JP2011528707A - 置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物とその使用 - Google Patents
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【選択図】なし
Description
最近まで中枢神経系(CNS)には、それぞれサブタイプ受容体を有する3つの主要なクラスのオピオイド受容体の証拠があった。これらの受容体クラスは、μ、κおよびδと呼ばれた。鎮静剤は、体に内因性ではないが、これらの受容体に対して高い親和性を有していたため、これらの受容体に対する内因性リガンドを識別および単離するために研究を続けた。これらのリガンドは、エンケファリン、エンドルフィンおよびダイノルフィンとして識別された。
最近の実験は、既知の受容体クラスへの高度の相同性を持つオピオイド受容体様(ORL−1)受容体をコードするcDNAの識別をもたらしている。この新たに発見された受容体は、薬理学的相同性を示さなかったため、構造的根拠のみに基づいてオピオイド受容体として分類された。それはμ、κおよびδ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドがORL−1に対して低い親和性を有することを最初に証明した。この特徴は、内因性リガンドがまだ発見されていないという事実と共に、「オーファン受容体」という用語を導いた。
次の研究は、ORL−1受容体の内因性リガンド(すなわち、ノシセプチン)の単離および構造をもたらした。本リガンドは、オピオイドペプチドファミリのメンバに構造的に類似した17のアミノ酸ペプチドである。
ORL−1受容体の発見は、疼痛管理または本受容体によって調節される他の症候群のために投与できる新規な化合物のための薬物発見の機会を与える。
国際公開第WO99/50254A1号には、セリンプロテアーゼ阻害剤としてのキノキサリン誘導体が記載されている。
国際公開第WO01/90102A2号には、除草剤として使用される6−ヘテロ環式―3オキソー3,4−ジヒドロキノキサリンが記載されている。
国際公開第2003/062234A1号には、ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)が関与する疾患の治療のためのキノキサリン誘導体が記載されている。
米国特許出願公開、第2005/0256000(Schaperら)には、植物のセーフナー(safener)としてのキノキサリン−2−オンが記載されている。
国際公開第2005/028451A1号には、M2アセチルコリン受容体アゴニストとして使用されるテトラヒドロキノキサリン誘導体が記載されている。
国際公開第2009/027820A2号には、例えば疼痛を治療または予防に使用される置換キノキサリンピペリジン化合物が記載されている。
本出願のセクション2のいずれの先行文献の引用も、本出願の先行技術であることを認めると解釈されることを意図しない。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はORL−1受容体に対しアゴニスト活性を示す。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はORL−1受容体に対し部分アゴニスト活性を示す。
本発明の他の実施形態において、そのような新規化合物はORL−1受容体に対し拮抗活性を示す。
本発明のある実施形態において、そのような新規化合物はORL−1受容体に対して、またμ、κまたはδ受容体のうちの一またはそれ以上に対しても親和性を示す。特別な実施形態において、本発明の新規化合物はORL−1受容体およびμ受容体に対して親和性を示す。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL−1受容体アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く。他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL−1受容体部分アゴニストおよびμ受容体アゴニストとして働く、他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL−1受容体部分アゴニストおよびμ受容体拮抗剤として働く。さらに他の実施形態において、本発明の新規化合物はORL−1受容体拮抗剤およびμ受容体アゴニストとして働く。
本発明のある新規化合物は慢性または急性疼痛を被った動物の治療に使用しうる。
(式中、R2はそれぞれ独立してハロゲンから選択され;
aは0、1または2から選択される整数であり;
bは0または1から選択される整数であり;
R5はそれぞれ独立して−H、−OH、−(C1−C3)アルキル、−C(ハロゲン)3、またはハロゲンから選択され;
R1は−(C9−C14)シクロアルキルまたは−(C9−C14)ビシクロアルキルであり;および
ハロゲンはそれぞれ独立して−F、−Cl、−Brまたは−Iから選択される)
(式中、R2はそれぞれ独立してハロゲンから選択され;
aは0、1または2から選択される整数であり;
bは0または1から選択される整数であり;
R5はそれぞれ独立して−H、−OH、−(C1−C3)アルキル、−C(ハロゲン)3、またはハロゲンから選択され;
R1は−(C9−C14)シクロアルキルまたは−(C9−C14)ビシクロアルキルであり、それぞれは1、2または3個の独立して選択されるR3基で置換されており;
R3はそれぞれ独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニルまたは−(C3−C6)シクロアルキルから選択される)
(式中、R1、R2、R5、およびbは式(I)または(I’)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
置換キノキサリンタイプピペリジン架橋化合物は動物における疼痛、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁、薬物乱用、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症またはパーキンソニズム(それぞれが「病状」である。)の治療および/または予防に有用である。
本発明はさらに、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする病状を治療する方法にも関する。
本発明はさらに、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を、予防が必要な動物に投与することを特徴とする病状を予防する方法に関する。
また、本発明はさらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物、例えば、式(I)、(I’)および/または(II)の化合物の、病状を治療するために有用な薬物の製造のための使用に関する。
本発明はさらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物、例えば、式(I)、(I’)および/または(II)の化合物の、病状を予防するために有用な薬物の製造のための使用に関する。
本発明はいっそうさらに、ORL−1受容体を発現しうる細胞をORL−1受容体機能を活性化する量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に接触させることを特徴とする、細胞におけるORL−1受容体機能を活性化する方法に関する。
本発明はいっそうさらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および/またはその製薬上許容される誘導体を製造するための方法に関する。該方法は本明細書の合成スキームおよび実施例に詳述されている。
本発明はいっそうさらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する段階を特徴とする、組成物の調製方法にも関する。
本発明はいっそうさらに、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物含む容器を特徴とする、キットにも関する。
本発明は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を製造するために使用する新規中間体をも提供する。
本発明は以下の詳細な説明および明らかにする実施例によりさらに十分に理解でき、それらは本発明の実施形態に限られないことを実証することを意図する。本発明の他の目的や利点は以下のその詳細な説明により明らかになる。
上述のとおり、本発明は式(I)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物、またはその製薬上許容される誘導体を包含する:
(式中、R1、R2、R5、aはおよびbは式(I)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
他の実施形態において、R1は−(C11−C14)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R1は−(C11)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R1は−(C12)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R1は−(C13)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R1は−(C14)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R1は−(C10−C14)ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、R1はインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル、ペルヒドロナフタレニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2]デシル、ビシクロ[4.2.2]デシル、ビシクロ[4.3.1]デシル、ビシクロ[3.3.3]ウンデシル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシルまたはビシクロ[4.3.3]ドデシルである。
他の実施形態において、R1が9―アザビシクロ[3.3.1]ノナン−1−イルに結合しているとき、R1は1−ビシクロ[3.3.1]ノニルではない。
他の実施形態において、R1が9―アザビシクロ[3.3.1]ノナン−1−イルに結合しているとき、R1は9−ビシクロ[3.3.1]ノニルではない。
他の実施形態において、R1が8―アザビシクロ[3.2.1]オクタン−1−イルに結合しているとき、R1は9−ビシクロ[3.3.1]ノニルではない。
他の実施形態において、R1は2−ビシクロ[3.3.1]ノニルまたは3−ビシクロ[3.3.1]ノニルである。
他の実施形態において、R1は9−ビシクロ[3.3.1]ノニルではない。
他の実施形態において、R1は1−ビシクロ[3.3.1]ノニルである。
他の実施形態において、R1は−(C11−C14)シクロアルキルまたは−(C10−C14)ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、R1は1−ビシクロ[3.3.1]ノニル、2−ビシクロ[3.3.1]ノニル、3−ビシクロ[3.3.1]ノニルまたは−(C10−C14)ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、R1は1−ビシクロ[3.3.1]ノニル、2−ビシクロ[3.3.1]ノニル、3−ビシクロ[3.3.1]ノニルまたは−(C11−C14)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R1は−(C11−C14)シクロアルキル、1−ビシクロ[3.3.1]ノニル、2−ビシクロ[3.3.1]ノニル、3−ビシクロ[3.3.1]ノニルまたは−(C10−C14)ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、R5はそれぞれ独立して−H、−CH3、−CF3または−Fから選択される。
(式中、R1、R2、aおよびbは式(I)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
他の実施形態において、aは0または1から選択される整数である。
他の実施形態において、R2はハロゲンである。
他の実施形態において、R2は−Fである。
他の実施形態において、aは0である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してendo−配置である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してexo−配置である。
他の実施形態において、R1は−(C9−C12)ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、R1は架橋ピペリジンの架橋に対してendo−またはexo−配置である。
他の実施形態において、R1は架橋ピペリジンの架橋に対してendo−配置である。
他の実施形態において、R1は架橋ピペリジンの架橋に対してexo−配置である。
他の実施形態において、R1は
である。
他の実施形態において、R1は−(C9−C12)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R1はシクロウンデシルである。
である。
他の実施形態において、bが1であり、例えば置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において、R5がそれぞれ−Hであり、架橋ピペリジンが
である。
(式中、R1、R2およびaは式(I)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−)架橋に対してendo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(IB)である。
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−)架橋に対してexo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(IB)である。
(式中、R1、R2およびaは式(I)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−CH2−)架橋に対してendo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(IC)である。
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−CH2−)架橋に対して構造間(exo−)配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物式(IC)である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は製薬上許容される塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はp−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩または塩酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はp−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はp−トルエンスルホン酸塩である。
またはその製薬上許容される誘導体でない。
またはその製薬上許容される誘導体でない。
またはその製薬上許容される誘導体でない。
またはその製薬上許容される誘導体でない。
またはその製薬上許容される誘導体でない。
またはその製薬上許容される誘導体でない。
またはその製薬上許容される誘導体でない。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、4−((endo)−9−(ビシクロ[3.3.1]ノナン−1−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸または4−((endo)−9−シクロデシル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸または4−((endo)−9−シクロノニル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸または4−((endo)−9−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸または4−(endo)−8−シクロデシル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸または4−((endo)−8−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸または4−((endo)−8−シクロノニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸ではない。
上述のとおり、本発明は式(I’)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する:
(式中、R1、R2、R5、aおよびbは式(I’)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
1つの実施形態において、R5はそれぞれ独立して−H、−(C1−C3)アルキル、−C(ハロゲン)3またはハロゲンから選択される。
他の実施形態において、R5はそれぞれ独立して−H、−CH3、−CF3または−Fから選択される。
(式中、R1、R2、aおよびbは式(I’)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
他の実施形態において、R2はハロゲンである。
他の実施形態において、R2は−Fである。
他の実施形態において、aは0である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してendo−またはexo−配置である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してendo−配置である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してexo−配置である。
他の実施形態において、R1は−(C9−C12)ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、R1はビシクロ[3.3.1]ノニルである。
他の実施形態において、R1は1−ビシクロ[3.3.1]ノニル、2−ビシクロ[3.3.1]ノニル、または3−ビシクロ[3.3.1]ノニルである。
他の実施形態において、R1は架橋ピペリジンの架橋に対し、endo−またはexo−配置である。
他の実施形態において、R1は架橋ピペリジンの架橋に対し、endo−配置である。
他の実施形態において、R1は架橋ピペリジンの架橋に対し、exo−配置である。
他の実施形態において、独立して選択された3個のR3基が存在する。
他の実施形態において、独立して選択された2個のR3基が存在する。
他の実施形態において、1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニルおよび−(C3−C6)シクロアルキルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニルおよび(C3−C6)シクロアルキルから選択される。
他の実施形態において、(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニルまたは−(C3−C6)シクロアルキルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニルおよび−(C2−C6)アルキニルから選択される。
他の実施形態において、−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、または−(C2−C6)アルキニルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−(C1−C4)アルキルおよび−(C3−C6)シクロアルキルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−(C1−C4)アルキルおよび−(C3−C6)シクロアルキルから選択される。
他の実施形態において、−(C1−C4)アルキルまたは−(C3−C6)シクロアルキルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−n−ブチル、−iso−ブチル、−tert−ブチル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−iso−ブチル、−tert−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−tert−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−n−ブチル、−sec−ブチル、−iso−ブチル、および−tert−ブチルから選択される。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−iso−プロピル、−iso−ブチル、および−tert−ブチルから選択される。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチルおよび−エチルから選択される。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、それぞれメチルである。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、3個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−n−ブチル、−iso−ブチル、−tert−ブチル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−iso−ブチル、−tert−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−tert−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−n−ブチル、−sec−ブチル、−iso−ブチル、および−tert−ブチルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−n−ブチル、−iso−ブチル、および−tert−ブチルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−メチルおよび−エチルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、それぞれメチルである。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、2個のR3基が存在し、R3基はそれぞれ独立して−シクロブチル、−シクロペンチル、および−シクロヘキシルから選択される。
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−n−ブチル、−iso−ブチル、−tert−ブチル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−iso−ブチル、−tert−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−tert−ブチル、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−n−ブチル、−iso−ブチル、または−tert−ブチルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、−メチル、−エチル、−iso−プロピル、−iso−ブチル、または−tert−ブチルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、−シクロブチル、−シクロペンチル、または−シクロヘキシルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、−エチルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、−メチルである1個のR3基が存在する。
他の実施形態において、架橋ピペリジンの窒素原子に結合するR1基の炭素原子はR3基で置換されていない。
を形成する。
を形成する。
を形成する。
を形成する。
を形成する。
他の実施形態においてR1は−(C9−C12)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R1はシクロウンデシルである。
である。
である。
(式中、R1、R2およびaは、式(I’)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−)架橋に対してendo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(I’B)である。
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−)架橋に対してexo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(I’B)である。
(式中、R1、R2およびaは、式(I’)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−CH2−)架橋に対してendo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(I’C)である。
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−CH2−)架橋に対してexo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(I’C)である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
またはその製薬上許容される誘導体である。
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は製薬上許容される塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はp−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩または塩酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はp−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である。
他の実施形態において、薬上許容される塩はp−トルエンスルホン酸塩である。
