JPH09506334A - ヌクレオチドアナログ - Google Patents

ヌクレオチドアナログ

Info

Publication number
JPH09506334A
JPH09506334A JP7509394A JP50939495A JPH09506334A JP H09506334 A JPH09506334 A JP H09506334A JP 7509394 A JP7509394 A JP 7509394A JP 50939495 A JP50939495 A JP 50939495A JP H09506334 A JPH09506334 A JP H09506334A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
halogen
substituted
aryl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP7509394A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4086314B2 (ja
Inventor
ダブリュー． ビショフバーガー，ノーベルト
ジェイ． ジョーンズ，ロバート
エヌ． アリミリ，マーティー
リン，クェイ−イン
エス． ロウイエ，マイケル
アール． マックギー，ローレンス
ジェイ． プリスベ，アーネスト
エイ． リー，ウィリアム
シー． カンディー，ケニース
Original Assignee
ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/123,483 external-priority patent/US5656745A/en
Application filed by ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド filed Critical ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド
Publication of JPH09506334A publication Critical patent/JPH09506334A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4086314B2 publication Critical patent/JP4086314B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65744—Esters of oxyacids of phosphorus condensed with carbocyclic or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6578—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/65785—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as ring hetero atoms the ring phosphorus atom and, at least, one ring sulfur atom being part of a thiophosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

(57)【要約】 ホスホネートヌクレオチドアナログのリン原子に結合する、アミデート結合アミノ酸またはエステル結合基の存在により特徴付けられるヌクレオチドアナログを開示する。このアナログは、ホスホアミデート結合またはエステル結合を含み、これらはインビボで加水分解され、対応するホスホネートヌクレオチドアナログを生じる。合成の方法および中間体、ならびに使用が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ヌクレオチドアナログ 発明の背景 本発明は、新規なヌクレオチドアナログアミデートおよびエステル、それらの 薬学的に許容され得る酸添加塩、それらの生成方法、ならびにそれらの使用に関 する。本発明のヌクレオチドは、抗腫瘍／抗新生物活性、広範なスペクトルの抗 微生物活性、および任意の他に所望される活性を示す。 本発明のヌクレオチドアナログに関する化合物は、以下に見出され得る： WO 92/13869号は、メチレンホスホネートヌクレオチドアナログの特定のエス テルを開示している。 ヌクレオチドアナログ、あるいはホスホン酸基またはリン酸基を有するヌクレ オチドの特徴は、生理学的pHでリン含有基(phosphorus group)に関連して１つま たは２つの負の電荷が存在することである。リン酸基またはホスホン酸基のよう な部分に関連する電荷は、受動拡散による細胞膜の透過を制限することによって 、一般にバイオアベイラビリティーを制限すると考えられている 従って、これらの化合物は、血清レベルまたは細胞内レベルを上昇することによ ってバイオアベイラビリティーを増強するために、しばしば非経口的に投与され る。 これらの効果を制限し得るヌクレオチドアナログの他の特徴としては、好まし くない薬動力学的または薬力学的特性、不十分な効力および／または好ましくな い毒性の特徴が挙げられる。 ヌクレオチドアナログ薬に関する１つまたはそれ以上の上記の問題を改善する ための研究が行われた。本発明は、インビボで加水分解され得る新規なヌクレオ チドアナログを含む。ヌクレオチドアナログは、対応する未改変のヌクレオチド アナログと比較して、バイオアベイラビリティを改善し、薬動力学的または薬力 学的特性を改善し、効力の増進、および／または毒性の特徴の改善を行い得る。 本発明の化合物を合成しそして使用するための方法、およびこの化合物を認識す る抗体を獲得し、そして使用するための方法についても開示する。 発明の要旨 主要な実施態様において、本発明の目的は、ヌクレオチドアナログアミデート によって達成され、ヌクレオチドアナログアミデートはホスホネートラジカルを 含む。ここで、この改良物はアミノ酸残基またはペプチドラジカルを含み、ここ で、アミノ酸またはポリペプチドのアミノ基はアミデート結合によってヌクレオ チドアナログのリン原子に結合し、アミノ酸残基またはポリペプチドラジカルの カルボキシル基は、遊離酸としてホスホロアミデート結合を加水分解し得るよう に位置し、そしてカルボキシル基は(例えば、エステルまたはアミドを含む部分 によって)ブロックされる。