CN110669036B - 一类具有cxcr4信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用。该杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：
Figure DDA0001716380180000011
本发明还提供上述的具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物的应用。本发明的具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物，作为CXCR4信号通路的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防应答于CXCR4受体拮抗的病症。

Description

一类具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种具有CXCR4抑制活性的杂环化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法，以及所述化合物在医学中的用途，特别是用于治疗应答于CXCR4受体拮抗的病症例如癌症、癌症转移、HIV、HIV相关疾病、脑炎症、糖尿病视网膜病、年龄相关黄斑变性和视网膜心血管形成症的用途；本发明还涉及所述化合物在干细胞采集术方法中的用途，其包括例如在收获之前促进干细胞的释放和动员，所述干细胞包括造血干细胞、非造血干细胞以及祖干细胞。本发明属于医药技术领域。
背景技术
CXCR4属于7次跨膜G-蛋白偶联受体(GPCR)，其内源性配体为趋化因子SDF-1(基质细胞衍生因子-1)，又称CXCL12。CXCR4最早被发现表达于T细胞上，作为CD4抗原的共受体，与人类免疫缺陷病毒(HIV)的糖蛋白gp120结合，介导病毒侵入宿主T细胞的过程。后续研究表明，抑制CXCR4有助于促进干细胞的释放和动员，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联用，可以改善造血干细胞和内皮祖细胞的干细胞动员结果。CXCR4/SDF-1相互作用还是癌症干细胞在人体内运输的主要调节因素，在多种类型癌细胞的进展和转移中发挥重要作用。由于CXCR4介导的这些重要生物学功能，CXCR4抑制剂有望用于干细胞移植和用于治疗疾病(癌症、HIV、糖尿病性视网膜病、炎症等)。
造血干细胞动员
造血干细胞(HSC)广泛地用于治疗造血系统的疾病，如多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。细胞毒药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对造血系统细胞进行杀伤。造血干细胞的动员和收获，可以在药物治疗后将干细胞重新回输体内，重新引入造血系统。
通常，干细胞和祖细胞上高表达CXCR4，而骨髓中具有高浓度的SDF-1。因此，干细胞和祖细胞会被吸引到骨髓并保留在骨髓中。抑制CXCR4与SDF-1的相互作用，可以使干细胞或祖细胞离开骨髓，进入外周血，从而可以从供体(同种异体移植)或患者(自体移植)动员用于移植的干细胞(Prog Mol Biol Transl Sci.2012；111,243–264.)。CXCR4抑制剂还可以与另一种动员剂G-CSF联用，提高其动员效率和成功率。
HIV及HIV相关疼痛
CXCR4和CCR5是HIV进入宿主细胞的辅助受体(Cell.1996；87,745-56.)。抑制CXCR4可以降低病毒X4毒株的感染性。因而CXCR4抑制剂可以有效治疗HIV感染，特别是与CCR5抑制剂联用。X4嗜性的HIV病毒最具致病性，且倾向于在感染的晚期阶段占据优势，而该阶段对于患者而言，神经性疼痛成为日益严重的问题。CXCR4抑制剂具有抗病毒和缓解神经性疼痛的特性，可以与其它HIV治疗药物以及镇痛药物联用，治疗HIV以及HIV相关疼痛。
疼痛及炎症
初级感觉神经元上有CXCR4表达，因此CXCR4抑制剂可以充当镇痛剂控制疼痛(JNeurosci.2001,21,5027-35)。抑制CXCR4可以减轻过敏性呼吸道疾病嗜酸性粒细胞浸润和呼吸道反应(J.Immunol.2000,165,499-508.)。
SDF-1/CXCR4通路通过对中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞等炎性细胞的高效趋化作用，激活整合素诱导细胞的滚动以及紧密黏附于活化的内皮细胞，促进炎性细胞穿过血管内皮到达炎症部位，从而介导炎症反应(J.Immunol.2000,164,5035-5040.)。类风湿关节炎滑膜高表达SDF-1，吸引表达CXCR4的记忆T细胞在滑膜内大量聚集，并抑制该T细胞的凋亡。此外，系统性红斑狼疮患者血液中SDF-1明显升高，脊柱关节病、类风湿关节炎和银屑病关节炎患者的外周血单个核细胞表达CXCR4异常升高，多发性肌炎和皮肌炎患者也检测到SDF-1/CXCR4异常，提示SDF-1/CXCR4在免疫及炎症过程中发挥重要作用。抑制CXCR4与SDF-1的相互作用将有助于缓解炎症反应。
视网膜新血管形成
视网膜新血管形成是糖尿病患者和年龄相关黄斑变性患者失明的主要原因。SDF-1/CXCR4生物轴显著地参与眼部的新血管形成，是治疗相关视网膜病的靶标。阻断CXCR4受体可以阻止内皮祖细胞的募集，从而阻止新微血管的形成(FASEB J.2007,21,3219-30.)。并且，CXCR4抑制剂并且与VEGFR抗体在抑制血管生成时具有潜在的加成作用。
癌症和癌症转移
SDF-1/CXCR4在肿瘤的发生发展、转移和复发中起着重要作用。SDF-1和CXCR4在肿瘤组织中高表达。肿瘤微环境中高浓度的SDF-1会吸引CXCR4阳性的免疫抑制细胞Treg和MDSC迁移、聚集在肿瘤内，抑制肿瘤微环境中的效应T细胞和M1型巨噬细胞，使其不去进攻肿瘤细胞，从而实现免疫逃逸(Cancer Immunology Research 2014,2,187–193.)。另外，在FAP蛋白阳性的肿瘤如胰腺癌中，高浓度的SDF-1会排斥效应T细胞进入肿瘤微环境，使肿瘤组织不被T细胞浸润，从而实现免疫逃逸(Proc Natl Acad Sci USA.2013,110,20212–20217.)。抑制CXCR4可以避免免疫抑制细胞Treg和MDSC在肿瘤中聚集，并使效应T细胞进入肿瘤组织，从而增强免疫系统对肿瘤的杀伤能力。CXCR4抑制剂与其他的肿瘤免疫疗法如PD-1抗体或PD-L1抗体、CTLA-4抗体等联用具有加成效应，可以扩展该肿瘤免疫疗法的适用人群，提高应答率。
SDF-1与肿瘤细胞上的CXCR4结合，激活下游EGFR,PI3K,MAPK,Wnt等多条信号通路促进细胞增殖，同时还激活NF-KB信号通路和上调BCL-2基因的表达抑制细胞凋亡，从而直接促进肿瘤生长。同时SDF-1/CXCR4还通过上调VEGF的表达、招募内皮祖细胞等多种方式促进肿瘤血管生成，间接促进肿瘤生长。SDF-1激活CXCR4下游通路，促进上皮细胞间质转型，增强肿瘤细胞的侵袭能力。同时SDF-1在骨髓、淋巴结、肝、肺和大脑内皮等正常组织中持续高度表达，吸引、招募CXCR4阳性的肿瘤细胞尤其是肿瘤干细胞迁移到这些正常组织。临床发现肿瘤转移最常见的组织器官为骨、肝、脑、肺和肾上腺，均为SDF-1高度表达的组织，而且，在转移灶中CXCR4阳性的肿瘤干细胞比例显著高于原发灶，表明SDF-1/CXCR4在肿瘤转移中具有重要作用。阻断CXCR4，有助于抑制肿瘤的增殖与转移(Oncogene 2015,1-11.)。
CXCR4与SDF-1还参与肿瘤干细胞的维持和放疗/化疗后的肿瘤复发及耐药。在放疗或化疗的同时或结束后，使用CXCR4抑制剂，有助于增强肿瘤对放化疗的敏感性，降低复发率(Clinical Cancer Research 2011,17,2074–2080.)。
已上市的CXCR4抑制剂有AMD3100，但是AMD3100在生理PH下会成4个盐，生物透膜性差，导致其没有口服生物利用度。对AMD3100结构优化，得到一系列具有长链氨基的四氢异喹啉化合物，其中代表性化合物为AMD070(J.Med.Chem.2010,53,3376–3388.,WO2004106493)。AMD070具有一定的口服生物利用度，但是由于结构中有个强碱性中心(氨基侧链)，其对肝酶具有很强的抑制活性(1μM时对CYP2D6的抑制率为100％，Bioorg MedChem Lett.2015,25,4950-4955.)。AMD070虽然进入了二期临床，但是最终因为临床前实验发现肝毒性而终止临床实验。
Figure GDA0003357405590000031
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种具有CXCR4抑制活性的杂环化合物及其应用，该具有CXCR4抑制活性的杂环化合物能够有效抑制CXCR4通路，能够用于治疗或预防应答于CXCR4受体拮抗的病症。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种具有CXCR4抑制活性的杂环化合物，及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：
Figure GDA0003357405590000041
其中，
W为A1、A1-A2或A1＝A2；
作为选择，W为A1、A1-A2时，A1选自NR4、O、S或C(R4)2，A2选自NR'4、C(R'4)2；
作为选择，W为A1＝A2时，A1选自N或CR4，A2选自N或CR'4；其中A1与吡啶环相接，A2与A3相连接。
A3选自N或CR"4；
Ar为未被取代或分别被1-4个R8取代的5-10元杂芳环，所述杂芳环含有1-4个独立选自O,N,S的杂原子，且最少有一个杂原子为N；
U为
Figure GDA0003357405590000042
Q为化学键或者CR9R10；
R1，R2，R3，R4，R'4，R"4分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、S(O)2C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、甲磺酰基或氘原子取代；
R5选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、或C3-6环烷基，所述烷基或环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氨基、羟基、羧基、氰基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、COOC1-6烷基、CONH2、CONHC1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、NHCOOC1-6烷基、S(O)2C1-6、或C3-6环烷基的取代基取代；
R6，R7分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、C1-6烷基、或C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R5，R6及其所连接的原子可互相连接成环；
R8选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、4-7元杂环基、6元芳基、5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、杂环基、芳基、杂芳基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R11选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-3烷氧基的取代基取代；
R9，R10，R12，R13，R14，R15，R18，R19，R20，R21分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R11与R14及其所连接的原子可互相连接成环；或者R19与R12及其所连接的原子可互相连接成环或R19与R15及其所连接的原子可互相连接成环；
R16，R17分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、COC1-6烷基、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R16与R17及其所连接的原子可互相连接成5-7元杂环；
R22选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R22与R15及其所连接的原子可互相连接成环。
上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物中，优选的，其特征在于具有通式Ia：
Figure GDA0003357405590000061
其中，
Ar选自未被取代或分别被1-4个R8取代的下列基团：
Figure GDA0003357405590000062
U为
Figure GDA0003357405590000071
Q为化学键或者CR9R10；
R1，R2，R3，R"4分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、S(O)2C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、甲磺酰基或氘原子取代；
