CN110128257A - 1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110128257A CN110128257A CN201910387713.0A CN201910387713A CN110128257A CN 110128257 A CN110128257 A CN 110128257A CN 201910387713 A CN201910387713 A CN 201910387713A CN 110128257 A CN110128257 A CN 110128257A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- amylene
- ketone derivatives
- synthetic method
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 67
- -1 pyrrolidinyl phenyl Chemical group 0.000 claims description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 15
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical class ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 66
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 28
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L allyl palladium chloride Chemical compound Cl[Pd]CC=C.Cl[Pd]CC=C TWKVUTXHANJYGH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHOWDZOIZKMVAI-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)(4-chlorophenyl)pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound C=1N=CN=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NHOWDZOIZKMVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCC=C YHLVIDQQTOMBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=C1 FHQRDEDZJIFJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVKKJJOMQCNPGB-JTQLQIEISA-N Cryptotanshinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=C3CCCC(C)(C)C3=CC=C2C2=C1[C@@H](C)CO2 GVKKJJOMQCNPGB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000806 fluorine-19 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006452 multicomponent reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 description 2
- ZYMCBJWUWHHVRX-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZYMCBJWUWHHVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPVXJALGWNKQEK-UHFFFAOYSA-N 1-propoxy-4-[2-(4-propoxyphenyl)ethynyl]benzene Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(OCCC)C=C1 BPVXJALGWNKQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JZUOYRVYBNOGRQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylacetic acid (2,6-dimethylphenyl) ester Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OC(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JZUOYRVYBNOGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N honokiol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种式(1)所示的1‑苯基‑4‑戊烯‑1‑酮衍生物及其合成方法，以重氮化合物、烯丙醇衍生物、烷基醇为原料，以金属钯、金属铑、有机膦配体为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应，得到所述1‑苯基‑4‑戊烯‑1‑酮衍生物。本发明1‑苯基‑4‑戊烯‑1‑酮衍生物的合成方法具有高原子经济性，高区域选择性，催化剂用量低，操作简单安全等优点，反应得到的1‑苯基‑4‑戊烯‑1‑酮衍生物是一种重要的化工和医药中间体。
Description
技术领域
本发明属于合成医药、化工技术领域，主要涉及一种1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物及其合成方法和应用。
背景技术
具有1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物具有良好的生物活性，同时其在构建天然产物和药物具有重要作用，是一种重要的有机合成及药物合成中间体。具有1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的结构分子具有强力的抗氧化能力，抗菌以及抗癌作用等。现有技术中，由于存在底物活性低、催化剂缺乏、选择性较难控制、反应条件剧烈、官能团兼容性差等问题，造成现有合成方法该类化合物时存在着的成本高、产率低、操作繁琐等缺点。
发明内容
本发明克服了现有技术存在的问题，提出了一步合成1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的合成方法，具有原料简单易得、操作方法简单方便等优点。利用本发明合成方法能够高收率得到具有1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物。本发明合成得到的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物具有高原子经济性，高区域选择性，高收率等优点。
本发明提出了1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物，其结构式如以下式(1)所示：
其中，Ar为苯基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、蒽基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基苯基、吗啉基苯基中的一种或几种；R1为C1-C10烷基、氢、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基中的一种或几种；R2、R3分别为C1-C10烷基、三甲基硅基取代的乙基。
