TWI432434B - 經取代－喹噁啉－型之經橋聯－哌啶類化合物及其用途 - Google Patents

經取代－喹噁啉－型之經橋聯－哌啶類化合物及其用途 Download PDF

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Description

經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物及其用途 1.發明所屬之技術領域
本發明關於經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物、包含有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物之組成物及治療或預防症狀(諸如疼痛)之方法，其包含以有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物投予需要其之動物。
 2.先前技術
慢性疼痛為失能的主要促成因素且為許多痛苦的原因。成功的治療嚴重且慢性之疼痛為醫師的主要目標，以類鴉片止痛藥為治療疼痛的較佳藥物。
直到最近證實在中樞神經系統(CNS)中有三種主要類別的類鴉片受體，每個類別具有亞型受體。這些受體類別已知為μ、κ及δ。當鴉片劑具有對這些受體的高親和性且不內源於體內時，則循著這些受體研究，以鑑證且單離這些受體的內源性配體。這些配體被鑑證為腦啡、腦內啡及強啡肽。
最近的實驗導向編碼與已知的受體類別具高度同源性的似類鴉片受體(ORL-1)之受體的cDNA之鑑證。ORL-1受體被分類成僅以結構基礎為基準之類鴉片受體，因為受體未顯出藥理同源性。初步論證對μ、κ及δ受體具高度親和性的非選擇性配體對ORL-1受體具有低的親和性。此特性與尚未發現內源性配體的事實一起導向術語〝孤兒受體〞。
後續研究導向ORL-1受體之內源性配體(亦即孤啡肽(nociceptin))的單離及結構。此配體為結構上類似於類鴉片肽家族成員的第17胺基酸肽。
ORL-1受體的發現象徵新穎化合物之藥物發現的機會，可投予此化合物以處理疼痛或以此受體調節之其他徵候。
國際PCT發表案第WO 99/46260 A1號敘述作為蛋白激酶C抑制劑之喹噁啉酮衍生物。
國際PCT發表案第WO 99/50254 A1號敘述作為絲胺酸蛋白酶抑制劑之喹噁啉酮衍生物。
國際PCT發表案第WO 01/90102 A2號敘述用作為殺蟲劑之6-雜環基-3-酮基-3,4-二氫-喹噁啉。
國際PCT發表案第WO 2003/062234 A1號敘述用於醫治其中聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)參與之疾病的喹噁啉衍生物。
美國發表之Schaper等人之專利申請案第US 2005/0256000號敘述用作為植物安全劑的喹噁啉-2-酮 衍生物。
國際PCT發表案第WO 2005/028451 A1號敘述用作為M2乙醯膽鹼受體促效劑之四氫喹噁啉衍生物。
國際PCT發表案第WO 2009/027820 A2號敘述用於治療或預防例如疼痛之經取代-喹噁啉-型之哌啶類化合物。
在此申請案的第2部分引述之任何參考文獻不被理解為承認此參考文獻為本發明之先前技藝。
 3.發明內容
本發明的目的係提供顯出對ORL-1受體之親和性的新化合物。
在本發明的某些具體例中，此等新化合物顯出在ORL-1受體上的促效劑活性。
在本發明的某些具體例中，此等新化合物顯出在ORL-1受體上的部分促效劑活性。
在本發明的某些具體例中，此等新化合物顯出在ORL-1受體上的拮抗劑活性。
在本發明的某些具體例中，此等新化合物顯出對ORL-1受體及亦對μ、κ或δ受體中之一或多者之親和性。在特殊的具體例中，本發明的新化合物顯出對ORL-1受體及μ受體二者之親和性。在另一具體例中，本發明的新化合物作用為ORL-1受體促效劑及作用為μ受體促效 劑。在另一具體例中，本發明的新化合物作用為ORL-1受體部分促效劑及作用為μ受體促效劑。在另一具體例中，本發明的新化合物作用為ORL-1受體部分促效劑及作用為μ受體拮抗劑。在另一具體例中，本發明的新化合物作用為ORL-1受體拮抗劑及作用為μ受體促效劑。
本發明的某些新化合物可用於治療受慢性或急性疼痛所苦之動物。
本發明進一步的目的係提供治療動物中的慢性或急性疼痛之方法，其係藉由將本發明的一或多種經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物投予至需要此治療之動物。在某些具體例中，此等新的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物有效治療動物中的慢性或急性疼痛，且產生與先前有效的化合物類相比較少或減低的副作用。例如，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物358、361及362具有意外且滿意地減低異常行為的副作用，諸如減低鎮靜作用、高反應性及/或低反應性。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362另外且意外地減低心血管副作用。這些副作用係使用已知的方法測定：試管內hERG(人類醚a-go-go基因)檢定法，如Z.Zhou等人之“Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature”,Biophysical J.74：230-241(1998)中所揭示；及在天竺鼠普金氏(Purkinje)纖維中的APD(動作電位時間)，如在J.A.Hey,“The Guinea Pig Model for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines”,Arzneimittelforschung 46(8)：834-837(1996)中所揭示。
本發明包含式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中：每個R2 係獨立選自-鹵基；a係選自0、1或2之整數；b係選自0或1之整數；每個R5 係獨立選自-H、-OH、-(C1 -C3 )烷基、-C(鹵基)3 或-鹵基；R1 為-(C9 -C14 )環烷基或-(C9 -C14 )雙環烷基；及每個鹵基係獨立選自-F、-Cl、-Br或-I。
本發明包含式(I’)化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中：每個R2 係獨立選自-鹵基；a係選自0、1或2之整數；b係選自0或1之整數；每個R5 係獨立選自-H、-OH、-(C1 -C3 )烷基、-C(鹵基)3 或-鹵基；R1 為-(C9 -C14 )環烷基或-(C9 -C14 )雙環烷基，其中每個以1、2或3個獨立選擇之R3 基團取代；每個R3 係獨立選自-(C1 -C4 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基或-(C3 -C6 )環烷基。
本發明亦包含式(II)化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中R1 、R2 、R5 及b係如上述式(I)或(I’)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。注意，式(II)之R2 亦可為氫。
式(I)、式(I’)或式(II)化合物或其醫藥上可接受之衍生物(〝經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物〞)係用作為例如止痛藥、抗發炎劑、利尿劑、麻醉劑、神經保護劑、抗高血壓藥、抗焦慮劑、食慾控制劑、聽覺調節劑、鎮咳劑、抗氣喘藥、活動量調節劑、學習及記憶調節劑、神經遞質釋放調理劑、激素釋放調理劑、腎功能調節劑、抗抑鬱藥、治療由於阿耳滋海默症及/或其他癡呆症之記憶喪失之劑、抗癲癇藥、抗痙劑、治療酒精戒斷之劑、治療藥物成癮戒斷之劑、控制水平衡之劑、控制鈉分泌之劑及/或控制動脈血壓病症之劑。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物有用於治療及/或預防動物中的疼痛、焦慮症、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇症、厭食症/惡病質、尿失禁、藥物濫用、記憶障礙 、肥胖症、便祕、抑鬱症、癡呆症或巴金森氏症(每個皆為〝症狀〞)。
本發明亦關於包含有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑之組成物。組成物有用於治療或預防動物中的症狀。
本發明進一步關於治療症狀之方法，其包含以有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物投予需要其之動物。
本發明進一步關於預防症狀之方法，其包含以有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物投予需要其之動物。
本發明進一步關於例如式(I)、(I’)及/或(II)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物製造有用於治療症狀之藥劑的用途。
本發明進一步關於例如式(I)、(I’)及/或(II)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物用於製造有用於預防症狀之藥劑的用途。
本發明還進一步關於抑制細胞中的ORL-1受體功能之方法，其包含將能夠表現ORL-1受體之細胞與ORL-1受體功能抑制量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物接觸。
本發明還進一步關於活化細胞中的ORL-1受體功能之方法，其包含將能夠表現ORL-1受體之細胞與ORL-1受體功能活化量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物 接觸。
本發明還進一步關於製備經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物及/或其醫藥上可接受之衍生物的方法。此等方法例證於本文的合成流程圖及實例中。
本發明還進一步關於製備組成物之方法，其包含將經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物與醫藥上可接受之載劑或賦形劑摻合之步驟。
本發明還進一步關於一種包含內含有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物之容器的套組。
本發明亦提供用於製造經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之新穎中間物。
本發明可藉由參考下列意欲舉例說明本發明的非限制性具體例的詳細敘述及例證實例而更完全瞭解。本發明的其他目的及優點將從其下列的詳細敘述而變得顯而易見。
4.本發明的詳細敘述
4.1式(I)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物
如上所述，本發明包含式(I)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中R1 、R2 、R5 、a及b係如上述式(I)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在一個具體例中，R1 為-(C9 -C14 )環烷基。
在另一具體例中，R1 為-(C11 -C14 )環烷基。
在另一具體例中，R1 為-(C11 )環烷基。
在另一具體例中，R1 為-(C12 )環烷基。
在另一具體例中，R1 為-(C13 )環烷基。
在另一具體例中，R1 為-(C14 )環烷基。
在另一具體例中，R1 為-(C10 -C14 )雙環烷基。
在另一具體例中，R1 為-二氫茚基、-1,2,3,4-四氫萘基、-5,6,7,8-四氫萘基、-全氫萘基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基、雙環[4.2.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基或雙環[4.3.3]十二烷基。
在另一具體例中，R1 為雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，當R1 附接於9-氮雜雙環[3.3.1]壬-1-基時，則其不為1-雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，當R1 附接於9-氮雜雙環[3.3.1]壬-1-基時，則其不為9-雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，當R1 附接於8-氮雜雙環[3.2.1]辛-1-基時，則其不為9-雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，R1 為2-雙環[3.3.1]壬基或3-雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，R1 不為9-雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，R1 不為1-雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，R1 為-(C11 -C14 )環烷基或-(C10 -C14 )雙環烷基。
在另一具體例中，R1 為1-雙環[3.3.1]壬基、2-雙環[3.3.1]壬基、3-雙環[3.3.1]壬基或-(C10 -C14 )雙環烷基。
在另一具體例中，R1 為1-雙環[3.3.1]壬基、2-雙環[3.3.1]壬基、3-雙環[3.3.1]壬基或-(C11 -C14 )環烷基。
在另一具體例中，R1 為-(C11 -C14 )環烷基、1-雙環[3.3.1]壬基、2-雙環[3.3.1]壬基、3-雙環[3.3.1]壬基或-(C10 -C14 )雙環烷基。
在另一具體例中，每個R5 係獨立選自-H、-(C1 -C3 )烷基、-C(鹵基)3 或-鹵基。
在另一具體例中，每個R5 係獨立選自-H、-CH3 、-CF3 或-F。
在另一具體例中，每個R5 為-H，亦即經取代-喹噁 啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IA)化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中R1 、R2 、a及b係如上述式(I)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，a係選自0或1之整數。
在另一具體例中，R2 為-鹵基。
在另一具體例中，R2 為-F。
在另一具體例中，a為0。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的內-或外-構型。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的內-構型。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋 聯哌啶之橋的外-構型。
在另一具體例中，R1 為-(C9 -C12 )環烷基或-(C9 -C12 )雙環烷基。
在另一具體例中，R1 為-(C9 -C12 )雙環烷基。
在另一具體例中，R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的內-或外-構型。
在另一具體例中，R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的內-構型。
在另一具體例中，R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的外-構型。
在另一具體例中，R1 為：
在另一具體例中，R1 為-(C9 -C12 )環烷基。
在另一具體例中，R1 為-環十一烷基。
在另一具體例中，b為0，例如其中每個R5 為-H，經橋聯哌啶為下式之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物：
在另一具體例中，b為1，例如其中每個R5 為-H，經橋聯哌啶為下式之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物：
在另一具體例中，式(IA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IB)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 其中R1 、R2 及a係如上述式(I)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，式(IA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IB1)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -)橋的內-構型之式(IB)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，式(IA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IB2)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -)橋的外-構型之式(IB)之經取代-喹噁啉- 型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，式(IA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IC)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 其中R1 、R2 及a係如上述式(I)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，式(IA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IC1)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -CH2 -)橋的內-構型之式(IC)之經取代-喹 噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，式(IA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IC2)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -CH2 -)橋的外-構型之式(IC)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，醫藥上可接受之衍生物為水合物。
在另一具體例中，醫藥上可接受之衍生物為醫藥上可接受之鹽。
在另一具體例中，醫藥上可接受之鹽為對-甲苯磺酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。
在另一具體例中，醫藥上可接受之鹽為對-甲苯磺酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
在另一具體例中，醫藥上可接受之鹽為對-甲苯磺酸鹽。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物不為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物不為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物不為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物不為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物不為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物不為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物不為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物不為：4-(9-雙環[3.3.1]壬-1-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(9-環癸基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(9-環壬基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(9-(雙環[3.3.1]壬-9-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(8-環癸基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(8-(雙環[3.3.1]壬-9-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(8-環壬基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物不為：4-((內)-9-(雙環[3.3.1]壬-1-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-((內)-9-環癸基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-((內)-9-環壬基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-((內)-9-((外)-雙環[3.3.1]壬-9-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-((內)-8-環癸基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-((內)-8-((外)-雙環[3.3.1]壬-9-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-((內)-8-環壬基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸。
4.2式(I’)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物 如上所述，本發明包含式(I’)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中R1 、R2 、R5 、a及b係如上述式(I’)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，每個R5 係獨立選自-H、-(C1 -C3 )烷基、-C(鹵基)3 或-鹵基。
在另一具體例中，每個R5 係獨立選自-H、-CH3 、-CF3 或-F。
在另一具體例中，每個R5 為-H，亦即經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(I’A)化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中R1 、R2 、a及b係如上述式(I’)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，a係選自0或1之整數。
在另一具體例中，R2 為-鹵基。
在另一具體例中，R2 為-F。
在另一具體例中，a為0。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的內-或外-構型。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的內-構型。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的外-構型。
在另一具體例中，R1 為-(C9 -C12 )環烷基或-(C9 -C12 )雙環烷基。
在另一具體例中，R1 為-(C9 -C12 )雙環烷基。
在另一具體例中，R1 為雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，R1 為1-雙環[3.3.1]壬基、2-雙環[3.3.1]壬基或3-雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的內- 或外-構型。
在另一具體例中，R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的內-構型。
在另一具體例中，R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的外-構型。
在另一具體例中，有三個獨立選擇之R3 基團。
在另一具體例中，有兩個獨立選擇之R3 基團。
在另一具體例中，有一個R3 基團。
在另一具體例中，每個R3 基團為甲基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-(C1 -C4 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基及-(C3 -C6 )環烷基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-(C1 -C4 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基及-(C3 -C6 )環烷基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-(C1 -C4 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基或-(C3 -C6 )環烷基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-(C1 -C4 )烷基、-(C2 -C6 )烯基及-(C2 -C6 )炔基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-(C1 -C4 )烷基、-(C2 -C6 )烯基及-(C2 -C6 )炔基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-(C1 -C4 )烷基、-(C2 -C6 )烯基或-(C2 -C6 )炔基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-(C1 -C4 )烷基及-(C3 -C6 )環烷基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-(C1 -C4 )烷基及-(C3 -C6 )環烷基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-(C1 -C4 )烷基或-(C3 -C6 )環烷基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-環丙基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-異丁基、-第三丁基、-環丙基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-異丁基、-第三丁基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-第三丁基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第 二丁基、-異丁基及-第三丁基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-異丁基及-第三丁基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-異丙基、-異丁基及-第三丁基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基及-乙基。
在另一具體例中，有三個R3 基團，每個為-甲基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-環丙基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有三個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-環丙基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-異丁基、-第三丁基、-環丙基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-異丁基、-第三丁基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-第三丁基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第二丁基、-異丁基及-第三丁基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-異丁基及-第三丁基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基、-乙基、-異丙基、-異丁基及-第三丁基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-甲基及-乙基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團，每個為-甲基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-環丙基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有兩個R3 基團且每個R3 基團係獨立選自-環丁基、-環戊基及-環己基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第二丁基、-異丁基、-第三丁基、-環丙基、-環丁基、-環戊基或-環己基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-異丁基、-第三丁基、-環丙基、-環丁基、-環戊基或-環己基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-異丁基、-第三丁基、-環丁基、-環戊基或-環己基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-甲基、-乙基、-第三丁基、-環丁基、-環戊基或-環己基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第二丁基、-異丁基或-第三丁基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-異丁基或-第三丁基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-甲基、-乙基、-異丙基、-異丁基或-第三丁基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-環丙基、-環丁基、-環戊基或-環己基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-環丁基、-環戊基或-環己基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-乙基。
在另一具體例中，有一個R3 基團，其為-甲基。
在另一具體例中，附接於經橋聯哌啶之氮原子的R1 基團之碳原子未被R3 基團取代。
在另一具體例中，R1 與R3 一起為：
在另一具體例中，R1 與R3 一起為：
在另一具體例中，R1 與R3 一起為：
在另一具體例中，R1 與R3 一起為：
在另一具體例中，R1 與R3 一起為：
在另一具體例中，R1 為-(C9 -C12 )環烷基。
在另一具體例中，R1 為-環十一烷基。
在另一具體例中，b為0，例如其中每個R5 為-H，經橋聯哌啶為下式的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物：
在另一具體例中，b為1，例如其中每個R5 為-H，經橋聯哌啶為下式的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物：
在另一具體例中，式(I’A)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(I’B)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 其中R1 、R2 及a係如上述式(I’)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，式(I’A)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(I’B1)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -)橋的內-構型之式(I’B)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，式(I’A)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(I’B2)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -)橋的外-構型之式(I’B)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，式(I’A)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(I’C)之經取代-喹噁啉-型之經橋 聯-哌啶化合物： 其中R1 、R2 及a係如上述式(I’)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，式(I’A)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(I’C1)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -CH2 -)橋的內-構型之式(I’C)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，式(I’A)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(I’C2)之經取代-喹噁啉-型之經橋 聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -CH2 -)橋的外-構型之式(I’C)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為： 或其醫藥上可接受之衍生物。
在另一具體例中，醫藥上可接受之衍生物為水合物。
在另一具體例中，醫藥上可接受之衍生物為醫藥上可接受之鹽。
在另一具體例中，醫藥上可接受之鹽為對-甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。
在另一具體例中，醫藥上可接受之鹽為對-甲苯磺酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
在另一具體例中，醫藥上可接受之鹽為對-甲苯磺酸鹽。