R5选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、或C3-6环烷基，所述烷基或环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氨基、羟基、羧基、氰基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、COOC1-6烷基、CONH2、CONHC1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、NHCOOC1-6烷基、S(O)2C1-6、或C3-6环烷基的取代基取代；
R6，R7分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、C1-6烷基、或C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R5，R6及其所连接的原子可互相连接成环；
R8选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、4-7元杂环基、6元芳基、5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、杂环基、芳基、杂芳基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R11选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-3烷氧基的取代基取代；
R9，R10，R12，R13，R14，R15，R18，R19，R20，R21分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R11与R14及其所连接的原子可互相连接成环；或者R19与R12及其所连接的原子可互相连接成环或R19与R15及其所连接的原子可互相连接成环；
R16，R17分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、COC1-6烷基、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R16与R17及其所连接的原子可互相连接成5-7元杂环；
R22选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R22与R15及其所连接的原子可互相连接成环。
上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物中，优选的，其特征在于具有通式Ib所示的结构：
Figure GDA0003357405590000081
其中，
A1分别选自N或CR4，A2分别选自N或CR'4，A3分别选自N或CR"4；
Ar选自未被取代或分别被1-4个R8取代的下列基团：
Figure GDA0003357405590000091
U为
Figure GDA0003357405590000092
Q为化学键或者CR9R10；
R1，R2，R3，R4，R'4，R"4分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、S(O)2C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述烷基、环烷基、烯基和炔基未被取代或被1-3个卤素、羟基、甲磺酰基或氘原子取代；
R5选自氢原子、氘原子、C1-6烷基、或C3-6环烷基，所述烷基或环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氨基、羟基、羧基、氰基、OC1-6烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、COOC1-6烷基、CONH2、CONHC1-6烷基、CON(C1-6烷基)2、NHCOOC1-6烷基、S(O)2C1-6、或C3-6环烷基的取代基取代；
R6，R7分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、C1-6烷基、或C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R5，R6及其所连接的原子可互相连接成环；
R8选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C(O)NHC1-6烷基、C(O)N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、4-7元杂环基、6元芳基、5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、杂环基、芳基、杂芳基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、C1-3烷氧基的取代基取代；
R11选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-3烷氧基的取代基取代；
R9，R10，R12，R13，R14，R15，R18，R19，R20，R21分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R11与R14及其所连接的原子可互相连接成环；或者R19与R12及其所连接的原子可互相连接成环或R19与R15及其所连接的原子可互相连接成环；
R16，R17分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、COC1-6烷基、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R16与R17及其所连接的原子可互相连接成5-7元杂环；
R22选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-6砜基、C1-6酰基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R22与R15及其所连接的原子可互相连接成环。
上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物中，优选的，其特征在于:
U为
Figure GDA0003357405590000101
Q为化学键或者CR9R10；
R11选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、C1-3烷氧基的取代基取代；
R9，R10，R12，R13，R14，R15，R18，R19，R20，R21分别独立地选自氢原子、氘原子、氰基、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基，所述烷基和烷氧基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氨基、NHC1-6烷基、N(C1-6烷基)2、NHCOC1-6烷基、NHCOOC1-6烷基、C1-3烷氧基的取代基取代；或者R11与R14及其所连接的原子可互相连接成环；
R16，R17分别独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、COC1-6烷基、COOC1-6烷基、CONHC1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C3-6杂环烷基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R16与R17及其所连接的原子可互相连接成5-7元杂环；或者R16与R17及其所连接的原子可互相连接成5-7元杂环；
R22选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-8杂环烷基，所述烷基、环烷基或杂环烷基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、羟基、氰基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基的取代基取代，所述杂环烷基含有1个选自O或N的杂原子；或者R22与R15及其所连接的原子可互相连接成环。
上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物中，优选的，该杂环化合物包括如下基团：
Figure GDA0003357405590000121
上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物中，优选的，其特征在于该杂环化合物包括：
Figure GDA0003357405590000131
Figure GDA0003357405590000141
Figure GDA0003357405590000151
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种上述任一项所述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体、晶型，并进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供一种联合应用组合物，其包括将上述的具有CXCR4通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体或晶型与抗肿瘤药物、抗菌药物、抗病毒药物、中枢神经系统药物、糖尿病药物中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
本发明还提供上述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体或晶型在制备拮抗CXCR4的药物中的应用；
根据具体实施方案，本发明中，优选的，同位素包括但不只限于2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S，36Cl等。各种异构体，包括但不局限于立体异构体，顺反异构体，互变异构体等。
本发明的突出效果为：
本发明所述的具有CXCR4抑制活性的杂环化合物，作为CXCR4的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防应答于CXCR4受体拮抗的病症。
附图说明
图1是实施例31中对杂环化合物D2的测试结果曲线图；
图2是实施例31中对杂环化合物D38的测试结果曲线图；
图3是实施例32中对杂环化合物D1的测试结果曲线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂；显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液；所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。1HNMR用varian-400型核磁共振仪记录，TMS为内标。LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5：95到95：5)；流速为1.8mL/min。
实施例1
杂环化合物D1，其是由如下方法合成的：
Figure GDA0003357405590000161
1)中间体D1-1的合成
将氯乙酰乙酸乙酯(16.5g,100mmol)和盐酸乙脒(10g,106mmol)依次溶于乙醇(150mL)中。冰水浴下缓慢加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(30.4g,200mmol),常温下搅拌过夜。抽干溶剂，加入二氯甲烷(120mL)稀释，饱和食盐水洗(30mL*3)后有机相干燥，抽干溶剂。残留物溶于三氯氧磷(20mL)，于110℃下回流搅拌30min。待冷至室温后，抽去大部分的三氯氧磷，残留物用乙酸乙酯溶解(20mL)滴加至冰水中(100mL)。水相用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相并干燥。旋干溶剂后，残留物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得淡黄色固体产物(4.0g,23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),4.55(s,2H),2.71(s,3H).
2)中间体D1-3的合成
将60％的氢化钠(72mg,3.0mmol)置于两口瓶中，加入干燥的四氢呋喃(10mL)。于0℃下将D1-2(147mg,1mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)缓慢加入至反应体系。搅拌十分钟后，将1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(744mg,2.1mmol)分批加入反应体系，常温搅拌1h后，加水淬灭(20mL)。水相用乙酸乙酯萃取(20mL*3)。有机相分离、干燥、浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得白色固体产物(90mg,49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.45(m,1H),3.26-3.08(m,2H),2.76-2.51(m,2H).