优选地，Ar为苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、2-萘基、2-噻吩基、2-呋喃基、对三氟甲基苯基、对吡咯烷基苯基、对吗啉基苯基中的一种或几种；R1为甲基、乙基、氢、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基中的一种或几种；R2、R3分别为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-三甲基硅基乙基中的一种或几种。
进一步优选地，Ar为苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、间氯苯基、2-萘基、间甲氧基苯基等；R1为氢、苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基等；R2为氢、甲基等；R3为甲基、乙基、异丙基、2-三甲基硅基乙基等。
进一步优选地，本发明所述1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物包括实施例化合物(10a)～(10p)。
进一步优选地，本发明所述1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物包括实施例化合物10a、10c、10d、10g、10h、10j六个化合物。
本发明还提出了一种如式(1)所示的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的合成方法，以重氮化
合物、烯丙醇衍生物、烷基醇为原料，以金属钯、金属铑、有机膦配体为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应，得到如式(1)所示的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物。
所述合成反应如反应式(I)所示：
反应式(I)
具体地，本发明合成方法包括以下步骤：
(一)先将所述烯丙醇衍生物、金属铑、金属钯、烷基醇、有机膦配体溶于所述有机溶剂中，配制成混合溶液；
(二)加入所述重氮化合物的有机溶剂溶液，经一步反应得到式(1)所示的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物。
反应式(I)中，Ar为苯基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、蒽基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基苯基、吗啉基苯基中的一种或几种；R1为C1-C10烷基、氢、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基中的一种或几种；R2和R3分别为C1-C10烷基、三甲基硅基取代的乙基。
优选地，Ar为苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、2-萘基、2-噻吩基、2-呋喃基、对三氟甲基苯基、对吡咯烷基苯基、对吗啉基苯基中的一种或几种；R1为甲基、乙基、氢、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基中的一种或几种；R2和R3分别为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-三甲基硅基乙基中的一种或几种。
进一步优选地，Ar为苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、间氯苯基、2-萘基、间甲氧基苯基等；R1为氢、苯基、对甲氧基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对硝基苯基等；R2为氢、甲基等；R3为甲基、乙基、异丙基、2-三甲基硅基乙基等。
本发明方法中，所述金属铑催化剂为醋酸铑、双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]等中的一种或几种；优选地，为醋酸铑。
本发明方法中，所述金属钯催化剂为醋酸钯、烯丙基氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等中的一种或几种；优选地，为烯丙基氯化钯。
本发明方法中，所述有机膦配体为4、5-双二苯基膦-99-二甲基氧杂蒽、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(±)-5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二茂等中的一种或几种；优选地，为4、5-双二苯基膦-99-二甲基氧杂蒽。
本发明方法中，所述反应的时间为0.5-12小时；优选地，为2小时。
本发明方法中，所述原料及催化剂的摩尔比优选地，为重氮化合物：烯丙醇衍生物：烷基醇：金属铑：金属钯：有机膦配体＝(1-2):1:(1-15):(0.01-0.05):(0.01-0.05):(0.02-0.1)；优选地，为重氮化合物：烯丙醇衍生物：烷基醇：金属铑：金属钯：有机膦配体＝1.5:1:1.5:0.01:0.05:0.1。
本发明方法中，进一步地，将反应得到的所述1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物进行分离纯化，其中，所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1：200～1：30溶液进行柱层析。；优选地，为1：100-1：30。
本发明方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、正己烷、环己烷中的一种或几种；优选地，为二氯甲烷。
本发明所提出的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的化学合成方法，以重氮化合物、烯丙醇衍生物、烷基醇为原料，以金属钯、金属铑、有机膦配体催化剂为催化剂，有机溶剂为溶剂，经过一步三组分反应得到产物。本发明合成方法所涉及的化学机理如下所示：烯丙醇衍生物在金属钯催化剂作用下形成相应的烯丙基钯中间体；铑催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与烷基醇形成的氧鎓叶立德为烯丙基钯中间体所捕捉，一步形成1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物。
本发明还提出了依本发明合成方法制备得到的式(1)1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物。
本发明还提出了式(1)1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物在制备抗结肠癌的药物中的应用。
本发明还提出了式(1)1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物在制备抑制结直肠癌细胞活性的药物中的应用。
本发明的有益效果包括：本发明能够通过一步三组分反应构建具有1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物，具有高原子经济性，高区域选择性，高步骤经济性等优点，并且操作简单安全。在绿色化学日益发展的当下，多组分反应受到广泛的关注。将多组分反应应用于药物合成领域具有广阔的应用前景。本发明通过简单易得的原料，一步高效构建了1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物。本发明通过条件控制，可以实现区域选择性的有效调控，获得1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物。
附图说明
图1所示为实施例1本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图1A)、13C NMR图谱(图1B)。
