，內向-4-[8-(3-羥基-金剛烷-1-基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基]-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物245：1H NMR：δH(400MHz,1：3 CDCl3：CD3OD)：8.1(d,1H,J=8.8Hz),8.02(dd,1H,J=1.2,7.8Hz),7.83(ddd,1H,J=1.5,7.2,8.3Hz),7.51-7.55(m,1H),6.04-6.18(m,1H),4.48-4.52(m,2H),2.94-3.02(m,2H),2.60-3.64(m,2H),2.32-2.68(m,6H,2.08-2.24(m,6H),1.6-1.8(m,6H)；LC/MS(100%,tr=4.338分)： m/z=4560.6[M+H]+。
經取代之喹啉型哌啶化合物246，內向-4-(8-金剛烷-2-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸乙酯(產率35%)，及經取代之喹啉型哌啶化合物247之氫氯酸鹽(產率58%)係藉使用2-胺基-金剛烷(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物247之本體，內向-4-(8-金剛烷-2-基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物247：1H NMR：δH(400MHz,1：3 CDCl3：CD3OD)：8.1(d,1H,J=8.7Hz),8.03(d,1H,J=8.1Hz),7.82-7.86(m,1H),7.51-7.55(m,1H),6.14-6.21(m,1H),4.28-4.42(m,2H),3.18-3.26(m,1H),2.97-3.04(m,2H),2.58-2.64(m,4H),2.28-2.44(m,6H),1.6-2.2 (m,10H)；LC/MS(97.9%,tr=5.362分)：m/z=434.5[M+H]+。
經取代之喹啉型哌啶化合物293及294係藉使用環癸胺(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物且省略最終之氫氯酸處理步驟而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物293之本體，4-((內向)-8-環癸基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物293：1H NMR：δH(CDCl3)：7.91(1H,m),7.64-7.54(2H,m),7.34(1H,m),5.20(1H,br),4.49(2H,q,J=7.1Hz),3.68(2H,s),2.45-2.20(5H,m),2.02(2H,m),1.81(2H,m),1.72-1.42(22H,m)；LC/MS：m/z=466[M+H]+(計算值：465.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物294之本體，4-((內向)-8-環癸基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4- 二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物294：1H NMR：δH(CDCl3)：7.88(2H,m),7.42(1H,m),7.24(1H,m),5.80(1H,m),4.13(2H,m),3.10(1H,m),2.85(1H,m),2.60-1.40(24H,m)；LC/MS(99%,tr=1.76分)：m/z=438[M+H]+(計算值：437.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物295及296係藉使用(外向)-二環[3.3.1]壬-9-胺取代式ED化合物且省略最終之氫氯酸處理步驟而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物295之本體，4-((內向)-8-((外向)-二環[3.3.1]壬-9-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物295：1H NMR：δH(CDCl3)：7.92(1H,d,J=8.11Hz),7.62(1H,t,J=7.86Hz), 7.52(1H,d,J=8.62Hz),7.35(1.1H,t,J=7.6Hz),5.20(1H,br),4.49(2H,q,J=7.1Hz),3.68(2H,s),2.45-2.20(5H,m),2.02(2H,m),1.81(2H,m),1.72-1.42(24H,m)；LC/MS：m/z=450[M+H]+(計算值：449.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物296之本體，4-((內向)-8-((外向)-二環[3.3.1]壬-9-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物296：1H NMR：δH(CDCl3)：8.42(1H,m),8.21(1H,m),7.92(1H,m),7.58(1H,m),6.60(1H,m),4.27(2H,m),3.10(3H,m),2.60-1.30(22H,m)；LC/MS(100%,tr=1.54分)：m/z=424[M+H]+(計算值：423.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物297及298係藉使用環壬胺取代式ED化合物且省略最終之氫氯酸處理步驟而製 得。
經取代之喹啉型哌啶化合物297之本體，4-((內向)-8-環壬基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物297：1H NMR：δH(CDCl3)：7.92(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,t,J=8.0Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,t,J=8.0Hz),5.40(1H,br),4.50(2H,q,J=7.1Hz),3.68(2H,s),2.28-1.40(26H,m)；LC/MS：m/z=450[M+H]+(計算值：449.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物298之本體，4-((內向)-8-環壬基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物298：1H NMR：δH(CDCl3)：8.23(1H,d,J=8.11Hz),7.74(2H,m),7.53(1H,t,J=7.6Hz),5.60(1H,br),3.75(2H,s),3.49(1H,s),2.40-1.47(22H,m)；LC/MS(100%,tr=1.40分)：m/z=422[M+H]+(計算值：421.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物392及365係藉使用戊-3-胺(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物且省略最終之氫氯酸處理步驟而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物392之本體，3-合氧基-4-((內向)-8-(戊-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物392：1H NMR：δH(CDCl3)：0.95(t,J=7.39Hz,6H),1.40-1.60(m,7H),1.85(m,2H),2.05(m,2H),2.15-2.38(m,5H),3.67(m,2H),4.54(q,J=7.11Hz,2H),5.30(br,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.57(d,1J=8.0Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H)。
經取代之喹啉型哌啶化合物365之本體，3-合氧基-4-((內向)-8-(戊-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物365：1H NMR：δH (DMSO-d6)：0.96(t,J=7.4Hz,6H),1.86(m,4H),2.16-2.27(m,6H),2.66(m,2H),2.84(m,1H),4.20(m,2H),6.14(m,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H)；LC/MS(99%,tr=0.81分)：m/z=370[M+H]+(計算值：369.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物393及356係藉使用環十二胺(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物且省略最終之氫氯酸處理步驟而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物393之本體，4-((內向)-8-環十二基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物393：1H NMR：δH(CDCl3)：1.35(m,25H),1.82(m,2H),2.02(m,2H),2.26(m,5H),3.68(m,2H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),5.20(br,1H),7.34 (t,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=7.6Hz,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H)；LC/MS：m/z=494[M+H]+(計算值：493.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物356之本體，4-((內向)-8-環十二基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物356：1H NMR：δH(CDCl3)：1.42(m,16H),1.60-2.60(m,12H),2.72(s,1H),3.06(m,2H),4.16(s,2H),6.00(br,1H),7.32(t,J=7.35Hz,1H),7.60(m,1H),7.93(d,J=8.11Hz,1H),8.10(m,1H)；LC/MS(100%,tr=2.20分)：m/z=466[M+H]+(計算值：465.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物394及358係藉使用環十一胺(Sigma-Aldrich)取代式ED化合物且省略最終之氫氯酸處理步驟而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物394之本體，4-((內向)-8-環十一基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物394：1H NMR：δH(CDCl3)：1.30-1.70(m,24H),1.83(m,2H),2.00(m,2H),2.25(m,5H),3.66(m,2H),4.50(d,J=7.14Hz,2H),5.20(br,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),7.56(d,J=7.6Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H)；LC/MS：m/z=480[M+H]+(計算值：479.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物358之本體，4-((內向)-8-環十一基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物358：1H NMR：δH(CDCl3)：1.30-1.60(m,14H),1.75(m,2H),2.13(m,6H),2.39(m,4H),2.61(m,1H),3.04(m,2H),4.12(m,2H),5.83(m,1H),7.25(m,1H),7.44(m,1H),7.85-7.94(m,2H)；LC/MS(99%,tr=2.06分)：m/z=452[M+H]+(計算值：451.6)。
5.38實例38
式MA化合物，2-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1,1-二乙氧基乙烷，係根據C.L.Zirkle et al.,J.Org.Chem.26：395(1961)製備。將式MA化合物(25克，0.14毫莫耳)，乙酸(7毫升)及水(25毫升)之混合物加溫至100℃並攪拌2小時。冷卻至約25℃後，將所得無色溶液加至350毫升含36克磷酸氫二鈉七水合物及25克檸檬酸 之緩衝溶液中。於氬氣氛下，將400毫升水及式MB化合物(3-合氧基戊二酸，40克，0.27莫耳，Sigma-Aldrich)及MC(苯基甲胺，27克，0.25莫耳)加入。將反應混合物保持於26-28℃下24小時後，將其以氯化鈉飽和，以約50克氫氧化鈉中和至pH約11，再以二氯甲烷萃取四次(每次萃取使用250毫升)。而後將有機部分結合及於減壓下濃縮以得棕色油狀物，將其以乙酸乙酯(200毫升)稀釋，於減壓下濃縮，並予乾燥以得7克白色固狀之式MD化合物，9-苄基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮。以類似於實例18之方法，將式MD化合物之苄基移除，以得3.8克白色固狀之式ME化合物，3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮，之氫氯酸鹽。
式MG化合物，9-((Z)-環辛-2-烯基)-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮，係依類似於實例32之方法，惟使用式ME化合物取代式JC化合物，而由式MF化合物中製得(產率90%)。於氫氣氛下，將式MG化合物，5%鈀/碳(1.0克，Sigma-Aldrich)及乙醇(20毫升)之混合物於約25℃溫度下攪拌4小時。將鈀/碳濾出後，將濾液於減壓下濃縮以得式MH化合物，9-環辛基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮。
式MI化合物，N 1-9-環辛基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)苯-1,2-二胺，之內向及外向型異構體係依類似於實例1之方法，惟使用式MH化合物取代式AA化合物而製得。經取代之喹啉型哌啶化合物248係依類似 於實例12之方法，惟使用式MI化合物取代式AB化合物，而由2-合氧基丙二酸二乙酯中製得(由MH中得產率15%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物248之本體，4-((內向)-9-環辛基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物248：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：8.30(br,1H),7.95(dd,1H,J=1.5,8.1Hz),7.64(ddd,1H,J=1.5,7.2,8.2Hz),7.35(ddd,1H,J=1.1,7.1,8.3Hz),6.05(br,1H),4.52(t,2H,J=7.2Hz),3.80-3.83(m,2H),3.66-3.71(m,2H),3.30-3.34(m,2H),3.04-3.08(m,1H),2.20-2.24(m,2H),1.4-1.8(m,19H)；LC/MS(100%,tr=6.056分)：m/z=454.6[M+H]+(計算值：453.6)。
經取代之喹啉型哌啶化合物249之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物248中製得(產率78%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物249之本體，4-((內向)-9-環辛基-3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物249：1H NMR：δH(400MHz,1：3 CDCl3：CD3OD)：8.25-8.42(m,1H),8.02-8.06 (m,1H),7.83-7.86(m,1H),7.53(dd,1H,J=7.4,7.9Hz),6.24(br,1H),3.80-4.32(m,7H),3.20-3.26(m,1H),2.60-3.78(m,3H),1.60-2.24(m,14H)；LC/MS(99.1%,tr=2.067分)：m/z=426.5[M+H]+。
5.39實例39
將2-溴基-1,1-二乙氧基乙烷(NA，25克，Sigma-Aldrich)，2,2-二乙氧基-N-甲基乙烷胺(NB，1.0當量；Sigma-Aldrich)，三乙胺(1.0當量)及碳酸鉀(1.0當量)之乙腈(200毫升)反應混合液加溫至60℃並攪拌20小時。冷卻至約25℃後，將反應混合物以水稀釋，以乙醚萃取，於減壓下濃縮，再予蒸餾(於56-60℃及0.5毫米汞柱下)以得30克無色油狀之式NC化合物，3.5-二乙氧基-1-甲基哌啶(產率87%)。將式NC化合物以1N氫氯酸(150毫升)於100℃溫度下處理2小時以得式ND化 合物，1-甲基哌啶-3,5-二醇。其後，式NE化合物，9-苄基-3-甲基-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-7-酮，係依類似於實例38中製備式MD化合物之方法，惟使用式ND化合物取代式MA化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物250，4-((內向)-9-環辛基-3-甲基-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係依類似於實例38之方法，惟使用式NE化合物取代式MD化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物251之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物250中製得(產率36%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物251之本體，4-((內向)-9-環辛基-3-甲基-3,9-二氮雜二環[3.3.1]壬-7-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及 LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物251：1H NMR：δH(400MHz,1：3 CDCl3：CD3OD)：8.08-8.11(m,1H),7.86-7.93(m,2H),7.59-7.63(m,1H),5.64(br,1H),4.08(br,2H),3.44-3.60(m,4H),3.16(s,3H,Nme),2.66-2.78(m,3H),1.6-2.24(m,16H)；LC/MS(99.1%,tr=4.586分)：m/z=439.2[M+H]+(計算值：438.6)。
5.40實例40
於約25℃溫度下，將28%水性氨溶液加至式JC化合物(1.0克，3.52毫莫耳)及氯仿(30毫升)之混合物中，再將反應混合物攪拌10分鐘。而後將混合物以氯仿：水萃取三次(每次萃取使用30毫升)，乾燥(硫酸鎂)，及於減壓下濃縮以得黃色油狀物。於氮氣氛下，將4-異丙基環己酮(0.593克，4.23毫莫耳，Sigma-Aldrich)，氰基氫硼化鈉(1.107克，17.62毫莫耳，Sigma-Aldrich)及氯化鋅(4.804克，35.2毫克，Sigma-Aldrich)加至於約25℃溫度下之所得油狀物及甲醇(300毫升)之混合物中。再將所得反應混合物於約25℃溫度下攪拌72小時。其後將混合物於減壓下濃縮，以28%水性氨中和以調整pH至14，再以氯仿：水萃取兩次(每次萃取使用100毫升)。將有機部分結合，乾燥(硫酸鎂)，及於減壓下濃縮以得黃色油狀物。將油狀物以經過5%：95%乙酸乙酯：正己烷至15%：85%乙酸乙酯：正己烷至50%：50%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之胺基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)進行層析，即得均為黃色固狀之320毫克式OA化合物(產率24%)及989毫克式OB化合物(產率75%)。
式OA化合物之本體，(內向)-8-((反式)-4-異丙基環己基)-N-(2-硝苯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式OA化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：8.73 (1H,d,J=6.08Hz),8.18(1H,t,J=4.31Hz),7.40(1H,dd,J=8.36,7.35Hz),6.71(1H,d,J=9.12Hz),6.61(1H,dd,J=8.36,7.35Hz),3.86(1H,q,J=6.59Hz),3.56(2H,s),2.27(3H,dd,J=8.36,4.31Hz),2.02-1.94(6.3H,m),1.70(6H,m),1.44-1.40(1H,m),1.07(5H,m),0.85(6H,dd,J=11.66,7.10Hz)；LC/MS：m/z=372[M+H]+(計算值：371)。
式OB化合物之本體，(內向)-8-((順式)-4-異丙基環己基)-N-(2-硝苯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式OB化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：8.74(1H,d,J=6.08Hz),8.18(1H,d,J=8.62Hz),7.40(1H,dd,J=8.11,7.10Hz),6.72(1H,d,J=8.62H),6.60(1H,dd,J=8.36,7.35Hz),3.85(1H,q,J=6.42Hz),3.47(2H,s),2.52(1H,s),2.25(2H,m),1.95(5H,m),1.75-1.02(17.6H,m),0.87(7H,dd,J=5.58,4.56Hz)；LC/MS：m/z=372[M+H]+(計算值：371)。