3)中间体D1-4的合成
将中间体D1-3(18.3mg,0.1mmol)溶于1，2-二氯乙烷(2mL)中。加入甲胺醇溶液(30％,1mL)，催化量醋酸(5mg)后于常温下搅拌15min。再将氰基硼氢化钠(13mg,0.2mmol)分批加入反应体系。常温搅拌过夜后，过滤，滤液浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝150:1)得黄色油状液体产物(15mg,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),3.89(t,J＝10.0Hz,1H),3.01-2.91(m,2H),2.72(s,3H),2.61-2.41(m,1H),2.30-2.17(m,1H).
4)终产物D1的合成
将中间体D1-4(55mg,0.28mmol)、D1-1(54mg,0.31mmol)、N,N-二异丙基乙胺(90mg,0.7mmol)、碘化钾(5mg,0.028mmol)溶于乙腈中(10mL)常温搅拌过夜。溶剂浓缩后，加二氯甲烷稀释(15mL)。有机相饱和食盐水洗(10mL)后干燥、浓缩后再溶于无水乙醇中(10mL)。依次加入N-甲基哌嗪(125mg,1.25mmol)、三乙胺(252mg,2.5mmol)后，于85℃下回流3h。冷至室温后，旋干溶剂。残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:1)得无色油状液体产物(15mg,15％)。
实施例2
杂环化合物D2，其是由如下方法合成的：
Figure GDA0003357405590000181
1)中间体D2-1的合成
将8-氨基喹啉(200mg,1.4mmol)，中间体D1-1(273mg,1.5mmol)，碘化钾(23mg,0.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(452mg,3.5mmol)加入到乙腈(5mL)中，室温反应过夜。碳酸钾(386mg,2.8mmol)加入，升温至90℃，反应过夜。旋干反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，二氯甲烷(3*20mL)萃取。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:2:1)，得黄色油状中间体物(230mg,58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.28(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H),4.65(d,J＝6.0Hz,1H),2.76(s,3H).
2)中间体D2-2的合成
中间体D2-1(100mg,0.35mmol)，三乙胺(354mg,3.5mmol)，N-甲基哌嗪(42mg,0.42mmol)溶于4mL乙醇中，80℃搅拌过夜。加入20mL碳酸氢钠水溶液，二氯甲烷萃取(3*10mL)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。粗产物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)，得中间体淡黄色油状物(75mg,56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝2.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4Hz,4.4Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),6.48(s,1H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),3.53(s,4H),2.54(s,3H),2.39(t,J＝4.8Hz,4H),2.28(s,3H).
3)终产物D2的合成
中间体D2-2(75mg,0.26mmol)溶于3mL甲醇中，加入37％甲醛水溶液(42mg,0.52mmol)和氰基硼氢化钠(25mg,0.4mmol)，常温搅拌过夜。加水淬灭(10mL)，二氯甲烷萃取(3*10mL)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)得黄色油状(37mg,39％)。
实施例3
杂环化合物D3，其是由如下方法合成的：
Figure GDA0003357405590000191
1)中间体D3-1合成
将中间体8-氨基喹啉(2.9g,20mmol)加入无水乙醇，加热到90℃，缓慢滴入碘甲烷(3.4g,24mmol)，密封，搅拌过夜。旋干溶剂，加入饱和碳酸氢钠(50mL)和二氯甲烷(60mL)，水相用二氯甲烷萃取两次(60mL*2)，合并有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得黄色油状物D3-1(0.90g,29.8％)。
2)中间体D3-2合成
中间体D3-1(158mg,1.9mmol)，溶于10mL乙腈，加入碘化钾(31.5mg,0.19mmol)，碳酸钾(524mg,3.8mmol)，D1-1(219mg,2.84mmol)，80℃反应过夜，旋干，得到油状物，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1)，得黄色油状物D3-2(300mg,53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.45-7.35(m,3H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),4.84(s,2H),3.04(s,3H),2.73(s,3H).
3)终产物D3的合成
中间体D3-2(50mg,0.17mmol)，溶于5mL乙醇，加入三乙胺(172mg,1.7mmol)，N-甲基高哌嗪(96mg,0.85mmol)，85℃反应过夜，减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:1)，得黄色油状物(20mg,31％)。
实施例4
杂环化合物D4，其是由如下方法合成的：
Figure GDA0003357405590000201
1)终产物D4的合成
中间体D3-2(131mg,0.44mmol)，溶于5mL乙醇，加入三乙胺(248mg，2.18mmol),D4-1(283mg,2.18mmol)，90℃反应过夜，减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)，得黄色油状物(20mg,12％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D5、D6、D7、D8。
实施例5
杂环化合物D9，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000202
1)中间体D9-1的合成：
将氯乙酰乙酸乙酯(1.5g,9.0mmol)溶于乙醇15mL，加入丙脒盐酸盐(1.0g,9.1mmol)，DBU(2.7g,18mmol)，常温搅拌6小时，减压浓缩溶剂后，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝2:5)纯化得白色固体(700mg,48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.89(s,1H),6.54(s,1H),4.39(s,2H),2.73(q,J＝7.6Hz,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H).
2)中间体D9-2的合成：
将中间体D9-1(700mg,4.07mmol)溶于三氯氧磷2.5mL，加热至90℃搅拌30分钟。减压浓缩溶剂，用10mL水稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至中性，加入乙酸乙酯萃取(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩剩余物通过柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得到棕色固体(570mg,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),4.57(s,2H),2.95(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(t,J＝7.6Hz,3H).
3)中间体D9-3的合成：
将中间体D9-2(570mg,3mmol)，D3-1(470mg,3mmol)，K2CO3(620mg,4.5mmol)溶于10mL乙腈，加热至90℃搅拌4小时。减压浓缩溶剂，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)得到中间体D9-3(620mg,67％)。
4)终产物D9的合成：
将中间体D9-3(620mg,2mmol)，N-甲基哌嗪(240mg,2.4mmol)，三乙胺(400mg,4mmol)加入10mL乙醇，加热至70℃搅拌5小时。减压浓缩溶剂，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:2:1)得到D9(100mg,13％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D10、D12、D35。
实施例6
杂环化合物D11，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000211
1)中间体D11-1的合成
将2，2-二乙氧基乙酸乙酯(1.3g,10mmol)加入5mL乙酸乙酯中，再缓慢加入40％NaH(440mg,11mmol)，加热至回流搅拌10小时。冷却至室温后，将反应液倒入10mL冰水中使用3N HCl水溶液将pH调至3～4，溶液分层，将有机相使用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物直接用于下一步(1.8g,95％)。
2)中间体D11-2的合成
将中间体D11-1(1.8g,9.5mmol)加入水25mL中，加入S-甲基异硫脲硫酸盐(1.0g,11.4mmol)，K2CO3(3.1g,23mmol)，在室温搅拌过夜。加入乙酸至溶液呈中性，析出白色固体，过滤得固体，用20mL水洗涤，干燥得中间体12(1.9g,95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H),5.07(s,1H),3.40(s,6H),2.60(s,3H).
3)中间体D11-3的合成
将PyBOP(5.1g,9.9mmol)加入1-甲基哌嗪(1.2g,12mmol)的乙腈10mL溶液中，在室温搅拌15分钟后，加入中间体12(1.9g,9.0mmol)和三乙胺(2.3g,22.5mmol)，加热至80℃搅拌过夜。浓缩溶剂后通过层析柱纯化(甲醇:二氯甲烷＝0.8:100)得到粗品。将粗品溶于20mL乙酸乙酯中，使用1N HCl水溶液洗涤(5mL*3)，有机相干燥后减压浓缩得到黄色油状物(1.8g,67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.07(s,1H),3.77(s,4H),3.40(s,6H),2.68(s,4H),2.50(s,6H).
4)中间体D11-4的合成
将中间体D11-3(300mg,1.0mmol)溶于10mL四氢呋喃与0.5mL水中，加入Oxone(625mg,1mmol)，室温搅拌1小时。将反应液移入封管，加入3mL二甲胺的40％水溶液，加热至60℃搅拌过夜。减压浓缩后使用层析柱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝200:1:1)得到黄色淡黄色油状物(200mg,66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.07(s,1H),5.00(s,1H),3.68-3.60(m,4H),3.41(s,6H),3.13(s,6H),2.48-2.42(m,4H),2.33(s,3H).
