KR20070049682A - 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 케모카인 수용체에 특이적으로 결합하여, 표적세포의 수용체, 예를들어 CXCR4 및/또는 CCR5에 대한 천연 리간드 또는 케모카인의 결합에 영향을 주는 방식으로 HIV 감염으로부터의 표적세포 보호 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공한다.
Description
본 발명은 케모카인 수용체에 특이적으로 결합하여 표적 세포의 CXCR4 및/또는 CCR5와 같은 수용체에 대한 천연 리간드 또는 케모카인의 결합에 영향을 주는 방식으로 HIV 감염으로부터 표적 세포를 보호하는 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공한다.
발명의 배경
HIV는 CD4 수용체 및 세포막의 표면에서 발현되는 하나 이상의 공동수용체에 의해 숙주 세포로 유입한다. HIV의 M-회귀(M-tropic) 균주는 케모카인 수용체 CCR5를 이용하는 반면 HIV의 T-회귀 균주는 공동수용체로 CXCR4를 주로 사용한다. HIV 공동수용체 사용은 바이러스 외피 단백질인 gp120에 위치한 V3 루프의 과변이 부위에 의존된다. gp120과 CD4 및 적절한 공동수용체의 결합은 입체형태 변화 및 gp41로 언급되는 제 2의 바이러스 외피 단백질의 언마스킹(unmasking)을 일으킨다. 단백질 gp41는 이후 숙주 세포막과 상호작용하여 세포내로의 바이러스 외피의 융합을 일으킨다. 이후의 숙주 세포로의 바이러스 유전 정보의 이동은 바이러스 복제의 재개를 가능케 한다. 따라서, 숙주세포의 HIV 감염은 보통 CCR5 또는 CXCR4, CD4 및 gp120의 세개 한벌의 복합체의 형성을 통한 세포로의 바이러스 유입과 관련된다.
gp120와 CCR5/CD4 또는 CXCR4/CD4의 상호작용을 억제하는 약리학적 작용제는 단독 또는 조합 치료로 N-회귀 또는 T-회귀 균주 각각의 감염으로 특징되는 질병, 장애 또는 질환의 치료에서 유용한 치료제가 될 것이다.
선택적 CXCR4 길항제의 투여가 효과적인 치료를 야기한다는 증거가 CXCR4 및 CXCR4 중화 항체에 대해 선택적인 리간드의 세포로의 첨가가 HIV 바이러스/숙주세포 융합을 블로킹할 수 있음을 입증하는 시험관내 연구로부터 수득되었다. 또한, 선택적 CXCR4 길항제인 AMD-3100을 이용한 인간 연구는 이러한 화합물이 이중 회귀인 환자 또는 바이러스의 T-회귀만이 존재하는 환자에서 T-회귀 HIV 바이러스 로드(load)를 현저하게 감소시킬 수 있음을 입증하였다.
HIV 유입을 위한 공동수용체로 작용하는 것 이외에, HIV 바이러스 단백질 gp120과 CXCR4의 직접적인 상호작용이 CD8+ T-세포 아폽토시스 및 신경세포 아폽토시스의 유도를 통한 AIDS-관련 치매의 원인이 될 수 있음이 최근 제시되었다.
CXCR4에 대한 SDF-1의 결합에 의해 제공되는 신호는 또한 종양 세포 증식 및 종양 성장과 관련된 혈관신생의 조절에서 중요한 역할을 할 수 있고; 공지된 혈관신생 성장 인자인 VEG-F 및 bFGF는 내피 세포의 CXCR4의 수준을 상향 조절하고, SDF-1은 생체내에서 혈관신생을 유도할 수 있다. 또한, CXCR4를 발현하는 백혈병 세포는 SDF-1을 발현하는 림프절 및 골수 간실세포로 이동하고 부착된다.
CXCR4에 대한 SDF-1의 결합은 또한 죽상경화증, 신장 동종이식 거부, 천식 및 알레르기성 기도 염증, 알츠하이머병, 및 관절염의 병인과 관련된다.
본 발명은 케모카인 수용체 활성을 조절하는 작용제로서 작용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 이러한 케모카인 수용체는 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 케모카인 수용체에 특이적으로 결합하여 표적 세포의 CXCR4 및/또는 CCR5와 같은 수용체에 대한 천연 리간드 또는 케모카인의 결합에 영향을 주는 방식으로 HIV 감염으로부터 표적 세포를 보호하는 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공한다.
본 발명의 개요
본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물, 및 생리학적 기능성 유도체를 포함한다:
상기 식에서,
t는 O, 1 또는 2이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, -RaAy, -RaOR10 또는 -RaS(O)qR10이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
n은 O, 1 또는 2이고, 여기서 R1은 도시된 테트라히드로퀴놀린 고리를 통해 치환될 수 있고;
R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5 또는 -RaS(0)qR5이고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
m은 O, 1 또는 2이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;
p는 O 또는 1이고;
Y는 -NR10-, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(0)q-, S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고;
각각의 Ra는 독립적으로 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5으로부터 선택되고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4원, 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
바람직하게는, t는 1이다.
한 구체예에서, R은 H 또는 알킬이고, 바람직하게는 H이다.
한 구체예에서, n은 0이다.
한 구체예에서, n은 1이고, R1은 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노이다.
한 구체예에서, R2는 H, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이다. 바람직하게는, R2는 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이다.
한 구체예에서, R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐이 다. 바람직하게는, R3는 H, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이다. 더욱 바람직하게는, R3는 H 또는 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R3는 H이다.
한 구체예에서, m은 0이다.
한 구체예에서, m은 1 또는 2이다. 바람직하게는, m은 1이다.
m이 0이 아닌 경우, R4는 바람직하게는 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노중 하나 이상이다.
한 구체예에서, p는 0이고, X는 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이다. 바람직하게는, X는 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이다. 더욱 바람직하게는, X는 RaN(R10)2, -Het, -RaHet 또는 -HetN(R10)2이다.
한 구체예에서, p는 1이고; Y는 -N(R10)-, -O-, -S-, -CONR10-, -NR10CO- 또는 -S(O)qNR10-이고; X는 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2이다. 바람직하게는, Y는 -N(R10)-, -O-, -CONR10-, -NR10CO-이고, X는 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet 또는 -HetN(R10)2이다.
바람직하게는, Het는 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸, 피리딘 등이다.
한 구체예에서, p는 0이고, X는 -Het이다. 바람직하게는, -Het는 하나 이상의 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는, 치환기 -Yp-X는 하기 화학식(I')에서와 같이 도시된 이미다조피리딘 고리에 위치된다:
하나의 추가의 양태는 R3가 하기의 화학식(I-G)에 도시된 바와 같이 RaOR5인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
상기 식에서,
t는 O, 1 또는 2이고;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, -RaAy, -RaOR10 또는 -RaS(O)qR10이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
n은 O, 1 또는 2이고, 여기서 R1은 도시된 테트라히드로퀴놀린 고리를 통해 치환될 수 있고;
R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -Ra시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;
m은 O, 1 또는 2이고;
각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;
p는 O 또는 1이고;
Y는 -NR10-, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;
X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고;
각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이고;
각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5으로부터 선택되고;
R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;
각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
본 발명의 한 구체예에서, 치환기 -Yp-X는 하기 화학식(I-G')에서와 같이 도시된 이미다조피리딘 고리에 위치된다:
상기 식에서, 모든 치환기는 화학식(Ⅰ-G)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 한 양태는 -Het가 알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 또는 알킬아미노중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, -Het는 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬중 하나 이상으로 치환된다. 본 발명의 한 양태는 -Ay가 알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 또는 알킬아미노중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, -Ay는 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬중 하나 이상으로 치환된다.
본 발명의 한 양태는 t가 1인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 t가 2인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R이 H, 알킬, 시클로알킬 또는 RaOR10인 화학식(Ⅰ-G)의의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R이 H 또는 알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R이 H인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 n이 0인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 n이 1이고, R1이 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 R2가 H, 알킬, 할로알킬, RaOR5 또는 Ra시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R2가 H, 알킬 또는 Ra-시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R2가 알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 R2가 RaAy 또는 Ra시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 Ra가 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태는 Ra가 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 메틸렌 (-CH2-)이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 Ra가 메틸렌 (-CH2-)이고, R5가 H 또는 알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, Ra가 메틸렌이고, R5가 H인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 한 양태는 m이 0인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 m이 1 또는 2인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 m이 1인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 m이 1이 고, R4가 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 p가 0이고, X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 p가 0이고, X가 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 p가 0이고, X가 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet 또는 -HetN(R10)2인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 p가 1이고; Y가 -N(R10)-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)- 또는 -S(O)qNR10-이고; X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 p가 1이고; Y가 -N(R10)-, -O-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이고; X가 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet 또는 -HetN(R10)2인 화학식(Ⅰ-G)의 화 합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 p가 1이고, Y가 -N(R10)-이고, X가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 -Het인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 t가 1 또는 2이고; R이 H 또는 알킬이고; R2가 H, 알킬, Ra시클로알킬 또는 시클로알킬이고; n이 0이고; m이 0이고, -RaOR5에 대해서, Ra가 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 t가 1 또는 2이고; R이 H 또는 알킬이고; R2가 H, 알킬, Ra시클로알킬 또는 시클로알킬이고; n이 0이고; m이 0이고; p가 0이고, X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이고, R10이 H 또는 알킬이고, -Het가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환되고, -RaOR5에 대해서, Ra가 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 t가 1 또는 2이고; R이 H 또는 알킬이고; R2가 H, 알킬, Ra시클로알킬 또는 시클로알킬이고; n이 0이고; m이 0이고; p가 0이고, X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이고, R10이 H 또는 알킬이고, -Het 가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환되고, -RaOR5가 -CH2OH인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 t가 1 또는 2이고; R이 H 또는 알킬이고; R2가 H, 알킬, Ra시클로알킬 또는 시클로알킬이고; n이 0이고; m이 0이고; p가 1이고; Y가 -N(R10)-, -O-, -CONR10- 또는 -NR10CO-이고; X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이고, R10이 H 또는 알킬이고, Het가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환되고, -RaOR5에 대해서, Ra가 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 t가 1 또는 2이고; R이 H 또는 알킬이고; R2가 H, 알킬, Ra시클로알킬 또는 시클로알킬이고; n이 0이고; m이 0이고; p가 1이고; Y가 -N(R10)- 또는 -O-이고, X가 -Het이고, -RaOR5에 대해서, Ra가 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 t가 1 또는 2이고, R이 H 또는 알킬이고; R2가 H, 알 킬, Ra시클로알킬 또는 시클로알킬이고; n이 0이고; m이 0이고; p가 0이고, X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이고, R10이 H 또는 알킬이고, Het가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 p가 0이고; X가 -HetN(R10)2이고; R10이 H 또는 알킬이고, R3가 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다. 본 발명의 한 양태는 p가 1이고, Y가 -N(R10)-, -O-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이고; X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이고, Het가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환되고, Ra가 C1-C6 알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메 틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1-피페라진카르복실레이트;
N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민;
N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-[(5-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메 틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
N-메틸-N-{[5-(4-피리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민;
N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
N-[(5-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 화합물은 하기의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스 테르를 포함한다:
(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올;
[2-({{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올;
[2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({(페닐메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴 놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
{5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[((8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올;
[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-에틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴 놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
{2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올;
1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]에탄올;
1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-1-프로판올;
(8S)-N-메틸-N-{[3-[(메틸옥시)메틸]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[3-[(에틸옥시)메틸]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(1-{메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올; 및
2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히 드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄올.
본 발명의 한 양태는 하기의 군의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 포함한다:
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올;
[2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라 히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-에틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
{2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메 틸)-5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올;
[5-(4-아미노-1-피페리디닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]에탄올;
1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-1-프로판올; 및
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(1-{메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올.
본 발명의 한 양태는 하기의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올;
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리 닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-에틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올; 및
[5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올.
본 발명의 화합물은 또한 하기의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올; 및
[2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올.
본 발명의 화합물은 또한 하기의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또 는 에스테르를 포함한다:
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;
{2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올; 및
[5-(4-아미노-1-피페리디닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올.
본 발명의 한 양태는 실시예중 어느 하나를 참조로 하여 실질적으로 상기에 정의된 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 하나 이상의 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 활성 치료 물질로 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 CXCR4의 부적절한 활성에 의해 야기된 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 CCR5의 부적절한 활성에 의해 야기된 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 질환 또는 질병은 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암이다.
본 발명의 한 양태는 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 바람직하게는, 케모카인 수용체는 CXCR4 또는 CCR5이다.
본 발명의 한 양태는 HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 바람직하게는, 용도는 질병 또는 장애가 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암인 약제에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 케모카인 수용체는 CXCR4 또는 CCR5이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피 부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
용어는 이의 인정된 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 규정된 용어를 명료하게 하기 위한 것으로, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, n-펜틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서를 통해 사용되는 바와 같이, 탄소원자와 같은 원자의 바람직한 수는 예를들어 "Cx-Cy 알킬"과 같은 관용구로 나타낼 것이고, 이는 본원에서 정의된 바와 같이 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다. 유사한 용어가 또한 기타 바람직한 용어 및 범위에 적용될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 예로는 비닐, 알릴 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 예로는 에티닐 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 C1-C6알킬, 옥소 및 히드록실을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예로는 비닐렌, 알릴렌 또는 2-프로필렌 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예로는 에티틸렌 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 치환되거나 비치환된 융합된 폴리시클릭 탄화수소 포화된 고리 및 방향족 고리 시스템, 즉 예를들어 포화된 탄화수소 고리(예를들어, 시클로펜틸 고리)가 방향족 고리(본원에서는 "아릴", 예를들어 벤젠 고리)와 융합되어, 예를들어 인단과 같은 기를 형성한 비-누적적 이중 결합의 최대수 미만을 지닌 폴리시클릭 탄화수소를 포함한다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 시클로알케닐이 결합될 수 있는 알킬렌 링커를 포함하거나 포함하지 않는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알케닐"기의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 2가의 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알킬렌"기의 예는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 및 시클로헵틸렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 C1-C6알킬, 옥소 및 히드록실을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2가의 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알케닐렌"기의 예는 시클로프로페닐렌, 시클로부테닐렌, 시클로펜테닐렌, 시클로헥세닐렌 및 시클로헵테닐렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 하나 이상 정도의 불포화 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 모노- 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N-옥시드, 황산화물 및 이산화물을 포함하여 N, 0 및/또는 S를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 헤테로원자는 N이다.