式OC化合物係依類似於實例6中製備式CC化合物之方法，惟使用式OB化合物取代式CB化合物而製得(產率98%)。
式OC化合物之本體，N 1-((內向)-8-((順式)-4-異丙基環己基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)苯-1,2-二胺，係使用LC/MS證實。
式OC化合物：LC/MS：m/z=342[M+H]+(計算值：341)。
經取代之喹啉型哌啶化合物252係依類似於實例12中製備經取代之喹啉型哌啶化合物70之方法，惟使用式OC化合物取代式AB化合物而製得(產率19%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物252之本體，4-((內向)-8-((順式)-4-異丙基環己基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/M證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物252：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.89(1H,d,J=8.11Hz),7.73(1H,t,J=7.86Hz),7.58(1H,d,J=8.62Hz),7.44(1H,t,J=7.6Hz),5.20(1H,br),4.37(2H,q,J=7.1Hz),3.61(2H,br),2.34-1.16(30H,m),0.92(7H,d,J=6.59Hz)；LC/MS：m/z=452[M+H]+(計算值：451)。
經取代之喹啉型哌啶化合物253之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物252中製得(產率64%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物253之本體，4-((內向)-8-((順式)-4-異丙基環己基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物253：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.30(0.8H,s),9.73(0.2H,s),8.12(1H,d,J=8.62Hz),7.89(1H,d,J=7.6Hz),7.75(1H,t,J= 7.86Hz),7.47(1H,t,J=7.35Hz),6.00(0.8H,t,J=9.63Hz),5.24(0.2H,s),4.22(2H,m),2.91(1H,m),2.65(2H,m),2.34-2.09(6H,m),1.90-1.60(8H,m),1.37-1.14(3H,m),0.90(6H,d,J=6.08Hz)；LC/MS(100%,tr=1.66分)：m/z=424[M+H]+(計算值：423)。
下列之經取代之喹啉型哌啶化合物係依類似於上述製備經取代之喹啉型哌啶化合物252及253之方法，惟使用式OA化合物取代式OB化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物254之本體，4-((內向)-8-((反式)-4-異丙基環己基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物254：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.88(1H,d,J=7.6Hz),7.77(1H,t,J=7.1Hz),7.65(1H,d,J=6.59Hz),7.44(1H,t,J=7.35Hz),5.17(1H,br),4.36(2H,t,J=7.1Hz),3.69(2H,d,J=16.22Hz), 2.23(2H,q,J=9.97Hz),2.02-1.71(14H,m),1.41-1.30(5H,m),1.08-0.84(15H,m)；LC/MS：m/z=452[M+H]+(計算值：451)。
經取代之喹啉型哌啶化合物255之本體，4-((內向)-8-((反式)-4-異丙基環己基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物255：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.22(0.8H,s),9.72(0.2H,s),8.09(1H,d,J=8.62Hz),7.89(1H,d,J=8.11Hz),7.76(1H,t,J=7.86Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),5.97(0.8H,t,J=9.38Hz),5.23(0.2H,s),4.31(1.5H,s),4.13(0.5H,s),2.83(1H,s),2.63-2.55(2H,m),2.24(8H,tt,J=30.92,8.28Hz),1.95-1.22(7H,m),1.04(3H,s),0.86(6H,d,J=6.59Hz)；LC/MS(100%,tr=1.77分)：m/z=424[M+H]+(計算值：423)。
下列之經取代之喹啉型哌啶化合物係依類似於上述製備經取代之喹啉型哌啶化合物252及253之方法，惟使用4-第三丁基環己酮(Sigma-Aldrich)取代4-異丙基環己酮及使用異丙醇鈦(IV)(Sigma-Aldrich)取代氯化鋅而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物256之本體，4-((內向)-8-((順式)-4-第三丁基環己基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物256：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.89(1H,d,J=8.11Hz),7.69(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,d,J=8.62Hz),7.44(1H,t,J=7.6Hz),5.22(1H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),3.62(2H,s),2.36(1H, s),2.19(4H,m),1.93(4H,m),1.62(4H,m),1.36(8H,m),1.09(1H,m),0.94(9H,d,J=19.77Hz)；LC/MS：m/z=466[M+H]+(計算值：465)。
經取代之喹啉型哌啶化合物257之本體，4-((內向)-8-((順式)-4-第三丁基環己基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物257：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.06(0.7H,br),8.85(0.3H,s),8.13(1H,d,J=9.12Hz),7.89(1H,d,J=8.11Hz),7.75(1H,t,J=7.35Hz),7.47(1H,t,J=7.1HZ),6.17(0.7H,br),5.26(0.3H,s),4.22(2H,s),3.63(0.3H,br),3.04(0.7H,br),2.69(2H,dd,J=20.53,11.41Hz),2.41-1.50(15H,m),1.17(1H,m),0.90-0.82(9H,m)；LC/MS(100%,tr=1.87分)：m/z=438[M+H]+(計算值：437)。
下列之經取代之喹啉型哌啶化合物係依類似於上述製備經取代之喹啉型哌啶化合物256及257之方法，惟使用式OE化合物取代式OF化合物而製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物258之本體，4-((內向)-8-((反式)-4-第三丁基環己基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物258：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.88(1H,d,J=7.6Hz),7.76(1H,d,J=8.11Hz),7.66(1H,s),7.44(1H,m),4.37(2H,q,J=6.93Hz),3.69(2H,m),2.23(2H,d,J=12.17Hz),1.87(15H,m),1.32(3H,m),1.02(6H,m),0.84(9H,s)；LC/MS：m/z=466[M+H]+(計算值：465)。
經取代之喹啉型哌啶化合物259之本體，4-((內向)-8-((反式)-4-第三丁基環己基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物259：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：10.22(0.8H,s),9.69(0.2H,s),8.09 (1H,d,J=8.11Hz),7.89(1H,d,J=8.11Hz),7.76(1H,t,J=7.1Hz),7.47(1H,t,J=7.35Hz),5.96(0.8H,dd,J=13.18,5.58Hz),5.24(0.2H,s),4.23(2H,m),2.85(1H,br),2.58(2H,br),2.25(7H,m),1.95-1.56(4H,m),1.27(1H,m),1.11-0.86(12H,m)；LC/MS(100%,tr=1.92分)：m/z=438[M+H]+(計算值：437)。
5.41實例41
經取代之喹啉型哌啶化合物260係以類似於實例40中製備經取代之喹啉型哌啶化合物252之方法，惟使用1H-茚-2(3H)-酮(Sigma-Aldrich)取代4-異丙基環己酮而製得(產率23%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物260之本體，4-((內向)-8-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物260：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.88(1H,d,J=7.6Hz),7.74(2H,d,J=7.1Hz),7.44(1H,t,J=7.6Hz),7.15(4H,dt,J=25.52,4.31Hz),5.23(1H,br),4.38(2H,q,J=7.1Hz),3.59(2H,s),3.25-3.07(3H,m),2.78(2H,m),2.33(2H,dd,J=21.54,8.87Hz),2.05(4H,dd,J=28.39,16.73Hz),1.76(2H,d,J=7.1Hz),1.32(3H,t,J=6.84Hz)；LC/MS：m/z=444[M+H]+(計算值：443)。
經取代之喹啉型哌啶化合物261之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物260中製得(產率>98%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物261之本體，4-((內向)-8-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物261：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：11.42(0.7H,s),10.78(0.2H,s),8.09(1H,d,J=8.11Hz),7.90(1H,d,J=7.6Hz),7.76(1H,t,J=7.1Hz),7.47(1H,t,J=7.6Hz),7.25(4H,d,J=13.18Hz),6.04-6.00(0.8H,m),5.32(0.2H,s),4.11(3H,m),3.58(2H,m),2.76-2.68(2H,m),2.55-2.20(11H,m)：LC/MS(100%,tr=1.2分)：m/z=416[M+H]+(計算值：415)。
5.42實例42
將式LB化合物(4060毫克，12.53毫莫耳)之乙醇(29毫升)及水(18毫升)混合液加至於約25℃溫度下之式QA((外向)-二環[3.3.1]壬-3-胺，10.44毫莫耳)之乙醇(3.2毫升)及水(0.7毫升)溶液及碳酸鉀(144毫克，1.04毫莫耳)中。加入後，將所得反應混合物加溫至90℃溫度並攪拌5小時。其後，將反應混合物冷卻至約0℃之溫度以得白色沉澱物。將沉澱物過濾，以水清洗兩次(每次清洗使用8毫升)，再予乾燥，即得1580毫克白色固狀之式QB化合物(產率57.9%)。
式QB化合物之本體，9-((外向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式QB化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.40-1.70(m,12H),1.75-1.90(m,2H),1.90-2.10(m,4H),2.20(d,J=20Hz,2H),2.60(m,2H),3.35(m,1H),3.66(m,2H)；LC/MS：m/z=262.1[M+H]+(計算值：261)。
於氮氣氛下，將1,2-苯二胺(1266毫克，11.71毫莫耳)及2-乙基己酸(0.938毫升，5.85毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式QB化合物(1020毫克，3.90毫莫耳)之二氯甲烷(15毫升)溶液中。再將混合於約25℃溫度下攪拌30分鐘以得反應混合物1。
於氮氣氛下，將2-乙基己酸(8.75毫升，54.6毫莫耳)加至於約25℃溫度下之四氫硼酸鈉(590毫克，15.61 毫莫耳)之二氯甲烷(10毫升)溶液中。再將混合物於約25℃溫度下攪拌30分鐘以得反應混合物2。
於氮氣氛下，將反應混合物2於15分鐘期間逐滴加至於0℃下之反應混合物1中。加入後，將所得反應混合物加溫至約25℃之溫度並攪拌30分鐘。其後將反應混合物加溫至60℃之溫度並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至約25℃溫度後，將飽和水性碳酸氫鈉(20毫升)加入，再將混合物攪拌10分鐘，而後以1M水性碳酸鉀/乙酸乙酯萃取兩次(每次萃取使用200毫升)。將有機部分結合，乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮以得棕色固狀物。將固狀物以經過0%：100%乙酸乙酯：正己烷至30%：70%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之胺基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)進行層析，即得815毫克無色固狀之式QC化合物(產率59%)。
式QC化合物之本體，N 1-((內向)-9-((外向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)苯-1,2-二胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
式QC化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.02-1.83(m,17H),2.01(m,5H),2.40-2.48(m,2H),3.06-3.45(m,6H),3.76(br,1H),6.61-6.82(m,4H)；LC/MS：m/z=354.1[M+H]+(計算值：353)。
於氮氣氛下，將2-合氧基丙二酸二乙酯(0.407毫升，2.54毫莫耳)及乙酸(0.145毫升，2.54毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式QC化合物(815毫克，2.305毫 莫耳)之甲苯(16毫升)溶液中。加入後，將所得反應混合物加溫至130℃之溫度並攪拌1小時。其後，將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，再於減壓下濃縮以得黏性油狀物。將油狀物以飽和水性碳酸氫鈉稀釋，以氯仿/水萃取兩次(每次萃取使用100毫升)，乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮以得橙色固狀物。將固狀物以經過0%：100%乙酸乙酯：正己烷至20%：80%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之胺基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)進行層析，即得560毫克無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物395(產率52%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物395可另製備如下：
於氮氣氛下，將2-酮基丙二酸二乙酯(6.02毫升，37.5毫莫耳)及乙酸(2.143毫升，37.5毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式QC化合物(11.04克，31.2毫莫耳)之甲苯(202毫升)溶液中。加入後，將所得反應混合物加溫至130℃之溫度並攪拌1小時。其後，將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，再於減壓下濃縮以得黏性油狀物。將油狀物以飽和水性碳酸氫鈉稀釋，以氯仿萃取兩次(每次萃取使用600毫升)，乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮以得橙色固狀物。將所得固狀物藉正己烷/乙醚(4/1)進行超音波處理，藉過濾法收集及於減壓下、於65℃下乾燥8小時以得淺黃色固狀之1-(外向-9-二環[3.3.1]-內向-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基)-2-合氧基-1,2-二氫-喹啉-3-羧酸乙酯395。將餘留濾液藉柱式層析(矽膠；氯仿/甲醇 =100/0-95/5)予以純化，即得另一份淺黃色固狀之395。(結合之產率；9.83克，67%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物395之本體，4-((內向)-9-((外向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物395：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.04-1.11(m,2H),1.35-1.86(m,17H),1.92-2.02(m,6H),2.37-2.47(m,1H),2.67-2.79(m,1H),3.46-3.56(m,3H),4.51(q,J=7.07Hz,2H),5.20(m,1H),7.34-7.37(m,1H),7.63(t,J=6.57Hz,2H),7.92(d,J=8.08Hz,1H)；LC/MS：m/z=464.2[M+H]+(計算值：463)。
將2N水性氫氧化鈉(1.812毫升，3.62毫莫耳)加至於約25℃溫度下之經取代之喹啉型哌啶化合物395(561毫克，1.21毫莫耳)之乙醇(15毫升)懸浮液中。再將所得反應混合物於約25℃溫度下攪拌1小時。其後將反應混合物於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以水(10毫升)稀釋以形成無色溶液，以2N水性氫氯酸(2.3毫升)中和，並予超音波處理以得白色沉澱物。將沉澱物藉過濾法收集，以水清洗，並於減壓下、於75℃下乾燥5小時，即得396毫克無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物362(產率75%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物362之本體，4-((內向)-9-((外向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜二環 [3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物362：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：0.83(dq,J=8.72,2.78Hz,1H),1.22(s,1H),1.38(br,1H),1.54(d,J=12.63Hz,1H),1.69(s,6H),1.87(m,4H),2.05(t,J=13.89Hz,2H),2.22(s,2H),2.51(dd,J=19.71,11.12Hz,2H),2.70(m,3H),2.98(t,J=12.38Hz,2H),4.11-4.22(m,3H),6.65(br,1H),7.51-7.62(m,4H),7.93(t,J=7.83Hz,1H),8.16(d,J=8.08Hz,1H),8.96(dd,J=7.83,6.32Hz,1H),10.89(s,1H)；LC/MS(100%,tr=1.55分)：m/z=436.2[M+H]+(計算值：436)。
化合物QC及經取代之喹啉型哌啶化合物362可另經由不同之路徑合成，其展示如下：
化合物QB’乃製備如下：
於氮氣氛下，將氫氯酸羥胺(4.29克，61.8毫莫耳)及乙酸鈉(5.07克，61.8毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式QB化合物(10.77克，41.2毫莫耳)之乙醇(215毫升)懸浮液中。加入後，將混合物於此溫下攪拌1.5小時。以水(50毫升)令反應中止後，將混合物藉氯仿/飽和碳酸氫鈉分離(每次萃取使用200毫升)。將有機部分結合，於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮，即得淺黃色固狀之9-二環[3.3.1]壬-3-基-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-酮肟(QB’)，其乃用於下一反應中而不必進一步純化(產 率；11.39克，100%)。
式QB’化合物之本體，9-二環[3.3.1]壬-3-基-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-酮肟，係藉LC/MS證實。
化合物QB’：LC/MS：m/z=277.45[M+H]+(計算值：276.42)。
化合物QB”乃製備如下：
