KR20070053313A - 화합물 - Google Patents

화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20070053313A
KR20070053313A KR1020077007549A KR20077007549A KR20070053313A KR 20070053313 A KR20070053313 A KR 20070053313A KR 1020077007549 A KR1020077007549 A KR 1020077007549A KR 20077007549 A KR20077007549 A KR 20077007549A KR 20070053313 A KR20070053313 A KR 20070053313A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
pyridin
tetrahydro
imidazo
quinolinamine
Prior art date
Application number
KR1020077007549A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스트잔 굿문드슨
샤론 데이비스 보그스
Original Assignee
스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미스클라인 비참 코포레이션 filed Critical 스미스클라인 비참 코포레이션
Publication of KR20070053313A publication Critical patent/KR20070053313A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

본 발명은 케모카인 수용체에 특이적으로 결합하여, 표적세포의 수용체, 예를들어 CXCR4 및/또는 CCR5에 대한 천연 리간드 또는 케모카인의 결합에 영향을 주는 방식으로 HIV 감염으로부터의 표적세포 보호 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공한다.

Description

화합물 {CHEMICAL COMPOUNDS}
본 발명은 케모카인 수용체에 특이적으로 결합하여 표적 세포의 CXCR4 및/또는 CCR5와 같은 수용체에 대한 천연 리간드 또는 케모카인의 결합에 영향을 주는 방식으로 HIV 감염으로부터 표적 세포를 보호하는 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공한다.
발명의 배경
HIV는 CD4 및 세포막의 표면에서 발현되는 하나 이상의 공동수용체에 의해 숙주 세포로 유입한다. HIV의 M-회귀(M-tropic) 균주는 케모카인 수용체 CCR5를 이용하는 반면 HIV의 T-회귀 균주는 공동수용체로 CXCR4를 주로 사용한다. HIV 공동수용체 사용은 바이러스 외피 단백질인 gp120에 위치한 V3 루프의 과변이 부위에 따른다. gp120과 CD4 및 적절한 공동수용체의 결합은 입체형태 변화 및 gp41로 언급되는 제 2의 바이러스 외피 단백질의 언마스킹(unmasking)을 일으킨다. 단백질 gp41는 이후 숙주 세포막과 상호작용하여 세포내로의 바이러스 외피의 융합을 일으킨다. 이후의 숙주 세포로의 바이러스 유전 정보의 이동은 바이러스 복제의 재개를 가능케 한다. 따라서, 숙주세포의 HIV 감염은 보통 CCR5 또는 CXCR4, CD4 및 gp120 셋의 복합체의 형성을 통한 세포로의 바이러스 유입과 관련된다.
gp120와 CCR5/CD4 또는 CXCR4/CD4의 상호작용을 억제하는 약리학적 작용제는 단독 또는 조합 치료로 N-회귀 또는 T-회귀 균주 각각의 감염으로 특징되는 질병, 장애 또는 질환의 치료에서 유용한 치료제가 될 것이다.
선택적 CXCR4 길항제의 투여가 효과적인 치료를 야기한다는 증거가 CXCR4 및 CXCR4 중화 항체에 대해 선택적인 리간드의 세포로의 첨가가 HIV 바이러스/숙주세포 융합을 블로킹할 수 있음을 입증하는 시험관내 연구로부터 수득되었다. 또한, 선택적 CXCR4 길항제인 AMD-3100을 이용한 인간 연구는 이러한 화합물이 이중 회귀인 환자 또는 바이러스의 T-회귀만이 존재하는 환자에서 T-회귀 HIV 바이러스 로드(load)를 현저하게 감소시킬 수 있음이 입증하였다.
HIV 유입을 위한 공동수용체로 작용하는 것 이외에, HIV 바이러스 단백질 gp120과 CXCR4의 직접적인 상호작용이 CD8+ T-세포 아폽토시스 및 신경세포 아폽토시스의 유도를 통한 AIDS-관련 치매의 원인이 될 수 있음이 최근 제시되었다.
CXCR4에 대한 SDF-1의 결합에 의해 제공되는 신호는 또한 종양 세포 증식 및 종양 성장과 관련된 혈관신생의 조절에서 중요한 역할을 할 수 있고; 공지된 혈관신생 성장 인자인 VEG-F 및 bFGF는 내피 세포의 CXCR4의 수준을 상향 조절하고, SDF-1은 생체내에서 혈관신생을 유도할 수 있다. 또한, CXCR4를 발현하는 백혈병 세포는 SDF-1을 발현하는 림프절 및 골수 간실세포로 이동하고 부착된다.
CXCR4에 대한 SDF-1의 결합은 또한 죽상경화증, 신장 동종이식 거부, 천식 및 알레르기성 기도 염증, 알츠하이머병, 및 관절염의 병인과 관련된다.
본 발명은 케모카인 수용체 활성을 조절하는 작용제로서 작용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 이러한 케모카인 수용체는 CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 케모카인 수용체에 특이적으로 결합하여 표적 세포의 CXCR4 및/또는 CCR5와 같은 수용체에 대한 천연 리간드 또는 케모카인의 결합에 영향을 주는 방식으로 HIV 감염으로부터 표적 세포를 보호하는 효과를 나타내는 신규한 화합물을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 약리학적 작용 유도체를 포함한다:
Figure 112007025449410-PCT00001
상기 식에서,
t는 0, 1, 또는 2이며;
각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, -RaAy, -RaOR10, 또는 -RaS(O)gR10이며;
각각의 R1은 독립적으로, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)gR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
n은 0, 1, 또는 2이며, 단 R1은 기술된 테트라히드로퀴놀린 고레에 치환될 수 있으며;
R2 는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -Ra시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)gR5로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않으며;
R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, 또는 -RaS(O)gR5이며;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R'0, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)gR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
m은 0, 1, 또는 2이며;
각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 -Ay이며;
p는 0 또는 1이며;
Y는 -NR10-, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)0-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(O)q-, -S(O)gNR10-, 또는 -NR10S(O)q이며;
X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10 )2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, 또는 -HetRaHet이며;
각각의 Ra는 독립적으로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이며;
각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, 또는 -RaHet이며;
R6 및 R7 중 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, 또는 -S(O)gR5로부터 선택되며;
R8 및 R9 중 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되며;
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타내며;
각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
한 구체예에서, t는 1 또는 2이다. 바람직하게는 t는 1이다. 한 구체예에서 t는 2이다.
한 구체예에서 R은 H, 알킬, 시클로알킬 또는 RaOR10이다.
한 구체예에서 R은 H 또는 알킬이다. 바람직하게는 R은 H이다.
한 구체예에서 n은 0이다.
한 구체예에서 n은 1이며, R1은 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노이다.
한 구체예에서 R2는 H, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이다. 바람직하게는 R2는 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이다.
한 구체예에서 R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 -RaOR5이다. 다른 구체예에서 R2는 RaAy 또는 -Ra시클로알킬이다. 한 구체예에서 R2는 H, 알킬 또는 시클로알킬이다. 바람직하게는 R2는 알킬이다.
한 구체예에서 R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 바람직하게는 R3는 H, 알킬, 할로알킬 또는 시클로알킬이다. 더욱 바람직하게는 R3는 H 또는 알킬이다. 더욱 바람직하게는 R3는 H이다.
한 구체예에서 m은 0이다.
한 구체예에서 m은 1 또는 2이다. 바람직하게는 m은 1이다.
m이 0이 아닌 경우, R4는 바람직하게는 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노 중 하나 이상이다.
한 구체예에서, Ra는 알킬렌 또는 시클로알킬렌이고, 알킬, 옥소 또는 히드록시 중 하나 이상으로 치환된다.
한 구체예에서 p는 0이며, X는 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, 또는 -HetRaN(R10)2이다. 바람직하게는 X는 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, 또는 -HetRaN(R10)2이다. 더욱 바람직하게는 X는 RaN(R10)2, -Het, -RaHet, 또는 -HetN(R10)2이다. 한 구체예에서 X는 Het 또는 HetN(R10)2이다. 한 구체예에서 X는 -HetN(R10)2이며 R10은 H 또는 알킬이다.
한 구체예에서 p는 1이며; Y는 -N(R10)-, -0-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, 또는 -S(O)qNR10-이며; X는 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, 또는 -HetRaN(R10)2이다. 바람직하게는 Y는 -N(R10)-, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-이며, X는 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, 또는 -HetN(R10)2이다. 한 구체예에서 Y는 -N(R10)-, 또는 -0-이며, X는 Het, -HetN(R10)2, -RaN(R10)2, 또는 -RaHet이다. 한 구체예에서 p는 1이며, Y는 -N(R10)-이며, X는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 Het이다. 한 구체예에서 p는 0이며, X는 -HetN(R10)2이다. 한 구체예에서 X가 -HetN(R10)2인 경우, R10은 H 또는 알킬이다.
한 구체예에서 t는 1 또는 2이며; R은 H 또는 알킬이며; R2는 H, 알킬, 또는 시클로알킬이며; R3는 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬이며; n은 0이며; m은 0이다. 한 구체예에서 t는 1 또는 2이며; R은 H 또는 알킬이며; R2는 H, 알킬, 또는 시클로알킬이며; R3는 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬이며; n은 0이며; m은 0이며; p는 0이며; X는 -Het 또는 -HetN(R10)2이며, R10은 H 또는 알킬이며, Het는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다. 한 구체예에서 t는 1 또는 2이며; R은 H 또는 알킬이며; R2는 H, 알킬, 또는 시클로알킬이며; R3는 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬이며; n은 0이며; m은 0이며; p는 1이며; Y는 -N(R10)-, -0-, -CONR10-, 또는 -NR10CO-이며; X는 -Het 또는 -HetN(R10)2이며, Het는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다. 또다른 구체예에서 Y는 -N(R10)- 또는 -0-이며, X는 -Het이다.
한 구체예에서 t는 1 또는 2이며; R은 H 또는 알킬이며; R2는 H, 알킬, 또는 시클로알킬이며; R3는 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬이며; n은 0이며; m은 0이며; p는 1이며, Y는 -N(R10)-, -0-, -C(O)NR10-, 또는 -NR10C(O)-이며; X는 -Het 또는 -HetN(R10)2이며, Het는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는 Het는 피페라딘, 피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다졸, 피리딘- 등이다. 한 구체예에서 Het는 피페리딘, 피레라진 또는 피롤리딘이다. 한 구체예에서 Het는 C1-C6 알킬로 치환된 피페라딘, 피페라진 또는 피롤리딘이다.
한 구체예에서 -Het는 알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미노 또는 알킬아미노 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된다. 한 구체예에서 -Ay는 알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 또는 알킬아미노 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된다.
한 구체예에서 p는 0이며, X는 -Het이다. 바람직하게는 -Het는 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된다.
바람직하게는 치환기 -Yp-X는 하기 화학식 (I')에서와 같이 기술된 이미다조피리딘- 상에 위치된다:
Figure 112007025449410-PCT00002
본 발명의 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
1,1-디메틸에틸 4-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1-피페라진카르복실레이트;
N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민;
N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-[(5-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
N-메틸-N-{[5-(4-피리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8
테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N,N,M-트리메틸-M-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민;
N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
N-[(5-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 화합물은 또한 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-aJ피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민;
N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-[(5-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(3-아미노-1-아제티디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-[(5-{4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-시클로프로필-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7-디히드로5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민;
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민;
(8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8R)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-부틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-[(3-브로모페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-[(4-브로모페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-[(2-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-[(3-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-[(4-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[4-(1-메틸에틸)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(4-비페닐일메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(2-메틸프로필)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
2-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
3-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
(8S)-N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N,N,N'-트리메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
(8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디에틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
(8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N,N-디메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
(8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-[(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 화합물은 또한 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(3-아미노-1-아제티디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-[(5-{4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-시클로프로필-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-({5-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-({5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민;
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민;
(8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8R)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-부틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
2-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6, 7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
3-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
(8S)-N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
N,N,N'-트리메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
(8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디에틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
(8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 화합물은 또한 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
(8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-부틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
2-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
3-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
(8S)-N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-((5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디에틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
(8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 화합물은 또한 하기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
(8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-부틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
(8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민.
본 발명의 한 양태는 실시예중 어느 하나를 참조로 하여 실질적으로 상기에 정의된 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 화합물중 하나 이상과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 활성 치료 물질로 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 CXCR4의 부적절한 활성에 의해 야기된 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 CCR5의 부적절한 활성에 의해 야기된 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 질환 또는 질병은 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암이다.
본 발명의 한 양태는 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 바람직하게는, 케모카인 수용체는 CXCR4 또는 CCR5이다.
본 발명의 한 양태는 HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 하나 이상의 화합물의 용도를 포함한다. 바람직하게는, 용도는 질병 또는 장애가 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암인 약제에 관한 것이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 케모카인 수용체는 CXCR4 또는 CCR5이다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다.
발명의 상세한 설명
용어는 이의 인정된 의미 내에서 사용된다. 하기 정의는 규정된 용어를 명료하게 하기 위한 것으로, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, n-펜틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서를 통해 사용되는 바와 같이, 탄소원자와 같은 원자의 바람직한 수는 예를들어 "Cx-Cy 알킬"과 같은 관용구로 나타낼 것이고, 이는 본원에서 정의된 바와 같이 특정 수의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 의미한다. 유사한 용어가 또한 기타 바람직한 용어 및 범위에 적용될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 예로는 비닐, 알릴 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소를 의미한다. 예로는 에티닐 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 히드록실 또는 옥소를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예로는 비닐렌, 알릴렌 또는 2-프로필렌 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예로는 에티틸렌 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 치환되거나 비치환된 융합된 폴리시클릭 탄화수소 포화된 고리 및 방향족 고리 시스템, 즉 예를들어 포화된 탄화수소 고리(예를들어, 시클로펜틸 고리)가 방향족 고리(본원에서는 "아릴", 예를들어 벤젠 고리)와 융합되어, 예를들어 인단과 같은 기를 형성한 비-누적적 이중 결합의 최대수 미만을 지닌 폴리시클릭 탄화수소를 포함한다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 시클로알케닐이 결합도리 수 있는 알킬렌 링커를 포함하거나 포함하지 않는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알케닐"의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬렌"은 2가의 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알킬렌"의 예는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 및 시클로헵틸렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 히드록실 또는 옥소를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2가의 치환되거나 비치환된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. "시클로알케닐렌"의 예는 시클로프로페닐렌, 시클로부테닐렌, 시클로펜테닐렌, 시클로헥세닐렌 및 시클로헵테닐렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 하나 이상 정도의 불포화 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 모노- 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N-옥시드, 황산화물 및 이산화물을 포함하는 N, 0 및/또는 S를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 헤테로원자는 N이다.
바람직하게는, 헤테로시클릴 고리는 3 내지 12원이고, 완전히 포화되어 있거나 하나 이상 정도의 불포화를 지닌다. 이러한 고리는 하나 이상의 또 다른 "헤테로시클릭" 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들)에 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. "헤테로시클릭"기의 예는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라히드로티오피란 및 테트라히드로티오펜을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 치환되거나 비치환된 벤젠 고리 또는 치환되거나 비치환된 융합된 벤젠 고리 시스템, 예를들어 안트라센, 페난트렌 또는 나프탈렌 고리 시스템을 의미한다. "아릴"기의 예는 페닐, 2-나프틸 및 1-나프틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 치환되거나 비치환된 모노시클릭의 5 내지 7원의 방향족 고리, 또는 이러한 방향족 고리 2개를 포함하는 치환되거나 비치환된 융합된 비시클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 이러한 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 질소, 황 및/또는 산소 원자를 함유하고, 여기서 N-옥시드, 황 산화물 및 이산화물은 헤테로원자 치환을 허용한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 N이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴"기의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐 및 피라졸로피리미디닐을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 및 알킬아미노를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 의미한다. 본 발명에 유용한 분지쇄 또는 직쇄 "할로알킬"기의 예는 하나 이상의 할로겐, 예를들어 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 t-부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "할로알킬"은 퍼플루오로알킬(perfluoro알킬)기로서 상기 치환체 등을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 R'이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 기 -OR'을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알콕시"는 R'이 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬인 기 -OR'을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시카르보닐"은 하기와 같은 기를 의미한다:
Figure 112007025449410-PCT00003
상기 식에서, R'은 본원에 정의된 바와 같은 알킬기이다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시카르보닐"은 하기와 같은 기를 의미한다:
Figure 112007025449410-PCT00004
상기 식에서, Ay는 본원에 정의된 바와 같은 아릴기이다.
본원에서 사용되는 용어 "니트로"는 기 -NO2를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 기 -CN을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아지도"는 기 -N3를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 아미노는 R' 및 R"가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -NR'R"을 의미한다. 유사하게, 용어 "알킬아미노"는 아미노기가 결합되는 알킬렌 링커를 포함한다. 본원에서 사용되는 "알킬아미노"의 예는 x가 바람직하게는 1 내지 6인 -(CH2)xNH2와 같은 기를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미드"는 R' 및 R"가 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴인 기 -C(O)NR'R"를 의미한다. 본원에서 사용되는 "아미드"의 예는 -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)N(CH3)2 등과 같은 기를 포함한다.
본 명세서를 통해 본원에서 사용되는 관용구 "치환되거나 비치환된" 또는 이의 변형은 하나 이상의 치환기를 이용한 다양한 정도의 치환을 포함하는 임의적 치환을 의미한다. 관용구는 본원에 특이적으로 기술되거나 도시된 치환 패턴이 불명료하게 만들거나 중복인 것으로 만드는 것으로 해석되어선 안된다. 오히려, 당업자는 관용구가 첨부된 청구의 범위 내에 포함되는 명백한 변형을 위해 제공되는 것이 포함됨을 인지할 것이다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 다형태로서 특징적으로 공지된 하나 이상의 형태로 결정화될 수 있고, 이러한 다형 형태("다형체")는 화학식(Ⅰ)의 범위 내에 속한다. 다형태는 일반적으로 온도, 압력 또는 둘 모두를 변화시키는 반응으로서 발생할 수 있다. 다형태는 또한 결정화 과정에서의 변이로부터 발생할 수 있다. 다형태는 당 업계에 공지된 다양한 물리적 특징, 예를들어 x-선 회절 패턴, 용해도 및 용융점에 의해 구별될 수 있다.
본원에 기술된 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유하거나, 다중 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 범위는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 정제된 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체적으로 및/또는 부분입체 이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함한다. 또한, 화학식(Ⅰ)로 나타낸 화합물의 개별적 이성질체 뿐만 아니라 이의 임의의 전체 또는 부분적으로 평형화된 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 또한 상기 화학식들로 나타낸 화합물의 개별적 이성질체와 하나 이상의 키랄 중심이 역전된 이의 이성질체의 혼합물을 포함한다.