图2所示为实施例2本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图2A)、13C NMR图谱(图2B)。
图3所示为实施例3本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图3A)、13C NMR图谱(图3B)。
图4所示为实施例4本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图4A)、13C NMR图谱(图4B)。
图5所示为实施例5本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图5A)、13C NMR图谱(图5B)。
图6所示为实施例6本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图6A)、13C NMR图谱(图6B)。
图7所示为实施例7本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图7A)、13C NMR图谱(图7B)。
图8所示为实施例8本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图8A)、13C NMR图谱(图8B)。
图9所示为实施例9本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图9A)、13C NMR图谱(图9B)。
图10所示为实施例10本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图10A)、13C NMR图谱(图10B)。
图11所示为实施例11本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图11A)、13C NMR图谱(图11B)。
图12所示为实施例12本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图12A)、13C NMR图谱(图12B)。
图13所示为实施例13本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图13A)、13C NMR图谱(图13B)、19F NMR图谱(图13C)。
图14所示为实施例14本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图14A)、13C NMR图谱(图14B)。
图15所示为实施例15本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图15A)、13C NMR图谱(图15B)。
图16所示为实施例16本发明1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的核磁共振1H NMR(图16A)、13C NMR图谱(图16B)。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
在一个50ml的圆底烧瓶中，加入醋酸铑(0.01mmol)、烯丙基氯化钯(0.05mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.1mmol)后氮气保护，将肉桂基甲基碳酸酯(1mmol)，甲醇(1mmol)溶于15ml二氯甲烷并打入圆底烧瓶。将2-重氮苯乙酮(1.5mmol)溶于5ml二氯甲烷中，用蠕动泵在2小时内打入圆底烧瓶，滴加完毕后继续反应0.5小时。减压蒸馏除去溶剂后，用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝200：1)得到纯的产物10a。产率为74％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图1所示。
10a:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.32–7.22(m,4H),7.17(t,J＝7.0Hz,1H),6.40(d,J＝15.8Hz,1H),6.25(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),4.61(t,J＝6.3Hz,1H),3.39(s,3H),2.72(t,J＝6.7Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.76,137.20,135.34,133.53,132.89,128.77,128.75,128.52,127.35,126.26,124.99,84.28,57.79,36.61.
HRMS-ESI:calcd.for C18H18O2[M+Na]+289.1204,found 289.1189.
实施例2：
在一个50ml的圆底烧瓶中，加入醋酸铑(0.01mmol)、烯丙基氯化钯(0.05mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.1mmol)后氮气保护，将烯丙基甲基碳酸酯(1mmol)，甲醇(1mmol)溶于15ml二氯甲烷并打入圆底烧瓶。将2-重氮苯乙酮(1.5mmol)溶于5ml二氯甲烷中，用蠕动泵在2小时内打入圆底烧瓶，滴加完毕后继续反应0.5小时。减压蒸馏除去溶剂后，用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝200：1)得到纯的产物10b。产率为62％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图2所示。
10b:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.3Hz,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,2H),5.89–5.66(m,1H),5.10–4.96(m,2H),4.49(dd,J＝7.1,5.7Hz,1H),3.31(s,3H),2.58–2.39(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.74,134.15,132.44,132.22,127.65,116.83,83.06,56.70,36.25.
HRMS-ESI:calcd.for C12H14O2[M+Na]+213.0891,found 213.0914.
实施例3：
在一个50ml的圆底烧瓶中，加入醋酸铑(0.01mmol)、烯丙基氯化钯(0.05mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.1mmol)后氮气保护，将(E)-3-(4-甲氧基苯基)烯丙基甲基碳酸酯(1mmol)，甲醇(1mmol)溶于15ml二氯甲烷并打入圆底烧瓶。将2-重氮苯乙酮(1.5mmol)溶于5ml二氯甲烷中，用蠕动泵在2小时内打入圆底烧瓶，滴加完毕后继续反应0.5小时。减压蒸馏除去溶剂后，用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝200：1)得到纯的产物10c。产率为73％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图3所示。
10c:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.3Hz,2H),6.26(d,J＝15.8Hz,1H),6.01(dd,J＝15.1,7.8Hz,1H),4.51(t,J＝6.2Hz,1H),3.68(s,3H),3.31(s,3H),2.61(t,J＝6.5Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.80,157.95,134.26,132.40,131.17,128.93,127.65,126.29,121.60,112.83,83.37,56.73,54.20,35.58.