將氧化鉑(IV)(1.871克，8.24毫莫耳)加至於約25℃溫度下之QB’(11.39克，41.2毫莫耳)之乙酸(203毫升)溶液中。再將混合物於約25℃溫度下、於氫氣氛下、於5atm壓力下攪拌24小時。過濾並以乙酸乙酯(100毫升)清洗後，將濾液於減壓下濃縮以得黏性黃色油狀物。將水加至此油狀物中，再將所得混合物藉28%水性氨溶液中和以得白色凝膠狀沉澱物。將混合物使用氯仿/甲醇/水萃取兩次(每次萃取使用700毫升)。將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮，即得無色固狀期望產物，9-外向-二環[3.3.1]壬-3-基-9-內向-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基胺QB”，僅為內向-形式，其乃用於下一反應中而不必純化(產率；9.07克，84%)。
式QB”化合物之本體，9-外向-二環[3.3.1]壬-3-基-9-內向-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
化合物QB”：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：0.92-0.99(m,4H),1.23-1.65(m,16H),1.98(m,7H),3.12(s,1H),3.28(s,2H)；LC/MS：m/z=263.15[M+H]+(計算值：262.43)。
化合物QB”’乃製備如下：
於氮氣氛下，將碳酸鉀(7.16克，51.8毫莫耳)及1-氟基-2-硝基苯(3.65毫升，34.6毫莫耳)加至於約25℃溫度下之QB”(9.07克，34.6毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(136毫升)溶液中。再將混合物於100℃下攪拌2小時。而後將反應混合物冷卻，並以冰-水(100毫升)及飽和碳酸氫鈉(10毫升)令反應中止以得黃色沉澱物，再將其藉過濾法收集。繼而將沉澱物以水清洗兩次(每次50毫升)，於減壓下、於70℃下乾燥8小時，即得期望產物(9-二環[3.3.1]壬-3-基-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基-(2-硝基-苯基)-胺QB”’(產率；11.98克，90%)。
式QB”’化合物之本體，(9-二環[3.3.1]壬-3-基-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基-(2-硝基-苯基)-胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
化合物QB”’：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：0.85-2.02(m,26H),2.45(m,2H),3.49(m,3H),4.03(t,J=3.79Hz,1H),6.58(t,J=7.58Hz,1H),6.93(d,J=8.08Hz,1H),7.40(t,J=7.33Hz,1H),8.09(dd,J=48.50,7.58Hz,2H)；LC/MS：m/z=384.2[M+H]+(計算值：383.53)。
化合物QC乃製備如下：
於氫氣氛下，將10%鈀-碳(1.330克，1.249毫莫耳)加至於約25℃溫度之QB”’(11.98克，31.2毫莫耳)之甲醇(240毫升)懸浮液中，再將混合物於此溫下攪拌 1.5小時。將氯仿(150毫升)加入後，將混合物過濾，以氯仿清洗及於真空中濃縮，即得淺綠色固狀之N-(9-二環[3.3.1]壬-3-基-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基)苯-1,2-二胺(QC)，其藉NMR測知極純，因而用於下一步驟中而不必純化(產率；11.04克，100%)。
式QC化合物之本體，N-(9-二環[3.3.1]壬-3-基-9-氮雜-二環[3.3.1]壬-3-基)苯-1,2-二胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
化合物QC：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.02-1.83(m,17H),2.01(m,5H),2.40-2.48(m,2H),3.06-3.45(m,6H),3.76(br,1H),6.61-6.82(m,4H)；LC/MS：m/z=354.14[M+H]+(計算值：353)。
式QA化合物乃製備如下：
於氮氣氛下，將疊氮化鈉(29.9克，459毫莫耳)於45分鐘期間分次加至於20℃溫度下之式QD化合物(金 剛烷-2-酮，60克，399毫莫耳，Sigma-Aldrich)之乙酸(251毫升，4394毫莫耳)及甲磺酸(182.00毫升，2803毫莫耳，Sigma-Aldrich)溶液中。加入後，將所得反應混合物於20℃至25℃溫度下攪拌30分鐘。其後將水(1升)倒至反應混合物中以得白色沉澱物，將其藉過濾法收集，以水(400毫升)清洗，再於減壓下、於60℃下乾燥4小時，即得40.78克無色固狀之式QE化合物(產率69%)。
式QE化合物之本體，二環[3.3.1]壬-6-烯-3-腈，係使用1H NMR證實。
化合物QE：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.53(d,J=12.67Hz,1H),1.72-2.05(m,5H),2.23(dt,J=17.91,8.11Hz,2H),2.41-2.50(m,2H),2.96(dd,J=9.63,4.06Hz,1H),5.85-5.95(m,2H)。
於氫氣氛下，將式QE化合物(5260毫克，35.7毫莫耳)，10%鈀/碳(570毫克，0.536毫莫耳)及甲醇(150毫升)之混合物於約25℃溫度下攪拌4小時。將鈀/碳濾出後，將混合物於減壓下濃縮以得無色油狀物。將油狀物以經過3%：97%乙酸乙酯：正己烷至20%：80%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得3500毫克無色固狀之式QF化合物(產率66%)。
式QF化合物之本體，二環[3.3.1]壬烷-3-腈，係使用1H NMR證實。
化合物QF：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.22(m, 1H),1.38-1.59(m,8H),1.72-1.82(m,1H),2.04-2.08(m,2H),2.20-2.28(m,2H),2.60-2.69(m,1H)。
於氮氣氛下，將氫氧化鉀(4280毫克，76毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式QF化合物(2530毫克，16.95毫莫耳)之2-甲氧基乙醇(26.9毫升，339毫莫耳)溶液中。加入後，將所得反應混合物加溫至120℃之溫度，再攪拌16小時。其後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，再將2N水性氫氯酸加入以調整pH在約3至約4之範圍內，由此乃形成淺棕色沉澱物。將沉澱物藉過濾法收集，以水清洗，再於減壓下、於70℃下乾燥3小時，以得淺棕色固狀物，其1H NMR顯示為內向：外向型異構體之1：9混合物。
於氮氣氛下，將氫氧化鉀(4756毫克，85毫莫耳)加至於約25℃溫度下之上述內向：外向型異構體混合物之2-甲氧基乙醇(73.5毫升，932毫莫耳)溶液中。加入後’將所得反應混合物加溫至120℃之溫度，再攪拌16小時。其後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，再將2N水性氫氯酸加入以調整pH在約3至約4之範圍內，由此乃形成淺棕色沉澱物。將沉澱物藉過濾法收集，以水清洗，再於減壓下、於70℃下乾燥3小時，即得2187毫克淺棕色固狀之式QG化合物，其熔點為126-128℃且僅以外向型異構體形式存在(產率77%)。
式QG化合物之本體，(外向)-二環[3.3.1]壬烷-3-羧酸，係使用1H NMR證實。
化合物QG：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.52-1.85(m,10H),1.96(t,J=6.59Hz,4H),3.10-3.19(m,1H)。
於氮氣氛下，將三乙胺(2.65毫升，19.12毫莫耳)及DPPA(4.51毫升，19.12毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式QG化合物(2680毫克，15.93毫莫耳)之甲苯(25毫升)溶液中。加入後，將所得反應混合物加溫至70℃之溫度，再攪拌1小時。其後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，並於減壓下濃縮以得淺黃色油狀物，再將其於減壓下、於約25℃溫度下乾燥。將苯基甲醇(4.77毫升，45.9毫莫耳，Sigma-Aldrich)加至油狀物中。加入後，將所得反應混合物加溫至90℃之溫度，再攪拌1.5小時。其後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，再以經過2%：98%乙酸乙酯：正己烷至10%：90%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得4270毫克無色固狀之式QH化合物(產率98%)。
式QH化合物之本體，(外向)-二環[3.3.1]壬-3-基胺基甲酸苄酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
化合物QH：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.32(td,J=12.25,3.71Hz,2H),1.44-1.80(m,8H),1.97-2.09(m,4H),4.28-4.46(m,2H),5.08(s,2H),7.26-7.35(m,5H)；LC/MS：m/z=274.2[M+H]+(計算值：273)。
於氫氣氛下，將式QH化合物(4456毫克，16.30毫莫耳)，10%鈀/碳(694毫克，0.652毫莫耳)及乙醇(50毫升)之混合物於約25℃溫度下攪拌3小時。將鈀/ 碳濾出並以乙醇清洗後，將混合物於減壓下濃縮成20毫升之量。乙醇溶液含有2270毫克(16.30毫莫耳)之式QA化合物。
經取代之喹啉型哌啶化合物396(三步驟得產率8%)及369(產率91%)係依類似於上述之方法，藉使用(內向)-二環[3.3.1]壬-3-胺(QI)取代式QA化合物，而由式LB化合物中製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物396之本體，4-((內向)-9-((內向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物396：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：0.98-1.12(m,5H),1.26(s,1H),1.43(m,7H),1.57(m,1H),1.75-1.85(m,5H),2.10(m,5H),2.40-2.45(m,1H),2.72(br,2H),3.00-3.07(m,1H),3.53(d,J= 10.11Hz,2H),4.51(q,J=7.07Hz,2H),5.20(br,1H),7.36(t,J=3.54Hz,1H),7.65(s,2H),7.93(d,J=8.08Hz,1H)；LC/MS：m/z=464.1[M+H]+(計算值：463)。
經取代之喹啉型哌啶化合物369之本體，4-((內向)-9-((內向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物369：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：0.84-0.89(m,1H),1.27(m,4H),1.40-1.52(m,2H),1.66(m,5H),1.85(m,1H),2.11(m,2H),2.28(s,4H),2.50(m,2H),2.76(m,1H),3.00(t,J=12.63Hz,2H),3.69-3.74(m,1H),4.16(d,J=10.11Hz,2H),6.78(s,1H),7.56(t,J=7.58Hz,1H),7.93(t,J=7.83Hz,1H),8.19(d,J=8.08Hz,1H),9.07(t,J=7.58Hz,1H),11.08(s,1H)；LC/MS(100%,tr=1.55分)：m/z=436.2[M+H]+(計算值：436)。
式QI化合物乃製備如下：
於氮氣氛下，將疊氮化鈉(2.726克，41.9毫莫耳)於2.5小時期間分次加至於20℃溫度下之式QD化合物(6.0克，39.9毫莫耳)之甲磺酸(33.7毫升，519毫莫耳)溶液中。加入後，將所得反應混合物於20℃下攪拌3天。其後將冰水(300毫升)倒至反應混合物中以得白色沉澱物，再將其藉過濾法收集，以水清洗，及於減壓下、於40℃下乾燥6小時，即得5.63克熔點69-72℃之無色固狀之式QJ化合物(產率58%)。
式QJ化合物之本體，甲磺酸4-合氧基-金剛烷-2-基酯，係使用1H NMR證實。
化合物QJ：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.75-2.12(m,9H),2.31(m,1H),2.41-2.50(m,2H),2.58(s,1H),2.88(s,1H),3.05(d,J=6.59Hz,3H),4.80(t,J=3.55Hz,1H)。
將氫氧化鉀(8.469克，151毫莫耳)之水(67毫升)溶液加至於約25℃溫度下之式QJ化合物(5.63克，23.04毫莫耳)之乙醇(100毫升)溶液中。加入後，將所得反應混合物加溫至110℃之溫度並攪拌12小時。其後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，再將10%水性氫氯酸加入以調整pH在約3至約4之範圍內，由此乃形成無色沉澱物。將沉澱物藉過濾法收集，以水清洗，於減壓下濃縮，再於減壓下、於50℃下乾燥8小時，即得3.61克熔點189-192℃之無色固狀之式QK化合物(產率94%)。
式QK化合物之本體，(內向)-二環[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸，係使用1H NMR證實。
化合物QK：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.64(m,4H),2.07-2.42(m,6H),2.58(t,J=6.32Hz,1H),5.57-5.68(m,2H)。
式QL化合物係依類似於上述製備式QF化合物之方法，由式QK化合物中製得(產率99%)。
式QL化合物之本體，(內向)-二環[3.3.1]壬烷-3-羧酸，係使用1H NMR證實。
化合物QL：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.17(d,J=13.18Hz,1H),1.38-1.82(m,10H),2.12(m,4H),2.51-2.60(m,1H)。
式QM化合物係依類似於上述製備式QH化合物之方法，由式QL化合物中製得(產率90%)。
式QM化合物之本體，(內向)-二環[3.3.1]壬-3-基胺基甲酸苄酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
化合物QM：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.31(m,2H),1.44-1.76(m,9H),2.04(s,2H),2.09(s,2H),4.31-4.40(m,2H),5.08(s,2H),7.28-7.39(m,5H)；LC/MS：m/z=274.2[M+H]+(計算值：273)。
於氫氣氛下，將式QM化合物(4.11克，15.03毫莫耳)，10%鈀/碳(0.64克，0.601毫莫耳)及乙醇(45毫升)之混合物於約25℃溫度下攪拌3小時。將鈀/碳濾出並以乙醇清洗後，將混合物於減壓下濃縮成10毫升之 量。乙醇溶液含有2.093克(15.03毫莫耳)之式QI化合物。
此外，式QA化合物可藉下示之兩種其它合成路徑製備：
式QR化合物可根據“Improved synthetic methods for bicyclo[3.3.1]nonan-3-one”.Mosose,Takefumi；Muraoka,Osamu,Chemical and Pharmaceutical Bulletin 26(1)：288-295(1978)(Lit.11)中所述之文獻步驟，以環己烯-2-酮QP作為原材料而製得。式QR化合物亦可如同H.K.Hall.J.Org.Chem.28：3213-3214(1963)(Lit.12)中所述地，以順式-環己烷-1,3-二乙酸二乙酯作為原材料而製得。
式QU化合物可製備如下(Lit.12)：
將濃硫酸(2毫升)於約25℃溫度下加至苯基-1,3-二乙酸(QT，50克，0.26莫耳，TCI US)之乙醇(500毫升)溶液中。再將所得混合物於迴流下加熱24小時。冷卻至約25℃溫度後，將混合物於減壓下濃縮至約200毫升，再以甲苯(400毫升)稀釋。將甲苯溶液以水(100毫升)及鹽水(100毫升)清洗，及於真空中濃縮至乾，即得無色油狀之中間體苯基-1,3-二乙酸二乙酯(63克，98%)。
中間體苯基-1,3-二乙酸二乙酯係使用1H NMR證實。
中間體苯基-1,3-二乙酸二乙酯：1H NMR：δH(CDCl3,400MHz)：7.26-7.3(m,1H),7.18-7.21(m,3H),4.15(q,J=7.1Hz,4H),3.6(s,4H),1.25(t,J=7.2Hz,6H)。
將苯基-1,3-二乙酸二乙酯(63克，0.25莫耳)及二氧化鉑(2克，0.09莫耳)之乙酸(250毫升)混合液脫氣，再於氫氣氛下、於30℃下攪拌15小時。而後以氬沖洗，並以水(40毫升)稀釋。繼而將催化劑藉過濾法移除，再將溶液濃縮至約200毫升。而後將所得混合物以甲苯(400毫升)稀釋。再將混合物以水清洗兩次(每次100毫升)，並以碳酸氫鈉(每次100毫升)及鹽水(100毫升)清洗。將溶劑於減壓下移除，即得無色油狀之粗製順式-環己烷-1,3-二乙酸二乙酯QU(Lit.12)。
式QU化合物之本體係使用1H NMR證實。
化合物QU：1H NMR：δH(CDCl3,400MHz)：4.15(q, J=7.2Hz,4H),2.17(d,J=7.0Hz,4H),1.4-1.9(m,7H),1.25(t,J=7.1Hz,6H),0.83-0.92(m,2H),0.71(dd,J=11.8,11.9Hz)。
式QV化合物可製備如下：
令順式-環己烷-1,3-二乙酸二乙酯QU溶於無水DME(300毫升)中。再將氫化鈉(15克)加至此溶液中，而後將懸浮液於94℃下攪拌16小時。冷卻後，將反應混合物徐緩倒至冰-水(500毫升)中並以乙酸乙酯萃取四次(每次200毫升)。將結合之有機層以鹽水清洗，再予濃縮，即得3-合氧基-二環[3.3.1]壬烷-2-羧酸QV，其乃用於下一步驟中而不必純化。
二環[3.3.1]壬-3-酮(QR)之另一製法：
令前一反應中所得之化合物QV溶於乙醇(150毫升)中。再將氫氧化鈉(30克，750毫莫耳)之水(150毫升)液加至此溶液中，而後將混合物加熱至70℃ 8小時。將反應混合物於真空中濃縮，以鹽水(150毫升)稀釋及以乙醚萃取三次(每次150毫升)。將結合之有機萃取液於真空中濃縮至乾，即得二環[3.3.1]-3-酮QR(產率：18克，由1,3-苯基-二乙酸中得51%)。
式QR化合物之本體係使用1H NMR證實。
化合物QR：1H NMR：δH(CDCl3)：2.52-1.31(m,6H),1.82(m,2H),1.70-1.56(m,5H),1.54-1.32(m,2H)。
於氮氣氛下，將乙酸鈉(1.157毫克，14.11毫莫耳)及氫氯酸羥胺(980毫克，14.11毫莫耳)加至於約25℃ 溫度下之QR(975毫克，7.05毫莫耳)之乙醇(40毫升)溶液中。再將混合物於約25℃溫度下攪拌2小時。而後將反應混合物以飽和碳酸氫鈉稀釋，繼而以乙酸乙酯萃取三次(每次30毫升)。將有機層結合並以飽和氯化鈉清洗。再將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥及於真空中蒸發，即得黃色固狀之QS(800毫克，76%)。此肟乃用於下一反應中而不必純化。
式QS化合物之本體係使用1H NMR證實。
化合物QS：1H NMR：δH(CDCl3)：1.40(m,1H),1.50-1.80(m,8H),1.99-2.17(m,3H),2.40(d,J=8.0Hz,2H),3.20(d,J=16.0Hz,1H)。
另一種製備二環[3.3.1]壬-3-基胺(QA)之方法(Ref.：J.Med.Chem.49：1781-1791(2006))：
於氮氣氛下，將二環[3.3.1]壬-3-酮肟(QS，1.60克，10.44毫莫耳)之2-丙醇(8毫升)液於30分鐘期間逐滴加至正迴流之鈉(2.401克，104毫莫耳)之甲苯(20毫升)懸浮液中。再將混合物於迴流下攪拌2小時。將肟溶液完全加入後，將2-丙醇(3毫升)逐滴加入。再將反應混合物加熱至迴流直至所有鈉均耗盡為止，其後冷卻至約25℃之溫度。繼而藉加入水(20毫升)以令反應混合物之反應中止。將有機層分離出，以1N氫氯酸清洗兩次(每次30毫升)。再藉加入2N氫氧化鈉(50毫升)使酸性溶液成為鹼性，再以乙醚萃取三次(每次50毫升)。將有機層結合及以飽和氯化鈉清洗(50毫 升)。再將有機層於硫酸鈉上乾燥，過濾及於真空中濃縮，即得二環[3.3.1]壬-3-基胺QA。此化合物乃以於2-丙醇溶液中之形式用於下一步驟中而不必純化。
式QA化合物之本體係使用1H NMR證實。
化合物QA：1H NMR：δH(CDCl3)：1.20-1.70(m,10H),1.90(m,4H),3.38(m,1H)。
5.43實例43
將式EC化合物(5058毫克，16.30毫莫耳)，乙醇(20毫升)及水(27毫升)加至於約25℃溫度下之式QA化合物(2270毫克，16.30毫莫耳)，碳酸鉀(225.3毫克，1.63毫莫耳)，乙醇(20毫升)及水(5毫升)之混合液中。加入後，將所得反應混合物加溫至90℃之溫度並攪拌4小時。其後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，以飽和水性碳酸氫鈉稀釋，而後以乙酸乙酯/水萃取兩次(每次萃取使用100毫升)。將有機部分結合，乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮以得油狀物。將油狀物以經過20%：80%乙酸乙酯：正己烷至80%：20%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得2030毫克無色固狀之式RA化合物(產率50%)。
式RA化合物之本體，8-((外向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
化合物RA：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：1.79(m,12H),2.26(m,8H),2.87(d,J=13.64Hz,2H),3.52(td,J=11.12,5.56Hz,1H),3.99(s,2H)；LC/MS：m/z=248.5[M+H]+(計算值：247)。
