CN112125891B - 一种n2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种n2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一类如式(3)所示的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物及其合成方法和应用。所述合成方法中，以三氮唑和各种取代的四氢呋喃或四氢噻吩为原料，在溶剂中，在空气或氧气存在的条件下，经过一步反应得到高区域选择的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物。本发明合成方法具有选择性高、操作简单、原料易得、无金属催化剂、绿色环保等优点。本发明所涉及到的4‑苯基‑2‑(四氢呋喃‑2‑基)‑2H‑1,2,3‑三氮唑及其衍生物骨架，在复杂的天然产物中广泛存在，且表现良好的生物活性。本发明化合物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及合成医药化工领域，主要涉及一种N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物及其合成方法和其在制备抑制骨肉瘤细胞，结肠癌细胞的药物中的应用。
背景技术
N2-取代-1,2,3-三唑衍生物已经被广泛的运用于材料，医学和生物研究中；其衍生物广泛存在于在药物分子及临床候选药物。
1,2,3-三氮唑是一类合成杂环化合物的重要中间体，备受化学家的关注。其经典的化学转化途径包括在金属或酸催化下的氮阴离子和卡宾过程。例如施敏课题组报道了一种1,2,3-三氮唑与环丙烷酮N2选择性自催化反应。其反应式如下：
Fokin报道了Rh2(oct)4催化下1,2,3-三氮唑与乙腈的环加成反应。其反应如下：
1,2,3-三氮唑第三个主要转换途径是通过氮自由基中间体。与上述两种途径相比，通过氮自由基的反应途径研究较少。这可能是由于氮自由基中间体的高反应性导致大量副产物的产生。另一方面，通过两个氮自由基中间体促进高区域选择性反应是非常具有挑战性的。
最近Singh课题组发表了一种通用的，无金属的，TBAI/TBHP催化三氮唑与醚和硫醚的α-C-H的交叉脱氢偶联方法，其反应式如下：
雷爱文课题组也发表了一种在电化学催化下三氮唑与杂环发生C-H官能团化反应，其反应式如下：
发明内容
现有技术的这些方法均无法得到单一的N2选择性产物。本发明提供一种N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物。本发明具有选择性高，操作简单，原料易得，无金属催化剂，绿色环保等优点。本发明所得到的三氮唑衍生物不仅本身具有很多的生物活性，而且该类化合物中所含有的三氮唑骨架存在于很多复杂的天然产物中。因此，该类化合物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。
本发明的目的之一在于提供一种N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物，其结构如式(3)所示：
其中，
R1为芳基、萘基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、甲酸甲酯取代的芳基、醛基取代的芳基、氰基取代的芳基、杂环、烷基、烷氧基、卤素、氢、三氟甲基、四氢噻吩2,4-二甲基、异丙醇等，其中，所述杂环包括环状烷烃、环状氮氧硫取代的烷烃、噻吩、吡咯、呋喃、环己烯、环庚醇；
R3为氢、烷基、芳基、醛基、氰基等；
X为氧、硫、氮；
优选地，
R1为苯基、萘基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、甲酸甲酯取代的芳基、甲醛取代的芳基、乙氰取代的芳基、C3-C10的环状烷烃、C3-C10的环状氮氧硫取代的烷烃、噻吩、吡咯、呋喃、环己烯、环庚醇、C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、卤素、氢、三氟甲基、四氢噻吩2,4-二甲基、异丙醇；
R3为氢、C1-C10烷基、苯基、醛基、氰基等；
X为氧、硫、氮；
进一步优选地，
R1为苯基、甲氧基取代的芳基、乙氧基取代的芳基、氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、甲基取代的芳基、乙基取代的芳基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、乙基、四氢噻吩2,4-二甲基；
R3为H或甲基；
X为氧或硫。
更优选地，
R1为苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、噻吩、3-溴苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-乙基苯基、2-溴苯基；
R3为氢；
X为氧或硫。
进一步地，本发明所述N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物的结构如式(I)所示：
其中，
R4为氢、烷基、烷氧基、卤素、氢、三氟甲基、四氢噻吩2,4-二甲基、甲酸甲酯基、醛基、氰基等；
R3为氢、烷基、芳基、醛基、氰基等；
X为氧、硫、氮；
优选地，
R4为氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟、氯、溴、氢、三氟甲基、四氢噻吩2,4-二甲基、甲酸甲酯基、醛基、氰基等；
R3为氢、C1-C10烷基、苯基、醛基、氰基等；
X为氧、硫、氮；
进一步优选地，
R4为氢、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、溴、甲基、乙基、乙氧基、四氢噻吩 2,4-二甲基；
R3为H或甲基；
X为氧或硫。
更优选地，
R4为氢、4-氯、4-甲氧基、4-氟、4-三氟甲基、3-溴、3-甲基、3-甲氧基、4- 溴、4-乙基、2-溴；
R3为氢；
X为氧或硫。
进一步地，本发明所述N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物的结构包括(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII) 所示的结构：
本发明的另一目的在于提供该N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物的制备方法。该方法以式(1)所示的三氮唑、式(2)所示的取代的四氢呋喃或四氢噻吩为原料，在溶剂中、在空气或氧气存在的条件下经过一步反应得到高区域选择性的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物。本发明的方法具有选择性高，操作简单，原料易得，无金属催化剂，绿色环保等优点。
本发明合成方法的反应方程式如下：
其中，R1为芳基、萘基、烷基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、甲酸甲酯取代的芳基、醛基取代的芳基、氰基取代的芳基、杂环、烷基、烷氧基、卤素、氢、三氟甲基、四氢噻吩2,4-二甲基、异丙醇等，其中，所述杂环包括环状烷烃、环状氮氧硫取代的烷烃、噻吩、吡咯、呋喃、环己烯、环庚醇；