本発明のヌクレオチドアナログアミデートは、イン ビボで対応するヌクレオチドアナログに加水分解されることから、対応するヌク レオチドアナログの前駆体である。 本発明に従って、ヌクレオチドアナログアミデートまたは生理学的に許容され 得るその塩は、以下の式Ｉの構造を有する； ここで、Ｌ1およびＬ2は、独立してアミデート結合によりヌクレオチドアナログ のリン原子に結合したアミノ酸またはポリペプチド残基であるか、もしくはＬ1 またはＬ2は、オキシエステル、チオエステル、置換アミンまたは未置換アミン 、あるいはヒドロキシであって、但し、Ｌ1およびＬ2のうち１つまたは両方がア ミノ酸またはポリペプチド残基であり、かつ約５個未満の原子でアミデートＮに 結合されるカルボキシル基がエステル化またはアミド化されており、点線は任意 の結合を示し、そしてここで、(i)ＰとＺとは結合して以下の式Ibの化合物を形 成するか； または(ii)Ｌ1とＺとは結合して以下の式Icの化合物を形成し； ここで、 ＃で表される炭素原子に結合する置換基は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはRS配置内 にあり； Ｘ1はＯまたはＳであり； Ｚは、-ＣＨＲ7-Ｒ11-(ＣＨ2)m1-Ｃ#(Ｒ8)((ＣＨ2)m2(Ｒ9))-(ＣＨ2)m3-Ｒ10- (ＣＨ2)m4-、-Ｑ-Ｃ6Ｈ4-ＣＨ2-、-ＣＨＲ7-Ｏ-ＣＨＲ7-Ｏ-ＣＨＲ7-、-ＣＨＲ7 -(ＣＨＲ13)m1-ＣＨＲ14-Ｒ10-、 またはVIIIであり ここで、 Ｒ7は、ＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルであり； Ｒ8は、ＨまたはＣ1-Ｃ4アルキル、Ｃ2-Ｃ4アルケニル、アジドメチル、また はアジドエチルであり； Ｒ9は、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)、Ｈ、あるいはＯＨであり； Ｒ10は、Ｏ、ＣＨ2、または化学結合であり； Ｒ11は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨＦ、またはＣＦ2であり； Ｑは、-Ｃ(Ｒ12)2-ＣＨ2-、-Ｃ(Ｒ12)2-Ｏ-、-ＣＲ12＝ＣＲ12-、または-Ｃ≡ Ｃ-であり、ここで、各Ｒ12は独立してＨまたはハロゲンであり； Ｒ13は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、またはＣ3-Ｃ6アシロキシ メ チルであり； Ｒ14は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ3-Ｃ6アシロキシメチル 、またはＣ2-Ｃ6アシロキシであり； Ｒ25は、ＣＨ2、ＣＨＦ、またはＯであり； Ｒ26は、ＣＨまたはＳであり、但し、Ｒ25がＣＨである場合は、Ｒ26はＳでは なく； Ｒ27は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシで あり、またはＲ26がＳである場合は、Ｒ27は存在せず； Ｒ27aは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシで あり； Ｒ28は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル、またはＣ1-Ｃ4アルコ キシであり； Ｒ29は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2であり； Ｒ32はＯであり； mlは、０〜４の値を有する整数であり； m2は、０〜４の値を有する整数であり； m3は、０〜４の値を有する整数であり； m4は、０〜４の値を有する整数であり； Ｂは複素環塩基であり；そして Ｃ#で表される炭素原子に結合する置換基は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはRS配置 内にある。 さらなる実施態様において、本発明の目的は以下の式II、IIa、IIb、およびII cの化合物により達成される； ここで、Ｌ2は、ＯＲ、ＳＲ、または であり ｎは、０〜５の値を有する整数であり、そしてｎ＞１の場合は、各-Ｃ(Ｒ3)( Ｒ2)-は同一かまたは異なり； n1は整数であり； ＃で表される炭素原子に結合する置換基は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはRS配置内 にあり； Ｒは、Ｈ；未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ 、Ｉ)からなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1-Ｃ20ア ルキル；未置換の、またはＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6ハロ アルキル(１個〜３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、および ハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ20 アリールであり、あるいはＲは、未置換の、またはアリール部分において、Ｃ1- Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキル(１個〜３個のハロゲン 原子)、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立し て選択される置換基によって置換されたＣ4-Ｃ20アリール-アルキルであり、ま たはＲは、Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-1-アルキル(Ｃ1-Ｃ8アルキル)であり、または Ｒは、Ｃ6-Ｃ241-アシロキシ-1-アリール-1-アルキル(Ｃ1-Ｃ6アリール、Ｃ1-Ｃ4 アルキル)であり、またはＲは、Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-2-アルコキシ-1-アルキ ル(Ｃ1-Ｃ8アルキル)であり、またはＲは、Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-2-ハロアルキ ル(Ｃ1-Ｃ8ハロアルキル、１個〜３個のハロゲン原子)であり； Ｒ1は、Ｈ；もしくは未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロ ゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1-Ｃ9アル キル；未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロゲンからなる群 より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ6アリール；あるいは 未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロゲンからなる群より独 立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ9アリール-アルキルであり； Ｒ2は、Ｈ；もしくは未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロ ゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1-Ｃ9アル キル；未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロゲンからなる群 より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ6アリール；あるいは 未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロゲンからなる群より独 立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ9アリール-アルキルであり； Ｒ3は、Ｃ(Ｏ)-ＯＲ4；アミノ；アミド；グアニジニル；イミダゾリル；イン ドリル；スルホキシド；ホスホリル；Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノ；Ｃ1-Ｃ3アルキル ジアミノ；Ｃ1-Ｃ6アルケニルアミノ；ヒドロキシ；チオール；Ｃ1-Ｃ3アルコキ シ；Ｃ1-Ｃ3アルクチオール；(ＣＨ2)nＣＯＯＲ4；未置換の、またはＯＨ、ハロ ゲン、ＳＨ、ＮＨ2、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ7-Ｃ10アルコキ シフェニルで置換されたＣ1-Ｃ6アルキル;未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、Ｓ Ｈ、ＮＨ2、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ7-Ｃ10アルコキシフェニ ルで置換されたＣ2-Ｃ6アルケニル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、 ＮＨ2、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ7-Ｃ10アルコキシフェニルで 置換されたＣ6-Ｃ12アリールであり；そして Ｒ4はＨであり、但し、n1で１より大きく、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロ ゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ9アル キル；ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基 によって置換されたＣ3-Ｃ6アリール；またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンか らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ9アリール-ア ルキルである。 構造式Ｉは、化合物を定義することを意味し、ここで、リン(Ｐ)原子は４価(P V酸化状態)であり、そして点線で示されるような任意の結合を介してＬ1または Ｚのいずれかに必要に応じて結合して、少なくともＰ原子自身およびＬ1の窒素 原子またはＺにおいて存在する原子(通常、酸素(Ｏ))を含む複素環を形成する。 このような化合物については、Ｌ2、およびＰとＺとの間の任意の結合は存在し ない。このような複素環は、好ましくは５員環、６員環、または７員環であるが 、さらに４員環、８員環、９員環、10員環、11員環、または12員環でもある。あ るいは、Ｐ原子は、必要に応じて相互に結合して複素環を形成するＬ1およびＺ とと共にＬ2に共有結合する。この構造は、Ｌ1と、Ｌ2と、ＰおよびＺを含有す る複素環とが、Ｐの原子価を超える同分子内に存在する化合物を包含することを 意図 していない。従って、化合物の例示的なクラスは式Ｉの構造によって示され、こ れは（Ｌ1)(Ｌ2)Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂ(式Id)を含む(ここで、いずれのＬ1、Ｌ2、Ｐ、Ｚ 、またはＢ部分間にも複素環は形成されない)。 Ｒ2には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびベンジルが挙げ られる。 別の実施態様において、本発明の目的は、ヌクレオチドアナログエステルによ って達成され、このエステルは、ホスホネートラジカルおよびヌクレオチドアナ ログのリン原子に結合するエステル部分を含む。本発明のヌクレオチドアナログ エステルは、インビボで対応するヌクレオチドアナログに加水分解されることか ら、対応するヌクレオチドアナログの前駆体であり、または、ヌクレオチドアナ ログアミデート合成における中間体として使用され得る。 副構造Ｚは、塩基、Ｂ、およびリン原子の間に原子の列を有し得る。例えば、 ４個の原子が複素環塩基とリン部分とを分けており、この場合、Ｚは-ＣＨ2-Ｏ- ＣＨ2-ＣＨ2-である。一般に、２〜16個の原子が存在し、好ましくは３〜９個の 原子、さらに好ましくは４〜６個の原子が存在し、複素環塩基とリン原子とを分 けている。従って、式-ＣＨＲ7-Ｒ11-(ＣＨ2)m1-Ｃ(Ｒ8)((ＣＨ2)m2(Ｒ9))-(Ｃ Ｈ2)m3-Ｒ10-(ＣＨ2)m4-を有するＺ副構造は、m1、m3、およびm4の合計は０と12 の間の範囲、または好ましくは１と６の間の範囲、さらに好ましくは１と４の間 の範囲にあるように特徴付けられる。 本発明のヌクレオチドアナログアミデートおよびエステル化合物は、対応する 塩を含み、それは、式Ｉの化合物の双性イオンの形態および／または溶媒化物に 加えて、ホスホネート部分の塩基の塩または塩基の酸添加塩であり得る。 