於氮氣氛下，將1,2-苯二胺(2661毫克，24.61毫莫耳)及2-乙基己酸(1.971毫升，12.30毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式RA化合物(2029毫克，8.20毫莫耳)之二氯甲烷(25毫升)溶液中。再將混合物於約25℃溫度下攪拌30分鐘以得反應混合物1。
於氮氣氛下，將2-乙基己酸(18.40毫升，115毫莫耳)加至於約25℃溫度下之四氫硼酸鈉(1241毫克，32.8毫莫耳)之二氯甲烷(17毫升)溶液中。再將混合物於約25℃溫度下攪拌30分鐘以得反應混合物2。
於氮氣氛下，將反應混合物2於15分鐘期間逐滴加至於0℃下之反應混合物1中。加入後，將所得反應混合物加溫至約25℃之溫度並攪拌30分鐘。其後將反應混合物加溫至60℃之溫度並攪拌16小時。將反應混合物冷卻至約25℃之溫度後，將飽和水性碳酸氫鈉(20毫升)加入，再將混合物攪拌10分鐘，而後以1M水性碳酸鉀/乙酸乙酯萃取兩次(每次萃取使用150毫升)。將有機部分結合，乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮以得黃色油狀物。將油狀物以經過97%：3%氯仿：(10%氨之甲醇液)至80%：20%氯仿：(10%氨之甲醇液)梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得淺黃色無定形固狀之式RB化合物(產率31%)。
式RB化合物之本體，N 1-((內向)-8-((外向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)苯-1,2-二胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
化合物RB：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：0.91(m,3H),1.26-2.10(m,20H),2.35(m,2H),3.28-3.33(m,1H),3.69(m,3H),6.57(d,J=7.58Hz,1H),6.75(m,3H)；LC/MS：m/z=340.6[M+H]+(計算值：339)。
於氮氣氛下，將2-合氧基丙二酸二乙酯(0.494毫 升，3.07毫莫耳)及乙酸(0.176毫升，3.07毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式RB化合物(870毫克，2.56毫莫耳)之二甲苯(15毫升)溶液中。加入後，將所得反應混合物加溫至130℃之溫度並攪拌1小時。其後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，以飽和水性碳酸氫鈉稀釋，以乙酸乙酯萃取兩次(每次萃取使月100毫升)，乾燥(硫酸鈉)及於減壓下濃縮以得橙色油狀物。將油狀物以經過5%：95%乙酸乙酯：正己烷至30%：70%乙酸乙酯：正己烷梯度洗提之胺基-矽膠柱(Yamazen Corp.W091-01)進行層析，以得淺黃色固狀物。將固狀物以1：4乙醚：正己烷碾磨，再於減壓下、於70℃下乾燥，即得343毫克無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物397(產率30%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物397之本體，4-((內向)-8-((外向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物397：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：0.83-0.88(m,1H),1.26(dd,J=33.09,17.94Hz,3H),1.51(m,11H),1.91(m,8H),2.20(s,3H),2.79(dt,J=11.62,3.66Hz,1H),3.70(s,2H),4.50(q,J=7.07Hz,2H),5.20(br,1H),7.34(t,J=7.07Hz,1H),7.61(q,J=7.92Hz,2H),7.91(d,J=7.58Hz,1H)；LC/MS：m/z=450.1[M+H]+(計算值：449)。
將2N水性氫氧化鈉(1.144毫升，2.289毫莫耳)加至於約25℃溫度下之經取代之喹啉型哌啶化合物397(343毫克，0.763毫莫耳)之乙醇(10毫升)溶液中。再將所得反應混合物於約25℃溫度下攪拌1小時。其後將反應混合物於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以水(2毫升)稀釋以形成淺黃色溶液，以2N水性氫氯酸(1.144毫升)中和，再予超音波處理以得白色沉澱物。將沉澱物藉過濾法收集，以水清洗，及於減壓下、於75℃下乾燥8小時，即得312毫克無色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物361(產率97%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物361之本體，4-((內向)-8-((外向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物361：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：0.86(m,2H),1.64(m,6H),1.89(m,1H),2.03(dq,J=9.09,2.44Hz,2H),2.42(m,9H),3.01(m,2H),3.49(s,1H),4.26(d,J=1.01Hz,2H),6.55(s,1),7.55(t,J=7.33Hz,1H),7.92(dd,J=9.85,5.81Hz,1H),8.18(d,J=7.58Hz,1H),8.40(d,J=8.59Hz,1H),11.41(s,1H)；LC/MS(100%,tr=1.38)：m/z=422.5[M+H]+(計算值：421.5)。
經取代之喹啉型哌啶化合物398(三步驟得產率4%)及360(產率87%)係依類似於上述之方法，藉使用式QI化合物取代式QA化合物，而由式EC化合物中製得。
經取代之喹啉型哌啶化合物398之本體，4-((內向)-8-((內向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物398：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：0.86(dq,J=10.11,2.69Hz,1H),1.07(m,3H),1.21-1.45(m,10H),1.65-2.37(m,15H),3.67(t,J=2.53H,z2H),4.50(q,J=7.07Hz,2H),5.18(br,1H),7.35(t,J=7.33Hz,1H),7.60(t,J=9.60Hz,2H),7.91(d,J=8.08Hz,1H)；LC/MS：m/z=450.2[M+H]+(計算值：449)。
經取代之喹啉型哌啶化合物360之本體，4-((內向)-8-((內向)-二環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使 用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物360：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：0.84-0.88(m,4H),1.38-1.46(m,1H),1.54-1.65(m,3H),2.27(m,6H),2.46(dt,J=12.80,4.93Hz,3H),2.95(br,3H),4.25(s,2H),6.61(s,1H),7.51(d,J=8.08Hz,1H),7.88(dd,J=9.60,5.05Hz,1H),8.14(d,J=8.59Hz,1H),8.44(d,J=4.04Hz,1H),1.155(s,1H)；LC/MS(100%,tr=1.48分)：m/z=422.2[M+H]+(計算值：421.5)。
此外，式RB化合物及化合物361可經由其它路徑合成，其展示如下：
另一步驟中，可使用氫氯酸羥胺及乙酸鈉之乙醇液將中間體(RA)轉換成肟，再藉使用氧化鉑之乙酸液於5氫氣壓下進行氫化作用以將肟還原成8-外向-二環[3.3.1]壬-3-基-8-內向-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基胺(RA’)。中間體(RA’)可與2-氟基硝基苯及碳酸鉀於N,N-二甲基甲醯胺中起反應以得8-外向-二環[3.3.1]壬-3-基-8-內向-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-(2-硝基-苯基)-胺(RA”)。最後使用10%鈀/炭將硝基團還原可得N-(外向-8-二環[3.3.1] 壬-3-基-8-內向-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)苯-1,2-二胺(RB)。
5.44實例44
式SA化合物係以類似於實例13中製備式DC化合物之方法，惟使用式EC化合物取代式DB化合物及使用氫氯酸美金剛(1-胺-3,5-二甲基-1-金剛烷之氫氯酸鹽， Sigma-Aldrich)取代1-金剛烷胺而製得(產率5%)。
式SA化合物之本體，8-(3,5-二甲基-金剛烷-1-基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-酮，係使用1H NMR證實。
式SA化合物：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：3.95(2H,m),2.52(2H,dd,J=16.7,6.7Hz),2.28(2H,dd,J=16.7,3.3Hz),2.12(1H,m),1.80(2H,m),1.67-1.51(9H,m),1.37-1.23(8H,m),1.10(2H,m),0.86(6H,s)。
式SB及SC化合物係以類似於實例13中製備式DD及DE化合物之方法，惟使用式SA化合物取代式DC化合物而製得(1：1 SB：SC之產率85%)。
式SB：SC化合物之內向：外向異構體混合物之本體，N-[8-(3,5-二甲基-金剛烷-1-基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基]-苯-1,2-二胺，係使用1H NMR證實。
化合物SB：SC：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：6.84-6.55(4H,m),3.90(1H,m，異構體1(SB)),3.80(1H,m,異構體2(SC)),3.69(1H,m),3.0(3H,bs),2.41(1H,m),2.20-2.04(3H,m),1.95-1.76(5H,m),1.62(2H,m),1.50-1.05(12H,m),1.36(3H,s，異構體1(SB)),1.33(3H,s，異構體2(SC))。
將乙酸(0.2毫升，3.41毫莫耳)其後2-合氧基丙二酸二乙酯(0.72毫升，4.66毫莫耳)加至上述SB：SC混合物(1.18克，3.1毫莫耳)及甲苯(20毫升)中。再將反應混合物迴流4小時，冷卻，以乙酸乙酯(100毫升)稀釋，以1M水性碳酸鉀溶液(100毫升)清洗，乾燥 (硫酸鎂)及於減壓下蒸發至乾以得黃色膠狀物。將膠狀物以正經400：100：10：1己烷：乙酸乙酯：甲醇：氨洗提之矽膠柱進行急驟層析，即得420毫克經取代之喹啉型哌啶化合物264(產率28%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物264之本體，內向-N-[8-(3,5-二甲基-金剛烷-1-基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基]-苯-1,2-二胺，係使用1H NMR及TLC證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物264：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：7.92(1H,dd,J=8,1Hz),7.62(1H,t,J=8Hz),7.53(1H,J=8Hz),7.34(1H,dt,J=8,1Hz),4.50(2H,q,J=8.9Hz),3.86(1H,m),2.23(4H,m),2.12(1H,m),1.83(4H,m),1.46(2H,m),1.43(3H,t,J=8.9Hz),1.26(9H,m),1.10(2H,m),0.86(6H,s)；TLC(SiO2)400：100：10：1己烷：乙酸乙酯：甲醇：氨：Rf=0.26，UV檢測，Dragendorff's試劑。
進一步以300：100：10：1己烷：乙酸乙酯：甲醇：氨洗提後，即得經取代之喹啉型哌啶化合物265(產率20%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物265之本體，外向-N-[8-(3,5-二甲基-金剛烷-1-基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基]-苯-1,2-二胺，係使用1H NMR及TLC證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物265：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：8.34(1H,bs),7.91(1H,dd,J=9.2Hz,1.2Hz),7.60(1H,dt,J=9.2,1.2Hz),7.33(1H,dt,J=9.2, 1.2Hz),4.50(2H,q,J=8Hz),3.91(2H,m),2.63(2H,t,J=16Hz),2.15(1H,m),1.88-1.72(96H,m),1.56(4H,m),1.52(2H,m),1.43(3H,t,J=8Hz),1.37-1.24(8H,m),1.13(2H,m)；TLC(SiO2)300：100：10：1己烷：乙酸乙酯：甲醇：氨：Rf=0.19，UV檢測，Dragendorff's試劑。
經取代之喹啉型哌啶化合物266係以類似於實例5中製備經取代之喹啉型哌啶化合物111之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物264中製得(產率83%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物266之本體，內向-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫-喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物266：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：7.92(1H,m),7.80(1H,m),7.68(1H,bs),7.47(1H,m),4.85(1H,bs),3.56(2H,m),2.49-2.12(6H,m),2.12-1.52(15H,m),1.35(2H,m)。
5.45實例45
於乾燥且以氬沖洗之10毫升管瓶內，令溴化亞銅(CuBr，0.05當量，Sigma-Aldrich)懸浮於無水甲苯(2.5毫升)中，再於約25℃溫度下攪拌30分鐘。其後將MS 4Å分子篩(200毫克)，繼而3-甲基丁-1-炔(TB，2.0當量，Sigma-Aldrich)，異丁醛(TA，1.5當量，Sigma-Aldrich)，經取代之喹啉型哌啶化合物268之氫氯酸鹽(200毫克，1.0當量)及三乙胺(1.2當量)加入。再將所得反應混合物加溫至60℃，而後搖動2小時。將分子篩濾出後，將混合物以乙醚清洗，再將濾液於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以經過2：1乙醚：己烷洗提之矽膠柱進行層析，即得經取代之喹啉型哌啶化合物271，4-((內向)-8-(2,6-二甲基庚-4-炔-3-基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯。
將2N水性氫氧化鈉(0.3毫升)加至於0℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物271及乙醇(2毫升)之混合物中。當其溫度由0℃加溫至約25℃時，將所得反應混合物攪拌1小時。其後將反應混合物以氯仿(20毫升)稀釋，以1N水性氫氯酸中和。將有機部分分離出，於減壓下濃縮，再予乾燥，即得50毫克白色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物272之氫氯酸鹽(二步驟得產率20%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物272之本體，4-((內向)-8-(2,6-二甲基庚-4-炔-3-基)-8-氮雜-二環[3.2.1] 辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物272：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：11.4(br,1H,HCl),8.38(d,1H,J=8.9Hz),8.14(d,1H,J=8.2Hz),7.83(dd,1H,J=7.2Hz,8.8Hz),7.48(dd,1H,J=8.1Hz,8.3Hz),6.72-6.78(m,1H),4.35-4.38(m,1H),3.95-3.98(m,1H),3.52-3.53(m,1H),3.0-3.08(m,2H),2.18-2.6(m,8H),1.25(d,3H,J=6.8Hz),1.13-1.16(m,6H),1.06(d,3H,J=6.6Hz)；LC/MS(100%,tr=5.897)：m/z=423.6[M+H]+。
經取代之喹啉型哌啶化合物273，4-((內向)-8-(6-甲基庚-4-炔-3-基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯，係藉使用丙醛(Sigma-Aldrich)取代異丁醛，而由經取代之喹啉型哌啶化合物268中製得。其後，經取代之喹啉型哌啶化合物274之氫氯酸鹽係以類似於製備經取代之喹啉型哌 啶化合物272之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物273中製得(二步驟得產率30%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物274之本體，4-((內向)-8-(6-甲基庚-4-炔-3-基)-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物274：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：12.02(br,1H,HCl),8.44(d,1H,J=8.3Hz),8.24(dd,1H,J=1.5Hz,8.2Hz),7.93-7.97(m,1H),7.57-7.61(m,1H),6.66-6.71(m,1H),4.55-4.58(m,1H),4.09-4.13(m,1H),3.54-3.59(m,1H),3.02-3.14(m,2H),2.36-2.72(m,8H),1.21-1.26(m,6H),1.16(t,3H,J=7.5Hz)；LC/MS(100%,tr=5.506)：m/z=408.6[M+H]+。
5.46實例46
經取代之喹啉型哌啶化合物280係依類似於實例15之方法，藉使用3-胺基異菸鹼腈(Sigma-Aldrich)取代絲胺酸醯胺氫氯酸鹽，而由經取代之喹啉型哌啶化合 物347中製得(產率94%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物280之本體，3-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)異菸鹼腈，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物280：1H NMR：δH(CDCl3)：10.38(1H,s),9.00(1H,s),8.44(1H,t,J=2.50Hz),7.72(1H,d,J=8.00Hz),7.53(1H,d,J=8.60Hz),7.48(1H,d,J=5.00Hz),7.40(1H,t,J=8.00Hz),7.32(1H,t,J=8.00Hz),5.20(1H,m),3.69(2H,s),2.31(5H,m),2.05(2H,m),1.85-1.50(16H,m)；LC/MS：m/z=483[M+H]+(計算值：482.6)。
將鉑催化劑錯合物UA(14.5毫克，0.034毫莫耳)(根據T.Ghaffar and A.W.Parkins,Tetrahedron Let.,36(47)：8657-8660(1995)製備)加至於約25℃溫度下之經取代之喹啉型哌啶化合物280(327毫克，0.678毫莫耳)，乙醇(4毫升)及水(2.0毫升)之混合物中。再將所得反應混合物加溫至80℃並攪拌8小時，而後於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物物以經過97%：3%氯仿：甲醇至90%：10%氯仿：甲醇梯度洗提之矽膠柱進行層析，即得298毫克白色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物281(產率88%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物281之本體，3-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)異菸鹼醯胺，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物281：1H NMR：δH(DMSO-d6)：11.76(1H,s),10.36(1H,s),8.49(1H,s),8.38(1H,t,J=2.40Hz),7.97(1H,s),7.68(2H,m),7.44(2H,m),7.31(1H,t,J=7.20Hz),5.20(1H,br),3.65(2H,s),2.50-1.90(7H,m),1.90-1.30(16H,m)；LC/MS：m/z=501[M+H]+(計算值：500.6)。