R2为烷基、芳基、烷基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、烷氧基取代的芳基、卤素取代的芳基、乙酰胺基等；
R3为氢、烷基、芳基、醛基、氰基等；
X为氧、硫、氮；
优选地，
R1为苯基、萘基、C1-C10烷基取代的芳基、C1-C10烷氧基取代的芳基、氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、甲酸甲酯取代的芳基、甲醛取代的芳基、乙腈取代的芳基、C3-C10的环状烷烃、C3-C10的环状氮氧硫取代的烷烃、噻吩、吡咯、呋喃、环己烯、环庚醇、C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、卤素、氢、三氟甲基、四氢噻吩2,4-二甲基、异丙醇；
R2为C1-C10烷基、C1-C10烷基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、C1-C10 烷氧基取代的芳基、氯取代的芳基、苄基、乙酰胺基等；
R3为氢、C1-C10烷基、苯基、醛基、氰基等；
X为氧、硫、氮；
进一步优选地，
R1为苯基、甲氧基取代的芳基、乙氧基取代的芳基、氟取代的芳基、氯取代的芳基、溴取代的芳基、三氟甲基取代的芳基、甲基取代的芳基、乙基取代的芳基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、溴、乙基、乙氧基、四氢噻吩2,4-二甲基；
R2为甲基、乙基、三氟甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氯取代的苯基、异丙基、苄基、乙酰胺基、甲基取代的苯基；
R3为H或甲基；
X为氧或硫。
更优选地，
R1为苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、噻吩、3-溴苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-乙基苯基、2-溴苯基；
R2为甲基、对甲基取代的苯基；
R3为氢；
X为氧或硫。
本发明中，所述溶剂为四氢呋喃、四氢噻吩、一甲基四氢呋喃、一甲基四氢噻吩、1-苯基四氢呋喃、一醛基四氢呋喃、一氰基四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
本发明中，所述三氮唑与各种取代的四氢呋喃或四氢噻吩的摩尔用量为1： (30-90)；优选地，为1：30。
本发明中，所述反应的温度为35-130℃；优选地，为90℃。
本发明中，所述反应的时间为12-48h；优选地，为24h。
在一具体实施方案中，本发明方法将三氮唑(1当量)溶于各种取代的四氢呋喃或四氢噻吩中(3当量)，在空气或氧气中，在35-130℃下反应12-48h，反应结束后，减压浓缩得粗产物，该粗产物经分离纯化得到N2-选择性的三氮唑化合物，所述反应过程如反应式(A')所示。
其中，反应式(A')中的各取代基团同反应式(A)。
本发明制备方法进一步包括将反应得到的所述N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物进行分离纯化的步骤。所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20的溶液进行柱层析。
本发明制备方法，无需采用严格苛刻的反应条件，避免使用昂贵的过渡金属催化剂，直接在空气与加热条件下，四氢呋喃形成四氢呋喃自由基进攻三氮唑的二位，同时磺酰基自由基离去，形成一个类似于SN2过程的过渡态。本发明以价廉易得的三氮唑作为原料，反应条件温和，反应步骤少，化学选择性高，操作简单高效，绿色环保，具有原子经济性，本发明实现N-磺酰基-1,2,3-三氮唑在空气中的无催化剂高度区域选择性自由基转化。
本发明还提出了如式(3)所示N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物在制备抑制骨肉瘤、结直肠癌的药物中的应用。(具体见本发明实施例 22、实施例23)所合成的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物对骨肉瘤细胞以及结直肠癌细胞有一定的抑制活性。同时，本发明式(3)所示的化合物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。
本发明的有益效果在于：本发明合成方法具有选择性高、操作简单、原料易得、无金属催化剂、绿色环保等优点。本发明制备的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物，在复杂的天然产物中广泛存在，且表现良好的生物活性。本发明化合物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。
本发明的有益效果还包括：相较于现有技术中添加昂贵的金属催化剂，本发明无需金属催化剂即可反应；相较于现有技术中无法得到单一的N2选择性的化合物(N2:N1＝1:1-1:5)，本发明可得到高选择性的单一的N2位化合物。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物3a的1H NMR(图1A)和13C NMR(图1B) 示意图。
图2为本发明实施例2所得产物3b的1H NMR(图2A)和13C NMR(图2B) 示意图。
图3为本发明实施例3所得产物3c的1H NMR(图3A)和13C NMR(图3B) 示意图。
图4为本发明实施例4所得产物3d的1H NMR(图4A)和13C NMR(图4B) 示意图。
图5为本发明实施例5所得产物3e的1H NMR(图5A)和13C NMR(图5B) 示意图。
图6为本发明实施例6所得产物3f的1H NMR(图6A)和13C NMR(图6B) 示意图。
图7为本发明实施例7所得产物3g的1H NMR(图7A)和13C NMR(图7B) 示意图。
图8为本发明实施例8所得产物3h的1H NMR(图8A)和13C NMR(图8B) 示意图和19FNMR(图8C)。
图9为本发明实施例9所得产物3i的1H NMR(图9A)和13C NMR(图9B) 示意图和19FNMR(图9C)。
图10为本发明实施例10所得产物3g的1H NMR(图10A)和13C NMR(图 10B)示意图。
图11为本发明实施例11所得产物3k的1H NMR(图11A)和13C NMR(图 11B)示意图。
图12为本发明实施例12所得产物3l的1H NMR(图12A)和13C NMR(图 12B)示意图。
图13为本发明实施例13所得产物3m的1H NMR(图13A)和13C NMR(图13B)示意图。
图14为本发明实施例14所得产物3n的1H NMR(图14A)和13C NMR(图 14B)示意图。
图15为本发明实施例15所得产物3o的1H NMR(图15A)和13C NMR(图 15B)示意图。
图16为本发明实施例16所得产物3p的1H NMR(图16A)和13C NMR(图 16B)示意图。
图17为本发明实施例17所得产物3q的1H NMR(图17A)和13C NMR(图 17B)示意图。
图18为本发明实施例18所得产物3r的1H NMR(图18A)和13C NMR(图 18B)示意图。