上述のとおり、本発明は式(II)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物またはその製薬上許容される誘導体を包含する:
(式中、R1、R2、R5、およびbは式(I)または(I’)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである。)
1つの実施形態において、R5はそれぞれ独立して−H、−(C1−C3)アルキル、−C(ハロゲン)3または−ハロゲンから選択される。
他の実施形態において、R5はそれぞれ独立して−H、−CH3、−CF3、または−Fである。
(式中、R1、R2、およびbは式(II)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
他の実施形態において、R2は−ハロゲンである。
他の実施形態において、R2は−Fである。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してendo−配置である。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸部分は、架橋ピペリジンの架橋に対してexo−配置である。
他の実施形態において、R1は−(C9−C12)ビシクロアルキルである。
他の実施形態において、R1はビシクロ[3.3.1]ノニルである。
他の実施形態において、R1は1−ビシクロ[3.3.1]ノニル、2−ビシクロ[3.3.1]ノニル、または3−ビシクロ[3.3.1]ノニルである。
他の実施形態において、R1は9−ビシクロ[3.3.1]ノニルでない。
他の実施形態において、架橋ピペリジンに対し、R1はendo−またはexo−配置である。
他の実施形態において、架橋ピペリジンに対し、R1はendo−配置である。
他の実施形態において、架橋ピペリジンに対し、R1はexo−配置である。
である。
他の実施形態において、R1は−(C9−C12)シクロアルキルである。
他の実施形態において、R1は−シクロウンデシルである。
である。
他の実施形態において、bは1であり、例えばR5が−Hである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において、架橋ピペリジンが
である。
(式中、R1およびR2は式(II)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−)架橋に対してendo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(IIB)である。
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−)架橋に対してexo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(IIB)である。
(式中、R1およびR2は式(II)の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物において上記に定義されたものである)
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−CH2−)架橋に対してendo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(IIC)である。
すなわち、ベンゾに縮合した6員含窒素環が架橋ピペリジンの(−CH2−CH2−CH2−)架橋に対してexo−配置である、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物(IIC)である。
他の実施形態において、製薬上許容される誘導体は、製薬上許容される塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はp−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩または塩酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はp−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である。
他の実施形態において、製薬上許容される塩はp−トルエンスルホン酸塩である。
本明細書中の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に関連して使用されている、本明細書中に用いられた用語は下記の意味を有する:
「−(C1−C4)アルキル」は、1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖(C1−C4)アルキルは、メチル、エチル、n−プロピル、およびn−ブチルを包含する。代表的な分枝(C1−C4)アルキルはiso−プロピル、sec−ブチル、iso−ブチル、およびtert−ブチルを包含する。
「−(C1−C3)アルキル」は、1〜3の炭素原子を有する直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖(C1−C3)アルキルは、メチル、エチル、およびn−プロピルを包含する。代表的な分枝(C1−C3)アルキルはiso−プロピルを包含する。
「−(C2−C6)アルケニル」は、2〜6の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素の二重結合を含む、直鎖または分枝非環状炭化水素基を意味する。代表的な直鎖および分枝(C2−C6)アルケニルは、ビニル、アリル、1−ブテニル、2−ブテニル、iso−ブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニルなどを包含する。
「−(C11−C14)シクロアルキル」は、11〜14の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C11−C14)シクロアルキルはシクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシルおよびシクロテトラデシルである。
「−(C9−C12)シクロアルキル」は、9〜12の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C9−C12)シクロアルキルはシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルである。
「−(C3−C6)シクロアルキル」は、3〜6の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基を意味する。代表的な(C3−C6)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
「ハロゲン」は−F、−Cl、−Br、または−Iを意味する。
本明細書中で使用される「オキソ」、「=O」などは、酸素原子が炭素原子または他の原子に二重結合で結合することを意味する。
本明細書中で使用される「(C2−C3)架橋」は、ピペリジン環の2位および6位の炭素原子と一緒になって2または3の炭素原子を包含する炭化水素鎖を意味し、本明細書中のいくつかの化学構造において、簡便には、AおよびBは、A−Bが一緒になって(C2−C3)架橋を形成することを含むピペリジン環の置換基として説明される。本発明の例示化合物は、非置換(C2)架橋、すなわち、ピペリジンの2位および6位を結合(A−Bが一緒になって非置換(C2)架橋を形成)する−CH2−CH2−を有する化合物、および非置換(C3)架橋、すなわち、ピペリジンの2位および6位を結合(A−Bが一緒になって非置換(C3)架橋を形成)する−CH2−CH2−CH2−を有する化合物を包含する。A−Bが(C2−C3)架橋を形成する化合物の例は、以下の環系を含む化合物を包含する:8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタンおよび9−アザ−ビシクロ[3.3.1]ノナン。
本発明の、R1がビシクロ[3.3.1]ノニルである化合物において、ビシクロ[3.3.1]ノニルは以下の通り架橋ピペリジンの窒素原子に結合することができる。
と同等である。
このようなendo−化合物において、該化合物の3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸部分、すなわち
は架橋ピペリジンの架橋に対してendo−配置である。
と同等である。
このようなexo−化合物において、該化合物の3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸部分は架橋ピペリジンの架橋に対して、exo−配置である。
このようなendo−化合物において、該化合物のR1基は架橋ピペリジンの架橋に対してendo−配置である。このようなexo−化合物において該化合物のR1基は架橋ピペリジンの架橋に対してexo−配置である。
一つの実施形態において、1番目の基が3個以下の2番目の基で置換されている。
他の実施形態において、1番目の基が1または2個の2番目の基で置換されている。
他の実施形態において、1番目の基が1個の2番目の基で置換されている。
本明細書中で用いられる、「立体異性体」、「立体異性の形態」などの語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる、個々の分子のすべての異性体のための一般的な語である。それは鏡像異性体およびお互いに鏡像とならない1以上のキラル中心を有する化合物の異性体(「ジアステレオマー」)を含む。
「キラル中心」という語は、4つの異なる官能基が結合する炭素原子を指す。
「鏡像異性体」または「鏡像異性の」という語は、それらの鏡像体と重ねあわない分子を指し、従って光学的に活性であり鏡像異性体は偏光をひとつの方向に屈折させ、鏡像体は偏光を逆の方向に屈折させる。
「ラセミの」という語は、鏡像異性体が等量な、光学的に不活性の混合物を指す。
「光学分割」という語は、分子の2つの鏡像異性の形態の1つのを単離すること、または濃縮または減少することを指す。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学活性な酸もしくは塩基からジアステレオマーの塩を形成させるような、公知の方法で得ることができる。
「有効量」という語句は、第二治療薬に関連して用いられるとき、該治療薬の治療的効果を提供する量を意味する。
「調節する(modulate)」、「調節(modulating)」などの語は、本明細書中でORL−1受容体に関して用いられるとき、(i)受容体を阻害することまたは活性化すること、または(ii)直接もしくは間接的に受容体活性の通常の調節に影響することによる、動物における薬物動力的な応答(例えば、無痛覚症)を仲介することを意味する。受容体活性を調節する化合物は、アゴニスト、部分アゴニスト、拮抗剤、アゴニスト/拮抗剤混合物、部分アゴニスト/拮抗剤混合物および直接または間接的に受容体活性調節に影響する化合物を包含する。
本明細書中で、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物を「アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合し、アゴニストとして部分的にのみ有効である化合物を「部分アゴニスト」と定義する。本明細書中で、受容体に結合するが、制御効果を示さず、むしろ該受容体への他の作用因子の結合を阻害する化合物を「拮抗剤」と定義する(Ross and Kenakin,Pharmacodynamic:Mechanisisms of Drug Action and theRelationship Between Drug Concentration and Effect, Chapter2 in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basisis of Therapeutics 31−32(J.G.Hardman,L.E.Limbird and A.Goodman−Gilmaneds.,10th Ed 2001)参照)。
「EtOH」という語は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。
「Et2O」という語は、ジエチルエーテル、すなわち、エトキシエタンを意味する。
「THF」という語は、テトラヒドロフランを意味する。
「DMF」という語は、N,N−ジメチルホルムアミドを意味する。
「DCM」という語は、塩化メチレン、すなわち、ジクロロメタンまたはCH2Cl2を意味する。
「DCE」という語は、ジクロロエタン、すなわち、1,1−ジクロロエタンを意味する。
「EtOAc」という語は、酢酸エチルを意味する。
「MeCN」という語は、アセトニトリルを意味する。
「DME」という語は、ジメトキシエタン、すなわち、1,2−ジメトキシエタンを意味する。
「DMSO」という語は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。
「AcOH」という語は、酢酸を意味する。
「TEA」という語は、トリエチルアミンを意味する。
「NaH」という語は、水素化ナトリウムを意味する。
「DPPA」という語は、ジフェニルリン酸アジド、すなわち、ジフェニルホスホリルアジドを意味する。
「TFA」という語は、トリフルオロ酢酸、すなわち、2,2,2−トリフルオロ酢酸を意味する。
「TFAA」という語は、無水トリフルオロ酢酸、すなわち、2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物を意味する。
「Bn」という語は、ベンジル、すなわち、
を意味する。
「BOC」という語は、tert−ブチルオキシカルボニル、すなわち、
を意味する。
を意味する。
「IBS」という語は、過敏性大腸症候群を意味する。
「ALS」という語は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
「の治療(treatment of)」、「治療(treating)」などの語句は、病状またはその症状の、改善または終了を包含する。一つの実施形態において、治療は、阻害、例えば、病状またはその症状の発現の全体頻度を減少させることを包含する。
「の予防(prevention of)」、「予防(preventing)」などの語句は、病状またはその症状の発現の回避を包含する。
「疾患」は前記に定義された「病状」を包含するが、これに限定されるものではない。
本発明は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および/またはその製薬上許容される誘導体を製造するための、以下の合成スキームに詳述されるような方法に関する。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、本開示を考慮し、R1、R2、およびaが上記で定義されたものであり、AおよびBが(C2−C3)架橋に関連して定義されたものであり、LがBrまたはIなどのハロゲン脱離基であり、L'がFまたはClであり、Rは(C1−C4)アルキルまたは−CF3である、以下のスキーム中に示された以下に明示された方法を含む、従来の有機合成法を用いて合成できる。
スキームA
式A1およびA2の化合物は、購入可能であるかまたは本技術分野において公知の方法で調製できる。
化合物A1のピペリジニウム塩は、エタノールなどの適当な溶媒中で、炭酸カルシウムなどの塩基の存在下、還流条件下において「Lit1」に記載されているように、1−置換架橋ピペリジン−4−オンの化合物A3を提供するために第1級アミンと反応されうる。「Lit2」に記載されているように、化合物A3は、化合物A2の架橋ピペリジン−4−オンを、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルと、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、炭酸カリウムなどの無機塩基またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下で反応させて、アルキル化することにより調製されうる。「Lit2」に記載されているように、化合物A3は、化合物A2とアルデヒドまたはケトンを、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる、還元的アミノ化によっても調製されうる。化合物A4は、「Lit2」に記載されているように、化合物A3を置換または非置換の1,2−フェニレンジアミンと、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはナトリウムシアノボロヒドリドを用いて、それぞれジクロロメタンまたはメタノールなどの適当な溶媒中で反応させる還元的アミノ化により提供されうる。
化合物A4および2−オキソマロン酸ジエチルをトルエンまたはキシレンなどの高沸点溶媒に溶解し、水を共沸除去させながら還流条件下で加熱することにより、化合物F1が得られる。化合物F1は、溶媒中、適当な条件下で、たとえばメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、約0℃〜約25℃で、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基で処理することによりカルボン酸F2に加水分解することができる。加水分解完了後、反応混合物を、例えば希塩酸などで中和し、化合物F2を得る。
スキームHおよびその他のスキームにおいて、「Lit8」はM.Allegrettiらの“A Modified Palladium Catalyzed Reductive Amination Procedure”,Tetrahedron Let.,58:5669−5674(2002)を参照し、「Lit9」はA.H.Lewinらの“Molecular Features Associated with Polyamine Modulation of NMDA Receptors”,J.Med.Chem.41:988−995(1998)を参照する。
置換基AおよびBが一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成する、式H1の化合物は、購入可能であるか、または本技術分野において公知の方法で調製できる。
置換基AおよびBが一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成するとき、化合物H1は「Lit8」に記載されているように、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、例えばギ酸アンモニウムと貴金属触媒、例えばパラジウム/炭素を用いた還元的アミノ化条件下で、化合物H2、すなわちendo−異性体に変換できる。同様に、置換基AおよびBが架橋、例えば2炭素架橋を形成する場合、化合物H1をヘキサンなどの溶媒中でヒドロキシアミン水溶液と反応させ、ヒドロキシアミン中間体を形成させ、当該化合物をトルエンなどの高沸点溶媒中、ディーンスターク条件下で脱水することにより、そのオキシム体に変換できる。オキシム中間体は「Lit9」に記載されているとおり、例えばナトリウムのプロパノール溶液を用いて還元することにより、化合物H3、すなわちexo−異性体に変換できる。
スキームIおよび他のスキームにおいて、「Lit4」はP.N.Rylanderのニトロ基の還元方法のレビューであるHydrogenation Methods、Academic Press、104−116(1994)を参照し、「Lit5」はPorterのOrganic Reactions,20:455−481(1973)に記載されたジニン還元方法を参照し、「Lit10」はR.A.OlofsonらのJ.Org.Chem.,49:2081−2082(1984)およびR.A.OlofsonらのTetrahedron Let.,18:1571(1977)に記載された方法を参照する。
化合物I6などの置換基AおよびBが一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成する置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物はスキームIに記載されている方法により調製できる。化合物H2(endo−異性体)またはH3(exo−異性体)(ここで置換基AおよびBは一緒になって架橋、例えば2炭素架橋を形成する)は、DMFまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中、置換もしくは非置換2−ハロ−1−ニトロベンゼン(ここでハロはフッ素または塩素)および炭酸カリウムなどの塩基と約20℃〜約100℃で反応させることにより化合物I1に変換できる。化合物I1を「Lit10」に記載されているように1,2−ジクロロエタンなどの溶媒中、例えば1−クロロメチルクロロフォルメートを用い、続いてメタノールで処理することにより、デメチル化させることで化合物I2が得られる。化合物I2は化合物I3に変換可能である(スキームAの「Lit2」記載の工程と同様)。化合物I3は水素雰囲気下、触媒を用いた水素添加により、または還元剤を用いた化学的手法(「Lit4」および「Lit5」に記載の工程と同様)により化合物I4に変換することができる。化合物I4は、トルエンなどの高沸点溶媒中、2−オキソマロン酸ジエチルと還流条件下で反応させることにより化合物I5に変換することができる。化合物I5は、メタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解し、続いて希塩酸などの酸を用いて中和することによりカルボン酸化合物I6に変換することができる。
化合物I4はスキームLに示されるように、化合物A1から得ることができる(スキームAに記載の工程と同様)。化合物I4の置換基AおよびBが架橋、例えば2炭素架橋を形成するとき、2つの異性体、exo−およびendo−はクロマトグラフィーにより分割することができ、スキームFに前述のとおり、F1、F2などのような化合物に別々に変換されうる。
スキームNに示されるとおり、R1基を含み得る化合物N1は多くの合成ルートにより製造することができる。例えば、T.MososeおよびO.Muraokaの“Improved synthetic methods for bicyclo[3.3.1]nonan−3−one”,Chem.Pharmaceut.Bull.26(1):288−295(1978)に開示されている製造法を考慮し、化合物N2を、3−オキソブタノエートおよび金属ナトリウムおよび対応するアルコールから任意に形成されるナトリウムエトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなどの塩基と、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中、還流条件下で約24時間〜48時間で反応させれば、化合物N3を提供することができる。化合物N3はMeOHまたはEtOHおよび水などの溶媒中、NaOHまたはKOHなどの塩基を用い、約70℃〜約100℃の温度で約4時間〜約6時間反応させて化合物N4に変換することができる。化合物N4をDCM、1,2−ジクロロエタンまたはCHCl3のなどの非極性溶媒中、約0℃〜約25℃で三臭化リンと反応させることにより化合物N5が得られ、該化合物を直ちにTHFまたはDMEなどの溶媒中、水素雰囲気下、ラネーニッケルおよびジイソプロピルアミンで処理して、化合物N6が得られる。
その後、化合物N6を、EtOHなどの溶媒中、ヒドロキシアミンまたはその塩および酢酸ナトリウムなどの塩基と反応させ、化合物N7を得ることができる(スキームNの(A)として示される)。他の方法として、化合物N7は、THF、DMEまたは1,4−ジオキサンなどの溶媒中、ヒドロキシルアミン水溶液および酢酸などの弱酸を用い、化合物N6から製造することができる(スキームNの(B)として示される)。化合物N7はトルエンまたはキシレンなどの不活性溶媒中、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属およびEtOHまたはイソプロパノールなどのアルコールを用い、約100℃〜約130℃で化合物N1に変換することができる。
もし所望であれば、H.K.HallのJ.Org.Chem.28:3213−3214(1963)に記載された方法を考慮し、化合物N6は化合物N8、すなわち2,2’−(1,3−フェニレン)アセト酢酸から製造することができる。化合物N8は、DCMなどの不活性溶媒中、例えば塩化オキサリル、塩化チオニルまたは硫酸などを用い、続いてEtOHで処理することにより、ジエチルエステルに変換できる。エステル化合物N9は酢酸などの溶媒に溶解し、約1気圧〜約10気圧の水素ガス圧力下、白金金属触媒、例えば酸化白金などの触媒で処理し、cis異性体優勢のcisおよびtrans異性体混合物として化合物N10を得ることができる。化合物N10はTHF、DMEまたは1,4−ジオキサンなどの溶媒に溶解し、水素化ナトリウムまたはtert−ブトキシドカリウムなどの強塩基と約50℃〜約100℃で反応させ、化合物N11を得ることができ、該化合物はMeOHまたはEtOHなどの溶媒中、NaOHまたはKOHなどの強塩基を用い、化合物N6に変換できる。
他の方法として、化合物N1は化合物N12、すなわちアダマンタン−2−オンから製造できる。1つのルートとして、化合物N12は化合物N13およびN14を経由し、J.A.Peters、J.M.Van Der ToornおよびH.Van BekkummのTetrahedron 31:2273−2281(1975)に記載された方法を用いることにより、化合物N15に変換できる。化合物N15はT.Shioiri,K.Ninomiya、S.Yamadaの“Diphenylphosphoryl azide a new convenient reagent for a modified Curtius rearrangement and for peptide synthesis”,J.Amer.Chem.Soc.94:6202−6205(1972)に記載されたクルチウス転位法を用い、化合物N17に変換でき、該方法によれば、化合物N15をベンゼンまたはトルエンなどの不活性溶媒中、約70℃でジフェニルホスホリルアジドおよびトリエチルアミンなどの有機塩基と反応させ、中間体イソシアネート化合物N16が得られ、ベンジルアルコールと反応させて化合物N17が得られる。化合物N17はMeOHまたはEtOHなどの溶媒中、水素雰囲気下、白金類金属触媒、例えばパラジウム炭素などの触媒を用いた水素化分解により化合物N1に変換することができる。
所望であれば、化合物N1は、上述の通り中間体イソシアネート化合物N16を合成し、THFなどの溶媒中、約−5℃〜約0℃でNaOH水溶液またはKOH水溶液などの塩基と反応させることにより、化合物N15から製造することができ、化合物N1は塩酸塩またはリン酸ジフェニル塩のいずれかとして単離することができる。