5)中间体D11-5的合成
将中间体D11-4(200mg,0.66mmol)加入2mL 20％H2SO4水溶液中，加热至80℃搅拌1小时。减压浓缩，用5mL饱和食盐水稀释，用二氯甲烷(5mL)洗涤两次，再使用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至约等于8，加入10mL乙酸乙酯萃取两次。有机相浓缩后得到淡黄色油状粗品。
将此粗品和8-氨基喹啉(144mg,1mmol)加入5mLMeOH中，滴入催化量乙酸，搅拌30分钟后，加入氰基硼氢化钠(82mg,1.32mmol)，常温搅拌6小时。减压浓缩，使用层析柱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:0.8:0.5)得淡黄色油状物(80mg,42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),6.39(s,1H),3.69(s,4H),3.18(s,6H),2.52-2.42(m,4H),2.34(s,3H).
6)终产物D11的合成
将中间体D11-5(80mg,0.28mmol)与甲醛(42mg,1.4mmol)加入5mL甲醇中，常温搅拌2小时，加入氰基硼氢化钠(35mg,0.56mmol)，常温搅拌过夜。减压浓缩，使用层析柱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:0.7:0.5)得淡黄色油状物(30mg,27％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D13、D33、D54。
实施例7
杂环化合物D15，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000231
1)中间体D15-2的合成
将甘油(5.0g,54mmol)加热至160℃，搅拌半小时，降温至110℃，加入D15-1(3.0g,20mmol)和碘化钠(60mg,0.40mmol)，加热至150℃，缓慢滴加浓硫酸(4.51g,46mmol)，保持150℃反应一小时。反应体系降至室温，加入水(20mL)，加入二氯甲烷(4*20mL)萃取，合并有机相，减压浓缩至干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得黄色固体(960mg,26％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.02-8.99(m,1H),8.18-8.16(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.81-7.78(m,1H),7.51(s,1H),2.61(s,3H).
2)中间体D15-3的合成
将中间体D15-2(350mg,1.86mmol)溶于30mL甲醇，然后加入10％含量的湿钯碳(200mg)，抽换气三次，氢气氛围下搅拌12小时。反应体系过滤，滤液减压浓缩干溶剂，得中间体粗品黄色油状物(粗品250mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),7.98(s,1H),7.33(s,1H),6.94(s,1H),6.79(s,1H),4.90(s,2H),2.43(s,3H).
3)中间体D15-4的合成
将中间体D15-3(250mg,1.58mmol)置于15mL封管中，加入10mL乙醇溶解，室温下加入碘甲烷(337mg,2.37mmol)，加热80℃搅拌过夜。大量固体生成，反应体系降至室温，过滤，滤饼用10mL乙醚洗，得中间体粗品红色固体(粗品200mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.58(s,1H),7.75(s,1H),7.08(s,1H),6.82(s,1H),3.08(s,3H),2.57(s,3H).
4)中间体D15-5的合成
将中间体D15-4(240mg,0.8mmol)，中间体D1-1(170mg,0.96mmol)，碘化钾(13mg,0.08mmol)溶于20mL乙腈，加入碳酸钾(386mg,2.8mmol)，加热90℃搅拌过夜。反应体系降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得黄色固体中间体D15-5(粗品230mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66-8.65(m,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.17(s,1H),6.94(s,1H),4.82(s,2H),3.02(s,3H),2.72(s,3H),2.50(s,3H).
5)终产物D15的合成
中间体D15-5(粗品230mg)，N-甲基哌嗪(295mg,2.94mmol)，二异丙基乙胺(949mg,7.35mmol)溶于10mL乙醇中，加热90℃搅拌过夜。将乙醇旋干，经柱层析(二氯甲烷:甲醇:氨水＝25:1:0.05)纯化得黄色油状物(240mg,四步收率34％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D14、D16。
实施例8
杂环化合物D17，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000241
1)中间体D17-2的合成
将中间体D17-1(226mg,1.37mmol)和对甲氧基苄胺(1.88g,13.7mmol)加入5mLDMSO溶解，加入碳酸钾(378mg,2.74mmol)，加热130℃搅拌反应两天。反应体系降至室温，减压浓缩干溶剂，加入水(10mL)，加入二氯甲烷(2*30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩至干，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得粗品黄色油状物中间体D17-2(粗品480mg)。LC-MS(m/z):282.9[M+H]+.
2)中间体D17-3的合成
将中间体D17-2(粗品480mg)和48％含量的氢溴酸水溶液(15mL)混合，加热80℃搅拌12小时，反应体系逐渐溶清并变为黑色。加入饱和碳酸钠溶液调节pH值至8，分液，水相加入二氯甲烷(2*30mL)萃取，合并有机相，减压浓缩至干，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得黄色油状物中间体D17-3(粗品232mg)。LC-MS(m/z):163.0[M+H]+.
3)中间体D17-4的合成
将中间体D17-3(162mg)，中间体D1-1(212mg,1.2mmol)，碘化钾(17mg,0.1mmol)溶于20mL乙腈，加入碳酸钾(414mg,3mmol)，加热90℃搅拌过夜。反应体系降至室温，过滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得黄色油状中间体D17-4(50mg,16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.10(s,1H),7.36(s,1H),7.22-7.17(m,2H),6.61(s,1H),4.82(s,2H),2.72(s,3H).
4)中间体D17-5的合成
中间体D17-4(50mg,0.165mmol)，N-甲基哌嗪(66mg,0.661mmol)，二异丙基乙胺(213mg,1.65mmol)溶于10mL乙醇中，加热90℃搅拌过夜。将乙醇旋干，经薄层制备色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得黄色固体中间体D17-5(26mg,43％)。LC-MS(m/z):367.0[M+H]+.
5)终产物D17的合成
将D17-5(26mg,0.071mmol)溶于3mL四氢呋喃中，室温氮气保护下加入60％含量的氢化钠(6mg,0.142mmol)，室温搅拌一小时。加入碘甲烷(20mg,0.142mmol)，室温搅拌过夜。加入水(0.5mL)淬灭反应，减压浓缩至干，经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝5:1:0.1洗脱)，得黄色固体产品(20mg,74％)。
实施例9
杂环化合物D18，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000251
1)中间体D18-2的合成
将D18-1(50mg,0.3mmol)，30％甲胺醇溶液(0.5mL)，碳酸钾(83mg,0.6mmol)，二甲基亚砜(5mL)加入到10mL的封管中，120℃下反应过夜。反应完成后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液水洗三次(3*10mL)。水相用乙酸乙酯(10mL)反萃。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干。经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化得中间体黄色油状物(46mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.35(m,1H),6.63(d,J＝9.2Hz,1H),6.37(d,J＝11.2Hz,1H),6.31(s,1H),3.03(d,J＝5.2Hz,3H)..
2)中间体D18-3的合成
中间体D18-2(46mg,0.26mmol)，中间体D1-1(55mg,0.31mmol)，碘化钾(4mg,0.03mmol)，碳酸钾(107mg,0.78mmol)加入到5mL乙腈中，回流反应过夜。将乙腈旋干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得中间体黄色固体(70mg,85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.35-7.34(m,1H),6.96-6.95(m,1H),6.85-6.83(m,1H),4.94(s,2H),3.04(s,3H),2.73(s,3H).
3)终产物D18的合成
中间体D18-3(70mg,0.22mmol)，N-甲基哌嗪(88mg,0.88mmol)，三乙胺(222mg,2.2mmol)溶于5mL乙醇中，回流反应过夜。将乙醇旋干，经柱层析(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)纯化得黄色油状物(59mg,71％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D19、D20、D41、D45、D49。
实施例10
杂环化合物D21，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000261
1)中间体D21-4A的合成
将氯乙酰乙酸乙酯(16.5g,100mmol)和盐酸乙脒(10g,106mmol)依次溶于乙醇(150mL)中。冰水浴下缓慢加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(30.4g,200mmol),常温下搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(120mL)稀释，饱和食盐水洗(30mL*3)，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得残留物中间体D21-4A(7.93g,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.01(s,1H),6.53(s,1H),4.37(s,2H),2.50(s,3H).
2)中间体D21-4B的合成
中间体D21-4A(1.7g,11mmol)，甲胺醇溶液(687mg,22mmol)，DIPEA(7.1g,55mmol)，KI(183mg,0.1mmol)溶于50mL乙腈溶液，于封管中加热60℃搅拌过夜。乙腈旋干，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲烷＝10:1)，得黄色固体中间体D21-4B(600mg,35％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.36(s,1H),3.80(s,2H),2.66(s,1H),2.55(s,3H),2.43(s,2H).
3)中间体D21-4的合成
中间体D21-4B(300mg,1.96mmol)，三乙胺(1.9g,19.6mmol)，N-甲基哌嗪(980mg,9.8mmol)溶于20mL乙腈，加入PyBOP(1.1g,2.15mmol)，回流搅拌过夜。旋干乙腈，得到油状液体，剩余物经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得黄色油状物中间体D21-4(300mg,65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.38(s,1H),3.67-3.63(m,6H),2.47-2.45(m,10H),2.32(s,3H).
