HRP20050496A2

HRP20050496A2 - Indolyl pyrazinone derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis

Info

Publication number: HRP20050496A2
Application number: HR20050496A
Authority: HR
Inventors: H. Ladouceur Gaetan; Bear Brian; Bi Cheng; R. Brittelli David; Michael; Chen Gang; Cook James; Sibley Robert; R. Turner Michael; Dumas Jacques
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corporation
Priority date: 2002-11-12
Filing date: 2005-06-02
Publication date: 2006-06-30
Also published as: TW200418834A; MXPA05004779A; JP2006509840A; WO2004043950A1; BR0316169A; AR043059A1; CA2505819A1; PE20040832A1; MA27557A1; KR20050072824A; PL376867A1; NO20052796D0; ECSP055851A; NO20052796L; EP1565455A1; AU2003290744A1; UY28074A1

Abstract

Izum se odnosi na spoj Formule Ii koristi se za liječenje hiper-proliferativnih poremećaja i bolesti pridruženi sa angiogenezom.

Description

Ova prijava zahtjeva prioritet na US privremenu prijavu br. 60/425490, prijavljenu 12. studenog 2002, i na US privremenu prijavu br. 60/460,915, prijavljenu 7. travnja 2003, i na US privremenu prijavu br. 60/484,202 prijavljenu 30. lipnja 2003.

Područje izuma

Ovaj izum se odnosi na novost indolil pirazinon spojeva, farmaceutske sastojke koji sadržavaju takve spojeve i upotrebu takvih spojeva i/ili sastojaka za prevenciju i/ili liječenje hiper-proliferativnih poremećaja i bolesti pridruženi sa angiogenezom.

Opis izuma

Spojevi izuma

Utjelovljenje ovog izuma odnosi se na spoj formule (I)

[image]

(I)

gdje

[image] prikazuje 6 člani aromatičan prsten sadržavajući 0, 1 ili 2 N atoma;

R1 i R2 su svaki nezavisno odabrani iz H, halo, CF3, C(O)R9, [image] , (C1-C6)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta odabrana iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa jednim ili dva supstituenta svaki nezavisno odabran iz [image] i N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH(C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz OH, F, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, NH(C1-C3)alkil, fenil, pirolidinil, i [image] , N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz OH, F, fenil, i (C1-C3)alkoksi, navedeni alkoksi koji je sada opcionalno supstituiran sa [image] , pirolidinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa N[(C1-C3)alkil]2, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN, pod uvjetom da kad[image] sadrži 1 ili 2 N atoma, R1 i R2 svaki mora biti H, i,

R1 i R2 zajedno sa susjednim C atomima za koje su pričvršćeni formiraju prsten odabran iz benzo, dioksolo i imidazo, navedeni imidazo koji je sada opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, pod uvjetom da R1 i R2 zajedno sa susjednim C atomima za koje su pričvršćeni formiraju prsten jedino kada [image] ne sadrži N atome;

R3 je odabran iz H, (C1-C4)alkil, OH, NO2, NH2, NH(C1-C4)alkil, NHC(O)(C1-C4)alkil i NHC(O)fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN;

R4 je odabran iz H, OH, halo, CN, C(O)R6, S(O)2R7, OSi[(C1-C4)alkil]3, tetrazolil, tienil, pirolil, pirimidinil, oksazolil, furanil, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil, svaki opcionalno supstituiran sa OH, F, OC(O)NHfenil, NHC(O)(C1-C3)alkil, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]2, [image] , (C1-C3)alkoksi opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NHC(O)NH(C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F i fenil, NHC(O)NHfenil gdje navedeni fenil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, CN, i [image] , NHC(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH-fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CN, i [image] , N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CN, CF3, i [image] , pirolidinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa N[(C1-C3)alkil]2, (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, pirolidinil, [image] , i N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, (C1-C3)alkoksi i fenil, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkil, F, (C1-C3)alkoksi, i fenil, oksadiazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, CN, (C1-C3)alkil, halo, [image] , [image] , C(O)(C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, i C(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, i O-piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CF3, halo, i (C1-C3)alkil;

R5 je odabran iz H, halo, CN, (C1-C6)alkoksi, i (C1-C6)alkil;

R6 je odabran iz OH, NHR10, O-(C3-C6)cikloakil, (C1-C3)alkoksi, O-(C2-C6)alkenil, O-(C3-C6)alkinil, (C1-C6)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C3)alkoksi, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C3-C6)cikloalkil, i piridil, N[(C1-C3)alkil]R8 gdje [(C1-C3)alkil] je opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, N[(C3-C6)cikloalkil](C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, OH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C5-C6)cikloalkil, i piridil, pirolidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz NH2, NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C4)alkil]2, C(O)NH2, NHC(O)(C1-C3)alkil, NHS(O)2(C1-C3)alkil, piridil, N[(C1-C3)alkil]C(O)NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C3)alkil]C(O)(C1-C3)alkil, i (C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C3)alkoksi, i pirolidinil, morfolinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, tiomorfolinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, piperazinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz pirazinil, C(O)NH2, C(O)NH-fenil, C(O)-furanil, C(O)(C1-C3)alkil, C(O)NH(C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]R8, S(O)2(C1-C3)alkil, S(O)2-fenil, [image] , piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN i CF3, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN, halo, CF3, i (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, fenil, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, pirolinidil, C(O)-pirolidinil, [image] , [image] , i piridil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, i piperidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz fenil, piridil, pirolidinil i okso-dihidrobenzimidazolil;

R7 je odabran iz NH2, pirolidinil, [image] , NH(C1-C3)alkil navedeni alkil koji je sada opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH-fenil navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN, (C1-C4)alkoksi, halo i CF3, N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkoksi, i fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3 i CN;

R8 je odabran iz (C1-C3)alkoksi, piridil, piperidinil, piranil i fenil, gdje svaki dio prstena je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, i (C1-C3)alkil;

R9 je odabran iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, OH, [image] , fenil opcionalno supstituiran sa (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani saOH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C4)alkoksi, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C3-C6)cikloalkil, i piridil, i pirolidinil opcionalno supstituiran sa N[(C1-C3)alkil]2, i, jedino kada [image] ne sadrži N atome, R9 je također odabran iz piridil, tienil, i NHR10;

R10 je odabran iz H, indolil, (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, fenil, (C1-C4)alkoksi, NHC(O)(C1-C3)alkil, S-(C1-C3)alkil, benzimidazolil, indolil, tienil, pirazolil,[image] , N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, CN, halo, CF3, S(O)2(C1-C3)alkil,S(O)2fenil, i S(O)2NH2, piridil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa CF3, imidazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, furil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, i pirolidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (O), i (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, S(O)2-fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (C1-C3)alkil, halo, i CN, pirazolil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, i fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halo, CF3, i CN, benzotiazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, tiazolil, opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, tiadiazolil, opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CF3, (C3-C6)cikloalkil, i (C1-C6)alkil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CN, halo, CF3, N[(C1-C4)alkil]2, indolil,[image] , O-piridil opcionalno supstituiran sa C(O)NH(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz piridil, [image] , OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, i (C1-C4)alkoksi opcionalno supstituiran sa N[(C1-C4)alkil]2 gdje jedna alkil skupina je opcionalno supstituirana sa fenil, ili (C1-C4)alkoksi opcionalno supstituiran sa [image] , piridil opcionalno supstituiran sa fenoksi gdje navedeni fenoksi je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi, i indazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil;

R11 i R12 je svaki odabran nezavisno iz H, F i Cl pod uvjetom da kad jedan od R11 i R12 je F ili Cl, drugi mora biti H;

X je odabran iz O, S, CH2, i NH, i kad X je NH, H u NH je opcionalno zamjenjen sa piridil, pirazinil, fenil, ili (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa svedo dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, C(O)-pirolidinil, N[(C1-C4)alkil]2, i fenil navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CN i (C1-C3)alkoksi, i kad X je O, S, ili CH2, [image] dio je opcionalno supstituiran pomoću zamjenjivanja bilo kojeg H atom u [image] dio sa (C1-C4)alkil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estera.

Izrazi koji su gore identificirani imaju kroz cijeli tekst sljedeće značenje:

Izraz [image] prikazuje 6 člani aromatičan prsten sadržavajući 0, 1 ili 2 N atoma. To jest, one utjelovljenje od Ar je aromatičan prsten sadržavajući 6 C atoma. Oni 6 C atoma uključuju 2 C atoma koje Ar prsten dijeli sa susjednim pirazinon prstenom. Ova definicija također uključuje aromatičan prsten opisan gore gdje je 1 ili 2 C atoma zamjenjen sa N atomima. N atom(i) mogu biti smješteni na bilo kojem položaju na aromatičnom prstenu osim što ne mogu biti smješteni kod susjednih C atoma koji su podijeljeni pomoću Ar prstena i susjednog pirazinon prstena. Primjeri od 6 člani aromatičan N sadržavajući prstene uključuju pirido, pirimido, pirazino, i piridazo.

R1 i R2 su svaki nezavisno pričvršćeni za Ar prsten na bilo kojem raspoloživom C atomu osim kad R1 i R2 zajedno formiraju prsten, svaki od R1 i R2 je pričvršćen za susjedne C atome koji su podijeljeni sa Ar prstenom tako da R1/R2 prsten je taljen za Ar prsten kroz 2 susjedna C atoma koji su podijeljeni između R1/R2 prstena i Ar prstena.

R4 je pričvršćen za indolil dio od jezgre molekule kod oba 5 ili 6 atoma od indol dijela.

R5 je pričvršćen za jezgru molekule kod 5 ili 6 atoma na indol dijelu koji nije zauzet pomoću R4 skupine. To jest, kad R4 je pričvršćen za 5 atom od indoil dijela, tada R5 je pričvršćen za 6 atom od indolil dijela, i visa versa.

Termin “opcionalno supstituiran” znači da, osim ako nije drukčije pokazivan, dio tako izmjenjen može imati od jednog do gotovo najmanje dva pokazivana supstituenta. Svaki supstituent može zamjeniti bilo koji H atom na dio tako izmjenjen tako dugo koliko je nadomještaj kemijski moguć i kemijski stalan. Za Primjer, kemijski nestalan spoj bit će onaj gdje svaki od dva supstituenta je spojen za pojedinačan C atom kroz svaki supstituentski heteroatom. Drugi Primjer kemijskog nestalanog spoja bit će onaj gdje alkoksi skupina je spojena za nezasićeni ugljik alkena da formira enol eter. Kad su dva ili više supstituenta na bilo kojem dijelu, svaki supstituent je izabran neovisno od drugom supstituentu i dakle, prema tome, supstituenti mogu biti isti ili različiti.

Termini “(C1-C3)alkil”, “(C1-C4)alkil”, i “(C1-C6)alkil” znače linearnu ili razgranatu zasićeno ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 1 do otprilike 3, 4, ili 6 C atoma odnosno. Ove skupine uključuju ali nisu limitirane na metil, etil, n-propil, izopropil i slično.

Termin “C3-C6 cikloalkil” znači zasićeno monociklično alkil skupinu od 3 od otprilike 6 ugljik atoma i uključuje ove skupine kao ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil.

Termin “(C2-C6)alkenil” znači linearnu ili razgranatu ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 2 do otprilike 6 C atoma gdje najmanje dva susjedna C atoma u alkenil skupini su spojeni pomoću dvostruke veze, pod uvjetom da kad C atom je dvostruko spojen za jedan susjedni C atom, mora biti pojedinačno spojen za bilo koji drugi susjedni C atom. Alkenil skupina je pričvršćena za ostatak molekule kroz pojedinačnu vezu.

Termin “(C2-C6)alkinil” znači linearnu ili razgranatu ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 2 do otprilike 6 C atoma gdje najmanje dva susjedna C atoma u alkinil skupini su spojeni pomoću trostruke veze, pod uvjetom da kad C atom je trostruko spojen za jedan susjedni C atom, mora biti pojedinačno spojen za bilo koji drugi susjedni C atom. Alkinil skupina je pričvršćena za ostatak molekule kroz pojedinačnu vezu.

Termini “(C1-C3)alkoksi”, “(C1-C4)alkoksi” i “(C1-C6)alkoksi” znače linearnu ili razgranatu zasićenu ugljikovu skupinu koja ima od otprilike 1 do otprilike 3, 4 ili 6 C atoma, odnosno, navedena ugljkova skupina je pričvršćena za O atom. O atom je točka pričvršćenja od alkoksi supstituenta do ostatka molekule. Ove skupine uključuju ali nisu limitirane na metoksi, etoski, n-propoksi, izopropoksi i slično.

Termin “halo” znači atom odabran iz skupine koju čine Cl, Br, F i I.

Termin “fenoksi” znači fenil prsten pričvršćen za O atom, O atom koji je sada pričvršćen za ostatak molekule.

Kada “(O)” je upotrebljeno u kemijskoj formuli, ono znači =O. To jest, =O znači O atom koji je dvostruko spojen za C ili S atom za koji je pričvršćen.

Formula “N[C1-C3)alkil]2” znači da svaka od 2 moguće alkil grupe pričvršćene za N atom su odabrane nezavisno iz druge tako da one mogu biti iste ili mogu biti drukčije.

Kada fenil prsten ili heterocikl je pričvršćen za ostatak molekule, ono je pričvršćeno pomoću zamjenjivanja bilo kojeg H atom na fenil prstenu ili na heterociklu, odnosno, sa vezom na ostatku molekule, tako dugo koliko je nadomještaj kemijski moguć i kemijski stalan.

[image] znači morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil ili piperazinil. Svaki je opcionalno supstituiran kao što je gore opisano.

Reprezentativni spojevi izuma su pokazani pomoću načina Primjera u Tablici I.

Tablica 1

[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] *Preparativne metode: brojevi u ovim kolonama pokazuju poredak u kojem analogni procesi nabrojanim specifičnim Primjerima (dolje opisani) bit će slijeđeni, da naprave specifični spoj identificiran u nizu.

Asimetrija, t.j., gdje spoj odražava predodžbu ne može biti stavljen jedan na drugi spoj, može biti prisutan u spoju formule (I) dolično inherentnoj strukturi molekule. Primjeri ovakvih asimetričnih molekula uključuju određene alenil spojeve. Spojevi ovog izuma mogu također sadržavati jedan ili više asimetričnih središta, ovisno o lokaciji i prirodi različitih izabranih supstituenata. Molekula sa pojedinačnim asimetričnim središtem može biti mješavina od enantiomera (R,S), ili može biti pojedinačan (R) ili (S) enantiomer. Molekula sa više od jednog asimetričnog središta može biti mješavina od diastereomera, ili može biti pojedinačan diastereomer. Dodatno, spoj može izložiti asimetriju dolično ograničenju rotacije o danoj vezi, za Primjer, centralna veza graniči sa 2 supstituirana aromatična prstena specificiranih spojeva. Namjeravano je da sve ovakve konfiguracije i strukture (uključujući enantiomere, diastereomere i druge optičke izomere) su uključene unutar dosega ovog izuma. Separirani, čisti ili djelomično očišćeni stereo izomeri spojeva formule (I) su svaki uključeni unutar dosega ovog izuma. Preferirani spojevi su oni sa absolutnom konfiguracijom ili strukturom koji proizvode više poželjnih bioloških aktivnosti.

Upotreba farmaceutski prihvatljivih soli spojeva ovog izuma su također unutar dosega ovog izuma. Termin “farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na bilo neorganske ili organske soli spojeva ovog izuma koje imaju prihvatljiva svojstva za namjenjenu terapeutsku upotrebu. Za primjer, vidi S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Reprezentativne soli spojeva ovog izuma uključuju konvencionalne netoksične soli i kuaternari amonijum soli koje su formirane, za primjer, od neorganske ili organske kiseline ili baze pomoću sredstva poznatih u vještini. Za primjer, ovakve kiseline dodatka soli uključuju acetat, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzoat, benzenesulfonat, bisulfat, butirat, citrat, camforat, camforsulfonat, cinamat, ciklopentanepropionat, digluconat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidroklorid, hidrobromid, hidroiodid, 2-hidroksietansulfonat, itaconat, lactat, maleat, mandelat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oksalat, pamoat, pectinat, persulfat, 3-fenilpropionat, picrat, pivalat, propionat, succinat, sulfonat, tartrat, tiocianat, tosilat, i undecanoat. Termin kiselina dodatka soli također sadrži hidrate i otapalo dodatka formi koji spojevi ovog izuma su sposobni da formiraju. Primjeri ovakvih formi su, za primjer, hidrati, alkoholi i slično.

Baze soli uključuju alkali metalne soli kao što su kalij i natrij soli, alkalin zemljano metalne soli kao što su kalcij i magnezij soli, i amonijum soli sa organskim bazama kao što su dicikloheksilamin i N-metil-D-glukamin. Dodatno, bazični nitrogen sadržavajući grupe može biti kuaterniziran sa takvim agentima kao sniženi alkil halidi kao što su metil, etil, propil, i butil kloridi, bromidi i iodidi; dialkil sulfati uključujući dimetil, dietil, i dibutil sulfate; i diamil sulfate, dugi lanac halida kao što su decil, lauril, miristil i strearil kloridi, bromidi i iodidi, aralkil halidi uključujući benzil i fenetil bromide, i druge.

Esteri odgovarajućih spojeva ovog izuma su farmaceutski prihvatljivi esteri kao što su alkil esteri, uključujući metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil ili pentil esteri, i slično. Dodatni esteri kao što su fenil-(C1-C5) alkil može biti upotrebljen, iako je metil ester preferiran.

Osim ako kontekst jasno pokazuje u suprotno, kad god termin “spojevi ovog izuma,” “spojevi sadašnjeg izuma” i slično, koji se koriste ovdje, oni namjeravaju da uključuju kemikalijski moguće farmaceutski prihvatljive soli i/ili estere kao i sve stereoizomeričke forme referencnih spojeva.

Postupak pripremanja spoja ovog izuma

Općenito, spojevi ovog izuma mogu biti pripremljeni pomoću standardnih tehnika dobro poznatih u vještini, pomoću poznatih analognih procesa tamo, i/ili pomoću dolje opisanih procesa, upotrebljujući startne materijale koji su bilo komercijalno raspoloživi, proizvodno u skladu s rutinom, konvencionalno kemijske metode ili sinteze koje su ovdje opisane.

Općenito, spojevi Formule (I) gdje R3 je H, (C1-C4)alkil, ili OH, Formule (Ia) [gdje R3 je H], (Ib) [gdje R3 je NO2], i (Ic) [gdje R3 je NH2], mogu biti sintetizirani kao što je pokazano u Shemi 1. Spojevi Formule (I) gdje R3 je OH zahtjevaju zaštitu OH skupine raniju prvom Koraku; deprotekcija može se dogoditi za vrijeme trećeg Koraka. Spojevi Formule (I) gdje R3 je (C1-C4)alkil su pripremljeni iz (Ia) gdje R3 je H pomoću tri Koraka analogne procedure onom od Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie, 30B(11-12), 954-8; 1975, koji je utjelovljen ovdje pomoću reference. Osim za spojeve gdje R1 ili R2 je opcionalno supstituiran amin ili pirolidinil (vidi Shemu 4), ili gdje R3 je H i R4 je S(O)2R7 (vidi Shemu 11), liječenje supstituiranog indola Formule (II) sa zaštitnom skupina stvara N-zaštitni indol Formule (III). Spoj Formule (III) može zatim biti deprotoniran i ugašen sa elektrofilom da opremi dikarbonil indol spoj Formule (IV). Formula (IV) spoja može biti kondenzirana sa aril 1,2-diamin Formule (V) da stvara spoj Formule (Ia). Nitracija spoja Formule (Ia, gdje je H) može osigurati 3-nitroindol spoj Formule (Ib) [gdje R3 je NO2]. Redukcija nitro funkcionalnosti spoja Formule (Ib) može opremiti Formulu (Ic) spoja [gdje R3 je NH2].

Shema 1

[image]

Formula (II) je rado raspoloživa, ili vidi Shemu 15 (za sintezu Formule II gdje R4 je opcionalno supstituiran fenil ili opcionalno supstituiran piridil), Shema 16 (za sintezu Boc zaštićene Formule (II) [to jest, Formula III] gdje R4 je (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa [image] ), Shema 19 (za sintezu Formule (II) gdje R4 je N[(C1-C3)alkil]2,) i Shema 21 (za sintezu Formule (II) gdje R3 je H).

Formula (V) je rado raspoloživa ili vidi Shemu 14, gdje supstituiran [image] je rado raspoloživ kao di-nitro spoj, ili vidi Shemu 20 gdje supstituiran [image] je rado raspoloživ kao nitroanilin spoj.

Spojevi gdje R3 je NH(C1-C4)alkil, NHC(O)(C1-C4)alkil, ili NHC(O)fenil su sintetizirani započimanjem sa Formulom (Ic), u skaldu sa Shemom 5.

Reakcija Shema 2, 3, 5 kroz 10, 12 i 13 svaka opisana kako da napravi spojeve sa određenom R4 sub-skupinama gdje startni materijal je R4-sub-skupina spoja Formule (Ia) [Shema 8, koja može biti primjenjena kada R3 je H, kao u Formuli (Ia), ili kada R3 je alkil], Formula (Ib) [Sheme 2, 3, 6, 7, 9,10, 12 i 13, koje mogu biti primjenjene kada R3 je NO2, ili je H, ili alkil]. Kao što je prije navedeno, Formula (1c) iz Reakcije Sheme 1 (gdje R3 je NH2 i R4 je kao što je opisano bez limita) može biti pretvorena u spoj gdje R3 je NH(C1-C4)alkil, NHC(O)(C1-C4)alkil, ili NHC(O)fenil u skladu sa Shemom 5.

Shema 2 pokazuje kako spojevi Formule (I), gdje R3 je NO2 i R4 je CN, mogu biti pretvoreni u spojeve Formule (I) gdje R4 je C(O)R6 pomoću manipulacije standardnih funkcionalnih skupina. Za Primjer, cianoindol (Id) može biti hidroliziran pod osnovnim uvjetima u indol karboksiličnu kiselinu (Ie). Spajanje kiseline (Ie) sa aminom osigurava raznolikost amida generalne Formule (If).

Shema 2

[image]

Druga Formula (I) spojeva gdje R3 je NO2, i R11 i R12 su oba H, može biti pripremljena pomoću razmjene kiseline (Ie) u alkohol Formule (Ig) pomoću dva Koraka procedure primjenom imidazolil karbonil međuprodukta praćenog sa Redukcijom kao što je pokazana u Shemi 3. Liječenje alkoholom (Ig) sa halogenatnim agentom kao SOBr2 stvara spoj Formule (Ih). Reakcija halida (Ih) sa ili alkoholom ili aminom oprema eter (Ii) ili amin (Ij), odnosno.

