CN101052635A

CN101052635A - 化合物

Info

Publication number: CN101052635A
Application number: CN 200580037993
Authority: CN
Inventors: K·古蒙森; S·D·博格斯
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 2004-09-02
Filing date: 2005-08-31
Publication date: 2007-10-10
Also published as: CN101052399A; ZA200701827B; ZA200701829B

Abstract

本发明提供新的化合物，它们以与趋化因子受体特异性结合的方式显示出防止靶细胞免受HIV感染的作用，该特异性结合影响天然配体或趋化因子与靶细胞的受体例如CXCR4和/或CCR5的结合。

Description

化合物

发明领域

本发明提供具有使靶细胞免受HIV感染防护作用的新化合物，它们按与趋化因子受体特异性结合的方式发挥作用，该特异性结合影响天然配体或趋化因子与靶细胞的受体例如CXCR4和/或CCR5的结合。

发明背景

HIV依靠CD4受体和至少一种在细胞膜表面表达的共同受体，得以进入宿主细胞。HIV的M-tropic株(亲M株)利用趋化因子受体CCR5，而HIV的T-tropic株(亲T株)主要利用CXCR4作共同受体，HIV共同受体的用途主要取决于位于病毒外膜蛋白gp120上的V3环状结构的高变区。gp120和CD4与适当的共同受体结合，造成构像改变，并使称为gp41的第二种病毒外膜蛋白暴露。gp41蛋白随后与宿主细胞膜相互作用，致使病毒外膜与细胞融合。随后将病毒遗传信息传递进宿主细胞，使病毒复制延续。因此，感染HIV的宿主细胞通常与通过形成CCR5或CXCR4、CD4和gp120的三元复合物获得进入细胞的病毒相关。

在单独使用或在联合疗法中，可抑制gp120与CCR5/CD4或CXCR4/CD4相互作用的药物是治疗特征在于分别感染M-tropic或T-tropic株的疾病、障碍或病症的有效治疗药物。

体外研究提供了给予选择性CXCR4拮抗剂可产生有效治疗的证据，该研究已证实，将CXCR4和CXCR4-中和抗体的选择性配体加入细胞，可阻断HIV病毒/宿主细胞融合。此外，在人体中使用选择性CXCR4拮抗剂AMD-3100的研究证实，此类化合物可显著减少那些双嗜性患者或那些仅存在T-tropic形式病毒的患者的T-tropic HIV病毒负荷。

除用作HIV进入的协同因子外，近来间接证据表明，HIV病毒蛋白gp120与CXCR4直接相互作用也可能是通过诱导神经元细胞凋亡，导致CD8⁺T-细胞凋亡和AIDS相关痴呆的原因。

由SDF-1与CXCR4结合提供的信号还可在肿瘤细胞增殖和调节与肿瘤生长有关的血管增生中起重要作用；已知的生血管生长因子VEG-F和bFGF上调内皮细胞中的CXCR4水平，SDF-1可在体内诱发新血管形成。此外，表达CXCR4的白血病细胞迁移和在淋巴节和表达SDF-1的骨髓基质细胞上粘着。

SDF-1与CXCR4结合还涉及动脉粥样硬化、肾同种移植排斥、哮喘和过敏性气道炎症、早老性痴呆和关节炎的病变。

本发明涉及可用作调节趋化因子受体活性药物的化合物。此类趋化因子受体包括但不限于CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5。

本发明提供新的化合物，此类化合物通过与趋化因子受体特异性结合，产生使靶细胞免受HIV感染的保护作用，该特异性结合影响天然受体或趋化因子与靶细胞的受体，例如CXCR4和/或CCR5的结合。

发明概述

本发明包括式(I)化合物：

所述化合物包括其盐、溶剂化物及其生理学上的功能衍生物，

其中：

t为0、1或2；

各个R独立为H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-R^aAy、-R^aOR¹⁰或-R^aS(O)_qR¹⁰；

各个R¹独立为卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR¹⁰、-OAy、-OHet、-R^aOR¹⁰、-NR⁶R⁷、-R^aNR⁶R⁷、-R^aC(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-R^aCO₂R¹⁰、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)₂NR⁶R⁷、-S(O)_qR¹⁰、-S(O)_qAy、氰基、硝基或叠氮基；

n为0、1或2，以便R¹可在所示的四氢喹啉环各处被取代；

R²选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、-R^aAy、-R^aOR⁵、-R^aS(O)_qR⁵；

R³为H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、-R^aAy、-R^aOR⁵或-R^aS(O)_qR⁵；

各个R⁴独立为卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR¹⁰、-OAy、-OHet、-R^aOR¹⁰、-NR⁶R⁷、-R^aNR⁶R⁷、-R^aC(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-R^aCO₂R¹⁰、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)₂NR⁶R⁷、-S(O)_qR¹⁰、-S(O)_qAy、氰基、硝基或叠氮基；

m为0、1或2；

每个R⁵独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基或-Ay；

p为0或1；

Y为-NR¹⁰-、-O-、-C(O)NR¹⁰-、-NR¹⁰C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)-、-S(O)_q-、-S(O)_qNR¹⁰-或-NR¹⁰S(O)_q-；

X为-N(R¹⁰)₂、-R^aN(R¹⁰)₂、-AyN(R¹⁰)₂、-R^aAyN(R¹⁰)₂、-AyR^aN(R¹⁰)₂、-R^aAyR^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet、-HetN(R¹⁰)₂、-R^aHetN(R¹⁰)₂、-HetR^aN(R¹⁰)₂、-R^aHetR^aN(R¹⁰)₂、-HetR^aAy或-HetR^aHet；

各个R^a独立为亚烷基、亚环烷基、亚链烯基、亚环烯基或亚炔基；

各个R¹⁰独立为H、烷基、环烷基、链烯基、炔基、环烯基、-R^a环烷基、-R^aOH、-R^aOR⁵、-R^aNR⁶R⁷或-R^aHet；

R⁶和R⁷各自独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、-R^a环烷基、-R^aOH、-R^aOR⁵、-R^aNR⁸R⁹、-Ay、-Het、-R^aAy、-R^aHet或-S(O)_qR⁵；

R⁸和R⁹各自独立选自H或烷基；

各个q独立为0、1或2；

各个Ay独立代表任选取代的芳基；且

各个Het独立代表任选取代的4元、5元或6元杂环基或杂芳基。

优选t为1。

在一个实施方案中，R为H或烷基。优选R为H。

在一个实施方案中，n为0。

在一个实施方案中，n为1，且R¹为卤素、卤代烷基、烷基、OR¹⁰、NR⁶R⁷、CO₂R¹⁰、CONR⁶R⁷或氰基。

在一个实施方案中，R²为H、烷基、卤代烷基或环烷基。优选R²为烷基、卤代烷基或环烷基。

在一个实施方案中，R³为H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基或炔基。优选R³为H、烷基、卤代烷基或环烷基。更优选R³为H或烷基。更优选R³为H。

在一个实施方案中，m为0。

在一个实施方案中，m为1或2。优选m为1。

当m不为0时，优选R⁴是一个或多个卤素、卤代烷基、烷基、OR¹⁰、NR⁶R⁷、CO₂R¹⁰、CONR⁶R⁷或氰基。

在一个实施方案中，p为0，且X为-R^aN(R¹⁰)₂、-AyR^aN(R¹⁰)₂、-R^aAyR^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet、-HetN(R¹⁰)₂、-R^aHetN(R¹⁰)₂或-HetR^aN(R¹⁰)₂。优选X为-R^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet、-HetN(R¹⁰)₂、-R^aHetN(R¹⁰)₂或-HetR^aN(R¹⁰)₂。更优选X为R^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet或-HetN(R¹⁰)₂。

在一个实施方案中，p为1；Y为-N(R¹⁰)-、-O-、-S-、-CONR¹⁰-、-NR¹⁰CO-或-S(O)_qNR¹⁰-；和X为-R^aN(R¹⁰)₂、-AyR^aN(R¹⁰)₂、-R^aAyR^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet、-HetN(R¹⁰)₂、-R^aHetN(R¹⁰)₂或-HetR^aN(R¹⁰)₂。更优选Y为-N(R¹⁰)-、-O-、-CONR¹⁰-、-NR¹⁰CO-，和X为-R^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet或-HetN(R¹⁰)₂。

优选Het为哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑、吡啶等。

在一个实施方案中，p为0，且X为-Het。优选-Het为未取代的或由一个或多个C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代。

优选，取代基-Y_p-X位于结构式(I′)中所示的咪唑并吡啶环上：

本发明的一个方面还包括其中R₃为R^aOR⁵的如式(I-G)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中t为0、1或2；

各R独立为H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、-R^aAy、-R^aOR¹⁰或-R^aS(O)_qR¹⁰；

各R¹独立为卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR¹⁰、-OAy、-OHet、-R^aOR¹⁰、-NR⁶R⁷、-R^aNR⁶R⁷、-R^aC(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-CO²R¹⁰、-R^aCO²R¹⁰、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)₂NR⁶R⁷、-S(O)_qR¹⁰、-S(O)_qAy、氰基、硝基或叠氮基；

n为0、1或2，以使R¹可在所述的四氢喹啉环各处被取代；

R²选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、-R^a环烷基、链烯基、炔基、-R^aAy-R^aOR⁵、-R^aS(O)_qR⁵；其中R²不被胺或烷基胺取代；

各R⁴独立为卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR¹⁰、-OAy、-OHet、-R^aOR¹⁰、-NR⁶R⁷、-R^aNR⁶R⁷、-R^aC(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-R^aCO₂R¹⁰、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)₂NR⁶R⁷、-S(O)_qR¹⁰、-S(O)_qAy、氰基、硝基或叠氮基；

m为0、1或2；

各R⁵独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基或-Ay；

p为0或1；

Y为-NR¹⁰-、-O-、-C(O)NR¹⁰-、-NR¹⁰C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)-、-S(O)_q-、-S(O)_qNR¹⁰-或-NR¹⁰S(O)_q；

各R^a独立为由一个或多个烷基、氧代或羟基任选取代的亚烷基；由一个或多个烷基、氧代或羟基任选取代的亚环烷基；亚链烯基，亚环烯基，或亚炔基；

各R¹⁰独立为H、烷基、环烷基、链烯基、炔基、环烯基、-R^a环烷基、-R^aOH、-R^aOR⁵、-R^aNR⁶R⁷或-R^aHet；

R⁸和R⁹各自独立选自H或烷基；

每个q独立为0、1或2；

每个Ay独立表示任选取代的芳基；和

每个Het独立表示任选取代的杂环基或杂芳基。

在本发明的一个方面，取代基-Yp-X位于图式(I-G′)中所示的咪唑并吡啶环上：

其中所有的取代基如对于式(I-G)所定义，或其药学上可接受的盐或酯。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中-Het由至少一个选自以下的基团任选取代：烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基，或烷基氨基。在另一个实施方案中，-Het由至少一个C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中-Ay由至少一个选自以下的基团任选取代：烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基，或烷基氨基。在另一个实施方案中，-Ay由至少一个C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中t为1。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中t为2。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中R为H、烷基、环烷基或R^aOR¹⁰。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中R为H或烷基。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中R为H。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中n为0。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中n为1和R¹为卤素，卤代烷基，烷基，OR¹⁰，NR⁶R⁷，CO₂R¹⁰，CONR⁶R⁷，或氰基。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中R²为H，烷基，卤代烷基，R^aOR⁵或R^a环烷基。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中R²为H、烷基或R^a-环烷基。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中R²为烷基。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中R²为R^aAy或R^a环烷基。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的亚烷基和R⁵为H、烷基或环烷基。本发明的另一个方面包括式(I-G)化合物，其中R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的亚甲基(-CH₂-)和R⁵为H、烷基或环烷基。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中R^a为亚甲基(-CH₂-)和R⁵为H，或烷基。本发明的又一个方面提供式(I-G)化合物，其中R^a为亚甲基和R⁵为H。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中m为0。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中m为1或2。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中m为1。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中m为1和R⁴为卤素、卤代烷基、烷基、OR¹⁰、NR⁶R⁷、CO₂R¹⁰、CONR⁶R⁷，或氰基。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中p为0和X为-R^aN(R¹⁰)₂、-AyR^aN(R¹⁰)₂、-R^aAyR^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet、-HetN(R¹⁰)₂、-R^aHetN(R¹⁰)₂或-HetR^aN(R¹⁰)₂。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中p为0和X为-R^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet、-HetN(R¹⁰)₂、-R^aHetN(R¹⁰)₂)或-HetR^aN(R¹⁰)₂。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中p为0和X为-R^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet或-HetN(R¹⁰)₂。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中p为1；Y为-N(R¹⁰)-、-O-、-S-、-C(O)NR¹⁰、-NR¹⁰C(O)-或-S(O)_qNR¹⁰-；和X为-R^aN(R¹⁰)₂、-AyR^aN(R¹⁰)₂、-R^aAyR^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet、-HetN(R¹⁰)₂、-R^aHetN(R¹⁰)₂或-HetR^aN(R¹⁰)₂。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中p为1；

Y为-N(R10)-、-O-、-C(O)NR¹⁰-或-NR¹⁰C(O)-；和X为-R^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet或-HetN(R¹⁰)₂。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中p为1，Y为-N(R¹⁰)-和X为未取代的或由C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代的-Het。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中t为1或2；R为H或烷基；R²为H、烷基、R^a环烷基或环烷基；n为0；和m为0且涉及-R^aOR⁵时，R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的亚烷基和R⁵为H，烷基或环烷基。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中t为1或2；R为H或烷基；R²为H、烷基、R^a环烷基或环烷基；n为0；m为0；p为0和X为-Het或-HetN(R¹⁰)₂，R¹⁰为H或烷基和-Het为未取代的或由C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代且涉及-R^aOR⁵时，R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的亚烷基和R⁵为H，烷基或环烷基。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中t为1或2；R为H或烷基；R²为H、烷基、R^a环烷基或环烷基；n为0；m为0；p为0和X为-Het或-HetN(R¹⁰)₂，R¹⁰为H或烷基和-Het为未取代的或由C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代和-R^aOR⁵为-CH₂OH。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中t为1或2；R为H或烷基；R²为H、烷基、R^a环烷基或环烷基；n为0；m为0；p为1；Y为-N(R¹⁰)-、-O-、-CONR¹⁰-或-NR¹⁰CO-；X为-Het或-HetN(R¹⁰)₂，和R¹⁰为H或烷基和Het为未取代的或由C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代且涉及-R^aOR⁵时，R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的亚烷基和R⁵为H，烷基或环烷基。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中t为1或2；R为H或烷基；R²为H、烷基、R^a环烷基或环烷基；n为0；m为0；p为1；Y为-N(R¹⁰)-或-O-和X为-Het且其中涉及-R^aOR⁵时，R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的-亚烷基和R⁵为H，烷基或环烷基。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中t为1或2，R为H或烷基；R²为H、烷基、R^a环烷基或环烷基；n为0；和m为0；p为0和X为-Het或-HetN(R¹⁰)₂，R¹⁰为H或烷基和Het为未取代的或由C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代。

本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中p为0；X为-HetN(R¹⁰)₂；和R¹⁰为H或烷基和R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的亚烷基和R⁵为H，烷基或环烷基。本发明的一个方面包括式(I-G)化合物，其中p为1和Y为-N(R¹⁰)-、-O-、-C(O)NR¹⁰-或-NR¹⁰C(O)-；X为-Het或-HetN(R¹⁰)₂，和Het为未取代的或由C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代的和R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的亚烷基和R⁵为H、烷基或环烷基。

本发明的化合物包括：

1)N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(quinolinamine)；

2)N-{[5-(4-乙基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

3)N-甲基-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

4) 4-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯；

5)N-甲基-N-{[5-(1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

6)N，N，N’-三甲基-N’-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-1，2-乙二胺；

7)N-{[5-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

8)N-甲基-N-{[5-(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

9)N-(1-甲基乙基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

10)N-(1-甲基乙基)-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

11)N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

12)N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

13)/V-[(5-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；和

14)N-甲基-N-{[5-(4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺。

优选的本发明的化合物包括：

1)N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

4)N-甲基-N-{[5-(1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

5)N，N，N′-三甲基-N′-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-1，2-乙二胺；

6)N-{[5-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

7) N-甲基-N-{[5-(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

8)N-(1-甲基乙基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

9)N-(1-甲基乙基)-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；和

10)N-[(5-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺。

更优选的本发明的化合物包括：

6)N-(1-甲基乙基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；和

7)N-(1-甲基乙基)-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺。

本发明的化合物包括：

1)(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇；

2)[2-({{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

3)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

4)[5-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

5)(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并(cyclohepta)[b]吡啶-9-基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇；

6)[2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

7)[2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

8)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({(苯基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

9)[2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

10)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({(苯基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

11){5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[((8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}甲醇；

12)[5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

13)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

14)[5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

15)[5-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

16)[5-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

17)[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

18)[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

19)[5-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

20)[5-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

21)[5-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

22)[5-[(3R)-3-(二甲基)-1-吡咯烷基]-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基1氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

23)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

24){2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}甲醇；

25)1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙醇；

26)1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1-丙醇；

27)(8S)-N-甲基-N-{[3-[(甲基氧基)甲基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

28)(8S)-N-{[3-[(乙基氧基)甲基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺；

29)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(1-{甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

30)2，2，2-三氟-1-(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙醇；

及其药学上可接受的盐和酯。

本发明的一个方面包括以下组的化合物：

1)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

2)(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇；

3)[2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

4)[2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

5)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

6)[2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

7)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

8)[5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

9)[5-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

10)[5-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

11)[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

12)[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

13)[5-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

14)[5-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

15)[5-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

16)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

17)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

18)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

19){2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}甲醇；

20)[5-(4-氨基-1-哌啶基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

21)1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙醇；

22)1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1-丙醇；

23)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(1-{甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

及其药学上可接受的盐和酯。

本发明的一个方面包括以下化合物：

2)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

7)[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

8)[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

及其药学上可接受的盐或酯。

本发明的化合物也包括：

[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

及其药学上可接受的盐或酯。

本发明的化合物也包括：

[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[5-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[5-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[5-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[5-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

{2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}甲醇；

[5-(4-氨基-1-哌啶基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

和其药学上可接受的盐或酯。

本发明的一个方面包括基本上同前文定义的涉及任一实施例的化合物。

本发明的一个方面包括含有一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

本发明的一个方面包括用作活性治疗物质的一种或多种本发明化合物。

本发明的一个方面包括用于治疗或预防由不适当的CXCR4活性引起的疾病和病症的一种或多种本发明化合物。

本发明的一个方面包括用于治疗或预防由不适当的CCR5活性引起的疾病和病症的一种或多种本发明化合物。

本发明的一个方面包括用于治疗或预防HIV感染、与造血有关的疾病；控制化疗副作用；增加骨髓移植成功率；促进伤口愈合和烧伤处理；抗白血病中的细菌感染；炎症；炎性或过敏性疾病；哮喘；过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、系统性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肌炎、全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎(autoimmune throiditis)、移植物排斥、同种移植物排斥、移植物抗宿主疾病、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎(ulcerativecolitus)、脊椎关节病、硬皮病、银屑病、T-细胞介导的银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎；环死性、皮肤性、过敏性脉管炎；嗜酸性肌炎(eoosinophilicmyotis)、嗜酸性筋膜炎；和脑、乳腺、前列腺、肺或造血(haematopoetic)组织癌的一种或多种本发明化合物。优选所述病症或疾病是HIV感染、类风湿性关节炎、炎症或癌症。

本发明的一个方面包括一种或多种本发明化合物在制备用于治疗或预防受趋化因子受体调节的病症或疾病的药物中的用途。优选所述趋化因子受体是CXCR4或CCR5。

本发明的一个方面包括一种或多种本发明化合物在制备用于以下疾病的药物中的用途：治疗或预防HIV感染、与造血有关的疾病；控制化疗副作用；增加骨髓移植成功率；促进伤口愈合和烧伤处理；抗白血病中的细菌感染；炎症；炎性或过敏性疾病；哮喘；过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、系统性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肌炎、全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥、同种移植物排斥、移植物抗宿主疾病、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎；脊椎关节病、硬皮病；银屑病、T-细胞介导的银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎、环死性、皮肤性、过敏性脉管炎、嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和脑、乳腺、前列腺、肺或造血组织癌。优选所述用途涉及其中所述病症或障碍是HIV感染、类风湿性关节炎、炎症或癌症的药物。

本发明的一个方面包括治疗或预防受趋化因子受体调节的病症或疾病的方法，该方法包括给予一种或多种本发明化合物。优选所述趋化因子受体是CXCR4或CCR5。

本发明的一个方面包括用于以下用途的方法：治疗或预防HIV感染、与造血有关的疾病；控制化疗副作用；增加骨髓移植成功率；促进伤口愈合和烧伤处理；抗白血病中的细菌感染；炎症；炎性或过敏性疾病；哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、系统性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肌炎、全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥、同种移植物排斥、移植物抗宿主疾病、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎；脊椎关节病、硬皮病；银屑病、T-细胞介导的银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎、环死性、皮肤性、过敏性脉管炎、嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和脑、乳腺、前列腺、肺或造血组织癌，该方法包括给予一种或多种本发明化合物。

本发明的一个方面包括治疗和预防以下疾病的方法：HIV感染、类风湿性关节炎、炎症或癌症，该方法包括给予一种或多种本发明化合物。

发明详述

在其认可的含义范围内使用术语。以下定义意欲阐明，但不限制所定义的术语。

本文中使用的术语“烷基”是指直链或支链烃，优选所述烃具有1-12个碳原子。本文中使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基。

在用于本说明书全文时，优选的原子例如碳原子数由例如短语“C_x-C_y烷基”代表，C_x-C_y烷基是指含有指定碳原子数的本文定义的烷基。类似的术语也适用于其它优选的术语和范围。

本文中使用的术语“链烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。

本文中使用的术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链脂族烃。实例包括但不限于乙炔基等。

本文中使用的术语″亚烷基″是指任选取代的直链或支链二价烃基，优选所述支链二价烃基具有1-10个碳原子。本文中使用的″亚烷基″的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等。优选的取代基包括C₁-C₆烷基、氧代和羟基。

本文中使用的术语″亚链烯基″是指直链或支链二价烃基，优选所述二价烃基具有1-10个碳原子，含有一个或多个碳-碳双键。实例包括但不限于1，2-亚乙烯基、亚烯丙基或2-亚丙烯基等。

本文中使用的术语″亚炔基″是指直链或支链二价烃基，优选所述二价烃基具有1-10个碳原子，含有一个或多个碳-碳三键。实例包括但不限于亚乙炔基等。

本文中使用的术语“环烷基”是指任选取代的非芳族环烃。示例性“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。本文中使用的术语“环烷基”包括任选取代的稠合的多环饱和烃和芳环系统，即具有小于非累积双键的最大数目的多环烃，例如当饱和烃环(例如环戊基环)与芳环(本文中的“芳基”例如苯环)稠合时，形成例如基团例如茚满。优选的取代基包括烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和烷基氨基。

本文中使用的术语“环烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的任选取代的非芳族环烃，所述环烃任选包括可与环烯基连接的亚烷基联系体。示例性“环烯基”包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。优选的取代基包括烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和烷基氨基。

本文中使用的术语″亚环烷基″是指任选取代的二价非芳族环烃。示例性“亚环烷基”包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基和亚环庚基。优选的取代基包括C₁-C₆烷基、氧代和羟基。

本文中使用的术语″亚环烯基″是指含有一个和多个碳-碳双键的任选取代的非芳族二价环烃。示例性“亚环烯基”包括但不限于亚环丙烯基、亚环丁烯基、亚环戊烯基、亚环己烯基和亚环庚烯基。

本文中使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有一或多个不饱和度并还含有一个或多个杂原子的任选取代的单环或多环系统。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N氧化物、硫氧化物和二氧化物。更优选所述杂原子是N。

优选杂环是完全饱和或具有1个或多个不饱和度的3元-12元环。此类环可任选与一个或多个其它“杂环”或环烷基环稠合。“杂环”基的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二氧六环、1，3-二氧六环、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃、环乙亚胺、氮杂环丁烷和四氢噻吩。优选的取代基包括烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和烷基氨基。

本文中使用的术语“芳基”是指任选取代的苯环或任选取代的稠合的苯环系统，例如蒽、菲或萘环系统。“芳基”的实例包括但不限于苯基、2-萘基和1-萘基.。优选的取代基包括烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和烷基氨基。

本文中使用的术语“杂芳基”是指任选取代的5元-7元单环芳环，或含有两个此类芳环的任选取代的稠合双环芳环系统。这些杂芳环含有一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中N氧化物、硫氧化物和二氧化物可允许杂原子取代。优选所述杂原子是N。

本文中使用的“杂芳基”的实例包括但不应限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑基(benzimidizolyl)、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。优选的取代基包括烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和烷基氨基。

本文中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

本文中使用的术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的本文定义的烷基。在本发明中使用的支链或直链“卤代烷基”的实例包括但不限于被一个或多个卤素例如氟代、氯代、溴代、和碘代独立取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应解释为包括此类取代基如全氟烷基等。

本文中使用的术语“烷氧基”是指-OR’基团，其中R’为已定义的烷基。

本文中使用的术语“环烷氧基”是指-OR’基团，其中R’为已定义的环烷基。

本文中使用的术语“烷氧基羰基”是指基团，例如：

其中R’代表如本文定义的烷基。

本文中使用的术语“芳氧基羰基”是指基团，例如：

其中Ay代表如本文定义的芳基。

本文中使用的术语“硝基”是指-NO₂基团。

本文中使用的术语“氰基”是指-CN基团。

本文中使用的术语“叠氮基”是指-N₃基团。

本文中使用的术语氨基是指-NR’R”基团，其中R’和R”独立代表H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。同样，术语“烷基氨基”包括与氨基连接的亚烷基联系物。本文中使用的“烷基氨基”的实例包括基团，例如-(CH₂)_xNH₂，其中优选x为1-6。

本文中使用的术语“酰胺”是指-C(O)NR’R”基团，其中R’和R”独立代表H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。本文中使用的“酰胺”的实例包括基团，例如-C(O)NH₂、-C(O)NH(CH₃)、-C(O)N(CH₃)₂等。

在本说明书全文中使用的短语“任选取代的”或其其它变化形式表示任选的取代，包括用一个或多个取代基进行的多级取代。该术语应准确或无歧义地解释本文中所述或具体图例中所示取代模式。更准确地说，本领域普通技术人员会意识到该术语包含提供明显的修饰，这种修饰包括在附属权利要求的范围内。

式(I)化合物可具有一种以上的结晶形式，它是一种称为多晶形的特性，且此类多晶形式(多晶形)在式(I)范围内。通常因温度、压力或二者变化可产生多晶型。改变结晶方法也可产生多晶型。可通过本领域中已知的各种物理特性例如x射线衍射图案、溶解度和熔点区分多晶型。

本文中所述某些化合物含有一个或多个手性中心，或因此可能存在多种立体异构体。本发明范围包括立体异构体的混合物和纯对映体，或富含对映体和/或非对映体的混合物。式(I)代表的化合物的各异构体及其任何完全或部分平衡的混合物也包括在本发明范围内。本发明还包括上式代表的化合物的各异构体与其其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。

一般来说，但并非绝对，本发明的盐是药学上可接受的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”中的盐是指本发明化合物的无毒盐。本发明化合物的盐可包括酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇基阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide、三甲铵和戊酸盐。药学上不可接受的其它盐可用于制备本发明化合物，应视为形成本发明的另一方面。

本文中使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中，式I化合物其或盐或生理学上的功能衍生物)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明的此类溶剂不应干扰溶质的生物活性。适宜的溶剂的非限制性实例包括但不限于水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用的溶剂是药学上可接受的溶剂。适宜的药学上可接受的溶剂的非限制性实例包括水、乙醇和乙酸。最优选，所用的溶剂是水。

本文中使用的术语“生理学上的功能衍生物”是指本发明化合物的任何药学上可接受的衍生物，当将其给予哺乳动物时，可(直接或间接)提供本发明化合物或其活性代谢物。无须不合适的实验，本领域技术人员就能知晓此类衍生物，例如酯和酰胺。可参考Burger’sMedicinal Chemistry And Drug Discovery，第5版，第1卷：Principlesand Practice中的讲授，有关生理学上的功能衍生物方面的讲授通过引用结合到本文中。

本文中使用的术语″有效量″表示由例如研究人员或临床医师正在寻找的引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的药物或药用物质的量。术语“治疗有效量”表示与未接受这种量的相应患者相比，产生改善治疗、愈合、预防或缓解疾病、病症或副作用或延缓疾病或病症发展速度的任何量。该术语也包括在其有效增强正常生理功能的量的范围内。

本文中使用的术语“调节剂”应包括拮抗剂、激动剂、反向激动剂、部分激动剂或部分拮抗剂、抑制剂和激活剂。在本发明的一个优选的实施方案中，通过抑制HIV与趋化因子受体例如靶细胞的CXCR4和/或CCR5结合，化合物证实具有抗HIV感染的保护作用。本发明包含包括使靶细胞与有效抑制病毒与趋化因子受体结合的量的化合物的方法。

除趋化因子受体在HIV感染中所起的作用外，该类受体还涉及很多种疾病。因此，CXCR4调节剂还具有治疗与造血有关的疾病的治疗作用，包括但不限于控制化疗的副作用、增加骨髓移植的成功概率、促进伤口愈合和烧伤治疗，以及抵抗白血病中的细菌感染。此外，这些化合物还具有治疗与炎症有关的疾病的作用，包括但不限于炎性或过敏性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病(ILD)(例如特发性肺纤维变性或与类风湿性关节炎有关的ILD、系统性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病；肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎；包括同种移植物排斥或移植物抗宿主疾病在内的移植物排斥；肠炎例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；银屑病(包括T-细胞介导的银屑病)和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎(例如环死性、皮肤性和过敏性脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和癌症。

用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其盐、溶剂化物以及生理学上的功能衍生物可以作为原料化学品的形式给药。还可以药用组合物的形式提供活性成分。

因此，本发明还提供含有有效量的式(I)化合物及其盐、溶剂化物以及生理学上的功能衍生物，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂的药用组合物。式(I)化合物及其盐、溶剂化物以及生理学上的功能衍生物同本文中所述。按照与制剂中的其它成分配伍并对药用组合物的接受者无害的原则，此类载体、稀释剂或赋型剂必须是可接受的。

按照本发明的另一方面，还提供制备药用制剂的方法，该方法包括使式(I)化合物及其盐、溶剂化物以及生理学上的功能衍生物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋型剂混合。

本发明化合物的治疗有效量将取决于多种因素。例如用药者的种属、年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重性、制剂的性质和给药途径均是要考虑的因素。治疗有效量最终应由主治医师或兽医判断。尽管如此，治疗身体虚弱的人的式(I)化合物的有效量通常应在0.1-100mg/kg用药者体重(哺乳动物)/每日范围内。更通常，该有效量应在0.1-10mg/kg体重/每日范围内。因此，对于70kg成年哺乳动物，一个每日实际量的实例通常为7-700mg。可按每日单剂量或每日多次(例如2、3、4、5或更多次)分剂量但总日剂量相同的方式给予该剂量。可按有效量的式(I)化合物本身的某个比率决定盐、溶剂化物或其生理学上的功能衍生物的有效量。相似的剂量应适合治疗本文中涉及的其它病症。

可以含有预定量的活性成分/每单位剂量的单位剂量形式提供药物制剂。根据所治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和状况，作为非限制性实例，该单位可含有0.5mg-1g式(I)化合物。优选的单位剂量制剂是含有上文中阐述的日剂量或分剂量，或其适当分数的活性成分的那些。可通过药剂领域中任何熟知的方法制备此类药物制剂。

可通过任何适宜的途径适当地给予药物制剂，例如通过口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。可通过药剂领域中任何已知方法，例如通过使活性成分与载体或赋型剂结合在一起制备此类制剂。作为并不表示限制本发明的实例，据信与其它途径相比，优选本发明化合物对某些病症和疾病有效的某些途径。

可通过以下独立单位提供适宜口服给药的药物制剂，例如胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；各自含有水或非水液体的溶液剂或混悬剂；食用泡沫或whips；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。例如，在口服给药的片剂或胶囊形式中，活性药物成分可与口服无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等结合。通常，可通过将化合物粉碎成合适的微小体积，并与适宜的药用载体例如食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混和制备散剂。也可加入矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。

可通过制备粉末、液体或混悬液混合物，及用明胶或某些其它适宜的壳物质包胶制备胶囊。可将助流剂和润滑剂例如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入混合物中，然后包胶。还可加入崩解剂或增溶剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在消化胶囊时，改善药物的利用度。此外，在需要或必要时还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入混合物中。合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶质例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。

例如，可通过制备粉末混合物，制粒或压缩成块，加入润滑剂和崩解剂，压制成片来配制片剂。可通过使适当粉碎的化合物与稀释剂或上述基质混和制备粉末混合物。任选的成分包括粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐(aliginates)、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶液阻滞剂例如石蜡、重吸收促进剂例如季铵盐和/或吸收剂例如皂土、高岭土或磷酸氢二钙。可用粘合剂例如糖浆剂、淀粉糊、阿拉伯胶或纤维素或高分子物质的溶液，将粉末混合物湿法制粒，然后施压过筛。作为备选制粒方法，可使粉末混合物快速通过压片机，形成不规则的块状，击碎成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑颗粒，防止与片剂形成冲粘连。然后将润滑混合物压制成片剂。也可使本发明化合物与自由流动的惰性载体混和，不经制粒或压缩块状过程直接压制成片剂。可提供由虫胶封闭包衣、糖或高分子物质包衣和蜡抛光包衣组成的清晰或不透明的保护性包衣。可将色素加入这些包衣层，以区分不同单位剂量。

可将口服流体例如溶液、糖浆剂和酏剂制成剂量单位形式，以便一给定量的单位含有预定量的化合物。可通过例如将化合物溶于适当矫味的水溶液中制备糖浆剂，而酏剂可用无毒醇类溶媒制备。通常可通过将化合物分散在无毒溶媒中制备混悬剂。还可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇酯；防腐剂；矫味添加剂例如欧薄荷油，或天然甜味剂、糖精或其它人造甜味剂等。

可酌情将口服给药的剂量单位制剂微囊化。也可通过例如包衣或将将物质微粒包埋在聚合物、蜡等中将该制剂制成长效或缓释剂型。

还可以脂质体递药系统的形式例如小单层脂质体、大单层脂质体和多室脂质体给予式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物。可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂制备脂质体。

还可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶联的独立载体，递送式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物。

也可将化合物与用作靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基-天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，可使此类化合物与以下可用于实现控制释放药物的可生物降解的聚合物偶联；例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。

可以作为与使用者的表皮保持紧密接触的可分离贴剂提供适宜透皮给药的药用制剂。例如，可通过在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中概述的电离子渗入疗法，由贴剂递送活性成分，有关此类递药系统通过引用结合到本文中。

可将适宜局部给药的药用制剂配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。

当用于治疗眼睛或其它外部组织例如口腔和皮肤时，此类制剂可作为局部软膏剂或霜剂使用。当配制在软膏剂中时，可将石蜡或水-可混溶软膏基质与活性成分一起使用。或者，可将活性成分用水包油基质或油包水基质配制在霜剂中。

适宜局部给予眼睛的药用制剂包括其中活性成分溶于或悬浮于适当的载体，尤其水溶剂中的滴眼液。

适宜在口腔中局部给药的药用制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适宜鼻给药的其中载体是固体的药用制剂包括具有粒径在20-500微米范围内的粗粉末。给予该粉末的方式是用鼻吸入，即通过将鼻贴近盛粉末的容器，通过鼻道从中迅速吸入。用作鼻喷雾机或鼻滴剂，给予其中载体为液体的合适制剂包括活性成分的水性或油性溶液。

适宜吸入给药的药用制剂包括可通过各种计量剂量压力气雾剂、喷雾器或吹入器产生的细粉尘颗粒或薄雾。

可用栓剂或灌肠剂提供适宜直肠给药的药用制剂。

可用以下剂型提供适宜阴道给药的药用制剂：阴道栓剂、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂。

适宜肠胃外给药的药用制剂包括水或非水无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期用药者的血液等渗的溶质；和可包含悬浮剂和增稠剂的水和非水无菌混悬液。可用单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和针瓶提供制剂，并且可在冻干(冷冻干燥)条件下储存，临用前，仅需要加入无菌液体载体例如注射用水。可由无菌粉末、颗粒和片剂临时用注射溶液。

除上述具体成分外，制剂可包含本领域中相关制剂类型的其它常用物质。例如，适宜口服给药的制剂可包含矫味剂或着色剂。

可单独或与其它治疗药物联合在一起使用本发明化合物及其盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物。可一起或分别给予式(I)化合物和其它药物活性物质，当分别给药时，可按任何顺序，同时或序贯给药。应选择式(I)化合物和其它药物活性剂的量和给药的相对时间，以便达到需要的协同疗效。可通过按以下形式，同时联合给药式(I)化合物及其盐、溶剂化物或其生理学上的功能衍生物和其它治疗药物：(1)含有两种化合物的单一药物组合物；或(2)不同的药物组合物，各自含有其中一种化合物。或者，可按序贯方式，分别给予联合药物，其中先一种治疗药物，后给予另一种，反之亦然。此类序贯给药的时间间隔可长可短。

本发明化合物可用于治疗多种疾病和病症，同样，本发明化合物可与多种其它可用于治疗或预防那些疾病或病症的合适药物联合使用。此类化合物可与任何其它药用组合物联合使用，其中这种联合疗法可用于调节趋化因子受体活性，因而预防和治疗炎性和/或免疫调节性疾病。

本发明可与一种或多种可用于预防或治疗HIV的药物联合使用。此类药物的实例包括：

核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定、todoxil和类似药物；

非核苷酸逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药物，例如immunocal、奥替普拉等)，例如奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉和类似药物；

蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、aprenavir、帕利那韦、拉西那韦和类似药物；

进入抑制剂，例如T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-螺旋弹性蛋白和类似药物；

整联蛋白酶抑制剂，例如L-870、180和类似药物；

芽殖抑制剂，例如PA-344和PA-457和类似药物；和

其它CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如Sch-C、Sch-D、TAK779、UK427,857、TAK449以及在WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740和PCT/US03/39732中公开的那些，和类似药物。

本发明化合物与HIV药物联合的范围不限于上述那些，但原则上包括与任何可用于治疗HIV的药物成分的联合。正如所述，在此类联合中，可分别或一起给予本发明化合物和其它HIV药物。此外，可在给予其它药物之前或之后给予一种药物，或同时给予一种药物和其它药物。

可通过包括熟知的标准合成方法在内的多种方法制备本发明化合物。以下阐述说明性的一般合成方法，然后在工作实施例中制备本发明的具体化合物。

在所有下述实施例中，按照合成化学的一般原则，在必要时对敏感或活性基团使用保护基团。按照有机合成的标准方法(T.W.Greenand P.G.M.Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，有关保护基团的内容通过引用结合到本文中)处理保护基团。在化合物合成的便利阶段，用本领域技术人员显而易见的方法容易地除去这些基团。方法、反应条件和实施它们的顺序的选择要与制备式(I)化合物的方法一致。

本领域技术人员会意识到式(I)化合物中是否存在立体中心。因此，本发明范围包括所有可能的立体异构体，不但包括外消旋化合物，而且包括各对映体。当需要化合物的单一对映体时，可通过立体有择合成；拆分终产物或任何便利的中间体，或通过本领域中已知的手性层析方法得到这种对映体。可通过本领域中已知的任何适当的方法完成拆分终产物、中间体或原料。参见例如E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley-Interscience，1994)，有关立体化学的内容通过引用结合到本文。

实验部分

缩写：

本文中使用的符号和用于这些方法、流程和实施例中的惯例与目前科学文献，例如Journal of the American Chemical Society或theJournal of Biological Chemistry中使用的那些一致。下列缩写尤其可用于实施例和说明书全文：

g(克)； mg(毫克)；

L(升)； mL(毫升)；

μL(微升)； psi(磅/英寸²)；

M(摩尔)； mM(毫摩尔)；

Hz(赫兹)； MHz(兆赫兹)；

mol(摩尔)； mmol(毫摩尔)；

RT(室温)； h(小时)；

min(分钟)； TLC(薄层层析)；

mp(熔点)； RP(反相)；

T_r(保留时间)； TFA(三氟乙酸)；

TEA(三乙胺)； THF(四氢呋喃)；

TFAA(三氟乙酸酐)； CD₃OD(氘化甲醇)；

CDCl₃(氘化氯仿)； DMSO(二甲基亚砜)；

SiO₂(硅胶)； atm(大气压)；

EtOAc(乙酸乙酯)； CHCl₃(氯仿)；

HCl(盐酸)； Ac(乙酰基)；

DMF(N，N-二甲基甲酰胺)； Me(甲基)；

Cs₂CO₃(碳酸铯)； EtOH(乙醇)；

Et(乙基)； tBu(叔丁基)；

MeOH(甲醇) p-TsOH(对甲苯磺酸)；

MP-TsOH(Argonaut Technologies产的与等量p-TsOH结合的聚苯乙烯树脂)。

除另有所指外，所有温度用℃(摄氏度)表示。除另有说明外，所有反应均在室温下进行。

在Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400仪器或General Electric QE-300上记录¹H-NMR谱。按百万分数(ppm，δ单位)表示化学位移。偶合常数按赫兹(Hz)单位表示。分裂模式说明表观多重性，表示为s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)或br(宽峰)。

在Micromass Ltd.，Altricham，UK的Micromass Platform或ZMD质谱仪上，使用大气压化学离子化(APCI)或电喷雾离子化(ESI)得到质谱。

用分析型薄层层析核实无法分离它们，或它们在整个表征过程中非常不稳定以及随反应进程而变化的中间体纯度。

可通过Ab Initio Vibrational Circular Dichroism(VCD)光谱指定化合物的绝对构型。用Bomem Chiral RTM VCD分光光度计，在2000和800cm^-1范围内扫描，在CDCl₃中得到实验VCD谱。用Gaussian 98Suite计算程序计算VCD模型光谱。通过将该实验光谱与通过计算的具有(R)-或(S)-构型的模型结构的VCD光谱对比，进行立体化学归属。有关这种光谱的描述有：J.R.Chesseman，M.J.Frisch，F.J.Devlinand P.J.Stephens，Chem.Phys.Lett.252(1996)211；P.J.Stephens andF.J.Devlin，Chirality 12(2000)172；and Gaussian 98，Revision A.11.4，M.J.Frisch et al.，Gaussian，Inc.，Pittsburgh PA，2002，其通过引用结合到本文中。

可通过流程1制备其中R为H，t为1以及所有其它变量定义同本文的式(I)化合物。

流程1

式(I-G)化合物可以以类似的方法制备，其中式(IV)、(V)和(I)中的R³为R^aOR⁵。更具体地说，可在还原条件下，通过使式(II)化合物与化合物(IV)反应，或者使式(III)化合物与式(V)化合物反应制备式(I)化合物。可在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，通过用式(IV)或(V)化合物处理式(II)或(III)化合物，进行还原性胺化。可将反应物加热至50-150℃或在环境温度下操作。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯等。典型的还原剂是硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠等。反应任选在酸例如乙酸等的存在下进行。

可按文献(J.Org.Chem.，2002，67，2197-2205，有关这种合成通过引用结合到本文中)中所述制备式(II)化合物。可用有机合成领域技术人员熟知的方法，通过将式(II)化合物还原性胺化，制备式(III)化合物。可通过类似于文献(J.Heterocyclic Chemistry，1992，29，691-697，有关此类合成可通过引用结合到本文中)中所述方法制备式(V)化合物。可用本领域技术人员熟知的方法，通过将式(V)化合物还原性胺化，制备式(IV)化合物。

如本领域技术人员所明嘹的，其中R不是H的化合物可如流程1中所概述的类似方式制备。本领域技术人员还明嘹的是，其中t为0或t为2的式1化合物可如流程1中所概述的类似方式制备。

式(I)化合物，其中R为H，t为1，LV为合适的离去基团(如，卤素，甲磺酸根，甲苯磺酸根等)以及所有的变量如同关于式(I)的定义，可根据流程2制备：

流程2

式(I-G)化合物可以以类似的方法制备，其中式(VI)和(I)中的R³为R^aOR⁵。式(I)化合物可通过使式(III)化合物与式(VI)化合物反应来制备，其中LV为离去基团(如，卤素，甲磺酸根，甲苯磺酸根等)。通常在合适的溶剂中，任选在碱的存在下，任选加热进行缩合反应。合适的溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、乙腈、硝基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。合适的碱包括三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等。可在室温或任选加热至30-200℃进行反应。反应任选在微波照射下进行。可任选将催化剂例如碘化钾、碘化叔丁铵等加入反应混合物。可按与这些文献(Chem.Pharm.Bull.2000，48，935；Tetrahedron，1991，47，5173；Tetrahedron Lett.1990，31，3013；J.Heterocyclic Chemistry，1988，25，129；Chemistry ofHeterocyclic compoumds，2002，38，590；有关这种合成各自通过引用结合到本文中)中所述的类似方式制备式(VI)化合物。

式(I-A)化合物(即式(I)，其中R为H，t为1以及所有其它变量如同关于式(I)的定义)可根据流程3制备：

流程3

更特别是，式(I-A)化合物可通过用亲核试剂处理式(X)化合物制备。可任选在惰性溶剂的存在下，用合适的亲核试剂处理式(X)化合物进行该反应。反应物可加热至50-200℃或在环境温度下操作。反应任选在微波照射下进行。式(X)化合物可通过使式(IX)和式(III)化合物还原性胺化来制备。式(IX)的醛可通过与文献(如J.HeterocyclicChemistry，1992，29，691-697，有关这种合成通过引用结合到本文中)中所述类似的方法制备。

或者，式(I-B)化合物(即式(I)，其中R为H，t为1，p为0和X为-Het以及所有其它变量如同关于式(I)的定义)可根据流程4制备：

流程4

为制备式(I-G)化合物，式(X)和(I-B)中的R³为R^aOR⁵。如在流程4中所阐明的，通过使式(X)化合物与式(XI-B)化合物偶合，可将式(X)化合物转化为式(I-B)化合物。下面所示的偶合反应为Suzuki偶合，有机化学领域技术人员熟知的其它偶合反应(如Stille)也可用于制备式(I-B)化合物。这些偶合反应是有机合成领域技术人员熟知的。

式(I-C)化合物(即式(I)化合物，其中R为H，t为1，p为0，X为AyR^aN(R¹⁰)₂以及所有其它变量如同关于式(I)的定义)可根据流程5制备：

流程5

为制备式(I-G)化合物，式(X)，(XII)和(I-C)中的R³为R^aOR⁵。任选地，如在流程5中所示，式(X)化合物可与式(XIII)化合物偶合以形成式(XII)化合物。使式(XII)化合物还原将得到式(I-C)化合物。

式(I-D)化合物(即式(I)化合物，其中R为H，t为1以及所有其它变量如同关于式(I)的定义)可根据流程6制备。

流程6

式(I-D)化合物(即式(I)化合物，其中p为1，Y为-C(O)NH-)，其中Pr为用于羧酸的合适的保护基团，可任选地由式(XIV)化合物形成。使式(XVI)化合物脱保护，接着使生成的酸与式(XVII)的胺化合物偶合。可用有机合成领域技术人员熟知的多种偶合试剂(例如EDC、HOBt/HBTu；BOPCl)进行该偶合。该反应可在加热或在环境温度下进行。适宜该反应的合适溶剂包括乙腈、四氢呋喃等。

式(I-G)化合物，其中R为H和R^aOR⁵为-CH₂OH，t为1以及所有其它变量如同关于式(I-G)的定义，可根据流程7制备：

流程7

更具体地说，式(X-B)化合物可通过用亲核试剂处理式(X)化合物制备。该反应可通过在不存在或任选地在惰性溶剂的存在下，用亲核试剂处理式(X)化合物进行。可加热至50-200℃或在环境温度下操作该反应。反应任选在微波照射下进行。式(X)化合物可通过使式(IX)化合物和式(III)化合物还原性胺化而制备。式(IX)的醛可通过与文献(如J.Heterocyclic Chemistry，1992，29，691-697，关于这种合成通过引用结合到本文中)中所述类似的方法制备。

式(1-G)化合物可通过使式(X-B)化合物进行羟基甲基化而制备。因此，式(X-B)化合物可用甲醛或用能生成甲醛的合适的化合物在合适的溶剂中，任选地在酸的存在下处理。任选地，该反应在加热至30-150℃。合适的溶剂包括水、乙酸等。合适的酸包括乙酸等。

或者式(I-G)化合物可由式(X-B)化合物经两个步骤的工序制备。该工序包括用POCl₃在N，N-二甲基甲酰胺中处理式(X-B)化合物(达夫反应甲酰化作用)，接着将该醛还原为式(I-G)的醇。该还原可采用任何合适的还原剂在合适的溶剂中进行。合适的还原剂的实例包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷等。合适的溶剂包括醇(甲基醇，乙基醇)等。

式(I-G)化合物，其中R为H，R^aOR⁵为-CH₂OH，t为1，p为1，Y为C(O)NH以及所有其它变量如同关于式(I-G)的定义，可根据流程8制备：

流程8

式(XVI-B)化合物，其中R为H，t为1，p为1和Y为-C(O)NH-和Pr为用于羧酸的合适的保护基团，可任选地由式(XIV)化合物形成。使式(XVI)化合物脱保护，接着使生成的酸与式(XVII)的胺化合物偶合。可用有机合成领域技术人员熟知的多种偶合试剂(例如EDC、HOBt/HBTu；BOPCl)进行该偶合。该反应可在加热或在环境温度下进行。用于该反应的合适溶剂包括乙腈、四氢呋喃等。式(I-G)化合物可如前述流程中所述，由式(XVI-B)化合物经羟基甲基化形成。

式(I-E)化合物，其中R为H，R^aOR⁵为CH₂OH，t为1，p为1和Y为-NHC(O)-和以及所有其它变量如同关于式(I-G)的定义。可如流程9中所述，任选地由式(XVII)化合物形成：

流程9

更详细地说，还原式(XVIII)化合物，接着经历Pd催化的与二苯酮亚胺的偶合，得到式(XX)化合物。该偶合可使用有机合成领域技术人员熟知的各种钯试剂和配体(如，Pd(OAc)₂和BINAP)进行。该反应可在加热或在环境温度下进行。用于该反应的合适溶剂包括甲苯、乙腈、四氢呋喃等。可使用任何合适的氧化方法(如在二氯甲烷中的MnO₂等)将式(XX)化合物氧化为醛，接着用式(III)化合物还原性胺化，得到式(XXI)化合物。该还原性胺化可在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，用醛处理式(III)化合物进行。该反应可加热至50-150℃或在环境温度下进行。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯等。还原剂通常为硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酸基硼氢化钠等。任选反应可在酸如乙酸等存在下进行。水解二苯酮亚胺得到式(XXII)化合物。合适的水解条件包括在合适的溶剂如四氢呋喃中，用盐酸等处理式(XXI)化合物。用酰氯或者作为选择用酸在合适的偶合剂(如EDC、HOBt/HBTu；BOPCI)的存在下处理式(XXII)的胺化合物，得到式(XXII-B)化合物。式(XXII)的胺化合物与酸或酰氯的偶合条件是有机合成领域技术人员熟知的。采用有关前述流程中所述的羟基甲基化条件，由式(XXII-B)化合物可形成式(I-E)化合物。

式(I-F)化合物，其中R^aOR⁵为CH₂OH，n和m为0，t为1，p为0和X为由Z适当地取代的哌嗪，其中Z为C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基以及所有其它变量如同关于式(I-G)化合物的定义，可根据流程10中概述的手性方式合成：

流程10

式(I-F)化合物可由式(XXXI-B)化合物制备。

式(1-F)化合物可由式(XXXI-B)化合物经羟基甲基化而制备。因此式(XXXI-B)化合物可用甲醛或生成甲醛的合适的化合物在合适的溶剂中，任选地在酸的存在下处理。任选该反应可在加热至30-150℃时进行。合适的溶剂包括水、乙酸等。合适的酸包括乙酸等。

或者，式(I-F)化合物可由式(XXXI-B)化合物经两个步骤的工序制备。该工序包括用POCl₃在N，N-二甲基甲酰胺(达夫反应甲酰化作用)中处理式(XXXI-B)化合物，接着将该醛还原为式(I-F)的醇。该还原可使用任何合适的还原剂，在合适的溶剂中进行。合适的还原剂的实例包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷等。合适的溶剂包括醇(甲基醇、乙基醇)等。

式(XXXI-B)化合物可由式(XXXI)化合物制备

用强酸在合适的溶剂中处理式(XXXI)化合物是适当的脱保护方法。合适的酸包括三氟乙酸等。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷等。该反应可任选在加热下进行。备选的脱保护方法包括使用Lewis酸(如BCl₃、AlCl₃、BBr₃等)或在还原条件下(如载于炭上的Pd或PtO₂，在H₂气氛下)去除保护基团。生成的胺(式1化合物，其中R²为H)可在还原性胺化条件用合适的醛处理，得到式(XXXI-B)化合物。还原性胺化可在惰性溶剂中，在还原剂的存在下，用醛处理所述胺进行。该反应可加热至50-150℃或在环境温度下进行.合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯等。还原剂通常为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠等。任选该反应可在酸如乙酸等存在下进行。

式(XXXI)化合物可由式(XXIX)化合物和式(XXX)化合物制备：

用式(XXX)化合物使式(XXIX)化合物还原性胺化得到式(XXXI)化合物。还原性胺化可在惰性溶剂中，在还原剂的存在下进行。该反应可加热至50-150℃或在环境温度下进行。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯等。还原剂通常为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠等。任选该反应可在酸如乙酸等存在下进行。式(XXX)化合物可由(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙基胺和6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(J.Org.Chem.，2002，67，2197-2205)经还原性胺化而制备。

式(XXIX)化合物可由式(XXVIII)化合物制备。

氧化式(XXVIII)化合物得到式(XXIX)化合物。合适的氧化方法为用MnO₂在合适的溶剂中处理式(XXVIII)化合物。合适的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。

本领域技术人员已知的几种其它氧化方法适用于这种氧化。

式(XXVIII)化合物可由式(XXVI)化合物制备。

任选在合适的溶剂中，任选加热或在微波炉中，用式(XXVII)的哌嗪处理式(XXVI)化合物可用于得到式(XXVIII)化合物。或者哌嗪衍生物(XXVII)可用强酸，如n-BuLi或LDA处理，以形成盐。用这样的盐在合适的溶剂，如四氢呋喃中，处理式(XXVI)化合物可用以形成式(XXVIII)化合物。式(XXVI)化合物可如流程10中概述，通过还原式(XXV)的醛而制备。式(XXV)的醛可以以文献(如Tetrahedron2002，58，489)中所述的类似方式制备。

式(I-F)化合物，其中R^aOR⁵为CH₂OH，n和m为0，t为1，及X-Y_p为由Z适当地取代的哌嗪，，其中Z为C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基以及所有其它变量如同关于式(I-G)化合物的定义，可根据流程11中概述的手性方式合成。

流程11

式(I-F)化合物可如前述流程所述，由式(XXIX-B)化合物经羟基甲基化而制备。

式(XXIX-B)化合物可由式(XXIX)和(XXXIII)化合物经还原性胺化而制备。

还原性胺化可在惰性溶剂中在还原剂的存在下进行。该反应可加热至50-150℃或在环境温度下进行。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯等。还原剂通常为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠等。任选该反应可在酸如乙酸等存在下进行。由式(XXX)化合物经还原性胺化，接着用类似于流程10中所述的条件脱保护，可制备式(XXXIII)化合物。式(XXIX)化合物可用类似于流程10中所述的方式制备。如本领域技术人员所明嘹的，其它对映体可以以类似的方式制备。

实施例

实施例1：5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(中间体)

向6-氟-2-吡啶胺(Tetrahedron，2002，58，489，通过引用结合到本文中)(2.8g，25mmol)的乙二醇二甲醚(28ml)溶液中加入三氯丙酮(7.9mL，75mmol)。将该混合物于室温下搅拌15小时，过滤收集生成的沉淀并在乙醇(8ml)中回流4小时。使该反应混合物冷却至室温，浓缩，溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。生成的固体在碳酸钙水溶液中回流2小时，冷却至室温，并用二氯甲烷提取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到1.4g(34％得率)5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛，为褐色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.16(s，1H)，8.22(s，1H)，7.54(d，1H)，7.34(m，1H)，6.59(m，1H)；TLC(10％ 2M在甲醇-乙酸乙酯中的氨水溶液)R_f＝0.60。

实施例2：5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(中间体)

向2-氨基-6-溴代吡啶(10g，58mmol)的乙二醇二甲醚(66mL)溶液中加入三氯丙酮(18mL，173mmol)。将该混合物于70℃搅拌15小时，过滤收集生成的沉淀并在乙醇(50mL)中回流7小时。使该反应混合物冷却至室温，浓缩，溶于二氯甲烷，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。生成的固体在碳酸钙水溶液中回流1.5小时，冷却至室温，并用二氯甲烷提取。有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到6.6g(50％得率)5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛，为橙色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.16(s，1H)，8.37(s，1H)，7.69(d，1H)，7.22(m，1H)，7.16(m，1H)；TLC(10％氢氧化铵-乙腈)R_f＝0.44。

实施例3：N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

向上述通用方法中包括的6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(1.5g，10mmol)的二氯乙烷(50mL)溶液中加入甲基胺(2M在四氢呋喃中，10mL，20mmol)、乙酸(580μl，10mmol)和三乙酸基硼氢化钠(4.3g，20mmol)。将该混合物于室温下搅拌15小时，然后通过二氧化硅柱过滤并用10％氢氧化铵-乙腈洗涤。除去溶剂，残留物经快速层析纯化(0-10％氢氧化铵-乙腈)，得到1.4g(85％得率)N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.37(d，1H)，7.36(d，1H)，7.05(t，1H)，3.64(t，1H)，2.75(m，2H)，2.52(s，3H)，2.11(m，1H)，1.96(m，1H)，1.75(m，2H)；MS m/z 163(M+1).

实施例4：N-[(5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

向N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(340mg，2.1mmol)和5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(344mg，2.1mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入乙酸(120μL，2.1mmol)和三乙酸基硼氢化钠(1.3g，6.3mmol)。将该混合物于室温下搅拌2小时，然后通过二氧化硅柱过滤并用10％氢氧化铵-乙腈洗涤。除去溶剂，残留物经快速层析纯化(0-10％氢氧化铵-乙腈)，得到0.6g(93％得率)N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为褐色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.53(d，1H)，7.80(s，1H)，7.36(m，2H)，7.13(m，1H)，7.06(m，1H)，6.40(m，1H)，4.1 0(m，1H)，3.94(s，2H)，2.75(m，2H)，2.43(s，3H)，2.03(m，3H)，1.70(m，1H)；MS m/z 311(M+1).

实施例5：N-[(5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

向N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(500mg，3.1mmol)和5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(770mg，3.4mmol)的二氯乙烷(17ml)溶液中加入乙酸(180μl，3.1mmol)和三乙酸基硼氢化钠(2.0g，9.3mmol)。将该混合物于室温下搅拌15小时，然后通过二氧化硅柱过滤并用10％氢氧化铵-乙腈洗涤。除去溶剂，残留物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥，得到1.1g(99％得率)N-[(5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为橙色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.50(d，1H)，7.92(s，1H)，7.49(d，1H)，7.32(d，1H)，7.03(m，2H)，6.96(m，1H)，4.09(m，1H)，3.94(s，2H)，2.72(m，2H)，2.40(s，3H)，2.12(m，1H)，1.99(m，2H)，1.68(m，1H)；MS m/z 372(M+1).

实施例6：N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

将N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(150mg，0.48mmol)在纯净1-甲基哌嗪(270μl，2.4mmol)中的溶液经200℃微波照射20分钟。浓缩反应混合物，经制备型层析纯化(0-30％乙腈-水；0.1％三氟乙酸)，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥，得到125mg(67％得率)黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.52(d，1H)，7.70(s，1H)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，7.10(m，1H)，7.04(m，1H)，6.23(dd，1H)，4.13(m，1H)，3.96(m，2H)，3.13(s，4H)，2.82(m，2H)，2.65(s，4H)，2.40(s，6H)，2.01(m，3H)，1.70(m，1H)；MS m/z 391(M+1).

或者：

N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺也可经还原性胺化而制备。将N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(44mg，0.27mmol)和5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(69mg，0.30mmol)的二氯乙烷(1.4ml)溶液用冰醋酸(15μl，0.27mmol)和三乙酸基硼氢化钠(172mg，0.81mmol)处理。将该混合物于室温下搅拌15小时，然后通过二氧化硅柱过滤，用10％ 2M在甲醇-乙酸乙酯中的氨水溶液洗涤。浓缩反应混合物，经制备型层析纯化(0-70％乙腈-水；0.1％三氟乙酸)，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥，得到9mg(9％得率)黄色油状物。该外消旋化合物也可通过SFC分离，得到所述R和S异构体。外消旋的N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺在配有HP1100二极管阵列检测器的Berger分析SFC上被分离为R和S异构体。样品在以下条件下，于230nm监测：15％共溶剂(含0.5％二异丙基乙胺的50/50 MeOH/CHCl₃(v/v))在CO₂中，总流速2mL/分钟，于1500psi，270℃，在Diacel AD-H柱(Chiral Technologies)上，4.6×250mm，5um。

实施例7：N-{[5-(4-乙基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按照如同在实施例6中描述的类似方式，由N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和N-乙基哌嗪制备N-{[5-(4-乙基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(24％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.49(d，1H)，7.66(s，1H)，7.32(m，1H)，7.27(m，1H)，7.08(m，1H)，7.03(m，1H)，6.21(d，1H)，4.11(m，1H)，3.94(s，2H)，3.12(s，4H)，2.79(m，2H)，2.67(s，4H)，2.51(q，2H)，2.33(s，3H)，2.01(m，3H)，1.66(m，1H)，1.12(t，3H)；MS m/z 405(M+1).

实施例8：N-甲基-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按照如同在实施例6中描述的类似方式，由N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和异丙基哌嗪制备N-甲基-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色固体(12％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.53(d，1H)，7.74(s，1H)，7.35(m，1H)，7.28(m，1H)，7.11(m，1H)，7.05(m，1H)，6.23(dd，1H)，4.16(m，1H)，4.00(m，2H)，3.14(s，4H)，2.78(m，7H)，2.40(s，3H)，2.01(m，3H)，1.67(m，1H)，1.12(d，6H)；MS m/z 419(M+1).

实施例9：4-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯

按照如同在实施例6中描述的类似方式，由N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和N-叔丁氧基羰基哌嗪制备4-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到褐色固体(21％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.51(d，1H)，7.75(s，1H)，7.35(m，1H)，7.30(m，1H)，7.11(m，1H)，7.06(m，1H)，6.22(dd，1H)，4.17(m，1H)，4.02(m，2H)，3.66(s，4H)，3.04(s，4H)，2.81(m，2H)，2.39(s，3H)，2.03(m，3H)，1.69(m，1H)，1.49(s，9H)；MS m/z 477(M+1).

实施例10：N-甲基-N-{[5-(1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向4-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(20mg，0.04mmol)的二氯甲烷(300μl)溶液中加入三氟乙酸(300μL)。将该混合物于室温下搅拌2小时，浓缩，稀释于3∶1二氯甲烷∶异丙醇中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥，得到16mg(100％得率)，为褐色固体。

1H-NMR(CDCl3)：δ8.50(d，1H)，7.74(s，1H)，7.35(m，1H)，7.28(d，1H)，7.12(m，1H)，7.05(m，1H)，6.25(d，1H)，4.22(m，1H)，4.08(m，2H)，3.15(m，8H)，2.75(m，2H)，2.40(s，3H)，2.04(m，3H)，1.68(m，1H)；MS m/z 377(M+1).

实施例11：N，N，N′-三甲基-N′-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-1，2-乙二胺

按照如同在实施例6中描述的类似方式，由N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和N，N，N’-三甲基乙二胺制备N，N，N’-三甲基-N’-(2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基)-1，2-乙二胺，得到黄色油状物(32％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.48(d，1H)，7.72(s，1H)，7.33(m，1H)，7.24(m，1H)，7.08(m，1H)，7.02(m，1H)，6.24(dd，1H)，4.09(m，1H)，3.94(s，2H)，3.16(t，2H)，2.83(s，3H)，2.68(m，2H)，2.52(t，2H)，2.32(s，3H)，2.08(m，3H)，1.67(m，1H)；MS m/z 393(M+1).

实施例12：N-{[5-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按照如同在实施例6中描述的类似方式，由N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和2，6-二甲基哌嗪制备N-{[5-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(64％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.49(d，1H)，7.68(s，1H)，7.31(m，1H)，7.25(m，1H)，7.08(m，1H)，7.02(m，1H)，6.20(dd，1H)，4.12(m，1H)，3.96(s，2H)，3.28(m，2H)，3.18(m，2H)，2.73(m，2H)，2.34(s，3H)，2.27(m，2H)，2.04(m，3H)，1.65(m，1H)，1.11(d，3H)，1.01(d，3H)；MS m/z 405(M+1).

实施例13：N-甲基-N-{[5-(3，4，5-三甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

于0℃，向N-{[5-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(40mg，0.10mmol)的THF(1ml)溶液中加入氢化钠(60％在油中，10mg，0.15mmol)，将该反应物搅拌10分钟，用甲基碘(5μl，0.50mmol)处理，于室温下疾病过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，萃取到3∶1二氯甲烷∶异丙醇中，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经制备型层析纯化(0-40％乙腈-水；0.1％三氟乙酸)，然后用3∶1二氯甲烷∶异丙醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥，得到12mg(29％得率)黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.52(d，1H)，7.71(s，1H)，7.34(m，1H)，7.27(m，1H)，7.10(m，1H)，7.05(m，1H)，6.21(dd，1H)，4.15(m，1H)，3.99(s，2H)，3.28(m，2H)，2.62(m，6H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.07(m，3H)，1.66(m，1H)，1.15(d，3H)，1.06(d，3H)；MS m/z 419(M+1).

实施例14：N-(1-甲基乙基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按照如同在实施例6中描述的类似方式，由N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-(1-甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和1-甲基哌嗪制备N-(1-甲基乙基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(39％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.44(d，1H)，7.64(s，1H)，7.22(m，1H)，7.19(m，1H)，7.05(m，1H)，6.95(m，1H)，6.18(dd，1H)，4.21(m，1H)，3.93(m，2H)，3.16(m，1H)，3.10(s，4H)，2.75(m，2H)，2.67(s，4H)，2.41(s，3H)，1.98(m，3H)，1.62(m，1H)，1.12(dd，6H)；MS m/z 419(M+1).

实施例15：N-(1-甲基乙基)-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按照如同在实施例6中描述的类似方式，由N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-(1-甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和异丙基哌嗪制备N-(1-甲基乙基)-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(43％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.44(d，1H)，7.65(s，1H)，7.22(m，1H)，7.19(m，1H)，7.05(m，1H)，6.96(m，1H)，6.17(dd，1H)，4.22(m，1H)，3.94(m，2H)，3.16(m，1H)，3.10(s，4H)，2.77(m，5H)，2.62(m，2H)，2.01(m，3H)，1.63(m，1H)，1.12(m，12H)；MS m/z 447(M+1).

实施例16：N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按照如同在实施例6中描述的类似方式，由N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和1-甲基哌嗪制备N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(48％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(d，1H)，7.61(s，1H)，7.32(m，1H)，7.23(m，1H)，7.10(m，1H)，7.04(m，1H)，6.23(dd，1H)，4.27(m，1H)，4.21(m，1H)，3.99(m，2H)，3.94(m，1H)，3.31(m，1H)，3.15(m，4H)，2.70(m，5H)，2.41(s，3H)，2.20(m，1H)，1.94(m，1H)，1.78(m，2H)；MS m/z 459(M+1).

实施例17：N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-(2，2.2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按照如同在实施例6中描述的类似方式，由N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和异丙基哌嗪制备N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(43％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(d，1H)，7.61(s，1H)，7.32(m，1H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，7.04(m，1H)，6.22(dd，1H)，4.26(m，1H)，4.22(m，1H)，3.96(m，2H)，3.31(m，1H)，3.14(m，4H)，2.78(m，7H)，2.20(m，1H)，1.95(m，1H)，1.78(m，2H)，1.13(d，6H)；MS m/z 487(M+1).

实施例18：N-[(5-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

向N-[(5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(75mg，0.20mmol)、碳酸钾(140mg，1.02mmol)和4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯基硼酸(boronic acid)频哪醇酯(120mg，0.46mtnol)在乙二醇二甲醚(2.9mL)中的悬浮液中加入四(三苯膦)钯(0)(86mg，0.074mmol)和水(0.11mL)。将该反应物于80℃加热15小时，用水稀释，用乙酸乙酯提取，浓缩并经制备型层析纯化(0-50％乙腈-水；0.1％三氟乙酸)。然后用乙酸乙酯稀释纯化的产物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥，得到30mg(35％得率)黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.40(d，1H)，7.79(s，1H)，7.57(m，1H)，7.55(m，1H)，7.50(m，1H)，7.45(m，1H)，7.43(m，1H)，7.31(m，1H)，7.17(m，1H)，7.00(m 1H)，6.67(dd，1H)，4.07(m，1H)，3.90(s，2H)，3.50(s，2H)，2.72(m，2H)，2.31(s，3H)，2.29(s，6H)，2.10(m，1H)，1.99(m，2H)，1.64(m，1H)；MS m/z 426(M+1).

实施例19：N-甲基-N-{[5-(4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

按照如同上述类似的方式，由N-[(5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和吡啶-4-硼酸制备N-甲基-N-{[5-(4-吡啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(8％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.80(m，2H)，8.44(m，1H)，7.96(s，1H)，7.59(m，3H)，7.35(d，1H)，7.22(m，1H)，7.05(m，1H)，6.77(m，1H)，4.11(m，1H)，3.96(s，2H)，2.75(m，2H)，2.39(s，3H)，2.15(m，1H)，1.99(m，2H)，1.68(m，1H)；MS m/z 370(M+1).

实施例20：(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇

通过以本文所示类似的方式进行羟基甲基化，由N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇，得到白色固体(30％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(m，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，6.39(d，J＝7.1Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.08-3.95(m，3H)，3.51(d，J＝10.1Hz，1H)，3.37(d，J＝10.6Hz，1H)，2.89(m，4H)，2.76(m，1H)，2.66(m，1H)，2.55-2.47(m，2H)，2.39(s，3H)，2.21(m，1H)，2.13(s，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.67(m，1H)；MS m/z 421(M+1).

实施例21：(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

A)6-氟代-2-吡啶胺：

在密封弹形瓶(bomb)中，将2，6-二氟吡啶(50g，434mmol)的氢氧化铵(200ml，28.0-30.0％)溶液于105℃加热15小时。将该反应物于冰浴中冷却并过滤沉淀，用冷水洗涤，经干燥得到6-氟-2-吡啶胺(45.8g，94％得率)，为白色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.53(m，1H)，6.36(dd，1H)，6.26(dd，1H)，4.56(s，2H)。

B)2-(二氯甲基)-5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶：

将6-氟-2-吡啶胺(67g，0.60mol)的乙二醇二甲醚(570ml)溶液用1，1，3-三氯丙酮(190mL，1.80mol)处理并于85℃加热15小时。将该反应物于冰浴中冷却并过滤沉淀，用己烷洗涤，经干燥得到2-(二氯甲基)-5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶(85g，65％得率)，为橄榄绿固体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.18(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54-7.46(m，2H)，6.93(m，1H)。

C)5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛：

将2-(二氯甲基)-5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶(103g，470mmol)的乙醇(300mL)和水(600mL)溶液用乙酸钠(96g，1.17mol)处理并于60℃加热2小时。冷却该反应物，经硅藻土过滤，真空浓缩以除去乙醇。用氯仿提取该水溶液两次并合并有机物，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过二氧化硅垫过滤，用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤，浓缩，用己烷研磨，过滤，经干燥得到5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(40g，52％得率)，为褐色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.17(s，1H)，8.22(s，1H)，7.57(d，1H)，7.38-7.32(m，1H)，6.60(m，1H)；TLC(10％ 2M在甲醇-乙酸乙酯中的氨水溶液)R_f＝0.60。

D)(5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲醇：

于0℃，用硼氢化钠(24g，640mmol)分批处理5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(80g，490mmol)的甲醇(1L)溶液。使该反应物缓慢升温至室温，搅拌2小时，用水猝灭，浓缩，溶于3∶1二氯甲烷-异丙醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层。而水层用3∶1二氯甲烷-异丙醇提取4次。合并有机层，经硫酸钠干燥，浓缩，用己烷研磨，过滤得到(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲醇(76g，93％得率)，为棕色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.59(s，1H)，7.38(d，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.43(m，1H)，4.85(s，2H)，4.45(s，1H)。

E)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲醇：

将(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲醇(76g，460mmol)的1-甲基哌嗪(150ml)溶液于70℃加热15小时。冷却反应混合物，倾入1.3L盐水中，并萃取到3∶1氯仿-异丙醇中。合并的提取物经硫酸钠干燥，真空浓缩，与己烷共沸，用乙醚研磨，得到[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲醇(101g，90％得率)，为褐色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.51(s，1H)，7.33(d，1H)，7.21-7.17(m，1H)，6.31(m，1H)，4.87(s，2H)，3.17(s，4H)，2.68(s，4H)，2.42(s，3H)。

F)5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛：

将[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲醇(101g，410mmol)的氯仿(1650ml)溶液用二氧化锰(360g，4100mmol)处理并于室温下搅拌72小时。通过硅藻土过滤反应混合物，用氯仿洗涤并浓缩，得到5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(82g，82％得率)，为金色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.17(s，1H)，8.15(s，1H)，7.44(d，1H)，7.31-7.27(m，1H)，6.40(m，1H)，3.16(s，4H)，2.68(s，4H)，2.42(s，3H)。

G)(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

将(S)-(-)-1-(4-甲氧基苯基)乙基胺(25g，166mmol)和6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(24g，166mmol)的二氯甲烷溶液用冰醋酸(14ml，249mmol)和三乙酸基硼氢化钠(53g，249mmol)处理。于室温下搅拌该反应混合物15小时，用碳酸钠(106g，996mmol)处理并搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释该混合物，分离有机层，用更多的二氯甲烷提取水层。合并有机层，经硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析纯化(0-3％ 2M在甲醇/二氯甲烷中的氨水溶液)，得到黄色油状物，及其从己烷中结晶，得到(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(33g，70％得率)，为透明结晶。¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.40(m，1H)，7.33(m，3H)，7.04(m，1H)，6.84(d，2H)，4.02(m，1H)，3.83-3.78(m，4H)，2.73-2.62(m，2H)，1.82(m，1H)，1.72(m，lH)，1.57(m，2H)，1.43(d，3H)。

H)(8S)-N-{(S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

将5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(2.83g，11.6mmol)和(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(3.27g，11.6mmol)的二氯乙烷(40ml)溶液用冰醋酸(1.0ml，17.4mmol)和三乙酸基硼氢化钠(3.68g，17.4mmol，分批加入)并于室温下搅拌15小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分离并用额外的二氯甲烷提取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，经快速层析纯化(0-4％氢氧化铵在乙腈中)。使残留物溶于二氯甲烷并与2M氨的甲醇溶液一起搅拌，得到(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(5.13g，87％得率)，为淡黄色泡沫物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(d，J＝4.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.60-7.58(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.09-7.05(m，1H)，6.97(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，6.84-6.82(m，2H)，6.21(d，J＝7.2Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.07(m，1H)，3.91(dd，J＝56.9，17.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.19-3.13(m，4H)，2.74(s，4H)，2.67-2.53(m，2H)，2.47(s，3H)，2.06(m，1H)，1.85(m，2H)，1.53(m，1H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)；MS m/z 511(M+1).

实施例22：[2-({{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[2-({{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到灰白色固体(80％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(d，J＝4.2Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.05-7.01(m，1H)，6.95(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，6.82-6.80(m，2H)，6.38(d，J＝7.1Hz，1H)，5.19(d，J＝12.9Hz，1H)，4.61(d，J＝12.9Hz，1H)，4.09-4.06(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.77(s，3H)，3.63(m，2H)，3.08(m，1H)，2.92-2.80(m，4H)，2.71(m，1H)，2.59-2.52(m，2H)，2.47-2.44(m，2H)，2.40(s，3H)，2.32(m，1H)，2.16(m，1H)，1.96(m，1H)，1.55(d，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 541(M+1).

实施例23：(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

将(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(569mg，1.11mmol)的二氯甲烷(11.1mL)溶液用三氟乙酸(1.11mL)处理并于室温下搅拌4小时。浓缩反应物，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，而水相用二氯甲烷提取。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为黄色残留物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.41(d，1H)，7.65(s，1H)，7.39(d，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，7.09(m，1H)，6.27(dd，1H)，4.31-4.17(m，2H)，4.05(m，1H)，3.15(m，4H)，2.88-2.78(m，2H)，2.67(m，4H)，2.41(s，3H)，2.29(m，1H)，2.08(m，1H)，1.96(m，1H)，1.77(m，1H).

实施例24：(8S)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

使(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺溶于二氯乙烷(10mL)，用甲醛(166μL，2.22mmol，37wt.％的水溶液)、冰醋酸(96μL，1.67mmol)、三乙酸基硼氢化钠(353mg，1.67mmol)处理并于室温下搅拌15小时。用二氯甲烷稀释反应物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，而水相用二氯甲烷提取。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经快速层析纯化(0-10％氢氧化铵在乙腈中)，得到0.276g(64％得自(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺)(8S)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为淡黄色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.52(d，1H)，7.70(s，1H)，7.34(d，1H)，7.28(d，1H)，7.10(m，1H)，7.06(m，1H)，6.23(dd，1H)，4.12(m，1H)，3.96(s，2H)，3.14(m，4H)，2.86-2.78(m，2H)，2.71-2.65(m，4H)，2.41(s，3H)，2.39(s，3H)，2.16(m，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.68(m，1H)；MS m/z391(M+1).¹³C-NMR(CDCl₃)：δ158.0，147.0，146.2，145.5，145.2，136.4，134.1，124.7，121.4，111.9，107.9，98.9，62.5，55.0，55.0，53.1，49.5，49.5，46.1，39.0，29.2，24.2，21.1；

HRMS：计算质量：391.2610；实测质量：391.2614；式：C₂₃H₃₁N₆。对C₂₃H₃₀N₆的分析计算值：C，70.74；H，7.74；N，21.52。实测值：C，70.36；H，7.77；N，21.53。

或者(8S)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺可以以以下方式合成：

A)5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛：

向反应器中装入2-氨基-6-溴代吡啶(3.0Kg，17.3mol)和二甲氧基乙烷(12升)并在氮气下搅拌。将1，1，3-三氯丙酮(5.6Kg，30.3mol)一次性加入到25℃溶液中，将该反应溶液温热至65℃的夹套温度并维持约2-4小时直至判断反应完成。将反应物冷却至10℃并维持约1小时并过滤。用二甲氧基乙烷(6升)洗涤该固体。将该固体放回反应器中并用二甲氧基乙烷(12升)和2N HCl(12升)处理，温热至约75℃16-20小时或直至判断反应完成。将反应物冷却至约10℃，用3NNaOH将pH调节至约8。过滤生成的固体并用水洗涤。将该固体于50℃干燥16小时，得到5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(2.81Kg，72％得率)¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 10.05(s，1H)8.66(s，1H)7.72(s，1H)7.42(s，1H)7.35(s，1H)

B)5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛

向反应器中装入N-甲基哌嗪(3.1Kg，31mol)和四氢呋喃(10升)，在氮气下搅拌，同时冷却至-20℃。将正丁基锂(10.4L，26.0mol)以维持-20℃温度的速率加入到该反应物中，将该内容物搅拌15-30分钟。以维持该反应物≤0℃的速率加入5-溴代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(2.79Kg，12.4mol)在四氢呋喃(10升)中的浆状物。将该浆状物用另外四氢呋喃(6升)洗涤。另将该反应物搅拌30分钟，并温热至约-10℃。通过加入6N HCl溶液使达到pH4.0以猝灭反应，同时维持于≤15℃。该反应物用庚烷(14升)稀释并分离各层。排干下面的含水层，而上面的有机层用1N HCl(2×1.5升)洗涤。将合并的含水层于20℃搅拌，并用4N NaOH溶液调节至pH9。含水层用10％ iPrOH/CH₂Cl₂(3×28升)提取，而合并的有机层用饱和NaHCO₃溶液(14升)洗涤，于＜25℃蒸发至约3体积，加入异丙醇(28升)，将该反应物再次减压浓缩至约8.5升，加入异丙醇(17升)，以维持良好的搅拌和约25-40℃的温度的速率加入草酸(1.0Kg，11.1mol)的异丙醇(7升)溶液以处理该反应物。将该反应物搅拌30分钟，收集该固体并用异丙醇(8.5升)洗涤。于50℃干燥该固体，得到5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛，(2.25Kg，54％得率)¹H NMR(400MHz，DMSO-D₆)δppm 10.01(s，1H)8.47(s，1H)7.41(m，2H)6.65(m，1H)3.34(s，8H)2.78(s，3H)

C)(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将三乙酸基硼氢化钠(4.54Kg，21.4mol.)的二氯甲烷(22升)溶液用6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮(1.8Kg，12.3mol.)处理，接着用(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙胺(1.8Kg，11.9mol).)处理，将该反应物于22℃剧烈搅拌24小时。用1N NaOH(约27升)使水层达到pH8以猝灭反应。分离各相，有机相用1N氢氧化钠(约3.5升)处理，使水层达到pH11进行处理。分离各相。然后将二氯甲烷溶液浓缩至最小体积并用庚烷(18升)处理。将该体积再次浓缩至约9升。当冷却至22℃出现沉淀。悬浮液进一步冷却至0℃并过滤。在氮气下，于室温真空下干燥该固体，得到(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺。(2.18Kg，63％)

1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 8.36(m，1H)7.44(m，1H)7.29(m，2H)7.15(m，1H)6.83(m，2H)4.00(m，1H)3.70(s，3H)3.59-3.64(m，1H)2.66(m，1H)2.64(s，1H)2.53(s，1H)1.76(s，1H)1.64(s，1H)1.50(s，1H)1.39(s，1H)1.24(m，3H)

D)(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将三乙酸基硼氢化钠(2.44Kg，11.5molo)和(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(2.17Kg，7.7mol.)在二氯甲烷(21.8升)中的浆状物冷却至5℃。缓慢加入甲醛溶液(37wt.％在水中，744ml，10mol.)，以维持温度低于25℃。于22℃搅拌该溶液30分钟。然后缓慢加入三氟乙酸(7.3升，95mol.)以猝灭反应。加入完成后，将该反应物温热至30℃并搅拌16小时。加入水(11升)，分离两相。水相用二氯甲烷(14升)洗涤，而合并的有机相用水(2×5.5升)洗涤。弃去有机相。通过加入6N NaOH使水相的pH升至8.5-9，水层用二氯甲烷(3×13升)提取。将二氯甲烷换成异丙醇以获得最终体积约75升。然后用草酸(588g，6.5MoI.)的异丙醇(2.2升)溶液处理该溶液以诱导沉淀。搅拌2小时后，于22℃过滤悬浮液，于22℃干燥该固体，得到(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺草酸盐。(1.07Kg，55％得率)

1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 9.25(br s，1H)8.52(s，1H)7.69(s，1H)7.39(s，1H)4.39(s，1H)2.82(s，2H)2.65(s，3H)2.50(s，1H)2.32(s，1H)1.99(s，1H)1.80(s，1H)；

对于作为游离碱的(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.37(d，1H)，7.36(d，1H)，7.06(dd，1H)，3.65(m，1H)，2.76(m，2H)，2.53(s，3H)，2.11(m，1H)，1.97(m，1H)，1.75(m，2H)；MS m/z 163(M+1).

E)(8S)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

将三乙酸基硼氢化钠(0.63g，2.97mmol)和(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺.(0.5g，1.98mmol.)在DCM(50ml.)中的浆状物于20℃搅拌。向其中加入5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛草酸盐(0.84g，2.97mmol.)，将该该反应物于20℃搅拌16小时。然后用2NNaOH使达到pH12以猝灭反应，分离各层，含水层用另外二氯甲烷(3×10ml)洗涤，将合并的有机层蒸发成油状物，将其在高真空下干燥，得到(8S)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为褐色油状物(0.6g，77％)¹H NMR与上面相比。

实施例25：[5-(4-甲基-1-哌嗪基0-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

将(8S)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(2.9g，7.4mmol)的甲醛(10mL，37wt.％的水溶液)和冰醋酸(2.5mL)溶液于50℃加热15小时。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离有机层，用二氯甲烷/异丙醇洗涤水层3次。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经快速层析纯化(0-10％氢氧化铵在乙腈中)，得到2.1g(68％得率)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，为白色固体。使该固体从二氯甲烷和己烷中重结晶。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H)，7.31(m，2H)，7.06(m，1H)，7.01(m，1H)，6.75(s，1H)，6.39(d，1H)，5.29(m，2H)，4.01(m，3H)，3.52(m，1H)，3.38(m，1H)，2.90(m，4H)，2.78(m，1H)，2.67(m，1H)，2.52(m，2H)，2.40(s，3H)，2.21(m，1H)，2.13(s，3H)，1.96(m，2H)，1.68(m，1H)；MS m/z 443(M+Na)⁺.¹³C-NMR(CDCl₃)：δ157.1，148.4，147.2，146.2，145.5，136.9，134.3，125.2，124.4，121.7，113.7，102.0，61.9，55.11，54.9，54.0，53.6，51.9，51.7，46.3，36.9，29.4，21.6，21.5.

高分辨率MS：计算质量：421.2710；实测质量：421.2707；式：C₂₄H₃₃N₆O。分析计算值C₂₄H₃₂N₆O：C，68.54；H，7.67；N，19.98实测值：C，68.26；H，7.72；N，19.89。由X-射线证实绝对立体化学。

实施例26：[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

将三乙酸基硼氢化钠(1.86Kg)和(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺草酸盐(1.3Kg，5.15mol.)在二氯甲烷(13升)中的浆状物于20℃搅拌。将5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛草酸盐(2.07Kg，6.18mol.)和三乙胺(1.25Kg，12.4mol.)的二氯甲烷(6.5升)溶液以维持温度低于30℃的速率加入到该反应物中。将该反应物于20℃搅拌16小时。用2N NaOH使达到pH12以猝灭反应(约13升)。加入甲醇(约6升)以达到分成两层。分离下面的有机层，而水层用二氯甲烷(4×5升)洗涤。将合并的有机层蒸发至最小的搅拌体积并将该溶剂换成水以达到最终浓度6.5升。将该溶液维持在40℃并用37％甲醛水溶液(2.7升，35mol.)处理。将该溶液于40℃搅拌24小时，加入另外的甲醛溶液(1.35升，18mol)。将反应物搅拌72小时，然后冷却至25℃并用饱和碳酸氢钠水溶液(5.2升体积)和二氯甲烷(6.5升)处理。分离各层，而水层用另外的二氯甲烷(2×6.5升)洗涤。合并的有机层用碳酸氢钠溶液(4升)洗涤，然后通过硅胶60垫(3.9Kg)过滤有机层。硅胶垫用另外的二氯甲烷(3×6.5升)洗涤，将合并的有机溶剂蒸发至最小的搅拌体积。加入乙酸乙酯(13升)，将该溶剂再次蒸发至最终浓度6.5升。缓慢冷却该溶液，出现结晶。过滤该固体，用乙酸乙酯(2.6升)洗涤。于45℃干燥该固体，得到[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇。(1.15Kg，53％)

1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 7.47(s，1H)7.23(s，1H)7.12(s，2H)6.53(s，1H)5.95(s，1H)5.09(s，2H)3.89(s，3H)3.30(s，4H)2.77(s，5H)2.64(s，1H)2.47(s，1H)2.27(s，5H)2.01(s，4H)1.89(s，2H)1.58(s，1H)

实施例27：N，N，N′-三甲基-N′-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-1，2-乙二胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和N，N，N′-三甲基乙二胺制备N，N，N′-三甲基-N′-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-1，2-乙二胺，得到黄色油状物(64％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(d，J＝4.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.7，7.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.3，4.8Hz，1H)，6.22(d，J＝7.3Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.91(s，2H)，3.14(m，2H)，2.82(s，3H)，2.77(m，1H)，2.63(m，1H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.17(s，6H)，2.07-1.95(m，3H)，1.63(m，1H)；MS m/z 393(M+1).

实施例28：[5-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由N，N，N′-三甲基-N′-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-1，2-乙二胺制备[5-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到黄色固体(48％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49-8.41(m，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.09-6.98(m，2H)，6.41(d，J＝7.1Hz，1H)，5.15-4.89(m，2H)，4.06-3.80(m，3H)，3.29(m，1H)，3.09(m，1H)，2.82-2.75(m，2H)，2.71(s，3H)，2.49-2.41(m，2H)，2.32(s，3H)，2.16-2.13(m，6H)，2.03-1.96(m，3H)，1.67(m，1H)；MS m/z 423(M+1).

实施例29：N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺(中间体)

A)6，7，8，9-四氢-SH-环庚三烯并[b]吡啶-9-醇：

向6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶(26.32g，179mmol)的100ml冰醋酸溶液中加入30％过氧化氢水溶液(36mL)，将该混合物于70℃加热16小时。浓缩反应混合物，使残留物溶于氯仿。加入固体碳酸钠(100g)并将该混合物搅拌2小时。滤去固体并浓缩洗液。使残留物溶于乙酐(400mL)并将该混合物于90℃加热48小时。浓缩该混合物，使残留物溶于水(500mL)，分批小心加入碳酸钾(50g)。加入甲醇(20mL)并将该混合物加热至70℃ 16小时。使该混合物冷却，用150mL二氯甲烷提取3次。合并有机层并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用1％-2％的2M氨/甲醇的二氯甲烷梯度溶液洗脱。浓缩适当的流分，得到6.97g(24％)6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-醇。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.2(m，1H)，1.4(m，1H)，1.8(m，1H)，2.0(m，1H)，2.1(m，1H)，2.2(m，1H)，2.7(m，2H)，4.8(d，J＝11.2Hz，1H)，5.9(s，1H)，7.1(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.4(d，J＝7.3Hz，1H)，8.4(d，J＝4.8Hz，1H)；MS m/z 164(M+1).

B)5，6，7，8-四氢-9H-环庚三烯并[b]吡啶-9-酮：

向-78℃的2M草酰氯在二氯甲烷(23mL，46mmol)中的二氯甲烷(150mL)溶液中加入二甲亚砜(7.1mL，100mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。将该混合物搅拌10分钟，滴加入6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-醇(6.9g，42mmol)的30mL二氯甲烷溶液。将该混合物搅拌30分钟并滴加入三乙胺(21g，210mmol)。使该混合物温热至室温并搅拌1小时。将该混合物用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。浓缩时形成一固体，过滤除去之。浓缩洗液，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯洗脱。浓缩适当的流分，得到5.12g(74％)5，6，7，8-四氢-9H-环庚三烯并[b]吡啶-9-酮。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.9(m，4H)，2.8(m，2H)，2.9(m，2H)，7.3(m，1H)，7.6(d，1H)，1.9(d，1H)；MS m/z 162(M+1).

C)N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺：

以本文所述的类似的方式，通过还原性胺化，由5，6，7，8-四氢-9H-环庚三烯并[b]吡啶-9-酮和甲基胺制备N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺，得到23mg(38％得率)黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.33(m，1H)，7.33(d，J＝7.4Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，3.75(d，J＝9.5Hz，1H)，2.81(m，1H)，2.73(m，1H)，2.59(s，1H)，2.44(s，3H)，1.98(m，2H)，1.77(m，2H)，1.43(m，2H).

D)N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-6，7.8，9-四氢-δH-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺：

以本文所述的类似的方式，通过还原性胺化，由N-甲基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺和5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛制备N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺，得到34mg(64％得率)，为白色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.36(m，1H)，7.53(s，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.15(dd，J＝9.0，7.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.4，4.9Hz，1H)，6.28(d，J＝7.0Hz，1H)，3.88-3.62(m，4H)，3.19(s，4H)，2.71(s，4H)，2.55(m，1H)，2.45(s，3H)，2.33(s，3H)，2.26(m，2H)，1.95(m，1H)，1.80(m，2H)，1.48(m，1H)；MS m/z 405(M+1).

实施例30：(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(6，7.8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-胺制备(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇，得到白色固体(85％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.37(d，J＝4.6Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.11-7.07(m，1H)，7.04(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，6.42(d，J＝7.1Hz，1H)，5.16(dd，J＝43.5，13.7Hz，2H)，4.01(m，1H)，3.87(m，1H)，3.74(m，1H)，3.39-3.31(m，2H)，3.20(m，1H)，2.95-2.88(m，4H)，2.64(m，1H)，2.50-2.43(m，2H)，2.39(s，3H)，2.24(s，3H)，2.10(m，1H)，2.01-1.97(m，2H)，1.77-1.71(m，2H)，1.63(m，1H)；MS m/z 435(M+1).

实施例31：(8S)-N-乙基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和乙醛制备(8S)-N-乙基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到淡黄色油状物(19％得率，2步)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝4.4Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24-7.23(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，7.00(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，6.21(d，J＝7.2Hz，1H)，4.21(m，1H)，4.01-3.83(m，2H)，3.12(s，4H)，2.90-2.82(m，2H)，2.79-2.72(m，2H)，2.66(s，4H)，2.40(s，3H)，2.14(m，1H)，2.02-1.88(m，2H)，1.64(m，1H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)；MS m/z 405(M+1).

实施例32：[2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

将[2-({{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(166mg，0.31mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理并于室温下搅拌1.25小时。浓缩反应物，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离有机层，浓缩，经快速层析纯化(0-10％氢氧化铵在乙腈中)，得到31mg(25％得率)脱保护的中间体(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇。使该中间体(30mg，0.074mmol)溶于二氯乙烷(750μL)，用乙醛(8.3μl，0.15mmol)，冰醋酸(6.3μl，0.11mmol)和三乙酸基硼氢化钠(24mg，0.11mmol)处理并于室温下搅拌15小时。用二氯甲烷稀释反应物并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离有机层，而水相用二氯甲烷提取。合并有机层，浓缩并经制备型层析纯化(0-10％氢氧化铵在乙腈中)，得到22mg(69％得率)[2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，为白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.36(d，J＝4.4Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.06(m，1H)，6.98(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，6.40(d，J＝7.2Hz，1H)，5.52(d，J＝13.2Hz，1H)，5.20(d，J＝12.9Hz，1H)，4.19(d，J＝14.0Hz，1H)，3.89-3.85(m，2H)，3.75(m，1H)，3.18(m，1H)，3.00-2.88(m，3H)，2.80-2.71(m，2H)，2.65-2.56(m，2H)，2.51-2.45(m，2H)，2.40(s，3H)，2.38-2.33(m，2H)，1.97(m，1H)，1.79(m，1H)，1.59(m，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 435(M+1).

或者，[2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇可由实施例31化合物，(8S)-N-乙基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺经羟基甲基化制得。

实施例33：(8S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和丙酮制备(8S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到淡黄色油状物(50％得率，2步)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.44(d，J＝4.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.06-7.02(m，1H)，6.96(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，6.17(d，J＝7.1Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.92(dd，J＝29.9，16.6Hz，2H)，3.20-3.14(m，1H)，3.10(s，4H)，2.81-2.73(m，2H)，2.66(s，4H)，2.41(s，3H)，2.03-1.93(m，3H)，1.63(m，1H)，1.12(m，6H)；MS m/z 419(M+1).

实施例34：[2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由[2-({{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇和丙酮制备[2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到白色固体(39％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(s，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.05(m，1H)，6.96(m，1H)，6.40(d，J＝7.1Hz，1H)，5.55(d，J＝13.0Hz，1H)，5.14-5.11(m，1H)，4.20-4.16(m，1H)，4.00-3.97(m，1H)，3.83-3.79(m，2H)，3.12(m，1H)，3.01(m，1H)，2.93-2.88(m，2H)，2.81-2.70(m，3H)，2.65-2.58(m，2H)，2.51-2.44(m，2H)，2.41(s，3H)，1.97(m，1H)，1.82(m，1H)，1.57(m，1H)，1.19(m，6H)；MS m/z 449(M+1).

或者，[2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇可由(8S)-N-(1-甲基乙基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺经羟基甲基化制得。

实施例35：(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和丙醛制备(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到淡黄色油状物(40％得率，2步)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.99(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，6.20(d，J＝7.2Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.94(dd，J＝62.0，15.2Hz，2H)，3.12(s，4H)，2.77-2.60(m，8H)，2.39(s，3H)，2.11(m，1H)，1.99-1.86(m，2H)，1.47(m，2H)，1.62(m，1H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)；MS m/z 419(M+1).

实施例36：[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由[2-({{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇和丙醛制备[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到白色固体(64％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.36(d，J＝4.5Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.06(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.41(d，J＝7.1Hz，1H)，5.52(d，J＝12.9Hz，1H)，5.17(d，J＝13.0Hz，1H)，4.20(d，J＝13.4Hz，1H)，3.90(d，J＝13.5Hz，1H)，3.85(m，1H)，3.77(m，1H)，3.17(m，1H)，2.98(m，1H)，2.91(m，2H)，2.77(m，2H)，2.62(m，2H)，2.49(m，1H)，2.41(s，3H)，2.35(m，2H)，2.20(m，1H)，1.98(m，1H)，1.81(m，1H)，1.64-1.56(m，3H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)；MS m/z 449(M+1).

或者，[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇可由(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺经羟基甲基化制得。

实施例37：(8S)-N-(环丙基甲基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和环丙烷甲醛制备(8S)-N-(环丙基甲基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到淡黄色油状物(14％得率，2步)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝4.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.08(dd，J＝8.9，7.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，6.22(d，J＝7.2Hz，1H)，4.36(m，1H)，4.17-3.94(m，2H)，3.13(s，4H)，2.81-2.74(m，2H)，2.67(s，4H)，2.57-2.51(m，2H)，2.40(s，3H)，2.18(m，1H)，2.00-1.88(m，2H)，1.65(m，1H)，0.95(m，1H)，0.44-0.37(m，2H)，0.11-0.05(m，2H)；MS m/z 431(M+1).

实施例38：[2-(((环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由[2-({{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇和环丙烷甲醛制备[2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到白色固体(69％得率)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.37(d，J＝4.6Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.07(dd，J＝8.7，7.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，6.42(d，J＝6.9Hz，1H)，5.54(d，J＝13.0Hz，1H)，5.31(d，J＝13.1Hz，1H)，4.47(d，J＝14.0Hz，1H)，3.92-3.89(m，2H)，3.78(m，1H)，3.18(m，1H)，3.01-2.89(m，3H)，2.83-2.71(m，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.50(m，1H)，2.42(s，3H)，2.36-2.29(m，2H)，2.16(m，1H)，1.99-1.86(m，2H)，1.76(m，1H)，1.59(m，1H)，1.06(m，1H)，0.58(m，1H)，0.39(m，1H)，0.11(m，1H)，0.03(m，1H)；MS m/z 461(M+1).

或者，[2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇可由(8S)-N-(环丙基甲基)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺经羟基甲基化而制备。

实施例39：(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和苯甲醛制备(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到橙色油状物(88％得率，2步)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.52-7.50(m，2H)，7.28-7.22(m，4H)，7.14(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)， 7.00(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.18(d，J＝7.4Hz，1H)，4.16(m，1H)，4.11-3.77(m，4H)，3.10(s，4H)，2.80-2.72(m，2H)，2.66(s，4H)，2.42(s，3H)，2.15(m，1H)，2.00-1.91(m，2H)，1.62(m，1H)；MS m/z 467(M+1).

实施例40：[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({(苯基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-(苯基甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({(苯基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到灰白色固体(42％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.51(d，J＝4.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37-7.29(m，3H)，7.27-7.23(m，1H)，7.07-7.01(m，3H)，6.41(d，J＝7.2Hz，1H)，5.33(d，J＝12.2Hz，1H)，4.75(d，J＝13.2Hz，1H)，4.02(d，J＝13.4Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.82(d，J＝13.2Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.56(d，J＝13.0Hz，1H)，3.34(d，J＝12.4Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.95-2.90(m，2H)，2.87-2.75(m，3H)，2.66-2.57(m，2H)，2.48-2.44(m，2H)，2.41(s，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.61(m，1H)；MS m/z 497(M+1).

实施例41：(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和4-(三氟甲基)苯甲醛制备(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到橙色油状物(86％得率，2步)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.52-8.46(m，1H)，7.65-7.59(m，3H)，7.47-7.40(m，2H)，7.31-7.19(m，2H)，7.10-6.98(m，2H)，6.21-6.15(m，1H)，4.18-4.07(m，2H)，4.00-3.94(m，2H)，3.81(m，1H)，3.07(s，4H)，2.80-2.72(m，2H)，2.63(s，4H)，2.42-2.37(m，3H)，2.18(m，1H)，2.01-1.92(m，2H)，1.64(m，1H)；MS m/z 535(M+1).

实施例42：{5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[((8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备{5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[((8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}甲醇，得到灰白色固体(85％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.50(d，J＝4.7Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.87(s，1H)，6.40(d，J＝7.2Hz，1H)，5.35(m，1H)，4.69(d，J＝13.0Hz，1H)，3.96-3.83(m，3H)，3.71(d，J＝10.8Hz，1H)，3.59(d，J＝13.0Hz，1H)，3.42(d，J＝13.4Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.92(d，J＝11.3Hz，2H)，2.86-2.73(m，3H)，2.66-2.54(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)，2.41(s，3H)，2.01-1.90(m，2H)，1.60(m，1H)；MS m/z 565(M+1).

实施例43：(8S)-N-{[5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和1，4-二氮杂二环[4.3.0]壬烷制备(8S)-N-{[5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(82％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(s，1H)，7.66(d，J＝4.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，7.01-6.98(m，1H)，6.21(d，J＝7.0Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.92(s，2H)，3.47(d，J＝10.8Hz，1H)，3.38(d，J＝11.9Hz，1H)，3.13-3.05(m，2H)，2.92-2.73(m，2H)，2.66-2.48(m，3H)，2.34(s，3H)，2.28-2.20(m，2H)，2.09(m，1H)，2.00-1.92(m，2H)，1.86-1.60(m，4H)，1.41(m，1H)；MS m/z417(M+1).

实施例44：[5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-{[5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到黄色固体(38％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(d，J＝4.4Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.07(m，1H)，7.02(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，6.43(d，J＝7.2Hz，1H)，5.36-5.20(m，2H)，4.08-3.95(m，3H)，3.70-3.41(m，2H)，3.18-3.13(m，2H)，2.90(m，1H)，2.79(m，1H)，2.69-2.62(m，2H)，2.58(m，1H)，2.44(m，1H)，2.30(m，1H)，2.21(m，1H)，2.15(s，3H)，2.03-1.98(m，2H)，1.94-1.87(m，2H)，1.83-1.65(m，2H)，1.46(m，1H)；MS m/z 447(M+1).

实施例45：(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷制备(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(73％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(d，J＝4.4Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.07(d，J＝7.3Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.97(m，2H)，3.54(m，1H)，3.42(m，1H)，3.30-3.22(m，2H)，2.87-2.73(m，2H)，2.62(m，1H)，2.35(s，3H)，2.26(m，6H)，2.17-2.10(m，2H)，1.98-1.86(m，3H)，1.62(m，1H)；MS m/z 405(M+1).

实施例46：[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到褐色固体(28％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.42(d，J＝7.0Hz，1H)，5.16(m，2H)，4.07-3.95(m，3H)，3.69(br，1H)，3.43(br，2H)，3.17(br，1H)，3.04-2.97(m，2H)，2.77(m，1H)，2.65(m，1H)，2.28(s，6H)，2.24-2.20(m，2H)，2.15(s，2H)，2.02-1.89(m，3H)，1.67(m，1H)；MS m/z 435(M+1).

实施例47：(8S)N-{[5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和高哌嗪(homopiperazine)制备(8S)-N-{[5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(70％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(d，J＝4.2Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.99(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，6.24(d，J＝7.3Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.89(s，2H)，3.30-3.24(m，4H)，3.08-3.03(m，4H)，2.77(m，1H)，2.62(m，1H)，2.33(s，3H)，2.07(m，1H)，1.99-1.90(m，4H)，1.63(m，1H)；MS m/z 391(M+1).

实施例48：[5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-{[5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-(六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到澄清油状物(13％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.43(s，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.10-7.01(m，2H)，6.51(d，J＝7.0Hz，1H)，5.34-5.22(m，2H)，4.08-3.97(m，3H)，3.62-3.43(m，2H)，3.25-3.16(m，3H)，3.08-3.02(m，3H)，2.78(m，1H)，2.67(m，1H)，2.17-2.14(m，5H)，2.05-1.89(m，3H)，1.68(m，1H)；MS m/z 421(M+1).

实施例49：(8S)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和1-甲基高哌嗪制备(8S)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(71％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49(d，J＝4.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.23(d，J＝7.1Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.92(s，2H)，3.38-3.34(m，4H)，2.85-2.63(m，6H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H)，2.10(m，1H)，2.03-1.95(m，4H)，1.66(m，1H)；MS m/z 405(M+1).

实施例50：[5-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂-1-基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到澄清油状物(31％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(s，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.08-7.00(m，2H)，6.49(d，J＝6.9Hz，1H)，5.32-5.21(m，2H)，4.08-3.96(m，3H)，3.63-3.43(m，2H)，3.33-3.17(m，2H)，2.87-2.64(m，6H)，2.45(s，3H)，2.23-2.18(m，2H)，2.15(s，3H)，2.04-1.91(m，3H)，1.67(m，1H)；MS m/z 435(M+1).

实施例51：(8S)-N-甲基-N-({5-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和N，N′-二甲基-3-氨基吡咯烷制备(8S)-N-甲基-N-({5-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到橙色油状物(54％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝4.4Hz，1H)，7.67(d，J＝4.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.7，7.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，6.22(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.97(m，1H)，3.90(d，J＝5.0Hz，2H)，2.78(m，2H)，2.71(s，3H)，2.63-2.48(m，4H)，2.33(s，3H)，2.30(d，J＝3.2Hz，3H)，2.13-1.95(m，4H)，1.84(m，1H)，1.66(m，1H)；MS m/z 405(M+1).

实施例52：[5-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-甲基-N-({5-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到黄色油状物(52％得率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.35(d，J＝4.5Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H)，7.16-7.13(m，2H)，6.65-6.59(m，1H)，5.74(br，1H)，5.08-5.01(m，1H)，4.93-4.84(m，1H)，3.92-3.79(m，6H)，2.79-2.71(m，2H)，2.64-2.61(m，2H)，2.48(s，6H)，2.37-2.23(m，2H)，2.06(s，3H)，1.99-1.90(m，4H)；MS m/z 457(M+Na)⁺.

实施例53：(8S)-N-{[5-(4-乙基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和N-乙基哌嗪制备(8S)-N-{[5-(4-乙基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(87％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49(d，J＝4.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26-7.24(m，1H)，7.07(m，1H)，7.01(m，1H)，6.20(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.93(s，2H)，3.11(s，4H)，2.78(m，2H)，2.66(s，4H)，2.51(q，J＝7.2Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.11(m，1H)，2.00-1.92(m，2H)，1.64(m，1H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)；MS m/z 405(M+1).

实施例54：[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所示类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-{[5-(4-乙基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-(4-乙基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到灰白色固体(55％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(d，J＝4.6Hz，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.08-7.04(m，1H)，7.01(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，6.40(d，J＝7.4Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.08-3.95(m，3H)，3.53(m，1H)，3.40(m，1H)，3.02(d，J＝11.6Hz，2H)，2.94-2.87(m，2H)，2.77(m，1H)，2.66(m，1H)，2.56-2.43(m，4H)，2.21(m，1H)，2.13(s，3H)，2.02-1.89(m，2H)，1.67(m，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 435(M+1).

实施例55：(8S)-N-甲基-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和1-异丙基哌嗪制备(8S)-N～甲基-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到灰白色固体(76％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49(d，J＝4.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.07(m，1H)，7.00(m，1H)，6.19(d，J＝7.0Hz，1H)，4.10(m，1H)，3.94(s，2H)，3.10(s，4H)，2.79-2.62(m，7H)，2.34(s，3H)，2.11(m，1H)，2.01-1.91(m，2H)，1.64(m，1H)，1.09(d，J＝6.7Hz，6H)；MS m/z 419(M+1).

实施例56：[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]哌啶基-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-甲基-N-({5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到灰白色固体(50％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝4.5Hz，1H)，7.34-7.29(m，2H)，7.07(m，1H)，7.02(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，6.41(d，J＝7.2Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.08-3.96(m，3H)，3.54(m，1H)，3.41(m，1H)，2.98(d，J＝11.2Hz，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，2.69-2.62(m，3H)，2.21(m，1H)，2.13(s，3H)，2.02-1.88(m，2H)，1.68(m，1H)，1.13(d，J＝6.4Hz，6H)；MS m/z 449(M+1).

实施例57：(8S)-N-({5-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和(3S)-(-)-3-二甲基氨基吡咯烷制备(8S)-W-({5-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到红色油状物(81％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝4.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.08(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.93(s，2H)，3.55(m，1H)，3.43(m，1H)，3.29-3.23(m，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.64(m，1H)，2.34(s，3H)，2.25(s，6H)，2.19-2.05(m，2H)，1.98-1.86(m，3H)，1.64(m，1H)；MS m/z 405(M+1).

实施例58：[5-{(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-({5-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-[(3S)-3-(二甲基氨基}-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到褐色固体(47％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.38(d，J＝4.3Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.41(d，J＝7.0Hz，1H)，5.18-5.10(m，2H)，4.05-3.93(m，3H)，3.52(br，2H)，3.17(br，1H)，3.00-2.95(m，2H)，2.75(m，1H)，2.63(m，1H)，2.26(s，6H)，2.21-2.16(m，2H)，2.11(s，3H)，1.99-1.86(m，3H)，1.65(m，1H)；MS m/z 435(M+1).

实施例59：(8S)-N-({5-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

A){(3R)-1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯：

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷制备{(3R)-1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到褐色固体(84％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.52(d，J＝4.6Hz，1H)，7.86(br，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.8Hz，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.11(d，J＝7.2Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.39(m，1H)，4.16(m，1H)，3.98(s，2H)，3.70(m，1H)，3.52(m，1H)，3.24(m，1H)，3.10(m，1H)，2.82(m，1H)，2.68(m，1H)，2.42(s，3H)，2.34(m，1H)，2.14(m，1H)，2.04-1.94(m，3H)，1.67(m，1H)，1.47(s，9H)；MS m/z477(M+1).

B)(8S)-N-({5-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

以本文所述的类似的方式，通过三氟乙酸脱保护，由{(3R)-1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯制备(8S)-N-({5-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到粉红色油状物(68％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(d，J＝4.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.07(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.91(s，2H)，3.71(m，1H)，3.57-3.49(m，2H)，3.32(m，1H)，3.10(m，1H)，2.78(m，1H)，2.64(m，1H)，2.34(s，3H)，2.26(m，1H)，2.08(m，1H)，2.01-1.92(m，2H)，1.76(m，1H)，1.64(m，1H)；MS m/z 377(M+1).

实施例60：[5-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由{(3R)-1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯制备{(3R)-1-[3-(羟基甲基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到粗品红色油状物(50％得率)。以本文所述的类似的方式，通过三氟乙酸脱保护，由{(3R)-1-[3-(羟基甲基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯制备[5-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到淡黄色油状物(24％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(d，J＝4.4Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，6.42(d，J＝7.1Hz，1H)，5.21-5.12(m，2H)，4.06-3.94(m，3H)，3.78(m，1H)，3.45(br，2H)，3.06(br，2H)，2.77(m，1H)，2.66(m，1H)，2.45-2.36(m，2H)，2.22-2.17(m，2H)，2.13(s，3H)，2.03-1.89(m，2H)，1.77-1.63(m，2H)；MS m/z 407(M+1).

实施例61：甲基{(3R)-1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过氢化钠烷基化，由{(3R)-1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯和甲基碘制备甲基{(3R)-1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到黄色油状物(79％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(d，J＝4.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07-6.99(m，2H)，6.10(d，J＝7.3Hz，1H)，4.90(br，1H)，4.09(m，1H)，3.94(s，2H)，3.48(m，1H)，3.35-3.31(m，2H)，3.19(m，1H)，2.89(s，3H)，2.77(m，1H)，2.63(m，1H)，2.35(s，3H)，2.23(m，1H)，2.09-1.94(m，4H)，1.63(m，1H)，1.45(s，9H)；MS m/z 491(M+1).

实施例62：{(3R)-1-[3-(羟基甲基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体)

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由甲基{(3R)-1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯制备{(3R)-1-[3-(羟基甲基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到黄色油状物(64％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.39(d，J＝4.1Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.05-6.98(m，2H)，6.39(d，J＝7.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.13(br，1H)，4.08-3.94(m，3H)，3.44(br，1H)，3.12(br，1H)，2.90(s，3H)，2.79-2.72(m，2H)，2.64(m，1H)，2.30(m，1H)，2.19(m，1H)，2.12(s，3H)，2.07-1.96(m，3H)，1.88(m，1H)，1.66(m，1H)，1.45(s，9H)；MS m/z 521(M+1).

实施例63：[5-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

以本文所述的类似的方式，通过三氟乙酸脱保护，由{(3R)-1-[3-(羟基甲基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-3-吡咯烷基}甲基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯制备[5-[(3R)-3-(甲基氨基}-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到橙色油状物(17％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.43(d，J＝7.2Hz，1H)，5.18-5.10(m，2H)，4.05-3.94(m，3H)，3.43(m，3H)，3.12(br，2H)，2.78(m，1H)，2.66(m，1H)，2.45(s，3H)，2.35(m，1H)，2.20(m，1H)，2.15(s，3H)，2.02-1.89(m，2H)，1.80(m，1H)，1.68(m，1H)；MS m/z 443(M+Na)⁺.

实施例64：(8S)N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷制备(8S)N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到粉红色油状物(89％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝4.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝7.4Hz，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.95(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，6.82-6.80(m，2H)，6.05(d，J＝6.7Hz，1H)，4.04(m，1H)，4.87(m，1H)，3.86(m，2H)，3.75(s，3H)，3.58-3.51(m，2H)，3.45(m，1H)，3.34(m，1H)，2.91(m，1H)，2.63(m，1H)，2.52(m，1H)，2.34(s，6H)，2.26(m，1H)，2.06-1.98(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.48(m，1H)，1.29(d，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 525(M+1).

实施例65：(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-{(1S)-1[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和乙醛制备(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(48％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.46(d，J＝4.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.09(d，J＝7.1Hz，1H)，4.17(m，1H)，3.88(dd，J＝64.6，15.1Hz，2H)，3.57(m，1H)，3.42(m，1H)，3.34-3.27(m，2H)，2.89-2.61(m，5H)，2.29(s，6H)，2.22(m，1H)，2.10(m，1H)，1.98-1.85(m，3H)，1.62(m，1H)，1.05(t，J＝7.0Hz，3H)；MS m/z 419(M+1).

实施例66：[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-乙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-[(SR)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到黄色油状物(28％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.34(d，J＝4.4Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.04(m，1H)，6.97(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，6.42(d，J＝7.2Hz，1H)，5.29-5.25(m，1H)，5.18-5.15(m，1H)，4.18(d，J＝13.2Hz，1H)，3.89-3.85(m，2H)，3.26(br，1H)，3.06(m，1H)，2.79-2.71(m，2H)，2.62(m，1H)，2.47(m，1H)，2.40-2.32(m，2H)，2.29(s，6H)，2.24-2.19(m，2H)，1.99-1.92(m，3H)，1.79(m，1H)，1.59(m，1H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)；MS m/z 449(M+1).

实施例67：(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-{(1 S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和丙醛制备(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(65％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(d，J＝4.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.98(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，6.07(d，J＝7.3Hz，1H)，4.14(m，1H)，3.91(dd，J＝68.5，15.3Hz，2H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，3.36-3.28(m，2H)，2.87(m，1H)，2.78-2.69(m，2H)，2.64-2.57(m，2H)，2.29(s，6H)，2.21(m，1H)，2.09(m，1H)，1.98-1.84(m，3H)，1.61(m，1H)，1.49-1.42(m，2H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H)；MS m/z 433(M+1).

实施例68：[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-丙基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-[(SR)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到黄色油状物(34％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(d，J＝4.3Hz，1H)，7.28-7.26(m，2H)，7.04(m，1H)，6.96(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，6.43(d，J＝7.0Hz，1H)，5.27-5.24(m，1H)，5.16-5.13(m，1H)，4.19(d，J＝13.5Hz，1H)，3.90-3.82(m，2H)，3.24(br，1H)，3.06(m，1H)，2.79-2.70(m，2H)，2.60(m，1H)，2.43-2.32(m，2H)，2.28(s，6H)，2.22-2.15(m，3H)，1.98-1.91(m，3H)，1.80(m，1H)，1.63-1.54(m，3H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)；MS m/z 463(M+1).

实施例69：(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和丙酮制备(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-(1-甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(49％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(d，J＝4.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.24(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，7.00-6.95(m，1H)，6.05(d，J＝7.1Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.89(dd，J＝41.0，16.5Hz，2H)，3.55(m，1H)，3.44-3.28(m，2H)，3.14(m，1H)，2.91-2.84(m，2H)，2.76(m，1H)，2.61(m，1H)，2.30(s，6H)，2.23(m，1H)，2.03(m，1H)，1.99-1.89(m，3H)，1.61(m，1H)，1.12-1.09(m，6H)；MS m/z433(M+1).

实施例70：[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所示类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-(1-甲基乙基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到黄色油状物(32％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.31(m，1H)，7.29-7.27(m，2H)，7.05(m，1H)，6.97(m，1H)，6.44(m，1H)，5.31-5.28(m，1H)，5.15-5.12(m，1H)，4.18(m，1H)，4.00(m，1H)，3.85(m，1H)，3.21(br，1H)，3.10(m，1H)，2.83-2.75(m，3H)，2.62(m，1H)，2.46(m，1H)，2.30(s，6H)，2.24-2.20(m，2H)，2.01-1.93(m，3H)，1.83(m，1H)，1.58(m，1H)，1.20(m，6H)；MS m/z 463(M+1).

实施例71：(8S)-N-(环丙基甲基)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和环丙烷甲醛制备(8S)-N-(环丙基甲基)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(75％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H)，6.97(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，6.07(d，J＝7.3Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.09(d，J＝15.0Hz，1H)，3.87(d，J＝15.0Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，3.35-3.26(m，2H)，2.86(m，1H)，2.76-2.68(m，2H)，2.61(m，1H)，2.47(m，1H)，2.28(s，6H)，2.20(m，1H)，2.11(m，1H)，1.96-1.83(m，3H)，1.61(m，1H)，0.91(m，1H)，0.39-0.33(m，2H)，0.06-0.01(m，2H)；MS m/z 445(M+1).

实施例72：{2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}甲醇

通过以本文所示类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-(环丙基甲基)-N-({5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基}甲基)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备{2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}甲醇，得到灰白色固体(35％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.35(m，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.05(m，1H)，6.98(m，1H)，6.44(d，J＝7.0Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.47(d，J＝13.2Hz，1H)，3.94-3.88(m，3H)，3.27(br，1H)，3.07(m，1H)，2.83-2.70(m，2H)，2.61(m，1H)，2.34-2.13(m，11H)，1.98-1.93(m，2H)，1.76(m，1H)，1.59(m，1H)，1.05(m，1H)，0.57(m，1H)，0.38(m，1H)，0.12-0.00(m，2H)；MS m/z 475(M+1).

实施例73：(8S)-N-甲基-N-{1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

A)1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙酮：

于0℃，用甲基溴化镁(407μL，1.22mmol)处理5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(150mg，0.61mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液并搅拌15小时。用二氯甲烷稀释反应物，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，分离并浓缩，得到1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙醇。使该中间体溶于氯仿(3mL)，用二氧化锰(530mg，6.1mmol)处理并搅拌15小时。通过硅藻土过滤反应物，用二氯甲烷洗涤，浓缩，经快速层析纯化(0-7.5％氢氧化铵在乙腈中)，得到79mg(50％得率，2步)1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙酮。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.10(s，1H)，7.40(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(m，1H)，6.35(d，J＝7.1Hz，1H)，3.14(s，4H)，2.71(s，3H)，2.66(s，4H)，2.40(s，3H).

B)(8S)-N-甲基-N-{1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

以本文所述的类似的方式，通过还原性胺化，由(8S)-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙酮制备(8S)-N-甲基-N-{1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到橙色油状物(47％得率)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.40(m，1H)，7.82(d，J＝7.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.16-7.12(m，1H)，6.43(d，J＝6.5Hz，1H)，4.35-4.03(m，2H)，3.14(s，4H)，2.86-2.78(m，2H)，2.70(s，4H)，2.40(d，J＝2.8Hz，3H)，2.18-2.09(m，3H)，2.01-1.92(m，3H)，1.65(m，1H)，1.53(t，J＝7.0Hz，3H)；MS m/z 405(M+1).

实施例74：(8S)-N-{[5-(4-氨基-1-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

A)(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

以本文所述的类似的方式，通过还原性胺化，由(8S)-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛制备(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到褐色固体(98％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝4.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.20(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(m，1H)，6.96(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，6.38(dd，J＝7.3，4.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.78(s，4H)，2.67-2.52(m，2H)，2.05(m，1H)，1.87-1.73(m，2H)，1.51(m，1H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)；MS m/z 431(M+1).

B)(8S)-N-[(5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-{(1S)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和甲醛制备(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(88％得率，2步)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.52(d，J＝4.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.36(m，2H)，7.13(m，1H)，7.05(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.39(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，4.07(m，1H)，3.92(s，2H)，2.76(m，2H)，2.43(s，3H)，2.02(m，3H)，1.70(m，1H)；MS m/z 311(M+1).

C)(8S)-N-{[5-(4-氨基-1-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

将(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(94mg，0.30mmol)的乙腈(1mL)溶液用4-(N-BOC-氨基)哌啶(300mg，1.50mmol)处理，于50℃加热15小时并于70℃加热24小时。用二氯甲烷稀释反应物，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，分离，浓缩，经快速层析纯化(0-10％氢氧化铵在乙腈中)，得到117mg(80％得率){1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，为保护的中间体。使该中间体溶于二氯甲烷(1mL)，用三氟乙酸(0.50mL)处理并于室温下搅拌2小时。浓缩反应物，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液洗涤。分离有机层，浓缩，经快速层析纯化(0-10％氢氧化铵在乙腈中)，得到72mg(77％得率)(8S)-N-{[5-(4-氨基-1-哌啶基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为黄色油状物。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49(d，J＝3.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(m，1H)，7.01(m，1H)，6.18(d，J＝7.4Hz，1H)，4.09(m，1H)，3.92(s，2H)，3.40(d，J＝11.1Hz，2H)，2.90(m，1H)，2.81-2.63(m，4H)，2.34(s，3H)，2.10(m，1H)，2.02-1.93(m，4H)，1.68-1.57(m，3H)；MS m/z 391(M+1).

实施例75：{1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-4-哌啶基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(中间体)

以本文所述的类似的方式，通过热置换，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和4-(N-BOC-氨基)哌啶制备{1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到褐色固体(32％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝4.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.31(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，7.01(dd，J＝7.5，4.6Hz，1H)，6.18(d，J＝7.3Hz，1H)，4.57(s，1H)，4.09(m，1H)，3.92(s，2H)，3.67(s，1H)，3.39-3.36(m，2H)，2.83-2.74(m，3H)，2.65(m，1H)，2.35(s，3H)，2.12-1.95(m，5H)，1.70-1.61(m，3H)，1.44(s，9H)；MS m/z 491(M+1).

实施例76：[5-(4-氨基-1-哌啶基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

以本文所示类似的方式，由{1-[2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基]-4-哌啶基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯制备[5-(4-氨基-1-哌啶基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，经羟基甲基化(81％得率)和脱保护(48％得率)，得到灰白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(d，J＝4.3Hz，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.35(d，J＝7.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.05-3.92(m，3H)，3.51(m，1H)，3.41(m，1H)，2.83-2.73(m，2H)，2.69-2.62(m，3H)，2.18(m，1H)，2.12(s，3H)，2.01-1.90(m，4H)，1.77-1.62(m，3H)；MS m/z421(M+1).

实施例77：(8S)-N-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基)氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

于0℃，向2-(二甲基氨基)乙醇(64μL，0.64mmol)的四氢呋喃(3.2mL)溶液中加入氢化钠(60％在油中，43mg，0.64mmol)，将该反应物搅拌30分钟，用(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(100mg，0.32mmol)处理，于室温下搅拌15小时。用饱和碳酸钠水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯提取并浓缩。残留物经快速层析纯化(0-10％氢氧化铵在乙腈中)，得到95mg(79％得率)(8S)-N-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.45(d，J＝4.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.98(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，5.93(d，J＝7.4Hz，1H)，4.23(m，2H)，4.04(m，1H)，3.86(s，2H)，2.80(t，J＝5.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.62(m，1H)，2.33(s，3H)，2.32(s，6H)，2.06(m，1H)，2.00-1.89(m，2H)，1.62(m，1H)；MS m/z 380(M+1).

实施例78：[5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所示类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-[(5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-{[2-(二甲基氨基)乙基]氧基}-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到黄色油状物(52％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.40(d，J＝4.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.11(m，1H)，7.03-6.96(m，2H)，5.93(d，J＝7.4Hz，1H)，5.08(m，2H)，4.24-4.21(m，2H)，3.96-3.92(m，3H)，2.89(m，1H)，2.83-2.71(m，2H)，2.61(m，1H)，2.31(s，6H)，2.18(s，3H)，2.11(m，1H)，1.98-1.89(m，2H)，1.61(m，1H)；MS m/z 410(M+1).

实施例79：(8S)-N-甲基-N-[(5-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和吡咯烷子基(pyrrolidino)乙醇经烷基化，制备(8S)-N-甲基-N-[(5-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到粉红色油状物(80％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.51(d，J＝4.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，7.03(dd，J＝7.6，4.6Hz，1H)，5.98(d，J＝7.2Hz，1H)，4.33(t，J＝5.8Hz，2H)，4.09(m，1H)，3.91(d，J＝4.4Hz，2H)，3.01(t，J＝5.9Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.71-2.64(m，4H)，2.57(m，1H)，2.40(s，3H)，2.13(m，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.82-1.77(m，4H)，1.67(m，1H)；MS m/z 406(M+1).

实施例80：(2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇

通过以本文所示类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-甲基-N-[(5-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备(2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-{[2-(1-吡咯烷基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇，得到黄色油状物(55％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.42(d，J＝4.4Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04-6.97(m，2H)，5.93(d，J＝7.4Hz，1H)，5.08(d，J＝5.7Hz，2H)，4.31-4.22(m，2H)，3.99-3.91(m，3H)，3.08(m，1H)，2.98(m，1H)，2.76(m，1H)，2.65-2.58(m，5H)，2.18(s，3H)，2.12(m，1H)，1.99-1.91(m，2H)，1.81-1.76(m，4H)，1.63(m，1H)；MS m/z 436(M+1).

实施例81：(8S)-N-甲基-N-[(5-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(中间体)

以本文所述的类似的方式，由(8S)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和1-哌啶乙醇经过烷基化，制备(8S)-N-甲基-N-[(5-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(76％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.50(d，J＝4.3Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.14(m，1H)，7.09-7.05(m，1H)，7.02(dd，J＝7.5，4.7Hz，1H)，5.96(d，J＝7.4Hz，1H)，4.30(t，J＝5.9Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.90(s，2H)，2.87(t，J＝5.9Hz，2H)，2.79(m，1H)，2.66(m，1H)，2.54-2.49(m，4H)，2.37(s，3H)，2.11(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.66(m，1H)，1.59-1.54(m，4H)，1.45-1.40(m，2 H)；MS m/z 420(M+1).

实施例82：(2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-甲基-N-[(5-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备(2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-{[2-(1-哌啶基)乙基]氧基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇，得到黄色油状物(67％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.41(d，J＝4.3Hz，1H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03-6.97(m，2H)，5.92(d，J＝7.2Hz，1H)，5.07(d，J＝4.2Hz，2H)，4.24(t，J＝5.5Hz，2H)，3.97(m，1H)，3.93(s，2H)，2.92-2.71(m，3H)，2.61(m，1H)，2.48(s，4H)，2.18(s，3H)，2.11(m，1H)，1.98-1.89(m，2H)，1.64-1.55(m，5H)，1.43-1.38(m，2H)；MS m/z 450(M+1).

实施例83：5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(中间体)

将[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(572mg，1.36mmol)的二氯甲烷(7imL)溶液用IBX聚苯乙烯(2g，2.8mmol，Novabiochem)处理，于室温下搅拌15小时，用另外IBX聚苯乙烯(3g，4.2mmol，Novabiochem)处理，于室温下搅拌24小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤，使溶于甲醇，于40℃加热15小时，过滤，浓缩，经快速层析纯化(0-10％氢氧化铵在乙腈中)，得到330mg(58％得率)5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛，为橙色油状物。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ10.86(s，1H)，8.47(d，1H)，7.47(d，1H)，7.36(m，2H)，7.04(m，1H)，6.61(dd，1H)，4.29(s，2H)，4.23(m，1H)，3.35(m，2H)，2.94-2.81(m，4H)，2.71-2.67(m，2H)，2.50(s，3H)，2.40(m，2H)，2.37(s，3H)，2.19(m，1H)，2.08(m，2H)，1.71(m，1H).

实施例84：1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙醇

于0℃，将5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(51mg，0.12mmol)的四氢呋喃(0.50ml)溶液用甲基溴化镁(80μl，0.24mmol)处理，使升温至室温并搅拌15小时。用二氯甲烷稀释反应物，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，分离，浓缩，经快速层析纯化(0-10％氢氧化铵在乙腈中)，得到29mg(56％得率)1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]乙醇，为黄色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49-8.45(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.41(d，J＝6.9Hz，1H)，6.12-6.07(m，1H)，4.37(m，1H)，4.23-4.04(m，2H)，3.34(m，1H)，3.12-3.02(m，2H)，2.90-2.79(m，3H)，2.74-2.64(m，2H)，2.52(m，1H)，2.39-2.33(m，4H)，2.10-1.96(m，6H)，1.71(m，1H)，1.59-1.46(m，3H)；MS m/z 435(M+1).

实施例85：1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1-丙醇

以本文所示类似的方式，通过Grignard反应，由5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛和乙基溴化镁制备1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1-丙醇，得到褐色固体(57％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.48(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.08-7.02(m，2H)，6.42(d，J＝7.1Hz，1H)，5.82(m，1H)，4.45-4.00(m，3H)，3.43(m，1H)，3.20-3.11(m，2H)，2.94-2.83(m，2H)，2.75-2.54(m，3H)，2.39(s，3H)，2.37-2.34(m，2H)，2.14-2.00(m，5H)，1.93-1.83(m，2H)，1.74-1.65(m，2H)，1.00-0.84(m，3H)；MS m/z 449(M+1).

实施例86：(8S)-N-甲基-N-{[3-[(甲基氧基)甲基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

于0℃，将[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇(100mg，0.24mmol)的四氢呋喃(2.4ml.)溶液用氢化钠(48mg，0.72mmol，60％在油中的分散液)处理，将该反应物搅拌30分钟，用甲基碘处理(33μL，0.53mmol)，使升温至室温，和搅拌15小时。用饱和碳酸钠水溶液处理该反应物，用乙酸乙酯提取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并经制备型层析纯化(0-60％乙腈-水；0.1％三氟乙酸)，然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，并经硫酸镁干燥，得到13mg(13％得率)橙色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.32(d，J＝4.3Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.11-7.03(m，2H)，6.66(d，J＝7.3Hz，1H)，5.18(dd，J＝28.7，13.2Hz，2H)，4.10-3.83(m，6H)，3.78-3.72(m，2H)，3.56-3.52(m，8H)，3.28(m，1H)，2.81-2.63(m，2H)，2.17(s，3H)，2.02-1.86(m，3H)，1.66(m，1H)；MS m/z 435(M+1).

实施例87：(8S)-N-{[3-[(乙基氧基)甲基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺

以本文所述的类似的方式，由[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇和乙基碘经烷基化，制备(8S)-N-{[3-[(乙基氧基)甲基]-5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-N-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到黄色油状物(45％得率)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.53(d，J＝4.7Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.48(d，J＝7.0Hz，1H)，5.05(dd，J＝42.3，11.5Hz，2H)，4.05(t，J＝7.1Hz，1H)，3.86(dd，J＝25.0，12.9Hz，2H)，3.41-3.33(m，2H)，3.23-3.17(m，2H)，2.97(m，1H)，2.88-2.80(m，4H)，2.68(m，1H)，2.43-2.34(m，8H)，2.13-2.02(m，3H)，1.70(m，1H)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 449(M+1).

实施例88：[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(1-{甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

通过以本文所示类似的方式进行羟基甲基化，由(8S)-N-甲基-N-{1-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-(1-{甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到白色固体(34％得率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.39(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.09-7.05(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.43(dd，J＝17.5，7.1Hz，1H)，5.47-5.25(m，2H)，4.46(m，1H)，4.12(m，1H)，3.49(m，1H)，3.41-3.31(m，1H)，2.95-2.88(m，4H)，2.77(m，1H)，2.68-2.53(m，3H)，2.42(s，3H)，2.10-2.06(m，3H)，2.01-1.92(m，3H)，1.66-1.61(m，4H)；MS m/z 435(M+1).

实施例89 A和B：2，2，2-三氟-1-(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙醇

将5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(100mg，0.24mmol)的四氢呋喃(1.7ml)溶液用三甲基(三氟甲基)硅烷(85μl，0.57mmol)处理并冷却至0℃。加入四丁基氟化铵(3.6μl，0.0036mmol，1M in四氢呋喃)，使反应物升温至室温并搅拌15小时。加入另外的三甲基(三氟甲基)硅烷(170μl，1.14mmol)和四丁基氟化铵(7.2μL，0.0072mmol，1M在四氢呋喃中)，将该该反应物搅拌15小时。加入四丁基氟化铵(240μL，0.24mmol，1M在四氢呋喃中)，将该该反应物搅拌2小时。浓缩反应物，经制备型层析纯化(0-60％乙腈-水；0.1％三氟乙酸)，其可分离为两种非对映体。浓缩每种异构体，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，得到总数31mg(26％得率)2，2，2-三氟-1-(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙醇，为灰白色固体。

A)从柱上洗脱的第一种异构体：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝4.3Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，6.80(dd，J＝15.0，7.5Hz，1H)，6.59(d，J＝7.1Hz，1H)，4.78(br，1H)，4.50(br，1H)，4.19(br，1H)，3.26-3.20(m，2H)，3.14(m，1H)，2.96-2.86(m，2H)，2.80-2.66(m，3H)，2.52(m，1H)，2.43-2.34(m，6H)，2.12-2.02(m，4H)，1.92(m，1H)，1.74(m，1H)；MS m/z 489(M+1).

B)从柱上洗脱的第二种异构体：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.21-7.17(m，1H)，7.09(m，1H)，6.78(dd，J＝14.7，7.3Hz，1H)，6.60(d，J＝7.2Hz，1H)，4.36(br，1H)，4.16(br，2H)，3.30-3.21(m，2H)，3.11(m，1H)，2.95-2.86(m，2H)，2.83-2.70(m，3H)，2.55(m，1H)，2.42-2.32(m，6H)，2.04(m，5H)，1.74(m，1H)；MS m/z 489(M+1).

实施例90：[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇

A)2-(氯代甲基)-5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶：

将6-氟-2-吡啶胺(6.7g，60mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液用溶于乙酸乙酯(15ml)的1，3-二氯丙酮(15g，120mmol)处理并于65℃加热15小时。使该反应物冷却至室温并过滤沉淀，用丙酮和乙醚洗涤，经干燥得到黄褐色固体。使该中间体溶于水并用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直至pH＝7。过滤收集沉淀物并干燥，得到2-(氯代甲基)-5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶(1.9g，77％得率)，为褐色固体。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.68(s，1H)，7.42(d，1H)，7.26-7.20(m，1H)，6.47(dd，1H)，4.76(s，2H)。

B)(8R)-N-{(R)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

以如同本文所述的类似方式，由{(1R)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}胺和6，7-二氢-8(5H)-喹啉酮制备(8R)-N-{(1R)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到透明结晶(54％得率)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.40(m，1H)，7.34(m，3H)，7.05(m，1H)，6.85(d，2H)，4.04(m，1H)，3.84-3.79(m，4H)，2.73-2.62(m，2H)，1.82(m，1H)，1.72(m，1H)，1.57(m，2H)，1.44(d，3H).

C)(8R)-N-[(5-氟咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-{(1R)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

向(8R)-N-{(1R)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(2.32g，8.23mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(3.15mL，18.1mmol)、2-(氯代甲基)-5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶(1.67g，9.05mmol)和碘化钾(1.50g，9.05mmol)。将该反应物于室温下搅拌15小时，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层并用另外的乙酸乙酯提取水液。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经快速层析纯化(0-5％氢氧化铵在乙腈中)，得到2.12g(60％得率)(8R)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-{(1R)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为灰白色固体。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ8.47(d，J＝4.5Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.54-7.52(m，2H)，7.26(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.96(dd，J＝7.6，4.7Hz，1H)，6.86-6.84(m，2H)，6.38(dd，J＝7.4，5.0Hz，1H)，4.95(m，1)，4.05-3.95(m，2H)，3.79-3.75(m，4H)，2.68-2.52(m，2H)，2.05(m，1H)，1.86-1.73(m，2H)，1.51(m，1H)，1.28(d，J＝6.7Hz，3H)；MS m/z 431(M+1).

D)(8R)-N-{(1R)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

将(8R)-N-[(5-氟代咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-N-{(1R)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺(1.0g，2.32mmol)的1-甲基哌嗪(10ml)溶液于100℃加热48小时。用二氯甲烷稀释反应物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层用额外的二氯甲烷提取水液。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经快速层析纯化(0-8％氢氧化铵在乙腈中)，得到定量产量(1.2g)(8R)-N-{(1R)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，为黄色油状物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.49(d，J＝4.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.62-7.60(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，7.08(dd，J＝8.9，7.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.7，4.7Hz，1H)，6.86-6.84(m，2H)，6.21(d，J＝7.0Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.07(m，1H)，3.91(dd，J＝61.8，17.4Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.21-3.14(m，4H)，2.76(s，4H)，2.68-2.54(m，2H)，2.48(s，3H)，2.07(m，1H)，1.86(m，2H)，1.54(m，1H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)；MS m/z 511(M+1).

E)(8R)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺：

以本文所述的类似的方式，通过脱保护和还原性胺化，由(8R)-N-{(1R)-1-[4-(甲基氧基)苯基]乙基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺和甲醛制备(8R)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺，得到淡黄色油状物(53％得率，2步)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.52(d，1H)，7.68(s，1H)，7.33(d，1H)，7.28(d，1H)，7.10(dd，1H)，7.04(dd，1H)，6.23(dd，1H)，4.12(m，1H)，3.96(s，2H)，3.13(m，4H)，2.85-2.77(m，2H)，2.70-2.65(m，4H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，2.14(m，1H)，2.05-1.96(m，2H)，1.68(m，1H)；MS m/z 391(M+1).

F)：[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇：

通过以本文所述的类似的方式进行羟基甲基化，由(8R)-N-甲基-N-{[5-(4-甲基-1-哌嗪基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基}-5，6，7，8-四氢-8-喹啉胺制备[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({甲基[(8R)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇，得到黄色油状物(22％得率)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ8.42(d，1H)，7.31(m，2H)，7.06(m，1H)，7.02(m，1H)，6.40(d，1H)，5.29(m，2H)，4.01(m，3H)，3.52(m，1H)，3.38(m，1H)，2.90(m，4H)，2.78(m，1H)，2.67(m，1H)，2.52(m，2H)，2.40(s，3H)，2.21(m，1H)，2.14(s，3H)，1.96(m，2H)，1.69(m，1H)；MS m/z 421(M+1).

生物学部分

融合测定

质粒增殖

将完全克隆的HIV-1 tat(GenBank检索号X07861)和rev(GenBank检索号M34378)的序列分别克隆到含有G418的pcDNA3.1表达载体和潮霉素耐药基因中。将HIV-1(HXB2株)gp160包膜基因的完全克隆序列(GenBank的核苷酸碱基6225-8795检索号K03455)克隆到pCRII-TOPO质粒中。在CMV启动子转录控制下，再将这三种HIV基因插入杆状病毒传梭载体pFastBacMam1中。通过用Nru I和Bam HI消化含有G418潮霉素耐药基因的pcDNA3.1，除去CMV启动子，制备与萦光素酶报道基因连接的含有突变NFkB序列的pHIV-I LTR构件。然后将LTR-luc克隆到该质粒载体的Nru I/Bam HI位点上。当质粒在大肠杆菌(Escherichia coli)株DH5-α中增殖后，制备质粒制剂。用ABI Prism Model 377自动测序仪，通过双链核苷酸测序确证插入序列的保真度。

BacMam杆状病毒传代

用细菌的细胞基质Bac-to-Bac系统，由pFastBacMam传梭质粒构建重组BacMam杆状病毒。按照公认的方案，在用补充10％(v/v)胎牛血清和0.1％(v/v)多聚醇F-68的Hink’s TNM-FH Insect培养基培养的Sf9(Spodoptera frugiperda)细胞中繁殖病毒。

细胞培养

用FuGENE 6转染试剂和人CCR5、人CD4和pHIV-LTR-萦光素酶质粒转染自然表达人CXCR4的人骨肉瘤(HOS)细胞。分离单细胞，使其在选择条件下生长，以便产生稳定的HOS(hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-萦光素酶)克隆细胞系。在补充10％胎牛血清(FCS)、G418(400ug/ml)、嘌呤霉素(1ug/ml)、霉酚酸(40ug/ml)、黄嘌呤(250ug/ml)和次黄嘌呤(13.5ug/ml)的Dulbeccos改良Eagles培养基中保存细胞，为分别表达LTR-萦光素酶、hCCR5和hCD4的细胞，保持选择压力。将稳定转染的表达人巨嗜细胞清除受体的人胚胎肾(HEK-293)细胞(A类，1型；GenBank检索号D90187)保存在补充10％ FCS和1.5ug/ml嘌呤霉素的DMEM/F-12培养基(1∶1)中。由HEK-293细胞表达的该受体增强其与经组织培养基处理的塑料的粘着。

转染HEK-293细胞

用不含酶的细胞解离缓冲液收获HEK-293细胞。将该细胞再悬浮于补充10％FCS和1.5ug/ml的DMEM/F-12培养基中，计数。通过将含有昆虫细胞培养基的BacMam杆状病毒直接加入细胞，实施转染。同时用表达HIV-1 tat、HIV-1 rev和HIV-1 gp160(来自HXB2HIV株)的BacMam杆状病毒感染细胞。按惯例，将10种病毒的MOI分别加入该期细胞，增加感染细胞中的蛋白表达。随后将这些细胞混和，按3千万个细胞/T225密度，在培养瓶中接种。在37℃下，5％CO₂下，95％湿度下，将细胞温育24h，使蛋白表达。

细胞/细胞融合测定方式

分别在含2％ FCS的DMEM/F-12培养基和含2％ FCS的DMEM培养基中收获HEK和HOS细胞，不加入选择试剂。按1ul/孔，将化合物的100％ DMSO溶液加入96孔CulturPlate板中。先将HOS细胞(50ul)加入各孔中，然后立即加入HEK细胞(50ul)。每种类型的细胞的终浓度为20,000个细胞/孔。将这些加入后，将细胞放回组织培养箱(37℃；5％CO₂/95％空气)，再保存24h。

测量产生的萦光素酶

24h温育后，用LucLite Plus测定试剂盒(Packard，Meridien，CT)测量总细胞性萦光素酶活性。简而言之，将100ul该试剂加入各孔中。封板，混和。将这些板置于黑暗处约10min，然后在Packard TopCount上观测发光。

功能测定

细胞培养

按上述保存和收获人胚胎肾(HEK-293)细胞。按40,000个细胞/孔浓度，将细胞接种在含有人CXCR4 BacMam(MOI＝25)和Gqi5BacMam(MOI＝12.5)的96孔黑色透明底涂布聚赖氨酸的板中，终体积为100ul。将细胞在37℃下，在5％CO₂下，在95％湿度下温育24h。

功能性FLIPR测定

到达需要的温育时间后，用50ul新制含4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸(probenicid)的不含血清的DMEM/F12培养基洗涤细胞。然后将50ul染料溶液(Calcium Plus Assay Kit Dye；Molecular Devices)加入细胞，溶于200ml以上含培养基的4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸/BSA，温育1h。将细胞板放入Fluormetric Imaging Plate Reader(FLIPR)中。加入后，测定化合物对[Ca²⁺]i改变的影响，检测化合物是CXCR4受体的激动剂还是拮抗剂(阻滞SDF-1α活性的能力)。测定IC₅₀值，用以下Leff和Dougall方程计算pK_b值：K_B＝IC₅₀/((2+([激动剂]/EC₅₀^b)^1/b-1)，其中IC₅₀由拮抗剂浓度-反应曲线定义，[激动剂]是所用激动剂的EC₈₀浓度，EC₅₀是由激动剂浓度-反应曲线定义的浓度，b是激动剂浓度-反应曲线的斜率。

HOS HIV-1传染性测定

制备HIV病毒

观测化合物抵抗两种HIV-1病毒、M-tropic(CCR5利用的)Ba-L株和T-tropic(CXCR4利用的)IIIB株的情景。使两种病毒在人外周血淋巴球中繁殖。测试化合物在其中阻滞HIV-1 Ba-L或HIV-1 IIIB感染HOS细胞系(表达hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-萦光素酶)的能力。同时在不加入病毒下，测试化合物的细胞毒性。

HOS HIV-1传染性测定方式

收获HOS细胞(表达hCXCR4/hCCR5/hCD4/pHIV-LTR-萦光素酶)并用补充2％ FCS和非必需氨基酸的Dulbeccos改良Eagles培养基稀释至60,000个细胞/ml浓度。将细胞接种在96孔板(100ul/孔)中，将板放入组织培养箱(37℃；5％CO₂/95％空气)中，保存24h。

随后，将50ul需要的药物溶液(终浓度的4倍)加入各孔中，将板放回组织培养箱(37℃；5％CO₂/95％空气)，保存1h。经过该温育后，将50ul稀释病毒的培养液加入各孔(约2百万病毒RLU/孔)。将板放回组织培养箱(37℃；5％CO₂/95％空气)中，再温育96h。

经过该温育后，加入Steady-Glo Luciferase测定系统试剂(Promega，Madison，WI)后，将病毒感染的培养物的终点量化。用CellTiter-Glo发光细胞生存力测定系统(Promega，Madison，WI)，测量细胞生存力或未感染培养物。所有发光观测均在Topcount发光检测器(Packard，Meridien，CT)进行。

表1

表2

^*″A″表示HOS HIV抗-传染性测定中低于100nM的活性水平。

″B″表示HOS HIV抗-传染性测定中100nM-500nM的活性水平。

″C″表示HOS HIV抗-传染性测定中500nM-10μM的活性水平。

本发明的化合物在约1nM-约50μM的IC₅₀范围内显示出抗-HIV活性。在本发明的一个方面，本发明的化合物在最高达约100nM的范围具有抗-HIV活性。在本发明的其它方面，本发明的化合物在约100nM-约500nM的范围内具有抗-HIV活性。在本发明的其它方面，本发明的化合物在约500nM-10μM的范围内具有抗-HIV活性。在本发明的其它方面，化合物在约10μM-约50μM的范围内具有抗-HIV活性。

本发明的化合物显示出所需的效能。抗病毒活性与细胞毒性不同。此外，相信本发明的化合物可提供所需的药代动力学模式。也相信本发明的化合物提供所需的辅助生物学模式。本发明的一个方面包括具有所需理化特性(如所需的固态性质)的本发明化合物。

使用游离形式或盐形式的试验化合物。

所有的研究遵守实验室动物保护原则(NIH公布号85-23，1985修订)和GlaxoSmithKline使用动物的政策。

虽然在此举例并详细说明了本发明的具体实施方案，但本发明并不受其限制。提供上述详细的描述仅为了举例说明本发明，而不应视为是对本发明构成任何限制。修饰对本领域技术人员而言是显而易见的，而不背离本发明精神的所有修饰均认为包括在所附的权利要求的范围内。

Claims

1.一种式(I-G)化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

t为0、1或2；

n为0、1或2；

R²选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、-R^aAy、-R^aOR⁵、-R^aS(O)_qR⁵或-R^a环烷基，和其中R²不被胺或烷基胺取代；

m为0、1或2；

每个R⁵独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基或-Ay；

p为0或1；

各R^a独立为由一个或多个烷基、氧代或羟基任选取代的亚烷基、由一个或多个烷基、氧代或羟基任选取代的亚环烷基、亚链烯基，亚环烯基，或亚炔基；

R⁸和R⁹各自独立选自H或烷基；

各个q独立为0、1或2；

各个Ay独立代表任选取代的芳基；且

每个Het独立表示任选取代的杂环基或杂芳基。

2.权利要求1的化合物，其中-Het由至少一个选自以下的基团任选取代：烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基，或烷基氨基。

3.权利要求1的化合物，其中-Ay由至少一个选自以下的基团任选取代：烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基、环烷基、环烷氧基、氰基、酰胺、氨基，或烷基氨基。

4.权利要求1的化合物，其中t为1。

5.权利要求1的化合物，其中t为2。

6.权利要求1的化合物，其中R为H、烷基、环烷基或R^aOR¹⁰。

7.权利要求1的化合物，其中R为H或烷基。

8.权利要求1的化合物，其中R为H。

9.权利要求1的化合物，其中n为0。

10.权利要求1的化合物，其中n为1和R¹为卤素、卤代烷基、烷基、OR¹⁰、NR⁶R⁷、CO₂R¹⁰、CONR⁶R⁷或氰基。

11.权利要求1的化合物，其中R²为H、烷基、卤代烷基、R^aOR⁵或R^a环烷基。

12.权利要求1的化合物，其中R²为H、烷基或R^a环烷基。

13.权利要求7的化合物，其中R²为烷基。

14.权利要求1的化合物，其中R²为R^aAy或R^a环烷基。

15.权利要求1的化合物，其中R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的亚烷基和R⁵为H、烷基或环烷基。

16.权利要求1的化合物，其中R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的亚甲基(-CH₂-)和R⁵为H、烷基或环烷基。

17.权利要求1的化合物，其中R^a为亚甲基(-CH₂-)和R⁵为H。

18.权利要求1的化合物，其中m为0。

19.权利要求1的化合物，其中m为1或2。

20.权利要求1的化合物，其中m为1。

21.权利要求20的化合物，其中R⁴为卤素、卤代烷基、烷基、OR¹⁰、NR⁶R⁷、CO₂R¹⁰、CONR⁶R⁷或氰基。

22.权利要求1的化合物，其中p为0和X为-R^aN(R¹⁰)₂、-AyR^aN(R¹⁰)₂、-R^aAyR^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet、-HetN(R¹⁰)₂、-R^aHetN(R¹⁰)₂或-HetR^aN(R¹⁰)₂。

23.权利要求22的化合物，其中X为-R^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet、-HetN(R¹⁰)₂、-R^aHetN(R¹⁰)₂或-HetR^aN(R¹⁰)₂。

24.权利要求23的化合物，其中X为-R^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet或-HetN(R¹⁰)₂。

25.权利要求1的化合物，其中

p为1；

Y为-N(R¹⁰)-、-O-、-S-、-C(O)NR¹⁰-、-NR¹⁰C(O)-或-S(O)qNR¹⁰-；和

X为-R^aN(R¹⁰)₂、-AyR^aN(R¹⁰)₂、-R^aAyR^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet、-HetN(R¹⁰)₂、-R^aHetN(R¹⁰)₂或-HetR^aN(R¹⁰)₂。

26.权利要求25的化合物，其中

Y为-N(R¹⁰)-、-O-、-C(O)NR¹⁰-或-NR¹⁰C(O)-；和

X为-R^aN(R¹⁰)₂、-Het、-R^aHet或-HetN(R¹⁰)₂。

27.权利要求1的化合物，其中t为1或2；R为H或烷基；R²为H、烷基、R^a环烷基或环烷基；n为0；m为0；和其中涉及-R^aOR⁵时，R^a为由C₁-C₆烷基任选取代的亚烷基和R⁵为H、烷基或环烷基。

28.权利要求27的化合物，其中p为0和X为-Het或-HetN(R¹⁰)₂，R¹⁰为H或烷基和-Het为未取代的或由C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代。

29.权利要求27的化合物，其中-R^aOR⁵为-CH₂OH。

30.权利要求27的化合物，其中p为1；Y为-N(R¹⁰)-、-O-、-CONR¹⁰-或-NR¹⁰CO-；X为-Het或-HetN(R¹⁰)₂，和R¹⁰为H或烷基和Het为未取代的或由C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代。

31.权利要求30的化合物，其中Y为-N(R¹⁰)-或-O-和X为-Het。

32.权利要求1的化合物，其中p为0；X为-HetN(R¹⁰)₂；和R¹⁰为H或烷基。

33.权利要求1的化合物，其中p为1和Y为-N(R¹⁰)-、-O-、-C(O)NR¹⁰-或-NR¹⁰C(O)-；X为-Het或-HetN(R¹⁰)₂，和Het为未取代的或由C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代。

34.权利要求1的化合物，其中取代基-Y_p-X位于结构式(I-G’)所示的咪唑并吡啶环上：

35.权利要求1的化合物，其中-Het为哌啶、哌嗪、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑或吡啶。

36.权利要求34的化合物，其中p为0和X为-Het。

37.权利要求1的化合物，其中p为0和X为-Het。

38.权利要求36的化合物，其中-Het为未取代的或由一个或多个C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基取代。

39.一种选自以下的化合物：

5)(5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-{[甲基(6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶-9-基)氨基]甲基}咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇；

8)[5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

22)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

及其药学上可接受的盐和酯。

40.一种选自以下的化合物：

及其药学上可接受的盐或酯。

41.一种选自以下的化合物：

1)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

2)[5-[甲基(1-甲基-3-吡咯烷基)氨基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

3)[5-[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

4)[5-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

5)[5-[(3R)-3-(甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

6)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({乙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

7)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({丙基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

8)[5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-2-({(1-甲基乙基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

9){2-({(环丙基甲基)[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)-5-[(3R)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}甲醇；

10)[5-(4-氨基-1-哌啶基)-2-({甲基[(8S)-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基]氨基}甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]甲醇；

及其药学上可接受的盐或酯。

42.权利要求40的化合物，其中所述化合物为固体形式。

43.权利要求1-41中任一项的化合物，所述化合物基本上如同前述对任一实施例的定义。

44.一种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-41中任一项的化合物和药学上可接受的载体。

45.权利要求44的组合物，其中所述组合物含有至少一种选自以下的另外的治疗药物：核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定、todoxil和类似药物；非核苷酸逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药物，例如immunocal、奥替普拉等)，例如奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉和类似药物；蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、aprenavir、帕利那韦、拉西那韦和类似药物；进入抑制剂，例如T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-螺旋弹性蛋白和类似药物；整联蛋白酶抑制剂，例如L-870、180和类似药物；芽殖抑制剂例如PA-344和PA-457和类似药物；和其它CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如Sch-C、Sch-D、TAK779、UK427,857、TAK449和类似药物。

46.权利要求1-41中任一项的化合物，所述化合物用作活性治疗物质。

47.权利要求1-41中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防由不适当的CXCR4活性引起的疾病和病症。

48.权利要求1-41中任一项的化合物，所述化合物用于：治疗途：治疗或预防HIV感染、与造血有关的疾病；控制化疗副作用；增加骨髓移植成功率；促进伤口愈合和烧伤处理；抗白血病中的细菌感染；炎症；炎性或过敏性疾病；哮喘；过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、系统性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肌炎、全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥、同种移植物排斥、移植物抗宿主疾病、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、脊椎关节病、硬皮病、银屑病、T-细胞介导的银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎；环死性、皮肤性、过敏性脉管炎；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和脑、乳腺、前列腺、肺或造血组织癌。

49.权利要求48的化合物，其中所述病症或疾病是HIV感染、类风湿性关节炎、炎症或癌症。

50.权利要求48的化合物，其中所述病症或疾病是HIV感染。

51.权利要求1-41中任一项的化合物在制备治疗或预防由趋化因子受体调节的病症或疾病的药物中的用途。

52.权利要求50的化合物的用途，其中所述趋化因子受体是CXCR4。

53.权利要求1-41中任一项的化合物在制备用于以下疾病的药物中的用途：治疗或预防HIV感染、与造血有关的疾病；控制化疗副作用；增加骨髓移植成功率；促进伤口愈合和烧伤处理；抗白血病中的细菌感染；炎症；炎性或过敏性疾病；哮喘；过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、系统性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肌炎、全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥、同种移植物排斥、移植物抗宿主疾病、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、脊椎关节病、硬皮病、银屑病、T-细胞介导的银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎；环死性、皮肤性、过敏性脉管炎；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和脑、乳腺、前列腺、肺或造血组织癌。

54.权利要求53的化合物的用途，其中所述病症或疾病是HIV感染、类风湿性关节炎、炎症或癌症。

55.权利要求53的化合物的用途，其中所述病症或疾病是HIV感染。

56.一种治疗或预防由趋化因子受体调节的病症或疾病的方法，所述方法包括给予权利要求1-41中任一项的化合物。

57.权利要求56的方法，其中所述趋化因子受体是CXCR4。

58.一种用于治疗或预防以下疾病的方法：HIV感染、与造血有关的疾病；控制化疗副作用；增加骨髓移植成功率；促进伤口愈合和烧伤处理；抗白血病中的细菌感染；炎症；炎性或过敏性疾病；哮喘；过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸性肺炎、迟发型过敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、系统性红斑狼疮、关节强硬性脊椎炎、全身性硬化、斯耶格伦氏综合征、多肌炎或皮肌炎、全身性过敏症或过敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、青少年糖尿病、肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥、同种移植物排斥、移植物抗宿主疾病、炎性肠道疾病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、脊椎关节病、硬皮病、银屑病、T-细胞介导的银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、脉管炎；环死性、皮肤性、过敏性脉管炎；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；和脑、乳腺、前列腺、肺或造血组织癌，所述方法包括给予权利要求1-41中任一项的化合物。

59.一种治疗或预防HIV感染、类风湿性关节炎、炎症或癌症的方法，所述方法包括给予权利要求1-41中任一项的化合物。

60.一种治疗或预防HIV感染的方法，所述方法包括给予权利要求1-41中任一项的化合物。

61.一种治疗或预防人体病毒感染的方法，所述方法包括给予所述人含有权利要求1-41中任一项的化合物和另一种治疗药物的组合物。

62.权利要求61的方法，其中所述治疗药物选自核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦、二匹伏酯、福齐夫定、todoxil和类似药物；非核苷酸逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药物，例如immunocal、奥替普拉等)，例如奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉和类似药物；蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、aprenavir、帕利那韦、拉西那韦和类似药物；进入抑制剂，例如T-20、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-螺旋弹性蛋白和类似药物；整联蛋白酶抑制剂，例如L-870、180和类似药物；芽殖抑制剂例如PA-344和PA-457和类似药物；和其它CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如Sch-C、Sch-D、TAK779、UK427,857、TAK449和类似药物。

63.一种制备式(I-G)化合物的方法

其中

t为1；每个R为H；

n为0、1或2；

R²选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、-R^aAy、-R^aOR⁵、-R^aS(O)_qR⁵或R^a环烷基；

m为0、1或2；

每个R⁵独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基或-Ay；

p为0或1；

Y为-NR¹⁰-、-O-、-C(O)NR¹⁰-、-NR¹⁰C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、-NR¹⁰C(O)N(R¹⁰)-、-S(O)_q-、S(O)_qNR¹⁰-或-NR¹⁰S(O)_q-；

R⁸和R⁹各自独立选自H或烷基；

各个q独立为0、1或2；

各个Ay独立代表任选取代的芳基；且

每个Het独立表示任选取代的杂环基或杂芳基；

所述方法包括在还原性胺化条件下，使式(II)化合物

其中R¹和n如同对式(I-G)的定义，与式(IV)化合物反应

其中R²、R^a、R⁴、R⁵、Y、X、p和m如同对式(I-G)的定义，形成式(I-G)化合物的步骤。

64.一种制备式(I-G)化合物的方法

其中

t为1；每个R为H；

n为0、1或2；

m为0、1或2；

每个R⁵独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基或-Ay；

p为0或1；

R⁸和R⁹各自独立选自H或烷基；

各个q独立为0、1或2；

各个Ay独立代表任选取代的芳基；且

每个Het独立表示任选取代的杂环基或杂芳基；

所述方法包括在还原性胺化条件下，使式(III)化合物

其中R¹、R²和n如同对式(I-G)的定义，与式(V)化合物反应

其中R^a、R⁴、R⁵、Y、X、p和m如同对式(I-G)的定义，形成式(I-G)化合物的步骤。

65.一种制备式(I-G)化合物的方法

其中

t为1；每个R为H；

n为0、1或2；

m为0、1或2；

每个R⁵独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基或-Ay；

p为0或1；

R⁸和R⁹各自独立选自H或烷基；

各个q独立为0、1或2；

各个Ay独立代表任选取代的芳基；且

每个Het独立表示任选取代的杂环基或杂芳基；

所述方法包括使式(III)化合物

其中R¹、R²和n如同对式(I-G)的定义，与式(VI)化合物反应

其中R^a、R⁴、R⁵、Y、X、p和m如同对式(I-G)的定义和LV为离去基团，形成式(I-G)化合物的步骤。

66.一种制备式(I-E)化合物的方法

其中各个R¹独立为卤素、卤代烷基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、-Ay、-NHAy、-Het、-NHHet、-OR¹⁰、-OAy、-OHet、-R^aOR¹⁰、-NR⁶R⁷、-R^aNR⁶R⁷、-R^aC(O)R¹⁰、-C(O)R¹⁰、-CO₂R¹⁰、-R^aCO₂R¹⁰、-C(O)NR⁶R⁷、-C(O)Ay、-C(O)Het、-S(O)₂NR⁶R⁷、-S(O)_qR¹⁰、-S(O)_qAy、氰基、硝基或叠氮基；

n为0、1或2；

m为0、1或2；

每个R⁵独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基或-Ay；

p为0或1；

R⁸和R⁹各自独立选自H或烷基；

各个q独立为0、1或2；

各个Ay独立代表任选取代的芳基；且

每个Het独立表示任选取代的杂环基或杂芳基；

所述方法包括在酸性条件下，用甲醛处理式(X-B)化合物的步骤

其中R²、R¹、R⁴、Y、X、n、p和m如同对式(I-E)的定义，形成式(I-E)化合物。

67.一种制备式(I-G)化合物的方法

其中

t为1；每个R为H；-R^aOR⁵为-CH₂OH；

n为0、1或2；

m为0、1或2；

每个R⁵独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基或-Ay；

p为0或1；

R⁸和R⁹各自独立选自H或烷基；

各个q独立为0、1或2；

各个Ay独立代表任选取代的芳基；且

每个Het独立表示任选取代的杂环基或杂芳基；

所述方法包括使式(X-B)化合物甲基化

其中R¹、R²、R⁴、Y、X、n、p和m如同对式(I-G)的定义，接着经还原形成式(I-G)化合物的步骤。

68.一种制备式(I-B)化合物的方法

n为0、1或2；

m为0、1或2；

每个R⁵独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基或-Ay；

R⁸和R⁹各自独立选自H或烷基；

各个q独立为0、1或2；

各个Ay独立代表任选取代的芳基；且

每个Het独立表示任选取代的杂环基或杂芳基；

所述方法包括在催化剂的存在下，使式(X)化合物

其中R¹、R²、R^a、R⁴、R⁵、n和m如同对式(I-B)的定义，与式(XI-B)化合物偶合

Het-B(OH)₂

(XI-B)

形成式(I-B)化合物的步骤。

69.一种制备式(I-C)化合物的方法

n为0、1或2；

m为0、1或2；

每个R⁵独立为H、烷基、链烯基、炔基、环烷基或-Ay；

R⁸和R⁹各自独立选自H或烷基；

各个q独立为0、1或2；

各个Ay独立代表任选取代的芳基；且

每个Het独立表示任选取代的杂环基或杂芳基；

所述方法包括在催化剂的存在下，使式(X)化合物

其中R¹、R²、R^a、R⁴、R⁵、n和m如同对式(I-C)的定义，与式(XIII)化合物偶合

形成式(XII)化合物

其中R¹、R²、R^a、R⁴、R⁵、n和m如同对式(I-C)的定义，然后还原偶合的产物式(XII)化合物，形成式(I-C)化合物的步骤。

70.一种制备式(I-F)化合物的方法

其中R²选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、-R^aAy、-R^aOR⁵、-R^aS(O)_qR⁵；和Z为C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基；

所述方法包括在酸性条件下，用甲醛处理式(XXXI-B)化合物

其中R²和Z如同对式(I-F)的定义，形成式(I-F)化合物的步骤。

71.一种制备式(I-F)化合物的方法

所述方法包括以下步骤：使式(XXXI-B)化合物甲基化

其中R²和Z如同对式(I-F)的定义，接着经还原形成式(I-F)化合物的步骤。