图19为本发明实施例19所得产物3s的1H NMR(图19A)和13C NMR(图 19B)示意图。
图20为本发明实施例20所得产物3t的1H NMR(图20A)和13C NMR(图 20B)示意图。
图21为本发明实施例21所得产物3u的1H NMR(图21A)和13C NMR(图 21B)示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
将1-(甲基磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3a所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为64％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图1所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.80(d, J＝7.3Hz,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(t,J＝7.3Hz,1H),6.34(d,J＝5.0Hz,1H), 4.20(dd,J＝14.2,7.4Hz,1H),4.05(dd,J＝14.0,7.3Hz,1H),2.75–2.64(m,1H),2.42 (dd,J＝23.9,12.0Hz,2H),2.14–2.03(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.08, 131.29,130.20,128.84,128.52,126.05,92.25,69.59,31.37,24.50.HRMS(ESI) C12H13N3O Calcd.for(M+H)+,216.1137,Found:216.1124
实施例2：
将4-(4-氯苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3b所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为52％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图2所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H), 7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(s,1H),6.26(d,J＝6.7Hz,1H), 4.12(dd,J＝14.6,7.0Hz,1H),3.99(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),2.62(dd,J＝18.8,11.3 Hz,1H),2.44–2.29(m,2H),2.04(d,J＝15.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 146.01,133.28,130.31,128.02,127.83,126.25,91.39,68.61,30.35,23.44. HRMS(ESI)C12H12ClN3ONa Calcd.for(M+Na)+,272.0567,Found:272.0551
实施例3：
将4-(4-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3c所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为74％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图3所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80 (s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.33(d,J＝2.6Hz,1H), 4.19(dd,J＝14.2,7.7Hz,1H),4.05(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),3.84(s,3H),2.75– 2.65(m,1H),2.43(tt,J＝14.9,7.7Hz,2H),2.09(dd,J＝15.7,6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.84,146.91,129.90,126.32,122.00,113.20,91.18, 68.50,54.30,30.27,23.50.HRMS(ESI)C13H15N3O2NaCalcd.for(M+Na)+,268.1062, Found:268.1069
实施例4：
将4-(3-溴苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3d所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20得到纯产物，产率为50％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图4所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89 (s,1H),7.79(s,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7. 21(dd,J＝13.5,5.5Hz,1H),6.29–6.22(m,1H),4.13(dd,J＝14.1,7.4 Hz,1H),4.00(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H),2.62(dd,J＝17.7,10.4Hz,1H), 2.45–2.29(m,2H),2.06(dd,J＝14.6,6.1Hz,1H).13C NMR(101MHz, CDCl3)δ145.62,131.31,130.46,130.39,129.34,127.84,123.51,121.92,91.4 5,68.65,30.37,23.43.HRMS(ESI)C12H12BrN3ONa Calcd.for(M+Na)+,316.0 061Found:316.0046.)
实施例5：
将4-(3-甲基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3e所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为53％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图5所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86 (s,1H),7.63(s,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝7.5 Hz,1H),6.33(d,J＝4.3Hz,1H),4.20(dd,J＝14.2,7.5Hz,1H),4.06(dd,J＝13.9, 7.5Hz,1H),2.74–2.66(m,1H),2.45(d,J＝4.7Hz,2H),2.41(s,3H),2.10(dd,J＝ 14.0,8.4Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.15,137.50,129.16,128.28, 127.70,125.64,122.13,91.28,68.55,30.33,23.47,20.41.HRMS(ESI)C13H15N3ONa Calcd.for(M+Na)+,252.1113Found:252.1111
