ES2920605T3 - Intermedios de piperidina - Google Patents

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ES2920605T3 ES19160618T ES19160618T ES2920605T3 ES 2920605 T3 ES2920605 T3 ES 2920605T3 ES 19160618 T ES19160618 T ES 19160618T ES 19160618 T ES19160618 T ES 19160618T ES 2920605 T3 ES2920605 T3 ES 2920605T3
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Akira Matsumura
Bin Shao
Yoshiyuki Taoda
Naoki Tsuno
John W F Whitehead
Jiangchao Yao
Kouki Fuchino
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Abstract

La invención se relaciona con los intermedios A3 y A4 para hacer compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituidos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Intermedios de piperidina
1. Campo de la invención
La invención se refiere a compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida y a un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para su uso en métodos para tratar o prevenir una afección, tal como dolor, que comprenden administrar a un animal que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida.
2. Antecedentes de la invención
El dolor crónico es uno de los principales factores que contribuyen a la discapacidad y es la causa de mucho sufrimiento. El tratamiento exitoso del dolor intenso y crónico es un objetivo principal del médico, siendo los analgésicos opioides los fármacos preferidos para hacerlo.
Hasta hace poco, había evidencia de tres clases principales de receptores opioides en el sistema nervioso central (SNC), teniendo cada una de esas clases receptores subtipo. Estas clases de receptores se conocen como |j, k y 5. Como los opiáceos tienen una gran afinidad por estos receptores aunque no son endógenos para el organismo, se siguió investigando para identificar y aislar los ligandos endógenos para estos receptores. Estos ligandos se identificaron como endorfinas, dinorfinas y encefalinas, respectivamente.
La experimentación reciente ha llevado a la identificación de un ADNc que codifica un receptor de tipo receptor opioide (ORL-1) con un alto grado de homología con las clases de receptores conocidas. El receptor ORL-1 se clasificó como un receptor opioide basándose únicamente en motivos estructurales, ya que el receptor no presentaba homología farmacológica. Inicialmente se demostró que los ligandos no selectivos que tenían una alta afinidad por los receptores j , k y 5 tenían una baja afinidad por el receptor ORL-1. Esta característica, junto con el hecho de que aún no se había descubierto un ligando endógeno, dio lugar al término "receptor huérfano".
La investigación posterior dio lugar al aislamiento y a la estructura del ligando endógeno del receptor ORL-1 (es decir, nociceptina; también conocida como orfanina FQ (OFQ)). Este ligando es un péptido de diecisiete aminoácidos estructuralmente similar a los miembros de la familia de péptidos opioides.
El descubrimiento del receptor ORL-1 presenta una oportunidad en el descubrimiento de fármacos para nuevos compuestos que pueden administrarse para el manejo del dolor u otros síndromes modulados por este receptor.
La publicación internacional PCT N.° WO 99/46260 A1 describe derivados de quinoxalinona como inhibidores de la proteína cinasa C.
La publicación internacional PCT N.° WO 99/50254 A1 describe derivados de quinoxalinona como inhibidores de la serina proteasa.
La publicación internacional PCT N.° WO 00/08013 A2 describe compuestos de piperidil benzoimidazol como agonistas del receptor ORL1.
La publicación internacional PCT N.° WO 01/90102 A2 describe 6-heterociclil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalinas para su uso como herbicidas.
La publicación internacional PCT N.° WO 2005/028451 A1 describe derivados de tetrahidroquinoxalina para su uso como agonistas del receptor de acetilcolina M2.
La publicación internacional PCT N.° WO 2003/062234 A1 describe derivados de quinoxalina para su uso en el tratamiento de enfermedades en las que participa la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP).
La publicación de la solicitud de patente de EE.UU. N.° US 2005/0256000 de Schaper et al. describe derivados de quinoxalin-2-ona para su uso como protectores para plantas.
La publicación internacional PCT N.° WO 2006/087162 A1 se refiere al uso de derivados de piperidina para el control de plagas, incluyendo artrópodos y helmintos, y un método para el control de plagas.
La publicación internacional PCT N.° WO 2007/053435 A1 describe derivados de tropano 3-monosustituidos como ligandos de receptores de nocicepción útiles en el tratamiento de la tos, dolor, ansiedad, asma, alcoholismo, depresión, incontinencia urinaria o vejiga hiperactiva, así como composiciones farmacéuticas de los mismos.
Willand et al., describen la síntesis de derivados de nortropinona N-sustituidos obtenidos a partir de tropinona mediante una inversión de la reactividad de tropinona, que produce yoduro de 8,8-dimetil-3-oxo-8-azoniabicido[3.2.1]octano (Willand et al., "Efficient, two-step synthesis of W-substituted nortropinone derivatives", Tetrahedron Letters, vol. 48, n.° 29, 16 de julio de 2007, páginas 5007-5011).
Jie Cheng et al., se refieren a la preparación de derivados de tropano restringidos conformacionalmente empleando una reacción de a-arilación intramolecular catalizada con paladio para generar los compuestos tricíclicos (Jie Cheng et al., "Stereoselective synthesis of conformationally constrained tropane analogues: 6-Chloro-2,5-diazatetracyclo[8.5.0.0 2,13 .0 4,9]pentadeca-4,6,8-triene-11-one and 6-chloro-2,7-diazatetracyclo-[8.5.0.0 2,13 .0 4,9]pentadeca-4,6,8-triene-11-one", Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 41, n.° 4, 1 de julio de 2004, páginas 569-574).
3. Sumario de la invención
Un objeto de la invención es proporcionar nuevos compuestos que muestran afinidad por el receptor ORL-1.
En ciertas realizaciones de la invención, estos nuevos compuestos muestran actividad agonista en el receptor ORL-1. En ciertas realizaciones de la invención, estos nuevos compuestos muestran actividad agonista parcial en el receptor ORL-1.
En ciertas otras realizaciones de la invención, estos nuevos compuestos muestran actividad antagonista en el receptor ORL-1.
En ciertas realizaciones de la invención, estos nuevos compuestos muestran afinidad por el receptor ORL-1 y también por uno o más de los receptores |j, k o 5. En una realización particular, un nuevo compuesto de la invención muestra afinidad tanto por el receptor ORL-1 como por el receptor j . En otra realización, un nuevo compuesto de la invención actúa como agonista del receptor ORL-1 y como agonista del receptor j . En otra realización, un nuevo compuesto de la invención actúa como agonista parcial del receptor ORL-1 y como agonista del receptor j . En otra realización, un nuevo compuesto de la invención actúa como agonista parcial del receptor ORL-1 y como antagonista del receptor j . En otra realización, un nuevo compuesto de la invención actúa como antagonista del receptor ORL-1 y como agonista del receptor j .
Ciertos nuevos compuestos de la invención pueden usarse para tratar a un animal que padece dolor crónico o agudo. Otro objeto adicional de la invención es proporcionar métodos para tratar el dolor crónico o agudo en un animal mediante la administración de uno o más compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención a un animal que necesita dicho tratamiento. En ciertas realizaciones, estos nuevos compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tratan eficazmente el dolor crónico o agudo en el animal, produciendo al mismo tiempo menos efectos secundarios o reduciéndolos en comparación con los compuestos disponibles anteriormente.
La invención incluye compuestos de la siguiente fórmula:
Figure imgf000003_0001
A y B se seleccionan independientemente entre:
(c) A-B pueden formar juntos un puente (C2-C6), que está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo (C1-C4), -halo y -C(halo)3, y conteniendo opcionalmente dicho puente -HC=CH- o -O- dentro del puente (C2-C6); o
(d) A-B pueden formar juntos un puente -CH2-N(Ra)-CH2-, un
puente
Figure imgf000004_0002
o un puente
Figure imgf000004_0001
Ra se selecciona entre -H, -alquilo (Ci -Ca), -cicloalquilo (C3-C7), -CH2-C(=O)-Rc, -(CH2)-C(=O)-ORc, -(CH2)-C(=O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2, Rc o -(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc;
Rb se selecciona entre:
(a) -H, -alquilo (Ci -Ca), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -N(Rc)2, -N(Rc)-cicloalquilo (C3-C7) o -N(Rc)-heterociclo (de 3 a 7 miembros); o
(b) -fenilo, -naftalenilo o -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente; o
(c) -N(Rc)-fenilo, -N(Rc)-naftalenilo, -N(Rc)-arilo (C14) o -N(Rc)-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
Z es -[alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con R1]h-, en donde h es 0;
cada R1 se selecciona independientemente entre:
(b) -bicicloalquilo (Ca-C14), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o
(c)
Figure imgf000004_0003
cada Ra se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-Ca) o -cicloalquilo (C3-C7), o dos grupos Ra unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros, en donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, y en donde uno de los átomos de carbono del anillo de 5 a 8 miembros está opcionalmente reemplazado por O, S o N(T3);
cada R7 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-Ca), -alquinilo (C2-Ca), -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)R12, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)N(Ti)(T2), -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(T1)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9 o -S(=O)2R9;
cada R8 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-Ca), -alquinilo (C2-Ca), -heteroarilo (de 5 o a miembros), -fenilo, -alquil (C1-Ca)COoR9, -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, =O, =S, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -NRgalquil (C1-Ca)COOR9, -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)R12, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)N(T1)(T2), -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)-C(=O)OR9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(T1)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9 o -S(=O)2R9;
cada R9 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-Ca), -alquenilo (C2-Ca), -alquinilo (C2-Ca), -alcoxi (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquenilo (C5-C8), -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a 6 miembros), -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo);
R11 se selecciona entre -H, -CN, -C(=O)ORg o -C(=O)N(R6)2 o R11 es -alquilo (C1-C4) que está sin sustituir o sustituido con -OH, -alcoxi (C1-C4), -N(R6)2, -C(=o )o R9 o -C(=O)N(R6)2;
cada R12 se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11;
cada uno de e y f es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1,2, 3, 4 o 5 con la condición de que 2 < (e f) < 5;
cada uno de j y k es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1,2, 3 o 4 con la condición de que 1 < (j k) < 4;
cada p es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1,2, 3 o 4;
cada T1, T2 y T3 es independientemente -H o -alquilo (C1-C10) que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el que cualquier átomo de carbono del -alquilo (C1-C10), excepto el átomo de carbono unido directamente al átomo al que está unido T1, T2 o T3, está reemplazado independientemente por O, S o N(R6), o T1 y T2 pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al que están unidos T1 y T2, estando dicho anillo de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros está independientemente reemplazado por O, S o N(R6);
cada halo se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br o -I.
Un compuesto de acuerdo con la fórmula de la invención (un "compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida") es útil, por ejemplo, como un analgésico, antiinflamatorio, diurético, agente anestésico, agente neuroprotector, antihipertensivo, un agente ansiolítico, un agente para el control del apetito, regulador auditivo, antitusivo, antiasmático, modulador de la actividad locomotora, modulador del aprendizaje y la memoria, regulador de la liberación de neurotransmisores, regulador de la liberación de hormonas, modulador de la función renal, antidepresivo, agente para tratar la pérdida de memoria debida a enfermedad de Alzheimer y/u otras demencias, antiepiléptico, anticonvulsivo, agente para tratar la abstinencia de alcohol, agente para tratar la abstinencia de la(s) droga(s) de adicción, agente para controlar el equilibrio hídrico, agente para controlar la excreción de sodio y/o agente para controlar trastorno(s) de la presión sanguínea arterial.
Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida es útil para tratar y/o prevenir el dolor, ansiedad, tos, diarrea, hipertensión, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria, drogadicción, un trastorno de memoria, obesidad, estreñimiento, depresión, demencia o parkinsonismo (siendo cada uno de ellos una "afección") en un animal.
La invención también se refiere a composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para tratar o prevenir una afección en un animal.
La invención también se refiere a un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para su uso en métodos para tratar una afección, que comprenden administrar a un animal que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida.
La invención también se refiere a un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para su uso en métodos para prevenir una afección, que comprenden administrar a un animal que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, por ejemplo, la fórmula de la invención, para la fabricación de un medicamento útil para tratar una afección.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, por ejemplo, la fórmula de la invención, para la fabricación de un medicamento útil para prevenir una afección.
La invención también se refiere además a un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para su uso en métodos para inhibir la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprenden poner en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad inhibidora de la función del receptor ORL-1 de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida.
La invención también se refiere además a un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para su uso en métodos para activar la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprenden poner en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad activadora de la función del receptor ORL-1 de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida.
La invención también se refiere además a métodos para preparar una composición, que comprenden la etapa de mezclar un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere además a un kit que comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida.
La invención también proporciona nuevos intermedios para su uso en la fabricación de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida.
La invención puede entenderse más completamente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada y a los ejemplos ilustrativos, que pretenden ilustrar realizaciones no limitantes de la invención. Otros objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la misma.
4. Descripción detallada de la invención
La invención incluye un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula:
Figure imgf000006_0001
A y B se seleccionan independientemente entre:
c) A-B pueden formar juntos un puente (C2-C6), que está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo (C1-C4), -halo y -C(halo)3, y conteniendo opcionalmente dicho puente -HC=CH- o -O- dentro del puente (C2-C6); o
(d) A-B pueden formar juntos un puente -CH2-N(Ra)-CH2-, un
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0002
puente o un puente
Ra se selecciona entre -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -CH2-C(O)-Rc, -(CH2)-C(O)-ORc, -(CH2)-C(O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2, Rc o -(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc;
Rb se selecciona entre:
(a) -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -N(Rc)2 , -N(Rc)-cicloalquilo (C3-C7) o -N(Rc)-heterociclo (de 3 a 7 miembros); o
(b) -fenilo, -naftalenilo o -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7; o
(c) -N(Rc)-fenilo, -N(Rc)-naftalenilo, -N(Rc)-arilo (C14) o -N(Rc)-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7;
cada Rc se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
Z es -[alquil (C1-C10)]h-, en donde h es 0;
R1 se selecciona entre:
(b) -bicicloalquilo (C6-C14), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con un grupo R8 , o
(c)
Figure imgf000007_0001
cada R6 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-C6) o -cicloalquilo (C3-C7), o dos grupos R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros, incluyendo el número de átomos en el anillo el átomo de nitrógeno, en el que uno de los átomos de carbono en el anillo está opcionalmente reemplazado por O, S o N(T3);
cada R7 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(O)R12, -N(R9)S(O)2R12, -N(R9)C(O)R12, -N(R9)C(O)N(T1)(T2), -N(R9)C(O)OR12, -C(O)R9, -C(O)N(Ti)(T2), -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)N(T1)(T2), -OC(O)OR9, -S(O)R9 o -S(O)2R9;
cada R8 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, =O, =S, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(O)R12, -N(R9)S(O)2R12, -N(R9)C(O)R12, -N(R9)C(O)N(T1)(T2), -N(R9)C(O)OR12, -C(O)R9, -C(O)N(Ti)(T2), -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)N(T1)(T2), -OC(O)OR9, -S(O)R9 o -S(O)2R9;
cada R9 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquenilo (C5-C8), -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a 6 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo);
R11 se selecciona entre -H, -C(O)OR9 o -C(O)N(R6)2 o -alquilo (C1-C4) que está sin sustituir o sustituido con -OH, -alcoxi (C1-C4), -N(R6)2, -C(O)OR9 o -C(O)N(R6)2;
cada R12 se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
m es un número entero de 1 a 7;
e y f son independientemente un número entero de 0 a 5 con la condición de que 2 < (e f) < 5;
j y k son independientemente un número entero de 0 a 4 con la condición de que 1 < (j k) < 4;
cada p es independientemente 0 o 1;
cada T1, T2 y T3 es independientemente -H o -alquilo (C1-C10) que está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 y, opcionalmente, en el que cualquier átomo de carbono del -alquilo (C1-C10), excepto el átomo de carbono unido directamente al átomo al que está unido T1, T2 o T3, está reemplazado independientemente por O, S o N(R6), o T1 y T2 juntos pueden formar un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al que están unidos T1 y T2, estando dicho anillo de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros está independientemente reemplazado por O, S o N(R6);
cada halo se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br o -I.
La invención incluye compuestos de acuerdo con la siguiente fórmula:
Figure imgf000008_0001
cada R2 se selecciona independientemente entre:
(a) -halo, -CN, -NO2, -OT3, -C(=O)Ta, -C(=O)OTa, -C(=O)N(T1)(T2), -S(=O)3H, -S(=O)T3, -S(=O)2Ta, -S(=O)2N(T1)(T2), -N(Ti )(T2), -N(T3)C(=O)T3 , -N(T3)C(=O)N(Ti )(T2), -N(T3)S(=O)2T3 o -N(T3)S(=O)2N(Ti )(T2); o (b) -alquilo (Ci -Ca), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -alcoxi (Ci -Ca), -cicloalquilo (C3-C7), -bicicloalquilo (C6-C14), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 5 o 6 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o
(c) -fenilo, -naftalenilo, -arilo (C14) o -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente;
a es un número entero seleccionado entre 0, 1 o 2;
A y B se seleccionan independientemente entre:
(c) A-B pueden formar juntos un puente (C2-C6), que está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo (C1-C4), -halo y -C(halo)3, y conteniendo opcionalmente dicho puente -HC=CH- o -O- dentro del puente (C2-C6); o
(d) A-B pueden formar juntos un puente -CH2-N(Ra)-CH2-, un
Rb
Rb
o = s ^ = o
c ^ o
% CH2— N— CH2— § %— CH2— N— CH2— \
puente o un puente
Ra se selecciona entre -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -CH2-C(=O)-Rc, -(CH2)-C(=O)-ORc, -(CH2)-C(=O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2, Rc o -(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc;
Rb se selecciona entre:
(a) -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -N(Rc)2, -N(Rc)-cicloalquilo (C3-C7) o -N(Rc)-heterociclo (de 3 a 7 miembros); o
(b) -fenilo, -naftalenilo o -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente; o
(c) -N(Rc)-fenilo, -N(Rc)-naftalenilo, -N(Rc)-arilo (C14) o -N(Rc)-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
Z es -[alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con R1]h-, en donde h es 0; o -alquil (C1-C10)-NR6C(=Y)-; cada R1 se selecciona independientemente entre:
(b) -bicicloalquilo (C6-C14), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o (c)
Figure imgf000009_0001
cada R6 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-C6) o -cicloalquilo (C3-C7), o dos grupos R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros, en donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, y en donde uno de los átomos de carbono del anillo de 5 a 8 miembros está opcionalmente reemplazado por O, S o N(T3);
cada R7 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)3, -CH2(halo), -CN, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(O)R12, -N(R9)S(O)2R12, -N(R9)C(O)R12, -N(R9)C(O)N(T1)(T2), -N(R9)C(O)OR12, -C(O)R9, -C(O)N(T1)(T2), -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)N(T1)(T2), -OC(O)OR9, -S(O)R9 o -S(O)2R9;
cada R8 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -alquil (C1-C6)COOR9, -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, =O, =S, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)alquil (C1-C6)COOR9, -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(O)R12, -N(R9)S(O)2R12, -N(R9)C(O)R12, -N(R9)C(O)N(T1)(T2), -N(R9)C(O)OR12, -C(O)R9, -C(O)N(T1)(T2), -C(O)OR9, -OC(O)R9, -OC(O)N(T1)(T2), -OC(O)OR9, -S(O)R9 o -S(O)2R9;
cada R9 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquenilo (C5-C8), -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a 6 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo);
R11 se selecciona entre -H, -CN, -C(=O)OR9 o -C(=O)N(R6)2 o R11 es -alquilo (C1-C4) que está sin sustituir o sustituido con -OH, -alcoxi (C1-C4), -N(R6)2, -C(=O)OR9 o -C(=O)N(R6)2;
cada R12 se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11;
cada uno de e y f es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1,2, 3, 4 o 5 con la condición de que 2 < (e f) < 5;
cada uno de j y k es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3 o 4 con la condición de que 1 < (j k) < 4;
cada p es un número entero seleccionado independientemente entre 0 o 1;
cada T i , T2 y T3 es independientemente -H o -alquilo (C1-C10) que está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el que cualquier átomo de carbono del -alquilo (C1-C10), excepto el átomo de carbono unido directamente al átomo al que está unido T1, T2 o T3, está reemplazado independientemente por O, S o N(R6), o T1 y T2 pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al que están unidos T1 y T2, estando dicho anillo de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros está independientemente reemplazado por O, S o N(R6);
cada halo se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br o -I.
En otra realización, cada Y es O.
En otra realización, cada Y es S.
4.3 Definiciones
Como se usan con respecto a los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida en el presente documento, los términos utilizados en el presente documento tienen los siguientes significados:
"-Alquilo (C1-C10)" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los -alquilos (C1-C10) de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo y -n-decilo. Un alquilo ramificado significa que uno o más grupos -alquilo (C1-C8) de cadena lineal, tales como metilo, etilo o propilo, reemplazan a uno o los dos hidrógenos en un grupo -CH2-de un alquilo de cadena lineal. Un hidrocarburo no cíclico ramificado significa que uno o más grupos -alquilo (C1-C10) de cadena lineal, tales como metilo, etilo o propilo, reemplazan a uno o los dos hidrógenos en un grupo -CH2- de un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal. Los -alquilos (C1-C10) ramificados representativos incluyen -/so-propilo, -sec-butilo, -/so-butilo, -ferc-butilo, -/so-pentilo, -neopentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1, 1 -dimetilpropilo, 1.2- dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 -metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,2-dimetilhexilo, 1.3- dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 1,2-dimetilheptilo, 1,3-dimetilheptilo y 3,3-dimetilheptilo.
"-Alquilo (C1-C6)" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los -alquilos (C1-C6) de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo. Los -alquilos (C1-C6) ramificados representativos incluyen -/so-propilo, -sec-butilo, -/so-butilo, -ferc-butilo, -/so-pentilo, -neopentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 3-etilbutilo, 1, 1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1.3- dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilbutilo.
"-Alquilo (C1-C4)" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los -alquilos (C1-C4) de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo y -n-butilo. Los -alquilos (C1-C4) ramificados representativos incluyen -/so-propilo, -sec-butilo, -/so-butilo y -ferc-butilo.
"-Alquilo (C1-C3)" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los -alquilos (C1-C3) de cadena lineal representativos incluyen -metilo, -etilo y -n-propilo. Los -alquilos (C1-C3) ramificados representativos incluyen -/so-propilo.
"-Alquilo (C1-C2)" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal que tiene 1 o 2 átomos de carbono. Los -alquilos (C1-C2) de cadena lineal representativos incluyen -metilo y -etilo.
"-Alquenilo (C2-C10)" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Un alquenilo ramificado significa que uno o más grupos -alquilo (C1-C8) de cadena lineal, tales como metilo, etilo o propilo, reemplazan a uno o los dos hidrógenos en un grupo -CH2- o -CH= de un alquenilo de cadena lineal. Los alquenilos (C2-C10) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1 -butenilo, -2-butenilo, -/so-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo y similares.
"-Alquenilo (C2-C6)" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos (C2-C6) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -/so-butilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-1-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo y similares.
"-Alquinilo (C2-C10)" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Un alquinilo ramificado significa que uno o más grupos -alquilo (C1-C8) de cadena lineal, tales como metilo, etilo o propilo, reemplazan a uno o los dos hidrógenos en un grupo -CH2- de un alquinilo de cadena lineal. Los -alquinilos (C2-C10) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo y similares.
"-Alquinilo (C2-C6)" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los alquinilos (C2-C6) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-pentinilo, -2-pentinilo, -3-metil-1-butinilo, -4-pentinilo, -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo y similares.
"-Alcoxi (C1-C6)" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificado que tiene uno o más grupos éter y de 1 a 6 átomos de carbono. Los alcoxis (C1-C6) de cadena lineal y ramificados representativos incluyen -metoxi, -etoxi, metoximetilo, 2-metoxietilo, -5-metoxipentilo, 3-etoxibutilo y similares.
"-Cicloalquilo (C3-C14)" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 14 átomos de carbono. Son cicloalquilos (C3-C14) representativos -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo, -ciclodecilo, cicloundecilo y -ciclododecilo y -ciclotetradecilo.
"-Cicloalquilo (C3-C12)" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono. Son cicloalquilos (C3-C12) representativos -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo, -ciclodecilo, cicloundecilo y -ciclododecilo.
"-Cicloalquilo (C6-C12)" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 6 a 12 átomos de carbono. Son cicloalquilos (C6-C12) representativos -ciclohexilo, -cicloheptilo, -ciclooctilo, -ciclononilo, -ciclodecilo, cicloundecilo y -ciclododecilo.
"-Cicloalquilo (C4-C8)" o "anillo cicloalquilo de 4 a 8 miembros" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 4 a 8 átomos de carbono. Son -cicloalquilos (C4-C8) representativos -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo y -ciclooctilo.
"-Cicloalquilo (C3-C8)" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los cicloalquilos (C3-C8) representativos incluyen -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo y -ciclooctilo.
"-Cicloalquilo (C3-C7)" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los cicloalquilos (C3-C7) representativos incluyen ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo y -cicloheptilo.
"-Bicicloalquilo (C6-C14)" significa un sistema de anillo de hidrocarburo bicíclico que tiene de 6 a 14 átomos de carbono y al menos un anillo alquilo cíclico saturado. Los -bicicloalquilos (C6-C14) representativos incluyen -indanilo, -norbornilo, -1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, -5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, -perhidronaftalenilo, biciclo[2.2.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[3.3.3]undecilo, biciclo[4.2.2]decilo, biciclo[4.3.2]undecilo, biciclo[4.3.1]decilo y similares.
"-T ricicloalquilo (C8-C20)" significa un sistema de anillo de hidrocarburo tricíclico que tiene de 8 a 20 átomos de carbono y al menos un anillo alquilo cíclico saturado. Los -tricicloalquilos (C8-C20) representativos incluyen -pirenilo, -adamantilo, noradamantilo, -1,2,3,4-tetrahidroantracenilo, -perhidroantracenilo, -aceantrenilo, -1,2,3,4-tetrahidropenantrenilo, -5,6,7,8-tetrahidrofenantrenilo, -perhidrofenantrenilo, tetradecahidro-1 H-ciclohepta[a]naftalenilo, tetradecahidro-1 H-cicloocta[e]inden¡lo, tetradecahidro-1 H-ciclohepta[e]azulenilo, hexadecahidrocicloocta[¿]naftalenilo, hexadecahidrociclohepta[a]heptalenilo, triciclopentadecanilo, triciclo-octadecanilo, triciclo-nonadecanilo, triciclo-icosanilo y similares.
"-Cicloalquenilo (C3-C14)" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 3 a 14 átomos de carbono. Los cicloalquenilos (C3-C14) representativos incluyen -ciclopropenilo, -ciclobutenilo, -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo, -ciclotetradecenilo, -ciclododecadienilo y similares.
"-Cicloalquenilo (C5-C14)" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 14 átomos de carbono. Los cicloalquenilos (C5-C14) representativos incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo, -ciclotetradecenilo, -ciclododecadienilo y similares.
"-Cicloalquenilo (C6-C12)" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 6 a 12 átomos de carbono. Los cicloalquenilos (C6-C12) representativos incluyen -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo, -ciclododecadienilo y similares.
"-Cicloalquenilo (C5-C10)" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 10 átomos de carbono. Los cicloalquenilos (C5-C10) representativos incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo, -ciclononenilo, -ciclononadienilo, -ciclodecenilo, -ciclodecadienilo y similares.
"-Cicloalquenilo (C5-C8)" significa un hidrocarburo no aromático cíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en el sistema cíclico y de 5 a 8 átomos de carbono. Los cicloalquenilos (C5-C8) representativos incluyen -ciclopentenilo, -ciclopentadienilo, -ciclohexenilo, -ciclohexadienilo, -cicloheptenilo, -cicloheptadienilo, -cicloheptatrienilo, -ciclooctenilo, -ciclooctadienilo, -ciclooctatrienilo, -ciclooctatetraenilo y similares.
"-Bicicloalquenilo (C7-C14)" significa un sistema de anillo de hidrocarburo bicíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en cada anillo y de 7 a 14 átomos de carbono. Los -bicicloalquenilos (C7-C14) representativos incluyen -biciclo[3.2.0]hept-2-enilo, -indenilo, -pentalenilo, -naftalenilo, -azulenilo, -heptalenilo, -1,2,7,8-tetrahidronaftalenilo, norbornenilo y similares.
"-T ricicloalquenilo (C8-C20)" significa un sistema de anillo de hidrocarburo tricíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono en cada anillo y de 8 a 20 átomos de carbono. Los -tricicloalquenilos (C8-C20) representativos incluyen -antracenilo, -fenantrenilo, -fenalenilo, -acenaftalenilo, as-indacenilo, s-indacenilo, 2,3,6,7,8,9,10,11-octahidro-1H-cicloocta[e]indenilo, 2,3,4,7,8,9,10,11-octahidro-1H-ciclohepta[a]naftalen¡lo, 8,9,10,11 -tetrahidro-7H-ciclohepta[a]naftalenilo, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-dodecahidro-1 H-ciclohepta[a]heptalenilo, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-tetradecahidro-diciclohepta[a,c]ciclooctenilo, 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13-dodecahidro-1H-dibenzo[a,c(]ciclononenilo y similares.
"-Heterociclo (de 3 a 7 miembros)" o "-heterociclo (de 3 a 7 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros que es saturado, insaturado no aromático o aromático. Un heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 1 heteroátomo, un heterociclo de 4 miembros puede contener hasta 2 heteroátomos, un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos, un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos y un heterociclo de 7 miembros puede contener hasta 5 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, que puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo (de 3 a 7 miembros) puede estar unido a través de un átomo de nitrógeno o carbono. Los -heterociclos (de 3 a 7 miembros) representativos incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidrofuranilo, dihidropiranilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares.
"-Heterociclo (de 5 o 6 miembros)" o "-heterociclo (de 5 o 6 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros que es saturado, insaturado no aromático o aromático. Un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos y un heterociclo de 6 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, que puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo (de 5 o 6 miembros) puede estar unido a través de un átomo de nitrógeno o carbono. Los -heterociclos (de 5 o 6 miembros) representativos incluyen piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 2,3-dihidrofuranilo, dihidropiranilo, hidantoinilo, valerolactamilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrazolilo y similares.
"-Heterociclo (de 3 a 5 miembros)" o "-heterociclo (de 3 a 5 miembros)" significa un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 5 miembros que es saturado, insaturado no aromático o aromático. Un heterociclo de 3 miembros puede contener hasta 1 heteroátomo, un heterociclo de 4 miembros puede contener hasta 2 heteroátomos y un heterociclo de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos. Cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, que puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -heterociclo (de 3 a 5 miembros) puede estar unido a través de un átomo de nitrógeno o carbono. Los -heterociclos (de 3 a 5 miembros) representativos incluyen furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolidinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, 2,3-dihidrofuranilo, hidantoinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirazolidinilo y similares.
"-Bidcloheterocido (de 7 a 10 miembros)" o "-biddoheteroddo (de 7 a 10 miembros)" significa un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que es saturado, insaturado no aromático o aromático. Un -bidcloheterocido (de 7 a 10 miembros) contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, que puede estar cuaternizado; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona. El -bidcloheterocido (de 7 a 10 miembros) puede estar unido a través de un átomo de nitrógeno o carbono. Los -bicicloheterociclos (de 7 a 10 miembros) representativos incluyen -quinolinilo, -isoquinolinilo, -chromonilo, -cumarinilo, -indolilo, -indolizinilo, -benzo[b]furanilo, -benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo, -4H-quinolizinilo, -isoquinolilo, -quinolilo, -ftalazinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo, -p-carbolinilo, -indolinilo, -isoindolinilo, -1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, pirrolopirrolilo y similares.
"-Cicloalcoxi(C3-C12)" significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono donde al menos uno de los átomos de carbono está reemplazado por un átomo de oxígeno. Son cicloalcoxi (C3-C12) representativos -oxiranilo, -oxetanilo, -tetrahidrofuranoílo, -tetrahidro-2H-piranilo, -1,4-dioxanilo, -oxepanilo, -1,4-dioxepanilo, -oxocanilo, -1,5-dioxocanilo, -1,3,5-trioxocanilo, -oxonanilo, -1,5-dioxonanilo, -1,4,7-trioxonanilo, -oxaciclododecanilo, -1,7-dioxaciclododecanilo y -1,5,9-trioxaciclododecanilo.
"-Cicloalcoxi(C3-C7) " significa un hidrocarburo monocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono donde al menos uno de los átomos de carbono está reemplazado por un átomo de oxígeno.
Son cicloalcoxi (C3-C7) representativos -oxiranilo, -oxetanilo, -tetrahidrofuranoílo, -tetrahidro-2H-piranilo, -1,4-dioxanilo, -oxepanilo y -1,4-dioxepanilo.
"-Arilo (C14)" significa un resto carbocíclico aromático de 14 miembros, tal como -antrilo o -fenantrilo.
"-Heteroarilo (de 5 a 10 miembros)" significa un anillo heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, incluyendo tanto sistemas de anillo mono como bicíclicos, donde al menos un átomo de carbono de uno o los dos anillos está reemplazado por un heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o al menos dos átomos de carbono de uno o los dos anillos están reemplazados por un heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, uno de los anillos del -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) contiene al menos un átomo de carbono. En otra realización, los dos anillos del -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) contienen al menos un átomo de carbono. Los -heteroarilos (de 5 a 10 miembros) representativos incluyen piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolinilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, triazinilo, tienilo, cinolinilo, ftalazinilo y quinazolinilo.
"-Heteroarilo (de 5 o 6 miembros)" significa un anillo heterociclo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros donde al menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, uno de los anillos del -heteroarilo (de 5 o 6 miembros) contiene al menos un átomo de carbono. Los -heteroarilos (de 5 o 6 miembros) representativos incluyen piridilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,5-triazinilo y tiofenilo.
"-CH2(halo)" significa un grupo metilo donde uno de los hidrógenos del grupo metilo se ha reemplazado por un halógeno. Los grupos -CH2(halo) representativos incluyen -CH2F, -CH2O, -CH2Br y -CH2I.
"-CH(halo)2" significa un grupo metilo donde dos de los hidrógenos del grupo metilo se han reemplazado por un halógeno. Los grupos -CH(halo)2 representativos incluyen -CHF2, -CHCh , -CHBr2, -CHBrCl, -CHCll y -CHI2.
"-C(halo)3" significa un grupo metilo donde cada uno de los hidrógenos del grupo metilo se ha reemplazado por un halógeno. Los grupos -C(halo)3 representativos incluyen -CF3, -CCl3, -CBr3 y -CI3.
"-Halógeno" o "-halo" significa -F, -Cl, -Br o -I.
"Oxo", "=O" y similares, como se usan en el presente documento, significan un átomo de oxígeno doblemente enlazado con carbono u otro elemento.
"Tiooxo", "tioxo", "=S" y similares, como se usan en el presente documento, significan un átomo de azufre doblemente enlazado con carbono u otro elemento.
Como se usa en el presente documento con respecto al grupo R1
Figure imgf000014_0001
cuando la línea discontinua del anillo indica la presencia de un enlace, entonces se entiende que ese grupo aparece de la siguiente manera
Figure imgf000014_0002
y cuando la línea discontinua del anillo indica la ausencia de un enlace, entonces se entiende que ese grupo aparece de la siguiente manera
Figure imgf000014_0003
"-[alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con Ri]h-", como se usa en el presente documento con respecto a Z, significa que, cuando h es 0, Z es un enlace. Cuando h es 1, Z-R1, unido al anillo de piperidina que lleva los sustituyentes A y B, es
Figure imgf000014_0004
donde; cuando i es 0, el alquilo (C1-C10) no está sustituido con un grupo R1 en ninguna posición distinta de la del átomo de carbono más alejado del anillo de piperidina que lleva los sustituyentes A y B; y, cuando i es 1, (es decir, el alquilo (C1-C10) está opcionalmente sustituido con R1) el alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con R1 está sustituido con un grupo R1 en el átomo de carbono más alejado del anillo de piperidina que lleva los sustituyentes A y B y sustituido con otro grupo R1 seleccionado independientemente en cualquier átomo de carbono del alquilo (C1-C10) incluyendo en el átomo de carbono más alejado del anillo de piperidina que lleva los sustituyentes A y B.
"-[Alquenilo (C2-C10) opcionalmente sustituido con R1]-" como se usa en el presente documento con respecto a Z, significa que el anillo de piperidina que lleva los sustituyentes A y B, es
Figure imgf000015_0001
donde; cuando i es 0, el alquenilo (C2-C10) no está sustituido con un grupo Ri en ninguna posición distinta de la del átomo de carbono más alejado del anillo de piperidina que lleva los sustituyentes A y B; y, cuando i es 1, (es decir, el alquenilo (C2-C10) está opcionalmente sustituido con R1) el alquenilo (C2-C10) opcionalmente sustituido con R1 está sustituido con un grupo R1 en el átomo de carbono más alejado del anillo de piperidina que lleva los sustituyentes A y B y sustituido con otro grupo R1 seleccionado independientemente en cualquier átomo de carbono del alquenilo (C2-C10) incluyendo en el átomo de carbono más alejado del anillo de piperidina que lleva los sustituyentes A y B.
"Puente (C2-C6)", como se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo que contiene de 2 a 6 átomos de carbono que une dos átomos del anillo de piperidina de la fórmula de la invención para formar un sistema de anillo bicíclico condensado. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden comprender un puente (C2-C6) que une las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (A-B pueden formar juntos un puente (C2-C6)). Los compuestos ilustrativos de la invención incluyen aquellos con un puente (C2) sin sustituir, -CH2CH2-, que une las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (A-B pueden formar juntos un puente (C2)); un puente (C3) sin sustituir, -CH2CH2CH2-, que une las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (A-B pueden formar juntos un puente (C3)); un puente (C4) sin sustituir, -CH2-CH2-CH2-CH2-, que une las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (A-B pueden formar juntos un puente (C4)); un puente (C5) sin sustituir, -CH2CH2-CH2CH2CH2-, que une las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (A-B pueden formar juntos un puente (C5)); o un puente (C6) sin sustituir, -CH2CH2-CH2CH2-CH2CH2-, que une las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (A-B pueden formar juntos un puente (C6)). Los ejemplos de compuestos donde A-B pueden formar juntos un puente (C2-C6) incluyen compuestos que comprenden los siguientes sistemas de anillo: 8-azabiciclo[3.2.1]octano; 9-azabiciclo[3.3.1]nonano; 10-azabiciclo[4.3.1]decano; 11-azabiciclo[5.3.1]undecano; y 12-aza-biciclo[6.3.1]dodecano. Los ejemplos de un puente (C2-C6) que contiene opcionalmente -HC=CH- dentro del puente (C2-C6) incluyen -HC=CH-, -CH2-HC=CH-, -HC=CH-CH2-, -c H2-HC=CH-CH2- y similares. Los ejemplos de un puente (C2-C6) que contiene opcionalmente -O- dentro del puente (C2-C6) incluyen -CH2-O-CH2- (que contiene 2 átomos de carbono), -CH2-O-CH2-CH2- y -CH2-CH2-O-CH2- (que contienen, cada uno, 3 átomos de carbono), -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-O-CH2- (que contienen, cada uno, 4 átomos de carbono) y similares.
En los compuestos de la invención que comprenden un puente que une las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (por ejemplo, A-B pueden formar juntos un puente (C2-C6)), para, por ejemplo, un compuesto de la fórmula de la invención, el puente endo ilustrativo
Figure imgf000015_0002
En los compuestos de la invención que comprenden un puente que une las posiciones 2 y 6 del anillo de piperidina (por ejemplo, A-B pueden formar juntos un puente (C2-C6)), para, por ejemplo, un compuesto de la fórmula de la invención, el puente exo ilustrativo
Figure imgf000016_0001
En los compuestos de la invención donde el grupo -Z-Ri comprende un grupo bicíclico, ese grupo bicíclico puede tener dos orientaciones. Por ejemplo, para un grupo -Z-R1 que es un -bicicloalquilo (C6-C14), por ejemplo, biciclo[3.3.1]nonanilo, unido directamente al nitrógeno del anillo de piperidina, son posibles las siguientes orientaciones:
Figure imgf000016_0002
Cuando un primer grupo está "sustituido con uno o más" segundos grupos, uno o más átomos de hidrógeno del primer grupo se reemplazan por un número correspondiente de segundos grupos. Cuando el número de segundos grupos es dos o más, los segundos grupos puede ser iguales o diferentes entre sí.
En una realización, un primer grupo está sustituido hasta con tres segundos grupos.
En otra realización, un primer grupo está sustituido con uno o dos segundos grupos.
En otra realización, un primer grupo está sustituido solo con un segundo grupo.
La expresión "benzo", "grupo benzo" y similares significa
Figure imgf000017_0001
donde R2 y a son como se han definido anteriormente para los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la fórmula de la invención.
En una realización, la expresión "biciclo[3.3.1]nonilo opcionalmente sustituido", cuando se usa en relación con el grupo R1 opcionalmente sustituido, significa
Figure imgf000017_0002
donde Rz se ha definido anteriormente para los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la fórmula de la invención.
En una realización, el biciclo[3.3.1]nonilo opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0003
En otra realización, el biciclo[3.3.1]nonilo opcionalmente sustituido es
Figure imgf000017_0004
En otra realización, el bicido[3.3.1]nonilo opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0001
En otra realización, el bicido[3.3.1]nonilo opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0002
En otra realización, el biciclo[3.3.1]nonilo opcionalmente sustituido es
Figure imgf000018_0003
En una realización, la expresión "-bicicloalquilo (Ca-C-u) opcionalmente sustituido" significa
Figure imgf000018_0004
en donde la línea discontinua representa la presencia o ausencia de un enlace.
La expresión "3,3-difenilpropil-" y similares, cuando se usa en relación con el grupo -Z-Ri, significa
Figure imgf000019_0001
donde el carbono 3 del propilo está indicado con el número 3 en la estructura anterior.
La expresión "grupo tetrazolilo" significa
Figure imgf000019_0002
En otra realización, el grupo tetrazolilo es
Figure imgf000019_0003
El término "animal" incluye, pero sin limitación, un ser humano o un animal no humano, tal como un animal de compañía o ganado, por ejemplo, una vaca, mono, babuino, chimpancé, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobaya.
La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, incluye cualquier sal, solvato, profármaco, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico y/o tautómero farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención. En una realización, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal, solvato, radiomarcado, estereoisómero, enantiómero, diastereómero, otra forma estereoisomérica, mezcla racémica, isómero geométrico y/o tautómero farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención. En otra realización, el derivado farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, es cualquier sal farmacéuticamente aceptable que puede prepararse a partir de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, incluyendo una sal formada a partir de un ácido y un grupo funcional básico, tal como un grupo nitrógeno, de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. Las sales ilustrativas incluyen, pero sin limitación, sulfato, citrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, sales de
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye una sal preparada a partir de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico y una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitación, hidróxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio, cesio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; picolina; N-metil,N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi-alquil (C1-C3) aminas), tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris-(hidroximetil)metilamina,
N,N-di-[alquil (C1-C3)]-N-(hidroxi-alquil (C1-C3))-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Un experto en la materia reconocerá que, por ejemplo, pueden prepararse sales de adición de ácidos de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida por reacción de los compuestos con el ácido apropiado mediante una diversidad de métodos conocidos.
La invención divulgada en el presente documento también pretende incluir todos los solvatos de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. Los "solvatos" son conocidos en la técnica y se consideran una combinación, asociación física y/o solvatación de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida con una molécula de disolvente, por ejemplo, un disolvato, monosolvato o hemisolvato cuando la proporción de molécula de disolvente:molécula de compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida es 2:1, 1:1 o 1:2, respectivamente. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión por enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato puede aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina de un sólido cristalino. Por lo tanto, "solvato", como se usa en el presente documento, incluye solvatos tanto en fase de solución como aislables. Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención puede estar presente en forma solvatada con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, metanol, etanol y similares, y se pretende que la invención incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. Como "hidrato" se refiere a un subgrupo particular de solvatos, es decir, donde la molécula de disolvente es agua, dentro de los solvatos de la invención se incluyen hidratos. La preparación de solvatos es conocida en la técnica. Por ejemplo, M. Caira et al., J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), describe la preparación de solvatos de fluconazol con acetato de etilo y con agua. Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares por E.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1): Artículo 12 (2004) y A.L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001). Un proceso típico, no limitante, implica disolver el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida en una cantidad deseada del disolvente deseado (orgánico, agua o mezclas de los mismos) a temperaturas por encima de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C, enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales y aislar los cristales por métodos conocidos, por ejemplo, filtración. Se pueden usar técnicas analíticas, por ejemplo, espectroscopía infrarroja, para mostrar la presencia del disolvente en un cristal del solvato.
La invención divulgada en el presente documento también pretende incluir todos los profármacos de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. Los "profármacos" son conocidos en la técnica y, aunque no necesariamente poseen ninguna actividad farmacéutica como tales, se considera que son cualquier vehículo unido covalentemente que libera el fármaco activo original in vivo. En general, dichos profármacos serán un derivado funcional de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la fórmula de la invención que es fácilmente convertible in vivo, por ejemplo, al metabolizarse, en el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida requerido de la fórmula de la invención. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados en, por ejemplo, Design of Prodrugs, H. Bundgaard ed., Elsevier (1985);
"Drug and Enzyme Targeting, Part A", K. Widder et al. eds., Vol. 112 en Methods in Enzymology, Academic Press (1985); Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs", Capítulo 5 (págs. 113-191) en A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard eds., Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaard et al., Adv. Drug Delivery Revs. 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., J. Pharmaceut. Sci. 77:285 (1988); y Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull. 32:692 (1984).
Además, uno o más de átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se pueden reemplazar por un isótopo de los átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos.
Dicho "radiomarcado", "forma radiomarcada" y similares de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, estando todos ellos incluidos por la invención, es útil como herramienta de investigación y/o diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, respectivamente. Los compuestos radiomarcados de la invención se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos tritiados de Fórmula I se pueden preparar introduciendo tritio en el compuesto particular de Fórmula I, por ejemplo, por deshalogenación catalítica con tritio. Este método puede incluir hacer reaccionar un precursor sustituido adecuadamente con halógeno de un compuesto de la fórmula de la invención con gas tritio en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, Pd/C, en presencia o ausencia de una base. Pueden encontrarse otros métodos adecuados para preparar compuestos tritiados en Filer, Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1. Labeled Compounds (Part A), Capítulo 6 (1987). Pueden prepararse compuestos marcados con 14C empleando materiales de partida que tienen un carbono 14C.
Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida puede contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, puede dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas. La invención también pretende incluir todas estas posibles formas así como sus formas racémicas y resueltas, o cualquier mezcla de las mismas. Cuando un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida contiene un doble enlace olefínico u otro centro de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que este incluya todos los "isómeros geométricos", por ejemplo, tanto isómeros geométricos E como Z. Se pretende que la invención también incluya todos los "tautómeros", por ejemplo, tautómeros de cetona-enol, amida-ácido imídico, lactama-lactima, enamina-imina, amina-imina y enamina-enimina.
Como se usan en el presente documento, los términos "estereoisómero", "forma estereoisomérica" y similares, son términos generales para todos los isómeros de moléculas individuales que se diferencian únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Incluyen enantiómeros e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares entre sí ("diastereómeros").
La expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos cuatro grupos diferentes.
El término "enantiómero" o "enantiomérico" se refiere a una molécula que no puede superponerse sobre su imagen especular y, por lo tanto, es ópticamente activa, donde el enantiómero gira el plano de luz polarizada en una dirección y su imagen especular gira el plano de luz polarizada en la dirección opuesta.
El término "racémico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros que es ópticamente inactiva.
El término "resolución" se refiere a la separación, concentración o empobrecimiento de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
Pueden obtenerse isómeros ópticos de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida por técnicas conocidas tales como cromatografía quiral o formación de sales diastereoméricas a partir de un ácido o base ópticamente activa.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa en relación con un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, significa una cantidad eficaz para: (a) tratar o prevenir una afección; (b) inhibir de forma detectable la función del receptor ORL-1 en una célula; o (c) activar de forma detectable la función del receptor ORL-1 en una célula.
La expresión "cantidad eficaz", cuando se usa en relación con un segundo agente terapéutico, significa una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico del agente terapéutico.
Los términos "modular", "para modular" y similares, como se usan en el presente documento con respecto al receptor ORL-1, significan la mediación de una respuesta farmacodinámica (por ejemplo, analgesia) en un animal (i) inhibiendo o activando el receptor, o (ii) afectando directa o indirectamente a la regulación normal de la actividad del receptor. Los compuestos que modulan la actividad del receptor incluyen agonistas, agonistas parciales, antagonistas, agonistas/antagonistas mixtos, agonistas/antagonistas parciales mixtos y compuestos que afectan directa o indirectamente a la regulación de la actividad del receptor.
Como se usa en el presente documento, un compuesto que se une a un receptor e imita el efecto o efectos reguladores de un ligando endógeno se define como "agonista". Como se usa en el presente documento, un compuesto que se une a un receptor y solo es parcialmente eficaz como agonista se define como "agonista parcial". Como se usa en el presente documento, un compuesto que se une a un receptor pero que no produce ningún efecto regulador, sino que más bien bloquea la unión de otro agente con el receptor, se define como un "antagonista". (Véase Ross y Kenakin, Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect, Capítulo 2 en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31-32 (J.G. Hardman, L.E. Limbird y A.Goodman-Gilman eds., 10a ed 2001).
El término "MeOH" significa metanol, es decir, alcohol metílico.
El término "EtOH" significa etanol, es decir, alcohol etílico.
El término "Et2O" significa éter dietílico, es decir, etoxietano.
El término "THF" significa tetrahidrofurano.
El término "DMF" significa N,N-dimetilformamida.
El término "DCM" significa cloruro de metileno, es decir, diclorometano o CH2O 2.
El término "DCE" significa dicloroetano.
El término "EtOAc" significa acetato de etilo.
El término "MeCN" significa acetonitrilo.
El término "DMSO" significa dimetilsulfóxido, es decir, metilsulfinilmetano.
El término "AcOH" significa ácido acético.
El término "NH4Cl" significa cloruro de amonio.
El término "NH4OH" significa hidróxido de amonio.
El término "TEA" significa trietilamina.
El término "TMA" significa trimetilamina.
El término "DIEA" significa N,N-di-/so-propiletilamina o N-etil-N-/so-propilpropan-2-amina.
El término "NaH" significa hidruro sódico.
El término "DMAP" significa 4-dimetilaminopiridina.
El término "HOBT" significa 1-hidroxibenzotriazol.
El término "WSCI" significa una carbodiimida soluble en agua, por ejemplo, N-etil-W-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
El término "DIC" significa 1,3-diisopropilcarbodiimida, es decir, W,W-metanodiilidenodipropan-2-amina.
El término "TMSCl" significa cloruro de trimetilsililo o (CH3)3SiCl.
El término "TFFA" significa anhídrido trifluoroacético o anhídrido 2,2,2-trifluoroacético.
El término "Bn" significa bencilo o
Figure imgf000022_0001
El término "BOC" significa ferc-butiloxicarbonilo o
Figure imgf000022_0002
El término "CBZ" significa benciloxicarbonilo o
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El término "IBD" significa enfermedad inflamatoria intestinal.
El término "IBS" significa síndrome del intestino irritable.
El término "ALS" significa esclerosis lateral amiotrófica.
Las expresiones "tratamiento de", "para tratar" y similares incluyen la mejora o cese de una afección o un síntoma de la misma. En una realización, tratar incluye inhibir, por ejemplo, disminuir la frecuencia total de episodios de una afección o un síntoma de la misma.
Las expresiones "prevención de", "para prevenir" y similares incluyen evitar la aparición de una afección o un síntoma de la misma.
Un "trastorno" incluye, pero sin limitación, las afecciones definidas anteriormente.
4.4 Métodos para preparar los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida pueden prepararse usando síntesis orgánica convencional, en vista de la presente divulgación, e incluyendo los siguientes métodos ilustrativos mostrados en los esquemas que se proporcionan a cotinuación, donde R1, R2, T1, T2, T3, Y, Z, A, B, a y la línea discontinua se han definido anteriormente, L es un grupo saliente de halógeno, tal como Br o I, L' es F o Cl, R es -alquilo (C1-C4) o -CF3, R' es -alquilo (C1-C4) y u es el número entero 1 o 2.
El Esquema A y, en particular, los compuestos de acuerdo con la fórmula A3 y A4, así como los compuestos a partir de los cuales se sintetizan, incluyendo el método para preparar los compuestos, son parte de la invención. Los demás Esquemas, es decir, del Esquema B al Esquema O, también se divulgan en el presente documento como métodos de referencia para preparar compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida.
Esquema A
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En el Esquema A y en los otros esquemas, "Lit 1" se refiere a los procedimientos descritos en las publicaciones D.A. Tortolini y M. A. Poss, Org. Lett. 1:1261 (1999) y/o en la publicación internacional PCT N.° WO 2005/075459 A1 de Euro-Celtique S.A., "Lit 2" se refiere a los procedimientos descritos en la patente de EE.UU. N.° 6.635.653 por Goehring et al. y "Lit 3" se refiere a los procedimientos descritos en la publicación J. Dudash et al., Bioorg. Med. Chem. Let, 15(21):4793-4796 (2005).
Los compuestos de fórmula A1 y A2 están disponibles en el mercado o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica.