本発明の化合物のいくつかは、光学異性体として、ならびにこれら異性体のラ セミまたはスケールミック(scalemic)およびジアステレオマー混合物として存在 し得る。これらは、特定の化合物および個々の光学異性体について存在し得、こ れらは全て本発明の範囲内にある。本明細書中において＃で表されるキラル炭素 でのＲ配置、Ｓ配置、またはRS配置の式IIaの化合物は、光学異性体を有する化 合物の例である。スケールミック混合物は、周知の技術(例えば、光学的に活性 な付加物(例えば、酸または塩基)により形成されるジアステレオマーの塩の分離 に続いて、光学的に活性な基質に戻す転化)によって、それらの個々の異性体に 分離さえ得る一方で、多くの場合、本発明の化合物については、立体特異的反応 の手段により好ましい光学異性体が合成され、所望の出発物質の適切な立体異性 体で開始され得る。 示されるように、本発明はまた、これらの化合物の薬学的に許容され得る非毒 性の塩を包含する塩に関する。このような塩は、アルカリ金属イオンおよびアル カリ土類金属イオン、またはアンモニウムイオンおよび４級アミノイオンのよう な適切なカチオンとホスホン酸基の酸アニオン部分との組合せによって誘導され る塩を含み得る。さらに、塩は、プリン塩基、特にグアニン、またはピリミジン 塩基の塩基中心を有する有機酸および無機酸の酸添加物から形成され得る。最終 的には、非イオン化形態、ならびに双性イオン形態および／または溶媒化物の形 態における本発明の化合物もまた、本発明の一部であると考慮されることを理解 すべきである。 他の実施態様において、上記のヌクレオチドアナログアミデートおよびエステ ルまたはそれらのジヒドロキシホスホネート加水分解産物は、放射性同位元素(3 2 Ｐ、35Ｓ、14Ｃ、3Ｈ、125Ｉを含む)、蛍光部分、酵素(パーオキシダーゼ、ホ スファターゼを含む)などのような検出可能なタグで標識される。 他の実施態様において、上記のヌクレオチドアナログアミデートは、アミノ酸 化合物、ジペプチド化合物、またはトリペプチド化合物(同一または異なるアミ ノ酸置換基、ジペプチド置換基、またはトリペプチド置換基で１置換または２置 換された)を含み、これらはインビボまたはインビトロで真核細胞に存在するア ミノ酸またはペプチド輸送体により真核細胞に導入することが可能である。 さらに、抗体を生じさせる免疫原も含まれており、これは、本発明のヌクレオ チドアナログアミデートおよびエステル、および／またはそれらのジヒドロキシ ホスホネート加水分解産物と結合可能であり、そして抗体は、本発明のアミデー トおよびエステル化合物またはそれらのジヒドロキシホスホネート加水分解産物 と結合可能である。化学構造 構造式および副構造を、ローマ数字(Ｉ、II、III、IV、Ｖなど)または文字(Ｂ 、Ｚ、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ1、Ｒ2など)で表す。副構造ＺおよびＺ1は、本明細書に記載 のヌクレオチドアナログにおける複素環塩基(Ｂ)とホスホン酸基のリン原子(Ｐ) との間の結合基を表す。結合基Ｚ(例えば、-ＣＨＲ7-Ｒ11-(ＣＨ2)m1-Ｃ(Ｒ8)(( ＣＨ2)m2(Ｒ9))-(ＣＨ2)m3-Ｒ10-(ＣＨ2)m4-)は、構造(Ｌ1)(Ｌ2)Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂ において、構造(Ｌ1)(Ｌ2)Ｐ(Ｏ)-ＣＨＲ7-Ｒ11-(ＣＨ2)m1-Ｃ(Ｒ8)((ＣＨ2)m2( Ｒ9))-(ＣＨ2)m3-Ｒ10-(ＣＨ2)m4-Ｂを有する(すなわち、複素環塩基(Ｂ)は、構 造右側の満たされていない原子価に共有結合され、そしてリン原子は左側の満た されていない原子価に結合される)。図面の簡単な説明 図１。Ｘ1がＳである、式Ibの化合物の合成。 図２。式Iaの化合物の合成。 図３。式IVの化合物の合成。 図４。式VIIの化合物の合成。 図５。式VIIIの化合物の合成。 図６。式VIの化合物の合成。 図７。式VIの化合物の合成。発明の詳細な説明 アミノ酸残基 基Ｌ1またはＬ2がアミノ酸残基を含む場合、これらは任意の天 然に存在するアミノ酸残基または合成アミノ酸残基(すなわち、少なくとも１つ の炭素原子、典型的には単一の(α)炭素原子によって直接結合された少なくとも １つのカルボキシル、および少なくとも１つのアミノ残基を含む任意の部分)を 含む。カルボキシル基とアミノ(アミデート)基との間に位置する介在構造の性質 および同一性は、本明細書に記載のものを含む種々の構造を有し得る。必要なこ とは、基が十分な配置と長さとを有し、例えば、前駆体の脱エステル化、脱アミ ド化、またはペプチド分解によりインビボで遊離のカルボキシルが生じる場合、 ホスホロアミデート結合の酸触媒作用およびのホスホネートの放出を生じ得るこ とだけである。一般に、本発明の化合物に用いられる残基に対応するアミノ酸は 、天然に存在し、そしてそれ自体は薬学的活性を有しない。しかし、最適な薬動 力学的活性(遠位のアミドまたはエステル結合の加水分解における実質的に完全 な自己触媒的加水分解)は、非天然のアミノ酸残基を用いることによって達成さ れ得る。介在構造は、メチレン(残基がグリシルの場合)または置換メチレン(他 のαアミノ酸)と同様に単純であり得る。この構造は、通常、カルボキシル炭素 とアミデート窒素との間の直接結合において約５個までの炭素原子またはヘテロ 原子を含有し、例えば、介在エチレン、プロピレン、ブチレン、またはペンチレ ン基、あるいはそれらの置換アナログの場合であり、置換アナログとは、例えば 、Ｏが炭素および、適切には、水素と置き換わるオキシエステルである。このよ うな介在構造の例は、-ＣＨ-Ｏ-ＣＨ(Ｒ3)(Ｒ2)-である。一般には、より迅速な 加水分解を所望する場合はほとんどの介在原子が用いられないが、より長い構造 が十分な可撓性を有するか、またはアミデート結合の付近にカルボキシル基が位 置する配置を有する場合、これらのより長い構造は適切であることが理解される 。 一般に、アミノ酸残基は式IIIに示される構造を有する。通常、ｎは１または ２であり、Ｒ2はＨであり、そしてＲ3は、１つまたはそれ以上の以下の基を含有 する部分である：アミノ、カルボシキル、アミド、カルボキシルエステル、ヒド ロキシル、Ｃ6-Ｃ7アリール、エーテル、n-アルキル(Ｃ1-Ｃ6)、s-アルキル(Ｃ1 -Ｃ6)、またはt-アルキル(Ｃ1-Ｃ6)、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル 、スルフヒドリル、スルホキシド、およびホスホリル。Ｒ2置換基およびＲ3置換 基は、本明細書に開示される構造を含む広範な構造を有し得る。 