所望であれば、化合物N18は、化合物N12を3−クロロベンゾペルオキソ酸とCHCl3またはDCMなどの溶媒中、約25℃で反応させることにより、化合物N12から製造することができる(スキームN中、(C)として示される)。他の方法として、化合物N18は、溶媒および試薬として過炭酸ナトリウムのトリフルオロ酢酸溶液を用い、約25℃〜約40℃で反応させ化合物N12から製造することができる(スキームN中、(D)として示される)。化合物N18は、NaOHまたはKOHなどの塩基を用い、水およびMeOH、EtOHまたは2−メトキシエタノールなどの溶媒中、還流条件下、約24時間〜約48時間反応させることにより化合物N19に変換できる。化合物N19は、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中、例えば、p−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸を用いた酸触媒脱水反応により、化合物N20に変換できる。化合物N20は、MeOH中、パラジウム炭素などの触媒を用いた水素添加反応に付し、生成物を水中でNaOHまたはKOHと処理することにより化合物N15に変換できる。
スキームO
スキームOに示されるとおり、化合物N1から形成されるR1基を有する典型的な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は多くの合成ルートにより製造することができる。例示のみの目的として、スキームOに例示される生成物は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362であるが、当業者は本スキームは当然、限定的ではなく、他のキノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の調製に適用可能であることを認識する。例えば、化合物N1、その塩酸塩またはそのリン酸ジフェニル塩を、EtOHおよび水などの溶媒中、化合物O1、すなわち臭化ベンジルプソイドペレチエリン塩およびK2CO3またはNa2CO3などの塩基と約25℃〜約100℃で反応させ、化合物O2を得ることができる。化合物O2はDCMなどの溶媒中、約25℃〜約40℃で過剰の1,2−フェニレンジアミンおよびトリス(2−エチルヘキサノイル)ホウ化水素ナトリウムなどの立体的に嵩高い還元剤で処理することにより化合物O3に変換することができる。化合物O3は、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中、約80℃〜約110℃でジエチル2−オキソマロネートおよび酢酸と反応させることにより化合物O4に変換することができる。化合物O4は、水およびMeOH、EtOHまたはTHFなどの溶媒中、NaOHまたはKOHなどの塩基を用い、典型的な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362に変換することができる。
その他の方法として、化合物O3は以下の通り4工程で化合物O2から調製することができる。化合物O2を、EtOHなどの溶媒中、例えば酢酸ナトリウムなどの無機塩基、または例えばピリジンなどの有機塩基などの塩基中のヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、オキシム化合物O5を得ることができる。化合物O5は、酢酸などの溶媒中、約1気圧〜約5気圧の水素雰囲気下、例えば酸化白金などの白金類金属触媒またはパラジウム炭素などの触媒を用い、良好な立体選択性でendo−アミン異性体化合物O6に還元することができる。化合物O6は、DMF、N−メチルピロリドン、MeCNまたは1,4−ジオキサンなどの溶媒中、2−フルオロ−ニトロベンゼンまたは2−クロロ−ニトロベンゼンなどの1−ハロ−2−ニトロベンゼンおよびK2CO3またはTEAなどの塩基と約100℃〜約110℃で反応させることにより化合物O7に変換できる。化合物O7は、MeOHまたはEtOHなどの溶媒中、ラネーニッケル、パラジウム炭素または酸化白金などの触媒を用いた水素添加条件下で化合物O3に変換できる。
スキームP
他の方法として、スキームPに示されるとおり、化合物N1から形成されるR1基を有する典型的な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、化合物O2を化合物O3に変換するための2工程の“ワンポット”製造法で始まる方法により調製することができる。例示のみの目的として、スキームPに例示されている生成物は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362であるが、当業者は本スキームは当然、限定的ではなく、他の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の調製に適用可能であることを認識する。化合物O2を、THFまたはDME(ジグリム)などの溶媒中、1.2〜3.0当量の過剰の1,2−フェニレンジアミンおよび酢酸と反応させ、中間体イミン(C=N基を有する)を直ちにトリアセトキシホウ化水素ナトリウムなどの還元剤と反応させれば化合物O3を得ることができる。化合物O3は、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中、約80℃〜約110℃で2−オキソマロン酸ジエチルおよびギ酸と反応させることにより化合物O4に変換することができる。化合物O4は、水およびTHFまたはDMEなどの共溶媒中でNaOHまたはKOHなどの塩基と反応させることにより典型的な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に変換することができる。反応完了後、過剰のTsOHのTHF溶液を添加し、典型的な置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362のトシル酸塩を得ることができる。
本発明によれば、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、病状の治療または予防を必要とする動物に投与される。
一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の有効量を使用し、ORL−1受容体を阻害することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ORL−1受容体を阻害することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛(CNS効果)、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムを包含するが、これらに限定されない。
他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の有効量を使用し、ORL−1受容体を活性化することによって治療可能または予防可能な病状を治療または予防することができる。ORL−1受容体を活性化することによって治療可能または予防可能である病状の例としては、疼痛(PNS効果)、不安症、咳、下痢、血圧異常(血管拡張によるものおよび利尿によるもの)、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁、および薬物乱用を包含するが、これらに限定されない。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を使用し、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を使用して治療可能または予防可能な疼痛の例として、癌疼痛、神経因性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵痛、疝痛、術後疼痛、頭痛疼痛、筋疼痛、関節痛、および歯肉炎や歯周炎を含む歯周病と関連した疼痛を包含するが、これらに限定されない。
慢性神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染により起こりうる。末梢神経外傷、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、および血管炎による疼痛を包含するが、それに限られない。神経因性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウィルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン不足による神経損傷にも起因されうる。脳卒中(脊髄または脳)および脊髄損傷は、神経因性疼痛をも産生しうる。癌関連神経因性疼痛は、隣接神経、脳、または脊髄の癌増殖による圧迫の結果である。さらに、化学療法および放射線療法を含む癌の治療は、神経損傷の起因となりうる。神経因性疼痛は、例えば糖尿病患者が被る疼痛などの、神経障害による疼痛を包含するが、それに限られない。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、前兆なしの偏頭痛(「普通型偏頭痛」)、前兆ありの偏頭痛(「典型的偏頭痛」)、脳底型偏頭痛、頭痛なしの偏頭痛、家族性片麻痺性偏頭痛、偏頭痛性梗塞、および長い前兆を伴う偏頭痛を含むが、それに限られない偏頭痛の治療または予防に使用され得る。
本発明は、細胞において、ORL−1受容体機能を阻害するのに有効な量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を、ORL−1受容体が発現しうる細胞に接触させることを含む、細胞におけるORL−1受容体機能を阻害する方法も提供する。この方法は、動物の病状を治療又は予防するのに有用である可能性のある化合物を選択するためのアッセイの一部としての、in vitroにおける使用に適用されうる。また、この方法は、動物の細胞を有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物に接触させることによるin vivo(すなわち、ヒトなどの動物内)における使用に適用されうる。一つの実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における疼痛の治療または予防に有用である。他の実施形態において、本方法は、そのような治療又は予防の必要な動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、またはパーキンソニズムの治療または予防に有用である。
ORL−1受容体を発現しうる細胞を含む組織の例として、脳、脊髄、精管、および消化管組織を包含するが、それに限定されない。ORL−1受容体を発現する細胞をアッセイする方法は本技術分野において公知である;例として、Shimohigashiらの“Sensitivity of opioid receptor−like receptor ORL−1 for chemical modification on nociceptin、anaturally occurring nociceptive peptide.”、J.Biol.Chem.、271(39):(1996)、23462−23645頁;Naritaらの“Identification of the G−protein coupled ORL−1 receptor in the mouses pinalcord by[35S]−GTPγS binding and immunohistochemistry.”Brit.J.Pharmacol.、128:(1999)、1300−1306頁;G.Milliganの“Principles:Extending the nutility of [35S]GTPγS binding assays.”TIPS、14:(2003)、110−112頁;およびS.Lazarenoの“Measurement of agonist−stimulated [35S]GTPγS binding to cell membranes.”、Methods in Molecular Biology、106:(1999)、231−245頁が参照できる。
その活性により、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物はヒト医学および獣医学において有利に有用である。上記に記載されている通り、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、治療または予防が必要な動物における病状の治療または予防に有用である。本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物はオピオイドおよび/またはORL−1受容体の調節が必要ないかなる動物にも投与されうる。
動物に投与される場合、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与される。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を含む本発明の組成物は、経口投与されうる。本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、他の便利な方法、例えば、点滴または急速静注、上皮または粘膜皮膚内膜を通じた吸収(例えば、経口、直腸、および腸粘膜等)によっても投与されることができ、第二の治療活性剤とともに投与され得る。投与は全身または局所でありうる。さまざまな送達システム、例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、マルチ粒子またはカプセルでのカプセル化が周知であり、これらを使用して置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を投与することができる。
投与方法としては、皮内、筋内、腹膜内、非経口、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または、特に耳、鼻、眼、皮膚への局所を包含するが、これらに限定されない。投与方法は医師の裁量に委ねられる。ほとんどの場合、投与の結果、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の血流への放出が生じる。
ある実施形態において、脳室内、髄腔内、および硬膜外注射、および浣腸を含む適切な方法によって中枢神経系または胃腸管へ置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注射は、例えば、オマヤ槽などの槽に取付けた脳室内カテーテルによって促進されうる。
経肺投与は、例えば、吸入器または噴霧器、およびエアゾール化剤による製剤を用いて、またはフッ化炭素もしくは合成肺胞界面活性物質での灌流によっても使用されうる。ある実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、トリグリセリドなど従来の結合剤および賦形剤とともに坐剤として製剤化されうる。
本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が、注射(例えば、持続点滴または急速静注)による非経口投与により取り込まれるとき、非経口投与のための組成は、懸濁液、溶液、油性または水性溶媒中の乳液の形態をとることができ、そのような組成は、さらに1またはそれ以上の、安定剤、懸濁剤、分散剤などのような製薬上必要な添加剤を含みうる。本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、注射可能な製剤としての再調製用粉末の形態をとることもできる。
さらに他の実施形態においては、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は制御放出製剤または持続放出製剤で送達されうる(例えば、Goodsonの“Dental Applications”、Medical Applications of Controlled Release 第2巻、Applications and Evaluation、115−138頁(R.S.LangerおよびD.L.Wise編、CRC Press、1984)を参照)。LangerのScience、249:(1990)、1527−1533頁の論評で考察されている他の制御または持続放出製剤が使用されうる。一つの実施形態において、ポンプが使用されうる(LangerのScience、249:(1990)、1527−1533頁;SeftonのCRCC rit.Ref.Biomed.Eng.、14:(1987)、201頁;BuchwaldらのSurgery、88:(1980)、507頁;およびSaudekらのN.Engl.J.Med.、321:(1989)、574頁)。他の実施形態において、ポリマー材料が使用されうる(LangerおよびWise編、Medical Applications of Controlled Release (1974);Smolen and Ball編、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(1984);RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.、23:(1983)、61頁;LevyらのScience、228:(1985)、190頁;DuringらのAnn.Neurol.、25:(1989)、351頁;および、HowardらのJ.Neurosurg.、71:(1989)、105頁)。さらに他の実施形態において、制御または持続放出製剤が置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の標的の近く、例えば、脊柱、脳、または胃腸管に配置され、その場合、全身投与量のごく一部分しか必要としない。
一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ヒトへの経口投与に適した組成物として一般的手順に従って製剤化される。経口投与される置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、例えば錠剤、カプセル、ゲルカップ、カプレット、トローチ、水もしくは油溶液、懸濁液、顆粒、細粒、乳液、シロップまたはエリキシル剤でありうる。置換キノキサリン架橋タイプピペリジン化合物が経口錠剤に取り込まれるときは、そのような錠剤は、錠剤倍散剤、腸溶性コート錠、糖衣錠、フィルムコート錠、多重圧縮錠、および多層錠に圧縮されうる。固体の経口投与形態の製造のための技術および組成物は、Marcel Dekker社より出版されたPharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、 LachmanおよびSchwartz編、第2版)に記載されている。錠剤(圧縮および鋳型)、カプセル(硬および軟ゼラチン)および丸薬製造のための技術および組成物は、Remington's Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton、PA、1980)、1553−1593頁に記載されている。
置換キノキサリン架橋タイプピペリジン化合物が非経口的に投与されるとき、例えば等張無菌溶液の形態をとりうる。また、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が吸入されるときは、乾燥エアロゾルに形成されうるかまたは水溶液もしくは部分水溶液に形成されうる。
経口投与された置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、1またはそれ以上の添加剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味料;ペパーミント、冬緑油、またはさくらんぼなどの香料;着色剤;および保存剤を、製薬上味のよい調製を提供するために含有しうる。さらに、錠剤または丸薬の形態において、組成物は、消化管において崩壊または吸収を遅延させるためにコートされることができ、それにより長期間の持続作用を提供する。浸透活性駆動化合物(osmotically active driving compound)の周囲の選的択透過性膜も、経口投与の組成物に適切である。これら後者のプラットフォームでは、カプセル周囲の環境由来の液体が駆動化合物により吸収され、膨張して穴を通して薬剤または薬剤組成物と置き換わる。これらの送達プラットフォームは、即時放出製剤の固定プロフィールとは逆に、本質的に0次放出のプロフィールを提供しうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延原料も使用されうる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、サッカリン、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの通常の賦形剤を包含しうる。一つの実施形態において、賦形剤は医薬品グレードのものである。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、制御放出もしくは持続放出手段によって、または当業者に周知である送達装置によって投与されうる。例としては、それぞれ米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、および第5,733,566号に記載されたものを包含するが、これらに限定されず、その各々は参照により本明細書に含まれる。かかる剤形を使用し、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、マルチ粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはその組合せを使用して、1以上の活性成分の制御または持続放出を提供し、各種比率で所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載されているものを含む、当業者に周知の適切な制御または持続放出製剤は、本発明の活性成分との使用に容易に選択されうる。したがって、本発明は、例えば、制御または持続放出に適用される錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレットなどの経口投与に適切な単一単位剤形を含むが、これらに限定されない。
制御または持続放出組成物は、所望の治療または予防効果を即時に引き起こす置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の量を最初に放出し、徐々にかつ継続的に他の量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を放出し、長時間にわたってこの治療または予防効果のレベルを維持しうる。体内で置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の一定レベルを維持するために、代謝され、体内からかつ排出される置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の量に置き換わる速度で剤形から置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が放出されうる。活性成分の制御または持続放出組成物は、pHの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的条件もしくは化合物を含み、これらに限定されない、さまざまな条件によって刺激されうる。
しかし、通常は、1日あたり、動物の体重に対して0.01mg/kgから約2500mg/kg、または1日あたり、動物の体重に対して約0.01mg/kgから約1000mg/kgまでであるが、適切な有効投与量は1日あたり、動物の体重に対して約0.01mg/kgから約3000mg/kgまでの範囲である。一つの実施形態において、有効投与量は、1日あたり、動物の体重に対して約100mg/kgまたはそれ以下である。他の実施形態において、有効投与量は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が1日あたり、動物の体重に対して約0.01mg/kgから約100mg/kgまでの範囲であり、他の実施形態において、1日あたり、動物の体重に対して約0.02mg/kgから約50mg/kgまでであり、他の実施形態において、1日あたり、動物の体重に対して約0.025mg/kgから約20mg/kgまでである。
投与は、単回投与または分割投与としてなされうる。一つの実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約24時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約12時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約8時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約6時間ごとに投与される。他の実施形態において、有効投与量が、病状が寛解するまで約4時間ごとに投与される。本明細書中に記載された有効投与量は、投与された全量を指す;すなわち、1以上の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が投与された場合は、有効投与量は、投与された全量に相当する。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ヒトORL−1受容体に対する結合親和性(Ki)が、一つの実施形態において約1000nMもしくはそれ以下であり、または他の実施形態において約500nMもしくはそれ以下であり、または他の実施形態において約100nMもしくはそれ以下であり、または他の実施形態において約50nMもしくはそれ以下であり、または他の実施形態において約20nMもしくはそれ以下であり、または他の実施形態において約5nMもしくはそれ以下である。結合親和性Kiは、本技術分野において公知の方法、例えばORL−1受容体が発現する組換えHEK−293細胞の膜画分を用いたアッセイで測定することができる。
ORL−1 GTP EC50は、ORL−1受容体における化合物の最大応答の50%を提供する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常ORL−1受容体機能を刺激する約5000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約80以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約35以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約15nM以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約4以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約0.4以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約0.1以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。
標準的に、部分アゴニストとして作用する本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10%未満のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約20%未満のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約30%未満のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約40%未満のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50%未満のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ヒトμ−オピオイド受容体と結合親和性(Ki)が、一つの実施形態において約3000nM以下であり、または他の実施形態において約1000nM以下であり、または他の実施形態において約525nM以下であり、または他の実施形態において約100nM以下であり、または他の実施形態において約50nM以下であり、または他の実施形態において約20nM以下であり、または他の実施形態において約5nM以下である。