통상적으로, 본 발명의 염은 약학적으로 허용되는 염이나, 절대적인 것은 아니다. "약학적으로 허용되는 염"에 포함된 염은 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 본 발명의 화합물의 염은 산 부가염을 포함할 수 있다. 대표적 염은 아세테이트, 베젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드랍아민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 모노칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 칼륨, 살리실레이트, 나트륨, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티요오다이드, 트리메틸암모늄 및 발러레이트 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 않는 기타 염이 본 발명의 화합물의 제조에 유용할 수 있고, 이들은 본 발명의 추가 양태를 형성하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "솔베이트"는 용질(본 발명에서는, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염 또는 생리학적 기능성 유도체) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학량론의 복합체를 의미한다. 본 발명의 목적상, 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 한다. 적절한 용매의 비제한적 예는 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 사용되는 용매는 약학적으로 허용디는 용매이다. 적절한 약학적으로 허용되는 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 가장 바람직하게는, 용매는 물이다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적 기능성 유도체"는 포유동물에 투여시 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 유도체를 의미한다. 이러한 유도체, 예를들어 에스테르 및 아미드는 과도한 실험 없이 당업자에게 명백할 것이다. 생리학적 기능성 유도체를 교시하고 있는 본원에 참조로서 포함된 문헌[Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vo1 1 : Principles and Practice]의 교시가 참조가 될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 예를들어 연구원 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 약물 또는 약학적 작용제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량"은 상기 양을 투여받지 않은 상응하는 피검체와 비교하여, 질병, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 질병 또는 장애의 발달 속도의 감소를 일으키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 이의 범위 내에 정상 생리학적 기능을 향상시키는데 유효한 양을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "조절자"는 길항제, 효능제, 역효능제, 부분적 효능제 또는 부분적 길항제, 억제제 및 활성제를 포함한다. 본 발명의 한 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 표적 세포의 케모카인 수용체, 예를들어 CXCR4 및/또는 CCR5에 대한 HIV의 결합을 억제함으로써 HIV에 대한 보호 효과를 나타낸다. 본 발명은 표적 세포와 케모카인 수용체에 대한 바이러스의 결합을 억제하는데 유효한 양의 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
HIV 감염에서 작용하는 케모카인 수용체의 상기 역할 이외에, 이러한 수용체는 다양한 질병과 관련되어 있다. 따라서, CXCR4 조절자는 또한 화학요법의 부작용 조절, 골수 이식 성공의 향상, 창상 치유 및 화상 치료의 향상 및 백혈병에서의 세균 감염에 대한 대항을 포함하는, 조혈과 관련된 질병의 치료에서의 치료 역할을 지닐 수 있다. 게다가, 화합물은 또한 염증성 또는 알레르기 질병, 예를들어 천식, 알레르기 비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD, 예를들어 특발성 폐섬유증, 또는 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염과 관련된 ILD), 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기; 자가면역병, 예를들어 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병; 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 동종 이식 거부 반응 또는 이식편 대 숙주병을 포함하는 이식거부; 염증성 장질환, 예를들어 크론병 및 궤양성 대장염; 척추관절병증; 피부경화증; 건선(T-세포 매개 건선을 포함함) 및 염증성 피부병, 예를들어 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염(예를들어, 괴사, 피부 및 과민증 맥관염); 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 암을 포함하나 이에 제한되지 않는, 염증과 관련된 질병에서 치료 역할을 지닐 수 있다.
치료에 사용하기 위해, 치료적 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 로(raw) 화학물질로 투여될 수 있다. 추가적으로, 활성 성분은 약제 조성물로 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물을 추가로 제공한다. 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 본원에 기술된다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)은 조성물의 기타 성분과 양립되고, 약제 조성물의 수용자에게 해롭지 않은 한 허용될 수 있어야 한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체와 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하여, 약학적 제형을 제조하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 다수의 인자에 따를 것이다. 예를들어, 수용자의 인종, 연령 및 체중, 치료를 요하는 정확한 질환 및 이의 중증도, 제형의 특성, 및 투여 경로가 모두 고려되는 인자이다. 치료적 유효량은 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량에 속한다. 여하튼, 질병에 걸려 있는 인간의 치료를 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물의 유효량은 일당 수용자(포유동물)의 체중 ㎏당 0.1 내지 100 ㎎의 범위어야 한다. 보다 일반적으로, 유효량은 일당 체중 ㎏당 0.1 내지 10 ㎎의 범위어야 한다. 따라서, 70 ㎏의 성체 포유동물에 대해서 일당 실제량의 한 예는 일반적으로 7 내지 700 ㎎이 될 것이다. 이러한 양은 전체 일일 용량이 동일한 식으로 일당 단일 용량 또는 일당 다수의 서브-용량(예를들어, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상)으로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 염, 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 화학식(Ⅰ)의 화합물 그 자체의 유효량의 비에 의해 결정될 수 있다. 유사한 투여량이 본원에 언급된 기타 질환의 치료에 적절하다.
약학적 제형은 단위 용량당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 이러한 단위는 비제한적인 예로써 치료되는 질환, 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 0.5 ㎎ 내지 1 g의 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여 제형은 본원에 상기 언급된 바와 같이 일일 용량 또는 서브-용량 또는 이의 적절한 분획의 활성 성분을 함유하는 것이다. 이러한 약학적 제형은 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
약학적 제형은 임의의 적절한 경로, 예를들어 경구(협측 또는 설하를 포함함), 직장, 비내, 국소(협측, 설하 또는 경피를 포함함), 질내, 또는 비경구(피하, 근내, 정맥내 또는 피내를 포함함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제형은 약학 분야에 공지된 임의의 방법, 예를들어 활성 성분과 담체(들) 또는 부형제(들)의 결합을 발생시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명을 제한하고자 하는 바는 아니지만, 예를들어 특정 질환 및 장애에 대해 본 발명의 화합물의 특정 경로가 유효하다면 이는 다른 질환 및 장애에 대해서도 바람직할 것이다.
경구 투여에 적합화된 약학적 제형은 분리된 단위, 예를들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 각각 수성 또는 비수성 액체를 이용한 용액 또는 현탁액; 식용 포움(foam) 또는 휩(whip); 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로 존재할 수 있다. 예를들어, 경구 투여를 위해서, 정제 또는 캡슐의 형태로 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약학적으로 허용되는 비활성 담체, 예를들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 일반적으로, 분말은 화합물을 적절한 미세 크기로 분쇄하고 적절한 약학적 담체, 예를들어 식용 탄수화물, 예를들어 전분 또는 만니톨과 혼합시킴으로써 제조된다. 착향제, 방부제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
과립은 분말, 액체 또는 현탁액 혼합물을 제조하고, 젤라틴 또는 기타 적절한 외피 물질로 캡슐화시킴으로써 제조된다. 유동화제 및 윤활제, 예를들어 콜로이드 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜이 캡슐화 전에 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제 또는 용해보조제, 예를들어 아가-아가, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨이 또한 캡슐이 소화되는 경우에 약제의 유효성을 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 더욱이, 요망되거나 필요한 경우, 적절한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제의 예는 젤라틴, 천연당, 예를들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를들어 아카시아, 트래거캔쓰 또는 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 상기 투여 형태에 유용한 윤활제는 예를들어 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
정제는, 예를들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 프레싱함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적절하게 분쇄된 화합물을 상기 기술된 바와 같은 희석제 또는 베이스와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 선택적 성분은 결합제, 예를들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제, 예를들어 파라핀, 재흡수 촉진제, 예를들어 사차염, 및/또는 흡수제, 예를들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 분말 혼합물은 결합제, 예를들어 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 무실라제(acadia mucilage) 또는 셀룰로오스 또는 합성 물질과 혼합하고, 스크린을 통해 강제 통과시켜 습식-과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 이동될 수 있고, 그 결과는 과립으로 분쇄된 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트염, 활석 또는 광유를 첨가하여 정제 형성 다이로의 부착을 방지하기 위해 윤활될 수 있다. 이후, 윤활된 혼합물은 정제로 압착된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 비활성 담체와 결합되고, 과립화 또는 슬러그화 단계 없이 직접적으로 정제로 압착될 수 있다. 셸락의 밀봉 코트, 당 또는 합성 물질의 코팅 및 왁스의 폴리쉬(polish) 코팅을 구성되는 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 단위 복용형태를 구별하기 위해 색소가 상기 코팅에 첨가될 수 있다.
경구용 액체, 예를들어 용액, 시럽 및 엘릭시르가 제공된 양이 화합물의 소정량을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 예를들어 화합물을 착향된 수용액에 용해시키면서 엘릭시르를 비독성 알코올 비히클의 사용을 통해 제조함으로써 제조될 수 있다. 현탁액은 일반적으로 화합물을 비독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 용해화제 및 에멀젼화제, 예를들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제; 착향 첨가제, 예를들어 페퍼민트 오일, 또는 천연 감미제, 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 제형은 미세캡슐화될 수 있다. 제형은 또한, 예를들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 엠베딩시킴으로써 연장되거나 지속적으로 방출되도록 제조될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 또한 리포솜 전달 시스템, 예를들어 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 또한 화합물 분자가 결합된 개별적 담체로서 모노클로날 항체를 이용하여 전달될 수 있다.
화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀 또는 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드페놀을 포함할 수 있다. 더욱이, 화합물은 약물의 방출 조절을 달성하기에 유용한 생분해가능한 중합체의 부류, 예를들어 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교되거나 양친매성인 히드로겔의 블록 공중합체와 결합될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 약학적 제형은 연장된 기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 유지되도록 하기 위한 분리된 패치로서 존재할 수 있다. 예를들어, 활성 성분은 일반적으로 이러한 전달 시스템과 관련하여 참조로서 본원에 포함된 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 기술된 바와 같이 이온삼투요법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 약제 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
안구 또는 기타 표면 조직, 예를들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 국소 연고 또는 크림으로서 적용될 수 있다. 연고로 제형화되는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 물-혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 지닌 크림으로 제형화될 수 있다.
안구에 대한 국소 투여에 적합화된 약제 제형은 활성 성분이 적절한 담체, 특히 수성 용매에 용해되거나 현탁된 안구 점적제를 포함한다.
구강의 국소 투여에 적합화된 약제 제형은 로젠지, 파스틸 및 구강세척제를 포함한다.
담체가 고체인 비내 투여에 적합화된 약제 제형은 입자 크기가 예를들어 20 내지 500 미크론인 조립 분말을 포함한다. 분말은 코에 밀접하게 유지된 분말 용기로부터 비강을 통한 신속한 흡입에 의해 흡입되는 방식으로 투여된다. 비내 스프레이 또는 비내 점적제로서 투여하기 위한 담체가 액체인 적절한 제형은 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 약학적 제형은 다양한 유형의 계량된 용량이 가압화된 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세 입자 분진 또는 연무를 포함한다.
직장 투여에 적합화된 약학적 제형은 좌약 또는 관장제로 존재할 수 있다.
질내 투여에 적합화된 약학적 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로 존재할 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 약학적 제형은 항산화제, 완충용액, 정균제, 및 제형이 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사액을 포함한다. 제형은 단위 용량 또는 다용량 용기, 예를들어 밀봉된 앰풀 및 바이얼로 존재할 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조된 사태로 저장될 수 있다. 즉석의 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기에 특별히 언급된 성분 이외에, 제형은 당해 제형의 유형에 대한 분야에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있다. 예를들어, 경구 투여에 적합한 제형은 착향제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체는 단독으로 또는 기타 치료제와의 조합으로 사용될 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물(들) 및 기타 약학적 활성제(들)은 함께 또는 별개로 투여될 수 있고, 별개로 투여되는 경우, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 연속적으로 이루어질 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물(들) 및 기타 약학적 활성제(들)의 양 및 상대 투여시기는 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체와 기타 치료제의 조합 투여는 (1) 둘 모두의 화합물을 포함하는 단일 약제 조성물, 또는 (2) 화합물중 하나를 각각 포함하는 분리된 약제 조성물로 동시에 투여됨으로써 조합될 수 있다. 대안적으로, 조합물은 우선 하나의 치료제가 투여되고, 나머지 두번째 치료제가 투여되거나 그 반대로 투여되는 연속적 방식으로 개별적으로 투여될 수 있다. 이러한 연속적 투여는 시간 간격이 짧거나 길 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 장애 및 질환의 치료에 사용될 수 있고, 본 발명의 화합물은 상기 장애 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 다양한 기타 적절한 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 화합물은 조합된 치료법이 케모카인 수용체 활성을 조절하는데 유용하고, 이에 의해 염증 및/또는 면역조절성 질병을 예방하고 치료하는데 유용한 경우 임의의 기타 약제 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 HIV의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 하기를 포함한다:
누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를들어 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비르(abacavir), 스타비딘(stavidine), 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil) 및 유사한 작용제;
비-누클레오티드 역전사효소 억제제(항산화 활성을 지니는 작용제, 예를들어 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz) 등), 예를들어 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼, 올티프라즈 및 유사한 작용제;
프로테아제 억제제, 예를들어 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 아프레나비르(aprenavir), 팔리나비르(palinavir), 라시나비르(lasinavir), 및 유사한 작용제;
유입 억제제, 예를들어 T-20, T-1249, PRO-542, PRO-MO, TNX-355, BMS- 806, 5-헬릭스(Helix) 및 유사 작용제;
통합효소 억제제, 예를들어 L-870,180 및 유사한 작용제;
발아(budding) 억제제, 예를들어 PA-344 및 PA-457, 유사한 작용제; 및
기타 CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를들어 Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, 및 WO 02/74769, PCT/US03/39644, PCT/US03/39975, PCT/US03/39619, PCT/US03/39618, PCT/US03/39740 및 PCT/US03/39732에 기술된 것, 및 유사한 작용제.
본 발명의 화합물과 HIV 작용제의 조합물의 범위는 상기 기술된 것에 제한되지 않으며, 원칙적으로 HIV의 치료에 유용한 임의의 약제 조성물과의 임의의 조합물을 포함한다. 인지되는 바와 같이, 이러한 조합에서, 본 발명의 화합물 및 기타 HIV 작용제는 별개로 투여되거나 동시에 투여될 수 있다. 또한, 하나의 작용제는 기타 작용제(들)의 투여 전, 이와 동시에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 널리 공지된 표준 합성 방법을 포함하는 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 예시적인 일반 합성 방법은 하기 기술되고, 본 발명의 특정 화합물은 실시예에서 제조된다.
하기 기술된 모든 실시예에서, 합성 화학의 일반 원리에 따라 필요한 경우 민감한 기 또는 반응성기에 대한 보호기가 사용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporated by reference with regard to protecting groups). 이러한 기는 당업자에게 용이하게 인식되는 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 방법, 반응 조건 및 이의 실행 순서의 선택은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제법과 일치해야 한다.
당업자는 화학식(Ⅰ)의 화합물에 입체중심이 존재하는 경우 이를 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 모든 가능한 입체이성질체를 포함하고, 라세미 화합물 뿐만 아니라 개별적 거울상 이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상 이성질체로 요망되는 경우, 이는 입체특이적 합성, 최종 생성물 또는 임의의 편리한 중간체의 분해, 또는 당 분야에 공지된 키랄 크로마토그래피 방법에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간체, 또는 출발 물질의 분해는 당 분야에 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를들어, 입체화학에 대해 본원에 참조로서 포함된 문헌[Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)]을 참조하라.
실험 섹션
약어:
본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 방법, 반응식 및 실시예에서 사용되는 기호 및 약정은 최신 과학 문헌, 예를들어 문헌[Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistry]에서 사용되는 것과 일치한다. 특히, 하기 약어는 실시예 및 명세서를 통해 사용될 수 있다:
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
μL (마이크로리터); psi (제곱 인치당 파운드);
M (몰질량); mM (밀리몰질량);
Hz (헤르츠); MHz (메가헤르츠);
mol (몰); mmol (밀리몰);
RT (실온); h (시간);
min (분); TLC (박층 크로마토그래피);
mp (용융점); RP (역상);
Tr (체류 시간); TFA (트리플루오로아세트산);
TEA (트리아텔아민); THF (테트라히드로푸란);
TFAA (트리플루오로아세트산 무수물); CD3OD (중수소화 메탄올);
CDCl3 (중수소화 클로로포름); DMSO (디메틸설폭시드);
SiO2 (실리카); atm (기압);
EtOAc (에틸 아세테이트); CHCl3 (클로로포름);
HCl (염산); Ac (아세틸);
DMF (N,N-디메틸포름아미드); Me (메틸);
Cs2CO3 (세슘 카보네이트); EtOH (에탄올);
Et (에틸); tBu (3차-부틸);
MeOH (메탄올); p-TsOH (p-톨루엔설폰산);
MP-TsOH (아고넛 테크놀로지스(Argonaut Technologies)사의 p-TsOH의 당량에 결합된 폴리스티렌 수지).
달리 지시되는 않는 경우, 모든 온도는 ℃(도씨)로 표현된다. 모든 반응은 달리 지시되는 않는 경우 실온에서 수행된다.
1H-NMR 스펙트럼은 배리언(Varian) VXR-300, 배리언 유니티-300 (Unity-300), 배리언 유니티-400 기계, 또는 제너럴 일렉트릭(General Electric) QE-300에서 기록된다. 화학적 변환은 백만분율(ppm, δ 단위)로 표현된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)의 단위이다. 분리 패턴은 겉보기 중복을 기술하고, s (단일), d (이중), t (삼중), q (사중), m (다중) 또는 br (브로드)로 표시된다..
질량 스펙트럼은 대기 화학 이온화 (APCI) 또는 전기스프레이 이온화 (ESI)를 이용하여 마이크로매스 엘티디(Micromass Ltd., Altricham, UK)사의 마이크로매스 플랫폼 또는 ZMD 질량 분광계로부터 수득된다.
분석 박층 크로마토그래피는 분리될 수 없거나, 완전히 특성분석하기에 너무 불안정한 중간체(들)의 순도를 확인하며, 이는 반응(들)의 진행 이후에 사용된다.
화합물의 절대 배열은 Ab 이니쇼(Initio) 진동 선회 이색성(VCD) 분광학에 의해 지정될 수 있다. 실험적 VCD 스펙트럼은 2000 및 800 ㎝-1 사이에서 작동하는 보멘(Bomem) 키랄 RTM VCD 분광계를 이용하여 CDCl3에서 획득된다. 컴퓨터 프로그램의 가우스 98 슈트(Gaussian 98 Suite)가 모델 VCD 스펙트럼을 계산하기 위해 사용된다. 입체화학 지정은 이러한 실험적 스펙트럼과 (R)-배열 또는 (S)-배열을 지닌 모델 구조에 대해 계산된 VCD 스펙트럼을 비교함으로써 이루어진다. 이러한 분광학에 대해서는 본원체 참조로서 하기 문헌이 포함된다: 문헌[J. R. Chesseman, M.J. Frisch, F.J. Devlin and P.J. Stephens, Chem. Phys. Lett. 252 (1996) 211; PJ. Stephens and F.J. Devlin, Chirality 12 (2000) 172; and Gaussian 98, Revision A.11.4, M.J. Frisch et al., Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2002].
R이 H이며, t가 1이며, 모든 다른 변수가 본원에서 규정된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1
Figure 112007025449410-PCT00005
더욱 상세하게는, R이 H이며, t가 1인 화학식 (I)의 화합물은 환원 조건하에서 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (IV)와 반응시키거나 대안적으로는 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다. 환원성 아민화는 환원제의 존재하, 불활성 용매에서 화학식 (II) 또는 (III)의 화합물을 화학식 (IV) 또는 (V)의 화합물로 처리하므로써 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열될 수 있거나 주변 온도에서 수행될 수 있다. 적절한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 환원제로는 통상적으로 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 등이 있다. 임의적으로는 반응은 아세트산 등과 같은 산의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 문헌[J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205; 본원에서 이러한 합성과 관련하여 참고문헌으로 포함됨]에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (III)의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 화학식 (II)의 화합물을 환원성 아민화시키므로써 제조될 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 문헌[J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697; 본원에서 이러한 합성과 관련하여 참고문헌으로 포함됨]에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (IV)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 (V)의 화합물로부터 환원성 아민화를 통해 제조될 수 있다.
당업자에게 자명한 바와 같이 R이 H가 아닌 화학식 (I)에 따른 화합물은 반응식 1에서 개략된 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 당업자에게 자명한 바와 같이 t가 0이거나 t가 2인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에서 개략된 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
R이 H이며, t가 1이며, 모든 다른 변수가 화학식 (I)의 관련하여 규정된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
반응식 2
Figure 112007025449410-PCT00006
R이 H이며, t가 1인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (III)의 화합물을 LV가 이탈기(예를 들어, 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 등)인 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다. 이러한 축합은 통상적으로 임의적으로 염기의 존재하에, 임의적으로 가열하면서 적합한 용매 중에서 수행된다. 적절한 용매로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 니트로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등을 포함한다. 적절한 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등을 포함한다. 반응은 실온에서 수행되거나 임의적으로 30 내지 200℃로 가열될 수 있다. 임의적으로는 반응은 마이크로파에서 수행될 수 있다. 촉매, 예를 들어 칼륨 요오드, 3차-부틸암모늄 요오드 등은 임의적으로 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 문헌[Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 935; Tetrahedron, 1991, 47, 5173; Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3013; J. Heterocyclic Chemistry, 1988, 25, 129; Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2002, 38, 590; 각각은 이러한 합성과 관련하여 참고문헌으로 포함됨]에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
R3가 H이며, 모든 다른 변수가 화학식 (I)과 관련하여 규정된 바와 같은 화학식 (I-A)의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
반응식 3
Figure 112007025449410-PCT00007
더욱 상세하게는, 화학식 (I-A)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 친핵체로 처리하므로써 제조될 수 있다. 반응은 화학식 (X)의 화합물을 적절한 친핵체만으로 또는 불활성 용매의 존재하에서 적절한 친핵체로 처리하므로써 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 200℃로 가열되거나 주변 온도에서 수행될 수 있다. 임의적으로는, 반응은 마이크로파에서 수행될 수 있다. 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물 및 화학식 (III)의 화합물로부터 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (IX)의 알데히드는 문헌[예를 들어, J. Heterocyclic Chemistry, 1992, 29, 691-697; 이러한 합성과 관련하여 참고문헌으로 포함됨]에서 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
대안적으로는, 모든 변수가 화학식 (I)과 관련하여 규정된 바와 같은 화학식 (I-B)의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
반응식 4
Figure 112007025449410-PCT00008
반응식 4에 기술된 바와 같이, 화학식 (X)의 화하물은 화학식 (X)의 화합물 및 화학식 (XI-B)의 화합물의 커플링을 통해 화학식 (I-B)의 화합물로 전환될 수 있다. 하기에 기술된 커플링 반응은 스즈키 커플링(Suzuki coupling)이며, 유기 화합 분야의 당업자에게 널리 공지된 다른 커플링 반응(예를 들어, Stille) 또한 화학식 (I-B)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 커플링 반응은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다.