实施例6：
将4-(3-甲氧基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3f所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为63％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图6所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)7.78(s, 1H),7.33–7.22(m,3H),6.82(d,J＝7.3Hz,1H),6.29–6.22(m,1H),4.12(dd,J＝14.6,7.1Hz,1H),3.98(dd,J＝14.0,7.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.63(dd,J＝17.9, 10.3Hz,1H),2.39(dd,J＝15.5,6.2Hz,2H),2.09–1.97(m,1H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ158.95,146.85,130.61,130.55,128.86,117.48,113.26,110.32, 91.31,68.56,54.32,30.33,23.46.HRMS(ESI)C13H15N3O2Calcd.for(M+H)+,246.1243Found:246.1255
实施例7：
将1-(甲基磺酰基)-4-(噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3g所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为52％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图7所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s, 1H),7.57–7.53(m,1H),7.38(dd,J＝5.0,0.9Hz,1H),7.30(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H), 6.23(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),4.11(dd,J＝14.1,7.6Hz,1H),3.97(dd,J＝13.9,7.7 Hz,1H),2.66–2.54(m,1H),2.34(ddd,J＝23.6,15.5,7.6Hz,2H),2.06–1.93(m, 1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.26,131.67,131.60,126.40,126.01,121.82, 92.28,69.58,31.34,24.50.HRMS(ESI)C10H11N3OSNaCalcd.for(M+Na)+,
244.0521,Found:244.0526
实施例8：
将4-(4-氟苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3h所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为47％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图8所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7. 82(s,1H),7.77(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.11(t,J＝8.6Hz,2H),6.32(d d,J＝6.5,2.3Hz,1H),4.19(dd,J＝14.1,7.6Hz,1H),4.06(dd,J＝14.0, 7.7Hz,1H),2.74–2.63(m,1H),2.50–2.36(m,2H),2.16–2.04(m,1 H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.86(d,J＝247.7Hz),146.19,130.13, 126.75(d,J＝8.2Hz),125.51(d,J＝3.2Hz),114.82(d,J＝21.8Hz),91. 31,68.58,30.32,23.46.19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-113.01.HRMS(ESI)C12H12 FN3ONa Calcd.for(M+Na)+,256.0862Found:256.0859
实施例9：
将4-(4-三氟甲基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3i所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为41％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图9所示，1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.84(t,J＝7.3Hz,3H),7.61(t,J＝6.5Hz,2H),6.30–6.25(m,1H),4. 14(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),4.00(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H),2.61(dd,J＝11.9,6.9Hz,1H),2.43–2.30(m,2H),2.09–1.98(m,1H).13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ139.22(d,J＝1299.2Hz),130.74,129.31(d,J＝32.3Hz), 125.17,124.80(d,J＝3.6Hz),123.03(d,J＝271.8Hz),91.54,68.69,30. 42,23.42.19FNMR(376MHz,CDCl3)δ-62.65.HRMS(ESI)C13H12F3N3ONaCalcd.f or(M+Na)+,306.0825,Found:306.0826
实施例10：