HRMS-ESI:calcd.for C19H20O3[M+Na]+319.1310,found 319.1328.
实施例4：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的烯丙醇衍生物为(E)-3-(4-氯苯基)烯丙基甲基碳酸酯，所得到的产物如结构式(10d)所示。产率为69％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图4所示。
10d:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.5Hz,2H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(d,J＝17.0Hz,4H),6.25(d,J＝15.9Hz,1H),6.17–6.01(m,1H),4.53(t,J＝6.3Hz,1H),3.30(s,3H),2.62(t,J＝5.9Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.63,135.66,135.24,133.57,132.85,131.65,128.77,128.70,128.61,127.44,125.69,84.04,57.77,36.49.
HRMS-ESI:calcd.for C18H17O2Cl[M+Na]+323.0815,found 323.0786.
实施例5：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的烯丙醇衍生物为(E)-3-(4-溴苯基)烯丙基甲基碳酸酯，所得到的产物如结构式(10e)所示。产率为79％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图5所示。
10e:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝7.6Hz,2H),7.57(t,J＝7.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),6.32(d,J＝15.9Hz,1H),6.23(dd,J＝14.7,7.6Hz,1H),4.63(t,J＝6.0Hz,1H),3.39(s,3H),2.72(d,J＝6.0Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.58,136.10,135.23,133.58,131.70,131.54,128.78,128.70,127.79,125.86,121.00,83.95,57.77,36.49.
HRMS-ESI:calcd.for C18H17O2Br[M+H]+345.0490,found 345.0502.
实施例6：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的烯丙醇衍生物为(E)-3-(4-硝基苯基)烯丙基甲基碳酸酯，所得到的产物如结构式10f所示。产率为90％。核磁共振1HNMR、13C NMR图谱如图6所示。
10f:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(dd,J＝14.6,8.2Hz,4H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),6.47(d,J＝5.8Hz,2H),4.73(t,J＝6.1Hz,1H),3.44(s,3H),2.89–2.67(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.30,146.64,143.60,135.11,133.68,130.97,130.34,128.81,128.64,126.69,123.86,83.39,57.73,36.41.
HRMS-ESI:calcd.for C18H17NO4[M+Na]+334.1055,found 334.1082.
实施例7：
本实施例实验方法基本与实施例3相同，本实施例中所采用的烯丙醇衍生物为(E)-(2-甲基-3-苯基烯丙基)甲基碳酸酯，所得到的产物如结构式(10g)所示。产率为67％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图7所示。
10g:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.4Hz,2H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.28(t,J＝7.6Hz,2H),7.20–7.00(m,3H),6.27(s,1H),4.69(dd,J＝7.2,6.1Hz,1H),3.39(s,3H),2.72–2.42(m,2H),1.93(d,J＝0.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.34,137.94,135.37,134.19,133.49,128.90,128.79,128.75,128.33,128.07,126.27,84.00,57.90,44.09,18.16.
HRMS-ESI:calcd.for C19H20O2[M+Na]+303.1361,found 303.1381.
实施例8：
在一个50ml的圆底烧瓶中，加入醋酸铑(0.01mmol)、烯丙基氯化钯(0.05mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.1mmol)、(1g)后氮气保护，将肉桂基甲基碳酸酯(1mmol)，乙醇(1mmol)溶于15ml二氯甲烷并打入圆底烧瓶。将2-重氮苯乙酮(1.5mmol)溶于5ml二氯甲烷中，用蠕动泵在2小时内打入圆底烧瓶，滴加完毕后继续反应0.5小时。减压蒸馏除去溶剂后，用柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝200：1)得到纯的产物10h。产率为69％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图8所示。
10h:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.24–7.15(m,4H),7.10(t,J＝6.9Hz,1H),6.34(d,J＝15.9Hz,1H),6.18(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),4.56(t,J＝6.5Hz,1H),3.46(dt,J＝15.7,8.4Hz,2H),2.64(t,J＝6.7Hz,2H),1.13(t,J＝6.9Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.35,137.27,135.31,133.42,132.74,128.85,128.66,128.51,127.29,126.21,125.27,83.21,65.75,36.86,15.37.
HRMS-ESI:calcd.for C19H20O2[M+Na]+303.1361,found 303.1381.