Una sal de piperidinio de estructura A1 puede hacerse reaccionar con una amina primaria en un disolvente adecuado, tal como etanol, en condiciones de reflujo en presencia de una base, tal como carbonato potásico, como se describe en la referencia "Lit 1" para proporcionar el compuesto de 1 -piperidina (sustituida)-4-ona A3. Como se describe en la referencia "Lit 2", el compuesto A3 también puede prepararse por alquilación de una piperidin-4-ona de estructura A2 con un bromuro de alquilo o yoduro de alquilo en un disolvente adecuado, tal como dimetil formamida, acetonitrilo o dimetilsulfóxido, en presencia de una base inorgánica, tal como carbonato potásico, o una base orgánica, tal como diisopropiletilamina. Como se describe en la referencia "Lit 2", el compuesto A3 también puede prepararse por aminación reductora del compuesto A2 con un aldehido o cetona usando triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o metanol, respectivamente. Después, el compuesto A3 puede someterse a aminación reductora con una 1,2-fenilendiamina sustituida o sin sustituir usando triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o metanol, respectivamente, para proporcionar el compuesto A4, como se describe en la referencia "Lit 2". El compuesto A4 puede disolverse en un disolvente adecuado, tal como tolueno, y hacerse reaccionar con 2-cloro-2-oxoacetato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina, seguido de tratamiento con un alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido sódico, en un disolvente adecuado, tal como metanol o etanol, para proporcionar el compuesto A5. El compuesto A5 puede disolverse en un disolvente adecuado, tal como tolueno y, como se describe en la referencia "Lit 3", hacerse reaccionar con un agente de halogenación del grupo V o VI, tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, y una base, tal como diisopropiletilamina, en la que se forma un intermedio, que se cree que comprende una 3-cloroquinoxalin-2-ona, que después reacciona con la amina deseada, por ejemplo, HNT1T2, para dar el compuesto A6, como se muestra en el Esquema A.
Esquema B
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En el Esquema B y en los demás esquemas, "Lit 1b" se refiere a los procedimientos descritos en publicación internacional PCT N.° WO 2005/075459 A 1 de Euro-Celtique S.A.
Como se describe en la referencia "Lit 1b", el compuesto A3 puede hacerse reaccionar con hidroxilamina acuosa al 50 % en un disolvente adecuado, tal como hexanos, para proporcionar una hidroxilamina intermedia que puede convertirse en una oxima por deshidratación en un disolvente adecuado, tal como tolueno, en condiciones de reflujo usando un aparato Dean-Stark. El intermedio de oxima puede reducirse, proporcionando el compuesto de amina primaria B1 por hidrogenación catalítica usando un catalizador, tal como rodio, sobre alúmina, en un disolvente adecuado, tal como etanol, en una atmósfera de hidrógeno a una presión de 1 atm o mayor, en un aparato adecuado, tal como un hidrogenador Parr, de acuerdo con la referencia "Lit 1 b". El compuesto B1 puede hacerse reaccionar con 2-cloro-2-oxoacetato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina, para proporcionar el compuesto B2. El compuesto B2 puede hacerse reaccionar con un 2-halo-1-nitrobenceno sustituido o sin sustituir (donde el halo es fluoruro o cloruro) en presencia de una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, en condiciones de reflujo para proporcionar el compuesto B3. El compuesto B3 puede tratarse con un catalizador de hidrogenación, tal como níquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como etanol, en una atmósfera de hidrógeno, y el producto se trata inmediatamente con un alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido sódico, en un disolvente adecuado, tal como metanol o etanol, para proporcionar el compuesto A5, que puede convertirse en el compuesto A6 como se describe en el Esquema A.
Esquema C
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En el Esquema C y en los demás esquemas, "Lit 4" se refiere a la referencia P.N. Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press, 104-116 (1994), que proporciona una revisión de los métodos disponibles para la reducción de grupos nitro, y "Lit 5" se refiere a los procedimientos de reducción de Zinin descritos en la referencia Porter, Organic Reactions, 20:455-481 (1973).
El compuesto de fórmula C1, está disponible en el mercado o puede prepararse por métodos conocidos en la técnica. El compuesto C1, puede hacerse reaccionar con un cloruro de ácido RCOCl, tal como cloruro de 2,2,2-trifl uoroaceti l o, o anhídrido (RCO)2O, tal como anhídrido 2,2,2-trifluoroacético, y una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o tetrahidrofurano, para proporcionar el compuesto C2. El compuesto C2 puede convertirse en el compuesto C3 en un procedimiento de dos etapas por hidrólisis del éster en el ácido carboxílico usando una base apropiada, tal como NaOH acuoso, seguido de tratamiento con fosforazidato de difenilo ("(PhO)2P(=O)N3") y fenilmetanol ("BnOH") en condiciones de transposición de Curtius. Después, el grupo benciloxicarbonilo del compuesto C3 puede eliminarse en condiciones de hidrogenólisis usando un catalizador de metal noble, por ejemplo, paladio sobre carbono, en una atmósfera de hidrógeno, para proporcionar el compuesto C4.
El compuesto C4 puede hacerse reaccionar con un 2-halo-1-nitrobenceno sustituido o sin sustituir (donde el halo es fluoruro o cloruro) (de forma similar a las etapas descritas en el Esquema B) para proporcionar el compuesto C5. En la etapa siguiente, el compuesto C5 puede convertirse en el compuesto C6 usando un catalizador, tal como níquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como etanol, en una atmósfera de hidrógeno, como se describe en la referencia "Lit 4". El compuesto C5 también puede convertirse en el compuesto C6 por medios químicos, tal como con Zn, cloruro de Sn(II) o Fe, o usando sulfuros o polisulfuros por la reducción de Zinin como se describe en la referencia "Lit 5". Después, el compuesto C6 puede tratarse con 2-cloro-2-oxoacetato de etilo y una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, seguido de tratamiento con un alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido sódico, en un disolvente adecuado, tal como etanol, para proporcionar el compuesto C7. El compuesto A5 puede prepararse por alquilación del compuesto C7 con un bromuro de alquilo o yoduro de alquilo o por aminación reductora del compuesto C7 con un aldehído o cetona, siendo ambos procesos como se describen en el Esquema A. Después de esto, el compuesto A5 puede convertirse en el compuesto A6 como se describe en el Esquema A.
Esquema D
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Figure imgf000027_0002
El compuesto de fórmula D1_ está disponible en el mercado o puede prepararse a partir del compuesto C1 por métodos conocidos en la técnica. El compuesto D2 puede prepararse a partir del compuesto D1 de una manera similar a la preparación del compuesto C4 a partir del compuesto C1 en el Esquema C. El compuesto D2 puede hacerse reaccionar con un 2-halo-1-nitrobenceno sustituido o sin sustituir (donde el halo es fluoruro o cloruro) (de forma similar a las etapas descritas en el Esquema B) para proporcionar el compuesto D3. En la siguiente etapa (de forma similar a las etapas descritas en el Esquema B), el compuesto D3 puede convertirse en el compuesto D4 por tratamiento con un catalizador de hidrogenación, tal como níquel Raney, en un disolvente adecuado, tal como etanol, en una atmósfera de hidrógeno, o por medios químicos usando un agente reductor, tal como Zn, cloruro de Sn(II) o Fe, o usando sulfuro o polisulfuros por la reducción de Zinin como se describe en el Esquema C. Después de esto (de forma similar a las etapas descritas en el Esquema A), el compuesto D4 puede tratarse con 2-cloro-2-oxoacetato de etilo en presencia de una base, tal como trietilamina, seguido de tratamiento con un alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido sódico, en un disolvente adecuado, tal como etanol, para proporcionar el compuesto D5. El compuesto D5 puede hidrogenolizarse usando un catalizador de metal noble, por ejemplo, paladio sobre carbono, en un disolvente adecuado, tal como metanol o etanol, en una atmósfera de hidrógeno para proporcionar el compuesto CZ- El compuesto A5 puede prepararse por alquilación del compuesto CZ con un bromuro de alquilo o yoduro de alquilo o por aminación reductora del compuesto CZ con un aldehído o cetona (de forma similar a las etapas descritas en el Esquema A). Después de esto, el compuesto A5 puede convertirse en el compuesto A6 como se describe en el Esquema A.
Esquema E
Figure imgf000028_0001
En el Esquema E y en los demás esquemas, "Lit 6" se refiere a la referencia S.O. Lawesson et al., Bull. Soc. Chim. Belg, 86:679 (1977).
El compuesto E1, que comprende una quinoxalin-2,3(1H,4H)-ditiona, puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto A5 (es decir, que comprende una quinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona) con reactivo de Lawesson (es decir, 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano) de acuerdo con el procedimiento descrito en la referencia "Lit 6". En una realización, el compuesto E1 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto A5 con reactivo de Lawesson en un disolvente no polar, tal como THF o tolueno, a una temperatura de aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 2-3 horas, como se ha mostrado anteriormente. Después de esto, el compuesto E2 puede obtenerse a partir del compuesto E1 de una manera análoga a la descrita en el Esquema A para obtener el compuesto A6 a partir del compuesto A5, con la excepción de que se usa yoduro de metilo en lugar de cloruro de tionilo.
Esquema F
Figure imgf000029_0001
En el Esquema F y en los demás esquemas, "Lit 7" se refiere a las referencias Biochem. Biophys. Res. Commun.
63:99 (1975) y/o Science 2H:586 (1981).
El compuesto A4 y 2-oxomalonato de dietilo pueden disolverse en un disolvente con un alto punto de ebullición, tal como tolueno o xileno, y calentarse en condiciones de reflujo con eliminación azeotrópica de agua para proporcionar el compuesto F1. El compuesto F1_ puede hidrolizarse en el ácido carboxílico F2 por tratamiento con una base, tal como NaOH acuoso, en un disolvente en condiciones apropiadas, tales como metanol o etanol a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C. Una vez completada la hidrólisis, la mezcla de reacción se neutraliza, por ejemplo, con HCl diluido, para proporcionar el compuesto F2. El compuesto F2 puede convertirse en el derivado de amida F3 por tratamiento con un agente de acoplamiento, tal como W-(3,3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida y trietilamina, y la amina deseada, por ejemplo, HNT1T2 mostrada en el esquema, en un disolvente, tal como DMF, para proporcionar el compuesto F3, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en la referencia "Lit 7".
Esquema G
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El compuesto G1 puede obtenerse por cloracion del compuesto A5, por ejemplo, por adición de un agente de doración, tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, a una mezcla del compuesto A5 , DMF y una base, tal como trietilamina, en un disolvente con un alto punto de ebullición, tal como tolueno o xileno, en condiciones de reflujo, tal como se describe en la referencia "Lit 3". El compuesto G1 puede convertirse en el compuesto G2 haciendo reaccionar el primero con el alcóxido deseado, por ejemplo, un alcóxido de sodio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, DMF o un alcohol del alcóxido, para proporcionar el compuesto G2. De una manera similar pero con el tioalcóxido deseado, por ejemplo, un tioalcóxido de sodio, el compuesto G1 puede convertirse en el compuesto G3, que comprende un tioalcóxido, en un disolvente adecuado, para proporcionar el compuesto G3. El compuesto G3 puede oxidarse en el sulfóxido (u=1) o sulfona (u=2) del compuesto G4 haciendo reaccionar el compuesto G3 con un agente de oxidación, tal como oxone, en un disolvente adecuado, por ejemplo, como se describe en K.S. Webb, "A Mild, Inexpensive, and Practical Oxidation of Sulfides", Tetrahedron Let., 35(21):3457-3460 (1994).
Esquema H
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En el Esquema H y en los demás esquemas, "Lit 8" se refiere a "A Modified PaNadium Catalyzed Reductive Amination Procedure", M. Allegretti et al., Tetrahedrnn Let., 58:5669-5674 (2002) y "Lit 9" se refiere a "Molecular Leatures Associated with Polyamine Modulation of NMDA Receptors", A.H. Lewin et al., J. Med. Chem. 41:988-995 (1998).
El compuesto de fórmula H1, en donde los grupos sustituyentes A y B juntos forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, está disponible en el mercado o puede prepararse por métodos conocidos en la técnica.
Cuando los grupos sustituyentes A y B juntos forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, el compuesto H1 puede convertirse en el compuesto H2, el isómero "endo", en condiciones de aminación reductora usando, por ejemplo, formiato de amonio y un catalizador de metal noble, por ejemplo, paladio sobre carbono, en un disolvente, tal como etanol o metanol, como se describe en la referencia "Lit 8". De forma análoga, cuando los grupos sustituyentes A y B juntos forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, el compuesto H1 puede hacerse reaccionar con hidroxilamina acuosa en un disolvente, tal como hexanos, para formar una hidroxilamina intermedia, que puede convertirse en su oxima por deshidratación en un disolvente con un punto de ebullición alto, tal como tolueno, en condiciones de Dean-Stark. El intermedio de oxima puede convertirse en el compuesto H3, el isómero "exo", por reducción usando, por ejemplo, sodio en propanol como se describe en la referencia "Lit 9".
Esquema I
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En el Esquema I y en los demás esquemas, "Lit 10" se refiere a los procedimientos descritos por R.A. Olofson et al. en J. Org. Chem, 49:2081-2082 (1984) y en R.A. Olofson et al. en Tetrahedron Let, 18:1571 (1977).
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tales como 16 e 17 donde los grupos sustituyentes A y B juntos forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, pueden prepararse como se describe en el Esquema I. El compuesto H2 (el isómero "endo") o H3 (el isómero "exo") (donde los grupos sustituyentes A y B juntos forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos) puede convertirse en el compuesto J1 por reacción con un 2-halo-1-nitrobenceno sustituido o sin sustituir (donde el halo es fluoruro o cloruro) y una base, tal como carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como DMF o acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C. El compuesto M puede desmetilarse para dar el compuesto |2 usando, por ejemplo, cloroformiato de 1-clorometilo en un disolvente, tal como 1,2-dicloroetano, seguido de tratamiento con metanol como se describe en "Lit 10". El compuesto J2 puede convertirse en el compuesto J3 (de forma similar a las etapas descritas en la referencia "Lit 2" en el Esquema A). El compuesto J3 puede convertirse en el compuesto J4 por hidrogenación usando un catalizador en una atmósfera de hidrógeno o por medios químicos usando un agente reductor (de forma similar a las etapas descritas en las referencias "Lit 4" y "Lit 5" en el Esquema C). El compuesto J4 puede convertirse en el compuesto J5 por reacción con 2-oxomalonato de dietilo en un disolvente con un alto punto de ebullición, tal como tolueno o xileno, en condiciones de reflujo. El compuesto Í5 puede convertirse en el derivado de ácido carboxílico J6 por hidrólisis usando una base, tal como NaOH acuoso, en un disolvente adecuado, tal como metanol o etanol, seguido de neutralización usando un ácido, tal como HCl diluido. El compuesto J6 puede convertirse en el compuesto J7 por reacción con un agente de acoplamiento (de forma similar a las etapas descritas en la referencia "Lit 7" en el Esquema F).
Esquema J
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Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tales como J3 donde los grupos sustituyentes A y B juntos forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, pueden prepararse como se describe en el Esquema J. El compuesto 14 (donde los grupos sustituyentes A y B juntos forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, y el compuesto 14 puede existir en forma de un isómero "endo", un isómero "exo" o una mezcla de isómeros "endo/exo") puede convertirse en el compuesto J1, como se muestra en el Esquema J, por reacción con 2-cloro-2-oxoacetato de etilo y una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, seguido de reacción con un alcóxido de metal alcalino, usando los procedimientos descritos en el Esquema A. Estos isómeros "endo" y "exo" pueden separarse convenientemente por cromatografía en columna ultrarrápida. El compuesto J puede convertirse en el compuesto J3, a través del compuesto J2 (de forma similar a las etapas descritas previamente en el Esquema A).
Esquema K
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Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tales como K2, K3 y K4 donde los grupos sustituyentes A y B juntos forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, pueden prepararse como se describe en el Esquema K. El compuesto 16 (donde los grupos sustituyentes A y B juntos forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, y el compuesto 16 pueden existir en forma de un isómero "endo", un isómero "exo"o una mezcla de isómeros "endo/exo") puede convertirse en el compuesto K1, como se muestra en el Esquema K, usando difenilfosforil azida y t-butanol en condiciones de transposición de Curtius (de forma similar a las etapas descritas en el Esquema C). El grupo terc-butoxicarbonilo del compuesto K1 puede eliminarse usando condiciones ácidas tales como HCl en un disolvente, tal como dioxano o éter, para dar el compuesto K2 en forma de la sal clorhidrato. El compuesto K2 puede convertirse en el compuesto K3 usando un cloruro de ácido R7COCl y una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o DMF, o usando un ácido carboxílico R7COOH, un reactivo de acoplamiento, tal como N-(3,3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida, y una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como DMF, como se describe en las referencias bibliográficas en el Esquema F. El compuesto K2 puede convertirse en el compuesto K 4 usando un cloruro de alquil o aril sulfonilo, tal como cloruro de metanosulfonilo o anhídrido de ácido sulfónico, tal como anhídrido trifluorometilsulfónico, y una base, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano.
Esquema L
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El compuesto 14 puede prepararse, como se muestra en el Esquema L, a partir del compuesto A1 (de forma similar a las etapas descritas en el Esquema A). Cuando los grupos sustituyentes A y B del compuesto 14 forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, los dos isómeros, "exo"y "endo", pueden separarse por cromatografía y pueden convertirse, por separado, en compuestos tales como A5 , A6, F2, £3 y similares, como se ha descrito anteriormente en los Esquemas A, B y F.
Esquema M
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Como se muestra en el Esquema M, el compuesto A3 puede convertirse en el compuesto M1 en condiciones de aminación reductora usando una 1,2-fenilendiamina sustituida o sin sustituir protegida con BOC y un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano o metanol, respectivamente, como se describe en la referencia ”Lit 2". El grupo protector BOC puede eliminarse usando condiciones ácidas, tal como usando HCl o ácido 2,2,2-trifluoroacético, para dar un intermedio que puede convertirse en el compuesto en un procedimiento de dos etapas usando 2-cloro-2-oxoacetato de etilo y una base, tal como trietilamina, seguido de reacción con un alcóxido de metal alcalino, tal como etóxido sódico, en un disolvente adecuado, tal como etanol. Cuando los grupos sustituyentes A y B juntos forman un puente, por ejemplo, un puente de dos carbonos, los isómeros "exo" y "endo" que se producen como resultado pueden separarse convenientemente usando cromatografía en columna ultrarrápida.
Esquema N
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El Esquema N muestra la conversión del compuesto bibliográfico N1 en los intermedios N8 y N9.
El éster metílico del ácido 3-oxo-8-aza-bicido[3.2.1]oct-6-en-8-carboxílico N1_ puede prepararse de acuerdo con el procedimiento bibliográfico descrito en N. Cramer; S. Laschat; A. Baro; W. Frey; Syn. Lett., (2003), 14, 2175-2177.
Este intermedio N1 puede hacerse reaccionar con 1,2-fenilen-diamina en condiciones de aminación reductora usando triacetoxiborohidruro sódico en diclorometano para dar los productos acoplados ésteres metílicos del ácido 3- (2-amino-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-en-8-carboxílico N2 y N3 en forma de una mezcla de isómeros endo y exo que puede llevarse a la siguiente etapa sin purificación. Los compuestos N2 y N3 pueden disolverse en tolueno y ácido acético al que se le puede añadir cetomalonato de dietilo y la mezcla puede calentarse a reflujo. La purificación de la mezcla de reacción por cromatografía en columna da los ésteres etílicos del ácido 4- (8-metoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico N4 y N5 en forma de una mezcla de ésteres endo y exo que puede purificarse por cromatografía. El grupo metil carbamato puede eliminarse de N4 y N5 usando yodo trimetilsilano en diclorometano para dar los ésteres etílicos del ácido 4-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-en-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico N6 y N7 en forma de una mezcla de isómeros exo y endo. Los intermedios N6 y N7 pueden alquilarse con diversos bromuros y yoduros de alquilo tales como 3-bromo-cicloocteno y una cantidad catalítica de yoduro potásico y trietilamina en un disolvente, tal como acetonitrilo, para dar los isómeros N8 y N9 que pueden separarse por cromatografía en columna. Finalmente, la hidrólisis del grupo éster puede conseguirse usando hidróxido sódico en etanol acuoso para dar los ácidos carboxílicos N10 y N11 como se muestra en el Esquema O.
Esquema O
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4.5 Usos terapéuticos de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida
De acuerdo con la invención, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se administran a un animal que necesita tratamiento o prevención de una afección.
En una realización, puede usarse una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para tratar o prevenir cualquier afección que se pueda tratar o prevenir mediante la inhibición de la actividad del receptor ORL-1. Los ejemplos de afecciones que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de la actividad del receptor ORL-1 incluyen, pero sin limitación, dolor (efecto en el SNC), trastornos de memoria, obesidad, estreñimiento, depresión, demencia y parkinsonismo.
En otra realización, puede usarse una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para tratar o prevenir cualquier afección que se pueda tratar o prevenir mediante la activación del receptor ORL-1. Los ejemplos de afecciones que se pueden tratar o prevenir mediante la activación del receptor ORL-1 incluyen, pero sin limitación, dolor (efecto en el SNP), ansiedad, tos, diarrea, trastorno de la presión arterial (a través de vasodilatación y a través de diuresis), epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria y drogadicción.
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida pueden usarse para tratar o prevenir el dolor agudo o crónico. Los ejemplos de dolor que puede tratarse o prevenirse usando un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida incluyen, pero sin limitación, dolor oncológico, dolor neuropático, dolor de parto, dolor de infarto de miocardio, dolor pancreático, dolor de cólico, dolor postoperatorio, dolor por cefalea, mialgia, dolor artrítico y dolor asociado a una enfermedad periodontal, incluyendo gingivitis y periodontitis.
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida también pueden usarse para tratar o prevenir el dolor asociado con la inflamación o con una enfermedad inflamatoria en un animal. Dicho dolor puede aparecer cuando existe una inflamación del tejido corporal que puede ser una respuesta inflamatoria local o una inflamación sistémica. Por ejemplo, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida puede usarse para tratar o prevenir el dolor asociado a enfermedades inflamatorias que incluyen, pero sin limitación, rechazo a los trasplantes de órganos; lesión por reoxigenación resultante del trasplante de órganos (véase Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)) incluyendo, pero sin limitación, trasplante de corazón, pulmón, hígado o riñón; enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, artrosis y osteopatías asociadas al aumento de la resorción ósea; enfermedades inflamatorias intestinales, tales como ileítis, colitis ulcerosa, síndrome de Barrett y enfermedad de Crohn; enfermedades pulmonares inflamatorias, tales como asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; enfermedades inflamatorias del ojo, incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, uveítis, oftalmía simpática y endoftalmía; enfermedad inflamatoria crónica de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; enfermedad inflamatoria de la piel, incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eccema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con el SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis vírica o autoinmunitaria; enfermedades autoinmunitarias, incluyendo diabetes mellitus de tipo I y de tipo II; complicaciones diabéticas, incluyendo, pero sin limitación, catarata diabética, glaucoma, retinopatía, nefropatía (tal como microalbuminuria y nefropatía diabética progresiva), gangrena de los pies, arteriopatía coronaria aterosclerótica, arteriopatía periférica, coma hiperglucémico-hiperosmolar no cetónico, úlceras del pie, problemas articulares y una complicación de la piel o de la membrana mucosa (tal como una infección, dermatopatía diabética, una infección por cándida o necrobiosis lipoídica diabética), vasculitis por inmunocomplejos y lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedad inflamatoria del corazón, tal como miocardiopatía, cardiopatía isquémica, hipercolesterolemia y aterosclerosis; así como diversas otras enfermedades que pueden tener componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia, insuficiencia hepática crónica, traumatismo cerebral y de la médula espinal y cáncer. Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida también puede usarse para tratar o prevenir el dolor asociado a una enfermedad inflamatoria que puede ser, por ejemplo, una inflamación sistémica del cuerpo, por ejemplo, choque por bacterias gram-positivas o gram-negativas, choque hemorrágico o anafiláctico o choque inducido por una quimioterapia de cáncer en respuesta a citocinas proinflamatorias, por ejemplo, un choque asociado a citocinas proinflamatorias. Dicho choque puede estar inducido, por ejemplo, por un agente quimioterapéutico que se administra como un tratamiento para un cáncer.
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida también pueden usarse para tratar o prevenir el dolor asociado a una lesión nerviosa (es decir, dolor neuropático). El dolor neuropático crónico es un estado patológico heterogéneo con una etiología incierta. En el dolor neuropático crónico, el dolor puede estar mediado por múltiples mecanismos. Generalmente, este tipo de dolor surge de una lesión en el tejido nervioso periférico o central. Los síndromes incluyen dolor asociado a una lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, dolor fantasma, causalgia y distrofia simpática refleja y lumbalgia. El dolor crónico se diferencia del dolor agudo en que los pacientes con dolor neuropático crónico padecen sensaciones de dolor anormales que pueden describirse como dolor espontáneo, ardor superficial continuo y/o dolor fuerte y profundo. El dolor puede ser provocado por hiperalgesia al calor, al frío y mecanohiperalgesia, o por alodinia al calor, al frío o mecanoalodinia.
El dolor neuropático crónico puede ser causado por una lesión o infección de los nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero sin limitación, dolor por traumatismo de un nervio periférico, infección por virus del herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, amputación de extremidades y vasculitis. El dolor neuropático también puede estar provocado por una lesión nerviosa a consecuencia de alcoholismo crónico, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia o déficit de vitaminas. Un accidente cerebrovascular (espinal o cerebral) y una lesión de la médula espinal también pueden inducir dolor neuropático. El dolor neuropático relacionado con el cáncer se produce como resultado de la compresión debida al crecimiento tumoral de los nervios adyacentes, el cerebro o la médula espinal. Además, los tratamientos contra el cáncer, incluidas la quimioterapia y la radioterapia, pueden causar lesiones nerviosas. El dolor neuropático incluye, pero sin limitación, dolor causado por una lesión nerviosa tal como, por ejemplo, el dolor del que padecen los diabéticos.
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida pueden usarse para tratar o prevenir una migraña incluyendo, pero sin limitación, migraña sin aura ("migraña común"), migraña con aura ("migraña clásica"), migraña sin cefalea, migraña basilar, migraña hemipléjica familiar, infarto migrañoso y migraña con aura prolongada.
De acuerdo con la invención, algunos de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida son agonistas en el receptor ORL-1, algunos de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida son agonistas parciales en el receptor ORL-1 y algunos de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida son antagonistas en el receptor ORL-1. En otra realización, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida es un agonista en el receptor ORL-1 y un agonista en un receptor opioide |j, k y/o 5, particularmente en un receptor opioide |j. En otra realización, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida es un agonista parcial en el receptor ORL-1 y un agonista en un receptor opioide j , k y/o 5, particularmente en un receptor opioide j . En otra realización, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida es un antagonista en el receptor ORL-1 y un agonista en un receptor opioide j , k y/o 5, particularmente en un receptor opioide j . En otra realización, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida es un agonista en el receptor ORL-1 y un antagonista en un receptor opioide j , k y/o 5, particularmente en un receptor opioide j . En otra realización, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida es un agonista parcial en el receptor ORL-1 y un antagonista en un receptor opioide j , k y/o 5, particularmente en un receptor opioide j . En otra realización, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida es un antagonista en el receptor ORL-1 y un antagonista en un receptor opioide j , k y/o 5, particularmente en un receptor opioide j.
La invención también proporciona un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para su uso en métodos para inhibir la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprenden poner en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida eficaz para inhibir la función del receptor ORL-1 en la célula. Este método puede adaptarse para su uso in vitro como parte de un ensayo para seleccionar compuestos que puedan ser útiles para tratar o prevenir una afección en un animal. Como alternativa, este método puede adaptarse para su uso in vivo, (es decir, en un animal, tal como un ser humano) poniendo en contacto una célula del animal con una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. En una realización, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que necesita dicho tratamiento o prevención. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir un trastorno de memoria, obesidad, estreñimiento, depresión, demencia o parkinsonismo en un animal que necesita dicho tratamiento o prevención.
La invención también se refiere a un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para su uso en métodos para activar la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprenden poner en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida eficaz para activar la función del receptor ORL-1 en la célula. Este método puede adaptarse para su uso in vitro como parte de un ensayo para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, ansiedad, tos, diarrea, hipertensión, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria o drogadicción. Como alternativa, el método puede adaptarse para su uso in vivo (es decir, en un animal, tal como un ser humano), poniendo en contacto una célula del animal con una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. En una realización, el método es útil para tratar o prevenir el dolor en un animal que necesita dicho tratamiento o prevención. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la ansiedad, tos, diarrea, hipertensión, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria o drogadicción en un animal que necesita dicho tratamiento o prevención.
Los ejemplos de tejidos que comprenden células capaces de expresar el receptor ORL-1 incluyen, pero sin limitación, tejido cerebral, de la médula espinal, de los conductos deferentes y del tubo gastrointestinal. En la técnica se conocen métodos para ensayar células que expresan el receptor ORL-1; por ejemplo, véase Y. Shimohigashi et al., "Sensitivity of opioid receptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociceptin, a naturally occurring nociceptive peptide", J. Biol. Chem. 271(39):23642-23645 (1996); M. Narita et al., "Identification of the G-protein coupled ORL1 receptor in the mouse spinal cord by [35S]-GTPyS binding and immunohistochemistry", Brit. J. Pharmacol.
128:1300-1306 (1999); G. Milligan, "Principles: Extending then utility of [35S]GTPyS binding assays", TIPS 14:110-112 (2003): y S. Lazareno, "Measurement of agonist-stimulated [35S]GTPyS binding to cell membranes", Methods in Molecular Biology Vol. 106:231245 (1999).
4.6 Administración terapéutica/profiláctica y composiciones de la invención
Debido a su actividad, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida son ventajosamente útiles en medicina humana y veterinaria. Como se ha descrito anteriormente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida son útiles para tratar o prevenir una afección en un animal que lo necesita. Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención pueden administrarse a cualquier animal que requiera modulación de los receptores opioides y/u ORL-1.
Cuando se administra a un animal, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida puede administrarse como un componente de una composición que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención, que comprenden un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, pueden administrarse por vía oral. Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida también puede administrarse por cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en embolada, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, rectal e intestinal, etc.) y puede administrarse junto con un segundo agente terapéuticamente activo. La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, sistemas multipartculados, cápsulas, etc., y pueden usarse para administrar un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida.
Los métodos de administración incluyen, pero sin limitación, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, parenteral, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, por inhalación o tópica, particularmente en los oídos, la nariz, los ojos o la piel. El método de administración se deja a criterio del médico. En la mayoría de los casos, la administración dará como resultado la liberación de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida en el torrente sanguíneo.
En realizaciones específicas, puede ser deseable administrar localmente un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. Esto se puede lograr, por ejemplo, y no a modo de limitación, por infusión local durante una cirugía, aplicación tópica, por ejemplo, junto con un apósito para heridas después de una cirugía, por inyección, por medio de un catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como membranas elásticas o fibras.
En ciertas realizaciones, puede ser deseable introducir un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida en el sistema nervioso central o en el tubo gastrointestinal por cualquier vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular, intratecal y epidural, y enema. La inyección intraventricular puede facilitarse mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal como un depósito Ommaya.
Se puede emplear también la administración pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y la formulación con un agente aerosolizante, o mediante perfusión en un surfactante pulmonar de fluorocarbono o sintético. En ciertas realizaciones, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida puede formularse como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como triglicéridos.
Cuando un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención se incorpora para administración parenteral por inyección (por ejemplo, infusión continua o inyección en embolada), la formulación para administración parenteral puede estar en forma de una suspensión, solución, emulsión en un vehículo acuoso u oleoso, y dichas formulaciones pueden comprender además aditivos farmacéuticamente necesarios tales como uno o más agentes estabilizantes, agentes de suspensión, agentes dispersantes y similares. Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención también puede estar en forma de un polvo para reconstitución como una formulación inyectable.
En otra realización, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida puede liberarse en una vesícula, en particular un liposoma (véase Langer, Science 249:1527-1533 (1990); y Treat et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer 317-327 y 353-365 (1989)).
En otra realización más, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida puede liberarse en un sistema de liberación controlada o en un sistema de liberación sostenida (véase, por ejemplo, Goodson, "Dental Applications" (págs. 115-138) en Medical Applications of Controlled Release, Vol. 2, Applications and Evaluation, R.S. Langer y D.L. Wise eds., CRC Press (1984)). Pueden usarse otros sistemas de liberación controlada o sostenida analizados en la revisión de Langer, Science 249:1527-1533 (1990). En una realización, puede usarse una bomba (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra realización, pueden usarse materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release (Langer y Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen y Ball eds., 1984); Ranger y Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg.
71:105 (1989)). En otra realización más, un sistema de liberación controlada o sostenida puede colocarse próximo a la diana de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, por ejemplo, la columna vertebral, el cerebro o el tubo gastrointestinal, siendo necesaria, por lo tanto, solo una fracción de la dosis sistémica.
Las composiciones de la invención pueden comprender opcionalmente una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable para proporcionar la forma de administración adecuada al animal. Dicho excipiente farmacéutico puede ser un diluyente, agente de suspensión, solubilizante, aglutinante, disgregante, conservante, agente colorante, lubricante y similares. El excipiente farmacéutico puede ser un líquido, tal como agua, o un aceite, incluidos los procedentes de petróleo o de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. El excipiente farmacéutico puede ser solución salina, goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y colorantes. En una realización, el excipiente farmacéuticamente aceptable es estéril cuando se administra a un animal. El agua es un excipiente particularmente útil cuando un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se administra por vía intravenosa. También se pueden emplear soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como excipientes líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Las composiciones de la invención, si se desea, también pueden contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o agentes tamponadores del pH. Se describen ejemplos específicos de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para formular formas farmacéuticas orales en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).
Las composiciones de la invención pueden tener forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, pellets, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, pulverizaciones, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una realización, la composición está en forma de una cápsula (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N.° 5.698.155). Se describen otros ejemplos de excipientes farmacéuticos adecuados en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19a ed. 1995).
En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se formulan de acuerdo con procedimientos rutinarios como una composición adaptada para la administración oral a seres humanos. Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para administrarse por vía oral puede estar, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina, comprimidos oblongos, pastillas para chupar, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, gránulos, polvos, emulsiones, jarabes o elixires. Cuando un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se incorpora en comprimidos orales, dichos comprimidos pueden ser comprimidos obtenidos por compactación, comprimidos pequeños solubles (triturates), comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos con recubrimiento de azúcar, comprimidos recubiertos, comprimidos obtenidos por compactación múltiple o comprimidos multicapa. Se describen técnicas y composiciones para preparar formas farmacéuticas orales sólidas en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, eds., 2a ed.) publicado por Marcel Dekker, Inc. También se describen técnicas y composiciones para preparar comprimidos (compactados y moldeados), cápsulas (gelatina dura y blanda) y píldoras en Remington's Pharmaceutical Sciences 1553-1593 (Arthur Osol, ed., 16a ed., Mack Publishing, Easton, PA 1980).
Las formas farmacéuticas orales líquidas incluyen soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones y soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, que contienen opcionalmente uno o más disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes adecuados, y similares. Se describen técnicas y composiciones para preparar formas farmacéuticas orales líquidas en Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, (Lieberman, Rieger y Banker, eds.) publicado por Marcel Dekker, Inc.
Cuando un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se va a inyectar por vía parenteral, puede estar, por ejemplo, en forma de una solución estéril isotónica. Como alternativa, cuando un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se va a inhalar, puede formularse en un aerosol seco o puede formularse en una solución acuosa o parcialmente acuosa.
Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida administrado por vía oral puede contener uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes, para proporcionar una preparación farmacéutica agradable al paladar. Además, cuando están en forma de comprimido o píldora, las composiciones pueden recubrirse para retrasar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal proporcionando, por tanto, una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un compuesto impulsor osmóticamente activo también son adecuadas para composiciones de la invención administradas por vía oral. En estas últimas plataformas, el compuesto impulsor absorbe el fluido del entorno que rodea la cápsula, que se hincha para desplazar el agente o la composición del agente a través de una abertura. Estas plataformas de suministro pueden proporcionar un perfil de liberación de orden prácticamente cero en lugar de los perfiles con forma de pico de las formulaciones de liberación inmediata. También se puede usar un material retardador, tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa y carbonato de magnesio. En una realización, los excipientes son de calidad farmacéutica.
En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida pueden formularse para administración intravenosa. Normalmente, las composiciones para administración intravenosa comprenden tampón acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para administración intravenosa puede incluir opcionalmente un anestésico local, tal como benzocaína o prilocaína, para reducir el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes se suministran por separado o se mezclan en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, como un polvo liofilizado seco o concentrado exento de agua en un recipiente herméticamente cerrado, tal como una ampolla o un sobrecito, que indica la cantidad de principio activo. Cuando un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se va a administrar por infusión, se puede dispensar, por ejemplo, con un frasco para infusión que contiene agua o solución salina estéril de calidad farmacéutica. Cuando un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se administra por inyección, se puede proporcionar una ampolla de agua estéril o solución salina para que los componentes se mezclen antes de la administración.
Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida puede administrarse por medios de liberación controlada o de liberación sostenida o mediante dispositivos de administración que son conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los que se describen en las patentes de EE.UU. N.°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; y 5.733.566. Dichas formas farmacéuticas pueden usarse para proporcionar una liberación controlada o sostenida de uno o más principios activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, sistemas multipartculados, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos, para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada o sostenida adecuadas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las que se describen en el presente documento, pueden seleccionarse fácilmente para usarlas con los principios activos de la invención. Por lo tanto, la invención incluye formas farmacéuticas unitarias individuales adecuadas para la administración oral tales como, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos que están adaptados para la liberación controlada o sostenida.
Las composiciones farmacéuticas de liberación controlada o sostenida pueden tener el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica con respecto a la que se consigue con sus equivalentes de liberación no controlada o no sostenida. En una realización, una composición de liberación controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para tratar o prevenir la afección o un síntoma de la misma en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida incluyen la prolongación de la actividad del fármaco, la reducción de la frecuencia de dosificación y un mayor cumplimiento terapéutico por parte del paciente. Además, las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden influir favorablemente en el tiempo de comienzo de la acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida y, por lo tanto, pueden reducir la aparición de efectos secundarios adversos.
Las composiciones de liberación controlada o sostenida pueden liberar inicialmente una cantidad de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida que produce rápidamente el efecto terapéutico o profiláctico deseado, y liberar de manera gradual y continua otras cantidades del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Para mantener un nivel constante del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida en el organismo, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida puede liberarse de la forma farmacéutica a tal velocidad que reemplace la cantidad de compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida que el organismo metaboliza y excreta. La liberación controlada o sostenida de un principio activo se puede estimular mediante diversas condiciones, incluyendo, pero sin limitación, cambios en el pH, cambios en la temperatura, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
La cantidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida que es eficaz para el tratamiento o la prevención de una afección puede determinarse mediante técnicas clínicas convencionales. Además, pueden emplearse opcionalmente ensayos in vitro y/o in vivo para ayudar a identificar los intervalos de dosificación óptimos. La dosis exacta a emplear también dependerá, por ejemplo, de la vía de administración y de la gravedad de la afección, y puede decidirse de acuerdo con el criterio de un médico y/o según las circunstancias del animal. En otros ejemplos de esto, necesariamente se producirán variaciones en función del peso y el estado físico (por ejemplo, función hepática y renal) del animal que se trate, de la afección que se trate, de la intensidad de los síntomas, de la frecuencia del intervalo de dosificación, de la presencia de cualquier efecto secundario nocivo y del compuesto particular utilizado, entre otras cosas.
Sin embargo, las cantidades de dosificación eficaces varían de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal del animal por día, aunque normalmente son de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal del animal por día o de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal del animal por día. En una realización, la cantidad de dosificación eficaz es de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del animal por día o menor. En otra realización, la cantidad de dosificación eficaz varía de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del animal por día de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, en otra realización, de aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del animal por día y, en otra realización, de aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del animal por día.
La administración puede ser en forma de monodosis o en forma de dosis divididas. En una realización, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 24 h hasta que desaparezca la afección. En otra realización, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 12 h hasta que desaparezca la afección. En otra realización, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 8 h hasta que desaparezca la afección. En otra realización, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 6 h hasta que desaparezca la afección. En otra realización, una cantidad de dosificación eficaz se administra aproximadamente cada 4 h hasta que desaparezca la afección. Las cantidades de dosificación eficaces descritas en el presente documento se refieren a las cantidades totales administradas; es decir, si se administra más de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, las cantidades de dosificación eficaces corresponden a la cantidad total administrada.
Cuando una célula capaz de expresar el receptor ORL-1, el receptor opioide |j, el receptor opioide k y/o el receptor opioide 5 se pone en contacto con un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida in vitro, la cantidad eficaz para inhibir o activar esa función de receptor en una célula normalmente variará de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-4 mol/l, en una realización, de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-5 mol/l, en otra realización, de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-6 mol/l y, en otra realización, de aproximadamente 10-12 mol/l a aproximadamente 10-9 mol/l de una solución o suspensión de un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, el volumen de solución o suspensión que comprende el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida será de aproximadamente 0,01 |jl a aproximadamente 1 ml. En otra realización, el volumen de solución o suspensión será de aproximadamente 200 jl.
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una afinidad de unión (Ki) por el receptor ORL-1 humano de aproximadamente 1000 nM o menor en una realización, o de aproximadamente 500 nM o menor en otra realización, de aproximadamente 100 nM o menor en otra realización, de aproximadamente 50 nM o menor en otra realización, o de aproximadamente 20 nM o menor en otra realización, o de aproximadamente 5 nM o menor en otra realización. La afinidad de unión Ki puede medirse de formas conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante un ensayo que utiliza membranas de células HEK-293 recombinantes que expresan el receptor ORL-1.
Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 300 o menor para unirse a los receptores ORL-1. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 35 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 20 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 15 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 4 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 0,4 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 0,1 o menor.
La CE50 de GTP de ORL-1 es la concentración de un compuesto que proporciona un 50 % de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor ORL-1. Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida normalmente tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 5000 o menor para estimular la función del receptor ORL-1. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 80 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 50 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 35 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 15 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 10 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 4 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 1 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 0,4 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 0,1 o menor.
El Emáx de GTP de ORL-1 (%) es el efecto máximo inducido por un compuesto con respecto al efecto inducido por nociceptina, un agonista estándar de ORL-1. Normalmente, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención que actúa como agonista tendrá un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente el 50 % o mayor. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente el 75 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente el 85 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente el 95 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente el 100 % o mayor. Normalmente, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención que actúa como agonista parcial tendrá un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de menos de aproximadamente el 10 %. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas parciales tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de menos de aproximadamente el 20 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas parciales tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de menos de aproximadamente el 30 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas parciales tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de menos de aproximadamente el 40 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas parciales tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de menos de aproximadamente el 50 %.
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una afinidad de unión (Ki) por los receptores opioides |j humanos de aproximadamente 1000 nM o menor en una realización, o de aproximadamente 500 nM o menor en otra realización, de aproximadamente 100 nM o menor en otra realización, de aproximadamente 50 nM o menor en otra realización, o de aproximadamente 20 nM o menor en otra realización, o de aproximadamente 5 nM o menor en otra realización.
Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 3000 o menor para unirse a los receptores opioides j . En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 650 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 525 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 250 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1 o menor.
La CE50 de GTP de j es la concentración de un compuesto que proporciona un 50 % de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor opioide j . Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida normalmente tendrán una CE50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 5000 o menor para estimular la función del receptor opioide j . En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 4100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 3100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 2000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 10 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 1 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 0,4 o menor.
El Emáx de GTP de j (%) es el efecto máximo inducido por un compuesto con respecto al efecto inducido por DAMGO, un agonista estándar de j . Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán un Emáx de GTP de j (%) de aproximadamente el 10 % o mayor. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de aproximadamente el 20 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de aproximadamente el 50 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de aproximadamente el 65 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de aproximadamente el 75 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de aproximadamente el 88 % o mayor.
Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 20.000 o menor para los receptores k. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida no tendrán sustancialmente ninguna actividad. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10.000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 5000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 300 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 50 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 20 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 15 o menor.
La CE50 de GTP de k es la concentración de un compuesto que proporciona un 50 % de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor k. Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida normalmente tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 20.000 o menor para estimular la función del receptor opioide k. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 10.000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 5000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 2000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 1500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 800 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 300 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 50 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 25 o menor.
El Emáx de GTP de k (%) es el efecto máximo inducido por un compuesto con respecto al efecto inducido por U69.593. Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán un Emáx de GTP de k (%) de aproximadamente el 10 % o mayor. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de aproximadamente el 15 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de aproximadamente el 30 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de aproximadamente el 40 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de aproximadamente el 45 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de aproximadamente el 75 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de aproximadamente el 90 % o mayor.
Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 20.000 o menor para los receptores 5. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida no tendrán sustancialmente ninguna actividad. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10.000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 9000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 7500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 6500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 5000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 3000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 2500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 350 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 250 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menor.
La CE50 de GTP de 5 es la concentración de un compuesto que proporciona un 50 % de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor 5. Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida normalmente tendrán una CE50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 20.000 o menor para estimular la función del receptor opioide 5. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 10.000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 90 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 50 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 25 o menor.
El Emáx de GTP de 5 (%) es el efecto máximo inducido por un compuesto con respecto al efecto inducido por met-encefalina. Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de aproximadamente el 10 % o mayor. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de aproximadamente el 30 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de aproximadamente el 50 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de aproximadamente el 75 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de aproximadamente el 90 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de aproximadamente el 100 % o mayor.
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida pueden ensayarse in vitro o in vivo para determinar la actividad terapéutica o profiláctica deseada antes de usarlos en seres humanos. Pueden emplearse sistemas de modelos animales para demostrar la seguridad y la eficacia.
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para su uso en métodos para el tratamiento o la prevención de una afección en un animal que lo necesite puede comprender además co-administrar un segundo agente terapéutico al animal al que se le está administrando un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida (es decir, un primer agente terapéutico). En una realización, el segundo agente terapéutico se administra en una cantidad eficaz.
Una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico será conocida para los expertos en la materia dependiendo del agente. Sin embargo, en el ámbito del experto en la materia se incluye la determinación del intervalo óptimo de cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. Un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida y el segundo agente terapéutico combinados pueden actuar de forma aditiva o sinérgica para tratar la misma afección, o pueden actuar independientemente entre sí de tal forma que el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida trate o prevenga una primera afección y el segundo agente terapéutico trate o prevenga un segundo trastorno, que puede ser el mismo que la primera afección u otro trastorno distinto. En una realización de la invención, cuando se administra un segundo agente terapéutico a un animal para el tratamiento de una afección (por ejemplo, dolor), la cantidad mínima eficaz del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida será inferior que la que sería su cantidad mínima eficaz si no se administrara el segundo agente terapéutico. En esta realización, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida y el segundo agente terapéutico pueden actuar sinérgicamente para tratar o prevenir una afección. En una realización, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se administra simultáneamente con un segundo agente terapéutico como una única composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida y una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. Como alternativa, se administran simultáneamente una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida y una segunda composición que comprende una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. En otra realización, una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se administra antes o después de la administración de una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico. En esta realización, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se administra mientras el segundo agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el segundo agente terapéutico se administra mientras el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida ejerce su efecto terapéutico para tratar o prevenir una afección.
El segundo agente terapéutico puede ser, pero sin limitación, un agonista de opioides, un analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antimigraña, un inhibidor de Cox-II, un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un antiemético, un bloqueador p-adrenérgico, un anticonvulsivo, un antidepresivo, un bloqueador de los canales de Ca2+, un agente contra el cáncer, un agente para tratar o prevenir la UI, un agente para tratar o prevenir la ansiedad, un agente para tratar o prevenir un trastorno de memoria, un agente para tratar o prevenir la obesidad, un agente para tratar o prevenir el estreñimiento, un agente para tratar o prevenir la tos, un agente para tratar o prevenir la diarrea, un agente para tratar o prevenir la hipertensión, un agente para tratar o prevenir la epilepsia, un agente para tratar o prevenir la anorexia/caquexia, un agente para tratar o prevenir la drogadicción, un agente para tratar o prevenir una úlcera, un agente para tratar o prevenir la IBD, un agente para tratar o prevenir la IBS, un agente para tratar o prevenir un trastorno de adicción, un agente para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para tratar o prevenir un accidente cerebrovascular, un agente para tratar o prevenir una convulsión, un agente para tratar o prevenir una afección pruriginosa, un agente para tratar o prevenir la psicosis, un agente para tratar o prevenir la corea de Huntington, un agente para tratar o prevenir la ALS, un agente para tratar o prevenir un trastorno cognitivo, un agente para tratar o prevenir una migraña, un agente para inhibir los vómitos, un agente para tratar o prevenir la discinesia, un agente para tratar o prevenir la depresión, o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agonistas de opioides útiles incluyen, pero sin limitación, alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levofanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista de opioides se selecciona entre codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de analgésicos no opioides útiles incluyen, pero sin limitación, agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina, zomepiraco, tiopinaco, zidometacina, acemetacina, fentiazaco, clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos. Otros analgésicos no opioides adecuados incluyen, sin limitación, las siguientes clases químicas de analgésicos, antipiréticos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos: derivados del ácido salicílico, incluyendo aspirina, salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalazina y olsalazina; derivados de para-aminofenol que incluyen acetaminofeno fenacetina; ácidos indol e indeno acético, incluyendo indometacina, sulindac y etodolac; ácidos heteroaril acéticos, incluyendo tolmetina, diclofenaco y cetorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos), incluyendo ácido mefenámico y ácido meclofenámico; ácidos enólicos, incluyendo oxicams (piroxicam, tenoxicam) y pirazolidindionas (fenilbutazona, oxifentartazona); alcanonas, incluyendo nabumetona; un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos; o cualquier mezcla de los mismos. Para una descripción más detallada de los AINE, véase Paul A. Insel, Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, en Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (P.B. Molinhoff y R.W. Ruddon eds., 9a ed 1996), y G.R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs en Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19a ed. 1995).
En la patente de EE.UU. N.° 6.136.839 se describen ejemplos de inhibidores de Cox-II y 5-lipoxigenasa útiles, así como combinaciones de los mismos. Los ejemplos de inhibidores de Cox-II útiles incluyen, pero sin limitación, celecoxib, DUP-697, flosulida, meloxicam, 6-MnA, L-745337, rofecoxib, nabumetona, nimesulida, NS-398, SC-5766, T-614, L-768277, GR-253035, JTE-522, RS-57067-000, SC-58125, SC-078, PD-138387, NS-398, flosulida, D-1367, SC-5766, PD-164387, etoricoxib, valdecoxib, parecoxib, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes antimigraña útiles incluyen, pero sin limitación, alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina, dolasetrón, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina, ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonazina, ketanserina, lisurida, lomerizina, metilergonovina, metisergida, metoprolol, naratriptán, oxetorona, pizotilina, propranolol, risperidona, rizatriptán, sumatriptán, timolol, trazodona, zolmitriptán, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de anticonvulsivos útiles incluyen, pero sin limitación, acetilfeneturida, albutoína, aloxidona, aminoglutetimida, ácido 4-amino-3-hidroxibutírico, atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro de calcio, carbamazepina, cinromida, clometiazol, clonazepam, decimemida, dietadiona, dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida, etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina, 5-hidroxitriptófano, lamotrigina, bromuro de magnesio, sulfato de magnesio, mefenitoína, mefobarbital, metarbital, metetoína, metsuximida, 5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína, 3-metil-5-fenilhidantoína, narcobarbital, nimetazepam, nitrazepam, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital, fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato sodio, bromuro de potasio, pregabalina, primidona, progabida, bromuro de sodio, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida, sultiamo, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido valproico, valpromida, vigabatrina, zonisamida, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de bloqueadores de los canales de Ca2+ útiles incluyen, pero sin limitación, bepridilo, clentiazem, diltiazem, fendilina, galopamilo, mibefradil, prenilamina, semotiadilo, terodilina, verapamilo, amlodipino, aranidipina, bamidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina, felodipino, isradipino, lacidipina, lercanidipino, manidipina, nicardipino, nifedipino, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano, etafenona, fantofarona, perhexilina, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o prevención de la UI incluyen, pero sin limitación, propantelina, imipramina, hiosciamina, oxibutinina, diciclomina, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o prevención de la ansiedad incluyen, pero sin limitación, benzodiazepinas, tales como alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam y triazolam; agentes no benzodiazepínicos, tales como buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem y zaleplón; tranquilizantes, tales como barbitúricos, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital, mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital y tiopental; carbamatos de propanodiol, tales como meprobamato y tibamato; un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos; o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o prevención de la diarrea incluyen, pero sin limitación, difenoxilato, loperamida, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o prevención de la epilepsia incluyen, pero sin limitación, carbamazepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona, benzodiazepinas, y vinil GABA, acetazolamida, felbamato, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
Los ejemplos de agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o prevención de la drogadicción incluyen, pero sin limitación, metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un agonista opiáceo, 3-fenoxipiridina, clorhidrato de acetato de levometadilo, antagonistas de serotonina, un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos o cualquier mezcla de los mismos.
En la técnica se conocen ejemplos de agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, antieméticos, bloqueadores (3-adrenérgicos, antidepresivos y agentes contra el cáncer, y pueden seleccionarse por los expertos en la materia. Como ejemplos de agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos de memoria, obesidad, estreñimiento, tos, hipertensión, anorexia/caquexia, úlcera, IBD, IBS, trastorno de adicción, enfermedad de Parkinson y parkinsonismo, un accidente cerebrovascular, una convulsión, una afección pruriginosa, psicosis, corea de Huntington, ALS, un trastorno cognitivo, una migraña, discinesia, depresión y/o tratamiento, prevención o inhibición de los vómitos, se incluyen los que se conocen en la técnica y los que pueden seleccionarse por expertos en la materia.
Una composición de la invención se prepara mediante un método que comprende mezclar un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La mezcla puede realizarse usando métodos conocidos para mezclar un compuesto (o derivado) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida está presente en la composición en una cantidad eficaz.
4.7 Kits
La invención también proporciona kits que pueden simplificar la manipulación y administración de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida a un animal.
Un kit típico de la invención comprende una forma farmacéutica unitaria de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. En una realización, la forma farmacéutica unitaria comprende un primer envase, que puede ser estéril, que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender además una etiqueta o instrucciones impresas que instruyen sobre el uso del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para tratar o prevenir una afección. El kit puede comprender además una forma farmacéutica unitaria de un segundo agente terapéutico, por ejemplo, un segundo envase que contenga una cantidad eficaz del segundo agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización, el kit comprende un envase que contiene una cantidad eficaz de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de segundos agentes terapéuticos incluyen, pero sin limitación, los enumerados anteriormente.
Los kits de la invención pueden comprender además un dispositivo que es útil para administrar las formas farmacéuticas unitarias. Los ejemplos de dicho dispositivo incluyen, pero sin limitación, una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un inhalador y una bolsa de enema.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a comprender la invención y no deben interpretarse como una limitación específica de la invención descrita y reivindicada en el presente documento. También deben considerarse dentro del alcance de la invención incorporada en el presente documento estas variaciones de la invención, incluida la sustitución de todos los equivalentes ya conocidos o que se desarrollen con posterioridad, que estarían dentro del ámbito de los expertos en la materia, así como los cambios en la formulación o en el diseño experimental.
5. Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la invención y no pretenden limitar las reivindicaciones de modo alguno.
El Ejemplo 42 y, en particular, la síntesis de los Compuestos QB y QC, es parte de la presente invención. Los demás Ejemplos, es decir, los Ejemplos 1 a 43 y 45 a 58, incluyendo la Tabla 1 y la Tabla 2, también se divulgan en el presente documento como Ejemplos de referencia.
5.1 Ejemplo 1
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Se adquirió 1-ciclooctilpiperidin-4-ona (compuesto de fórmula AA) en Vasudha Pharma Chem LTD (Hyderabad, Andhra Pradesh, India).
El compuesto de fórmula AA (10,00 g, 48,0 mmol) y 1,2-fenilendiamina (10,38 g, 96,0 mmol, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) se suspendieron en 200 ml de CH2Cl2. A esta mezcla, se le añadieron triacetoxiborohidruro sódico (NaBH(OAc)3, 30,42 g, 144,0 mmol, Acros Organics, Geel, Bélgica) y ácido acético (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 24 h, después de lo cual la mezcla de reacción se extrajo 10 veces con aproximadamente 200 ml de agua cada vez. La porción orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar 9,48 g de un compuesto de fórmula AB en forma de un aceite de color naranja claro (rendimiento del 65,6 %).
La identidad del compuesto de fórmula AB , N1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)benceno-1,2-diamina, se confirmó usando cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC/MS).
Compuesto AB : LC/MS (95 %, tr = 1,832 min): m/z = 301,1 [M+H]+ (Calc.: 302,2).
A una suspensión de 199 mg (0,66 mmol) del compuesto de fórmula AB y exceso de NaHCO3 en 10 ml de DCM a 0 °C se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo ((BOC)2O, 144 mg, 0,66 mmol, Sigma-Aldrich). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se vertió sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH:DCM al 5 %:95 % para proporcionar 247 mg del compuesto de fórmula AC en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento del 93 %).
La identidad del compuesto de fórmula AC , 2-(1-ciclooctilpiperidin-4-ilamino)fenilcarbamato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto AC : 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 7,24 (s a, 1H), 6,98 (dt, 1H, J = 1,5, 8 Hz), 6,67 (m, 2H), 6,12 (s a, 1H), 3,53 (s a, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,27 (t, 2H, J = 10 Hz), 1,95 (m, 2H), 1,70-1,35 (m, 15H), 1,43 (s, 9H).
A una suspensión de 230 mg del compuesto de fórmula AC y exceso de NaHCO3 en DCM a 0 °C se le añadió gota a gota mediante una jeringa cloruro de 2-cloroacetilo (0,047 ml, 0,57 mmol, Sigma-Aldrich). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 30 min más. Después de esto, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar 273 mg del compuesto de fórmula AD (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula AD , 2-(2-cloro-N-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)acctainido)fenilcarbamato de ferc-butilo, se confirmó usando espectrometría de masas (MS).
Compuesto AD : MS: m/z = 478 (M+1) (Calc.: 477).
Se añadieron 50 mg del compuesto de fórmula AD a 3 ml de DMF a 0 °C. A esta mezcla se le añadió exceso de NaH (3 equivalentes, Sigma-Adrich). Después de esto, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 10 min. Después de enfriar a 0 °C, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua enfriada con hielo. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y después se lavó dos veces con salmuera. La salmuera se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar el compuesto de fórmula AE (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula AE , 4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto AE : 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 7,63 (s a, 1H), 7,34 (dd, 1H, J = 1,5, 8 Hz), 7,13 (dt, 1H, J = 1,5, 8 Hz), 7,08 (dt, 1H, J = 1,5, 8 Hz), 4,29 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 2,92 (d a, 2H, J = 10 Hz), 2,66 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,36 (t, 2H, J = 10 Hz), 1,80-1,43 (m, 16H), 1,54 (s, 9H).
El compuesto de fórmula AE se añadió a HCl 4 N en 1,4-dioxano a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 30 min y después se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La porción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. Después, el residuo se cromatografió por TLC preparativa (eluyendo con MeOH:DCM al 15 %:85 %) para proporcionar 31 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de fórmula 85 (rendimiento del 98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 85, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 85: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 12,21 (s a, 0,5H), 7,78 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,87 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,03 (s a, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,8-1,3 (m, 18H); MS: m/z = 342 (M+1) (Calc.: 341).
5.2 Ejemplo 2
Figure imgf000050_0001
Se mezclaron 190 mg (0,63 mmol) del compuesto de fórmula AB con 7 ml de DCM. Se añadió NaHCO3 (158 mg, 1,89 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 0 °C. Después, a la suspensión se le añadió gota a gota mediante una jeringa cloruro de 2-cloroacetilo (0,051 ml, 0,63 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 10 min. Después, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida, se añadió acetonitrilo y la suspensión resultante se calentó a 80 °C durante 48 h. La suspensión se vertió en una columna de gel de sílice y se eluyó con MeOH:DCM al 5 %:95 % para proporcionar 168 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 86 en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento del 78 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 86, 4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 86 : 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,53 (s a, 1H), 6,93 (dt, 1H, J = 1,5, 8 Hz), 6,69 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 1,80-1,38 (m, 18H); MS: m/z = 342 (M+1) (Calc.: 341).
5.3 Ejemplo 3
Figure imgf000051_0001
El compuesto de fórmula AB (14,40 g, 47,84 mmol) se añadió a 100 ml de DCE seco. Esta mezcla se añadió gota a gota a una solución de dicloruro de oxalilo (8,37 g, 66,44 mmol, Sigma-Aldrich) en 200 ml de DCE seco. En una atmósfera de argón, la mezcla resultante se agitó magnéticamente a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 1 h. Después, la mezcla se calentó a 60 °C durante 10 h. Después, la mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C y el disolvente se retiró a presión reducida. El material restante se añadió a 300 ml de MeOH y se adsorbió sobre gel de sílice para proporcionar residuos que se cromatografiaron con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc:MeOH al 100 %:0 % a EtOAc:MeOH al 0 %:100 %. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 10,0 g del compuesto de fórmula BA en forma de un sólido de color naranja claro (rendimiento del 58 %).
La identidad del compuesto de fórmula BA, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto BA: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,81 (1H, m), 7,31 (3H, m), 3,57 (3H, m), 3,43 (2H, m), 3,22 (2H, m), 2,17 (4H, m), 1,99 (4H, m), 1,78-1,46 (14H, m); LC/MS (100 %, tr = 5,011 min): m/z = 356,3 [M+H]+ (Calc.: 355,5).
Se añadieron TEA (2 mmol) y POCl3 (5 mmol, Sigma-Aldrich) a una suspensión del compuesto de fórmula BA (784 mg, 2 mmol) en tolueno (15 ml) y DMF (2 ml) a 25 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C con agitación. Se formó un sólido de color amarillo pálido después de 30 min. Después de esto, la mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se filtró, se lavó dos veces con 1:5 de EtOAc:Et2O (10 ml para cada lavado) y se secó a presión reducida a 60 °C durante 12 h para proporcionar 712 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 404 en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 87 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 404, 3-cloro-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 404: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO): 8,11 (1H, a), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, m), 7,44 (1H, t, J = 8 Hz), 5,11 (1H, a), 3,45-3,30 (4H, m), 3,11 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,73 (2H, d, J = 8 Hz), 1,76-1,42 (13H, m).
Se añadieron TEA (0,38 mmol) y 2-aminoetanol (0,57 mmol, Sigma-Aldrich) a una suspensión del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 404 (80 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 25 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 90 min. Después de enfriar a aproximadamente 25 °C e inactivar con agua (3 ml), se formó un precipitado de color blanco. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida a 60 °C durante 12 h para proporcionar 55 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 3 en forma de un sólido de color amarillo claro (rendimiento del 73 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 3, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(2-hidroxietilamino)quinoxalin-2(1H)ona, se confirmó usando 1H RMN y MS.
C o m p u e s to de p ipe rid ina de t ip o q u in o xa lin a su s titu id a 3 : 1H R M N : 5 h (300 M H z, D M S O ): 7 ,66 (1H , m), 7 ,44 -7 ,32 (2H, m), 7 ,18 (2H , m), 4 ,82 (1H , t, J = 5 ,4 Hz), 4 ,67 (1H , a), 3 ,58 (2H , c, J = 5 ,7 Hz), 3 ,47 (2H , c, J = 5 ,7 Hz), 2 ,86 -2 ,68 (5H, m), 2,43-2,36 (2H, m), 1,72-1,41 (16H, m); MS: m/z = 436,9 [M+H]+ (Calc.: 435,4).
5.4 Ejemplo 4
De una manera similar al Ejemplo 3, los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se prepararon a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 404.
Figure imgf000052_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 1 se preparó usando morfolina (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento del 96 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 1, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-morfolinoquinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 1: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,67 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (2H, t, J = 8 Hz), 7,21 (2H, t, J = 8 Hz), 4,64 (1H, a), 3,77 (4H, m), 3,71 (4H, m), 2,84 (2H, m), 2,69-2,61 (3H, m), 2,39 (2H, m), 1,72-1,41 (17H, m); LC/MS: m/z = 425,1 [M+H]+ (Calc.: 424,6).
Figure imgf000052_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 2 se preparó usando dimetilamina (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento del 92 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 2, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(dimetilamino)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 2 : 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20 (2H, m), 4,60 (1H, a), 3,22 (6H, s), 2,84 (2H, m), 2,69-2,62 (3H, m), 2,40 (2H, m), 1,72-1,41 (17H, m); LC/MS: m/z = 383,1 [M+H]+ (Calc.: 382,5).
Figure imgf000053_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 4 se preparó usando hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (Chembasics Pty. Ltd., Perth, Australia) en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 4 , 5-(4-(1-cidooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 4 : 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,61 (1H, d, J = 4 Hz), 7,34 (1H, m), 7,22-7,18 (2H, m), 4,65 (1H, a), 4,01 (2H, m), 3,71 (1H, m), 3,44 (2H, m), 3,15 (3H, m), 2,92 (5H, m), 2,72 (3H, m), 1,78-1,40 (17H, m), 1,39 (9H, s); LC/MS: m/z = 550,2 [M+H]+ (Calc.: 549,8).
Figure imgf000053_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 6 se preparó usando fenilmetanamina (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento >98 %).
La id e n tid a d del co m p u e s to de p ipe rid ina de t ip o q u in o xa lin a su s titu id a 6 , 3-(bendlammo)-1-(1-ddooctilp¡peridm-4-¡l)qumoxalm-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 6 : 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO): 8,08 (1H, m), 7,40-7,19 (9H, m), 4,60 (2H, d, J = 6 Hz), 3,41 (5H, m), 3,15 (2H, m), 2,10-1,47 (17H, m); LC/MS: m/z = 445,1 [M+H]+ (Calc.: 444,6).
Figure imgf000054_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 7 se preparó usando 2-aminoetilcarbamato de ferc-butilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento del 90 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 7 , 2-(4-(1-c¡dooct¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡n-2-¡lam¡no)et¡lcarbamato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 7 : 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 8,00-7,5 (2H, a), 7,43 (1H, m), 7,22 (2H, m), 6,98 (1H, m), 4,98 (1H, a), 3,45 (7H, m), 3,21-3,09 (5H, m), 2,04-1,45 (15H, m), 1,37 (9H, s); LC/MS: m/z = 498,1 [M+H]+ (Calc.: 497,7).
Figure imgf000054_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 8 se preparó usando piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento del 86 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 8 , 4-(4-(1-c¡dooct¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 8 : 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,67 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 4,63 (1H, a), 3,75 (4H, s), 3,45 (4H, s), 2,84 (2H, m), 2,69-2,61 (3H, m), 2,39 (2H, t, J = 8 Hz), 1,71-1,42 (17H, m), 1,42 (9H, s); LC/MS: m/z = 524,1 [M+H]+ (Calc.: 523,7).
Figure imgf000055_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 18 se preparó usando piperazin-2-ona (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol para proporcionar un sólido incoloro (rendimiento del 86 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 18, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(3-oxopiperazin-1-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 18: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 8,01 (1H, s), 7,83 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,28 (2H, m), 4,94 (1H, a), 4,31 (2H, s), 4,02 (2H, t, J = 5,2 Hz), 3,41-3,58 (8H, m), 2,01-1,47 (17H, m); LC/MS: m/z = 438 [M+H]+ (Calc.: 437,6).
Figure imgf000055_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 19 se preparó usando isoindolina (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol para proporcionar un sólido incoloro (rendimiento del 75 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 19, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(isoindolin-2-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
C o m p u e s to de p ipe rid ina de tip o q u in o xa lin a s u s titu id a 19: 1H RM N : 5 h (300 M Hz, D M S O ): 7 ,62 (1H , s), 7,41 (3H , s), 7,31 (2H, s), 7,19 (2H, m), 5,23 (4H, a), 4,69 (1H, a), 2,87-2,28 (7H, m), 1,78-1,44 (16H, m); LC/MS: m/z = 457 [M+H]+ (Calc.: 456,6).
Figure imgf000056_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 24 se preparó usando prop-2-en-1-amina (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol para proporcionar un sólido incoloro (rendimiento del 90 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 24 , 3-(alilamino)-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 24: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO): 7,65 (2H, m), 7,37 (1H, m), 7,18 (2H, m), 5,94 (1H, m), 5,14 (2H, m), 4,62 (1H, a), 4,01 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,85-2,31 (7H, m), 1,73-1,42 (16H, m); LC/MS: m/z = 395 [M+H]+ (Calc.: 394,6).
Figure imgf000056_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 25 se preparó usando 3-aminopropano-1,2-diol (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol para proporcionar un sólido incoloro (rendimiento del 77 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 25 , 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(2,3-dihidroxipropilamino)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS. C o m p u e s to de p ipe rid ina de tip o q u in o xa lin a su s titu id a 25 : 1H RM N : 5 h (300 M Hz, D M S O ): 7 ,70 (1 H, m), 7 ,38 (1H , m), 7,31 (1 H, m), 7 ,20 (2H , m), 5 ,02 (1H , d, J = 5,1 Hz), 4 ,73 (1H, t, J = 5 ,7 Hz), 4 ,72 (1H , a), 3,71 (1H , m), 3 ,57 (1H , m), 3 ,44 -3 ,33 (3H , m), 3 ,00 -2 ,36 (6H , m), 1 ,78 -1 ,44 (17H , m); LC /M S : m /z = 429 [M H]+ (C a lc.: 428 ,6 ).
Figure imgf000057_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 119 se preparó usando clorhidrato de pirazolidin-3-ona (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol para proporcionar un sólido amorfo de color blanco (rendimiento del 59 %). La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 119, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(3-oxopirazolidin-1-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS. Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 119: 1H RMN: 5h (300 MHz, CDCb): 7,64 (1H, a), 7,51 (1H, d, J = 4 Hz), 7,25 (2H, m), 4,90 (1H, m), 4,44 (2H, d, J = 8 Hz), 2,98 (2H, m), 2,80 (2H, d, J = 8 Hz), 2,80 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,43 (2H, m), 1,75-1,40 (16H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,19 min): m/z = 424,2 [M+H]+ (Calc.: 423,3).
5.5 Ejemplo 5
De una manera similar al Ejemplo 3, el siguiente compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 404.
Figure imgf000057_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 138 se preparó usando 2-(pirrolidin-3-il)acetato de metilo en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento del 98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 138, 2-(1-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-il)acetato de metilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
C o m p u e s to de p ipe rid ina de t ip o q u in o xa lin a su s titu id a 138: 1H RM N : 5 h (400 M Hz, C D C b): 7 ,53 (1H , a), 7 ,45 (1H , d, J = 8 Hz), 7 ,13 (2H, m), 4 ,90 (1H , a), 4 ,12 (1H , a), 4 ,10 (1H, a), 3 ,85 (1H , a), 3,71 (3H , s), 3 ,55 (1H , a), 2 ,95 (2H , d, J = 12 Hz), 2 ,79 (2H , m), 2 ,65 (2H , m), 2 ,55 -2 ,36 (3H , m), 2 ,18 (1H , m), 1 ,90 -1 ,40 (18H , m); LC /M S (99 %, tr = 1,42 m in): m /z = 481,2 [M+H]+ (Calc.: 480,3).
Para convertir el éster en el ácido, a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 138 (115 mg, 0,239 mmol) y MeOH (4 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió NaOH acuoso 2 N (0,14 ml, 0,958 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 50 °C y se agitó durante 2 h. Después de la concentración a presión reducida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml). La porción acuosa se neutralizó mediante la adición de HCl acuoso 2 N a una temperatura de 0 °C. Después, la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (10 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 107 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 96 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111, ácido 2-(1-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-il)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,61 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14 (2H, m), 4,70 (1H, a), 4,40-3,40 (4H, m), 3,00 (2H, m), 2,80 (4H, m), 2,65 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,10 (1H, m), 1,85-1,40 (18H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,32 min): m/z = 467,2 [M+H]+ (Calc.: 466,3).
Se preparó 2-(pirrolidin-3-il)acetato de metilo como se indica a continuación:
Figure imgf000058_0001
A una suspensión de ácido 2-(1-(fere-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (500 mg, 2,18 mmol, Astatec Pharmaceutical Technology Co.) en DMF (10 ml) se le añadieron yoduro de metilo (163 pl, 2,62 mmol, Sigma-Aldrich) y K2CO3 (904 mg, 6,53 mmol). Estos ingredientes se agitaron a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 1 h, después de lo cual la mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml), se extrajo tres veces con EtOAc (20 ml para cada extracción), se lavó dos veces con agua (20 ml para cada lavado), se lavó con NaCl acuoso saturado (10 ml), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo en forma de un aceite. A una mezcla de 3-(2-metoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de fere-butilo (2,18 mmol) en dioxano (10 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió HCl 4 N en dioxano (10,8 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. Después de esto, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar 380 mg del clorhidrato de 2-(pirrolidin-3-il)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 96 % para dos etapas), cuya identidad se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
2-(Pirrolidin-3-il)acetato de metilo: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 9,70 (2H, a), 3,70 (3H, s), 3,62 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,74 (1H, m), 2,54 (2H, d, J = 8 Hz), 2,26 (1H, m), 1,73 (1H, m); LC/MS (100 %, tr = 0,34 min): m/z = 144,0 [M+H]+ (Calc.: 143,1).
De una manera similar al Ejemplo 3, los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se prepararon a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 404 y después se convirtieron del éster al ácido de una manera similar a la descrita anteriormente.
Figure imgf000058_0002
El co m p u e s to de p ipe rid ina de t ip o q u in o xa lin a su s titu id a 139 se p repa ró usando 3 -a m in o p ro p a n o a to de e tilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 139, 3-(4-(1-cidooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)propanoato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 139: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,60 (1H, a), 7,52 (1H, m), 7,19 (2H, m), 6,69 (1H, m), 5,00 (1H, a), 4,17 (2H, c, J = 8 Hz), 3,82 (2H, c, J = 8 Hz), 2,96 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,71 (2H, t, J = 8 Hz), 2,50-2,35 (3H, m), 2,01 (2H, m), 1,80-1,40 (14H, m); LC/MS (95 %, tr = 1,47 min): m/z = 455,1 [M+H]+ (Calc.: 454,3).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 113, ácido 3-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)propanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 113: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,68 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,19 (1H, m), 5,00-4,30 (2H, m), 3,59 (2H, c, J = 8 Hz), 3,50-3,10 (2H, m), 2,91 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 8 Hz), 2,50 (2H, m), 1,80-1,40 (16H, m); LC/MS (98 %, tr = 1,34 min): m/z = 427,2 [M+H]+ (Calc.: 426,3).
Figure imgf000059_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 140 se preparó usando clorhidrato de 3-aminobutanoato de etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento del 89 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 140, 3-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)butanoato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 140: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,60 (1H, a), 7,52 (1H, m), 7,19 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 8 Hz), 5,00 (1H, a), 4,60 (1H, m), 4,14 (2H, c, J = 8 Hz), 3,20-2,30 (9H, m), 2,00-1,40 (16H, m), 1,37 (3H, d, J = 8 Hz), 1,26 (3H, t, J = 8 Hz); LC/MS (100 %, tr = 1,52 min): m/z = 469,2 [M+H]+ (Calc.: 468,3).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 116, ácido 3-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)butanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 116: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,60 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,06 (2H, m), 5,70-5,00 (2H, m), 4,55 (1H, m), 3,40-3,20 (3H, m), 3,02 (2H, m), 2,80-2,60 (4H, m), 1,96 (2H, m), 1,80-1,38 (14H, m), 1,41 (3H, d, J = 8 Hz); LC/MS (100 %, tr = 1,47 min): m/z = 441,2 [M+H]+ (Calc.: 440,3).
Figure imgf000060_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 141 se preparó usando clorhidrato de 2-aminopropanoato de etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento del 92 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 141, 2-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)propanoato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 141: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,60 (1H, a), 7,50 (1H, m), 7,19 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 8 Hz), 4,75 (1H, m), 4,23 (2H, c, J = 8 Hz), 2,97 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,43 (2H, m), 1,85-1,40 (16H, m), 1,56 (3H, d, J = 4 Hz), 1,29 (3H, t, J = 8 Hz); LC/MS (100 %, tr = 1,55 min): m/z = 455,2 [M+H]+ (Calc.: 454,3).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 118, ácido 2-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)propanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 118: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,77 (1H, m), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, m), 7,19 (2H, m), 4,80 (1H, a), 4,39 (1H, m), 3,20-2,85 (7H, m), 2,00-1,40 (16H, m), 1,44 (3H, d, J = 8 Hz); LC/MS (100 %, tr = 1,54 min): m/z = 427,2 [M+H]+ (Calc.: 426,3).
Figure imgf000060_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 142 se preparó usando clorhidrato de pirrolidin-3-carboxilato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol (rendimiento del 71 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 142, 1-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
C o m p u e s to de p ipe rid ina de t ip o q u in o xa lin a su s titu id a 142: 1H RM N : 5 h (400 M Hz, C D C b): 7 ,55 (1H , a), 7 ,50 (1H , d, J = 8 Hz), 7 ,14 (2H , m), 4 ,90 (1H , a), 4 ,30 -3 ,90 (4H , m), 3 ,72 (3H , s), 3 ,13 (1H , m), 2 ,95 (2H , m), 2 ,79 (2H , m), 2 ,67 (1H, m), 2 ,42 (2H , m), 2 ,23 (2H , m), 1 ,90 -1 ,40 (18H , m); LC /M S (98 %, tr = 1,46 m in): m /z = 467,1 [M H ]+ (C a lc .: 466 ,3 ).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 109, ácido 1-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 109: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,76 (1H, a), 7,36 (1H, m), 7,16 (2H, m), 4,90 (1H, a), 4,20-3,70 (4H, m), 3,60-2,90 (8H, m), 2,20-1,90 (4H, m), 1,80-1,40 (14H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,38 min): m/z = 453,3 [M+H]+ (Calc.: 452,3).
5.6 Ejemplo 6
Figure imgf000061_0001
Una mezcla del compuesto de fórmula CA (3-nitropiridin-2-amina, 1,39 g, 10 mmol, Sigma-Aldrich), (BOC)2O (20 mmol) y DMAP (cantidad catalítica, Sigma-Aldrich) en THF (28 ml) se agitó a 90 °C durante 1 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C e inactivar con agua (10 ml), la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. A una temperatura de aproximadamente 25 °C, el aceite de color amarillo resultante se mezcló con MeOH (33 ml) y después se añadió a K2CO3 (30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se añadió HCl acuoso 2 N (10 ml) y el pH se ajustó para que estuviera dentro del intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 8. Después de esto, la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El aceite resultante se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 10 %:90 % a EtOAc:n-hexano al 50 %:50 % para proporcionar el compuesto de fórmula CB en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 91 %).
La identidad del compuesto de fórmula CB, 3-nitropiridin-2-ilcarbamato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto CB: 1H RMN: 5h (300 MHz, CDCla): 9,59 (1H, s), 8,72 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 8,5 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 7,14 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 1,56 (9H, s).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula CB (2,11 g, 9,07 mmol), paladio al 10 % sobre carbono (210 mg, Sigma-Aldrich) y MeOH (35 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 16 h. Después de que el Pd/C se retirara por filtración, la mezcla se lavó con EtOAc y MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido resultante se suspendió con 3:2 de n-hexano:éter dietílico que se filtró y se lavó con n-hexano para proporcionar el compuesto de fórmula CC en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 87 %).
La identidad del compuesto de fórmula CC, 3-aminopiridin-2-ilcarbamato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto CC: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 7,76 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,4, 1,5 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 1,52 (9H, s).
Una mezcla del compuesto de fórmula CC (710 mg, 3,4 mmol), el compuesto de fórmula AA (5,1 mmol), NaBH(OAc)3 (10,2 mmol) y AcOH (5,1 mmol) en CHCb (18 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 16 h. Después de inactivar con una solución saturada de NaHCO3, la mezcla se extrajo con CHCb, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice con amino (Yamazen Corp. W091-01) eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 5 %:95 % a EtOAc:n-hexano al 20 %:80 % a EtOAc:n-hexano al 50 %:50 % para proporcionar el compuesto de fórmula CD en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 63 %).
La identidad del compuesto de fórmula CD, 3-(1-ciclooctilpiperidin-4-ilamino)piridin-2-ilcarbamato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto CD: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 4 Hz), 7,01 (2H, d), 4,67 (1H, d, J = 8 Hz), 3,25 (1H, m), 2,67 (2H, m), 2,35-2,30 (2H, m), 1,88-1,85 (2H, m), 1,69-1,60 (2H, m), 1,56-1,32 (25H, m).
A una suspensión del compuesto de fórmula CD (317 mg, 0,79 mmol) en EtOAc (5 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió HCl 4 N en EtOAc (7,9 mmol), que se agitó a aproximadamente 25 °C durante 1 h y después durante 3 h más a 50 °C. Después de la neutralización con amoniaco acuoso al 28 %, el pH se ajustó para que estuviera en el intervalo de aproximadamente 13 a aproximadamente 14. Después de esto, la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc, las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 237 mg del compuesto de fórmula CE en forma de un sólido de color pardo (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula CE, /V3-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)piridin-2,3-diamina, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto CE: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,80 (1H, d, J = 4 Hz), 7,66 (1H, s), 6,39 (1H, d, J = 4 Hz), 4,12 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,68-2,61 (6H, m), 2,43 (2H, m), 1,92-1,48 (24H, m).
A una mezcla del compuesto de fórmula CE (168 mg, 0,79 mmol) en CH2O 2 (10 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota durante 10 min 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,79 mmol, Sigma-Aldrich) en CH2Cl2 (3 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. Después de inactivar con una solución saturada de NaHCO3, la mezcla se extrajo tres veces con CHCb. Después de esto, las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. A una temperatura de aproximadamente 25 °C, el aceite resultante se mezcló con etanol (4 ml) y después la mezcla se añadió a metóxido sódico (1,09 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 h. Después de la concentración a presión reducida, al aceite resultante se le añadieron agua (0,5 ml) y HCl 2 N (1 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua:MeOH al 90 %:10 % y se secó a presión reducida a 60 °C durante 12 h para proporcionar el diclorhidrato del compuesto de fórmula CF en forma de un sólido incoloro.
La identidad del compuesto de fórmula CF, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)pirido[3,2-jb]pirazin-2,3(1H,4H)-diona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto CF: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO-d6): 12,39 (1H, s), 9,8 (1H, a), 8,27 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 4,5, 8,1 Hz), 4,91 (1H, m), 3,45-3,3 (6H, m), 2,99 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,99 (2H, m), 1,58-1,46 (11H, m); LC/MS: m/z = 357 [M+H]+ (Calc.: 356,5).
Se añadió cloruro de fosforilo (1,85 mmol, Sigma-Aldrich) a una suspensión del compuesto de fórmula CF (220 mg, 0,62 mmol) y DIEA (1,85 mmol, Sigma-Aldrich) en tolueno (6 ml) y DMF (1 ml) a 25 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100 °C durante 45 min. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C e inactivar con agua, la mezcla se extrajo tres veces con CHCl3/agua, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar 187 mg del compuesto de fórmula CG en forma de un sólido de color pardo (rendimiento del 81 %).
La identidad del compuesto de fórmula CG, 3-cloro-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)pirido[3,2-¿]pirazin-2(1H)-ona, se confirmó usando LC/m S.
Compuesto CG: LC/MS: m/z = 375 [M+H]+ (Calc.: 374,2).
Se añadieron TEA (0,21 mmol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (0,21 mmol) a una suspensión del compuesto de fórmula CG (80 mg, 0,21 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a 25 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C e inactivar con agua (3 ml), la mezcla se extrajo tres veces con CHCb/agua, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CHCb:MeOH al 97 %:3 % a CHCb:MeOH al 90 %:10 % para proporcionar 68 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 97 en forma de un sólido amorfo de color amarillo (rendimiento del 62 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 97, 5-(1-(1-ciclooctilpiperidi n-4-il)-2-oxo-1,2-dihidropi rido[3,2-b]pirazin-3-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 9Z: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 8,33 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,87 (1H, m), 7,04 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,20 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,82 (1H, m), 3,62 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,96 (4H, m), 2,66 (2H, m), 2,41 (2H, m), 1,75-1,44 (26H, m).
5.7 Ejemplo 7
Figure imgf000063_0001
A una suspensión del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 4 (120 mg, 0,22 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter dietílico (3 ml) y se secó a presión reducida a 70 °C para proporcionar 123 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 en forma de un sólido incoloro (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 9,67-9,54 (3H, a), 7,91 (1H, a), 7,53 (1H, s), 7,22 (2H, m), 5,03 (1H, a), 4,50-3,90 (12H, m), 3,41-3,00 (6H, m), 2,07 (2H, m), 1,89-1,43 (13H, m); LC/MS: m/z = 450,1 [M+H]+ (Calc.: 449,6).
Figure imgf000063_0002
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 (180 mg, 0,328 mmol) y CH2CI2 (4 ml) a 0 °C se le añadieron piridina (93 pl, 1,148 mmol) y 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (92 pl, 0,820 mmol, Sigma-Aldrich). Después de calentar a una temperatura de aproximadamente 25 °C, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y después se extrajo tres veces con CHCb (10 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice con amino (Yamazen Corp. W091-01) eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 10 %:90 % a EtOAc:n-hexano al 50 %:50 % para proporcionar 89 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 173 en forma de un sólido amorfo de color blanco (rendimiento del 47 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 173, 2-(5-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoacetato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 173: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,46 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,18 (2H, m), 5,20 (1H, a), 4,31 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,20 (2H, m), 3,95-3,85 (4H, m), 3,70-3,50 (4H, m), 3,00 (2H, m), 2,40-1,90 (5H, m), 1,90-1,45 (18H, m), 1,39 (3H, t, J = 8,0 Hz); MS: m/z = 576 [M+H]+ (Calc.: 575,3).
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 173 (85 mg, 0,148 mmol) en MeOH (4 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió NaOH acuoso 2 N (0,15 ml, 0,295 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
Después de la concentración a presión reducida, la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y después se extrajo con EtOAc (5 ml). La porción acuosa se neutralizó mediante la adición de un primer tratamiento de HCl acuoso 2 N a una temperatura de 0 °C. Después, la mezcla se extrajo dos veces con CHCb (10 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco. Al sólido se le añadió agua (2 ml) y después un segundo tratamiento de HCl acuoso 2 N (1 ml). Después de esto, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar 77 mg del clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 (rendimiento del 89 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174, ácido 2-(5-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxoacético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 10,62 (0,9H, m), 9,84 (0,1H, m), 7,83 (0,9H, m), 7,72 (0,1H, m), 7,60 (1H, m), 7,28 (2H, m), 5,86 (1H, m), 4,40-4,00 (6H, m), 3,90-3,35 (4H, m), 3,10 (2H, m), 2,97 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,40-1,30 (20H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,45 min): m/z = 548 [M+H]+ (Calc.: 547,3).
5.8 Ejemplo 8
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7, se prepararon los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida.
Figure imgf000064_0001
El triclorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 9 se preparó usando el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 7 en lugar del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 4 (rendimiento del 90 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 9 , 3-(2-aminoetilamino)-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 9 : 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 8,10-7,80 (4H, a), 7,50 (1H, s), 7,25 (2H, m), 5,00 (1H, a), 3,68 (2H, d, J = 4 Hz), 3,43-3,39 (5H, m), 3,19-3,08 (4H, m), 2,06 (2H, s), 1,99-1,19 (15H, m); LC/MS: m/z = 398,1 [M+H]+ (Calc.: 397,6).
Figure imgf000065_0001
El triclorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 10 se preparó usando el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 8 en lugar del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 4 (rendimiento del 98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 10, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(piperazin-1-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 10: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 9,53 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 4 Hz), 7,33-7,26 (2H, m), 5,39 (1H, a), 4,04 (4H, s), 3,42-3,35 (5H, m), 3,20 (4H, s), 1,99 (2H, s), 1,73-1,43 (15H, m); LC/MS: m/z = 424,1 [M+H]+ (Calc.: 423,6).
Figure imgf000065_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 87 se preparó usando el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 97 en lugar del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 4 (rendimiento del 82 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 87, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)pirido[3,2-jb]pirazin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 8Z: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 10,0 (1H, m), 9,58 (1H, m), 8,89 (1H, a), 8,26 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,44 (1H, m), 5,15 (1H, a), 4,42-4,36 (3H, m), 3,95-3,88 (3H, m), 3,56-3,02 (11H, m), 2,08-1,44 (16H, m); LC/MS: m/z = 451 [M+H]+ (Calc.: 450,6).
Figure imgf000066_0001
De una manera similar al Ejemplo 3, el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 161, 1-(4-(1-cidooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo, se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 404 usando pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 2-aminoetanol. Después de esto, de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 162 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 161 (rendimiento del 98 % para dos etapas).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 162, (S)-3-(3-aminopirrolidin-1-il)-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 162: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,64 (1H, a), 7,41 (1H, a), 7,14 (2H, m), 4,08 (2H, m), 3,93 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,02 (2H, d, J = 12 Hz), 2,91 (2H, m), 2,77 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,14 (1H, m), 1,90-1,45 (18H, m); LC/MS (99 %, tr = 0,58 min): m/z = 424,3 [M+H]+ (Calc.: 423,3).
5.9 Ejemplo 9
Figure imgf000066_0002
Se añadieron TEA (0,316 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0,087 mmol, Sigma-Aldrich) a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 9 (40 mg, 0,079 mmol) en CH2 O 2 a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h. Después de esto, se añadió una porción adicional de cloruro de metansulfonilo (0,174 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 7 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C, la mezcla se extrajo tres veces con CHCb/agua, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CHCl3:MeOH al 95 %:5 % a CHCb:MeOH al 90 %:10 % para proporcionar 27 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 11 en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 73 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 11, N-(2-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etil)metanosulfonamida, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 11: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,68 (1H, m), 7,57 (1H, m), 7,25-7,15 (2H, m), 3,53 (2H, t), 3,23 (2H, m), 2,93 (3H, s), 2,85-2,55 (4H, m), 2,45-2,30 (5H, m), 1,80-1,40 (14H, m); LC/MS (100 %): m/z = 476,7 [M+H]+ (Calc.: 476,1).
5.10 Ejemplo 10
Figure imgf000067_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 (100 mg, 0,18 mmol), formaldehído al 39 % (0,27 mmol, Sigma-Aldrich), NaBH(OAc)3 (0,54 mmol) y acetato sódico (0,54 mmol, Sigma-Aldrich) se añadieron a CHCb (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de inactivar con una solución saturada de NaHCO3, la mezcla se extrajo con CHCb/agua. Después de esto, la porción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice con amino (Yamazen Corp. W091-01) eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 30 %:70 % a EtOAc:n-hexano al 70 %:30 % para proporcionar compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 12 en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 75 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 12 , 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c] pirrol-2(1H)-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 12: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,61 (1H, d, J = 8 Hz), 7,36 (1H, t, J = 4 Hz), 7,19-7,13 (2H, m), 4,66 (1H, a), 3,96 (3H, s), 3,78 (3H, m), 2,95-2,54 (10H, m), 2,22 (3H, s), 1,74-1,43 (17H, m); LC/MS: m/z = 464,1 [M+H]+ (Calc.: 463,7).
5.11 Ejemplo 11
Figure imgf000068_0001
Se añadieron TEA (0,9 mmol) y cloruro de acetilo (0,27 mmol, Sigma-Aldrich) a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 (100 mg, 0,18 mmol) en CH2 O 2 a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Después de calentar a una temperatura de aproximadamente 25 °C, la mezcla se extrajo tres veces con CHCb/agua, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CHCb:MeOH al 97 %:3 % a CHCb:MeOH al 90 %:10 % a CHCb:MeOH al 85 %:15 % para proporcionar 64 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 13 en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 73 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 13, 3-(5-acetilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 13: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,58 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, t, J = 4 Hz), 7,18-7,13 (2H, m), 4,61 (1H, a), 4,03 (1H, a), 3,68 (2H, dd, J = 4 Hz), 3,54 (1H, dd, J = 4 Hz), 3,40 (1H, m), 3,24 (1H, m), 2,99-2,40 (7H, m), 2,38 (2H, t, J = 12 Hz), 1,93-1,43 (17H, m); LC/MS: m/z = 492,1 [M+H]+ (Calc.: 491,7).
5.12 Ejemplo 12
Figure imgf000069_0001
Se añadió gota a gota 2-oxomalonato de dietilo (5 mmol, Sigma-Aldrich) a una suspensión del compuesto de fórmula AB (1507 mg, 5 mmol) en tolueno (15 ml) a 25 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 130 °C durante 4 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C y concentrar a presión reducida, se obtuvo un aceite de color rojo. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CHCb:MeOH al 99 %:1 % a CHCb:MeOH al 95 %:5 % para proporcionar un sólido amorfo de color rojo. El sólido se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc:MeOH al 95 %:5 % a EtOAc:MeOH al 90 %:10 % para proporcionar 1100 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 70 en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 53 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 70 , 4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 70: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO): 7,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,44 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,78 (1H, a), 4,37 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,85 (2H, m), 2,60-2,34 (5H, m), 1,70-1,42 (16H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz); LC/MS: m/z = 412 [M+H]+ (Calc.: 411,5).
Se añadió NaOH 2 N (0,25 mmol) a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 70 (104 mg, 0,25 mmol) en etanol at 25 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 °C durante 90 min. Después de la concentración a presión reducida, el sólido de color amarillo resultante se secó a presión reducida a 80 °C durante 12 h para proporcionar 100 mg de la sal de sodio del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 71 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 71, 4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 71 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO): 7,76 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,48 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,67 (1H, a), 2,87-2,34 (7H, m), 1,71-1,42 (16H, m); LC/MS: m/z = 384 [M+H]+ (Calc.: 383,5).
Se añadió difenilfosforil azida ("DPPA", 1,2 mmol, Sigma-Aldrich) a una mezcla de la sal de sodio del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 71 (120 mg, 0,3 mmol) en ferc-BuOH (es decir, 2-metilpropan-2-ol) a 25 °C. Después, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 100 °C y se agitó durante 3,5 h. Después de enfriar a aproximadamente 25 °C e inactivar con una solución saturada de NaHCO3, la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc/agua, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color naranja. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CHCb:MeOH al 99 %:1 % a CHCl3:MeOH al 95 %:5 % para proporcionar 124 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 14 en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido (rendimiento del 91 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 14, 4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilcarbamato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 14: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO): 8,84 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,69 (1H, a), 2,83-2,42 (8H, m), 1.71- 1,43 (24H, m); LC/MS: m/z = 455,1 [M+H]+ (Calc.: 454,6).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 15 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 14 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7 (rendimiento del 84 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 15, 3-amino-1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 15: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,33 (1H, m), 7,19 (2H, m), 7,01 (2H, a), 4,72 (1H, a), 4,04 (4H, s), 2,85 (2H, d, J = 12 Hz), 2,69-2,50 (3H, m), 2,40 (2H, m), 1.71- 1,43 (16H, m); LC/MS: m/z = 355,1 [M+H]+ (Calc.: 354,5).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 17 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 15 de una manera similar al Ejemplo 11 (rendimiento del 78 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 17, N-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)acetamida, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 17: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO): 9,65 (1H, s), 7,90 (1H, a), 7,63 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,49 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,78 (1H, a), 3,25-2,52 (6H, m), 2,37 (3H, s), 1,90-1,42 (17H, m); LC/MS: [M+H]+ (Calc.: 396,5).
A una temperatura de 0 °C, se añadieron anhídrido trifluorometanosulfónico (41,4 pl, 0,246 mmol, Sigma-Aldrich) y TEA (86,2 pl, 0,615 mmol) a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 15 (80 mg, 0,205 mmol) en CH2Cl2 (3 ml). Después de calentarla a una temperatura de aproximadamente 25 °C, la mezcla de reacción se agitó durante 5,5 h. Después de enfriar a 0 °C, la mezcla se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (5 ml) y se extrajo tres veces con CHCl3 (5 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se trituró con MeOH, se filtró, se aclaró con MeOH y se recogió para proporcionar 36 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 117 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 36 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 117, W-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 117: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 9,10 (1H, a), 7,68 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8 Hz), 4,90 (1H, m), 3,50-3,30 (3H, m), 3,10 (2H, m), 2,00-1,40 (18H, m); LC/MS: (100 %, tr = 1,91 min): m/z = 487,1 [M+H]+ (Calc.: 486,2).
5.13 Ejemplo 13
Figure imgf000071_0001
Una mezcla del compuesto de fórmula DA (tropinona, 200 g, 1,438 mol, Sigma-Aldrich) y acetona (1 l) se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (143 ml, 1,5098 mol, Sigma-Aldrich) durante 30 min y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 h y después se filtró. La torta de filtro se secó a presión reducida durante 18 h para proporcionar 380 g de un compuesto de fórmula DB en forma de un sólido de color blanco (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula DB, sal dimetilsulfato de tropinona, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto DB: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-da): 4,14 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,38 (3H, s), 3,32 (1H, m), 3,12 (1H, m), 2,55-2,40 (4H, m), 1,96 (2H, m).
Una mezcla del compuesto de fórmula DB (40 g, 150,8 mmol) y agua (70 ml) se añadió gota a gota a una mezcla en ebullición de 1-adamantilamina (22,8 g, 150,8 mmol, Sigma-Aldrich) en etanol (250 ml) que contenía K2CO3 (2,1 g, 15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h más y después se evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (500 ml) y una solución 1 M de K2CO3 (500 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se evaporaron a sequedad a presión reducida para proporcionar un aceite de color pardo. La cromatografía ultrarrápida del aceite con una columna de gel de sílice eluyendo con 3:10 de hexanos:EtOAc proporcionó 5,0 g de un compuesto de fórmula DC en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 13 %).
La identidad del compuesto de fórmula DC, 8-adamantan-1-N-8-aza-biddo[3.2.1]octan-3-ona, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto DC: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 3,96 (2H, m), 2,50 (2H, dd, J = 16,0, 4,5 Hz), 2,27 (2H, dd, J = 16, 1,7 Hz), 2,07 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,71-1,56 (15H, m).
Se suspendió tetrahidroborato sódico (9,46 g, 250 mmol, Sigma-Aldrich) en CH2Cl2 seco (500 ml). Se añadió ácido 2-etilhexanoico (126,2 g, 875 mmol, Sigma-Aldrich) y la mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 16 h. El reactivo de borohidrato resultante, que se cree que comprendía tris(2-etilhexanoiloxi)hidroborato de sodio y se asumió que tenía una molaridad de 0,5 M, se guardó para su uso posterior.
A una mezcla del compuesto de fórmula DC (5,2 g, 20,05 mmol), 1,2-fenilendiamina (4,34 g, 40,1 mmol) y CH2O 2 (50 ml) se le añadió ácido 2-etilhexanoico (5,2 ml, 20,05 mmol). En una atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se enfrió a 0 °C con agitación. Se añadió el reactivo de borohidruro (0,5 M, 120,3 ml, 60,15 mmol), preparado previamente como se ha descrito anteriormente, y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla se repartió entre EtOAc (400 ml) y carbonato sódico 2 M (400 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar un residuo. La cromatografía ultrarrápida del residuo con una columna de gel de sílice eluyendo con 1:1 de EtOAc:hexanos seguido de elución con 100:100:10:1 de EtOAc:hexanos:MeOH:amoniaco proporcionó 5 g de los compuestos de fórmula DD and DE en forma de una mezcla aproximadamente 2:1 de isómeros endo.exo (DD:DE) (rendimiento del 71 %).
La identidad del compuesto de la mezcla isomérica de fórmula DD:DE, N-(8-adamantan-1-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-benceno-1,2-diamina, se confirmó usando 1H RMN.
Compuestos DD:DE: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 6,82-6,50 (4H[isómero 1+2], m), 3,90-3,60 (3H[isómero 1+2], m), 2,55-1,96 (11H[isómero 1+2], m), 1,87-1,52 (15H[isómero 1+2], m).
La mezcla DD:DE anterior (5,0 g, 14,22 mmol) y 2-oxomalonato de dietilo (3,25 ml, 21,3 mmol, Sigma-Aldrich) se disolvieron en tolueno seco (100 ml). Se añadieron tamices moleculares de 4 A en polvo (5 g) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 h. La mezcla se enfrió y después se evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar un residuo. La cromatografía ultrarrápida del residuo con una columna de gel de sílice eluyendo con 3:1 de hexanos:EtOAc proporcionó dos fracciones - fracción 1 menos polar y fracción 2 más polar. La fracción 1 menos polar se trituró con éter dietílico (25 ml) para proporcionar 930 mg de un sólido de color amarillo. El análisis por LC/MS mostró que este material era una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 148, el isómero endo, y el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 149, el isómero exo. La fracción 2 más polar también se trituró con éter dietílico (50 ml) para proporcionar 1,4 g del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 149 en forma de un sólido de color blanco.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 149, éster etílico del ácido exo-4-(8-adamantan-1-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó por experimentos de RMN de espectroscopía de mejora nuclear de Overhauser ("NOESY") y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 149: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 8,37 (1H, m a), 7,91 (1H, dd, J = 8,10, 1,56 Hz), 7,59 (1H, dt, 7,24, 1,59 Hz), 7,34 (1H, dt, J = 8,04, 0,84 Hz), 5,91 (1H, m), 4,51 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,94 (2H, m), 2,61 (2H, dt, J = 11,49, 8,30 Hz), 2,09 (3H, m), 1,85-1,55 (19H, m), 1,44 (3H, t, J = 7,13 Hz); MS: m/z = 462,3 [M+1]+ (Calc.: 462,3).
Una segunda cromatografía de la Fracción 1 con una columna de gel de sílice eluyendo con 300:30:1:0,1 de hexanos:EtOAc:MeOH:amoniaco proporcionó 440 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 148 en forma de un sólido de color amarillo pálido.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 148, éster etílico del ácido endo-4-(8-adamantan-1-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó por RMN NOESY y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 148: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,92 (1H, dd, J = 8,02, 1,49 Hz), 7,61 (1H, t, J = 8,15 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,15 Hz), 7,3491H, dt, J = 8,15, 1,49 Hz), 4,51 (2H, c, J = 4,0 Hz), 3,87 (1H, m), 2,22 (2H, m), 2,05 (4H, m), 1,83 (4H, m), 1,72-1,53 (15H, m), 1,44 (3H, t, J = 4,0 Hz); MS: m/z = 462,3 [M+1]+ (Calc.: 462,3).
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 148 (440 mg, 0,95 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió hidróxido potásico (220 mg, 3,8 mmol) en agua (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 3 h. El análisis por TLC mostró que la reacción estaba incompleta después de este tiempo, así que se añadió más cantidad de MeOH (5 ml) para formar una solución homogénea y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 25 °C durante 2 h más. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se suspendió en agua (50 ml) y, usando un medidor de pH, se acidificó lentamente a pH 5,5 con HCl 1 M. La mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con acetona (50 ml) y se secó a presión reducida a 70 °C durante 18 h para proporcionar 315 mg de un sólido de color blanco (rendimiento del 78 %). Este sólido (200 mg) se suspendió en éter dietílico (5 ml) y se añadió HCl 1 M (1 ml). La mezcla resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 1 h y después se filtró. La torta de filtro se secó a presión reducida a 70 °C durante 18 h para proporcionar 208 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 130 en forma de un sólido de color amarillo pálido.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 130, clorhidrato del ácido endo-4-(8-adamantan-1-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 130: 1H RMN: 5h (500 MHz, CD3OD+DQ): 8,16 (1H, d, J = 8,61 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 6,87, 1,16 Hz), 7,82 (1H, dt, J = 8,61, 1,16 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,76 Hz), 6,15 (1H, m), 4,54 (2H, m), 2,96 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,37-2,25 (13H, m), 1,81-1,74 (6H, m); MS: m/z = 434,5 [M+1]+ (Calc.: 434,2).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 149 (400 mg, 0,867 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) con calentamiento mínimo y después la solución se enfrió rápidamente a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Se añadió hidróxido de potasio (300 mg, 5,35 mmol) en agua (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se suspendió en agua (30 ml) y, usando un medidor de pH, se acidificó lentamente a pH 5,5 con HCl 1 M. La mezcla se filtró. La torta de filtro se secó a presión reducida a 50 °C durante 18 h para proporcionar 165 mg de un sólido de color blanco. El sólido se suspendió en éter dietílico seco (5 ml) y se añadió HCl 2 M en éter dietílico (1 ml). La mezcla resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 1 h y después se filtró. La torta de filtro se secó a presión reducida a 50 °C durante 18 h para proporcionar 160 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 131 en forma de un sólido de color amarillo pálido.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 131, ácido exo-4-(8-adamantan-1-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 131: 1H RMN: 5h (400 MHz, (CD3)2SO): 14,07 (1H, s a), 8,17 (1H, m), 7,85 (1H, dd, J = 7,6, 1,28 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,28 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,29 (1H, s a), 4,54 (2H, s), 3,11 (2H, t, J = 12,93 Hz), 2,28-2,04 (13H, m), 1,94 (2H, d, J = 11,67 Hz), 1,62 (6H, s); MS: m/z = 434,5 [M+1]+ (Calc.: 434,5).
5.14 Ejemplo 14
Figure imgf000074_0001
El compuesto de fórmula EB, (bromometil)benceno (6,5 g, 38 mmol, Sigma-Aldrich), se añadió a una mezcla del compuesto de fórmula EA, 8-metil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-ona (5 g, 36 mmol, Sigma-Aldrich), en acetona (100 ml) durante 30 min a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 1 h y después a 38 °C durante 2 h. Después de esto, la mezcla se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se filtró y se lavó dos veces con hexanos (10 ml para cada lavado) para proporcionar 10 g del compuesto de fórmula EC en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 85 %).
El compuesto de fórmula EC, bromuro de 8-bencil-8-metil-3-oxo-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano (5 g, 16,1 mmol), se mezcló con 40 ml de etanol y 20 ml de agua. Durante 30 min, esta mezcla se añadió a una mezcla del compuesto de fórmula ED (ciclooctanamina, 2,0 g, 16 mmol, Sigma-Aldrich) y K2CO3 (0,2 g, 1,4 mmol) en etanol (150 ml) a 70 °C. Después de 3 h a 70 °C, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se concentró a presión reducida. El residuo se trató con agua (50 ml) y se extrajo tres veces con CHCb (100 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,5 g del compuesto de fórmula EE (rendimiento del 92 %).
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (50 mmol) a una mezcla del compuesto de fórmula EE, 8-cidooctil-8-azabicido[3.2.1]octan-3-ona (3 g, 12,8 mmol) y 1,2-fenilendiamina (3 g, 27,8 mmol) en 100 ml de CH2O 2 a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Después, se añadieron 3 ml de ácido acético. La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 16 h. Después de esto, se añadieron MeOH (2 ml) y agua (25 ml) y la mezcla se neutralizó con amoniaco acuoso al 28 % para ajustar el pH a aproximadamente 8. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se concentró a presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con 10:1:1 de EtOAc:MeOH:TEA para proporcionar 2,8 g de una mezcla de EF y EG en forma de un aceite de color pardo (rendimiento del 68 %).