將濃水性氫氯酸(2毫升，65.8毫莫耳)加至於0℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物281(150毫克，0.300毫莫耳)及水(1.0毫升)之混合物中。再將所得反應混合物加溫至80℃並攪拌3小時。其後將反應混合物以冷(0℃)2N水性氫氧化鈉中和以形成白色沉澱物。將沉澱物過濾，以水清洗，以甲醇清洗，及於減壓下乾燥，即得80毫克白色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物282(產率53%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物282之本體，3-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜-二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)異菸鹼酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物282：1H NMR：δH(DMSO-d6)：11.66(1H,s),10.54(1H,s),10.45(0.9H,s),9.60(0.1H,m),8.44(1H,d,J=5.00Hz),7.97(2H,m),7.70(1H,d,J=8.00Hz),7.44(1H,t,J=8.00Hz),7.36(1H,t,J=8.00Hz),5.96(1H,m),4.22(2H,m),2.95(1H,m),2.70(2H, m),2.50-1.40(20H,m)；LC/MS(97%,tr=1.35分)：m/z=502[M+H]+(計算值：501.6)。
5.47實例47
經取代之喹啉型哌啶化合物275，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)苯甲醯胺，係依類似於實例46中製備經取代之喹啉型哌啶化合物281之方法，惟使用2-胺基苄腈取代3-胺基異菸鹼腈而製得。
將濃水性氫氯酸(4毫升，47.4毫莫耳)加至於0℃下之經取代之喹啉型哌啶化合物275(165毫克，0.330毫莫耳)及水(4毫升)之混合物中。再將所得反應混合物加溫至約25℃並攪拌1小時。其後將反應混合物以冷(0℃)2N水性氫氧化鈉中和以形成白色沉澱物。將沉澱物過濾，以水清洗，及於減壓下乾燥，即得138毫克白色固狀之式276化合物(產率81%)。
式276化合物之本體，5-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5H-喹啉並[2,1-b]喹唑啉-6,12-二酮，係使用1H NMR及LC/MS證實。
化合物276：1H NMR：δH(400MHz,DMSO)：10.05(0.8H,s),9.34(0.2H,s),8.77(1H,d,J=8.0Hz),8.32(1H,d,J=8.0Hz),7.98(1H,t,J=8.0Hz),7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.71(1H,t,J=8.0Hz),7.66(1H,d,J=8.0Hz),7.50(1H,t,J=8.0Hz),7.30(1H,t,J=8.0Hz),5.48(0.8H,m),4.93(0.2H,m),4.26(2H,m),2.96(1H,m),2.76(2H,m),2.50-1.40(20H,m)；LC/MS(93%,tr=1.73分)：m/z=483[M+H]+(計算值：482.3)。
將2N水性氫氧化鈉(1.86毫升，3.73毫莫耳)加至於約25℃溫度下之式276化合物(90毫克，0.186毫莫耳)及甲醇(4毫升)之混合物中。再將所得反應混合物加溫至約80℃之溫度，攪拌66小時，於減壓下濃縮及以水(5毫升)稀釋以將白色固狀物沉澱出。將沉澱物過濾及以水潤洗，即得86毫克經取代之喹啉型哌啶化合物277之鈉鹽(產率88%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物277之本體，2-(4-((內向)-8-環辛基-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-基胺基)苯甲酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物277：1H NMR：δH(400MHz,DMSO-d6)：14.48(1H,s),9.15(1H,d,J=8.0Hz), 8.02(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.30(2H,m),7.23(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,t,J=8.0Hz),5.10(1H,br),3.65(2H,m),3.00(1H,m),2.5-1.40(22H,m)；LC/MS(100%,tr=2.24分)：m/z=501[M+H]+(計算值：500.3)。
5.48實例48
於氬氣氛下，將3-合氧基-8-氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(VA,9克，3B Scientific Corp.,Libertyville,IL)，1,2-苯二胺(9克)，及三乙醯氧基氫硼化鈉(20克)之混合物於約25℃下攪拌。再將乙酸(4 毫升)加至此混合物中，而後將所得反應混合物於約25℃溫度下攪拌5小時。繼而以水(20毫升)及甲醇(1毫升)令反應混合物之反應中止，以得式VB化合物，內向及外向型異構體之混合物，此混合物乃使用如下。將有機部分分離出，於減壓下濃縮，再溶於甲苯(100毫升)及乙酸(6毫升)中。將2-合氧基丙二酸二乙酯(16毫升)於0℃溫度下加入，而後將反應混合物加溫至100℃並攪拌3小時。冷卻至約25℃後，將混合物於海砂上過濾，以乙醚(50毫升)清洗，及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以正經1：1己烷：乙醚洗提之矽膠柱進行層析，即得13.0克棕色油狀之經取代之喹啉型哌啶化合物399，4-(8-第三丁氧羰基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯之內向及外向異構體混合物。令此油狀物溶於1,4-二烷(150毫升)中，以4N氫氯酸之1,4-二烷液(15毫升)處理並保持於40℃下24小時。將反應混合物於減壓下濃縮及以乙醚碾磨，即得7.0克白色固狀之經取代之喹啉型哌啶化合物400，4-(8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯之內向及外向型異構體之混合物，之氫氯酸鹽(三步驟得產率48%)。
將經取代之喹啉型哌啶化合物400(200毫克)，3-溴基環庚-1-烯(VC，2當量)，碳酸鉀(1.0克)，三乙胺(1毫升)及乙腈(4毫升)之反應混合物於60℃下搖動12小時。再將反應混合物以乙酸乙酯(10毫升)稀 釋，過濾，及於減壓下濃縮以得餘留物。將餘留物以正經1：1己烷：乙醚而後1：2己烷：乙醚洗提之矽膠柱進行層析，即得150毫克油狀之經取代之喹啉型哌啶化合物401，4-((內向)-8-(環庚-2-烯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸乙酯(產率65%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物319之氫氯酸鹽係以類似於實例7中製備經取代之喹啉型哌啶化合物174之方法，由經取代之喹啉型哌啶化合物401中製得(產率64%)。
經取代之喹啉型哌啶化合物319之本體，4-((內向)-8-(環庚-2-烯基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-3-合氧基-3,4-二氫喹啉-2-羧酸，係使用1H NMR及LC/MS證實。
經取代之喹啉型哌啶化合物319：1H NMR：δH(400MHz,CDCl3)：13.8(br,1H),COOH),12.18(br,1H,HCl),8.43(d,1H,8.8Hz),8.24(dd,1H,1.5Hz,8.2Hz),7.96(ddd,1H,1.5,7.2Hz,8.8Hz),7.61(ddd,1H,0.8,8.1Hz,8.3Hz),6.6-6.68(m,1H),6.12-6.24(m,2H),4.22-4.28(m,2H),3.54-3.58(m,1H),3.02-3.12(m,2H),2.42-2.55(m,4H),2.32-2.36(m,2H),2.18-2.24(m,2H),2.06-2.12(m,2H),1.4-1.72(m,4H)；LC/MS(100%,tr=4.881分)：m/z=394.5[M+H]+。
式VC化合物乃製備如下：
將環庚烯(12克，Sigma-Aldrich)，N-溴基琥珀醯亞胺(23克，Sigma-Aldrich)，及過氧化苯甲醯(0.5克，Sigma-Aldrich)之100毫升四氯化碳反應混合液於80℃下加熱2小時。冷卻至約25℃後，將混合物過濾，以碳酸氫鈉清洗兩次(每次清洗使用40毫升)，於減壓下濃縮，再於40℃下、於2毫米汞柱壓力下蒸餾，即得15克無色油狀之式VC化合物。
5.49實例49：於試管內之ORL-1受體結合分析法
ORL-1受體結合分析法之步驟：來自可表現鴉片受體-樣(ORL-1)(Receptor Biology)受體之重組HEK-293細胞中之膜係藉將細胞於冰-冷低張緩衝液(2.5mM氯化鎂，50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10公分皿)中溶解，其後以組織碾磨器/鐵氟龍碾磨棒均質化而製得。以30,000×g之速，於4℃下離心15分鐘以收集膜，再將丸團再懸浮於低張緩衝液中使最終濃度為1-3毫克/毫升。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白分析試劑並以牛血清白蛋白作為標準劑而測知。並將整除份之ORL-1受體膜貯存 於-80℃下。
放射配位體結合分析法(篩檢及劑量置換)係使用[3H]-孤啡肽(NEN；87.7Ci/毫莫耳)與10-20微克膜蛋白於最終量為500微升之結合緩衝液(10mM氯化鎂，1mM乙底酸，5%二甲亞碸，50mM HEPES，pH 7.4)中。非專一性結合作用則於10nM未標記之孤啡肽(American Peptide Company)之存在下測定。所有反應均於96-深孔式Unifilter GF/C濾盤中，於約25℃下進行1小時。結合反應乃藉快速過濾至已預浸於0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)中之96-孔式Unifilter GF/C濾盤上而終止。採收係使用96-孔式組織採收器(Packard)進行，其後以500微升冰-冷結合緩衝液進行三次洗濾。繼而將濾盤於50℃下乾燥2-3小時。而後將五十微升/孔之閃爍計數液(BetaScint；Wallac)加入，再將盤於Packard Top-Count中計數1分鐘/孔。篩檢及劑量置換實驗之資料係分別使用Microsoft Excel以及GraphPad PRISMTM，v3.0中之曲線擬合功能分析，或使用供單-位競爭曲線擬合用之自行製作之功能分析。
ORL-1受體結合資料：經取代之喹啉型哌啶化合物對人類ORL-1受體之結合力(Ki)於一實施例中約1000 nM或更低，或者另一實施例中約500 nM或更低。典型上，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之結合至ORL-1受體上之Ki(nM)約300或更低。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之Ki(nM)約100或更 低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之Ki(nM)約35或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之Ki(nM)約20或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之Ki(nM)約15或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之Ki(nM)約10或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之Ki(nM)約4或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之Ki(nM)約1或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之Ki(nM)約0.4或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之Ki(nM)約0.1或更低。
5.50實例50：於試管內之ORL-1受體功能分析法
ORL-1受體[35S]GTPγS結合分析法之步驟：來自可表現鴉片受體-樣(ORL-1)(Receptor Biology)受體之重組HEK-293細胞中之膜係藉將細胞於冰-冷低張緩衝液(2.5mM氯化鎂，50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10公分皿)中溶解，其後以組織碾磨器/鐵氟龍碾磨棒均質化而製得。以30,000×g之速，於4℃下離心15分鐘以收集膜，再將丸團再懸浮於低張緩衝液中使最終濃度為1-3毫克/毫升。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白分析試劑並以牛血清白蛋白作為標準劑而測知。並將整除份之ORL-1 受體膜貯存於-80℃下。
功能結合分析法乃進行如下。ORL-1膜溶液係藉將最終濃度為0.066微克/微升之ORL-1膜蛋白，10微克/毫升皂苷，3μM GDP及0.20nM[35S]GTPγs接續加至於冰上之結合緩衝液(100mM氯化鈉，10mM氯化鎂，20mM HEPES，pH 7.4)中而製得。將所製備之膜溶液(190微升/孔)轉移至96-淺孔式聚丙烯盤(內含10微升於二甲亞碸中製備之激動劑/孤啡肽之20x濃縮儲液)中。將盤於約25℃下邊搖動邊培育30分鐘。反應乃藉使用96-孔式組織採收器(Packard)快速過濾至96-孔式Unifilter GF/C濾盤上且其後以200微升冰-冷結合緩衝液(10mM磷酸二氫鈉，10mM磷酸氫二鈉，pH 7.4)進行三次洗濾而終止。繼而將濾盤於50℃下乾燥2-3小時。而後將五十微升/孔之閃爍計數液(BetaScint；Wallac)加入，再將盤於Packard Top-Count中計數1分鐘/孔。資料係使用GraphPad PRISMTM v3.0中之S狀劑量-反應曲線擬合功能，或使用供非線性，S狀劑量-反應曲線擬合用之自行製作之功能來分析。
ORL-1受體功能資料：ORL-1 GTP EC50為化合物於ORL-1受體處提供50%最大反應所需之化合物濃度。經取代之喹啉型哌啶化合物典型具有約5000或更低之ORL-1 GTP EC50(nM)以刺激ORL-1受體功能。一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約1000或更低。另一實施例中，本發明經取 代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約100或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約80或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約50或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約35或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約15或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約10或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約4或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約1或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約0.4或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之ORL-1 GTP EC50(nM)約0.1或更低。
ORL-1 GTP Emax(%)為相對於孤啡肽(標準ORL-1激動劑)所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。典型上，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)大於約50%。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)大於約75%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)大於約85%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之 ORL-1 GTP Emax(%)大於約95%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)約100%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)約110%或更多。典型上，充作部分激動劑之經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)小於約10%。一實施例中，部分激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)小於約20%。另一實施例中，部分激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)小於約30%。另一實施例中，部分激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)小於約40%。另一實施例中，部分激動劑經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之ORL-1 GTP Emax(%)小於約50%。
5.51實例51：於試管內之Mu-鴉片受體結合分析法
μ-鴉片受體結合分析法之步驟：對μ-鴉片受體之放射配位體劑量-置換結合分析法係使用0.2nM[3H]-二丙諾啡(NEN，Boston，Mass)與5-20毫克膜蛋白/孔於最終量為500微升之結合緩衝液(10mM氯化鎂，1mM乙底酸，5%二甲亞碸，50mM HEPES，pH 7.4)中。反應係於漸增濃度之未標記之納絡酮(naloxone)之缺乏或存在下進行。所有反應均於96-深孔式聚丙烯盤中，於約25℃下進行1-2小時。結合反應乃藉使用96孔式組織採收器 (Brandel，Gaithersburg，Md.)快速過濾至已預浸於0.5%聚乙烯亞胺中之96-孔式Unifilter GF/C濾盤(Packard，Meriden，Conn.)上，其後以500微升冰-冷結合緩衝液進行三次洗濾而終止。繼而將濾盤於50℃下乾燥2-3小時。而後將BetaScint閃爍計數液(Wallac，Turku，Finland)加入(50微升/孔)，再將盤使用Packard Top-Count計數1分鐘/孔。資料係使用GraphPad PRISMTM v3.0(San Diego，Calif.)中之單-位競爭曲線擬合功能分析，或使用供單-位競爭曲線擬合用之自行製作之功能分析。
μ-鴉片受體結合資料：典型上，經取代之喹啉型哌啶化合物結合至μ-鴉片受體上之Ki值(nM)約3000或更低。一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約1000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約650或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約525或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約250或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約100或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約10或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約1或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約0.1或更低。
5.52實例52：於試管內之Mu-鴉片受體功能分析法
μ-鴉片受體功能分析法之步驟：[35S]GTPγS功能分析法係使用新鮮解凍之μ-受體膜進行。分析反應係藉將下列試劑接續加至於冰上之結合緩衝液(100mM氯化鈉，10mM氯化鎂，20mM HEPES，pH 7.4)中而製得(最終指定濃度)：膜蛋白(0.026毫克/毫升)，皂苷(10微克/毫升)，GDP(3mM)及[35S]GTPγs(0.20nM，NEN)。將所製備之膜溶液(190微升/孔)轉移至96-淺孔式聚丙烯盤(內含10微升於二甲亞碸中製備之激動劑DAMGO([D-Ala2,N-甲基-Phe4 Gly-o15]-腦啡肽)之20x濃縮儲液)中。將盤於約25℃下邊搖動邊培育30分鐘。反應乃藉使用96-孔式組織採收器(Packard，Gaithersburg，Md.))快速過濾至96-孔式Unifilter GF/C濾盤(Packard，Meriden，Conn.)上且其後以200微升冰-冷清洗緩衝液(10mM磷酸二氫鈉，10mM磷酸氫二鈉，pH 7.4)進行三次洗濾而終止。繼而將濾盤於50℃下乾燥2-3小時。而後將BetaScint閃爍計數液(Wallac，Turku，Finland)加入(50微升/孔)，再將盤使用Packard Top-Count計數1分鐘/孔。資料係使用GraphPad PRISMTM v3.0中之S狀劑量-反應曲線擬合功能，或使用供非線性，S狀劑量-反應曲線擬合用之自行製作之功能來分析。
μ-鴉片受體功能資料：μ GTP EC50為化合物於μ-鴉片 受體處提供50%最大反應所需之化合物濃度。經取代之喹啉型哌啶化合物典型具有約5000或更低之μ GTP EC50(nM)以刺激μ-鴉片受體功能。一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約4100或更低。一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約3100或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約2000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約1000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約100或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約10或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約1或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約0.4或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之μ GTP EC50(nM)約0.1或更低。