通常、Ｒ2はＨであり、およびＲ3は、天然に存在するアミノ酸の側鎖または基 である。カルボキシル含有側鎖については、対象のカルボキシルのＣ原子が５個 またはそれ未満の原子によりホスホアミドＮに結合する場合、例えば、エステル 化またはアミド化(ここで、エステル結合またはアミド結合はインビボで加水分 解される)により、カルボキシルが必要に応じてブロックされる。Ｒ3はまたＲ1 と一緒になって、プロリン残基(Ｒ3＝(-ＣＨ2-)3)を形成する。従って、Ｒ3は一 般に以下のような側鎖基である： Ｒ3はまた、1-グアニジノプロプ-3-イル、ベンジル、4-ヒドロキシベンジル、イ ミダゾール-4-イル、インドール-3-イル、メトキシフェニル、およびエトキシフ ェニルを含む。最適なＲ3基は、ルーチンのアッセイを用いて容易に選択される 。 アミノ酸残基が１つまたはそれ以上のキラル中心を含有する場合、任意のＤ、 Ｌ、メソ、トレオ、またはエリトロ形(適切な場合)のラセミ化合物、スケールメ イト(scalemate)、またはそれらの混合物が本発明の範囲内にある。一般に、加 水分解の非酵素的手段への依存を所望する場合、Ｄ異性体を用いるべきである。 一方、Ｌ異性体はさらに用途が広い。なぜなら、それらは非酵素的加水分解およ び潜在的な標的酵素的加水分解の両方を受けやすく、そして胃腸管におけるアミ ノ酸またはジペプチジル輸送系によって、さらに効率的に輸送されるからである 。 適切なアミノ酸残基の例としては、以下が挙げられる： グリシル； アミノポリカルボン酸(例えば、アスパラギン酸、β-ヒドロキシアスパラギン 酸、グルタミン酸、β-ヒドロキシグルタミン酸、β-メチルアスパラギン酸、β -メチルグルタミン酸、β,β-ジメチルアスパラギン酸、γ-ヒドロキシグルタミ ン酸、β,γ-ジヒドロキシグルタミン酸、β-フェニルグルタミン酸、γ-メチレ ングルタミン酸、3-アミノアジピン酸、2-アミノピメリン酸、2-アミノスベリン 酸、および2-アミノセバシン酸残基)； アミノ酸アミド(例えば、グルタミニルおよびアスパラギニル）； ポリアミノ-またはポリ塩基-モノカルボン酸(例えば、アルギニン、リジン、 β-アミノアラニン、γ-アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギ ニン、ホモシトルリン、5-ヒドロキシ-2,6-ジアミノヘキサン酸(通常、ヒドロキ シリジンで、アロヒドロキシリジンを含む)、およびジアミノ酪酸残基)； 他の塩基性アミノ酸残基(例えば、ヒスチジニル)； ジアミノジカルボン酸(例えば、α,α'-ジアミノコハク酸、α,α'-ジアミノ グルタル酸、α,α'-ジアミノアジピン酸、α,α'-ジアミノピメリン酸、α,α' -ジアミノ-β-ヒドロキシピメリン酸、α,α'-ジアミノスベリン酸、α,α'-ジ アミノアゼライン酸、およびα,α'-ジアミノセバシン酸残基)； イミノ酸(例えば、プロリン、4-または3-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボン酸 (通常、ヒドロキシプロリンで、アロヒドロキシプロリンを含む)、γ-メチルプ ロリン、ピペコリン酸、5-ヒドロキシピペコリン酸、-Ｎ([ＣＨ2]nＣＯＯＲ4)2( ここで、ｎおよびＲ4は上記のように定義される)、およびアゼチジン-2-カルボ ン酸残基)； モノまたはジアルキル(代表的には、Ｃ1-Ｃ8分枝鎖または直鎖の)アミノ酸(例 えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、 ノルロイシン、ヘプチリン(heptyline)、α-メチルセリン、α-アミノ-α-メチ ル-γ-ヒドロキシ吉草酸、α-アミノ-α-メチル-δ-ヒドロキシ吉草酸、α-アミ ノ-α-メチル-ε-ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α-メチルグルタミン酸 、α-アミノイソ酪酸、α-アミノジエチル酢酸、α-アミノジイソプロピル酢酸 、α-アミノジ-n-プロピル酢酸、α-アミノジイソブチル酢酸、α-アミノジ-n- ブチル酢酸、α-アミノエチルイソプロピル酢酸、α-アミノ-n-プロピル酢酸、 α-アミノジイソアミル酢酸(α-aminodiisoamyacetic acid)、α-メチルアスパ ラギン酸、α-メチルグルタミン酸、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸、イ ソロイシン、アロイソロイシン、tert-ロイシン、β-メチルトリプトファン、お よびα-アミノ-β-エチル-β-フェニルプロピオン酸残基)；β-フェニルセリニ ル； 脂肪族α-アミノ-β-ヒドロキシ酸(例えば、セリン、β-ヒドロキシロイシン 、β-ヒドロキシノルロイシン、β-ヒドロキシノルバリン、およびα-アミノ-β -ヒドロキシステアリン酸残基)； α-アミノ、α-、γ-、δ-、またはε-ヒドロキシ酸(例えば、ホモセリン、γ -ヒドロキシノルバリン、δ-ヒドロキシノルバリン、およびε-ヒドロキシノル ロイシン残基)；カナビニル(canavinyl)およびカナリニル;γ-ヒドロキシオルニ チニル： 2-ヘキソサミン酸(例えば、D-グルコサミン酸またはD-ガラクトサミン酸残基) ； α-アミノ-β-チオール(例えば、ペニシラミン、β-チオールノルバリン、ま たはβ-チオールブチリン残基)； 他の硫黄含有アミノ酸残基(システイン；ホモシスチン、β-フェニルメチオニ ン；メチオニン；Ｓ-アリル-Ｌ-システインスルホキシド；2-チオールヒスチジ ン；シスタチオニン；およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテ ルを含む)； フェニルアラニン、トリプトファン、および環置換αアミノ酸(例えば、フェ ニル-またはシクロヘキシルアミノ酸、α-アミノフェニル酢酸、α-アミノシク ロヘキシル酢酸、およびα-アミノ-β-シクロヘキシルプロピオン酸；アリール 、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、 硫黄、またはハロ-置換フェニルを含むフェニルアラニンアナログおよび誘導体( 例えば、チロシン、メチルチロシン、およびo-クロロ-、p-クロロ-、3,4-ジクロ ロ(dicloro)、o-、m-、またはp-メチル-、2,4,6-トリメチル-、2-エトキシ-5-ニ トロ、2-ヒドロキシ-5-ニトロ、およびp-ニトロ-フェニルアラニン)；フリル-、 チエニル-、ピリジル-、ピリミジニル-、プリン、またはナフチルアラニン；な らびにキヌレニン、3-ヒドロキシキヌレニン、2-ヒドロキシトリプトファン、お よび4-カルボキシトリプトファン残基を含むトリプトファンアナログおよび誘導 体； α-アミノ置換アミノ酸残基(サルコシン(N-メチルグリシン)、N-ベンジルグリ シン、N-メチルアラニン、N-ベンジルアラニン、N-メチルフェニルアラニン、N- ベンジルフェニルアラニン、N-メチルバリン、およびN-ベンジルバリンを含む) ；ならびに α-ヒドロキシおよび置換α-ヒドロキシアミノ酸残基(セリン、トレオニン、 アロトレオニン、ホスホセリン、およびホスホトレオニン残基を含む)。 