JPS5823397B2

JPS5823397B2 - ピペリジルペンゾイミダゾ−ルユウドウタイノセイホウ

Info

Publication number: JPS5823397B2
Application number: JP50070167A
Authority: JP
Inventors: 佐藤誠; 上野勝次郎; 有本昌弘
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1975-06-12
Filing date: 1975-06-12
Publication date: 1983-05-14
Also published as: JPS51146473A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（Ｉ）子、低級アルキル基、アラルキル基、低級アルキニル基
又はヒドロキシ低級アルキル基９で表わされる新規なピ
ペリジルベンゾイミダゾール誘導体又はその塩類の製造
法に関する。

式（Ｉ）の化合物は式（ｎ）（式中、Ｙは二ｌ−ＩＪル、低級アルコキシカルボニル
基を、Ｒは前記に同じ）で表わされる新規なピペリジン
誘導体と式（］Ｉ［）％式％（［）（式中、Ｚはリチウム原子又はハロゲノマグネシウムを
、Ａｒは前記に同じ）で示される有機金属試薬と反応さ
せ、ついに得られた生成物を加水分解することによって
製造することが出来る。

本反応は一般にエーテル、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン等の反応原料、生成物に支障をきたさない溶媒中（混
合溶媒も含む）で実施される。

反応は室温付近で行うことが出来るが、適当に冷却又は
加温、加熱して反応を抑制あるいは促進させることが出
来る（５〜１５０°Ｃ）。

反応は３０分から３０時間反応させればよいが１〜５時
間で充分な場合が多い。

反応終了後は塩化アンモニウム水溶液で処理し、溶媒を
留去後更に水を加え、加水分解した後、通常の手法によ
って目的物を単離することが出来る。

なお、本発明の方法で製造される化合物（１，）は塩酸
、硫酸等の無機酸又は酢酸、クエン酸等の有機酸と反応
させることによって治療学的に有用な酸付加塩に変える
ことが出来る。

なお、式（１）の化合物でＲが水素原子の化合物は２−
ベンゾイミダゾリンチオン型と互変異性の関係にある。

本発明によって製造される式（Ｉ）の化合物は興味ある
薬理作用る有する。

例えば顕著な自発運動抑制作用（マウス）、メタンフェ
タミン群居毒性抑制作用（マウス）、メタンフェタミン
雷同行動抑制作用（ラット）、条件回避反応抑制作用（
ラット）、アポモルヒネ雷同行動抑制作用（ラット）を
ボし、医薬特に内鞘神楽とし〔制用な性質を有する。

例えば本発明に係わる代表化合物の１っである１−（１
−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピルシー４−
ピペリジル〕−２−メルカプトベンゾイミダゾールの薬
理効果を示せば下記の通りである。

なお、本発明の出発原料である式（ｎ）の化合物は新規
化合物であり、種々の方法で合成することが出来るが、
例えは次の参考例の方法で容易につくられる。

参考例１２−メチルチオ−１−（４−ピペリジル）ベンゾイミダ
ゾール４９４ｍｇ、４−クロロプチロニＩ・クル２６９
ｍ９．炭化す１ヘリウム１４９〜．ヨウ化カリウム１０
１ｎ９．ノルマルブタノール１ｍｌの混合物を８時間撹
拌下還流する。

無機物を濾去、クロロホルムでその無機物を洗い、濾液
を集め、減圧濃縮するとアメ状物質を得る。

これをアルミナカラムクロマトで精製すれば１−（１−
（３−シアノプロピル）−４−ピペリジルコ−２−メチ
ルチオベンゾイミダゾールの無色アメ状物質を得る。

本市は次の物理恒数を示す。

薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）：Ｒｆ＝０．４
５（クロロホルム：エタノール−１９：１）赤外線吸収
スペクトル（液膜法）＝ｖｍａｘ２２３０１ぼ ←ＣＮ）紫外線スペクトル（エタノール溶媒）：λｍａｘ２５３
．２６０．２８５．２９２．５ｎｍ参考例２４−（２−ニトロアニリノ）ピペリジン２．２１３ｙ、
４−クロロブチロニトリル１．３４６ｇ、炭酸ナトリウ
ノ、７４２ｍ９．ヨウ化カリウム５０ｍ９．ノルマルブ
タノール３ＴＩＬｌの混合物を１８時間撹拌下還流する
。

不溶物を濾去、その不溶物をクロロホルムで洗い、濾液
を集め減圧濃縮、これをアルミナカラムクロマトで精製
すれば１−（３−シアノプロピル）−４−（２−ニトロ
アニリノ）ピペリジンの黄褐色アメ状物質を得る。

本品は次の物理恒数を示す。

薄層クロマ１〜グラフイー（シリカゲル板）：Ｒｆ＝
０．４．２（クロロホルム：エタノール−１９：１
）赤外線吸収スペクＩ・ル（ＫＢｒ錠剤法）：１ｖｍａｘ３３６０ｃｒｆＬ（−ＮＨ）、２２３０Ｃｒ
ＩＬ（−ＣＮ）、１５６５，１．３５０ぼ（−ＮＯ２
）参考例３（ａ）１−（３−シアノプロピル）−４−（２−ニ
トロアニリノ）ピペリジン２．６４ｇ、ラネーニッケル
１ｍｌ、エタノール３０Ｔｌｌの混合物を水素気流中
室滴下振盪し、接触還元する。

水素の吸収が終了した後、触媒を濾去、濾液を濃縮すれ
ば紫褐色アメ状物質を得る。

エーテルを加え結晶化したエーテルより再結晶すると４
−（２−アミノアニリノ）−１−（３−シアノプロピル
）ピペリジンの淡褐色結晶を得る。

融点１０３〜１１０°Ｃ０赤外線スペクトル（ＫＢｒ錠剤法）ニジｍａｘ３４００
．３３３０．３２４０ＣＴｔ’（−ＮＨ２゜ＮＨ）、２
２３０ｃｒｒｔ ’ （−ＣＮ）（ｂ）４−（２−アミ
ノアニリノ）−１−（３−シアノプロピル）ピペリジン
３９０ｍ９．水酸化カリウム８４■、二硫化炭素１１４
■、エタノール２ｍＡ！。

水０．２ｒｎｌの混液を封管中、８０℃、３時間加熱す
る。

これを濃縮後クロロホルム、水を加え、かきまぜクロロ
ホルム抽出し、クロロホルム層を水洗、無水硫酸ソーダ
で乾燥後濃縮すればアメ状物質を得るにれをシリカゲル
クロマトで精製し、クロロホルム−エーテル混合溶媒か
ら再結晶すると１−〔１−（３−シアノプロピル）−４
−ピペリジルコ−２−メルカプトベンゾイミダゾールの
無色結晶を得る。

融点１０３〜１０６°Ｃ０紫外線吸収スペクトル（エタ
ノール溶媒）：λｍａＸ２２３，２４７，３ｏ９ｎｍ参考例４ｌ−（１−（３−シアノプロピル）−４−ピペリジルコ
−２−メチルチオベンゾイミダゾール４１０〜を４７％
臭化水素酸２５ｍＡ！に溶解し１００〜１１０℃の油浴
上１０時間加熱し、次いで１００〜１１０°Ｃの油浴上
減圧濃縮乾固する。

含水アセＩ・ンから再結晶すると４−〔４−（２−メチ
ルチオ−１−ベンゾイミダゾリル）−１−ピペリジル〕
酪酸、臭化水素酸塩の無色鱗片状晶を得る。

融点２１７〜２２２℃（分解）。参考例５４−〔４−（２−メチルチオ−１−ベンゾイミダゾリル
）−１−ピペリジル〕酪酸、臭化水素酸塩３５０７Ｑ、
濃硫酸５ｍｌ、ｍｌ上タノール５０ｍ１！の混合物を２
時間加熱還流後、１時間でエタノールを２５ｍ１留去し
、次いで無水エタノール２５ｒｆＬｌ加え１時間還流し
、再び１時間でエタノール２０ｍ１を留去後減圧濃縮す
る。

氷水およびクロロホルムを加え、炭酸すｌ−ＩＪウムを
加えかきまぜアルカリ性とし、クロロホルムを抽出しク
ロロホルム層を水洗、無水硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥、
濾過、濃縮すればエチル４−（４−（２−メチルチオ−
１−ベンゾイミダゾリル）−１−ピペリジルコブチレー
トのアメ状物質を得る。

本品は次のような物理恒数を示す。

赤外線吸収スペクトル（液膜法）ニジｍａｘ１７３０ｃ
ｒｎ−’ （Ｃ＝０）紫外線吸収スペクトル（エフ５メール溶媒）：λｍａｘ
２５３，２５９，２８４．５，２９２ｎｍ実施例１エーテル６ｍｌ、マグネシウム２２５■および４−フル
オロ・ブロモベンゼン１．９５ｇの混合物を撹拌し、こ
れにヨー素の小片を加え還流してつくった４−フルオロ
・フェニルマグネシウムプロミドの溶液に室温撹拌下１
−（］−（］３−シアノプロピル−４−ピペルジル〕−
２−メルカフトヘンゾイミダゾール７２０〜のベンゼン
４２ｍの溶液を滴下し、次いで２時間撹拌しながら還流
する。

この反応混合物を冷却後、２５％塩化アンモニウム水溶
液６ｍｌを加え、次いで減圧濃縮後水６ｒｎｌ加え１時
間還流する。

冷却後クロロホルムで抽出し、水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、濾過し、濃縮する。

残渣をアセ１〜ンから再結晶すると１−（１−（３−（
４−フルオロベンゾイル）フロビルシー４−ピペリジル
〕−２−メルカプトベンゾイミダゾールの無色結晶を得
る。

融点２０１〜２０３°ｃ。

元素分析値Ｃ２□Ｈ２４ＦＮ３０Ｓに対して計算値Ｃ
６６，４７，Ｈ６，０９，Ｎ１．０．５７実測値Ｃ
６６，４０，Ｈ６，１８，Ｎ１０．４５実施例２エーテル６ｍｌ、マグネシウム２２５１ｎ９および４−
フルオロ・ブロモベンゼン１．９５ｇの混合物を撹拌、
これにヨー素の小片を加え還流してつくった４−フルオ
ロ・フェニルマグネシウムプロミドの溶液に室温撹拌下
１−（１−（３−シアノプロピル）４−ヒヘ＋）シ
ル〕−２−メチルチオベンゾイミダゾール７５６■のベ
ンゼン６ｒＩＬｌの溶液を滴下し、次いで５時間撹拌し
ながら還流する。

この反応混合物を冷却後２５％塩化アンモニウム水溶液
６ＴＬｌを加え、次いで減圧濃縮後水６ｍｌ加え３時間
撹拌下還流する。

冷却後クロロホルムで抽出し水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、濾過し、濃縮する。

残渣をベンゼン、次いでクロロホルムを用いてシリカゲ
ルクロマトグラフィーを行ない、クロロホルムのフラク
ションを濃縮し、エーテルから再結晶すると１−〔１−
（３−（４−フルオロベンゾイル）フロビルシー４−ピ
ペリジル〕−２−メチルチオベンゾイミダゾールの無色
の結晶を得る。

融点９８〜９８．５℃。元素分析値Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ
３０Ｓに対して計算値：Ｃ６７，１２，Ｈ６，３７，
Ｎ１０．２１実測値：Ｃ６７，２０，Ｈ６，３５，
Ｎ１０．１１このものは常法により塩酸塩とし、メタ
ノールから再結晶すると１−（１−Ｃ３−（４−フルオ
ロベンゾイル）フロビルシー４−ピペリジル〕−２−メ
チルチオベンゾイミダゾール塩酸塩の無色結晶を得る。

融点１７９〜１８０°Ｃ（分解）。元素分析値Ｃ２３
Ｈ２６ＦＮ３０Ｓ・２ＨＣ４−トＨ２゜に対して計算値：Ｃ５６，５０，Ｈ５，８８，Ｎ８．６０実
側値：Ｃ５６，４５，Ｈ５，８７，Ｎ８．７０実施
例３実施例２（７）１−［’ １−（３−シアノプロピル）
−４−ピペリジルクー２−メチルチオベンゾイミタソー
ルの代りエチル４−（４−（２−メチルチオ−１−ベン
ゾイミダゾリル）−１−ピ＜ＩＪジル）ブチレートを
用い、実施例２に準じて１〜〔１−（３−（４−フルオ
ロベンゾイル）フロビルシー４−ピペリジル〕−２−メ
チルチオベンゾイミダゾールの無色結晶を得る。

融点９８〜９８．５°Ｃ０本品の赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒ錠剤法）は実施例２で得た融点９８〜９８．５
°Ｃのもののそれと完全に一致した。

実施例４実施例２に準じ更に次の化合物が得られる。

（ａ）１−ＣＩ−（３−（４−フルオロベンゾ゛イ
ル）プロピルター４−ピペリジル〕−２−イソプロピル
チオベンゾイミダゾール臭化水素酸塩：無色鱗片状晶：
クロロホルム・エタノール混液から再結晶、融点２２２
〜２２４．５℃（分解）。

（ｂ）１−（１−（３−（４−フルオロベンゾ゛イ
ル）プロピルター４−ピペリジル〕−２−ベンジルチオ
ベンゾイミダゾール：無色プリズム晶：クロロホルム・
エーテルの混液から再結晶、融点１２４〜１２６℃。

（ｃ）１−（１−（３−（４−フルオロベンゾ゛イ
ル）プロピルター４−ピペリジル〕−２−−７’ロバル
ギルチオベンゾイミダゾール・ジ塩酸塩：無色結晶：エ
タノール−アセトンの混液から再結晶、融点１５６〜１
５８°Ｃ（分解）。

（ｄ）１−（１−（３−（４−フルオロベンゾ゛イ
ル）プロピルター４−ピペリジル〕−２−ヒドロキシエ
チルチオベンゾイミダゾール：無色プリズム晶、アセト
ン−エーテルの混合溶媒より再結晶、融点１０３〜１０
４℃。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ａｒはハロフエニル基を、Ｒは水素原（式中、
ＹはニトＩＪル、低級アルコキシカルボニル基を、Ｒは
水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、低級アルキ
ニル基又はヒドロキシ低級アルキル基を意味す）で示さ
れるピペリジン誘導体と一般式（式中、Ｚはリチウム原子又はハロゲロマグネシウムを
、Ａｒはハロフエニル基を示す）で示される有機金属試
薬と反応させることを特徴とする一般式（式中、Ｒ，Ａｒは前記に同じ）で表わされるピペリジ
ルベンゾイミダゾール誘導体又はその塩類の製造法。