CN101878208A - 取代的喹喔啉型哌啶化合物及其用途 - Google Patents

取代的喹喔啉型哌啶化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)或式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物、含有有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物之组合物以及治疗或预防诸如疼痛之病症的方法，所述方法包括将有效量的式(I)或式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物施用给有此需要的动物。

Description

取代的喹喔啉型哌啶化合物及其用途
技术领域
本发明涉及取代的喹喔啉型哌啶化合物、含有有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物之组合物以及治疗或预防诸如疼痛之病症的方法，所述方法包括将有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物施用给有此需要的动物。
背景技术
慢性疼痛是失能的主要原因并且是多种痛苦的原因。成功地治疗严重和慢性疼痛是医生的首要目标，而又以阿片类止痛剂为优选的用于进行此治疗的药物。
直到最近，有证据表明，中枢神经是统(CNS)中有三种主要类别的阿片类受体，每一种均具有亚型受体。这些受体类别已知为μ、κ及δ。因为阿片类物质对这些受体有高度亲和力，但对身体而言并非是内源性的，故进行研究以鉴定和分离出这些受体的内源性配体。这些配体分别被鉴定为内啡肽类、强啡肽类及脑啡肽类。
最近的实验导致鉴定出编码阿片类受体样(ORL-1)受体的cDNA，所述阿片类受体样受体与已知的受体类别具有高度同源性。ORL-1受体仅基于结构基础而被分类成阿片类受体，而所述受体并不表现出药理学同源性。最初证实，对μ、κ及δ受体具高亲和力的非选择性配体对ORL-1受体的亲和力低。这一特性，再加上内源性配体尚未被发现的事实，导致了“孤儿受体”的称谓。
后来的研究导致了ORL-1受体的内源性配体(即痛敏肽；又称为孤啡肽FQ(OFQ))的分离及结构鉴定。此配体为十七个氨基酸的肽，结构上类似于阿片类肽家族的成员。
ORL-1受体的发现提供了发现新化合物药物的机会，可施用所述化合物用于疼痛处理或其它受此受体调节的症状。
国际PCT公开WO 99/46260A1描述了作为蛋白激酶C抑制剂的喹喔啉酮衍生物。
国际PCT公开WO 99/50254A1描述了作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的喹喔啉酮衍生物。
国际PCT公开WO 01/90102A2描述了用作除草剂的6-杂环基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉。
国际PCT公开WO 2005/028451A1描述了用作M2乙酰胆碱受体激动剂的四氢喹喔啉衍生物。
国际PCT公开WO 2003/062234A1描述了喹喔啉衍生物，用于治疗涉及聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的疾病。
Schaper等人的美国公开专利申请No.US 2005/0256000描述了用作植物安全剂的喹喔啉-2-酮衍生物。
本申请背景技术部分中对任何参考文献的引用不应被视为是承认这些参考文献是本申请的现有技术。
发明内容
本发明的一个目的是提供表现出对ORL-1受体亲和力的新化合物。
在本发明的某些实施方案中，这些新化合物在ORL-1受体处表现出激动剂活性。
在本发明的某些实施方案中，这些新化合物在ORL-1受体处表现出部分激动剂活性。
在本发明的某些实施方案中，这些新化合物在ORL-1受体处表现出拮抗剂活性。
在本发明的某些实施方案中，这些新化合物表现出对ORL-1受体的亲和力，也表现出对μ、κ或δ受体中的一或多个的亲和力。在一个特定的实施方案中，本发明的新化合物对ORL-1受体和μ受体均表现出亲和力。在另一个实施方案中，本发明的新化合物用作ORL-1受体激动剂和μ受体激动剂。在另一个实施方案中，本发明的新化合物用作ORL-1受体部分激动剂和μ受体激动剂。在另一个实施方案中，本发明的新化合物作ORL-1受体部分激动剂和μ受体拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明的新化合物用作ORL-1受体拮抗剂和μ受体激动剂。
本发明的某些新化合物可用来治疗患有慢性或急性疼痛的动物。
本发明的另一个目的是提供通过将本发明的一或多种取代的喹喔啉型哌啶化合物施用给有此治疗需要的动物来治疗动物慢性或急性疼痛的方法。在一些实施方案中，这些新的取代的喹喔啉型哌啶化合物有效治疗动物的慢性或急性疼痛，而与先前可用的化合物相比产生较少或减轻的副作用。
本发明包括式(I)及式(II)化合物：
Figure GPA00001037855500031
或其药学上可接受的衍生物，
其中：
Y1为O或S；
Q选自稠合苯并或者(5或6元)杂芳基；
每一个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(＝O)T3、-C(＝O)OT3、-C(＝O)N(T1)(T2)、-S(＝O)3H、-S(＝O)T3、-S(＝O)2T3、-S(＝O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(＝O)T3、-N(T3)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(＝O)2T3或-N(T3)S(＝O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或者-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或者-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a为选自0、1或2的整数；
稠合至Q基团上的所述6元含氮环中的虚线表示键存在或不存在，当虚线表示键存在时，则R3和一个R4不存在；
R3选自：
(a)-H；或
(b)-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被1、2或3个独立地选自-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2的基团所取代；或者
(c)-(C3-C7)环烷基，其未被取代或者被1、2或3个独立地选自-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2的基团所取代；
每一个R4独立地选自：
(a)-H；或
(b)-卤素、-CN或-NO2；或者
(c)-X、-CH2X、-CH2CH2X、-(C1-C6)烷基-X、-(5或6元)杂环-X、-(5或6元)杂环-(C1-C6)烷基-X或-(5或6元)杂环-(C1-C6)烷基-R8；或者
(d)-C(＝Y)CN、-C(＝Y)X、-C(＝Y)T3、-C(＝Y)YX、-C(＝Y)YT3、-C(＝Y)N(T1)(T2)、-C(＝Y)N(R9)CN、-C(＝Y)N(R9)X、-C(＝Y)N(R9)CH2CH2N(T1)(T2)、-C(＝Y)N(R9)YH、-C(Y)N(R9)YX、-C(＝Y)N(R9)YCH2X、-C(＝Y)N(R9)YCH2CH2X或-C(＝Y)N(R9)S(＝O)2T3；或者
(e)-N(R9)X、-N(R9)-CH2X、-N(R9)-CH2CH2X、-N(R9)-CH2CH2N(R9)X、-N(R9)CH2CH2N(T1)(T2)、-N(R9)CH2C(＝Y)X、-N((C1-C6)烷基-C(＝O)OR9)2、-N(R9)CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(＝Y)T3、-N(T3)C(＝Y)YT3、-N(T3)C(＝Y)N(T1)(T2)、-N(T3)S(＝O)2T3或-N(T3)S(＝O)2N(T1)(T2)；或者
(f)-YH、-CH2YH、-CH2CH2YH、-YX或-YT3；或者
(g)-S(＝O)T3、-S(＝O)2T3、-S(＝O)N(T1)(T2)、-S(＝O)2N(T1)(T2)、-S(＝O)X或-S(＝O)2X；
X为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基，-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(b)-苯基、-苄基、-萘基、-(C14)芳基、-(C1-C6)烷基-(5或6元)杂芳基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每一个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(＝O)OT3或-C(＝O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，其每个未被取代或者被1或2个独立地选自-OH、-S(＝O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(＝O)OT3、-CON(R6)2、-N(R6)C(＝O)R9和-(5或6元)杂环中的取代基所取代，或者被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(c)A-B可一起形成(C2-C6)桥，其未被取代或者被1、2、3、4、5、6、7或8个独立地选自-OH、-(C1-C4)烷基、-卤素和-C(卤素)3的取代基所取代，且此桥在(C2-C6)桥内任选地含有-HC＝CH-或-O-；其中稠合至Q基团上的所述6元含氮环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；或者
(d)A-B可一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure GPA00001037855500061
桥或
Figure GPA00001037855500062
桥，
其中稠合至Q基团上的6元含氮环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(＝O)-Rc、-CH2-C(＝O)-ORc、-CH2-C(＝O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(＝O)2-N(Rc)2、Rc或-(CH2)2-N(Rc)S(＝O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基或-N(Rc)-(3至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基或-N(Rc)-(5至10元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每一个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
Z为-[任选地被R1取代的(C1-C10)烷基]h-，其中h为0或1；-[任选地被R1取代的(C2-C10)烯基]；或者Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
每一个R1独立地选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)OV1或-C(＝O)CN；或者
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3至7元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)
Figure GPA00001037855500071
或者
(d)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5至10元)杂芳基，其每个未被取代或被R7基团所取代；
-Z-R1为3，3-二苯基丙基-，其在丙基的3位碳上任选地被-CN、-C(＝O)N(R6)2、-C(＝O)OV1或-四唑基所取代；或者
-Z-R1为被四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每一个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，或者与同一个氮原子相连的两个R6基团可一起形成5至8元环，其中环中原子的数目包括氮原子，并且其中所述5至8元环碳原子之一任选地被O、S或N(T3)所替代；
每一个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(＝O)R12、-N(R9)S(＝O)2R12、-N(R9)C(＝O)R12、-N(R9)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(＝O)OR12、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(T1)(T2)、-C(＝O)OR9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)N(T1)(T2)、-OC(＝O)OR9、-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9；
每一个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(5或6元)杂芳基、-苯基、-(C1-C6)烷基COOR9、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、＝O、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(＝O)R12、-N(R9)S(＝O)2R12、-N(R9)C(＝O)R12、-N(R9)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(＝O)OR12、-C(＝O)R9、-C(＝O)-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(T1)(T2)、-C(＝O)OR9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)N(T1)(T2)、-OC(＝O)OR9、-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9；
每一个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3至6元)杂环、-(5至10元)杂芳基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2或-CH2(卤素)；
如果h为0，则R11可选自-H、-CN、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
如果h为1，则R11可选自-H、-CN、-OH、-卤素、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
此外，如果Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-，则R11可选自-H、-CN、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
每一个R12独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
m为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的整数；
e和f各自为独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自为独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每一个p为独立地选自0、1、2、3或4的整数；
每一个T1、T2和T3独立地为-H或为未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团取代的-(C1-C10)烷基，并且任选地，其中除直接键合至T1、T2或T3所连接原子的碳原子外的任何-(C1-C10)烷基碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代，或者T1和T2可一起形成5至8元环，其者环内原子的数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5至8元环未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，并且任选地，该5至8元环中的任何碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代；
每一个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基或-苄基；以及
每一个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的衍生物(“取代的喹喔啉型哌啶化合物”)可用作例如止痛剂、抗炎剂、利尿剂、麻醉剂、神经保护剂、抗高血压药、抗焦虑药、食欲控制剂、听力调节剂、止咳药、平喘药、运动活性调节剂、学习和记忆调节剂、神经递质释放调节剂、激素释放调节剂、肾功能调节剂、抗忧郁剂、治疗因阿尔兹海默病和/或其它痴呆症所致记忆丧失的药剂、抗癫痫药、抗惊厥药、酒精戒除治疗剂、药物成瘾戒断治疗剂、水平衡控制剂、钠排泄控制剂和/或动脉血压病症控制剂。
取代的喹喔啉型哌啶化合物可用来治疗和/或预防动物的疼痛、焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食/恶病质、尿失禁、药物滥用、记忆病症、肥胖症、便秘、忧郁症、痴呆症或帕金森病(每一种均为″病症″)。
本发明还涉及包含有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。所述组合物可用来治疗或预防动物的病症。
本发明还涉及治疗病症的方法，包括将有效量的取代的喹喔啉型哌定化合物施用给有此需要的动物。
本发明还涉及预防病症的方法，包括将有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物施用给有此需要的动物。
本发明还涉及取代的喹喔啉型哌啶化合物(例如式(I)和/或(II)化合物)用于制备可用于治疗病症的药物的用途。
本发明还涉及取代的喹喔啉型哌啶化合物(例如式(I)和/或(II)化合物)用于制备可用于预防病症的药物的用途。
本发明还涉及抑制细胞中ORL-1受体功能的方法，包括将能够表达ORL-1受体的细胞与ORL-1受体功能抑制量的取代的喹喔啉型哌啶化合物接触。
本发明还涉及活化细胞中ORL-1受体功能的方法，包括将能够表达ORL-1受体的细胞与ORL-1受体功能活化量的取代的喹喔啉型哌啶化合物接触。
本发明还涉及制备组合物的方法，包括将取代的喹喔啉型哌啶化合物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
本发明还涉及药盒，其包含含有有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物的容器。
本发明还提供了用于制备所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的新的中间体。
参考以下详细说明和示例性实例，可以更充分地理解本发明，所述说明和示例性实例旨在是本发明的非限定性实例。本发明的其它目的和优点则可由以下的详细说明而更加明显。
具体实施方式
本发明包括式(I.1)和式(II.1)的化合物：
Figure GPA00001037855500101
或其药学上可接受的衍生物，
其中：
Y1为O或S；
Q选自稠合苯并或者(5或6元)杂芳基；
每一个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个R7基团所取代；
a为0至2的整数；
稠合哌嗪环中的虚线表示键存在或不存在，当虚线表示键存在时，则R3和一个R4不存在；
R3独立地选自-H或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基未被取代或者被1、2或3个-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代；
每一个R4独立地选自：
(a)-H；或者
(b)-卤素、-CN或-NO2；或者
(c)-X、-CH2X或-CH2CH2X；或者
(d)-C(Y)CN、-C(Y)X、-C(Y)T3、-C(Y)YX、-C(Y)YT3、-C(Y)N(T1)(T2)、-C(Y)N(R9)CN、-C(Y)N(R9)X、-C(Y)N(R9)YH、-C(Y)N(R9)YX、-C(Y)N(R9)YCH2X、-C(Y)N(R9)YCH2CH2X或-C(Y)N(R9)S(O)2T3；或者
(e)-N(R9)X、-N(R9)-CH2X、-N(R9)-CH2CH2X、-N(R9)CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(Y)T3、-N(T3)C(Y)YT3、-N(T3)C(Y)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(f)-YH、-CH2YH、-CH2CH2YH、-YX或-YT3；或者
(g)-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)N(T1)(T2)、-S(O)2N(T1)(T2)、-S(O)X或-S(O)2X；
X为：
(a)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个R8基团所取代；或者
(b)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个R7基团所取代；
每一个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基，其中-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每个未被取代或者被1或2个选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-CON(R6)2、-N(R6)C(O)R9以及-(5或6元)杂环中的取代基或者1至3个独立地选自-卤素的取代基所取代；或者
(b)A-B可一起形成(C2-C6)桥，其未被取代或者任选地被1至3个-OH取代，或者任选地在(C2-C6)桥内含有-HC＝CH-；或者
(c)A-B可一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure GPA00001037855500121
桥或
Figure GPA00001037855500122
桥，
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-CH2-C(O)-ORc、-CH2-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基或-N(Rc)-(3至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基或-N(Rc)-(5至10元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个R7基团所取代；
每一个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
Z为-[(C1-C10)烷基]h-，其中h为0或1；或者Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1或-C(O)CN；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3至7元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被R8基团所取代；或者
Figure GPA00001037855500131
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5至10元)杂芳基，其每个未被取代或者被R7基团所取代；或者
-Z-R1为3，3-二苯基丙基-，其在丙基的3位碳上任选地被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1或-四唑基所取代；或者
-Z-R1是被四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每一个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，或者与同一个氮原子相连的两个R6基团可形成5至8元环，其中环中原子的数目包括氮原子，且其中的一个环碳原子任选地被O、S或N(T3)替代；
每一个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(O)R12、-N(R9)S(O)2R12、-N(R9)C(O)R12、-N(R9)C(O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(O)OR12、-C(O)R9、-C(O)N(T1)(T2)、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)N(T1)(T2)、-OC(O)OR9、-S(O)R9或-S(O)2R9；
每一个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、＝O、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(O)R12、-N(R9)S(O)2R12、-N(R9)C(O)R12、-N(R9)C(O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(O)OR12、-C(O)R9、-C(O)N(T1)(T2)、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)N(T1)(T2)、-OC(O)OR9、-S(O)R9或-S(O)2R9；
每一个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2或-CH2(卤素)；
如果h为0，则R11选自-H、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h为1，则R11选自-H、-OH、卤素、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代；
每一个R12独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
m为1至7的整数；
e和f独立地为0至5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k独立地为0至4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每一个p独立地为0或1；
每一个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述(C1-C10)烷基未被取代或者被1、2或3个R8基团所取代，并且任选地，其中除直接键合至T1、T2或T3所连接原子的碳原子外的任何-(C1-C10)烷基碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代，或者T1和T2可一起形成5至8元环，其中环内原子的数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5至8元环未被取代或者被1、2或3个R8基团所取代，并且任选地，所述5至8元环中的任何碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代；
每一个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基或苄基；以及
每一个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
本发明包括式(I.2)和式(II.2)的化合物：
Figure GPA00001037855500151
或其药学上可接受的衍生物，
其中：
Y1为O或S；
Q选自稠合苯并或(5或6元)杂芳基；
每一个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a为选自0、1或2的整数；
稠合哌嗪环中的虚线表示键存在或不存在，当虚线表示键存在时，则R3和一个R4不存在；
R3选自-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，其中所述-(C1-C4)烷基未被取代或者被1、2或3个独立选择的-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代，所述-(C3-C7)环烷基未被取代或者被1、2或3个独立选择的-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代；
每一个R4独立地选自：
(a)-H；或者
(b)-卤素、-CN或-NO2；或者
(c)-X、-CH2X或-CH2CH2X；或者
(d)-C(Y)CN、-C(Y)X、-C(Y)T3、-C(Y)YX、-C(Y)YT3、-C(Y)N(T1)(T2)、-C(Y)N(R9)CN、-C(Y)N(R9)X、-C(Y)N(R9)YH、-C(Y)N(R9)YX、-C(Y)N(R9)YCH2X、-C(Y)N(R9)YCH2CH2X或-C(Y)N(R9)S(O)2T3；或者
(e)-N(R9)X、-N(R9)-CH2X、-N(R9)-CH2CH2X、-N(R9)CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(Y)T3、-N(T3)C(Y)YT3、-N(T3)C(Y)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(f)-YH、-CH2YH、-CH2CH2YH、-YX或-YT3；或者
(g)-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)N(T1)(T2)、-S(O)2N(T1)(T2)、-S(O)X或-S(O)2X；
X为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(b)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每一个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，其中-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个未被取代或者被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-CON(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5或6元)杂环的取代基或者被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(b)A-B可一起形成(C2-C6)桥，其未被取代或者被1、2或3个-OH基团取代，且此桥在(C2-C6)桥内任选地含有-HC＝CH-；其中稠合至Q基团上的哌嗪环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；
或者
(c)A-B可一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure GPA00001037855500171
桥或
Figure GPA00001037855500172
桥，
其中稠合至Q基团上的哌嗪环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-CH2-C(O)-ORc、-CH2-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基或-N(Rc)-(3至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基或-N(Rc)-(5至10元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每一个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
Z为-[任选地被R1取代的(C1-C10)烷基]h-，其中h为0或1；或者Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
每一个R1独立地选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1或-C(O)CN；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3至7元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)
Figure GPA00001037855500181
或者
(d)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5至10元)杂芳基，其每个未被取代或被R7基团所取代；或者
-Z-R1为3，3-二苯基丙基-，其在丙基的3位碳上任选地被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1或-四唑基取代；或者
-Z-R1是被四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每一个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，或者与同一个氮原子相连的两个R6基团可一起形成5至8元环，其中环中原子的数目包括氮原子，且所述5-8元环中的一个碳原子任选地被O、S或N(T3)替代；
每一个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(O)R12、-N(R9)S(O)2R12、-N(R9)C(O)R12、-N(R9)C(O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(O)OR12、-C(O)R9、-C(O)N(T1)(T2)、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)N(T1)(T2)、-OC(O)OR9、-S(O)R9或-S(O)2R9；
每一个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基COOR9、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、＝O、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(O)R12、-N(R9)S(O)2R12、-N(R9)C(O)R12、-N(R9)C(O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(O)OR12、-C(O)R9、-C(O)N(T1)(T2)、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)N(T1)(T2)、-OC(O)OR9、-S(O)R9或-S(O)2R9；
每一个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2或-CH2(卤素)；
如果h为0，则R11可选自-H、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2取代；
如果h为1，则R11可选自-H、-OH、-卤素、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2取代；
此外，如果Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-，则R11可选自-H、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2取代；
每一个R12独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
m为选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
e和f各自为独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自为独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每一个p为独立地选自0或1的整数；
每一个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，并且任选地，其中除直接键合至T1、T2或T3所连接原子的碳原子外的任何-(C1-C10)烷基碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代，或者T1和T2可一起形成5至8元环，其中环内原子的数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5至8元环未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团取代，并且任选地，所述5至8元环中的任何碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代；
每一个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基或苄基；以及
每一个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
本发明包括式(I.3)和式(II.3)的化合物：
Figure GPA00001037855500201
或其药学上可接受的衍生物，
其中：
Y1为O或S；
Q选自稠合苯并或(5或6元)杂芳基；
每一个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a为选自0、1或2的整数；
稠合哌嗪环中的虚线表示键存在或不存在，当虚线表示键存在时，则R3和一个R4不存在；
R3独立地选自-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，其中所述-(C1-C4)烷基未被取代或者被1、2或3个独立选择的-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代，所述-(C3-C7)环烷基未被取代或者被1、2或3个独立选择的-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代；
每一个R4独立地选自：
(a)-H；或者
(b)-卤素、-CN或-NO2；或者
(c)-X、-CH2X或-CH2CH2X；或者
(d)-C(Y)CN、-C(Y)X、-C(Y)T3、-C(Y)YX、-C(Y)YT3、-C(Y)N(T1)(T2)、-C(Y)N(R9)CN、-C(Y)N(R9)X、-C(Y)N(R9)YH、-C(Y)N(R9)YX、-C(Y)N(R9)YCH2X、-C(Y)N(R9)YCH2CH2X或-C(Y)N(R9)S(O)2T3；或者
(e)-N(R9)X、-N(R9)-CH2X、-N(R9)-CH2CH2X、-N(R9)CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(Y)T3、-N(T3)C(Y)YT3、-N(T3)C(Y)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(f)-YH、-CH2YH、-CH2CH2YH、-YX或-YT3；或者
(g)-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)N(T1)(T2)、-S(O)2N(T1)(T2)、-S(O)X或-S(O)2X；
X为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(b)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每一个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，其中-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每个未被取代或者被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-CON(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5或6元)杂环的取代基或者被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(b)A-B可一起形成(C2-C6)桥，其未被取代或者被1、2或3个-OH基团取代，且此桥在(C2-C6)桥内任选地含有-HC＝CH-或-O-；其中稠合至Q基团上的哌嗪环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；
或者
(c)A-B可一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure GPA00001037855500231
桥或
Figure GPA00001037855500232
桥，
其中稠合至Q基团上的哌嗪环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-CH2-C(O)-ORc、-CH2-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基或-N(Rc)-(3至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基或-N(Rc)-(5至10元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每一个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
Z为-[任选地被R1取代的(C1-C10)烷基]h-，其中h为0或1；或者Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
每一个R1独立地选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1或-C(O)CN；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3至7元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)
Figure GPA00001037855500241
或者
(d)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5至10元)杂芳基，其每个未被取代或者被R7基团所取代；
-Z-R1为3，3-二苯基丙基-，其在丙基的3位碳上任选地被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1或-四唑基取代；或者
-Z-R1为被四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每一个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，或者与同一个氮原子相连的两个R6基团可一起形成5至8元环，其中环中原子的数目包括氮原子，且所述5-8元环碳原子之一任选地被O、S或N(T3)替代；
每一个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(O)R12、-N(R9)S(O)2R12、-N(R9)C(O)R12、-N(R9)C(O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(O)OR12、-C(O)R9、-C(O)N(T1)(T2)、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)N(T1)(T2)、-OC(O)OR9、-S(O)R9或-S(O)2R9；
每一个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷基COOR9、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、＝O、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(O)R12、-N(R9)S(O)2R12、-N(R9)C(O)R12、-N(R9)C(O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(O)OR12、-C(O)R9、-C(O)N(T1)(T2)、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)N(T1)(T2)、-OC(O)OR9、-S(O)R9或-S(O)2R9；
每一个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2或-CH2(卤素)；
如果h为0，则R11可选自-H、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2取代；
如果h为1，则R11可选自-H、-OH、-卤素、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2取代；
此外，如果Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-，则R11可选自-H、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2取代；
每一个R12独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
m为选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
e和f各自为独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自为独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每一个p为独立地选自0或1的整数；
每一个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，并且任选地，其中除直接键合至T1、T2或T3所连接原子的碳原子外的任何-(C1-C10)烷基碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代，或者T1和T2可一起形成5至8元环，其中环内原子的数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5至8元环未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团取代，并且任选地，所述5至8元环中的任何碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代；
每一个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基或-苄基；以及
每一个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
本发明包括式(I.4)和式(II.4)的化合物：
Figure GPA00001037855500261
或其药学上可接受的衍生物，
其中：
Y1为O或S；
Q选自稠合苯并或(5或6元)杂芳基；
每一个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(＝O)T3、-C(＝O)OT3、-C(＝O)N(T1)(T2)、-S(＝O)3H、-S(＝O)T3、-S(＝O)2T3、-S(＝O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(＝O)T3、-N(T3)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(＝O)2T3或-N(T3)S(＝O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a为选自0、1或2的整数；
稠合至Q基团上的所述6元含氮杂环中的虚线表示键存在或不存在，当虚线表示键存在时，则R3和一个R4不存在；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被1、2或3个独立选择的-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2所取代；或者
(c)-(C3-C7)环烷基，其未被取代或者被1、2或3个独立选择的-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2所取代；
每一个R4独立地选自：
(a)-H；或者
(b)-卤素、-CN或-NO2；或者
(c)-X、-(C1-C6)烷基-X、-(5或6元)杂环-X或-(5或6元)杂环-(C1-C6)烷基-X；或者
(d)-C(＝Y)CN、-C(＝Y)X、-C(＝Y)T3、-C(＝Y)YX、-C(＝Y)YT3、-C(＝Y)N(T1)(T2)、-C(＝Y)N(R9)CN、-C(＝Y)N(R9)X、-C(＝Y)N(R9)YH、-C(Y)N(R9)YX、-C(＝Y)N(R9)YCH2X、-C(＝Y)N(R9)YCH2CH2X或-C(＝Y)N(R9)S(＝O)2T3；或者
(e)-N(R9)X、-N(R9)-CH2X、-N(R9)-CH2CH2X、-N(R9)CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(＝Y)T3、-N(T3)C(＝Y)YT3、-N(T3)C(＝Y)N(T1)(T2)、-N(T3)S(＝O)2T3或-N(T3)S(＝O)2N(T1)(T2)；或者
(f)-YH、-CH2YH、-CH2CH2YH、-YX或-YT3；或者
(g)-S(＝O)T3、-S(＝O)2T3、-S(＝O)N(T1)(T2)、-S(＝O)2N(T1)(T2)、-S(＝O)X或-S(＝O)2X；
X为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(b)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每一个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(＝O)OT3或-C(＝O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，其每个未被取代或者被1或2个独立地选自-OH、-S(＝O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(＝O)OT3、-CON(R6)2、-N(R6)C(＝O)R9和-(5或6元)杂环中的取代基或者被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(c)A-B可一起形成(C2-C6)桥，其未被取代或者被1、2、3、4、5、6、7或8个独立地选自-OH、-(C1-C4)烷基、-卤素和-C(卤素)3的取代基取代，且此桥在(C2-C6)桥内任选地含有-HC＝CH-或-O-；其中稠合至Q基团上的所述6元含氮杂环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；或者
(d)A-B可一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure GPA00001037855500281
桥或桥，
其中稠合至Q基团上的6元含氮环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(＝O)-Rc、-CH2-C(＝O)-ORc、-CH2-C(＝O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(＝O)2-N(Rc)2、Rc或-(CH2)2-N(Rc)S(＝O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基或-N(Rc)-(3至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基或-N(Rc)-(5至10元)杂芳基，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每一个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
Z为-[任选地被R1取代的(C1-C10)烷基]h-，其中h为0或1；或者Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
每一个R1独立地选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)OV1或-C(＝O)CN；或者
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3至7元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)
Figure GPA00001037855500291
或者
(d)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5至10元)杂芳基，其每个未被取代或者被R7基团所取代；
-Z-R1为3，3-二苯基丙基-，其在丙基的3位碳上任选地被-CN、-C(＝O)N(R6)2、-C(＝O)OV1或-四唑基取代；或者
-Z-R1为被四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每一个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，或者与同一个氮原子相连的两个R6基团可一起形成5至8元环，其中环中原子的数目包括氮原子，且其中所述5-8元环碳原子之一任选地被O、S或N(T3)替代；
每一个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(＝O)R12、-N(R9)S(＝O)2R12、-N(R9)C(＝O)R12、-N(R9)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(＝O)OR12、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(T1)(T2)、-C(＝O)OR9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)N(T1)(T2)、-OC(＝O)OR9、-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9；
每一个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(5或6元)杂芳基、-(C1-C6)烷基COOR9、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、＝O、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(＝O)R12、-N(R9)S(＝O)2R12、-N(R9)C(＝O)R12、-N(R9)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(＝O)OR12、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(T1)(T2)、-C(＝O)OR9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)N(T1)(T2)、-OC(＝O)OR9、-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9；
每一个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2或-CH2(卤素)；
如果h为0，则R11可选自-H、-CN、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
如果h为1，则R11可选自-H、-CN、-OH、-卤素、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
此外，如果Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-，则R11可选自-H、-CN、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
每一个R12独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
m为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的整数；
e和f各自为独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自为独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每一个p为独立地选自0或1的整数；
每一个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，并且任选地，其中除直接键合至T1、T2或T3所连接原子的碳原子外的任何-(C1-C10)烷基碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代，或者T1和T2可一起形成5至8元环，其中环内原子的数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5至8元环未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团取代，并且任选地，所述5至8元环中的任何碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代；
每一个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基或-苄基；以及
每一个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物
如上所述，本发明包括式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中R1、R2、R3、R4、Q、Y1、Z、A、B和a如上述取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在一个实施方案中，Y1为O。
在另一个实施方案中，Y1为S。
在另一个实施方案中，A为H。
在另一个实施方案中，B为H。
在另一个实施方案中，a为0或1。
在另一个实施方案中，a为0。
在另一个实施方案中，a为1。
在另一个实施方案中，a为2。
在另一个实施方案中，h为0。
在另一个实施方案中，h为1。
在另一个实施方案中，h为1且Z为(C1-C3)烷基。
在另一个实施方案中，h为1，Z为(C1-C3)烷基，R1为苯基，所述(C1-C3)烷基被另一个R1取代，且所述另一个R1为苯基。
在另一个实施方案中，R1为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3至7元)杂环、-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团取代。
在另一个实施方案中，R1为任选取代的环辛基。
在另一个实施方案中，R1为任选取代的环辛烯基。
在另一个实施方案中，R1为任选取代的蒽基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的环辛基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的环辛烯基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的蒽基。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，且a为0或1。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，且a为0或1。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，且a为0。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，且a为0。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，且a为1。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，且a为1。
在另一个实施方案中，R3为H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3为H。
在另一个实施方案中，R3为-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基或异丙基，每一个任选地被一个-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2基团所取代。
在另一个实施方案中，R3为-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，每一个任选地被1或2个-CH3基团取代。
在另一个实施方案中，R3为环戊基、环己基或环庚基，每一个任选地被一个-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2基团所取代。
在另一个实施方案中，R11不是-COOH。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为0或1。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为0或1。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为0。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为0。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为1。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为1。
在另一个实施方案中，每一个R2独立地选自-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a为2且每一个R2独立地选自-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a为1且R2选自-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a为2且每一个R2独立地选自-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基或苯基。
在另一个实施方案中，a为1且R2选自-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基或苯基。
在另一个实施方案中，Q选自苯并、吡啶并、嘧啶并、吡嗪并、哒嗪并、吡咯啉并、咪唑啉并、吡唑啉并、三唑啉并、呋喃并、噁唑啉并、异噁唑啉并、噁二唑啉并、噻吩并、噻唑啉并、异噻唑啉并或噻二唑啉并。
在另一个实施方案中，Q选自苯并或吡啶并。
在另一个实施方案中，Q为苯并。
在另一个实施方案中，Q为吡啶并。
在另一个实施方案中，Q为吡啶并，且所述吡啶并的2-位和3-位稠合至所述6元含氮环上。
在另一个实施方案中，每一个Y为O。
在另一个实施方案中，每一个Y为S。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IA)的
取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500351
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IB)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500352
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IC)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(ID)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500362
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(ID1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500371
亦即式(ID)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(ID2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
亦即式(ID)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IE)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500381
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IE1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500382
亦即式(IE)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IE2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500391
亦即式(IE)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IF)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500392
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IF1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500401
即式(IF)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IF2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500402
即式(IF)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IG)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500411
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IG1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500412
亦即式(IG)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IG2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500421
亦即式(IG)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IH)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500422
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IH1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500431
亦即式(IH)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IH2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
亦即式(IH)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IJ)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500441
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IJ1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500442
亦即式(IJ)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(I)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IJ2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
亦即式(IJ)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物
如上所述，本发明包括式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500452
或其药学上可接受的衍生物，其中：
R1、R2、R3、R4、Q、Y1、Z、A、B、a及虚线如上述取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在一个实施方案中，稠合至Q基团上的所述6元含氮杂环中的虚线(代表键)不存在，而R3存在。
在另一个实施方案中，稠合至Q基团上的所述6元含氮杂环中的虚线(代表双键中的一个键)存在，而R3和一个R4不存在。
在另一个实施方案中，Y1为O。
在另一个实施方案中，Y1为S。
在另一个实施方案中，A为H。
在另一个实施方案中，B为H。
在另一个实施方案中，a为0或1。
在另一个实施方案中，a为0。
在另一个实施方案中，a为1。
在另一个实施方案中，a为2。
在另一个实施方案中，h为0。
在另一个实施方案中，h为1。
在另一个实施方案中，h为1且Z为(C1-C3)烷基。
在另一个实施方案中，h为1，Z为(C1-C3)烷基，R1为苯基，所述(C1-C3)烷基被另一个R1取代，且所述另一个R1为苯基。
在另一个实施方案中，R1为-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3至7元)杂环、-(7至10元)双环杂环，其每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代。
在另一个实施方案中，h为1且Z为(C2-C10)烯基。
在另一个实施方案中，h为1且Z为(C2-C6)烯基。
在另一个实施方案中，h为1且Z为丙烯基。
在另一个实施方案中，h为1，Z为丙烯基且R1为任选取代的-(C6-C14)双环烷基或-(C8-C20)三环烷基。
在另一个实施方案中，h为1且Z-R1为
Figure GPA00001037855500471
在另一个实施方案中，R1为任选取代的环辛基。
在另一个实施方案中，R1为任选取代的环辛烯基。
在另一个实施方案中，R1为任选取代的蒽基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的环辛基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的环十一烷基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的环辛烯基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的蒽基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的-(C6-C14)双环烷基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的双环[3.3.1]壬基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的双环[2.2.1]庚基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的-(C8-C20)三环烷基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的金刚烷基。
在另一个实施方案中，h为0且R1为任选取代的降金刚烷基(noradamantyl)。
在另一个实施方案中，如果Z为-[任选地被R1取代的(C1-C10)烷基]h且h为0，则R4不为COOH。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，且a为0或1。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，且a为0或1。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，且a为0。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，且a为0。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，且a为1。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，且a为1。
在一个实施方案中，稠合至Q基团上的所述6元含氮环中的双键存在，而R3不存在。
在另一个实施方案中，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3为-H。
在另一个实施方案中，R3为-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R3为甲基、乙基、正丙基或异丙基，每一个任选地被一个-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2基团所取代。
在另一个实施方案中，R3为-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，每一个任选地被1或2个-CH3基团所取代。
在另一个实施方案中，R3为环戊基、环己基或环庚基，每一个任选地被一个-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2基团所取代。
在另一个实施方案中，R11不是-COOH。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，稠合至Q基团上的所述6元含氮环中的双键存在，R3不存在，且a为0或1。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，稠合至Q基团上的所述6元含氮环中的双键存在，R3不存在，且a为0或1。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，稠合至Q基团上的所述6元含氮环中的双键存在，R3不存在，且a为0。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，稠合至Q基团上的所述6元含氮环中的双键存在，R3不存在，且a为0。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，稠合至Q基团上的所述6元含氮环中的双键存在，R3不存在，且a为1。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，稠合至Q基团上的所述6元含氮环中的双键存在，R3不存在，且a为1。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为0或1。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为0或1。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为0。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为0。
在另一个实施方案中，Y1为O，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为1。
在另一个实施方案中，Y1为S，A和B各自为H，R3为-H、-(C1-C4)烷基或-(C3-C7)环烷基，且a为1。
在另一个实施方案中，每一个R2独立地选自-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a为2且每一个R2独立地选自-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a为1且R2选自-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a为2且每一个R2独立地选自-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基或苯基。
在另一个实施方案中，a为1且R2选自-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基或苯基。
在另一个实施方案中，a为1且R2选自-卤素，任选地为-F。
在另一个实施方案中，Q选自苯并、吡啶并、嘧啶并、吡嗪并、哒嗪并、吡咯啉并、咪唑啉并、吡唑啉并、三唑啉并、呋喃并、噁唑啉并、异噁唑啉并、噁二唑啉并、噻吩并、噻唑啉并、异噻唑啉并或噻二唑啉并。
在另一个实施方案中，Q选自苯并或吡啶并。
在另一个实施方案中，a为1，Q为苯并或吡啶并，且R2与苯并或吡啶并的6位相连，例如如取代的喹喔啉型哌啶化合物133的-F取代苯并所述。
在另一个实施方案中，a为1，Q选自苯并或吡啶并，R2选自-卤素，任选地为-F，且R2与苯并或吡啶并的6位相连，例如如取代的喹喔啉型哌啶化合物133的-F取代苯并所述。
在另一个实施方案中，Q为苯并。
在另一个实施方案中，Q为吡啶并。
在另一个实施方案中，Q为吡啶并，且所述吡啶并的2位和3位稠合至所述6元含氮环上，例如如式(IIB)化合物所述。
在另一个实施方案中，每一个Y为O。
在另一个实施方案中，每一个Y为S。
在另一个实施方案中，式(II)化合物的药学上可接受的衍生物为药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，药学上可接受的盐为盐酸盐。
在另一个实施方案中，药学上可接受的盐为钠盐。
在另一个实施方案中，药学上可接受的盐为钾盐。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIA)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIB)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500512
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIC)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500521
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IID)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500522
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IID1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500531
亦即式(IID)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IID2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500532
亦即式(IID)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIE)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500541
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIE1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500542
亦即式(IIE)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIE2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500551
亦即式(IIE)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIF)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500552
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIF1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500561
亦即式(IIF)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIF2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500562
亦即式(IIF)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIG)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500571
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIG1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500572
亦即式(IIG)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIG2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500581
亦即式(IIG)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIH)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500582
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIH1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500591
亦即式(IIH)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIH2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
亦即式(IIH)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIJ)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500601
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIJ1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500602
亦即式(IIJ)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIJ2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500611
亦即式(IIJ)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIK)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500612
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIL)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIM)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500622
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIN)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500631
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIN1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500632
亦即式(IIN)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIN2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500641
亦即式(IIN)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIO)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500642
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIO1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
亦即式(IIO)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIO2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500652
亦即式(IIO)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至苯并上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIP)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500661
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIP1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500662
亦即式(IIP)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIP2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
亦即式(IIP)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIQ)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500672
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIQ1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500681
亦即式(IIQ)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIQ2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500682
亦即式(IIQ)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIR)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500691
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIR1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500692
亦即式(IIR)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIR2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500701
亦即式(IIR)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIS)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500702
其中R1、R2、R4、Z和a如上述式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIS1)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500711
亦即式(IIS)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为内向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为式(IIS2)的取代的喹喔啉型哌啶化合物：
Figure GPA00001037855500712
亦即式(IIS)的取代的喹喔啉型哌啶化合物，其中稠合至吡啶并环上的6元含氮环相对于(-CH2-CH2-CH2-)桥而言为外向构型。
在另一个实施方案中，式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物为
Figure GPA00001037855500721
定义
本文中所用的与取代的喹喔啉型哌啶化合物有关的术语具有以下含义：