標準的に、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体結合活性について約3000以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1000以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約650以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約525以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約250以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1以下のKi(nM)を有しうる。
標準的に、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、κ−オピオイド受容体結合活性について約20000以下の範囲のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は実質的に活性を有さない。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10000以下の範囲のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約5000以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1000以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約500以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約300以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約20以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約15以下の範囲のKi(nM)を有しうる。
κGTP Emax(%)は、標準のκアゴニストであるU69,593により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10%以上のμGTP Emax(%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約15%以上のκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約30%以上のκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約40%以上のκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約45%以上のκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約75%以上のκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約90%以上のκGTP Emax(%)を有しうる。
δGTP Emax(%)は、メトエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。標準的に、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10%以上のμGTP Emax(%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約30%以上のδGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50%以上のδGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約75%以上のδGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、90%以上のδGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100%以上のδGTP Emax(%)を有しうる。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ヒトにおける使用の前に所望の治療的または予防的活性についてin vitroまたはin vivoにおいてアッセイされうる。動物モデルの系は、安全性および有効性を表すために使用されうる。
第二治療薬の有効量は、薬剤により当業者に公知でありうる。しかし、第二治療薬の最適な有効量の幅を決定することは、当業者の視野の範囲内である。本発明の一つの実施形態において、第二治療薬が病状(例、疼痛)の治療のために動物へ投与される際に、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の最小有効量は、第二治療薬が投与されない際の最小有効量より少なくなりうる。この実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および第二治療薬が、病状の治療または予防に相乗的に作用しうる。
第二治療薬は、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド抗炎症剤、偏頭痛治療薬、Cox−II阻害剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗痙攣剤、抗うつ薬、Ca2+チャンネルブロッカー、抗癌剤、尿失禁(UI)の治療もしくは予防剤、不安症の治療もしくは予防剤、記憶障害の治療もしくは予防剤、肥満の治療もしくは予防剤、便秘の治療もしくは予防剤、咳のの治療もしくは予防剤、下痢の治療もしくは予防剤、高血圧の治療もしくは予防剤、てんかんの治療もしくは予防剤、食欲不振/悪疫質の治療もしくは予防剤、薬物乱用の治療もしくは予防剤、潰瘍の治療もしくは予防剤、炎症性腸疾患(IBD)の治療もしくは予防剤、過敏性腸症候群(IBS)の治療もしくは予防剤、依存性障害の治療もしくは予防剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療もしくは予防剤、脳卒中の治療もしくは予防剤、けいれんの治療もしくは予防剤、そう痒症状の治療もしくは予防剤、精神障害の治療もしくは予防剤、ハンチントン舞踏病の治療もしくは予防剤、筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療もしくは予防剤、認知障害の治療もしくは予防剤、偏頭痛の治療もしくは予防剤、嘔吐の阻害剤、運動障害の治療もしくは予防剤、うつ病の治療もしくは予防剤、またはそれらのあらゆる混合物でありうるがこれに限られない。
ある実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルフォン、それらの製薬上許容され得る誘導体、またはそれらのあらゆる混合物から選択される。
有用な抗偏頭痛剤の例としては、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
有用なCa2+チャンネル阻害薬の例としては、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エフォニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
UIを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、プロパンテリン、イミプロアミン、ヒオスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
下痢を治療または予防するために有用な治療薬の例としては、ジフェノキシレート、ロパーアミド、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物を包含するが、これらに限定されない。
てんかんを治療または予防するために有用な治療薬の例としては、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニル−GABA、アセタゾールアミド、フェルバメート、それらの製薬上許容される誘導体、またはそれらのあらゆる混合物包含するが、これらに限定されない。
非ステロイド抗炎症剤、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、β−アドレナリンブロッカー、抗うつ薬、および抗癌剤の例は当業者に公知であり、当業者により選択されうる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振/悪液質、潰瘍、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、依存性障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、けいれん、そう痒症状、精神病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、認知障害、偏頭痛、運動異常、うつ病、ならびに/または嘔吐の治療、予防または阻害の治療または予防するために有用な治療薬の例は本技術分野において公知なものを包含し、当業者により選択されうる。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および組み合わせられた第二治療薬は、相加的にまたは相乗的に同じ病状を治療するために作用しうるか、または置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物が第一の病状を治療または予防し、第二治療薬が第二の疾患、これは第一の病状と同じであるかまたは他の疾患でありうる、を治療または予防するように、それぞれが独立して作用しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および有効量の第二治療薬を含む単一の組成物として、第二治療薬と同時に投与される。または、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を含む組成物および有効量の第二治療薬を含む第二組成物が同時に投与される。他の実施形態において、有効量の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は有効量の第二治療薬の投与に先立ってまたは引き続いて投与される。この実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は第二治療薬が病状を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に投与されるか、または第二治療薬は置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物がその治療効果を発揮している間に投与される。
本発明の組成物は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物またはそれらの製薬上許容されうる誘導体と製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合することを含む方法によって調製される。混合は、化合物(または誘導体)および製薬上許容されうる担体または賦形剤を混合するための公知の方法を使用して達成されうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、有効量で組成物中に存在する。
本発明はさらに、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の取扱いおよび動物への投与を簡便にしうるキットを提供する。
本発明の典型的なキットは、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の単位剤形を含む。一つの実施形態において、単位剤形は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する、無菌であり得る容器である。キットはさらに、病状を治療する置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の使用を指示するラベルまたは印刷された説明書を含むことができる。キットはさらに、第二治療薬の単位剤形、例えば、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する第二の容器をも含有することができる。他の実施形態において、キットは、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の有効量、第二治療薬の有効量、および製薬上許容され得る担体または賦形剤を含有する容器を含む。第二治療薬の例として、上記のものが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用であるデバイスを含むことができる。かかるデバイスの例としては、注射器、点滴用バッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグを包含するが、これらに限定されない。
本発明は、以下の実施例で詳述されているような、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物および/または製薬上許容される誘導体を製造するための方法に関する。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、請求された本発明を具体的に限定するものとして考えてはならない。当業者の権限内にある現在公知であり、または今後開発されるすべての同等物の代用品を含む本発明のかかる変形物、および製剤における変更、または実験計画における変更は、本明細書に組込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。
化合物LA(10.00g,65.4mmol,Trans World Chemicals,Inc.,Rockville,MD)および化合物EB(ブロモメチルベンゼン、17g,65.4mmol,Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)のアセトン(150mL)混合物を、3時間加熱還流し、冷却し、濾過し、ジエチルエーテル(各30mLで洗浄)で2回洗浄し、ヘキサン(各30mLで洗浄)で2回洗浄し、減圧下乾燥し、10gの化合物LB(9−メチル−9−ベンジル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オンブロミド)を白色固体として得た(収率 47%)。
化合物QA((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン,1222mg,8.78mmol)、K2CO3(121.3mg,0.878mmol)、エタノール(10mL)および水(3mL)の混合物に、約25℃で、化合物LB(2846mg,8.78mmol)、エタノール(14mL)および水(16mL)の混合物を加えた。添加後、反応混合物を90℃に加熱し、4時間攪拌した。その後、反応混合物を約25℃に冷却し、氷水(50mL)を反応混合物に注ぎ、白色沈殿物を得た。沈殿物に飽和NaHCO3水(10mL)を加えた。混合物を超音波処理し、沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾過し、水(各8mLで洗浄)で2回洗浄し、約70℃で、減圧下8時間乾燥し、1020mgの化合物QBを白色固無色体として得た(収率 45%)。
化合物QB(9−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物QB:1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.26 (s, 1H), 1.43-1.69 (m, 13H), 1.85 (m, 2H), 2.01 (m, 4H), 2.22 (d, 2H), 2.63 (dd, J=16.42, 6.32Hz, 2H), 3.35-3.41 (m, 1H), 3.69 (s, 2H); LC/MS: m/z=262.1 [M+H]+ (Calc: 261).
窒素雰囲気下、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(590mg,15.61mmol,Sigma−Aldrich)のCH2Cl2(10mL)溶液に、約25℃で、2−エチルヘキサン酸(8.75mL,54.6mmol)を加えた。混合物を、約25℃で30分間攪拌し、反応混合物2を得た。
窒素雰囲気下、反応混合物1に0℃で、反応混合物2を15分かけて滴下した。添加後、反応混合物を約25℃に昇温し、30分間攪拌した。その後、反応混合物を60℃に加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を、約25℃に冷却した後、飽和NaHCO3水溶液(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌し、その後、1M K2CO3/酢酸エチル(各200mLで抽出)溶液で2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、茶色固体を得た。得られた固体を、アミノ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(Yamazen Corp.W091−01)、0%:100%酢酸エチル:n−ヘキサンから30%:70%酢酸エチル:n−ヘキサンのグラジエントで溶出し、815mgの化合物QC1を無色固体として得た(収率 59%)。
化合物QC1(N1−((endo)−9−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン)は、H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物QC1: 1H NMR:δH (400MHz, CDCl3): 1.02-1.83 (m, 17H), 2.01 (m, 5H), 2.40-2.48 (m, 2H), 3.06-3.45 (m, 6H), 3.76 (br, 1H), 6.61-6.82 (m, 4H); LC/MS: m/z=354.1 [M+H]+ (Calc: 353).
窒素雰囲気下、化合物QC1(815mg,2.305mmol)のトルエン(16mL)溶液に、約25℃で、ジエチル 2−オキソマロネート(0.407mL,2.54mmol,Sigma−Aldrich)および酢酸(0.145mL,2.54mmol)を加えた。添加後、反応混合物を130℃に加熱し、1時間攪拌した。その後、反応混合物を、約25℃に冷却し、減圧下濃縮し、粘着性のオイルを得た。得られたオイルを、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CHCl3:水(各100mLで抽出)で2回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、橙色固体を得た。得られた固体を、アミノ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(Yamazen Corp.W091−01)、0%:100%酢酸エチル:n−ヘキサンから20%:80%酢酸エチル:n−ヘキサンのグラジエントで溶出し、560mg化合物QC2を無色固体として得た(収率 52%)。
化合物QC2(エチル4−((endo)−9−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3 オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボキシレート)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物QC2(561mg,1.21mmol)のエタノール(15mL))懸濁液に、約25℃で、2N NaOH水溶液(1.812mL,3.62mmol)を加えた。反応混合物を、約25℃で1時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を、水(10mL)で希釈し、無色溶液を得、2N HCl(2.3mL)水溶液で中和し、超音波処理し、白色沈殿物を得た。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下75℃で5時間、減圧下で乾燥し、置換キノキサリンタイプピペリジン化合物362を無色固体として得た(収率 75%)。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362(4−((endo)−9−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362:1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.83 (dq, J=8.72, 2.78Hz, 1H), 1.22 (s, 1H), 1.38 (br, 1H), 1.54 (d, J=12.63Hz, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.87 (m, 4H), 2.05 (t, J=13.89Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.51 (dd, J=19.71, 11.12Hz, 2H), 2.70 (m, 3H), 2.98 (t, J=12.38Hz, 2H), 4.11-4.22 (m, 3H), 6.65 (br, 1H), 7.51-7.62 (m, 4H), 7.93 (t, J=7.83Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.08Hz, 1H), 8.96 (dd, J=7.83, 6.32Hz, 1H), 10.89 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.55min): m/z=436.2 [M+H]+ (Calc: 436).
窒素雰囲気下、化合物QD(アダマンタン−2−オン,60g,399mmol,Sigma−Aldrich)の酢酸(251mL,4394mmol)およびメタンスルホン酸(182.00mL,2803mmol,Sigma−Aldrich)溶液に、20℃で、ナトリウムアジド(29.9g,459mmol)を45分かけて加えた。添加後、反応混合物を、20℃から25℃で、30分間攪拌した。その後、氷冷水(1L)を反応混合物に注ぎ、白色沈殿物を得、濾取し、水(400mL)で洗浄し、減圧下、60℃で4時間乾燥し、40.78gの化合物QEを無色固体として得た(収率 69%)。
化合物QE(ビシクロ[3.3.1]ノン−6−エン−3−カルボニトリル)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物QE: 1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 1.53 (d, J=12.67Hz, 1H), 1.72-2.05 (m, 5H), 2.23 (dt, J=17.91Hz, 8.11Hz, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.96 (dd, J=9.63, 4.06Hz, 1H), 5.85-5.95 (m, 2H).
化合物QF(ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボニトリル)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物QF: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.22 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 8H), 1.72-1.82 (m, 1H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H).
窒素雰囲気下、化合物QF(2530mg,16.95mmol)の2−メトキシエタノール(26.9mL,339mmol)溶液に、約25℃にて、KOH(4280mg,76mmol)を加えた。添加後、反応混合物を120℃に昇温し、16時間攪拌した。その後、反応混合物を約25℃に冷却し、2N HCl水溶液を加え、pHを3から4の範囲に調整し、淡茶色沈殿を得た。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下、70℃で3時間乾燥し、淡茶色固体を得た。得られた固体は、1H NMRでendo異性体:exo異性体の比が1:9であることを確認した。
窒素雰囲気下、上記のendo:exo異性体混合物の2−メトキシエタノール(73.5mL,932mmol)溶液に、約25℃で、KOH(4756mg,85mmol)を加えた。添加後、反応混合物を、120℃に昇温し、16時間攪拌した。その後、反応混合物を、約25℃に冷却し、2N HCl水溶液を加え、pHを3から4の範囲に調整し、淡茶色沈殿を得た。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下、70℃で3時間乾燥し、2187mgの化合物QGを、淡茶色固体として得た。得られた固体の融点は、126−128℃であり、exo異性体(収率77%)のみが存在することを確認した。
化合物QG((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物QG: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.52-1.85 (m, 10H), 1.96 (t, J=6.59Hz, 4H), 3.10-3.19 (m, 1H).
化合物QH(ベンジル(exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イルカーバメート)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物QH: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.32 (td, J=12.25, 3.71Hz, 2H), 1.44-1.80 (m, 8H), 1.97-2.09 (m, 4H), 4.28-4.46 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H); LC/MS: m/z=274.2 [M+H]+ (Calc: 273).