4)中间体D21-2合成
将浓硫酸(15mL)缓慢加入15mL水中，依次加入中间体D21-1(1.09g,10mmol)、甘油(4.1g,33.6mmol)、间硝基苯磺酸钠(4.5g,20.1mmol)，加热到125℃，搅拌过夜。加入氢氧化钠调至碱性，加入乙酸乙酯(3*100mL)萃取三次，合并有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得白色固体中间体D21-2(295mg,20.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.00-7.96(m,2H),7.54(d,J＝4.0Hz,1H),6.93(d,J＝5.6Hz,1H),5.92(s,2H).
5)中间体D21-3合成
将D21-2(290mg,2.0mmol)溶于浓盐酸，冰浴条件下滴加亚硝酸钠(1.38g,20mmol),再加入氯化亚铜(237.6mg,33.6mmol)，常温搅拌3h。冰浴条件下，碳酸氢钠调节PH至碱性，加入乙酸乙酯(3*100mL)萃取三次，合并有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)，得灰色固体中间体D21-3(85mg,25.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.63(d,J＝5.2Hz,1H).
6)终产物D21的合成
中间体D21-3(56mg,0.34mmol)，D21-4(80mg,0.34mmol)溶于3mL二甲亚砜，加入碳酸钾(140mg,1.02mmol)，110℃反应过夜，减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)，得黄色油状物D21(17mg,11.2％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D23。
实施例11
杂环化合物D22，其是由如下方法合成的：
Figure GDA0003357405590000281
1)中间体D22-2的合成
将浓硫酸(30mL)缓慢加入20mL水中，依次加入D22-1(3.76g,40.0mmol)、甘油(12.52g,136mmol)、间硝基苯磺酸钠(19.8g,88.0mmol)，加热到130℃，搅拌过夜。加入2N的氢氧化钠水溶液调PH至10，过滤，加入二氯甲烷(2*200mL)萃取二次，合并有机相，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:1)，得黄白色固体中间体D22-2(900mg,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H),9.12(s,1H),8.78(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝5.2Hz,1H),7.62-7.48(m,1H).
2)中间体D22-3的合成
将D22-2(830mg,6.38mmol)溶于醋酸，常温下滴加液溴(612mg,3.83mmol),80℃搅拌过夜。冰浴条件下，碳酸氢钠调节PH至碱性，加入二氯甲烷(3*100mL)萃取三次，合并有机相，减压浓缩，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)，得灰色固体中间体D22-3(700mg,68.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.24(d,J＝2.8Hz,1H),9.21(s,1H),9.02(s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H).
3)终产物D22的合成
将中间体D22-3(41.0mg,0.20mmol)、D21-4(98.7mg,0.42mmol)溶于甲苯依次加入BINAP(12.4mg,0.02mmol)、碳酸铯(152.0mg,0.46mol),再加入Pd2(dba)3(9.15mg,0.01mmol)，氮气保护下，于100℃搅拌18h。反应液降至室温后过滤，浓缩，再经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)得黄色油状物D22(20.0mg，27.5％)。
实施例12
杂环化合物D24，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000291
1)中间体D24-2的合成
3-氨基吡啶甲酸(2g，15mmol)溶于10mL甲酰胺，140℃回流搅拌1h,170℃回流搅拌1h,180℃回流搅拌1h。得到混合物，冷却至室温并过滤，滤饼水洗一次，真空干燥得灰色固体(800mg，37.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),8.88(s,1H),8.25(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz 1H),7.91(s,1H).
2)中间体D24-3的合成
中间体D24-2(800mg，5.44mmol)，DMF(30mg,0.41mmol)溶于40mL二氯甲烷，常温搅拌下，缓慢滴加溶于二氯甲烷溶液的草酰氯(1.73g,13.6mmol),50℃搅拌4h。直接旋干，加入碳酸氢钠调pH至弱碱性，加入乙酸乙酯(100ml)萃取3次。有机相干燥旋干，得到固体。经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)，得白色固体(400mg，44.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17-9.14(m,2H),8.41(s,1H),7.91(s,1H).
3)产物D24的合成
中间体D21-4(24mg 0.11mmol)，中间体D24-3(20mg，0.11mmol)，DIPEA(86.5mg，0.50mmol)溶于1,4二氧六环(10mL)，回流搅拌过夜。旋干1,4-二氧六环。剩余物经过柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1),得黄色油状物(26mg,70％)。
实施例13
杂环化合物D25，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000292
1)终产物D25的合成
中间体D2-1(80mg,0.23mmol)，37％乙醛水溶液(137mg,1.2mmol)溶于10mL甲醇中，反应1h,加入氰基硼氢化钠(36mg,0.58mmol)，常温搅拌过夜。加压浓缩，加饱和碳酸氢钠水溶液5mL和二氯甲烷5mL，二氯甲烷萃取(5mL*3)。合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)得黄色油状物(20mg,22％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D32。
实施例14
杂环化合物D26，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000301
1)中间体D26-2的合成
将中间体D26-1(104mg,0.5mmol),溶于甲苯依次加入环丙胺(300mg,2.5mmol)和碳酸铯(326mg,1mol),再加入Pd2(dba)3(22mg,0.025mmol)，氮气保护下，于100℃搅拌过夜。过滤，浓缩，再经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)得一黄色油状物(50mg，54％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H)7.42-7.36(m,2H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),6.39(s,1H),2.57(s,1H),0.83(d,J＝5.2Hz,2H),0.67(s,2H).
2)中间体D26-3的合成
将中间体D26-2(50mg,0.27mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后再加入D1-1(62mg,0.81mmol)，碳酸钾(75mg,0.54mmol)，碘化钾(5mg,0.03mmol)，80℃反应过夜，减压浓缩，再经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得黄色油状物(320mg，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.41-7.40(m,1H),7.35-7.33(m,2H),5.20(s,2H),2.79(s,1H),2.67(s,3H),0.81(d,J＝2.4Hz,2H),0.63(s,2H).
3)终产物D26的合成
中间体D26-3(70mg,0.25mmol)，溶于4mL乙醇，加入三乙胺(250mg,2.5mmol)，N-甲基哌啶(75mg,0.75mmol)，90℃反应过夜，减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)，得黄色油状物(40mg,41％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D27、29。
实施例15
杂环化合物D28，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000311
1)终产物D28的合成
将D27(30mg,0.058mmol)溶于乙酸乙酯，缓慢加入4mL的3N HCl/EA,反应过夜，用碳酸氢钠调节pH为7，减压浓缩，经碱性氧化铝柱(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:0.1至10:1:0.1)得黄色油状物(20mg,87％)。
实施例16
杂环化合物D30，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000312
1)终产物D30的合成
将D29(55mg,0.112mmol)加入浓盐酸(6mL)溶解，加热50℃搅拌过夜。减压浓缩至干，得黄色油状物产品D30(55mg，收率96％)。
实施例17
杂环化合物D31，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000321
1)终产物D31的合成
将D30(50mg,0.098mmol)，氯化铵(27mg,0.51mmol)和HATU(47mg,0.122mmol)溶于3mL DMF中，加入二异丙基乙胺(131mg,1.02mmol)，加热50℃搅拌过夜。减压浓缩至干，经柱层析(二氯甲烷:甲醇:氨水＝20:1:0.1)纯化得黄色油状物产品D32(25mg,收率58％)。
实施例18
杂环化合物D34，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000322
1)终产物D34的合成
中间体D3-1(63mg,0.4mmol)，中间体D34-1(48mg,0.2mmol),1,1,1-三羟甲基丙烷(295mg,0.22mmol)，碘化钾(6mg，0.036mmol),水(0.1mL)加入烧瓶，120℃反应过夜，减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得黄色油状物(20mg,13％)。
实施例19
杂环化合物D36，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000323
1)中间体D36-2的合成
将D3-1(38mg,0.24mmol)、D36-1(85mg,0.24mmol)、碳酸钾(70mg,0.5mmol)、碘化钾(5mg,0.25mmol)依次溶于乙腈中。于90℃下搅拌2h后，冷至室温。过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝100:1)得无色油状液体产物(20mg,24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.51-7.34(m,3H),7.09(s,1H),5.12(s,2H),3.82(s,4H),3.67-3.40(m,4H),3.18(s,3H),2.47(s,3H),1.47(s,9H).
2)终产物D36的合成
中间体D36-2(300mg,0.63mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(1mL)加入，常温反应2h。减压浓缩，得红褐色油状物，再将此油状物溶于甲醇(1mL)，次序加入37％甲醛水溶液(1mL)和氰基硼氢化钠(65mg,1.0mmol)。常温反应2h，加入饱和NaHCO3水溶液(1mL)，二氯甲烷萃取(10mL*3)。有机相合并，用饱和食盐水洗，经无水Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经柱层析(碱性氧化铝)纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:10)得淡黄色液体产物(80mg,33％)。
实施例20
杂环化合物D37，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000331
1)中间体D37-2的合成
将化合物D37-1(21.62g,116mmol)和盐酸乙脒(13.17g,139mmol)加入300mL乙醇中，室温下加入乙醇钠(18.96g,278mmol)，加热至80℃搅拌2小时。减压浓缩除去乙醇，加入300mL二氯甲烷搅拌半小时，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状粗产物D37-2直接用于下一步(粗品21.6g,)。LC-MS(m/z):199.0[M+H]+.
2)中间体D37-3的合成
将中间体D37-2(21g,106mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(17.9g,101mmol)和碳酸钾(43.9g,318mmol)加入200mL四氯化碳和100mL三氯甲烷的混合溶液中，氮气保护下加入偶氮二异丁腈加入(1.74g,11mmol)，加热至80℃搅拌2小时。体系冷却至室温，加入水100mL萃取，水相用浓盐酸调节pH值到6至7，乙酸乙酯(300mL*3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝20:1:0.05)得淡黄色固体物中间体D37-3(13.3g,80％纯度，两步收率47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.02(s,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.47(s,3H),2.40(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(m/z):197.0[M+H]+.
3)中间体D37-4的合成
将中间体D37-3(5g,25.5mmol)加入三氯氧磷50mL中，加热至80℃搅拌1小时。浓缩溶剂后，加入冷的乙酸乙酯(100mL)稀释，将此溶液倒入100mL冰水中，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物使用硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)得到黄色油状物中间体D37-4(2.5g,46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.45(q,J＝6.8Hz,2H),2.69(s,3H),2.52(s,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H).
4)中间体D37-5的合成
将中间体D37-4(500mg,2.33mmol)溶于8mL乙腈中，加入二异丙基乙基胺(901mg,7mmol)和N-甲基哌嗪(280mg,2.8mmol)，室温搅拌1小时。减压浓缩后使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝25:1:0.05)得到黄色淡黄色油状物D37-5(430mg,66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.67-3.55(m,4H),2.52-2.42(m,7H),2.40(s,3H),2.32(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
5)中间体D37-6的合成
将中间体D37-5(2.2g,7.9mmol)溶于50mL1,4-二氧六环中，加入二氧化锡(0.88g,7.9mmol)，加热至100℃搅拌4小时。体系冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂得到黄色油状粗产物D37-6(粗品,2.37g)，直接用于下一步。LC-MS(m/z):293.0[M+H]+.
6)中间体D37-7的合成
将中间体D37-6(1.37g,4.7mmol)、8-氨基喹啉(1.15g,8mmol)和醋酸(0.28g,4.7mmol)加入30mL乙醇中溶解，常温搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(1.18g,18.7mmol)，常温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，减压浓缩除去溶剂，使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:0.05)得淡黄色油状物中间体D37-7(490mg,25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝4.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.21-7.12(m,1H),7.09-7.02(m,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.67-3.58(m,4H),2.59(s,3H),2.48-2.38(m,4H),2.31(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(m/z):421.0[M+H]+.LC-MS(m/z):421.0[M+H]+.
7)中间体D37-8的合成
将中间体D37-7(490mg,1.17mmol)与甲醛(1.05g,11.7mmol)溶于20mL乙醇中，加入醋酸(70mg,1.17mmol)，常温搅拌1小时，加入氰基硼氢化钠(735mg,11.7mmol)，常温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7，减压浓缩除去溶剂，使用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:0.1)得淡黄色油状物D37-8(150mg,25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(d,J＝4.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.31(m,3H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.83(s,2H),3.96(q,J＝7.2Hz,2H),3.63-3.50(m,4H),3.10(s,3H),2.46(s,3H),2.44-2.37(m,4H),2.29(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS(m/z):434.8[M+H]+.
8)终产物D37的合成
将中间体D37-8(142mg,0.327mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中，降温至-50℃，滴加DIBAL-H(2.2mL,3.27mmol)，保温-50℃搅拌一小时。加入甲醇淬灭反应，过滤，滤饼用30mL甲醇洗，滤液减压浓缩至干，经柱层析(二氯甲烷:甲醇:氨水＝10:1:0.05)纯化得棕黄色油状产物D37(20mg,16％)。
实施例21
杂环化合物D38，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000351
1)中间体D38-1的合成
2-氨基-5-溴吡啶(1.7g，10mmol)，3-溴丙酮酸乙酯(2.3g，12mmol溶于25mL无水乙醇，加热回流过夜。冷却至室温并过滤，得滤饼(粗品2.8g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.47-7.43(m,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),1.34(q,J＝7.2Hz,3H).
2)中间体D38-2的合成
中间体D38-1(1.5g，5.6mmol)溶于20mL乙醇，常温搅拌并缓慢加入硼氢化钠(1.0g，28mmol)，回流搅拌过夜。旋干乙醇，得到固体。剩余物经过柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得白色固体(500mg，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),5.27(brs,1H),4.64(s,2H).
3)中间体D38-3的合成
中间体D38-2(400mg，1.76mmol)，三溴化磷(475mg，1.73mmol)溶于50mL二氯甲烷中，0℃搅拌4小时。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液调pH至8，加入100mL二氯甲烷进行萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得白色固体(260mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.59(s,1H),7.14(s,1H),7.07(s,1H),4.67(s,2H).
4)中间体D38-4的合成
中间体D38-3(150mg，0.53mmol)，D3-1(91mg，0.57mmol)，碳酸钾(144mg，1.05mmol)，碘化钾(8.7mg，0.05mmol)溶于20mL乙腈中，回流搅拌过夜。体系降至室温，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经过柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1)，得黄色油状物(180mg，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,3H),7.18(s,1H),7.11-7.08(m,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),5.04(s,2H),3.13(s,3H).
5)终产物D38的合成
中间体D38-4(80mg，0.22mmol)溶于3mL N-甲基哌嗪，于160℃微波反应两小时。旋干N-甲基哌嗪，剩余物经过柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝70:1)，得黄色油状物(70mg，84％)。
实施例22
杂环化合物D39，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000371
1)终产物D39的合成
终产物D38(30mg，0.08mmol)溶于甲醛水溶液(15mL，37％)，于封管中搅拌72h。加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液和20mL二氯甲烷分层，萃取，无水硫酸钠干燥，旋干有机相。剩余物经过柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝60:1),得黄色油状物(26mg，81％)。
实施例23
杂环化合物D40，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000372
1)中间体D40-2的合成
将D40-1(3.58g,20mmol)，甘油(3.68g,40mmol)，间硝基苯磺酸钠(5.4g,24mmol)加入到含有50％硫酸30mL的烧瓶中，140℃反应过夜。反应完全后，冷却至室温，将反应液转移至烧杯中，用饱和碳酸氢钠水溶液及碳酸钠调节pH至8，用乙酸乙酯萃取三次(3*100mL)，合并有机相，将其旋干。浓缩物经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得微黄色粉末状中间体D40-2(1.4g,32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.48-7.43(m,1H).LC-MS(m/z):216.1[M+H]+.
2)终产物D40的合成
D40-2(70mg,0.30mmol)，中间体D21-4(70mg,0.30mmol)，碳酸钾(123mg,0.90mmol)溶于10mL DMSO中，110℃搅拌过夜，旋干DMSO溶剂。剩余物经过柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)，得黄色油状物(70mg,50％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D44、D48。
实施例24
杂环化合物D42，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000381
1)终产物D42的合成
将D41(240mg,0.54mmol)，氰化锌(128mg,1.09mmol)和dppf(60mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(8mL)，氮气保护下加入四三苯基膦钯(126mg,0.11mmol)和Pd2(dba)3(50mg,0.054mmol)，加热150℃反应两天。反应体系降至室温，体系减压浓缩至干，残留物经柱层析(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:0.2)纯化得粗产物80mg，再经Combi-Flash-C18柱(乙腈和水体系，乙腈百分比30％至65％梯度30分钟)纯化，得黄色油状D42(30mg,14％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D46、D50。
实施例25
杂环化合物D43，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000382
1)终产物D43的合成
将D41(150mg,0.34mmol)，甲基亚磺酸钠(70mg,0.68mmol)，L-脯氨酸(47mg,0.41mmol)和碳酸钾(28mg,0.2mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)，氮气保护下加入碘化亚铜(40mg,0.2mmol)，加热100℃反应过夜。反应体系降至室温，加入二氯甲烷(20mL)稀释，抽滤，滤液减压浓缩至干，经柱层析(二氯甲烷:甲醇:氨水＝20:1:0.1)纯化得粗产物50mg，再经Combi-Flash-C18柱(乙腈和水体系，乙腈百分比30％至70％梯度30分钟)纯化，得黄色油状D43(15mg,10％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D47、D51。
实施例26
杂环化合物D52，其是由如下方法合成的：
Figure GDA0003357405590000391
1)中间体D52-2的合成
将化合物D52-1(216mg,1.0mmol)溶于5mL二氯甲烷中，冰浴条件下，加入30％甲醛水溶液(500mg,5.0mmol)反应5min，加入醋酸硼氢化钠(124mg,2.0mmol)，常温搅拌过夜。减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝20:1:0.2)，得透明液体中间体D52-2(120mg,52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98-3.78(m,3H),3.51(d,J＝11.6Hz,1H),3.08(t,J＝12.8Hz,1H),2.83-2.70(m,3H),2.37(s,3H),2.34-2.24(m,1H),2.15(s,1H),1.46(s,9H).
2)中间体D52-3的合成
将中间体D52-2(120mg,0.52mmol)溶于2mL二氯甲烷和0.5mL甲醇，加入2N浓度的氯化氢乙酸乙酯溶液(2mL)，常温搅拌过夜。减压浓缩，得黄色油状物中间体D52-3(粗品150mg)。
3)终产物D52的合成
将中间体D52-3(粗品150mg)溶于4mL乙醇，依次加入DIPEA(155mg,1.2mmol)、D18-3(20mg,0.06mmol)，加热85℃搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠5ml和二氯甲烷15ml，分离有机相，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:0.5)得黄色油状物产物D52(16mg，65％)。
实施例27
杂环化合物D53，其是由如下方法合成的：
Figure GDA0003357405590000401
1)中间体D53-1的合成
将中间体D18-3(70mg,0.22mmol)溶于5mL乙醇中，加入三乙胺(202mg,2.2mmol)、D52-1(190mg,0.88mmol)，加热85℃搅拌过夜。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:0.5)得黄色油状物中间体D53-1(120mg，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.02(s,1H),7.35(s,1H),6.94(s,1H),6.84(s,1H),6.76(s,1H),4.77(s,2H),4.55(s,1H),3.99-3.80(m,2H),3.78-3.49(m,3H),3.29-2.89(m,7H),2.51(s,3H),1.46(s,9H).
2)中间体D53-2的合成
将中间体D53-1(120mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷，常温下滴加2mL三氟乙酸，搅拌过夜，旋干溶剂，得黄白色凝胶状固体中间体D53-2(粗品150mg)。
3)终产物D53的合成
将中间体D53-2(粗品150mg)溶于甲醇中，冰浴条件下，加入37％甲醛水溶液(120mg,1.2mmol)，搅拌20分钟后，加入氰基硼氢化钠(45mg,0.72mmol)，常温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠调节pH为7-8，二氯甲烷(15mL*3)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:0.5)，得黄色液体产物D53(120mg,52％)。
实施例28
杂环化合物D55，其是由如下方法合成的：
Figure GDA0003357405590000402
1)中间体D55-2的合成
将浓硫酸(13mL)缓慢加入4mL水中，依次加入化合物D55-1(2.3g,10mmol)、甘油(1.84g,20mmol)、间硝基苯磺酸钠(2.7g,12mmol)，加热125℃搅拌过夜。冷却至60℃，加入甲醇30mL，搅拌30min，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至碱性，过滤，滤液加入二氯甲烷(3*200mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至3:1)，得白色固体中间体D55-2(1.9g,72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.66(s,1H),8.57(s,1H),8.29(s,1H),7.56(s,1H),4.01(s,3H).
2)中间体D55-3的合成
将中间体D55-2(41.0mg,0.20mmol)、D21-4(98.7mg,0.42mmol)溶于甲苯依次加入BINAP(12.4mg,0.02mmol)、碳酸铯(152.0mg,0.46mol),氮气保护下加入Pd2(dba)3(9.15mg,0.01mmol)，加热100℃搅拌过夜。过滤，滤液减压浓缩，再经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝80:1:0.8)得黄色油状物中间体D55-3(30mg,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.70(s,1H),7.46-7.39(m,1H),6.70(s,1H),4.73(s,2H),3.98(s,3H),3.59(s,4H),3.08(s,3H),2.51(s,3H),2.41(s,4H),2.31(s,3H).
3)终产物D55的合成
将中间体D55-3(105mg,0.25mmol)溶于3mL四氢呋喃，置于冰浴下，加入氢化铝锂(19mg,0.5mmol)，常温搅拌20min，加入水和15％氢氧化钠溶液淬灭，过滤，滤液减压浓缩，再经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝100:1:1)得黄色油状物产物D55(60mg，61％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D56。
实施例29
杂环化合物D57，其是由如下方法合成的：
Figure GDA0003357405590000411
1)中间体D57-2的合成
控温0℃下，将浓硫酸(2mL)缓慢加入1mL硝酸中，滴加化和物D57-1(0.5g,3.4mmol)，继续搅拌两小时，反应体系倒入冰水中，析出固体，过滤，将滤饼悬浮水中，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至7，二氯甲烷萃取(2*20mL)，合并有机相，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)，得白色固体中间体D57-2(330mg,61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(d,J＝8.4Hz,1H),9.12(s,1H),8.56-8.42(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.53-7.48(m,1H).
2)中间体D57-3的合成
将中间体D57-2(80mg,0.42mmol)，D21-4(100mg,0.42mmol)溶于3mL二甲亚砜，加入碳酸钾(58mg,0.42mmol)，110℃反应过夜，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:0.5)，得黄色油状物中间体D57-3(80mg,47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.69(s,1H),8.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.58-7.50(m,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(s,1H),5.07(s,2H),3.70-3.60(s,4H),3.27(s,3H),2.61(s,3H),2.55(s,7H).
3)中间体D57-4的合成
将中间体D57-3(80mg,0.2mmol)溶于4mL乙醇，加入氯化亚锡(135mg,0.6mmol)，80℃搅拌3h，过滤，滤液减压浓缩，再经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝50:1:0.5)得黄色固体中间体D57-4(19mg,25％)。LC-MS(m/z):377.8[M+H]+.
4)终产物D57的合成：
将中间体D57-4(19mg,0.05mmol)溶于3mL吡啶，冰水浴冷却，将MsCl(10mg,0.09mmol)滴加入反应体系，室温反应一小时，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至7，二氯甲烷萃取(2*20mL)，合并有机相，减压浓缩，经薄层制备板纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝30:1:0.3)得黄色固体产物D57(12mg,53％)。
实施例30
杂环化合物D58，其是由如下方法合成的:
Figure GDA0003357405590000421
1)中间体D58-1的合成
将化合物D45(140mg,0.32mmol)和对甲氧基苄胺(174mg,1.27mmol)溶于10mL甲苯中，加入BINAP(20mg,0.032mmol)、碳酸铯(207mg,0.634mol)，氮气保护下加入Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol)，加热110℃搅拌过夜。体系降至室温，过滤，滤液减压浓缩，再经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇:氨水＝25:1:0.05)得黄色油状物中间体D58-1(50mg,32％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.23(m,4H),6.88-6.84(m,2H),6.54(s,1H),6.34(s,1H),4.68(s,1H),4.60(s,2H),4.29(s,2H),3.78(s,3H),3.60(s,4H),2.96(s,3H),2.50(s,3H),2.40(s,4H),2.29(s,3H).LC-MS(m/z):497.8[M+H]+.
2)中间体D58-2的合成
将中间体D58-1(50mg,0.1mmol)加入2mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌过夜。体系减压浓缩至干，得黄色液体中间体D58-2(粗品100mg)。LC-MS(m/z):377.9[M+H]+.
3)终产物D58的合成
将中间体D58-2(粗品100mg,0.1mmol)和三乙胺(101mg,1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，滴加甲基磺酰氯(23mg,0.2mmol)，搅拌一小时。加入2N浓度的氢氧化钠水溶液调节pH至11，搅拌一小时，分液，有机相丢弃，水相加入6N浓度的盐酸调节调节pH至5，再加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯(300mL*3)萃取，合并有机相，减压浓缩至干，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇:氨水＝20:1:0.05)纯化得棕黄色油状产物D58(10mg,22％)。
根据该合成方法，用不同的底物，合成得到杂环化合物D59。
表1杂环化合物D1-D59的解析结构和波谱数据
Figure GDA0003357405590000431
Figure GDA0003357405590000441
Figure GDA0003357405590000451
Figure GDA0003357405590000461
Figure GDA0003357405590000471
Figure GDA0003357405590000481
Figure GDA0003357405590000491
Figure GDA0003357405590000501
实施例31
本实施例对实施例1-59制备得到的杂环化合物D1-D59对SDF-1α诱导T细胞钙离子流的抑制能力进行测定。
从人全血中分离人CD4+T细胞，随后使用CD3/CD28扩增试剂盒(LifeTechnologies)活化和扩增备用。取预先培养的细胞悬浮于含有20mM HEPES、HEPES/0.005％的平衡盐溶液中，使细胞浓度达到5x106细胞/mL。在384孔板中，每孔加入20μM细胞(5x106细胞/mL)，使细胞在室温中平衡10min后，每孔加入20μM Fluo-4荧光钙指示剂染料，再在室温中平衡10min，于37℃,5％O2/CO2下培养30min。每孔加入25μL(40nM)SDF-1α刺激钙流出，随后使用FLIPR Tetra将待测化合物(测试浓度范围为10μM-0.035nM)加入测试板的孔洞中。将测试板转移到荧光集成相板读取器(FLIPR)上，检测待测化合物对钙离子了改变，以测定化合物对CXCR4收到的拮抗能力。测试值相对于未处理的对照孔将荧光测试值进行归一法处理，以化合物D2为例(图1)，50％抑制浓度(IC50值)被定义为相对于未处理的对照孔，抑制SDF-1诱导的钙离子达到50％所需的待测化合物浓度。结果如表3(杂环化合物D1-D59对SDF-1α诱导的T细胞钙离子流的抑制实验结果)所示。
表2杂环化合物D1-D59对SDF-1α诱导的T细胞钙离子流的抑制实验结果
编号 IC50(nM) 编号 IC50(nM) 编号 IC50(nM)
D1 1.2 D2 0.24 D3 0.63
D4 0.14 D5 2.1 D6 2.4
D7 0.75 D8 1.4 D9 0.59
D10 2.9 D11 1700 D12 0.61
D13 2.9 D14 0.3 D15 0.4
D16 2.7 D17 74 D18 0.79
D19 0.4 D20 3.1 D21 1581
D22 965 D23 20000 D24 12400
D25 016 D26 2.3 D27 1.7
D28 0.21 D29 12.7 D30 9.3
D31 1.25 D32 0.53 D33 0.51
D34 0.83 D35 1.2 D36 3.6
D37 0.95 D38 0.18 D39 0.088
D40 2850 D41 6.34 D42 96.7
D43 3380 D44 104.1 D45 3.06
D46 53.53 D47 13.57 D48 928
D49 4.58 D50 14.24 D51 2087
D52 4.50 D53 6.69 D54 7.26
D55 39.1 D56 5.48 D57 2880
D58 55 D59 450 AMD3100 18
实施例32
本实施例对实施例1、2、4、7、9、13、15、16和19制备得到的杂环化合物D1、D2、D4、D14、D20、D25、D28、D30和D36对CXCR4的结合能力进行测定。
HPB-ALL细胞培养在含有10％热灭活胎牛血清(Hyclone)+1X青霉素/链霉素+1X非必须氨基酸+1X丙酮酸钠+50μMβ-巯基乙醇的RPMI-1640培养基中。将HPB-ALL细胞用冰冷的测定缓冲液(杜氏磷酸缓冲液+10％热灭活胎牛血清)洗一次，然后再将细胞悬浮到测定缓冲液中，最终浓度为1x106/ml。取95μl/孔的上述细胞悬浮液加入到96孔板中，然后在孔2-12中加入接有APC荧光标记的人源CXCR4单克隆抗体12G5(SungeneH31841-11H)，在孔1中加入相应量的接有APC荧光标记的鼠源IgG抗体作为对照。被测化合物用DMSO逐级稀释，然后再用测定缓冲液稀释到所要浓度。将5μl不同浓度的被测化合物溶液加入到孔2-11中，在孔1和孔12中加入相应量的测定缓冲液，然后避光于4℃孵化3h。每孔中加入100μl 4％多聚甲醛溶液，再于冰中避光孵化10分钟。将细胞用测试缓冲液洗涤，然后再悬浮在测试缓冲液中，用流式细胞仪(GuavaSoft6/8HT,Millipore)检测荧光信号，根据不同浓度化合物对发光信号的抑制结果计算出化合物的IC50值。以说明书附图3为例，当浓度>1000nM时，杂环化合物D1对12G5的荧光信号抑制率将近100％，表明化合物D1已经将近完全将12G5从CXCR4蛋白上替换下来；当浓度为0.3nM时，杂环化合物D1对12G5的荧光信号抑制率将近0％，表明化合物D1已经近乎不能将12G5从CXCR4蛋白上替换下来；从曲线上可以读出，当浓度为18nM时，杂环化合物D1对12G5的荧光信号抑制率为50％，表明在该浓度时杂环化合物D1正好将一半的12G5从CXCR4蛋白上替换下来，则该浓度即为杂环化合物D1的半数抑制浓度(IC50)。IC50值越低，代表该杂环化合物对CXCR4的结合能力越高，活性越好。结果如表3(杂环化合物D1、D2、D4、D14、D20、D25、D28、D30和D36对CXCR4的结合能力测定实验的结果)所示。
表3
编号 IC<sub>50</sub>(nM) 编号 IC<sub>50</sub>(nM) 编号 IC<sub>50</sub>(nM)
D1 18 D2 65 D4 55
D14 57 D20 675 D25 151
D28 338 D30 3822 D36 1171
由表2,3可见，本发明中的杂环化合物，对SDF-1α诱导的T细胞钙离子流的抑制效果也很强，有很好的与CXCR4结合的能力，是有效的CXCR4抑制剂，能够用于治疗或预防应答于CXCR4受体抑制的病症。

Claims (6)

1.一种具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐，具有通式Ib所示的结构：
Figure FDA0003357405580000011
其中，
A1选自CR4，A2选自CR'4，A3选自CR"4；
Ar选自未被取代或分别被1-4个R8取代的下列基团：
Figure FDA0003357405580000012
U为下列基团中的任一种：
Figure FDA0003357405580000013
R1，R2，R3分别独立选自氢原子或氘原子；
R4，R'4，R"4分别独立选自氢原子、氘原子、氰基、卤素、C1-6烷基或S(O)2C1-6烷基，所述烷基未被取代或被1-3个羟基或氘原子取代；
R5选自C1-6烷基或C3-6环烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自氘原子、氨基、羧基、COOC1-6烷基、CONH2或NHCOOC1-6烷基的取代基取代；
R6，R7分别独立选自氢原子或氘原子；
R8选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-8烷基或SC1-8烷基，所述烷基未被取代或被1-3个选自羟基的取代基取代。
2.下列具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003357405580000021
Figure FDA0003357405580000031
3.一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种根据权利要求1或2所述的具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐，并包含至少一种药学上可接受的载体。
4.一种组合物，其包括根据权利要求1或2所述的具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物及其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的一种药物组合物以及抗肿瘤药物、抗菌药物、抗病毒药物、中枢神经系统药物、糖尿病药物中的一种或几种。
5.根据权利要求1或2所述的杂环化合物及其药学上可接受的盐或者根据权利要求3或4所述的组合物在制备通过拮抗CXCR4信号通路治疗病症、干细胞动员、创伤愈合以及烧伤治疗的药物中的应用，所述的病症选自：HIV感染、心肌梗塞、与血液生成相关的疾病、炎症、过敏性疾病、间质性肺病、红斑狼疮症、多发性硬化症、全身性硬化症、重症肌无力、幼年发病糖尿病、移植物排斥反应、视网膜色素变性、增殖性玻璃体视网膜病变、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、湿性和干性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、糖尿病性黄斑红肿、视网膜静脉闭塞、囊样黄斑水肿、青光眼、静脉分支闭塞、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌、头颈鳞状上皮癌、甲状腺癌、肉瘤、硬纤维瘤、黑色素瘤、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、骨髓瘤、淋巴瘤、慢性和非进行性贫血、自发性或原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化、肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、肝硬化、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性病症、脑瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、许旺细胞瘤、原发性神经外胚瘤或者垂体瘤中的一种病症或几种。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：
所述的病症选自：哮喘、过敏性肺炎、强直性脊椎炎、多发性肌炎、类风湿性关节炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、炎症性肠疾病、Crohn病、溃疡性结肠炎、硬皮病、牛皮癣、皮炎、湿疹、荨麻疹、脉管炎、嗜酸性筋膜炎、葡萄膜炎、骨肉瘤、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、巨球蛋白血症、急性白血病、慢性白血病、淋巴性白血病或髓性白血病。
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