La identidad del compuesto de fórmula EF, N1-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)benceno-1,2-diamina, se confirmó usando TLC.
Compuesto EF: TLC (SiO2) 100:7:1 de EtOAc:MeOH:NH4OH: Fr = 0,6 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
La identidad del compuesto de fórmula EG, N1-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)benceno-1,2-diamina, se confirmó usando TLC.
Compuesto EG: TLC (SiO2) 100:7:1 de EtOAc:MeOH:NH4OH: Fr = 0,4 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
Una mezcla del aceite de color pardo anterior (0,3 g, de los compuestos de fórmula EF y EG) en 20 ml de oxalato de dietilo (Sigma-Aldrich) se calentó a 140 °C durante 16 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH acuoso 2 N (30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se concentró a presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con 5:5:0,5:0,5 de EtOAc:hexano:MeOH:TEA para proporcionar 60 mg y 20 mg de los dos compuestos de fórmula EH y E], respectivamente, cada uno en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 18 % y del 6 %, respectivamente).
La identidad del compuesto de fórmula EH, 1-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona (es decir, el isómero endo), se confirmó usando 1H RMN, LC/MS y TLC.
Compuesto EH: 1H RMN: 5h (400 MHz, (CDaOD+CDCla)): 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,11-7,21 (m, 3H), 5,16-5,24 (m, 1H), 4,08 (a, 2H), 2,9 (a, 1H), 2,56-2,64 (m, 2H), 2,06-2,26 (m, 6H), 1,72-1,96 (m, 6H), 1,32-1,62 (m, 8H); LC/MS (100 %, tr = 4,988 min): m/z = 382,4 [M+H]+ (Calc.: 381,5); TLC (SiO2) 100:7:1 de EtOAc:MeOH:NH4OH: Fr = 0,5 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
La identidad del compuesto de fórmula E], 1-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)quinoxalin-2,3(1H,4H)-diona (es decir, el isómero exo), se confirmó usando 1H RMN, LC/MS y TLC.
Compuesto E]: 1H RMN: 5h (400 MHz, (CDaOD+CDCla)): 7,62 (a, 1H), 7,21-7,24 (m, 3H), 4,95 (a, 1H), 3,75 (a, 2H), 3,36 (a, 1H), 2,91-2,98 (m, 2H), 2,06-2,16 (m, 2H), 1,42-1,96 (m, 18H); LC/MS (100 %, tr = 4,718 min): m/z = 382,2 [M+H]+ (Calc.: 381,5); TLC (SiO2) 100:7:1 de EtOAc:MeOH:NH4OH: Fr = 0,45 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
El compuesto de fórmula EH (191 mg, 0,500 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo (0,8 ml, Sigma-Aldrich). Se añadió una cantidad catalítica de DMF y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 min. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió éter dietílico (5 ml). Se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico para proporcionar 196 mg del clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 347 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 90 %). Después de esto, este clorhidrato se suspendió en NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con CHCb para proporcionar el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida libre 347, es decir, el isómero endo.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 347, 3-cloro-1-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 347: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,60-7,54 (2H, m), 7,37-7,33 (1H, m), 5,17 (1H, s a), 3,67 (2H, s a), 2,34-2,22 (5H, m), 2,04-1,98 (2H, m), 1,89-1,36 (16H, m).
5.15 Ejemplo 15
Figure imgf000076_0001
Se añadieron TEA (1,2 mmol) y clorhidrato de serina amida (es decir, clorhidrato de (S)-2-amino-3-hidroxipropanamida, 0,45 mmol, Sigma-Aldrich) a una mezcla del clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 347 (130 mg, 0,3 mmol) en N-metil pirrolidina (3 ml) a 25 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 3 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C e inactivar con agua (3 ml), la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc/agua (50 ml para cada extracción), se lavó tres veces con agua (50 ml para cada lavado), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 95:5:0,5 de CHCl3:MeOH:amoniaco acuoso a 9:1:0,1 de CHCl3:MeOH:amoniaco acuoso para proporcionar 42 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 98 en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido (rendimiento del 30 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 98, (2S)-2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-hidroxipropanami da, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 98: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,46-7,41 (3H, m), 7,28-7,15 (4H, m), 5,05 (1H, t, J = 5,83 Hz), 4,45-4,41 (1H, m), 3,85-3,64 (4H, m), 2,38-1,41 (23H, m); LC/MS (98 %, tr = 1,24 min): m/z = 468,2 [M+H]+ (Calc.: 467,6).
5.16 Ejemplo 16
De una manera similar al Ejemplo 15, los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se prepararon a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 347.
Figure imgf000076_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 143 se preparó usando piperidin-4-carboxilato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 73 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 143, 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 143: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,45-7,18 (4H, m), 5,19 (1H, s), 4,57 (2H, d, J = 13,18 Hz), 3,62 (5H, s), 3,04 (2H, t, J = 11,15 Hz), 2,64 (1H, d, J = 11,15 Hz), 2,36 (1H, s), 2,19 (2H, s), 2,02-1,40 (24H, m).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 99 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 143 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 70 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 99, ácido 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)piperidin-4-carboxnico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 99 : 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,50 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 7,60, 1,52 Hz), 7,26 (2H, ddd, J = 20,78, 12,67, 5,32 Hz), 5,83 (1H, t, J = 9,38 Hz), 4,61 (2H, d, J = 13,18 Hz), 4,21 (3H, s), 3,10 (2H, t, J = 11,41 Hz), 2,93 (1H, s), 2,67-2,54 (3H, m), 1,88 (22H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,79 min): m/z = 493,3 [M+H]+ (Calc.: 492,7).
Figure imgf000077_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 144 se preparó usando éster etílico de glicina (es decir, 2-aminoacetato de etilo, Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 67 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 144, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)acetato de etilo, se confirmó usando MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 144: MS: m/z = 467,3 [M+H]+ (Calc.: 466,6).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 106 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 144 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 88 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 106, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 106: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,25 (0,9H, s), 9,43 (0,1H, s), 7,85-7,77 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7,10, 2,03 Hz), 7,25 (2H, ddd, J = 16,86, 9,25, 2,91 Hz), 5,81 (0,9H, t, J = 9,38 Hz), 5,15 (0,1H, s), 4,21 (2H, s), 4,06 (2H, d, J = 6,08 Hz), 2,93 (1H, s), 2,65 (2H, dt, J = 17,07, 6,72 Hz), 2,40-1,39 (22H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,46 min): m/z = 439,2 [M+H]+ (Calc.: 438,6).
Figure imgf000078_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 175 se preparó usando 2-(piperidin-4-il)acetato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 89 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 175, 2-(1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)piperidin-4-il)acetato de metilo, se confirmó usando 1H RMN y Lc /m S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 175: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (2H, m), 5,20 (1H, a), 4,71 (2H, d, J = 12,0 Hz), 3,69 (3H, s), 3,65 (2H, m), 2,90 (2H, t, J = 12,0 Hz), 2,40-1,90 (7H, m), 1,90-1,35 (22H, m); LC/MS: m/z = 521 [M+H]+ (Calc.: 520,3).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 176 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 175 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 76 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 176, ácido 2-(1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)piperidin-4-il)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 176: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 12,1 (1H, m), 10,4 (0,9H, m), 9,52 (0,1H, m), 7,80 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,21 (2H, m), 5,80 (1H, m), 4,70 (2H, d, J = 12,0 Hz), 4,20 (2H, m), 2,92 (2H, t, J = 12,0 Hz), 2,60 (2H, m), 2,40-1,23 (27H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,84 min): m/z = 507 [M+H]+ (Calc.: 506,3).
Figure imgf000078_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 145 se preparó usando el clorhidrato de 2-(pirrolidin-3-il)acetato de metilo en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 90 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 145, 2-(1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-il)acetato de metilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 145: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,31 (2H, dt, J = 16,90, 6,84 Hz), 7,19-7,11 (2H, m), 5,12 (1H, a), 3,80 (6H, m), 3,62 (3H, s), 2,35 (1H, s), 2,22-1,38 (23H, m).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 114 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 145 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 71 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 114, ácido 2-(1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-il)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 114: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,32 (2H, td, J = 10,01, 3,72 Hz), 7,19-7,10 (2H, m), 5,17 (1H, a), 4,22-3,03 (6H, a), 2,41 (4H, m), 2,25-1,37 (24 H, m); LC/MS (99 %, tr = 1,39 min): m/z = 493,3 [M+H]+ (Calc.: 492,7).
Figure imgf000079_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 177 se preparó usando 3-aminopirrolidin-3-carboxilato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 88 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 177, 3-amino-1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 177: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,45 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,13 (2H, m), 5,20 (1H, a), 4,30-4,00 (4H, m), 3,77 (3H, s), 3,65 (2H, m), 2,50-2,00 (9H, m), 1,90-1,36 (16H, m); LC/MS: m/z = 508 [M+H]+ (Calc.: 507,3).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 178 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 177 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 72 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 178, ácido 3-amino-1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 178: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,90 (2H, a), 7,36 (2H, m), 7,17 (2H, m), 5,20 (1H, m), 4,40-3,50 (6H, m), 2,50-1,30 (25H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,12 min): m/z = 494 [M+H]+ (Calc.: 493,3).
Figure imgf000080_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 179 se preparó usando clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 36 %). La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 179, 4-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)metil)benzoato de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 179: LC/MS: m/z = 529 [M+H]+ (Calc.: 528).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 180 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 179 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 28 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 180, ácido 4-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)metil)benzoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 180 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,24 (a, 1H), 8,67 (a, 1H), 7,88 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78-7,79 (m, 1H), 7,49 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 5,76-5,80 (m, 1H), 4,71 (m, 2H), 4,18-4,26 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 2H), 1,39-2,38 (m, 20H); LC/MS: m/z = 515 [M+H]+ (Calc.: 514).
Figure imgf000080_0002
347 181 182
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 181 se preparó usando 4-amino-3-hidroxibutanoato de metilo (FB) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 28 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 181, 4-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-hidroxibutanoato de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 181: LC/MS: m/z = 497 [M+H]+ (Calc.: 496).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 182 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 181 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 46 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 182, ácido 4-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-hidroxibutanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 182: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,31-7,40 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,29-3,41 (m, 2H), 1,39-2,37 (m, 25H); LC/MS: m/z = 483 [M+H]+ (Calc.: 482).
El compuesto de fórmula FB se preparó como se indica a continuación:
Figure imgf000081_0001
Una mezcla de ácido 4-amino-3-hidroxibutanoico (FA, 1,00 g, 8,40 mmol, Sigma-Aldrich) y HCl concentrado (1 ml) en MeOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 19 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar 1,43 g del compuesto de fórmula FB en forma de un aceite incoloro (rendimiento >98 %).
Figure imgf000081_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 183 se preparó usando 5-(aminometil)furan-2-carboxilato de etilo (FE) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 27 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 183, 5-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)metil)furan-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 183: LC/MS: m/z = 533 [M+H]+ (Calc.: 532).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 184 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 183 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 37 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 184, ácido 5-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)metil)furan-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/m S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 184: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,65 (a, 1H), 8,55 (a, 1H), 7,89-7,90 (m, 1H), 7,52-7,53 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,14-7,24 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,93-5,97 (m, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,15-4,23 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,18-2,34 (m, 6H), 1,27-1,96 (m, 14H); LC/MS: m/z = 505 [M+H]+ (Calc.: 504).
El compuesto de fórmula FE se preparó como se indica a continuación:
Figure imgf000082_0001
Una mezcla de 5-(dorometil)furan-2-carboxilato de etilo (FC, 1,00 g, 5,30 mmol, Sigma-Aldrich), azida sódica (379,1 mg, 5,83 mmol, Sigma-Aldrich) y yodato de sodio (cantidad catalítica, Sigma-Aldrich) en DMF a una temperatura de aproximadamente 25 °C se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc/agua. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con 1:10 de EtOAc:hexano para proporcionar 950 mg del compuesto de fórmula FD en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 92 %).
La identidad del compuesto de fórmula FD, 5-(azidometil)furan-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto FD: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 7,14 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,39 (s, 2H), 4,37 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 1,38 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula FD (952 mg, 4,88 mmol), paladio al 20 % sobre carbono (100 mg, Sigma-Aldrich) y MeOH (10 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 3,5 h. El Pd/C se retiró por filtración, la mezcla se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 843 mg del compuesto de fórmula FE en forma de un aceite de color pardo (rendimiento >98 %).
Figure imgf000082_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 185 se preparó usando 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-6-carboxilato de metilo (Fl) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 67 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 185, 8-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]deca no-6-carboxilato de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 185: LC/MS: m/z = 565 [M+H]+ (Calc.: 564).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 186 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 185 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 27 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 186, ácido 8-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]deca no-6-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 186: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 12,25 (a, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,19-7,21 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,92 (m, 4H), 3,61 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 1H), 1,40-2,45 (m, 25H); LC/MS: m/z = 551 [M+H]+ (Calc.: 550).
El compuesto de fórmula F se preparó como se indica a continuación:
Figure imgf000083_0001
Después de enfriar una mezcla del compuesto de fórmula FF (clorhidrato de 4-oxopiperidin-3-carboxilato de metilo, 5,00 g, 25,8 mmol, Sigma-Aldrich) y Tm A (9,00 ml, 64,6 mmol, Sigma-Aldrich) en DCM (50 ml) a una temperatura de 0 °C, se añadió carbonocloridato de bencilo (4,85 g, 28,4 mmol, Sigma-Aldrich) durante un periodo de 10 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a una temperatura de 0 °C, se calentó una temperatura de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 1 h más. Después de esto, la mezcla de reacción se extrajo con DCM/agua. La porción orgánica se separó, se lavó con HCl acuoso 2 N, se lavó con NaHCO3 saturado, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 6,38 g del compuesto de fórmula FG en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 85 %).
La identidad del compuesto de fórmula FG, 3-metil 4-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto FG: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 3,94-4,03 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,16-3,21 (m, 1H), 3,02-3,09 (m, 2H), 2,85-2,92 (m, 1H), 2,66-2,68 (m, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 1,54-1,60 (m, 1H).
Una mezcla de reacción del compuesto de fórmula FG (6,38 g, 21,9 mmol), etano-1,2-diol (3,66 ml, 65,7 mmol, Sigma-Aldrich) y ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (200 mg, Sigma-Aldrich) en tolueno (150 ml) se calentó a reflujo durante 21 h. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico:agua. La porción orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 saturado, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 0 %:100 % a EtOAc:n-hexano al 50 %:50 % para proporcionar 2,48 g del compuesto de fórmula FH en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 34 %).
La identidad del compuesto de fórmula FH, 6-metil 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-6,8-dicarboxilato de 8-bencilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto FH: LC/MS: m/z = 336 [M+H]+ (Calc.: 335), 358 [M+Na]+ (Calc.: 357).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula FH (2,48 g, 7,40 mmol), paladio al 20 % sobre carbono (200 mg) y MeOH (50 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 3 h. El Pd/C se retiró por filtración, la mezcla se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1,50 g del compuesto de fórmula F] en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula F] se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto Fl: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 11,99 (s, 1H), 7,32-7,40 (m, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63-3,66 (m, 2H), 2,40 (m, 2H).
Figure imgf000083_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 187 se preparó usando 4-hidroxipiperidin-4-carboxilato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 97 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 187, 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-carboxilato de metilo, se confirmó usando 1H RMN y Lc /MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 187: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,56 (1H, s), 5,20 (1H, a), 4,42 (2H, d, J = 13,18 Hz), 3,65 (3H, s), 3,65-3,60 (2H, m), 3,36 (2H, m), 2,36 (1H, m), 2,18 (2H, m), 2,02-1,30 (20H, m); LC/MS: m/z = 523 [M+H]+ (Calc.: 522).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 188 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 187 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 84 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 188, ácido 1-(4-((endoJ-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-4-hidroxipiperidin-4-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 188: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 11,00-10,00 (1H, a) 7,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,26-7,22 (2H, m), 5,67 (1H, a), 5,90-5,10 (1H, a), 4,47 (2H, d, J = 12,6 Hz), 4,18 (2H, s), 3,34 (2H, m), 2,92 (1H, m), 2,54 (2H, m), 2,25 (6H, m), 2,01-1,40 (18H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,53 min): m/z = 509 [M+H]+ (Calc.: 508).
Figure imgf000084_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 189 se preparó usando 1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 92 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 189, 8-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-1,3,8-triazaespiro[4.5]decano-2 ,4-diona, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 189: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,71 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,21 (1H, m), 5,40-5,10 (1H, a), 4,49 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,38 (2H, m), 2,70 (1H, s), 2,36 (1H, m), 2,19 (2H, m), 2,10-1,30 (22H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,53 min): m/z = 533 [M+H]+ (Calc.: 532).
Figure imgf000085_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 190 se preparó usando 2-(2-aminoacetamido)acetato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 66 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 190, 2-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)acetamido)acetato de metilo, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 190: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 8,35 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,27 (1H, m), 7,21 (1H, m), 5,00 (1H, a), 4,02 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,65 (2H, m), 3,63 (3H, s), 2,45-1,30 (19H, m); MS: m/z = 510 [M+H]+ (Calc.: 509).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 191 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 190 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 51 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 191, ácido 2-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)acetamido)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 191: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 8,21 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (1H, m), 7,20 (1H, m), 5,40 (1H, a), 4,03 (2H, d, J = 4,0 Hz), 3,96 (2H, m), 3,75 (2H, d, J = 4,0 Hz), 2,70-2,40 (3H, m), 2,30-1,30 (20H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,31 min): m/z = 496 [M+H]+ (Calc.: 495).
Figure imgf000085_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 192 se preparó usando 4-aminopiperidin-4-carboxilato de etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 92 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 192, 4-amino-1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)piperidin-4-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 192: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,20 (1H, a), 4,10 (4H, m), 3,62 (4H, m), 2,35 (1H, m), 2,20 (2H, m), 2,10-1,40 (24H, m), 1,20 (3H, t, J = 8,0 Hz); MS: m/z = 536 [M+H]+ (Calc.: 535).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 193 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 192 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 89 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 193, ácido 4-amino-1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)piperidin-4-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 193: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,75 (0,9H, m), 10,11 (0,1H, m), 8,82 (3H, s), 7,92 (0,9H, d, J = 8,62 Hz), 7,79 (0,1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, m), 5,99-5,89 (0,9H, m), 5,10 (0,1H, m), 4,21-3,87 (8H, m), 2,92 (1H, s), 2,66-2,55 (2H, m), 2,36-1,23 (24H, m); LC/MS (98 %, tr = 1,09 min): m/z = 508 [M+H]+ (Calc.: 507).
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 193 (130 mg, 0,211 mmol) y CH2O 2 (4 ml) a 0 °C se le añadieron anhídrido acético (23,7 mg, 0,232 mmol, Sigma-Aldrich) y TEA (131 pl, 0,948 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de la concentración a presión reducida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml) para precipitar un sólido de color blanco. El precipitado se filtró y se aclaró con agua para proporcionar 38 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 194 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 33 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 194, ácido 4-acetamido-1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)piperidin-4-carboxíl ico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 194: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 8,15 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,31 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,22 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,25 (1H, a), 4,36 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,90-3,20 (4H, m), 2,50 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,20-1,40 (24H, m), 1,87 (3H, s); LC/MS (100 %, tr = 1,54 min): m/z = 550 [M+H]+ (Calc.: 549).
Figure imgf000086_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 195 se preparó usando 3-hidroxipirrolidin-3-carboxilato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 55 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 195, 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-3-hidroxipirrolidin-3-carboxilato de metilo, se confirmó usando 1H r Mn y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 195: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,88 (1H, s), 5,10 (1H, a), 4,20 (2H, a), 3,72 (3H, s), 3,62 (2H, m), 3,35 (2H, m), 2,36 (1H, m), 2,30-1,40 (24H, m); MS: m/z = 509 [M+H]+ (Calc.: 508).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 196 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 195 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 90 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 196, ácido 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-3-hidroxipirrolidin-3-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 196: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,58 (0,9H, s), 9,80 (0,1H, s), 7,83 (0,9H, m), 7,74 (0,1H, m), 7,65 (1H, s), 7,25 (2H, m), 5,85 (0,9H, m), 5,05 (0,1H, m), 4,60-3,80 (6H, m), 2,98 (1H, m), 2,62 (2H, m), 2,40-1,30 (22H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,34 min): m/z = 495 [M+H]+ (Calc.: 494,5).
Figure imgf000087_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 197 se preparó usando clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanoato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 30 %). La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 197, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-2-metilpropanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 197: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,58 (1H, a), 7,52 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,22 (2H, m), 5,40 (1H, a), 3,99 (2H, a), 2,65 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,40-1,40 (20H, m), 1,61 (6H, s); LC/MS (100 %, tr = 1,81 min): m/z = 467 [M+H]+ (Calc.: 466,5).
Figure imgf000087_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 198 se preparó usando clorhidrato de 1-aminociclohexanocarboxilato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 35 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 198, 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)ciclohexanocarboxilato de metilo, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 198: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,05 (1H, s), 5,00 (1H, a), 3,65 (2H, m), 3,56 (3H, s), 2,40-1,20 (33H, m); MS: m/z = 521 [M+H]+ (Calc.: 520).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 199 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 198 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 81 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 199, ácido 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)ciclohexanocarboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 199: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,70 (1H, a), 7,30 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,25 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,88 (1H, s), 5,60 (1H, a), 4,02 (2H, a), 2,80-1,30 (31H, m); LC/MS (100 %, tr = 2,04 min): m/z = 507 [M+H]+ (Calc.: 506,5).
Figure imgf000088_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 200 se preparó usando 2-(2-oxopiperazin-1-il)acetato de etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 89 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 200, 2-(4-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-2-oxopiperazin-1-il)acetato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 200: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,20 (1H, a), 4,59 (2H, s), 4,28 (2H, m), 4,20 (2H, m), 3,67 (2H, m), 3,60 (2H, m), 2,40-2,00 (7H, m), 1,90-1,40 (16H, m), 1,27 (3H, t, J = 8,0 Hz); MS: m/z = 550 [M+H]+ (Calc.: 549).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 201 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 200 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 94 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 201, ácido 2-(4-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-2-oxopiperazin-1-il)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 201: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,54 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,24 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,40 (1H, m), 4,44 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,04 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,53 (2H, m), 2,67 (1H, m), 2,37 (2H, m), 2,20-1,35 (20H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,52 min): m/z = 522 [M+H]+ (Calc.: 521,5).
Figure imgf000089_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 202 se preparó usando 1-(2-aminoacetil)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 56 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 202, 1-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)acetil)pirrolidin-2-carbo xilato de (S)-metilo, se confirmó usando 1H RMN y MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 202: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20-7,05 (3H, m), 5,20 (1H, a), 4,57 (1H, m), 4,29 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,73 (2H, s), 3,65 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,40-1,40 (27H, m); MS: m/z = 550 [M+H]+ (Calc.: 549).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 203 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 202 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 77 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 203, ácido 1-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)acetil)pirrolidin-2-carbo xílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 203: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,69 (1H, a), 7,45 (2H, m), 7,23 (2H, m), 5,60 (1H, a), 4,68 (0,2H, m), 4,30-3,80 (4,8H, m), 3,65 (2H, m), 2,90-1,30 (27H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,56 min): m/z = 536 [M+H]+ (Calc.: 535,5).
Figure imgf000089_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 204 se preparó usando 1-metil 2-aminosuccinato de (R)-4-ferc-butilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 28 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 204, 1-metil 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)succinato de (RJ-4-ferc-butilo, se confirmó usando LC/Ms .
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 204: LC/MS: m/z = 567 [M+H]+ (Calc.: 567).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 205 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 204 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 66 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 205, ácido (RJ-2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)succínico se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 205: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,35-2,37 (24H, m), 2,73 (1H, d, J = 15,72 Hz), 3,62 (2H, s), 4,29 (1H, dd, J = 10,65, 4,56 Hz), 5,11-5,42 (1H, m), 7,15-7,29 (2H, m), 7,36-7,44 (3H, m); LC/MS (98 %, tr = 1,50 min): m/z = 497 [M+H]+ (Calc.: 497).
Figure imgf000090_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 206 se preparó usando clorhidrato de 2-amino-2-fenilacetato de (S)-metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 54 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 206, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-2-fenilacetato de (S)-metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 206: LC/MS: m/z = 529 [M+H]+ (Calc.: 529).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 207 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 206 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 15 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 207, ácido (S)-2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-2-fenilacético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 207: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,32-2,73 (22H, m), 2,94 (1H, s), 4,24 (2H, s), 5,14 (0,1H, s), 5,61 (1H, d, J = 6,59 Hz), 5,69 (0,9H, s), 7,21-7,54 (9H, m), 7,73 (1H, dd, J = 6,59, 2,03 Hz), 9,18 (0,1H, s), 9,94 (0,9H, s), 13,27 (1H, s); LC/MS (98 %, tr = 2,05 min): m/z = 515 [M+H]+ (Calc.: 515).
Figure imgf000091_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 208 se preparó usando clorhidrato de 2-amino-3-fenilpropanoato de (S)-metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 86 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 208, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-fenilpropanoato de (S)-metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 208: LC/MS: m/z = 542 [M+H]+ (Calc.: 543).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 209 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 208 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 33 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 209, ácido (S)-2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-fenilpropanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 209: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,32-2,40 (23H, m), 3,19-3,29 (2H, m), 3,75 (2H, s), 4,64 (1H, dd, J = 12,17, 7,1 Hz), 5,23 (1H, s a), 7,26-7,12 (7H, m), 7,49-7,31 (3H, m); LC/MS (98 %, tr = 2,04 min): m/z = 529 [M+H]+ (Calc.: 529).
Figure imgf000091_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 210 se preparó usando 1-(2-aminoetil)piperidin-4-carboxilato de etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 77 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 210, 1-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etil)piperidin-4-carboxil ato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 210: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCI3): 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-2,43 (30H, m), 2,61 (2H, t, J = 6,08 Hz), 2,92 (2H, d, J = 11,15 Hz), 3,59 (2H, c, J = 5,75 Hz), 3,67 (2H, s a), 4,14 (2H, c, J = 6,93 Hz), 5,18 (1H, s a), 6,71 (1H, s a), 7,15-7,22 (2H, m), 7,38-7,45 (1H, m), 7,49-7,55 (1H, m); LC/MS: m/z = 564 [M+H]+ (Calc.: 564).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 211 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 210 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 79 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 211, ácido 1-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etil)piperidin-4-carboxíli co, se confirmó usando 1H RMN y LC/Ms .
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 211: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,32-2,56 (32H, m), 2,86 (2H, d, J = 11,15 Hz), 3,46 (2H, d, J = 5,58 Hz), 3,62 (2H, s), 5,03 (1H, s a), 7,15-7,25 (2H, m), 7,31-7,42 (3H, m), 12,16 (1H, s a); LC/MS (tr = 0,84 min): m/z = 536 [M+H]+ (Calc.: 536).
Figure imgf000092_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 278 se preparó usando 2-(pirrolidin-3-ilamino)acetato de (S)-etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 80 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 278, 2-((S)-1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-ilamino)acetat o de etilo, se confirmó por 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 278: 1H RMN: 5h (CDCb): 7,44 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,13-7,12 (2H, m), 4,17 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,15-3,60 (4H, m), 3,65 (2H, m), 3,43 (2H, s), 3,40 (1H, m), 2,38-2,00 (7H, m), 1,86-1,40 (18H, m), 1,26 (3H, t, J = 8,0 Hz); LC/MS: m/z = 536 [M+H]+ (Calc.: 535,7).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 279 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 278 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 47 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 279, ácido 2-((S)-1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-ilamino)acétic o, se confirmó por 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 279: 1H RMN: 5h (DMSO-d6): 10,78 (0,9H, d, J = 7,6 Hz), 10,2 (0,1H, m), 9,71 (2H, s), 7,88 (0,9H, d, J = 7,6 Hz), 7,75 (0,1H, m), 7,53 (1H, s), 7,23 (2H, m), 5,92 (1H, m), 4,22-3,91 (9H, m), 2,92 (1H, m), 2,65-2,60 (2H, m), 2,40-1,20 (22H, m); LC/MS (97 %, tr = 1,16 min): m/z = 508 [M+H]+ (Calc.: 507,6).
Figure imgf000093_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 283 se preparó usando 2-(metil(pirrolidin-3-il)amino)acetato de (S)-etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 97 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 283, 2-(((S)-1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)amin o)acetato de etilo, se confirmó por 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 283: 1H RMN: 5h (CDCb): 7,44 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,13 (2H, m), 5,30 (1H, a), 4,20 (2H, c, J = 8,0 Hz), 3,65 (2H, s), 3,39 (4H, m), 2,49 (3H, s), 2,40-1,40 (27H, m), 1,38 (3H, t, J = 8,0 Hz); LC/MS: m/z = 550 [M+H]+ (Calc.: 549,7).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 284 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 283 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 284, ácido 2-(((S)-1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)amin o)acético, se confirmó por 1H RMN y LC/m S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 284: 1H RMN: 5h (DMSO-d6): 11,00 (1H, a), 10,79 (0,9H, m), 10,2 (0,1H, m), 7,88 (0,9H, d, J = 7,6 Hz), 7,70 (0,1H, m), 7,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,22 (2H, m), 5,93 (1H, s), 4,40-3,60 (7H, m), 2,93 (3H, s), 2,70-1,40 (27H, m); LC/MS (99 %, tr = 1,13 min); LC/MS: m/z = 522 [M+H]+ (Calc.: 521,6).
Figure imgf000093_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 373 se preparó usando 2-(piperazin-1-il)acetato de etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 81 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 373, 2-(4-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)piperazin-1-il)acetato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 373: 1H RMN: 5h (DMSO-d6): 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,32-2,40 (23H, m), 2,64 (4H, t, J = 4,56 Hz), 3,27 (2H, s), 3,62 (2H, s a), 3,79 (4H, s a), 4,09 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,20 (1H, t, J = 7,35 Hz), 7,31 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,62 Hz), 7,45 (1H, d, J = 4,56 Hz); LC/MS: m/z = 536 [M+H]+ (Calc.: 536).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 337 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 373 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 70 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 337, ácido 2-(4-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)piperazin-1-il)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 337: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,31-2,35 (22H, m), 2,61 (2H, dd, J = 20,78, 11,66 Hz), 2,93 (1H, s), 3,01 (4H, s), 3,59 (2H, s), 3,95 (4H, s), 4,21 (2H, s), 5,10 (0,1H, s), 5,83-5,96 (0,9H, m), 7,22-7,36 (2H, m), 7,48 (1H, dd, J = 7,60, 1,52 Hz), 7,78 (0,1H, d, J = 8,62 Hz), 7,90 (0,9H, d, J = 8,11 Hz), 9,84 (0,1H, s), 10,64 (0,9H, s), 12,18 (1H, s a); LC/MS (tr = 1,10 min): m/z = 508 [M+H]+ (Calc.: 508).
Figure imgf000094_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 212 se preparó usando piperazin-2-ona en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 99 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 212, 1-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(3-oxopiperazin-1-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 212: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 1,35-2,42 (23H, m), 3,57 (2H, s), 3,66 (2H, s), 4,17 (2H, s), 4,52 (2H, s), 5,19 (1H, s a), 6,53 (1H, s a), 7,18-7,32 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,11 Hz); LC/MS (tr = 1,66 min): m/z = 464 [M+H]+ (Calc.: 464).
Figure imgf000095_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 213 se preparó usando hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 213, 5-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 213: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO) 7,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 5,10 (1H, a), 4,08 (2H, a), 3,80-3,50 (4H, m), 3,18 (2H, m), 2,80 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,16 (2H, m), 2,10-1,45 (22H, m), 1,39 (9H, s); LC/MS: m/z = 576 [M+H]+ (Calc.: 575,3).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 214 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 213 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7 (rendimiento del 99 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 214, 1-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 214: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 10,73 (1H, m), 9,69 (1H, m), 9,62 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, m), 5,88 (1H, m), 4,22 (2H, m), 4,20-3,90 (4H, m), 3,45 (2H, m), 3,15 (4H, m), 2,90 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,40-1,30 (20H, m); LC/MS: m/z = 476 [M+H]+ (Calc.: 475,3).
A una temperatura de aproximadamente 25 °C, se añadieron 2-bromoacetato de etilo (55 mg, 0,328 mmol, Sigma-Aldrich) y K2CO3 (151 mg, 1,094 mmol) a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 214 (150 mg, 0,273 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a aproximadamente 25 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc (10 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CHCb:MeOH al 100 %:0 % a CHCb:MeOH al 90 %:10 % para proporcionar 135 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 215 en forma de un sólido amorfo de color blanco (rendimiento del 88 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 215, 2-(5-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2 (1 H)-il)acetato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 215: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 10,40 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (2H, m), 5,70 (1H, m), 4,30-3,80 (8H, m), 3,20-2,80 (6H, m), 2,80-1,30 (23H, m); LC/MS: m/z = 562 [M+H]+ (Calc.: 561,3).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 216 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 215 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 70 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 216, ácido 2-(5-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2 (1 H)-il)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 216: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 10,40 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (2H, m), 5,70 (1H, m), 4,30-3,80 (8H, m), 3,20-2,80 (6H, m), 2,80-1,30 (23H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,20 min): m/z = 534 [M+H]+ (Calc.: 533,5).
Figure imgf000096_0001
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 216, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 226 se preparó usando 2-aminoetilcarbamato de ferc-butilo en lugar de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (rendimiento del 17 % para cuatro etapas).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 223, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etilcarbamato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 223: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,36-2,38 (32H, m), 3,18 (2H, c, J = 5,91 Hz), 3,42 (2H, c, J = 5,91 Hz), 3,63 (2H, s a), 5,06 (1H, s a), 6,91-6,94 (1H, m), 7,16-7,24 (2H, m), 7,38 (2H, t, J = 6,08 Hz), 7,56 (1H, s); LC/MS: m/z = 524 [M+H]+ (Calc.: 524).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 224, 3- (2-aminoetilamino)-1-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 224: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,41-2,37 (24H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,34 Hz), 3,36 (2H, t, J = 6,08 Hz), 3,57 (2H, s), 3,62 (2H, s a), 5,08 (1H, s a), 7,17-7,21 (2H, m), 7,36-7,39 (2H, m), 7,50-7,52 (1H, m); LC/MS: m/z = 424 [M+H]+ (Calc.: 424).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 225, 2-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etilamino)acetato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 225: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,19 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,98 (22H, dt, J = 188,24, 72,62 Hz), 2,74 (2H, d, J = 6,59 Hz), 2,77-2,78 (1H, m), 2,90 (2H, d, J = 6,59 Hz), 3,37 (2H, d, J = 6,59 Hz), 3,63 (2H, s), 4,04-4,11 (2H, m), 5,08 (1H, s), 7,16-7,25 (2H, m), 7,38 (2H, dd, J = 12,67, 8,62 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,07 Hz), 7,96 (1H, d, J = 5,58 Hz); LC/MS: m/z = 255,5 [M+2H]2+ (Calc.: 255,5).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 226, ácido 2-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etilamino)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 226: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,98 (23H, dtt, J = 301,97, 81,62, 34,22 Hz), 3,14 (2H, d, J = 5,07 Hz), 3,43 (2H, s), 3,62 (2H, d, J = 5,07 Hz), 4,17 (2H, s), 5,61 (1H, s a), 7,12 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,57 (1H, s), 7,94 (1H, s), 10,72 (1H, s a); LC/MS (tr = 1,01 min): m/z = 482 [M+H]+ (Calc.: 481,6).
Figure imgf000097_0001
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 224 (38 mg, 0,090 mmol) y DMF (1 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió una solución de 2-bromoacetato de etilo (0,187 ml, 0,188 mmol) en MeCN (1 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a aproximadamente 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc (20 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice (Yamazen, S (amino)) eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc al 95 %:5 % a hexanos:EtOAc al 75 %:25 % para proporcionar 28,8 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 227 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 54 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 227, 2,2'-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etilazanediil)diacetat o de dietilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 227: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,31-2,42 (23H, m), 2,91 (2H, s), 3,42 (2H, s), 3,58 (4H, d, J = 3,55 Hz), 3,64 (2H, s), 4,02-4,11 (4H, m), 5,05 (1H, s a), 7,15-7,26 (2H, m), 7,34-7,40 (2H, m), 7,42-7,48 (1H, m); LC/MS: m/z = 298,5 [M+2H]2+ (Calc.: 298,5).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 228 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 227 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 56 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 228, ácido 2,2'-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etilazanediil)diacétic o, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 228: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 1,31-2,81 (22H, m), 2,88-2,98 (2H, m), 3,40-3,47 (2H, m), 3,51 (4H, s), 4,24 (2H, s), 5,11 (0,1H, s), 5,65 (0,9H, s), 7,19-7,26 (2H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,67-7,75 (2H, m a), 9,22 (0,1H, s), 9,95 (0,9H, s), 12,33 (1H, s a); LC/MS (tr = 1,36 min): m/z = 540 [M+H]+ (Calc.: 540).
Figure imgf000098_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 217 se preparó usando 2-(2-aminoetilamino)-3-hidroxipropanoato de (S)-ferc-butilo (FM) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 99 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 217, 2-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etilamino)-3-hidroxipro panoato de (S)-ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 217: 1H RMN: 5h (CDCb): 1,36-2,42 (32H, m), 2,77-2,85 (1H, m), 2,93 (1H, s a), 3,02-3,10 (1H, m), 3,33 (1H, dd, J = 6,59, 4,56 Hz), 3,52-3,58 (2H, m), 3,62-3,81 (4H, m), 5,15 (1H, s a), 6,64 (1H, s a), 7,17-7,23 (2H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 7,50-7,56 (1H, m); LC/MS: m/z = 568 [M+H]+ (Calc.: 568).
En una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 217 (260 mg, 0,458 mmol) y dioxano (6 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml, 8,00 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 50 °C y se agitó durante 4 h. La mezcla se filtró con un embudo de Hirsch, se lavó con dioxano, se secó a presión reducida durante 8 h a 85 °C y después se cromatografió mediante un aparato de cromatografía de fase inversa (Gilson Inc, Middletown WI). La fracción recogida se secó a presión reducida para proporcionar 112 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 218 (rendimiento del 48 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 218, ácido 2-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etilamino)-3-hidroxipro panoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 218: 1H RMN: 5h (DMSO-d6): 1,29-2,40 (21H, m), 2,53-2,73 (2H, m), 2,90 (1H, s a), 3,22 (3H, t, J = 5,32 Hz), 3,62-3,75 (3H, m), 3,84 (2H, ddd, J = 25,73, 11,79, 3,93 Hz), 4,16 (2H, d, J = 24,33 Hz), 5,12 (0,1H, s a), 5,78 (0,9H, s a), 7,12-7,23 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,68-7,78 (1H, m), 8,00 (1H, t, J = 5,58 Hz), 9,84 (0,1H, s a), 10,76 (0,9H, s a); LC/MS (tr = 1,09 min): m/z = 512 [M+H]+ (Calc.: 512).
El compuesto de fórmula FM se preparó como se indica a continuación:
Figure imgf000099_0001
En una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla de 2-hidroxietilcarbamato de bencilo (FJ, 1000 mg, 5,12 mmol) y CH2O 2 (13 ml) a una temperatura de -20 °C a -17 °C se le añadieron DIEA (2340 pl, 13,40 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (909 pl, 5,38 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a una temperatura de -20 °C. Después, se añadió lentamente 3-amino-4-hidroxibutanoato de (RHerc-butilo (FK, 1239 mg, 7,68 mmol, Sigma-Aldrich) en CH2Cl2 (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h a medida que se aumentaba su temperatura de -20 °C a -5 °C. Después, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado; y después se extrajo 3 veces con CHCb (30 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice con amino (Yamazen Corp. WO91-01) eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 20 %:80 % a EtOAc:n-hexano al 80 %:20 % para proporcionar 921 mg del compuesto de fórmula FL en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento del 53 %).
La identidad del compuesto de fórmula FL, 2-(2-(benciloxicarbonilamino)etilamino)-3-hidroxipropanoato de (S)-ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto FL: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCls): 1,46 (9H, s), 2,61-2,70 (1H, m), 2,82-2,91 (1H, m), 3,16-3,27 (2H, m), 3.30- 3,42 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J = 10,90, 6,84 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 10,65, 4,56 Hz), 5,10 (2H, s), 5,21 (1H, s a), 7.31- 7,37 (5H, m); LC/MS: m/z = 339 [M+H]+ (Calc.: 339).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula FL (906 mg, 2,68 mmol), paladio al 10 % sobre carbono, humedad del 50 % (285 mg, 0,134 mmol) y MeOH (10 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 3 h. El Pd/C se retiró por filtración, la mezcla se lavó con MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 651 mg del compuesto de fórmula FM en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula FM, 2-(2-aminoetilamino)-3-hidroxipropanoato de (S)-ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto FM: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 1,47 (9H, s), 2,55-2,64 (1H, m), 2,78-2,86 (3H, m), 3,27 (1H, dd, J = 6,84, 4,31 Hz), 3,55 (1H, dd, J = 10,65, 6,59 Hz), 3,77 (1H, dd, J = 10,90, 4,31 Hz); LC/MS: m/z = 205 [M+H]+ (Calc.: 205).
Figure imgf000100_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 219 se preparó usando 2-(2-aminoetilamino)acetato de ferc-butilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 86 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 219, 2-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etilamino)acetato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 219: 1H RMN: 5h (CDCb): 1,35-1,89 (2H, m), 1,98-2,03 (1H, m), 2,13-2,42 (4H, m), 2,91 (2H, t, J = 5,83 Hz), 3,34 (2H, s), 3,61 (2H, c, J = 5,91 Hz), 3,66 (2H, s a), 5,13 (1H, s a), 6,69 (1H, s), 7,16-7,22 (2H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,49-7,55 (1H, m); LC/MS: m/z = 538 [M+H]+ (Calc.: 538).
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 219 (305 mg, 0,567 mmol) y MeCN (5 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron 2-bromoacetamida (86 mg, 0,624 mmol, Sigma-Aldrich) y K2CO3 (86 mg, 0,624 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60 °C y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con CHCb (20 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice (Yamazen, M (amino)) eluyendo con un gradiente de hexanos:EtOAc al 60 %:40 % a hexanos:EtOAc al 0 %:100 % para proporcionar unas fracciones. Las fracciones se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido amorfo incoloro que se cromatografió con una columna de gel de sílice (Yamazen, M (amino)) eluyendo con un gradiente de CHCb:(MeOH:NHa = 10:1) al 99 %:1 % a CHCb:(MeOH:NHa = 10:1) al 90 %:10 % para proporcionar 252 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 220 (rendimiento del 75 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 220, 2-((2-amino-2-oxoetil)(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etil) amino)acetato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/Ms .
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 220: 1H RMN: 5h (CDCb): 1,35-2,41 (32H, m), 2,96 (2H, t, J = 4,82 Hz), 3,33 (2H, s), 3,38 (2H, s), 3,57-3,63 (2H, m), 3,66 (2H, s a), 5,18 (1H, s a), 5,40 (1H, s a), 6,65 (1H, s a), 7,17-7,23 (2H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,55 (1H, s a); LC/MS: m/z = 595 [M+H]+ (Calc.: 595).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 221 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 220 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 218 (rendimiento del 96 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 221, ácido 2-((2-amino-2-oxoetil)(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etil) amino)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 221: 1H RMN: 5h (CD3OD): 1,35-2,43 (20H, m), 2,61-2,74 (2H, m), 2,95-3,12 (3H, m), 3,34-3,71 (6H, m), 4,17 (2H, s a), 5,45 (1H, s a), 7,25-7,15 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,11 Hz); LC/MS (tr = 1,06 min): m/z = 539 [M+H]+ (Calc.: 539).
Figure imgf000101_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 374, 5-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)metil)-2-hidroxibenzoato de metilo, se preparó usando 5-(aminometil)-2-hidroxibenzoato de metilo (FT) en lugar de clorhidrato de serina amida. El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 211 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 374 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 9 % para dos etapas).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 330, ácido 5-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)metil)-2-hidroxibenzoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/m S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 330: 1H RMN: 5 h (400 MHz, DMSO-d6): 13,97 (a, 1H), 11,16 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,51 (a, 1H), 7,78-7,91 (m, 2H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,23-7,25 (m, 2H), 6,90-6,92 (m, 1H), 5,85-5,90 (m, 1H), 4,45-4,57 (m, 2H), 4,19-4,36 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 2H), 1,16-2,34 (m, 20H); LC/MS: m/z = 568 [M+H]+ (Calc.: 567).
Se preparó 5-(aminometil)-2-hidroxibenzoato de metilo (FT) como se indica a continuación:
Figure imgf000102_0001
Una mezcla de reacción de ácido 5-formil-2-hidroxibenzoico (FN, 5,00 g, 30,1 mmol, Sigma-Aldrich), H2SO4 concentrado (2,00 ml) y MeOH (50 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h. Después de esto, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar 5,36 g del compuesto de fórmula FO, 5-formil-2-hidroxibenzoato de metilo, en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 99 %). Una mezcla de reacción del compuesto de fórmula FO (5,36 g, 29,7 mmol), el compuesto de fórmula EB (3,89 ml, 32,8 mmol), K2CO3 (4,93 g, 35,7 mmol) y acetona (150 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 22 h. Después de esto, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar 4,92 g del compuesto de fórmula FP, 2-(benciloxi)-5-formilbenzoato de metilo, en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 61 %). Una mezcla de reacción del compuesto de fórmula FP (4,40 g, 16,3 mmol), tetrahidroborato sódico (738 mg, 19,5 mmol) y THF (50 ml) se agitó durante 1 h a una temperatura de 0 °C, se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 1 h más. Después de esto, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró a presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc al 100 %:0 % a hexano:EtOAc al 50 %:50 % para proporcionar 3,98 g del compuesto de fórmula FQ, 2-(benciloxi)-5-(hidroximetil)benzoato de metilo, en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 90 %).
Una mezcla de reacción del compuesto de fórmula FQ (3,98 g, 14,6 mmol), tribromuro de fósforo (687 ml, 7,31 mmol, Sigma-Aldrich) y éter dietílico (100 ml) se agitó durante 1 h a una temperatura de 0 °C. Después, la mezcla de reacción se repartió entre éter dietílico y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 4,90 g del compuesto de fórmula FR, 2-(benciloxi)-5-(bromometil)benzoato de metilo, en forma de un sólido de color blanco (rendimiento >99 %). Una mezcla de reacción del compuesto de fórmula FR (4,90 g, 14,6 mmol), azida sódica (1,05 g, 16,1 mmol), yoduro potásico (cantidad catalítica, Sigma-Aldrich) y DMF (100 ml) se agitó durante 20 h a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Después, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró a presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de hexano:EtOAc al 100 %:0 % a hexano:EtOAc al 50 %:50 % para proporcionar 2,82 g del compuesto de fórmula FS, 5-(azidometil)-2-(benciloxi)benzoato de metilo, en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 65 %). En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula FS (1,28 g, 4,30 mmol), paladio al 20 % en peso sobre carbono (120 mg), MeOH (5 ml) y EtOAc (10 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 5 h. El Pd/C se retiró por filtración con un lecho de CELITE, la mezcla se lavó con EtOAc y después se concentró a presión reducida para proporcionar un primer residuo. El primer residuo se suspendió en MeOH, el sólido insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un segundo residuo. El segundo residuo se lavó con EtOAc para proporcionar 438 mg del compuesto de fórmula FT en forma de un sólido de color pardo (rendimiento del 56 %).
Figure imgf000103_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 326 se preparó usando 1-(2-aminoetil)pirrolidin-3,4-dicarboxilato de (3S,4s)-dietilo (FX) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 75 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 326, 1-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etil)pirrolidin-3,4-dicarb oxilato de (3S,4S)-dietilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 326: 1H RMN: 5 h (400 MHz, CD3OD): 7,51 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 5,10 (s, a, 1H), 4,12 (dd, 4H), 3,7 (s, a, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (s, a, 1H), 2,38-1,35 (m, 22H), 1,25 (t, 6H); LC/MS: m/z = 566 [M+H]+ (Calc.: 565).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 327 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 326 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 60 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 327, ácido (3S,4S)-1-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etil)pirrolidin-3, 4-dicarboxílico, se confirmó usando 1H RMN y Lc /m S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 327: 1H RMN: 5 h (400 MHz, CD3OD): D7,36-7,38 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 2H), 5,27-5,09 (s a, 1H), 3,60 (s, a, 2H), 3,57-3,45 (m, 2H), 2,89 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,72-2,53 (m, 3H), 2,46-2,36 (s, a, 1H), 2,27-1,36 (m, 22H); LC/MS: m/z = 566 [M+H]+ (Calc.: 565).
La sal de sodio del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 327 se preparó como se indica a continuación. A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 326 (65 mg, 0,1 mmol) y etanol al 95 % (3 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió NaOH acuoso 2 N (0,1 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a aproximadamente 25 °C durante 2 h, después de lo cual se formó un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió y se secó a presión reducida para proporcionar 42,1 mg de la sal de sodio del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 327 (rendimiento del 71 %).
El compuesto de fórmula FX se preparó como se indica a continuación:
Figure imgf000104_0001
A una mezcla de fumarato de dietilo (8,68 g, 50,4 mmol, Sigma-Aldrich) y tolueno (800 ml) a 105 °C se le añadió gota a gota durante 1 h una mezcla de formaldehído, en forma de paraformaldehído, (10,2 g, 339 mmol (basándose en el peso molecular de monómero de formaldehído), Sigma-Aldrich) y ácido 2-(bencilamino)acético (12,2 g, 60,5 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 h en un aparato que comprendía un purgador Dean-Stark. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se disolvió en hexanos, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color pardo. La cromatografía ultrarrápida del aceite con una columna de gel de sílice eluyendo con 1:5 de EtOAc:hexanos proporcionó 13,8 g del compuesto de fórmula FU en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 74 %).
La identidad del compuesto de fórmula FU, 1-bencilpirrolidin-3,4-dicarboxilato de (3S,4S)-dietilo, se confirmó usando TLC y LC/MS.
Compuesto FU: TLC (SiO2) 1:1 de EtOAc:hexanos: Fr = 0,8 con detección UV, reactivo de Dragendorff; LC/MS: m/z = 306 [M+H]+ (Calc.: 305).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula FU (4,08 g, 13,4 mmol), paladio al 10 % sobre carbono (4,7 g) y MeOH se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 2 h. El Pd/C se retiró por filtración con un lecho de CELITE y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 2,89 g del compuesto de fórmula FV en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula FV, pirrolidin-3,4-dicarboxilato de (3S,4S)-dietilo, se confirmó usando TLC y LC/MS.
Compuesto FV: TLC (SiO2) 1:3 de EtOAc:hexanos: Fr = 0,1 con detección UV, reactivo de Dragendorff; LC/MS: m/z = 216 [M+H]+ (Calc.: 215).
A una mezcla del compuesto de fórmula FV (2,4 g, 11,2 mmol) y DMF seca (150 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron 2-bromoetilcarbamato de ferc-butilo (2,7 g, 12,3 mmol, Sigma-Aldrich) y TEA (22,4 mmol, 3,1 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60 °C y se agitó durante 18 h a esa temperatura. Después, los sólidos se retiraron por filtración, el filtrado se lavó con salmuera y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc (100 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite. La cromatografía ultrarrápida del aceite con una columna de gel de sílice eluyendo con 9:1 de CH2Ch:MeOH proporcionó 2,59 g del compuesto de fórmula FW en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento del 65 %).
La identidad del compuesto de fórmula FW, 1-(2-(ferc-butoxicarbonilamino)etil)pirrolidin-3,4-dicarboxilato de (3S,4S)-dietilo, se confirmó usando TLC y LC/MS.
Compuesto FW: TLC (SiO2) 5:1 de EtOAc:hexanos: Fr = 0,6 con detección UV, reactivo de Dragendorff; LC/MS: m/z = 359 [M+H]+ (Calc.: 358).
A una mezcla del compuesto de fórmula FW (1,5 g, 4,2 mmol) y EtOAc a 0 °C se le añadió lentamente HCl 4 N en EtOAc (4,5 ml). Después de calentar a una temperatura de aproximadamente 25 °C y de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se volvió turbia, lo que indicaba la formación de una sal HCl. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se lavó con éter dietílico y los sólidos se retiraron por filtración y se secaron a presión reducida durante 16 h para proporcionar 1,08 g del compuesto de fórmula FX en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 90 %).
La identidad del compuesto de fórmula FX se confirmó usando LC/MS.
Compuesto FX: LC/MS: m/z = 259 [M+H]+ (Calc.: 258).
Figure imgf000105_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 329 se preparó usando 1-(2-aminoetil)pirrolidin-3,4-dicarboxilato de (3R,4s)-dietilo (FY) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 86 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 329, 1-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)etil)pirrolidin-3,4-dicarb oxilato de (3R,4S)-dietilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 329: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,49-5,56 (m, 1H), 7,45-7,49 (s, a, 1H), 7,25-7,22 (m, 2H), 6,77-6,67 (s, a, 1H), 5,64-4,86 (s, a, 1H), 4,17-4,12 (dd, J = 9,1, 8,2 Hz, 4H), 3,72 (s, a, 2H), 3,62-3,58 (dd, J = 5,8, 11,5 Hz, 2H), 3,32-3,24 (m, 4H), 2,82-2,74 (m, 4H), 2,5-1,25 (m, 23H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 6H); LC/MS: m/z = 566 [M+H]+ (Calc.: 565).
De una manera similar a la preparación anterior del compuesto de fórmula FX, se preparó el compuesto de fórmula FY con la excepción de que se usó maleato de dietilo (Sigma-Aldrich) en lugar de fumarato de dietilo (rendimiento del 30 % para cuatro etapas).
La identidad del compuesto de fórmula FY se confirmó usando LC/MS.
Compuesto FY: LC/MS: m/z = 259 [M+H]+ (Calc.: 258).
5.17 Ejemplo 17
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 347 a partir del compuesto de fórmula EH del Ejemplo 14, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 403, es decir, 3-cloro-1-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)quinoxalin-2(1H)-ona o el isómero exo, se preparó a partir del compuesto de fórmula EL
De una manera similar al Ejemplo 15, el siguiente compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 403 (rendimiento del 61 %).
Figure imgf000106_0001
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 104, (2S)-2-(4-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-hidroxipropanamida , se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 104: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,70 (1H, s), 7,49 (1H, s), 7,38 (1H, t, J = 4,82 Hz), 7,19 (4H, m), 5,02 (2H, m), 4,47-4,43 (1H, m), 3,68 (4H, m), 2,81 (2H, m), 1,58 (21H, m); LC/MS (96 %, tr = 1,14 min): m/z = 468,2 [M+H]+ (Calc.: 467,6).
De una manera similar a la preparación anterior de compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 104, el siguiente compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 403, con la excepción de que se usó (R)-3-amino-1,2-propanodiol (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 70 %).
Figure imgf000106_0002
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 105, 1-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-((R)-2,3-dihidroxipropilamino)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 105: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 9,38 (0,1H, s), 7,69 (0,9H, s), 7,31 (4H, m), 5,00 (1,5H, d, J = 5,07 Hz), 4,71 (1H, t, J = 5,58 Hz), 4,28 (0,5H, s), 3,71 (1H, t, J = 5,83 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,59 Hz), 3,39 (3H, m), 2,80 (2H, a), 1,64 (23H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,14 min): m/z = 455,2 [M+H]+ (Calc.: 454,6).
De una manera similar a la preparación de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 144 y 106 del Ejemplo 16, los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se prepararon a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 403.
Figure imgf000107_0001
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 146, 2-(4-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)acetato de etilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 146: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,92 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 7,60, 2,03 Hz), 7,21 (2H, c, J = 7,94 Hz), 4,98 (1H, a), 4,15-4,08 (2H, m), 3,55 (2H, s), 2,80 (2H, s), 1,57 (23H, m).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 110, ácido 2-(4-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 110: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,68 (1H, s), 7,53 (1H, t, J = 5,32 Hz), 7,40-7,38 (1H, m), 7,23-7,17 (2H, m), 5,02 (1H, a), 3,85 (2H, d, J = 5,07 Hz), 3,66 (2H, s), 2,82 (2H, s), 1,97-1,41 (21H, m); LC/MS (98 %, tr = 1,38 min): m/z = 439,2 [M+H]+ (Calc.: 438,6).
5.18 Ejemplo 18
De una manera similar al Ejemplo 15, los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se prepararon a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 347.
Figure imgf000107_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 147 se preparó usando éster bencílico de L-serina (es decir, clorhidrato de 2-amino-3-hidroxipropanoato de (S)-bencilo, Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 93 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 147, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-hidroxipropanoato de (2S)-bencilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 147: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,39-7,28 (9H, m), 4,68-4,64 (1H, m), 4,49 (2H, d, J = 6,08 Hz), 4,04-3,87 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 5,58 Hz), 2,37 (1H, s), 2,28-2,18 (2H, m), 2,03 (4H, d, J = 34,47 Hz), 1,79-1,39 (17H, m).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla de compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 147 (176 mg, 0,32 mmol), paladio al 10 % sobre carbono (20 mg) y MeOH (5 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 3 h. Después de que el Pd/C se retirara por filtración, la mezcla se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido resultante se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de 95:5:0,5 de CHCl3:MeOH:amoniaco acuoso a 4:1:0,1 de CHCb:MeOH:amoniaco acuoso para proporcionar compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 100 en forma de un sólido incoloro. La acidificación del sólido con HCl acuoso 2 N (2 ml) proporcionó un precipitado de color blanco que se recogió por filtración y se lavó dos veces con agua (3 ml para cada lavado) para proporcionar 67 mg del clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 100 en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 45 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 100, ácido (2S)-2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-hidroxipropanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 100: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,48 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,41 (2H, m), 7,26 (2H, m), 5,91 (1H, t, J = 9,38 Hz), 4,61-4,57 (1H, m), 4,21 (2H, s), 3,90 (2H, m), 2,94 (1H, s), 2,69 (2H, m), 2,40-1,38 (22H, m); LC/MS (98 %, tr = 1,42 min): m/z = 469,2 [M+H]+ (Calc.: 468,6).
Figure imgf000108_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 150 se preparó usando éster bencílico de D-serina (es decir, clorhidrato de 2-amino-3-hidroxipropanoato de (RJ-bencilo, Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 62 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 150, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-hidroxipropanoato de (2R)-bencilo, se confirmó usando m S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 150: MS: m/z = 559,3 [M+H]+ (Calc.: 558,3).
De una manera similar a la preparación anterior del clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 100 a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 147, el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 115 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 150 (rendimiento del 93 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 115, ácido (2R)-2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-hidroxipropanoico , se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 115: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,60 (0,9H, d, J = 5,07 Hz), 9,79 (0,1H, s), 7,92 (0,9H, d, J = 7,6 Hz), 7,81 (0,1H, d, J = 8,11 Hz), 7,49-7,45 (2H, m), 7,28-7,23 (2H, m), 6,00-5,91 (0,9H, m), 5,16 (0,1H, s), 4,65-4,62 (1H, m), 4,20 (2H, s), 3,94-3,90 (2H, m), 2,94 (1H, s), 2,78-2,61 (2H, m), 2,28 (6H, m), 2,02-1,37 (14H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,39 min): m/z = 469,2 [M+H]+ (Calc.: 468,6)
Figure imgf000109_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 229 se preparó usando 2-(2-(benciloxi)etilamino)acetato de etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 76 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 229, 2-((2-(benciloxi)etil)(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)amino)acetato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 229: 1H RMN: 5 h (400 MHz, CDCb): 7,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35-7,20 (6H, m), 7,18 (2H, m), 5,20 (1H, m), 4,60 (2H, m), 4,51 (2H, s), 4,14 (1H, c, H = 8,0 Hz), 4,06 (2H, m), 3,86 (2H, m), 3,63 (2H, m), 2,36 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,10-1,90 (4H, m), 1,90-1,40 (16H, m), 1,25 (3H, t, J = 8,0 Hz); LC/MS: m/z = 601 [M+H]+ (Calc.: 600,3).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 230 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 229 de una manera similar a la descrita anteriormente con la excepción de que se omitió el tratamiento ácido (rendimiento del 48 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 230, 2-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)(2-hidroxietil)amino)acetato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y Lc /m S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 230: 1H RMN: 5 h (400 MHz, CDCb): 7,45 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, m), 7,15 (1H, m), 5,15 (1H, a), 4,39 (2H, m), 4,25 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,02 (2H, m), 3,89 (2H, m), 3,64 (2H, m), 2,40-1,30 (23H, m), 1,31 (3H, t, J = 8,0 Hz); LC/MS: m/z = 511 [M+H]+ (Calc.: 510,3). El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 231 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 230 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 62 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 231, ácido 2-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)(2-hidroxietil)amino)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 231: 1H RMN: 5 h (400 MHz, DMSO-d6): 7,35 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,20 (1H, a), 4,48 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,66 (2H, m), 2,60-1,30 (23H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,47 min): m/z = 483 [M+H]+ (Calc.: 482,3).
5.19 Ejemplo 19
De una manera similar al Ejemplo 17, con la excepción de que se usó clorhidrato del éster bencílico de L-serina, el siguiente compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 403 (rendimiento del 50 %).
Figure imgf000110_0001
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 151, 2-(4-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-hidroxipropanoato de (2S)-bencilo, se confirmó usando MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 151: MS: m/z = 559,3 [M+H]+ (Calc.: 558,7).
De una manera similar al Ejemplo 18, con la excepción de que se omitió la acidificación, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 107 se preparó a partir del compuesto de fórmula 151 (rendimiento del 63 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 107, ácido (2S)-2-(4-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)-3-hidroxipropanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 107: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,75 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 7,10, 2,03 Hz), 7,26 (3H, m), 4,99 (1H, s), 4,45 (1H, t, J = 3,8 Hz), 3,86 (4H, m), 2,91 (2H, s), 1,79 (21H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,33 min): m/z = 469,2 [M+H]+ (Calc.: 468,6).
5.20 Ejemplo 20
De una manera similar al Ejemplo 15, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 152 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 347.
Figure imgf000110_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 152, es decir, (3R)-1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de tere-butilo, se preparó usando pirrolidin-3-ilcarbamato de (RJ-fere-butilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida. De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida libre 101 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 152. Después de esto, el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 101 se preparó de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento global del 84 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 101, 3-((RJ-3-aminopirrolidin-1-il)-1-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 101: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,67 (1H, s), 8,40 (3H, s), 7,85 (1H, d, J = 9,12 Hz), 7,49 (1H, d, J = 6,08 Hz), 7,22 (2H, td, J = 8,49, 5,24 Hz), 5,89 (1H, t, J = 9,38 Hz), 4,22-3,86 (9H, m), 2,92 (1H, s), 2,61 (2H, m), 2,27-1,37 (22H, m); LC/MS (98 %, tr = 0,78 min): m/z = 450,2 [M+H]+ (Calc.: 449,6).
5.21 Ejemplo 21
Figure imgf000111_0001
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 70 a partir del compuesto de fórmula AB del Ejemplo 12, se preparó el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 153 a partir de 2-oxomalonato de dietilo y el compuesto de fórmula EF (rendimiento del 40 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 153, 4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 153: 1H RMN: 5h (300 MHz, CDCb): 7,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63-7,55 (2H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,4 Hz), 5,21 (1H, s a), 4,50 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,66 (2H, s a), 2,43-2,15 (5H, m), 2,07-1,93 (2H, m), 1,88-1,35 (20H, m).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 153 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 63 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74, ácido 4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,38 (1H, s a), 8,06 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,00-5,91 (1H, m), 4,24 (2H, s a), 2,99-2,89 (1H, m), 2,67-2,59 (2H, m), 2,38-1,38 (20H, m); LC/MS (99 %, tr = 1,02 min): m/z = 410,2 [M+H]+ (Calc.: 409).
A una temperatura de aproximadamente 25 °C, una mezcla de reacción del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74 (150 mg, 0,37 mmol), 6-metoxipiridin-3-amina (0,55 mmol, Sigma-Aldrich), WSCI (0,74 mmol) y HOBTH2O (0,74 mmol, Sigma-Aldrich) en DMF (4 ml) se agitó durante 4 h. La mezcla se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo tres veces con EtOAc/agua (40 ml para cada extracción), se lavó dos veces con agua (20 ml para cada lavado), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se trituró con 4:1:0,5 de Et2O:n-hexano:EtOAc (20 ml), se sonicó y se filtró para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se secó a presión reducida a 70 °C durante 12 h para proporcionar 133 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 120 (rendimiento del 70 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 120, 4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-W-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamida, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 120: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,82 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 2,53 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,87, 2,79 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,62 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,62 Hz), 5,29 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,65 (2H, s), 2,30-1,37 (23H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,73 min): m/z = 516,2 [M+H]+ (Calc.: 515,7).
5.22 Ejemplo 22
De una manera similar al Ejemplo 21, los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida (isómeros "endo") se prepararon a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74.
Figure imgf000112_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 121 se preparó usando O-metil hidroxil amina (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina (rendimiento del 54 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 121, 4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamida, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 121: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 11,71 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,77 (1H, s), 7,44 (1H, s), 5,26 (0,8H, s), 4,23 (0,2H, s), 3,74 (3H, s), 3,58 (2H, m), 2,39-1,39 (23H, m); LC/MS (98 %, tr = 1,20 min): m/z = 439,2 [M+H]+ (Calc.: 438,6).
Figure imgf000112_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 125 se preparó usando 3-amino-1,2-propanodiol (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina (rendimiento del 16 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 125, 4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamida, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 125: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,09 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,67 (2H, m), 7,43 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,30 (1H, a), 3,93 (1H, t, J = 4,82 Hz), 3,69 (6H, m), 2,37-1,22 (25H, m); LC/MS (96 %, tr = 1,00 min): m/z = 483,2 [M+H]+ (Calc.: 482,6).
Figure imgf000113_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 317 se preparó usando clorhidrato de (2H-tetrazol-5-il)metanamina (FFC) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 29 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 317, N-((2H-tetrazol-5-il)metil)-4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxami da, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 317: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 8,06 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,83-7,84 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 1H), 5,57-5,59 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,38 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,77-2,80 (m, 2H), 1,47-2,54 (m, 20H); LC/MS: m/z = 491 [M+H]+ (Calc.: 490).
Se preparó clorhidrato de (2H-tetrazol-5-il)metanamina (FFC) como se indica a continuación:
Figure imgf000113_0002
Una mezcla de cianometilcarbamato de bencilo (FFA, 2,00 g, 10,5 mmol, Sigma-Aldrich), azida sódica (1,37 g, 21,0 mmol), bromuro de cinc (1,18 g, 5,26 mmol, Sigma-Aldrich), 2-propanol (15 ml) y agua (30 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se agitó durante 15 h. A la mezcla de reacción se le añadió HCl acuoso 2 N (7 ml). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua, la porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,51 g del compuesto de fórmula FFB en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 61 %).
La identidad del compuesto de fórmula FFB. (2H-tetrazol-5-il)metilcarbamato de bencilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto FFB: LC/MS: m/z = 234 [M+H]+ (Calc.: 233).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula FFC (754 mg, 3,23 mmol), paladio al 20 % sobre carbono (50 mg) y MeOH (8 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 1 h. El Pd/C se retiró por filtración con un lecho de CELITE, la mezcla se lavó con MeOH y después se concentró a presión reducida para proporcionar 438 mg del compuesto de fórmula FFC en forma de un aceite de color amarillo (rendimiento >98 %).
Figure imgf000114_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 154 se preparó usando éster etílico de glicina en lugar de 4-metoxianilina (rendimiento del 96 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 154, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)acetato de etilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 154: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 9,25 (1H, m), 7,90 (1H, t, J = 4,06 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,62 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,23 (1H, a), 4,13 (4,2H, m), 3,65 (2H, s), 2,37-1,45 (23H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 128 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 154 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 30 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 128, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 128: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 12,78-12,74 (1H, m), 10,33 (0,9H, a), 9,38 (0,1 H, s), 9,10 (1H, t, J = 5,58 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,86, 1,27 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,35 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,93 (0,9H, t, J = 9,12 Hz), 5,20 (0,1H, s), 4,25 (2H, s), 4,03 (2H, d, J = 5,58 Hz), 2,94 (1H, s), 2,61 (2H, m), 2,35-1,37 (20H, m); LC/MS (96 %, tr = 1,18 min): m/z = 467,3 [M+H]+ (Calc.: 466,6).
Figure imgf000114_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 375 se preparó usando clorhidrato de (S)-(+)-metil 2-amino-2-fenilacetato en lugar de 4-metoxianilina (rendimiento del 49 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 375, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-2-fenilacetato de (S)-metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 375: LC/MS: m/z = 557 [M+H]+ (Calc.: 556).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 311 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 375 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 30 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 311, ácido (S)-2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-2-fenilacético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 311: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,69-7,96 (m, 3H), 7,24-7,45 (m, 6H), 5,61 (s, 1H), 5,21-5,55 (m, 1H), 4,19-4,27 (m, 2H), 3,03-3,04 (m, 1H), 1,33-2,76 (m, 22H); LC/MS: m/z = 543 [M+H]+ (Calc.: 542).
Figure imgf000115_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 155 se preparó usando clorhidrato del éster metílico de L-serina (es decir, clorhidrato de 2-amino-3-hidroxipropanoato de (S)-metilo, Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 155, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-3-hidroxipropanoat o de (2S)-metilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 155: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 9,44 (1H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,35 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,62 Hz), 7,45 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,22 (1H, a), 5,21 (1H, t, J = 5,58 Hz), 4,61-4,56 (1H, m), 3,86-3,81 (1H, m), 3,70 (6H, m), 1,89 (23H, m).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 129 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 155 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 78 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 129, ácido (2S)-2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-3-hidroxipropa noico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 129: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 9,30 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J = 7,86, 1,27 Hz), 7,72 (2H, m), 7,44 (1H, t, J = 7,86 Hz), 5,36 (1H, a), 4,44-4,40 (1,1H, m), 3,77 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,08 (4H, m), 1,91-1,40 (17H, m); LC/MS (98 %, tr = 1,15 min): m/z = 497,2 [M+H]+ (Calc.: 496,6).
Figure imgf000116_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 376 se preparó usando clorhidrato de pirrolidin-2-carboxilato de metilo (Bachem Americas, Inc., Torrance, CA) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 29 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 376, 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxilato de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 376: LC/MS: m/z = 521 [M+H]+ (Calc.: 520).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 306 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 376 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 40 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 306, ácido 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 306: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,39-7,90 (m, 4H), 5,28-5,50 (m, 1H), 4,35-4,42 (m, 1H), 3,54-3,79 (m, 5H), 1,45-2,35 (m, 24H); LC/MS: m/z = 507 [M+H]+ (Calc.: 506).
Figure imgf000116_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 377 se preparó usando piperidin-4-carboxilato de etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 29 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 377, 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 377: LC/MS: m/z = 549 [M+H]+ (Calc.: 548).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 316 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 377 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 23 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 316, ácido 1-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carbonil)piperidin-4-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 316: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,91 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, 7,9 Hz), 7,79-7,87 (m, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 5,59-5,63 (m, 08H), 5,30 (m, 0,2H), 4,52 (m, 1H), 4,49 (m, 2H), 3,67-3,70 (m, 1H), 3,14-3,32 (m, 3H), 1,46-2,84 (m, 27H); LC/MS: m/z = 521 [M+H]+ (Calc.: 520).
Figure imgf000117_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 378 se preparó usando clorhidrato de 6-(aminometil)nicotinato de metilo (FFF) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 39 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 378, 6-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)metil)nicotinato de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 378: LC/MS: m/z = 558 [M+H]+ (Calc.: 557).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 318 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 378 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 32 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 318, ácido 6-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)metil)nicotínico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 318: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 9,43-9,46 (m, 1H), 9,03 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 1,9 Hz, 8,1 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,67-7,75 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,42-7,46 (m, 1H), 5,21-5,42 (m, 1H), 4,65 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 3,65-3,76 (m, 2H), 1,42-2,35 (m, 23H); LC/MS: m/z = 544 [M+H]+ (Calc.: 543).
Se preparó clorhidrato de 6-(aminometil)nicotinato de metilo (FFF) como se indica a continuación:
Figure imgf000117_0002
A una mezcla de ácido 6-cianonicotínico (FFD, 1,00 g, 6,75 mmol, Sigma-Aldrich) y DMF (4 gotas) en CHCb (20 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió cloruro de tionilo (1,08 ml, 14,85 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se disolvió en MeOH (20 ml), se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 2 h y después se concentró a presión reducida para proporcionar 1,34 g del compuesto de fórmula FFE, clorhidrato de 6-cianonicotinato de metilo, en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento >98 %). En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula FFE (1,34 g, 6,75 mmol), paladio al 20 % sobre carbono (650 mg) y MeOH (20 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 16 h. El Pd/C se retiró por filtración con un lecho de CELITE, la mezcla se lavó con MeOH y después se recristalizó en EtOAc/MeOH/hexano para proporcionar 488,2 mg del compuesto de fórmula FFF en forma de un sólido de color púrpura (rendimiento del 36 %).
Figure imgf000118_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 379 se preparó usando clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 73 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 379, 3-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)propanoato de etilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 379: LC/MS: m/z = 509 [M+H]+ (Calc.: 508).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 350 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 379 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 34 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 350, ácido 3-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)propanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 350: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,92-7,94 (m, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,63 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,02-3,04 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,28-2,57 (m, 6H), 1,35-1,86 (14H, m); LC/MS: m/z = 481 [M+H]+ (Calc.: 480).
Figure imgf000119_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 380 se preparó usando clorhidrato de 2-amino-3-(1 H-imidazol-4-il)propanoato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 29 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 380, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-3-(1H-imidazol-4-il) propanoato de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 380: LC/MS: m/z = 561 [M+H]+ (Calc.: 560).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 351 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 380 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 34 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 351, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-3-(1H-imidazol-4-il) propanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 351: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 8,87 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,80-7,84 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,52-3,55 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,45-2,80 (m, 21H); LC/MS: m/z = 547 [M+H]+ (Calc.: 546).
Figure imgf000120_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 381 se preparó usando clorhidrato de 2-amino-3-fenilpropanoato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 53 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 381, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-3-fenilpropanoato de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 381: LC/MS: m/z = 571 [M+H]+ (Calc.: 570).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 352 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 381 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 15 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 352, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-3-fenilpropanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 352: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,95-7,97 (m, 2H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 5H), 5,45 (m, 1H), 4,85-4,91 (m, 1H), 4,08-4,27 (m, 2H), 3,02-3,04 (m, 1H), 1,35-2,70 (22H, m); LC/MS: m/z = 556 [M+H]+ (Calc.: 557).
Figure imgf000120_0002
El c o m p u e s to de p ipe rid ina de t ip o q u in o xa lin a s u s titu id a 382 se p re pa ró usando c lo rh id ra to de 2 -(m e tila m in o )a ce ta to de e tilo (S ig m a -A ld rich ) en lu g a r de 4 -m e to x ia n ilin a y D IC en lu g a r de W S C I (re n d im ie n to del 74 %).
La id e n tid a d del co m p u e s to de p ipe rid ina de t ip o qu in o xa lin a s u s titu id a 382, 2 -(4 -((e n d o )-8 -c ic lo o c til-8 -a z a b ic ic lo [3.2.1 ]o c ta n -3 - il) -N -m e til-3 -o x o -3 ,4 -d ih id ro q u in o x a lin -2 -c a rb o x a m id o )a c e ta to de etilo , se co n firm ó u sa nd o LC /M S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 382: LC/MS: m/z = 509 [M+H]+ (Calc.: 508).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 307 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 382 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 23 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 307, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 307: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,78-7,96 (m, 3H), 7,46-7,52 (m, 1H), 5,29-5,64 (m, 1H), 4,18-7,90 (m, 4H), 3,11 (s, 3H), 1,46-2,88 (m, 21H); LC/MS: m/z = 481 [M+H]+ (Calc.: 480).
Figure imgf000121_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 383 se preparó usando clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanoato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina y DlC en lugar de WSCI (rendimiento del 49 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 383, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-2-metilpropanoato de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 383: LC/MS: m/z = 509 [M+H]+ (Calc.: 508).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 308 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 383 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 16 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 308, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-2-metilpropanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 308: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 8,06-8,13 (m, 1H), 7,81-7,95 (m, 2H), 7,51-7,55 (m, 1H), 5,33-5,66 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,14-3,16 (m, 1H), 1,55-2,83 (m, 22H); LC/MS: m/z = 495 [M+H]+ (Calc.: 494).
Figure imgf000122_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 384 se preparó usando clorhidrato de 2-amino-4-(metiltio)butanoato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 44 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 384, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-4-(metiltio)butanoat o de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 384: LC/MS: m/z = 555 [M+H]+ (Calc.: 554).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 309 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 384 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 9 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 309, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-4-(metiltio)butanoic o, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 309: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,71-7,96 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 5,21-5,50 (m, 1H), 4,20-4,27 (m, 2H), 3,03-3,04 (m, 1H), 1,53-2,66 (m, 27H); LC/MS: m/z = 541 [M+H]+ (Calc.: 540).
Figure imgf000122_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 385 se preparó usando clorhidrato de 2-aminosuccinato de di-ferc-butilo (Bachem Americas, Inc.) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 47 %).
La id e n tid a d del co m p u e s to de p ipe rid ina de t ip o qu in o xa lin a s u s titu id a 385, 2 -(4 -((e n d o )-8 -c ic lo o c til-8 -a z a b ic ic lo [3.2.1 ]o c ta n -3 - il) -3 -o x o -3 ,4 -d ih id ro q u in o x a lin -2 -c a rb o x a m id o )s u c c in a to de d i-fe rc -bu tilo , se co n firm ó usando LC /M S .
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 385: LC/MS: m/z = 637 [M+H]+ (Calc.: 636).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 310 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 385 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 14 %)
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 310, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)sucdnico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 310: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 8,08 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82-7,98 (m, 2H), 7,52-7,55 (m, 1H), 5,51-5,64 (m, 0,8H), 5,32 (m, 0,2H), 5,05 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 4,30-4,38 (m, 2H), 2,98-3,16 (m, 3H), 1,46-2,83 (m, 22H); LC/MS: m/z = 525 [M+H]+ (Calc.: 524).
Figure imgf000123_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 386 se preparó usando clorhidrato de 2-aminopropanoato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 38 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 386, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)propanoato de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 386: LC/MS: m/z = 495 [M+H]+ (Calc.: 494).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 312 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 386 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 14 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 312, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)propanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 312: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 8,08-8,10 (m, 1H), 7,78-7,98 (m, 2H), 7,53-7,56 (m, 1H), 5,31-5,53 (m, 1H), 4,71-4,74 (m, 1H), 4,13-4,39 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 1H), 1,31-2,81 (m, 25H); LC/MS: m/z = 481 [M+H]+ (Calc.: 480).
Figure imgf000124_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 387 se preparó usando clorhidrato de 2-amino-4-metilpentanoato de metilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-metoxianilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 90 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 387, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-4-metilpentanoato de metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 387: LC/MS: m/z = 537 [M+H]+ (Calc.: 536).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 313 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 387 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 9 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 313, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-4-metilpentanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 313: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,69-8,08 (m, 3H), 7,40-7,43 (m, 1H), 5,21-5,53 (m, 1H), 4,64-4,67 (m, 1H), 4,20-4,27 (m, 2H), 3,03-3,04 (m, 1H), 1,34-2,71 (m, 25H), 0,92 (d, 6H, J = 5,8 Hz); LC/MS: m/z = 523 [M+H]+ (Calc.: 522).
Figure imgf000124_0002
El co m p u e s to de p ip e rid in a de tip o q u in o xa lin a su s titu id a 388 se p re pa ró usa nd o c lo rh id ra to de 4 -(a m in o m e til)b e n z o a to de m e tilo (S ig m a -A ld rich ) en lu g a r de 4 -m e to x ia n ilin a y D IC en lu g a r de W S C I (re n d im ie n to del 47 % ).
La id e n tid a d del co m p u e s to de p ipe rid ina de t ip o qu in o xa lin a s u s titu id a 388, 4 -((4 -((e n d o )-8 -c ic lo o c til-8 -a z a b ic ic lo [3.2.1 ]o c ta n -3 - il) -3 -o x o -3 ,4 -d ih id ro q u in o x a lin -2 -c a rb o x a m id o )m e til)b e n z o a to de m etilo , se co n firm ó usando LC /M S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 388: LC/MS: m/z = 557 [M+H]+ (Calc.: 556).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 314 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 388 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 73 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 314, ácido 4-((4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)metil)benzoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 314: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 8,02-8,06 (m, 3H), 7,79-7,89 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 3H), 5,63-5,67 (m, 0,8H), 5,32 (m, 0,2H), 4,77 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,14-3,16 (m, 1H), 1,30-2,82 (m, 22H); LC/MS: m/z = 543 [M+H]+ (Calc.: 542).
Figure imgf000125_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 156 se preparó usando éster bencílico de L-serina en lugar de 4-metoxi anilina y DIC en lugar de WSCI (rendimiento del 95 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 156, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamid)-3-hidroxipropanoato de (2S)-bencilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 156: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 9,47 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,47-7,33 (8H, m), 5,26 (2H, t, J = 4,2 Hz), 5,20 (2H, s), 3,89-3,64 (5H, s), 2,44-1,43 (22H, m).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 126 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 156 de una manera similar a la etapa final del Ejemplo 18, con la excepción de que se omitió la acidificación (rendimiento del 84 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 126, ácido (2S)-2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-2-carboxamido)-3-hidrox ipropanoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 126: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,94 (1H, t, J = 8,36 Hz), 7,02 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,84 (2H, t, J = 6,34 Hz), 6,72 (1H, td, J = 8,36, 3,72 Hz), 6,50 (1H, d, J = 15,21 Hz), 4,83 (1H, s), 4,44 (1H, dd, J = 6,84, 1,77 Hz), 4,08 (1H, dc, J = 16,22, 4,06 Hz), 3,92 (2H, s), 3,69-3,61 (1H, m), 3,47 (1H, m), 2,71 (1H, s), 2,42 (1H, m), 2,18-1,39 (22H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,27 min): m/z = 499,2 [M+H]+ (Calc.: 498,6).
5.23 Ejemplo 23
Figure imgf000126_0001
Se añadió cloruro de tionilo (214 pl, 0,293 mmol) a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74 (120 mg, 293 mmol), una cantidad catalítica de DMF (5 gotas) y CHCb (2 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h y después se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. Se añadió 2-(2-aminotiazol-4-il)acetato de etilo (71,0 mg, 0,381 mmol, Sigma-Aldrich) a una mezcla del residuo y CHCb (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 21 h, se añadieron 100 pl de TEA y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 24 h más. La mezcla se repartió entre DCM y agua. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. Después, el residuo se cromatografió por TLC preparativa (eluyendo con MeOH:DCM al 10 %:90 %) para proporcionar 84,5 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 232 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 49,9 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 232, 2-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)tiazol-4-il)acetato de etilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 232: LC/MS: m/z = 578 [M+H]+ (Calc.: 577).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 233 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 232 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 37 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 233, ácido 2-(2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)tiazol-4-il)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 233: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 12,64-12,87 (1H, a), 12,44 (1H, a), 10,43 (1H, a), 8,13 (1H, m), 7,97 (1H, dd, J = 1,0, 7,9 Hz), 7,80-7,84 (1H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,13 (1H, s), 6,02 (1H, m), 4,26 (2H, m), 3,66 (2H, s), 2,94 (2H, m), 2,60-2,67 (2H, m), 1,39-2,41 (20H, m); LC/MS: m/z = 550 [M+H]+ (Calc.: 549).
5.24 Ejemplo 24
De una manera similar al Ejemplo 21, los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida (isómeros "exo") se prepararon a partir del compuesto de fórmula EG.
Figure imgf000127_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 123 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 158 (ácido 4-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico) (rendimiento del 82 %), que se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 157 (4-((exo)-8-ddoodil-8-azabiddo[3.2.1]odan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo), que se preparó a partir del compuesto de fórmula EG.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 123, 4-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-W-(6-metoxipiridin-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamida, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 123: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,84 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 2,53 Hz), 7,98 (3H, dt, J = 21,46, 8,24 Hz), 7,76 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9,12 Hz), 5,15 (1H, a), 4,29 (2H, a), 3,85 (3H, s), 2,85 (2H, a), 2,33-1,48 (21H, m); LC/MS (99 %, tr = 1,63 min): m/z = 516,3 [M+H]+ (Calc.: 515,7).
5.25 Ejemplo 25
Figure imgf000127_0002
A una mezcla de yoduro sódico (1,29 mmol, Sigma-Aldrich) en acetonitrilo (7 ml) se le añadió TMSCl (1,29 mmol, Sigma-Aldrich) y la mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 30 min. Después de esto, a la mezcla se le añadió el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 120 (133 mg, 0,26 mmol) en acetonitrilo (3 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con agitación a 80 °C durante 2,5 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con EtoAc/agua (30 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de Na2SO3 (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CHCl3:MeOH al 97 %:3 % a CHCb:MeOH al 85 %:15 % para proporcionar 38 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 122 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 30 %).
La id e n tid a d del co m p u e s to de p ipe rid ina de t ip o qu in o xa lin a s u s titu id a 122, 4 -((e n d o )-8 -c ic lo o c til-8 -a z a b ic ic lo [3.2.1 ]o c ta n -3 - il) -3 -o x o -N -(6 -o x o -1 ,6 -d ih id ro p ir id in -3 - il) -3 ,4 -d ih id ro q u in o x a lin -2 -c a rb oxam ida , se co n firm ó usando 1H R M N y LC /M S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 122: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 11,44 (0,9H, s), 10,59 (1H, s), 9,73 (0,1H, s), 8,02-7,46 (6H, m), 6,41 (1H, d, J = 9,63 Hz), 5,50 (1H, a), 4,27 (0,5H, s), 3,65 (1,5H, s), 2,36-1,45 (23H, m); LC/MS (98 %, tr = 1,18 min): m/z = 502,2 [M+H]+ (Calc.: 501,6).
Figure imgf000128_0001
De una manera similar a la preparación anterior de compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 122, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 124 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 123 (rendimiento del 53 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 124, 4-((exo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-N-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-carbox amida, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 124: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 11,45 (1H, s), 10,61 (1H, s), 7,96 (3H, m), 7,75 (1H, s), 7,50 (2H, m), 6,42 (1H, d, J = 9,63 Hz), 5,13 (1H, a), 4,27 (0,5H, a), 3,59 (1,5H, a), 2,72 (2H, m), 2,00-1,47 (21H, m); LC/MS (96 %, tr = 1,02 min): m/z = 502,2 [M+H]+ (Calc.: 501,6).
5.26 Ejemplo 26
Figure imgf000128_0002
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74 (100 mg, 0,23 mmol) en etanol (3 ml) se le añadió gota a gota a una temperatura de aproximadamente 25 °C una solución acuosa al 50 % de hidroxilamina (1 ml, Sigma-Aldrich). La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 4 h. Se formó un precipitado de color amarillo. Se añadió éter dietílico (20 ml) al precipitado, que después se recogió por filtración, se lavó dos veces con éter dietílico (5 ml para cada lavado) y se secó a presión reducida a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 12 h para proporcionar 49 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 127 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 51 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 127, 4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-N-hidroxi-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamida, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 127: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 8,02 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,78 (2H, t, J = 6,59 Hz), 7,51-7,47 (1H, m), 5,44 (1H, s), 4,13 (2H, s), 2,95 (1H, s), 2,66-2,58 (2H, m), 2,33 (6H, m), 2,02-1,47 (15H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,05 min): m/z = 425,2 [M+H]+ (Calc.: 424,5).
5.27 Ejemplo 27
Figure imgf000129_0001
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 120 a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74 del Ejemplo 21, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 72 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 71 (rendimiento del 70 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 72, 5-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de tere-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 72: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,68 (1H, t, J = 8 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8 Hz), 4,75 (1H, a), 3,69 (1H, s), 3,55-2,42 (16H, m), 1,71-1,40 (16H, m), 1,39 (9H, s); LC/MS: m/z = 578,2 [M+H]+ (Calc.: 577,8).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 73 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 72 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7 (rendimiento del 72 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 73, 1-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-(octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil)quinoxalin-2(1H)-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 73: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 4 Hz), 7,68 (1H, t, J = 4 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8 Hz), 4,72 (1H, a), 3,70 (1H, m), 3,48 (1H, m), 3,38 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,92-2,38 (13H, m), 1,73-1,43 (17H, m); LC/MS: m/z = 478,1 [M+H]+ (Calc.: 477,6).
5.28 Ejemplo 28
Figure imgf000130_0001
A una mezcla de ciclooctanona (GA, 17 g, 135 mmol, Sigma-Aldrich) en etanol (200 ml) y agua (200 ml) se le añadieron KCN (17,5 g, 269 mmol, Sigma-Aldrich) seguido de amonio carbonato ([NH4]2CÜ3, 51,8 g, 539 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar un precipitado sólido de color blanco que se filtró, se recogió y se secó durante 16 h para proporcionar 15,9 g del compuesto de fórmula GB, 1,3-diazaespiro[4.7]dodecano-2,4-diona (rendimiento del 73 %).
Una mezcla del compuesto de fórmula GB (15,9 g, 81 mmol) en NaÜH 2 N se calentó a reflujo durante 96 h. La mezcla de reacción se neutralizó mediante la adición de HCl 2 N para proporcionar un precipitado sólido de color blanco que se filtró y se recogió para proporcionar el compuesto de fórmula GC, ácido 1-aminociclooctanocarboxílico. El compuesto de fórmula GC se disolvió con fenilmetanol caliente (es decir, fenilmetanol) y después se añadió HCl concentrado. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 h. Después de neutralizar la mezcla de reacción con NaÜH 2 N, la mezcla resultante se extrajo tres veces con 4:1 de CHCb:MeOH. Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 920 mg del compuesto de fórmula GD, 1-aminociclooctanocarboxilato de bencilo (rendimiento del 6 % para dos etapas).
Figure imgf000130_0002
El compuesto de fórmula GF se preparó de una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula DB del Ejemplo 13, con la excepción de que se usó 1-bencilpiperidin-4-ona (GE, Sigma-Aldrich) en lugar de tropinona y se usó yoduro de metilo en lugar de sulfato de dimetilo.
Figure imgf000131_0001
A una temperatura de 90 °C, una mezcla del compuesto de fórmula GF (10 mmol), MeOH (6 ml) y agua (20 ml) se añadió gota a gota a una mezcla del compuesto de fórmula GD (10 mmol), K2CO3 (1 mmol), MeOH (10 ml) y agua (4 ml) durante 20 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 48 h. Después de la concentración a presión reducida, la mezcla se extrajo tres veces con una mezcla de EtOAc y agua. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite resultante se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 10 %:90 % a EtOAc:n-hexano al 50 %:50 % para proporcionar el compuesto de fórmula GG, 1-(4-oxopiperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo.
Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (50 mmol) a una mezcla del compuesto de fórmula GG (12,8 mmol) y 1,2-fenilendiamina (3 g, 27,8 mmol) en 100 ml de CH2O 2 a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Después, se añadieron 3 ml de ácido acético. La mezcla resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 16 h. Se añadieron MeOH (2 ml) y agua (25 ml) y la mezcla se neutralizó con amoniaco acuoso al 28 % para ajustar el pH a aproximadamente 8. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se concentró a presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con 10:1:1 de EtOAc:MeOH:TEA para proporcionar el compuesto de fórmula GH, 1-(4-(2-aminofenilamino)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo.
Una mezcla del compuesto de fórmula GH en 20 ml de oxalato de dietilo (Sigma-Aldrich) se calentó a 140 °C durante 16 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH acuoso 2 N (30 ml), se lavó con salmuera (20 ml), se concentró a presión reducida y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con 5:5:0,5:0,5 de EtOAc:hexano:MeOH:TEA para proporcionar el compuesto de fórmula G].
La identidad del compuesto de fórmula G], 1-(4-(2,3-dioxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto Gl: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO-d6): 11,51 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,41-7,33 (5H, m), 7,24-7,17 (3H, m), 5,17 (2H, s), 4,58 (1H, a), 3,24 (2H, d, J = 11,1 Hz), 2,76 (2H, d, J = 9,3 Hz), 2,33 (2H, t, J = 10,8 Hz), 2,01-1,47 (16H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,87 min): m/z = 490,2 [M+H]+ (Calc.: 489,3).
Como alternativa, el compuesto de fórmula GD se preparó por la siguiente vía.
Figure imgf000131_0002
A una mezcla del clorhidrato del compuesto de fórmula GC (414 mg, 2,00 mmol), NaOH acuoso 1 N (4 ml, 4,00 mmol) y dioxano (4 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió (BOC)2O (0,51 ml, 2,2 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a una temperatura de aproximadamente 25 °C. La mezcla se inactivó vertiéndola en HCl acuoso 1 N y se extrajo con CHCb. La porción orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco. El sólido se trituró con éter /so-propílico y se recogió para proporcionar 221 mg del compuesto de fórmula GJ en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 41 %).
La identidad del compuesto de fórmula GJ, ácido 1-(tere-butoxicarbonilamino)ciclooctanocarboxílico, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto GJ: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-da): 12,01 (1H, s), 6,90 (1H, s), 1,89-1,45 (14H, m), 1,35 (9H, s). A una mezcla del compuesto de fórmula GJ (215 mg, 0,792 mmol) en DMF (1 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron el compuesto de fórmula EB (0,103 mmol, 0,871 mmol) y DIEA (0,166 ml, 0,950 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a una temperatura de aproximadamente 25 °C. La mezcla se inactivó vertiéndola en agua. Se formó un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió, se lavó con NaHCO3 acuoso diluido y se lavó con agua para proporcionar 240 mg del compuesto de fórmula GK en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 84 %).
La identidad del compuesto de fórmula GK , 1-(tere-butoxicarbonilamino)ciclooctanocarboxilato de bencilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto GK : 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCls): 7,37-7,34 (5H, m), 5,16 (2H, s), 4,69 (1H, s), 2,08-2,04 (4H, m), 1,57 (10H, d, J = 8,06 Hz), 1,43 (9H, s).
El compuesto de fórmula GD se preparó a partir del compuesto de fórmula GK de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7 (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula GD se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto GD : 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCls): 7,40-7,34 (5H, m), 5,21 (2H, s), 2,06-1,71 (14H, m).
Como alternativa, el compuesto de fórmula Gí se preparó por la siguiente vía.
Figure imgf000132_0001
El compuesto de fórmula GG se preparó a partir de los compuestos de fórmula GD y GF de una manera similar a la descrita anteriormente (rendimiento del 38 %).
La identidad del compuesto de fórmula GG se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto G G 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 7,38-7,36 (5H, m), 5,14 (2H, s), 2,92 (4H, t, J = 5,62 Hz), 2,39 (4H, t, J = 5,79 Hz), 2,00-1,59 (14H, m).
El compuesto de fórmula GL se preparó a partir del compuesto de fórmula GG de una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula AB en el Ejemplo 1, con la excepción de que se usó 2-aminofenilcarbamato de tere-butilo (Sigma-Aldrich) en lugar de 1,2-fenilendiamina (rendimiento del 95 %).
La identidad del compuesto de fórmula GL, 1-(4-(2-(ferc-butoxicarbonilamino)fenilamino)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto GL: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCI3): 7,46-7,37 (5H, m), 7,07 (2H, dd, J = 12,51,6,13 Hz), 6,78-6,71 (2H, m), 6,10 (1H, s), 5,16 (3H, s), 3,58 (1H, dd, J = 9,65, 4,95 Hz), 3,19-2,90 (4H, m), 2,41-1,34 (18H, m), 2,41 (9H, s). El compuesto de fórmula GM se preparó a partir del compuesto de fórmula GL y 2-cloro-2-oxoacetato de metilo de una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula CF del Ejemplo 6 (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula GM, 1-(4-(W-(2-(ferc-butoxicarbonilamino)fenil)-2-metoxi-2-oxoacetamido)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto GM: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCh): 7,98 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,42-7,32 (5H, m), 7,06-7,04 (2H, m), 6,68 (1H, s), 5,10 (2H, s), 4,35 (1H, m), 3,49 (3H, s), 3,02 (2H, t, J = 10,8 Hz), 2,90 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,35 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,24 (2H, t, J = 12,0 Hz), 1,87-1,78 (6H, m), 1,51-1,27 (19H, m).
Al compuesto de fórmula GM (553 mg, 0,89 mmol) se le añadió HCl 4 N en EtOAc (5,5 ml) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Se formó un precipitado de color blanco. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (pH >8) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Después, la mezcla se extrajo dos veces con CHCh (50 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido amorfo incoloro. El sólido se recristalizó en una mezcla de éter dietílico y éter /so-propílico para proporcionar 333 mg del compuesto de fórmula G] en forma de un polvo de color blanco (rendimiento del 76 %).
5.29 Ejemplo 29
Figure imgf000133_0001
De una manera similar al Ejemplo 3, el compuesto de fórmula GN se preparó a partir del compuesto de fórmula Gl (rendimiento del 92 %) y después el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 166 se preparó a partir de hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo y el compuesto de fórmula GN (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula GN, 1-(4-(3-cloro-2-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto GN: 1H RMN: 5h (300 MHz, CDCla): 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,59-7,56 (2H, m), 7,39-7,35 (6 H, m), 5,16 (2H, s), 4,83 (1H, a), 3,49 (3H, s), 3,25 (2H, d, J = 11,7 Hz), 2,91 (2H, m), 2,34 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,00-1,47 (16H, m).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 166, 5-(4-(1-(1-(benciloxicarbonil)ciclooctil)piperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2 (1H)-carboxilato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 166: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO-d6): 7,51-7,38 (7H, m), 7,18-7,15 (2H, m), 5,16 (2H, s), 4,45 (1H, a), 4,00 (2H, a), 3,71 (2H, a), 3,50 (2H, a), 3,24 (2H, d, J = 11,1 Hz), 2,76 (2H, d, J = 9,3 Hz), 2,33 (2H, t, J = 10,8 Hz), 2,01-1,47 (16H, m).
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7, El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 167, 1-(4-(3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxilato de bencilo, se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 166 (rendimiento del 90 %) y después, de una manera similar a la eliminación del grupo bencilo del Ejemplo 18, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 168 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 167 (rendimiento del 27 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 168, ácido 1-(4-(3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxílico , se confirmó usando 1H RMN y LC/m S.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 168: 1H RMN: 5h (300 MHz, DCI/D2O): 7,53 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,1 Hz), 4,38 (5H, a), 3,57 (4H, d, J = 5,7 Hz), 3,35-3,22 (6 H, m), 3,07-2,99 (2H, m), 2,23-2,00 (6 H, m), 1,54 (6 H, a), 1,24 (4H, a); LC/MS (100 %, tr = 0,83 min): m/z = 494,2 [M+H]+ (Calc.: 493,3).
De una manera similar a la eliminación del grupo bencilo del Ejemplo 18, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 169 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 166 (rendimiento del 81 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 169, ácido 1-(4-(3-(5-(fercbutoxicarbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)piperidin-1-il)c iclooctanocarboxílico, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 169: 1H RMN: 5 h (300 MHz, CD3OD): 7,55-7,48 (2H, m), 7,23-7,19 (2H, m), 4,16 (2H, a), 3,90 (2H, a), 3,68-3,62 (4H, m), 3,30-3,22 (4H, m), 2,98 (2H, a), 2,24-2,00 (6 H, m), 1,74-1,47 (21H, m).
A una temperatura de aproximadamente 25 °C, una mezcla de reacción del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 169 (150 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.), NH4Cl (16 mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv.), DIEA (51 pl, 0,30 mmol, 1,2 equiv.), HOBT (38 mg, 0,28 mmol, 1,1 equiv., Acros Organics), WSCI (54 mg, 0 , 28 mmol, 1,1 equiv., Sigma-Aldrich) y DMAP (5,6 mg, 0,05 mmol, 0,2 equiv.) en DMF (3 ml) se agitó durante 48 h. Después de esto, la mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo dos veces con CHCl3 (30 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado, se lavaron con agua, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido amorfo de color amarillo pálido. El sólido se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CHCb:MeOH al 100 %:0 % a CHCb:MeOH al 97 %:3 % para proporcionar 40 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 170 en forma de un sólido amorfo incoloro (rendimiento del 27 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 170, 5-(4-(1-(1-carbamoilciclooctil)piperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-car boxilato de ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 170: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO-d6): 7,71 (1H, a), 7,35-7,32 (1H, m), 7,16-7,12 (2H, m), 6,96 (1H, m), 3,99 (2H, a), 3,73 (1H, a), 3,50 (2H, a), 3,18-3,15 (2H, m), 2,99-2,89 (2H, m), 2,68-2,65 (2H, m), 2,38-2,31 (2H, m), 1,96-1,39 (28H, m).
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 171 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 170 (rendimiento del 41 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 171, 1-(4-(3-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)-2-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-1(2H)-il)piperidin-1-il)ciclooctanocarboxami da, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 171: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO-d6): 7,70 (1H, a), 7,36-7,33 (1H, m), 7,16-7,13 (3H, m), 6,96 (1H, s), 4,65 (1H, a), 3,99 (2H, a), 3,50 (2H, a), 3,02-2,96 (4H, m), 2,80-2,66 (6H, m), 2,34 (2H, t, J = 11,4 Hz), 2,00-1,95 (2H, m), 1,83-1,78 (2H, m), 1,62-1,39 (12H, m); LC/MS (100 %, tr = 0,78 min): m/z = 493,2 [M+H]+ (Calc.: 492,7).
5.30 Ejemplo 30
Figure imgf000135_0001
A una temperatura de aproximadamente 25 °C, se añadió K2CO3 (228 mg, 1,65 mmol, 0,1 equiv.) a una mezcla del compuesto de fórmula HA (1-adamantilamina, 5,02 g, 33,2 mmol), etanol (12 ml) y agua (12 ml). Después, se añadió una mezcla del compuesto de fórmula GF (5,47 g, 16,5 mmol), etanol (13 ml) y agua (13 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 h. Después de esto, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La porción orgánica se secó (Na2SO4) y después se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con CHCb:MeOH al 97 %:3 % para proporcionar 1,97 g del compuesto de fórmula HB en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 51 %).
La identidad del compuesto de fórmula HB, 1-adamantan-1-il-piperidin-4-ona, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto HB: 1H RMN: 5h (300 MHz, CDCla): 2,96 (4H, s), 2,46 (4H, s), 2,14 (3H, s), 1,79-1,62 (14H, m).
El compuesto de fórmula HC se preparó de una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula AB del Ejemplo 1, con la excepción de que se usó 2-aminofenilcarbamato de ferc-butilo en lugar de 1,2-fenilendiamina (rendimiento del 60 %).
La identidad del compuesto de fórmula HC, éster ferc-butílico del ácido [2-(1-adamantan-1-il-piperidin-4-il-amino)-fenil]-carbámico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto HC: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 8,32 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,96-6,92 (1H, m), 6,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,54-6,50 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 7,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 7,35, 3,30 Hz), 2,99 (2H, d, J = 11,15 Hz), 2,25 (2H, t, J = 10,14 Hz), 2,03 (3H, s), 1,91 (2H, d, J = 11,66 Hz), 1,65-1,54 (12H, m), 1,43 (9H, s), 1,30 (2H, c, J = 9,97 Hz); LC/MS: m/z = 426 [M+H]+ (Calc.: 425,3).
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7, el compuesto de fórmula HD se preparó a partir del compuesto de fórmula HC (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de fórmula HD, N-(1-adamantan-1-il-piperidin-4-il)benceno-1,2-diamina, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto HD: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 6,54-6,35 (4H, m), 4,45 (2H, s), 4,05 (1H, d, J = 7,6 Hz), 3,10 (3H, m), 2,20 (2H, s), 2,04 (3H, s), 1,93 (2H, d, J = 10,65 Hz), 1,60 (12H, m), 1,31 (2H, a); LC/MS: m/z = 325,8 [M+H]+ (Calc.: 325,3).
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 120 a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74 del Ejemplo 21, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 164 se preparó a partir del compuesto de fórmula HD (rendimiento del 20 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 164, éster etílico del ácido 4-(1-adamantan-1-il)-piperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 164: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,90 (2H, m), 7,76-7,71 (1H, m), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,73 (1H, a), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,25 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,28 (2H, t, J = 10,9 Hz), 2,06 (3H, s), 1,69-1,57 (14H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz); LC/MS: m/z = 435,9 [M+H]+ (Calc.: 435,3).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 134 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 164 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 91 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 134, ácido 4-(1-adamantan-1-il-piperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 134: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 8,11 (1H, a), 7,70 (1H, dd, J = 8,11, 1,52 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,35 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,15 (1H, a), 3,67 (2H, s), 3,19-3,02 (6H, m), 2,17 (3H, s), 1,92 (7H, m), 1,65 (6H, s); LC/MS (100 %, tr = 1,33 min): m/z = 408,3 [M+H]+ (Calc.: 407,5).
5.31 Ejemplo 31
Figure imgf000136_0001
En una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla del compuesto de fórmula GA (28 g, 222 mmol) y Et2O (500 ml) a una temperatura de -40 °C se le añadió bromuro de metilmagnesio (89 ml, 266 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h a medida que la temperatura aumentaba de -40 °C a 0 °C y después se agitó durante 1,5 h más a medida que la temperatura aumentaba de 0 °C a aproximadamente 25 °C. Después, se añadió NH4Cl acuoso saturado, la mezcla se neutralizó con HCl acuoso 2 N para ajustar el pH en el intervalo de 5-6 y la mezcla se extrajo 3 veces con Et2O (400 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula IA , 1-metilciclooctanol, en forma de un aceite incoloro. Se añadió ácido acético (29,3 ml, 512 mmol) a una mezcla del compuesto de fórmula JA (26 g, 183 mmol) y 2-cloroacetonitrilo (23,20 ml, 365 mmol, Sigma-Aldrich) y la mezcla de reacción resultante se enfrió a una temperatura en el intervalo de 0 °C a 3 °C. Se añadió gota a gota H2SO4 (29,2 ml, 548 mmol) durante 1 h de tal forma que la temperatura se mantuviera por debajo de 10 °C. Después, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 1,5 h. Después de inactivar con hielo-agua (400 ml), la mezcla se neutralizó con una solución acuosa al 30 % de NaOH para ajustar el pH en el intervalo de 7-8; se formó un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió por filtración, se lavó dos veces con agua (100 ml para cada lavado) y se secó a presión reducida a 60 °C durante 6 h para proporcionar 27 g del compuesto de fórmula JB (rendimiento del 56 %).
La identidad del compuesto de fórmula IB, 2-doro-N-(1-metilddooct¡l)acetam¡da, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto IB : 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 6,28 (1H, s), 3,95 (2H, s), 2,05-2,00 (2H, m), 1,72 (2H, td, J = 10,01, 4,06 Hz), 1,57 (11,2H, m), 1,41 (3H, s).
En una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla del compuesto de fórmula |B (27 g, 124 mmol) y etanol (240 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron tiourea (11,30 g, 148 mmol, Sigma-Aldrich) y ácido acético (45 ml) La mezcla de reacción resultante se calentó a 110 °C y se agitó durante 7 h. Después de enfriar la mezcla a una temperatura de aproximadamente 25 °C e inactivar con agua (700 ml), el precipitado blanco que se formó se retiró por filtración. El filtrado se neutralizó con una solución acuosa al 30 % de NaOH, su pH se ajustó a pH 14, se lavó dos veces con n-hexano:H2O (400 ml para cada lavado), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar 17 g del compuesto de fórmula |C en forma de un aceite de color amarillo pálido (rendimiento del 97 %).
La identidad del compuesto de fórmula |C , 1-metilciclooctanamina, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto |C : 1H RMN: 5h (300 MHz, CDCla): 1,58-1,47 (14H, m), 1,26-1,21 (2H, m), 1,07 (3H, s).
Figure imgf000137_0001
El compuesto de fórmula IE se preparó de una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula DB del Ejemplo 13, con la excepción de que se usó 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-ona (ID, Sigma-Aldrich) en lugar de tropinona y se usó yoduro de metilo en lugar de sulfato de dimetilo.
Figure imgf000138_0001
De una manera similar al Ejemplo 30, se preparó el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 234, con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula ]E en lugar del compuesto de fórmula GF y se usó el compuesto de fórmula ]C en lugar del compuesto de fórmula HA.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 234, 4-(1-(1-metilciclooctil)piperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 234: 1H RMN: Sh (400 MHz, CDCta): 7,93 (1H, dd, J = 8,11, 1,01 Hz), 7,76 (1H, d, J = 4,56 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 11,66, 4,06 Hz), 7,36 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,90 (1H, a), 4,50 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,15 (2H, d, J = 11,66 Hz), 2,78 (2H, dd, J = 5,07, 3,55 Hz), 2,23 (2H, t, J = 11,41 Hz), 1,86-1,24 (20H, m), 0,84 (3H, d, J = 10,65 Hz); LC/MS: m/z = 426 [M+H]+ (Calc.: 425).
A una temperatura de aproximadamente 25 °C, a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 234 (188 mg, 0,442 mmol) y etanol (8 ml) se le añadió NaOH acuoso 2 N (0,663 ml, 1,325 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min. Después de esto, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con agua, se neutralizó con HCl acuoso 2 N (0,663 ml) y se extrajo con CHCh:H2O para proporcionar una emulsión que se concentró a presión reducida para proporcionar un segundo residuo. El segundo residuo se diluyó con CHCh, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo pálido. El sólido se lavó con 1:1 de EtOAc:Et2O, se filtró y se secó a presión reducida a 70 °C durante 12 h para proporcionar un tercer residuo. El tercer residuo se diluyó con HCl acuoso 2 N (2 ml), se calentó, se sonicó y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se secó a presión reducida a 70 °C durante 12 h para proporcionar el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 235 en forma de un sólido amorfo de color amarillo.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 235, ácido 4-(1-(1-metilciclooctil)piperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 235: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 8,28 (1H, a), 7,84 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,44 (1H, s), 5,32 (1H, s), 3,63 (4H, d, J = 2,53 Hz), 2,14-1,36 (21H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,40 min): m/z = 398 [M+H]+ (Calc.: 397).
Figure imgf000139_0001
De una manera similar a la descrita anteriormente, el compuesto de fórmula IK se preparó a partir del compuesto de fórmula GA con la excepción de que se usó bromuro de etilmagnesio (Sigma-Aldrich) en lugar de bromuro de metilmagnesio (rendimiento del 20 %).
La identidad del compuesto de fórmula IK, 1-etilciclooctanamina, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto IK: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 1,63-1,34 (16H, m), 1,10 (2H, s), 0,86 (3H, t, J = 7,6 Hz).
Figure imgf000139_0002
De una manera similar a la descrita anteriormente, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 236 se preparó a partir del compuesto de fórmula IE con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula IK en lugar del compuesto de fórmula IC.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 236, 4-(1-(1-etilciclooctil)piperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 236: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCl3): 7,93 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,01 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,86, 6,84 Hz), 7,35 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,94 (1H, a), 4,50 (2H, ddd, J = 14,19, 7,10, 1,52 Hz), 3,15 (2H, d, J = 10,65 Hz), 2,71 (2H, a), 2,34 (2H, t, J = 11,41 Hz), 1,83-1,39 (18H, m), 0,86 (3H, t, J = 7,35 Hz); LC/MS: m/z = 440 [M+H]+ (Calc.: 439).
Se añadió NaOH acuoso 2 N (0,114 ml, 0,227 mmol) a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 236 (100 mg, 0,227 mmol) y etanol (2 ml) a 25 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 2 h. Después de la concentración a presión reducida, el sólido resultante se trituró con Et2O, se filtró y se secó a presión reducida a 80 °C para proporcionar 98 mg de la sal de sodio del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 237 en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 237, 4-(1-(1-etilcidooctil)piperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 237: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,82 (2H, dd, J = 28,13, 7,86 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,36, 7,35 Hz), 7,34 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,19 (2H, d, J = 10,65 Hz), 2,80 (2H, d, J = 10,65 Hz), 2,40 (2H, t, J = 11,41 Hz), 1,89-1,46 (18H, m), 0,89 (3H, t, J = 7,35 Hz); LC/MS (100 %, tr = 1,57 min): m/z = 411 [M+H]+ (Calc.: 410).
Figure imgf000140_0001
De una manera similar a la descrita anteriormente, el compuesto de fórmula IN se preparó a partir del compuesto de fórmula GA con la excepción de que se usó bromuro de propilmagnesio (Sigma-Aldrich) en lugar de bromuro de metilmagnesio (rendimiento del 26 %).
La identidad del compuesto de fórmula IN, 1-propilciclooctanamina, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto IN: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 1,63-1,19 (20H, m), 0,92 (3H, t, J = 5,83 Hz).
Figure imgf000140_0002
De una manera similar a la descrita anteriormente, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 238 se preparó a partir del compuesto de fórmula IE con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula |N en lugar del compuesto de fórmula IC.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 238, 3-oxo-4-(1-(1-propilciclooctil)piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 238: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCl3): 7,93 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 3,80, 1,77 Hz), 7,63-7,59 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,93 (1H, a), 4,53-4,48 (2H, m), 3,54 (1H, a), 3,14 (2H, d, J = 11,15 Hz), 2,73 (2H, ddd, J = 18,38, 11,03, 3,93 Hz), 2,33 (2H, t, J = 11,41 Hz), 1,80-1,24 (20H, m), 0,91 (3H, d, J = 12,67 Hz); LC/MS: m/z = 454 [M+H]+ (Calc.: 453).
De una manera similar a la descrita anteriormente, la sal de sodio del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 239 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 238 (rendimiento del 88 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 239, 3-oxo-4-(1-(1-propilciclooctil)piperidin-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 239: 1H RMN: 5h (400 MHz, CD3OD): 7,86-7,77 (2H, m), 7,60-7,56 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,18 (2H, d, J = 11,15 Hz), 2,79 (2H, d, J = 9,63 Hz), 2,39 (2H, t, J = 11,41 Hz), 1,90-1,29 (20H, m), 0,91 (3H, t, J = 5,83 Hz); LC/MS (96 %, tr = 1,82 min): m/z = 425 [M+H]+ (Calc.: 424).
5.32 Ejemplo 32
Figure imgf000141_0001
El compuesto de fórmula JA, (endo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, se preparó por un método conocido por los expertos en la materia, por ejemplo, M. Allegretti et al., Tetrahedron Let., 58:5669-5674 (2002). Se añadió K2CO3 (9,12 g, 66 mmol) a una mezcla del diclorhidrato del compuesto de fórmula JA (4,69 g, 22 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (3,10 g, 22 mmol, Sigma-Aldrich) en THF (30 ml) y agua (10 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 15 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C e inactivar con agua (50 ml), la mezcla se extrajo dos veces con CHCb. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice con amino eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 30 %:70 % a EtOAc:n-hexano al 100 %:0 % para proporcionar 5,5 g del compuesto de fórmula JB en forma de un sólido de color naranja (rendimiento del 93 %).
La identidad del compuesto de fórmula JB, (endo)-8-metil-N-(2-nitrofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto JB: 1H RMN: 5h (300 MHz, CDCb): 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,4, 7,4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,4, 7,4 Hz), 3,81 (1H, c, J = 6,8 Hz), 3,19 (2H, s), 2,30-2,27 (5H, m), 2,15-2,10 (2H, m), 1,96-1,94 (2H, m), 1,81 (2H, d, J = 14,7 Hz).
Después de enfriar una mezcla del compuesto de fórmula JB (5,49 g, 20,4 mmol) y CHCb (55 ml) a una temperatura de 0 °C, se añadió cloroformiato de 1 -cloroetilo (3,3 ml, 30,6 mmol, Sigma-Aldrich) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se mezcló con MeOH (55 ml) para formar una segunda mezcla de reacción que se calentó a reflujo durante 5 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se enfrió adicionalmente a 0 °C, momento en el que se formó un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc y se secó a 45 °C a presión reducida para proporcionar 4,66 g del clorhidrato del compuesto de fórmula JC en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 81 %).
La identidad del compuesto de fórmula JC, (endo)-N-(2-nitrofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto JC : 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO-da): 9,22 (2H, s a), 8,39 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,60-7,55 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,75 (1H, t, J = 7,9 Hz), 4,08-3,98 (3H, m), 2,52-2,49 (4H, m), 2,47-2,40 (2H, m), 2,17-2,08 (4H, m), 2,01 (2H, d, J = 15,7 Hz).
Una mezcla de reacción del compuesto de fórmula JC (3,41 g, 12,0 mmol), (Z)-3-bromociclooct-1-eno (3,40 g, 18,0 mmol, Sigma-Aldrich), K2CO3 (4,98 g, 36,0 mmol) y acetonitrilo (120 ml) se calentó a reflujo durante 4,5 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C e inactivar con agua (100 ml), la mezcla se extrajo dos veces con CHCl3. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se recristalizó en EtOAc:n-hexano para proporcionar 3,85 g del compuesto de fórmula JD en forma de un sólido de color naranja (rendimiento del 97 %).
La identidad del compuesto de fórmula JD, (endo)-8-((Z)-ciclooct-2-enil)-N-(2-nitrofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto JD: 1H RMN: 5h (300 MHz, CDCla): 8,73 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 8,6, 1,5 Hz), 7,42-7,39 (1H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,61 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,77 (1H, dd, J = 18,8, 8,1 Hz), 5,38 (1H, t, J = 9,4 Hz), 3,87 (1H, c, J = 6,6 Hz), 3,57-3,41 (3H, m), 2,33-1,26 (18H, m).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula JD (13,8 g, 38,8 mmol), paladio al 10 % sobre carbono (50 mg, 0,047 mmol), MeOH (10 ml) y EtOAc (10 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 5 h. Después de eliminar el Pd/C por filtración a través de polvo de celulosa, la mezcla se lavó con MeOH (50 ml) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula JE, W1-((endo)-8-((Z)-ciclooct-2-enil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)benceno-1,2-diamina, en forma de un sólido de color pardo. De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 70 a partir del compuesto de fórmula AB del Ejemplo 12, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 159 se preparó a partir de 2-oxomalonato de dietilo y el compuesto de fórmula JE (rendimiento del 20 % para dos etapas).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 159, 4-((endo)-8-((Z)-ciclooct-2-enil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 159: 1H RMN: 5h (300 MHz, CDCb): 7,88 (1H, dd, J = 8,11, 1,52 Hz), 7,79-7,75 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 9,12 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,86 Hz), 5,72 (1H, dd, J = 18,25, 8,11 Hz), 5,38 (2H, t, J = 9,63 Hz), 4,41-4,34 (2H, m), 3,71 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,51 (1H, t, J = 7,86 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 15,97, 8,36 Hz), 2,30-2,22 (2H, m), 2,13-1,55 (14H, m), 1,39-1,18 (8H, m); LC/MS: m/z = 435,9 [M+H]+ (Calc.: 435,3).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 135 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 159 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 73 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 135, ácido 4-((endo)-8-((Z)-ciclooct-2-enil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 135: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 11,05 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 7,86, 1,27 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,35 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,05 (2H, dt, J = 23,66, 7,98 Hz), 5,85 (1H, t, J = 9,63 Hz), 4,37 (1H, t, J = 7,1 Hz), 4,01 (1H, s), 3,85 (1H, s), 2,63 (2H, dd, J = 21,54, 9,38 Hz), 2,36-1,91 (9H, m), 1,72 (3H, m), 1,31 (3H, m); LC/MS (98 %, tr = 1,31 min): m/z = 408,2 [M+H]+ (Calc.: 407,5).
Como alternativa, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 159 se preparó por la siguiente ruta.
Figure imgf000143_0001
A una mezcla del compuesto de fórmula JC (2012 mg, 7,09 mmol) y CH2CI2 (20 ml) a 0 °C se le añadieron TEA (2,95 ml, 21,3 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (1,81 |jl, 7,80 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 2 h, después se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc (20 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), se lavaron con NaCl acuoso saturado (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con 2:1 de hexanos:EtOAc para proporcionar 2421 mg del compuesto de fórmula JF en forma de un sólido amorfo de color amarillo (rendimiento del 98 %).
La identidad del compuesto de fórmula JF , 3-(2-nitrofenilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (endo)-ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/m S.
Compuesto JF: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,12 (2H, m), 4,03 (1H, m), 2,20 (2H, m), 2,06-1,90 (4H, m), 1,80 (2H, m), 1,43 (9H, s); LC/MS (100 %, tr = 2,99 min): m/z = 348 [M+H]+ (Calc.: 347,2).
De una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula CC del Ejemplo 6, se preparó el compuesto de fórmula JG con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula JF en lugar del compuesto de fórmula CB (rendimiento del 85 %).
La identidad del compuesto de fórmula JG, 3-(2-aminofenilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (endo)-ferc-butilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/Ms .
Compuesto JG: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 6,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,50 (2H, m), 6,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,49 (2H, s), 4,25 (1H, s), 4,03 (2H, m), 3,59 (1H, m), 2,13 (2H, d, J = 8,0 Hz), 2,04 (2H, m), 1,90-1,70 (4H, m), 1,42 (9H, s); LC/MS (100 %, tr = 1,91 min): m/z = 318 [M+H]+ (Calc.: 317,2).
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 70 a partir del compuesto de fórmula AB en el Ejemplo 12, se preparó el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 267 a partir de 2-oxomalonato de dietilo y el compuesto de fórmula JG (rendimiento del 92 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 267, 4-((endo)-8-(ferc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 267: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, J = 8,0 Hz), 7,46 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,36 (2H, c, J = 8,0 Hz), 4,27 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,33 (3H, t, J = 8,0 Hz); LC/MS (100 %, tr = 2,48 min): m/z = 428 [M+H]+ (Calc.: 427,2).
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 267 se trató con HCl 4 N en dioxano para eliminar el grupo BOC; después de la concentración a presión reducida, el sólido resultante se hizo reaccionar con (Z)-3-bromociclooct-1-eno de una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula JD descrita anteriormente para proporcionar compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 159 (rendimiento del 68 % para dos etapas).
Figure imgf000144_0001
En una atmósfera de hidrógeno a una presión de 4 Kgf/cm2, una mezcla de compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 159 (124 mg, 0,285 mmol), Pd(OH)2 al 20 % (24 mg, Sigma-Aldrich) y MeOH (12 ml) se agitó a 50 °C durante 8 h. Después de eliminar el Pd(OH)2 por filtración, el filtrado se lavó con EtOAc y se concentró a presión reducida para proporcionar compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 389, 4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo.
Una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 389 anterior y xileno (4 ml) se agitó a 130 °C durante 5 días. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con 10:1 de CHCb:MeOH para proporcionar 113 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 153 en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento del 91 % para dos etapas).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 153 se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 153: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,20 (1H, a), 4,37 (2H, c, J = 8,0 Hz), 3,63 (2H, m), 2,36 (1H, m), 2,26 (2H, m), 2,06 (2H, m), 1,99 (2H, m), 1,85-1,20 (16H, m), 1,32 (3H, t, J = 8,0 Hz); LC/MS (100 %, tr = 1,63 min): m/z = 438 [M+H]+ (Calc.: 437,3).
Figure imgf000144_0002
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 5 del Ejemplo 7, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 268 se preparó por tratamiento del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 267 con HCl 4 N en dioxano para eliminar el grupo BOC (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 268, 4-((endo)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 268: LC/MS: m/z = 328 [M+H]+ (Calc.: 327).
De una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula JD descrita anteriormente, se preparó el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 269, con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula JH en lugar de (Z)-3-bromociclooct-1-eno (rendimiento del 39 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 269, 4-((endo)-8-(1,2-dihidroacenaftilen-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 269: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,68 (2H, dd, J = 27,37, 8,11 Hz), 7,58-7,47 (5H, m), 7,32 (2H, dd, J = 11,91,6,84 Hz), 4,54-4,47 (3H, m), 4,08 (1H, a), 3,64-3,51 (2H, m), 3,27 (1H, d, J = 16,73 Hz), 2,33-1,98 (9H, m), 1,58 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 7,1 Hz); LC/MS: m/z = 480 [M+H]+ (Calc.: 479).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 270 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 269 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 84 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 270, ácido 4-((endo)-8-(1,2-dihidroacenaftilen-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxnico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 270: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,83-7,52 (8H, m), 7,42-7,37 (2H, m), 5,18 (1H, s), 4,73 (1H, z a), 4,21 (1H, a), 3,84-3,82 (1H, m), 3,65 (2H, a), 2,33-1,99 (8H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,45 min): m/z = 452 [M+H]+ (Calc.: 451).
El compuesto de fórmula JH se preparó como se indica a continuación:
Figure imgf000145_0001
En una atmósfera de nitrógeno y a una temperatura de aproximadamente 25 °C, una solución 1 M de tribromofosfina en CH2O 2 (2,350 ml, 2,350 mmol, Sigma-Aldrich) se añadió a una suspensión de 1,2-dihidroacenaftilen-1-ol (1000 mg, 5,88 mmol, Sigma-Aldrich) en éter dietílico (8 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 30 min; se formó un precipitado de color amarillo. Después de inactivar con NaHCO3 acuoso saturado, el pH se ajustó para que estuviera en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 8. Después de esto, la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc:agua (70 ml para cada extracción), se secó (MgSO4), se concentró a presión reducida y se secó para proporcionar 1350 mg del compuesto de fórmula JH, 1-bromo-1,2-dihidroacenaftileno, en forma de un sólido de color amarillo pálido (rendimiento del 99 %).
5.33 Ejemplo 33
Figure imgf000146_0001
En una atmósfera de nitrógeno, a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se añadieron K2CO3 (1218 mg, 8,81 mmol), yoduro sódico (52,8 mg, 0,352 mmol) y (bromometileno)dibenceno (523 mg, 2,115 mmol, Sigma-Aldrich) a una mezcla del compuesto de fórmula JC (500 mg, 1,762 mmol) y acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó con agitación a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml), se extrajo dos veces con CHCl3 (50 ml para cada extracción), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice con amino eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 0 %:100 % a EtOAc:n-hexano al 20 %:80 % para proporcionar 464 mg del compuesto de fórmula KA en forma de un sólido de color naranja (rendimiento del 64 %).
La identidad del compuesto de fórmula KA, (endo)-8-benzhidril-N-(2-nitrofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto KA: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO-d6): 8,58 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 8,62, 1,52 Hz), 7,54 (5H, dd, J = 9,89, 4,31 Hz), 7,29 (4H, t, J = 7,6 Hz), 7,17 (2H, t, J = 7,35 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,62 Hz), 6,70-6,65 (1H, m), 4,62 (1H, s), 4,02 (1H, dd, J = 6,84, 4,82 Hz), 3,07 (2H, s), 2,25 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,83 (2H, dd, J = 14,70, 6,59 Hz), 1,65 (2H, d, J = 13,69 Hz); LC/MS: m/z = 413,8 [M+H]+ (Calc.: 413,2).
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 135 a partir del compuesto de fórmula KD del Ejemplo 32, el compuesto de fórmula KB se preparó a partir del compuesto de fórmula KA (rendimiento del 90 %), el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 160 se preparó a partir del compuesto de fórmula KB y 2-oxomalonato de dietilo (rendimiento del 49 %) y el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 136 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 160 (rendimiento del 70 %).
La identidad del compuesto de fórmula KB, N1-((endo)-8-benzhidril-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)benceno-1,2-diamina, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto KB: 1H RMN: 5h (300 MHz, DMSO-d6): 7,52 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,30-7,14 (8H, m), 6,58-6,29 (4H, m), 4,44 (2H, s), 4,12 (1H, s), 3,58 (1H, m), 2,99 (1H, s), 2,14-1,91 (5H, m), 1,65 (3H, m); LC/MS: m/z = 383,9 [M+H]+ (Calc.: 383,2).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 160, 4-((endo)-8-benzhidril-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 160: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,91-7,16 (14H, m), 4,47 (1H, s), 4,36 (2H, c, J = 6,9 Hz), 2,52 (1H, m), 2,33-1,99 (6H, m), 1,75 (2H, m), 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz); LC/MS: m/z = 494,0 [M+H]+ (Calc.: 493,2).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 136, ácido 4-((endo)-8-benzhidril-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxnico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 136: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 14,02 (0,7H, a), 10,95 (0,3H, a), 8,15-7,19 (14H, m), 6,19 (0,3H, a), 5,42 (0,7H, a), 4,47 (0,4H, s), 3,77 (0,6H, s), 2,69 (1H, m), 2,39-2,10 (6H, m), 1,77 (1H, s); LC/MS (96 %, tr = 2,25 min): m/z = 466,2 [M+H]+ (Calc.: 465,5).
5.34 Ejemplo 34
Figure imgf000147_0001
A una temperatura de 0 °C, se añadieron 2-bromoacetato de etilo (20,2 pl, 0,182 mmol) y K2CO3 (25,2 mg, 0,182 mmol) a una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 165 (70 mg, 0,165 mmol) en THF (3 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 2 h. Después de calentarla a 50 °C, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. Después de enfriar a aproximadamente 25 °C, la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (10 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con 10:1 de CHCb:MeOH para proporcionar 53 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 163 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 63 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 163, 2-(1-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-ilamino)acetato de (S)-etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 163: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,55 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,10 (2H, m), 4,95 (1H, a), 4,20 (2H, c, J = 8 Hz), 4,30-3,90 (3H, m), 3,82 (1H, m), 3,46 (2H, s), 3,43 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,79 (2H, m), 2,68 (1H, m), 2,44 (2H, m), 2,10 (1H, m), 2,00-1,40 (18H, m), 1,60 (3H, t, J = 8 Hz); LC/MS (98 %, tr = 1,08 min): m/z = 510,2 [M+H]+ (Calc.: 509,3).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 112 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 163 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 96 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 112, ácido (S)-2-(1-(4-(1-ciclooctilpiperidin-4-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)pirrolidin-3-ilamino)acético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 112: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,97 (1H, a), 7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (2H, m), 5,00 (1H, a), 4,30-3,10 (9H, m), 2,20 (2H, m), 2,10 (3H, m), 1,92 (2H, d, J = 4 Hz), 1,90-1,40 (16H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,07 min): m/z = 482,2 [M+H]+ (Calc.: 481,3).
5.35 Ejemplo 35
Figure imgf000148_0001
Una mezcla del compuesto de fórmula LA (10,00 g, 65,4 mmol, Trans World Chemicals, Inc., Rockville, MD) y el compuesto de fórmula EB (11,17 g, 65,4 mmol) se calentó a reflujo en acetona (150 ml) durante 3 h, se enfrió, se filtró, se lavó dos veces con éter dietílico (30 ml para cada lavado), se lavó dos veces con hexanos (30 ml para cada lavado) y se secó a presión reducida para proporcionar 10 g del compuesto de fórmula LB, bromuro de 9-metil-9-bencil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona, en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 47 %).
De una manera similar al Ejemplo 14, se preparó la mezcla isomérica endo:exo del compuesto de fórmula LD, N1-(9-ciclooctil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)benceno-1,2-diamina, con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula LB en lugar del compuesto de fórmula EC. Después de esto, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 240 se preparó a partir de 2-oxomalonato de dietilo de una manera similar al Ejemplo 12, con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula LD en lugar del compuesto de fórmula AB (rendimiento global del 7 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 240, 4-((endo)-9-ciclooctil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN, LC/MS y LC.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 240: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,92 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,1, 8,2 Hz), 5,16 (a, 1H), 4,52 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,02-3,06 (m, 1H), 2,72-2,74 (m, 2H), 2,38-2,44 (m, 1H), 1,98-2,04 (m, 2H), 1,4-1,8 (m, 25H), 1,12-1,15 (m, 2H); LC/MS (98,7 %, tr = 7,534 min): m/z = 452,7 [M+H]+ (Calc.: 451,6); LC (SiO2) 1:2 y después 3:1 de Et2O:hexanos: Fr = 0,5 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
De una manera similar al Ejemplo 7, el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 241 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 240 (rendimiento del 40 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 241, ácido 4-((enGfo)-9-ciclooctil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxflico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 241: 1H RMN: 5h (400 MHz, 1:3 de CDCh:CD3OD): 8,45 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,5 (dd, 1H, 7,5, 7,9 Hz), 5,96-6,04 (m, 1H), 4,16-4,22 (m, 2H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,04-3,08 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 1H), 2,48-2,54 (m, 2H), 1,6-2,2 (m, 24H); LC/MS (98,7 %, tr = 5,612 min): m/z = 424,6 [M+H]+.
Figure imgf000149_0001
De una manera similar al Ejemplo 21, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 402 se preparó usando el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 241 en lugar del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74 y clorhidrato de 2-amino-2-fenilacetato de (S)-(+)-metilo en lugar de 4-metoxianilina (rendimiento del 60 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 402, 2-(4-((encfo)-9-ddoodil-9-azabiddo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-2-fenilacetato de (S)-metilo, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 402: LC/MS: m/z = 571 [M+H]+ (Calc.: 570).
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 300 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 402 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 81 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 300, ácido (S)-2-(4-((endo)-9-ciclooctil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamido)-2-fenilacético, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 300: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 9,56 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 8.35 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,31-7,51 (m, 7H), 5,84 (s, 1H), 5,52 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 4,02 (s, 2H), 1,29-3,58 (m, 25H); LC/MS: m/z = 557 [M+H]+ (Calc.: 556).
5.36 Ejemplo 36
De una manera similar al Ejemplo 35, los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se prepararon a partir del compuesto de fórmula LB.
Figure imgf000150_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 262 (rendimiento del 19 % para tres etapas) y el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 263 (rendimiento del 90 %) se prepararon usando clorhidrato de 3-noradamantamina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 262, éster etílico del ácido endo-4-(9-(hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílic o, se confirmó usando 1H RMN y Lc /MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 262: 1H RMN: 5 h (400 MHz, CDCb): 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8 Hz), 7,55 (1H, s a), 7,36 (1H, t, J = 8 Hz), 4,52 (2H, c, J = 8,5 Hz), 3,55 (2H, m), 2,73-2,38 (3H, m), 2,32 (2H, s), 2,22 (1H, t, J = 8 Hz), 2,03-1,50 (18H, m), 1,46 (3H, t, J = 8 Hz), 1,36 (2H, m); LC/MS: m/z = 462,6 [M+H]+.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 263, ácido 4-(9-(hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y Lc /MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 263: 1H RMN: 5 h (600 MHz, (CD3)2SO): 14,05 (1H, s a), 7,91 (1H, d a), 7,80 (1H, t a), 7,69 (1H, s a), 7,48 (1H, t a), 4,85 (1H, s a), 3,55 (2H, m), 2,50-2,20 (6H, m), 2,12-1,52 (15H, m), 1,36 (2H, m); LC/MS (100 %): m/z = 434,2 [M+H]+.
De una manera similar al Ejemplo 35, los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se prepararon a partir del compuesto de fórmula LB con la excepción de que KOH reemplazó a NaOH en la etapa de desesterificación.
Figure imgf000151_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 390 y el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 333 se prepararon usando 1-adamantilamina en lugar del compuesto de fórmula ED.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 390, éster etílico del ácido endo-4-(9-adamantan-1-il)-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 390: LC/MS (96,1 %, tr = 2,374 min): m/z = 476,6 [M+H]+ (Calc.: 475,6).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 333, ácido endo-4-(9-adamantan-1-il)-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 333: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 14,19 (1H, s), 9,21 (1H, m), 8,98 (1H, s), 8,21 (1H, m), 7,99 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,01 (1H, m), 4,31 (2H, s), 3,06 (1H, m), 2,79 (4H, m), 2,57 (6H, s), 2,31 (5H, m), 1,81 (9H, m); LC/MS (100 %, tr = 5,604 min): m/z = 448,5 [M+H]+ (Calc.: 447,6).
Figure imgf000151_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 391 (rendimiento del 9,1 % para tres etapas) y el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 333 (rendimiento del 38 %) se prepararon usando el clorhidrato de memantina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 391, éster etílico del ácido endo-4-[9-(3,5-dimetil-adamantan-1-il)-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-il]-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 391: LC/MS (92,7 %, tr = 2,453 min): m/z = 504,2 [M+H]+ (Calc.: 503,7).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 334, ácido endo-4-[9-(3,5-dimetil-adamantan-1-il)-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-il]-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 334: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 14,09 (1H, s), 9,20 (1H, m), 9,08 (1H, s), 8,21 (1H, m), 8,00 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,01 (1H, m), 4,28 (2H, s), 3,17 (1H, m), 2,78 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,28 (2H, m), 2,20 (4H, s), 1,80 (3H, m), 1,60 (1H, s), 1,51 (2H, m), 1,18-1,45 (5H, m), 0,98 (3H, s); LC/MS (100 %, tr = 7,12 min): m/z = 476,5 [M+H]+ (Calc.: 475,6).
De una manera similar al Ejemplo 35, los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida se prepararon a partir del compuesto de fórmula LB con la excepción de que se omitió el tratamiento final con HCl.
Figure imgf000152_0001
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 285 (rendimiento del 0,42 % para tres etapas) y 286 (rendimiento del 92 %) se prepararon usando 2,4,4-trimetilpentan-2-amina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 285, 3-oxo-4-((endo)-9-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y Lc /MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 285: 1H RMN: 5 h (CDCb): 7,92 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,60 (2H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,80 (1H, m), 4,51 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,71 (2H, m), 2,58 (3H, m), 1,94 (2H, m), 1,70 (3H, m), 1,57 (3H, s), 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,32 (2H, m), 1,31 (6H, s), 1,04 (9H, s); LC/MS: m/z = 454 [M+H]+ (Calc.: 453,6). La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 286, ácido 3-oxo-4-((endo)-9-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 286: 1H RMN: 5h (DMSO-d6): 7,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,74 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,62 (1H, a), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,80 (1H, a), 3,68 (2H, m), 2,40 (3H, m), 1,95 (2H, m), 1,65 (3H, m), 1,55 (2H, s), 1,27 (6H, s), 1,25 (2H, m), 1,05 (9H, s); LC/MS (98 %, tr = 2,09 min): m/z = 426 [M+H]+ (Calc.: 425,6).
Figure imgf000153_0001
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 287 y 288 se prepararon usando ciclodecanamina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 287, 4-((endo)-9-ciclodecil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 287: 1H RMN: 5h (CDCb): 7,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,66-7,52 (2H, m), 7,36 (1H, m), 5,11 (1H, a), 4,51 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,51 (2H, d, J = 11,15 Hz), 3,05 (1H, m), 2,71 (2H, m), 2,39 (1H, m), 2,01 (2H, m), 1,82-1,40 (29H, m), 1,15 (2H, m); LC/MS: m/z = 489 [M+H]+ (Calc.: 479,6).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 288, ácido 4-((endo)-9-ciclodecil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 288: 1H RMN: 5h (CDCb, DCl): 8,70 (0,2H, m), 8,17 (0,8H, m), 7,93 (1H, m), 7,69 (1H, m), 7,29 (1H, m), 6,10 (1H, a), 4,18 (2H, m), 3,60 (2H, a), 3,05 (2H, m), 2,89 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,20 (4H, m), 1,90-1,40 (18H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,87 min): m/z = 452 [M+H]+ (Calc.: 454,6).
Figure imgf000154_0001
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 289 y 290 se prepararon usando ciclononanamina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 289, 4-((endo)-9-ciclononil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 289: 1H RMN: 5h (CDCb): 7,93 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,63 (2H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,11 Hz), 5,18 (1H, a), 4,51 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,51 (2H, d, J = 10,65 Hz), 3,04 (1H, m), 2,73 (2H, m), 2,40 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,82-1,43 (22H, m), 1,14 (2H, m); LC/MS: m/z = 466 [M+H]+ (Calc.: 465,6).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 290, ácido 4-((endo)-9-ciclononil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 290: 1H RMN: 5h (CDCb): 8,11 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,57 (1H, m), 7,25 (1H, m), 6,03 (1H, a), 4,16 (2H, s), 3,69 (1H, s), 3,08-2,89 (3H, m), 2,57 (2H, m), 2,23-1,38 (21H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,67 min): m/z = 438 [M+H]+ (Calc.: 437,6).
Figure imgf000154_0002
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 291 y 292 se prepararon usando (exo)-biciclo[3.3.1]nonan-9-amina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 291, 4-((endo)-9-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 291: 1H RMN: 5h (CDCI 3 ): 7,93 (1H, d, J = 8,11 Hz), m), 7,36 (1,1H, t, J = 7,35 Hz), 5,28 (1H, m), 4,51 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,55 (2H, m), 2,81 (3H, m), 2,36 (1H, m), 2,09-1,41 (22H, m), 1,07 (2H, d, J = 12,67 Hz); LC/MS: m/z = 464 [M+H]+ (Calc.: 463,6).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 292, ácido 4-((endo)-9-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 292: 1H RMN: 5h (CDCb): 8,26 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,81 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,70 (1H, m), 7,55 (1H, m), 5,40 (1H, m), 3,61 (2H, d, J = 10,14 Hz), 2,85 (1H, s), 2,81 (2H, m), 2,35 (1H, m), 2,13-1,46 (19H, m), 1,12 (2H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,67 min): m/z = 436 [M+H]+ (Calc.: 435,6).
5.37 Ejemplo 37
De una manera similar al Ejemplo 35, se prepararon los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula EC en lugar del compuesto de fórmula LB.
Figure imgf000155_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 242, 4-((endo)-8-cicloheptil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, y el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 243 se prepararon usando cicloheptanamina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 243, ácido 4-((endo)-8-cicloheptil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 243: 1H RMN: 5h (400 MHz, 1:3 de CDCb:CD3OD): 8,01-8,04 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 5,7-5,8 (m, 1H), 4,26-4,38 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 1H), 2,72-2,85 (m, 2H), 2,20-2,64 (m, 8H), 1,60-1,92 (m, 10H); LC/MS (100 %, tr = 4,981 min): m/z = 396,6 [M+H]+.
Figure imgf000156_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 244, éster etílico del ácido endo-4-[8-(3-hidroxiadamantan-1-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, y el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 245 se prepararon usando 3-amino-adamantan-1-ol (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 245, ácido endo-4-[8-(3-hidroxi-adamantan-1-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxnico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 245: 1H RMN: 5h (400 MHz, 1:3 de CDCl3:CD3OD): 8,1 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 1,2, 7,8 Hz), 7,83 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,2, 8,3 Hz), 7,51-7,55 (m, 1H), 6,04-6,18 (m, 1H), 4,48-4,52 (m, 2H), 2,94-3,02 (m, 2H), 2,60-3,64 (m, 2H), 2,32-2,68 (m, 6H), 2,08-2,24 (m, 6H), 1,6-1,8 (m, 6H); LC/MS (100 %, tr = 4,338 min): m/z = 450,6 [M+H]+.
Figure imgf000156_0002
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 246, éster etílico del ácido endo-4-(8-adamantan-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico (rendimiento del 35 %), y el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 247 (rendimiento del 58 %) se prepararon usando 2-amino-adamantano (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 247, ácido endo-4-(8-adamantan-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 247: 1H RMN: 5h (400 MHz, 1:3 de CDCb:CD3OD): 8,1 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,03 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,82-7,86 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 6,14-6,21 (m, 1H), 4,28-4,42 (m, 2H), 3,18-3,26 (m, 1H), 2,97-3,04 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 4H), 2,28-2,44 (m, 6H), 1,6-2,2 (m, 10H); LC/MS (97,9 %, tr = 5,362 min): m/z = 434,5 [M+H]+.
Figure imgf000157_0001
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 293 y 294 se prepararon usando ciclodecanamina en lugar del compuesto de fórmula ED y omitiendo el tratamiento final con HCl.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 293, 4-((endo)-8-ciclodecil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 293: 1H RMN: 5h (CDCb): 7,91 (1H, m), 7,64-7,54 (2H, m), 7,34 (1H, m), 5,20 (1H, a), 4,49 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,68 (2H, s), 2,45-2,20 (5H, m), 2,02 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,72-1,42 (22H, m); LC/MS: m/z = 466 [M+H]+ (Calc.: 465,6).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 294, ácido 4-((endo)-8-ciclodecil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 294: 1H RMN: 5h (CDCb): 7,88 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,24 (1H, m), 5,80 (1H, m), 4,13 (2H, m), 3,10 (1H, m), 2,85 (1H, m), 2,60-1,40 (24H, m); LC/MS (99 %, tr = 1,76 min): m/z = 438 [M+H]+ (Calc.: 437,6).
Figure imgf000158_0001
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 295 y 296 se prepararon usando (exo)-biciclo[3.3.1]nonan-9-amina en lugar del compuesto de fórmula ED y omitiendo el tratamiento final con HCl.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 295, 4-((endo)-8-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 295: 1H RMN: 5h (CDCb): 7,92 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,86 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,62 Hz), 7,35 (1,1H, t, J = 7,6 Hz), 5,20 (1H, a), 4,49 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,68 (2H, s), 2,45-2,20 (5H, m), 2,02 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,72-1,42 (24H, m); LC/MS: m/z = 450 [M+H]+ (Calc.: 449,6).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 296, ácido 4-((endo)-8-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-9-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxnico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 296: 1H RMN: 5h (CDCb): 8,42 (1H, m), 8,21 (1H, m), 7,92 (1H, m), 7,58 (1H, m), 6,60 (1H, m), 4,27 (2H, m), 3,10 (3H, m), 2,60-1,30 (22H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,54 min): m/z = 424 [M+H]+ (Calc.: 423,6).
Figure imgf000158_0002
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 297 y 298 se prepararon usando ciclononanamina en lugar del compuesto de fórmula ED y omitiendo el tratamiento final con HCl.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 297, 4-((endo)-8-ciclononil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 297: 1H RMN: 5h (CDCI3): 7,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,40 (1H, a), 4,50 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,68 (2H, s), 2,28-1,40 (26H, m); LC/MS: m/z = 450 [M+H]+ (Calc.: 449,6).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 298, ácido 4-((endo)-8-ciclononil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 298: 1H RMN: 5h (CDCb): 8,23 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,74 (2H, m), 7,53 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,60 (1H, a), 3,75 (2H, s), 3,49 (1H, s), 2,40-1,47 (22H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,40 min): m/z = 422 [M+H]+ (Calc.: 421,6).
Figure imgf000159_0001
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 392 y 365 se prepararon usando pentan-3-amina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED y omitiendo el tratamiento final con HCl.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 392, 3-oxo-4-((endo)-8-(pentan-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H Rm N.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 392: 1H RMN: 5h (CDCb): 0,95 (t, J = 7,39 Hz, 6H), 1,40-1,60 (m, 7H), 1,85 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,15-2,38 (m, 5H), 3,67 (m, 2H), 4,54 (c, J = 7,11 Hz, 2H), 5,30 (a, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 365, ácido 3-oxo-4-((endo)-8-(pentan-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 365: 1H RMN: 5h (DMSO-d6): 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,86 (m, 4H), 2,16-2,27 (m, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 6,14 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LC/MS (99 %, tr = 0,81 min): m/z = 370 [M+H]+ (Calc.: 369,6).
Figure imgf000160_0001
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 393 y 356 se prepararon usando ciclododecanamina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED y omitiendo el tratamiento final con HCl.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 393, 4-((endo)-8-ciclododecil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 393: 1H RMN: 5h (CDCb): 1,35 (m, 25H), 1,82 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,26 (m, 5H), 3,68 (m, 2H), 4,49 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 5,20 (a, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H); LC/MS: m/z = 494 [M+H]+ (Calc.: 493,6).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 356, ácido 4-((endo)-8-ciclododecil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxnico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 356: 1H RMN: 5h (CDCb): 1,42 (m, 16H), 1,60-2,60 (m, 12H), 2,72 (s, 1H), 3,06 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 6,00 (a, 1H), 7,32 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 8,10 (m, 1H); LC/MS (100 %, tr = 2,20 min): m/z = 466 [M+H]+ (Calc.: 465,6).
Figure imgf000160_0002
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 394 y 358 se prepararon usando cicloundecanamina (Sigma-Aldrich) en lugar del compuesto de fórmula ED y omitiendo el tratamiento final con HCl.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 394, 4-((endo)-8-ddoundedl-8-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 394: 1H RMN: 5h (CDCI 3 ): 1,30-1,70 (m, 24H), 1,83 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,25 (m, 5H), 3,66 (m, 2H), 4,50 (d, J = 7,14 Hz, 2H), 5,20 (a, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H); LC/MS: m/z = 480 [M+H]+ (Calc.: 479,6).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 358, ácido -((endo)-8-ddoundedl-8-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxnico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 358: 1H RMN: 5h (CDCb): 1,30-1,60 (m, 14H), 1,75 (m, 2H), 2,13 (m, 6H), 2,39 (m, 4H), 2,61 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 5,83 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,85-7,94 (m, 2H); LC/MS (99 %, tr = 2,06 min): m/z = 452 [M+H]+ (Calc.: 451,6).
5.38 Ejemplo 38
Figure imgf000162_0001
El compuesto de fórmula MA, 2-(2,2-dietoxietoxi)-1,1-dietoxietano, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en C.L. Zirkle e t al., J. Org. C hem . 26:395 (1961). Una mezcla del compuesto de fórmula MA (25 g, 0,14 mmol), AcOH (7 ml) y agua (25 ml) se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 h. Después de enfriar a aproximadamente 25 °C, la solución incolora resultante se añadió a 350 ml de una solución tampón que contenía 36 g de Na2HPO4-7 H2O y 25 g de ácido cítrico. En una atmósfera de argón, se añadieron 400 ml de agua y los compuestos de fórmula MB (ácido 3-oxopentanodioico, 40 g, 0,27 mol, Sigma-Aldrich) y MC (fenilmetanamina, 27 g, 0,25 mol). Después de mantener la mezcla de reacción a 26-28 °C durante 24 h, se saturó con NaCl, se neutralizó con aproximadamente 50 g de NaOH a un pH de aproximadamente 11 y se extrajo cuatro veces con DCM (250 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color pardo que se diluyó con acetona (200 ml), se concentró a presión reducida y se secó para proporcionar aproximadamente 7 g del compuesto de fórmula MD, 9-bencil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona, en forma de un sólido de color blanco. De una manera similar al Ejemplo 18, el grupo bencilo del compuesto de fórmula MD se eliminó para proporcionar 3,8 g del clorhidrato del compuesto de fórmula ME, 3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona, en forma de un sólido de color blanco.
De una manera similar al Ejemplo 32, el compuesto de fórmula MG, 9-((Z)-cidooct-2-enil)-3-oxa-9-azabicido[3.3.1]nonan-7-ona, se preparó a partir del compuesto de fórmula MF con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula ME en lugar del compuesto de fórmula JC (rendimiento del 90 %). En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula MG, paladio al 5 % sobre carbono (1,0 g, Sigma-Aldrich) y EtOH (20 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 4 h. Después de que el Pd/C se retirara por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto de fórmula MH, 9-ciclooctil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona.
De una manera similar al Ejemplo 1, se preparó una mezcla de los isómeros endo y exo del compuesto de fórmula MI, Ní-9-ciclooctil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)benceno-1,2-diamina, con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula MH en lugar del compuesto de fórmula AA . El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 248 se preparó a partir de 2-oxomalonato de dietilo de una manera similar al Ejemplo 12, con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula M[ en lugar del compuesto de fórmula AB (rendimiento del 15 % a partir de MH).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 248, 4-((endo)-9-ciclooctil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 248: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 8,30 (a, 1H), 7,95 (dd, 1H, J = 1,5, 8,1 Hz), 7,64 (ddd, 1H, J = 1,5, 7,2, 8,2 Hz), 7,35 (ddd, 1H, J = 1,1,7,1,8,3 Hz), 6,05 (a, 1H), 4,52 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,80-3,83 (m, 2H), 3,66-3,71 (m, 2H), 3,30-3,34 (m, 2H), 3,04-3,08 (m, 1H), 2,20-2,24 (m, 2H), 1,4-1,8 (m, 19H); LC/MS (100 %, tr = 6,056 min): m/z = 454,6 [M+H]+ (Calc.: 453,6).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 249 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 248 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 78 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 249, ácido 4-((endo)-9-ciclooctil-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 249: 1H RMN: 5h (400 MHz, 1:3 de CDCl3:CD3OD): 8,25-8,42 (m, 1H), 8,02-8,06 (m, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H, J = 7,4, 7,9 Hz), 6,24 (a, 1H), 3,80-4,32 (m, 7H), 3,20-3,26 (m, 1H), 2,60-3,78 (m, 3H), 1,60-2,24 (m, 14H); LC/MS (99,1 %, tr = 2,067 min): m/z = 426,5 [M+H]+.
5.39 Ejemplo 39
Figure imgf000163_0001
Una mezcla de reacción de 2-bromo-1,1-dietoxietano (NA, 25 g, Sigma-Aldrich), 2,2-dietoxi-W-metiletanamina (NB, 1,0 equiv., Sigma-Aldrich), TEA (1,0 equiv.) y K 2 CO 3 (1,0 equiv.) en CH 3 CN (200 ml) se calentó a 60 °C y se agitó durante 20 h. Después de enfriar a aproximadamente 25 °C, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con Et 2 O, se concentró a presión reducida y se destiló (a 56-60 °C y a 0,5 mmHg) para proporcionar 30 g del compuesto de fórmula NC, 3,5-dietoxi-1 -metilpiperidina, en forma de un aceite incoloro (rendimiento del 87 %). El compuesto de fórmula NC se trató con HCl 1 N (150 ml) a una temperatura de 100 °C durante 2 h para proporcionar el compuesto de fórmula ND, 1 -metilpi peridi n-3,5-diol. Después de esto, el compuesto de fórmula NE, 9-bencil-3-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-ona, se preparó de una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula MD en el Ejemplo 38, con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula ND en lugar del compuesto de fórmula MA.
Figure imgf000164_0001
De una manera similar al Ejemplo 38, se preparó el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 250, 4-((endo)-9-ciclooctil-3-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula NE en lugar del compuesto de fórmula MD.
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 251 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 250 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento del 36 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 251, ácido -((endo)-9-ciclooctil-3-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxnico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 251: 1H RMN: 5h (400 MHz, 1:3 de CDCl3:CD3OD): 8,08-8,11 (m, 1H), 7,86-7,93 (m, 2H), 7,59-7,63 (m, 1H), 5,64 (a, 1H), 4,08 (a, 2H), 3,44-3,60 (m, 4H), 3,16 (s, 3H, Nme), 2,66-2,78 (m, 3H), 1,6-2,24 (m, 16H); LC/MS (99,1 %, tr = 4,586 min): m/z = 439,2 [M+H]+ (Calc.: 438,6).
5.40 Ejemplo 40
Figure imgf000165_0001
A una temperatura de aproximadamente 25 °C, una solución acuosa al 28 % de amoniaco se añadió a una mezcla del compuesto de fórmula JC (1,0 g, 3,52 mmol) y CHCb (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. La mezcla se extrajo tres veces con CHCb:H2O (30 ml para cada extracción), se secó (MgSO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. En una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla del aceite resultante y MeOH (300 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron 4-isopropilciclohexanona (0,593 g, 4,23 mmol, Sigma-Aldrich), NaBHaCN (1,107 g, 17,62 mmol, Sigma-Aldrich) y cloruro de cinc (4,804 g, 35,2 mmol, Sigma-Aldrich). La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 72 h. Después de esto, la mezcla se concentró a presión reducida, se neutralizó con amoniaco acuoso al 28 % para ajustar el pH a aproximadamente 14 y se extrajo dos veces con CHCb:H2O (100 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice con amino (Yamazen Corp. W091-01) eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 5 %:95 % a EtOAc:n-hexano al 15 %:85 % a EtOAc:n-hexano al 50 %:50 % para proporcionar 320 mg del compuesto de fórmula OA (rendimiento del 24 %) y 989 mg del compuesto de fórmula OB (rendimiento del 75 %), cada uno en forma de un sólido de color amarillo.
La identidad del compuesto de fórmula OA, (endo)-8-((trans)-4-isopropilciclohexil)-N-(2-nitrofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto OA: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 8,73 (1H, d, J = 6,08 Hz), 8,18 (1H, t, J = 4,31 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,36, 7,35 Hz), 6,71 (1H, d, J = 9,12 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 8,36, 7,35 Hz), 3,86 (1H, c, J = 6,59 Hz), 3,56 (2H, s), 2,27 (3H, dd, J = 8,36, 4,31 Hz), 2,02-1,94 (6,3H, m), 1,70 (6H, m), 1,44-1,40 (1H, m), 1,07 (5H, m), 0,85 (6H, dd, J = 11,66, 7,10 Hz); LC/MS: m /z = 372 [M+H]+ (Calc.: 371).
La identidad del compuesto de fórmula OB, (endo)-8-((c/s)-4-¡soprop¡lc¡clohex¡l)-N-(2-n¡trofen¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-am¡na, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto OB: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 8,74 (1H, d, J = 6,08 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,62 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 8,11, 7,10 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,62 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,36, 7,35 Hz), 3,85 (1H, c, J = 6,42 Hz), 3,47 (2H, s), 2,52 (1H, s), 2,25 (2H, m), 1,95 (5H, m), 1,75-1,02 (17,6H, m), 0,87 (7H, dd, J = 5,58, 4,56 Hz); LC/MS: m/z = 372 [M+H]+ (Calc.: 371).
De una manera s¡m¡lar a la preparac¡ón del compuesto de fórmula CC del Ejemplo 6, se preparó el compuesto de fórmula OC con la excepc¡ón de que se usó el compuesto de fórmula OB en lugar del compuesto de fórmula CB (rend¡m¡ento del 98 %).
La ¡dent¡dad del compuesto de fórmula OC, N1-((endo)-8-((c/s)-4-¡soprop¡lc¡clohex¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)benceno-1,2-d¡am¡na, se conf¡rmó usando LC/MS.
Compuesto OC: LC/MS: m/z = 342 [M+H]+ (Calc.: 341).
De una manera s¡m¡lar a la preparac¡ón del compuesto de p¡per¡d¡na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da 70 del Ejemplo 12, se preparó el compuesto de p¡per¡d¡na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da 252, con la excepc¡ón de que se usó el compuesto de fórmula OC en lugar del compuesto de fórmula AB (rend¡m¡ento del 19 %).
La ¡dent¡dad del compuesto de p¡per¡d¡na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da 252, 4-((endo)-8-((c/s)-4-¡soprop¡lc¡clohex¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-3-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡n-2-carbox¡lato de et¡lo, se conf¡rmó usando 1H r Mn y LC/MS.
Compuesto de p¡per¡d¡na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da 252: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,89 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,86 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,62 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,20 (1H, a), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,61 (2H, a), 2,34-1,16 (30H, m), 0,92 (7H, d, J = 6,59 Hz); LC/MS: m/z = 452 [M+H]+ (Calc.: 451).
El clorh¡drato del compuesto de p¡per¡d¡na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da 253 se preparó a part¡r del compuesto de p¡per¡d¡na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da 252 de una manera s¡m¡lar a la preparac¡ón del compuesto de p¡per¡d¡na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da 174 del Ejemplo 7 (rend¡m¡ento del 64 %).
La ¡dent¡dad del compuesto de p¡per¡d¡ na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da 253, ác¡do 4-((endo)-8-((c/s)-4-¡soprop¡lc¡clohex¡l)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-3-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡n-2-carboxíl¡co, se conf¡rmó usando 1H r Mn y LC/MS.
Compuesto de p¡per¡d¡na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da 253: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,30 (0,8H, s), 9,73 (0,2H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,62 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,86 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,35 Hz), 6,00 (0,8H, t, J = 9,63 Hz), 5,24 (0,2H, s), 4,22 (2H, m), 2,91 (1H, m), 2,65 (2H, m), 2,34-2,09 (6H, m), 1,90-1,60 (8H, m), 1,37-1,14 (3H, m), 0,90 (6H, d, J = 6,08 Hz); LC/MS (100 %, tr = 1,66 m¡n): m/z = 424 [M+H]+ (Calc.: 423).
De una manera s¡m¡lar a la preparac¡ón anter¡or de los compuestos de p¡per¡d¡na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da 252 y 253, se prepararon los s¡gu¡entes compuestos de p¡per¡d¡na de t¡po qu¡noxal¡na sust¡tu¡da con la excepc¡ón de que se usó el compuesto de fórmula OA en lugar del compuesto de fórmula OB.