上記アミノ酸または他の公知のアミノ酸のいずれも、本発明において適切に使 用され、但し、それらは自己触媒的にアミデート結合を加水分解し得る。従って 、これらは遊離カルボキシル基を含有しなければならないか、またはインビボで 転化された(加水分解された)状態において遊離カルボキシル基を含有しなければ ならない。一般に、本発明の化合物に用いられる残基に対応するアミノ酸は、天 然に存在し、そして薬学的活性を有しない。しかし、最適な薬動力学的活性は、 天 然に存在しないアミノ酸残基を用いることによって達成され得る。 特に重要なものは、疎水性残基(例えば、モノ-またはジ-アルキルまたはアリ ールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など)である。これらの残基は、Ｒ4と共 に、ヌクレオチドアナログアミデートの分配係数を増加させることによって、細 胞透過性に寄与する。代表的には、残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置 換基を含有しない。 ポリペプチドラジカル．n1が１より大きな場合、つまり式II、IIa、IIbまたは IIIに示す基が１より大きな場合には、その部分は、ポリペプチドラジカルを有 する。これは、ジペプチド、３、５または10残基の短鎖ポリペプチド、または10 0までの残基数を有するタンパク質、またはそれ以上の残基数を有するタンパク 質を含む。通常、リン原子に隣接する残基にアスパラギン酸またはグルタミン酸 を含まないジペプチドは、アミデート結合を自己触媒的に加水分解せず、そして このために遠位残基であるカルボキシル基(通常１または２個)は、エステル化ま たはアミド化される必要がない、すなわち、R4はこの状況ではHであり得る。し かし、このような化合物を、例えば、免疫原としてより好ましくは、インビボで 遊離のホスホネートヌクレオチドアナログの前駆体として用いることを意図する 場合には、ポリペプチドは、通常、ペプチド分解酵素開裂部位をリン原子から遠 位な第一残基およびその次位残基を結ぶペプチド結合に含む。このような開裂部 位は、酵素認識構造(例えば、加水分解酵素により認識される特定の残基)の側面 に位置する。 ペプチド分解酵素は周知であり、特にカルボキシペプチダーゼが有名である。 カルボキシペプチダーゼは、C末端残基を脱離させることによりポリペプチドを 消化し、そして多くの場合、特定のC末端配列に対して特異的である。一般的に このような酵素および酵素の基質選択性(requirements)は周知である。例えば、 所定の残基対および遊離のカルボキシ末端を有するジペプチドは、本発明のヌク レオチドアナログのリン原子とα-アミノ酸基を介して共有結合する。このペプ チドは、適当なジペプチダーゼまたはプロテアーゼにより開裂し、そして、近位 のアミノ酸残基のカルボキシル基が脱離し、その結果、自己触媒的にアミデート 結合を開裂させることが期待されている。 適切なジペプチジル群の例(一文字表記で示す)を次に例示する： 典型的なジペプチジル化合物は、式IXの構造を有し、ここでR2はHであり、R3 は天然のアミノ酸の側鎖であり、L1、R4、BおよびZは上記の通りである。 トリペプチドもまた有用である。配列-X4-プロ(pro)-X5-(X4は任意のアミノ酸 残基であり、そしてX5はアミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、また は水素である)は、ルミナールカルボキシペプチダーゼにより開裂して遊離のカ ルボキシル基を有するX4を産し、次いで、ホスホノアミデート結合を自己触媒的 に開裂する。X5は、通常X5のカルボキシ基のベンジルエステルである。従って、 n1は通常１、２または３であるが、５、10、100までのまたはそれ以上の範囲の 残基を有し得る。 アミノ酸残基が、２以上のアミノ基を有する(例えば、リシニルまたはアルギ ニル、またはオルニチニル残基である)場合には、R3は-[C(R6)2I]n2N(R2)-基を 表し、n2は０〜６であり、R6はH、C1〜C20アルキル、C6〜C20アリール、C7〜C20 アルキルアリール、C7〜C20アリールアルキル、C1〜C20アルコキシ、C6〜C20ア リールオキシまたはヒドロキシであり、そしてR2は上記で定義した通りである。 このような化合物は、複数のホスホネート部分を含む。例えば、リシンまたはオ ルニチンのイプシロン(ε)／デルタ(δ)およびアルファ(α)アミノ基が共に、ヌ クレオチドホスホネート部分で置換される場合には、アミデートは、２分子の活 性薬剤を放出し得ると考えられ、その各々は、異なる薬物動力学のもとで放出さ れ、そしてそれゆえにさらなる薬剤放出を維持することが期待される。 本発明のヌクレオチドアナログアミデートにおけるアミノ酸残基、n1の数は、 広範囲に変化し得る。n1=１では、１つのアミノ酸は指示された部位にあり、そ してn1>１では、ポリペプチドラジカルが存在する。典型的に、n1は１または２ であるが、３、５、10、もしくは100またはそれ以上の範囲の残基を有し得る。 残基が、ホスホネート原子に直に隣接し、そしてその側鎖がカルボキシル基を 含む場合(例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸の場合)には、このカルボ キシレートは、R4で置換される。 アミデート基は任意に、Zと結合し、環状アミデート前駆体を形成する。この ような化合物は、構造XIVを有する。 ここでL2、R1、R2、R3、Z、n1およびBは上記で定義した通りである。典型的には 、この実施態様においては、R3はカルボキシルではなく、R2はHであり、そしてn 1は１である。 式IIa-cおよびIVの環状アミデートの加水分解は、ヒドロキシル置換された構 造Zおよび遊離のカルボキシルを放出し、そして順にアミデートを自己分解する 。この例においては、メチレン塩基がヒドロキシメチルで置換された構造Zが好 都合であり、特に式-CH2OCH(CH2O-)CH2-Bで表される化合物の好都合なリンカー である。 