모든 변수가 화학식 (I)과 관련하여 규정된 바와 같은 화학식 (I-C)의 화합물은 반응식 5에 따라서 제조될 수 있다:
반응식 5
Figure 112007025449410-PCT00009
임의적으로는, 반응식 5에서 기술된 바와 같이, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물과 커플링되어 화학식 (XII)의 화합물을 형성시킬 수 있다. 화학식 (XII)의 화합물의 환원은 화학식 (I-C)의 화합물을 제공할 것이다.
R3가 H이며, p가 1이며, Y가 -C(O)NH-(예를 들어, -C(O)NR10-; R10이 H임)이며, Pr이 카르복실산에 대한 적절한 보호기이며, 모든 다른 변수가 화학식 (I)과 관련하여 규정된 바와 같은 화학식 (I-D)의 화합물은 반응식 6에 따라서 제조될 수 있다:
반응식 6
Figure 112007025449410-PCT00010
화학식 (I-D)의 화합물은 임의적으로 화학식 (XVI)의 화합물로부터 형성될 수 있다. 화학식 (XVI)의 화합물이 탈보호된 후, 얻어진 산을 화학식 (XVII)의 화합물과 커플링시킨다. 이러한 커플링은 유기 합성 분야에 널리 공지된 여러 커플링제(예를 들어, EDC, HOBt/HBTu; BOPCI)를 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 가열시키면서 수행되거나 주변 온도에서 수행될 수 있다. 이러한 반응을 위한 적절한 용매로는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 포함한다.
p가 1이며, Y가 -NHC(O)-(예를 들어, Y가 NR10C(O)이며, R10이 H임)이며, 모든 다른 변수가 화학식 (I)과 관련하여 규정된 화학식 (I-E)의 화합물은 반응식 7에 개략된 바와 같이 화학식 (XVII)의 화합물로부터 형성될 수 있다:
반응식 7
Figure 112007025449410-PCT00011
더욱 상세하게는, 화학식 (XVIII)의 화합물은 환원된 후, 벤조페논 이민으로 Pd 촉매화된 커플링을 수행하여 화학식 (XX)의 화합물을 수득한다. 이러한 커플링은 유기 합성분야의 당업자에게 널리 공지된 다양한 팔라듐 제제 및 리간드(예를 들어, Pd(OAc)2 및 BINAP)를 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 가열하면서 수행하거나 주변 온도에서 수행될 수 있다. 이러한 반응을 위한 적절한 용매로는 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 포함한다. 화학식 (XX)의 화합물은 임의의 적절한 산화 방법(에를 들어, 디클로로메탄 중 MnO2 등)을 사용하여 알데히드로 산화된 후 화학식 (III)의 화합물로 환원성 아민화시켜 화학식 (XXI)의 화합물을 수득한다. 환원성 아민화는 환원제의 존재하 및 불활성 용매에서 화학식 (III)의 화합물을 알데히드로 처리하므로써 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열되거나 주변 온도에서 수행될 수 있다. 적절한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 등을 포함한다. 임의적으로는 반응은 아세트산 등과 같은 산의 존재하에 수행될 수 있다. 벤조페논 이민의 가수분해는 화학식 (XXII)의 화합물을 수득한다. 적절한 가수분해 조건은 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 화학식 (XXI)의 화합물을 염산 등으로 처리함을 포함한다. 적절한 커플링제(예를 들어, EDC, HOBt/HBTu; BOPCl)의 존재하에서 화학식 (XXII)의 아민 화합물을 산 염화물(XCOCl) 또는 대안적으로는 산(XCOOH)으로 처리함은 화학식 (I-E)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XXII)의 아민 화합물 및 산 또는 산염화물의 커플링을 위한 조건은 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 것이다.
Z가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이며, 모든 다른 변수가 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 규정된 바와 같은 화학식 (I-F)의 화합물은 반응식 8에서 개략된 바와 같이 키랄 방식으로 합성될 수 있다:
반응식 8
Figure 112007025449410-PCT00012
화학식 (I-F)의 화합물은 화학식 (XXXI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007025449410-PCT00013
적절한 용매 중에서 화학식 (XXXI)의 화합물을 강산으로 처리함은 4-(메틸옥시)페닐]에틸 기의 제거를 위해 적합한 방법이다. 적ㅈ러한 산으로는 트리플루오로아세트산 등을 포함한다. 적절한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 포함한다. 반응은 임의적으로는 가열될 수 있다. 4-(메틸옥시)페닐]에틸 기를 제거하기 위한 대안적인 방법은 루이스 산(예를 들어, BCl3, AlCl3, BBr3 등)의 사용 또는 환원 조건하에서 보호기의 제거(예를 들어 목탄상 Pd 또는 H2 분위기하 PtO2)를 포함한다. 얻어진 아민(R2가 H인 화학식 (1)의 화합물)은 이후 환원성 아민화 조건하에서 적절한 알데히드로 처리되어 화학식 (I-F)의 화합물을 수득할 수 있다. 환원성 아민화는 환원제의 존재 및 불활성 용매에서 아민을 알데히드로 처리하므로써 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열되거나 주변 온도에서 수행될 수 있다. 적절한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 등이 있다. 임의적으로는 반응은 아세트산 등과 같은 산의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식 (XXXI)의 화합물은 화학식 (XXIX)의 화합물 및 화학식 (XXX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007025449410-PCT00014
화학식 (XXIX)의 화합물의 화학식 (XXX)의 화합물과의 환원성 아민화는 화학식 (XXXI)의 화합물을 제공한다. 환원성 아민화는 50 내지 150℃로 가열되거나 주변 온도에서 수행될 수 있다. 적절한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 등이 있다. 임의적으로는 반응은 아세트산 등과 같은 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 화학식 (XXX)의 화합물은 환원성 아민화에 의해 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민 및 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논으로부터 제조될 수 있다[J. Org. Chem., 2002, 67, 2197-2205; 이러한 합성과 관련하여 참고문헌으로 포함됨].
화학식 (XXIX)의 화합물은 화학식 (XXVIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007025449410-PCT00015
화학식 (XXVIII)의 화합물의 산화는 화학식 (XXIX)의 화합물을 제공한다. 적절한 산화 방법은 적절한 용매에서 화학식 (XXVIII)의 화합물을 MnO2로 처리하는 것이다. 적절한 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등을 포함한다.
당업자에게 공지된 여러 개의 부가적인 산화방법은 이러한 산화에 대해 적합하다.
화학식 (XXVIII)의 화합물은 화학식 (XXVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112007025449410-PCT00016
임의적으로는 가열하면서 임의적으로는 적절한 용매 중에서 또는 마이크로파에서 화학식 (XXVI)의 화합물의 화학식 (XXVII)의 피페라진으로의 처리는 화학식 (XXVIII)의 화합물을 수득하기 위해 사용될 수 있다. 대안적으로는 피페라진 유도체(XXVII)는 강산, 예를 들어 n-BuLi 또는 LDA로 처리되어 염을 형성할 수 있다. 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서 화학식 (XXVI)의 화합물의 이러한 염으로의 처리는 화학식 (XXVIII)의 화합물을 형성시키기 위해 사용될 수 있다. 화학식 (XXVI)의 화합물은 화학식 (XXV)의 알데히드의 환원에 의해 반응식 8에서 개략된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 (XXV)의 알데히드는 문헌[예를 들어, Tetrahedron 2002, 58, 489]에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
Z가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이며, 모든 다른 변수가 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 규정된 바와 같은 화학식 (I-F)의 화합물은 반응식 9에서 개략된 키랄 방식으로 합성될 수 있다.
반응식 9
Figure 112007025449410-PCT00017
화학식 (I-F)의 화합물은 화학식 (XXIX) 및 (XXXIII)의 화합물로부터 환원성 아민화를 통해 제조될 수 있다.
Figure 112007025449410-PCT00018
환원성 아민화는 환원제의 존재 및 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 반응은 50 내지 150℃로 가열되거나 주변 온도에서 수행될 수 있다. 적절한 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔 등을 포함한다. 환원제는 통상적으로 나트륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 등이 있다. 임의적으로는 반응은 아세트산 등과 같은 산의 존재하에서 수행될 수 있다. 화학식 (XXXIII)의 화합물은 환원성 아민화 이후 반응식 8과 관련하여 기술된 것과 유사한 조건을 이용한 탈보호화에 의해 화학식 (XXX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (XXXIII)의 화합물은 조작을 용이하게 하기 위하여 분리되거나 염으로서 사용될 수 있다. 화학식 (XXIX)의 화합물은 반응식 8과 관련하여 기술된 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 다른 거울상 이성질체는 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예
실시예 1: 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드
Figure 112007025449410-PCT00019
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(28 ml) 중 6-플루오로-2-피리딘아민[Tetrahedron, 2002, 58, 489; 이와 관련하여 참고문헌으로 포함됨](2.8 g, 25 mmol)의 용액에 1,1,3-트리클로로아세트산(7.9 ml, 75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 얻어진 침전물을 여과로서 수집하고, 에틸 알코올(8 ml)에서 4 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 디클로로메탄으로 용해시키고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하였다. 얻어진 고형물을 수성 칼슘 카르보네이트에서 2 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하여 1.4 g(34% 수율)의 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드를 황갈색 고형물로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 10.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1 H), 7.54 (d, 1H), 7.34 (m, 1 H), 6.59 (m, 1 H); TLC (10% 메틸알코올-에틸 아세테이트 중 2M 암모니아) Rf = 0.60.
실시예 2: 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드
Figure 112007025449410-PCT00020
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(66 ml) 중 2-아미노-6-브로모피리딘(10 g, 58 mmol)의 용액에 1,1,3-트리클로로아세톤(18 ml, 173 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 교반하고, 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고, 에틸 알코올(50 ml)에서 7 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 고형물을 수성 칼슘 카르보네이트에서 1.5 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하여 6.6 g(60% 수율)의 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드를 오렌지색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 10.16 (s, 1H), 8.37 (s, 1 H), 7.69 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (m, 1H); TLC (10% 암노늄 히드록시드-아세토니트릴) Rf = 0.44.
실시예 3: N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00021
디클로로에탄(50 ml) 중 6,7-디히드로-8-(5H)-퀴놀리논(상기 일반적인 공정에서 참조됨)(1.5 g, 10 mmol)의 용액에 메틸 아민(테트라히드로푸란 중 2M, 10 ml, 20 mmol), 빙초산(580 ㎕, 10 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(4.3 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후 실리카 플러그를 통해 여과하고 10% 암모늄 히드록시드-아세토니트릴로 린싱하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% 암모늄 히드록시드-아세토니트릴)로 정제하여 1.4 g(85% 수율)의 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.37 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.64 (t, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 2H); MS m/z 163 (M+1).
실시예 4: N-[(5-플루오로이미다졸[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00022
디클로로에탄(10 ml) 중 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(340 mg, 2.1 mmol) 및 5-플루오로아미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(344 mg, 2.1 mmol)의 용액에 빙초산(120 ㎕, 2.1 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(1.3 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 실리카 플러그를 통해 여과하고, 10% 암모늄 히드록시드-아세토니트릴로 린싱하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% 암모늄 히드록시드-아세토니트릴)로 정제하여 0.6 g(93% 수율)의 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 황갈색 고형물로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.53 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.70 (m, 1H); MS m/z 311 (M+1).
실시예 5: N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00023
디클로로에탄(17 ml) 중 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(500 mg, 3.1 mmol) 및 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(770 mg, 3.4 mmol)의 용액에 빙초산(180 ㎕, 3.1 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(2.0 g, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후 실리카 플러그를 통해 여과하고, 10% 암모늄 히드록시드-아세토니트릴로 린싱하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화된 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하여 1.1 g(99% 수율)의 N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 오렌지색 오일로 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 1H); MS m/z 372 (M+1).
실시예 6: N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00024
순수한 1-메틸피페라진(270 ㎕, 2.4 mmol) 중 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(150 mg, 0.48 mmol)의 용액을 200℃에서 20 분 동안 마이크로파 조사를 수행하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 제조용 크로마토그래피(0 내지 30% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한 후 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켜 125 mg(67% 수율)의 황색 오일을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.52 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 2.82 (m, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.01 (m, 3H), 1.70 (m, 1H); MS m/z 391 (M+1).
대안적으로는:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 또한 환원성 아민화로 제조할 수 있따. 디클로로에탄(1.4 ml) 중 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(44 mg, 0.27 mmol) 및 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(69 mg, 0.30 mmol)의 용액을 빙초산(15 ㎕, 0.27 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(172 mg, 0.81 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후 실리카 플러그를 ㅌㅇ해 여과하고, 10%의 메탄올-에틸 아세테이트 중 2M 암모니아로 린싱하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 제조용 크로마토그래피(0 내지 70% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켜 9 mg(9% 수율)의 황색 오일을 수득하였다.
이러한 라세믹 화합물을 또한 SFC로 분리하여 R 및 S 이성질체를 수득할 수 있다. 라세믹 N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 HP1100 다이오드 어레이 검출기를 구비한 베르거 분석 SFC 상에서 R 및 S 이성질체로 분리하였다. 샘플을 하기 조건하에서 230 nm로 모니터링하였다: 디아셀 AD-H 컬럼(Chiral Technologies), 4.6×250 mm, 5 ㎛ 상에서 1500 psi, 27℃로 2 ml/분의 총 유속의 CO2 중 15% 공-용매(0.5% 디이소프로필에틸아민 v/v을 갖는 50/50 MeOH/CHCl3).
실시예 7: N-{[5-(4-에틸-1- 피페라지닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일] 메틸 }-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8- 퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00025
N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N-에틸피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 황색 오일을 수득하였다(24% 수율). 1H-NMR (CDCl3): δ 8.49 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.51 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.12 (t, 3H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 8: N- 메틸 -N-({5-[4-(1- 메틸에틸 )-1- 피페라지닐 ] 이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일} 메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -8- 퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00026
N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 이소프로필 피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 황색 고형물(12% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.53 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.78 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.01 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.12 (d, 6H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 9: 1,1-디메틸에틸 4-(2-{[메틸(5,6,7,8- 테트라히드로 -8- 퀴놀리닐 )아미노] 메틸 } 이미다조 [1,2-a]피리딘-5-일)-1- 피페라진카르복실레이트 (중간체)
Figure 112007025449410-PCT00027
1,1-디메틸에틸-4-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1-피페라진카르복실레이트를 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N-3차-부톡시카르보닐 피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 황갈색 고형물(21% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.51 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.22 (dd, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.04 (s, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.03 (m, 3H), 1.69 (m, 1 H), 1.49 (s, 9H); MS m/z 477 (M+1).
실시예 10: N- 메틸 -N-{[5-(1- 피페라지닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일] 메틸}-5,6,7,8- 테트라히드로 -8- 퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00028
디클로로메탄(300 ㎕) 중 1,1-디메틸에틸 4-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1-피페라진카르복실레이트(20 mg, 0.04 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(300 ㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 3:1 디클로로메탄:이소프로필 알코올에 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켜 16 mg(100% 수율)의 황갈색 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.50 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.15 (m, 8H), 2.75 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.04 (m, 3H), 1.68 (m, 1H); MS m/z 377 (M+1).
실시예 11: N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민
Figure 112007025449410-PCT00029
N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통하여 제조하여 황색 오일(32% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.48 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.08 (m, 3H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 393 (M+1).
실시예 12: N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00030
N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 황색 오일(64% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.49 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.20 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 1.01 (d, 3H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 13: N- 메틸 -N-{[5-(3,4,5- 트리메틸 -1- 피페라지닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일] 메틸 }-5,6,7,8- 테트라히드로 -8- 퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00031
0℃에서 THF(1 ml) 중 N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(40 mg, 0.10 mmol)의 용액에 나트륨 히드리드(오일 중 60%, 10 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응르 10 분 동안 교반하고, 메틸 요오드(5 ㎕, 0.50 mmol)로 처리하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 켄칭하고, 3:1 디클로로메탄:이소프로필 알코올로 추출하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 크로마토그래피(0 내지 40$ 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한 후 3:1 디클로로메탄:이소프로필 알코올로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하여 12 mg(29 % 수율)의 황색 오일을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.52 (d, 1 H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.21 (dd, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 2.62 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.07 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06 (d, 3H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 14: N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린
Figure 112007025449410-PCT00032
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-메틸피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 황색 오일(39% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.44 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.10 (s, 4H), 2.75 (m, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.12 (m, 6H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 15: N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00033
N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2일)메틸]-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 이소프로필 피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 황색 오일(43% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.44 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.17 (dd, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.10 (s, 4H), 2.77 (m, 5H), 2.62 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.12 (m, 12H); MS m/z 447 (M+1).
실시예 16: N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00034
N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-메틸피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 황색 오일(48% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.41 (d, 1 H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.70 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.78 (m, 2H); MS m/z 459 (M+1).
실시예 17: N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00035
N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 이소프로필 피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 황색 오일(48% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.41 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.22 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.78 (m, 7H), 2.20 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.13 (d, 6H); MS m/z 487 (M+1).
실시예 18: N-[(5-{4-[(디메틸아미노) 메틸 ] 페닐 } 이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일) 메틸 ]-N- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -8- 퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00036
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(2.9 ml) 중 N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(75 mg, 0.20 mmol), 칼륨 카르보네이트(140 mg, 1.02 mmol), 및 4-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐 브론산 피나콜 에스테르(120 mg, 0.46 mmol)의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(86 mg, 0.074 mmol) 및 물(0.11 ml)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 15 시간 동안 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하고, 제조용 크로마토그래피(0 내지 50% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 이후 정제된 생성물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하여 30 mg(35% 수율)의 황색 오일을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.40 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (m 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.10 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.64 (m, 1H); MS m/z 426 (M+1).
실시예 19: N-메틸-N-{[5-(4-피리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00037
N-메틸-N-{[5-(4-피리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 피페리딘-4-브론산으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 스즈키 커플링(Suzuki coupling)를 통해 제조하여 황색 오일(8% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.80 (m, 2H), 8.44 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 1H); MS m/z 370 (M+1).
실시예 20: N-메틸-N-{[5-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00038
N-메틸-N-{[5-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 5-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 제조하여 황색 오일(7% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.81 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (m, 1 H), 7.67-7.60 (m, 2 H), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.41-4.36 (m, 2 H), 4.20 (d, J= 14.8 Hz, 1 H), 3.95 (m, 4 H), 3.20 (m, 4 H), 2.94 (m, 2 H), 2.41 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.00-1.84 (m, 2 H); MS m/z 378 (M+1).