Shema 3

[image]

Spojevi Formule (Ik) u kojim Ar prsten je benzo, R1 ili R2 je amino supstituent, i R3 je H može biti pripremljen kao što je pokazano u Shemi 4. Razmjena difluoronitrobenzena Formule (VI) u anilin Formule (VII) je izvršena sa amonijak premještanjem fluoronitrobenzena. Premještanje druge fluoro skupine iz spoja Formule (VII) pomoću amina Formule (VIII) osigurava fenilenediamin međuprodukt Formule (IX). Redukcija nitro skupine u (IX), praćena sa unutarmolekularnom kondenzacijom sa ketoesterom (IV) osigurava spoj Formule (Ik).

Shema 4

[image]

Spoj Formule (Ic) gdje R3 je NH2 može biti alkilatiran ili acilatiran da stvara spojeve Formule (Im) kao što je pokazano u Shemi 5.

Shema 5

[image]

Priprema spojeva Formule (In), pripremljena uporabom postupka opisanog u Shemi 2, gdje R3 je NO2 i R4 je amido supstituiran pirolidin amid je pokazan u Shemi 6. Pirolidin amid (In) može biti pretvoren u primarni amin derivativ (Io), koji može biti acilatiran da osigura amid (Ip).

Shema 6

[image]

Spojevi Formule (Iq) gdje R3 je NO2 i R4 je acilsulfonamid su pripremljeni kao što je pokazano u Shemi 7. Indol karboksilična kiselina (Ie) je reagirana sa sulfonamidom da stvori sulfonil karboksamid (Iq).

Shema 7

[image]

Priprema spojeva Formule (It) gdje R3 je H i R4 je piridiloksi skupina su pokazani u Shemi 8. Metoksiindol Formule (Ir) može biti transformiran u hidroksiindol (Is), zatim spojen sa halopiridinom da osigura biaril eter (It) kao što je pokazano.

Shema 8

[image]

Druga Formula (Iw) spojeva gdje R3 je NO2 i R4 je urea supstituiran pirolidin amid može biti pripremljen kao što je pokazano u Shemi 9. Zaštićeni amin (Iu, pripremljen uporabom postupka opisanog u Shemi 2) može biti reagiran sa TFA da stvara N-metilamin Formule (Iv). Sekundaran amin (Iv) može biti pretvoren u ureu (Iw).

Shema 9

[image]

Druga Formula (I) spojeva gdje R3 je NO2 i R4 je oksadiazol može biti pripremljena pomoću razmjene amida Formule (If) u dehidrirani heterocikl Formule (Ix) kao što je pokazano u Shemi 10.

Shema 10

[image]

Spojevi Formule (Iy) mogu biti pripremljena kao što je pokazano u Shemi 11. Za Primjer, boronična kiselina indola Formule (X) može biti udružena sa aril kloridom da osigura indole Formule (XI). Kiselinska hidroliza aril klorida Formule (XI) može stvarati kvinoksalinone Formule (Iy).

Shema 11

[image]

Hidroksimetil indoli Formule (Ig) gdje R3 je NO2 i R4 je hidroksimetil mogu biti reagirani sa izocianatom da opremi karbamate Formule (Iz) kao što je pokazano u Shemi 12.

Shema 12

[image]

Spojevi Formula (1e) mogu biti pretvoreni u kiselinu klorida Formule (XII) i reagirani sa alkoholom da stvore ester derivate Formule (Iaa) kao što je pokazano u Shemi 13.

Shema 13

[image]

Priprema Međuprodukata

Spojevi Formule (V), upotrebljeni u Shemi 1 gore su ili commercially raspoloživi ili mogu biti pripremljeni pomoću reduciranja odgovarajućeg 1,2-dinitroarilo glasnika (XIII) kao što je pokazano u Shemi 14.

Shema 14

[image]

Biaril indol spojevi Formule (IIIb) gdje R4 je fenil ili piridil može biti pripremljen kao što je pokazano u Shemi 15. Izvršenje paladijum kataliziranog križanog spajanja između indol boronične kiseline Formule (IIb) i opcionalno supstituiranog fenila ili piridil bromida da osigura indol Formule (IIc). Zaštita (IIc) kod indol nitrogena osigurava biaril međuprodukt Formule (IIIb).

Shema 15

[image]

Međuprodukt indoli, upotrebljen da pripremi spojeve Formule (I), u kojim R4 je supstituiran morfolinil alkoksi skupine, može biti pripremljen iz hidroksiindola (IIIc) kao što je pokazanou Shemi 16. Razmjena (IIIc) u amin Formule (IIIe) je izvršena u dva Koraka putem međuprodukta haloetera (IIId). Formula (IIIe) indol je iznesena na konačni produkt Formule (I) u Shemama gore opisanim.

Shema 16

[image]

Kada supstituirani piperazin je upotrebljen u Pripremi Formule (I) spojevi u kojima R4 je alkil ili acil skupina supstituirana pomoću piperazina, supstituirani piperazin može biti pripremljen pomoću razmjene spoja Formule (XIV) u sulfonamid (XV) na liječenje sa metilsulfonil kloridom. Produkt, N-Boc zaštićeni piperazin (XV) može biti pretvoren u monosupstituirani piperazin Formule (XVI) pomoću podvrgnjavanja (XV) u kiselinu kao TFA kao što je pokazano u Shemi 17. Rezultirajuća Formula (XVI) može biti upotrebljena, za Primjer, u zadnjem Koraku u Shemi 2.

Shema 17

[image]

Amin derivativi Formule (XVIII) mogu biti pripremljeni pomoću razmjene ketona Formule (XVII) putem reduciranja aminacije kao što je pokazano u Shemi 18. Ova Shema uključuje sintezu amin spojeva koja pretvara u N[(C3-C6)cikloalkil][(C1-C3)alkil] i u supstituirani N[C1-C4)alkil]2, i može biti umetnuta u, za Primjer, zadnji Korak Sheme 2, zadnji Korak da napravi Formulu (Ij) u Shemi 3, i kao spoj (VIII) u Shemi 4.

Shema 18

[image]

Spojevi Formule (IIIf) mogu biti pripremljeni kao što je pokazano u Shemi 19. Razmjena fluoronitrobenzena Formule (XIX) u anilin Formule (XX) može biti izvršena pomoću premještanja fluorina (XIX). Nitroanilin (XX) može biti pretvoren u aminoindol (IIIf).

Shema 19

[image]

Spojevi Formule (Vb) mogu biti pripremljeni kao što je pokazano u Shema 20. Paladijum pomognutim spajanjem bromonitroanilina Formule (XXI) sa aril boroničnim kiselinama može osigurati arilnitroanilin Formule (XII). Redukcija nitro skupine može osigurati diamine Formule (Vb).

Shema 20

[image]

Spojevi Formule (IIIg) mogu biti sintetizirani iz anilina Formule (XXIII) kao što je pokazano u Shemi 21. Anilini mogu biti pretvoreni u diazonijum soli Formule (XXIV) praćene pomoću redukcije da supstituira fenil hidrazin Formule (XXV). Hidrazini mogu biti pretvoreni u fenil hidrazon Formule (XXVI) koji mogu podnijeti kiselinu pomognutu ciklizacijom da proizvodi supstituirane indole Formule (IIIg).

Shema 21

[image]

Treba biti jasno da osjetljivi ili reaktivni supstituenti pričvršćeni za međuprodukte ili za spojeve Formule (I) mogu trebati da budu zaštićeni i deprotektirani za vrijeme Priprema gore opisanih. Zaštićene skupine općenito mogu biti dodane i otklonjene pomoću konvencionalnih postupaka dobro poznatih u tehnici [vidi, t.j., T. W. Greene i P.G.M. Wuts, Zaštitne Skupine u Organskoj Sintezi; Wiley: New York, (1999)].

Dodatno, treba biti jasno da reakcija uvjeta za N- ili O-acilaciju, alkilaciju, ili sulfonilaciju međuprodukata i Formule (I) spojeva uporabom acil halida, alkil halida i sulfonil halida, odnosno, i odgovarajućih baza, je općenito zamjenjiv, kao što je dobro poznato u tehnici. Za Primjer, uvjeti da provedu N-acilaciju kao što su opisani u bilo kojem specifičnom Primjeru dolje mogu također biti upotrebljeni da provedu N-sulfonilaciju pomoću zamjenjivanja odgovarajućeg sulfonil halida za acil halid.

Slijedeći specifični Primjeri su prikazani da objasne izum opisan ovdje, ali nisu konstruirani za limitiranje dosega izuma u bilo kojem smislu.

Kratice i akronimi

Kada se sljedeće kratice koriste u ovim otkrićima, one imaju sljedeće značenje.

AcCl acetil klorid

AcOH octena kiselina

Boc t-butoksikarbonil

CDI karbonil diimidazol

Celite® registrirani žig od Celite Corp. brand od dijatomejske zemlje

DMAP 4-(N,N-dimetil)amino piridin

DME dimetoksietan

DMF N,N-dimetil formamid

DMSO-d6 dimetilsulfoksid-d6

ESI elektrosprej ionizacija

EtOAc etil acetat

EtOH etanol

1H NMR protonska nuklearna magnetska rezonancija

Hex heksani

HPLC tekućinska kromatografija visoke kvalitete

LCMS tekućinska kromatografija / masena spektroskopija

MeOH metanol

MS masena spektroskopija

Pd/C paladij na ugljiku

RfTLC retencioni faktor

rt sobna temperatura

RT vrijeme retencije (HPLC)

TBDMS tert-butildimetilsilil

TBDMSCl tert-butildimetilsilil klorid

TFA trifluoroctena kiselina

THF tetrahidrofuran

TLC kromatografija na tankom sloju

TMS tetrametilsilan

Općeniti Eksperimentalni Postupci

Utjecaj elektrona masenog spektra (EI-MS) je dobiven sa masenim spektrometrom Hewlett Packard 5989A opremljen sa Kromatografom Plina Hewlett Packard 5890 sa J & W DB-5 kolonom (0.25 uM sloja; 30 m x 0.25 mm). Izvor iona je održavan kod 250 °C i spektar je skeniran iz 50-800 amu kod 2 sek. po skeniranju.

Visoki tlak tekuće kromatografije-elektrospreje masenog spektra (LC-MS) je dobiveni uporabom ili:

(A) Hewlett-Packard 1100 HPLC opremljenog sa kvaternom pumpom, postavljenim detektorom promjenljive valne dužine kod 254 nm, YMC pro C-18 kolonom (2 x 23 mm, 120A), i Finnigan LCQ ion stupice masenog spektrometra sa ionizacijom elektrospreja. Spektar je skeniran iz 120-1200 amu uporabom promjenljivog vremena iona u skladu s brojem iona u izvoru. Eluenti su A: 2% acetonitrila u vodi sa 0.02% TFA i B: 2% vode u acetonitrilu sa 0.018% TFA. Uspon elucija od 10% B do 95% preko 3.5 minuta kod stopa protoka od 1.0 mL/min je upotrebljen sa početnim zahvatom od 0.5 minuta i konačnim zahvatom kod 95% B od 0.5 minuta. Konačno vrijeme trajanja je 6.5 minuta.

ili

(B) Gilson HPLC sistema opremljenog sa dve Gilson 306 pumpe, Gilson 215 Autosamplerom, Gilson diodom nizanjem detektora, YMC Pro C-18 kolonom (2 x 23mm, 120 A), i Mikromasenom LCZ pojedinačnim kvadrupolom masenog spektrometra sa z-sprejom ionizacije elektrospreja. Spektar je skeniran od 120-800 amu preko 1.5 sekundi. ELSD (Evaporative Light Scatteprsten Detektor) podataka je također stečen kao analogni kanal. Eluenti su A: 2% acetonitrila u vodi sa 0.02% TFA i B: 2% vode u acetonitrilu sa 0.018% TFA. Uspon elucija iz 10% B do 90% preko 3.5 minuta kod stopa protoka od 1.5 mL/min je upotrebljena sa početanim zahvatom od 0.5 minuta i konačanim zahvatom kod 90% B od 0.5 minuta. Konačno vrijeme trajanja je 4.8 minuta. Dodatan zamijenjeni ventil je upotrebljen za zamijenu i regeneraciju kolone.

Rutina jedno-dimenzionalne NMR spektroskopije je izvedena na 300 MHz Varian Mercury-plus spektrometra. Uzorci su otopljeni u deuterirana otapala dobivena iz Cambridge Isotope Labs, i preneseni u 5mm ID Wilmad NMR cijevi. Spektar je stečen kod 293 K. Kemijska prebacivanja su zabilježena na ppm skali i referencirana u odgovarajuće otapalo signala, kao 2.49 ppm za DMSO-d6, 1.93 ppm za CD3CN, 3.30 ppm za CD3OD, 5.32 ppm za CD2Cl2 i 7.26 ppm za CDCl3 za 1H spektar, i 39.5 ppm za DMSO-d6, 1.3 ppm za CD3CN, 49.0 ppm za CD3OD, 53.8 ppm za CD2Cl2 i 77.0 ppm za CDCl3 za 13C spektar.

Primjer 1

Priprema 3-(1H-indol-2-il)-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

Korak 1. Priprema tert-butil 2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol-1-karboksilat

[image]

U 250 mL laboratorijsku tikvicu okruglog dna je smješteno 2.0 g (9.21 mmol, 1 oprema) N-Boc indol u 40 mL od THF. Mješavina je ohlađena do –78 oC i 1.1 oprema (6.33 mL, 1.6 M u pentan) od t-BuLi je dodana kapljičasto. Mješavini je dopušteno mješanje 30 min i 2.17 g (18.4 mmol, 2 oprema) od dimetil oksalata u 20 mL THF je dodano brzo u jedan udio. Reakcija je zatim dopuštena da se zagrije do sobne temp. Nakon 30 min reakcija se pojavljuje da bude dovršena pomoću TLC. Mješavina je razrijeđena sa 50 mL vode i premještena u separatorni lijevak gdje je izlučena sa EtOAc (3 x 200 mL). Udruženi organski su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i ispareni. Ostatak je zatim očišćen putem bljeska kromatografije (15% EtOAc/Hex) da osigura 2.02 g (72%) željenog produkta kao žuto ulje. 1H-NMR (CD3CN) δ 8.06 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 9S, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.67 (s, 9H).

Korak 2. Priprema 3-(1H-indol-2-il)-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

U 25 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljeno 300 mg (0.99 mmol, 1 oprema) od tert-butil 2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol-1-karboksilatea i 118 mg (1.09 mmol, 1.1 oprema) 1,2-fenilenediamina u 10 mL octene kiseline. Tikvica je opremljena sa kondenzatorom otjecanja i zagrijana kod 130 oC 2 h. U tom času, 1 mL od TFA je dodano da osigura kompletno uklanjanje od Boc skupine. Mješavina je zatim dopuštena da se ohladi do sobne temperature i razrijeđena je sa 10 mL vode. Rezultirajući talog je filtriran i ispran sa dodatkom 20 mL vode da osigura 199 mg (77%) željenog produkta kao narančasta kruta tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.02 (t, 1H); LCMS RT = 2.96 min; [M+H]+ = 262.23.

Primjer 2

Priprema 3-(3-nitro-1H-indol-2-il)-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

U 100 mL tikvicu s okruglim dnom opremljenom sa kondenzatorom otjecanja je stavljen 3-(1H-indol-2-il)-2(1H)-kvinoksalinon (Primjer 1, 400 mg, 1.53 mmol) u 30 mL od benzena i 6 mL od DMF. Mješavina je zagrijana do 100 oC i 538 mg (4.59 mmol, 3 oprema) od izoamil nitrita je dodana. Nakon 2 h, reakcija pojavljuje se kompletna i dopuštena je na hlađenje do sobne temp. Otapala su otklonjena in vacuo i ostatak suspendiran u CH3CN i soniciran. Preostale krute tvari su filtrirane da osiguraju 404 mg (86%) željenog produkta kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 12.84 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 4H); LCMS RT = 2.86 min; [M+H]+ = 307.22.

Primjer 3

Priprema 3-(3-amino-1H-indol-2-il)-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

U 25 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljeno 10 mg od 10% Pd/C pod argonom. U ovo je dodano 5 mL od THF. U ovu mješavinu je dodano 100 mg (0.33 mmol) od 3-(3-nitro-1H-indol-2-il)-2(1H)-kvinoksalinon (Primjer 2) kao otopina u 3 mL od DMF i 5 mL od THF. Atmosfera je pretvorena u jednu od H2 sa balonom i reakcija je dopuštena za mješanje na sobnoj temp. 1 h. H2 je zatim otklonjen i mješavina filtrirana kroz Celite® pod pokrivačem od argona. Otapala su zatim otklonjena da osiguraju 71 mg (78%) željenog produkta kao crvena kruta tvar.1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.02 (br s, 2H), 6.88 (t, 1H); LCMS RT= 2.33 min; [M+H]+ = 277.28.

Primjer 12

Priprema 6,7-dimetoksi-3-(5-ciano-1H-indol-2-il)-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

Korak 1. Priprema tert-butil 5-ciano-1H-indol-1-karboksilat

[image]

U 100 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljeno 1H-indol-5-karbonitril (2.0 g, 14.07 mmol) u 20 mL od anhidrousa THF. U ovu otopinu je dodan DMAP (0.86 g, 7.03 mmol) i mješavini je dopušteno mješanje 0.5 h na sobnoj temp. U tom času, Boc2O (3.07 g, 14.07 mmol) je dodan i reakcija je mješana dodatnih 2 h. Reakcija je zatim ugašena sa vodom i izlučena dvaput sa etil eterom. Udružene organske naslage su oprane postupno sa 1N HCl, vodom, i rasolom, zatim osušene preko MgSO4 i koncentrirane da osiguraju 3.26 g (96%) željenog produkta kao bijela kruta tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.20-8.14 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 1.63 (s, 9H).

Korak 2. Priprema metil (5-ciano-1H-indol-2-il)(okso)acetat

[image]

U 100 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljeno 2.0 g (8.26 mmol, 1 oprema) od tert-butil 5-ciano-1H-indol-1-karboksilat (Korak 1) u 25 mL od THF. Mješavina je ohlađena do –78 oC i 1.1 opreme (5.34 mL, 1.7 M u pentanu) od t-BuLi je dodano kapljičasto. Mješavina je dopuštena za mješanje 1 h i 2.14 g (18.16 mmol, 2.2 oprema) od dimetil oksalata u 5 mL od THF je brzo dodano u jedan udio. Reakcija je zatim dopuštena da se zagrije do 0 oC i mješana do kompletnosti, kao nadziranjem pomoću TLC (otprilike 2 h). Mješavina kao razrijeđena sa 30 mL vode i premještena u separatorni lijevak gdje je izlučena sa EtOAc (3 x 100 mL). Udruženi organski ekstrakt je opran sa rasolom, osušen (Na2SO4), filtriran, i isparen da daje smeđi ostatak. U ostatak je dodan MeOH (10 mL) da daje netopljivu žutu krutu tvar, koja je filtrirana, oprana sa MeOH, osušena, i očišćena da daje 444.3 mg (23.6%) željenog produkta kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.93 (s, 3H).

Korak 3. Priprema: 6,7-dimetoksi-3-(5-ciano-1H-indol-2-il)-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

U 25 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljeno 114.1 mg (0.50 mmol, 1 oprema) od 5-ciano-2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol (Korak 2) i 132.6 mg od 1,2-diamino-4,5-dimetoksibenzen hidroklorida (0.55 mmol, 1.1 oprema) u 5 mL od octene kiseline. Tikvica je opremljen sa kondenzatorom otjecanja i zagrijana kod 130 oC 3 h. Mješavina je zatim dopuštena da se ohladi do sobne temperature i razrijeđena sa 5 mL vode. Rezultirajući talog je filtriran i ispran sa dodatkom 10 mL vode, 5 mL od MeCN, osušen u pećnici da osigura 127.1 mg (73.4%) željenog produkta kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.67 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.87 (s, 6H); LCMS RT = 2.68 min; [M+H]+ = 347.2.

Primjer 13

Priprema 6-[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirolidinil]-3-(1H-indol-2-il)-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

Korak 1. Priprema 5-fluoro-2-nitroanilin

[image]

Spoj je pripremljen kao što je opisano u WO 02/22598. U tikvicu s okruglim dnom opremljenom sa kondenzatorom suhog leda (aceton/suhi led) je dodano 2,4-difluoronitrobenzen (15 g, 94 mmol) i THF (20 mL). Amonijak je uronjen u mjehurićima u otopinu 10 min kod –78 oC. Reakcija je dopuštena da se zagrije do sobne temp. i reakcija otječe 7 h. Mješanje je nastavljeno cijelu noć dopuštenjem amonijaka da ispari nakon što je kondenzator otklonjen. Reakcija je razrijeđena sa diklorometanom i oprana sa vodom (3 x 100 mL). Organska naslaga je osušena preko MgSO4, filtrirana, i koncentrirana pod reduciranim tlakom da proizvodi krutu tvar. Kruta tvar je očišćena pomoću kromatografije da daje 10.5 g (72%) od 5-fluoro-2-nitroanilin. 1H NMR (DMSO-d6): δ 6.38-6.52 (m, 1H), 6.66-6.72 (d, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.98-8.09 (dd, 1H). LRMS RT = 2.48; [M+H] = 157.

Korak 2. Priprema (3S)-1-(3-amino-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-3-pirolidinamin

[image]

Spoj je pripremljen kao što je opisano u WO 02/22598. U tikvicu s okruglim dnom opremljenom sa kondenzatorom otjecanja je dodan 5-fluoro-2-nitroanilin (4 g., 26.0 mmol) u 1-metil-2-pirolidin (40 mL). (3S)-N,N-dimetil-3-pirolidinamin (5.85 g., 51.2 mmol) je dodan u mješanu otopinu i reakcija je zagrijana do 80 oC 3 h. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je lijevana preko hladne vode. Produkt je razrijeđen sa diklorometanom i opran sa zasićenim natrij bikarbonatom (3 x 100 mL). Organska naslaga je osušena sa MgSO4, filtrirana, i koncentrirana pod reduciranim tlak da daje krutu tvar. Produkt je očišćen pomoću kromatografije da proizvodi 4.7 g (74%) od (3S)-1-(3-amino-4-nitrofenil)-N,N-dimetil-3-pirolidinamin.1H NMR (DMSO-d6): δ 1.81-1.92 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 7H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.06-3.16 (t, 1H), 3.22-3.33 (m, 1H), 3.41-3.8 (dt, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.00-6.14 (dd, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.75-7.83 (dd, 1H). LRMS RT = 0.25; [M+H] = 251.

Korak 3. Priprema 6-[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirolidinil]-3-(1H-indol-2-il)-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

Spoj je pripremljen pomoću reakcije produkta pripremljenog u Primjeru 13, Korak 2, sa produktom od Primjera 1, Korak 1, uporabom postupka opisanog za Primjer 49-50 Korak 2. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 7.65-7.51 (m, 3H), 7.58-7.49 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16-7.01 (m, 1H), 6.80-6.72 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.24-3.14 (t, 1H), 2.97-2.81 (m, 1H), 2.35 (s, 6H), 1.99-1.83 (m, 1H). LCMS RT= 2.06 min; [M+H]= 374.