μ GTP Emax(%)為相對於DAMGO(標準μ激動劑)所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。典型上，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)大於約10%。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)大於約20%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)大於約50%。另一實施例中，經取代之 喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)大於約65%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)大於約75%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)大於約88%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之μ GTP Emax(%)約100%或更多。
5.53實例53：於試管內之Kappa-鴉片受體結合分析法
κ-鴉片受體結合分析法之步驟：來自可表現人類κ鴉片受體(Kappa)之重組HEK-293細胞(於自家中選殖)中之膜係藉將細胞於冰-冷低張緩衝液(2.5mM氯化鎂，50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10公分皿)中溶解，其後以組織碾磨器/鐵氟龍碾磨棒均質化而製得。以30,000×g之速，於4℃下離心15分鐘以收集膜，再將丸團再懸浮於低張緩衝液中使最終濃度為1-3毫克/毫升。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白分析試劑並以牛血清白蛋白作為標準劑而測知。並將整除份之κ受體膜貯存於-80℃下。
放射配位體劑量置換分析法係使用0.4-0.8nM[3H]-U69,593(NEN，40Ci/毫莫耳)與10-20微克膜蛋白(於HEK-293細胞中表現之重組Kappa鴉片受體；自行製作之製劑)於最終量為200微升之結合緩衝液(5%二甲亞碸，50mM Trizma鹼，pH 7.4)中。非專一性結合作用係於10μM未標記之納絡酮(naloxone)或U69,593之存在 下進行。所有反應均於96-孔式聚丙烯盤中，於約25℃下進行1小時。結合反應乃藉快速過濾至已預浸於0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)中之96-孔式Unifilter GF/C濾盤(Packard)上而測知。採收係使用96-孔式組織採收器(Packard)進行，其後以200微升冰-冷結合緩衝液進行五次洗濾。繼而將濾盤於50℃下乾燥1-2小時。而後將五十微升/孔之閃爍計數液(MicroScint 20；Packard)加入，再將盤於Packard Top-Count中計數1分鐘/孔。
κ-鴉片受體結合資料：一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物於κ-受體處具有實質活性。典型上，經取代之喹啉型哌啶化合物對κ受體之Ki值(nM)約20,000或更低。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約10,000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約5000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約1000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約500或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約300或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約100或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約50或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約20或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約15或更低。另一實施 例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約10或更低。
5.54實例54：於試管內之Kappa-鴉片受體功能分析法
κ-鴉片受體功能分析法之步驟：功能[35S]GTPγS結合分析法乃進行如下。κ鴉片受體膜溶液係藉將最終濃度為0.026微克/微升之κ膜蛋白(自行製作)，10微克/毫升皂苷，3μM GDP及0.20nM[35S]GTPγS接續加至於冰上之結合緩衝液(100mM氯化鈉，10mM氯化鎂，20mM HEPES，pH 7.4)中而製得。將所製備之膜溶液(190微升/孔)轉移至96-淺孔式聚丙烯盤(內含10微升於二甲亞碸中製備之激動劑之20x濃縮儲液)中。將盤於約25℃下邊搖動邊培育30分鐘。反應乃藉使用96-孔式組織採收器(Packard)快速過濾至96-孔式Unifilter GF/C濾盤(Packard)上且其後以200微升冰-冷結合緩衝液(10mM磷酸二氫鈉，10mM磷酸氫二鈉，pH 7.4)進行三次洗濾而終止。繼而將濾盤於50℃下乾燥2-3小時。而後將五十微升/孔之閃爍計數液(MicroScint 20；Packard)加入，再將盤於Packard Top-Count中計數1分鐘/孔。
κ-鴉片受體功能資料：κ GTP EC50為化合物於κ受體處提供50%最大反應所需之化合物濃度。經取代之喹啉型哌啶化合物典型具有約20,000或更低之κ GTP EC50(nM)以刺激κ-鴉片受體功能。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約10,000或更 低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約5000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約2000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約1500或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約800或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約500或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約300或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約100或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約50或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約25或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之κ GTP EC50(nM)約10或更低。
κ GTP Emax(%)為相對於U69,593所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。典型上，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)大於約10%。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)大於約15%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)大於約30%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)大於約40%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax (%)大於約45%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)大於約75%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)大於約90%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之κ GTP Emax(%)約100%或更多。
5.55實例55：於試管內之Delta-鴉片受體結合分析法
δ-鴉片受體結合分析法之步驟：放射配位體劑量置換分析法係使用0.2nM[3H]-那曲吲哚(NEN，33.0Ci/毫莫耳)與10-20微克膜蛋白(於CHO-K1細胞中表現之重組δ鴉片受體；Perkin Elmer)於最終量為500微升之結合緩衝液(5mM氯化鎂，5%二甲亞碸，50mM Trizma鹼，pH 7.4)中。非專一性結合作用係於25μM未標記之納絡酮(naloxone)之存在下測定。所有反應均於96-深孔式聚丙烯盤中，於約25℃下進行1小時。結合反應乃藉快速過濾至已預浸於0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)中之96-孔式Unifilter GF/C濾盤(Packard)上而測知。採收係使用96-孔式組織採收器(Packard)進行，其後以500微升冰-冷結合緩衝液進行五次洗濾。繼而將濾盤於50℃下乾燥1-2小時。而後將五十微升/孔之閃爍計數液(MicroScint 20；Packard)加入，再將盤於Packard Top-Count中計數1分鐘/孔。
δ-鴉片受體結合資料：一實施例中，經取代之喹啉 型哌啶化合物於δ受體處實質無活性。典型上，經取代之喹啉型哌啶化合物對δ受體之Ki值(nM)約20,000或更低。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約10,000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約7500或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約6500或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約5000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約3000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約2500或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約1000或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約500或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約350或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約250或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約100或更低。另一實施例中，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物之Ki值(nM)約10或更低。
5.56實例56：於試管內之Delta-鴉片受體功能分析法
δ-鴉片受體功能分析法之步驟：功能[35S]GTPγS結合分析法乃進行如下。δ鴉片受體膜溶液係藉將最終濃度 為0.026微克/微升之δ膜蛋白(Perkin Elmer)，10微克/毫升皂苷，3μM GDP及0.20nM[35S] GTPγS接續加至於冰上之結合緩衝液(100mM氯化鈉，10mM氯化鎂，20mM HEPES，pH 7.4)中而製得。將所製備之膜溶液(190微升/孔)轉移至96-淺孔式聚丙烯盤(內含10微升於二甲亞碸中製備之激動劑之20x濃縮儲液)中。將盤於約25℃下邊搖動邊培育30分鐘。反應乃藉使用96-孔式組織採收器(Packard)快速過濾至96-孔式Unifilter GF/C濾盤(Packard)上且其後以200微升冰-冷結合緩衝液(10mM磷酸二氫鈉，10mM磷酸氫二鈉，pH 7.4)進行三次洗濾而終止。繼而將濾盤於50℃下乾燥1-2小時。而後將五十微升/孔之閃爍計數液(MicroScint 20；Packard)加入，再將盤於Packard Top-Count中計數1分鐘/孔。
δ-鴉片受體功能資料：δ GTP EC50為化合物於δ受體處提供50%最大反應所需之化合物濃度。經取代之喹啉型哌啶化合物典型具有約20,000或更低之δ GTP EC50(nM)以刺激δ鴉片受體功能。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約10,000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約100或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約1000或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約90或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約50或更低。 另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約25或更低。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物之δ GTP EC50(nM)約10或更低。
δ GTP Emax(%)為相對於蛋內啡肽所引發之效應而言，化合物所引發之最大效應。典型上，本發明經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)大於約10%。一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)大於約30%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)大於約50%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)大於約75%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)大於約90%。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)約100%或更多。另一實施例中，經取代之喹啉型哌啶化合物所具有之δ GTP Emax(%)約110%或更多。
5.57實例57：受體結合效力及活性反應
下表提供一些經取代之喹啉型哌啶化合物對ORL-1受體，及一些經取代之喹啉型哌啶化合物對μ-鴉片受體，κ-鴉片受體，及/或δ-鴉片受體之結合效力及活性反應之結果。
表1中，對ORL-1受體之結合效力係藉實例49中之步驟測定。對μ-鴉片受體之結合效力係藉實例51中之步 驟測定。對κ-鴉片受體之結合效力係藉實例53中之步驟測定。對δ-鴉片受體之結合效力係藉實例55中之步驟測定。
表2中，對ORL-1受體之活性反應係藉實例50中之步驟測定。對μ-鴉片受體之活性反應係藉實例52中之步驟測定。對κ-鴉片受體之活性反應係藉實例54中之步驟測定。對δ-鴉片受體之活性反應係藉實例56中之步驟測定。
5.58實例58：活體內之供預防或治療疼痛之分析法
測試動物：每一實驗係使用實驗開始時重量介於200-260克間之鼠。令鼠群居，並隨時給予食物及水，惟在口服經取代之喹啉型哌啶化合物之前移除食物16小時除外。對照群之作用係與經經取代之喹啉型哌啶化合物處理之鼠相比較。對照群係投服供經取代之喹啉型哌啶化合物用之載體。投服予對照群之載體量與投服予測試群之載體及經取代之喹啉型哌啶化合物之量相同。
急性疼痛：欲評估經取代之喹啉型哌啶化合物治療或預防急性疼痛之作用，可使用鼠之甩尾試驗。和緩地以手將鼠隻限制住，再使用甩尾單位(Model 7360，購自Ugo Basile,Italy)將鼠尾於距離尾端5公分之點處暴露至輻射聚焦光束上。甩尾潛伏期定義為熱刺激開始與甩尾之間之間隔時間。將20秒內無反應之動物由甩尾單位中移出，再歸類為20秒之退縮潛伏期。甩尾潛伏期係於投服經取代之喹啉型哌啶化合物之前(處理前)及之後1，3及5小時立即測量。資料則以甩尾潛伏期表示，而最大 可能效應，亦即20秒，之百分比(%MPE)乃計算如下：
鼠之甩尾試驗乃述於F.E.D'Amour et al.,“A Method for Determining Loss of Pain Sensation,”J.Pharmacol.Exp.Ther,72：74-79(1941)中。
炎性疼痛：欲評估經取代之喹啉型哌啶化合物治療或預防炎性疼痛之作用，乃使用炎性疼痛之弗氏(Freund’s)完全佐劑(“FCA”)模型。鼠後爪之FCA-誘導性炎症乃與持續性炎性機械痛覺過敏之發展有關，且提供臨床有用止痛藥之抗痛覺過敏作用之可信賴預側。(L.Bartho et al.,“Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in inflammation,”Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。將50微升50%FCA由蹠內注射至每隻動物之左後爪。注射之24小時後，如下所述地藉測定縮爪閾值(“PWT”)以評估動物對傷害性機械刺激之反應。而後將1、3、10或30毫克/公斤經取代之喹啉型哌啶化合物；30毫克/公斤擇自塞來考昔(Celebrex)、吲哚美辛(indomethacin)或萘普生(naproxen)之對照組；或載體單一注射予鼠隻。繼而於投服後之1、3、5及24小時測定對傷害性機械刺激之反應。每一隻動物對痛覺過敏之逆轉百分比乃定義為：
經取代之喹啉型哌啶化合物之作用經過測試評估後顯示為有效，例如，經取代之喹啉型哌啶化合物可顯著地降低FCA-誘導性熱痛覺過敏，其ED50值由約0.1毫克/公斤至約20毫克/公斤且最大逆轉%值由約20%至約100%。例如，經取代之喹啉型哌啶化合物241方面，投服經取代之喹啉型哌啶化合物241後1小時供將熱痛覺過敏逆轉之ED50值為2.7毫克/公斤，投服後3小時為3.8毫克/公斤，且投服後5小時為2.3毫克/公斤。此外，投服經取代之喹啉型哌啶化合物241後3小時之熱痛覺過敏之最大逆轉%約為80%。又，經取代之喹啉型哌啶化合物74方面，投服經取代之喹啉型哌啶化合物74後1小時供將熱痛覺過敏逆轉之ED50值為8.5毫克/公斤，投服後3小時為4.0毫克/公斤，且投服後5小時為7.8毫克/公斤。此外，投服經取代之喹啉型哌啶化合物74後3小時之熱痛覺過敏之最大逆轉%約為80%。
而且，經取代之喹啉型哌啶化合物362方面，投服經取代之喹啉型哌啶化合物362後1小時供將熱痛覺過敏逆轉之ED50值為0.8毫克/公斤，投服後3小時為1.5毫克/公斤，且投服後5小時為3.0毫克/公斤。此外，以3毫克/公斤劑量投服經取代之喹啉型哌啶化合物362後1小時之熱痛覺過敏之逆轉%為86%，投服後3小時為 51%，且投服後5小時為27%。又，經取代之喹啉型哌啶化合物361方面，以5毫克/公斤劑量投服經取代之喹啉型哌啶化合物361後1小時之熱痛覺過敏之逆轉%為36%，投服後3小時為90%，且投服後5小時為70%。又，經取代之喹啉型哌啶化合物358方面，以5毫克/公斤劑量投服經取代之喹啉型哌啶化合物358後1小時之熱痛覺過敏之逆轉%為34%，投服後3小時為46%，且投服後5小時為79%。
經取代之喹啉型哌啶化合物358，361及362亦具有驚人且期望之減少之行為副作用，諸如鎮靜減少，過動或活動減退。此外且驚人地，經取代之喹啉型哌啶化合物362具有減少之心血管副作用。這些副作用乃使用己知之方法測知：揭示於Z.Zhou et al.,“Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature,”Biophysical J.74：230-241(1998)中之試管內hERG(人類ether a-go-go基因)分析法及揭示於J.A.Hey,“The Guinea Pig Model for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines,”Arzneimittelforschung 46(8)：834-837(1996)中之天竺鼠柏金氏纖維之APD(動作電位時程)。
神經性疼痛：欲評估經取代之喹啉型哌啶化合物治療或預防神經性疼痛之作用，可使用塞爾澤(Seltzer)模型或鍾(Chung)模型。
塞爾澤(Seltzer)模型中，乃使用神經性疼痛之坐骨神經部分結紮模型以使鼠隻產生神經性痛覺過敏。(Z.Seltzer et al.,“A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury,”Pain 43：205-218(1990))。左坐骨神經之部分結紮係於異氟烷/氧吸入性麻醉之條件下進行。誘導麻醉後，將鼠之左大腿刮毛，再經由小切口將坐骨神經於上大腿處暴露出，並小心清理靠近轉子恰在共同坐骨神經之後二頭肌半腱神經支點末稍處之周邊結締組織。使用3/8彎曲、倒鉤迷你針將7-0絲線插至神經內，再牢固結紮以使背部1/3至1/2之神經厚度保持在結紮帶內。將傷口以單一肌肉縫線(4-0尼龍(Vicryl))及vetbond組織黏合劑閉合。手術後，將傷口區以抗生素粉末予以除塵。假性處理之鼠亦接受相同之手術步驟，惟坐骨神經未予處理。手術後，將動物稱重，再置於溫墊中直至彼等由麻醉中恢復為止。而後將動物返送回其家籠中直至行為測試開始為止。在手術前(基線)，而後於投藥前立即地及於投藥後1，3及5小時藉測定動物後爪之PWT(如下所述)以評估動物對傷害性機械刺激之反應。
神經性痛覺過敏之逆轉百分比乃定義為：
鍾(Chung)模型中，乃使用神經性疼痛之脊神經結 紮模型以產生鼠之機械性痛覺過敏，熱痛覺過敏及觸誘發痛。手術係於異氟烷/氧吸入性麻醉之條件下進行。誘導麻醉後，做一個3公分的切口，並將左椎旁肌由L4-S2程度之棘突中分離出。使用一對小咬骨鉗將L6橫突小心地移出以目測確認L4-L6脊神經。將左L5(或L5及L6)脊神經分離析並以絲線緊密結紮。確認完全止血後，使用不可吸收之縫線諸如尼龍線或不鏽鋼釘來縫合。假性處理之鼠亦接受相同之手術步驟，惟脊神經未予處理。手術後，將動物稱重，由皮下注射投服鹽水或林格氏乳酸鹽。將傷口區以抗生素粉末予以除塵，而後持於溫墊上直至彼等由麻醉中恢復為止。將動物返送回其家籠中直至行為測試開始為止。在手術前(基線)，而後於投藥前立即地及於投服經取代之喹啉型哌啶化合物後1，3及5小時藉測定動物左後爪之PWT(如下所述)以評估動物對傷害性機械刺激之反應。動物亦可依下述之法評估對傷害性熱痛覺過敏及觸誘發痛之反應。供神經性疼痛用之鍾(Chung)模型乃述於S.H.Kim,“An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat,”Pain 50(3)：355-363(1992)。