바람직하게는, 헤테로시클릴 고리는 3 내지 12원이고, 완전히 포화되어 있거나 하나 이상 정도의 불포화를 지닌다. 이러한 고리는 하나 이상의 또 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. "헤테로시클릭"기의 예는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란, 아지리딘, 아제티딘 및 테트라히드로티오펜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 치환되거나 비치환된 벤젠 고리 또는 치환되거나 비치환된 융합된 벤젠 고리 시스템, 예를들어 안트라센, 페난트렌 또는 나프탈렌 고리 시스템을 의미한다. "아릴"기의 예는 페닐, 2-나프틸 및 1-나프틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 치환되거나 비치환된 모노시클릭의 5 내지 7원의 방향족 고리, 또는 이러한 방향족 고리 2개를 포함하는 치환되거나 비치환된 융합된 비시클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황 및/또는 산소 원자를 함유하고, 여기서 N-옥시드, 황 산화물 및 이산화물은 헤테로원자 치환을 허용한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 N이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"기의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐 및 피라졸로피리미디닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 의미한다. 본 발명에 유용한 분지쇄 또는 직쇄 "할로 알킬"기의 예는 하나 이상의 할로겐, 예를들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬(perfluoroalkyl)기로서 상기 치환체 등을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 기 -OR'을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알콕시"는 R'이 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬인 기 -OR'을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시카르보닐"은 하기와 같은 기를 의미한다:
상기 식에서, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시카르보닐"은 하기와 같은 기를 의미한다:
상기 식에서, Ay는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기이다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 기 -NO2를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 기 -CN을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아지도"는 기 -N3를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 아미노는 R' 및 R"가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -NR'R"을 의미한다. 유사하게, 용어 "알킬아미노"는 아미노기가 결합되는 알킬렌 링커를 포함한다. 본원에서 사용되는 "알킬아미노"의 예는 x가 바람직하게는 1 내지 6인 -(CH2)xNH2와 같은 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 R' 및 R"가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -C(O)NR'R"를 의미한다. 본원에서 사용되는 "아미드"의 예는 -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2 등과 같은 기를 포함한다.
본 명세서를 통해 본원에서 사용되는 관용구 "치환되거나 비치환된" 또는 이의 변형은 하나 이상의 치환기로 다양한 정도의 치환을 포함하는 임의적 치환을 의미한다. 관용구는 본원에 특이적으로 기술되거나 도시된 치환 패턴을 불명료하게 만들거나 중복인 것으로 만드는 것으로 해석되어선 안된다. 오히려, 당업자는 관용구가 첨부된 청구의 범위 내에 포함되는 명백한 변형을 제공하기 위해 포함됨을 인지할 것이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 다형태로서 특징적으로 공지된 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있고, 이러한 다형 형태("다형체")는 화학식(Ⅰ)의 화합물 범위 내에 속한다. 다형태는 일반적으로 온도, 압력 또는 둘 모두를 변화시키는 반응으로서 발생할 수 있다. 다형태는 또한 결정화 과정에서의 변이로부터 발생할 수 있다. 다형태는 당 업계에 공지된 다양한 물리적 특징, 예를들어 x-선 회절 패턴, 용해도 및 용융점에 의해 구별될 수 있다.
본원에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하거나, 다중 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체적으로 및/또는 부분입체 이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 화학식(Ⅰ)로 나타낸 화합물의 개별적 이성질체 뿐만 아니라 이의 임의의 전체 또는 부분적으로 평형화된 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 또한 상기 화학식들로 나타낸 화합물의 개별적 이성질체와 하나 이상의 키랄 중심이 역전된 이의 이성질체와의 혼합물을 포함한다.
통상적으로, 본 발명의 염은 약학적으로 허용되는 염이나, 절대적인 것은 아니다. "약학적으로 허용되는 염"에 포함된 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적 염은 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드랍아민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 모노칼륨 말레에이 트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티요오다이드, 트리메틸암모늄 및 발러레이트 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 않는 기타 염이 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가 양태를 형성하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "솔베이트"는 용질(본 발명에서는, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염 또는 생리학적 기능성 유도체) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 의미한다. 본 발명의 목적상, 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적절한 용매의 비제한적 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약학적으로 허용디는 용매이다. 적절한 약학적으로 허용되는 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 가장 바람직하게는, 사용되는 용매는 물이다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적 기능성 유도체"는 포유동물에 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 유도체를 의미한다. 이러한 유도체, 예를들어 에스테르 및 아미드는 과도한 실험 없이 당업자에게 명백할 것이다. 생리학적 기능성 유도체를 교시하고 있는 본원에 참조로서 포함된 문헌[Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vo1 1 : Principles and Practice]의 교시가 참조가 될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 예를들어 연구원 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 피검체와 비교하여, 질병, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 질병 또는 장애의 발달 속도의 감소를 일으키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 이의 범위 내에 정상 생리학적 기능을 향상시키는데 유효한 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절자"는 길항제, 효능제, 역효능제, 부분적 효능제 또는 부분적 길항제, 억제제 및 활성제를 포함한다. 본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 표적 세포의 케모카인 수용체, 예를들어 CXCR4 및/또는 CCR5에 대한 HIV의 결합을 억제함으로써 HIV 감염에 대한 보호 효과를 나타낸다. 본 발명은 표적 세포와 케모카인 수용체에 대한 바이러스의 결합을 억제하는데 유효한 양의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
HIV 감염에서 작용하는 케모카인 수용체의 상기 역할 이외에, 이러한 수용체는 다양한 질병과 관련되어 있다. 따라서, CXCR4 조절자는 또한 화학요법의 부작용 조절, 골수 이식 성공의 향상, 창상 치유 및 화상 치료의 향상 및 백혈병에서의 세균 감염에 대한 대항을 포함하는, 조혈과 관련된 질병의 치료에서의 치료 역할을 지닐 수 있다. 게다가, 화합물은 또한 염증성 또는 알레르기 질병, 예를들어 천식, 알레르기 비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD, 예를들어 특발성 폐섬유증, 또는 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염과 관련된 ILD); 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기; 자가면역병, 예를들어 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병; 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 동종 이식 거부 반응 또는 이식편 대 숙주병을 포함하는 이식거부; 염증성 장질환, 예를들어 크론병 및 궤양성 대장염; 척추관절병증; 피부경화증; 건선(T-세포 매개 건선을 포함함) 및 염증성 피부병, 예를들어 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염(예를들어, 괴사, 피부 및 과민증 맥관염); 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 암을 포함하나 이에 제한되지 않는, 염증과 관련된 질병에서 치료 역할을 지닐 수 있다.
치료에 사용하기 위해, 치료적 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 로(raw) 화학물질로 투여될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 약제 조성물로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 본원에 기술된다. 담체(들), 희석제 (들) 또는 부형제(들)은 조성물의 기타 성분과 양립되고, 약제 조성물의 수용자에게 해롭지 않은 한 허용될 수 있어야 한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하여, 약학적 제형을 제조하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 다수의 요인에 따를 것이다. 예를들어, 수용자의 인종, 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로가 모두 고려되는 요인이다. 치료적 유효량은 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 속한다. 여하튼, 질병에 걸려 있는 인간의 치료를 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 유효량은 일당 수용자(포유동물)의 체중 ㎏당 0.1 내지 100 ㎎의 범위어야 한다. 보다 일반적으로, 유효량은 일당 체중 ㎏당 0.1 내지 10 ㎎의 범위어야 한다. 따라서, 70 ㎏의 성체 포유동물에 대해서 일당 실제량의 한 예는 일반적으로 7 내지 700 ㎎이 될 것이다. 이러한 양은 전체 일일 용량이 동일한 식으로 일당 단일 용량 또는 일당 다수의 서브-용량(예를들어, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상)으로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 염, 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 화학식(Ⅰ)의 화합물 그 자체의 유효량의 비에 의해 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 본원에 언급된 기타 질환의 치료에 적절하다.
약학적 제형은 단위 용량당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 비제한적인 예로써 치료되는 질환, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 0.5 ㎎ 내지 1 g의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제형은 본원에 상기 언급된 바와 같이 일일 용량 또는 서브-용량 또는 이의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 이러한 약학적 제형은 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적 제형은 임의의 적절한 경로, 예를들어 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 질내, 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 임의의 방법, 예를들어 활성 성분과 담체(들) 또는 부형제(들)의 결합을 발생시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명을 제한하고자 하는 바는 아니지만, 예를들어 특정 질환 및 장애에 대해 본 발명의 화합물의 특정 경로가 유효하다면 이는 다른 질환 및 장애에 대해서도 바람직할 것이다.
경구 투여에 적합화된 약학적 제형은 분리된 단위, 예를들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 각각 수성 또는 비수성 액체를 이용한 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 예를들어, 경구 투여를 위해서, 정제 또는 캡슐의 형태로 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약학적으로 허용되는 비활성 담체, 예를들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 일반적으로, 분말은 화합물을 적절한 미세 크기로 분쇄하고 적절한 약학적 담체, 예를들어 식용 탄수화물, 예를들어 전분 또는 만니톨과 혼합시킴으로써 제조된다. 착향제, 방부제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 분말, 액체 또는 현탁액 혼합물을 제조하고, 젤라틴 또는 기타 적절한 외피 물질로 캡슐화시킴으로써 제조된다. 유동화제 및 윤활제, 예를들어 콜로이드 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 캡슐화 전에 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 용해보조제, 예를들어 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 캡슐이 소화되는 경우에 약제의 유효성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 더욱이, 요망되거나 필요한 경우, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제의 예는 전분, 젤라틴, 천연당, 예를들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를들어 아카시아, 트래거캔쓰 또는 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 상기 투여 형태에 유용한 윤활제는 예를들어 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
정제는, 예를들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 프레싱함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절하게 분쇄된 화합물을 상기 기술된 바와 같은 희석제 또는 베이스와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 선택적 성분은 결합제, 예를들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예를들어 파라핀, 재흡수 촉진제, 예를들어 사차염, 및/또는 흡수제, 예를들어 벤 토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 분말 혼합물은 결합제, 예를들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 무실라제(acadia mucilage) 또는 셀룰로오스 또는 합성 물질과 혼합하고, 스크린을 통해 강제 통과시켜 습식-과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 이동될 수 있고, 그 결과는 과립으로 분쇄된 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트염, 활석 또는 광유를 첨가하여 정제 형성 다이로의 부착을 방지하기 위해 윤활될 수 있다. 이후, 윤활된 혼합물은 정제로 압착된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 비활성 담체와 결합되고, 과립화 또는 슬러그화 단계 없이 직접적으로 정제로 압착될 수 있다. 셸락의 밀봉 코트, 당 또는 합성 물질의 코팅 및 왁스의 폴리쉬(polish) 코팅으로 구성되는 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 단위 복용형태를 구별하기 위해 색소가 상기 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용 액체, 예를들어 용액, 시럽 및 엘릭시르가 제공된 양이 화합물의 소정량을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 예를들어 화합물을 적절하게 착향된 수용액에 용해시키면서 엘릭시르를 비독성 알코올 비히클의 사용을 통해 제조함으로써 제조될 수 있다. 현탁액은 일반적으로 화합물을 비독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 용해화제 및 에멀젼화제, 예를들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제; 착향 첨가제, 예를들어 페퍼민트 오일, 또는 천연 감미제, 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 제형은 미세캡슐화될 수 있다. 제형은 또한, 예를들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 엠베딩시킴으로써 연장되거나 지속적으로 방출되도록 제조될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 또한 리포솜 전달 시스템, 예를들어 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 또한 화합물 분자가 결합된 개별적 담체로서 모노클로날 항체를 이용하여 전달될 수 있다.
화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀 또는 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀을 포함할 수 있다. 더욱이, 화합물은 약물의 방출 조절을 달성하기에 유용한 생분해가능한 중합체의 부류, 예를들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교되거나 양친매성인 히드로겔의 블록 공중합체와 결합될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 약학적 제형은 연장된 기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 유지되도록 하기 위한 별개의 패치로서 존재할 수 있다. 예를들어, 활성 성분은 일반적으로 이러한 전달 시스템에 관하여 참조로서 본원에 포함된 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 기술된 바와 같이 이온삼투요법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 약제 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
안구 또는 기타 표면 조직, 예를들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 물-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 지닌 크림으로 제형화될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여에 적합화된 약제 제형은 활성 성분이 적절한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된 안구 점적제를 포함한다.
구강 내의 국소 투여에 적합화된 약제 제형은 로젠지, 파스틸 및 구강세척제를 포함한다.
담체가 고체인 비내 투여에 적합화된 약제 제형은 입자 크기가 예를들어 20 내지 500 미크론인 조립 분말을 포함한다. 분말은 코에 밀접하게 유지된 분말 용기로부터 비강을 통한 신속한 흡입에 의해 흡입되는 방식으로 투여된다. 비내 스프레이 또는 비내 점적제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적절한 제형은 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 약학적 제형은 다양한 유형의 계량된 용량 가압화된 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세 입자 분진 또는 연무를 포함한다.
직장 투여에 적합화된 약학적 제형은 좌약 또는 관장제로 존재할 수 있다.