将1-(甲基磺酰基)-4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢噻吩(0.3m l)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3j所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为64％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图10所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s, 1H),7.71–7.67(m,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.25(t,J＝7.3Hz,1 H),6.22(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),3.20(ddd,J＝10.7,7.0,4.0Hz,1H),2.95–2.88(m,1H),2.72–2.65(m,1H),2.58–2.47(m,1H),2.31–2.14 (m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.86,130.31,129.23,127.79,127.4 4,124.92,70.55,36.45,32.69,28.58.HRMS(ESI)C12H13N3SNaCalcd.for(M+Na)+, 254.0728 Found:254.0731
实施例11：
将4-(3-甲基苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢噻吩(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3k所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为85％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图11所示，1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.84(s,1H),7.62(s,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz, 1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.31(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),3.29(ddd,J＝10.6,7.0,4.0Hz,1H),3.01(td,J＝9.6,6.4Hz,1H),2.81–2.73(m,1H), 2.60(dt,J＝16.1,8.1Hz,1H),2.39(d,J＝7.1Hz,3H),2.38–2.23(m, 2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.77,137.29,130.36,129.03,128.23,1 27.69,125.47,122.05,70.41,36.46,32.61,28.59,20.40.HRMS(ESI)C13H15N3S NaCalcd.for(M+Na)+,268.0884Found:268.0888
实施例12：
将4-(3-溴苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢噻吩(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3l所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为84％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图12所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(t, J＝1.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.62–7.58(m,1H),7.37(ddd,J＝8.0,1.9,1.0Hz,1H), 7.19(t,J＝5.1Hz,1H),6.21(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),3.20(ddd,J＝10.7,7.1,4.0 Hz,1H),2.96–2.89(m,1H),2.71–2.64(m,1H),2.52(ddd,J＝12.3,9.3,2.4Hz, 1H),2.32–2.15(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.45,131.25,130.38, 130.32,129.32,127.82,123.43,121.78,70.69,36.45,32.72,28.58. HRMS(ESI)C12H12BrN3SNaCalcd.for(M+Na)+,331.9833Found:331.9860
实施例13：
将4-(4-氯苯基)-1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三氮唑(0.1mmol)溶于四氢噻吩(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3m所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为67％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图13所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s, 1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),6.22(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H), 3.21(ddd,J＝10.7,7.0,4.0Hz,1H),2.98–2.90(m,1H),2.73–2.65(m,1H),2.57– 2.47(m,1H),2.33–2.16(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.84,133.21, 130.24,128.00,127.77,126.17,70.64,36.45,32.71,28.58. HRMS(ESI)C12H12ClN3SNaCalcd.for(M+Na)+,288.0333 Found:288.0344
实施例14：