Primjer 18

Priprema 3-{5-[3-(1-piperazinil)propoksi]-1H-indol-2-il}-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

Korak 1. Priprema tert-butil 5-hidroksi-1H-indol-1-karboksilat

[image]

Tert-butil 5-(benziloksi)-1H-indol-1-karboksilat (5.75 g, 17.8 mmol), pripremljen u skladu sa postupkom opisanim za Primjer 12, Korak 1, je dodan u mješavinu od 10% Pd/C u EtOH. Amonijum format je dodan i reakcija je mješana 6 h. Mješavina je filtrirana kroz Celite® pod pokrivačem od argona i otapala su zatim otklonjena. Ostatak je očišćen pomoću bljeska kromatografije da proizvodi 3.5 g od tert-butil 5-hidroksi-1H-indol-1-karboksilata (74%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.84-7.78 (d, 1H), 7.58-7.52 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 6.65-6.42 (m, 1H), 1.68-1.59 (s, 9H).

Korak 2. Priprema tert-butil 5-(3-bromopropoksi)-1H-indol-1-karboksilat

[image]

U 250 mL tikvicu je stavljen tert-butil 5-(benziloksi)-1H-indol-1-karboksilat (3.3 g, 14 mmol) u 100 mL od acetona. 1,3-Dibromopropan (5.74 mL, 56.6 mmol) je dodan, praćen pomoću cezij karbonata (5.5 g, 17 mmol). Reakcija je zagrijana do otjecanja 5 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razrijeđena sa vodom (200 mL). Mješavina je premještena u separatorni lijevak i izlučena sa ethl acetatom (2 x 150 mL). Udruženi organski su osušeni (MgSO4), filtrirani, i ispareni. Ostatak je zatim očišćena putem bljeska kromatografije da osigura 4.7 g of tert-butil 5-(3-bromopropoksi)-1H-indol-1-karboksilat (94%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.99-7.89 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.98-6.91 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.16-4.05 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 2.37-2.20 (m, 2H). LCMS RT= 3.55 min; [M]+ = 254.1.

Korak 3. Priprema tert-butil 5-[3-(4-morfolinil)propoksi]-1H-indol-1-karboksilat

[image]

U 250 mL tikvicu je stavljen tert-butil 5-(3-bromopropoksi)-1H-indol-1-karboksilat (1.5 g, 4.2 mmol) u 50 mL od tetrahidrofurana. Morfolin (0.41 mL, 4.66 mmol) je dodan, praćen sa piridinom (0.38 mL, 4.66 mmol). Reakcija je zagrijana do otjecanja 5 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i razrijeđena sa vodom (200 mL). Mješavina je premještena u separatorni lijevak i izlučena sa etil acetatom (2 x 100 mL). Udruženi organski su osušeni (MgSO4), filtrirani, i ispareni. Ostatak je zatim očišćen putem bljeska kromatografije da osigura 1.1 g od tert-butil 5-[3-(morfolinil)propoksi)-1H-indol-1-karboksilata (72%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.93-7.85 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.06-3.97 (t, 2H), 3.57 (s, 4H), 2.46-2.23 (m, 6H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.62 (s, 9H). LCMS RT= 0.61 min; [M+H]+ = 361.3.

Korak 4. Priprema tert-butil 2-[metoksi(okso)acetil]- 5-[3-(4-morfolinil)propoksi]-1H-indol-1-karboksilat

[image]

Spoj je pripremljen pomoću postupka opisanog za Primjer 1, Korak 1, uporabom produkta Primjera 18, Koraka 3 i dimetil oksalata kao startni materijal. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.86-7.80 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.18-7.10 (d, 1H), 4.06-3.99 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.57 (s, 4H), 2.47-2.24 (m, 6H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.59 (s, 9H).

Korak 5. Priprema 3-{5-[3-(1-piperazinil)propoksi]-1H-indol-2-il}-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

Spoj je pripremljen pomoću postupka opisanog za Primjer 1, Korak 2, uporabom produkta Primjera 18, Koraka 4 i 1,2-fenilenediamina kao startni materijal. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 7.82-7.78 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 4.08-3.98 (t, 2H), 3.57 (s, 4H), 2.46-2.23 (m, 6H), 1.97-1.81 (m, 2H). LCMS RT= 2.45 min; [M+H]= 405.

Primjer 21

Priprema N-[3-(4-morfolinil)propil]-2-(3-okso-3,4-dihidro-2-kvinoksalinil)-1H-indol-5-karboksamid

[image]

U 20 mL jantarnu bočicu je stavljeno 2-(3-okso-3,4-dihidro-2-kvinoksalinil)-1H-indol-5-karboksilična kiselina (Primjer 17, 75.0 mg, 0.25 mmol, i 0.10 mL (0.74 mmol) od TEA u 3 mL od THF i 3 mL od DMF. U ovo ju dodan PyBOP (39.0 mg, 0.27 mmol) i 3-(4-morfolinil)propilamin (0.04 mL, 0.27 mmol) i reakcija je dopuštena na mješanje kod sobne temp. Nakon 45 min, hlapljivost je otklonjena i ostatak očišćen putem preparativne HPLC (CH3CN/H2O 0.1% TFA). Željeni djelići su udruženi i CH3CN otklonjen in vacuo. Preostala vodena otopina je bazirana sa zasićenim NaHCO3 i izlučena sa EtOAc (3x150 mL). Udruženi organski su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i ispareni. Ostatak je suspendiran u CH3CN, soniciran, i krute tvari filtrirane da osiguraju 23 mg (21%) željenog produkta kao žutu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 8.38 (t, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 3.57 (t, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 6H), 1.70 (quint, 2H); LCMS RT = 2.30 min; [M+H]+ = 432.29.

Primjer 22

Priprema 3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidro-2-kvinoksalinil)-1H-indol-5-karboksilična kiselina

[image]

U 15 mL tikvicu s okruglim dnom sa kondenzatorom je stavljeno 3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidro-2-kvinoksalinil)-1H-indol-5-karbonitril (Primjer 19, 52.0 mg, 0.16 mmol) u 6 mL od 4 M KOH. Mješavina je zagrijana kod 120 oC 3 h. U tom času, reakcija je dopuštena na hlađenje do sobne temperature i zakiseljena sa konc. HCl. Krute tvari su filtrirane i osušene in vacuo kod 60 oC da osiguraju 52 mg (95%) željenog produkta kao žuta kruta tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 12.99 (br s, 1H), 12.90 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.40 (dd, 2H); LCMS RT = 2.58 min; [M+H]+ = 351.26.

Primjeri 49-50

Priprema 3-(1H-indol-2-il)-6-[3-(4-morflinil)propoksi]-2(1H)-kvinoksalinon i 3-(1H-indol-2-il)-7-[3-(4-morflinil)propoksi]-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

Korak 1. Priprema 5-[3-(4-morfolinil)propoksi]-2-nitroanilin

[image]

5-[3-(4-morfolinil)propoksi]-2-nitroanilin (706 mg g, 69%) je dobiven u dva Koraka pomoću O-alkilacijom od 3-amino-4-nitrofenol (1.0 g, 3.6 mmol) sa 1,3-dibromopropanom, kataliziran pomoću Cs2CO3, praćen pomoću N-alkilacije od morfolin kataliziran pomoću piridina: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.97-6.88 (d, 1H), 3.98-3.84 (t, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.50-2.22 (m, 6H), 1.85-1.78 (m, 2H). LCMS RT= 0.25 min; [M+H]+ = 282.3.

Korak 2. Priprema 3-(1H-indol-2-il)-6-[3-(4-morflinil)propoksi]-2(1H)-kvinoksalinon i 3-(1H-indol-2-il)-7-[3-(4-morflinil)propoksi]-2(1H)-kvinoksalinon

[image]

U 25 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljen metil (5-ciano-1H-indol-2-il)(okso)acetat (255 mg, 0.79 mmol, Primjer 12, Korak 2) i 219 mg (0.79 mmol) od 5-[3-(4-morfolinil)propoksi]-2-nitroanilin (from Korak 1) u 10 mL od octene kiseline, praćena pomoću željeznog praška (219 mg). Tikvica je opremljen sa kondenzatorom otjecanja i zagrijana kod 130 oC 2 h. Mješavini je zatim dopušteno hlađenje do sobne temperature i razrijeđena je sa 80 mL od dietil eterom. Rezultirajući talog je filtriran i otopljen u vodi (100 mL) i EtOAc/MeOH (100 mL, 10 mL). Organska naslaga odvojena i vodena naslaga je izlučena dva puta sa EtOAc/MeOH (100 mL, 10 mL). Organski ekstrakti su udruženi i osušeni sa MgSO4. Filtracija i koncentriranost pod reduciranim tlakom daje ostatak. Dva regioizomera su odvojena pomoću bljeska kromatografije (30% EtOAc/5% MeOH/Heks) proizvođenjem 45 mg od 3-(1H-indol-2-il)-7-[3-(4-morflinil)propoksi]-2(1H)-kvinoksalinon (Primjer 49, 17%) i 15 mg od 3-(1H-indol-2-il)-6-[3-(4-morflinil)propoksi]-2(1H)-kvinoksalinon (Primjer 50, 5%).

Primjer 49, 3-(1H-Indol-2-il)-7-[3-(4-morflinil)propoksi]-2(1H)-kvinoksalinon: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65-7.60 (d, 1H), 7.57-7.47 (d, 1H), 7.37-7.22 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.14-4.01 (t, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.58-2.20 (m, 6H), 1.97-1.81 (t, 2H); LCMS RT = 2.11 min; [M+H]+ = 430.2.

Primjer 50, 3-(1H-Indol-2-Il)-7-[3-(4-morflinIl)propoksi]-2(1H)-kvinoksalinon: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78-7.73 (d, 1H), 7.64-7.58 (d, 1H), 7.52-7.43 (d, 1H), 6.98-6.91 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.14-4.01 (t, 2H), 3.55 (s, 1H), 2.58-2.20 (m, 6H), 1.97-1.81 (m, 2H); LCMS RT = 2.21 min; [M+H]+ = 430.2.

Primjer 56

3-amino-2-(3-okso-3,4-dihidro-kvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksilična kiselina (2-metoksi-etil)-metil-amid

[image]

U 500 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljeno 3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidro-2-kvinoksalinil)-1H-indol-5-karboksilična acid (3.77 g, 10.8 mmol, 1 oprema, Primjer 22) u 250 mL od DMF. U ovo je dodano 1.65 mL od triethilamina (11.8 mmol, 1.1 oprema). Prilikom otapanja od svih krutih tvari, 6.16 g (11.8 mmol, 1.1 oprema) od PyBOP® je dodano. Nakon mješanja 5 minuta kod sobne temperature, (2-metoksi-etil)-metil-amin (1.06 g, 11.8 mmol, 1.1 oprema) je dodan i mješavina je dopuštena na mješanje cijelu noć (17 h). U tom času, mješavina je stavljena pod niski vacuum (~10 min) i opet napunjena sa suhim argonom. U ovo je dodan 377 mg od 10% Pd/C (suh), atmosfera otklonjena pod vacuumom i pretvorena u jedan od hidrogena. Redukcija je praćena putem HPLC, gdje nakon potrošnje startnog materijala, Pd je otklonjen pomoću filtracije pod pokrivačem argona. Filtrat je isparen suhoćom i ostatak očišćen putem HPLC (5-85% 0.1% TFA CH3CN / 0.1% TFA voda). Željeni djelići su udruženi i CH3CN otklonjen in vacuo. Preostala vodena otopina je zatim bazirana sa zasićenim NaHCO3 i izlučena sa EtOAc (1 x 350 mL). Organski je odvojen, ispran sa vodom (100 mL) i zatim rasolom (100 mL), osušen preko Na2SO4, filtriran, i isparen. U crvenu krutu tvar je dodan 75 mL vruće vode i krute tvari sonicirane i zatim filtrirane da osiguraju 2.77 g (66%) željenog produkta kao crvena kruta tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.10 (br s, 1H); LCMS RT = 2.11 min; [M+H] = 392.2; EA Calcd C 64.44; H 5.41; N 17.89, Found C 64.18, H 5.19, N 17.70.

Primjer 104

Priprema 3-acetilamino-2-(3-okso-3,4-dihidro-kvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksilična kiselina (2-metoksi-etil)-metil-amid

[image]

U 50 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljeno 52.0 mg (0.13 mmol, 1 oprema) od 3-amino-2-(3-okso-3,4-dihidro-kvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksilična kiselina (2-metoksi-etil)metilamid (Primjer 56) u 5 mL od THF. U ovo je dodano 12.6 mg (0.16 mmol, 0.013 ml, 1.2 oprema) od piridina i 11.5 mg (0.15 mmol, 0.010 mL, 1.1 oprema) od acetil klorida. Ovo je dopušteno na mješanje kod sobne temperature 72 h. Mješavina je zatim razrijeđena sa 40 mL vode i 50 mL rasola i premještena u separatorni lijevak. Ova mješavina je zatim izlučena sa EtOAc (3 x 75 mL). Udruženi organski su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i ispareni da osiguraju 45 mg (78%) čistog željenog produkta kao narančasta kruta tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ�12.82 (s, 1H), 11.72 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (dt, 1H), 7.37 (dt, 2H), 7.23 (d, 1H), 3.70-3.11 (br m, 7H), 3.01 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LCMS RT = 2.63 min; [M+H] = 434.14.

Primjer 134

Priprema 3-amino-2-(6,7-dikloro-3-okso-3,4-dihidro-2-kvinoksalinil)-N-[2-(dietilamino)etil]-N-metil-1H-indol-5-karboksamid

[image]

U 25 mL tikvica je stavljeno 2-(6,7-dikloro-3-okso-3,4-dihidro-2-kvinoksalinil)-3-nitro-1H-indol-5-karboksilična kiselina (0.100 g, 0.239 mmol), DMF (5 mL), i Et3N (0.037 mL, 0.262 mmol). U ovu otopinu je dodan PyBOP (0.137 g, 0.262 mmol) i zatim N-[2-(dietilamino)etil]-N-metilamin (0.034 g, 0.262 mmol). Mješavina je dopuštena na mješanje kod sobne temp. cijelu noć. SnCl2 (0.226 g, 1.913 mmol) je dodan i mješavina je mješana kod 80 °C 4h. Mješavina je filtrirana i koncentrirana. Ostatak je stavljen u 30 mL vode i izlučen sa EtOAc (3 x 20 mL). Organski su koncentrirani i ostatak je očišćen pomoću preparativne HPLC (CH3CN/H2O 0.1% TFA). 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 12.49 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.44 (bs, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.33 (bs, 2H), 0.93 (br d, 6H); LCMS RT = 2.47 min; [M+H]=501.1.

Primjer 151

Priprema N-((3R)-1-{[3-amino-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-il]karbonil}pirolidin-3-il)acetamid

[image]

Korak 1. Priprema 3-(5-{[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]karbonil}-3-nitro-1H-indol-2-il)kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U otopina od tert-butil ((3R)-1-{[3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-il]karbonil}pirolidin-3-il)karbamat (Pripremljen uporabom eksperimentalnog postupka opisanog da proizvede Primjer 56, 0.40 g, 0.77 mmol) u CH2Cl2 (5 mL je dodan TFA (1 mL). Rezultirajuća crvena otopina je mješana kod sobne temo. 3 h prije nego je hlapljivost otklonjena i Et2O je dodan. Hlapljivost je otklonjena da osigura žuti sirovi ostatak. U ovaj ostatak je dodan Et2O i mješavina je sonicirana. Talog žute krute tvari je filtriran i opran sa Et2O prije nego što je osušen u pećnici da osigura 360 mg žute krute tvari (88%). Ovaj materijal je upotrebljen u slijedećem Koraku reakcije bez čišćenja.

Korak 2. Priprema N-((3R)-1-{[3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-il]karbonil}pirolidin-3-il)acetamid

[image]

U 50 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljeno 3-(5-{[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]karbonil}-3-nitro-1H-indol-2-il)kvinoksalin-2(1H)-jedan (0.10 g, 0.19 mmol) u DMF (5 mL). U ovu otopinu je dodan AcCl (0.015 g, 0.19 mmol) i mješavini je dopušteno mješanje 3 h kod sobne temperature. Pd/C je dodan i atmosfera je pretvorena u H2 prije mješanja reakcije 3 h. Rezultirajuća crvena otopina je filtrirana i koncentrirana osiguravajući ostatak koji je očišćen putem HPLC (CH3CN/water = 15-80%) da proizvodi 14.6 mg crvene krute tvari (18%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75-7.71 (d, 1H), 7.47-7.43 (d, 1H), 7.39-7.35 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.70-3.49 (m, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 4H). LCMS RT = 1.97 min; [M+H]+ = 431.0.

Primjer 152

Priprema tert-butil 5-(4-cianofenil)-1H-indol-1-karboksilat

[image]

Korak 1. Priprema 4-(1H-indol-5-il)benzonitril

[image]

N2 je uronjen u mjehurićima kroz otopinu od 5-indolilboronične kiseline (1.50 g, 9.32 mmol) u DME (55 mL) 10 min. U ovu otopinu je dodan 1,1’-bis-(difenilfosfin-ferocen) dikloropaladijum (II) kompleks sa CH2Cl2 (1:1) (0.382 g, 0.440 mmol), 1.0M otopina od Na2CO3 (22 ml, 22 mmol) i 4-bromobenzonitril (1.60 g, 8.87 mmol). N2 je zatim uronjen u mjehurićima kroz reakcijsku mješavinu 10 min prije mješavina je zagrijana kod 60 °C 1 h. Reakcija je ugašena sa H2O i izlučena sa EtOAc (3x). Udružene organske naslage su oprane sa H2O, rasolom, osušene (MgSO4), i koncentrirane da osiguraju 2.24 g sirove smeđkaste krute tvari ostatak koji je upotrebljen u slijedećem Koraku reakcije bez čišćenja. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 11.24 (s 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 4H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 6.49 (d, 1H).

Korak 2. Priprema tert-butil 5-(4-cianofenil)-1H-indol-1-karboksilat

[image]

U 100 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljen 4-(1H-indol-5-il)benzonitril (2.24 g, 10.3 mmol) u 100 mL od anhidrousa THF. U ovu otopinu je dodan DMAP (0.630 g, 5.13 mmol) i mješavini je dopušteno mješanje 0.5 h kod sobne temperature. Boc2O (2.24 g, 10.3 mmol) je dodan i reakcija je mješana 2 h. Reakcija je zatim ugašena sa H2O i izlučena sa Et2O (2x). Udružene organske naslage su oprane sa 1N HCl, H2O (2x), rasolom, osušene (MgSO4), i koncentrirane da osiguraju 2.20 g (67%) žućkastobijele krute tvari. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.13-8.11 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 4H), 7.72-7.68 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 1.63 (s, 9H).

Primjer 155

Priprema 3-{3-amino-5-[(4-fenilpiperidin-1-il)karbonil]-1H-indol-2-il}kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U otopinu od SOCl2 (20.0 mL, 272 mmol) je dodan 3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksilična kiselina (Primjer 22, 250 mg, 0.710 mmol) kod sobne temperature i rezultirajuća smeđa suspenzija je zagrijana kod 85 oC 4 h. Suspenzija je koncentrirana pod reduciranim tlakom i ostatak osušen za 24 h in vacuo da daje 262 mg svijetlo žute krute tvari. Sirov kiselina klorida je upotrebljena bez daljnjeg čišćenja. Kruta tvar je suspendirana u anhidrousu CH2Cl2 (30 mL) i 4-fenilpiperidin (128 mg, 0.780 mmol) je dodan kod sobne temp. praćen pomoću Et3N (0.110 mL, 0.780 mmol). Reakcija postaje bistra otopina nakon nekoliko minuta i mješana je kod sobne temp. 24 h. U otopinu je dodano 10% Pd/C (50 mg) i reakcija hidrogenirana kod 1 atm i sobne temp. 2 h. Reakcija je razrijeđena sa DMF (100 mL) da rastopi crveni talog (produkt) zatim ugašen pomoću dodatne zas. NH4Cl (200 mL). Mješavina je izlučena sa EtOAc (2 X 200 mL) i organski osušena (Na2SO4). Otopina je filtrirana i koncentrirana in vacuo da daje crveni ostatak. Sirov produkt je otopljen u DMF i očišćen pomoću faze-unatrag prep-HPLC. Željeni djelići su razrijeđeni u EtOAc (150 mL) i oprani sa zas. NaHCO3 (100 mL). Organski su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i koncentrirani in vacuo da daju crvenu krutu tvar. Ovo je suspendirano u CH2Cl2 i heksan, sonicirano, i filtrirano pranjem sa heksanom da daje produkt kao komad crvene krute tvari praška u 9% proizvodu (30 mg, 0.065 mmol) nakon sušenja. TLC: Rf = 0.40 (66% EtOAc/heksan; LC-MS (ESI): [M+H]+ = 464.2 @ RT = 2.87 min.; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (1H, s), 10.81 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 - 7.35 (9H, m), 4.25 (2H, v bs), 3.00 (2H, bs), 2.83 (1H, m), 1.80 (2H, m), 1.64 (2H, m).

Primjer 156

Priprema 3-[3-amino-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

Korak 1. Priprema 3-[3-amino-5-(hidroksimetil)-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U otopinu od 3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksilična kiselina (Primjer 22, 4.36 g, 12.3 mmol) u anhidrousu DMF (500 mL) kod sobne temp. je dodan CDI (3.03 g, 18.5 mmol) i tamno jantarna otopina mješana kod sobne temp. 48 h. Reakcija je koncentrirana pod reduciranim tlakom kod 30 oC do volumena od 200 mL, zatim razrijeđena sa anhidrousom THF (100 mL). Reakcija je ohlađena do 0 oC u hladnoj kupelji i snažno mješana kao sobna temp. otopina od NaBH4 (980 mg, 24.64 mmol) u H2O (100 ml) je dodan. Reakcija, koja razvija plin kod prve minute, je mješana kod 0 oC 40 min, zatim ugašena sa konc. HCl (50 mL) dodan nakon 2 min. Mješavina je mješana u hladnoj kupelji 5 min, zatim dodana načinom udijela u mješanu otopinu od zas. NaHCO3 (1 L) kod sobne temp. nakon 10 min. Ovo je izlučeno sa EtOAc (3 X 1L). Žuti talog je filtriran iz dvofaznog i opran sa vodom zatim EtOAc. Organski su osušeni (Na2SO4), zatim filtrirani i koncentrirani do volumena približno 50 mL (DMF). Ovo je razrijeđeno sa 1:1 MeOH/EtOAc (300 mL), sonicirano 30 min, zatim ostavljeno 24 h. Žuti talog je filtriran opran sa EtOAc zatim heksanom. Dva taloga su udružena i osušena in vacuo pod P2O5 da daju produkt kao žuta kruta tvar u 64% proizvoda (2.74 g, 8.16 mmol). TLC: Rf = 0.69 (EtOAc); LC-MS (ESI): [M+H]+ = 337.0 @ RT= 2.13 min.; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.80 (2H, v bs), 8.04 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.29 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.2 Hz).