以對機械刺激之反應作為機械性痛覺過敏之評估：爪壓力分析法可用以評估機械性痛覺過敏。此分析法係使用述於C.Stein,“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations,in Behavior and Nociceptive Thresholds,” Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)中之analgesymeter(Model 7200，購自Ugo Basile,Italy)來測定對傷害性機械刺激之縮後爪閾值(PWT)。可施予後爪之最大重量設定為250克且將爪之完全縮回採定為終點。PWT乃每隻鼠每個時點測定一次且僅測試受影響(同側)之爪，或者同側及對側(未受傷)之爪均測試。
以對熱刺激之反應作為熱痛覺過敏之評估：蹠試驗可用以評估熱痛覺過敏。此試驗係遵循K.Hargreaves et al.,“A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,”Pain 32(1)：77-88(1988)所述之技術，使用蹠試驗儀器(購自Ugo Basile,Italy)來測定後爪對傷害性熱刺激之縮爪潛伏期。最大暴露時間設定於32秒以避免組織破壞且任何因為熱源所引導之縮爪均採定為終點。每一時點測定三次潛伏期再予平均。僅測試受影響(同側)之爪，或者同側及對側(未受傷)之爪均測試。
觸誘發痛之評估：欲評估觸誘發痛，乃將鼠置於具有絲網層之明亮、Plexiglas(樹脂玻璃)個別室中，再令其習慣至少15分鐘。習慣後，將一系列von Frey單纖維刺激施予每隻鼠左(手術)腳之蹠表面。一系列之von Frey單纖維刺激包含六種漸增直徑之單纖維刺激，且以最小直徑之纖維開始施予。每一纖維進行五次試驗，每一試驗分隔約2分鐘。每一次施予持續4-8秒或者直至觀察到傷害性縮回行為為止。畏縮、縮爪或舔爪視為是傷害性行為反 應。
本發明之範圍不限制在實例所揭示之特定實施例內，這些實例僅供說明本發明之一些觀點，而任何功能相等之實施例均在本發明之範圍內。事實上，除了本文所示及所述者外，本發明之各種不同改良乃為熟知技藝者所明瞭且欲落在附加申請專利範圍之範圍內。
有一些參考資料業已引用，其整體揭露文乃併入本文中以供所有目的之參考用。

Claims (54)

  1. 一種根據式(I)或(II)之化合物： 或其藥學上可接受之衍生物，其中：Y1為O或S；Q擇自稠合苯並或(5-或6-節)雜芳基；每一個R2獨立地擇自：(a)-鹵基，-CN，-NO2，-OT3，-C(=O)T3，-C(=O)OT3，-C(=O)N(T1)(T2)，-S(=O)3H，-S(=O)T3，-S(=O)2T3，-S(=O)2N(T1)(T2)，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(=O)T3，-N(T3)C(=O)N(T1)(T2)，-N(T3)S(=O)2T3，或-N(T3)S(=O)2N(T1)(T2)；或(b)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇 定之R8基團取代；或(c)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；a為擇自0，1或2之整數；稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之虛線代表鍵之存在與否，而當虛線代表鍵之存在時，則R3及一個R4不存在；R3擇自：(a)-H；或(b)-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經1，2或3個獨立擇自-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2之基團所取代；或(c)-(C3-C7)環烷基，其乃未經取代或經1，2或3個獨立擇自-OH，-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2之基團所取代；每一個R4獨立地擇自：(a)-H；或(b)-鹵基，-CN，或-NO2；或(c)-X，-(C1-C6)烷基-X，-(5-或6-節)雜環-X，或-(5-或6-節)雜環-(C1-C6)烷基-X；或(d)-C(=Y)CN，-C(=Y)X，-C(=Y)T3，-C(=Y)YX，-C(=Y)YT3，-C(=Y)N(T1)(T2)，-C(=Y)N(R9)CN，-C(=Y)N(R9)X，-C(=Y)N(R9)YH，-C(Y)N(R9)YX， -C(=Y)N(R9)YCH2X，-C(=Y)N(R9)YCH2CH2X，或-C(=Y)N(R9)S(=O)2T3；或(e)-N(R9)X，-N(R9)-CH2X，-N(R9)-CH2CH2X，-N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(=Y)T3，-N(T3)C(=Y)YT3，-N(T3)C(=Y)N(T1)(T2)，-N(T3)S(=O)2T3，或-N(T3)S(=O)2N(T1)(T2)；或(f)-YH，-CH2YH，-CH2CH2YH，-YX，或-YT3；或(g)-S(=O)T3，-S(=O)2T3，-S(=O)N(T1)(T2)，-S(=O)2N(T1)(T2)，-S(=O)X，或-S(=O)2X；X為：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(b)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Y獨立地擇自O或S；A及B獨立地擇自：(a)-H，-CN，-C(=O)OT3，或-C(=O)N(T1)(T2)；或 (b)-(C3-C12)環烷基，-(C3-C12)環烷氧基，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，每一者乃未經取代或經1或2個獨立擇自-OH，-S(=O)2NH2，-N(R6)2，=NR6，-C(=O)OT3，-CON(R6)2，-N(R6)C(=O)R9及-(5-或6-節)雜環中之取代基或經1，2或3個獨立擇定之-鹵基所取代；或(c)A-B可共同形成(C2-C6)橋，其乃未經取代或經1，2，3，4，5，6，7或8個獨立地擇自-OH，-(C1-C4)烷基，-鹵基，及-C(鹵基)3中之取代基取代，且此橋在(C2-C6)橋內隨意地含有-HC=CH-或-O-；其中稠合至Q基團上之6-節含-氮環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；或(d)A-B可共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋，橋，或橋；其中稠合至Q基團上之6-節，含-氮環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；Ra擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-CH2-C(=O)-Rc，-(CH2)-C(=O)-ORc，-(CH2)-C(=O)-N(Rc)2，-(CH2)2-O-Rc，-(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2，Rc，或-(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc； Rb擇自：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(3-至7節)雜環，-N(Rc)2，-N(Rc)-(C3-C7)環烷基，或-N(Rc)-(3-至7節)雜環；或(b)-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；或(c)-N(Rc)-苯基，-N(Rc)-萘基，-N(Rc)-(C14)芳基，或-N(Rc)-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Rc獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；Z為-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基]h-，其中h為0或1；或-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-；每一個R1獨立地擇自：(a)-H，-鹵基，-CN，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-NO2，-N(R6)2，-S(=O)NH2，-S(=O)2NH2，-C(=O)OV1，或-C(=O)CN；或(b)-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-O(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷氧基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(3-至7-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(c) ，，或；；或(d)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經R7基團取代；-Z-R1為3,3-二苯基丙基-，其在丙基之3碳上隨意地經-CN，-C(=O)N(R6)2，-C(=O)OV1，或-四唑基取代；或者-Z-R1為經四唑基取代之-(C1-C4)烷基；每一個R6獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，或-(C3-C7)環烷基，或者接觸至同一氮原子上之兩個R6基團可共同形成5-至8-節環，其中環中之原子數包括氮原子，且其中之一個5-8節環碳原子乃隨意地經O、S或N(T3)替代；每一個R7獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(=O)R12，-N(R9)S(=O)2R12，-N(R9)C(=O)R12，-N(R9)C(=O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(=O)OR12，-C(=O)R9，-C(=O)N(T1)(T2)，-C(=O)OR9，-OC(=O)R9，-OC(=O)N(T1)(T2)，-OC(=O)OR9，-S(=O)R9，或-S(=O)2R9； 每一個R8獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(5-或6-節)雜芳基，-(C1-C6)烷基COOR9，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，=O，=S，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(=O)R12，-N(R9)S(=O)2R12，-N(R9)C(=O)R12，-N(R9)C(=O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(=O)OR12，-C(=O)R9，-C(=O)N(T1)(T2)，-C(=O)OR9，-OC(=O)R9，-OC(=O)N(T1)(T2)，-OC(=O)OR9，-S(=O)R9，或-S(=O)2R9；每一個R9獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C8)環烷基，-(C5-C8)環烯基，-苯基，-苄基，-(3-至6-節)雜環，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，或-CH2(鹵基)；如果h為0，則R11可擇自-H，-CN，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；如果h為1，則R11可擇自-H，-CN，-OH，-鹵基，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；此外，如果Z為-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-，則R11可擇自-H，-CN，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可 為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；每一個R12獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；m為擇自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或11之整數；e及f各自為獨立地擇自0，1，2，3，4或5之整數，惟2≦(e+f)≦5；j及k各自為獨立地擇自0，1，2，3或4之整數，惟1≦(j+k)≦4；每一個p為獨立地擇自0或1之整數；每一個T1，T2，及T3獨立地為-H或為未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代之-(C1-C10)烷基，且其中任何-(C1-C10)烷基碳原子(惟直接鍵結至T1，T2，或T3所接觸之原子上之碳原子除外)乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代，或者T1及T2可共同形成5-至8-節環，其環內之原子數包括T1及T2所鍵結之氮原子，該5-至8-節環乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代，且該5-至8-節環中之任何碳原子乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代；每一個V1獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-苯基，或苄基；且每一個鹵基獨立地擇自-F，-Cl，-Br，或-I。
  2. 一種根據式(I)或(II)之化合物： 或其藥學上可接受之衍生物，其中：Y1為O或S；Q擇自稠合苯並或(5-或6-節)雜芳基；每一個R2獨立地擇自：(a)-鹵基，-CN，-NO2，-OT3，-C(=O)T3，-C(=O)OT3，-C(=O)N(T1)(T2)，-S(=O)3H，-S(=O)T3，-S(=O)2T3，-S(=O)2N(T1)(T2)，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(=O)T3，-N(T3)C(=O)N(T1)(T2)，-N(T3)S(=O)2T3，或-N(T3)S(=O)2N(T1)(T2)；或(b)-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(c)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基 團取代；a為擇自0，1或2之整數；稠合至Q基團上之6-節含-氮環中之虛線代表鍵之存在與否，而當虛線代表鍵之存在時，則R3及一個R4不存在；R3擇自：(a)-H；或(b)-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經1，2或3個獨立擇自-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2之基團所取代；或(c)-(C3-C7)環烷基，其乃未經取代或經1，2或3個獨立擇自-OH，-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2之基團所取代；每一個R4獨立地擇自：(a)-H；或(b)-鹵基，-CN，或-NO2；或(c)-X，-(C1-C6)烷基-X，-(5-或6-節)雜環-X，或-(5-或6-節)雜環-(C1-C6)烷基-X；或(d)-C(=Y)CN，-C(=Y)X，-C(=Y)T3，-C(=Y)YX，-C(=Y)YT3，-C(=Y)N(T1)(T2)，-C(=Y)N(R9)CN，-C(=Y)N(R9)X，-C(=Y)N(R9)CH2CH2N(T1)(T2)，-C(=Y)N(R9)YH，-C(Y)N(R9)YX，-C(=Y)N(R9)YCH2X，-C(=Y)N(R9)YCH2CH2X，或-C(=Y)N(R9)S(=O)2T3；或(e)-N(R9)X，-N(R9)-CH2X，-N(R9)-CH2CH2X， -N(R9)-CH2CH2N(R9)X，-N(R9)CH2CH2N(T1)(T2)，-N(R9)CH2C(=Y)X，-N((C1-C6)烷基-C(=O)OR9)2，-N(R9)CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(=N(R12))N(R12)2，-N(T1)(T2)，-N(T3)C(=Y)T3，-N(T3)C(=Y)YT3，-N(T3)C(=Y)N(T1)(T2)，-N(T3)S(=O)2T3，或-N(T3)S(=O)2N(T1)(T2)；或(f)-YH，-CH2YH，-CH2CH2YH，-YX，或-YT3；或(g)-S(=O)T3，-S(=O)2T3，-S(=O)N(T1)(T2)，-S(=O)2N(T1)(T2)，-S(=O)X，或-S(=O)2X；X為：(a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(5-或6-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(b)-苯基，-苄基，-萘基，-(C14)芳基，-(C1-C6)烷基-(5-或6-節)雜芳基或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Y獨立地擇自O或S；A及B獨立地擇自：(a)-H，-CN，-C(=O)OT3，或-C(=O)N(T1)(T2)；或(b)-(C3-C12)環烷基，-(C3-C12)環烷氧基，-(C1-C6)烷 基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，每一者乃未經取代或經1或2個獨立擇自-OH，-S(=O)2NH2，-N(R6)2，=NR6，-C(=O)OT3，-CON(R6)2，-N(R6)C(=O)R9及-(5-或6-節)雜環中之取代基或經1，2或3個獨立擇定之-鹵基所取代；或(c)A-B可共同形成(C2-C6)橋，其乃未經取代或經1，2，3，4，5，6，7或8個獨立地擇自-OH，-(C1-C4)烷基，-鹵基，及-C(鹵基)3中之取代基取代，且此橋在(C2-C6)橋內隨意地含有-HC=CH-或-O-；其中稠合至Q基團上之6-節含-氮環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；或(d)A-B可共同形成-CH2-N(Ra)-CH2-橋，橋，或橋；其中稠合至Q基團上之6-節，含-氮環可具有相對於A-B橋之內向-或外向-構型；Ra擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-CH2-C(=O)-Rc，-(CH2)-C(=O)-ORc，-(CH2)-C(=O)-N(Rc)2，-(CH2)2-O-Rc，-(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2，Rc，或-(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc；Rb擇自： (a)-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(3-至7節)雜環，-N(Rc)2，-N(Rc)-(C3-C7)環烷基，或-N(Rc)-(3-至7節)雜環；或(b)-苯基，-萘基，或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；或(c)-N(Rc)-苯基，-N(Rc)-萘基，-N(Rc)-(C14)芳基，或-N(Rc)-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R7基團取代；每一個Rc獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；Z為-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基]h-，其中h為0或1；-[隨意地經R1取代之(C2-C10)烯基]-或-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-；每一個R1獨立地擇自：(a)-H，-鹵基，-CN，-OH，-CH2OH，-CH2CH2OH，-NO2，-N(R6)2，-S(=O)NH2，-S(=O)2NH2，-C(=O)OV1，或-C(=O)CN；或(b)-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-O(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷氧基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(3-至7-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(c) ，，或；；或(d)-苯基，-萘基，-(C14)芳基，或-(5-至10-節)雜芳基，每一者乃未經取代或經R7基團取代；-Z-R1為3,3-二苯基丙基-，其在丙基之3碳上隨意地經-CN，-C(=O)N(R6)2，-C(=O)OV1，或-四唑基取代；或者-Z-R1為經四唑基取代之-(C1-C4)烷基；每一個R6獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，或-(C3-C7)環烷基，或者接觸至同一氮原子上之兩個R6基團可共同形成5-至8-節環，其中環中之原子數包括氮原子，且其中之一個5-8節環碳原子乃隨意地經O、S或N(T3)替代；每一個R7獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(=O)R12，-N(R9)S(=O)2R12，-N(R9)C(=O)R12，-N(R9)C(=O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(=O)OR12，-C(=O)R9，-C(=O)N(T1)(T2)，-C(=O)OR9，-OC(=O)R9，-OC(=O)N(T1)(T2)，-OC(=O)OR9，-S(=O)R9，或-S(=O)2R9； 