CN102212057B - 一种羧酸类非甾体抗炎药衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
一种羧酸类非甾体抗炎药衍生物由羧酸类非甾体抗炎药与2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的如以下通式(I)所示的衍生物:
Description
一、技术领域
本发明涉及一种药物化合物,确切地说是由羧酸类非甾体抗炎药与伊马替尼中间体2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的具有抗慢性细胞白血病(CML)活性的衍生物及其制备方法。
二、背景技术
非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatorydrugs,NSAIDs)是一类具有抗炎、止痛和解热等作用的药物,主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗,能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等,广泛用于腰背痛、牙痛、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗。直到1971年,Vane(Nature,1971,231(25):232-5)首次发现了NSAIDs主要通过抑制环氧化酶(cyclooxy-genase,COX)合成前列腺素(prostaglandin,PG)而发挥解热镇痛抗炎作用,人们才开始了解NSAIDs的作用机制。NSAIDs除了具有抗炎、镇痛和解热作用外,还有许多新用途。Zimmermann等(Cancer Research,1999,59(1):198-204)通过NSAIDs抑制PG合成试图诱导肿瘤组织中的细胞凋亡来达到治疗目的。浙江大学的陈栋等(实用肿瘤杂志,2006,21(4):387-389.)对非甾体类抗炎药物治疗大肠癌癌前病变的研究。中国专利CN1800195A合成了羧酸类非甾体抗炎药与氨基葡萄糖的化合物以及在抗炎方面的应用,但未见其在抗肿瘤方面的应用。Kalle M.Arunasree等(Leukemia Research,2008,32(6):855-864)报道了通过用抗炎药塞来昔布来抑制COX-2能够诱导伊马替尼耐药细胞IR-K562凋亡。
2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶是伊马替尼中间体。伊马替尼是一种用来治疗慢性细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂,临床研究表明伊马替尼存在耐药现象,在最近的几年中已有了若干有效的小分子化合物脱颖而出,例如:Nilotinib,NS-187等,并且表现出良好的体内外及临床效果。专利申请WO2004/108699A1保护了一系列的伊马替尼类似物。
三、发明内容
本发明旨在提供一种抗慢性细胞白血病的药物化合物,所要解决的技术问题是遴选这类药物化合物并确认其抗慢性细胞白血病的活性。
本发明的目的是通过下列措施实现的:
本发明所遴选的药物化合物就是由羧酸类非甾体抗炎药与伊马替尼中间体2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的衍生物,该衍生物如通式(I)所示。
式中Ri就是羧酸类非甾体抗炎药,选自甲酸类非甾体抗炎药、乙酸类非甾体抗炎药或者丙酸类非甾体抗炎药。
所述的甲酸类非甾体抗炎药,选自阿司匹林、水杨酸、甲芬那酸、氟芬那酸、氯芬那酸或甲氯芬那酸,或者它们的衍生物;优选阿司匹林。
所述的乙酸类非甾体抗炎药,选自自吲哚美辛、双氯芬酸、依托度酸或托美丁,或者它们的衍生物;优选吲哚美辛。
所述的丙酸类非甾体抗炎药,选自布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、吡洛芬或吲哚洛芬,或者它们的衍生物;优选布洛芬。
所述的羧酸类非甾体抗炎药衍生物的制备方法,包括合成、分离与纯化,所述的合成是将羧酸类非甾体抗炎药1与酰氯化试剂在有机溶剂中反应生成酰氯2,再加入等摩尔的2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶3反应,经减压蒸馏除溶剂,过硅胶层析柱纯化,得到通式(I)所述化合物,具体路线如下:
2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶3是制备伊马替尼的中间体,其的制备参见专利US 5,521,184和WO 03/066613。
所述的酰氯化试剂选自草酰氯、二氯亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或三光气。
所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。
所述的羧酸类非甾体抗炎药与2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶反应得到的衍生物的用途是在制备抗慢性细胞白血病药物中的应用。
四、附图说明
图1是本衍生物对K562细胞半抑制浓度IC50试验结果图。
五、具体实施方式
下面通过实施例说明本发明,这些实施例并不意味着对本发明的限制。
实施例1阿司匹林衍生物(2-((4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)苯基)氨甲酰基)苯乙酸酯)
称取阿司匹林(2.7g,0.015mol)溶于30mLTHF,冰浴下滴加草酰氯(2.2g,0.018mol),再滴加3mL吡啶,于室温下搅拌3h,将2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶(4.2g,0.015mol)溶于30mLTHF加入其中,反应结束,减压蒸除溶剂,硅胶柱层析,得到黄色固体5.3g,收率80.5%,熔点:161-163℃。1H-NMR(CDCl3):δ9.2(s,1H),8.7(d,1H),8.6(s,1H),8.5(m,2H),8.2(s,1H),7.9(m,1H),7.6(m,1H),7.5(m,1H),7.4(m,1H),7.3(m,4H),2.4(s,3H),2.3(s,3H);ESI-MS m/z(%):440.0(MH+,100)。
实施例2水杨酸衍生物(2-羟基-N-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)苯基)苯甲酰胺)
称取实例1中制得的阿司匹林衍生物(2.2g,0.005mol)溶于35mLTHF,加入25mL氨水,室温下搅拌过夜,过滤,洗涤,用乙酸乙酯重结晶,得到淡黄色固体1.7g,收率85.8%,熔点:233-235℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ11.9(s,1H),10.3(s,1H),9.3(s,1H),9.0(s,1H),8.7(d,1H),8.5(m,2H),8.0(m,2H),7.6-7.4(m,4H),7.2(m,1H),6.9(m,2H),2.2(s,3H)。ESI-MS m/z(%):397.0(MH+,100)。
实施例3吲哚美辛衍生物(2-(1-(4-氯苯甲酰基)-3-(5-甲氧基-2-甲基吲哚基)-N-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)苯乙酰胺)
称取吲哚美辛(3.57g,0.01mol),用THF30mL溶解,加吡啶4mL,冰浴下滴加草酰氯1.2mL,氮气保护下室温反应3.5h,称取2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶(2.3g,0.01mol)溶于30mLTHF,加入其中,反应过夜,停止反应,减压浓缩,用二氯甲烷萃取,用1mol/L的NaOH洗涤,饱和NaCl洗涤,无水Na2SO4干燥,硅胶柱层析,得到3.6g淡黄色固体,收率61.1%,熔点:247-249℃。1H-NMR(DMSO-d6):δ10.2(s,1H),9.3(s,1H),8.9(s,1H),8.7(d,1H),8.4(m,4H),8.0(s,1H),7.7(m,4H),7.5(m,2H),7.3(d,1H),7.2(m,2H),6.9(d,1H),6.7(m,1H),3.8(d,5H),2.3(s,3H),2.2(s,3H)。ESI-MSm/z(%):617.0(MH+,100)。
实施例4布洛芬衍生物(2-(4-异丁苯基)-N-(4-甲基-3-(4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基)苯丙酰胺)
取布洛芬(2.06g,0.01mol),加二氯亚砜10mL,DMF 3滴,加热回流1h,减压除去过量的二氯亚砜,称取2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶(2.77g,0.01mol)溶于30mLTHF,将酰氯用THF溶解加入其中,滴加吡啶7mL,反应过夜,停止反应,减压蒸除溶剂,加40mL蒸馏水,加热到40℃,加10mL氨水,加120mL蒸馏水搅拌,有黄色固体析出,过滤,过硅胶层析柱分离纯化,得淡黄色固体4.2g,收率90.3%,熔点:130-133℃。1H-NMR(CDCl3):δ9.2(s,1H),8.8(d,1H),8.6(d,2H),8.4(s,1H),7.4(m,1H),7.3(m,2H),7.1(m,2H),7.0(m,1H),3.7(m,1H),2.5(d,2H),2.3(s,3H),1.9(m,1H),1.6(d,3H),0.9(s,3H),0.8(s,3H)。ESI-MS m/z(%):466.1(MH+,100)
实施例5萘普生衍生物(2-(2-(6-甲氧基萘酚基))-N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-3-嘧啶基)-2-氨基)苯丙酰胺)
取萘普生(2.3g,0.01mol),用25mLTHF溶解,加2mL吡啶,2滴DMF,冰浴下滴加草酰氯1.2mL,滴加完毕室温反应2.5h,加2-[N-(2-甲基-5-氨基苯基)氨基]-4-(3-吡啶基)嘧啶(2.77g,0.01mol),室温下搅拌过夜,停止反应,减压蒸除溶剂,加水搅拌,过滤水洗,干燥,得到黄色固体,用硅胶拌样过柱分离,得到3.8g白色固体,收率77.7%,熔点205-207℃。1H-NMR(CDCl3):δ9.2(s,1H),8.7(s,1H),8.5(m,2H),8.0(s,1H),7.7(m,3H),7.4(m,1H),7.3(m,2H),7.1(m,6H),3.9(s,3H),3.8(m,1H),2.3(s,3H),1.7(d,3H)。ESI-MSm/z(%):490.0(MH+,100)。
本发明化合物的药理研究
实施例6抗肿瘤筛选试验,以人慢性粒细胞白血病细胞系K562进行试验,采用MTT法。
将对数生长期的K562细胞离心后配制成浓度为1×105·mL-1的细胞悬液,接种于96孔板,每孔100μL,于37℃培养24h后依实验分组,每组加入不同浓度的药物10μL,设无药物组为空白对照组,每组设3个平行孔,继续培养72h后,每孔加20μL新鲜配制的含5g·L-1MTT的无血清培养基,继续培养4h,即有紫蓝色结晶物生成,在一定细胞数范围内,结晶物的生成量与细胞数成正比。每孔加入酸化的SDS100μL,放入CO2培养箱中过夜。用微型振荡器振荡混匀,用酶标仪在检测波长492nm条件下测定吸收度值(OD值)。
抑制率/%=(对照组平均吸收度值-给药组平均吸收度值)/对照组平均吸收度值。用以上公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率,并用改良寇式法计算IC50。药理实验结果如图1所示,表明本发明的化合物对K562细胞有显著的抑制作用。
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