“-(C1-C10)烷基”意指具有1至10个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C10)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基。支链烷基意指一或多个直链-(C1-C8)烷基基团(诸如甲基、乙基或丙基)替代了直链烷基中-CH2-基团中的一个或两个氢。支链非环状烃意指一个或多个直链-(C1-C10)烷基(诸如甲基、乙基或丙基)替代了直链非环状烃中-CH2-基团中的一个或两个氢。代表性的支链-(C1-C10)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
“-(C1-C6)烷基”意指具有1至6个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C6)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基。代表性的支链-(C1-C6)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
“-(C1-C4)烷基”意指具有1至4个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C4)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基和-正丁基。代表性的支链-(C1-C4)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基和-叔丁基。
“-(C1-C3)烷基”意指具有1至3个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链-(C1-C3)烷基包括-甲基、-乙基和-正丙基。代表性的支链-(C1-C3)烷基包括-异丙基。
“-(C1-C2)烷基”意指具有1个或2个碳原子的直链非环状烃。代表性的直链-(C1-C2)烷基包括-甲基和-乙基。
“-(C2-C10)烯基”意指具有2至10个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链非环状烃。支链烯基意指一个或多个直链-(C1-C8)烷基(诸如甲基、乙基或丙基)替代了直链烯基中的-CH2-或-CH＝基团中的一个或两个氢。代表性的直链和支链-(C2-C10)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。
“-(C2-C6)烯基”意指具有2至6个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C6)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基等。
“-(C2-C10)炔基”意指具有2至10个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链非环状烃。支链炔基意指一个或多个直链-(C1-C8)烷基基团(例如甲基、乙基或丙基)替代了直链炔基中的-CH2-基团中的一个或两个氢。代表性直链和支链-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-炔丙基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。
“-(C2-C6)炔基”意指具有2至6个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C6)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基等。
“-(C1-C6)烷氧基”意指具有一个或多个醚基团以及1至6个碳原子的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链(C1-C6)烷氧基包括-甲氧基、-乙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、-5-甲氧基戊基、3-乙氧基丁基等。
“-(C3-C14)环烷基”意指具有3至14个碳原子的饱和单环烃。代表性的-(C3-C14)环烷基为-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基、-环辛基、-环壬基、-环癸基、-环十一基、-环十二基和-环十四基。
“-(C3-C12)环烷基”意指具有3至12个碳原子的饱和单环烃。代表性的-(C3-C12)环烷基为-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基、-环辛基、-环壬基、-环癸基、-环十一基和-环十二基。
“-(C6-C12)环烷基”意指具有6至12个碳原子的饱和单环烃。代表性的-(C6-C12)环烷基为-环己基、-环庚基、-环辛基、-环壬基、-环癸基、-环十一基和-环十二基。
“-(C4-C8)环烷基”或“4至8元环烷基环”意指具有4至8个碳原子的饱和单环烃。代表性的-(C4-C8)环烷基为-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基和-环辛基。
“-(C3-C8)环烷基”意指具有3至8个碳原子的饱和单环烃。代表性的-(C3-C8)环烷基包括-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基和-环辛基。
“-(C3-C7)环烷基”意指具有3至7个碳原子的饱和单环烃。代表性的-(C3-C7)环烷基包括-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基和-环庚基。
“-(C6-C14)双环烷基”意指具有6至14个碳原子以及至少一个饱和环状烷基环的双环烃环体系。代表性的-(C6-C14)双环烷基包括-茚满基、-降冰片基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢萘基、双环[2.2.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[3.3.3]十一基、双环[4.2.2]癸基、双环[4.3.2]十一基、双环[4.3.1]癸基等。
“-(C8-C20)三环烷基”意指具有8至20个碳原子以及至少一个饱和环状烷基环的三环烃环体系。代表性的-(C8-C20)三环烷基包括-芘基、-金刚烷基、-降金刚烷基、-1，2，3，4-四氢蒽基、-全氢蒽基、-醋蒽基(aceanthrenyl)、-1，2，3，4-四氢菲基、-5，6，7，8-四氢菲基、-全氢菲基、十四氢-1H-环庚[a]萘基、十四氢-1H-环辛[e]茚基、十四氢-1H-环庚[e]薁基、十六氢环辛[b]萘基、十六氢环庚[a]庚搭烯基、三环-十五烷基、三环-十八烷基、三环-十九烷基、三环-二十烷基等。
“-(C3-C14)环烯基”意指具有3至14个碳原子且在环体系中具有至少一个碳-碳双键的环状非芳族烃。代表性的-(C3-C14)环烯基包括-环丙烯基、-环丁烯基、-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-环壬烯基、-环壬二烯基、-环癸烯基、-环癸二烯基、-环十四烯基、-环十二碳二烯基等。
“-(C5-C14)环烯基”意指具有5至14个碳原子且在环体系中具有至少一个碳-碳双键的环状非芳族烃。代表性的-(C5-C14)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-环壬烯基、-环壬二烯基、-环癸烯基、-环癸二烯基、-环十四烯基、-环十二碳二烯基等。
“-(C6-C12)环烯基”意指具有6至12个碳原子且在环体系中具有至少一个碳-碳双键的环状非芳族烃。代表性的-(C6-C12)环烯基包括-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-环壬烯基、-环壬二烯基、-环癸烯基、-环癸二烯基、-环十二碳二烯基等。
“-(C5-C10)环烯基”意指具有5至10个碳原子且在环体系中具有至少一个碳-碳双键的环状非芳族烃。代表性的-(C5-C10)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-环壬烯基、-环壬二烯基、-环癸烯基、-环癸二烯基等。
“-(C5-C8)环烯基”意指具有5至8个碳原子且在环体系中具有至少一个碳-碳双键的环状非芳族烃。代表性的-(C5-C8)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基等。
“-(C7-C14)双环烯基”意指具有7至14个碳原子且在每一环中具有至少一个碳-碳双键的双环烃环体系。代表性的-(C7-C14)双环烯基包括-双环[3.2.0]庚-2-烯基、-茚基、-戊搭烯基、-萘基、-薁基、-庚搭烯基、-1，2，7，8-四氢萘基、降冰片烯基等。
“-(C8-C20)三环烯基”意指具有8至20个碳原子且在每一环中具有至少一个碳-碳双键的三环烃环体系。代表性的-(C8-C20)三环烯基包括-蒽基、-菲基、-非那烯基(phenalenyl)、-苊基(acenaphthalenyl)、不对称引达省基(as-indacenyl)、对称引达省基(s-indacenyl)、2，3，6，7，8，9，10，11-八氢-1H-环辛[e]茚基、2，3，4，7，8，9，10，11-八氢-1H-环庚[a]萘基、8，9，10，11-四氢-7H-环庚[a]萘基、2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十二氢-1H-环庚[a]庚搭烯基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十四氢-二环庚[a，c]环辛烯基、2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十二氢-1H-二苯并[a，d]环壬烯基等。
“-(3至7元)杂环”或“-(3至7元)杂环基”意指3至7元单环杂环，其为饱和、不饱和、非芳族或芳族的。3元杂环可含有多达1个杂原子，4元杂环可含有多达2个杂原子，5元杂环可含有多达4个杂原子，6元杂环可含有多达4个杂原子，而7元杂环可含有多达5个杂原子。每一个杂原子独立地选自氮(其可以是季铵化的)、氧和硫(包括亚砜和砜)。-(3至7元)杂环可通过氮或碳原子相连。代表性的-(3至7元)杂环包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“-(5或6元)杂环”或“-(5或6元)杂环基”意指5或6元单环杂环，其为饱和、不饱和、非芳族或芳族的。5元杂环可含有多达4个杂原子，而6元杂环可含有多达4个杂原子。每一个杂原子独立地选自氮(其可以是季铵化的)、氧和硫(包括亚砜和砜)。-(5或6元)杂环可通过氮或碳原子相连。代表性的-(5或6元)杂环包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四唑基等。
“-(3至5元)杂环”或“-(3至5元)杂环基”意指3至5元单环杂环，其为饱和、不饱和、非芳族或芳族的。3元杂环可含有多达1个杂原子，4元杂环可含有多达2个杂原子，而5元杂环可含有多达4个杂原子。每一个杂原子独立地选自氮(其可以是季铵化的)、氧和硫(包括亚砜和砜)。-(3至5元)杂环可通过氮或碳原子相连。代表性的-(3至5元)杂环包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、三嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、2，3-二氢呋喃基、乙内酰脲基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基等。
“-(7至10元)双环杂环”或“-(7至10元)双环杂环基”意指7至10元双环杂环，其为饱和、不饱和、非芳族或芳族的。-(7至10元)双环杂环含有1至4个独立地选自氮(其可以是季铵化的)、氧和硫(包括亚砜和砜)的杂原子。-(7至10元)双环杂环可通过氮或碳原子相连。代表性的-(7至10元)双环杂环包括-喹啉基、-异喹啉基、-色酮基、-香豆素基、-吲哚基、-吲哚嗪基、-苯并[b]呋喃基、-苯并[b]噻吩基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、异喹啉基、-喹啉基、-酞嗪基、-萘啶基、-咔唑基、-β-咔啉基、-吲哚啉基、-异吲哚啉基、-1，2，3，4-四氢喹啉基、-1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡咯并吡咯基等。
“-(C3-C12)环烷氧基”意指具有3至12个碳原子的饱和单环烃，其中至少一个碳原子被氧原子所替代。代表性的-(C3-C12)环烷氧基为环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、-四氢呋喃基、-四氢-2H-吡喃基、-1，4-二噁烷基、-氧杂环庚烷基、-1，4-二氧杂环庚烷基、-氧杂环辛烷基、-1，5-二氧杂环辛烷基、-1，3，5-三氧杂环辛烷基、-氧杂环壬烷基、-1，5-二氧杂环壬烷基、-1，4，7-三氧杂环壬烷基、-氧杂环十二烷基、-1，7-二氧杂环十二烷基和-1，5，9-三氧杂环十二烷基。
“-(C3-C7)环烷氧基”意指具有3至7个碳原子的饱和单环烃，其中至少一个碳原子被氧原子所替代。代表性的-(C3-C7)环烷氧基为环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、-四氢呋喃基、-四氢-2H-吡喃基、-1，4-二噁烷基、-氧杂环庚烷基和-1，4-二氧杂环庚烷基。
“-(C14)芳基”意指14元芳族碳环状部分，诸如-蒽基或-菲基。
“-(5至10元)杂芳基”意指5至10元芳族杂环，包括单环和双环环体系，其中一个或两个环中至少有一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所替代，或者一个或两个环中至少有两个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所替代。在一个实施方案中，所述-(5至10元)杂芳基环中的一个环含有至少一个碳原子。在另一个实施方案中，所述-(5至10元)杂芳基环中的两个环均含有至少一个碳原子。代表性的-(5至10元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、噻吩基、噌啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“-(5或6元)杂芳基”意指5或6元的单环芳族杂环，其中至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子所替代。在一个实施方案中，所述-(5至6元)杂芳基环的一个环含有至少一个碳原子。代表性的-(5或6元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-三唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，5-三嗪基和噻吩基。
“-CH2(卤素)”意指甲基，其中甲基中的一个氢被卤素所替代。代表性的-CH2(卤素)包括-CH2F、-CH2CI、-CH2Br和-CH2I。
“-CH(卤素)2”意指甲基，其中甲基中的两个氢被卤素所替代。代表性的-CH(卤素)2基团包括-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCI、-CHCII及-CHI2。
“-C(卤素)3”意指甲基，其中甲基中的每个氢均被卤素所替代。代表性的-C(卤素)3基团包括-CF3、-CCl3、-CBr3和-CI3。
“-卤素”意指-F、-Cl、-Br或-I。
本文中所用的“氧代”、“＝O”等意指双键合至碳或其它元素上的氧原子。
本文中所用的“硫代基”、“＝S”等意指双键合至碳或其它元素上的硫原子。
就本文中所用的式(II)而言，当稠合至Q基团上的所述6元含氮环中的虚线不存在时，则式(II)应理解为如下所示
Figure GPA00001037855500801
亦即稠合至Q基团上的所述6元含氮环在R4基团所连接的环碳与相邻的环氮之间不含有双键。
就本文中所用的式(II)而言，当稠合至Q基团上的所述6元含氮杂中的虚线表示键存在时，则式(II)应理解为如下所示
Figure GPA00001037855500802
亦即稠合至Q基团上的所述6元含氮环在R4基团所连接的环碳与相邻的环氮之间含有双键。
就本文中所用的R1基团而言，
Figure GPA00001037855500811
当环中虚线表示键存在时，则所述基团应理解为如下所示
Figure GPA00001037855500812
而当环中虚线表示键不存在时，则所述基团应理解为如下所示
Figure GPA00001037855500813
本文中所用的与Z有关的“-[任选地被R1取代的(C1-C10)烷基]h-”意指当h为0时，则Z为键。当h为1时，则与具有A和B取代基的哌啶环相连的Z-R1为
Figure GPA00001037855500814
其中：当i为0时，除了离具有A和B取代基的哌啶环最远的碳原子以外，所述(C1-C10)烷基在任何位置上均不被R1基团所取代；而当i为1时(即所述(C1-C10)烷基任选地被R1取代)，所述任选地被R1取代的(C1-C10)烷基在离所述具有A和B取代基的哌啶环最远的碳原子处被R1基团取代，以及在所述(C1-C10)烷基的任何碳原子处包括离所述具有A和B取代基的哌啶环最远的碳原子处被其它独立选择的R1基团所取代。
本文中所用的与Z有关的“-[任选地被R1取代的(C2-C10)烯基]-”意指所述具有A和B取代基的哌啶环为
Figure GPA00001037855500821
其中：当i为0时，除了离具有A和B取代基的哌啶环最远的碳原子以外，所述(C2-C10)烯基在任何位置上均不被R1基团所取代；而当i为1时(即所述(C2-C10)烯基任选地被R1取代)，所述任选地被R1取代的(C2-C10)烯基在离具有A和B取代基的哌啶环最远的碳原子处被R1基团取代，以及在所述(C2-C10)烯基的任何碳原子处包括离具有A和B取代基的哌啶环最远的碳原子处被其它独立选择的R1基团所取代。
本文中所用的“(C2-C6)桥”意指含有2至6个碳原子的烃链，其与式(I)或式(II)的哌啶环中的两个原子连接形成稠合双环体系。例如，本发明化合物可包含连接哌啶环2位和6位的(C2-C6)桥(A-B可一起形成(C2-C6)桥)。本发明的示例性化合物包括具有以下结构的那些化合物：连接哌啶环2位和6位的未取代(C2)桥-CH2-CH2-(A-B可一起形成(C2)桥)；连接哌啶环2位和6位的未取代(C3)桥-CH2-CH2-CH2-，(A-B可一起形成(C3)桥)；连接哌啶环2位和6位的未取代(C4)桥-CH2-CH2-CH2-CH2-，(A-B可一起形成(C4)桥)；连接哌啶环2位和6位的未取代(C5)桥-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(A-B可一起形成(C5)桥)；连接哌啶环2位和6位的未取代(C6)桥-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(A-B可一起形成(C6)桥)。A-B可一起形成(C2-C6)桥的化合物的实例包括含有下列环体系的化合物：8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷、10-氮杂-双环[4.3.1]癸烷、11-氮杂-双环[5.3.1]十一烷以及12-氮杂-双环[6.3.1]十二烷。在(C2-C6)桥内任选地含有-HC＝CH-的(C2-C6)桥的实例包括-HC＝CH-、-CH2-HC＝CH-、-HC＝CH-CH2-、-CH2-HC＝CH-CH2-等。在(C2-C6)桥内任选地含有-O-的(C2-C6)桥的实例包括-CH2-O-CH2-(含有2个碳原子)、-CH2-O-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-CH2-(各含有3个碳原子)、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-CH2-及CH2-CH2-CH2-O-CH2-(各含有4个碳原子)等。
在含有连接哌啶环2位和6位的桥(例如A-B可一起形成(C2-C6)桥)的本发明化合物(例如式(II)化合物)中，示例性的内向桥
Figure GPA00001037855500831
等同于
Figure GPA00001037855500832
在含有连接哌啶环2位和6位的桥(例如A-B可一起形成(C2-C6)桥)的本发明化合物(例如式(II)化合物)中，示例性的外向桥
等同于
Figure GPA00001037855500834
在-Z-R1基团包含双环基团的本发明化合物中，所述双环基团可具有两种取向。例如，对于直接与哌啶环氮相连的为-(C6-C14)双环烷基(例如为双环[3.3.1]壬基)的-Z-R1-基团而言，可有以下取向：
内向：
Figure GPA00001037855500841
或
Figure GPA00001037855500842
；或者外向：
Figure GPA00001037855500843
或
Figure GPA00001037855500844
当第一基团被“一个或多个”第二基团“取代”时，所述第一基团的一个或多个氢原子被相应数目的第二基团所替代。当所述第二基团的数目为两个或更多个时，每个第二基团可相同或不同。
在一个实施方案中，第一基团被多达三个第二基团取代。
在另一个实施方案中，第一基团被一个或两个第二基团取代。
在另一个实施方案中，第一基团仅被一个第二基团取代。
术语“苯并”，”苯并基团”等，当与所述任选取代的Q基团连用时，意指
Figure GPA00001037855500845
其中R2和a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
术语“吡啶并”，“吡啶并基团”等，当与任选取代的Q基团连用时，意指
Figure GPA00001037855500851
其中R2和a如上述式(I)及(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的吡啶并Q基团为
Figure GPA00001037855500852
在另一个实施方案中，所述任选取代的吡啶并Q基团为
Figure GPA00001037855500853
在另一个实施方案中，所述任选取代的吡啶并Q基团为
Figure GPA00001037855500854
在另一个实施方案中，所述任选取代的吡啶并Q基团为
Figure GPA00001037855500855
术语“嘧啶并”，”嘧啶并基团”等，当与任选取代的Q基团连用时，意指
其中R2和a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的嘧啶并Q基团为
Figure GPA00001037855500862
在另一个实施方案中，所述任选取代的嘧啶并Q基团为
Figure GPA00001037855500863
术语“吡嗪并”，“吡嗪并基团”等，当与任选取代的Q基团连用时，意指
Figure GPA00001037855500864
其中R2和a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
术语“哒嗪并”，“哒嗪并基团”等，当与任选取代的Q基团连用时，意指
Figure GPA00001037855500865
其中R2和a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的哒嗪并Q基团为
Figure GPA00001037855500871
在另一个实施方案中，所述任选取代的哒嗪并Q基团为
Figure GPA00001037855500872
在另一个实施方案中，所述任选被取代的哒嗪并Q基团为
Figure GPA00001037855500873
在一个实施方案中，术语“任选取代的双环[3.3.1]壬基”，当与任选取代的R1基团连用时，意指
Figure GPA00001037855500881
其中Rz如上述式(I)及(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在一个实施方案中，所述任选取代的双环[3.3.1]壬基为
Figure GPA00001037855500882
在另一个实施方案中，所述任选取代的双环[3.3.1]壬基为
Figure GPA00001037855500883
在另一个实施方案中，所述任选取代的双环[3.3.1]壬基为
Figure GPA00001037855500891
在另一个实施方案中，所述任选取代的双环[3.3.1]壬基为
Figure GPA00001037855500892
在另一个实施方案中，所述任选取代的双环[3.3.1]壬基为
Figure GPA00001037855500893
在一个实施方案中，术语“任选取代的(C6-C14)双环烷基”意指
其中虚线代表键存在或不存在。
术语“吡咯啉并”、“吡咯啉并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855500902
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的吡咯啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500903
在另一个实施方案中，所述任选取代的吡咯啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500904
在另一个实施方案中，所述任选取代的吡咯啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500911
术语“咪唑啉并”、“咪唑啉并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855500912
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的咪唑啉并Q基团为
在另一个实施方案中，所述任选取代的咪唑啉并Q基团为
术语“吡唑啉并”，“吡唑啉并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855500921
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的吡唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500922
在另一个实施方案中，所述任选取代的吡唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500923
在另一个实施方案中，所述任选取代的吡唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500924
在另一个实施方案中，所述任选取代的吡唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500931
术语“三唑啉并”，“三唑啉并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855500932
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的三唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500933
在另一个实施方案中，所述任选取代的三唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500934
术语“呋喃并”，“呋喃并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855500941
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的呋喃并Q基团为
Figure GPA00001037855500942
在另一个实施方案中，所述任选取代的呋喃并Q基团为
在另一个实施方案中，所述任选取代的呋喃并Q基团为
Figure GPA00001037855500944
术语“噁唑啉并”，“噁唑啉并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855500951
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的噁唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500952
在另一个实施方案中，所述任选取代的噁唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500953
术语“异噁唑啉并”，“异噁唑啉并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855500954
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在一个实施方案中，所述任选取代的异噁唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500961
在另一个实施方案中，所述任选取代的异噁唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500962
在另一个实施方案中，所述任选取代的异噁唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500963
在另一个实施方案中，所述任选取代的异噁唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500964
术语“噁二唑啉并”，“噁二唑啉并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的噁二唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500972
在另一个实施方案中，所述任选取代的噁二唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500973
在另一个实施方案中，所述任选取代的噁二唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500974
术语“噻吩并”，“噻吩并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855500981
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的噻吩并Q基团为
Figure GPA00001037855500982
在另一个实施方案中，所述任选取代的噻吩并Q基团为
Figure GPA00001037855500983
在另一个实施方案中，所述任选取代的噻吩并Q基团为
Figure GPA00001037855500984
术语“噻唑啉并”，“噻唑啉并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的噻唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500992
在另一个实施方案中，所述任选取代的噻唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855500993
术语“异噻唑啉并”，“异噻唑啉并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855500994
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。在一个实施方案中，所述任选取代的异噻唑啉并Q基团为
在另一个实施方案中，所述任选取代的异噻唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855501002
在另一个实施方案中，所述任选取代的异噻唑啉并Q基团为
在另一个实施方案中，所述任选取代的异噻唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855501004
术语“噻二唑啉并”，“噻二唑啉并基团”等，当与任选取代的Q基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855501011
其中R2及a如上述式(I)和(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物所定义。
在一个实施方案中，所述任选取代的噻二唑啉并Q基团为
在另一个实施方案中，所述任选取代的噻二唑啉并Q基团为
Figure GPA00001037855501013
在另一个实施方案中，所述任选取代的噻二唑啉并Q基团为
术语“3，3-二苯基丙基-”等，当与-Z-R1基团相连使用时，意指
Figure GPA00001037855501021
其中以上结构中丙基中的3位碳标以数字3。
术语“四唑基”意指
Figure GPA00001037855501022
在一个实施方案中，所述四唑基为
Figure GPA00001037855501023
在另一个实施方案中，所述四唑基为
Figure GPA00001037855501024
术语“动物”包括但不限于人或非人动物，例如陪伴动物或家畜，例如牛、猴、狒狒、黑猩猩、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。
本文中所用的术语“药学上可接受的衍生物”包括例如本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物之任何药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、放射标记形式、立体异构体、对映体、非对映体、其它立体异构体形式、外消旋混合物、几何异构体和/或互变异构体。在一个实施方案中，所述药学上可接受的衍生物是例如本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物之药学上可接受的盐、溶剂化物、放射标记形式、立体异构体、对映体、非对映体、其它立体异构体形式、外消旋混合物、几何异构体和/或互变异构体。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的衍生物为例如本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物之药学上可接受的盐。
本文中所用的术语“药学上可接受的盐”为可由取代的喹喔啉型哌啶化合物制备的任何药学上可接受的盐，包括由酸和取代的喹喔啉型哌啶化合物的碱性官能团如氮基所形成的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“药学上可接受的盐”还包括由具有酸性官能团(如羧酸官能团)的取代的喹喔啉型哌啶化合物和药学上可接受的无机或有机碱所制备的盐。合适的碱包括但不限于碱金属例如钠、钾、铯和锂的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其它金属例如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，例如未取代或被羟基取代的单-、二-或三烷基胺；双环己胺；三丁胺；吡啶；甲基吡啶；N-甲基、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺)，例如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺，N，N-二-[(C1-C3)烷基]-N-(羟基-(C1-C3)烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。本领域技术人员公认，例如取代的喹喔啉型哌啶化合物之酸加成盐可通过使所述化合物与合适的酸通过各种已知方法反应而制得。
本文中所公开的本发明还旨在包括取代的喹喔啉型哌啶化合物的所有溶剂化物。“溶剂化物”是现有技术中已知的，被认为是取代的喹喔啉型哌啶化合物与溶剂分子的组合、物理缔合和/或溶剂化，例如当溶剂分子：取代的喹喔啉型哌啶化合物之比为2∶1，1∶1或1∶2时，则分别为二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物。此物理缔合包括各种不同程度的离子和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂化物可分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入到晶体固体的晶格中时。因此，本文中所用的“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物可以与药学上可接受的溶剂(如水、甲醇、乙醇等)形成的溶剂化物之形式存在，本发明旨在包括溶剂化和未溶剂化的取代的喹喔啉型哌啶化合物形式。“水合物”涉及溶剂化物的特定亚组，即当溶剂分子为水时，水合物包括在本发明的溶剂化物内。溶剂化物的制备是本领域已知的。例如，M.Caira等，J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)描述了氟康唑与乙酸乙酯和水的溶剂化物。类似的溶剂化物、半溶剂化物和水合物等的制备描述于E.C.van Tonder等，AAPS Pharm.Sci.Tech.，5(1)：Article 12(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)中。典型的非限定性方法包括使取代的喹喔啉型哌啶化合物溶解在超过约20℃至约25℃温度下的期望量的期望溶剂(有机溶剂、水或其混合液中)中，将溶液以足以形成结晶的速率冷却，再通过已知方法例如过滤法将结晶分离。分析技术(例如红外光谱法)可用于显示溶剂化物结晶中溶剂的存在。
本文中所公开的本发明还包含取代的喹喔啉型哌啶化合物的所有前药。“前药”为现有技术中已知的，虽然不必要具有任何药学活性，然而认定是任何共价键结合的载体，其可于体内释出活性母药。通常，此前药为式(I)或式(II)取代的喹喔啉型哌啶化合物的官能衍生物，其可在体内轻易转换(例如代谢)成所需的式(I)或式(II)的取代的喹喔啉型哌啶化合物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于(例如)Design of Prodrugs，H.Bundgaard ed.，Elsevier(1985)；″Drug and Enzyme Targeting，Part A，″K.Widder等，eds.，Vol.112in Methods in Enzymology，Academic Press(1985)；Bundgaard，″Design and Application of Prodrugs，″Chapter 5(PP.113-191)in A Textbook of Drug Design and Development，P.Krogsgaard-Larsen andH.Bundgaard eds.，Harwood Academic Publishers(1991)；Bundgaard等，Adv.Drug Delivery Revs.8：1-38(1992)；Bundgaard et al.，J.Pharmaceut.Sci.77：285(1988)以及Kakeya等.，Chem.Pharm.Bull.32：692(1984)中。
此外，取代的喹喔啉型哌啶化合物的一个或多个氢、碳或其它原子可被氢、碳或其它原子的同位素所替代。诸如取代的喹喔啉型哌啶化合物的“放射标记”、“放射标记形式”等(每一个均包含在本发明内)可用作药代动力学研究和结合测定中的研究及/或诊断工具。可掺入本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的放射标记化合物可通过现有技术中已知的方法制备。例如，式I的氚代化合物可通过将氚掺入到式I的特定化合物中，例如通过用氚进行的催化脱卤作用而制得。此法可包括使式(I)或式(II)化合物的经卤素适当取代的前体与氚气在合适催化剂(例如钯炭)存在下并在碱存在或不存在下反应。制备氚代化合物的其它合适方法可见于Filer，Isotopes inthe Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987)中。14C标记的化合物可通过使用具有14C碳的起始材料而制得。
取代的喹喔啉型哌啶化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可得到对映体、非对映体和其它立体异构体形式。本发明还旨在包括所有这些可能的形式以及其外消旋及拆分的形式或其任何混合物。当取代的喹喔啉型哌啶化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则旨在包括所有的“几何异构体”，例如E型和Z型几何异构体。所有“互变异构体”，例如酮-烯醇、酰胺-亚氨酸、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺、胺-亚胺以及烯胺-烯亚胺互变异构体，也旨在包含在本发明内。
本文中所用的术语“立体异构体”，“立体异构体形式”等为个别分子的所有异构体的通称，其仅在其原子空间取向上不同。其包括对映体和具有超过一个手性中心且彼此不为镜像的化合物的异构体(“非对映体”)。
术语“手性中心”指与四个不同基团相连的碳原子。
术语“对映体”或“对映体的”指与其镜像不可重迭并因此具有旋光性的分子，其中对映体使偏极光平面向一个方向旋转，而其镜像则使偏极光平面向相反方向旋转。
术语“外消旋”指等份对映体的混合物，其不具有旋光性。
术语“拆分”指将分子的两种对映体形式中之一进行分离或浓缩或耗尽。
取代的喹喔啉型哌啶化合物的光学异构体可通过已知技术得到，例如手性色谱法或由旋光性的酸或碱形成非对映体盐。
当与取代的喹喔啉型哌啶化合相连使用时，术语“有效量”意指可有效进行以下项的量：(a)治疗或预防病症；(b)可检测地抑制细胞中ORL-1受体功能；或者(c)可检测地活化细胞中ORL-1受体功能。
当与第二治疗剂相连使用时，术语“有效量”意指可提供所述治疗剂之治疗作用的量。
本文中使用的与ORL-1受体有关的术语“调节”意指对来自动物中以下的药代动力学响应(例如止痛)的调节：(i)抑制或活化受体，或(ii)直接或间接影响受体活性的正常调节。调节受体活性的化合物包括激动剂、部分激动剂、拮抗剂、混合型激动剂/拮抗剂、混合型部分激动剂/拮抗剂以及直接或间接影响受体活性调节的化合物。
本文中所用的可结合至受体上并模拟内源性配体之调节作用的化合物被定义为“激动剂”。本文中所用的可结合至受体上且仅部分可有效用作激动剂的化合物被定义为“部分激动剂”。本文中所用的可结合至受体上但不产生调节作用，而是阻断其它药剂结合至受体上的化合物被定义为“拮抗剂”。(参见Ross和Kenakin，Pharmacodynamics：Mechanisms of DrugAction and the Relationship Between Drug Concentration and Effect，Chapter 2 in Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics 31-32(J.G.Hardman，L.E.Limbird and A.Goodman-Gilmaneds.，第10版，2001)。
术语“MeOH”意指甲醇。
术语“EtOH”意指乙醇。
术语“Et2O”意指乙醚，即乙氧基乙烷。
术语“THF”意指四氢呋喃。
术语“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺。
术语“DCM”意指二氯甲烷或CH2Cl2。
术语“DCE”意指二氯乙烷。
术语“EtOAc”意指乙酸乙酯。
术语“MeCN”意指乙腈。
术语“DMSO”意指二甲亚砜，即甲基亚磺酰基甲烷。
术语“AcOH”意指乙酸。
术语“NH4Cl”意指氯化铵。
术语“NH4OH”意指氢氧化铵。
术语“TEA”意指三乙胺。
术语“TMA”意指三甲胺。
术语“DIEA”意指N，N-二异丙基乙胺或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。
术语“NaH”意指氢化钠。
术语“DMAP”意指4-二甲基氨基吡啶。
术语“HOBT”意指1-羟基苯并三唑。
术语“WSCI”意指水溶性碳二亚胺，例如，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
术语“DIC”意指1，3-二异丙基碳二亚胺，即N，N’-甲烷二叉基二丙-2-胺。
术语“TMSCl”意指三甲基氯甲硅烷或(CH3)3SiCl。
术语“TFFA”意指三氟乙酸酐或2，2，2-三氟乙酸酐。
术语“Bn”意指苄基或
Figure GPA00001037855501071
术语”BOC”意指叔丁氧羰基或
Figure GPA00001037855501081
术语”CBZ”意指苄氧羰基或
Figure GPA00001037855501082
术语“IBD”意指炎性肠病。
术语“IBS”意指肠易激综合征。
术语“ALS”意指肌萎性缩侧索硬化症。
术语“治疗”等包括病症或其症状的改善或停止。在一个实施方案中，“治疗”包括抑制，例如降低病症或其症状的总体发病率。
术语“预防”包括避免病症或其症状的发作。
“病症”包括但不限于上文所定义的病症。
4.4取代的喹喔啉型哌啶化合物的制备方法
取代的喹喔啉型哌啶化合物可根据本发明公开内容，使用常规有机合成方法制得，包括下列方案中所显示的示例性方法，其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、T3、Q、Y1、Y、Z、A、B、a和虚线如上所定义，L为卤素离去基团例如Br或I，L’为F或Cl，R为-(C1-C4)烷基或-CF3，R’为-(C1-C4)烷基，u为整数1或2。
方案A
方案A及其它方案中，“文献1”是指公开出版物D.A.Tortolini和M.A.Poss，Org.Lett.1：1261(1999)和/或Euro-Celtique S.A.的国际PCT公开WO2005/075459A1中所述的步骤，“文献2”是指Goehring等的美国专利No.6,635,653中所述的步骤，“文献3”是指公开出版物J.Dudash等，Bioorg.Med.Chem.Let.，15(21)：4793-4796(2005)中所述的步骤。
式A1和A2的化合物是市售的或者可通过现有技术中已知的方法制得。
如同参考文献“文献1”中所述，可在合适的溶剂(例如乙醇)中于回流条件下在碱(例如碳酸钾)存在下使结构A1的哌啶鎓盐与伯胺反应，以得1-(取代)哌啶-4-酮化合物A3。如同参考文献“文献2”中所述，化合物A3还可通过在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜)中于无机碱(例如碳酸钾)或有机碱(例如二异丙基乙胺)存在下，使结构A2的哌啶-4-酮与溴代烷或碘代烷进行烷基化而制得。如同参考文献“文献2”中所述，化合物A3还可通过在合适的溶剂中(例如分别在二氯甲烷或甲醇中)，使用三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠将化合物A2与醛或酮进行还原胺化而制得。然后，可如同参考文献“文献2”中所述，在合适的溶剂中(例如分别在二氯甲烷或甲醇中)，使用三乙酰氧基氢硼化钠或氰基氢硼化钠将化合物A3与取代或未取代的1，2-苯二胺进行还原胺化以得到化合物A4。可将化合物A4溶于合适的溶剂(例如甲苯)中，并在碱(例如三乙胺)存在下与2-氯-2-氧代乙酸乙酯反应，随后用碱金属醇盐(例如乙醇钠)在合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理，以得到化合物A5。可将化合物A5溶在合适的溶剂(例如甲苯)中，再如同参考文献“文献3”中所述，与V或VI族卤化剂(例如亚硫酰氯、三氯氧磷或五氯化磷)以及碱(例如二异丙基乙胺)反应而形成中间体(据信含有3-氯喹喔啉-2-酮)，再使其与所期望的胺(例如HNT1T2)反应而得到化合物A6，如方案A所示。
方案B
Figure GPA00001037855501111
在方案B及其它方案中，“文献1b”是指Euro-Celtique S.A.的国际PCT公开WO 2005/075459A1中所述的步骤。
如参考文献”文献1b”中所述，可使化合物A3与50％羟胺水溶液在合适的溶剂(例如己烷)中起反应以得到中间体羟胺，其可通过在合适的溶剂(例如甲苯)中在回流条件下使用Dean-Stark仪器脱水而转化成肟。所述肟中间体可根据参考文献“文献1b”中所述，通过使用催化剂(例如铑/氧化铝)在合适的溶剂(例如乙醇中)中于1atm或更高压力的氢气氛下在合适的仪器(例如Parr氢化器)中进行催化氢化而还原成伯胺化合物B1。化合物B1可与2-氯-2-氧代乙酸乙酯在碱(例如三乙胺)存在下反应以得到化合物B2。化合物B2可与取代或未取代的2-卤素-1-硝基苯(其中卤素为氟或氯)在碱(例如碳酸钾)存在下于合适的溶剂(例如乙腈)中在回流条件下反应以得到化合物B3。化合物B3可以使用氢化催化剂(例如Raney镍)在合适的溶剂(例如乙醇)中在氢气氛下进行处理，所得产物立即用碱金属醇盐(例如乙醇钠)在合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)中处理以得到化合物A5，其可根据方案A所述转化成化合物A6。
方案C
Figure GPA00001037855501121
Figure GPA00001037855501131
在方案C及其它方案中，“文献4”是指参考文献P.N.Rylander，Hydrogenation Methods，Academic Press，104-116(1994)，其提供了可用于还原硝基之方法的综述，而“文献5”是指参考文献Porter，OrganicReactions，20：455-481(1973)中所述的Zinin还原方法。
式C1化合物是市售的或者可通过现有技术中已知的方法制得。化合物C1可以与酰基氯RCOCl(例如2，2，2-三氟乙酰氯)或酸酐(RCO)2O(例如2，2，2-三氟乙酸酐)以及碱(例如三乙胺)在合适的溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中反应以得到化合物C2。化合物C2可以通过两个步骤，即使用合适的碱(例如氢氧化钠水溶液)将酯水解成羧酸，随后用叠氮磷酸二苯酯(“(PhO)2P(＝O)N3)”)和苯甲醇(“BnOH”)在Curtius重排条件下进行处理而转化成化合物C3。然后可在氢解条件下使用贵金属催化剂(例如钯炭)于氢气氛下将化合物C3的苄氧羰基基团除去，以得到化合物C4。化合物C4可与取代或未取代的2-卤素-1-硝基苯(其中卤素为氟或氯)(类似于方案B所述的步骤)反应以得化合物C5。在下一步骤中，可使用催化剂(例如Raney镍)在合适的溶剂(例如乙醇)中于氢气氛下将化合物C5转换成化合物C6，如参考文献“文献4”所述。还可以通过化学方法(例如Zn、氯化锡(ID或Fe)或者使用硫化物或多硫化物通过Zinin还原而将化合物C5转化成化合物C6，如参考文献“文献5”所述。然后可将化合物C6以2-氯-2-氧代乙酸乙酯和碱(例如三乙胺)于合适的溶剂(例如甲苯)中处理，随后以碱金属醇盐(例如乙醇钠)在合适的溶剂(例如乙醇)中处理以得到化合物C7。化合物A5可通过将化合物C7以溴代烷或碘代烷进行烷基化或者通过将化合物C7以醛或酮进行还原胺化而制得，如方案A所述。其后，可将化合物A5转化成化合物A6，如方案A所述。
方案D
Figure GPA00001037855501151
式D1化合物是市售的或者可通过现有技术中已知的方法由化合物C1制得。化合物D2可以按照类似于方案C中由化合物C1制备化合物C4的方法，由化合物D1制得。化合物D2可与取代或未取代的2-卤素-1-硝基苯(其中卤素为氟或氯)(类似于方案B所述的步骤)反应以得到化合物D3。在下一步骤(类似于反应B中所述的步骤)中，化合物D3可通过以氢化催化剂(例如Raney镍)在合适的溶剂(例如乙醇)中于氢气氛下进行处理，或者通过使用还原剂(例如以Zn、氯化锡(II)或Fe)的化学方法，或者使用硫化物或多硫化物通过Zinin还原而转换成化合物D4，如方案C所述。其后(类似于方案A中所述的步骤)，化合物D4可以在碱(例如三乙胺)存在下利用2-氯-2-氧代乙酸乙酯进行处理，其后以碱金属醇盐(例如乙醇钠)在合适的溶剂(例如乙醇)中进行处理，以得到化合物D5。可使用贵金属催化剂(例如钯炭)在合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)中在氢气氛下将化合物D5进行氢解以得化合物C7。化合物A5可通过将化合物C7以溴代烷或碘代烷进行烷基化或者通过将化合物C7以醛或酮进行还原胺化而制得(类似于方案A中所述的步骤)。其后，可如方案A中所述将化合物A5转化成化合物A6。
方案E
Figure GPA00001037855501161
在方案E及其它方案中，“文献6”是指参考文献S.O.Lawesson等，Bull.Soc.Chim.Belg.，86：679(1977)。
包含喹喔啉-2，3(1H，4H)-二硫酮的化合物E1可根据参考文献“文献6”中所述的步骤而制得，例如通过使化合物A5(即包含喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮)与Lawesson’s试剂(即2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物)反应而制得。在一个实施方案中，化合物E1可如上所示通过使化合物A5与Lawesson’s试剂在非极性溶剂(例如THF或甲苯)中在约100℃的温度下反应约2至3小时而制得。其后，化合物E2可按照类似于方案A中所述由化合物A5获得化合物A6的方式由化合物E1得到，除了使用碘甲烷替代亚硫酰氯以外。
方案F
Figure GPA00001037855501171
在方案F及其它方案中，“文献7”是指参考文献Biochem.Biophys.Res.Commun.63：99(1975)和/或Science 211：586(1981)。
可将化合物A4和2-氧代丙二酸二乙酯溶解在高沸点溶剂例如甲苯或二甲苯中，并在回流条件下加热，共沸除去水以得到化合物F1。化合物F1可通过使用碱(例如氢氧化钠水溶液)在溶剂中和合适条件下(例如在甲醇或乙醇中在约0℃至约25℃的温度下)进行处理以水解成羧酸F2。水解完成后，将反应混合物中和(例如以稀盐酸中和)，以得到化合物F2。化合物F2可例如根据参考文献“文献7”中所述的方法，通过以偶联剂(例如N-(3，3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺和三乙胺)和所期望的胺(例如方案中所示的HNT1T2)在溶剂(例如DMF)中进行处理而转化成酰胺衍生物F3。
方案G
Figure GPA00001037855501181
化合物G1可通过将化合物A5氯化而制得，例如通过在回流条件下向化合物A5、DMF和碱(例如三乙胺)在高沸点溶剂(例如甲苯或二甲苯)中的混合物中添加氯化剂(例如亚硫酰氯、三氯氧磷或五氯化磷)，如参考文献“文献3”所述。可通过使化合物G1与所期望的醇盐(例如醇化钠)在溶剂(例如四氢呋喃、DMF或所述醇盐的醇)中反应而将化合物G1转化成化合物G2。利用类似方式，使用所期望的硫醇盐(例如硫醇钠)在合适的溶剂中，可将化合物G1转化成包含硫醇盐的化合物G3以提供化合物G3。通过使化合物G3与氧化剂(例如过硫酸氢钾)在合适的溶剂中反应，可将化合物G3氧化成化合物G4的亚砜(u＝1)或砜(u＝2)，如K.S.Webb，“A Mild，Inexpensive，and Practical Oxidation of Sulfides，”Tetrahedron Let.，35(21)：3457-3460(1994)中所述。
方案H
在方案H及其它方案中，“文献8”是指参考文献“A Modified PalladiumCatalyzed Reductive Amination Procedure，”M.Allegretti等，TetrahedronLet.，58：5669-5674(2002)，“文献9”是指参考文献“Molecular FeaturesAssociated with Polyamine Modulation of NMDA Receptors，”A.H.Lewin等，J.Med.Chem.41：988-995(1998)。
其中取代基A和B一起形成桥(例如二碳桥)的式H1化合物是市售的或者可通过现有技术中已知的方法制得。
当取代基A和B一起形成桥例如二碳桥时，可在还原胺化条件下使用例如甲酸铵和贵金属催化剂(例如钯炭)在溶剂(例如乙醇或甲醇)中处理化合物H1而将其转化成化合物H2，即“内向”异构体，如参考文献“文献8”所述。同样地，当取代基A和B一起形成桥例如二碳桥时，化合物H1可与羟胺水溶液在溶剂(例如己烷)中反应以形成中间体羟胺，其可通过在高沸点溶剂(例如甲苯)中在Dean-stark条件下脱水而转化成其肟。所述肟中间体可通过使用例如在丙醇中的钠进行还原而转化成化合物H3，即“外向”异构体，如参考文献“文献9”所述。
方案I
Figure GPA00001037855501201
在方案I及其它方案中，“文献10”是指R.A.Olofson等于J.Org.Chem.，49：2081-2082(1984)中和R.A.Olofson等于Tetrahedron Let.，18：1571(1977)中所述的方法。
其中取代基A和B一起形成桥(例如二碳桥)的取代的喹喔啉型哌啶化合物例如I6和I7可如方案I所述方法制备。化合物H2(“内向”异构体)或H3(“外向”异构体)(其中取代基A和B一起形成桥例如二碳桥)可通过与取代或未取代的2-卤素-1-硝基苯(其中卤素为氟或氯)和碱(例如碳酸钾)在合适的溶剂(例如DMF或乙腈)中在约20℃至约100℃的温度下反应而转化成化合物I1。化合物I1可使用例如氯甲酸1-氯甲酯在溶剂(例如1，2-二氯乙烷)中，并且随后用甲醇处理进行脱甲基化以得到化合物I2，如“文献10”中所述。化合物I2可转化成化合物I3(类似于方案A中参考文献“文献2”所述的方法)。化合物I3可通过使用催化剂在氢气氛下氢化或者通过使用还原剂的化学方法而转化成化合物I4(类似于方案C中参考文献“文献4”和“文献5”所述的方法)。化合物I4可通过与2-氧代丙二酸二乙酯于在高沸点溶剂(例如甲苯或二甲苯)中于回流条件下反应而转化成化合物I5。化合物I5可通过使用碱(例如氢氧化钠水溶液)在合适的溶剂(例如甲醇或乙醇)中进行水解并随后使用酸(例如稀盐酸)中和而转化成羧酸衍生物I6。化合物I6可通过与偶联剂反应而转化成化合物I7(类似于方案F中参考文献“文献7”所述的方法)。
方案J
Figure GPA00001037855501221
其中取代基A和B一起形成桥(例如二碳桥)的取代的喹喔啉型哌啶化合物例如J3可如方案J所述的方法制备。化合物I4(其中取代基A和B一起形成桥例如二碳桥，且化合物I4可以“内向”异构体或“外向”异构体或“内向/外向”异构体混合物的形式存在)可如方案J所示通过与2-氯-2-氧代乙酸乙酯和碱(例如三乙胺)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中反应，其后利用方案A所述的方法通过与碱金属醇盐的反应而转化成化合物J1。这些“内向”及“外向”异构体可通过快速色谱法进行常规分离。化合物J1可通过化合物J2而转化成化合物J3(类似于先前在方案A中所述的步骤)。
方案K
Figure GPA00001037855501231
其中取代基A和B一起形成桥(例如二碳桥)的取代的喹喔啉型哌啶化合物如K2、K3和K4可如方案K所述进行制备。化合物I6(其中取代基A和B一起形成桥例如二碳桥，且化合物I6可以“内向”异构体或“外向”异构体或“内向/外向”异构体混合物的形式存在)可如反应K所示使用叠氮磷酸二苯酯和叔丁醇在Curtius重排条件下处理(类似于方案C中所述的步骤)而转化成化合物K1。化合物K1中的叔丁氧羰基可使用酸条件(例如HCl)在溶剂(例如二噁烷或醚)中除去以得到盐酸盐形式的化合物K2。化合物K2可使用酰基氯R7COCl和碱(例如三乙胺)在合适的溶剂(例如二氯甲烷或DMF)中处理，或者使用羧酸R7COOH、偶合剂(例如N-(3，3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)、碱(例如三乙胺)在合适的溶剂(例如DMF)中处理而转化成化合物K3，如方案F中所述。化合K2可使用烷基或芳基磺酰氯(例如甲磺酰氯)或磺酸酐(例如三氟甲磺酸酐)、碱(例如三乙胺)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中处理而转化成化合物K4。
方案L
Figure GPA00001037855501241
化合物I4可如方案L所示由化合物A1制得(类似于方案A中所述的步骤)。当化合物I4的取代基A和B形成桥例如二碳桥时，两种异构体即“外向”和“内向”可通过色谱法分离，并且可如先前的方案A、B和F中所述的方法分别转化成化合物如A5、A6、F2、F3等。
方案M
Figure GPA00001037855501242
如方案M所述，化合物A3可在还原胺化条件下使用BOC保护的取代或未取代的1，2-苯二胺和还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)在合适的溶剂(例如二氯甲烷或甲醇)中转化成化合物M1(分别如参考料“文献2”中所述)。BOC保护基可使用酸性条件(例如使用HCl或2，2，2-三氟乙酸)除去以得到中间体，所述中间体可以在两步骤过程中使用2-氯-2-氧代乙酸乙酯和碱(例如三乙胺)处理，并且随后在合适的溶剂(例如乙醇)中与碱金属醇盐(例如乙醇钠)反应而转化成化合物J1。
当取代基A和B一起形成桥例如二碳桥时，所得到的“外向”和“内向”异构体可使用快速柱色谱法便利地进行分离。
方案N
Figure GPA00001037855501261
例如：Z＝不存在，R1＝环辛烯基，环辛基
方案N显示文献化合物N1向成中间体N8和N9的转化。
3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯N1可根据N.Cramer；S.Laschat；A.Baro；W.Frey；Syn.Lett.，(2003)，14，2175-2177中所述的文献方法制得。
此中间体N1可与1，2-苯二胺在还原胺化条件下，使用三乙酰氧基硼氢化钠于二氯甲烷中反应以得到作为内向和外向异构体混合物形式的偶联产物3-(2-氨基-苯胺基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯N2和N3，其可不必经纯化而用于下一步骤。可将化合物N2和N3溶解在甲苯和乙酸中，再向其中加入酮基丙二酸二乙酯，并可将混合物在回流下加热。将反应混合物通过柱色谱进行纯化，以得内向和外向酯混合物形式的4-(8-甲氧羰基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-羧酸乙酯N4和N5，其可通过色谱法进行纯化。可使用在二氯甲烷中的碘代三甲基甲硅烷从N4和N5中除去氨基甲酸甲酯基团，以得到内向和外向异构体混合物形式的4-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯N6和N7。中间体N6和N7可以使用不同的溴代烷和碘代烷(例如3-溴-环辛烯)以及催化量的碘化钾及三乙胺在溶剂(例如乙腈)中进行烷基化，以得到异构体N8和N9，其可通过柱色谱进行分离。最后可使用在含水乙醇中的氢氧化钠将酯基进行水解，以得到羧酸N10和N11，如方案O所示。
方案O
Figure GPA00001037855501271
例如：Z＝不存在，R1＝环辛烯基，环辛基
4.5取代的喹喔啉型哌啶化合物的治疗用途
根据本发明，将取代的喹喔啉型哌啶化合物施用给需要治疗或预防病症的动物。
在一个实施方案中，可使用有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物来治疗或预防可通过抑制ORL-1受体的活性来治疗或预防的任何病症。可通过抑制ORL-1受体的活性来治疗或预防的病症的实例包括但不限于疼痛(CNS效应)、记忆障碍、肥胖、便秘、抑郁、痴呆和帕金森病。
在另一个实施方案中，可使用有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物来治疗或预防可通过活化ORL-1受体来治疗或预防的任何病症。可通过活化ORL-1受体来治疗或预防之病症的实例包括但不限于疼痛(CNS效应)、焦虑、咳嗽、腹泻、血压病症(通过血管扩张及通过利尿)、癫痫、厌食症/恶病质、尿失禁和药物滥用。
可使用取代的喹喔啉型哌啶化合物来治疗或预防急性或慢性疼痛。可使用取代的喹喔啉型哌啶化合物来治疗或预防之疼痛的实例包括但不限于癌症疼痛、神经病理性疼痛、产痛、心肌梗塞痛、胰腺痛、绞痛、手术后疼痛、头痛、肌肉痛、关节痛以及与牙周病有关的疼痛，包括牙龈炎和牙周炎。
还可使用取代的喹喔啉型哌啶化合物来治疗或预防与动物中炎症或炎性疾病有关的疼痛。所述疼痛可出现在机体组织发炎(可为局部炎性反应或全身性炎症)处。例如，可使用取代的喹喔啉型哌啶化合物来治疗或预防与炎性疾病有关的疼痛，包括但不限于器官移植排斥；器官移植(包括但不限于心、肺、肝或肾移植)所致的复氧损伤(参见Grupp等，J.Mol.Cell Cardiol.31：297-303(1999))；关节的慢性炎性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎以及与骨吸收增加有关的骨病；炎性肠病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征及克罗恩病；炎性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征以及慢性阻塞性气道疾病；眼的炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎及眼内炎；齿龈的慢性炎性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；结核病；麻风病；肾的炎性疾病，包括尿毒症并发症，肾小球性肾炎和肾病；皮肤的炎性疾病，包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、艾滋病相关性神经退化及阿尔兹海默病、感染性脑膜炎，脑脊髓炎、帕金森病、亨丁顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化及病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病变、肾病(例如微白蛋白尿和进行性糖尿病性肾病)、足坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉病、外周动脉病、非酮症高血糖-高渗性昏迷、足溃疡、关节问题，以及皮肤或粘膜并发症(例如感染、胫斑(shin spot)、念珠菌感染或糖尿病性类脂质渐进性坏死)、免疫复合物血管炎以及系统性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症以及动脉粥状硬化；以及可具有显著炎性成分的各种其它疾病，包括子痫前期、慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤以及癌症。还可以使用取代的喹喔啉型哌啶化合物来治疗或预防与炎性疾病(其可以是例如机体的系统性炎症)有关的疼痛，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克、或者应答于促炎性细胞因子的癌症化学疗法引起的休克，例如与促炎性细胞因子相关的休克。所述休克可以例如由作为癌症疗法而施用的化学治疗剂所诱导。
还可以使用取代的喹喔啉型哌啶化合物来治疗或预防与神经损伤有关的疼痛(即神经病理性疼痛)。慢性神经病理性疼痛是一种不明病因的异源性疾病状态。在慢性神经病理性疼痛中，疼痛可通过由多种机制所介导。此类型的疼痛通常是由于外周或中枢神经组织的损伤而引起。综合征包括与脊髓损伤有关的疼痛、多发性硬化、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼痛以及反射性交感神经营养不良和后背痛。慢性疼痛与急性疼痛的不同之处在于慢性神经病理性疼痛患者有异常痛觉，其可被描述为自发性疼痛、连续性表面灼痛和/或深部酸痛。疼痛可由热痛觉过敏、冷痛觉过敏和机械痛觉过敏所引起，或者由热触觉痛、冷触觉痛和机械触觉痛所引起。
慢性神经病理性疼痛可由外周感觉神经的损伤或感染而引起。其包括但不限于外周神经外伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼痛、丛神经撕脱、神经瘤、截肢以及血管炎。神经病理性疼痛还可由慢性酒精中毒、人类免疫缺乏病毒感染、甲状腺官能不足、尿毒症或维生素缺乏所致的神经损伤而引起。中风(脊髓或脑)和脊髓损伤也可诱发神经病理性疼痛。与癌症相关的神经病理性疼痛是由于肿瘤生长压迫到邻近的神经、脑或脊髓所致。此外，癌症治疗(包括化学疗法及放射疗法)也可导致神经损伤。神经病理性疼痛包括但不限于因神经损伤所引起的疼痛，例如糖尿病引起的疼痛。
可使用取代的喹喔啉型哌啶化合物来治疗或预防偏头痛，包括但不限于无先兆型偏头痛(“普通偏头痛”)、先兆型偏头痛(“典型偏头痛”)、无头痛型偏头痛、基底偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、偏头痛性脑梗塞以及延长先兆性偏头痛。
根据本发明，一些取代的喹喔啉型哌啶化合物是ORL-1受体激动剂，一些取代的喹喔啉型哌啶化合物是ORL-1受体部分激动剂，一些取代的喹喔啉型哌啶化合物是ORL-1受体拮抗剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物是ORL-1受体激动剂以及μ、κ和/或δ阿片受体的激动剂，尤其是μ阿片受体激动剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物是ORL-1受体部分激动剂以及μ、κ和/或δ阿片受体的激动剂，尤其是μ阿片受体激动剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物是ORL-1受体拮抗剂以及μ、κ和/或δ阿片受体的激动剂，尤其是μ阿片受体激动剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物是ORL-1受体激动剂以及μ、κ和/或δ阿片受体的拮抗剂，尤其是μ阿片受体拮抗剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物是ORL-1受体部分激动剂以及μ、κ和/或δ阿片受体的拮抗剂，尤其是μ阿片受体拮抗剂。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物是ORL-1受体拮抗剂以及μ、κ和/或δ阿片受体的拮抗剂，尤其是μ阿片受体拮抗剂。
本发明还提供了抑制细胞中ORL-1受体功能的方法，其包括使能够表达ORL-1受体的细胞与有效抑制细胞中ORL-1受体功能之量的取代的喹喔啉型哌啶化合物相接触。此法可适于体外使用，作为选择可用于治疗或预防动物病症之化合物的测定方法的一部分。或者，此法可通过使动物细胞与有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物相接触而适于体内使用(例如在动物如人的体内使用)。在一个实施方案中，此方法可用于治疗或预防需要此治疗或预防的动物的疼痛。在另一个实施方案中，所述方法可用于治疗或预防需要此治疗或预防的动物的记忆障碍、肥胖症、便秘、抑郁、痴呆或帕金森病。
本发明还涉及活化细胞中ORL-1受体功能的方法，其包括使能够表达ORL-1受体的细胞与有效活化细胞中ORL-1受体功能之量的取代的喹喔啉型哌啶化合物相接触。此法可适于体内使用，作为选择可用于治疗或预防以下病症之化合物的测定方法的一部分：疼痛、焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食症/恶病质、尿失禁或药物滥用。或者，此法可通过使动物细胞与有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物相接触而适于体内使用(例如在动物如人的体内使用)。在一个实施方案中，所述方法可用于治疗或预防需要此治疗或预防的动物的疼痛。在另一个实施方案中，方法可用于治疗或预防需要此治疗或预防的动物的焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食症/恶病质、尿失禁或药物滥用。
含有能够表达ORL-1受体之细胞的组织的实例包括但不限于脑、脊髓、输精管和胃肠道组织。用于分析能够表达ORL-1受体之细胞的方法是现有技术中已知的，例如参见Y.Shimohigashi等，″Sensitivity of opioidreceptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociceptin，anaturally occurring nociceptive peptide，″J.Biol.Chem.271(39)：23642-23645(1996)；M.Narita等，″Identification of the G-protein coupledORL1 receptor in the mouse spinal cord by[35S]-GTPγS binding andimmunohistochemistry，″Brit.J.Pharmacol.128：1300-1306(1999)；G.Milligan，″Principles：Extending then utility of[35S]GTPγS bindingassays，″TIPS 14：110-112(2003)：以及S.Lazareno，″Measurement ofagonist-stimulated[35S]GTPγS binding to cell membranes，″Methods inMolecular Biology Vol.106：231245(1999)。
4.6治疗性/预防性施用及本发明组合物
由在其活性，取代的喹喔啉型哌啶化合物可有利地用在人用药及兽用药中。如上所述，取代的喹喔啉型哌啶化合物可用于治疗或预防有此需要的动物的病症。本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物可施用给需要调节阿片类受体和/或ORL-1受体的任何动物。
当施用给动物时，取代的喹喔啉型哌啶化合物可以组合物(其含有药学上可接受的载体或赋形剂)组分的形式施用。本发明组合物(其含有取代的喹喔啉型哌啶化合物)可经口施用。取代的喹喔啉型哌啶化合物还可通过任何其它便利路径施用，例如通过输注或推注，通过经由上皮或粘膜内层的吸收(例如口服、直肠和肠粘膜等)，并且可与第二种治疗活性剂一起施用。施用可以是全身性或局部性的。已知多种不同的递送体系，例如包封在脂质体、微颗粒、微胶囊、多颗粒、胶囊等之中，并且可用于施用取代的喹喔啉型哌啶化合物。
施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、胃肠外、静脉内、皮下、鼻内、脑膜外(epidural)、经口、舌下、脑内、阴道内、经皮、经直肠、吸入，或者局部，尤其是耳、鼻、眼或皮肤。施用方法则由医师来判断。在大多数情况下，施用后将导致取代的喹喔啉型哌啶化合物释放到血流中。
在具体的实施方案中，局部施用取代的喹喔啉型哌啶化合物可能是理想的。其可通过例如但不限于以下方式而实现：手术期间局部输注，局部施用，例如手术后与创伤敷料一起施用，通过注射，通过导管，通过栓剂或灌肠剂，或者通过植入物(所述植入物是多孔的、无孔的或凝胶性的材料，包括膜例如硅橡胶膜或者纤维)。
在某些实施方案中，通过任何合适的途径(包括脑室内、鞘内和硬膜外注射以及灌肠剂)将取代的喹喔啉型哌啶化合物引入到中枢神经系统或胃肠道内可能是理想的。脑室内注射可通过脑室内导管(例如与贮库(诸如Ommaya贮库)相连的导管)而促成。
肺部施用还可以例如通过使用吸入器或喷雾器而进行，并且与气雾化剂(aerosolizing agent)一起配制，或者通过灌注(在氟碳或合成的肺表面活性剂中)来实现。在某些实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物可以与传统的粘合剂和赋形剂(例如甘油三酯)一起配制成栓剂。
当掺入本发明的取代的喹喔啉型哌啶化合物用于通过注射(例如连续输注或推注)进行胃肠外施用时，所述用于胃肠外施用的制剂可以是混悬液、溶液、乳液(在油性或水性载剂中)的形式，且此制剂还可进一步包含药学上必需的添加剂，例如一种或多种稳定剂、助悬剂、分散剂等。本发明的取代的喹喔啉型哌啶化合物还可以是用于重新构成可注射制剂之粉末的形式。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物可以在囊泡中，尤其是在脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；以及Trea等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物可在控制释放系统或持续释放系统中递送(例如参见Goodson，″DentalApplications″(pp.115-138)in Medical Applications of Controlled Release，Vol.2，Applications and Evaluation，R.S.Langer和D.L.Wise eds.，CRC Press(1984))。还可以使用Langer的综述Science 249：1527-1533(1990))中所述的其它控制释放或持续释放系统。在一个实施方案中，可使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery88：507(1980)；以及Saudek等，N.Eng.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，还可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen and Ball eds.，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等，Science 228：190(1985)；During等，Ann.Neurol.25：351(1989)；以及Howar等，J.Neurosurg.71：105(1989))。在另一个实施方案中，可将控制释放或持续释放系统置于取代的喹喔啉型哌啶化合物的靶标(例如脊柱、脑或胃肠道)附近，因此仅需要全身剂量的一部分。
本发明组合物可任选地包含适量的药学上可接受的赋形剂，以提供适于施用给动物的形式。所述药学赋形剂可以是稀释剂、助悬剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。所述药学赋形剂可以是液态的，例如水或油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。所述药学赋形剂可以是盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅胶、尿素等。此外，还可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施用给动物时，所述药学上可接受的赋形剂是无菌的。当静脉内施用取代的喹喔啉型哌啶化合物时，水是特别有用的赋形剂。还可以将盐水溶液和含水右旋糖以及甘油溶液用作液体赋形剂，尤其供注射溶液用。合适的药学赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如有需要，本发明组合物还可含有少量的润湿剂剂或乳化剂或pH缓冲剂。可用于配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(1986)中。
本发明组合物可采用溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、药丸、胶囊、含液体胶囊、粉末、持续释放制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂的形式，或适于使用的任何其它形式。在一个实施方案中，所述组合物是胶囊的形式(例如参见美国专利No.5,698,155)。合适的药学赋形剂的其它实例描述于Remington’s PharmaceuticalSciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro ed.，19th ed.1995)中，其通过引用并入本文。
在一个实施方案中，根据常规步骤将所述取代的喹喔啉型哌啶化合物配制适于口服施用给人的组合物。待口服递送的取代的喹喔啉型哌啶化合物可以是例如片剂、胶囊、凝胶胶囊(gelcap)、囊片(caplet)、锭剂、水性或油性溶液、混悬剂、颗粒、粉末、乳剂、糖浆或酏剂。当将取代的喹喔啉型哌啶化合物掺入口服片剂中时，该片剂可以是压缩片、片剂研碎物、肠溶片、糖衣片、薄膜衣片、多重压缩片或多层片。制备固体口服剂型的技术和组合物描述于Marcel Dekker，Inc出版的Pharmaceutical DosageForms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz，eds.，2nd ed.)中。制备片剂(压缩片或模制片)、胶囊(硬和软明胶胶囊)和丸剂的技术和组合物还描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol，ed.，16th ed.，Mack Publishing，Easton，PA 1980)中。
液体口服剂型包括水性和非水性溶液、乳剂、混悬剂，以及由非泡腾颗粒重新构建的溶液和/或混悬剂，并且任选地含有一或多种合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。制备液体口服剂型的技术和组合物描述于Marcel Dekker，Inc出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，(Lieberman，Rieger和Banker，eds)中。
当取代的喹喔啉型哌啶化合物是胃肠外注射时，其可以是例如等渗无菌溶液的形式。或者，当取代的喹喔啉型哌啶化合物是待吸入时，其可配制成干气雾剂或者可配制成水性或部分水性溶液。
口服施用的取代的喹喔啉型哌啶化合物可含有一种或多种试剂以提供药学上适口的制剂，所述试剂例如甜味剂如果糖，阿斯帕坦或糖精；调味剂如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂以及防腐剂。此外，在片剂或丸剂形式的情况下，可将所述组合物进行包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的持续作用。围绕渗透性主动驱动化合物的选择性渗透膜还适于口服施用的组合物。在后面这些平台中，来自胶囊周围环境中的流体被所述驱动化合物所吸收，所述驱动化合物膨胀而通过缝隙置换所述试剂或试剂组合物。与立即释放制剂的尖峰曲线相反，这些递送平台可提供基本上零级的递送曲线。还可使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包含标准赋形剂，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，所述赋形剂是药用级的。
在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物可配制成供静脉内施用。通常，供静脉内施用的组合物包含无菌等渗水性缓冲液。需要时，所述组合物还可以包含增溶剂。供静脉内施用的取代的喹喔啉型哌啶化合物可任选地包含局部麻醉剂如苯佐卡因或丙胺卡因，以减轻注射部位的疼痛。通常，这些成分分别供应或者一起混合在单位剂型中，例如作为在标明活性剂的量的密封容器(例如安瓿或袋(sachette))中的干燥冻干粉末或者无水浓缩物。在通过输注施用取代的喹喔啉型哌啶化合物的情况下，可利用容纳有无菌药用级水或盐水的输注瓶将其进行分配。在通过注射施用取代的喹喔啉型哌啶化合物的情况下，可提供注射用无菌水或盐水的安瓿，以便施用前将成分混合。
取代的喹喔啉型哌啶化合物可通过控制释放或持续释放方式施用，或者通过本领域技术人员已知的递送装置施用。实例包括但不限于描述于美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556以及5,733,566中的那些，每一个专利均通过引用并入本文中。这些剂型可用于提供一种或多种活性成分的控制释放或持续释放，其利用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微颗粒、多颗粒、脂质体、微球或其组合而提供不同比例的所期望释放特性。本领域技术人员可容易地选择其已知的合适的控制释放或持续释放制剂(包括本文中所描述的)以用于与本发明活性成分一起使用。因此，本发明包括适于口服施用的单一单位剂型，例如但不限于适于控制释放或持续释放的片剂、胶囊、凝胶胶囊和囊片。
控制释放或持续释放药物组合物可具有优于非控制释放或非持续释放药物组合物所实现的改善药物治疗的共同目标。在一个实施方案中，控制释放或持续释放药物组合物包含在最短时间内治疗或预防病症或其症状的最小量的取代的喹喔啉型哌啶化合物。控制释放或持续释放组合物的优点包括延长药物活性、降低给药频率以及增加顺应性。此外，控制释放或持续释放组合物可有利地影响作用开始时间或其它特性(例如取代的喹喔啉型哌啶化合物的血液水平)，因此可降低不良副作用的发生。
控制释放或持续释放药物组合物可最初释放出可迅速产生所期望的治疗或预防作用之量的取代的喹喔啉型哌啶化合物，再逐渐且连续地释放出其它量之取代的喹喔啉型哌啶化合物以长时间地维持此治疗或预防作用水平。为保持所述取代的喹喔啉型哌啶化合物在体内的恒定水平，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物可以替换身体所代谢和排泄的取代的喹喔啉型哌啶化合物之量的速率由剂型中释放出来。活性成分的控制释放和持续释放可通过不同条件进行刺激，包括但不限于pH变化、温度变化、酶的浓度或利用率、水的浓度或利用率，或者其它生理条件或化合物。
可有效治疗或预防病症的取代的喹喔啉型哌啶化合物的量可通过标准临床技术来确定。此外，可任选地使用体外或体内测定方法来帮助确定最佳剂量范围。所使用的精确剂量还取决于例如施用途径和病症严重程度，并且可根据医师的判断和/或每一动物的情况来决定。在其另一些实例中，依据待治疗动物的体重和身体状况(例如肝和肾功能)、待治疗的病症、症状的严重程度、给药间隔的频率、任何有害副作用的存在以及所使用的特定化合物等而必定存在变化。
然而，动物的合适的有效剂量范围为每天约0.01毫克/公斤体重至约3000毫克/公斤体重，但是其通常为每天约0.01毫克/公斤体重至约2500毫克/公斤体重，或者为每天约0.01毫克/公斤体重至约1000毫克/公斤体重。在一个实施方案中，有效剂量为每天约100毫克/公斤动物体重或更低。在另一个实施方案中，有效剂量范围为每天约0.01毫克/公斤动物体重至约100毫克/公斤动物体重的取代的喹喔啉型哌啶化合物。在另一个实施方案中，所述剂量为每天约0.02毫克/公斤动物体重至约50毫克/公斤动物体重。在另一个实施方案中，所述剂量为每天约0.025毫克/公斤动物体重至约20毫克/公斤动物体重。
施用可为单一剂量或分开剂量的形式。在一个实施方案中，有效剂量是约每24小时施用直至病症减轻为止。在另一个实施方案中，有效剂量是约每12小时施用直至病症减轻为止。在另一个实施方案中，有效剂量是约每8小时施用直至病症减轻为止。在另一个实施方案中，有效剂量是约每6小时施用直至病症减轻为止。在另一个实施方案中，有效剂量是约每4小时施用直至病症减轻为止。本文中所述的有效剂量是指总施用量；即，如果施用一种以上的取代的喹喔啉型哌啶化合物，则有效剂量相当于总施用量。
当使能够表达ORL-1受体、μ-阿片类受体，κ-阿片类受体和/或δ-阿片类受体的细胞在体外与取代的喹喔啉型哌啶化合物相接触时，有效抑制或活化细胞中受体功能的量通常为约10-12摩尔/升至约10-4摩尔/升，在一个实施方案中，为约10-12摩尔/升至约10-5摩尔/升，在另一个实施方案中，为约10-12摩尔/升至约10-6摩尔/升，在另一个实施方案中，为约10-12摩尔/升至约10-9摩尔/升的药学上可接受载体或赋形剂的溶液或混悬剂。在一个实施方案中，包含取代的喹喔啉型哌啶化合物之溶液或混悬剂的体积为约0.01微升至约1毫升。在另一个实施方案中，溶液或混悬剂的体积为约200微升。
在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物与人ORL-1受体的结合亲和力(Ki)为约1000nM或更低，或者在另一个实施方案中为约500nM或更低，在另一个实施方案中为约100nM或更低，在另一个实施方案中为约50nM或更低，或者在另一个实施方案中为约20nM或更低，或者在另一个实施方案中为约5nM或更低结合。亲和力Ki可以现有技术中已知方法进行测量，例如通过使用来自表达ORL-1受体的重组HEK-293细胞的膜进行分析。
通常，取代的喹喔啉型哌啶化合物与ORL-1受体结合的Ki值(nM)为约300或更低。在一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约35或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约20或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约15或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约10或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约4或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约1或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约0.4或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约0.1或更低。
ORL-1GTP EC50为化合物提供的针对ORL-1受体的50％最大反应所需要的化合物浓度。取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)通常为约5000或更低以刺激ORL-1受体功能。在一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTP EC50(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTP EC50(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTP EC50(nM)为约80或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTPEC50(nM)为约50或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTP EC50(nM)为约35或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTP EC50(nM)为约15或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTP EC50(nM)为约10或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTP EC50(nM)为约4或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTP EC50(nM)为约1或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTP EC50(nM)为约0.4或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物之ORL-1GTP EC50(nM)为约0.1或更低。
ORL-1GTP Emax(％)为化合物所引发的相对于痛啡肽(标准ORL-1激动剂)所引发效应的最大效应。通常，充当激动剂的本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)为约50％或更大。在一个实施方案中，激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)为约75％或更大。在另一个实施方案中，激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)为约85％或更大。在另一个实施方案中，激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)为约95％或更大。在另一个实施方案中，激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTPEmax(％)为约100％或更大。通常，充当部分激动剂的取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)小于约10％。在一个实施方案中，部分激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)小于约20％。在另一个实施方案中，部分激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)小于约30％。在另一个实施方案中，部分激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)小于约40％。在另一个实施方案中，部分激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTPEmax(％)小于约50％。
在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物对人μ-阿片类受体的结合亲和力(Ki)为约1000nM或更低，或者在另一个实施方案中为约500nM或更低，在另一个实施方案中为约100nM或更低，在另一个实施方案中为约50nM或更低，或者在另一个实施方案中为约20nM或更低，或者在另一个实施方案中为约5nM或更低。
通常，取代的喹喔啉型哌啶化合物与μ-阿片类受体结合的Ki值(nM)为约3000或更低。在一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)约1000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约650或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约525或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约250或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约10或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约1或更低。
μGTP EC50为化合物提供的针对μ-阿片类受体的50％最大反应所需要的化合物浓度。取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)通常为约5000或更低以刺激μ-阿片类受体功能。在一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约4100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约3100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约2000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约10或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约1或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约0.4或更低。
μGTP Emax(％)为化合物所引发的相对于DAMGO(标准μ激动剂)所引发效应的最大效应。通常，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)为约10％或更多。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)为约20％或更多。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)为约50％或更多。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)为约65％或更多。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)为约75％或更多。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)为约88％或更多。
通常，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物与κ-阿片类受体结合的Ki值(nM)为约20,000或更低。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物基本上无活性。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约10,000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约5000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约300或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约50或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约20或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约15或更低。
κGTP EC50为化合物提供的针对κ受体的50％最大反应所需要的化合物浓度。取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)通常为约20,000或更小以刺激κ-阿片类受体功能。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约10,000或更小。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约5000或更小。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTPEC50(nM)为约2000或更小。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约1500或更小。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约800或更小。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约500或更小。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约300或更小。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约100或更小。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约50或更小。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约25或更低。
κGTP Emax(％)为化合物所引发的相对于U69,593所引发效应的最大效应。通常，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)为约10％或更大。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)为约15％或更大。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)为约30％或更大。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)为约40％或更大。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)为约45％或更大。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)为约75％或更大。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)为约90％或更大。
通常，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物与δ受体结合的Ki值(nM)为约20,000或更低。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物基本上无活性。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约10,000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约9000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约7500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约6500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约5000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约3000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约2500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约350或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约250或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约100或更低。
δGTP EC50为化合物提供的针对δ受体的50％最大反应所需要的化合物浓度。取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)通常为约20,000或更低以刺激δ阿片类受体功能。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约10,000或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTPEC50(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约90或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约50或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约25或更低。
δGTP Emax(％)是化合物所引发的相对于甲硫氨酸-脑啡肽所引发效应的最大效应。通常，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)为约10％或更大。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)为约30％或更大。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)为约50％或更大。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)为约75％或更大。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)为约90％或更大。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)为约100％或更大。
在用于人体之前，可在体外或体内测定所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的所期望的治疗或预防活性。可使用动物模型系统来证实安全性和效力。
治疗或预防有此需要之动物的病症的方法还可进一步包括将取代的喹喔啉型哌啶化合物(即第一治疗剂)与第二治疗剂共同施用给动物。在一个实施方案中，所述第二治疗剂以有效量施用。
所述第二治疗剂的有效量是本领域技术人员根据所述药剂可以得知的。然而，本领域技术人员完全能够确定所述第二治疗剂的最佳有效量范围。取代的喹喔啉型哌啶化合物与所述第二治疗剂可相加作用或协同作用以治疗同一病症，或者其可彼此独立作用，从而所述取代的喹喔啉型哌啶化合物治疗或预防第一病症，而所述第二治疗剂治疗或预防第二病症，所述第二病症可与所述第一种病症相同或者为另一种病症。在本发明的一个实施方案中，当将第二治疗剂施用给动物以治疗病症(例如疼痛)时，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的最小有效量将小于未施用所述第二治疗剂时的其最小有效量。在该实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物和所述第二治疗剂可协同作用以治疗或预防病症。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物与第二治疗剂是作为含有有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物和有效量的第二治疗剂的单一组合物形式同时施用。或者，同时施用含有有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物的组合物和含有有效量的第二治疗剂的第二组合物。在另一个实施方案中，有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物是在施用有效量的第二治疗剂之前或之后施用。在该实施方案中，当所述第二治疗剂发挥其治疗作用时施用所述取代的喹喔啉型哌啶化合物，或者当所述取代的喹喔啉型哌啶化合物发挥其治疗作用时施用所述第二治疗剂，以治疗或预防病症。
所述第二治疗剂可以是但不限于阿片类激动剂、非阿片类止痛剂、非甾体抗炎药、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、5-脂氧酶抑制剂、止吐剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥药、抗忧郁剂、Ca2+通道阻断剂、抗癌剂、治疗或预防尿失禁(UI)的药剂、治疗或预防焦虑的药剂、治疗或预防记忆障碍的药剂、治疗或预防肥胖的药剂、治疗或预防便秘的药剂、治疗或预防咳嗽的药剂、治疗或预防腹泻的药剂、治疗或预防高血压的药剂、治疗或预防癫痫的药剂、治疗或预防厌食症/恶病质的药剂、治疗或预防药物滥用的药剂、治疗或预防溃疡的药剂、治疗或预防炎性肠病(IBD)的药剂、治疗或预防肠易激综合征(IBS)的药剂、治疗或预防成瘾症的药剂、治疗或预防帕金森病和帕金森综合征的药剂、治疗或预防中风的药剂、治疗或预防癫痫发作的药剂、治疗或预防搔痒症的药剂、治疗或预防精神病的药剂、治疗或预防亨廷顿舞蹈病的药剂、治疗或预防ALS的药剂、治疗或预防认知障碍的药剂、治疗或预防偏头痛的药剂、抑制呕吐的药剂、治疗或预防运动困难的药剂、治疗或预防抑郁的药剂，以及它们的任何组合。
可用的阿片类激动剂的实例包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替定、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替定、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因(narceine)、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片类、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定(piminodine)、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
在某些实施方案中，所述阿片类激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
可用的非阿片类止痛剂的实例包括但不限于非甾体抗炎药，例如阿司匹林、布洛芬、双氯酚酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、木若洛芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、阿明洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、噁平那酸(oxpinac)、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。其它合适的非阿片类止痛剂包括下列非限定性化学类别的解热止痛非甾体抗炎药：水杨酸衍生物包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉秦；对氨基酚衍生物包括乙酰氨基酚和非那西丁；吲哚乙酸和茚乙酸包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸包括托美汀、双氯酚酸和酮洛芬；邻氨基苯甲酸(灭酸)包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸包括昔康类(oxicams)(吡罗昔康、替诺昔康)以及吡唑烷二酮类(保泰松和羟芬沙隆(oxyphenthartazone))；烷酮包括萘丁美酮；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。对于非甾体抗炎药的更详细描述，请参见Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents andDrugs Employed in the Treatment of Gout，in Goodman & Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(P.B.Molinhoff和R.W.Ruddon eds.，9th ed 1996)，以及G.R.Hanson，Analgesic，Antipyretic andAnti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice ofPharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)，这两篇参考文献的全部内容通过引用并入本文中。
可用的Cox-II抑制剂和5-脂氧酶抑制剂及其组合的实例描述在美国专利No.6,136,839中，其全部内容通过引用并入本文中。可用的Cox-II抑制剂的实例包括但不限于塞来昔布、DUP-697、氟舒胺、美洛昔康、6-MNA、L-745337、罗非昔布、萘丁美酮、尼美舒利、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺、D-1367、SC-5766、PD-164387、依托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
可用的抗偏头痛剂的实例包括但不限于阿吡必利、溴隐亭、双氢麦角胺、多拉斯琼、麦角柯宁碱(ergocornine)、麦角异柯宁碱(ergocorninine)、麦角隐亭、麦角新碱、麦角(ergot)、麦角胺、乙酸氟美烯酮、二甲替嗪、酮色林、麦角乙脲、洛美利嗪、甲麦角新碱、美西麦角、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、普萘洛尔、利培酮、利扎曲普坦、舒马普坦、噻吗洛尔、曲唑酮、佐米曲坦，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
可用的抗惊厥药的实例包括但不限于乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-胺基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、得昔酰胺、地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英(doxenitroin)、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟色胺、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、非沙比妥(phenetharbital)、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯基甲基巴比妥酸、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、普瑞巴林(pregabaline)、扑米酮、普罗加比、溴化钠、茄属(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、舒噻嗪、替群妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸、唑尼沙胺，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
可用的Ca2+通道阻断剂的实例包括但不限于苄普地尔、克仑硫
Figure GPA00001037855501451
、地尔硫
Figure GPA00001037855501452
、芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、泛托法隆、哌克昔林，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
用于治疗或预防尿失禁(UI)的可用治疗剂的实例包括但不限于丙胺太林、丙米嗪、莨菪碱、奥昔布宁、双环胺，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
用于治疗或预防焦虑的可用治疗剂的实例包括但不限于苯二氮
Figure GPA00001037855501461
类例如阿普唑仑、溴替唑仑、氯氮
Figure GPA00001037855501462
、氯巴占、氯硝西泮、氯氮
Figure GPA00001037855501463
(clorazepate)、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟吗西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑；非苯二氮
Figure GPA00001037855501464
类药剂，例如丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、替螺酮、佐匹克隆(zolpicone)、唑吡坦和扎来普隆；安定药例如巴比妥类，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和硫喷妥(tbiopental)；丙二醇氨基甲酸酯类例如甲丙氨酯及泰巴氨酯；其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
用于治疗或预防腹泻的可用治疗剂的实例包括但不限于地芬诺酯、洛哌丁胺，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
用于治疗或预防癫痫的可用治疗剂的实例包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯二氮
Figure GPA00001037855501465
类、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺、非尔氨酯，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
用于治疗或预防药物滥用的可用治疗剂的实例包括但不限于美沙酮、地昔帕明、金刚烷胺、氯西汀、丁丙诺啡、阿片类激动剂、3-苯氧基吡啶、乙酸左醋美沙朵盐酸盐、血清素拮抗剂，其药学上可接受的衍生物或其任何混合物。
非甾体抗炎药、5-脂氧酶抑制剂、止吐剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗抑郁剂和抗癌剂是现有技术中已知的并且可由本领域技术人员进行选择。用于治疗或预防记忆障碍、肥胖症、便秘、咳嗽、高血压、厌食症/恶病质、溃疡、IBD、IBS、成瘾症、帕金森病和帕金森综合征、中风、癫痫发作、搔痒症、精神病、亨廷顿舞蹈症、ALS、认知障碍、偏头痛、运动障碍、抑郁和/或用于治疗、预防或抑制呕吐的可用治疗剂的实例包括现有技术中已知的那些，并且可由本领域技术人员进行选择。
本发明组合物是通过下述方法制备的，包括将取代的喹喔啉型哌啶化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体或赋形剂相混合。混合可使用已知的将化合物(或衍生物)与药学上可接受的载体或赋形剂混合的方法来完成。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物以有效量存在于所述组合物中。
4.7.试剂盒
本发明进一步提供了试剂盒，其可将取代的喹喔啉型哌啶化合物的操作和施用给动物的过程简化。
木发明的典型试剂盒包含取代的喹喔啉型哌啶化合物之单位剂型。在一个实施方案中，所述单位剂型包含第一容器，其可以是无菌的且含有有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物及药学上可接受的载体或赋形剂。所述试剂盒还可包含说明所述取代的喹喔啉型哌啶化合物治疗或预防病症之用途的标签或印刷说明书。所述试剂盒还可包含第二治疗剂的单位剂型，例如含有有效量的所述第二治疗剂及药学上可接受的载体或赋形剂的第二容器。在另一个实施方案中，所述试剂盒包含含有有效量的取代的喹喔啉型哌啶化合物、有效量的第二治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂的容器。第二治疗剂的实例包括但不限于上面列出的那些。
本发明的试剂盒还可进一步包含可用于施用所述单位剂型的装置。这样的装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋、贴片、吸入器和灌肠袋。
给出以下实施例以帮助理解本发明，其不应解释为对本文中所述及所要求保护的本发明进行具体地限定。本发明的这些变化，包括现在已知的或以后研发的所有等价方案的替代、配方的变化以及实验设计的变化均属于本领域技术人员可理解的范围内，并被视为落入本文所涵盖的本发明的范围内。
5.实施例
以下实施例举例说明本发明的各个方面，但不应视为以任何方式限制权利要求。
5.1实施例1
Figure GPA00001037855501481
1-环辛基哌啶-4-酮(式AA化合物)购自Vasudha Pharma ChemLTD(Hyderabad，Andhra Pradesh，India)。
将式AA化合物(10.00g，48.0mmol)和1，2-苯二胺(10.38g，96.0mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)悬浮于200mL CH2Cl2中。再向此混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3，30.42g，144.0mmol，AcrosOrganics，Geel，Belgium)和乙酸(10mL)。将反应混合物在约25℃的温度下搅拌24小时，然后将反应混合物用水萃取10次，每次用水约200mL。将有机部分干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩至干，得到9.48克浅橙色油状的式AB化合物(产率65.6％)。
使用液相色谱法/质谱法(LC/MS)鉴定了式AB化合物为N1-(1-环辛基哌啶-4-基)苯-1，2-二胺。
化合物AB：LC/MS(95％，tr＝1.832分钟)：m/z＝301.1[M+H]+(计算值：302.2)。
在0℃下将二碳酸二叔丁酯((BOC)2O，144mg，0.66mmol，Sigma-Aldrich)加入到199mg(0.66mmol)式AB化合物和过量碳酸氢钠在10mL二氯甲烷中的悬浮液中。加入后，将反应混合物温热至约25℃的温度并搅拌2小时。然后将反应混合物倒至硅胶柱上并以5％∶95％甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到247mg浅黄色固体的式AC化合物(产率93％)。
利用1H NMR鉴定了式AC化合物为2-(1-环辛基哌啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
化合物AC：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.24(bs，1H)，6.98(dt，1H，J＝1.5，8Hz)，6.67(m，2H)，6.12(bs，1H)，3.53(bs，1H)，3.13(m，1H)，2.71(m，2H)，2.56(m，1H)，2.27(t，2H，J＝10Hz)，1.95(m，2H)，1.70-1.35(m，15H)，1.43(s，9H).
在0℃下将2-氯乙酰氯(0.047mL，0.57mmol，Sigma-Aldrich)通过注射器滴加到230mg式AC化合物和过量碳酸氢钠在二氯甲烷中的悬浮液中。加入后，将反应混合物温热至约25℃的温度并再搅拌30分钟。然后，将反应混合物于减压下蒸发至干，得到273mg式AD化合物(产率＞98％)。
使用质谱法(MS)鉴定了式AD化合物为2-(2-氯-N-(1-环辛基哌啶-4-基)乙酰胺基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
化合物AD：MS：m/z＝478(M+1)(计算值：477)。
将50mg式AD化合物加入到0℃的3mL DMF中。向此混合物中加入过量的NaH(3当量，Sigma-Aldrich)。然后，将反应混合物温热至约25℃的温度并搅拌10分钟。冷却至0℃后，通过加入冰水淬灭反应混合物。将反应混合物以EtOAc稀释，然后以盐水清洗两次。将盐水以EtOAc萃取。合并有机部分，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩，得到残留物。将残留物使用硅胶柱进行色谱处理并以乙酸乙酯洗脱，得到式AE化合物(产率＞98％)。
利用1H NMR鉴定了式AE化合物为4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-羧酸叔丁酯。
化合物AE：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.63(bs，1H)，7.34(dd，1H，J＝1.5，8Hz)，7.13(dt，1H，J＝1.5，8Hz)，7.08(dt，1H，J＝1.5，8Hz)，4.29(s，2H)，4.29(m，1H)，2.92(bd，2H，J＝10Hz)，2.66(m，1H)，2.54(m，2H)，2.36(t，2H，J＝10Hz)，1.80-1.43(m，16H)，1.54(s，
在约25℃的温度下将式AE化合物加入到4N盐酸的1，4-二噁烷液中30分钟，然后于减压下浓缩，得到残留物。将残留物以乙酸乙酯稀释并以饱和NaHCO3水溶液清洗。将有机部分干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩以得到残留物。然后将残留物通过制备TLC(以15％∶85％甲醇∶二氯甲烷洗脱)进行色谱处理，得到31mg式85的取代的喹喔啉型哌啶化合物(产率98％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物85为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物85：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：12.21(bs，0.5H)，7.78(m，1H)，6.99(m，1H)，6.87(t，1H，J＝8Hz)，6.66(d，1H，J＝8Hz)，5.03(bs，1H)，3.79(s，2H)，3.71(s，1H)，3.34(m，4H)，2.95(m，1H)，2.19(m，1H)，1.8-1.3(m，18H)；MS：m/z＝342(M+1)(计算值：341).
5.2实施例2
将190mg(0.63mmol)式AB化合物与7mL DCM混合。加入NaHCO3(158mg，1.89mmol)并将所得悬浮液于0℃下搅拌。然后通过注射器向此悬浮液中滴加2-氯乙酰氯(0.051mL，0.63mmol)。加入后，将反应混合物温热至约25℃的温度并搅拌10分钟。然后将反应混合物于减压下蒸发至干，加入乙腈，将所得悬浮液于80℃下加热48小时。然后将悬浮液倒至硅胶柱上并以5％∶95％MeOH∶DCM洗脱，得到168mg浅黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物86(产率78％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物86为4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物86：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.53(bs，1H)，6.93(dt，1H，J＝1.5，8Hz)，6.69(m，2H)，3.71(s，2H)，3.43(m，1H)，2.88(m，2H)，2.61(m，1H)，2.31(m，2H)，1.80-1.38(m，18H)；MS：m/z＝342(M+1)(计算值：341).
5.3实施例3
将式AB化合物(14.40g，47.84mmol)加至100mL无水DCE中。将此混合物逐滴加至草酰二氯(8.37g，66.44mmol，Sigma-Aldrich)的200mL无水DCE溶液中。在氩气氛下，将所得混合物在约25℃的温度下机械搅拌1小时。然后将混合物温热至60℃10小时。然后将混合物冷却至约25℃的温度，在减压下除去溶剂。将残留原料加至300mL MeOH中并吸附至硅胶上得到残留物，将其用硅胶柱进行色谱处理，以100％∶0％乙酸乙酯∶甲醇至0％∶100％乙酸乙酯∶甲醇的梯度进行洗脱。合并产物级分并在减压下浓缩至干，得到10.0克浅橙色固体的式BA化合物(产率58％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式BA化合物为1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
化合物BA：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.81(1H，m)，7.31(3H，m)，3.57(3H，m)，3.43(2H，m)，3.22(2H，m)，2.17(4H，m)，1.99(4H，m)，1.78-1.46(14H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.011min)：m/z＝356.3[M+H]+(计算值：355.5).
将TEA(2mmol)和POCl3(5mmol，Sigma-Aldrich)加入到25℃下的式BA化合物(784mg，2mmol)在甲苯(15mL)和DMF(2mL)中的悬浮液中。搅拌下将反应混合物温热至100℃。30分钟后形成浅黄色固体。然后，将混合物冷却至约25℃的温度，过滤，以1∶5EtOAc∶Et2O清洗两次(每次清洗使用10mL)，在减压和60℃下干燥12小时，得到712mg无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物404(产率87％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物404为3-氯-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物404：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：8.11(1H，br)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，m)，7.44(1H，t，J＝8Hz)，5.11(1H，br)，3.45-3.30(4H，m)，3.11(2H，m)，1.96(2H，m)，1.73(2H，d，J＝8Hz)，1.76-1.42(13H，m).
在25℃下将TEA(0.38mmol)和2-氨基乙醇(0.57mmol，Sigma-Aldrich)添加到取代的喹喔啉型哌啶化合物404(80mg，0.19mmol)的乙腈(3mL)悬浮液中。将所得反应混合物于80℃下搅拌90分钟。冷却至约25℃并以水(3mL)淬灭，形成白色沉淀物。将沉淀物过滤，以水清洗，在减压和60℃下干燥12小时，得到55mg浅黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物3(产率73％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物3为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(2-羟乙基氨基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物3：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：7.66(1H，m)，7.44-7.32(2H，m)，7.18(2H，m)，4.82(1H，t，J＝5.4Hz)，4.67(1H，br)，3.58(2H，q，J＝5.7Hz)，3.47(2H，q，J＝5.7Hz)，2.86-2.68(5H，m)，2.43-2.36(2H，m)，1.72-1.41(16H，m)；MS：m/z＝436.9[M+H]+(计算值：435.4).
5.4实施例4
以类似于实施例3的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物404制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
Figure GPA00001037855501531
取代的喹喔啉型哌啶化合物1是通过使用吗啉(Sigma-Aldrich)取代2-氨基乙醇而制得的(产率96％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物1为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-吗啉基喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物1：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.28(2H，t，J＝8Hz)，7.21(2H，t，J＝8Hz)，4.64(1H，br)，3.77(4H，m)，3.71(4H，m)，2.84(2H，m)，2.69-2.61(3H，m)，2.39(2H，m)，1.72-1.41(17H，m)；LC/MS：m/z＝425.1[M+H]+(计算值：424.6).
Figure GPA00001037855501532
取代的喹喔啉型哌啶化合物2是通过使用二甲胺(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇而制得的(产率92％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物2为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(二甲氨基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物2：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.60(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.20(2H，m)，4.60(1H，br)，3.22(6H，s)，2.84(2H，m)，2.69-2.62(3H，m)，2.40(2H，m)，1.72-1.41(17H，m)；LC/MS：m/z＝383.1[M+H]+(计算值：382.5).
Figure GPA00001037855501541
取代的喹喔啉型哌啶化合物4是通过使用六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(Chembasics Pty.Ltd.Perth，Australia)代替2-氨基乙醇而制得的(产率＞98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物4为5-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物4：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.61(1H，d，J＝4Hz)，7.34(1H，m)，7.22-7.18(2H，m)，4.65(1H，br)，4.01(2H，m)，3.71(1H，m)，3.44(2H，m)，3.15(3H，m)，2.92(5H，m)，2.72(3H，m)，1.78-1.40(17H，m)，1.39(9H，s)；LC/MS：m/z＝550.2[M+H]+(计算值：549.8).
Figure GPA00001037855501551
取代的喹喔啉型哌啶化合物6是通过使用苯基甲胺(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇而制得的(产率＞98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物6为3-(苄氨基)-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物6：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：8.08(1H，m)，7.40-7.19(9H，m)，4.60(2H，d，J＝6Hz)，3.41(5H，m)，3.15(2H，m)，2.10-1.47(17H，m)；LC/MS：m/z＝445.1[M+H]+(计算值：444.6).
Figure GPA00001037855501561
通过使用2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物7(产率90％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物7为2-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物7：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：8.00-7.5(2H，br)，7.43(1H，m)，7.22(2H，m)，6.98(1H，m)，4.98(1H，br)，3.45(7H，m)，3.21-3.09(5H，m)，2.04-1.45(15H，m)，1.37(9H，s)；LC/MS：m/z＝498.1[M+H]+(计算值：497.7).
Figure GPA00001037855501562
通过使用哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物8(产率86％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物8为4-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物8：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.67(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，4.63(1H，br)，3.75(4H，s)，3.45(4H，s)，2.84(2H，m)，2.69-2.61(3H，m)，2.39(2H，t，J＝8Hz)，1.71-1.42(17H，m)，1.42(9H，s)；LC/MS：m/z＝524.1[M+H]+(计算值：523.7).
通过使用哌嗪-2-酮(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇，制得了无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物18(产率86％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物18为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物18：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.01(1H，s)，7.83(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)，7.28(2H，m)，4.94(1H，br)，4.31(2H，s)，4.02(2H，t，J＝5.2Hz)，3.41-3.58(8H，m)，2.01-1.47(17H，m)；LC/MS：m/z＝438[M+H]+(计算值：437.6).
Figure GPA00001037855501581
通过使用异吲哚啉(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇，制得了无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物19(产率75％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物19为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(异吲哚啉-2-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物19：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：7.62(1H，s)，7.41(3H，s)，7.31(2H，s)，7.19(2H，m)，5.23(4H，br)，4.69(1H，br)，2.87-2.28(7H，m)，1.78-1.44(16H，m)；LC/MS：m/z＝457[M+H]+(计算值：456.6).
Figure GPA00001037855501582
通过使用丙-2-烯-1-胺(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇，制得了无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物24(产率90％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物24为3-(烯丙基氨基)-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物24：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：7.65(2H，m)，7.37(1H，m)，7.18(2H，m)，5.94(1H，m)，5.14(2H，m)，4.62(1H，br)，4.01(2H，t，J＝5.4Hz)，2.85-2.31(7H，m)，1.73-1.42(16H，m)；LC/MS：m/z＝395[M+H]+(计算值：394.6).
Figure GPA00001037855501591
通过使用3-氨基丙-1，2-二醇(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇，制得了无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物25(产率77％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物25为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(2，3-二羟基丙氨基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物25：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：7.70(1H，m)，7.38(1H，m)，7.31(1H，m)，7.20(2H，m)，5.02(1H，d，J＝5.1Hz)，4.73(1H，t，J＝5.7Hz)，4.72(1H，br)，3.71(1H，m)，3.57(1H，m)，3.44-3.33(3H，m)，3.00-2.36(6H，m)，1.78-1.44(17H，m)；LC/MS：m/z＝429[M+H]+(计算值：428.6).
Figure GPA00001037855501601
通过使用吡唑烷-3-酮盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇，制得了白色无定形固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物119(产率59％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物119为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(3-氧代吡唑烷-1-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物119：1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：7.64(1H，br)，7.51(1H，d，J＝4Hz)，7.25(2H，m)，4.90(1H，m)，4.44(2H，d，J＝8Hz)，2.98(2H，m)，2.80(2H，d，J＝8Hz)，2.80(1H，m)，2.70(2H，m)，2.43(2H，m)，1.75-1.40(16H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.19分钟)：m/z＝424.2[M+H]+(计算值：423.3).
5.5实施例5
以类似于实施例3的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物404中制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
Figure GPA00001037855501611
通过使用2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯代替2-氨基乙醇制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物138(产率98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物138为2-(1-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物138：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.53(1H，br)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.13(2H，m)，4.90(1H，br)，4.12(1H，br)，4.10(1H，br)，3.85(1H，br)，3.71(3H，s)，3.55(1H，br)，2.95(2H，d，J＝12Hz)，2.79(2H，m)，2.65(2H，m)，2.55-2.36(3H，m)，2.18(1H，m)，1.90-1.40(18H，m)；LC/MS(99％，tr＝1.42分钟)：m/z＝481.2[M+H]+(计算值：480.3).
为将酯转化成酸，将2N氢氧化钠水溶液(0.14mL，0.958mmol)加入到约25℃温度下的取代的喹喔啉型哌啶化合物138(115mg，0.239mmol)和甲醇(4mL)的混合物中。将所得反应混合物温热至50℃的温度并搅拌2小时。在减压下浓缩后，将反应混合物以水(5mL)稀释并以EtOAc(5mL)萃取。然后通过加入0℃温度下的2N盐酸水溶液而中和水性部分。然后，以EtOAc萃取混合物两次(每次萃取使用10mL)。将有机部分合并，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩，得到107mg白色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物111(产率96％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物111为2-(1-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物111：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.61(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，m)，4.70(1H，br)，4.40-3.40(4H，m)，3.00(2H，m)，2.80(4H，m)，2.65(2H，m)，2.40(2H，m)，2.10(1H，m)，1.85-1.40(18H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.32分钟)：m/z＝467.2[M+H]+(计算值：466.3).
如下制备2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯：
Figure GPA00001037855501621
将碘甲烷(163μL，2.62mmol，Sigma-Aldrich)和K2CO3(904mg，6.53mmol)加入到2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(500mg，2.18mmol，Astatec Pharmaceutical Technology Co.)的DMF(10mL)悬浮液中。将这些成分在约25℃的温度下搅拌1小时，以水(20mL)、淬灭反应混合物，以EtOAc萃取三次(每次萃取使用20mL)，以水清洗两次(每次清洗使用20mL)，以饱和NaCl水溶液清洗(10mL)，干燥(硫酸镁)并于减压下浓缩，得到油状的3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将4N盐酸的二噁烷(10.8mmol)液加入到约25℃温度下的3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.18mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物中。然后将反应混合物于50℃下搅拌2小时。然后，将混合物在减压下浓缩，得到380mg无色油状的2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(两个步骤的产率为96％)，利用1H NMR和LC/MS对其进行了鉴定。
2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：9.70(2H，br)，3.70(3H，s)，3.62(1H，m)，3.47(1H，m)，3.30(1H，m)，3.00(1H，m)，2.74(1H，m)，2.54(2H，d，J＝8Hz)，2.26(1H，m)，1.73(1H，m)；LC/MS(100％，tr＝0.34分钟)：m/z＝144.0[M+H]+(计算值：143.1).
以类似于实施例3的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物404制备以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物，然后再按类似于上述的方式由酯转化成酸。
Figure GPA00001037855501631
通过使用3-氨基丙酸乙酯(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物139(产率＞98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物139为3-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)丙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物139：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.60(1H，br)，7.52(1H，m)，7.19(2H，m)，6.69(1H，m)，5.00(1H，br)，4.17(2H，q，J＝8Hz)，3.82(2H，q，J＝8Hz)，2.96(2H，m)，2.80(2H，m)，2.71(2H，t，J＝8Hz)，2.50-2.35(3H，m)，2.01(2H，m)，1.80-1.40(14H，m)；LC/MS(95％，tr＝1.47分钟)：m/z＝455.1[M+H]+(计算值：454.3).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物113为3-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物113：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.68(1H，m)，7.47(1H，m)，7.41(1H，m)，7.19(1H，m)，5.00-4.30(2H，m)，3.59(2H，q，J＝8Hz)，3.50-3.10(2H，m)，2.91(2H，m)，2.71(2H，m)，2.60(2H，t，J＝8Hz)，2.50(2H，m)，1.80-1.40(16H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.34分钟)：m/z＝427.2[M+H]+(计算值：426.3).
Figure GPA00001037855501641
通过使用3-氨基丁酸乙酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物140(产率89％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物140为3-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)丁酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物140：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.60(1H，br)，7.52(1H，m)，7.19(2H，m)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，5.00(1H，br)，4.60(1H，m)，4.14(2H，q，J＝8Hz)，3.20-2.30(9H，m)，2.00-1.40(16H，m)，1.37(3H，d，J＝8Hz)，1.26(3H，t，J＝8Hz)；LC/MS(100％，tr＝1.52分钟)：m/z＝469.2[M+H]+(计算值：468.3).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物116为3-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)丁酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物116：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.60(1H，m)，7.40(1H，m)，7.06(2H，m)，5.70-5.00(2H，m)，4.55(1H，m)，3.40-3.20(3H，m)，3.02(2H，m)，2.80-2.60(4H，m)，1.96(2H，m)，1.80-1.38(14H，m)，1.41(3H，d，J＝8Hz)；LC/MS(100％，tr＝.47分钟)：m/z＝441.2[M+H]+(计算值：440.3).
Figure GPA00001037855501651
通过使用2-氨基丙酸乙酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物141(产率92％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物141为2-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)丙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物141：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.60(1H，br)，7.50(1H，m)，7.19(2H，m)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，4.75(1H，m)，4.23(2H，q，J＝8Hz)，2.97(2H，m)，2.80(2H，m)，2.67(1H，m)，2.43(2H，m)，1.85-1.40(16H，m)，1.56(3H，d，J＝4Hz)，1.29(3H，t，J＝8Hz)；LC/MS(100％，tr＝1.55分钟)：m/z＝455.2[M+H]+(计算值：454.3).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物118为2-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物118：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.77(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，m)，7.19(2H，m)，4.80(1H，br)，4.39(1H，m)，3.20-2.85(7H，m)，2.00-1.40(16H，m)，1.44(3H，d，J＝8Hz)；LC/MS(100％，tr＝1.54分钟)：m/z＝427.2[M+H]+(计算值：426.3).
通过使用吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物142(产率71％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物142为1-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物142：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.55(1H，br)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.14(2H，m)，4.90(1H，br)，4.30-3.90(4H，m)，3.72(3H，s)，3.13(1H，m)，2.95(2H，m)，2.79(2H，m)，2.67(1H，m)，2.42(2H，m)，2.23(2H，m)，1.90-1.40(18H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.46分钟)：m/z＝467.1[M+H]+(计算值：466.3).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物109为1-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物109：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.76(1H，br)，7.36(1H，m)，7.16(2H，m)，4.90(1H，br)，4.20-3.70(4H，m)，3.60-2.90(8H，m)，2.20-1.90(4H，m)，1.80-1.40(14H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.38分钟)：m/z＝453.3[M+H]+(计算值：452.3).
5.6实施例6
Figure GPA00001037855501671
将式CA化合物(3-硝基吡啶-2-胺，1.39g，10mmol，Sigma-Aldrich)、(BOC)2O(20mmol)和DMAP(催化量，Sigma-Aldrich)在THF(28mL)中的混合物于90℃下搅拌1小时。在冷却至约25℃的温度并以水(10mL)淬灭后，将混合物以EtOAc萃取三次，干燥(硫酸镁)并于减压下浓缩。在约25℃的温度下，将所得黄色油状物与MeOH(33mL)混合，然后加入到K2CO3(30mmol)中。将反应混合物于60℃下搅拌1小时。在冷却至约25℃的温度后，加入2N盐酸水溶液(10mL)，将pH调节至约7至约8的范围内。然后，将混合物以EtOAc萃取三次，干燥(硫酸镁)并于减压下浓缩。将所得油状物用硅胶柱进行色谱处理，以10％∶90％EtOAc∶正己烷至50％∶50％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到黄色固体的式CB化合物(产率91％)。
利用1H NMR鉴定了式CB化合物为3-硝基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
化合物CB：1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：9.59(1H，s)，8.72(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz)，8.5(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，1.56(9H，s).
在氢气氛下，将式CB化合物(2.11g，9.07mmol)、10％钯/碳(210mg，Sigma-Aldrich)和MeOH(35mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌16小时。滤除Pd/C后，将混合物以EtOAc和MeOH进行清洗，然后减压下浓缩滤液。将所得固体与3∶2正己烷∶乙醚悬浮，将其过滤并以正己烷清洗，得到浅黄色固体的式CC化合物(产率87％)。
利用1H NMR鉴定了式CC化合物为3-氨基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
化合物CC：1H NMR：δH(400MHz CDCl3)：7.76(1H，d，J＝1.5Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，1.52(9H，s).
将式CC化合物(710mg，3.4mmol)、式AA化合物(5.1mmol)、NaBH(OAc)3(10.2mmol)和AcOH(5.1mmol)在CHCl3(18mL)中的混合物在约25℃的温度下搅拌16小时。在以饱和NaHCO3溶液淬灭后，将混合物以CHCl3萃取，干燥(硫酸镁)并于减压下浓缩。将残留物用氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)进行色谱处理，以5％∶95％EtOAc∶正己烷至20％∶80％EtOAc∶正己烷至50％∶50％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到无色固体的式CD化合物(产率63％)。
利用1H NMR鉴定了式CD化合物为3-(1-环辛基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
化合物CD：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：8.59(1H，s)，7.60(1H，t，J＝4Hz)，7.01(2H，d)，4.67(1H，d，J＝8Hz)，3.25(1H，m)，2.67(2H，m)，2.35-2.30(2H，m)，1.88-1.85(2H，m)，1.69-1.60(2H，m)，1.56-1.32(25H，m).
将4N盐酸的EtOAc(7.9mmol)液加入到约25℃温度下的式CD化合物(317mg，0.79mmol)的EtOAc(5mL)悬浮液中，在约25℃下搅拌1小时，然后在50℃下再搅拌3小时。以28％氨水中和后，将pH调节至约13至约14的范围内。然后，将混合物以EtOAc萃取三次，合并有机部分，干燥(硫酸镁)并于减压下浓缩，得到237mg棕色固体的式CE化合物(产率＞98％)。
利用1H NMR鉴定了式CE化合物为N3-(1-环辛基哌啶-4-基)吡啶-2，3-二胺。
化合物CE：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.80(1H，d，J＝4Hz)，7.66(1H，s)，6.39(1H，d，J＝4Hz)，4.12(1H，m)，2.79(1H，m)，2.68-2.61(6H，m)，2.43(2H，m)，1.92-1.48(24H，m).
用10分钟将2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.79mmol，Sigma-Aldrich)的CH2Cl2(3mL)液加入到0℃下的式CE化合物(168mg，0.79mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中。将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在以饱和NaHCO3溶液淬灭反应后，将混合物以CHCl3萃取三次。然后，合并有机部分，干燥(硫酸镁)并于减压下浓缩。在约25℃的温度下，将所得油状物与乙醇(4mL)混合，然后将混合物加至甲醇钠(1.09mmol，Sigma-Aldrich)中。将反应混合物在70℃下搅拌1小时。在减压下浓缩后，将水(0.5mL)和2N盐酸(1mL)加至所得油状物中。将所得沉淀物过滤，以90％∶10％水∶MeOH清洗，在减压和60℃下干燥12小时，得到无色固体的式CF化合物的二盐酸盐。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式CF化合物为1-(1-环辛基哌啶-4-基)吡啶并[3，2-b]吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮。
化合物CF：1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：12.39(1H，s)，9.8(1H，br)，8.27(1H，m)，8.14(1H，d，J＝4.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.5，8.1Hz)，4.91(1H，m)，3.45-3.3(6H，m)，2.99(2H，m)，2.02(2H，m)，1.99(2H，m)，1.58-1.46(11H，m)；LC/MS：m/z＝357[M+H]+(计算值：356.5).
将磷酰氯(1.85mmol，Sigma-Aldrich)加入到25℃下的式CF化合物(220mg，0.62mmol)和DIEA(1.85mmol，Sigma-Aldrich)在甲苯(6mL)和DMF(1mL)中的悬浮液中。将所得反应混合物于100℃下搅拌45分钟。在冷却至约25℃的温度并以水淬灭后，将混合物以CHCl3/水萃取三次，干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到187mg棕色固体的式CG化合物(产率81％)。
使用LC/MS鉴定了式CG化合物为3-氯-1-(1-环辛基哌啶-4-基)吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮。
化合物CG：LC/MS：m/z＝375[M+H]+(计算值：374.2).
将TEA(0.21mmol)和六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.21mmol)加入到25℃下的式CG化合物(80mg，0.21mmol)的乙腈(3mL)悬浮液中。将所得反应混合物在80℃下搅拌2小时。在冷却至约25℃的温度并以水(3mL)淬灭后，将混合物以CHCl3/水萃取三次，干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到黄色油状物。将所述油状物用硅胶柱进行色谱处理，以97％∶3％CHCl3∶MeOH至90％∶10％CHCl3∶MeOH的梯度进行洗脱，得到68mg黄色无定形固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物97(产率62％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物97为5-(1-(1-环辛基哌啶-4-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[3，2-b]吡嗪-3-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物97：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.33(1H，d，J＝4.8Hz)，7.87(1H，m)，7.04(1H，m)，4.46(1H，m)，4.20(1H，m)，4.00(1H，m)，3.82(1H，m)，3.62(2H，m)，3.30(2H，m)，2.96(4H，m)，2.66(2H，m)，2.41(2H，m)，1.75-1.44(26H，m).
5.7实施例7
Figure GPA00001037855501701
将4N盐酸的1，4-二噁烷液(2mL)在约25℃的温度下加入到取代的喹喔啉型哌啶化合物4(120mg，0.22mmol)在1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(1mL)的悬浮液中。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。将所得沉淀物过滤，以乙醚(3mL)清洗，并在减压和70℃下干燥，得到123mg无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物5(产率＞98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物5为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物5：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：9.67-9.54(3H，br)，7.91(1H，br)，7.53(1H，s)，7.22(2H，m)，5.03(1H，br)，4.50-3.90(12H，m)，3.41-3.00(6H，m)，2.07(2H，m)，1.89-1.43(13H，m)；LC/MS：m/z＝450.1[M+H]+(计算值：449.6).
Figure GPA00001037855501711
将吡啶(93μL，1.148mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(92μL，0.820mmol，Sigma-Aldrich)加入到在0℃下的取代的喹喔啉型哌啶化合物5(180mg，0.328mmol)和CH2Cl2(4mL)的混合物中。在加热至约25℃的温度后，将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物以水(5mL)稀释，然后以CHCl3萃取三次(每次萃取使用10mL)。合并有机部分，以饱和NaCl水溶液(10mL)清洗，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。将残留物用氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)进行色谱处理，以10％∶90％EtOAc∶正己烷至50％∶50％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到89mg白色无定形固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物173(产率47％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物173为2-(5-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物173：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.46(1H，m)，7.32(1H，m)，7.18(2H，m)，5.20(1H，br)，4.31(2H，q，J＝8.0Hz)，4.20(2H，m)，3.95-3.85(4H，m)，3.70-3.50(4H，m)，3.00(2H，m)，2.40-1.90(5H，m)，1.90-1.45(18H，m)，1.39(3H，t，J＝8.0Hz)；MS：m/z＝576[M+H]+(计算值：575.3).
将2N氢氧化钠水溶液(0.15mL，0.295mmol)加入到在约25℃温度下的取代的喹喔啉型哌啶化合物173(85mg，0.148mmol)在MeOH(4mL)中的混合物中。将反应混合物在约25℃的温度下搅拌2小时。减压下浓缩后，将混合物以水(5mL)稀释，然后以EtOAc(5mL)萃取。将水性部分通过加入0℃温度下的第一处理剂2N盐酸水溶液进行中和。然后，将混合物以CHCl3萃取两次(每次萃取使用10mL)。合并有机部分，干燥(硫酸镁)，过滤并于减压下浓缩，得到白色固体。然后向所述固体中加入水(2mL)，然后加入第二处理剂2N盐酸水溶液(1mL)。然后，将混合物在减压下浓缩，得到77mg取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐174(产率89％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物174为2-(5-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物174：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：10.62(0.9H，m)，9.84(0.1H，m)，7.83(0.9H，m)，7.72(0.1H，m)，7.60(1H，m)，7.28(2H，m)，5.86(1H，m)，4.40-4.00(6H，m)，3.90-3.35(4H，m)，3.10(2H，m)，2.97(1H，m)，2.60(2H，m)，2.40-1.30(20H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.45分钟)：m/z＝548[M+H]+(计算值：547.3).
5.8实施例8
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
Figure GPA00001037855501731
通过使用取代的喹喔啉型哌啶化合物7代替取代的喹喔啉型哌啶化合物4，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物之三盐酸盐9(产率90％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物9为3-(2-氨基乙基氨基)-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物9：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：8.10-7.80(4H，br)，7.50(1H，s)，7.25(2H，m)，5.00(1H，br)，3.68(2H，d，J＝4Hz)，3.43-3.39(5H，m)，3.19-3.08(4H，m)，2.06(2H，s)，1.99-1.19(15H，m)；LC/MS：m/z＝398.1[M+H]+(计算值：397.6).
Figure GPA00001037855501732
通过使用取代的喹喔啉型哌啶化合物8代替取代的喹喔啉型哌啶化合物4，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物之三盐酸盐10(产率98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物10为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物10：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：9.53(1H，s)，7.53(1H，d，J＝4Hz)，7.33-7.26(2H，m)，5.39(1H，br)，4.04(4H，s)，3.42-3.35(5H，m)，3.20(4H，s)，1.99(2H，s)，1.73-1.43(15H，m)；LC/MS：m/z＝424.1[M+H]+(计算值：423.6).
Figure GPA00001037855501741
使用取代的喹喔啉型哌啶化合物97代替取代的喹喔啉型哌啶化合物4，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物87(产率82％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物87为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[3，2-b]吡嗪-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物87：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：10.0(1H，m)，9.58(1H，m)，8.89(1H，br)，8.26(1H，d，J＝5.2Hz)，7.44(1H，m)，5.15(1H，br)，4.42-4.36(3H，m)，3.95-3.88(3H，m)，3.56-3.02(11H，m)，2.08-1.44(16H，m)；LC/MS：m/z＝451[M+H]+(计算值：450.6).
Figure GPA00001037855501751
以类似于实施例3的方式，通过使用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(Sigma-Aldrich)代替2-氨基乙醇，由取代的喹喔啉型哌啶化合物404制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物161即(S)-1-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的盐酸盐。然后，以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物161制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物162(两个步骤的产率为98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物162为(S)-3-(3-氨基吡咯烷-1-基)-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物162：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.64(1H，br)，7.41(1H，br)，7.14(2H，m)，4.08(2H，m)，3.93(1H，m)，3.72(1H，m)，3.57(1H，m)，3.02(2H，d，J＝12Hz)，2.91(2H，m)，2.77(1H，m)，2.54(2H，m)，2.14(1H，m)，1.90-1.45(18H，m)；LC/MS(99％，tr＝0.58分钟)：m/z＝424.3[M+H]+(计算值：423.3).
5.9实施例9
Figure GPA00001037855501761
将TEA(0.316mmol)和甲磺酰氯(0.087mmol，Sigma-Aldrich)加入到在0℃下的取代的喹喔啉型哌啶化合物9(40mg，0.079mmol)在CH2Cl2中的混合物中，将所得反应混合物搅拌3小时。然后，将其它部分的甲磺酰氯(0.174mmol)加入，将反应混合物在50℃下搅拌7小时。在冷却至约25℃的温度后，将混合物以CHCl3/水萃取三次，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到无色油状物。将油状物用硅胶柱进行色谱处理，以95％∶5％氯仿∶甲醇至90％∶10％氯仿∶甲醇的梯度进行洗脱，得到27mg无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物11(产率73％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物11为N-(2-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基)甲磺酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物11：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.68(1H，m)，7.57(1H，m)，7.25-7.15(2H，m)，3.53(2H，t)，3.23(2H，m)，2.93(3H，s)，2.85-2.55(4H，m)，2.45-2.30(5H，m)，1.80-1.40(14H，m)；LC/MS(100％)：m/z＝476.7[M+H]+(计算值：476.1).
5.10实施例10
Figure GPA00001037855501771
将取代的喹喔啉型哌啶化合物5(100mg，0.18mmol)、39％甲醛(0.27mmol，Sigma-Aldrich)、NaBH(OAc)3(0.54mmol)和乙酸钠(0.54mmol，Sigma-Aldrich)加入到氯仿(5mL)中，将所得反应混合物在25℃下搅拌16小时。在以饱和NaHCO3水溶液淬灭后，将混合物以CHCl3/水萃取。然后，将有机部分干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩。再将残留物用氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)进行色谱处理，以30％∶70％EtOAc∶正己烷至70％∶30％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物12(产率75％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物12为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物12：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，t，J＝4Hz)，7.19-7.13(2H，m)，4.66(1H，br)，3.96(3H，s)，3.78(3H，m)，2.95-2.54(10H，m)，2.22(3H，s)，1.74-1.43(17H，m)；LC/MS：m/z＝464.1[M+H]+(计算值：463.7).
5.11实施例11
Figure GPA00001037855501781
将TEA(0.9mmol)和乙酰氯(0.27mmol，Sigma-Aldrich)加入到在0℃下的取代的喹喔啉型哌啶化合物5(100mg，0.18mmol)在CH2Cl2中的混合物中，将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时。在加热至约25℃的温度后，将混合物以CHCl3/水萃取三次，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到无色油状物。将油状物用硅胶柱进行色谱处理，以97％∶3％CHCl3∶MeOH至90％∶10％CHCl3∶MeOH至85％∶15％CHCl3∶MeOH的梯度进行洗脱，得到64mg无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物13(产率73％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物13为3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物13：1HNMR：δH(400MHz，DMSO)：7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，t，J＝4Hz)，7.18-7.13(2H，m)，4.61(1H，br)，4.03(1H，br)，3.68(2H，dd，J＝4Hz)，3.54(1H，dd，J＝4Hz)，3.40(1H，m)，3.24(1H，m)，2.99-2.40(7H，m)，2.38(2H，t，J＝12Hz)，1.93-1.43(17H，m)；LC/MS：m/z＝492.1[M+H]+(计算值：491.7).
5.12实施例12
Figure GPA00001037855501791
将2-氧代丙二酸二乙酯(5mmol，Sigma-Aldrich)滴加到25℃下的式AB化合物(1507mg，5mmol)的甲苯(15mL)悬浮液中。将所得反应混合物在130℃下搅拌4小时。在冷却至约25℃的温度并于减压下浓缩后，得到红色油状物。将油状物用硅胶柱进行色谱处理，以99％∶1％CHCl3∶MeOH至95％∶5％CHCl3∶MeOH的梯度进行洗脱，得到红色无定形固体。将所述固体用硅胶柱进行色谱处理，以95％∶5％EtOAc∶MeOH至90％∶10％EtOAc∶MeOH的梯度进行洗脱，得到1100mg无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物70(产率53％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物70为4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物70：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：7.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.87(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)，7.31(1H，t，J＝7.2Hz)，7.44(1H，t，J＝6.9Hz)，4.78(1H，br)，4.37(2H，d，J＝7.2Hz)，2.85(2H，m)，2.60-2.34(5H，m)，1.70-1.42(16H，m)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)；LC/MS：m/z＝412[M+H]+(计算值：411.5).