질내 투여에 적합화된 약학적 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 존재할 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 약학적 제형은 항산화제, 완충용액, 정균제, 및 제형이 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다용량 용기, 예를들어 밀봉된 앰풀 및 바이얼로 존재할 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조된 상태로 저장될 수 있다. 즉석의 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에 특별히 언급된 성분 이외에, 제형은 당해 제형의 유형에 대한 분야에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있다. 예를들어, 경구 투여에 적합한 제형은 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 단독으로 또는 기타 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물(들) 및 기타 약학적 활성제(들)은 함께 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 연속적으로 이루어질 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물(들) 및 기타 약학적 활성제(들)의 양 및 상대 투여시기는 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체와 기타 치료제의 조합 투여는 (1) 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일 약제 조성물, 또는 (2) 화합물중 하나를 각각 포함하는 분리된 약제 조성물로 동시에 투여됨으로써 조합될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 우선 하나의 치료제가 투여되고, 나머지 두번째 치료제가 투여되거나 그 반대로 투여되는 연속적 방식으로 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 연속적 투여는 시간 간격이 짧거나 길 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 장애 및 질환의 치료에 사용될 수 있고, 본 발명의 화합물은 상기 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 다양한 기타 적절한 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 화합물은 조합된 치료법이 케모카인 수용체 활성을 조절하는데 유용하고, 이에 의해 염증 및/또는 면역조절성 질병을 예방하고 치료하는데 유용한 경우 임의의 기타 약제 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 HIV의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 하기를 포함한다:
누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를들어 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비르(abacavir), 스타비딘(stavidine), 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil) 및 유사한 작용제;
비-누클레오티드 역전사효소 억제제(항산화 활성을 지니는 작용제, 예를들어 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz) 등), 예를들어 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼, 올티프라즈 및 유사한 작용제;
프로테아제 억제제, 예를들어 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 아프레나비르(aprenavir), 팔리나비르(palinavir), 라시나비르(lasinavir), 및 유사한 작용제;
유입 억제제, 예를들어 T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스(Helix) 및 유사 작용제;
통합효소 억제제, 예를들어 L-870,180 및 유사한 작용제;
발아(budding) 억제제, 예를들어 PA-344 및 PA-457, 유사한 작용제; 및
기타 CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를들어 Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, 및 WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 및 PCT/US03/39732에 기술된 것, 및 유사한 작용제.
본 발명의 화합물과 HIV 작용제의 조합물의 범위는 상기 기술된 것에 제한되지 않으며, 원칙적으로 HIV의 치료에 유용한 임의의 약제 조성물과의 임의의 조합물을 포함한다. 인지되는 바와 같이, 이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 기타 HIV 작용제는 별개로 투여되거나 동시에 투여될 수 있다. 또한, 하나의 작용제는 기타 작용제(들)의 투여 전, 이와 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예시적인 일반 합성 방법은 하기 기술되고, 본 발명의 특정 화합물은 실시예에서 제조된다.
하기 기술된 모든 실시예에서, 합성 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 민감한 기 또는 반응성기에 대한 보호기가 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 보호기에 대한 참조로서 본원에 포함됨). 이러한 기는 당업자에게 용이하게 인식되는 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정, 반응 조건 및 이의 실행 순서의 선택은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제법과 일치해야 한다.
당업자는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 입체중심이 존재하는 경우 이를 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별적 거울상 이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체로 요망되는 경우, 이는 입체특이적 합성, 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분리, 또는 당 분야에 공지된 키랄 크로마토그래피 방법에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분리는 당 분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를들어, 입체화학에 대해 본원에 참조로서 포함된 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]을 참조하라.
실험 섹션
약어:
본원에서 사용되는 방법, 반응식 및 실시예의 기호 및 약정은 최신 과학 문 헌, 예를들어 문헌[Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에서 사용되는 것과 일치한다. 특히, 하기 약어는 실시예 및 명세서를 통해 사용될 수 있다:
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
μL (마이크로리터); psi (제곱 인치당 파운드);
M (몰질량); mM (밀리몰질량);
Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠);
mol (몰); mmol (밀리몰);
RT (실온); h (시간);
min (분); TLC (박층 크로마토그래피);
mp (용융점); RP (역상);
Tr (체류 시간); TFA (트리플루오로아세트산);
TEA (트리에틸아민); THF (테트라히드로푸란);
TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); CD3OD (중수소화 메탄올);
CDCl3 (중수소화 클로로포름); DMSO (디메틸설폭시드);
SiO2 (실리카); atm (기압);
EtOAc (에틸 아세테이트); CHCl3 (클로로포름);
HCl (염산); Ac (아세틸);
DMF (N,N-디메틸포름아미드); Me (메틸);
Cs2CO3 (세슘 카보네이트); EtOH (에탄올);
Et (에틸); tBu (3차-부틸);
MeOH (메탄올); p-TsOH (p-톨루엔설폰산);
MP-TsOH (아고넛 테크놀로지스(Argonaut Technologies)사의 p-TsOH의 당량에 결합된 폴리스티렌 수지).
달리 지시되는 않는 경우, 모든 온도는 ℃(도씨)로 표현된다. 모든 반응은 달리 지시되는 않는 경우 실온에서 수행된다.
1H-NMR 스펙트럼은 배리언(Varian) VXR-300, 배리언 유니티(Unity)-300, 배리언 유니티-400 기계, 또는 제너럴 일렉트릭(General Electric) QE-300에서 기록된다. 화학적 변환은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표현된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)의 단위이다. 분리 패턴은 겉보기 중복을 기술하고, s (단일), d (이중), t (삼중), q (사중), m (다중) 또는 br (브로드)로 표시된다..
질량 스펙트럼은 대기 화학 이온화 (APCI) 또는 전기스프레이 이온화 (ESI)를 이용하여 마이크로매스 엘티디(Micromass Ltd., Altricham, UK)사의 마이크로매스 플랫폼 또는 ZMD 질량 분광계로부터 수득된다.
분석 박층 크로마토그래피는 분리될 수 없거나, 완전히 특성분석하기에 너무 불안정한 중간체(들)의 순도를 확인하며, 이는 반응(들)의 진행 이후에 사용된다.
화합물의 절대 배열은 Ab 이니쇼(Initio) 진동 선회 이색성(VCD) 분광학에 의해 지정될 수 있다. 실험적 VCD 스펙트럼은 2000 및 800 ㎝-1 사이에서 작동하는 보멘(Bomem) 키랄 RTM VCD 분광계를 이용하여 CDCl3에서 획득된다. 컴퓨터 프로그램의 가우스 98 슈트(Gaussian 98 Suite)가 모델 VCD 스펙트럼을 계산하기 위해 사용된다. 입체화학 지정은 이러한 실험적 스펙트럼과 (R)-배열 또는 (S)-배열을 지닌 모델 구조에 대해 계산된 VCD 스펙트럼을 비교함으로써 이루어진다. 이러한 분광학에 대한 참조로서 본원에 하기 문헌이 포함된다: 문헌[J. R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. Devlin and P.J. Stephens, Chem. Phys. Lett. 252 (1996) 211; P.J. Stephens and F.J. Devlin, Chirality 12 (2000) 172; and Gaussian 98, Revision A.11.4, M.J. Frisch et al., Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002].
R이 H이고, t가 1이고, 모든 기타 변수가 본원에 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
화학식(Ⅰ-G)의 화합물은 화학식(Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅰ)의 R3이 RaOR5인 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 더욱 특히, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 환원 조건하에서 화학식(Ⅱ)의 화합물과 화학식(Ⅳ)의 화합물을 반응시키거나, 대안적으로 화학식(Ⅲ)의 화합물과 화학식(Ⅴ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 환원성 아민화는 환원제의 존재하에서 비활성 용매중에서 화학식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물에 화학식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 화합물을 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열되거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등이다. 임의로, 반응은 산, 예를들어 아세트산 등의 존재하에서 수행할 수 있다.
화학식(Ⅱ)의 화합물은 문헌[J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205, 이러한 합성에 대한 참조로서 본원에 포함됨]에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식(Ⅲ)의 화합물은 유기 합성 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 화학식(Ⅱ)의 화합물의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다. 화학식(Ⅴ)의 화합물은 문헌[J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697, 이러한 합성에 대한 참조로서 본원에 포함됨]에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식(Ⅳ)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 환원성 아민화를 통해 화학식(Ⅴ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, R이 H가 아닌 화합물은 반응식 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 당업자에게 명백한 바와 같이, t가 0 이거나 t가 2인 화학식 1의 화합물은 반응식 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
R이 H이고, t가 1이고, LV가 적절한 이탈기(예를들어, 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 등)이고 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관하여 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
반응식 2
화학식(Ⅰ-G)의 화합물은 화학식(Ⅵ) 및 (Ⅰ)의 R3이 RaOR5인 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물은 화학식(Ⅲ)의 화합물과 LV가 이탈기(예를들어, 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 등)인 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 응축은 통상적으로, 임의로 가열과 함께, 임의로 염기의 존재하에서 적절한 용매에서 수행된다. 적절한 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 적절한 염기는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등을 포함한다. 반응은 실온 또는 임의로 30 내지 200℃로 가열하여 수행될 수 있다. 임의로, 반응은 마이크로파에서 수행될 수 있다. 촉매, 예를들어 칼륨 요오다이드, 3차부틸암모늄 요오다이드 등이 임의로 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 화학식(Ⅵ)의 화합물은 문헌[Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 935; Tetrahedron, 1991, 47, 5173; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3013; J. Heterocyclic Chemistry, 1988, 25, 129; Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2002, 38, 590; 각각의 문헌은 이러한 합성에 대한 참조로서 본원에 포함됨]에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(Ⅰ-A)의 화합물(즉, R이 H이고, t가 1이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ)에 대해 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물)은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
반응식 3
더욱 특히, 화학식(Ⅰ-A)의 화합물은 화학식(Ⅹ)의 화합물에 친핵체를 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응은 임의로 비활성 용매의 존재하에서 화학식(Ⅹ)의 화합물에 적절한 순수한 친핵체를 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 200℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 임의로, 반응은 마이크로파에서 수행될 수 있다. 화학식(Ⅹ)의 화합물은 환원성 아민화에 의해 화학식(Ⅸ)의 화합물 및 화학식(Ⅲ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식(Ⅸ)의 알데히드는 문헌[J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697, 이러한 반응에 대한 참조로서 본원에 포함됨]에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식(Ⅰ-B)의 화합물(즉, R이 H이고, t가 1이고, p가 0이고, X가 -Het이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물)은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
반응식 4
화학식(Ⅰ-G)의 화합물의 제조를 위해, R3는 화학식(Ⅹ) 및 (Ⅰ-B)에서 RaOR5이다. 반응식 4에 도시된 바와 같이, 화학식(Ⅹ)의 화합물은 화학식(Ⅹ)의 화합물과 화학식(ⅩⅠ-B)의 화합물의 커플링을 통해 화학식(Ⅰ-B)의 화합물로 전환될 수 있다. 하기에 도시된 커플링 반응은 스즈키(Suzuki) 커플링이고, 유기화학의 당업자에게 널리 공지된 기타 커플링 반응(예를들어, 스틸레(Stille))이 또한 화학식 (Ⅰ-B)의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 커플링 반응은 유기 합성의 당업자에게 널리 공지되어 있다.
화학식(Ⅰ-C)의 화합물(즉, R이 H이고, t가 1이고, p가 0이고, X가 AyRaN(R10)2이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물)은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
반응식 5
화학식(Ⅰ-G)의 화합물의 제조를 위해, R3는 화학식(Ⅹ), (ⅩⅡ) 및 (Ⅰ-C)에서 RaOR5이다. 임의로, 반응식 5에 도시된 바와 같이, 화학식(Ⅹ)의 화합물은 화학식(ⅩⅢ)의 화합물과 커플링되어 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 형성할 수 있다. 화학식(ⅩⅡ)의 화합물의 환원은 화학식(Ⅰ-C)의 화합물을 생성시킨다.
화학식(Ⅰ-D)의 화합물(즉, R이 H이고, t가 1이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ)의 화합물에 관하여 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)의 화합물)은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다:
반응식 6
Pr이 카르복실산에 대한 적절한 보호기인 화학식(Ⅰ-D)의 화합물(즉, p가 1이고, Y가 -C(O)NH-인 화학식(Ⅰ)의 화합물)이 임의로 화학식(ⅩⅣ)의 화합물로부터 형성될 수 있다. 화학식(ⅩⅥ)의 화합물이 탈보호된 후, 생성된 산과 화학식(ⅩⅦ)의 아민 화합물이 커플링된다. 이러한 커플링은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 다수의 커플링제(예를들어, EDC, HOBt/HBTu; BOPCI)를 이용하여 수행될 수 있다. 반응은 가열되거나 주위 온도에서 수행할될 수 있다. 이러한 반응을 위한 적절한 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 포함한다.
R이 H이고, RaOR5가 -CH2OH이고, t가 1이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ-G)의 화합물에 관하여 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ-G)의 화합물이 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다:
반응식 7
더욱 특히, 화학식(Ⅹ-B)의 화합물은 화학식(Ⅹ)의 화합물에 친핵체를 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응은 임의로 비활성 용매의 존재하에서 화학식(Ⅹ)의 화합물에 적절한 순수한 친핵체를 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 200℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행될 수 있다. 임의로, 반응은 마이크로파에서 수행될 수 있다. 화학식(Ⅹ)의 화합물은 환원성 아민화에 의해 화학식(Ⅸ)의 화합물 및 화학식(Ⅲ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식(Ⅸ)의 알데히드는 문헌[J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697, 이러한 합성에 대한 참조로서 본원에 포함됨]에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식(1-G)의 화합물은 수산화메틸화를 통해 화학식(Ⅹ-B)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 따라서, 화학식(Ⅹ-B)의 화합물은 임의로 산의 존재하에서 적절한 용매중에서 포름알데히드 또는 포름알데히드를 생성하는 적절한 화합물로 처리될 수 있다. 임의로, 반응물은 30 내지 150℃로 가열될 수 있다. 적절한 용매는 물, 아세트산 등을 포함한다. 적절한 산은 아세트산 등을 포함한다.
대안적으로, 화학식(Ⅰ-G)의 화합물은 두 개의 연속적인 단계에 의해 화학식(Ⅹ-B)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이는 N,N-디메틸포름아미드(포르밀화) 중에서 화학식(Ⅹ-B)의 화합물에 POCl3를 처리한 후, 알데히드를 화학식(Ⅰ-G)의 알콜로 환원시키는 것을 포함한다. 환원은 적절한 용매중에서 임의의 적절한 환원제를 이용함으로써 수행될 수 있다. 적절한 환원제의 예는 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 보란 등을 포함한다. 적절한 용매는 알코올(메틸 알코올, 에틸 알코올) 등을 포함한다.