ヘテロ環塩基．本発明の化合物は、核酸、ヌクレオチドまたはヌクレオシド、 またはこれらのアナログにみられる天然ヘテロ環を含む。本明細書中で、Bのよ うに示したヘテロ環塩基のラジカルは、一般的に、式X〜XIIIで示されるプリン 、ピリミジンまたは関連したヘテロ環である。 ここで、R15は、H、OH、F、Cl、Br、I、OR16、SH、SR16、NH2、またはNHR17で あり；R16は、C1〜C6のアルキル(CH3、CH2CH3、CH2CCH(２-プロピニル)、CH2CHCH2 (２-アリル)、C3H7を含む)であり；R17は、C1〜C6のアルキル(CH3、CH2CH3、CH2CC H、CH2CHCH2、C3H7を含む)であり、R18は、N、CF、CCl、CBr、CI、CR19またはCS R19、COR19であり；R19は、非置換の、あるいはOH、O、N、F、Cl、BrまたはIに より置換されたH、C1〜C9のアルキル、C2〜C9のアルケニル、C2〜C9のアルキニ ルまたはC7〜C9のアリールアルキルである( を含む)； Bは、保護された形態のヘテロ環塩基または保護されない形態のヘテロ環塩基 を共に含む。環外アミンおよびその他の基の保護基は、Greeneとして公知であり 、そしてそれは、N-ベンゾイル、イソブチリル、4,4'-ジメトキシトリチル(DMT) な どを含む。保護基の選択は、通常、当業者に明らかであり、そして不安定な基の 性質および保護基が直面すると期待される化学条件(例えば、酸性、塩基性、酸 化的、還元的またはその他の条件)に依存する。 本明細書中に用いられるように、B1は、式Xa、XIa、XIb、XIIaまたはXIIIaを 有する保護されたヘテロ環塩基である。 ここで、R18、R20、R21、R24は、前記で定義した意味を有する；R22Aは、R39ま たはR22であり(但しR22はNH2ではない)；R23Aは、R39またはR23であり(但しR23 はNH2ではない)；R39はNHR40、NHC(O)R36またはNCR41N(R38)2であり、ここでR36 は、非置換の、あるいはハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒド ロキシおよびシアノから選択される１または２の原子または基で置換されたC1〜 C19のアルキル、C1〜C19のアルケニル、C3〜C10のアリール、アダマントイル、 アルキルアリール(arkylanyl)、またはC3〜C10のアリールであり；R38は、C1〜C10 のアルキルであり、または双方のR38はともに１-モルホリノ、１-ピペリジン または１-ピロリジンであり；そしてR41は、水素またはCH3である。構造XIaおよ びXIbのヘテロ環塩基に ついて、R39が、R22AまたはR23A基に存在する場合には、同一ヘテロ環塩基上の 双方のR39基は、一般的に同一である。典型的なR40は、メチル、エチル、プロピ ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オク チル、デカニル、ラウリルおよびヘキサデシルを含む。 具体的なヘテロ環塩基は、ヒポキサンチン、イノシン、チミン、ウラシル、キ サンチンを含み；2-アミノプリン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-クロロプ リン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの8-アザ誘導体；アデニン、 グアニン、2-アミノプリン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、 ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの7-デアザ-8-アザ誘導体；2-アミ ノプリン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-クロロプリン、ヒポキサンチン、 イノシンおよびキサンチンの１-デアザ誘導体；2-アミノプリン、2,6-ジアミノ プリン、2-アミノ-6-クロロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチ ンの7-デアザ-誘導体；2-アミノプリン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノ-6-クロ ロプリン、ヒポキサンチン、イノシンおよびキサンチンの3-デアザ誘導体；6-ア ザシトシン；5-フルオロシトシン；5-クロロシトシン；5-ヨードシトシン；5-ブ ロモシトシン；5-メチルシトシン；5-ブロモビニルウラシル；5-フルオロウラシ ル；5-クロロウラシル；5-ヨードウラシル；5-ブロモウラシル；5-トリフルオロ メチルウラシル；5-メトキシメチルウラシル；5-エチニルウラシル；5-プロピニ ルウラシルなどを含む。 好ましくは、Bは、グアニル、3-デアザグアニル、1-デアザグアニル、8-アザ グアニル、7-デアザグアニル、アデニル、3-デアザアデニル、1-デアザアデニル 、8-アザアデニル、7-デアザアデニル、2,6-ジアミノプリニル、2-アミノプリニ ル、6-クロロ-2-アミノプリニルおよび6-チオ-アミノプリニルから選択される9- プリニル残基、あるいは、Bは、シトシニル、5-ハロシトシニル、および5-(C1〜 C3のアルキル)シトシニルから選択される1-ピリミジニル残基である。 式(L1)(RO)P(O)-Z-Bの化合物ような本発明の化合物は、上記で定義されたR基 によりリン原子において任意にエステル化される。