将(8R,9S,13S)-13-甲基-3-(1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三唑-4-基) -6,7,8,9,11,12,13,14,15,16十氢17H环戊二烯并[a]菲-17-酮(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3n所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为41％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图14所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(s,1H),7.56(d,J＝10.9Hz,2H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),6.33(d,J＝4.2Hz, 1H),4.23–4.14(m,1H),4.06(d,J＝6.3Hz,1H),3.01–2.94(m,2H),2.46(dd,J＝ 18.2,8.9Hz,4H),2.17–1.96(m,6H),1.63–1.46(m,7H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ220.80,148.00,140.28,137.06,131.39,127.86,126.53,125.84,123.51,92.30,69.56,50.54,47.99,44.46,38.10,35.86,31.59,31.35,29.38,26.46,25.71,24.52,21.61,13.87.HRMS(ESI)C24H29N3O2Calcd.for(M+H)+,392.2338 Found:392.2354
实施例15：
将4-甲基-7-(1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2H-色烯-2-酮(0.1m mol)溶于四氢噻吩(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3o所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为51％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图15所示，1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.58(d,J＝7.2Hz, 1H),6.24(s,2H),3.24(s,1H),2.98(d,J＝7.3Hz,1H),2.72(d,J＝12.6 Hz,1H),2.58(s,1H),2.40(s,3H),2.36–2.19(m,2H).13C NMR(101MH z,CDCl3)δ159.63,152.91,150.97,145.20,132.81,130.89,124.10,120.68,1 18.81,114.11,112.98,70.87,36.51,32.76,28.57,17.63.HRMS(ESI)C16H15N3 O2SCalcd.for(M+H)+,314.0963Found:314.0953
实施例16：
将4-甲基-7-(1-(甲基磺酰基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2H-色烯-2-酮(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式 3p所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为34％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图16所示，1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.86(s,1H),7.66(d,J＝9.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),6.28(dd,J＝ 6.3,2.0Hz,1H),6.22(s,1H),4.14(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H),4.01(dd,J＝14.0,7.6 Hz,1H),2.65–2.57(m,1H),2.42–2.34(m,5H),2.10–2.02(m,1H).13C NMR (101MHz,CDCl3)δ159.58,152.84,150.98,145.31,132.86,130.78,124.18,120.64, 118.84,114.12,113.04,91.52,68.74,30.33,23.29,17.51.HRMS(ESI)C16H15N3O3Calcd.for(M+H)+,298.1192Found:298.1196
实施例17：
将4-(4-溴苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)-2H-1,2,3-三唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3q所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为68％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图17所示，δ7.78(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz, 2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),6.29–6.21(m,1H),4.12(dd,J＝14.1,7.4Hz,1H), 3.99(dd,J＝14.0,7.5Hz,1H),2.62(ddd,J＝11.8,8.9,1.9Hz,1H),2.44–2.27(m, 2H),2.09–1.96(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.01,132.97,129.95, 127.96,127.83,126.25,91.39,68.61,30.13,23.44HRMS(ESI)C12H12BrN3ONa Calcd.For(M+Na)+:316.0061；Found:316.0046.
实施例18：
将4-(3-甲氧基苯基)-1-(四氢噻吩-2-基)-1H-1,2,3-三唑(0.1mmol)溶于四氢噻吩(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3r所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为92％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图18所示，δ7.83(s,1H),7.38–7.28(m,3H), 6.92–6.86(m,1H),6.30(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.29(ddd,J＝10.7, 7.0,4.0Hz,1H),3.05–2.97(m,1H),2.81–2.74(m,1H),2.66–2.56(m,1H),2.41 –2.23(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.94,146.74,130.55,130.49, 128.87,117.42,113.21,110.25,76.33,76.01,75.69,70.58,54.32,36.48,32.71,28.59. HRMS(ESI)C13H15N3OSNa Calcd.For(M+Na)+:284.0834；Found:284.0850.