水素雰囲気下、化合物QH(4456mg,16.30mmol)、10%パラジウムカーボン(694mg,0.652mmol)およびエタノール(50mL)の混合物を、約25℃で3時間攪拌した。Pd/Cを濾去し、エタノールで洗浄した後、混合物を、減圧下、20mLになるまで濃縮した。エタノール溶液は、2270mg(16.30mmol)の化合物QAを含んでいた。
化合物QD(200g,1.33mol)を2,2,2−トリフルオロ酢酸(1L,Sigma−Aldrich)に溶解し、氷/メタノールバスで0℃に冷却した。混合物を攪拌しながら、反応混合物の温度が5℃以下を維持するように、過炭酸ナトリウム(417.64g,2.66mol)を滴下した。冷却用バスを除去し、反応混合物を約25℃まで加温した。約25℃で2.5時間攪拌した後、脱イオン水(1L)を5分かけて加え、さらにDCM(2L)を加えた。DCM相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾取し、減圧下濃縮乾燥し、209gの化合物QNを白色結晶固体として得た(収率95%)。
化合物QH(4−オキサ−トリクロロ[4.3.1.1*3,8*]ウンデカン−5−オン)は、1H NMRおよびTLCを用いて同定した。
化合物QN: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 4.48 (1H, s), 3.06 (1H, m), 2.09 (2H, m), 2.00 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m); TLC (SiO2, 1:1 酢酸エチル:へキサン) Rf=0.8 (モリブデンブルースプレー試薬によって可視化した)
化合物QO(exo−7−ヒドドキシビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸)は、1HNMRおよびTLCを用いて同定した。
化合物QO: 1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 11.88 (1H, s), 4.44 (1H, s), 3.73 (1H, m), 1.95 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.41 (3H, m), 1.22 (2H, m), 1.16 (1H, m); TLC (SiO2, 2:1:0.1 酢酸エチル:へキサン:酢酸) Rf=0.3 (モリブデンブルースプレー試薬によって可視化した)。1H−NMRから、化合物QOの純度は、約97%から98%であり、“NOESY”(nuclear Overhauser enhancement spectroscopy)NMRから、exo−異性体のみが存在することを確認した。
化合物QP(exo−ビシクロ[3.3.1]ノン−6−エン−3−カルボン酸)は、1H NMRおよびTLCを用いて同定した。
化合物QP: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 10.45 (1H, bs), 5.85 (1H, m), 5.70 (1H, m), 2.79 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.11 (1H, m), 1.81 (3H, m), 1.61 (4H, m); TLC (SiO2,1:1:0.1 酢酸エチル:へキサン:酢酸)Rf=0.8(モリブデンブルースプレー試薬によって可視化した)。1H−NMRから、化合物QPの純度は、約97%から98%であり、NOESYからexo−異性体のみが存在することを確認した。
上記で得られた化合物QPを、酢酸エチル:メタノール=6:1(700mL)に加えた。この混合物を2つのバッチに分け、それぞれのバッチに10%パラジウムカーボン(0.01mol)を加えた。50psiの水素雰囲気下、それぞれのバッチを約25℃で2時間攪拌した。2つのバッチを合わせ、セライトでろ過し、減圧下50℃で乾燥し、クリーム色の粘着性固体を得、粘着性固体が目的化合物およびそのメチルエステル体の混合物であることを確認した。この固体に、メタノール(600mL)および3M NaOH(300mL)を加えた。得られた混合物を約25℃で1時間攪拌した。混合物を脱イオン水(3L)に注ぎ、pHが約2になるまで濃塩酸を加えた。その後、DCM(3L)を加えた。得られた相を分離し、水相をDCM(2L)で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾取し、減圧下濃縮乾燥し、147.34gの化合物QGを白色結晶固体として得た(3工程収率 88%)。
化合物OGは、1H NMRおよびTLCを用いて同定した。
化合物OG: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 9.25 (1H, bs), 3.13 (1H, m), 1.97 (4H, m), 1.80 (2H, m), 1.70 (5H, m), 1.57 (3H, m); TLC (SiO2, 1:1:0.1 酢酸エチル:へキサン:酢酸)Rf=0.8 (モリブデンブルースプレー試薬によって可視化した)。
アルゴン雰囲気下、化合物QG(5.23g,31.13mmol)のトルエン(50mL)溶液に、約25℃で、TEA(4.77mL,34.24mmol)およびDPPA(7.40mL,34.24mmol)を加えた。添加後、得られた反応混合物を75℃に加温し、1時間攪拌した。その後、反応混合物を70℃に冷却し、減圧下、濃縮乾燥し、黄色オイルを得た。得られたオイルを5℃に冷却し、THF(50mL)を加えた。攪拌しながら、混合物をさらに0℃に冷却し、NaOH(3.73g,93.39mmol)の脱イオン水(25mL)水溶液を、反応液の温度が5℃以下を維持するように、15分かけて滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、濃塩酸をpHが約8になるまで加えた。脱イオン水(100mL)を加え、白色沈殿物が生じた。混合物を0℃でさらに30分攪拌した。沈殿物を減圧濾過により濾取し、1M NaOH:ジエチルエーテル=1:1(500mL)に懸濁した。混合物を、全ての固体が消失するまで攪拌した。攪拌を止める前に、形成した相を分離し、水相をジエチルエーテル(250mL)で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾取した。濾液に、2M HClのジエチルエーテル(38mL,77.83mmol)溶液を加え、白色固体が生成した。混合物を−5℃に冷却し、さらに1時間攪拌した。固体を濾取し、減圧下、50℃で乾燥し、4.1gの化合物QAをリン酸ジフェニル塩として得た(収率 75%)。
化合物QAは、1H NMRおよびTLCを用いて同定した。
化合物QA: 1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 3.91 (1H, m), 2.08 (4H, m), 1.71 (4H, m), 1.59 (6H, m); TLC (SiO2, 1:1:0.1 DCM:メタノール:NH3 )Rf=0.4 (モリブデンブルースプレー試薬によって可視化した)。
窒素雰囲気下、化合物QQ(ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン,975mg,7.05mmol)のエタノール(40mL)溶液に、約25℃で、酢酸ナトリウム(1,157mg,14.11mmol,Sigma−Aldrich)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(980mg,14.11mmol,Sigma−Aldrich)を加えた。得られた反応混合物を、約25℃で2時間攪拌した。その後、混合物を飽和NaHCO3水で希釈し、酢酸エチル(各30mLで抽出)で3回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、800mgの化合物QRを黄色固体として得た(収率 76%)。
化合物QR(ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン オキシム)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物QR: 1H NMR: δH (CDCl3): 1.40 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 8H), 1.99-2.17 (m, 3H), 2.40 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.20 (d, J=16Hz, 1H).
窒素雰囲気下、115℃で加熱還流したナトリウム(2.401g,104mmol,Sigma−Aldrich)のトルエン(20mL)懸濁液に、化合物QR(1.60g,10.44mmol)および2−プロパノール(8mL)の混合物を30分かけて滴下した。反応混合物を、還流下、2時間攪拌した。さらに2−プロパノール(3mL)を滴下した。反応混合物を、ナトリウムが全て消費されるまで還流した。その後、混合物を約25℃に冷却し、水(20mL)を加えることでクエンチした。有機相を分離し、1N HCl(それぞれ30mLで洗浄)で2回洗浄した。酸性溶液に2N NaOH(50mL)を加えることでアルカリ性にし、ジエチルエーテル(それぞれ50mで抽出)で3回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾取し、減圧下濃縮し、化合物QAを得た。
化合物QAは、1H NMRを用いて同定した。
化合物QA: 1H NMR: δH (CDCl3): 3.38 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.70-1.20 (m, 10H).
窒素雰囲気下、攪拌しながら、エタノール(2L)にナトリウム(63.2g,2.746mol)の小片を加えた。得られた懸濁液を、加熱還流し、ナトリウムが溶解するまで(約1時間)穏やかな還流条件で攪拌した。その後、エチル 3−オキソブタノエート(357.4g,2.746mol,Sigma−Aldrich)を加え、混合物を5分間攪拌した。その後、化合物QS(シクロヘキセン−2−オン,220g,2.288mol,Sigma−Aldrich)を30分かけて滴下した。得られた橙色の反応混合物を、還流条件下、48時間攪拌した。この混合物の最初のバッチを、最初の量から約半分の量になるまで、減圧下濃縮し、砕いた氷(約2kg)の中に注いだ。上記工程を繰り返し、2番目のバッチを得た。2つのバッチを合わせ、混合物を濃塩酸によりpH 5の酸性に調整し、酢酸エチル(それぞれ2Lで抽出)で2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾燥し、橙色オイルを得た。このオイルをシリカゲル(1kg)に吸着させ、シリカゲルカラム(2kg)でフラッシュクロマトグラフィーに付し、0%:100%=酢酸エチル:へキサンから50%:50%=酢酸エチル:へキサンのグラジエントで溶出し、黄色オイルを得た。得られたオイルをヘキサン(1L)に溶解した。攪拌しながら、氷/メタノール浴中、得られた溶液を−10℃に冷却し、目的化合物の種晶を加え、約1時間攪拌し、ろ過し、減圧下乾燥し、753gの化合物QT(エチル5−ヒドロキシ−3−オキソビシクロ[3.3.1]ノナン−2−カルボキシレート)を白色固体として得た(収率 73%)。
化合物QT(500g,2.210mol)をエタノール(2.5L)に溶解した。KOH(371.8g,6.63mol)水(2.5L)を加え、得られた反応混合物を還流下5.5時間攪拌した。混合物を減圧下、最初の量から約半分の量になるまで濃縮し、水(3L)に注ぎ、DCM(それぞれ3Lで抽出)で2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮乾燥し、黄色固体を得た。得られた固体をトルエン(2L)に溶解した。この溶液を1時間攪拌し、ろ過し、300gの化合物QU(1−ヒドドキシビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン)を淡黄色固体として得た(収率 88%)。
ラネーニッケル(約10g,Sigma−Aldrich)を乾燥THF(それぞれ50mLで洗浄)で2回洗浄し、その後、乾燥THF(50mL)に懸濁した。ここに、化合物QV(100g,0.4604mol)および乾燥THFの混合物を加えた。その後、ジイソプロピルアミン(DIPA,71mL,Sigma−Aldrich)を加え、水素雰囲気下、反応混合物を、Parr水素化装置中、さらなる水素が必要とならなくなるまで、60psiで約3時間振盪した。次のステップに進む前に、実質的に反応が完結していることを確認することが重要である。この確認は、TLC(SiO2,1:1へキサン:DCM)を用いて行い、化合物QQは、化合物QVよりも、少し低いRfを示す。窒素雰囲気下、混合物を注意深くセライトろ過し、フィルターパッドを酢酸エチル(250mL)で洗浄し、濾液を減圧下濃縮乾燥し、明黄色ガムを得た。このガムをシリカゲルカラムによりフラッシュクロマトグラフィーを行い、5:1=へキサン:酢酸エチルから溶出し、白色固体を得た。この固体を−30℃にて、へキサン(100mL)から結晶化させ、60gの化合物QQを白色固体として得た(収率 95%)。
化合物QW(2,2’−(1,3−フェニレン)二酢酸、50g、0.26mol、TCI−US、Portland、OR)のエタノール(500mL)溶液に、約25℃で、濃硫酸(2mL)を加えた。得られた混合物を24時間加熱還流した。約25℃に冷却した後、混合物を減圧下、約200mLになるまで濃縮し、トルエン(400mL)で希釈した。混合物を水(100mL)で洗浄し、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、減圧下、濃縮乾燥して63gの化合物QXを無色オイルとして得た(収率 98%)。
化合物QX(ジエチル 2,2’−(1,3−フェニレン)ジアセテート)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物QX: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.26-7.3 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H), 4.15 (q, J=7.1Hz, 4H), 3.6 (s, 4H), 1.25 (t, J=7.2Hz, 6H).
水素雰囲気下、化合物QX(63g,0.25mol)、二酸化プラチナ(2g,0.09mol,Sigma−Aldrich)および酢酸(250mL)の混合物を、30℃で脱気し、15時間攪拌した。混合物にアルゴンをフラッシュし、水(40mL)で希釈した。触媒をろ過で除去した。混合物を減圧下、約200mLに濃縮し、その後、トルエン(400mL)で希釈した。混合物を水(それぞれ100mLで洗浄)で2回洗浄し、NaHCO3(それぞれ100mLで洗浄)で2回洗浄し、飽和食塩水(100mL)で洗浄した。混合物を減圧下濃縮し、化合物QYを無色オイルとして得た。
化合物QY(ジエチル2,2’−((シス)−シクロヘキサン−1,3−ジイル)ジアセテート)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物QY: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 4.15 (q, J=7.2Hz, 4H), 2.17 (d, J=7.0Hz, 4H), 1.4-1.9 (m, 6H), 1.25 (t, J=7.1Hz, 6H), 0.83-0.92 (m, 2H), 0.71 (dd, J=11.8, 11.9Hz, 2H).
上記工程で得られた化合物QZをエタノール(150mL)に溶解した。NaOH(30g,0.75mol)水溶液(150mL)を加え、得られた混合物を70℃で8時間加熱した。その後、混合物を減圧下濃縮し、飽和食塩得水(150mL)で希釈し、ジエチルエーテル(それぞれ150mLで抽出)で3回抽出した。有機相を合わせ、減圧下濃縮乾燥し、18gの化合物QQを白色固体として得た(3工程収率 51%).
化合物QQは、1H NMRを用いて同定した。
化合物QQ: 1H NMR: δH (CDCl3): 2.52-1.31 (m, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 5H), 1.54-1.32 (m, 2H).
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362も同様に以下のように合成した。
窒素雰囲気下、化合物QB(15g,57.38mmol)および1,2−フェニレンジアミン(18.62g,172.14mmol)のDME(38mL)溶液に、約25℃で酢酸(15mL)を加えた。混合物を約25℃で16時間攪拌し、反応混合物3を得た。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(42.56g,200.53mmol)のDME(75mL)懸濁液に、約25℃で反応混合物3を1時間かけて滴下した。反応混合物をDME(23mL)を加えて希釈し、約25℃で5時間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、水(75mL)を30分かけて滴下し、その間に反応液の温度は0℃から約25℃に上昇した。反応混合物をCHCl3:H2O(225mL:75mL)で抽出し、CHCl3相を10%酢酸水(75mL)で洗浄した。水相を合わせ、CHCl3(75mL)で抽出した。その後、CHCl3相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下乾燥し、オイルを得た。このオイルに、メタノールを加え、得られた混合物を減圧下濃縮した。生成物を40℃に加熱し、メタノール(45mL)および8N NaOH(38mL)水を加え、pHを8から9に調整し、黒色溶液を得た。目的化合物(化合物QC1)の少量を種晶として加えた、白色沈殿物が得えられた。この沈殿を含む懸濁液に、水(150mL)およびアセトニトリル(45mL)を加え、懸濁液を約25℃で約1.5時間攪拌した。ろ過後、得られた固体を1:1のアセトニトリル:水(75mL)で洗浄し、減圧下約25℃で乾燥し、12.05gの化合物QC1(収率 59.4%)を得た。濾液に、約25℃で8N NaOH水(1.5mL)を加え、濾液を1時間攪拌し、白色沈殿物を濾取し、1:1のアセトニトリル:水(75mL)で洗浄し、さらに3.93gの化合物QC1(収率 19.4%;トータル収率 78.8%)を得た。
化合物QC2(500mg,1.078mmol)のTHF(5mL)溶液に、約25℃で、8N KOH(0.202mL,1.618mmol)の水(0.5mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を80℃で1時間攪拌したところ、反応液は透明になった。反応混合物を40℃から50℃に冷却し、パラトルエンスルホン酸一水和物(615mg,3.24mmol,Sigma−Aldrich)とTHF(2mL)の混合物を加えた。得られた透明の混合物を50℃で1時間攪拌したところ、淡黄色の沈殿物が生じた。沈殿物をろ過により濾取し、4:1=THF:H2O(それぞれ5mLで洗浄)で2回洗浄し、減圧下、100℃で8時間乾燥し、539mgの置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物のトシル酸塩362を淡黄色固体として得た(収率 82%)。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362を同様に以下のように合成した。
化合物LA(20.00g,130.5mmol)のアセトン(100mL)溶液に、約25℃で化合物EB(15.5mL,130.55mmol)を加えた。添加後、得られた反応混合物を24時間加熱還流した。混合物を約25℃に冷却し、ろ過し、34gの化合物LBを白色固体として得た(収率 81%)。
化合物QA(1.453g,10.44mmol)のエタノール(3.1mL)および水(0.7mL)溶液に、約25℃でK2CO3(144mg,1.04mmol)、化合物LB(4.06g,12.53mmol)、エタノール(29mL)および水(18mL)の混合物を加えた。添加後、得られた反応混合物を90℃に加温し、5時間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却したところ、白色沈殿物が生じた。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、1.58gの化合物QBを白色固体として得た(収率 58%)。
化合物QBは、1H NMRを用いて同定した。
化合物QB: 1H NMR: δH (CDCl3): 1.50-1.70 (m, 14H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.20 (d, J=15.0Hz, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.66 (m, 2H).