实施例9：
本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的烷基醇为异丙醇，所得到的产物如结构式(10i)所示。产率为64％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图9所示。
10i:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14–8.08(m,2H),7.60–7.54(m,1H),7.46(dd,J＝10.6,4.6Hz,2H),7.34–7.24(m,4H),7.22–7.16(m,1H),6.43(d,J＝15.9Hz,1H),6.30–6.20(m,1H),4.67(dd,J＝7.8,5.5Hz,1H),3.69–3.57(m,1H),2.74–2.64(m,2H),1.16(dd,J＝20.3,6.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.08,137.34,135.23,133.33,132.70,129.06,128.59,128.52,127.28,126.19,125.46,81.62,72.03,37.58,22.97,21.72.
HRMS-ESI:calcd.for C20H22O2[M+Na]+317.1517,found 317.1494.
实施例10：
本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的烷基醇为2-三甲基硅基乙醇，所得到的产物如结构式(10j)所示。产率为95％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图10所示。
10i:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝7.4Hz,2H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.30–7.21(m,4H),7.16(t,J＝6.8Hz,1H),6.38(d,J＝15.9Hz,1H),6.23(dd,J＝15.1,7.7Hz,1H),4.60(t,J＝6.4Hz,1H),3.61(dt,J＝9.9,4.9Hz,1H),3.46(dt,J＝16.1,8.1Hz,1H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),0.93(ddd,J＝18.5,12.1,7.2Hz,2H),-0.05(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.53,137.34,135.44,133.42,132.78,128.90,128.70,128.55,127.32,126.27,125.43,83.12,67.72,37.08,18.53,-1.27.
HRMS-ESI:calcd.for C22H28O2Si[M+Na]+375.1756,found 375.1784.
实施例11：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的重氮为1-(4-氯苯基)-2-重氮乙酮，所得到的产物如结构式(10k)所示。产率为65％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图11所示。
10k:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.23–7.14(m,4H),7.12–7.06(m,1H),6.31(d,J＝15.8Hz,1H),6.19–6.02(m,1H),4.41(t,J＝6.4Hz,1H),3.28(s,3H),2.62(t,J＝6.6Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.79,139.93,137.05,133.43,133.04,130.31,129.03,128.52,127.40,126.21,124.63,84.81,57.78,36.49.
HRMS-ESI:calcd.for C18H17O2Cl[M+Na]+323.0815,found 323.0786.
实施例12：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的重氮为1-(4-溴苯基)-2-重氮乙酮，所得到的产物如结构式(10l)所示。产率为74％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图12所示。
10l:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(q,J＝7.2Hz,4H),7.20(t,J＝6.1Hz,1H),6.41(d,J＝15.8Hz,1H),6.29–6.14(m,1H),4.51(t,J＝6.3Hz,1H),3.39(s,3H),2.72(t,J＝6.5Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.07,137.04,133.83,133.07,132.05,130.40,128.77,128.53,127.42,126.23,124.60,84.87,57.84,36.51.
HRMS-ESI:calcd.for C18H17O2Br[M+H]+345.0490,found 345.0502.
实施例13：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的重氮为1-(4-三氟甲基苯基)-2-重氮乙酮，所得到的产物如结构式(10m)所示。产率为90％。核磁共振1H NMR、13CNMR、19F NMR图谱如图13所示。
10m:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(dd,J＝18.1,7.2Hz,4H),7.09–6.99(m,1H),6.29(d,J＝15.8Hz,1H),6.17–6.03(m,1H),4.43(t,J＝6.3Hz,1H),3.28(s,3H),2.62(t,J＝6.5Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.19,137.97,137.02,134.54(q,J＝32.7Hz),133.23,129.24,128.55,127.47,126.23,125.71(q,J＝3.6Hz),124.40,123.64(q,J＝272.7Hz),84.94,57.81,36.26.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.12.
HRMS-ESI:calcd.for C19H17O2F3[M+Na]+357.1078,found 357.1110.