将2N氢氧化钠(0.25mmol)加入到在25℃下的取代的喹喔啉型哌啶化合物70(104mg，0.25mmol)在乙醇中的混合物中。将所得反应混合物在50℃下搅拌90分钟。减压下浓缩后，将所得黄色固体在减压和80℃下干燥12小时，得到100mg黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物之钠盐71(产率＞98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物71为4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸盐。
取代的喹喔啉型哌啶化合物71：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.48(1H，t，J＝8.4Hz)，7.28(1H，t，J＝7.5Hz)，4.67(1H，br)，2.87-2.34(7H，m)，1.71-1.42(16H，m)；LC/MS：m/z＝384[M+H]+(计算值：383.5).
将叠氮磷酸二苯酯(″DPPA″，1.2mmol，Sigma-Aldrich)加入到25℃下取代的喹喔啉型哌啶化合物之钠盐71(120mg，0.3mmol)在叔丁醇(即2-甲基丙-2-醇)中的混合物中。然后，将反应混合物温热至100℃的温度并搅拌3.5小时。在冷却至约25℃并以饱和NaHCO3溶液淬灭后，将混合物以EtOAc/水萃取三次，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到橙色油状物。将油状物用硅胶柱进行色谱处理，以99％∶1％CHCl3∶MeOH至95％∶5％CHCl3∶MeOH的梯度进行洗脱，得到124mg浅黄色无定形固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物14(产率91％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物14为(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基甲酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物14：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：8.84(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz)，7.34(1H，t，J＝7.2Hz)，4.69(1H，br)，2.83-2.42(8H，m)，1.71-1.43(24H，m)；LC/MS：m/z＝455.1[M+H]+(计算值：454.6).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物14制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物15(产率84％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物15为3-氨基-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物15：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.65(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，m)，7.19(2H，m)，7.01(2H，br)，4.72(1H，br)，4.04(4H，s)，2.85(2H，d，J＝12Hz)，2.69-2.50(3H，m)，2.40(2H，m)，1.71-1.43(16H，m)；LC/MS：m/z＝355.1[M+H]+(计算值：354.5).
以类似于实施例11的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物15制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物17(产率78％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物17为N-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)乙酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物17：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：9.65(1H，s)，7.90(1H，br)，7.63(1H，d，J＝6.3Hz)，7.49(1H，t，J＝8.4Hz)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，4.78(1H，br)，3.25-2.52(6H，m)，2.37(3H，s)，1.90-1.42(17H，m)；LC/MS：m/z＝397[M+H]+(计算值：396.5).
在0℃的温度下，将三氟甲磺酸酐(41.4μL，0.246mmol，Sigma-Aldrich)和TEA(86.2μL，0.615mmol)加入到取代的喹喔啉型哌啶化合物15(80mg，0.205mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物中。在将其温热至约25℃的温度后，搅拌反应混合物5.5小时。冷却至0℃后，以饱和NaHCO3(5mL)水溶液淬灭混合物，以CHCl3萃取三次(每次萃取使用5mL)。合并有机部分，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物以MeOH研磨，过滤，以MeOH润洗，收集，得到36mg白色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物117(产率36％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物117为N-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物117：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：9.10(1H，br)，7.68(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.24(1H，t，J＝8Hz)，7.17(1H，t，J＝8Hz)，4.90(1H，m)，3.50-3.30(3H，m)，3.10(2H，m)，2.00-1.40(18H，m)；LC/MS：(100％，tr＝1.91分钟)：m/z＝487.1[M+H]+(计算值：486.2).
5.13实施例13
Figure GPA00001037855501831
将式DA化合物(托品酮，200g，1.438mol，Sigma-Aldrich)和丙酮(1升)的混合物冷却至0℃。用30分钟滴加硫酸二甲酯(143mL，1.5098mol，Sigma-Aldrich)，将所得反应混合物搅拌3小时，然后过滤。将滤饼在减压下干燥18小时，得到380克白色固体的式DB化合物(产率＞98％)。
利用1H NMR鉴定了式DB化合物为托品酮二甲硫酸盐。
化合物DB：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：4.14(2H，m)，3.40(3H，s)，3.38(3H，s)，3.32(1H，m)，3.12(1H，m)，2.55-2.40(4H，m)，1.96(2H，m).
将式DB化合物(40g，150.8mmol)和水(70mL)的混合物滴加到沸腾的1-金刚烷胺(22.8g，150.8mmol，Sigma-Aldrich)在含碳酸钾(2.1g，15mmol)之乙醇(250mL)的混合物中。将反应混合物再回流3小时，然后在减压下蒸发至干，得到残留物。将所述残留物在EtOAc(500mL)与1M碳酸钾溶液(500mL)间进行分配。分离出有机相，以EtOAc(500mL)萃取水相。合并有机部分，干燥(硫酸镁)并于减压下蒸发至干，得到棕色油状物。将油状物用硅胶柱进行快速色谱处理，以3∶10己烷∶EtOAc洗脱，得到5.0g浅黄色固体的式DC化合物(产率13％)。
利用1H NMR鉴定了式DC化合物为8-金刚烷-1-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮。
化合物DC：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：3.96(2H，m)，2.50(2H，dd，J＝16.0，4.5Hz)，2.27(2H，dd，J＝16，1.7Hz)，2.07(2H，m)，1.78(2H，m)，1.71-1.56(15H，m).
将四氢硼钠(9.46g，250mmol，Sigma-Aldrich)悬浮于无水CH2Cl2(500mL)中。加入2-乙基己酸(126.2g，875mmol，Sigma-Aldrich)，将混合物在约25℃的温度下搅拌16小时。保留所得的硼氢化物试剂(相信包含三(2-乙基己酰氧基)硼氢化钠且假定摩尔浓度为0.5M)供以后使用。
将2-乙基己酸(5.2mL，20.05mmol)加入到式DC化合物(5.2g，20.05mmol)、1，2-苯二胺(4.34g，40.1mmol)和CH2Cl2(50mL)的混合物中。在氮气氛下，在搅拌下将所得混合物冷却至0℃。加入先前如上所述制备的硼氢化物试剂(0.5M，120.3mL，60.15mmol)，搅拌反应混合物18小时。将混合物在EtOAc(400mL)与2M碳酸钠(400mL)之间分配。分离出有机相，干燥(硫酸镁)并于减压下蒸发至干，得到残留物。将残留物用硅胶柱进行快速色谱处理，以1∶1EtOAc∶己烷然后100∶100∶10∶1EtOAc∶己烷∶甲醇∶氨水进行洗脱，得到5g式DD和DE的化合物，其为内向型∶外向型(DD∶DE)异构体的约2∶1混合物(产率71％)。
利用1H NMR鉴定了式DD∶DE异构体化合物混合物，即N-(8-金刚烷-1-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-苯-1，2-二胺。
化合物DD∶DE：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：6.82-6.50(4H[异构体1+2]，m)，3.90-3.60(3H[异构体1+2]，m)，2.55-1.96(11H[异构体1+2]，m)，1.87-1.52(15H[异构体1+2]，m).
将上述DD∶DE混合物(5.0g，14.22mmol)和2-氧代丙二酸二乙酯(3.25mL，21.3mmol，Sigma-Aldrich)溶解在无水甲苯(100mL)中。加入粉末化的
Figure GPA00001037855501851
分子筛(5克)，将反应混合物回流7小时。将混合物冷却，然后在减压下蒸发至干，得到残留物。将残留物用硅胶柱进行快速色谱处理，以3∶1己烷∶EtOAc洗脱，得到两个级分-极性较小的级分1和极性较大的级分2。将极性较小的级分1以乙醚(25mL)研磨得到930mg黄色固体。LC/MS显示此物质为取代的喹喔啉型哌啶化合物148(内向型异构体)和取代的喹喔啉型哌啶化合物149(外向型异构体)的混合物。将极性较大的级分2也用乙醚(50mL)研磨，得到1.4克白色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物149。
使用Overhauser增强谱(“NOESY”)NMR实验和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物149为外向-4-(8-金刚烷-1-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物149：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.37(1H，bm)，7.91(1H，dd，J＝8.10，1.56Hz)，7.59(1H，dt，7.24，1.59Hz)，7.34(1H，dt，J＝8.04，0.84Hz)，5.91(1H，m)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，3.94(2H，m)，2.61(2H，dt，J＝11.49，8.30Hz)，2.09(3H，m)，1.85-1.55(19H，m)，1.44(3H，t，J＝7.13Hz)；MS：m/z＝462.3[M+1]+(计算值：462.3).
将级分1再次用硅胶柱进行色谱处理，以300∶30∶1∶0.1己烷∶EtOAc∶甲醇∶氨水进行洗脱，得到440mg浅黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物148。
使用NOESY NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物148为内向-4-(8-金刚烷-1-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物148：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.92(1H，dd，J＝8.02，1.49Hz)，7.61(1H，t，J＝8.15Hz)，7.52(1H，d，J＝8.15Hz)，7.3491H，dt，J＝8.15，1.49Hz)，4.51(2H，q，J＝4.0Hz)，3.87(1H，m)，2.22(2H，m)，2.05(4H，m)，1.83(4H，m)，1.72-1.53(15H，m)，1.44(3H，t，J＝4.0Hz)；MS：m/z＝462.3[M+1]+(计算值：462.3).
将氢氧化钾(220mg，3.8mmol)的水(1mL)液加入到取代的喹喔啉型哌啶化合物148(440mg，0.95mmol)和四氢呋喃(10mL)的混合物中，将反应混合物在约25℃的温度下搅拌3小时。TLC显示此时反应并不完全，故另外加入MeOH(5mL)而形成均匀溶液，将反应混合物在约25℃下再搅拌2小时。将反应混合物在减压下蒸发至干，得到残留物。将残留物悬浮于水(50mL)中，再以1M盐酸缓慢酸化至pH 5.5(利用pH计)。将混合物过滤。将滤饼以丙酮(50mL)清洗并在减压和70℃下干燥18小时，得到315mg白色固体(产率78％)。将固体(200mg)悬浮于乙醚(5mL)中，再加入1M盐酸(1mL)。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌1小时，然后过滤。将滤饼在减压和70℃下干燥18小时，得到208mg浅黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物130。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物130为内向-4-(8-金刚烷-1-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸盐酸盐。
取代的喹喔啉型哌啶化合物130：1H NMR：δH(500MHz，CD3OD+DCl)：8.16(1H，d，J＝8.61Hz)，7.99(1H，dd，J＝6.87，1.16Hz)，7.82(1H，dt，J＝8.61，1.16Hz)，7.53(1H，t，J＝7.76Hz)，6.15(1H，m)，4.54(2H，m)，2.96(2H，m)，2.55(2H，m)，2.37-2.25(13H，m)，1.81-1.74(6H，m)；MS：m/z＝434.5[M+1]+(计算值：434.2).
用最小程度的加热将取代的喹喔啉型哌啶化合物149(400mg，0.867mmol)溶解在甲醇(10mL)中，然后将溶液快速冷却至约25℃的温度。加入氢氧化钾(300mg，5.35mmol)的水(2mL)液，将反应混合物在约25℃的温度下搅拌18小时。将反应混合物在减压下蒸发至干，得到残留物。将残留物悬浮于水(30mL)中，以1M盐酸缓慢酸化至pH 5.5(利用pH计)。过滤混合物。将滤饼在减压和50℃下干燥18小时，得到165mg白色固体。将所述固体悬浮于无水乙醚(5mL)中，加入2M盐酸的乙醚(1mL)液。将所得混合物在约25℃的温度下搅拌1小时，然后过滤。将滤饼在减压和50℃下干燥18小时，得到160mg浅黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物131。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物131为外向-4-(8-金刚烷-1-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物131：1H NMR：δH(400MHz，(CD3)2SO)：14.07(1H，bs)，8.17(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝7.6，1.28Hz)，7.69(1H，t，J＝8.28Hz)，7.44(1H，t，J＝7.6Hz)，5.29(1H，bs)，4.54(2H，s)，3.11(2H，t，J＝12.93Hz)，2.28-2.04(13H，m)，1.94(2H，d，J＝11.67Hz)，1.62(6H，s)；MS：m/z＝434.5[M+1]+(计算值：434.5).
5.14实施例14
Figure GPA00001037855501881
用30分钟将式EB化合物、(溴甲基)苯(6.5g，38mmol，Sigma-Aldrich)加入到约25℃温度下的式EA化合物即8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(5g，36mmol，Sigma-Aldrich)在丙酮(100mL)中的混合物中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌1小时，然后在38℃下搅拌2小时。然后，将混合物冷却至约25℃的温度，过滤，以己烷清洗两次(每次清洗使用10mL)，得到10克白色固体的式EC化合物(产率85％)。
将式EC化合物即8-苄基-8-甲基-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溴化物(5g，16.1mmol)与40mL乙醇和20mL水混合。用30分钟将此混合物加入到70℃下的式ED化合物(环辛胺，2.0g，16mmol，Sigma-Aldrich)和碳酸钾(0.2g，1.4mmol)在乙醇(150mL)中的混合物中。在70℃下3小时后，将反应混合物冷却至约25℃的温度并于减压下浓缩。将残留物以水(50mL)处理并以CHCl3萃取三次(每次萃取使用100mL)。将合并的有机部分以盐水(50mL)清洗并在减压下浓缩，得到3.5克式EE化合物(产率92％)。
将三乙酰氧基硼氢化钠(50mmol)加入到约25℃温度下的式EE化合物即8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(3g，12.8mmol)和1，2-苯二胺(3g，27.8mmol)在100mL CH2Cl2中的混合物中。然后，加入3mL乙酸。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌约16小时。然后，加入甲醇(2mL)和水(25mL)，将混合物以28％氨水中和以调节pH至约8。分离出有机部分，以盐水(10mL)清洗，在减压下浓缩，用硅胶柱进行色谱处理，以10∶1∶1EtOAc∶MeOH∶TEA进行洗脱，得到2.8克棕色油状的EF和EG的混合物(产率68％)。
使用TLC鉴定了式EF化合物为N1-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯-1，2-二胺。
式EF化合物：TLC(SiO2)100∶7∶1 EtOAc∶MeOH∶NH4OH：Rf＝0.6，使用UV检测，Dragendorff′s试剂。
使用TLC鉴定了式EG化合物为N1-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯-1，2-二胺。
式EG化合物：TLC(SiO2)100∶7∶1 EtOAc∶MeOH∶NH4OH：Rf＝0.4，使用UV检测，Dragendorff′s试剂。
将上述棕色油状物(0.3g，式EF和EG化合物)在20mL草酸二乙酯(Sigma-Aldrich)中的混合物于140℃下加热16小时。冷却至约25℃的温度后，将反应混合物以EtOAc稀释，以2N氢氧化钠水溶液(30mL)清洗，以盐水(20mL)清洗，在减压下浓缩，用硅胶柱进行色谱处理，以5∶5∶0.5∶0.5 EtOAc∶己烷∶MeOH∶TEA进行洗脱，分别得到60mg和20mg式EH和EI的两种化合物，各自均为白色固体(产率分别为18％和6％)。
利用1H NMR、LC/MS和TLC鉴定了式EH化合物为1-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮(即内向型异构体)。
化合物EH：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))：7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.11-7.21(m，3H)，5.16-5.24(m，1H)，4.08(br，2H)，2.9(br，1H)，2.56-2.64(m，2H)，2.06-2.26(m，6H)，1.72-1.96(m，6H)，1.32-1.62(m，8H)；LC/MS(100％，tr＝4.988分钟)：m/z＝382.4[M+H]+(计算值：381.5)；TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH：Rf＝0.5，UV检测Dragendorff′s试剂。
利用1H NMR、LC/MS和TLC鉴定了式EI化合物为1-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮(即外向型异构体)。
化合物EI：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))：7.62(br，1H)7.21-7.24(m，3H)，4.95(br，1H)，3.75(br，2H)，3.36(br，1H)，2.91-2.98(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，1.42-1.96(m，18H)；LC/MS(100％，tr＝4.718分钟)：m/z＝382.2[M+H]+(计算值：381.5)；TLC(SiO2)100∶7∶1 EtOAc∶MeOH∶NH4OH：Rf＝0.45，UV检测Dragendorff′s试剂。
将式EH化合物(191mg，0.500mmol)悬浮于亚硫酰氯(0.8mL，Sigma-Aldrich)中。加入催化量的DMF，将反应混合物回流30分钟。然后，将反应混合物却至0℃，加入乙醚(5mL)。形成沉淀物。将沉淀物过滤并以乙醚清洗，得到196mg淡黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物347之盐酸盐(产率90％)。然后，将此盐酸盐悬浮在饱和NaHCO3水溶液中并以CHCl3萃取，得到游离的取代的喹喔啉型哌啶化合物347，即内向型异构体。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物347为3-氯-1-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物347：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.54(2H，m)，7.37-7.33(1H，m)，5.17(1H，br s)，3.67(2H，br s)，2.34-2.22(5H，m)，2.04-1.98(2H，m)，1.89-1.36(16H，m).
5.15实施例15
Figure GPA00001037855501911
在25℃下将TEA(1.2mmol)和丝氨酸酰胺盐酸盐(即(S)-2-氨基-3-羟基丙酰胺盐酸盐，0.45mmol，Sigma-Aldrich)加入到取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐347(130mg，0.3mmol)在N-甲基吡咯烷(3mL)中的混合物中。将所得反应混合物在80℃下搅拌3小时。在冷却至约25℃的温度并以水(3mL)淬灭后，将混合物以EtOAc/水萃取三次(每次使用50mL)，以水清洗三次(每次使用50mL)，干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到黄色油状物。将所述油状物用硅胶柱进行色谱处理，以95∶5∶0.5CHCl3∶MeOH∶氨水至9∶1∶0.1 CHCl3∶MeOH∶氨水进行洗脱，得到42mg浅黄色无定形固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物98(产率30％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物98为(2s)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-羟基丙酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物98：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.46-7.41(3H，m)，7.28-7.15(4H，m)，5.05(1H，t，J＝5.83Hz)，4.45-4.41(1H，m)，3.85-3.64(4H，m)，2.38-1.41(23H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.24min)：m/z＝468.2[M+H]+(计算值：467.6).
5.16实施例16
以类似于实施例15的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物347制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
通过使用哌啶-4-羧酸甲酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物143(产率73％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物143为1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物143：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.45-7.18(4H，m)，5.19(1H，s)，4.57(2H，d，J＝13.18Hz)，3.62(5H，s)，3.04(2H，t，J＝11.15Hz)，2.64(1H，d，J＝11.15Hz)，2.36(1H，s)，2.19(2H，s)，2.02-1.40(24H，m).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物143制得了取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐99(产率70％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物99为1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)哌啶-4-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物99：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.50(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.11Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.60，1.52Hz)，7.26(2H，ddd，J＝20.78，12.67，5.32Hz)，5.83(1H，t，J＝9.38Hz)，4.61(2H，d，J＝13.18Hz)，4.21(3H，s)，3.10(2H，t，J＝11.41Hz)，2.93(1H，s)，2.67-2.54(3H，m)，1.88(22H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.79分钟)：m/z＝493.3[M+H]+(计算值：492.7).
Figure GPA00001037855501931
通过使用甘氨酸乙酯(即2-氨基乙酸乙酯，Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物144(产率67％)。
利用MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物144为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物144：MS：m/z＝467.3[M+H]+(计算值：466.6)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物144制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐106(产率88％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物106为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物106：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.25(0.9H，s)，9.43(0.1H，s)，7.85-7.77(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝7.10，2.03Hz)，7.25(2H，ddd，J＝16.86，9.25，2.91Hz)，5.81(0.9H，t，J＝9.38Hz)，5.15(0.1H，s)，4.21(2H，s)，4.06(2H，d，J＝6.08Hz)，2.93(1H，s)，2.65(2H，dt，J＝17.07，6.72Hz)，2.40-1.39(22H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.46分钟)：m/z＝439.2[M+H]+(计算值：438.6).
Figure GPA00001037855501941
通过使用2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物175(产率89％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物175为2-(1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)哌啶-4-基)乙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物175：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(2H，m)，5.20(1H，br)，4.71(2H，d，J＝12.0Hz)，3.69(3H，s)，3.65(2H，m)，2.90(2H，t，J＝12.0Hz)，2.40-1.90(7H，m)，1.90-1.35(22H，m)；LC/MS：m/z＝521[M+H]+(计算值：5203).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物175制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物176之盐酸盐(产率76％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物176为2-(1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)哌啶-4-基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物176：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：12.1(1H，m)，10.4(O.9H，m)，9.52(0.1H，m)，7.80(1H，m)，7.43(1H，m)，7.21(2H，m)，5.80(1H，m)，4.70(2H，d，J＝12.0Hz)，4.20(2H，m)，2.92(2H，t，J＝12.0Hz)，2.60(2H，m)，2.40-1.23(27H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.84分钟)：m/z＝507[M+H]+(计算值：506.3).
Figure GPA00001037855501951
通过使用2-(吡咯烷-3-基)乙酸甲酯的盐酸盐代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物145(产率90％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物145为2-(1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物145：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.31(2H，dt，J＝16.90，6.84Hz)，7.19-7.11(2H，m)，5.12(1H，br)，3.80(6H，m)，3.62(3H，s)，2.35(1H，s)，2.22-1.38(23H，m).
以类似与实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物145制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物114(产率71％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物114为2-(1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物114：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.32(2H，td，J＝10.01，3.72Hz)，7.19-7.10(2H，m)，5.17(1H，br)，4.22-3.03(6H，br)，2.41(4H，m)，2.25-1.37(24H，m)；LC/MS(99％，tr＝1.39分钟)：m/z＝493.3[M+H]+(计算值：492.7).
Figure GPA00001037855501961
通过使用3-氨基吡咯烷-3-羧酸甲酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物177(产率88％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物177为3-氨基-1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物177：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.45(1H，m)，7.30(1H，m)，7.13(2H，m)，5.20(1H，br)，4.30-4.00(4H，m)，3.77(3H，s)，3.65(2H，m)，2.50-2.00(9H，m)，1.90-1.36(16H，m)；LC/MS：m/z＝508[M+H]+(计算值：507.3).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物177制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物178(产率72％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物178为3-氨基-1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物178：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.90(2H，br)，7.36(2H，m)，7.17(2H，m)，5.20(1H，m)，4.40-3.50(6H，m)，2.50-1.30(25H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.12分钟)：m/z＝494[M+H]+(计算值：493.3).
通过使用4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物179(产率36％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物179为4-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物179：LC/MS：m/z＝529[M+H]+(计算值：528)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物179制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物180(产率28％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物180为4-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)甲基)苯甲酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物180 1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.24(br，1H)，8.67(br，1H)，7.88(d，2H，J＝8.1Hz)，7.78-7.79(m，1H)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.39-7.45(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，5.76-5.80(m，1H)，4.71(m，2H)，4.18-4.26(m，2H)，2.95(m，1H)，2.60-2.67(m，2H)，1.39-2.38(m，20H)；LC/MS：m/z＝515[M+H]+(计算值：514).
通过使用4-氨基-3-羟基丁酸甲酯(FB)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物181(产率28％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物181为4-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-羟基丁酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物181：LC/MS：m/z＝497[M+H]+(计算值：496)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物181制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物182(产率46％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物182为4-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-羟基丁酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物182：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.31-7.40(m，2H)，7.16-7.24(m，2H)，4.01(m，1H)，3.63(m，2H)，3.29-3.41(m，2H)，1.39-2.37(m，25H)；LC/MS：m/z＝483[M+H]+(计算值：482).
如下制备式FB化合物：
Figure GPA00001037855501991
将4-氨基-3-羟基丁酸(FA，1.00g，8.40mmol，Sigma-Aldrich)和浓盐酸(1mL)在甲醇(20mL)中的混合物回流19小时。将混合物在减压下浓缩，得到1.43g无色油状的式FB化合物(产率＞98％)。
Figure GPA00001037855501992
通过使用5-(氨基甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(FE)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物183(产率27％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物183为5-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)甲基)呋喃-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物183：LC/MS：m/z＝533[M+H]+(计算值：532)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物183制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物184(产率37％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物184为5-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)甲基)呋喃-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物184：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.65(br，1H)，8.55(br，1H)，7.89-7.90(m，1H)，7.52-7.53(m，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.14-7.24(m，1H)，6.56(s，1H)，5.93-5.97(m，2H)，4.69(m，2H)，4.15-4.23(m，2H)，2.92(m，1H)，2.62-2.67(m，2H)，2.18-2.34(m，6H)，1.27-1.96(m，14H)；LC/MS：m/z＝505[M+H]+(计算值：504).
如下制备式FE化合物：
将5-(氯甲基)呋喃-2-羧酸乙酯(FC，1.00g，5.30mmol，Sigma-Aldrich)、叠氮化钠(379.1mg，5.83mmol，Sigma-Aldrich)和碘化钠(催化量，Sigma-Aldrich)在DMF中的混合物在约25℃下搅拌24小时。将反应混合物以EtOAc/水萃取。分离出有机部分，以盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并于减压下浓缩，得到残留物。将残留物用硅胶柱进行色谱处理，以1∶10EtOAc∶己烷洗脱，得到浅黄色固体的式FD化合物(产率92％)。
利用1H NMR鉴定了式FD化合物为5-(叠氮基甲基)呋喃-2-羧酸乙酯。
化合物FD：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.14(d，1H，J＝3.4Hz)，6.47(d，1H，J＝3.4Hz)，4.39(s，2H)，4.37(q，2H，J＝7.1Hz)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz).
在氢气氛下，将式FD化合物(952mg，4.88mmol)、20％钯/碳(100mg，Sigma-Aldrich)和MeOH(10mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌3.5小时。滤除Pd/C，将混合物以MeOH清洗，将滤液于减压下浓缩，得到843mg棕色油状的式FE化合物(产率＞98％)。
Figure GPA00001037855502011
通过使用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸甲酯(FI)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物185(产率67％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物185为8-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物185：LC/MS：m/z＝565[M+H]+(计算值：564)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物185制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物186(产率27％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物186为8-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物186：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：12.25(br，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.28-7.35(m，1H)，7.19-7.21(m，1H)，5.05(m，1H)，4.30(m，1H)，4.09(m，1H)，3.92(m，4H)，3.61(m，2H)，2.68-2.73(m，1H)，1.40-2.45(m，25H)；LC/MS：m/z＝551[M+H]+(计算值：550).
如下制备式FI化合物：
Figure GPA00001037855502021
将式FF化合物(4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐，5.00g，25.8mmol，Sigma-Aldrich)和三甲胺(9.00mL，64.6mmol，Sigma-Aldrich)在CH2Cl2(50mL)中的混合物冷却至0℃的温度后，用10分钟加入将氯甲酸苄酯(4.85g，28.4mmol，Sigma-Aldrich)。加入后，将反应混合物在0℃的温度下搅拌1小时，温热至约25℃的温度，再搅拌1小时。然后，将反应混合物以DCM/水萃取。分离出有机部分，以2N盐酸水溶液清洗，以饱和NaHCO3清洗，以盐水清洗，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩，得到6.38克无色油状的式FG化合物(产率85％)。
利用1H NMR鉴定了式FG化合物为3-甲基-4-氧代哌啶-1，3-二羧酸1-苄酯。
化合物FG：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：3.94-4.03(m，4H)，3.72(s，3H)，3.16-3.21(m，1H)，3.02-3.09(m，2H)，2.85-2.92(m，1H)，2.66-2.68(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，1.54-1.60(m，1H).
将式FG化合物(6.38g，21.9mmol)、乙-1，2-二醇(3.66mL，65.7mmol，Sigma-Aldrich)和4-甲基苯磺酸单水合物(200mg，Sigma-Aldrich)在甲苯(150mL)中的反应混合物回流21小时。将反应混合物以乙醚∶水萃取。分离出有机部分，以饱和NaHCO3清洗，以盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物用硅胶柱进行色谱处理，以0％∶100％EtOAc∶正己烷至50％∶50％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到2.48克无色油状的式FH化合物(产率34％)。
利用LC/MS鉴定了式FH化合物为6-甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6，8-二羧酸8-苄酯。
化合物FH：LC/MS：m/z＝336[M+H]+(计算值：335)，358[M+Na]+(计算值：357).
在氢气氛下，将式FH化合物(2.48g，7.40mmol)、20％钯/碳(200mg)和甲醇(50mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌3小时。滤除Pd/C，以MeOH清洗混合物，将滤液在减压下浓缩，得到1.50克淡黄色油状的式FI化合物(产率＞98％)。
利用1H NMR鉴定了式FI化合物。
化合物FI：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：11.99(s，1H)，7.32-7.40(m，5H)，5.16(s，2H)，4.14(m，2H)，3.78(s，3H)，3.63-3.66(m，2H)，2.40(m，2H).
Figure GPA00001037855502031
通过使用4-羟基哌啶-4-羧酸甲酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物187(产率97％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物187为1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-4-羟基哌啶-4-羧酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物187：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29(1H，t，J＝8.0Hz)，7.20(1H，t，J＝8.0Hz)，5.56(1H，s)，5.20(1H，br)，4.42(2H，d，J＝13.18Hz)，3.65(3H，s)，3.65-3.60(2H，m)，3.36(2H，m)，2.36(1H，m)，2.18(2H，m)，2.02-1.30(20H，m)；LC/MS：m/z＝523[M+H]+(计算值：522).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物187制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物188(产率84％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物188为1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-4-羟基哌啶-4-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物188：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：11.00-10.00(1H，br)7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26-7.22(2H，m)，5.67(1H，br)，5.90-5.10(1H，br)，4.47(2H，d，J＝12.6Hz)，4.18(2H，s)，3.34(2H，m)，2.92(1H，m)，2.54(2H，m)，2.25(6H，m)，2.01-1.40(18H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.53分钟)：m/z＝509[M+H]+(计算值：508).
Figure GPA00001037855502041
通过使用1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物189(产率92％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物189为8-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物189：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.71(1H，s)，8.63(1H，s)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.37(1H，m)，7.31(1H，m)，7.21(1H，m)，5.40-5.10(1H，br)，4.49(2H，s)，3.62(2H，s)，3.38(2H，m)，2.70(1H，s)，2.36(1H，m)，2.19(2H，m)，2.10-1.30(22H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.53分钟)：m/z＝533[M+H]+(计算值：532).
Figure GPA00001037855502051
通过使用2-(2-氨基乙酰胺基)乙酸甲酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物190(产率66％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物190为2-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙酰胺基)乙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物190：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：8.35(1H，m)，7.70(1H，m)，7.39(2H，m)，7.27(1H，m)，7.21(1H，m)，5.00(1H，br)，4.02(2H，d，J＝8.0Hz)，3.65(2H，m)，3.63(3H，s)，2.45-1.30(19H，m)；MS：m/z＝510[M+H]+(计算值：509).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物190制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物191(产率51％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物191为2-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙酰胺基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物191：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：8.21(1H，m)，7.69(1H，m)，7.58(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26(1H，m)，7.20(1H，m)，5.40(1H，br)，4.03(2H，d，J＝4.0Hz)，3.96(2H，m)，3.75(2H，d，J＝4.0Hz)，2.70-2.40(3H，m)，2.30-1.30(20H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.31分钟)：m/z＝496[M+H]+(计算值：495).
通过使用4-氨基哌啶-4-羧酸乙酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物192(产率92％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物192为4-氨基-1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物192：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)，5.20(1H，br)，4.10(4H，m)，3.62(4H，m)，2.35(1H，m)，2.20(2H，m)，2.10-1.40(24H，m)，1.20(3H，t，J＝8.0Hz)；MS：m/z＝536[M+H]+(计算值：535).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物192制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物193之盐酸盐(产率89％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物193为4-氨基-1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)哌啶-4-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物193：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.75(0.9H，m)，10.11(0.1H，m)，8.82(3H，s)，7.92(0.9H，d，J＝8.62Hz)，7.79(0.1H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，m)，5.99-5.89(0.9H，m)，5.10(0.1H，m)，4.21-3.87(8H，m)，2.92(1H，s)，2.66-2.55(2H，m)，2.36-1.23(24H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.09分钟)：m/z＝508[M+H]+(计算值：507).
将乙酸酐(23.7mg，0.232mmol，Sigma-Aldrich)和TEA(131μL，0.948mmol)加入到在0℃下的取代的喹喔啉型哌啶化合物193(130mg，0.211mmol)和CH2Cl2(4mL)的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在减压下浓缩后，将反应混合物以水(2mL)稀释以沉淀出白色固体。过滤沉淀物并以水润洗，得到38mg白色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物194(产率33％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物194为4-乙酰胺基-1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)哌啶-4-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物194：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：8.15(1H，s)，7.45(2H，m)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，5.25(1H，br)，4.36(1H，d，J＝12.0Hz)，3.90-3.20(4H，m)，2.50(1H，m)，2.30(2H，m)，2.20-1.40(24H，m)，1.87(3H，s)；LC/MS(100％，tr＝1.54分钟)：m/z＝550[M+H]+(计算值：549).
Figure GPA00001037855502071
通过使用3-羟基吡咯烷-3-羧酸甲酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物195(产率55％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物195为1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-羧酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物195：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，t，J＝8.0Hz)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，5.88(1H，s)，5.10(1H，br)，4.20(2H，br)，3.72(3H，s)，3.62(2H，m)，3.35(2H，m)，2.36(1H，m)，2.30-1.40(24H，m)；MS：m/z＝509[M+H]+(计算值：508).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物195制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物196之盐酸盐(产率90％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物196为1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-3-羟基吡咯烷-3-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物196：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.58(0.9H，s)，9.80(0.1H，s)，7.83(0.9H，m)，7.74(0.1H，m)，7.65(1H，s)，7.25(2H，m)，5.85(0.9H，m)，5.05(0.1H，m)，4.60-3.80(6H，m)，2.98(1H，m)，2.62(2H，m)，2.40-1.30(22H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.34分钟)：m/z＝495[M+H]+(计算值：494.5).
Figure GPA00001037855502081
通过使用2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物197(产率30％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物197为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-2-甲基丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物197：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.58(1H，br)，7.52(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，m)，5.40(1H，br)，3.99(2H，br)，2.65(1H，m)，2.50(2H，m)，2.40-1.40(20H，m)，1.61(6H，s)；LC/MS(100％，tr＝1.81分钟)：m/z＝467[M+H]+(计算值：466.5).
Figure GPA00001037855502091
通过使用1-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物198(产率35％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物198为1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)环己烷羧酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物198：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，m)，7.20(1H，m)，7.05(1H，s)，5.00(1H，br)，3.65(2H，m)，3.56(3H，s)，2.40-1.20(33H，m)；MS：m/z＝521[M+H]+(计算值：520).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物198制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物199(产率81％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物199为1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)环己烷羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物199：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.70(1H，br)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，7.21(1H，t，J＝8，0Hz)，6.88(1H，s)，5.60(1H，br)，4.02(2H，br)，2.80-1.30(31H，m)；LC/MS(100％，tr＝2.04分钟)：m/z＝507[M+H]+(计算值：506.5).
Figure GPA00001037855502101
通过使用2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物200(产率89％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物200为2-(4-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物200：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27(1H，t，J＝8.0Hz)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)，5.20(1H，br)，4.59(2H，s)，4.28(2H，m)，4.20(2H，m)，3.67(2H，m)，3.60(2H，m)，2.40-2.00(7H，m)，1.90-1.40(16H，m)，1.27(3H，t，J＝8.0Hz)；MS：m/z＝550[M+H]+(计算值：549).
以类似在实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物200制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物201(产率94％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物201为2-(4-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物201：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.54(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.24(1H，t，J＝8，0Hz)，5.40(1H，m)，4.44(2H，s)，4.13(2H，m)，4.04(2H，s)，3.85(2H，m)，3.53(2H，m)，2.67(1H，m)，2.37(2H，m)，2.20-1.35(20H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.52分钟)：m/z＝522[M+H]+(计算值：521.5).
Figure GPA00001037855502111
通过使用(S)-1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物202(产率56％)。
利用1H NMR和MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物202为(S)-1-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物202：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.51(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.05(3H，m)，5.20(1H，br)，4.57(1H，m)，4.29(2H，d，J＝8.0Hz)，3.73(2H，s)，3.65(2H，m)，2.84(3H，s)，2.40-1.40(27H，m)；MS：m/z＝550[M+H]+(计算值：549).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物202制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物203(产率77％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物203为1-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙酰基)吡咯烷-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物203：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.69(1H，br)，7.45(2H，m)，7.23(2H，m)，5.60(1H，br)，4.68(0.2H，m)，4.30-3.80(4.8H，m)，3.65(2H，m)，2.90-1.30(27H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.56分钟)：m/z＝536[M+H]+(计算值：535.5).
Figure GPA00001037855502121
通过使用(R)-2-氨基琥珀酸4-叔丁基1-甲酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物204(产率28％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物204为(R)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)琥珀酸4-叔丁基1-甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物204：LC/MS：m/z＝567[M+H]+(计算值：567)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物204制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物205(产率66％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物205为(R)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)琥珀酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物205：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.35-2.37(24H，m)，2.73(1H，d，J＝15.72Hz)，3.62(2H，s)，4.29(1H，dd，J＝10.65，4.56Hz)，5.11-5.42(1H，m)，7.15-7.29(2H，m)，7.36-7.44(3H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.50分钟)：m/z＝497[M+H]+(计算值：497).
Figure GPA00001037855502131
通过使用(S)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物206(产率54％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物206为(S)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-2-苯基乙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物206：LC/MS：m/z＝529[M+H]+(计算值：、529)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物206制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物207(产率15％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物207为(S)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-2-苯基乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物207：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.32-2.73(22H，m)，2.94(1H，s)，4.24(2H，s)，5.14(0.1H，s)，5.61(1H，d，J＝6.59Hz)，5.69(0.9H，s)，7.21-7.54(9H，m)，7.73(1H，dd，J＝6.59，2.03Hz)，9.18(0.1H，s)，9.94(0.9H，s)，13.27(1H，s)；LC/MS(98％，tr＝2.05分钟)：m/z＝515[M+H]+(计算值：515).
通过使用(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物208(产率86％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物208为(S)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-苯基丙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物208：LC/MS：m/z＝542[M+H]+(计算值：543)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物208制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物209(产率33％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物209为(S)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-苯基丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物209：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.32-2.40(23H，m)，3.19-3.29(2H，m)，3.75(2H，s)，4.64(1H，dd，J＝12.17，7.1Hz)，5.23(1H，br s)，7.26-7.12(7H，m)，7.49-7.31(3H，m)；LC/MS(98％，tr＝2.04分钟)：m/z＝529[M+H]+(计算值：529).
Figure GPA00001037855502151
通过使用1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羧酸乙酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物210(产率77％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物210为1-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物210：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35-2.43(30H，m)，2.61(2H，t，J＝6.08Hz)，2.92(2H，d，J＝11.15Hz)，3.59(2H，q，J＝5.75Hz)，3.67(2H，br s)，4.14(2H，q，J＝6.93Hz)，5.18(1H，br s)，6.71(1H，br s)，7.15-7.22(2H，m)，7.38-7.45(1H，m)，7.49-7.55(1H，m)；LC/MS：m/z＝564[M+H]+(计算值：564).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物210制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物211(产率79％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物211为1-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基)哌啶-4-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物211：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.32-2.56(32H，m)，2.86(2H，d，J＝11.15Hz)，3.46(2H，d，J＝5.58Hz)，3.62(2H，s)，5.03(1H，br s)，7.15-7.25(2H，m)，7.31-7.42(3H，m)，12.16(1H，br s)；LC/MS(tr＝0.84分钟)：m/z＝536[M+H]+(计算值：536).
通过使用(S)-2-(吡咯烷-3-基氨基)乙酸乙酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物278(产率80％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物278为2-((S)-1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基氨基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物278：1H NMR：δH(CDCl3)：7.44(1H，m)，7.31(1H，m)，7.13-7.12(2H，m)，4.17(2H，q，J＝8.0Hz)，4.15-3.60(4H，m)，3.65(2H，m)，3.43(2H，s)，3.40(1H，m)，2.38-2.00(7H，m)，1.86-1.40(18H，m)，1.26(3H，t，J＝8.0Hz)；LC/MS：m/z＝536[M+H]+(计算值：535.7).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物278制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐279(产率47％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物279为2-((S)-1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基氨基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物279：1H NMR：δH(DM SO-d6)：10.78(0.9H，d，J＝7.6Hz)，10.2(0.1H，m)，9.71(2H，s)，7.88(0.9H，d，J＝7.6Hz)，7.75(0.1H，m)，7.53(1H，s)，7.23(2H，m)，5.92(1H，m)，4.22-3.91(9H，m)，2.92(1H，m)，2.65-2.60(2H，m)，2.40-1.20(22H，m)；LC/MS(97％，tr＝1.16分钟)：m/z＝508[M+H]+(计算值：507.6).
通过使用(S)-2-(甲基(吡咯烷-3-基)氨基)乙酸乙酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物283(产率97％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物283为2-(((S)-1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物283：1H NMR：δH(CDCl3)：7.44(1H，m)，7.33(1H，m)，7.13(2H，m)，5.30(1H，br)，4.20(2H，q，J＝8.0Hz)，3.65(2H，s)，3.39(4H，m)，2.49(3H，s)，2.40-1.40(27H，m)1.38(3H，t，J＝8.0Hz)；LC/MS：m/z＝550[M+H]+(计算值：549.7).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物283制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐284(产率98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物284为2-(((S)-1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物284：1H NMR：δH(DMSO-d6)：11.00(1H，br)，10.79(0.9H，m)，10.2(0.1H，m)，7.88(0.9H，d，J＝7.6Hz)，7.70(0.1H，m)，7.50(1H，d，J＝7.6Hz)，7.22(2H，m)，5.93(1H，s)，4.40-3.60(7H，m)，2.93(3H，s)，2.70-1.40(27H，m)；LC/MS(99％，tr＝1.13分钟)；LC/MS：m/z＝522[M+H]+(计算值：521.6).
Figure GPA00001037855502181
通过使用2-(哌嗪-1-基)乙酸乙酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物373(产率81％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物373为2-(4-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物373：1H NMR：δH(DMSO-d6)：1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.32-2.40(23H，m)，2.64(4H，t，J＝4.56Hz)，3.27(2H，s)，3.62(2H，brs)，3.79(4H，br s)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20(1H，t，J＝7.35Hz)，7.31(1H，t，J＝7.1Hz)，7.37(1H，d，J＝8.62Hz)，7.45(1H，d，J＝4.56Hz)；LC/MS：m/z＝536[M+H]+(计算值：536).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物373制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐337(产率70％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物337为2-(4-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物337：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.31-2.35(22H，m)，2.61(2H，dd，J＝20.78，11.66Hz)，2.93(1H，s)，3.01(4H，s)，3.59(2H，s)，3.95(4H，s)，4.21(2H，s)，5.10(0.1H，s)，5.83-5.96(0.9H，m)，7.22-7.36(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝7.60，1.52Hz)，7.78(0.1H，d，J＝8.62Hz)，7.90(0.9H，d，J＝8.11Hz)，9.84(0.1H，s)，10.64(0.9H，s)，12.18(1H，br s)；LC/MS(tr＝1.10分钟)：m/z＝508[M+H]+(计算值：508).
Figure GPA00001037855502191
通过使用哌嗪-2-酮代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物212(产率99％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物212为1-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物212：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.35-2.42(23H，m)，3.57(2H，s)，3.66(2H，s)，4.17(2H，s)，4.52(2H，s)，5.19(1H，brs)，6.53(1H，br s)，7.18-7.32(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.11Hz)，7.56(1H，d，J＝8.11Hz)；LC/MS(tr＝1.66分钟)：m/z＝464[M+H]+(计算值：464).
Figure GPA00001037855502201
通过使用六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物213(产率98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物213为5-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物213：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，7.18(1H，t，J＝8.0Hz)，7.15(1H，d，J＝8.0Hz)，5.10(1H，br)，4.08(2H，br)，3.80-3.50(4H，m)，3.18(2H，m)，2.80(2H，m)，2.34(1H，m)，2.16(2H，m)，2.10-1.45(22H，m)，1.39(9H，s)；LC/MS：m/z＝576[M+H]+(计算值：575.3).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物213制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物214之盐酸盐(产率99％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物214为1-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物214：1HNMR：δH(400MHz，DMSO)：10.73(1H，m)，9.69(1H，m)，9.62(1H，m)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，m)，5.88(1H，m)，4.22(2H，m)，4.20-3.90(4H，m)，3.45(2H，m)，3.15(4H，m)，2.90(1H，m)，2.60(2H，m)，2.40-1.30(20H，m)；LC/MS：m/z＝476[M+H]+(计算值：475.3).
在约25℃的温度下，将2-溴乙酸乙酯(55mg，0.328mmol，Sigma-Aldrich)和K2CO3(151mg，1.094mmol)加入到取代的喹喔啉型哌啶化合物214(150mg，0.273mmol)在DMF(4mL)中的混合物中。将所得反应混合物在约25℃下搅拌3小时。将反应混合物以水(5mL)稀释并以EtOAc萃取三次(每次萃取使用10mL)。合并有机部分，以饱和NaCl水溶液(10mL)清洗，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物用硅胶柱进行色谱处理，以100％∶0％CHCl3∶MeOH至90％∶10％CHCl3∶MeOH的梯度进行洗脱，得到135mg白色无定形固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物215(产率88％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物215为2-(5-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物215：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：10.40(1H，m)，7.73(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(2H，m)，5.70(1H，m)，4.30-3.80(8H，m)，3.20-2.80(6H，m)，2.80-1.30(23H，m)；LC/MS：m/z＝562[M+H]+(计算值：561.3).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物215制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物216(产率70％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物216为2-(5-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物216：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：10.40(1H，m)，7.73(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(2H，m)，5.70(1H，m)，4.30-3.80(8H，m)，3.20-2.80(6H，m)，2.80-1.30(23H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.20分钟)：m/z＝534[M+H]+(计算值：533.5).
Figure GPA00001037855502221
以类似于制备取代的喹喔啉型哌啶化合物216的方式，通过使用2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯代替六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)羧酸叔丁酯，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物226(四个步骤的产率为17％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物223为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物223：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.36-2.38(32H，m)，3.18(2H，q，J＝5.91Hz)，3.42(2H，q，J＝5.91Hz)，3.63(2H，brs)，5.06(1H，br s)，6.91-6.94(1H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.38(2H，t，J＝6.08Hz)，7.56(1H，s)；LC/MS：m/z＝524[M+H]+(计算值：524).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物224为3-(2-氨基乙基氨基)-1-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物224：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.41-2.37(24H，m)，2.75(2H，t，J＝6.34Hz)，3.36(2H，t，J＝6.08Hz)，3.57(2H，s)，3.62(2H，br s)，5.08(1H，br s)，7.17-7.21(2H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.50-7.52(1H，m)；LC/MS：m/z＝424[M+H]+(计算值：424).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物225为2-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基氨基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物225：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.19(3H，t，J＝6.84Hz)，1.98(22H，dt，J＝188.24，72.62Hz)，2.74(2H，d，J＝6.59Hz)，2.77-2.78(1H，m)，2.90(2H，d，J＝6.59Hz)，3.37(2H，d，J＝6.59Hz)，3.63(2H，s)，4.04-4.11(2H，m)，5.08(1H，s)，7.16-7.25(2H，m)，7.38(2H，dd，J＝12.67，8.62Hz)，7.49(1H，d，J＝5.07Hz)，7.96(1H，d，J＝5.58Hz)；LC/MS：m/z＝255.5[M+2H]2+(计算值：255.5).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物226为2-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基氨基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物226：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.98(23H，dtt，J＝301.97，81.62，34.22Hz)，3.14(2H，d，J＝5.07Hz)，3.43(2H，s)，3.62(2H，d，J＝5.07Hz)，4.17(2H，s)，5.61(1H，br s)，7.12(1H，s)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.57(1H，s)，7.94(1H，s)，10.72(1H，brs)；LC/MS(tr＝1.01分钟)：m/z＝482[M+H]+(计算值：481.6).
Figure GPA00001037855502241
将2-溴乙酸乙酯(0.187mL，0.188mmol)的MeCN(1mL)溶液加入到在约25℃温度下的取代的喹喔啉型哌啶化合物224(38mg，0.090mmol)和DMF(1mL)的混合物中。将所得反应混合物在约25℃下搅拌2小时。将反应混合物以水稀释并以EtOAc萃取两次(每次萃取使用20mL)。合并有机部分，以盐水清洗，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物用硅胶柱(Yamazen，S(氨基))进行色谱处理，以95％∶5％己烷∶EtOAc至75％∶25％己烷∶EtOAc的梯度进行洗脱，得到28.8mg黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物227(产率54％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物227为2，2’-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙氮烷二基)二乙酸二乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物227：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31-2.42(23H，m)，2.91(2H，s)，3.42(2H，s)，3.58(4H，d，J＝3.55Hz)，3.64(2H，s)，4.02-4.11(4H，m)，5.05(1H，br s)，7.15-7.26(2H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.42-7.48(1H，m)；LC/MS：m/z＝298.5[M+2H]2+(计算值：298.5).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物227制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物228(产率56％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物228为2，2’-(2-(4((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙氮烷二基)二乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物228：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：1.31-2.81(22H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.51(4H，s)，4.24(2H，s)，5.11(0.1H，s)，5.65(0.9H，s)，7.19-7.26(2H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.67-7.75(2H，br m)，9.22(0.1H，s)，9.95(0.9H，s)，12.33(1H，br s)；LC/MS(tr＝1.36分钟)：m/z＝540[M+H]+(计算值：540).
Figure GPA00001037855502251
通过使用(S)-2-(2-氨基乙基氨基)-3-羟基丙酸叔丁酯(FM)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物217(产率99％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物217为(S)-2-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基氨基)-3-羟基丙酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物217：1H NMR：δH(CDCl3)：1.36-2.42(32H，m)，2.77-2.85(1H，m)，2.93(1H，br s)，3.02-3.10(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝6.59，4.56Hz)，3.52-3.58(2H，m)，3.62-3.81(4H，m)，5.15(1H，br s)，6.64(1H，br s)，7.17-7.23(2H，m)，7.39-7.45(1H，m)，7.50-7.56(1H，m)；LC/MS：m/z＝568[M+H]+(计算值：568).
在氮气氛下，将4N盐酸的二噁烷液(2mL，8.00mmol)加入到在约25℃温度下的取代的喹喔啉型哌啶化合物217(260mg，0.458mmol)和二噁烷(6mL)的混合物中。将所得混合物温热至50℃并搅拌4小时。将混合物以Hirsch漏斗过滤，以二噁烷清洗，在减压下和85℃下干燥8小时，然后通过反相色谱仪器(Gilson Inc，Middletown WI)进行色谱处理。将所收集的级分在减压下干燥，得到112mg取代的喹喔啉型哌啶化合物218(产率48％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物218为2-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基氨基)-3-羟基丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物218：1H NMR：δH(DMSO-d6)：1.29-2.40(21H，m)，2.53-2.73(2H，m)，2.90(1H，br s)，3.22(3H，t，J＝5.32Hz)，3.62-3.75(3H，m)，3.84(2H，ddd，J＝25.73，11.79，3.93Hz)，4.16(2H，d，J＝24.33Hz)，5.12(0.1H，br s)，5.78(0.9H，br s)，7.12-7.23(2H，m)，7.44(1H，d，J＝7.1Hz)，7.68-7.78(1H，m)，8.00(1H，t，J＝5.58Hz)，9.84(0.1H，br s)，10.76(0.9H，br s)；LC/MS(tr＝1.09分钟)：m/z＝512[M+H]+(计算值：512).
如下制备式FM化合物：
Figure GPA00001037855502271
在氮气氛下，于-20℃至-17℃的温度下，将DIEA(2340μL，13.40mmol)和三氟甲磺酸酐(909μL，5.38mmol)加入到2-羟乙基氨基甲酸苄酯(FJ，1000mg，5.12mmol)和CH2Cl2(13mL)的混合物中。将所得反应混合物在-20℃的温度下搅拌1小时。然后，缓慢加入在CH2Cl2(5mL)中的(R)-3-氨基-4-羟基丁酸叔丁酯(FK，1239mg，7.68mmol，Sigma-Aldrich)。搅拌所得反应混合物4小时，同时使其温度由-20℃温热至-5℃。然后，将反应混合物以饱和NaHCO3水溶液稀释，然后以CHCl3萃取三次(每次萃取使用30mL)。合并有机部分，以盐水清洗，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩，将残留物用氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)进行色谱处理，以20％∶80％EtOAc∶正己烷至80％∶20％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到921mg黄色油状的式FL化合物(产率53％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式FL化合物为(S)-2-(2-苄氧羰基氨基)乙基氨基)-3-羟基丙酸叔丁酯。
化合物FL：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.46(9H，s)，2.61-2.70(1H，m)，2.82-2.91(1H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.30-3.42(1H，m)，3.54(1H，dd，J＝10.90，6.84Hz)，3.74(1H，dd，J＝10.65，4.56Hz)，5.10(2H，s)，5.21(1H，br s)，7.31-7.37(5H，m)；LC/MS：m/z＝339[M+H]+(计算值：339).
在氢气氛下，将式FL化合物(906mg，2.68mmol)、10％钯/碳、50％湿(285mg，0.134mmol)和MeOH(10mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌3小时。滤除Pd/C，将混合物以MeOH清洗，将滤液在减压下浓缩，得到651mg浅黄色固体的式FM化合物(产率＞98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式FM化合物为(S)-2-(2-氨基乙基氨基)-3-羟基丙酸叔丁酯。
化合物FM：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.47(9H，s)，2.55-2.64(1H，m)，2.78-2.86(3H，m)，3.27(1H，dd，J＝6.84，4.31Hz)，3.55(1H，dd，J＝10.65，6.59Hz)，3.77(1H，dd，J＝10.90，4.31Hz)；LC/MS：m/z＝205[M+H]+(计算值：205).
Figure GPA00001037855502281
通过使用2-(2-氨基乙基氨基)乙酸叔丁酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物219(产率86％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物219为2-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基氨基)乙酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物219：1H NMR：δH(CDCl3)：1.35-1.89(2H，m)，1.98-2.03(1H，m)，2.13-2.42(4H，m)，2.91(2H，t，J＝5.83Hz)，3.34(2H，s)，3.61(2H，q，J＝5.91Hz)，3.66(2H，br s)，5.13(1H，br s)，6.69(1H，s)，7.16-7.22(2H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.49-7.55(1H，m)；LC/MS：m/z＝538[M+H]+(计算值：538).
将2-溴乙酰胺(86mg，0.624mmol，Sigma-Aldrich)和K2CO3(86mg，0.624mmol)加入到在约25℃温度下的取代的喹喔啉型哌啶化合物219(305mg，0.567mmol)和MeCN(5mL)的混合物中。将所得反应混合物温热至60℃并搅拌3小时。将反应混合物以水稀释并以EtOAc萃取两次(每次萃取使用20mL)。合并有机部分，以盐水清洗，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物用硅胶柱(Yamazen，M(氨基))进行色谱处理，以60％∶40％己烷∶EtOAc至0％∶100％己烷∶EtOAc的梯度进行洗脱，得到级分。将级分合并并在减压下浓缩，得到无色无定形固体，将其用硅胶柱(Yamazen，M(氨基))进行色谱处理，以99％∶1％CHCl3∶(MeOH∶NH3＝10∶1)至90％∶10％CHCl3∶(MeOH∶NH3＝10∶1)的梯度进行洗脱，得到252mg取代的喹喔啉型哌啶化合物220(产率75％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物220为2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基)氨基)乙酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物220：1H NMR：δH(CDCl3)：1.35-2.41(32H，m)，2.96(2H，t，J＝4.82Hz)，3.33(2H，s)，3.38(2H，s)，3.57-3.63(2H，m)，3.66(2H，br s)，5.18(1H，br s)，5.40(1H，br s)，6.65(1H，br s)，7.17-7.23(2H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.47-7.53(1H，m)，7.55(1H，br s)；LC/MS：m/z＝595[M+H]+(计算值：595).
以类似于制备取代的喹喔啉型哌啶化合物218的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物220制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物221(产率96％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物221为2-((2-氨基-2-氧代乙基)(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基)氨基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物221：1H NMR：δH(CD3OD)：1.35-2.43(20H，m)，2.61-2.74(2H，m)，2.95-3.12(3H，m)，3.34-3.71(6H，m)，4.17(2H，br s)，5.45(1H，br s)，7.25-7.15(2H，m)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.11Hz)；LC/MS(tr＝1.06分钟)：m/z＝539[M+H]+(计算值：539).
Figure GPA00001037855502301
通过使用5-(氨基甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(FT)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物374即5-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯。以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物374制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物211(两个步骤的产率为9％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物330为5-((4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)甲基)-2-羟基苯甲酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物330：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：13.97(br，1H)，11.16(s，1H)，10.49(s，1H)，8.51(br，1H)，7.78-7.91(m，2H)，7.59-7.62(m，1H)，7.49(m，1H)，7.23-7.25(m，2H)，6.90-6.92(m，1H)，5.85-5.90(m，1H)，4.45-4.57(m，2H)，4.19-4.36(m，2H)，2.92(m，1H)，2.59-2.64(m，2H)，1.16-2.34(m，20H)；LC/MS：m/z＝568[M+H]+(计算值：567).
如下制备5-(氨基甲基)-2-羟基苯甲酸甲酯(FT)：
Figure GPA00001037855502311
将5-甲酰基-2-羟基苯甲酸(FN，5.00g，30.1mmol，Sigma-Aldrich)、浓硫酸(2.00mL)和甲醇(50mL)的反应混合物在回流下搅拌24小时。然后，将混合物在减压下浓缩。得到5.36克无色油状的式FO化合物，即5-甲酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(产率99％)。将式FO化合物(5.36g，29.7mmol)、式EB化合物(3.89mL，32.8mmol)、K2CO3(4.93g，35.7mmol)和丙酮(150mL)的反应混合物在回流下搅拌22小时。然后，将混合物在减压下浓缩，得到4.92克白色固体的式FP化合物，即2-(苄氧基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(产率61％)。将式FP化合物(4.40g，16.3mmol)、四氢硼钠(738mg，19.5mmol)和THF(50mL)的反应混合物在0℃的温度下搅拌1小时，温热至约25℃的温度，再搅拌1小时。然后，将反应混合物在EtOAc与水之间进行分配。分离出有机部分，以饱和NaHCO3水溶液清洗，以盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩，用硅胶柱进行色谱处理，以100％∶0％己烷∶EtOAc至50％∶50％己烷∶EtOAc的梯度进行洗脱，得到3.98克无色油状的式FQ化合物，即2-(苄氧基)-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(产率90％)。
将式FQ化合物(3.98g，14.6mmol)、三溴化磷(687mL，7.31mmol，Sigma-Aldrich)和乙醚(100mL)的反应混合物在0℃的温度下搅拌1小时。然后将反应混合物在乙醚与水之间进行分配。分离出有机部分，以饱和NaHCO3水溶液清洗，以盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩，得到4.90克白色固体的式FR化合物，即2-(苄氧基)-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯(产率＞99％)。将式FR化合物(4.90g，14.6mmol、叠氮化钠(1.05g，16.1mmol)、碘化钾(催化量，Sigma-Aldrich)和DMF(100mL)的反应混合物在约25℃的温度下搅拌20小时。然后，将反应混合物在EtOAc与水之间进行分配。分离出有机部分，以饱和NaHCO3水溶液清洗，以盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下浓缩，用硅胶柱进行色谱处理，以100％∶0％己烷∶EtOAc至50％∶50％己烷∶EtOAc的梯度进行洗脱，得到2.82克无色油状的式FS化合物，即5-(叠氮基甲基)-2-(苄氧基)苯甲酸甲酯(产率65％)。在氢气氛下，将式FS化合物(1.28g，4.30mmol)、20重量％的钯/碳(120mg)、MeOH(5mL)和EtOAc(10mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌5小时。用硅藻土(CELITE)层滤除Pd/C，将混合物以EtOAc清洗，然后在减压下浓缩，得到第一残留物。将所述第一残留物悬浮于甲醇中，滤除不溶的固体，将滤液在减压下浓缩得到第二残留物。将所述第二残留物以EtOAc清洗，得到438mg棕色固体的式FT化合物(产率56％)。
Figure GPA00001037855502331
通过使用1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3，4-二羧酸(3S，4S)-二乙酯(FX)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物326(产率75％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物326为1-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基)吡咯烷-3，4-二羧酸(3S，4S)-二乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物326：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.51(m，2H)，7.25(m，2H)，5.10(s，br，1H)，4.12(dd，4H)，3.7(s，br，2H)，3.60(m，1H)，3.42(m，2H)，2.89(m，2H)，2.75(m，2H)，2.55(s，br，1H)，2.38-1.35(m，22H)，1.25(t，6H)；LC/MS：m/z＝566[M+H]+(计算值：565).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物326制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐327(产率60％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物327为(3S，4S)-1-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基)吡咯烷-3，4-二羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物327：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.36-7.38(m，2H)，7.12-7.06(m，2H)，5.27-5.09(s，br.1H)，3.60(s，br，2H)，3.57-3.45(m，2H)，2.89(t，J＝8.8Hz，2H)，2.82-2.78(m，2H)，2.72-2.53(m，3H)，2.46-2.36(s，br，1H)，2.27-1.36(m，22H)；LC/MS：m/z＝566[M+H]+(计算值：565).
如下制备取代的喹喔啉型哌啶化合物之钠盐327：将2N氢氧化钠水溶液(0.1mL)加入到在约25℃温度下的取代的喹喔啉型哌啶化合物326(65mg，0.1mmol)和95％乙醇(3mL)的混合物中。将所得反应混合物在约25℃下搅拌2小时，然后形成白色沉淀物。将沉淀物收集并在减压下干燥，得到42.1mg取代的喹喔啉型哌啶化合物之钠盐327(产率71％)。
如下制备式FX化合物：
用1小时将多聚甲醛形式的甲醛(10.2g，339mmol(基于甲醛单体的分子量)，Sigma-Aldrich)和2-(苄氨基)乙酸(12.2g，60.5mmol，Sigma-Aldrich)的混合物滴加到105℃下的富马酸二乙酯(8.68g，50.4mmol，Sigma-Aldrich)和甲苯(800mL)的混合物中。将所得反应混合物在含有Dean-Stark冷阱的装置中回流16小时。在减压下浓缩后，将残留物溶于己烷中，过滤，在减压下浓缩得到棕色油状物。将所述油状物用硅胶柱进行快速色谱，以1∶5EtOAc∶己烷洗脱，得到13.8克无色油状的式FU化合物(产率74％)。
利用TLC和LC/MS鉴定了式FU化合物为1-苄基吡咯烷-3，4-二羧酸(3S，4S)-二乙酯。
式FU化合物：TLC(SiO2)1∶1EtOAc∶己烷：Rf＝0.8，使用UV检测，Dragendorff′s试剂；LC/MS：m/z＝306[M+H]+(计算值：305)。
在氢气氛下，将式FU化合物(4.08g，13.4mmol)、10％钯/碳(4.7克)和MeOH的混合物在约25℃的温度下搅拌2小时。以硅藻土(CELITE)层滤除Pd/C，将滤液在减压下浓缩，得到2.89克淡黄色油状的式FV化合物(产率＞98％)。
利用TLC和LC/MS鉴定了式FV化合物为吡咯烷-3，4-二羧酸(3S，4S)-二乙酯。
式FV化合物：TLC(SiO2)1∶3EtOAc∶己烷：Rf＝0.1，使用UV检测，Dragendorff′s试剂；LC/MS：m/z＝216[M+H]+(计算值：215)。
将2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(2.7g，12.3mmol，Sigma-Aldrich)和TEA(22.4mmol，3.1mL)加入到约25℃温度下的式FV化合物(2.4g，11.2mmol)和无水DMF(150mL)的混合物中。将所得反应混合物加热至60℃，并在该温度下搅拌18小时。然后，滤除固体，将滤液以盐水清洗，将水相以EtOAc萃取三次(每次萃取使用100mL)。合并有机部分，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到油状物。将所述油状物用硅胶柱进行快速色谱处理，以9∶1CH2Cl2∶MeOH洗脱，得到2.59克淡黄色油状的式FW化合物(产率65％)。
利用TLC和LC/MS鉴定了式FW化合物为1-(2-叔丁氧羰氨基)乙基)吡咯烷-3，4-二羧酸(3S，4S)-二乙酯。
式FW化合物：TLC(SiO2)5∶1EtOAc∶己烷：Rf＝0.6，使用UV检测，Dragendorff′s试剂；LC/MS：m/z＝359[M+H]+(计算值：358)。
将4N盐酸的EtOAc液(4.5mL)缓慢加入到0℃下的式FW化合物(1.5g，4.2mmol)和EtOAc的混合物中。在加热至约25℃的温度并搅拌2小时后，反应混合物变混浊，显示盐酸盐的形成。在减压下浓缩后，将残留物以乙醚清洗，滤除固体，在减压下干燥16小时，得到1.08克白色固体的式FX化合物(产率90％)。
利用LC/MS鉴定了式FX化合物。
式FX化合物：LC/MS：m/z＝259[M+H]+(计算值：258)。
Figure GPA00001037855502361
通过使用1-(2-氨基乙基)吡咯烷-3，4-二羧酸((3R，4S)-二乙酯(FY)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物329(产率86％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物329为1-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙基)吡咯烷-3，4-二羧酸(3R，4S)-二乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物329：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.49-5.56(m，1H)，7.45-7.49(s，br，1H)，7.25-7.22(m，2H)，6.77-6.67(s，br，1H)，5.64-4.86(s，br，1H)，4.17-4.12(dd，J＝9.1，8.2Hz，4H)，3.72(s，br，2H)，3.62-3.58(dd，J＝5.8，11.5Hz，2H)，3.32-3.24(m，4H)，2.82-2.74(m，4H)，2.5-1.25(m，23H)，1.15(t，J＝7.1Hz，6H)；LC/MS：m/z＝566[M+H]+(计算值：565).
除了使用马来酸二乙酯(Sigma-Aldrich)代替富马酸二乙酯外，以类似于上述制备式FX化合物的方式制备了式FY化合物(四步骤的产率为30％)。
利用LC/MS鉴定了式FY化合物。
式FY化合物：LC/MS：m/z＝259[M+H]+(计算值：258)。
5.17实施例17
以类似于实施例14中由式EH化合物中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物347的方式，由式EI化合物中制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物403，即3-氯-1-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮或所述外向异构体。
以类似于实施例15的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物403制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物(产率61％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物104为(2S)-2-(4-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-羟基丙酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物104：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.70(1H，s)，7.49(1H，s)，7.38(1H，t，J＝4.82Hz)，7.19(4H，m)，5.02(2H，m)，4.47-4.43(1H，m)，3.68(4H，m)，2.81(2H，m)，1.58(21H，m)；LC/MS(96％，tr＝1.14分钟)：m/z＝468.2[M+H]+(计算值：467.6).
除了使用(R)-3-氨基-1，2-丙二醇(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐以外，以类似于上述制备取代的喹喔啉型哌啶化合物104的方式由取代的喹喔啉型哌啶化合物403制备以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物(产率70％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物105为1-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-((R)-2，3-二羟基丙基氨基)喹喔啉-2-(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物105：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.38(0.1H，s)，7.69(0.9H，s)，7.31(4H，m)，5.00(1.5H，d，J＝5.07Hz)，4.71(1H，t，J＝5.58Hz)，4.28(0.5H，s)，3.71(1H，t，J＝5.83Hz)，3.55(2H，t，J＝6.59Hz)，3.39(3H，m)，2.80(2H，br)，1.64(23H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.14分钟)：m/z＝455.2[M+H]+(计算值：454.6).
以类似于实施例16中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物144和106的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物403制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物146为2-(4-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物146：1HNMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.92(1H，s)，7.68(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝7.60，2.03Hz)，7.21(2H，q，J＝7.94Hz)，4.98(1H，br)，4.15-4.08(2H，m)，3.55(2H，s)，2.80(2H，s)，1.57(23H，m).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物110为2-(4-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物110：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.68(1H，s)，7.53(1H，t，J＝5.32Hz)，7.40-7.38(1H，m)，7.23-7.17(2H，m)，5.02(1H，br)，3.85(2H，d，J＝5.07Hz)，3.66(2H，s)，2.82(2H，s)，1.97-1.41(21H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.38分钟)：m/z＝439.2[M+H]+(计算值：438.6).
5.18实施例18
以类似于实施例15的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物347制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
通过使用L-丝氨酸苄酯(即(S)-2-氨基-3-羟基丙酸苄酯盐酸盐，Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物147(产率93％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物147为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-羟基丙酸(2S)-苄酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物147：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.39-7.28(9H，m)，4.68-4.64(1H，m)，4.49(2H，d，J＝6.08Hz)，4.04-3.87(2H，m)，3.62(2H，t，J＝5.58Hz)，2.37(1H，s)，2.28-2.18(2H，m)，2.03(4H，d，J＝34.47Hz)，1.79-1.39(17H，m).
在氢气氛下，将取代的喹喔啉型哌啶化合物147(176mg，0.32mmol)、10％钯/碳(20mg)和MeOH(5mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌3小时。滤除Pd/C后，将混合物以EtOAc清洗，将滤液在减压下浓缩。将所得固体用硅胶柱进行色谱处理，以95∶5∶0.5CHCl3∶MeOH∶氨水至4∶1∶0.1CHCl3∶MeOH∶氨水的梯度进行洗脱，得到无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物100。将所述固体以2N盐酸水溶液(2mL)进行酸化，得到白色沉淀物，将其通过过滤收集并以水清洗两次(每次清洗使用3mL)，得到67mg无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐100(产率45％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物100为(2S)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-羟基丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物100：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.48(1H，s)，7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.41(2H，m)，7.26(2H，m)，5.91(1H，t，J＝9.38Hz)，4.61-4.57(1H，m)，4.21(2H，s)，3.90(2H，m)，2.94(1H，s)，2.69(2H，m)，2.40-1.38(22H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.42分钟)：m/z＝469.2[M+H]+(计算值：468.6).
Figure GPA00001037855502411
通过使用D-丝氨酸苄酯(即(R)-2-氨基-3-羟基丙酸苄酯盐酸盐，Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物150(产率62％)。
利用MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物150为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-羟基丙酸(2R)-苄酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物150：MS：m/z＝559.3[M+H]+(计算值：558.3)。
以类似于上述由取代的喹喔啉型哌啶化合物147制备取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐100的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物150制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐115(产率93％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物115为(2R)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-羟基丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物115：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.60(0.9H，d，J＝5.07Hz)，9.79(0.1H，s)，7.92(0.9H，d，J＝7.6Hz)，7.81(0.1H，d，J＝8.11Hz)，7.49-7.45(2H，m)，7.28-7.23(2H，m)，6.00-5.91(0.9H，m)，5.16(0.1H，s)，4.65-4.62(1H，m)，4.20(2H，s)，3.94-3.90(2H，m)，2.94(1H，s)，2.78-2.61(2H，m)，2.28(6H，m)，2.02-1.37(14H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.39分钟)：m/z＝469.2[M+H]+(计算值：468.6)
Figure GPA00001037855502421
通过使用2-(2-苄氧基)乙基氨基)乙酸乙酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物229(产率76％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物229为(2-((2-(苄氧基)乙基)(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)氨基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物229：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.20(6H，m)，7.18(2H，m)，5.20(1H，m)，4.60(2H，m)，4.51(2H，s)，4.14(1H，q，H＝8.0Hz)，4.06(2H，m)，3.86(2H，m)，3.63(2H，m)，2.36(1H，m)，2.25(2H，m)，2.10-1.90(4H，m)，1.90-1.40(16H，m)，1.25(3H，t，J＝8.0Hz)；LC/MS：m/z＝601[M+H]+(计算值：600.3).
除了省略酸处理步骤以外，以类似在上述的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物229制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物230(产率48％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物230为2-((4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)(2-羟乙基)氨基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物230：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.45(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20(1H，m)，7.15(1H，m)，5.15(1H，br)，4.39(2H，m)，4.25(2H，q，J＝8.0Hz)，4.02(2H，m)，3.89(2H，m)，3.64(2H，m)，2.40-1.30(23H，m)，1.31(3H，t，J＝8.0Hz)；LC/MS：m/z＝511[M+H]+(计算值：510.3).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物230制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物231(产率62％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物231为2-((4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)(2-羟乙基)氨基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物231：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.35(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16(1H，t，J＝8.0Hz)，5.20(1H，br)，4.48(2H，m)，3.82(2H，m)，3.72(2H，m)，3.66(2H，m)，2.60-1.30(23H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.47分钟)：m/z＝483[M+H]+(计算值：482.3).
5.19实施例19
除了使用L-丝氨酸苄酯盐酸盐以外，以类似于实施例17的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物403制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物(产率50％)。
Figure GPA00001037855502441
利用MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物151为2-(4-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-羟基丙酸(2S)-苄酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物151：MS：m/z＝559.3[M+H]+(计算值：558.7)。
除了省略酸化步骤以外，以类似于实施例18的方式，由式151化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物107(产率63％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物107为(2S)-2-(4-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)-3-羟基丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物107：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.75(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝7.10，2.03Hz)，7.26(3H，m)，4.99(1H，s)，4.45(1H，t，J＝3.8Hz)，3.86(4H，m)，2.91(2H，s)，1.79(21H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.33分钟)：m/z＝469.2[M+H]+(计算值：468.6).
5.20实施例20
以类似于实施例15的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物347制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物152。
通过使用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物152，即(3R)-1-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯。以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物152制备了游离的取代的喹喔啉型哌啶化合物101。然后，以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物之盐酸盐101(总产率84％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物101为3-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物101：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.67(1H，s)，8.40(3H，s)，7.85(1H，d，J＝9.12Hz)，7.49(1H，d，J＝6.08Hz)，7.22(2H，td，J＝8.49，5.24Hz)，5.89(1H，t，J＝9.38Hz)，4.22-3.86(9H，m)，2.92(1H，s)，2.61(2H，m)，2.27-1.37(22H，m)；LC/MS(98％，tr＝0.78分钟)：m/z＝450.2[M+H]+(计算值：449.6).
5.21实施例21
Figure GPA00001037855502461
以类似于实施例12中由式AB化合物制备取代的喹喔啉型哌啶化合物70的方式，由2-氧代丙二酸二乙酯和式EF化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物153(产率40％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物153为4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物153：1H NMR：δH(300M1Hz，CDCl3)：7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63-7.55(2H，m)，7.34(1H，t，J＝7.4Hz)，5.21(1H，br s)，4.50(2H，q，J＝7.1Hz)，3.66(2H，br s)，2.43-2.15(5H，m)，2.07-1.93(2H，m)，1.88-1.35(20H，m).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物153制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物74(产率63％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物74为4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物74：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.38(1H，br s)，8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H，t，J＝7.6Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，6.00-5.91(1H，m)，4.24(2H，br s)，2.99-2.89(1H，m)，2.67-2.59(2H，m)，2.38-1.38(20H，m)；LC/MS(99％，tr＝1.02分钟)：m/z＝410.2[M+H]+(计算值：409).
在25℃的温度下，将取代的喹喔啉型哌啶化合物74(150mg，0.37mmol)、6-甲氧基吡啶-3-胺(0.55mmol，Sigma-Aldrich)、WSCI(0.74mmol)和HOBT·H20(0.74mmol，Sigma-Aldrich)在DMF(4mL)中的反应混合物搅拌4小时。以饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物，以EtOAc/水萃取三次(每次萃取使用40mL)，以水清洗两次(每次清洗使用20mL)，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到黄色固体。将固体以4∶1∶0.5Et2O∶正己烷∶EtOAc(20mL)研磨，超声处理并过滤，得到黄色固体。将固体在减压和70℃下干燥12小时，得到133mg取代的喹喔啉型哌啶化合物120(产率70％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物120为4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物120：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.82(1H，s)，8.47(1H，d，J＝2.53Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.87，2.79Hz)，7.92(1H，d，J＝8.11Hz)，7.77(1H，d，J＝7.1Hz)，7.65(1H，d，J＝8.62Hz)，7.46(1H，t，J＝7.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.62Hz)，5.29(1H，s)，3.85(3H，s)，3.65(2H，s)，2.30-1.37(23H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.73分钟)：m/z＝516.2[M+H]+(计算值：515.7).
5.22实施例22
以类似于实施例21的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物74制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物(“内向”异构体)。
Figure GPA00001037855502481
通过使用O-甲基羟胺(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物121(产率54％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物121为4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-羟基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物121：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：11.71(1H，s)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.77(1H，s)，7.44(1H，s)，5.26(0.8H，s)，4.23(0.2H，s)，3.74(3H，s)，3.58(2H，m)，2.39-1.39(23H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.20分钟)：m/z＝439.2(M+H]+(计算值：438.6).
Figure GPA00001037855502482
通过使用3-氨基-1，2-丙二醇(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物125(产率16％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物125为4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-(2，3-二羟基丙基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物125：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.09(1H，s)，8.17(1H，d，J＝8.11Hz)，7.67(2H，m)，7.43(1H，t，J＝7.6Hz)，5.30(1H，br)，3.93(1H，t，J＝4.82Hz)，3.69(6H，m)，2.37-1.22(25H，m)；LC/MS(96％，tr＝1.00分钟)：m/z＝483.2[M+H]+(计算值：482.6).
Figure GPA00001037855502491
通过使用(2H-四唑-5-基)甲胺盐酸盐(FFC)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物317(产率29％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物317为N-(2H-四唑-5-基)甲基)-4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物317：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：8.06(d，1H，J＝7.9Hz)，7.83-7.84(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)5.57-5.59(m，1H)，5.01(s，2H)，4.38(m，2H)，3.15(m，1H)2.77-2.80(m，2H)，1.47-2.54(m，20H)；LC/MS：m/z＝491[M+H]+(计算值：490).
如下制备(2H-四唑-5-基)甲胺盐酸盐(FFC)：
Figure GPA00001037855502501
将氰基甲基氨基甲酸苄酯(FFA，2.00g，10.5mmol，Sigma-Aldrich)、叠氮化钠(1.37g，21.0mmol)、溴化锌(1.18g，5.26mmol，Sigma-Aldrich)、2-丙醇(15mL)和水(30mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌15小时。将2N HCl水溶液(7mL)加入到反应混合物中。将混合物在EtOAc与水之间进行分配，分离出有机部分，以盐水清洗，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩，得到1.51g白色固体的式FFB化合物(产率61％)。
利用LC/MS鉴定了式FFB化合物为(2H-四唑-5-基)甲基氨基甲酸苄酯。
式FFB化合物：LC/MS：m/z＝234[M+H]+(计算值：233)。
在氢气氛下，将式FFC化合物(754mg，3.23mmol)、20％钯/碳(50mg)和MeOH(8mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌1小时。用硅藻土层滤除Pd/C，将混合物以甲醇清洗，然后在减压下浓缩，得到438mg黄色油状的式FFC化合物(产率＞98％)。
Figure GPA00001037855502502
通过使用甘氨酸乙酯代替4-甲氧基苯胺制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物154(产率96％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物154为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物154：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.25(1H，m)，7.90(1H，t，J＝4.06Hz)，7.76(1H，t，J＝7.1Hz)，7.62(1H，d，J＝8.62Hz)，7.44(1H，t，J＝7.6Hz)，5.23(1H，br)，4.13(4.2H，m)，3.65(2H，s)，2.37-1.45(23H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物154制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物128的盐酸盐(产率30％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物128为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物128：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：12.78-12.74(1H，m)，10.33(0.9H，br)，9.38(0.1H，s)，9.10(1H，t，J＝5.58Hz)，8.04(1H，d，J＝8.11Hz)，7.92(1H，dd，J＝7.86，1.27Hz)，7.76(1H，t，J＝7.35Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，5.93(0.9H，t，J＝9.12Hz)，5.20(0.1H，s)，4.25(2H，s)，4.03(2H，d，J＝5.58Hz)，2.94(1H，s)，2.61(2H，m)，2.35-1.37(20H，m)；LC/MS(96％，tr＝1.18分钟)：m/z＝4673[M+H]+(计算值：466.6).
Figure GPA00001037855502521
通过使用(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐代替4-甲氧基苯胺制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物375(产率49％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物375为(S)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-2-苯基乙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物375：LC/MS：m/z＝557[M+H]+(计算值：556)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物375制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物311的盐酸盐(产率30％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物311为(S)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-2-苯基乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物311：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.69-7.96(m，3H)，7.24-7.45(m，6H)，5.61(s，1H)，5.21-5.55(m，1H)，4.19-4.27(m，2H)，3.03-3.04(m，1H)，1.33-2.76(m，22H)；LC/MS：m/z＝543[M+H]+(计算值：542).
Figure GPA00001037855502531
通过使用L-丝氨酸甲酯盐酸盐(即(S)-2-氨基-3-羟基丙酸甲酯盐酸盐，Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物155(产率＞98％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物155为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-3-羟基丙酸(2S)-甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物155：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.44(1H，m)，7.92(1H，d，J＝8.11Hz)，7.77(1H，t，J＝7.35Hz)，7.62(1H，d，J＝8.62Hz)，7.45(1H，t，J＝7.6Hz)，5.22(1H，br)，5.21(1H，t，J＝5.58Hz)，4.61-4.56(1H，m)，3.86-3.81(1H，m)，3.70(6H，m)，1.89(23H，m).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物155制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物129的盐酸盐(产率78％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物129为(2S)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-3-羟基丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物129：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.30(1H，s)，7.92(1H，dd，J＝7.86，1.27Hz)，7.72(2H，m)，7.44(1H，t，J＝7.86Hz)，5.36(1H，br)，4.44-4.40(1.1H，m)，3.77(4H，m)，2.34(2H，m)，2.08(4H，m)，1.91-1.40(17H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.15分钟)：m/z＝497.2[M+H]+(计算值：496.6).
Figure GPA00001037855502541
通过使用吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(Bachem Americas，Inc.，Torrance，CA)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物376(产率29％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物376为1-4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物376：LC/MS：m/z＝521[M+H]+(计算值：520)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物376制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物306的盐酸盐(产率40％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物306为1-4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物306：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.39-7.90(m，4H)，5.28-5.50(m，1H)，4.35-4.42(m，1H)，3.54-3.79(m，5H)，1.45-2.35(m，24H)；LC/MS：m/z＝507[M+H]+(计算值：506).
Figure GPA00001037855502551
通过使用哌啶-4-羧酸乙酯(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物377(产率29％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物377为1-4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羰基)哌啶-4-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物377：LC/MS：m/z＝549[M+H]+(计算值：548)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物377制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物316的盐酸盐(产率23％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物316为1-4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羰基)哌啶-4-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物316：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.91(dd，1H，J＝1.2Hz，7.9Hz)，7.79-7.87(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.48-7.51(m，1H)，5.59-5.63(m，08H)，5.30(m，0.2H)，4.52(m，1H)，4.49(m，2H)，3.67-3.70(m，1H)，3.14-3.32(m，3H)，1.46-2.84(m，27H)；LC/MS：m/z＝521[M+H]+(计算值：520).
Figure GPA00001037855502561
通过使用6-(氨基甲基)烟酸甲酯盐酸盐(FFF)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物378(产率39％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物378为6-((4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)甲基)烟酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物378：LC/MS：m/z＝558[M+H]+(计算值：557)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物378制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物318(产率32％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物318为6-((4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)甲基)烟酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物318：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.43-9.46(m，1H)，9.03(d，1H，J＝1.1Hz)，8.27(dd，1H，J＝1.9Hz，8.1Hz)，7.89(d，1H，J＝7.7Hz)，7.67-7.75(m，2H)，7.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42-7.46(m，1H)，5.21-5.42(m，1H)，4.65(d，2H，J＝5.7Hz)，3.65-3.76(m，2H)，1.42-2.35(m，23H)；LC/MS：m/z＝544[M+H]+(计算值：543).
如下制备6-(氨基甲基)烟酸甲酯盐酸盐(FFF)：
将亚硫酰氯(1.08mL，14.85mmol)加入到在约25℃下的6-氰基烟酸(FFD，1.00g，6.75mmol，Sigma-Aldrich)和DMF(4滴)在氯仿(20mL)中的混合物中。将反应混合物回流2小时，然后在减压下浓缩，得到残留物。将残留物溶于MeOH(20mL)中，在约25℃的温度下搅拌2小时，然后在减压下浓缩，得到1.34g淡黄色固体的式FFE化合物即6-氰基烟酸甲酯盐酸盐(产率＞98％)。在氢气氛下，将式FFE化合物(1.34g，6.75mmol)、20％钯/碳(650mg)和MeOH(20mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌16小时。用硅藻土层滤除Pd/C，将混合物以甲醇清洗，然后从EtOAc/MeOH/己烷中重结晶，得到488.2mg紫色固体的式FFF化合物(产率36％)。
Figure GPA00001037855502572
通过使用3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物379(产率73％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物379为3-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)丙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物379：LC/MS：m/z＝509[M+H]+(计算值：508)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物379制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物350(产率34％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物350为3-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物350：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.92-7.94(m，1H)，7.67-7.74(m，2H)，7.38-7.42(m，1H)，5.50(m，1H)，4.25(m，2H)，3.63(t，2H，J＝6.5Hz)，3.02-3.04(m，1H)，2.63-2.68(m，2H)，2.59(t，2H，J＝6.5Hz)，2.28-2.57(m，6H)，1.35-1.86(14H，m)；LC/MS：m/z＝481[M+H]+(计算值：480).
Figure GPA00001037855502581
通过使用2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物380(产率29％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物380为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物380：LC/MS：m/z＝561[M+H]+(计算值：560)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物380制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物351(产率34％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物351为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物351：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：8.87(s，1H)，8.02(m，2H)，7.80-7.84(m，1H)，7.52(m，1H)，7.47(s，1H)，5.80(m，1H)，5.09(m，1H)，4.36(m，2H)，3.52-3.55(m，1H)，3.13(m，1H)，1.45-2.80(m，21H)；LC/MS：m/z＝547[M+H]+(计算值：546).
Figure GPA00001037855502591
通过使用2-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物381(产率53％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物381为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-3-苯基丙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物381：LC/MS：m/z＝571[M+H]+(计算值：570)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物381制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物352(产率15％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物352为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-3-苯基丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物352：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.95-7.97(m，2H)，7.67-7.73(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，7.14-7.24(m，5H)，5.45(m，1H)，4.85-4.91(m，1H)，4.08-4.27(m，2H)，3.02-3.04(m，1H)，1.35-2.70(22H，m)；LC/MS：m/z＝556[M+H]+(计算值：557).
通过使用2-(甲氨基)乙酸乙酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物382(产率74％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物382为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物382：LC/MS：m/z＝509[M+H]+(计算值：508)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物382制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物307的盐酸盐(产率23％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物307为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-甲基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物307：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.78-7.96(m，3H)，7.46-7.52(m，1H)，5.29-5.64(m，1H)，4.18-7.90(m，4H)，3.11(s，3H)，1.46-2.88(m，21H)；LC/MS：m/z＝481[M+H]+(计算值：480).
Figure GPA00001037855502611
通过使用2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物383(产率49％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物383为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-2-甲基丙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物383：LC/MS：m/z＝509[M+H]+(计算值：508)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物383制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物308的盐酸盐(产率16％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物308为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-2-甲基丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物308：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：8.06-8.13(m，1H)，7.81-7.95(m，2H)，7.51-7.55(m，1H)，5.33-5.66(m，1H)，4.38(m，2H)，3.14-3.16(m，1H)，1.55-2.83(m，22H)；LC/MS：m/z＝495[M+H]+(计算值：494).
通过使用2-氨基-4-(甲硫基)丁酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物384(产率44％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物384为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-4-(甲硫基)丁酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物384：LC/MS：m/z＝555[M+H]+(计算值：554)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物384制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物309的盐酸盐(产率9％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物309为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-4-(甲硫基)丁酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物309：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.71-7.96(m，3H)，7.43(m，1H)，5.21-5.50(m，1H)，4.20-4.27(m，2H)，3.03-3.04(m，1H)，1.53-2.66(m，27H)；LC/MS：m/z＝541[M+H]+(计算值：540).
Figure GPA00001037855502631
通过使用2-氨基琥珀酸二叔丁酯盐酸盐(Bachem Americas，Inc.)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物385(产率47％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物385为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)琥珀酸二叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物385：LC/MS：m/z＝637[M+H]+(计算值：636)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物385制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物310的盐酸盐(产率14％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物310为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)琥珀酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物310：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：8.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.82-7.98(m，2H)，7.52-7.55(m，1H)，5.51-5.64(m，0.8H)，5.32(m，0.2H)，5.05(t，1H，J＝4.8Hz)，4.30-4.38(m，2H)，2.98-3.16(m，3H)，1.46-2.83(m，22H)；LC/MS：m/z＝525[M+H]+(计算值：524).
Figure GPA00001037855502641
通过使用2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物386(产率38％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物386为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)丙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物386：LC/MS：m/z＝495[M+H]+(计算值：494)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物386制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物312的盐酸盐(产率14％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物312为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物312：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：8.08-8.10(m，1H)，7.78-7.98(m，2H)，7.53-7.56(m，1H)，5.31-5.53(m，1H)，4.71-4.74(m，1H)，4.13-4.39(m，2H)，3.14-3.23(m，1H)，1.31-2.81(m，25H)；LC/MS：m/z＝481[M+H]+(计算值：480).
Figure GPA00001037855502651
通过使用2-氨基-4-甲基戊酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物387(产率90％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物387为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-4-甲基戊酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物387：LC/MS：m/z＝537[M+H]+(计算值：536)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物387制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物313的盐酸盐(产率9％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物313为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-4-甲基戊酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物313：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.69-8.08(m，3H)，7.40-7.43(m，1H)，5.21-5.53(m，1H)，4.64-4.67(m，1H)，4.20-4.27(m，2H)，3.03-3.04(m，1H)，1.34-2.71(m，25H)，0.92(d，6H，J＝5.8Hz)；LC/MS：m/z＝523[M+H]+(计算值：522).
通过使用4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物388(产率47％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物388为4-((4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物388：LC/MS：m/z＝557[M+H]+(计算值：556)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物388制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物314的盐酸盐(产率73％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物314为4-((4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)甲基)苯甲酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物314：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：8.02-8.06(m，3H)，7.79-7.89(m，2H)，7.50-7.58(m，3H)，5.63-5.67(m，0.8H)，5.32(m，0.2H)，4.77(s，2H)，4.36(m，2H)，3.14-3.16(m，1H)，1.30-2.82(m，22H)；LC/MS：m/z＝543[M+H]+(计算值：542).
Figure GPA00001037855502671
通过使用L-丝氨酸苄酯代替4-甲氧基苯胺以及使用DIC代替WSCI制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物156(产率95％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物156为(2S)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-3-羟基丙酸苄酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物156：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.47(1H，m)，7.90(1H，m)，7.66(1H，m)，7.61(1H，m)，7.47-7.33(8H，m)，5.26(2H，t，J＝4.2Hz)，5.20(2H，s)，3.89-3.64(5H，s)，2.44-1.43(22H，m)
除了省略酸化步骤以外，以类似于实施例18的最终步骤的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物156制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物126(产率84％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物126为(2S)-2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-3-羟基丙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物126：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.94(1H，t，J＝8.36Hz)，7.02(1H，t，J＝7.6Hz)，6.84(2H，t，J＝6.34Hz)，6.72(1H，td，J＝8.36，3.72Hz)，6.50(1H，d，J＝15.21Hz)，4.83(1H，s)，4.44(1H，dd，J＝6.84，1.77Hz)，4.08(1H，dq，J＝16.22，4.06Hz)，3.92(2H，s)，3.69-3.61(1H，m)，3.47(1H，m)，2.71(1H，s)，2.42(1H，m)，2.18-1.39(22H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.27分钟)：m/z＝499.2[M+H]+(计算值：498.6).
5.23实施例23
Figure GPA00001037855502681
在约25℃的温度下将亚硫酰氯(214μL，0.293mmol)加入到取代的喹喔啉型哌啶化合物74(120mg，293mmol)、催化量的DMF(5滴)和CHCl3(2mL)的混合物中。将反应混合物回流2小时，然后在减压下浓缩，得到残留物。将2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯(71.0mg，0.381mmol，Sigma-Aldrich)加入到残留物和CHCl3(2mL)的混合物中。将反应混合物在约25℃的温度下搅拌21小时，加入100μL TEA，然后将反应混合物在约25℃的温度下再搅拌24小时。将混合物在DCM与水之间进行分配。分离出有机部分，以盐水清洗，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩，得到残留物。然后将残留物通过制备TLC(以10％∶90％MeOH∶DCM洗脱)进行色谱处理，得到84.5mg淡黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物232(产率49.9％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物232为2-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)噻唑-4-基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物232：LC/MS：m/z＝578[M+H]+(计算值：577)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物232制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物233的盐酸盐(产率37％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物233为2-(2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)噻唑-4-基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物233：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：12.64-12.87(1H，br)，12.44(1H，br)，10.43(1H，br)，8.13(1H，m)，7.97(1H，dd，J＝1.0，7.9Hz)，7.80-7.84(1H，m)，7.50-7.53(1H，m)，7.13(1H，s)，6.02(1H，m)，4.26(2H，m)，3.66(2H，s)，2.94(2H，m)，2.60-2.67(2H，m)，1.39-2.41(20H，m)；LC/MS：m/z＝550[M+H]+(计算值：549).
5.24实施例24
以类似于实施例21的方式，由式EG化合物制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物(“外向″异构体)。
取代的喹喔啉型哌啶化合物123是由取代的喹喔啉型哌啶化合物158(4-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸)制备的(产率82％)，而化合物158是由取代的喹喔啉型哌啶化合物157(4-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯)制备的，而化合物157则是由式EG化合物制备的。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物123为4-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物123：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.84(1H，s)，8.45(1H，d，J＝2.53Hz)，7.98(3H，dt，J＝21.46，8.24Hz)，7.76(1H，s)，7.50(1H，d，J＝7.6Hz)，6.89(1H，d，J＝9.12Hz)，5.15(1H，br)，4.29(2H，br)，3.85(3H，s)，2.85(2H，br)，2.33-1.48(21H，m)；LC/MS(99％，tr＝1.63分钟)：m/z＝516.3[M+H]+(计算值：515.7).
5.25实施例25
Figure GPA00001037855502701
将TMSCl(1.29mmol，Sigma-Aldrich)加入到碘化钠(1.29mmol，Sigma-Aldrich)在乙腈(7mL)中的混合物中，将混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟。然后，将取代的喹喔啉型哌啶化合物120(133mg，0.26mmol)的乙腈(3mL)液加入到所述混合物中。将所得反应混合物在搅拌下于80℃下加热2.5小时。冷却至约25℃的温度后，将反应混合物以EtOAc/水萃取三次(每次萃取使用30mL)。合并有机部分，以饱和Na2SO3水溶液(10mL)、盐水(10mL)清洗，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到黄色固体。将固体用硅胶柱进行色谱处理，以97％∶3％CHCl3∶MeOH至85％∶15％CHCl3∶MeOH的梯度进行洗脱，得到38mg黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物122(产率30％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物122为4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-N-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物122：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：11.44(0.9H，s)，10.59(1H，s)，9.73(0.1H，s)，8.02-7.46(6H，m)，6.41(1H，d，J＝9.63Hz)，5.50(1H，br)，4.27(0.5H，s)，3.65(1.5H，s)，2.36-1.45(23H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.18分钟)：m/z＝502.2[M+H]+(计算值：501.6).
Figure GPA00001037855502711
以类似于上述制备取代的喹喔啉型哌啶化合物122的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物123制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物124(产率53％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物124为4-((外向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-N-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物124：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：11.45(1H，s)，10.61(1H，s)，7.96(3H，m)，7.75(1H，s)，7.50(2H，m)，6.42(1H，d，J＝9.63Hz)，5.13(1H，br)，4.27(0.5H，br)，3.59(1.5H，br)，2.72(2H，m)，2.00-1.47(21H，m)；LC/MS(96％，tr＝1.02分钟)：m/z＝502.2[M+H]+(计算值：501.6).
5.26实施例26
在约25℃的温度下将50％的羟胺水溶液(1mL，Sigma-Aldrich)滴加到取代的喹喔啉型哌啶化合物74(100mg，0.23mmol)在乙醇(3mL)中的混合物中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌4小时。形成黄色沉淀物。将乙醚(20mL)加入到沉淀物中，然后通过过滤收集，以乙醚清洗两次(每次清洗使用5mL)，在减压和在约25℃的温度下干燥12小时，得到49mg淡黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物127(产率51％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物127为4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-N-羟基-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物127：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：8.02(1H，d，J＝8.11Hz)，7.78(2H，t，J＝6.59Hz)，7.51-7.47(1H，m)，5.44(1H，s)，4.13(2H，s)，2.95(1H，s)，2.66-2.58(2H，m)，2.33(6H，m)，2.02-1.47(15H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.05分钟)：m/z＝425.2[M+H]+(计算值：424.5).
5.27实施例27
Figure GPA00001037855502731
以类似于实施例21中由取代的喹喔啉型哌啶化合物74中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物120的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物71中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物72(产率70％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物72为5-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物72：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.93(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，t，J＝8Hz)，7.42(1H，t，J＝8Hz)，4.75(1H，br)，3.69(1H，s)，3.55-2.42(16H，m)，1.71-1.40(16H，m)，1.39(9H，s)；LC/MS：m/z＝578.2[M+H]+(计算值：577.8).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物72制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物73(产率72％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物73为1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(八氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)喹喔啉-2(1H)-酮。
取代的喹喔啉型哌啶化合物73：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.93(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝4Hz)，7.68(1H，t，J＝4Hz)，7.42(1H，t，J＝8Hz)，4.72(1H，br)，3.70(1H，m)，3.48(1H，m)，3.38(1H，m)，3.09(1H，m)，2.92-2.38(13H，m)，1.73-1.43(17H，m)；LC/MS：m/z＝478.1[M+H]+(计算值：477.6).
5.28实施例28
Figure GPA00001037855502741
向环辛酮(GA，17g，135mmol，Sigma-Aldrich)在乙醇(200mL)和水(200mL)的混合物中加入氰化钾(17.5g，269mmol，Sigma-Aldrich)，然后加入碳酸铵([NH4]2CO3，51.8g，539mmol，Sigma-Aldrich)。将所得反应混合物在80℃下搅拌6小时。将反应混合物在减压下蒸发至干，得到白色固体沉淀物，将其过滤，收集，干燥16小时，得到15.9g式GB化合物，即1，3-二氮杂螺[4.7]十二烷-2，4-二酮(产率73％)。
将式GB化合物(15.9g，81mmol)在2N NaOH中的混合物回流96小时。通过加入2N盐酸中和反应混合物，得到白色固体沉淀物，将其过滤和收集，得到式GC化合物即1-氨基环辛烷羧酸。将式GC化合物溶解在热的苯基甲醇(即苯甲醇)中，然后加入浓盐酸。将所得反应混合物回流16小时。以2N氢氧化钠中和反应混合物后，将所得混合物以4∶1CHCl3∶MeOH萃取三次。合并有机部分，以水清洗，以盐水清洗，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩，得到920mg式GD化合物，即1-氨基环辛烷羧酸苄酯(两个步骤的产率为6％)。
Figure GPA00001037855502751
除了使用1-苄基哌啶-4-酮(GE，Sigma-Aldrich)代替托品酮和使用碘甲烷代替硫酸二甲酯外，以类似于实施例13中制备式DB化合物的方式制备了式GF化合物。
Figure GPA00001037855502752
在90℃的温度下，用20分钟将式GF化合物(10mmol)、MeOH(6mL)和水(20mL)的混合物滴加到式GD化合物(10mmol)、K2CO3(1mmol)、MeOH(10mL)和水(4mL)的混合物中。将所得反应混合物在90℃下搅拌48小时。在减压下浓缩后，将混合物用EtOAc与水的混合物萃取三次。合并有机部分，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩，得到黄色油状物。将所得油状物用硅胶柱进行色谱处理，以10％∶90％EtOAc∶正己烷至50％∶50％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到式GG化合物，即1-(4-氧代哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
将三乙酰氧基氢硼化钠(50mmol)加入到在约25℃温度下的式GG化合物(12.8mmol)和1，2-苯二胺(3g，27.8mmol)在100mL CH2Cl2中的混合物中。然后加入3mL乙酸。然后将所得混合物在约25℃的温度下搅拌约16小时。加入MeOH(2mL)和水(25mL)，然后将混合物用28％氨水中和以调节pH至约8。分离出有机部分，以盐水(10mL)清洗，在减压下浓缩，用硅胶柱进行色谱处理，以10∶1∶1的EtOAc∶MeOH∶TEA洗脱，得到式GH化合物，即1-(4-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
将式GH化合物在20mL草酸二乙酯(Sigma-Aldrich)中的混合物在140℃下加热16小时。冷却至约25℃的温度后，将反应混合物以EtOAc稀释，以2N氢氧化钠水溶液(30mL)清洗，以盐水(20mL)清洗，在减压下浓缩，用硅胶柱进行色谱处理，以5∶5∶0.5∶0.5的EtOAc∶己烷∶MeOH∶TEA进行洗脱，得到式GI化合物。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式GI化合物为1-(4-(2，3-二氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
化合物GI：1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：11.51(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.33(5H，m)，7.24-7.17(3H，m)，5.17(2H，s)，4.58(1H，br)，3.24(2H，d，J＝11.1Hz)，2.76(2H，d，J＝9.3Hz)，2.33(2H，t，J＝10.8Hz)，2.01-1.47(16H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.87分钟)：m/z＝490.2[M+H]+(计算值：489.3).
或者，通过以下路线制备式GD化合物。
Figure GPA00001037855502761
将(BOC)2O(0.51mL，2.2mmol)加入到在约25℃温度下的式GC化合物的盐酸盐(414mg，2.00mmol)、1N氢氧化钠水溶液(4mL，4.00mmol)，和二噁烷(4mL)的混合物中。加入后，将反应混合物在约25℃的温度下搅拌18小时。通过将其倒至1N HCl水溶液中以淬灭混合物，以CHCl3萃取。将有机部分干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到白色固体。然后将固体以异丙醚研磨并收集，得到221mg无色固体的式GJ化合物(产率41％)。
使用1H NMR鉴定了式GJ化合物为1-(叔丁氧羰氨基)环辛烷羧酸。
化合物GJ：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：12.01(1H，s)，6.90(1H，s)，1.89-1.45(14H，m)，1.35(9H，s).
将式EB化合物(0.103mmol，0.871mmol)和DIEA(0.166mL，0.950mmol)加入到在约25℃温度下的式GJ化合物(215mg，0.792mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。加入后，将反应混合物在约25℃的温度下搅拌20小时。通过将其倒至水中以淬灭混合物。形成白色沉淀物。收集沉淀，以稀NaHCO3水溶液清洗，以水清洗，得到240mg白色固体的式GK化合物(产率84％)。
利用1H NMR鉴定了式GK化合物为1-(叔丁氧羰基氨基)环辛烷羧酸苄酯。
化合物GK：1H NMR：δH(400MHz CDCl3)：7.37-7.34(5H，m)，5.16(2H，s)，4.69(1H，s)，2.08-2.04(4H，m)，1.57(10H，d，J＝8.06Hz)，1.43(9H，s).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，由式GK化合物制备了式GD化合物(产率＞98％)。
利用1H NMR鉴定了式GD化合物。
化合物GD：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.40-7.34(5H，m)，5.21(2H，s)，2.06-1.71(14H，m).
或者，通过以下路线制备式GI化合物。
Figure GPA00001037855502781
以类似于上述的方式，由式GD和GF化合物制备了式GG化合物(产率38％)。
利用1H NMR鉴定了式GG化合物。
化合物GG：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.38-7.36(5H，m)，5.14(2H，s)，2.92(4H，t，J＝5.62Hz)，2.39(4H，t，J＝5.79Hz)，2.00-1.59(14H，m).
除了使用2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(Sigma-Aldrich)代替1，2-苯二胺以外，以类似于实施例1中制备式AB化合物的方式，由式GG化合物制备了式GL化合物(产率95％)。
利用1H NMR鉴定了式GL化合物为1-(4-(2-叔丁氧羰基氨基)苯氨基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
化合物GL：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.46-7.37(5H，m)，7.07(2H，dd，J＝12.51，6.13Hz)，6.78-6.71(2H，m)，6.10(1H，s)，5.16(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝9.65，4.95Hz)，3.19-2.90(4H，m)，2.41-1.34(18H，m)，2.41(9H，s).
以类似于实施例6中制备式CF化合物的方式，由式GL化合物和2-氯-2-氧代乙酸甲酯制备了式GM化合物(产率＞98％)。
利用1H NMR鉴定了式GM化合物为1-(4-(N-(2-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙酰氨基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
化合物GM：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.98(1H，d，J＝5.1Hz)，7.42-7.32(5H，m)，7.06-7.04(2H，m)，6.68(1H，s)，5.10(2H，s)，4.35(1H，m)，3.49(3H，s)，3.02(2H，t，J＝10.8Hz)，2.90(1H，t，J＝6.0Hz)，2.35(1H，t，J＝6.0Hz)，2.24(2H，t，J＝12.0Hz)，1.87-1.78(6H，m)，1.51-1.27(19H，m).
将4N HCl的EtOAc(5.5mL)液在0℃下加入到式GM化合物(553mg，0.89mmol)中。然后，将反应混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟。形成白色沉淀物。加入饱和NaHCO3水溶液(pH＞8)，将反应混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟。然后，将混合物以CHCl3萃取两次(每次萃取使用50mL)。合并有机部分，以水清洗，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到无色无定形固体。将固体从乙醚和异丙醚的混合物中重结晶，得到333mg白色粉末状的式GI化合物(产率76％)。
5.29实施例29
以类似于实施例3的方式，由式GI化合物制备了式GN化合物(产率92％)，然后由六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯和式GN化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物166(产率＞98％)。
利用1H NMR鉴定了式GN化合物为1-(4-(3-氯-2-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
化合物GN：1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.59-7.56(2H，m)，7.39-7.35(6H，m)，5.16(2H，s)，4.83(1H，br)，3.49(3H，s)，3.25(2H，d，J＝11.7Hz)，2.91(2H，m)，2.34(2H，t，J＝6.0Hz)，2.00-1.47(16H，m).
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物166为5-(4-(1-(1-(苄氧羰基)环辛基)哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物166：1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：7.51-7.38(7H，m)，7.18-7.15(2H，m)，5.16(2H，s)，4.45(1H，br)，4.00(2H，br)，3.71(2H，br)，3.50(2H，br)，3.24(2H，d，J＝11.1Hz)，2.76(2H，d，J＝9.3Hz)，2.33(2H，t，J＝10.8Hz)，2.01-1.47(16H，m).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物166制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物167，即1-(4-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯(产率90％)，然后以类似于实施例18中脱除苄基的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物167制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物168(产率27％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物168为1-(4-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物168：1H NMR：δH(300MHz，DCl/D2O)：7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，t，J＝8.1Hz)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，4.38(5H，br)，3.57(4H，d，J＝5.7Hz)，3.35-3.22(6H，m)，3.07-2.99(2H，m)，2.23-2.00(6H，m)，1.54(6H，br)，1.24(4H，br)；LC/MS(100％，tr＝0.83分钟)：m/z＝494.2[M+H]+(计算值：493.3).
以类似于实施例18中脱除苄基的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物166制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物169(产率81％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物169为1-(4-(3-(5-(叔丁氧羰基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物169：1H NMR：δH(300MHz，CD3OD)：7.55-7.48(2H，m)，7.23-7.19(2H，m)，4.16(2H，br)，3.90(2H，br)，3.68-3.62(4H，m)，3.30-3.22(4H，m)，2.98(2H，br)，2.24-2.00(6H，m)，1.74-1.47(21H，m).
在约25℃的温度下，将取代的喹喔啉型哌啶化合物169(150mg，0.25mmol，1当量)、NH4Cl(16mg，0.30mmol，1.2当量)、DIEA(51μL，0.30mmol，1.2当量)、HOBT(38mg，0.28mmol，1.1当量，Acros Organics)、WSCI(54mg，0.28mmol，1.1当量，Sigma-Aldrich)和DMAP(5.6mg，0.05mmol，0.2当量)在DMF(3mL)中的反应混合物搅拌48小时。然后，将混合物倒至水(20mL)中并以CHCl3萃取两次(每次萃取使用30mL)。合并有机部分，以饱和NaHCO3水溶液清洗，以水清洗，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到淡黄色无定形固体。将所述固体用硅胶柱进行色谱处理，以100％∶0％CHCl3∶MeOH至97％∶3％CHCl3∶MeOH的梯度进行洗脱，得到40mg无色无定形固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物170(产率27％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物170为5-(4-(1-(1-氨基甲酰基环辛基)哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物170：1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：7.71(1H，br)，7.35-7.32(1H，m)，7.16-7.12(2H，m)，6.96(1H，m)，3.99(2H，br)，3.73(1H，br)，3.50(2H，br)，3.18-3.15(2H，m)，2.99-2.89(2H，m)，2.68-2.65(2H，m)，2.38-2.31(2H，m)，1.96-1.39(28H，m).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物170制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物171(产率41％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物171为1-(4-(3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)环辛烷甲酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物171：1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：7.70(1H，br)，7.36-7.33(1H，m)，7.16-7.13(3H，m)，6.96(1H，s)，4.65(1H，br)，3.99(2H，br)，3.50(2H，br)，3.02-2.96(4H，m)，2.80-2.66(6H，m)，2.34(2H，t，J＝11.4Hz)，2.00-1.95(2H，m)，1.83-1.78(2H，m)，1.62-1.39(12H，m)；LC/MS(100％，tr＝0.78分钟)：m/z＝493.2[M+H]+(计算值：492.7).
5.30实施例30
在约25℃的温度下，将K2CO3(228mg，1.65mmol，0.1当量)加入到式HA化合物(1-金刚烷胺，5.02g，33.2mmol)、乙醇(12mL)和水(12mL)的混合物中。然后，加入式GF化合物(5.47g，16.5mmol)、乙醇(13mL)和水(13mL)的混合物。将所得反应混合物回流3小时。然后将混合物倒至水中并以EtOAc萃取。将有机部分干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物用硅胶柱进行色谱处理，以97％∶3％CHCl3∶MeOH进行洗脱，得到1.97g无色固体的式HB化合物(产率51％)。
利用1H NMR鉴定了式HB化合物为1-金刚烷-1-基-哌啶-4-酮。
化合物HB：1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：2.96(4H，s)，2.46(4H，s)，2.14(3H，s)，1.79-1.62(14H，m).
除了使用2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯代替1，2-苯二胺以外，以类似于实施例1中制备式AB化合物的方式制备了式HC化合物(产率60％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式HC化合物为[2-(1-金刚烷-1-基-哌啶-4-基-氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯。
化合物HC：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：8.32(1H，s)，7.13(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96-6.92(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7.6Hz)，6.54-6.50(1H，m)，4.52(1H，d，J＝7.1Hz)，3.18(1H，dd，J＝7.35，3.30Hz)，2.99(2H，d，J＝11.15Hz)，2.25(2H，t，J＝10.14Hz)，2.03(3H，s)，1.91(2H，d，J＝11.66Hz)，1.65-1.54(12H，m)，1.43(9H，s)，1.30(2H，q，J＝9.97Hz)；LC/MS：m/z＝426[M+H]+(计算值：425.3).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，由式HC化合物制备了式HD化合物(产率＞98％)
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式HD化合物为N-(1-金刚烷-1-基-哌啶-4-基)苯-1，2-二胺。
化合物HD：1H NMR：δH(400MHz DMSO-d6)：6.54-6.35(4H，m)，4.45(2H，s)，4.05(1H，d，J＝7.6Hz)，3.10(3H，m)，2.20(2H，s)，2.04(3H，s)，1.93(2H，d，J＝10.65Hz)，1.60(12H，m)，1.31(2H，br)；LC/MS：m/z＝325.8[M+H]+(计算值：325.3).
以类似于实施例21中由取代的喹喔啉型哌啶化合物74中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物120的方式，由式HD化合物制备取代的喹喔啉型哌啶化合物164(产率20％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物164为4-(1-金刚烷-1-基)-哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物164：1H NMR：δH(4000MHz，DMSO-d6)：7.90(2H，m)，7.76-7.71(1H，m)，7.44(1H，t，J＝7.6Hz)，4.73(1H，br)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，3.25(2H，m)，2.59(2H，m)，2.28(2H，t，J＝10.9Hz)，2.06(3H，s)，1.69-1.57(14H，m)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)；LC/MS：m/z＝435.9[M+H]+(计算值：435.3).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物164制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物134(产率91％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物134为4-(1-金刚烷-1-基-哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物134：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：8.11(1H，br)，7.70(1H，dd，J＝8.11，1.52Hz)，7.51(1H，t，J＝7.35Hz)，7.32(1H，t，J＝7.6Hz)，5.15(1H，br)，3.67(2H，s)，3.19-3.02(6H，m)，2.17(3H，s)，1.92(7H，m)，1.65(6H，s)；LC/MS(100％，tr＝1.33分钟)：m/z＝408.3[M+H]+(计算值：407.5).
5.31实施例31
Figure GPA00001037855502851
在氮气氛下，将甲基溴化镁(89mL，266mmol，Sigma-Aldrich)，加入到-40℃温度下的式GA化合物(28g，222mmol)和Et2O(500mL)的混合物中。将所得反应混合物搅拌4小时，同时将其温度由-40℃温热至0℃，然后再搅拌1.5小时，同时将其温度由0℃温热至约25℃。然后，加入饱和NH4Cl水溶液，将混合物以2N HCl水溶液中和以调节pH至5-6的范围内，将混合物以Et2O萃取三次(每次萃取使用400mL)。合并有机部分，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下浓缩，得到无色油状的式IA化合物，即1-甲基环辛醇。将乙酸(29.3mL，512mmol)加入到式IA化合物(26g，183mmol)和2-氯乙腈(23.20mL，365mmol，Sigma-Aldrich)的混合物中，将所得反应混合物冷却至0℃至3℃的温度范围内。用1小时滴加硫酸(29.2mL，548mmol)以便保持温度低于10℃。然后，将反应混合物温热至约25℃的温度并搅拌1.5小时。以冰水(400mL)淬灭反应后，将混合物用30％NaOH水溶液中和以调节pH至7-8的范围内；形成白色沉淀物。将沉淀物通过过滤收集，以水清洗两次(每次清洗使用100mL)，并在减压和60℃下干燥6小时，得到27g式IB化合物(产率56％)。
利用1H NMR鉴定了式IB化合物为2-氯-N-(1-甲基环辛基)乙酰胺。
化合物IB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：6.28(1H，s)，3.95(2H，s)，2.05-2.00(2H，m)，1.72(2H，td，J＝10.01，4.06Hz)，1.57(11.2H，m)，1.41(3H，s).
在氮气氛下，将硫脲(11.30g，148mmol，Sigma-Aldrich)和乙酸(45mL)加入到在约25℃温度下的式IB化合物(27g，124mmol)和乙醇(240mL)的混合物中。将所得反应混合物温热至110℃并搅拌7小时。在将混合物冷却至约25℃的温度并以水(700mL)淬灭后，滤除所形成的白色沉淀。将滤液以30％NaOH水溶液中和，将其pH调节至pH 14，将其以正己烷∶水清洗两次(每次清洗使用400mL)，干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到17g淡黄色油状的式IC化合物(产率97％)。
利用1H NMR鉴定了式IC化合物为1-甲基环辛胺。
化合物IC：1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：1.58-1.47(14H，m)，1.26-1.21(2H，m)，1.07(3H，s).
Figure GPA00001037855502861
除了使用1-甲基哌啶-4-酮(ID，Sigma-Aldrich)代替托品酮以及使用碘甲烷代替硫酸二甲酯以外，以类似于实施例13中制备式DB化合物的方式制备了式IE化合物。
Figure GPA00001037855502871
除了使用式IE化合物代替式GF化合物以及使用式IC化合物代替式HA化合物以外，以类似于实施例30的方式制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物234。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物234为4-(1-(1-甲基环辛基)哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物234：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.93(1H，dd，J＝8.11，1.01Hz)，7.76(1H，d，J＝4.56Hz)，7.61(1H，dd，J＝11.66，4.06Hz)，7.36(1H，t，J＝7.6Hz)，4.90(1H，br)，4.50(2H，q，J＝7.1Hz)，3.15(2H，d，J＝11.66Hz)，2.78(2H，dd，J＝5.07，3.55Hz)，2.23(2H，t，J＝11.41Hz)，1.86-1.24(20H，m)，0.84(3H，d，J＝10.65Hz)；LC/MS：m/z＝426[M+H]+(计算值：425).
在约25℃的温度下，将2N NaOH水溶液(0.663mL，1.325mmol)加入到取代的喹喔啉型哌啶化合物234(188mg，0.442mmol)和乙醇(8mL)的混合物中，将反应混合物搅拌45分钟。然后，将混合物在减压下浓缩，得到残留物。将残留物以水稀释，以2N HCl水溶液(0.663mL)中和并以CHCl3∶H2O萃取得到乳液，将其在减压下浓缩，得到第二残留物。将所述第二残留物以CHCl3稀释，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到淡黄色固体。将固体以1∶1EtOAc∶Et2O清洗，过滤并在减压和70℃下干燥12小时以得到第三残留物。将所述第三残留物以2N HCl水溶液(2mL)稀释，加热，超声处理并在减压下浓缩，得到油状物。将所述油状物在减压和70℃下干燥12小时，得到黄色无定形固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物235。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物235为4-(1-(1-甲基环辛基)哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物235：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：8.28(1H，br)，7.84(1H，s)，7.65(1H，s)，7.44(1H，s)，5.32(1H，s)，3.63(4H，d，J＝2.53Hz)，2.14-1.36(21H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.40分钟)：m/z＝398[M+H]+(计算值：397)
Figure GPA00001037855502881
除了使用乙基溴化镁(Sigma-Aldrich)代替甲基溴化镁以外，以类似于上述的方式由式GA化合物制备了式IK化合物(产率20％)。
利用1H NMR鉴定了式IK化合物为1-乙基环辛胺。
化合物IK：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.63-1.34(16H，m)，1.10(2H，s)，0.86(3H，t，J＝7.6Hz).
Figure GPA00001037855502891
除了使用式IK化合物代替式IC化合物以外，以类似于上述的方式由式IE化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物236。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物236为4-(1-(1-乙基环辛基)哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物236：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.93(1H，d，J＝8.11Hz)，7.76(1H，d，J＝1.01Hz)，7.61(1H，dd，J＝7.86，6.84Hz)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)，4.94(1H，br)，4.50(2H，ddd，J＝14.19，7.10，1.52Hz)，3.15(2H，d，J＝10.65Hz)，2.71(2H，br)，2.34(2H，t，J＝11.41Hz)，1.83-1.39(18H，m)，0.86(3H，t，J＝7.35Hz)；LC/MS：m/z＝440[M+H]+(计算值：439).
将2N NaOH水溶液(0.114mL，0.227mmol)加入到在25℃下的取代的喹喔啉型哌啶化合物236(100mg，0.227mmol)和乙醇(2mL)的混合物中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌2小时。在减压下浓缩后，将所得固体以Et2O研磨，过滤，在减压和80℃下干燥，得到98mg淡黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物237的钠盐(产率＞98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物237为4-(1-(1-乙基环辛基)哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸盐。
取代的喹喔啉型哌啶化合物237：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.82(2H，dd，J＝28.13，7.86Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.36，7.35Hz)，7.34(1H，t，J＝7.6Hz)，3.19(2H，d，J＝10.65Hz)，2.80(2H，d，J＝10.65Hz)，2.40(2H，t，J＝11.41Hz)，1.89-1.46(18H，m)，0.89(3H，t，J＝7.35Hz)；LC/MS(100％，tr＝1.57分钟)：m/z＝411[M+H]+(计算值：410).
Figure GPA00001037855502901
除了使用丙基溴化镁(Sigma-Aldrich)代替甲基溴化镁以外，以类似于上述的方式由式GA化合物制备了式IN化合物(产率26％)。
利用1H NMR鉴定了式IN化合物为1-丙基环辛胺。
化合物IN：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.63-1.19(20H，m)，0.92(3H，t，J＝5.83Hz).
Figure GPA00001037855502902
除了使用式IN化合物代替式IC化合物以外，以类似于上述的方式由式IE化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物238。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物238为3-氧代-4-(1-(1-丙基环辛基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物238：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.93(1H，d，J＝7.6Hz)，7.75(1H，dd，J＝3.80，1.77Hz)，7.63-7.59(1H，m)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)，4.93(1H，br)，4.53-4.48(2H，m)，3.54(1H，br)，3.14(2H，d，J＝11.15Hz)，2.73(2H，ddd，J＝18.38，11.03，3.93Hz)，2.33(2H，t，J＝11.41Hz)，1.80-1.24(20H，m)，0.91(3H，d，J＝12.67Hz)；LC/MS：m/z＝454[M+H]+(计算值：453).
以类似于上述的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物238制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物239的钠盐(产率88％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物239为3-氧代-4-(1-(1-丙基环辛基)哌啶-4-基)-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸盐。
取代的喹喔啉型哌啶化合物239：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.86-7.77(2H，m)，7.60-7.56(1H，m)，7.34(1H，t，J＝7.6Hz)，3.18(2H，d，J＝11.15Hz)，2.79(2H，d，J＝9.63Hz)，2.39(2H，t，J＝11.41Hz)，1.90-1.29(20H，m)，0.91(3H，t，J＝5.83Hz)；LC/MS(96％，tr＝1.82分钟)：m/z＝425[M+H]+(计算值：424).
5.32实施例32
Figure GPA00001037855502911
通过现有技术中已知的方法(例如M.Allegretti等，Tetrahedron Let.，58：5669-5674(2002))制备了式JA化合物(内向)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。将K2CO3(9.12g，66mmol)加入到式JA化合物的二盐酸盐(4.69g，22mmol)和1-氟-2-硝基苯(3.10g，22mmol，Sigma-Aldrich)在四氢呋喃(30mL)和水(10mL)的混合物中。将所得反应混合物回流15小时。在冷却至约25℃的温度并以水(50mL)淬灭后，将混合物以CHCl3萃取两次。合并有机部分，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物用氨基-硅胶柱进行色谱处理，以30％∶70％EtOAc∶正己烷至100％∶0％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到5.5g橙色固体的式JB化合物(产率93％)。
利用1H NMR鉴定了式JB化合物为(内向)-8-甲基-N-(2-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
化合物JB：1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：8.68(1H，d，J＝6.1Hz)，8.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，7.4Hz)，6.73(1H，d，J＝88.6Hz)，6.61(1H，dd，J＝8.4，7.4Hz)，3.8(1H，q，J＝6.8Hz)，3.19(2H，s)，2.30-2.27(5H，m)，2.15-2.10(2H，m)，1.96-1.94(2H，m)，1.81(2H，d，J＝14.7Hz).
在将式JB化合物(5.49g，20.4mmol)和CHCl3(55mL)的混合物冷却至0℃的温度后，加入氯甲酸1-氯乙酯(3.3mL，30.6mmol，Sigma-Aldrich)并将反应混合物回流2.5小时。在冷却至约25℃的温度后，将混合物在减压下浓缩，得到残留物。将所述残留物与MeOH(55mL)混合以形成第二反应混合物，将其回流5小时。在冷却至约25℃的温度后，将混合物以EtOAc(100mL)稀释，并进一步冷却至0℃，此时形成沉淀。将沉淀过滤，以EtOAc清洗，在45℃和减压下干燥，得到4.66g黄色固体的式JC化合物的盐酸盐(产率81％)。
利用1H NMR鉴定了式JC化合物为(内向)-N-(2-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
化合物JC：1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：9.22(2H，br s)，8.39(1H，d，J＝6.6Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，7.60-7.55(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，6.75(1H，t，J＝7.9Hz)，4.08-3.98(3H，m)，2.52-2.49(4H，m)，2.47-2.40(2H，m)，2.17-2.08(4H，m)，2.01(2H，d，J＝15.7Hz).
将式JC化合物(3.41g，12.0mmol)、(Z)-3-溴代环辛-1-烯(3.40g，18.0mmol，Sigma-Aldrich)、K2CO3(4.98g，36.0mmol)和乙腈(120mL)的反应混合物回流4.5小时。在冷却至约25℃的温度并以水(100mL)淬灭后，将混合物以CHCl3萃取两次。合并有机部分，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物从EtOAc∶正己烷中重结晶，得到3.85g橙色固体的式JD化合物(产率97％)。
利用1H NMR鉴定了式JD化合物为(内向)-8-((Z)-环辛-2-烯基)-N-(2-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
化合物JD：1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：8.73(1H，d，J＝6.6Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，7.42-7.39(1H，m)，6.73(1H，d，J＝8.6Hz)，6.61(1H，t，J＝7.6Hz)，5.77(1H，dd，J＝18.8，8.1Hz)，5.38(1H，t，J＝9.4Hz)，3.87(1H，q，J＝6.6Hz)，3.57-3.41(3H，m)，2.33-1.26(18H，m).
在氢气氛下，将式JD化合物(13.8g，38.8mmol)、10％钯/碳(50mg，0.047mmol)、MeOH(10mL)和EtOAc(10mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌5小时。在通过纤维素粉滤除Pd/C后，将混合物以MeOH(50mL)清洗并在减压下浓缩，得到棕色固体的式JE化合物即N1-((内向)-8-(Z)-环辛-2-烯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯-1，2-二胺。以类似于实施例12中由式AB化合物制备取代的喹喔啉型哌啶化合物70的方式，由2-氧代丙二酸二乙酯和式JE化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物159(两步骤的产率为20％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物159为4-((内向)-8-(Z)-环辛-2-烯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物159：1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：7.88(1H，dd，J＝8.11，1.52Hz)，7.79-7.75(1H，m)，7.66(1H，d，J＝9.12Hz)，7.44(1H，t，J＝7.86Hz)，5.72(1H，dd，J＝18.25，8.11Hz)，5.38(2H，t，J＝9.63Hz)，4.41-4.34(2H，m)，3.71(1H，t，J＝7.6Hz)，3.51(1H，t，J＝7.86Hz)，3.19(1H，dd，J＝15.97，8.36Hz)，2.30-2.22(2H，m)，2.13-1.55(14H，m)，1.39-1.18(8H，m)；LC/MS：m/z＝435.9[M+H]+(计算值：435.3).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物159制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物135的盐酸盐(产率73％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物135为4-((内向)-8-(Z)-环辛-2-烯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物135：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：11.05(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.11Hz)，7.90(1H，dd，J＝7.86，1.27Hz)，7.76(1H，t，J＝7.35Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，6.05(2H，dt，J＝23.66，7.98Hz)，5.85(1H，t，J＝9.63Hz)，4.37(1H，t，J＝7.1Hz)，4.01(1H，s)，3.85(1H，s)，2.63(2H，dd，J＝21.54，9.38Hz)，2.36-1.91(9H，m)，1.72(3H，m)，1.31(3H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.31分钟)：m/z＝408.2[M+H]+(计算值：407.5).
或者，通过以下路线制备取代的喹喔啉型哌啶化合物159。
Figure GPA00001037855502941
将TEA(2.95mL，21.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.81μL，7.80mmol)加入到0℃下的式JC化合物(2012mg，7.09mmol)和CH2Cl2(20mL)的混合物中。将所得反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在减压下浓缩，以水(20mL)稀释，以EtOAc萃取三次(每次萃取使用20mL)。合并有机部分，以饱和NaHCO3水溶液(10mL)清洗，以饱和NaCl水溶液(10mL)清洗，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到油状物。将所述油状物用硅胶柱进行色谱处理，以2∶1己烷∶EtOAc进行洗脱，得到2421mg黄色无定形固体的式JF化合物(产率98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式JF化合物为3-(2-硝基苯基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(内向)-叔丁酯。
化合物JF：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：8.60(1H，d，J＝8.0Hz)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，6.71(1H，t，J＝8.0Hz)，4.12(2H，m)，4.03(1H，m)，2.20(2H，m)，2.06-1.90(4H，m)，1.80(2H，m)，1.43(9H，s)；LC/MS(100％，tr＝2.99分钟)：m/z＝348[M+H]+(计算值：347.2).
除了使用式JF化合物代替式CB化合物以外，以类似于实施例6中制备式CC化合物的方式制备了式JG化合物(产率85％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式JG化合物为3-(2-氨基苯基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸(内向)-叔丁酯。
化合物JG：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，6.50(2H，m)，6.34(1H，d，J＝8.0Hz)，4.49(2H，s)，4.25(1H，s)，4.03(2H，m)，3.59(1H，m)，2.13(2H，d，J＝8.0Hz)，2.04(2H，m)，1.90-1.70(4H，m)，1.42(9H，s)；LC/MS(100％，tr＝1.91分钟)：m/z＝318[M+H]+(计算值：317.2).
以类似于实施例12中由式AB化合物制备取代的喹喔啉型哌啶化合物70的方式，由2-氧代丙二酸二乙酯和式JG化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物267(产率92％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物267为4-((内向)-8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物267：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57(1H，J＝8.0Hz)，7.46(1H，t，J＝8.0Hz)，4.36(2H，q，J＝8.0Hz)，4.27(2H，m)，2.37(2H，m)，2.18(2H，m)，2.02(2H，m)，1.89(2H，m)，1.48(9H，s)，1.33(3H，t，J＝8.0Hz)；LC/MS(100％，tr＝2.48分钟)：m/z＝428[M+H]+(计算值：427.2).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，将取代的喹喔啉型哌啶化合物267以4N HCl的二噁烷液进行处理以除去BOC基团；在减压下浓缩后，以类似于上述制备式JD化合物的方式使所得固体与(Z)-3-溴代环辛-1-烯反应，得到取代的喹喔啉型哌啶化合物159(两步骤的产率为68％)。
Figure GPA00001037855502961
在氢气氛和4Kgf/cm2的压力下，将取代的喹喔啉型哌啶化合物159(124mg，0.285mmol)、20％氢氧化钯(24mg，Sigma-Aldrich)和MeOH(12mL)的混合物在50℃下搅拌8小时。滤除Pd(OH)2后，将滤液以EtOAc清洗，在减压下浓缩，得到取代的喹喔啉型哌啶化合物389，即4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
将上述取代的喹喔啉型哌啶化合物389和二甲苯(4mL)的混合物在130℃下搅拌5天。在减压下浓缩后，将残留物用硅胶柱进行色谱处理，以10∶1CHCl3∶MeOH洗脱，得到113mg黄色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物153(两个步骤的产率为91％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物153。
取代的喹喔啉型哌啶化合物153：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，5.20(1H，br)，4.37(2H，q，J＝8.0Hz)，3.63(2H，m)，2.36(1H，m)，2.26(2H，m)，2.06(2H，m)，1.99(2H，m)，1.85-1.20(16H，m)，1.32(3H，t，J＝8.0Hz)；LC/MS(100％，tr＝1.63分钟)：m/z＝438[M+H]+(计算值：437.3).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物5的方式，通过将取代的喹喔啉型哌啶化合物267以4N HCl的二噁烷液进行处理以除去BOC基团而制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物268(产率＞98％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物268为4-((内向)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物268：LC/MS：m/z＝328[M+H]+(计算值：327)。
除了使用式JH化合物代替(Z)-3-溴代环辛-1-烯以外，以类似于上述制备式JD化合物的方式制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物269(产率39％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物269为4-((内向)-8-(1，2-二氢苊烯-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物269：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.68(2H，dd，J＝27.37，8.11Hz)，7.58-7.47(5H，m)，7.32(2H，dd，J＝11.91，6.84Hz)，4.54-4.47(3H，m)，4.08(1H，br)，3.64-3.51(2H，m)，3.27(1H，d，J＝16.73Hz)，2.33-1.98(9H，m)，1.58(3H，s)，1.44(3H，t，J＝7.1Hz)；LC/MS：m/z＝480[M+H]+(计算值：479).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物269制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物270(产率84％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物270为4-((内向)-8-(1，2-二氢苊烯-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物270：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.83-7.52(8H，m)，7.42-7.37(2H，m)，5.18(1H，s)，4.73(1H，brz)，4.21(1H，br)，3.84-3.82(1H，m)，3.65(2H，br)，2.33-1.99(8H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.45分钟)：m/z＝452[M+H]+(计算值：451).
如下制备式JH化合物：
Figure GPA00001037855502981
在氮气氛下和在约25℃的温度下，将1M三溴膦的CH2Cl2溶液(2.350mL，2.350mmol，Sigma-Aldrich)加入到1，2-二氢苊烯-1-醇(1000mg，5.88mmol，Sigma-Aldrich)的乙醚(8mL)悬浮液中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟；形成黄色沉淀物。以饱和NaHCO3水溶液淬灭后，将pH调节至约7至约8的范围内。然后，将混合物以EtOAc∶水萃取两次(每次萃取使用70mL)，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩，干燥，得到1350mg淡黄色固体的式JH化合物，即1-溴-1，2-二氢苊烯(产率99％)。
5.33实施例33
Figure GPA00001037855502991
在氮气氛和约25℃的温度下，将K2CO3(1218mg，8.81mmol)、碘化钠(52.8mg，0.352mmol)和(溴亚甲基)二苯(523mg，2.115mmol，Sigma-Aldrich)加入到式JC化合物(500mg，1.762mmol)和乙腈(10mL)的混合物中。将所得反应混合物在搅拌下于90℃下加热1小时。将反应混合物以水(5mL)稀释，以CHCl3萃取两次(每次萃取使用50mL)，以盐水清洗，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩，得到黄色油状物。将所述油状物用氨基-硅胶柱进行色谱处理，以0％∶100％EtOAc∶正己烷至20％∶80％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到464mg橙色固体的式KA化合物(产率64％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式KA化合物为(内向)-8-二苯甲基-N-(2-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
化合物KA：1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：8.58(1H，d，J＝7.1Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.62，1.52Hz)，7.54(5H，dd，J＝9.89，4.31Hz)，7.29(4H，t，J＝7.6Hz)，7.17(2H，t，J＝7.35Hz)，6.93(1H，d，J＝8.62Hz)，6.70-6.65(1H，m)，4.62(1H，s)，4.02(1H，dd，J＝6.84，4.82Hz)，3.07(2H，s)，2.25(2H，m)，2.10(2H，m)，1.83(2H，dd，J＝14.70，6.59Hz)，1.65(2H，d，J＝13.69Hz)；LC/MS：m/z＝413.8[M+H]+(计算值：413.2).
以类似于实施例32中由式KD化合物制备取代的喹喔啉型哌啶化合物135的方式，由式KA化合物制备了式KB化合物(产率90％)，由式KB化合物和2-氧代丙二酸二乙酯制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物160(产率49％)，由取代的喹喔啉型哌啶化合物160制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物136(产率70％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式KB化合物为N1-((内向)-8-二苯甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物KB：1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：7.52(2H，d，J＝7.6Hz)，7.30-7.14(8H，m)，6.58-6.29(4H，m)，4.44(2H，s)，4.12(1H，s)，3.58(1H，m)，2.99(1H，s)，2.14-1.91(5H，m)，1.65(3H，m)；LC/MS：m/z＝383.9[M+H]+(计算值：383.2).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物160为4-((内向)-8-二苯甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物160：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.91-7.16(14H，m)，4.47(1H，s)，4.36(2H，q，J＝6.9Hz)，2.52(1H，m)，2.33-1.99(6H，m)，1.75(2H，m)，1.33(3H，t，J＝6.9Hz)；LC/MS：m/z＝494.0[M+H]+(计算值：493.2).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物136为4-((内向)-8-二苯甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物136：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：14.02(0.7H，br)，10.95(0.3H，br)，8.15-7.19(14H，m)，6.19(0.3H，br)，5.42(0.7H，br)，4.47(0.4H，s)，3.77(0.6H，s)，2.69(1H，m)，2.39-2.10(6H，m)，1.77(1H，s)；LC/MS(96％，tr＝2.25分钟)：m/z＝466.2[M+H]+(计算值：465.5).
5.34实施例34
Figure GPA00001037855503011
在0℃的温度下，将2-溴乙酸乙酯(20.2μL，0.182mmol)和K2CO3(25.2mg，0.182mmol)加入到取代的喹喔啉型哌啶化合物165(70mg，0.165mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中。将所得反应混合物于0℃下搅拌2小时。在将其温热至50℃后，将反应混合物在50℃下搅拌2小时。冷却至约25℃后，将混合物以水(10mL)稀释并以EtOAc萃取两次(每次萃取使用10mL)。合并有机部分，以盐水(10mL)清洗，干燥(硫酸镁)并在减压下浓缩，得到残留物。将残留物用硅胶柱进行色谱处理，以10∶1CHCl3∶MeOH洗脱，得到53mg白色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物163(产率63％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物163为(S)-2-(1-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基氨基)乙酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物163：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.55(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.10(2H，m)，4.95(1H，br)，4.20(2H，q，J＝8Hz)，4.30-3.90(3H，m)，3.82(1H，m)，3.46(2H，s)，3.43(1H，m)，2.98(2H，m)，2.79(2H，m)，2.68(1H，m)，2.44(2H，m)，2.10(1H，m)，2.00-1.40(18H，m)，1.60(3H，t，J＝8Hz)；LC/MS(98％，tr＝1.08分钟)：m/z＝510.2[M+H]+(计算值：509.3).
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物163制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物112(产率96％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物112为(S)-2-(1-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基)吡咯烷-3-基氨基)乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物112：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.97(1H，br)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.17(2H，m)，5.00(1H，br)，4.30-3.10(9H，m)，2.20(2H，m)，2.10(3H，m)，1.92(2H，d，J＝4Hz)，1.90-1.40(16H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.07分钟)：m/z＝482.2[M+H]+(计算值：481.3).
5.35实施例35
将式LA化合物(10.00g，65.4mmol，Trans World Chemicals，Inc.，Rockville，MD)和式EB化合物(11.17g，65.4mmol)的混合物在丙酮(150mL)中回流3小时，冷却，过滤，以乙醚清洗两次(每次清洗使用30mL)，以己烷清洗两次(每次清洗使用30mL)，在减压下干燥，得到10g白色固体的式LB化合物，即9-甲基-9-苄基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮溴化物(产率47％)。
除了使用式LB化合物代替式EC化合物以外，以类似于实施例14的方式制备了式LD化合物即N1-(9-环辛基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)苯-1，2-二胺的内向∶外向异构体混合物。然后，除了使用式LD化合物代替式AB化合物以外，以类似于实施例12的方式由2-氧代丙二酸二乙酯制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物240(总产率7％)。
利用1H NMR、LC/MS和LC鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物240为4-((内向)-9-环辛基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物240：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.92(d，1H，J＝8.2Hz)，7.58-7.66(m，2H)，7.36(dd，1H，J＝8.1，8.2Hz)，5.16(br，1H)，4.52(t，2H，J＝7.0Hz)，3.48-3.53(m，2H)，3.02-3.06(m，1H)，2.72-2.74(m，2H)，2.38-2.44(m，1H)，1.98-2.04(m，2H)，1.4-1.8(m，25H)，1.12-1.15(m，2H)；LC/MS(98.7％，tr＝7.534分钟)：m/z＝452.7[M+H]+(计算值：451.6)；LC(SiO2)1∶2然后3∶1Et2O∶己烷：Rf＝0.5，UV检测，Dragendorff′s试剂。
以类似于实施例7的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物240制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物241的盐酸盐(产率40％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物241为4-((内向)-9-环辛基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物241：1H NMR：δH(400MHz，1∶3CDCl3∶CD3OD)：8.45(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02(dd，1H，J＝1.5，8.1Hz)，7.82-7.86(m，1H)，7.5(dd，1H，7.5，7.9Hz)，5.96-6.04(m，1H)，4.16-4.22(m，2H)，3.80-3.86(m，1H)，3.04-3.08(m，2H)，2.78-2.84(m，1H)，2.48-2.54(m，2H)，1.6-2.2(m，24H)；LC/MS(98.7％，tr＝5.612分钟)：m/z＝424.6[M+H]+.
Figure GPA00001037855503041
以类似于实施例21的方式，通过使用取代的喹喔啉型哌啶化合物241代替取代的喹喔啉型哌啶化合物74以及使用(S)-(+)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐代替4-甲氧基苯胺制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物402(产率60％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物402为(S)-2-(4-((内向)-9-环辛基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-2-苯基乙酸甲酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物402：LC/MS：m/z＝571[M+H]+(计算值：570)。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物402制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物300(产率81％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物300为(S)-2-(4-((内向)-9-环辛基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-甲酰胺基)-2-苯基乙酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物300：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.56(d，1H，J＝7.0Hz)，8.35(s，1H)，7.89(d，1H，J＝7.8Hz)，7.70-7.74(m，1H)，7.31-7.51(m，7H)，5.84(s，1H)，5.52(d，1H，J＝7.0Hz)4.02(s，2H)，1.29-3.58(m，25H)；LC/MS：m/z＝557[M+H]+(计算值：556).
5.36实施例36
以类似于实施例35的方式，由式LB化合物制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
Figure GPA00001037855503051
通过使用3-降金刚烷胺(3-noradamantamine)盐酸盐(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物262(三步骤的产率为19％)和取代的喹喔啉型哌啶化合物263的盐酸盐(产率为90％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物262为内向-4-(9-(六氢-2，5-亚甲基-戊搭烯-3a-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物262：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.93(1H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，t，J＝8Hz)，7.55(1H，bs)，7.36(1H，t，J＝8Hz)，4.52(2H，q，J＝8.5Hz)，3.55(2H，m)，2.73-2.38(3H，m)，2.32(2H，s)，2.22(1H，t，J＝8Hz)，2.03-1.50(18H，m)，1.46(3H，t，J＝8Hz).1.36(2H，m)；LC/M S：m/z＝462.6[M+H]+.
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物263为4-(9-(六氢-2，5-亚甲基-戊搭烯-3a-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物263：1H NMR：δH(600MHz，(CD3)2SO)：14.05(1H，bs)，7.91(1H，bd)，7.80(1H，bt)，7.69(1H，bs)，7.48(1H，bt)，4.85(1H，bs)，3.55(2H，m)，2.50-2.20(6H，m)，2.12-1.52(15H，m)，1.36(2H，m)；LC/MS(100％)：m/z＝434.2[M+H]+.
除了在脱酯化步骤中使用氢氧化钾代替氢氧化钠以外，以类似于实施例35的方式，由式LB化合物制备了下列取代的喹喔啉型哌啶化合物。
Figure GPA00001037855503071
通过使用1-金刚烷胺代替式ED化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物390和取代的喹喔啉型哌啶化合物333的盐酸盐。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物390为内向-4-(9-金刚烷-1-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物390：LC/MS(96.1％，tr＝2.374分钟)：m/z＝476.6[M+H]+(计算值：475.6)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物333为内向-4-(9-金刚烷-1-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物333：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：14.19(1H，s)，9.21(1H，m)，8.98(1H，s)，8.21(1H，m)，7.99(1H，m)，7.59(1H，m)，7.01(1H，m)，4.31(2H，s)，3.06(1H，m)，2.79(4H，m)，2.57(6H，s)，2.31(5H，m)，1.81(9H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.604分钟)：m/z＝448.5[M+H]+(计算值：447.6).
Figure GPA00001037855503081
通过使用盐酸美金刚(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物391(三个步骤的产率为9.1％)和取代的喹喔啉型哌啶化合物333的盐酸盐(产率38％)。
利用LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物391为内向-4-[9-(3，5-二甲基-金刚烷-1-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物391：LC/MS(92.7％，tr＝2.453分钟)：m/z＝504.2[M+H]+(计算值：503.7)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物334为内向-4-[9-(3，5-二甲基-金刚烷-1-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物334：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：14.09(1H，s)，9.20(1H，m)，9.08(1H，s)，8.21(1H，m)，8.00(1H，m)，7.59(1H，m)，7.01(1H，m)，4.28(2H，s)，3.17(1H，m)，2.78(4H，m)，2.39(3H，s)，2.28(2H，m)，2.20(4H，s)，1.80(3H，m)，1.60(1H，s)，1.51(2H，m)，1.18-1.45(5H，m)，0.98(3H，s)；LC/MS(100％，tr＝7.12分钟)：m/z＝476.5[M+H]+(计算值：475.6).
除了省略最终HCl处理的步骤以外，以类似于实施例35的方式，由式LB化合物制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
Figure GPA00001037855503091
通过使用2，4，4-三甲基戊-2-胺(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物285(三个步骤的产率为0.42％)和286(产率92％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物285为3-氧代-4-((内向)-9-(2，4，4-三甲基戊-2-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物285：1HNMR：δH(CDCl3)：7.92(1H，d，J＝7.6Hz)，7.60(2H，m)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)，4.80(1H，m)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，3.71(2H，m)，2.58(3H，m)，1.94(2H，m)，1.70(3H，m)，1.57(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，1.32(2H，m)，1.31(6H，s)，1.04(9H，s)；LC/MS：m/z＝454[M+H]+(计算值：453.6).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物286为3-氧代-4-((内向)-9-(2，4，4-三甲基戊-2-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物286：1H NMR：δH(DMSO-d6)：7.87(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(1H，t，J＝7.6Hz)，7.62(1H，br)，7.44(1H，t，J＝7.6Hz)，4.80(1H，br)，3.68(2H，m)，2.40(3H，m)，1.95(2H，m)，1.65(3H，m)，1.55(2H，s)，1.27(6H，s)，1.25(2H，m)，1.05(9H，s)；LC/MS(98％，tr＝2.09分钟)：m/z＝426[M+H]+(计算值：425.6).
通过使用环癸胺(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物287和288。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物287为4-((内向)-9-环癸基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物287：1H NMR：δH(CDCl3)：7.93(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.52(2H，m)，7.36(1H，m)，5.11(1H，br)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，3.51(2H，d，J＝11.15Hz)，3.05(1H，m)，2.71(2H，m)，2.39(1H，m)，2.01(2H，m)，1.82-1.40(29H，m)，1.15(2H，m)；LC/MS：m/z＝480[M+H]+(计算值：479.6).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物288为4-((内向)-9-环癸基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物288：1H NMR：δH(CDCl3，DCl)：8.70(0.2H，m)，8.17(0.8H，m)，7.93(1H，m)，7.69(1H，m)，7.29(1H，m)，6.10(1H，br)，4.18(2H，m)，3.60(2H，br)，3.05(2H，m)，2.89(1H，m)，2.60(2H，m)，2.20(4H，m)，1.90-1.40(18H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.87分钟)：m/z＝452[M+H]+(计算值：454.6).
Figure GPA00001037855503111
通过使用环壬胺(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物289和290。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物289为4-((内向)-9-环壬基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物289：1H NMR：δH(CDCl3)：7.93(1H，d，J＝8.11Hz)，7.63(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8.11Hz)，5.18(1H，br)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，3.51(2H，d，J＝10.65Hz)，3.04(1H，m)，2.73(2H，m)，2.40(1H，m)，2.00(2H，m)，1.82-1.43(22H，m)，1.14(2H，m)；LC/MS：m/z＝466[M+H]+(计算值：465.6).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物290为4-((内向)-9-环壬基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物290：1H NMR：δH(CDCl3)：8.11(1H，m)，7.87(1H，d，J＝8.11Hz)，7.57(1H，m)，7.25(1H，m)，6.03(1H，br)，4.16(2H，s)，3.69(1H，s)，3.08-2.89(3H，m)，2.57(2H，m)，2.23-1.38(21H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.67分钟)：m/z＝438[M+H]+(计算值：437.6).
Figure GPA00001037855503121
通过使用(外向)-双环[3.3.1]壬-9-胺(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物291和292。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物291为4-((内向)-9-((外向)-双环[3.3.1]壬-9-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物291：1H NMR：δH(CDCl3)：7.93(1H，d，J＝8.11Hz)，m)，7.36(1.1H，t，J＝7.35Hz)，5.28(1H，m)，4.51(2H，q，J＝7.1Hz)，3.55(2H，m)，2.81(3H，m)，2.36(1H，m)，2.09-1.41(22H，m)，1.07(2H，d，J＝12.67Hz)；LC/MS：m/z＝464[M+H]+(计算值：463.6).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物292为4-((内向)-9-((外向)-双环[3.3.1]壬-9-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物292：1H NMR：δH(CDCl3)：8.26(1H，d，J＝8.11Hz)，7.81(1H，t，J＝7.6Hz)，7.70(1H，m)，7.55(1H，m)，5.40(1H，m)，3.61(2H，d，J＝10.14Hz)，2.85(1H，s)，2.81(2H，m)，2.35(1H，m)，2.13-1.46(19H，m)，1.12(2H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.67分钟)：m/z＝436[M+H]+(计算值：435.6).
5.37实施例37
除了使用式EC化合物代替式LB化合物以外，以类似于实施例35的方式制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
Figure GPA00001037855503131
通过使用环庚胺(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物242即4-((内向)-8-环庚基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯和取代的喹喔啉型哌啶化合物243的盐酸盐。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物243为4-((内向)-8-环庚基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物243：1H NMR：δH(400MHz，1∶3CDCl3∶CD3OD)：8.01-8.04(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，5.7-5.8(m，1H)，4.26-4.38(m，2H)，3.02-3.12(m，1H)，2.72-2.85(m，2H)，2.20-2.64(m，8H)，1.60-1.92(m，10H)；LC/MS(100％，tr＝4.981分钟)：m/z＝396.6[M+H]+.
通过使用3-氨基-金刚烷-1-醇(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物244即内向-4-[8-(3-羟基-金刚烷-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯和取代的喹喔啉型哌啶化合物245的盐酸盐。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物245为内向-4-[8-(3-羟基-金刚烷-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物245：1H NMR：δH(400MHz，1∶3CDCl3∶CD3OD)：8.1(d，1H，J＝8.8Hz)，8.02(dd，1H，J＝1.2，7.8Hz)，7.83(ddd，1H，J＝1.5，7.2，8.3Hz)，7.51-7.55(m，1H)，6.04-6.18(m，1H)，4.48-4.52(m，2H)，2.94-3.02(m，2H)，2.60-3.64(m，2H)，2.32-2.68(m，6H)，2.08-2.24(m，6H)，1.6-1.8(m，6H)；LC/MS(100％，tr＝4.338分钟)：m/z＝450.6[M+H]+.
Figure GPA00001037855503151
通过使用2-氨基-金刚烷(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物246即内向-4-(8-金刚烷-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯(产率35％)和取代的喹喔啉型哌啶化合物247的盐酸盐(产率58％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物247为内向-4-(8-金刚烷-2-基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢-喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物247：1H NMR：δH(400MHz，1∶3CDCl3∶CD3OD)：8.1(d，1H，J＝8.7Hz)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，7.82-7.86(m，1H)，7.51-7.55(m，1H)，6.14-6.21(m，1H)，4.28-4.42(m，2H)，3.18-3.26(m，1H)，2.97-3.04(m，2H)，2.58-2.64(m，4H)，2.28-2.44(m，6H)，1.6-2.2(m，10H)；LC/MS(97.9％，tr＝5.362分钟)：m/z＝434.5[M+H]+.
Figure GPA00001037855503161
通过使用环癸胺代替式ED化合物并省略最终的HCl处理步骤制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物293和294。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物293为4-((内向)-8-环癸基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物293：1H NMR：δH(CDCl3)：7.91(1H，m)，7.64-7.54(2H，m)，7.34(1H，m)，5.20(1H，br)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，3.68(2H，s)，2.45-2.20(5H，m)，2.02(2H，m)，1.81(2H，m)，1.72-1.42(22H，m)；LC/MS：m/z＝466[M+H]+(计算值：465.6).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物294为4-((内向)-8-环癸基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物294：1H NMR：δH(CDCl3)：7.88(2H，m)，7.42(1H，m)，7.24(1H，m)，5.80(1H，m)，4.13(2H，m)，3.10(1H，m)，2.85(1H，m)，2.60-1.40(24H，m)；LC/MS(99％，tr＝1.76分钟)：m/z＝438[M+H]+(计算值：437.6).
Figure GPA00001037855503171
通过使用(外向)-双环[3.3.1]壬-9-胺代替式ED化合物并省略最终的HCl处理步骤制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物295和296。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物295为4-((内向)-8-((外向)-双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物295：1H NMR：δH(CDCl3)：7.92(1H，d，J＝8.11Hz)，7.62(1H，t，J＝7.86Hz)，7.52(1H，d，J＝8.62Hz)，7.35(1.1H，t，J＝7.6Hz)，5.20(1H，br)，4.49(2H，q，J＝7.1Hz)，3.68(2H，s)，2.45-2.20(5H，m)，2.02(2H，m)，1.81(2H，m)，1.72-1.42(24H，m)；LC/MS：m/z＝450[M+H]+(计算值：449.6).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物296为4-((内向)-8-((外向)-双环[3.3.1]壬-9-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物296：1H NMR：δH(CDCl3)：8.42(1H，m)，8.21(1H，m)，7.92(1H，m)，7.58(1H，m)，6.60(1H，m)，4.27(2H，m)，3.10(3H，m)，2.60-1.30(22H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.54分钟)：m/z＝424[M+H]+(计算值：423.6).
Figure GPA00001037855503181
通过使用环壬胺代替式ED化合物并省略最终的HCl处理步骤制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物297和298。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物297为4-((内向)-8-环壬基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物297：1H NMR：δH(CDCl3)：7.92(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，t，J＝8.0Hz)，5.40(1H，br)，4.50(2H，q，J＝7.1Hz)，3.68(2H，s)，2.28-1.40(26H，m)；LC/MS：m/z＝450[M+H]+(计算值：449.6).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物298为4-((内向)-8-环壬基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物298：1H NMR：δH(CDCl3)：8.23(1H，d，J＝8.11Hz)，7.74(2H，m)，7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，5.60(1H，br)，3.75(2H，s)，3.49(1H，s)，2.40-1.47(22H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.40分钟)：m/z＝422[M+H]+(计算值：421.6).
Figure GPA00001037855503191
通过使用戊-3-胺(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物并省略最终的HCl处理步骤制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物392和365。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物392为3-氧代-4-((内向)-8-(戊-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物392：1H NMR：δH (CDCl3)：0.95(t，J＝7.39Hz，6H)，1.40-1.60(m，7H)，1.85(m，2H)，2.05(m，2H)，2.15-2.38(m，5H)，3.67(m，2H)，4.54(q，J＝7.11Hz，2H)，5.30(br，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物365为3-氧代-4-((内向)-8-(戊-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物365：1H NMR：δH(DMSO-d6)：0.96(t，J＝7.4Hz，6H)，1.86(m，4H)，2.16-2.27(m，6H)，2.66(m，2H)，2.84(m，1H)，4.20(m，2H)，6.14(m，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.73(1，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)；LC/MS(99％，tr＝0.81分钟)：m/z＝370[M+H]+(计算值：369.6).
Figure GPA00001037855503201
通过使用环十二胺(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物并省略最终的HCl处理步骤制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物393和356。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物393为4-((内向)-8-环十二基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物393：1H NMR：δH(CDCl3)：1.35(m，25H)，1.82(m，2H)，2.02(m，2H)，2.26(m，5H)，3.68(m，2H)，4.49(q，J＝7.1Hz，2H)，5.20(br，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)；LC/MS：m/z＝494[M+H]+(计算值：493.6).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物356为4-((内向)-8-环十二基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物356：1H NMR：δH(CDCl3)：1.42(m，16H)，1.60-2.60(m，12H)，2.72(s，1H)，3.06(m，2H)，4.16(s，2H)，6.00(br，1H)，7.32(t，J＝7.35Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.93(d，J＝8.11Hz，1H).8.10(m，1H)；LC/MS(100％，tr＝2.20分钟)：m/z＝466[M+H]+(计算值：465.6).
Figure GPA00001037855503211
通过使用环十一胺(Sigma-Aldrich)代替式ED化合物并省略最终的HCl处理步骤制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物394和358。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物394为4-((内向)-8-环十一烷基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物394：1H NMR：δH(CDCl3)：1.30-1.70(m，24H)，1.83(m，2H)，2.00(m，2H)，2.25(m，5H，)，3.66(m，2H)，4.50(d，J＝7.14Hz，2H)，5.20(br，1H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)；LC/MS：m/z＝480[M+H]+(计算值：479.6).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物358为4-((内向)-8-环十一基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物358：1H NMR：δH(CDCl3)：1.30-1.60(m，14H)，1.75(m，2H)，2.13(m，6H)，2.39(m，4H)，2.61(m，1H)，3.04(m，2H)，4.12(m，2H)，5.83(m，1H)，7.25(m，1H)，7.44(m，1H)，7.85-7.94(m，2H)；LC/MS(99％，tr＝2.06分钟)：m/z＝452[M+H]+(计算值：451.6).
5.38实施例38
Figure GPA00001037855503221
根据C.L.Zirkle等，J.Org.Chem.26：395(1961)中描述的方法制备了式MA化合物即2-(2，2-二乙氧基乙氧基)-1，1-二乙氧基乙烷。将式MA化合物(25g，0.14mmol)、AcOH(7mL)和水(25mL)的混合物温热至100℃并搅拌2小时。冷却至约25℃后，将所得无色溶液加入到350mL含36g Na2HPO4.7H2O和25g柠檬酸的缓冲溶液中。在氩气氛下，加入400mL水和式MB化合物(3-氧代戊二酸，40g，0.27mol，Sigma-Aldrich)以及MC(苯基甲胺，27g，0.25mol)。在将反应混合物保持在26-28℃下24小时后，用氯化钠使其饱和，用约50g NaOH中和至pH约11，以DCM萃取四次(每次萃取使用250mL)。合并有机部分并在减压下浓缩，得到棕色油状物，将其以丙酮(200mL)稀释，在减压下浓缩，干燥，得到约7g白色固体的式MD化合物，即9-苄基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮。以类似于实施例18的方式，将式MD化合物的苄基除去，得到3.8g白色固体的式ME化合物即3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮的盐酸盐。
除了使用式ME化合物代替式JC化合物以外，以类似于实施例32的方式，由式MF化合物制备了式MG化合物即9-((Z)-环辛-2-烯基)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮(产率90％)。在氢气氛下，将式MG化合物、5％钯/碳(1.0g，Sigma-Aldrich)和EtOH(20mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌4小时。在滤除Pd/C后，将滤液在减压下浓缩，得到式MH化合物，即9-环辛基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
除了使用式MH化合物代替式AA化合物以外，以类似于实施例1的方式，制备了式MI化合物(即N1-9-环辛基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯-1，2-二胺)的内向和外向型异构体的混合物。除了使用式MI化合物代替式AB化合物以外，以类似于实施例12的方式，由2-氧代丙二酸二乙酯制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物248(从MH计的产率为15％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物248为4-((内向)-9-环辛基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物248：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.30(br，1H)，7.95(dd，1H，J＝1.5，8.1Hz)，7.64(ddd，1H，J＝1.5，7.2，8.2Hz)，7.35(ddd，1H，J＝1.1，7.1，8.3Hz)，6.05(br，1H)，4.52(t，2H，J＝7.2Hz)，3.80-3.83(m，2H)，3.66-3.71(m，2H)，3.30-3.34(m，2H)，3.04-3.08(m，1H)，2.20-2.24(m，2H)，1.4-1.8(m，19H)；LC/MS(100％，tr＝6.056分钟)：m/z＝454.6[M+H]+(计算值：453.6).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物248制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物249的盐酸盐(产率78％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物249为4-((内向)-9-环辛基-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物249：1H NMR：δH(400MHz，1∶3CDCl3∶CD3OD)：8.25-8.42(m，1H)，8.02-8.06(m，1H)，7.83-7.86(m，1H)，7.53(dd，1H，J＝7.4，7.9Hz)，6.24(br，1H)，3.80-4.32(m，7H)，3.20-3.26(m，1H)，2.60-3.78(m，3H)，1.60-2.24(m，14H)；LC/MS(99.1％，tr＝2.067分钟)：m/z＝426.5[M+H]+.
5.39实施例39
Figure GPA00001037855503241
将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(NA，25g，Sigma-Aldrich)、2，2-二乙氧基-N-甲基乙胺(NB，1.0当量；Sigma-Aldrich)、三乙胺(1.0当量)和K2CO3(1.0当量)在乙腈(200mL)中的反应混合物温热至60℃并搅拌20小时。在冷却至约25℃后，将反应混合物以水稀释，以Et2O萃取，在减压下浓缩，蒸馏(在56-60℃和0.5毫米汞柱下)得到30g无色油状的式NC化合物即3.5-二乙氧基-1-甲基哌啶(产率87％)。将式NC化合物以1N HCl(150mL)在100℃的温度下处理2小时，得到式ND化合物即1-甲基哌啶-3，5-二醇。然后，除了使用式ND化合物代替式MA化合物以外，以类似于实施例38中制备式MD化合物的方式，制备了式NE化合物即9-苄基-3-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-酮。
Figure GPA00001037855503251
除了使用式NE化合物代替式MD化合物以外，以类似于实施例38的方式，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物250即4-((内向)-9-环辛基-3-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物250制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物251的盐酸盐(产率36％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物251为4-((内向)-9-环辛基-3-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物251：1H NMR：δH(400MHz，1∶3CDCl3∶CD3OD)：8.08-8.11(m，1H)，7.86-7.93(m，2H)，7.59-7.63(m，1H)，5.64(br，1H)，4.08(br，2H)，3.44-3.60(m，4H)，3.16(s，3H，Nme)，2.66-2.78(m，3H)，1.6-2.24(m，16H)；LC/MS(99.1％，tr＝4.586分钟)：m/z＝439.2[M+H]+(计算值：438.6).
5.40实施例40
Figure GPA00001037855503261
在约25℃的温度下，将28％氨水溶液加入到式JC化合物(1.0g，3.52mmol)和CHCl3(30mL)的混合物中，将反应混合物搅拌10分钟。然后将混合物以CHCl3∶H2O萃取三次(每次萃取使用30mL)，干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩，得到黄色油状物。在氮气氛下，将4-异丙基环己酮(0.593g，4.23mmol，Sigma-Aldrich)、NaBH3CN(1.107g，17.62mmol，Sigma-Aldrich)和氯化锌(4.804g，35.2mol，Sigma-Aldrich)加入到在约25℃的温度下的所得油状物和MeOH(300mL)的混合物中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌72小时。然后，将混合物在减压下浓缩，以28％氨水中和以调节pH至约14，以CHCl3∶H2O萃取两次(每次萃取使用100mL)。合并有机部分，干燥(硫酸镁)，并在减压下浓缩，得到黄色油状物。将所述油状物用氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)进行色谱处理，以5％∶95％EtOAc∶正己烷至15％∶85％EtOAc∶正己烷至50％∶50％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到320mg式OA化合物(产率24％)和989mg式OB化合物(产率75％)，其均为黄色固体。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式OA化合物为(内向)-8-((反式)-4-异丙基环己基)-N-(2-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
化合物OA：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.73(1H，d，J＝6.08Hz)，8.18(1H，t，J＝4.31Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.36，7.35Hz)，6.71(1H，d，J＝9.12Hz)，6.61(1H，dd，J＝8.36，7.35Hz)，3.86(1H，q，J＝6.59Hz)，3.56(2H，s)，2.27(3H，dd，J＝8.36，4.31Hz)，2.02-1.94(6.3H，m)，1.70(6H，m)，1.44-1.40(1H，m)，1.07(5H，m)，0.85(6H，dd，J＝1.66，7.10Hz)；LC/MS：m/z＝372[M+H]+(计算值：371).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式OB化合物为(内向)-8-((顺式)-4-异丙基环己基)-N-(2-硝基苯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-胺。
化合物OB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.74(1H，d，J＝6.08Hz)，8.18(1H，d，J＝8.62Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.11，7.10Hz)，6.72(1H，d，J＝8.62Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.36，7.35Hz)，3.85(1H，q，J＝6.42Hz)，3.47(2H，s)，2.52(1H，s)，2.25(2H，m)，1.95(5H，m)，1.75-1.02(17.6H，m)，0.87(7H，dd，J＝5.58，4.56Hz)；LC/MS：m/z＝372[M+H]+(计算值：371).
除了使用式OB化合物代替式CB化合物以外，以类似于实施例6中制备式CC化合物的方式制备了式OC化合物(产率98％)。
利用LC/MS鉴定了式OC化合物为N1-((内向)-8-((顺式)-4-异丙基环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯-1，2-二胺。
式OC化合物：LC/MS：m/z＝342[M+H]+(计算值：341)。
除了使用式OC化合物代替式AB化合物以外，以类似于实施例12中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物70的方式，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物252(产率19％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物252为4-((内向)-8-((顺式)-4-异丙基环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物252：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.89(1H，d，J＝8.11Hz)，7.73(1H，t，J＝7.86Hz)，7.58(1H，d，J＝8.62Hz)，7.44(1H，t，J＝7.6Hz)，5.20(1H，br)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，3.61(2H，br)，2.34-1.16(30H，m)，0.92(7H，d，J＝6.59Hz)；LC/MS：m/z＝452[M+H]+(计算值：451).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物252制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物253的盐酸盐(产率64％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物253为4-((内向)-8-((顺式)-4-异丙基环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物253：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.30(0.8H，s)，9.73(0.2H，s)，8.12(1H，d，J＝8.62Hz)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.75(1H，t，J＝7.86Hz)，7.47(1H，t，J＝7.35Hz)，6.00(0.8H，t，J＝9.63Hz)，5.24(0.2H，s)，4.22(2H，m)，2.91(1H，m)，2.65(2H，m)，2.34-2.09(6H，m)，1.90-1.60(8H，m)，1.37-1.14(3H，m)，0.90(6H，d，J＝6.08Hz)；LC/MS(100％，tr＝1.66分钟)：m/z＝424[M+H]+(计算值：423).
除了使用式OA化合物代替式OB化合物以外，以类似于上述制备取代的喹喔啉型哌啶化合物252和253的方式，制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
Figure GPA00001037855503281
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物254为4-((内向)-8-((反式)-4-异丙基环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物254：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.77(1H，t，J＝7.1Hz)，7.65(1H，d，J＝6.59Hz)，7.44(1H，t，J＝7.35Hz)，5.17(1H，br)，4.36(2H，t，J＝7.1Hz)，3.69(2H，d，J＝16.22Hz)，2.23(2H，q，J＝9.97Hz)，2.02-1.71(14H，m)，1.41-1.30(5H，m)，1.08-0.84(15H，m)；LC/MS：m/z＝452[M+H]+(计算值：451).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物255为4-((内向)-8-((反式)-4-异丙基环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物255：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.22(0.8H，s)，9.72(0.2H，s)，8.09(1H，d，J＝8.62Hz)，7.89(1H，d，J＝8.11Hz)，7.76(1H，t，J＝7.86Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，5.97(0.8H，t，J＝9.38Hz)，5.23(O.2H，s)，4.31(1.5H，s)，4.13(0.5H，s)，2.83(1H，s)，2.63-2.55(2H，m)，2.24(8H，tt，J＝30.92，8.28Hz)，1.95-1.22(7H，m)，1.04(3H，s)，0.86(6H，d，J＝6.59Hz)；LC/MS(98％，tr＝1.77分钟)：m/z＝424[M+H]+(计算值：423).
除了使用4-叔丁基环己酮(Sigma-Aldrich)代替4-异丙基环己酮以及使用异丙氧钛(IV)(Sigma-Aldrich)代替氯化锌以外，以类似于上述制备取代的喹喔啉型哌啶化合物252和253的方式，制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物256为4-((内向)-8-((顺式)-4-叔丁基环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物256：1H NMR：δH 400MHz，DMSO-d6)：7.89(1H，d，J＝8.11Hz)，7.69(1H，t，J＝7.6Hz)，7.54(1H，d，J＝8.62Hz)，7.44(1H，t，J＝7.6Hz)，5.22(1H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，3.62(2H，s)，2.36(1H，s)，2.19(4H，m)，1.93(4H，m)，1.62(4H，m)，1.36(8H，m)，1.09(1H，m)，0.94(9H，d，J＝19.77Hz)；LC/MS：m/z＝466[M+H]+(计算值：465).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物257为4-((内向)-8-((顺式)-4-叔丁基环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物257：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.06(0.7H，br)，8.85(0.3H，s)，8.13(1H，d，J＝9.12Hz)，7.89(1H，d，J＝8.11Hz)，7.75(1H，t，J＝7.35Hz)，7.47(1H，t，J＝7.1Hz)，6.17(0.7H，br)，5.26(0.3H，s)，4.22(2H，s)，3.63(0.3H，br)，3.04(0.7H，br)，2.69(2H，dd，J＝20.53，11.41Hz)，2.41-1.50(15H，m)，1.17(1H，m)，0.90-0.82(9H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.87分钟)：m/z＝438[M+H]+(计算值：437).
除了使用式OE化合物代替式OF化合物以外，以类似于上述制备取代的喹喔啉型哌啶化合物256和257的方式，制备了以下的取代的喹喔啉型哌啶化合物。
Figure GPA00001037855503311
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物258为4-((内向)-8-((反式)-4-叔丁基环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物258：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.11Hz)，7.66(1H，s)，7.44(1H，m)，4.37(2H，q，J＝6.93Hz)，3.69(2H，m)，2.23(2H，d，J＝12.17Hz)，1.87(15H，m)，1.32(3H，m)，1.02(6H，m)，0.84(9H，s)；LC/MS：m/z＝466[M+H]+(计算值：465).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物259为4-((内向)-8-((反式)-4-叔丁基环己基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物259：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.22(0.8H，s)，9.69(0.2H，s)，8.09(1H，d，J＝8.11Hz)，7.89(1H，d，J＝8.11Hz)，7.76(1H，t，J＝7.1Hz)，7.47(1H，t，J＝7.35Hz)，5.96(0.8H，dd，J＝13.18，5.58Hz)，5.24(0.2H，s)，4.23(2H，m)，2.85(1H，br)，2.58(2H，br)，2.25(7H，m)，1.95-1.56(4H，m)，1.27(1H，m)，1.11-0.86(12H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.92分钟)：m/z＝438[M+H]+(计算值：437).
5.41实施例41
Figure GPA00001037855503321
除了使用1茚-2(3H)-酮(Sigma-Aldrich)代替4-异丙基环己酮以外，以类似于实施例40中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物252的方式，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物260(产率23％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物260为4-((内向)-8-(2，3-二氢-1茚-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物260：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74(2H，d，J＝7.1Hz)，7.44(1H，t，J＝7.6Hz)，7.15(4H，dt，J＝25.52，4.31Hz)，5.23(1H，br)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，3.59(2H，s)，3.25-3.07(3H，m)，2.78(2H，m)，2.33(2H，dd，J＝21.54，8.87Hz)，2.05(4H，dd，J＝2839，16.73Hz)，1.76(2H，d，J＝7.1Hz)，1.32(3H，t，J＝6.84Hz)；LC/MS：m/z＝444[M+H]+(计算值：443).
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物260制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物261的盐酸盐(产率＞98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物261为4-((内向)-8-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物261：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：11.42(0.7H，s)，10.78(0.2H，s)，8.09(1H，d，J＝8.11Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H，t，J＝7.1Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.25(4H，d，J＝13.18Hz)，6.04-6.00(0.8H，m)，5.32(0.2H，s)，4.11(3H，m)，3.58(2H，m)，2.76-2.68(2H，m)，2.55-2.20(11H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.2分钟)：m/z＝416[M+H]+(计算值：415).
5.42实施例42
Figure GPA00001037855503341
将式LB化合物(4060mg，12.53mmol)在EtOH(29mL)和水(18mL)中的混合物加入到在约25℃温度下的式QA((外向)-双环[3.3.1]壬-3-胺，10.44mmol)的EtOH(3.1mL)和水(0.7mL)以及碳酸钾(144mg，1.04mmol)溶液中。加入后，将所得反应混合物温热至90℃的温度并搅拌5小时。然后，将反应混合物冷却至约0℃的温度，得到白色沉淀物。将沉淀物过滤，以水清洗两次(每次清洗使用8mL)，干燥，得到1580mg白色固体的式QB化合物(产率57.9％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式QB化合物为9-((外向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮。
化合物QB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.40-1.70(m，12H)，1.75-1.90(m，2H)，1.90-2.10(m，4H)，2.20(d，J＝.20Hz，2H)，2.60(m，2H)，3.35(m，1H)，3.66(m，2H)；LC/MS：m/z＝262.1[M+H]+(计算值：261).
在氮气氛下，将1，2-苯二胺(1266mg，11.71mmol)和2-乙基己酸(0.938mL，5.85mmol)加入到约25℃温度下的式QB化合物(1020mg，3.90mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中。将混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟以得到反应混合物1。
在氮气氛下，将2-乙基己酸(8.75mL，54.6mmol)加入到约25℃温度下的四氢硼钠(590mg，15.61mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。将混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟以得到反应混合物2。
在氮气氛下，用15分钟将反应混合物2逐滴加入到0℃下的反应混合物1中。加入后，将所得反应混合物温热至约25℃的温度并搅拌30分钟。然后，将反应混合物温热至60℃的温度并搅拌16小时。在将反应混合物冷却至约25℃的温度后，加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)，将混合物搅拌10分钟，然后以1M K2CO3水溶液/EtOAc萃取两次(每次萃取使用200mL)。合并有机部分，干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到棕色固体。将固体用氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)进行色谱处理，以0％∶100％EtOAc∶正己烷至30％∶70％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到815mg无色固体的式QC化合物(产率59％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式QC化合物为N1-((内向)-9-((外向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物QC：1H NMR：δH(400MHz CDCl3)：1.02-1.83(m，17H)，2.01(m，5H)，2.40-2.48(m，2H)，3.06-3.45(m，6H)，3.76(br，1H)，6.61-6.82(m，4H)；LC/MS：m/z＝354.1[M+H]+(计算值：353).
在氮气氛下，将2-氧代丙二酸二乙酯(0.407mL，2.54mmol)和AcOH(0.145mL，2.54mmol)加入到约25℃温度下的式QC化合物(815mg，2.305mmol)的甲苯(16mL)溶液中。加入后，将所得反应混合物温热至130℃的温度并搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至约25℃的温度，在减压下浓缩，得到粘性油状物。将油状物以饱和NaHCO3水溶液稀释，以CHCl3/水萃取两次(每次萃取使用100mL)，干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到橙色固体。将固体用氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)进行色谱处理，以0％∶100％EtOAc∶正己烷至20％∶80％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到560mg无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物395(产率52％)。
或者，可如下制备取代的喹喔啉型哌啶化合物395：
在氮气氛下，将2-酮基丙二酸二乙酯(6.02mL，37.5mmol)和AcOH(2.143mL，37.5mmol)加入到约25℃温度下的式QC化合物(11.04g，31.2mmol)的甲苯(202mL)溶液中。加入后，将所得反应混合物温热至130℃的温度并搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至约25℃的温度，在减压下浓缩，得到粘性油状物。将油状物以饱和NaHCO3水溶液稀释，以CHCl3萃取两次(每次萃取使用600mL)，干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到橙色固体。将所得橙色固体通过正己烷/Et2O(4/1)进行超声处理，通过过滤收集并在减压和65℃下干燥8小时，得到淡黄色固体的1-(外向-9-双环[3.3.1]-内向-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-喹喔啉-3-羧酸乙酯395。将残留滤液通过柱色谱处理(硅胶；CHCl3/MeOH＝100/0～95/5)进行纯化，得到另一份淡黄色固体的395。(合并产率；9.83g，67％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物395为4-((内向)-9-((外向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物395：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.04-1.11(m，2H)，1.35-1.86(m，17H)，1.92-2.02(m，6H)，2.37-2.47(m，1H)，2.67-2.79(m，1H)，3.46-3.56(m，3H)，4.51(q，J＝7.07Hz，2H)，5.20(m，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.63(t，J＝6.57Hz，2H)，7.92(d，J＝8.08Hz，1H)；LC/MS：m/z＝464.2[M+H]+(计算值：463).
将2N NaOH水溶液(1.812mL，3.62mmol)加入到约25℃温度下的取代的喹喔啉型哌啶化合物395(561mg，1.21mmol)的乙醇(15mL)悬浮液中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩，得到残留物。将残留物以水(10mL)稀释以形成无色溶液，以2N HCl水溶液(2.3mL)中和，进行超声处理以得到白色沉淀。将沉淀通过过滤收集，以水清洗，并在减压和75℃下干燥5小时，得到396mg无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物362(产率75％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物362为4-((内向)-9-((外向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物362：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.83(dq，J＝8.72，2.78Hz，1H)，1.22(s，1H)，1.38(br，1H)，1.54(d，J＝12.63Hz，1H)，1.69(s，6H)，1.87(m，4H)，2.05(t，J＝13.89Hz，2H)，2.22(s，2H)，2.51(dd，J＝19.71，11.12Hz，2H)，2.70(m，3H)，2.98(t，J＝12.38Hz，2H)，4.11-4.22(m，3H)，6.65(br，1H)，7.51-7.62(m，4H)，7.93(t，J＝7.83Hz，1H)，8.16(d，J＝8.08Hz，1H)，8.96(dd，J＝7.83，6.32Hz，1H)，10.89(s，1H)；LC/MS(100％，tr＝1.55分钟)：m/z＝436.2[M+H]+(计算值：436).
或者，化合物QC和取代的喹喔啉型哌啶化合物362可通过不同的路线合成，其如下所示：
Figure GPA00001037855503371
如下制备化合物QB’：
在氮气氛下，将盐酸羟胺(4.29g，61.8mmol)和乙酸钠(5.07g，61.8mmol)加入到约25℃温度下的式QB化合物(10.77g，41.2mmol)的乙醇(215mL)悬浮液中。加入后，将混合物在此温度下搅拌1.5小时。在以水(50mL)淬灭后，将混合物通过CHCl3/饱和NaHCO3分离(每次萃取使用200mL)。合并有机部分，以硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到淡黄色固体的9-双环[3.3.1]壬-3-基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-酮肟(QB’)，其不经进一步纯化用于下一反应中(产率；11.39g，100％)。
通过LC/MS鉴定了式QB’化合物为9-双环[3.3.1]壬-3-基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-酮肟。
化合物QB’：LC/MS：m/z＝277.45[M+H]+(计算值：276.42)。
如下制备化合物QB”：
将氧化铂(IV)(1.871g，8.24mmol)加入到约25℃温度下的QB’(11.39g，41.2mmol)的乙酸(203mL)溶液中。将混合物在约25℃的温度和5atm压力的氢气氛下搅拌24小时。过滤并以AcOEt(100mL)清洗后，将滤液在减压下浓缩，得到粘性黄色油状物。向此油状物中加入水，将所得混合物通过28％氨水溶液中和，得到白色凝胶样沉淀。用CHCl3/MeOH/水萃取混合物使两次(每次萃取使用700mL)。将合并的有机相以硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到无色固体的仅为内向-形式的预期产物9-外向-双环[3.3.1]壬-3-基-9-内向-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基胺QB”，其不经纯化用于下一反应(产率；9.07g，84％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式QB”化合物为9-外向-双环[3.3.1]壬-3-基-9-内向-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基胺。
化合物QB”：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.92-0.99(m，4H)，1.23-1.65(m，16H)，1.98(m，7H)，3.12(s，1H)，3.28(s，2H)；LC/MS：m/z＝263.15[M+H]+(计算值：262.43).
如下制备化合物QB”’：
在氮气氛下，将碳酸钾(7.16g，51.8mmol)和1-氟-2-硝基苯(3.65mL，34.6mmol)加入到约25℃温度下的QB”(9.07g，34.6mmol)的DMF(136mL)溶液中。将混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，并以冰-水(100mL)和饱和NaHCO3(10mL)淬灭，得到黄色沉淀，将其通过过滤收集。然后将沉淀以水清洗两次(每次50mL)，在减压和70℃下干燥8小时，得到黄色固体的期望产物(9-双环[3.3.1]壬-3-基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基-(2-硝基-苯基)-胺QB”’(产率；11.98g，90％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式QB”’化合物为(9-双环[3.3.1]壬-3-基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基-(2-硝基-苯基)-胺。
化合物QB”’：1H-NMR(400MHz CDCl3)δ：0.85-2.02(m，26H)，2.45(m，2H)，3.49(m，3H)，4.03(t，J＝3.79Hz，1H)，6.58(t，J＝7.58Hz，1H)，6.93(d，J＝8.08Hz，1H)，7.40(t，J＝7.33Hz，1H)，8.09(dd，J＝48.50，7.58Hz，2H)；LC/MS：m/z＝384.2[M+H]+(计算值：383.53).
如下制备化合物QC：
在氢气氛下，将10％Pd-C(1.330g，1.249mmol)加入到约25℃温度下的QB”’(11.98g，31.2mmol)的MeOH(240mL)悬浮液中，将混合物在此温下搅拌1.5小时。加入CHCl3(150mL)后，将混合物过滤，以CHCl3清洗并在真空下浓缩，得到浅绿色固体的N-(9-双环[3.3.1]壬-3-基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)苯-1，2-二胺(QC)，其通过NMR测定纯度极高，因此不经纯化而用于下一步骤(产率；11.04g，100％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式QC化合物为N-(9-双环[3.3.1]壬-3-基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物QC：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.02-1.83(m，17H)，2.01(m，5H)，2.40-2.48(m，2H)，3.06-3.45(m，6H)，3.76(br，1H)，6.61-6.82(m，4H)；LC/MS：m/z＝354.14[M+H]+(计算值：353)
如下制备式QA化合物：
Figure GPA00001037855503391
在氮气氛下，用45分钟将叠氮化钠(29.9g，459mmol)分次加入到20℃温度下的式QD化合物(金刚烷-2-酮，60g，399mmol，Sigma-Aldrich)在乙酸(251mL，4394mmol)和甲磺酸(182.00mL，2803mmol，Sigma-Aldrich)中的溶液中。加入后，将所得反应混合物在20℃至25℃的温度下搅拌30分钟。然后，将冰水(1升)倒入到反应混合物中，得到白色沉淀，将其通过过滤收集，以水(400mL)清洗，在减压和60℃下干燥4小时，得到40.78g无色固体的式QE化合物(产率69％)。
利用1H NMR鉴定了式QE化合物为双环[3.3.1]壬-6-烯-3-腈。
化合物QE：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.53(d，J＝12.67Hz，1H)，1.72-2.05(m，5H)，2.23(dt，J＝17.91，8.11Hz，2H)，2.41-2.50(m，2H)，2.96(dd，J＝9.63，4.06Hz，1H)，5.85-5.95(m，2H).
在氢气氛下，将式QE化合物(5260mg，35.7mmol)、10％钯/碳(570mg，0.536mmol)和MeOH(150mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌4小时。在滤除Pd/C后，将混合物在减压下浓缩，得到无色油状物。将油状物用硅胶柱进行色谱处理，以3％∶97％EtOAc∶正己烷至20％∶80％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到3500mg无色固体的式QF化合物(产率66％)。
利用1H NMR鉴定了式QF化合物为双环[3.3.1]壬烷-3-腈。
化合物QF：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.22(m，1H)，1.38-1.59(m，8H)，1.72-1.82(m，1H)，2.04-2.08(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.60-2.69(m，1H).
在氮气氛下，将KOH(4280mg，76mmol)加入到约25℃温度下的式QF化合物(2530mg，16.95mmol)的2-甲氧基乙醇(26.9mL，339mmol)溶液中。加入后，将所得反应混合物温热至120℃的温度并搅拌16小时。然后，将反应混合物冷却至约25℃的温度，加入2N HCl水溶液以调节pH在约3至约4的范围内，形成浅棕色沉淀。将沉淀通过过滤收集，以水清洗，在减压和70℃下干燥3小时，得到浅棕色固体，其1H NMR显示为内向∶外向异构体的1∶9混合物。
在氮气氛下，将KOH(4756mg，85mmol)加入到约25℃温度下的上述内向∶外向异构体混合物的2-甲氧基乙醇(73.5mL，932mmol)溶液中。加入后，将所得反应混合物温热至120℃的温度并搅拌16小时。然后，将反应混合物冷却至约25℃的温度，加入2N HCl水溶液以调节pH在约3至约4的范围内，形成浅棕色沉淀。将沉淀通过过滤收集，以水清洗，在减压和70℃下干燥3小时，得到2187mg浅棕色固体的式QG化合物，其熔点为126-128℃，仅作为外向异构体形式存在(产率77％)。
利用1H NMR鉴定了式QG化合物为(外向)-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸。
化合物QG：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.52-1.85(m，10H)，1.96(t，J＝6.59Hz，4H)，3.10-3.19(m，1H).
在氮气氛下，将TEA(2.65mL，19.12mmol)和DPPA(4.51mL，19.12mmol)加入到约25℃温度下的式QG化合物(2680mg，15.93mmol)的甲苯(25mL)溶液中。加入后，将所得反应混合物温热至70℃的温度并搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至约25℃的温度，并在减压下浓缩，得到淡黄色油状物，将其在减压和约25℃的温度下干燥。将苯甲醇(4.77mL，45.9mmol，Sigma-Aldrich)加入到所述油状物中。加入后，将所得反应混合物温热至90℃的温度并搅拌1.5小时。然后，将反应混合物冷却至约25℃的温度，用硅胶柱进行色谱处理，以2％∶98％EtOAc∶正己烷至10％∶90％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到4270mg无色固体的式QH化合物(产率98％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式QH化合物为(外向)-双环[3.3.1]壬-3-基氨基甲酸苄酯。
化合物QH：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.32(td，J＝12.25，3.71Hz，2H)，1.44-1.80(m，8H)，1.97-2.09(m，4H)，4.28-4.46(m，2H)，5.08(s，2H)，7.26-7.35(m，5H)；LC/MS：m/z＝274.2[M+H]+(计算值：273).
在氢气氛下，将式QH化合物(4456mg，16.30mmol)、10％钯/碳(694mg，0.652mmol)和乙醇(50mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌3小时。在滤除Pd/C并以EtOH清洗后，将混合物在减压下浓缩成20mL的体积。乙醇溶液含有2270mg(16.30mmol)的式QA化合物。
Figure GPA00001037855503421
以类似于上述的方式，通过使用(内向)-双环[3.3.1]壬-3-胺(QI)代替式QA化合物，由式LB化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物396(三步骤的产率为8％)和369(产率91％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物396为4-((内向)-9-((内向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物396：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.98-1.12(m，5H)，1.26(s，1H)，1.43(m，7H)，1.57(m，1H)，1.75-1.85(m，5H)，2.10(m，5H)，2.40-2.45(m，1H)，2.72(br，2H)，3.00-3.07(m，1H)，3.53(d，J＝10.11Hz，2H)，4.51(q，J＝7.07Hz，2H)，5.20(br，1H)，7.36(t，J＝3.54Hz，1H)，7.65(s，2H)，7.93(d，J＝8.08Hz，1H)；LC/MS：m/z＝464.1[M+H]+(计算值：463).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物369为4-((内向)-9-((内向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物369：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.84-0.89(m，1H)，1.27(m，4H)，1.40-1.52(m，2H)，1.66(m，5H)，1.85(m，1H)，2.11(m，2H)，2.28(s，4H)，2.50(m，2H)，2.76(m，1H)，3.00(t，J＝12.63Hz，2H)，3.69-3.74(m，1H)，4.16(d，J＝10.11Hz，2H)，6.78(s，1H)，7.56(t，J＝7.58Hz，1H)，7.93(t，J＝7.83Hz，1H)，8.19(d，J＝8.08Hz，1H)，9.07(t，J＝7.58Hz，1H)，11.08(s，1H)；LC/MS(100％，tr＝1.55分钟)：m/z＝436.2[M+H]+(计算值：436).
如下制备式QI化合物：
Figure GPA00001037855503431
在氮气氛下，用2.5小时将叠氮化钠(2.726g，41.9mmol)分次加入到20℃温度下的式QD化合物(6.0g，39.9mmol)的甲磺酸(33.7mL，519mmol)溶液中。加入后，将所得反应混合物在20℃下搅拌3天。然后，将冰水(300mL)倒入到反应混合物中，得到白色沉淀物，将其通过过滤收集，以水清洗，在减压和40℃下干燥6小时，得到5.63g无色固体的式QJ化合物(产率58％)，熔点为69-72℃。
利用1H NMR鉴定了式QJ化合物为甲磺酸4-氧代-金刚烷-2-基酯。
化合物QJ：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.75-2.12(m，9H)，2.31(m，1H)2.41-2.50(m，2H)，2.58(s，1H)，2.88(s，1H)，3.05(d，J＝6.59Hz，3H)，4.80(t，J＝3.55Hz，1H).
将KOH(8.469g，151mmol)的水(67mL)溶液加入到约25℃温度下的式QJ化合物(5.63g，23.04mmol)的EtOH(100mL)溶液中。加入后，将所得反应混合物温热至110℃的温度并搅拌12小时。然后，将反应混合物冷却至约25℃的温度，加入10％HCl水溶液以调节pH在约3至约4的范围内，形成无色沉淀。将沉淀通过过滤收集，以水清洗，在减压下浓缩，在减压和50℃下干燥8小时，得到3.61g无色固体的式QK化合物(产率94％)，熔点为189-192℃。
利用1H NMR鉴定了式QK化合物为(内向)-双环[3.3.1]壬-6-烯-3-羧酸。
化合物QK：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.64(m，4H)，2.07-2.42(m，6H)，2.58(t，J＝6.32Hz，1H)，5.57-5.68(m，2H).
以类似于上述制备式QF化合物的方式，由式QK化合物制备了式QL化合物(产率99％)。
利用1H NMR鉴定了式QL化合物为(内向)-双环[3.3.1]壬烷-3-羧酸。
化合物QL：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.17(d，J＝13.18Hz，1H)，1.37-1.82(m，10H)，2.12(m，4H)，2.51-2.60(m，1H).
以类似于上述制备式QH化合物的方式，由式QL化合物制备了式QM化合物(产率90％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式QM化合物为(内向)-双环[3.3.1]壬-3-基氨基甲酸苄酯。
化合物QM：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.31(m，2H)，1.44-1.76(m，9H)2.04(s，2H)，2.09(s，2H)，4.31-4.40(m，2H)，5.08(s，2H)，7.28-7.39(m，5H)；LC/MS：m/z＝274.2[M+H]+(计算值：273).
在氢气氛下，将式QM化合物(4.11g，15.03mmol)、10％钯/碳(0.64g，0.601mmol)和EtOH(45mL)的混合物在约25℃的温度下搅拌3小时。在滤除Pd/C并以EtOH清洗后，将混合物在减压下浓缩成10mL的体积。乙醇溶液含有2.093g(15.03mmol)的式QI化合物。
或者，式QA化合物可通过如下所示的另外两种合成路线制备：
Figure GPA00001037855503451
式QR化合物可根据“Improved synthetic methods forbicyclo[3.3.1]nonan-3-one”.Mosose，Takefumi；Muraoka，Osamu，Chemical and Pharmaceutical Bulletin 26(1)：288-295(1978)(文献11)中所述的文献方法，由环己烯-2-酮QP起始来制备。式QR化合物还可如H.K.Hall.J.Org.Chem.28：3213-3214(1963)(文献12)中所述，以顺式-环己烷-1，3-二乙酸二乙酯起始来制备。
式QU化合物可如下制备(文献12)：
在约25℃的温度下将浓硫酸(2mL)加入到苯基-1，3-二乙酸(QT，50g，0.26mol，TCI US)的乙醇(500mL)溶液中。将所得混合物在回流下加热24小时。在冷却至约25℃的温度后，将混合物在减压下浓缩至约200mL，以甲苯(400mL)稀释。将甲苯溶液以水(100mL)和盐水(100mL)清洗，并在真空下浓缩至干，得到无色油状的中间体苯基-1，3-二乙酸二乙酯(63g，98％)。
利用1H NMR鉴定了所述中间体苯基-1，3-二乙酸二乙酯。
中间体苯基-1，3-二乙酸二乙酯：1HNR(CDCl3，400MHz)：7.26-7.3(m，1H)，7.18-7.21(m，3H)，4.15(q，J＝7.1Hz，4H)，3.6(s，4H)，1.25(t，J＝7.2Hz，6H)。
将苯基-1，3-二乙酸二乙酯(63g，0.25mol)和二氧化铂(2g，0.09mol)在乙酸(250mL)中的混合物进行脱气，在氢气氛和30℃下搅拌15小时。将反应混合物以氩吹洗，以水(40mL)稀释。然后。通过过滤除去催化剂，将溶液浓缩至约200mL。然后将所得混合物以甲苯(400mL)稀释。将混合物以水(每次100mL)、NaHCO3(每次100mL)和盐水(100mL)清洗两次。减压下除去溶剂，得到无色油状的粗制顺式-环己烷-1，3-二乙酸二乙酯QU(文献12)。
利用1H NMR鉴定了式QU化合物。
化合物QU：1H NMR(CDCl3，400MHz)：4.15(q，J＝7.2Hz，4H)，2.17(d，J＝7.0Hz，4H)，1.4-1.9(m，7H)，1.25(t，J＝7.1Hz，6H)，0.83-0.92(m，2H)，0.71(dd，J＝11.8，11.9Hz).
式QV化合物可如下制备：
将顺式-环己烷-1，3-二乙酸二乙酯QU溶于无水DME(300mL)中。向此溶液中加入氢化钠(15g)，然后将悬浮液在94℃下搅拌16小时。冷却后，将反应混合物缓慢倒入冰-水(500mL)中并以EtOAc萃取四次(每次200mL)。将合并的有机层以盐水清洗，浓缩，得到3-氧代-双环[3.3.1]壬烷-2-羧酸乙酯QV，其不经纯化而用于下一步骤。
双环[3.3.1]壬-3-酮(QR)的另一制法：
将来自前一反应的化合物QV溶于乙醇(150mL)中。向此溶液中加入在水(150mL)中的氢氧化钠(30g，750mmol)，将混合物加热至70℃8小时。将反应混合物在真空下浓缩，以盐水(150mL)稀释并以乙醚萃取三次(每次150mL)。将合并的有机萃取液在真空下浓缩至干，得到白色固体的双环[3.3.1]壬-3-酮QR(产率：18g，51％，由1，3-苯基-二乙酸计)。
利用1H NMR鉴定了式QR化合物。
化合物QR：1H-NMR(CDCl3)δ：2.52-1.31(m，6H)，1.82(m，2H)，1.70-1.56(m，5H)，1.54-1.32(m，2H).
双环[3.3.1]壬-3-酮肟(QS)的制备
在氮气氛下，将乙酸钠(1，157mg，14.11mmol)和盐酸羟胺(980mg，14.11mmol)加入到约25℃温度下的QR(975mg，7.05mmol)的乙醇(40mL)溶液中。将混合物在约25℃的温度下搅拌2小时。将反应混合物以饱和NaHCO3稀释，然后以EtOAc萃取三次(每次30mL)。合并有机层并以饱和NaCl清洗。将合并的有机层以硫酸镁干燥并在真空下蒸发，得到黄色固体的QS(800mg，76％)。将此肟不经纯化而用于下一反应中。
利用1H NMR鉴定了式QS化合物。
化合物QS：1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(m，1H)，1.50-1.80(m，8H)，1.99-2.17(m，3H)，2.40(d，J＝8.0Hz，2H)，3.20(d，J＝16.0Hz，1H).
双环[3.3.1]壬-3-基胺(QA)的替代性制备方法(参考文献：J.Med.Chem.49：1781-1791(20066))：
在氮气氛下，用30分钟将双环[3.3.1]壬-3-酮肟(QS，1.60g，10.44mmol)的2-丙醇(8mL)液滴加到在约115℃温度下回流的钠(2.401g，104mmol)的甲苯(20mL)悬浮液中。将混合物在回流下搅拌2小时。将肟溶液完全加入后，滴加2-丙醇(3mL)。将反应混合物加热至回流直至所有Na均耗尽为止，然后冷却至约25℃的温度。然后通过加入H2O(20mL)淬灭反应混合物。分离出有机层，以1N HCl清洗两次(每次30mL)。通过加入2N NaOH(50mL)使酸性溶液成为碱性，以Et2O萃取三次(每次50mL)。合并有机层和以饱和NaCl清洗(50mL)。将有机层以Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到双环[3.3.1]壬-3-基胺QA。将此化合物以2-丙醇溶液的形式不经纯化而用于下一步骤。
利用1H NMR鉴定了式QA化合物。
化合物QA：1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.70(m，10H)，1.90(m，4H)，3.38(m，1H).
5.43实施例43
Figure GPA00001037855503481
将式EC化合物(5058mg，16.30mmol)，EtOH(20mL)和水(27mL)的混合物滴加到约25℃温度下的式QA化合物(2270mg，16.30mmol)、K2CO3(225.3mg，1.63mmol)，EtOH(20mL)和水(5mL)的混合物中。加入后，将所得反应混合物温热至90℃的温度并搅拌4小时。然后，将反应混合物冷却至约25℃的温度，以饱和NaHCO3水溶液稀释，然后以EtOAc/水萃取两次(每次萃取使用100mL)。合并有机部分，干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到油状物。将油状物用硅胶柱进行色谱处理，以20％∶80％EtOAc∶正己烷至80％∶20％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到2030mg无色固体的式RA化合物(产率50％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式RA化合物为8-((外向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮，。
化合物RA：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：1.79(m，12H)，2.26(m，8H)，2.87(d，J＝13.64Hz，2H)，3.52(td，J＝11.12，5.56Hz，1H)，3.99(s，2H)；LC/MS：m/z＝248.5[M+H]+(计算值：247).
在氮气氛下，将1，2-苯二胺(2661mg，24.61mmol)和2-乙基己酸(1.971mL，12.30mmol)加入到约25℃温度下的式RA化合物(2029mg，8.20mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中。将混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟，得到反应混合物1。
在氮气氛下，将2-乙基己酸(18.40mL，115mmol)加入到约25℃温度下的四氢硼钠(1241mg，32.8mmol)的CH2Cl2(17mL)溶液中。将混合物在约25℃的温度下搅拌30分钟，得到反应混合物2。
在氮气氛下，用15分钟将反应混合物2滴加到0℃下的反应混合物1中。加入后，将所得反应混合物温热至约25℃的温度并搅拌30分钟。然后，将反应混合物温热至60℃的温度并搅拌16小时。在将反应混合物冷却至约25℃的温度后，将饱和NaHCO3水溶液(20mL)加入，将混合物搅拌10分钟，然后以1M K2CO3水溶液/EtOAc萃取两次(每次萃取使用150mL)。合并有机部分，干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到黄色油状物。将油状物用硅胶柱进行色谱处理，以97％∶3％CHCl3∶(10％NH3的MeOH液)至80％∶20％CHCl3∶(10％NH3的MeOH液)的梯度进行洗脱，得到874mg淡黄色无定形固体的式RB化合物(产率31％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式RB化合物为N1-((内向)-8-((外向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物RB：1H NMR：δH(400MHz CDCl3)：0.91(m，3H)，1.26-2.10(m，20H)，2.35(m，2H)，3.28-3.33(m，1H)，3.69(m，3H)，6.57(d，J＝7.58Hz，1H)，6.75(m，3H)；LC/MS：m/z＝340.6[M+H]+(计算值：339).
在氮气氛下，将2-氧代丙二酸二乙酯(0.494mL，3.07mmol)和AcOH(0.176mL，3.07mmol)加入到约25℃温度下的式RB化合物(870mg，2.56mmol)的二甲苯(15mL)溶液中。加入后，将所得反应混合物温热至130℃的温度并搅拌1小时。然后，将反应混合物冷却至约25℃的温度，以饱和NaHCO3水溶液稀释，以EtOAc萃取两次(每次萃取使用100mL)，干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩，得到橙色油状物。将油状物用氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)进行色谱处理，以5％∶95％EtOAc∶正己烷至30％∶70％EtOAc∶正己烷的梯度进行洗脱，得到淡黄色固体。将所述固体以1∶4Et2O∶正己烷研磨，在减压和70℃下干燥，得到343mg无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物397(产率30％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物397为4-((内向)-8-((外向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物397：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.83-0.88(m，1H)，1.26(dd，J＝33.09，17.94Hz，3H)，1.51(m，11H)，1.91(m，8H)，2.20(s，3H)，2.79(dt，J＝11.62，3.66Hz，1H)，3.70(s，2H)，4.50(q，J＝7.07Hz，2H)，5.20(br，1H)，7.34(t，J＝7.07Hz，1H)，7.61(q，J＝7.92Hz，2H)，7.91(d，J＝7.58Hz，1H)；LC/MS：m/z＝450.1[M+H]+(计算值：449).
将2N NaOH水溶液(1.144mL，2.289mmol)加入到约25℃温度下的取代的喹喔啉型哌啶化合物397(343mg，0.763mmol)的乙醇(10mL)溶液中。将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌1小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩，得到残留物。将残留物以水(2mL)稀释以形成淡黄色溶液，以2N HCl水溶液(1.144mL)中和，进行超声处理，得到白色沉淀。将沉淀通过过滤收集，以水清洗，在减压和75℃下干燥8小时，得到312mg无色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物361(产率97％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物361为4-((内向)-8-((外向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物361：1HNMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.86(m，2H)，1.64(m，6H)，1.89(m，1H)，2.03(dq，J＝9.09，2.44Hz，2H)，2.42(m，9H)，3.01(m，2H)，3.49(s，1H)，4.26(d，J＝1.01Hz，2H)，6.55(s，1H)，7.55(t，J＝7.33Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.85，5.81Hz，1H)，8.18(d，J＝7.58Hz，1H)，8.40(d，J＝8.59Hz，1H)，11.41(s，1H)；LC/MS(100％，tr＝1.38分钟)：m/z＝422.5[M+H]+(计算值：421.5).
Figure GPA00001037855503511
以类似于上述的方式，通过使用式QI化合物代替式QA化合物，由式EC化合物制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物398(三步骤的产率为4％)和360(产率87％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物398为4-((内向)-8-((内向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
取代的喹喔啉型哌啶化合物398：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.86(dq，J＝10.11，2.69Hz，1H)，1.07(m，3H)，1.21-1.45(m，10H)，1.65-2.37(m，15H)，3.67(t，J＝2.53Hz，2H)，4.50(q，J＝7.07Hz，2H)，5.18(br，1H)，7.35(t，J＝7.33Hz，1H)，7.60(t，J＝9.60Hz，2H)，7.91(d，J＝8.08Hz，1H)；LC/MS：m/z＝450.2[M+H]+(计算值：449).
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物360为4-((内向)-8-((内向)-双环[3.3.1]壬-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物360：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：0.84-0.88(m，4H)，1.38-1.46(m，1H)，1.54-1.65(m，3H)，2.27(m，6H)，2.46(dt，J＝12.80，4.93Hz，3H)，2.95(br，3H)，4.25(s，2H)，6.61(s，1H)，7.51(d，J＝8.08Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.60，5.05Hz，1H)，8.14(d，J＝8.59Hz，1H)，8.44(d，J＝4.04Hz，1H)，11.55(s，1H)；LC/MS(100％，tr＝1.48分钟)：m/z＝422.2[M+H]+(计算值：421.5).
或者，式RB化合物和化合物361可通过其它路线合成，其如下所示：
在一个替代性方法中，可使用盐酸羟胺和乙酸钠的乙醇液将中间体(RA)转化成肟，通过使用氧化铂的乙酸液在5大气压的氢气下进行氢化反应以将肟还原成8-外向-双环[3.3.1]壬-3-基-8-内向-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基胺(RA’)。中间体(RA’)可与2-氟硝基苯和碳酸钾在DMF中反应，得到8-外向-双环[3.3.1]壬-3-基-8-内向-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-(2-硝基-苯基)-胺(RA”)。最后使用10％钯/炭将硝基基团还原可得到N-(外向-8-双环[3.3.1]壬-3-基-8-内向-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)苯-1，2-二胺(RB)。
5.44实施例44
除了使用式EC化合物代替式DB化合物以及使用盐酸美金刚(即1-胺-3，5-二甲基-金刚烷的盐酸盐，Sigma-Aldrich)代替1-金刚烷胺以外，以类似于实施例13中制备式DC化合物的方式制备了式SA化合物(产率5％)。
利用1H NMR鉴定了式SA化合物为8-(3，5-二甲基-金刚烷-1-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮。
化合物SA：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：3.95(2H，m)，2.52(2H，dd，J＝16.7，6.7Hz)，2.28(2H，dd，J＝16.7，3.3Hz)，2.12(1H，m)，1.80(2H，m)，1.67-1.51(9H，m)，1.37-1.23(8H，m)，1.10(2H，m)，0.86(6H，s).
除了使用式SA化合物代替式DC化合物以外，以类似于实施例13中制备式DD和DE化合物的方式制备了式SB和SC化合物(1∶1 SB∶SC的产率85％)。
利用1H NMR鉴定了式SB∶SC化合物的内向∶外向异构体混合物为N-[8-3，5-二甲基-金刚烷-1-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯-1，2-二胺。
化合物SB∶SC：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：6.84-6.55(4H，m)，3.90(1H，m，异构体1(SB))，3.80(1H，m，异构体2(SC))，3.69(1H，m)，3.0(3H，bs)，2.41(1H，m)，2.20-2.04(3H，m)，1.95-1.76(5H，m)，1.62(2H，m)，1.50-1.05(12H，m)，1.36(3H，s，异构体1(SB))，1.33(3H，s，异构体2(SC)).
向上述SB∶SC混合物(1.18g，3.1mmol)和甲苯(20mL)中加入乙酸(0.2mL，3.41mmol)，然后加入2-氧代丙二酸二乙酯(0.72mL，4.66mmol)。将反应混合物回流4小时，冷却，以EtOAc(100mL)稀释，以1M K2CO3水溶液溶液(100mL)清洗，干燥(硫酸镁)并在减压下蒸发至干，得到黄色胶状物。将所述胶状物用硅胶柱进行快速色谱处理，以400∶100∶10∶1己烷∶EtOAc∶MeOH∶氨水洗脱，得到420mg取代的喹喔啉型哌啶化合物264(产率28％)。
利用1H NMR和TLC鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物264为内向-N-[8-(3，5-二甲基-金刚烷-1-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯-1，2-二胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物264：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.92(1H，dd，J＝8，1Hz)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，7.53(1H，J＝8Hz)，7.34(1H，dt，J＝8，1Hz)，4.50(2H，q，J＝8.9Hz)，3.86(1H，m)，2.23(4H，m)，2.12(1H，m)，1.83(4H，m)，1.46(2H，m)，1.43(3H，t，J＝8.9Hz)，1.26(9H，m)，1.10(2H，m)，0.86(6H，s)；TLC(SiO2)400∶100∶10∶1己烷∶EtOAc∶MeOH∶氨水：Rf＝0.26，UV检测，Dragendorff’s试剂。
进一步以300∶100∶10∶1己烷∶EtOAc∶MeOH∶氨水洗脱，得到300mg取代的喹喔啉型哌啶化合物265(产率20％)。
利用1H NMR和TLC鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物265为外向-N-[8-(3，5-二甲基-金刚烷-1-基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-苯-1，2-二胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物265：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.34(1H，bs)，7.91(1H，dd，J＝9.2，1.2Hz)，7.60(1H，dt，J＝9.2，1.2Hz)，7.33(1H，dt，J＝9.2，1.2Hz)，4.50(2H，q，J＝8Hz)，3.91(2H，m)，2.63(2H，t，J＝16Hz)，2.15(1H，m)，1.88-1.7296H，m)，1.56(4H，m)，1.52(2H，m)，1.43(3H，t，J＝8Hz)，1.37-1.24(8H，m)，1.13(2H，m)；TLC(SiO2)300∶100∶10∶1己烷∶EtOAc∶MeOH∶氨水：Rf＝0.19，UV检测，Dragendorff’s试剂。
以类似于实施例5中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物111的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物264制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物266(产率83％)。
利用1H NMR鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物266为内向-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物266：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.92(1H，m)，7.80(1H，m)，7.68(1H，bs)，7.47(1H，m)，4.85(1H，bs)，3.56(2H，m)，2.49-2.12(6H，m)，2.12-1.52(15H，m)，1.35(2H，m).
5.45实施例45
Figure GPA00001037855503551
在干燥且以氩吹洗过的10mL瓶内，将CuBr(0.05当量，Sigma-Aldrich)悬浮于无水甲苯(2.5mL)中，在约25℃的温度下搅拌30分钟。然后，加入MS 
Figure GPA00001037855503561
分子筛(200mg)，随后加入3-甲基丁-1-炔(TB，2.0当量，Sigma-Aldrich)、异丁醛(TA，1.5当量，Sigma-Aldrich)、取代的喹喔啉型哌啶化合物268的盐酸盐(200mg，1.0当量)和TEA(1.2当量)。将所得反应混合物温热至60℃并摇动2小时。滤除分子筛后，将混合物以乙醚清洗，将滤液在减压下浓缩，得到残留物。将残留物用硅胶柱进行色谱处理，以2∶1Et2O∶己烷洗脱，得到取代的喹喔啉型哌啶化合物271，即4-((内向)-8-(2，6-二甲基庚-4-炔-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。
将2N NaOH水溶液(0.3mL)加入到0℃下的取代的喹喔啉型哌啶化合物271和EtOH(2mL)的混合物中。将所得反应混合物搅拌1小时，同时使其温度由0℃温热至约25℃。然后，将反应混合物以CHCl3(20mL)稀释，以1N HCl水溶液中和。分离出有机部分，在减压下浓缩，干燥，得到50mg白色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物272的盐酸盐(两步骤的产率为20％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物272为4-((内向)-8-(2，6-二甲基庚-4-炔-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物272：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：11.4(br，1H，HCl)，8.38(d，1H，J＝8.9Hz)，8.14(d，1H，J＝8.2Hz)，7.83(dd，1H，J＝7.2Hz，8.8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.1Hz，8.3Hz)，6.72-6.78(m，1H)，4.35-4.38(m，1H)，3.95-3.98(m，1H)，3.52-3.53(m，1H)，3.0-3.08(m，2H)，2.18-2.6(m，8H)，1.25(d，3H，J＝6.8Hz)，1.13-1.16(m，6H)，1.06(d，3H，J＝6.6Hz)；LC/MS(100％，tr＝5.897)：m/z＝423.6[M+H]+.
Figure GPA00001037855503562
通过使用丙醛(Sigma-Aldrich)代替异丁醛，由取代的喹喔啉型哌啶化合物268制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物273即4-((内向)-8-(6-甲基庚-4-炔-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯。然后，以类似于制备取代的喹喔啉型哌啶化合物272的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物273制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物274的盐酸盐(两个步骤的产率为30％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物274为4-((内向)-8-(6-甲基庚-4-炔-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物274：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：12.02(br，1H，HCl)，8.44(d，1H，J＝8.3Hz)，8.24(dd，1H，J＝1.5Hz，8.2Hz)，7.93-7.97(m，1H)，7.57-7.61(m，1H)，6.66-6.71(m，1H)，4.55-4.58(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，3.54-3.59(m，1H)，3.02-3.14(m，2H)，2.36-2.72(m，8H)，1.21-1.26(m，6H)，1.16(t，3H，J＝7.5Hz)；LC/MS(100％，tr＝5.506)：m/z＝408.6[M+H]+.
5.46实施例46
Figure GPA00001037855503571
以类似于实施例15的方式，通过使用3-氨基异烟腈(Sigma-Aldrich)代替丝氨酸酰胺盐酸盐，由取代的喹喔啉型哌啶化合物347制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物280(产率94％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物280为3-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)异烟腈。
取代的喹喔啉型哌啶化合物280：1H NMR：δH(CDCl3)：10.38(1H，s)，9.00(1H，s)，8.44(1H，t，J＝2.50Hz)，7.72(1H，d，J＝8.00Hz)，7.53(1H，d，J＝8.60Hz)，7.48(1H，d，J＝5.00Hz)，7.40(1H，t，J＝8.00Hz)，7.32(1H，t，J＝8.00Hz)，5.20(1H，m)，3.69(2H，s)，2.31(5H，m)，2.05(2H，m)，1.85-1.50(16H，m)；LC/MS：m/z＝483[M+H]+(计算值：482.6).
将铂催化剂络合物UA(14.5mg，0.034mmol)(根据T.Ghaffar和A.W.Parkins，Tetrahedron Let.，36(47)：8657-8660(1995)制备)加入到约25℃温度下的取代的喹喔啉型哌啶化合物280(327mg，0.678mmol)、EtOH(4mL)和水(2.0mL)的混合物中。将所得反应混合物温热至80℃并搅拌8小时，然后在减压下浓缩，得到残留物。将残留物用硅胶柱进行色谱处理，以97％∶3％CHCl3∶MeOH至90％∶10％CHCl3∶MeOH的梯度进行洗脱，得到298mg白色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物281(产率88％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物281为3-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)异烟酰胺。
取代的喹喔啉型哌啶化合物281：1H NMR：δH(DMSO-d6)：11.76(1H，s)，10.36(1H，s)，8.49(1H，s)，8.38(1H，t，J＝2.40Hz)，7.97(1H，s)，7.68(2H，m)，7.44(2H，m)，7.31(1H，t，J＝7.20Hz)，5.20(1H，br)，3.65(2H，s)，2.50-1.90(7H，m)，1.90-1.30(16H，m)；LC/MS：m/z＝501[M+H]+(计算值：500.6).
将浓HCl水溶液(2mL，65.8mmol)加入到0℃下的取代的喹喔啉型哌啶化合物281(150mg，0.300mmol)和水(1.0mL)的混合物中。将所得反应混合物温热至80℃并搅拌3小时。然后，将反应混合物以冷(0℃)的2N NaOH水溶液中和，形成白色沉淀。将沉淀过滤，以水清洗，以MeOH清洗，在减压下干燥，得到80mg白色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物282(产率53％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物282为3-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)异烟酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物282：1H NMR：δH(DMSO-d6)：11.66(1H，s)，10.54(1H，s)，1045(0.9H，s)9.60(0.1H，m)，8.44(1H，d，J＝5.00Hz)，7.97(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8.00Hz)，7.44(1H，t，J＝8.00Hz)，7.36(1H，t，J＝8.00Hz)，5.96(1H，m)，4.22(2H，m)，2.95(1H，m)，2.70(2H，m)，2.50-1.40(20H，m)；LC/MS(97％，tr＝1.35分钟)：m/z＝502[M+H]+(计算值：501.6).
5.47实施例47
Figure GPA00001037855503591
除了使用2-氨基苄腈代替3-氨基异烟腈以外，以类似于实施例46中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物281的方式，制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物275，即2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)苯甲酰胺。
将浓HCl水溶液(4mL，47.4mmol)加入到0℃下的取代的喹喔啉型哌啶化合物275(165mg，0.330mmol)和水(4mL)的混合物中。将所得反应混合物温热至约25℃并搅拌1小时。然后，将反应混合物以冷的(0℃)2N NaOH水溶液中和，形成白色沉淀。将沉淀过滤，以水清洗，并在减压下干燥，得到138mg白色固体的式276化合物(产率81％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了式276化合物为5-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-5H-喹喔啉并[2，1-b]喹唑啉-6，12-二酮。
化合物276：1H NMR：δH (400MHz，DMSO)：10.05(0.8H，s)，9.34(0.2H，s)，8.77(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，d，J＝8.0Hz)，7.98(1H，t，J＝8.0Hz)，7.88(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，t，J＝8.0Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz)，5.48(0.8H，m)，4，93(0.2H，m)，4.26(2H，m)，2.96(1H，m)，2.76(2H，m)，2.50-1.40(20H，m)；LC/MS(97％，tr＝1.73分钟)：m/z＝483[M+H]+(计算值：482.3).
将2N NaOH水溶液(1.86mL，3.73mmol)加入到约25℃温度下的式276化合物(90mg，0.186mmol)和MeOH(4mL)的混合物中。将所得反应混合物温热至约80℃的温度，搅拌66小时，在减压下浓缩并以水(5mL)稀释以沉淀出白色固体。将沉淀过滤并以水润洗，得到86mg取代的喹喔啉型哌啶化合物277的钠盐(产率88％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物277为2-(4-((内向)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-基氨基)苯甲酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物277：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：14.48(1H，s)，9.15(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，m)，7.23(1H，d，J＝8.0Hz)，6.93(1H，t，J＝8.0Hz)，5.10(1H，br)，3.65(2H，m)，3.00(1H，m)，2.50-1.40(22H，m)；LC/MS(100％，tr＝2.24分钟)：m/z＝501[M+H]+(计算值：500.3).