Figure imgf000167_0001
254,
4-((endo)-8-((frans)-4-isopropilciclohexil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 254: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 6,59 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,35 Hz), 5,17 (1H, a), 4,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,69 (2H, d, J = 16,22 Hz), 2,23 (2H, c, J = 9,97 Hz), 2,02-1,71 (14H, m), 1,41-1,30 (5H, m), 1,08-0,84 (15H, m); LC/MS: m/z = 452 [M+H]+ (Calc.: 451).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 255, ácido 4-((endo)-8-((frans)-4-isopropilciclohexil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxnico, se confirmó usando 1H RMN y Lc /MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 255: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,22 (0,8H, s), 9,72 (0,2H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,62 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,86 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,97 (0,8H, t, J = 9,38 Hz), 5,23 (0,2H, s), 4,31 (1,5H, s), 4,13 (0,5H, s), 2,83 (1H, s), 2,63-2,55 (2H, m), 2,24 (8H, tt, J = 30,92, 8,28 Hz), 1,95-1,22 (7H, m), 1,04 (3H, s), 0,86 (6H, d, J = 6,59 Hz); LC/MS (98 %, tr = 1,77 min): m/z = 424 [M+H]+ (Calc.: 423).
De una manera similar a la preparación anterior de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 252 y 253, se prepararon los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida con la excepción de que se usó 4-ferc-butilciclohexanona (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-/so-propilciclohexanona y se usó /so-propóxido de titanio (IV) (Sigma-Aldrich) en lugar de cloruro de cinc.
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000168_0001
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 256, 4-((endo)-8-((c/s)-4-ferc-butilciclohexil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 256: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,89 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,54 (1H, d, J = 8,62 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 5,22 (1H, s), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,62 (2H, s), 2,36 (1H, s), 2,19 (4H, m), 1,93 (4H, m), 1,62 (4H, m), 1,36 (8H, m), 1,09 (1H, m), 0,94 (9H, d, J = 19,77 Hz); LC/MS: m/z = 466 [M+H]+ (Calc.: 465).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 257, ácido 4-((endo)-8-((c/s)-4-ferc-butilciclohexil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 257: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,06 (0,7H, a), 8,85 (0,3H, s), 8,13 (1H, d, J = 9,12 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,75 (1H, t, J = 7,35 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,17 (0,7H, a), 5,26 (0,3H, s), 4,22 (2H, s), 3,63 (0,3H, a), 3,04 (0,7H, a), 2,69 (2H, dd, J = 20,53, 11,41 Hz), 2,41-1,50 (15H, m), 1,17 (1H, m), 0,90-0,82 (9H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,87 min): m/z = 438 [M+H]+ (Calc.: 437).
De una manera similar a la preparación anterior de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 256 y 257, se prepararon los siguientes compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula OE en lugar del compuesto de fórmula OF.
Figure imgf000168_0002
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 258, 4-((endo)-8-((frans)-4-ferc-butilciclohexil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 258: 1H RMN: 5 h (400 MHz, DMSO-d6): 7,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,66 (1H, s), 7,44 (1H, m), 4,37 (2H, c, J = 6,93 Hz), 3,69 (2H, m), 2,23 (2H, d, J = 12,17 Hz), 1,87 (15H, m), 1,32 (3H, m), 1,02 (6H, m), 0,84 (9H, s); LC/MS: m/z = 466 [M+H]+ (Calc.: 465).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 259, ácido 4-((endo)-8-((frans)-4-ferc-butilciclohexil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxnico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 259: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 10,22 (0,8H, s), 9,69 (0,2H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,89 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,35 Hz), 5,96 (0,8H, dd, J = 13,18, 5,58 Hz), 5,24 (0,2H, s), 4,23 (2H, m), 2,85 (1H, a), 2,58 (2H, a), 2,25 (7H, m), 1,95-1,56 (4H, m), 1,27 (1H, m), 1,11-0,86 (12H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,92 min): m/z = 438 [M+H]+ (Calc.: 437).
5.41 Ejemplo 41
Figure imgf000169_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 260 se preparó de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 252 del Ejemplo 40, con la excepción de que se usó 1H-inden-2(3H)-ona (Sigma-Aldrich) en lugar de 4-/so-propilciclohexanona (rendimiento del 23 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 260, 4-((endo)-8-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 260: 1H RMN: 6h (400 MHz, DMSO-d6): 7,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,74 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,44 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,15 (4H, dt, J = 25,52, 4,31 Hz), 5,23 (1H, a), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,59 (2H, s), 3,25-3,07 (3H, m), 2,78 (2H, m), 2,33 (2H, dd, J = 21,54, 8,87 Hz), 2,05 (4H, dd, J = 28,39, 16,73 Hz), 1,76 (2H, d, J = 7,1 Hz), 1,32 (3H, t, J = 6,84 Hz); LC/MS: m/z = 444 [M+H]+ (Calc.: 443).
El clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 261 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 260 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7 (rendimiento >98 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 261, ácido 4-((endo)-8-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 261: 1H RMN: 6h (400 MHz, DMSO-d6): 11,42 (0,7H, s), 10,78 (0,2H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,11 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,47 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,25 (4H, d, J = 13,18 Hz), 6,04-6,00 (0,8H, m), 5,32 (0,2H, s), 4,11 (3H, m), 3,58 (2H, m), 2,76-2,68 (2H, m), 2,55-2,20 (11H, m); LC/MS (100 %, tr = 1,2 min): m/z = 416 [M+H]+ (Calc.: 415).
5.42 Ejemplo 42
Figure imgf000170_0001
A una solución del compuesto de fórmula QA ((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-amina, 10,44 mmol) en EtOH (3,1 ml) y agua (0,7 ml), K2CO3 (144 mg, 1,04 mmol), a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se le añadió una mezcla del compuesto de fórmula LB (4060 mg, 12,53 mmol) en EtOH (29 ml) y agua (18 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 90 °C y se agitó durante 5 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 0 °C para proporcionar un precipitado de color blanco. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con agua (8 ml para cada lavado) y se secó para proporcionar 1580 mg del compuesto de fórmula QB en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 57,9 %).
La identidad del compuesto de fórmula QB, 9-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto QB: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCls): 1,40-1,70 (m, 12H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,20 (d, J = ,20 Hz, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,66 (m, 2H); LC/MS: m /z = 262,1 [M+H]+ (Calc.: 261).
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QB (1020 mg, 3,90 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron 1,2-fenilendiamina (1266 mg, 11,71 mmol) y ácido 2-etilhexanoico (0,938 ml, 5,85 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 30 min para proporcionar la mezcla de reacción 1.
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución de tetrahidroborato sódico (590 mg, 15,61 mmol) en CH2O 2 (10 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió ácido 2-etilhexanoico (8,75 ml, 54,6 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 30 min para proporcionar la mezcla de reacción 2.
En una atmósfera de nitrógeno, a la mezcla de reacción 1 a 0 °C se le añadió gota a gota la mezcla de reacción 2 durante un periodo de 15 min. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 30 min. Después de esto, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60 °C y se agitó durante 16 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se añadió NaHCO3 acuoso saturado (20 ml), la mezcla se agitó durante 10 min y después se extrajo dos veces con K2CO3 acuoso 1 M/EtOAc (200 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un sólido de color pardo. El sólido se cromatografió con una columna de gel de sílice con amino (Yamazen Corp. W091-01) eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 0 %:100 % a EtOAc:n-hexano al 30 %:70 % para proporcionar 815 mg del compuesto de fórmula QC en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 59 %).
La identidad del compuesto de fórmula QC, N1-((endo)-9-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)benceno-1,2-diamina, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto QC: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 1,02-1,83 (m, 17H), 2,01 (m, 5H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,06-3,45 (m, 6H), 3,76 (a, 1H), 6,61-6,82 (m, 4H); LC/MS: m /z = 354,1 [M+H]+ (Calc.: 353).
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QC (815 mg, 2,305 mmol) en tolueno (16 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron 2-oxomalonato de dietilo (0,407 ml, 2,54 mmol) y AcOH (0,145 ml, 2,54 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 130 °C y se agitó durante 1 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite pegajoso. El aceite se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo dos veces con CHCb/agua (100 ml para cada extracción), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido se cromatografió con una columna de gel de sílice con amino (Yamazen Corp. WO91-01) eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 0 %:100 % a EtOAc:n-hexano al 20 %:80 % para proporcionar 560 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 395 en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 52 %).
Como alternativa, el compuesto 395 puede prepararse como se indica a continuación:
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QC (11,04 g, 31,2 mmol) en tolueno (202 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron 2-cetomalonato de dietilo (6,02 ml, 37,5 mmol) y AcOH (2,143 ml, 37,5 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 130 °C y se agitó durante 1 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite pegajoso. El aceite se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo dos veces con CHCl3 (600 ml para cada extracción), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color naranja. El sólido de color naranja resultante se sonicó con n-hexano/Et2O (4/1), se recogió por filtración y se secó a presión reducida a 65 °C durante 8 h para dar el éster etílico del ácido 1-(exo-9-biciclo[3.3.1]-endo-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-il)-2-oxo-1,2-dihidro-quinoxalin-3-carboxílico 395 en forma de un sólido de color amarillo pálido. El filtrado restante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; CHCl3/MeOH = 100/0~95/5) para dar más cantidad de 395 en forma de un sólido de color amarillo pálido. (Rendimiento combinado; 9,83 g, 67 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 395, 4-((endo)-9-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 395: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCI 3 ): 1,04-1,11 (m, 2H), 1,35-1,86 (m, 17H), 1,92-2,02 (m, 6H), 2,37-2,47 (m, 1H), 2,67-2,79 (m, 1H), 3,46-3,56 (m, 3H), 4,51 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,63 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,08 Hz, 1H); LC/MS: m/z = 464,2 [M+H]+ (Calc.: 463).
A una suspensión del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 395 (561 mg, 1,21 mmol) en etanol (15 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió NaOH acuoso 2 N (1,812 ml, 3,62 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 1 h. Después de esto, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con agua (10 ml) para formar una solución incolora, se neutralizó con HCl acuoso 2 N (2,3 ml) y se sonicó para proporcionar un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó durante 5 h a presión reducida a 75 °C para proporcionar 396 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 362 en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 75 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 362, ácido 4-((endo)-9-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-9-azabiciclo[3.3.1]]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 362: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 0,83 (dc, J = 8,72, 2,78 Hz, 1H), 1,22 (s, 1H), 1,38 (a, 1H), 1,54 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 1,69 (s, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,05 (t, J = 13,89 Hz, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,51 (dd, J = 19,71, 11,12 Hz, 2H), 2,70 (m, 3H), 2,98 (t, J = 12,38 Hz, 2H), 4,11-4,22 (m, 3H), 6,65 (a, 1H), 7,51-7,62 (m, 4H), 7,93 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 8,96 (dd, J = 7,83; 6,32 Hz, 1H), 10,89 (s, 1H); LC/MS (100 %, tr = 1,55 min): m/z = 436,2 [M+H]+ (Calc.: 436).
Como alternativa, el compuesto QC y el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 362 pueden sintetizarse por una ruta diferente, que se muestra a continuación:
Figure imgf000173_0001
El compuesto QB’ se preparó como se indica a continuación:
En una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión del compuesto de fórmula QB (10,77 g, 41,2 mmol) en etanol (215 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron clorhidrato de hidroxilamina (4,29 g, 61,8 mmol) y acetato sódico (5,07 g, 61,8 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. Después de inactivar con agua (50 ml), la mezcla se separó con CHCh/NaHCO3 saturado (200 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para dar oxima de 9-biciclo[3.3.1]non-3-il-9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-3-ona (QB’) en forma de un sólido de color amarillo pálido que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional (Rendimiento; 11,39 g, 100 %).
La identidad del compuesto de fórmula QB’, oxima de 9-biciclo[3.3.1]non-3-il-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona, se confirmó por LC/MS.
Compuesto Q B LC/MS: m/z = 277,45 [M+H]+ (Calc.: 276,42)
El compuesto QB” se preparó como se indica a continuación:
A una solución de QB’ (11,39 g, 41,2 mmol) en AcOH (203 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió óxido de platino (IV) (1,871 g, 8,24 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 24 h en una atmósfera de hidrógeno y a una presión de 5 atm. Después de la filtración y el lavado con AcOEt (100 ml), el filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite pegajoso de color amarillo. A este aceite se le añadió agua y la mezcla resultante se neutralizó con una solución acuosa al 28 % de amoniaco para dar un precipitado de tipo gel de color blanco. La mezcla se extrajo dos veces usando CHCl3/MeOH/H2O (700 ml para cada extracción). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar el producto deseado, 9-exo-biciclo[3.3.1]non-3-il-9-endo-aza-biciclo[3.3.1]non-3-ilamina QB” solo en la forma endo, en forma de un sólido incoloro, que se usó en la siguiente reacción sin purificación. (Rendimiento; 9,07 g, 84 %)
La identidad del compuesto de fórmula QB", 9-exo-biciclo[3.3.1]non-3-il-9-endo-azabiciclo[3.3.1]non-3-ilamina, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto QB": 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5: 0,92-0,99 (m, 4H), 1,23-1,65 (m, 16H), 1,98 (m, 7H), 3,12 (s, 1H), 3,28 (s, 2H); LC/MS: m /z = 263,15 [M+H]+ (Calc.: 262,43).
El compuesto QB'" se preparó como se indica a continuación:
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución de QB" (9,07 g, 34,6 mmol) en DMF (136 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron carbonato potásico (7,16 g, 51,8 mmol) y 1-fluoro-2-nitrobenceno (3,65 ml, 34,6 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con hielo-agua (100 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml) para dar un precipitado de color amarillo que se recogió por filtración. Posteriormente, el precipitado se lavó dos veces con agua (50 ml cada vez) y se secó a presión reducida a 70 °C durante 8 h para dar el producto deseado (9-biciclo[3.3.1]non-3-il-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-il-(2-nitro-fenil)-amina QB'" en forma de un sólido de color amarillo (Rendimiento; 11,98 g, 90 %).
La identidad del compuesto de fórmula QB'", (9-biciclo[3.3.1]non-3-il-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il-(2-nitro-fenil)-amina, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto OB'": 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 0,85-2,02 (m, 26H), 2,45 (m, 2H), 3,49 (m, 3H), 4,03 (t, J = 3,79 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 48,50, 7,58 Hz, 2H); LC/MS: m /z = 384,2 [M+H]+ (Calc.: 383,53).
El compuesto QC se preparó como se indica a continuación:
En una atmósfera de hidrógeno, a una suspensión de OB'" (11,98 g, 31,2 mmol) en MeOH (240 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió Pd al 10 %-C (1,330 g, 1,249 mmol) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1,5 h. Después de la adición de CHCb (150 ml), la mezcla se filtró, se lavó con CHCb y se concentró al vacío para dar N-(9-biciclo[3.3.1]non-3-il-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)benceno-1,2-diamina (QC) en forma de un sólido de color verde pálido que era muy puro por RMN y, por lo tanto, se usó en la siguiente etapa sin purificación (Rendimiento; 11,04 g, 100 %).
La identidad del compuesto de fórmula QC, N-(9-biciclo[3.3.1]non-3-il-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)benceno-1,2-diamina, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto QC: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5: 1,02-1,83 (m, 17H), 2,01 (m, 5H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,06-3,45 (m, 6H), 3,76 (a, 1H), 6,61-6,82 (m, 4H); LC/MS: m /z = 354,14 [M+H]+ (Calc.: 353)
El compuesto de fórmula QA se preparó como se indica a continuación:
Figure imgf000174_0001
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QD (adamantano-2-ona, 60 g, 399 mmol, Sigma-Aldrich) en AcOH (251 ml, 4394 mmol) y ácido metanosulfónico (182,00 ml, 2803 mmol, Sigma-Aldrich) a una temperatura de 20 °C se le añadió azida sódica (29,9 g, 459 mmol) en porciones durante 45 min. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 min a una temperatura de 20 °C a 25 °C. Después, se vertió agua enfriada con hielo (1 l) en la mezcla de reacción para proporcionar un precipitado de color blanco que se recogió por filtración, se lavó con agua (400 ml) y se secó durante 4 h a presión reducida a 60 °C para proporcionar 40,78 g del compuesto de fórmula QE en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 69 %).
La identidad del compuesto de fórmula QE, biciclo[3.3.1]non-6-en-3-carbonitrilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto QE: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCls): 1,53 (d, J = 12,67 Hz, 1H), 1,72-2,05 (m, 5H), 2,23 (dt, J = 17,91, 8,11 Hz, 2H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,96 (dd, J = 9,63, 4,06 Hz, 1H), 5,85-5,95 (m, 2H).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula QE (5260 mg, 35,7 mmol), paladio al 10 % sobre carbono (570 mg, 0,536 mmol) y MeOH (150 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 4 h. Después de que el Pd/C se retirara por filtración, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 3 %:97 % a EtOAc:n-hexano al 20 %:80 % para proporcionar 3500 mg del compuesto de fórmula QF en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 66 %).
La identidad del compuesto de fórmula QF, biciclo[3.3.1]nonano-3-carbonitrilo, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto QF: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 1,22 (m, 1H), 1,38-1,59 (m, 8H), 1,72-1,82 (m, 1H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,20-2,28 (m, 2H), 2,60-2,69 (m, 1H).
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QF (2530 mg, 16,95 mmol) en 2-metoxietanol (26,9 ml, 339 mmol) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió KOH (4280 mg, 76 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 120 °C y se agitó durante 16 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se añadió HCl acuoso 2 N para ajustar el pH dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 y se formó un precipitado de color pardo pálido. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó durante 3 h a presión reducida a 70 °C para proporcionar un sólido de color pardo pálido, cuya 1H RMN mostró que era una mezcla 1:9 de isómeros endo:exo.
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución de la mezcla de isómeros endo.exo anterior en 2-metoxietanol (73,5 ml, 932 mmol) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió KOH (4756 mg, 85 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 120 °C y se agitó durante 16 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se añadió HCl acuoso 2 N para ajustar el pH dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 y se formó un precipitado de color pardo pálido. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó durante 3 h a presión reducida a 70 °C para proporcionar 2187 mg del compuesto de fórmula QG en forma de un sólido de color pardo pálido, con un punto de fusión de 126-128 °C y presente solo en forma del isómero exo (rendimiento del 77 %).
La identidad del compuesto de fórmula QG, ácido (exo)-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto QG: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 1,52-1,85 (m, 10H), 1,96 (t, J = 6,59 Hz, 4H), 3,10-3,19 (m, 1H).
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QG (2680 mg, 15,93 mmol) en tolueno (25 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron TEA (2,65 ml, 19,12 mmol) y DPPA (4,51 ml, 19,12 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 70 °C y se agitó durante 1 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo pálido, que se secó a presión reducida a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Al aceite se le añadió fenilmetanol (4,77 ml, 45,9 mmol, Sigma-Aldrich). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 90 °C y se agitó durante 1,5 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 2 %:98 % a EtOAc:n-hexano al 10 %:90 % para proporcionar 4270 mg del compuesto de fórmula QH en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 98 %).
La identidad del compuesto de fórmula QH, (exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-ilcarbamato de bencilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto QH: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 1,32 (td, J = 12,25, 3,71 Hz, 2H), 1,44-1,80 (m, 8H), 1,97-2,09 (m, 4H), 4,28-4,46 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,26-7,35 (m, 5H); LC/MS: m/z = 274,2 [M+H]+ (Calc.: 273).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula QH (4456 mg, 16,30 mmol), paladio al 10 % sobre carbono (694 mg, 0,652 mmol) y EtOH (50 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 3 h. Después de eliminar el Pd/C por filtración y lavar con EtOH, la mezcla se concentró a presión reducida hasta un volumen de 20 ml. La solución de etanol contenía 2270 mg (16,30 mmol) del compuesto de fórmula QA.
Figure imgf000176_0001
De una manera similar a la descrita anteriormente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 396 (rendimiento del 8 % para tres etapas) y 369 (rendimiento del 91 %) se prepararon a partir del compuesto de fórmula LB usando (endo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-amina (QI) en lugar del compuesto de fórmula QA.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 396, 4-((endo)-9-((endo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 396: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 0,98-1,12 (m, 5H), 1,26 (s, 1H), 1,43 (m, 7H), 1,57 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 5H), 2,10 (m, 5H), 2,40-2,45 (m, 1H), 2,72 (a, 2H), 3,00-3,07 (m, 1H), 3,53 (d, J = 10,11 Hz, 2H), 4,51 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 5,20 (a, 1H), 7,36 (t, J = 3,54 Hz, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,08 Hz, 1H); LC/MS: m/z = 464,1 [M+H]+ (Calc.: 463).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 369, ácido 4-((endo)-9-((endo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 369: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 0,84-0,89 (m, 1H), 1,27 (m, 4H), 1,40-1,52 (m, 2H), 1,66 (m, 5H), 1,85 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,28 (s, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,00 (t, J = 12,63 Hz, 2H), 3,69-3,74 (m, 1H), 4,16 (d, J = 10,11 Hz, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,56 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 9,07 (t, J = 7,58 Hz, 1H), 11,08 (s, 1H); LC/MS (100 %, tr = 1,55 min): m/z = 436,2 [M+H]+ (Calc.: 436).
El compuesto de fórmula QI se preparó como se indica a continuación:
Figure imgf000177_0001
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula QD (6,0 g, 39,9 mmol) en ácido metanosulfónico (33,7 ml, 519 mmol) a una temperatura de 20 °C se le añadió azida sódica (2,726 g, 41,9 mmol) en porciones durante 2,5 h. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 días a 20 °C. Después, se vertió agua enfriada con hielo (300 ml) en la mezcla de reacción para proporcionar un precipitado de color blanco que se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó durante 6 h a presión reducida a 40 °C para proporcionar 5,63 g del compuesto de fórmula QJ en forma de un sólido incoloro con un punto de fusión de 69-72 °C (rendimiento del 58 %).
La identidad del compuesto de fórmula QJ, 4-oxo-adamantan-2-il éster del ácido metanosulfónico, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto QJ: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCls): 1,75-2,12 (m, 9H), 2,31 (m, 1H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 3,05 (d, J = 6,59 Hz, 3H), 4,80 (t, J = 3,55 Hz, 1H).
A una solución del compuesto de fórmula QJ (5,63 g, 23,04 mmol) en EtOH (100 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió una solución de KOH (8,469 g, 151 mmol) en agua (67 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 110 °C y se agitó durante 12 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se añadió HCl acuoso al 10 % para ajustar el pH dentro del intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 4 y se formó un precipitado incoloro. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, se concentró a presión reducida y se secó durante 8 h a presión reducida a 50 °C para proporcionar 3,61 g del compuesto de fórmula QK en forma de un sólido incoloro con un punto de fusión de 189-192 °C (rendimiento del 94 %).
La identidad del compuesto de fórmula QK, ácido (endo)-biciclo[3.3.1]non-6-en-3-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto QK: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 1,64 (m, 4H), 2,07-2,42 (m, 6H), 2,58 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 5,57-5,68 (m, 2H).
De una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula QF anterior, el compuesto de fórmula QL se preparó a partir del compuesto de fórmula QK (rendimiento del 99 %).
La identidad del compuesto de fórmula QL, ácido (endo)-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto QL: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCla): 1,17 (d, J = 13,18 Hz, 1H), 1,37-1,82 (m, 10H), 2,12 (m, 4H), 2,51-2,60 (m, 1H).
De una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula QH anterior, el compuesto de fórmula QM se preparó a partir del compuesto de fórmula QL (rendimiento del 90 %).
La identidad del compuesto de fórmula QM, (endo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-ilcarbamato de bencilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto QM: 1H RMN: 6h (400 MHz, CDCh): 1,31 (m, 2H), 1,44-1,76 (m, 9H), 2,04 (s, 2H), 2,09 (s, 2H), 4,31-4,40 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,28-7,39 (m, 5H); LC/MS: m /z = 274,2 [M+H]+ (Calc.: 273).
En una atmósfera de hidrógeno, una mezcla del compuesto de fórmula QM (4,11 g, 15,03 mmol), paladio al 10 % sobre carbono (0,64 g, 0,601 mmol) y EtOH (45 ml) se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 3 h. Después de eliminar el Pd/C por filtración y lavar con EtOH, la mezcla se concentró a presión reducida hasta un volumen de 10 ml. La solución de etanol contenía 2,093 g (15,03 mmol) del compuesto de fórmula QL
Como alternativa, el compuesto de fórmula QA puede prepararse por las dos rutas sintéticas adicionales que se muestran a continuación:
Figure imgf000178_0001
El compuesto de fórmula QR puede prepararse de acuerdo con un procedimiento bibliográfico descrito en "Improved synthetic methods for bicyclo[3.3.1]nonan-3-one". Mosose, Takefumi; Muraoka, Osamu, C h e m ica l a n d P h a rm a c e u tic a l B u lle tin 26(1):288-295 (1978) (Lit. 11) partiendo de ciclohexen-2-ona, QP. El compuesto de fórmula QR también puede prepararse partiendo de éster dietílico del ácido cisciclohexano-1,3-diacético, como se describe en H. K. Hall, J. Org. C hem . 28: 3213-3214 (1963) (Lit. 12).
El compuesto de fórmula QU puede prepararse como se indica a continuación (Lit. 12):
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C a una solución de ácido fenil-1,3-diacético (QT, 50 g, 0,26 mol, TCI US) en etanol (500 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a una temperatura de aproximadamente 25 °C, la mezcla se concentró a aproximadamente 200 ml a presión reducida y se diluyó con tolueno (400 ml). La solución de tolueno se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) y se concentró a sequedad al vacío para dar el intermedio éster dietílico del ácido fenil-1,3-diacético en forma de un aceite incoloro (63 g, 98 %).
La identidad del intermedio éster dietílico del ácido fenil-1,3-diacético se confirmó usando 1H RMN.
Intermedio éster dietílico del ácido fenil-1,3-diacético: 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 7,26-7,3 (m, 1H), 7,18-7,21 (m, 3H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 4H), 3,6 (s, 4H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Una mezcla de éster dietílico del ácido fenil-1,3-diacético (63 g, 0,25 mol) y dióxido de platino (2 g, 0,09 mol) en ácido acético (250 ml) se desgasificó y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 30 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se lavó abundantemente con argón y se diluyó con agua (40 ml). Posteriormente, el catalizador se retiró por filtración y la solución se concentró a aproximadamente 200 ml. La mezcla resultante después se diluyó con tolueno (400 ml). La mezcla se lavó con agua dos veces (100 ml cada vez), NaHCO3 (100 ml cada vez) y salmuera (100 ml). El disolvente se retiró a presión reducida para dar el éster dietílico del ácido cis-ciclohexano-1,3-diacético en bruto QU en forma de un aceite incoloro (Lit. 12).
La identidad del compuesto de fórmula QU se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto QU: 1H RMN (CDCls, 400 MHz): 4,15 (c, J = 7,2 Hz, 4H), 2,17 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 1,4-1,9 (m, 7H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 0,83-0,92 (m, 2H), 0,71 (dd, J = 11,8, 11,9 Hz).
El compuesto de fórmula QV puede prepararse como se indica a continuación:
El éster dietílico del ácido cis-ciclohexano-1,3-diacético QU se disolvió en DME seco (300 ml). A esta solución se le añadió hidruro sódico (15 g) y la suspensión se agitó a 94 °C durante 16 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió lentamente en hielo-agua (500 ml) y se extrajo cuatro veces con EtOAc (200 ml cada vez). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se concentró para dar el éster etílico del ácido 3-oxo-biciclo[3.3.1]nonano-2-carboxílico QV que se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Preparación alternativa de biciclo[3.3.1]nonan-3-ona (QR):
El compuesto QV de la reacción anterior se disolvió en etanol (150 ml). A esta solución se le añadió hidróxido sódico (30 g, 750 mmol) en agua (150 ml) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con salmuera (150 ml) y se extrajo tres veces con éter (150 ml cada vez). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a sequedad al vacío para dar la biciclo[3.3.1]nonan-3-ona QR en forma de un sólido de color blanco (Rendimiento: 18 g, 51 % de ácido 1,3-fenil-diacético).
La identidad del compuesto de fórmula QR se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto QR: 1H RMN (CDCla) 5: 2,52-1,31 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 1,70-1,56 (m, 5H), 1,54-1,32 (m, 2H).
Preparación de oxima de biciclo[3.3.1]nonan-3-ona (OS)
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución de QR (975 mg, 7,05 mmol) en etanol (40 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron acetato sódico (1,157 mg, 14,11 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (980 mg, 14,11 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 saturado y después se extrajo tres veces con EtOAc (30 ml cada vez). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCl saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron al vacío para dar QS (800 mg, 76 %) en forma de un sólido de color amarillo. La oxima se usó para la siguiente reacción sin purificación.
La identidad del compuesto de fórmula QS se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto QS: 1H RMN (CDCla) 5: 1,40 (m, 1H), 1,50-1,80 (m, 8H), 1,99-2,17 (m, 3H), 2,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
Preparación alternativa de biciclo[3.3.1]non-3-ilamina (QA) (Ref.: J. Med. Chem. 49:1781-1791 (2006)):
En una atmósfera de nitrógeno, a una suspensión a reflujo de sodio (2,401 g, 104 mmol) en tolueno (20 ml) a una temperatura de aproximadamente 115 °C se le añadió gota a gota durante 30 min oxima de biciclo[3.3.1]nonan-3-ona (QS, 1,60 g, 10,44 mmol) en 2-propanol (8 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 2 h. Después de que se completara la adición de la solución de oxima, se añadió gota a gota 2-propanol (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se consumió todo el Na seguido de enfriamiento a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de H 2 O (20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó dos veces con HCl 1 N (30 ml cada vez). La solución ácida se hizo alcalina mediante la adición de NaOH 2 N (50 ml) y se extrajo tres veces con Et 2 O (50 ml cada vez). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCl saturado (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar la biciclo[3.3.1]non-3-ilamina QA. Este compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación en solución de 2-propanol.
La identidad del compuesto de fórmula QA se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto QA: 1H RMN (CDCb) 5: 1,20-1,70 (m, 10H), 1,90 (m, 4H), 3,38 (m, 1H).
5.43 Ejemplo 43
Figure imgf000180_0001
A una mezcla del compuesto de fórmula QA (2270 mg, 16,30 mmol), K 2 CO 3 (225,3 mg, 1,63 mmol), EtOH (20 ml) y agua (5 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió gota a gota una mezcla del compuesto de fórmula EC (5058 mg, 16,30 mmol), EtOH (20 ml) y agua (27 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 90 °C y se agitó durante 4 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado y después se extrajo dos veces con EtOAc/agua (100 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 20 %:80 % a EtOAc:n-hexano al 80 %:20 % para proporcionar 2030 mg del compuesto de fórmula RA en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 50 %).
La identidad del compuesto de fórmula RA , 8-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto RA : 1H RMN: 6h (400 MHz, CDCls): 1,79 (m, 12H), 2,26 (m, 8H), 2,87 (d, J = 13,64 Hz, 2H), 3,52 (td, J = 11,12, 5,56 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H); LC/MS: m/z = 248,5 [M+H]+ (Calc.: 247).
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula RA (2029 mg, 8,20 mmol) en CH 2 Cl 2 (25 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron 1,2-fenilendiamina (2661 mg, 24,61 mmol) y ácido 2-etilhexanoico (1,971 ml, 12,30 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 30 min para proporcionar la mezcla de reacción 1.
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución de tetrahidroborato sódico (1241 mg, 32,8 mmol) en CH 2 Cl 2 (17 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió ácido 2-etilhexanoico (18,40 ml, 115 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 30 min para proporcionar la mezcla de reacción 2.
En una atmósfera de nitrógeno, a la mezcla de reacción 1 a 0 °C se le añadió gota a gota la mezcla de reacción 2 durante un periodo de 15 min. Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 30 min. Después de esto, la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 60 °C y se agitó durante 16 h. Después de enfriar la mezcla de reacción a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se añadió NaHCO3 acuoso saturado (20 ml), la mezcla se agitó durante 10 min y después se extrajo dos veces con K 2 CO 3 acuoso 1 M/EtOAc (150 ml para cada extracción). Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CHCb:(NH3 al 10 % en MeOH) al 97 %:3 % a CHCb:(NH3 al 10 % en MeOH) al 80 %:20 % para proporcionar 874 mg del compuesto de fórmula RB en forma de un sólido amorfo de color amarillo pálido (rendimiento del 31 %).
La identidad del compuesto de fórmula RB, Ní-((endo)-8-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)benceno-1,2-diamina, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto RB: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 0,91 (m, 3H), 1,26-2,10 (m, 20H), 2,35 (m, 2H), 3,28-3,33 (m, 1H), 3,69 (m, 3H), 6,57 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,75 (m, 3H); LC/MS: m/z = 340,6 [M+H]+ (Calc.: 339).
En una atmósfera de nitrógeno, a una solución del compuesto de fórmula RB (870 mg, 2,56 mmol) en xileno (15 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadieron 2-oxomalonato de dietilo (0,494 ml, 3,07 mmol) y AcOH (0,176 ml, 3,07 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 130 °C y se agitó durante 1 h. Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a una temperatura de aproximadamente 25 °C, se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado, se extrajo dos veces con EtOAc (100 ml para cada extracción), se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color naranja. El aceite se cromatografió con una columna de gel de sílice con amino (Yamazen Corp. WO91-01) eluyendo con un gradiente de EtOAc:n-hexano al 5 %:95 % a EtOAc:n-hexano al 30 %:70 % para proporcionar un sólido de color amarillo pálido. El sólido se trituró con 1:4 de Et 2 O:n-hexano y se secó a presión reducida a 70 °C para proporcionar 343 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 397 en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 30 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 397, 4-((endo)-8-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 397: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 0,83-0,88 (m, 1H), 1,26 (dd, J = 33,09, 17,94 Hz, 3H), 1,51 (m, 11H), 1,91 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,79 (dt, J = 11,62, 3,66 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 4,50 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 5,20 (a, 1H), 7,34 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,61 (c, J = 7,92 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7,58 Hz, 1H); LC/MS: m/z = 450,1 [M+H]+ (Calc.: 449).
A una solución del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 397 (343 mg, 0,763 mmol) en etanol (10 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió NaOH acuoso 2 N (1,144 ml, 2,289 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 1 h. Después de esto, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se diluyó con agua (2 ml) para formar una solución de color amarillo pálido, se neutralizó con HCl acuoso 2 N (1,144 ml) y se sonicó para proporcionar un precipitado de color blanco. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó durante 8 h a presión reducida a 75 °C para proporcionar 312 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 361 en forma de un sólido incoloro (rendimiento del 97 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 361, ácido 4-((endo)-8-((exo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 361: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 0,86 (m, 2H), 1,64 (m, 6H), I , 89 (m, 1H), 2,03 (dc, J = 9,09, 2,44 Hz, 2H), 2,42 (m, 9H), 3,01 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 4,26 (d, J = 1,01 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,55 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 9,85, 5,81 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,59 Hz, 1H), I I , 41 (s, 1H); LC/MS (100 %, tr = 1,38 min): m/z = 422,5 [M+H]+ (Calc.: 421,5).
Figure imgf000182_0001
De una manera similar a la descrita anteriormente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 398 (rendimiento del 4 % para tres etapas) y 360 (rendimiento del 87 %) se prepararon a partir del compuesto de fórmula EC usando el compuesto de fórmula Q en lugar del compuesto de fórmula QA.
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 398, 4-((endo)-8-((endo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 398: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 0,86 (dc, J = 10,11, 2,69 Hz, 1H), 1,07 (m, 3H), 1,21-1,45 (m, 10H), 1,65-2,37 (m, 15H), 3,67 (t, J = 2,53 Hz, 2H), 4,50 (c, J = 7,07 Hz, 2H), 5,18 (a, 1H), 7,35 (t, J = 7,33 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 9,60 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,08 Hz, 1H); LC/MS: m/z = 450,2 [M+H]+ (Calc.: 449).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 360, ácido 4-((endo)-8-((endo)-biciclo[3.3.1]nonan-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 360: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 0,84-0,88 (m, 4H), I , 38-1,46 (m, 1H), 1,54-1,65 (m, 3H), 2,27 (m, 6H), 2,46 (dt, J = 12,80, 4,93 Hz, 3H), 2,95 (a, 3H), 4,25 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 9,60, 5,05 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4,04 Hz, 1H), I I , 55 (s, 1H); LC/MS (100 %, tr = 1,48 min): m/z = 422,2 [M+H]+ (Calc.: 421,5).
Como alternativa, el compuesto RB y el compuesto 361 pueden sintetizarse a través de una ruta alternativa, que se muestra a continuación:
Figure imgf000182_0002
Figure imgf000183_0001
En un procedimiento alternativo, el intermedio (RA) puede convertirse en la oxima usando clorhidrato de hidroxilamina y acetato sódico en etanol y la oxima reducirse en la 8-exo-biciclo[3.3.1]non-3-il-8-endo-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilamina (RA) por hidrogenación usando óxido de platino en ácido acético en 5 atmósferas de hidrógeno. El intermedio (R A) puede hacerse reaccionar con 2-fluoronitrobenceno y carbonato potásico en DMF para dar 8-exo-biciclo[3.3.1]non-3-il-8-endo-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-(2-nitro-fenil)-amina (RA"). Finalmente, la reducción del grupo nitro usando paladio al 10 % sobre carbón puede dar N-(exo-8-biciclo[3.3.1]non-3-il-8-endo-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)benceno-1,2-diamina (RB).
5.44 Ejemplo 44
Figure imgf000184_0001
265
De una manera similar a la preparación del compuesto de fórmula DC del Ejemplo 13, se preparó el compuesto de fórmula SA con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula EC en lugar del compuesto de fórmula DB y se usó clorhidrato de memantina (es decir, el clorhidrato de 1-amina-3,5-dimetil-adamantano, Sigma-Aldrich) en lugar de 1-adamantilamina (rendimiento del 5 %).
La identidad del compuesto de fórmula SA, 8-(3,5-dimetil-adamantan-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto SA: 1H RMN: 6h (400 MHz, CDCls): 3,95 (2H, m), 2,52 (2H, dd, J = 16,7, 6,7 Hz), 2,28 (2H, dd, J = 16,7, 3,3 Hz), 2,12 (1H, m), 1,80 (2H, m), 1,67-1,51 (9H, m), 1,37-1,23 (8H, m), 1,10 (2H, m), 0,86 (6H, s).
De una manera similar a la preparación de los compuestos de fórmula DD y DE del Ejemplo 13, se prepararon los compuestos de fórmula SB y SC con la excepción de que se usó el compuesto de fórmula SA en lugar del compuesto de fórmula DC (rendimiento del 85 % de 1:1 de SB:s C).
La identidad del compuesto de la mezcla isomérica endo:exo de fórmula SB:SC, N-[8-3,5-dimetil-adamantan-1-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-benceno-1,2-diamina, se confirmó usando 1H RMN. Compuestos SB:SC: 1H RMN: 6h (400 MHz, CDCls): 6,84-6,55 (4H, m), 3,90 (1H, m, isómero 1 (SB)), 3,80 (1H, m, isómero 2 (SC)), 3,69 (1H, m), 3,0 (3H, s a), 2,41 (1H, m), 2,20-2,04 (3H, m), 1,95-1,76 (5H, m), 1,62 (2H, m), 1,50-1,05 (12H, m), 1,36 (3H, s, isómero 1 (SB)), 1,33 (3H, s, isómero 2 (SC)).
A la mezcla SB:SC anterior (1,18 g, 3,1 mmol) y tolueno (20 ml) se les añadió ácido acético (0,2 ml, 3,41 mmol) seguido de 2-oxomalonato de dietilo (0,72 ml, 4,66 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h, se enfrió, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con una solución acuosa 1 M de K 2 CO 3 (100 ml), se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad a presión reducida para proporcionar una goma de color amarillo. La cromatografía ultrarrápida de la goma con una columna de gel de sílice eluyendo con 400:100:10:1 de hexanos:EtOAc:MeOH:amoniaco proporcionó 420 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 264 (rendimiento del 28 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 264, endo-N-[8-(3,5-dimetil-adamantan-1-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-benceno-1,2-diamina, se confirmó por 1H RMN y TLC.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 264: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 7,92 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,62 (1H, t, J = 8 Hz), 7,53 (1H, J = 8 Hz), 7,34 (1H, dt, J = 8, 1 Hz), 4,50 (2H, c, J = 8,9 Hz), 3,86 (1H, m), 2,23 (4H, m), 2.12 (1H, m), 1,83 (4H, m), 1,46 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 8,9 Hz), 1,26 (9H, m), 1,10 (2H, m), 0,86 (6H, s); TLC (SiO 2 ) 400:100:10:1 de hexanos:EtOAc:MeOH:amoniaco: Fr = 0,26 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
La elución adicional con 300:100:10:1 de hexanos:EtOAc:MeOH:amoniaco proporcionó 300 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 265 (rendimiento del 20 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 265, exo-N-[8-(3,5-dimetil-adamantan-1-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-benceno-1,2-diamina, se confirmó por 1H RMN y TLC.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 265: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 8,34 (1H, s a), 7,91 (1H, dd, J = 9,2, 1,2 Hz), 7,60 (1H, dt, J = 9,2, 1,2 Hz), 7,33 (1H, dt, J = 9,2, 1,2 Hz), 4,50 (2H, c, J = 8 Hz), 3,91 (2H, m), 2,63 (2H, t, J = 16 Hz), 2,15 (1H, m), 1,88-1,7296H, m), 1,56 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,43 (3H, t, J = 8 Hz), 1,37-1,24 (8H, m), 1.13 (2H, m); TLC (SiO 2 ) 300:100:10:1 de hexanos:EtOAc:MeOH:amoniaco: Fr = 0,19 con detección UV, reactivo de Dragendorff.
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 266 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 264 de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 111 del Ejemplo 5 (rendimiento del 83 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 266, ácido endo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 266: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 7,92 (1H, m), 7,80 (1H, m), 7,68 (1H, s a), 7,47 (1H, m), 4,85 (1H, s a), 3,56 (2H, m), 2,49-2,12 (6H, m), 2,12-1,52 (15H, m), 1,35 (2H, m).
5.45 Ejemplo 45
Figure imgf000185_0001
En un vial de 10 ml seco y lavado abundantemente con argón, se suspendió CuBr (0,05 equiv., Sigma-Aldrich) en tolueno seco (2,5 ml) y se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 30 min. Después de esto, se añadieron tamices moleculares TM de 4 A (200 mg), seguido de 3-metilbut-1-ina (TB , 2,0 equiv., Sigma-Aldrich), isobutiraldehído (TA , 1,5 equiv., Sigma-Aldrich), el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 268 (200 mg, 1,0 equiv.) y TEA (1,2 equiv.). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60 °C y se agitó durante 2 h. Después de eliminar los tamices moleculares por filtración, la mezcla se lavó con éter dietílico y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con 2:1 de Et 2 O:hexanos para proporcionar compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 271, 4-((endo)-8-(2,6-dimetilhept-4-in-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo.
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 271 y EtOH (2 ml) a 0 °C se le añadió NaOH acuoso 2 N (0,3 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a medida que la temperatura aumentaba de 0 °C a aproximadamente 25 °C. Después, la mezcla de reacción se diluyó con CHCb (20 ml) y se neutralizó con HCl acuoso 1 N. La porción orgánica se separó, se concentró a presión reducida y se secó para proporcionar 50 mg del clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 272 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 20 % para dos etapas).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 272, ácido 4-((endo)-8-(2,6-dimetilhept-4-in-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 272: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 11,4 (a, 1H, HCl), 8,38 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,83 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, 8,8 Hz), 7,48 (dd, 1H, J = 8,1 Hz, 8,3 Hz), 6,72-6,78 (m, 1H), 4,35-4,38 (m, 1H), 3,95-3,98 (m, 1H), 3,52-3,53 (m, 1H), 3,0-3,08 (m, 2H), 2,18-2,6 (m, 8H), 1,25 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,13-1,16 (m, 6H), 1,06 (d, 3H, J = 6,6 Hz); LC/MS (100 %, tr =5,897): m/z = 423,6 [M+H]+.
Figure imgf000186_0001
El compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 273, 4-((endo)-8-(6-metilhept-4-in-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 268 usando propionaldehído (Sigma-Aldrich) en lugar de isobutiraldehído. Después de esto, de una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 272, el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 274 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 273 (rendimiento del 30 % para dos etapas).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 274, ácido 4-((endo)-8-(6-metilhept-4-in-3-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 274: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCb): 12,02 (a, 1H, HCl), 8,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,24 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 8,2 Hz), 7,93-7,97 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H), 6,66-6,71 (m, 1H), 4,55-4,58 (m, 1H), 4,09-4,13 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,02-3,14 (m, 2H), 2,36-2,72 (m, 8H), 1,21-1,26 (m, 6H), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz); LC/MS (100 %, tr = 5,506): m/z = 408,6 [M+H]+.
5.46 Ejemplo 46
Figure imgf000187_0001
De una manera similar al Ejemplo 15, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 280 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 347 usando 3-aminoisonicotinonitrilo (Sigma-Aldrich) en lugar de clorhidrato de serina amida (rendimiento del 94 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 280, 3-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)isonicotinonitrilo, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 280: 1H RMN: 5h (CDCb): 10,38 (1H, s), 9,00 (1H, s), 8,44 (1H, t, J = 2,50 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,00 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,60 Hz), 7,48 (1H, d, J = 5,00 Hz), 7,40 (1H, t, J = 8,00 Hz), 7,32 (1H, t, J = 8,00 Hz), 5,20 (1H, m), 3,69 (2H, s), 2,31 (5H, m), 2,05 (2H, m), 1,85-1,50 (16H, m); LC/MS: m/z = 483 [M+H]+ (Calc.: 482,6).
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 280 (327 mg, 0,678 mmol), EtOH (4 ml) y agua (2,0 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió el complejo de catalizador de platino UA (14,5 mg, 0,034 mmol), preparado de acuerdo con T. Ghaffar y A.W. Parkins, Tetrahedron Let., 36(47):8657-8660 (1995). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C, se agitó durante 8 h y después se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se cromatografió con una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CHCb:MeOH al 97 %:3 % a CHCb:MeOH al 90 %:10 % para proporcionar 298 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 281 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 88 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 281, 3-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)isonicotinamida, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 281: 1H RMN: 5h (DMSO-d6): 11,76 (1H, s), 10,36 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,38 (1H, t, J = 2,40 Hz), 7,97 (1H, s), 7,68 (2H, m), 7,44 (2H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,20 Hz), 5,20 (1H, a), 3,65 (2H, s), 2,50-1,90 (7H, m), 1,90-1,30 (16H, m); LC/MS: m/z = 501 [M+H]+ (Calc.: 500,6).
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 281 (150 mg, 0,300 mmol) y agua (1,0 ml) a 0 °C se le añadió HCl acuoso concentrado (2 ml, 65,8 mmol).La mezcla de reacción resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. Después de esto, tras la neutralización de la mezcla de reacción con NaOH acuoso 2 N frío (0 °C), se formó un precipitado de color blanco.El precipitado se filtró, se lavó con agua, se lavó con MeOH y se secó a presión reducida para proporcionar 80 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 282 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 53 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 282, ácido 3-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)isonicotínico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 282: 1H RMN: 5h (DMSO-d6): 11,66 (1H, s), 10,54 (1H, s), 10,45 (0,9H, s), 9,60 (0,1H, m), 8,44 (1H, d, J = 5,00 Hz), 7,97 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 8,00 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,00 Hz), 7,36 (1H, t, J = 8,00 Hz), 5,96 (1H, m), 4,22 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,50-1,40 (20H, m); LC/MS (97 %, tr = 1,35 min): m/z = 502 [M+H]+ (Calc.: 501,6).
5.47 Ejemplo 47
Figure imgf000188_0001
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 281 del Ejemplo 46, se preparó el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 275, 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)benzamida, con la excepción de que se usó 2-aminobenzonitrilo en lugar de 3-aminoisonicotinonitrilo.
A una mezcla del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 275 (165 mg, 0,330 mmol) y agua (4 ml) a 0 °C se le añadió HCl acuoso concentrado (4 ml, 47,4 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de aproximadamente 25 °C y se agitó durante 1 h. Después de esto, tras la neutralización de la mezcla de reacción con NaOH acuoso 2 N frío (0 °C), se formó un precipitado de color blanco. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 138 mg del compuesto de fórmula 276 en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 81 %).
La identidad del compuesto de fórmula 276, 5-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5H-quinoxalino[2,1-d]quinazolin-6,12-diona, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto 276: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO): 10,05 (0,8H, s), 9,34 (0,2H, s), 8,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,32 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,48 (0,8H, m), 4,93 (0,2H, m), 4,26 (2H, m), 2,96 (1H, m), 2,76 (2H, m), 2,50-1,40 (20H, m); LC/MS (97 %, tr = 1,73 min): m/z = 483 [M+H]+ (Calc.: 482,3).
A una mezcla del compuesto de fórmula 276 (90 mg, 0,186 mmol) y MeOH (4 ml) a una temperatura de aproximadamente 25 °C se le añadió NaOH acuoso 2 N (1,86 ml, 3,73 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a una temperatura de 80 °C, se agitó durante 66 h, se concentró a presión reducida y se diluyó con agua (5 ml) para precipitar un sólido de color blanco. El precipitado se filtró y se aclaró con agua para proporcionar 86 mg de la sal de sodio del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 277 (rendimiento del 88 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 277, ácido 2-(4-((endo)-8-ciclooctil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-ilamino)benzoico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 277: 1H RMN: 5h (400 MHz, DMSO-d6): 14,48 (1H, s), 9,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,10 (1H, a), 3,65 (2H, m), 3,00 (1H, m), 2,50-1,40 (22H, m); LC/MS (100 %, tr = 2,24 min): m/z = 501 [M+H]+ (Calc.: 500,3).
5.48 Ejemplo 48
Figure imgf000189_0001
En una atmósfera de argón, una mezcla de 3-oxo-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato de ferc-butilo (VA , 9 g, 3B Scientific Corp., LibertyviNe, IL), 1,2-fenilendiamina (9 g) y triacetoxiborohidruro sódico (20 g) se agitó a aproximadamente 25 °C. A esta mezcla se le añadió ácido acético (4 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a una temperatura de aproximadamente 25 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y MeOH (1 ml) para proporcionar el compuesto de fórmula VB , una mezcla de los isómeros endo y exo, que se usó como se indica a continuación. La porción orgánica se separó, se concentró a presión reducida y se redisolvió en tolueno (100 ml) y AcOH (6 ml). A esto se le añadió 2-oxomalonato de dietilo (16 ml) a una temperatura de 0 °C y después la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 h. Después de enfriar a aproximadamente 25 °C, la mezcla se filtró sobre arena de mar, se lavó con éter dietílico (50 ml) y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. La cromatografía del residuo con una columna de gel de sílice eluyendo con 1:1 de hexanos:Et 2 O proporcionó 13,0 g del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 399, una mezcla de los isómeros endo y exo de 4-(8-(ferc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, en forma de un aceite de color pardo. El aceite se disolvió en 1,4-dioxano (150 ml), se trató con HCl 4 N en 1,4-dioxano (15 ml) y se mantuvo a 40 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se tituló con éter dietílico para proporcionar 7,0 g del clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 400, una mezcla de los isómeros endo y exo de 4-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 48 % para tres etapas).
Una mezcla de reacción del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 400 (200 mg), 3- bromociclohept-1-eno (VC , 2 equiv.), K 2 CO 3 (1,0 g), TEA (1 ml) y acetonitrilo (4 ml) se agitó a 60 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. La cromatografía del residuo con una columna de gel de sílice eluyendo con 1:1 de hexanos:Et 2 O y después con 1:2 de hexanos:Et 2 O proporcionó 150 mg del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 401, 4- ((endo)-8-(ciclohept-2-enil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxilato de etilo, en forma de un aceite (rendimiento del 65 %).
De una manera similar a la preparación del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 174 del Ejemplo 7, el clorhidrato del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 319 se preparó a partir del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 401 (rendimiento del 64 %).
La identidad del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 319, ácido 4-((endo)-8-(ciclohept-2-enil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxílico, se confirmó usando 1H RMN y LC/MS.
Compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 319: 1H RMN: 5h (400 MHz, CDCI 3 ): 13,8 (a, 1H, COOH), 12,18 (a, 1H, HCl), 8,43 (d, 1H, 8,8 Hz), 8,24 (dd, 1H, 1,5 Hz, 8,2 Hz), 7,96 (ddd, 1H, 1,5, 7,2 Hz, 8,8 Hz), 7,61 (ddd, 1H, 0,8, 8,1 Hz, 8,3 Hz), 6,6-6,68 (m, 1H), 6,12-6,24 (m, 2H), 4,22-4,28 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 1H), 3,02-3,12 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 4H), 2,32-2,36 (m, 2H), 2,18-2,24 (m, 2H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,4-1,72 (m, 4H); LC/MS (100 %, tr = 4,881 min): m/z = 394,5 [M+H]+.
El compuesto de fórmula VC se preparó como se indica a continuación:
Figure imgf000190_0001
Una mezcla de reacción de ciclohepteno (12 g, Sigma-Aldrich), W-bromosuccinimida (23 g, Sigma-Aldrich) y peróxido de benzoílo (0,5 g, Sigma-Aldrich) en 100 ml de CCU se calentó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar a aproximadamente 25 °C, la mezcla se filtró, se lavó dos veces con NaHCO3 (40 ml para cada lavado), se concentró a presión reducida y se destiló a 40 °C a una presión de 2 mmHg para proporcionar 15 g del compuesto de fórmula VC en forma de un aceite incoloro.
5.49 Ejemplo 49: Ensayo de unión al receptor ORL-1 in vitro
Procedimientos de ensayo de unión al receptor ORL-1: Se prepararon membranas de células HEK-293 recombinantes que expresaban el receptor de tipo receptor opioide (ORL-1) humano (Receptor Biology) mediante lisis de células en tampón hipotónico enfriado con hielo (MgCh 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/placa de 10 cm) seguido de homogeneización con una trituradora tisular/mortero de teflón. Las membranas se recogieron por centrifugación a 30.000 x g durante 15 min a 4 °C y los sedimentos se resuspendieron en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína se determinaron usando el reactivo de ensayo de proteínas BioRad y albúmina de suero bovino como patrón. Las alícuotas de las membranas que expresaban el receptor ORL-1 se conservaron a -80 °C.
En los ensayos de unión de radioligando (detección y desplazamiento de dosis) se usó [3H]-nociceptina 0,1 nM (NEN; 87,7 Ci/mmol) con 10-20 |jg de proteína de membrana en un volumen final de 500 |jl de tampón de unión (MgCh 10 mM, EDTA 1 mM, DMSO al 5 %, HEPES 50 mM, pH 7,4). La unión inespecífica se determinó en presencia de nociceptina no marcada 10 nM (American Peptide Company). Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 1 h a aproximadamente 25 °C. Las reacciones de unión finalizaron por filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard) previamente empapadas en polietilenimina al 0,5 % (Sigma). La recolección se realizó usando un recolector tisular de 96 pocillos (Packard) seguido de tres lavados por filtración con 500 j l de tampón de unión enfriado con hielo. Las placas de filtro se secaron posteriormente a 50 °C durante 2-3 horas. Se añadieron 50 jl/pocillo de cóctel de centelleo (BetaScint; Wallac) y durante 1 min/pocillo se realizó el recuento de las placas en un Packard Top-Count. Los datos de los experimentos de detección y desplazamiento de dosis se analizaron usando Microsoft Excel y las funciones de ajuste de la curva en GraphPad PRISM™, v. 3.0, respectivamente, o una función interna para el ajuste de la curva de competencia en un sitio.
Datos de unión al receptor ORL-1: Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una afinidad de unión (Ki) por el receptor ORL-1 humano de aproximadamente 1000 nM o menor en una realización, o de aproximadamente 500 nM o menor en otra realización. Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 300 o menor para unirse a los receptores ORL-1. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 35 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 20 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 15 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 4 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 0,4 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 0,1 o menor.
5.50 Ejemplo 50: Ensayo funcional in vitro del receptor ORL-1
Procedimientos de ensayo de unión al receptor ORL-1 f35S1GTPvS: Se prepararon membranas de células HEK-293 recombinantes que expresaban el receptor de tipo receptor opioide (ORL-1) humano (Receptor Biology) mediante lisis de células en tampón hipotónico enfriado con hielo (MgCL 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/placa de 10 cm) seguido de homogeneización con una trituradora tisular/mortero de teflón. Las membranas se recogieron por centrifugación a 30.000 x g durante 15 min a 4 °C y los sedimentos se resuspendieron en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína se determinaron usando el reactivo de ensayo de proteínas BioRad y albúmina de suero bovino como patrón. Las alícuotas de las membranas que expresaban el receptor ORL-1 se conservaron a -80 °C.
Los ensayos de unión funcional se realizaron como se indica a continuación. Se preparó solución de membrana de ORL-1 añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,066 |jg/|jl de proteína de membrana de ORL-1, 10 |jg/ml de saponina, GDP 3 jM y [35S]GTPyS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 jl/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos poco profundos que contenían 10 j l de soluciones madre concentradas 20x de agonista/nociceptina preparadas en DMSO. Durante 30 min, las placas se incubaron con agitación a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Las reacciones finalizaron por filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector tisular de 96 pocillos (Packard) seguido de tres lavados por filtración con 200 j l de tampón de unión enfriado con hielo (NaH2PO410 mM, Na2HPO410 mM, pH 7,4). Las placas de filtro se secaron posteriormente a 50 °C durante 2-3 horas. Se añadieron 50 jl/pocillo de cóctel de centelleo (BetaScint; Wallac) y durante 1 min/pocillo se realizó el recuento de las placas en un Packard Top-Count. Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de la curva de respuesta a la dosis sigmoidea en GraphPad PRISM v. 3.0, o una función interna para el ajuste de la curva de respuesta a la dosis sigmoidea no lineal.
Datos funcionales del receptor ORL-1 : La CE 50 de GTP de ORL-1 es la concentración de un compuesto que proporciona un 50 % de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor ORL-1. Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida normalmente tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 5000 o menor para estimular la función del receptor ORL-1. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 80 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 50 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 35 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 15 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 10 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 4 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 1 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 0,4 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de ORL-1 (nM) de aproximadamente 0,1 o menor.
El Emáx de GTP de ORL-1 (%) es el efecto máximo inducido por un compuesto con respecto al efecto inducido por nociceptina, un agonista estándar de ORL-1. Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de más de aproximadamente el 50 %. En una realización, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, tendrá un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de más de aproximadamente el 75 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de más de aproximadamente el 85 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de más de aproximadamente el 95 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente el 100 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de aproximadamente el 110 % o mayor. Normalmente, un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención que actúa como agonista parcial tendrá un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de menos de aproximadamente el 10 %. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas parciales tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de menos de aproximadamente el 20 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas parciales tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de menos de aproximadamente el 30 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas parciales tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de menos de aproximadamente el 40 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida agonistas parciales tendrán un Emáx de GTP de ORL-1 (%) de menos de aproximadamente el 50 %.
5.51 Ejemplo 51: Ensayos de unión al receptor opioide mu in vitro
Procedimientos de ensayo de unión al receptor opioide u: En los ensayos de unión de radioligando con desplazamiento de dosis para los receptores opioides |j se usó [3H]-diprenorfina 0,2 nM (NEN, Boston, Mass.), con 5-20 mg de proteína de membrana/pocillo en un volumen final de 500 j l de tampón de unión (MgCh 10 mM, EDTA 1 mM, DMSO al 5 %, HEPES 50 mM, pH 7,4). Las reacciones se llevaron a cabo en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de naloxona no marcada. Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 1-2 h a aproximadamente 25 °C. Las reacciones de unión finalizaron por filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard, Meriden, Conn.) previamente empapadas en polietilemimina al 0,5 % usando un recolector tisular de 96 pocillos (Brandel, Gaithersburg, Md.) seguido de la realización de tres lavados por filtración con 500 j l de tampón de unión enfriado con hielo. Las placas de filtro se secaron posteriormente a 50 °C durante 2-3 horas. Se añadió cóctel de centelleo BetaScint (Wallac, Turku, Finlandia) (50 jl/pocillo) y durante 1 min/pocillo se realizó el recuento de las placas usando un Packard Top-Count. Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de la curva de competencia de un sitio en GraphPad PRISM v. 3.0 (San Diego, Calif.), o una función interna para el ajuste de la curva de competencia de un sitio.
Datos de unión al receptor opioide u: Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 3000 o menor para unirse a los receptores opioides j . En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 650 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 525 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 250 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 0,1 o menor.
5.52 Ejemplo 52: Ensayos funcionales del receptor opioide mu in vitro
Procedimientos de ensayos funcionales del receptor opioide u: Los ensayos funcionales con [35S]GTPyS se realizaron usando membranas de receptor j recién descongeladas. Las reacciones de ensayo se prepararon añadiendo secuencialmente los siguientes reactivos al tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo (se indican las concentraciones finales): proteína de membrana (0,026 mg/ml), saponina (10 mg/ml), GDP (3 mM) y [35S]GTPyS (0,20 nM; NEN). La solución de membrana preparada (190 jl/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos poco profundos que contenían 10 j l de soluciones madre concentradas 20x del agonista DAMGO ([D-Ala2, N-metil-Fe4 Gli-ol5]-encefalina) preparadas en dimetilsulfóxido (DMSO). Durante 30 min, las placas se incubaron con agitación a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Las reacciones finalizaron por filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard, Meriden, Conn.) usando un recolector tisular de 96 pocillos (Brandel, Gaithersburg, Md.) seguido de tres lavados por filtración con 200 j l tampón de lavado enfriado con hielo (NaH2PO410 mM, Na2HPO410 mM, pH 7,4). Las placas de filtro se secaron posteriormente a 50 °C durante 2-3 h. Se añadió cóctel de centelleo BetaScint (Wallac, Turku, Finlandia) (50 jl/pocillo) y durante 1 min/pocillo se realizó el recuento de las placas usando un Packard Top-Count. Los datos se analizaron usando las funciones de ajuste de la curva de respuesta a la dosis sigmoidea en GraphPad PRISM v. 3.0, o una función interna para el ajuste de la curva de respuesta a la dosis sigmoidea no lineal.
Datos funcionales del receptor opioide u : La CE 50 de GTP de j es la concentración de un compuesto que proporciona un 50 % de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor opioide j . Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida normalmente tendrán una CE 50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 5000 o menor para estimular la función del receptor opioide j . En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 4100 o menor. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 3100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 2000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán una CE 50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 10 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de |j (nM) de aproximadamente 1 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 0,4 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de j (nM) de aproximadamente 0,1 o menor.
El Emáx de GTP de j (%) es el efecto máximo inducido por un compuesto con respecto al efecto inducido por DAMGO, un agonista de j estándar. Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán un Emáx de GTP de j (%) de más de aproximadamente el 10 %. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de más de aproximadamente el 20 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de más de aproximadamente el 50 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de más de aproximadamente el 65 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de más de aproximadamente el 75 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de más de aproximadamente el 88 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de j (%) de aproximadamente el 100 % o mayor.
5.53 Ejemplo 53: Ensayos de unión al receptor opioide kappa in vitro
Procedimientos de ensayo de unión al receptor opioide k: Se prepararon membranas de células HEK-293 recombinantes que expresaban el receptor opioide kappa (kappa) humano (clonadas internamente) mediante lisis de células en tampón hipotónico enfriado con hielo (MgCh 2,5 mM, HEPES 50 mM, pH 7,4) (10 ml/placa de 10 cm) seguido de homogeneización con una trituradora tisular/mortero de teflón. Las membranas se recogieron por centrifugación a 30.000 x g durante 15 min a 4 °C y los sedimentos se resuspendieron en tampón hipotónico a una concentración final de 1-3 mg/ml. Las concentraciones de proteína se determinaron usando el reactivo de ensayo de proteínas BioRad y albúmina de suero bovino como patrón. Las alícuotas de las membranas que expresaban el receptor kappa se conservaron a -80 °C.
En los ensayos de radioligando con desplazamiento de dosis se usó [3H]-U69.5930,4-0,8 nM (NEN; 40 Ci/mmol) con 10-20 jg de proteína de membrana (receptor opioide kappa recombinante expresado en células HEK 293; prep. interna) en un volumen final de 200 j l de tampón de unión (DMSO al 5 %, base Trizma 50 mM, pH 7,4). La unión inespecífica se determinó en presencia de naloxona no marcada o U69.593 10 jM . Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos durante 1 h a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Las reacciones de unión se determinaron por filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard) previamente empapadas en polietilenimina al 0,5 % (Sigma). La recolección se realizó usando un recolector tisular de 96 pocillos (Packard) seguido de cinco lavados por filtración con 200 j l de tampón de unión enfriado con hielo. Las placas de filtro se secaron posteriormente a 50 °C durante 1-2 horas. Se añadieron 50 jl/pocillo de cóctel de centelleo (MicroScint20, Packard) y durante 1 min/pocillo se realizó el recuento de las placas en un Packard Top-Count.
Datos de unión al receptor opioide k : En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán actividad sustancialmente en los receptores k. Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 20.000 o menor para los receptores k. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10.000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 5000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 300 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 50 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 20 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 15 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menor.
5.54 Ejemplo 54: Ensayos funcionales del receptor opioide kappa in vitro
Procedimientos de ensayos funcionales del receptor opioide k : Los ensayos de unión funcional a [35S]GTPyS se realizaron como se indica a continuación. Se preparó una solución de membrana que expresaba el receptor opioide kappa añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,026 jg / j l de proteína de membrana que expresaba kappa (interna), 10 jg/m l de saponina, GDP 3 jM y [35S]GTPyS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 jl/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos poco profundos que contenían 10 j l de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparadas en DMSO. Durante 30 min, las placas se incubaron con agitación a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Las reacciones finalizaron por filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector tisular de 96 pocillos (Packard) seguido de tres lavados por filtración con 200 j l de tampón de unión enfriado con hielo (NaH2PO410 mM, Na2HPO410 mM, pH 7,4). Las placas de filtro se secaron posteriormente a 50 °C durante 2-3 horas. Se añadieron 50 |jl/poc¡llo de cóctel de centelleo (MicroScint20, Packard) y durante 1 min/pocillo se realizó el recuento de las placas en un Packard Top-Count.
Datos funcionales del receptor opioide k: La CE 50 de GTP de k es la concentración de un compuesto que proporciona un 50 % de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor k. Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida normalmente tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 20.000 o menor para estimular la función del receptor opioide k. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 10.000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 5000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 2000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 1500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 800 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 300 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 50 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 25 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de k (nM) de aproximadamente 10 o menor.
El Emáx de GTP de k (%) es el efecto máximo inducido por un compuesto con respecto al efecto inducido por U69.593. Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán un Emáx de GTP de k (%) de más de aproximadamente el 10 %. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de más de aproximadamente el 15 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de más de aproximadamente el 30 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de más de aproximadamente el 40 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de más de aproximadamente el 45 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de más de aproximadamente el 75 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de más de aproximadamente el 90 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de k (%) de aproximadamente el 100 % o mayor.
5.55 Ejemplo 55: Ensayos de unión al receptor opioide delta in vitro
Procedimientos de ensayo de unión al receptor opioide 5 : En los ensayos de radioligando con desplazamiento de dosis se usó [3H]-Naltrindol 0,2 nM (NEN; 33,0 Ci/mmol) con 10-20 jg de proteína de membrana (receptor opioide delta recombinante expresado en células CHO-K1; Perkin Elmer) en un volumen final de 500 j l de tampón de unión (MgCl 2 5 mM, DMSO al 5 %, base Trizma 50 mM, pH 7,4). La unión inespecífica se determinó en presencia de naloxona no marcada 25 jM . Todas las reacciones se realizaron en placas de polipropileno de 96 pocillos profundos durante 1 h a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Las reacciones de unión se determinaron por filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/C de 96 pocillos (Packard) previamente empapadas en polietilenimina al 0,5 % (Sigma). La recolección se realizó usando un recolector tisular de 96 pocillos (Packard) seguido de cinco lavados por filtración con 500 j l de tampón de unión enfriado con hielo. Las placas de filtro se secaron posteriormente a 50 °C durante 1-2 horas. Se añadieron 50 jl/pocillo de cóctel de centelleo (MicroScint20, Packard) y durante 1 min/pocillo se realizó el recuento de las placas en un Packard Top-Count.
Datos de unión al receptor opioide 5 : En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida no tendrán sustancialmente ninguna actividad en los receptores 5. Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 20.000 o menor para los receptores 5. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10.000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 7500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 6500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 5000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 3000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 2500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 500 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 350 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 250 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una Ki (nM) de aproximadamente 10 o menor.
5.56 Ejemplo 56: Ensayos funcionales del receptor opioide delta in vitro
Procedimientos de ensayos funcionales del receptor opioide 5 : Los ensayos de unión funcional a [35S]GTPyS se realizaron como se indica a continuación. Se preparó una solución de membrana que expresaba el recetor opioide delta añadiendo secuencialmente concentraciones finales de 0,026 |jg/|jl de proteína de membrana que expresaba delta (Perkin Elmer), 10 jg/m l de saponina, GDP 3 jM y [35S]GTPyS 0,20 nM a tampón de unión (NaCl 100 mM, MgCh 10 mM, HEPES 20 mM, pH 7,4) en hielo. La solución de membrana preparada (190 jl/pocillo) se transfirió a placas de polipropileno de 96 pocillos poco profundos que contenían 10 j l de soluciones madre concentradas 20x de agonista preparadas en DMSO. Durante 30 min, las placas se incubaron con agitación a una temperatura de aproximadamente 25 °C. Las reacciones finalizaron por filtración rápida en placas de filtro Unifilter GF/B de 96 pocillos (Packard) usando un recolector tisular de 96 pocillos (Packard) seguido de tres lavados por filtración con 200 j l de tampón de unión enfriado con hielo (NaH2PO410 mM, Na2HPO410 mM, pH 7,4). Las placas de filtro se secaron posteriormente a 50 °C durante 1-2 horas. Se añadieron 50 jl/pocillo de cóctel de centelleo (MicroScint20, Packard) y durante 1 min/pocillo se realizó el recuento de las placas en un Packard Top-Count.
Datos funcionales del receptor opioide 5 : La CE 50 de GTP de 5 es la concentración de un compuesto que proporciona un 50 % de la respuesta máxima para el compuesto en un receptor 5. Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida normalmente tendrán una CE 50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 20.000 o menor para estimular la función del receptor opioide 5. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 10.000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 100 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 1000 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 90 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 50 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 25 o menor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán una CE 50 de GTP de 5 (nM) de aproximadamente 10 o menor.
El Emáx de GTP de 5 (%) es el efecto máximo inducido por un compuesto con respecto al efecto inducido por met-encefalina. Normalmente, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida de la invención tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de más de aproximadamente el 10 %. En una realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de más de aproximadamente el 30 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de más de aproximadamente el 50 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de más de aproximadamente el 75 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de más de aproximadamente el 90 %. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de aproximadamente el 100 % o mayor. En otra realización, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida tendrán un Emáx de GTP de 5 (%) de aproximadamente el 110 % o mayor.
5.57 Ejemplo 57: Eficacia de unión al receptor y respuesta de actividad
Las siguientes Tablas proporcionan resultados sobre la eficacia de unión y la respuesta de actividad de diversos compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida al receptor ORL-1 y, para ciertos compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, al receptor opioide mu, al receptor opioide kappa y/o al receptor opioide delta.
En la Tabla 1, la eficacia de unión al receptor ORL-1 se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 49. La eficacia de unión al receptor opioide mu se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 51. La eficacia de unión al receptor opioide kappa se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 53. La eficacia de unión al receptor opioide delta se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 55.
En la Tabla 2, la respuesta de actividad al receptor ORL-1 se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 50. La respuesta de actividad al receptor opioide mu se determinó mediantye el procedimiento del Ejemplo 52. La respuesta de actividad al receptor opioide kappa se determinó mediante el procedimiento del Ejemplo 54. La respuesta de actividad al receptor opioide delta puede determinarse mediante el procedimiento del Ejemplo 56.
Tabla 1: Eficacia de unión al recep r m i ri in i in x lin i i
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Tabla 2: Respuesta de actividad de compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida
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5.58 Ejemplo 58: Ensayos in vivo para la prevención o el tratamiento del dolor
Animales de ensayo: En cada experimento se utilizaron ratas que pesaban 200-260 g al inicio del experimento. Las ratas se alojaban en grupos y en todo momento tenían libre acceso a comida y agua, con la excepción de que, antes de la administración oral de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, la comida se retiraba 16 horas antes de la dosificación. Un grupo de control actuaba como comparación con las ratas tratadas con un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. Al grupo de control se le administraba el vehículo para el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. El volumen de vehículo administrado al grupo de control era el mismo que el volumen de vehículo y compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida administrado al grupo de ensayo.
Dolor agudo: Para evaluar las acciones de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para el tratamiento o la prevención del dolor agudo, se puede utilizar el ensayo de retirada de la cola en ratas. Las ratas se sujetan suavemente con la mano y la cola se expone a un haz de calor radiante focalizado en un punto situado a 5 cm de la punta, usando una unidad de retirada de la cola (Modelo 7360, disponible en el mercado en Ugo Basile de Italia). Las latencias de retirada de la cola se definen como el intervalo entre el inicio del estímulo térmico y la retirada de la cola. Los animales que no responden en 20 segundos se retiran de la unidad de retirada de la cola y se les asigna una latencia de retirada de 20 segundos. Las latencias de retirada de la cola se miden inmediatamente antes (pretratamiento) y 1, 3 y 5 horas después de la administración de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida. Los datos se expresan como latencia(s) de retirada de la cola y el porcentaje del máximo efecto posible (% MPE, siglas del inglés m a x im a l p o s s ib le e ffec t), es decir, 20 segundos, se calcula de la siguiente manera:
[(latericia posterior a la administración) -(latencia previa a la administración)]
% MPE = ---------------------------------------------------------------------------------------------------------- X 100
(latencia de 20 s previa a la administración)
El ensayo de retirada de la cola en ratas se describe en F.E. D'Amour e t al., "A Method for Determining Loss of Pain Sensation", J. P ha rm aco l. Exp. Ther. 72:74-79 (1941).
Dolor inflamatorio: Para evaluar las acciones de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para el tratamiento o prevención del dolor inflamatorio, se usó el modelo de dolor inflamatorio inducido con adyuvante completo de Freund ("FCA"). La inflamación de las patas traseras de las ratas inducida por FCA se asocia al desarrollo de hiperalgesia mecánica inflamatoria persistente y proporciona una predicción fiable de la acción antihiperalgésica de fármacos analgésicos clínicamente útiles (L. Bartho e t al., "Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in inflammation", N a u n yn -S ch m ie d e b e rg 's A rc h iv e s o f P ha rm aco l. 342:666-670 (1990)). En la pata trasera izquierda de cada animal se administró una inyección intraplantar de 50 pl de FCA al 50 %. Veinticuatro (24) horas después de la inyección, se evaluó la respuesta del animal a los estímulos mecánicos nocivos determinando el PWT, como se describe a continuación. Después, a las ratas se les administró una única inyección de 1, 3, 10 o 30 mg/kg de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida; 30 mg/kg de un control seleccionado entre Celebrex, indometacina o naproxeno; o vehículo. Después, se determinaron las respuestas a estímulos mecánicos nocivos 1, 3, 5 y 24 horas después de la administración. El porcentaje de inversión de hiperalgesia de cada animal se definió como:
[(PWT posterior a la administración) -(PWT previo a la administración)]
% de inversión = --------------------------------------------------------------------------------------------------- X 100
[(PWT inicial) -(PWT previo a la administración)]
Las evaluaciones de las acciones de los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida que se ensayaron revelaron que estos compuestos eran eficaces, por ejemplo, los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida reducían significativamente la hiperalgesia térmica inducida por FCA, con valores de DE50 de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg y valores máximos de % de inversión de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 100 %. Por ejemplo, para el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 241, el valor de DE50 para invertir la hiperalgesia térmica fue de 2,7 mg/kg 1 hora después de la administración, de 3,8 mg/kg 3 horas después de la administración y de 2,3 mg/kg 5 horas después de la administración del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 241. Adicionalmente, el % máximo de inversión de la hiperalgesia térmica fue de aproximadamente el 80 % 3 horas después de la administración del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 241. Y, para el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74, el valor de DE50 para invertir la hiperalgesia térmica fue de 8,5 mg/kg 1 hora después de la administración, de 4,0 mg/kg 3 horas después de la administración y de 7,8 mg/kg 5 horas después de la administración del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74. Adicionalmente, el % máximo de inversión de la hiperalgesia térmica fue de aproximadamente el 80 % 3 horas después de la administración del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 74.
Además, para el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 362, el valor de DE50 para invertir la hiperalgesia térmica fue de 0,8 mg/kg 1 hora después de la administración, de 1,5 mg/kg 3 horas después de la administración y de 3,0 mg/kg 5 horas después de la administración del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 362. Adicionalmente, el % de inversión de la hiperalgesia térmica después de la administración de una dosis de 3 mg/kg fue del 86 % 1 hora después de la administración, del 51 % 3 horas después de la administración y de 27 % 5 horas después de la administración del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 362. Y, para el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 361, después de la administración de una dosis de 5 mg/kg, el % de inversión de la hiperalgesia térmica fue del 36 % de inversión 1 hora después de la administración, del 90 % de inversión 3 horas después de la administración y del 70 % de inversión 5 horas después de la administración del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 361. Y, para el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 358, después de la administración de una dosis de 5 mg/kg, el % de inversión de la hiperalgesia térmica fue del 34 % de inversión 1 hora después de la administración, del 46 % de inversión 3 horas después de la administración y del 79 % de inversión 5 horas después de la administración del compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 358.
Los compuestos de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 358, 361 y 362 también han reducido de forma sorprendente y deseable los efectos secundarios anormales de comportamiento, tales como la sedación, la hiperactividad y/o la hipoactividad. Además y, sorprendentemente, el compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida 362 ha reducido los efectos secundarios cardiovasculares. Estos efectos secundarios se determinaron utilizando métodos conocidos: un ensayo in v itro de hERG (gen humano relacionado con el éter a-go-go) como se divulga en Z. Zhou e t al., "Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature", B io p h y s ic a l J. 74:230-241 (1998); y APD (duración del potencial de acción) en fibras de Purkinje de cobayas como se divulga en J.A. Hey, "The Guinea Pig Model for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines", A rz n e im itte lfo rs c h u n g 46(8):834-837 (1996).
Dolor neuropático: Para evaluar las acciones de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida para el tratamiento o la prevención del dolor neuropático, puede usarse el modelo de Seltzer o el modelo de Chung.
En el modelo de Seltzer, se usa el modelo de dolor neuropático de ligadura parcial del nervio ciático para producir hiperalgesia neuropática en ratas (Z. Seltzer e t al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", P a in 43:205-218 (1990)). La ligadura parcial del nervio ciático izquierdo se realiza con anestesia inhalatoria de isoflurano/O2. Después de la inducción de la anestesia, el muslo izquierdo de la rata se rasura y el nervio ciático se expone a nivel del muslo a través de una pequeña incisión y se limpia cuidadosamente el tejido conjuntivo circundante en un lugar cercano al trocánter justo distal al punto en el que el nervio semitendinoso posterior del bíceps se ramifica del nervio ciático común. Se inserta una sutura de seda 7-0 en el nervio con una miniaguja de corte inverso curvada 3/8 y se liga firmemente de modo que del tercio a la mitad dorsal del grosor del nervio se mantenga dentro de la ligadura. La herida se cierra con una sola sutura muscular (nailon 4-0 (Vicryl)) y con adhesivo tisular Vetbond. Después de la cirugía, la zona de la herida se espolvorea con polvo antibiótico. Las ratas tratadas con simulación se someten a un procedimiento quirúrgico idéntico con la excepción de que no se manipula el nervio ciático. Después de la cirugía, los animales se pesan y se colocan sobre una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. Después, los animales se devuelven a sus jaulas de origen hasta que comienzan las pruebas de comportamiento. La respuesta del animal a estímulos mecánicos nocivos se evalúa determinando el PWT, como se describe a continuación, antes de la cirugía (al inicio), inmediatamente antes y 1, 3 y 5 horas después de la administración del fármaco en la pata trasera del animal. El porcentaje de inversión de la hiperalgesia neuropática se define como:
[(PWT posterior a la administración) -(PWT previo a la administración)]
% de inversión = --------------------------------------------------------------------------------------------------- X 100
[(PWT inicial) -(PWT previo a la administración)]
En el modelo de Chung, para producir hiperalgesia mecánica, se usa el modelo de dolor neuropático de ligadura del nervio espinal, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en ratas. La cirugía se realiza con anestesia inhalatoria de isoflurano/O2. Después de la inducción de la anestesia, se realiza una incisión de 3 cm y se separan los músculos espinales izquierdos de la apófisis espinosa a nivel de L4-S2.
La apófisis transversa L6 se retira cuidadosamente con un par de pinzas gubias pequeñas para identificar visualmente los nervios espinales L4-L6. El (los) nervio(s) espinal(ess) L5 (o L5 y L6) izquierdo(s) se aísla(n) y se liga(n) firmemente con hilo de seda. Se confirma una hemostasia completa y la herida se sutura con suturas no absorbibles, tales como suturas de nailon o grapas de acero inoxidable. Las ratas tratadas de manera simulada se someten a un mismo procedimiento quirúrgico con la diferencia de que no se manipula(n) el(los) nervio(s) espinal(es). Después de la cirugía, se pesa a los animales, se les administra una inyección subcutánea (s.c.) de solución salina o de lactato de Ringer, la zona de la herida se espolvorea con polvo antibiótico y se mantienen en una almohadilla caliente hasta que se recuperan de la anestesia. Después, los animales se devuelven a sus jaulas de origen hasta que comienzan las pruebas de comportamiento. La respuesta de los animales a estímulos mecánicos nocivos se evalúa determinando los PWT, como se describe a continuación, antes de la cirugía (al inicio), inmediatamente antes y 1, 3 y 5 horas después de la administración de un compuesto de piperidina de tipo quinoxalina sustituida, en la pata trasera izquierda del animal. También se puede evaluar la respuesta de los animales a estímulos térmicos nocivos o la alodinia táctil, como se describe a continuación. El modelo de Chung para el dolor neuropático se describe en S.H. Kim, "An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", P a in 50(3):355-363 (1992).
Respuesta a estímulos mecánicos como evaluación de la hiperalgesia mecánica: Para evaluar la hiperalgesia mecánica puede utilizarse un ensayo de presión en la pata. Para este ensayo, los umbrales de retirada de la pata (PWT, siglas del inglés p a w w ith d ra w a l th re sh o ld s ) trasera a un estímulo mecánico nocivo, se determinan utilizado un analgesímetro (Modelo 7200, disponible en el mercado de Ugo Basile de Italia) como se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", P ha rm aco l. B iochem . a n d B e h a v io r 31:451-455 (1988). El peso máximo que puede aplicarse a la pata trasera se fija en 250 g y la retirada completa de la pata se toma como criterio de valoración. El PWT se determina una vez para cada rata en cada punto temporal y, o bien se examina solo la pata afectada (ipsilateral), o bien se examina tanto la pata ipsilateral como la contralateral (no lesionada).
Respuesta a estímulos térmicos como evaluación de la hiperalgesia térmica: La prueba plantar puede utilizarse para evaluar la hiperalgesia térmica. Para esta prueba, se determinan las latencias de retirada de la pata trasera a un estímulo térmico nocivo utilizando un aparato de prueba plantar (disponible en el mercado en Ugo Basile de Italia) siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves e t al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia", P a in 32(1):77-88 (1988). El tiempo máximo de exposición se fija en 32 segundos para impedir daños en los tejidos y como criterio de valoración se toma la retirada dirigida de la pata de la fuente de calor. Se determinan tres latencias en cada punto temporal y se determina la media. Se examina solo la pata afectada (ipsilateral) o tanto la ipsilateral como la contralateral (no lesionada).
Evaluación de la alodinia táctil: Para evaluar la alodinia táctil, las ratas se colocan en compartimentos transparentes de plexiglás con un suelo de malla metálica y se deja que se habitúen durante un período de al menos 15 minutos. Después de habituarse, se presenta una serie de monofilamentos de von Frey en la superficie plantar de la pata izquierda (operada) de cada rata. La serie de monofilamentos de von Frey consiste en seis monofilamentos de diámetro creciente, presentándose primero la fibra de menor diámetro. Se realizan cinco ensayos con cada filamento con un intervalo de aproximadamente 2 minutos entre cada ensayo. Cada presentación dura un período de 4 a 8 segundos o hasta que se observa un comportamiento de retirada nociceptivo. Se considera que el retraimiento, la retirada o el lamido de la pata son respuestas conductuales nociceptivas.
El alcance de la invención no está limitado por las realizaciones específicas divulgadas en los ejemplos, que pretenden ser ilustraciones de algunos aspectos de la invención, y cualquier realización que sea funcionalmente equivalente está dentro del alcance de la presente invención. De hecho, para los expertos en la materia serán evidentes varias modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en el presente documento, y pretenden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
A continuación se describen otras realizaciones preferidas:
Punto 1. Un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula A3:
Figure imgf000245_0001
A y B se seleccionan independientemente entre:
(c) A-B pueden formar juntos un puente (C2-C6), que está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo (C1-C4), -halo y -C(halo)3, y conteniendo opcionalmente dicho puente -HC=CH- o -O- dentro del puente (C2-C6); o
(d) A-B pueden formar juntos un puente -CH2-N(Ra)-CH2-, un
Rb Rb
Figure imgf000245_0002
%---- CH2— N— CH 2—%
puente o un puente % — CH2— N— CH2— %
Ra se selecciona entre -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -CH2-C(=O)-Rc, -(CH2)-C(=O)-ORc, -(CH2)-C(=O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2, Rc o -(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc;
Rb se selecciona entre:
(a) -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -N(Rc)2, -N(Rc)-cicloalquilo (C3-C7) o -N(Rc)-heterociclo (de 3 a 7 miembros); o
(b) -fenilo, -naftalenilo o -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente; o
(c) -N(Rc)-fenilo, -N(Rc)-naftalenilo, -N(Rc)-arilo (C14) o -N(Rc)-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
Z es -[alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con R1]h-, en donde h es 0;
cada R1 se selecciona independientemente entre:
(b) -bicicloalquilo (C6-C14), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o (c)
Figure imgf000246_0001
cada R6 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-C6) o -cicloalquilo (C3-C7), o dos grupos R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros, en donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, y en donde uno de los átomos de carbono del anillo de 5 a 8 miembros está opcionalmente reemplazado por O, S o N(T3);
cada R7 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)R12, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)N(T1)(T2), -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(T1)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9 o -S(=O)2R9;
cada R8 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), -alquil (C1-C6)COOR9, -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, =O, =S, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)alquil (C1-C6)COOR9, -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)R12, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)N(T1)(T2), -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(T1)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9 o -S(=O)2R9;
cada R9 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquenilo (C5-C8), -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a 6 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo);
R11 se selecciona entre -H, -CN, -C(=O)OR9 o -C(=O)N(R6)2 o R11 es -alquilo (C1-C4) que está sin sustituir o sustituido con -OH, -alcoxi (C1-C4), -N(R6)2, -C(=O)OR9 o -C(=O)N(R6)2;
cada R12 se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11;
cada uno de e y f es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1,2, 3, 4 o 5 con la condición de que 2 < (e f) < 5;
cada uno de j y d k es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1,2, 3 o 4 con la condición de que 1 < (j k) < 4;
cada p es un número entero seleccionado independientemente entre 0 o 1;
cada T1, T2 y T3 es independientemente -H o -alquilo (C1-C10) que está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el que cualquier átomo de carbono del -alquilo (C1-C10), excepto el átomo de carbono unido directamente al átomo al que está unido T1, T2 o T3, está reemplazado independientemente por O, S o N(R6), o T1 y T2 pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al que están unidos T1 y T2, estando dicho anillo de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros está independientemente reemplazado por O, S o N(Ra);
cada halo se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br o -I.
Punto 2. Un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula A4:
Figure imgf000247_0001
cada R2 se selecciona independientemente entre:
(a) -halo, -CN, -NO2, -OT3, -C(=O)Ta, -C(=O)OTa, -C(=O)N(Ti)(T2), -S(=O)3H, -S(=O)T3, -S(=O)2Ta, -S(=O)2N(Ti)(T2), -N(Ti )(T2), -N(Ta)C(=O)Ta, -N(Ta)C(=O)N(Ti)(T2), -N(Ta)S(=O)2Ta o -N(Ta)S(=O)2N(Ti)(T2); o (b) -alquilo (Ci-Ca), -alquenilo (C2-Ca), -alquinilo (C2-Ca), -alcoxi (Ci-Ca), -cicloalquilo (Ca-C7), -bicicloalquilo (Ca-Ci4), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 5 o a miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1,2 o a grupos R8 seleccionados independientemente; o
(c) -fenilo, -naftalenilo, -arilo (C14) o -heteroarilo (de 5 o a miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o a grupos R7 seleccionados independientemente;
a es un número entero seleccionado entre 0, 1 o 2;
A y B se seleccionan independientemente entre:
(c) A-B pueden formar juntos un puente (C2-Ca), que está sin sustituir o sustituido con 1, 2, a, 4, 5, a, 7 u 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo (C1-C4), -halo y -C(halo)a, y conteniendo opcionalmente dicho puente -HC=CH- o -O- dentro del puente (C2-Ca); o
(d) A-B pueden formar juntos un puente -CH2-N(Ra)-CH2-, un
Figure imgf000247_0002
puente o un puene ;
Ra se selecciona entre -H, -alquilo (C1-Ca), -cicloalquilo (Ca-C7), -CH2-C(=O)-Rc, -(CH2)-C(=O)-ORc, -(CH2)-C(=O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2, Rc o -(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc;
Rb se selecciona entre:
(a) -H, -alquilo (C1-Ca), -cicloalquilo (Ca-C7), -heterociclo (de a a 7 miembros), -N(Rc)2, -N(Rc)-cicloalquilo (C3-C7) o -N(Rc)-heterociclo (de a a 7 miembros); o
(b) -fenilo, -naftalenilo o -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente; o
(c) -N(Rc)-fenilo, -N(Rc)-naftalenilo, -N(Rc)-arilo (C14) o -N(Rc)-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente;
cada Rc se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
Z es -[alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con R1]h-, en donde h es 0; o -alquil (C1-C10)-NR6C(=Y)-; cada R1 se selecciona independientemente entre:
(b) -bicicloalquilo (C6-C14), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o (c)
Figure imgf000248_0001
cada R6 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-C6) o -cicloalquilo (C3-C7), o dos grupos R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros, en donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, y en donde uno de los átomos de carbono del anillo de 5 a 8 miembros está opcionalmente reemplazado por O, S o N(T3);
cada R7 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)R12, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)N(T1)(T2), -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(T1)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9 o -S(=O)2R9;
cada R8 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), -fenilo, -alquil (C1-C6)COOR9, -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, =O, =S, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)alquil (C1-C6)COOR9, -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)R12, -N(R9)S(=O)2R12, -N(R9)C(=O)R12, -N(R9)C(=O)N(T1)(T2), -N(R9)C(=O)OR12, -C(=O)R9, -C(=O)-C(=O)OR9, -C(=O)N(T1)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(T1)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9 o -S(=O)2R9;
cada R9 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquenilo (C5-C8), -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a 6 miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo);
R11 se selecciona entre -H, -CN, -C(=O)OR9 o -C(=O)N(R6)2 o R11 es -alquilo (C1-C4) que está sin sustituir o sustituido con -OH, -alcoxi (C1-C4), -N(R6)2, -C(=O)OR9 o -C(=O)N(R6)2;
cada R12 se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11;
cada uno de e y f es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1,2, 3, 4 o 5 con la condición de que 2 < (e f) < 5;
cada uno de j y k es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3 o 4 con la condición de que 1 < (j k) < 4;
cada p es un número entero seleccionado independientemente entre 0 o 1;
cada Ti, T2 y T3 es independientemente -H o -alquilo (C1-C10) que está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el que cualquier átomo de carbono del -alquilo (C1-C10), excepto el átomo de carbono unido directamente al átomo al que está unido T1, T2 o T3, está reemplazado independientemente por O, S o N(Ra), o T1 y T2 pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al que están unidos T1 y T2, estando dicho anillo de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros está independientemente reemplazado por O, S o N(Ra);
cada halo se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br, o -I;
Punto 3. El compuesto de acuerdo con el punto 1, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000249_0001
en donde cada Rz se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-C4), -OH y -CN y preferentemente cada Rz se selecciona independientemente entre -H y -CH3.
Punto 4. El compuesto de acuerdo con el punto 3, en donde h es 0 y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000250_0001
Punto 6. Una composición que comprende una cantidad eficaz del compuesto como se indica en uno cualquiera de los puntos 1 a 5 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Punto 7. Un compuesto como se indica en uno cualquiera de los puntos 1 a 5 para su uso en un método para modular la función del receptor ORL-1 en una célula, que comprende poner en contacto una célula capaz de expresar el receptor ORL-1 con una cantidad eficaz del compuesto como se indica en uno cualquiera de los puntos 1 a 5.
Punto 8. El uso del compuesto del punto 7, en donde el compuesto actúa como agonista del receptor ORL-1.
Punto 9. El uso del compuesto del punto 7, en donde el compuesto actúa como agonista parcial del receptor ORL-1. Punto 10. El uso del compuesto del punto 7, en donde el compuesto actúa como antagonista del receptor ORL-1. Punto 11. Un compuesto como se indica en uno cualquiera de los puntos 1 a 5, para su uso en el tratamiento del dolor en un animal, que comprende administrar a un animal que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto como se indica en uno cualquiera de los puntos 1 a 5.
Punto 12. Un compuesto como se indica en uno cualquiera de los puntos 1 a 5, para su uso en el tratamiento de un trastorno de la memoria, obesidad, estreñimiento, depresión, demencia, parkinsonismo, ansiedad, tos, diarrea, hipertensión arterial, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria o drogadicción en un animal, que comprende administrar a un animal que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto como se indica en uno cualquiera de los puntos 1 a 5.
Punto 13. Un kit que comprende un recipiente que contiene una cantidad eficaz del compuesto como se indica en uno cualquiera de los puntos 1 a 5.
Punto 14. Un método para preparar una composición, que comprende la etapa de mezclar un compuesto como se indica en uno cualquiera de los puntos 1 a 5 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Punto 15. Uso de un compuesto como se indica en uno cualquiera de los puntos 1 a 5, para la fabricación de un medicamento útil para tratar el dolor, un trastorno de memoria, obesidad, estreñimiento, depresión, demencia, parkinsonismo, ansiedad, tos, diarrea, hipertensión arterial, epilepsia, anorexia/caquexia, incontinencia urinaria o drogadicción.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula A3:
    Figure imgf000252_0001
    A y B se seleccionan independientemente entre:
    (c) A-B pueden formar juntos un puente (C2-C6), que está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo (C1-C4), -halo y -C(halo)3, y conteniendo opcionalmente dicho puente -HC=CH- o -O- dentro del puente (C2-C6); o
    (d) A-B pueden formar juntos un puente -CH2-N(Ra)-CH2-, un
    puente
    Figure imgf000252_0002
    ;
    Ra se selecciona entre -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -CH2-C(=O)-Rc, -(CH2)-C(=O)-ORc, -(CH2)-C(=O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2, Rc o -(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc;
    Rb se selecciona entre:
    (a) -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -N(Rc)2, -N(Rc)-cicloalquilo (C3-C7) o -N(Rc)-heterociclo (de 3 a 7 miembros); o
    (b) -fenilo, -naftalenilo o -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente; o
    (c) -N(Rc)-fenilo, -N(Rc)-naftalenilo, -N(Rc)-arilo (C14) o -N(Rc)-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente;
    cada Rc se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
    Z es -[alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con R1]h-, en donde h es 0;
    cada R1 se selecciona independientemente entre:
    (b) -bicicloalquilo (C6-C14), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o (c)
    Figure imgf000253_0001
    cada R6 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (Ci-Ca) o -cicloalquilo (C3-C7), o dos grupos R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros, en donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, y en donde uno de los átomos de carbono del anillo de 5 a 8 miembros está opcionalmente reemplazado por O, S o N(T3);
    cada R7 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-Ca), -alquinilo (C2-Ca), -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)Ri2, -N(R9)S(=O)2Ri2, -N(R9)C(=O)Ri2, -N(R9)C(=O)N(Ti)(T2), -N(R9)C(=O)ORi2, -C(=O)R9, -C(=O)N(Ti)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(Ti)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9 o -S(=O)2R9;
    cada R8 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-Ca), -alquinilo (C2-Ca), -heteroarilo (de 5 o a miembros), -alquil (Ci-Ca)COOR9, -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, =O, =S, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)alquil (Ci-Ca)COOR9, -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)Ri2, -N(R9)S(=O)2Ri2, -N(R9)C(=O)Ri2, -N(R9)C(=O)N(Ti)(T2), -N(R9)C(=O)ORi2, -C(=O)R9, -C(=O)N(Ti)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(Ti)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9 o -S(=O)2R9;
    cada R9 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (Ci-Ca), -alquenilo (C2-Ca), -alquinilo (C2-Ca), -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquenilo (C5-C8), -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a a miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo);
    R11 se selecciona entre -H, -CN, -C(=O)OR9 o -C(=O)N(Ra)2 o R11 es -alquilo (C1-C4) que está sin sustituir o sustituido con -OH, -alcoxi (C1-C4), -N(Ra)2, -C(=O)OR9 o -C(=O)N(Ra)2;
    cada R12 se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
    m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, a, 7, 8, 9, 10 u 11;
    cada uno de e y f es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1,2, 3, 4 o 5 con la condición de que 2 < (e f) < 5;
    cada uno de j y k es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3 o 4 con la condición de que 1 < (j k) < 4;
    cada p es un número entero seleccionado independientemente entre 0 o 1;
    cada T1, T2 y T3 es independientemente -H o -alquilo (C1-C10) que está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el que cualquier átomo de carbono del -alquilo (C1-C10), excepto el átomo de carbono unido directamente al átomo al que está unido T1, T2, o T3, está reemplazado independientemente por O, S o N(Ra), o T1 y T2 pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al que están unidos T1 y T2, estando dicho anillo de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros está independientemente reemplazado por O, S o N(Ra);
    cada halo se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br o -I.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A y B juntos forman un puente (C2-Ca), que está sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, a, 7 u 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre -Oh , -alquilo (C1-C4), -halo y -C(halo)3, y conteniendo opcionalmente dicho puente -HC=CH- o -O- dentro del puente (C2-Ca). 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en:
    Figure imgf000254_0001
    en donde cada Rz se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (C1-C4), -OH y -CN y preferentemente cada Rz se selecciona independientemente entre -H y -CH3.
    4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto A3 es un compuesto de la siguiente fórmula:
    Figure imgf000254_0002
    5. Un método de preparación del compuesto A3 como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el método comprende hacer reaccionar una sal de piridinio de fórmula A1
    Figure imgf000255_0001
    con una amina primaria NH2-Z-R1, en donde Z y Ri son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en un disolvente adecuado en condiciones de reflujo en presencia de una base.
    6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la base es carbonato potásico.
    7. El método de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde el disolvente es etanol.
    8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el compuesto A1 es un compuesto de la siguiente fórmula:
    Figure imgf000255_0002
    9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde la amina NH2-Z-R1 es una amina de la siguiente fórmula:
    Figure imgf000255_0003
    10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en donde el método comprende además hacer reaccionar el compuesto A3 como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 con una 1,2-fenilendiamina sustituida o sin sustituir
    Figure imgf000255_0004
    cada R2 se selecciona independientemente entre:
    (a) -halo, -CN, -NO2, -OT3, -C(=O)Ta, -C(=O)OTa, -C(=O)N(Ti)(T2), -S(=O)3H, -S(=O)T3, -S(=O)2Ta, -S(=O)2N(T1)(T2), -N(T1)(T2), -N(T3)C(=O)T3, -N(T3)C(=O)N(T1)(T2), -N(T3)S(=O)2T3 o -N(T3)S(=O)2N(T1)(T2); o (b) -alquilo (C1-C6), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -alcoxi (C1-C6), -cicloalquilo (C3-C7), -bicicloalquilo (C6-C14), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 5 o 6 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o
    (c) -fenilo, -naftalenilo, -arilo (C14) o -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente;
    a es un número entero seleccionado entre 0, 1 o 2;
    y los sustituyentes restantes son como se han definido en la reivindicación 1;
    usando triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, en un disolvente adecuado, para proporcionar un compuesto A4
    Figure imgf000256_0001
    11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la 1,2-fenilendiamina está sin sustituir (a = 0).
    12. El método de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, en donde el disolvente es diclorometano o metanol.
    13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el compuesto A4 es un compuesto de la siguiente fórmula:
    Figure imgf000256_0002
    14. Un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula A4:
    Figure imgf000256_0003
    cada R2 se selecciona independientemente entre:
    (a) -halo, -CN, -NO2, -OT3, -C(=O)Ta, -C(=O)OTa, -C(=O)N(Ti)(T2), -S(=O)3H, -S(=O)T3, -S(=O)2Ta, -S(=O)2N(Ti)(T2), -N(Ti )(T2), -N(Ta)C(=O)Ta, -N(Ta)C(=O)N(Ti)(T2), -N(Ta)S(=O)2Ta o -N(Ta)S(=O)2N(Ti)(T2); o (b) -alquilo (Ci-Ca), -alquenilo (C2-C6), -alquinilo (C2-C6), -alcoxi (Ci-Ca), -cicloalquilo (Ca-C7), -bicicloalquilo (C6-C14), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 5 o 6 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1,2 o a grupos R8 seleccionados independientemente; o
    (c) -fenilo, -naftalenilo, -arilo (C14) o -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o a grupos R7 seleccionados independientemente;
    a es un número entero seleccionado entre 0, 1 o 2;
    A y B se seleccionan independientemente entre:
    (c) A-B pueden formar juntos un puente (C2-C6), que está sin sustituir o sustituido con 1, 2, a, 4, 5, 6, 7 u 8 sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, -alquilo (C1-C4), -halo y -C(halo)a, y conteniendo opcionalmente dicho puente -HC=CH- o -O- dentro del puente (C2-C6); o
    (d) A-B pueden formar juntos un puente -CH2-N(Ra)-CH2-, un
    Figure imgf000257_0001
    Ra se selecciona entre -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (Ca-C7), -CH2-C(=O)-Rc, -(CH2)-C(=O)-ORc, -(CH2)-C(=O)-N(Rc)2, -(CH2)2-O-Rc, -(CH2)2-S(=O)2-N(Rc)2, Rc o -(CH2)2-N(Rc)S(=O)2-Rc;
    Rb se selecciona entre:
    (a) -H, -alquilo (C1-C6), -cicloalquilo (Ca-C7), -heterociclo (de a a 7 miembros), -N(Rc)2, -N(Rc)-cicloalquilo (C3-C7) o -N(Rc)-heterociclo (de a a 7 miembros); o
    (b) -fenilo, -naftalenilo o -heteroarilo (de 5 o 6 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente; o
    (c) -N(Rc)-fenilo, -N(Rc)-naftalenilo, -N(Rc)-arilo (C14) o -N(Rc)-heteroarilo (de 5 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R7 seleccionados independientemente;
    cada Rc se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
    Z es -[alquilo (C1-C10) opcionalmente sustituido con R1]h-, en donde h es 0; o -alquil (C1-C10)-NR6C(=Y)-; cada R1 se selecciona independientemente entre:
    (b) -bicicloalquilo (C6-C14), -tricicloalquilo (C8-C20), -cicloalquenilo (C5-C10), -bicicloalquenilo (C7-C14), -tricicloalquenilo (C8-C20), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente; o (c)
    Figure imgf000258_0001
    cada R6 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (Ci-Ca) o -cicloalquilo (C3-C7), o dos grupos R6 unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros, en donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno, y en donde uno de los átomos de carbono del anillo de 5 a 8 miembros está opcionalmente reemplazado por O, S o N(T3);
    cada R7 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-Ca), -alquinilo (C2-Ca), -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)Ri2, -N(R9)S(=O)2Ri2, -N(R9)C(=O)Ri2, -N(R9)C(=O)N(Ti)(T2), -N(R9)C(=O)ORi2, -C(=O)R9, -C(=O)N(Ti)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(Ti)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9 o -S(=O)2R9;
    cada R8 se selecciona independientemente entre -alquilo (C1-C4), -alquenilo (C2-Ca), -alquinilo (C2-Ca), -heteroarilo (de 5 o a miembros), -alquil (Ci-Ca)COOR9, -OR9, -SR9, -C(halo)3, -CH(halo)2, -CH2(halo), -CN, =O, =S, -halo, -N3, -NO2, -CH=N(R9), -N(R9)alquil (Ci-Ca)COOR9, -N(R9)2, -N(R9)OH, -N(R9)S(=O)Ri2, -N(R9)S(=O)2Ri2, -N(R9)C(=O)Ri2, -N(R9)C(=O)N(Ti)(T2), -N(R9)C(=O)ORi2, -C(=O)R9, -C(=O)N(Ti)(T2), -C(=O)OR9, -OC(=O)R9, -OC(=O)N(Ti)(T2), -OC(=O)OR9, -S(=O)R9 o -S(=O)2R9;
    cada R9 se selecciona independientemente entre -H, -alquilo (Ci-Ca), -alquenilo (C2-Ca), -alquinilo (C2-Ca), -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquenilo (C5-C8), -fenilo, -bencilo, -heterociclo (de 3 a a miembros), -C(halo)3, -CH(halo)2 o -CH2(halo);
    R11 se selecciona entre -H, -CN, -C(=O)OR9 o -C(=O)N(Ra)2 o R11 es -alquilo (C1-C4) que está sin sustituir o sustituido con -OH, -alcoxi (C1-C4), -N(Ra)2, -C(=O)OR9 o -C(=O)N(Ra)2;
    cada R12 se selecciona independientemente entre -H o -alquilo (C1-C4);
    m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3, 4, 5, a, 7, 8, 9, 10 u 11;
    cada uno de e y f es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1,2, 3, 4 o 5 con la condición de que 2 < (e f) < 5;
    cada uno de j y k es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1, 2, 3 o 4 con la condición de que 1 < (j k) < 4;
    cada p es un número entero seleccionado independientemente entre 0 o 1;
    cada T1, T2 y T3 es independientemente -H o -alquilo (C1-C10) que está sin sustituir o sustituido con 1,2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, en el que cualquier átomo de carbono del -alquilo (C1-C10), excepto el átomo de carbono unido directamente al átomo al que está unido T1, T2, o T3, está reemplazado independientemente por O, S o N(Ra), o T1 y T2 pueden formar juntos un anillo de 5 a 8 miembros donde el número de átomos en el anillo incluye el átomo de nitrógeno al que están unidos T1 y T2, estando dicho anillo de 5 a 8 miembros sin sustituir o sustituido con 1, 2 o 3 grupos R8 seleccionados independientemente y, opcionalmente, cualquier átomo de carbono en dicho anillo de 5 a 8 miembros está independientemente reemplazado por O, S o N(Ra);
    cada halo se selecciona independientemente entre -F, -Cl, -Br o -I.
    15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto A4 es un compuesto de la siguiente fórmula:
    Figure imgf000259_0001
    
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