每一個R8獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(5-或6-節)雜芳基，-苯基，-(C1-C6)烷基COOR9，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，=O，=S，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(=O)R12，-N(R9)S(=O)2R12，-N(R9)C(=O)R12，-N(R9)C(=O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(=O)OR12，-C(=O)R9，-C(=O)-C(=O)OR9，-C(=O)N(T1)(T2)，-C(=O)OR9，-OC(=O)R9，-OC(=O)N(T1)(T2)，-OC(=O)OR9，-S(=O)R9，或-S(=O)2R9；每一個R9獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C8)環烷基，-(C5-C8)環烯基，-苯基，-苄基，-(3-至6-節)雜環，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，或-CH2(鹵基)；如果h為0，則R11可擇自-H，-CN，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；如果h為1，則R11可擇自-H，-CN，-OH，-鹵基，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；此外，如果Z為-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-，則R11可擇自-H，-CN，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可 為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；每一個R12獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；m為擇自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或11之整數；e及f各自為獨立地擇自0，1，2，3，4或5之整數，惟2≦(e+f)≦5；j及k各自為獨立地擇自0，1，2，3或4之整數，惟1≦(j+k)≦4；每一個p為獨立地擇自0，1，2，3或4之整數；每一個T1，T2，及T3獨立地為-H或為未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代之-(C1-C10)烷基，且其中任何-(C1-C10)烷基碳原子(惟直接鍵結至T1，T2，或T3所接觸之原子上之碳原子除外)乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代，或者T1及T2可共同形成5-至8-節環，其環內之原子數包括T1及T2所鍵結之氮原子，該5-至8-節環乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代，且該5-至8-節環中之任何碳原子乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代；每一個V1獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-苯基，或苄基；且每一個鹵基獨立地擇自-F，-Cl，-Br，或-I。 惟如果Z為-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基]h-且h為0時，則R4不為COOH。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中化合物為式(II)化合物： 或其藥學上可接受之衍生物。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Y1為O。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中虛線存在，一個R4存在，且較佳R3不存在。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q擇自苯並，吡啶並，嘧啶並，吡嗪並，及噠嗪並，且Q較佳擇自苯並及吡啶並，其中吡啶並之2-及3-位置較佳稠合至6-節，含氮環上。
  7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中Q為苯並。
  8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中a為0。
  9. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中每 一個R4獨立地擇自：(a)-C(=Y)YX，其中較佳每一個Y為O且較佳X為-H或-(C1-C6)烷基；或(b)-N(R9)X，其中X較佳為經一個R8基團取代之-(C1-C6)烷基，經一個R8基團取代之-(5-或6-節)雜環，經一個R7基團取代之-苯基，或經一個R7基團取代之-(5-或6-節)雜芳基。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中每一個R7或R8為-C(=O)OR9，其中較佳每一個R9均為-H。
  11. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R4為-C(=O)OX，且較佳R4為-C(=O)OH。
  12. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R4為-N(H)X，其中X為經一個R8基團取代之-(5-或6-節)雜環，其中R8為-C(=O)OR9且較佳R8為-C(=O)OH，且較佳R8乃在與-N(H)X中之X接觸至N之接觸點呈現鄰位或間位之環位置處接觸至X上。
  13. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R4為-N(H)X，其中X為經一個R8基團取代之-(C1-C6)烷基，其中R8為-C(=O)OR9且較佳R8為-C(=O)OH。
  14. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中至少一個R4為-(5-或6-節)雜環-X，其中X為苯基或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃經一個R7基團取代，且較佳R7為-C(=O)OR9，其中較佳R9為-H。
  15. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中R7 為-C(=O)OR9且較佳R7乃在與-(5-或6-節)雜環-X中之X接觸至-(5-或6-節)雜環之接觸點呈現鄰位或間位之環位置處接觸至X上。
  16. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中至少一個R4為-(5-或6-節)雜環-(C1-C6)烷基-X，其中X為苯基或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃經一個R7基團取代，其中較佳R7為-C(=O)OR9，其中較佳R9為-H。
  17. 根據申請專利範圍第16項之化合物，其中-C(=O)OR9基團乃在與-(5-或6-節)雜環-(C1-C6)烷基-X中之苯基或-(5-或6-節)雜芳基接觸至-(C1-C6)烷基之接觸點呈現鄰位或間位之環位置處接觸至苯基或-(5-或6-節)雜芳基上。
  18. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中每一個R4獨立地擇自X，其中至少一個X為-(5-或6-節)雜環或-(5-或6-節)雜芳基，每一者乃隨意地經-C(=O)OR9取代，其中較佳R9為-H。
  19. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中-C(=O)OR9基團乃在與-(5-或6-節)雜環或-(5-或6-節)雜芳基接觸至6-節，含氮環(稠合至Q基團上)之接觸點呈現鄰位或間位之環位置處接觸至-(5-或6-節)雜環或-(5-或6-節)雜芳基上。
  20. 根據申請專利範圍第18項之化合物，其中至少一個X為-四唑基。
  21. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中A 及B獨立地擇自-H或-(C1-C6)烷基且較佳A及B各自為-H。
  22. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中A及B共同形成橋而使橋連-哌啶擇自下列者： 其中每一個Rd獨立地擇自-H，-(C1-C4)烷基，-鹵基，或C(鹵基)3。
  23. 根據申請專利範圍第22項之化合物，其中A及B共同形成橋而使橋連-哌啶擇自下列者：
  24. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中稠合至Q基團上之6-節，含-氮環可具有相對於橋連-哌啶中A-B橋之內向-構型。
  25. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中h為0且R1為-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-(C3-C14)環烷基，-(C3-C14)環烯基，-(C6-C14)二環烷基，-(C7-C14)二環烯基，或-(C8-C20)三環烷基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代且較佳R1為-(C3-C14)環烷基，-(C3-C14)環烯基，-(C6-C14)二環烷基，-(C7-C14)二環烯基，或-(C8-C20)三環烷基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代。
  26. 根據申請專利範圍第25項之化合物，其中h為0且R1擇自：
  27. 根據申請專利範圍第25項之化合物，其中h為0且R1擇自： 其中每一個Rz獨立地擇自-H，-(C1-C4)烷基，-OH，及-CN且較佳每一個Rz獨立地擇自-H及-CH3。
  28. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中h為0且R1擇自： 其中每一個Rz獨立地擇自-H，-(C1-C4)烷基，-OH，及-CN且較佳每一個Rz獨立地擇自-H及-CH3。
  29. 根據申請專利範圍第28項之化合物，其中h為0且R1為： 其中每一個Rz為-H。
  30. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中a為1且R2為-鹵基，較佳R2為-F。
  31. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1基團具有相對於橋連-哌啶中A-B橋之外向-構型。
  32. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中-Z-R1擇自：(a)(C6-C12)環烷基，其中較佳-Z-R1為環辛基，環壬 基，環癸基，環十一基，或環十二基；或(b)(C5-C12)環烯基，其中較佳-Z-R1為環己烯基，環庚烯基，或環辛烯基；或(c) (d)隨意經一個-(C1-C4)烷基取代之-(C6-C12)環烷基。
  33. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中藥學上可接受之衍生物為藥學上可接受之鹽。
  34. 根據申請專利範圍第33項之化合物，其中藥學上可接受之衍生物為氫氯酸鹽。
  35. 根據申請專利範圍第33項之化合物，其中藥學上可接受之衍生物為鈉鹽。
  36. 根據申請專利範圍第33項之化合物，其中藥學上可接受之衍生物為鉀鹽。
  37. 一種組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物或化合物之藥學上可接受之衍生物，及藥學上可接受之載體或賦形劑。
  38. 一種供調節細胞中ORL-1受體功能之方法，其包含將可表現ORL-1受體之細胞與有效量之如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物或化合物之藥學上可接 受之衍生物接觸。
  39. 根據申請專利範圍第38項之方法，其中化合物或化合物之藥學上可接受之衍生物係充作ORL-1受體處之激動劑。
  40. 根據申請專利範圍第38項之方法，其中化合物或化合物之藥學上可接受之衍生物係充作ORL-1受體處之部分激動劑。
  41. 根據申請專利範圍第38項之方法，其中化合物或化合物之藥學上可接受之衍生物係充作ORL-1受體處之拮抗劑。
  42. 一種供治療動物疼痛之藥學組成物，其包含將有效量之如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物或化合物之藥學上可接受之衍生物以及藥學上可接受之載體或賦形劑投服予有此需求之動物。
  43. 一種供治療動物之記憶病症，肥胖症，便秘，憂鬱症，痴呆症，帕金森氏症，焦慮症，咳嗽，腹瀉，高血壓，癲癇，厭食症/惡病質，尿失禁，或藥物濫用之藥學組成物，其包含將有效量之如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物或化合物之藥學上可接受之衍生物以及藥學上可接受之載體或賦形劑投服予有此需求之動物。
  44. 一種套組，其包含容器，且容器內含有有效量之如申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物或化合物之藥學上可接受之衍生物。
  45. 一種組成物之製法，其包含將申請專利範圍第1 至36項中任一項之化合物或化合物之藥學上可接受之衍生物與藥學上可接受之載體或賦形劑混合之步驟。
  46. 一種將申請專利範圍第1至36項中任一項之化合物用於製造供治療疼痛，記憶病症，肥胖症，便秘，憂鬱症，痴呆症，帕金森氏症，焦慮症，咳嗽，腹瀉，高血壓，癲癇，厭食症/惡病質，尿失禁，或藥物濫用之藥劑上之用途。
  47. 一種根據式(III)，(IV)，或(V)之化合物： 或其藥學上可接受之衍生物，其中：式(III)及(IV)化合物中之橋連哌啶環中之C2或C3-橋可未經取代或經1、2、3、4、5、或6個獨立擇自-OH，-(C1-C4)烷基，-鹵基，或-C(鹵基)3中之取代基所取代，式(V)中之A及B獨立地擇自： (a)-H，-CN，-C(=O)OT3，或-C(=O)N(T1)(T2)；或(b)-(C3-C12)環烷基，-(C3-C12)環烷氧基，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，每一者乃未經取代或經1或2個獨立擇自-OH，-S(=O)2NH2，-N(R6)2，=NR6，-C(=O)OT3，-CON(R6)2，-N(R6)C(=O)R9及-(5-或6-節)雜環中之取代基或經1，2或3個獨立擇定之-鹵基所取代；Z為-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烷基]h-，其中h為0或1；-[隨意地經R1取代之(C1-C10)烯基]-或-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-；R1擇自：(a)-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-O(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-(C6-C14)二環烷基，-(C8-C20)三環烷基，-(C5-C10)環烯基，-(C7-C14)二環烯基，-(C8-C20)三環烯基，-(3-至7-節)雜環，或-(7-至10-節)二環雜環，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代；或(b)，，或；；或 -Z-R1為3,3-二苯基丙基-，其在丙基之3碳上隨意地經-CN，-C(=O)N(R6)2，-C(=O)OV1，或-四唑基取代；或者-Z-R1為經四唑基取代之-(C1-C4)烷基；每一個R6獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，或-(C3-C7)環烷基，或者接觸至同一氮原子上之兩個R6基團可共同形成5-至8-節環，其中環中之原子數包括氮原子，且其中之一個5-8節環碳原子乃隨意地經O、S或N(T3)替代；每一個R7獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(=O)R12，-N(R9)S(=O)2R12，-N(R9)C(=O)R12，-N(R9)C(=O)N(T1)(T2)，-N(R9)C(=O)OR12，-C(=O)R9，-C(=O)N(T1)(T2)，-C(=O)OR9，-OC(=O)R9，-OC(=O)N(T1)(T2)，-OC(=O)OR9，-S(=O)R9，或-S(=O)2R9；每一個R8獨立地擇自-(C1-C4)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(5-或6-節)雜芳基，-苯基，-(C1-C6)烷基COOR9，-OR9，-SR9，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，-CH2(鹵基)，-CN，=O，=S，-鹵基，-N3，-NO2，-CH=N(R9)，-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9，-C(=O)-C(=O)OR9，-N(R9)2，-N(R9)OH，-N(R9)S(=O)R12，-N(R9)S(=O)2R12，-N(R9)C(=O)R12，-N(R9)C(=O)N(T1)(T2)， -N(R9)C(=O)OR12，-N((C1-C6)烷基-C(=O)OR9)2，-C(=O)R9，-C(=O)-C(=O)OR9，-C(=O)N(T1)(T2)，-C(=O)OR9，-OC(=O)R9，-OC(=O)N(T1)(T2)，-OC(=O)OR9，-S(=O)R9，或-S(=O)2R9；每一個R9獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C8)環烷基，-(C5-C8)環烯基，-苯基，-苄基，-(3-至6-節)雜環，-C(鹵基)3，-CH(鹵基)2，或-CH2(鹵基)；如果h為0，則R11可擇自-H，-CN，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；如果h為1，則R11可擇自-H，-CN，-OH，-鹵基，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；此外，如果Z為-(C1-C10)烷基-NR6C(=Y)-，則R11可擇自-H，-CN，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2，或者R11可為-(C1-C4)烷基，其乃未經取代或經-OH，-(C1-C4)烷氧基，-N(R6)2，-C(=O)OR9，或-C(=O)N(R6)2取代；每一個R12獨立地擇自-H或-(C1-C4)烷基；R20擇自NO2或NH2，m為擇自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或11之整數； e及f各自為獨立地擇自0，1，2，3，4或5之整數，惟2≦(e+f)≦5；j及k各自為獨立地擇自0，1，2，3或4之整數，惟1≦(j+k)≦4；每一個p為獨立地擇自0，1，2，3或4之整數；每一個T1，T2，及T3獨立地為-H或為未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代之-(C1-C10)烷基，且其中任何-(C1-C10)烷基碳原子(惟直接鍵結至T1，T2，或T3所接觸之原子上之碳原子除外)乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代，或者T1及T2可共同形成5-至8-節環，其環內之原子數包括T1及T2所鍵結之氮原子，該5-至8-節環乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代，且該5-至8-節環中之任何碳原子乃隨意地獨立地經O，S，或N(R6)所替代；每一個V1獨立地擇自-H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C7)環烷基，-苯基，或苄基；且每一個鹵基獨立地擇自-F，-Cl，-Br，或-I。
  48. 根據申請專利範圍第47項之化合物，其中h為0且R1為-(C1-C10)烷基，-(C2-C10)烯基，-(C2-C10)炔基，-(C3-C14)環烷基，-(C3-C14)環烯基，-(C6-C14)二環烷基，-(C7-C14)二環烯基，或-(C8-C20)三環烷基，每一者乃未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代，且較佳R1為-(C3-C14)環烷基，-(C3-C14)環烯基，-(C6-C14)二環烷基，-(C7-C14)二環烯基，或-(C8-C20)三環烷基，每一者乃 未經取代或經1，2或3個獨立擇定之R8基團取代。
  49. 根據申請專利範圍第47或48項之化合物，其中h為0且R1擇自下列者：
  50. 根據申請專利範圍第47或48項之化合物，其中h為0且R1擇自下列者： 其中每一個Rz獨立地擇自-H，-(C1-C4)烷基，-OH，及-CN且較佳每一個Rz獨立地擇自-H及-CH3。
  51. 根據申請專利範圍第50項之化合物，其中h為0且R1擇自下列者： 其中每一個Rz獨立地擇自-H，-(C1-C4)烷基，-OH，及-CN且較佳每一個Rz獨立地擇自-H及-CH3。
  52. 根據申請專利範圍第51項之化合物，其中h為0且R1為： 其中每一個Rz為-H。
  53. 根據申請專利範圍第47或48項之化合物，其中-Z-R1擇自：(a)(C6-C12)環烷基，其中較佳-Z-R1為環辛基，環壬基，環癸基，環十一基，或環十二基；或(b)(C5-C12)環烯基，其中較佳-Z-R1為環己烯基，環庚烯基，或環辛烯基；或(c) (d)隨意經一個-(C1-C4)烷基取代之-(C6-C12)環烷基。
  54. 根據申請專利範圍第47或48項之化合物，其中-Z-R1為環十一基。
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