R이 H이고, RaOR5가 -CH2OH이고, t가 1이고, p가 1이고, Y가 C(O)NH이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ-G)의 화합물에 관하여 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ-G)의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조될 수 있다:
반응식 8
R이 H이고, t가 1이고, p가 1이고, Y가 -C(O)NH-이고, Pr이 카르복실산에 대한 적절한 보호기인 화학식(ⅩⅥ-B)의 화합물은 임의로 화학식(ⅩⅣ)의 화합물로부터 형성될 수 있다. 화학식(ⅩⅥ)의 화합물이 탈보호된 후, 생성된 산과 화학식(ⅩⅦ)의 아민 화합물이 커플링된다. 이러한 커플링은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 다수의 커플링제(예를들어, EDC, HOBt/HBTu; BOPCI)를 이용하여 수행될 수 있다. 반응은 가열하거나 주위 온도에서 수행될 수 있다. 이러한 반응을 위한 적절한 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 화학식(Ⅰ-G)의 화합물은 상기 반응식에 관하여 기술된 바와 같이 수산화메틸화에 의해 화학식(ⅩⅥ-B)의 화합물로부터 형성될 수 있다.
R이 H이고, RaOR5가 CH2OH이고, t가 1이고, p가 1이고, Y가 -NHC(O)-이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ-G)의 화합물에 관하여 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ-E)의 화합물은 임의로 하기 반응식 9에 기술된 바와 같이 화학식(ⅩⅦ)의 화합물로부터 형성될 수 있다:
반응식 9
더욱 상세히, 화학식(ⅩⅧ)의 화합물은 환원된 후, 벤조페논 이민과 함께 Pd 촉매화 커플링되어 화학식(ⅩⅩ)의 화합물을 생성시킨다. 이러한 커플링은 유기 합성의 당업자에게 널리 공지된 다양한 팔라듐 시약 및 리간드(예를들어, Pd(OAc)2 및 BINAP)를 이용하여 수행될 수 있다. 반응은 가열하거나 주위 온도에서 수행될 수 있다. 이러한 반응을 위해 적절한 용매는 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 화학식(ⅩⅩ)의 화합물은 임의의 적절한 산화 방법(예를들 어, 디클로로메탄중의 MnO2 등)을 이용한 알데히드로의 산화 후에 화학식(Ⅲ)의 화합물과의 환원성 아민화에 의해 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물을 생성할 수 있다. 환원성 아민화는 환원제의 존재하에서 비활성 용매중에서 화학식(Ⅲ)의 화합물에 알데히드를 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등이다. 임의로, 반응은 산, 예를들어 아세트산 등의 존재하에서 수행될 수 있다. 벤조페논 이민의 가수분해는 화학식(ⅩⅩⅡ)의 화합물을 생성시킨다. 적절한 가수분해 조건은 적절한 용매, 예를들어 테트라히드로푸란 중에서 화학식(ⅩⅩⅠ)의 화합물에 염산 등을 처리하는 것을 포함한다. 적절한 커플링제(예를들어, EDC, HOBt/HBTu; BOPCI)의 존재하에서 화학식(ⅩⅩⅡ)의 아민 화합물로의 산 클로라이드 또는 산의 처리는 화학식(ⅩⅩⅡ-B)의 화합물을 생성시킨다. 화학식(ⅩⅩⅡ)의 아민 화합물과 산 또는 산 클로라이드의 커플링을 위한 조건은 유기 합성의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 화학식(Ⅰ-E)의 화합물은 상기 반응식에 관하여 기술된 수산화메틸화 조건을 이용하여 화학식(ⅩⅩⅡ-B)의 화합물로부터 형성될 수 있다.
RaOR5가 CH2OH이고, n 및 m이 0이고, t가 1이고, p가 0이고, X가 Z로 적절하게 치환된 피페라진이고, Z가 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ-G)의 화합물에 관하여 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ-F)의 화합물은 하 기 반응식 10에 기술된 것과 같은 키랄 방식으로 합성될 수 있다:
반응식 10
화학식(Ⅰ-F)의 화합물은 하기 화학식(ⅩⅩⅩⅠ-B)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식(1-F)의 화합물은 수산화메틸화를 통해 화학식(ⅩⅩⅩⅠ-B)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 따라서, 화학식(ⅩⅩⅩⅠ-B)의 화합물은 임의로 산의 존 재하에서 적절한 용매중에서 포름알데히드 또는 포름알데히드를 생성하는 적절한 화합물로 처리될 수 있다. 임의로, 반응물은 30 내지 150℃로 가열될 수 있다. 적절한 용매는 물 및 아세트산 등을 포함한다. 적절한 산은 아세트산 등을 포함한다.
대안적으로, 화학식(Ⅰ-F)의 화합물은 두 개의 연속적인 단계에 의해 화학식(ⅩⅩⅩⅠ-B)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이는 화학식(ⅩⅩⅩⅠ-B)의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드 중의 POCl3로 처리(포르밀화)한 후, 알데히드를 화학식(Ⅰ-F)의 알코올로 환원시키는 것을 포함한다. 환원은 적절한 용매중에서 임의의 적절한 환원제를 이용하여 수행될 수 있다. 적절한 환원제의 예는 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 보란 등을 포함한다. 적절한 용매는 알코올(메틸 알코올, 에틸 알코올) 등을 포함한다.
화학식(ⅩⅩⅩⅠ-B)의 화합물은 하기 화학식(ⅩⅩⅩⅠ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
적절한 용매중에서 화학식(ⅩⅩⅩⅠ)의 화합물로의 강산의 처리가 적절한 탈보호 방법이다. 적절한 산은 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 적절한 용매는 디클로로메탄 및 디클로로에탄 등을 포함한다. 반응물은 임의로 가열될 수 있 다. 대안적으로, 탈보호 방법은 루이스산(예를들어, BCl3, AlCl3, BBr3 등)의 사용 또는 환원성 조건(예를들어, 샤콜상 Pd 또는 H2 분위기 하의 PtO2)하의 보호기의 제거를 포함한다. 생성된 아민(R2가 H인 화학식 1의 화합물)은 이후 환원성 아민화 조건하에서 적절한 알데히드로 처리되어 화학식(ⅩⅩⅩⅠ-B)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 환원성 아민화는 환원제의 존재하에서 비활성 용매중에서 아민을 알데히드로 처리하여 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등이다. 임의로, 반응은 산, 예를들어 아세트산 등의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식(ⅩⅩⅩⅠ)의 화합물은 하기 화학식(ⅩⅩⅨ)의 화합물과 하기 화학식(ⅩⅩⅩ)의 화합물로부터 제조될 수 있다:
화학식(ⅩⅩⅩ)의 화합물을 이용한 화학식(ⅩⅩⅨ)의 화합물의 환원성 아민화는 화학식(ⅩⅩⅩⅠ)의 화합물을 생성시킨다. 환원성 아민화는 환원제의 존재하에서 비활성 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열하거나 주 위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등이다. 임의로, 반응은 산, 예를들어 아세트산 등의 존재하에서 수행될 수 있다. 화학식(ⅩⅩⅩ)의 화합물은 환원성 아민화에 의해 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민 및 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205)으로부터 제조될 수 있다.
화학식(ⅩⅩⅨ)의 화합물은 하기 화학식(ⅩⅩⅧ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식(ⅩⅩⅧ)의 화합물의 산화는 화학식(ⅩⅩⅨ)의 화합물을 생성시킨다. 적절한 산화 방법은 적절한 용매중에서 화학식(ⅩⅩⅧ)의 화합물에 MnO2를 처리하는 것이다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름 및 디클로로에탄 등을 포함한다.
당업자에게 공지된 추가의 여러 산화 방법이 이러한 산화에 적합하다.
화학식(ⅩⅩⅧ)의 화합물은 하기 화학식(ⅩⅩⅥ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
임의로 가열하거나 마이크로파에서 임의로 적절한 용매중에서 화학식(ⅩⅩⅥ)의 화합물로의 화학식(ⅩⅩⅦ)의 피페라진의 처리가 화학식(ⅩⅩⅧ)의 화합물을 생성시키기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 피페라진 유도체(ⅩⅩⅦ)는 강염기, 예를들어 n-BuLi 또는 LDA로 처리되어 염을 형성할 수 있다. 적절한 용매, 예를들어 테트라히드로푸란 중에서의 화학식(ⅩⅩⅥ)의 화합물로의 상기 염의 처리가 화학식(ⅩⅩⅧ)의 화합물을 형성시키기 위해 사용될 수 있다. 화학식(ⅩⅩⅥ)의 화합물은 화학식(ⅩⅩⅤ)의 알데히드의 환원에 의해 반응식 10에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식(ⅩⅩⅤ)의 알데히드는 문헌[Tetrahedron 2002, 58, 489]에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
RaOR5가 CH2OH이고, n 및 m이 0이고, t가 1이고, X-Yp가 Z로 적절하게 치환된 피페라진이고, Z가 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이고, 모든 기타 변수가 화학식(Ⅰ-G)의 화합물에 관하여 정의된 바와 같은 화학식(I-F)의 화합물은 하기 반응식 11에 기술된 바와 같은 키랄 방식으로 합성될 수 있다.
반응식 11
화학식(Ⅰ-F)의 화합물은 상기 반응식에 관하여 기술된 바와 같은 수산화메틸화에 의해 화학식(ⅩⅩⅨ-B)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식(ⅩⅩⅨ-B)의 화합물은 환원성 아민화를 통해 화학식(ⅩⅩⅨ) 및 (ⅩⅩⅩⅢ)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
환원성 아민화는 환원제의 존재하에서 비활성 용매중에서 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열하거나 주위 온도에서 수행할 수 있다. 적절한 용매는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 등이다. 임의로, 반응은 산, 예를들어 아세트산 등의 존재하에서 수행될 수 있다. 화학식(ⅩⅩⅩⅢ)의 화합물은 환원성 아민화 후에 반응식 10에 관하여 기술된 것과 유사한 조건을 이용한 탈보호에 의해 화학식(ⅩⅩⅩ)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식(ⅩⅩⅨ)의 화합물은 반응식 10에 관하여 기술된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 기타 거울상 이성질체가 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1: 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(중간체)
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(28 mL) 중의 6-플루오로-2-피리딘아 민(Tetrahedron, 2002, 58, 489, 이에 대한 참조로서 본원에 포함됨)(2.8 g, 25 mmol) 용액에 트리클로로아세톤(7.9 mL, 75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 4시간 동안 에틸 알코올(8 mL)에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고형물을 2시간 동안 수성 탄산칼슘에서 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 황갈색의 고형물로서 1.4 g(34% 수율)의 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드를 생성시켰다.
실시예 2: 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(중간체)
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(66 mL) 중의 2-아미노-6-브로모피리딘(10 g, 58 mmol) 용액에 트리클로로아세톤(18 mL, 173 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 70℃에서 교반하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수거하고, 7시간 동안 에틸 알코올(50 mL)에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시 키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고형물을 1.5시간 동안 수성 탄산칼슘에서 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜, 오렌지색 고형물로서 6.6 g (50% 수율)의 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드를 생성시켰다.
실시예 3: N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
디클로로에탄(50 mL) 중의 상기 일반 방법에 포함된 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(1.5 g, 10 mmol)의 용액에 메틸 아민(테트라히드로푸란중 2M, 10 mL, 20 mmol), 아세트산(580 μL, 10 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(4.3 g, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한 후, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 10% 암모늄 히드록시드-아세토니트릴로 헹구었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 암모늄 히드록시드-아세토니트릴)로 정제하여, 황색 오일로서 1.4 g(85% 수율)의 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다.
실시예 4: N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5, 6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
디클로로에탄(10 mL) 중의 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(340 mg, 2.1 mmol) 및 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(344 mg, 2.1 mmol)의 용액에 아세트산(120 μL, 2.1 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.3 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 10% 암모늄 히드록시드-아세토니트릴로 헹구었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0-10% 암모늄 히드록시드-아세토니트릴)로 정제하여, 황갈색 고형물로서 0.6 g(93% 수율)의 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다.
실시예 5: N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8- 테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
디클로로에탄(17 mL) 중의 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(500 mg, 3.1 mmol) 및 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(770 mg, 3.4 mmol) 용액에 아세트산(180 μL, 3.1 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.0 g, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한 후, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 10% 암모늄 히드록시드-아세토니트릴로 헹구었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 오렌지색 오일로서 1.1 g(99% 수율)의 N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다.
실시예 6: N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
순수한 1-메틸피페라진(270 μL, 2.4 mmol) 중의 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(150 mg, 0.48 mmol) 용액을 20분 동안 200℃에서 마이크로파 조사시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 크로마토그래피(0-30% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 125 mg (67% 수율)의 황색 오일을 생성시켰다.
대안적으로:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 또한 환원성 아민화에 의해 제조할 수 있다. 디클로로에탄(1.4 mL) 중의 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(44 mg, 0.27 mmol) 및 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(69 mg, 0.30 mmol) 용액을 빙냉 아세트산(15 μL, 0.27 mmol) 및 나트륨 트리아 세톡시보로히드라이드(172 mg, 0.81 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한 후, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 10%의 메탄올-에틸 아세테이트 중 2M 암모니아로 헹구었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취 크로마토그래피(0-70% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 9 mg(9% 수율)의 황색 오일을 생성시켰다.
이러한 라세미 화합물은 또한 SFC로 분리하여 R 및 S 이성질체를 생성시킬 수 있다. 라세미 화합물인 N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 HP1100 다이오드 배열 검출기를 지닌 베르거(Berger) 분석 SFC에서 R 및 S 이성질체로 분리시켰다. 샘플을 하기 조건하에서 230 nm에서 모니터하였다: 디아셀(Diacel) AD-H 컬럼(Chiral Technologies, 4.6x250mm, 5um) 상에서 27℃ 및 1500 psi에서 2 mL/분의 전체 유속을 지닌 CO2 중의 15% 공용매 (0.5% 디이소프로필에틸아민 v/v을 지닌 50/50 MeOH/CHCl3).
실시예 7: N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N-에틸피페라진으로부터 제조하여 황색 오일(24% 수율)을 생성시켰다.
실시예 8: N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방식으 로 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 이소프로필 피페라진으로부터 제조하여 황색 고형물(12% 수율)을 생성시켰다.
실시예 9: 1,1-디메틸에틸 4-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1-피페라진카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1-피페라진카르복실레이트를 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N-3차-부톡시카르보닐 피페라진으로부터 제조하여 황갈색 고형물(21% 수율)을 생성시켰다.
실시예 10: N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}- 5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
디클로로메탄(300 μL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조 [1,2-a]피리딘-5-일)-1-피페라진카르복실레이트(20 mg, 0.04 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(300 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 농축시키고, 3:1의 디클로로메탄:이소프로필 알코올에 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 16 mg(100% 수율)의 황갈색 고형물을 생성시켰다.
실시예 11: N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민
N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메 틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민을 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민으로부터 제조하여 황색 오일(32% 수율)을 생성시켰다.
실시예 12: N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 2,6-디메틸피페라진으로부터 제조하여 황색 오일(64% 수율)을 생성시켰다.
실시예 13: N-메틸-N-{[5-(3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
0℃에서 THF(1 mL) 중의 N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(40 mg, 0.10 mmol) 용액에 나트륨 히드라이드(오일중 60%, 10 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 요오드화 메틸(5 μL, 0.50 mmol)로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 켄칭시키고, 3:1의 디클로로메탄:이소프로필 알코올로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취 크로마토그래피(0-40% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한 후, 3:1의 디클로로메탄:이소프로필 알코올로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 12 mg(29% 수율)의 황색 오일을 생성시켰다.
실시예 14: N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하여 황색 오일(39% 수율)을 생성시켰다.
실시예 15: N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 이소프로필 피페라진으로부터 제조하여 황색 오일(43% 수율)을 생성시켰다.
실시예 16: N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 실시예 6에 기술된 것과 유 사한 방식으로 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하여 황색 오일(48% 수율)을 생성시켰다.
실시예 17: N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 실시예 6에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 이소프로필 피페라진으로부터 제조하여 황색 오일(43% 수율)을 생성시켰다.
실시예 18: N-[(5-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(2.9 mL) 중의 N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(75 mg, 0.20 mmol), 탄산칼륨(140 mg, 1.02 mmol), 및 4-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐 보론산 피나콜 에스테르(120 mg, 0.46 mmol) 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(86 mg, 0.074 mmol) 및 물(0.11 mL)을 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 80℃에서 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시키고, 분취 크로마토그래피(0-50% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제시켰다. 이후, 정제된 생성물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 30 mg(35% 수율)의 황색 오일을 생성시켰다.
실시예 19: N-메틸-N-{[5-(4-피리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}- 5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
N-메틸-N-{[5-(4-피리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 상기에 기술된 것과 유사한 방식으로 N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 피리딘-4-보론산으로부터 제조하여 황색 오일(8% 수율)을 생성시켰다.
실시예 20: (5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올
(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으 로 수산화메틸화를 통해 N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 백색 고형물(30% 수율)을 생성시켰다.
실시예 21: (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
A) 6-플루오로-2-피리딘아민:
수산화암모늄(200 mL, 28.0-30.0%) 중의 2,6-디플루오로피리딘(50 g, 434 mmol) 용액을 15시간 동안 강철 봄(bomb)에서 105℃에서 가열하였다. 반응물을 얼음 수조에서 냉각시키고, 침전물을 여과시키고, 냉수로 헹구고, 건조시켜, 백색 고형물로서 6-플루오로-2-피리딘아민(45.8 g, 94% 수율)을 생성시켰다.
B) 2-(디클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘:
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(570 mL) 중의 6-플루오로-2-피리딘아민(67 g, 0.60 mol) 용액에 1,1,3-트리클로로아세톤(190 mL, 1.80 mol)을 처리하고, 15시간 동안 85℃에서 가열하였다. 반응물을 얼음 수조에서 냉각시키고, 침전물을 여과시키고, 헥산으로 헹구고, 건조시켜, 올리브 그린색의 고형물로서 2-(디클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(85 g, 65% 수율)을 생성시켰다.
C) 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드:
에탄올(300 mL) 및 물(600 mL) 중의 2-(디클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(103 g, 470 mmol) 용액에 나트륨 아세테이트(96 g, 1.17 mol)를 처리하고 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 수성층을 클로로포름으로 2회 추출하고, 유기층을 결합시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 패드를 통해 여과시키고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 헹구고, 농축시키고, 헥산으로 분쇄시키고, 여과시키고, 건조시켜, 황갈색 고형물로서 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(40 g, 52% 수율)를 생성시켰다.
D) (5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올:
0℃에서 메탄올(1 L) 중의 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(80 g, 490 mmol) 용액에 나트륨 보로히드라이드(24 g, 640 mmol)를 나누어서 처리하였다. 반응물이 천천히 실온이 되도록 하고, 2시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 농축시키고, 3:1의 디클로로메탄:이소프로필 알코올에 용해시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 3:1의 디클로로메탄:이소프로필 알코올로 4회 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산으로 분쇄시키고, 여과시켜, 갈색 고형물로서 (5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(76 g, 93% 수율)을 생성시켰다.
E) [5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메탄올:
1-메틸 피페라진(150 mL) 중의 (5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(76 g, 460 mmol) 용액을 15시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.3 L 염수로 붓고, 3:1의 클로로포름:이소프로필 알코올로 추출하였다. 결합된 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 헥산으로 공비화(azeotrope)시키고, 디에틸 에테르로 분쇄시켜, 황갈색 고형물로서 [5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메탄올(101 g, 90% 수율)을 생성시켰다.
F) 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드:
클로로포름(1650 mL) 중의 [5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메탄올(101 g, 410 mmol) 용액에 이산화망간(360 g, 4100 mmol)을 처리하고, 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 클로로포름으로 헹구고, 농축시켜, 금색 고형물로서 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(82 g, 82% 수율)를 생성시켰다.
G) (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
디클로로메탄 중의 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민(25 g, 166 mmol) 및 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(24 g, 166 mmol) 용액에 빙냉 아세트산(14 mL, 249 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(53 g, 249 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고, 탄산나트륨(106 g, 996 mmol)을 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 유기층을 분리시키고, 수성층을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(0-3%의 메탄올/디클로로메탄 중의 2M 암모니아)로 정제하여, 황색 오일을 생성시키고, 이를 헥산으로부터 결정화시켜 투명한 결정으로 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(33 g, 70% 수율)을 생성시켰다.
H) (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
디클로로에탄(40 mL) 중의 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(2.83 g, 11.6 mmol) 및 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(3.27 g, 11.6 mmol) 용액에 빙냉 아세트산(1.0 mL, 17.4 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(3.68 g, 17.4 mmol, 나누어 첨가함)를 처리하고, 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 분리시키고, 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-4%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 메탄올 중의 2M 암모니아와 함께 교반하여, 담황색 포움(foam)으로 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(5.13 g, 87% 수율)을 생성시켰다.
실시예 22: [2-({{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[2-({{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 회백색 고형물(80% 수율)을 생성시켰다.
실시예 23: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
디클로로메탄(11.1 mL) 중의 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(569 mg, 1.11 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(1.11 mL)을 처리하고, 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 잔류물로 (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다.
실시예 24: (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 디클로로에탄(10 mL)에 용해시키고, 포름알데히드(166 μL, 2.22 mmol, 물중 37 중량% 용액), 빙냉 아세트산(96 μL, 1.67 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(353 mg, 1.67 mmol)을 처리하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여, 담황색 오일로서 0.276 g(64% 수율)의 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민) (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다.
대안적으로, (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민은 하기 방식으로 합성할 수 있다:
A) 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드:
반응기에 2-아미노-6-브로모피리딘(3.0 Kg, 17.3 mol) 및 디메톡시에탄(12 리터)을 충전하고 질소하에서 교반하였다. 1,1,3-트리클로로아세톤(5.6 Kg, 30.3 mol)을 한번에 25℃의 상기 용액에 첨가하고, 반응 용액을 65℃ 재킷(jacket) 온도로 가온시키고, 완료될 때까지 약 2 내지 4시간 동안 유지시켰다. 반응물을 10℃로 냉각시키고, 약 1시간 동안 유지시키고, 여과시켰다. 고형물을 디메톡시에탄(6 리터)로 헹구었다. 고형물을 반응기에 다시 두고, 디메톡시에탄(12 리터) 및 2N HCl (12 리터)을 처리하고 16 내지 20 시간 또는 완료될 때까지 약 75℃로 가온시켰다. 반응물을 약 10℃로 냉각시키고, 3N NaOH로 pH를 약 8로 조정하였다. 생성된 고형물을 여과시키고, 물로 세척하였다. 고형물을 16시간 동안 50℃에서 건조시켜 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(2.81 Kg, 72% 수율)를 생성시켰다.
B) 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드
반응기에 N-메틸피페라진(3.1 Kg, 31 mol) 및 테트라히드로푸란(10 리터)를 충전시키고, -20℃로 냉각시키면서 질소하에서 교반하였다. -20℃를 유지시키는 속도로 n-부틸 리튬(10.4 L, 26.0 mol)을 반응물에 첨가하고, 이를 15 내지 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(10 리터) 중의 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(2.79 Kg, 12.4 mol) 슬러리를 0℃ 이하로 반응물이 유지되는 속도로 첨가하였다. 슬러리를 추가의 테트라히드로푸란(6 리터)로 세척하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 약 -10℃로 가온하였다. 반응을 추가의 6N HCl 용액 첨가로 켄칭하여 15℃ 이하로 유지하면서 pH 4.0로 만들었다. 반응물을 헵탄(14 리터)으로 희석시키고, 층이 분리되도록 하였다. 하부의 수성층을 배출시키고, 상부의 유기층을 1N HCl (2 x 1.5 리터)로 세척하였다. 결합된 수성층을 20℃에서 교반하고, 4N NaOH 용액으로 pH 9로 조정하였다. 수성층을 10% iPrOH/CH2Cl2 (3 x 28 리터)로 추출하고, 결합된 유기층을 포화된 NaHCO3 용액(14 리터)로 세척하고, 25℃ 미만에서 증발시켜 약 3 부피로 만들었다. 이소프로판올(28 리터)을 첨가하고, 반응물을 다시 감압하에서 약 8.5 리터로 농축시켰다. 이소프로판올(17 리터)을 첨가하고, 우수한 교반이 유지되는 속도 및 약 25 내지 40℃의 온도에서 이소프로판올(7 리터) 중의 옥살산(1.0 Kg, 11.1 mol) 용액을 처리하였다. 반응물 을 30분 동안 교반하고, 고형물을 수거하고, 이소프로판올(8.5 리터)로 세척하였다. 고형물을 50℃에서 건조시켜 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(2.25 Kg, 54% 수율)를 생성시켰다.
C) (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
디클로로메탄(22 리터) 중의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(4.54 Kg, 21.4 mol.) 슬러리에 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(1.8 Kg, 12.3 mol.)을 처리한 후, (1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에탄아민(1.8 Kg, 11.9 mol)을 처리하고, 반응물을 24시간 동안 22℃에서 강하게 교반하였다. 반응물을 1N NaOH(약 27 리터)로 켄칭하여 수성층을 pH 8로 만들었다. 상을 분리시키고, 유기상을 1N 수산화나트륨(약 3.5 리터)로 처리하여 수성층을 pH 11로 만들었다. 상을 다시 분리하였다. 이후, 디클로로메탄 용액을 최소 부피로 농축시키고, 헵탄(18 리터)으로 처리하였다. 부피를 다시 약 9리터로 농축시켰다. 22℃로 냉각시켜 침전을 발생시켰다. 현탁액을 추가로 0℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 고형물을 질소를 이용하여 진공하에서 주위 온도에서 건조시켜 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(2.18 Kg, 63%)을 생성시켰다.
D) (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
디클로로메탄(21.8 리터) 중의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(2.44 Kg, 11.5 mol.) 및 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(2.17 Kg, 7.7 mol.)의 슬러리를 5℃로 냉각시켰다. 25℃ 미만으로 온도가 유지되도록 포름알데히드 용액(물중 37 중량%, 744 ml, 10 mol.)을 천천히 첨가하였다. 용액을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 용액을 트리플루오로아세트산(7.3 리터, 95 mol.)을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 첨가 완료후, 반응물을 30℃까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 물(11 리터)을 첨가하고, 두개의 상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄(14 리터)으로 세척하고, 결합된 유기상을 물(2 x 5.5 리터)로 세척하였다. 유기상을 폐기하였다. 6N NaOH를 첨가하여 수성상의 pH를 8.5 내지 9로 상승시키고, 수성층을 디클로로메탄(3 x 13 리터)으로 추출하였다. 디클로로메탄을 이소프로판올로 교환하여 약 7.5 리터의 최종 부피로 만들었다. 이후, 이러한 용액을 이소프로판올(2.2 리터) 중의 옥살산(588g, 6.5 Mol.) 용액으로 처리하여, 침전을 생성시켰다. 2시간 동안 교반한 후, 현탁액을 22℃에서 여과하고, 고형물을 22℃에서 건조시켜 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 옥살레이트염(1.07 Kg, 55% 수율)을 생성시켰다.
유리 염기로서 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다:
E) (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
DCM (50ml.) 중의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(0.63g, 2.97 mmol) 및 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.5g, 1.98mmol.)의 슬러리를 20℃에서 교반하였다. 여기에 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 옥실레이트(0.84g, 2.97mmol.)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이후, 반응물을 2N NaOH로 켄칭시켜 pH 12로 만들고, 층이 분리되도록 두었다. 수성층을 추가의 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 세척하고, 결합된 유기층을 증발시켜 오일을 생성시키고, 이를 고진공하에서 건조시켜 황갈색 오일(0.6g, 77%)로서 (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.6g, 77%)을 생성시켰다. 1H NMR을 상기와 비교하였다.
실시예 25: [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로- 8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
포름알데히드(10 mL, 물중 37 중량% 용액) 및 빙냉 아세트산(2.5 mL) 중의 (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(2.9 g, 7.4 mmol) 용액을 15시간 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄/이소프로필 알코올로 3회 세척하였다. 유기층을 결합시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0-10%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여 백색 고형물로서 2.1 g(68% 수율)의 [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 생성시켰다. 고형물을 디클로로메탄 및 헥산으로부터 결정화시켰다.
X-선으로 절대 입체화학을 확인하였다.
실시예 26: [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
디클로로메탄(13 리터) 중의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(1.86 Kg) 및 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 옥살레이트염(1.3 Kg, 5.15 mol.)의 슬러리를 20℃에서 교반하였다. 디클로로메탄(6.5 리터) 중의 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 옥살레이트(2.07 Kg, 6.18 mol.) 및 트리에틸아민(1.25 Kg, 12.4 mol.) 용액을 30℃ 미만으로 온도가 유지되는 속도로 상기 반응물에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 20℃에서 교반하였다. 이후, 반응물을 2N NaOH로 켄칭하여 pH 12(약 13 리터)로 만들었다. 메탄올(약 6 리터)을 첨가하여 이중층을 만들었다. 하부의 유기층을 분리시키고, 수성층 을 디클로로메탄(4 x 5 리터)으로 세척하였다. 결합된 유기층을 최소 교반 부피로 증발시키고, 용매를 물로 교환하여 6.5 리터의 최종 농도를 달성시켰다. 상기 용액을 40℃에서 유지시키고, 37% 포름알데히드 수용액(2.7 리터, 35 mol.)을 처리하였다. 용액을 24시간 동안 40℃에서 교반하고, 추가의 포름알데히드 용액(1.35 리터, 18 mol)을 첨가하였다. 반응물을 72시간 동안 교반한 후, 25℃로 냉각시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(5.2 리터 부피) 및 디클로로메탄(6.5 리터)으로 처리하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 추가의 디클로로메탄(2 x 6.5 리터)으로 세척하였다. 결합된 유기층을 중탄산나트륨 용액(4 리터)으로 세척한 후, 유기층을 실리카 겔 60(3.9 Kg)의 베드를 통해 여과시켰다. 실리카 베드를 추가의 디클로로메탄(3 x 6.5 리터)으로 세척하고, 결합된 유기 용매를 최소 교반 부피로 증발시켰다. 에틸 아세테이트(13 리터)를 첨가하고, 용매를 다시 6.5 리터의 최종 농도로 증발시켰다. 용액을 천천히 냉각시켜 결정을 발생시켰다. 고형물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(2.6 리터)로 헹구었다. 고형물을 45℃에서 건조시켜 [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올(1.15 Kg, 53%)을 생성시켰다.
실시예 27: N,N,N'-트리메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민(중간체)
N,N,N'-트리메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌 디아민으로부터 제조하여 황색 오일(64% 수율)을 생성시켰다.
실시예 28: [5-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히 드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 N,N,N'-트리메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민으로부터 제조하여 황색 고형물(48% 수율)을 생성시켰다.
실시예 29: N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민(중간체)
A) 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-올:
100 mL의 빙냉 아세트산 중의 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘(26.32 g, 179 mmol) 용액에 30% 수성 과산화수소(36 mL)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 고형의 탄산나트륨(100 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과시키고, 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산 무수물(400 mL)에 용해시키고, 혼합물을 48시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(500 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(50 g)을 나누어서 조심스럽게 첨가하였다. 메탄올(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 두고, 150 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1% 내지 2% 구배의 디클로로메탄 중 2M 암모니아/메탄올로 용리된 실리카 크로마토그래피로 정제시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 6.97 g(24% 수율)의 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-올을 생성시켰다.
B) 5,6,7,8-테트라히드로-9H-시클로헵타[b]피리딘-9-온:
디클로로메탄(150 mL) 중의 디클로로메탄(23 mL, 46 mmol)중 2M 옥살릴 클로라이드의 -78℃ 용액에 디클로로메탄(20 mL) 중의 디메틸 설폭시드(7.1 mL, 100 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 30 mL의 디클로로메탄 중의 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-올(6.9 g, 42 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 트리에틸아민(21 g, 210 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 두고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 농축시키는 동안 형성된 고형물을 여과하였다. 세척물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리된 실리카 크로마토그래피로 정제시켰다. 적절한 분획을 농축시켜 5.12 g(74% 수율)의 5,6,7,8-테트라히드로-9H-시클로헵타[b]피리딘-9-온을 생성시켰다.
C) N-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민:
N-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 5,6,7,8-테트라히드로-9H-시클로헵타[b]피리딘-9-온 및 메틸 아민으로부터 제조하여 23 mg(38% 수율)의 황색 오일을 생성시켰다.
D) N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 N-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민 및 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드로부터 제조하여 34 mg(64% 수율)의 백색 오일을 생성시켰다.
실시예 30: (5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올
(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민으로부터 제조하여 백색 고형물(85% 수율)을 생성시켰다.
실시예 31: (8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 아세트알데히드로부터 제조하여 담황색 오일(19% 수율, 2 단계)을 생성시켰다.
실시예 32: [2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
디클로로메탄(1 mL) 중의 [2-({{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올(166 mg, 0.31 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 처리하고, 1.25시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여 31 mg(25% 수율)의 탈보호된 중간체인 (5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올을 생성시켰다. 이러한 중간체(30 mg, 0.074 mmol)를 디클로로에탄(750 μL)에 용해시키고, 아세트알데히드(8.3 μL, 0.15 mmol), 빙냉 아세트산(6.3 μL, 0.11 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드(24 mg, 0.11 mmol)를 처리하고, 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 농축시키고, 분취 크로마토그래피(0-10%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여 백색 고형물로서 22 mg(69% 수율)의 [2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 생성시켰다.
대안적으로, [2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 수산화메틸화에 의해 실시예 31의 화합물인 (8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조할 수 있다.
실시예 33: (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2- a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드 로-8-퀴놀린아민 및 아세톤으로부터 제조하여 담황색 오일(50% 수율, 2 단계)을 생성시켰다.
실시예 34: [2-({(1-메틸에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 [2-({{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올 및 아세톤으로부터 제조하여 백색 고형물(39% 수율)을 생성시켰다.
대안적으로, [2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 수산화메틸화에 의해 (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 형성시킬 수 있다.
실시예 35: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 프로피온알데히드로부터 제조하여 담황색 오일(40% 수율, 2 단계)을 생성시켰다.
실시예 36: [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 [2-({{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올 및 프로피온알데히드로부터 제조하여 백색 고형물(64% 수율)을 생성시켰다.
대안적으로, [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 수산화메틸화에 의해 (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 형성시킬 수 있다.
실시예 37: (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 시클로프로판 카르복스알데히드로부터 제조하여 담황색 오일(14% 수율, 2 단계)을 생성시켰다.
실시예 38: [2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 [2-({{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올 및 시클로프로판 카르복스알데히드로부터 제조하여 백색 고형물(69% 수율)을 생성시켰다.
대안적으로, [2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 수 산화메틸화에 의해 (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 형성시킬 수 있다.
실시예 39: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 벤즈알데히드로부터 제조하여 오렌지색 오일(88% 수율, 2 단계)을 생성시켰다.
실시예 40: [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({(페닐메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라 히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({(페닐메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 회백색 고형물(42% 수율)을 생성시켰다.
실시예 41 : (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 제조하여 오렌지색 오일(86% 수율, 2 단계)을 생성시켰다.
실시예 42: {5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[((8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올
{5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[((8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 회백색 고형물(85% 수율)을 생성시켰다.
실시예 43: (8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난으로부터 제조하여 황색 오일(82% 수율)을 생성시켰다.
실시예 44: [5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황색 고형물(38% 수율)을 생성시켰다.
실시예 45: (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3R)-(+)-3-디메틸아미노피롤리딘으로부터 제조하여 황색 오일(73% 수율)을 생성시켰다.
실시예 46: [5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황갈색 고형물(28% 수율)을 생성시켰다.
실시예 47: (8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a] 피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 호모피페라진으로부터 제조하여 황색 오일(70% 수율)을 생성시켰다.
실시예 48: [5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 투명한 오일(13% 수율)을 생성시켰다.
실시예 49: (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-메틸 호모피페라진으로부터 제조하여 황색 오일(71% 수율)을 생성시켰다.
실시예 50: [5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 동일한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 투명한 오일(31% 수율)을 생성시켰다.
실시예 51: (8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다 조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N,N'-디메틸-3-아미노피롤리딘으로부터 제조하여 오렌지색 오일(54% 수율)을 생성시켰다.
실시예 52: [5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황색 오일(52% 수율)을 생성시켰다.
실시예 53: (8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N-에틸피페라진으로부터 제조하여 황색 오일(87% 수율)을 생성시켰다.
실시예 54: [5-(4-에틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-(4-에틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 회백색 고형물(55% 수율)을 생성시켰다.
실시예 55: (8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-이소프로필피페라진으로부터 제조하여 회백색 고형물(76% 수율)을 생성시켰다.
실시예 56: [5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트 라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 회백색 고형물(50% 수율)을 생성시켰다.
실시예 57: (8S)-N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3S)-(-)-3-디메틸아미노피롤리딘으로부터 제조하여 적색 오일(81% 수율)을 생성시켰다.
실시예 58: [5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황갈색 고형물(47% 수율)을 생성시켰다.
실시예 59: (8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
A) 1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트:
1,1-디메틸에틸{(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트를 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리 딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3R)-(+)-3-(3차-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘으로부터 제조하여 황갈색 고형물(84% 수율)을 생성시켰다.
B) (8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 트리플루오로아세트산 탈보호를 통해 1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트로부터 제조하여 분홍색 오일(68% 수율)을 생성시켰다.
실시예 60: [5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[3-(히드록시메틸)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트를 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트로부터 제조하여 미정제 적색 오일(50% 수율)을 생성시켰다. [5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 트리플루오로아세트산 탈보호를 통해 1,1-디메틸에틸{(3R)-1-[3-(히드록시메틸)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트로부터 제조하여 담황색 오일(24% 수율)을 생성시켰다.
실시예 61 : 1,1-디메틸에틸 메틸{(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히 드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트(중간체)
1,1-디메틸에틸 메틸{(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트를 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 수소화나트륨 알킬화를 통해 1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트 및 메틸 요오다이드로부터 제조하여 황색 오일(79% 수율)을 생성시켰다.
실시예 62: 1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[3-(히드록시메틸)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}메틸카르바메이트(중간체)
1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[3-(히드록시메틸)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}메틸카르바메이트를 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 1,1-디메틸에틸 메틸{(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트로부터 제조하여 황색 오일(64% 수율)을 생성시켰다.
실시예 63: [5-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 트리플루오로아세트산 탈보호를 통해 1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[3-(히드록시메틸)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}메틸카르바메이트로부터 제조하여 오렌지색 오일(17% 수율)을 생성시켰다.
실시예 64: (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3R)-(+)-3-디메틸아미노피롤리딘으로부터 제조하여 분홍색 오일(89% 수율)을 생성시켰다.
실시예 65: (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 아세트알데히드로부터 제조하여 황색 오일(48% 수율)을 생성시켰다.
실시예 66: [5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황색 오일(28% 수율)을 생성시켰다.
실시예 67: (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐아민 및 프로피온알데히드로부터 제조하여 황색 오일(65% 수율)을 생성시켰다.
실시예 68: [5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황색 오일(34% 수율)을 생성시켰다.
실시예 69: (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 아세톤으로부터 제조하여 황색 오일(49% 수율)을 생성시켰다.
실시예 70: [5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸 아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황색 오일(32% 수율)을 생성시켰다.
실시예 71: (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 시클로프로판 카르복스알데히드로부터 제조하여 황색 오일(75% 수율)을 생성시켰다.
실시예 72: {2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올
{2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 회백색 고형물(35% 수율)을 생성시켰다.
실시예 73: (8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
A) 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에타논:
0℃에서 테트라히드로푸란(3 mL) 중의 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(150 mg, 0.61 mmol) 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(407 μL, 1.22 mmol)를 처리하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 분리시키고, 농축시켜, 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에탄올을 생성시켰다. 이러한 중간체를 클로로포름(3 mL)에 용해시키고, 이산화망간(530 mg, 6.1 mmol)을 처리하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 디클로로메탄으로 헹구고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-7.5%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여, 79 mg(50% 수율, 2 단계)의 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에타논을 생성시켰다.
B) (8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일] 에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에타논으로부터 제조하여 오렌지색 오일(47% 수율)을 생성시켰다.
실시예 74: (8S)-N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
A) (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드로부터 제조하여 황갈색 고형물(98% 수율)을 생성시켰다.
B) (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 포름알데히드로부터 제조하여 황색 오일(88% 수율, 2 단계)을 생성시켰다.
C) (8S)-N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
아세토니트릴(1 mL) 중의 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(94 mg, 0.30 mmol) 용액에 4-(N-BOC-아미노)피페리딘(300 mg, 1.50 mmol)을 처리하고, 15시간 동안 50℃에서 가열하고, 24시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 분리시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여, 보호된 중간체로서 117 mg(80% 수율)의 1,1-디메틸에틸 {1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-4-피페리디닐}카르바메이트를 생성시켰다. 이러한 중간체를 디클로로메탄(1 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.50 mL)으로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여, 황색 오일로서 72 mg(77% 수율)의 (8S)-N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다.
실시예 75: 1,1-디메틸에틸 {1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-4-피페리디닐}카르바메이트(중간 체)
1,1-디메틸에틸 {1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-4-피페리디닐}카르바메이트를 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 열 치환을 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-(N-BOC-아미노)피페리딘으로부터 제조하여 황갈색 고형물(32% 수율)을 생성시켰다.
실시예 76: [5-(4-아미노-1-피페리디닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-(4-아미노-1-피페리디닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화(81% 수율) 및 탈보호(48% 수율)를 통해 1,1-디메틸에틸 {1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-4-피페리디닐}카르바메이트로부터 제조하여 회백색 고형물을 생성시켰다.
실시예 77: (8S)-N-[(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
0℃에서 테트라히드로푸란(3.2 mL) 중의 2-(디메틸아미노)에탄올(64 μL, 0.64 mmol) 용액에 나트륨 히드라이드(오일중 60%, 43 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(100 mg, 0.32 mmol)으로 처리하고, 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화된 수성 탄산나트륨으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(0-10%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여 황색 오일로서 95 mg(79% 수율)의 (8S)-N-[(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다.
실시예 78: [5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴 놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-[(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황색 오일(52% 수율)을 생성시켰다.
실시예 79: (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 알킬화를 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 피롤리디노에탄올로부터 제조하여 분홍색 오일(80% 수율)을 생성시켰다.
실시예 80: (2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올
(2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황색 오일(55% 수율)을 생성시켰다.
실시예 81: (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(중간체)
(8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 알킬화를 통해 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-피페리딘 에탄올로부터 제조하여 황색 오일(76% 수율)을 생성시켰다.
실시예 82: (2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올
(2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올을 본원에 나타낸 것과 유 사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황색 오일(67% 수율)을 생성시켰다.
실시예 83: 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드(중간체)
디클로로메탄(7 mL) 중의 [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올(572 mg, 1.36 mmol) 용액에 IBX 폴리스티렌(2 g, 2.8 mmol, Novabiochem)을 처리하고, 15시간 동안 실온에서 교반하고, 추가의 IBX 폴리스티렌(3 g, 4.2 mmol, Novabiochem)을 처리하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과시키고, 디클로로메탄으로 헹구고, 메탄올에 용해시키고, 15시간 동안 40℃에서 가열하고, 여과시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여 오렌지색 오일로서 330 mg(58% 수율)의 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드를 생성시켰다.
실시예 84: 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]에탄올
0℃에서 테트라히드로푸란(0.50 mL) 중의 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드(51 mg, 0.12 mmol) 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드(80 μL, 0.24 mmol)를 처리하고, 실온이 되도록 하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 분리시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여, 황색 고형물로서 29 mg(56% 수율)의 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메 틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]에탄올을 생성시켰다.
실시예 85: 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-1-프로판올
1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-1-프로판올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 그리냐르(Grignard) 반응을 통해 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드 및 에틸 마그네슘 브로마이드로부터 제조하여 황갈색 고형물(57% 수율)을 생성시켰다.
실시예 86: (8S)-N-메틸-N-{[3-[(메틸옥시)메틸]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
0℃에서 테트라히드로푸란(2.4 mL) 중의 [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올(100 mg, 0.24 mmol) 용액에 나트륨 히드라이드(48 mg, 0.72 mmol, 60%의 오일중 현탁액)로 처리하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드(33 μL, 0.53 mmol)로 처리하고, 실온이 되도록 하고, 15시간 동안 교반하였다. 반응물에 수성 탄산나트륨을 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 분취 크로마토그래피(0-60%의 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 탄산나트륨으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켜 13 mg(13% 수율)의 오렌지색 고형물을 생성시켰다.
실시예 87: (8S)-N-{[3-[(에틸옥시)메틸]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
(8S)-N-{[3-[(에틸옥시)메틸]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 알킬화를 통해 [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올 및 에틸 요오다이드로부터 제조하여 황색 오일(45% 수율)을 생성시켰다.
실시예 88: [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(1-{메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(1-{메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 백색 고형물(34% 수율)을 생성시켰다.
실시예 89 A 및 B: 2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄올
테트라히드로푸란(1.7 mL) 중의 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르브알데히드(100 mg, 0.24 mmol) 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(85 μL, 0.57 mmol)을 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3.6 μL, 0.0036 mmol, 테트라히드로푸란중 1M)를 첨가하고, 반응물이 실온이 되도록 하고, 15시간 동안 교반하였다. 추가의 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(170 μL, 1.14 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(7.2 μL, 0.0072 mmol, 테트라히드로푸란중 1M)을 첨가하고, 반응물을 15시간 동안 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(240 μL, 0.24 mmol, 테트라히드로푸란중 1M)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 분취 크로마토그래피(0-60%의 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하여 두개의 부분입체 이성질체로 분리시켰다. 각각의 이성질체를 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜, 회백색 고형물로서 전체 31 mg(26% 수율)의 2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄올을 생성시켰다.
A) 컬럼의 제 1 이성질체:
B) 컬럼의 제 2 이성질체:
실시예 90: [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올
A) 2-(클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘:
에틸 아세테이트(30 mL) 중의 6-플루오로-2-피리딘아민(6.7 g, 60 mmol) 용액에 에틸 아세테이트(15 mL)에 용해된 1,3-디클로로아세톤(15 g, 120 mmol)을 처리하고, 15시간 동안 65℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전 물을 여과하고, 아세톤 및 에테르로 헹구고, 건조시켜, 황갈색 고형물을 생성시켰다. 이러한 중간체를 물에 용해시키고, pH가 7이 될때까지 포화된 수성 중탄산나트륨을 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜, 황갈색 고형물로서 2-(클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(1.9 g, 77% 수율)을 생성시켰다.
B) (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 {(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}아민 및 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논으로부터 제조하여 투명한 결정(54% 수율)을 생성시켰다.
C) (8R)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
아세토니트릴(40 mL) 중의 (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(2.32 g, 8.23 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.15 mL, 18.1 mmol), 2-(클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리 딘(1.67 g, 9.05 mmol) 및 요오드화칼륨(1.50 g, 9.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(0-5%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여, 회백색 고형물로서 2.12 g(60% 수율)의 (8R)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다.
D) (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
1-메틸피페라진(10 mL) 중의 (8R)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(1.0 g, 2.32 mmol) 용액을 48시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 추가의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래 피(0-8%의 아세토니트릴중 수산화암모늄)로 정제하여 황색 오일로서 1.2 g의 (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 생성시켰다.
E) (8R)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8R)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 것과 유사한 방식으로 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 포름알데히드로부터 제조하여 담황색 오일(53% 수율, 2 단계)을 생성시켰다.
F) [5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올:
[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8R)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐] 아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올을 본원에 나타낸 것과 유사한 방식으로 수산화메틸화를 통해 (8R)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 제조하여 황색 오일(22% 수율)을 생성시켰다.
생물학적 섹션
융합 검정
플라스미드 생성
HIV-1 tat(GenBank Assession No. X07861) 및 rev(GenBank Assession No. M34378)의 완전한 코딩 서열을 G418 및 하이그로마이신 내성 유전자를 각각 함유한 pcDNA3.1 발현 벡터에 클로닝하였다. HIV-1(HXB2 균주) gp160 엔벨로프 유전자(GenBank Assession No. K03455의 뉴클레오티드 염기 6225-8795)의 완전한 코딩 서열을 플라스미드 pCRII-TOPO에 클로닝하였다. 세개의 HIV 유전자를 추가적으로 CMV 프로모터의 전사 조절하에서 바쿨로바이러스 셔틀 벡터, pFastBacMam1에 삽입하였다. 루시페라제 리포터 유전자에 연결된 돌연변이화된 NFkB 서열을 함유한 pHIV-1 LTR의 구조를 G418 내성 유전자를 함유한 pcDNA3.1을 Nru I 및 Bam H1으로 절단하여 CMV 프로모터를 제거함으로써 제조하였다. 이후 LTR-luc를 플라스미드 벡터의 Nru I/Bam H1 부위에 클로닝하였다. 대장균 균주 DH5-알파에서 증폭시킨 후 플라스미드 제조를 수행하였다. 삽입된 서열의 충실도를 ABI Prism 모델 377 자동화 서열기를 사용하여 이중-나선 뉴클레오티드 서열로 확인하였다.
BacMam 바큘로바이러스 생성
재조합 BacMam 바큘라바이러스를 박테리아 세포-계열 Bac-to-Bac 시스템을 사용하여 pFastBacMam 셔틀 플라스미드로부터 구성하였다. 바이러스를 확립된 프로토콜에 따라 10%(v/v) 우태아 혈청 및 0.1%(v/v) 플로로닉(pluronic) F-68이 보충된 힌크(Hink's) TNM-FH 곤충 배지에서 배양된 Sf9(Spodoptera frugiperda)에서 증식시켰다.
세포 배양
자연적으로 인간 CXCR4를 발현하는 인간 골육종(HOS) 세포를 FuGENE 6 트랜스펙션 제제를 이용하여 인간 CCR5, 인간 CD4 및 pHIV-LTR-루시페라제 플라스미드로 감염시켰다. 단일 세포를 단리하고 안정한 HOS(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-루시페라제) 클론 세포주를 발생시키기 위해 선택 조건하에서 성장시켰다. 세포를 10% 우태아 혈청(FCS), G418(400 ㎍/ml) 푸로마이신(1 ㎍/ml), 마이코페놀산(400 ㎍/ml), 크산틴(250 ㎍/ml) 및 하이포크산틴(13.5 ㎍/ml)이 보충된 둘베코 개질된 이글(Dulbeccos modified Eagles) 배지에 유지시켜 LTR-루시페라제, hCCR5 및 hCD4를 각각 발현시키는 세포를 위한 선택 압력을 유지시켰다. 인간 대식세포 포집 수용체(A 부류, 타입 1; GenBank Accession No. D90187)를 발현시키기 위해 안정적으로 트랜스펙션된 인간 배아 신장(HEK-293)세포를 10% FCS 및 1.5 ㎍/ml 퓨로마이신이 보충된 DMEM/F-12 배지(1:1)에서 유지시켰다. HEK-293 세포에 의한 이러한 수 용체의 발현은 조직 배양 처리된 실험용기에 고착시키는 능력을 향상시킨다.
HEK-293 세포의 형질도입
HEK-293 세포를 효소-부재 세포 분리 완충제를 사용하여 수확하였다. 세포를 10% FCS 및 1.5 ㎍/ml이 보충된 DMEM/F-12 배지에 다시 현탁시키고, 계수하였다. 형질도입을 세포에 곤충세포 배지를 함유한 BacMam 바큘로바이러스의 직접 첨가로 수행하였다. 세포를 HIV-1 tat, HIV-1 rev 및 HIV-1 gp160(HXB2 HIV 균주로부터)을 발현하는 바큘로바이러스로 동시에 형질도입하였다. 각각의 바이러스 중 10의 MOI를 세포를 함유한 배지에 첨가하였다. 2 mM 부티르산을 또한 본 단계에서 세포에 첨가하여 형질도입된 세포의 단백질 발현을 증가시켰다. 세포를 순차적으로 혼합하고 T225 당 3천만 세포로 플라스크에 시딩하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 24 시간 동안 인큐베이션시켜 단백질을 발현시켰다.
세포/세포 융합 검정 포멧
HEK 및 HOS 세포를 선택된 제제를 첨가하지 않고 2% FCS를 함유한 DMEM/F-12 배지 및 2% FCS를 함유한 DMEM 배지 각각에서 수확하였다. 화합물을 96-웰 컬쳐플레이트(CulturPlate) 플레이트 상에 100% DMSO 중 1 ㎕ 스폿으로 플레이팅하였다. HOS 세포(50 ㎕)를 먼저 웰에 첨가한 직후 HEK 세포(50 ㎕)를 첨가하였다. 각 세포 타입의 최종 농도는 웰당 20,000 세포였다. 이러한 첨가 후에, 세포를 추가 24 시간 동안 조직 배양 인큐베이터(37℃, 5% CO2/95% 공기)에 방치하였다.
루시페라제 생산물의 측정
24 시간 인큐베이션 후에, 총 세포 루시페라제 활성도를 룩라이트 플러스(LucLite Plus) 검정 키트(Packard, Meridien, CT)를 사용하여 측정하였다. 간단하게는, 100 ㎕의 이러한 시약을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 혼합하였다. 발광을 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 읽기 전에 대략 10 분 동안 암적응시켰다.
작용성 검정
세포 배양
인간 배아 신장(HEK-293) 세포를 상술된 바와 같이 유지시키고 수확하였다. 세포를 96-웰의 어둡고 깨끗한 바닥의 폴리-라이신 코팅된 플레이트에 인간 CXCR4 BacMam(MOI=25) 및 Gqi5 BacMam(MOI=12.5)를 함유하는 총 부피 100 ㎕ 중 웰당 40,000 세포의 농도로 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 24 시간 동안 인큐베이션하여 단백질을 발현시켰다.
작용성 FLIPR 검정
요망되는 인큐베이션 시간 후에, 세포를 프로베니시드를 함유한 50 ㎕의 새로운 혈청 부재 DMEM/F12 배지로 한번 세척하였다. 이후 50 ㎕의 염료 용액을 세포에 첨가하고(Calcium Plus Assay Kit Dye; Molecular Devices), 200 ml의 상기 프로베니시드/BSA 함유 배지에 용해시키고, 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 플레이트를 형광계측 이미지화 플레이트 판독기(Fluorometric Imaging Plate Reader, FLIPR)로 옮겼다. 첨가 후, [Ca2+]의 변화에 대한 화합물의 효과를 시험하 여 화합물이 CXCR4 수용체에서 효능제 또는 길항제(SDF-1 알파 활성을 차단하는 능력)인지의 여부를 결정하였다. IC50 값을 결정하고, pKb 값을 레프 및 두갈 방정식(Leff and Dougall equation): KB=IC50/((2+([효능제]/EC50 b)1/b-1)(여기서, 농도-반응 곡선[효능제]에 의해 규정된 IC50은 효능제 농도-반응 곡석의 기울기인 효능제 농도-반응 곡선 b에 의해 규정된 EC50을 사용한 효능제의 EC80 농도임)을 사용하여 계산하였다.
HOS HIV-1 감염성 검정
HIV 바이러스 제조
화합물을 두개의 HIV-1 바이러스인 M-회귀성(tropic)(CCR5 사용한) Ba-L 균주 및 T-회귀성(CXCR4 사용한) IIIB 균주에 대하여 프로파일링하였다. 둘 모두의 바이러스를 인간 말초혈 림프구에서 증식시켰다. 화합물을 HIV-1 Ba-L 또는 HIV-1 IIIB로 HOS 세포주(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-루시페라제를 발현시킴)의 감염을 차단하는 능력을 시험하였다. 화합물 세포독성을 또한 바이러스를 첨가하지 않고 시험하였다.
HOS HIV-1 감염성 검정 포맷
HOS 세포(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-루시페라제를 발현시킴)를 수확하고 60,000 세포/ml의 농도로 2% FCS 및 비필수 아미노산으로 보충된 둘베코 개질 이글 배지에 희석시켰다. 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고(웰 당 100 ㎕), 플레 이트를 조직 배양 인큐베이터(37℃; 5% CO2/95% 공기)에 24 시간 동안 방치하였다.