化合物QB2(9−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン オキシム)は、LC/MSを用いて同定した。
化合物QB2: LC/MS: m/z=277.45 [M+H]+ (Calc: 276.42).
化合物QB2(11.39g,41.2mmol)の酢酸(203mL)溶液に、約25℃で酸化白金(IV)(1.871g,8.24mmol,Sigma−Aldrich)を加えた。5気圧の水素雰囲気下で、得られた反応混合物を約25℃で24時間攪拌した。その後、混合物をろ過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄し、減圧下濃縮し、粘着性の黄色オイルを得た。オイルに水を加え、この混合物に28%アンモニア水を加えて中和し、沈殿物のような白色ゲルを得た。混合物を、CHCl3:メタノール:水(それぞれ700mLで抽出)の混合物で2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、9.07gのendo−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン化合物QB3を無色固体として得た(収率 84%)。
化合物QB3(9−(exo−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−9−endo−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物QB3: 1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 0.92-0.99 (m, 4H), 1.23-1.65 (m, 16H), 1.98 (m, 7H), 3.12 (s, 1H), 3.28 (s, 2H);LC/MS: m/z=263.15 [M+H]+(Calc: 262.43).
化合物QB4(9−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−N−(2−ニトロフェニル)−9−(endo)−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物QB4: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.85-2.02 (m, 26H), 2.45 (m, 2H), 3.49 (m, 3H), 4.03 (t, J=3.79Hz, 1H), 6.58 (t, J=7.58Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.33Hz, 1H), 8.09 (dd, J=48.50, 7.58Hz, 2H);LC/MS: m/z=384.2 [M+H]+ (Calc: 383.5).
窒素雰囲気下、化合物QC1(11.04g,31.2mmol)のトルエン(220mL)溶液に、約25℃でジエチル 2−オキソマロネート(6.02mL,37.5mmol)および酢酸(2.143mL,37.5)を加えた。添加後、得られた反応混合物を130℃に加熱し、1時間攪拌した。その後、反応混合物を約25℃に冷却し、減圧下濃縮し、粘着性のオイルを得た。得られたオイルを飽和NaHCO3水で希釈し、CHCl3(それぞれ600mLで抽出)で2回抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮し、橙色固体を得た。この固体を4:1=n−へキサン:ジエチルエーテルを用いて超音波処理し、ろ過により濾取し、減圧下65℃で8時間乾燥し、QC2を淡黄色固体として得た。得られた濾液をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、100%:0%CHCl3:メタノールから95%:5%CHCl3:メタノールのグラジエントで溶出し、化合物QC2を黄色固体として得、合計で9.83g得た(総収率 67%)。化合物QC2は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
その後、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362を、化合物QC2から実施例1に記載の方法と同様に合成した。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物EA、8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(5g,36mmol,Sigma−Aldrich)および(100mL)アセトンの混合物に、25℃で、化合物EB(6.5g,38mmol)を30分かけて加えた。得られた反応混合物を約25℃で1時間攪拌し、その後38℃で2時間攪拌した。その後、混合物を約25℃に冷却し、ろ過し、へキサン(それぞれ10mLで洗浄)で2回洗浄し、10gの化合物EC(8−ベンジル−8−メチル−3−オキソ−8−アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン ブロミド)を白色固体として得た(収率85%)。
化合物QA(2270mg,16.30mmol)、K2CO3(225.3mg,1.63mmol)、エタノール(20mL)、および水(5mL)の混合物に、約25℃で、化合物EC(5058mg,16.30mmol)、エタノール(20mL)、および水(27mL)の混合物を滴下した。滴下後、得られた反応混合物を90℃に加温し、4時間攪拌した。その後、反応混合物を約25℃に冷却し、飽和NaHCO3水で希釈し、その後酢酸エチル:水(それぞれ100mLで抽出)で2回抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮してオイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、20%:80%酢酸エチル:n−へキサンから80%:20%酢酸エチル:n−へキサンのグラジエントで溶出し、2030mgの化合物RAを無色固体として得た(収率 50%)。
化合物RA(8−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物RA: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.79 (m, 12H), 2.26 (m, 8H), 2.87 (d, J=13.64Hz, 2H), 3.52 (td, J=11.12, 5.56Hz, 1H), 3.99 (s, 2H); LC/MS: m/z=248.5 [M+H]+ (Calc: 247).
窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム(1241mg,32.8mmol)のCH2Cl2(17mL)溶液に、約25℃で、2−エチルへキサン酸(18.40mL,115mmol)を加えた。混合物を約25℃で30分間攪拌し、反応混合物2を得た。
窒素雰囲気下、反応混合物1に、0℃で反応混合物2を15分かけて滴下した。添加後、得られた反応混合物を、約25℃に加温し、30分間攪拌した。その後、反応混合物を60℃に加温し、16時間攪拌した。反応混合物を約25℃に冷却した後、飽和NaHCO3水溶液(20mL)を加え、混合物を10分間攪拌し、その後、1M K2CO3水溶液/酢酸エチル(それぞれ150mLで抽出)で2回抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧下濃縮して黄色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、97%:3%CHCl3:(10%NH3のメタノール溶液)から80%:20%CHCl3:(10%NH3のメタノール溶液)のグラジエントで溶出し、874mgの化合物RBを淡黄色泡状固体として得た(収率 31%)。
化合物RB(N1−((endo)−8−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物RB: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.91 (m, 3H), 1.26-2.10 (m, 20H), 2.35 (m, 2H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 6.57 (d, J=7.58Hz, 1H), 6.75 (m, 3H); LC/MS: m/z=340.6 [M+H]+ (Calc: 339).
化合物RC(エチル4−((endo)−8−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボキシレート)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物RC:1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 0.83-0.88 (m, 1H), 1.26 (dd, J=33.09, 17.94Hz, 3H), 1.51 (m, 11H), 1.91 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.79 (dt, J=11.62Hz, 3.66Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.50 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.34 (t, J=7.07Hz, 1H), 7.61 (q, J=7.92Hz, 2H), 7.91 (d, J=7.58Hz, 1H); LC/MS: m/z=450.1 [M+H]+ (Calc: 449).
化合物RC(343mg,0.763mmol)のエタノール(10mL)溶液に、約25℃で2N NaOH(1.144mL,2.289mmol)水溶液を加えた。得られた反応混合物を、約25℃で1時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を水(2mL)で希釈し、淡黄色溶液が得られ、2N HCl(1.144mL)水で中和し、緒音波処理して白色沈殿物を得た。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下75℃で8時間乾燥し、312mgの置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物361を無色固体として得た(収率 97%)。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物361(4−((endo)−8−((exo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物361:1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 0.86 (m, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.89 (m, 1H), 2.03 (dq, J=9.09, 2.44Hz, 2H), 2.42 (m, 9H), 3.01 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 4.26 (d, J=1.01Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 7.55 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.92 (dd, J=9.85, 5.81Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.58Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.59Hz, 1H), 11.41 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.38min): m/z=422.5 [M+H]+(Calc: 421.5).
化合物ECを2:1エタノール:水と混合した。この混合物を、70℃で、30分かけて、化合物ZA(シクロウンデカンアミン,Sigma−Aldrich)およびK2CO3のエタノール溶液の混合物に加えた。70℃で3時間経過した後、反応混合物を約25℃に冷却し、減圧下濃縮した。残渣を水で処理し、CHCl3で3回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮して化合物ZBを得た。
化合物ZB(8−シクロウンデシル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物ZB:1H NMR:δH(400MHz, CDCl3): 1.46-1.77(m, 22H), 1.97 (m, 2H), 2.14 (d, J=16.22Hz, 2H), 2.64 (d, J=16.22Hz, 2H), 2.73 (m, 1H), 3.77 (s, 2H).
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(Sigma−Aldrich)を、化合物ZBおよび1,2−フェニレンジアミンのCH2Cl2溶液の混合物に、約25℃で加えた。その後、酢酸を加えた。得られた反応混合物を約25℃で約16時間攪拌した。その後、メタノールおよび水を加え、混合物を28%アンモニア水で中和し、pHを約8に調整した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10:1:1酢酸エチル:メタノール:TEAで溶出し、endoおよびexo異性体の混合物である化合物ZCを得た。
化合物ZC(N1−(8−シクロウンデシル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ベンゼン−1,2−ジアミン)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物ZC: 1H NMR: δH (CDCl3): 1.57 (m, 22H), 2.00 (m, 4H), 2.23 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 6.57 (d, J=7.72Hz, 1H), 6.69 (t, J=7.72Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.55Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.55Hz, 1H); LC/MS: m/z=370 [M+H]+ (Calc: 369.6).
化合物ZD(エチル4−((endo)−8−シクロウンデシル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボキシレート)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物ZD: 1H NMR:δH (CDCl3): 1.30-1.70 (m, 24H), 1.83 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.25 (m, 5H,), 3.66 (m, 2H), 4.50 (d, J=7.14Hz, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.36 (t, J=7.60Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.60Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.60Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.60Hz, 1H); LC/MS: m/z=480 [M+H]+ (Calc: 479.6).
化合物ZDのメタノール混合物に、25℃で2N NaOH水溶液を加えた。得られた反応混合物を約25℃で2時間攪拌した。減圧下濃縮した後、混合物を水で希釈し、その後、酢酸エチルで抽出した。水相に、0℃で2N HCl水溶液を加えることで中和し、その後、混合物をCHCl3で2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮して置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物358を得た。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物358(4−((endo)−8−シクロウンデシル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物358: 1H NMR: δH(CDCl3): 1.30-1.60 (m, 14H), 1.75 (m, 2H), 2.13 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.85-7.94 (m, 2H); LC/MS (99%, tr=2.06min): m/z=452 [M+H]+(Calc: 451.6).
実施例5と同様の方法で、化合物SAおよび置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物356を、化合物ZDの代わりにシクロドデカンアミンを用いることで、化合物ECから合成した。
化合物SA(エチル4−((endo)−8−シクロデシル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボキシレート)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物SA:1H NMR: δH(CDCl3): 1.35 (m, 25.0H), 1.82 (m, 2.0H), 2.02 (m, 2.0H), 2.26 (m, 5.0H), 3.68 (m, 2.0H), 4.49 (q, J = 7.10 Hz, 2.0H), 5.20 (br, 1.0H), 7.34 (t, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.54 (d, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.62 (t, J = 7.60 Hz, 1.0H), 7.91 (d, J = 7.60 Hz, 1.0H); LC/MS: m/z=494 [M+H]+(Calc: 493.6).
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物356(4−((endo)−8−シクロデシル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物356: 1H NMR: δH (CDCl3): 1.42 (m, 16.0H), 1.60-2.60 (m, 12.0H), 2.72 (s, 1.0H), 3.06 (m, 2.0H), 4.16 (s, 2.0H), 6.00 (br, 1.0H), 7.32 (t, J = 7.35 Hz, 1.0H), 7.60 (m, 1.0H), 7.93 (d, J = 8.11 Hz, 1.0H).8.10 (m, 1.0H); LC/MS (100%, tr=2.20min): m/z=466 [M+H]+ (Calc: 465.6).
実施例1と同様の方法で、以下の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を化合物LBから合成した。
化合物TA(3工程収率 8%)および置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物369(収率 91%)を、化合物QAの代わりに(endo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン(QI)を用いることで、化合物LBから合成した。
化合物TA(エチル4−((endo)−9−((endo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボキシレート)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物TA:1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 0.98-1.12 (m, 5H), 1.26 (s, 1H), 1.43 (m, 7H), 1.57 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 5H), 2.10 (m, 5H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.72 (br, 2H), 3.00-3.07 (m, 1H), 3.53 (d, J=10.11Hz, 2H), 4.51 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.20 (br, 1H), 7.36 (t, J=3.54Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.08Hz, 1H); LC/MS: m/z=464.1 [M+H]+ (Calc: 463).
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物369(4−((endo)−9−((endo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−yl)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物369: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.84-0.89 (m, 1H), 1.27 (m, 4H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.66 (m, 5H), 1.85 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.00 (t, J=12.63Hz, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 4.16 (d, J=10.11Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.58Hz, 1H), 7.93 (t, J=7.83Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.08Hz, 1H), 9.07 (t, J=7.58Hz, 1H), 11.08 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.55min): m/z=436.2 [M+H]+ (Calc: 436).
窒素雰囲気下、化合物QD(6.0g,39.9mmol)のメタンスルホン酸(33.7mL,519mmol)溶液に、20℃で、アジ化ナトリウム(2.726g,41.9mmol)を2.5時間かけて滴下した。添加後、得られた反応混合物を20℃で3日間攪拌した。その後、氷水(300mL)を反応混合物に注ぎ、生じた白色沈殿を濾取し、水で洗浄し、減圧下40℃で6時間乾燥し、5.63gの化合物QJを無色固体として得た(融点:69−72℃、収率58%)。
化合物QJ(メタンスルホン酸4−オキソ−アダマンタン−2−イルエステル)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物QJ:1H NMR:δH (400MHz, CDCl3): 1.75-2.12 (m, 9H), 2.31 (m, 1H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 3.05 (d, J=6.59Hz, 3H), 4.80 (t, J=3.55Hz, 1H).
化合物QK((endo)−ビシクロ[3.3.1]ノン−6−エン−3−カルボン酸)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物QK: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 1.64 (m, 4H), 2.07-2.42 (m, 6H), 2.58 (t, J=6.32Hz, 1H), 5.57-5.68 (m, 2H).
上記の化合物QFの調製と同様の方法で、化合物QLを化合物QKから合成した(収率 99%)。
化合物QL((endo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−カルボン酸)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物QL:1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 1.17 (d, J=13.18Hz, 1H), 1.37-1.82 (m, 10H), 2.12 (m, 4H), 2.51-2.60 (m, 1H).
上記の化合物QHの調製と同様の方法で、化合物Nを化合物QLから合成した(収率 90%)。
化合物QM(ベンジル(endo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イルカーバメート)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物QM: 1H NMR: δH(400MHz, CDCl3): 1.31 (m, 2H), 1.44-1.76 (m, 9H), 2.04 (s, 2H), 2.09 (s, 2H), 4.31-4.40 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.28-7.39 (m, 5H); LC/MS: m/z=274.2 [M+H]+ (Calc: 273).
水素雰囲気下、化合物QM(4.11g,15.03mmol)、10%パラジウムカーボン(0.64g,0.601mmol)、およびエタノール(45mL)の混合物を、約25℃で3時間攪拌した。Pd/Cを濾去し、エタノールで洗浄し、混合物を10mLになるまで減圧下で濃縮した。得られたエタノール溶液は、2.093g(15.03mmol)の化合物QIを含んでいた。
実施例4と同様の方法で、化合物UA(3工程収率 4%)および置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物360(収率 87%)を、化合物QAの代わりに化合物QIを用いて、化合物ECから合成した。
化合物UA(エチル4−((endo)−8−((endo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボキシレート)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
化合物UA: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.86 (dq, J=10.11, 2.69Hz, 1H), 1.07 (m, 3H), 1.21-1.45 (m, 10H), 1.65-2.37 (m, 15H), 3.67 (t, J=2.53Hz, 2H), 4.50 (q, J=7.07Hz, 2H), 5.18 (br, 1H), 7.35 (t, J=7.33Hz, 1H), 7.60 (t, J=9.60Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.08Hz, 1H); LC/MS: m/z=450.2 [M+H]+ (Calc: 449).
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物360(4−((endo)−8−((endo)−ビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物360: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 0.84-0.88 (m, 4H), 1.38-1.46 (m, 1H), 1.54-1.65 (m, 3H), 2.27 (m, 6H), 2.46 (dt, J=12.80Hz, 4.93Hz, 3H), 2.95 (br, 3H), 4.25 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.08Hz, 1H), 7.88 (dd, J=9.60, 5.05Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.59Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.04Hz, 1H), 11.55 (s, 1H); LC/MS (100%, tr=1.48min): m/z=422.2 [M+H]+ (Calc: 421.5).