4.3式(II)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物
如上所述，本發明包含式(II)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中R1 、R2 、R5 及b係如上述式(I)或(I’)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，每個R5 係獨立選自-H、-(C1 -C3 )烷基、-C(鹵基)3 或-鹵基。
在另一具體例中，每個R5 係獨立選自-H、-CH3 、-CF3 或-F。
在另一具體例中，每個R5 為-H，亦即經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IIA)化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中R1 、R2 及b係如上述式(II)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，R2 為-鹵基。
在另一具體例中，R2 為-F。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的內-或外-構型。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的內-構型。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的外-構型。
在另一具體例中，R1 為-(C9 -C12 )環烷基或-(C9 -C12 )雙環烷基。
在另一具體例中，R1 為-(C9 -C12 )雙環烷基。
在另一具體例中，R1 為雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，R1 為1-雙環[3.3.1]壬基、2-雙環[3.3.1]壬基或3-雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，R1 不為9-雙環[3.3.1]壬基。
在另一具體例中，R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的內-或外-構型。
在另一具體例中，R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的內-構型。
在另一具體例中，R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的外-構型。
在另一具體例中，R1 為：
在另一具體例中，R1 為-(C9 -C12 )環烷基。
在另一具體例中，R1 為-環十一烷基。
在另一具體例中，b為0，例如其中每個R5 為-H，經橋聯哌啶為下式之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物：
在另一具體例中，b為1，例如其中每個R5 為-H，經橋聯哌啶為下式之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物：
在另一具體例中，式(IIA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IIB)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 其中R1 及R2 係如上述式(II)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，式(IIA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IIB1)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -)橋的內-構型之式(IIB)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，式(IIA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IIB2)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -)橋的外-構型之式(IIB)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，式(IIA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IIC)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 其中R1 及R2 係如上述式(II)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之定義。
在另一具體例中，式(IIA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IIC1)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -CH2 -)橋的內-構型之式(IIC)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，式(IIA)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為式(IIC2)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物： 亦即其中與苯並稠合之6-員含氮環具有關於經橋聯哌啶之(-CH2 -CH2 -CH2 -)橋的外-構型之式(IIC)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
在另一具體例中，醫藥上可接受之衍生物為水合物。
在另一具體例中，醫藥上可接受之衍生物為醫藥上可接受之鹽。
在另一具體例中，醫藥上可接受之鹽為對-甲苯磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或鹽酸鹽。
在另一具體例中，醫藥上可接受之鹽為對-甲苯磺酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
在另一具體例中，醫藥上可接受之鹽為對-甲苯磺酸鹽。
4.4定義
當術語與經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物結合使用時，則本文所使用的術語具有下列意義：
〝-(C1 -C4 )烷基〞意謂具有從1至4個碳原子之直鏈或支鏈非環狀烴。代表性直鏈-(C1 -C4 )烷基包括-甲基 、-乙基、-正丙基及-正丁基。代表性支鏈-(C1 -C4 )烷基包括-異丙基、-第二丁基、-異丁基及-第三丁基。
〝-(C1 -C3 )烷基〞意謂具有從1至3個碳原子之直鏈或支鏈非環狀烴。代表性直鏈-(C1 -C3 )烷基包括-甲基、-乙基及-正丙基。代表性支鏈-(C1 -C3 )烷基包括-異丙基。
〝-(C2 -C6 )烯基〞意謂具有從2至6個碳原子及包括至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈非環狀烴。代表性直鏈及支鏈(-C2 -C6 )烯基包括-乙烯基、烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基及類似物。
〝-(C2 -C6 )炔基〞意謂具有從2至6個碳原子及包括至少一個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈非環狀烴。代表性直鏈及支鏈(C2 -C6 )炔基包括-乙炔基、丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、2-己炔基、-5-己炔基及類似物。
〝-(C9 -C14 )環烷基〞意謂具有從9至14個碳原子之飽和單環狀烴。代表性(C9 -C14 )環烷基為-環壬基、-環癸基、-環十一烷基、-環十二烷基、-環十三烷基及-環十四烷基。
〝-(C11 -C14 )環烷基〞意謂具有從11至14個碳原子之飽和單環狀烴。代表性(C11 -C14 )環烷基為-環十一 烷基、-環十二烷基、-環十三烷基及-環十四烷基。
〝-(C9 -C12 )環烷基〞意謂具有從9至12個碳原子之飽和單環狀烴。代表性(C9 -C12 )環烷基為-環壬基、-環癸基、-環十一烷基及-環十二烷基。
〝-(C3 -C6 )環烷基〞意謂具有從3至6個碳原子之飽和單環狀烴。代表性(C3 -C6 )環烷基為-環丙基、-環丁基、-環戊基及-環己基。
〝-(C9 -C14 )雙環烷基〞意謂具有從9至14個碳原子及至少一個飽和環狀烷基環之雙環狀烴環系統。代表性-(C9 -C14 )雙環烷基為-二氫茚基、-雙環[3.3.1]壬基(諸如-1-雙環[3.3.1]壬基、-2-雙環[3.3.1]壬基、-3-雙環[3.3.1]壬基和-9-雙環[3.3.1]壬基)、-雙環[4.2.1]壬基、-1,2,3,4-四氫萘基、-5,6,7,8-四氫萘基、-全氫萘基、-雙環[3.3.2]癸基、-雙環[4.2.2]癸基、-雙環[4.3.1]癸基、-雙環[3.3.3]十一烷基、-雙環[4.3.2]十一烷基、-雙環[6.2.1]十一烷基、-雙環[4.3.3]十二烷基、-雙環[6.3.1]十二烷基、-雙環[6.3.1]十二-8,10-二烯基、-雙環[7.3.1]十三烷基、-雙環[7.2.2]十三烷基、-雙環[7.2.2]十三-1(11),9-二烯基、-雙環[9.1.1]十三烷基、-雙環[8.2.1]十三烷基、-雙環[7.3.2]十四烷基、-雙環[8.3.1]十四烷基及類似物。
〝-(C9 -C12 )雙環烷基〞意謂具有從9至12個碳原子及至少一個飽和環狀烷基環之雙環狀烴環系統。代表性-(C9 -C12 )雙環烷基為-二氫茚基、-雙環[3.3.1]壬基(諸如-1-雙環[3.3.1]壬基、-2-雙環[3.3.1]壬基、-3-雙環 [3.3.1]壬基和-9-雙環[3.3.1]壬基)、-雙環[4.2.1]壬基、-1,2,3,4-四氫萘基、-5,6,7,8-四氫萘基、-全氫萘基、-雙環[3.3.2]癸基、-雙環[4.2.2]癸基、-雙環[4.3.1]癸基、-雙環[3.3.3]十一烷基、-雙環[4.3.2]十一烷基、-雙環[6.2.1]十一烷基、-雙環[4.3.3]十二烷基、-雙環[6.3.1]十二烷基、-雙環[6.3.1]十二-8,10-二烯基及類似物。
〝-(C10 -C14 )雙環烷基〞意謂具有從10至14個碳原子及至少一個飽和環狀烷基環之雙環狀烴環系統。代表性-(C10 -C14 )雙環烷基為-1,2,3,4-四氫萘基、-5,6,7,8-四氫萘基、-全氫萘基、-雙環[3.3.2]癸基、-雙環[4.2.2]癸基、-雙環[4.3.1]癸基、-雙環[3.3.3]十一烷基、-雙環[4.3.2]十一烷基、-雙環[6.2.1]十一烷基、-雙環[4.3.3]十二烷基、-雙環[6.3.1]十二烷基、-雙環[6.3.1]十二-8,10-二烯基、-雙環[7.3.1]十三烷基、-雙環[7.2.2]十三烷基、-雙環[7.2.2]十三-1(11),9-二烯基、-雙環[9.1.1]十三烷基、-雙環[8.2.1]十三烷基、-雙環[7.3.2]十四烷基、-雙環[8.3.1]十四烷基及類似物。
〝-C(鹵基)3 〞意謂其中甲基的每個氫原子已被鹵素替換的甲基。代表性-C(鹵基)3 包括-CF3 、-CCl3 、-CBr3 及-CI3 。
〝鹵素〞或〝鹵基〞意謂-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所使用之〝酮基〞、〝=O〞及類似物意謂與碳或另一元素雙鍵結之氧原子。
如本文所使用之〝(C2 -C3 )橋〞意謂與哌啶環的位 置2及6上之碳原子接合的含2或3個碳原子之烴鏈；簡化起見，在一些本文的結構中，A及B係以A-B一起形成(C2 -C3 )橋為共識作為哌啶環的取代基予以例證。本發明的舉例化合物包括那些具有接合在哌啶環的位置2及6的未經取代之(C2 )橋，亦即-CH2 -CH2 -(A-B一起形成未經取代之(C2 )橋)及接合在哌啶環的位置2及6的未經取代之(C3 )橋，亦即-CH2 -CH2 -CH2 -(A-B一起形成未經取代之(C3 )橋)的化合物。其中A-B可一起形成(C2 -C3 )橋的化合物實例包括包含下列環系統的化合物：8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷及9-氮雜-雙環[3.3.1]壬烷。
在包含雙環[3.3.1]壬基作為R1 的本發明化合物中，雙環[3.3.1]壬基可以下列方式附接於經橋聯哌啶之氮原子：
在本發明化合物中，舉例之內橋等於。在此等內-化合物中，化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分，亦即： 具有關於經橋聯哌啶之橋的內-構型。
在本發明化合物中，舉例之外橋等於。在此等外-化合物中，化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的外-構型。
在其中-R1 基團包含雙環基團的本發明化合物中，雙 環基團可具有兩種位向。例如，關於直接附接於哌啶環氮之為-(C9 -C14 )雙環烷基的-R1 基團(例如雙環[3.3.1]壬基)有可能具有下列位向：內：或；或外：或。
在此等內-化合物類中，化合物的-R1 基團具有關於經橋聯哌啶之橋的內-構型。在此等外-化合物類中，化合物的-R1 基團具有關於經橋聯哌啶之橋的外-構型。
當第一基團被〝一或多個〞第二基團〝取代〞時，則第一基團的一或多個氫原子以對應數量之第二基團替換。當第二基團的數量為2或更多時，則每個第二基團可相同或不同。
在一個具體例中，第一基團被至多三個第二基團取代。
在另一具體例中，第一基團被一或兩個第二基團取代。
在另一具體例中，第一基團被僅一個第二基團取代。
術語〝動物〞包括(但不限於此)人類或非人類動物，諸如寵物或家畜，例如牛、猴子、狒狒、黑猩猩、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子或天竺鼠。
如本文所使用之詞句〝醫藥上可接受之衍生物〞包括本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的例如任何醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、前藥、放射標記物、立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、其他立體異構物形式、外消旋性混合物、幾何異構物及/或互變異構物。在一個具體例中，醫藥上可接受之衍生物為本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的例如醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、放射標記物、立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、其他立體異構物形式、外消旋性混合物、幾何異構物及/或互變異構物。在另一具體例中，醫藥上可接受之衍生物為本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的例如醫藥上可接受之鹽。
如本文所使用之詞句〝醫藥上可接受之鹽〞為可從經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物製備的任何醫藥上可接受之鹽，包括從經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的酸及鹼性官能基(諸如氮基團)所形成之鹽。例證性鹽類包括(但不限於此)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳 酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、雙酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘酸鹽))。術語〝醫藥上可接受之鹽〞亦包括從具有酸性官能基(諸如羧酸官能基)及醫藥上可接受之無機或有機鹼的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物所製備之鹽。適合的鹼包括(但不限於此)鹼金屬(諸如鈉、鉀、銫和鋰)氫氧化物；鹼土金屬(諸如鈣和鎂)氫氧化物；其他金屬(諸如鋁和鋅)氫氧化物；銨與有機胺(諸如未經取代或經羥基取代之單-、二-或三烷基胺)；二環己胺；三丁胺；吡啶；甲吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；單-、雙-或參-(2-羥基-(C1 -C3 )烷胺)(諸如單-、雙-或參-(2-羥乙基)胺)、2-羥基-第三丁胺或參-(羥甲基)甲胺、N,N-二-[(C1 -C3 )烷基]-N-(羥基-(C1 -C3 )烷基)-胺(諸如N,N-二甲基-N-(2-羥乙基)胺)或參-(2-羥乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；及胺基酸(諸如精胺酸、離胺酸及類似物)。熟習本技藝者應理解例如經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的酸加成鹽類可藉由化合物與適當的酸經由各種已知的方法反應而製備。
在本文所揭示之本發明亦意謂包含經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物的所有溶劑合物。〝溶劑合物〞 為本技藝中已知且被認為是經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物與溶劑分子的組合、物理締合及/或溶劑化作用，例如當溶劑分子：經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物之分子比為2：1、1：1或1：2時，則分別為二溶劑合物、單溶劑合物或半溶劑合物。此物理締結作用包含不同程度的離子及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些實例中，可將溶劑合物分離，例如當一或多種溶劑分子併入結晶固體的晶格中時。因此，如本文所使用之〝溶劑合物〞包含溶液相及可分離溶劑合物二者。本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可以具有醫藥上可接受之溶劑(諸如水、甲醇、乙醇及類似物)的溶劑化形式存在，且意欲以本發明包括溶劑化及非溶劑化經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物形式二者。當〝水合物〞關於特殊的溶劑化物亞群時，亦即其中溶劑分子為水，則水合物包括在本發明的溶劑合物範圍內。溶劑合物的製備作用為本技藝中已知。例如，M.Caira等人之J.Pharmaceut.Sci.,93(3)：601-611(2004)敘述具有乙酸乙酯及水之氟康唑(fluconazole)的溶劑合物製備作用。類似的溶劑合物、半溶劑合物、水合物及類似物製備作用由E.C.van Tonder等人之AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1)：Article 12(2004)及A.L.Bingham等人之Chem.Commun.,603-604(2001)敘述。典型的非限制性方法包含將經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物在大於約20℃至約25℃之溫度下溶解在所欲量之所欲溶劑(有機、水或其混合物)中，將溶液以 足以形成晶體的速度冷卻及將晶體以已知的方法單離，例如以過濾。可使用分析技術(例如，紅外線光譜法)顯示在溶劑合物晶體中的溶劑存在。
在本文所揭示之本發明亦意謂包含經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物的所有前藥。〝前藥〞為本技藝中已知且被認為是任何共價鍵結之載體，同時就其本身不必具有任何醫藥活性，其在活體內釋出活性親體藥物。通常此等前藥為式(I)、式(I’)或式(II)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的官能性衍生物，其可輕易於活體內轉化，例如藉由代謝成為所需之式(I)、式(I’)或式(II)之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。適合的前藥衍生物的選擇及製備之習知程序係敘述在例如H.Bundgaard編輯之Design of Prodrugs,Elsevier(1985)；K.Widder等人編輯之“Drug and Enzyme Targeting,Part A”,Vol.112 in Methods in Enzymology,Academic Press(1985)；P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard編輯之Bundgaard之“Design and Application of Prodrugs”,Chapter 5(pp.113-191)in A Textbook of Drug Design and Development,Harwood Academic Publishers(1991)；Bundgaard等人之Adv.Drug Delivery Revs.8：1-38(1992)；Bundgaard等人之J.Pharmaceut.Sci.77：285(1988)；及Kakeya等人之Chem.Pharm.Bull.32：692(1984)中。
另外，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的一或多個氫、碳或其他原子可被氫、碳或其他原子之同位素替 換。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的此〝放射標記物〞、〝放射標記形式〞及類似物(每個皆包含於本發明中)可用作代謝藥物動力學研究及結合檢定法中的研究及/或診斷工具。可併入本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如分別為2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。經同位素標記之本發明化合物可藉由本技藝中已知的方法製備。例如，式I之氚化化合物可藉由將氚引入特定的式I化合物中而製備，例如藉由與氚之催化脫鹵化反應。此方法可包括將式(I)、式(I’)或式(II)化合物的經鹵素適當取代之前驅物與氚氣在適合的催化劑(例如，Pd/C)存在下及在鹼存在或不存在下反應。其他適合於製備氚化化合物的方法可見於Filer之Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987)中。經14 C標記之化合物可藉由使用具有14 C碳之起始材料而製備。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可含有一或多個不對稱中心且可因此得到鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物形式。本發明亦意謂包含所有此等可能的形式，以及其外消旋及分解形式或其任何混合物。當經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何對稱中心時，除非另外說明，否則意欲包括所有的〝幾何異構物〞，例如E及Z幾何異構物二者。意欲以所有的 〝互變異構物〞，例如酮-烯醇、醯胺-醯胺酸、內醯胺-內醯亞胺、烯胺-亞胺、胺-亞胺及烯胺-烯亞胺互變異構物亦包含於本發明中。
如本文所使用之術語〝立體異構物〞、〝異體異構物形絘〞及類似物為個別分子的所有異構物之統稱術語，差異僅在於彼之原子在空間中不同的位向。該術語包括鏡像異構物及具有一個以上不互為鏡像的手性中心之化合物的異構物(〝非鏡像異構物〞)。
術語〝手性中心〞係指附接於4個不同基團的碳原子。
術語〝鏡像異構物〞或〝鏡像異構〞係指無法重疊在其鏡像上且因此具有光學活性之分子，其中鏡像異構物係於一個方向旋轉偏極光平面，而其鏡像係於相反方向旋轉偏極光平面。
術語〝外消旋〞係指等分之鏡像異構物的混合物，其不具光學活性。
術語〝分解〞係指分離或濃縮或清除分子的二種鏡像異構形式中之一。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的光學異構物可藉由已知的技術獲得，諸如手性層析術或從光學活性酸或鹼形成非鏡像異構性鹽類。
當與經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物結合使用時，則詞句〝有效量〞意謂有效：(a)治療或預防症狀；(b)以偵測方式抑制在細胞中的ORL-1受體功能；或 (c)以偵測方式活化在細胞中的ORL-1受體功能之量。
當與第二治療劑結合使用時，則詞句〝有效量〞意謂提供治療劑的治療效果之量。
如本文所使用關於ORL-1受體之術語〝調節(modulate)〞、〝調節(modulating)〞及類似術語意謂從(i)抑制或活化受體，或(ii)直接或間接影響正常的受體活性調理作用來介導在動物中的藥效反應(例如，止痛)。調節受體活性的化合物包括促效劑、部分促效劑、拮抗劑、混合型促效劑/拮抗劑、混合型部分促效劑/拮抗劑及直接或間接影響受體活性調理作用之化合物。
如本文所使用與受體結合且模擬內源性配體之調理效應的化合物被定義為〝促效劑〞。如本文所使用與受體結合且僅部分有效作為促效劑的化合物被定義為〝部分促效劑〞。如本文所使用與受體結合但是不產生調理效應，反而卻阻擋另一劑與受體結合的化合物被定義為〝拮抗劑〞。(參閱Ross and Kenakin之Pharmacodynamics：Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect,Chapter 2 in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 31-32(J.G.Hardman,L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman編輯之第10版，2001))。
術語〝MeOH〞意謂甲醇，亦即甲基醇。
術語〝EtOH〞意謂乙醇，亦即乙基醇。
術語〝Et2 O〞意謂二乙醚，亦即乙氧基乙烷。
術語〝THF〞意謂四氫呋喃。
術語〝DMF〞意謂N,N-二甲基甲醯胺。
術語〝DCM〞意謂二氯甲烷(methylene chloride)，亦即二氯甲烷(dichlormethane)或CH2 Cl2 。
術語〝DCE〞意謂二氯乙烷，亦即1,1-二氯乙烷。
術語〝EtOAc〞意謂乙酸乙酯。
術語〝MeCN〞意謂乙腈。
術語〝DME〞意謂二甲氧基乙烷，亦即1,2-二甲氧基乙烷。
術語〝DMSO〞意謂二甲亞碸，亦即甲基亞磺醯基甲烷。
術語〝AcOH〞意謂乙酸。
術語〝TEA〞意謂三乙胺。
術語〝NaH〞意謂氫化鈉。
術語〝TsOH〞意謂對-甲苯磺酸，亦即甲苯-4-磺酸。
術語〝DPPA〞意謂磷疊氮酸(phosphorazidate)二苯酯，亦即二苯基磷醯基疊氮化物。
術語〝TFA〞意謂三氟乙酸，亦即2,2,2-三氟乙酸。
術語〝TFAA〞意謂三氟乙酸酐，亦即2,2,2-三氟乙酸酐。
術語〝Bn〞意謂苯甲基，亦即
術語〝BOC〞意謂第三丁氧基羰基，亦即
術語〝CBZ〞意謂苯甲氧基羰基，亦即
術語〝IBD〞意謂發炎性腸道疾病。
術語〝IBS〞意謂躁性大腸徵候群。
術語〝ALS〞意謂肌萎縮性脊髓側索硬化症。
詞句〝治療(treatment of)〞、〝治療(treating)〞及類似詞句包括改善或終止症狀或其徵候。在一個具體例中，治療包括抑制，例如降低症狀或其徵候發作的總頻率。
詞句〝預防(prevention of)〞、〝預防(preventing)〞及類似詞句包括避免症狀或其徵候的初始。
〝病症〞包括(但不限於此)上述定義之症狀。
4.5用於製備經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物之 方法
本發明關於製備經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物及/或其醫藥上可接受之衍生物之方法，諸如下述合成流程中所例證。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物可使用習知的有機合成法按本發明製備，且包括在下述流程中所示之下列例證方法，其中R1 、R2 及a係如上述所定義，A及B係如關於(C2 -C3 )橋所定義，L為鹵素脫離基，諸如Br或I，L’為F或Cl，而R為-(C1 -C4 )烷基或-CF3 。
在流程A及其他流程中，〝Lit 1〞係指在發表案D.A.Tortolini and M.A.Poss之Org.Lett.1：1261(1999)及/或Euro-Celtique S.A.之國際PCT發表案第WO 2005/075459 A1中所述之程序，而〝Lit 2〞係指在 Goehring等人之美國專利第6,635,653號中所述之程序。
式A1及A2化合物為市售商品或可以本技藝中已知的方法製備。
結構A1之哌錠鹽可與一級胺在適合的溶劑中(諸如EtOH)在回流條件下在鹼(諸如K2 CO3 )存在下反應，如文獻〝Lit 1〞中所述，以提供1-(經取代)經橋聯哌啶-4-酮化合物A3。如文獻〝Lit 2〞中所述，化合物A3亦可藉由結構A2之經橋聯哌啶-4-酮與烷基溴或烷基碘在適合的溶劑中(諸如DMF、MeCN或DMSO)在無機鹼(諸如K2 CO3 )或有機鹼(諸如二異丙基乙胺)存在下的烷基化反應而製備。如文獻〝Lit 2〞中所述，化合物A3亦可藉由化合物A2以醛或酮分別使用三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉在適合的溶劑中(諸如DCM或MeOH)的還原胺基化反應而製備。化合物A3接著可以經取代或未經取代之1,2-苯二胺分別使用三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉在適合的溶劑中(諸如DCM或MeOH)還原胺基化，以提供化合物A4，如文獻〝Lit 2〞中所述。
可將化合物A4及2-酮基丙二酸二乙酯溶解在具有高沸點的溶劑中(諸如甲苯或二甲苯)中且在以共沸移除水的回流條件下加熱，以提供化合物F1。化合物F1可藉由以鹼(諸如水性NaOH)，在適當條件下的溶劑中(諸如MeOH或EtOH)在從約0℃至約25℃之溫度下處理而水解成羧酸F2。在水解完成時，將反應混合物以例如稀釋的HCl中和，以提供化合物F2。
在流程H及其他流程中，〝Lit 8〞係指M.Allegretti等人之“A Modified Palladium Catalyzed Reductive Amination Procedure”,Tetrahedron Let.,58：5669-5674(2002)，而〝Lit 9〞係指A.H.Lewin等人之“Molecular Features Associated with Polyamine Modulation of NMDA Receptors”,J.Med.Chem.41：988-995(1998)。
其中取代基A與B一起形成橋(例如，兩個碳之橋)的式H1化合物為市售商品或可以本技藝中已知的方法製備。
當取代基A與B一起形成橋(例如，兩個碳之橋)時，則化合物H1可在還原胺基化條件下使用例如甲酸銨及貴金屬觸媒(例如鈀/碳)在溶劑中(諸如EtOH或MeOH)中轉化成化合物H2，〝內〞異構物，如文獻〝Lit 8〞中所述。同樣地，當取代基A與B一起形成橋(例如，兩個碳之橋)時，則化合物H1可與水性羥胺在溶劑中(諸如己烷)反應，以形成中間物羥胺，其可藉由在具有高沸點的溶劑中(諸如甲苯)在Dean-stark條件下的水解反應而轉化成其肟。肟中間物可藉由使用例如鈉在丙醇中的還原反應而轉化成化合物H3，〝外〞異構物，如文獻〝Lit 9〞中所述。
在流程I及其他流程中，〝Lit 4〞係指P.N.Rylander之Hydrogenation Methods,Academic Press,104-116(1994)文獻，其提供有效還原硝基之方法的評論，〝Lit 5〞係指在Porter之Organic Reactions,20：455-481(1973)文獻中所述之Zinin還原程序，而〝Lit 10〞係指由R.A.Olofson等人之J.Org.Chem.,49：2081-2082(1984)及R.A.Olofson等人之Tetrahedron Let., 18：1571(1977)中所述之程序。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物，諸如其中取代基A與B一起形成橋(例如，兩個碳之橋)的I6可如流程I中所述製備。化合物H2(〝內〞異構物)或H3(〝外〞異構物)(其中取代基A與B一起形成橋，例如兩個碳之橋)可藉由與經取代或未經取代之2-鹵基-1-硝苯(其中鹵基為氟化物或氯化物)及鹼(諸如K2 CO3 )在適合的溶劑中(諸如DMF或MeCN)在從約20℃至約100℃之溫度下反應而轉化成化合物I1。化合物I1可使用例如氯基甲酸1-氯甲酯在溶劑中(諸如1,2-二氯乙烷)，接著以MeOH處理而去甲基化，得到化合物I2，如〝Lit 10〞中所述。化合物I2可轉化成化合物I3(類似於流程A中的文獻〝Lit 2〞中所述之步驟)。化合物I3可藉由使用觸媒在氫氣下的氫化反應或藉由使用還原劑以類似於〝Lit 4〞及〝Lit 5〞中所述之步驟的化學方式而轉化成化合物I4。化合物I4可藉由與2-酮基丙二酸二乙酯在具有高沸點的溶劑中(諸如甲苯或二甲苯)在回流條件下反應而轉化成化合物I5。化合物I5可藉由使用鹼(諸如水性NaOH)在適合的溶劑中(諸如MeOH或EtOH)水解，接著使用酸(諸如稀釋的HCl)中和而轉化成羧酸衍生物I6。
化合物I4可如流程L中所示從化合物A1製備(類似於流程A中所述之步驟)。當化合物I4的取代基A及B形成橋(例如，兩個碳之橋)時，則兩種異構物(〝外〞及〝內〞)可以層析術分離且可單獨轉化成化合物(諸如F1，F2)及類似物，如先前之流程F中所述。
如流程N中所示，可包含R1 基團的化合物N1可以許多合成途徑製備。例如，考慮在T.Mosose and O.Muraoka之“Improved synthetic methods for bicyclo [3.3.1]nonan-3-one”,Chem.Pharmaceut.Bull.26(1)：288-295(1978)中所揭示之程序，化合物N2可與3-酮基丁酸乙酯及鹼(諸如乙醇鈉或第三丁醇鉀，其可隨意從金屬鈉 及對應之醇形成)在醇系溶劑中(諸如MeOH或EtOH)在回流下反應從約24小時至約48小時，以提供化合物N3。化合物N3可使用鹼(諸如NaOH或KOH)在溶劑(諸如MeOH或EtOH)及水中在從約70℃至約100℃之溫度下經從約4小時至約6小時轉化成化合物N4。化合物N4可與三溴化磷在非極性溶劑中(諸如DCM、1,2-二氯乙烷或CHCl3 )在從約0℃至約25℃之溫度下反應，以提供化合物N5，其可立即與Raney鎳及二異丙胺在溶劑中(諸如THF或DME)在氫氣下反應，以提供化合物N6。
隨後化合物N6可與羥胺或其鹽及鹼(諸如乙酸鈉)在溶劑中(諸如EtOH)反應，以提供化合物N7(如在流程N中以〝(A)〞所示)。或者，化合物N7可使用羥胺水溶液及弱酸(諸如乙酸)在溶劑中(諸如THF、DME或1,4-二噁烷)而從化合物N6製備(如在流程N中以〝(B)〞所示)。化合物N7可使用鹼金屬(諸如鈉或鉀)及醇(諸如EtOH或異丙醇)在惰性溶劑中(諸如甲苯或二甲苯)在從約100℃至約130℃之溫度下轉化成化合物N1。
若必要時，考慮在H.K.Hall之J.Org.Chem.28：3213-3214(1963)中所提供之程序，化合物N6可從化合物N8，2,2’-(1,3-伸苯基)二乙酸製備。化合物N8可使用例如草醯氯、磺醯氯或硫酸在惰性溶劑中(諸如DCM)，接著以EtOH處理而轉化成二乙酯。酯化合物N9可溶解在溶劑中(諸如乙酸)且以觸媒(諸如鉑金屬 觸媒，例如氧化鉑)在從約1大氣壓至約10大氣壓之氫壓力下處理，以提供成為順式與反式異構物之混合物的化合物N10，以順式異構物佔優勢。化合物N10可溶解在溶劑中(諸如THF、DME或1,4-二噁烷)且與強鹼(諸如氫化鈉或第三丁醇鉀)在從約50℃至約100℃之溫度下反應，以提供化合物N11，其可使用強鹼(諸如NaOH或KOH)在溶劑中(諸如MeOH或EtOH)轉化成化合物N6。