实施例14：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的重氮为1-(2-萘基)-2-重氮乙酮，所得到的产物如结构式(10n)所示。产率为78％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图14所示。
10n:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.85–7.73(m,2H),7.49(dd,J＝15.0,7.3Hz,2H),7.28–7.05(m,5H),6.35(d,J＝15.6Hz,1H),6.21(d,J＝7.1Hz,1H),4.65(s,1H),3.36(s,3H),2.71(s,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.76,136.07,134.68,131.83,131.45,131.43,129.53,128.71,127.70,127.53,127.42,126.74,126.26,125.81,125.16,123.93,123.26,83.55,56.79,35.77.
HRMS-ESI:calcd.for C22H20O2[M+H]+317.1542,found 317.1559.
实施例15：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的重氮为1-(3-氯苯基)-2-重氮乙酮，所得到的产物如结构式(10o)所示。产率为72％。核磁共振1H NMR、13C NMR图谱如图15所示。
10o:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.21–7.10(m,4H),7.06(t,J＝6.5Hz,1H),6.29(d,J＝15.8Hz,1H),6.18–5.99(m,1H),4.41(t,J＝6.3Hz,1H),3.26(s,3H),2.59(t,J＝6.7Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.68,137.07,136.75,135.00,133.41,133.15,130.11,128.87,128.54,127.43,126.95,126.26,124.56,84.66,57.81,36.38.
HRMS-ESI:calcd.for C18H17O2Cl[M+H]+301.0995,found 301.0969.
实施例16：
本实施例实验方法基本与实施例1相同，本实施例中所采用的重氮为1-(3-甲氧基苯基)-2-重氮乙酮，所得到的产物如结构式(10p)所示。产率为82％。核磁共振1H NMR、13CNMR图谱如图16所示。
10p:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.25–7.14(m,4H),7.10(d,J＝7.1Hz,1H),7.06–6.98(m,1H),6.32(d,J＝15.8Hz,1H),6.23–6.02(m,1H),4.52(t,J＝6.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.31(s,3H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ198.47,158.83,136.08,135.53,131.79,128.65,127.42,126.25,125.15,123.87,120.13,118.97,111.86,83.13,56.73,54.37,35.62.
HRMS-ESI:calcd.for C19H20O3[M+H]+297.1491,found 297.1489.
实施例17本发明化合物的抗癌活性应用
本发明采用CCK-8法测定了10a、10c、10d、10g、10h、10j六个化合物对结直肠癌细胞(HCT-116细胞)的增殖抑制效果。
(1)将HCT-116结直肠癌细胞株制成单细胞悬液，100μL接种于96孔培养板中，CO2培养箱(37℃,5％CO2，95％空气)过夜培养；
(2)六个化合物用DMSO溶解，用对应的细胞培养基配制成终浓度为30μM的药物溶液，分别加入到HCT-116细胞(100μL/孔)中，对照组加入1‰DMSO，CO2培养箱中培养72小时；
(3)培养72h后倾去培养液，加入100μL 1:10稀释的CCK-8溶液，37℃孵育2小时后，使用LabServ K3型酶标仪测450nm处吸光度A，参考波长620nm，计算对肿瘤细胞生长的抑制率。
其中，步骤(1)中，所述单细胞悬液的浓度为2500细胞/孔；
其中，步骤(2)中，HCT-116结直肠癌细胞采用McCoy’s 5A培养基(10％胎牛血清、1％双抗)；
步骤(2)中所述抑制率的计算方法为[1-(A药物处理组-A空白对照)/(A无药物处理组-A空白对照)]*100，A为吸光度。
表1实验结果
从表1中具有代表性的化合物10a、10c、10d、10g、10h、10j的活性检测结果来看，对人结肠癌HCT116细胞系而言，抑制活性最好的化合物(10a)其100uM抑制率％在68％左右，表现出较好的抑制癌细胞增殖的活性。由此可见本发明化合物及其衍生物具有较好的应用前景。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (14)
1.一种1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物，其特征在于，其结构如式(1)所示：
其中，Ar为苯基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、蒽基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基苯基、吗啉基苯基中的一种或几种；
R1为C1-C10烷基、氢、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基中的一种或几种；
R2、R3分别为C1-C10烷基、三甲基硅基取代的乙基。
2.如权利要求1所述的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物，其特征在于，所述式(1)中，所述Ar为苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、2-萘基、2-噻吩基、2-呋喃基、对三氟甲基苯基、对吡咯烷基苯基、对吗啉基苯基中的一种或几种；R1为甲基、乙基、氢、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基中的一种或几种；R2、R3分别为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-三甲基硅基乙基中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物，其特征在于，其包括化合物(10a)～化合物(10p)。
