JP2023503133A - Cd73を標的とするスルホンアミド化合物およびアデノシン受容体 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
CD73を標的とするスルホンアミド化合物およびアデノシン受容体。JPEG2023503133000173.jpg2050本発明は、CD73およびアデノシン受容体の二重阻害剤としての式(I)の二重特異性化合物に関する。本発明はまた、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物、ならびにCD73および/またはアデノシン受容体、特にA2aRまたはA2bRによって媒介される疾患の治療におけるそのような化合物の使用に関する。【選択図】なし
Description
関連出願
本願は、2019年11月26日に出願されたインド仮出願第201941048228号の利益を主張する。その明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、2019年11月26日に出願されたインド仮出願第201941048228号の利益を主張する。その明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、式(I)の化合物によって表されるスルホンアミド化合物、その医薬組成物および前記化合物の調製方法に関する。本発明はまた、CD73およびアデノシン受容体の二重阻害剤としての、ならびにCD73およびアデノシン受容体によって媒介される疾患の治療のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される化合物の使用に関する。
抗癌免疫応答は、T細胞の活性化を介して細胞の増殖を妨げる細胞外ATPを含む。しかしながら、腫瘍微小環境では、2つの細胞外膜結合酵素(CD39およびCD73)が過剰発現され、ATPをAMPに効率的に加水分解し、次いでCD39およびCD73の活性によって生成された免疫抑制アデノシンにさらに加水分解し、アデノシンは腫瘍細胞上に発現されるA2AおよびA2B受容体に結合する。このシグナル伝達は、腫瘍の成長を増強し、腫瘍細胞の増殖を直接促進することが可能である。さらに、アデノシンは、CD4+細胞、T細胞、CTL、樹状細胞およびNK細胞の阻害を介して抗腫瘍細胞活性を阻害する。アデノシンはまた、Treg、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)および腫瘍関連マクロファージ(TAM)などの免疫抑制細胞を活性化し、抗腫瘍活性のさらなる抑制を可能にする。
CD73(エクトー5’ヌクレオチダーゼまたはエクトー5’NTaseとも呼ばれる)は、癌の対応の中の臨床的に重要な標的であるように見える。新生物を抑制するためのいくつかの免疫療法アプローチは、癌細胞においてCD73が過剰発現したため、または腫瘍微小環境内のアデノシンのレベルが高いために失敗してきたので、CD73の遮断を介したA2AまたはA2B受容体の標的化またはアデノシンシグナル伝達の阻害は、腫瘍免疫療法に対する有望な補助を代表し得る。免疫抑制性A2AおよびA2Bアデノシン受容体の遺伝子欠失またはそれらの薬理学的不活性化は、低酸素腫瘍微小環境による抗腫瘍T細胞の阻害を防止し、したがって十分な癌の拒絶のプロセスを促進することができる。
これは、免疫応答中の付随的損傷から正常な組織および癌性の組織を保護する際にCD73/アデノシン/A2A-A2B受容体軸が重要な役割を果たしていることを示している。特に、細胞外アデノシンの役割、したがって腫瘍保護におけるCD73およびA2A受容体の関連性の証拠を示している。
2つの別個の阻害剤を使用した最近の遺伝学的および薬理学的研究により、CD73とA2aRの同時の遮断は、A2aRの非存在下でのCD73発現の増加に部分的に起因して、いずれかの遮断よりも強力な抗腫瘍活性をもたらすことが確立された(Young et al.,2016,Cancer Cell 30,391-403,September 12,2016)。
CD73阻害剤の設計に影響を及ぼした重要な因子がある。a)CD73を標的とする抗体では、他の抗体標的と同様に、Fc受容体を係合する能力を抗体工学によって低下させることができる。その場合、正常組織におけるCD73の広範な発現は、Fc受容体媒介抗体依存性細胞傷害性が可能な抗体を使用し、安全性の懸念につながり得る。例えば、上記の理由を考慮すると、MEDI9447は、Fcエンゲージメントを無効にする変異を導入されたが、対照的に、これは、抗CD73抗体とのFcエンゲージメントについて実証する抗腫瘍免疫における明確な正の役割を示すMEDI9447の有効性を低下させた。b)対照的に、小分子は、mAbアプローチと比較して、経口バイオアベイラビリティ、腫瘍微小環境のより大きな曝露、ならびに薬物動態学的および/または薬力学的課題を克服する異なる製剤の可能性などのいくつかの利点を示している。
小分子の場合、非競合的阻害剤は細胞外AMPとは無関係に活性であると予想されるが、対照的に、競合的阻害剤の有効性は高濃度の内因性基質の存在によって低下し得るので、分子が腫瘍微小環境中のAMPと競合的であるか非競合的であるかを考慮することが重要である。同時に2つの異なる型の抗原に結合する、操作された分子である二重特異性モノクローナル抗体の概念は進化しているが、2つの標的に対する小分子は例外的である。
本発明の目的は、「CD73」および「アデノシン受容体」に結合することができ、非競合的/アロステリック阻害剤アプローチを通してCD73を標的化し、オルソステリック結合部位としてA2aRを標的化することによって、単一分子で既存の単一特異的化合物と同等の有効性を達成することができ、アデノシンの腫瘍形成促進作用を完全に鈍らせるための最適な方法であり得る統合ファーマコフォアを有する二重特異性小分子を設計することによる二重標的アプローチである。
Young et al., 2016, Cancer Cell 30,391-403, September 12, 2016
CD73およびアデノシン受容体によって媒介される疾患または障害の治療に使用される、二重特異性化合物およびその医薬組成物が本明細書で提供される。
一態様では、本発明は、式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中、X1はCまたはNであり、Aは、任意選択的に、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環と任意選択的に縮合し、式中、Aが存在しない場合、LはX1を含有する6員環に結合している、Lは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、1個または複数のC原子がNまたはOで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されており、Bは-O-または-NR5d-を表し、各B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CX2-を表し、X2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、R1は、各出現時において、独立して、アルキル、-NRaRb、ハロ、ハロアルキル、-CONRaRb、-ORa、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、R2は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、R3は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、R4は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、エステル、-COO-アルキル、Aaaまたは-CO-Aaaを表し、前記アルキル鎖中の1個または2個のC原子が任意選択的にOで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、Aaaは、Ala、Ser、Thr、Cys、Val、LeuおよびIleから選択されるアミノ酸残基であり、そのC末端は、遊離末端であるか、アミド化されているか、またはエステル化され、そのN末端は、遊離末端またはBoc保護されている、R5aはアリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、R5b、R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、-COO-アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、前記アルキル鎖中の1個または2個のC原子が任意選択的にOで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、「n」は、0、1、2、3および4から選択される整数である。
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中、X1はCまたはNであり、Aは、任意選択的に、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環と任意選択的に縮合し、式中、Aが存在しない場合、LはX1を含有する6員環に結合している、Lは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、1個または複数のC原子がNまたはOで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されており、Bは-O-または-NR5d-を表し、各B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CX2-を表し、X2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、R1は、各出現時において、独立して、アルキル、-NRaRb、ハロ、ハロアルキル、-CONRaRb、-ORa、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、R2は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、R3は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、R4は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、エステル、-COO-アルキル、Aaaまたは-CO-Aaaを表し、前記アルキル鎖中の1個または2個のC原子が任意選択的にOで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、Aaaは、Ala、Ser、Thr、Cys、Val、LeuおよびIleから選択されるアミノ酸残基であり、そのC末端は、遊離末端であるか、アミド化されているか、またはエステル化され、そのN末端は、遊離末端またはBoc保護されている、R5aはアリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、R5b、R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、-COO-アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、前記アルキル鎖中の1個または2個のC原子が任意選択的にOで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、「n」は、0、1、2、3および4から選択される整数である。
さらに別の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤(薬学的に許容される担体または希釈剤など)とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、CD73の活性の阻害およびアデノシン受容体のシグナル伝達の遮断に依存する疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグの調製に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象、例えばヒトに投与することによって癌を治療する方法を提供する。
本発明は、CD73およびアデノシン受容体の二重阻害剤として作用する二重特異性化合物、ならびに前記化合物を含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、CD73およびアデノシン受容体によって媒介される多様な一連の疾患および障害を治療および/または予防するための前記化合物および前記化合物を含む組成物の使用に関する。
ある特定の実施形態で、本発明は、式(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中、X1はCまたはNであり、Aは、任意選択的に、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環と任意選択的に縮合し、式中、Aが存在しない場合、LはX1を含有する6員環に結合している、Lは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、1個または複数のC原子がNまたはOで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されており、Bは-O-または-NR5d-を表し、各B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CX2-を表し、X2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、R1は、各出現時において、独立して、アルキル、-NRaRb、ハロ、ハロアルキル、-CONRaRb、-ORa、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、R2は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、R3は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、R4は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、エステル、-COO-アルキル、Aaaまたは-CO-Aaaを表し、前記アルキル鎖中の1個または2個のC原子が任意選択的にOで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、Aaaは、Ala、Ser、Thr、Cys、Val、LeuおよびIleから選択されるアミノ酸残基であり、そのC末端は、遊離末端であるか、アミド化されているか、またはエステル化され、そのN末端は、遊離末端またはBoc保護されている、R5aはアリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、R5b、R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、-COO-アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、前記アルキル鎖中の1個または2個のC原子が任意選択的にOで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、「n」は、0、1、2、3および4から選択される整数である。
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中、X1はCまたはNであり、Aは、任意選択的に、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環と任意選択的に縮合し、式中、Aが存在しない場合、LはX1を含有する6員環に結合している、Lは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、1個または複数のC原子がNまたはOで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されており、Bは-O-または-NR5d-を表し、各B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CX2-を表し、X2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、R1は、各出現時において、独立して、アルキル、-NRaRb、ハロ、ハロアルキル、-CONRaRb、-ORa、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、R2は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、R3は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、R4は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、エステル、-COO-アルキル、Aaaまたは-CO-Aaaを表し、前記アルキル鎖中の1個または2個のC原子が任意選択的にOで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、Aaaは、Ala、Ser、Thr、Cys、Val、LeuおよびIleから選択されるアミノ酸残基であり、そのC末端は、遊離末端であるか、アミド化されているか、またはエステル化され、そのN末端は、遊離末端またはBoc保護されている、R5aはアリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、R5b、R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、-COO-アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、前記アルキル鎖中の1個または2個のC原子が任意選択的にOで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、「n」は、0、1、2、3および4から選択される整数である。
ある特定の実施形態で、R1は、各出現において、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、-CONH2、-OHまたは-OCO-Aaaを表す。ある特定の実施形態で、R1は、各出現において、独立して、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表す。
特定の実施形態で、隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、R3は、オキソ、ハロ、アルキル、またはヒドロキシルを表す。
ある特定の実施形態で、R2は、水素、ハロ、アルキルまたはヒドロキシルである。式(I)のある特定の実施形態で、R2は、水素またはアルキルである。式(I)の特定の実施形態では、R2は水素である。
ある特定の実施形態で、R4は、水素、ヒドロキシルまたはハロを表す。ある特定の実施形態で、R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表す。
特定の実施形態では、Aが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールから選択される縮合5員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態で、Aは、縮合ピロール環または縮合ピラゾール環である。ある特定の実施形態で、Aが存在しない場合、Lは、X1を含有する6員環に結合している。特定の実施形態では、Aが縮合5員ヘテロアリール環である場合、R4はA環で置換されている。
特定の実施形態で、Lが(C1~C6)アルキレン、(C2~C6)アルケニレン、または(C2~C6)アルキニレンを表し、1個または複数のC原子がNまたはO原子で置き換えられている。ある特定の実施形態で、Lは、-(C1~C6)アルキレン-を表し、1つまたは複数の-CH2-基は、-NH-または-O-基で置き換えられる。
ある特定の実施形態で、Lは、-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-NHCH2-、-NH(CH2-CH2)-、-NH(CH2-CH2-CH2)-、-OCH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-を表す。特定の実施形態で、Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-または-NH(CH2-CH2)-を表す。
ある特定の実施形態で、Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表す。
ある特定の実施形態で、各B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表す。
特定の実施形態では、R5aは、5または6員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態で、R5aは、5員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態で、R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルである。ある特定の実施形態で、R5aは、フラニルである。
ある特定の実施形態で、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、アシルまたはエステルを表す。ある特定の実施形態で、R5bは、水素である。ある特定の実施形態で、R5cは、水素、アシルまたはエステルを表す。
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R2は水素であり、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Aは、縮合ピロール環または縮合ピラゾール環であり、
Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-または-NH(CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R2は水素であり、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Aは、縮合ピロール環または縮合ピラゾール環であり、
Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-または-NH(CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物と、その薬学的に許容される塩を提供し、式中
X1はCまたはNであり、
Aは、任意選択的に、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環と任意選択的に縮合し、式中、Aが存在しない場合、LはX1を含有する6員環に結合し、
Lは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、1個または複数のC原子がNまたはOで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されており、
Bは-O-または-NR5d-を表し、
各B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CX2-を表し、
X2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R1は、各出現時において、独立して、アルキル、-NRaRb、ハロ、ハロアルキル、-CONRaRb、-ORa、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、
あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、
R2は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、
R3は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、
R4は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルを表し、
R5aはアリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R5b、R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、
「n」は、0、1、2、3および4から選択される整数である。
X1はCまたはNであり、
Aは、任意選択的に、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環と任意選択的に縮合し、式中、Aが存在しない場合、LはX1を含有する6員環に結合し、
Lは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、1個または複数のC原子がNまたはOで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されており、
Bは-O-または-NR5d-を表し、
各B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CX2-を表し、
X2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R1は、各出現時において、独立して、アルキル、-NRaRb、ハロ、ハロアルキル、-CONRaRb、-ORa、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、
あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、
R2は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、
R3は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、
R4は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルを表し、
R5aはアリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R5b、R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、
「n」は、0、1、2、3および4から選択される整数である。
ある特定の実施形態で、本発明は、式(IA)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中
X1、R1、R4、L、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5cおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中
X1、R1、R4、L、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5cおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
式(IA)のある特定の実施形態で、Bは、-O-または-NR5d-を表し、R5dは、水素またはアルキルを表す。式(IA)の特定の実施形態では、Bが-O-、-NH-または-NCH3-を表す。式(IA)の特定の実施形態では、Bが-O-または-NHを表す。
式(IA)のある特定の実施形態で、R4は、水素、ヒドロキシルまたはハロである。式(IA)のある特定の実施形態で、R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clである。
式(IA)の特定の実施形態では、R5aは、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールである。式(IA)の特定の実施形態では、R5aは5または6員ヘテロアリールである。式(IA)の特定の実施形態では、R5aは5員ヘテロアリールである。式(IA)の特定の実施形態で、R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルである。式(IA)の特定の実施形態では、R5aはフラニルである。
式(IA)の特定の実施形態で、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表す。式(IA)の特定の実施形態で、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、アシルまたはエステルを表す。式(IA)の特定の実施形態では、R5cは水素である。ある特定の実施形態で、R5bは、水素、アシルまたはエステルを表す。ある特定の実施形態で、R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表す。
式(IA)の特定の実施形態では、Lが(C1~C6)アルキレンを表し、1個または2個のC原子がNまたはOで置き換えられている。
式(IA)の特定の実施形態では、Lは-(CH2)m-を表し、mは1、2、3または4から選択される整数を表す。ある特定の実施形態で、Lは、-(CH2)1~4-を表す。特定の実施形態で、Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、または-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表す。
式(IA)の特定の実施形態では、Lが-NH(CH2)1~3-を表し、式中、mが1、2または3から選択される整数を表す。ある特定の実施形態で、Lは、-NHー(CH2)1~3-を表す。ある特定の実施形態で、Lは、-NHCH2-、-NH(CH2-CH2)-または-NH(CH2-CH2-CH2)-を表す。
特定の実施形態では、本発明は、式(IA)の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-または-NH(CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-または-NH(CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
ある特定の実施形態で、本発明は、式(IB)の化合物
、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供して、X1、R1、R4、L、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5cおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供して、X1、R1、R4、L、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5cおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
ある特定の実施形態で、R1は、各出現において、独立して、アルキル、-NRaRb、ハロ、ハロアルキル、-CONH2または-ORaを表し、式中、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、Aaaまたは-CO-Aaaを表す。特定の実施形態で、Aaaは、Ala、Ser、Thr、Cys、Val、LeuおよびIleから選択されるアミノ酸残基であり、そのC末端は、遊離末端であるか、アミド化されているか、またはエステル化され、そのN末端は、遊離末端またはBoc保護されている。
ある特定の実施形態で、Raは、水素または-CO-Aaaであり、式中、Aaaは、C末端がエステル化されたVal残基である。
ある特定の実施形態で、Raは、水素または-CO-Aaaであり、式中、Aaaは、C末端が遊離しているVal残基(例えば、CO2Hの形態)である。
ある特定の実施形態で、Raは、水素または-CO-Aaaである。式中、Aaaは、C末端が遊離しているVal残基(例えば-CO2-アルキルの形態)である。
ある特定の実施形態で、Raは、水素または-CO-Aaaで、式中、Aaaは、C末端が遊離しているVal残基(例えば-CONH2形態)である。式(IB)の特定の実施形態では、R1は、各出現において、独立して、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表す。
特定の実施形態でLが(C1~C6)アルキレンまたは(C2~C6)アルケニレンを表し、(C1~C6)アルキレンおよび(C2~C6)アルケニレン基の1つまたは複数のC原子がNまたはO原子で置き換えられている。
ある特定の実施形態で、B1およびB3は、それぞれ独立して、-N-または-CX2-を表し、B2は-N-を表し、式中、X2は式(I)の化合物で定義される通りである。式(IB)の特定の実施形態で、各B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表す。
特定の実施形態で、X2は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表す。式(IB)のある特定の実施形態で、X2は、水素を表す。
式(IB)のある特定の実施形態で、
X1はCまたはNであり、
Lは(C1~C6)アルキレンを表し、(C1~C6)アルキレンの1つ以上のC原子はNまたはO原子で置き換えられており、
Bは-O-または-NH-を表し、
B1およびB3が、それぞれ独立して、-N-または-CX2-を表し、B2は-N-を表し、
X2は、水素またはアルキルを表し、
R1は、各出現時において、独立して、アルキル、-NH2、ハロ、ハロアルキル、-CONH2または-OHを表し、または
隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、
R3は、水素、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R4は、水素、ヒドロキシルまたはハロであり、
R5aは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
「n」は、1、2および3から選択される整数である。
X1はCまたはNであり、
Lは(C1~C6)アルキレンを表し、(C1~C6)アルキレンの1つ以上のC原子はNまたはO原子で置き換えられており、
Bは-O-または-NH-を表し、
B1およびB3が、それぞれ独立して、-N-または-CX2-を表し、B2は-N-を表し、
X2は、水素またはアルキルを表し、
R1は、各出現時において、独立して、アルキル、-NH2、ハロ、ハロアルキル、-CONH2または-OHを表し、または
隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、
R3は、水素、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R4は、水素、ヒドロキシルまたはハロであり、
R5aは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
「n」は、1、2および3から選択される整数である。
特定の実施形態では、本発明は、式(IB)の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
ある特定の実施形態で、本発明は、式(IC)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供して、X1、R1、R4、L、B1、B3、R5b、R5cおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供して、X1、R1、R4、L、B1、B3、R5b、R5cおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
ある特定の実施形態で、X2は、水素を表す。
ある特定の実施形態で、R1は、各出現において、独立して、-NH2、ハロ、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表す。式(IC)の特定の実施形態で、R1は、各出現において、独立して、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表す。
特定の実施形態で、隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、R3は、水素、オキソ、ハロ、またはヒドロキシルを表す。
特定の実施形態では、本発明は、式(IC)の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
ある特定の実施形態で、本発明は、式(ID)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供して、R1、R4、L、B1、B3、R5bおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供して、R1、R4、L、B1、B3、R5bおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
式(ID)の特定の実施形態では、B3が-N-または-CH-を表す。
式(ID)の特定の実施形態で、R5bは、水素、アシル、-COOCH2CH(CH3)2を表す。
式(ID)の特定の実施形態で、Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、または-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表す。
特定の実施形態では、本発明は、式(ID)の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表し、
B1およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表し、
B1およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
ある特定の実施形態で、本発明は、式(IE)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中X1、R1、R4、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5cおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中X1、R1、R4、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5cおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
式(IE)の特定の実施形態で、(-CH2-)1~4が-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、または-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表す。
式(IE)の特定の実施形態で、各B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表す。
式(IE)の特定の実施形態で、R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、R5cは水素である。
特定の実施形態では、本発明は、式(IE)の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
特定の実施形態で、本発明は、式(IF)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中X1、R1、R4、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5cおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中X1、R1、R4、B、B1、B2、B3、R5a、R5b、R5cおよび「n」は式(I)の化合物で定義される通りである。
特定の実施形態で、Bは、-NR5d-を表し、式中、R5dは、水素またはアルキルを表す。
特定の実施形態で、B1は、Nを表す。特定の実施形態で、B2は、NまたはCHを表す。特定の実施形態で、B2は、Nを表す。特定の実施形態で、B3は、Nを表す。
特定の実施形態で、X2は、水素またはアルキルを表す。
特定の実施形態で、R5bは、水素、アルキル、アシルまたはエステルを表す。特定の実施形態で、R5cは、水素を表す。
さらなる実施形態では、R5dが水素またはアルキルを表す。
式(IE)の特定の実施形態で、R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、R5cは水素である。
特定の実施形態では、本発明は、式(IF)の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
X1はCまたはNであり、
R1が、各出現において、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒になって、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である。
式(I)の特定の実施形態で、R1は、各出現において、独立して、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表す。
特定の実施形態では、隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、NおよびOから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルがオキソで置換されている。
いくつかの実施形態において、R4は、水素、ハロまたはアルキルを表す。いくつかの特定の実施形態では、R4は水素、ハロを表す。特定の実施形態で、R4は、水素を表す。
式(I)の化合物の特定の実施形態では、Lは、(C1~C6)アルキレン、(C2~C6)アルケニレンまたは(C2~C6)アルキニレンを表し、各(C1~C6)アルキレン、(C2~C6)アルケニレンまたは(C2~C6)アルキニレンは、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、(C1~C6)アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されている。
特定の実施形態で、Lは、(C1~C3)アルキレン、(C2~C3)アルケニレンまたは(C2~C3)アルキニレンを表し、各(C1~C3)アルキレン、(C2~C3)アルケニレンまたは(C2~C3)アルキニレンは、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、(C1~C3)アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1個、2個または3個の置換基で任意選択的に置換されている。
特定の実施形態で、Lは、(C1~C3)アルキレンまたは(C2~C3)アルキニレンを表し、各(C1~C3)アルキレンまたは(C2~C3)アルキニレンは、ハロ、ヒドロキシルおよび(C1~C3)アルキルから選択される置換基で任意選択的に置換されている。
式(I)の特定の実施形態で、R1は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、R3は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。
特定の実施形態で、nは、0、1、2、3および4から選択される整数である。特定の実施形態で、nは、0、1、2および3から選択される整数である。特定の実施形態で、nは、1、2および3から選択される整数である。
特定の実施形態で、本発明は、対象のCD73およびアデノシン受容体(A2aRおよび/またはA2bR)によって媒介される疾患または障害を治療するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語および/または科学用語は、本明細書の主題が属する技術の当業者によって一般に理解されているものと、同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、本発明の理解を促すために示される意味を有する。
特に定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語および/または科学用語は、本明細書の主題が属する技術の当業者によって一般に理解されているものと、同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、本発明の理解を促すために示される意味を有する。
単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数の言及を含む。
本明細書で使用される場合、「任意選択の(optional)」または「任意選択的に(optionally)」という用語は、続いて記載される事象または状況が発生しても発生しなくてもよく、その説明が、事象または状況が発生する場合と、発生しない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意選択に置換されたアルキル」は、アルキルが置換されていてもよいこと、ならびにアルキルが置換されていない事象または状況を指す。別の例として、「任意選択の要素のヘテロアリール」は、ヘテロアリールが存在してもよいこと、ならびにヘテロアリールが存在しない事象または状況を指す。
「置換された」という用語は、骨格の1つ以上の炭素の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」ということは、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびに置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定した化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容し得る置換基を含むと考えられる。広い局面において、許容し得る置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。許容し得る置換基は、適切な有機化合物に対して1つ以上の同一または異なるものであり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および/または任意の許容し得る置換基を有し得る。具体的に述べられていない限り、置換基は、本明細書に記載されているいずれかの置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート)、アルコキシ、オキソ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。当業者は、適宜、置換基自体を置換することができることを理解するであろう。「非置換」と具体的に述べられていない限り、本明細書における化学的部分の言及は、置換変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分の言及は、置換および非置換変異体両方を暗黙的に含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、C1~C10直鎖アルキル基またはC3~C10分岐鎖アルキル基を含むがこれらに限定されない飽和脂肪族基を指す。好ましくは、「アルキル」基は、C1~C6直鎖アルキル基またはC3~C6分岐鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、C1~C4直鎖アルキル基またはC3~C8分岐鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例には、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオ-ペンチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、1-ヘプチル、2-ヘプチル、3-ヘプチル、4-ヘプチル、1-オクチル、2-オクチル、3-オクチルおよび4-オクチルが含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」基は、任意選択的に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、Rが定義されるときにアルキル基である-CO-Rを指す。いくつかの実施形態において、アシルは、(C1~C6)アルキルを含む。例示的なアシル基には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、t-ブチルアセチルおよびブタノイルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、Rが定義されるときアルキル基であるROCO-を指す。例示的なエステル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびペントキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を指す。好ましくは、「アルケニレン」は(C2~C6)アルケニレンを指す。「アルケニレン」の例には、ビニレン、アリーレン、イソプロペニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、1-プロペニレン、2-ブテニレンおよび2-メチル-2-ブテニレンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、1つ以上の炭素-炭素単結合を含む二価の直鎖または分岐鎖炭化水素部分を意味する。「アルキレン」の例には、-CH2-、-CH2-CH2-および-CH(CH3)-CH2-が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む二価の直鎖または分岐鎖炭化水素部分を意味する。「アルキニレン」の例には、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、およびヘキシニレンが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、1つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ハロ基およびアルキル基は本明細書に記載の通りである。「ハロ」という用語は、本明細書では「ハロゲン」という用語と互換的に使用され、F、Cl、Br、またはIを意味する。「ハロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、-OHを意味する。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、=O基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」は-NH2基を指す。本明細書で使用される場合、「アミド」は-CONH2基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミド化C末端」という用語は、アミドの形態のアミノ酸のC末端を指す。
本明細書で使用される場合、「エステル化C末端」という用語は、エステルの形態のアミノ酸のC末端を指す。
本明細書で使用される場合、「遊離C末端」という用語は、-CO2H形態のアミノ酸のC末端を指す。
本明細書で使用される場合、「遊離N末端」という用語は、-NH2形態のアミノ酸のN末端を指す。
本明細書で使用される場合、「Boc保護されたN末端」という用語は、tert-ブトキシカルボニル保護基(BOC基)で保護されたアミノ酸のN末端を指す。
「立体異性体」という用語は、それらがキラルである場合はいつも、またはそれらが1つもしくは複数の二重結合を有する場合、式(I)の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオ異性体または幾何異性体を指す。式(I)および関連する式の化合物がキラルである場合、それらはラセミ体または光学的に活性された形態で存在することができる。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態、ならびにd-異性体およびl-異性体ならびにそれらの混合物を含む全ての立体化学異性体を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成的に、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、その後の分離、例えばジアステレオマーの混合物への変換、その後の分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムでのエナンチオマーの直接的な分離、または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法によって、調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は市販されているか、または当技術分野で公知の技術によって作製および分解することができる。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エンテゲーゲン(E)およびズサメン(Z)異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、-C3~C10飽和環状炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、典型的には3~7個の炭素環原子を含む単環であり得る。単環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、代替的に多環式であってもよく、または2つ以上の環を含んでもよい。多環式シクロアルキルの例としては、架橋、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、O、N、S、S(O)、S(O)2、NHおよびC(O)から選択される少なくとも1つのヘテロ原子またはヘテロ基を有し、残りの環原子が炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される3~15員の非芳香族飽和または部分飽和の単環式または多環式の環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、O、N、S、S(O)、S(O)2、NHおよびC(O)から選択される少なくとも1つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する架橋二環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」の例には、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジナニル、1,3-オキサジナニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アザ-ビシクロオクタニル、アゾシニル、クロマニル、キサンテニルおよびそれらのN-オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して起こり得る。ヘテロシクロアルキル基は、1つ以上の前述の基によって、1つ以上の適切な基で任意選択的に置換されていてもよい。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-ジオキサニルおよびそれらのN-オキシドからなる群から選択される5~6員環を指す。全てのヘテロシクロアルキルは、1つ以上の前述の基によって任意選択的に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限り、5~20個の環原子、適切には5~10個の環原子を含む芳香族複素環系を指し、単一の環(単環)、または一緒に縮合したもしくは共有結合した多環(二環式、三環式、多環式またはスピロ環式)であってもよい。好ましくは、「ヘテロアリール」は5~6員環である。環は、N、OおよびSから選択される1~4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、NまたはS原子は任意選択的に酸化されているか、またはN原子は任意選択的に四級化されている。ヘテロアリール部分の任意の適切な環の位置は、定められている化学構造に共有結合していてもよい。
ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、9H-カルバゾリル、α-カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリミジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、「ヘテロアリール」は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される5~6員環を指す。より好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリルおよびフラニルである。全てのヘテロアリールは、1つ以上の前述の基によって任意選択的に置換されている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」という用語は、「アルキル」基が1つ以上の「ヘテロアリール」基で置換されている基を指す。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、約6~14個の炭素原子の、任意選択的に置換される単環式、二環式、または多環式の芳香族炭化水素環系である。C6~C14アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、非置換であってもよく、または1つ以上の適切な基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、「アルキル」基が1つ以上の「アリール」基で置換されている基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ酸残基」は、親であるアミノ酸と構造的類似性を共有する部分を意味する。アミノ酸残基は、残基のアミノ基または残基のカルボキシレート基を介して別の化学的部分に共有結合していてもよい(すなわち、-NH2または-OHの水素原子は、別の化学的部分との結合によって置き換えられている)。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、硫黄、窒素または酸素原子を指す。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明に開示される化合物を含む。
本明細書で使用される場合、「含む(comprise)」または「含む(comprising)」という用語は、一般に、含む、すなわち1つまたは複数の特徴または構成要素が存在することを可能にするという意味で使用される。
本明細書で使用される場合、「または」という用語は、特に明記しない限り、「および/または」を意味する。
本明細書で使用される場合、「含む(including)」という用語、ならびに他の「含む(include)」、「含む(includes)」および「含まれる(included)」などの形態は、限定的ではない。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。
本明細書に記載される化合物(例えば、Raが水素ではない化合物)はプロドラッグであり得る。本明細書に記載のプロドラッグ(例えば、プロドラッグ部分に結合した二重CD73およびA2aR阻害剤化合物部分)に言及する場合の「プロドラッグ」という用語は、二重CD73およびA2aR阻害剤化合物部分ならびにプロドラッグ部分を含む化合物を指す。「プロドラッグ部分」は、プロドラッグから切断されて、プロドラッグの非プロドラッグ部分の活性の増加をもたらし得るプロドラッグの部分、例えば、そのプロドラッグと比較して活性が増加した二重CD73およびA2aR阻害剤化合物である。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグであり、プロドラッグ部分は、プロドラッグの分解時に二重CD73およびA2aR阻害剤化合物部分から放出される。
特定の実施形態では、プロドラッグの分解は、Raが水素ではない-ORaの切断を含む。特定の実施形態では、プロドラッグの分解は、Raが水素ではない-Raの切断を含む。当業者は、二重CD73およびA2aR阻害剤化合物部分が、二重CD73およびA2aR阻害剤化合物部分をプロドラッグ部分に接続し、二重CD73およびA2aR阻害剤化合物を、そのプロドラッグ(例えば、インビボ)から放出するための、本明細書で提供される、化学と適合する化合物のみを含むことを理解するであろう。複数の実施形態では、プロドラッグの分解は、活性薬剤(例えば、二重CD73およびA2aR阻害剤)を放出する。そのような化合物では、得られた活性剤は、無傷のプロドラッグの活性レベルと比較してより高いレベルの活性を含む。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、治療有効量の少なくとも1種の式(I)もしくは(IA)もしくは(IB)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含有する組成物を指す。
医薬組成物は、通常、重量で約1%~99%、例えば約5%~75%または約10%~約30%の式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを含有する。医薬組成物中の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグの量は、約1mg~約1000mgまたは約2.5mg~約500mgまたは約5mg~約250mgの範囲、または前述の範囲よりも1mg~1000mgまたはそれより多いもしくはそれより少ない、より広い範囲内にある任意の範囲であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患および/またはその付随症状を緩和または抑止する方法を指す。
本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患および/またはその付随症状の発症を予防するか、または対象が疾患にかかるのを防ぐ方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」はまた、疾患および/またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、および対象が疾患にかかるリスクを低下させることを含む。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグの量、またはCD73および/またはアデノシン受容体によって媒介される疾患または障害に罹患している特定の患者において所望の治療応答をもたらすのに有効な、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを含む組成物を指す。特に、「治療有効量」という用語は、投与された場合に、治療される疾患もしくは障害の肯定的な改変を誘導するか、または対象において治療されている疾患もしくは障害の症状の1つ以上の発症を予防するもしくはある程度緩和するのに十分な、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグの量を含む。化合物の治療量に関して、対象の治療に使用される化合物の量は、健全な医学的判断とも考えられる範囲内で、過度または重度の副作用を回避するのに十分低い。化合物または組成物の治療有効量は、治療される特定の状態、治療または予防される状態の重症度、治療の期間、併用療法の性質、エンドユーザの年齢および身体的状態、利用される特定の薬学的に許容される担体を使用した特定の化合物または組成物によって変化する。
「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他にも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的ならびにヒトにおける薬学的使用を許容するものを含む。
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られる生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、ZnおよびMn塩などの適切な無機塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸で形成されたアミノ基の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、4-メチルベンゼンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などである。本発明の特定の化合物(式(I)の化合物)は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンなどの様々な有機塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛の塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩には、無機塩基Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、ZnおよびMn塩から誘導されるものが含まれる。特定の実施形態で、薬学的に許容される塩には、Na、K、CaおよびMg塩が含まれる。
本発明はまた、薬学的投与に関して開示された化合物を製剤化する方法を提供する。
好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒトへの投与用、特に侵襲的投与経路(すなわち、上皮バリアを通る輸送または拡散を回避する注入または移植などの経路)用である場合、水溶液はパイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすために、または1つ以上の細胞、組織器官を選択的に標的とするために選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤(スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む)、顆粒剤、再構成用凍結乾燥剤、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などの単位剤形であり得る。組成物は、経皮送達系、例えば皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物は、点眼薬などの局所投与に適した溶液中に存在することもできる。
特定の実施形態では、本発明は、式(I)の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、CD73および/またはアデノシン受容体(特にA2aRまたはA2bR)に関連する疾患および/または障害を治療および/または予防するのに使用するための医薬組成物を提供する。
特定の実施形態で、CD73および/またはA2aRに依存する疾患または障害には、癌が含まれる。
さらなる実施形態では、CD73-A2aR/A2bRに依存する疾患または障害は、それだけに限らないが、脳神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形癌、バンナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肝臓、肺癌、骨癌、結腸直腸癌、生殖細胞癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮/子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬の癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)、神経内分泌癌、精巣癌、またはウイルス関連癌を含む癌である。特定の実施形態では、癌は、転移性癌、難治性癌または再発性癌であり得る。
特定の実施形態では、本発明は、癌を治療するための、より好ましくは非小細胞肺癌を治療するための医薬品を調製するための、本発明に開示される化合物の使用を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、CD73および/またはアデノシン受容体に関連する疾患または障害の治療における、本発明に開示される化合物の使用を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、CD73および/またはアデノシン受容体の阻害によってその症状が治療、改善、減少および/または予防される疾患を治療するための、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグの使用を提供する。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、CD73および/またはアデノシン受容体に選択的に結合し、および/またはこれを調節することができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、癌などの増殖性疾患の治療に有用であると予想され、乳癌、肝臓癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌を含み、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、胆嚢癌、子宮頚癌、前立腺癌および皮膚癌、例えば扁平上皮癌を含む癌腫を含むが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、血液悪性腫瘍の治療を必要とする患者に医薬組成物の形態で投与することができ、これらは白血病およびリンパ腫を含むが、これらに限定されず、白血病およびリンパ腫は、リンパ系の造血腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫およびバーケットリンパ腫、急性および慢性骨髄性白血病を含む骨髄系の造血腫瘍、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、単一の薬物として、または化合物が様々な薬理学的に許容される材料と混合される医薬組成物として使用され得る。
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも1つの化合物を含む。本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載の1つ以上の化合物および1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。典型的には、薬学的に許容される賦形剤は、規制当局によって承認されているか、または一般にヒトもしくは動物の使用に安全であると見なされている。薬学的に許容される賦形剤には、担体、希釈剤、流動促進剤および潤滑剤、保存剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤および溶媒が含まれるが、これらに限定されない。
医薬組成物は、経口、非経口または吸入経路によって投与することができる。非経口投与としては、注射による投与、経皮、経粘膜、経鼻、および経肺投与が挙げられる。
適切な担体の例としては、限定されないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンが挙げられる。
医薬組成物はまた、1つ以上の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、懸濁化剤、保存剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤または前述の任意の組み合わせを含み得る。
医薬組成物は、従来の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、注射剤または局所適用用の製品であり得る。さらに、本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを提供するように製剤化され得る。
純粋な形態または適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容される投与経路のいずれかを使用して行うことができる。投与経路は、特許出願の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得る。適切な投与経路には、経口、経鼻、頬側、皮膚、皮内、経皮、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内または局所が含まれるが、これらに限定されない。
固体経口製剤には、錠剤、カプセル剤(軟質ゼラチンまたは硬質ゼラチン)、糖衣錠(有効成分を粉末形態またはペレット形態で含有する)、トローチ剤およびロゼンジ剤が含まれるが、これらに限定されない。
液体製剤には、シロップ、エマルジョンおよび滅菌注射液、例えば懸濁液または溶液が含まれるが、これらに限定されない。
化合物の局所剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶液、点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤が含まれ、保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒などの適切な従来の添加剤を含有し得る。
本特許出願の医薬組成物は、文献で公知の従来の技術によって調製することができる。
特定の実施形態では、本発明は、本開示の化合物と、CD73およびアデノシン受容体に依存する疾患または状態または障害を治療するための賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
本明細書に記載の疾患または障害の治療に使用するための化合物の適切な用量は、当業者によって決定することができる。治療用量は、一般に、動物の研究から得られた予備的証拠に基づいて、ヒトにおける用量範囲の研究によって特定される。用量は、望ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療上の利益をもたらすのに十分でなければならない。投与様式、剤形および適切な医薬賦形剤もまた、当業者によってよく使用および調整され得る。全ての変更および修正は、本特許出願の範囲内で想定される。
特定の実施形態では、疾患または状態は、アデノシン作動性経路、例えば、限定されないが、脳神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形、バンナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肝臓、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺肉腫および甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬の癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)、神経内分泌癌および精巣癌を含む癌によって治療可能である。
一実施形態によれば、本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の1つまたは複数に、不自然の割合の原子同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、本明細書に列挙されたものと同一であるが、化合物の1つ以上の原子が、原子について自然界に通常見られる優勢な原子の質量または質量数とは異なる原子の質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実のために、同位体標識された本発明の変異体も包含する。指定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物およびそれらの使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば2H(「D」)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、以下のスキームおよび/または実施例に開示されているものと同様の手順によって調製することができる。
以下の略語は、それぞれ本明細書の定義を指す:BMS-ボランジメチルスルフィド;CsF-フッ化セシウム;DMSO-ジメチルスルホキシド;DIPEA-N,N-ジイソプロピルエチルアミン;NaHCO3-重炭酸ナトリウム;EDC.HCl-EtOH-エタノール;EtOAc-酢酸エチル;ジオキサン.HCl;ジオキサン中の塩酸;Na2SO4-硫酸ナトリウム;H2O-水;br-ブロード;°C-摂氏;DMAP-4-ジメチルアミノピリジン;DMSO-d6-重水素化ジメチルスルホキシド;CH2Cl2ーDCM-ジクロロメタン;DMF-N,N-ジメチルホルムアミド;;g-グラム;h-時間;1H-プロトン;HCl-塩酸;Hz-ヘルツ;J-結合定数;K2CO3-炭酸カリウム;LCMS-液体クロマトグラフィ-質量分析;HPLC-高速液体クロマトグラフィ;LiCl-塩化リチウム;LiOH-水酸化リチウム;L-Bocバリン-Boc保護されたL-バリン;MeOH-メタノール;MeONa-ナトリウムメトキシド;MeCN-メチルシアニド;MeI-ヨウ化メチル;M-モル;MHz-メガヘルツ(周波数);MS-質量分析;mmol-ミリモル;mL-ミリリットル;min-分;mol-モル;M+-分子イオン;m/z質量電荷比;N-正規性;NaH-水素化ナトリウム;NMR-核磁気共鳴;Et3N/TEA-トリエチルアミン;ppm-百万分率;rt/RT-室温;s-シングレット;d-二重項、t-TBAB-テトラブチルアンモニウムブロミド;三重項;q-四重石;m-多重項;dd-二重項のうちの二重項;td-二重項のうちの三重項;qd-二重項のうちの四重項;ddd-二重項の二重項の二重項;dt-三重項のうちの二重項;ddt-三重項の二重項の二重項;p-五重項;Pd(OAC)2-酢酸パラジウム(II);TBAB-テトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド;TLC-薄層クロマトグラフィ;THF-テトラヒドロフラン;%-百分率;μ-ミクロン;μL-マイクロリットル;μM-マイクロモル;およびδ-デルタ。
一般的な調製様式:
以下の一般的なガイドラインは、本明細書に記載の全ての実験手順に適用される。別段述べられるまで、実験は窒素の正圧下で行われ、記載の温度は外部温度(すなわち、油浴温度)である。供給元から受け取った試薬および溶媒は、それ以上の乾燥または精製を行わずにそのまま使用される。溶液中の試薬についてここで述べたモル濃度は、標準を用いた事前の滴定によって検証されなかったので近似値である。全ての反応物をマグネチックスターラーバー下で撹拌する。アセトン/ドライアイスまたは湿った氷/塩によってマイナス温度への冷却を行った。硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは、反応後処理後に溶媒乾燥剤として使用され、交換可能である。減圧下または真空下での溶媒の除去または反応混合物の濃縮は、ロータリーエバポレーターにおける溶媒の蒸留を意味する。
以下の一般的なガイドラインは、本明細書に記載の全ての実験手順に適用される。別段述べられるまで、実験は窒素の正圧下で行われ、記載の温度は外部温度(すなわち、油浴温度)である。供給元から受け取った試薬および溶媒は、それ以上の乾燥または精製を行わずにそのまま使用される。溶液中の試薬についてここで述べたモル濃度は、標準を用いた事前の滴定によって検証されなかったので近似値である。全ての反応物をマグネチックスターラーバー下で撹拌する。アセトン/ドライアイスまたは湿った氷/塩によってマイナス温度への冷却を行った。硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは、反応後処理後に溶媒乾燥剤として使用され、交換可能である。減圧下または真空下での溶媒の除去または反応混合物の濃縮は、ロータリーエバポレーターにおける溶媒の蒸留を意味する。
本発明の化合物は、合成化学プロセスによって作製することができ、その例を本明細書に示す。プロセスにおける工程の順序は変更されてもよく、試薬、溶媒および反応条件が具体的に言及されたものに置換されてもよく、脆弱な部分が必要に応じて保護および脱保護されてもよいことを理解されたい。
本発明の化合物を調製するためのプロセスの詳細は、実験の節に詳述されている。
本発明は、いくつかの実施例によって例示されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実験
実験
特に明記しない限り、後処理は、有機相と水相との間の反応混合物の分配、層の分離および無水硫酸ナトリウム上での有機層の乾燥、濾過および溶媒の蒸発を含む。精製は、特に明記しない限り、一般に移動相として適切な極性の酢酸エチル/石油エーテル混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィ技術による精製を含む。
本発明の化合物の分析は、言及しない限り、当業者に周知の一般的な方法で行った。特定の好ましい実施形態を参照して本発明を説明してきたが、他の実施形態は、本明細書の考察から当業者には明らかになるであろう。本発明は、本発明の化合物の分析を詳細に記載する以下の実施例を参照することによってさらに定義される。
材料および方法の両方に対する多くの修正が、本発明の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明らかであろう。特に明記しない限り、さらなる特徴付けを行わずに、TLCの結果に基づいて中間体のいくつかを次の工程に移した。
実施例で提供されたMS(質量スペクトル)データは、装置-API 2000 LC/MS/MS/Triplequad;Agilent Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad;Shimadzu LCMS-2020/Singlequadを用いて得られた。
実施例で提供されるNMRデータは、装置-1H-NMR:Varian 400MHzおよびVarian 300MHzを使用して得た。
提供された実施例について、HPLCは、装置-Agilent Technologies 1200 Series;Agilent Technologies 1100 Series;Shimadzu(UFLC)Prominance;Shimadzu Nexera-UHPLCを使用して実施した。
化合物の精製は、特に明記しない限り、CombiFlash(登録商標)で行った。
実施例A1~A4の一般的調製手順
反応条件:工程(i)方法A:MeCN、RT、24時間;方法B:DIPEA、DMF、100°C、2時間;工程(ii)ピリジン、0°Cから室温、16時間。
実施例A1~A4の一般的調製手順
反応条件:工程(i)方法A:MeCN、RT、24時間;方法B:DIPEA、DMF、100°C、2時間;工程(ii)ピリジン、0°Cから室温、16時間。
工程(i)中間体3の一般的な合成手順
化合物2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(中間体1)を、Journal of Medicinal Chemistry,58(2),718-738;2015に記載されている手順に従って、フロ酸ヒドラジドから、調製した。
化合物2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(中間体1)を、Journal of Medicinal Chemistry,58(2),718-738;2015に記載されている手順に従って、フロ酸ヒドラジドから、調製した。
方法A:2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(中間体1)のMeCN中攪拌溶液に、関連アミン(2)を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。TLCによって示される反応が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、これをコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。
方法B:2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(中間体1)のDMF中攪拌溶液に、関連アミン(2)およびDIPEAを添加した。混合物を100°Cで加熱し、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。TLCによって示される反応が完了したら、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
N5-(3-アミノベンジル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(3a)の合成
中間体1(350mg)と3-(アミノメチル)アニリン(2a、330mg、2.70mmol)との反応により、工程(i):方法Aに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。粗生成物を、溶離液として4%MeOH/DCMを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(170mg、43%)。LCMS:m/z323.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.21(bs,2H),7.85-7.83(m,2H),7.03-6.91(m,2H),6.66(d,J=1.6 Hz,1H),6.50-6.39(m,3H),5.00(s,2H),4.39-4.35(m,2H)ppm.
中間体1(350mg)と3-(アミノメチル)アニリン(2a、330mg、2.70mmol)との反応により、工程(i):方法Aに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。粗生成物を、溶離液として4%MeOH/DCMを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題化合物を白色固体として得た(170mg、43%)。LCMS:m/z323.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.21(bs,2H),7.85-7.83(m,2H),7.03-6.91(m,2H),6.66(d,J=1.6 Hz,1H),6.50-6.39(m,3H),5.00(s,2H),4.39-4.35(m,2H)ppm.
N5-(4-アミノベンジル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(3b)の合成
中間体1(600mg)と4-(アミノメチル)アニリン(2b、522mg、4.28mmol)との反応により、工程(i):方法Bに記載される一般的手順に従って、オフホワイトの固体として標題化合物を調製した(300mg、43%)。LCMS:m/z323.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.04(bs,2H),7.85-7.75(m,2H),7.04-7.03(m,1H),6.99(d,J=8.4 Hz,2H),6.67-6.66(m,1H),6.49(d,J=8.4 Hz,2H),4.91(s,2H),4.31-4.29(m,2H)ppm.
中間体1(600mg)と4-(アミノメチル)アニリン(2b、522mg、4.28mmol)との反応により、工程(i):方法Bに記載される一般的手順に従って、オフホワイトの固体として標題化合物を調製した(300mg、43%)。LCMS:m/z323.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.04(bs,2H),7.85-7.75(m,2H),7.04-7.03(m,1H),6.99(d,J=8.4 Hz,2H),6.67-6.66(m,1H),6.49(d,J=8.4 Hz,2H),4.91(s,2H),4.31-4.29(m,2H)ppm.
N5-(4-アミノフェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(3c)の合成
中間体1(300mg)と4-(2-アミノエチル)アニリン(2c、291mg、2.13mmol)との反応により、茶色固体として工程(i):方法Bに記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した(170mg、43%)。LCMS:m/z337.05(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.15(bs,2H),7.86(s,1H),7.43-7.40(m,1H),7.05(d,J=3.6 Hz,1H),6.89(d,J=8.0 Hz,2H),6.67(d,J=1.6 Hz,1H),6.50(d,J=8.4 Hz,2H),4.86(s,2H),3.40-3.36(m,2H),2.67-2.63(m,2H)ppm.
中間体1(300mg)と4-(2-アミノエチル)アニリン(2c、291mg、2.13mmol)との反応により、茶色固体として工程(i):方法Bに記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した(170mg、43%)。LCMS:m/z337.05(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.15(bs,2H),7.86(s,1H),7.43-7.40(m,1H),7.05(d,J=3.6 Hz,1H),6.89(d,J=8.0 Hz,2H),6.67(d,J=1.6 Hz,1H),6.50(d,J=8.4 Hz,2H),4.86(s,2H),3.40-3.36(m,2H),2.67-2.63(m,2H)ppm.
中間体4aおよび4bの合成:
3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(中間体4a):
国際公開第2017153952号パンフレットに記載されている手順に従って、3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(7g、40.9mmol)と塩化チオニル(4ml)およびクロロスルホン酸(8ml)との反応によって、標題化合物を調製した。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量:1.5g、50%;LC-MS:m/z269.85(M+)。
3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(中間体4a):
国際公開第2017153952号パンフレットに記載されている手順に従って、3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(7g、40.9mmol)と塩化チオニル(4ml)およびクロロスルホン酸(8ml)との反応によって、標題化合物を調製した。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量:1.5g、50%;LC-MS:m/z269.85(M+)。
3-クロロ-5-フルオロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(中間体4b):
国際公開第2017153952号パンフレットに記載されている手順に従って、2-クロロ-6-フルオロフェノール(1.8g、12.3mmol)と塩化チオニル(1ml)およびクロロスルホン酸(2ml)との反応によって、標題化合物を調製した。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量:7.5g、68%;LC-MS:m/z243.0(M-H+)。
国際公開第2017153952号パンフレットに記載されている手順に従って、2-クロロ-6-フルオロフェノール(1.8g、12.3mmol)と塩化チオニル(1ml)およびクロロスルホン酸(2ml)との反応によって、標題化合物を調製した。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量:7.5g、68%;LC-MS:m/z243.0(M-H+)。
工程(ii):実施例A1の調製
実施例A1:5-(N-(3-(((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)メチル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
中間体(3a)(130mg)のピリジン中攪拌溶液に、3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、120mg、0.44mmol)を0°Cで添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、16時間攪拌した。TLCによって示される反応が完了したら、反応混合物を濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ、続いて分取HPLCによって精製すると、標題化合物が白色固体(30mg、15%)として得られた。
LCMS:m/z556.1(M+);HPLC:99.39%。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.04(bs,1H),10.14(s,1H),9.14(bs,1H),8.33-7.90(m,5H),7.85(s,2H),7.18-7.13(m,2H),7.08-6.94(m,3H),6.66(s,1H),4.44-4.40(m,2H)ppm.
実施例A1:5-(N-(3-(((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)メチル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
中間体(3a)(130mg)のピリジン中攪拌溶液に、3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、120mg、0.44mmol)を0°Cで添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、16時間攪拌した。TLCによって示される反応が完了したら、反応混合物を濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ、続いて分取HPLCによって精製すると、標題化合物が白色固体(30mg、15%)として得られた。
LCMS:m/z556.1(M+);HPLC:99.39%。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.04(bs,1H),10.14(s,1H),9.14(bs,1H),8.33-7.90(m,5H),7.85(s,2H),7.18-7.13(m,2H),7.08-6.94(m,3H),6.66(s,1H),4.44-4.40(m,2H)ppm.
実施例A2:5-(N-(4-(((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)メチル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般手順に従って、中間体3b(100mg)および3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、110mg、0.41mmol)の反応によって白色固体(15mg、7%)として調製した。LCMS:m/z556.1(M+);HPLC:95.88%1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.00(bs,1H),10.11(s,1H),9.05(bs,1H),8.43-8.31(m,2H),8.15(bs,2H),7.87-7.85(m,3H),7.20(d,J=8.4 Hz,2H),7.06-7.02(m,3H),6.66(dd,J=3.6 Hz,2.0 Hz,1H),4.39-4.38(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般手順に従って、中間体3b(100mg)および3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、110mg、0.41mmol)の反応によって白色固体(15mg、7%)として調製した。LCMS:m/z556.1(M+);HPLC:95.88%1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.00(bs,1H),10.11(s,1H),9.05(bs,1H),8.43-8.31(m,2H),8.15(bs,2H),7.87-7.85(m,3H),7.20(d,J=8.4 Hz,2H),7.06-7.02(m,3H),6.66(dd,J=3.6 Hz,2.0 Hz,1H),4.39-4.38(m,2H)ppm.
実施例A3:5-(N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般手順に従って、中間体3c(100mg)および3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、88.3mg、0.32mmol)の反応によって白色固体(45mg、28%)として調製した。LCMS:m/z570.0(M+);HPLC:99.30%1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.05(bs,1H),10.04(s,1H),9.10(bs,1H),8.29-8.13(m,4H),7.85(s,2H),7.50-7.40(m,1H),7.13(d,J=8.4 Hz,2H),7.05-7.02(m,3H),6.67(d,J=1.6 Hz,1H),3.41-3.30(m,2H),2.77-2.67(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般手順に従って、中間体3c(100mg)および3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、88.3mg、0.32mmol)の反応によって白色固体(45mg、28%)として調製した。LCMS:m/z570.0(M+);HPLC:99.30%1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.05(bs,1H),10.04(s,1H),9.10(bs,1H),8.29-8.13(m,4H),7.85(s,2H),7.50-7.40(m,1H),7.13(d,J=8.4 Hz,2H),7.05-7.02(m,3H),6.67(d,J=1.6 Hz,1H),3.41-3.30(m,2H),2.77-2.67(m,2H)ppm.
実施例A4:N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-3-クロロ-5-フルオロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般手順に従って、中間体3c(150mg)および3-クロロ-5-フルオロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4b、117mg、0.48mmol)の反応によって白色固体(30mg、12%)として調製した。LCMS:m/z545.0(M+);HPLC:99.97%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 12.73(s,1H),11.68(bs,1H),10.12(s,1H),8.13(s,1H),7.86(s,1H),7.55-7.45(m,3H),7.15-7.13(m,2H),7.04-7.00(m,3H),6.86-6.67(m,1H),3.43-3.38(m,2H),2.76-2.71(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般手順に従って、中間体3c(150mg)および3-クロロ-5-フルオロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4b、117mg、0.48mmol)の反応によって白色固体(30mg、12%)として調製した。LCMS:m/z545.0(M+);HPLC:99.97%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 12.73(s,1H),11.68(bs,1H),10.12(s,1H),8.13(s,1H),7.86(s,1H),7.55-7.45(m,3H),7.15-7.13(m,2H),7.04-7.00(m,3H),6.86-6.67(m,1H),3.43-3.38(m,2H),2.76-2.71(m,2H)ppm.
実施例A5:5-(N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-3-ヒドロキシフェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
工程(i)2-(1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)-5-ニトロフェノール(6)の合成
ニトロメタン(0.48mL、8.982mmol)の無水MeOH(15mL)溶液に、MeONa(0.485g、8.982mmol)を0°Cで添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(5.1g、5.988mmol)を0°Cで添加し、室温で3時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水(10mL)でクエンチし、2N HClで酸性化した。これをEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物を得て、これを溶離液として15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物を赤色ゲルとして得た(1.0g、74%)。LC-MS:m/z227(M-H+)。
ニトロメタン(0.48mL、8.982mmol)の無水MeOH(15mL)溶液に、MeONa(0.485g、8.982mmol)を0°Cで添加し、溶液を室温で2時間撹拌した。次いで、2-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(5.1g、5.988mmol)を0°Cで添加し、室温で3時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水(10mL)でクエンチし、2N HClで酸性化した。これをEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物を得て、これを溶離液として15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物を赤色ゲルとして得た(1.0g、74%)。LC-MS:m/z227(M-H+)。
工程(ii):(E)-5-ニトロ-2-(2-ニトロビニル)フェノール(7)の合成
室温で、中間体6(1g、4.385mmol)の水(5mL)中溶液に、水素化トリ-n-ブチルスズ(2mL)を室温で添加し、反応混合物をマイクロ波中80°Cで30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、溶離液として12%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(0.35g、63%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):δ 11.86(bs,1H),8.27(d,J=13.6 Hz,1H),8.17(d,J=13.6 Hz,1H),7.98(d,J=8 Hz,1H)7.72-7.68(m,2H)ppm.
室温で、中間体6(1g、4.385mmol)の水(5mL)中溶液に、水素化トリ-n-ブチルスズ(2mL)を室温で添加し、反応混合物をマイクロ波中80°Cで30分間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、溶離液として12%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た(0.35g、63%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):δ 11.86(bs,1H),8.27(d,J=13.6 Hz,1H),8.17(d,J=13.6 Hz,1H),7.98(d,J=8 Hz,1H)7.72-7.68(m,2H)ppm.
工程(iii):5-アミノ-2-(2-アミノエチル)フェノール(8)の合成
10%木炭上パラジウムのパラジウム(0.2g)のMeOH中攪拌溶液に、(E)-5-ニトロ-2-(2-ニトロビニル)フェノール(7、0.75g、3.751mmol)のMeOH中溶液を添加した。得られた懸濁液をH2バルーン(50psi)下、室温で16時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物をCelite(登録商標)ベッドを通して濾過した。Celite(登録商標)ベッドをMeOH(25ml×2)で洗浄し、合わせた有機層を真空下で乾燥させると、標題化合物(0.160g、28%)が得られた。LC-MS:m/z153.1(M+H+)。
10%木炭上パラジウムのパラジウム(0.2g)のMeOH中攪拌溶液に、(E)-5-ニトロ-2-(2-ニトロビニル)フェノール(7、0.75g、3.751mmol)のMeOH中溶液を添加した。得られた懸濁液をH2バルーン(50psi)下、室温で16時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物をCelite(登録商標)ベッドを通して濾過した。Celite(登録商標)ベッドをMeOH(25ml×2)で洗浄し、合わせた有機層を真空下で乾燥させると、標題化合物(0.160g、28%)が得られた。LC-MS:m/z153.1(M+H+)。
工程(iv):5-アミノ-2-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェノール(9)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.16g)と5-アミノ-2-(2-アミノエチル)フェノール(8、0.279g、1.05mmol)との反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載された一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.18g、粗製)。LCMS:m/z353.1(M+H+)。
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.16g)と5-アミノ-2-(2-アミノエチル)フェノール(8、0.279g、1.05mmol)との反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載された一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.18g、粗製)。LCMS:m/z353.1(M+H+)。
工程(v):5-(N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-3-ヒドロキシフェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例-A5)の合成
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体9(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.077g、0.28mmol)の反応によって白色固体(0.004g、1.3%)として調製した。LCMS:m/z586.1(M+H+);HPLC:99.07%;
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.02(s,1H),9.91(bs,1H),9.52-9.48(m,1H),8.23-8.03(s,4H),7.86-7.73(m,2H),7.46-7.36(m,1H),7.05-6.92(m,2H),6.68-6.49(m,4H),3.40-3.37(m,2H),2.68-2.66(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体9(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.077g、0.28mmol)の反応によって白色固体(0.004g、1.3%)として調製した。LCMS:m/z586.1(M+H+);HPLC:99.07%;
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.02(s,1H),9.91(bs,1H),9.52-9.48(m,1H),8.23-8.03(s,4H),7.86-7.73(m,2H),7.46-7.36(m,1H),7.05-6.92(m,2H),6.68-6.49(m,4H),3.40-3.37(m,2H),2.68-2.66(m,2H)ppm.
実施例A6およびA7の調製
工程(i-a):エチル2-シアノ-2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセテート(12a)の合成
1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(10a、3g)のMeCNおよびシアノ酢酸エチル(11、2.55g、22.64mmol)およびK2CO3中攪拌溶液に、0°Cで添加した。得られた混合物を90°Cで16時間加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の標題化合物を得た。次いで、これを、溶離液として0~20%EtOAc/ヘキサンを使用してコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(4g、83%)を得た。
LC-MS:m/z250.95(M-H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.10-8.07(m,1H),7.97(dd,J=9.2 Hz,2.4 Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),5.03(s,1H),4.26-4.23(m,2H),1.27-1.25(m,3H)ppm.
工程(i-a):エチル2-シアノ-2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセテート(12a)の合成
1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(10a、3g)のMeCNおよびシアノ酢酸エチル(11、2.55g、22.64mmol)およびK2CO3中攪拌溶液に、0°Cで添加した。得られた混合物を90°Cで16時間加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の標題化合物を得た。次いで、これを、溶離液として0~20%EtOAc/ヘキサンを使用してコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(4g、83%)を得た。
LC-MS:m/z250.95(M-H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.10-8.07(m,1H),7.97(dd,J=9.2 Hz,2.4 Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),5.03(s,1H),4.26-4.23(m,2H),1.27-1.25(m,3H)ppm.
工程(i-b):エチル2-シアノ-2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセテート(12b)の合成
1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(10b、3g)とシアノ酢酸エチル(11、2.55g、22.64mmol)との反応により、工程(i-a)に記載の手順に従って標題化合物を調製して、中間体12b(4.5g、94%)を得た。LC-MS:m/z252.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.32-8.28(m,1H),7.51(dd,J=8.8 Hz,3.2 Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),5.69(s,1H),4.32(q,J=7.2 Hz,2H),1.32(t,J=6.8 Hz,1H)ppm.
1,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(10b、3g)とシアノ酢酸エチル(11、2.55g、22.64mmol)との反応により、工程(i-a)に記載の手順に従って標題化合物を調製して、中間体12b(4.5g、94%)を得た。LC-MS:m/z252.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.32-8.28(m,1H),7.51(dd,J=8.8 Hz,3.2 Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),5.69(s,1H),4.32(q,J=7.2 Hz,2H),1.32(t,J=6.8 Hz,1H)ppm.
工程(ii-a):2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセトニトリル(13a)の合成
エチル2-シアノ-2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセテート(12a、4g)のDMSO中攪拌溶液に、NaCl(1.74g、31.74mmol)を0°Cで添加した。得られた混合物を100°Cで12時間加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを溶離液として0~20%EtOAc/ヘキサンを使用してコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物(2.2g、78%)が得られた。LC-MS:m/z179.0(M-H+)。
エチル2-シアノ-2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセテート(12a、4g)のDMSO中攪拌溶液に、NaCl(1.74g、31.74mmol)を0°Cで添加した。得られた混合物を100°Cで12時間加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを溶離液として0~20%EtOAc/ヘキサンを使用してコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物(2.2g、78%)が得られた。LC-MS:m/z179.0(M-H+)。
工程(ii-b):2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセトニトリル(13b)の合成
工程(ii-b)に記載された一般的手順に従って、エチル2-シアノ-2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセテート(12b、4.5g)およびNaCl(1.97g、36mmol)の反応によって標題化合物を調製して、標題化合物(2.2g、粗製)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.24-8.20(m,1H),7.41(dd,J=8.8 Hz,2.4 Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),4.18(s,2H)ppm.
工程(ii-b)に記載された一般的手順に従って、エチル2-シアノ-2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセテート(12b、4.5g)およびNaCl(1.97g、36mmol)の反応によって標題化合物を調製して、標題化合物(2.2g、粗製)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.24-8.20(m,1H),7.41(dd,J=8.8 Hz,2.4 Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),4.18(s,2H)ppm.
工程(iii-a):2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)エタン-1-アミン(14a)の合成
中間体13a(1g)のTHF中攪拌溶液に、THF中1MのBMS(27.8ml、27.8mmol)を0°Cで添加した。得られた混合物を80°Cで2時間加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを、溶離液として0~30%EtOAc/ヘキサンを使用してコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(0.4g、40%)を得た。LC-MS:m/z183.15(M-H+)。
中間体13a(1g)のTHF中攪拌溶液に、THF中1MのBMS(27.8ml、27.8mmol)を0°Cで添加した。得られた混合物を80°Cで2時間加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを、溶離液として0~30%EtOAc/ヘキサンを使用してコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(0.4g、40%)を得た。LC-MS:m/z183.15(M-H+)。
工程(iii-b):2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)エタン-1-アミン(14b)の合成
工程(iii-a)に記載の一般的手順に従って、THF(33.3ml、33.3mmol)中2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセトニトリル(13b、1.2g)および1MのBMSの反応によって標題化合物を調製して、中間体14b(0.6g、49%)を得た。LC-MS:m/z184.95(M+H+)。
工程(iii-a)に記載の一般的手順に従って、THF(33.3ml、33.3mmol)中2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アセトニトリル(13b、1.2g)および1MのBMSの反応によって標題化合物を調製して、中間体14b(0.6g、49%)を得た。LC-MS:m/z184.95(M+H+)。
工程(iv-a):4-(2-アミノエチル)-3-フルオロアニリン(15a)の合成
実施例A5(0.32g、粗製)の工程(iii)に記載される手順に従って、2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)エタン-1-アミン(14a、0.4g)および10%の木炭上パラジウム(0.1g)の反応によって標題化合物を調製した。LC-MS:m/z155.15(M+H+)。
実施例A5(0.32g、粗製)の工程(iii)に記載される手順に従って、2-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)エタン-1-アミン(14a、0.4g)および10%の木炭上パラジウム(0.1g)の反応によって標題化合物を調製した。LC-MS:m/z155.15(M+H+)。
工程(iv-b):4-(2-アミノエチル)-2-フルオロアニリン(15b)の合成
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)エタン-1-アミン(14b、0.6g)および10%の木炭上パラジウム(0.2g)の反応によって、標題化合物を調製した。収量:0.25g、粗製。LC-MS:m/z155.05(M+H+)。
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)エタン-1-アミン(14b、0.6g)および10%の木炭上パラジウム(0.2g)の反応によって、標題化合物を調製した。収量:0.25g、粗製。LC-MS:m/z155.05(M+H+)。
工程(v-a):N5-(4-アミノ-2-フルオロフェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(16a)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(中間体1、0.2g)および中間体15a(0.16g、1.07mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。収量:0.180g、粗製。LCMS:m/z355.0(M+H+)。
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(中間体1、0.2g)および中間体15a(0.16g、1.07mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。収量:0.180g、粗製。LCMS:m/z355.0(M+H+)。
工程(v-b):N5-(4-アミノ-3-フルオロフェネチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(16b)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(0.2g)および中間体15b(0.16g、1.07mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載された一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.120g、粗製)。LCMS:m/z355.1(M+H+)。
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(0.2g)および中間体15b(0.16g、1.07mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載された一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.120g、粗製)。LCMS:m/z355.1(M+H+)。
実施例A6:5-(N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-3-フルオロフェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体16a(180mg)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.20mg、0.76mmol)の反応によって、白色固体(0.025g、9%)として調製した。LCMS:m/z588.1(M+);HPLC:99.55%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.09(s,1H),10.32(s,1H),9.19(s,1H),8.39-8.13(m,4H),7.86(s,2H),7.52-7.44(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.05-7.04(m,1H),6.92-6.85(m,2H),6.67(s,1H),3.42-3.40(m,2H),2.78-2.76(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体16a(180mg)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.20mg、0.76mmol)の反応によって、白色固体(0.025g、9%)として調製した。LCMS:m/z588.1(M+);HPLC:99.55%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.09(s,1H),10.32(s,1H),9.19(s,1H),8.39-8.13(m,4H),7.86(s,2H),7.52-7.44(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.05-7.04(m,1H),6.92-6.85(m,2H),6.67(s,1H),3.42-3.40(m,2H),2.78-2.76(m,2H)ppm.
実施例A7:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-フルオロフェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体16b(120mg)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.137g、0.5mmol)の反応によって、白色固体(0.015g、8%)として調製した。LCMS:m/z587.95(M+);HPLC:98.17%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.18(s,1H),12.25(s,1H),9.54-9.51(m,1H),9.05(bs,1H),8.37-8.36(m,2H),7.89-7.87(m,2H),7.60-7.51(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.06-6.96(m,2H),6.72-6.67(m,2H),3.46-3.43(m,2H),2.92-2.89(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体16b(120mg)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.137g、0.5mmol)の反応によって、白色固体(0.015g、8%)として調製した。LCMS:m/z587.95(M+);HPLC:98.17%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.18(s,1H),12.25(s,1H),9.54-9.51(m,1H),9.05(bs,1H),8.37-8.36(m,2H),7.89-7.87(m,2H),7.60-7.51(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.06-6.96(m,2H),6.72-6.67(m,2H),3.46-3.43(m,2H),2.92-2.89(m,2H)ppm.
実施例E1:5-(N-(6-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)ピリジン-3-イル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
工程(i)N5-(2-(5-アミノピリジン-2-イル)エチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(18)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.2g)と6-(2-アミノエチル)ピリジン-3-アミン(中間体17)(0.14g、0.78mmol)との反応により、工程(i):実施例A1~A4の調製方法B(0.17g、71%)に記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。LCMS:m/z338.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.13(bs,2H),7.90-7.86(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.04-6.89(m,3H),6.67(s,1H),5.14(s,2H),3.53-3.50(m,2H),2.81-2.78(m,2H)ppm.
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.2g)と6-(2-アミノエチル)ピリジン-3-アミン(中間体17)(0.14g、0.78mmol)との反応により、工程(i):実施例A1~A4の調製方法B(0.17g、71%)に記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。LCMS:m/z338.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.13(bs,2H),7.90-7.86(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.04-6.89(m,3H),6.67(s,1H),5.14(s,2H),3.53-3.50(m,2H),2.81-2.78(m,2H)ppm.
工程(ii):5-(N-(6-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)ピリジン-3-イル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例E1)の合成
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体18(0.17g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.18g、0.65mmol)の反応によって、オフホワイトの固体(0.020g、7%)として調製した。LCMS:m/z571.1(M+);HPLC:99.90%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.07(s,1H),12.78(s,1H),9.97(s,1H),8.22-8.13(m,3H),8.01-7.99(m,1H),7.86-7.83(m,2H),7.48-7.36(m,3H),7.20-7.18(m,1H),7.04(s,1H),6.66(s,1H),3.55-3.53(m,2H),2.93-2.91(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体18(0.17g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.18g、0.65mmol)の反応によって、オフホワイトの固体(0.020g、7%)として調製した。LCMS:m/z571.1(M+);HPLC:99.90%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.07(s,1H),12.78(s,1H),9.97(s,1H),8.22-8.13(m,3H),8.01-7.99(m,1H),7.86-7.83(m,2H),7.48-7.36(m,3H),7.20-7.18(m,1H),7.04(s,1H),6.66(s,1H),3.55-3.53(m,2H),2.93-2.91(m,2H)ppm.
実施例A8:5-(N-(4-(2-((7-アセトアミド-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
実施例A3(0.1g)のTHF中攪拌溶液に、トリエチルアミンおよび塩化アセチル(19a、14mg、0.175mmol)を0°Cで添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCによって示されるように)、水を反応混合物に添加し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを分取HPLCによって精製すると、標題化合物が白色固体(0.013g、12%)として得られた。
LCMS:m/z612.05(M+);HPLC:99.33%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 14.19(s,1H),9.76(s,1H),8.07(d,J=2.8 Hz,1H),7.86(s,1H),7.52(d,J=2.8 Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.20(s,1H),7.10-6.95(m,7H),6.67(s,1H),3.45-3.42(m,2H),2.73-2.71(m,2H),2.32(m,3H)ppm.
実施例A3(0.1g)のTHF中攪拌溶液に、トリエチルアミンおよび塩化アセチル(19a、14mg、0.175mmol)を0°Cで添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCによって示されるように)、水を反応混合物に添加し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを分取HPLCによって精製すると、標題化合物が白色固体(0.013g、12%)として得られた。
LCMS:m/z612.05(M+);HPLC:99.33%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 14.19(s,1H),9.76(s,1H),8.07(d,J=2.8 Hz,1H),7.86(s,1H),7.52(d,J=2.8 Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.20(s,1H),7.10-6.95(m,7H),6.67(s,1H),3.45-3.42(m,2H),2.73-2.71(m,2H),2.32(m,3H)ppm.
実施例A9:イソブチル(5-((4-((3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)スルホンアミド)フェネチル)アミノ)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-イル)カルバメート
標題化合物を、実施例A8に記載される手順に従って、実施例A3(0.12g)およびクロロギ酸イソブチル(19b、28.6mg、0.21mmol)の反応によってオフホワイトの固体(20mg、15%)として調製した。
LCMS:m/z670.1(M+);HPLC:97.25%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 14.35(s,1H),9.77(s,1H),8.03(d,J=2.8 Hz,1H),7.86(s,1H),7.59-7.43(m,2H),7.20-6.94(m,8H),6.67(s,1H),3.83(d,J=6.8 Hz,2H),3.46-3.45(m,2H),2.76-2.72(m,2H),1.92-1.85(m,1H),0.90(d,J=6.8 Hz,6H)ppm.
標題化合物を、実施例A8に記載される手順に従って、実施例A3(0.12g)およびクロロギ酸イソブチル(19b、28.6mg、0.21mmol)の反応によってオフホワイトの固体(20mg、15%)として調製した。
LCMS:m/z670.1(M+);HPLC:97.25%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 14.35(s,1H),9.77(s,1H),8.03(d,J=2.8 Hz,1H),7.86(s,1H),7.59-7.43(m,2H),7.20-6.94(m,8H),6.67(s,1H),3.83(d,J=6.8 Hz,2H),3.46-3.45(m,2H),2.76-2.72(m,2H),1.92-1.85(m,1H),0.90(d,J=6.8 Hz,6H)ppm.
実施例A10:N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載の手順に従って、中間体3c(0.3g)および4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(22、0.38g、1.15mmol)の反応によってオフホワイトの固体(0.040g、6%)として調製した。LCMS:m/z561.00(M+H+);HPLC:99.89%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 11.72(s,1H),10.06(s,1H),8.15(bs,2H),7.87-7.50(m,4H),7.13-6.98(m,6H),6.69-6.67(m,1H),6.67(s,1H),3.41-3.39(m,2H),2.77-2.73(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載の手順に従って、中間体3c(0.3g)および4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(22、0.38g、1.15mmol)の反応によってオフホワイトの固体(0.040g、6%)として調製した。LCMS:m/z561.00(M+H+);HPLC:99.89%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 11.72(s,1H),10.06(s,1H),8.15(bs,2H),7.87-7.50(m,4H),7.13-6.98(m,6H),6.69-6.67(m,1H),6.67(s,1H),3.41-3.39(m,2H),2.77-2.73(m,2H)ppm.
実施例B1およびB2の調製
工程(i)7-クロロ-2-オキソインドリン-5-スルホニルクロリド(21a)の合成
HSO3Cl(5mL)およびSOCl2(2.5mL)の混合物に、7-クロロインドリン-2-オン(中間体20a)(0.5g、2.99mmol)を0°Cで添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して標題化合物を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した:収率:(0.7g、88%)。LC-MS:m/z266.0(M+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.80(s,1H),7.38(s,1H),7.35(s,1H),3.73(s,2H)ppm.
工程(i)7-クロロ-2-オキソインドリン-5-スルホニルクロリド(21a)の合成
HSO3Cl(5mL)およびSOCl2(2.5mL)の混合物に、7-クロロインドリン-2-オン(中間体20a)(0.5g、2.99mmol)を0°Cで添加した。得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して標題化合物を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した:収率:(0.7g、88%)。LC-MS:m/z266.0(M+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):10.80(s,1H),7.38(s,1H),7.35(s,1H),3.73(s,2H)ppm.
工程(ii):3,3,7トリクロロ-2-オキソインドリン-5-スルホニルクロリド(21b)の合成
ClSO3H(5mL)と7-クロロインドリン-2,3-ジオン(中間体20b)(1g、5.50mmol)との反応によって、工程(i)に記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。収量:1.1g、粗製。LC-MS:m/z333.8(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):11.96(s,1H),7.70(d,J=0.8 Hz,1H),7.12(d,J=1.2 Hz,1H)ppm.
ClSO3H(5mL)と7-クロロインドリン-2,3-ジオン(中間体20b)(1g、5.50mmol)との反応によって、工程(i)に記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。収量:1.1g、粗製。LC-MS:m/z333.8(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):11.96(s,1H),7.70(d,J=0.8 Hz,1H),7.12(d,J=1.2 Hz,1H)ppm.
実施例B1:N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-7-クロロ-2-オキソインドリン-5-スルホンアミド
中間体3c(0.1g、0.297mmol)のDCM(5mL)およびピリジン(1mL)中攪拌溶液に、DMAP(3.6mg、0.029mmol)および中間体21a(0.087g、0.327mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了したら、TLCで示されるように、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで、3回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製すると、標題化合物がオフホワイトの固体(0.010g、6%)として得られた。
LCMS:m/z566.05(M+);HPLC:99.75%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 11.08(s,1H),10.04(s,1H),8.36(s,1H),8.09(bs,1H),7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.51-7.41(m,1H),7.12-7.00(m,5H),6.67(s,1H),3.66(s,2H),3.41-3.38(m,2H),2.76-2.73(m,2H)ppm.
中間体3c(0.1g、0.297mmol)のDCM(5mL)およびピリジン(1mL)中攪拌溶液に、DMAP(3.6mg、0.029mmol)および中間体21a(0.087g、0.327mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了したら、TLCで示されるように、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで、3回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して得た。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製すると、標題化合物がオフホワイトの固体(0.010g、6%)として得られた。
LCMS:m/z566.05(M+);HPLC:99.75%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 11.08(s,1H),10.04(s,1H),8.36(s,1H),8.09(bs,1H),7.85(s,1H),7.58(s,1H),7.51-7.41(m,1H),7.12-7.00(m,5H),6.67(s,1H),3.66(s,2H),3.41-3.38(m,2H),2.76-2.73(m,2H)ppm.
実施例B2:N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-3,3,7トリクロロ-2-オキソインドリン-5-スルホンアミド
標題化合物を、実施例B1について記載される手順に従って、中間体3c(0.2g)および3,3,7トリクロロ-2-オキソインドリン-5-スルホニルクロリド(21b、0.313g、0.93mmol)の反応によって白色固体(0.020g、4%)として調製した。
LCMS:m/z635.90(M+H+);HPLC:99.80%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 12.31(s,1H),10.19(s,1H),8.20-8.06(m,2H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J=2 Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.17-7.15(m,2H),7.04-7.02(m,3H),6.67(s,1H),3.41-3.39(m,2H),2.77-2.75(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例B1について記載される手順に従って、中間体3c(0.2g)および3,3,7トリクロロ-2-オキソインドリン-5-スルホニルクロリド(21b、0.313g、0.93mmol)の反応によって白色固体(0.020g、4%)として調製した。
LCMS:m/z635.90(M+H+);HPLC:99.80%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 12.31(s,1H),10.19(s,1H),8.20-8.06(m,2H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J=2 Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.17-7.15(m,2H),7.04-7.02(m,3H),6.67(s,1H),3.41-3.39(m,2H),2.77-2.75(m,2H)ppm.
実施例B3:N-(4-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)フェニル)-8-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-6-スルホンアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般手順に従って、中間体3c(0.1g)および8-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-6-スルホニルクロリド(23、0.09、0.33mmol)の反応によって白色固体(0.003g、2%)として調製した。LCMS:m/z577.9(M+H+);HPLC:100%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.31(s,1H),8.13-8.10(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.85-7.83(m,2H),7.48-7.34(m,2H),7.07-7.03(m,4H),6.66(s,1H),6.55(s,1H),6.50(s,1H),3.47-3.43(m,2H),2.43-2.42(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般手順に従って、中間体3c(0.1g)および8-クロロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-6-スルホニルクロリド(23、0.09、0.33mmol)の反応によって白色固体(0.003g、2%)として調製した。LCMS:m/z577.9(M+H+);HPLC:100%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.31(s,1H),8.13-8.10(m,1H),8.01-7.99(m,1H),7.85-7.83(m,2H),7.48-7.34(m,2H),7.07-7.03(m,4H),6.66(s,1H),6.55(s,1H),6.50(s,1H),3.47-3.43(m,2H),2.43-2.42(m,2H)ppm.
実施例A11、およびA12の調製
工程(i)N5-(3-(4-アミノフェニル)プロピル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(25a)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、5g)と4-(3-アミノプロピル)アニリン(24a、3.2g、21.33mmol)との反応により、工程(i):実施例A1~A4の調製方法B(3.5g、56.4%)に記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した。LCMS:m/z351.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.12(bs,2H),7.86(s,1H),7.54-7.45(m,1H),7.05-7.04(m,1H),6.86(d,J=8 Hz,2H),6.67(s,1H),6.48(d,J=8 Hz,2H),4.83(s,2H),3.26-3.21(m,2H),2.46-2.44(m,2H),1.76-1.72(m,2H)ppm.
工程(i)N5-(3-(4-アミノフェニル)プロピル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(25a)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、5g)と4-(3-アミノプロピル)アニリン(24a、3.2g、21.33mmol)との反応により、工程(i):実施例A1~A4の調製方法B(3.5g、56.4%)に記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した。LCMS:m/z351.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.12(bs,2H),7.86(s,1H),7.54-7.45(m,1H),7.05-7.04(m,1H),6.86(d,J=8 Hz,2H),6.67(s,1H),6.48(d,J=8 Hz,2H),4.83(s,2H),3.26-3.21(m,2H),2.46-2.44(m,2H),1.76-1.72(m,2H)ppm.
実施例A11:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体25a(3.5g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、2.84g、10.59mmol)の反応によって白色固体(1.0g、17.2%)として調製した。LCMS:m/z584.05(M+H+);HPLC:99.92%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.05(s,1H),12.72(s,1H),9.97(s,1H),8.24-8.13(m,2H),7.86-7.77(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.11-6.99(m,5H),6.68-6.66(m,1H),6.54(s,1H),3.27-3.20(m,2H),2.54-2.52(m,2H),1.78-1.71(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体25a(3.5g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、2.84g、10.59mmol)の反応によって白色固体(1.0g、17.2%)として調製した。LCMS:m/z584.05(M+H+);HPLC:99.92%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.05(s,1H),12.72(s,1H),9.97(s,1H),8.24-8.13(m,2H),7.86-7.77(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.11-6.99(m,5H),6.68-6.66(m,1H),6.54(s,1H),3.27-3.20(m,2H),2.54-2.52(m,2H),1.78-1.71(m,2H)ppm.
工程(i)5-(3-(4-アミノフェニル)プロポキシ)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(25b)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.3g)と3-(4-アミノフェニル)プロパン-1-オール(24b、0.29g、2.13mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法B(0.17g、46%)に記載された一般的手順に従って、標題化合物を調製した。LCMS:m/z351.05(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.89(s,2H),8.69(s,1H),7.92-7.91(m,1H),7.14-7.13(m,1H),7.05-7.04(m,1H),6.87(d,J=8 Hz,2H),6.71-6.70(m,1H),6.50-6.47(m,2H),4.85(s,2H),4.27-4.25(m,2H),2.56-2.54(m,2H),1.95-1.91(m,2H)ppm.
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.3g)と3-(4-アミノフェニル)プロパン-1-オール(24b、0.29g、2.13mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法B(0.17g、46%)に記載された一般的手順に従って、標題化合物を調製した。LCMS:m/z351.05(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.89(s,2H),8.69(s,1H),7.92-7.91(m,1H),7.14-7.13(m,1H),7.05-7.04(m,1H),6.87(d,J=8 Hz,2H),6.71-6.70(m,1H),6.50-6.47(m,2H),4.85(s,2H),4.27-4.25(m,2H),2.56-2.54(m,2H),1.95-1.91(m,2H)ppm.
実施例A12:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)オキシ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体25b(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.11g、0.42mmol)の反応によって白色固体(0.012g、7%)として調製した。LCMS:m/z584.1(M+);HPLC:99.15%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.05(s,1H),10.94(s,1H),9.04(s,1H),8.89(s,1H),8.69(s,1H),8.41(s,1H),6.87(d,J=2.4 Hz,1H),7.91(dd,J=0.8 Hz,0.8 Hz,1H),7.86(d,J=2 Hz,1H),7.14-7.12(m,3H),7.03-7.01(m,2H),6.71-6.70(m,1H),4.26-4.23(m,2H),2.64-2.60(m,2H),1.98-1.91(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体25b(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.11g、0.42mmol)の反応によって白色固体(0.012g、7%)として調製した。LCMS:m/z584.1(M+);HPLC:99.15%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.05(s,1H),10.94(s,1H),9.04(s,1H),8.89(s,1H),8.69(s,1H),8.41(s,1H),6.87(d,J=2.4 Hz,1H),7.91(dd,J=0.8 Hz,0.8 Hz,1H),7.86(d,J=2 Hz,1H),7.14-7.12(m,3H),7.03-7.01(m,2H),6.71-6.70(m,1H),4.26-4.23(m,2H),2.64-2.60(m,2H),1.98-1.91(m,2H)ppm.
実施例A13:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)-3-ヒドロキシフェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
工程(i)(E)-3-(2-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)アクリロニトリル(27)の合成
LiCl.H2O(0.9g、37.8mmol)およびLiOH(6.5g、108mmol)の水中撹拌溶液に、中間体5(3g、17.9mmol)2-ブロモアセトニトリル(26、3.8g、32mmol)およびPPh3(8.5g、32mmol)を添加した。次いで、これを100°Cで0.5時間加熱した。反応が完了したら(TLCによって示されるように)、反応混合物に水を添加し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として0~10%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(2.4g、70%)を得た。LCMS:m/z189.1(M-H+);HPLC:99.81%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 11.58(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.73-7.69(m,3H),6.68(d,J=16.8 Hz,1H)ppm.
LiCl.H2O(0.9g、37.8mmol)およびLiOH(6.5g、108mmol)の水中撹拌溶液に、中間体5(3g、17.9mmol)2-ブロモアセトニトリル(26、3.8g、32mmol)およびPPh3(8.5g、32mmol)を添加した。次いで、これを100°Cで0.5時間加熱した。反応が完了したら(TLCによって示されるように)、反応混合物に水を添加し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として0~10%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(2.4g、70%)を得た。LCMS:m/z189.1(M-H+);HPLC:99.81%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 11.58(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.73-7.69(m,3H),6.68(d,J=16.8 Hz,1H)ppm.
工程(ii):3-(4-アミノ-2-ヒドロキシフェニル)プロパンニトリル(28)の合成
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、反応中間体27(1.1g)および10%の木炭上パラジウム(0.3g)によって標題化合物を調製して、中間体28(0.9g、粗製)を得た。LCMS:m/z163.1(M+H+)。
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、反応中間体27(1.1g)および10%の木炭上パラジウム(0.3g)によって標題化合物を調製して、中間体28(0.9g、粗製)を得た。LCMS:m/z163.1(M+H+)。
工程(iii):5-アミノ-2-(3-アミノプロピル)フェノール(29)の合成
中間体28(0.9g、5.5mmol)のEtOH(10mL)中攪拌溶液に、ラネーニッケル(3g)を室温で添加した。10分間撹拌した後、ヒドラジン水和物(1.6g、33mmol)を添加し、得られた混合物を60°Cで1時間撹拌した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、引き続いてヒドラジン水和物(1.6g、33mmol)を添加し、反応物を60°Cで1時間さらに加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物をCelite(登録商標)ベッドを通して濾過した。Celite(登録商標)ベッドをMeOH(25ml×2)で洗浄し、合わせた有機層を真空下で乾燥させると、標題化合物(0.85g、粗製)が得られた。LC-MS:m/z167.2(M+H+)。
中間体28(0.9g、5.5mmol)のEtOH(10mL)中攪拌溶液に、ラネーニッケル(3g)を室温で添加した。10分間撹拌した後、ヒドラジン水和物(1.6g、33mmol)を添加し、得られた混合物を60°Cで1時間撹拌した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、引き続いてヒドラジン水和物(1.6g、33mmol)を添加し、反応物を60°Cで1時間さらに加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物をCelite(登録商標)ベッドを通して濾過した。Celite(登録商標)ベッドをMeOH(25ml×2)で洗浄し、合わせた有機層を真空下で乾燥させると、標題化合物(0.85g、粗製)が得られた。LC-MS:m/z167.2(M+H+)。
工程(iv):5-アミノ-2-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェノール(30)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.35g)および中間体29(0.26g、1.62mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法B(0.38g、粗製)に記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。LCMS:m/z367.2(M+H+)。
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.35g)および中間体29(0.26g、1.62mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法B(0.38g、粗製)に記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。LCMS:m/z367.2(M+H+)。
工程(v):5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)-3-ヒドロキシフェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例A13)の合成
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体30(0.38g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.307g、1.14mmol)の反応によって白色固体(0.055g、9%)として調製した。LCMS:m/z600.1(M+H+);HPLC:99.92%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.12(s,1H),9.90(s,1H),9.39(s,1H),9.01(bs,1H)8.26-7.95(m,3H),7.86-7.83(m,2H),7.48-7.38(m,1H),7.04-7.03(m,1H),6.94-6.92(m,1H),6.67-6.66(m,1H),6.57-6.47(m,2H),3.24-3.19(m,2H),2.45-2.42(m,2H),1.71-1.68(m,2H)ppm.,
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体30(0.38g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.307g、1.14mmol)の反応によって白色固体(0.055g、9%)として調製した。LCMS:m/z600.1(M+H+);HPLC:99.92%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.12(s,1H),9.90(s,1H),9.39(s,1H),9.01(bs,1H)8.26-7.95(m,3H),7.86-7.83(m,2H),7.48-7.38(m,1H),7.04-7.03(m,1H),6.94-6.92(m,1H),6.67-6.66(m,1H),6.57-6.47(m,2H),3.24-3.19(m,2H),2.45-2.42(m,2H),1.71-1.68(m,2H)ppm.,
実施例A14およびA15の調製
工程(i)(E)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリロニトリル(33a)の合成
テフロン(登録商標)スクリューキャップを取り付けた密閉管中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(31a、0.5g)の1,4-ジオキサン(5mL)中攪拌溶液に、アクリロニトリル(32)およびTBABを添加し、室温で10分間攪拌した。次いで、NaHCO3を添加し、反応混合物をN2で10分間脱気した。Pd(OAC)2を反応混合物に添加し、次いで、これを100°Cで16時間加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで、3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として0~10%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物を得た。収率:(0.250g、57%)。LC-MS:m/z193.0(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.24(dd,J=8.4 Hz,8 Hz,1H),7.95(dd,J=12.4 Hz,1.6 Hz,1H),7.77(d,J=16.4 Hz,1H),7.70(d,J=8.4 Hz,1H),6.78(d,J=16.8 Hz,1H),ppm.
工程(i)(E)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリロニトリル(33a)の合成
テフロン(登録商標)スクリューキャップを取り付けた密閉管中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(31a、0.5g)の1,4-ジオキサン(5mL)中攪拌溶液に、アクリロニトリル(32)およびTBABを添加し、室温で10分間攪拌した。次いで、NaHCO3を添加し、反応混合物をN2で10分間脱気した。Pd(OAC)2を反応混合物に添加し、次いで、これを100°Cで16時間加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで、3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として0~10%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物を得た。収率:(0.250g、57%)。LC-MS:m/z193.0(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.24(dd,J=8.4 Hz,8 Hz,1H),7.95(dd,J=12.4 Hz,1.6 Hz,1H),7.77(d,J=16.4 Hz,1H),7.70(d,J=8.4 Hz,1H),6.78(d,J=16.8 Hz,1H),ppm.
工程(i-a):(E)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリロニトリル(33b)の合成
1-ブロモ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(31b、2.5g)とアクリロニトリル(32、2.41g、45.45mmol)との反応により、工程(i):(0.400g、18.34%)に記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した。LC-MS:m/z191.9(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.26-8.22(m,1H),8.17-8.15(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.79(d,J=16.8 Hz,1H),6.76(d,J=16.4 Hz,1H),ppm.
1-ブロモ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(31b、2.5g)とアクリロニトリル(32、2.41g、45.45mmol)との反応により、工程(i):(0.400g、18.34%)に記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した。LC-MS:m/z191.9(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.26-8.22(m,1H),8.17-8.15(m,1H),8.08-8.04(m,1H),7.79(d,J=16.8 Hz,1H),6.76(d,J=16.4 Hz,1H),ppm.
工程(ii):3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)プロパンニトリル(34a)の合成
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、(E)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリロニトリル(33a、0.25g)および10%の木炭上パラジウム(0.16g)の反応によって標題化合物を調製した(0.15g、粗製)。LC-MS:m/z165.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 6.78(d,J=12.8 Hz,1H),6.70-6.63(m,2H),4.84(s,2H),2.46-2.43(m,4H),ppm.
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、(E)-3-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリロニトリル(33a、0.25g)および10%の木炭上パラジウム(0.16g)の反応によって標題化合物を調製した(0.15g、粗製)。LC-MS:m/z165.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 6.78(d,J=12.8 Hz,1H),6.70-6.63(m,2H),4.84(s,2H),2.46-2.43(m,4H),ppm.
工程(ii-a):3-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)プロパンニトリル(34b)の合成
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、(E)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリロニトリル(33b、0.1g)および10%の木炭上パラジウム(0.1g)の反応によって標題化合物を調製した(0.08g、粗製)。LC-MS:m/z165.1(M+H+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 6.97-6.93(m,1H),6.34-6.28(m,2H),5.30(s,2H),2.72-2.65(m,4H),ppm.
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、(E)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)アクリロニトリル(33b、0.1g)および10%の木炭上パラジウム(0.1g)の反応によって標題化合物を調製した(0.08g、粗製)。LC-MS:m/z165.1(M+H+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 6.97-6.93(m,1H),6.34-6.28(m,2H),5.30(s,2H),2.72-2.65(m,4H),ppm.
工程(iii):4-(3-アミノプロピル)-2-フルオロアニリン(35a)の合成
標題化合物を、実施例A13の工程(iii)に記載の手順に従って、3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)プロパンニトリル(34a、0.15g)、ヒドラジン水和物(0.3mL×2)および湿潤ラネーニッケル(0.3g)の反応によって調製した。収量:0.12g、粗製。LC-MS:m/z169(M+H+)。
標題化合物を、実施例A13の工程(iii)に記載の手順に従って、3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)プロパンニトリル(34a、0.15g)、ヒドラジン水和物(0.3mL×2)および湿潤ラネーニッケル(0.3g)の反応によって調製した。収量:0.12g、粗製。LC-MS:m/z169(M+H+)。
工程(iii-a):4-(2-アミノプロピル)-2-フルオロアニリン(35b)の合成
標題化合物を、実施例A3の工程(iii)に記載の手順に従って、3-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)プロパンニトリル(34b、0.08g)、ヒドラジン水和物(0.2mL×2)および湿潤ラネーニッケル(0.2g)の反応によって調製した。収量:0.070g、粗製。LC-MS:m/z169.1(M+H+)。
標題化合物を、実施例A3の工程(iii)に記載の手順に従って、3-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)プロパンニトリル(34b、0.08g)、ヒドラジン水和物(0.2mL×2)および湿潤ラネーニッケル(0.2g)の反応によって調製した。収量:0.070g、粗製。LC-MS:m/z169.1(M+H+)。
工程(iv):N5-(3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)プロピル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(36a)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.120g)および中間体35a(0.093g、0.557mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.170g、粗製)。LCMS:m/z369(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.95(s,2H),7.86(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.04-7.03(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.73-6.64(m,4H),4.87(s,2H),3.24-3.21(m,2H),2.47-2.46(m,2H),1.76-1.73(m,2H)ppm.
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.120g)および中間体35a(0.093g、0.557mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.170g、粗製)。LCMS:m/z369(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.95(s,2H),7.86(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.04-7.03(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.73-6.64(m,4H),4.87(s,2H),3.24-3.21(m,2H),2.47-2.46(m,2H),1.76-1.73(m,2H)ppm.
工程(iv-a):N5-(3-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)プロピル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(36b)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.09g)および中間体35b(0.07g、0.417mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.120g、粗製)。LCMS:m/z369.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.95(s,2H),7.85(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.04(s,1H),6.90-6.88(m,1H),6.66(s,1H),6.31-6.26(m,2H),5.14(s,2H),3.27-3.24(m,2H),2.46-2.44(m,2H),1.74-1.70(m,2H)ppm.
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.09g)および中間体35b(0.07g、0.417mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.120g、粗製)。LCMS:m/z369.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.95(s,2H),7.85(s,1H),7.52-7.46(m,1H),7.04(s,1H),6.90-6.88(m,1H),6.66(s,1H),6.31-6.26(m,2H),5.14(s,2H),3.27-3.24(m,2H),2.46-2.44(m,2H),1.74-1.70(m,2H)ppm.
実施例A14:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)-3-フルオロフェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体36a(170mg)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、149mg、0.55mmol)の反応によって白色固体(0.040g、14.44%)として調製した。LCMS:m/z602.1(M+H+);HPLC:95.44%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.12(s,1H),9.95(s,1H),9.05(s,1H),8.39-8.21(m,4H),7.88-7.86(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.11-7.01(m,4H),6.68-6.66(m,1H),3.26-3.21(m,2H),2.54-2.53(m,2H),1.79-1.76(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体36a(170mg)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、149mg、0.55mmol)の反応によって白色固体(0.040g、14.44%)として調製した。LCMS:m/z602.1(M+H+);HPLC:95.44%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.12(s,1H),9.95(s,1H),9.05(s,1H),8.39-8.21(m,4H),7.88-7.86(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.11-7.01(m,4H),6.68-6.66(m,1H),3.26-3.21(m,2H),2.54-2.53(m,2H),1.79-1.76(m,2H)ppm.
実施例A15:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)-2-フルオロフェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体36b(120mg)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.105g、0.391mmol)の反応によって白色固体(0.003g、1.53%)として調製した。LC-MS:m/z602.1(M+H+);HPLC:99.86%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.45(s,1H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),7.86(s,2H),7.50-7.47(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.90-6.83(m,2H),6.67(s,1H),3.27-3.23(m,2H),2.54-2.53(m,2H),1.75-1.73(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体36b(120mg)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.105g、0.391mmol)の反応によって白色固体(0.003g、1.53%)として調製した。LC-MS:m/z602.1(M+H+);HPLC:99.86%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.45(s,1H),8.32(s,1H),8.15(s,1H),7.86(s,2H),7.50-7.47(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.90-6.83(m,2H),6.67(s,1H),3.27-3.23(m,2H),2.54-2.53(m,2H),1.75-1.73(m,2H)ppm.
実施例A16:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-メトキシベンズアミド
工程(i)3-クロロ-2-メトキシベンズアミド(38)の合成
2-クロロ-3-ヒドロキシベンズアミド(37、0.5g)のDMF(3mL)中攪拌溶液に0°CでNaH(0.1g、4.38mmol)を添加し、混合物を10分間攪拌した。次いで、MeI(0.41g、2.92)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで、3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として20~30%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(0.190g、37%)を得た。LC-MS:m/z186.1(M+H+)。
2-クロロ-3-ヒドロキシベンズアミド(37、0.5g)のDMF(3mL)中攪拌溶液に0°CでNaH(0.1g、4.38mmol)を添加し、混合物を10分間攪拌した。次いで、MeI(0.41g、2.92)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで、3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として20~30%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(0.190g、37%)を得た。LC-MS:m/z186.1(M+H+)。
工程(ii):3-カルバモイル-5-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(39)の合成
中間体38(0.19g)のクロロスルホン酸(1mL)中溶液を70°Cで1時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を氷に注いだ。得られた固体沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、標題化合物(0.28g、96%)を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程に使用した。LCMS:m/z284.0(M+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.86(bs,1H),7.66(d,J=2 Hz,1H),7.64(d,J=2 Hz,1H),7.62(bs,1H),3.81(s,3H)ppm.
中間体38(0.19g)のクロロスルホン酸(1mL)中溶液を70°Cで1時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を氷に注いだ。得られた固体沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、標題化合物(0.28g、96%)を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程に使用した。LCMS:m/z284.0(M+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.86(bs,1H),7.66(d,J=2 Hz,1H),7.64(d,J=2 Hz,1H),7.62(bs,1H),3.81(s,3H)ppm.
工程(iii):5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-メトキシベンズアミド(実施例A16)の合成
中間体25a(0.3g)と3-カルバモイル-5-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(39、0.265g、0.94mmol)との反応により、工程(ii)、実施例A1に記載される一般的手順に従って、標題化合物を白色固体(0.035g、7%)として、調製した。LCMS:m/z586.1(M+H+);HPLC:99.07%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.28(bs,1H),8.17-8.08(m,2H),7.94(s,1H),7.85-7.80(m,4H),7.53-7.485(m,1H),7.13-7.11(m,2H),7.04-6.99(m,3H),6.66(s,1H),3.85(s,3H),3.24-3.22(m,2H),2.52-2.50(m,2H),1.77-1.74(m,2H)ppm.
中間体25a(0.3g)と3-カルバモイル-5-クロロ-4-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(39、0.265g、0.94mmol)との反応により、工程(ii)、実施例A1に記載される一般的手順に従って、標題化合物を白色固体(0.035g、7%)として、調製した。LCMS:m/z586.1(M+H+);HPLC:99.07%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.28(bs,1H),8.17-8.08(m,2H),7.94(s,1H),7.85-7.80(m,4H),7.53-7.485(m,1H),7.13-7.11(m,2H),7.04-6.99(m,3H),6.66(s,1H),3.85(s,3H),3.24-3.22(m,2H),2.52-2.50(m,2H),1.77-1.74(m,2H)ppm.
実施例A17:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)(メチル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
工程(i)tert-ブチル(3-(4-ニトロフェニル)プロピル)カルバメート(41)の合成
3-(4-ニトロフェニル)プロパン-1-アミン(40、1.0g)のDCM(10mL)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(1mL、8.333mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(1.5ml、6.666mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を水でクエンチし、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として0~20%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(0.7g、46%)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.24(d,J=8.4 Hz,2H),7.50(d,J=8.4 Hz,2H),6.90(bs,1H),2.96-2.91(m,2H),2.72-2.68(m,2H),1.74-1.69(m,2H),1.37(s,9H)ppm.
3-(4-ニトロフェニル)プロパン-1-アミン(40、1.0g)のDCM(10mL)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(1mL、8.333mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(1.5ml、6.666mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を水でクエンチし、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として0~20%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(0.7g、46%)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.24(d,J=8.4 Hz,2H),7.50(d,J=8.4 Hz,2H),6.90(bs,1H),2.96-2.91(m,2H),2.72-2.68(m,2H),1.74-1.69(m,2H),1.37(s,9H)ppm.
工程(ii):tert-ブチルメチル(3-(4-ニトロフェニル)プロピル)カルバメート(42)の合成
tert-ブチル(3-(4-ニトロフェニル)プロピル)カルバメート(41、0.7g)のDMF(3mL)中攪拌溶液に0°CでNaH(0.054g、3.75mmol)を添加し、混合物を10分間攪拌した。次いで、MeI(0.24ml、3.75mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで、3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として0~10%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(0.17g、23%)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.15(d,J=8.8 Hz,2H),7.51(d,J=8.8 Hz,2H),3.19-3.16(m,2H),2.76(s,3H),2.70-2.66(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.37-1.35(m,9H)ppm.
tert-ブチル(3-(4-ニトロフェニル)プロピル)カルバメート(41、0.7g)のDMF(3mL)中攪拌溶液に0°CでNaH(0.054g、3.75mmol)を添加し、混合物を10分間攪拌した。次いで、MeI(0.24ml、3.75mmol)を添加し、得られた溶液を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで、3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として0~10%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(0.17g、23%)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):8.15(d,J=8.8 Hz,2H),7.51(d,J=8.8 Hz,2H),3.19-3.16(m,2H),2.76(s,3H),2.70-2.66(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.37-1.35(m,9H)ppm.
工程(iii):N-メチル-3-(4-ニトロフェニル)プロパン-1-アミン(43)の合成
tert-ブチルメチル(3-(4-ニトロフェニル)プロピル)カルバメート(42、0.17g)の1,4-ジオキサン(4mL)中攪拌溶液に、室温でジオキサン中4MのHCl(2mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を真空下で濃縮し、エーテルおよびペンタンで洗浄して粗生成物を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した(0.120g、粗製)。LC-MS:m/z195.2(M+H+)。
tert-ブチルメチル(3-(4-ニトロフェニル)プロピル)カルバメート(42、0.17g)の1,4-ジオキサン(4mL)中攪拌溶液に、室温でジオキサン中4MのHCl(2mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を真空下で濃縮し、エーテルおよびペンタンで洗浄して粗生成物を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した(0.120g、粗製)。LC-MS:m/z195.2(M+H+)。
工程(iv):2-(フラン-2-イル)-N5-メチル-N5-(3-(4-ニトロフェニル)プロピル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(44)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.120g)および中間体43(0.093g、0.557mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した;(0.170g、85%)。LCMS:m/z395.1(M+H+)。
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.120g)および中間体43(0.093g、0.557mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した;(0.170g、85%)。LCMS:m/z395.1(M+H+)。
工程(v):N5-(3-(4-アミノフェニル)プロピル)-2-(フラン-2-イル)-N5-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(45)の合成
10%の木炭上パラジウム(0.05g)のMeOH:THF(1.5:1.5mL)中攪拌溶液に、中間体(44)(0.22g)のMeOH:THF(1.5:1.5mL)中溶液を添加した。得られた懸濁液をH2バルーン(50psi)下、室温で5時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物をCelite(登録商標)ベッドを通して濾過した。Celite(登録商標)ベッドをMeOH:THF(15ml×2)で洗浄し、合わせた有機層を真空下で乾燥させると、標題化合物(0.1g、粗製)が得られた。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した。(0.1g、粗製);LC-MS:m/z365.2(M+H+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.86(s,1H),7.04(d,J=3.2 Hz,1H),6.87(d,J=8.0 Hz,2H),6.67-6.65(m,1H),6.48(d,J=8.4 Hz,2H),4.80(s,2H),3.59(bs,2H),3.10-3.07(m,3H),2.48-2.42(m,2H),1.81-1.77(m,2H)ppm.
10%の木炭上パラジウム(0.05g)のMeOH:THF(1.5:1.5mL)中攪拌溶液に、中間体(44)(0.22g)のMeOH:THF(1.5:1.5mL)中溶液を添加した。得られた懸濁液をH2バルーン(50psi)下、室温で5時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物をCelite(登録商標)ベッドを通して濾過した。Celite(登録商標)ベッドをMeOH:THF(15ml×2)で洗浄し、合わせた有機層を真空下で乾燥させると、標題化合物(0.1g、粗製)が得られた。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した。(0.1g、粗製);LC-MS:m/z365.2(M+H+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.86(s,1H),7.04(d,J=3.2 Hz,1H),6.87(d,J=8.0 Hz,2H),6.67-6.65(m,1H),6.48(d,J=8.4 Hz,2H),4.80(s,2H),3.59(bs,2H),3.10-3.07(m,3H),2.48-2.42(m,2H),1.81-1.77(m,2H)ppm.
工程(vi):5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)(メチル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例A17)
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体45(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.096g、0.357mmol)の反応によって白色固体(0.042g、26%)として調製した。LC-MS:m/z598.2(M);HPLC:96.78%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.02(s,1H),10.02(s,1H),9.05(bs,1H),8.20-8.35(m,3H),7.86(s,1H),7.12-7.00(m,4H),6.67(s,1H),3.57(bs,2H),3.07-3.04(m,3H),2.52-2.50(m,2H),1.77-1.83(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体45(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.096g、0.357mmol)の反応によって白色固体(0.042g、26%)として調製した。LC-MS:m/z598.2(M);HPLC:96.78%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.02(s,1H),10.02(s,1H),9.05(bs,1H),8.20-8.35(m,3H),7.86(s,1H),7.12-7.00(m,4H),6.67(s,1H),3.57(bs,2H),3.07-3.04(m,3H),2.52-2.50(m,2H),1.77-1.83(m,2H)ppm.
実施例B4:N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)-8-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-6-スルホンアミド
工程(i)8-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-6-スルホニルクロリド(46)の合成
トルエン(10mL)中の中間体4a(1.5g、5.56mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.78g、6.13mmol)を0°Cで添加した。得られた混合物を100°Cで5時間加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た(1.5g、粗製)。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程に使用した。LCMS:m/z294.8(M-H+)。工程
トルエン(10mL)中の中間体4a(1.5g、5.56mmol)の撹拌溶液に、塩化オキサリル(0.78g、6.13mmol)を0°Cで添加した。得られた混合物を100°Cで5時間加熱した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た(1.5g、粗製)。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程に使用した。LCMS:m/z294.8(M-H+)。工程
工程(ii):N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)-8-クロロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-6-スルホンアミド(実施例B4)の合成
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般手順に従って、中間体25a(0.28mg)および中間体46(0.35g、1.19mmol)の反応によって白色固体(0.015g、2%)として調製した。LC-MS:m/z610.1(M+);HPLC:98.01%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 14.59(s,1H),9.70(s,1H),8.12(bs,1H),8.03(d,J=2.8 Hz,1H),7.85(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.08-6.96(m,5H),6.67-6.66(m,1H),6.54(s,1H),3.25-3.21(m,2H),2.54-2.52(m,2H),1.78-1.75(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般手順に従って、中間体25a(0.28mg)および中間体46(0.35g、1.19mmol)の反応によって白色固体(0.015g、2%)として調製した。LC-MS:m/z610.1(M+);HPLC:98.01%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 14.59(s,1H),9.70(s,1H),8.12(bs,1H),8.03(d,J=2.8 Hz,1H),7.85(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.08-6.96(m,5H),6.67-6.66(m,1H),6.54(s,1H),3.25-3.21(m,2H),2.54-2.52(m,2H),1.78-1.75(m,2H)ppm.
実施例C1:5-(N-(4-((2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
工程(i)N5-(2-((4-アミノフェニル)アミノ)エチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(47)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.3g)および中間体46(0.19g、1.07mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.18g、48%)。LCMS:m/z352.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.13(bs,2H),7.90-7.86(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.04-6.89(m,3H),6.67(s,1H),5.14(s,2H),3.53-3.50(m,2H),2.81-2.78(m,2H)ppm.
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.3g)および中間体46(0.19g、1.07mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.18g、48%)。LCMS:m/z352.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.13(bs,2H),7.90-7.86(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.04-6.89(m,3H),6.67(s,1H),5.14(s,2H),3.53-3.50(m,2H),2.81-2.78(m,2H)ppm.
工程(ii):5-(N-(4-((2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例C1)の合成
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体47(0.08g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.06g、0.244mmol)の反応によって白色固体(0.010g、8%)として調製した。LCMS:m/z585.1(M+);HPLC:99.90%;
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.01(s,1H),12.78(s,1H),10.72(s,1H),8.95(s,1H),8.13-7.86(m,4H),7.48-7.39(m,1H),7.05(d,J=2.8 Hz,1H),6.76(d,J=8.8 Hz,2H),6.67-6.44(m,3H),5.60(s,2H),3.39-3.37(m,2H),3.13-3.11(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体47(0.08g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.06g、0.244mmol)の反応によって白色固体(0.010g、8%)として調製した。LCMS:m/z585.1(M+);HPLC:99.90%;
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.01(s,1H),12.78(s,1H),10.72(s,1H),8.95(s,1H),8.13-7.86(m,4H),7.48-7.39(m,1H),7.05(d,J=2.8 Hz,1H),6.76(d,J=8.8 Hz,2H),6.67-6.44(m,3H),5.60(s,2H),3.39-3.37(m,2H),3.13-3.11(m,2H)ppm.
実施例C2:5-(N-(3-((2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
工程(i)N1-(2-アミノエチル)ベンゼン-1,3-ジアミン(49)の合成
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、N1-(3-ニトロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(48、2.5g)および10%の木炭上パラジウム(0.5g)の反応によって標題化合物を調製して、標題化合物(1.5g、71%)を得た。LC-MS:m/z152.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 6.71-6.67(m,1H),5.82-5.77(m,3H),5.16-5.13(m,1H),4.68(m,2H),3.16(s,1H),2.92-2.88(m,2H),2.68-2.65(m,2H)ppm.
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、N1-(3-ニトロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(48、2.5g)および10%の木炭上パラジウム(0.5g)の反応によって標題化合物を調製して、標題化合物(1.5g、71%)を得た。LC-MS:m/z152.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 6.71-6.67(m,1H),5.82-5.77(m,3H),5.16-5.13(m,1H),4.68(m,2H),3.16(s,1H),2.92-2.88(m,2H),2.68-2.65(m,2H)ppm.
工程(ii):N5-(2-((3-アミノフェニル)アミノ)エチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(50)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.3g)および中間体49(0.19g、1.28mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.18g、48%)。LCMS:m/z352.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.87(bs,2H),7.47-7.46(m,2H),7.05-7.04(m,1H),6.73-6.67(m,2H),4.10(s,2H),3.43-3.40(m,2H),3.17-3.16(m,2H)ppm.
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.3g)および中間体49(0.19g、1.28mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.18g、48%)。LCMS:m/z352.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.87(bs,2H),7.47-7.46(m,2H),7.05-7.04(m,1H),6.73-6.67(m,2H),4.10(s,2H),3.43-3.40(m,2H),3.17-3.16(m,2H)ppm.
工程(iii):5-(N-(3-((2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)アミノ)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例C2)
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体50(0.06g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.05g、0.188mmol)の反応によってオフホワイトの固体(0.020g、20%)として調製した。LCMS:m/z585.1(M+);HPLC:99.73%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.00(s,1H),9.83(s,1H),9.04(s,1H),8.30-8.13(m,4H),7.86(bs,2H),7.46-7.40(m,1H),7.07(d,J=2.8 Hz,1H),6.92(dd,J=8 Hz,8 Hz,1H),6.67(s,1H),6.50-6.29(m,3H),5.75(bs,1H),3.40-3.38(m,2H),3.13-3.11(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体50(0.06g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.05g、0.188mmol)の反応によってオフホワイトの固体(0.020g、20%)として調製した。LCMS:m/z585.1(M+);HPLC:99.73%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.00(s,1H),9.83(s,1H),9.04(s,1H),8.30-8.13(m,4H),7.86(bs,2H),7.46-7.40(m,1H),7.07(d,J=2.8 Hz,1H),6.92(dd,J=8 Hz,8 Hz,1H),6.67(s,1H),6.50-6.29(m,3H),5.75(bs,1H),3.40-3.38(m,2H),3.13-3.11(m,2H)ppm.
実施例D1:5-(N-(1-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-インドール-6-イル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
工程(i)N5-(2-(6-アミノ-1H-インドール-1-イル)エチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(52)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.15g)と1-(2-アミノエチル)-1H-インドール-6-アミン(51、0.112g、0.642mmol)との反応により、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.15g、75%)。LCMS:m/z375.1(M+H+)。
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.15g)と1-(2-アミノエチル)-1H-インドール-6-アミン(51、0.112g、0.642mmol)との反応により、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.15g、75%)。LCMS:m/z375.1(M+H+)。
工程(ii):5-(N-(1-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-インドール-6-イル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例D1)の合成
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体52(0.07g)および3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.106、0.28mmol)の反応によって白色固体(0.010g、6%)として調製した。LCMS:m/z609.0(M+H+);HPLC:99.81%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.08(bs,1H),9.99(s,1H),9.90(s,1H),9.37(s,1H),9.20(s,1H),8.47-8.41(m,2H),8.30-8.13(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.28-7.07(m,3H),6.68-6.66(m,2H),6.37-6.33(m,1H),4.33-4.30(m,2H),3.59-3.55(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体52(0.07g)および3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.106、0.28mmol)の反応によって白色固体(0.010g、6%)として調製した。LCMS:m/z609.0(M+H+);HPLC:99.81%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.08(bs,1H),9.99(s,1H),9.90(s,1H),9.37(s,1H),9.20(s,1H),8.47-8.41(m,2H),8.30-8.13(m,1H),7.90-7.87(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.28-7.07(m,3H),6.68-6.66(m,2H),6.37-6.33(m,1H),4.33-4.30(m,2H),3.59-3.55(m,2H)ppm.
実施例D2:5-(N-(1-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-インダゾール-4-イル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
工程(i)tert-ブチル(2-(4-ニトロ-1H-インダゾール-1-イル)エチル)カルバメート(55)の合成
RTの4-ニトロ-1H-インダゾール(54、1g、6.13mmol)を含むDMF(5mL)の溶液に、Cs2CO3(4g、12.26mmol)およびKI(0.1g、0.61mmol)を加え、混合物をRTで10分間撹拌した。次いで、tert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバメート((53、1.77g、7.96mmol)を添加し、得られた混合物を80°Cで3時間加熱した。TLCによって示される反応が完了したら、混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、溶離液として15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物を(1.1g、61%)として得た。LC-MS:m/z307.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):δ 8.84(s,1H),8.58(d,J=8.4 Hz,1H),8.34(d,J=8 Hz,1H),7.87(dd,J=8.4 Hz,8Hz,1H),1.67(s,9H)ppm.
RTの4-ニトロ-1H-インダゾール(54、1g、6.13mmol)を含むDMF(5mL)の溶液に、Cs2CO3(4g、12.26mmol)およびKI(0.1g、0.61mmol)を加え、混合物をRTで10分間撹拌した。次いで、tert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバメート((53、1.77g、7.96mmol)を添加し、得られた混合物を80°Cで3時間加熱した。TLCによって示される反応が完了したら、混合物を水でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、溶離液として15%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物を(1.1g、61%)として得た。LC-MS:m/z307.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):δ 8.84(s,1H),8.58(d,J=8.4 Hz,1H),8.34(d,J=8 Hz,1H),7.87(dd,J=8.4 Hz,8Hz,1H),1.67(s,9H)ppm.
工程(ii):tert-ブチル(2-(4-アミノ-1H-インダゾール-1-イル)エチル)カルバメート(56)の合成
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、反応中間体55(1.1g)および10%の木炭上パラジウム(0.5g)によって標題化合物を調製して、中間体56(0.8g、80%)を得た。LC-MS:m/z277.2(M+H+)。
実施例A5の工程(iii)に記載される一般的手順に従って、反応中間体55(1.1g)および10%の木炭上パラジウム(0.5g)によって標題化合物を調製して、中間体56(0.8g、80%)を得た。LC-MS:m/z277.2(M+H+)。
工程(iii):1-(2-アミノエチル)-1H-インダゾール-4-アミン(57)の合成
中間体56(0.8g)のDCM(10mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下0°Cで1,4-ジオキサン(8mL)中4MのHClを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、揮発性物質を真空下で除去し、得られた粗固体をジエチルエーテルおよびペンタンで4回洗浄して、標題化合物(0.7、粗製)を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程に使用した。LCMS:m/z177.2(M+H+)。
中間体56(0.8g)のDCM(10mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下0°Cで1,4-ジオキサン(8mL)中4MのHClを添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、揮発性物質を真空下で除去し、得られた粗固体をジエチルエーテルおよびペンタンで4回洗浄して、標題化合物(0.7、粗製)を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程に使用した。LCMS:m/z177.2(M+H+)。
工程(iv):N5-(2-(4-アミノ-1H-インダゾール-1-イル)エチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(58)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.15g)および中間体57(0.17g、0.99mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.14g、70%)。LCMS:m/z377.0(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.09(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.50-7.41(m,1H),7.08-6.98(m,1H),6.69-6.59(m,3H),6.14-6.12(m,1H),5.77(s,2H),5.69(s,1H),4.47-4.44(m,2H),3.67-3.61(m,2H)ppm.
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.15g)および中間体57(0.17g、0.99mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した(0.14g、70%)。LCMS:m/z377.0(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.09(s,1H),7.95-7.88(m,2H),7.50-7.41(m,1H),7.08-6.98(m,1H),6.69-6.59(m,3H),6.14-6.12(m,1H),5.77(s,2H),5.69(s,1H),4.47-4.44(m,2H),3.67-3.61(m,2H)ppm.
工程(iv):5-(N-(1-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-インダゾール-4-イル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例D2)の合成
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体58(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.078g、0.188mmol)の反応によって白色固体(0.020g、16%)として調製した。LCMS:m/z610.1(M+);HPLC:99.32%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.50(s,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.88(s,1H),7.52-7.41(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.07-7.06(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.69-6.68(m,1H),4.55-4.54(m,2H),3.63-3.61(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体58(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.078g、0.188mmol)の反応によって白色固体(0.020g、16%)として調製した。LCMS:m/z610.1(M+);HPLC:99.32%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.50(s,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.88(s,1H),7.52-7.41(m,1H),7.25-7.20(m,2H),7.07-7.06(m,1H),6.93-6.91(m,1H),6.69-6.68(m,1H),4.55-4.54(m,2H),3.63-3.61(m,2H)ppm.
実施例A18:5-(N-(4-(4-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)ブチル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
工程(i)合成4-(4-アミノブチル)アニリン(60)
実施例A5の工程(iii)に記載される一般手順に従って、反応4-(4-ニトロフェニル)ブタン-1-アミン(59、0.35g)および10%の木炭上パラジウム(0.1g)によって標題化合物を調製した:(0.119g、粗製)。LC-MS:m/z165.2(M+H+)。
実施例A5の工程(iii)に記載される一般手順に従って、反応4-(4-ニトロフェニル)ブタン-1-アミン(59、0.35g)および10%の木炭上パラジウム(0.1g)によって標題化合物を調製した:(0.119g、粗製)。LC-MS:m/z165.2(M+H+)。
工程(ii):N5-(4-(4-アミノフェニル)ブチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5,7-ジアミン(61)の合成
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.15g)および中間体60(0.119g、0.727mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した。収量:0.1g、51%。LCMS:m/z365.2(M+H+)。
2-(フラン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-アミン(1、0.15g)および中間体60(0.119g、0.727mmol)の反応によって、工程(i):実施例A1~A4の調製方法Bに記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した。収量:0.1g、51%。LCMS:m/z365.2(M+H+)。
工程(iii):5-(N-(4-(4-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)ブチル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例A18)の合成
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体61(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.095g、0.357mmol)の反応によって白色固体(0.007g、4%)として調製した。LCMS:m/z598.10(M+H+);HPLC:98.38%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.13(s,1H),9.52(s,1H),9.10(s,1H),8.36-8.18(m,4H),7.90-7.86(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.24-7.03(m,2H),6.83-6.81(m,1H),6.67-6.66(m,1H),3.26-3.24(m,2H),2.57-2.52(m,2H),1.50-1.44(m,4H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体61(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.095g、0.357mmol)の反応によって白色固体(0.007g、4%)として調製した。LCMS:m/z598.10(M+H+);HPLC:98.38%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.13(s,1H),9.52(s,1H),9.10(s,1H),8.36-8.18(m,4H),7.90-7.86(m,2H),7.50-7.41(m,2H),7.24-7.03(m,2H),6.83-6.81(m,1H),6.67-6.66(m,1H),3.26-3.24(m,2H),2.57-2.52(m,2H),1.50-1.44(m,4H)ppm.
実施例A19:5-(N-(4-(3-((5-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
化合物、7-クロロ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-アミン(中間体62)を、PCT公開国際公開第2003048163号パンフレットに記載されている手順に従って調製した。
化合物、7-クロロ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5-アミン(中間体62)を、PCT公開国際公開第2003048163号パンフレットに記載されている手順に従って調製した。
工程(i)N7-(3-(4-アミノフェニル)プロピル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-5,7-ジアミン(63)の合成
中間体62(0.35g、1.48mmol)のDMSO(2mL)中の溶液を、Teflon(登録商標)コーティングスクリューキャップを取り付けた密封チューブに入れ、中間体24a(0.26g、1.62mmol)およびCsF(0.46g、2.96mmol)をそれに添加した。得られた溶液を密封し、110°Cで2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、固体沈殿物を濾過して粗生成物を得た(0.1g、粗製)。LCMS:m/z351.1(M+H+)。
中間体62(0.35g、1.48mmol)のDMSO(2mL)中の溶液を、Teflon(登録商標)コーティングスクリューキャップを取り付けた密封チューブに入れ、中間体24a(0.26g、1.62mmol)およびCsF(0.46g、2.96mmol)をそれに添加した。得られた溶液を密封し、110°Cで2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、固体沈殿物を濾過して粗生成物を得た(0.1g、粗製)。LCMS:m/z351.1(M+H+)。
工程(i)5-(N-(4-(3-((5-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン-7-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例A19)の合成
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体63(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.13g、0.37mmol)の反応によって白色固体(0.003g、2%)として調製した。LCMS:m/z584.1(M+H+);HPLC:91.99%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.58(d,J=5.6 Hz,1H),9.60(s,1H),8.42(bs,2H),8.95(s,1H),7.84(s,1H),7.45-7.40(m,2H),7.06-6.96(m,7H),5.63(s,1H),3.16-3.13(m,2H),2.00-1.98(m,2H),1.77-1.73(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体63(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.13g、0.37mmol)の反応によって白色固体(0.003g、2%)として調製した。LCMS:m/z584.1(M+H+);HPLC:91.99%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.58(d,J=5.6 Hz,1H),9.60(s,1H),8.42(bs,2H),8.95(s,1H),7.84(s,1H),7.45-7.40(m,2H),7.06-6.96(m,7H),5.63(s,1H),3.16-3.13(m,2H),2.00-1.98(m,2H),1.77-1.73(m,2H)ppm.
実施例A20~A23の調製
化合物5,7-ジクロロ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(中間体64)を、European Journal of Medicinal Chemistry,92(2015);754~765に記載されている手順に従って調製した。
化合物5,7-ジクロロ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン(中間体64)を、European Journal of Medicinal Chemistry,92(2015);754~765に記載されている手順に従って調製した。
工程(i)5-クロロ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(65)の合成
MeOH(20mL)中の7MのNH3中の中間体64(1.3g)の溶液をスチールボンベに入れた。得られた溶液を密封し、50°Cで3時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示すように)、揮発性物質を真空下で除去して、粗中間体65(0.89g、粗製)を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した。LC-MS:m/z236.0(M+H+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.45(bs,2H),7.93(d,J=1.2 Hz,1H),7.18(d,J=3.6 Hz,1H),6.72-6.71(m,1H),6.27(s,1H)ppm.
MeOH(20mL)中の7MのNH3中の中間体64(1.3g)の溶液をスチールボンベに入れた。得られた溶液を密封し、50°Cで3時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示すように)、揮発性物質を真空下で除去して、粗中間体65(0.89g、粗製)を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した。LC-MS:m/z236.0(M+H+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.45(bs,2H),7.93(d,J=1.2 Hz,1H),7.18(d,J=3.6 Hz,1H),6.72-6.71(m,1H),6.27(s,1H)ppm.
工程(ii):N5-(3-(4-アミノフェニル)プロピル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン(66a)の合成
中間体65(0.3g)のDMSO溶液を、Teflon(登録商標)被覆スクリューキャップおよび4-(3-アミノプロピル)アニリン(24a)(0.32g、1.92mmol)を取り付けた密封チューブに入れ、CsFをそれに添加した。得られた溶液を密封し、110°Cで2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、固体沈殿物を濾過して粗化合物を得た。次いで、これを、溶離液として70~100%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(0.3g、41%)を得た。LC-MS:m/z350.1(M+H+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.82(s,1H),7.18(bs,2H),7.13(s,1H),6.97(d,J=2.4 Hz,1H),6.86(d,J=8.4 Hz,2H),6.64(s,2H),6.48(d,J=8 Hz,2H),5.41(s,1H),3.26-3.23(m,2H),2.55-2.53(m,2H),1.75-1.72(m,2H)ppm.
中間体65(0.3g)のDMSO溶液を、Teflon(登録商標)被覆スクリューキャップおよび4-(3-アミノプロピル)アニリン(24a)(0.32g、1.92mmol)を取り付けた密封チューブに入れ、CsFをそれに添加した。得られた溶液を密封し、110°Cで2時間撹拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を氷水でクエンチし、固体沈殿物を濾過して粗化合物を得た。次いで、これを、溶離液として70~100%EtOAc/ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物(0.3g、41%)を得た。LC-MS:m/z350.1(M+H+)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.82(s,1H),7.18(bs,2H),7.13(s,1H),6.97(d,J=2.4 Hz,1H),6.86(d,J=8.4 Hz,2H),6.64(s,2H),6.48(d,J=8 Hz,2H),5.41(s,1H),3.26-3.23(m,2H),2.55-2.53(m,2H),1.75-1.72(m,2H)ppm.
工程(iii):5-(3-(4-アミノフェニル)プロポキシ)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(66b)の合成
3-(4-アミノフェニル)プロパン-1-オール(24b、0.208g、1.38mmol、1.3当量)のTHF中攪拌溶液に、NaHを0°Cで添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで、中間体65(0.25g)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を70°Cで16時間加熱した。反応が完了したら(TLCによって示されるように)、水を反応混合物に添加してEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを45~50%EtOAc/ヘキサンを溶離剤として使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物(0.14g、38%)が得られた。LCMS:m/z351.1(M+H+)。
3-(4-アミノフェニル)プロパン-1-オール(24b、0.208g、1.38mmol、1.3当量)のTHF中攪拌溶液に、NaHを0°Cで添加した。混合物を10分間撹拌し、次いで、中間体65(0.25g)を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を70°Cで16時間加熱した。反応が完了したら(TLCによって示されるように)、水を反応混合物に添加してEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを45~50%EtOAc/ヘキサンを溶離剤として使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物(0.14g、38%)が得られた。LCMS:m/z351.1(M+H+)。
工程(iii):N5-(3-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)プロピル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン(66c)の合成
中間体65(0.2g)と4-(3-アミノプロピル)-2-フルオロアニリン(35a、0.2g、0.84mmol)との反応により、工程(ii)で上に記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した。(0.09g、粗製);LCMS:m/z368.1(M+H+)。
中間体65(0.2g)と4-(3-アミノプロピル)-2-フルオロアニリン(35a、0.2g、0.84mmol)との反応により、工程(ii)で上に記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した。(0.09g、粗製);LCMS:m/z368.1(M+H+)。
工程(iv):N5-(3-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)プロピル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン(66d)の合成
中間体65(0.3g)4-(3-アミノプロピル)-3-フルオロアニリン(35b、0.32g、1.92mmol)の反応により、工程(ii)で上に記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した。(0.15g、31%)。LCMS:m/z368.30(M+H+)
中間体65(0.3g)4-(3-アミノプロピル)-3-フルオロアニリン(35b、0.32g、1.92mmol)の反応により、工程(ii)で上に記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した。(0.15g、31%)。LCMS:m/z368.30(M+H+)
実施例A20:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体66a(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.077g、0.28mmol)の反応によって白色固体(0.005g、3%)として調製した。LCMS:m/z583.00(M+H+);HPLC:97.46%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.05(s,1H),10.02(s,1H),8.27(s,1H),7.82(s,2H),7.20(bs,3H),7.12-7.10(m,2H),7.02-6.97(m,3H),6.65-6.64(m,1H),6.54(s,1H),5.40(s,1H),3.23-3.21(m,2H),2.56-2.54(m,2H),1.77-1.73(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体66a(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.077g、0.28mmol)の反応によって白色固体(0.005g、3%)として調製した。LCMS:m/z583.00(M+H+);HPLC:97.46%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.05(s,1H),10.02(s,1H),8.27(s,1H),7.82(s,2H),7.20(bs,3H),7.12-7.10(m,2H),7.02-6.97(m,3H),6.65-6.64(m,1H),6.54(s,1H),5.40(s,1H),3.23-3.21(m,2H),2.56-2.54(m,2H),1.77-1.73(m,2H)ppm.
実施例A21:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体66b(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.13g、0.37mmol)の反応によって白色固体(0.003g、2%)として調製した。LCMS:m/z584.1(M+H+);HPLC:96.67%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.58(d,J=5.6 Hz,1H),9.60(s,1H),8.42(bs,2H),8.95(s,1H),7.87-7.83(m,3H),7.13-7.00(m,6H),6.68(s,1H),5.61(s,1H),4.26-4.22(m,2H),2.62-1.58(m,2H),1.96-1.92(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体66b(0.1g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.13g、0.37mmol)の反応によって白色固体(0.003g、2%)として調製した。LCMS:m/z584.1(M+H+);HPLC:96.67%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.58(d,J=5.6 Hz,1H),9.60(s,1H),8.42(bs,2H),8.95(s,1H),7.87-7.83(m,3H),7.13-7.00(m,6H),6.68(s,1H),5.61(s,1H),4.26-4.22(m,2H),2.62-1.58(m,2H),1.96-1.92(m,2H)ppm.
実施例A22:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)プロピル)-3-フルオロフェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体66c(0.09g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.072g、0.26mmol)の反応によって白色固体(0.009g、6%)として調製した。LCMS:m/z601.10(M+H+);HPLC:99.67%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.15(s,1H),8.36-8.18(m,4H),7.81(s,1H),7.19(m,3H),6.97-6.83(m,3H),6.64(s,1H),6.51(s,1H),5.40(s,1H),3.26-3.24(m,2H),2.38-2.36(m,2H),1.75-1.71(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体66c(0.09g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.072g、0.26mmol)の反応によって白色固体(0.009g、6%)として調製した。LCMS:m/z601.10(M+H+);HPLC:99.67%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.15(s,1H),8.36-8.18(m,4H),7.81(s,1H),7.19(m,3H),6.97-6.83(m,3H),6.64(s,1H),6.51(s,1H),5.40(s,1H),3.26-3.24(m,2H),2.38-2.36(m,2H),1.75-1.71(m,2H)ppm.
実施例A23:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)プロピル)-2-フルオロフェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
中間体66d(0.15g)と3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.165g、0.61mmol)との反応により、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、橙色固体(0.017g、8%)として標題化合物を調製した。LCMS:m/z601.10(M+);HPLC:98.66%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.09(s,1H),9.94(s,1H),9.03(s,1H),8.35(bs,1H),8.22(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.22-6.97(m,7H),6.65(s,1H),5.41(s,1H),3.26-3.24(m,2H),2.62-2.58(m,2H),1.80-1.76(m,2H)ppm.
中間体66d(0.15g)と3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.165g、0.61mmol)との反応により、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、橙色固体(0.017g、8%)として標題化合物を調製した。LCMS:m/z601.10(M+);HPLC:98.66%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.09(s,1H),9.94(s,1H),9.03(s,1H),8.35(bs,1H),8.22(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.22-6.97(m,7H),6.65(s,1H),5.41(s,1H),3.26-3.24(m,2H),2.62-2.58(m,2H),1.80-1.76(m,2H)ppm.
実施例E2:5-(N-(6-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)ピリジン-3-イル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
工程(i)N5-(2-(5-アミノピリジン-2-イル)エチル)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン(67)の合成
実施例A20~A23(0.13g、31%)の調製の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、5-クロロ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(65、0.3g)および中間体17(0.21g、1.5mmol)の反応によって標題化合物を調製した。LCMS:m/z337.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.88(d,J=2.4 Hz,1H),7.83-7.82(m,1H),7.21(bs,3H),6.98-6.88(m,3H),6.65-6.64(m,1H),5.41(s,1H),5.12(s,2H),3.52-3.50(m,2H),2.81-2.78(m,2H)ppm.
実施例A20~A23(0.13g、31%)の調製の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、5-クロロ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(65、0.3g)および中間体17(0.21g、1.5mmol)の反応によって標題化合物を調製した。LCMS:m/z337.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.88(d,J=2.4 Hz,1H),7.83-7.82(m,1H),7.21(bs,3H),6.98-6.88(m,3H),6.65-6.64(m,1H),5.41(s,1H),5.12(s,2H),3.52-3.50(m,2H),2.81-2.78(m,2H)ppm.
工程(ii):5-(N-(6-(2-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)エチル)ピリジン-3-イル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例E2)の合成
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体67(0.13g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.15g、0.57mmol)の反応によってオフホワイトの固体(0.014g、6%)として調製した。LCMS:m/z570.1(M+);HPLC:98.34%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.18(s,1H),8.24(bs,2H),7.82(s,2H),7.44-7.41(m,1H),7.20-7.17(m,4H),6.98-6.97(m,1H),6.64(s,1H),5.39(s,1H),3.56-3.54(m,2H),2.92-2.89(m,2H)ppm.
標題化合物を、実施例A1の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、中間体67(0.13g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.15g、0.57mmol)の反応によってオフホワイトの固体(0.014g、6%)として調製した。LCMS:m/z570.1(M+);HPLC:98.34%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 10.18(s,1H),8.24(bs,2H),7.82(s,2H),7.44-7.41(m,1H),7.20-7.17(m,4H),6.98-6.97(m,1H),6.64(s,1H),5.39(s,1H),3.56-3.54(m,2H),2.92-2.89(m,2H)ppm.
実施例A24:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド
化合物、5,7-ジクロロ-2-(フラン-2-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(中間体68)を、PCT公開国際公開第2010074284号パンフレットに記載されている手順に従って調製した。
化合物、5,7-ジクロロ-2-(フラン-2-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(中間体68)を、PCT公開国際公開第2010074284号パンフレットに記載されている手順に従って調製した。
工程(i)5-クロロ-2-(フラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(69)の合成
標題化合物を、実施例A20~A23の調製の工程(i)に記載の手順に従って中間体68(0.31g、1.22mmol)から調製した。収量:0.25g、87%.LCMS:m/z235.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.11(bs,2H),7.81(s,1H),7.01(d,J=2.8 Hz,1H),6.67-6.64(m,2H),6.06(s,1H).
標題化合物を、実施例A20~A23の調製の工程(i)に記載の手順に従って中間体68(0.31g、1.22mmol)から調製した。収量:0.25g、87%.LCMS:m/z235.1(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 8.11(bs,2H),7.81(s,1H),7.01(d,J=2.8 Hz,1H),6.67-6.64(m,2H),6.06(s,1H).
工程(ii):N5-(3-(4-アミノフェニル)プロピル)-2-(フラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5,7-ジアミン(70)の合成
実施例A20~A23の調製の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、5-クロロ-2-(フラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(69、0.15g)および4-(3-アミノプロピル)アニリン(24a、0.143g、0.95mmol)の反応によって標題化合物を調製した。収量:0.07g、31%。LCMS:m/z349.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.73(bs,2H),6.87-6.73(s,5H),6.59(s,1H),6.48(d,J=8 Hz,2H),6.07(s,1H),5.33(s,1H),4.79(s,2H),3.21-3.16(m,2H),2.67-2.62(m,2H),1.74-1.71(m,2H)ppm.
実施例A20~A23の調製の工程(ii)に記載される一般的手順に従って、5-クロロ-2-(フラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン(69、0.15g)および4-(3-アミノプロピル)アニリン(24a、0.143g、0.95mmol)の反応によって標題化合物を調製した。収量:0.07g、31%。LCMS:m/z349.2(M+H+);1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 7.73(bs,2H),6.87-6.73(s,5H),6.59(s,1H),6.48(d,J=8 Hz,2H),6.07(s,1H),5.33(s,1H),4.79(s,2H),3.21-3.16(m,2H),2.67-2.62(m,2H),1.74-1.71(m,2H)ppm.
工程(iii):5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(実施例A24)の合成
中間体70(0.07g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.065g、0.24mmol)の反応によって、実施例A1の工程(ii):(スキーム1)に記載される一般的手順に従って、標題化合物を白色固体(0.013g、11%)として調製した。LCMS:m/z582.15(M+H+);HPLC:99.51%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.01(s,1H),12.83(s,1H),9.91(s,1H),8.21-8.13(m,2H),7.75(s,2H),7.12-6.81(m,8H),6.60-6.59(m,1H),6.09(s,1H),5.32(s,1H),3.21-3.17(m,2H),2.57-2.55(m,2H),1.75-1.72(m,2H)ppm.
中間体70(0.07g)および3-カルバモイル-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、0.065g、0.24mmol)の反応によって、実施例A1の工程(ii):(スキーム1)に記載される一般的手順に従って、標題化合物を白色固体(0.013g、11%)として調製した。LCMS:m/z582.15(M+H+);HPLC:99.51%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.01(s,1H),12.83(s,1H),9.91(s,1H),8.21-8.13(m,2H),7.75(s,2H),7.12-6.81(m,8H),6.60-6.59(m,1H),6.09(s,1H),5.32(s,1H),3.21-3.17(m,2H),2.57-2.55(m,2H),1.75-1.72(m,2H)ppm.
実施例A25:メチル((4-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-2-カルバモイル-6-クロロフェノキシ)カルボニル)バリネート
工程(i)tert-ブチル(3-(4-((3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)スルホンアミド)フェニル)プロピル)カルバメート(71)の合成
tert-ブチル(3-(4-アミノフェニル)プロピル)カルバメート(国際公開第2014180524号パンフレットに記載の手順に従って調製)(4.28g、17.1mmol、1.1当量)のTHF中攪拌溶液に、0°Cでピリジン(6.45g、5.3当量)を添加した。これを10分間撹拌し、次いで、3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、4.2g)を添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、16時間攪拌した。TLCによって示される反応が完了したら、反応混合物を冷却したクエン酸溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。揮発性物質を真空下で除去すると、標題化合物が得られ、これをさらにいずれかの精製をすることなく使用した(4.5g、60%)。LCMS:m/z384.0(M-COOtBu+);HPLC:95.22%;
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.02(s,1H),10.04(s,1H),9.01(bs,1H),8.50(bs,1H),8.30(s,1H),7.85(s,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,2H),6.99(d,J=8 Hz,2H),6.90(s,1H),2.87-2.86(s,2H),2.44-2.42(m,2H),1.59-1.57(m,2H),1.36(s,9H)ppm.
tert-ブチル(3-(4-アミノフェニル)プロピル)カルバメート(国際公開第2014180524号パンフレットに記載の手順に従って調製)(4.28g、17.1mmol、1.1当量)のTHF中攪拌溶液に、0°Cでピリジン(6.45g、5.3当量)を添加した。これを10分間撹拌し、次いで、3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド(4a、4.2g)を添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、16時間攪拌した。TLCによって示される反応が完了したら、反応混合物を冷却したクエン酸溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。揮発性物質を真空下で除去すると、標題化合物が得られ、これをさらにいずれかの精製をすることなく使用した(4.5g、60%)。LCMS:m/z384.0(M-COOtBu+);HPLC:95.22%;
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 15.02(s,1H),10.04(s,1H),9.01(bs,1H),8.50(bs,1H),8.30(s,1H),7.85(s,1H),7.07(d,J=8.4 Hz,2H),6.99(d,J=8 Hz,2H),6.90(s,1H),2.87-2.86(s,2H),2.44-2.42(m,2H),1.59-1.57(m,2H),1.36(s,9H)ppm.
工程(ii):合成メチル(クロロカルボニル)バリネート(72)
トリホスゲン(0.26g、0.5当量)の乾燥DCM溶液に、ピリジン(0.56g、4当量)を滴下した。得られた混合物を0°Cで15分間撹拌した。次いで、メチルL-バリネート塩酸塩を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を1NのHCl(0.1mL)でクエンチし、次いで、DCMで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをそのまま次の工程に使用した(0.32g、92%)。
トリホスゲン(0.26g、0.5当量)の乾燥DCM溶液に、ピリジン(0.56g、4当量)を滴下した。得られた混合物を0°Cで15分間撹拌した。次いで、メチルL-バリネート塩酸塩を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を1NのHCl(0.1mL)でクエンチし、次いで、DCMで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをそのまま次の工程に使用した(0.32g、92%)。
工程(iii):メチル((4-(N-(4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-2-カルバモイル-6-クロロフェノキシ)カルボニル)バリネート(73)の合成
中間体71(0.6g)のDCM中攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.37g、3当量)およびDMAP(0.046g、0.3当量)をアルゴン雰囲気下0°Cで添加した。30分間撹拌した後、中間体72(0.3g、1.25当量)の溶液中で、DCMを反応混合物に滴下した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応が完了したら、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。所望の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0.33g、42%)によって単離した。LC-MS:m/z641.2(M+)。
中間体71(0.6g)のDCM中攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.37g、3当量)およびDMAP(0.046g、0.3当量)をアルゴン雰囲気下0°Cで添加した。30分間撹拌した後、中間体72(0.3g、1.25当量)の溶液中で、DCMを反応混合物に滴下した。反応物を室温で16時間撹拌した。反応が完了したら、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。所望の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(0.33g、42%)によって単離した。LC-MS:m/z641.2(M+)。
工程(iv):メチル((4-(N-(4-(3-アミノプロピル)フェニル)スルファモイル)-2-カルバモイル-6-クロロフェノキシ)カルボニル)バリネート(74)の合成
中間体73(0.4g)の1,4-ジオキサン(4mL)中攪拌溶液に、室温でジオキサン中4MのHCl(2mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を真空下で濃縮し、エーテルおよびペンタンで洗浄して粗生成物を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した(0.120g、粗製)。LC-MS:m/z541.0(M+)。
中間体73(0.4g)の1,4-ジオキサン(4mL)中攪拌溶液に、室温でジオキサン中4MのHCl(2mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、反応混合物を真空下で濃縮し、エーテルおよびペンタンで洗浄して粗生成物を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した(0.120g、粗製)。LC-MS:m/z541.0(M+)。
工程(iv):メチル((4-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-2-カルバモイル-6-クロロフェノキシ)カルボニル)バリネート(実施例A25)の合成
中間体1(0.156g)および中間体74(0.28g、1当量)のDMSO:THF(1:1、4mL)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.105g、2当量)を0°Cで滴加した。反応物を室温で5時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、氷片を反応混合物に添加した。オフホワイトの固体沈殿物を濾過し、乾燥させて粗生成物を得た。粗物質を分取HPLCを使用して精製すると、標題化合物が白色固体(0.015g、3.9%)として得られた。LCMS:m/z740.95(M+);HPLC:97.55%;
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 9.08(s,1H),8.44(bs,2H),8.30(s,1H),8.18(bs,2H),7.94-7.88(m,2H),7.62-7.60(m,1H),7.34(d,J=8 Hz,2H),7.15(d,J=7.6 Hz,2H),7.08-7.05(m,1H),6.97(d,J=8.4 Hz,1H),6.69-6.67(m,1H),3.97(dd,J=7.6 Hz,6.8 Hz,1H),3.59(s,1H),3.32-3.30(m,2H),2.71-2.67(s,2H),2.00-1.96(m,1H),1.87-1.84(m,2H),0.75(d,J=6.4 Hz,3H),0.68(d,J=6.4 Hz,3H)ppm.
中間体1(0.156g)および中間体74(0.28g、1当量)のDMSO:THF(1:1、4mL)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.105g、2当量)を0°Cで滴加した。反応物を室温で5時間攪拌した。反応が完了したら(TLCで示されるように)、氷片を反応混合物に添加した。オフホワイトの固体沈殿物を濾過し、乾燥させて粗生成物を得た。粗物質を分取HPLCを使用して精製すると、標題化合物が白色固体(0.015g、3.9%)として得られた。LCMS:m/z740.95(M+);HPLC:97.55%;
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 9.08(s,1H),8.44(bs,2H),8.30(s,1H),8.18(bs,2H),7.94-7.88(m,2H),7.62-7.60(m,1H),7.34(d,J=8 Hz,2H),7.15(d,J=7.6 Hz,2H),7.08-7.05(m,1H),6.97(d,J=8.4 Hz,1H),6.69-6.67(m,1H),3.97(dd,J=7.6 Hz,6.8 Hz,1H),3.59(s,1H),3.32-3.30(m,2H),2.71-2.67(s,2H),2.00-1.96(m,1H),1.87-1.84(m,2H),0.75(d,J=6.4 Hz,3H),0.68(d,J=6.4 Hz,3H)ppm.
実施例A26:5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドナトリウム塩
5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(A11、0.04g)のMeOH(0.5mL)中攪拌溶液に、NaOH(0.006g)の水(1mL)中溶液を滴加した。反応物を室温で15分間撹拌した。反応塊を直接凍結乾燥させて、標題生成物を白色固体として得た(0.02g、48.54%)。LCMS:m/z584.45(M+);HPLC:95.20%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 11.05(s,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.36(s,1H),7.00(s,1H),6.67-6.59(m,5H),3.20-3.18(m,2H),2.36-2.34(m,2H),1.70-1.68(m,2H)ppm.
5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド(A11、0.04g)のMeOH(0.5mL)中攪拌溶液に、NaOH(0.006g)の水(1mL)中溶液を滴加した。反応物を室温で15分間撹拌した。反応塊を直接凍結乾燥させて、標題生成物を白色固体として得た(0.02g、48.54%)。LCMS:m/z584.45(M+);HPLC:95.20%;1H NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ 11.05(s,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.36(s,1H),7.00(s,1H),6.67-6.59(m,5H),3.20-3.18(m,2H),2.36-2.34(m,2H),1.70-1.68(m,2H)ppm.
実施例A27:エチル(5-((3-(4-((3-クロロ-N-(エトキシカルボニル)-5-((エトキシカルボニル)カルバモイル)-4-((エトキシカルボニル)オキシ)フェニル)スルホンアミド)フェニル)プロピル)(エトキシカルボニル)アミノ)-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-7-イル)(エトキシカルボニル)カルバメート
実施例A11(0.3g、0.514mmol)のTHF中攪拌溶液に、トリエチルアミン(1.67g、30当量)およびクロロギ酸エチル(2.08g、40当量)を0°Cで添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、48時間攪拌した。反応が完了したら、TLCで示されるように、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得、次いで、これを分取HPLCを用いて精製した。標題化合物を白色固体(35mg、6.70%)として得た。LCMS:m/z1016.7(M+);HPLC:95.00%。
実施例A11(0.3g、0.514mmol)のTHF中攪拌溶液に、トリエチルアミン(1.67g、30当量)およびクロロギ酸エチル(2.08g、40当量)を0°Cで添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、48時間攪拌した。反応が完了したら、TLCで示されるように、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得、次いで、これを分取HPLCを用いて精製した。標題化合物を白色固体(35mg、6.70%)として得た。LCMS:m/z1016.7(M+);HPLC:95.00%。
実施例A28:tert-ブチル(1-(5-(N-(4-(3-((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)アミノ)プロピル)フェニル)スルファモイル)-3-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミド)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート
実施例-A11(0.025g、0.043mmol)、L-Bocバリン(0.04g、30当量)、EDC.HCl(0.02g、1.45当量)、HOBt(0.009g、1.55当量)のTHF中攪拌溶液に、DMAP(0.008g、1.5当量)を添加した。得られた混合物を75°Cで16時間加熱した。反応が完了したら、TLCで示されるように、揮発性物質を真空下で除去した。得られた粗生成物に氷水を添加し、固体沈殿物を濾過し、エーテルおよびペンタンで洗浄した。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製すると、標題化合物が白色固体(12mg、35.63%)として得られた。LCMS:m/z783.0(M+);HPLC:97.22%。
実施例-A11(0.025g、0.043mmol)、L-Bocバリン(0.04g、30当量)、EDC.HCl(0.02g、1.45当量)、HOBt(0.009g、1.55当量)のTHF中攪拌溶液に、DMAP(0.008g、1.5当量)を添加した。得られた混合物を75°Cで16時間加熱した。反応が完了したら、TLCで示されるように、揮発性物質を真空下で除去した。得られた粗生成物に氷水を添加し、固体沈殿物を濾過し、エーテルおよびペンタンで洗浄した。次いで、粗生成物を分取HPLCによって精製すると、標題化合物が白色固体(12mg、35.63%)として得られた。LCMS:m/z783.0(M+);HPLC:97.22%。
実施例A29~A31の一般的調製手順
実施例A11のDMF中攪拌溶液に、炭酸カリウム(10当量)およびそれぞれの炭酸フェニル(1.5当量)を添加した。得られた混合物を90°Cで18時間加熱した。反応が完了したら、TLCで示されるように、DMFを真空下で除去した。粗塊をヘキサン、ペンタンおよびエーテルで洗浄した。次いで、これを分取HPLCによって精製した。
実施例A11のDMF中攪拌溶液に、炭酸カリウム(10当量)およびそれぞれの炭酸フェニル(1.5当量)を添加した。得られた混合物を90°Cで18時間加熱した。反応が完了したら、TLCで示されるように、DMFを真空下で除去した。粗塊をヘキサン、ペンタンおよびエーテルで洗浄した。次いで、これを分取HPLCによって精製した。
実施例A29:ヘキシル(7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)(3-(4-((3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)スルホンアミド)フェニル)プロピル)カルバメート
実施例A11(0.1g、0.171mmol)とヘキシル(4-ニトロフェニル)カーボネート(国際公開第2015128875号パンフレットに記載されている文献の手順に従って調製した)(0.069g、0.257mmol)との反応によって、実施例A29~A31の調製に記載されている一般的手順に従って、オフホワイトの固体(62mg、50.91%)として表題化合物を調製した。LCMS:m/z712.40(M+);HPLC:97.92%。
実施例A11(0.1g、0.171mmol)とヘキシル(4-ニトロフェニル)カーボネート(国際公開第2015128875号パンフレットに記載されている文献の手順に従って調製した)(0.069g、0.257mmol)との反応によって、実施例A29~A31の調製に記載されている一般的手順に従って、オフホワイトの固体(62mg、50.91%)として表題化合物を調製した。LCMS:m/z712.40(M+);HPLC:97.92%。
実施例A30:3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル(7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)(3-(4-((3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)スルホンアミド)フェニル)プロピル)カルバメート
実施例A11(0.15g、0.257mmol)および3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル(4-ニトロフェニル)カーボネート(国際公開第2017161071号パンフレットに記載されているのと同様の手順に従って調製した)(0.18g、0.386mmol)の反応によって、実施例A29~A31の調製に記載されている一般的手順に従って、オフホワイトの固体(130mg、55.55%)として表題化合物を調製した。LCMS:m/z910.60(M+);HPLC:95.50%。
実施例A11(0.15g、0.257mmol)および3-(ヘキサデシルオキシ)プロピル(4-ニトロフェニル)カーボネート(国際公開第2017161071号パンフレットに記載されているのと同様の手順に従って調製した)(0.18g、0.386mmol)の反応によって、実施例A29~A31の調製に記載されている一般的手順に従って、オフホワイトの固体(130mg、55.55%)として表題化合物を調製した。LCMS:m/z910.60(M+);HPLC:95.50%。
実施例A31:1-(((7-アミノ-2-(フラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-5-イル)(3-(4-((3-カルバモイル-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)スルホンアミド)フェニル)プロピル)カルバモイル)オキシ)エチル3-メチルブタノエート
実施例A11(0.15g、0.257mmol)および1-(((2-フルオロフェノキシ)カルボニル)オキシ)エチル3-メチルブタノエート(米国特許出願公開第20140243544号明細書に記載されているのと同様の手順に従って調製した)(0.11g、0.386mmol)の反応によって、実施例A29~A31の調製に記載されている一般的手順に従って、オフホワイトの固体(35mg、18.01%)として表題化合物を調製した。LCMS:m/z670.03(M-COiBu+);HPLC:92.63%。
実施例A11(0.15g、0.257mmol)および1-(((2-フルオロフェノキシ)カルボニル)オキシ)エチル3-メチルブタノエート(米国特許出願公開第20140243544号明細書に記載されているのと同様の手順に従って調製した)(0.11g、0.386mmol)の反応によって、実施例A29~A31の調製に記載されている一般的手順に従って、オフホワイトの固体(35mg、18.01%)として表題化合物を調製した。LCMS:m/z670.03(M-COiBu+);HPLC:92.63%。
実施例P1:CD73生化学的アッセイ
比色計に基づく方法を、本発明の化合物のCD73酵素阻害活性をアッセイするために使用した。ヒトCD73は、オルトリン酸の放出を伴うAMPのアデノシンへの変換を触媒する。マラカイトグリーンリン酸検出キットを使用して、オルトリン酸生成物の形成を測定する。典型的には、アッセイ緩衝液(20mMトリスpH7.5、5mMのMgCl2)中の40μLのヒト-CD73(Trp27-Lys547、His-タグ)を、最終1% DMSO中に20μLの試験化合物を含有する96ウェルプレートに添加し、10~12点滴定で1:2に連続希釈する。本発明化合物と酵素を室温で30分間インキュベートする。次に、アッセイ緩衝液中の20μLのAMPをプレートに添加する。CD73およびAMPの最終濃度は、それぞれ2nMおよび50μMである。室温で30分間反応させた後、20μLのマラカイト試薬を全ての反応ウェルに添加する。マラカイトグリーン、モリブデン酸塩および遊離オルトリン酸塩の間に形成された緑色錯体の形成をプレートリーダー(620nm)で測定する。CD73の阻害に対する試験化合物の活性は、以下の表1Aに示されるように内部アッセイ対照の阻害の割合として表され、4パラメータ曲線適合をGraphpad prism(登録商標)に適用して、表1Bに示される化合物の効力を決定する。
比色計に基づく方法を、本発明の化合物のCD73酵素阻害活性をアッセイするために使用した。ヒトCD73は、オルトリン酸の放出を伴うAMPのアデノシンへの変換を触媒する。マラカイトグリーンリン酸検出キットを使用して、オルトリン酸生成物の形成を測定する。典型的には、アッセイ緩衝液(20mMトリスpH7.5、5mMのMgCl2)中の40μLのヒト-CD73(Trp27-Lys547、His-タグ)を、最終1% DMSO中に20μLの試験化合物を含有する96ウェルプレートに添加し、10~12点滴定で1:2に連続希釈する。本発明化合物と酵素を室温で30分間インキュベートする。次に、アッセイ緩衝液中の20μLのAMPをプレートに添加する。CD73およびAMPの最終濃度は、それぞれ2nMおよび50μMである。室温で30分間反応させた後、20μLのマラカイト試薬を全ての反応ウェルに添加する。マラカイトグリーン、モリブデン酸塩および遊離オルトリン酸塩の間に形成された緑色錯体の形成をプレートリーダー(620nm)で測定する。CD73の阻害に対する試験化合物の活性は、以下の表1Aに示されるように内部アッセイ対照の阻害の割合として表され、4パラメータ曲線適合をGraphpad prism(登録商標)に適用して、表1Bに示される化合物の効力を決定する。
表1B:CD73における選択された化合物の効力(IC50値)
選択された化合物のIC50値を以下に示す表に要約し、群「A」は0.1μMより低いIC50値を有する化合物を指し、群「B」は0.11μM~1.0μM(両端を含む)のIC50値を有する化合物を指し、群「C」は1.0μMより高いIC50値を有する化合物を指す。
実施例P2:A2aR生化学的アッセイ
本発明の化合物を、TR-FRETに基づく方法においてA2aR酵素結合活性についてアッセイした。典型的には、アッセイ緩衝液(Tag-lite、1倍)中の10μLのA2aR標識細胞を、最終1%のDMSO中に5μLの本発明の化合物を含有する384ウェルプレートに添加し、5~6点滴定で1:5に連続希釈する。前述の化合物および細胞を室温で30分間インキュベートする。次に、アッセイ緩衝液中の5μLのA2aRアンタゴニスト(蛍光リガンド)をプレートに添加する。A2aRアンタゴニストの最終的な濃度は10nMである。室温での30分間の反応後、プレートをプレートリーダー(Ex:340nm Em:615nmおよび665nm)で読み取って、A2aR細胞への試験化合物の結合を測定した。結果は、DMSO対照に対する試験化合物による結合の表2Aに示される阻害率として解釈される。4パラメータ曲線適合をGraphpad prism(登録商標)に適用して、表2Bに示す化合物の効力を決定する。
本発明の化合物を、TR-FRETに基づく方法においてA2aR酵素結合活性についてアッセイした。典型的には、アッセイ緩衝液(Tag-lite、1倍)中の10μLのA2aR標識細胞を、最終1%のDMSO中に5μLの本発明の化合物を含有する384ウェルプレートに添加し、5~6点滴定で1:5に連続希釈する。前述の化合物および細胞を室温で30分間インキュベートする。次に、アッセイ緩衝液中の5μLのA2aRアンタゴニスト(蛍光リガンド)をプレートに添加する。A2aRアンタゴニストの最終的な濃度は10nMである。室温での30分間の反応後、プレートをプレートリーダー(Ex:340nm Em:615nmおよび665nm)で読み取って、A2aR細胞への試験化合物の結合を測定した。結果は、DMSO対照に対する試験化合物による結合の表2Aに示される阻害率として解釈される。4パラメータ曲線適合をGraphpad prism(登録商標)に適用して、表2Bに示す化合物の効力を決定する。
表1B:A2aRにおける選択された化合物の効力(IC50値)
選択された化合物のIC50値を以下に示す表に要約し、群「A」は0.025μMより低いIC50値を有する化合物を指し、群「B」は0.0251μM~0.05μM(両端を含む)のIC50値を有する化合物を指し、群「C」は0.05μMより高いIC50値を有する化合物を指す。
Claims (45)
- 式(I)の化合物
式中、
X1はCまたはNであり、
Aは、任意選択的に、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を含む5~6員ヘテロアリール環と縮合し、式中、Aが存在しない場合、LはX1を含有する6員環と結合する、
Lは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、1個または複数のC原子がNまたはOで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される1、2または3個の置換基で任意選択的に置換されており、
Bは-O-または-NR5d-を表し、
各B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CX2-を表し、
X2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R1は、各出現時において、独立して、アルキル、-NRaRb、ハロ、ハロアルキル、-CONRaRb、-ORa、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、
あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、
R2は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、
R3は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、
R4は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、エステル、-COO-アルキル、Aaaまたは-CO-Aaaを表し、前記アルキル鎖の1個または2個のC原子が任意選択的にOで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、
Aaaは、Ala、Ser、Thr、Cys、Val、LeuおよびIleから選択されるアミノ酸残基であり、そのC末端は、遊離末端であるか、アミド化されているか、またはエステル化され、そのN末端は、遊離末端またはBoc保護されている、
R5aはアリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R5b、R5cおよびR5dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、-COO-アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、前記アルキル鎖中の1個または2個のC原子が任意選択的にOで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、
「n」は、0、1、2、3および4から選択される整数である、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグ。 - R2が水素を表す、請求項1に記載の化合物。
- Lが(C1~C6)アルキレン、(C2~C6)アルケニレン、または(C2~C6)アルキニレンを表し、1個または複数のC原子がNまたはO原子で置き換えられている、請求項1または2に記載の化合物。
- Aが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールから選択される縮合5員ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
- X1はCまたはNであり、
R1は、各出現において、独立して、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、
、
、
、または
を形成し、
R2は水素であり、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Aは縮合ピロール環または縮合ピラゾール環であり、
Lは-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-または-NH(CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - Bが-O-または-NR5d-を表し、R5dは、水素、またはアルキルを表す、請求項8に記載の化合物。
- R4が水素、ヒドロキシルまたはハロである、請求項8に記載の化合物。
- R5aはアリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、5もしくは6員ヘテロシクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表す、請求項8に記載の化合物。 - Lが(C1~C6)アルキレンを表し、1個または2個のC原子がNまたはOで置き換えられている、請求項8に記載の化合物。
- Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-または-NH(CH2-CH2)-を表す、請求項12に記載の化合物。
- R1は、各出現において、独立して、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lは-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-または-NH(CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である、請求項8から13のいずれか一項に記載の化合物。 - R1が、各出現において、独立して、アルキル、-NH2、ハロ、ハロアルキル、-CONH2、-OHまたは-ORaを表し、Raは、水素または-CO-Aaaであり、AaaはVal残基であり、前記C末端がエステル化されている、請求項15に記載の化合物。
- Lが(C1~C6)アルキレンまたは(C2~C6)アルケニレンを表し、(C1~C6)アルキレンまたは(C2~C6)アルケニレン基の1つまたは複数のC原子がNまたはO原子で置き換えられている、請求項15に記載の化合物。
- Lが-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-または-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表す、請求項17に記載の化合物。
- B1およびB3が、それぞれ独立して、-N-または-CX2-を表し、B2は-N-を表す、請求項15に記載の化合物。
- X2が、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表す、請求項15から19のいずれか一項に記載の化合物。
- R5aはフェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表す、請求項15から20のいずれか一項に記載の化合物。 - Lは(C1-C6)アルキレンを表し、(C1-C6)アルキレンの1つ以上のC原子はNまたはO原子で置き換えられており、
Bは-O-または-NH-を表し、
B1およびB3は、それぞれ独立して、-N-または-CX2-を表し、B2は-N-を表し、
X2は、水素またはアルキルを表し、
R1は、各出現時において、独立して、アルキル、-NH2、ハロ、ハロアルキル、-CONH2または-OHを表し、または
隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、
R3は、水素、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリールまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R4は、水素、ヒドロキシルまたはハロであり、
R5aは、5員または6員のヘテロアリールであり、
R5bおよびR5cは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、5もしくは6員ヘテロシクロアルキルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
「n」は、1、2および3から選択される整数である、請求項15から21のいずれか一項に記載の化合物。 - R1は、各出現において、独立して、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lは-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、または-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である、請求項15から22のいずれか一項に記載の化合物。 - X2が水素を表す、請求項24に記載の化合物。
- R1が、各出現において独立して、-NH2、ハロ、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表す、請求項24に記載の化合物。
- 隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、1個、2個または3個の出現するR3で置換されており、R3は、水素、オキソ、ハロまたはヒドロキシルを表す、請求項24または25に記載の化合物。
- R1は、各出現において、独立して、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lは-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、または-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である、請求項24から28のいずれか一項に記載の化合物。 - R1は、各出現において、独立して、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Lは-CH2-、-(CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH2)-、または-(CH2-CH2-CH2-CH2)-を表し、
B1およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である、請求項30に記載の化合物。 - R1は、各出現において、独立して、-CH3、-F、-Cl、-CF3、-CONH2、-OHまたは-OCONHCH[CH(CH3)2]COOCH3を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の2つのR1基が一緒に結合して、
、
、
、または
を形成し、
R4は、水素、ヒドロキシル、-Fまたは-Clを表し、
Bは、-O-、-NH-または-N(CH3)-を表し、
B1、B2およびB3は、独立して、-N-または-CH-を表し、
R5aは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H-テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
R5bは、水素、アシルまたは-COOCH2CH(CH3)2を表し、
R5cは水素であり、
「n」は、0、1、2および3から選択される整数である、請求項32に記載の化合物。 - 請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項1から34のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 対象のCD73および/またはアデノシン受容体(A2aRおよび/またはA2bR)によって媒介される疾患または障害を治療する、または進行を遅らせる方法であって、請求項1から34のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
- CD73および/またはアデノシン受容体(A2aRおよび/またはA2bR)によって媒介される疾患または障害が癌である、請求項37記載の方法。
- 前記癌が、脳神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形癌、バンナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肝臓、肺癌、骨癌、結腸直腸癌、生殖細胞癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮/子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬の癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)、神経内分泌癌、精巣癌、またはウイルス関連癌である、請求項38に記載の方法。
- CD73および/またはアデノシン受容体(A2aRおよび/またはA2bR)によって媒介される疾患または障害の前記治療に使用するための、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグ。
- CD73および/またはアデノシン受容体(A2aRおよび/またはA2bR)によって媒介される前記疾患または障害が癌である、請求項40に記載の使用のための化合物。
- 前記癌が、脳神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形癌、バンナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肝臓、肺癌、骨癌、結腸直腸癌、生殖細胞癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮/子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬の癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)、神経内分泌癌、精巣癌、またはウイルス関連癌である、請求項41に記載の使用のための化合物。
- CD73および/またはアデノシン受容体(A2aRおよび/またはA2bR)によって媒介される疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、請求項1~34のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグの使用。
- CD73および/またはアデノシン受容体(A2aRおよび/またはA2bR)によって媒介される前記疾患または障害が癌である、請求項43に記載の使用。
- 前記癌が、脳神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形癌、バンナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肝臓、肺癌、骨癌、結腸直腸癌、生殖細胞癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮/子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬の癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)、神経内分泌癌、精巣癌、またはウイルス関連癌である、請求項44に記載の使用。
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