CN102105463A - 对cxcr4受体有活性的二环化合物 - Google Patents

Abstract

一种由结构式(I)表示的化合物：

Description

对CXCR4受体有活性的二环化合物

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2008年5月22日提交的序列号为61/055,248的美国临时申请的优先权，所述专利申请在此通过引证的方式全部纳入本说明书。

说明书

本申请公开了由以下结构式所代表的化合物：

其中，虚线代表存在或不存在键；

o是0、1、2、3、4、5或6；

X独立地是C、CH或N；

Y独立地是N、NH、CH₂、CH、C、O或S；

A是具有0、1、2、3或4个取代基的芳基或杂芳基，其中Z和N原子连接在邻近的碳原子上，并且其中A的每个取代基均独立地具有式C_0-10H_0-27N_0-3O_0-3S_0-2P_0-1F_0-3Cl_0-1Br_0-1I_0-1；

Z是CH₂、CHOH或C＝O；

Rg是一个具有式C_2-10H_2-21N_0-1的3-至7-元环，其中如果存在N原子的话，它直接地连接在Z上；

R独立地是H、OH、SH、C_1-3烷基、O-(C_1-3烷基)、S-(C_1-3烷基)或卤素，其中两个R基团可能一起形成一个环；

R¹独立地是H、O、C_1-8烃基、C_1-8羟烷基、C_1-8烷基巯基、C_1-8烷基烷氧基、C_1-8烷基硫代烷基或C_1-8氨基烷基；和

Y(R²)_n是一个具有式C_1-20H_0-45N_0-5O_0-5S_0-5F_0-5Cl_0-5Br_0-5I_0-5的取代基，其中Y(R²)_n可能包括一个或多个环，每个R²均是独立的，且n是1、2或3。

这些化合物可用于于治疗疾病或病症，如：湿性和干性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、糖尿病性视网膜病(增生性)、早产儿视网膜病(ROP)、糖尿病性黄斑水肿、葡萄膜炎、视网膜静脉闭塞、囊样黄斑水肿、青光眼、静脉分支闭塞、贝斯特氏卵黄状黄斑变性(Best’s vitelliform macular degeneration)、视网膜色素变性、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)，以及光感受器或RPE的任何其他变性性疾病。化合物被掺入剂型或药剂中并且被给予需要其的哺乳动物，如人。不同类型的合适的剂型和药剂在本领域是公知的，并可以容易地被加以改造以适合用于递送本文公开的化合物。

对本公开内容的来说，“治疗(treat)”、“处理(treating)”或“疗法(treatment)”是指诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病或其他不良病症。

除非另有说明，否则提及化合物时应当广泛地解释为，包括具有所示结构或化学名的化合物，其可药用盐、前药、互变异构体、可变固体形式(alternative solid form)、非共价的络合物及它们的组合。

可药用盐是适合给予哺乳动物或人的母体化合物的任何盐。可药用盐也指任何可能由于给予酸、另一种盐或可转化为一种酸或盐的前药而在体内形成的任何盐。盐包括与一种或多种相应反荷离子结合的所述化合物的一种或多种离子形式，如缀合酸或碱。盐也可以从一种或多种去质子化的酸性基团(如羧基)、一种或多种质子化的碱性基团(如胺)，或二者(如两性离子)形成。

前药是一种在给药后转变为治疗活性化合物的化合物。例如，转化可能通过水解酯基或是其他生物学上不稳定的基团而发生。前药的制备是本领域众所周知的。例如，Richard B.Silverman，Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，2d Ed.，Elsevier Academic Press：Amsterdam，2004中第496-557页的一章“Prodrugs and Drug Delivery Systems”，对这一主题提供更多的细节。

互变异构体是彼此之间处于快速平衡之中的异构体。例如，互变异构体之间可通过质子、氢原子或氢负离子的转移而关联起来。

除非立体化学被清楚并明确地示出，否则一种结构意在纯的和以任何可能的混合物形式存在的每种可能立体异构体。

可变固体形式是与在实行本说明书所述的方法时产生的那些固体形式不同的固体形式。例如，可变固体形式可能是多晶型物、不同种类的无定形固体形式、玻璃等。

非共价络合物是可在所述化合物和一种或多种其他化合物之间形成的复合体，并且在所述化合物和所述其他化合物之间没有共价键合的相互作用。所述化合物和所述其他化合物之间可具有或不具有特定的比例。实例可包括溶剂合物、水合物、电荷转移络合物等。

在每种存在虚线的结构中，虚线代表存在或不存在键。因此，诸如由以下结构式之一所代表的那些化合物的化合物都是可能的。

由于o是0、1、2、3、4、5或6，R基团可以在环系统中的任何碳原子上。因此，如果R是C则它可以与X连接。例如，本申请考虑到了由以下结构式之一所代表的化合物，其中每个R基团是独立的。

在一个实施方案中，o是0至4。

在另一个实施方案中，o是0至2。

在另一个实施方案中，o是0。

在另一个实施方案中，o是1。

在另一个实施方案中，o是2。

在另一个实施方案中，o是3。

在另一个实施方案中，o是4。

在另一个实施方案中，o是5。

在另一个实施方案中，o是6。

X独立地是C、CH或N。因此，本申请考虑到了由以下结构式所代表的化合物。在一些结构中，“(R)_o-1”被包括其中以用于表示由于所述结构已经包括一个“R”基团作为C的一个取代基，在环系统上依然有o-1个取代基。

Y是N、NH、CH₂、CH、C、O或S。因此，本申请考虑到了由以下结构式所代表的化合物。

A是具有0、1、2、3或4个取代基的芳基或杂芳基，其中Z和N原子连接在邻近的碳原子上，并且其中A的每个取代基均独立地具有式C_0-10H_0-27N_0-3O_0-3S_0-2P_0-1F_0-3Cl_0-1Br_0-1I_0-1。

芳基是一个芳香环或环系统，如苯基、联苯基或萘基。

杂芳基在一个或多个环中包含1到4个独立地选自N、O和S的原子的芳香环或环系统。实例包括噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、噁唑基、噻唑基、咪唑基等。

在一个实施方案中，A是具有0、1或2个取代基的苯基。

在另一个实施方案中，A是具有0、1或2个取代基的吡啶基。

在另一个实施方案中，A是具有0、1或2个取代基的噻吩基。

在另一个实施方案中，A是具有0、1或2个取代基的呋喃基。

Z和N连接到邻近的碳原子上，如在以下实例中。

取代基是连接到一个或多个环碳原子上的基团，且2个或多个取代基可能自身形成一个或多个额外的环，所述环结合芳基或杂芳基环或环系统。

此外，取代基是其中每个碳原子准确地形成4个共价键的基团，其中一个双键计作2个键且一个三键计作3个键。取代基中的每个氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子准确地形成1个键。氟、氯、溴或碘直接键合碳原子。所述取代基中剩余的原子为以下所示的官能团之一的一部分。官能团是以下所示的基团之一。

波浪线表示与另一个原子的连接。每个Y¹独立地是S或O。官能团直接与氢原子或碳原子键合，条件是不存在下列基团。

如果官能团是非对称的，那么它可以任何可能的方向取向。例如，酯官能团意指下列两种结构式。

官能团上的虚线是指官能团上的任意氮原子可与另一个碳原子、氢原子形成一个额外的键，或与所示出的键之一一起形成一个双键，从而形成铵或季铵类官能团。因此，有虚线的官能团实际上代表一组不同的官能团。例如，官能团：

代表以下可能的结构：

类似地，官能团：

代表以下可能的结构：

分子式C_0-10H_0-27N_0-3O_0-3S_0-2P_0-1F_0-3Cl_0-1Br_0-1I_0-1是指所述取代基具有0-10个碳原子、0-27个氢原子、0-3个氮原子、0-3个氧原子、0-2个硫原子、0-1个磷原子、0-3个氟原子、0-1个氯原子、0-1个溴原子和0-1个碘原子。

取代基取代氢原子而连接到所述环或环系统上。因此，未取代的芳基或杂芳基环或环系统上氢原子的数目决定可能存在的取代基的数目。如果在A连接到Z和N上之后，所述环或环系统上氢原子的数目少于4，则A可能具有最多达那个数目的取代基。如果在A连接到Z和N上之后，环或环系统上氢原子的数目是4或更多，则A可能具有最多达4个取代基。

在一个实施方案中，A具有0至2个取代基。

在一个实施方案中，每个取代基独立地选自：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、羟基(-OH)、烷氧基(-OR³)、烷基羰基(-C(O)R³)、甲酰基(-C(O)H)、氧基羰基(-OC(O)R³)、羧基(-CO₂H)、烷基羧酸基(alkyl carboxylate，-C(O)OR³)、烷基酰胺(-C(O)NR³ ₂)、氨基羰基(-R³NC(O)R³)、氨基(-NR³ ₂)、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、磷酸基(-P(O)(OR³)₃)、硫基(thio)(-SR³)、次磺酰基(sulfoxyl)(-S(O)R³)、磺酰基(-S(O)₂R³)、-OR³OH、-OR³OR³、-OR³SH、-OR³SR³、-OR³NH₂、-OR³NHR³或-OR³NR³ ₂，其中R³独立地是烷基或氢。

烷基是一个没有双键或三键的由碳和氢组成的基团。

在一个实施方案中，R³是C_1-6烷基，是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基等。

Z是CH₂、CHOH或C＝O。

在一个实施方案中，Z是CH₂。

在另一个实施方案中，Z是CHOH。

在另一个实施方案中，Z是C＝O。

Rg是一个具有式C_2-10H_2-21N_0-1的3-至7-元环，其中如果存在N原子的话，它直接地连接在Z上。一个3-到7元环是可能任选地具有取代基的密闭壳环，这是指环中或环上任何取代基中的所有碳原子都准确地具有4个共价键，环或取代基上的所有氢原子准确地具有1个共价键，且氮原子有3个共价键。

因此，如果Rg是一个3元环，则所述分子的-NH-Rg-Z-部分可能具有以下结构之一，其中每个R⁴均独立地是H或烷基，受到的限制是Rg具有式C_2-10H_2-21N_0-1。

如果Rg是一个4元环，则所述分子的-NH-Rg-Z-部分的常见实例如下所示，其中每个R⁴均独立地是H或烷基，受到的限制是Rg具有式C_2-10H_2-21N_0-1。

如果Rg是一个5元环，则所述分子的-NH-Rg-Z-部分的常见实例如下所示，其中每个R⁴均独立地是H或烷基，受到的限制是Rg具有式C_2-10H_2-21N_0-1。

如果Rg是一个6元环，则所述分子的-NH-Rg-Z-部分的常见实例如下所示，其中每个R⁴均独立地是H或烷基，受到的限制是Rg具有式C_2-10H_2-21N_0-1。

如果Rg是一个7元环，则所述分子的-NH-Rg-Z-部分的常见实例如下所示，其中每个R⁴均独立地是H或烷基，受到的限制是Rg具有式C_2-10H_2-21N_0-1。

在一个实施方案中，Rg是一个4元环、5元环、6元环或7元环。

在另一个实施方案中，Rg是一个4元环或6元环。R独立地是H、OH、SH、C_1-3烷基、O-(C_1-3烷基)、S-(C_1-3烷基)或卤素，其中两个R基团可能一起形成一个环。

C_1-3烷基为具有1、2或3个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基等。

O-(C_1-3烷基)为O直接连接到C_1-3烷基上，如O-CH₃、O-CH₂CH₃、O-CH₂CH₂CH₃、O-CH(CH₃)₂、O-环丙基等。

S-(C_1-3烷基)是S直接连接到C_1-3烷基上，如S-CH₃、S-CH₂CH₃、S-CH₂CH₂CH₃、S-CH(CH₃)₂、S-环丙基等。

R¹独立地为H、O、C_1-8烃基、C_1-8羟烷基、C_1-8烷基巯基、C_1-8烷基烷氧基、C_1-8烷基硫代烷基或C_1-8氨基烷基。

烃基为仅由碳和氢组成的基团，包括烷基、烯基、炔基、苯基等。C_1-8烃基为具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烃基。

烷基为没有双键或三键的烃基。C_1-8烷基是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、丙基异构体、丁基异构体、戊基异构体、己基异构体、庚基异构体、辛基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

羟烷基是-烷基-OH。C_1-8羟烷基是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的羟烷基。实例包括羟甲基(-CH₂OH)、羟乙基(-CHOHCH₃或-CH₂CH₂OH)，以及羟丙基、羟丁基、羟己基、羟庚基、羟辛基等的异构体。

烷基巯基是-烷基-SH。C_1-8烷基巯基是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基巯基。实例包括甲基巯基(-CH₂SH)、乙基巯基(-CHSHCH₃或-CH₂CH₂SH)，以及丙基巯基、丁基巯基、己基巯基、庚基巯基、辛基巯基等的异构体。

烷基烷氧基是烷基-O-烷基，其中每个烷基是独立的。C_1-8烷氧基是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基烷氧基。实例包括-CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-(CH₂)₃OCH₃、-(CH₂)₄OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₃、-(CH₂)₃OCH₂CH₃、-(CH₂)₄OCH₂CH₃等。

烷基硫代烷基是烷基-S-烷基，其中每个烷基是独立的。C_1-8烷基硫代烷基是具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基硫代烷基。实例包括-CH₂SCH₃、-CH₂CH₂SCH₃、-(CH₂)₃SCH₃、-(CH₂)₄SCH₃、-CH₂CH₂SCH₂CH₃、-(CH₂)₃SCH₂CH₃、-(CH₂)₄SCH₂CH₃等。

氨基烷基是烷基-NH₂、烷基-NH-烷基或烷基-N(烷基)₂，其中每个烷基是独立的。C_1-8氨基烷基是具有1、2、3、4、5、6，、7或8个碳原子的氨基烷基。实例包括-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃、-CH₂CH₂NHCH₃、-(CH₂)₃NHCH₃、-(CH₂)₄NHCH₃、-CH₂CH₂NHCH₂CH₃、-(CH₂)₃NHCH₂CH₃、-(CH₂)₄NHCH₂CH₃、-CH₂CH₂N(CH₃)₂、-(CH₂)₃N(CH₃)CH₂CH₃、-(CH₂)₄N(CH₃)₂等。

Y(R²)_n是一个具有式C_1-20H_0-45N_0-5O_0-5S_0-5F_0-5Cl_0-5Br_0-5I_0-5的取代基，其中Y(R²)_n可能包括一个或多个环，每个R²均是独立的，且n是1、2或3。

式C_1-20H_0-45N_0-5O_0-5S_0-5F_0-5Cl_0-5Br_0-5I_0-5是指其具有0-20个碳原子、0-45个氢原子、0-5个氮原子、0-5个氧原子、0-5个硫原子、0-5个氟原子、0-5个氯原子、0-5个溴原子和0-5个碘原子。

“取代基”为如文上所限定的。

Y(R²)_n可能包括一个或多个环。这可能是通过Y、任意或所有R²基团以及邻近碳原子上的一个取代基的任何可形成一个或多个环的组合实现。一个或多个R²基团也可能是H。例如，具有任何以下结构式的化合物是可能的。

另一个实施方案是由下式代表的化合物

其中，每个R^c独立地是F、Br、Cl、Br、-OH、-CN、R⁵或Y^a-R⁵，其中Y^a独立地是-O-、-S-、-N(R⁵)-、-CO₂-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)N(R⁵)-，其中两个R^c可能一起形成一个环；

每个R⁵独立地是H、C_1-8烷基、C_1-8羟烷基、C_1-8烷基巯基、C_1-8烷基烷氧基、C_1-8烷基硫代烷基或C_1-16氨基烷基；

o、q、r和s独立地是0、1、2，、3或4；

R^a是一个键、H或C_1-8烷基；

R^b和R^d独立地是H或C_1-8烷基；和

G是一个键或Y^a。

在一个实施方案中，每个R⁵独立地是H、C_1-8烷基、C_1-8羟烷基、C_1-8烷基巯基、C_1-8烷基烷氧基、C_1-8烷基硫代烷基或C_1-8氨基烷基；

R^c可能是Y^a-R⁵，其中Y^a独立地是-O-、-S-、-N(R⁵)-、-CO₂-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)N(R⁵)-。因此，除F、Br、Cl、Br、-OH、-CN和R⁵外，R^c可能是以下所示基团之一。

两个R^c基团可能一起形成一个环，使得如下所示的环结构是可能的。

R^b是H或C_1-8烷基。

在一个实施方案中，Rc是具有1至16个碳原子的-O(CH₂)_2-4N(烷基)₂，这是指可能存在2、3或4个(CH₂)基团，即-O(CH₂)₂N(烷基)₂、-O(CH₂)₃N(烷基)₂或-O(CH₂)₄N(烷基)₂。

在一个实施方案中，Rc是具有1至8个碳原子的-O(CH₂)_2-4N(烷基)₂，这是指可能存在2、3或4个(CH₂)基团，如-O(CH₂)₂N(烷基)₂、-O(CH₂)₃N(烷基)₂或-O(CH₂)₄N(烷基)₂。

G是一个键或Y^a[-O-、-S-、-N(R⁵)-、-CO₂-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)N(R⁵)-]。

在一个实施方案中，G是-N(R⁵)-。

在另一个实施方案中，R^a是-(CH₂)_t-，其中t是1至8。

在另一个实施方案中，t是2至4。

在另一个实施方案中，每个R为H或-OCH₃。

在另一个实施方案中，每个R为H或-OCH₃。

在另一个实施方案中，G是-C(O)N(R⁵)-。

在另一个实施方案中，R^a和R^d一起形成一个3至8个碳原子的环。

另一个实施方案是由以下结构式代表的化合物：

其中，虚线代表存在或不存在键；

o是0、1、2、3、4、5或6；

X独立地是C、CH或N；

Y独立地是N、NH、CH₂、CH、C、O或S；

A是具有0、1、2、3或4个取代基的芳基或杂芳基，其中Z和N原子连接在邻近的碳原子上，并且其中A的每个取代基独立地具有式C_0-10H_0-27N_0-3O_0-3S_0-2P_0-1F_0-3Cl_0-1Br_0-1I_0-1；

Z是CH₂、CHOH或C＝O；

Rg是一个具有式C_2-10H_2-21N_0-1的3-至7-元环，其中如果存在N原子的话，它直接地连接在Z上；

R独立地是H、OH、SH、C_1-3烷基、O-(C_1-3烷基)、S-(C_1-3烷基)或卤素，其中两个R基团可能一起形成一个环；

R¹独立地是H、C_1-8烃基、C_1-8羟烷基、C_1-8烷基巯基、C_1-8烷基烷氧基、C_1-8烷基硫代烷基或C_1-8氨基烷基；和

Y(R²)_n是一个具有式C_1-20H_0-45N_0-5O_0-5S_0-5F_0-5Cl_0-5Br_0-5I_0-5的取代基，其中Y(R²)_n可能包括一个或多个环，每个R²是独立的，且n是1、2或3。

另一个实施方案是选自以下的化合物：

合成实施例

虽然有许多可以用于制备本文公开的化合物的方法，以下方法是可能采用的可用方法的一些实例。这些实例可以被本领域技术人员加以改造以用于制备多种化合物，包括以上实例中描述的那些化合物。

一般方法A

1-(2-(二甲基氨基)苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(化合物27)。一般方法A。

向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(840mg，4.2mmol)(Aldrich)和2-(N，N-二甲基氨基)苯甲醛(452mg，3.5mmol)(Aldrich)的MeOH(15mL)和AcOH(252mg，4.2mmol)溶液中加入NaCNBH₃(310mg，5mmol)中。将所述溶液在室温下搅拌48h。在低压下移除反应物中大约90％的溶剂，并将残余物用CH₂Cl₂(75mL)稀释。将所述溶液用10％ aq.KOH、水和盐水(各20mL)洗涤。分离出有机层并将其干燥(Na₂SO₄)、过滤，并且在真空下移除溶剂。硅胶快速色谱法用溶于MeOH(5％)和CH₂Cl₂(95％)的7N NH₃作为洗脱剂得到白色固体状的产物(化合物27)。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.40(br q，J＝9.0Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.88(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.14(t，J＝9.0Hz，2H)，2.68(s，6H)，2.81(br d，J＝9.0Hz，2H)，4.50(br s，1H).7.02(dt，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.06(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.20(dt，J＝3.0，9.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝3.0，9.0Hz，1H).

MS(C₁₉H₃₁N₃O₂；MWt.333)：观察到M+1＝334。

一般方法B

1-(2-(二甲基氨基)苄基)哌啶-4-胺，三氟乙酸盐(化合物28)。一般方法B。

将化合物27(250mg，0.75mmol)和CF₃CO₂H(2mL)的溶液室温下搅拌2小时。在低压下移除所有溶剂。将CF₃CO₂H盐(化合物28)形式的粗产物用于下一步。

一般方法C

2-氯-N-(1-(2-(二甲基氨基)苄基)哌啶-4-取代)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物29)。一般方法C。

将化合物28(260mg，0.75mmol)、2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(518mg，2mmol)(Aldrich)、K₂CO₃(750mg，5.6mmol)和THF(10mL)的混合物在室温下搅拌直至通过TLC和/或HNMR分析确认反应完全。在低压下移除约50％的溶剂，并将剩余的溶剂用CH₂Cl₂(100mL)稀释，用水和盐水(各10mL)洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)、过滤，然后在低压下移除溶剂。产物(化合物29)是通过硅胶柱色谱法用溶于MeOH(5％)和CH₂Cl₂(95％)的7N NH₃作为洗脱剂分离得到的。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.61(br q，J＝9.0Hz，2H)，2.09(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.26(t，J＝12.0Hz，2H)，2.70(s，6H)，2.91(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，5.60(br s，1H)，6.89(br s，1H)，7.01(t，J＝9.0Hz，1H)，7.05-7.10(m，2H)，7.21(t，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H).

MS(C₂₄H₃₀ClN₅O₂；MWt.455)：观察到M+1＝456。

一般方法D

N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物30)。一般方法D。

将化合物29(90mg，0.16mmol)、3-(N，N-二乙基氨基)丙基胺(146mg，0.81mmol)和n-BuOH(3mL)的混合物在装有回流冷凝管的圆底烧瓶中加热回流，直至通过TLC分析确认反应完全。产物(化合物30)是通过硅胶柱色谱法用5％(7N NH₃-MeOH)和95％CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂进行纯化。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.02(t，J＝9.0Hz，6H)，1.58(br q，J＝9.0Hz，2H)，1.76(p，J＝6.0Hz，2H)，2.10(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.22(t，J＝9.0Hz，2H)，2.46-2.58(m，6H)，2.70(s，6H)，2.90(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.49(q，J＝6.0Hz，2H)，3.60(s，2H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，5.17(d，J＝9.0Hz，1H)，5.30(br s，1H)，6.76(s，1H)，6.87(s，1H)，7.02(t，J＝6.0Hz，1H)，7.08(d，J＝6.0Hz，1H)，7.19(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.0Hz，1H).

MS(C₃₁H₄₇N₇O₂；MWt.549)：观察到M+1＝550。

3-(4-(1-(2-二甲基氨基)苄基)哌啶-4-基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基氨基)-N，N-二乙基丙酰胺(化合物31)

按照一般方法D，将化合物29(90mg，0.16mmol)和3-(N，N-二乙基氨基)-2-氧代-丙胺(146mg，0.81mmol)转化为化合物31。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.12(t，J＝6.0Hz，6H)，1.58(br q，J＝12.0Hz，2H)，2.09(br d，J＝12.0Hz，2H)，2.25(t，J＝12.0Hz，2H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，6H)，2.91(d，J＝12.0Hz，2H)，3.29(q，J＝6.0Hz，2H)，3.38(q，J＝6.0Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.79(q，J＝6.0Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.93(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，5.03(d，J＝9.0Hz，1H)，5.35(t，J＝6.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.86(s，1H)，7.03(t，J＝6.0Hz，1H)，7.09(d，J＝6.0Hz，1H)，7.21(t，J＝6.0Hz，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H).

MS(C₃₁H₄₅N₇O₃；MWt.563)：观察到M+1＝564。

N²-(2-(二乙基氨基)乙基-N4-(1-(2-(二甲基氨基)苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物32)

按照一般方法D，将化合物29(60mg，0.11mmol)和2-(N，N-二乙基氨基)-乙胺(82mg，0.73mmol)转化为化合物32。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.03(t，J＝6.0Hz，6H)，1.59(br q，J＝9.0Hz，2H)，2.09(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.25(t，J＝9.0Hz，2H)，2.58(q，J＝6.0Hz，4H)，2.68(q，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，6H)，2.92(d，J＝12.0Hz，2H)，3.51(q，J＝6.0Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.91(s，3H)，3.93(s，3H)，4.15-4.25(m，1H)，5.07(d，J＝9.0Hz，1H)，5.18(t，J＝6.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.87(s，1H)，7.03(t，J＝6.0Hz，1H)，7.09(d，J＝6.0Hz，1H)，7.22(t，J＝6.0Hz，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H).

MS(C₃₀H₄₅N₇O₂；MWt.535)：观察到M+1＝536。

N⁴-(1-(2-二甲基氨基)苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N²-(3-吡咯烷-1-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物33)

按照一般方法D，将化合物29(60mg，0.11mmol)和1-(3-氨基丙基)-吡咯烷(146mg，0.81mmol)转化为化合物33。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.61(br q，J＝6.0Hz，2H)，1.76-1.94(m，10H)，2.12(br d，J＝6.0Hz，2H)，2.26(t，J＝6.0Hz，2H)，2.53(br s，4H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.72(s，6H)，2.94(d，J＝6.0Hz，2H)，3.53(br s，2H)，3.62(s，2H)，3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，4.15-4.25(m，1H)，5.05(br s，1H)，5.30(br s，1H)，6.71(s，1H)，6.88(s，1H)，7.05(t，J＝6.0Hz，1H)，7.11(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23(t，J＝6.0Hz，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H).

MS(C₃₁H₄₅N₇O₂；MWt.547)：观察到M+1＝548。

2-氯-N-(-1-(2-二甲基氨基)苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺(化合物34)

按照一般方法C，将化合物28(225mg，0.68mmol)和2，4-二氯-喹唑啉(600mg，2.6mmol)转化为化合物34。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.65(br q，J＝6.0Hz，2H)，2.11(br d，J＝6.0Hz，2H)，2.30(t，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，6H)，2.91(br d，J＝6.0Hz，2H)，3.62(s，2H)，4.25-4.35(m，1H)，5.98(br d，J＝6.0Hz，1H)，7.04(t，J＝6.0Hz，1H)，7.10(d，J＝6.0Hz，1H)，7.22(t，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60-7.75(m，3H).

MS(C₂₂H₂₆ClN₅；MWt.395)：观察到M+1＝396。

N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物35)

按照一般方法D，将化合物34(45mg，0.11mmol)和3-(N，N-二乙基氨基)-丙胺(146mg，0.81mmol)转化为化合物35。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.04(t，J＝6.0Hz，6H)，1.59(br q，J＝6.0Hz，2H)，1.77(p，J＝6.0Hz，2H)，2.10(d，J＝9.0Hz，2H)，2.26(t，J＝9.0Hz，2H)，2.50-2.65(m，6H)，2.72(s，6H)，2.90(q，J＝12.0Hz，2H)，3.51(q，J＝6.0Hz，2H)，3.61(s，2H)，4.15-4.25(m，1H)，5.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.21(d，H＝6.0Hz，1H)，7.41-7.52(m，4H).

MS(C₂₉H₄₃N₇；MWt.489)：观察到M+1＝490.

N2-(2-(二乙基氨基)乙基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物36)

按照一般方法D，将化合物34(45mg，0.11mmol)和2-(N，N-二乙基氨基)-乙胺(146mg，0.81mmol)转化为化合物36。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.04(t，J＝6.0Hz，6H)，1.59(br q，J＝6.0Hz，2H)，2.10(d，J＝9.0Hz，2H)，227(t，J＝9.0Hz，2H)，2.50-2.65(m，6H)，2.72(s，6H)，2.90(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.55(br s，2H)，3.61(s，2H)，4.15-4.25(m，1H)，5.35(m，1H)，7.00-7.15(m，3H)，7.21(d，H＝6.0Hz，1H)，7.41-7.52(m，4H).

MS(C₂₈H₄₁N₇；MWt.475)：观察到M+1＝476.

1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(化合物38)

按照一般方法A，将2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苯甲醛(参见Skowronska-Ptasinska et al J.Org.Chem.1985，50，2690)(529mg，2.96mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(710mg，3.55mmol)转化为化合物38。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.44(s，9H)，1.69(br q，J＝6.0Hz，2H)，2.02(d，J＝9.0Hz，2H)，2.69(s，6H)，3.08(br s，2H)，3.34(s，2H)，3.59(br s，2H)，3.90(s，3H)，4.40(br s，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(t，J＝9.0Hz，1H).

MS(C₂₀H₃₃N₃O；MWt.331)：观察到M+1＝332.

1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-胺2，2，2-三氟乙酸盐(化合物39)

按照一般方法B，将化合物38(750mg，2mmol)转化为化合物39。将CF₃CO₂H盐形式的粗品化合物39用于下一步。

2-氯-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物40)

按照一般方法C，将化合物39(250mg，0.7mmol)和2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(518mg，2mmol)转化为化合物40。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.55(br q，J＝9.0Hz，2H)，2.05(br d，J＝12.0Hz，2H)，2.36(t，J＝12.0Hz，2H)，2.76(s，6H)，2.96(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.79(8，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，5.70(br d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.07(s，1H)，7.21(t，J＝9.0Hz，1H).

MS(C₂₅H₃₂ClN₅O₃；MWt.485)：观察到M+1＝486.

N2-(2-(乙基氨基)乙基-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物41)

按照一般方法D，将化合物40(45mg，0.095mmol)和2-(N，N-二乙基氨基)-乙胺(146mg，0.81mmol)转化为化合物41。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.04(t，J＝6.0Hz，6H)，1.50(br q，J＝9.0Hz，2H)，2.05(br d，J＝12.0Hz，2H)，2.34(t，J＝9.0Hz，2H)，2.59(q，J＝6.0Hz，4H)，2.67(t，J＝6.0Hz，2H)，2.79(s，6H)，2.95(d，J＝12.0Hz，2H)，3.52(q，J＝6.0Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.81(s，3H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，4.15-4.25(m，1H)，5.07(br s 1H)，5.17(t，J＝6.0Hz，1H)，6.64(d，J＝9.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.78(d，J＝9.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.21(t，J＝6.0Hz，1H).

MS(C₃₁H₄₇N₇O₃；MWt.565)：观察到M+1＝566.

N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物42)

按照一般方法D，将化合物40(45mg，0.095mmol)和3-(N，N-二乙基氨基)-丙胺(146mg，0.81mmol)转化为化合物42。

¹HNMR(CD₃OD)：δ1.05(t，J＝9.0Hz，6H)，1.67(br q，J＝9.0Hz，2H)，1.76-1.80(m，2H)，2.00(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.29(t，J＝9.0Hz，2H)，2.56(q，J＝9.0Hz，4H)，2.68(s，6H)，3.06(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.81(s，3H)，3.87(s，3H)，3.89(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，6.76(d，J＝9.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.86(s，1H)，7.23(t，J＝6.0Hz，1H)，7.38(s，1H).

MS(C₃₂H₄₉N₇O₃；MWt.579)：观察到M+1＝580.

2-氯-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺(化合物47)

按照一般方法C，将化合物39(200mg，0.53mmol)和2，4-二氯-喹唑啉(500mg，2.5mmol)转化为化合物47。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.57(dq，J＝3.0，12.0Hz，2H)，2.07(br d，J＝12.0Hz，2H)，2.41(t，J＝12.0Hz，2H)，2.77(s，6H)，2.96(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.81(s，3H)，4.20-4.35(m，1H)，5.81(br d，J＝9.0Hz，1H)，6.66(d，J＝9.0Hz，1H)，6.79(d，J＝6.0Hz，1H)，7.22(t，J＝6.0Hz，1H)，7.64(dt，J＝3.0，6.0Hz，1H)，7.60-7.80(m，3H).

N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物48)

按照一般方法D，将化合物47(120mg，0.28mmol)和3-(N，N-二乙基氨基)-丙胺(146mg，0.81mmol)转化为化合物48。

¹HNMR(CD₃OD)：δ1.05(t，J＝7.2Hz，6H)，1.52(br q，J＝9.0Hz，2H)，1.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.07(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.35(t，J＝9.0Hz，2H)，2.56(m，6H)，2.80(s，6H)，2.93(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.80(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，5.37(d，J＝6.0Hz，1H)，6.64(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H，)7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.55(m，3H).

MS(C₃₀H₄₅N₇O₂；MWt.519)：观察到M+1＝520.

2-(氮杂环庚烷-1-基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(2-(Azepan-1-yl)-N-(1-(2-(dimethylamino)-6-methoxybenzyl)piperidin-4-yl)-6，7-dimethoxyquinazolin-4-amine)(化合物52)

按照一般方法D，将化合物40(40mg，0.082mmol)和六亚甲基亚胺(49mg，0.5mmol)转化为化合物52。

¹HNMR(CD₃OD)：δ1.45-1.60(m，6H)，1.75-1.90(m，4H)，2.20(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.34(t，J＝9.0Hz，2H)，2.80(s，6H)，2.95(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.75-3.85(m，7H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，4.05-4.20(m，1H)，4.96(d，J＝9.0Hz，1H)，6.65(d，J＝6.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.79(d，J＝6.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.22(t，J＝6.0Hz，1H).MS(C₃₁H₄₄N₆O₃；MWt.548)：观察到M+1＝549.

1-(2-硝基苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(化合物62)

按照一般方法A，将2-硝基苯甲醛(453mg，3.0mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，7.5mmol)转化为化合物62。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.38(br q，J＝9.0Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.85(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.14(t，J＝9.0Hz，2H)，2.69(br d，J＝9.0Hz，2H)，3.75(s，2H)，4.40(br s，1H)，7.35(t，J＝6.0Hz，1H)，7.45-7.60(m，2H)，7.79(d，J＝6.0Hz，1H).

MS(C₁₂H₁₇N₃O₂；MWt.235)：观察到M+1＝236.

1-(2-硝基苄基)哌啶-4-胺2，2，2-三氟乙酸盐(化合物63)

按照一般方法B，将化合物62(640mg，1.9mmol)转化为化合物63。粗品化合物63用于下一步。

2-氯-6，7-二甲氧基-N-(1-(2-硝基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺(化合物64)

按照一般方法C，将化合物63(335mg，0.95mmol)和2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(516mg，2.0mmol)转化为化合物64。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.50(dq，J＝3.9，12.0Hz，2H)，2.02(dd，J＝3.0，6.0Hz，2H)，2.23(dt，J＝3.0，11.4Hz，2H)，2.74(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.91(s，3H)，3.96(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，5.59(d，J＝7.8Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.07(s，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.46-7.55(m，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H).

MS(C₂₂H₂₄ClN₅O₄；MWt.457)：观察到M+1＝458.

N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-6，7-二甲氧基-N4-(1-(2-硝基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物65)

按照一般方法D，将化合物64(200mg，0.44mmol)和3-(N，N-二乙基氨基)-丙胺(210mg，1.7mmol)转化为化合物65。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.02(t，J＝7.2Hz，6H)，1.52(dq，J＝3.6，12.0Hz，2H)，1.75(p，J＝6.9Hz，2H)，2.06(br d，12.0Hz，2H)，2.22(dt，J＝2.1，11.4Hz，2H)，2.45-2.55(m，6H)，2.78(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.46(q，J＝6.0Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.91(s，3H)，3.92(s，3H)，4.10-4.22(m，1H)，5.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.86(s，1H)，7.38(t，J＝6.6Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.77(dd，J＝0.9，7.8Hz，1H).

MS(C₂₉H₄₁N₇O₄；MWt.551)：观察到M+1＝552.

N2-(4-(二乙基氨基)丁基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物66)和N2-(5-(二乙基氨基)戊基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物67)

按照一般方法D，将化合物47(60mg，0.15mmol)和4-(N，N-二乙基氨基)-丁胺和5-(N，N-二乙基氨基)-戊胺(1∶1混合物)(146mg，0.81mmol)转化为化合物66和67。

化合物66：¹HNMR(CDCl₃)：δ1.04(t，J＝7.5Hz，6H)，1.40-1.70(m，4H)，2.05(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.35(t，J＝9.0Hz，2H)，2.41(m，8H)，2.80(s，6H)，2.95(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.81(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，5.32(d，J＝6.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(t，J＝6.9Hz，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.55(m，3H).

MS(C₃₁H₄₇N₇O；M.Wt.533)：观察到M+1＝534.

化合物67：¹HNMR(CDCl₃)：δ1.04(t，J＝7.5Hz，6H)，1.42-1.70(m，6H)，2.07(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.37(t，J＝9.0Hz，2H)，2.41-2.62(m，8H)，2.80(s，6H)，2.93(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，5.26(d，J＝6.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(t，J＝6.9Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.50(m，3H).

MS(C₃₂H₄₉N₇O；M.Wt.547)：观察到M+1＝548.

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(3-(二甲基氨基)丙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物68)

按照一般方法D，将化合物47(55mg，0.13mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)-丙胺(81mg，0.8mmol)转化为化合物68。

化合物68：¹HNMR(CDCl₃)：δ1.43-1.58(m，2H)，1.79(pentate，J＝6.9Hz，2H)，2.05(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.24(s，6H)，2.34-2.42(m，4H)，2.80(s，6H)，2.95(brd，J＝12.0Hz，2H)，3.50(q，J＝6.6Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.80(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，5.18(br s，1H)，5.35(d，J＝6.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(t，J＝6.9Hz，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.55(m，3H).

MS(C₂₈H₄₁N₇O；M.Wt.491)：观察到M+1＝492.

2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(化合物70)

向3-N，N-二甲基氨基苯酚(69)(3.43g，25mmol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(3.66g，30mmol)溶于DMSO(30mL)的混合物中加入K₂CO₃(6.7g，50mmol)，并将生成的悬浮液在室温下搅拌16h。然后用二氯甲烷(125mL)稀释反应物，并用水(2 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，再干燥、过滤，最后在真空下移除溶剂。得到紫色粘稠油状的粗产物——化合物70，其不经额外纯化直接用于下一步。

¹HNMR(CDCl₃)：δ2.93(s，6H)，2.97(s，3H)，3.09(s，3H)，4.66(s，2H)，6.28(dd，J＝2.0，7.1Hz，1H)，6.35-6.42(m，2H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H).

3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-N，N-二甲基苯胺(化合物71)

在0℃下向AlCl₃(3.29g，24.8mmol)中加入无水THF(30mL)。再缓慢加入氢化锂铝的THF溶液(2M溶液，24.8mL，49.6mmol)。将混合物搅拌5分钟并冷却至-78℃。缓慢加入化合物70(5.2g，23.5mmol)的THF溶液。将反应物升温至室温并搅拌4小时。非常缓慢地加入乙酸乙酯(5mL)和MeOH(10mL)以淬灭反应。非常缓慢地加入6g K₂CO₃的水(25mL)溶液。混合物用CH₂Cl₂(2 x 150mL)萃取，并将有机层合并，用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)、过滤，并在低压下移除溶剂。得到紫色粘稠油状的粗产品71，并且不经进一步纯化直接用于下一步。

¹HNMR(CDCl₃)：δ2.33(s，6H)，2.71(t，J＝5.7Hz，2H)，2.92(s，6H)，4.06(t，J＝5.7Hz，2H)，6.25-6.40(m，3H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H).

2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯甲醛(化合物72)

向化合物71(2.8g，13.5mmol)的THF(10mL)冰冷溶液(0℃)中加入TMEDA(1.88g，16.2mmol)，紧接着再加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，6.5mL，16.2mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，随后加入DMF(1.48g，20.25mmol)并将溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应物用水(20mL)稀释，将产物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)、过滤并在低压下移除溶剂。在进行硅胶柱色谱法后，得到油状的产物(化合物72)。

¹HNMR(CDCl₃)：δ2.34(s，6H)，2.77(t，J＝5.7Hz，2H)，2.89(s，6H)，4.13(t，J＝5.7Hz，2H)，6.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(t，J＝8.4Hz，1H)，10.39(s，1H).

1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(化合物73)

按照一般方法A，将化合物72(430mg，1.82mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(477mg，2.38mmol)转化为化合物73。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.20-1.40(m，2H)，1.43(s，9H)，1.83(br d，J＝9.0Hz，2H)，2.23(t，J＝8.0Hz，2H)，2.34(s，6H)，2.72(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(s，6H)，3.40(brs，1H)，3.62(s，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，4.40(brs，1H)，6.62(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(t，J＝8.1Hz，1H).

1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-胺2，2，2-三氟乙酸盐(化合物74)

按照一般方法B，将化合物73(200mg，0.48mmol)转化为化合物74。所述粗产物——化合物74不经额外纯化直接用于下一步。

2-氯-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物75)

按照一般方法C，将化合物74(100mg)和2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.77mmol)转化为化合物75。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.50-1.65(m，2H)，2.05(brs，2H)，2.35(s，6H)，2.30-2.45(m，2H)，2.73(s，6H)，2.75(t，J＝5.7Hz，2H)，2.95(brd，J＝12.3Hz，2H)，2.62(brs，1H)，3.68(s，2H)，3.95(s，3H)，3.97(s，3H)，4.05(t，J＝5.7Hz，2H)，4.20-4.35(m，1H)，5.55(brs，J＝7.5Hz，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，6.79(d，J＝7.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，7.10(s，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H).

MS(C₂₈H₃₉ClN₆O₃；M.Wt.542)：观察到M+1＝543.

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基)-N2-(3-(二甲基氨基)丙基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物76)

按照一般方法D，将化合物75(15mg，0.03mmol)和4-(N，N-二甲基氨基)-丙胺(81mg，0.8mmol)转化为化合物76。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.45-1.55(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.25(s，6H)，2.42(s，6H)，2.30-2.45(m，4H)，2.75(s，6H)，2.70-2.80(m，2H)，2.95(brd，J＝8.0Hz，2H)，3.50(q，J＝5.7Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，4.07(t，J＝6.0Hz，2H)，4.10-4.20(m，1H)，5.07(brs，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H).

MS(C₃₃H₅₂8₆O₃；M.Wt.608)：观察到M-1＝607.

N～2～-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基]哌啶-4-基}喹唑啉-2，4-二胺(化合物77)

按照一般方法D，将化合物47(57.2mg，0.14mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.050mL，0.42mmol)转化为化合物77。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.68(dd，J＝11.87，3.37Hz，2H)，1.99(dd，J＝12.01，2.34Hz，2H)，2.31(s，8H)，2.59(t，J＝6.89Hz，2H)，2.68(s，7H)，3.07(d，J＝12.01Hz，2H)，3.56(t，J＝6.89Hz，2H)，3.75-3.87(m，6H)，4.11-4.24(m，1H)，6.76(d，J＝8.20Hz，1H)，6.86(d，J＝7.33Hz，1H)，7.06(dd，J＝15.24，1.17Hz，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.28(d，J＝5.27Hz，1H)，7.45-7.45(m，1H)，7.89(dd，J＝8.50，1.17Hz，1H).

N～2～-(3-氨基丙基)-N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基]哌啶-4-基}喹唑啉-2，4-二胺(化合物80)

按照一般方法B，将化合物225(0.12g，0.21mmol)转化为化合物80。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.74(m，2H)，1.88(m，2H)，1.99(m，2H)，2.34-2.51(m，2H)，2.73(s，6H)，2.91(br.s.，2H)，3.02(m，2H)，3.55(br.s.，2H)，3.78(m，5H)，4.17(br.s.，1H)，6.64(d，J＝8.20Hz，1H)，6.79(d，J＝7.62Hz，1H)，7.06(d，J＝7.03Hz，1H)，7.24(d，J＝8.50Hz，2H)，7.33(d，J＝7.62Hz，1H)，7.43(d，J＝7.03Hz，1H)，7.68(d，J＝7.64Hz，1H).

MS(C₂₆H₃₇N₇O；MWt.463)：观察到M+1＝464.

3-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)丙基磷酸二乙酯(化合物81)

按照一般方法D，将化合物47(50mg，0.12mmol)和3-氨基丙基磷酸二乙酯(69mg，0.36mmol)的n-BuOH(3mL)溶液在有回流冷凝管的情况下加热至117℃，持续24小时。产物(化合物81)是通过制备型硅胶TLC板1000μ用5％(7N NH₃-MeOH)和95％ CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂进行纯化。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.29(s，9H)，1.73(dd，J＝11.7，4.1Hz，2H)，1.83-1.98(m，4H)，1.99-2.14(m，2H)，2.44(t，J＝12.0Hz，2H)，3.12(d，J＝10.5Hz，2H)，3.49(t，J＝6.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.89(s，2H)，3.99-4.12(m，4H)，4.12-4.24(m，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝15.2，1.17Hz，1H)，7.27(t，J＝8.2Hz，2H)，7.47-7.57(m，1H)，7.90(d，J＝7.3Hz，1H)

MS(C₃₀H₄₀N₆O₄P；MWt.584)：观察到M+1＝585

N2-苄基-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物82)

使用一般方法D，将化合物47(50mg，0.12mmol)和苯甲胺(36mg，0.36mmol)转化为化合物82，其是通过碱性氧化铝快速柱色谱法用3％ MeOH和97％ CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂进行纯化。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.50-1.66(m，2H)，1.84(d，J＝14.0Hz，2H)，2.16-2.30(m，2H)，2.68(s，6H)，2.98(d，J＝13.2Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.83(s，3H)，3.94-4.06(m，1H)，4.60(s，2H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.17(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20-7.37(m，6H)，7.49(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₃₀H₃₆N₆O₆；MWt.496)：观察到M+1＝497

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(4-氟苯乙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物83)

按照一般方法D，将化合物47(50mg，0.12mmol)和2-(4-氟苯基)乙胺(50mg，0.36mmol)转化为化合物83。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.73(dd，3H)，2.04(d，J＝12.6Hz，2H)，2.42(t，J＝11.0Hz，2H)，2.68(s，6H)，2.90(t，J＝7.5Hz，3H)，3.12(d，J＝12.3Hz，2H)，3.62(t，J＝7.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.90(s，2H)，4.21(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.94-7.04(m，2H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.34(m，4H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)

MS(C₃₁H₃₇FN₆O；MWt.528)：观察到M+1＝529

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(吡啶-2-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物84)

按照一般方法D，将化合物47(50mg，0.12mmol)和吡啶-2-基甲胺(36mg，0.36mmol)转化为化合物84。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.42-1.61(m，2H)，1.61-1.77(m，2H)，2.14(t，J＝12.8Hz，2H)，2.68(s，6H)，2.93(d，J＝11.3Hz，2H)，3.76(br.s.，2H)，3.84(s，3H)，4.70(s，2H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝7.0Hz，1H)，7.07(ddd，J＝8.2，6.9，1.3Hz，1H)，7.18-7.35(m，3H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(ddd，J＝845，6.9，1.5Hz，1H)，7.72(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)

MS(C₂₉H₃₅N₇O；MWt.497)：观察到M+1＝498

一般方法E

1-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基)哌啶-3-甲酰胺(化合物85)。一般方法E。

将化合物47(50mg，0.12mmol)和哌啶-3-甲酰胺(45mg，0.36mmol)的1，4-二噁烷(5mL)溶液在密封管中加热至117℃，持续24小时。产物(AGN-219171)是通过碱性氧化铝快速柱色谱法用3％ MeOH和97％ CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂进行纯化。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.50-1.90(m，6H)，2.02-2.10(m，2H)，2.26-2.53(m，4H)，2.69(s，6H)，2.97-3.22(m，4H)，3.80(s，2H)，3.83(s，3H)，4.58-4.71(m，1H)，4.71-4.82(m，1H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)

MS(C₂₉H₃₉N₇O₂；MWt.517)：观察到M+1＝518

1-(4-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(化合物86)

按照一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙酮(45mg，0.36mmol)转化为化合物86。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.62-1.78(m，2H)，1.95-2.06(m，2H)，2.16(s，3H)，2.29-2.42(m，2H)，2.69(s，6H)，3.02-3.12(m，2H)，3.59-3.69(m，3H)，3.83(s，3H)，3.88-3.95(m，2H)，4.06-4.20(m，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(t，J＝8.2Hz，1H)，725(t，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₂₉H₃₉N₇O₂；MWt.517)：观察到M+1＝518

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(3-甲氧基丙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物87)

按照一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和3-甲氧基丙-1-胺(33mg，0.36mmol)转化为化合物87，其是通过硅胶快速柱色谱法用5％(7N NH₃-MeOH)和95％ CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂进行纯化。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.67-1.83(m，2H)，1.82-1.94(m，2H)，1.99-2.12(m，2H)，2.37-2.53(m，2H)，2.69(s，6H)，3.06-3.19(m，2H)，3.34(s，2H)，3.51(d，J＝12.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.90(s，1H)，4.12-4.28(m，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.09(t，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝8.2Hz，2H)，7.46-7.56(m，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₂₇H₃₈N₆O₂；MWt.478)：观察到M+1＝479

2-(氮杂环丁-1-基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺(化合物88)

按照一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和氮杂环丁烷(25mg，0.36mmol)转化为化合物88。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.66-1.82(m，2H)，2.05(dd，J＝11.0，4.5Hz，2H)，2.27-2.41(m，3H)，2.41-2.54(m，2H)，2.69(s，6H)，3.04-3.18(m，2H)，3.84(s，3H)，3.90(br.s.，2H)，4.11-4.20(m，4H)，6.79(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(dd，J＝15.2，1.2Hz，1H)，7.27(t，J＝8.2Hz，1H)，7.38(d，J＝7.6Hz，1H)，7.52(ddd，J＝8.4，7.0，1.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)

MS(C₂₉H₃₆N₆O；MWt.446)：观察到M+1＝447

1-(3-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮(化合物89)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(50mg，0.36mmol)转化为化合物89。

1HNMR(CD₃OD)：δ1.62-1.91(m，4H)，1.94-2.10(m，4H)，2.27-2.42(m，4H)，2.68(s，6H)，3.02-3.24(m，2H)，3.28-3.30(m，2H)，3.32-3.49(m，4H)，3.80(s，2H)，3.82(s，3H)，4.07-4.25(m，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.35(m，1H)，7.49(ddd，J＝8.4，7.0，1.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)

MS(C₃₀H₄₁N₇O2；MWt.531)：观察到M+1＝532

N-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(化合物90)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和N-乙酰基-乙二胺(36mg，0.36mmol)转化为化合物90。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.60-1.78(m，2H)，1.93(s，3H)，1.94-2.06(m，2H)，2.39(t，J＝11.6Hz，2H)，2.68(s，6H)，3.07(d，J＝12.3Hz，2H)，3.40(t，J＝5.9Hz，2H)，3.50-3.58(m，2H)，3.82(s，3H)，3.83(s，2H)，4.10-4.25(m，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.24(t，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝15.4，1.3Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₂₇H₃₆N₆O₃；MWt.492)：观察到M+1＝493

N2-丁基-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物91)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和N-丁基胺(22mg，0.36mmol)转化为化合物91。

1H NMR(CD₃OD)：δ0.92-1.02(m，3H)，1.38-1.47(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，1.97-2.05(m，2H)，2.31(t，J＝12.2Hz，2H)，2.69(s，6H)，3.07(d，J＝12.2Hz，2H)，3.40(t，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.83(s，3H)，4.10-4.20(m，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.49(dd，J＝15.4，1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)

MS(C₂₇H₃₈N₆O；MWt.462)：观察到M+1＝463

2-(氮丙啶-1-基)-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺(化合物92)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和乙二胺(15mg，0.36mmol)转化为化合物92。

1H NMR(CD3OD)：δ1.96-2.13(m，2H)，2.32(d，J＝11.5Hz，2H)，2.71-2.74(m，2H)，2.75(s，6H)，3.15-3.29(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.94(s，3H)，3.98(s，2H)，4.44-4.55(m，2H)，6.94(d，J＝8.315Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.58(t，J＝7.705Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)

MS(C₂₅H₃₂N₆O；MWt.432)：观察到M+1＝433

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(2，2，2-三氟乙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物93)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和2，2，2-三氟乙胺(35mg，0.36mmol)转化为化合物93。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.65-1.77(m，2H)，2.04(d，J＝12.2Hz，2H)，2.37(t，J＝12.5Hz，2H)，2.69(s，6H)，3.09(d，J＝11.3Hz，2H)，3.35(s，2H)，3.83(s，3H)，4.19(q，J＝9.5Hz，2H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.94(d，J＝8.1Hz，1H)

MS(C₂₅H₃₁F₃N₆O；MWt.488)：观察到M+1＝489

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(1-甲基哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物94)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和4-氨基-1-甲基-哌啶(35mg，0.36mmol)转化为化合物94。

1H NMR(CD3OD)：δ1.55-1.77(m，4H)，1.95-2.10(m，4H)，2.13-2.26(m，2H)，2.32(s，3H)，2.34-2.38(m，1H)，2.65(s，2H)，2.69(s，6H)，2.88(dd，J＝12.3，2.6Hz，2H)，3.09(d，J＝12.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.84(s，2H)，4.04-4.17(m，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，2H)，7.21-7.33(m，2H)，7.46-7.53(m，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)

MS (C₂₉H₄₁N₇O；MWt.503)：观察到M+1＝504

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(2-(2，6-二甲基吗啉)乙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物95)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和2(2，6-二甲基吗啉-4-基)乙胺(2(2，6-dimethylmorpholin-4-yl)-ethanamine)(50mg，0.36mmol)转化为化合物95。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.14(s，3H)，1.16(s，3H)，1.64-1.75(m，2H)，1.78(d，J＝10.6Hz，2H)，2.01(d，J＝11.4Hz，2H)，2.36(t，J＝12.8Hz，2H)，2.60(t，J＝6.6Hz，2H)，2.69(s，6H)，2.87(d，J＝10.6Hz，2H)，3.08(d，J＝12.6Hz，2H)，3.58(t，J＝6.6Hz，2H)，3.62-3.77(m，2H)，3.81(s，2H)，3.83(s，3H)，4.11-4.27(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25(t，J＝8.4Hz，2H)，7.50(t，J＝8.2Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₃₁H₄₅N₇O₂；MWt.547)：观察到M+1＝548

N2-(3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物96)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和N，N，2，2-四甲基-1，3-丙二胺(N，N，2，2-tetramethyl-1，3-propanediamine)(42mg，0.36mmol)转化为化合物96。

1H NMR(CD3OD)：δ1.00(s，6H)，1.65-1.78(m，2H)，2.03(dd，J＝8.9，3.1Hz，2H)，2.32-2.43(m，4H)，2.68(s，6H)，3.10(d，J＝14.9Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.84(s，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21-7.28(m，1H)，7.29(d，J＝4.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝9.1Hz，1H)

MS(C₃₀H₄₅N₇O₂；MWt.519)：观察到M+1＝520

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物97)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷(40mg，0.36mmol)转化为化合物97。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.50-1.66(m，2H)，1.66-1.84(m，3H)，1.97-2.16(m，4H)，2.18-2.33(m，5H)，2.34(s，3H)，2.68(s，6H)，3.02-3.16(m，3H)，3.36-3.58(m，2H)，3.83(s，3H)，3.84(s，2H)，4.12-4.26(m，1H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝15.2，1.2Hz，1H)，7.25(t，J＝8.1Hz，2H)，7.46-7.55(m，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)

MS(C₃₀H₄₃N₇O；MWt.517)：观察到M+1＝518

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-((四氢呋喃-2-基)甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物98)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和(四氢呋喃-2-基)甲胺((tetrahydrofuran-2-yl)methanamine)(33mg，0.36mmol)转化为化合物98。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.70(dd，J＝10.3，2.9Hz，3H)，1.83-2.09(m，4H)，2.37(t，J＝13.0Hz，2H)，2.69(s，6H)，3.09(d，J＝12.3Hz，2H)，3.42-3.63(m，2H)，3.71-3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，3.84(s，2H)，3.85-3.96(m，1H)，4.05-4.23(m，2H)，6.78(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20-7.34(m，2H)，7.50(ddd，J＝8.4，7.0，1.3Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₂₈H₃₈N₆O₂；MWt.490)：观察到M+1＝491

3-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)丙-1-醇(化合物99)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和3-氨基-1-丙醇(25mg，0.36mmol)转化为化合物99。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.68-1.78(m，2H)，1.82(t，J＝6.2Hz，1H)，1.98-2.10(m，2H)，2.39-2.54(m，2H)，2.69(s，6H)，3.05-3.19(m，2H)，3.53(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65(t，J＝6.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.90(s，2H)，4.13-4.26(m，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28(t，J＝8.6Hz，2H)，7.51(dd，J＝8.5，5.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)

MS(C₂₆H₃₆N₆O₂；MWt.495)：观察到M+1＝496

3-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)丙腈(化合物100)

使用一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和3-氨基丙腈(3-aminopropanenitrile)(32mg，0.36mmol)转化为化合物100。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.62-1.79(m，2H)，1.95-2.07(m，2H)，2.32-2.44(m，2H)，2.69(s，6H)，2.79(t，J＝6.7Hz，2H)，3.09(d，J＝12.6Hz，2H)，3.70(t，J＝6.7Hz，2H)，3.83(s，7H)，4.11-4.23(m，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝15.4，1.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.5Hz，1H)

MS(C₂₆H₃₃N₇O；MWt.459)：观察到M+1＝460

4-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物101)

使用一般方法E，将化合物47(70mg，0.17mmol)和4-氨基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.51mmol)转化为化合物101。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.45(s，9H)，1.58-1.68(m，6H)，1.77-1.95(m，4H)，2.18(d，J＝7.6Hz，2H)，2.71(s，5H)，2.85(s，6H)，3.19-3.26(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.88(s，3H)，4.22(br.s.，0H)，4.37(br.s.，0H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.46(m，2H)，7.62(t，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)

MS(C₃₃H₄₉N₇O₃；MWt.591)：观察到M+1＝592

一般方法F：

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(4-(甲基氨基)丁基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物102)。一般方法F。

将化合物101(39mg，0.07mmol)和三氟乙酸(0.2ml，0.35mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液在室温下搅拌2小时。产物(化合物102)是通过碱性氧化铝快速柱色谱法用3％ MeOH和97％ CH₂Cl₂溶液作洗脱剂进行纯化。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.62-1.78(m，6H)，2.01(d，J＝11.7Hz，2H)，2.29-2.42(m，2H)，2.46(s，3H)，2.69(s，9H)，3.08(d，J＝12.0Hz，2H)，3.42-3.49(m，2H)，3.83(s，5H)，4.10-4.22(m，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.0Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.27-7.34(m，1H)，7.50(dd，J＝15.5，1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H).

1-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物103)

按照一般方法E，将化合物47(80mg，0.19mmol)和3-(N’-Boc-甲基氨基甲基)氮杂环丁烷

(3-(N’-Boc-methylaminomethyl)azatidine)(94mg，0.48mmol)转化为化合物103。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.47(s，9H)，1.59-1.75(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，2.29(t，J＝11.4Hz，2H)，2.68(s，6H)，2.90(s，3H)，3.05(d，J＝12.3Hz，2H)，3.55(d，J＝7.3Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.82(s，3H)，3.87(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，4.06-4.23(m，3H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝15.2，1.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46-7.56(m，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₃₃H₄₇N₇O₃；MWt.589)：观察到M+1＝590

N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-2-(3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物104)

按照一般方法F，将化合物103(28mg，0.05mmol)和TFA(0.2mL)转化为化合物104。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.58-1.76(m，3H)，1.95-2.05(m，2H)，2.30(td，J＝12.3，2.1Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.68(s，6H)，2.84(s，3H)，3.05(d，J＝12.6Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.80-3.85(m，2H)，3.82(s，3H)，4.06-4.19(m，1H)，4.23(t，J＝8.2Hz，2H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，7.08(dd，J＝15.2，1.2Hz，1H)，7.24(t，J＝8.2Hz，1H)，7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8.4，7.0，1.3Hz，1H)，7.89(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₂₈H₃₉N₇O；MWt.489)：观察到M+1＝490

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(2-(乙基氨基)乙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物105)

按照一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和N-乙基乙二胺(30mg，0.36mmol)转化为化合物105。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.14(t，3H)，1.57-1.77(m，2H)，1.98(d，J＝11.4Hz，2H)，2.31(t，J＝12.0Hz，2H)，2.68(s，6H)，2.69-2.76(m，2H)，2.86(t，J＝6.3Hz，2H)，3.06(d，J＝12.3Hz，2H)，3.56(t，J＝6.2Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.82(s，3H)，4.09-4.24(m，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.20Hz，1H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)

MS(C₂₇H₃₉N₇O；MWt.477)：观察到M+1＝478

3-((4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物106)

按照一般方法E，将化合物47(100mg，0.24mmol)和3-氨基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.60mmol)转化为化合物106。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.43(s，9H)，1.66-1.83(m，2H)，1.98-2.17(m，3H)，2.21-2.36(m，2H)，2.49-2.65(m，1H)，2.73(s，6H)，3.06-3.23(m，3H)，3.41-3.59(m，6H)，3.92(s，3H)，4.44(br.s.，2H)，4.47-4.56(m，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.67(t，J＝7.3Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)

MS(C₃₃H₄₇N₇O₃；MWt.589)：观察到M+1＝590

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-((1-乙基吡咯烷-3-基)甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物107)

按照一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和C-(1-乙基吡咯烷-3-基-甲基胺(42mg，0.36mmol)转化为化合物107。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.12(t，J＝7.2Hz，3H)，1.51-1.78(m，4H)，1.94-2.07(m，3H)，2.23-2.38(m，3H)，2.45-2.60(m，3H)，2.68(s，6H)，2.69-2.76(m，2H)，2.86(dd，J＝9.4，8.2Hz，1H)，3.06(d，J＝10.0Hz，2H)，3.40(t，J＝7.8Hz，1H)，3.78-3.81(m，2H)，3.82(s，3H)，4.05-4.23(m，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝7.1Hz，1H)，6.99-7.11(m，1H)，7.17-7.55(m，3H)，7.83-7.91(m，1H)

MS(C₃₀H₄₃N₇O；MWt.517)：观察到M+1＝518

3-((4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(化合物108)

按照一般方法E，将化合物47(80mg，0.19mmol)和3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(88mg，0.48mmol)转化为化合物108。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.42(s，9H)，2.00-2.18(m，2H)，2.23-2.35(m，2H)，2.70(s，1H)，2.74(s，6H)，2.86-2.99(m，1H)，3.16-3.28(m，2H)，3.50(dd，J＝10.9，4.4Hz，2H)，3.69-3.78(m，4H)，3.93(s，3H)，4.04(t，J＝8.5Hz，2H)，4.49(s，1H)，4.52-4.61(m，1H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.69(t，J＝7.2Hz，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)

MS(C₃₂H₄₅N₇O₃；MWt.575)：观察到M+1＝576

N2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物109)

按照一般方法F，将化合物108(90mg，0.16mmol)和TFA(0.2mL)转化为化合物109。

1HNMR(CD₃OD)：δ1.57-1.76(m，2H)，1.98(d，J＝10.3Hz，2H)，2.28(t，J＝12.3Hz，2H)，2.65(s，1H)，2.68(s，6H)，2.98-3.16(m，3H)，3.47-3.73(m，5H)，3.78(s，2H)，3.82(s，3H)，4.06-4.19(m，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.36(m，2H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₂₇H₃₇N₇O；MWt.475)：观察到M+1＝476

(R)-3-((4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物110)

按照一般方法E，将化合物47(80mg，0.19mmol)和(R)-3-(氨基甲基)-1-N-Boc-吡咯烷(94mg，0.48mmol)转化为化合物110。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.45(s，9H)，1.69-1.84(m，2H)，1.94-2.16(m，3H)，2.20-2.33(m，2H)，2.50-2.65(m，1H)，2.73(s，6H)，3.05-3.21(m，3H)，3.39-3.58(m，6H)，3.92(s，3H)，4.43(s，2H)，4.45-4.54(m，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.47(m，2H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)

MS(C₃₃H₄₇N₇O₃；MWt.589)：观察到M+1＝590.

(S)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(吡咯烷-3-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物111)

按照一般方法F，将化合物110(90mg，0.16mmol)和TFA(0.2mL)转化为化合物111。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.50-1.76(m，2H)，1.89-2.05(m，2H)，2.29(t，J＝11.6Hz，2H)，2.45-2.59(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，2.85-2.97(m，2H)，2.96-3.11(m，5H)，3.40(t，J＝7.9Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.81(s，3H)，4.06-4.20(m，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，7.18-7.35(m，2H)，7.49(t，J＝7.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₂₈H₃₉N₇O；MWt.489)：观察到M+1＝490

(S)-3-((4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物112)

按照一般方法E，将化合物47(80mg，0.19mmol)和(S)-3-(氨基甲基)-1-N-Boc-吡咯烷(94mg，0.48mmol)转化为化合物112。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.43(s，9H)，1.73(dd，J＝6.0，5.42Hz，1H)，1.98(dd，J＝19.1，4.4Hz，3H)，2.23(d，J＝14.1Hz，2H)，2.51-2.66(m，1H)，2.71(s，1H)，2.72(s，6H)，2.88-3.06(m，2H)，3.09-3.21(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，3.42-3.54(m，5H)，3.90(s，3H)，4.30(br.s.，2H)，4.33-4.46(m，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.45(m，2H)，7.60(dd，J＝15.5，1.2Hz，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)

MS(C₃₃H₄₇N₇O₃；MWt.589)：观察到M+1＝590

(R)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(吡咯烷-3-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物113)

按照一般方法F，将化合物112(80mg，0.16mmol)和TFA(0.2mL)转化为化合物113。

1HNMR(CD₃OD)：δ1.50-1.74(m，2H)，1.87-2.06(m，2H)，1.87-2.07(m，2H)，2.28(t，J＝11.4Hz，2H)，2.41-2.55(m，1H)，2.63(br.s.，1H)，2.67(s，6H)，2.74-3.11(m，7H)，3.33-3.47(m，2H)，3.78(s，2H)，3.81(s，3H)，4.06-4.19(m，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18-7.34(m，2H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)

MS(C₂₈H₃₉N₇O；MWt.489)：观察到M+1＝490

(S)-2-(2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物114)

按照一般方法E，将化合物47(80mg，0.19mmol)和(R)-2-(2-氨基乙基)-1-N-Boc-吡咯烷(100mg，0.48mmol)转化为化合物114。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.45(s，9H)，1.64-2.11(m，12H)，2.36-2.49(m，2H)，2.69(s，6H)，3.13(d，J＝9.1Hz，2H)，3.34-3.39(m，1H)，3.47-3.57(m，1H)，3.84(s，3H)，3.88-3.93(m，2H)，4.13-4.30(m，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.0Hz，1H)，7.23-7.35(m，2H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)

MS(C₃₄H₄₉N₇O₃；MWt.603)：观察到M+1＝604

(S)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物115)

按照一般方法F，将化合物114(57mg，0.10mmol)和TFA(0.2mL)转化为化合物115。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.26-1.45(m，2H)，1.59-1.86(m，6H)，1.91-2.04(m，3H)，2.28(t，J＝12.0Hz，2H)，2.68(s，6H)，2.73-2.86(m，1H)，2.92-3.11(m，3H)，3.38-3.61(m，2H)，3.78(s，2H)，3.81(s，3H)，4.11-4.22(m，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05(t，J＝7.62Hz，1H)，7.18-7.34(m，2H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)

MS(C₂₉H₄₁N₇O；MWt.503)：观察到M+1＝504

(R)-2-(2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物116)

按照一般方法E，将化合物47(80mg，0.19mmol)和(S)-2-(2-氨基乙基)-1-N-Boc-吡咯烷(100mg，0.48mmol)转化为化合物116。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.45(s，9H)，1.58-2.09(m，12H)，2.31-2.47(m，2H)，2.68(s，6H)，3.10(d，J＝12.3Hz，2H)，3.32-3.39(m，1H)，3.46-3.57(m，1H)，3.83(s，3H)，3.90(s，2H)，4.14-4.24(m，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝7.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝15.2，1.2Hz，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.50(ddd，J＝8.5，7.03，1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，1H)

MS(C₃₄H₄₉N₇O₃；MWt.603)：观察到M+1＝604

(R)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-(2-(吡咯烷-2-基)乙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物117)

按照一般方法F，将化合物116(65mg，0.10mmol)和TFA(0.2mL)转化为化合物117。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.32-1.48(m，2H)，1.59-1.90(m，6H)，1.91-2.04(m，3H)，2.29(t，J＝11.3Hz，2H)，2.68(s，6H)，2.77-2.90(m，1H)，2.96-3.17(m，3H)，3.38-3.62(m，2H)，3.79(s，2H)，3.82(s，3H)，4.16(dt，J＝14.0，6.92Hz，1H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，7.19-7.34(m，2H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)

MS(C₂₉H₄₁N₇O；MWt.503)：观察到M+1＝504

N-(2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)乙基)乙酰胺(化合物118)

按照一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和N-乙酰基乙二胺(32mg，0.36mmol)转化为化合物118。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.93(s，3H)，1.95(s，3H)，2.00-2.17(m，2H)，2.23-2.35(m，2H)，3.25(s，1H)，3.40-3.53(m，3H)，3.60(t，J＝6.0Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.93(s，3H)，4.50(s，2H)，4.58-4.71(m，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.20Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(q，J＝7.8Hz，2H)，7.68(t，J＝7.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₂₇H₃₇N₇O₂；MWt.491)：观察到M+1＝492

N2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物119)

按照一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和组胺(36mg，0.36mmol)转化为化合物119。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.60-1.77(m，2H)，1.99(d，J＝8.5Hz，2H)，2.26-2.39(m，2H)，2.67(s，6H)，2.91(t，J＝7.2Hz，2H)，3.06(d，J＝12.3Hz，2H)，3.67(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.81(s，3H)，4.05-4.24(m，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.87(s，1H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，7.19-7.34(m，2H)，7.49(t，J＝7.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₂₈H₃₆N₈O；MWt.500)：观察到M+1＝501

N2-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物120)

按照一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和1-(3-氨基丙基)咪唑(38mg，0.36mmol)转化为化合物120。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.59-1.77(m，2H)，1.98(d，J＝12.9Hz，2H)，2.11(quin，J＝6.8Hz，2H)，2.23-2.37(m，2H)，2.67(s，6H)，3.05(d，J＝12.3Hz，2H)，3.42(t，J＝6.7Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.81(s，3H)，4.12(t，J＝7.0Hz，3H)，6.76(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₂₉H₃₈N₈O；MWt.514)：观察到M+1＝515

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N2-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物121)

按照一般方法E，将化合物47(50mg，0.12mmol)和(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺((1-methylpyrrolidin-3-yl)methanamine)(36mg，0.36mmol)转化为化合物121。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.52-1.76(m，3H)，1.99(d，J＝8.5Hz，2H)，2.24-2.33(m，2H)，2.34(s，3H)，2.49-2.65(m，2H)，2.68(s，6H)，2.78(t，J＝8.8Hz，1H)，3.06(d，J＝12.0Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.39(d，J＝7.0Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.80-3.83(m，3H)，4.05-4.21(m，1H)，6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.05(t，J＝7.33Hz，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(t，J＝7.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)

MS(C₂₉H₄₁N₇O；MWt.503)：观察到M+1＝504

(S)-3-((4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(化合物122)

按照一般方法D，将化合物75(96mg，0.17mmol)和(S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(90mg，0.51mmol)转化为化合物122。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.44(s，9H)，1.69-1.83(m，1H)，2.01-2.20(m，2H)，2.25-2.37(m，1H)，2.50(s，6H)，2.58-2.68(m，1H)，2.72(s，6H)，2.80-2.98(m，4H)，3.03-3.28(m，4H)，3.42-3.60(m，6H)，3.94(s，3H)，3.94(s，3H)，4.20-4.31(m，2H)，4.50(s，2H)，6.87-7.01(m，2H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40(t，J＝8.2Hz，0H)，7.64(s，1H)

MS(C₃₈H₅₈N₈O₅；MWt.606)：观察到M+1＝607

(R)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N2-(吡咯烷-3-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物123)

使用一般方法F，将化合物122(59mg，0.08mmol)和TFA(0.2mL)转化为化合物123。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.50-1.75(m，4H)，1.88-2.04(m，3H)，2.25-2.36(m，2H)，2.37(s，6H)，2.44-2.60(m，1H)，2.68(s，6H)，2.70-3.14(m，8H)，3.37(dd，J＝9.8，7.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H)，6.71-6.82(m，2H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(t，J＝8.2Hz，1H)，7.38(s，1H)

MS(C₃₃H₅₀N₈O₃；MWt.503)：观察到M+1＝504

2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物124)

使用一般方法E，将化合物47(80mg，0.19mmol)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.48mmol)转化为化合物124。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.42(s，9H)，2.03-2.20(m，2H)，2.26-2.39(m，2H)，2.74(s，6H)，3.33-3.38(m，4H)，3.46-3.62(m，4H)，3.93(s，3H)，4.50(s，2H)，4.67(br.s.，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.46(t，J＝8.4Hz，2H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，1H)

MS(C₃₀H₄₃N₇O₃；MWt.549)：观察到M+1＝550

N2-(2-氨基乙基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物125)

使用一般方法F，将化合物124(103mg，0.19mmol)和TFA(0.3mL)转化为化合物125。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.59-1.77(m，2H)，1.98(d，J＝13.8Hz，2H)，2.29(t，J＝11.4Hz，2H)，2.67(s，6H)，2.85(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04(d，J＝11.4Hz，2H)，3.49(t，J＝5.9Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.81(s，3H)，4.07-4.24(m，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.06(t，J＝7.3Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)

MS(C₂₅H₃₅N₇O；MWt.449)：观察到M+1＝450

1-(2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)乙基)-3-异丙脲(化合物126)

将化合物125(15mg，0.03mmol)和异氰酸异丙酯(2.8mg，0.03mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液在室温下搅拌1小时。产物(化合物126)是通过中性氧化铝制备型TLC板用10％ MeOH和90％ CH₂Cl₂溶液作为洗脱剂进行纯化。

1H NMR(CD₃OD)：δ1.07(s，3H)，1.09(s，3H)，1.59-1.77(m，2H)，2.01(d，J＝11.7Hz，2H)，2.36(t，J＝12.0Hz，2H)，2.68(s，6H)，3.07(d，J＝12.0Hz，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.51(t，J＝5.9Hz，2H)，3.72-3.81(m，1H)，3.81(s，2H)，3.83(s，3H)，4.05-4.24(m，1H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(t，J＝7.0Hz，1H)，7.25(t，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)

MS(C₂₉H₄₂N₈O₂；MWt.534)：观察到M+1＝535

4-(2-氯喹唑啉-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物127)

在0℃下向2，4-二氯喹唑啉(2g，10.05mmol)的THF(50ml)溶液中加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.2g，11.05mmol)，紧接着加入TEA(2.8ml，20.1mmol)和催化剂DMAP(3mg)。然后将反应混合物升温至室温并搅拌20小时。产物用EtOAc(x2)萃取。合并有机层并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空下浓缩。产物是通过硅胶柱色谱法用20％ EtOAc和80％己烷作为洗脱剂分离得到。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.16(d，J＝7.62Hz，1H)，7.71-7.86(m，1H)，7.60(d，J＝7.91Hz，1H)，7.45-7.56(m，1H)，4.37-4.53(m，J＝3.96，4.25，11.43，11.43Hz，1H)，4.17(d，J＝13.48Hz，2H)，2.96(t，J＝13.04Hz，2H)，1.95-2.10(m，2H)，1.50-1.72(m，2H)，1.47(s，9H).

4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹唑啉-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物128)

将4-(2-氯喹唑啉-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.34g.9.21mmol)和3-(N，N-二甲基氨基)丙基胺(2.9ml，23.03mmol)的二噁烷(15ml)溶液在封闭试管中加热至120℃过夜。移除溶剂，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法用10％溶于CH₂Cl₂的NH₃ca.7N MeOH和90％ CH₂Cl₂的溶液作洗脱剂纯化得到纯的白色固体状的题述化合物。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.84-7.97(m，1H)，7.52(ddd，J＝1.47，7.03，8.50Hz，1H)，7.33(d，J＝8.20Hz，1H)，7.01-7.16(m，1H)，4.27-4.48(m，1H)，4.15(d，J＝13.48Hz，2H)，3.47(t，J＝6.89Hz，2H)，2.94(t，J＝14.51Hz，2H)，2.41-2.59(m，2H)，2.31(s，6H)，2.06(d，J＝9.67Hz，2H)，1.76-1.95(m，2H)，1.49-1.72(m，2H)，1.48(s，9H).

MS(C₂₃H₃₆N₆O₂；MWt.428)：观察到M+1＝429.

N2-(3-(二甲基氨基)丙基)-N4-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物129)

在0℃下向4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹唑啉-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.3g，7.71mmol)的CH₂Cl₂(20ml)溶液中加入CF₃COOH(4ml，53.9mmol)，并且将反应物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用7N NH₃-MeOH中和。将产生的白色固体过滤掉。将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱法用10％溶于CH₂Cl₂的NH₃ca.7N MeOH和90％ CH₂Cl₂的溶液作洗脱剂纯化得到纯的白色固体状的题述化合物。

¹H NMR (300MHz，CD₃OD)δ8.11(d，J＝8.20Hz，1H)，7.70(t，J＝7.18Hz，1H)，7.43(d，J＝8.50Hz，1H)，7.30(t，J＝7.77Hz，1H)，4.37-4.67(m，1H)，3.43-3.69(m，4H)，3.00-3.25(m，4H)，2.80(s，6H)，2.22-2.44(m，2H)，1.80-2.15(m，4H).

MS(C₁₈H₂₈N₆；MWt.328)：观察到M+1＝329.

N4-(1-(2-(1H-吡咯-1-基)苄基)哌啶-4-基)-N2-(3-(二甲基氨基)丙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物130)

将N2-(3-(二甲基氨基)丙基)-N4-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(62mg，0.189mmol)、2-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛(32mg，0.189mmol)，NaCNBH₃(12mg，0.190mmol)和ZnCl₂(13mg，0.09mmol)的MeOH(1ml)溶液在室温下搅拌过夜。在低压下移除溶剂，并将粗产物经硅胶柱色谱法用5％溶于CH₂Cl₂的NH₃ca.7N MeOH和90％ CH₂Cl₂的溶液作洗脱剂纯化得到棕色油状的题述化合物。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.88(d，J＝7.91Hz，1H)，7.53-7.65(m，1H)，7.42-7.53(m，1H)，7.18-7.43(m，4H)，7.05(t，J＝7.62Hz，1H)，6.91(t，J＝2.05Hz，2H)，6.25(t，J＝1.90Hz，2H)，3.96-4.26(m，1H)，3.37-3.50(m，4H)，2.85(d，J＝11.72Hz，2H)，2.34-2.52(m，2H)，2.24(s，6H)，1.92-2.11(m，4H)，1.54-1.90(m，4H).

MS(C₂₉H₃₇N₇；MWt.483)：观察到M+1＝484.

N4-(1-(2-(1H-咪唑-1-基)苄基)哌啶-4-基)-N2-(3-(二乙基氨基)丙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物131)

向57mg(0.160mmol)N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-N4-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(以与化合物129制备方法类似的方法制备)和2-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(28mg，0.160mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入NaCNBH₃(10mg，0.160mmol)和ZnCl₂(11mg，0.08mmol)。将所述溶液在室温下搅拌过夜。在低压下移除溶剂。粗产物经硅胶色谱法用5％溶于CH₂Cl₂的NH₃ ca.7N MeOH和90％ CH₂Cl₂的溶液作洗脱剂纯化得到棕色油状的题述化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.79-7.85(m，1H)，7.45-7.57(m，3H)，7.35-7.45(m，3H)，7.26-7.33(m，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.08(td，J＝1.32，7.55Hz，1H)，5.58(bs，1H)，4.03-4.23(m，J＝3.66，7.40，7.40Hz，1H)，3.53(t，J＝6.59Hz，2H)，3.29(s，2H)，2.69-2.84(m，2H)，2.60(q，J＝7.03Hz，6H)，1.98-2.23(m，4H)，1.72-1.87(m，2H)，1.41-1.65(m，2H)，1.06(t，J＝7.18Hz，6H).

MS(C₃₀H₄₀N₈；MWt.512)：观察到M+1＝513.

N4-(1-(2-(1H-吡咯-1-基)苄基)哌啶-4-基)-N2-(3-(二乙基氨基)丙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物132)

将56mg(0.155mmol)N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-N4-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(以与化合物129制备方法类似的方法制备)和2-(1H-吡咯-1-基)苯甲醛(27mg，0.157mmol)、NaCNBH₃(10mg，0.160mmol)和ZnCl₂(11mg，0.08mmol)的MeOH(1ml)溶液在室温下搅拌过夜得到目标化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.24-7.59(m，7H)，7.04(ddd，J＝1.32，6.81，8.28Hz，1H)，6.95(t，J＝2.05Hz，2H)，6.31(t，J＝2.20Hz，2H)，5.54(br.s.，1H)，5.29(d，J＝7.03Hz，1H)，4.01-4.28(m，1H)，3.45-3.56(m，2H)，3.34(s，2H)，2.74-2.88(m，2H)，2.43-2.63(m，6H)，2.02-2.23(m，4H)，1.69-1.85(m，2H)，1.47-1.65(m，2H)，1.04(t，J＝7.03Hz，6H).

MS(C₃₁H₄₁N₇；MWt.511)：观察到M+1＝512.

1-甲基-1H-吲哚-7-甲醛(1-Methyl-1H-indole-7-carbaldehyde)(化合物132)

在0℃下将1H-吲哚-7-甲醛(500mg，3.444mmol)和硫酸二甲酯(478mg，3.789mmol)的DMF(3ml)溶液用导管加入至NaH(99mg，95％溶于矿物油中，4.133mmol)的DMF(2ml)悬浮液中。将反应物搅拌并升温至室温反应，持续1小时。反应用水淬灭并将产物用EtOAC(x2)萃取。合并有机层并用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并将溶液浓缩得到淡粉色固体，其不经进一步纯化直接用于下一步。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.22(s，1H)，7.88(dd，J＝1.17，7.91Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.17，7.33Hz，1H)，7.22(t，J＝7.62Hz，2H)，7.08(d，J＝3.22Hz，1H)，6.58(d，J＝3.22Hz，1H)，4.14(s，3H).

N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-N4-(1-((1-甲基-1H-吲哚-7-基)甲基)哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物133)

将N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-N4-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(56mg，0.157mmol)、1-甲基-1H-吲哚-7-甲醛(27mg，0.157mmol)、NaCNBH₃(10mg，0.160mmol)和ZnCl₂(11mg，0.08mmol)的MeOH(1ml)溶液在室温下搅拌过夜以得到目标化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.41-7.58(m，4H)，6.93-7.09(m，4H)，6.47(d，J＝2.93Hz，1H)，5.78(br.s.，1H)，5.43(br.s.，1H)，4.05-4.31(m，4H)，3.80(s，2H)，3.54(t，J＝6.59Hz，2H)，2.91(d，J＝11.72Hz，2H)，2.47-2.70(m，6H)，2.01-2.31(m，4H)，1.72-1.89(m，J＝6.74，6.94，6.94，6.94Hz，2H)，1.41-1.63(m，2H)，1.01-1.16(m，6H).

MS(C₃₀H₄₁N₇；MWt.499)：观察到M+1＝500.

(4-(2-(3-(二乙基氨基)丙基氨基)喹唑啉-4-基氨基)哌啶-1-基)(2-硝基苯基)甲酮(化合物134)

将N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-N4-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(55mg，0.154mmol)和2-硝基苯甲酰氯(57mg，0.309mmol)和TEA(43ul，0.309mmol)的CH2Cl2溶液在室温下搅拌1小时。粗产物直接上样到硅胶柱上并用10％溶于CH₂Cl₂的NH₃ ca.7N MeOH和90％ CH₂Cl₂的溶液作洗脱剂分离得到黄色油状物。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.26(d，1H)，7.78-7.99(m，2H)，7.64-7.77(m，1H)，7.44-7.58(m，2H)，7.32(d，J＝8.50Hz，1H)，7.02-7.14(m，1H)，4.40-4.63(m，J＝11.43，11.43Hz，1H)，3.39-3.57(m，2H)，3.03-3.19(m，2H)，2.50-2.71(m，7H)，1.61-2.33(m，7H)，1.05(t，J＝7.18Hz，6H).

MS(C₂₇H₃₅N₇O₃；MWt.505)：观察到M+1＝506.

3-异丙氧基-N，N-二甲基苯胺(化合物135)

向3-(二甲基氨基)苯酚(2.0g，14.60mmol)的丙酮(40.0mL)溶液中加入K₂CO₃(20.2g，146.0mmol)和2-碘丙烷(2.20mL，21.90mmol)，并将反应物回流18小时，然后冷却至室温，并用硅藻土过滤。在真空下移除溶剂，并将残余物经硅胶色谱法用乙酸乙酯(20％)和己烷(80％)作洗脱剂纯化得到黄色油状的化合物135。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.34(d，J＝6.15Hz，6H)，2.93(s，6H)，4.56(m，1H)，6.28-6.39(m，3H)，7.13(t，J＝8.50Hz，1H).

一般方法G

2-(二甲基氨基)-6-异丙氧基苯甲醛(化合物135)。一般方法G。

在室温和氩气下，向化合物A(1.59g，8.85mmol)的Et₂O(10.0mL)溶液加入2.5M的n-BuLi溶液(4.0mL，9.74mmol)。将反应物回流20小时，随后冷却至室温。加入DMF(1.40mL，17.70mmol)的Et₂O(5.0mL)溶液，将反应物搅拌3小时，然后用水淬灭。将产物用EtOAc萃取，并用盐水洗涤，经MgSO₄干燥并过滤。在真空下移除溶剂，并将残余物经硅胶色谱法用7N NH₃的MeOH(5％)溶液和CH₂Cl₂(95％)作为洗脱剂纯化得到发绿色荧光的油状产物。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.36(d，J＝6.15Hz，6H)，2.87(s，6H)，4.52-4.69(m，1H)，6.39(3，J＝8.20Hz，1H)，6.51(d，J＝8.20Hz，1H)，722-7.30(m，1H)，10.36(s，1H).

一般方法H

化合物136

1-(2-(二甲基氨基)-6-异丙氧基苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(化合物136)。一般方法H

向化合物135(0.117g，0.57mmol)和4-(N-Boc氨基)哌啶(0.14g，0.68mmol)的MeOH(5.0mL)溶液中加入NaBH₃CN(0.036g，0.57mmol)和ZnCl₂(0.039g，0.29mmol)的MeOH(5.0mL)溶液，并将反应物搅拌18小时。然后移除溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱法用7N NH₃的MeOH(5％)溶液和CH₂Cl₂(95％)作为洗脱剂纯化得到黄色油状的化合物136。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.32(d，J＝6.15，6H)，1.42(m，11H)，1.72-1.86(m，2H)，2.29(t，J＝11.28Hz，2H)，2.67(s，6H)，3.00(d，J＝12.60Hz，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.76(s，2H)，4.50-4.66(m，1H)，6.73(d，J＝8.20Hz，1H)，6.80(d，J＝8.20Hz，1H)，7.19(t，J＝8.20Hz，1H).

MS(C₂₂H₃₇N₃O₃；MWt.391)：观察到M+1＝392.

1-(2-(二甲基氨基)-6异丙氧基苄基)哌啶-4-胺(化合物137)

按照一般方法B，将化合物136(110mg，0.28mmol)和CF₃CO₂H(0.50mL)转化为化合物137。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.32(d，J ＝6.15Hz，6H)，1.48(td，J＝11.79，3.37Hz，2H)，1.84(d，J＝12.60Hz，2H)，2.27-2.43(m，2H)，2.68(s，6H)，2.72-2.82(m，1H)，3.01-3.14(m，2H)，3.82(s，2H)，4.53-4.68(m，1H)，6.75(d，J＝8.20Hz，1H)，6.82(d，J＝7.33Hz，1H)，7.21(t，J＝8.06Hz，1H).

MS(C₁₇H₂₉N₃O；MWt.291)：观察到M+1＝292.

2-氯-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物138)

按照一般方法C，将化合物137(41mg，0.14mmol)和2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.55mg，0.21mmol)转化为化合物138。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.35(d，J＝5.86Hz，6H)，1.68(dd，J＝12.16，3.66Hz，2H)，1.98(dd，J＝12.01，2.05Hz，2H)，2.26-2.41(m，2H)，2.71(s，6H)，3.12(d，J＝12.01Hz，2H)，3.78(s，2H)，3.92(d，J＝1.17Hz，6H)，4.16(m，1H)，4.53-4.67(m，1H)，6.74(d，J＝8.20Hz，1H)，6.82(d，J＝7.03Hz，1H)，6.92(s，1H)，7.20(t，J＝8.20Hz，1H)，7.49(s，1H).

MS(C₂₇H₃₆ClN₅O₃；MWt.513)：观察到M+1＝514.

N～2～-[3-(二乙基氨基)丙基]-N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-异丙氧基苄基]哌啶-4-基}-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物139)

按照一般方法D，将化合物138(29mg，0.056mmol)和3-(二乙基氨基)丙基胺(26mL，0.17mmol)转化为化合物139。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.30(d，J＝5.86Hz，6H)，1.40(d，J＝5.86Hz，6H)，1.91-1.97(m，2H)，2.00-2.17(m，4H)，2.27-2.41(m，2H)，2.76(s，6H)，2.82(d，J＝7.62Hz，1H)，3.04-3.13(m，1H)，3.20(d，J＝7.03Hz，6H)，3.49-3.67(m，4H)，3.83-3.90(m，1H)，8.94(d，J＝4.69Hz，6H)，4.51(s，2H)，6.90-7.03(m，3H)，7.43(t，J＝8.20Hz，1H)，7.61(s，1H).

MS(C₃₄H₅₃N₇O₃；MWt.607)：观察到M+1＝608.

6-溴-2H-苯并[e][1，3]噁嗪-2，4(3H)-二酮(化合物140)将甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯(methyl-2-amino-5-bromobenzoate)和脲的混合物在200℃搅拌1小时，然后冷却至室温并用H₂O洗涤。所述产物——化合物140是在抽吸(suction)下收集得到的棕色油状物。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 7.11(d，J＝8.50Hz，1H)，7.74(d，J＝2.64Hz，1H)，8.10(s，1H).

6-溴-2，4-二氯喹唑啉(化合物141)

将化合物140(2.55g，10.58mmol)、POCl₃(16.0mL)和N，N-二甲基苯胺(0.60mL)的混合物回流16小时，然后冷却至室温。移除溶剂以得到5.6g的黄色固体，其可用1N的NaOH水溶液煮沸(boil)，冷却并且保持在20℃下30分钟，然后用浓盐酸酸化。收集固体G并用水洗涤，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 8.19(d，J＝2.05Hz，1H)，8.22(d，J＝2.34Hz，1H)，8.51(d，J＝2.05Hz，1H).

2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苯甲醛(化合物142)

按照一般方法G，将3-二甲基氨基茴香醚(1.0g，6.62mmol)转化为化合物142。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 2.90(s，6H)，3.87(s，3H)，6.42(d，J＝8.20Hz，1H)，6.57(d，J＝8.50Hz，1H)，7.33(t，J＝8.35Hz，1H)，10.32(s，1H).

1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(化合物143)

按照一般方法H，将化合物142(0.53g，2.96mmol)和4-(N-Boc氨基)-哌啶(0.71g，3.55mmol)转化为化合物143。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.44(s，9H)，1.64-1.86(m，2H)，2.04(dd，J＝14.21，3.08Hz，2H)，2.69(s，6H)，3.07(d，J＝1.47Hz，2H)，3.51-3.66(m，1H)，3.90(s，3H)，4.40(s，2H)，6.90(d，J＝8.50Hz，1H)，7.00(d，J＝8.21Hz，1H)，7.42(t，J＝8.35Hz，1H).

1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-胺2，2，2-三氟乙酸盐(化合物144)

按照一般方法B，将化合物143(0.32g，0.96mmol)转化为化合物144。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.88-2.08(m，2H)，2.26(d，J＝11.43Hz，2H)，2.94(s，6H)，2.97-3.11(m，2H)，3.40-3.54(m，3H)，4.14(s，3H)，6.75(d，J＝7.62Hz，1H)，6.84(d，J＝1.17Hz，1H)，7.25(t，J＝7.77Hz，1H).

6-溴-2-氯-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺(化合物145)

按照一般方法C，将化合物141(2.60g，4.71mmol)和化合物144(0.74g，2.84mmol)转化为化合物145。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.77-1.99(m，2H)，2.15(m，2H)，2.70(m，8H)，3.35(s，1H)，3.86(s，3H)，4.12(br.s.，2H)，4.22-4.41(m，1H)，6.79-6.87(m，1H)，6.91-7.00(m，1H)，7.33(s，2H).

MS(C₂₃H₂₇BrClN₅O；MWt.504)：观察到M＝504；M+2＝506.

6-溴-N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基]哌啶-4-基}-N～2～-[3-(二甲基氨基)丙基]喹唑啉-2，4-二胺(化合物146)

按照一般方法D，将化合物145(30mg，0.060mmol)和3-(二甲基氨基)丙基胺(25mL，0.18mmol)转化为化合物146。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 0.94(t，J＝7.33Hz，2H)，1.32-1.49(m，2H)，1.51-1.71(m，4H)，1，80(m，2H)，2.04(d，J＝10.55Hz，4H)，2.26(s，6H)，2.40(d，J＝7.62Hz，4H)，2.79(s，6H)，2.98(d，J＝l2.60Hz，2H)，3.45-3.58(m，2H)，3.65(t，J＝6.59Hz，2H)，3.74(s，2H)，3.82(s，3H)，4.13(br.s.，1H)，6.66(d，J＝7.91Hz，1H)，6.80(d，J＝7.62Hz，1H)，7.18-7.36(m，2H).

MS(C₂₈H₄₀BrN₇O；MWt.570)：观察到M＝570；M+2＝572.

2-甲酰基苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物147)

将Boc-2-氨基苄基醇(0.95g，4.26mmol)、TPAP(0.10g)和NMO(1.0g，8.52mmol)溶于CH₂Cl₂的混合物在室温下搅拌18小时，然后经硅藻土过滤。移除溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱法用EtOAc(35％)和己烷(65％)作为洗脱剂纯化得到黄色油状的化合物147。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.46(s，9H)，7.04(dd，J＝14.92，0.98Hz，1H)，7.48(dd，J＝15.77，1.35Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.58，1.71Hz，1H)，8.37(d，J＝8.56Hz，1H)，9.81(s，1H).

2-((4-(2-(3-(二乙基氨基)丙基氨基)喹唑啉-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物148)

按照一般方法H，将化合物147(0.54g，2.45mmol)和化合物N(0.96g，2.70mmol)转化为化合物148。

1HNMR(CD₃OD)：d ppm 1.33(t，J＝7.33Hz，6H)，1.54(s，9H)，1.85(dd，J＝11.43Hz，2.34Hz，2H)，2.13(dd，J＝7.18，3.96Hz，3H)，2.38(br.s.，2H)，3.03(br.s.，2H)，3.27-3.38(m，4H)，3.68(t，J＝6.59Hz，2H)，4.39(dd，J＝15.38，7.18Hz，1H)，7.03(d，J＝7.33Hz，1H)，7.20(d，J＝7.03Hz，1H)，7.28(dd，J＝15.53，1.47Hz，1H)，7.39(t，J＝7.76Hz，1H)，7.47(d，J＝8，50Hz，1H)，7.77(dd，J＝15，68，1.32Hz，1H)，8.19(d，J＝8.20Hz，1H).

MS(C₃₂H₄₇N₇O₂；MWt.561)：观察到M+1＝562.

N～4～-[1-(2-氨基苄基)哌啶-4-基]-N～2～-[3-(二乙基氨基)丙基]喹唑啉-2，4-二胺(化合物149)

按照一般方法F，将化合物148(1.188g，2.12mmol)转化为化合物149。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.33(t，J＝7.33Hz，6H)，1.93(s，2H)，2.13(t，J＝8.35Hz，2H)，2.21-2.38(m，2H)，3.25-3.33(m，4H)，3.53(d，J＝12.60Hz，2H)，3.68(t，J＝6.01Hz，2H)，4.24(s，2H)，4.60(br.s.，1H)，6.69(t，J＝7.47Hz，1H)，6.81(d，J＝7.91Hz，1H)，7.14(t，J＝7.76Hz，1H)，7.22(d，J＝6.74Hz，1H)，7.34(t，J＝7.76Hz，1H)，7.72(t，J＝7.76Hz，1H)，8.22(d，J＝7.91Hz，1H).

MS(C₂₇H₃₉N₇；MWt.461)：观察到M+1＝462.

2-溴-N，N，6-三甲基苯胺(化合物150)

在室温下向2-溴-6-甲基苯胺(0.5g，2.69mmol)的乙腈(30.0mL)溶液中加入37％甲醛水溶液(4.0mL，53.6mmol)，紧接着加入NaBH₃CN(1.40g，22.1mmol)。反应的pH用冰乙酸调节至pH 5-6，并将反应物搅拌4小时，然后移除溶剂。将残余物溶于EtOAc，并用2N NaOH碱化，用MgSO₄干燥并过滤。移除溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱法用EtOAc(15％)和己烷(85％)作为洗脱剂纯化得到澄清油状的化合物150。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 2.23(s，3H)，2.76(s，6H)，6.78(t，J＝7.76Hz，1H)，7.00(d，J＝7.33Hz，1H)，7.27(d，J＝7.91Hz，1H).

2-(二甲基氨基)-3-甲基苯甲醛(化合物151)

在-78℃和氩气下，向化合物150(0.17g，0.81mmol)的Et₂O(5.0mL)溶液中滴加1.7M t-BuLi的戊烷溶液(1.0mL，1.79mmol)，并将反应物搅拌1小时。加入DMF(0.25mL，3.24mmol)，并移除冰浴。在1h15后，将所述反应物冷却至0℃，并加入饱和的NH₄Cl。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并过滤。移除溶剂，并将残余物经硅胶快速色谱法用EtOAc(15％)和己烷(85％)作为洗脱剂纯化得到黄色油状的化合物151。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 2.27(s，3H)，2.33(s，6H)，6.94(d，J＝1.47Hz，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.57(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H)，10.29(s，1H).

N～2～-[3-(二乙基氨基)丙基]-N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-3-甲基苄基]哌啶-4-基}喹唑啉-2，4-二胺(化合物152)

按照一般方法H，将化合物151(46.7mg，0.14mmol)和N2-(3-(二乙基氨基)丙基)-N4-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(53mg，0.14mmol)转化为化合物152。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.07(t，J＝7.18Hz，6H)，1.61-1.91(m，4H)，2.03(d，J＝2.05Hz，2H)，2.13-2.24(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62(q，J＝7.33Hz，4H)，2.76-2.85(m，6H)，2.98(d，J＝12.01Hz，1H)，3.45(t，J＝6.74Hz，2H)，3.63(s，2H)，4.21(dd，J＝15.53，7.33Hz，1H)，6.97-7.12(m，3H)，7.28(dd，J＝11.87，7.47Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.91(dd，J＝8.20，1.17Hz，1H).

MS(C₃₀H₄₅N₇；MWt.503)：观察到M+1＝504.

N～2～-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基]哌啶-4-基}喹唑啉-2，4-二胺(化合物153)

按照一般方法D，将化合物47(57.2mg，0.14mmol)和N，N-二甲基乙二胺(0.050mL，0.42mmol)转化为化合物153。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.68(dd，J＝11.87，3.37Hz，2H)，1.99(dd，J＝12.01，2.34Hz，2H)，2.31(s，8H)，2.59(t，J＝6.89Hz，2H)，2.68(s，7H)，3.07(d，J＝12.01Hz，2H)，3.56(t，J＝6.89Hz，2H)，3.75-3.87(m，6H)，4.11-4.24(m，1H)，6.76(d，J＝8.20Hz，1H)，6.86(d，J＝7.33Hz，1H)，7.06(dd，J＝15.24，1.17Hz，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.28(d，J＝5.27Hz，1H)，7.45-7.45(m，1H)，7.89(dd ，J＝8.50，1.17Hz，1H).

MS(C₂₇H₃₉N₇O；MWt.477)：观察到M+1＝478.

N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基]哌啶-4-基}-N～2～-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺(化合物154)

按照一般方法D，将化合物47(67.0mg，0.16mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基胺(62mg，0.48mmol)转化为化合物154。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.71(dd，J＝12.16，3.37Hz，2H)，1.94-2.09(m，2H)，2.28(s，3H)，2.37(t，J＝12.16Hz，1H)，2.44-2.71(m，14H)，3.10(d，J＝12.31Hz，2H)，3.57(t，J＝6.59Hz，2H)，3.78-3.90(m 5H)，4.12-4.28(m，1H)，6.78(d，J＝8.20Hz，1H)，6.87(d，J＝8.20Hz，1H)，7.08(dd，J＝15.24，1.17Hz，1H)，7.25(t，J＝8.20Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.90(d，J＝7.33Hz，1H).

MS(C₃₀H₄₄N₈O；MWt.532)：观察到M+1＝533.

N1-(2-((4-氨基哌啶-1-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-N1，N2，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(化合物155)

按照一般方法F，将1-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.43g，1.02mmol)转化为化合物155。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm2.01m，2H)，2.22(m，2H)，2.68(s，3H)，2.91(s，6H)，3.26(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.42-3.60(m，2H)，8.94(s，3H)，4.51(s，2H)，6.99(d，J＝8.20Hz，1H)，7.06(d，J＝7.62Hz，1H)，7.51(t，J＝8.20Hz，1H).

MS(C₁₈H₃₂N₄O；MWt.320)：观察到M+1＝321.

N1-(2-((4-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-3-甲氧基苯基)-N1，N2，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(化合物156)

按照一般方法C，将化合物155(0.16g，0.51mmol)和2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.16g，0.61mmol)转化为黄色固体状的化合物156。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.62-1.86(m，2H)，2.01(d，J＝10.55Hz，2H)，2.28(s，5H)，2.34-2.48(m，4H)，2.68(d，J＝6.15Hz，6H)，8.00-8.16(m，4H)，3.35(s，1H)，3.75-3.87(m，5H)，4.10-4.22(m，1H)，6.80(d，J＝8.50Hz，1H)，7.27(t，J＝8.20Hz，1H)，7.47(s，1H).

MS(C₂₈H₃₉ClN₆O₃；MWt.542)：观察到M+1＝543；M+Na＝565.

N～4～-[1-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-N～2～-[3-(二甲基氨基)丙基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物157)

按照一般方法D，将化合物156(0.13g，0.24mmol)和3-(二甲基氨基)丙基胺(0.15mL，1.20mmol)转化为化合物157。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 0.81-0.96(m，1H)，1.28(s，3H)，1.58-1.90(m，4H)，2.01(d，J＝10.84Hz，2H)，2.18-2.29(m，13H)，2.33(d，J＝12.31Hz，1H)，2.39-2.58(m，4H)，2.71(s，3H)，2.99-3.12(m，2H)，3.38-3.50(m，2H)，3.77(s，2H)，3.83(d，J＝2.05Hz，5H)，3.86-3.91(m，6H)，3.91-3.98(m，3H)，4.11-4.24(m，1H)，6.74-6.83(m，2H)，6.89(d，J＝8.20Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.26(t，J＝8.20Hz，1H)，7.56(s，1H).

MS(C₃₃H₅₂N₈O₃；MWt.608)：观察到M+1＝609；M+Na＝631；2M+1＝1217.

(R)-1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物158)

按照一般方法H，将化合物142(0.14g，0.78mmol)和(S)-(-)-3-(Boc氨基)吡咯烷(0.18g，0.94mmol)转化为琥珀色油状的化合物158。

¹HNMR(CD₃OD)：d ppm 1.42(s，9H)，1.72(dd，J＝12.16，4.83Hz，1H)，2.27(d，J＝7.91Hz，1H)，2.67(s，6H)，2.82(d，J＝8.50Hz，2H)，3.07(d，J＝7.33Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.96-4.17(m，3H)，6.79(d，J＝8.20Hz，1H)，6.88(d，J＝8.20Hz，1H)，7.29(t，J＝8.20Hz，1H).

MS(C₁₉H₃₁N₃O₃；MWt.349)：观察到M+1＝350.

(R)-1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)吡咯烷-3-胺(化合物159)

按照一般方法F，将化合物158(0.43g，1.02mmol)转化为化合物159。

¹HNMR(CD₃OD)：d ppm 2.14-2.31(m，1H)，2.53-2.71(m，1H)，2.88(s，6H)，3.41-3.75(m，3H)，3.84(dd，J＝12.89，8.50Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.98(s，1H)，4.08-4.24(m，1H)，7.01(d，J＝8.20Hz，1H)，7.14(d，J ＝7.62Hz，1H)，7.52(t，J＝8.35Hz，1H).

MS(C₁₄H₂₃N₃O；MWt.249)：观察到M+1＝250.

(S)-2-氯-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物160)

按照一般方法C，将化合物159(0.14g，0.56mmol)和2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.17g，0.67mmol)转化为黄色固体状的化合物160。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.66-1.85(m，1H)，2.25-2.43(m，1H)，2.49-2.72(m，8H)，2.74-3.02(m，4H)，3.77(s，3H)，3.86(m，8H)，4.64-4.79(m，1H)，6.69(d，J＝8.20Hz，1H)，7.17(t，J＝8.20Hz，1H)，7.26(s，1H).

MS(C₂₄H₃₀ClN₅O₃；MWt.471)：观察到M+1＝472；M+Na＝494.

N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基]吡咯烷-3-基}-N～2～-[3-(二甲基氨基)丙基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物161)

按照一般方法E，将化合物160(0.25g 0.53mmol)和3-(二甲基氨基)丙基胺(0.20mL，1.60mmol)转化为化合物161。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.57-1.85(m，3H)，2.20(s，6H)，2.27-2.52(m，5H)，2.65-2.83(m，8H)，2.95(m，1H)，3.41-3.55(m，2H)，3.77(s，3H)，3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，4.69-4.84(m，1H)，5.04(t，J＝5.57Hz，1H)，5.84(d，J＝7.91Hz，1H)，6.62(d，J＝8.20Hz，1H)，6.69-6.76(m，2H)，6.82(s，1H)，7.18(t，J＝8.20Hz，1H).

MS(C₂₉H₄₃N₇O₃；MWt.537)：观察到M+1＝538；M+Na＝560；2M+1＝1075；2M+Na＝1097.

(S)-1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物162)

按照一般方法H，将化合物142(0.14g，0.78mmol)和(R)-(+)-3-(Boc氨基)吡咯烷(0.18g，0.94mmol)转化为棕色油状的化合物162。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.42(s，9H)，1.64-1.82(m，1H)，2.19-2.37(m，1H)，2.67(s，7H)，2.76-2.92(m，2H)，3.09(d，J＝7.62Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.98-4.10(m，1H)，4.12(br.s.，2H)，6.80(d，J＝8.50Hz，1H)，6.89(d，J＝8.20Hz，1H)，7.30(t，J＝8.20Hz，1H).

MS(C₁₉H₃₁N₃O₃；MWt.349)：观察到M+1＝350.

(S)-1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)吡咯烷-3-胺(化合物163)

按照一般方法F，将化合物162(0.20g，0.56mmol)转化为化合物163。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 2.11-2.32(m，1H)，2.54-2.74(m，1H)，2.90(s，6H)，3.43-3.75(m，3H)，3.79-3.90(m，1H)，3.93(s，3H)，4.10-4.24(m，1H)，4.64(s，2H)，7.03(d，J＝8.20Hz，1H)，7.15(d，J＝7.91Hz，1H)，7.53(t，J＝8.35Hz，1H).

MS(C₁₄H₂₃N₃O；MWt.249)：观察到M+1＝250.

(R)-2-氯-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)吡咯烷-3-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物164)

按照一般方法C，将化合物163(0.14g，0.56mmol)和2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.17g，0.67mmol)转化为黄色固体状的化合物164。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.52-1.70(m，1H)，1.71-1.88(m，1H)，2.12-2.27(m，1H)，2.28-2.42(m，1H)，2.48-2.71(m，10H)，2.74-3.05(m，3H)，3.79(d，J＝2.64Hz，6H)，3.88(d，5H)，4.25-4.39(m，1H)，4.66-4.79(m，1H)，6.71(d，J＝8.20Hz，1H)，7.18(t，J＝8.06Hz，1H)，7.32(s，1H).

MS(C₂₄H₃₀ClN₅O₃；MWt.471)：观察到M+1＝472；M+K＝510.

N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基]吡咯烷-3-基}-N～2～-[3-(二甲基氨基)丙基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物165)

按照一般方法E，将化合物164(0.25g 0.54mmol)和3-(二甲基氨基)丙基胺(0.20mL，1.62mmol)转化为化合物165。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.58-1.85(m，4H)，2.11-2.24(m，8H)，2.26-2.41(m，6H)，2.51(d，J＝5.57Hz，1H)，2.63-2.75(m，8H)，2.89-3.07(m，2H)，3.38(s，3H)，3.46(d，J＝7.98Hz，2H)，3.58-3.74(m，3H)，3.72-3.81(m，4H)，3.81-3.95(m，8H)，4.81(br.s.，1H)，5.06(br.s.，1H)，6.26(d，J＝7.62hz，1H)，6.63(d，J＝8.50Hz，1H)，6.70-6.86(m，3H)，7.19(t，J＝8.20Hz，1H).

MS(C₂₉H₄₃N₇O₃；MWt.537)：观察到M+1＝538；M+Na＝560；2M+1＝1075；2M+Na＝1097.

N～2～-[3-(二乙基氨基)丙基]-N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(AGN-219816)

按照一般方法E，将化合物75(35mg 0.065mmol)和3-(二乙基氨基)丙基胺(30μL，0.019mmol)转化为化合物166。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.04(t，J＝7.18Hz，6H)，1.41-1.71(m，3H)，1.71-1.86(m，2H)，2.04(d，J＝9.67Hz，2H)，2.25-2.41(m，8H)，2.44-2.65(m，6H)，2.75(d，J＝11.43Hz，2H)，2.95(d，J＝12.01Hz，2H)，3.33-3.44(m，1H)，3.45-3.56(m，2H)，3.67(s，2H)，4.06(t，J＝5.71Hz，2H)，4.10-4.24(m，1H)，5.02(d，J＝7.62Hz，1H)，5.32(br.s.，1H)，6.65(d，J＝8.20Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.79(d，J＝7.91Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.20(t，J＝8.06Hz，1H)，

MS(C₃₅H₅₆N₈O₃；MWt.636)：观察到M+1＝637；M+Na＝659；2M+1＝1273.

1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(化合物167)

按照一般方法H，将化合物142(0.21g，1.19mmol)和3-N-Boc氨基氮杂环丁烷(0.25g，1.42mmol)转化为黄色油状的化合物167。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.41(s，9H)，2.66(s，6H)，2.69-2.83(m，2H)，3.42(s，5H)，3.75-3.89(m，5H)，3.91-4.05(m，2H)，4.16-4.39(m，1H)，5.43(br.s.，1H)，6.64(d，J＝8.50Hz，1H)，6.76(d，J＝8.20Hz，1H)，7.21(t，J＝8.20Hz，1H).

1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物168)

按照一般方法F，将化合物167(0.31g，0.92mmol)转化为化合物168。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 3.26(s，6H)，3.93(s，1H)，3.95(s，3H)，4.28-4.43(m，1H)，4.57(t，J＝5.71Hz，2H)，4.64(d，J＝8.20Hz，2H)，4.74(s，2H)，7.19(d，J＝8.50Hz，1H)，7.36(d，J＝8.20Hz，1H)，7.64(t，J＝8.35Hz，1H).

MS(C₁₃H₂₂N₃O；MWt.235)：观察到M+1＝236.

一般方法I

2-氯-N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-基)喹唑啉-4-胺(化合物169)。一般方法I

在0℃下向化合物168(0.22g，0.92mmol)的THF(10.0mL)溶液中加入2，4-二氯喹唑啉(0.22g，1.10mmol)，紧接着加入Et₃N(0.65mL，4.60mmol)和DMAP(催化量)，并将反应物缓慢升温至室温，搅拌18小时，然后用7N NH₃的MeOH溶液淬灭。移除溶剂，并将残余物经制备型薄层色谱法用7N NH₃的MeOH溶液(2％)、己烷(8％)和CH₂Cl₂(90％)纯化得到黄色固体状的化合物EE。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 2.67(s，6H)，3.35(s，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.73-3.87(m，5H)，3.90(s，2H)，4.62-4.78(m，1H)，6.75(d，J＝8.20Hz，1H)，6.84(d，J＝7.33Hz，1H)，7.22(t，J＝8.06Hz，1H)，7.52(ddd，J＝8.35，7.03，1.32Hz，1H)，7.62(t，J＝8.35Hz，1H)，7.78(ddd，J＝8.50，7.03，1.47Hz，1H)，8.16(d，J＝7.62Hz，1H).

MS(C₂₁H₂₄ClN₅O；MWt.397)：观察到M+1＝398；M+Na＝420.

N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基]氮杂环丁烷-3-基}-N～2～-[3-(二甲基氨基)丙基]喹唑啉-2，4-二胺(化合物170)

按照一般方法D，将化合物169(13.3mg，0.034mmol)和3-(二甲基氨基)丙基胺(13μL，0.11mmol)转化为化合物170。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.75-1.91(m，2H)，2.26(s，6H)，2.37-2.49(m，1H)，2.60(s，6H)，2.79(dd，J＝7.33，4.98Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.00(t，J＝10.55Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.99，7.18Hz，1H)，6.70(d，J＝8.20Hz，1H)，6.79(d，J＝8.20Hz，1H)，7.04(t，J＝7.62Hz，1H)，7.12-7.29(m，2H)，7.46(dd，J＝15.53，1.47Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.91，1.76Hz，1H).

MS(C₂₆H₃₇N₇O；MWt.463)：观察到M+1＝464；M+Na＝486；2M+Na＝949.

4-(2-氯喹唑啉-4-基氨基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(tert-Butyl 4-(2-chloroquinazolin-4-ylamino)azepane-1-carboxylate)(化合物171)

按照一般方法I，将1-N-Boc-六氢-1H-氮杂卓-4H-胺(0.20g，0.94mmol)和2，4-二氯喹唑啉(0.22g，1.12mmol)转化为黄色固体状的化合物171。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.43(s，9H)，1.57-2.49(m，6H)，2.93-3.37(m，2H)，3.44(s，1H)，3.54-3.75(m，1H)，4.46(br.s.，1H)，6.64(br.s.，1H)，7.29-7.41(m，1H)，7.59-7.70(m，2H)，7.81-7.96(m，1H).

MS(C₁₉H₂₅ClN₄O₂；MWt.376)：观察到M+Na＝399；2M+Na＝775.

4-(2-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)喹唑啉-4-基氨基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物172)

按照一般方法D，将化合物171(0.16g，0.42mmol)和3-(二甲基氨基)丙基胺(0.16mL，1.26mmol)转化为黄色固体状的化合物172。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 0.78-0.96(m，6H)，1.24-1.41(m，4H)，1.44(s，9H)，1.47-1.56(m，4H)，1.61-1.88(m，5H)，2.19(s，6H)，2.30-2.41(m，2H)，2.81(br.s.，3H)，3.44-3.54(m，2H)，3.54-3.64(m，5H)，4.32(br.s.，1H)，5.65(br.s.，1H)，6.90-7.06(m，1H)，7.34-7.54(m，3H).

MS(C₂₄H₃₈N₆O₂；MWt.442)：观察到M+1＝443.

N4-(氮杂环庚烷-4-基)-N2-(3-(二甲基氨基)丙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物173)

按照一般方法F，将化合物172(0.20g，0.45mmol)转化为化合物173。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.87-2.54(m，8H)，2.92(s，6H)，3.33-3.42(m，2H)，3.44-3.56(m，1H)，3.63-3.78(m，2H)，4.66(br.s.，2H)，7.27-7.53(m，2H)，7.77(t，J＝7.62Hz，1H)，8.25(d，J＝8.20Hz，1H).

MS(C₁₉H₃₀N₆；MWt.342)：观察到M+1＝343.

N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基]氮杂环庚烷-4-基}-N～2～-[3-(二甲基氨基)丙基]喹唑啉-2，4-二胺(化合物174)

按照一般方法H，将化合物142(76mg，0.42mmol)和化合物173(0.15g，0.42mmol)转化为黄色油状的化合物174。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.71-1.95(m，4H)，1.98-2.22(m，3H)，2.28(s，6H)，2.42-2.53(m，1H)，2.62-2.74(m，6H)，2.94-3.12(m，2H)，3.16-3.29(m，1H)，3.46(t，J＝6.74Hz，2H)，3.87(s，3H)，4.06-4.22(m，2H)，4.42-4.59(m，1H)，6.83(d，J＝8.50Hz，1H)，6.92(d，J＝8.20Hz，1H)，7.09(t，J＝7.62Hz，1H)，7.25-7.39(m，2H)，7.52(t，J＝7.62Hz，1H)，7.85(d，J＝8.50Hz，1H).

MS(C₂₇H₄₃N₇O；MWt.505)：观察到M+1＝506；2M+1＝1011.

2-(2-(二甲氨基)-6-甲氧基苄基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物175)

按照一般方法H，将化合物142(0.21g，1.16mmol)和N-Boc-乙二胺(0.25g，1.40mmol)转化为黄色油状的化合物175。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.40(s，9H)，2.66(s，8H)，3.20(d，J＝5.57Hz，2H)，3.35(s，1H)，3.79(s，3H)，3.85(s，2H)，5.34(br.s.，1H)，6.60(d，J＝8.20Hz，1H)，6.73(d，J＝8.20Hz，1H)，7.15(t，J＝8.06Hz，1H).

MS(C₁₇H₂₉N₃O₃；MWt.323)：观察到M+1324；M+Na＝346.

N1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)乙烷-1，2-二胺(化合物176)

按照一般方法F，将化合物II(0.36g，1.11mmol)转化为化合物JJ。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 3.13(s，6H)，3.39-3.49(m，2H)，3.50-3.60(m，2H)，3.97(s，3H)，4.53(s，2H)，7.15(d，J＝8.20Hz，1H)，7.29(d，J＝7.62Hz，1H)，7.61(t，J＝8.35Hz，1H).

N1-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-N2-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)乙烷-1，2-二胺(化合物177)

按照一般方法C，将化合物176(0.25g，1.11mmol)和2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.34g，1.33mmol)转化为黄色固体状的化合物177。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm2.58(s，6H)，2.86(t，J＝6.01Hz，2H)，3.66(s，3H)，3.72(t，J＝6.01Hz，2H)，3.90-3.98(m，8H)，6.59(d，J＝8.50Hz，1H)，6.76(d，J＝7.33Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.12(t，J＝8.20Hz，1H)，7.43(s，1H).

MS(C₂₂H₂₈ClN₅O₃；MWt.445)：观察到M+1＝446；M+Na＝468；2M+1＝891；2M+Na＝912.

化合物178

N～4～-(2-{[2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基]氨基}乙基)-N～2～-[3-(二甲基氨基)丙基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物178)

按照一般方法D，将化合物177(26.3mg，0.059mmol)和3-(二甲基氨基)丙基胺(25μL，0.30mmol)转化为黄色固体状的化合物178。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.54-1.89(m，4H)，2.24(s，14H)，2.32-2.48(m，6H)，2.55(s，6H)，2.68(t，J＝7.03Hz，2H)，2.87(t，J＝5.71Hz，2H)，3.39(t，J＝6.74Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.72(t，J＝5.86Hz，2H)，3.89(d，J＝10.26Hz，8H)，6.62(d，J＝7.91Hz，1H)，6.72-6.86(m，2H)，7.15(t，J＝8.20Hz，1H)，7.29(s，1H).

MS(C₂₇H₄₁N₇O₃；MWt.511)：观察到M+1＝512；M+Na＝534.

2-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物179)

按照一般方法D，将化合物75(0.10g，0.19mmol)和N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(90μL，0.55mmol)转化为黄色固体状的化合物179。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.31-1.50(m，11H)，1.58-1.79(m，2H)，2.02(br.s.，2H)，2.38(s，9H)，2.69(s，6H)，2.82(t，J＝5.71Hz，2H)，3.06-3.20(m，2H)，3.24-3.36(m，2H)，3.44-3.55(m，2H)，3.88(d，J＝4.40Hz，8H，4.08-4.22(m，4H)，6.73-6.83(m，2H)，6.89(d，J＝7.33Hz，1H)，7.25(t，J＝8.20Hz，1H)，7.39(s，1H).

MS(C₃₅H₅₄N₈O₅；MWt.666)：观察到M+1＝667；M+Na＝689.

N～2～-(2-氨基乙基)-N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物180)

按照一般方法F，将化合物179(43mg，0.065mmol)转化为黄色固体状的化合物180。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.60-1.74(m，2H)，1.97(d，J＝2.34Hz，2H)，2.24-2.42(m，10H)，2.69(s，6H)，2.78-2.90(m，2H)，3.08(d，J＝12.31Hz，2H)，3.47(t，J＝6.15Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.88(d，J＝4.98Hz，8H)，4.05-4.19(m，4H)，6.87(d，J＝8.70Hz，1H)，7.23(t，J＝8.06Hz，1H)，7.38(s，1H).

MS(C₃₀H₄₆N₈O₃；MWt.566)：观察到M+1＝567；M+Na＝589.

3-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物181)

按照一般方法D，将化合物75(0.12g，0.22mmol)和N-Boc-1，3-丙二胺(0.14mL，0.78mmol)转化为黄色固体状的化合物181。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.45(s，9H)，1.55(dd，J＝11.72，2.93Hz，2H)，1.67-1.81(m，2H)，1.99(d，J＝6.45Hz，3H)，2.35(s，8H)，2.67-2.80(m，12H)，2.94(d，J＝11.72Hz，2H)，3.12-3.26(m，3H)，3.54q，J＝6.25Hz，2H)，3.67(s，2H)，4.05(t，J＝5.57Hz，2H)，4.11-4.24(m，1H)，4.82(br.s.，1H)，5.14(d，J＝7.91Hz，1H)，6.65(d，J＝8.20Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.79(d，J＝7.91Hz，1H)，6.84-6.92(m，1H)，7.20(t，J＝8.20Hz，1H).

MS(C₃₆H₅₆N₈O₅；MWt.680)：观察到M+1＝681；M+Na＝703.

N～2～-(3-氨基丙基)-N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物182)

按照一般方法F，将化合物181(0.138g，0.20mmol)转化为黄色固体状的化合物182。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.53-1.86(m，4H)，1.99(d，J＝11.72Hz，2H)，2.31(dd，J＝9.52，2.49Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.69(s，6H)，2.73(t，J＝6.89Hz，1H)，2.82(t，J＝5.71Hz，2H)，3.07(d，J＝12.01Hz，2H)，3.47(t，J＝6.59Hz，2H)，3.79(s，2H)，4.11(t，J＝5.71Hz，2H)，6.86(d，J＝7.91Hz，1H)，7.22(t，J＝8.20Hz，1H)，7.37(s，1H).

MS(C₃₁H₄₈N₈O₃；MWt.580)：观察到M+1＝581.

4-(2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物183)

按照一般方法C，将2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(6.95g，26.8mmol)和4-氨基-1-Boc-哌啶(5.0g，25.0mmol)转化为黄色固体状的化合物183。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.47(s，11H)，2.13(d，J＝2.64Hz，2H)，2.88-3.06(m，2H)，3.97(s，3H)，4.06(s，3H)，4.11-4.24(m，2H)，4.35-4.53(m，1H)，5.50(d，J＝7.62Hz，1H)，7.13(s，2H).

MS(C₂₀H₂₇ClN₄O₄；MWt.422)：观察到M+Na＝445；2M+Na＝867.

4-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物184)

按照一般方法D，将化合物183(2.3g，5.45mmol)和N，N-二甲基乙二胺(2.0mL，19.08mmol)转化为黄色固体状的化合物184。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm1.44(s，9H)，1.78-2.13(m，4H)，2.52(s，6H)，2.74-3.02(m，4H)，3.70-3.83(m，2H)，3.90(s，3H)，4.02(s，3H)，4.15(d，J＝11/72Hz，2H)，4.35-4.53(m，1H)，6.86(br.s.，1H)，7.89(s，2H)，8.41(br.s.，1H).

MS(C₂₄H₃₈N₆O₄；MWt.474)：观察到M+1＝475.

N²-(2-(二甲基氨基)乙基)-6，7-二甲氧基-N4-(哌啶-4-基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物185)

按照一般方法F，将化合物184(0.10g，0.21mmol)转化为黄色固体状的化合物185。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.61(dd，J＝11.87Hz，2H)，2.08(d，J＝11.72Hz，2H)，2.32(s，6H)，2.59(t，J＝6.74Hz，2H)，2.74(t，J＝12.45Hz，2H)，3.14(d，J＝12.60Hz，2H)，3.31(dd，J＝3.08，1.61Hz，2H)，3.55(t，J＝6.59Hz，2H)，3.90(s，6H)，4.32(t，J＝3.81Hz，1H)，6.79(s，1H)，7.42(s，1H).

MS(C₁₉H₃₀N₆O₂；374)：观察到M+1＝375.

一般方法J

2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N，N-二乙基乙酰胺(化合物186)。一般方法J

向间二甲基氨基苯酚(1.0g，7.3mmol)的DMSO(10.0mL)溶液中缓慢加入K₂CO₃(1.6g，11.68mmol)，紧接着在氩气下加入N-(2-氯乙酰基)二乙基胺(1.2mL，8.76mmol)。将反应物在室温下搅拌18h，然后用CH₂Cl₂稀释，用水(3x)和盐水洗涤，MgSO₄干燥并过滤。移除溶剂以得到黑色油状的化合物186。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 0.85-1.10(m，6H)，2.71(s，6H)，3.04-3.30(m，4H)，4.45(s，2H)，6.10(d，J＝8.20Hz，1H)，6.17(d，J＝2.64Hz，2H)，6.91(t，J＝8.50Hz，1H).

一般方法K

3-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-N，N-二甲基苯胺(化合物187)。一般方法K

在0℃下将AlCl₃(1.10g，8.27mmol)加入至THF，然后将混合物在氩气气氛下冷却至-78℃。缓慢滴加2.0M LAH的THF溶液(8.0mL，16.54mmol)，紧接着缓慢加入化合物186(1.88g，7.52mmol)的THF(20.0mL)溶液，然后将反应物在室温下搅拌1h，随后冷却至-78℃。滴加EtOAc(1.0mL)，紧接着加入MeOH(2.0mL)。将混合物在室温下搅拌3h，随后边震荡反应物边缓慢加入K₂CO₃水溶液(1.0g/10.0mL)。加入CH₂Cl₂，然后将混合物经硅藻土过滤。母液用MgSO₄干燥，并过滤，然后移除溶剂得到黑色油状的化合物187。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.07(t，J＝7.03Hz，6H)，2.52-2.68(m，4H)，2.87(t，J＝6.59Hz，2H)，2.92(s，6H)，4.05(t，J＝6.59Hz，2H)，6.23-6.40(m，3H)，7.13(t，J＝8.50Hz，1H).

2-(2-(二乙基氨基)乙氧基)-6-(二甲基氨基)苯甲醛(化合物188)

按照一般方法G，将化合物187(1.23g，5.21mmol)转化为黄色油状的化合物188。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.05(t，J＝7.03Hz，6H)，2.62(q，J＝7.03Hz，4H)，2.81-2.97(m，8H)，4.00-4.19(m，2H)，6.39(d，J＝8.20Hz，1H)，6.54(d，J＝8.50Hz，1H)，7.30(t，J＝8.35Hz，1H)，10.37(s，1H).

MS(C₁₅H₂₄N₂O₂；MWt.264)：观察到M+1＝265.

N～4～-(1-{2-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-6-(二甲基氨基)苄基}哌啶-4-基)-N～2～-[2-(二甲基氨基)乙基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物189)

按照一般方法H，将化合物185(34.6mg，0.093mmol)和化合物188(58.2mg，0.22mmol)转化为黄色固体状的终产物AGN-221250。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.11(t，J＝7.18Hz，6H)，2.31(s，8H)，2.55-2.63(m，2H)，2.64-2.76(m，10H)，2.93(q，J＝5.37Hz，2H)，3.11(d，J＝12.31Hz，2H)，3.54(t，J＝6.89Hz，2H)，4.04-4.26(m，3H)，6.73-6.81(m，2H)，6.87(d，J＝8.20Hz，1H)，7.24(t，J＝8.06Hz，1H)，7.39(s，1H).

MS(C₃₄H₅₄N₈O₃；MWt.622)：观察到M+1＝623.

2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(化合物190)

按照一般方法J，将间二甲基氨基苯酚(1.0g，7.19mmol)和2-氯-1-吡咯烷-1-基乙酮(1.06g，7.19mmol)转化为黑色油状的化合物190。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.87(t，J＝6.45Hz，2H)，2.85(s，6H)，3.44(m，6H)，4.53(s，2H)，6.22(dd，J＝6.74，1.76Hz，1H)，6.26-6.36(m，2H)，7.05(t，J＝8.35Hz，1H).

MS(C₁₄H₂₀N₂O₂；MWt.248)：观察到M+Na＝271；2M+Na＝519.

N，N-二甲基-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯胺(化合物191)

按照一般方法K，将化合物190(1.68g，6.76mmol)转化为黑色油状的化合物191。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.72-1.87(m，4H)，2.58-2.68(m，4H)，2.85-2.97(m，8H)，4.11(t，J＝6.15Hz，2H)，6.25-6.40(m，3H)，7.12(t，J＝8.50Hz，1H).

MS(C₁₄H₂₂N₂O；MWt.234)：观察到M+1＝235，M+Na＝257，2M+Na＝491.

2-(二甲基氨基)-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲醛(化合物192)

按照一般方法K，将化合物191(1.20g，5.12mmol)转化为黑色油状的化合物192。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.77-1.88(m，4H)，2.56-2.72(m，4H)，2.82-3.00(m，8H)，4.18(t，J＝6.01Hz，2H)，6.41(d，J＝7.91Hz，1H)，6.57(d，J＝8.50Hz，1H，7.28-7.37(m，1H)，10.38(s，1H).

MS(C₁₅H₂₂N₂O₂；MWt.262)：观察到M+1＝263，M+Na＝285；2M+Na＝547.

N～2～-[2-(二甲基氨基)乙基]-N～4～-{1-[2-(二甲基氨基)-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苄基]哌啶-4-基}-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物193)

按照一般方法H，将化合物185(0.12g，0.32mmol)和化合物192(87.4mg，0.33mmol)转化为黄色固体状的终产物——化合物193。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.66(dd，J＝12.01，3.22Hz，2H)，1.76-1.89(m，4H)，1.93-2.06(m，2H)，2.30(s，7H)，2.51-2.64(m，2H)，2.68(s，8H)，3.08(d，J＝12.31Hz，2H)，3.53(t，J＝6.89Hz，2H)，3.80(s，2H)，4.14(m，4H)，3.87(d，6H)，4.14(m，4H)，6.71-6.81(m，2H)，6.86(d，J＝7.62Hz，1H)，7.23(t，J＝8.06Hz，1H)，7.38(s，1H).

MS(C₃₄H₅₂N₈O₃；MWt.620)：观察到M+1＝621，M+Na＝643.

3-({4-[(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基}氨基)丙烷-1，2-二醇(化合物194)

按照一般方法D，将化合物75(50.0mg，0.10mmol)和(R)-(+)-3-氨基-1，2-丙二醇(32.0mg，0.35mmol)转化为化合物194。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.97-2.19(m，2H)，2.27(d，J＝3.22Hz，2H)，2.50(s，6H)，2.64-2.75(m，7H)，2.94(br.s.，2H)，3.14-3.27(m，2H)，3.40-3.63(m，4H)，3.63-3.77(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，3.92(d，J＝1.76Hz，6H)，4.28(t，J＝5.13Hz，1H)，4.49(s，2H)，6.84(s，1H)，6.95(d，J＝8.21Hz，1H)，7.04(d，J＝7.91Hz，1H)，7.43(t，J＝8.20Hz，1H)，7.53(s，1H).

MS(C₃₁H₄₇N₇O₅；MWt.597)：观察到M+1＝598.

3-({4-[(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基}氨基)丙烷-1，2-二醇(化合物195)

按照一般方法D，将化合物75(0.26g，0.48mmol)和(S)-(-)-3-氨基-1，2-丙二醇(0.13g，1.44mmol)转化为化合物195。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.52-1.72(m，2H)，1.99(dd，J＝1.17Hz，2H)，2.22-2.40(m，8H)，2.72(s，6H)，2.76(t，J＝5.57Hz，2H)，2.97(d，J＝12.01Hz，2H)，3.48-3.67(m，4H)，3.69(s，2H)，3.77-3.86(m，1H)，3.92(s，6H)，4.06(t，J＝5.42Hz，2H)，4.11-4.27(m，1H)，5.13(br.s.，1H)，5.42(d，J＝7.91Hz，1H)，6.66(d，J＝7.62Hz，1H)，6.75-6.87(m，3H)，7.21(t，J＝8.20Hz，1H).

MS(C₃₁H₄₇N₇O₅；MWt.597)：观察到M+1＝598，M+Na＝620.

1-氨基-3-({4-[(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基}氨基)丙烷-2-醇(化合物196)

按照一般方法D，将化合物75(50.0mg，0.10mmol)和1，3-二氨基-2-羟基丙烷(30.0mg，0.34mmol)转化为黄色固体状的化合物196。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.57-1.79(m，3H)，2.00br.s.，2H)，2.38(s，8H)，2.64-2.72(m，7H)，2.83(t，J＝5.57hz，2H)，3.06(dd，J＝8.96，2.49Hz，2H)，3.42(dd，J＝14.07，6.15Hz，1H)，3.50-3.59(m，1H)，3.66(m，1H)，3.76(dd，J＝8.79，2.05Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.88(d，J＝4.10Hz，6H)，4.13(t，J＝5.71Hz，3H)，6.72-6.82(m，2H)，6.87(d，J＝7.33Hz，1H)，7.23(t，J＝8.20Hz，1H)，7.39(s，1H).

MS(C₃₁H₄₈N₈O₄；MWt.596)：观察到M+1＝597，M+Na＝619.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N～2～-(1，3-噻唑-5-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物197)

按照一般方法D，将化合物75(67.0mg，0.12mmol)和噻唑-5-基甲基胺盐酸盐(65.0mg，0.43mmol)转化为黄色固体状的化合物197。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.46-1.65(m，2H)，2.02(d，J＝9.38Hz，2H)，2.44(br.s.，2H)，2.68-2.79(m，8H)，2.95(d，J＝12.01Hz，2H)，3.67(s，2H)，3.95(d，J＝5.27Hz，8H)，4.06(t，J＝5.71Hz，2H)，4.12-4.25(m，1H)，4.88(d，J＝5.86Hz，2H)，5.05-5.24(m，2H)，6.65(d，J＝7.62Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.80(d，J＝7.33Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.20(t，J＝8.20Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.67(s，1H).

MS(C₃₂H₄₄N₈O₃S；MWt.620)：观察到M+1＝621，M+Na＝643.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N～2～-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]喹唑啉-2，4-二胺(化合物198)

按照一般方法D，将化合物75(49.0mg，0.090mmol)和(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基胺(35.0mg，0.32mmol)转化为黄色固体状的化合物198。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 2.05(d，J＝7.33Hz，2H)，2.37(s，6H)，2.47-2.60(m，2H)，2.70(s，4H)，2.78(t，J＝5.27Hz，2H)，3.08-3.24(m，2H)，3.68(s，3H)，3.81-3.97(m，5H)，4.00(s，2H)，4.09(t，J＝5.27Hz，2H)，4.33(br.s.，1H)，4.63(d，J＝4.98Hz，1H)，6.70(d，J＝7.91Hz，1H)，6.83-6.91(m，2H)，6.98(s，1H)，7.21-7.31(m，2H)，7.39(s，1H).

MS(C₃₃H₄₇N₉O₃；MWt.617)：观察到M+1＝618.

3-氯-N，N-二甲基丙酰胺(化合物199)

在室温下向置于密闭圆底烧瓶中的K₂CO₃(24.0g，171mmol)溶于THF(50.0mL)的混合物中加入二甲基胺，然后将混合物冷却至-78℃。缓慢加入3-氯丙酰氯(3.3mL，34.2mmol)，然后将反应物在室温下搅拌18h。将反应物过滤，并移除溶剂得到淡橙色油状的化合物199。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 2.83(t，J＝7.02Hz，2H)，3.01(s，6H)，3.84(t，J＝7.03Hz，2H).MS(C₅H₁₀ClNO；MWt.135)：观察到M+1＝136.

3-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-N，N-二甲基丙酰胺(化合物200)

按照一般方法J，将间二甲基氨基苯酚(1.45g，10.6mmol)和化合物199(1.45g，10.6mmol)转化为黑色油状的化合物200。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 2.90-2.99(m，2H)，3.02(s，6H)，3.09(s，6H)，5.67(d，2H)，6.27(d，J＝2.05Hz，1H)，6.33(d，J＝2.06Hz，1H)，6.51-6.68(m，2H).

MS(C₁₃H₂₀N₂O₂；MWt.236)：观察到M+1＝237，M+Na＝259.

3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-N，N-二甲基苯胺(化合物201)

按照一般方法K，将化合物200(0.37g，1.57mmol)转化为黑褐色油状的化合物201。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.98(dd，J＝8.06，6.59Hz，2H)，2.30(s，6H)，2.46-2.59(m，2H)，2.92(s，6H)，4.00(t，J＝6.30Hz，2H)，6.27(d，J＝1.76Hz，2H)，6.35(dd，J＝9.08，1.76Hz，2H)，7.12(t，J＝8.50Hz，1H).

MS(C₁₃H₂₂N₂O；MWt.222)：观察到M+1＝223.

2-(二甲基氨基)-6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯甲醛(化合物202)

按照一般方法G，将化合物201(1.20g，5.12mmol)转化为黑色油状的化合物202。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.98(m，2H)，2.30(s，6H)，2.46(m，2H)，2.92(s，6H)，4.02(t，J＝6.30Hz，2H)，6.40(d，1H)，6.58(d，1H)，7.30(m，1H)，10.40(s，1H).

MS(C₁₄H₂₂N₂O₂；MWt.250)：观察到M+1＝251，M+Na＝273.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苄基}哌啶-4-基)-N～2～-[2-(二甲基氨基)乙基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物203)

按照一般方法H，将化合物185(34.6mg，0.093mmol)和化合物202(58.2mg，0.22mmol)转化为黄色固体状的化合物203。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.39-1.59(m，2H)，1.73(br.s.，4H)，1.91-2.13(m，2H)，2.28(s，8H)，2.52(dd，J＝14.94，7.91Hz，2H)，2.79(s，6H)，2.92-3.05(m，2H)，3.51-3.61(m，2H)，3.69(s，2H)，3.98-4.08(m，2H)，4.10-4.25(m，1H)，4.95(d，J＝7.91，1H)，5.17(t，J＝5.13Hz，1H)，6.61-6.74(m，2H)，6.78(d，J＝8.20Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.19(t，J＝8.21Hz，1H).

MS(C₃₃H₅₂N₈O₃；MWt.608)：观察到M+1＝609.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N～2～-(1，3-噁唑-2-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物204)

按照一般方法D，将化合物75(0.16g，0.29mmol)和噁唑-2-基-甲基胺盐酸盐(77.0mg，0.58mmol)转化为黄色固体状的化合物204。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.49-1.72(m，2H)，1.99(d，J＝9.67Hz，2H)，2.36(s，8H)，2.66-2.82(m，8H)，2.82-3.05(m，4H)，3.72(s，2H)，3.94(d，J＝2.05Hz，6H)，4.07(t，J＝5.57hz，2H)，4.13-4.28(m，1H)，4.81(d，J＝4.98Hz，2H)，5.24-5.48(m，1H)，6.67(d，J＝7.91Hz，1H)，6.80(d，J＝2.93Hz，2H)，6.88(s，1H)，7.06(s，1H)，7.22(t，J＝8.21Hz，1H)，7.58(s，1H).

MS(C₃₂H₄₄N₈O₄；MWt.604)：观察到M+1＝605.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N～2～-(1，3-噻唑-2-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物205)

按照一般方法D，将化合物75(0.25g，0.47mmol)和C-噻唑-2-基甲基胺二盐酸盐(0.11g，0.58mmol)转化为黄色固体状的化合物205。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm1.41-1.70(m，2H)，1.91(m，2H)，2.35(s，8H)，2.65-2.80(m，9H)，2.94(d，J＝12.01Hz，2H)，3.45(s，2H)，3.70(s，2H)，3.93(s，6H)，4.06(t，J＝5.57Hz，2H)，4.16(dd，J＝10.99，4.25Hz，1H)，4.99(br.s.，2H)，6.66(d，J＝8.20Hz，1H)，6.81(d，J＝8.20Hz，1H)，6.85-6.91(m，2H)，7.14-7.25(m，2H)，7.70(s，1H).

MS(C₃₂H₄₄N₈O₃S；MWt.620)：观察到M+1＝621.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-N～2～-(1H-咪唑-4-基甲基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物206)

按照一般方法D，将化合物75(55.0mg，0.10mmol)和(1H-咪唑-4-基)甲基胺二盐酸盐(61.0mg，0.36mmol)转化为黄色固体状的化合物206。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.61-1.85(m，2H)，2.00(d，J＝9.96Hz，2H)，2.24-2.47(m，8H)，2.71(s，6H)，2.76(t，J＝5.27Hz，2H)，3.03(d，J＝11.43Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.95(s，6H)，4.06(t，J＝5.42Hz，2H)，4.21(br.s.，1H)，4.57(br.s.，2H)，6.67(d，J＝8.20Hz，1H)，6.83(d，J＝7.91Hz，1H)，6.90(d，J＝12.60Hz，2H)，7.01(br.s.，1H)，7.18-7.28(m，1H)，7.50(s，1H).

MS(C₃₂H₄₅N₉O₃；MWt.603)：观察到M+1＝604.

3-({4-[(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基}氨基)丙-1-醇(化合物207)

按照一般方法D，将化合物75(0.25g，0.10mmol)和3-氨基-1-丙醇(0.12mL，1.61mmol)转化为黄色油状的化合物207。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.73-1.93(m，2H)，2.13(d，J＝11.72Hz，2H)，2.40(s，6H)，2.70(s，6H)，2.83(t，J＝5.27Hz，2H)，3.20-3.28(m，2H)，3.52(t，J＝6.74Hz，2H)，3.66(t，J＝6.01hz，2H)，3.89(d，J＝3.52Hz，6H)，4.10(s，2H)，4.18(t，J＝5.42Hz，2H)，4.24-4.35(m，1H)，6.76-6.89(m，2H)，6.94(d，J＝7.91Hz，1H)，7.32(t，J＝8.20Hz，1H)，7.43(s，1H).

MS(C₃₁H₄₇N₇O₄；MWt.581)：观察到M+1＝582.

2-({4-[(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基}氨基)乙醇(化合物208)

按照一般方法D，将化合物75(70.0mg，0.13mmol)和乙醇胺(30.0μL，0.45mmol)转化为黄色油状的化合物208。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.69-1.90(m，2H)，2.07(d，J＝1.47Hz，2H)，2.36(s，6H)，2.53-2.66(m，2H)，2.70(s，6H)，2.84(t，J＝5.57Hz，2H)，3.15-3.26(m，4H)，3.35-3.46(m，1H)，3.54(t，J＝5.42Hz，2H)，3.64(t，J＝5.86Hz，1H)，3.73(t，J＝5.57Hz，2H)，3.89(d，J＝3.81Hz，6H)，4.02(s，2H)，4.16(t，J＝5.42Hz，2H)，4.21-4.31(m，1H)，6.77-6.88(m，2H)，6.92(d，J-7.91Hz，1H)，7.30(t，J＝8.20Hz，1H)，7.42(s，1H).

MS(C₃₀H₄₅N₇O₄；MWt.567)：观察到M+1＝568，M+Na＝590.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N～2～-[2-(1，3-噻唑-2-基)乙基]喹唑啉-2，4-二胺(化合物209)

按照一般方法D，将化合物75(73.0mg，0.14mmol)和2-噻唑-2-基乙胺盐酸盐(44.0mg，0.27mmol)转化为黄色固体状的化合物209。

¹HNMR(CDCl₃)：δppm 1.65-1.89(m，2H)，2.07(d，J＝5.27Hz，2H)，2.29-2.49(m，8H)，2.64-2.84(m，8H)，3.04(d，J＝11.72Hz，2H)，3.37(t，J＝6.89Hz，2H)，3.85(d，J＝5.86Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，4.07(t，J＝5.57Hz，2H)，4.22(br.s.，1H)，6.67(d，J＝8.50Hz，1H)，6.81(d，J＝8.20Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.15-7.31(m，3H)，7.69(d，J＝3.22Hz，1H).

MS(C₃₃H₄₆N₈O₃S；MWt.634)：观察到M+1＝635.

化合物210

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-N～2～-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物210)

按照一般方法D，将化合物75(0.10g，0.19mmol)和2-(1H-咪唑-2-基)乙基胺二盐酸盐(0.12g，0.66mmol)转化为黄色固体状的化合物210。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 2.06-2.32(m，4H)，2.61(s，6H)，2.72(s，6H)，3.01-3.17(m，4H)，3.34-3.45(m，2H)，3.45-3.57(m，2H)，3.85(t，J＝6.74Hz，2H)，3.92(s，6H)，4.26-4.38(m，2H)，4.47＝4.60(m，3H)，6.89(s，1H)，6.92-7.01(m，3H)，7.06(d，J＝8.20Hz，1H)，7.45(t，J＝8.35Hz，1H)，7.60(s，1H).

MS(C₃₃H₄₇N₉O₃；MWt.617)：观察到M+1＝618，M+Na＝640.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N～2～-(1H-1，2，4-三唑-5-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物211)

按照一般方法D，将化合物75(0.27g，0.50mmol)和2H-[1，2，4]三唑-3-基甲基胺盐酸盐(67.0mg，0.50mmol)转化为淡黄色固体状的化合物211。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.52-1.73(m，2H)，1.77-1.95(m，2H)，2.30-2.49(m，8H)，2.69(s，6H)，2.82(t，J＝5.57Hz，2H)，3.07(d，J＝12.31Hz，2H)，3.81-3.94(m，8H)，3.93-4.04(m，1H)，4.14(t，J＝5.57Hz，2H)，4.73(s，2H)，6.75-6.83(m，2H)，6.89(d，J＝7.33Hz，1H)，7.26(t，J＝8.20Hz，1H)，7.36(s，1H)，8.02(s，1H).

MS(C₃₁H₄₄N₁₀O₃；MWt.604)：观察到M+1＝605.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N～2～-(1，3-噁唑-5-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物212)

按照一般方法D，将化合物75(0.34g，0.62mmol)和噁唑-5-基甲基胺盐酸盐(0.13g，0.93mmol)转化为化合物212。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.63-1.91(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，2.39(s，8H)，2.44-2.64(m，2H)，2.69(s，6H)，2.83(t，J＝5.42Hz，2H)，3.13-3.25(m，2H)，3.81-3.93(m，8H)，4.00(br.s.，3H)，4.11-4.23(m，4H)，4.70(s，2H)，6.75-6.87(m，2H)，6.87-6.99(m，2H)，7.29(t，J＝8.20Hz，1H)，7.39(s，1H)，8.07(s，1H).

MS(C₃₂H₄₄N₈O₄；MWt.604)：观察到M+1＝605.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-N～2～-(1H-咪唑-2-基甲基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物213)

按照一般方法D，将化合物75(0.37g，0.68mmol)和C-(1H-咪唑-2-基)甲基胺二盐酸盐(0.14g，0.82mmol)转化为化合物213。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.68-2.02(m，4H)，2.42(s，6H)，2.70(s，6H)，2.79-2.92(m，4H)，3.23(d，J 12.01Hz，2H)，3.83-3.94(m，8H)，4.11-4.27(m，5H)，4.65(s，2H)，6.81-6.94(m，4H)，6.97(d，J＝7.62Hz，1H)，7.36(t，J＝8.20Hz，1H)，7.42(s，1H).

MS(C₃₂H₄₅N₉O₃；MWt.603)：观察到M+1＝604.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-N～2～-[2-(1H-咪唑-5-基)乙基]-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物214)

按照一般方法D，将化合物75(0.24g，0.45mmol)和组胺(0.15g，1.34mmol)转化为化合物214。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.68-1.88(m，2H)，2.00-2.14(m，2H)，2.38(s，6H)，2.59(t，2H)，2.69(s，6H)，2.82(t，J＝5.42Hz，2H)，2.91(t，J＝7.03Hz，2H)，3.19(d，J＝12.60Hz，2H)，3.67(t，J＝7.03Hz，2H)，3.88(d，6H)，4.00(s，2H)，4.11-4.20(m，2H)，4.21-4.30(m，1H)，6.76-6.96(m，4H)，7.29(t，J＝8.20Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.58(s，1H).

MS(C₃₃H₄₇N₉；MWt.617)：观察到M+1＝618，M+Na＝640.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N～2～-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]喹唑啉-2，4-二胺(化合物215)

按照一般方法D，将化合物75(0.23g，0.43mmol)和(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基胺(0.14g，1.28mmol)转化为黄色固体状的化合物215。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.58-1.78(m，2H)，1.88-2.04(m，2H)，2.26-2.48(m，8H)，2.68(s，6H)，2.80(t，J＝5.57Hz，2H)，3.09(d，J＝12.60Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.88(d，J＝3.81Hz，6H)，4.08-4.20(m，3H)，4.51(s，2H)，6.71-6.96(m，4H)，7.25(t，J＝8.20Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.50(s，1H).

MS(C₃₃H₄₇N₉O₃；MWt.617)：观察到M+1＝618，M+Na＝640.

N～4～-(1-{2-(二甲基氨基)-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苄基}哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基-N～2～-(1H-吡唑-3-基甲基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物216)

按照一般方法D，将化合物75(0.23g，0.43mmol)和C-(1H-吡唑-3-基)甲基胺(0.11g，1.11mmol)转化为黄色固体状的化合物216。

¹HNMR(CD₃OD)：δppm 1.68-1.85(m，2H)，2.01(d，J＝10.55Hz，2H)，2.38(s，6H)，2.54-2.73(m，8H)，2.82(t，J＝5.42Hz，2H)，3.71(d，J＝12.31Hz，2H)，3.88(d，J＝2.34Hz，6H)，4.04(s，2H)，4.11-4.27(m，3H)，4.65(s，2H)，6.24(d，J＝2.05Hz，1H)，6.78-6.88(m，2H)，2.92(d，J＝7.62Hz，1H)，7.30(t，J＝8.20Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.49(d，J＝2.05Hz，1H).

MS(C₃₂H₄₅N₉O₃；MWt.603)：观察到M+1＝604；M+Na＝626.

N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物217)

按照一般方法D，将化合物47(50mg，0.12mmol)和1-甲基-1，4-二氮杂环庚烷(50mg，0.44mmol)转化为化合物217。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.52(brq，J＝9.0Hz，2H)，1.77(t，J＝7.2Hz，2H)，2.00-2.15(m，4H)，2.30-2.45(m，2H)，2.37(s，3H)，2.55-2.62(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，2.80(s，6H)，2.93(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.81(s，3H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，4.00(t，J＝5.1Hz，2H)，4.05-4.20(m，1H)，5.30(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H，)6.99(dt，J＝1.5，6.6Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H).

MS(C₂₉H₄₁N₇O；MWt.503)：观察到M+1＝504.

N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺(化合物218)

按照一般方法D，将化合物47(17mg，0.04mmol)和1-甲基哌嗪(50mg，0.5mmol)转化为化合物AGN 218795。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.52(br q，J＝9.0Hz，2H)，2.05(br d，J＝12.6Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.39(br t，J＝9.9Hz，2H)，2.47(t，J＝4.8Hz，4H)，2.80(s，6H)，2.94(br，2H)，3.70(s，2H)，3.82(s，3H)，3.92(t，J＝4.2Hz，4H)，4.05-4.10(m，1H)，5.31(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(t，J＝6.6Hz，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H)，7.40-7.56(m，3H).

MS(C₂₈H₃₉N₇O；MWt.489)：观察到M+1＝490.

2-溴-N-异丙基-N-甲基苯胺(化合物219)

在室温下向2-溴-N-甲基苯胺(2.07g，11.22mmol)的二氯乙烷(45mL)溶液中相继加入丙酮(1.31g，22.5mmol)、AcOH(4.04g，67.32mmol)和Na(OAc)₃BH(7.14g，33.66mmol)。将混合物搅拌72h。将反应物用冰浴冷却，并缓慢加入2M NaOH(100mL)，然后搅拌5min。分离有机层，用盐水洗涤、干燥并移除溶剂。粗产物包含比率为2∶1的化合物219和起始原料的混合物。这个混合物直接用于下一步。

MS(C₁₀H₁₄BrN；MWt.227)：观察到M+1＝228.

2-(N-异丙基-N-甲基氨基)苯甲醛(化合物220)

向2-溴-N-异丙基-N-甲基苯胺(化合物220)(和2-溴-N-甲基苯胺～50％)(1.2g，2.66mmol)的THF(10mL)冰冷(-78℃)溶液中加入n-BuLi的己烷溶液(2.5M soln.，3.6mL，2.92mmol)。将反应物在-78℃下搅拌5min，并加入DMF(700mg，9.6mmol)。移除冰浴并将反应物在室温下搅拌30min。然后通过加入EtOAc(75mL)淬灭反应，并将溶液用水和盐水洗涤；干燥，并真空下移除溶剂。粗产物是经硅胶色谱法用0-10％ EtOAc的己烷溶液洗脱纯化。得到淡黄色油状的题述化合物。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.17(d，J＝6.9Hz，6H)，2.44(s，3H)，3.48(sept，J＝6.9Hz，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.79(d，J＝7.5Hz，1H)，10.21(s，1H).

MS(C₁₀H₁₄BrN；MWt.227)：观察到M+1＝228.

1-(2-(N-异丙基-N-甲基氨基)苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(化合物221)

向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(262mg，1.31mmol)(Aldrich)和2-(N-异丙基-N-甲基氨基)苯甲醛(150mg，0.85mmol)的CH₂Cl₂(6mL)溶液中加入Na(OAc)₃BH(288mg，1.36mmol)，紧接着加入AcOH(0.1mL)。将该混合物在室温下搅拌3h。通过加入2M NaOH-H₂O(5mL)淬灭反应并搅拌5min。然后将混合物用CH₂Cl₂(2 x 25mL)萃取，并将有机层用盐水洗涤，干燥，并移除溶剂。粗产物是经硅胶柱色谱法用5％NH₃-MeOH的CH₂Cl₂溶液洗脱纯化得到化合物221。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.05(d，J＝6.9Hz，6H)，1.36-1.50(m，2H)，1.44(s，9H)，1.89(br d，J＝12.6Hz，2H)，2.14(t，J＝12.6Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.80(br d，J＝11.4Hz，2H)，3.26(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.55(s，2H)，4.42(br s，1H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H).

MS(C₂₁H₃₅N₃O₂；MWt.361)：观察到M+1＝362.

将化合物A-3(50mg，0.14mmol)和CF₃CO₂H(2mL)在室温下搅拌2h。然后，在旋转蒸发仪上移除所有的CF₃CO₂H并将粗产物(化合物A-4)直接用于下一步。

N-(1-(2-(异丙基(甲基)氨基苄基)哌啶-4-基)-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物A-5)

按照一般方法C，将化合物222(400mg)和2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(360mg，1.44mmol)转化为化合物223。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.07(d，J＝6.6Hz，6H)，1.61(br q，J＝12.0Hz，2H)，2.20(br d，J＝10.5Hz，2H)，2.27(br t，J＝10.5Hz，2H)，2.60(S，3H)，2.90(br d，J＝12.3，2H)，3.30(sept，J＝6.6Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.95(s，3H)，3.97(s，3H)，4.20-4.28(m，1H)，5.38-5.45(br s，1H)，6.82(br s，1H)，7.03(dt，J＝1.5，7.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝1.5，7.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.47(dd，J＝1.5，7.2Hz，1H).

MS(C₂₆H₃₄ClN₅O₂；M.Wt.483)：观察到M+1＝484.

N2-(3-(二甲基氨基)丙基)-N4-(1-(2-(异丙基(甲基)氨基)苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物224)

按照一般方法D，将化合物223(90mg，0.19mmol)和3-(N，N-二甲基氨基)丙胺(220mg，2.16mmol)转化为化合物224。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.06(d，J＝6.3Hz，6H)，1.55(br q，J＝12.0Hz，2H)，1.78(pent，J＝7.5Hz，2H)，2.12(br d，J＝12.0Hz，2H)，2.18-2.24(m，2H)，2.22(s，6H)，2.37(t，J＝6.9Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.95(br d，J＝12.0Hz，2H)，3.30(sept，J＝6.3Hz，1H)，3.49(q，J＝6.0Hz，2H)，3.58(s，2H)，3.88(s，3H)，3.91(s，3H)，4.10-4.23(m，1H)，5.05(br t，J＝6.0Hz，1H)，5.24(br d，J＝6.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.86(s，1H)，7.02(dt，J＝1.4，7.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.4，7.4Hz，1H)，7.19(dt，J＝1.4，7.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.4，7.4Hz，1H).

MS(C₃₁H₄₇N₇O₂；M.Wt.549)：观察到M+1＝550.

3-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)喹唑啉-2-基氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物225)

按照一般方法D，将化合物47(104mg，0.25mmol)和3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.8mmol)转化为化合物225。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.49(s，9H)，1.45-1.55(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)，2.03(br d，J＝7.5Hz，2H)，2.37(brt，J＝7.5Hz，2H)，2.80(s，6H)，2.94(br d，J＝7.2Hz，2H)，3.20(，br d，J＝3.3Hz，2H)，3.59(brq，J＝3.3Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.81(s，3H)，4.09-4.20(m，1H)，4.95-5.02(br s，1H)，5.35-5.42(br s，1H)，6.66(d，J＝5.1Hz，1H)，6.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.07(t，J＝4.8Hz，1H)，7.23(t，J＝5.1Hz，1H)，7.45(d，J＝4.8Hz，1H)，7.47-7.55(m，2H).

MS(C₃₁H₄₅N₇O₃；MWt.563)：观察到M+1＝564

3-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物226)

按照一般方法D，将化合物40(120mg，0.25mmol)和3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.8mmol)转化为化合物226。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.46(s，9H)，1.45-1.60(m，2H)，1.70-1.85(m，3H)，2.05(br d，J＝7.5Hz，2H)，2.35(br t，J＝7.5Hz，2H)，2.80(s，6H)，3.03(br d，J＝7.2Hz，2H)，3.22(br q，J＝6.0Hz，2H)，3.60(br q，J＝6.0Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.81(s，3H)，3.92(s，3H)，3.96(s，3H)，4.09-4.20(m，1H)，4.98(br d，J＝6.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H).

MS(C₃₃H₄₉N₇O₅；MWt.623)：观察到M+1＝624

3-(4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-甲氧基苄基)哌啶-4-基氨基)6，7-二甲氧基喹唑啉-2-基氨基)丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物227)

将化合物226(6mg，0.0096mmol)与CF₃CO₂H(0.5mL)混合并在室温下搅拌2h。然后在旋转蒸发仪上移除所有的溶剂并将粗混合物用CH₂Cl₂(2mL)稀释。向该混合物中加入K₂CO₃(100mg)，并将反应物搅拌30min。然后加入水(0.1mL)并将混合物继续搅拌10min。将产物用CH₂Cl₂(20mL)萃取，并将溶剂干燥和过滤，在低压下移除溶剂得到粘稠油状的化合物227。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.45-1.70(m，4H)，1.70-1.85(m，2H)，2.05(br d，J＝7.5Hz，2H)，2.35(br t，J＝7.5Hz，2H)，2.80(s，6H)，2.95(br d，J＝7.2Hz，2H)，3.55(br q，J＝6.0Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.81(s，3H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，4.05-4.20(m，1H)，4.95-5.02(br s，1H)，6.66(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.22(t，J＝8.1Hz，1H).

MS(C₂₈H₄₁N₇O₃；MWt.523)：观察到M-1＝522.

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基)-N2-(3-(二甲基氨基)丙基)喹唑啉-2，4-二胺(化合物228)

按照一般方法A，将化合物72(118mg，0.5mmol)和化合物129(150mg，0.46mmol)转化为化合物228。

¹HNMR(CD₃OD)：δ2.10-2.28(m，5H)，2.47(br d，J＝7.2Hz，2H)，2.87(s，6H)，2.99(s，8H)，3.07(s，6H)，3.55-3.64(br s，4H)，3.77(t，J＝4.5Hz，2H)，3.77-3.85(br s，4H)，4.50(t，J＝4.5Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(t，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H).

MS(C₃₁H₄₈N₈O；MWt.548)：观察到M+1＝549

N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基)-N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物229)

按照一般方法D，将化合物75(100mg，0.18mmol)和2-(N，N-二甲基氨基)-乙基胺(176mg，2mmol)转化为化合物229。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.55(brq，J＝7.5Hz，，2H)，2.05(brd，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.34(s，6H)，235-2.40(m，2H)，2.54(t，J＝6.3Hz，2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.77(s，6H)，2.98(br d，J＝7.5Hz，2H)，3.54(q，J＝5.4Hz，2H)，3.68(s，2H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，4.07(t，J＝6.3Hz，2H)，4.10-4.23(m，1H)，5.15-5.21(m，2H)，6.65(d，J＝8.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H).

MS(C₃₂H₅₀N₈O₃；M.Wt.594)：观察到M+1＝594.

N2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N4-(1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-2，4-二胺(化合物230)

按照一般方法D，将化合物75(100mg，0.18mmol)和3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(62mg，0.31mmol)转化为氨基甲酸酯产物。将所述粗氨基甲酸酯产物用CF₃CO₂H处理并通过中性氧化铝制备型TLC用5％ NH₃-MeOH和95％ CH₂Cl₂洗脱纯化以分离得到题述化合物。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.58(br q，J＝7.5Hz，，2H)，2.05(br d，J＝7.5Hz，2H)，2.30-2.43(m，5H)，2.38(s，6H)，2.65-2.75(m，2H)，2.70(s，6H)，2.98(br d，J＝7.5Hz，2H)，3.50(t，J＝4.5Hz，2H)，3.72(s，2H)，3.72-3.80(m 2H)，3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，4.07(t，J ＝4.5Hz，2H)，4.08-4.23(m，1H)，5.20(br，2H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H).

MS(C₃₂H₄₈N₈O₃；M.Wt.592)：观察到M+1＝593.

N-(1-(2-(二甲基氨基)-6-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苄基)哌啶-4-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基硫基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(化合物231)

在带有聚四氟乙烯树脂旋盖的压力管中和氮气气氛下放入2-(二甲基氨基)乙硫醇盐酸盐(2-(dimethyalmino)-ethanethiolhydrochloride)(35mg，0.24mmol)、t-BuOK(55mg，0.5mmol)和无水t-BuOH(3mL)。盖上压力管并加热至70℃，持续20min。然后在有充足氮气流的情况下移除旋盖，并加入化合物75(50mg，0.095mmol)，然后在有充足氮气流的情况下盖上压力管。将反应物加热至140℃，持续16h。在低压下移除溶剂，并将产物经硅胶色谱法(用5％ NH₃-MeOH和95％ CH₂Cl₂洗脱)纯化。分离的题述化合物为淡黄色油状物。

¹HNMR(CDCl₃)：δ1.65(brq，J＝7.5Hz，，2H)，2.05(br d，J＝7.5Hz，2H)，2.34(s，6H)，2.36(s，6H)，2.45-2.55(br m，2H)，2.70-2.85(m，4H)，2.72(s，6H)，2.95(br d，J＝8.4Hz，2H)，3.31(t，J＝5.6Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，4.06(t，J＝5.6Hz，2H)，4.20-4.30(br m，1H)，5.35-5.42(br d，1H)，6.66(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H).

MS(C₃₂H₄₉N₇O₃S；M.Wt.611)：观察到M+1＝612.

生物学方法

对CXCR4化合物的细胞内Ca ⁺² 响应的测量

稳定表达人CXCR4受体的HEK-Gqi5细胞用于这些研究。表达CXCR4受体的细胞系所用的生长培养基是补充有10％胎牛血清(FBS)、1％抗生素-抗真菌药、50ug/ml潮霉素B和400μg/ml遗传霉素的DMEM高糖培养基。使用前一天，以每孔一万个细胞的浓度将细胞铺于384孔多聚-D-赖氨酸包被的平板中。实验当天，将细胞用补充有20mM HEPES(HBSS/Hepes缓冲液)的Hank’s平衡盐溶液洗涤两次。随后将细胞用稀释于HBSS/Hepes缓冲液中的2μM Fluo-4染色并在37℃孵育40分钟。通过将细胞培养板洗涤四次来移除细胞外的染料，然后将细胞培养板放置在FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader，Molecular Devices)中。将配体在HBSS/Hepes缓冲液中稀释并制备在384孔微孔板中。将阳性对照——基质细胞衍生因子-1(SDF-1α)在HBSS/Hepes缓冲液中用4mg/ml无脂肪酸的牛血清蛋白稀释。两次药物添加都是通过FLIPR完成的。第一次药物添加是浓度范围在2.44nM至40,000nM的测试药物。在这次添加之后，进行荧光测量。响应于该药物添加的任何钙释放都代表所述化合物的激动剂活性。第二次药物添加是终浓度为1.9nM(EC₆₅)的SDF-1α。荧光测量也在第二次药物添加后进行，并用于确定测试化合物拮抗SDF-1α响应的能力。结果表示为EC₅₀和效能值(efficacy value)，以及IC₅₀和拮抗值百分比(percentage antagonism value)。作为对照，在每个研究中也确定SDF-1α(CXCR4激动剂)和AMD3100(CXCR4拮抗剂)的剂量-响应曲线。

上述说明书详细描述了可以被用于本发明操作的具体方法和组合物，并代表了考虑到的最佳方式。然而，对本领域普通技术人员来说明显的是，具有所需药理学性质的其他化合物可以以类似的方式制得，并且所公开的化合物也可以从不同的起始化合物经不同的化学反应得到。类似地，可以制备和使用不同的药物组合物并且获得基本上相同的结果。因此，无论在本文中如何详细的描述，均不应该解释为对整体范围的限制；而是本发明的范围仅由所附权利要求的法律解释来限定。

Claims (20)

1.一种由以下结构式表示的化合物：

其中，虚线代表存在或不存在键；

o是0、1、2、3、4、5或6；

X独立地是C、CH或N；

Y是N、NH、CH₂、CH、C、O或S；

A是具有0、1、2、3或4个取代基的芳基或杂芳基，其中Z和N原子连接到邻近的碳原子上，并且其中A的每个取代基独立地具有式C_0-10H_0-27N_0-3O_0-3S_0-2P_0-1F_0-3Cl_0-1Br_0-1I_0-1；

Z是CH₂、CHOH或C＝O；

Rg是一个具有式C_2-10H_2-21N_0-1的3-至7-元环，其中如果存在N原子的话，它直接地连接到Z上；

R独立地是H、OH、SH、C_1-3烷基、O-(C_1-3烷基)、S-(C_1-3烷基)或卤素，其中两个R基团可能一起形成一个环；

R¹独立地是H、O、C_1-8烃基、C_1-8羟烷基、C_1-8烷基巯基、C_1-8烷基烷氧基、C_1-8烷基硫代烷基或C_1-8氨基烷基；和

Y(R²)_n是一个具有式C_1-20H_0-45N_0-5O_0-5S_0-5F_0-5Cl_0-5Br_0-5I_0-5的取代基，其中Y(R²)_n可能包括一个或多个环，每个R²均是独立的，且n是1、2或3。

2.权利要求1的化合物，进一步地由以下结构式表示：

其中，每个R^c独立地是F、Br、Cl、Br、-OH、-CN、R⁵或Y^a-R⁵，其中Y^a独立地是-O-、-S-、-N(R⁵)-、-CO₂-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)N(R⁵)-，其中两个R^c可能一起形成一个环；

每个R⁵独立地是H、C_1-8烷基、C_1-8羟烷基、C_1-8烷基巯基、C_1-8烷基烷氧基、C_1-8烷基硫代烷基或C_1-8氨基烷基；

o、q、r和s独立地是0、1、2，、3或4；

R^a是一个键、H或C_1-8烷基；

R^b和R^d独立地是H或C_1-8烷基；和

G是一个键或Y^a。

3.权利要求2的化合物，其中G是-N(R⁵)-。

4.权利要求2的化合物，其中R^a是-(CH₂)_t-，其中t是1至8。

5.权利要求4的化合物，其中t是2至4。

6.权利要求2的化合物，其中R是H或-OCH₃。

7.权利要求5的化合物，其中R是H或-OCH₃。

8.权利要求2的化合物，其中G是-C(O)N(R⁵)-。

9.权利要求2的化合物，其中R^a和R^d一起形成一个具有3至8个碳原子的环。

10.权利要求2的化合物，选自：

11.权利要求1的化合物，进一步地由下式所代表：

12.权利要求1的化合物，进一步地由下式所代表：

13.权利要求1的化合物，进一步地由下式所代表：

14.权利要求1的化合物，其中Rg是一个4元环或6元环。

15.权利要求1的化合物，其中A是具有0、1或2个取代基的苯基。

16.权利要求1的化合物，其中A是具有0、1或2个取代基的吡啶基。

17.权利要求1的化合物，其中A是具有0、1或2个取代基的噻吩基。

18.权利要求1的化合物，其中A是具有0、1或2个取代基的呋喃基。

19.一种治疗疾病或病症的方法，包括将权利要求1的化合物给予需要其的哺乳动物，其中所述疾病或病症选自：湿性和干性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、糖尿病性视网膜病(增生性)、早产儿视网膜病(ROP)、糖尿病性黄斑水肿、葡萄膜炎、视网膜静脉闭塞、囊样黄斑水肿、青光眼、静脉分支闭塞、贝斯特氏卵黄状黄斑变性、视网膜色素变性、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)，以及光感受器或RPE的任何其他变性性疾病。

20.权利要求19的方法，其中所述哺乳动物是人类。