或者，化合物N1可從化合物N12，金鋼烷-2-酮製備。化合物N12可藉由一種使用在J.A.Peters,J.M.Van Der Toorn and H.Van Bekkumm之Tetrahedron 31：2273-2281(1975)中所提供之程序的途徑而經由化合物N13及N14轉化成化合物N15。化合物N15可使用在T.Shioiri,K.Ninomiya,S.Yamada之“Diphenylphosphoryl azide a new convenient reagent for a modified Curtius rearrangement and for peptide synthesis”,J.Amer.Chem.Soc.94：6202-6205(1972)中所提供之Curtius重排而轉化成化合物N17，藉此使化合物N15與二苯基磷醯基疊氮化物及有機鹼(諸如三乙胺)在惰性溶劑中(諸如苯或甲苯)在約70℃之溫度下反應，以提供中間物異氰酸酯化合物N16，其在與苯甲醇反應時提供化合物N17。化合物N17可藉由使用觸媒(諸如鉑族金屬觸媒，例如鈀/木炭)在溶劑中(諸如MeOH或EtOH)在氫氣下的氫解反應而轉化成化合物N1。
若必要時，化合物N1可藉由如上述之合成中間物異氰酸酯化合物N16，接著其與鹼(諸如水性NaOH或水性KOH)在溶劑中(諸如THF)在從約-5℃至約0℃之溫度下反應而從化合物N15製備，以提供化合物N1，其可單離成其鹽酸鹽或二苯基磷酸鹽。
若必要時，化合物N18可藉由化合物N12與3-氯基苯並過酸(3-chlorobenzoperoxoic acid)在溶劑中(諸如CHCl3 或DCM)在約25℃之溫度下反應而從化合物N12製備(如流程N中以〝(C)所示〞)。或者，化合物N18可使用過碳酸鈉在作為溶劑及試劑的三氟乙酸中在從約25℃至約40℃之溫度下從化合物N12製備(如流程N中的〝(D)〞所示)。化合物N18可藉由使用鹼(諸如NaOH或KOH)在水及溶劑中(諸如MeOH、EtOH或2-甲氧基乙醇)在回流下從約24小時至約48小時而轉化成化合物N19。化合物N19可藉由使用例如對-甲苯磺酸或甲烷磺酸在溶劑中(諸如甲苯或二甲苯)的酸催化之脫氫反應而轉化成化合物N20。化合物N20可藉由使用觸媒(諸如鈀/木炭)在MeOH中的氫化反應，接著以NaOH或KOH在水中處理產物而轉化成化合物N15。
如流程O中所示，從化合物N1所形成之包含R1 基團的舉例之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可以許多合成途徑製備。僅以舉例為目的，雖然在流程O中所例證之產物為經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362，但是那些本技藝者應理解此流程當然沒有限制且可適用於製備其他的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物。例如，化合物N1、其鹽酸鹽或其二苯基磷酸鹽可與化合物O1，偽石榴鹼苯甲基溴鹽在溶劑(諸如EtOH)及水中及鹼(諸如K2 CO3 或Na2 CO3 )在從約25℃至約100℃之溫度下反應，以提供化合物O2。化合物O2可藉由以過量1,2-苯二胺及位阻還原劑(諸如參-(2-乙基己醯基)硼氫化鈉)在溶劑中(諸如DCM)在從約25℃至約40℃之溫度下處理而轉化成化合物O3。化合物O3可藉由與2-酮 基丙二酸二乙酯及乙酸在溶劑中(諸如甲苯或二甲苯)在從約80℃至約110℃之溫度下反應而轉化成化合物O4。化合物O4可使用鹼(諸如NaOH或KOH)在水及溶劑中(諸如MeOH、EtOH或THF)而轉化成舉例之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362。
或者，化合物O3可以如下的四個步驟程序而從化合物O2製備。可將化合物O2與羥胺鹽酸鹽在鹼中(諸如無機鹼，例如乙酸鈉，或有機鹼，例如吡啶)在溶劑中(諸如EtOH)反應，以提供肟化合物O5。化合物O5可藉由使用觸媒(諸如鉑族金屬觸媒，例如氧化鉑或鈀/木炭)在溶劑中(諸如乙酸)在從約1大氣壓至約5大氣壓之氫氣下以好的立體選擇性還原成內胺異構物化合物O6。化合物O6可藉由與1-鹵基-2-硝苯(諸如2-氟-硝苯或2-氯-硝苯)及鹼(諸如K2 CO3 或TEA)在溶劑中(諸如DMF、N-甲基吡咯烷酮、MeCN或1,4-二噁烷)在從約100℃至約110℃之溫度下反應而轉化成化合物O7。化合物O7可在氫化條件下使用觸媒(諸如Raney鎳、鈀/木炭或氧化鉑)在溶劑中(諸如MeOH或EtOH)轉化成化合物O3。
或者，如流程P中所示，從化合物N1所形成之包含R1 基團的舉例之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可以用於轉化化合物O2成為化合物O3的兩步驟，〝單鍋〞程序開始的方法製備。僅以舉例為目的，雖然在流程P中所例證之產物為經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362，但是那些本技藝者應理解此流程當然沒有限制且可適用於製備其他的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物。化合物O2可與從1.2至3.0當量過量之1,2-二苯胺及乙酸在溶劑中(諸如THF或DME(二甘醇二甲醚))反應，且中間物亞胺(包含C=N基團)可立即與還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)反應，以提供化合物O3。化合物O3可藉由與2-酮基丙二酸二乙酯及甲酸在溶劑中(諸如甲苯或二甲苯)在從約80℃至約110℃之溫度下反應而轉化成化合物O4。化合物O4可藉由與鹼(諸如NaOH或KOH)在水及共溶劑(諸如THF或DME)中反應而轉化成舉例之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物 。在反應完成之後，可加入過量在THF中的TsOH，以提供舉例之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362的甲苯磺酸鹽。
4.6經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物的治療用途
依照本發明，將經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物投予需要治療或預防症狀之動物中。
在一個具體例中，可使用有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物治療或預防任何藉由抑制ORL-1受體活性可治療或可預防之症狀。藉由抑制ORL-1受體活性可治療或可預防之症狀的實例包括(但不限於此)疼痛(CNS效應)、記憶障礙、肥胖症、便秘、抑鬱症、癡呆症及巴金森氏症。
在另一具體例中，可使用有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物治療或預防任何藉由活化ORL-1受體可治療或可預防之症狀。藉由活化ORL-1受體可治療或可預防之症狀的實例包括(但不限於此)疼痛(PNS效應)、焦慮症、咳嗽、腹瀉、血壓異常(經由血管擴張及經由利尿劑)、癲癇症、厭食症/惡病質、尿失禁及藥物濫用。
可使用經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物治療或預防急性或慢性疼痛。可使用經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物治療或預防的疼痛之實例包括(但不限於此)癌症疼痛、神經病性疼痛、產痛、心肌梗塞疼痛、胰 臟痛、絞痛、手術後疼痛、頭痛、肌肉痛、關節疼痛及與牙周病有關聯的疼痛(包括齒齦炎及牙周炎)。
亦可使用經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物治療或預防動物中與發炎或與發炎疾病有關聯的疼痛。此等疼痛可在身體組織發炎處引起，其可為局部發炎反應或全身發炎。例如，可使用經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物治療或預防與發炎疾病有關聯的疼痛，包括(但不限於此)器官移植排斥；由器官移植引起的再修復氧損傷(參閱Grupp等人之J.Mol,Cell Cardiol.31：297-303(1999))，包括(但不限於此)心臟、肺、肝或腎移植；慢性關節發炎疾病，包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎和與增加之骨再吸收有關聯的骨疾病；發炎性腸道疾病，包括迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏(Barrett’s)症候群和克隆氏(Crohn’s)病；發炎性肺疾病，諸如氣喘病、成人呼吸壓迫症候群和慢性阻塞性呼吸道疾病；發炎性眼部疾病，包括角膜失養症、沙眼、蟠尾線蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼內炎；慢性發炎性齒齦疾病，包括齒齦炎及牙周炎；結核病；癩病；發炎性腎疾病，包括尿毒症併發症、腎絲球腎炎和腎變性病；發炎性皮膚疾病，包括硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹；發炎性中樞神經系統疾病，包括神經系統的慢性脫髓鞘症、多發性硬化症、AIDS-相關之神經退化症及阿耳滋海默症、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、巴金森氏症、亨丁頓氏(Huntington’s)症、肌萎縮性脊髓側索硬化症和病毒或自體免疫性腦炎；自 體免疫性疾病，包括I型及II型糖尿病；糖尿病併發症，包括(但不限於此)糖尿病性白內障、青光眼、視網膜病變、腎病變(諸如微量白蛋白尿及漸進式糖尿病腎病變)、足部壞疽、動脈粥樣硬化性冠狀動脈疾病、末梢動脈疾病、非酮酸高甘胺酸血性-高滲透壓昏迷、足部潰瘍、關節問題和皮膚或黏膜併發症(諸如感染、脛點、念珠菌感染或糖尿病脂性漸進壞死)、免疫複合性血管炎和全身性紅斑性狼瘡(SLE)；發炎性心臟疾病，諸如心肌症、缺血性心臟疾病、高膽固醇症和動脈硬化症；以及可具有顯著的發炎成分的各種其他疾病，包括子癲前症、慢性肝衰竭、腦及脊髓創傷和癌症。亦可使用經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物治療或預防與發炎性疾病有關聯的疼痛，該發炎性可為例如全身性發炎，以革蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血性或過敏性休克或由反應促發炎細胞激素之癌症化療法所誘發之休克，例如與促發炎細胞激素有關聯的休克。此等休克可由例如作為癌症治療所投予之化療劑誘發。
亦可使用經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物治療或預防與神經損傷有關連的疼痛(亦即神經痛)。慢性神經痛為具有病因不明的異種性疾病。在慢性神經痛中的疼痛可由多重機制介導。此類型疼痛通常源自末梢或中樞神經組織的損傷。症候群包括與脊髓損傷、多發性硬化症、疱疹後神經痛、三叉神經痛、幻痛、灼痛及反射性交感神經性失養症和下背疼痛有關聯的疼痛。慢性疼痛與急性 疼痛不同，在於慢性神經痛病患遭受異常的疼痛感覺，可被敘述為自發性疼痛、連續表淺灼痛及/或深層酸痛。疼痛可由熱-、冷-及機械-痛覺過敏或由熱-、冷-或機械-觸摸痛所誘發。
慢性神經痛可由末梢感覺神經的損傷或感染所引起。其包括(但不限於此)來自末梢神經創傷、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、叢神經撕脫、神經瘤、肢切除及血管炎的疼痛。神經痛亦可由來自慢性酒精中毒、人類免疫缺乏病毒感染、甲狀腺低功能症、尿毒症或維它命缺乏症之神經損害所引起。中風(脊髓或腦)及脊髓損傷亦可誘發神經痛。癌症相關神經痛係由鄰近神精、腦或脊髓的腫瘤生長壓迫所引起。另外，癌症治療，包括化療法及照射療法可引起神經損傷。神經痛包括(但不限於此)由神經損傷所引起的疼痛，諸如糖尿病遭受的疼痛。
可使用經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物治療或預防偏頭痛，包括(但不限於此)沒有前兆的偏頭痛(〝一般型偏頭痛〞)、有前兆的偏頭痛(〝前兆型偏頭痛〞)、沒有頭痛的偏頭痛、基底動脈偏頭痛、家族遺傳性偏頭痛、偏頭痛腦梗塞及具有延長性前兆的偏頭痛。
根據本發明，一些經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物為ORL-1受體上的促效劑，一些經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物為ORL-1受體上的部分促效劑及一些經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物為ORL-1受體上的拮抗劑。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之 經橋聯-哌啶化合物為ORL-1受體上的促效劑及μ、κ及/或δ類鴉片受體上的促效劑，特別為μ類鴉片受體上。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為ORL-1受體上的部分促效劑及μ、κ及/或δ類鴉片受體上的促效劑，特別為μ類鴉片受體上。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為ORL-1受體上的拮抗劑及μ、κ及/或δ類鴉片受體上的促效劑，特別為μ類鴉片受體上。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為ORL-1受體上的促效劑及μ、κ及/或δ類鴉片受體上的拮抗劑，特別為μ類鴉片受體上。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為ORL-1受體上的部分促效劑及μ、κ及/或δ類鴉片受體上的拮抗劑；特別為μ類鴉片受體上。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為ORL-1受體上的拮抗劑及μ、κ及/或δ類鴉片受體上的拮抗劑；特別為μ類鴉片受體上。
本發明亦提供用於抑制細胞中的ORL-1受體功能之方法，其包含將能夠表現ORL-1受體之細胞與有效抑制細胞中的ORL-1受體功能之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物量接觸。此方法可適應於試管內使用，作為選擇有用於治療或預防動物中的症狀之化合物的檢定法一部分。或者，此方法可適應於活體內使用(亦即於動物中，諸如人類)，其係以動物中的細胞與有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物接觸。在一個具體例中，此 方法有用於治療或預防需要此等治療或預防之動物中的疼痛。在另一具體例中，此方法有用於治療或預防需要此等治療或預防之動物中的記憶障礙、肥胖症、便秘、抑鬱症、癡呆症或巴金森氏症。
本發明亦關於活化細胞中的ORL-1受體功能之方法，其包含將能夠表現ORL-1受體之細胞與有效活化細胞中的ORL-1受體功能之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物量接觸。此方法可適應於試管內使用，作為選擇有用於治療或預防疼痛、焦慮症、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇症、厭食症/惡病質、尿失禁或藥物濫用之化合物的檢定法一部分。或者，此方法可適應於活體內使用(亦即於動物中，諸如人類)，其係以動物中的細胞與有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物接觸。在一個具體例中，此方法有用於治療或預防需要此等治療或預防之動物中的疼痛。在另一具體例中，此方法有用於治療或預防需要此等治療或預防之動物中的焦慮症、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇症、厭食症/惡病質、尿失禁或藥物濫用。
包含能夠表現ORL-1受體之細胞的組織實例包括(但不限於此)腦、脊髓、輸精管及胃腸道組織。用於檢定表現ORL-1受體之細胞的方法為本技藝中已知；例如參閱Y.Shimohigashi等人之“Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociceptin,a naturally occurring nociceptive peptide”,J.Biol.Chem.271(39)：23642-23645(1996)；M.Narita等人 之“Identification of the G-protein coupled ORL1 receptor in the mouse spinal cord by[35 S]-GTP γ S binding and immunohistochemistry”,Brit.J.Pharmacol.128：1300-1306(1999)；G.Milligan之“Principles：Extending then utility of[35 S]-GTP γ S binding assays”,TIPS 14：110-112(2003)；及S.Lazareno之“Measurement of agonist-stimulated[35 S]-GTP γ S binding to cell membranes”,Methods in Molecular Biology Vol.106：231245(1999)。
4.7本發明的治療/預防投予及組成物
由於經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物的活性，故其可有利地用於人類及獸醫學藥劑中。如上所述，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物有用於治療或預防需要其之動物中的症狀。本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物可投予需要調節類鴉片及/或ORL-1受體的任何動物。
在投予動物時，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可以成為包含醫藥上可接受之載劑或賦形劑的組成物之組份投予。包含經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的本發明組成物可經口服投予。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物亦可以任何其他方便的途徑投予，例如以灌注或快速注射，經由上皮或黏膜皮膚內襯吸收(例如，經口服、直腸及腸黏膜等)，且可與第二治療活性劑一起投予。投予可為全身性或局部。已知各種輸送系統，例以微脂 粒、微顆粒、微膠囊、多重微粒、膠囊等包膠，且可用於投予經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。
投予方法包括(但不限於此)皮膚內、肌肉內、腹膜內、非經腸、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜上、口服、舌下、大腦內、陰道內、穿透皮膚、直腸、以吸入或局部，特別為耳、鼻、眼或皮膚。投予方法聽任於醫師的判斷。在大部分的例子中，以投藥造成經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物釋放於血流中。
在特殊的具體例中，可能希望以局部投予經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物。這可以例如藉由在手術期間的局部灌注、以局部施予(例如，在手術後結合創傷敷料)、以注射、以導管方式、以栓劑或灌腸劑方式或以植入劑方式達成，並不以此為限制方式，該植入劑為多孔、非多孔或凝膠狀材料，包括薄膜(諸如矽橡膠膜)或纖維。
在某些具體例中，可能希望將經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物以任何適合的途徑引入中樞神經系統或胃腸道中，包括以心室內、椎管內和硬膜上注射及以灌腸劑。心室內注射可以例如附接於儲存槽(諸如Ommaya儲存槽)的心室內導管促進。
肺部投予亦可藉由使用吸入器或噴霧器且與氣霧劑調配而使用，或經由灌注在氟碳或合成的肺表面活性劑中而使用。在某些具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可與慣例的結合劑及賦形劑(諸如三酸甘油酯)調 配成栓劑。
當本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物係經併入而以注射(例如，連續灌注或快速注射)的非經腸投予時，則非經腸投予之調配物可呈在油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液、乳液形式，且此等調配物可進一步包含醫藥上必要之添加劑，諸如一或多種安定劑、懸浮劑、分散劑及類似物。本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物亦可呈用於重組成可注射調配物的粉末形式。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可於媒劑中輸送，特別於微脂粒中(參閱Langer之Science 249：1527-1533(1990)；及Treat等人之Liposomes in th Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在還另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可以控管釋放系統或持續釋放系統輸送(參閱例如Goodson之“Dental Applications”(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release,Vol.2,Applications and Evaluation,R.S.Langer and D.L.Wise eds.,CRC Press(1984))。可使用在由Langer於Science 249：1527-1533(1990)之評論中所討論的其他控管-或持續-釋放系統。在一個具體例中，可使用泵浦(Langer之Science 249：1527-1533(1990)；Sefton之CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人之Surgery 88：507(1980)；及Saudek等人之N.Engl.J.Med.321：574(1989) )。在另一具體例中，可使用聚合物材料(參閱Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise eds.,1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.,1984)；Ranger and Peppas之J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等人之Science 228：190(1985)；During等人之Ann.Neurol.25：351(1989)；及Howard等人之J.Neurosurg.71：105(1989))。在還另一具體例中，控管-或持續-釋放系統可放置在經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的標靶附近，例如脊柱、腦或胃腸道，因此僅需要全身劑量的一部分。
本發明組成物可隨意地包含適量的醫藥上可接受之賦形劑，以提供動物適當投予的形式。此醫藥賦形劑可為稀釋劑、懸浮劑、溶解劑、結合劑、崩散劑、保存劑、著色劑、潤滑劑及類似物。醫藥賦形劑可為液體，諸如水或油，包括那些石油、動物、植物或合成來源，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及類似物。醫藥賦形劑可為食鹽水、阿拉伯膠、白明膠、澱粉糊、滑石、角蛋白、膠態矽石、尿素及類似物。另外，可使用輔助劑、安定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。在一個具體例中，當投予動物時，醫藥上可接受之賦形劑為無菌。當經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物係經靜脈內投予時，則水為特別有用的賦形劑。亦可使用食鹽水溶液及水性右旋糖及甘油溶液作為液體賦形劑，特別用於可注射溶液。適合的醫藥賦形 劑亦包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、白明膠、麥芽、稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、乾脫脂牛奶、甘油、丙二醇、水、乙醇及類似物。若必要時，本發明組成物亦可含有少量濕潤或乳化劑，或pH緩衝劑。可用於調配口服劑型的醫藥上可接受之載劑及賦形劑的特殊實例敘述於Handbook of Pharmaceutical Excipients,American Pharmaceutical Association(1986)。
本發明組成物可採溶液、懸浮液、乳液、片劑、藥丸、丸劑、膠囊、含液體膠囊、粉劑、持續釋放調配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、懸浮劑形式或任何適合使用的其他形式。在一個具體例中，組成物呈膠囊形式(參閱例如美國專利第5,698,155號)。適合的醫藥賦形劑的其他實例敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.,19th ed.1995)中，併入本文以供參考。
在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物係依照例行程序調配成適應於口服投予人類的組成物。欲口服輸送之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可呈例如片劑、膠囊、膠囊錠、藥錠、錠劑、水性或油性溶液、懸浮液、粒劑、粉劑、乳液、糖漿或酏劑形式。當經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物併入口服片劑時，此等片劑可經壓縮、片劑研磨、腸衣包膜、糖包膜、膜包膜、多重壓縮或多重層化。用於製造固體口服劑型的技術 及組成物敘述於Marcel Dekker,Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman,Lachman and Schwartz eds.,2nd ed.)中。用於製造片劑(壓縮及壓模)、膠囊(硬或軟膠囊)及藥丸的技術及組成物亦敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1596(Arthur Osol,ed.,16th ed.,Mack Publishing,Easton,PA 1980)中。
液體口服劑型包括水性和非水性溶液、乳液、懸浮液及從非泡騰粒劑重組之溶液及/或懸浮液，可隨意地含有一或多種適合的溶劑、保存劑、乳化劑、懸浮劑、稀釋劑、甜味劑、著色劑、調味劑及類似物。用於製造液體口服劑型的技術及組成物敘述於Marcel Dekker,Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems(Lieberman,Rieger and Banker,eds.)中。
當經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物以非經腸注射時，其可呈例如等張無菌溶液形式。或者，當經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物係經吸入時，其可調配成乾燥氣霧劑或可調配成水性或部分水性溶液。
經口服投予之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可含有一或多種劑，例如甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味劑，諸如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；及保存劑，以提供醫藥上可口之製劑。而且，在呈片劑或藥丸形式時，組成物可經包膜以延遲在胃腸道中崩散及吸收，藉此提供經延長期間的持續作用。圍繞以滲透作用之驅動 化合物的選擇性可滲透薄膜亦適合於經口服投予之組成物。在這些後者平台中，來自圍繞膠囊之環境的流體被驅動化合物吸收，其膨脹而迫使劑或劑組成物經過隙縫。這些輸送平台可提供基本上零級輸送分布，與立即釋放調配物的強化分布相反。亦可使用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組成物可包括標準的賦形劑，諸如甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、鈉糖精、纖維素及碳酸鎂。在一個具體例中，賦形劑具有醫藥級。
在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物可經調配而以靜脈內投予。典型地，以靜脈內投予之組成物包含無菌等張水性緩衝劑。在必要時，組成物亦可包括溶解劑。用於靜脈投予之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可隨意地包括局部麻醉劑，諸如對胺苯甲酸乙酯或丙胺卡因(prilocaine)，以減低注射位置的疼痛。通常成分係單獨供給或以單位劑型混合在一起，例如成為在密封之容器(諸如標示活性劑量的安瓿或藥袋)中的乾燥冷凍粉末或不含水濃縮劑。當經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物係經灌注投予時，其可以例如含有無菌醫藥級水或食鹽水之灌注瓶配藥。當經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物係經注射投予時，可提供用於注射之無菌水或食鹽水之安瓿，使得成分可在投予之前混合。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可以那些本技藝者已知的控管-釋放或持續-釋放方式或輸送裝置投予。實例包括(但不限於此)那些在美國專利編號：3,845,770 、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566中所述者，將每個併入本文以供參考。可使用此等劑型提供控管-或持續-釋放的一或多種活性成分，使用例如羥丙基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、可滲透薄膜、滲透系統、多層包膜、微顆粒、多重微粒、微脂粒、微球或其組合提供不同比例的所欲之釋放分布。可輕易地選擇那些本技藝者已知適合的控管-或持續-釋放調配物(包括那些本文所述者)與本發明的活性成分使用。本發明因此包含適合於口服投予的單一單位劑型，諸如(但不限於此)片劑、膠囊、膠囊錠及藥錠，其適應於控管-或持續-釋放。
控管-或持續-釋放醫藥組成物可具有改進藥物治療的共同目標，超越由其未經控管-或未經持續-釋放之相對應物所達成。在一個具體例中，控管-或持續-釋放組成物包含最少量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物以最少的時間治療或預防症狀或其徵候。控管-或持續-釋放組成物的優點包括延長藥物活性、減低劑量頻率及增加順從性。另外，控管-或持續-釋放組成物可有利地影響作用或其他特性的初始時間，諸如經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的血液水平，且可因此減低相反的副作用出現。
控管-或持續-釋放組成物可於初期釋放適當地產生所欲之治療或預防效應的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物量，並逐漸且連續釋放其他的經取代-喹噁啉-型之經 橋聯-哌啶化合物量，以維持此治療或預防效應水平經延長的期間。為了維持經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物在體內的固定水平，故經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物可以取代從身體代謝且分泌之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物量的速度從劑型釋放。可以各種條件刺激活性成分的控管-及持續-釋放，包括(但不限於此)改變pH、改變溫度、酵素的濃度及有效性、水的濃度及有效性或其他生理條件或化合物。
有效治療或預防症狀的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物量可以標準的臨床技術測定。另外，試管內及/或活體內檢定法可隨意地用於幫助鑑證最佳的劑量範圍。所使用之精確劑量亦取決於例如投予途徑及症狀的嚴重性，且可根據醫師的判斷及/或每個動物的環境來決定。除此之外，在其其他的實例中，變異必須取決於欲治療之動物的體重及身體狀況(例如，肝及腎功能)、欲治療之痛苦、徵候的嚴重性、劑量間隔的頻率、任何不利的副作用出現及所使用之特殊化合物而存在。
然而，適合的有效劑量係以每天從約0.01毫克/每公斤動物體重至約3000毫克/每公斤動物體重為範圍，雖然其典型地係以每天從約0.01毫克/每公斤動物體重至約2500毫克/公斤動物體重或以每天從約0.01毫克/每公斤動物體重至約1000毫克/每公斤動物體重。在一個具體例中，有效劑量係以每天約100毫克/每公斤動物體重或更少。在另一具體例中，有效劑量係以每天從約0.01毫克/ 每公斤動物體重至約100毫克/每公斤動物體重之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物為範圍，在另一具體例中，每天約0.02毫克/每公斤動物體重至約50毫克/每公斤動物體重，而在另一具體例中，每天約0.025毫克/每公斤動物體重至約20毫克/每公斤動物體重。
可以單一劑量或分次劑量投予。在一個具體例中，有效劑量係以約每24小時投予，直到症狀減弱為止。在另一具體例中，有效劑量係以約每12小時投予，直到症狀減弱為止。在另一具體例中，有效劑量係以約每8小時投予，直到症狀減弱為止。在另一具體例中，有效劑量係以約每6小時投予，直到症狀減弱為止。在另一具體例中，有效劑量係以約每4小時投予，直到症狀減弱為止。本文所述之有效劑量係指所投予之總量，亦即若投予一次以上的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物，則有效劑量相當於所投予之總量。
當能夠表現ORL-1受體、μ-類鴉片受體、κ-類鴉片受體及/或δ-類鴉片受體的細胞與經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物在試管內接觸時，則有效抑制或活化細胞中的此受體功能的量典型地係從約10-12 莫耳/公升至約10-4 莫耳/公升醫藥上可接受之載劑或賦形劑的溶液或懸浮液為範圍，在一個具體例中，從約10-12 莫耳/公升至約10-5 莫耳/公升，在另一具體例中，從約10-12 莫耳/公升至約10-6 莫耳/公升，而在另一具體例中，從約10-12 莫耳/公升至約10-9 莫耳/公升。在一個具體例中，包含經取代-喹 噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的溶液或懸浮液體積係從約0.01微升至約1毫升。在另一具體例中，溶液或懸浮液體積為約200微升。
在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物對人類ORL-1受體具有約1000 nM或更少的結合親和性(Ki )，或在另一具體例中，約500 nM或更少，在另一具體例中，約100 nM或更少，在另一具體例中，約50 nM或更少，或在另一具體例中，約20 nM或更少，或在另一具體例中，約5 nM或更少。結合親和性Ki 可以本技藝已知的方式測量，例如以利用表現ORL-1受體之重組體HEK-293細胞的膜之檢定法。
典型地，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約300或更少與ORL-1受體結合的Ki (nM)。在一個具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約35或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約20或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約15或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約4或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁 啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.4或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.1或更少的Ki (nM)。
ORL-1 GTP EC50 為在ORL-1受體上提供50%之化合物最大反應的化合物濃度。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物典型地具有約5000或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)，以刺激ORL-1受體功能。在一個具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約80或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約50或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約35或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約15或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約4或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.4或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.1或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。
ORL-1 GTP Emax(%)為由化合物所引誘相對於由孤啡肽(標準的ORL-1促效劑)所引誘之效應的最大效應。典型地，作用為促效劑之本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物具有約50%或更大的ORL-1 GTP Emax(%)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物促效劑具有約75%或更大的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物促效劑具有約85%或更大的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物促效劑具有約95%或更大的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物促效劑具有約100%或更大的ORL-1 GTP Emax(%)。典型地，作用為部分促效劑之本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物具有少於約10%的ORL-1 GTP Emax(%)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物部分促效劑具有少於約20%的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物部分促效劑具有少於 約30%的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物部分促效劑具有少於約40%的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物部分促效劑具有少於約50%的ORL-1 GTP Emax(%)。
在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物對人類μ-類鴉片受體具有約3000 nM或更少的結合親和性(Ki )，或在另一具體例中，約1000 nM或更少，或在另一具體例中，約525 nM或更少，或在另一具體例中，約100 nM或更少，或在另一具體例中，約50 nM或更少，或在另一具體例中，約20 nM或更少，或在另一具體例中，約5 nM或更少。
典型地，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約3000或更少與μ-類鴉片受體結合的Ki (nM)。在一個具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約650或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約525或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約250或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約 10或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1或更少的Ki (nM)。
μ GTP EC50 為在μ-類鴉片受體上提供50%之化合物最大反應的化合物濃度。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物典型地具有約5000或更少的μ GTP EC50 (nM)，以刺激μ-類鴉片受體功能。在一個具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約4100或更少的μ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約3100或更少的μ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約2000或更少的μ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的μ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的μ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的μ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1或更少的μ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.4或更少的μ GTP EC50 (nM)。
μ GTP Emax(%)為由化合物所引誘相對於由DAMGO(標準的μ促效劑)所引誘之效應的最大效應。 典型地，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10%或更大的μ GTP Emax(%)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約20%或更大的μ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約50%或更大的μ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約65%或更大的μ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約75%或更大的μ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約88%或更大的μ GTP Emax(%)。
典型地，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物對κ受體具有約20,000或更少的Ki (nM)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10,000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約5000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約500或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約300或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約50或更少的Ki (nM)。在另一 具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約20或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約15或更少的Ki (nM)。
κ GTP EC50 為在κ受體上提供50%之化合物最大反應的化合物濃度。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物典型地具有約20,000或更少的κ GTP EC50 (nM)，以刺激κ類鴉片受體功能。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10,000或更少的κ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約5000或更少的κ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約2000或更少的κ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1500或更少的κ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約800或更少的κ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約500或更少的κ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約300或更少的κ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的κ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約50或更少的κ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約25或更少的κ GTP EC50 (nM)。
κ GTP Emax(%)為由化合物所引誘相對於由U69,593所引誘之效應的最大效應。典型地，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10%或更大的κ GTP Emax(%)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約15%或更大的κ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約30%或更大的κ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約40%或更大的κ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約45%或更大的κ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約75%或更大的κ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約90%或更大的κ GTP Emax(%)。
典型地，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物對δ受體具有約20,000或更少的Ki (nM)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10,000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約9000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約7500或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約6500或更少的 Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約5000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約3000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約2500或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約500或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約350或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約250或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的Ki (nM)。
δ GTP EC50 為在δ受體上提供50%之化合物最大反應的化合物濃度。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物典型地具有約20,000或更少的δ GTP EC50 (nM)，以刺激δ類鴉片受體功能。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10,000或更少的δ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的δ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的δ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具 有約90或更少的δ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約50或更少的δ GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約25或更少的δ GTP EC50 (nM)。
δ GTP Emax(%)為由化合物所引誘相對於由甲硫腦素所引誘之效應的最大效應。典型地，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10%或更大的δ GTP Emax(%)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約30%或更大的δ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約50%或更大的δ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約75%或更大的δ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約90%或更大的δ GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100%或更大的δ GTP Emax(%)。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物可在人類使用之前進行所欲之治療或預防活性的試管內或活體內檢定。可使用動物模式系統論證安全性及效率。
用於治療或預防需要其之動物中的症狀之方法可進一步包含將經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物(亦即第一治療劑)與第二治療劑共同投予欲投予之動物中。在一 個具體例中，第二治療劑係以有效量投予。
有效量之第二治療劑將取決於此劑而為那些熟習本技藝者已知。然而，決定第二治療劑的最佳有效量範圍完全在熟習本技藝者的權限範圍內。在本發明的一個具體例中，在第二治療劑以治療症狀(例如，疼痛)而投予動物時，則最少有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物將少於其在不投予第二治療劑時的最少有效量。在該具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物與第二治療劑可以協同方式起作用，以治療或預防症狀。
第二治療劑可為(但不限於此)類鴉片促效劑、非類鴉片止痛劑、非固醇類抗發炎劑、抗偏頭痛劑、Cox-II抑制劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素阻斷劑、抗驚厥藥、抗抑鬱藥、Ca2+ -通道阻斷劑、抗癌劑、治療或預防UI之劑、治療或預防焦慮症之劑、治療或預防記憶障礙之劑、治療或預防肥胖症之劑、治療或預防便秘之劑、治療或預防咳嗽之劑、治療或預防腹瀉之劑、治療或預防高血壓之劑、治療或預防癲癇症之劑、治療或預防厭食症/惡病質之劑、治療或預防藥物濫用之劑、治療或預防潰瘍之劑、治療或預防IBD之劑、治療或預防IBS之劑、治療或預防成癮病症之劑、治療或預防巴金森氏症(parkinson’s disease)和巴金森氏症(parkinsonism)之劑、治療或預防中風之劑、治療或預防癲癇發作之劑、治療或預防搔癢症之劑、治療或預防精神病之劑、治療或預防亨丁頓氏舞蹈症之劑、治療或預防ALS之劑、治療或 預防認知障礙之劑、治療或預防偏頭痛之劑、抑制嘔吐之劑、治療或預防運動困難症之劑、或治療或預防抑鬱症之劑或其任何混合物。
有用的類鴉片促效劑的實例包括(但不限於此)阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苯甲嗎啡(benzylmorphine)、培集屈密特(bezitramide)、似普羅啡(buprenorphine)、布托啡諾(butorphanol)、克羅尼他淨(clonitazene)、可待因(codeine)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、右旋嗎拉密特(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、狄安普魯密特(diampromide)、二乙醯嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因(dihydrocodeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、狄門諾沙多(dimenoxadol)、狄美菲坦諾(dimepheptanol)、二甲胺二噻吩丁烯(dimethylthiambutene)、嗎福二苯丁酸乙酯(dioxaphetyl butyrate)、狄匹潘濃(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、甲乙胺二吩丁烯(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、愛托尼他淨(etonitazene)、吩坦尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、二氫可待因酮(hydrocodone)、二氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥基配西汀(hydroxypethidine)、異美沙冬(isomethadone)、酚派丙酮(ketobemidone)、左旋嗎汎(levorphanol)、左旋吩納西嗎汎( levophenacylmorphan)、羅芬太尼(lofentanil)、配西汀(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他唑新(metazocine)、美沙冬(methadone)、美托邦(metopon)、嗎啡(morphine)、密羅啡因(myrophine)、納布芬(nalbuphine)、那碎因(narceine)、菸醯嗎啡(nicomorphine)、左旋原嗎汎(norlevorphanol)、原美沙冬(normethadone)、納洛芬(nalorphine)、原嗎啡(normorphine)、原匹潘濃(norpipanone)、鴉片(opium)、羥二氫可待因酮(oxycodone)、羥二氫嗎啡酮(oxymorphone)、鴉片全鹼(papaveretum)、潘他唑新(pentazocine)、芬那多松(phenadoxone)、吩諾嗎汎(phenomorphan)、吩那唑新(phenazocine)、吩諾配立汀(phenoperidine)、匹密諾汀(piminodine)、匹立屈密特(piritramide)、普魯亥他淨(proheptazine)、普魯米多(promedol)、普魯配立汀(properidine)、普魯匹蘭(propiram)、普帕西芬(propoxyphene)、蘇吩坦尼(sufentanil)、痛立定(tilidine)、特拉嗎竇(tramadol)、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
在某些具體例中，類鴉片促效劑係選自可待因、二氫嗎啡酮、二氫可待因酮、羥二氫可待因酮、二氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、特拉嗎竇、羥二氫嗎啡酮、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
有用的非類鴉片止痛藥的實例包括(但不限於此)非固醇類抗發炎劑，諸如阿斯匹靈(aspirin)、布洛芬( ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、那普洛辛(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡氯布洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、咪洛芬(muroprofen)、硫噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、硫茚酸(sulindac)、痛滅定(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齊多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、奧西平酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、氟尼酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡羅昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。其它適合的非類鴉片止痛藥包括下列的非限制性之止痛藥、解熱藥、非固醇類抗發炎藥的化學類別：柳酸衍生物，包括阿斯匹靈、柳酸鈉、三柳膽鎂、雙柳酸酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、柳醯柳酸(salicylsalicylic acid)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)及奧沙拉秦(olsalazin)；對-胺苯酚衍生物，包括乙醯胺酚(acetaminophen)及非那西汀(phenacetin)；吲哚及茚乙酸，包括吲哚美辛(indomethacin)、硫茚酸(sulindac)及依托多雷(etodolac)；雜芳基乙酸，包括痛滅定(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)及酮咯酸(ketorolac)；鄰胺苯甲酸(芬那酸(fenamates))，包括甲芬那酸(mefenamic acid)及甲氯芬那酸(meclofenamic acid)；烯醇酸(enolic acids)，包括昔康類(oxicams)(吡羅昔康(piroxicam)、替諾昔康(tenoxicam))及吡唑啶二酮類(pyrazolidinediones)(保泰松(phenylbutazone)、羥基保泰松(oxyphenthartazone))；烷酮類(alkanones)，包括萘丁美酮(nabumetone)；其醫藥上可接受之衍生物；或其任何混合物。更詳細的NSAID敘述參閱Paul A.Insel,Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(P.B.Molinhoff and R.W.Ruddon eds.,9th ed 1996)及G.R.Hanson,Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，將其以完整內容併入本文以供參考。
有用的Cox-II抑制劑及5-脂肪加氧酶抑制劑以及其 組合物係描述於美國專利第6,136,839號中，將其以完整內容併入本文以供參考。有用的Cox-II抑制劑的實例包括(但不限此)希樂葆(celecoxib)、DUP-697、氟舒胺(flosulide)、美洛昔康(meloxicam)、6-MNA、L-745337、羅非昔布(rofecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺(flosulide)、D-1367、SC-5766、PD-164387、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
有用的抗偏頭痛劑的實例包括(但不限於此)阿吡必利(alpiropride)、麥角鹼衍生物(bromocriptine)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、多拉司瓊(dolasetron)、麥角柯寧鹼(ergocornine)、麥角異柯寧鹼(ergocorninine)、麥角克普汀(ergocryptine)、麥角新鹼(ergonovine)、麥角(ergot)、麥角胺(ergotamine)、氟美烯酮乙酸鹽(flumedroxone acetate)、二甲替嗪(fonazine)、酮色林(ketanserin)、麥角乙脲(lisuride)、洛美利嗪(lomerizine)、甲基麥角新鹼(methylergonovine)、美西麥角(methysergide)、美托洛爾(metoprolol)、諾拉曲坦(naratriptan)、奧昔托隆(oxetorone)、苯噻啶(pizotyline)、普萘洛爾(propranolol)、利培酮(risperidone)、雷射曲坦( rizatriptan)、舒馬曲坦(sumatriptan)、噻嗎洛爾(timolol)、曲唑酮(trazodone)、佐米曲坦(zolmitriptan)、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
有用的抗驚厥藥的實例包括(但不限於此)乙醯苯丁醯脲(acetylpheneturide)、阿布妥因(albutoin)、阿洛雙酮(aloxidone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、4-胺基-3-羥基丁酸、苯乳胺(atrolactamide)、貝克拉胺(beclamide)、布拉胺酯(buramate)、溴化鈣、卡巴氮平(carbamazepine)、桂溴胺(cinromide)、氯美噻唑(clomethiazole)、氯硝西泮(clonazepam)、癸氧醯胺(decimemide)、地沙雙酮(diethadione)、二甲雙酮(dimethadione)、去氧苯妥英(doxenitroin)、依特比妥(eterobarb)、依沙雙酮(ethadione)、乙琥胺(ethosuximide)、乙苯妥因(ethotoin)、非胺酯(felbamate)、氟苯乙碸(fluoresone)、加巴噴丁(gabapentin)、5-羥基色胺酸、拉莫三嗪(lamotrigine)、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英(mephenytoin)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美替妥英(methetoin)、甲琥胺(methsuximide)、5-甲基-5-(3-菲基)-尿囊素、3-甲基-5-苯尿囊素、那可比妥(narcobarbital)、硝甲西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、對甲雙酮(paramethadione)、苯乙醯脲(phenacemide)、非沙比妥(phenetharbital)、苯丁醯脲(pheneturide)、苯巴比妥 (phenobarbital)、苯琥胺(phensuximide)、苯甲比妥(phenylmethylbarbituric acid)、苯妥英(phenytoin)、苯噻妥英鈉(phethenylate sodium)、溴化鉀、普瑞巴林(pregabaline)、撲米酮(primidone)、普羅加比(progabide)、溴化鈉、索拉紐(solanum)、溴化鍶、琥氯非尼(suclofenide)、硫噻嗪(sulthiame)、替群妥英(tetrantoin)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、三甲雙酮(trimethadione)、丙戊酸(valproic acid)、丙戊醯胺(valpromide)、胺己烯酸(vigabatrin)、唑尼沙胺(zonisamide)、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
有用的Ca2+ -通道阻斷劑的實例包括(但不限於此)苄普地爾(bepridil)、可蘭替阿簡(clentiazem)、迪耳替阿簡(diltiazem)、芬地林(fendiline)、加若巴米(gallopamil)、米貝弗拉地(mibefradil)、心可定(prenylamine)、謝莫提迪(semotiadil)、提洛地靈(terodiline)、異博停(verapamil)、胺若地平(amlodipine)、阿蘭尼地平(aranidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、席尼地平(cilnidipine)、約逢尼地平(efonidipine)、業哥地平(elgodipine)、非若地平(felodipine)、愛斯拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、勒肯尼地平(lercanidipine)、曼尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、尼瓦地平( nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼蘭地平(nitrendipine)、月桂林嗪(cinnarizine)、氟納利嗪(flunarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)、洛美利嗪(lomerizine)、苯甲環庚烷(bencyclane)、約塔吩酮(etafenone)、泛托發酮(fantofarone)、哌克昔林(perhexiline)、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
有用於治療或預防UI之治療劑的實例包括(但不限於此)丙泛西林(propantheline)、丙咪嗪(imipramine)、天仙子胺(hyoscyamine)、氧丁炔寧(oxybutynin)、二環洛明(dicyclomine)、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
有用於治療或預防焦慮症之治療劑的實例包括(但不限此)苯二吖庚因類(benzodiazepines)，諸如阿普唑侖(alprazolam)、溴替唑侖(brotizolam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)、地莫西泮(demoxepam)、地西泮(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、氟馬西尼(flumazenil)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、去甲西泮(nordazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)和三唑侖(triazolam)；非 苯二吖庚因劑，諸如丁螺旋酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、依沙匹隆(ipsapirone)、噻斯匹隆(tiospirone)、佐匹克隆(zolpicone)、唑吡坦(zolpidem)和扎來普隆(zaleplon)；鎮靜劑，諸如巴比妥鹽類，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、仲丁比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)和硫噴妥(thiopental)；胺甲酸丙二醇酯，諸如甲丙胺酯(meprobamate)和泰巴胺酯(tybamate)、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
有用於治療或預防腹劑之治療劑的實例包括(但不限此)地芬諾酯(diphenoxylate)、洛哌丁胺(loperamide)、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
有用於治療或預防癲癇症之治療劑的實例包括(但不限此)卡馬西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、撲米酮(primidone)、丙戊酸(valproic acid)、三甲雙酮(trimethadione)、苯二吖庚因類(benzodiazepines)、γ-乙烯基GABA、乙醯唑胺(acetazolamide)、非胺酯(felbamate)、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
有用於治療或預防藥物濫用之治療劑的實例包括(但不限此)美沙冬(methadone)、地昔帕明(desipramine)、金剛胺(amantadine)、氟西汀(fluoxetine)、似普羅啡(buprenorphine)、鴉片促效劑、3-苯氧吡啶、左美沙朵乙酸鹽酸鹽(levomethadyl acetate hydrochloride)、血清素拮抗劑、其醫藥上可接受之衍生物或其任何混合物。
非固醇類抗發炎劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素阻斷劑、抗抑鬱藥及抗癌劑的實例為本技藝中已知且可由那些熟習本技藝者選擇。有用於治療或預防記憶障礙、肥胖症、便秘、咳嗽、高血壓、厭食症/惡病質、潰瘍、IBD、IBS、成癮病症、巴金森氏症(parkinson’s disease)和巴金森氏症(parkinsonism)、中風、癲癇發作、搔癢症、精神病、亨丁頓氏舞蹈症、ALS、認知障礙、偏頭痛、運動困難症、抑鬱症及/或治療、預防或抑制嘔吐之治療劑的實例包括那些本技藝中已知且可由那些熟習本技藝者選擇之劑。
經組合之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物與第二治療劑可以加成或協同方式起作用，以治療相同的症狀，或彼等可彼此單獨起作用，使得經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物治療或預防第一種症狀及第二治療劑治療或預防可與第一種症狀相同或為另一病症的第二種病症。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物與第二治療劑成為包含有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物及有效量之第二治療劑的單一組成物同 時投予。或者，一種包含有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物之組成物及一種包含有效量之第二治療劑的第二組成物同時投予。在另一具體例中，有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物係在投予有效量之第二治療劑之前或之後投予。在該具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物係在第二治療劑致力於其治療效應的同時投予，或第二治療劑係在經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物致力於其治療或預防症狀的治療效應的同時投予。
本發明的組成物係藉由包含將經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物或其醫藥上可接受之衍生物與醫藥上可接受之載劑或賦形劑摻合之方法製備。摻合可使用已知用於摻合化合物(或衍生物)與醫藥上可接受之載劑或賦形劑的方法完成。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物係以有效量存在於組成物中。
4.8套組
本發明進一步提供可簡化經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物處理且投予動物的套組。
典型的本發明套組包含經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的單位劑型。在一個具體例中，單位劑型包含第一容器，其為無菌且含有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。套組可進一步包含指示經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物治 療或預防症狀之用途的標籤或列印之指示。套組可進一步包含第二治療劑之單位劑型，例如含有效量之第二治療劑及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的第二容器。在另一具體例中，套組包含含有效量之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物、有效量之第二治療劑及及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的容器。第二治療劑的實例包括(但不限於此)那些上列者。
本發明套組可進一步包含一種有用於投予單位劑型之裝置。此裝置的實例包括(但不限於此)注射器、濾袋、貼片、吸入器及灌腸袋。
本發明關於製備經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物及/或其醫藥上可接受之衍生物的方法，諸如在下列實例中所例證。下列的實例係經陳述以幫助瞭解本發明，而不應被解釋為特別限制本文所述且申請之本發明。本發明的此等變化(包括在那些熟習本技藝者的權限範圍內的現今已知或稍後發展的所有同等物之取代作用)及調配物的改變或實驗設計的改變被認為落在本文併入本發明的範圍內。
 5.實例
下列的實例例證本發明的各種觀點，而不被理解為無論以任何方式限制申請專利範圍。
5.1實例1
將式LA化合物(10.00公克，65.4毫莫耳，Trans World Chemicals,Inc.,Rockville,MD)與式EB化合物(溴甲基)苯(17公克，65.4毫莫耳，Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)之混合物在丙酮(150毫升)中回流3小時，冷卻，過濾，以Et2 O清洗兩次(各以30毫升清洗)，以己烷清洗兩次(各以30毫升清洗)且在減壓下乾燥，以提供成為白色固體的10公克式LB化合物9-甲基-9-苯甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-酮溴化物(產率47%)。
將式LB化合物(2846毫克，8.78毫莫耳)、EtOH(14毫升)與水(16毫升)之混合物加入在約25℃之溫度下的式QA化合物((外)-雙環[3.3.1]壬烷-3-胺，1222毫克，8.78毫莫耳)、K2 CO3 (121.3毫克，0.878毫莫耳)、EtOH(10毫升)與水(3毫升)之混合物中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至90℃之溫度且攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，並將冰水(50毫升)倒入反應混合物中，以提供無色沉澱 物。將飽和水性NaHCO3 (10毫升)加入沉澱物中。將混合物經聲波處理，形成沉澱物。將沉澱物過濾，以水清洗兩次(各以8毫升清洗)且在70℃及減壓下經8小時乾燥，以提供成為無色固體的1020毫克式QB化合物(產率45%)。
式QB化合物9-((外)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-酮)的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物QB：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.26(s，1H)，1.43-1.69(m，13H)，1.85(m，2H)，2.01(m，4H)，2.22(d，2H)，2.63(dd，J=16.42，6.32Hz，2H)，3.35-3.41(m，1H)，3.69(s，2H)；LC/MS：m/z=262.1[M+H]+ (計算值：261)。
在氮氣下，將1,2-苯二胺(1266毫克，11.71毫莫耳，Sigma-Aldrich)及2-乙基己酸(0.938毫升，5.85毫莫耳，Sigma-Aldrich)加入在約25℃之溫度下在CH2 Cl2 (15毫升)中的式QB化合物(1020毫克，3.90毫莫耳)之溶液中。將混合物在約25℃之溫度下攪拌30分鐘，以提供反應混合物1。
在氮氣下，將2-乙基己酸(8.75毫升，54.6毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在CH2 Cl2 (10毫升)中的四氫硼酸鈉(590毫克，15.61毫莫耳，Sigma-Aldrich)之溶液中。將混合物在約25℃之溫度下攪拌30分鐘，以提供反應混合物2。
在氮氣下，將反應混合物2經15分鐘期間逐滴加入在0℃下的反應混合物1中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至約25℃之溫度且攪拌30分鐘。隨後將反應混合物加熱至60℃之溫度且攪拌16小時。在將反應混合物冷卻至約25℃之溫度之後，加入飽和水性NaHCO3 (20毫升)，將混合物攪拌10分鐘，接著以1M水性K2 CO3 /EtOAc萃取兩次(各以200毫升萃取)。將有機部分合併，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以提供棕色固體。將固體以從0%：100%之EtOAc：正己烷至30%：70%之EtOAc：正己烷之梯度溶析之胺基-矽膠管柱(Yamazen Corp.W091-01)層析化，以提供成為無色固體的815毫克式QC1化合物(產率59%)。
式QC1化合物N’-((內)-9-((外)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)苯-1,2-二胺的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物QC1：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.02-1.83(m，17H)，2.01(m，5H)，2.40-2.48(m，2H)，3.06-3.45(m，6H)，3.76(br，1H)，6.61-6.82(m，4H)；LC/MS：m/z=354.1[M+H]+ (計算值：353)。
在氮氣下，將2-酮基丙二酸二乙酯(0.407毫升，2.54毫莫耳，Sigma-Aldrich)及AcOH(0.145毫升，2.54毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在甲苯(16毫升)中的式QC1化合物(815毫克，2.305毫莫耳)之溶液中 。在加入之後，將所得反應混合物加熱至130℃之溫度且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至25℃之溫度且在減壓下濃縮，以提供黏性油。將油以飽和水性NaHCO3 稀釋，以CHCl3 ：H2 O萃取兩次(各以100毫升萃取)，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以提供橘色固體。將固體以從0%：100%之EtOAc：正己烷至20%：80%之EtOAc：正己烷之梯度溶析之胺基-矽膠管柱(Yamazen Corp.W091-01)層析化，以提供成為無色固體的560毫克式QC2化合物(產率52%)。
式QC2化合物4-((內)-9-((外)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸乙酯的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物QC2：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.04-1.11(m，2H)，1.35-1.86(m，17H)，1.92-2.02(m，6H)，2.37-2.47(m，1H)，2.67-2.79(m，1H)，3.46-3.56(m，3H)，4.51(q，J=7.07Hz，2H)，5.20(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.63(t，J=6.57Hz，2H)，7.92(d，J=8.08Hz，1H)；LC/MS：m/z=464.2[M+H]+ (計算值：463)。
將2N水性NaOH(1.812毫升，3.62毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在EtOH(15毫升)中的式QC2化合物(561毫克，1.21毫莫耳)之懸浮液中。將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌1小時。隨後將反應混合物在減壓下濃縮，以提供殘餘物。將殘餘物以水(10毫升) 稀釋，形成無色溶液，以2N水性HCl(2.3毫升)中和且經聲波處理，以提供白色沉澱物。將沉澱物以過濾收集，以水清洗且在75℃及減壓下經5小時乾燥，以提供成為無色固體的396毫克經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362(產率75%)。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362，4-((內)-9-((外)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：0.83(dq，J=8.72，2.78Hz，1H)，1.22(s，1H)，1.38(br，1H)，1.54(d，J=12.63Hz，1H)，1.69(s，6H)，1.87(m，4H)，2.05(t，J=13.89Hz，2H)，2.22(s，2H)，2.51(dd，J=19.71，11.12Hz，2H)，2.70(m，3H)，2.98(t，J=12.38Hz，2H)，4.11-4.22(m，3H)，6.65(br，1H)，7.51-7.62(m，4H)，7.93(t，J=7.83Hz，1H)，8.16(d，J=8.08Hz，1H)，8.96(dd，J=7.83，6.32Hz，1H)，10.89(s，1H)；LC/MS(100%，tr =1.55分鐘)：m/z=436.2[M+H]+ (計算值：436)。
考慮在J.A.Peters,J.M.Van Der Toorn and H.Van Bekkumm,Tetrahedron 31：2273-2281(1975)及“Diphenylphosphoryl azide a new convenient reagent for a modified Curtius rearrangement and for peptide synthesis”, T.Shioiri,K.Ninomiya,S.Yamada,J.Amer.Chem.Soc.94：6202-6205(1972)中所提供之程序，式QA化合物如下述方式製備。
在氮氣下，將疊氮化鈉(29.9公克，459毫莫耳)經45分鐘分批加入在20℃之溫度下在AcOH(251毫升，4394毫莫耳)及甲烷磺酸(182.00毫升，2803毫莫耳，Sigma-Aldrich)中的式QD化合物(金剛烷-2-酮，60公克，399毫莫耳，Sigma-Aldrich)之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物在從20℃至25℃之溫度下攪拌30分鐘。隨後將冰水(1公升)倒入反應混合物中，以提供白色沉澱物，以過濾收集，以水(400毫升)清洗且在60℃及減壓下經4小時乾燥，以提供成為無色固體的40.78公克式QE化合物(產率69%)。
式QE化合物雙環[3.3.1]壬-6-烯-3-甲腈的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QE：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.53(d，J=12.67Hz，1H)，1.72-2.05(m，5H)，2.23(dt，J=17.91Hz，8.11Hz，2H)，2.41-2.50(m，2H)，2.96(dd，J=9.63，4.06Hz，1H)，5.85-5.95(m，2H)。
在氫氣下，將式QE化合物(5260毫克，35.7毫莫耳)、10%鈀/碳(570毫克，0.536毫莫耳，Sigma-Aldrich)與MeOH(150毫升)之混合物在約25℃之溫度下攪拌4小時。在將Pd/C濾出之後，將混合物在減壓下濃縮，以提供無色油。將油以從3%：97%之EtOAc：正己烷至20%：80%之EtOAc：正己烷之梯度溶析之矽膠管柱層析化，以提供成為無色固體的3500毫克式QF化合物(產率66%)。
式QF化合物，雙環[3.3.1]壬烷-3-甲腈的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QF：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.22(m，1H)，1.38-1.59(m，8H)，1.72-1.82(m，1H)，2.O4-2.08(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.60-2.69(m，1H)。
在氮氣下，將KOH(4280毫克，76毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在2-甲氧基乙醇(26.9毫升，339毫莫耳)中的式QF化合物(2530毫克，16.95毫莫耳)之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至120℃之溫度且攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，加入2N水性HCl，使得pH在3至4之間，並形成淡 棕色沉澱物。將沉澱物以過濾收集，以水清洗且在70℃及減壓下經3小時乾燥，以提供淡棕色固體，其1 H NMR顯示為1：9之內：外異構物之混合物。
在氮氣下，將KOH(4756毫克，85毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在2-甲氧基乙醇(73.5毫升，932毫莫耳)中的上述內：外異構物混合物之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至120℃之溫度且攪拌16小時。隨後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，加入2N水性HCl，使得pH在3至4之間，並形成淡棕色沉澱物。將沉澱物以過濾收集，以水清洗且在70℃及減壓下經3小時乾燥，以提供成為淡棕色固體的2187毫克式QG化合物，具有126-128℃之熔點且僅以外異構物存在(產率77%)。
式QG化合物，(外)-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QG：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.52-1.85(m，10H)，1.96(t，J=6.59Hz，4H)，3.10-3.19(m，1H)。
在氮氣下，將TEA(2.65毫升，19.12毫莫耳，Sigma-Aldrich)及DPPA(4.51毫升，19.12毫莫耳，Sigma-Aldrich)加入在約25℃之溫度下在甲苯(25毫升)中的式QG化合物(2680毫克，15.93毫莫耳)之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至70℃之溫度且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度 且在減壓下濃縮，以提供淡黃色油，將其在減壓及約25℃之溫度下乾燥。將苯基甲醇(4.77毫升，45.9毫莫耳，Sigma-Aldrich)加入油中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至90℃之溫度且攪拌1.5小時。隨後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度且以從2%：98%之EtOAc：正己烷至10%：90%之EtOAc：正己烷之梯度溶析之矽膠管柱層析化，以提供成為無色固體的4270毫克式QH化合物(產率98%)。
式QH化合物，(外)-雙環[3.3.1]壬-3-基胺基甲酸苯甲酯的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物QH：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.32(td，J=12.25，3.71Hz，2H)，1.44-1.80(m，8H)，1.97-2.09(m，4H)，4.28-4.46(m，2H)，5.08(s，2H)，7.26-7.35(m，5H)；LC/MS：m/z=274.2[M+H]+ (計算值：273)。
在氫氣下，將式QH化合物(4456毫克，16.30毫莫耳)、10%鈀/碳(694毫克，0.652毫莫耳)與EtOH(50毫升)之混合物在約25℃之溫度下攪拌3小時。在濾出Pd/C及以EtOH清洗之後，將混合物在減壓下濃縮成20毫升體積。EtOH溶液含有2270毫克(16.30毫莫耳)式QA化合物。
或者，式QG化合物係從式QD化合物以下述方式製備。
將式QD化合物(200公克，1.33莫耳)溶解在2,2,2-三氟乙酸(1公升，Sigma-Aldrich)中且以冰/MeOH浴中冷卻至0℃。將過碳酸鈉(417.64公克，2.66莫耳)以使得反應混合物的溫度維持在5℃以下的分批方式加入此機械攪拌之混合物中。移除冷卻浴且允許反應混合物溫熱至約25℃之溫度。在約25℃下攪拌2.5小時之後，經5分鐘加入去離子水(1公升)，接著加入DCM(2公升)。將DCM層分開，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以提供成為白色結晶固體的209公克式QN化合物(產率95%)。
式QN化合物，4-氧雜-三環[4.3.1.1*3,8*]十一烷-5-酮的鑑證係使用1 H NMR及TLC確定。
化合物QN：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：4.48(1H，s)，3.06(1H，m)，2.09(2H，m)，2.00(3H，m)，1.95(2H，m)，1.81(2H，m)，1.70(2H，m)；TLC(SiO2 ，1：1之EtOAc：己烷)Rf =0.8(以鉬藍噴霧試劑顯現)。
將10M NaOH(600毫升)加入式QN化合物(165.52公克，1.0莫耳)與MeOH(200毫升)之混合物 中。隨後將所得反應混合物在回流下以攪拌加熱24小時。在冷卻至約25℃之溫度之後，將混合物在減壓下濃縮且加入去離子水(4公升)。將所得溶液攪拌且以濃縮HCl酸化成約2.5之pH。允許所形成的白色沉澱物以冰浴冷卻攪拌1小時且接著在減壓下過濾，以提供部分乾燥之式QO化合物。
式QO化合物，外-7-羥基雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸的鑑證係使用1 H NMR及TLC確定。
化合物QO：1 H NMR：δH (400MHz，DMSO-d6 )：11.88(1H，s)，4.44(1H，s)，3.73(1H，m)，1.95(4H，m)，1.63(2H，m)，1.41(3H，m)，1.22(2H，m)，1.16(1H，m)；TLC(SiO2 ，2：1：0.1之EtOAc：己烷：AcOH)Rf =0.3(以鉬藍噴霧試劑顯現)。1 H-NMR顯示式QO化合物具有約97%至98%之純度，且核的奧弗豪澤強化光譜(nuclear Overhauser enhancement spectroscopy)(〝NOESY〞)NMR顯示僅有外-異構物存在。
將來自上述步驟的式QO化合物懸浮在甲苯(1.2公升)中且將TsOH(35.6毫升，0.5莫耳，Sigma-Aldrich)加入其中。將所得反應混合物以攪拌加熱至回流，經2小時以共沸移除水。在冷卻至約25℃之溫度之後，加入去離子水(1公升)。將甲苯層分開，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮，以提供式QP化合物，若必要時，其有可能，但是不必從環己烷再結晶。
式QP化合物，外-雙環[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸的鑑證係使用1 H NMR及TLC確定。
化合物QP：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：10.45(1H，bs)，5.85(1H，m)，5.70(1H，m)，2.79(1H，m)，2.37(2H，m)，2.11(1H，m)，1.81(3H，m)，1.61(4H，m)；TLC(SiO2 ，1：1：0.1之EtOAc：己烷：AcOH)Rf =0.8(以鉬藍噴霧試劑顯現)。1 H-NMR顯示式QP化合物具有約97%至98%之純度，且NOESY顯示僅有外-異構物存在。
將來自上述步驟的式QP化合物加入6：1之EtOAc：MeOH(700毫升)中。將此混合物分成兩批，並將10%鈀/碳(0.01莫耳)加入每一批中。在50 psi氫氣下，將每一批在約25℃之溫度下攪拌2小時。將批合併，經由CELITE過濾且在減壓及50℃下濃縮至乾燥，以提供乳白色黏性固體，其經測定為所欲產物與其甲酯之混合物。將MeOH(600毫升)及3M NaOH(300毫升)加入固體中。將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌1小時。將混合物倒入去離子水(3公升)中且加入濃縮HCl，直到pH約2為止。接著加入DCM(3公升)。將所得層分開且將水層以DCM(2公升)清洗。將有機部分合併，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮至乾燥，以提供成為白色結晶固體的147.34公克式QG化合物(以三步驟的產率88%)。
式QG化合物的鑑證係使用1 H NMR及TLC確定。
化合物QG：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：9.25(1H，bs)，3.13(1H，m)，1.97(4H，m)，1.80(2H，m)，1.70(5H，m)，1.57(3H，m)；TLC(SiO2 ，1：1：0.1之EtOAc：己烷：AcOH)Rf =0.8(以鉬藍噴霧試劑顯現)。
或者，式QA化合物係從式QG化合物以下述方式製備。
在氬氣下，將TEA(4.77毫升，34.24毫莫耳)及DPPA(7.40毫升，34.24毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在甲苯(50毫升)中的式QG化合物(5.23公克，31.13莫耳)之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至75℃之溫度且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至70℃之溫度且在減壓下濃縮至乾燥，以提供黃色油。將油冷卻至5℃且加入THF(50毫升)。在攪拌的同時，將混合物進一步冷卻至0℃，並經15分鐘逐滴加入在去離子水(25毫升)中的NaOH(3.73公克，93.39毫莫耳)之溶液，同時維持反應混合物的溫度低於5℃。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著以濃縮HCl處理，直 到pH約8為止。加入去離子水(100毫升)，形成白色沉澱物。將混合物在0℃下再攪拌30分鐘。將沉澱物在減壓下以過濾收集，接著懸浮在1：1之1M NaOH：Et2 O(500毫升)中。將混合物攪拌，直到固體消失為止。在結束攪拌時，所形成的層分開且將水層以Et2 O(250毫升)清洗。將有機部分合併，乾燥(MgSO4 )且過濾。將在Et2 O中的2M HCl(38毫升，77.83毫莫耳)加入濾液中，形成白色固體。將混合物冷卻至-5℃且再攪拌1小時。將固體以過濾收集且在減壓及50℃下乾燥，以提供成為二苯基磷酸鹽的4.1公克式QA化合物(產率75%)。
式QA化合物的鑑證係使用1 H NMR及TLC確定。
化合物QA：1 H NMR：δH (400MHz，CD3 OD)：3.91(1H，m)，2.08(4H，m)，1.71(4H，m)，1.59(6H，m)；TLC(SiO2 ，1：1：0.1之DCM：MeOH：NH3 )Rf =0.4(以鉬藍噴霧試劑顯現)。
或者，考慮在F.I.Carroll,M.S.Melvin,M.C.Nuckols,S.W.Mascarella,H.A.Navarro,and J.B.Thomas,J.Med.Chem.49：1781-1791(2006)中所提供之程序，式QA化合物係從式QQ化合物以下述方式製備。
在氮氣下，將乙酸鈉(1,157毫克，14.11毫莫耳，Sigma-Aldrich)及羥胺鹽酸鹽(980毫克，14.11毫莫耳，Sigma-Aldrich)加入在約25℃之溫度下在EtOH(40毫升)中的式QQ化合物(雙環[3.3.1]壬-3-酮，975毫克，7.05毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌2小時。然後將混合物以飽和水性NaHCO3 稀釋，接著以EtOAc萃取三次(各以30毫升萃取)。將有機部分合併，以飽和水性NaCl清洗，乾燥(MgSO4 )且在減壓下蒸發，以提供成為黃色固體的800毫克式QR化合物(產率76%)。
式QR化合物，雙環[3.3.1]壬-3-酮肟的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QR：1 H NMR：δH (CDCl3 )：1.40(m，1H)，1.50-1.80(m，8H)，1.99-2.17(m，3H)，2.40(d，J=8.0Hz，2H)，3.20(d，J=16Hz，1H)。
或者，式QR化合物係從式QQ化合物以下述方式製備。將50%水性羥胺(207.5毫升，3.386莫耳，Sigma- Aldrich)加入在約25℃之溫度下在無水THF(2公升)中的式QQ化合物(390公克，2.822莫耳)之溶液中，接著加入乙酸(204毫升，3.386莫耳)；隨後所得反應混合物的溫度上升至35℃。在攪拌的同時，將反應混合物在40℃下加熱2小時。將混合物倒入水(2公升)中且以碳酸氫鈉中和。將有機部分分開且將水性部分以EtOAc(2公升)萃取。將有機部分合併，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮至乾燥，以提供殘餘物。將殘餘物在真空烘箱中以50℃及減壓下經16小時乾燥，以提供成為白色固體的417公克式QR化合物(產率96.5%)。
在氮氣下，將式QR化合物(1.60公克，10.44毫莫耳)與2-丙醇(8毫升)之混合物經30分終逐滴加入在115℃下在甲苯(20毫升)中的鈉(2.401公克，104毫莫耳，Sigma-Aldrich)之回流懸浮液中。將反應混合物在回流下攪拌2小時。逐滴加入額外的2-丙醇(3毫升)。將反應混合物回流，直到鈉消耗為止。隨後將混合物冷卻至約25℃之溫度，接著藉由加入水(20毫升)而中止。將有機部分分開且以1N HCl清洗兩次(各以30毫升清洗)。將酸性溶液藉由加入2N NaOH(50毫升)而成為鹼性且以Et2 O萃取三次(各以50毫升萃取)。將有機部分合併，以飽和水性NaCl(50毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮至，以提供式QA化合物。
式QA化合物的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QA：1 H NMR：δH (CDCl3 )：3.38(m，1H )，1.90(m，4H)，1.70-1.20(m，10H)。
考慮在“Improved synthetic methods for bicyclo[3.3.1]nonan-3-one”,T.Mosose and O.Muraoka,Chem.Pharmaceut.Bull.26(1)：288-295(1978)中所提供之程序，式QQ化合物係如下述方式製備。
在氮氣及機械攪拌下，將小片鈉(63.2公克，2.746莫耳)加入EtOH(2公升)中。將所得懸浮液加熱至回流且在溫和的回流條件下攪拌，直到鈉溶解為止(約1小時)。隨後加入3-酮基丁酸乙酯(357.4公克，2.746莫耳，Sigma-Aldrich)且將混合物攪拌5分鐘。隨後經30分鐘逐滴加入式QS化合物(環己-2-烯酮，220公克，2.288莫耳，Sigma-Aldrich)。將所得橘色反應混合物在回流下攪拌48小時。將此第一批混合物在減壓下濃縮成約其原體積的一半且倒入碎冰(約2公斤)中。重複上述程序，以提供第二批。將兩批合併，將混合物以濃縮HCl酸化至pH 5且以EtOAc萃取兩次(各以2公升)。將有機部分合併，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮至乾燥，以提供橘色油。將油吸附在矽膠(1公斤)上且施予從0%：100%之EtOAc：己烷至50%：50%之EtOAc：己烷之 的梯度溶析之矽膠管柱(2公斤)的快速層析術，以提供黃色油。將油溶解在己烷(1公升)中。將溶液藉由冰/MeOH浴以機械攪拌冷卻至-10℃，以所欲產物之晶體接種，攪拌約1小時，接著過濾且在減壓下乾燥，以提供成為白色固體的753公克式QT化合物，5-羥基-3-酮基雙環[3.3.1]壬烷-2-羧酸乙酯(產率73%)。
將式QT化合物(500公克，2.210莫耳)溶解在EtOH(2.5公升)中。加入在水(2.5公升)中的KOH(371.8公克，6.63莫耳)且將所得反應混合物以攪拌回流5.5小時。將混合物在減壓下濃縮成約其原體積的一半，倒入水(3公升)中且以DCM萃取兩次(各以3公升萃取)。將有機部分合併，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮至乾燥，以提供黃色固體。將固體溶解在甲苯(2公升)中。將溶液以機械攪拌1小時，接著過濾，以提供成為淡黃色固體的300公克式QU化合物，1-羥基雙環[3.3.1]壬烷-3-酮(產率88%)。
將式QU化合物(500公克，3.2425莫耳)以機械攪拌溶解在無水DCM(2公升)中且冷卻至-30℃。經30分鐘分批加入在DCM(1公升)中的三溴化磷(965.5公克，3.5667莫耳，Sigma-Aldrich)。允許所得橘紅色溶液經3小時緩慢溫熱至10℃。將混合物以機械攪拌倒入碎冰(3公斤)中，以己烷(3公升)稀釋且將有機部分分開。將有機部分以己烷(4公升)清洗，以碳酸氫鈉水溶液(4公升)清洗，乾燥(MgSO4 )且在減壓下蒸發至乾燥， 以提供成為淡黃色晶體的570.5公克式QV化合物，1-溴雙環[3.3.1]壬-3-酮，將其在減壓下乾燥且接著儲存在0℃以下的氬氣下(產率81%)。因為其相對不穩定，所以重要的是將有機部分適當地鹼化且亦完全乾燥，或式QV化合物可在放置時分解。如果使用DCM時形成乳液，則反應可在取代的無水甲苯中進行，以促進整理。
將Raney鎳(約10公克，Sigma-Aldrich)以無水THF清洗兩次(各以50毫升清洗)，接著懸浮在無水THF(50毫升)中。將式QV化合物(100公克，0.4604莫耳)及無水THF之混合物加入其中。隨後加入二異丙胺(DIPA，71毫升，Sigma-Aldrich)，並在氫氣下，將所得反應混合物在帕爾(Parr)氫化器中在60psi下振盪約3小時，直到沒有更多氫溶解為止。重要的是確保反應在繼續進行之前實質上已完成。這可使用TLC(SiO2 ，1：1之己烷：DCM)確定，其中式QQ化合物具有比式QV化合物略低的Rf 。在氮氣下，將混合物經由CELITE小心過濾，將濾墊以EtOAc清洗(250毫升)且將濾液在減壓下蒸發至乾燥，以提供淺黃色膠。將膠以5：1之己烷：EtOAc溶析之矽膠管柱快速層析，以提供白色固體。將固體在-30℃下從己烷(100毫升)結晶，以提供成為白色固體的60公克式QQ化合物(產率95%)。
或者，考慮在H.K.Hall,J.Org.Chem.28：3213-3214(1963)中所提供之程序，式QQ化合物係如下述方式製備。
將濃縮硫酸(2毫升)加入在約25℃之溫度下在EtOH(500毫升)中的式QW化合物(2,2’-(1,3-伸苯基)二乙酸，50公克，0.26莫耳，TCI-US，Portland,OR)之溶液中。將所得反應混合物回流24小時。在冷卻至約25℃之溫度之後，將混合物在減壓下濃縮成約200毫升且以甲苯(400毫升)稀釋。將混合物以水(100毫升)清洗，以食鹽水(100毫升)清洗且在減壓下濃縮至乾燥，以提供成為無色油的63公克式QX化合物(產率98%)。
式QX化合物，2,2’-(1,3-伸苯基)二乙酸二乙酯的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QX：1 H NMR：δH (400MHz,CDCl3 )：7.26-7.3(m，1H)，7.18-7.21(m，3H)，4.15(q，J=7.1Hz，4H)，3.6(s，4H)，1.25(t，J=7.2Hz，6H)。
在氫氣下，將式QX化合物(63公克，0.25莫耳)、二氧化鉑(2公克，0.09莫耳，Sigma-Aldrich)與乙酸(250毫升)之混合物在30℃下脫氣且攪拌15小時。將混 合物以氬氣沖洗且以水(40毫升)稀釋。將觸媒以過濾移除。將混合物在減壓下濃縮成約(200毫升)，接著以甲苯(400毫升)稀釋。將混合物以水清洗兩次(各以100毫升清洗)，以NaHCO3 清洗兩次(各以100毫升清洗)及以食鹽水清洗(100毫升)。將混合物在減壓下濃縮，以提供成為無色油的式QY化合物。
式QY化合物，2,2’-((順)-環己烷-1,3-二基)二乙酸二乙酯的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QY：1 H NMR：δH (400MHz,CDCl3 )：4.15(q，J=7.2Hz，4H)，2.17(d，J=7.0Hz，4H)，1.4-1.9(m，6H)，1.25(t，J=7.1Hz，6H)，0.83-0.92(m，2H)，0.71(dd，J=11.8，11.9Hz，2H)。
將來自上述步驟的式QY化合物溶解在無水DME(300毫升)中。加入氫化鈉(15公克，Sigma-Aldrich)，並將所得懸浮液在94℃下加熱且攪拌16小時。在冷卻至約25℃之溫度之後，將混合物緩慢倒入冰-水(500毫升)中。接著將混合物以EtOAc萃取四次(各以200毫升萃取)。將有機部分合併，以食鹽水清洗且在減壓下濃縮，以提供式QZ化合物，3-酮基雙環[3.3.1]壬烷-2-羧酸乙酯。
將來自上述步驟的式QZ化合物溶解在EtOH(150毫升)中。加入在水(150毫升)中的NaOH(30公克，0.75莫耳)且將所得反應混合物在70℃下加熱8小時。隨後將混合物在減壓下濃縮，以食鹽水(150毫升)稀釋 且以Et2 O萃取三次(各以150毫升萃取)。將有機部分合併且在減壓下濃縮至乾燥，以提供成為白色固體的18公克式QQ化合物(以三個步驟的產率51%)。
式QQ化合物的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QQ：1 H NMR：δH (CDCl3 )：2.51-1.31(m，6H)，1.82(m，2H)，1.70-1.56(m，5H)，1.54-1.32(m，2H)。
5.2實例2
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362亦如下述方式製備。
在氮氣下，將乙酸(15毫升)加入在約25℃之溫度下在DME(38毫升)中的式QB化合物(15公克，57.38毫莫耳)及1,2-苯二胺(18.62公克，172.14毫莫耳)之溶液中。將混合物在約25℃之溫度下攪拌16小時，以提供反應混合物3。將反應混合物3在約25℃之溫度下經1小時逐滴加入在DME(75毫升)中的三乙醯氧基硼氫化 鈉(42.56公克，200.53毫莫耳)之懸浮液中。將反應混合物以額外的DME(23毫升)稀釋，接著在約25℃之溫度下攪拌5小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃，接著經30分鐘逐滴加入水(75毫升)，同時將反應混合物的溫度從0℃上升至約25℃之溫度。接著將混合物以CHCl3 ：H2 O(225毫升：75毫升)萃取且將CHCl3 萃取液以10%水性AcOH(75毫升)萃取。將水性部分合併且以CHCl3 (75毫升)萃取。隨後將CHCl3 部分合併，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮至乾燥，以提供油。將MeOH加入油中，接著將混合物在減壓下濃縮。將產物加熱至40℃且加入MeOH(45毫升)及8N NaOH(38毫升)，使得pH在8至9之間，以提供黑色溶液。在以少量所欲產物(式QC1化合物)接種之後，形成白色沉澱物。將水(150毫升)及MeCN(45毫升)加入含有沉澱物的懸浮液中且將懸浮液在約25℃之溫度下攪拌約1.5小時。在過濾之後，將所得固體以1：1之MeCN：H2 O(75毫升)清洗且在減壓及約25℃之溫度下乾燥，以提供12.05公克式QC1化合物(產率59.4%)。將8N NaOH(1.5毫升)加入在約25℃之溫度下的濾液中且將濾液攪拌1小時，以提供白色沉澱物，將其以過濾收集且以1：1之MeCN：H2 O(75毫升)清洗，以提供額外的3.93公克式QC1化合物(產率19.4%；總產率78.8%)。
在氮氣下，將2-酮基丙二酸二乙酯(8.28公克，47.52毫莫耳)及甲酸(3.34毫升，87.12毫莫耳)加入在 約25℃之溫度下在甲苯(140毫升)中的式QC1化合物(14公克，39.6毫莫耳)之懸浮液中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至從100℃至110℃為範圍之溫度且攪拌約75分鐘。隨後將反應混合物冷卻至50℃之溫度且加入EtOAc(98毫升)，接著加入5%之水性NaHCO3 (112毫升)及THF(15毫升)，使得混合物的pH在6至7之間。將有機部分分開且將水性部分以EtOAc萃取(102毫升)。將有機部分合併，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物在從50℃至55℃為範圍之溫度下溶解在THF(50毫升)中。將MeOH(280毫升)加入溶液中，在從40℃至45℃為範圍之溫度下形成黃色沉澱物。在冷卻至約25℃之後，將水(70毫升)加入含有沉澱物的懸浮液中。在過濾之後，將所得固體以MeOH(70毫升)清洗，以提供白色固體，將其在減壓及約25℃之溫度下乾燥，以提供13.69公克式QD化合物(產率80.3%)。
將在水(0.5毫升)中的8N KOH(0.202毫升，1.618毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在THF(5毫升)中的式QC2化合物(500毫克，1.078毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在80℃之溫度下攪拌1小時，使其澄清。在將反應混合物冷卻至40℃與50℃之間的溫度之後，加入在THF(2毫升)中的對-甲苯磺酸單水合物(615毫克，3.24毫莫耳，Sigma-Aldrich)。將澄清混合物在50℃之溫度下攪拌1小時，形成淡黃色沉澱物。將沉澱物以過 濾收集，以4：1之THF：H2 O清洗兩次(各以5毫升清洗)且在減壓及100℃下經8小時乾燥，以提供成為淡黃色固體的539毫克經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362之甲苯磺酸鹽(產率82%)。
5.3實例3
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362亦如下述方式製備。
將式EB化合物(15.5毫升，130.55毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在丙酮(100毫升)中的式LA化合物(20.00公克，130.5毫莫耳)之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至回流且回流24小時。將混合物冷卻至約25℃之溫度且過濾，以提供成為白色固體的34公克式LB化合物(產率81%)。
將K2 CO3 (144毫克，1.04毫莫耳)、式LB化合物(4.06公克，12.53毫莫耳)、EtOH(29毫升)與水(18毫升)之混合物加入在約25℃之溫度下在EtOH(3.1毫升)及水(0.7毫升)中的式QA化合物(1.453公克，10.44毫莫耳)之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至90℃之溫度且攪拌5小時。隨後將反應混合物冷卻至0℃之溫度，形成白色沉澱物。將沉澱物過濾，以水沖洗且收集，以提供成為白色固體的1.58公克式QB化合物(產率58%)。
式QB化合物的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QB：1 H NMR：δH (CDCl3 )：1.50-1.70(m，14H)，1.75-1.90(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，2.20(d，J=15.0Hz，2H)，2.60(m，2H)，3.35(m，1H)，3.66(m，2H)。
在氮氣下，將羥胺鹽酸鹽(4.29公克，61.8毫莫耳)及乙酸鈉(5.07公克，61.8毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在EtOH(215毫升)中的式QB化合物(10.77公克，41.2毫莫耳)之懸浮液中。將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌1.5小時。隨後將混合物冷卻至約25℃之溫度，藉由加入水(50毫升)中止，接著以飽和水性NaHCO3 ：CHCl3 之混合物萃取兩次(各以200毫升萃取)。將有機部分合併，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以提供成為淡黃色油的11.39公克式QB2化合物(產率>99.5%)。
式QB2化合物，9-((外)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-酮肟的鑑證係使用LC/MS確定。
化合物QB2：LC/MS：m/z=277.45[M+H]+ (計算值：276.42)。
將氧化鉑(IV)(1.871公克，8.24毫莫耳，Sigma-Aldrich)加入在約25℃之溫度下在AcOH(203毫升)中的式QB2化合物(11.39公克，41.2毫莫耳)之溶液中。在5大氣壓之氫氣下，將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌24小時。隨後將混合物過濾，以EtOAc清洗(100毫升)且在減壓下濃縮，以提供黏性黃色油、將水加 入油中且將混合物以28%水性氨中和，以提供似白色膠的沉澱物。接著將混合物以CHCl3 ：MeOH：H2 O之混合物萃取兩次(各以700毫升萃取)，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以提供成為無色固體的9.07公克式QB3化合物之內-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-胺形式(產率84%)。
式QB3化合物，9-(外-雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-內-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-胺的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物QB3：1 H NMR：δH (400MHz，DMSO-d4 )：0.92-0.99(m，4H)，1.23-1.65(m，16H)，1.98(m，7H)，3.12(s，1H)，3.28(s，2H)；LC/MS：m/z=263.15[M+H]+ (計算值：262.43)。
在氮氣下，將K2 CO3 (7.16公克，51.8毫莫耳)及1-氟-2-硝苯(3.65毫升，34.6毫莫耳，Sigma-Aldrich)加入在約25℃之溫度下在DMF(136毫升)中的式QB3化合物(9.07公克，34.6毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在100℃下加熱且攪拌2小時。隨後將混合物冷卻至約25℃之溫度且藉由加入冰-水(100毫升)及飽和水性NaHCO3 (10毫升)而中止，形成黃色沉澱物。將沉澱物以過濾收集，以水清洗兩次(各以50毫升清洗)且在70℃及減壓下經8小時乾燥，以提供成為黃色固體的11.98公克式QB4化合物(產率90%)。
式QB4化合物，9-((外)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-N-(2-硝苯基)-9-(內)-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-胺的鑑證係 使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物QB4：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：0.85-2.02(m，26H)，2.45(m，2H)，3.49(m，3H)，4.03(t，J=3.79Hz，1H)，6.58(t，J=7.58Hz，1H)，6.93(d，J=8.08Hz，1H)，7.40(t，J=7.33Hz，1H)，8.09(dd，J=48.50，7.58Hz，2H)；LC/MS：m/z=384.2[M+H]+ (計算值：383.5)。
在氫氣下，將10%鈀/碳(1.330公克，1.249毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在MeOH(50毫升)中的式QB4化合物(11.98公克，31.2毫莫耳)之懸浮液中。在加入之後，將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌1.5小時。隨後加入CHCl3 (150毫升)且將混合物過濾，以CHCl3 清洗且在減壓下濃縮，以提供成為淡綠色固體11.04公克式QC1化合物(產率>99.5%)。式QC1化合物的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
在氮氣下，將2-酮基丙二酸二乙酯(6.02毫升，37.5毫莫耳)及AcOH(2.143毫升，37.5)加入在約25℃之溫度下在甲苯(220毫升)中的式QC1化合物(11.04公克，31.2毫莫耳)之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至130℃之溫度且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度且在減壓下濃縮，以提供黏性油。將油以飽和水性NaHCO3 稀釋，以CHCl3 萃取兩次(各以600毫升萃取)，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以提供橘色固體。將固體使用4：1之正己烷：Et2 O經聲波 處理，以過濾收集且在減壓及65℃下經8小時乾燥，以提供成為淡黃色固體的第一份式QC2化合物。將剩餘濾液以從100%：0%之CHCl3 ：MeOH至95%：5%之CHCl3 ：MeOH之梯度溶析之矽膠管柱層析化，以提供成為淡黃色固體的第二份式QC2化合物；總共獲得9.83公克(合併的產率67%)。式QC2化合物的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
隨後，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362係從式QC2化合物如實例1中所述方式製備。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
5.4實例4
將式EB化合物(6.5公克，38毫莫耳)在約25℃之溫度下經30分鐘加入在丙酮(100毫升)中的式EA化合物，8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮(5公克，36毫莫耳，Sigma-Aldrich)之混合物中。將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌1小時，接著在38℃下2小時。隨後 將混合物冷卻至約25℃之溫度，過濾且以己烷清洗兩次(各以10毫升清洗)，以提供成為白色固體的10公克式EC化合物，8-苯甲基-8-甲基-3-酮基-8-氮雙環[3.2.1[辛烷溴化物(產率85%)。
將式EC化合物(5058毫克，16.30毫莫耳)、EtOH(20毫升)與水(27毫升)之混合物逐滴加入在約25℃之溫度下的式QA化合物(2270毫克，16.30毫莫耳)、K2 CO3 (225.3毫克，1.63毫莫耳)、EtOH(20毫升)與水(5毫升)之混合物中。在加入之後，將所得反應混合 物加熱至90℃之溫度且攪拌4小時。隨後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，以飽和水性NaHCO3 稀釋，接著以EtOAc：H2 O萃取兩次(各以100毫升萃取)。將有機部分合併，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以提供油。將油以從20%：80%之EtOAc：正己烷至80%：20%之EtOAc：正己烷之梯度溶析之矽膠管柱層析化，以提供成為無色固體的2030毫克式RA化合物(產率50%)。
式RA化合物，8-((外)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物RA：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.79(m，12H)，2.26(m，8H)，2.87(d，J=13.64Hz，2H)，3.52(td，J=11.12，5.56Hz，1H)，3.99(s，2H)；LC/MS：m/z=248.5[M+H]+ (計算值：247)。
在氮氣下，將1,2-苯二胺(2661毫克，24.61毫莫耳)及2-乙基己酸(1.971毫升，12.30毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在CH2 Cl2 (25毫升)中的式RA化合物(2029毫克，8.20毫莫耳)之溶液中。將混合物在約25℃之溫度下攪拌30分鐘，以提供反應混合物1。
在氮氣下，將2-乙基己酸(18.40毫升，115毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在CH2 Cl2 (17毫升)中的四氫硼酸鈉(1241毫克，32.8毫莫耳)之溶液中。將混合物在約25℃之溫度下攪拌30分鐘，以提供反應混合物2。
在氮氣下，將反應混合物2經15分鐘逐滴加入在0 ℃下的反應混合物1中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至約25℃之溫度且攪拌30分鐘。隨後將反應混合物加熱至60℃且攪拌16小時。在將反應混合物冷卻至約25℃之溫度之後，加入飽和水性NaHCO3 (20毫升)，將混合物攪拌10分鐘，接著以1M水性K2 CO3 /EtOAc萃取兩次(各以150毫升萃取)。將有機部分合併，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以提供黃色油。將油以從97%：3%之CHCl3 ：(在MeOH中的10% NH3 )至80%：20%之CHCl3 ：(在MeOH中的10% NH3 )之梯度溶析之矽膠管柱層析化，以提供成為淡黃色非晶形固體的874毫克式RB化合物(產率31%)。
式RB化合物，N’-((內)-8-((外)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯-1,2-二胺的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物RB：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：0.91(m，3H)，1.26-2.10(m，20H)，2.35(m，2H)，3.28-3.33(m，1H)，3.69(m，3H)，6.57(d，J=7.58Hz，1H)，6.75(m，3H)；LC/MS：m/z=340.6[M+H]+ (計算值：339)。
在氮氣下，將2-酮基丙二酸二乙酯(0.494毫升，3.07毫莫耳)及AcOH(0.176毫升，3.07毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在二甲苯(15毫升)中的式RB化合物(870毫克，2.56毫莫耳)之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至130℃之溫度且攪拌1小時。隨後 將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，以飽和水性NaHCO3 稀釋，以EtOAc萃取兩次(各以100毫升萃取)，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以提供橘色油。將油以從5%：95%之EtOAc：正己烷至30%：70%之EtOAc：正己烷之梯度溶析之胺基-矽膠管柱(Yamazen Corp.W091-01)層析化，以提供淡黃色固體。將固體以1：4之Et2 O：正己烷濕磨且在減壓及70℃下乾燥，以提供成為無色固體的343毫克式RC化合物(產率30%)。
式RC化合物，4-((內)-8-((外)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸乙酯的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物RC：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：0.83-0.88(m，1H)，1.26(dd，J=33.09，17.94Hz，3H)，1.51(m，11H)，1.91(m，8H)，2.20(s，3H)，2.79(dt，J=11.62Hz，3.66Hz，1H)，3.70(s，2H)，4.50(q，J=7.07Hz，2H)，5.20(br，1H)，7.34(t，J=7.07Hz，1H)，7.61(q，J=7.92Hz，2H)，7.91(d，J=7.58Hz，1H)；LC/MS：m/z=450.1[M+H]+ (計算值：449)。
將2N水性NaOH(1.144毫升，2.289毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在EtOH(10毫升)中的式RC化合物(343毫克，0.763毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌1小時。隨後將反應混合物在減壓下濃縮，以提供殘餘物。將殘餘物以水(2毫升)稀 釋，形成淡黃色溶液，以2N水性HCl(1.144毫升)中和且經聲波處理，以提供白色沉澱物。將沉澱物以過濾收集，以水清洗且在75℃及減壓下經8小時乾燥，以提供成為無色固體的312毫克經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物361(產率97%)。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物361，4-((內)-8-((外)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物361：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：0.86(m，2H)，1.64(m，6H)，1.89(m，1H)，2.03(dq，J=9.09，2.44Hz，2H)，2.42(m，9H)，3.01(m，2H)，3.49(s，1H)，4.26(d，J=1.01Hz，2H)，6.55(s，1H)，7.55(t，J=7.33Hz，1H)，7.92(dd，J=9.85，5.81Hz，1H)，8.18(d，J=7.58Hz，1H)，8.40(d，J=8.59Hz，1H)，11.41(s，1H)；LC/MS(100%，tr =1.38分鐘)：m/z=422.5[M+H]+ (計算值：421.5)。
5.5實例5
將式EC化合物與2：1之EtOH：H2 O混合。將此混合物經30分鐘加入在70℃下在EtOH中的式ZA化合物(環十一烷胺，Sigma-Aldrich)與K2 CO3 之混合物中。在70℃下3小時之後，將反應混合物冷卻至約25℃之溫度且在減壓下濃縮。將殘餘物以水處理且以CHCl3 萃取三次。將合併的有機部分以食鹽水清洗且在減壓下濃縮，以提供式ZB化合物。
式ZB化合物，8-環十一烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3- 酮的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物ZB：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.46-1.77(m，22H)，1.97(m，2H)，2.14(d，J=16.22Hz，2H)，2.64(d，J=16.22Hz，2H)，2.73(m，1H)，3.77(s，2H)。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(Sigma-Aldrich)加入在約25℃之溫度下在CH2 Cl2 中的式ZB化合物與1,2-苯二胺之混合物中。隨後加入乙酸。將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌約16小時。隨後加入MeOH及水且將混合物以28%水性氨中和，以調整pH至約8。將有機部分分開，以食鹽水清洗，在減壓下濃縮且以10：1：1之EtOAc：MeOH：TEA溶析之矽膠管柱層析化，以提供式ZC化合物的內與外異構物之混合物。
式ZC化合物，N’-(8-環十一烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯-1,2-二胺的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物ZC：1 H NMR：δH (CDCl3 )：1.57(m，22H)，2.00(m，4H)，2.23(m，2H)，2.47(m，1H)，3.33(m，2H)，3.48(m，3H)，3.68(m，1H)，6.57(d，J=7.72Hz，1H)，6.69(t，J=7.72Hz，1H)，6.76(d，J=7.55Hz，1H)，6.84(t，J=7.55Hz，1H)；LC/MS：m/z=370[M+H]+ (計算值：369.6)。
將2-酮基丙二酸二乙酯逐滴加入在25℃下在甲苯中的式ZC化合物之懸浮液中。將所得反應混合物在130℃ 下攪拌4小時。在冷卻至約25℃之溫度且在減壓下濃縮之後，獲得油。將油以從99%：1%之CHCl3 ：MeOH至95%：5%之CHCl3 ：MeOH之梯度溶析之矽膠管柱層析化，以提供非晶形固體。將固體以從95%：5%之EtOAc：MeOH至90%：10%之EtOAc：MeOH之梯度溶析之矽膠管柱層析化，以提供式ZD化合物。
式ZD化合物，4-((內)-8-環十一烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸乙酯的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物ZD：1 H NMR：δH (CDCl3 )：1.30-1.70(m，24H)，1.83(m，2H)，2.00(m，2H)，2.25(m，5H)，3.66(m，2H)，4.50(d，J=7.14Hz，2H)，5.20(br，1H)，7.36(t，J=7.60Hz，1H)，7.56(d，J=7.60Hz，1H)，7.60(t，J=7.60Hz，1H)，7.91(t，J=7.60Hz，1H)；LC/MS：m/z=480[M+H]+ (計算值：479.6)。
將2N水性NaOH加入在約25℃之溫度下在MeOH中的式ZD化合物之混合物中。將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌2小時。在減壓下濃縮之後，將混合物以水稀釋，接著以EtOAc萃取。將水性部分在0℃之溫度下藉由加入2N水性HCl的第一次處理而中和。隨後將混合物以CHCl3 萃取兩次。將有機部分合併，乾燥(MgSO4 )，過濾且在減壓下濃縮，以提供經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物358。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物358，4-((內)-8-環十一烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物358：1 H NMR：δH (CDCl3 )：1.30-1.60(m，14H)，1.75(m，2H)，2.13(m，6H)，2.39(m，4H)，2.61(m，1H)，3.04(m，2H)，4.12(m，2H)，5.83(m，1H)，7.25(m，1H)，7.44(m，1H)，7.85-7.94(m，2H)；LC/MS(99%，tr =2.06分鐘)：m/z=452[M+H]+ (計算值：451.6)。
5.6實例6
在類似於實例5的方式中，式SA化合物及經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物356係從式EC化合物使用環十二烷胺(Sigma-Aldrich)代替式ZD化合物而製備。
式SA化合物，4-((內)-8-環十二烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸乙酯的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物SA：1 H NMR：δH (CDCl3 )：1.35(m，25.0H)，1.82(m，2.0H)，2.02(m，2.0H)，2.26(m，5.0H)，3.68(m，2.0H)，4.49(q，J=7.10Hz，2.0H)，5.20(br，1.0H)，7.34(t，J=7.60Hz，1.0H)，7.54(d，J=7.60Hz，1.0H)，7.62(t，J=7.60Hz，1.0H)，7.91(t，J=7.60Hz，1.0H)；LC/MS：m/z=494[M+H]+ (計算值：493.6)。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物356，4-((內)-8-環十二烷基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物356：1 H NMR：δH (CDCl3 )：1.42(m，16.0H)，1.60-2.60(m，12.0H)，2.72(s，1.0H)，3.06(m，2.0H)，4.16(s，2.0H)，6.00(br，1.0H)，7.32(t，J=7.35Hz，1.0H)，7.60(m，1.0H)，7.93(d，J=8.11Hz，1.0H)，8.10(m，1.0H)；LC/MS(100%，tr =2.20分鐘)：m/z=466[M+H]+ (計算值：465.6)。
5.7實例7
在類似於實例1的方式中，下列的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物係從式LB化合物製備。
式TA化合物(以三個步驟的產率8%)及經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物369(產率91%)係從式LB化合物使用(內)-雙環[3.3.1]壬-3-胺(QI)代替式QA化合物而製備。
式TA化合物，4-((內)-9-((內)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸乙酯的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物TA：1 H NMR：δH (400MHz,CDCl3 )：0.98-1.12(m，5H)，1.26(s，1H)，1.43(m，7H)，1.57(m，1H)，1.75-1.85(m，5H)，2.10(m，5H)，2.40-2.45(m，1H)，2.72(br，2H)，3.00-3.07(m，1H)，3.53(d，J=10.11Hz，2H)，4.51(q，J=7.07Hz，2H)，5.20(br，1H)，7.36(t，J=3.54Hz，1H)， 7.65(s，2H)，7.93(d，J=8.08Hz，1H)；LC/MS：m/z=464.1[M+H]+ (計算值：463)。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物369，4-((內)-9-((內)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物369：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：0.84-0.89(m，1H)，1.27(m，4H)，1.40-1.52(m，2H)，1.66(m，5H)，1.85(m，1H)，2.11(m，2H)，2.28(s，4H)，2.50(m，2H)，2.76(m，1H)，3.00(t，J=12.63Hz，2H)，3.69-3.74(m，1H)，4.16(d，J=10.11Hz，2H)，6.78(s，1H)，7.56(t，J=7.58Hz，1H)，7.93(t，J=7.83Hz，1H)，8.19(d，J=8.08Hz，1H)，9.07(t，J=7.58Hz，1H)，11.08(s，1H)；LC/MS(100%，tr =1.55分鐘)：m/z=436.2[M+H]+ (計算值：436)。
式QI化合物係如下述方式製備。
在氮氣下，將疊氮化鈉(2.726公克，41.9毫莫耳)經2.5小時分批加入在20℃之溫度下在甲烷磺酸(33.7毫升，519毫莫耳)中的式QD化合物(6.0公克，39.9毫莫耳)之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物在20℃下攪拌3天。隨後將冰-水(300毫升)倒入反應混合物中，以提供白色沉澱物，以過濾收集，以水清洗且在40℃及減壓下經6小時乾燥，以提供成為無色固體的5.63公克式QJ化合物，具有69-72℃之熔點(產率58%)。
式QJ化合物，甲烷磺酸4-酮基-金鋼烷-2-酯的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QJ：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.75-2.12(m，9H)，2.31(m，1H)，2.41-2.50(m，2H)，2.58(s，1H)，2.88(s，1H)，3.05(d，J=6.59Hz，3H)，4.80(t，J=3.55Hz，1H)。
將在水(67毫升)中的KOH(8.469公克，151毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在EtOH(100毫升)中的式QJ化合物(5.63公克，23.04毫莫耳)之溶液中。在加入之後，將所得反應混合物加熱至110℃之溫度且攪拌12小時。隨後將反應混合物冷卻至約25℃之溫度，加入10%水性HCl，使得pH在3至4之間，並形成無色沉澱物。將沉澱物以過濾收集，以水清洗，在減壓下濃縮且在50℃及減壓下經8小時乾燥，以提供成為無色固體的3.61公克式QK化合物，具有189-192℃之熔點(產率94%)。
式QK化合物，(內)-雙環[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QK：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.64(m，4H)，2.07-2.42(m，6H)，2.58(t，J=6.32Hz，1H)，5.57-5.68(m，2H)。
以類似於上述製備式QF化合物的方式，式QL化合物係從式QK化合物製備(產率99%)。
式QL化合物，(內)-雙環[3.3.1]壬烷-3-羧酸的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物QL：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.17(d，J=13.18Hz，1H)，1.37-1.82(m，10H)，2.12(m，4H)，2.51-2.60(m，1H)。
以類似於上述製備式QH化合物的方式，式QM化合物係從式QL化合物製備(產率90%)。
式QM化合物，(內)-雙環[3.3.1]壬-3-基胺基甲酸苯甲酯的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物QM：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：1.31(m，2H)，1.44-1.76(m，9H)，2.04(s，2H)，2.09(s，2H)，4.31-4.40(m，2H)，5.08(s，2H)，7.28-7.39(m，5H)；LC/MS：m/z=274.2[M+H]+ (計算值；273)。
在氫氣下，將式QM化合物(4.11公克，15.03毫莫耳)、10%鈀/碳(0.64公克，0.601毫莫耳)與EtOH(45毫升)之混合物在約25℃之溫度下攪拌3小時。在濾出Pd/C且以EtOH清洗之後，將混合物在減壓下濃縮成10毫升體積。EtOH溶液含有2.093公克(15.03毫莫耳)式QI化合物。
5.8實例8
以類似於實例4的方式，式UA化合物(以三個步驟的產率4%)及經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物360(產率87%)係從式EC化合物使用式QI化合物代替式QA化合物而製備。
式UA化合物，4-((內)-8-((內)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸乙酯的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
化合物UA：1 H NMR：δH (400MHz,CDCl3 )：0.86(dq，J=10.11，2.69Hz，1H)，1.07(m，3H)，1.21-1.45(m，10H)，1.65-2.37(m，15H)，3.67(t，J=2.53Hz，2H)，4.50(q，J=7.07Hz，2H)，5.18(br，1H)，7.35(t，J=7.33Hz，1H)，7.60(t，J=9.60Hz，2H)，7.91(d，J=8.08Hz，1H)；LC/MS：m/z=450.2[M+H]+ (計算值：449)。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物360，4-((內)-8-((內)-雙環[3.3.1]壬-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物360：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：0.84-0.88(m，4H)， 1.38-1.46(m，1H)，1.54-1.65(m，3H)，2.27(m，6H)，2.46(dt，J=12.80Hz，4.93Hz，3H)，2.95(br，3H)，4.25(s，2H)，6.61(s，1H)，7.51(d，J=8.08Hz，1H)，7.88(dd，J=9.60，5.05Hz，1H)，8.14(d，J=8.59Hz，1H)，8.44(d，J=4.04Hz，1H)，11.55(s，1H)；LC/MS(100%，tr =1.48分鐘)：m/z=422.2[M+H]+ (計算值：421.5)。
5.9實例9
將4-甲苯-1-磺醯氯(62.4公克，327.0毫莫耳，Sigma-Aldrich)加入在約25℃之溫度下在吡啶(150毫升 )中的式VA化合物(1,3-二羥基金剛烷，50.0公克，297.3毫莫耳，Sigma-Aldrich)之溶液中。將所得反應混合物在70℃下加熱6小時。在冷卻至約25℃之溫度之後，將混合物倒入食鹽水飽和溶液(1公升)中且將該混合物以1：1之Et2 O：己烷萃取兩次(各以1公升萃取)。將有機部分合併，以食鹽水(1公升)清洗，乾燥(MgSO4 )且在減壓下濃縮至乾燥，以提供淡黃色固體。將殘餘物以100：10：1之己烷：EtOAc：TEA溶析之矽膠管柱層析化，以提供成為白色固體的29.0公克式VB化合物(產率65%)。
式VB化合物，7-亞甲基雙環[3.3.1]壬-3-酮的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物VB：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：4.70(2H，s)，2.40-2.13(12H，m)，1.87(2H，m)。
在氫氣下，將鉑黑(250毫克，Sigma-Aldrich)加入在約25℃之溫度下在環己烷(100毫升)中的式VB化合物(5.0公克，38.29毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在約25℃之溫度下劇烈攪拌24小時。將混合物過濾且將濾液在減壓下蒸發至乾燥，以提供成為淡黃色油的式VC化合物，7-甲基雙環[3.3.1]壬-3-酮。
將50%水性羥胺(5毫升)加入在約25℃之溫度下在乙酸(20毫升)中來自先前步驟之式VC化合物之溶液中。將所得反應混合物在70℃下加熱2小時。隨後將混 合物倒入8%碳酸氫鈉水溶液(250毫升)中，以EtOAc萃取兩次(各以250毫升萃取)，乾燥(MgSO4 )且在減壓下蒸發至乾燥，以提供殘餘物。將殘餘物在-10℃下從己烷(50毫升)再結晶，以提供1.90公克第一份式VD化合物。將濾液在減壓下濃縮至乾燥且以1：1之己烷：EtOAc溶析之矽膠管柱層析化，以提供2.15公克第二份式VD化合物。
式VD化合物，7-甲基雙環[3.3.1]壬-3-酮肟的鑑證係使用1 H NMR及TLC確定。
化合物VD：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：7.8(1H，bs)，3.2(1H，d，J=12Hz)，2.40-2.10(4H，m)，2.00-1.73(4H，m)，1.55(1H，m)，1.32(1H，d，J=12Hz)，0.80(4H，m)，0.62(2H，m)；TLC(SiO2 ，1：10之EtOAc：己烷)Rf =0.20(以鉬磷酸顯現)。
在氮氣及攪拌下，將小片鈉(3.0公克，130.4毫莫耳)加入無水甲苯(25毫升)中。將所得懸浮液加熱至回流且逐滴加入式VD化合物(2.15公克，12.86毫莫耳)、甲苯(25毫升)與異丙醇(10毫升)之混合物。將所得反應混合物在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至約25℃之溫度，以MeOH(10毫升)及接著以水(5毫升)中止，並將所得混合物攪拌15分鐘。將混合物分溶在1M水性KOH(200毫升)與Et2 O(200毫升)之間。將有機部分分開，乾燥(MgSO4 )且過濾。將濾液以在Et2 O中 的2M HC1(20毫升)處理且將混合物過濾，以提供成為白色結晶固體的1.12公克第一份式VE化合物。將濾液在減壓下蒸發至乾燥，加入Et2 O(100毫升)且將混合物過濾，以提供0.44公克第二份VE化合物；獲得總共1.56公克(合併產率63%)。
式VE化合物，(外，內)-7-甲基雙環[3.3.1]壬-3-胺鹽酸鹽的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物VE：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：8.20(3H，bs)，3.43(1H，m)，2.10(2H，m)，1.85(4H，m)，1.65-1.43(5H，m)，1.00(1H，d，J=12Hz)，0.75(3H，d，J=6Hz)，0.65(2H，dt，J=12Hz，2Hz)。
將式VE化合物(1.56公克，8.22毫莫耳)、式LB化合物(3.20公克，9.87毫莫耳)及K2 CO3 (1.25公克，9.04毫莫耳)懸浮在EtOH(10毫升)與水(6毫升)之混合物中。將所得反應混合物在回流下以攪拌加熱6小時，接著允許經18小時冷卻至約25℃之溫度。將混合物過濾，以提供成為白色長針狀的2.00公克式VF化合物(產率87%)。應注意在式VF化合物及由其所製備之式VF化合物的上述反應流程圖中，為了簡化起見，已省略7-甲基取代基的〝CH3 〞標記。
式VF化合物，(外，內)-9-(7-甲基雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-酮的鑑證係使用1 H NMR確定。
化合物VF：1 H NMR：δH (400MHz，CDCl3 )：3.70(2H，m)，3.05(1H，m)，3.66(2H，m)，3.04(1H，m)，2.62(2H，dd，J=16.7，6.7Hz)，2.22(4H，m)，2.03-1.45(13H，m)，1.26(2H，dt，J=13.3Hz，3.3Hz)，1.06(1H，dt，J=13.3Hz，3.3Hz)，0.86(3H，d，J=6.7Hz)，0.79(2H，t，J=13.3Hz)。
將VF化合物(1.00公克，3.63毫莫耳)及1,2-苯二胺(0.471公克，4.36毫莫耳)溶解在DME(2.5毫升)中。在約25℃之溫度下，加入乙酸(1毫升)且將所得反應混合物攪拌24小時。接著加入三乙醯氧基硼氫化鈉(2.69公克，12.71毫莫耳)且將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌6小時。隨後將混合物以水(5毫升)中止，並接著分溶在CHCl3 (250毫升)與水(250毫升)之間。將有機部分分開，以10%水性乙酸(250毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )且在減壓下蒸發至乾燥，以提供成為橘色膠的1.20公克式VG化合物，(外，內，內)-N’-(7-甲基雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-苯-1,2-二胺，其立即用於下列步驟中。
在氮氣下，將甲酸(0.34毫升，8.97毫莫耳)加入在約25℃之溫度下在甲苯(10毫升)中的式VG化合物(1.10公克，2.99毫莫耳)之溶液中，接著加入2-酮基丙二酸二乙酯(0.55毫升，3.59毫莫耳)。在加入之後，將所得反應混合物加熱至110℃之溫度且攪拌1小時。隨後將反應混合物冷卻至25℃之溫度且加入EtOAc(100毫升 )。將此混合物以1M Na2 CO3 水溶液(100毫升)清洗，乾燥(MgSO4 )且在減壓下蒸發至乾燥，以提供橘色膠。將橘色膠以900：100：20：1之己烷：EtOAc：MeOH：氨溶析之矽膠管柱層析化，以提供黃色膠。將黃色膠從1：1之Et2 O：己烷(10毫升)再結晶，以提供成為淡黃色固體的400毫克式VH化合物。以質譜法分析發現此產物含有約10%之[M+H]+ 等於451之雜質，其可能為式VH化合物的游離羧酸。因此，將固體溶解在熱MeOH(25毫升)中，以攪拌經1小時冷卻至0℃且過濾，以提供成為白色固體的313毫克相對純的式VH化合物(以兩步驟的產率22%)。
式VH化合物，(外，內，內)-4-(9-(7-甲基雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸乙酯的鑑證係使用1 H NMR及TLC確定。
化合物VH：1 H NMR：δH (400MHz,CDCl3 )：7.88(1H，d，J=8Hz)，7.55(2H，m)，7.30(1H，t，J=8Hz)，5.05(1H，bs)，4.47(2H，q，J=10Hz)，3.43(2H，m)，3.05(1H，m)，2.65(2H，m)，2.37(1H，m)，2.13(2H，m)，1.96-1.50(12H，m)，1.38(3H，t，J=10Hz)，1.10(4H，m)，0.95(1H，m)，0.80(5H，m)；TLC(SiO2 ，900：100：20：1之己烷：EtOAc：MeOH：氨)Rf =0.2(紫外線偵測，碘鉑酸鉀)。
將在水(1毫升)中的KOH(106毫克)之溶液加入在約25℃之溫度下在THF(5毫升)中的式VH化合物(300毫克，0.628毫莫耳)之溶液中。將所得反應混合物在約25℃之溫度下攪拌3小時。隨後將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥，以提供殘餘物。將殘餘物以水(15毫升)稀釋且將所得混合物過濾，以水(5毫升)清洗且在50℃及減壓下經48小時乾燥，以提供成為白色固體的300毫克經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物405之鉀鹽(產率>99.5%)。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物405，(外，內，內)-4-(9-(7-甲基雙環[3.3.1]壬-3-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3，4-二氫喹噁啉-2-羧酸鉀鹽的鑑證係使用1 H NMR及LC/MS確定。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物405：1 H NMR：δH (400MHz，DMSO-d6 )：7.70(1H，d，J=10Hz)，7.50(2H，m)，7.28(1H，m)，4.90(1H，m)，3.46(2H，m)，3.08(1H，m)，2.38(1H，m)，2.15(2H，m)，2.00-1.80(6H，m)，1.75-1.50(5H，m)，1.16(4H，m)，1.00(1H，m)，0.90(5H，m)；LC/MS(100%)：m/z=450[M+H]+ (計算值：451)。
5.10實例10：試管內ORL-1受體結合檢定法
ORL-1受體結合檢定法程序：來自表現人類似類鴉片受體之受體(ORL-1)的重組體HEK-293細胞的膜( Receptor Biology)係藉由將細胞溶解在冰冷之低張緩衝液(2.5mM MgCl2 、50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10公分培養皿)中，接著以組織研磨機/鐵氟龍(Teflon)研磨頭均質化而製備。此膜係藉由在4℃下以30,000xg離心15分鐘而收集且將沉澱物再懸浮在低張緩衝液至1-3毫克/毫升之最終濃度。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白質檢定試劑測定，以牛血清白蛋白作為標準物。將ORL-1受體膜的等份液儲存於-80℃下。
放射配體結合檢定法(篩選及劑量取代)係使用在500微升最終體積之結合緩衝液(10mM MgCl2 、1mM EDTA、5% DMSO、50mM HEPES，pH 7.4)中具有10-20微克膜蛋白的0.1nM[3 H]-孤啡肽(NEN；87.7 Ci/毫莫耳)。非特異性結合係在10nM之未標示之孤啡肽(American Peptide Company)存在下測定。所有反應皆在96-深槽孔聚丙烯盤中以約25℃進行1小時。結合反應係藉由快速過濾至預浸泡在0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)中的96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Packard)上而終止。使用96-槽孔組織收成器(Packard)進行收成，接著以500微升冰冷之結合緩衝液進行三次過濾清洗。接著將過濾盤在50℃下經2-3小時乾燥。每一槽孔加入50微升閃爍混合液(BetaScint；Wallac)且將過濾盤在Packard Top-Count中計數，以每一槽孔1分鐘。得自篩選及劑量取代實驗的數據分別利用Microsoft Excel及GraphPad PRISMTM v.3.0中的曲線擬合函數，或單點競爭曲線擬合 之自製函數予以分析。
ORL-1受體結合數據：典型地，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約300或更少與ORL-1受體結合的Ki (nM)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約35或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約20或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約15或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約4或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.4或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.1或更少的Ki (nM)。
5.11實例11：試管內ORL-1受體功能檢定法
ORL-1受體[35 S]GTPγS結合檢定法程序：來自表現人類似類鴉片受體(ORL-1)(Receptor Biology)的重組體HEK-293細胞的膜係藉由將細胞溶解在冰冷之低張緩 衝液(2.5mM MgCl2 、50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10公分培養皿)中，接著以組織研磨機/鐵氟龍研磨頭均質化而製備。此膜係藉由在4℃下以30,000xg離心15分鐘而收集且將沉澱物再懸浮在低張緩衝液至1-3毫克/毫升之最終濃度。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白質檢定試劑測定，以牛血清白蛋白作為標準物。將ORL-1受體膜的等份液儲存於-80℃下。
功能結合檢定法係如下述方式進行。ORL-1膜溶液係藉由將0.066微克/微升之最終濃度的ORL-1膜蛋白、10微克/毫升之皂素、3μM GDP及0.20nM[35 S]GTPγS依序加入在冰上的結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2 、20mM HEPES，pH 7.4)中而製備。將製備之膜溶液(190微升/槽孔)轉移至含有10微升在DMSO中製備之促效劑/孤啡肽的20倍濃縮儲存溶液的96-淺槽孔聚丙烯盤中。將該盤在約25℃下以震盪培養30分鐘。反應係藉由使用96-槽孔組織收成器(Packard)快速過濾至96-槽孔Unifilter GF/B過濾盤(Packard)上而終止，並接著以200微升冰冷之結合緩衝液(10mM NaH2 PO4 、10mM Na2 HPO4 ，pH 7.4)進行三次過濾清洗。接著將過濾盤在50℃下經2-3小時乾燥。每一槽孔加入50微升閃爍混合液(BetaScint；Wallac)且將過濾盤在Packard Top-Count中計數，以每一槽孔1分鐘。數據係利用GraphPad PRISM v.3.0中的S形劑量反應曲線擬合函數或非線性S形劑量反應曲線擬合之自製函數予以分析。
ORL-1受體功能數據：ORL-1 GTP EC50 為在ORL-1受體上提供50%之化合物最大反應的化合物濃度。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物典型地具有約5000或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)，以刺激ORL-1受體功能。在一個具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約80或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約50或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約35或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約15或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約4或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.4或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經 橋聯-哌啶類化合物具有約0.1或更少的ORL-1 GTP EC50 (nM)。
ORL-1 GTP Emax(%)為由化合物所引誘相對於由孤啡肽(標準的ORL-1促效劑)所引誘之效應的最大效應。典型地，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約50%的ORL-1 GTP Emax(%)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約75%的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約85%的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約95%的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100%或更大的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約110%或更大的ORL-1 GTP Emax(%)。典型地，作用為部分促效劑之本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物具有少於約10%的ORL-1 GTP Emax(%)。在一個具體例中，部分促效劑：經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有少於約20%的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，部分促效劑：經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有少於約30%的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體例中，部分促效劑：經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有少於約40%的ORL-1 GTP Emax(%)。在另一具體 例中，部分促效劑：經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有少於約50%的ORL-1 GTP Emax(%)。
5.12實例12：試管內μ-類鴉片受體結合檢定法
μ-類鴉片受體結合檢定法程序：用於μ-類鴉片受體的放射配體劑量取代結合檢定法係使用每一槽孔在500微升最終體積之結合緩衝液(10mM MgCl2 、1mM EDTA、5% DMSO、50mM HEPES，pH 7.4)中具有5-20毫克膜蛋白的0.2nM[3 H]-二丙諾啡(diprenorphine)(NEN,Boston,Mass.)。反應係在濃度增加的未標識之納洛酮(naloxone)不存在或存在下進行。所有反應皆在96-深槽孔聚丙烯盤中以約25℃進行1-2小時。結合反應係藉由使用96-槽孔組織收成器(Brandel,Gaithersburg,Md.)快速過濾至預浸泡在0.5%聚乙烯亞胺中的96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Packard,Meriden,Conn.)上而終止，接著以500微升冰冷之結合緩衝液進行三次過濾清洗。接著將過濾盤在50℃下經2-3小時乾燥。加入BetaScient閃爍混合液(Wallac,Turku,Finland)(50微升/槽孔)且過濾盤係利用Packard Top-Count計數，以每一槽孔1分鐘。數據係利用GraphPad PRISM v.3.0(San Diego,Calif.)中的單點競爭曲線擬合函數或單點競爭曲線擬合之自製函數予以分析。
μ-類鴉片受體結合數據：典型地，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約3000或更少與μ-類鴉片 受體結合的Ki (nM)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約650或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約525或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約250或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.1或更少的Ki (nM)。
5.13實例13：試管內μ-類鴉片受體功能檢定法
μ-類鴉片受體功能檢定法程序：[35 S]GTPγS功能檢定法係使用新鮮解凍之μ-受體膜進行。檢定反應係藉由將下列試劑依序加入在冰上的結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2 、20mM HEPES，pH 7.4)中而製備(顯示最終濃度)：膜蛋白(0.026毫克/毫升)、皂素(10毫克/毫升)、GDP(3mM)及[35 S]GTPγS(0.20nM，NEN)。將製備之膜溶液(190微升/槽孔)轉移至含有10微升 在DMSO中製備之促效劑DAMGO([D-Ala2，N-甲基-Phe4-Gly-ol5]-腦啡)的20倍濃縮儲存溶液的96-淺槽孔聚丙烯盤中。將該盤在約25℃下以震盪培養30分鐘。反應係藉由使用96-槽孔組織收成器(Brandel,Gaitherburg,Md.)快速過濾至96-槽孔Unifilter GF/B過濾盤(Packard,Meriden,Conn.)上而終止，接著以200微升冰冷之清洗緩衝液(10mM NaH2 PO4 、10mM Na2 HPO4 ，pH 7.4)進行三次過濾清洗。接著將過濾盤在50℃下經2-3小時乾燥。加入BetaScient閃爍混合液(Wallac,Turku,Finland)(50微升/槽孔)且過濾盤係利用Packard Top-Count計數，以每一槽孔1分鐘。數據係利用GraphPad PRISM v.3.0中的S形劑量反應曲線擬合函數或非線性S形劑量反應曲線擬合之自製函數予以分析。
μ-類鴉片受體功能數據：μGTP EC50 為在μ-類鴉片受體上提供50%之化合物最大反應的化合物濃度。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物典型地具有約5000或更少的μGTP EC50 (nM)，以刺激μ-類鴉片受體功能。在一個具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約4100或更少的μGTP EC50 (nM)。在一個具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約3100或更少的μGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約2000或更少的μGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具 有約1000或更少的μGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的μGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的μGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1或更少的μGTPEC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.4或更少的μGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約0.1或更少的μGTP EC50 (nM)。
μGTP Emax(%)為由化合物所引誘相對於由DAMGO(標準的μ促效劑)所引誘之效應的最大效應。典型地，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約10%的μGTP Emax(%)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約20%的μGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約50%的μGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約65%的μGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約75%的μGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約88%的μGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100%或更大的 μGTP Emax(%)。
5.14實例14：試管內κ-類鴉片受體結合檢定法
κ-類鴉片受體結合檢定法程序：來自表現人類κ-類鴉片受體(κ)(自製選殖)的重組體HEK-293細胞的膜係藉由將細胞溶解在冰冷之低張緩衝液(2.5mM MgCl2 、50mM HEPES，pH 7.4)(10毫升/10公分培養皿)中，接著以組織研磨機/鐵氟龍研磨頭均質化而製備。此膜係藉由在4℃下以30,000xg離心15分鐘而收集且將沉澱物再懸浮在低張緩衝液至1-3毫克/毫升之最終濃度。蛋白質濃度係使用BioRad蛋白質檢定試劑測定，以牛血清白蛋白作為標準物。將κ受體膜的等份液儲存於-80℃下。
放射配體劑量取代檢定法係使用在200微升最終體積之結合緩衝液中(5% DMSO、50mM Trizma base，pH 7.4)具有10-20微克膜蛋白(表現在HEK 293細胞中的重組體κ類鴉片受體；自製劑)的0.4-0.8nM[3 H]-U69,593(NEN；40 Ci/毫莫耳)。非特異性結合係在10μM的未標識之納洛酮或U69,593存在下測定。所有反應皆在96-槽孔聚丙烯盤中以約25℃之溫度進行1小時。結合反應係藉由快速過濾至預浸泡在0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)中的96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Packard)上而測定。使用96-槽孔組織收成器(Packard)進行收成，接著以200微升冰冷之結合緩衝液進行五次過濾清洗。接著將過濾盤在50℃下經1-2小時乾燥。每一槽孔加入50微升閃爍混 合液(MicroScint20,Packard)且將過濾盤在Packard Top-Count中計數，以每一槽孔1分鐘。
κ-類鴉片受體結合數據：典型地，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物對κ受體具有約20,000或更少的Ki (nM)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10,000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約5000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約500或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約300或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約50或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約20或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約15或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的Ki (nM)。
5.15實例15：試管內κ-類鴉片受體功能檢定法
κ-類鴉片受體功能檢定法程序：功能性[35 S]GTPγS 結合檢定法係如下述方式進行。κ-類鴉片受體膜溶液係藉由將0.026微克/微升之最終濃度的κ-膜蛋白(自製)、10微克/毫升之皂素、3μM GDP及0.20nM[35 S]GTPγS依序加入在冰上的結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2 、20mM HEPES，pH 7.4)中而製備。將製備之膜溶液(190微升/槽孔)轉移至含有10微升在DMSO中製備之促效劑的20倍濃縮儲存溶液的96-淺槽孔聚丙烯盤中。將該盤在約25℃之溫度下以震盪培養30分鐘。反應係藉由使用96-槽孔組織收成器(Packard)快速過濾至96-槽孔Unifilter GF/B過濾盤(Packard)上而終止，且接著以200微升冰冷之結合緩衝液(10mM NaH2 PO4 、10mM Na2 HPO4 ，pH 7.4)進行三次過濾清洗。接著將過濾盤在50℃下經2-3小時乾燥。每一槽孔加入50微升閃爍混合液(MicroScient20，Packard)且將過濾盤在Packard Top-Count中計數，以每一槽孔1分鐘。
κ-類鴉片受體功能數據：κGTP EC50 為在κ受體上提供50%之化合物最大反應的化合物濃度。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物典型地具有約20,000或更少的κGTP EC50 (nM)，以刺激κ類鴉片受體功能。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10,000或更少的κGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約5000或更少的κGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約2000或更少的κGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1500或更少的κGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約800或更少的κGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約500或更少的κGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約300或更少的κGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的κGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約50或更少的κGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約25或更少的κGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的κGTP EC50 (nM)。
κGTP Emax(%)為由化合物所引誘相對於由U69,593所引誘之效應的最大效應。典型地，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約10%的κGTP Emax(%)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約15%的κGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約30%的κGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約40%的κGTP Emax(%)。在另一具體例中， 經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約45%的κGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約75%的κGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約90%的κGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100%或更大的κGTP Emax(%)。
5.16實例16：試管內δ-類鴉片受體結合檢定法
δ-類鴉片受體結合檢定法程序：放射配體劑量取代檢定法係使用在500微升最終體積之結合緩衝液(5mM MgCl2 、5% DMSO、50mM Trizma base，pH 7.4)中具有10-20微克膜蛋白(表現在CHO-K1細胞中的重組體δ類鴉片受體；Perkin Elmer)的0.2nM[3 H]-納曲吲哚(Naltrindole)(NEN；33.0 Ci/毫莫耳)。非特異性結合係在25μM的未標識之納洛酮存在下測定。所有反應皆在96-深槽孔聚丙烯盤中以約25℃之溫度進行1小時。結合反應係藉由快速過濾至預浸泡在0.5%聚乙烯亞胺(Sigma)中的96-槽孔Unifilter GF/C過濾盤(Packard)上而測定。使用96-槽孔組織收成器(Packard)進行收成，接著以500微升冰冷之結合緩衝液進行五次過濾清洗。接著將過濾盤在50℃下經1-2小時乾燥。每一槽孔加入50微升閃爍混合液(MicroScint20,Packard)且將過濾盤在Packard Top-Count中計數，以每一槽孔1分鐘。
δ-類鴉片受體結合數據：典型地，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物對δ受體具有約20,000或更少的Ki (nM)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10,000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約7500或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約6500或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約5000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約3000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約2500或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約500或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約350或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約250或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的Ki (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的Ki (nM)。
5.17實例17：試管內δ-類鴉片受體功能檢定法
δ-類鴉片受體功能檢定法程序：功能性[35 S]GTPγS結合檢定法係如下述方式進行。δ類鴉片受體膜溶液係藉由將0.026微克/微升之最終濃度的δ膜蛋白(Perkin Elmer)、10微克/毫升之皂素、3μM GDP及0.20nM[35 S]GTPγS依序加入在冰上的結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2 、20mM HEPES，pH 7.4)中而製備。將製備之膜溶液(190微升/槽孔)轉移至含有10微升在DMSO中製備之促效劑的20倍濃縮儲存溶液的96-淺槽孔聚丙烯盤中。將該盤在約25℃之溫度下以震盪培養30分鐘。反應係藉由使用96-槽孔組織收成器(Packard)快速過濾至96-槽孔Unifilter GF/B過濾盤(Packard)上而終止，且接著以200微升冰冷之結合緩衝液(10mM NaH2 PO4 、10mM Na2 HPO4 ，pH 7.4)進行三次過濾清洗。接著將過濾盤在50℃下經1-2小時乾燥。每一槽孔加入50微升閃爍混合液(MicroScient20，Packard)且將過濾盤在Packard Top-Count中計數，以每一槽孔1分鐘。
δ-類鴉片受體功能數據：δGTP EC50 為在δ受體上提供50%之化合物最大反應的化合物濃度。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物典型地具有約20,000或更少的δGTP EC50 (nM)，以刺激δ類鴉片受體功能。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10,000或更少的δGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約100或更少的δGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之 經橋聯-哌啶類化合物具有約1000或更少的δGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約90或更少的δGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約50或更少的δGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約25或更少的δGTP EC50 (nM)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約10或更少的δGTP EC50 (nM)。
δGTP Emax(%)為由化合物所引誘相對於由甲硫腦素所引誘之效應的最大效應。典型地，本發明的經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約10%的δGTP Emax(%)。在一個具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約30%的δGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約50%的δGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約75%的δGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約90%的δGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有大於約100%的δGTP Emax(%)。在另一具體例中，經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物具有約110%或更大的δGTP Emax(%)。
5.18實例18：受體結合效率及活性反應
下表提供許多經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物與ORL-1受體，及某些經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物與μ-類鴉片受體、κ-類鴉片受體及/或δ-類鴉片受體的結合效率及活性反應。
在表1中，與ORL-1受體的結合效率係以實例10的程序測定。與μ-類鴉片受體的結合效率係以實例12的程序測定。與κ-類鴉片受體的結合效率係以實例14的程序測定。與δ-類鴉片受體的結合效率係以實例16的程序測定。
在表2中，與ORL-1受體的活性反應係以實例11的程序測定。與μ-類鴉片受體的活性反應係以實例13的程序測定。與κ-類鴉片受體的活性反應係以實例15的程序測定。與δ-類鴉片受體的活性反應係以實例17的程序測定。
5.19實例19：預防或治療疼痛的活體內檢定法
試驗動物：每一實驗使用實驗開始前重達200-260公克之間的大鼠。將大屬群居且隨時自由取得食物及水，除了在口服投予經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物之前，在給藥之前16小時取走食物。對照組充當以經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物治療之動物的比較用。對照組投予用於經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物之載劑。投予對照組的載劑體積與投予試驗組的載劑及經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物的體積相同。
急性疼痛：為了評估經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物用於治療或預防急性疼痛的作用，可使用大鼠閃尾試驗。以手溫和地壓住大鼠，並使用閃尾單元(7360型，市場上可購自Ugo Basile of Italy)，使尾部從頂端起5公分之點曝露於輻射熱聚焦光束。閃尾潛伏期被定義為熱刺激開始與閃尾之間的間隔。將20秒之內沒有反應之動物移出閃尾單元且被分配為20秒之縮回潛伏期。閃尾潛伏期係在投予經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物之前即刻(預處理)與投予後1、3及5小時測量。數據係以閃尾潛伏期表示，且最大可能效應的百分比(%MPE)，亦即20秒，係如下述方式計算：
大鼠閃尾試驗係敘述於F.E.D’Amour等人之“A Method for Determining Loss of Pain Sensation”,J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)中。
發炎性疼痛：為了評估經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物用於治療或預防發炎性疼痛的作用，故使用發炎性疼痛之Freund氏完全佐劑(〝FCA〞)模式。以FCA誘發之大鼠後足掌發炎與持續發炎性機械及熱痛覺過敏之發展有關聯，且提供臨床上有用的止痛藥物之抗痛覺過敏作用的可靠預測(L.Bartho等人之“Involvement of Substituted-Quinoxaline-Type Bridged-Piperidine Compound Inflammation”,Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。將每隻動物的左後足掌以足底內注射投予50微升50% FCA。在注射後24小時，藉由測定如下述之PWT或測定如下述之PWL來評估動物對有害的機械刺激物或有害的熱刺激物之反應。接著將大鼠投予單一注射之0.1、0.3、1、3、10或30毫克/公斤之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物；30毫克/公斤之選自希樂葆(Celebrex)、吲哚美辛或那普洛辛之對照組；或載劑。接著測定在投予後1、3、5及24小時對有害的機械刺激物之反應。每隻動物的痛覺過敏逆轉百分比被定義為：
經測試之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物的作用評估揭露這些化合物是有效的，例如經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物顯著減低以FCA誘發之熱痛覺過敏，具有從約0.1毫克/公斤至約20毫克/公斤之ED50 值及從約20%至約100%之最大逆轉%值。例如，關於經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362，熱痛覺過敏逆轉之ED50 值在投予經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362後1小時為0.8毫克/公斤，在投予後3小時為1.5毫克/公斤及在投予後5小時為3.0毫克/公斤。另外，在經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362以3毫克/公斤之劑量投予之後，熱痛覺過敏逆轉%在投予後1小時為86%，在投予後3小時為51%及在投予後5小時為27%。而且關於經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物361，在投予5毫克/公斤之劑量時，熱痛覺過敏逆轉%在投予經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物361後1小時為36%逆轉，在投予後3小時為90%逆轉及在投予後5小時為70%逆轉。而且關於經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物358，在投予5毫克/公斤之劑量時，熱痛覺過敏逆轉%在投予經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物358後1小時為34%逆轉，在投予後3小時為46%逆轉及在投予後5小時為79%逆轉。
經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物358、361及362亦意外且滿意地減低異常行為的副作用，諸如減低 鎮靜作用、高反應性及/或低反應性。經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362另外且意外地減低心血管副作用。這些副作用係使用已知的方法測定：試管內hERG(人類醚a-go-go基因)檢定法，如Z.Zhou等人之“Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature”,Biophysical J.74：230-241(1998)中所揭示；及在天竺鼠普金氏纖維中的APD(動作電位時間)，如在J.A.Hey,“The Guinea Pig Model for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines”,Arzneimittelforschung 46(8)：834-837(1996)中所揭示。
神經病性疼痛：為了評估經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物用於治療或預防神經病性疼痛之作用，可使用Seltzer模式或Chung模式。
在Seltzer模式中，使用神經病性疼痛的部份坐骨神經結紮模式在大鼠中產生神經病性痛覺過敏(Z.Seltzer等人之“A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury”,Pain 43：205-218(1990))。左邊坐骨神經的部份結紮係在異氣烷(isoflurane)/O2 吸入麻醉下進行。在誘發麻醉之後，將大鼠的左大腿刮毛，並經由小切口暴露出大腿上層的坐骨神經，且小心地去除接近於正好在後二頭半腱肌神經與共同坐骨神經的分枝點之末梢處的大腿骨上部突起之位置處的周圍結締組織。將7-0絲縫合線以3/8 彎曲逆切微小針頭插入神經中且緊密結紮，使得神經厚度之背側1/3至1/2被固定在結紮線內。將傷口以單一肌肉縫合線(4-0尼龍(Vicryl))與獸醫黏結組織膠封閉。在手術之後，以抗生素粉塗撒傷口區域。模擬治療之大鼠進行相同的手術程序，除了坐骨神經未經處理以外。在手術之後，將動物秤重且放置在溫熱墊片上，直到其自麻醉恢復為止。接著動物返回其居住的籠子，直到開始行為測試為止。藉由在手術之前(基線)，接著在以藥物投予動物後足掌之前即刻與投予後1、3及5小時測定如下述之PWT而評估對物對有害的機械刺激物之反應。神經病性痛覺過敏的逆轉百分比被定義為：
經測試之經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物的作用評估揭露這些化合物是有效的，例如經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶類化合物顯著減低以損傷誘發之機械痛覺過敏，具有從約0.3毫克/公斤至約20毫克/公斤之ED50 值及從約20%至約70%之最大逆轉%值。例如，關於經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物362，在投予3毫克/公斤之後，機械痛覺過敏逆轉%在投予後1及3小時為60%，在投予後5小時為50%及在投予後7小時為40% 。而且關於經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物405，在投予3毫克/公斤之劑量投予時，機械痛覺過敏逆轉%在投予經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物405後1、3及5小時為70%。
亦可使用Chung模式評估神經病性痛覺過敏。在Chung模式中，使用神經病性疼痛之脊髓神經結紮模式在大鼠中產生機械痛覺過敏、熱痛覺過敏及觸摸痛。手術係在異氣烷/O2 吸入麻醉下進行。在誘發麻醉之後，弄出一個3公分切口且將左脊髓旁肌肉與棘突在L4 -S2 階層分離。將L6 橫突以一對小骨鉗小心地移出，以目視方式鑑證L4 -L6 脊髓神經。將左L5 (或L5 與L6 )脊髓神經分離且以絲線緊密結紮。確認完全止血且將傷口使用不可吸收縫合線(諸如尼龍縫合線或不銹鋼短纖維)縫合。模擬治療之大鼠進行相同的手術程序，除了脊髓神經未經處理以外。在手術之後，將動物秤重，經皮下(s.c.)注射投予食鹽水或林格(ringers)乳酸鹽，以抗生素粉塗撒傷口區域且使其持續在溫熱墊片上，直到其自麻醉恢復為止。接著動物返回其居住的籠子，直到開始行為測試為止。藉由在手術之前(基線)，接著在以經取代-喹噁啉-型之經橋聯-哌啶化合物投予動物左後足掌之前即刻與投予後1、3及5小時測定如下述之PWT而評估動物對有害的機械刺激物之反應。亦可評估動物對有害的熱刺激物或觸摸痛之反應，如下述。神經病性疼痛的Chung模式係敘述於S.H.Kim之“An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat”,Pain 50(3)：355-363(1992)中。
對機械刺激物之反應作為機械痛覺過敏的評估：可使用足掌壓力檢定法評估機械痛覺過敏。關於此檢定法，對有害的機械刺激物之後足掌縮回閥值(PWT)係使用痛覺缺失計(7200型，市場上可購自Ugo Basile of Italy)測定，如C.Stein之“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds”,Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)中所述。可施加至後足掌之最大重量設定在250克且採取的終點係足掌完全縮回。PWT係在每個時間點對每個大鼠測定一次，且僅測試受影響(同側)的足掌，或同時測試同側及對側(未損傷)足掌。
對熱刺激物之反應作為熱痛覺過敏之評估：可使用足底試驗評估熱痛覺過敏。關於此試驗，對有害的熱刺激物之後足掌縮回潛伏期(PWL)係使用足底試驗裝置(市場上可購自Ugo Basile of Italy)依照由K.Hargreaves等人之“A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia”,Pain 32(1)：77-88(1988)所述之技術測定。最大曝露時間設定在32秒，以避免組織傷害，且採取從熱源的任何引導之足掌縮回為終點。三種潛伏期係在每個時間點測定且平均。僅測試受影響(同側)之足掌，或同時測試同側及對側(未損傷) 足掌。
觸摸痛之評估：為了評估觸摸痛，將大鼠放置於底部有金屬網的透明塑料玻璃隔室中且允許其經至少15分鐘期間習慣。在習慣之後，將一系列von Frey單纖絲施加於每個大鼠的左腳(操作)之足底表面。一系列von Frey單纖絲係由6根直徑逐漸增加的單纖絲所組成，第一次施加最小直徑的纖維。每個纖絲進行5次試驗，每次試驗間隔約2分鐘。每次施加持續4-8秒期間，或直到發現感受傷害的縮回行為為止。退縮、足掌縮回或舔足掌被認為是感受傷害的行為反應。
本發明不以意欲作為本發明一些觀點之例證的實例中所揭示的特殊具體例限制其範圍，且功能性相當的任何具體例係在本發明的範圍內。事實上，除了那些本文中所示及描述者以外，本發明的各種修改將為熟諳本藝者所明白，且意欲落在所附之申請專利範圍的範疇內。
已引述許多參考資料，將其完整的揭示內容併入本文供參考。

Claims (55)

  1. 一種式(I’)化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中：每個R2 係獨立選自-鹵基；a係選自0、1或2之整數；b係選自0或1之整數；每個R5 係獨立選自-H、-OH、-(C1 -C3 )烷基、-C(鹵基)3 或-鹵基；R1 為-(C9 -C14 )環烷基或-(C9 -C14 )雙環烷基，其中每個係以1、2或3個獨立選擇之R3 基團取代；每個R3 係獨立選自-(C1 -C4 )烷基、-(C2 -C6 )烯基、-(C2 -C6 )炔基或-(C3 -C6 )環烷基，且其中該醫藥上可接受之衍生物係選自醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、放射標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋性混合物或互變異構物。
  2. 一種式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中：每個R2 係獨立選自-鹵基；a係選自0、1或2之整數；b係選自0或1之整數；每個R5 係獨立選自-H、-OH、-(C1 -C3 )烷基、-C(鹵基)3 或-鹵基；R1 為-(C9 -C14 )環烷基或-(C9 -C14 )雙環烷基；每個鹵基係獨立選自-F、-Cl、-Br或-I，且其中該醫藥上可接受之衍生物係選自醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、放射標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋性混合物或互變異構物，唯該化合物不為
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中每個R5 係獨立選自-H、-(C1 -C3 )烷基、-C(鹵基)3 或-鹵基。
  4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中每個R5 係獨立選自-H、-CH3 、-CF3 或-F。
  5. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中每 個R5 為-H。
  6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中a係選自0或1之整數。
  7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物為式(II)化合物： 或其醫藥上可接受之衍生物，其中R2 為H或鹵基。
  8. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2 為-F。
  9. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中a為0。
  10. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的內-或外-構型。
  11. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物的3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸部分具有關於經橋聯哌啶之橋的內-構型。
  12. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1 為-(C9 -C12 )環烷基或-(C9 -C12 )雙環烷基。
  13. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1 為-(C9 -C12 )雙環烷基。
  14. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1 為-二氫茚基、-1,2,3,4-四氫萘基、-5,6,7,8-四氫萘基、-全氫萘基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基、雙環[4.2.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基或雙環[4.3.3]十二烷基。
  15. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1 為雙環[3.3.1]壬基。
  16. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1 為2-雙環[3.3.1]壬基或3-雙環[3.3.1]壬基。
  17. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的內-或外-構型。
  18. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1 具有關於經橋聯哌啶之橋的外-構型。
  19. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R1 為：
  20. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1 為-(C9 -C12 )環烷基。
  21. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1為-環十一烷基。
  22. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中b為0。
  23. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中b為1。
  24. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中有1、2或3個R3 基團，且每個R3 基團係獨立選自-(C1 -C4 )烷基、-(C2 -C6 )烯基或-(C2 -C6 )炔基。
  25. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中有1、2或3個R3 基團，且每個R3 基團係獨立選自-(C1 -C4 )烷基及-(C3 -C6 )環烷基。
  26. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中，每個R3 基團為甲基。
  27. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中有1個R3 基團存在。
  28. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中有1個R3 基團，其為-(C1 -C4 )烷基、-(C2 -C6 )烯基或-(C2 -C6 )炔基。
  29. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中有1個R3 基團，其為-(C1 -C4 )烷基或-(C3 -C6 )環烷基。
  30. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式 (I’)化合物中有1個R3 基團，其為-甲基、-乙基、-正丙基、-異丙基、-正丁基、-第二丁基、-異丁基或第三丁基。
  31. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中有1個R3 基團，其為-甲基、-乙基、-異丙基、-異丁基或第三丁基。
  32. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中有1個R3 基團，其為-乙基。
  33. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中有1個R3 基團，其為-甲基。
  34. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中在式(I’)化合物中，與經橋聯哌啶之氮原子連接的R1 基團之碳原子未被R3 基團取代。
  35. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中，R1 與R3 基團一起為：
  36. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中，R1 與R3 基團一起為：
  37. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中在式(I’)化合物中，R1 與R3 基團一起為：
  38. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受之衍生物。
  39. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受之衍生物。
  40. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受之衍生物。
  41. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其具有下式： 或其醫藥上可接受之衍生物。
  42. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該醫藥上可接受之衍生物為醫藥上可接受之鹽。
  43. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該醫藥上可接受之衍生物為對-甲苯磺酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
  44. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該醫藥上可接受之衍生物為對-甲苯磺酸鹽。
  45. 一種醫藥組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物或該化合物之醫藥上可接受之衍生物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑，其中該醫藥上可接受之衍生物係選自醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、放射標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋性混合物或互變異構物。
  46. 一種用於調節活體外細胞的類鴉片受體(ORL-1)之受體功能之醫藥組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物或該化合物之醫藥上可接受之衍生物，其中該醫藥上可接受之衍生物係選自醫藥上可接受 之鹽、溶劑合物、放射標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋性混合物或互變異構物。
  47. 根據申請專利範圍第46項之醫藥組成物，其中該化合物或該化合物之醫藥上可接受之衍生物作為類鴉片受體(ORL-1)之受體促效劑。
  48. 根據申請專利範圍第46項之醫藥組成物，其中該化合物或該化合物之醫藥上可接受之衍生物作為類鴉片受體(ORL-1)之受體部分促效劑。
  49. 一種用於治療動物的疼痛之醫藥組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物或該化合物之醫藥上可接受之衍生物，其中該醫藥上可接受之衍生物係選自醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、放射標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋性混合物或互變異構物。
  50. 一種用於治療動物的記憶障礙、肥胖症、便秘、抑鬱症、癡呆症、巴金森氏症、焦慮症、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇症、厭食症/惡病質、尿失禁或藥物濫用之醫藥組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物或該化合物之醫藥上可接受之衍生物，其中該醫藥上可接受之衍生物係選自醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、放射標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋性混合物或互變異構物。
  51. 一種套組，其包含一容器，該容器內含有效量之如申請專利範圍第1或2項之化合物或該化合物之醫藥上 可接受之衍生物，其中該醫藥上可接受之衍生物係選自醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、放射標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋性混合物或互變異構物。
  52. 一種製備組成物之方法，其包含將如申請專利範圍第1或2項之化合物或該化合物之醫藥上可接受之衍生物與醫藥上可接受之載劑或賦形劑摻合之步驟，其中該醫藥上可接受之衍生物係選自醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、放射標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、外消旋性混合物或互變異構物。
  53. 一種如申請專利範圍第1或2項之化合物於製造藥物的用途，該藥物係用於治療疼痛、記憶障礙、肥胖症、便秘、抑鬱症、癡呆症、巴金森氏症、焦慮症、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇症、厭食症/惡病質、尿失禁或藥物濫用。
  54. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於治療疼痛、記憶障礙、肥胖症、便秘、抑鬱症、癡呆症、巴金森氏症、焦慮症、咳嗽、腹瀉、高血壓、癲癇症、厭食症/惡病質、尿失禁或藥物濫用。
  55. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中該化合物不為4-(9-雙環[3.3.1]壬-1-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(9-環癸基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或 4-(9-環壬基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(9-(雙環[3.3.1]壬-9-基)-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(8-環癸基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(8-(雙環[3.3.1]壬-9-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸，或4-(8-環壬基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-酮基-3,4-二氫喹噁啉-2-羧酸。
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