이후, 50 ㎕의 요망되는 약물 용액(최종 농도의 4배)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 조직 배양 인큐베이터(37℃; 5% CO2/95% 공기)에 1 시간 동안 다시 방치하였다. 인큐베이션 후에 50 ㎕의 희석된 바이러스를 각 웰에 첨가하였다(대략 바이러스 웰 당 2백만 RLU). 플레이트를 조직 배양 인큐베이터(37℃; 5% CO2/95% 공기)에 다시 방치하고, 추가 96 시간 동안 인큐베이팅하였다.
이러한 인큐베이션 후에, 바이러스로 감염된 배양물에 대한 종료점을 스테디-글로(Steady-Glo) 루시페라지 검정 시스템 시약(Promega, Madison, WI)의 첨가 후에 정량화하였다. 세포 생존력 또는 비감염된 배양물을 CellTiter-Glo 형광 세포 생존능력 검정 시스템(Promega, Madison, WI)을 사용하여 측정하였다. 모든 형광 판독을 탑카운트(Topcount) 형광 검출기(Packard, Meridien, CT) 상에서 수행하였다.
표 1
표 2
* "A"는 HOS HIV 항감염 분석에서 100 nM 미만의 활성 수준을 나타낸다.
"B"는 HOS HIV 항감염 분석에서 100 nM 내지 500 nM의 활성 수준을 나타낸다.
"C"는 HOS HIV 항감염 분석에서 500 nM 내지 10 μM의 활성 수준을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 50 μM의 IC50 범위에서의 항-HIV 활성을 나타낸다. 본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 약 100 nM 이하의 항-HIV 활성을 지닌다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 약 100 nM 내지 약 500 nM 범위의 항-HIV 활성을 지닌다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 약 500 nM 내지 10 μM 범위의 항-HIV 활성을 지닌다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화합물은 약 10 μM 내지 약 50 μM 범위의 항-HIV 활성을 지닌다.
본 발명의 화합물은 요망되는 효능을 나타낸다. 항바이러스 활성은 세포독성과 분리된다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 요망되는 약동학 프로파일을 제공하는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 화합물은 요망되는 이차 생물학적 프로파일을 제공하는 것으로 생각된다. 본 발명의 한 양태는 요망되는 물리화학적 특성(예를들어, 요망되는 고형 상태 특성)을 포함하는 본 발명의 화합물을 포함한다.
시험 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 사용하였다.
모든 연구는 실험 동물 취급법(NIH publication No. 85-23, revised 1985) 및 동물 사용에 대한 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 정책에 따랐다.
본 발명의 특정 구체예가 본원에 예시되고 상세기 기술되었으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되었고, 어떠한 형태로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어선 안된다. 당업자에게 명백한 변형, 및 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구의 범위에 포함된다.
Claims (71)
- 하기 화학식(Ⅰ-G)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
상기 식에서,t는 O, 1 또는 2이고;각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, -RaAy, -RaOR10 또는 -RaS(O)qR10이고;각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;n은 O, 1 또는 2이고;R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5 또는 -Ra시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않고;각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;m은 O, 1 또는 2이고;각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;p는 O 또는 1이고;Y는 -NR10-, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(0)q-, S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고;각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 알킬렌; 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌; 알케닐렌; 시클로알케닐렌; 또는 알키닐렌이고;각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다. - 제 1항에 있어서, -Het가 알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 또는 알킬아미노중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 화합물.
- 제 1항에 있어서, -Ay가 알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 또는 알킬아미노중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 화합물.
- 제 1항에 있어서, t가 1인 화합물.
- 제 1항에 있어서, t가 2인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R이 H, 알킬, 시클로알킬 또는 RaOR10인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R이 H 또는 알킬인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R이 H인 화합물.
- 제 1항에 있어서, n이 0인 화합물.
- 제 1항에 있어서, n이 1이고, R1이 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R2가 H, 알킬, 할로알킬, RaOR5 또는 Ra시클로알킬인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R2가 H, 알킬 또는 Ra시클로알킬인 화합물.
- 제 7항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R2가 RaAy 또는 Ra시클로알킬인 화합물.
- 제 1항에 있어서, Ra가 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
- 제 1항에 있어서, Ra가 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 메틸렌 (-CH2-)이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
- 제 1항에 있어서, Ra가 메틸렌 (-CH2-)이고, R5가 H인 화합물.
- 제 1항에 있어서, m이 0인 화합물.
- 제 1항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
- 제 1항에 있어서, m이 1인 화합물.
- 제 20항에 있어서, R4가 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노인 화합물.
- 제 1항에 있어서, p가 0이고, X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2인 화합물.
- 제 22항에 있어서, X가 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2인 화합물.
- 제 23항에 있어서, X가 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet 또는 -HetN(R10)2인 화합물.
- 제 1항에 있어서, p가 1이고; Y가 -N(R10)-, -O-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)- 또는 -S(O)qNR1O-이고; X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2 또는 -HetRaN(R10)2인 화합물.
- 제 25항에 있어서, Y가 -N(R10)-, -O-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이고; X가 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet 또는 -HetN(R10)2인 화합물.
- 제 1항에 있어서, t가 1 또는 2이고; R이 H 또는 알킬이고; R2가 H, 알킬, Ra시클로알킬 또는 시클로알킬이고; n이 0이고; m이 0이고; -RaOR5에 대해서, Ra는 C1-C6알킬로 치환되거나 비치환된 알킬렌이고, R5가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
- 제 27항에 있어서, p가 0이고, X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이고, R10이 H 또는 알킬이고, -Het가 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환되거나 비치환된 화합물.
- 제 27항에 있어서, -RaOR5가 -CH2OH인 화합물.
- 제 27항에 있어서, p가 1이고; Y가 -N(R10)-, -O-, -CONR10- 또는 -NR10CO-이고; X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이고, R10이 H 또는 알킬이고, Het가 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환되거나 비치환된 화합물.
- 제 30항에 있어서, Y가 -N(R10)- 또는 -O-이고, X가 -Het인 화합물.
- 제 1항에 있어서, p가 0이고; X가 -HetN(R10)2이고; R10이 H 또는 알킬인 화합물.
- 제 1항에 있어서, p가 1이고, Y가 -N(R10)-, -O-, -C(O)NR10- 또는 -NR10C(O)-이고; X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이고, Het가 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬로 치환되거나 비치환된 화합물.
- 제 1항에 있어서, 치환기 -Yp-X가 이미다조피리딘 고리상에 하기 화학식(I-G')에서와 같이 위치하는 화합물:
- 제 1항에 있어서, -Het가 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸 또는 피리딘인 화합물.
- 제 34항에 있어서, p가 0이고, X가 -Het인 화합물.
- 제 1항에 있어서, p가 0이고, X가 -Het인 화합물.
- 제 36항에 있어서, -Het가 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 화합물.
- 하기의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올;[2-({{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-일)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올;[2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({(페닐메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;{5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[((8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}아미노)메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올;[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-(4-에틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;{2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올;1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]에탄올;1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-1-프로판올;(8S)-N-메틸-N-{[3-[(메틸옥시)메틸]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;(8S)-N-{[3-[(에틸옥시)메틸]-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-(1-{메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올; 및2,2,2-트리플루오로-1-(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄올.
- 하기의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:(5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올;[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5- (4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-(4-에틸-1-피페라지닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올; 및[5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올.
- 하기의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3R)-3-(메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({에틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({프로필[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;[5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]-2-({(1-메틸에틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올;{2-({(시클로프로필메틸)[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)-5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}메탄올; 및[5-(4-아미노-1-피페리디닐)-2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]메탄올.
- 제 40항에 있어서, 고체 형태인 화합물.
- 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 있어서, 실시예중 어느 하나를 참조로 하여 실질적으로 상기에 정의된 화합물.
- 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
- 제 44항에 있어서, 누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를들어 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비르(abacavir), 스타비딘(stavidine), 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil), 및 유사한 작용제; 비-누클레오티드 역전사효소 억제제 (항산화 활성을 지니는 작용제, 예를들어 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz) 등을 포함함), 예를들어 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼, 올티프라즈, 및 유사한 작용제; 프로테아제 억제제, 예를들어 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 아프레나비르(aprenavir), 팔리나비르(palinavir), 라시나비르(lasinavir), 및 유사한 작용제; 유입 억제제, 예를들어 T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스(Helix) 및 유사한 작용제; 통합효소 억제제, 예를들어 L-870,180 및 유사한 작용제; 발아(budding) 억제제, 예를들어 PA-344 및 PA-457, 및 유사한 작용제; 및 기타 CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를들어 Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, 및 유사한 작용제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물.
- 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 있어서, 활성 치료 물질로 사용하기 위 한 화합물.
- 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 있어서, CXCR4의 부적절한 활성에 의해 야기된 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
- 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 척추관절병증, 피부경화증, 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 화합물.
- 제 48항에 있어서, 질환 또는 질병이 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암인 화합물.
- 제 48항에 있어서, 질환 또는 질병이 HIV 감염인 화합물.
- 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위해 사용되는 약제의 제조에서, 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 50항에 있어서, 케모카인 수용체가 CXCR4인 화합물의 용도.
- HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 척추관절병 증, 피부경화증, 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 53항에 있어서, 질환 또는 장애가 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암인 화합물의 용도.
- 제 53항에 있어서, 질환 또는 장애가 HIV 감염인 화합물의 용도.
- 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제 56항에 있어서, 케모카인 수용체가 CXCR4인 방법.
- 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호 산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 척추관절병증, 피부경화증, 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는 방법.
- 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제 1항 내지 제 41항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 인간의 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제 61항에 있어서, 치료제가 누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를들어 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타비딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 및 유사한 작용제; 비-누클레오티드 역전사효소 억제제 (항산화 작용을 지니는 작용제, 예를들어 이뮤노칼, 올티프라즈 등을 포함함), 예를들어 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리드, 이뮤노칼, 올티프라즈, 및 유사한 작용제; 프로테아제 억제제, 예를들어 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 아프레나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 및 유사한 작용제; 유입 억제제, 예를들어 T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스 및 유사한 작용제; 통합효소 억제제, 예를들어 L-870,180 및 유사한 작용제; 발아 억제제, 예를들어 PA-344 및 PA-457, 및 유사한 작용제; 및 기타 CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를들어 Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, 및 유사한 작용제로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
- 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,t는 1이고;각각의 R은 H이고;각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;n은 0, 1 또는 2이고;R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5 또는 Ra시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;m은 0, 1 또는 2이고;각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;p는 O 또는 1이고;Y는 -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고;각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 알킬렌; 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌; 알케닐렌; 시클로알케닐렌; 또는 알키닐렌이고;각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다. - 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅴ)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,t는 1이고;각각의 R은 H이고;각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;n은 0, 1 또는 2이고;R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5 또는 Ra시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;m은 0, 1 또는 2이고;각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;p는 O 또는 1이고;Y는 -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고;각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 알킬렌; 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌; 알케닐렌; 시클로알케닐렌; 또는 알키닐렌이고;각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다. - 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물과 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,t는 1이고;각각의 R은 H이고;각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;n은 0, 1 또는 2이고;R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5 또는 Ra시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;m은 0, 1 또는 2이고;각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이 고;p는 O 또는 1이고;Y는 -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고;각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 알킬렌; 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌; 알케닐렌; 시클로알케닐렌; 또는 알키닐렌이고;각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이고;LV는 이탈기이다. - 산성 조건하에서 하기 화학식(Ⅹ-B)의 화합물을 포름알데히드로 처리하여 하기 화학식(Ⅰ-E)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-E)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;n은 0, 1 또는 2이고;R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5 또는 Ra시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;m은 0, 1 또는 2이고;각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;p는 O 또는 1이고;Y는 -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고;각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 알킬렌; 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌; 알케닐렌; 시클로알케닐렌; 또는 알키닐렌이고;각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다. - 하기 화학식(Ⅹ-B)의 화합물을 포르밀화시킨 후에 환원시켜 하기 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-G)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,t는 1이고;각각의 R은 H이고;-RaOR5는 -CH2OH이고;각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;n은 0, 1 또는 2이고;R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5 또는 Ra시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;m은 0, 1 또는 2이고;각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;p는 O 또는 1이고;Y는 -NR10-, -O-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(0)q-, -S(O)qNR10- 또는 -NR10S(O)q-이고;X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy 또는 -HetRaHet이고;각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되 거나 비치환된 알킬렌; 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌; 알케닐렌; 시클로알케닐렌; 또는 알키닐렌이고;각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다. - 촉매의 존재하에서 하기 화학식(Ⅹ)의 화합물을 하기 화학식(ⅩⅠ-B)의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-B)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;n은 0, 1 또는 2이고;R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5 또는 Ra시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;m은 0, 1 또는 2이고;각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 알킬렌; 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌; 알케닐렌; 시클로알케닐렌; 또는 알키닐렌이고;각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다. - 촉매의 존재하에서 하기 화학식(Ⅹ)의 화합물을 하기 화학식(ⅩⅢ)의 화합물과 커플링시켜 하기 화학식(ⅩⅡ)의 화합물을 형성시킨 후에 환원시켜 하기 화학식(Ⅰ-C)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-C)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;n은 0, 1 또는 2이고;R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5 또는 Ra시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -CO2R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로 또는 아지도이고;m은 0, 1 또는 2이고;각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 또는 -Ay이고;각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 알킬렌; 알킬, 옥소 또는 히드록실중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌; 알케닐렌; 시클로알케닐렌; 또는 알키닐렌이고;각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7 또는 -RaHet이고;R6 및 R7 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로 알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet 또는 -S(O)qR5로부터 선택되고;R8 및 R9 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되고;각각의 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이고;각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다. - 산성 조건하에서 하기 화학식(ⅩⅩⅩⅠ-B)의 화합물을 포름알데히드로 처리하여 하기 화학식(Ⅰ-F)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-F)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고;Z는 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다. - 하기 화학식(ⅩⅩⅩⅠ-B)의 화합물을 포르밀화시킨 후에 환원시켜 하기 화학식(Ⅰ-F)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(Ⅰ-F)의 화합물을 제조하는 방법:
상기 식에서,R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되고;Z는 C1-C6알킬 또는 C3-C8시클로알킬이다.
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