5.48实施例48
Figure GPA00001037855503611
在氩气氛下，将3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(VA，9g，3B Scientific Corp.，Libertyville，IL)、1，2-苯二胺(9g)和三乙酰氧基氢硼化钠(20g)的混合物在约25℃下搅拌。向此混合物中加入乙酸(4mL)，将所得反应混合物在约25℃的温度下搅拌5小时。以水(20mL)和MeOH(1mL)淬灭反应混合物，得到式VB化合物，即内向和外向异构体的混合物，此混合物如下使用。分离出有机部分，在减压下浓缩，溶解在甲苯(100mL)和AcOH(6mL)中。在0℃温度下向其中加入2-氧代丙二酸二乙酯(16mL)，然后将反应混合物温热至100℃并搅拌3小时。在冷却至约25℃后，将混合物通过海砂过滤，以乙醚(50mL)清洗，在减压下浓缩，得到残留物。将残留物用硅胶柱进行色谱处理，以1∶1己烷∶Et2O洗脱，得到13.0g棕色油状的取代的喹喔啉型哌啶化合物399，即4-(8-叔丁氧羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯的内向和外向异构体的混合物。将此油状物溶于1，4-二噁烷(150mL)中，以4N HCl的1，4-二噁烷(15mL)液处理并在40℃保持24小时。将反应混合物在减压下浓缩并以乙醚研磨，得到7.0g白色固体的取代的喹喔啉型哌啶化合物400即4-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯的内向和外向异构体之混合物的盐酸盐(三个步骤的产率为48％)。
将取代的喹喔啉型哌啶化合物400(200mg)、3-溴环庚-1-烯(VC，2当量)、K2CO3(1.0g)、TEA(1mL)和乙腈(4mL)的反应混合物在60℃下摇动12小时。将反应混合物以EtOAc(10mL)稀释，过滤，在减压下浓缩，得到残留物。将残留物用硅胶柱进行色谱处理，以1∶1己烷∶Et2O然后1∶2己烷∶Et2O洗脱，得到150mg油状的取代的喹喔啉型哌啶化合物401，即4-((内向)-8-(环庚-2-烯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸乙酯(产率65％)。
以类似于实施例7中制备取代的喹喔啉型哌啶化合物174的方式，由取代的喹喔啉型哌啶化合物401制备了取代的喹喔啉型哌啶化合物319的盐酸盐(产率64％)。
利用1H NMR和LC/MS鉴定了取代的喹喔啉型哌啶化合物319为4-((内向)-8-(环庚-2-烯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-2-羧酸。
取代的喹喔啉型哌啶化合物319：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：13.8(br，1H，COOH)，12.18(br，1H，HCl)，8.43(d，1H，8.8Hz)，8.24(dd，1H，1.5Hz，8.2Hz)，7.96(ddd，1H，1.5，7.2Hz，8.8Hz)，7.61(ddd，1H，0.8，8.1，Hz，8.3Hz)，6.6-6.68(m，1H)，6.12-6.24(m，2H)，4.22-4.28(m，2H)，3.54-3.58(m，1H)，3.02-3.12(m，2H)，2.42-2.55(m，4H)，2.32-2.36(m，2H)，2.18-2.24(m，2H)，2.06-2.12(m，2H)，1.4-1.72(m，4H)；LC/MS(100％，tr＝4.881分钟)：m/z＝394.5[M+H]+.
如下制备式VC化合物：
Figure GPA00001037855503621
将环庚烯(12g，Sigma-Aldrich)、N-溴代琥珀酰亚胺(23g，Sigma-Aldrich)和过氧化苯甲酰(0.5g，Sigma-Aldrich)在100mL CCl4中的反应混合物在80℃下加热2小时。在冷却至约25℃后，将混合物过滤，以NaHCO3清洗两次(每次清洗使用40mL)，在减压下浓缩，在40℃和2毫米汞柱压力下蒸馏，得到15g无色油状的式VC化合物。
5.49实施例49：体外ORL-1受体结合测定
ORL-1受体结合测定方法：通过将细胞在冰冷低渗缓冲液(2.5mMMgCl2，50mM HEPES，pH 7.4)(10mL/10cm皿)中溶解并随后以组织研磨器/特弗隆(Teflon)研杵进行匀浆制备了来自表达人阿片类受体样受体(ORL-1)(Receptor Biology)的重组HEK-293细胞的膜。通过在4℃下以30,000×g离心15分钟收集膜，将沉淀物重悬于低渗缓冲液中使最终浓度为1-3mg/mL。利用BioRad蛋白测定试剂并以牛血清白蛋白作为标准品而测定了蛋白质浓度。将等份的ORL-1受体膜贮存在-80℃下。
放射配体结合测定(筛选和剂量置换)使用在最终体积为500μL的结合缓冲液(10mM MgCl2，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH7.4)中的0.1nM[3H]-痛敏肽(NEN；87.7Ci/mmol)与10-20μg膜蛋白。在存在10nM未标记痛敏肽(American Peptide Company)的情况下测定了非特异性结合。所有反应均在约25℃下在96-深孔聚丙烯板中进行1小时。结合反应通过快速过滤到已预浸于0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中的96-孔Unifilter GF/C滤板(Packard)上而终止。利用96-孔组织收获器(Packard)进行收获，然后以500μL冰冷结合缓冲液进行三次过滤清洗。然后将滤板在50℃下干燥2-3小时。加入50μL/孔的闪烁计数液(BetaScint；Wallac)，将板在Packard Top-Count中按1分钟/孔进行计数。对筛选和剂量置换实验的数据分别利用Microsoft Excel和GraphPadPRISMTM，v.3.0中的曲线拟合函数进行分析，或者利用用于单位点竞争曲线拟合的自制函数进行分析。
ORL-1受体结合数据：在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物对人ORL-1受体的结合亲和力(Ki)为约1000nM或更低，或者在另一个实施方案中为约500nM或更低。通常，取代的喹喔啉型哌啶化合物与ORL-1受体结合的Ki(nM)为约300或更低。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki(nM)为约35或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki(nM)为约20或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki(nM)为约15或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki(nM)为约10或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki(nM)为约4或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki(nM)为约1或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki(nM)为约0.4或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki(nM)为约0.1或更低。
5.50实施例50：体外ORL-1受体功能测定
ORL-1受体[ 35 S]GTPγS结合测定方法：通过将细胞在冰冷低渗缓冲液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH 7.4)(10mL/10cm皿)中溶解并随后以组织研磨器/特弗隆研杵进行匀浆制备了来自表达人阿片类受体样受体(ORL-1)(Receptor Biology)的重组HEK-293细胞的膜。通过在4℃下以30,000×g离心15分钟收集膜，将沉淀物重悬于低渗缓冲液中使最终浓度为1-3mg/mL。利用BioRad蛋白测定试剂并以牛血清白蛋白作为标准品而测定了蛋白质浓度。将整份的ORL-1受体膜贮存在-80℃下。
如下进行功能结合测定。通过将最终浓度为0.066μg/μL的ORL-1膜蛋白、10μg/mL皂苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS依次加入到在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH 7.4)中制备了ORL-1膜溶液。将所制备的膜溶液(190μL/孔)转移至96-浅孔聚丙烯板(含有10μL于DMSO中制备的激动剂/痛敏肽的20×浓储备液)中。将板在约25℃在摇动下孵育30分钟。通过使用96-孔组织收获器(Packard)快速过滤至96-孔Unifilter GF/B滤板(Packard)上并随后以200μL冰冷结合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH 7.4)进行三次过滤清洗而终止反应。然后将滤板于50℃下干燥2-3小时。然后加入50μL/孔的闪烁计数液(BetaScint；Wallac)，将板在Packard Top-Count中按1分钟/孔进行计数。数据利用GraphPad PRISM v.3.0中的S形剂量-反应曲线拟合函数进行分析，或使用用于非线性S形剂量-反应曲线拟合的自制函数来分析。
ORL-1受体功能数据：ORL-1GTP EC50为化合物提供的针对ORL-1受体的50％最大反应的化合物浓度。取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)通常为约5000或更低以刺激ORL-1受体功能。在一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTPEC50(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约80或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约50或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约35或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTPEC50(nM)为约15或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约10或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约4或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约1或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约0.4或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约0.1或更低。
ORL-1GTP Emax(％)为化合物所引发的相对于痛敏肽(标准ORL-1激动剂)所引发效应的最大效应。通常，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于约50％。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于约75％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于约85％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)大于约95％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)为约100％或更大。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTPEmax(％)为约110％或更大。通常，充当部分激动剂的本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)小于约10％。在一个实施方案中，部分激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)小于约20％。在另一个实施方案中，部分激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)小于约30％。在另一个实施方案中，部分激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)小于约40％。在另一个实施方案中，部分激动剂即取代的喹喔啉型哌啶化合物的ORL-1GTP Emax(％)小于约50％。
5.51实施例51：体外μ-阿片类受体结合测定
μ-阿片类受体结合测定方法：对μ-阿片类受体的放射配体剂量-置换结合测定使用了在最终量为500μL的结合缓冲液(10mM MgCl2，1mMEDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH 7.4)中的0.2nM[3H]-二丙诺啡(NEN，Boston，Mass)和5-20mg膜蛋白/孔。反应在有或没有增加浓度的未标记纳洛酮下进行。所有反应均在约25℃下于96-深孔聚丙烯板中进行1-2小时。结合反应通过利用96孔组织收获器(Brandel，Gaithersburg，Md.)快速过滤到已预浸于0.5％聚乙烯亚胺中的96孔Unifilter GF/C滤板(Packard，Meriden，Conn.)上并随后以500μL冰冷结合缓冲液进行三次过滤清洗而终止。然后将滤板在50℃下干燥2-3小时。加入BetaScint闪烁计数液(Wallac，Turku，Finland)(50μL/孔)，使用Packard Top-Count按1分钟/孔对板进行计数。数据利用GraphPad PRISMTM v3.0(San Diego，Calif.)中的单位点竞争曲线拟合函数分析，或者利用用于单位点竞争曲线拟合的自制函数进行分析。
μ-阿片类受体结合数据：通常，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物与μ-阿片类受体结合的Ki值(nM)为约3000或更低。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约650或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约525或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约250或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约10或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约1或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约0.1或更低。
5.52实施例52：体外μ-阿片类受体功能测定
μ-阿片类受体功能测定方法：利用新鲜解冻的μ-受体膜进行[35S]GTPγS功能测定。通过将下列试剂依次加入到冰上的结合缓冲液(100mMNaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH 7.4)中而准备测定反应(所示为最终浓度)：膜蛋白(0.026mg/mL)、皂苷(10μg/mL)、GDP(3mM)和[35S]GTPγS(0.20nM，NEN)。将所制备的膜溶液(190μL/孔)转移至96-浅孔聚丙烯板(含有10μL在二甲亚砜(DMSO)中制备的激动剂DAMGO([D-Ala2，N-甲基-Phe4Gly-ol5]-脑啡肽)的20×浓储备液)中。将板在约25℃在摇动下孵育30分钟。反应通过使用96-孔组织收获器(Brandel，Gaithersburg，Md.))快速过滤至96-孔Unifilter GF/B滤板(Packard，Meriden，Conn.)上并然后以200μL冰冷清洗缓冲液(10mMNaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH 7.4)进行三次过滤清洗而终止。然后将滤板在50℃下干燥2-3小时。加入BetaScint闪烁计数液(Wallac，Turku，Finland)(50μL/孔)，使用Packard Top-Count按1分钟/孔对板进行计数。数据利用GraphPad PRISM v.3.0中的S形剂量-反应曲线拟合函数进行分析，或者使用用于非线性S形剂量-反应曲线拟合的自制函数来分析。
μ-阿片类受体功能数据：μGTP EC50为化合物针对μ-阿片类受体提供50％最大反应的化合物浓度。取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)通常为约5000或更低以刺激μ-阿片类受体功能。在一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约4100或更低。在一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTPEC50(nM)为约3100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约2000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTPEC50(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTPEC50(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约10或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约1或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约0.4或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约0.1或更低。
μGTP Emax(％)为化合物所引发的相对于DAMGO(标准μ激动剂)所引发效应的最大效应。通常，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于约10％。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于约20％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于约50％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于约65％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于约75％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)大于约88％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的μGTP Emax(％)为约100％或更大。
5.53实施例53：体外κ-阿片类受体结合测定
κ-阿片类受体结合测定方法：通过将细胞在冰冷低渗缓冲液(2.5mMMgCl2，50mM HEPES，pH 7.4)(10mL/10cm皿)中溶解并随后以组织研磨器/特弗隆(Teflon)研杵进行匀浆制备了来自表达人κ阿片类受体样受体(κ)(自行克隆)的重组HEK-293细胞的膜。通过在4℃下以30,000×g离心15分钟收集膜，将沉淀物重悬于低渗缓冲液中使最终浓度为1-3mg/mL。利用BioRad蛋白测定试剂并以牛血清白蛋白作为标准品而测定了蛋白质浓度。将等份的κ受体膜贮存在-80℃下。
放射配体剂量置换测定使用在最终体积为200μL的结合缓冲液(5％DMSO，50mM Trizma碱，pH7.4)中的0.4-0.8nM[3H]-U69,593(NEN；40Ci/mmol)与10-20μg膜蛋白(表达于HEK293细胞中的重组κ阿片类受体；自制)。在存在10μM未标记纳洛酮或U69,593的情况下测定了非特异性结合。所有反应均在约25℃的温度下在96-孔聚丙烯板中进行1小时。结合反应通过快速过滤到已预浸于0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中的96-孔Unifilter GF/C滤板上而测定。利用96-孔组织收获器(Packard)进行收获，然后以200μL冰冷结合缓冲液进行三次过滤清洗。然后将滤板在50℃下干燥1-2小时。加入50μL/孔的闪烁计数液(MicroScint20，Parkard)，将板在Packard Top-Count中按1分钟/孔进行计数。
κ-阿片类受体结合数据：在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物基本上具有对κ受体的活性。通常，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物对κ受体的Ki值(nM)为约20,000或更低。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约10,000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约5000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约300或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约50或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约20或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约15或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约10或更低。
5.54实施例54：体外κ-阿片类受体功能测定
κ-阿片类受体功能测定方法：如下进行功能性[35S]GTPγS结合测定。通过将最终浓度为0.026μg/μL的κ膜蛋白(自制)、10μg/mL皂苷、3μMGDP和0.20nM[35S]GTPγS依次加入到在冰上的结合缓冲液(100mMNaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH 7.4)中而制备了κ阿片类受体膜溶液。将所制备的膜溶液(190μL/孔)转移至96-浅孔聚丙烯板(含有10μL于DMSO中制备的激动剂的20×浓储备液)中。将板在约25℃的温度下在摇动下孵育30分钟。通过使用96-孔组织收获器(Packard)快速过滤至96-孔Unifilter GF/B滤板(Parkard)上并随后以200μL冰冷结合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH 7.4)进行三次过滤清洗而终止反应。然后将滤板于50℃下干燥2-3小时。加入50μL/孔的闪烁计数液(MicroScint20，Parkard)，将板在Packard Top-Count中按1分钟/孔进行计数。
κ-阿片类受体功能数据：κGTP EC50为化合物针对κ受体提供50％最大反应的化合物浓度。取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)通常为约20,000或更低以刺激κ-阿片类受体功能。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约10,000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约5000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约2000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约1500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约800或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约300或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约50或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约25或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约10或更低。
κGTP Emax(％)为化合物所引发的相对于U69,593所引发效应的最大效应。通常，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)大于约10％。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)大于约15％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)大于约30％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)大于约40％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)大于约45％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)大于约75％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)大于约90％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的κGTP Emax(％)为约100％或更大。
5.55实施例55：体外δ-阿片类受体结合测定
δ-阿片类受体结合测定方法：放射配体剂量置换测定使用了在最终体积为500μL的结合缓冲液(5mM MgCl2，5％DMSO，50mM Trizma碱，pH 7.4)中的0.2nM[3H]-纳曲吲哚(naltrindole)(NEN，33.0Ci/mmol)和10-20μg膜蛋白(于CHO-K1细胞中表达的重组δ阿片类受体；PerkinElmer)。在存在25μM未标记纳洛酮的情况下测定非特异性结合。所有反应均在约25℃的温度下于96-深孔聚丙烯板中进行1小时。结合反应通过快速过滤到已预浸于0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中的96-孔Unifilter GF/C滤板(Packard)上而测定。用96孔组织收获器(Parkard)进行收获，然后以500μL冰冷结合缓冲液进行五次过滤清洗。然后将滤板在50℃下干燥1-2小时。加入50μL/孔的闪烁计数液(MicroScint 20；Packard)，使用Packard Top-Count按1分钟/孔对板进行计数。
δ-阿片类受体结合数据：在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物对δ受体基本上没有活性。通常，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物对δ受体的Ki值(nM)为约20,000或更低。在一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约10,000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约7500或更低。在另一个实施方案中，取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约6500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约5000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约3000或更低。在另一个实施方案中，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约2500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约500或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约350或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约250或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的Ki值(nM)为约10或更低。
5.56实施例56：体外δ-阿片类受体功能测定
δ-阿片类受体功能测定方法：如下进行功能性[35S]GTPγS结合测定。通过将最终浓度为0.026μg/μL的δ膜蛋白(Perkin Elmer)、10μg/mL皂苷、3μM GDP和0.20nM[35S]GTPγS依次加入到在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH 7.4)中而制备了δ阿片类受体膜溶液。将所制备的膜溶液(190μL/孔)转移至96-浅孔聚丙烯板(含有10μL于DMSO中制备的激动剂的20×浓储备液)中。将板在约25℃的温度下在摇动下孵育30分钟。通过使用96-孔组织收获器(Packard)快速过滤至96-孔Unifilter GF/B滤板(Parkard)上并随后以200μL冰冷结合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH 7.4)进行三次过滤清洗而终止反应。然后将滤板于50℃下干燥1-2小时。加入50μL/孔的闪烁计数液(MicroScint 20；Packard)，将板在PackardTop-Count中按1分钟/孔进行计数。
δ-阿片类受体功能数据：δGTP EC50为化合物针对δ受体提供50％最大反应的化合物浓度。取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)通常为约20,000或更低以刺激δ阿片类受体功能。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约10,000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约100或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约1000或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约90或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约50或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约25或更低。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约10或更低。
δGTP Emax(％)为化合物所引发的相对于甲硫氨酸脑啡肽所引发效应的最大效应。通常，本发明取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)大于约10％。在一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)大于约30％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)大于约50％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)大于约75％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)大于约90％。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)为约100％或更大。在另一个实施方案中，所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的δGTP Emax(％)为约110％或更大。
5.57实施例57：受体结合效力和活性反应
下面各表提供了一些取代的喹喔啉型哌啶化合物对ORL-1受体，以及一些取代的喹喔啉型哌啶化合物对μ-阿片类受体、κ-阿片类受体和/或δ-阿片类受体的结合效力和活性反应的结果。
在表1中，通过实施例49中的方法测定了对ORL-1受体的结合效力。通过实施例51中的方法测定了对μ-阿片类受体的结合效力。通过实施例53中的方法测定了对κ-阿片类受体的结合效力。通过实施例55中的方法测定了对δ-阿片类受体的结合效力。
在表2中，通过实施例50中的方法测定了对ORL-1受体的活性反应。通过实施例52中的方法测定了对μ-阿片类受体的活性反应。通过实施例54中的方法测定对κ-阿片类受体的活性反应。通过实施例56中的方法测定了对δ-阿片类受体的活性反应。
表1：取代的喹喔啉型哌啶化合物的受体结合效力
Figure GPA00001037855503741
Figure GPA00001037855503751
Figure GPA00001037855503781
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Figure GPA00001037855504081
Figure GPA00001037855504091
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Figure GPA00001037855504111
Figure GPA00001037855504121
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Figure GPA00001037855504141
Figure GPA00001037855504151
Figure GPA00001037855504161
表2：取代的喹喔啉型哌啶化合物的活性反应
Figure GPA00001037855504171
Figure GPA00001037855504181
Figure GPA00001037855504191
Figure GPA00001037855504201
5.58实施例58：预防或治疗疼痛的体内测定
试验动物：每一实验使用实验开始时重量为200-260g之间的大鼠。将大鼠群养，除了在口服施用取代的喹喔啉型哌啶化合物之前在给药前16小时移除食物以外，其随时可自由获取食物和水。对照组用于与取代的喹喔啉型哌啶化合物处理的大鼠相比较。给对照组施用所述取代的喹喔啉型哌啶化合物的载体。给对照组施用的载体的体积与给测试组施用的载体和取代的喹喔啉型哌啶化合物的体积相同。
急性疼痛：为评价取代的喹喔啉型哌啶化合物治疗或预防急性疼痛的作用，可使用大鼠甩尾试验。将大鼠用手柔和地限制住，并使用甩尾装置(Model 7360，可购自Ugo Basile，Italy)将大鼠尾距尖端5cm之点处暴露于辐射热聚焦光束上。甩尾潜伏期定义为热刺激开始与甩尾之间的间隔时间。将20秒内无反应的动物从甩尾装置中移出并指定为20秒的回缩潜伏期。甩尾潜伏期是在施用取代的喹喔啉型哌啶化合物之前即刻(处理前)以及施用后1、3和5小时测量。数据表示为甩尾潜伏期，占最大可能效应(即20秒)的百分数(％MPE)计算如下：
Figure GPA00001037855504212
大鼠甩尾试验描述于F.E.D′Amour等人的“A Method forDetermining Loss of Pain Sensation，”J.Pharmacol.Exp.Ther，72：74-79(1941)中。
炎性疼痛：为评价取代的喹喔啉型哌啶化合物治疗或预防炎性疼痛的作用，使用了炎性疼痛的弗氏(Freund’s)完全佐剂(“FCA”)模型。FCA诱导的大鼠后爪之炎症与持续性炎性机械痛觉过敏的发展有关，并且提供了对临床上可用的止痛药之抗痛觉过敏作用的可信赖预测(L.Bartho等，“Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia andenhanced opioid antinociception in inflammation，”Naunyn-Schmiedeberg′sArchives of Pharmacol. 342：666-670(1990))。向每只动物的左后爪足跖内注射50μL 50％的FCA。注射后24小时，如下所述通过测定缩爪阈值(PWT)来评价动物对伤害性机械刺激的反应。然后给大鼠单次注射1、3、10或30mg/kg取代的喹喔啉型哌啶化合物；30mg/kg选自塞来考昔(Celebrex)、吲哚美辛或萘普生的对照组；或者载体。然后在施用后1、3、5和24小时测定对伤害性机械刺激的反应。每只动物对痛觉过敏的逆转百分数定义为：
Figure GPA00001037855504221
对所测试的取代的喹喔啉型哌啶化合物之作用的评价显示为有效，例如，取代的喹喔啉型哌啶化合物显著降低了FCA诱导的热痛觉过敏，其ED50值为约0.1mg/kg至约20mg/kg，最大逆转％值为约20％至约100％。例如，就取代的喹喔啉型哌啶化合物241而言，施用后1小时其热痛觉过敏逆转的ED50值为2.7mg/kg，施用后3小时为3.8mg/kg，施用后5小时为2.3mg/kg。此外，在施用取代的喹喔啉型哌啶化合物241后3小时时，热痛觉过敏的最大逆转百分数约为80％。另外，就取代的喹喔啉型哌啶化合物74而言，施用后1小时其热痛觉过敏逆转的ED50值为8.5mg/kg，施用后3小时为4.0mg/kg，施用后5小时为7.8mg/kg。此外，在施用取代的喹喔啉型哌啶化合物74后3小时时，热痛觉过敏的最大逆转百分数约为80％。
而且，就取代的喹喔啉型哌啶化合物362而言，施用后1小时其热痛觉过敏逆转的ED50值为0.8mg/kg，施用后3小时为1.5mg/kg，施用后5小时为3.0mg/kg。此外，以3mg/kg剂量施用取代的喹喔啉型哌啶化合物362后1小时的热痛觉过敏的逆转百分数为86％，施用后3小时为51％，施用后5小时为27％。另外，就取代的喹喔啉型哌啶化合物361而言，当以5mg/kg剂量施用时，施用后1小时的热痛觉过敏之逆转百分数为36％，施用后3小时为90％，施用后5小时为70％。另外，就取代的喹喔啉型哌啶化合物358而言，当以5mg/kg剂量施用时，施用后1小时的热痛觉过敏之逆转百分数为34％，施用后3小时为46％，施用后5小时为79％。
取代的喹喔啉型哌啶化合物358、361和362还具有出乎意料且理想地减少的异常行为副作用，例如镇静、过动或活动减退的减少。另外且出乎意料的是，取代的喹喔啉型哌啶化合物362具有减少的心血管副作用。这些副作用是使用已知方法确定的：Z.Zhou等，“Properties of HERGChannels Stably Expressed in HEK 293Cells Studied at PhysiologicalTemperature，”Biophysical J.74：230-241(1998)中所公开的体外hERG(人ether a-go-go基因)测定；以及J.A.Hey，“The Guinea Pig Model forAssessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines，”Arzneimittelforschung 46(8)：834-837(1996)中所公开的豚鼠浦肯野纤维的APD(动作电位时程)。
神经病理性疼痛：为评价取代的喹喔啉型哌啶化合物治疗或预防神经病理性疼痛的作用，可使用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用神经病理性疼痛的坐骨神经部分结扎模型以在大鼠中产生神经性痛觉过敏(Z.Seltzer等，“ANovel Behavioral Model ofNeuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic NerveIniury，”Pain 43：205-218(1990))。左坐骨神经的部分结扎在异氟烷/O2吸入麻醉条件下进行。诱导麻醉后，将大鼠的左股刮毛，再通过小切口使坐骨神经从上股处暴露出来，并小心清理邻近转子(恰在总坐骨神经后二头肌半腱肌神经分叉处近端)的周边结缔组织。使用3/8弯曲、倒钩迷你针将7-0丝缝线插入至神经内并扎紧，以使神经厚度上的背部1/3至1/2保持在结扎内。将伤口以单肌缝线(4-0尼龙(Vicryl))及vetbond组织粘合剂闭合。手术后，将伤口区域撒上抗生素粉末。假手术处理的大鼠也接受同样的手术步骤，除了未处理坐骨神经以外。手术后，将动物称重并置于暖垫中直至其从麻醉中恢复为止。然后将动物返送回其居笼中直到行为测试开始。在手术前(基线)，然后在施用前即刻以及施用后1、3和5小时通过测定PWT(如下所述)来评价动物对伤害性机械刺激的反应。神经病理性痛觉过敏的逆转百分数定义为：
Figure GPA00001037855504241
在Chung模型中，使用神经病理性疼痛的脊神经结扎模型来产生大鼠机械性痛觉过敏、热痛觉过敏以及触诱发痛。手术在异氟烷/O2吸入麻醉条件下进行。诱导麻醉后，做一个3cm的切口，并将左椎旁肌由L4-S2棘突中分离出来。使用一对小咬骨钳将L6横突小心地移出以目测确认L4-L6脊神经。分离出左L5(或L5及L6)脊神经并用丝线扎紧。确认完全止血后，使用不可吸收之缝线诸如尼龙缝线或不锈钢钉来缝合伤口。假手术处理之大鼠也接受同样的手术步骤，除了未处理脊神经以外。手术后，将动物称重，皮下注射(s.c.)施用盐水或林格氏乳酸盐。将伤口区域撒上抗生素粉末，然后保持在暖垫上直到其从麻醉中恢复。然后将动物返送回其居笼中直至行为测试开始。在手术前(基线)，然后在施用前即刻以及施用取代的喹喔啉型哌啶化合物后1、3和5小时通过测定PWT(如下所述)来评价动物对伤害性机械刺激的反应。还可评价动物对伤害性热痛觉过敏及触诱发痛的反应，如下所述。用于神经病理性疼痛用的Chung模型描述于S.H.Kim，“An Experimental Model for Peripheral NeuropathyProduced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat，”Pain 50(3)：355-363(1992)中。
以对机械性刺激的反应作为对机械性痛觉过敏的评价：可使用爪压力测定来评价机械性痛觉过敏。对于此测定而言，使用描述于C.Stein，“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of ProlongedNoxious  Stimulation：Alterations，in Behavior and NociceptiveThresholds，”Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)中的测痛仪(Model 7200，可购自Ugo Basile，Italy)来测定对伤害性机械刺激的后爪回缩阈值(PWT)。可施加给后爪的最大重量设定为250g，且将爪的完全缩回定为终点。对每只大鼠每个时间点测定一次PWT，且仅测试受影响(同侧)的爪，或者同侧和对侧(未损伤)的爪均测试。
以对热刺激的反应作为对热痛觉过敏的评价：可使用足跖试验来评价热痛觉过敏。对于此测定而言，按照K.Hargreaves等，“A New andSensitive Method for Measuring Thermal Nociception in CutaneousHyperalgesia，”Pain 32(1)：77-88(1988)所述的技术，使用足跖试验仪器(可购自Ugo Basile，Italy)来测定后爪对伤害性热刺激的缩爪潜伏期。最大暴露时间设定为32秒以避免组织损伤，且将任何由于热源所引致的缩爪均定为终点。对每个时间点测定三次潜伏期并计算平均值。仅测试受影响(同侧)的爪，或者同侧和对侧(未损伤)的爪均测试。
对触诱发痛的评价：为评价触诱发痛，将大鼠置于具有丝网层的透明树脂玻璃(Plexiglas)隔室中，使其适应至少15分钟。适应后，将一系列von Frey单丝刺激施加至每只大鼠左(手术)爪的足跖表面上。该系列von Frey单丝由六种直径递增的单丝组成，且从最小直径的纤丝开始。每一纤丝进行五次试验，每次试验间隔约2分钟。每次施加持续4-8秒或者直至观察到有伤害性缩回行为为止。畏缩、缩爪或舔爪均视为是伤害性行为反应。
本发明的范围并不局限在实施例所公开的具体实施方案的范围内，这些实施例仅旨在举例说明本发明的一些方面，并且在功能上等价的任何实施方案均在本发明的范围内。事实上，除了本文所示和所述的内容外，对本领域技术人员而言，对本发明做出各种改变均是显然的，并且均旨在落在所附权利要求书的范围内。
已引用了多篇参考文献，其全部内容均通过引用并入本文中以用于所有目的。

Claims (54)

1.根据式(I)或(II)的化合物：
Figure FPA00001037855400011
或其药学上可接受的衍生物，其中：
Y1为O或S；
Q选自稠合苯并或者(5或6元)杂芳基；
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(＝O)T3、-C(＝O)OT3、-C(＝O)N(T1)(T2)、-S(＝O)3H、-S(＝O)T3、-S(＝O)2T3、-S(＝O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(＝O)T3、-N(T3)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(＝O)2T3或-N(T3)S(＝O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a为选自0、1或2的整数；
稠合至Q基团的6元含氮环中的虚线表示键存在或不存在，当虚线表示键存在时，则R3和一个R4不存在；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被1、2或3个独立地选自-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2的基团所取代；或者
(c)-(C3-C7)环烷基，其未被取代或者被1、2或3个独立地选自-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2的基团所取代；
每个R4独立地选自：
(a)-H；或者
(b)-卤素、-CN或-NO2；或者
(c)-X、-(C1-C6)烷基-X、-(5或6元)杂环-X或-(5或6元)杂环-(C1-C6)烷基-X；或者
(d)-C(＝Y)CN、-C(＝Y)X、-C(＝Y)T3、-C(＝Y)YX、-C(＝Y)YT3、-C(＝Y)N(T1)(T2)、-C(＝Y)N(R9)CN、-C(＝Y)N(R9)X、-C(＝Y)N(R9)YH、-C(＝Y)N(R9)YX、-C(＝Y)N(R9)YCH2X、-C(＝Y)N(R9)YCH2CH2X或-C(＝Y)N(R9)S(＝O)2T3；或者
(e)-N(R9)X、-N(R9)-CH2X、-N(R9)-CH2CH2X、-N(R9)CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(＝Y)T3、-N(T3)C(＝Y)YT3、-N(T3)C(＝Y)N(T1)(T2)、-N(T3)S(＝O)2T3或-N(T3)S(＝O)2N(T1)(T2)；或者
(f)-YH、-CH2YH、-CH2CH2YH、-YX或-YT3；或者
(g)-S(＝O)T3、-S(＝O)2T3、-S(＝O)N(T1)(T2)、-S(＝O)2N(T1)(T2)、-S(＝O)X或-S(＝O)2X；
X为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(b)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(＝O)OT3或-C(＝O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，其中每个未被取代或者被1或2个独立地选自-OH、-S(＝O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(＝O)OT3、-CON(R6)2、-N(R6)C(＝O)R9和-(5或6元)杂环的取代基所取代或者被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(c)A-B可一起形成(C2-C6)桥，其未被取代或者被1、2、3、4、5、6、7或8个独立地选自-OH、-(C1-C4)烷基、-卤素和-C(卤素)3的取代基所取代，且此桥在(C2-C6)桥内任选地含有-HC＝CH-或-O-；其中稠合至Q基团的6元含氮环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；或者
(d)A-B可一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure FPA00001037855400031
桥或
Figure FPA00001037855400032
桥；
其中稠合至Q基团的6元含氮环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(＝O)-Rc、-(CH2)-C(＝O)-ORc、-(CH2)-C(＝O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(＝O)2-N(Rc)2、Rc或-(CH2)2-N(Rc)S(＝O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基或-N(Rc)-(3至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基或-N(Rc)-(5至10元)杂芳基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
Z为-[任选地被R1取代的(C1-C10)烷基]h-，其中h为0或1；或者Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
每个R1独立地选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)OV1或-C(＝O)CN；
或者
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)
Figure FPA00001037855400051
或者
(d)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5至10元)杂芳基，其中每个未被取代或者被R7基团所取代；或者
-Z-R1为3，3-二苯基丙基-，其在丙基的3位碳上任选地被-CN、-C(＝O)N(R6)2、-C(＝O)OV1或-四唑基所取代；或者
-Z-R1为被四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，或者连接到同一个氮原子上的两个R6基团可一起形成5至8元环，其中环中原子数包括氮原子，且所述5-8元环中的一个碳原子任选地被O、S或N(T3)所替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(＝O)R12、-N(R9)S(＝O)2R12、-N(R9)C(＝O)R12、-N(R9)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(＝O)OR12、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(T1)(T2)、-C(＝O)OR9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)N(T1)(T2)、-OC(＝O)OR9、-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(5或6元)杂芳基、-(C1-C6)烷基COOR9、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、＝O、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(＝O)R12、-N(R9)S(＝O)2R12、-N(R9)C(＝O)R12、-N(R9)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(＝O)OR12、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(T1)(T2)、-C(＝O)OR9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)N(T1)(T2)、-OC(＝O)OR9、-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2或-CH2(卤素)；
如果h为0，则R11可选自-H、-CN、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
如果h为1，则R11可选自-H、-CN、-OH、-卤素、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
此外，如果Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-，则R11可选自-H、-CN、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
每个R12独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
m为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的整数；
e及f各自为独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j及k各自为独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p为独立地选自0或1的整数；
每个T1、T2和T3独立地为-H或者为未被取代或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代的-(C1-C10)烷基，并且任选地，其中除直接键合至T1、T2或T3所连接原子的碳原子以外的任何-(C1-C10)烷基碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代，或者T1及T2可一起形成5至8元环，其环内原子的数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5至8元环未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，并且任选地，该5至8元环中的任何碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基或-苄基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
2.根据式(I)或(II)的化合物：
或其药学上可接受的衍生物，
其中：
Y1为O或S；
Q选自稠合苯并或者(5或6元)杂芳基；
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(＝O)T3、-C(＝O)OT3、-C(＝O)N(T1)(T2)、-S(＝O)3H、-S(＝O)T3、-S(＝O)2T3、-S(＝O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(＝O)T3、-N(T3)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(＝O)2T3或-N(T3)S(＝O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5或6元)杂芳基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a为选自0、1或2的整数；
稠合至Q基团的6元含氮环中的虚线表示键存在或不存在，当虚线表示键存在时，则R3和一个R4不存在；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被1、2或3个独立选自-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2的基团所取代；或者
(c)-(C3-C7)环烷基，其未被取代或者被1、2或3个独立选自-OH、-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2的基团所取代；
每个R4独立地选自：
(a)-H；或者
(b)-卤素、-CN或-NO2；或者
(c)-X、-(C1-C6)烷基-X、-(5或6元)杂环-X或-(5或6元)杂环-(C1-C6)烷基-X；或者
(d)-C(＝Y)CN、-C(＝Y)X、-C(＝Y)T3、-C(＝Y)YX、-C(＝Y)YT3、-C(＝Y)N(T1)(T2)、-C(＝Y)N(R9)CN、-C(＝Y)N(R9)X、-C(＝Y)N(R9)CH2CH2N(T1)(T2)、-C(＝Y)N(R9)YH、-C(Y)N(R9)YX、-C(＝Y)N(R9)YCH2X、-C(＝Y)N(R9)YCH2CH2X或-C(＝Y)N(R9)S(＝O)2T3；或者
(e)-N(R9)X、-N(R9)-CH2X、-N(R9)-CH2CH2X、-N(R9)-CH2CH2N(R9)X、-N(R9)CH2CH2N(T1)(T2)、-N(R9)CH2C(＝Y)X、-N((C1-C6)烷基-C(＝O)OR9)2、-N(R9)CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(R9)-CH2CH2N(R9)C(＝N(R12))N(R12)2、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(＝Y)T3、-N(T3)C(＝Y)YT3、-N(T3)C(＝Y)N(T1)(T2)、-N(T3)S(＝O)2T3或-N(T3)S(＝O)2N(T1)(T2)；或者
(f)-YH、-CH2YH、-CH2CH2YH、-YX或-YT3；或者
(g)-S(＝O)T3、-S(＝O)2T3、-S(＝O)N(T1)(T2)、-S(＝O)2N(T1)(T2)、-S(＝O)X或-S(＝O)2X；
X为：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5或6元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(b)-苯基、-苄基、-萘基、-(C14)芳基、-(C1-C6)烷基-(5或6、元)杂芳基或-(5或6元)杂芳基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(＝O)OT3或-C(＝O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，其中每个未被取代或者被1或2个独立选自-OH、-S(＝O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(＝O)OT3、-CON(R6)2、-N(R6)C(＝O)R9和-(5或6元)杂环的取代基或者被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(c)A-B可一起形成(C2-C6)桥，其未被取代或者被1、2、3、4、5、6、7或8个独立地选自-OH、-(C1-C4)烷基、-卤素和-C(卤素)3的取代基所取代，且此桥在(C2-C6)桥内任选地含有-HC＝CH-或O-；其中稠合至Q基团的6元含氮环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；或者
(d)A-B可一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure FPA00001037855400101
桥或
Figure FPA00001037855400102
桥，
其中稠合至Q基团的6元含氮环相对于A-B桥可具有内向或外向构型；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(＝O)-Rc、-(CH2)-C(＝O)-ORc、-(CH2)-C(＝O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(＝O)2-N(Rc)2、Rc或-(CH2)2-N(Rc)S(＝O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基或-N(Rc)-(3至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基或-(5或6元)杂芳基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基或-N(Rc)-(5至10元)杂芳基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
Z为-[任选地被R1取代的(C1-C10)烷基]h-，其中h为0或1；或者Z为-[任选地被R1取代的(C2-C10)烯基]-或-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
每个R1独立地选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(＝O)NH2、-S(＝O)2NH2、-C(＝O)OV1或-C(＝O)CN；或者
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3-至7-元)杂环或-(7至10元)双环杂环，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)
或者
(d)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5至10元)杂芳基，其中每个未被取代或被R7基团所取代；或者
-Z-R1为3，3-二苯基丙基-，其在丙基的3位碳上任选地被-CN、-C(＝O)N(R6)2、-C(＝O)OV1或-四唑基所取代；或者
-Z-R1为被四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，或者连接到同一个氮原子上的两个R6基团可一起形成5至8元环，其中环中原子数包括氮原子，且所述5-8元环中的一个碳原子任选地被O、S或N(T3)替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)，-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(＝O)R12、-N(R9)S(＝O)2R12、-N(R9)C(＝O)R12、-N(R9)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(＝O)OR12、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(T1)(T2)、-C(＝O)OR9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)N(T1)(T2)、-OC(＝O)OR9、-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(5或6元)杂芳基、-苯基、-(C1-C6)烷基COOR9、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、＝O、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(＝O)R12、-N(R9)S(＝O)2R12、-N(R9)C(＝O)R12、-N(R9)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(＝O)OR12、-C(＝O)R9、-C(＝O)-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(T1)(T2)、-C(＝O)OR9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)N(T1)(T2)、-OC(＝O)OR9、-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2或-CH2(卤素)；
如果h为0，则R11可选自-H、-CN、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
如果h为1，则R11可选自-H、-CN、-OH、-卤素、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
此外，如果Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-，则R11可选自-H、-CN、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
每个R12独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
m为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的整数；
e及f各自为独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j及k各自为独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p为独立地选自0、1、2、3或4的整数；
每个T1、T2和T3独立地为-H或者为未被取代或被1、2或3个独立选择的R8基团取代的-(C1-C10)烷基，并且任选地，其中除直接键合至T1、T2或T3所连接原子的碳原子以外的任何-(C1-C10)烷基碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代，或者T1和T2可一起形成5至8元环，其环内原子的数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5至8元环未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团取代，并且任选地，该5至8元环中的任何碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基或苄基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I；
前提是如果Z为-[任选地被R1取代的(C1-C10)烷基]h-且h＝0，则R4不为COOH。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物：
Figure FPA00001037855400141
或其药学上可接受的衍生物。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y1为O。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中虚线存在，一个R4存在，并且优选R3不存在。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中Q选自苯并、吡啶并、嘧啶并、吡嗪并和哒嗪并，并且优选Q选自苯并及吡啶并，其中优选吡啶并的2位和3位稠合至所述6元含氮环上。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中Q为苯并。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中a为0。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中每个R4独立地选自：
(a)-C(＝Y)YX，其中优选每个Y均为O且优选X为-H或-(C1-C6)烷基；或者
(b)-N(R9)X，其中优选X为被一个R8基团取代的-(C1-C6)烷基、被一个R8基团取代的-(5或6元)杂环、被一个R7基团取代的-苯基或被一个R7基团取代的-(5或6元)杂芳基。
10.根据权利要求9的化合物，其中每个R7或R8为-C(＝O)OR9，其中优选每个R9均为-H。
11.根据权利要求9的化合物，其中R4为-C(＝O)OX，并且优选R4为-C(＝O)OH。
12.根据权利要求9的化合物，其中R4为-N(H)X，其中X为被一个R8基团取代的-(5或6元)杂环，其中R8为-C(＝O)OR9且优选R8为-C(＝O)OH，并且优选R8在X与-N(H)X的N之连接点的邻位或间位的环位置上与X相连。
13.根据权利要求9的化合物，其中R4为-N(H)X，其中X为被一个R8基团取代的-(C1-C6)烷基，其中R8为-C(＝O)OR9且优选R8为-C(＝O)OH。
14.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中至少一个R4为-(5或6元)杂环-X，其中X为苯基或-(5或6元)杂芳基，其中每个被一个R7基团所取代，其中优选R7为-C(＝O)OR9，其中优选R9为-H。
15.根据权利要求14的化合物，其中R7为-C(＝O)OR9且优选R7在X与-(5或6元)杂环-X的所述-(5或6元)杂环之连接点的邻位或间位的环位置上与X相连。
16.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中至少一个R4为-(5或6元)杂环-(C1-C6)烷基-X，其中X为苯基或-(5或6元)杂芳基，其中每个被一个R7基团取代，其中优选R7为-C(＝O)OR9，其中优选R9为-H。
17.根据权利要求16的化合物，其中所述-C(＝O)OR9基团在所述苯基或-(5或6元)杂芳基与所述-(5或6元)杂环-(C1-C6)烷基-X中(C1-C6)烷基之连接点的邻位或间位的环位置上与所述苯基或-(5或6元)杂芳基相连。
18.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中每个R4独立地选自X，其中至少一个X为-(5或6元)杂环或-(5或6元)杂芳基，其中每个任选地被-C(＝O)OR9取代，其中优选R9为-H。
19.根据权利要求18的化合物，其中所述-C(＝O)OR9基团在所述-(5或6元)杂环或-(5或6元)杂芳基与稠合至Q基团的所述6元含氮环之连接点的邻位或间位的环位置上与所述-(5或6元)杂环或-(5或6元)杂芳基相连。
20.根据权利要求18的化合物，其中至少一个X为-四唑基。
21.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中A和B独立地选自-H或-(C1-C6)烷基且优选A和B各自为-H。
22.根据权利要求1至20中任一项的化合物，其中A和B一起形成桥，从而所述桥联哌啶选自以下：
Figure FPA00001037855400161
其中每个Rd独立地选自-H、-(C1-C4)烷基、-卤素或C(卤素)3。
23.根据权利要求1-20和22中任一项的化合物，其中A和B一起形成桥，从而所述桥联哌啶选自以下：
24.根据权利要求1-20、22和23中任一项的化合物，其中稠合至Q基团的6元含氮环相对于所述桥联哌啶中的A-B桥可具有内向构型。
25.根据权利要求1至24中任一项的化合物，其中h为0且R1为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C14)环烷基、-(C3-C14)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C7-C14)双环烯基或-(C8-C20)三环烷基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团取代，且优选R1为-(C3-C14)环烷基、-(C3-C14)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C7-C14)双环烯基或-(C8-C20)三环烷基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代。
26.根据权利要求1至25中任一项的化合物，其中h为0且R1选自：
Figure FPA00001037855400172
27.根据权利要求1至25中任一项的化合物，其中h为0且R1选自：
Figure FPA00001037855400181
其中每个Rz独立地选自-H、-(C1-C4)烷基、-OH和-CN，并且优选每个Rz独立地选自-H和-CH3。
28.根据权利要求1至25和27中任一项的化合物，其中h为0且R1选自：
Figure FPA00001037855400191
其中每个Rz独立地选自-H、-(C1-C4)烷基、-OH和-CN，并且优选每个Rz独立地选自-H和-CH3。
29.根据权利要求25、27和28中任一项的化合物，其中h为0且R1为：
Figure FPA00001037855400192
其中每个Rz为-H。
30.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中a为1且R2为-卤素，优选R2为-F。
31.根据权利要求1至25和27至30中任一项的化合物，其中所述R1基团相对于所述桥联哌啶中的A-B桥具有外向构型。
32.根据权利要求1至24中任一项的化合物，其中-Z-R1选自：
(a)(C6-C12)环烷基，其中优选-Z-R1为环辛基、环壬基、环癸基、环十一基或环十二基；或者
(b)(C5-C12)环烯基，其中优选-Z-R1为环己烯基、环庚烯基或环辛烯基；或者
(c)
Figure FPA00001037855400201
或
(d)任选地被一个-(C1-C4)烷基取代的-(C6-C12)环烷基。
33.根据权利要求1至32中任一项的化合物，其中所述药学上可接受的衍生物为药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1至33中任一项的化合物，其中所述药学上可接受的衍生物为盐酸盐。
35.根据权利要求1至33中任一项的化合物，其中所述药学上可接受的衍生物为钠盐。
36.根据权利要求1至33中任一项的化合物，其中所述药学上可接受的衍生物为钾盐。
37.一种组合物，其包含有效量的权利要求1至36中任一项的化合物或所述化合物的药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
38.一种用于调节细胞中ORL-1受体功能的方法，包括将能够表达ORL-1受体的细胞与有效量的权利要求1至36中任一项的化合物或所述化合物的药学上可接受的衍生物相接触。
39.根据权利要求38的方法，其中所述化合物或所述化合物的药学上可接受的衍生物用作ORL-1受体的激动剂。
40.根据权利要求38的方法，其中所述化合物或所述化合物的药学上可接受的衍生物用作ORL-1受体的部分激动剂。
41.根据权利要求38的方法，其中所述化合物或所述化合物的药学上可接受的衍生物用作ORL-1受体的拮抗剂。
42.一种治疗动物疼痛的方法，包括将有效量的权利要求1至36中任一项的化合物或所述化合物的药学上可接受的衍生物施用给有此需要的动物。
43.一种治疗动物的记忆病症、肥胖症、便秘、抑郁症、痴呆症、帕金森病、焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食症/恶病质、尿失禁或药物滥用的方法，包括将有效量的权利要求1至36中任一项的化合物或所述化合物的药学上可接受的衍生物施用给有此需要的动物。
44.一种药盒，其包含含有有效量的权利要求1至36中任一项的化合物或所述化合物的药学上可接受的衍生物的容器。
45.一种制备组合物的方法，包括将权利要求1至36中任一项的化合物或所述化合物的药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体或赋形剂相混合的步骤。
46.权利要求1至36中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛、记忆病症、肥胖症、便秘、抑郁症、痴呆症、帕金森病、焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食症/恶病质、尿失禁或药物滥用的药物中的用途。
47.根据式(III)、(IV)或(V)的化合物：
Figure FPA00001037855400221
或其药学上可接受的衍生物，其中：
式(III)和(IV)化合物中的桥联哌啶环中的C2或C3-桥可以是未被取代的或者被1、2、3、4、5或6个独立选自-OH、-(C1-C4)烷基、-卤素和-C(卤素)3的取代基所取代，
式(V)中的A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(＝O)OT3或-C(＝O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，其中每个未被取代或者被1或2个独立地选自-OH、-S(＝O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(＝O)OT3、-CON(R6)2、-N(R6)C(＝O)R9和-(5或6元)杂环的取代基所取代或者被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；
Z为-[任选地被R1取代的(C1-C10)烷基]h-，其中h为0或1；或者Z为-[任选地被R1取代的(C1-C10)烯基]-或-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基，-(C8-C20)三环烯基，-(3-至7-元)杂环、-(7至10元)双环杂环，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(b)
Figure FPA00001037855400231
或
-Z-R1为3，3-二苯基丙基-，其在丙基的3位碳上任选地被-CN、-C(＝O)N(R6)2、C(＝O)OV1或-四唑基取代；或者
-Z-R1为被四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基或-(C3-C7)环烷基，或者连接到同一个氮原子上的两个R6基团可一起形成5至8元环，其中环中原子的数目包括氮原子，且所述5-8元环中的一个碳原子任选地被O、S或N(T3)所替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(＝O)R12、-N(R9)S(＝O)2R12、-N(R9)C(＝O)R12、-N(R9)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(＝O)OR12、-C(＝O)R9、-C(＝O)N(T1)(T2)、-C(＝O)OR9，-OC(＝O)R9，-OC(＝O)N(T1)(T2)、-OC(＝O)OR9、-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(5或6元)杂芳基、-苯基、-(C1-C6)烷基COOR9、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、＝O、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝N(R9)、-N(R9)(C1-C6)烷基COOR9、-C(＝O)-C(＝O)OR9、-N(R9)2、-N(R9)OH、-N(R9)S(＝O)R12、-N(R9)S(＝O)2R12、-N(R9)C(＝O)R12、-N(R9)C(＝O)N(T1)(T2)、-N(R9)C(＝O)OR12、-N((C1-C6)烷基-C(＝O)OR9)2、-C(＝O)R9、-C(＝O)-C(＝O)OR9、-C(＝O)N(T1)(T2)、-C(＝O)OR9、-OC(＝O)R9、-OC(＝O)N(T1)(T2)、-OC(＝O)OR9、-S(＝O)R9或-S(＝O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2或-CH2(卤素)；
如果h为0，则R11可选自-H、-CN、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可以为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
如果h为1，则R11可选自-H、-CN、-OH、-卤素、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
另外，如果Z为-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-，则R11可选自-H、-CN、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2，或者R11可以为-(C1-C4)烷基，其未被取代或者被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(＝O)OR9或-C(＝O)N(R6)2取代；
每个R12独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
R20选自NO2或NH2，
m为选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11的整数；
e及f各自为独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j及k各自为独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p为独立地选自0、1、2、3或4的整数；
每个T1、T2和T3独立地为-H或者为未被取代或被1、2或3个独立选择的R8基团取代的-(C1-C10)烷基，并且任选地，其中除直接键合至T1、T2或T3所连接原子的碳原子以外的任何-(C1-C10)烷基碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代，或者T1及T2可一起形成5至8元环，其环内原子的数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5至8元环未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团取代，并且任选地，该5至8元环中的任何碳原子独立地被O、S或N(R6)所替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基或-苄基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
48.根据权利要求47的化合物，其中h为0且R1为-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C14)环烷基、-(C3-C14)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C7-C14)双环烯基或-(C8-C20)三环烷基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，且优选R1为-(C3-C14)环烷基、-(C3-C14)环烯基、-(C6-C14)双环烷基、-(C7-C14)双环烯基或-(C8-C20)三环烷基，其中每个未被取代或者被1、2或3个独立选择的R8基团取代。
49.根据权利要求47和48中任一项的化合物，其中h为0且R1选自：
Figure FPA00001037855400251
50.根据权利要求47和48中任一项的化合物，其中h为0且R1选自：
Figure FPA00001037855400261
其中每个Rz独立地选自-H、-(C1-C4)烷基、-OH和-CN，并且优选每个Rz独立地选自-H和-CH3。
51.根据权利要求47、48和50中任一项的化合物，其中h为0且R1选自：
Figure FPA00001037855400271
其中每个Rz独立地选自-H、-(C1-C4)烷基、-OH和-CN，并且优选每个Rz独立地选自-H和-CH3。
52.根据权利要求47、48、50和51中任一项的化合物，其中h为0且R1为：
Figure FPA00001037855400272
其中每个Rz为-H。
53.根据权利要求47或48中任一项的化合物，其中-Z-R1选自：
(a)(C6-C12)环烷基，其中优选-Z-R1为环辛基、环壬基、环癸基、环十一基或环十二基；或者
(b)(C5-C12)环烯基，其中优选-Z-R1为环己烯基、环庚烯基或环辛烯基；或者
(c)
Figure FPA00001037855400281
或者
(d)任选地被一个-(C1-C4)烷基取代的-(C6-C12)环烷基。
54.根据权利要求47、48和53中任一项的化合物，其中-Z-R1为环十一基。
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