실시예 21: N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00039
N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 5-(4-모르폴리닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 제조하여 황색 오일(7% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.49 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.31-7.28 (m, 2 H), 7.15-7.09 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.00 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.19 (m, 4 H), 3.11 (m, 4 H), 2.88-2.78 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H), 2.12-1.99 (m, 3 H), 1.68(m, 1 H), 1.23 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.17(m,3 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 22: N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00040
N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 피페리딘-4-브론산으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 백색 고형물(67% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.41 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24-7.23 (m, 1 H), 7.13-7.09 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.23 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.28 (d, J = 16.3 Hz, 1 H), 4.21 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1 H), 4.00-3.89 (m, 2 H), 3.34-3.25 (m, 1 H), 3.16 (s, 6 H), 3.08 (m, 2 H), 2.78-2.66 (m, 2 H), 2.19 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 1.83-1.74 (m, 1 H), 1.71-1.65 (m, 1 H); MS m/z 445 (M+1).
실시예 23: N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00041
N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 백색 고형물(53% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.79 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10-7.04 (m, 2 H), 6.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.01 (m, 2 H), 3.60 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.38-3.27 (m, 2 H), 2.94-2.79 (m, 2 H), 2.73-2.65 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.32 (d, J = 3.1 Hz, 6 H), 2.26-2.14 (m, 2 H), 2.07-1.92 (m, 3 H), 1.69 (m, 1 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 24: N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00042
N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3S)-(-)-3-(디메틸아미노)피롤리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 오렌지색 오일(84% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13-7.04 (m, 2 H), 6.15 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.61 (m, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 3.38-3.28 (m, 2 H), 2.97-2.79 (m, 2 H), 2.74-2.65 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.32 (m, 6 H), 2.27-2.13 (m, 2 H), 2.08-1.91 (m, 3 H), 1.70 (m, 1 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 25: N-{[5-(3-아미노-1-아제티디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00043
아세토니트릴(0.5 ml) 중 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(70 mg, 0.23 mmol)의 용액을 3-N-Boc-아미노아제티딘(214 mg, 1.15 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응을 3:1 디클로로메탄:이소프로필 알코올로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 정제하고, 제조용 크로마토그래피(0 내지 70% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한후, 3:1 디클로로메탄:이소프로필 알코올로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하여 51 mg(49% 수율)의 1,1-디메틸에틸 [1-(2-({[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-아제티디닐]카르바메이트를 수득하였다. 이러한 보호된 중간체(50 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄(0.50 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.50 ml)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 3:1 디클로로메탄:이소프로필 알코올로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층르 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 N-{[5-(3-아미노-1-아제티디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (35 mg, 88% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.14-7.06 (m, 3 H), 5.84 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 1 H), 4.43 (m, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 3.71 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.15-1.98 (m, 3 H), 1.71 (m, 1 H); MS m/z 363 (M+1).
실시예 26: N-({5-[3-(디메틸아미노)-1-아제티디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00044
디클로로에탄(0.50 ml) 중 N-{[5-(3-아미노-1-아제티디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(31 mg, 0.086 mmol)의 용액에 포름알데히드(21 ㎕, 0.26 mmol, 수중 37%), 빙초산(15 ㎕, 0.26 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(55 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 실리카 플러그를 통해 여과하고, 10% 아세토니트릴 중 암모늄 히드록시드로 린싱하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 제조용 크로마토그래피(0 내지 60% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 요망되는 생성물을 분리하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하여 N-({5-[3-(디메틸아미노)-1-아제티디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 (5 mg, 15% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.74 (br, 1 H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09-7.03 (m, 3 H), 5.81 (m, 1 H), 4.23 (m, 3 H), 4.05 (br, 2 H), 3.84 (dd, J = 12.7, 6.0 Hz, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.67 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.20 (s, 6 H), 2.03-1.97 (m, 3 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 391 (M+1).
실시예 27: N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00045
N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3R)-(+)-3-(3차-부톡시카르보닐아미노)피롤리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 열적 치환 및 탈보호를 통해 제조하여 황색 오일(53% 수율; 2 단계)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.48 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 6.07 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.74 (m, 1 H), 3.53 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.30 (m, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 2.07 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 2 H), 1.82 (m, 1 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 377 (M+1).
실시예 28: N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00046
N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 오렌지색 오일(18% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.49 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.28-7.25 (m, 1 H), 7.11-7.02 (m, 2 H), 6.27 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 3.98 (m, 2 H), 3.12 (m, 1 H), 2.89-2.66 (m, 7 H), 2.37 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.13-1.97 (m, 4 H), 1.91-1.65 (m, 6 H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 29: N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00047
N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N,N'-디메틸-3-아미노피롤리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 오렌지색 오일(29% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.11-7.03 (m, 2 H), 6.25 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 2.87-2.77 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 2.64-2.51 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.34 (d, J = 3.1 Hz, 3 H), 2.17-2.09 (m, 2 H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 1.69 (m, 1 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 30: N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00048
N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 호모피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 황색 오일(59% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.48 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.27 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.36-3.27 (m, 4 H), 3.10-3.06 (m, 4 H), 2.78 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 4 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 391 (M+1).
실시예 31: N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00049
N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-{[5-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 포름알데히드(수중 37%)로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 제조하여 연한 황색 오일(49% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.09-7.01 (m, 2 H), 6.24 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.39-3.34 (m, 4 H), 2.82 (m, 1 H), 2.77-2.75 (m, 4 H), 2.66 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.03-1.96 (m, 4 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 32: N-[(5-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00050
N-[(5-{4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-(2-디메틸아미노에틸)피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 오렌지색 오일(36% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.11-7.02 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.03-4.01 (m, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 2.80 (m, 2 H), 2.72 (s, 4 H), 2.63 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.33 (s, 6 H), 2.17 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 448 (M+1).
실시예 33: N-메틸-N-[(5-{4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00051
N-메틸-N-[(5-{4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 마이크로파 조사를 통해 제조하여 오렌지색 오일(50% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.53 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.12 (s, 4 H), 2.82-2.62 (m, 8 H), 2.35 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.02-1.92 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 435 (M+1).
실시예 34: N-시클로프로필-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00052
N-시클로프로필-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-시클로프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 제조하여 황색 오일(28% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.31-7.24 (m, 2 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 4.06 (d, J = 4.7 Hz, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 2.77 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.51 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.03-1.98 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 0.31-0.21 (m, 4 H); MS m/z 417 (M+1).
실시예 35: 1,1-디메틸에틸[1-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-4-피페리디닐]카르바메이트
Figure 112007025449410-PCT00053
1,1-디메틸에틸[1-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-4-피페리디닐]카르바메이트를 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-(N-Boc-아미노)피페리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 열적 치환를 통해 제조하여 황갈색 오일(49% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.57 (s, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.66 (m, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 2.81- 2.73 (m, 3 H), 2.65 (m, 1 H), 2.36 (s, 3 H), 2.12-1.94 (m, 5 H), 1.69-1.61 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H); MS m/z 491 (M+1).
실시예 36: N-메틸-N-({5-[4-(메틸아미노)-1-피페라디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00054
N-메틸-N-({5-[4-(메틸아미노)-1-피페라디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-(N-Boc-4-N-메틸아미노)피페리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 열적 치환(48% 수율) 이후 트리플루오로아세트산 탈보호(51% 수율)를 통해 제조하여 엷은 황색 오일을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.48 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.08-6.99 (m, 2 H), 6.19-6.17 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.42 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.83-2.66 (m, 4 H), 2.58 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.10-1.95 (m, 5 H), 1.67-1.54 (m, 3 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 37: N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00055
N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 1,1-디메틸에틸[1-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-4-피페리디닐]카르바메이트로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 트리플루오로아세트산 탈보호를 통해 제조하여 엷은 황색 오일(29% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.28-7.26 (m, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.43 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 2.85-2.65 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 4 H), 1.71-1.60 (m, 3 H); MS m/z 391 (M+1).
실시예 38: N-({5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00056
N-({5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 포름알데히드(수중 37%)로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 제조하여 맑은 오일(73% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.51 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 7.10-7.01 (m, 2 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.51 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.80 (m, 1 H), 2.72-2.63 (m, 3 H), 2.37-2.35 (m, 9 H), 2.18-2.10 (m, 2 H), 2.03-1.91 (m, 4 H), 1.82-1.64 (m, 3 H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 39: N-{[5-(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8- 테트라히드로 -8- 퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00057
A) 5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민: 35 ml의 MeOH 중 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논 옥심(0.50 g, 3.1 mmol, Synthetic Communications, 2003, 33, 3497-3502)의 용액을 50 mg의 10% 탄소상 Pd의 존재하에서 50 psi로 촉매 수소첨가반응시켰다. 18 시간 후에, 반응 용기를 질소로 퍼징하고, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에서 건조상태로 농축하여 0.42 g(92%)의 5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 자주색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.00 (t, 1H), 2.88-2.67 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.03-1.62 (m, 5H).
B) N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
메탄올(2 ml) 중 5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(30 mg, 0.20 mmol) 및 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(본원에 참조됨)(50 mg, 0.20 mmol)의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트(66 ㎕, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 나트륨 보로히드리드(23 mg, 0.60 mmol)를 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 카르보네이트(1 ml)로 처리하고, 농축하고, 제조용 크로마토그래피(0 내지 40% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한 후 3:1 디클로로메탄:이소프로필 알코올로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하여 18 mg(24% 수율)의 황색 오일을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 7.06 (dd, J =7.7,4.7Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.17 (dd, J = 31.6, 14.0 Hz,2H),4.01 (m, 1 H), 3.14 (s, 4 H), 2.86-2.72 (m, 2 H), 2.65 (s, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.22 (m, 1 H), 2.04 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H); MS m/z 377 (M+1).
실시예 40: N-메틸-N-{[5-(3-피리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00058
N-메틸-N-{[5-(3-피리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 피리딘-3-브론산으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 스즈키 커플링을 통해 제조하여 황색 오일(7% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.76 (m, 1 H), 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.21-8.13 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.55-7.52 (m, 1 H), 7.42-7.40 (m, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.15-7.11 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.46 (br, 3 H), 2.87-2.67 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.11-2.00 (m, 3 H), 1.73 (m, 1 H); MS m/z 370 (M+1).
실시예 41: N-[(5-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00059
N-[(5-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 3-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐 브론산 피노콜 에스테르 히드로클로라이드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 스즈키 커플링을 통해 제조하여 황색 오일(26% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.39 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.53-7.49 (m, 3 H), 7.46-7.40 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.18-7.14 (m, 1 H), 7.01-6.98 (m, 1 H), 6.68 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.47 (s, 2 H), 2.78 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 2.10 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H); MS m/z 426 (M+1).
실시예 42: N-[(5-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00060
N-[(5-{2-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-[(5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 2-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐 브론산으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 스즈키 커플링을 통해 제조하여 황색 오일(15% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.36 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.67-7.58 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50-7.46 (m, 1 H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.31-7.29 (m, 2 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 7.00-6.97 (m, 1 H), 6.63 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.95-3.86 (m, 2 H), 3.26-3.12 (m, 1 H), 3.00-2.84 (m, 1 H), 2.81-2.73 (m, 1 H), 2.66-2.60 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 2.00 (s, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 1.86 (s, 3 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 426 (M+1).
실시예 43: N-[(5- 아미노이미다조[1,2-a]피리딘 -2-일) 메틸 ]-N- 메틸 -5,6,7,8-테 트 라히드로-8- 퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00061
A) (5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올:
0℃에서 메탄올(140 ml) 중 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(6.54 g, 29.1 mmol)의 용액을 나트륨 보로히드리드(1.32 g, 34.9 mmol)로 처리하였다. 반으을 실온에서 서서히 수행하고, 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 10% 에틸 아세테이트 중 메탄올로 추출하였다. 유기층을 합치고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하여 (5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(5.82 g, 88% 수율)을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.87 (s, 2H); MS m/z 228 (M+1).
B) {5-[(디페닐메틸리덴)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메탄올:
톨루엔(20 ml) 중 (5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(1.0 g, 4.40 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(986 mg, 1.58 mmol), 및 세슘 카르보네이트(4.30 g, 13.2 mmol)의 용액을 벤조페논 이민(2.22 ml, 13.2 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(119 mg, 0.53 mmol)로 처리하였다. 반응을 100℃에서 15 시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 추가 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0 내지 7.5% 아세토니트릴 중 암모늄 히드록시드)로 정제하여 0.80 g(56% 수율)의 {5-[(디페닐메틸리덴)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메탄올을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.49-7.45 (m, 2 H), 7.38 (m, 1 H), 7.32-7.28 (m, 2 H), 7.24 (m, 1 H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.90 (s, 2 H), 3.53 (br, 1 H); MS m/z 328 (M+1).
C) 5-[(디페닐메틸리덴)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드:
클로로포름(3 ml) 중 {5-[(디페닐메틸리덴)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메탄올(100 mg, 0.305 mmol)의 용액을 망간 디옥사이드(266 mg, 3.05 mmol)로 처리하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 린싱하고, 농축하여 정량 수율(99 mg)의 5-[(디페닐메틸리덴)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 10.15 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47-7.43 (m, 2 H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32-7.28 (m, 3 H), 7.08 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.00 (dd, J = 9.0, 7.4 Hz, 1 H), 5.73 (d, J =7.1Hz, 1H).
D) N-({5-[(디페닐메틸리덴)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
N-({5-[(디페닐메틸리덴)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 5-[(디페닐메틸리덴)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 제조하여 140 mg(99% 수율)의 요망되는 생성물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.42 (m, 1 H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 3 H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.34 (m, 2 H), 7.24-7.20 (m, 3 H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.03 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 5.67 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.03 (s, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.06-1.96 (m, 2 H), 1.69 (m, 1 H); MS m/z 472 (M+1).
E) N-[(5-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
0℃에서 테트라히드로푸란(10 ml) 중 N-({5-[(디페닐메틸리덴)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(140 mg, 0.29 mmol)의 용액을 4 N 염산(2 ml)로 적가하여 처리하였다. 반응을 1.5 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 추가 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 실리카 플러그(100% 에틸 아세테이트로 플러싱한 후 아세토니트릴 중 10% 암모늄 히드록시드로 플러싱함)를 통해 여과하므로써 정제하여 56 mg(63% 수율)의 N-[(5-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.07-6.99 (m, 3 H), 6.01 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 2.71-2.63 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.17-2.10 (m, 1 H), 2.05-1.90 (m, 2 H), 1.71-1.63 (m, 1 H); MS m/z 308 (M+1).
실시예 44: N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-피리딘카르복사미드
Figure 112007025449410-PCT00062
디클로로메탄(1 ml) 중 N-[(5-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(50 mg, 0.16 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민(111 ㎕, 0.64 mmol) 및 니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드(57 mg, 0.32 mmol)로 처리하였다. 반응을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 제조용 크로마토그래피(0 내지 50% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한 후 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켜 27 mg(41% 수율)의 N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-3-피리딘카르복사미드를 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (m, 1 H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1 H), 8.41 (m, 1 H), 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.42-7.37 (m, 2 H), 7.31 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1 H), 7.22-7.20 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 4.03-3.97 (m, 2 H), 2.84-2.76 (m, 1 H), 2.73-2.66 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.02 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H); MS m/z 413 (M+1).
실시예 45: N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-4-피리딘카르복사미드
Figure 112007025449410-PCT00063
N-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-4-피리딘카르복사미드를 N-[(5-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 이소니코티닐 클로라이드 히드로클로라이드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 아실화를 통해 제조하여 7 mg(13% 수율)의 황색 고형물을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 8.69-8.68 (m, 2 H), 8.42 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.02-7.98 (m, 3 H), 7.62 (br, 1 H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 3.97-3.86 (m, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.13-2.02 (m, 2 H), 1.98-1.89 (m, 1 H), 1.71 (m, 1 H); MS m/z 413 (M+1).
실시예 46: N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
Figure 112007025449410-PCT00064
A) 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올:
100 ml의 빙초산 중 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘(24.50 g, 200 mmol)의 용액에 30% 수성 과산화수소(35 ml)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 고형의 나트륨 카르보네이트(100 g)를 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 세척물을 농축하였다. 잔류물을 아세트산 무수물(400 ml)에 용해시키고, 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하였다. 500 ml의 수중 칼륨 카르보네이트(50 g) 용액을 조심스럽게 첨가하여 거품발생을 제어하였다. 추가 고형물 칼륨 카르보네이트를 수용액이 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 메탄올(40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축하여 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 결정화시켰다. 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산으로 침전시켰다. 고형물을 여과하여 수집하였다. 생성물을 공-용리액으로서 3%의 메탄올 중 2M 암모니아 용액 및 디클로로메탄과 함께 실리카 플러그를 통과시켜 정제하였다. 세척물을 농축시키고, 잔류 고형물을 디클로로메탄 및 헥산으로 재결정화시켜 8.2 g(30 %)의 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.1 (m, 1 H), 2.6 (m, 1 H), 2.8 (m, 1 H), 3.1 (m, 1 H), 3.9 (bs, 1H), 5.3 (t, 1 H), 7.2 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1 H), 7.6 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.4 (d, J=5.7 Hz, 1 H). ); MS m/z 136 (M+1).
B) 5,6- 디히드로 -7H- 시클로펜타[b]피리딘 -7-온:
35 ml의 디클로로메탄 중 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올(2.0 g, 15 mmol)의 용액에 망간 디옥사이드(12 g, 130 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 고형물을 셀라이트를 통해 여과하고, 세척물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 실리카 플러그를 통과시켜 정제하였다. 세척물을 농축하여 1.2 g(60 %)의 5,6-디히드로-7H-시클로펜타[b]피리딘-7-온을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.8 (m, 2 H), 3.2 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 7.4 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1 H), 7.9 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.8 (d, J=4.6 Hz, 1 H). MS m/z 134 (M+1).
C) N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민
N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민을 5,6-디히드로-7H-시클로펜타[b]피리딘-7-온 및 메틸 아민으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 제조하여 27 mg(54% 수율)의 미정제 황색 오일을 수득하였다. N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민을 N-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민 및 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 환원성 아민화를 통해 제조하여 18 mg(26% 수율)의 황색 오일을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.17-7.11 (m, 2 H), 6.30 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.19 (s, 4 H), 3.01 (m, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.72 (s, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.34-2.27 (m, 2 H); MS m/z 377 (M+1).
실시예 47: N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-9-아민
Figure 112007025449410-PCT00065
A) 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-9-올:
100 ml의 빙초산 중 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘(26.32 g, 179 mmol)의 용액에 30% 수성 과산화수소(36 ml)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 고형물 나트륨 카르보네이트(100 g)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 세척물을 농축하였다. 잔류물을 아세트산 무수물(400 ml)에 용해시키고, 혼합물을 90℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(500 ml)에 용해시키고, 칼륨 카르보네이트(50 g)를 조심스럽게 적가하였다. 메탄올(20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 150 ml의 디클로로메탄으로 3차례 추출하였다. 유기층을 하비고, 농축하였다. 잔류물을 1% 내지 2% 구배의 2M 디클로로메탄 중 암모니아/메탄올로 용리시키면서 실라카 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획물을 농축시켜 6.97 g(24%)의 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-올을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.2 (m, 1 H), 1.4 (m, 1 H), 1.8 (m, 1 H), 2.0 (m, 1 H), 2.1 (m, 1 H), 2.2 (m, 1 H), 2.7 (m, 2 H), 4.8 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 5.9 (s, 1 H), 7.1 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.4 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 8.4 (d, J=4.8 Hz, 1 H); MS m/z 164 (M+1).
B) 5,6,7,8-테트라히드로-9H-시클로헵타[b]피리딘-9-온:
디클로로메탄(150 ml) 중, 2M 디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드(23 ml, 46 mmol)의 -78℃ 용액에 디클로로메탄(20 ml) 중 디메틸 술폭시드(7.1 ml, 100 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 30 ml의 디클로로메탄 중 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-올(6.9 g, 42 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 트리에틸아민(21 g, 210 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 농축하였다. 농축하면서 고형물을 형성시키고 여과하였다. 세척물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 적합한 분획물을 농축하여 5.12 g(74 %)의 5,6,7,8-테트라히드로-9H-시클로헵타[b]피리딘-9-온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.9 (m, 4 H), 2.8 (m, 2 H), 2.9 (m, 2 H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (d, 1 H), 1.9 (d, 1 H); MS m/z 162 (M+1).