实施例19：
将2-(四氢噻吩-2-基)-4-(噻吩-2-基)-2H-1,2,3-三唑(0.1mmol)溶于四氢噻吩(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3s所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为61％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图19所示，δ7.66(s,1H),7.53(dd,J＝2.8,1.0 Hz,1H),7.36(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.29(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),6.20(dd,J＝ 6.8,2.6Hz,1H),3.23–3.13(m,1H),2.92(td,J＝9.7,6.4Hz,1H),2.70–2.61(m, 1H),2.56–2.44(m,1H),2.31–2.14(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.04, 130.55,130.47,125.35,124.90,120.68,70.48,36.43,32.69,28.57.HRMS(ESI) C10H11N3S2Calcd.For(M+H)+:238.0473；Found:238.0464.
实施例20：
将4-(4-乙基苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)-2H-1,2,3-三唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3t所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为93％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图20所示，δ7.84(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz, 2H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),6.33(dd,J＝6.5,2.2Hz,1H),4.20(dd,J＝14.2,7.6 Hz,1H),4.06(dd,J＝13.9,7.5Hz,1H),2.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.52–2.36(m,2H), 2.16–2.05(m,1H),1.26(t,J＝7.6Hz,5H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.17, 144.80,131.30,128.34,127.76,126.05,92.27,69.56,31.35,28.71,24.56, 15.54.HRMS(ESI)C14H17N3O Calcd.For(M+H)+:244.1450；Found:244.1456.
实施例21：
将4-(2-溴苯基)-2-(四氢呋喃-2-基)-2H-1,2,3-三唑(0.1mmol)溶于四氢呋喃(0.3ml)中，在90℃下反应，得到单一的N2位产物，其结构如式3u所示。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10～1:20)得到纯产物，产率为71％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图21所示，δ8.20(s,1H),7.82(d,J＝1.6Hz, 1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.1Hz,1H),7.30(dd,J＝9.2,7.5Hz,1H), 6.42(dd,J＝6.5,2.4Hz,1H),4.28(dd,J＝14.0,7.7Hz,1H),4.13(dd,J＝14.0,7.7 Hz,1H),2.76(dd,J＝13.4,6.1Hz,1H),2.55–2.47(m,2H),2.24–2.11(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.56,134.44,133.66,131.35,131.07,129.76,127.56, 121.89,92.43,69.67,31.47,24.47.HRMS(ESI)C12H12BrN3ONa Calcd.For(M+Na)+: 316.0061,Found:316.0041.
实施例22：抗肿瘤活性测试实验：
本发明采用CCK-8法测定了本发明制备的3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、 3j、3k、3l、3m、3n、3o、3q、3r、3s、3t、3u十八个化合物对结直肠癌细胞(HCT-116 细胞)的增殖抑制效果。
(1)将HCT-116结直肠癌细胞制成单细胞悬液，并取100μL接种于96孔培养板中，CO2培养箱(37℃,5％CO2，95％Air)过夜培养；
(2)然后将本发明制备的十八个化合物3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3j、 3k、3l、3m、3n、3o、3q、3r、3s、3t、3u用DMSO溶解，分别用对应的细胞培养基配制成终浓度为100μM的药物溶液，分别加入到HCT-116细胞(100μL/孔) 中，对照组加入1‰DMSO，CO2培养箱中培养72小时；
(3)培养72h后倾去培养液，加入100μL 1:10稀释的CCK-8溶液，37℃孵育 2小时后，使用LabServK3型酶标仪测450nm处吸光度A，参考波长620nm，计算对肿瘤细胞生长的抑制率(见表1)。
其中，步骤(1)中，所述单细胞悬液的浓度为2500细胞/孔；
其中，步骤(2)中，HCT-116结直肠癌细胞采用McCoy’s5A培养基(补充 10％胎牛血清、1％双抗)；
步骤(2)中所述抑制率的计算方法为[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照 )]*100，A为吸光度。
表1
由表1的数据可以看出，式(I)中R4为4-甲氧基、4-氯、4-溴、4-乙基、3- 溴，3-甲基，X为氧或硫取代的化合物(具体见本发明实施例3、4、11、12、13、 17、20)抑制HCT116结肠癌细胞效果显著。
实施例23：抗肿瘤活性测试实验：
本发明采用CCK-8法测定了本发明制备的3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、 3j、3k、3l、3m、3n、3o、3q、3r、3s、3t、3u十八个化合物对骨肉瘤细胞(SJSA-1 细胞)的增殖抑制效果。
(1)将SJSA-1骨肉瘤细胞制成单细胞悬液，并取100μL接种于96孔培养板中，CO2培养箱(37℃,5％CO2，95％Air)过夜培养；
(2)然后将本发明制备的十八个化合物3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3j、 3k、3l、3m、3n、3o、3q、3r、3s、3t、3u用DMSO溶解，分别用对应的细胞培养基配制成终浓度为100μM的药物溶液，分别加入到SJSA-1细胞(100μL/孔) 中，对照组加入1‰DMSO，CO2培养箱中培养72小时；
(3)培养72h后倾去培养液，加入100μL 1:10稀释的CCK-8溶液，37℃孵育2小时后，使用LabServK3型酶标仪测450nm处吸光度A，参考波长620nm，计算对肿瘤细胞生长的抑制率(见表2)。
其中，步骤(1)中，所述单细胞悬液的浓度为2500细胞/孔；
其中，步骤(2)中，SJSA-1骨肉瘤细胞采用RPMI 1640培养基(补充10％胎牛血清、1％双抗)；
步骤(2)中所述抑制率的计算方法为[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照 )]*100，A为吸光度。
表2
由表2的数据可以看出，式(I)中R4为4-甲氧基、4-氯、3-溴、3-甲基，X 为氧或硫取代的化合物(具体见本发明实施例2、3、4、11)抑制SJSA-1骨肉瘤细胞效果显著。
上述实施例仅为了说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让本领域技术人员能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡是根据本发明内容的实质所作出的等效变化或修饰，都涵盖在本发明保护范围内。
Claims (10)
1.一种N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示，
其中，
R4为C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、氟、氯、溴、三氟甲基；
R3为H、C1-C10烷基；
X为氧、硫。
2.一种N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物，其特征在于，其结构如式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(IV)所示：
3.一种制备如权利要求1或2所述N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物的方法，其特征在于，所述方法以式(1)所示的三氮唑、式(2)所示的各种取代的四氢呋喃或四氢噻吩为原料，在溶剂中，在空气或氧气存在的条件下经过一步反应得到如式(3)所示的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物；
所述合成反应如反应式(A)所示：
其中，
R1、R3、X与权利要求1或2所述N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物的基团相对应；
R2为甲基、乙基、三氟甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、氯取代的苯基、异丙基、苄基、乙酰胺基、甲基取代的苯基。
4.如权利要求3所述的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物的方法，其特征在于，R3为H或甲基；X为氧或硫。
5.如权利要求3所述的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物的方法，其特征在于，所述方法的具体步骤包括：将所述三氮唑溶于所述各种取代的四氢呋喃或四氢噻吩中，在90℃下反应12-48h，反应结束后，减压浓缩得粗产物，该粗产物经分离纯化得到所述N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物；其中，所述三氮唑结构式为
其中，所述各种取代的四氢呋喃或四氢噻吩结构式为
6.如权利要求3或5所述的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物的方法，其特征在于，所述三氮唑与所述各种取代的四氢呋喃或四氢噻吩的摩尔用量为1：(30-90)。
7.如权利要求3所述的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物的方法，其特征在于，所述方法中无需催化剂，以所述空气中含有的氧气为氧化剂。
8.如权利要求3所述的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物的方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、四氢噻吩、一甲基四氢呋喃、一甲基四氢噻吩中的一种或多种。
9.如权利要求1或2所述的N2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物在制备抑制骨肉瘤和/或结直肠癌的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述骨肉瘤的细胞为SJSA-1细胞，所述结直肠癌的细胞为HCT-116。
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