Korak 2. Priprema 3-[3-nitro-5-(bromometil)-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U otopinu od 3-[3-nitro-5-(hidroksimetil)-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan (3.04 g, 8.94 mmol) u anhidrousu DMF (15.0 mL, 195 mmol) je dodan anhidrous CH2Cl2 (30 mL), praćen pomoću SOBr2 (17.5 mL, 223 mmol) kod ambijentne temp. preko 1 min. Reakcija postaje vruća i vrije snažno nekoliko minuta. Mješavina je mješana kod ambijentne temp. 1 h za vrijeme tog vremena reakcija postaje tamno siva otopina. Reakcija je lijevana u CH2Cl2 (1.5 L) i pažljivo ugašena sa zas. NaHCO3 (1.7 L). Reakcija temp. je držana ispod 25 oC i konačan pH je 7.5. Žuti talog koji formira u dvofaznu vodenu naslagu za vrijeme gašenja je filtriran potpuno, opran sa H2O (3 X 50 mL). Vodena je izlučena sa CH2Cl2 (1 L), i udružena organski osušena (Na2SO4), filtrirana, i koncentrirana in vacuo u žutu polu-suspenziju u preostale DMF (5 mL). Ovo je razrijeđeno sa CH2Cl2 (10 mL) i obilni iznosi heksana su dodani (200 mL) da daju žuti talog. Kruta tvar je filtrirana, oprana sa heksanom, dodana u talog dobiven gore, i udružene krute tvari osušene in vacuo pod P2O5 da daje produkt kao žuta kruta tvar (2.81 g, 75%). Sirov bromid je upotrebljen bez daljnjeg čišćenja. TLC: Rf = 0.35 (66% EtOAc/heksan); LC-MS (ESI): [M+H]+ = 398.9/400.8 @ RT= 2.85 min.

Korak 3. Priprema 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-3-nitro-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U otopinu od sirovog 3-[3-amino-5-(bromometil)-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan (100 mg, 0.250 mmol) u anhidrousu DMF (1.5 mL) kod sobne temp. je dodan morfolin (1.00 mL, 11.5 mmol) i jantarna otopina mješana kod sobne temp. 5 h. Reakcija je ugašena sa zas. NH4Cl (200 mL) i izlučena sa EtOAc (3 X 250 mL). Udruženi organski su osušeni (Na2SO4), filtrirani, zatim koncentrirana in vacuo da daju žuto ulje. Ovo je očišćeno pomoću silika gel kromatografije (10% MeOH/EtOAc) da daje produkt kao žutu krutu tvar u 99% proizvod (105 mg, 0.250 mmol). TLC: Rf = 0.33 (5% MeOH/EtOAc); LC-MS (ESI): [M+H]+ = 406.0 @ RT= 1.73 min.; 1H NMR (DMSO-d6) δ 13.11 (1H, bs), 12.82 (1H, bs), 8.02 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (3H, m), 3.62 (2H, s), 3.57 (4H, m), 2.34 (4H, m).

Korak 4. Priprema 3-[3-amino-5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U otopinu od 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)-3-nitro-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan (100 mg, 0.240 mmol) u anhidrousu DMF (5 mL) kod sobne temp. je dodan 10% Pd/C (10 mg). Reakcija je hidrogenazirana kod1 atm 1 h. Mješavina je očišćena direktno pomoću silika gel kromatografije (10% MeOH/EtOAc) da daje produkt kao komad crvene krute tvari u 28% proizvod (78 mg, 0.21 mmol). TLC: Rf = 0.55 (EtOAc); LC-MS (ESI): [M+H]+ = 375.8@ RT= 1.51 min.; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.38 (1H, s), 10.53 (1H, s), 7.70 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, m), 7.22 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, s), 3.56 (4H, m), 3.47 (2H, s), 2.35 (4H, bs).

Primjer 158

Priprema 1-(metilsulfonil)piperazin

[image]

Korak 1. Priprema tert-butil 4-(metilsulfonil)piperazin-1-karboksilat

[image]

U otopinu od tert-butil piperazin-1-karboksilat (0.60 g, 3.2 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) je dodan Et3N (0.65 g, 6.4 mmol). Mješavina je mješana10 min prije metansulfonil klorid (0.40 g, 3.5 mmol) je dodan i mješavina dopuštena na mješanje cijelu noć kod sobne temp. Reakcija je ugašena sa H2O i izlučena saCH2Cl2 (2x). Udružene organske naslage su oprane sa H2O, rasolom, osušene (MgSO4), filtrirane i koncentrirane da osiguraju 0.80 g žućkastobijele krute tvari (93%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.41-3.38 (t, 4H), 3.08-3.04 (t, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).

Korak 2. Priprema 1-(metilsulfonil)piperazin

[image]

U otopinu od tert-butil 4-(metilsulfonil)piperazin-1-karboksilat (0.80 g, 3.0 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) je dodan TFA (1 mL). Mješavina je mješana kod sobne temp. 3 h prije hlapljivost je otklonjena. Et2O je dodan u ostatak zatim otklonjen in vacuo da osigura žuti ostatak. Et2O je dodan i mješavina je sonicirana. Talog bijele krute tvari je filtriran, opran saEt2O, i osušen u pećnici da osigura 530 mg žućkastobijele krute tvari (64%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.06 (s, 2H), 3.34-3.31 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 4H), 2.98 (s, 3H). LCMS [M+H]+ = 165.1.

Primjer 160

Priprema 3-{3-amino-5-[(2-metoksietoksi)metil]-1H-indol-2-il}kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U suspenziju sirovog 3-[3-amino-5-(bromometil)-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan (vidi Korake 1-2, Primjer 156; 1.50 g, 3.76 mmol) u 2-metoksietanol (29.4 mL, 372 mmol) kod sobne temp. je dodan minimalan iznos anhidrousa DMF da daje bistru otopinu (35 mL). U ovo je dodan K2CO3 prašak (1.56 g, 11.3 mmol) i dodatak DMF (10 mL). Mješavina je mješana kod sobne temp. 18 h. Reakcija je filtrirana da ukloni K2CO3 i koncentrirana u uljeni ostatak. Ovo je ponovo otopljeno u DMF (5 mL) i ponovo filtrirano da ukloni više K2CO3 krute tvari. Otapalo je ponovno otklonjeno in vacuo i lijevak osušen in vacuo 3 h da ukloni sva otapala. Spojeni eter međuprodukt je otopljen u anhidrousu DMF (60 mL) i 10% Pd/C dodan (3.0 g). Ovo je hidrogenazirano kod 1 atm 45 min. Crvena reakcija otopina je filtrirana da ukloni Pd/C, oprana sa MeOH (200 mL), zatim koncentrirana do volumena od 50 mL (DMF). Ovo je refiltrirano da ukloni tragove od Pd/C i više taloženo K2CO3. Filtrat je koncentriran dalje u volumen od 30 mL DMF i očišćen pomoću faze-unatrag prep-HPLC. Željeni djelići su razrijeđeni u EtOAc (1 L) i oprani sa zas. NaHCO3 (500 mL). Organska naslaga je osušena (Na2SO4), filtrirana, i koncentrirana in vacuo da daje crvenu krutu tvar. Ovo je suspendirano u CH2Cl2 (150 mL) i razrijeđeno sa heksanom (200 mL). Komad-crvene krute tvari je filtrirana, oprana sa heksanom, i osušena in vacuo pod P2O5 da daje produkt u 29% proizvod (400 mg, 1.10 mmol). TLC: Rf = 0.70 (EtOAc); LC-MS (ESI): [M+H]+ = 365.1 @ RT= 2.14 min.; 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.40 (1H, s), 10.60 (1H, s), 7.73 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.04 (2H, s), 4.49 (2H, s), 3.55 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.25 (3H, s).

Primjer 196

Priprema 3-amino-N-[(4-metoksifenil)sulfonil]-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksamid

[image]

U 25 mL tikvicu s okruglim dnom je dodan 3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksilična kiselina (Primjer 22, 0.100 g, 0.285 mmol), DMF (5 mL), 4-metoksibenzensulfonamid (0.059 g, 0.314 mmol), DMAP (0.038 g, 0.314 mmol) praćen pomoću EDCI (0.060 g, 0.314 mmol). Reakcija mješavine je dopuštena na mješanje kod ambijentne temperature 4 h prije nego je tikvica očišćena sa argonom. Pd/C (0.250 g) je dodan u tikvicu i balon je podešen sa hidrogenom i tikvica je očišćena (3x). Hidrogenacija je dopuštena na mješanje kod sobne temp. 12 h. Reakcija mješavine je zatim filtrirana i očišćena pomoću HPLC. Željeni djelići su zatim udruženi, zas. NaHCO3 je dodan (5 mL), i mješavina je izlučena sa EtOAc (3 x 50 mL). Udruženi organski su osušeni preko Na2SO4 i zatim koncentrirani da osiguraju crvenu krutu tvar. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 12.43 (s, 1H), 10.90 (s, 1H) 8.5 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz) , 7.45 (d, J = 9.2), 7.35 (m, 3H), 7.29 (m, 3H),7.25 (bs, 2H), 7.09 (d, J = 8.4), 3.85 (s, 3H). LCMS RT = 2.77 min; [M+H]+ = 490.1.

Primjer 214

Priprema N-(1-{[3-amino-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-il]karbonil}pirolidin-3-il)-N'-izopropil-N-metilurea

[image]

Korak 1. Priprema 3-(5-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}-3-nitro-1H-indol-2-il)kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U otopinu od tert-butil metil(1-{[3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-il]karbonil}pirolidin-3-il)karbamat (Pripremljen uporabom eksperimentalnog postupka opisanog da proizvodi Primjer 56, 0.70 g, 0.77 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) je dodan TFA (10 mL), i rezultirajuća crvena otopina je mješana kod sobne temp. cijelu noć. Hlapljivost je isparena i etil eter je dodan. Hlapljivost je isparena ponovno da osigura sirovo žuti ostatak. Ovaj ostatak je baziran sa zasićenim NaHCO3 do pH 9. Taložena žuta kruta tvar je filtrirana, oprana sa vodom, i osušena u pećnici da osigura 471mg žute krute tvari (83%). Ovaj materijal je upotrebljen bez daljnjeg čišćenja.

Korak 2. Priprema N-(1-{[3-amino-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-il]karbonil}pirolidin-3-il)-N'-izopropil-N-metilurea

[image]

U 25 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljeno 3-(5-{[3-(metilamino)pirolidin-1-il]karbonil}-3-nitro-1H-indol-2-il)kvinoksalin-2(1H)-jedan (0.10 g, 0.23 mmol) u toluenu (10 mL). U ovu suspenziju je dodan izopropil izocianat (0.020g, 0.23 mmol) i mješavina je dopuštena na mješanje cijelu noć kod otjecanja. Otapalo je ispareno i u ostatak je dodan eter praćen pomoću sonicacije. Taložena kruta tvar je filtrirana, oprana sa eterom, i osušena u pećnici da osigura željenu žutu krutu tvar. Ova sirovo žuta kruta tvar je otopljena u DMF (5 mL) i u ovu otopinu je dodan Pd/C. Atmosfera je pretvorena u hidrogen i reakcija je mješana 3h. Rezultirajuća crvena otopina je filtrirana i Pd ostatak je opran sa DMF. Crvena otopina je koncentrirana i ostatak je očišćen putem HPLC (MeCN/water = 15-80%). Djelići su udruženi i ispareni da uklone acetonitril. Crvena otopina je bazirana (zas. NaHCO3) i crveni talog je filtriran, opran sa vodom (5x), i osušen u pećnici da osigura 66 mg crvene krute tvari (59%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.76-7.73 (d, 1H), 7.49-7.43 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.81-3.39 (m, 5H), 2.73 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.09-0.95 (m, 6H). LCMS RT = 2.17 min; [M+H]+ = 488.1.

Primjer 217

Priprema 3-[3-amino-5-(3, 5-dikloro-piridin-4-iloksi)-1H-indol-2-il]-1H-kvinoksalin-2-jedan

[image]

Korak 1. Priprema 3-(5-Hidroksi-1H-indol-2-il)-1H-kvinoksalin-2-jedan

[image]

Otopina od 3-(5-metoksi-1H-indol-2-il)-1H-kvinoksalin-2-jedan (Primjer 6, 1.80 g, 6.18 mmol) u CH2Cl2 (150 mL) je ohlađena do 0 °C. BBr3 (5.84 mL, 61.8 mmol) je dodan u otopinu kapljičasto. Mješavina je mješana kod sobne temp. 24 h. Reakcija je lijevana u led (200 g). Rezultirajuća mješavina je izlučena sa EtOAc (3 X 300 mL). Organske naslage su oprane sa rasolom (500 mL), osušene (MgSO4) i koncentrirane pod reduciranim tlakom. Ostatak je kristaliziran u MeOH i vodu (1:6) da daje 1.70 g (99%) produkt. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 12.56 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.73 (d J =8.4 Hz, 1H); LCMS (ESI-MS) RT = 2.27; 276.2 (M+H)+.

Korak 2. Priprema 3-[5-(3,5-Dikloro-piridin-4-iloksi)-1H-indol-2-il]-1H-kvinoksalin-2-jedan

[image]

Otopina od 3-(5-hidroksi-1H-indol-2-il)-1H-kvinoksalin-2-jedan (100 mg, 0.36 mmol) i kalij tert-butoksid (44.5 mg, 0.40 mmol) in DMF (2 mL) je mješan kod sobne temp. 2 h. U otopinua, je dodan 3, 4, 5-trikloropiridin (65.8 mg, 0.36 mmol) i K2CO3 (29.9 mg, 0.22 mmol). Mješavina je zagrijana do 100 °C cijelu noć. Reakcija je dopuštena na hlađenje do sobne temp. i lijevana u vodu (20 mL). Sirov produkt je taložen kao žuta kruta tvar. Kruta tvar je filtrirana, oprana sa vodom i osušena da daje 120 mg (79%) produkta. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 12.60 (b, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d J =8.8 Hz, 1H); LCMS (ESI-MS) RT = 3.77; 423.2 (M+H)+.

Korak 3. Priprema 3-[5-(3,5-dikloro-pririndin-4-iloksi)-3-nitro-1H-indol-2-il]-1H-kvinoksalin-2-jedan

[image]

U otopinu od 3-[5-(3,5-dikloro-piridin-4-iloksi)-1H-indol-2-il]-1H-kvinoksalin-2-jedan (110 mg, 0.26 mmol) u DMF (3 mL) je dodan izoamil nitrit (80 uL, 0.57 mmol). Reakcija je zagrijana kod 90 °C 2 h, zatim dopuštena na hlađenje do sobne temp. Mješavina je lijevana u vodu (25 mL). Produkt je taložen kao žuta kruta tvar. Kruta tvar je filtrirana, oprana sa vodom i osušena da daje 95 mg (62%) sirovog produkta koji je upotrebljen bez daljnjeg čišćenja.

Korak 4. Priprema 3-[3-Amino-5-(3, 5-dikloro-piridin-4-iloksi)-1H-indol-2-il]-1H-kvinoksalin-2-jedan

[image]

Otopina od 3-[5-(3,5-dikloro-pririndin-4-iloksi)-3-nitro-1H-indol-2-il]-1H-kvinoksalin-2-jedan (95 mg, 0.16 mmol) u AcOH (2 mL) i vodi (20 uL) je degasiran sa nitrogenom 5 min. Aktivirani željezni prašak (325 mesh, 95 mg, 1.70 mmol) je dodan i mješavina je mješana kod sobne temp. cijelu noć. Reakcija je neutralizirana pomoću NaHCO3 otopine (50 mL) i izlučena sa EtOAc (3 X 30 mL). Organske naslage su oprane sa rasolom (50 mL), osušene i koncentrirane. Ostatak je očišćen pomoću silika gel kolone kromatografije (EtOAc : Heksani = 1 :1) da daje 35 mg (49%) željenog produkta. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 12.45 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24-7.00 (m, 5H), 6.85 (s, 2H); LCMS (ESI-MS) RT = 2.99; 438.2 (M+H)+.

Primjer 228

Priprema 3-(5-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-1H-indol-2-il)kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

Korak 1. Priprema 5-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-1H-indol

[image]

U 250 mL tikvice s okruglim dnom je stavljeno 5-hidroksiindol (5.00 g, 37.6 mmol, 1 oprema.) u 75 mL od DMF. U ovo je dodan imidazol (2.7 g, 1.05 oprema.) i TBDMSCl (5.90 g, 1.05 oprema.) i reakcija je dopuštena na mješanje kod sobne temp. 2 h. DMF je otklonjen in vacuo i ostatak je odijeljen između vode (150 mL) i EtOAc (150 mL). EtOAc je otklonjen i vodena izlučena (2 x 100 mL) sa EtOAc. Udruženi organski su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i ispareni da osiguraju 9.2 g bijelu krutu tvar koja je upotrebljena bez daljnjeg čišćenja.

Korak 2. Priprema tert-butil 5-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-1H-indol-1-karboksilat

[image]

U 250 mL tikvice s okruglim dnom je stavljeno 9.3 g (37.6 mmol, 1 oprema) od 5-t-butildimetilsiloksiindol u 75 mL od THF. U ovo je dodan 4-DMAP (4.8 g, 1.05 oprema) i di-t-butil dikarbonat (8.6 g, 1.05 oprema) nakon kojeg plin evolucija je jasna. Nakon što je plin evolucija obustavljena (5 min.) reakcija pojavljuje kompletnost putem TLC. THF je zatim otklonjen i ostatak odijeljen između vode (150 mL) i EtOAc (150 mL). Organski su odvojeni, osušeni (Na2SO4), filtrirani, i ispareni. Ostatak je zatim filtriran kroz silika čep da ukloni bilo koje preostale 4-DMAP. Željeni djelići su udruženi i ispareni da osiguraju 12.2 g bijele krute tvari koja je upotrebljena bez daljnjeg čišćenja.

Korak 3. Priprema tert-butil 5-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol-1-karboksilat

[image]

U 500 mL tikvice s okruglim dnom je stavljeno N-Boc-5-t-butildimetilsiloksiindol (12.2 g, 35.1 mmol, 1 oprema) u 100 mL od THF. Ovo je ohlađeno do –78 oC gdje 24.1 mL od t-BuLi (1.7 M u pentan, 38.6 mmol, 1.1 oprema) je dodan kapljičasto. Ovo je dopušteno na mješanje 1h, gdje dimetil oksalat (9.1 g, 2.2 oprema) je dodan kao otopina u 40 mL od THF brzo u jedan udio. Reakcija je zatim dopuštena da se ugrije do sobne temp. i mješa dodatnih 2 h. U tom času, reakcija je razrijeđena sa vodom (200 mL) i izlučena sa EtOAc (3 x 150 mL). Udruženi organski su osušeni (Na2SO4), filtrirani, i ispareni. Ostatak je zatim očišćen pomoću silika gel kromatografije (10%EtOAc/Hex) da osigura 8.9 g (58%) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CD2Cl2) δ 7.72 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); TLC Rf = 0.60 (25%EtOAc/Hex).

Korak 4. Priprema 3-(5-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-1H-indol-2-il)kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U 500 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljen N-Boc-5-t-butildimetilsiloksi-2-metiloksalilindol (8.70 g, 20.0 mmol, 1 oprema) u 250 mL od AcOH. U ovo je dodan 1,2-fenilenediamin (2.4 g, 1.1 oprema) i reakcija mješavine je zagrijana kod 130 oC. Nakon 1h, 1.7 mL od TFA (1.1 oprema) je dodan okretanjem otopine u crvenu. Nakon 2 min, reakcija je ohlađena do sobne temp. i lijevana u 60 mL vode rezultirajući u žutu krutu tvar. Kruta tvar je filtrirana i osušena in vacuo kod 60 oC da osigura 7.8 g (99%) željenog produkta kao žutu krutu tvar. 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (dt, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 0.78 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); LCMS RT = 3.98 min; [M+H]=392.3.

Primjer 236

Priprema 3-[3-amino-5-(2,3-dihidro-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

Korak 1. Priprema 3-[5-(2,3-dihidro-1H-tetrazol-5-il)-3-nitro-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U 25 ml tikvicu s okruglim dnom je stavljeno 3-[3-nitro-5-ciano-1H-indol-2-il]-1H-kvinoksalin-2-jedan (Primjer 19, 150 mg, 0.45 mmol) u 5 ml od DMF. U ovo je dodan NaN3 (58.9 mg, 0.90 mmol) i NH4Cl (48.4 mg, 0.90mmol) prije nego je reakcija zagrijana kod 120 oC. Nakon 1h, samo manji produkt je viđen i 1 ml vode je dodan. Mješanje drugi 1 h proizvodi samo manju promjenu. Dodatak NaN3 (176 mg) i NH4Cl (145 mg) su dodani i reakcija je dopuštena na mješanje preko vikenda. U tom času, startnog materijala nije ostalo. Krute tvari su filtrirane potpuno i većina hlapljivosti (~2 ml) je otklonjena. Mješavina je zatim razrijeđena sa vodom i filtrirana da osigura 117 mg (69%) žute kruta tvari koja je upotrebljena bez daljnjeg čišćenja. LCMS Rt=2.22 min; [M+H]=375.0.

Korak 2. Priprema 3-[3-amino-5-(2,3-dihidro-1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U 25 ml tikvicu s okruglim dnom je stavljen 3-[3-nitro-5-(1H-tetrazol-5-il)-1H-indol-2-il]-1H-kvinoksalin-2-jedan (117 mg, 0.31 mmol) u 6 ml od DMF. U ovo je dodan katalitik 10% Pd/C i otopljeni plinovi otklonjeni pod vacuum. Atmosfera je pretvorena u jedan od H2 i reakcija je dopuštena na mješanje kod sobne temp. sve dok nije kompletna. Pd/C je zatim filtriran potpuno i hlapljivost otklonjena in vacuo. Krute tvari su suspendirane u CH3CN, sonicirane 2 minute, i refiltrirane da uklone bilo koje preostale DMF. Željeni produkt je izolirao crvenu krutu tvar (84 mg, 82%). 1H-NMR (DMSO-d6; tetrazole N-H neopisana) δ 12.47 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.19 (br s, 2H). LCMS RT=2.09 min; [M+H]=345.0.

Primjer 266

Priprema 3-(3-hidroksi-1H-indol-2-il)kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

Korak 1. Priprema 3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-1H-indol

[image]

U 100 mL tikvicu s okruglim dnom je dodan 3-hidroksiindol (1.00 g, 7.51 mmol) praćen pomoću TBDMSCl (11.3 mL, 1.0M in THF). Imidazol (0.767 g, 11.3 mmol) je dodan praćen pomoću DBU (0.057 g, 0.38 mmol). Mješavina je dopuštena na mješanje kod sobne temp. 18 h prije je koncentrirana i upotrebljena bez daljnjeg čišćenje.

Korak 2. Priprema tert-butil 3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-1H-indol-1-karboksilat

[image]

U 100 mL tikvicu s okruglim dnom je dodano 3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-1H-indol (0.600g, 2.42 mmol) i pomoću 100 mL od THF praćenog pomoću DMAP (0.311g, 2.55 mmol) i di-tert-butil di-karbonat (0.556 g, 2.55 mmol). Reakcija je dopuštena na mješanje kod sobne temp. 3 h prije je koncentrirana i upotrebljena bez daljnjeg čišćenja.

Korak 3. Priprema tert-butil 3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol-1-karboksilat

[image]

U 100 mL tikvicu s okruglim dnom je dodan tert-butil 3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-1H-indol-1-karboksilat (0.500 g, 1.44 mol) i 100 ml od THF. Reakcija je ohlađena do –78 °C prije je t-BuLi (1.7M in pentane, 0.93 mL, 1.6 mmol) dodan polako nakon 30 min. Otopina je zatim dopušteno mješanje 2 h kod –78 °C prije je dimetil oksalat (0.425 g, 3.60 mmol) dodan u jedan udio. Mješavina je dopuštena na mješanje kod –78 °C 10 min prije je ugrijana do 0 °C 1.5 h. Mješavina je ugašena sa vodom (100 mL) i koncentrirana. Ostatak je očišćen pomoću kolone kromatografije sa Hex/EtOAC (1:1) da osigura materijal koji je 80% čist. Ovaj materijal je prenjet na slijedeću reakciju bez daljnjeg čišćenja.

Korak 4. Priprema 3-(3-hidroksi-1H-indol-2-il)kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U 100 mL tikvicu s okruglim dnom je dodan tert-butil 3-{[tert-butil(dimetil)silil]oksi}-2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol-1-karboksilat (0.030 g, 0.090 mmol) praćen pomoću 1,2-fenilenediamina (0.010g, 0.094 mmol) i AcOH (3 mL). Mješavina je zatim zagrijana kod 100 °C 18h. Mješavina je zatim koncentrirana i očišćena pomoću HPLC. LCMS: RT = 2.94 min., [M+H]+ = 278.7.

Primjer 304

Priprema 3-[3-amino-5-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

U 30 mL tikvicu s okruglim dnom je dodan N'-acetil-3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karbohidrazid karbamat (Pripremljen uporabom eksperimentalnog postupka opisanog da proizvodi Primjer 56, 0.200g, 0.492 mmol) praćen pomoću 5 mL od DMF/Benzen (1/1). P2O5 (0.284 g, 2.46 mmol) je dodan i reakcija je zagrijana kod 100 °C 18 h. Mješavina je ohlađena do sobne temp. prije nego je 10% Pd/C (100 mg) dodan i atmosfera je pretvorena u H2. Mješavina je mješana cijelu noć prije toga je razrijeđena sa vodom (30 mL) i izlučena sa EtOAc (3x30 mL). Ostatak je očišćen pomoću HPLC da osigura 0.009 g crvenu krutu tvar (5%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 2.58 (s, 3H); LCMS RT = 2.32 min; [M+H]=359.3.

Primjer 307

Priprema 3-amino-N-ciklopentil-N-(2-metoksietil)-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksamid

[image]

Korak 1. Priprema N-(2-metoksietil)ciklopentilamin

[image]

U otopinu od ciklopentanona (2.00 g, 23.8mmol) i 2-metoksietilamina (1.78 g, 23.8 mmol) u CH2Cl2 (10 mL) je dodan natrij triacetoksiborohidrid (7.05 g, 33.3 mmol) praćen pomoću AcOH (1.36 mL, 23.8 mmol). Reakcija mješavine je mješana kod sobne temp. cijelu noć. Reakcija je ugašena pomoću dodavanja zas. NaHCO3 i izlučena saCH2Cl2(2x). Udružene organske naslage su oprane sa rasolom, osušene (MgSO4), i koncentrirane da osiguraju 0.70 g (20.5%) sirovu slobodnu bazu kao žućkasto ulje koje je upotrebljeno u slijedećem Koraku reakcije bez daljnjeg čišćenja. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.37-3.33 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.63-2.58 (t, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 2H). LCMS RT = 0.76 min; [M+H]+ = 144.2.

Korak 2. Priprema 3-amino-N-ciklopentil-N-(2-metoksietil)-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksamid

[image]

Uporabom postupka iz Primjera 56, 3-amino-N-ciklopentil-N-(2-metoksietil)-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksamid je dobiven kao crvena kruta tvar (50 mg, 39%) iz produkta Koraka 1, Primjer 307 i 3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidro-2-kvinoksalinil)-1H-indol-5-karboksilična kiselina (Primjer 22). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79-7.74 (d, 1H), 7.46-7.41 (d, 1H), 7.38-6.98 (m, 6H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.58-3.20 (m, 7H), 1.82-1.58 (m, 6H), 1.45-1.36 (m, 2H). LCMS RT = 2.74 min; [M+H]+ = 446.2.

Primjer 319

Priprema tert-butil 5-[(2-metoksietil)(metil)amino]-2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol-1-karboksilat

[image]

Korak 1. Priprema N-(2-metoksietil)-N-3-dimetil-4-nitroanilin

[image]

U tikvicu s okruglim dnom opremljenom sa kondenzatorom otjecanja je dodan 5-fluoro-2-nitrotoluen (10 g, 65.0 mmol) u 1-metil-2-pirolidin (150 mL). N-(2-metoksietil)metilamin (21 mL, 200 mmol) je dodan u mješanu otopinu i reakcija je zagrijana kod 80 oC 3 h. Nakon hlađenja do sobne temp., produkt je očišćen pomoću kromatografije da proizvodi 10.5 g (72%) žute krute tvari. 1H NMR (DMSO-d6): δ 2.62 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 2H).

Korak 2. N-(2-metoksietil)-N-metil-1H-indol-5-amin

[image]

U tikvicu s okruglim dnom opremljenom sa kondenzatorom otjecanja je napunjen sa N-(2-metoksietil)-N-3-dimetil-4-nitroanilin (9.5 g, 42 mmol) i DMF (200 mL). N,N-dimetilformamid dimetilacetal (6.0 g. 50 mmol) i pirolidin (3.6 g, 50 mmol) su dodani i reakcija je zagrijana kod otjecanja 3 h. Nakon hlađenja do sobne temp., hlapljive komponente su otklonjene in vacuo i uljeni ostatak je otopljen u DMF (100 mL). Otopina je dodana u 10% Pd/C (950 mg ) pod argonom. Atmosfera je pretvorena u H2 sa balonom i reakcija je dopuštena na mješanje kod sobne temp. 17 h. H2 je zatim otklonjen i mješavina je filtrirana kroz Celite® pod pokrivačem argona. Otapala su zatim otklonjena i produkt je očišćen pomoću kromatografije. Željeni produkt je crveno ulje (7.9 g, 92%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.80-2.83 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.39-2.43 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 2H), 6.22-6.24 (m, 1H), 6.72-6.76 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 10.61 (br s, 1H); LCMS RT= 0.27 min; [M+H]+ = 205.09.

Korak 3. Priprema tert-butil 5-[(2-metoksietil)(metil)amino]-1H-indol-1-karboksilat

[image]

Uporabom postupka opisanog u Primjeru 12 Korak 1, tert-butil 5-[(2-metoksietil)(metil)amino]-1H-indol-1-karboksilat jedobiven kao bezbojna kruta tvar (7.2 g, 61%) iz N-(2-metoksietil)-N-metil-1H-indol-5-amin (7.8 g, 38 mmol). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.63 (s, 9H), 2.90(s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.40-3.45 (m, 4H), 6.43-6.46 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 2H), 7.46-7.50 (d, 1H), 7.78-7.83 (d, 1H).

Korak 4. Priprema tert-butil 5-[(2-metoksietil)(metil)amino]-2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol-1-karboksilat

[image]

Uporabom postupka opisanog u Primjeru 18 Korak 2, tert-butil 5-[(2-metoksietil)(metil)amino]-2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol-1-karboksilat je dobiven kao ulje (3.6 g, 80%) iz tert-butila 5-[(2-metoksietil)(metil)amino]-1H-indol-1-karboksilat (3.5 g, 12 mmol). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.41-3.58 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 7.05-7.13 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.75-7.79 (d, 1H).

Korak 5. Priprema 3-{5-[(2-metoksietil)(metil)amino]-1H-indol-2-il}-6,7-dimetilkvinoksalin-2(1H)-jedan

[image]

Uporabom postupka opisanog u primjeru 12 Korak 3, 3-{5-[(2-metoksietil)(metil)amino]-1H-indol-2-il}-6,7-dimetilkvinoksalin-2(1H)-jedan je dobiven kao crveni prašak (204 mg, 88%) iz tert-butila 5-[(2-metoksietil)(metil)amino]-2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol-1-karboksilat (240 mg, 0.62 mmol) i 1,2-diamino-4,5-dimetilbenzena (69 mg, 0.64 mmol). 1H-NMR (DMSO-d6) δ2.35 (s, 6H), 2.83[image] (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.38-3.51 (m, 4H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.36-7.40 (d, 1H), 7.55-7.61 (1H), 11.19 (s, 1H), 12.41 (s, 1H); LCMS RT = 1.86 min; [M+H]+ = 377.46.

Primjer 336-337

Priprema 2-[7-(4-fluorofenil)-3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il]-1H-indol-5-karbonitril i 2-[6-(4-fluorofenil)-3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il]-1H-indol-5-karbonitril

[image]

Korak 1. Priprema (4'-fluoro-3-nitrobifenil-4-il)amin

[image]

N2 je uronjen u mjehurićima kroz otopinu od 4-bromo-6-nitroanilin (3.0 g, 14 mmol) u DME (25 mL) za 10 min prije 1,1’-bis(difenilfosfino-ferocen) dikloropaladijum (II), kompleks sa CH2Cl2 (1:1) (0.60 g, 0.69 mmol), 1.0M otopina od Na2CO3 (35 mL, 35 mmol), i 4-fluorofenilboronična kiselina (2.0 g, 15mmol) su dodani. Reakcija mješavina je uronjena u mjehurićima sa nitrogenom za dodatnih 10 min i zatim zagrijana kod 60 °C 1 h. Reakcija je ugašena sa vodom, izlučena sa EtOAc (3x). Udružene organske naslage su oprane sa vodom, rasolom, osušene (MgSO4), i koncentrirane da dobiju sirov ostatak koji je kromatografiran sa heksan/EtOAc=3/1 da osigura 2.8 g (88%) od produkta kao narančastu krutu tvar. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.16 (s 1H), 7.75-7.73 (d, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.53 (s, 2H), 7.27-7.11 (m, 2H), 7.09-7.08 (d, 1H).

Korak 2. Priprema 4'-fluorobifenil-3,4-diamin

[image]

U suhu tikvicu je dodan 10% Pd/C (0.013 g) pod argonom. MeOH (100 mL) i (4'-fluoro-3-nitrobifenil-4-il)amin (2.71 g, 11.7 mmol) su dodani prije nego je atmosfera pretvorena u hidrogen i mješavina je mješana kod sobne temp. cijelu noć. Reakcija mješavine je filtrirana kroz Celite, oprana sa MeOH, i koncentrirana da osigura 2.26 g (96%) ljubičaste krute tvari. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.67-6.64 (d, 1H), 6.55-6.53 (d, 1H), 4.59-4.54 (d, 4H). LCMS RT = 1.74 min; [M+H]+ = 203.2.

Korak 3. Priprema 2-[7-(4-fluorofenil)-3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il]-1H-indol-5-karbonitril i 2-[6-(4-fluorofenil)-3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il]-1H-indol-5-karbonitril

[image]

Otopina od 4'-fluorobifenil-3,4-diamin (2.28 g, 11.3 mmol) i 2-[metoksi(okso)acetil]-1H-indol (5) (2.33 g, 10.3 mmol) u AcOH (10 mL) je zagrijana kod 100 °C cijelu noć. Reakcija mješavine je ohlađena do sobne temperature i razrijeđena sa vodom. Sredstvo za izazivanje taloženja žuta kruta tvar je filtrirana, oprana sa vodom (5x), i osušena u pećnici da osigura 3.11 g (80%) od žuto krute tvari. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.83-12.79 (d, 1H), 12.21-12.19 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.05-7.64 (m, 6H), 7.55-7.32 (m, 4H). LCMS RT = 3.49 min; [M+H]+ = 381.3.

Primjer 354

Priprema 3-amino-N-(2-metoksietil)-N-metil-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-sulfonamid

[image]

Korak 1. Priprema 2-(3-klorokvinoksalin-2-il)-N-(2-metoksietil)-N-metil-1H-indol-5-sulfonamid

[image]

Bočici napunjenom sa bis(difenilfosfino)ferocenepaladijum(II) klorid (0.164 g, 0.220 mmol) je dodan 2,3-diklorokvinoksalin (0.669 g, 3.36 mmol), (5-{[(2-metoksietil)(metil)amino]sulfonil}-1H-indol-2-il)boronična kiselina (0.700 g, 2.24 mmol), i NaHCO3 (0.951 g, 8.97 mmol), praćena sa DME (5 mL). Voda (0.5 mL, vrenje sa nitrogenom 10 minuta) je dodana u reakciju i mješavina je zagrijana do 75 °C 1 h. Dodatni 10 mol% od Pd je dodan i mješavina je mješana 1.5 h. Na potrošnju boroničnu kiseline reakcija je koncentrirana pod vacuum i ostatak je očišćen pomoću HPLC da osigura 0.300 g od smeđe kruta tvar (31%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.39 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 3.46 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 2.72 (s, 3H); LCMS RT = 3.34 min; [M+H]=431.1.

Korak 2. Priprema N-(2-metoksietil)-N-metil-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-sulfonamid

[image]

2-(3-klorokvinoksalin-2-il)-N-(2-metoksietil)-N-metil-1H-indol-5-sulfonamid (0.280 g, 0.650 mmol) je otopljen u AcOH (20 mL) i zagrijan kod otjecanja (130 °C) 18 h. Otapalo je otklonjeno pod vacuum i ostatak je stavljen u EtOAc. Organska naslaga je oprana sa zas. NaHCO3 i koncentrirana da daje produkt kao crvena kruta tvar (0.250 g, 93%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.68 (s, 3H); LCMS RT = 2.71 min; [M+H]=413.6.

Korak 3. Priprema N-(2-methoksietil)-N-metil-3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-sulfonamid

[image]

Uporabom postupka opisanog u Primjeru 2, N-(2-metoksietil)-N-metil-3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-sulfonamid je dobiven kao tamno žuta kruta tvar (0.085 g, 76%) iz N-(2-metoksietil)-N-metil-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-sulfonamid (0.100 g, 0.240 mmol). Ovaj materijal je uzet bez čišćenja ili karakterizacije.

Korak 4. Priprema 3-amino-N-(2-metoksietil)-N-metil-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-sulfonamid

[image]

Uporabom postupka opisanog u Primjeru 3, N-(2-metoksietil)-N-metil-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-sulfonamid je dobiven kao crvena kruta tvar (0.012 g, 17%) iz N-(2-metoksietil)-N-metil-3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-sulfonamid (0.085 g, 0.160 mmol). 1H NMR (DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.71 (s, 3H); LCMS RT = 2.59 min; [M+H]=428.5.

Primjer 375

Priprema [3-amino-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-il]metil fenilkarbamat

[image]

Korak 1. Priprema [3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-il]metil fenilkarbamat

[image]

U otopinu od 3-[5-(hidroksimetil)-3-nitro-1H-indol-2-il]kvinoksalin-2(1H)-jedan (Primjer 156, 0.100 g, 0.290 mmol) u anhidrousu DMF (5 mL) kod sobne temperature je dodan fenilisocianat (0.193 g, 1.62 mmol) i jantarna otopina je mješana kod 80 °C 24 h. Reakcija je razrijeđena sa CH2Cl2 (20 mL) i očišćena pomoću silika gel kromatografije (heksan/EtOAc) da daje 0.099 g žute krute tvari (72%). TLC: Rf = 0.80 (50% heksan/EtOAc); LC-MS (ESI): [M+H]+ = 456.2 and [M+Na]+ = 478.1 @ RT = 3.48 min.

Korak 2. Priprema [3-amino-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-il]metil fenilkarbamat

[image]

Suspenzija od[3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-

il]metil fenilkarbamat (0.040 g, 0.09 mmol) u glacialu AcOH (12 mL) je soniciran 1 h prije željeznog praška (325 mesh, 0.100 g, 1.79 mmol) je dodan u vrlo finu žutu suspenziju. Mješavina je mješana kod sobne temperature 2 h pod nitrogenom. Crvena suspenzija je ugašena pomoću dodavanja polagano u zas. NaHCO3 (300 mL). Mješavina je izlučena sa EtOAc (2 x 300 mL). Udružene organske naslage su osušene (Na2SO4), filtrirane, i koncentrirane in vacuo da daju 0.026 g od crvene krute tvari (70%). TLC: Rf = 0.61 (50% heksan/EtOAc); LC-MS (ESI): [M+H]+ = 426.2 @ RT = 2.87 min.

Primjer 418

Priprema ciloheksil 3-amino-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksilat

[image]

U otopinu od SOCl2 (20.0 mL, 272 mmol) je dodan 3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karboksilična kiselina (Primjer 22, 250 mg, 0.710 mmol) kod sobne temperature i rezultirajuća smeđa suspenzija je zagrijana kod 85 oC 4 h. Suspenzija je koncentrirana pod reduciranim tlakom i ostatak je osušen za 24 h in vacuo da daje 262 mg od 3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karbonil klorid kao svijetlo žuto krutu tvar. U 250 mL tikvicu s okruglim dnom je stavljen 3-nitro-2-(3-okso-3,4-dihidrokvinoksalin-2-il)-1H-indol-5-karbonil klorid (0.07 g, 0.19 mmol) i CH2Cl2 (3 mL). U ovo je dodan cikloheksanol (0.03 mL, 0.38 mmol) i Et3N (0.03 mL, 0.21) i reakcija je dopuštena za mješanje kod 60 °C 18 h. SnCl2 (0.43 g, 1.9 mmol) je dodan i reakcija je dopuštena za mješanje kod 60 °C 12 h. Reakcija je razrijeđena sa vodom (30 mL) i DMF (100mL). Mješavina je izlučena sa EtOAc (3x100 mL) i udruženi organski su osušeni (Na2SO4) i očišćeni pomoću HPLC. Udruženi djelići su koncentrirani da osiguraju 0.026 g crvene krute tvari (33%). 1H NMR (DMSO-d6) δ12.55 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 1.98-1.55 (m, 10H); LCMS RT = 3.38 min; [M+H]=403.3.

Varijacije spojeva izuma mogu biti brzo pripremljene upotrebljujući procese gore opisane i dolje spomenute, ili sa drugima standardnim kemijskim procesima poznatim u tehnici, pomoću primjene odgovarajućeg startnog materijala koji je brzo raspoloživ i/ili već opisan ovdje.

Općenito, željena sol spoja ovog izuma može biti pripremljena na mjestu za vrijeme konačanne izolacije i čišćenja spoja pomoću sredstava poznatih u tehnici. Za primjer, željena sol može biti pripremljena pomoću pojedinačnog reagiranja očišćenog spoja u njegovoj slobodnoj bazi ili slobodnom obliku kiseline sa odgovarajućom organskom ili inorganskom kiselinom, ili odgovarajućom organskom ili inorganskom bazom, odnosno, i izolacijom soli tako formirane. U slučaju bazičnih spojeva, za primjer, slobodna baza je tretirana sa anhidrous HCl u odgovarajuće otapalo kao što je THF, i sol izolirana kao sol hidroklorid. U slučaju kiselinaičnih spojeva, soli mogu biti nabavljene, za primjer, pomoću liječenja slobodnih kiselina sa anhidrous amonijak u odgovarajuće otapalo kao eter i slijedećom izolacijom amonijum soli. Ove metode su konvencionalne i trebale bi brzo pojaviti se u jednoj vještini u tehnici.

Esteri spojeva ustanovljeni ovdje mogu biti dobiveni pomoću konvencionalnih načina, za Primjer, pomoću reakcije spoja karboksilične kiseline sa alkoholom olakšanim pomoću kiseline katalizatora, ili pomoću reakcije spoja karboksilične kiseline i alkohola pod Mitsunobu uvjetima. Ovi postupci su konvencionalni i bit će rado jasni jednoj vještini u tehnici.

Čišćenje izomera spoja ovog izuma, i odvajanje navedenih izomeričnih mješavina može biti izvršeno pomoću standardnih tehnika poznatih u tehnici.

Sastavi spojeva ovog izuma

Spojevi ovog izuma mogu biti iskorišteni da postignu željeni farmakološki učinak pomoću davanja pacijentu u potrebi od toga u odgovarajućem formuliranom farmaceutskom sastavu. Pacijent, za potrebe ovog izuma, je sisavac, uključujući čovjeka, u potrebi liječenja (uključujući profilaktično liječenje) za osobite poremećaje ili bolesti. Zbog toga, ovaj izum uključuje farmaceutske sastave koji su obuhvaćeni od farmaceutski prihvatljivog nosača i farmaceutski djelotvornog iznosa spoja, ili sol ili ester od toga, ovog izuma. Farmaceutski prihvatljiv nosač je bilo koji nosač koji je relativno ne-toksičan i bezopasan pacijentu kod koncentracija dosljednih sa djelotvoranom aktivnšću aktivnog sastojak tako da svaka strana učinaka pripisiva nosaču ne može poništiti korisne učinke aktivanog sastojka. Farmaceutski djelotvoran iznos spoja je taj iznos koji proizvodi ishod ili upotrijebiti utjecaj na pojedinom stanju koji je sada liječen. Spojevi ovog izuma mogu biti davani sa farmaceutski-prihvatljivim nosačima dobro poznatim u tehnici uporabom bilo kojeg djelotvornog konvencionalnog doziranja jedinica formi, uključujući neposredno, sporo i mjereno oslobađanje pripreme, oralno, parenteralno, topikalno, nosno, očno, ušno, pod jezikom, rektalno, vaginalno, i slično.

Za oralno davanje lijeka, spojevi mogu biti formulirani u krute ili tekuće pripreme kao kapsule, pilule, tablete, trohe, lozenge, otopine, prašci, otopine, suspenzije, ili emulzije, i mogu biti pripremljene u skladu sa metodama poznatim u tehnici za proizvodnju farmaceutskih sastava. Kruta jedinica doze formi mogu biti kapsule koje mogu biti od uobičajeno tvrdo- ili mekano-očišćenog želatina tipa sadržavajući, za primjer, surfaktanti, lubrikanti, i inertna sredstva za punjenje kao što je laktoza, sukroza, kalcijum fosfat, i kukuruzni stark.