C) N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민:
N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민을 5,6,7,8-테트라히드로-9H-시클로헵타[b]피리딘-9-온 및 메틸 아민으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 환원성 아민화를 통해 제조하여 23 mg(38% 수율)의 황색 오일을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.33 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 2.81 (m, 1 H), 2.73 (m, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 2.44 (s, 3 H), 1.98 (m, 2 H), 1.77 (m, 2 H), 1.43 (m, 2 H).
D) N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민:
N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민을 N-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민 및 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 환원성 아민화를 통해 34 mg(64% 수율)의 백색 오일을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.36 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.39-7.31 (m, 2 H), 7.15 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 7.4, 4.9 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.88-3.62 (m, 4 H), 3.19 (s, 4 H), 2.71 (s, 4 H), 2.55 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.26 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 1.80 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 48: (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00066
A) 6-플루오로-2-피리딘아민:
암모늄 히드록시드(200 ml, 28.0-30.0%) 중 2,6-디플루오로피리딘(50 g, 434 mmol)의 용액을 강철 봄(bomb)에서 105℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응을 얼음욕에서 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 냉수로 린싱하고, 건조시켜 6-플루오로-2-피리딘아민(45.8 g, 94% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.53 (m, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.26 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H).
B) 2-(디클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘:
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(570 ml) 중 6-플루오로-2-피리딘아민(67 g, 0.60 mol)의 용액을 1,1,3-트리클로로아세톤(190 ml, 1.80 mol)으로 처리하고, 85℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응을 얼음욕에서 냉각시키고 침전물을 여과하고, 헥산으로 린싱하고, 건조시켜 2-(디클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(85 g, 65% 수율)을 올리브 그린색의 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.18 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 6.93 (m, 1H).
C) 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드:
에탄올(300 ml) 및 물(600 ml) 중 2-(디클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(103 g, 470 mmol)의 용액을 나트륨 아세테이트(96 g, 1.17 mol)로 처리하고, 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 중에 농축하여 에탄올을 제거하였다. 수층을 클로로포름으로 2회 추출하고, 유기층을 수집하고, 물 및 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 린싱하고, 농축시키고, 헥산으로 파쇄하고, 여과하고, 건조시켜 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(40 g, 52% 수율)를 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 10.17 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.60 (m, 1H); TLC (10% 메틸 알코올-에틸 아세테이트 중 2 M 암모니아) Rf = 0.60.
D) (5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올:
0℃에서 메탄올(1 L) 중 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(80 g, 490 mmol)의 용액을 나트륨 보로히드리드(24 g, 640 mmol)로 조금씩 처리하였다. 반응을 서서히 실온으로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 농축하고, 3:1의 디클로로메탄:이소프로필 알코올에 용해시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고 수층을 3:1의 디클로로메탄:이소프로필 알코올로 4차례 추출하였다. 유기층을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 농축하고, 헥산으로 파쇄하고, 여과하여 (5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(76%, 93% 수율)을 갈색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.45 (s, 1H).
E) [5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메탄올:
1-메틸 피페라진(150 ml) 중 (5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메탄올(76 g, 460 mmol)의 용액을 70℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1.3 L 염수에 붓고, 3:1의 클로로포름:이소프로필 알코올로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 진공 중에서 농축하고, 헥산으로 공비혼합하고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 [5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메탄올(101 g, 90% 수율)을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (s, 3H).
F) 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드:
클로로포름(1650 ml) 중 [5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메탄올(101 g, 410 mmol)의 용액을 망간 디옥사이드(360 g, 1400 mmol)로 처리하고, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 클로로포름으로 린싱하고, 농축하여 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(82 g, 82% )를 금색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 10.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.42 (s, 3H).
G) (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
디클로로메탄 중 (S)-(-)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민(25 g, 166 mmol) 및 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(24 g, 166 mmol)의 용액을 빙초산(14 ml, 249 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(53 g, 249 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 나트륨 카르보네이트(106 g, 996 mmol)로 처리하고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 수층을 추가 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(0 내지 3% 메탄올/디클로로메탄 중 2M 암모니아)로 정제하여 황색 오일을 수득하고, 이를 헥산으로 결정화시켜 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(33 g, 70% 수율)을 맑은 결정으로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.82 (m, 1 H), 1.72 (m, 1 H), 1.57 (m, 2H), 1.43 (d, 3H).
H) (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
디클로로에탄(40 ml) 중 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(2.83 g, 11.6 mmol) 및 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(3.27 g, 11.6 mmol)의 용액을 빙초산(1.0 ml, 17.4 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(3.68 g, 17.4 mmol, 조금씩 첨가)로 처리하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하고, 분리하고, 추가 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0 내지 4% 아세토니트릴 중 암모늄 히드록시드)로 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 메탄올 중 2M 암모니아와 함께 교반하여 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(5.13 g, 87% 수율)을 엷은 황색 폼으로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.48 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.60-7.58 (m, 2 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.84-6.82 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.82 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 56.9, 17.1 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.19-3.13 (m, 4 H), 2.74 (s, 4 H), 2.67-2.53 (m, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 1.85 (m, 2 H), 1.53 (m, 1 H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS m/z 511 (M+1).
실시예 49: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00067
디클로로메탄(11.1 ml) 중 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(569 mg, 1.11 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(1.11 ml)으로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 황색 잔류물로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 8.41 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 4.31-4.17 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.77 (m, 1H).
실시예 50: (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00068
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 디클로로에탄(10 ml)에 용해시키고, 포름알데히드(166 ㎕, 2.22 mmol, 수중 37 중량% 용액), 빙초산(96 ㎕, 1.67 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(353 mg, 1.67 mmol)로 처리하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% 아세토니트릴 중 암모늄 히드록시드)로 정제하여 0.276 g((8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로부터 64% 수율)의 (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 엷은 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.52 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.23 (dd, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.14 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.39 (s, 3 H), 2.16 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.68 (m, 1H); MS m/z 391 (M+1). 13C-NMR (CDCl3): δ 158.0, 147.0, 146.2, 145.5, 145.2, 136.4, 134.1, 124.7, 121.4, 111.9, 107.9, 98.9, 62.5, 55.0, 55.0, 53.1, 49.5, 49.5, 46.1, 39.0, 29.2, 24.2, 21.1; HRMS: 이론치 질량: 391.2610; 실험치 질량: 391.2614; 화학식: C23H31N6. C23H30N6에 대한 분석 이론치: C, 70.74; H, 7.74; N, 21.52. 실험치: C, 70.36; H,,7.77; N, 21.53.
대안적으로는 (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 하기 방식으로 합성할 수 있다:
A) 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드:
반응기를 2-아미노-6-브로모피리딘(3.0 Kg, 17.3 mol) 및 디메톡시에탄(12 리터)으로 채우고 질소하에서 교반하였다. 1,1,3-트리클로로아세톤(5.6 Kg, 30.3 mol)을 25℃ 용액에 한번에 첨가하고, 반응 용액을 65℃ 자켓 온도로 가온시키고, 완전하다고 판단될 때까지 대략 2 내지 4 시간 동안 유지하였다. 반응을 10℃로 냉각시키고, 대략 1 시간 동안 방치시키고, 여과하였다. 고형물을 디메톡시에탄(6 리터)로 린싱하였다. 고형물을 반응기에 다시 배치시키고, 디메톡시에탄(12 리터) 및 2N HCl(12 리터)로 처리하고, 대략 75도로 16 내지 20 시간 동안 또는 완전하다고 판단될 때까지 가온시켰다. 반응을 대략 10℃로 냉각시키고, pH를 3N NaOH로 대략 8로 조절하였다. 얻어진 고형물을 여과하고 물로 세척하였다. 고형물을 50℃에서 16 시간 동안 건조시키고 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(2.81 Kg, 72% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.05 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.42 (s, 1H) 7.35 (s, 1 H).
B) 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드
반응기를 N-메틸피페라진(3.1 Kg, 31 mol) 및 테트라히드로푸란(10 리터)로 채우고, -20℃로 냉각시키면서 질소하에서 교반하였다. n-부틸 리튬(10.4 L, 26.0 mol)을 -20℃ 온도를 유지시키기 위한 속도로 반응기에 첨가하고, 내용물을 15 내지 30 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(10 리터) 중 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(2.79 Kg, 12.4 mol)의 슬러리를 0℃ 이하로 반응을 유지시키기 위한 속도로 첨가하였다. 슬러리를 추가 테트라히드로푸란(6 리터)로 세척하였다. 반응을 30 분 동안 교반하고, 대략 -10℃로 가온시켰다. 반응을 6N HCl을 첨가하여 켄칭시켜 15℃ 이하로 유지하면서 pH 4.0을 달성하였다. 반응을 헵탄(14 리터)으로 희석시키고, 층들을 분리시켰다. 아래의 수층을 배수시키고, 위의 유기층을 1N HCl(2×1.5리터)로 세척하였다. 합쳐진 수층을 20도에서 교반하고, 4N NaOH 용액으로 pH 9로 조절하였다. 수층을 10% iPrOH/CH2Cl2(3×28리터)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화 NaHCO3 용액(14 리터)으로 세척하고, 25℃ 미만에서 대략 3 부피로 증발시켰다. 이소프로판올(28 리터)을 첨가하고, 반응물을 다시 감압하에서 대략 8.5 리터로 농축하였다. 이소프로판올(17 리터)을 첨가하고, 반응물을 양호한 교반 및 대략 25 내지 40℃의 온도를 유지시키는 속도로 이소프로판올(7 리터) 중 옥살산(1.0 Kg, 11.1 mol)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 30 분 동안 교반하고, 고형물을 수집하고 이소프로판올(8.5 리터)로 세척하였다. 고형물을 50℃에서 건조시켜 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(2.25 Kg, 54% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 10.01 (s, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 7.41 (m, 2 H) 6.65 (m, 1 H) 3.34 (s, 8 H) 2.78 (s, 3 H).
C) (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
디클로로메탄(22 리터) 중 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(4.54 Kg, 21.4 mol)의 슬러리를 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논(1.8 Kg, 12.3 mol)으로 처리한 후 (1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에탄아민(1.8 Kg, 11.9 mol)으로 처리하고, 반응물을 22℃에서 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 1N NaOH(대략 27 리터)로 켄칭하여 수층의 pH가 8이 되도록 하였다. 층들을 분리하고 유기상을 1N 나트륨 히드록시드(대략 3.5 리터)로 처리하여 수층의 pH를 11이 되도록 하였다. 층들을 다시 분리하였다. 디클로로메탄 용액을 최소 부피로 농축하고, 헵탄(18 리터)으로 처리하였다. 다시 부피를 대략 9 리터로 농축하였다. 22℃로 냉각시에 침전이 발생하였다. 현탁액을 추가로 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 고형물을 주변온도 및 진공하에서 질소로 건조시켜 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(2.18 Kg, 63%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 8.36 (m, 1 H) 7.44 (m, 1 H) 7.29 (m, 2 H) 7.15 (m, 1 H) 6.83 (m, 2 H) 4.00 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.59-3.64 (m, 1 H) 2.66 (m, 1 H) 2.64 (s, 1 H) 2.53 (s, 1 H) 1.76 (s, 1 H) 1.64 (s, 1 H) 1.50 (s, 1 H) 1.39 (s, 1 H) 1.24 (m, 3 H).
D) (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
디클로로메탄(21.8 리터) 중 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(2.44 Kg, 11.5 mol) 및 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(2.17 Kg, 7.7 mol)의 슬러리를 5℃로 냉각시켰다. 포름알데히드 용액(수중 37 중량%, 744 ml, 10 mol)을 25℃ 이하의 온도를 유지하기 위해 서서히 첨가하였다. 용액을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물에 트리아세트산(7.3 리터, 95 mol)을 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응물을 30℃로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 물(11 리터)을 첨가하고, 두개의 상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄(14 리터)로 세척하고, 합쳐진 유기상을 물(2×5.5 리터)로 세척하였다. 유기상을 버렸다. 6N NaOH를 첨가하여 수상의 pH를 8.5 내지 9로 상승시키고, 수층을 디클로로메탄(3×13 리터)으로 추출하였다. 디클로로메탄을 이소프로판올에 대해 교환하여 대략 7.5 리터의 최종 부피가 되도록 하였다. 이러한 용액을 이소프로판올(2.2 리터) 중 옥살산(588 g, 6.5 mol)의 용액으로 처리하여 침전을 유도하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 22℃에서 여과하고, 고형물을 22℃에서 건조시켜 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 옥살레이트 염(1.07 Kg, 55% 수율)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3): δ 8.37 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.75 (m, 2H); MS m/z 163 (M+1).
E) (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
DCM(50 ml) 중 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(0.63 g, 2.97 mmol) 및 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(0.5 g, 1.98 mmol)의 슬러리를 20℃에서 교반하였다. 여기에 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드 옥살레이트(0.84 g, 2.97 mmol)를 첨가하고, 반응물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 2N NaOH로 켄칭시켜 pH가 12가 되도록 하였으며, 층들을 분리하였다. 수층을 추가 디클로로메탄(3×10 ml)으로 세척하고, 합쳐진 유기층을 오일로 증발시키고 감압하에서 건조시켜 (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 황갈색 오일(0.6 g, 77%)로 수득하였다. 1H NMR은 상기와 대비한다.
실시예 51: (8S)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00069
A) 2-(클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘:
에틸 아세테이트(30 ml) 중 6-플루오로-2-피리딘아민(6.7 g, 60 mmol)의 용액을 에틸 아세테이트(15 ml)에 용해된 1,3-디클로로아세톤(15 g, 120 mmol)으로 처리하고, 65℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온을 냉각시콕, 침전물을 여과하고, 아세톤 및 에테르로 린싱하고, 건조하여 황갈색 고형물을 수득하였다. 이러한 중간체를 물에 용해시키고, pH=7 까지 포화수성 나트륨 비카르보네이트로 처리하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 건조하여 2-(클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(1.9 g, 77% 수율)을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H-NMR (CDCl 3 ): δ 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.47 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H).
B) (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 {(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}아민 및 6,7-디히드로-8(5H)-퀴놀리논으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하여 맑은 결정(54% 수율)을 수득하였다. 'H-NMR (CDCI3): S 8.40 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.04 (m, 1 H), 3.84-3.79 (m, 4H), 2.73-2.62 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.44 (d, 3H).
C) (8R)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
아세토니트릴(40 ml) 중 (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(2.32 g, 8.23 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.15 ml, 18.1 mmol), 2-(클로로메틸)-5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘(1.67 g, 9.05 mmol), 및 칼륨 요오드(1.50 g, 9.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고 수층을 추가 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합치고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0 내지 5% 아세토니트릴 중 암모늄 히드록시드)로 정제하여 2.12 g(60% 수율)의 (8R)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2 H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.86-6.84 (m, 2 H), 6.38 (dd, J = 7.4, 5.0 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1), 4.05-3.95 (m, 2 H), 3.79-3.75 (m, 4 H), 2.68-2.52 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); MS m/z 431 (M+1).
D) (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
1-메틸피페라진(10 ml) 중 (8R)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(1.0 g, 2.32 mmol)의 용액을 100℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 비카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 추가 디크로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0 내지 8% 아세토니트릴 중 암모늄 히드록시드)로 정제하여 정량 수율(1.2 g)의 (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) S 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.62-7.60 (m, 2 H), 7.24-7.19 (m, 2 H), 7.08 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.86-6.84 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 61.8, 17.4 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.21-3.14 (m, 4 H), 2.76 (s, 4 H), 2.68-2.54 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.07 (m, 1 H), 1.86 (m, 2 H), 1.54 (m, 1 H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3 H); MS m/z 511 (M+1).
실시예 52: (8R)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00070
(8R)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8R)-N-{(1R)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 포름알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 엷은 황색 오일(53% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 6.23 (dd, 1 H), 4.12 (m, 1 H), 3.96 (s, 2 H), 3.13 (m, 4 H), 2.85-2.77 (m, 2 H), 2.70-2.65 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.05-1.96 (m, 2 H), 1.68 (m, 1 H); MS m/z 391 (M+1).
실시예 53: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00071
디클로로메탄(4 ml) 중 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(600 mg, 1.17 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(2 ml)으로 처리하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제 탈보호된 중간체 (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 수득하였다. 중간체(73 mg, 0.195 mmol)를 디클로로에탄(1 ml)에 용해시키고, 이소부티르알데히드(36 ㎕, 0.39 mmol), 빙초산(17 ㎕, 0.29 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(62 mg, 0.29 mmol)로 처리하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 마그네슘 술페이트로 건조시키고,여과하고, 농축하고, 제조용 크로마토그래피(0 내지 60% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제한 후, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조시켜 24 mg(29% 수율, 2 단계)의 (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.01 (dd, J = 71.6, 16.0 Hz, 2 H), 3.17 (s, 4 H), 2.78-2.58 (m, 7 H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.12 (m, 1 H), 1.99-1.88 (m, 2 H), 1.77-1.62 (m, 2 H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); MS m/z 433 (M+1).
실시예 54: (8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00072
(8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 아세트알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 엷은 황색 오일(19% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24-7.23 (m, 1 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.01-3.83 (m, 2 H), 3.12 (s, 4 H), 2.90-2.82 (m, 2 H), 2.79-2.72 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.14 (m, 1 H), 2.02-1.88 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 55: (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00073
(8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 아세톤으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 엷은 황색 오일(50% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.92 (dd, J = 29.9, 16.6 Hz, 2 H), 3.20-3.14 (m, 1 H), 3.10 (s, 4 H), 2.81-2.73 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.03-1.93 (m, 3 H), 1.63 (m, 1 H), 1.12 (m, 6 H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 56: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00074
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 프로피온알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 엷은 황색 오일(40% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 62.0, 15.2 Hz, 2 H), 3.12 (s, 4 H), 2.77-2.60 (m, 8 H), 2.39 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 1.99-1.86 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.62 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 57: (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00075
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 시클로프로판 카르복스알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 엷은 황색 오일(14% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 7.08 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.17-3.94 (m, 2 H), 3.13 (s, 4 H), 2.81-2.74 (m, 2 H), 2.67 (s, 4 H), 2.57-2.51 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.18 (m, 1 H), 2.00-1.88 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H), 0.95 (m, 1 H), 0.44-0.37 (m, 2 H), 0.11-0.05 (m, 2 H); MS m/z 431 (M+1).
실시예 58: (8S)-N-부틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00076
(8S)-N-부틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 부티르알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황색 오일(37% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.93 (dd, J = 61.9, 15.1 Hz, 2 H), 3.12 (s, 4 H), 2.80-2.72 (m, 4 H), 2.68-2.60 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 1.99-1.86 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H), 1.48-1.42 (m, 2 H), 1.29-1.21 (m, 2 H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); MS m/z 433 (M+1).
실시예 59: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00077
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 오렌지색 오일(88% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.52-7.50 (m, 2 H), 7.28-7.22 (m, 4 H), 7.14 (m, 1 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.11-3.77 (m, 4 H), 3.10 (s, 4 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 2.00-1.91 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 467 (M+1).
실시예 60: (8S)-N-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00078
(8S)-N-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 2-플루오로벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황갈색 오일(80% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.14-7.01 (m, 4 H), 6.92 (m, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.11-3.95 (m, 4 H), 3.11 (s, 4 H), 2.82-2.75 (m, 2 H), 2.67 (s, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 2.18 (m, 1 H), 2.01-1.90 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H); MS m/z 485 (M+1).
실시예 61: (8S)-N-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00079
(8S)-N-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 3-플루오로벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황갈색 오일(80% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1 H), 6.83 (m, 1 H), 6.21 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.12-3.95 (m, 3 H), 3.80 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.13 (s, 4 H), 2.82-2.63 (m, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H); MS m/z 485 (M+1).
실시예 62: (8S)-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00080
(8S)-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-플루오로벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황갈색 오일(50% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1 H), 6.92-6.88 (m, 2 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.03-3.91 (m, 3 H), 3.74 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.10 (s, 4 H), 2.79-2.72 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.99-1.91 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 485 (M+1).
실시예 63: (8S)-N-[(2-브로모페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00081
(8S)-N-[(2-브로모페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 2-브로모벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 오렌지색 오일(68% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24-7.18 (m, 2 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.16 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.13-4.01 (m, 4 H), 3.05 (s, 4 H), 2.83-2.75 (m, 2 H), 2.68-2.60 (m, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 2.01-1.92 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 546 (M+1).