4.一种1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法以重氮化合物、烯丙醇衍生物、烷基醇为原料，以金属钯、金属铑、有机膦配体为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应，得到如式(1)所示的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物；所述合成反应如以下反应式(I)所示：
其中，Ar为苯基、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、蒽基、噻吩基、呋喃基、吡咯烷基苯基、吗啉基苯基中的一种或几种；R1为C1-C10烷基、氢、C1-C10烷基取代的苯基、C1-C10烷氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、硝基取代的苯基中的一种或几种；R2、R3分别为C1-C10烷基、三甲基硅基取代的乙基。
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述Ar为苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基、卤素取代的苯基、2-萘基、2-噻吩基、2-呋喃基、对三氟甲基苯基、对吡咯烷基苯基、对吗啉基苯基中的一种或几种；R1为甲基、乙基、氢、卤素取代的苯基、甲氧基取代的苯基、乙氧基取代的苯基中的一种或几种；R2、R3分别为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-三甲基硅基乙基中的一种或几种。
6.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述金属铑催化剂为醋酸铑、双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]中的一种或几种。
7.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述金属钯催化剂为醋酸钯、烯丙基氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或几种。
8.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机膦配体为4、5-双二苯基膦-99-二甲基氧杂蒽、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(±)-5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二茂中的一种或几种。
9.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述原料及催化剂的摩尔比为重氮化合物：烯丙醇衍生物：烷基醇：金属铑：金属钯：有机膦配体＝(1-2):1:(1-15):(0.01-0.05):(0.01-0.05):(0.02-0.1)。
10.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷、氯仿、正己烷、环己烷中的一种或几种。
11.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述方法具体包括以下步骤：
(一)先将所述烯丙醇衍生物、金属铑、金属钯、烷基醇、有机膦配体溶于所述有机溶剂中，配制成混合溶液；
(二)加入所述重氮化合物的有机溶剂溶液，反应得到式(1)所示的2-取代的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物。
12.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述方法还包括将合成得到的所述式(1)所示的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物进行分离纯化的步骤，其中，所述分离纯化步骤采用体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1：200～1：30溶液进行柱层析。
13.如权利要求1或3之任一项所述的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物在制备抗结肠癌的药物中的应用。
14.如权利要求1或3之任一项所述的1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物在制备抑制结直肠细胞活性的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910387713.0A CN110128257B (zh) | 2019-05-10 | 2019-05-10 | 1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物及其合成方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910387713.0A CN110128257B (zh) | 2019-05-10 | 2019-05-10 | 1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物及其合成方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110128257A true CN110128257A (zh) | 2019-08-16 |
| CN110128257B CN110128257B (zh) | 2021-10-15 |
Family
ID=67576994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910387713.0A Active CN110128257B (zh) | 2019-05-10 | 2019-05-10 | 1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物及其合成方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110128257B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110627717A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-31 | 杭州师范大学 | 一种枝型1,4-二烯酰胺衍生物及其合成方法 |
| CN111668551A (zh) * | 2020-07-01 | 2020-09-15 | 河南电池研究院有限公司 | 一种匹配硅碳负极材料锂离子电池的高温高压电解液 |
| CN115611713A (zh) * | 2022-07-25 | 2023-01-17 | 广东工业大学 | 一种9-苄基化芴醇衍生物的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1733782A (zh) * | 2005-08-12 | 2006-02-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种具有中心手性和平面手性二茂铁口袋配体、合成方法及用途 |
-
2019
- 2019-05-10 CN CN201910387713.0A patent/CN110128257B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1733782A (zh) * | 2005-08-12 | 2006-02-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种具有中心手性和平面手性二茂铁口袋配体、合成方法及用途 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| DAN ZHANG: "Asymmetric Multicomponent Reactions Based on Trapping of Active Intermediates", 《CHEMICAL RECORD》 * |
| JOHN A. SODERQUIST等: "THE CONJUGATE ADDITION OF HIGHER-ORDER ORGANOCUPRATES TO a-METHOXYENONES", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| P. ANDREW EVANS等: "Enantioselective rhodium-catalyzed allylic alkylation of acyclic a-alkoxy substituted ketones using a chiral monodentate phosphite ligand", 《CHEMICAL SCIENCE》 * |
| TAMAM EL-ELIMAT等: "Sorbicillinoid analogs with cytotoxic and selective anti-Aspergillus activities from Scytalidium album", 《JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 * |
| XIAO-XIA YAN等: "Highly Enantioselective Pd-Catalyzed Allylic Alkylations of Acyclic Ketones", 《ANGEW. CHEM. INT. ED》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110627717A (zh) * | 2019-09-30 | 2019-12-31 | 杭州师范大学 | 一种枝型1,4-二烯酰胺衍生物及其合成方法 |
| CN110627717B (zh) * | 2019-09-30 | 2021-01-26 | 杭州师范大学 | 一种枝型1,4-二烯酰胺衍生物及其合成方法 |
| CN111668551A (zh) * | 2020-07-01 | 2020-09-15 | 河南电池研究院有限公司 | 一种匹配硅碳负极材料锂离子电池的高温高压电解液 |
| CN115611713A (zh) * | 2022-07-25 | 2023-01-17 | 广东工业大学 | 一种9-苄基化芴醇衍生物的合成方法 |
| CN115611713B (zh) * | 2022-07-25 | 2024-04-02 | 广东工业大学 | 一种9-苄基化芴醇衍生物的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110128257B (zh) | 2021-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110128257A (zh) | 1-苯基-4-戊烯-1-酮衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN107722068A (zh) | 三齿氮膦配体与其配合物、及其在酮的不对称催化氢化中的应用 | |
| CN110283078A (zh) | 一种多取代的1，4二烯烃类化合物及其制备方法 | |
| CN103641827A (zh) | 中氮茚衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN109809967B (zh) | 一种合成手性醇的方法 | |
| CN105949161B (zh) | 一种3-芳巯基黄酮化合物的制备方法 | |
| JP2014051461A (ja) | 光学活性２，３−ジヒドロファルネサールの製造方法 | |
| CN111072605B (zh) | 一种氟烷基取代的苯并呋喃衍生物或吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN102690239A (zh) | 一种1,5-苯并二氮卓类衍生物的合成方法 | |
| CN107868063B (zh) | 一种四氢苯并噻唑-2-丙酮肟衍生物及其制备方法和应用 | |
| Okuma et al. | Enantioselective Synthesis of 4, 4′-Biaryl-BINOLs from Arynes and β-Diketones | |
| US10196413B2 (en) | Chiral dihydrobenzoazaphosphole ligands and synthesis thereof | |
| CN110272366A (zh) | 二芳基硒化物的合成方法 | |
| CN102775367B (zh) | 一种3，4，5-三取代噁唑-2-酮的合成方法 | |
| CN112125891B (zh) | 一种n2选择性的四氢呋喃/四氢噻吩取代的三氮唑衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN110698426B (zh) | 叔丁醇钾高效催化制备1,3-苯并噻唑衍生物的方法 | |
| CN112745257B (zh) | 一种(1r)-苯氨基-(2s)-2-芳基-2-氮杂芳基环戊烷、其制备方法及应用 | |
| CN114907404A (zh) | 5-(2-(二取代膦基)苯基)-1-烷基-1h-吡唑膦配体及其制备方法和应用 | |
| US5756790A (en) | Optically active cobalt (II) complexes and method for the preparation of optically active alcohols | |
| CN106336391B (zh) | 一种3‑磺酰基‑2h‑苯并吡喃衍生物的合成方法 | |
| CN109810079A (zh) | 一种多取代二氢呋喃的合成方法 | |
| CN105884724B (zh) | 一种苯并呋喃类化合物的制备方法 | |
| CN106977447B (zh) | 一种结构对称的含羟基的咔唑化合物的制备方法 | |
| CN107417688B (zh) | 一种苯并[f]吡啶[1,2-a]吲哚-6,11-二酮衍生物及其制备方法 | |
| CN107021866A (zh) | 一种链状烯炔化合物及其合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |