JP2023503133A - Ｃｄ７３を標的とするスルホンアミド化合物およびアデノシン受容体 - Google Patents

Abstract

ＣＤ７３を標的とするスルホンアミド化合物およびアデノシン受容体。JPEG2023503133000173.jpg2050本発明は、ＣＤ７３およびアデノシン受容体の二重阻害剤としての式（Ｉ）の二重特異性化合物に関する。本発明はまた、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物、ならびにＣＤ７３および／またはアデノシン受容体、特にＡ２ａＲまたはＡ２ｂＲによって媒介される疾患の治療におけるそのような化合物の使用に関する。【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、２０１９年１１月２６日に出願されたインド仮出願第２０１９４１０４８２２８号の利益を主張する。その明細書は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、式（Ｉ）の化合物によって表されるスルホンアミド化合物、その医薬組成物および前記化合物の調製方法に関する。本発明はまた、ＣＤ７３およびアデノシン受容体の二重阻害剤としての、ならびにＣＤ７３およびアデノシン受容体によって媒介される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される化合物の使用に関する。

抗癌免疫応答は、Ｔ細胞の活性化を介して細胞の増殖を妨げる細胞外ＡＴＰを含む。しかしながら、腫瘍微小環境では、２つの細胞外膜結合酵素（ＣＤ３９およびＣＤ７３）が過剰発現され、ＡＴＰをＡＭＰに効率的に加水分解し、次いでＣＤ３９およびＣＤ７３の活性によって生成された免疫抑制アデノシンにさらに加水分解し、アデノシンは腫瘍細胞上に発現されるＡ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体に結合する。このシグナル伝達は、腫瘍の成長を増強し、腫瘍細胞の増殖を直接促進することが可能である。さらに、アデノシンは、ＣＤ４＋細胞、Ｔ細胞、ＣＴＬ、樹状細胞およびＮＫ細胞の阻害を介して抗腫瘍細胞活性を阻害する。アデノシンはまた、Ｔｒｅｇ、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）および腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）などの免疫抑制細胞を活性化し、抗腫瘍活性のさらなる抑制を可能にする。

ＣＤ７３（エクトー５’ヌクレオチダーゼまたはエクトー５’ＮＴａｓｅとも呼ばれる）は、癌の対応の中の臨床的に重要な標的であるように見える。新生物を抑制するためのいくつかの免疫療法アプローチは、癌細胞においてＣＤ７３が過剰発現したため、または腫瘍微小環境内のアデノシンのレベルが高いために失敗してきたので、ＣＤ７３の遮断を介したＡ２ＡまたはＡ２Ｂ受容体の標的化またはアデノシンシグナル伝達の阻害は、腫瘍免疫療法に対する有望な補助を代表し得る。免疫抑制性Ａ２ＡおよびＡ２Ｂアデノシン受容体の遺伝子欠失またはそれらの薬理学的不活性化は、低酸素腫瘍微小環境による抗腫瘍Ｔ細胞の阻害を防止し、したがって十分な癌の拒絶のプロセスを促進することができる。

これは、免疫応答中の付随的損傷から正常な組織および癌性の組織を保護する際にＣＤ７３／アデノシン／Ａ２Ａ－Ａ２Ｂ受容体軸が重要な役割を果たしていることを示している。特に、細胞外アデノシンの役割、したがって腫瘍保護におけるＣＤ７３およびＡ２Ａ受容体の関連性の証拠を示している。

２つの別個の阻害剤を使用した最近の遺伝学的および薬理学的研究により、ＣＤ７３とＡ２ａＲの同時の遮断は、Ａ２ａＲの非存在下でのＣＤ７３発現の増加に部分的に起因して、いずれかの遮断よりも強力な抗腫瘍活性をもたらすことが確立された（Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３０，３９１－４０３，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １２，２０１６）。

ＣＤ７３阻害剤の設計に影響を及ぼした重要な因子がある。ａ）ＣＤ７３を標的とする抗体では、他の抗体標的と同様に、Ｆｃ受容体を係合する能力を抗体工学によって低下させることができる。その場合、正常組織におけるＣＤ７３の広範な発現は、Ｆｃ受容体媒介抗体依存性細胞傷害性が可能な抗体を使用し、安全性の懸念につながり得る。例えば、上記の理由を考慮すると、ＭＥＤＩ９４４７は、Ｆｃエンゲージメントを無効にする変異を導入されたが、対照的に、これは、抗ＣＤ７３抗体とのＦｃエンゲージメントについて実証する抗腫瘍免疫における明確な正の役割を示すＭＥＤＩ９４４７の有効性を低下させた。ｂ）対照的に、小分子は、ｍＡｂアプローチと比較して、経口バイオアベイラビリティ、腫瘍微小環境のより大きな曝露、ならびに薬物動態学的および／または薬力学的課題を克服する異なる製剤の可能性などのいくつかの利点を示している。

小分子の場合、非競合的阻害剤は細胞外ＡＭＰとは無関係に活性であると予想されるが、対照的に、競合的阻害剤の有効性は高濃度の内因性基質の存在によって低下し得るので、分子が腫瘍微小環境中のＡＭＰと競合的であるか非競合的であるかを考慮することが重要である。同時に２つの異なる型の抗原に結合する、操作された分子である二重特異性モノクローナル抗体の概念は進化しているが、２つの標的に対する小分子は例外的である。

本発明の目的は、「ＣＤ７３」および「アデノシン受容体」に結合することができ、非競合的／アロステリック阻害剤アプローチを通してＣＤ７３を標的化し、オルソステリック結合部位としてＡ２ａＲを標的化することによって、単一分子で既存の単一特異的化合物と同等の有効性を達成することができ、アデノシンの腫瘍形成促進作用を完全に鈍らせるための最適な方法であり得る統合ファーマコフォアを有する二重特異性小分子を設計することによる二重標的アプローチである。

Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１６， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３０，３９１－４０３， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １２， ２０１６

ＣＤ７３およびアデノシン受容体によって媒介される疾患または障害の治療に使用される、二重特異性化合物およびその医薬組成物が本明細書で提供される。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ_１はＣまたはＮであり、Ａは、任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環と任意選択的に縮合し、式中、Ａが存在しない場合、ＬはＸ_１を含有する６員環に結合している、Ｌは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、１個または複数のＣ原子がＮまたはＯで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｂは－Ｏ－または－ＮＲ_５ｄ－を表し、各Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＸ_２－を表し、Ｘ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、Ｒ_１は、各出現時において、独立して、アルキル、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、ハロ、ハロアルキル、－ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＯＲ_ａ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、Ｒ_２は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、Ｒ_３は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、エステル、－ＣＯＯ－アルキル、Ａａａまたは－ＣＯ－Ａａａを表し、前記アルキル鎖中の１個または２個のＣ原子が任意選択的にＯで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、Ａａａは、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅから選択されるアミノ酸残基であり、そのＣ末端は、遊離末端であるか、アミド化されているか、またはエステル化され、そのＮ末端は、遊離末端またはＢｏｃ保護されている、Ｒ_５ａはアリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒ_５ｂ、Ｒ_５ｃおよびＲ_５ｄは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、－ＣＯＯ－アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、前記アルキル鎖中の１個または２個のＣ原子が任意選択的にＯで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、「ｎ」は、０、１、２、３および４から選択される整数である。

さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤（薬学的に許容される担体または希釈剤など）とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、ＣＤ７３の活性の阻害およびアデノシン受容体のシグナル伝達の遮断に依存する疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグの調製に関する。

別の態様では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを、それを必要とする対象、例えばヒトに投与することによって癌を治療する方法を提供する。

本発明は、ＣＤ７３およびアデノシン受容体の二重阻害剤として作用する二重特異性化合物、ならびに前記化合物を含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、ＣＤ７３およびアデノシン受容体によって媒介される多様な一連の疾患および障害を治療および／または予防するための前記化合物および前記化合物を含む組成物の使用に関する。

ある特定の実施形態で、本発明は、式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ_１はＣまたはＮであり、Ａは、任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環と任意選択的に縮合し、式中、Ａが存在しない場合、ＬはＸ_１を含有する６員環に結合している、Ｌは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、１個または複数のＣ原子がＮまたはＯで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されており、Ｂは－Ｏ－または－ＮＲ_５ｄ－を表し、各Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＸ_２－を表し、Ｘ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、Ｒ_１は、各出現時において、独立して、アルキル、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、ハロ、ハロアルキル、－ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＯＲ_ａ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、Ｒ_２は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、Ｒ_３は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、エステル、－ＣＯＯ－アルキル、Ａａａまたは－ＣＯ－Ａａａを表し、前記アルキル鎖中の１個または２個のＣ原子が任意選択的にＯで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、Ａａａは、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅから選択されるアミノ酸残基であり、そのＣ末端は、遊離末端であるか、アミド化されているか、またはエステル化され、そのＮ末端は、遊離末端またはＢｏｃ保護されている、Ｒ_５ａはアリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、Ｒ_５ｂ、Ｒ_５ｃおよびＲ_５ｄは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、－ＣＯＯ－アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、前記アルキル鎖中の１個または２個のＣ原子が任意選択的にＯで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、「ｎ」は、０、１、２、３および４から選択される整数である。

ある特定の実施形態で、Ｒ_１は、各出現において、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯ－Ａａａを表す。ある特定の実施形態で、Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表す。

特定の実施形態で、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、Ｒ_３は、オキソ、ハロ、アルキル、またはヒドロキシルを表す。

特定の実施形態で、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、

、

、

または

を形成する。

ある特定の実施形態で、Ｒ_２は、水素、ハロ、アルキルまたはヒドロキシルである。式（Ｉ）のある特定の実施形態で、Ｒ_２は、水素またはアルキルである。式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｒ_２は水素である。

ある特定の実施形態で、Ｒ_４は、水素、ヒドロキシルまたはハロを表す。ある特定の実施形態で、Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表す。

特定の実施形態では、Ａが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールから選択される縮合５員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態で、Ａは、縮合ピロール環または縮合ピラゾール環である。ある特定の実施形態で、Ａが存在しない場合、Ｌは、Ｘ_１を含有する６員環に結合している。特定の実施形態では、Ａが縮合５員ヘテロアリール環である場合、Ｒ_４はＡ環で置換されている。

特定の実施形態で、Ｌが（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニレン、または（Ｃ_２～Ｃ_６）アルキニレンを表し、１個または複数のＣ原子がＮまたはＯ原子で置き換えられている。ある特定の実施形態で、Ｌは、－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン－を表し、１つまたは複数の－ＣＨ_２－基は、－ＮＨ－または－Ｏ－基で置き換えられる。

ある特定の実施形態で、Ｌは、－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－ＮＨＣＨ_２－、－ＮＨ（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－ＮＨ（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－ＯＣＨ_２－、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－を表す。特定の実施形態で、Ｌが－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－または－ＮＨ（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表す。

ある特定の実施形態で、Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表す。

ある特定の実施形態で、各Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表す。

特定の実施形態では、Ｒ_５ａは、５または６員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態で、Ｒ_５ａは、５員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態で、Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルである。ある特定の実施形態で、Ｒ_５ａは、フラニルである。

ある特定の実施形態で、Ｒ_５ｂおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立して、水素、アシルまたはエステルを表す。ある特定の実施形態で、Ｒ_５ｂは、水素である。ある特定の実施形態で、Ｒ_５ｃは、水素、アシルまたはエステルを表す。

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
Ｘ_１はＣまたはＮであり、
Ｒ_１が、各出現において、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒になって、

、

、

、または

を形成し、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
Ａは、縮合ピロール環または縮合ピラゾール環であり、
Ｌが－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－または－ＮＨ（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表し、
Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
Ｒ_５ｃは水素であり、
「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である。

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容される塩を提供し、式中
Ｘ_１はＣまたはＮであり、
Ａは、任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環と任意選択的に縮合し、式中、Ａが存在しない場合、ＬはＸ_１を含有する６員環に結合し、
Ｌは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、１個または複数のＣ原子がＮまたはＯで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されており、
Ｂは－Ｏ－または－ＮＲ_５ｄ－を表し、
各Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＸ_２－を表し、
Ｘ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、
Ｒ_１は、各出現時において、独立して、アルキル、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、ハロ、ハロアルキル、－ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＯＲ_ａ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、ここで、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、
あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、
Ｒ_２は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、
Ｒ_３は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルを表し、
Ｒ_５ａはアリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ_５ｂ、Ｒ_５ｃおよびＲ_５ｄは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、
「ｎ」は、０、１、２、３および４から選択される整数である。

ある特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＡ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中
Ｘ_１、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｌ、Ｂ、Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ、Ｒ_５ｃおよび「ｎ」は式（Ｉ）の化合物で定義される通りである。

式（ＩＡ）のある特定の実施形態で、Ｂは、－Ｏ－または－ＮＲ_５ｄ－を表し、Ｒ_５ｄは、水素またはアルキルを表す。式（ＩＡ）の特定の実施形態では、Ｂが－Ｏ－、－ＮＨ－または－ＮＣＨ_３－を表す。式（ＩＡ）の特定の実施形態では、Ｂが－Ｏ－または－ＮＨを表す。

式（ＩＡ）のある特定の実施形態で、Ｒ_４は、水素、ヒドロキシルまたはハロである。式（ＩＡ）のある特定の実施形態で、Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌである。

式（ＩＡ）の特定の実施形態では、Ｒ_５ａは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールである。式（ＩＡ）の特定の実施形態では、Ｒ_５ａは５または６員ヘテロアリールである。式（ＩＡ）の特定の実施形態では、Ｒ_５ａは５員ヘテロアリールである。式（ＩＡ）の特定の実施形態で、Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルである。式（ＩＡ）の特定の実施形態では、Ｒ_５ａはフラニルである。

式（ＩＡ）の特定の実施形態で、Ｒ_５ｂおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表す。式（ＩＡ）の特定の実施形態で、Ｒ_５ｂおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立して、水素、アシルまたはエステルを表す。式（ＩＡ）の特定の実施形態では、Ｒ_５ｃは水素である。ある特定の実施形態で、Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたはエステルを表す。ある特定の実施形態で、Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す。

式（ＩＡ）の特定の実施形態では、Ｌが（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレンを表し、１個または２個のＣ原子がＮまたはＯで置き換えられている。

式（ＩＡ）の特定の実施形態では、Ｌは－（ＣＨ_２）_ｍ－を表し、ｍは１、２、３または４から選択される整数を表す。ある特定の実施形態で、Ｌは、－（ＣＨ_２）_１～４－を表す。特定の実施形態で、Ｌが－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、または－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表す。

式（ＩＡ）の特定の実施形態では、Ｌが－ＮＨ（ＣＨ_２）_１～３－を表し、式中、ｍが１、２または３から選択される整数を表す。ある特定の実施形態で、Ｌは、－ＮＨー（ＣＨ_２）_１～３－を表す。ある特定の実施形態で、Ｌは、－ＮＨＣＨ_２－、－ＮＨ（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－または－ＮＨ（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表す。

特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
Ｘ_１はＣまたはＮであり、
Ｒ_１が、各出現において、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒になって、

、

、

、または

を形成し、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
Ｌが－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－または－ＮＨ（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表し、
Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
Ｒ_５ｃは水素であり、
「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である。

ある特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＢ）の化合物

、
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供して、Ｘ_１、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｌ、Ｂ、Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ、Ｒ_５ｃおよび「ｎ」は式（Ｉ）の化合物で定義される通りである。

ある特定の実施形態で、Ｒ_１は、各出現において、独立して、アルキル、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、ハロ、ハロアルキル、－ＣＯＮＨ_２または－ＯＲ_ａを表し、式中、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素、Ａａａまたは－ＣＯ－Ａａａを表す。特定の実施形態で、Ａａａは、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅから選択されるアミノ酸残基であり、そのＣ末端は、遊離末端であるか、アミド化されているか、またはエステル化され、そのＮ末端は、遊離末端またはＢｏｃ保護されている。

ある特定の実施形態で、Ｒ_ａは、水素または－ＣＯ－Ａａａであり、式中、Ａａａは、Ｃ末端がエステル化されたＶａｌ残基である。

ある特定の実施形態で、Ｒ_ａは、水素または－ＣＯ－Ａａａであり、式中、Ａａａは、Ｃ末端が遊離しているＶａｌ残基（例えば、ＣＯ_２Ｈの形態）である。

ある特定の実施形態で、Ｒ_ａは、水素または－ＣＯ－Ａａａである。式中、Ａａａは、Ｃ末端が遊離しているＶａｌ残基（例えば－ＣＯ_２－アルキルの形態）である。

ある特定の実施形態で、Ｒ_ａは、水素または－ＣＯ－Ａａａで、式中、Ａａａは、Ｃ末端が遊離しているＶａｌ残基（例えば－ＣＯＮＨ_２形態）である。式（ＩＢ）の特定の実施形態では、Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表す。

式（ＩＢ）の特定の実施形態で、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、

、

、

、または

を形成する。

特定の実施形態でＬが（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレンまたは（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニレンを表し、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレンおよび（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニレン基の１つまたは複数のＣ原子がＮまたはＯ原子で置き換えられている。

ある特定の実施形態で、Ｂ_１およびＢ_３は、それぞれ独立して、－Ｎ－または－ＣＸ_２－を表し、Ｂ_２は－Ｎ－を表し、式中、Ｘ_２は式（Ｉ）の化合物で定義される通りである。式（ＩＢ）の特定の実施形態で、各Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表す。

特定の実施形態で、Ｘ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表す。式（ＩＢ）のある特定の実施形態で、Ｘ_２は、水素を表す。

式（ＩＢ）のある特定の実施形態で、
Ｘ_１はＣまたはＮであり、
Ｌは（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレンを表し、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレンの１つ以上のＣ原子はＮまたはＯ原子で置き換えられており、
Ｂは－Ｏ－または－ＮＨ－を表し、
Ｂ_１およびＢ_３が、それぞれ独立して、－Ｎ－または－ＣＸ_２－を表し、Ｂ_２は－Ｎ－を表し、
Ｘ_２は、水素またはアルキルを表し、
Ｒ_１は、各出現時において、独立して、アルキル、－ＮＨ_２、ハロ、ハロアルキル、－ＣＯＮＨ_２または－ＯＨを表し、または
隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、
Ｒ_３は、水素、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシルまたはハロであり、
Ｒ_５ａは５もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｒ_５ｂおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、５もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、
「ｎ」は、１、２および３から選択される整数である。

特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
Ｘ_１はＣまたはＮであり、
Ｒ_１が、各出現において、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒になって、

、

、

、または

を形成し、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
Ｌが－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表し、
Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
Ｒ_５ｃは水素であり、
「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である。

ある特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＣ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供して、Ｘ_１、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｌ、Ｂ_１、Ｂ_３、Ｒ_５ｂ、Ｒ_５ｃおよび「ｎ」は式（Ｉ）の化合物で定義される通りである。

ある特定の実施形態で、Ｘ_２は、水素を表す。

ある特定の実施形態で、Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＮＨ_２、ハロ、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表す。式（ＩＣ）の特定の実施形態で、Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表す。

特定の実施形態で、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、Ｒ_３は、水素、オキソ、ハロ、またはヒドロキシルを表す。

特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＣ）の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
Ｘ_１はＣまたはＮであり、
Ｒ_１が、各出現において、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒になって、

、

、

、または

を形成し、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
Ｌが－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表し、
Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
Ｂ_１およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
Ｒ_５ｃは水素であり、
「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である。

ある特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＤ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供して、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｌ、Ｂ_１、Ｂ_３、Ｒ_５ｂおよび「ｎ」は式（Ｉ）の化合物で定義される通りである。

式（ＩＤ）の特定の実施形態では、Ｂ_３が－Ｎ－または－ＣＨ－を表す。

式（ＩＤ）の特定の実施形態で、Ｒ_５ｂは、水素、アシル、－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表す。

式（ＩＤ）の特定の実施形態で、Ｌが－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、または－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表す。

特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＤ）の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
Ｒ_１が、各出現において、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒になって、

、

、

、または

を形成し、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
Ｌが－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表し、
Ｂ_１およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である。

ある特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＥ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中Ｘ_１、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｂ、Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ、Ｒ_５ｃおよび「ｎ」は式（Ｉ）の化合物で定義される通りである。

式（ＩＥ）の特定の実施形態で、（－ＣＨ_２－）_１～４が－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、または－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表す。

式（ＩＥ）の特定の実施形態で、各Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表す。

式（ＩＥ）の特定の実施形態で、Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、Ｒ_５ｃは水素である。

特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＥ）の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
Ｘ_１はＣまたはＮであり、
Ｒ_１が、各出現において、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒になって、

、

、

、または

を形成し、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
Ｒ_５ｃは水素であり、
「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である。

特定の実施形態で、本発明は、式（ＩＦ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供し、式中Ｘ_１、Ｒ_１、Ｒ_４、Ｂ、Ｂ_１、Ｂ_２、Ｂ_３、Ｒ_５ａ、Ｒ_５ｂ、Ｒ_５ｃおよび「ｎ」は式（Ｉ）の化合物で定義される通りである。

特定の実施形態で、Ｂは、－ＮＲ_５ｄ－を表し、式中、Ｒ_５ｄは、水素またはアルキルを表す。

特定の実施形態で、Ｂ_１は、Ｎを表す。特定の実施形態で、Ｂ_２は、ＮまたはＣＨを表す。特定の実施形態で、Ｂ_２は、Ｎを表す。特定の実施形態で、Ｂ_３は、Ｎを表す。

特定の実施形態で、Ｘ_２は、水素またはアルキルを表す。

特定の実施形態で、Ｒ_５ｂは、水素、アルキル、アシルまたはエステルを表す。特定の実施形態で、Ｒ_５ｃは、水素を表す。

さらなる実施形態では、Ｒ_５ｄが水素またはアルキルを表す。

式（ＩＥ）の特定の実施形態で、Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、Ｒ_５ｃは水素である。

特定の実施形態では、本発明は、式（ＩＦ）の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグを提供し、式中
Ｘ_１はＣまたはＮであり、
Ｒ_１が、各出現において、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を独立して表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒になって、

、

、

、または

を形成し、
Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
Ｒ_５ｃは水素であり、
「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である。

ある特定の実施形態では、

が式（Ｉ）の化合物に対する結合点を表している、

によって表される式（Ｉ）の化合物の基は、

、

、

、

、

、

、

、

、または

を表す。

ある特定の実施形態では、

は、

、

、

、

、

、

、または

を表す。

特定の実施形態では、

は、

、

、

、または

を含む。

ある特定の実施形態では、

は、

である。

式（Ｉ）の特定の実施形態で、Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表す。

特定の実施形態では、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、ＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルがオキソで置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ_４は、水素、ハロまたはアルキルを表す。いくつかの特定の実施形態では、Ｒ_４は水素、ハロを表す。特定の実施形態で、Ｒ_４は、水素を表す。

式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌは、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニレンまたは（Ｃ_２～Ｃ_６）アルキニレンを表し、各（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニレンまたは（Ｃ_２～Ｃ_６）アルキニレンは、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されている。

特定の実施形態で、Ｌは、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキレン、（Ｃ_２～Ｃ_３）アルケニレンまたは（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキニレンを表し、各（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキレン、（Ｃ_２～Ｃ_３）アルケニレンまたは（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキニレンは、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される１個、２個または３個の置換基で任意選択的に置換されている。

特定の実施形態で、Ｌは、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキレンまたは（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキニレンを表し、各（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキレンまたは（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキニレンは、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキルから選択される置換基で任意選択的に置換されている。

式（Ｉ）の特定の実施形態で、Ｒ_１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、Ｒ_３は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。

特定の実施形態で、ｎは、０、１、２、３および４から選択される整数である。特定の実施形態で、ｎは、０、１、２および３から選択される整数である。特定の実施形態で、ｎは、１、２および３から選択される整数である。

特定の実施形態で、本発明は、対象のＣＤ７３およびアデノシン受容体（Ａ２ａＲおよび／またはＡ２ｂＲ）によって媒介される疾患または障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。

特定の実施形態で、本発明は、化合物を提供し、化合物は、

から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグである。

定義
特に定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語および／または科学用語は、本明細書の主題が属する技術の当業者によって一般に理解されているものと、同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、本発明の理解を促すために示される意味を有する。

単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数の言及を含む。

本明細書で使用される場合、「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語は、続いて記載される事象または状況が発生しても発生しなくてもよく、その説明が、事象または状況が発生する場合と、発生しない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意選択に置換されたアルキル」は、アルキルが置換されていてもよいこと、ならびにアルキルが置換されていない事象または状況を指す。別の例として、「任意選択の要素のヘテロアリール」は、ヘテロアリールが存在してもよいこと、ならびにヘテロアリールが存在しない事象または状況を指す。

「置換された」という用語は、骨格の１つ以上の炭素の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」ということは、そのような置換が、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびに置換が、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に受けない安定した化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容し得る置換基を含むと考えられる。広い局面において、許容し得る置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。許容し得る置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上の同一または異なるものであり得る。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容し得る置換基を有し得る。具体的に述べられていない限り、置換基は、本明細書に記載されているいずれかの置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルまたはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテートまたはチオホルメート）、アルコキシ、オキソ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。当業者は、適宜、置換基自体を置換することができることを理解するであろう。「非置換」と具体的に述べられていない限り、本明細書における化学的部分の言及は、置換変異体を含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分の言及は、置換および非置換変異体両方を暗黙的に含む。

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、Ｃ_１～Ｃ_１０直鎖アルキル基またはＣ_３～Ｃ_１０分岐鎖アルキル基を含むがこれらに限定されない飽和脂肪族基を指す。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ_１～Ｃ_６直鎖アルキル基またはＣ_３～Ｃ_６分岐鎖アルキル基を指す。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ_１～Ｃ_４直鎖アルキル基またはＣ_３～Ｃ_８分岐鎖アルキル基を指す。「アルキル」の例には、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、１－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、ネオ－ペンチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、１－ヘプチル、２－ヘプチル、３－ヘプチル、４－ヘプチル、１－オクチル、２－オクチル、３－オクチルおよび４－オクチルが含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」基は、任意選択的に置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、Ｒが定義されるときにアルキル基である－ＣＯ－Ｒを指す。いくつかの実施形態において、アシルは、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルを含む。例示的なアシル基には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２－メチルプロパノイル、ｔ－ブチルアセチルおよびブタノイルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「エステル」という用語は、Ｒが定義されるときアルキル基であるＲＯＣＯ－を指す。例示的なエステル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびペントキシカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を指す。好ましくは、「アルケニレン」は（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニレンを指す。「アルケニレン」の例には、ビニレン、アリーレン、イソプロペニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、１－プロペニレン、２－ブテニレンおよび２－メチル－２－ブテニレンが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、１つ以上の炭素－炭素単結合を含む二価の直鎖または分岐鎖炭化水素部分を意味する。「アルキレン」の例には、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－および－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＨ_２－が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む二価の直鎖または分岐鎖炭化水素部分を意味する。「アルキニレン」の例には、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、およびヘキシニレンが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、ハロ基およびアルキル基は本明細書に記載の通りである。「ハロ」という用語は、本明細書では「ハロゲン」という用語と互換的に使用され、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「ハロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２，２－トリフルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、－ＯＨを意味する。

本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。

本明細書で使用される場合、「アミノ」は－ＮＨ_２基を指す。本明細書で使用される場合、「アミド」は－ＣＯＮＨ_２基を指す。

本明細書で使用される場合、「アミド化Ｃ末端」という用語は、アミドの形態のアミノ酸のＣ末端を指す。

本明細書で使用される場合、「エステル化Ｃ末端」という用語は、エステルの形態のアミノ酸のＣ末端を指す。

本明細書で使用される場合、「遊離Ｃ末端」という用語は、－ＣＯ_２Ｈ形態のアミノ酸のＣ末端を指す。

本明細書で使用される場合、「遊離Ｎ末端」という用語は、－ＮＨ_２形態のアミノ酸のＮ末端を指す。

本明細書で使用される場合、「Ｂｏｃ保護されたＮ末端」という用語は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基（ＢＯＣ基）で保護されたアミノ酸のＮ末端を指す。

「立体異性体」という用語は、それらがキラルである場合はいつも、またはそれらが１つもしくは複数の二重結合を有する場合、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオ異性体または幾何異性体を指す。式（Ｉ）および関連する式の化合物がキラルである場合、それらはラセミ体または光学的に活性された形態で存在することができる。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態、ならびにｄ－異性体およびｌ－異性体ならびにそれらの混合物を含む全ての立体化学異性体を包含することを理解されたい。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発物質から合成的に、またはエナンチオマー生成物の混合物の調製、その後の分離、例えばジアステレオマーの混合物への変換、その後の分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムでのエナンチオマーの直接的な分離、または当技術分野で公知の任意の他の適切な方法によって、調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は市販されているか、または当技術分野で公知の技術によって作製および分解することができる。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、エンテゲーゲン（Ｅ）およびズサメン（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて、－Ｃ_３～Ｃ_１０飽和環状炭化水素環を意味する。シクロアルキルは、典型的には３～７個の炭素環原子を含む単環であり得る。単環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、代替的に多環式であってもよく、または２つ以上の環を含んでもよい。多環式シクロアルキルの例としては、架橋、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＨおよびＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有し、残りの環原子が炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される３～１５員の非芳香族飽和または部分飽和の単環式または多環式の環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＨおよびＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する架橋二環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」の例には、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサジナニル、１，３－オキサジナニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アザ－ビシクロオクタニル、アゾシニル、クロマニル、キサンテニルおよびそれらのＮ－オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して起こり得る。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の前述の基によって、１つ以上の適切な基で任意選択的に置換されていてもよい。好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４－ジオキサニルおよびそれらのＮ－オキシドからなる群から選択される５～６員環を指す。全てのヘテロシクロアルキルは、１つ以上の前述の基によって任意選択的に置換されている。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、特に明記しない限り、５～２０個の環原子、適切には５～１０個の環原子を含む芳香族複素環系を指し、単一の環（単環）、または一緒に縮合したもしくは共有結合した多環（二環式、三環式、多環式またはスピロ環式）であってもよい。好ましくは、「ヘテロアリール」は５～６員環である。環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ＮまたはＳ原子は任意選択的に酸化されているか、またはＮ原子は任意選択的に四級化されている。ヘテロアリール部分の任意の適切な環の位置は、定められている化学構造に共有結合していてもよい。

ヘテロアリールの例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ－カルバゾリル、α－カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリミジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、「ヘテロアリール」は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シンノリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択される５～６員環を指す。より好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリルおよびフラニルである。全てのヘテロアリールは、１つ以上の前述の基によって任意選択的に置換されている。

本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」という用語は、「アルキル」基が１つ以上の「ヘテロアリール」基で置換されている基を指す。

本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、約６～１４個の炭素原子の、任意選択的に置換される単環式、二環式、または多環式の芳香族炭化水素環系である。Ｃ_６～Ｃ_１４アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、非置換であってもよく、または１つ以上の適切な基で置換されていてもよい。

本明細書で使用される場合、「アラルキル」という用語は、「アルキル」基が１つ以上の「アリール」基で置換されている基を指す。

本明細書で使用される場合、「アミノ酸残基」は、親であるアミノ酸と構造的類似性を共有する部分を意味する。アミノ酸残基は、残基のアミノ基または残基のカルボキシレート基を介して別の化学的部分に共有結合していてもよい（すなわち、－ＮＨ_２または－ＯＨの水素原子は、別の化学的部分との結合によって置き換えられている）。

本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、硫黄、窒素または酸素原子を指す。

本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本発明に開示される化合物を含む。

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、一般に、含む、すなわち１つまたは複数の特徴または構成要素が存在することを可能にするという意味で使用される。

本明細書で使用される場合、「または」という用語は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。

本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに他の「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの形態は、限定的ではない。

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。

本明細書に記載される化合物（例えば、Ｒ_ａが水素ではない化合物）はプロドラッグであり得る。本明細書に記載のプロドラッグ（例えば、プロドラッグ部分に結合した二重ＣＤ７３およびＡ２ａＲ阻害剤化合物部分）に言及する場合の「プロドラッグ」という用語は、二重ＣＤ７３およびＡ２ａＲ阻害剤化合物部分ならびにプロドラッグ部分を含む化合物を指す。「プロドラッグ部分」は、プロドラッグから切断されて、プロドラッグの非プロドラッグ部分の活性の増加をもたらし得るプロドラッグの部分、例えば、そのプロドラッグと比較して活性が増加した二重ＣＤ７３およびＡ２ａＲ阻害剤化合物である。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグであり、プロドラッグ部分は、プロドラッグの分解時に二重ＣＤ７３およびＡ２ａＲ阻害剤化合物部分から放出される。

特定の実施形態では、プロドラッグの分解は、Ｒ_ａが水素ではない－ＯＲ_ａの切断を含む。特定の実施形態では、プロドラッグの分解は、Ｒ_ａが水素ではない－Ｒ_ａの切断を含む。当業者は、二重ＣＤ７３およびＡ２ａＲ阻害剤化合物部分が、二重ＣＤ７３およびＡ２ａＲ阻害剤化合物部分をプロドラッグ部分に接続し、二重ＣＤ７３およびＡ２ａＲ阻害剤化合物を、そのプロドラッグ（例えば、インビボ）から放出するための、本明細書で提供される、化学と適合する化合物のみを含むことを理解するであろう。複数の実施形態では、プロドラッグの分解は、活性薬剤（例えば、二重ＣＤ７３およびＡ２ａＲ阻害剤）を放出する。そのような化合物では、得られた活性剤は、無傷のプロドラッグの活性レベルと比較してより高いレベルの活性を含む。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、治療有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）もしくは（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含有する組成物を指す。

医薬組成物は、通常、重量で約１％～９９％、例えば約５％～７５％または約１０％～約３０％の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを含有する。医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグの量は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇまたは約２．５ｍｇ～約５００ｍｇまたは約５ｍｇ～約２５０ｍｇの範囲、または前述の範囲よりも１ｍｇ～１０００ｍｇまたはそれより多いもしくはそれより少ない、より広い範囲内にある任意の範囲であり得る。

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患および／またはその付随症状を緩和または抑止する方法を指す。

本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患および／またはその付随症状の発症を予防するか、または対象が疾患にかかるのを防ぐ方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」はまた、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、および対象が疾患にかかるリスクを低下させることを含む。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグの量、またはＣＤ７３および／またはアデノシン受容体によって媒介される疾患または障害に罹患している特定の患者において所望の治療応答をもたらすのに有効な、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグを含む組成物を指す。特に、「治療有効量」という用語は、投与された場合に、治療される疾患もしくは障害の肯定的な改変を誘導するか、または対象において治療されている疾患もしくは障害の症状の１つ以上の発症を予防するもしくはある程度緩和するのに十分な、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグの量を含む。化合物の治療量に関して、対象の治療に使用される化合物の量は、健全な医学的判断とも考えられる範囲内で、過度または重度の副作用を回避するのに十分低い。化合物または組成物の治療有効量は、治療される特定の状態、治療または予防される状態の重症度、治療の期間、併用療法の性質、エンドユーザの年齢および身体的状態、利用される特定の薬学的に許容される担体を使用した特定の化合物または組成物によって変化する。

「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他にも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的ならびにヒトにおける薬学的使用を許容するものを含む。

「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られる生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩などの適切な無機塩基から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸で形成されたアミノ基の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。本発明の特定の化合物（式（Ｉ）の化合物）は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンなどの様々な有機塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛の塩が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、薬学的に許容される塩には、無機塩基Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩から誘導されるものが含まれる。特定の実施形態で、薬学的に許容される塩には、Ｎａ、Ｋ、ＣａおよびＭｇ塩が含まれる。

本発明はまた、薬学的投与に関して開示された化合物を製剤化する方法を提供する。

好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒトへの投与用、特に侵襲的投与経路（すなわち、上皮バリアを通る輸送または拡散を回避する注入または移植などの経路）用である場合、水溶液はパイロジェンフリーまたは実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすために、または１つ以上の細胞、組織器官を選択的に標的とするために選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル剤およびゼラチンカプセル剤を含む）、顆粒剤、再構成用凍結乾燥剤、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤などの単位剤形であり得る。組成物は、経皮送達系、例えば皮膚パッチ中に存在することもできる。組成物は、点眼薬などの局所投与に適した溶液中に存在することもできる。

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容される塩または立体異性体またはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、ＣＤ７３および／またはアデノシン受容体（特にＡ２ａＲまたはＡ２ｂＲ）に関連する疾患および／または障害を治療および／または予防するのに使用するための医薬組成物を提供する。

特定の実施形態で、ＣＤ７３および／またはＡ２ａＲに依存する疾患または障害には、癌が含まれる。

さらなる実施形態では、ＣＤ７３－Ａ２ａＲ／Ａ２ｂＲに依存する疾患または障害は、それだけに限らないが、脳神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形癌、バンナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肝臓、肺癌、骨癌、結腸直腸癌、生殖細胞癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮／子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬の癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌、精巣癌、またはウイルス関連癌を含む癌である。特定の実施形態では、癌は、転移性癌、難治性癌または再発性癌であり得る。

特定の実施形態では、本発明は、癌を治療するための、より好ましくは非小細胞肺癌を治療するための医薬品を調製するための、本発明に開示される化合物の使用を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、ＣＤ７３および／またはアデノシン受容体に関連する疾患または障害の治療における、本発明に開示される化合物の使用を提供する。

特定の実施形態では、本発明は、ＣＤ７３および／またはアデノシン受容体の阻害によってその症状が治療、改善、減少および／または予防される疾患を治療するための、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグの使用を提供する。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、ＣＤ７３および／またはアデノシン受容体に選択的に結合し、および／またはこれを調節することができる。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、癌などの増殖性疾患の治療に有用であると予想され、乳癌、肝臓癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌を含み、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、卵巣癌、胆嚢癌、子宮頚癌、前立腺癌および皮膚癌、例えば扁平上皮癌を含む癌腫を含むが、これらに限定されない。

特定の実施形態では、本発明の化合物は、血液悪性腫瘍の治療を必要とする患者に医薬組成物の形態で投与することができ、これらは白血病およびリンパ腫を含むが、これらに限定されず、白血病およびリンパ腫は、リンパ系の造血腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫およびバーケットリンパ腫、急性および慢性骨髄性白血病を含む骨髄系の造血腫瘍、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、単一の薬物として、または化合物が様々な薬理学的に許容される材料と混合される医薬組成物として使用され得る。

本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の手順を使用して調製することができ、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載の１つ以上の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。典型的には、薬学的に許容される賦形剤は、規制当局によって承認されているか、または一般にヒトもしくは動物の使用に安全であると見なされている。薬学的に許容される賦形剤には、担体、希釈剤、流動促進剤および潤滑剤、保存剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤および溶媒が含まれるが、これらに限定されない。

医薬組成物は、経口、非経口または吸入経路によって投与することができる。非経口投与としては、注射による投与、経皮、経粘膜、経鼻、および経肺投与が挙げられる。

適切な担体の例としては、限定されないが、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンが挙げられる。

医薬組成物はまた、１つ以上の薬学的に許容される補助剤、湿潤剤、懸濁化剤、保存剤、緩衝剤、甘味剤、香味剤、着色剤または前述の任意の組み合わせを含み得る。

医薬組成物は、従来の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、注射剤または局所適用用の製品であり得る。さらに、本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを提供するように製剤化され得る。

純粋な形態または適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、医薬組成物の許容される投与経路のいずれかを使用して行うことができる。投与経路は、特許出願の活性化合物を適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得る。適切な投与経路には、経口、経鼻、頬側、皮膚、皮内、経皮、非経口、直腸、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内または局所が含まれるが、これらに限定されない。

固体経口製剤には、錠剤、カプセル剤（軟質ゼラチンまたは硬質ゼラチン）、糖衣錠（有効成分を粉末形態またはペレット形態で含有する）、トローチ剤およびロゼンジ剤が含まれるが、これらに限定されない。

液体製剤には、シロップ、エマルジョンおよび滅菌注射液、例えば懸濁液または溶液が含まれるが、これらに限定されない。

化合物の局所剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、粉末、溶液、点眼剤または点耳剤、含浸包帯剤が含まれ、保存剤、薬物の浸透を補助する溶媒などの適切な従来の添加剤を含有し得る。

本特許出願の医薬組成物は、文献で公知の従来の技術によって調製することができる。

特定の実施形態では、本発明は、本開示の化合物と、ＣＤ７３およびアデノシン受容体に依存する疾患または状態または障害を治療するための賦形剤および／または薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。

本明細書に記載の疾患または障害の治療に使用するための化合物の適切な用量は、当業者によって決定することができる。治療用量は、一般に、動物の研究から得られた予備的証拠に基づいて、ヒトにおける用量範囲の研究によって特定される。用量は、望ましくない副作用を引き起こすことなく所望の治療上の利益をもたらすのに十分でなければならない。投与様式、剤形および適切な医薬賦形剤もまた、当業者によってよく使用および調整され得る。全ての変更および修正は、本特許出願の範囲内で想定される。

特定の実施形態では、疾患または状態は、アデノシン作動性経路、例えば、限定されないが、脳神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形、バンナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肝臓、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺肉腫および甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬の癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌および精巣癌を含む癌によって治療可能である。

一実施形態によれば、本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つまたは複数に、不自然の割合の原子同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、本明細書に列挙されたものと同一であるが、化合物の１つ以上の原子が、原子について自然界に通常見られる優勢な原子の質量または質量数とは異なる原子の質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実のために、同位体標識された本発明の変異体も包含する。指定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体は、本発明の化合物およびそれらの使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば^２Ｈ（「Ｄ」）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉが挙げられる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示されているものと同様の手順によって調製することができる。

以下の略語は、それぞれ本明細書の定義を指す：ＢＭＳ－ボランジメチルスルフィド；ＣｓＦ－フッ化セシウム；ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド；ＤＩＰＥＡ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＮａＨＣＯ_３－重炭酸ナトリウム；ＥＤＣ．ＨＣｌ－ＥｔＯＨ－エタノール；ＥｔＯＡｃ－酢酸エチル；ジオキサン．ＨＣｌ；ジオキサン中の塩酸；Ｎａ_２ＳＯ_４－硫酸ナトリウム；Ｈ_２Ｏ－水；ｂｒ－ブロード；°Ｃ－摂氏；ＤＭＡＰ－４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＳＯ－ｄ_６－重水素化ジメチルスルホキシド；ＣＨ_２Ｃｌ_２ーＤＣＭ－ジクロロメタン；ＤＭＦ－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；；ｇ－グラム；ｈ－時間；^１Ｈ－プロトン；ＨＣｌ－塩酸；Ｈｚ－ヘルツ；Ｊ－結合定数；Ｋ_２ＣＯ_３－炭酸カリウム；ＬＣＭＳ－液体クロマトグラフィ－質量分析；ＨＰＬＣ－高速液体クロマトグラフィ；ＬｉＣｌ－塩化リチウム；ＬｉＯＨ－水酸化リチウム；Ｌ－Ｂｏｃバリン－Ｂｏｃ保護されたＬ－バリン；ＭｅＯＨ－メタノール；ＭｅＯＮａ－ナトリウムメトキシド；ＭｅＣＮ－メチルシアニド；ＭｅＩ－ヨウ化メチル；Ｍ－モル；ＭＨｚ－メガヘルツ（周波数）；ＭＳ－質量分析；ｍｍｏｌ－ミリモル；ｍＬ－ミリリットル；ｍｉｎ－分；ｍｏｌ－モル；Ｍ^＋－分子イオン；ｍ／ｚ質量電荷比；Ｎ－正規性；ＮａＨ－水素化ナトリウム；ＮＭＲ－核磁気共鳴；Ｅｔ_３Ｎ／ＴＥＡ－トリエチルアミン；ｐｐｍ－百万分率；ｒｔ／ＲＴ－室温；ｓ－シングレット；ｄ－二重項、ｔ－ＴＢＡＢ－テトラブチルアンモニウムブロミド；三重項；ｑ－四重石；ｍ－多重項；ｄｄ－二重項のうちの二重項；ｔｄ－二重項のうちの三重項；ｑｄ－二重項のうちの四重項；ｄｄｄ－二重項の二重項の二重項；ｄｔ－三重項のうちの二重項；ｄｄｔ－三重項の二重項の二重項；ｐ－五重項；Ｐｄ（ＯＡＣ）_２－酢酸パラジウム（ＩＩ）；ＴＢＡＢ－テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド；ＴＬＣ－薄層クロマトグラフィ；ＴＨＦ－テトラヒドロフラン；％－百分率；μ－ミクロン；μＬ－マイクロリットル；μＭ－マイクロモル；およびδ－デルタ。

一般的な調製様式：
以下の一般的なガイドラインは、本明細書に記載の全ての実験手順に適用される。別段述べられるまで、実験は窒素の正圧下で行われ、記載の温度は外部温度（すなわち、油浴温度）である。供給元から受け取った試薬および溶媒は、それ以上の乾燥または精製を行わずにそのまま使用される。溶液中の試薬についてここで述べたモル濃度は、標準を用いた事前の滴定によって検証されなかったので近似値である。全ての反応物をマグネチックスターラーバー下で撹拌する。アセトン／ドライアイスまたは湿った氷／塩によってマイナス温度への冷却を行った。硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは、反応後処理後に溶媒乾燥剤として使用され、交換可能である。減圧下または真空下での溶媒の除去または反応混合物の濃縮は、ロータリーエバポレーターにおける溶媒の蒸留を意味する。

本発明の化合物は、合成化学プロセスによって作製することができ、その例を本明細書に示す。プロセスにおける工程の順序は変更されてもよく、試薬、溶媒および反応条件が具体的に言及されたものに置換されてもよく、脆弱な部分が必要に応じて保護および脱保護されてもよいことを理解されたい。

本発明の化合物を調製するためのプロセスの詳細は、実験の節に詳述されている。

本発明は、いくつかの実施例によって例示されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
実験

特に明記しない限り、後処理は、有機相と水相との間の反応混合物の分配、層の分離および無水硫酸ナトリウム上での有機層の乾燥、濾過および溶媒の蒸発を含む。精製は、特に明記しない限り、一般に移動相として適切な極性の酢酸エチル／石油エーテル混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィ技術による精製を含む。

本発明の化合物の分析は、言及しない限り、当業者に周知の一般的な方法で行った。特定の好ましい実施形態を参照して本発明を説明してきたが、他の実施形態は、本明細書の考察から当業者には明らかになるであろう。本発明は、本発明の化合物の分析を詳細に記載する以下の実施例を参照することによってさらに定義される。

材料および方法の両方に対する多くの修正が、本発明の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者には明らかであろう。特に明記しない限り、さらなる特徴付けを行わずに、ＴＬＣの結果に基づいて中間体のいくつかを次の工程に移した。

実施例で提供されたＭＳ（質量スペクトル）データは、装置－ＡＰＩ ２０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ／Ｔｒｉｐｌｅｑｕａｄ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／ＬＣ／ＭＳ／ＤＶＬ／Ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０／Ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄを用いて得られた。

実施例で提供されるＮＭＲデータは、装置－^１Ｈ－ＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚおよびＶａｒｉａｎ ３００ＭＨｚを使用して得た。

提供された実施例について、ＨＰＬＣは、装置－Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ（ＵＦＬＣ）Ｐｒｏｍｉｎａｎｃｅ；Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ－ＵＨＰＬＣを使用して実施した。

化合物の精製は、特に明記しない限り、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）で行った。
実施例Ａ１～Ａ４の一般的調製手順

反応条件：工程（ｉ）方法Ａ：ＭｅＣＮ、ＲＴ、２４時間；方法Ｂ：ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、１００°Ｃ、２時間；工程（ｉｉ）ピリジン、０°Ｃから室温、１６時間。

工程（ｉ）中間体３の一般的な合成手順
化合物２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（中間体１）を、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５８（２），７１８－７３８；２０１５に記載されている手順に従って、フロ酸ヒドラジドから、調製した。

方法Ａ：２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（中間体１）のＭｅＣＮ中攪拌溶液に、関連アミン（２）を添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣによって示される反応が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、これをコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。

方法Ｂ：２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（中間体１）のＤＭＦ中攪拌溶液に、関連アミン（２）およびＤＩＰＥＡを添加した。混合物を１００°Ｃで加熱し、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣによって示される反応が完了したら、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。

Ｎ^５－（３－アミノベンジル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（３ａ）の合成
中間体１（３５０ｍｇ）と３－（アミノメチル）アニリン（２ａ、３３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）との反応により、工程（ｉ）：方法Ａに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。粗生成物を、溶離液として４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２１（ｂｓ，２Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．３９（ｍ，３Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

Ｎ^５－（４－アミノベンジル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（３ｂ）の合成
中間体１（６００ｍｇ）と４－（アミノメチル）アニリン（２ｂ、５２２ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）との反応により、工程（ｉ）：方法Ｂに記載される一般的手順に従って、オフホワイトの固体として標題化合物を調製した（３００ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．０４（ｂｓ，２Ｈ），７．８５－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

Ｎ^５－（４－アミノフェネチル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（３ｃ）の合成
中間体１（３００ｍｇ）と４－（２－アミノエチル）アニリン（２ｃ、２９１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）との反応により、茶色固体として工程（ｉ）：方法Ｂに記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した（１７０ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３７．０５（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１５（ｂｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

中間体４ａおよび４ｂの合成：
３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（中間体４ａ）：
国際公開第２０１７１５３９５２号パンフレットに記載されている手順に従って、３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（７ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（４ｍｌ）およびクロロスルホン酸（８ｍｌ）との反応によって、標題化合物を調製した。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量：１．５ｇ、５０％；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６９．８５（Ｍ^＋）。

３－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（中間体４ｂ）：
国際公開第２０１７１５３９５２号パンフレットに記載されている手順に従って、２－クロロ－６－フルオロフェノール（１．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１ｍｌ）およびクロロスルホン酸（２ｍｌ）との反応によって、標題化合物を調製した。これをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量：７．５ｇ、６８％；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２４３．０（Ｍ－Ｈ^＋）。

工程（ｉｉ）：実施例Ａ１の調製
実施例Ａ１：５－（Ｎ－（３－（（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）メチル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

中間体（３ａ）（１３０ｍｇ）のピリジン中攪拌溶液に、３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、１６時間攪拌した。ＴＬＣによって示される反応が完了したら、反応混合物を濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ、続いて分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が白色固体（３０ｍｇ、１５％）として得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５６．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．３９％。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０４（ｂｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．３３－７．９０（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ２：５－（Ｎ－（４－（（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）メチル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般手順に従って、中間体３ｂ（１００ｍｇ）および３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（１５ｍｇ、７％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５５６．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９５．８８％^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．００（ｂｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．４３－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｂｓ，２Ｈ），７．８７－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ３：５－（Ｎ－（４－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般手順に従って、中間体３ｃ（１００ｍｇ）および３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、８８．３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（４５ｍｇ、２８％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７０．０（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．３０％^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０５（ｂｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．２９－８．１３（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ４：Ｎ－（４－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）フェニル）－３－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホンアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般手順に従って、中間体３ｃ（１５０ｍｇ）および３－クロロ－５－フルオロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ｂ、１１７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（３０ｍｇ、１２％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５４５．０（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．９７％。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．７３（ｓ，１Ｈ），１１．６８（ｂｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．００（ｍ，３Ｈ），６．８６－６．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ５：５－（Ｎ－（４－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）－３－ヒドロキシフェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

工程（ｉ）２－（１－ヒドロキシ－２－ニトロエチル）－５－ニトロフェノール（６）の合成
ニトロメタン（０．４８ｍＬ、８．９８２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＮａ（０．４８５ｇ、８．９８２ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、２－ヒドロキシ－４－ニトロベンズアルデヒド（５．１ｇ、５．９８８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加し、室温で３時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物を得て、これを溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物を赤色ゲルとして得た（１．０ｇ、７４％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２２７（Ｍ－Ｈ^＋）。

工程（ｉｉ）：（Ｅ）－５－ニトロ－２－（２－ニトロビニル）フェノール（７）の合成
室温で、中間体６（１ｇ、４．３８５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液に、水素化トリ－ｎ－ブチルスズ（２ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物をマイクロ波中８０°Ｃで３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、溶離液として１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．３５ｇ、６３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：δ １１．８６（ｂｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ）７．７２－７．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉｉ）：５－アミノ－２－（２－アミノエチル）フェノール（８）の合成
１０％木炭上パラジウムのパラジウム（０．２ｇ）のＭｅＯＨ中攪拌溶液に、（Ｅ）－５－ニトロ－２－（２－ニトロビニル）フェノール（７、０．７５ｇ、３．７５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液を添加した。得られた懸濁液をＨ_２バルーン（５０ｐｓｉ）下、室温で１６時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドをＭｅＯＨ（２５ｍｌ×２）で洗浄し、合わせた有機層を真空下で乾燥させると、標題化合物（０．１６０ｇ、２８％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１５３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｖ）：５－アミノ－２－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）フェノール（９）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．１６ｇ）と５－アミノ－２－（２－アミノエチル）フェノール（８、０．２７９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）との反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載された一般的手順に従って、標題化合物を調製した（０．１８ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｖ）：５－（Ｎ－（４－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）－３－ヒドロキシフェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例－Ａ５）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体９（０．１ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．０７７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．００４ｇ、１．３％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．０７％；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０２（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｂｓ，１Ｈ），９．５２－９．４８（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．０３（ｓ，４Ｈ），７．８６－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．４９（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ６およびＡ７の調製
工程（ｉ－ａ）：エチル２－シアノ－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アセテート（１２ａ）の合成
１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１０ａ、３ｇ）のＭｅＣＮおよびシアノ酢酸エチル（１１、２．５５ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３中攪拌溶液に、０°Ｃで添加した。得られた混合物を９０°Ｃで１６時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の標題化合物を得た。次いで、これを、溶離液として０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物（４ｇ、８３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２５０．９５（Ｍ－Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１０－８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２３（ｍ，２Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉ－ｂ）：エチル２－シアノ－２－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）アセテート（１２ｂ）の合成
１，３－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１０ｂ、３ｇ）とシアノ酢酸エチル（１１、２．５５ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）との反応により、工程（ｉ－ａ）に記載の手順に従って標題化合物を調製して、中間体１２ｂ（４．５ｇ、９４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２５２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３２－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ－ａ）：２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アセトニトリル（１３ａ）の合成
エチル２－シアノ－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アセテート（１２ａ、４ｇ）のＤＭＳＯ中攪拌溶液に、ＮａＣｌ（１．７４ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。得られた混合物を１００°Ｃで１２時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを溶離液として０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（２．２ｇ、７８％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１７９．０（Ｍ－Ｈ^＋）。

工程（ｉｉ－ｂ）：２－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）アセトニトリル（１３ｂ）の合成
工程（ｉｉ－ｂ）に記載された一般的手順に従って、エチル２－シアノ－２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アセテート（１２ｂ、４．５ｇ）およびＮａＣｌ（１．９７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の反応によって標題化合物を調製して、標題化合物（２．２ｇ、粗製）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２４－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉｉ－ａ）：２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）エタン－１－アミン（１４ａ）の合成
中間体１３ａ（１ｇ）のＴＨＦ中攪拌溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＢＭＳ（２７．８ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。得られた混合物を８０°Ｃで２時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを、溶離液として０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物（０．４ｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１８３．１５（Ｍ－Ｈ^＋）。

工程（ｉｉｉ－ｂ）：２－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）エタン－１－アミン（１４ｂ）の合成
工程（ｉｉｉ－ａ）に記載の一般的手順に従って、ＴＨＦ（３３．３ｍｌ、３３．３ｍｍｏｌ）中２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アセトニトリル（１３ｂ、１．２ｇ）および１ＭのＢＭＳの反応によって標題化合物を調製して、中間体１４ｂ（０．６ｇ、４９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１８４．９５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｖ－ａ）：４－（２－アミノエチル）－３－フルオロアニリン（１５ａ）の合成
実施例Ａ５（０．３２ｇ、粗製）の工程（ｉｉｉ）に記載される手順に従って、２－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）エタン－１－アミン（１４ａ、０．４ｇ）および１０％の木炭上パラジウム（０．１ｇ）の反応によって標題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１５５．１５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｖ－ｂ）：４－（２－アミノエチル）－２－フルオロアニリン（１５ｂ）の合成
実施例Ａ５の工程（ｉｉｉ）に記載される一般的手順に従って、２－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）エタン－１－アミン（１４ｂ、０．６ｇ）および１０％の木炭上パラジウム（０．２ｇ）の反応によって、標題化合物を調製した。収量：０．２５ｇ、粗製。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１５５．０５（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｖ－ａ）：Ｎ^５－（４－アミノ－２－フルオロフェネチル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（１６ａ）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（中間体１、０．２ｇ）および中間体１５ａ（０．１６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。収量：０．１８０ｇ、粗製。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５５．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｖ－ｂ）：Ｎ^５－（４－アミノ－３－フルオロフェネチル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（１６ｂ）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（０．２ｇ）および中間体１５ｂ（０．１６ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載された一般的手順に従って、標題化合物を調製した（０．１２０ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例Ａ６：５－（Ｎ－（４－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）－３－フルオロフェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体１６ａ（１８０ｍｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の反応によって、白色固体（０．０２５ｇ、９％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８８．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．５５％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０９（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．１３（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ７：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）－２－フルオロフェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体１６ｂ（１２０ｍｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．１３７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の反応によって、白色固体（０．０１５ｇ、８％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８７．９５（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９８．１７％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．１８（ｓ，１Ｈ），１２．２５（ｓ，１Ｈ），９．５４－９．５１（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．３７－８．３６（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７２－６．６７（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｅ１：５－（Ｎ－（６－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）ピリジン－３－イル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

工程（ｉ）Ｎ^５－（２－（５－アミノピリジン－２－イル）エチル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（１８）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．２ｇ）と６－（２－アミノエチル）ピリジン－３－アミン（中間体１７）（０．１４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）との反応により、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂ（０．１７ｇ、７１％）に記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１３（ｂｓ，２Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：５－（Ｎ－（６－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）ピリジン－３－イル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ｅ１）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体１８（０．１７ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．１８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の反応によって、オフホワイトの固体（０．０２０ｇ、７％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７１．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．９０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０７（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１３（ｍ，３Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．９１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ８：５－（Ｎ－（４－（２－（（７－アセトアミド－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

実施例Ａ３（０．１ｇ）のＴＨＦ中攪拌溶液に、トリエチルアミンおよび塩化アセチル（１９ａ、１４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣによって示されるように）、水を反応混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が白色固体（０．０１３ｇ、１２％）として得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１２．０５（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．３３％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １４．１９（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１０－６．９５（ｍ，７Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．４５－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ９：イソブチル（５－（（４－（（３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）フェネチル）アミノ）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－イル）カルバメート

標題化合物を、実施例Ａ８に記載される手順に従って、実施例Ａ３（０．１２ｇ）およびクロロギ酸イソブチル（１９ｂ、２８．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の反応によってオフホワイトの固体（２０ｍｇ、１５％）として調製した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７０．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９７．２５％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １４．３５（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０－６．９４（ｍ，８Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１０：Ｎ－（４－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）フェニル）－４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載の手順に従って、中間体３ｃ（０．３ｇ）および４－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（２２、０．３８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の反応によってオフホワイトの固体（０．０４０ｇ、６％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６１．００（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．８９％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｓ，２Ｈ），７．８７－７．５０（ｍ，４Ｈ），７．１３－６．９８（ｍ，６Ｈ），６．６９－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｂ１およびＢ２の調製
工程（ｉ）７－クロロ－２－オキソインドリン－５－スルホニルクロリド（２１ａ）の合成
ＨＳＯ_３Ｃｌ（５ｍＬ）およびＳＯＣｌ_２（２．５ｍＬ）の混合物に、７－クロロインドリン－２－オン（中間体２０ａ）（０．５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して標題化合物を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した：収率：（０．７ｇ、８８％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６６．０（Ｍ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：３，３，７トリクロロ－２－オキソインドリン－５－スルホニルクロリド（２１ｂ）の合成
ＣｌＳＯ_３Ｈ（５ｍＬ）と７－クロロインドリン－２，３－ジオン（中間体２０ｂ）（１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）との反応によって、工程（ｉ）に記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。収量：１．１ｇ、粗製。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３３．８（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：１１．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｂ１：Ｎ－（４－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）フェニル）－７－クロロ－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド

中間体３ｃ（０．１ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および中間体２１ａ（０．０８７ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了したら、ＴＬＣで示されるように、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで、３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物がオフホワイトの固体（０．０１０ｇ、６％）として得られた。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５６６．０５（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．７５％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．００（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｂ２：Ｎ－（４－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）フェニル）－３，３，７トリクロロ－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド

標題化合物を、実施例Ｂ１について記載される手順に従って、中間体３ｃ（０．２ｇ）および３，３，７トリクロロ－２－オキソインドリン－５－スルホニルクロリド（２１ｂ、０．３１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．０２０ｇ、４％）として調製した。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６３５．９０（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．８０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １２．３１（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｂ３：Ｎ－（４－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）フェニル）－８－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般手順に従って、中間体３ｃ（０．１ｇ）および８－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－６－スルホニルクロリド（２３、０．０９、０．３３ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．００３ｇ、２％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７７．９（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：１００％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．４２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１１、およびＡ１２の調製
工程（ｉ）Ｎ^５－（３－（４－アミノフェニル）プロピル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（２５ａ）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、５ｇ）と４－（３－アミノプロピル）アニリン（２４ａ、３．２ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）との反応により、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂ（３．５ｇ、５６．４％）に記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１２（ｂｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１１：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体２５ａ（３．５ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、２．８４ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（１．０ｇ、１７．２％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８４．０５（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．９２％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０５（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．２４－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９９（ｍ，５Ｈ），６．６８－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉ）５－（３－（４－アミノフェニル）プロポキシ）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（２５ｂ）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．３ｇ）と３－（４－アミノフェニル）プロパン－１－オール（２４ｂ、０．２９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂ（０．１７ｇ、４６％）に記載された一般的手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５１．０５（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．８９（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），６．７１－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．４７（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．２７－４．２５（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１２：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）オキシ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体２５ｂ（０．１ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．０１２ｇ、７％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８４．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．１５％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０５（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７１－６．７０（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２３（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１３：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）－３－ヒドロキシフェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

工程（ｉ）（Ｅ）－３－（２－ヒドロキシ－４－ニトロフェニル）アクリロニトリル（２７）の合成
ＬｉＣｌ．Ｈ_２Ｏ（０．９ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（６．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の水中撹拌溶液に、中間体５（３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）２－ブロモアセトニトリル（２６、３．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（８．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これを１００°Ｃで０．５時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣによって示されるように）、反応混合物に水を添加し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物（２．４ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１８９．１（Ｍ－Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．８１％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．５８（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：３－（４－アミノ－２－ヒドロキシフェニル）プロパンニトリル（２８）の合成
実施例Ａ５の工程（ｉｉｉ）に記載される一般的手順に従って、反応中間体２７（１．１ｇ）および１０％の木炭上パラジウム（０．３ｇ）によって標題化合物を調製して、中間体２８（０．９ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１６３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｉｉ）：５－アミノ－２－（３－アミノプロピル）フェノール（２９）の合成
中間体２８（０．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ラネーニッケル（３ｇ）を室温で添加した。１０分間撹拌した後、ヒドラジン水和物（１．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０°Ｃで１時間撹拌した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、引き続いてヒドラジン水和物（１．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０°Ｃで１時間さらに加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドをＭｅＯＨ（２５ｍｌ×２）で洗浄し、合わせた有機層を真空下で乾燥させると、標題化合物（０．８５ｇ、粗製）が得られた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｖ）：５－アミノ－２－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェノール（３０）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．３５ｇ）および中間体２９（０．２６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂ（０．３８ｇ、粗製）に記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｖ）：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）－３－ヒドロキシフェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ａ１３）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体３０（０．３８ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．３０７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．０５５ｇ、９％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６００．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．９２％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．１２（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｓ，１Ｈ）８．２６－７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．４７（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．，

実施例Ａ１４およびＡ１５の調製
工程（ｉ）（Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）アクリロニトリル（３３ａ）の合成
テフロン（登録商標）スクリューキャップを取り付けた密閉管中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３１ａ、０．５ｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中攪拌溶液に、アクリロニトリル（３２）およびＴＢＡＢを添加し、室温で１０分間攪拌した。次いで、ＮａＨＣＯ_３を添加し、反応混合物をＮ_２で１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡＣ）_２を反応混合物に添加し、次いで、これを１００°Ｃで１６時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで、３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物を得た。収率：（０．２５０ｇ、５７％）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１９３．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），ｐｐｍ．

工程（ｉ－ａ）：（Ｅ）－３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アクリロニトリル（３３ｂ）の合成
１－ブロモ－２－フルオロ－４－ニトロベンゼン（３１ｂ、２．５ｇ）とアクリロニトリル（３２、２．４１ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）との反応により、工程（ｉ）：（０．４００ｇ、１８．３４％）に記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１９１．９（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．２６－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１６．４ Ｈｚ，１Ｈ），ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：３－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）プロパンニトリル（３４ａ）の合成
実施例Ａ５の工程（ｉｉｉ）に記載される一般的手順に従って、（Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－ニトロフェニル）アクリロニトリル（３３ａ、０．２５ｇ）および１０％の木炭上パラジウム（０．１６ｇ）の反応によって標題化合物を調製した（０．１５ｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２．４６－２．４３（ｍ，４Ｈ），ｐｐｍ．

工程（ｉｉ－ａ）：３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）プロパンニトリル（３４ｂ）の合成
実施例Ａ５の工程（ｉｉｉ）に記載される一般的手順に従って、（Ｅ）－３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アクリロニトリル（３３ｂ、０．１ｇ）および１０％の木炭上パラジウム（０．１ｇ）の反応によって標題化合物を調製した（０．０８ｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ６．９７－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２８（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．７２－２．６５（ｍ，４Ｈ），ｐｐｍ．

工程（ｉｉｉ）：４－（３－アミノプロピル）－２－フルオロアニリン（３５ａ）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１３の工程（ｉｉｉ）に記載の手順に従って、３－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）プロパンニトリル（３４ａ、０．１５ｇ）、ヒドラジン水和物（０．３ｍＬ×２）および湿潤ラネーニッケル（０．３ｇ）の反応によって調製した。収量：０．１２ｇ、粗製。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６９（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｉｉ－ａ）：４－（２－アミノプロピル）－２－フルオロアニリン（３５ｂ）の合成
標題化合物を、実施例Ａ３の工程（ｉｉｉ）に記載の手順に従って、３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）プロパンニトリル（３４ｂ、０．０８ｇ）、ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ×２）および湿潤ラネーニッケル（０．２ｇ）の反応によって調製した。収量：０．０７０ｇ、粗製。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｖ）：Ｎ^５－（３－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）プロピル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（３６ａ）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．１２０ｇ）および中間体３５ａ（０．０９３ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した（０．１７０ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６４（ｍ，４Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｖ－ａ）：Ｎ^５－（３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）プロピル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（３６ｂ）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．０９ｇ）および中間体３５ｂ（０．０７ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した（０．１２０ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．３１－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１４：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）－３－フルオロフェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体３６ａ（１７０ｍｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、１４９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．０４０ｇ、１４．４４％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９５．４４％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．１２（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．２１（ｍ，４Ｈ），７．８８－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０１（ｍ，４Ｈ），６．６８－６．６６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１５：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）－２－フルオロフェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体３６ｂ（１２０ｍｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．１０５ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．００３ｇ、１．５３％）として調製した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６０２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．８６％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．２７－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１６：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－メトキシベンズアミド

工程（ｉ）３－クロロ－２－メトキシベンズアミド（３８）の合成
２－クロロ－３－ヒドロキシベンズアミド（３７、０．５ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に０°ＣでＮａＨ（０．１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（０．４１ｇ、２．９２）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで、３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として２０～３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物（０．１９０ｇ、３７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１８６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｉ）：３－カルバモイル－５－クロロ－４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３９）の合成
中間体３８（０．１９ｇ）のクロロスルホン酸（１ｍＬ）中溶液を７０°Ｃで１時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を氷に注いだ。得られた固体沈殿物を濾過し、乾燥させることにより、標題化合物（０．２８ｇ、９６％）を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２８４．０（Ｍ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉｉ）：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－メトキシベンズアミド（実施例Ａ１６）の合成
中間体２５ａ（０．３ｇ）と３－カルバモイル－５－クロロ－４－メトキシベンゼンスルホニルクロリド（３９、０．２６５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）との反応により、工程（ｉｉ）、実施例Ａ１に記載される一般的手順に従って、標題化合物を白色固体（０．０３５ｇ、７％）として、調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８６．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．０７％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．１７－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５３－７．４８５（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１７：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）（メチル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

工程（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ニトロフェニル）プロピル）カルバメート（４１）の合成
３－（４－ニトロフェニル）プロパン－１－アミン（４０、１．０ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（１ｍＬ、８．３３３ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．５ｍｌ、６．６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物（０．７ｇ、４６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－（４－ニトロフェニル）プロピル）カルバメート（４２）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ニトロフェニル）プロピル）カルバメート（４１、０．７ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中攪拌溶液に０°ＣでＮａＨ（０．０５４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。次いで、ＭｅＩ（０．２４ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで、３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。次いで、これを、溶離液として０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物（０．１７ｇ、２３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．７０－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３５（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉｉ）：Ｎ－メチル－３－（４－ニトロフェニル）プロパン－１－アミン（４３）の合成
ｔｅｒｔ－ブチルメチル（３－（４－ニトロフェニル）プロピル）カルバメート（４２、０．１７ｇ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を真空下で濃縮し、エーテルおよびペンタンで洗浄して粗生成物を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した（０．１２０ｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１９５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｖ）：２－（フラン－２－イル）－Ｎ^５－メチル－Ｎ^５－（３－（４－ニトロフェニル）プロピル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（４４）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．１２０ｇ）および中間体４３（０．０９３ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した；（０．１７０ｇ、８５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３９５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｖ）：Ｎ^５－（３－（４－アミノフェニル）プロピル）－２－（フラン－２－イル）－Ｎ^５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（４５）の合成
１０％の木炭上パラジウム（０．０５ｇ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１．５：１．５ｍＬ）中攪拌溶液に、中間体（４４）（０．２２ｇ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１．５：１．５ｍＬ）中溶液を添加した。得られた懸濁液をＨ_２バルーン（５０ｐｓｉ）下、室温で５時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドを通して濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドをＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１５ｍｌ×２）で洗浄し、合わせた有機層を真空下で乾燥させると、標題化合物（０．１ｇ、粗製）が得られた。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した。（０．１ｇ、粗製）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｓ，２Ｈ），３．１０－３．０７（ｍ，３Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｖｉ）：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）（メチル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ａ１７）
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体４５（０．１ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．０９６ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．０４２ｇ、２６％）として調製した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９８．２（Ｍ）；ＨＰＬＣ：９６．７８％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０２（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｓ，１Ｈ），８．２０－８．３５（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．００（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｂｓ，２Ｈ），３．０７－３．０４（ｍ，３Ｈ），２．５２－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｂ４：Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－８－クロロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－６－スルホンアミド

工程（ｉ）８－クロロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－６－スルホニルクロリド（４６）の合成
トルエン（１０ｍＬ）中の中間体４ａ（１．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（０．７８ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を０°Ｃで添加した。得られた混合物を１００°Ｃで５時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を氷水でクエンチし、固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて粗生成物を得た（１．５ｇ、粗製）。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２９４．８（Ｍ－Ｈ^＋）。工程

工程（ｉｉ）：Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）－８－クロロ－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－６－スルホンアミド（実施例Ｂ４）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般手順に従って、中間体２５ａ（０．２８ｍｇ）および中間体４６（０．３５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．０１５ｇ、２％）として調製した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６１０．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９８．０１％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １４．５９（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，５Ｈ），６．６７－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｃ１：５－（Ｎ－（４－（（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

工程（ｉ）Ｎ^５－（２－（（４－アミノフェニル）アミノ）エチル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（４７）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．３ｇ）および中間体４６（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した（０．１８ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１３（ｂｓ，２Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．５３－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：５－（Ｎ－（４－（（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ｃ１）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体４７（０．０８ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．０６ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．０１０ｇ、８％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８５．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．９０％；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０１（ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．８６（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．６７－６．４４（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｃ２：５－（Ｎ－（３－（（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

工程（ｉ）Ｎ^１－（２－アミノエチル）ベンゼン－１，３－ジアミン（４９）の合成
実施例Ａ５の工程（ｉｉｉ）に記載される一般的手順に従って、Ｎ^１－（３－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジアミン（４８、２．５ｇ）および１０％の木炭上パラジウム（０．５ｇ）の反応によって標題化合物を調製して、標題化合物（１．５ｇ、７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１５２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ６．７１－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．７７（ｍ，３Ｈ），５．１６－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．９２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：Ｎ^５－（２－（（３－アミノフェニル）アミノ）エチル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（５０）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．３ｇ）および中間体４９（０．１９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載される一般的手順に従って、標題化合物を調製した（０．１８ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５２．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８７（ｂｓ，２Ｈ），７．４７－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉｉ）：５－（Ｎ－（３－（（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）アミノ）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ｃ２）
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体５０（０．０６ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．０５ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の反応によってオフホワイトの固体（０．０２０ｇ、２０％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８５．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．７３％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．００（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．１３（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｂｓ，２Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．２９（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．１１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｄ１：５－（Ｎ－（１－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－６－イル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

工程（ｉ）Ｎ^５－（２－（６－アミノ－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（５２）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．１５ｇ）と１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－インドール－６－アミン（５１、０．１１２ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）との反応により、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した（０．１５ｇ、７５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｉ）：５－（Ｎ－（１－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インドール－６－イル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ｄ１）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体５２（０．０７ｇ）および３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．１０６、０．２８ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．０１０ｇ、６％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０９．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．８１％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０８（ｂｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３０－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．６８－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．３７－６．３３（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｄ２：５－（Ｎ－（１－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

工程（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチル）カルバメート（５５）の合成
ＲＴの４－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（５４、１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カルバメート（（５３、１．７７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０°Ｃで３時間加熱した。ＴＬＣによって示される反応が完了したら、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物を、溶離液として１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、標題化合物を（１．１ｇ、６１％）として得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｄ_６－ＤＭＳＯ）：δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－アミノ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチル）カルバメート（５６）の合成
実施例Ａ５の工程（ｉｉｉ）に記載される一般的手順に従って、反応中間体５５（１．１ｇ）および１０％の木炭上パラジウム（０．５ｇ）によって標題化合物を調製して、中間体５６（０．８ｇ、８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｉｉ）：１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－インダゾール－４－アミン（５７）の合成
中間体５６（０．８ｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素雰囲気下０°Ｃで１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、揮発性物質を真空下で除去し、得られた粗固体をジエチルエーテルおよびペンタンで４回洗浄して、標題化合物（０．７、粗製）を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１７７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｖ）：Ｎ^５－（２－（４－アミノ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（５８）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．１５ｇ）および中間体５７（０．１７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した（０．１４ｇ、７０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３７７．０（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．５９（ｍ，３Ｈ），６．１４－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｖ）：５－（Ｎ－（１－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ｄ２）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体５８（０．１ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．０７８ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．０２０ｇ、１６％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６１０．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．３２％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６８（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１８：５－（Ｎ－（４－（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）ブチル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

工程（ｉ）合成４－（４－アミノブチル）アニリン（６０）
実施例Ａ５の工程（ｉｉｉ）に記載される一般手順に従って、反応４－（４－ニトロフェニル）ブタン－１－アミン（５９、０．３５ｇ）および１０％の木炭上パラジウム（０．１ｇ）によって標題化合物を調製した：（０．１１９ｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｉ）：Ｎ^５－（４－（４－アミノフェニル）ブチル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５，７－ジアミン（６１）の合成
２－（フラン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－アミン（１、０．１５ｇ）および中間体６０（０．１１９ｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の反応によって、工程（ｉ）：実施例Ａ１～Ａ４の調製方法Ｂに記載の一般的手順に従って、標題化合物を調製した。収量：０．１ｇ、５１％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｉｉ）：５－（Ｎ－（４－（４－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）ブチル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ａ１８）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体６１（０．１ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．０９５ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．００７ｇ、４％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５９８．１０（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９８．３８％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．１３（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．１８（ｍ，４Ｈ），７．９０－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．６６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．４４（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ１９：５－（Ｎ－（４－（３－（（５－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

化合物、７－クロロ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミン（中間体６２）を、ＰＣＴ公開国際公開第２００３０４８１６３号パンフレットに記載されている手順に従って調製した。

工程（ｉ）Ｎ^７－（３－（４－アミノフェニル）プロピル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５，７－ジアミン（６３）の合成
中間体６２（０．３５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液を、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）コーティングスクリューキャップを取り付けた密封チューブに入れ、中間体２４ａ（０．２６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．４６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をそれに添加した。得られた溶液を密封し、１１０°Ｃで２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を氷水でクエンチし、固体沈殿物を濾過して粗生成物を得た（０．１ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉ）５－（Ｎ－（４－（３－（（５－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－７－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ａ１９）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体６３（０．１ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．００３ｇ、２％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９１．９９％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，７Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ２０～Ａ２３の調製
化合物５，７－ジクロロ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体６４）を、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９２（２０１５）；７５４～７６５に記載されている手順に従って調製した。

工程（ｉ）５－クロロ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（６５）の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７ＭのＮＨ_３中の中間体６４（１．３ｇ）の溶液をスチールボンベに入れた。得られた溶液を密封し、５０°Ｃで３時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示すように）、揮発性物質を真空下で除去して、粗中間体６５（０．８９ｇ、粗製）を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２３６．０（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．４５（ｂｓ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：Ｎ^５－（３－（４－アミノフェニル）プロピル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジアミン（６６ａ）の合成
中間体６５（０．３ｇ）のＤＭＳＯ溶液を、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）被覆スクリューキャップおよび４－（３－アミノプロピル）アニリン（２４ａ）（０．３２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を取り付けた密封チューブに入れ、ＣｓＦをそれに添加した。得られた溶液を密封し、１１０°Ｃで２時間撹拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を氷水でクエンチし、固体沈殿物を濾過して粗化合物を得た。次いで、これを、溶離液として７０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、標題化合物（０．３ｇ、４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｂｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉｉ）：５－（３－（４－アミノフェニル）プロポキシ）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（６６ｂ）の合成
３－（４－アミノフェニル）プロパン－１－オール（２４ｂ、０．２０８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ中攪拌溶液に、ＮａＨを０°Ｃで添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、中間体６５（０．２５ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を７０°Ｃで１６時間加熱した。反応が完了したら（ＴＬＣによって示されるように）、水を反応混合物に添加してＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗製の化合物を得た。次いで、これを４５～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として使用するコンビフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（０．１４ｇ、３８％）が得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｉｉ）：Ｎ^５－（３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）プロピル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジアミン（６６ｃ）の合成
中間体６５（０．２ｇ）と４－（３－アミノプロピル）－２－フルオロアニリン（３５ａ、０．２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との反応により、工程（ｉｉ）で上に記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した。（０．０９ｇ、粗製）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

工程（ｉｖ）：Ｎ^５－（３－（４－アミノ－３－フルオロフェニル）プロピル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジアミン（６６ｄ）の合成
中間体６５（０．３ｇ）４－（３－アミノプロピル）－３－フルオロアニリン（３５ｂ、０．３２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の反応により、工程（ｉｉ）で上に記載される一般的手順に従って標題化合物を調製した。（０．１５ｇ、３１％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３６８．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例Ａ２０：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体６６ａ（０．１ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．０７７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．００５ｇ、３％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８３．００（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９７．４６％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０５（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｂｓ，３Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．６５－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．２３－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ２１：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）オキシ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体６６ｂ（０．１ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．００３ｇ、２％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８４．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９６．６７％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．５８（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，２Ｈ），２．６２－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ２２：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）プロピル）－３－フルオロフェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体６６ｃ（０．０９ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．０７２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の反応によって白色固体（０．００９ｇ、６％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０１．１０（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．６７％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．１８（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９７－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ２３：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）プロピル）－２－フルオロフェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

中間体６６ｄ（０．１５ｇ）と３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．１６５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）との反応により、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、橙色固体（０．０１７ｇ、８％）として標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６０１．１０（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９８．６６％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０９（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２２－６．９７（ｍ，７Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．２６－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ｅ２：５－（Ｎ－（６－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）エチル）ピリジン－３－イル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

工程（ｉ）Ｎ^５－（２－（５－アミノピリジン－２－イル）エチル）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジアミン（６７）の合成
実施例Ａ２０～Ａ２３（０．１３ｇ、３１％）の調製の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、５－クロロ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（６５、０．３ｇ）および中間体１７（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の反応によって標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３３７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｂｓ，３Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．６５－６．６４（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．７８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：５－（Ｎ－（６－（２－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）エチル）ピリジン－３－イル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ｅ２）の合成
標題化合物を、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、中間体６７（０．１３ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の反応によってオフホワイトの固体（０．０１４ｇ、６％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７０．１（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９８．３４％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，２Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１７（ｍ，４Ｈ），６．９８－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ２４：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド

化合物、５，７－ジクロロ－２－（フラン－２－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体６８）を、ＰＣＴ公開国際公開第２０１００７４２８４号パンフレットに記載されている手順に従って調製した。

工程（ｉ）５－クロロ－２－（フラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（６９）の合成
標題化合物を、実施例Ａ２０～Ａ２３の調製の工程（ｉ）に記載の手順に従って中間体６８（０．３１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製した。収量：０．２５ｇ、８７％．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ２３５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ８．１１（ｂｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．６４（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ）．

工程（ｉｉ）：Ｎ^５－（３－（４－アミノフェニル）プロピル）－２－（フラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５，７－ジアミン（７０）の合成
実施例Ａ２０～Ａ２３の調製の工程（ｉｉ）に記載される一般的手順に従って、５－クロロ－２－（フラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（６９、０．１５ｇ）および４－（３－アミノプロピル）アニリン（２４ａ、０．１４３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の反応によって標題化合物を調製した。収量：０．０７ｇ、３１％。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３４９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ７．７３（ｂｓ，２Ｈ），６．８７－６．７３（ｓ，５Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉｉ）：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（実施例Ａ２４）の合成
中間体７０（０．０７ｇ）および３－カルバモイル－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、０．０６５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の反応によって、実施例Ａ１の工程（ｉｉ）：（スキーム１）に記載される一般的手順に従って、標題化合物を白色固体（０．０１３ｇ、１１％）として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８２．１５（Ｍ＋Ｈ^＋）；ＨＰＬＣ：９９．５１％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０１（ｓ，１Ｈ），１２．８３（ｓ，１Ｈ），９．９１（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．１２－６．８１（ｍ，８Ｈ），６．６０－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ２５：メチル（（４－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－２－カルバモイル－６－クロロフェノキシ）カルボニル）バリネート

工程（ｉ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（（３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）フェニル）プロピル）カルバメート（７１）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－アミノフェニル）プロピル）カルバメート（国際公開第２０１４１８０５２４号パンフレットに記載の手順に従って調製）（４．２８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ中攪拌溶液に、０°Ｃでピリジン（６．４５ｇ、５．３当量）を添加した。これを１０分間撹拌し、次いで、３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド（４ａ、４．２ｇ）を添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、１６時間攪拌した。ＴＬＣによって示される反応が完了したら、反応混合物を冷却したクエン酸溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。揮発性物質を真空下で除去すると、標題化合物が得られ、これをさらにいずれかの精製をすることなく使用した（４．５ｇ、６０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ３８４．０（Ｍ－ＣＯＯｔＢｕ＋）；ＨＰＬＣ：９５．２２％；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １５．０２（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），２．８７－２．８６（ｓ，２Ｈ），２．４４－２．４２（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．

工程（ｉｉ）：合成メチル（クロロカルボニル）バリネート（７２）
トリホスゲン（０．２６ｇ、０．５当量）の乾燥ＤＣＭ溶液に、ピリジン（０．５６ｇ、４当量）を滴下した。得られた混合物を０°Ｃで１５分間撹拌した。次いで、メチルＬ－バリネート塩酸塩を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を１ＮのＨＣｌ（０．１ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮して粗生成物を得、これをそのまま次の工程に使用した（０．３２ｇ、９２％）。

工程（ｉｉｉ）：メチル（（４－（Ｎ－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－２－カルバモイル－６－クロロフェノキシ）カルボニル）バリネート（７３）の合成
中間体７１（０．６ｇ）のＤＣＭ中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．３７ｇ、３当量）およびＤＭＡＰ（０．０４６ｇ、０．３当量）をアルゴン雰囲気下０°Ｃで添加した。３０分間撹拌した後、中間体７２（０．３ｇ、１．２５当量）の溶液中で、ＤＣＭを反応混合物に滴下した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了したら、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得た。所望の生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（０．３３ｇ、４２％）によって単離した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ６４１．２（Ｍ＋）。

工程（ｉｖ）：メチル（（４－（Ｎ－（４－（３－アミノプロピル）フェニル）スルファモイル）－２－カルバモイル－６－クロロフェノキシ）カルボニル）バリネート（７４）の合成
中間体７３（０．４ｇ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中攪拌溶液に、室温でジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、反応混合物を真空下で濃縮し、エーテルおよびペンタンで洗浄して粗生成物を得た。これをさらにいずれかの精製をすることなく次の工程で使用した（０．１２０ｇ、粗製）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５４１．０（Ｍ＋）。

工程（ｉｖ）：メチル（（４－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－２－カルバモイル－６－クロロフェノキシ）カルボニル）バリネート（実施例Ａ２５）の合成
中間体１（０．１５６ｇ）および中間体７４（０．２８ｇ、１当量）のＤＭＳＯ：ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）中攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．１０５ｇ、２当量）を０°Ｃで滴加した。反応物を室温で５時間攪拌した。反応が完了したら（ＴＬＣで示されるように）、氷片を反応混合物に添加した。オフホワイトの固体沈殿物を濾過し、乾燥させて粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣを使用して精製すると、標題化合物が白色固体（０．０１５ｇ、３．９％）として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７４０．９５（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ：９７．５５％；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｓ，２Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６７（ｓ，２Ｈ），２．００－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，２Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ２６：５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミドナトリウム塩

５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド（Ａ１１、０．０４ｇ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＯＨ（０．００６ｇ）の水（１ｍＬ）中溶液を滴加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。反応塊を直接凍結乾燥させて、標題生成物を白色固体として得た（０．０２ｇ、４８．５４％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５８４．４５（Ｍ＋）；ＨＰＬＣ：９５．２０％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．６７－６．５９（ｍ，５Ｈ），３．２０－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．

実施例Ａ２７：エチル（５－（（３－（４－（（３－クロロ－Ｎ－（エトキシカルボニル）－５－（（エトキシカルボニル）カルバモイル）－４－（（エトキシカルボニル）オキシ）フェニル）スルホンアミド）フェニル）プロピル）（エトキシカルボニル）アミノ）－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－７－イル）（エトキシカルボニル）カルバメート

実施例Ａ１１（０．３ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中攪拌溶液に、トリエチルアミン（１．６７ｇ、３０当量）およびクロロギ酸エチル（２．０８ｇ、４０当量）を０°Ｃで添加した。得られた混合物をゆっくり室温に加温し、４８時間攪拌した。反応が完了したら、ＴＬＣで示されるように、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去して粗生成物を得、次いで、これを分取ＨＰＬＣを用いて精製した。標題化合物を白色固体（３５ｍｇ、６．７０％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ１０１６．７（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９５．００％。

実施例Ａ２８：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（Ｎ－（４－（３－（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）アミノ）プロピル）フェニル）スルファモイル）－３－クロロ－２－ヒドロキシベンズアミド）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート

実施例－Ａ１１（０．０２５ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｌ－Ｂｏｃバリン（０．０４ｇ、３０当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．０２ｇ、１．４５当量）、ＨＯＢｔ（０．００９ｇ、１．５５当量）のＴＨＦ中攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．００８ｇ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を７５°Ｃで１６時間加熱した。反応が完了したら、ＴＬＣで示されるように、揮発性物質を真空下で除去した。得られた粗生成物に氷水を添加し、固体沈殿物を濾過し、エーテルおよびペンタンで洗浄した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物が白色固体（１２ｍｇ、３５．６３％）として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７８３．０（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９７．２２％。

実施例Ａ２９～Ａ３１の一般的調製手順
実施例Ａ１１のＤＭＦ中攪拌溶液に、炭酸カリウム（１０当量）およびそれぞれの炭酸フェニル（１．５当量）を添加した。得られた混合物を９０°Ｃで１８時間加熱した。反応が完了したら、ＴＬＣで示されるように、ＤＭＦを真空下で除去した。粗塊をヘキサン、ペンタンおよびエーテルで洗浄した。次いで、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。

実施例Ａ２９：ヘキシル（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）（３－（４－（（３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）フェニル）プロピル）カルバメート

実施例Ａ１１（０．１ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）とヘキシル（４－ニトロフェニル）カーボネート（国際公開第２０１５１２８８７５号パンフレットに記載されている文献の手順に従って調製した）（０．０６９ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）との反応によって、実施例Ａ２９～Ａ３１の調製に記載されている一般的手順に従って、オフホワイトの固体（６２ｍｇ、５０．９１％）として表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ７１２．４０（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９７．９２％。

実施例Ａ３０：３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）（３－（４－（（３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）フェニル）プロピル）カルバメート

実施例Ａ１１（０．１５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および３－（ヘキサデシルオキシ）プロピル（４－ニトロフェニル）カーボネート（国際公開第２０１７１６１０７１号パンフレットに記載されているのと同様の手順に従って調製した）（０．１８ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の反応によって、実施例Ａ２９～Ａ３１の調製に記載されている一般的手順に従って、オフホワイトの固体（１３０ｍｇ、５５．５５％）として表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ９１０．６０（Ｍ^＋）；ＨＰＬＣ：９５．５０％。

実施例Ａ３１：１－（（（７－アミノ－２－（フラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン－５－イル）（３－（４－（（３－カルバモイル－５－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）フェニル）プロピル）カルバモイル）オキシ）エチル３－メチルブタノエート

実施例Ａ１１（０．１５ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および１－（（（２－フルオロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル３－メチルブタノエート（米国特許出願公開第２０１４０２４３５４４号明細書に記載されているのと同様の手順に従って調製した）（０．１１ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の反応によって、実施例Ａ２９～Ａ３１の調製に記載されている一般的手順に従って、オフホワイトの固体（３５ｍｇ、１８．０１％）として表題化合物を調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ６７０．０３（Ｍ－ＣＯ^ｉＢｕ^＋）；ＨＰＬＣ：９２．６３％。

実施例Ｐ１：ＣＤ７３生化学的アッセイ
比色計に基づく方法を、本発明の化合物のＣＤ７３酵素阻害活性をアッセイするために使用した。ヒトＣＤ７３は、オルトリン酸の放出を伴うＡＭＰのアデノシンへの変換を触媒する。マラカイトグリーンリン酸検出キットを使用して、オルトリン酸生成物の形成を測定する。典型的には、アッセイ緩衝液（２０ｍＭトリスｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ_２）中の４０μＬのヒト－ＣＤ７３（Ｔｒｐ２７－Ｌｙｓ５４７、Ｈｉｓ－タグ）を、最終１％ ＤＭＳＯ中に２０μＬの試験化合物を含有する９６ウェルプレートに添加し、１０～１２点滴定で１：２に連続希釈する。本発明化合物と酵素を室温で３０分間インキュベートする。次に、アッセイ緩衝液中の２０μＬのＡＭＰをプレートに添加する。ＣＤ７３およびＡＭＰの最終濃度は、それぞれ２ｎＭおよび５０μＭである。室温で３０分間反応させた後、２０μＬのマラカイト試薬を全ての反応ウェルに添加する。マラカイトグリーン、モリブデン酸塩および遊離オルトリン酸塩の間に形成された緑色錯体の形成をプレートリーダー（６２０ｎｍ）で測定する。ＣＤ７３の阻害に対する試験化合物の活性は、以下の表１Ａに示されるように内部アッセイ対照の阻害の割合として表され、４パラメータ曲線適合をＧｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍ（登録商標）に適用して、表１Ｂに示される化合物の効力を決定する。

表１Ａ：ＣＤ７３における阻害の割合のデータ

表１Ｂ：ＣＤ７３における選択された化合物の効力（ＩＣ_５０値）

選択された化合物のＩＣ_５０値を以下に示す表に要約し、群「Ａ」は０．１μＭより低いＩＣ_５０値を有する化合物を指し、群「Ｂ」は０．１１μＭ～１．０μＭ（両端を含む）のＩＣ_５０値を有する化合物を指し、群「Ｃ」は１．０μＭより高いＩＣ_５０値を有する化合物を指す。

実施例Ｐ２：Ａ２ａＲ生化学的アッセイ
本発明の化合物を、ＴＲ－ＦＲＥＴに基づく方法においてＡ２ａＲ酵素結合活性についてアッセイした。典型的には、アッセイ緩衝液（Ｔａｇ－ｌｉｔｅ、１倍）中の１０μＬのＡ２ａＲ標識細胞を、最終１％のＤＭＳＯ中に５μＬの本発明の化合物を含有する３８４ウェルプレートに添加し、５～６点滴定で１：５に連続希釈する。前述の化合物および細胞を室温で３０分間インキュベートする。次に、アッセイ緩衝液中の５μＬのＡ２ａＲアンタゴニスト（蛍光リガンド）をプレートに添加する。Ａ２ａＲアンタゴニストの最終的な濃度は１０ｎＭである。室温での３０分間の反応後、プレートをプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ Ｅｍ：６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ）で読み取って、Ａ２ａＲ細胞への試験化合物の結合を測定した。結果は、ＤＭＳＯ対照に対する試験化合物による結合の表２Ａに示される阻害率として解釈される。４パラメータ曲線適合をＧｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍ（登録商標）に適用して、表２Ｂに示す化合物の効力を決定する。

表２Ａ：Ａ２ａＲにおける阻害の割合のデータ

表１Ｂ：Ａ２ａＲにおける選択された化合物の効力（ＩＣ_５０値）

選択された化合物のＩＣ_５０値を以下に示す表に要約し、群「Ａ」は０．０２５μＭより低いＩＣ_５０値を有する化合物を指し、群「Ｂ」は０．０２５１μＭ～０．０５μＭ（両端を含む）のＩＣ_５０値を有する化合物を指し、群「Ｃ」は０．０５μＭより高いＩＣ_５０値を有する化合物を指す。

Claims (45)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   式中、
   Ｘ_１はＣまたはＮであり、
   Ａは、任意選択的に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５～６員ヘテロアリール環と縮合し、式中、Ａが存在しない場合、ＬはＸ_１を含有する６員環と結合する、
   Ｌは、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンを表し、１個または複数のＣ原子がＮまたはＯで置き換えられており、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの各々は、ハロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アミノ、アミド、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されており、
   Ｂは－Ｏ－または－ＮＲ_５ｄ－を表し、
   各Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＸ_２－を表し、
   Ｘ_２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、５もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、
   Ｒ_１は、各出現時において、独立して、アルキル、－ＮＲ_ａＲ_ｂ、ハロ、ハロアルキル、－ＣＯＮＲ_ａＲ_ｂ、－ＯＲ_ａ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各々は、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、
   あるいは、隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、
   Ｒ_２は、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシルまたはシクロアルキルを表し、
   Ｒ_３は、水素、オキソ、ハロ、アミノ、アルキル、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを表し、
   Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、ハロまたはアルキルを表し、
   Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、エステル、－ＣＯＯ－アルキル、Ａａａまたは－ＣＯ－Ａａａを表し、前記アルキル鎖の１個または２個のＣ原子が任意選択的にＯで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、
   Ａａａは、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｖａｌ、ＬｅｕおよびＩｌｅから選択されるアミノ酸残基であり、そのＣ末端は、遊離末端であるか、アミド化されているか、またはエステル化され、そのＮ末端は、遊離末端またはＢｏｃ保護されている、
   Ｒ_５ａはアリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、
   Ｒ_５ｂ、Ｒ_５ｃおよびＲ_５ｄは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、－ＣＯＯ－アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、前記アルキル鎖中の１個または２個のＣ原子が任意選択的にＯで置き換えられており、前記アルキルは、アルコキシまたはオキソで任意選択的に置換されており、
   「ｎ」は、０、１、２、３および４から選択される整数である、
   またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグ。
2. Ｒ_２が水素を表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｌが（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレン、（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニレン、または（Ｃ_２～Ｃ_６）アルキニレンを表し、１個または複数のＣ原子がＮまたはＯ原子で置き換えられている、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ_１が、各出現において、アルキル、ハロ、ハロアルキル、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表すか、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒になって、
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   、または
   

   

   を形成する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ａが、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾールおよびイソチアゾールから選択される縮合５員ヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
6. 前記基
   

   

   が、
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   、または
   

   

   を表す、請求項１に記載の化合物。
7. Ｘ_１はＣまたはＮであり、
   Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、
   

   

   、
   

   

   、
   

   

   、または
   

   

   を形成し、
   Ｒ_２は水素であり、
   Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
   Ａは縮合ピロール環または縮合ピラゾール環であり、
   Ｌは－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－または－ＮＨ（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表し、
   Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
   Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
   Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
   Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
   Ｒ_５ｃは水素であり、
   「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 式（ＩＡ）
   

   

   により表される、請求項１に記載の化合物。
9. Ｂが－Ｏ－または－ＮＲ_５ｄ－を表し、Ｒ_５ｄは、水素、またはアルキルを表す、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ_４が水素、ヒドロキシルまたはハロである、請求項８に記載の化合物。
11. Ｒ_５ａはアリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ_５ｂおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、５もしくは６員ヘテロシクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表す、請求項８に記載の化合物。
12. Ｌが（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレンを表し、１個または２個のＣ原子がＮまたはＯで置き換えられている、請求項８に記載の化合物。
13. Ｌが－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－または－ＮＨ（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表す、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、
    

    

    、
    

    

    、
    

    

    、または
    

    

    を形成し、
    Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
    Ｌは－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－または－ＮＨ（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表し、
    Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
    Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
    Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
    Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
    Ｒ_５ｃは水素であり、
    「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である、請求項８から１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. 式（ＩＢ）
    

    

    により表される、請求項１に記載の化合物。
16. Ｒ_１が、各出現において、独立して、アルキル、－ＮＨ_２、ハロ、ハロアルキル、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＲ_ａを表し、Ｒ_ａは、水素または－ＣＯ－Ａａａであり、ＡａａはＶａｌ残基であり、前記Ｃ末端がエステル化されている、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｌが（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレンまたは（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニレンを表し、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキレンまたは（Ｃ_２～Ｃ_６）アルケニレン基の１つまたは複数のＣ原子がＮまたはＯ原子で置き換えられている、請求項１５に記載の化合物。
18. Ｌが－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－または－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表す、請求項１７に記載の化合物。
19. Ｂ_１およびＢ_３が、それぞれ独立して、－Ｎ－または－ＣＸ_２－を表し、Ｂ_２は－Ｎ－を表す、請求項１５に記載の化合物。
20. Ｘ_２が、水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、５もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表す、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の化合物。
21. Ｒ_５ａはフェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、
    Ｒ_５ｂおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、５もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表す、請求項１５から２０のいずれか一項に記載の化合物。
22. Ｌは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキレンを表し、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキレンの１つ以上のＣ原子はＮまたはＯ原子で置き換えられており、
    Ｂは－Ｏ－または－ＮＨ－を表し、
    Ｂ_１およびＢ_３は、それぞれ独立して、－Ｎ－または－ＣＸ_２－を表し、Ｂ_２は－Ｎ－を表し、
    Ｘ_２は、水素またはアルキルを表し、
    Ｒ_１は、各出現時において、独立して、アルキル、－ＮＨ_２、ハロ、ハロアルキル、－ＣＯＮＨ_２または－ＯＨを表し、または
    隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、
    Ｒ_３は、水素、オキソ、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、
    Ｒ_４は、水素、ヒドロキシルまたはハロであり、
    Ｒ_５ａは、５員または６員のヘテロアリールであり、
    Ｒ_５ｂおよびＲ_５ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アシル、エステル、シクロアルキル、フェニル、アラルキル、５もしくは６員ヘテロシクロアルキルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを表し、
    「ｎ」は、１、２および３から選択される整数である、請求項１５から２１のいずれか一項に記載の化合物。
23. Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、
    

    

    、
    

    

    、
    

    

    、または
    

    

    を形成し、
    Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
    Ｌは－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、または－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表し、
    Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
    Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
    Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
    Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
    Ｒ_５ｃは水素であり、
    「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の化合物。
24. 式（ＩＣ）
    

    

    により表される、請求項１に記載の化合物。
25. Ｘ_２が水素を表す、請求項２４に記載の化合物。
26. Ｒ_１が、各出現において独立して、－ＮＨ_２、ハロ、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表す、請求項２４に記載の化合物。
27. 隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む５または６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、１個、２個または３個の出現するＲ_３で置換されており、Ｒ_３は、水素、オキソ、ハロまたはヒドロキシルを表す、請求項２４または２５に記載の化合物。
28. 隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、
    

    

    、
    

    

    、
    

    

    、または
    

    

    を形成する、請求項２７に記載の化合物。
29. Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、
    

    

    、
    

    

    、
    

    

    、または
    

    

    を形成し、
    Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
    Ｌは－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、または－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表し、
    Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
    Ｂ_１およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
    Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
    Ｒ_５ｃは水素であり、
    「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の化合物。
30. 式（ＩＤ）
    

    

    により表される、請求項１に記載の化合物。
31. Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、
    

    

    、
    

    

    、
    

    

    、または
    

    

    を形成し、
    Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
    Ｌは－ＣＨ_２－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－、または－（ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２）－を表し、
    Ｂ_１およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
    Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
    「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である、請求項３０に記載の化合物。
32. 式（ＩＥ）または（ＩＦ）によって
    

    

    または
    

    

    と表される、請求項１に記載の化合物。
33. Ｒ_１は、各出現において、独立して、－ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ_３、－ＣＯＮＨ_２、－ＯＨまたは－ＯＣＯＮＨＣＨ［ＣＨ（ＣＨ_３）_２］ＣＯＯＣＨ_３を表し、または隣接する炭素原子に結合した任意の２つのＲ_１基が一緒に結合して、
    

    

    、
    

    

    、
    

    

    、または
    

    

    を形成し、
    Ｒ_４は、水素、ヒドロキシル、－Ｆまたは－Ｃｌを表し、
    Ｂは、－Ｏ－、－ＮＨ－または－Ｎ（ＣＨ_３）－を表し、
    Ｂ_１、Ｂ_２およびＢ_３は、独立して、－Ｎ－または－ＣＨ－を表し、
    Ｒ_５ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ－テトラゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、
    Ｒ_５ｂは、水素、アシルまたは－ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２を表し、
    Ｒ_５ｃは水素であり、
    「ｎ」は、０、１、２および３から選択される整数である、請求項３２に記載の化合物。
34. 

    

    

    から選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
35. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
36. 医薬品として使用するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
37. 対象のＣＤ７３および／またはアデノシン受容体（Ａ２ａＲおよび／またはＡ２ｂＲ）によって媒介される疾患または障害を治療する、または進行を遅らせる方法であって、請求項１から３４のいずれか一項に記載の治療有効量の化合物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
38. ＣＤ７３および／またはアデノシン受容体（Ａ２ａＲおよび／またはＡ２ｂＲ）によって媒介される疾患または障害が癌である、請求項３７記載の方法。
39. 前記癌が、脳神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形癌、バンナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肝臓、肺癌、骨癌、結腸直腸癌、生殖細胞癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮／子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬の癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌、精巣癌、またはウイルス関連癌である、請求項３８に記載の方法。
40. ＣＤ７３および／またはアデノシン受容体（Ａ２ａＲおよび／またはＡ２ｂＲ）によって媒介される疾患または障害の前記治療に使用するための、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグ。
41. ＣＤ７３および／またはアデノシン受容体（Ａ２ａＲおよび／またはＡ２ｂＲ）によって媒介される前記疾患または障害が癌である、請求項４０に記載の使用のための化合物。
42. 前記癌が、脳神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形癌、バンナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肝臓、肺癌、骨癌、結腸直腸癌、生殖細胞癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮／子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬の癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌、精巣癌、またはウイルス関連癌である、請求項４１に記載の使用のための化合物。
43. ＣＤ７３および／またはアデノシン受容体（Ａ２ａＲおよび／またはＡ２ｂＲ）によって媒介される疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体もしくはプロドラッグの使用。
44. ＣＤ７３および／またはアデノシン受容体（Ａ２ａＲおよび／またはＡ２ｂＲ）によって媒介される前記疾患または障害が癌である、請求項４３に記載の使用。
45. 前記癌が、脳神経膠腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形癌、バンナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肝臓、肺癌、骨癌、結腸直腸癌、生殖細胞癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、乳管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮／子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬の癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌癌、精巣癌、またはウイルス関連癌である、請求項４４に記載の使用。