U drugom utjelovljenju, spojevi ovog izuma mogu biti tabletirani sa konvencionalnom tabletom baza kao što je laktoza, sukroza i kukuruzni stark u kombinaciji sa binderima kao što je akacija, kukuruzni stark ili želatin, dezintegriranjem agenata namjeravajući da pomogne raspadanju i otapanju tablete prateći davanje kao što je krumpir stark, alginična kiselina, kukuruzni stark, i guar kaučuk, kaučuk tragakant, akacija, lubrikanti namjeravajući da poboljšaju protjecanje granulacije tablete i da spriječe adheziju materijala tablete da se površina tablete oboji i udara, za primjer talkom, stearinska kiselina, ili magnezij, kalcij ili cink stearat, boje, koloritni agenti, i agenti za aromu kao što je pepermint, ulje wintergreen, ili aroma trešnje, namjeravajući da poveća estetske kvalitete tableta i napravi ih više prihvatljivim pacijentu. Odgovarajući ekscipienti za uporabu u oralno tekućoj dozi formi uključuje dikalcij fosfat i razrjeđivače kao što je voda i alkoholi, za primjer, etanol, benzil alkohol, i polietilen alkohol, bilo sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta, suspendirajućeg agenta ili emulzijskog agenta. Razni drugi materijali mogu biti prisutni kao premazi ili da drukčije modificiraju fizičku formu jedinice doze. Za slučaj tableta, pilula ili kapsula mogu biti premazane sa šelakom, šećerom ili obojem.

Raspršavajući prašci i granule su odgovarajuće za pripremu vodene suspenzije. Oni pribavljaju aktivni sastojak u primjesu sa agentima za raspršavanje ili vlaženje, suspendirajući agent i jedan ili više prezervativa. Odgovarajući agenti za raspršavanje ili vlaženje i suspendirajući agenti su ilustrirani sa onima već spomenutim gore. Dodatni ekscipienti, za primjer oni agenti za zaslađivanje, aromu i koloriranje opisani gore, mogu također biti prisutni.

Farmaceutski sastavi ovog izuma mogu također biti u formi od ulje-u-vodi emulzije. Uljene faze mogu biti biljno ulje kao što je tekući parafin ili mješavina biljnog ulja. Odgovarajući emulzijski agenti mogu biti (1) prirodno dogođen kaučuci kao što je kaučuk akacija i kaučuk tragakant, (2) prirodno dogođeni fosfatidi kao što je soja i lecitin, (3) esteri ili djelomični esteri derivirani iz masnih kiselina i heksitol anhidrida, za primjer, sorbitan monoleat, (4) kondenzacijski produkti rečenih djelomičnih estera sa etilen oksidom, za primjer, polioksietilen sorbitan monoleat. Emulzije mogu također sadržavati agente za zaslađivanje i aromu.

Uljene suspenzije mogu biti formulirane sa suspenzijom aktivnog sastojka u biljno ulje kao što je, za primjer, aračis ulje, maslinovo ulje, sezamovo ulje ili kokosovo ulje, ili u mineralno ulje kao što je tekući parafin. Uljene suspenzije mogu sadržavati agent za zgušnjavanje kao što je, za primjer, bisvosak, tvrdi parafin, ili cetilni alkohol. Suspenzije mogu također sadržavati jedan ili više prezervativa, za primjer, etil ili n-propil p-Hidroksibenzoat; jedan ili više agenata za koloriranje; jedan ili više agenata za aromu; i jedan ili više agenata za zaslađivanje kao što je saharoza ili saharin.

Sirupi i eliksiri mogu biti formulirani sa agenatima za zaslađivanje kao što je, za primjer, glicerol, propilen glicol, sorbitol ili saharoza. Ovakve formulacije mogu također sadržavati demulcent, i prezervativ, kao što je metil i propil parabeni i agente za aromu i koloriranje.

Spojevi ovog izuma mogu također biti davani parenteralno, to je, potkožno, intravenozno, intraokularno, intrasinobočicano, intramuskularno, ili interperitonealno, kao injekcirane doze spoja u fiziološki prihvatljiv razrjeđivač sa farmaceutskim nosačem koji može biti sterilni tekući ili mješavina tekućina kao što je voda, salin, vodeni dekstros i srodne šećerne otopine, alkohol kao što je etanol, izopropanol, ili heksadecil alkohol, glicoli kao što je propilen glicol ili polietilen glicol, glicerol ketali kao što je 2,2-dimetil-1,1-dioksolan-4-metanol, eteri kao što je poli(etilen glikol) 400, ulje, masna kiselina, ester masne kiseline ili, glicerid masne kiseline, ili acetilatiran glicerid masne kiseline, sa ili bez dodavanja farmaceutski prihvatljivog surfaktanta kao što je sapun ili detergent, suspendirajući agent kao što je pektin, karbomeri, meticeluloza, hidroksipropilmetilceluloza, ili karboksimetilceluloza, ili emulzirajući agent i drugi farmaceutski ađuvanti.

Ilustrirana ulja koja mogu biti upotrebljena kod parenteralne formulacije ovog izuma su ona od nafte, životinjskog, biljnog, ili sintetičkog podrijetla, za primjer, kikiriki ulje, sojino ulje, sezamovo ulje, ulje sjemenki pamuka, kukuruzno ulje, maslinovo ulje, naftno i mineralno ulje. Odgovarajuće masne kiseline uključuju oleični kiselinu, stearinsku kiselinu, izostearinsku kiselinu i mirističnu kiselinu. Odgovarajući esteri masne kiseline su, za primjer, etil oleat i izopropil miristat. Odgovarajući sapuni uključuju alkali metal masne kiseline, amonijum, i trietanolamin soli i odgovarajući detergenti uključuju kationične detergente, za primjer dimetil dialkil amonijum halidi, alkil piridinium halidi, i alkilamin acetati; anionične detergenti, za primjer, alkil, aril, i olefin sulfonati, alkil, olefin, eter, i monoglicerid sulfati, i sulfosukinati; ne-ionički detergenti, za primjer, masni amin oksidi, alkanolamidi masne kiseline, i poli(oksietilen-oksipropilen)i ili etilen oksid ili propilen oksid kopolimeri; i amfoterični detergenti, za primjer, alkil-beta-aminopropionati, i 2-alkilimidazolin četvrtinu amonijum soli, kao i mješavine.

Parenteralni sastavi ovog izuma tipično će sadržavati od otprilike 0.5% do otprilike 25% težine aktivnog sastojka u otopini. Prezervativi i buferi također mogu biti korisno upotrebljeni. Da bi minimalizirali ili eliminirali iritaciju na mjestu injekcije, takavi sastavi mogu sadržavati ne-ionički surfaktant imajući hidrofil-lipofil izbalansiran (HLB) od otprilike 12 do otprilike 17. Kvantiteta surfaktanata u ovakvoj formulaciji doseže od otprilike 5% do otprilike 15% težine. Surfaktant može biti pojedinačna komponenta imajući gornji HLB ili može biti mješavina dvaju ili više komponenti imajući željeni HLB.

Ilustrirani surfaktanti upotrebljeni u parenteralnim formulacijama su vrsta polietilen sorbitan masne kiseline estera, za primjer, sorbitan monoleat i visina molekularne težine privlačenja etilen oksida sa hidrofobičnom bazom, formiranom sa kondenzacijom propilen oksida sa propilen glikolom.

Farmaceutski sastavi mogu biti u formi sterilne injekcirane vodene suspenzije. Ovakve suspenzije mogu biti formulirane u skaldu sa poznatim metodama uporabom odgovarajućih agenata za raspršavanje ili vlaženje i suspendirajućih agenti kao što je, za primjer, sodijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksipropilmetil-celuloza, sodijum alginat, polivinilpirolidon, kaučuk tragakant i kaučuk akacija; agenti za raspršavanje ili vlaženje koji mogu biti prirodni dogođeni fosfatid kao što je lecitin, kondenzacija produkta alkilen oksida sa masnom kiselinom, za primjer, polioksietilen stearat, kondenzacija produkta etilen oksida sa dugim lancem alifatičnog alkohola, za primjer, heptadeca-etileneoksicetanol, kondenzacija produkta etilen oksida sa djelomičnim esterom deriviranim iz masne kiseline i heksitola kao što je polioksietilen sorbitol monoleat, ili kondenzacija produkta etilen oksida sa djelomičnim esterom deriviranim iz masne kiseline i heksitol anhidrida, za primjer polioksietilen sorbitan monoleat.

Sterilna injekcirana priprema također može biti sterilna injekcirana otopina ili suspenzija u ne-toksičnom parenteralno prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu. Razrjeđivači i otapala koja mogu biti upotrebljena su, za primjer, voda, Prstener otopina, izotonik natrij klorid otopine i izotonik glukoza otopine. Dodatno, sterilna fiksirana ulja su konvencionalno upotrebljena kao otapala ili suspendirana sredstva. Za ovu svrhu, svako neutralno, fiksirano ulje može biti upotrebljeno uključujući sintetični mono- ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleična kiselina mogu biti upotrebljene u pripremi injekcija.

Sastav izuma također može biti davan u formi čepića protiv bolova za rektalno davanje lijeka. Ovi sastavi mogu biti pripremljeni sa mješanjem lijeka sa odgovarajućim ne-iritacijskim ekscipientom koji je krut kod uobičajenih temperatura ali tekuć kod rektalne temperature i zbog toga će biti otopljen u rektum da oslobodi lijek. Takvi materijali su, za primjer, kakao maslac i polietilen glicol.

Druge formulacije upotrebljene u metodama ovog izuma upotrebljavaju transdermalnu dostavu sredstava (“zakrpe”). Ovakve transdermalne zakrpe mogu biti upotrebljeni da pribave neprekidnu ili prekidnu infuziju spoja ovog izuma u kontroliranim vrijednostima. Konstrukcija i uporaba transdermalnih zakrpa za dostavu farmaceutskih agenata je dobro poznata u tehnici (vidi, t.j., US Patent Br. 5,023,252, izdan lipanj 11, 1991, utjelovljen ovdje sa referencom). Ovakve zakrpe mogu biti konstruirane za neprekidno, pulziranje, ili na zahtjev dostavu farmaceutskih agenata.

Kontrolirano oslobađanje formulacija za parenteralno davanje uključuje liposomal, polimeričnu mikrosferu i polimeričku gel formulaciju koji su poznati u tehnici.

To može biti željeno ili potrebno da predstave farmaceutski sastav pacijentu putem mehaničke dostave sredstava. Konstrukcija i uporaba mehaničke dostave sredstava za dostavu farmaceutskih agenata je dobro poznata u tehnici. Direktne tehnike za, za primjer, davanje lijeka direktno u mozak obično uključuje namještanje lijeka dostavom katetera u pacijentov ventrikularni sistem da zaobiđe zapreku krv-mozak. Jedan takav implantatni dostavni sistem, upotrebljen za transport agenata u specifične anatomske regije tijela, je opisana u US Patent No. 5,011,472, izdan April 30, 1991.

Sastavi izuma također mogu sadržavati druge konvencionalne farmaceutski prihvatljive sastavljene sastojke, generalno pripisane kao nosači ili razrjeđivači, kao potrebne ili željene. Konvencionalna procedure za pripremu ovakvih sastava u odgovarajuće doze formi mogu biti iskorištene. Ovakvi sastojci i procedure uključuju one opisane u slijedećim referencama, svaki koji je utjelovljen ovdje sa referencom: Povaljano, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Produktas" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

Obično upotrebljeni farmaceutski sastojci koji mogu biti upotrebljeni kao odgovarajući da formuliraju sastav za svoje namjeravane rute davanja lijeka uključuju:

kiselinski agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na acetična kiselina, citrična kiselina, fumarična kiselina, hidroklorična kiselina, nitritna kiselina);

alkalinizirani agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na amonijak otopina, amonijum karbonat, dietanolamin, monoetanolamin, kalij hidroksid, natrij borat, natrij karbonat, natrij hidroksid, trietanolamin, trolamin);

adsorbenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na celulozu u prahu i aktivirani drveni ugljen);

propelanti raspršivača (primjeri uključuju ali nisu limitirani na karbon dioksid, CCl2F2, F2ClC-CClF2 i CClF3);

zračni agenti premještanja (primjeri uključuju ali nisu limitirani na nitrogen i argon);

antifungalni prezervativi (primjeri uključuju ali nisu limitirani na benzoična kiselina, butilparaben, etilparaben, metilparaben, propilparaben, natrij benzoat);

antimikrobialni prezervativi (primjeri uključuju ali nisu limitirani na benzalkonium klorid, benzetonium klorid, benzilni alkohol, cetilpiridinium klorid, klorobutanol, fenol, feniletil alkohol, fenilmerkurični nitrat i timerosal);

antioksidanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na askorbična kiselina, askorbil palmitat, butilated Hidroksianisol, butilated Hidroksitoluen, hipofosforus kiselina, monotioglicerol, propil galat, natrij askorbat, natrij bisulfit, natrij formaldehid sulfoksilat, natrij metabisulfit);

materijali za zatvaranje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na polimeri blokiranja, prirodna i sintetička guma, poliakrilati, poliuretani, silikoni, polisiloksani i mješanjeen-butadien kopolimeri);

buffeprsten agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na kalij metasosat, dikalij fosfat, natrij acetat, natrij citrat anhidrous i natrij citrat dihidrat);

prijenosni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na akacija sirup, aromatični sirup, aromatični eliksir, trešnjin sirup, kakao sirup, narančin sirup, sirup, kukuruzovo ulje, mineralno ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje, bakteriostatični natrij klorid injekcija i bakteriostatična voda za injekciju);

želantni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na edetat dinatrij i edetična kiselina);

koloranti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na FD&C Crvena Br. 3, FD&C Crvena Br. 20, FD&C Žuta Br. 6, FD&C Plava Br. 2, D&C Zelena Br. 5, D&C Narančasta Br. 5, D&C Crvena Br. 8, karamela i željezni oksid crveni);

agenti za pročišćavanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na bentonit);

emulzijski agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na akacija, cetomakrogol, cetilni alkohol, gliceril monostearat, lecitin, sorbitan monooleat, polioksietilen 50 monostearat);

enkapsulantni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na želatin i celuloza acetat ftalat);

flavoranti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na anisovo ulje, cimetovo ulje, kakao, mentol, narančino ulje, pepermintovo ulje i vanilin);

humektanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na glicerol, propilen glicol i sorbitol);

levigantni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na mineralno ulje i glicerin);

ulja (primjeri uključuju ali nisu limitirani na aračisovo ulje, mineralno ulje, maslinovo ulje, kikiriki ulje, sezamovo ulje i biljno ulje);

mast baze (primjeri uključuju ali nisu limitirani na lanolin, hidrofilična mast, polietilen glikol mast, petrolatum, hidrofilični petrolatum, bijela mast, žuta mast, i ružičasta vodena mast);

penetracijski enhanceri (transdermalna dostava) (primjeri uključuju ali nisu limitirani na monoHidroksi ili poliHidroksi alkoholi, mono-ili polivalentni alkoholi, zasićeni ili ne zasićeni masni alkoholi, zasićeni ili ne zasićeni masni esteri, zasićene ili ne zasićene dikarboksilične kiseline, esencijalna ulja, fosfatidilni derivativi, cefalin, terpeni, amidi, eteri, ketoni i urei);

plastificeri (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dietil ftalat i glicerol);

otapala (primjeri uključuju ali nisu limitirani na etanol, kukuruzovo ulje, ulje pamučnog sjemena, glicerol, izopropanol, mineralno ulje, oleična kiselina, kikiriki ulje, očišćena voda, voda za injekciju, sterilna voda za injekciju i sterilna voda za ispiranje);

agenti za ukrućivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na cetil alkohol, cetil ester vosak, mikrokristalni vosak, parafin, stearilni alkohol, bijeli vosak i žuti vosak);

supozitorijske baze (primjeri uključuju ali nisu limitirani na kakao maslac i polietilen glicoli (mješavine);

surfaktanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na benzalkonium klorid, nonoksinol 10, okstoksinol 9, polisorbat 80, natrij lauril sulfat i sorbitan mono-palmitat);

suspendirajući agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na agar, bentonit, karbomeri, karboksimetilceluloza natrij, Hidroksietil celuloza, Hidroksipropil celuloza, Hidroksipropil metilceluloza, kaolin, metilceluloza, tragacant i vigum);

agenti za zaslađivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na aspartam, dekstros, glicerol, manitol, propilen glicol, saharin natrij, sorbitol i sukros);

tablete anti-adherenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na magnezij stearat i talk);

tablete binderi (primjeri uključuju ali nisu limitirani na akacija, alginična kiselina, karboksimetilceluloza natrij, stlačiv šećer, etilceluloza, želatin, tekuća glukoza, metilceluloza, ne prekriženi vezni polivinil pirolidon, i preželatinizirani stark);

tablete i kapsule za razrijeđivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dibazični kalcij fosfat, kaolin, laktoza, manitol, mikrokristalna celuloza, celuloza u prašku, precipitat kalcium karbonat, natrij karbonat, natrij fosfat, sorbitol i stark);

tablete premazane agentima (primjeri uključuju ali nisu limitirani na tekuća glukoza, Hidroksietil celuloza, Hidroksipropil celuloza, Hidroksipropil metilceluloza, metilceluloza, etilceluloza, celuloza acetat ftalat i šelak);

tablete direktna kompresija ekscipienata (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dibasični kalcijum fosfat);

tablete dizintegranti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na alginična kiselina, karboksimetilceluloza kalcijum, mikrokristalna celuloza, polakrillin kalij, prekriženi vezni polivinilpirolidon, natrij alginat, natrij stark glikolat i stark);

tablete glidanti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na koloidal silika, kukuruzni stark i talk);

tablete za podmazivanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na kalcijum stearat, magnezij stearat, mineralno ulje, stearinska kiselina i cink stearat);

tablete/kapsule neprozirne (primjeri uključuju ali nisu limitirani na titanijum dioksid);

tablete poliranjem agenata (primjeri uključuju ali nisu limitirani na karnuba vosak i bijeli vosak);

agenti za zgušnjavanje (primjeri uključuju ali nisu limitirani na bizvosak, cetilni alkohol i parafin);

tonični agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na dekstros i natrij klorid);

ljepljivi povećavajući agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na alginična kiselina, bentonite, karbomeri, karboksimetilceluloza natrij, metilceluloza, polivinil pirolidone, natrij alginate i tragacant); i

vlažni agenti (primjeri uključuju ali nisu limitirani na heptadecaetilen oksicetanol, lecitini, sorbitol monoleat, polioksietilen sorbitol monoleat, i polioksietilen stearat).

Vjeruje se da jedna vještina u tehnici, iskorištavanjem prethodnih informacija, može iskoristiti ovaj izum do njegovih potpunih opsega. Usprkos tome, slijedeći su primjeri farmaceutskih formulacija koji mogu biti upotrebljeni u metodi ovog izuma. Oni su jedino za ilustrativne svrhe, i nisu konstruirani da limitiraju izum bilo kako.

Farmaceutski pripravak u skladu sa ovim izumom može biti ilustriran kao što slijedi:

Sterilna IV otopina: 5 mg/mL otopine željenog spoja ovog izuma je napravljena uporabom sterilne, injekcirane vode, i pH je prilagođen ako je potrebno. Otopina je razrijeđena za davanje do 1 – 2 mg/mL sa sterilnim 5% dekstrosom i davana je kao IV infuzija preko 60 min.

Liofilizirani pršak za IV davanje: Sterilna priprema može biti pripremljena sa (i) 100 - 1000 mg željenog spoja ovog izuma kao lifolizirani prašak, (ii) 32- 327 mg/mL natrij citrat, i (iii) 300 – 3000 mg Dekstran 40. Formulacija je rekonstituirana sa sterilnim, injekciranim salinom ili dekstrosom 5% u koncentraciju od 10 do 20 mg/mL, koja je dalje razrijeđena sa salinom ili dekstrosom 5% tdo 0.2 – 0.4 mg/mL, i davana bilo sa IV bolus ili sa IV infuzijom preko 15 – 60 min.

Intramuskularna suspenzija: Slijedeća otopina ili suspenzija može biti pripremljena, za intramuskularnu injekciju:

50 mg/mL željenog, voda-netopljiva spoja ovog izuma

5 mg/mL sodijum karboksimetilceluloza

4 mg/mL TWEEN 80

9 mg/mL sodijum klorid

9 mg/mL benzil alkohol

Tvrde ovojnice kapsule: Velik broj jedinica kapsula je pripremljen sa punjenjem standardnog dva-dijela tvrdih galantin kapsula svake sa 100 mg praška aktivnog sastojka, 150 mg od laktoze, 50 mg od celuloze i 6 mg od magnezij stearata.

Mekane želatin kapsule: Mješavina aktivnog sastojka u probavljivom ulju kao što je sojino ulje, ulje sjemenki pamuka ili maslinovo ulje je pripremljena i injekcirana pomoću načina pozitivnog premještanja pumpae u rastopljeni želatin da formira meke želatin kapsule sadržavajući 100 mg aktivnog sastojka. Kapsule su oprane i osušene. Aktivni sastojak može biti otopljen u mješavini polietilen glikola, glicerina i sorbitola da pripremi vodenu miskible medicinsku mješavinu.

Tablete: Veliki broj tableta je pripremljen pomoću konvencionalne procedure tako da jedinica doze je 100 mg od aktivnog sastojka, 0.2 mg. od koloidal silikon dioksida, 5 mg od magnezij stearata, 275 mg od mikrokristalne celuloze, 11 mg. od starka, i 98.8 mg od laktoze. Odgovarajući vodeni i ne-vodeni premazi mogu se primjeniti da povećaju palatabilitaciju, poboljša eleganciju i stabilnost ili odgodi upijanje.

Izravno oslobađanje Tableta/kapsula: Ovo su krute oralne doze formi napravljene pomoću konvencionalnih i novih procesa. Ove jedinice su uzete oralno bez vode za izravno otapanje i dostavu medikamenta. Aktivni sastojak je pomješan u tekući sadržavajući sastojak kao što je šećer, želatin, pektin i zaslađivači. Ove tekućine su skrućene u krute tablete ili kaplete pomoću suhog zaleđivanja i tehnika izlučivanja krutog stanje. Lijek spojeva može biti kompresiran sa viskoelastičnim i termoelastičnim šećerima i polimerima ili uzavrelim komponentama da proizvodi šupljikave matrice namijenjene za izravno oslobađanje, bez potrebe vode.

Metoda liječenja farmakoloških poremećaja

Ovaj izum također se odnosi na postupak uporabe spojeva ili sastava opisanih ovdje za liječenje ili prevenciju, ili u proizvodnju lijeka za liječenje ili prevenciju, sisavca hiper-proliferativnih poremećaja. Ovaj postupak sadržava davanje pacijentu (ili sisavcu) u njihovoj potrebi, uključujući čovjeka, iznos spoja, farmaceutski prihvatljive njihove soli ili estera, ili sastav ovog izuma koji je djelotvoran da liječi ili preventira poremećaj.

Hiper-proliferativni poremećaji uključuju, ali nisu limitirani na krute tumore, kao što su rak dojki, respiratornog trakta, mozga, reproduktivnih organa, probavnog trakta, urinarnog trakta, očiju, jetre, kože, glave i vrata, tiroida, paratiroida i njihove udaljene metastaze. Ovi poremećaji također uključuju limfom, sarkom, i leukemiju.

Ovaj izum također se odnosi na postupak uporabe spojeva ovog izuma kao profilaktični ili kemopreventivni agenti za prevenciju sisavaca hiper-proliferativnih poremećaja opisanih ovdje. Ovaj postupak sadržava davanje sisavcima u njihovoj potrebi, uključujući čovjeka, iznos spoja ovog izuma, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estera, koji je djelotvoran da kasni ili smanji napad poremećaja.

Primjeri raka dojki uključuju, ali nisu limitirani na nasrtljivi duktal karcinom, nasrtljivi lobular karcinom, duktal karcinom u situ, i lobular karcinom u situ.

Primjers of hyper-proliferative poremećajs of the cardiovacular sistem include, but are not limited to, ostatakenosis.

Primjeri raka respiratornog trakta uključuju, ali nisu limitirani na male-stanice i ne-male-stanice karcinoma pluća, kao i bronhijalna adenoma i pleuropulmonarna blastoma.

Primjeri raka mozga uključuju, ali nisu limitirana na potjecati mozak i hipoftalmičnu gliomu, cerebelarni i cerebralni astro uključuje, ali nije limitirani na citom, meduloblastom, ependimom, kao i neuroektodermalni i pinealni tumor.

Tumori živčanog sustava uključuju, ali nisu limitirani na glioblastom.

Tumori muških reproduktivnih organa uključuju, ali nisu limitirani na rak prostate i testikulara. Tumori ženskih reproduktivnih organa uključuju, ali nisu limitirani na endometrialni, cervikalni, ovariani, vaginalni, i vulvarni rak, kao i sarkom maternice.

Tumori probavnog takta uključuju, ali nisu limitirani na analni, debelo crijevo, kolorektalni, jednjak, žučni mjehur, želučani, gušterače, rektalni, tanko crijevo, i žlijezde slinovnice rak.

Tumori urinarnog trakta uključuju, ali nisu limitirani na mjehur, penilni, bubreg, bubrežno zdjelični, mokraćni kanal, i uretralni rak.

Rak očiju uključuje, ali nije limitiran na intraokularni melanom i retinoblastom.

Primjeri raka jetre uključuje, ali nisu limitirani na hepatocelularni karcinom (karcinomi stanica jetre sa ili bez fibrolamelarne varijante), kolangiokarcinom (intrahepatični žuč dukt karcinom), i pomješani hepatocelularni kolangiokarcinom.

Rak kože uključuje, ali nije limitiran na svamous stanica karcinoma, Kaposi sarkom, maligni melanom, Merkel stanica rak kože, i ne-melanom rak kože.

Rak glave i vrata uključuje, ali nije limitiran na laprstenealni / hipofaprstenealni / nasofaprstenealni / orofaprstenealni rak, i usana i oralne šupljine rak.

Limfom uključuje, ali nije limitiran na AIDS-srodan limfom, ne-Hodgkin limfom, kožni T-stanica limfom, Hodgkin bolest, i limfom centralnog živčanog sustava.

Sarkom uključuje, ali nije limitiran na sarkom mekog tkiva, osteosarkom, maligna vlaknasta histiocitoma, limfosarkom, i rabdomiosarkom.

Leukemija uključuje, ali nije limitirana na akutna mieloid leukemija, akutna limfoblastik leukemija, kronična limfocitik leukemija, kronična mielogenous leukemija, i leukemija dlakave stanice.

Ovi poremećaji su dobro karakterizirani kod ljudi, i također se nalaze sa sličnom etiologijom kod drugih sisavaca koji se također mogu liječiti sa davanjem spojeva i/ili farmaceutskih sastava ovog izuma.

Korisnost spojeva sadašnjeg izuma može biti ilustrirana, za primjer, pomoću njihove aktivnosti in vitro u in vitro tumor stanici proliferacije analize dolje opisane. Veza između aktivnosti u tumor stanici proliferacije analize in vitro i anti-tumor aktivnosti u kliničkom postavljanju je vrlo dobro utemeljeno u tehnici. Za primjer, terapeutska korisnost taksola (Silvestrini et al. Stem Stanicas 1993, 11(6), 528-35), taksotera (Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339), i topoizomeras inhibitora (Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) je demonstrirana sa uporabom in vitro tumor proliferacije analize.

Spojevi i kompozicije opisane ovdje izlažu anti-proliferativnu aktivnost i ovako su koristni da liječe indikacije gore navedene, t.j. indikacije posredovane pomoću hiperproliferativnih poremećaja. Indikacije posredovane pomoću hiperproliferativnih poremećaja znače bolesti ili stanja čije napredovanje se kreće, najmanje djelomično, putem proliferacije. Slijedeća analiza je jedna od metoda pomoću kojeg spoj aktivnosti odnosi se na liječenje poremećaja identificirano ovdje može biti determinirano.

In Vitro Analiza Modela Tumora

Mjerenje anti-proliferativne aktivnost može biti ocijenjeno kao što slijedi. Čovjekova linija stanice tumora kao HCT-116, je kultivirana pod uvjetima preporučenim pomoću dobavljača (CCL-247, American Type Kultura Collection, Manassas, VA, USA). Za pripremu analize ploče stanica su otklonjene iz kulture zdjela kao pojedinačna suspenzija stanice i opločene kod 5000 stanica/valjano u 96-valjanih ploča. Ispitivanje spojeva ilustrirani su pomoću Formule 1 gore su otopljeni u 100% dimetilsulfoksida kod koncentracije od 10 mmoles/L i razrijeđeni u odgovarajuću koncentraciju takvu da konačna dimetilsulfoksid koncentracija u kulturi medija ne prelazi 0.25%. Dan nakon opločavanja stanice, ispitani spojevi su dodani da kultiviraju medij kod odgovarajućeg razrijeđenja, i stanice sa ispitanim spojem su dopuštene da ostaju u kontaktu pod normalnim stanica kulture uvjeta za 72 sata. Inhibirana aktivnost je mjereno uporabom Cell Titer-Glo analize opreme, uporabom instrukcija osiguranih od proizvođača (Promega, Madison, WI, USA). % porasta inhibicije je izračunat uporabom formule % inhibicije = (vrijednost sa ispitivanim spojem / vrijednost bez ispitivanja spoja) x 100.

Reprezentativni spojevi izuma su ispitivani u gornjoj analizi i pronađeno je da su aktivni.

Dodatno, spojevi ovog izuma su korisni kod prevencije i/ili liječenja, ili kod proizvodnje lijeka za liječenje, angiogeneze ovisnog poremećaja. Broj bolesti je poznat da bude udružen sa angiogenezom kao, za Primjer, očna neovaskularna bolest, neovaskularni glaukom, diabetska retinopatija, retrolentalna fibroplazija, hemangiomi, angiofibromi, psorijaza, degeneracija makule povezana uz dob, hemangioblastom, hemangiom, bolovi i razdražljive bolesti kao reumatske ili reumatične razdražljive bolesti uključujući reumatski artritis, kao i neoplastične bolesti uključujući, za Primjer, takozvana kruta tvar tumora i tekući tumora kao leukemije. Angiogeneza inhibitora, spojevi ovog izuma su također korisni da kontroliraju širenje krute tvari tumora kao rak dojki, prostate, pluća, gušterače, bubrega, debelog crijeva, i cervikal, melanom, metastaza tumora, i slično kao što je dobro poznato u tehnici.

Tumori manji od otprilike 1 – 2 mm u dijametru mogu primati kisik i hranjive tvari kroz difuziju direktno u stanice tumora. Međutim, angiogeneza je promatrana kao absolutan preduvjet za tumore koji rastu preko tog dijametra. Glavni mehanizmi koji igraju važnu ulogu kod inhibicije tumora angiogeneze uključuju inhibiciju širenja krvi u krvnim žilama, posebno kapilara, u avaskularni mirovani turmor, rezultirajući bez uhvaćenja širenja tumora primjereno ravnoteži koja je postignuta između apoptoze i proliferacije. Druga ruta liječenja je kroz smanjivanje ili prevenciju seljenja stanica tumora kroz cijelo tijelo kroz protok krvi primjereno inhibiciji angiogeneze u odnosu na tumor. Dodatno, endotelialna stanica širenja može biti inhibirana da izbjegne efekt parakrin stimuliranje-širenja primjene na okolno tkivo pomoću endotelialnih stanica koje normalno osiguravaju krv u krvnim žilama.

Mjerenje anti-angiogeničkih aktivnosti može biti ocijenjeno kao što slijedi:

Ksenografija Analize Modela Tumora:

Ženke Ncr golih miševa [Taconic Laboratories, NY] su cijepljene potkožno sa 5x106 MDA-MB-231 stanicama tumora dojki (NCI, MD) na dan 0. Kad su tumori dosegnuli broj otprilike 75 do 150 mm3, životinje sa tumorom su nasumice podijeljene u nekoliko skupina sa po 10 miševa u skupini i primile su liječenje sa ili sredstvom ili ispitanim spojevima. Svi ispitani spojevi su formulirani u PEG 400: Etanol: 50mM metanesulfoničnu kiselinu (40:10:50, v/v/v) sredstva, i primljeni oralno za 14 dana. Dozirajuće količine su 0.1mL-ispitani član/10g težina tijela ili 10 mL/kg. Za vrijeme tijeka istraživanja, dužina i širina svakog tumora je mjerena sa elektroničkim mjernim šestarom svaka 2 ili 3 dana, i veličina tumora je izračunata kod svakog mjerenja vrijeme-točka bazirano na formuli [dužina (mm) x širina (mm)2] / 2. U isto vrijeme također je zabilježena težina tijela životinja. Sve životinje su promatrane zbog kliničkih oznaka dnevno nakon davanja spoja. Na kraju perioda liječenja, tumori iz obje kontrole životinja i iz životinja liječenih sa ispitanim spojevima su resekcirani i učvršćeni u 10% ublaživač formalin i utaknuti u parafin. Uzorci tkiva su pripremljeni za imunohistokemiju i zamrljani sa anit-CD31 antitijelima (sc-1506, Santa Cruz, CA) i razvijeni uporabom ABC opreme (Vector, Burlingame, CA) u skladu sa proizvođačkim instukcijama. Iznos od CD31 zamrljan kao postotak ukupnog područja u odnosu na neliječene tumore je određen iz slika uzoraka uporabom ImagePro Plus (Media Cybernetics, Silver Spprsten, MD) softwarea.

Reprezentativni spojevi izuma su ispitivani u gornjoj analizi i pronađeno je da su aktivni kod smanjivanja veličine tumora i kod sprečavanja angiogeneza.

Bazirano na ovom gore i drugim standardnim laboratorijskim tehnikama poznatim da ocjenjuju spojeve korisne za prevenciju i/ili liječenje bolesti ili poremećaja gore opisanim pomoću standarnih toksičnih testova i pomoću standarnih farmakoloških analiza za determinaciju prevencije i/ili liječenje stanja identificiranih gore kod sisavaca, i pomoću usporedbe ovih rezultata sa rezultatima poznatih lijekova koji su upotrebljeni da liječe ova stanja, djelotvorna doza spoja ovog izuma može rado biti determinirana za prevenciju i/ili liječenje svake željene indikacije. Iznos aktivnog sastojka u davanju kod prevencije i/ili liječenja jednog od ovih stanja može se mjenjati široko u skladu sa takvim razmatranjima kao osobitog spoja i jedinica doze primjene, način davanja, trajanje liječenja (uključujući profilaktično liječenje), godine i spol tretiranog pacijenta, i prirodu i opseg stanja koje treba biti preventirano i/ili liječeno.

Totalni iznos aktivnog sastojka koji će biti davan generalno će doseći od otprilike 0.001 mg/kg do otprilike 300 mg/kg, i radije od otprilike 0.10 mg/kg do otprilike 150 mg/kg težine tijela po danu. Jedinica doza može sadržavati od otprilike 0.5 mg do otprilike 1500 mg aktivnog sastojka, i može biti davana jednom ili više puta po danu. Dnevna doza za davanje sa injekcijom, uključujući intravenozne, intramuskularne, potkožne i parenteralne injekcije, i uporaba nalijevanja tehnika će radije biti od 0.01 do 200 mg/kg totalne težine tijela. Dnevna rektalna doza režima će radije biti od 0.01 do 200 mg/kg totalne težine tijela. Dnevna vaginalna doza režima će radije biti od 0.01 do 200 mg/kg totalne težine tijela. Dnevna aktualna doza režima će radije biti od 0.1 do 200 mg davana između jednog do četiri puta dnevno. Transdermalna koncentracija će radije zahtjevati da održava dnevnu dozu od 0.01 do 200 mg/kg. Dnevna doza udisanja režima će radije biti od 0.01 do 100 mg/kg totalne težine tijela.

Svakako specifična početna i trajna doza režima za svakog pacijenta će se mjenjati u skladu sa prirodom i oštrinom stanja kao determiniranjem pomoću izvršenja dijagnostičara, aktivnost specifičnog spoja primjene, godine i generalno stanje pacijenta, vrijeme davanja, ruta davanja, omjer izlučivanja lijeka, kombinacije lijeka, i slično. Željeni način davanja i broj doza spoja ovog izuma ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol ili ester ili sastav može biti ustanovljena pomoću onih vještina u tehnici uporabom konvencionalnih prevencijskih i/ili liječenih testova.

Spojevi ovog izuma mogu biti davani kao jedini farmaceutski agent ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih farmaceutskih agenata gdje kombinacija uzrokuje ne neprihvatljive nepovoljne učinke. Za primjer, spojevi ovog izuma mogu biti spojeni sa drugim anti-hiper-proliferativnim ili drugim indikacijskim agentima, i slično, kao sa primjesama i kombinaciju njih.

Za primjer, neobavezni anti-hiper-proliferativni agenti koji mogu biti dodani u sastav uključuju ali nisu limitirani na spojeve izlistane na režimima lijeka kemoterapije raka u 11th Ediciji Merck Index, (1996), koja je ovdje utjelovljena ovdje sa referencom, kao što su asparaginas, bleomicin, karboplatin, karmustin, klorambucil, kisplatin, kolaspas, ciklofosfamid, kitarabin, dakarbazin, daktinomicin, daunorubicin, doksorubicin (adriamicin), epirubicin, etoposid, 5-fluorouracil, heksametilmelamin, Hidroksiur, ifosfamid, irinotecan, leucovorin, lomustin, mekloretamin, 6-merkaptopurin, mesna, metotreksat, mitomicin C, mitoksantron, prednisolon, prednison, prokarbazin, raloksifen, streptozocin, tamoksifen, tioguanin, topotecan, vinblastin, vincristin, i vindesin.

Drugi anti-hiper-proliferativni agenti odgovarajući za uporabu sa sastavom izuma uključuju ali nisu limitirani na one spojeve priznate da budu upotrebljeni u liječenju i/ili prevenciji neoplastičnih bolesti u Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, stranice 1225-1287, (1996), koja je ovdje utjelovljena ovdje sa referencom, kao što su aminoglutetimid, L-asparaginas, azatioprin, 5-azacitidin kladribin, busulfan, dietilstilbestrol, 2', 2'-difluorodeoksicitidin, docetaksel, eritroHidrokinoniladenin, etinil estradiol, 5-fluorodeoksiuridin, 5-fluorodeoksiuridin monofosfat, fludarabin fosfat, fluoksimesteron, flutamid, Hidroksiprogesteron kaproat, idarubicin, interferon, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melfalan, mitotan, paclitaksel, pentostatin, N-fosfonoacetil-1-aspartat (PALA), plicamicin, semustin, teniposid, testosteron propionat, tiotepa, trimetilmelamin, uridin, i vinorelbin.

Drugi anti-hiper-proliferativni agenti odgovarajući za uporabu sa sastavom ovog izuma uključuju ali nisu limitirani na druge anti-cancer agente kao što su epotilon, irinotecan, raloksifen i topotecan.

Vjeruje se da jedna vještina u tehnici, uporabom prethodnih informacija i informacija raspoloživih u tehnici, može upotrijebiti prezentirajući izum do njegovih potpunih opsega.

Treba biti jasno jednoj od uobičajenih vještina u tehnici da promjene i modifikacije mogu biti napravljene na ovom izumu bez udaljavanja od duha ili dosega izuma kao što je određeno tako dalje ovdje.

Claims

1. Spoj Formule I [image] (I) naznačen time, što [image] prikazuje 6 člani aromatičan prsten sadržavajući 0, 1 ili 2 N atoma; R1 i R2 su svaki nezavisno odabrani iz H, halo, CF3, C(O)R9, [image] , (C1-C6)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta odabrana iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa jednim ili dva supstituenta svaki nezavisno odabran iz [image] i N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH(C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz OH, F, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, NH(C1-C3)alkil, fenil, pirolidinil, i [image] , N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz OH, F, fenil, i (C1-C3)alkoksi, navedeni alkoksi koji je sada opcionalno supstituiran sa [image] , pirolidinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa N[(C1-C3)alkil]2, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN, pod uvjetom da kad [image] sadrži 1 ili 2 N atoma, R1 i R2 svaki mora biti H, i, R1 i R2 zajedno sa susjednim C atomima za koje su pričvršćeni formiraju prsten odabran iz benzo, dioksolo i imidazo, navedeni imidazo koji je sada opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, pod uvjetom da R1 i R2 zajedno sa susjednim C atomima za koje su pričvršćeni formiraju prsten jedino kada [image] ne sadrži N atome; R3 je odabran iz H, (C1-C4)alkil, OH, NO2, NH2, NH(C1-C4)alkil, NHC(O)(C1-C4)alkil i NHC(O)fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN; R4 je odabran iz H, OH, halo, CN, C(O)R6, S(O)2R7, OSi[(C1-C4)alkil]3, tetrazolil, tienil, pirolil, pirimidinil, oksazolil, furanil, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil, svaki opcionalno supstituiran sa OH, F, OC(O)NHfenil, NHC(O)(C1-C3)alkil, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]2, [image] , (C1-C3)alkoksi opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NHC(O)NH(C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F i fenil, NHC(O)NHfenil gdje navedeni fenil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, CN, i [image] , NHC(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH-fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CN, i [image] , N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CN, CF3, i [image] , pirolidinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa N[(C1-C3)alkil]2, (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, pirolidinil, [image] , i N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, (C1-C3)alkoksi i fenil, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkil, F, (C1-C3)alkoksi, i fenil, oksadiazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, CN, (C1-C3)alkil, halo, [image] , [image] , C(O)(C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, i C(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, i O-piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CF3, halo, i (C1-C3)alkil; R5 je odabran iz H, halo, CN, (C1-C6)alkoksi, i (C1-C6)alkil; R6 je odabran iz OH, NHR10, O-(C3-C6)cikloakil, (C1-C3)alkoksi, O-(C2-C6)alkenil, O-(C3-C6)alkinil, (C1-C6)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C3)alkoksi, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C3-C6)cikloalkil, i piridil, N[(C1-C3)alkil]R8 gdje [(C1-C3)alkil] je opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, N[(C3-C6)cikloalkil](C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, OH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C5-C6)cikloalkil, i piridil, pirolidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz NH2, NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C4)alkil]2, C(O)NH2, NHC(O)(C1-C3)alkil, NHS(O)2(C1-C3)alkil, piridil, N[(C1-C3)alkil]C(O)NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C3)alkil]C(O)(C1-C3)alkil, i (C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C3)alkoksi, i pirolidinil, morfolinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, tiomorfolinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, piperazinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz pirazinil, C(O)NH2, C(O)NH-fenil, C(O)-furanil, C(O)(C1-C3)alkil, C(O)NH(C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]R8, S(O)2(C1-C3)alkil, S(O)2-fenil, [image] , piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN i CF3, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN, halo, CF3, i (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, fenil, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, pirolinidil, C(O)-pirolidinil, [image] , [image] , i piridil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, i piperidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz fenil, piridil, pirolidinil i okso-dihidrobenzimidazolil; R7 je odabran iz NH2, pirolidinil, [image] , NH(C1-C3)alkil navedeni alkil koji je sada opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH-fenil navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN, (C1-C4)alkoksi, halo i CF3, N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkoksi, i fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3 i CN; R8 je odabran iz (C1-C3)alkoksi, piridil, piperidinil, piranil i fenil, gdje svaki dio prstena je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, i (C1-C3)alkil; R9 je odabran iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, OH, [image] , fenil opcionalno supstituiran sa (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani saOH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C4)alkoksi, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C3-C6)cikloalkil, i piridil, i pirolidinil opcionalno supstituiran sa N[(C1-C3)alkil]2, i, jedino kada [image] ne sadrži N atome, R9 je također odabran iz piridil, tienil, i NHR10; R10 je odabran iz H, indolil, (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, fenil, (C1-C4)alkoksi, NHC(O)(C1-C3)alkil, S-(C1-C3)alkil, benzimidazolil, indolil, tienil, pirazolil, [image] , N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, CN, halo, CF3, S(O)2(C1-C3)alkil,S(O)2fenil, i S(O)2NH2, piridil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa CF3, imidazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, furil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, i pirolidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (O), i (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, S(O)2-fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (C1-C3)alkil, halo, i CN, pirazolil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, i fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halo, CF3, i CN, benzotiazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, tiazolil, opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, tiadiazolil, opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CF3, (C3-C6)cikloalkil, i (C1-C6)alkil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CN, halo, CF3, N[(C1-C4)alkil]2, indolil, [image] , O-piridil opcionalno supstituiran sa C(O)NH(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz piridil, [image] , OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, i (C1-C4)alkoksi opcionalno supstituiran sa N[(C1-C4)alkil]2 gdje jedna alkil skupina je opcionalno supstituirana sa fenil, ili (C1-C4)alkoksi opcionalno supstituiran sa [image] , piridil opcionalno supstituiran sa fenoksi gdje navedeni fenoksi je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi, i indazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil; R11 i R12 je svaki odabran nezavisno iz H, F i Cl pod uvjetom da kad jedan od R11 i R12 je F ili Cl, drugi mora biti H; X je odabran iz O, S, CH2, i NH, i kad X je NH, H u NH je opcionalno zamjenjen sa piridil, pirazinil, fenil, ili (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa svedo dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, C(O)-pirolidinil, N[(C1-C4)alkil]2, i fenil navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CN i (C1-C3)alkoksi, i kad X je O, S, ili CH2, [image] dio je opcionalno supstituiran pomoću zamjenjivanja bilo kojeg H atom u [image] dio sa (C1-C4)alkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estera.

2. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time, što [image] 2. prikazuje 6 člani prsten sadržavajući 0 N atoma.

3. Spoj iz patentnog zahtjeva 2, naznačen time, što R1 i R2 su svaki nezavisno odabrani iz H, (C1-C3)alkoksi, F, i CF3; R3 je odabran iz H, NH2, i NHC(O)(C1-C3)alkil; R4 je odabran iz H, halo, (C1-C3)alkoksi, CN, COR6, S(O)2R7, N[(C1-C3)alkil]2, opcionalno supstituiran fenil i opcionalno supstituiran (C1-C4)alkil; i R5 je odabran iz H, (C1-C3)alkoksi, F i CN.

4. Spoj iz patentnog zahtjeva 3, naznačen time, što R5 je odabran iz H i F; i R4 je odabran iz H, halo, (C1-C3)alkoksi, CN, COR6, S(O)2R7, N[(C1-C3)alkil]2, i opcionalno supstituiran (C1-C4)alkil.

5. Spoj iz patentnog zahtjeva 4, naznačen time, što R1 i R2 su svaki H; R3 je NH2; R4 je COR6, S(O)2R7, i (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa N[(C1-C3)alkil]2 i N[(C3-C6)cikloalkil][(C1-C3)alkil]; R5 je H; R6 je N[(C1-C3)alkil]2 i N[(C3-C6)cikloalkil][(C1-C3)alkil], R7 je N[(C1-C3)alkil]2; i R11 i R12 su svaki H.

6. Spoj iz patentnog zahtjeva 1, naznačen time, što [image] 6. je 6 člani aromatičan prsten sadržavajući 1 ili 2 N atoma.

7. Spoj iz patentnog zahtjeva 6, naznačen time, što R3 je odabran iz H, NH2, i NHC(O)(C1-C3)alkil; R4 je odabran iz H, halo, (C1-C3)alkoksi, CN, COR6, S(O)2R7, N[(C1-C3)alkil]2, opcionalno supstituiran fenil i opcionalno supstituiran (C1-C4)alkil; i R5 je odabran iz H, (C1-C3)alkoksi, F i CN.

8. Postupak liječenja hiper-proliferativnih poremećaja uključuje primjenu sisavcima njihove potrebne djelotvorne količine spoja Formule I [image] (I) naznačen time, što [image] prikazuje 6 člani aromatičan prsten sadržavajući 0, 1 ili 2 N atoma; R1 i R2 su svaki nezavisno odabrani iz H, halo, CF3, C(O)R9, [image] , (C1-C6)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta odabrana iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa jednim ili dva supstituenta svaki nezavisno odabran iz [image] i N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH(C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz OH, F, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, NH(C1-C3)alkil, fenil, pirolidinil, i [image] , N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz OH, F, fenil, i (C1-C3)alkoksi, navedeni alkoksi koji je sada opcionalno supstituiran sa [image] , pirolidinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa N[(C1-C3)alkil]2, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN, pod uvjetom da kad [image] sadrži 1 ili 2 N atoma, R1 i R2 svaki mora biti H, i, R1 i R2 zajedno sa susjednim C atomima za koje su pričvršćeni formiraju prsten odabran iz benzo, dioksolo i imidazo, navedeni imidazo koji je sada opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, pod uvjetom da R1 i R2 zajedno sa susjednim C atomima za koje su pričvršćeni formiraju prsten jedino kada [image] ne sadrži N atome; R3 je odabran iz H, (C1-C4)alkil, OH, NO2, NH2, NH(C1-C4)alkil, NHC(O)(C1-C4)alkil i NHC(O)fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN; R4 je odabran iz H, OH, halo, CN, C(O)R6, S(O)2R7, OSi[(C1-C4)alkil]3, tetrazolil, tienil, pirolil, pirimidinil, oksazolil, furanil, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil, svaki opcionalno supstituiran sa OH, F, OC(O)NHfenil, NHC(O)(C1-C3)alkil, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]2, [image] , (C1-C3)alkoksi opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NHC(O)NH(C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F i fenil, NHC(O)NHfenil gdje navedeni fenil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, CN, i [image] , NHC(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH-fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CN, i [image] , N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CN, CF3, i [image] , pirolidinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa N[(C1-C3)alkil]2, (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, pirolidinil, [image] , i N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, (C1-C3)alkoksi i fenil, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkil, F, (C1-C3)alkoksi, i fenil, oksadiazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, CN, (C1-C3)alkil, halo, [image] , [image] , C(O)(C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, i C(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, i O-piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CF3, halo, i (C1-C3)alkil; R5 je odabran iz H, halo, CN, (C1-C6)alkoksi, i (C1-C6)alkil; R6 je odabran iz OH, NHR10, O-(C3-C6)cikloakil, (C1-C3)alkoksi, O-(C2-C6)alkenil, O-(C3-C6)alkinil, (C1-C6)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C3)alkoksi, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C3-C6)cikloalkil, i piridil, N[(C1-C3)alkil]R8 gdje [(C1-C3)alkil] je opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, N[(C3-C6)cikloalkil](C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, OH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C5-C6)cikloalkil, i piridil, pirolidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz NH2, NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C4)alkil]2, C(O)NH2, NHC(O)(C1-C3)alkil, NHS(O)2(C1-C3)alkil, piridil, N[(C1-C3)alkil]C(O)NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C3)alkil]C(O)(C1-C3)alkil, i (C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C3)alkoksi, i pirolidinil, morfolinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, tiomorfolinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, piperazinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz pirazinil, C(O)NH2, C(O)NH-fenil, C(O)-furanil, C(O)(C1-C3)alkil, C(O)NH(C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]R8, S(O)2(C1-C3)alkil, S(O)2-fenil, [image] , piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN i CF3, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN, halo, CF3, i (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, fenil, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, pirolinidil, C(O)-pirolidinil, [image] , [image] , i piridil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, i piperidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz fenil, piridil, pirolidinil i okso-dihidrobenzimidazolil; R7 je odabran iz NH2, pirolidinil, [image] , NH(C1-C3)alkil navedeni alkil koji je sada opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH-fenil navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN, (C1-C4)alkoksi, halo i CF3, N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkoksi, i fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3 i CN; R8 je odabran iz (C1-C3)alkoksi, piridil, piperidinil, piranil i fenil, gdje svaki dio prstena je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, i (C1-C3)alkil; R9 je odabran iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, OH, [image] , fenil opcionalno supstituiran sa (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani saOH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C4)alkoksi, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C3-C6)cikloalkil, i piridil, i pirolidinil opcionalno supstituiran sa N[(C1-C3)alkil]2, i, jedino kada [image] ne sadrži N atome, R9 je također odabran iz piridil, tienil, i NHR10; R10 je odabran iz H, indolil, (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, fenil, (C1-C4)alkoksi, NHC(O)(C1-C3)alkil, S-(C1-C3)alkil, benzimidazolil, indolil, tienil, pirazolil, [image] , N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, CN, halo, CF3, S(O)2(C1-C3)alkil,S(O)2fenil, i S(O)2NH2, piridil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa CF3, imidazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, furil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, i pirolidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (O), i (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, S(O)2-fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (C1-C3)alkil, halo, i CN, pirazolil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, i fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halo, CF3, i CN, benzotiazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, tiazolil, opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, tiadiazolil, opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CF3, (C3-C6)cikloalkil, i (C1-C6)alkil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CN, halo, CF3, N[(C1-C4)alkil]2, indolil, [image] , O-piridil opcionalno supstituiran sa C(O)NH(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz piridil, [image] , OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, i (C1-C4)alkoksi opcionalno supstituiran sa N[(C1-C4)alkil]2 gdje jedna alkil skupina je opcionalno supstituirana sa fenil, ili (C1-C4)alkoksi opcionalno supstituiran sa [image] , piridil opcionalno supstituiran sa fenoksi gdje navedeni fenoksi je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi, i indazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil; R11 i R12 je svaki odabran nezavisno iz H, F i Cl pod uvjetom da kad jedan od R11 i R12 je F ili Cl, drugi mora biti H; X je odabran iz O, S, CH2, i NH, i kad X je NH, H u NH je opcionalno zamjenjen sa piridil, pirazinil, fenil, ili (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa svedo dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, C(O)-pirolidinil, N[(C1-C4)alkil]2, i fenil navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CN i (C1-C3)alkoksi, i kad X je O, S, ili CH2, [image] dio je opcionalno supstituiran pomoću zamjenjivanja bilo kojeg H atom u [image] dio sa (C1-C4)alkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estera.

9. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time, što hiper-proliferativni poremećaj je odabran iz raka dojki, raka pluća, raka debelog crijeva, raka gušterače, raka prostate, raka kože, leukemije, limfoma, glioblastoma i raka glave i vrata.

10. Postupak prema zahtjevu 9, naznačen time, što hiper-proliferativni poremećaj je odabran iz raka dojki, raka pluća, raka debelog crijeva i raka gušterače.

11. Postupak liječenja angiogeneznih poremećaja uključuje primjenu sisavcima njihove potrebne djelotvorne količine spoja Formule I [image] (I) naznačen time, što [image] prikazuje 6 člani aromatičan prsten sadržavajući 0, 1 ili 2 N atoma; R1 i R2 su svaki nezavisno odabrani iz H, halo, CF3, C(O)R9, [image] , (C1-C6)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta odabrana iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa jednim ili dva supstituenta svaki nezavisno odabran iz [image] i N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH(C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz OH, F, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, NH(C1-C3)alkil, fenil, pirolidinil, i [image] , N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz OH, F, fenil, i (C1-C3)alkoksi, navedeni alkoksi koji je sada opcionalno supstituiran sa [image] , pirolidinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa N[(C1-C3)alkil]2, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN, pod uvjetom da kad [image] sadrži 1 ili 2 N atoma, R1 i R2 svaki mora biti H, i, R1 i R2 zajedno sa susjednim C atomima za koje su pričvršćeni formiraju prsten odabran iz benzo, dioksolo i imidazo, navedeni imidazo koji je sada opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, pod uvjetom da R1 i R2 zajedno sa susjednim C atomima za koje su pričvršćeni formiraju prsten jedino kada [image] ne sadrži N atome; R3 je odabran iz H, (C1-C4)alkil, OH, NO2, NH2, NH(C1-C4)alkil, NHC(O)(C1-C4)alkil i NHC(O)fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN; R4 je odabran iz H, OH, halo, CN, C(O)R6, S(O)2R7, OSi[(C1-C4)alkil]3, tetrazolil, tienil, pirolil, pirimidinil, oksazolil, furanil, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil, svaki opcionalno supstituiran sa OH, F, OC(O)NHfenil, NHC(O)(C1-C3)alkil, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]2, [image] , (C1-C3)alkoksi opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NHC(O)NH(C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F i fenil, NHC(O)NHfenil gdje navedeni fenil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, CN, i [image] , NHC(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH-fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CN, i [image] , N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CN, CF3, i [image] , pirolidinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa N[(C1-C3)alkil]2, (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, pirolidinil, [image] , i N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, (C1-C3)alkoksi i fenil, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkil, F, (C1-C3)alkoksi, i fenil, oksadiazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, CN, (C1-C3)alkil, halo, [image] , [image] , C(O)(C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, i C(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, i O-piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CF3, halo, i (C1-C3)alkil; R5 je odabran iz H, halo, CN, (C1-C6)alkoksi, i (C1-C6)alkil; R6 je odabran iz OH, NHR10, O-(C3-C6)cikloakil, (C1-C3)alkoksi, O-(C2-C6)alkenil, O-(C3-C6)alkinil, (C1-C6)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C3)alkoksi, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C3-C6)cikloalkil, i piridil, N[(C1-C3)alkil]R8 gdje [(C1-C3)alkil] je opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, N[(C3-C6)cikloalkil](C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, OH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C5-C6)cikloalkil, i piridil, pirolidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz NH2, NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C4)alkil]2, C(O)NH2, NHC(O)(C1-C3)alkil, NHS(O)2(C1-C3)alkil, piridil, N[(C1-C3)alkil]C(O)NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C3)alkil]C(O)(C1-C3)alkil, i (C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C3)alkoksi, i pirolidinil, morfolinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, tiomorfolinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, piperazinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz pirazinil, C(O)NH2, C(O)NH-fenil, C(O)-furanil, C(O)(C1-C3)alkil, C(O)NH(C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]R8, S(O)2(C1-C3)alkil, S(O)2-fenil, [image] , piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN i CF3, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN, halo, CF3, i (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, fenil, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, pirolinidil, C(O)-pirolidinil, [image] , [image] , i piridil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, i piperidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz fenil, piridil, pirolidinil i okso-dihidrobenzimidazolil; R7 je odabran iz NH2, pirolidinil, [image] , NH(C1-C3)alkil navedeni alkil koji je sada opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH-fenil navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN, (C1-C4)alkoksi, halo i CF3, N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkoksi, i fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3 i CN; R8 je odabran iz (C1-C3)alkoksi, piridil, piperidinil, piranil i fenil, gdje svaki dio prstena je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, i (C1-C3)alkil; R9 je odabran iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, OH, [image] , fenil opcionalno supstituiran sa (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani saOH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C4)alkoksi, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C3-C6)cikloalkil, i piridil, i pirolidinil opcionalno supstituiran sa N[(C1-C3)alkil]2, i, jedino kada [image] ne sadrži N atome, R9 je također odabran iz piridil, tienil, i NHR10; R10 je odabran iz H, indolil, (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, fenil, (C1-C4)alkoksi, NHC(O)(C1-C3)alkil, S-(C1-C3)alkil, benzimidazolil, indolil, tienil, pirazolil, [image] , N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, CN, halo, CF3, S(O)2(C1-C3)alkil,S(O)2fenil, i S(O)2NH2, piridil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa CF3, imidazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, furil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, i pirolidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (O), i (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, S(O)2-fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (C1-C3)alkil, halo, i CN, pirazolil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, i fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halo, CF3, i CN, benzotiazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, tiazolil, opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, tiadiazolil, opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CF3, (C3-C6)cikloalkil, i (C1-C6)alkil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CN, halo, CF3, N[(C1-C4)alkil]2, indolil, [image] , O-piridil opcionalno supstituiran sa C(O)NH(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz piridil, [image] , OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, i (C1-C4)alkoksi opcionalno supstituiran sa N[(C1-C4)alkil]2 gdje jedna alkil skupina je opcionalno supstituirana sa fenil, ili (C1-C4)alkoksi opcionalno supstituiran sa [image] , piridil opcionalno supstituiran sa fenoksi gdje navedeni fenoksi je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi, i indazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil; R11 i R12 je svaki odabran nezavisno iz H, F i Cl pod uvjetom da kad jedan od R11 i R12 je F ili Cl, drugi mora biti H; X je odabran iz O, S, CH2, i NH, i kad X je NH, H u NH je opcionalno zamjenjen sa piridil, pirazinil, fenil, ili (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa svedo dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, C(O)-pirolidinil, N[(C1-C4)alkil]2, i fenil navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CN i (C1-C3)alkoksi, i kad X je O, S, ili CH2, [image] dio je opcionalno supstituiran pomoću zamjenjivanja bilo kojeg H atom u [image] dio sa (C1-C4)alkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estera.

12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time, gdje angiogenezni poremećaj je odabran iz dijabetske retinopatije, makularne degeneracije, angiofibroma, reumatične razdražljive bolesti, neoplastičnih bolesti, i krute tvari širenja tumora.

13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, gdje angiogenezni poremećaj je odabran iz raka dojki, raka pluća, raka debelog crijeva, raka prostate i raka gušterače.

14. Farmaceutski pripravak sadržava spoj Formule I [image] (I) naznačen time, što [image] prikazuje 6 člani aromatičan prsten sadržavajući 0, 1 ili 2 N atoma; R1 i R2 su svaki nezavisno odabrani iz H, halo, CF3, C(O)R9, [image] , (C1-C6)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta odabrana iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa jednim ili dva supstituenta svaki nezavisno odabran iz [image] i N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH(C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz OH, F, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, NH(C1-C3)alkil, fenil, pirolidinil, i [image] , N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz OH, F, fenil, i (C1-C3)alkoksi, navedeni alkoksi koji je sada opcionalno supstituiran sa [image] , pirolidinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa N[(C1-C3)alkil]2, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta svaki odabran nezavisno iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN, pod uvjetom da kad [image] sadrži 1 ili 2 N atoma, R1 i R2 svaki mora biti H, i, R1 i R2 zajedno sa susjednim C atomima za koje su pričvršćeni formiraju prsten odabran iz benzo, dioksolo i imidazo, navedeni imidazo koji je sada opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, pod uvjetom da R1 i R2 zajedno sa susjednim C atomima za koje su pričvršćeni formiraju prsten jedino kada [image] ne sadrži N atome; R3 je odabran iz H, (C1-C4)alkil, OH, NO2, NH2, NH(C1-C4)alkil, NHC(O)(C1-C4)alkil i NHC(O)fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN; R4 je odabran iz H, OH, halo, CN, C(O)R6, S(O)2R7, OSi[(C1-C4)alkil]3, tetrazolil, tienil, pirolil, pirimidinil, oksazolil, furanil, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenil ili (C2-C6)alkinil, svaki opcionalno supstituiran sa OH, F, OC(O)NHfenil, NHC(O)(C1-C3)alkil, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]2, [image] , (C1-C3)alkoksi opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NHC(O)NH(C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F i fenil, NHC(O)NHfenil gdje navedeni fenil je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, CN, i [image] , NHC(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH-fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CN, i [image] , N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CN, CF3, i [image] , pirolidinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa N[(C1-C3)alkil]2, (C1-C6)alkoksi opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, pirolidinil, [image] , i N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, (C1-C3)alkoksi i fenil, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkil, F, (C1-C3)alkoksi, i fenil, oksadiazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, CN, (C1-C3)alkil, halo, [image] , [image] , C(O)(C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, i C(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, i O-piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CF3, halo, i (C1-C3)alkil; R5 je odabran iz H, halo, CN, (C1-C6)alkoksi, i (C1-C6)alkil; R6 je odabran iz OH, NHR10, O-(C3-C6)cikloakil, (C1-C3)alkoksi, O-(C2-C6)alkenil, O-(C3-C6)alkinil, (C1-C6)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C3)alkoksi, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C3-C6)cikloalkil, i piridil, N[(C1-C3)alkil]R8 gdje [(C1-C3)alkil] je opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, N[(C3-C6)cikloalkil](C1-C3)alkil gdje navedeni alkil je supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, OH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C5-C6)cikloalkil, i piridil, pirolidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz NH2, NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C4)alkil]2, C(O)NH2, NHC(O)(C1-C3)alkil, NHS(O)2(C1-C3)alkil, piridil, N[(C1-C3)alkil]C(O)NH(C1-C3)alkil, N[(C1-C3)alkil]C(O)(C1-C3)alkil, i (C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C3)alkoksi, i pirolidinil, morfolinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, tiomorfolinil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, piperazinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz pirazinil, C(O)NH2, C(O)NH-fenil, C(O)-furanil, C(O)(C1-C3)alkil, C(O)NH(C1-C3)alkil, C(O)N[(C1-C3)alkil]R8, S(O)2(C1-C3)alkil, S(O)2-fenil, [image] , piridil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN i CF3, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN, halo, CF3, i (C1-C3)alkoksi, (C1-C3)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, fenil, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, pirolinidil, C(O)-pirolidinil, [image] , [image] , i piridil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, i piperidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz fenil, piridil, pirolidinil i okso-dihidrobenzimidazolil; R7 je odabran iz NH2, pirolidinil, [image] , NH(C1-C3)alkil navedeni alkil koji je sada opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkoksi, NH-fenil navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, CN, (C1-C4)alkoksi, halo i CF3, N[(C1-C3)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkoksi, i fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3 i CN; R8 je odabran iz (C1-C3)alkoksi, piridil, piperidinil, piranil i fenil, gdje svaki dio prstena je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkoksi, i (C1-C3)alkil; R9 je odabran iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, OH, [image] , fenil opcionalno supstituiran sa (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, halo, CF3, i CN, N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki od navedenih alkil skupina su nezavisno opcionalno supstituirani saOH, CN, N[(C1-C4)alkil]2, (C1-C4)alkoksi, S(O)2-fenil, S(O)2(C1-C3)alkil, fenil, furil, tetrahidrofuril, (C3-C6)cikloalkil, i piridil, i pirolidinil opcionalno supstituiran sa N[(C1-C3)alkil]2, i, jedino kada [image] ne sadrži N atome, R9 je također odabran iz piridil, tienil, i NHR10; R10 je odabran iz H, indolil, (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, F, fenil, (C1-C4)alkoksi, NHC(O)(C1-C3)alkil, S-(C1-C3)alkil, benzimidazolil, indolil, tienil, pirazolil, [image] , N[(C1-C4)alkil]2 gdje svaki alkil je nezavisno opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C3)alkil, (C1-C3)alkoksi, CN, halo, CF3, S(O)2(C1-C3)alkil,S(O)2fenil, i S(O)2NH2, piridil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa CF3, imidazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C3)alkil, furil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, i pirolidinil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (O), i (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, S(O)2-fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (C1-C3)alkil, halo, i CN, pirazolil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkil, (C3-C6)cikloalkil, i fenil, navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, halo, CF3, i CN, benzotiazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, tiazolil, opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil, tiadiazolil, opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CF3, (C3-C6)cikloalkil, i (C1-C6)alkil, fenil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CN, halo, CF3, N[(C1-C4)alkil]2, indolil, [image] , O-piridil opcionalno supstituiran sa C(O)NH(C1-C4)alkil, (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz piridil, [image] , OH, (C1-C3)alkoksi, F, i fenil, i (C1-C4)alkoksi opcionalno supstituiran sa N[(C1-C4)alkil]2 gdje jedna alkil skupina je opcionalno supstituirana sa fenil, ili (C1-C4)alkoksi opcionalno supstituiran sa [image] , piridil opcionalno supstituiran sa fenoksi gdje navedeni fenoksi je opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz (C1-C4)alkil i (C1-C4)alkoksi, i indazolil opcionalno supstituiran sve do dva puta sa (C1-C4)alkil; R11 i R12 je svaki odabran nezavisno iz H, F i Cl pod uvjetom da kad jedan od R11 i R12 je F ili Cl, drugi mora biti H; X je odabran iz O, S, CH2, i NH, i kad X je NH, H u NH je opcionalno zamjenjen sa piridil, pirazinil, fenil, ili (C1-C4)alkil opcionalno supstituiran sa svedo dva supstituenta nezavisno odabrani iz OH, (C1-C3)alkoksi, N[(C1-C3)alkil]2, C(O)-pirolidinil, N[(C1-C4)alkil]2, i fenil navedeni fenil koji je sada opcionalno supstituiran sa sve do dva supstituenta nezavisno odabrani iz CN i (C1-C3)alkoksi, i kad X je O, S, ili CH2, [image] dio je opcionalno supstituiran pomoću zamjenjivanja bilo kojeg H atom u [image] dio sa (C1-C4)alkil; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili estera.