化合物VA(1,3−ジヒドロキシアダマンタン,50.0g,297.3mmol,Sigma−Aldrich)のピリジン(150mL)溶液に、約25℃で、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(62.4g,327.0mmol,Sigma−Aldrich)を加えた。得られた反応混合物を70℃で6時間加温した。約25℃に冷却した後、混合物を飽和食塩水(1L)に注ぎ、混合物を1:1 ジエチルエーテル:へキサン(それぞれ1Lで抽出)で2回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水(1L)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾燥し、淡黄色固体を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、100:10:1 へキサン:酢酸エチル:TEAで溶出し、29.0gの化合物VBを白色固体として得た(収率 65%)。
化合物VB(7−メチレンビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物VB: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 4.70 (2H, s), 2.40-2.13 (12H, m), 1.87 (2H, m).
前工程で得られた化合物VCの酢酸(20mL)溶液に、約25℃で、50%ヒドロキシルアミン水溶液(5mL)を加えた。得られた反応混合物を、70℃で2時間攪拌した。その後、混合物を8%炭酸水素ナトリウム水溶液(250mL)に注ぎ、酢酸エチル(それぞれ250mLで抽出)で2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾燥し、残渣を得た。得られた残渣を、−10℃でヘキサン(50mL)から再結晶し、1.90gの化合物VDを得た。濾液を減圧下濃縮乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、1:1へキサン:酢酸エチルで溶出し、2.15gの化合物VDを得た。
化合物VD(7−メチルビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン オキシム)は、1H NMRおよびTLCを用いて同定した。
化合物VD: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.8 (1H, bs), 3.2 (1H, d, J=12Hz), 2.40-2.10 (4H, m), 2.00-1.73 (4H, m), 1.55 (1H, m), 1.32 (1H, d, J=12Hz), 0.80 (4H, m), 0.62 (2H, m); TLC (SiO2, 1:10 酢酸エチル:へキサン)Rf=0.20 (モリブドリン酸可視化した)。
化合物VE((exo,endo)−7−メチルビシクロ[3.3.1]ノナン−3−アミン塩酸塩)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物VE: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 8.20 (3H, bs),3.43 (1H, m), 2.10 (2H, m), 1.85 (4H, m), 1.65-1.43 (5H, m), 1.00 (1H, d, J=12Hz), 0.75 (3H, d, J=6Hz), 0.65 (2H, dt, J=12Hz, 2Hz).
化合物VE(1.56g,8.22mmol)、化合物LB(3.20g,9.87mmol)、およびK2CO3(1.25g,9.04mmol)を、エタノール(10mL)および水(6mL)の混合物に懸濁した。得られた反応混合物を、加熱還流下6時間攪拌し、その後、約25℃まで18時間かけて冷却した。混合物をろ過し、2.00gの化合物VFを長い白色針状晶として得た(収率 87%)。上記の化合物VFおよびその化合物から合成される化合物を記載する反応スキームにおいて、簡潔にするために、7−メチル置換基における「CH3」の表記は省略した。
化合物VF((exo,endo)−9−(7−メチルビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン)は、1H NMRを用いて同定した。
化合物VF: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 3.70 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.66 (2H, m), 3.04 (1H, m), 2.62 (2H, dd, J=16.7, 6.7Hz), 2.22 (4H, m), 2.03-1.45 (13H, m), 1.26 (2H, dt, J=13.3Hz, 3.3Hz), 1.06 (1H, dt, J=13.3Hz, 3.3Hz), 0.86 (3H, d, J=6.7Hz), 0.79 (2H, t, J= 13.3Hz).
窒素雰囲気下、化合物VG(1.10g,2.99mmol)のトルエン(10mL)溶液に、約25℃で、蟻酸(0.34mL,8.97mmol)およびジエチル2−オキソマロネート(0.55mL,3.59mmol)を加えた。添加後、得られた反応混合物を110℃に加温し、1時間攪拌した。その後、反応混合物を約25℃に冷却し、酢酸エチル(100mL)を加えた。この混合物を1M Na2CO3水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾燥し、橙色ガムを得た。得られた橙色ガムをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、900:100:20:1へキサン:酢酸エチル:メタノール:アンモニアで溶出し、黄色ガムを得た。黄色ガムを、1:1ジエチルエーテル:へキサン(10mL)から再結晶し、400mgの化合物VHを淡黄色固体として得た。質量分析法による解析を行ったところ、該生成物は、[M+H]+が451と等しい約10%の不純物を含むことが判明した。この不純物は、化合物VHのフリーのカルボン酸であると考えられる。したがって、この固体を、温めたメタノール(25mL)に溶解し、攪拌しながら1時間かけて0℃に冷却し、ろ過し、313mgの比較的純粋な化合物VHを白色固体として得た(2工程収率 22%)。
化合物VH(エチル(exo,endo,endo)−4−(9−(7−メチルビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボキシレート)は、1H NMRおよびTLCを用いて同定した。
化合物VH: 1H NMR: δH (400MHz, CDCl3): 7.88 (1H, d, J=8Hz), 7.55 (2H, m), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 5.05 (1H, bs), 4.47 (2H, q, J=10Hz), 3.43 (2H, m), 3.05 (1H, m), 2.65 (2H, m), 2.37 (1H, m), 2.13 (2H, m), 1.96-1.50 (12H, m), 1.38 (3H, t, J=10Hz), 1.10 (4H, m), 0.95 (1H, m), 0.80 (5H, m); TLC (SiO2, 900:100:20:1 へキサン:酢酸エチル:メタノール:アンモニア) Rf=0.2 (紫外検出法、 カリウムヨードプラチネート)。
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物405((exo,endo,endo)−4−(9−(7−メチルビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸カリウム塩)は、1H NMRおよびLC/MSを用いて同定した。
置換キノキサリンタイプ 架橋ピペリジン化合物405: 1H NMR: δH (400MHz, DMSO-d6): 7.70 (1H, d, J=10Hz), 7.50 (2H, m), 7.28 (1H, m), 4.90 (1H, m), 3.46 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.15 (2H, m), 2.00-1.80 (6H, m), 1.75-1.50 (5H, m), 1.16 (4H, m), 1.00 (1H, m), 0.90 (5H, m); LC/MS (100%): m/z=450 [M+H]+ (Calc: 451).
ORL−1受容体結合アッセイ法:
ヒトオピオイド受容体様受容体(ORL−1)(Receptor Biology)を発現する組み換えHEK−293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2,50mM HEPES,pH7.4)(10mL/10cm dish)で細胞を溶解し、その後組織破砕機/テフロン(登録商標)棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで15分4℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1−3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ORL−1受容体膜画分は分割して−80℃で保存した。
放射性リガンド結合アッセイ(スクリーニングおよび用量−置換)は、0.1nMの[3H]−ノシセプチン(NEN;87.7Ci/mmole)を用いて10−20μgの膜タンパクと共に最終液量500μLの結合緩衝液(10mM MgCl2, 1mM EDTA, 5% DMSO,50mM HEPES,pH7.4)中で行った。非特異的結合は10nMの非標識ノシセプチン(American Peptide Company)の存在により決定した。すべての反応は96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中において1時間約25℃で行った。結合反応はあらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は96穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(BetaScint; Wallac)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。スクリーニングおよび用量−置換実験の結果はそれぞれMicrosoft ExcelおよびGraphPad PRISM(登録商標),v.3.0のカーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
通常は、本置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、ORL−1受容体に対する結合において、約300以下のKi(nM)を有しうる。本置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約35以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約20以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約15以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約4以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約0.4以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約0.1以下のKi(nM)を有しうる。
ORL−1受容体[35S]GTPγS結合アッセイ法:
ヒトオピオイド受容体様受容体(ORL−1)(Receptor Biology)を発現する組み換えHEK−293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2,50mM HEPES,pH7.4)(10mL/10cm dish)で細胞を溶解し、その後組織破砕機/テフロン(登録商標)棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は30,000gで15分4℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1−3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度はバイオラッドプロテインアッセイキットを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。ORL−1受容体膜画分は分割して−80℃で保存した。
機能アッセイは以下の通り行った。ORL−1膜画分液は最終濃度が0.066μg/μLORL−1膜タンパク、10μg/mLサポニン、3μM GDP、および0.20nM[35S]GTPγSをこの順に結合緩衝液(100mM NaCl,10mM MgCl2, 20mM HEPES,pH7.4)に氷上で添加した。調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニスト/ノシセプチンストック溶液を10μL含有するる96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は96穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4,10mM Na2HPO4,pH7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(BetaScint; Wallac)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。結果はGraphPad PRISM(登録商標),v.3.0のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
ORL−1 GTP EC50は、ORL−1受容体における化合物の最大応答の50%を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常は、約5000以下のORL−1受容体機能を刺激するORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約80以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約35以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約15以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約4以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約0.4以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約0.1以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有しうる。
ORL−1 GTP Emax(%)は、標準のORL−1アゴニストであるノシセプチンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約75%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約85%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約95%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約110%以上のORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。通常は、パーシャルアゴニストとして作用する本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10%より小さいORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。一つの実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約20%より小さいORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約30%より小さいORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約40%より小さいORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、パーシャルアゴニストである置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50%より小さいORL−1 GTP Emax(%)を有しうる。
μ−オピオイド受容体結合アッセイ法:
μ−オピオイド受容体の放射性リガンド用量−置換結合アッセイは、0.2nMの[3H]−ジプレノルフィン(NEN,Boston,Mass.)を5−20mgのウェルあたり膜タンパクと共に最終量500μLの結合緩衝液(10mM MgCl2,1mM EDTA,5%DMSO,50mM HEPES,pH7.4)中で用いた。反応は増加する濃度の非標識のナロキソンの非存在または存在下で行われた。すべての反応は96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で1〜2時間約25℃で行われた。結合反応はあらかじめ0.5%ポリエチレンイミンに浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard,Meriden,Conn.)への96穴ティッシュハーベスター(Brandel,Gaithersburg,Md.)を用いた迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートはその後50℃で2〜3時間乾燥した。BetaScintシンチレーションカクテル(Wallac,Turku,Finland)を添加し(50μL/well)、そしてプレートをパッカードトップカウントを用いて1分/ウェルで計数した。結果はGraphPad PRISM(登録商標),v.3.0(San Diego,Calif.)のワンサイト競合カーブフィット機能、または自家製のワンサイト競合カーブフィット機能を用いて解析した。
通常は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、μ−オピオイド受容体に対する結合において、約3000以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1000以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約650以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約525以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約250以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約0.1以下のKi(nM)を有しうる。
μ−オピオイド受容体機能アッセイ法:
[35S]GTPγS機能アッセイは、新しく解凍したμ−受容体膜画分を使用して行った。アッセイ反応系は、以下の試薬を結合緩衝液(100mM NaCl,10mM MgCl2,20mM HEPES,pH7.4)に、氷上で次の順番で添加することにより準備された(最終濃度を示す):膜タンパク(0.026mg/mL)、サポニン(10mg/mL)、GDP(3mM)および[35S]GTPγS(0.20 nM; NEN)。準備した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解したアゴニストのDAMGO([D−Ala2,N−メチル−Phe4 Gly−ol5]−エンケファリン)20倍濃縮ストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、96穴ティッシュハーベスター(Brandel,Gaithersburg,Md.)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard,Meridenn, Conn.)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4,10mM Na2HPO4,pH7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後50℃で2〜3時間乾燥した。BetaScintシンチレーションカクテル(Wallac, Turku, Finland)を添加し(50μL/well)、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。結果は、GraphPad PRISM(登録商標),v.3.0のシグモイド用量依存カーブフィット機能、または自家製の非直線のシグモイド用量依存カーブフィット機能を用いて解析した。
μGTP EC50は、μ−オピオイド受容体における化合物の最大応答の50%を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常は約5000以下のμ−オピオイド受容体機能を刺激するμGTP EC50(nM)を有しうる。一つの実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約4100以下のμGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約3100以下のμGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約2000以下のμGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1000以下のμGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のμGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10以下のμGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1以下のμGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約0.4以下のμGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約0.1以下のμGTP EC50(nM)を有しうる。
μGTP Emax(%)は、標準のμアゴニストであるDAMGOにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10%より大きいμGTP Emax(%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約20%より大きいμGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50%より大きいμGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約65%より大きいμGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約75%より大きいμGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約88%より大きいμGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100%以上のμGTP Emax(%)を有しうる。
κ−オピオイド受容体結合アッセイ法:
ヒトκ−オピオイド受容体(κ)(自らクローンした)を発現する組み換えHEK−293細胞の膜画分は、氷冷した低浸透圧緩衝液(2.5mM MgCl2,50mM HEPES,pH7.4)(10mL/10cm dish)で細胞を溶解し、その後、組織破砕機/テフロン(登録商標)棒によりホモジナイズして調製された。膜画分は、30,000gで15分4℃で遠心して集め、沈降物を低浸透圧緩衝液に最終濃度が1−3mg/mLとなるように再懸濁した。タンパク質の濃度は、バイオラッドプロテインアッセイを用いて、ウシ血清アルブミンを標準として決定した。κ受容体膜画分は分割して−80℃で保存した。
放射性リガンド用量置換アッセイには、0.4−0.8nMの[3H]−U69,593(NEN; 40Ci/mmole)を、10−20μgの膜タンパク(HEK293細胞において発現した組換えκ−オピオイド受容体;自ら調製)と共に、最終量が200μLの結合緩衝液(5%DMSO,50mM Trizma base,pH7.4)中で行った。非特異的結合は、10μMの非標識ナロキソニンまたはU69,593の存在下で決定した。すべての反応は、96穴ポリプロピレンプレート中で1時間約25℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、96穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後50℃で1〜2時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20,Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。
通常は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、κ受容体に対する結合において約20,000以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10,000以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約5000以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1000以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約500以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約300以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約20以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約15以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10以下のKi(nM)を有しうる。
κ−オピオイド受容体機能アッセイ法:
機能の[35S]GTPγS結合アッセイは以下の通り行われた。κ−オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が0.026μg/μLのκ膜タンパク(自ら調製)、10μg/mLサポニン、3μM GDPおよび0.20nM[35S]GTPγSを結合緩衝液(100mM NaCl,10mM MgCl2,20mM HEPES,pH7.4)へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニストストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、96穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4,10mM Na2HPO4,pH7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20,Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。
κGTP EC50は、κ受容体における化合物の最大応答の50%を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常は、約20,000以下の、κ−オピオイド受容体機能を刺激するκGTP EC50(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10,000以下のκ−オピオイド受容体機能を刺激するκGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約5000以下のκGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約2000以下のκGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1500以下のκGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約800以下のκGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約500以下のκGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約300以下のκGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のκGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50以下のκGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約25以下のκGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10以下のκGTP EC50(nM)を有しうる。
κGTP Emax(%)は、U69,593により惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10%より大きいκGTP Emax(%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約15%より大きいκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約30%より大きいκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約40%より大きいκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約45%より大きいκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約75%以上のκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約90%以上のκGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100%以上のκGTP Emax(%)を有しうる。
δ−オピオイド受容体結合アッセイ法:
放射性リガンド用量置換アッセイには、0.2nMの[3H]−ナルトリンドール(NEN; 33.0Ci/mmole)を、10−20μgの膜タンパク(CHO−K1細胞において発現した組換えδ−オピオイド受容体;Perkin Elmer)と共に、最終量が500μLの結合緩衝液(5mM MgCl2,5%DMSO,50mM Trizma base,pH7.4)中で行った。非特異的結合は、25μMの非標識ナロキソンの存在下で決定した。すべての反応は、96穴ディープウェルポリプロピレンプレート中で、1時間約25℃の温度で行った。結合反応は、あらかじめ0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)に浸しておいた96穴GF/Cユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させた。回収は、96穴ティッシュハーベスター(Packard)により行い、その後、500μLの氷冷した結合緩衝液により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、50℃で1〜2時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20,Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。
通常は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、δ受容体に対する結合において約20,000以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、δ受容体に対する結合において約10,000以下のKi(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約7500以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約6500以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約5000以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約3000以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約2500以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1000以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約500以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約350以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約250以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のKi(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10以下のKi(nM)を有しうる。
δ−オピオイド受容体機能アッセイ法:
機能の[35S]GTPγS結合アッセイは、以下の通り行われた。δ−オピオイド受容体膜画分液を、最終濃度が0.026μg/μLのδ膜タンパク(Perkin Elmer)、10μg/mLサポニン、3μM GDPおよび0.20nM[35S]GTPγSを結合緩衝液(100mM NaCl,10mM MgCl2,20mM HEPES, pH7.4)へ、氷上でこの順に添加することにより準備した。調製した膜画分液(190μL/well)を、DMSOに溶解した20倍濃縮アゴニストストック溶液を10μL含有する96穴シャローウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートは、30分約25℃で振とうしながらインキュベートした。反応は、96穴ティッシュハーベスター(Packard)を用いた96穴GF/Bユニフィルタープレート(Packard)への迅速なフィルトレーションにより終了させ、その後、200μLの氷冷した結合緩衝液(10mM NaH2PO4,10mMNa2HPO4,pH7.4)により3回フィルトレーションすることにより洗浄した。フィルタープレートは、その後、50℃で2〜3時間乾燥した。50μL/wellのシンチレーションカクテル(MicroScint20,Packard)を添加し、プレートをパッカードトップカウントで1分/ウェルで計数した。
δGTP EC50は、δ受容体における化合物の最大応答の50%を産生する化合物濃度である。置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、通常は、約20,000以下のδ−オピオイド受容体機能を刺激するδGTP EC50(nM)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10,000以下のδGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100以下のδGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約1000以下のδGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約90以下のδGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50以下のδGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約25以下のδGTP EC50(nM)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10以下のδGTP EC50(nM)を有しうる。
δGTP Emax(%)は、メチオニンエンケファリンにより惹起された効果に対する、化合物により惹起された最大の効果である。通常は、本発明の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約10%より大きいδGTP Emax(%)を有しうる。一つの実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約30%より大きいδGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約50%より大きいδGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約75%より大きいδGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約90%より大きいδGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約100%以上のδGTP Emax(%)を有しうる。他の実施形態において、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物は、約110%以上のδGTP Emax(%)を有しうる。
以下の表は、いくつかの置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物のORL−1受容体への、および、ある置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物について、μオピオイド 受容体、κオピオイド受容体、および/またはδオピオイド受容体への結合活性および機能活性(activity response)についての結果を提供する。
表1において、ORL−1受容体への結合活性を実施例10の手順で決定した。μオピオイド受容体への結合活性を、実施例12の手順で決定した。κオピオイド受容体への結合活性を、実施例14の手順で決定した。δオピオイド受容体への結合活性を実施例16の手順で決定した。
表2において、ORL−1受容体への機能活性(activity response)を、実施例11の手順で決定した。μオピオイド受容体への活性化応答を、実施例13の手順で決定した。κオピオイド受容体への機能活性(activity response)を、実施例15の手順で決定した。δオピオイド受容体への機能活性(activity response)を、実施例17の手順で決定した。
試験動物:
それぞれの実験は、実験開始時に200−260gの間の体重のラットを用いた。ラットは群飼育し、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物を経口投与する16時間前から餌を取り除いたが、それ以外は、常時餌および水に自由にアクセスすることができた。対照群は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物によって処理されたラットとの比較として存在した。その対照群は、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の溶媒(carrier)を投与された。対照群に投与される溶媒(carrier)の量は、試験群に投与される溶媒(carrier)および置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の量と同じであった。
急性疼痛:
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の急性疼痛における治療または予防作用の評価のために、ラットテールフリック試験を用いうる。ラットは、手により穏やかに拘束し、尾を放射状熱の集中熱線に先端から5cmの点でテールフリックユニット(Model7360,イタリアのUgo Basileより市販)を用いて暴露する。テールフリック潜時は、温度刺激の開始とテールフリック反応の間の間隔として定義される。20秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットより取り除かれ、20秒の潜時とみなす。テールフリック潜時は、その後の置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物投与の直前(治療前)、1、3、および5時間後に測定される。データは、テールフリック潜時(秒)として表され、最大可能性効力、つまり20秒に対するパーセント(% MPE)は、次の通り算出される:
ラットのテールフリック試験はF.E.ダムールら、J.Pharmacol.Exp.Ther.、72:(1941)、74−79頁の「A Method for Determining Loss of Pain Sensation.」に記載されている。
炎症性疼痛の治療または予防のための、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント(「FCA」)モデルを使用した。ラット後肢のFCA誘発炎症は、持続的な炎症性の機械的および温度痛覚過敏の発現と関係しており、臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼性の高い予測として用いられる(L.バルトー、Naunyn−Schmiedeberg's Archives of Pharmacol.、342:(1990)、666−670頁の「Involvement of Substituted−Quinoxaline−Type Bridged−Piperidine Compound Inflammation,」)。各動物の左後肢には、50%FCAの50μLが足底内注射により投与された。注射後24時間に、下記の通り、PWTを測定することによって侵害機械的刺激またはPWLを測定することによって侵害温度刺激に対する反応に対する反応について動物を評価した。次いで、ラットには、0.1、0.3、1、3、10、または30mg/kgの置換キノキサリンタイプの架橋ピペリジン化合物、30mg/kgのセレブレックス(Celebrex)、インドメタシン、もしくはナプロキセンから選択される対照化合物、または溶媒(carrier)が、単回で注射により投与された。次いで、侵害機械的刺激に対する反応を、投与後1、3、5、および24時間に測定した。各動物の痛覚過敏の%抑制率は、以下のように定義された:
置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物358、361、および362ではまた驚くべきことにおよび望ましいことに、鎮静作用、活動亢進、および/または活動低下のような異常行動に関する副作用が減弱していた。さらに驚くべきことには、置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物362は、心血管に対する副作用も減少していた。これらの副作用については、公知の方法を用いて確認した:インビトロのhERG(human ether a−go−go gene)アッセイは、Z.Zhouら.による“Properties of HERG Channels Stably Expressed in HEK 293 Cells Studied at Physiological Temperature,” Biophysical J. 74:230-241 (1998)に記載されており、およびモルモットのプルキンエ線維のAPD (action potential duration)は、J.A. Heyによる、“The Guinea Pig Model for Assessing Cardiotoxic Proclivities of Second Generation Antihistamines,” Arzneimittelforschung 46(8):834−837 (1996)に記載されている。
神経障害性疼痛の治療または予防のための置換キノキサリンタイプ架橋ピペリジン化合物の作用を評価するために、セルツァーモデルまたはチャンモデルのいずれかを使用することができる。
セルツァーモデルでは、ラットにおける神経障害性痛覚過敏を誘発するために、神経障害性疼痛の部分坐骨神経結紮モデルを使用した(Z.セルツァーら、Pain、43:(1990)、205−218頁の「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury.」)。左坐骨神経の部分結紮は、イソフルラン/O2吸入麻酔下に行われた。麻酔誘導後、ラットの左大腿部を剃毛し、小切開により高大腿部レベルで坐骨神経を露出し、後二頭筋半腱様神経枝が共通の坐骨神経から出る地点のちょうど遠位の転子近くの部位で、周囲結合組織を注意深く除去した。3/8湾曲、逆切断ミニ針で7−0絹縫合糸を神経へ挿入し、きつく結紮し、神経の厚さの1/3〜1/2を結紮内に保持した。1本の筋縫合糸(4−0ナイロン(ビクリル)で創傷縫合し、組織接着剤で結合した。手術後、創傷部位に抗生物質粉末をまぶした。偽処置ラットに対し、坐骨神経に施術しないことを除き、同一の外科手術を行った。手術後、動物の体重を量り、麻酔から回復するまでウォームパッド上に配置した。次いで、行動試験が始まるまで動物を収容ケージに戻した。下記の通り、術前(ベースライン)、次いで動物の後足に対する投与の直前、1、3、および5時間後にPWTを測定することによって、侵害機械的刺激に対する反応について、動物を評価した。神経障害性痛覚過敏の%抑制率は、以下のように規定された。
機械的痛覚過敏を評価するために、足底加圧アッセイを使用した。この足底加圧アッセイのために、侵害機械的刺激に対する後肢逃避閾値(PWT)を、無痛覚計(Model7200,イタリアのUgo Basileより市販)を使用し、C.シュタイン、Pharmacol.Biochem.and Behavior、31:(1988)、451−455頁の「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds.」に記載されている通り測定した。後肢にかけられる最大重量を250gに設定し、エンドポイントは足の完全逃避とした。PWTを各時点で各ラットについて1回測定し、影響を受けた(同側)足のみ、または同側および反対側(傷害を受けていない)の足の両方を試験した。
熱痛覚過敏を評価するためにプランター試験を使用することができる。この試験のために、プランター試験装置(イタリアのUgo Basileより市販)を使用し、K.ハーグリーブスらによる、Pain、32(1):(1988)、77−88頁の「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia.」に記載されたとおり、侵害熱刺激に対する後肢逃避潜時(PWL)を測定した。組織損傷を回避するために最大暴露時間を32秒に設定し、光源からの足逃避をエンドポイントとした。各時点で3回潜時を測定し、平均化した。影響を受けた(同側)足のみ、または同側および反対側(傷害を受けていない)の足の両方を試験した。
接触性アロディニアを評価するために、床がワイヤーメッシュのきれいなプレキシガラスの区画に、ラットを配置し、少なくとも15分間馴化させる。馴化後、一連のフォン・フレイモノフィラメントを、各ラットの左(手術)足の足底面に接触させる。一連のフォン・フレイモノフィラメントは、直径が増大する6本のモノフィラメントから成り、最小直径の繊維を最初に接触させる。5回の試験を各フィラメントで行い、各試験は約2分間隔とする。各接触は4〜8秒間、または侵害受容性逃避行動が確認されるまで続く。尻込み、足逃避、または足舐めを侵害受容性行動反応とみなす。
多くの文献が引用されており、その開示内容の全体は、すべての目的において参照により本明細書に含まれる。
Claims (53)
- 式(I’):
(式中、R2はそれぞれ独立してハロゲンから選択され、
aは0、1または2から選択される整数であり、
bは0または1から選択される整数であり、
R5はそれぞれ独立して−H、−OH、−(C1−C3)アルキル、−C(ハロゲン)3、またはハロゲンから選択され、
R1は−(C9−C14)シクロアルキルまたは−(C9−C14)ビシクロアルキルであり、それぞれは1、2または3個の独立して選択されるR3基で置換されており、
R3はそれぞれ独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、または−(C3−C6)シクロアルキルから選択される)
で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体。 - 式(I):
(式中、R2はそれぞれ独立してハロゲンから選択され;
aは0、1または2から選択される整数であり;
bは0または1から選択される整数であり;
R5はそれぞれ独立して−H、−OH、−(C1−C3)アルキル、−C(ハロゲン)3、またはハロゲンから選択され;
R1は−(C9−C14)シクロアルキルまたは−(C9−C14)ビシクロアルキルであり;および
ハロゲンはそれぞれ独立して−F、−Cl、−Br、または−Iから選択される)
で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体。 - R5がそれぞれ独立して−H、−(C1−C3)アルキル、−C(ハロゲン)3、またはハロゲンから選択される、請求項1または2記載の化合物。
- R5がそれぞれ独立して−H、−CH3、−CF3、または−Fから選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R5がそれぞれ−Hである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- aが0または1の整数から選択される、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 化合物が、式(II):
で示される化合物、またはその製薬上許容される誘導体である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。 - R2が−Fである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- aが0である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 化合物の3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸部分が、架橋ピペリジンの架橋に対してendo−またはexo−配置であり、好ましくはendo−配置である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R1が−(C9−C12)シクロアルキルまたは−(C9−C12)ビシクロアルキルである、請求項1〜10のいずれかに記載の化合物。
- R1が−(C9−C12)ビシクロアルキルである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R1が−インダニル、−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレニル、−ペルヒドロナフタレニル、ビシクロ[3.3.1]ノニル、ビシクロ[4.2.1]ノニル、ビシクロ[3.3.2]デシル、ビシクロ[4.2.2]デシル、ビシクロ[4.3.1]デシル、ビシクロ[3.3.3]ウンデシル、ビシクロ[4.3.2]ウンデシル、またはビシクロ[4.3.3]ドデシルである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R1がビシクロ[3.3.1]ノニルである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- R1が2−ビシクロ[3.3.1]ノニルまたは3−ビシクロ[3.3.1]ノニルである、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- R1が架橋ピペリジンの架橋に対してendo−またはexo−配置であり、好ましくはexo−配置である、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- R1が
である、請求項2〜16のいずれかに記載の化合物。 - R1が−(C9−C12)シクロアルキルであり、さらに好ましくはR1が−シクロウンデシルである、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- bが0である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- bが1である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、1、2または3個のR3基が存在し、R3基は各々独立して−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、および−(C2−C6)アルキニルから選択される、請求項1、3〜16または18〜20のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、1、2または3個のR3基が存在し、R3基は各々独立して−(C1−C4)アルキル、および−(C3−C6)シクロアルキルから選択される、請求項1、3〜16または18〜20のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、R3基が各々メチルである、請求項1、3〜16または18〜22のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、1個のR3基が存在する、請求項1、3〜16または18〜23のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、−(C1−C4)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、または−(C2−C6)アルキニルである1個のR3基が存在する、請求項1、3〜16、18〜22または24のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、(−C1−C4)アルキルまたは−(C3−C6)シクロアルキルである1個のR3基が存在する、請求項1、3〜16、18〜22または24のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、−メチル、−エチル、−n−プロピル、−iso−プロピル、−n−ブチル、−sec−ブチル、−iso−ブチル、または−tert−ブチルである1個のR3基が存在する、請求項1、3〜16、18〜22または24〜26のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、−メチル、−エチル、−iso−プロピル、−iso−ブチルまたは−tert−ブチルである1個のR3基が存在する、請求項1、3〜16、18〜22または24〜27のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、−エチルである1個のR3基が存在する、請求項1、3〜16、18〜22または24〜28のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、−メチルである1個のR3基が存在する、請求項1、3〜16、または18〜28のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、架橋ピペリジンの窒素原子に結合するR1基の炭素原子がR3基により置換されていない、請求項1〜30のいずれかに記載の化合物。
- 式(I’)の化合物において、R1およびR3が一緒になって
より好ましくは
もっとも好ましくは
を形成する、請求項1、3〜16、18〜28、30または31のいずれかに記載の化合物。 - 式:
で示される、請求項1記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。 - 式:
で示される、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。 - 式:
で示される、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。 - 式:
で示される、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。 - 式:
で示される、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。 - 式:
で示される、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。 - 式:
で示される、請求項2記載の化合物、またはその製薬上許容される誘導体。 - 製薬上許容される誘導体が、製薬上許容される塩である、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物。
- 製薬上許容される誘導体がp−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩、好ましくはp−トルエンスルホン酸塩である、請求項1〜40のいずれかに記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜41のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体および製薬上許容される担体または賦形剤を含有する組成物。
- ORL−1受容体が発現しうる細胞を、有効量の請求項1〜41のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体に接触させることを特徴とする、細胞におけるORL−1受容体機能を調節する方法。
- 化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体が、ORL−1受容体アゴニストとして作用する、請求項43記載の方法。
- 化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体が、ORL−1受容体部分アゴニストとして作用する、請求項43記載の方法。
- 化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体が、ORL−1受容体拮抗剤として作用する、請求項43記載の方法。
- 有効量の請求項1〜41のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における疼痛の治療方法。
- 有効量の請求項1〜41のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体を、治療が必要な動物に投与することを特徴とする、動物における記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療方法。
- 有効量の請求項1〜41のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体を含む容器を含有するキット。
- 請求項1〜41のいずれかに記載の化合物または該化合物の製薬上許容される誘導体、および製薬上許容される担体または賦形剤を混合する工程を特徴とする、組成物の調製方法。
- 疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に有用な医薬を製造するための、請求項1〜41のいずれかに記載の化合物の使用。
- 疼痛、記憶障害、肥満、便秘、うつ病、認知症、パーキンソニズム、不安症、咳、下痢、高血圧、てんかん、食欲不振/悪液質、尿失禁または薬物乱用の治療に使用するための、請求項1〜41のいずれかに記載の化合物。
- 請求項2〜41のいずれかに記載の化合物、ただし以下の化合物ではない。
4−(9−(ビシクロ[3.3.1]ノナン−1−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸、または4−(9−シクロデシル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸、または4−(9−シクロノニル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸、または4−(9−(ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸、または4−(8−シクロデシル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2カルボン酸、または4−(8−(ビシクロ[3.3.1]ノナン−9−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸、または4−(8−シクロノニル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2−カルボン酸。
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