실시예 64: (8S)-N-[(3-브로모페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00082
(8S)-N-[(3-브로모페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 3-브로모벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 오렌지색 오일(76% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.51 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.34-7.18 (m, 4 H), 7.10-7.00 (m, 3 H), 6.20 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.06-3.93 (m, 3 H), 3.74 (m, 1 H), 3.11 (s, 4 H), 2.76-2.60 (m, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 546 (M+1).
실시예 65: (8S)-N-[(4-브로모페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00083
(8S)-N-[(4-브로모페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-브로모벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 오렌지색 오일(75% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51-8.49 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.40-7.21 (m, 6 H), 7.10-7.00 (m, 2 H), 6.20-6.15 (m, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 4.03-3.92 (m, 3 H), 3.72 (m, 1 H), 3.09 (s, 4 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.64 (s, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 1.99-1.90 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 546 (M+1).
실시예 66: (8S)-N-[(2-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00084
(8S)-N-[(2-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 o-톨루알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 오렌지색 오일(71% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 7.14-7.00 (m, 5 H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.21-4.12 (m, 2 H), 3.99-3.87 (m, 3 H), 3.10 (s, 4 H), 2.78 (m, 1 H), 2.66 (s, 4 H), 2.54 (s, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.16 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 481 (M+1).
실시예 67: (8S)-N-[(3-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00085
(8S)-N-[(3-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 m-톨루알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 오렌지색 오일(69% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.34-7.23 (m, 4 H), 7.16-6.96 (m, 4 H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.09-3.76 (m, 4 H), 3.13 (s, 4 H), 2.81-2.62 (m, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.01-1.94 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 481 (M+1).
실시예 68: (8S)-N-[(4-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00086
(8S)-N-[(4-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 p-톨루알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 오렌지색 오일(69% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 3 H), 7.02 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.07-3.74 (m, 4 H), 3.12 (s, 4 H), 2.82-2.74 (m, 2 H), 2.70-2.61 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.00-1.93 (m, 2 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 481 (M+1).
실시예 69: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00087
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 2-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 오렌지색 오일(82% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.09-7.00 (m, 2 H), 6.17 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.20 (m, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 4.00 (d, J = 3.1 Hz, 2 H), 3.23 (s, 1 H), 3.06 (s, 4 H), 2.79 (m, 1 H), 2.69-2.61 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.24 (m, 1 H), 2.01-1.91 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H); MS m/z 535 (M+1).
실시예 70: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00088
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 오렌지색 오일(74% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.30-7.21 (m, 3 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.4, 4.6 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.05-3.97 (m, 3 H), 3.79 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 3.10 (s, 4 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.18 (m, 1 H), 2.03-1.91 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 535 (M+1).
실시예 71: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00089
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 오렌지색 오일(86% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52-8.46 (m, 1 H), 7.65-7.59 (m, 3 H), 7.47-7.40 (m, 2 H), 7.31-7.19 (m, 2 H), 7.10-6.98 (m, 2 H), 6.21-6.15 (m, 1 H), 4.18-4.07 (m, 2 H), 4.00-3.94 (m, 2 H), 3.81 (m, 1 H), 3.07 (s, 4 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.63 (s, 4 H), 2.42-2.37 (m, 3 H), 2.18 (m, 1 H), 2.01-1.92 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 535 (M+1).
실시예 72: (8S)-N-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00090
(8S)-N-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 o-아니스알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황갈색 오일(68% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.13-7.09 (m, 1 H), 7.07-7.05 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.5, 4.6 Hz, 1 H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19 (m, 1 H), 4.09-3.89 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.07 (s, 4 H), 2.92 (s, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.62 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.00-1.95 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 497 (M+1).
실시예 73: (8S)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00091
(8S)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 m-아니스알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황갈색 오일(72% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.30-7.27 (m, 2 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.13-6.98 (m, 4 H), 6.67 (m, 1 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.03-3.92 (m, 3 H), 3.80-3.70 (m, 4 H), 3.08 (s, 4 H), 2.80-2.73 (m, 2 H), 2.65 (s, 4 H), 2.41 (s, 3 H), 2.17 (m, 1 H), 2.00-1.91 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 497 (M+1).
실시예 74: (8S)-N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00092
(8S)-N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 p-아니스알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황갈색 오일(60% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.02-3.89 (m, 3 H), 3.73-3.68 (m, 4 H), 3.11 (s, 4 H), 2.85-2.72 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 1.99-1.92 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 497 (M+1).
실시예 75: (8S)-N-{[4-(1-메틸에틸)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00093
(8S)-N-{[4-(1-메틸에틸)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-이소프로필벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황갈색 오일(60% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.11-7.05 (m, 3 H), 7.00 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.08-4.02 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.12 (s, 4 H), 2.86-2.72 (m, 3 H), 2.68 (s, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.15 (m, 1 H), 1.99-1.93 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6 H); MS m/z 509 (M+1).
실시예 76: (8S)-N-(4-비페닐일메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00094
(8S)-N-(4-비페닐일메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-비페닐벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황갈색 오일(52% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.41-7.37 (m, 2 H), 7.31-7.24 (m, 3 H), 7.08 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 4.16-3.97 (m, 3 H), 3.86 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.10 (s, 4 H), 2.82-2.75 (m, 2 H), 2.65 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.03-1.96 (m, 2 H), 1.65 (m, 1 H); MS m/z 543 (M+1).
실시예 77: (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(2-메틸프로필)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00095
(8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(2-메틸프로필)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 4-이소부틸벤즈알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황갈색 오일(42% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1 H), 7.02-6.99 (m, 3 H), 6.19 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 4.08-4.02 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.12 (s, 4 H), 2.79-2.72 (m, 2 H), 2.67 (s, 4 H), 2.44 (s, 3 H), 2.39 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.99-1.93 (m, 2 H), 1.79 (sept, J = 6.7 Hz, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); MS m/z 523 (M+1).
실시예 78: 2-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올
Figure 112007025449410-PCT00096
디클로로메탄(2 ml) 중 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(300 mg, 0.59 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(1 ml)으로 처리하고, 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 마그네슘 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 중간체 (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 수득하였다. 이러한 중간체(111 mg, 0.295 mmol)를 아세토니트릴(1.5 ml)에 용해시키고, (2-브로모에톡시)-3차-부틸-디메틸실란(70 ㎕, 0.325 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(125 ㎕, 0.715 mmol), 및 칼륨 요오드(54 mg, 0.325 mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후 50℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 농축하고, 제조용 크로마토그래피(0 내지 90% 아세토니트릴-물; 0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하고, 여기서 탈보호가 발생하고, 이후 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 세척하고, 마그네슘 술페이트로 건조하여 28 mg(23% 수율)의 오렌지색 오일을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCI 3 ) 6 8.49 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J =8.2 Hz, 1 H), 7.12-7.06 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.17-4.04 (m, 3 H), 3.63 (m, 1 H), 3.47 (m, 1 H), 3.12 (s, 4 H), 2.83-2.75 (m, 4 H), 2.65 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H), 2.31 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 1.80 (m, 1 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 421 (M+1).
실시예 79: 3-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올
Figure 112007025449410-PCT00097
3-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3-브로모프로폭시)-3차-부틸-디메틸실란으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호 및 알킬화를 통해 제조하여 13 mg(10% 수율)의 오렌지색 오일을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.13-7.06 (m, 2 H), 6.21 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.22 (m, 1 H), 3.94 (dd, J = 49.9, 15.3 Hz, 2 H), 3.82 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.15 (s, 4 H), 2.91-2.78 (m, 4 H), 2.73-2.66 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.28 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.54 (m, 1 H); MS m/z 435 (M+1).
실시예 80: (8S)-N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00098
A) (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(a틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(a틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 환원성 아민화를 통해 제조하여 황갈색 고형물(98% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.47 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.28-7.24 (m, 1 H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 6.96 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.38 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 3.78 (s, 4 H), 2.67-2.52 (m, 2 H), 2.05 (m, 1 H), 1.87-1.73 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS m/z 431 (M+1).
B) (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(a틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 포름알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호화 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황색 오일(88% 수율, 2 단계)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.13 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.02 (m, 3 H), 1.70 (m, 1 H); MS m/z 311 (M+1).
C) (8S)-N-{[(5-(4-아미노-1-피페리디닐[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
아세토니트릴(1 ml) 중 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민의 용액을 4-(N-Boc-아미노)피페리딘(300 mg, 1.50 mmol)로 처리하고, 50℃에서 15 시간 동안 가열하고, 70℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 세척하고, 분리하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% 아세토니트릴 중 암모늄 히드록시드)로 정제하여 117 mg(80% 수율)의 1,1-디메틸에틸 {1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-4-피페라디닐}카르바메이트를 보호된 중간체로서 수득하였다. 이러한 중간체를 디클로로메탄(1 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.50 ml)으로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% 아세토니트릴 중 암모늄 히드록시드)로 정제하여 72 mg(77% 수율)의 (8S)-N-{[(5-(4-아미노-1-피페리디닐[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.18 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.40 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 2.90 (m, 1 H), 2.81-2.63 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 4 H), 1.68-1.57 (m, 3 H); MS m/z 391 (M+1).
실시예 81: N,N,N'-트리메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민
Figure 112007025449410-PCT00099
N,N,N'-트리메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N,N,N'-트리메틸에틸렌 디아민으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 황색 오일(64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.05 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.14 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 2.77 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.49 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.17 (s, 6 H), 2.07-1.95 (m, 3 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 393 (M+1).
실시예 82: (8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00100
(8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1,4-디아자비시클로[4.3.0]노난으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 황색 오일(82% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.47 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 7.01-6.98 (m, 1 H), 6.21 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.47 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.38 (d, J = 11.9 Hz, 1 H), 3.13-3.05 (m, 2 H), 2.92-2.73 (m, 2 H), 2.66-2.48 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.28-2.20 (m, 2 H), 2.09 (m, 1 H), 2.00-1.92 (m, 2 H), 1.86-1.60 (m, 4 H), 1.41 (m, 1 H); MS m/z 417 (M+1).
실시예 83: (8S)-N-{{5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00101
(8S)-N-{{5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3R)-(+)-3-디메틸아미노피롤리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 황색 오일(73% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 6.07 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.97 (m, 2 H), 3.54 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.30-3.22 (m, 2 H), 2.87-2.73 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.26 (m, 6 H), 2.17-2.10 (m, 2 H), 1.98-1.86 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 84: (8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00102
(8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 호모피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 황색 오일(70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.46 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.99 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.30-3.24 (m, 4 H), 3.08-3.03 (m, 4 H), 2.77 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.07 (m, 1 H), 1.99-1.90 (m, 4 H), 1.63 (m, 1 H); MS m/z 391 (M+1).
실시예 85: (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00103
(8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-메틸 호모피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 황색 오일(71% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.49 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.23 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.92 (s, 2 H), 3.38-3.34 (m, 4 H), 2.85-2.63 (m, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.10 (m, 1 H), 2.03-1.95 (m, 4 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 86: (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00104
(8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N,N'-디메틸-3-아미노피롤리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 오렌지색 오일(54% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.47 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.90 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.78 (m, 2 H), 2.71 (s, 3 H), 2.63-2.48 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.30 (d, J = 3.2 Hz, 3 H), 2.13-1.95 (m, 4 H), 1.84 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 87: (8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00105
(8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 오렌지색 오일(19% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.47 (m, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.26 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.09 (m, 1 H), 2.92-2.84 (m, 3 H), 2.76 (s, 3 H), 2.66 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.12-1.94 (m, 4 H), 1.91-1.63 (m, 6 H); MS m/z419 (M+1).
실시예 88: (8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00106
(8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N-에틸피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 황색 오일(87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26-7.24 (m, 1 H), 7.07 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.20 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.11 (s, 4 H), 2.78 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.00-1.92 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 89: (8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00107
(8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-이소프로필피페라진으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 오프-화이트색 고형물(76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.49 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25-7.23 (m, 1 H), 7.07 (m, 1H), 7.00 (m, 1 H), 6.19 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.10 (s, 4 H), 2.79-2.62 (m, 7 H), 2.34 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.01-1.91 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6 H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 90: N-{(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}아세트아미드
Figure 112007025449410-PCT00108
N-{(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}아세트아미드를 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3R)-3-아세트아미도피롤리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 오프-화이트색 고형물(84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.42 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.32-7.31 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.03-6.99 (m, 2 H), 6.02 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.89 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 2.77 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.06 (m, 1 H), 2.01-1.97 (m, 7 H), 1.60 (m, 1 H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 91: (8S)-N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00109
(8S)-N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3S)-(-)-3-디메틸아미노피롤리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 적색 오일(81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 2.87-2.75 (m, 2 H), 2.64 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.98-1.86 (m, 3 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 92: (8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00110
A) 1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트:
1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트를 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3R)-(+)-3-(3차-부톡시카르보닐)아미노피롤리딘으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 황갈색 고형물(84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.52 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.86 (br, 1 H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10-7.03 (m, 2 H), 6.11 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.39 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.70 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.68 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.34 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 2.04-1.94 (m, 3 H), 1.67 (m, 1 H), 1.47 (s, 9 H); MS m/z 477 (M+1).
B) (8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 1,1-디메틸에틸 {(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 트리플루오로아세트산 탈보호화를 통해 제조하여 핑크색 오일(68% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06-6.99 (m, 2 H), 6.07 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.71 (m, 1 H), 3.57-3.49 (m, 2 H), 3.32 (m, 1 H), 3.10 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 2.01-1.92 (m, 2 H), 1.76 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 377 (M+1).
실시예 93: (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디에틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00111
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디에틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 아세트알데히드로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 환원성 아민화를 통해 제조하여 황색 오일(52% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.10 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.52 (m, 1 H), 3.44-3.38 (m, 2 H), 3.33-3.27 (m, 2 H), 2.84-2.74 (m, 2 H), 2.67-2.62 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.01-1.90 (m, 3 H), 1.65 (m, 1 H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 6 H); MS m/z 433 (M+1).
실시예 94: 1,1-디메틸에틸 메틸{(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트 (중간체)
Figure 112007025449410-PCT00112
1,1-디메틸에틸 메틸{(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트를 1,1-디메틸에틸{(3R)-1-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-3-피롤리디닐}카르바메이트 및 메틸 요오드를 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 나트륨 히드리드 알킬화를 통해 제조하여 황색 오일(79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.07-6.99 (m, 2 H), 6.10 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.90 (br, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 3.35-3.31 (m, 2 H), 3.19 (m, 1 H), 2.89 (s, 3 H), 2.77 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 2.23 (m, 1 H), 2.09-1.94 (m, 4 H), 1.63 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H); MS m/z 491(M+1).
실시예 95: (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00113
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 (3R)-(+)-3-디메틸아미노피롤리딘을 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 핑크색 오일(89% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2 H), 6.95 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (m, 2 H), 6.05 (d, J = 6.7 Hz, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 4.87 (m, 1 H), 3.86 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.58-3.51 (m, 2 H), 3.45 (m, 1H), 3.34 (m, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.63 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.34 (s, 6 H), 2.26 (m, 1 H), 2.06-1.98 (m, 2 H), 1.84-1.77 (m, 2 H), 1.48 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 7.1 Hz, 3 H); MS m/z 525 (M+1).
실시예 96: (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00114
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 아세트알데히드를 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호화 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황색 오일(48% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.06-6.98 (m, 2 H), 6.09 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.17 (m, 1 H), 3.88 (dd, J = 64.6, 15.1 Hz, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.42 (m, 1 H), 3.34-3.27 (m, 2 H), 2.89-2.61 (m, 5 H), 2.29 (s, 6 H), 2.22 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.98-1.85 (m, 3 H), 1.62 (m, 1 H), 1.05 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 97: (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00115
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 프로피온알데히드를 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호화 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황색 오일(두 단계에 대해 65% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05-7.01 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.91 (dd, J = 68.5, 15.3 Hz, 2 H), 3.56 (m, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.36-3.28 (m, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.78-2.69 (m, 2 H), 2.64-2.57 (m, 2 H), 2.29 (s, 6 H), 2.21 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 1.98-1.84 (m, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.49-1.42 (m, 2 H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3 H); MS m/z 433 (M+1).
실시예 98: (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1- 피롤리디닐 ] 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -2-일} 메틸 )-N-(1- 메틸에틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -8- 퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00116
(8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 아세톤을 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호화 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황색 오일(두 단계에 대해 49% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 7.00-6.95 (m, 1 H), 6.05 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.89 (dd, J = 41.0, 16.5 Hz, 2 H), 3.55 (m, 1 H), 3.44-3.28 (m, 2 H), 3.14 (m, 1 H), 2.91-2.84 (m, 2 H), 2.76 (m, 1 H), 2.61 (m, 1 H), 2.30 (s, 6 H), 2.23 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.99-1.89 (m, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 1.12-1.09 (m, 6 H); MS m/z 433 (M+1).
실시예 99: (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00117
(8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-{(1S)-1-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 시클로프로판 카르복스알데히드를 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 탈보호화 및 환원성 아민화를 통해 제조하여 황색 오일(두 단계에 대해 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.05-7.01 (m, 1 H), 6.97 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 6.07 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 4.09 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.41 (m, 1 H), 3.35-3.26 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.76-2.68 (m, 2 H), 2.61 (m, 1 H), 2.47 (m, 1 H), 2.28 (s, 6 H), 2.20 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 1.96-1.83 (m, 3 H), 1.61 (m, 1 H), 0.91 (m, 1 H), 0.39-0.33 (m, 2 H), 0.06-0.01 (m, 2 H); MS m/z 445 (M+1).
실시예 100: (8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00118
A) 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에타논:
0℃에서 테트라히드로푸란(3 ml) 중 5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-카르브알데히드(150 mg, 0.61 mmol)의 용액을 메틸 마그네슘 브로마이드(407 ㎕, 1.22 mmol)로 처리하고 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 세척하고, 분리하고, 농축하여 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에탄올을 수득하였다. 이러한 중간체를 클로로포름(3 ml)에 용해시키고, 이산화망간(530 mg, 6.1 mmol)으로 처리하고, 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 린싱하고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피(0 내지 7% 아세토니트릴 중 암모늄 히드록시드)로 정제하여 79 mg(50% 수율, 2 단계)의 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에타논을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.10 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.35 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.14 (s, 4 H), 2.71 (s, 3 H), 2.66 (s, 4 H), 2.40 (s, 3 H).
B) (8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민:
(8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에타논으로부터 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 환원성 아민화를 통해 오렌지섹 오일(47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD 3 OD) δ 8.40 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.27-7.21 (m, 2 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 6.43 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.35-4.03 (m, 2 H), 3.14 (s, 4 H), 2.86-2.78 (m, 2 H), 2.70 (s, 4H), 2.40 (d, J = 2.8 Hz, 3 H), 2.18-2.09 (m, 3 H), 2.01-1.92 (m, 3 H), 1.65 (m, 1 H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 101: N,N-디메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민
Figure 112007025449410-PCT00119
N,N-디메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 황색 오일(64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.09-7.04 (m, 1 H), 7.00-6.95 (m, 2 H), 5.75 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.22-3.18 (m, 2 H), 2.76 (m, 1 H), 2.65-2.58 (m, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.23 (s, 6 H), 2.10 (m, 1 H), 1.99-1.87 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 379 (M+1).
실시예 102: (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00120
(8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 오렌지색 오일(49% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.31 (d, J= 7.4 Hz, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.02-6.96 (m, 2 H), 5.78 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 3.29-3.26 (m, 2 H), 2.83-2.75 (m, 4 H), 2.57-2.47 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.12 (m, 1 H), 2.02-1.90 (m, 2 H), 1.81-1.73 (m, 4 H), 1.64 (m, 1 H); MS m/z 405 (M+1).
실시예 103: (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00121
(8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘을 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 열 치환을 통해 제조하여 오렌지색 오일(67% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.31 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 7.00 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1 H), 6.97-6.95 (m, 1 H), 5.77 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.10 (m, 1 H), 3.91 (s, 2 H), 3.27-3.23 (m, 2 H), 2.79 (m, 1 H), 2.67-2.63 (m, 3 H), 2.43-2.37 (m, 4 H), 2.34 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.02-1.90 (m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.59-1.53 (m, 4 H), 1.45-1.39 (m, 2 H); MS m/z 419 (M+1).
실시예 104: (8S)-N-[(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일) 메틸 ]-N- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 -8- 퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00122
0℃에서 테트라히드로푸란(3.2 ml) 중 2-(디메틸아미노)에탄올(64 ㎕, 0.64 mmol)의 용액에 나트륨 히드리드(오일 중 60%, 43 mg, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 교반하고, (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민(100 mg, 0.32 mmol)으로 처리하고, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 나트륨 카르보네이트로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(0 내지 10% 아세토니트릴 중 암모늄 히드록시드)로 정제하여 95 mg(79% 수율)의 (8S)-N-[(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.13-7.11 (m, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 4.04 (m, 1 H), 3.86 (s, 2 H), 2.80 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.74 (m, 1 H), 2.62 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.32 (s, 6 H), 2.06 (m, 1 H), 2.00-1.89 (m, 2 H), 1.62 (m, 1 H); MS m/z 380 (M+1).
실시예 105: (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00123
(8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 피롤리노에탄올을 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 알킬화를 통해 제조하여 핑크색 오일(80% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.17-7.15 (m, 1 H), 7.11-7.07 (m, 1 H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.33 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.09 (m, 1 H), 3.91 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.01 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.82 (m, 1 H), 2.71-2.64 (m, 4 H), 2.57 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 2.06-1.97 (m, 2 H), 1.82-1.77 (m, 4 H), 1.67 (m, 1 H); MS m/z 406 (M+1).
실시예 106: (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민
Figure 112007025449410-PCT00124
(8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민을 (8S)-N-[(5-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민 및 1-피페라딘에탄올을 본원에 기술된 바와 유사한 방식의 알킬화를 통해 제조하여 황색 오일(76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.16-7.14 (m, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 1 H), 5.96 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 4.30 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.79 (m, 1 H), 2.66 (m, 1 H), 2.54-2.49 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.11 (m, 1 H), 2.03-1.94 (m, 2 H), 1.66 (m, 1 H), 1.59-1.54 (m, 4 H), 1.45-1.40 (m, 2 H); MS m/z 420 (M+1).
생물학적 섹션
융합 검정
플라스미드 생성
HIV-1 tat(GenBank Assession No. X07861) 및 rev(GenBank Assession No. M34378)의 완전한 코딩 서열을 G418 및 하이그로마이신 내성 유전자를 각각 함유한 pcDNA3.1 발현 벡터에 클로닝하였다. HIV-1(HXB2 균주) gp160 엔벨로프 유전자(GenBank Assession No. K03455의 뉴클레오티드 염기 6225-8795)의 완전한 코딩 서열을 플라스미드 pCRII-TOPO에 클로닝하였다. 세개의 HIV 유전자를 추가적으로 CMV 프로모터의 전사 조절하에서 바쿨로바이러스 셔틀 벡터, pFastBacMam1에 삽입하였다. 루시페라제 리포터 유전자에 연결된 돌연변이화된 NFkB 서열을 함유한 pHIV-1 LTR의 구조를 G418 내성 유전자를 함유한 pcDNA3.1을 Nru I 및 Bam H1으로 절단하여 CMV 프로모터를 제거함으로써 제조하였다. 이후 LTR-luc를 플라스미드 벡터의 Nru I/Bam H1 부위에 클로닝하였다. 대장균 균주 DH5-알파에서 증폭시킨 후 플라스미드 제조를 수행하였다. 삽입된 서열의 충실도를 ABI Prism 모델 377 자동화 서열기를 사용하여 이중-나선 뉴클레오티드 서열로 확인하였다.
BacMam 바큘로바이러스 생성
재조합 BacMam 바큘라바이러스를 박테리아 세포-계열 Bac-to-Bac 시스템을 사용하여 pFastBacMam 셔틀 플라스미드로부터 구성하였다. 바이러스를 확립된 프로토콜에 따라 10%(v/v) 우태아 혈청 및 0.1%(v/v) 플로로닉(pluronic) F-68이 보충된 힌크(Hink's) TNM-FH 곤충 배지에서 배양된 Sf9(Spodoptera frugiperda)에서 증식시켰다.
세포 배양
자연적으로 인간 CXCR4를 발현하는 인간 골육종(HOS) 세포를 FuGENE 6 트랜스펙션 제제를 이용하여 인간 CCR5, 인간 CD4 및 pHIV-LTR-루시페라제 플라스미드로 감염시켰다. 단일 세포를 단리하고 안정한 HOS(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-루시페라제) 클론 세포주를 발생시키기 위해 선택 조건하에서 성장시켰다. 세포를 10% 우태아 혈청(FCS), G418(400 ㎍/ml) 푸로마이신(1 ㎍/ml), 마이코페놀산(400 ㎍/ml), 크산틴(250 ㎍/ml) 및 하이포크산틴(13.5 ㎍/ml)이 보충된 둘베코 개질된 이글(Dulbeccos modified Eagles) 배지에 유지시켜 LTR-루시페라제, hCCR5 및 hCD4를 각각 발현시키는 세포를 위한 선택 압력을 유지시켰다. 인간 대식세포 포집 수용체(A 부류, 타입 1; GenBank Accession No. D90187)를 발현시키기 위해 안정적으로 트랜스펙션된 인간 배아 신장(HEK-293)세포를 10% FCS 및 1.5 ㎍/ml 퓨로마이신이 보충된 DMEM/F-12 배지(1:1)에서 유지시켰다. HEK-293 세포에 의한 이러한 수용체의 발현은 조직 배양 처리된 실험용기에 고착시키는 능력을 향상시킨다.
HEK-293 세포의 형질도입
HEK-293 세포를 효소-부재 세포 분리 완충제를 사용하여 수확하였다. 세포를 10% FCS 및 1.5 ㎍/ml이 보충된 DMEM/F-12 배지에 다시 현탁시키고, 계수하였다. 형질도입을 세포에 곤충세포 배지를 함유한 BacMam 바큘로바이러스의 직접 첨가로 수행하였다. 세포를 HIV-1 tat, HIV-1 rev 및 HIV-1 gp160(HXB2 HIV 균주로부터)을 발현하는 바큘로바이러스로 동시에 형질도입하였다. 각각의 바이러스 중 10의 MOI를 세포를 함유한 배지에 첨가하였다. 2 mM 부티르산을 또한 본 단계에서 세포에 첨가하여 형질도입된 세포의 단백질 발현을 증가시켰다. 세포를 순차적으로 혼합하고 T225 당 3천만 세포로 플라스크에 시딩하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 24 시간 동안 인큐베이션시켜 단백질을 발현시켰다.
세포/세포 융합 검정 포멧
HEK 및 HOS 세포를 선택된 제제를 첨가하지 않고 2% FCS를 함유한 DMEM/F-12 배지 및 2% FCS를 함유한 DMEM 배지 각각에서 수확하였다. 화합물을 96-웰 컬쳐플레이트(CulturPlate) 플레이트 상에 100% DMSO 중 1 ㎕ 스폿으로 플레이팅하였다. HOS 세포(50 ㎕)를 먼저 웰에 첨가한 직후 HEK 세포(50 ㎕)를 첨가하였다. 각 세포 타입의 최종 농도는 웰당 20,000 세포였다. 이러한 첨가 후에, 세포를 추가 24 시간 동안 조직 배양 인큐베이터(37℃, 5% CO2/95% 공기)에 방치하였다.
*루시페라제 생산물의 측정
24 시간 인큐베이션 후에, 총 세포 루시페라제 활성도를 룩라이트 플러스(LucLite Plus) 검정 키트(Packard, Meridien, CT)를 사용하여 측정하였다. 간단하게는, 100 ㎕의 이러한 시약을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 혼합하였다. 발광을 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 읽기 전에 대략 10 분 동안 암적응시켰다.
작용성 검정
세포 배양
인간 배아 신장(HEK-293) 세포를 상술된 바와 같이 유지시키고 수확하였다. 세포를 96-웰의 어둡고 깨끗한 바닥의 폴리-라이신 코팅된 플레이트에 인간 CXCR4 BacMam(MOI=25) 및 Gqi5 BacMam(MOI=12.5)를 함유하는 총 부피 100 ㎕ 중 웰당 40,000 세포의 농도로 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 습도에서 24 시간 동안 인큐베이션하여 단백질을 발현시켰다.
작용성 FLIPR 검정
요망되는 인큐베이션 시간 후에, 세포를 프로베니시드를 함유한 50 ㎕의 새로운 혈청 부재 DMEM/F12 배지로 한번 세척하였다. 이후 50 ㎕의 염료 용액을 세포에 첨가하고(Calcium Plus Assay Kit Dye; Molecular Devices), 200 ml의 상기 프로베니시드/BSA 함유 배지에 용해시키고, 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 플레이트를 형광계측 이미지화 플레이트 판독기(Fluorometric Imaging Plate Reader, FLIPR)로 옮겼다. 첨가 후, [Ca2+]의 변화에 대한 화합물의 효과를 시험하여 화합물이 CXCR4 수용체에서 효능제 또는 길항제(SDF-1 알파 활성을 차단하는 능력)인지의 여부를 결정하였다. IC50 값을 결정하고, pKb 값을 레프 및 두갈 방정식(Leff and Dougall equation): KB=IC50/((2+([효능제]/EC50 b)1/b-1)(여기서, 농도-반응 곡선[효능제]에 의해 규정된 IC50은 효능제 농도-반응 곡석의 기울기인 효능제 농도-반응 곡선 b에 의해 규정된 EC50을 사용한 효능제의 EC80 농도임)을 사용하여 계산하였다.
HOS HIV-1 감염성 검정
HIV 바이러스 제조
화합물을 두개의 HIV-1 바이러스인 M-회귀성(tropic)(CCR5 사용한) Ba-L 균주 및 T-회귀성(CXCR4 사용한) IIIB 균주에 대하여 프로파일링하였다. 둘 모두의 바이러스를 인간 말초혈 림프구에서 증식시켰다. 화합물을 HIV-1 Ba-L 또는 HIV-1 IIIB로 HOS 세포주(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-루시페라제를 발현시킴)의 감염을 차단하는 능력을 시험하였다. 화합물 세포독성을 또한 바이러스를 첨가하지 않고 시험하였다.
HOS HIV-1 감염성 검정 포맷
HOS 세포(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-루시페라제를 발현시킴)를 수확하고 60,000 세포/ml의 농도로 2% FCS 및 비필수 아미노산으로 보충된 둘베코 개질 이글 배지에 희석시켰다. 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고(웰 당 100 ㎕), 플레이트를 조직 배양 인큐베이터(37℃; 5% CO2/95% 공기)에 24 시간 동안 방치하였다.
이후, 50 ㎕의 요망되는 약물 용액(최종 농도의 4배)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 조직 배양 인큐베이터(37℃; 5% CO2/95% 공기)에 1 시간 동안 다시 방치하였다. 인큐베이션 후에 50 ㎕의 희석된 바이러스를 각 웰에 첨가하였다(대략 바이러스 웰 당 2백만 RLU). 플레이트를 조직 배양 인큐베이터(37℃; 5% CO2/95% 공기)에 다시 방치하고, 추가 96 시간 동안 인큐베이팅하였다.
이러한 인큐베이션 후에, 바이러스로 감염된 배양물에 대한 종료점을 스테디-글로(Steady-Glo) 루시페라지 검정 시스템 시약(Promega, Madison, WI)의 첨가 후에 정량화하였다. 세포 생존력 또는 비감염된 배양물을 CellTiter-Glo 형광 세포 생존능력 검정 시스템(Promega, Madison, WI)을 사용하여 측정하였다. 모든 형광 판독을 탑카운트(Topcount) 형광 검출기(Packard, Meridien, CT) 상에서 수행하였다.
Figure 112007025449410-PCT00125
Figure 112007025449410-PCT00126
Figure 112007025449410-PCT00127
Figure 112007025449410-PCT00128
Figure 112007025449410-PCT00129
Figure 112007025449410-PCT00130
Figure 112007025449410-PCT00131
Figure 112007025449410-PCT00132
Figure 112007025449410-PCT00133
Figure 112007025449410-PCT00134
Figure 112007025449410-PCT00135
Figure 112007025449410-PCT00136
Figure 112007025449410-PCT00137
Figure 112007025449410-PCT00138
Figure 112007025449410-PCT00139
Figure 112007025449410-PCT00140
Figure 112007025449410-PCT00141
Figure 112007025449410-PCT00142
Figure 112007025449410-PCT00143
Figure 112007025449410-PCT00144
Figure 112007025449410-PCT00145
Figure 112007025449410-PCT00146
Figure 112007025449410-PCT00147
Figure 112007025449410-PCT00148
Figure 112007025449410-PCT00149
Figure 112007025449410-PCT00150
Figure 112007025449410-PCT00151
Figure 112007025449410-PCT00152
Figure 112007025449410-PCT00153
Figure 112007025449410-PCT00154
Figure 112007025449410-PCT00155
Figure 112007025449410-PCT00156
Figure 112007025449410-PCT00157
* "A"는 HOS HIV 항감염 분석에서 100 nM 미만의 활성 수준을 나타낸다.
"B"는 HOS HIV 항감염 분석에서 100 nM 내지 500 nM의 활성 수준을 나타낸다.
"C"는 HOS HIV 항감염 분석에서 500 nM 내지 10 μM의 활성 수준을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 약 1 nM 내지 약 50 μM의 IC50 범위에서의 항-HIV 활성을 나타낸다. 본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 약 100 nM 이하의 항-HIV 활성을 지닌다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 약 100 nM 내지 약 500 nM 범위의 항-HIV 활성을 지닌다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 약 500 nM 내지 10 μM 범위의 항-HIV 활성을 지닌다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 화합물은 약 10 μM 내지 약 50 μM 범위의 항-HIV 활성을 지닌다.
본 발명의 화합물은 요망되는 효능을 나타낸다. 항바이러스 활성은 세포독성과 분리된다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 요망되는 약동학 프로파일을 제공하는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 화합물은 요망되는 이차 생물학적 프로파일을 제공하는 것으로 생각된다. 본 발명의 한 양태는 요망되는 물리화학적 특성(예를들어, 요망되는 고형 상태 특성)을 포함하는 본 발명의 화합물을 포함한다.
시험 화합물은 유리 형태 또는 염 형태로 사용하였다.
모든 연구는 실험 동물 취급법(NIH publication No. 85-23, revised 1985) 및 동물 사용에 대한 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline) 정책에 따랐다.
본 발명의 특정 구체예가 본원에 예시되고 상세기 기술되었으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되었고, 어떠한 형태로든 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어선 안된다. 당업자에게 명백한 변형, 및 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구의 범위에 포함된다.

Claims (70)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르:
    Figure 112007025449410-PCT00158
    상기 식에서,
    t는 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, -RaAy, -RaOR10, 또는 -RaS(O)qR10이며;
    각각의 R1은 독립적으로, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며,
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -Ra시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않으며;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, 또는 -RaS(O)qR5이며;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 -Ay이며;
    p는 0 또는 1이며;
    Y는 -NR10-, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)0-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, 또는 -NR10S(O)q-이며;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, 또는 -HetRaHet이며;
    각각의 Ra는 독립적으로 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이며;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, 또는 -RaHet이며;
    R6 및 R7 중 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, 또는 -S(O)qR5로부터 선택되며;
    R8 및 R9 중 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되며;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타내며;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, -Het가 알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 또는 알킬아미노 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, -Ay가 알킬, 알콕시, 히드록실, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알콕시, 시아노, 아미드, 아미노 또는 알킬아미노 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환되는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, t가 1인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, t가 2인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R이 H, 알킬, 시클로알킬 또는 RaOR10인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R이 H 또는 알킬인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R이 H인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, n이 1이며, R1이 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7, 또는 시아노인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R2가 H, 알킬, 할로알킬, RaOR5 또는 시클로알킬인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, R2가 RaAy 또는 Ra시클로알킬인 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, R2가 H, 알킬 또는 시클로알킬인 화합물.
  14. 제 11항에 있어서, R2가 알킬인 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R3가 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알키닐인 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R3가 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬인 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, R3가 H, 또는 알킬인 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, R3가 H인 화합물.
  19. 제 1항에 있어서, m이 0인 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, m이 1 또는 2인 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, m이 1인 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, R4가 할로겐, 할로알킬, 알킬, OR10, NR6R7, CO2R10, CONR6R7 또는 시아노인 화합물.
  23. 제 1항에 있어서, p가 0이며, X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, 또는 -HetRaN(R10)2인 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, X가 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, 또는 -HetRaN(R10)2인 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, X가 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, 또는 -HetN(R10)2인 화합물.
  26. 제 1항에 있어서,
    p가 1이며;
    Y가 -N(R10)-, -0-, -S-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, 또는 -S(O)qNR10-이며;
    X가 -RaN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, 또는 -HetRaN(R10)2인 화합물.
  27. 제 26항에 있어서,
    Y가 -N(R10)-, -0-, -C(O)NR10-, 또는 -NR10C(O)-이며;
    X가 -RaN(R10)2, -Het, -RaHet, 또는 -HetN(R10)2인 화합물.
  28. 제 1항에 있어서, t가 1 또는 2이며; R이 H 또는 알킬이며; R2가 H, 알킬 또는 시클로알킬이며; R3가 H, 알킬, 할로알킬, 또는 시클로알킬이며; n이 0이며; m이 0인 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, p가 0이며, X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이며, R10이 H 또는 알킬이며, Het가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 화합물.
  30. 제 28항에 있어서, p가 1이며; Y가 -N(R10)-, -0-, -CONR10-, 또는 -NR10CO-이며; X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이며, Het가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, Y가 -N(R10)- 또는 -0-이며, X가 -Het인 화합물.
  32. 제 1항에 있어서, p가 0이며; X가 -HetN(R10)2이며, R10이 H 또는 알킬인 화합물.
  33. 제 1항에 있어서, p가 1이며, Y가 -N(R10)-, -0-, -C(O)NR10-, 또는 -NR10C(O)-이며; X가 -Het 또는 -HetN(R10)2이며, Het가 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 화합물.
  34. 제 1항에 있어서, 치환기 -Yp-X가 하기 화학식 (I')에서와 같이 기술된 이미다조피리딘 고리 상에 위치되는 화합물:
    Figure 112007025449410-PCT00159
  35. 제 1항에 있어서, Het가 피페리딘, 피페라진, 아제티딘, 피롤리딘, 이미다 졸, 또는 피리딘인 화합물.
  36. 제 1항에서, p가 0이며, X가 -Het인 화합물.
  37. 제 36항에 있어서, -Het가 하나 이상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 화합물.
  38. N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N,N,N'-트리메틸-N'-(2-{[메틸(5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐)아미노]메틸}이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1,2-에탄디아민;
    N-{[5-(3,5-디메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[5-(3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-[(5-{4-[(디메틸아미노)메틸]페닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-(3-아미노-1-아제티디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-[(5-{4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-시클로프로필-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({5-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민;
    N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8R)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-부틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(페닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-[(2-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-[(3-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-[(3-브로모페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-[(4-브로모페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-[(2-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-[(3-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-[(4-메틸페닐)메틸]-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{(3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[2-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[3-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[4-(1-메틸에틸)페닐]메틸}-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(4-비페닐일메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-{[4-(2-메틸프로필)페닐]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    2-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
    3-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
    (8S)-N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N,N,N'-트리메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디에틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민; 및
    (8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N,N-디메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]아미노}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-[(5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피롤리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-[(5-{[2-(1-피페리디닐)에틸]옥시}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르.
  39. N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(1-메틸에틸)-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-(3-아미노-1-아제티디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-[(5-{4-[2-(메틸옥시)에틸]-1-피페라지닐}이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-시클로프로필-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-({5-[4-(메틸아미노)-1-피페리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-({5-[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-아민;
    N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[b]피리딘-9-아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8R)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-부틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    2-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
    3-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
    (8S)-N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    N,N,N'-트리메틸-N'-[2-({메틸[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일]-1,2-에탄디아민;
    (8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-4-피페리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3S)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디에틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르.
  40. (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-부틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    2-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}에탄올;
    3-{{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}[(8S)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀리닐]아미노}-1-프로판올;
    (8S)-N-{[5-(4-아미노-1-피페리디닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-({5-[메틸(1-메틸-3-피롤리디닐)아미노]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-({5-[4-(1-메틸에틸)-1-피페라지닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-아미노-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디에틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-N-(1-메틸에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-({5-[(3R)-3-(디메틸아미노)-1-피롤리디닐]이미다조[1,2-a]피리딘-2-일}메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르.
  41. (8S)-N-메틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-([5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-(2-메틸프로필)-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-에틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(1-메틸에틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-(시클로프로필메틸)-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-부틸-N-{[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-{[5-(4-에틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]메틸}-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민;
    (8S)-N-메틸-N-{1-[5-(4-메틸-1-피페라지닐)이미다조[1,2-a]피리딘-2-일]에틸}-5,6,7,8-테트라히드로-8-퀴놀린아민으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르.
  42. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 실시예중 어느 하나를 참조로 하여 실질적으로 상기에 정의된 화합물.
  43. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, 누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를들어 지도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비르(abacavir), 스타비딘(stavidine), 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil), 및 유사한 작용제; 비-누클레오티드 역전사효소 억제제 (항산화 활성을 지니는 작용제, 예를들어 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz) 등을 포함함), 예를들어 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼, 올티프라즈, 및 유사한 작용제; 프로테아제 억제제, 예를들어 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 아프레나비르(aprenavir), 팔리나비르(palinavir), 라시나비르(lasinavir), 및 유사한 작용제; 유입 억제제, 예를들어 T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스(Helix) 및 유사한 작용제; 통합효소 억제제, 예를들어 L-870,180 및 유사한 작용제; 발아(budding) 억제제, 예를들어 PA-344 및 PA-457, 및 유사한 작용제; 및 기타 CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를들어 Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, 및 유사한 작용제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물.
  45. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 치료 물질로 사용하기 위한 화합물.
  46. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR4의 부적절한 활성에 의해 야기된 질병 및 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  47. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 척추관절병증, 피부경화증, 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 화합물.
  48. 제 47항에 있어서, 질환 또는 질병이 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암인 화합물.
  49. 제 47항에 있어서, 질환 또는 질병이 HIV 감염인 화합물.
  50. 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위해 사용되는 약제의 제조에서, 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  51. 제 50항에 있어서, 케모카인 수용체가 CXCR4인 화합물의 용도.
  52. HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 척추관절병증, 피부경화증, 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  53. 제 52항에 있어서, 질환 또는 장애가 HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암인 화합물의 용도.
  54. 제 52항에 있어서, 질환 또는 장애가 HIV 감염인 화합물의 용도.
  55. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 케모카인 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법.
  56. 제 55항에 있어서, 케모카인 수용체가 CXCR4인 방법.
  57. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염 및 조혈과 관련된 질병을 치료하거나 예방하고, 화학요법의 부작용을 조절하고, 골수이식 성공을 향상시키고, 상처 치유 및 화상 치료를 향상시키고, 염증, 염증 또는 알레르기 질병, 천식, 알레르기비염, 과민성폐질병, 과민성폐렴, 호산성폐렴, 지연형과민반응, 간질성 폐질환(ILD), 특발성 폐섬유증, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌증후군, 다발성근염 또는 피부근염, 전신 아나필락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기, 곤충 자상 알레르기, 자가면역병, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 유년발병형 당뇨병, 사구체신염, 자가 면역성 갑상샘염, 이식거부, 동종 이식 거부 반응, 이식편 대 숙주병, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염; 척추관절병증, 피부경화증; 건선, T-세포 매개 건선, 염증성 피부병, 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기, 맥관염, 괴사, 피부, 과민증 맥관염, 호산성 근육염, 호산성 근막염, 및 뇌, 유방, 전립선, 폐 또는 조혈조직 암, 및 백혈병의 세균 감염에 대항하는 방법.
  58. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염, 류마티스 관절염, 염증 또는 암을 치료하거나 예방하는 방법.
  59. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, HIV 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
  60. 제 1항 내지 제 41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 조성물을 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 인간의 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법.
  61. 제 60항에 있어서, 치료제가 누클레오티드 역전사효소 억제제, 예를들어 지 도부딘(zidovudine), 디다노신(didanosine), 라미부딘(lamivudine), 잘시타빈(zalcitabine), 아바카비르(abacavir), 스타비딘(stavidine), 아데포비르(adefovir), 아데포비르 디피복실(dipivoxil), 포지부딘(fozivudine), 토독실(todoxil), 및 유사한 작용제; 비-누클레오티드 역전사효소 억제제(항산화 활성을 지니는 작용제, 예를들어 이뮤노칼(immunocal), 올티프라즈(oltipraz) 등을 포함함), 예를들어 네비라핀(nevirapine), 델라비르딘(delavirdine), 에파비렌즈(efavirenz), 로비리드(loviride), 이뮤노칼, 올티프라즈, 및 유사한 작용제; 프로테아제 억제제, 예를들어 사퀴나비르(saquinavir), 리토나비르(ritonavir), 인디나비르(indinavir), 넬피나비르(nelfinavir), 아프레나비르(aprenavir), 팔리나비르(palinavir), 라시나비르(lasinavir), 및 유사한 작용제; 유입 억제제, 예를들어 T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-헬릭스(Helix) 및 유사한 작용제; 통합효소 억제제, 예를들어 L-870,180 및 유사한 작용제; 발아(budding) 억제제, 예를들어 PA-344 및 PA-457, 및 유사한 작용제; 및 기타 CXCR4 및/또는 CCR5 억제제, 예를들어 Sch-C, Sch-D, TAK779, UK 427,857, TAK449, 및 유사한 작용제로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  62. 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(II)의 화합물과 하기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007025449410-PCT00160
    Figure 112007025449410-PCT00161
    Figure 112007025449410-PCT00162
    상기 식에서,
    t는 1이며;
    각각의 R은 독립적으로 H이며;
    각각의 R1은 독립적으로, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며,
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -Ra시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않으며;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, 또는 -RaS(O)qR5이며;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 -Ay이 며;
    p는 0 또는 1이며;
    Y는 -NR10-, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)0-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, 또는 -NR10S(O)q-이며;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, 또는 -HetRaHet이며;
    각각의 Ra는 독립적으로 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이며;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, 또는 -RaHet이며;
    R6 및 R7 중 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, 또는 -S(O)qR5로부터 선택되며;
    R8 및 R9 중 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되며;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타내며;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
  63. 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 하기 화학식(V)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007025449410-PCT00163
    Figure 112007025449410-PCT00164
    Figure 112007025449410-PCT00165
    상기 식에서,
    t는 1이며;
    각각의 R은 독립적으로 H이며;
    각각의 R1은 독립적으로, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며,
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -Ra시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않으며;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, 또는 -RaS(O)qR5이며;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 -Ay이며;
    p는 0 또는 1이며;
    Y는 -NR10-, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)0-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, 또는 -NR10S(O)q-이며;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, 또는 -HetRaHet이며;
    각각의 Ra는 독립적으로 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이며;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, 또는 -RaHet이며;
    R6 및 R7 중 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, 또는 -S(O)qR5로부터 선택되며;
    R8 및 R9 중 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되며;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타내며;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
  64. 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 하기 화학식(VI)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007025449410-PCT00166
    Figure 112007025449410-PCT00167
    Figure 112007025449410-PCT00168
    상기 식에서,
    t는 1이며;
    각각의 R은 독립적으로 H이며;
    각각의 R1은 독립적으로, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며,
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -Ra시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않으며;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, 또는 -RaS(O)qR5이며;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 -Ay이 며;
    p는 0 또는 1이며;
    Y는 -NR10-, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)0-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, 또는 -NR10S(O)q-이며;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, 또는 -HetRaHet이며;
    각각의 Ra는 독립적으로 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이며;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, 또는 -RaHet이며;
    R6 및 R7 중 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, 또는 -S(O)qR5로부터 선택되며;
    R8 및 R9 중 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되며;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타내며;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 나타내며,
    LV는 이탈기이다.
  65. 하기 화학식(X)의 화합물을 친핵체로 처리하여 하기 화학식 (I-A)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(I-A)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007025449410-PCT00169
    Figure 112007025449410-PCT00170
    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며,
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -Ra시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않으며;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, 또는 -RaS(O)qR5이며;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 -Ay이며;
    p는 0 또는 1이며;
    Y는 -NR10-, -0-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)-, -C(O)-, -C(O)0-, -NR10C(O)N(R10)-, -S(O)q-, -S(O)qNR10-, 또는 -NR10S(O)q-이며;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, 또는 -HetRaHet이며;
    각각의 Ra는 독립적으로 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이며;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, 또는 -RaHet이며;
    R6 및 R7 중 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, 또는 -S(O)qR5로부터 선택되며;
    R8 및 R9 중 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되며;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타내며;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
  66. 촉매의 존재하에서 하기 화학식(X)의 화합물과 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XII)의 화합물을 형성시키고, 하기 화학식(XII)의 화합물을 환원시켜 화학식 (I-C)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식(I-C) 의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007025449410-PCT00171
    Figure 112007025449410-PCT00172
    Figure 112007025449410-PCT00173
    Figure 112007025449410-PCT00174
    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며,
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -Ra시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않으며;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, 또는 -RaS(O)qR5이며;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 -Ay이며;
    각각의 Ra는 독립적으로 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 알킬렌, 하나 이상의 알킬, 옥소 또는 히드록실로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 알케닐렌, 시클로알케닐렌 또는 알키닐렌이며;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, 또는 -RaHet이며;
    R6 및 R7 중 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, 또는 -S(O)qR5로부터 선택되며;
    R8 및 R9 중 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되며;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기를 나타내며;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
  67. 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 탈보호하여 카르복실산 형태 화합물을 형성하고, 이후 카르복실산 형태 화합물을 아민과 커플링시켜 화학식 (I-D)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하여, 하기 화학식 (I-D)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007025449410-PCT00175
    Figure 112007025449410-PCT00176
    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR70, -NR6R7, -RaNR6R7 , -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -Ra시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않으며;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)qR5이며;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 -Ay이며;
    p는 1이며;
    Y는 -C(O)NR10-이며;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, 또는 -HetRaHet이며;
    각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실 중 하나 이상으로 치환되 거나 비치화된 알킬렌, 알킬, 옥소 또는 히드록실 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 알킬렌, 시클로알킬렌 또는 알키닐렌이며;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, 또는 -RaHet이며;
    R6 및 R7 중 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, 또는 -S(O)qR5로부터 선택되며;
    R8 및 R9 중 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되며;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이며;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기이다.
  68. 하기 화학식 (XXII)의 아민을 카르복실산 유도체와 커플링시켜 하기 화학식 (I-E)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식 (I-E)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007025449410-PCT00177
    Figure 112007025449410-PCT00178
    상기 식에서,
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR70, -NR6R7, -RaNR6R7 , -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    R2는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, -Ra시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)qR5로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, R2는 아민 또는 알킬아민으로 치환되지 않으며;
    R3는 H, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -RaAy, -RaOR5, 또는 -RaS(O)qR5이며;
    각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ay, -NHAy, -Het, -NHHet, -OR10, -OAy, -OHet, -RaOR10, -NR6R7, -RaNR6R7, -RaC(O)R10, -C(O)R10, -C02R10, -RaCO2R10, -C(O)NR6R7, -C(O)Ay, -C(O)Het, -S(O)2NR6R7, -S(O)qR10, -S(O)qAy, 시아노, 니트로, 또는 아지도이며;
    m은 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 또는 -Ay이며;
    p는 1이며;
    Y는 -C(O)NR10-이며;
    X는 -N(R10)2, -RaN(R10)2, -AyN(R10)2, -RaAyN(R10)2, -AyRaN(R10)2, -RaAyRaN(R10)2, -Het, -RaHet, -HetN(R10)2, -RaHetN(R10)2, -HetRaN(R10)2, -RaHetRaN(R10)2, -HetRaAy, 또는 -HetRaHet이며;
    각각의 Ra는 독립적으로 알킬, 옥소 또는 히드록실 중 하나 이상으로 치환되거나 비치화된 알킬렌, 알킬, 옥소 또는 히드록실 중 하나 이상으로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌, 알킬렌, 시클로알킬렌 또는 알키닐렌이며;
    각각의 R10은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR6R7, 또는 -RaHet이며;
    R6 및 R7 중 각각은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, -Ra시클로알킬, -RaOH, -RaOR5, -RaNR8R9, -Ay, -Het, -RaAy, -RaHet, 또는 -S(O)qR5로부터 선택되며;
    R8 및 R9 중 각각은 독립적으로 H 또는 알킬로부터 선택되며;
    각각의 q는 독립적으로 0, 1, 또는 2이며;
    각각의 Ay는 독립적으로 치환되거나 비치환된 아릴기이며;
    각각의 Het는 독립적으로 치환되거나 비치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로시 클릴 또는 헤테로아릴기이다.
  69. 환원성 아민화 조건하에서 하기 화학식 (XXIX)의 화합물과 하기 화학식 (XXX)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (XXXI)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식 (XXXI)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007025449410-PCT00179
    Figure 112007025449410-PCT00180
    Figure 112007025449410-PCT00181
    상기 식에서, Z는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
  70. 하기 화학식 (XXXI)의 화합물로부터 4-(메틸옥시페닐)에틸 기를 제거한 후, 알데히드로 환원성 아민화시켜 하기 화학식 (I-F)의 화합물을 형성시키는 단계를 포함하여, 화학식 (I-F)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112007025449410-PCT00182
    Figure 112007025449410-PCT00183
    상기 식에서, Z는 C1-C6 알킬 또는 C3-C8 시클로알킬이다.
KR1020077007549A 2004-09-02 2005-08-31 화합물 KR20070053313A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60674204P 2004-09-02 2004-09-02
US60/606,742 2004-09-02
US61076504P 2004-09-17 2004-09-17
US60/610,765 2004-09-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070053313A true KR20070053313A (ko) 2007-05-23

Family

ID=36000724

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077007549A KR20070053313A (ko) 2004-09-02 2005-08-31 화합물
KR1020077007349A KR20070049682A (ko) 2004-09-02 2005-08-31 화합물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077007349A KR20070049682A (ko) 2004-09-02 2005-08-31 화합물

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20070254910A1 (ko)
EP (2) EP1799671A4 (ko)
JP (2) JP2008511669A (ko)
KR (2) KR20070053313A (ko)
AR (2) AR050302A1 (ko)
AU (2) AU2005282753A1 (ko)
BR (1) BRPI0514881A (ko)
CA (2) CA2579059A1 (ko)
IL (1) IL181419A0 (ko)
MA (1) MA28872B1 (ko)
MX (2) MX2007002679A (ko)
NO (2) NO20071366L (ko)
PE (2) PE20060712A1 (ko)
RU (2) RU2352567C2 (ko)
TW (2) TW200612921A (ko)
WO (2) WO2006026703A2 (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008511669A (ja) * 2004-09-02 2008-04-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
US20100280010A1 (en) * 2006-01-25 2010-11-04 Kristjan Gudmundsson Chemical compounds
US8618122B2 (en) 2006-05-16 2013-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having acidic group which may be protected, and use thereof
JP5245827B2 (ja) 2006-07-31 2013-07-24 小野薬品工業株式会社 スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途
US7767826B2 (en) * 2007-10-05 2010-08-03 Pharmatech International, Inc. Process for the synthesis of L-(+)-ergothioneine
WO2009061856A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Salk Instituite For Biological Studies Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN102675305B (zh) * 2011-03-08 2014-11-12 中国科学院上海药物研究所 一类咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和用途
CN103570683B (zh) * 2012-07-30 2018-04-17 中国科学院上海药物研究所 多取代胺类化合物及其制备方法和用途
HUE045725T2 (hu) 2014-02-13 2020-01-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok
ES2760261T3 (es) 2014-02-13 2020-05-13 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
MX2017012699A (es) * 2015-04-03 2018-02-09 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de demetilasa 1 especifica de lisina (lsd1).
KR20180051523A (ko) 2015-08-12 2018-05-16 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제의 염
WO2017106328A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
US11357742B2 (en) 2015-12-14 2022-06-14 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
KR20180094036A (ko) * 2015-12-15 2018-08-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Cxcr4 수용체 길항제
US10610527B2 (en) 2015-12-22 2020-04-07 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating immunodeficiency disease
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
CN109562106B (zh) 2016-06-21 2023-03-21 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
EP3472129A4 (en) * 2016-06-21 2019-12-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
IL269379B (en) * 2017-02-21 2022-06-01 Univ Emory cxcr4 receptor modulators and related uses
WO2019060860A1 (en) * 2017-09-25 2019-03-28 Suzhou Yunxuan Yiyao Keji Youxian Gongsi HETEROARYL COMPOUNDS AS INHIBITORS OF CXCR4, COMPOSITION AND METHOD OF USE THEREOF
US11396501B2 (en) * 2017-09-25 2022-07-26 Cgenetech (Suzhou, China) Co., Ltd. Heteroaryl compounds as CXCR4 inhibitors, composition and method using the same
WO2019183133A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Emory University Pan-Tropic Entry Inhibitors
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ524421A (en) * 2000-09-15 2005-02-25 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
RU2289581C2 (ru) * 2000-09-15 2006-12-20 Анормед, Инк. Гетероциклические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение
JP2004512336A (ja) * 2000-09-15 2004-04-22 アノーメッド　インコーポレイティド ケモカインレセプター結合複素環式化合物
IL154229A0 (en) * 2000-09-15 2003-07-31 Anormed Inc Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
MXPA04006136A (es) * 2001-12-21 2004-11-01 Anormed Inc Compuestos heterociclicos que se unen a receptor de quimiocina con eficacia incrementada.
EP1613613B1 (en) * 2003-04-11 2021-06-02 Genzyme Corporation Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
JP2008511669A (ja) * 2004-09-02 2008-04-17 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
WO2006036816A2 (en) * 2004-09-24 2006-04-06 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2007027999A2 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005282753A1 (en) 2006-03-16
EP1784185A4 (en) 2009-06-03
TW200612921A (en) 2006-05-01
RU2007106779A (ru) 2008-10-10
WO2006028896A2 (en) 2006-03-16
AR050302A1 (es) 2006-10-11
TW200621754A (en) 2006-07-01
EP1799671A4 (en) 2009-06-10
US20070232615A1 (en) 2007-10-04
JP2008511668A (ja) 2008-04-17
EP1784185A2 (en) 2007-05-16
WO2006026703A3 (en) 2006-10-05
WO2006026703A8 (en) 2006-05-26
MX2007002615A (es) 2007-04-27
RU2351592C2 (ru) 2009-04-10
WO2006026703A2 (en) 2006-03-09
CA2579059A1 (en) 2006-03-16
NO20071418L (no) 2007-05-31
JP2008511669A (ja) 2008-04-17
MX2007002679A (es) 2007-05-16
CA2578746A1 (en) 2006-03-09
RU2352567C2 (ru) 2009-04-20
RU2007106780A (ru) 2008-10-10
AR051565A1 (es) 2007-01-24
KR20070049682A (ko) 2007-05-11
WO2006028896A3 (en) 2006-04-27
MA28872B1 (fr) 2007-09-03
PE20060712A1 (es) 2006-08-24
BRPI0514881A (pt) 2008-06-24
AU2005279835A1 (en) 2006-03-09
NO20071366L (no) 2007-05-31
US20070254910A1 (en) 2007-11-01
IL181419A0 (en) 2007-07-04
EP1799671A2 (en) 2007-06-27
PE20060656A1 (es) 2006-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20070053313A (ko) 화합물
US20080207634A1 (en) Chemical Compounds
JP2008511669A6 (ja) 化合物
JP2009524690A (ja) 化合物
RU2350604C2 (ru) Производные тетрагидрохинолина, демонстрирующие защитное от вич-инфекции действие
US20080171740A1 (en) Chemical Compounds
US20090093454A1 (en) Chemical Compounds
JP2009524689A (ja) 化合物
JP2009507795A (ja) 化合物
US20080214562A1 (en) Chemical Compounds
WO2003077857A2 (en) N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid