BRPI0911031B1

BRPI0911031B1 - Compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituídos e os usos destes

Info

Publication number: BRPI0911031B1
Application number: BRPI0911031-3A
Authority: BR
Inventors: Jiangchao Yao; John W. F. Whitehead; Naoki Tsuno; Kouki FUCHINO
Original assignee: Purdue Pharma L.P.; Shionogi & Co., Ltd
Priority date: 2008-07-21
Filing date: 2009-07-20
Publication date: 2021-05-11
Also published as: RS52590B; RS52590B2; EP2324013B1; IL210549A0; DK2324013T6; US20180148449A1; AR072578A1; AU2009275218B2; US11111246B2; PT2324013E; US20180370971A1; HK1157763A1; IL210549A; TW201329077A; US9145408B2; TW201016697A; HRP20120841T1; IL254218A0; EP2324013B3; CY1113485T1

Abstract

compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituídos e os usos destes a invenção relaciona-se a compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituídos, composições compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído e métodos para tratar ou prevenir uma condição, como dor, compreendendo a administração a um animal com necessidade deste de uma quantidade eficaz de um composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído.

Description

1 . CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção relaciona-se a compostos de piperidina 5 ligada do tipo quinoxalina substituídos, composições compreendendo uma quantidade eficaz de um omposto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido e métodos para tratar ou prevenir uma condição, como dor, compreendendo a administração a um animal com necessidade deste de uma quantidade eficaz de um composto de 10 piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido.

2 . HISTÓRICO DA INVENÇÃO

Dor crônica é um contribuinte importante para incapacidade e é a causa de muito sofrimento. O tratamento bem- sucedido de dor severa e crônica é um objetivo primário do médico, -15- com - analgésicos_opióides" sendo" Õs medicamentos preferidos para es-se—t-ra-t-amen-tcr;

Até recentemente, havia evidência de três principais classes de receptores opioides no sistema nervoso central (SNC), com cada classe tendo receptores de subtipo. Essas 20 classes de receptor são conhecidas como μ, K e δ. Como os opiatos têm uma alta afinidade com esses receptores, ao mesmo tempo em que não são endógenos ao corpo, a pesquisa seguiu a fim de identificar e isolar os ligantes endógenos a esses receptores. Esses ligantes foram identificados como encefalinas, endorfinas e dinorfinas.

Experimento recente levou à identificação de um cDNA codificando um receptor semelhante ao receptor opioide (ORL- 1) com um alto grau de homologia às classes conhecidas de receptor. O receptor ORL-1 foi classificado como um receptor opioide baseado apenas em fundamentos estruturais, já que o receptor não exibiu homologia farmacológica. Demonstrou-se inicialmente que ligantes não seletivos que têm uma alta afinidade com receptores μ, K e δ tiveram baixa afinidade com o receptor 5 ORL-1. Essa característica, juntamente com o fato de que um ligante endógeno ainda não foi descoberto, levou ao termo "receptor órfão".

Pesquisa subsequente levou ao isolamento e à estrutura do ligante endógeno do receptor ORL-1 (isto é, 10 nociceptina) . Esse ligante é um peptideo de dezessete aminoácidos, estruturalmente semelhante aos membros da familia de peptideo opioide.

A descoberta do receptor ORL-1 apresenta uma oportunidade na descoberta medicamentosa de novos compostos que _ _ -15=» podem *ser administrados 'pára 'controle- da dor ou outras sindromes moduladas p&r-e&se-receptor;

A Publicação de PCT Internacional N2 WO 99/46260 Al descreve derivados de quinoxalina como inibidores da proteina quinase C.

A Publicação de PCT Internacional N2 WO 99/50254 Al descreve derivados de quinoxalina como inibidores da serina protease.

A Publicação de PCT Internacional N2 WO 01/90102 A2 descreve as 6-heterociclil-3-oxo-3, 4-diidro-quinoxalinas para 25 uso como herbicidas.

A Publicação de PCT Internacional N2 WO 2003/062234 Al descreve derivados de quinoxalina para uso em remediar doenças nas quais a poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) participa.

O pedido de patente publicado nos EUA N- US 2005/0256000 realizado por Schaper et al. descreve derivados de quinoxalina-2-onas para uso como protetores para plantas.

A Publicação de PCT Internacional N2 WO 2005/028451 Al descreve derivados de tetrahidroquinoxalina para uso como agonistas do receptor de M2 acetilcolina.

A Publicação de PCT Internacional N2 WO 2009/027820 A2 descreve compostos de piperidina do tipo 10 quinoxalina substituídos para uso no tratamento ou prevenção, por exemplo, de dor.

A citação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não deve ser interpretada como uma admissão de que essa referência seja evidência anterior ao presente pedido.

3. RESUMODA INVENÇÃO

É um obj'etivo’ da invenção fornecer novos compostos que exibam afinidade com o receptor ORL-1.

Em certas configurações da invenção, esses novos compostos exibem atividade agonista no receptor ORL-1 .

Em certas configurações da invenção, esses novos compostos exibem atividade agonista parcial no receptor ORL-1.

Em certas configurações da invenção, esses novos compostos exibem atividade antagonista no receptor ORL-1.

Em certas configurações da invenção, esses novos 25 compostos exibem afinidade com o receptor ORL-1 e também como um ou mais dos receptores μ, K ou δ. Em uma configuração particular, um novo composto da invenção exibe afinidade com ambos o receptor ORL-1 e o receptor μ. Em outra configuração, um novo composto da invenção age como um agonista do receptor ORL-1 e como um agonista do receptor μ. Em outra configuração, um novo composto da invenção age como um agonista parcial do receptor ORL-1 e como um agonista do receptor μ. Em outra configuração, um novo composto 5 da invenção age como um agonista parcial do receptor ORL-1 e como um antagonista do receptor μ. Em outra configuração, um novo composto da invenção age como um antagonista do receptor ORL-1 e como um agonista do receptor μ.

Certos compostos novos da invenção podem ser 10 usados para tratar um animal que sofre de dor crônica ou aguda.

É um objetivo adicional da invenção fornecer métodos de tratamento de dor crônica ou aguda emum animal, através da administração de um ou mais compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituídos da invenção a um animal .15= cora- necessidade desse "tratamento. Em certas configurações, esses novos compos-tos de piperídífíã ligada do tipo quinoxalina substituídos eficazmente tratam a dor crônica ou aguda no animal, ao mesmo tempo em que produzem muito poucos efeitos colaterais ou efeitos colaterais reduzidos em comparação com compostos previamente disponíveis. Por exemplo, os compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituídos 358, 361 e 362 reduziram surpreendente e desejavelmente efeitos colaterais comportamentais anormais, como sedação reduzida, hiperatividade e/ou hipoatividade. Adicional e supreendentemente, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído 362 reduziu os efeitos colaterais cardiovasculares. Esses efeitos colaterais foram determinados usando métodos conhecidos: um ensaio de hERG in vitro (gene humano eter-a-go-go) conforme divulgado em Z. Zhou et al., "Propriedades dos Canais de HERG Estavelmente Expressadas em Células HEK 293 Estudadas em Temperatura Fisiológica", Biophysical J. 74: 230-241 (1998); e APD (duração potencial da ação) em fibras de Purkinje de cobaia conforme divulgado em J. A. Hey, "O Modelo de Cobaia para Avaliação de Proclividades Cardiotóxicas de Anti- histaminas de Segunda Geração," Arzneimittelforschung 46(8): 834837 (1996).

A invenção compreende compostos de Fórmula (I):

ou um derivado farmaceuticamente aceitável destes em que: cada R2 é independentemente selecionado de -halo; a é um inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; b é um inteiro selecionado de 0 ou 1; cada R5 é independentemente selecionado de -H, - OH, - (Ci-C3) alquila, -C (halo) 3, ou -halo; Ri é - (C9-C14) cicloalquila ou - (C9- CiJ bicicloalquila; e cada halo é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br ou -I.

A invenção também compreende compostos de Fórmula (I,) :

ou um derivado farmaceuticamente aceitável destes em que: cada R2 é independentemente selecionado de -halo; a é um inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; b é um inteiro selecionado de 0 oú’l; cada R5 é independentemente selecionado de -H, -OH, - (Ci-C3) alquila, -C (halo) 3, ou -halo; ' Ri é - (C9-C14) cicloalquila Qu —(-Ca= C14) bicicloalquila, cada um dos quais é substituído por 1, 2 ou 3 grupos R3 independentemente selecionados; cada R3 é independentemente selecionado de - (Ci- C4) alquila, - (C2-C6) alquenila, - (C2-C6) alquinila, ou - (C3- C6) cicloalquila.

A invenção também compreende compostos de Fórmula (II) :

ou um derivado farmaceuticamente aceitável destes em que Rlz R2, R5 e b são definidos acima com relação aos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmulas (D ou (I' ) .

Um composto de Fórmula (I), Fórmula (!') ou Fórmula (II) ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste (um "Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido") é útil, por exemplo, como um agente analgésico, anti-inflamatório, diurético, anestésico, agente neuroprotetor, anti-hipertensivo, um 10 agente ansiolitico, um agente para controle de apetite, regulador auditivo, antitussivo, antiasmático, modulador de atividade locomotora, modulador de aprendizado e memória, regulador^ de -- liberação de neurotransmissor, regulador de liberação de hormônio, modulador da função hepática, antidepressivo, agente para tratamento. de .perda de-memória devido ao mal de Alzheimer e/ou demências., antiepi-léti-crov ãhtlconvuls i vo, agente para tratamento de retirada de álcool, agente para tratamento de retirada de medicamento(s) de vicio, agente para controle de equilíbrio de água, agente para controle de excreção de sódio e/ou 20 agente para controle de distúrbio(s) da pressão arterial.

Um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido é útil para tratamento e/ou prevenção de dor, ansiedade, tosse, diarreia, pressão arterial alta, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinência urinária, abuso de medicamento, 25 um distúrbio de memória, obesidade, constipação, depressão, demência ou Parquinsonismo (cada um sendo uma "Condição") em um animal. compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições são úteis para tratamento ou prevenção de uma Condição em um animal.

A invenção ainda se relaciona a métodos para tratamento de uma condição, compreendendo a administração a um animal com necessidade deste de uma quantidade eficaz de um . Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído.

A invenção ainda se relaciona a métodos para 10 prevenção de uma condição, compreendendo a administração a um animal com necessidade deste de uma quantidade eficaz de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído., = _ - * = ~ ~ - - - - A invenção ainda se relaciona ao uso de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído, por 15 exemplo, , de Fórmulas (■!) ,- “(I' )' è/óu" (í iF, para a fabricação de um medicamento útil _para-tra-ta-mento ’de‘uma ^CõHdição .

A invenção ainda se relaciona ao uso de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído, por exemplo, de Fórmulas (I), (I') e/ou (II), para a fabricação de um 20 medicamento útil para prevenção de uma Condição.

A invenção ainda se relaciona a métodos de inibição da função do receptor ORL-1 em uma célula, compreendendo o contato de uma célula capaz de expressar o receptor ORL-1 com uma quantidade inibidora da função do receptor ORL-1 de um 25 Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído.

A invenção ainda se relaciona a métodos de ativação da função do receptor ORL-1 em uma célula, compreendendo o contato de uma célula capaz de expressar o receptor ORL-1 com uma quantidade ativadora da função do receptor ORL-1 de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído.

A invenção ainda se relaciona a métodos de preparação de compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina 5 substituídos e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes.

Esses métodos são ilustrados nos esquemas e exemplos sintéticos no presente.

A invenção ainda se relaciona a métodos de preparação de uma composição, compreendendo a etapa de mistura de 10 um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

A invenção ainda se relaciona a um kit.,compre erfdèndo' úm recipiente contendo uma quantidade eficaz de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído.

A invenção- também * fornece novos intermediaries para uso na cria_çã_o de—Compostos—de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos.

A invenção pode ser compreendida mais completamente através de referência à seguinte descrição detalhada 20 e exemplos ilustrativos, que são propostos para exemplificar configurações não limitantes da invenção. Outros objetivos e vantagens da invenção se tornarão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada desta.

4. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 4.1 Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmula (I)

Conforme declarado acima, a invenção compreende Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmula (I):

ou um derivado farmaceuticamente aceitável destes em que Rlz R2, R5 e b são definidos acima com relação aos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmula (I).

Em uma configuração, Rx é - (C9-C14) cicloalquila. Em. outra-configuração; ” Rf é * - (CH-CH )cicloalquila. Em outra c_onf-iuu-ra-eãon—Rp-é "fCi o a 1 qu i 1 a . Em outra configuração, Rx é - (Ci0- C14) bicicloalquila.

Em outra configuração, Ri é -indanila, -1,2,3,415 tetrahidronaftalenila, -5, 6,7,8-tetrahidronaftalenila, -perhidro naftalenila, biciclo[3.3.1]nonila, biciclo[4.2.1]nonila, biciclo[3.3.2]decila, biciclo[4.2.2]decila, biciclo[4.3.1]decila, biciclo [3.3.3]undecila, biciclo[4.3.2]undecila ou biciclo[4.3.3]dodecila. Em outra configuração, Rx é biciclo[3.3.1]nonila.

Em outra configuração, Ri não é 1- biciclo[3.3.1]nonila, quando Ri estiver anexado a 9- azabiciclo[3.3.1]nonan-l-ila.

Em outra configuração, Rx não é 95 biciclo[3.3.1]nonila, quando Rx estiver anexado a 9- azabiciclo[3.3.1]nonan-l-ila.

Em outra configuração, Ri não é 9- biciclo[3.3.1]nonila, quando Rx estiver anexado a 8- azabiciclo[3.2.1]octan-l-ila.

Em outra configuração, Rx é 2- biciclo[3.3.1]nonila ou 3-biciclo[3.3.1]nonila. Em outra configuração, Ri não é .9- biciclo[3.3.1]nonila. Em outra configuração, Ri não é 1-15 biciclo [_3_. 3 rl] nonila-.’ ‘ " Em outra—con-f-iquraçãõ~, R] é -(Cxx-C14)cicloalquila ou - (Cio-Cií) bicicloalquila. Em outra configuração, Rx é 1- biciclo[3.3.1]nonila, 2-biciclo[3.3.1]nonila, 3 biciclo [ 3.3.1 ] nonila ou - (CXQ-CX4 ) bicicloalquila . Em outra configuração, Rx é 1- biciclo[3.3.1]nonila, 2-biciclo[3.3.1]nonila, 3- biciclo [ 3.3.1 ] nonila ou - (Cn-C») cicloalquila . Em outra configuração, Rx é - (CXX-CX4) cicloalquila, 1-biciclo [3.3.1] nonila, 2-biciclo [3.3.1 ] nonila, 3- biciclo [3.3.1 ] nonila ou - (CX0-CX4) bicicloalquila.

Em outra configuração, cada R5 é independentemente selecionado de -H, - (Cx-C3) alquila, -C(halo)3, ou -halo.

Em outra configuração, cada R5 é independentemente selecionado de -H, -CH3, -CF3, ou -F.

Em outra configuração, cada R5 é -H, isto é, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído é um composto de Fórmula (IA):

ou um derivado. .farmaceuticamente 'aceitável deste em que Rx, R2, a e b são definidosacima-C0in--r-elaçãõ^àos'Compostos ' de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmula 10 (I).

Em outra configuração, a é um inteiro selecionado de 0 ou 1. Em outra configuração, R2 é -halo. Em outra configuração, R2 é -F. Em outra configuração, a é 0.

Em outra configuração, a porção de ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído está na conformação endoou exo- com relação à ligação da piperidina ligada. 3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído está na conformação endocom relação à ligação da piperidina ligada.

Em outra configuração, a porção de ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído está na conformação exocom relação à ligação da piperidina ligada.

Em outra configuração, Rx é - (C9-C12) cicloalquila ou - (C9-C12) bicicloalquila. Em outra configuração, Rx é - (C9CX2) bicicloalquila. Em outra configuração, Rx está na conformação. endo- ou exo- com relação à ligação da piperidina ligada. Em outra configuração, Rx está na conformação endo- com relação à ligação da piperidina ligada. Em outra conf iguração, Ri está nã conf ormação exo- com relação à ligação da piperidina ligada. Em outra configuração, Rx é:

Em outra configuração, R1 é - (C9-C12) cicloalquila. Em outra configuração, Rx é -cicloundecila.

Em outra configuração, b é 0, por exemplo, com relação a um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído onde cada Rs é -H, a piperidina ligada é:

Em outra configuração, b é 1, por exemplo, com relação a um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído onde cada R5 é -H, a piperidina ligada é:

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo . quinoxalina ' "substituido de Fórmula (IA) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (IB):

em que Ri, R2 e a são definidos acima com relação aos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmulas (I).

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (IA) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (IB1):

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (IB) em que o anel contendo nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação endo- com relação à ligação (-CH2-CH2-) da piperidina ligada.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (IA) é um Composto de piperidina ligada do tipo- quinoxalina' “substituido de Fórmula (IB2):

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (IB) em que o anel contendo nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação exo- com relação à ligação (-CH2-CH2-) da piperidina ligada.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (IA) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (IC):

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IA) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IC1):

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IC) em que o anel contendo 10 nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação endo- com relação à ligação (-CH2-CH2-CH2-) da piperidina ligada.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IA) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IC2) :

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula ( IC) em que o anel contendo nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação exo- com relação à ligação (-CH2 -CH2 -CH2 -) da piperidina ligada.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído é:

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido é:

" õü um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

Em outra configuração o derivado farmaceuticamente aceitável .é. um hidrato. Em outra configuração o derivado farmaceuticamente aceitável é um sal farmaceuticamente aceitável.

Em outra configuração, o sal farmaceuticamente 10 aceitável é um sal de ácido p-toluenosulfônico, um sal de sulfato,um sal de ácido fosfórico ou um sal de cloridrato.

Em outra configuração, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido p-toluenosulfônico, um sal de sulfato, um sal de ácido fosfórico

Em outra configuração, o sal farmaceuticamenteaceitável é um sal de ácido p-toluenosulfônico

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído não é:

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído não é

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada = ^do^ _ tipo. , .quinoxalina- ' ’ subs’tituido não é 4-(9- (biciclo[3.3.1]nonan-l-ila)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila)-ácido 3-OXO-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico _ ;ou. . 4-(9-ciclodecil-9- azabiciclo [3.3.1] nonan-3-ila) -ácido 3-oxo-3,4-diidno.quinoxa-1-i-n ~TCr~ carboxilico ou 4-(9-ciclononil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila)- ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico ou 4-(9- (biciclo[3.3.1]nonan-9-ila)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila)-ácido 3-OXO-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico ou 4-(8-ciclodecil-8- azabiciclo [3.2.1] octan-3-ila) -ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina- 15 2-carboxilico ou 4-(8-(biciclo[3.3.1]nonan-9-ila)-8- azabiciclo [3.2.1] octan-3-ila) -ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2- carboxilico ou 4-(8-ciclononil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)- ácido 3-OXO-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico.

Em outra configuração, o Composto de piperidina 20 ligada do tipo quinoxalina substituído não é 4-((endo)-9- (biciclo [3.3.1] nonan-l-ila) -9-azabiciclo [3.3.1] nonan-3-ila) -ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico ou 4-((endo)-9- ciclodecil-9-azabiciclo[3.3.1] nonan-3-ila)-ácido 3-oxo-3,4- diidroquinoxalina-2-carboxilico ou 4-((endo)-9-ciclononil-9- azabiciclo [3.3.1] nonan-3-ila) -ácido 3-oxo-3, 4-diidroquinoxalina-2- 5 carboxilico ou 4-( (endo)-9- ( (exo) -biciclo [3.3.1] nonan-9-ila) -9- azabiciclo [3.3.1] nonan-3-ila) -ácido 3-oxo-3, 4-diidroquinoxalina-2- carboxilico ou 4- ( (endo)-8-ciclodecil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ila)-ácido 3-OXO-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico ou 4-((endo)- 8 - ( (exo) -biciclo [3.3.1] nonan-9-ila) - 8-azabiciclo[3.2.1] octan-3- 10 ila)-ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico ou 4-((endo)~ 8-ciclononil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)-ácido 3-oxo-3,4- diidroquinoxalina-2-carboxilico. __.__=

4.2 Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmula (!')

Conforme - declarado acima, a invenção compreende Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmula (I') :

ou um derivado farmaceuticamente aceitável destes em que Rlz R2, R5, a e b são definidos acima com relação aos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmula (I') .

Em uma configuração, cada R5 é independentemente selecionado de -H, - (Ci-C3) alquila, -C(halo)3, ou -halo. Em outra configuração, cada R5 é 5 independentemente selecionado de -H, -CH3, -CF3, ou -F. Em outra configuração, cada R5 é -H, isto é, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido é um composto de Fórmula (I'A):

ou um derivado farmaceuticamente acei táyeL-des-e em-que-R-l-,-R , R5, a e b são definidos acima com relação aos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmula (I'}. Em outra configuração, a é um inteiro selecionado de 0 ou 1. Em outra configuração, R2 é -halo. Em outra configuração, R2 é -F. Em outra configuração, a é 0 . Em outra configuração, a porção de ácido 3-oxo- 3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico do Composto de piperidina 20 ligada do tipo quinoxalina substituido está na conformação endo- ou exo- com relação à ligação da piperidina ligada. 3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido está na conformação endocom relação à ligação da piperidina ligada. 3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido está na conformação exocom relação à ligação da piperidina ligada. Em outra configuração, RI é ou - (C9-C12) bicicloalquila . C12) bicicloalquila Em outra configuração, RI é biciclo[3.3.1]nonila. 15- .biciclo [ 3.3.1] nonila," 2-biciclo [ 3.3.1 ] nonila bi.cicLo-^3—S-.-l-J-non-i-l-a-,—

Em outra configuração, Rx está na conformação endo- ou exo- com relação à ligação da piperidina ligada.

Em outra configuração, Rx está na conformação 20 endo- com relação à ligação da piperidina ligada. Em outra configuração, Rx está na conformação exo- com relação à ligação da piperidina ligada. Em outra configuração, há três grupos R3 independentemente selecionados. Em outra configuração, há dois grupos R3 independentemente selecionados. Em outra configuração, há um grupo R3. Em outra configuração, cada grupo R3 é metila.

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de - (C1-C4) alquila, - (C2C6) alquenila, - (C2-C6) alquinila e - (C3-C6) cicloalquila.

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada 5 grupo R3 é independentemente selecionado de - (Ci-CJ alquila, - (C2C6) alquenila, - (C2-C6) alquinila e - (C3-C6) cicloalquila .

Em outra configuração, há um grupo R3 que é -(Ci- C4) alquila, - (C2-C6) alquenila, - (C2-Cg) alquinila e - (C3C6) cicloalquila.

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de - (C!-C4) alquila, - (C2C6) alquenila e - (C2-C6) alquinila .

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de - (Cx-C4) alquila, - (C2 15 - C6) alquenila e - (C2-C6) alquinila . Eirr^outra cõnfTguração, há um grupo R3 que é - (Ci~ C4)alquila, - (C2-C6) alquenila ou - (C2-C6) alquinila .

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de - (Ci~C4) alquila e - (C320 C6) cicloalquila.

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de - (Ci-C4) alquila e -(C3C6) cicloalquila.

Em outra configuração, há um grupo R3 que é - (Ci- 25 C4) alquila ou - (C3-C6) cicloalquila .

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -n- propila, -iso-propila, -n-butila, -sec-butila, -iso-butila, -terc- butila, -ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila e -ciclohexila.

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -n- propila, -iso-propila, -n-butila, -iso-butila, -terc-butila, - 5 ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila e -ciclohexila.

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -n- propila, -iso-propila, -iso-butila, -terc-butila, -ciclobutila, - ciclopentila e -ciclohexila.

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, - terc-butila, -ciclobutila, -ciclopentila_e -ciclohexila

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -n- -propila', -iso-propila, -n-butila, -sec-butila, -iso-butila e - —t erc=but i1a.

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -n- propila, -iso-propila, -n-butila, -iso-butila e -terc-butila.

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -iso- propila, -iso-butila e -terc-butila.

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila e -etila. Em outra configuração, há três grupos R3, cada um dos quais é -metila.

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -ciclopropila, - ciclobutila, -ciclopentila e -ciclohexila.

Em outra configuração, há três grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -ciclobutila, - ciclopentila e -ciclohexila.

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -n- propila, -iso-propila, -n-butila, -sec-butila, -iso-butila, -terc- butila, -ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila e -ciclohexila.

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada 10 grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -n- propila, -iso-propila, -n-butila, -iso-butila, -terc-butila, - ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila_e_ ^ciclohexila. _ =— = = -■ - =

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -n 15. .propila, —■iso-pfõpila", ~-iso-butila, -terc-butila, -ciclobutila, - ciclope-nhiia—e-^c±cíohexTlãi

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada . grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, - terc-butila, -ciclobutila, -ciclopentila e -ciclohexila.

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -n- propila, -iso-propila, -n-butila, -sec-butila, -iso-butila e - terc-butila.

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -n- propila, -iso-propila, -n-butila, -iso-butila e -terc-butila.

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila, -etila, -iso- propila, -iso-butila e -terc-butila.

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -metila e -etila.

Em outra configuração, há dois grupos R3, cada um 5 dos quais é -metila.

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -ciclopropila, - ciclobutila, -ciclopentila e -ciclohexila.

Em outra configuração, há dois grupos R3 e cada grupo R3 é independentemente selecionado de -ciclobutila, - ciclopentila e -ciclohexila.

Em outra configuração, _ há_ um_ grupo . R3 - que =é' metila, -etila, -n-propila, -iso-propila, -n-butila, -sec-butila, -iso-butila, -terc-butila, -ciclopropila, -ciclobutila, - ciclopentila" ou -ciclohexila.

Em outra configuração', há um grupo R3 que é - metila, -etila, -n-propila, -iso-propila, -n-butila, -iso-butila, -terc-butila, -ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila ou - ciclohexila.

Em outra configuração, há um grupo R3 que é - metila, -etila, -n-propila, -iso-propila, -iso-butila, -terc- butila, -ciclobutila, -ciclopentila ou -ciclohexila.

Em outra configuração, há um grupo R3 que é - metila, -etila, -terc-butila, -ciclobutila, -ciclopentila ou - ciclohexila.

Em outra configuração, há um grupo R3 que é - metila, -etila, -n-propila, -iso-propila, -n-butila, -sec-butila, -iso-butila ou -terc-butila.

Em outra configuração, há um grupo R3 que é - metila, -etila, -n-propila, -iso-propila, -n-butila, -iso-butila ou -terc-butila.

Em outra configuração, há um grupo R3 que é - metila, -etila, -iso-propila, -iso-butila ou -terc-butila.

Em outra configuração, há um grupo R3 que é - ciclopropila, -ciclobutila, -ciclopentila ou -ciclohexila.

Em outra configuração, há um grupo R3 que é - ciclobutila, -ciclopentila ou -ciclohexila. Em outra configuração, há um grupo R3 que é - etila. Em outra configuração, há um grupo _R3 .que -metila. Em outra configuração, o átomo de carbono do . grupo- Rj - que '‘está’anexado" ao átomo de nitrogênio da piperidina li.gada—não—é—s-ubst-i’tu’ido-por um grupo R3. Em outra configuração, Ri e R3 juntos são:

Em outra configuração, Ri e R3 juntos são:

Em outra configuração, Ri e R3 juntos são:

Em outra configuração, Ri e R3 juntos são:

Em outra configuração, Ri e R3 juntos são:

Em outra configuração, RI é -(C9-C12)cicloalquila. Em outra configuração, Rx é -cicloundecila.

Em outra configuração, b é 0, por exemplo, com relação a um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído onde cada R5 é -H, a piperidina ligada é:

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I'A) é um _ Composto de piperidina- ligada 'do 'tipo " q’uinoxalina substituído de Fórmula (I 'B1) :

em que Rlz R2 e a são definidos acima com relação aos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina 10 Substituídos de Fórmulas (!').

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I'A) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I'Bl):

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I'B) em que o anel contendo nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação 5 endo- com relação à ligação (-CH2-CH2-) da piperidina ligada.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada ’dó’ tipo— quinoxalina substituído de Fórmula (I'A) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I 'B2):

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipoquinoxalina substituído de Fórmula (I'B) em que o anel contendo nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação exo- com relação à ligação (-CH2-CH2-) da piperidina ligada.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I'A) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I'C):

em que Rlz R2 e a são definidos acima com relação aos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmulas (!').

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I'A) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de-Fórmula- (I ' C1)-:

.isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I'C) em que o anel contendo 10 nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação endo- com relação à ligação (-CH2-CH2-CH2-) da piperidina ligada.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I'A) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I'C2):

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (I- C) em que o anel contend nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação exo- com relação à ligação (-CH 2-CH 2-CH 2-) da piperidina ligada.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do-tipo quinoxalina~substituído é:

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste.

Em outra configuração, o derivado farmaceuticamente aceitável é um hidrato. Em outra configuração, o derivado 5 farmaceuticamente aceitável é um sal farmaceuticamente aceitável.

Em outra configuração, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido p-toluenosulfônico, um sal de sulfato,um sal de ácido fosfórico ou um sal de cloridrato.

Em outra configuração, o sal farmaceuticamente10 aceitável é um sal de ácido p-toluenosulfônico, um sal de sulfatoou um sal de ácido fosfórico.

Em outra configuração, o sal farmaceuticamente „ - aceitável é um sal de ácido p-toluenosulfônico.

4.3 Compostos de Piperidina Ligada do Tipo .Quinoxalina Substituídos"dê Fórmula (II)

Conforme declarado acima a invenção compreende Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos deFórmula (II) :

ou um derivado farmaceuticamente aceitável destes em que Rx, R2, R5 e b são definidos acima com relação aos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmulas (I) ou (I').

Em uma configuração, cada R5 é independentemente selecionado de -H, - (Cx-C3) alquila, -C(halo)3, ou -halo.

Em outra configuração, cada R5 éindependentemente selecionado de -H, -CH3, -CF3, ou -F. Em outra configuração, cada R5 é -H, isto é, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído é um composto de Fórmula (IIA):

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste em que R3, R2, R5 e b são definidos acima com relação aos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmula (II) Em outra configuração, R2 é -halo. Em outra configuração, R2 é -F. Em outra configuração, a porção de ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído está na conformação endoou exo- com relação à ligação da piperidina ligada.3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido está na conformação endocom relação à ligação da piperidina ligada. Em outra configuração, a porção de ácido 3-oxo-5 3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido está na conformação exocom relação à ligação da piperidina ligada. Em outra configuração, RI é - (C9-C12) cicloalquilaou - (C9-C12) bicicloalquila . Em outra Ci2) bicicloalquila. Em outra configuração, RI é biciclo [ 3.3_. 1J npnilja._ Em outra configuração, RI é 1- biciclo[3.3.1]nonila, 2-biciclo[3.3.1]nonila ou 3biciclo-[3^ 3-. 1-] nonila Em outra cõnfigu ração, RI não é 9- biciclo[3.3.1]nonila. Em outra configuração, R1 é:

Em outra configuração, RI é - (C9-Ci2) cicloalquila. Em outra configuração, Ri é -cicloundecila.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IIA) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Formula (IIB).

em que R1 e R2 são definidos acima com relação aos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmulas (II).

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IIA) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de 5 Fórmula (IIB1):

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído “de ’Formula '(ÍIB) em que o anel contendo nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação endo- com relação à ligação (-CH2-CH2T). da.piperidina “ligada.

Em outra configuração, o _Compos-de-piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IIA) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IIB2):

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IIB) em que o anel contendo nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformaçãoexo- com relação à ligação (-CH2-CH2~) da piperidina ligada.

Em outra configuração, o Composto de piperidinaligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IIA) é um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de 5 Fórmula (IIC):

em que Rx e R2 são definidos acima com relação aosCompostos^de_Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos de Fórmulas (II).

Em outra configuração, o Composto de ^piperidina- ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IIA).é umComposto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IIC1):

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído de Fórmula (IIC) em que o anel contendo 15 nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação endo- com relação à ligação (-CH2-CH2-CH2-) da piperidina ligada.

Em outra configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (IIA) é umComposto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido deFórmula (IIC2):

isto é, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (IIC) em que o anel contendo nitrogênio de 6 membros que é fundido ao benzo está na conformação exo- com relação à ligação (-CH2-CH2-CH;>-) -da -piperfdínã ligada.

Em outra configuração, o derivado farmaceuticamente aceitável é um hidrato

Èm outra configuração, o derj/vado fa-rmaceutr-camêrife"-aceitável é um sal farmaceuticamente aceitável.

Em outra configuração, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido p-toluenosulfônico, um sal de sulfato, um sal de ácido fosfórico ou um sal de cloridrato.

Em outra configuração, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido p-toluenosulfônico, um sal de sulfato ou um sal de ácido fosfórico.

Em outra configuração, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de ácido p-toluenosulfônico.

4.4 Definições

Conforme usado em conexão com os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos no presente, os termos usados aqui tendo o seguinte significado: "-(C1-C4)alquila" significa um hidrocarboneto não ciclico de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono. -(C1-C4)alquilas de cadeia reta representantes incluem 5 -metila, -etila, -n-propila e -n-butila. - (Ci.-C4) alquilas ramificadas representantes incluem -iso-propila, -sec-butila, -iso-butila e -terc-butila. "-(C1-C3)alquila" significa um hidrocarboneto não ciclico de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 3 átomos de 10 carbono. -(C1-C3)alquilas de cadeia reta representates incluem -metila, -etila e -n-propila. - (C1-C3) alquilas ramificadas representantes incluem -iso-propila. = __ _ = = , _ _ _ = =. - - - - (C2-C6)alquenila" significa um hidrocarboneto não ciclico de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de 15 carbono e incluindo, no minimo,.uma ligação dupla cãrbono-carbono. (C2-C6) alquenilas de cadeia reta e rami-ficad-a—represêntTãtes incluem -vinila, -alila, -1-butenila, -2-butenila, -iso-butilenila, - 1-pentenila, -2-pentenila, -3-metil-l-butenila, -2-metil-2-butenila, -2,3-dimetil-2-butenila, -1-hexenila, 2 20 hexenila, 3-hexenila e semelhantes. "-(C2-C6)alquinila" significa um hidrocarboneto não ciclico de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 6 átomos de carbono e incluindo, no minimo, uma ligação dupla carbono-carbono. (C2-C6)alquinilas de cadeia reta e ramificada representantes 25 incluem -acetilenila, -propinila, -1-butinila, -2-butinila, - 1-pentinila, -2-pentinila, -3-metil-l-butinila, -4-pentinila, -1-hexinila, -2-hexinila, -5-hexinila e semelhantes. "-(Cg-Cxzi) cicloalquila" significa um hidrocarboneto monociclico saturado tendo de 9 a 14 átomos de carbono. (C9-Ci4)cicloalquilas representantes são -ciclononila, - ciclodecila, -cicloundecila, -ciclododecila, -ciclotridecila e - ciclotetradecila. 5 (Cn-CiJ cicloalquila" significa urn hidrocarboneto monociclico saturado tendo de 11 a 14 átomos de carbono. (Cn-Cu)cicloalquilas representantes são -cicloundecila, -ciclododecila, -ciclotridecila e -ciclotetradecila. "-(C9-C12) cicloalquila" significa urn 10 hidrocarboneto monociclico saturado tendo de 9 a 12 átomos de carbono. (C9-C12)cicloalquilas representantes são -ciclononila, - ciclodecila, -cicloundecila e -ciclododecila. = ’"-=(C5-C6) cicloalquila" significa urn hidrocarboneto monociclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono. (C3 15 C6)cicloalquilas representantes-- incluem''' -ciclopropila, - ciclobutila, -ciclopentila e _-cic-l-ohe-x-i-l~a^ "-(C9-C14) bicicloalquila" significa um sistema de anel de hidrocarboneto biciclico tendo de 9 a 14 átomos de carbono e, no minimo, um anel de alquila ciclico saturado. -(C9- 20 Ci4)bicicloalquilas representantes incluem -indanila, biciclo[3.3.1]nonila, como -1-biciclo[3.3.1]nonila, -2- biciclo[3.3.1]nonila, -3-biciclo[3.3.1]nonila e -9- biciclo[3.3.1]nonila, -biciclo[4.2.1]nonila, -1,2,3,4- tetrahidronaftalenila, -5,6,7,8-tetrahidronaftalenila, -perhidro 25 naftalenila, -biciclo[3.3.2]decila, -biciclo[4.2.2]decila, biciclo[6.3.1]dodeca-8,10-dienila, -biciclo [ 7.3.1 ] tridecila, - biciclo[7.2.2]tridecila, -biciclo[7.2.2]trideca-l (11) ,9-dienila, - biciclo [9.1.1 ] tridecila, -biciclo [8.2.1] tridecila, - biciclo[7.3.2]tetradecila, -biciclo [8.3.1 ] tetradecila e 5 semelhantes. - (C9-C12) bicicloalquila" significa um sistema de -5, 6, 7,8-tetrahidronaftalenila, -perhidro naftalenila, -biciclo[3.3.2]decila, -biciclo [4.2.2] decila, 15 ’bicicloT4 .’3 . irdecrla, -biciclo [3.3.3] undecila, b’iciclol 4.3T2] undecila, -biciclo[6.2.1] undecila, biciclo[4.3.3]dodecila, -biciclo[6.3.1]dodecila, biciclo[6.3.1]dodeca-8,10-dienila e semelhantes. "- (Cio-Cu)bicicloalquila" significa um sistema de 20 anel de hidrocarboneto biciclico tendo de 10 a 14 átomos de carbono e, no mínimo, um anel de alquila cíclico saturado. - (Ci0- Cn)bicicloalquilas representantes incluem -1,2,3,4- tetrahidronaftalenila, -5,6,7,8-tetrahidronaftalenila, -perhidro naftalenila, -biciclo [ 3.3.2 ] decila, -biciclo [ 4.2.2 ] decila, 25 biciclo[4.3.1]decila, -biciclo[3.3.3]undecila, biciclo[4.3.2]undecila, -biciclo[6.2.1]undecila, biciclo[4.3.3]dodecila, -biciclo[6.3.1]dodecila, biciclo [ 6.3.1 ] dodeca-8, 10-dienila, -biciclo[7.3.1] tridecila, biciclo[7.2.2]tridecila, -biciclo[7.2.2]trideca-l(ll),9-dienila, - biciclo[9.1.1]tridecila, -biciclo[8.2.1]tridecila, - biciclo[7.3.2]tetradecila, -biciclo[8.3.1]tetradecila e semelhantes. 5 "-C(halo)3" significa um grupo metila onde cada um dos hidrogénios do grupo metila foi substituido por um halogênio. Grupos -C(halo)3 representantes incluem -CF3, -CC13, -CBr3 e -CI3. "-Halogênio" ou "-halo" significa -F, -Cl, -Br ou 10 -I. "Oxo", "=0" e semelhantes, conforme usado no presente, significam um átomo de oxigênio^ ^dupj. amente > ligado -ao- " " carbono ou outro elemento. "Ligação (C2-C3) ", conforme usado no presente, ~ . 15- -significa- uma’cadeia cie hidrocarboneto contendo 2 ou 3 átomos de .carbono—que—trga os átomos de carbono nas posições 2 e 6 do anel de piperidina; para simplicidade em algumas estruturas quimicas no presente, A e B são ilustrados como substituintes do anel de piperidina com a compreensão de que A-B juntos formam a 20 ligação(C2-C3). Compostos exemplares da invenção incluem aqueles com uma ligação (C2) não substituída, por exemplo, -CH2-CH2- que liga as posições 2 e 6 do anel de piperidina (A-B juntos formam uma ligação(C2) não substituída e uma ligação(C3) não substituída, por exemplo, -CH2-CH2-CH2- que liga as posições 2 e 6 do anel de 25 piperidina (A-B juntos formam uma ligação(C3) não substituída). Exemplos de compostos onde A-B podem juntos formar uma ligação(C2- C3) incluem compostos compreendendo os seguintes sistemas de anel: 8-aza-biciclo[3.2.1]octano e 9-aza-biciclo[3.3.1 ] nonano .

Em compostos da invenção compreendendo biciclo [3.3.1 ] nonila como Ri, o biciclo [ 3.3.1 ] nonila pode ser anexado ao átomo de nitrogênio da piperidina ligada das seguintes maneiras:

Em compostos da invenção, a ligação endo exemplar

Nesses compostos endo, a porção de ácido 3-oxo- 3,4-diidroquinoxalina-2-carboxílico NXCOOH do composto, isto é:

está na conformação endo- com relação à ligação da piperidina ligada. Em compostos da invenção, a ligação exo exemplar

Nesses compostos exo, a porção de ácido 3-oxo- 3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico do composto está na conformação exo- com relação à ligação da piperidina ligada.

Em compostos da invenção onde o grupo Ri 5 compreende um grupo biciclico, esse grupo biciclico pode ter duas .orientações.Por . exemplo, -para- um - grupo _-R-. ~ que " é= - (C9- C14) bicicloalquila, por exemplo, biciclo [ 3.3.1 ] nonila, anexado diretamente ao nitrogênio do anel de piperidina,_as seguintes orientações são possiveis:

Nesses compostos endo, o grupo -R∑ do compostoestá na conformação endo- com relação à ligação da piperidina ligada. Nesses compostos exo, o grupo -Rj. do composto está na conformação exo- com relação à ligação da piperidina ligada.

Quando um primeiro grupo é "substituido por um ou mais" segundos grupos, um ou mais átomos de hidrogênio do primeiro grupo são substituídos por uma quantidade correspondente dos segundos grupos. Quando a quantidade de segundos grupos for dois ou mais, cada segundo grupo pode ser o mesmo ou diferente.

Em uma configuração, um primeiro grupo é substituido por até três segundos grupos. Em outra configuração, um primeiro grupo é substituido por um ou dois segundos grupos.

Em outra conf iguração,um primeiro grupo substituido por apenas um segundo grupo. O termo "animal" inclui, entre outros, um humano. ou um animal não humano, como um animal doméstico ou animais de.' ■ ■ üS fazenda, por exemplo, uma vaca, macaco, babuino, chimpanzé, <s=* cavalo, ovelha, porco, galinha, peru, codorna, gato, cão, camundongo, rato, coelho ou cobaia.

A frase "derivado farmaceuticamente aceitável", conforme usada no presente, inclui qualquer sal, solvato, pró- medicamento, radiomarcado, estereoisômero, enantiômero, diastereômero, outra forma estereoisomérica, mistura racêmica, isômero geométrico e/ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, de um Composto de piperidina ligada do tipo 25 quinoxalina substituido da invenção. Em uma configuração, o derivado farmaceuticamente aceitável é um sal, solvato, pró- medicamento, radiomarcado, estereoisômero, enantiômero, diastereômero, outra forma estereoisomérica, mistura racêmica, isômero geométrico e/ou tautômero farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído da invenção. Em outra configuração, o derivado farmaceuticamente aceitável é um sal farmaceuticamente 5 aceitável, por exemplo, de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído da invenção.

A frase "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usada no presente, é qualquer sal farmaceuticamente aceitável que pode ser preparado a partir de um Composto de 10 piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído, incluindo um sal formado de um ácido e um grupo funcional básico, como um grupo nitrogênio, de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído. Sais ilustrativos incluem, entre outros, sais de sulfato, citrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, 15 cloreto, brometo, iodo, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, 20 etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidróxi-3-naftoato)) . O termo "sal farmaceuticamente aceitável" também inclui um sal preparado a partir de um Composto de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituída tendo um grupo funcional ácido, como um grupo 25 funcional de ácido carboxilico e uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Bases adequadas incluem, entre outras, hidróxidos de metais alcalinos, como sódio, potássio, césio e litio, hidróxidos de metal alcalino terroso, como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros metais, como aluminio e zinco; amónia e aminas orgânicas, como mono-, di- ou trialquilaminas não substituídas ou hidróxi-substituídas; diciclohexilamina; tributil amina; piridina; picolina; N-metila, N-etilamina; dietilamina; 5 trietilamina; mono-, bis- ou tris-(2-hidróxi-(C1-C3) alquil aminas), como mono-, bis- ou tris-(2-hidróxietil)amina, 2-hidróxi-terc- butilamina ou tris-(hidróximetil)metilamina, N.N-di-[(Ci- C3) alquil ] -N- (hidróxi- (Ci~C3) alquil) -aminas , como N, N-dimetil-N-(2-hidróxietil)amina ou tri-(2-hidróxietil)amina; 10 N-metil-D-glucamina e aminoácidos como arginina, lisina e semelhantes. Um perito reconhecerá que, por exemplo, sais de adição ácida de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído podem ser preparados por reação dos compostos com o ácido adequado através de uma variedade de métodos 15 conhecidos.

A invenção divulgada no presente também serve para compreender todos os solvatos dos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituído. "Solvatos" são conhecidos na técnica e são considerados como uma combinação, associação 20 fisica e/ou solvatação de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído com uma molécula de solvente, por exemplo, um disolvato, monosolvato ou hemisolvato quando a molécula de solvente: Razão da molécula de Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído for 2:1, 1:1 ou 1:2, respectivamente.

Essa associação fisica envolve graus variantes de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos exemplos, o solvato pode ser isolado, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na estrutura de cristal de um sólido cristalino. Dessa forma, "solvato", conforme usado no presente, compreende solvatos de fase de solução e suscetíveis de isolamento. Um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído da invenção pode estar presente como uma 5 forma solvatada com um solvente farmaceuticamente aceitável, como água, metanol, etanol e semelhantes e é proposto que a invenção inclua ambas as formas de Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído solvatado e não solvatado. Como "hidrato" relaciona-se a um subgrupo particular de solvatos, isto é, onde a 10 molécula de solvente for água, hidratos são incluídos dentro dos solvatos da invenção. A preparação de solvatos é conhecida na técnica. Por exemplo, M. Caira_ et al. , J. Pharma_ceut.— Sei..,, 93(3) : 601-611 (2004), descreve a preparação de solvatos de fluconazol com acetato de etila e com água. Preparações 15 semelhantes de solvatos, hemisolvato, hidratos e semelhantes são descritas por E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sei. Tech., 5(1): Article 12 (2004), e A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo tipico, não limitante envolve a dissolução do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina 20 substituído em uma quantidade desejada do solvente desejado (orgânico, água ou misturas destes) em temperaturas acima de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, resfriando a solução em uma taxa suficiente para formar cristais e isolando os cristais através de métodos conhecidos, por exemplo, filtração. Técnicas 25 analíticas, por exemplo, espectroscopia com infravermelho, podem ser usadas para mostrar a presença do solvente em um cristal do solvato.

A invenção divulgada no presente também serve para compreender todos os pró-medicamentos dos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos. "Pró- medicamentos" são conhecidos na técnica e, ao mesmo tempo em que não necessariamente possuem qualquer atividade farmacêutica como 5 tal, são considerados como qual(is)quer transportador(es) covalentementé ligado(s) que libera(m) o medicamento original ativo in vivo. No geral, esses pró-medicamentos serão um derivado funcional de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (I), Fórmula (!') ou Fórmula (II), que é 10 prontamente conversível in vivo, por exemplo, sendo metabolizado, no Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido de Fórmula (I), Fórmula (I') ou Fórmula (II),=_ Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró- medicamento adequados são descritos em, por exemplo, Design of 15 ~Pfõdrugs, H. Bundgaard ed. , Elsevier (1985); "Abordagem de Medicamento e Enzima, Parte A", K. Widder et al. eds. , Vol. 112 in Methods in Enzymology, Academic Press (1985) ; Bundgaard, "Criação e Aplicação de Pró-medicamentos," Capitulo 5 (pp. 113-191) em Um Livro de Criação e Desenvolvimento de Medicamento, P. Krogsgaard- 20 Larsen e H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al., Adv. Drug Delivery Revs. 8^: 1-38 (1992); Bundgaard et al., J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988); e Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984) .

Além disso, um ou mais átomos de hidrogênio, 25 carbono ou outros de um Composto de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substuido podem ser substituídos por um isótopo dos átomos de hidrogênio, carbono ou outros. "forma radiomarcada" e semelhantes de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído, cada um dos quais é compreendido pela invenção, é útil como uma ferramenta de pesquisa e/ou diagnóstico nos estudos farmacocinéticos de metabolismo e em ensaios de ligação. Exemplos de isótopos que podem ser 5 incorporados em um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1, respectivamente. Compostos radiomarcados da invenção podem ser 10 preparados por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, compostos tritiados de Fórmula I podem ser preparados pela introdução de tritio no composto particular^ de Fórmula I, por_ exemplo, por dehalogenação catalítica com tritio. Esse método pode incluir a reação de precursor adequadamente substituído por 15 halogênio de um composto de Fórmula (I), Fórmula (!') ou Fórmula CIT) com gas de tritio na presença de um catalizador adequado, por exemplo, Pd/C, na presença ou ausência de uma base. Outros métodos adequados para preparação de compostos tritiados podem ser encontrados em Filer, Isótopos nas Ciências Físicas e Biomédicas, 20 Vol. 1, Compostos Marcados (Parte A), Capitulo 6 (1987) . Compostos 14C-marcados podem ser preparados através do emprego de materiais iniciais tendo um carbono 14C.

Um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído pode conter um ou mais centros 25 assimétricos e pode, dessa forma, dar um aumento aos enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas. A invenção também serve para compreender todas as formas possíveis, bem como suas formas racêmicas e resolvidas ou qualquer mistura destas.

Quando um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído contém uma ligação dupla olefinica ou outros centros de assimetria geométrica e a menos que especificado de outra forma, é proposto para incluir todos os "isômeros geométricos", 5 por exemplo, isômeros geométricos E e Z. Todos os "tautômeros", por exemplo, tautômeros cetona-enol, amida-ácido imidico, lactamlactim, enamina-imina, amina-imina e enamina-enimina, também são propostos para serem compreendidos pela invenção. •

Conforme usados no presente, os termos 10 "estereoisômero", "forma estereoisomérica" e semelhantes são termos gerais para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem apenas na orientação de_ seus=átomos , no ^espaço,. _ Este inclui enantiômeros e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagens refletidas uns dos outros ("diastereômeros") .

O termo "centro quiral" refere-se a um átomo de carbono ao qual quatro grupos diferentes são anexados.

O termo "enantiômero" ou "enatiomérico" refere-se a uma molécula que não é superimposta em sua imagem espelhada e, 20 assim, opticamente ativa onde o enantiômero rotaciona o plano da luz polarizada em uma direção e sua imagem espelhada rotaciona o plano da luz polarizada na direção oposta.

O termo "racêmico" refere-se a uma mistura de partes iguais de enantiômeros que é opcionalmente ativa.

O termo "resolução" refere-se à separação ou concentração ou depleção de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula. ligada do tipo quinoxalina substituido podem ser obtidos por técnicas conhecidas como cromatografia quiral ou formação de sais diastereoméricos de um ácido ou base oticamente ativo.

A frase "quantidade eficaz", quando usada em 5 conexão com um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido, significa uma quantidade eficaz para: (a) tratar ou prevenir uma Condição; (b) inibir detectavelmente a função do receptor ORL-1 em uma célula; ou (c) ativar detectavelmente a função do receptor ORL-1 em uma célula.

A frase "quantidade eficaz", quando usada em conexão com um segundo agente terapêutico, significa uma quantidade para fornecer o efeito terapêutico =do= agente, terapêutico.

Os termos "modular", "modulação" e semelhantes 15“ conforme “usáclos” no presente com relação ao receptor ORL-1 s-fgnf ficam ã mediação de uma resposta . farmacodinâmica (por exemplo, analgesia) em um animal a partir da (i) inibição ou ativação do receptor, ou (ii) afetando direta ou indiretamente a regulação normal da atividade do receptor. Compostos que modulam 20 a atividade do receptor incluem agonistas, agonistas parciais, antagonistas, agonistas/antagonistas mistos, agonistas/antagonistas parciais mistos e compostos que direta ou indiretamente afetam a regulação da atividade do receptor.

Conforme usado no presente, um composto que se 25 liga a um receptor e imita o(s) efeito (s) regulatório (s) de um ligante endógeno é definido como um "agonista". Conforme usado no presente, um composto que se liga a um receptor e é apenas parcialmente eficaz como um agonista é definido como um "agonista parcial". Conforme usado no presente, um composto que se liga a um receptor, mas não produz efeito regulatório, porém bloqueia a ligação de outro agente ao receptor, é definido como um "antagonista". (Vide Ross and Kenakin, Farmacodinâmica:

Mecanismos de Ação do Medicamento e a Relação entre a Concentração e o Efeito do Medicamento, Capitulo 2 em A Base Farmacológica de Terapêuticos de Goodman & Gilman 31-32 (J.G. Hardman, L.E. Limbird e A. Goodman-Gilman eds., 10th Ed. 2001) .

O termo "MeOH" significa metanol, isto é, álcool 10 de metila. O termo "EtOH" significa etanol, isto é, álcool de etila. = = = _ O termo "Et2O" significa dietil éter, isto é, etóxietano. O termo "THE" significa tetrahidrofurano. ’ Õ-termo "DMF" significa N,N-dimetilformamida. O termo "DCM" significa cloreto de metileno, isto é, diclorometano ou CH2CI2. O termo "DCE" significa dicloroetano, isto é, 20 1,1-dicloroetano. O termo "EtOAc" significa acetato de etila. O termo "MeCN" significa acetonitrila. O termo "DME" significa dimetóxietano, isto é, 1,2-dimetóxietano. O termo "DMSO" significa dimetilsulfóxido, isto é, metilsulfinilmetano. O termo "AcOH" significa ácido acético. O termo "TEA" significa trietilamina. O termo "NaH" significa hidreto de sódio. 0 termo "TsOH" significa ácido p- toluenosulfônico, isto é, ácido tolueno-4-sulfônico. O termo "DPPA" significa difenil fosforazidato, 5 isto é, difenil fosforil azida. O termo ”TFA" significa ácido trifluoroacético, isto é, ácido 2,2,2-trifluoroacético. O termo "TFAA" significa anidrita trifluoroacético, isto é, anidrita 2,2,2-trifluoroacético. O termo "Bn" significa benzil, isto é,

O termo "BOC" significa terc-butilóxicarbonila, isto é

O termo "CBZ" significa benzilóxicarbonila, isto é

O termo "IBD" significa doença de intestine inflamatório. o termo "IBS" significa sindrome de intestinoirritável. o termo "ALS" significa esclerose amiotrófica lateral.

As frases "tratamento de", "tratar" e semelhantes incluem a melhora ou cessação de uma Condição ou um sintoma desta. Em uma configuração, tratar inclui inibir, por exemplo, diminuir a frequência geral de episódios de uma Condição ou um sintoma desta.

As frases "prevenção de", "prevenir" e semelhantes incluem a evitação do inicio de uma Condição ou um sintoma desta.

Um "distúrbio" inclui, entre outros, as Condições 10 definidas acima.

4.5 Métodos de Criação de Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos

A invenção relaciona-se a métodos de preparação de Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes, comforme ilustrados nos Esquemas sintéticos abaixo. Os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos podem ser criados usando síntese orgânica convencional, em vista da presente divulgação e incluindo os seguintes métodos ilustrativos mostrados nos esquemas abaixo onde Rlz R2 e a são definidos acima, A e B são conforme definidos em conexão com uma ligação (C2-C3) , L é um grupo de liberação de halogênio como BR ou I, L' é F ou Cl e R é - (C3C4) alquila ou -CF3.Esquema A

No Esquema A e nos outros esquemas, "Lit 1" refere-se aos procedimentos descritos nas publicações D.A. Tortolini and M. A. Poss, Org. Lett. 1^:1261 (1999) e/ou Publicação de PCT Internacional N- WO 2005/075459 Al de Euro-Celtique S.A. e 5 "Lit 2" refere-se aos procedimentos descritos na Patente Norte- Americana N- 6.635.653 por Goehring et al.

Compostos de fórmula Al e A2 são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica.

Um sal de piperidinio de estrutura Al pode serreagido com uma amina primária em um solvente adequado como EtOH sob condições de refluxo na presença de uma base, como K2CO3 conforme descrito na referência "Lit 1" para fornecer o composto 1-Piperidina Ligada (substituída)-4-ona A3. Conforme descrito na referência "Lit 2", o composto A3 pode também ser preparado por alquilação de uma Piperidina Ligada-4-ona de estrutura A2 com um brometo de alquila ou iodo de alquila em um solvente adequado como DMF, MeCN ou DMSO na presença de uma base inorgânica como K2CO3 ou uma base orgânica, como diisopropietilamina. Conforme descrito na referência "Lit 2", o composto A3 pode também ser preparado por aminação redutiva do composto A2 com um aldeido ou cetona usando triacetóxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio em um solvente adequado como DCM ou MeOH, respectivamente. O Composto 5 A3 pode, então, ser redutivamente aminado com uma 1,2- f enilenodiamina substituída ou não substituída usando triacetóxiborohidreto de sódio ou cianoborohidreto de sódio em um solvente adequado como DCM ou MeOH, respectivamente, para fornecer o composto A4, conforme descrito na referência "Lit 2". Esquema F

O Composto A4 e dietil-2-oxomalonato podem ser dissolvidos em um solvente com um ponto de eluição alto, como tolueno ou xileno e aquecidos sob condições de refluxo com remoção azeotrópica de água para fornecer o composto F1. O Composto F1 15 pode ser hidrolisado ao ácido carboxilico F2 pelo tratamento com uma base, como NaOH aquoso, em um solvente sob condições adequadas, como MeOH ou EtOH em uma temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Mediante a conclusão da hidrólise, a mistura de reação é neutralizada, por exemplo, com HC1 diluido, 20 para fornecer o composto F2.Esquema H

No Esquema H e nos outros esquemas, "Lit 8" refere-se a "Um Procedimento de Aminação Redutiva Catalizado de Paládio Modificado", M. Allegretti et al., Tetrahedron Let., 58:5669-5674 (20Ó2) e "Lit 9" refere-se a "Características Moleculares Associadas com Modulação de Poliamina de Receptores de NMDA," A. H. Lewin et al., J. Med. Chem. 41:988-995 (1998).

O composto de fórmula- Hl, em-que cs grupos A e“'B subs-t-i-tu-i-n-te-s—j-untos—formam uma—1-i-g-a çã-05—por—exemplo-,—uma l-igaçã-c ~ de dois carbonos, está comercialmente disponível ou pode ser 10 preparado pelos métodos conhecidos na técnica.

Quando os grupos A e B substituintes juntos formam uma ligação, por exemplo, uma ligação de dois carbonos, o composto Hl pode ser convertido ao composto H2, o isômero "endo", sob condições de aminação redutiva usando, por exemplo, formato de 15 amónio e um catalisador metálico nobre, por exemplo, paládio no carbono, em um solvente como EtOH ou MeOH conforme descrito na referência "Lit 8". Semelhantemente, onde grupos A e B substituintes juntos formam uma ligação, por exemplo, uma ligação de dois carbonos, o composto Hl pode ser reagido com hidroxilamina 20 aquosa em um solvente como hexanos para formar uma hidroxilamina intermediária, que pode ser convertida em sua oxima pela desidratação em um solvente com um alto ponto de ebulição como tolueno, sob condições de Dean-stark. A oxima intermediária pode ser convertida no composto H3 5 usando, por exemplo, sódio nc referência "Lit 9". Esquema I

No Esquema I e nos outros esquemas, "Li t 4" refere-se à referência P.N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, 104-116 (1994), que fornece uma revisão dos métodos disponíveis para a redução de grupos nitro, "Lit 5" refere-se aos procedimentos de redução de Zinco descritos na referência Porter, Organic Reactions, 20:455-481 (1973) e "Lit 10" refere-se aos procedimentos descritos por R.A. Olofson et al. em J. Org. Chem., 49:2081-2082 (1984) e a R.A. Olofson et al. em 5 Tetrahedron Let., 18:1571 (1977) Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos como !6 onde grupos A e B substituintes juntos formam uma ligação, por exemplo, uma ligação de dois carbonos, podem ser preparados conforme descri to no Esquema I. O 10 Composto H2 (o isômero "endo") ou H3 (o isômero "exo") (onde grupos A e B substituintes juntos formam uma ligação, por exenmplo, uma ligação de dois carbonos) pode_ ser -~conver.tido~ ao composto Il pela reação com um 2-halo-1-nitrobenzeno substituído ou não substituído (onde o halo é flúor ou cloro) e uma base como 1•5 ~ K;iC03'7 em um -solvente adeq1~ado como DMF ou MeCN em uma temperatura --------de-aprox±maâamen~20°C a aproximadamente 100°C. o Composto Il pode ser desmetilado para fornecer o composto I2 usando, por exemp1o,1-clorometilcloroformato em um solvente como 1,2- dicloroetano, seguida pelo tratamento com MeOH conforme descrito 20 em "Lit 10". O Composto I2 pode ser convertido ao composto !3 (semelhante às etapas descri tas na referência "Li t 2" no Esquema A) . O Composto !3 pode ser convertido ao composto I4 por hidrogenação usando um catalisador sob uma atmosfera de hidrogênio ou por meios químicos usando um agente redutor semelhante a etapas 25 descri tas na "Li t 4" e "Li t 5". O Composto I4 pode ser convertido ao composto IS pela reação com dietil 2-oxomalonato em um solvente com um alto ponto de ebulição como tolueno ou xileno sob condições de refluxo. O Composto IS pode ser convertido ao derivado de ácido carboxílico !6 por hidrólise usando uma base como NaOH aquoso em um solvente adequado como MeOH ou EtOH, seguida por neutralização usando um ácido como HCl diluído. Esquema L

O Composto I4 pode ser mostrado no Esquema L, do composto Al preparado, conforme (semelhant~ às etapas descriTas-no ~Esquema A) . Onde grupos A e B substituintes do composto I4 formam uma ligação, por exemplo, uma ligação de dois ~carbonos, __os dois~isomeros, !!-exo~ e~" enEio" -f)odem ser separados por 10 cromatografia e :ROdem ser s_e_p_ar_adamen-te-co.nv.e-:r:-t;-iGiGs-nGs-eomf)os-te-s------- como Fl, F2 e semelhantes conforme descrito anteriormente no Esquema F.Esquema N

Conforme mostrado no Esquema N, o composto Nl, que pode compreender um grupo R1 , pode ser preparado por diversas vias sintéticas. Por exemplo, levando em consideração os procedimentos descritos em "Métodos sintéticos melhorados para biciclo[3.3.l)nonan-3-ona", T. Mosose e o. Muraoka, Chem. Pharmaceut. Bull. 26(1} :288-295 (1978}, o composto N2 pode ser reagido com etil 3-oxobutanoato e uma base, como etóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, que é opcionalmente formado do sódio metálico e do álcool correspondente, em um solvente alcoólico, 10 como MeOH ou EtOH, sob refluxo durante aproximadamente 24h a aproximadamente 48h para fornecer o composto N3. O composto N3 pode ser convertido ao composto N4 usando uma base, como NaOH ou KOH, em um solvente, como MeOH ou EtOH, e água em uma temperatura de aproximadamente a aproximadamente durante aproximadamente 4h a aproximadamente 6h. O composto N4 pode ser 5 reagido com tribrometo de fósforo em um solvente não polar, como DCM, 1, 2-dicloroetano ou CHC1 3 , em uma temperatura de aproxidamente ooc a aproximadamente 25°C para fornecer o composto .NS, que pode imediatamente ser tratado com níquel de Raney e diisopropilamina em um solvente, como THF ou DME, sob uma atmosfera de hidrogênio 10 para fornecer o composto N6.

Portanto, o composto N6 pode ser reagido com hidroxilamina ou um sal deste e uma base, como acetato.=de=,sódio,em um solvente, como EtOH, para fornecer o composto N7 (mostrado como "(A)" no Esquema N) . Alternativamente, o composto N7 pode “ t5 ser preparado do composto N6 usando uma solução aquosa de h'idrbxTlamina e um ácido fraco, como ácido acético, em um solvente, como THF, DME ou 1,4-dioxano (mostrado como "(B)" no Esquema N) . O composto N7 pode ser convertido ao composto NI • _ usando um metal alcalino, como sódio ou potássio e um álcool, como 20 EtOH ou isopropanol, em um solvente inerte, como tolueno ou xileno, em uma temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 130°C.

Se desejado, levando em consideração os procedimentos fornecidos em H.K. Hall, J. Org. Chem. 28:3213-3214 25 (1963), o composto N6 pode ser preparado do composto N8, ácido2,2'-(1,3-fenileno)diacético. O composto N8 pode ser convertido ao dietil éster usando, por exemplo, cloreto de oxalila, cloreto de tionila ou ácido sulfúrico, em um solvente inerte, como DCM, seguido pelo tratamento com EtOH. O composto de éster N9 pode ser dissolvido em um solvente, como ácido acético e tratado com um catalisador, como um catalisador metálico de platina, por exemplo, óxido de platina, sob aproximadamente latm a aproximadamente lOatm 5 de pressão de gás de hidrogênio para fornecer o composto N10 como uma mistura de cis e trans isômeros com uma preponderância do cis isômero. O composto N10 pode ser dissolvido em um solvente, como THF, DME ou 1,4-dioxano e reagido com uma base forte, como hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio, em uma temperatura de 10 aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C para fornecer ocomposto Nil, que pode ser convertido ao composto N6 usando uma base forte, como NaOH ou KOH, em um solvente,_como M_eOH _ou _EtOH. „

Alternativamente, o composto N1 pode serpreparado do composto N12, adamantano-2-ona. Através de uma via, "15 “õ composto N12 pode ser convertido ao composto N15 através dos compo_s"tbs N13 ê N14 usando procedimentos fornecidos em J.A. Peters, J.M. Van Der Toorn e H. Van Bekkumm, Tetrahedron 31:227 32281 (1975) . O composto N15 pode ser convertido ao composto NI7 usando o procedimento de rearranjo de Curtius fornecido em 20 "Difenilfosforil azida, um novo reagente conveniente para um rearranjo de Curtius modificado e para sintese de peptideo", T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, J. Amer. Chem. Soc. 94:6202-6205 (1972), onde o composto N15 é reagido com difenil fosforil azida e uma base orgânica, como trietilamina, em um solvente inerte, como 25 benzeno ou tolueno, em uma temperatura de aproximadamente 70°C para fornecer isocianato intermediário composto NI6, que, mediante reação com álcool de benzila, fornece o composto NI7. O composto N17 pode ser convertido ao composto NI por hidrogenólise usando um catalisador, como um catalisador metálico de grupo de platina, por exemplo, paládio no carvão, em um solvente como MeOH ou EtOH sob uma atmosfera de hidrogênio.

Se desejado, o composto NI pode ser preparado do 5 composto N15 por sintetização do isocianato intermediário compostoNI6 conforme descrito acima, então, reagindo-o com uma base, como NaOH aquoso ou KOH aquoso, em um solvente, como THF, em uma temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente 0°C para fornecer o composto Nl, que pode ser isolado como seu sal de 10 cloridrato ou de difenil fosfato.

Se desejado, o composto N18 pode ser preparado do composto N12 por reação do composto N12 com _ácido _=3-.. clorobenzoperoxóico em um solvente, como CHC13 ou DCM, em uma temperatura de aproximadamente 25°C (mostrado como " (C)" no "15 “Esquema N) . Alternativamente, o composto N18 pode ser preparado dõ composto N12 usando percarbonato de sódio em ácido trifluoroacético como solvente e reagente em uma temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 40°C (mostrado como "(D)" no Esquema N) . O composto N18 pode ser convertido ao composto N19 20 usando uma base, como NaOH ou KOH, em água e um solvente, como MeOH, EtOH ou 2-metóxietanol, sob refluxo durante aproximadamente 24h a aproximadamente 48h. 0 composto N19 pode ser convertido aocomposto N20 por desidratação catalisada por ácido usando, por exemplo, ácido p-toluenosulfônico ou ácido metanosulfônico, em um 25 solvente, como tolueno ou xileno. O composto N20 pode ser convertido ao composto N15 por hidrogenação usando um catalisador, como paládio ou carvão, em MeOH seguida pelo tratamento do produto com NaOH ou KOH em água.Esquema O

Conforme mostrado no Esql1_ema_ (),_ um CQmpo_sto_o de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído exemplar, compreendendo um grupo R1 formado do composto Nl pode ser preparado por diversas vias sintéticas. •Apenas para fins de exempiificação, enquanto o produto ilustrado no Esquema O é o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído 362, já que aqueles na técnica reconhecerão esse esquema como é, claro, não limitante e aplicável à preparação de outros Compostos de 10 Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos. Por exemplo, o composto Nl, seu cloridrato ou seu sal de difenilfosfato pode ser reagido com o composto 01, sal de benzilbrometo de pseudopeletierina, em um solvente, como EtOH e água, e uma base, como K2C03 ou Na 2C03 em uma temperatura de aproximadamente 25°C a 15 aproximadamente 100°C para fornecer o composto 02. o composto 02 pode ser convertido ao composto 03 pelo tratamento com 1,2- fenilenodiamina em excesso e um agente de redução estericamente inibido, como sódio tris-(2-etilhexanoil)borohidreto, em um solvente como DCM, em uma temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 40°C. o composto 03 pode ser convertido ao composto 04 pela reação com dietil 2-oxomalonato e ácido acético em um solvente, como tolueno ou xileno, em uma temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C. O composto 04 pode ser convertido ao Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído exemplar 362 usando uma base, como NaOH ou KOH, em água e um solvente, como MeOH, EtOH ou THF.

Alternativamente, o composto 03 pode ser 10 preparado do composto 02 em um procedimento de quatro etapas conforme segue. 0 composto 02 pode ser reagido com cloridrato de hidroxilamina em uma base, como uma base inorgânica, por exemplo, acetato de sódio ou uma base orgânica, por exemplo, piridina, em um solvente, como EtOH para fornecer oxima composto 05. O composto — — 15 05 pode~ser“ reduzido ãõ ísômêro endo amina composto 06 em boa e stere osseite ti v idade usando um catalisado r, como catalisador metálico de grupo de platina, por exemplo, óxido de platina ou paládio em carvão, em um solvente, como ácido acético, sob uma atmosfera de aproximadamente latm a aproximadamente 5atm de 20 hidrogênio. O composto 06 pode ser convertido ao composto 07 pela reação com um l-halo-2-nitrobenzeno, como 2-fluoro-nitrobenzeno ou 2-cloro-nitrobenzeno e uma base, como K2CO3 ou TEA, em um solvente, como DMF, n-metilpirrolidona, MeCN ou 1,4-dioxano em uma temperatura de aproximadamente 100°C a aproximadamente 110°C. O 25 composto 07 pode ser convertido ao composto 03 sob condições de hidrogenação usando um catalisador, como niquel de Raney, paládio no carvão ou óxido de platina, em um solvente, como MeOH ou EtOH. Esquema P

Alternativamente, conforme mostrado no Esquema P, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído exemplar compreendendo um grupo Rlz formado do composto NI pode ser preparado por um método começando com um procedimento de duas 5 etapas, "one-pot" para conversão do composto 02 no composto 03.Apenas para fins de exemplificação, enquanto o produto ilustrado no Esquema P é Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído 362, já que aqueles na técnica reconhecerão esse , _ _ - _ -esquema como é, 'claro, 'não limitante e aplicável à preparação de out-ros Compostos de PlpéYidihá Ligada do Tipo QuinoxalinaSubstituídos. O composto 02 pode ser reagido com um excesso de 1,2-fenilenodiamina de 1,2 a 3,0 equivalentes e ácido acético em um solvente, como THE ou DME (diglima) e a imina intermediária (compreendendo um grupo C=N) pode imediatamente ser reagido com um 15 agente de redução, como triacetóxiborohidreto de sódio, para fornecer o composto 03. O composto 03 pode ser convertido ao composto 04 por reação com dietil 2-oxomalonato e ácido fórmico em um solvente, como tolueno ou xileno, em uma temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C. O composto 04 pode 20 ser convertido ao Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído exemplar por reação com uma base, como NaOH ou KOH, em água e um cossolvente, como THF ou DME. Após a reação estar concluída, TsOH excessivo em THF pode ser adicionado para fornecer o sal de tosilato do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído exemplar 362.

4.6 Usos Terapêuticos dos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos

Em conformidade com a invenção, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos são administrados a um animal em necessidade do tratamento ou prevenção de uma Condição.

Em uma configuração, uma quantidade eficaz de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição_ tratável_ ou prevenível através da inibição da atividade do receptor ORL-1: Exemplos de Condições que são tratáveis ou preveníveis através da 15“ inibição da atividade do receptor ORL-1 incluem, entre outras, dor (■efe’ito nõ SNC)~ distúrbios de memória, obesidade, constipação, depressão, demência e parquinsonismo.

Em outra configuração, uma quantidade eficaz de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído 20 pode ser usada para tratar ou prevenir qualquer condição tratável ou prevenível através da ativação do receptor ORL-1: Exemplos de Condições que são tratáveis ou preveníveis através da ativação do receptor ORL-1 incluem, entre outras, dor (efeito no SNP) , ansiedade, tosse, diarreia, distúrbio de pressão arterial (através 25 de vasodilatação e através de diurese), epilepsia, anorexia/caquexia, incontinência urinária e abuso de medicamento.

Os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos podem ser usados para tratar ou prevenir dor aguda ou crônica. Exemplos de dor que podem ser tratadas ou prevenidas usando um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído incluem, entre outros, dor causada por câncer, dor neuropática, dor de trabalho de parto, dor causada por 5 infarto de miocárdio, dor pancreática, dor cólica, dor pós- operatória, dor causada por cefaleia, dor muscular, dor artrítica e dor associada com uma doença periodontal, incluindo gengivite e periodontite.

Os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos também podem ser usados para tratar ou prevenir dor associada com inflamação ou com uma doença inflamatória em um animal. Essa dor pode surgir, onde, houver .uma inflamação do tecido corpóreo, que pode ser uma resposta inflamatória local ou uma inflamação sistêmica. Por exemplo, um *15 * Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído pode S'er usado para tratar ou prevenir dor associada com doenças inflamatórias incluindo, entre outras, rejeição de transplante de órgão; ferimento de reoxigenação resultante do transplante de órgão (vide Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) 20 incluindo, entre outros, transplante do coração, pulmão, figado ou rim; doença inflamatórias crônicas das articulações, incluindo artrite, artrite reumatoide, osteoartrite e doenças ósseas associadas com reabsorção óssea elevada; doenças de intestino inflamatório, como ileite, colite ulcerativa, sindrome de Barrett 25 e doença de Crohn; doenças pulmonares inflamatórias, como asma, sindrome de desconforto respiratório adulto e doença das vias aéreas obstrutiva crônica; doenças inflamatórios do olho,incluindo distrofia da córnea, tracoma, oncocerciase, uveite,oftalmite simpática e endoftalmite; doença inflamatória crônica da gengiva, incluindo gengivite e periodondite; tuberculose; leprose; doenças inflamatórias do rim, incluindo complicações urêmicas, glomerulonefrite e nefrose; doença inflamatória da pele, incluindo 5 esclerodermatite, psoriase e eczema; doenças inflamatórias do sistema nervoso central, incluindo doenças desmielinizantescrônicas do sistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada à AIDS e mal de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, mal de Parkinson, doença de Huntington, esclerose 10 lateral amiotrófica e encefalite virai ou autoimune; doenças autoimunes, incluindo diabetes mellitus do Tipo I e Tipo II; complicações diabéticas, incluindo, entre_ outras, _ .catarata- diabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia (como microaluminúria e nefropatia diabética progressiva), gangrena dos pés, doença _ .15- -arterial" coronária” ãterosclerótica, doença arterial periférica,coma—hiperg-Trcêm"rco^Hiperosmolar não cetótico, úlceras do pé, problemas nas articulações e uma complicação cutânea ou na membrana mucosa (como uma infecção, uma mancha na canela, uma infecção por Candida ou necrobiose lipoidica diabeticorum), 20 vasculite do complexo imune e lúpus sistêmico eritematoso (SLE);doença inflamatória do coração, como cardiomiopatia, doença cardiaca isquêmica, hipercolesterolemia e arterosclerose; bem como várias outras doenças que podem ter componentes inflamatórias significativos, incluindo pré-eclâmpsia, insuficiência cardiaca 25 crônica, trauma cerebral e no cordão espinhal e câncer. Um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído pode também ser usado para tratar ou prevenir dor associada com doença inflamatória que pode, por exemplo, ser uma inflamação sistêmica do corpo, exemplificada por choque gram-positivo ou gram-negativo, choque hemorrágico ou anafilático ou choque induzido por quimioterapia de câncer em resposta a citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinas pró-inflamatórias.

Esse choque pode ser induzido, por exemplo, por um agente quimioterapêutico que é administrado como um tratamento para câncer.Os Compostos de Piperidina Ligada do TipoQuinoxalina Substituídos podem também ser usados para tratar ou 10 prevenir dor associada com ferimento de nervo (isto é, dor neuropática) . Dor neuropática crônica é um estado de doença heterogênea- com uma etiologia . incerta. , Na_.dor neuropática. _ _ crônica, a dor pode ser mediada por múltiplos mecanismos. Esse tipo de dor geralmente surge de ferimento ao tecido nervoso periférico ou central. As sindromes incluem dor associada com ferimento do cordão espinhal, esclerose múltipla, neuralgia pós- herpética, neuralgia do trigêmio, dor fantasma, causalgia e distrofia simpática de reflexo e dor na parte inferior das costas. A dor crônica é diferente da dor aguda naqueles pacientes com dor neuropática crônica que sofrem de sensações de dor anormais que podem ser descritas como dor espontânea, queimação superficial continua e/ou dor profunda. A dor pode ser evocada por hiperalgesia a quente, a frio e mecânica ou por alodinia a quente, a frio ou mecânica.

Dor neuropática crônica pode ser causada por ferimento ou infecção de nervos sensoriais periféricos. Esta inclui, entre outras, dor de trauma de nervo periférico, infecção por virus do herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsão do plexo, neuroma, amputação de membro e vasculite. Dor neuropática pode também ser causada por dano de nervo a partir de alcoolismo crônico, infecção por virus da imunodeficiência humana, hipotiroidismo, uremia ou deficiências de vitamina. 5 (espinhal ou cerebral) e ferimento do cordão espinhal pode também induzir dor neuropática. Dor neuropática relacionada com câncer resulta de compressão de crescimento tumoral de nervos adjacentes, cérebro ou cordão espinhal. Além disso, tratamentos para câncer, incluindo quimioterapia e terapia com radiação, podem causar 10 ferimento de nervo. Dor neuropática inclui, entre outras, dor causada por ferimento de nervo, como, por exemplo, a dor da qual os diabéticos sofrem. __ - - - Os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos podem ser usados para tratar ou prevenir uma_ enxaqueca. -incluindo, ‘entre outras, enxaqueca sem aura ("enxaqueca comum—)-,—enxaqueca com aura C"enxaqueca clássica") , enxaqueca sem cefaleia, enxaqueca basilar, enxaqueca hemiplégica familiar, infarto migranoso e enxaqueca com aura prolongada.

De acordo com a invenção, alguns dos Compostos de 20 Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos são agonistas no receptor ORL-1, alguns dos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos são agonistas parciais no receptor ORL-1 e alguns dos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos são antagonistas no receptor ORL-1. Em 25 outra configuração, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído é um agonista no receptor ORL-1 e um agonista em um receptor opioide μ, K e/ou δ, particularmente em um receptor opioide μ. Em outra configuração, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído é um agonista parcial no receptor ORL-1 e um agonista em um receptor opioide μ, K e/ou δ, particularmente em um receptor opioide μ. Em outra configuração, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina 5 substituído é um antagonista no receptor ORL-1 e um agonista em um receptor opioide μ, K e/ou δ, particularmente em um receptor opioide μ. Em outra configuração, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído é um agonista no receptor ORL-1 e um antagonista em um receptor opioide μ, K e/ou δ, particularmente em um receptor opioide μ. Em outra configuração, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído é um agonista parcial no receptor ORL-1 e um antagonista. __em ... um. ■ - receptor opioide μ, K e/ou δ, particularmente em um receptor opioide μ. Em outra configuração, um Composto de piperidina __ 15 _ ligada do. -tipo- quinoxalina' "substituído é um antagonista no receptor ORL^l—e—um—a-n-t-agorrts'Ca em um receptor opioide μ, K e/ou δ, particularmente em um receptor opioide μ.

A invenção também fornece métodos de inibição da função do receptor ORL-1 em uma célula, compreendendo o contato de 20 uma célula capaz de expressar o receptor ORL-1 com uma quantidade de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído eficaz para inibir a função do receptor ORL-1 na célula. Esse método pode ser adaptado para uso in vitro como parte de um ensaio para selecionar compostos que podem ser úteis 25 para tratamento ou prevenção de uma Condição em um animal. Alternativamente, esse método pode ser adaptado para uso in vivo, (isto é, em um animal como um humano) através do contato de uma célula no animal com uma quantidade eficaz de um Composto de configuração, o método é útil para tratar ou prevenir a dor em um animal em necessidade desse tratamento ou prevenção. Em outra configuração, o método é útil para tratar ou prevenir um distúrio 5 de memória, obesidade, constipação, depressão, demência ou parquinsonismo em um animal em necessidade desse tratamento ou prevenção. ativação da função do receptor ORL-1 em uma célula, compreendendo 10 o contato de uma célula capaz de expressar o receptor ORL-1 com uma quantidade de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido eficaz para ativar a função = de_ receptor- - - '' " ORL-1 na célula. Esse método pode ser adaptado para uso in vitro como parte de um ensaio para selecionar compostos úteis para 15_ ^tratar- -cu prevenir' "dõr,~ ansiedade, tosse, diarreia, pressão arterúa.1 a-l-t- a-, e piftep'S'iaT, anorexia/caqu exia, incontinência urinária ou abuso de medicamento. Alternativamente, o método pode ser adaptado para uso in vivo (isto é, em um animal como um humano) através do contato de uma célula no animal com uma 20 quantidade eficaz de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido. Em uma configuração, o método é útil para tratar ou prevenir a dor em um animal em necessidade desse tratamento ou prevenção. Em outra configuração, o método é útil para tratar ou prevenir ansiedade, tosse, diarreia, pressão 25 arterial alta, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinência urinária ou abuso de medicamento em um animal em necessidade desse tratamento ou prevenção.

Exemplos de tecido compreendendo células capazes de expressar o receptor ORL-1 incluem, entre outros, tecido do cérebro, cordão espinhal, vas deferens e trato gastrintestinal Métodos para avaliar células que expressam o receptor ORL-1 são conhecidos na técnica, por exemplo, vide Y. Shimohigashi et al., 5 "Sensibilidade de receptor ORL1 semelhante ao receptor opioide para modificação quimica em nociceptina, um peptideo nociceptivo que ocorre naturalmente," J. Biol. Chem. 271(39):23642-23645 (1996); M. Narita et al., "Identificação do receptor ORL1 acoplado em proteina G no cordão espinhal de camundongo por ligação de 10 [35S]-GTPyS e imunohistoquimica, " Brit. J. Pharmacol. 128:1300-1306 (1999); G. Milligan, "Princípios: Estendendo-se, então, a utilidade de ensaios de ligação de [35S] GTPyS", _ TIPS 14.: 110-11-2 - (2003): e S. Lazareno, "Medição de ligação de [35S]GTPyS estimulada por agonista a membranas celulares," Métodos em Biologia Molecular . _ .15 - Vol.- 106:231245 (199’9)'." "

4.7 Administração Terapêutica/Profilática eComposições da Invenção

Devido à sua atividade, os Compostos dePiperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos são vantajosamente úteis na medicina humana e veterinária. Conforme descrito acima, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos são úteis para tratamento ou prevenção de uma Condição em um animal em necessidade disso. Os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção25 podem ser administrados a qualquer animal necessitando de modulação dos receptores opioides e/ou ORL-1.

Quando administrado a um animal, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído pode ser administrado como um componente de uma composição que compreende um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições da invenção, que compreendem um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído, podem ser administradas 5 oralmente. Um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído pode também ser administrado por qualquer outra via convencional, por exemplo, por infusão ou injeção de bolo, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, retal e intestinal, etc.) e pode ser 10 administrado juntamente com um segundo agente terapeuticamente ativo. A administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de distribuição são conhecidos, por exemplo, .encapsulação = em lipossomas, microparticulas, microcápsulas, multiparticuladas, cápsulas, etc. e podem ser usados para administrar um Composto de 15, _piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído.

Métodcrs dê administração incluem, entre outros, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, parenteral, intravenoso, subcutâneo, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmico, retal, por inalação ou 20 tópico, particularmente às orelhas, nariz, olhos ou pele. O método de administração é deixado a critério do médico. Em muitos exemplos, a administração resultará na liberação de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído na corrente sanguinea.

Em configurações especificas, pode ser desejável administrar um Composto de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituída localmente. Isso pode ser atingido, por exemplo, e não a propósito de limitação, por infusão local durante cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em conjunto com um curativo de ferida após cirurgia, por injeção, através de um cateter, através de um supositória ou enema ou através de um implante, implante este sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, 5 incluindo membranas, como membranas sialásticas ou fibras.

Em certas configurações, pode ser desejável introduzir um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido no sistema nervoso central ou trato gastrintestinal por qualquer via adequada, incluindo injeção intraventricular, intratecal e epidural e edema. A injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, anexado a um reservatório, como um reservatório de=Ommaya._. - ■ - - -

A administração pulmonar pode também ser empregada, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador e 15, . formulação * cortr um1 agente ’ a'erossol ou através de perfusão em um fluor o carbono—ou—srt-rTa'ct~anfe pulmonar sintético. Em certas configurações, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido pode ser formulado como um supositório, com ligantes tradicionais e excipientes como triglicérides.

Quando um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido da invenção é incorporado para administração parenteral por injeção (por exemplo, infusão continua ou injeção de bolo), a formulação para adminstração parenteral pode ser na forma de uma suspensão, solução, emulsão em 25 um veiculo oleoso ou aquoso e essas formulações podem ainda compreender aditivos farmaceuticamente necessários como um ou mais agentes estabilizantes, agentes de suspensão, agentes dispersantes Um Composto de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituída da invenção pode também estar na forma de um pó para reconstituição como uma formulação injetável.

Em outra configuração, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído pode ser distribuído em uma vesícula, em particular, um lipossoma (vide Langer, Science 249:1527-1533 (1990); e Treat et al., Lipossomas na Terapia de Doença Infecciosa e Câncer 317-327 e 353-365 (1989)) Ainda em outra configuração, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído pode ser distribuído em um sistema de liberação controlada ou sistema de liberação sustentada (vide, por exemplo, Goodson, "Aplicações Dentárias" (pp. 115-138) em Aplicações Médicas _ de_ _Liberação- Controlada, Vol. 2, Aplicações e Avaliações, R.S. Langer e D.L. Wise eds., CRC Press (1984)). Outros sistemas de liberação _controlada-ou ‘susténtãdl ’discutidos na revisão de Langer, Science 2_4_9_:-L52-7—1-5-33—(-L9-90j—podem ser usados . Em uma configuração, uma bomba pode ser usada (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); e Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Em outra configuração, materiais poliméricos podem ser usados (vide Aplicações Médicas de Liberação Controlada (Langer e Wise eds., 1974); Biodisponibilidade de Medicamento Controlado, Criação e Performance de Produto Medicamentoso (Smolen e Bali eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Ainda em outra configuração, um sistema de liberação controlada ou sustentada pode ser colocado próximo de um alvo de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído, por exemplo, a coluna espinhal, cérebro ou trato gastrintestinal, dessa forma, exigindo apenas uma fração da dose sistêmica.

As composições da invenção podem opcionalmente compreender uma quantidade adequada de um excipiente farmaceuticamente aceitável de maneira a fornecer a forma para administração adequada ao animal. Esse excipiente farmacêutico pode ser um diluente, agente de suspensão, solubilizador, ligante, 10 desintegrante, conservante, agente de coloração, lubrificante e semelhantes. O excipiente farmacêutico pode ser um liquido, como água ou um óleo, incluindo aqueles de petróleo,, _ ojrigem animal, - ‘ ’ ' ' " ~ vegetal ou sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. O excipiente _ _ _ . 1_5. .farmacêutico pode ’seíT salinã, goma de acácia, gelatina, pasta de amido, talco-,—q-ue-ratina; siTica coloidal, ureia e semelhantes.

Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes e colorantes podem ser usados. Em uma configuração, o excipiente farmaceuticamente aceitável é estéril quando 20 administrado a um animal. A água é um excipiente particularmente útil quando um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído é administrado intravenosamente. Soluções salinas e dextrose aquosa e soluções de gliceral também podem ser empregadas como excipientes liquidos, particularmente para soluções 25 injetáveis. Excipientes farmacêuticos adequados podem incluir amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, silica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno glicol, água, etanol e semelhantes. As composições da invenção, se desejado, podem também conter quantidades menores de agentes umectantes ou emulsificantes ou agentes de tamponamento de pH. Exemplos específicos de transportadores e excipientes 5 farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados para formular formas de dosagem oral são descritos na Apostila de Excipientes Farmacêuticos, American Pharmaceutical Association (1986) .

As composições da invenção podem ter a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pilulas, grânulos, 10 cápsulas, cápsulas contendo liquidos, pós, formulações de liberação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays, suspensões ou qualquer outra forma adequadji para _ uso._ , Em. .uma - " configuração, a composição está na forma de uma cápsula (vide, por exemplo, Patente Norte-Americana N- 5.698.155). Outros exemplos , . .15 de- - excipientes* ~ farmacêuticos adequados são descritos em Rem i ng ton--s—PharrmacreuPricãl Sciences 14 47 -1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19th ed. 1995), incorporados no presente para referência.

Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos são formulados em 20 conformidade com procedimentos de rotina como uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. Um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído a ser oralmente distribuído pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, caplets, lozenges, soluções aquosas ou oleosas, 25 suspensões, grânulos, pós, emulsões, xaropes ou elixires, por exemplo. Quando um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído é incorporado nos comprimidos orais, esses comprimidos podem ser comprimidos, triturados de comprimido, revestidos entericamente, revestidos com açúcar, revestidos por filme, multiplamente comprimido ou com múltiplas camadas. Técnicas e composições para criação de formas de dosagem oral sólida são descritas em Formas de Dosagem Farmacêutica: 5 Comprimidos (Lieberman, Lachman e Schwartz, eds., 2nd ed.) publicada por Marcel Dekker, Inc. Técnicas e composições para criação de comprimidos (comprimidos e moldados), cápsulas (de gelatina dura e macia) e pilulas também são descritas em Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 10 16th ed., Mack Publishing, Easton, PA 1980). Formas de dosagem oral liquida incluem soluções aquosas e não aquosas, emulsões, suspensões e soluções, .e/ou - suspensões reconstituídas de grânulos não efervescentes, opcionalmente contendo um ou mais solventes adequados, 15 _ conservantes,- - agentes“ emulsificantes, agentes de suspensão, diluente.s.,—adoçan-tesv—agentes cõTorantes, agentes aromatizantes e semelhantes. Técnicas e composições para criação de formas de dosagem oral liquida são descritas em Formas de Dosagem Farmacêutica: Sistemas de Dispersão, (Lieberman, Rieger e Banker, 20 eds.) publicada por Marcel Dekker, Inc. Quando um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido tiver de ser injetado parenteralmente, este pode estar, por exemplo, na forma de uma solução estéril isotônica. Alternativamente, quando um Composto de piperidina 25 ligada do tipo quinoxalina substituido tiver de ser inalado, este pode ser formulado em um aerossol a seco ou pode ser formulado em uma solução aquosa ou parcialmente aquosa. Um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído oralmente administrado pode conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, como frutose, aspartamo ou sacarina; agentes aromatizantes, como menta, óleo de Wintergreen, ou cereja; agentes colorantes; e agentes 5 conservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente palatável. Além disso, quando em forma de comprimido ou pilula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrintestinal, dessa forma fornecendo uma ação sustentada durante um periodo de tempo estendido. Membranas 10 seletivamente permeáveis que circundam um composto de direção osmoticamente ativo também são adequadas para composições oralmente administradas. Nessas últimas plataformas, =o_fluido do- ambiente que circunda a cápsula é absorvido pelo composto de direção, que incha para deslocar o agente ou a composição de = - - 1-5- agente’através de'uma” abertura. Essas plataformas de distribuição podem—fornecer um pêrfTI dê distribuição essencialmente de ordem zero, conforme em oposição aos perfis de pico das formulações de liberação imediata. Um material de retardo de tempo, como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol pode também ser 20 usado. Composições orais podem incluir excipientes padrão como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio. Em uma configuração, os excipientes são de grau farmacêutico.

Em outra configuração, os Compostos de Piperidina 25 Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos podem ser formulados para administração intravenosa. Tipicamente, composições para administração intravenosa compreendem tampão aquoso isotônico estéril. Quando necessário, as composições podem também incluir um agente solubilizante. Um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido para administração intravenosa pode opcionalmente incluir um anestésico local, como benzocaina ou prolocaina para diminuir a dor no local da injeção. Geralmente, 5 os componentes são fornecidos separadamente ou misturados em conjunto em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado a seco ou concentrado sem água em um recipiente hermeticamente selado, como uma ampola ou sache indicando a quantidade de agente ativo. Quando um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido tiver de ser administrado por infusão, pode ser dispensado, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água ou salina de grau farmacêutico ^estéril-. - *

Quando um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido for administrado por injeção, uma ampola de água para - - — — 15 - “injeção *esbéril “ou salina pode ser fornecida, de maneira que os componentes—podem^sehfnfTisturados antes da administração. osmóticos, revestimentos de camada múltipla, microparticulas, multiparticulados, lipossomas, microesferas ou uma combinação destes para fornecer o perfil de liberação desejado em proporções variantes. Formulações de liberação controlada ou sustentada 5 adequadas conhecidas pelos peritos, incluindo aquelas descritas no presente, podem ser prontamente selecionadas para uso com os componentes ativos da invenção. A invenção, dessa forma, compreende formas de dosagem unitária única, adequadas para administração oral, como, entre outras, comprimidos, cápsulas, 10 cápsulas de gel e caplets que são adaptadas para liberação controlada ou sustentada.

Composições farmacêuticas de liberação .controlada ou sustentada podem ter um objetivo comum de melhoria da terapia medicamentosa sobre aquela atingida por seus equivalentes de ~ - 15 - -liberação não controlada ou não sustentada. Em uma configuração, .uma—Gompos-i-çã’0 de liberação controlada ou sustentada compreende uma quantidade minima de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído para tratar ou prevenir a Condição ou um sintoma desta em uma quantidade minima de tempo. Vantagens de 20 composições de liberação controlada ou sustentada incluem atividade estendida do medicamento, frequência de dosagem reduzida e conformidade elevada. Além disso, composições de liberação controlada ou sustentada podem favoravelmente afetar o tempo de inicio da ação ou outras características, como niveis sanguíneos 25 do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído e podem, dessa forma, reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos. podem inicialmente liberar uma quantidade de Composto de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituída que rapidamente produz o efeito terapêutico ou profilático desejado e gradual e continuamente libera outras quantidades do Composto de piperidina 5 ligada do tipo quinoxalina substituído para manter esse nivel de efeito terapêutico ou profilático durante um periodo de tempo estendido. Para manter um nivel constante do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído no corpo, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído pode 10 ser liberado da forma de dosagem em uma taxa que substituirá a quantidade de Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido sendo metabolizado_ e_ excretado do -corpo. - Liberação controlada ou sustentada de um componente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, entre outras, _ 15 “alterações no pH, alterações na temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou compostos.

A quantidade do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido que é eficaz para o tratamento ou 20 prevenção de uma Condição pode ser determinada por técnicas clinicas padrão. Além disso, ensaios in vitro e/ou in vivo podem opcionalmente ser empregados para ajudar a identificar variações de dosagem favoráveis. A dose precisa a ser empregada também dependerá, por exemplo, da via de administração e da seriedade da 25 Condição e pode ser decidida de acordo com o julgamento de um médico e/ou cada circunstância do animal. Em outros exemplos destas, variações necessariamente ocorrerão dependendo do peso e da condição fisica (por exemplo, função hepática e renal) do animal sendo tratado, a vontade de ser tratado, a severidade dos sintomas, a frequência do intervalo de dosagem, a presença de quaisquer efeitos colaterais deletérios e o composto particular utilizado, entre outras coisas. 5 Quantidades de dosagem eficaz adequadas, entretanto, variam de aproximadamente 0,01mg/kg de peso corpóreo a aproximadamente 3000mg/kg de peso corpóreo do animal por dia, embora elas sejam tipicamente de aproximadamente 0,01mg/kg de peso corpóreo a aproximadamente 2500mg/kg de peso corpóreo do animal 10 por dia ou de aproximadamente 0,01mg/kg de peso corpóreo a aproximadamente 1000mg/kg de peso corpóreo do animal por dia. Em uma configuração, a quantidade de dosagem eficaz_ é aproximadamente. . - ~ ~ 100mg/kg de peso corpóreo do animal por dia ou menos. Em outra configuração, a quantidade de dosagem eficaz varia de . ^15. - aproximadamente' '0 ; CTlmgV kg” de peso corpóreo a aproximadamente l_0_0mg./-kg—de—peso—crorpoíêõ do animal por dia de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido, em outra configuração, aproximadamente 0,02mg/kg de peso corpóreo a aproximadamente 50mg/kg de peso corpóreo do animal por dia e em 20 outra configuração, aproximadamente 0,025mg/kg de peso corpóreo a aproximadamente 20mg/kg de peso corpóreo do animal por dia.

A administração pode ser como uma dose única ou como uma dose dividida. Em uma configuração, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada aproximadamente a cada 24h até a 25 Condição melhorar. Em outra configuração, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada aproximadamente a cada 12h até a Condição melhorar. Em outra configuração, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada aproximadamente a cada 8h até a Condição melhorar. Em outra configuração, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada aproximadamente a cada 6h até a Condição melhorar. Em outra configuração, uma quantidade de dosagem eficaz é administrada aproximadamente a cada 4h até a 5 Condição melhorar. As quantidades de dosagem eficaz descritas no presente referem-se a quantidades totais administradas; ou seja, se mais de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído for administrado, as quantidades de dosagem eficaz correspondem à quantidade total administrada. 10 Onde uma célula capaz de expressar o receptor ORL-1, o receptor opioide μ, o receptor opioide ,K e/ou o receptor ■ - - ' ■ opioide δ é contatado com um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído in vitro, a quantidade eficaz para - - 45 ’inibição” õu’ ativação da função desse receptor em uma célula t-i-p-i-camente variará de aproximadamente 10"12 mol/L a aproximadamente 10"4 mol/L, em uma configuração, de aproximadamente IO-12 mol/L a aproximadamente 10“5 mol/L, em outra configuração, de aproximadamente 10"12 mol/L a aproximadamente 10~6 mol/L e em outra 20 configuração, de aproximadamente 10~12 mol/L a aproximadamente 10’9 mol/L de uma solução ou suspensão de um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma configuração, o volume da solução ou suspensão compreendendo o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído será de 25 aproximadamente 0,01μL a aproximadamente ImL. Em outra configuração, o volume da solução ou suspensão será aproximadamente de 200μL.

Quinoxalina Substituídos terão uma afinidade de ligação (KJ com o receptor ORL-1 humano de aproximadamente lOOOnM ou menos em uma configuração, ou aproximadamente 500nM ou menos em outra configuração, aproximadamente lOnM ou menos em outra configuração, 5 aproximadamente 50nM ou menos em outra configuração ou aproximadamente 20nM ou menos em outra configuração ou aproximadamente 5nM ou menos em outra configuração. A afinidade de ligação K± pode ser medida de maneiras conhecidas na técnica, por exemplo, por um ens aio utilizando membranas de células HEK-293 10 recombinantes que expressam o receptor ORL-1.

Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM)_de aproximadamente - - - - 300 ou menos para ligação com os receptores ORL-1. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo _ _ _15- -Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de -ap-ro-x-imad-amente TOO ou menos. Êm outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 35 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 20 Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 20 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 15 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 25 Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 10 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 4 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 1 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção 5 terão uma Ki (nM) de aproximadamente 0,4 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 0,1 ou menos. EC5O de GTP de ORL-1 é a concentração de um 10 composto fornecendo 50% da resposta máxima para o composto em um receptor ORL-1. Os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos tipicamente terão _uma_ EC5o .de GTP .de ORL-1 - (nM) de aproximadamente 5000 ou menos para estimular a função do receptor ORL-1. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina - * - - 15 - Ligada do' Tipo-Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de—GT-P—de ORIFT. (nMi dê aproximadamente 1000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os 20 Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 8 0 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 50 ou menos. Em outra 25 configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 35 ou menos. Em outra configuração, os invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 15 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 10 ou menos. Em outra 5 configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 4 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 1 10 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente _0a.4_ ou menos.- -Em -outra- configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 _ = - - 15= -(nM) de- aproximadamente 0.1 ou menos. — Emax de GTP de ORL-1 (%) é o efeito máximo estimulado por um composto relativo ao efeito estimulado por nociceptina, um agonista de ORL-1 padrão. Tipicamente, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído da 20 invenção que age como um agonista terá um Emax de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente 50% ou maior. Em uma configuração, Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos agonistas terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente 75% ou maior. Em outra configuração, Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 25 Quinoxalina Substituídos agonistas terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente 85% ou maior. Em outra configuração, Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos agonistas terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente 95% ou maior. Em outra configuração, Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos agonistas terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente 100% ou maior. Tipicamente, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido da 5 invenção que age como um agonista parcial terá um Emax de GTP de ORL-1 (%) de menos do que aproximadamente 10%. Em uma configuração, Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos agonistas parciais terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de menos do que aproximadamente 20%. Em outra configuração, 10 Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos agonistas parciais terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de menos do que aproximadamente 30%. Em outra configuração.Compostos- de -■ ■ - Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos agonistas parciais terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de menos do que , .-15- -aproximadamente ' 4 0 %”. ~ ” Em outra configuração, Compostos de P-ipe-rid-i-na Lrgarda dõ Tipo Quinoxalina Substituídos agonistas parciais terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de menos do que aproximadamente 50%.

Quinoxalina Substituídos terão uma afinidade de ligação (Ki) com os receptores opioides μ humanos de aproximadamente 3000nM ou menos em uma configuração, ou aproximadamente 525nM ou menos em outra configuração, ou aproximadamente lOOnM ou menos em outra configuração, ou aproximadamente 50nM ou menos em outra 25 configuração ou aproximadamente 20nM ou menos em outra configuração ou aproximadamente 5nM ou menos em outra configuração.

Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 3000 ou menos para ligação com os receptores opioides μ. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de 5 aproximadamente 1000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 650 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de 10 aproximadamente 525 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 250 ou= menos. ,Em .outra - configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de _ _ -15 ■ aproximadamente' T00 õu- menos. Em outra configuração, os Compostos de—Pipe-ridin-a—Lrgada dd Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 10 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo

Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de 20 aproximadamente 1 ou menos. EC5O de GTP de μ é a concentração de um composto fornecendo 50% da resposta máxima para o composto em um receptor opioide μ. Os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos tipicamente terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de 25 aproximadamente 5000 ou menos para estimular a função do receptor opioide μ. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC5o de GTP de μ (nM) de aproximadamente 4100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 3100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da 5 invenção terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 2000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC5o de GTP de μ (nM) de aproximadamente 1000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 10 Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina _Substituidos. - ~ terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 10 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo ,_ 15= -Quinoxalina- 'Substituídos ’ terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente—1—ou~mendsT Em outra configuração, os Compos tos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 0,4 ou menos. Emax de GTP de μ (%) é o efeito máximo estimulado 20 por um composto relativo ao efeito estimulado por DAMGO, um agonista de μ padrão. Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão um Emax de GTP de μ (%) de aproximadamente 10% ou maior. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 25 Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de μ (%) de aproximadamente 20% ou maior. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de μ (%) de aproximadamente 50% ou maior. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de μ (%) de aproximadamente 65% ou maior. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um 5 Emax de GTP de μ (%) de aproximadamente 7 5% ou maior. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de μ (%) de aproximadamente 88% ou maior. Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do 10 Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 20.000 ou menos para receptores K. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina. Substituidos - substancialmente não terão atividade. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos _ _ _ » 15- -terão- uma Ki* (riM)~ de-aproximadamente 10.000 ou menos. Em outra . _conXi-gur-aç-ã-O7 os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 5000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de 20 aproximadamente 1000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 300 25 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 50 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 20 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 5 Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 15 ou menos. EC50 de GTP de K é a concentração de um composto fornecendo 50% da resposta máxima para o composto em um receptor K. Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina 10 Substituídos tipicamente terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 20.000 ou menos para estimular a função do receptor opioide K. Em uma configuração, os= Compostos . de " ' ’ Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 10.000 ou menos. Em outra 15^ _configuração, - -os^ Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina—Subst-L-t-ul-dos—terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 5000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 2000 ou menos.

Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 1500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 800 ou menos.

Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC5O de GTP de K (nM) de aproximadamente 300 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos 5 de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC5O de GTP de K (nM) de aproximadamente 50 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 25 ou menos. 10 Emax de GTP de K (%) é o efeito máximo estimulado por um composto relativo ao efeito estimulado por U69.593. Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada^ do_ Tipo, Quinoxalina Substituídos da invenção terão um Emax de GTP de K (%) de aproximadamente 10% ou maior. Em uma configuração, os Compostos 15_ _ dePiperidina “Ligada* do“ Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de—GTP-de—K—(-%-) de aproxima damente 15% ou maior. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de K (%) de aproximadamente 30% ou maior. Em outra configuração, os Compostos 20 de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de K (%) de aproximadamente 4 0% ou maior. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de K (%) de aproximadamente 45% ou maior. Em outra configuração, os Compostos 25 de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de K (%) de aproximadamente 7 5% ou maior. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de K (%) de aproximadamente 90% ou maior.

Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 20.000 ou menos para receptores δ. Em uma configuração, os 5 Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos substancialmente não terão atividade. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 10.000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 10 Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 9000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma= _Ki. _ XnM).- de - a. aproximadamente ' 7500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos 15 terão uma Ki (nM). de .aproximadamentê ' 6500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 5000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 2500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 1000 25 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 350 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 250 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 5 Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 100 ou menos. EC5O de GTP de δ é a concentração de um composto fornecendo 50% da resposta máxima para o composto em um receptor δ. Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina 10 Substituidos tipicamente terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 20.000 ou menos para estimular a função do receptor opioide δ. Em uma configuração, os Compostos_ _de ■ ... Piperidina Ligada' 'dò Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 10.000 ou menos. Em outra 15 configuração, ps . .Compostos* * de ‘ Pipe'rTdina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão—uma—ECãõ de GTP de δ (nM) de aproximadamente 1000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 100 ou menos.

Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 90 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 50 ou menos. Em outra 25 configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 25 ou menos. Emax de GTP de δ (%) é o efeito máximo estimulado por um composto relativo ao efeito estimulado por met-encefalina. Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão um Emax de GTP de δ (%) de aproximadamente 10% ou maior. Em uma configuração, os Compostos 5 de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de δ (%) de aproximadamente 30% ou maior. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de δ (%) de aproximadamente 50% ou maior. Em outra configuração, os Compostos 10 de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de δ (%) de aproximadamente 7 5% ou maior. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do _ Tipo ^Quinoxalina- - Substituídos ~terão um Emax de GTP de δ (%) de aproximadamente 90% ou maior. Em outra configuração, os Compostos 15 de Piperidina Ligada cio, =Tipo - Quinoxalina*‘Substituídos terão um Emax de GTP de δ (%) de aprpximadameri-te—100%—otTTnãiõri Os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos podem ser avaliados in vitro ou in vivo com relação à atividade terapêutica ou profilática desejada antes 20 do uso em humanos. Sistemas de modelo animal podem ser usados para demonstrar a segurança e a eficácia. Os métodos de tratamento ou prevenção de uma Condição em um animal com necessidade deste podem ainda compreender a coadministração ao animal que está recebendo um 25 Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído (isto é, um primeiro agente terapêutico) de um segundo agente terapêutico. Em uma configuração, o segundo agente terapêutico é administrado em uma quantidade eficaz. Uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico será conhecida aos peritos dependendo do agente. Entretanto, está bem dentro das perspectivas do perito habilidoso determinar a variação de quantidade eficaz favorável do segundo 5 agente terapêutico. Em uma configuração da invenção, onde um segundo agente terapêutico é administrado a um animal para tratamento de uma Condição (por exemplo, dor), a quantidade eficaz minima do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido será menor do que sua quantidade eficaz minima seria 10 onde o segundo agente terapêutico não é administrado. Nessa configuração, o Composto de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituída e o segundo agente terapêutico podem =agir= sinergisticamentepara’ tratar ou prevenir uma Condição. 0 segundo agente terapêutico pode ser, entre 15 outros, um agonista opioide, . um -analgésico' nãó opioide, um agente anti-inf lamatório não este r oi dal-, um-—agente ãntíénxaqueca, um inibidor de Cox-II, um inibidor de 5-lipoxigenase, um antiemético, um bloqueador p-adrenérgico, um anticonvulsivo, um antidepressivo, um bloqueador do canal de Ca2+, um agente anticâncer, um agente 20 para tratamento ou prevenção de UI, um agente para tratamento ou prevenção de ansiedade, um agente para tratamento ou prevenção de um distúrbio de memória, um agente para tratamento ou prevenção de obesidade, um agente para tratamento ou prevenção de constipação, um agente para tratamento ou prevenção de tosse, um agente para 25 tratamento ou prevenção de diarreia, um agente para tratamento ou prevenção de pressão arterial alta, um agente para tratamento ou prevenção de epilepsia, um agente para tratamento ou prevenção de anorexia/caquexia, um agente para tratamento ou prevenção de abuso de medicamento, um agente para tratamento ou prevenção de uma úlcera, um agente para tratamento ou prevenção de IBD, um agente para tratamento ou prevenção de IBS, um agente para tratamento ou prevenção de distúrbio de vicio, um agente para tratamento ou 5 prevenção de mal de Parkinson e parkinsonismo, um agente para tratamento ou prevenção de derrame, um agente para tratamento ou prevenção de convulsão, um agente para tratamento ou prevenção de condição pruritica, um agente para tratamento ou prevenção de psicose, um agente para tratamento ou prevenção de coreia de 10 Huntington, um agente para tratamento ou prevenção de ALS, um agente para tratamento ou prevenção de distúrbio cognitivo, um agente para tratamento ou prevenção de enxaqueca, um_agente_ para _ inibição de vômito, um agente para tratamento ou prevenção de discinesia, um agente para tratamento ou prevenção de depressão ou - - 1-5 - qualquer- mistura ’destes? ” ”

Exemplos de agonistas opioides úteis incluem, entre outros, alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeina, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, 20 diamorfona, diidrocodeina, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroina, hidrocodona, hidromorfona, hidróxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, 25 levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, derivados farmaceuticamente aceitáveis destes ou qualquer mistura destes.

Em certas configurações, o agonista opioide é selecionado de codeina, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, diidrocodeina, diidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, derivados farmaceuticamente aceitáveis destes ou qualquer mistura destes. 10 Exemplos de analgésicos não opioides úteis incluem, entre outros, agentes anti-inflamatórios não esteroidais, como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina, pramoprofeno, muroprofeno, ■15 trioxaprofeno, suprcfer.c, aminoprofeno, ácido “ tiaprofênico, fiuprofenoz—áeido—bucióxrco-? indontetacirra; su±±ndarc~; tolmetrnaT" zomepirac, tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac, oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico, diflurisal, 20 flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, um derivado farmaceuticamente aceitável destes ou qualquer mistura destes. Outros analgésicos não opioides adequados incluem as seguintes classes quimicas não limitantes de medicamentos analgésicos, antipiréticos, anti-inflamatórios não esteroidais: derivados de 25 ácido salicilico, incluindo aspirina, salicilato de sódio, trisalicilato de magnésio colina, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicilico, sulfasalazina e olsalazina; derivados de para-aminofenol incluindo acetaminofeno e fenacetina; indol e ácidos acéticos indeno, incluindo indometacina, sulindac e etodolac; ácidos acéticos heteroarila, incluindo tolmetina, diclofenaco e cetorolac; ácidos antranilicos (fenamatos), incluindo ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico; ácido enólicos, 5 incluindo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e pirazolidinedionas (fenilbutazona, oxifentartazona) ; alcanonas, incluindo nabumetona; um derivado farmaceuticamente aceitável destes ou qualquer mistura destes. Para uma descrição mais detalhada dos NSAIDs, vide Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and 10 Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman & Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (P.B. Molinhoff and R.W. Ruddon eds., 9th ed 1996), e G. R. Hanson, Analgesic, - - = = Antipyretic 'and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A. R. Gennaro ed. 19th 15 _ ed._ 1_99 _5) , . que são, no presente,- incorporados' ha ~integra “para- referência.

Exemplos de inibidores de Cox-II e inibidores de 5-lipoxigenase úteis, bem como combinações destes, são descritos na Patente Norte-Americana N- 6.136.839, que é, no presente, 20 incorporada na integra para referência. Exemplos de inibidores de Cox-II úteis incluem, entre outros, celecoxibe, DUP-697, flosulide, meloxicam, 6-MNA, L-745337, rofecoxibe, nabumetona, nimesulide, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulide, D- 25 1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxibe, valdecoxibe, parecoxibe, um derivado farmaceuticamente aceitável destes ou qualquer mistura destes.

Exemplos de agentes antienxaqueca úteis incluem entre outros, alpiropride, bromocriptina, diidroergotamina, dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, cetanserina, lisuride, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, 5 naratriptano, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano, um derivado farmaceuticamente aceitável ou qualquer mistura destes.

Exemplos de anticonvulsivos úteis incluem, entre outros, acetilfenoturide, albutoina, aloxidona, aminoglutetimida, 10 ácido 4-amino-3-hidróxibutirico, atrolactamida, beclamida, buramato, brometo de cálcio, carbamazepina, cinromide, clometiazol, clonazepam, decimemide, dietadiona, dimetadiona, doxenitroina, eterobarbe, etadiona, etosuximide, etotoina, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidróxitriptofano, ~ 15 ttamõtrigina,^ brometo de magnésio, sulfato de magnésio, mef enitoinar; me fõbãf bTtaT, me tarbi tal, me tetoina, met i suximide, 5-metil-5- (3-fenantril) -hidantoina, 3-metil-5-fenilhidantoina, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemide, fenotarbital, fenoturide, fenobarbital, 20 fensuximide, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoina, fetenilato de sódio, brometo de potássio, pregabalina, primidona, progabide, brometo de sódio, solano, brometo de estrôncio, suclofenide, sultiame, tetrantoina, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valpróico, valpromide, vigabatrin, zonisamide, um derivado 25 farmaceuticamente aceitável destes ou qualquer mistura destes.

Exemplos de bloqueadores de canal de Ca2+ úteis incluem, entre outros, bepridil, clentiazem, diltiazem, fendilina, Ill galopamil, mibefradil, prenilamina, semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina, barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina, nicardipina, nifedipina, 5 nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona, perhexilina, um derivado farmaceuticamente aceitável destes ou qualquer mistura destes.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratamento ou prevenção de UI incluem, entre outros, prpantelina, impramina, hiosciamina, oxibutinina, diclomina, um derivado farmaceuticamente aceitável destes ou qualquer mistura destes.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratamento' ou prevenção ’de" ansiedade incluem, entre outros, ben-z-edia z-ep-t nas, como ãlpr a z dl ãm, brotizo 1 am, clordiazepoxide, clobazam, clonazepam, clorazepate, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam e 20 triazolam; agentes não-benzodiazepina, como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem e zaleplon; tranquilizadores como barbituatos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e tiopental; carbamatos 25 de propanediol como meprobamate e tibamato; um derivado farmaceuticamente aceitável destes ou qualquer mistura destes.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratamento ou prevenção de diarreia incluem, entre outros, difenoxilato, loperamida, um derivado farmaceuticamente aceitável destes ou qualquer mistura destes.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratamento ou prevenção de epilepsia incluem, entre outros, 5 carbamazepina, etosuximide, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoina, primidona, ácido valpróico, trimetadiona, benzodiazepinas, y vinil GABA, acetazolamida, felbamato, um derivado farmaceuticamente aceitável destes ou qualquer mistura destes.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratamento ou prevenção de abuso de medicamento incluem, entre outros, metadona, desipramina, amantadina,__fluoxetina,_ . . ' 'büprenorfina, um agonista de opiato, 3-fenoxipiridina, cloridrato acetato de levometadil, antagonistas de serotonina, um derivado 15 _ farmaceuticamente aceitável destes ou qualquer mistura destes. Exempios de agentes- anti-inf lamatórios não- esteroidais, inibidores de 5-lipoxigenase, antieméticos, bloqueadores β-adren0rgicos, antidepressivos e agentes anti-câncer são conhecidos na técnica e podem ser selecionados pelos peritos.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratamento ou prevenção de distúrbio de memória, obesidade, constipação, tosse, pressão arterial alta, anorexia/caquexia, úlcera, IBD, IBS, distúrbio de vicio, mal de Parkinson e parkinsonismo, derrame, convulsão, condição pruritica, psicose, coreia de Huntington, ALS, 25 distúrbio cognitivo, enxaqueca, discinesia, depressão e/ou tratamento, prevenção ou inibição de vômito incluem aqueles que são conhecidos na técnica e podem ser selecionados pelos peritos.

Um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído e o segundo agente terapêutico combinados podem agir aditiva ou sinergisticamente para tratar a mesma Condição ou eles podem agir independentemente um do outro, de maneira que o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina 5 substituído trata ou previne uma primeira Condição e o segundo agente terapêutico trata ou previne um segundo distúrbio, que pode ser o mesmo que a primeira Condição ou outro distúrbio. Em uma configuração, um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina k substituído é administrado concomitantemente com um segundo agente 10 terapêutico como uma composição única, compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído e uma quantidade eficaj _do _se.gundo_ agente- - ’ terapêutico. Alternativamente, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto de piperidina ligada do tipo , 15- .quinoxalina- substituído “e'urna segunda composição compreendendo uma quantidade rficaz dõ segundo agente terapêutico são concomitantemente administrados. Em outra configuração, uma . quantidade eficaz de um Composto de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalima Substituído é administrada antes ou subsequente à 20 administração de uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico. Nessa configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído é administrado enquanto o segundo agente terapêutico exerce seu efeito terapêutico ou o segundo agente terapêutico é administrado enquanto o Composto de 25 piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído exerce seu efeito terapêutico para tratamento ou prevenção de uma Condição. Uma composição da invenção é preparada por um método compreendendo a mistura de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste com um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. A mistura pode ser realizada usando métodos conhecidos para mistura de um composto (ou derivado) e um 5 transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma configuração, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido está presente na composição em uma quantidade eficaz.

4.8 Kits

A invenção ainda fornece kits que podem10 simplificar o manuseio e a administração de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido a um animal.Um kit tipico da invenção compreende = uma. forma de- -- ~ ' dosagem unitária de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido. Em uma configuração, a forma de dosagem _ 15 _ unitária compreende- um'PRISMei”ro recipiente, que pode ser estéril, contendo—ima-qua-nt-i-ciade^^fícãz dé um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. O kit pode ainda compreender um rótulo ou instruções impressas, instruindo o uso do Composto de 20 piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido para tratar ou prevenir uma Condição. O kit pode ainda compreender uma forma de dosagem unitária de um segundo agente terapêutico, por exemplo, um segundo recipiente contendo uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico e um transportador ou excipiente 25 farmaceuticamente aceitável. Em outra configuração, o kit compreende um recipiente, contendo uma quantidade eficaz de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido, uma quantidade eficaz de um segundo agente terapêutico e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de segundos agentes terapêuticos incluem, entre outros, aqueles listados acima.

Os kits da invenção podem ainda compreender um 5 dispositivo que é útil para administração das formas de dosagem unitária. Exemplos desse dispositivo incluem, entre outros, uma seringa, um saco de gotejamento, um adesivo, um inalador e um saco do enema.

A invenção relaciona-se a métodos de preparação de Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos e/ou derivados farmaceuticamente aceitáveis destes, conforme ilustrados nos seguintes exemplos. Os seguintes_exemplos. -são= estabelecidos para auxiliar na compreensão da invenção e não devemser interpretados como especificamente limitantes da invenção _ 15 descrita e -reivindicada no'presente. Essas variações da invenção, incluindo—a—s-ubstituiç^ãb^dê todos os equivalentes agora conhecidosou posteriormente desenvolvidos, que estariam dentro dasperspectivas dos peritos e alterações na formulação ou alterações no desenho experimental, devem ser consideradas como se enquadrando no escopo da invenção, incorporado no presente.

5. EXEMPLOS

Os seguintes exemplos ilustram vários aspectos da invenção e não devem ser interpretados como limitantes das reivindicações em nenhuma maneira que seja. 5.1 Exemplo 1

Uma mistura do composto de fórmula LA (10, OOg, 65,4mmol, Trans World Chemicals, Inc., Rockville, MD) e o composto de fórmula EB, (bromometil) benzeno (17g, 65, 4mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) sofreu refluxo em acetona (150mL) durante 3h, 5 resfriada, filtrada, lavada duas vezes com Et 20 (30mL para cada lavagem), lavada duas vezes com hexanos (30mL para cada lavagem) e seca sob pressão reduzida para fornecer lOg do composto de fórmula LB, brometo de 9-metil-:.9-}:)enzil,?9~-aczab~ci~c~o+373=:"1~Jnonan~3~ona, como sólido branco (rendimento de 47%).

A uma mistura do composto de fórmula QA ( (exo)- biciclo[3.3.l]nonan-3-amina, 1222mg, 8,78mmol), (121,3mg, 0,878mmol), EtOH (lOmL) e água (3mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionada uma mistura do composto de 5 fórmula LB (2846mg, 8,78mmol), EtOH (14mL) e água (16mL). Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 90°C e agitada durante 4h. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C e gelo-água (50mL) foi entornado na mistura 10 de reação para fornecer um precipitado incolor. Ao precipitado foi adicionado NaHC03 aquoso, saturado (lOmL). A mistura foi sonificada; um precipitado foi formado. O_ p_re~c~pi_taqo~ fooi filtrado, lavado duas vezes com água (8mL para cada lavagem) e seco a 70°C durante 8h sob pressão reduzida para fornecer 1020mg -~ 1-5 ~ do ~compõst:ó~de rórmÜla~ QB como um sólido incolor (rendimento de . 4-5-%•)

A identificação do composto de fórmula QB, 9( (exo) -biciclo[3.3.1] nonan-3-ila) - 9-azabiciclo[3.3.1] nonan-3-ona, foi confirmada usando TH NMR e LC/MS.

Composto QB: XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,26(s, 1H), 1,43-1,69 (m, 13H), 1,85 (m, 2H) , 2,01 (m, 4H) , 2,22 (d, 2H) , 2,63 (dd, J=16, 42, 6,32Hz, 2H) , 3,35-3,41 (m, 1H) , 3,69 (s, 2H) ; LC/MS: m/z=262,l [M+H]+ (Cale: 261).

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula QB (1020mg, 3,90mmol) em CH2C12 (15mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foram adicionados 1,2- f enilenodiamina (1266mg, ll,71mmol, Sigma-Aldrich) e ácido 2- etilhexanóico (0,938mL, 5,85mmol, Sigma-Aldrich). A mistura foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 30 minutos para fornecer a mistura de reação 1.

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de tetrahidroborato de sódio (590mg, 15,61mmol, Sigma-Aldrich) em CH2C12 (10mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado ácido 2-etilhexanóico (8,75mL, 54,6mmol). A mistura foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 30 minutos para fornecer a mistura de reação 2.

Sob uma atmosfera de nitrogênio, à mistura de reação 1 a 0°C foi adicionada a mistura de reação 2 em gotas durante um periodo de 15 minutos. Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de25°C e ^agitada - - - durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi aquecida a uma temperatura de 60°C e agitada durante 16h. Após _ 15- resfriar- -a’ ’temperatura ~ de reação a uma temperatura de aproximadamente 2'5_OC7 NãHCO3 aquoso, saturado (20mL) foi adicionado, a mistura agitada durante 10 minutos, então, extraida duas vezes com K2CO3/EtOAc a 1M aquoso (200mL para cada extração) . As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e 20 concentradas sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom. 0 sólido foi cromatografado com uma coluna de amino-silica gel (Yamazen Corp. W091-01), eluido com um gradiente de 0%:100% EtOAc:n-hexano a 30%:70% de EtOAc:n-hexano para fornecer 815mg do composto de fórmula QC1 como um sólido incolor (rendimento de 25 59%) .

A identificação do composto de fórmula QC1, N1- ( (endo) -9- ( (exo) -biciclo [3.3.1] nonan-3-ila) -9- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila)benzeno-1,2-diamina, foi confirmada usando XH NMR e LC/MS.

Composto QC1: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,02 1,83 (m, 17H), 2,01 (m, 5H) , 2,40-2,48 (m, 2H) , 3,06-3,45 (m, 6H), 3,76 (br, 1H), 6,61-6,82 (m, 4H) ; LC/MS: m/z=354,l [M+H]+ (Cale: 5 353) .

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula QC1 (815mg, 2,305mmol) em tolueno (16mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foram adicionados dietil 2-oxomalonato (0,407mg, 2,54mmol, Sigma-Aldrich) e AcOH (0,145mL, ' 10 2,54mmol) . Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 130°C e agitada durante lh. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada = a _uma. _ . -- ’ temperatura de aproximadamente 25°C e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo pegajoso. O óleo foi diluido com , . _ 15 NaHCO3 ^aquoso; saturado) êxtraido duas vezes com CHC13:H2O (100mL para—cada—e-xtração^ seco (Nã^SÕ?) e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido laranja. O sólido foi cromatografado com uma coluna de amino-silica gel (Yamazen Corp. W091-01), eluido com um gradiente de 0%:100% EtOAc:n-hexano a 20 20%:80% de EtOAc:n-hexano para fornecer 560mg do composto de fórmula QC2 como um sólido incolor (rendimento de 52%) .

A identificação do composto de fórmula QC2, etil 4-((endo)-9- ((exo)-biciclo[3.3.1] nonan-3-ila)-9- azabiciclo [3.3.1] nonan-3-ila) -3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2- 25 carboxilato, foi confirmada usando 1H NMR e LC/MS.

Composto QC2: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,04 1,11 (m, 2H), 1,35-1,86 (m, 17H) , 1,92-2,02 (m, 6H) , 2,37-2,47 (m, 1H) , 2,67-2,79 (m, 1H) , 3,46-3, 56 (m, 3H) , 4,51 (q, J=7,07Hz, 2H) , 5,20 (m, 1H) , 7,34-7,37 (m, 1H) , 7,63 (t, J=6,57Hz, 2H), 7,92 (d, J=8,08Hz, 1H); LC/MS: m/z=464,2 [M+H]+ (Calc: 463).

A uma suspensão do composto de fórmula QC2 (561mg, l,21mmol) em EtOH (15mL) em uma temperatura de 5 aproximadamente 25°C foi adicionado NaOH aquoso a 2N (1,812mL, 3,62mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante lh. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um residue. O residue foi diluido com água (10mL) para 10 formar uma solução incolor, neutralizada com HC1 aquoso a 2N (2,3mL) e sonificado para fornecer um precipitado branco. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com jágua _e_ s.eco* a = - ~ 75°C durante 5h sob pressão reduzida para fornecer 396mg de

Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 362 15, .como mm sólido -incolor '(rendimento de 75%) .

A—identrflcãçãó dõ Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 362, 4-((endo)-9-((exo) - biciclo[3.3.1] nonan-3-ila) - 9-azabiciclo[3.3.1] nonan-3-ila) -ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico, foi confirmada usando 20 XH NMR e LC/MS.

Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 362: 1H NMR: δH (400MHz, CDC13) : 0,83 (dq, J=8,72,2,78Hz, 1H) , 1,22 (s, 1H) , 1,38 (br, 1H) , 1,54 (d, J=12,63HZ, 1H), 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,05 (t, J=13,89Hz, 2H), 2,22 (s, 2H) , 25 2,51 (dd, J=19,71, 11,12Hz, 2H), 2,70 (m, 3H) , 2,98 (t, J=12,38Hz,2H) , 4,11-4,22 (m, 3H) , 6,65 (br, 1H) , 7,51-7,62 (m, 4H), 7,93 (t, J=7,83Hz, 1H), 8,16 (d, J=8,08Hz, 1H), 8,96 (dd, J=7,83, 6,32Hz, 1H) , 10,89 (s, 1H) ; LC/MS (100%, tr=l,55min): m/z=436,2 [M+H] +(Calc: 436).

Levando em consideração os procedimentos fornecidos em J.A. Peters, J.M. Van Der Toorn e H. Van Bekkumm, Tetrahedron 31: 2273-2281 (1975) e "Difenilfosforil azida um novo 5 reagente conveniente para um rearranjo de Curtius modificado epara sintese de peptideo", T. Shioiri, K. Ninomiya, S. Yamada, J.Amer. Chem. Soc. 94 : 6202-6205 (1972) , o composto de fórmula QAfoi preparado conforme segue.

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do 10 composto de fórmula QD (adamantano-2-ona, 60g, 399mmol, Sigma- Aldrich) em AcOH (251mL, 4394mmol) e ácido metanosulfônico (182,00mL, 2803mmol, Sigma-Aldrich) em uma temperatura de 20°C foi adicionada azida de sódio (29,9g, 459mmol) em porções durante 45 minutos. Após a adição, a mistura de reação resultante foi 15 agitada durante 30 minutos em uma temperatura de 20°C a 25°C. Posteriormente, gelo-água (1L) foi entornado na mistura de reação para fornecer um precipitado branco que foi coletado por filtração, lavado com água (400mL) e seco a 60°C durante 4h sob pressão reduzida para fornecer 40,78g do composto de fórmula QE como um sólido incolor (rendimento de 69%).

A identificação do composto de fórmula QE, biciclo[3.3.1]non-6-eno-3-carbonitrila, foi confirmada usando XH NMR.

Composto QE: XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,53 (d, J=12,67Hz, 1H) , 1,72-2,05 (m, 5H), 2,23 (dt, J=17,91Hz, 8,11Hz, 2H) , 2,41-2,50 (m, 2H) , 2,96 (dd, J=9, 63, 4,06Hz, 1H) , 5,85-5,95 (m, 2H).

Sob uma atmosfera de hidrogênio, uma mistura do 10 composto de fórmula QE (5260mg, 35,7mmol), 10% de paládio em carbono (570mg, 0,536mmol, Sigma-Aldrich) e MeOH (150mL) foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante. -4h.. , _ _ _ = = Após= =o* -Pd/C ‘ ter ~ sido filtrado, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo incolor. O óleo foi 15 cromatografado com,.uma» coluna ^de ’ sílica gel, eluido com um gradiente de 3% : 97% de_,ELt.OAG->n—he-xarro a Z0'%T8Õ% de EtOAc: n-hexano para fornecer 3500mg do composto de fórmula QF como um sólido incolor (rendimento de 66%).

A identificação do composto de fórmula QF, 20 biciclo [3.3.1 ].nonano-3-carbonitrila, foi confirmada usando XH NMR.

Composto QF: XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,22 (m, 1H) , 1,38-1,59 (m, 8H), 1,72-1,82 (m, 1H) , 2,04-2,08 (m, 2H) , 2,20-2,28 (m, 2H), 2,60-2,69 (m, 1H).

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do 25 composto de fórmula QF (2530mg, 16,95mmol) em 2-metóxietanol (26,9mL, 339mmol) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado KOH (4280mg, 76mmol) . Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 120°C e agitada durante 16h. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C, HC1 aquoso a 2% foi adicionado de maneira que o pH estava dentro de 3 a 4 e um precipitado marrom pálido se formou. O precipitato foi coletado 5 por filtração, lavado com água e seco a 70°C durante 3h sob pressão reduzida para fornecer um sólido marrom pálido, que 1H NMR mostruo ser uma mistura 1:9 de isômeros endo:exo.

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução da mistura de isômero endo:exo acima em 2-metóxietanol (73,5mL, 10 932mmol) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado KOH (4756mg, 85mmol) . Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 120°C e agitada. . , , durante 46hr " ’PÓSfer'iofmente, a mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C, HC1 aquoso a 2% foi 15 adicionado de maneira „ que. -o »pH- -estava ' denfro de 3 a 4 e um precipitado marrom pálido se formou-^ ©—precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco a 70°C durante 3h sob pressão reduzida para fornecer 2187mg do composto de fórmula QG como um sólido marrom pálido, com um ponto de fusão de 126-128°C e 20 presente apenas como o isômero exo (rendimento de 77%) .

A identificação do composto de fórmula QG, fexolbiciclo[3.3.1]nonano-ácido 3-carboxilico, foi confirmada usando XH NMR.

Composto QG: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,52 25 1,85 (m, 10H), 1,96 (t, J=6,59Hz, 4H), 3,10-3,19 (m, 1H) .

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula QG (2680mg, 15,93mmol) em tolueno (25mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foram adicionados TEA (2,65mg, 19,12mmol, Sigma-Aldrich) e DPPA (4,51mL, 19,12mmol, Sigma-Aldrich) . Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 70°C e agitada durante lh. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma 5 temperatura de aproximadamente 25°C e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo pálido, que foi seco sob pressão reduzida em uma temperatura de aproximadamente 25°C. Ao óleo foi adicionado fenilmetanol (4,77mL, 45,9mmol, Sigma- Aldrich). Após a adição, a mistura de reação resultante foi 10 aquecida a uma temperatura de 90 °C e agitada durante l,5h.

Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C e cromatografada com uma coluna_ de=- silica“ gel,'’éluida com um gradiente de 2%:98% de EtOAc:n-hexano a 10%:90% de EtOAc:n-hexano para fornecer 4270mg do 15 composto de fórmula QH como,um.sólido incolor‘(féhdímento de 98%).

A identificação—,do—composto -de fórmula- QH, benzil (exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-ilcarbamato, foi confirmada usando 1H NMR e LC/MS.

Composto QH: XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,32 20 (td, J=12,25, 3,71Hz, 2H) , 1,44-1,80 (m, 8H) , 1,97-2,09 (m, 4H) , 4,28-4,46 (m, 2H) , 5,08 (s, 2H) , 7,26-7,35 (m, 5H) ; LC/MS: m/z=274,2 [M+H]+ (Cale: 273).

Sob uma atmosfera de hidrogênio, uma mistura do composto de fórmula QH (4456mg, 16,30mmol), 10% de paládio em 25 carbono (694mg, 0,652mmol) e EtOH (50mL) foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 3h. Após filtrar o Pd/C e lavagem com EtOH, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida a um volume de 20mL. A solução de EtOH continha 2270mg (16,30mmol) do composto de fórmula QA.

Alternativamente, o composto de fórmula QG foi preparado do composto de fórmula QD conforme segue.

O composto de fórmula QD (200g, 1,33mol) foi 5 dissolvido em ácido 2,2,2-trifluoroacético (1L, Sigma-Aldrich) e resfriado a 0°C por um banho de gelo/MeOH. A essa mistura mecanicamente agitada foi adicionado percarbonato de sódio (417, 64g, 2, 66mol) em porções, de maneira que a temperatura da mist1,1rq_ ~de~ _reaçãoc -foi- mant:Tda- abaú{~ de 5° C. o banho frio foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer a uma temperatura de aproximadam~n~e __ 25°C. ~ ~ -Após- -2~, Sh ~ ~âe- "agifaÇão a -- 5 minutos seguida pela adição de DCM (2L) . A camada de DCM foi separada, seca (MgS04 ) , filtrada e concentrada para secagem sob 15 pressão reduzida para fornecer 209g do composto de fórmula QN como um sólido cristalino branco (rendimento de 95%).

A identificação do composto de fórmula QN, 4-oxa- triciclo[4.3.1.1*3,8*]undecan-5-ona, foi confirmada usando 1H NMR e TLC.

Composto QN: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 4,48 (1H, s), 3,06 (1H, m) , 2,09 (2H, m) , 2,00 (3H, m) , 1,95 (2H, m) , 1,81 (2H, m) , 1,70 (2H, m) ; TLC (SiO2, 1:1 EtOAc: hexanos) Rf=0,8 (visualizado com reagente em spray de azul de molibdênio) .

A uma mistura do composto de fórmula QN (165,52g, l,0mol) e MeOH (200mL) foi adicionado NaOH a 10M (600mL) . agitação, a mistura de reação resultante foi 15 11,88 (1H, ~ s.) , _4_, 44. (1H, -s-) ; ‘3; 73* (TH', 'm) ; "T, 95 (4H, m) , 1,63 (2H m) , 1,41 (3H, m) , T,_22 (-2HT—m)— -T/T'6—CTH7 m) ; TLC (SiO2, 2: 1:0,1 exo estava presente. foi adicionada. A camada de tolueno foi separada, seca (MgSO4) , filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto de fórmula QP, que poderia ser se desejado, mas que não foi recristalizado a partir de ciclohexano.

A identificação do composto de fórmula QP, exo- 5 biciclo[3.3.1]non-6-eno-ácido 3-carboxilico, foi confirmada usando NMR e TLC.

Composto QP: ∑H NMR: δH (400MHz, CDC13) : 10,45 (1H, bs), 5,85 (1H, m) , 5,70 (1H, m) , 2,79 (1H, m) , 2,37 (2H, m) , 2,11 (1H, m) , 1,81 (3H, m) , 1,61 (4H, m) ; TLC (SiO2, 1:1:0,1 10 EtOAc:hexanos:AcOH) Rf=0,8 (visualizado com reagente em spray de azul de molibdênio) . O 1H-NMR indicou que o composto de fórmula QP foi aproximadamente 97% a 98% puro e NOESY indicou que apenas o = = isômero^exo estava presente. O composto de fórmula QP da etapa acima foi _ ~ 15 _ adicionado a.. 6.: 1-de EtOAc :MeOH =( 7~00mL) . " Essa ’mistura foi dividida em dois lote_s_ _e para—cada--lote—foi—adi-cTorració 1LT% de paládio em carbono (0,01mol). Sob uma atmosfera de 50psi de hidrogênio, cada lote foi agitado em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 2h. Os lotes foram combinados, filtrados através de 20 CELITE e concentrados para secagem sob pressão reduzida a 50°C para fornecer um sólido colorido, pegajoso, cremoso, que foi determinado como sendo uma mistura do produto desejado e seu éster de metila. Ao sólido foram adicionados MeOH (600mL) e NaOH a 3M (300mL). A mistura de reação resultante foi agitada em uma 25 temperatura de aproximadamente 25°C durante lh. A mistura foi entornada na água deionizada (3L) e HC1 concentrado foi adicionado até o pH ter sido aproximadamente 2. Então, DCM (3L) foi adicionado. As camadas resultantes foram separadas e a camada aquosa foi lavada com DMC (2L) . As porções orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) , filtradas e concentradas para secagem sob pressão reduzida para fornecer 147,34g do composto de fórmula QC como um sólido cristalino branco (rendimento de 88% para três 5 etapas).

A identificação do composto de fórmula QG foi confirmada usando XH NMR e TLC. Composto QG: XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 9,25(1H, bs), 3,13 (1H, m) , 1,97 (4H, m) , 1,80 (2H, m) , 1,70 (5H, m) , 10 1,57 (3H, m) ; TLC (SiO2, 1:1:0.1 EtOAc: hexanos: AcOH) Rf=0,8(visualizado com reagente em spray azul de molibdênio).

Alternativamente, o composto de fórmula QA foi 'preparado do composto de fórmula QG conforme segue.

Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução do 15 composto de fórmula QG (5,23g, 31,13mmol) em tolueno (50mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foram adicionados TEA (4,77mg, 34,24mmol) e DPPA (7,40mL, 34,24mmol). Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 75°C e agitada durante lh. Posteriormente, a mistura de reação foi 20 resfriada a uma temperatura de 70°C e concentrada para secagem sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi resfriado a 5°C e THF (50mL) foi adicionado. Durante a agitação, a mistura foi ainda resfriada a 0°C e uma solução de NaOH (3,73g, 93,39mmol) em água deionizada (25mL) foi adicionada em gotas durante 15 minutos ao mesmo tempo em que foi mantida a temperatura da mistura de reação abaixo de 5°C. A mistura de reação foi agitada durante lh a 0°C, então, tratada com HC1 concentrado até o 5 pH ter sido aproximadamente 8. Água deionizada (100mL) foi adicionada; um precipitado branco se formou. A mistura foi agitada em um adicional de 30 minutos a 0°C. O precipitado foi coletado por filtração sob pressão reduzida, então, suspenso em 1:1 lM:NaOH:Et2O (500mL) . A mistura foi agitada até todos os 10 sólidos terem desaparecido. Mediante o final da agitação, as camadas que se formaram foram separadas e a camada aquosa foi lavada com Et2O (250mL) . As porções orgânicas foram combinadas _ .secas - (MgSO4) e" filtradas. Ao filtrado foi adicionado HC1 a 2M em Et2O (38mL, 77,83mmol); um sólido branco se formou. A mistura foi 15 resfriada a -5°j3 e, agitada- em um-adicíonãf de lh. O sólido foi coletado por filtraçãp_e_seco—sob—presuâõ reduzida a 50°C para fornecer 4,lg do composto de fórmula QA como o sal de difenilfosfato (rendimento de 75%).

A identificação do composto de fórmula QA foi 20 confirmada usando 1H NMR e TLC.

Composto QA: NMR: δH (400MHz, CD3OD) : 3,91(1H, m) , 2,08 (4H, m) , 1,71 (4H, m) , 1,59 (6H, m) ; TLC (SiO2, 1:1:0,1 DCM:MeOH:NH3) Rf=0,4 (visualizado com reagente em spray de azul de molibdênio).

Alternativamente, levando em consideração osprocedimentos fornecidos em F.I. Carroll, M.S. Melvin, M.C. Nuckols, S.W. Mascarella, H.A. Navarro e J.B. Thomas, J. Med. Chem. 49:1781-1791 (2006), o composto de fórmula QA foi preparado do composto de fórmula QQ conforme segue.

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula QQ (biciclo[3.3.1]nonan-3-ona, 975mg, 7,05mmol) em EtOH (40mL) em uma temperatura de aproximadamente 5 25°C foram adicionados acetato de sódio (l,157mg, _ 14, llmmo.l,= - - - Sigma-Aldrich) e cloridrato- de hidroxilamina (980mg, 14,llmmol, Sigma-Aldrich) . A mistura de reação resultante foi agitada em uma . _ .temperatura de -aproximadamente 25°C durante 2h. Posteriormente, a mistura fo-i—d-i-l-uida—com ~ NaHCO3 ãquõ s o~, saturado, então, extraida 10 três vezes com EtOAc (30mL para cada extração) . As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCl aquoso, saturado, secas (MgSO4) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer 800mg do composto de fórmula QR como um sólido amarelo (rendimento de 76%) .

A identificação do composto de fórmula QR, biciclo[3.3.1]nonan-3-ona oxima, foi conformada usando 1H NMR.

Composto QR: XH NMR: δH (CDC13) : 1,40 (m, 1H) , 1,50-1,80 (m, 8H) , 1,99-2,17 (m, 3H) , 2,40 (d, J=8,0Hz, 2H), 3,20 (d, J=16Hz, 1H).

Alternativamente, o composto de fórmula QR foi do composto de fórmula QQ (390g, 2,822mol) em THF seco (2L) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionada hidroxilamina aquosa a 50% (207,5mL, 3,386mol, Sigma-Aldrich), seguida por ácido acético (204mL, 3,386mol); posteriormente, a temperatura da 5 mistura de reação resultante subiu para 35°C. Durante a agitação, a mistura de reação foi aquecida a 40°C durante 2h. A mistura foi entornada na água (2L) e neutralizada com bicarbonato de sódio. A porção orgânica foi separada e a porção aquosa foi extraida com EtOAc (2L) . As porções orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) 10 e concentradas para secagem sob pressão reduzida para fornecer um residuo. 0 residue foi seco a 50°C durante 16h sob pressão reduzida em uma estufa a vácuo para fornecer 417g do composto_de. - > - _ _ .fórmula- QR"comó=úm sólido branco (rendimento de 96,5%).

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma suspensão 15 de refluxo de sódio 42,401g, - 104mmol‘, ' Sigma-Aldrich) em tolueno (20mL) a 115°C foi adXcronada—uma—mis tufa dó composto de fórmula QR (l,60g, 10,44mmol) e 2-propano (8mL) em gotas durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 2h. 2-propanol (3mL) adicional foi adicionado em gotas. A mistura de 20 reação sofreu refluxo até o sódio ter sido consumido.

Posteriormente, a mistura foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C, então, dissipado pela adição de água (20mL).

A porção orgânica foi separada e lavada duas vezes com HC1 a IN (30mL para cada lavagem). A solução ácida tornou-se alcalina pela 25 adição de NaOH a 2N (50mL) e extraida três vezes com Et2O (50m para cada extração). As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCl aquoso, saturado, secas (Na2SO4) , filtradas e fórmula QA.

A identificação do composto de fórmula QA foi confirmada usando 1H NMR.

Composto QA: XH NMR: δH (CDC13) : 3,38 (m, 1H) ,5 1,90 (m, 4H), 1,70-1,20 (m, 10H).

Levando em consideração os procedimentos fornecidos em "Métodos sintéticos melhorados para biciclo[3.3.1]nonan-3-ona", T. Mosose e O. Muraoka, Chem. Pharmaceut. Buli. 26 (1) :288-295 (1978), o composto de fórmula QQ 10 foi preparado conforme segue.

Sob ~uma ~ a~tmosfera ~de~ nitrogênio e com agitação mecânica, a EtOH—(2-L)—foram adicionadas pequenas partes de sódio (63,2g, 2,746mol). A suspensão resultante foi aquecida pararefluxo e agitada sob condições de refluxo gentil até o sódio ter 15 sido dissolvido (aproximadamente lh) . Posteriormente, etil 3- oxobutanoato (357,4g, 2,746mol, Sigma-Aldrich) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Posteriormente, o composto de fórmula QS (ciclohex-2-enona, 220g, 2,288mol, Sigma-Aldrich) foi adicionado em gotas durante 30 minutos. A mistura de reação 20 laranja resultante foi agitada sob refluxo durante 48h. O primeiro lote da mistura foi concentrado sob pressão reduzida a aproximadamente metade de seu volume original e entornado em gelo moido (aproximadamente 2kg) . O procedimento acima foi repetido para fornecer um segundo lote. Os dois lotes foram combinados mistura foi acidificada a um pH de 5 com HC1 concentrado e extraida duas vezes com EtOAc (2L para cada extração) . As porções orgânicas foram combinadas, secas (MgSOJ e concentradas para secagem sob pressão reduzida para fornecer um óleo laranja. O 5 óleo foi absorvido na silica gel (Ikg) e aplicado a um cromatógrafo de flash com uma coluna de silica gel (2kg), eluido com um gradiente de 0%:100% de EtOAc: hexanos a 50%: 50% de EtOAc: hexanos para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi k dissolvido em hexanos (1L). Com agitação mecânica, a solução foi 10 resfriada a -10°C por um banho de gelo/MeOH, semeada com um cristal do produto desejado, agitada durante aproximadamente lh, então, filtrada e seca sob pressão reduzida para forneçer_J753g.do- - composto' de ^formula QT, etil 5-hidróxio-3-oxobiciclo [ 3.3.1 ] nonano- 2-carboxilato, como um sólido branco (rendimento de 73%) . 15 .o .composto ° de ~ fórmula QT (500g, 2,21mol) foi dissolvido em EtOH _.(2,-5L-)--. KθH—("S’TlT'SgJ 6, 63mol) em água (2,5L) foi adicionado e a mistura de reação resultante sofreu refluxo com agitação durante 5,5h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida a aproximadamente metade de seu volume original, 20 entornada em água (3L) e extraida duas vezes com DCM (3L para cada extração) . As porções orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) e concentradas para secagem sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em tolueno (2L) . A solução foi mecanicamente agitada durante lh, então, filtrada para 25 fornecer 300g do composto de fórmula QU, 1- hidróxibiciclo[3.3.1]nonan-3-ona, como um sólido amarelo pálido (rendimento de 88%). (500g, 3,2425mol) foi dissolvido em DCM seco (2L) e resfriado a - 30°C. Tribrometo de fósforo (965,5g, 3,5667mol, Sigma-Aldrich) em DCM (IL) foi adicionado em porções durante 30 minutos. A solução vermelha alaranjada resultante foi deixada para aquecer lentamente 5 a 10°C durante 3h. Com agitação mecânica, a mistura foi entornada em gelo moido (3kg), diluida com hexanos (3L) e a porção orgânica foi separada. A porção orgânica foi lavada com água (4L), lavada com solução de bicarbonato de sódio aquoso (4L), seca (MgSO4) e evaporada para secagem sob pressão reduzida para fornecer 570,5g 10 do composto de fórmula QV, 1-bromobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona, como cristais amarelos pálidos, que foram secos sob pressão reduzida e, então, armazenados a abaixo de 0°C sob argônio (rendimento _ de - - - „ _ _ - 8L%>) = - Como' *é“fe’lativamente instável, é importante que a porção orgânica seja adequadamente basif içada e também bem seca ou o 15 composto de fórmula QV. pode se decompor~ná espera. Se uma emulsão se formar ao usar DCM, a—reação—pode ser realizada em tolueno seco, ao invés de facilitar o desenvolvimento. Niquel de Raney (aproximadamente 10g, Sigma- Aldrich) foi lavado duas vezes com THE seco (50mL para cada 20 lavagem), então, suspenso em THF seco (50mL) . A este foi adicionado uma mistura do composto de fórmula QV (100g, 0,4604mol) e THF seco. Posteriormente, diisopropilamina (DIPA, 71mL, Sigma- Aldrich) foi adicionada e sob uma atmosfera de hidrogênio e a mistura de reação resultante foi agitada em um Hidrogenador da 25 Parr em 60psi durante aproximadamente 3h até nenhum hidrogênio adicional ter sido coletado. É importante assegurar que a reação tenha sido completada substancialmente antes de prosseguir. Isso pode ser feito usando TLC (SiO2, 1:1 hexanos: DCM) no qual o composto de fórmula QQ tem um Rf discretamente menor do que o composto de fórmula QV. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a mistura foi cuidadosamente filtrada através de CELITE, a almofada do filtro foi lavada com EtOAc (250mL) e o filtrado evaporado para 5 secagem sob pressão reduzida para fornecer uma goma amarelo claro. A goma foi cromatografa por flash com uma coluna de silica gel, eluida com 5:1 hexanos:EtOAc para fornecer um sólido branco. 0 sólido foi cristalizado a -30°C de hexanos (100mL) para fornecer 60g do composto de fórmula QQ como um sólido branco (rendimento de 10 95%) .

Alternativamente, levando em consideração os procedimentos fornecidos em H.K. Hall, J. Org. Chem. 2 8 :_„3 213-3214 (19°60) ,~o-comp6sto~aê~fó'"r~~l; QQ foi preparado conforme segue.

A uma solução do composto de fórmula QW (2,2'-15 (1,3-fenileno)ácido diacético, 50g, 0,26mol, TCI-ÜS, Portland, OR)em EtOH (500mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado ácido sulfúrido concentrado (2mL). A mistura de reação resultante foi sofreu refluxo durante 24h. Após resfriar a uma temperatura de aproximadamente 25°C, a mistura foi concentrada a20 aproximadamente 200mL sob pressão reduzida e diluida com tolueno (400mL) . A mistura foi lavada com água (100mL), lavada com salmoura (100mL) e concentrada para secagem sob pressão reduzida para fornecer 63g do composto de fórmula QX como um óleo incolor (rendimento de 98%).

A identificação do composto de fórmula QX, dietil 2,2'- (1,3-fenileno)diacetato, foi confirmada usando ∑H NMR.

Composto QX: ∑H NMR: δH (400MHz, CDC13) : 7,267,3 (m, 1H) , 7,18-7,21 (m, 3H) , 4,15 (q, J=7,lHz, 4H) , 3,6 (s, 4H), 1,25 (t, J=7,2Hz, 6H).

Sob uma atmosfera de hidrogênio, uma mistura do composto de fórmula QX (63g, 0,25mol), dióxido de platina (2g, 0m09mol, Sigma-Aldrich) e ácido acético (250mL) _=a _J3J)°C, = foi-- _desgaseif içada 'é'agitada durante 15h. A mistura foi enxaguada com argônio e diluida com água (40mL). O catalisador foi removido por 15 filtração. A mistura foi- concentrada ' sob pressão reduzida a aproximadamente (200mL) , .então-,—dütuidã com tolueno (400mL) . A mistura foi lavada duas vezes com água (100mL para cada lavagem), lavada duas vezes com NaHCO3 (100mL para cada lavagem) e lavada com salmoura (100mL). A mistura foi concentrada sob pressão 20 reduzida para fornecer o composto de fórmula QY como um óleo incolor.

A identificação do composto de fórmula QY, dietil 2,2'-((cis)-ciclohexano-1,3-diila)diacetato, foi confirmada usando XH NMR. 25 Composto QY: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 4,15 (q, J=7,2Hz, 4H), 2,17 (d, J=7,0Hz, 4H), 1,4-1,9 (m, 6H), 1,25 (t, J=7,lHz, 6H) , 0,83-0,92 (m, 2H) , 0,71 (dd, J=ll,8, 11,9Hz, 2H) . dissolvido em DME seco (300mL). Hidreto de sódio (15g, Sigma- Aldrich) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida a 94°C e agitado durante 16h. Após o resfriamento a uma temperatura de aproximadamente 25°C, a mistura foi lentamente entornada em 5 gelo-água (500mL). A mistura foi, então, extraida quatro vezes com EtOAc (200mL para cada extração). As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de fórmula OZ, etil 3- oxobiciclo[3.3.1]nonano-2-carboxilato. O composto de fórmula QZ da etapa acima foidissolvido em EtOH (150mL) . NaOH (30g, 0,78mol) em água (150mL) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi _ aquecida,70°Cdutãntê~ 8h. Posteriormente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, diluida com salmoura (150mL) e extraida três 15 vezes com Et2O_ 4150mL-para “cada ‘ èxtrãçãol . As porções orgânicas foram combinadas, _e concentradas ~~p~ara sêcãgem sob pressão reduzida para fornecer 18g do composto de fórmula QQ como um sólido branco (rendimento de 51% para três etapas).

A identificação do composto de fórmula QQ foiconfirmada usando 1H NMR.

Composto QQ: TH NMR: δH (CDC13) :6H) , 1,82 (m, 2H) , 1,70-1,56 (m, 5H), 1,54-1,32 (m, 2H) .

5.2 Exemplo 2

O Composto de piperidina ligada do tipo 25 quinoxalina substituído 362 também foi preparado conforme segue.

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula QB (15mg, 57,38mmol) e 1,2-fenilenodiamina (18,62mL, 172,14mmol) em DME (38mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado ácido acético (15mL). A 5 mistura foi agitada em uma temperatura de aproximadamente _ 25°_C. - . .... durante -16h ~para ' fornecer a mistura de reação 3. A uma suspensão de borohidreto de triacetóxi sódico (42,56g, 200,53mmol) em DME (75mL) em uma_ _tem.peratu.ra- de-aproximadamente 25°C foi adicionada mistura de reação 3 em_qotas—durante—ttr? A~mistura de reação foi 10 diluida com DME adicional (23mL), então, agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 5h. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a 0°C, então, água (75mL) foi adicionada em gotas durante 30 minutos, enquanto a temperatura da mistura de reação subiu de 0°C a uma temperatura de 15 aproximadamente 25°C. A mistura foi, então, extraida com CHC13:H2O (225mL:75mL) e o extrato de CHC13 foi lavado com AcOH aquoso a 10% (75mL). As porções aquosas foram combinadas e extraidas com CHC13 (75mL). Porteriormente, as porções de CHC13 foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas para secagem sob pressão reduzida 20 para fornecer um óleo. Ao óleo foi adicionado MeOH; a mistura foi, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto foi aquecido a 40°C e foi adicionado MeOH (45mL) e NaOH a 8N (38mL) de maneira que o pH estava dentro de 8 a 9 para fornecer uma solução preta. Após semear com uma pequena quantidade do produto desejado (o composto de fórmula QC1), um precipitado branco se formou. À 5 suspensão contendo o precipitado, foram adicionados água (150mL) e MeCN (45mL) e a suspensão foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante aproximadamente l,5h. Após filtração, o sólido resultante foi lavado com 1:1 MeCN:H2O (75mL) e seco sob pressão reduzida em uma temperatura de aproximadamente 10 25°C para fornecer 12,05g do composto de fórmula QC1 (rendimento de 59,4%). Ao filtrado em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado NaOH a 8N (1,5mL) e o filtrado foi agitado .durante - ’ ■ ” __ .lh- ,para- = fornecer^ úm precipitado branco que foi coletado por filtração e lavado com 1:1 MeCN: H2O 1:1 (7 5ml) para fornecer um 15 adicional de 3L93_g. . do . composto* ‘de 'fórmula QC1 (rendimento de 19,4%; rendimento total de 7.8-, 8%-)-.—

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula QC1 (14g, 39,6mmol) em tolueno (140mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foram adicionados dietil 220 oxomalonato (8,28g, 47,52mmol) e ácido fórmico (3,34mL, 87,12mmol). Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura dentro da variação de 100°C a 110°C e agitada durante aproximadamente 75 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de 50°C e EtOAc 25 (98mL) foi adicionado, seguida pela adição de NaHCO3 aquoso a 5% (112mL) e THF (15mL) de maneira que o pH da mistura estava dentro de 6 a 7. A porção orgânica foi separada e a porção aquosa extraida com EtOAc (102mL). As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas para secagem sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (50mL) em uma temperatura dentro da variação de 50°C a 55°C. À solução foi adicionado MeOH (280mL); um precipitado amarelo pálido se formou em uma temperatura dentro 5 da variação de 40°C a 45°C. Após resfriar a aproximadamente 25°C, água (70mL) foi adicionada à suspensão contendo o precipitado. Após filtração, o sólido resultante foi lavado com MeOH (75mL) para fornecer 13,69g do composto de fórmula QD (rendimento de 80,3%). 10 A uma solução do composto de fórmula QC2 (500mg, l,078mmol) em THF (5mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado KOH a 8N (0,202mL, l,618mmol) em água J0, 5mL)mijstura. de- -reação" 'resultante foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 80°C durante lh, de maneira que estava clara. 15 Após o resfnamento da^ mistura de * reação ~ à uma temperatura entre 40°C e 50 °C, ácido pajca^tαLuene^s-trt-fdrrico mõnoidratado (615mg, 3,24mmol, Sigma-Aldrich) em THF (2mL) foi adicionado. A mistura clara foi agitada em uma temperatura de 50°C durante lh; um precipitado amarelo pálido se formou. O precipitado foi coletado 20 por filtração, lavado duas vezes com 4:1 THF:H2O (5mL para cada lavagem) e seco sob pressão reduzida a 100°C durante 8h para fornecer 539mg do sal de tosilado do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído 362 como um sólido amarelo pálido (rendimento em 82%).

5.3 Exemplo 3

O Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído 362 também foi preparado conforme segue.

A uma solução do composto de fórmula LA (20,00mg 130,5mmol) em acetona (100mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado o composto de fórmula EB (15,5mL, 130,55mmol). Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida para refluxo e sofreu refluxo durante 24h. A mistura foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C e filtrada para fornecer 34g do composto de fórmula LB como um sólido branco (rendimento de 81%).

A uma solução do composto de fórmula QA (l,453g,10,44mmol) em EtOH (3,lmL) e água (0,7mL) em uma temperatura de 10 aproximadamente 25°C foi adicionada uma mistura de K2CO3 (144mg, l,04mmol), o composto de fórmula LB (4,06g, 12,53mmol), EtOH (29mL) e água (18mL) . Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 90°C e agitada durante 5h. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de 0°C; um precipitado branco se formou. O precipitado foi filtrado, enxaguado com água e coletado para fornecer l,58g do composto de fórmula QB como um sólido branco (rendimento de 58%).

A identificação do composto de fórmula QB foi confirmada usando 1H NMR.

Composto QB: NMR: δH (CDC13) : 1, 50-1, 70 (m,14H) , 1,75-1,90 (m, 2H) , 1,90-2,10 (m, 4H) , 2,20 (d, J=15,0Hz, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,66 (m, 2H).

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula QB (10,77g, 41,2mmol) em EtOH (215mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foram adicionados cloridrato. de_ hidroxilamina-'(4‘,’29g7 "61,8mmol) e acetato de sódio (5,07g, 61,8mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em uma 15 temperatura de aproximadamente. 25°C durante 1,5h. Posteriormente, a mistura foi resfriada a uma_temperatu^ra—de aproximadamente 25°C, dissipada pela adição de água (50mL) , então, extraida duas vezes com uma mistura de NaHCO3 aquoso, saturado:CHC13 (200mL para cada extração). As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e 20 concentradas sob pressão reduzida para fornecer ll,39g do composto de fórmula QB2 como um sólido amarelo pálido (rendimento > 99,5%).

A identificação do composto de fórmula QB2, 9( (exo) -biciclo[3.3.1] nonan-3-ila) - 9-azabiciclo[3.3.1] nonan-3-ona oxima, foi confirmada usando XH NMR. 25 Composto QB2: LC/MS: m/z=277,45 [M+H]+ (Cale: 276.42) .

A uma solução do composto de fórmula QB2 (ll,39g, 41,2mmol) em AcOH (203mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado óxido de platina (IV) (1,871g, 8,24mmol, Sigma-Aldrich). Sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão de 5atm, a mistura de reação resultante foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 24h. Posteriormente, 5 a mistura foi filtrada, lavada com EtOAc (100mL) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo pegajoso. Água foi adicionada ao óleo e a mistura foi neutralizada por amónia aquosa a 28% para fornecer um precipitado semelhante a gel, branco. A mistura foi, então, extraida duas vezes com uma mistura de 10 CHCI3: MeOH: H2O (700mL para cada extração), seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 9,07g da forma de endo-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-amina do composto de fórmula QB3,. como_um,sólido- incolor ' (rendimento de 84%).

A identificação do composto de fórmula QB3, 9 15 (exo-biciclo [3.3.1] nonan-3-:ilal-9-enáo-azabÍcícló [3.3.1] nonan-3- amina, foi confirmada usando 1H _NMR—e—LG-/MS-; ’

Composto QB3: NMR: δH (400MHz, DMSO-d6) : 0,92-0,99 (m, 4H) , 1,23-1, 65 (m, 16H) , 1,98 (m, 7H) , 3,12 (s, 1H), 3,28 (s, 2H); LC/MS: m/z=263,15 [M+H]+ (Cale: 262.43).

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula QB3 (9,07g, 34,6mmol) em DMF (136mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foram adicionados K2CO3 (7,16g, 51,8mmol) e 1-fluoro-2-nitrobenzeno (3,65mL, 34,6mmol, Sigma- Aldrich) . A mistura de reação resultante foi aquecida a 100°C e 25 agitada durante 2h. Posteriormente, a mistura foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C e dissipada pela adição de gelo-água (100mL) e NaHCO3 aquoso, saturado (lOml); um precipitado amarelo se formou. O precipitado foi coletado por filtração, lavado duas vezes com água (50mL para cada lavagem) e seco a 70°C durante 8h sob pressão reduzida para fornecer ll,98g do composto de fórmula QB4 como um sólido amarelo (rendimento de 90%) .

A identificação do composto de fórmula QB4, 9 5 ( (exo) -biciclo[3.3.1]nonan-3-il) -N-(2-nitrofenila)-9-(endo)- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-amina, foi confirmada usando 1H NMR e LC/MS.

Composto QB4: XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 0,85 2,02 (m, 26H), 2,45 (m, 2H) , 3,49 (m, 3H) , 4,03 (t, J=3,79Hz, 1H) , 10 6,58 (t, J=7,58Hz, 1H) , 6,93 (d, J=8,08Hz, 1H) , 7,40 (t, J=7,33Hz, 1H) , 8,09 (dd, J=48,50, 7,58Hz, 2H) ; LC/MS: m/z=384,2 [M+H] + (Cale: 383.5) . _ _ _

Sob üma atmosfera de hidrogênio, a uma suspensão do composto de fórmula QB4 (ll,98g, 31,2mmol) em MeOH (50mL) em 15 uma temperatura de^ .aproximadamente 25°C fõi adicionado 10% de paládio em carbono (l, 330g_, l_,J24-9ramo-l-)-^ Apos a adição, a mistura de reação resultante foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante l,5h. Posteriormente, CHC13 (150mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada, lavada com CHC13 e 20 concentrada sob pressão reduzida para fornecer ll,04g do composto de fórmula QC1 como um sólido verde pálido (rendimento > 99,5%).

A identificação do composto de fórmula QC1 foi confirmada usando NMR e LC/MS. Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do 25 composto de fórmula QC1 (ll,04g, 31,2mmol) em tolueno (22omL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foram adicionados dietil 2-oxomalonato (6,02mL, 37,5mmol) e AcOH (2,143mL, 37,5). Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 130°C e agitada durante lh. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo pegajoso. O óleo foi diluido com NaHCCb aquoso, 5 saturado, extraido duas vezes com CHC13 (600mL para cada extração) , seco (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida para fornecer um sólido laranja. O sólido foi sonificado usando 4:1 n- hexano:Et20, coletado por filtração e seco sob pressão reduzida a 65°C durante 8h para fornecer uma primeira porção do composto de 10 fórmula QC2 como um sólido amarelo pálido. O filtrado remanescente foi cromatografado com uma coluna de silica gel, eluido com um gradiente de 100%:0% CHCl3:MeOH a 95%:5% CHCI3:MeOH _ ,= = _ = - - = -para- fornecer' unia segunda porção do composto de fórmula QC2 como um sólido amarelo pálido; um total de 9.83g foi obtido (rendimento 15 combinado de 67^%) .... _A identificação dõ composto de fórmula QC2 foi con fi rmada us ando^H. _ NMR_.e. - LC-/-M-S-.

Posteriormente, o Composto de piperidina ligadado tipo quinoxalina substituido 362 foi preparado do composto de fórmula QC2 conforme descrito no Exemplo 1. A identificação do 20 Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 362 foi confirmada usando XH NMR e LC/MS.5.4 Exemplo 4

O composto de fórmula EB (6,5g, 38mmol) foi adicionado a uma mistura do composto de fórmula EA, 8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (5g, 36mmol, Sigma-Aldrich), em acetona (100ml) durante 30 minutos em uma temperatura de aproximadamente 25°C. A mistura de reação resultante foi agitada 5 em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante lh, então, a 38°C durante 2h. Posteriormente, a mistura foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C, filtrada e lavada duas vezes com hexanos (10mL para cada lavagem) para fornecer 10g do composto de fórmula EC, brometo de 8-azoniabiciclo[3.2.1]octano, como 10 sólido branco (rendimento de 85%).

A uma mistura do composto de fórmula QA (2270mg,16,30mmol), K2CO3 (225,3mg, l,63mmol), EtOH (20mL) e água (5mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionada em gotas uma mistura do composto de fórmula EC (5058mg, 16,30mmol), EtOH (20mL) e água (27mL) . Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 90°C e agitada durante 4h. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C, diluida com NaHCO3 aquoso, saturado, então, extraida duas vezes com EtOAc:H20 (100mL para cada extração). As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo. O óleo foi cromatografado com uma coluna de silica gel, eluido com um gradiente de 20%:80% de EtOAc:n-hexano a 80%:20% de EtOAc:n- hexano para fornecer 2030mg do composto de formula^ RA como. um. , , - - - ’ sólido incolor (rendimento de 50%).

A identificação do composto de fórmula RA, 8. _ ( (exo)-biciclo-[ 3.3.1 ] nohan-3-ila)'-8-azabiciclo [ 3.2.1 ] octan-3-ona, _foi _ conf-i-rmada-usando- ^H- NMR: ^LC/MSi

Composto RA: XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,79 (m, 12H) , 2,26 (m, 8H) , 2,87 (d, J=13,64Hz, 2H) , 3,52 (td, J=ll,12, 5,56Hz, 1H), 3,99 (s, 2H) ; LC/MS: m/z=248,5 [M+H] + 20 (Cale: 247) .

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula RA (2029mg, 8,20mmol) em CH2C12 (25mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foram adicionados 1,2- fenilenodiamina (2661mg, 24,61mmol) e ácido 2-etilhexanóico 25 (1,971mL, 12,30mmol). A mistura foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 30 minutos para fornecer a mistura de reação 1.

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de tetrahidroborato de sódio (1241mg, 32,8mmol) em CH2C12 (17mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado ácido 2- etilhexanóico (18,40mL, llómmol). A mistura foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 30 minutos para 5 fornecer a mistura de reação 2.

Sob uma atmosfera de nitrogênio, à mistura de reação 1 a 0°C foi adicionada a mistura de reação 2 em gotas durante um periodo de 15 minutos. Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 25°C e agitada 10 durante 30 minutos. Posteriormente, a mistura de reação foi aquecida a uma temperatura de 60°C e agitada durante 16h. Após resfriar a mistura de reação a uma temperatura de aproximadamente^ . = ~ - 25°C, NaHCO3 aquoso, saturado (20mL) foi adicionado, a mistura agitada durante 10 minutos, então, extraida duas vezes com „ _ _ ~15_ - K2CO3/EtOAc a ~1M* aquoso "(150mL para cada extração) . As porções orgânicas fer-am—combinadas^ secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi cromatografado com uma coluna de silica gel, eluido com um gradiente de 97%: 3% de CHC13: (10% de NH3 em MeOH) a 80%: 20% de 20 CHC13: (10% de NH3 em MeOH) para fornecer 87 4mg do composto de fórmula RB como um sólido amorfo amarelo pálido (rendimento de 31%) .

A identificação do composto de fórmula RB, N1-((endo)-9-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-ila)-8- 25 azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)benzeno-1,2-diamina, foi confirmada usando XH NMR e LC/MS.

Composto RB: XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 0,91 (m, 3H) , 1,26-2,10 (m, 20H), 2,35 (m, 2H) , 3,28-3,33 (m, 1H) , 3,69 (m, 3H) , 6,57 (d, J=7,58Hz, 1H) , 6,75 (m, 3H) ; LC/MS: m/z=34 0,6 [M+H]+ (Calc: 339).

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula RB (870mg, 2,56mmol) em xileno (15mL) em uma 5 temperatura de aproximadamente 25°C foram adicionados dietil 2- oxomalonato (0,494mL, 3,07mmol) e AcOH (0,176mL, 3,07mmol). Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 130°C e agitada durante lh. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de 10 aproximadamente 25°C, diluida com NaHCO3 aquoso, saturado, extraida duas vezes com EtOAc (100mL para cada extração), seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão arterial para fornecer =um óleo, ” ~ laranja. O óleo foi cromatografado com uma coluna de amino-silica gel (Yamazen Corp. W091-01), eluido com um gradiente de 5%:95% 15 __ EtOAc:n-hexano a -30%.-70% "de EtOAc fn-hexano para fornecer um sólido amarelo ,p.áLido-. O—sóLido—fo'i tíiturãdõ com 1:4 Et2O:n-hexano e seco sob pressão reduzida a 70°C para fornecer 343mg do composto de fórmula RC como um sólido incolor (rendimento de 30%) .

A identificação do composto de fórmula RC, etil 20 4-((endo)-9-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-ila)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)-3-oxo-3, 4-diidroquinoxalina-2- carboxilato, foi confirmada usando 1H NMR e LC/MS.

Composto RC: NMR: δH (400MHz 0,88 (m, 1H), 1,26 (dd, J=33,09, 17,94Hz, 3H) , 1,51 (m, 11H) , 1,91 25 (m, 8H) , 2,20 (s, 3H) , 2,79 (dt, J=ll,62Hz, 3,66Hz, 1H) , 3,70 (s, 2H) , 4,50 (q, J=7,07Hz, 2H) , 5,20 (br, 1H) , 7,34 (t, J=7,07Hz, 1H) , 7,61 (q, J=7,92Hz, 2H) , 7,91 (d, J=7,58Hz, 1H) ; LC/MS: m/z=450,l [M+H]+ (Cale: 449).

A uma suspensão do composto de fórmula RC (343mg, 0,763mmol) em EtOH (10mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado NaOH aquoso a 2N (1,144mL, 2,289mmol). A mistura de reação resultante foi agitada em uma temperatura de 5 aproximadamente 25°C durante lh. Posteriormente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um residue. O residue foi diluido com água (2mL) para formar uma solução amarelo pálido, neutralizada com HC1 aquoso a 2N (1,144mL) e sonifiçado para fornecer um precipitado branco. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco a 75°C durante 8h sob pressão reduzida para fornecer 312mg de Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 361 „ como- um — - --- = s'o’lfdb~incolor (rendimento de 97%).

A identificação do Composto de piperidina ligada 15 do^ _ tipo „ _ quinoxalina ~ 'substituído 361, 4-((endo)-8-((exo)- bicicl_oJJL_3_._l.]_nonar^S—i-l-a-^δ^a^b'icicloTJT∑TTToctan-3-ila) -ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxílico, foi confirmada usando NMR e LC/MS. Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina 20 substituído 361: 1H NMR: δH (400MHz, CDC13) : 0,86 (m, 2H) , 1,64(m, 6H) , 1,89 (m, 1H) , 2,03 (dq, J=9, 09, 2,44Hz, 2H) , 2,42 (m, 9H), 3,01 (m, 2H) , 3,49 (s, 1H) , 4,26 (d, J=l,01Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,55 (t, J=7,33Hz, 1H) , 7,92 (dd, J=9,85, 5,81Hz, 1H) , 8,18 (d, J=7,58Hz, 1H) , 8,40 (d, J=8,59Hz, 1H) , 11,41 (s, 1H) ; LC/MS25 (100%, tr=l,38min): m/z=422,5 [M+H]+ (Cale: 421.5).5.5 Exemplo 5

O composto de fórmula EC foi misturado com 2:1 EtOH:H2O. Durante 30 minutos, a mistura foi adicionada a uma mistura do composto de fórmula ZA (cicloundecanamina, Sigma- Aldrich) e K2CO3 em EtOH a 70°C. Após 3h a 70°C, a mistura de 5 reação foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi tratado com água e extraido três vezes com CHC13. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto de fórmula ZB. 10 A identificação do composto de fórmula ZB, 8- cicloundecil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, foi confirmada usando NMR.

Composto ZB: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,46 1,77 (m, 22H) , 1,97 (m, 2H) , 2,14 (d, J=16,22Hz, 2H) , 2,64 (d, J=16,22Hz, 2H) , 2,73 (m, 1H) , 3,77 (s, 2H) . 5 Triacetóxiborohidreto de sódio (Sigma-Aldrich) foi adicionado a uma mistura do composto de fórmula ZB e 1,2- f enilenodiamina em CH2C12 em uma temperatura de aproximadamente 25°C. Posteriormente, ácido acético foi adicionado. A mistura de reação resultante foi agitada em uma temperatura de 10 aproximadamente 25°C durante 16h. Posteriormente, MeOH e água foram adicionados e a mistura foi neutralizada com 28% de amónia aquosa para ajustar o pH a aproximadamente 8 .= porção, orgânica -> ' ' foi separada, lavada com salmoura, concentrada sob pressão reduzida e cromatografada com uma coluna de silica gel, eluida com 15, _ LO :_1: 1- EtOAc:MeOH: TEA*para ” fornecer uma mistura dos isômeros endo e _ exo_ _do _composto- de - fórmuiã^ZCi

A identificação do composto de fórmula ZC, N1- (8- cicloundecil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)benzeno-1,2-diamina, foi confirmada usando 1H NMR e LC/MS. 20 Composto ZC: XH NMR: δH (CDC13) : 1,57 (m, 22H) , 2,00 (m, 4H) , 2,23 (m, 2H) , 2,47 (m, 1H) , 3,33 (m, 2H) , 3,48 (m, 3H) , 3,68 (m, 1H) , 6,57 (d, J=7,72Hz, 1H) , 6,69 (t, J=7,72Hz, 1H) , 6,76 (d, J=7,55Hz, 1H) , 6,84 (t, J=7,55Hz, 1H) ; LC/MS: m/z=370 [M+H]+ (Cale: 369.6) . 25 Dietil 2-oxomalonato foi adicionado em gotas a uma suspensão do composto de fórmula ZC em tolueno a 25°C. A mistura de reação resultante foi aquecida a 130°C durante 4h. Após resfriar a uma temperatura de aproximadamente 25°C e concentrar sob pressão reduzida, um óleo foi obtido. O óleo foi cromatografado com uma coluna de silica gel, eluido com um gradiente de 99%:1% de CHCl3:MeOH a 95%:5% de CHCl3:MeOH para fornecer um sólido amorfo. O óleo foi cromatografado com uma 5 coluna de silica gel, eluido com um gradiente de 95%:95% de EtOAc:MeOH a 90%:10% de EtOAc:MeOH para fornecer o composto de fórmula ZD.

A identificação do composto de fórmula ZD, etil 4- ( (endo) -8-cicloundecil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-yl)-3-oxo- 10 3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilato, foi confirmada usando XH NMR e LC/MS.

Composto ZD: NMR: δH (CDC13) j _ _1, 30-1 ,_Z0= (m,24H) 7 T,83 ’(m7 ~2H) , 2,00 (m, 2H) , 2,25 (m, 5H, ) , 3,66 (m, 2H) , 4,50 (d, J=7,14Hz, 2H) , 5,20 (br, 1H) , 7,36 (t, J=7,60Hz, 1H) , 15 7,56 (d,_J=7, 60Hz, ■ 1H) ,- 7,‘60' (V, 'J=7/60Hz',’ 1H) , 7,91 (d, J=7,60Hz, 1H) ; LC/MSj__mZz=-4.a0—[-M+H-]—fCaíc3 47576)^

A uma mistura do composto de fórmula ZD em MeOH em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado NaOH aquoso a 2N. A mistura de reação resultante foi agitada durante 20 2h em uma temperatura de aproximadamente 25°C. Após concentração sob pressão reduzida, a mistura foi diluida com água, então, extraida com EtOAc. A porção aquosa foi neutralizada pela adição de um primeiro tratamento de HC1 aquoso a 2N em uma temperatura de 0°C. Posteriormente, a mistura foi extraida duas vezes com CHC13. 25 As porções orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 358.

A identificação do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 358, 4-((endo)-8-cicloundecil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)-ácido 3-oxo-3, 4-diidroquinoxalina-2- carboxilico, foi confirmada usando 1H NMR e LC/MS.

Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina 5 substituido 358: NMR: δH (CDC13) : 1,30-1,60 (m, 14H) , 1,75 (m, 2H), 2,13 (m, 6H), 2,39 (m, 4H) , 2,61 (m, 1H) , 3,04 (m, 2H) , 4,12 (m, 2H), 5,83 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,85-7,94 (m, 2H); LC/MS (99%, tr=2,06min): m/z=452 [M+H]+ (Calc: 451,6).

5.6 Exemplo 6

Em uma maneira semelhante ao Exemplo 5, o composto de fórmula AS e o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 356 foram preparados do_ __composto___ de = ------- ' - formula EC usando ciclododecanamina (Sigma-Aldrich) no lugar do composto de fórmula ZD.

A identificação do composto de fórmula SA, etil 4 - ( (endo)-8-ciclododecil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)-3-oxo- 3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilato, foi confirmada usando 1H NMR e LC/MS.

Composto SA: NMR: δH (CDC13) : 1,35 (m,25,OH), 1,82 (m, 2,OH), 2,02 (m, 2,OH), 2,26 (m, 5,OH), 3,68 (m, 2,OH), 4,49 (q, J = 7,10 Hz, 2,OH), 5,20 (br, 1,OH), 7,34 (t, J = 7,60 Hz, 1,OH), 7,54 (d, J = 7,60 Hz, 1,OH), 7,62 (t, J = 7,60 Hz, 1,OH), 7,91 (d, J = 7,60 Hz, 1,OH); LC/MS: m/z=494 [M+H]+ (Calc: 5 493, 6) .

A identificação do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 356, 4-((endo)-8-ciclododecil-8-azabiciclo[3.2.1] octan-3-ila) -ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2- carboxilico, foi confirmada usando 1H NMR e LC/MS.

Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalinasubstituido 356: XH NMR: δH (CDC13) : 1,42 (m, 16, OH), 1,60-2“, 60(m, 12,OH), 2,72 (s, l,0H), 3,06 (m, 2 , OH) ± _4_, 16__ Js., .2,OH) , ^6, 00- ’ ’(brT ‘17OH?,’ 7,32 (t, J = 7,35 Hz, l,0H), 7,60 (m, l,0H), 7,93 (d, J = 8,11 Hz, 1,OH).8,10 (m, l,0H); LC/MS (100%, tr=2,20min):_ - J5 _ mZz=4 66 [M+Hp *(Caic:‘ "4 65, 6)‘

5.7 Exemplo 7

Em uma maneira semelhante ao Exemplo 1, o seguinte Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído foi preparado do composto de fórmula LB.

O composto de fórmula TA (rendimento de 8% para três etapas) e Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 369 (rendimento de 91%) foram preparados do composto de fórmula LB usando (endo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-amina (QI) no 5 lugar do composto de fórmula QA.

A identificação do composto de fórmula TA, etil 4- ( (endo)-9-((endo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-ila)-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila) -3-oxo-3, 4-diidroquinoxalina-2- carboxilato, foi confirmada usando 1H NMR e LC/MS.

Composto TA: TH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 0,981,12 (m, 5H) , 1,26 (s, 1H) , 1,43 (m, 7H) , 1,57 (m, 1H) , 1,75-1,85 (m, 5H), 2,10 (m, 5H) , 2,40-2,45 (m, 1H) , 2,7 2 (br 2H),,= 3,00-3,07- ■ - = ’ ’ - = = ’ lin,’ 1H)’, ’ 3,=53 " (d, J=10,llHz, 2H) , 4,51 (q, J=7,07Hz, 2H) , 5,20 (br, 1H), 7,36 (t, J=3,54Hz, 1H) , 7,65 (s, 2H) , 7,93 (d, J=8,08Hz, 15 1H) ; LC/MS: . m/z=464, 1- [M+H]'- (Càic': ” 463)'. —A—iden-tirf ircaçrãõ dõ Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 369, 4-((endo)-9-((endo)- biciclo[3.3.1]nonan-3-ila)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila)-ácido 3-OXO-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico, foi confirmada usando 20 NMR e LC/MS. Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 369: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 0,84-0,89 (m, 1H) ,1,27 (m, 4H), 1,40-1,52 (m, 2H) , 1,66 (m, 5H) , 1,85 (m, 1H) , 2,11 (m, 2H) , 2,28 (s, 4H) , 2,50 (m, 2H) , 2,76 (m, 1H) , 3,00 (t, 25 J=12,63Hz, 2H) , 3, 69-3, 74 (m, 1H) , 4,16 (d, J=10,llHz, 2H) , 6,78 (s, 1H), 7,56 (t, J=7,58Hz, 1H) , 7,93 (t, J=7,83Hz, 1H) , 8,19 (d, J=8,08Hz, 1H) , 9,07 (t, J=7,58Hz, 1H) , 11,08 (s, 1H) ; LC/MS (100%, tr=l,55min): m/z=436,2 [M+H]+ (Cale: 436). O composto de fórmula QI foi preparado conforme segue.

Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula QD (6,0g, 39,9mmol) em ácido metanosulfônico 5 (33,7mL, 519mmol) em uma temperatura _de _20-°C_ foi-adicionada- azida de sódio (2,726g, 41,9mmol) em porções durante 2,5h. Após a adição, a mistura de reação resultante foi agitada durante 3 dias - - - - - -a- 20°C.~ - ‘ Posteriormente, gelo-água (300mL) foi entornado na -mi-s-tur-a—de reãçaõ para fornecer um precipitado branco que foi 10 coletado por filtração, lavado com água e seco a 40°C durante 6h ■A sob pressão reduzida para fornecer 5,63g do composto de fórmula QJ como um sólido incolor com um ponto de fusão de 69-72°C (rendimento de 58%).

A identificação do composto de fórmula QJ, éster 15 4-oxo-adamantan-2-ila de ácido metanosulfônico, foi confirmada usando 1H NMR.

Composto QJ: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,75 2,12 (m, 9H), 2,31 (m, 1H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,58 (s, 1H) , 2,88 (s, 1H), 3,05 (d, J=6,59Hz, 3H) , 4,80 (t, J=3,55Hz, 1H) . 20 A uma solução do composto de fórmula QJ (5,63g, 23,04mmol) em EtOH (100mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado KOH (8,469g, 151mmol) em solução de água (67mL) . Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma temperatura de 110°C e agitada durante 12h. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma 5 temperatura de aproximadamente 25°C, HC1 aquoso a 10% foi adicionado de maneira que o pH estava dentro de 3 a 4 e um precipitado incolor se formou. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, concentrado sob pressão reduzida e seco a 50°C durante 8h sobre pressão reduzida para fornecer 3,61g do composto de fórmula QK como um sólido incolor com um ponto de fusão de 189-192°C (rendimento de 94%).

A identificação do composto _ de= _fórmula= QK,- (endo)-biciclo[3.3.1]non-ácido 6-eno-3-carboxilico, foi confirmada usando XH NMR. 15 . . . Composto’ QK: 'XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,64 (ΠL,4HL,_2_,-0_7---2-r4-2—<-irt7—6H’)—2T5Q Ct, ^J=6?32Hz, 1H), 5,57-5,68 (m, 2H) .

Em uma maneira semelhante à preparação do composto de fórmula QF acima, o composto de fórmula QL foi 20 preparado do composto de fórmula QK (rendimento de 99%) . A identificação do composto de fórmula QL, (endo)-biciclo[3.3.1]nonano- ácido 3-carboxilico, foi confirmada usando 1H NMR.

Composto QL: XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,17 25 (d, J=13,18Hz, 1H) , 1,37-1,82 (m, 10H) , 2,12 (m, 4H) , 2,51-2,60 (m, 1H) .

Em uma maneira semelhante à preparação do composto de fórmula QH acima, o composto de fórmula N foi preparado do composto de fórmula QL (rendimento de 90%) .

A identificação do composto de fórmula QM, benzil (endo}-biciclo[3.3.1]nonan-3-ilcarbamato, foi confirmada usando XH NMR e LC/MS. 5 Composto QM: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 1,31 (m, 2H) , 1,44-1,76 (m, 9H) , 2,04 (s, 2H) , 2,09 (s, 2H) , 4,31-4,40 (m, 2H) , 5,08 (s, 2H) , 7,28-7,39 (m, 5H) ; LC/MS: m/z=274,2 [M+H] + (Cale: 273).

Sob uma atmosfera de hidrogênio, uma mistura do 10 composto de fórmula QM (4,llg, 15,03mmol), 10% de paládio em carbono (0,64g, 0,601mmol) e EtOH (45mL) foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante^3h._ __ Após .filtrar-o- - - ’ Pd/C e lavagem com EtOH, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida a um volume de lOmL. A solução de EtOH continha 2,093g 15 .(15, 03mmol-) -do ^compostò’ de" fórmula QI.

5.8 Exemplo 8

Em uma maneira semelhante ao Exemplo 4, o composto de fórmula UA (rendimento de 4% para três etapas) e Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 360 20 (rendimento de 87%) foram preparados do composto de fórmula EC usando o composto de fórmula QI no lugar do composto de fórmula QA.

A identificação do composto de fórmula UA, etil 4-((endo)-8-((endo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-ila)-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila)-3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2- carboxilato, foi confirmada usando XH NMR

A identificação do Composto de piperidina ligada biciclo [3.3.1] nonan-3-ila) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-ila) -ácido - - - 3-ÓXO-3,4-diidroquinoxalina-2-carboxilico, foi confirmada usando NMR e LC/MS.

Composto’ de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 3,&0^:—IM—NMR-: δjj—('4’0'OMHz, CDcT3): 0,84-0,88 (m, 4H) , 1,38-1,46 (m, 1H) , 1,54-1,65 (m, 3H) , 2,27 (m, 6H) , 2,46 (dt, J=12,80Hz, 4,93Hz, 3H) , 2,95 (br, 3H) , 4,25 (s, 2H), 6,61 (s, 1H) , 7,51 (d, J=8,08Hz, 1H) , 7,88 (dd, J=9, 60, 5, 05Hz, 1H) , 8,14 (d, 20 J=8,59Hz, 1H), 8,44 (d, J=4,04Hz, 1H), 11,55 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=l,48min): m/z=422,2 [M+H]+ (Cale: 421,5).5.9 Exemplo 9

A uma solução do composto de fórmula VA (1,3- diidróxiadamantano-,—SOg-Q-gç 2’97, 3mmol , Sigma-Aldrich) em piridina (150ml) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado cloreto de 4-metilbenzeno-l-sulfonila (62,4g, 327,0mmol, Sigma- 5 Aldrich). A mistura de reação resultante foi aquecida a 70°C durante 6h. Após resfriar a uma temperatura de aproximadamente 25°C, a mistura foi entornada em solução de salmoura aquosa, saturada (1L) e essa mistura foi extraida duas vezes com 1:1 Et20:hexanos (1L para cada extração). As porções orgânicas foram 10 combinadas, lavadas com salmoura (1L), secas (MgSO4) e concentradas para secagem sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo pálido. O residue foi cromatografado com uma coluna de silica gel, eluido com 100:10:1 de hexanos:EtOAc:TEA para fornecer 29, 0g do composto de fórmula VB como um sólido branco (rendimento de 65%).

A identificação do composto de fórmula VB, 7- metilenobiciclo[3.3.1]nonan-3-ona, foi confirmada usando NMR.

Composto VB: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 4,70 5 (2H, s), 2,40-2,13 (12H, m), 1,87 (2H, m).

Sob uma atmosfera de hidrogênio, a uma solução do composto de fórmula VB (5,0g, 38,29mmol) em ciclohexano (100mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado preto de platina (250mg, Sigma-Aldrich). A mistura de reação resultante 10 foi agitada vigorosamente em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 24h. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado para secagem sob pressão reduzida para fornecer_ .composto- de = - = = = = - = = = = -‘formula~VC, 7-metilbiciclo [3.3.1] nonan-3-ona, como um óleo amarelo pálido.

A uma solução do composto de fórmula VC da etapa anterior em ácido acético ’ (2t)mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado hidroxilamina aquosa a 50% (5mL). A mistura de reação resultante foi aquecida a 70°C durante 2h. Posteriormente, a mistura foi entornada em solução de 20 bicarbonato de sódio aquoso a 8% (250mL), extraida duas vezes com EtOAc (250mL para cada extração) , seca (MgSO4) e evaporada para secagem sob pressão reduzida para fornecer um residuo. O residuo foi recristalizado de hexanos (50mL) a -10°C para fornecer l,90g de uma primeira porção do composto de fórmula VD. O filtrado foi 25 concentrado para secagem sob pressão reduzida e cromatografado com uma coluna de silica gel, eluido com 1:1 hexanos: EtOAc para fornecer uma segunda porção de 2,15g do composto de fórmula VD.

A identificação do composto de fórmula VD, 7- metibiciclo[3.3.1]nonan-3-ona oxima, foi conformada usando 1H NMR e TLC.

Composto VD: TH NMR: ÔH (400MHz, CDC13) : 7,8 (1H, bs), 3,2 (1H, d, J=12Hz) , 2,40-2,10 (4H, m) , 2,00-1.73 (4H, 5 m) , 1,55 (1H, m) , 1,32 (1H, d, J=12Hz) , 0,80 (4H, m) , 0,62 (2H, m) ; TLC (SiO2, 1:10 EtOAc: hexanos) Rf=0,20 (visualizado com ácido molibdofosfórico) .

Sob uma atmosfera de nitrogênio e com agitação, a tolueno seco (25mL) foram adicionadas pequenas partes de sódio 10 (3,0g, 130,4mol). A suspensão resultante foi aquecida a refluxo e a esta foi adicionada em gotas uma mistura do composto de fórmula VD (2,15g, 12,86mmol), tolueno (25mL) e isopropanql^ _( 10mL.)... = - A' ■ ■ '= mistufa- de reação resultante foi agitada sob refluxo durante 3h.

A mistura foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C, 15 dissipada .com. MeOH - (10mL) ' seguida por água (5mL) e a mistura resultante a.q£tada—du-rarrte—L5 mimftõs . A mistura foi dividida entre KOH aquoso a 1M (200mL) e Et2O (200mL) . A porção orgânica foi separada, seca (MgSO4) e filtrada. O filtrado foi tratado com J HC1 a 2M em Et2O (20mL) e a mistura filtrada para fornecer uma 20 primeira porção de l,12g do composto de fórmula VE como um sólido cristalino branco. O filtrado foi evaporado para secagem sob pressão reduzida, Et2O (100mL) foi adicionado e a mistura filtrada para fornecer uma segunda porção de 0,44g do composto de fórmula VE; um total de l,56g foi obtido (rendimento combinado de 63%) .

A identificação do composto de fórmula VE, cloreto de (exo, endo)-7-metilbiciclo[3.3.1]nonan-3-amina, foi confirmada usando 1H NMR.

Composto VE: TH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 8,20 (3H, bs), 3,43 (1H, m), 2,10 (2H, m) , 1,85 (4H, m) , 1,65-1,43 (5H, m) , 1,00 (1H, d, J=12Hz) , 0,75 (3H, d, J=6Hz), 0,65 (2H, dt, J=12Hz, 2Hz).

O composto de fórmula VE (l,56g, 8,22mmol), o 5 composto de fórmula LB (3,20g, 9,87mmol) e K2CO3 (l,25g, 9,04mmol) foram suspensos em uma mistura de EtOH (lOmL) e água (6mL) . A mistura de reação resultante foi aquecida com agitação sob refluxo durante 6h, então, deixada para resfriar a uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 18h. A mistura foi filtrada para 10 fornecer 2,00g do composto de fórmula VF como longas agulhas brancas (rendimento de 87%) . Deve-se observar que no desenho do esquema de reação acima para o composto de fórmula „ VE, - e - os - ' ■ ' - ■ “ cõmpÕstbs preparados a partir deste, para simplicidade, a anotação a "CH3" do substituinte 7-meil foi omitida.

A ‘identificação’ do composto de fórmula VF, (exo, endo) -9- (J-me.t.iIbie-icio-hS'rSvTrndharT^S-i 1 a) - 9 - azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona, foi confirmada usando 1H NMR.

Composto VF: NMR: δH (400MHz, CDC13) : 3,70 (2H, m) , 3,05 (1H, m) , 3,66 (2H, m) , 3,04 (1H, m) , 2,62 (2H, dd, 20 J=16,7, 6,7Hz), 2,22 (4H, m) , 2,03-1,45 (13H, m) , 1,26 (2H, dt, J=13,3Hz, 3,3Hz), 1,06 (1H, dt, J=13,3Hz, 3,3Hz), 0,86 (3H, d, J=6,7Hz), 0,79 (2H, t, J= 13,3Hz).

O composto de fórmula VF (l,00g, 3,63mmol) e 1,2- fenilenodiamina (0,471g, 4,36mmol) foram dissolvidos em DME 25 (2,5mL). Em uma temperatura de aproximadamente 25°C, ácido acético (1mL) foi adicionado e a mistura de reação resultante agitada durante 24h. Então, o triacetóxiborohidreto de sódio (2,69g, 12,71mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante agitada durante 6h em uma temperatura de aproximadamente 25°C. Posteriormente, a mistura foi dissipada com água (5mL), então, dividida entre CHC13 (250mL) e água (250mL). A porção orgânica foi separada, lavada com ácido acético aquoso a 10% (250mL), seca 5 (MgSO4) e evaporada para secagem sob pressão reduzida para fornecer l,20g do composto de fórmula VG, (exo, endo, endo}-N1-(l- metilbi ciclo [3.3.1] nonan-3-ila) - 9-azabiciclo[3.3.1] nonan-3-ila) - benzeno-1,2-diamina, como uma goma laranja que foi usada imediatamente na seguinte etapa. 10 Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto de fórmula VG (l,10g, 2,99mmol) em tolueno (10mL) em uma temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionado = ácido _fórmico- - " (O', 34mL, 8,97mmol) e dietil 2-oxomalonato (0,55mL, 3,59mmol).

Após a adição, a mistura de reação resultante foi aquecida a uma 15 temperatura* de - 110°C- e' agitada 'durante lh. Posteriormente, a mistura de reação foi resfriada a uma temperatura de aproximadamente 25°C e EtOAc (100mL) foi adicionado. Essa mistura foi lavada com solução de Na2CO3 aquoso a IM (100mL) , seca (MgSO4) e evaporada para secagem sob pressão reduzida para fornecer uma 20 goma laranja. A goma laranja foi cromatografa com uma coluna de silica gel, eluida com 900:100:20:1 hexanos:EtOAc:MeOH:amónia para fornecer uma goma amarela. A goma amarela foi recristalizada de 1:1 Et2O:hexanos (10mL) para fornecer 400mg do composto de fórmula VH como um sólido amarelo pálido. Através de análise de 25 espectrometria de massa, esse produto foi considerado como contendo aproximadamente 10% de uma impureza de [M+H]+ igual a 451, que pode ter tido o ácido carboxilico livre do composto de fórmula VH. Portanto, o sólido foi dissolvido em MeOH quente (25mL), resfriado a 0°C com agitação durante lh e filtrado para fornecer 313mg de composto de fórmula VH relativamente puro como um sólido branco (rendimento de 22% para duas etapas).

A identificação do composto de fórmula VH, etil 5 (exo, endo, endo)-4-(9-(7-metilbiciclo[3.3.1]nonan-3-ila)-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila) -3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2- carboxilato, foi confirmada usando 1H NMR e TLC.

Composto VH: XH NMR: δH (400MHz, CDC13) : 7,88 (1H, d< J=8HZ), 7,55 (2H, m) , 7,30 (1H, t, J=8Hz), 5,05 (1H, bs), 10 4,47 (2H, q, J=10Hz), 3,43 (2H, m) , 3,05 (1H, m) , 2,65 (2H, m) , 2,37 (1H, m) , 2,13 (2H, m) , 1,96-1,50 (12H, m) , 1,38 (3H, t, J=10Hz), 1,10 (4H, m) , 0,95 (1H, m) , 0,80 ( 5H, _ m) .TLC - (SiO2 - ■ - - - - - = ” " í900': 1'00 : 20 :1 hexanos : EtOAc:MeOH: amónia) Rf=0,2 (detecção ultravioleta, iodoplatinato de potássio).

A uma solução' do composto de fórmula VH (300mg, 0,628mmol) em—'THE—(5mL-)—ern^umã temperatura de aproximadamente 25°C foi adicionada uma solução de KOH (106mg) em água (lmL) . A mistura de reação resultante foi agitada em uma temperatura de aproximadamente 25°C durante 3h. Posteriormente, a mistura de 20 reação foi concentrada para secagem sob pressão reduzida para fornecer um residue. O residuo foi diluido com água (15mL) e a mistura resultante foi filtrada, lavada com água (5mL) e seca a 50°C durante 48h sob pressão reduzida para fornecer 300mg do sal de potássio do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina 25 substituido 405 como um sólido branco (rendimento > 99,5%) .

A identificação do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 405, sal de potássio de (exo. endo) - 4-(9-(7-metilbiciclo[3.3.1]nonan-3-ila)-9- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila) -ácido 3-oxo-3,4-diidroquinoxalina-2- carboxilico, foi confirmada usando XH NMR e LC/MS. Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 405: XH NMR: δH (400MHz, DMSO-d6) : 7,70 (1H, d, 5 J=10Hz), 7,50 (2H, m) , 7,28 (1H, m) , 4,90 (1H, m) , 3,46 (2H, m) , 3,08 (1H, m), 2,38 (1H, m) , 2,15 (2H, m) , 2,00-1,80 (6H, m), 1,751,50 (5H, m) , 1,16 (4H, m) , 1,00 (1H, m) , 0,90 (5H, m) ; LC/MS (100%): m/z=450 [M+H]+ (Calc: 451).

5.10 Exemplo 10: Ensaio de Ligação de Receptor ORL-1 in vitro

Procedimentos de Ensaio de Ligação de Receptor ORL-1: Membranas das células HEK-293 recombinantes que_expressam re'Optor semelhante ao receptor opioide humano (ORL-1) (Biologia do Receptor) foram preparadas por lise de células em tampão 15 hipotôn_ico. a . frio com gelo’ (2,5mM‘ de MgCl2, 50mM de HEPES, pH de 7,4) (10mL/10cm_de- P1 aca-)—seguida~põr ~homogeneização com um moedor de tecido/almofariz de Teflon. As membranas foram coletadas por centrifugação a 30.000 x g durante 15 minutos a 4°C e pelotas suspensas novamente em tampão hipotônico a uma concentração final 20 de l-3mg/mL. Concentrações de proteina foram determinadas usando o reagente de ensaio de proteina BioRad com albúmen sérico bovino como um padrão. Aliquotas das membranas de receptor ORL-1 foram armazenadas a -80°C.

Ensaios de ligação de radioligante (triagem e 25 substituição de dose) usaram 0,lnM de [3H]-nociceptina (NEN, 87,7 Ci/mol) com 10-20μg de proteina de membrana em um volume final de 500μL de tampão de ligação (lOmM de MgCl2, ImM de EDTA, 5% de DMSO, 50mM de HEPES, pH de 7,4) . Ligação não-especifica foi determinada na presença de nociceptina não marcada de lOnM (American Peptide Company). Todas as reações foram realizadas em placas de polipropileno de 96 poços profundos durante lh a aproximadamentr 25°C. Reações de ligação foram terminadas por 5 filtração rápida em placas com filtro de 96 poços GF/C Unifilter (Packard), pré-ensopadas em 0,5% de polietilenimina (Sigma). A colheita foi realizada usando um coletor de tecido de 96 poços (Packard) , seguida por três lavagens de filtração com tampão de ligação a frio com gelo a 500μL. Placas com filtro foram 10 subsequentemente secas a 50°C durante 2-3 horas. Cinquenta pL/poço de coquetel de cintilação (BetaScint; Wallac) foram adicionados e as placas foram contadas em um Top-Çpunt_ da, Packard- - ' ‘ ' 'durante í minuto/poço. Os dados dos experimentos de triagem e substituição de dose foram analisados usando Microsoft Excel e as 15 funções _de - -ajuste * de ’ 'curva ’ em GraphPad PRISM™, v. 3.0, res p e c t i v ame n_t.e-,—ou—uma—função interna para ajuste de curva de concorrência de um local.

Dados de Ligação de Receptor ORL-1: Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos 20 terão uma Ki (nM) de aproximadamente 300 ou menos para ligação com os receptores ORL-1. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da 25 invenção terão uma K± (nM) de aproximadamente 35 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Kx (nM) de aproximadamente 20 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 15 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de 5 aproximadamente 10 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma K± (nM) de aproximadamente 4 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de 10 aproximadamente 1 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 0,4 ou menos. ___Em,outra - ’ configuração,==-os=’’Cõmpõstos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de 15 aproximadamente 0,1 ou menos - ■■ '

5.11 Exemplo 11:—Ensaio Funcional de Receptor ORL-1 In vitro

Procedimentos de Ensaio de Ligação de [35S] GTPyS 'W! no Receptor ORL-1: Membranas das células HEK-293 recombinantes 20 que expressam o receptor semelhante ao receptor opioide humano (ORL-1) (Biologia do Receptor) foram preparadas por lise de células em tampão hipotônico a frio com gelo (2,5mM de MgC12, 50mM de HEPES, pH de 7,4) (lOmL/lOcm de placa) seguida por homogeneização com um moedor de tecido/almofariz de Teflon. As 25 membranas foram coletadas por centrifugação a 30.000 x g durante 15 minutos a 4 °C e pelotas suspensas novamente em tampão hipotônico a uma concentração final de l-3mg/mL. Concentrações de proteína foram determinadas usando o reagente de ensaio de proteína BioRad com albúmen sérico bovino como um padrão. Alíquotas das membranas de receptor ORL-1 foram armazenadas a - 80°C.

Ensaios de ligação funcional foram conduzidos 5 conforme segue. A solução de membrana de ORL-1 foi preparada pela adição sequencial de concentrações finais de 0,066μg/μL de proteína de membrana de ORL-1, 10μg/mL de saponina, 3μM de GDP e 0,20nM de [35S]GTPYS ao tampão de ligação (lOOmM de NaCl, lOmM de MgCl2, 20mM de HEPES, pH de 7,4) no gelo. A solução de membrana 10 preparada (190pL/poço) foi transferida para placas de polipropileno de 96 poços rasos, contendo 10μL dê soluções de estoque 20x concentradas de agonista/nociceptina preparada_,θm _ __ __ = ,DMSP..= = = = = -A-s- = -placas 'foram incubadas durante 30 minutos a aproximadamente 25°C com agitação. Reações foram terminadas por 15 filtração rápida em _placas.com--filtro ‘de ^ 96' poços GF/B Unifilter (Packard) usando um coletor de-—tecido—de 9'6 poços ^Packard) e seguida por três lavagens de filtração com 200μL de tampão de ligação a frio com gelo (lOOmM de NaH2PO4, lOmM de Na2HPO4, pH de 7,4). Placas com filtro foram subsequentemente secas a 50°C 20 durante 2-3 horas. Cinquenta pL/poço de coquetel de cintilação (BetaScint; Wallac) foram adicionados e as placas foram contadas em um Top-Count da Packard durante 1 minuto/poço. Os dados são analisados usando as funções de ajuste de curva dose-resposta sigmoidal em GraphPad PRISM v. 3.0 ou uma função interna para 25 ajuste de curva dose-resposta não-linear, sigmoidal.

Dados Funcionais de Receptor ORL-1: EC50 de GTP de ORL-1 é a concentração de um composto fornecendo 50% da resposta máxima para o composto em um receptor ORL-1. Os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos tipicamente terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 5000 ou menos para estimular a função do receptor ORL-1. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 5 Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma EC5o de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 1000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina 10 Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 80 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da~ invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 50 ou menos. Em outra configuração, os 15 Compostos de Piperidina Ligada dp , Tipo.-Quinoxalina" "Substituidos da ' invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (.nM)—de—aproximadamente 35 õú menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 15 ou menos. Em outra 20 configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 10 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma EC5o de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 4 25 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 1 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 0.4 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 0.1 5 ou menos. Emax de GTP de ORL-1 (%) é o efeito máximo estimulado por um composto relativo ao efeito estimulado por nociceptina, um agonista de ORL-1 padrão. Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da 10 invenção terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de mais do que aproximadamente 50%. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão_ jjm _Emax , . -de =GTP“de’ ORL-1 (%) de mais do que aproximadamente 75%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 15 Quinoxalina^ SubstiXuidos—terão* um Emax' dé GTP de ORL-1 (%) de mais do que aproximadamente 85%-. Em—outra cõrTfiguração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de mais do que aproximadamente 95%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 20 Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente 100% ou maior. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente 110% ou maior. Tipicamente, um Composto de piperidina ligada do tipo 25 quinoxalina substituido da invenção que age como um agonista parcial terá um Emax de GTP de ORL-1 (%) de menos do que aproximadamente 10%. Em uma configuração, Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos agonistas parciais terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de menos do que aproximadamente 20%.

Em outra configuração, Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos agonistas parciais terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de menos do que aproximadamente 30%. Em outra 5 configuração, Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina

Substituidos agonistas parciais terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de menos do que aproximadamente 40%. Em outra configuração, Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos agonistas parciais terão um Emax de GTP de ORL-1 (%) de menos do 10 que aproximadamente 50%.

5.12 Exemplo 12: Ensaios de Ligação de Receptor Opioide Mu In vitro

Procedimentos de Ensaio de Ligação de Receptor opioide μ: Ensaios de ligação de substituição de dose de radioligante - para receptores opioide μ usaram 0,2nM de [3H]- ^_diprenpr_f_ina (-N-EN7 Boston-, Mãs~s~y, com 5-20mg de proteina de membrana/poço em um volume final de tampão de ligação a 500μL (lOmM de MgCl2, lmM de EDTA, 5% de DMSO, 50mM de HEPES, pH de 7,4) . Reações foram realizadas na ausência ou presença de 20 concentrações elevadas de naloxona não marcada. Todas as reações foram conduzidas em placas de polipropileno de 96 poços profundos durante l-2h a aproximadamentr 25°C. Reações de ligação foram terminadas por filtração rápida em placas com filtro de 96 poços GF/C Unifilter (Packard, Meriden, Conn.) pré-ensopadas em 0,5% de 25 polietilenimina usando um coletor de tecido de 96 poços (Branàel, Gaithersburg, Md. ) seguidas pela realização de três lavagens de filtração com tampão de ligação a frio com gelo a 500μL. Placas com filtro foram subsequentemente secas a 50°C durante 2-3 horas. Coquetel de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, Finlândia) foi adicionado (50μL/pogo) e as placas foram contadas usando um TopCount da Packard durante 1 minuto/poço. Os dados foram analisados usando as funções de ajuste de curva de concorrência de um local 5 em GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, Calif.) ou uma função interna para ajuste de curva de concorrência de um local. Dados de Ligação de Receptor opióide μ:

Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 3000 ou menos 10 para ligação com os receptores opióides μ. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 1000_ qu jnenos. _ ,Em= outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo

Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de - - - 15 - aproximadamente "650 õu "menos. Em outra configuração, os Compostos de—P-i-pe-r-fdrna trgada dõ Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 525 ou menos. Em outra I configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma K± (nM) de 20 aproximadamente 250 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma KL (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma Ki (nM) de 25 aproximadamente 10 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma K. (nM) de aproximadamente 1 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão uma Ki (nM) de aproximadamente 0,1 ou menos.

5.13 Exemplo 13: Ensaios Funcionais de Receptor Opióide Mu In vitro

Procedimentos de Ensaio Funcional de ReceptorOpióide μ: Ensaios funcionais com [35S]GTPYS foram conduzidos usando membranas de receptor μ recentemente descongeladas. As reações de ensaio foram preparadas pela adição sequencial dos seguintes reagentes ao tampão de ligação (lOOmM de NaCl, lOmM de 10 MgCl2, 20mM de HEPES, pH de 7,4) no gelo (concentrações finais indicadas): proteina de membrana (0,026mg/mL), saponina (lOmg/mL), GDP (3mM) e [35S]GTPYS (0,20nM; NEN) . A_ solução^ de=membrana- preparada (190pL/poço) foi transferida para placas de polipropileno de 96 poços rasos, contendo 10μL de soluções de 15 estoque 20x concentradas do agonista D7XMGO ([D-Ala2, N-metil-Fe4 Gli-ol5]-encefalina) preparada em DMSO. As placas foram incubadas durante 30 minutos a aproximadamente 25°C com agitação. Reações de ligação foram terminadas por filtração rápida em placas com filtro de 96 poços GF/B Unifilter (Packard, Meriden, Conn.) usando 20 um coletor de tecido de 96 poços (Brandel, Gaithersburg, Md.) seguidas por três lavagens de filtração com tampão de ligação a frio com gelo a 200μL (lOmM de NaH2PO4, lOmM de NaH2PO4, pH de 7,4) . Placas com filtro foram subsequentemente secas a 50°C durante 2-3 horas. Coquetel de cintilação BetaScint (Wallac, Turku, 25 Finlândia) foi adicionado (50pL/poço) e as placas foram contadas usando um Top-Count da Packard durante 1 minuto/poço. Os dados são analisados usando as funções de ajuste de curva dose-resposta sigmoidal em GraphPad PRISM v. 3.0 ou uma função interna para ajuste de curva dose-resposta não-linear, sigmoidal.

Dados Funcionais de Receptor Opióide μ: ‘ EC50 de GTP de μ é a concentração de um composto fornecendo 50% da resposta máxima para o composto em um receptor opióide μ. Os 5 Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos tipicamente terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 5000 ou menos para estimular a função do receptor opióide μ. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de μ 10 (nM) de aproximadamente 4100 ou menos. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de_aprox ima damente. 3100__ou _ _ menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP "15 ~ de“ μF (nM) de aproximadamente 2000 ou menos. Em outra c o nf~íg u r a çãó, bs Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 1000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da 20 invenção terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos da invenção terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 10 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos 25 terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 1 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de μ (nM) de aproximadamente 0,4 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma EC5O de GTP de μ (nM) de aproximadamente 0.1 ou menos. Emax de GTP de μ (%) é o efeito máximo estimulado por um composto relativo ao efeito estimulado por DAMGO, um 5 agonista de μ padrão. Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão um Emax de GTP de μ (%) de mais do que aproximadamente 10%. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de μ (%) de mais do 10 que aproximadamente 20%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de μ (%) de mais do que aproximadamente J50% .= _Em ,outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de μ (%) de mais do 15“ que aproximadamente 65%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de μ (%) de mais do que aproximadamente 75%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de μ (%) de mais do 20 que aproximadamente 88%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de μ (%) de aproximadamente 100% ou maior.

5.14 Exemplo 14: Ensaios de Ligação de Receptor opioide Kappa In vitro

Procedimentos de Ensaio de Ligação de Receptor Opioide K: Membranas das células HEK-293 recombinantes que expressam o receptor semelhante ao receptor opioide kappa humano (kappa) (clonado internamente) foram preparadas por lise de células em tampão hipotônico a frio com gelo (2,5mM de MgCl2, 50mM de HEPES, pH de 7,4) (lOmL/lOcm de placa) seguida por homogeneização com um moedor de tecido/almofariz de Teflon. As membranas foram coletadas por centrifugação a 30.000 x g durante 5 15 minutos a 4 °C e pelotas suspensas novamente em tampão hipotônico a uma concentração final de l-3mg/mL. Concentrações de proteina foram determinadas usando o reagente de ensaio de proteina BioRad com albúmen sérico bovino como um padrão. Aliquotas das membranas de receptor kappa foram armazenadas a - 10 80°C.

Ensaios de substituição de dose de radioligante usaram 0,4-0,8nM de _[3H]-U69 2593^ (NEN; 40 Ci/mol) com ,10-20μg -de proteina de membrana (receptor opioide kappa recombinante expressado em células HEK 293; prep. interna) em um volune final 15 de tampão final a 200μL (5% de DMSO, 50mM de base Trizma, pH de 7,4). A ligação não-especifica foi determinada na presença de 10μM de naloxona não marcada ou U69.593. Todas as reações foram realizadas em placas de polipropileno de 96 poços durante lh em uma temperatura de aproximadamentr 25°C. Reações de ligação foram 20 terminadas por filtração rápida em placas com filtro de 96 poços GF/C Unifilter (Packard), pré-ensopadas em 0,5% de polietilenimina (Sigma). A colheita foi realizada usando um coletor de tecido de 96 poços (Packard), seguida por cinco lavagens de filtração com tampão de ligação a frio com gelo a 200μL. Placas com filtro 25 foram subsequentemente secas a 50°C durante 1-2 horas. Cinquenta pL/poço de coquetel de cintilação (MicroScint20, Packard) foram adicionados e as placas foram contadas em um Top-Count da Packard durante 1 minuto/poço.

Dados de Ligação de Receptor Opióide K : Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 20.000 ou menos para receptores K. Em uma configuração, os Compostos de 5 Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 10.000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 5000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 10 Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 1000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma= Ki. dnM), de - aproximadamente 500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki 15 ~ (nM)- de- aproximadamente 300 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 50 20 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 20 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 15 ou menos. Em outra configuração, os 25 Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 10 ou menos.

5.15 Exemplo 15: Ensaios Funcionais de Receptor Opióide Kappa In vitro

Procedimentos de Ensaio Funcional de Receptor Opióide K: Ensaios de ligação funcional de [35S]GTPYS foram conduzidos conforme segue. A solução de membrana de receptor opióide kappa foi preparada pela adição sequencial de 5 concentrações finais de 0,026μg/μL de proteina de membrana kappa (interna), 10μg/mL de saponina, 3μM de GDP e 0,20nM de [35S]GTPyS ao tampão de ligação (lOOmM de NaCl, lOmM de MgCl2, 20mM de HEPES, pH de 7,4) no gelo. A solução de membrana preparada (190pL/poço) foi transferida para placas de polipropileno de 96 poços rasos, 10 contendo 10μL de soluções de estoque 20x concentradas de agonista preparada em DMSO. As placas foram incubadas durante 30 minutos em uma temperatura de aproximadamente 25°c com_ agitação. _ Reações = foram terminadas por filtração rápida em placas com filtro de 96 poços GF/B Unifilter (Packard) usando um coletor de tecido de 96 - = - -15*- “poços (Packard} ê seguida por três lavagens de filtração com 200μL -de—tampão-—de Xígãçãõ a~ frio com gelo (lOOmM de NaH2PO4, lOmM de Na2HPO4, pH de 7,4). Placas com filtro foram subsequentemente secas a 50°C durante 2-3 horas. Cinquenta pL/poço de coquetel de cintilação (MicroScint20, Packard) foram adicionados e as placas 20 foram contadas em um Top-Count da Packard durante 1 minuto/poço.

Dados Funcionais de Receptor Opióide K: EC50 de GTP de K é a concentração de um composto fornecendo 50% da resposta máxima para o composto em um receptor K. Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos tipicamente 25 terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 20.000 ou menos para estimular a função do receptor opióide K. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 10.000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 5000 ou menos.

Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 5 Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 2000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 1500 ou menos.

Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 10 Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 800 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo _Quijioxalina= Substituídos =terão^ uma - EC5O de GTP de K (nM) de aproximadamente 500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo ‘15 — Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aprbifímadamente 300 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 20 Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 50 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC5O de GTP de K (nM) de aproximadamente 25 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo 25 Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de K (nM) de aproximadamente 10 ou menos. Emax de GTP de K (%) é o efeito máximo estimulado por um composto relativo ao efeito estimulado por U69.593. Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão um Emax de GTP de’ K (%) de mais do que aproximadamente 10%. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax 5 de GTP de K (%) de mais do que aproximadamente 15%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de K (%) de mais do que aproximadamente 30%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax 10 de GTP de K (%) de mais do que aproximadamente 40%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de_K_(D =de_ mais ,do_ - - - que aproximadamente 45%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax - - -- 45- de- GTP* de ”k "(%’) dé mais do que aproximadamente 75%. Em outra configuração, õs Compostos de Piperidina Ligada do Tipo' Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de K (%) de mais do que aproximadamente 90%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax 20 de GTP de K (%) de aproximadamente 100% ou maior.

5.16 Exemplo 16: Ensaios de Ligação de Receptor opióide Delta In vitro

Procedimentos de Ensaio de Ligação de Receptor Opióide δ: Ensaios de substituição de dose de radioligante usaram25 0,2nM de [3H]-Naltrindol (NEN; 33,0 Ci/mol) com 10-20μg de proteina de membrana (receptor opióide delta recombinante expressado em células CHO-K1; Perkin Elmer) em um volume final de tampão de ligação a 500μL (5mM de MgCl2, 5% de DMSO, 50mM de base Trizma, pH de 7,4). A ligação não-especifica foi determinada na presença de 25μM de naloxona não marcada. Todas as reações foram realizadas em placas de polipropileno de 96 poços profundos durante lh em uma temperatura de aproximadamentr 25°C. Reações de 5 ligação foram terminadas por filtração rápida em placas com filtro de 96 poços GF/C Unifilter (Packard), pré-ensopadas em 0,5% de polietilenimina (Sigma). A colheita foi realizada usando um coletor de tecido de 96 poços (Packard), seguida por cinco lavagens de filtração com tampão de ligação a frio com gelo a 10 500μL. Placas com filtro foram subsequentemente secas a 50°C durante 1-2 horas. Cinquenta μL/pogo de coquetel de cintilação (MicroScint20, Packard) foram adicionados e as_ placas^ .foram_ , - contadas em um Top-Count da Packard durante 1 minuto/poço.

Dados de Ligação de Receptor Opioide δ: _ J5_ .Tipicamente,- as "Compbs'tos "de- Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos—terão—uma-Kí (nM) de aproximadamente 20.000 ou menos para receptores δ. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 10.000 ou menos. Em outra configuração, 20 os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 7500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 6500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina 25 Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 5000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 3000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 2500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de 5 aproximadamente 1000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 500 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 350 10 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 250 ou menos. Em outra configuração, os Çomppsjtos. , „ . , - de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma Ki (nM) de aproximadamente 100 ou menos. Em outra configuração, os _ - -- -15 - Compostos -de ‘Piperidina‘ Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão-- uma—Ki—(nMj—de _aproximãdámêhte^l 0 ou menos.

5.17 Exemplo 17: Ensaios Funcionais de Receptor Opioide Delta In vitro

Procedimentos de Ensaio Funcional de Receptor 20 Opioide δ: Ensaios de ligação funcional de [35S]GTPyS foram conduzidos conforme segue. A solução de membrana de receptor opioide delta foi preparada pela adição sequencial de concentrações finais de 0,026μg/μL de proteina de membrana delta (Perkin Elmer), 10μg/mL de saponina, 3μM de GDP e 0,20nM de 25 [35S]GTPYS ao tampão de ligação (lOOmM de NaCl, lOmM de MgC12z 20mM de HEPES, pH de 7,4) no gelo. A solução de membrana preparada (190pL/poço) foi transferida para placas de polipropileno de 96 poços rasos, contendo 10μL de soluções de estoque 20x concentradas de agonista preparada em DMSO. As placas foram incubadas durante 30 minutos em uma temperatura de aproximadamente 25°C com agitação. Reações foram terminadas por filtração rápida em placas com filtro de 96 poços GF/B Unifilter (Packard) usando um coletor 5 de tecido de 96 poços (Packard) e seguida por três lavagens de filtração com 200μL de tampão de ligação a frio com gelo (lOOmM de NaH2PO4, lOmM de Na2HPO4, pH de 7,4) . Placas com filtro foram subsequentemente secas a 50°C durante 1-2 horas. Cinquenta pL/poço de coquetel de cintilação (MicroScint20, Packard) foram 10 adicionados e as placas foram contadas em um Top-Count da Packard durante 1 minuto/poço.

Dados Funcionais de Receptor Opióide δ: EC50_ de GTP de δ é a concentração de um composto fornecendo 50% da resposta máxima para o composto em um receptor δ. Compostos de - - • - 1-5 - Piperidina Ligada “dõ Tipo Quinoxalina Substituídos tipicamente terão-uma—ECãõ de~GTP"de δ (nM) de aproximadamente 20.000 ou menos para estimular a função do receptor opióide δ. Em uma configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de 20 aproximadamente 10.000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 100 ou menos.

Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de 25 aproximadamente 1000 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 90 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 50 ou menos. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 25 ou menos. Em outra 5 configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão uma EC50 de GTP de δ (nM) de aproximadamente 10 ou menos. Emax de GTP de δ (%) é o efeito máximo estimulado por um composto relativo ao efeito estimulado por met-encefalina. 10 Tipicamente, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos da invenção terão um Emax de GTP de δ (%) de mais do que aproximadamente 10%. Em uma configuração, os _Compostos. ,de - = “ “Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de δ (%) de mais do que aproximadamente 30%. Em outra 15 configuração, - -os- * Compostos* * de ' 'Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina,_Subs.tLtu-idos—terão-urn-Emax de GTP de δ (%) de mais do que aproximadamente 50%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de δ (%) de mais do que aproximadamente 7 5%. Em outra 20 configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de δ (%) de mais do que aproximadamente 90%. Em outra configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de δ (%) de aproximadamente 100% ou maior. Em outra 25 configuração, os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos terão um Emax de GTP de δ (%) de aproximadamente 110% ou maior.

5.18 Exemplo 18: Eficácio da Ligação de Receptore Resposta à Atividade

As tabelas a seguir fornecem resultados sobre a eficácia de ligação e resposta à atividade de diversos compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituídos ao receptor 5 ORL-1 e, para certos Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos, o receptor opióide mu, o receptor opióide kappa e/ou o receptor opióide delta.

Na tabela 1, a eficácia de ligação do receptor ORL-1 foi determinada pelo procedimento no Exemplo A eficácia de ligação ao receptor opióide mu foi determinada pelo procedimento no Exemplo 12. A eficácia de ligação ao receptor opióide kappa foi determinada pelo procedimento =no= Exemplo. ,14eficácia de ligação ao receptor opióide delta foi determinada pelo procedimento no Exemplo 16.

Na tanela- 2, a resposta à a ti v idade ao receptor ORL=-1 foi determinardã peio procedimento no Exemplo 11. A resposta à atividade ao receptor opióide mu foi determinada pelo procedimento no Exemplo 13. A resposta à atividade ao receptor opióide kappa foi determinada pelo procedimento no Exemplo 15. A 20 resposta à atividade ao receptor opióide delta pode ser determinada pelo procedimento no Exemplo 17. Tabela 1: Eficácia da Ligação ao Receptor de Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituídos

Tabela 2: Resposta à Atividade de Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos

5.19 Exemplo 19. Ensaios In Vivo para Prevenção ou Tratamento de Dor

Animais de Teste:Cada experimento usou ratospesando entre 200-260g no início do experimento. Os ratos foram divididos em grupos e tinham acesso livre a alimentos e água em todos os momentos, exceto antes da administração oral de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído 5 quando os alimentos foram removidos durante 16 horas antes da dosagem. Um grupo de controle agiu como uma comparação com os ratos tratados com um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído. O grupo de controle recebeu o transportador para o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituído. O volume de transportador administrado ao grupo de controle foi o mesmo como o volume de transportador e Composto de piperidina ligada do tipo quinoxaj.ina ^substituído- - administrados ao grupo de teste.

Dor Aguda: Para avaliar as ações de um Composto de > piperidina 'ligada" do" tipo quinoxalina substituído para o tratamen-to-ou-prevençãcf-dé"dòr aguda, o teste de retirada de cauda de rato pode ser usado. Os ratos são gentilmente restridos manualmente e a cauda exposta a um feixe de calor radiante focado em um ponto de 5cm da ponta usando uma unidade de retirada de 20 cauda (Modelo 7360, comercialmente disponível a partir de Ugo Basile of Italy). As latências de retirada de cauda são definidas como o intervalo entre o início do estímulo térmico e a retirada da cauda. Os animais não respondendo dentro de 20 segundos são removidos da unidade de retirada de cauda e recebem uma latência 25 de retirada de 20 segundos. As latências de retirada de cauda são medidas imediatamente antes (pré-tratamento) e 1, 3 e 5 horas após a administração de um Composto de piperidina ligada do tipo latência(s) de retirada de cauda e a porcentagem do efeito máximo possivel (% de MPE), isto é, 20 segundos, são calculados conforme segue:

O teste de retirada de cauda de rato é descrito5 em F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation," J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79 (1941)-

Dor Inflamatória: Para avaliar as ações de um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido para _ _ . o -tratamento" ou "prévènção’ de dor inflamatória, o modelo de dor 10 inf. lamatória—adjuvante completo de Freund ("FCA") foi usado. Inflamação induzida por FCA da pata traseira do rato está associada com o desenvolvimento de hiperalgesia mecânica e térmica inflamatória e fornece prognóstico confiável da ação anti- hiperalgésica de medicamentos analgésicos clinicamente úteis (L. 15 Bartho et al., "Envolvimento de Inflamação por Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido," Naunyn- Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342: 666-670 (1990)) . A pata traseira esquerda de cada animal recebeu uma injeção intraplantar de 50μL de 50% de FCA. 24 horas após a injeção, o 20 animal foi avaliado com relação a estímulos mecânicos nocivos pela determinação de PWT, ou estimulos térmicos nocivos pela determinação de PWL, conforme descrito abaixo. Os ratos receberam, então, uma única injeção de 0,1, 0,3, 1, 3, 10 ou 30mg/kg de um composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido; 30mg/kg de um controle selecionado de Celebrex, indometacina ou naproxeno; ou transportador. As respostas a 5 estimulos mecânicos nocivos foram, então, determinadas 1, 3, 5 e 24 horas após a administração. A queda percentual de hiperalgesia para cada animal foi definida como:

Avaliações "das ações dos compostos de piperidina ligada do feipo quincrxãrfhá substituidos que foram testados 10 revelaram que esses compostos foram eficazes, por exemplo, Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos reduziram significativamente hiperalgesia térmica induzida por FCA, com valores de ED50 de aproximadamente 0,lmg/kg a aproximadamente 20mg/kg e valores máximos de queda percentual de 15 aproximadamente 20% a aproximadamente 100%. Por exemplo, para o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 362, o valor de ED50 de queda da hiperalgesia térmica foi de 0,8mg/kg em 1 hora após a administração, l,5mg/kg em 3 horas após a administração e 3,0mgkg em 5 horas após a administração do 20 Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 362. Adicionalmente, a queda percentual da hiperalgesia térmica após administração de uma dose de 3mg/kg foi de 86% em 1 hora após a administração, 51% em 3 horas após a administração e 27% em 5 horas após a administração do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 362. E, para o Composto de piperidina 5 ligada do tipo quinoxalina substituido 361, mediante a administração de uma dose de 5mg/kg, a queda percentual da hiperalgesia térmica foi de 36% de queda em 1 hora após a administração, 90% de queda em 3 horas após a administração e 70% de queda em 5 horas após à administração do Composto de piperidina 10 ligada do tipo quinoxalina substituido 361. E, para o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 358, mediante a administração de uma dose de 5mg/kg, a queda _ percentualda - -= = = = = = diipeYãrgesia térmica foi de 34% de queda em 1 hora após a administração, 46% de queda em 3 horas após a administração e 79% 15 de queda_em 5.horas após- a administração do Composto de piperidina ligada do tipp_jqu.inoxa-Ün-a—substituido 358.

Os Compostos de Piperidina Ligada do Tipo Quinoxalina Substituidos 358, 361 e 362 também reduziram surpreendente e desejavelmente efeitos colaterais comportamentais 20 anormais, como sedação reduzida, hiperatividade e/ou hipoatividade. Adicional e supreendentemente, o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 362 reduziu os efeitos colaterais cardiovasculares. Esses efeitos colaterais foram determinados usando métodos conhecidos: um ensaio de hERG 25 in vitro (gene humano eter-a-go-go) conforme divulgado em Z. Zhou et al., "Propriedades dos Canais de HERG Estavelmente Expressadas em Células HEK 293 Estudadas em Temperatura Fisiológica", Biophysical J. 74 : 230-241 (1998); e APD (duração potencial da ação) em fibras de Purkinje de cobaia conforme divulgado em J. A. Hey, "O Modelo de Cobaia para Avaliação de Proclividades Cardiotóxicas de Anti-histaminas de Segunda Geração," Arzneimittelforschung 46(8) : 834-837 (1996) .

Dor Neuropática: Para avaliar as ações de umComposto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido para o tratamento ou prevenção de dor neuropática, modelo de Seltzer ou o modelo de Chung pode ser usado.

No modelo de Seltzer, o modelo de ligação de 10 nervo ciático parcial de dor neuropática foi usado para produzir hiperalgesia neuropática nos ratos (Z. Seltzer et al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced jn Rats,by Partial" "Sciatic Nerve Injury," Pain 43: 205-218 (1990)). A ligação parcial do nervo ciático esquerdo foi realizada sob 15 anestesia _ por » inalação * de ‘ is’oflurano/Ò2. Após indução de anestesia, a coxa esquerda—do—rato fõí depilada e o nervo ciático exposto no nivel alto da coxa através de uma pequena incisão e foi cuidadosamente limpo dos tecidos conectivos circundantes em um local próximo ao trocânter de forma distai ao ponto no qual o 20 nervo semitendinoso do biceps posterior se ramifica do nervo ciático comum. Uma sutura de sede 7-0 foi inserida no nervo com uma mini-agulha de corte reverso, curvada de 3/8 e firmemente ligada de maneira que 1/3 a dorsal da espessura do nervo foi suspensa dentro da ligadura. A ferida foi fechada com uma sutura 25 muscular única (4-0 náilon (Vicryl) e cola de tecido vetbond. Após a cirurgia, a área da ferida foi empoeirada com pó antibiótico. Ratos tratados de forma simulada foram submetidos a um procedimento cirúrgico idêntico exceto que o nervo ciático não foi manupulado. Após a cirurgia, os animais foram pesados e colocados em uma almofada quente até terem se recuperado da anestesia. Os animais foram, então, retornados a suas gaiolas até o teste comportamental iniciar. Os animais foram avaliados com 5 relação à resposta a estimulos mecânicos nocivos pela determinação de PWT, conforme descrito abaixo, antes da cirurgia (avaliação basal) , então, imediatamente antes e 1, 3 e 5 horas após a administração para pata traseira do animal. A queda percentual de hiperalgesia neuropática foi definida como:

Avaliações "das ações dos cõmpõstos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituidos que foram testados revelaram que esses compostos foram eficazes, por exemplo, os compostos de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituidos reduziram significativamente hiperalgesia mecânica induzida por 15 ferimento de nervo, com valores de ED50 de aproximadamente 0.3 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg e valores de queda percentual máxima de aproximadamente 20% a aproximadamente 70%. Por exemplo, para o Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 362, a queda percentual de hiperalgesia mecânica após 20 administração de 3mg/kg foi de 60% em 1 e 3 horas após a administração, 50% em 5 horas e 40% em 7 horas. E, para o composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 405, mediante a administração de uma dose de 3mg/kg, a queda percentual de hiperalgesia mecânica foi de 70% em 1, 3 e 5 horas após a administração do Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido 405. 5 O modelo de Chung podem também ser usado para avaliar hiperalgesia neuropática. No modelo de Chung, o modelo de ligação do nervo espinhal de dor neuropática é usado para produzir hiperalgesia mecânica, hiperalgesia térmica e alodinia tátil nos ratos. A cirurgia é realizada sob anestesia por inalação de 10 isoflurano/02. Após indução de anestesia, uma incisão de 3cm é feita e os músculos paraespinhais esquerdos são separados do processo espinhoso nos niveis L4-S2. O processo transverso de.L^é = _ cuidadosamente ’ removido com um par de pequenas porções grossas para identificar visualmente os nervos espinhais L4-L6. 0(s) 15 nervo (s) espinhal (isj . . L5- - -(ou - -Li ‘ ‘e * Lg)’ é(são) isolado (s) e firmemente ligado (s) com JLLo—de—seda-; ümã hemostasia completa é confirmada e a ferida é suturada usando suturas não-absorviveis, como suturas de náilon ou grampos de aço inoxidável. Ratos tratados de forma simulada foram submetidos a um procedimento 20 cirúrgico idêntico exceto que o(s) nervo(s) espinhal(is) não foi (ram) manupulado (s) . Após a cirurgia, os animais foram pesados, receberam uma injeção subcutânea (s.c.) de salina ou lactate de ringers, a área da ferida é empoeirada com pó antibiótico e eles são mantidos em uma almofada quente até eles se 25 recuperarem da anestesia. Os animais foram, então, retornados a suas gaiolas até o teste comportamental iniciar. Os animais foram avaliados com relação à resposta a estimulos mecânicos nocivos pela determinação de PWT, conforme descrito abaixo, antes da cirurgia (avaliação basal), então, imediatamente antes e 1, 3 e 5 horas após receberem um Composto de piperidina ligada do tipo quinoxalina substituido para pata traseira esquerda do animal. O animal podem também ser avaliado com relação à resposta a 5 estimulos térmicos nocivos ou para alodinia tátil, conforme descrito abaixo. O modelo de Chung de dor neuropática é descrito em S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat," Pain A 50(3): 355-363 (1992). 10 Resposta a Estímulos Mecânicos como uma Avaliação de Hiperalgesia Mecânica: O ensaio de pressão de pata foi usado para avaliar a hiperalgesia mecânica. Para esse ensaio, limiares = •==--= = = de~ retirada' de pata traseira (PWT) a um estímulo mecânico nocivo foram determinados usando um analgesímetro (Modelo 7200, 15 comerciaj-mente . disponível - de- tgo* ‘Basile ’ õf’ ’Italy) conforme descrito em C. Stein., "Unilate-ra-l—Inf-tammatíoh df ~ the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds," Pharmacol. Biochem. and Behavior 31: 451-455 (1988) . O peso máximo que poderia ser 20 aplicado à pata traseira foi estabelecido em 250g e o endpoint considerado foi a retirada completa da pata. O PWT foi determinado uma vez para cada rato em cada momento e apenas a pata afetada (ipsilateral) foi testada ou ambas as patas ipsilateral e contralateral (não ferida) foram testadas. 25 Resposta a Estímulos Térmicos como uma Avaliação de Hiperalgesia Térmica: O teste plantar pode ser usado para avaliar a hiperalgesia térmica. Para esse teste, latências de retirada da pata traseira (PWL) a um estímulo térmico nocivo foram determinadas usando um aparato de teste plantar (comercialmente disponível de ügo Basile of Italy) seguindo a técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1) : 77-88 5 (1988) . 0 tempo de exposição máximo foi estabelecido em 32 segundos para evitar dano tecidual e qualquer retirada de pata direcionada da fonte de calor foi usada como o endpoint. Três latências foram ► determinadas em cada momento e suas médias foram calculadas. Apenas a pata afetada (ipsilateral) foi testada ou ambas as patas ipsilateral e 10 contralateral (não-ferida) foram testadas. Avaliação de Alodinia Tátil: Para avaliar a alodinia tátil, os ratos foram colocados em compartimentos Plexiglas limpos com um assoalho em malha de arame e deixados para se habiturem durante um periodo de, no minimo, 15 minutos. Após a — - 15- habituação, “ uma “séria- de “monofilamentos de von Frey são apresentados-à -super frc±e“ pTantãr“dõ~pe—esquerdo [operado) de cada rato. A série de monof ilamentos de von Frey consiste de seis monofilamentos de diâmetro crescente, com a fibra com diâmetro menor apresentada primeiramente. Cinco estudos são conduzidos com 20 cada filamento com cada estudo separado por aproximadamente 2 minutos. Cada apresentação dura um periodo de 4-8 segundos ou até um comportamento de retirada nociceptiva for observado. Hesitação, retirada da pata ou lambina da pata são consideradas respostas comportamentais nociceptivas.

A invenção não deve ser limitada no escopo pelas configurações especificas divulgadas nos exemplos que são propostos como ilustrações de alguns aspectos da invenção e quaisquer configurações que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da presente invenção. Na verdade, várias modificações da invenção além daquelas mostradas e descritas no presente se tornarão aparentes aos peritos e são propostas para se enquadrarem no escopo das reivindicações anexadas.

Diversas referências foram citadas, as divulgações completas das quais são incorporadas no presente para referência para todos os fins.

Claims

1. “COMPOSTOS DE PIPERIDINA LIGADA DO TIPO QUINOXALINA SUBSTITUÍDOS E OS USOS DESTES”, caracterizado por compreender um composto de Fórmula (I'):

ou um derivado farmaceuticamente aceitável destes em que: cada R2 é independentemente selecionado de -halo; a é um inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; b é um inteiro selecionado de 0 ou 1; cada R5 é independentemente selecionado de -H, - OH, -(C1-C3)alquila, -C(halo)3, ou -halo; R1 é -(C9-C14)cicloalquila ou -(C9- C14)bicicloalquila, cada um dos quais é substituído por 1, 2 ou 3 grupos R3 independentemente selecionados; cada R3 é independentemente selecionado de -(C1- C4)alquila, -(C2-C6)alquenila, -(C2-C6)alquinila, ou -(C3- C6)cicloalquila, e em que o derivado farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em sal farmaceuticamente aceitável, radiomarcado, enantiômero, mistura racêmica e tautômero.

2. Composto, caracterizado pela Fórmula (I):

ou um derivado farmaceuticamente aceitável destes em que: cada R2 é independentemente selecionado de -halo; a é um inteiro selecionado de 0, 1 ou 2; b é um inteiro selecionado de 0 ou 1; cada R5 é independentemente selecionado de -H, - OH, -(C1-C3)alquila, -C(halo)3, ou -halo; R1 é -(C9-C14)cicloalquila ou -(C9- C14)bicicloalquila; e cada halo é independentemente selecionado de -F, -Cl, -Br ou -I, e em que o derivado farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em sal farmaceuticamente aceitável,radiomarcado,enantiômero, mistura racêmica e tautômero, com a condição de que o composto não seja:

3. Composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo R5 ser independentemente selecionado de - H, -(C1-C3)alquila, -C(halo)3, ou -halo.

4. Composto, de acordoc com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado por cada R5 ser independentemente selecionado de -H, -CH3, -CF3, ou -F, e preferivelmente cada R5 é -H.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo a ser um inteiro selecionado de 0 ou 1 e preferivelmente ser 0.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por ser um composto de de fórmula (II):

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste,e e em que o derivado farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em sal farmaceuticamente aceitável, radiomarcado, enantiômero, mistura racêmica e tautômero.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo R2 ser -F.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pela porção de ácido 3-oxo- 3,4-diidroquinoxalina-2-carboxílico do composto estar na conformação endo ou exo com relação à ligação da piperidina ligada e preferivelmente está na conformação endo.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo R1 ser -(C9- C12)cicloalquila ou -(C9-C12)bicicloalquila, e em que preferivelmente:(i) R1 é -(C9-C12)bicicloalquila, ou (ii) R1 é -indanila, -1,2,3,4-tetrahidronaftalenila, -5,6,7,8- tetrahidronaftalenila, -perhidro naftalenila,biciclo[3.3.1]nonila, biciclo[4.2.1]nonila, biciclo[3.3.2]decila, biciclo[4.2.2]decila, biciclo[4.3.1]decila,biciclo[3.3.3]undecila,biciclo[4.3.2]undecila ou biciclo[4.3.3]dodecila, ou -(iii) R1 é cicloundecila.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo R ser biciclo[3.3.1]nonila e preferivelmente R1 ser 2- biciclo[3.3.1]nonila ou 3-biciclo[3.3.1]nonila.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo R1 estar na conformação endo ou exo com relação à ligação da piperidina ligada e preferivelmente estar na conformação exo.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2 a 11, caracterizado pelo R1 é:

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 ou 11, caracterizado por compreender um composto de fórmula (I') há 1, 2 ou 3 grupos R3 e cada grupo R3 ser independentemente selecionado de (i) -(C1-C4)alquila, -(C2- C6)alquenila e -(C2-C6)alquinila, ou (ii) -(C1-C4)alquila e -(C3- C6)cicloalquila.

14. Composto, de acordo com de qualquer uma das reivindicações 1, 3-11 ou 13, caracterizado pelo composto de fórmula (I') cada grupo R3 é metila.

15. O composto de qualquer uma das reivindicações 1, 3-11 ou 13-14, caracterizado pelo composto de fórmula (I') um grupo R3 está presente.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 a 11, 13, 14, em que em um composto de fórmula (I') há um grupo R3 que é -(C1-C4)alquila, -(C2-C6)alquenila e - (C2-C6)alquinila, ou (ii) -(C1-C4)alquila ou -(C3-C6)cicloalquila.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 a 11, 13,14 ou 16, caracterizado pelo composto de fórmula (I') compreender um grupo onde R3 é: (1) -metila, -etila, -n-propila, -iso-propila, - n-butila, -sec-butila, -iso-butila, ou -terc-butila, ou (ii) -metila, -etila, -iso-propila, -iso-butila, ou -terc-butila; e preferivelmente em que R3 é etila ou metila.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo composto de fórmula (I') onde o átomo de carbono do grupo R1 que está anexado ao átomo de nitrogênio da piperidina ligada não é substituído por um grupo R3.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3-11, 13-17, reivindicação 18 opções (i), (ii) e opção R3 sendo metil ou reivindicação 19, caracterizado pelo composto de fórmula (I') R1 e R3 juntos serem:

mais preferivelmente:

e mais preferivelmente:

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela fórmula:

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste, em que o derivado farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em sal farmaceuticamente aceitável, radiomarcado, enantiômero, mistura racêmica e tautômero.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela fórmula:

ou um derivado farmaceuticamente aceitável deste, em que o derivado farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em sal farmaceuticamente aceitável, radiomarcado, enantiômero, mistura racêmica e tautômero.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo derivado farmaceuticamente aceitável ser um sal farmaceuticamente aceitável e preferivelmente ser um sal de ácido p-toluenosulfônico de sulfato ou um sal de ácido fosfórico e preferivelmente ser um sal de ácido p-toluenosulfônico.

23. Composição, caracterizado por compreender uma quantidade eficaz do composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

24. Método in-vitro de modulação da função do receptor ORL-1 em uma célula, caracterizado por compreender o contato de uma célula capaz de expressar o receptor ORL-1 com uma quantidade eficaz do composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que o derivado farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em sal farmaceuticamente aceitável, radiomarcado, enantiômero, mistura racêmica e tautômero.

25. Método in-vitro, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo composto ou o derivado farmaceuticamente aceitável do composto age como um aonista do receptor ORL-1, como um agonista parcial do receptor ORL-1 ou como um antagonista do receptor ORL-1, em que o derivado farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste em sal farmaceuticamente aceitável, radiomarcado, enantiômero, mistura racêmica e tautômero.

26. Kit, caracterizado por compreender um recipiente contendo uma quantidade eficaz do composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 22.

27. Método de preparação de uma composição, caracterizado por compreender a etapa de mistura de um composto ou um derivado farmaceuticamente aceitável do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

28. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento útil para tratar dor, um distúrbio de memória, obesidade, constipação, depressão, demência, Parkinsonismo, ansiedade, tosse, diarreia, pressão arterial alta, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinência urinária ou abuso de medicamento.

29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado para uso no tratamento de dor, distúrbio de memória, obesidade, constipação, depressão, demência, Parkinsonismo, ansiedade, tosse, diarreia, hipertensão, epilepsia, anorexia / caquexia, incontinência urinária ou abuso de drogas.