典型的なR基は、フェニル、2 -、および3-ピロリル、2-、および3-チエニル、2-、および4-イミダゾリル、2-, 4-および5-オキサゾリル、3-、および4-イソキサゾリル、2-,4-および5-チアゾ リル、3-,4-および5-イソチアゾリル、3-および4-ピラゾリル、2-,3-および4-ピ リジニル、2-,4-および5-ピリミジニル、2-,3-および4-アルコキシフェニル(2-, 3-および4-メトキシフェニル、ならびに2-,3-および4-エトキシフェニルを含むC1 〜C12のアルキル)、2-,3-および4-ハロフェニル(2-,3-および4-フルオロフェニ ルを含む)、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジハロフェニル(2,4-ジフ ルオロフェニルおよび2,4-ジクロロフェニルを含む)、2-,3-および4-ハロアルキ ルフェニル(1〜5のハロゲン原子、2-、3-および4-トリフルオロメチルフェニル 、ならびに2-、3-および4-トリクロロメチルフェニルを含むC1〜C12のアルキル) 、2-、3-および4-シアノフェニル、カルボアルコキシフェニル(2-、3-および4- カルボエトキシフェニル(-C6H4-C(O)-OC2H5)および2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3, 4-および3,5-ジカルボエトキシフェニル)を含むC1〜C4のアルキル、1-、2-、3- 、および4-ピリジニル(-C5H4N)、2-、3-、および4−ニトロフェニル、2-、3-、 および4-ハロアルキルベンジル(１〜５のハロゲン原子、４−トリフルオロメチ ルベンジルを含むC1〜C12のアルキル)、アルキルサリチルフェニル(2-、3-、お よび4-エチルサリチルフェニルを含むC1〜C4のアルキル)、2-、3-、および4-ア セチルフェニル、1,8-ジヒドロキシナフチル(-O-C10H6-OHまたは-O-C10H6-O-)、 2,2'-ジヒドロキシビフェニル(-O-C6H4-C6H4-O-；双方の酸素原子は、リン原子 と結合している)、アルコキシエチル[-CH2-CH2-O-CH3(メトキシエチル)およびフ ェノキシメチルを含むC1〜C6のアルキル]、アリールオキシエチル[C6〜C9のアリ ール(フェノキシエチルを含む)、あるいはOH、NH2、ハロゲン(halo)、C1〜C4ア ルキル、OHまたは１から３のC6〜C9のハロ原子で置換されたC1〜C4アルキルで置 換されたC6〜C9アリール]、-C6H4-CH2-N(CH3)2、N-エチルモルホリノ アダマントイルオキシメチル、ピバロイルオキシ(メトキシエチル)メチル(-CH(C H2CH2OCH3)-O-C(O)-C(CH3)3)、 ピバロイルオキシメチル(-CH2-O-C(O)-C(CH3)3)、ピバロイルオキシ(メトキシメ チル)-メチル(-CH(CH2OCH3)-O-C(O)-C(CH3)3、ピバロイルオキシイソブチル(-CH (CH(CH3)2)-O-C(O)-C(CH3)3)イソブチルオキシメチル(-CH2-O-C(O)-CH2-CH(CH3)2 )、シクロヘキサノイルオキシメチル(-CH2-O-C(O)-C6H11)、フェニル(-C6H5)、 ベンジル(-CH2-C6H5)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、t-ブチル(-C(CH3)3)、-CH2-C H3、-(CH2)2-CH3、-(CH2)3-CH3、-(CH2)4-CH3、-(CH2)5-CH3、-CH2-CH2F、-CH2- CH2Cl、-CH2-CF3、-CH2-CCl3、R5、NHR6AまたはN(R6A)2ここで、R5は、CH2C(O)N (R6A)2、CH2C(O)OR6A、CH2OC(O)R6A、CH(R6A)OC(O)R6A、CH2C(R6A)2CH2OH、CH2O R6A、NH-CH2-C(O)O-CH2CH3、N(CH3)-CH2-C(O)O-CH2CH3、NHR40、CH2-O-C(O)-C6H5 、CH2-O-C(O)-C10H15、CH2-O-C(O)-CH2CH3、CH2-O-C(O)-CH(CH3)2、CH2-O-C(O) -C(CH3)3、CH2-O-C(O)-CH2-C6H5、ここで、R6Aは、非置換の、あるいはOH、O、N およびハロゲン(１〜５のハロゲン原子)からなる群から独立して選択される置換 基で置換されたC1からC20のアルキル；非置換の、あるいは、OH、O、Nおよびハ ロゲン(１〜５のハロゲン原子)からなる群から独立して選択される置換基で置換 されたC6からC20のアリールまたは非置換の、あるいは、OH、O、Nおよびハロゲ ン(１〜５のハロゲン原子)からなる群から独立して選択される置換基で置換され たC7からC20のアリールアルキルであり、但し、式N(R6A)2、CH2C(O)N(R6A)2、CH2 C(O)OR6A、CH2OC(O)R6A、CH(R6A)OC(O)R6AおよびCH2C(R6A)2CH2OHの化合物につ いては、存在する炭素原子の総数は、25以下であり(好ましくは、存在する炭素 原子の総数は、約４〜約14であり)、R40は、C1〜C20のアルキルである。 本発明の化合物は、上記で定義されたR1基により、アミノ酸のα-窒素原子で 任意にアルキル化される。典型的なR1基は、H、CH3、CH2CH3、ベンジル、4-O-N- メチルピペリジニル 3-O-N-メチルピペリジニルなどを含む。 本発明の化合物は、上記で定義したR4基によりアミノ酸のカルボキシ部分で任 意にエステル化される。典型的なR4基は、H、メチル、エチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル、t-ブチル(C(CH3)3)、フェニル(-C6H5)、ベンジル(-CH2-C6H5 )、1-ピリジル、3-ピリジル、1-ピリミジニル、N-エチルモルホリノ(-CH2-CH2-N [(CH2)2(CH2)2]O)、N-2-プロピルモルホリノ(-CH(CH3)-CH2-N[(CH2)2(CH2)2]O) 、メトキシエチル(-CH2-CH2-O-CH3)、4-N-メチルピペリジル(-CH[(CH2)2(CH2)2] N(CH3))、3-N-メチルピペリジル、N(R30)2によって2-、3-、または4-位置換され たフェノール(ここでR30は、独立してH；非置換の、あるいはOH、O、N、COOR4お よびハロゲンからなる群から独立して選択される置換されたC1〜C6のアルキル； 非置換の、または、OH、O、N、COOR4、N(R7)2およびハロゲンからなる群から独 立して選択される置換されたC6〜C12のアリール(2-、3-、および4-N,N-ジメチル アミノフェノール、ならびに2-、3-、および4-N,N-ジエチルアミノフェノールを 含む)、1-エチルピペラジニル ならびにN4置換された1-エチルピペラジニル(-(CH2)2-N[(CH2)2(CH2)2]NR2、こ こでR2は、上記で定義した通りである)を含む。 本発明に含まれるさらなる化合物は、アミノ基またはカルボキシル基を介して 結合しているヌクレオチドアナログのダイマーである。本明細書中で用いられる ように、ダイマー(またはトリマー)とは、ある化合物を含む２つ(または３つ)の ヌクレオシド残基の存在を意味する。従って、-L1-P(O)(L1)-Z-Bまたは-P(O)(L1 )-Z-Bラジカルに共有結合した-L1-P(O)(L1)-Z-Bまたは-P(O)(L1)-Z-Bラジカルは 、B-Z-P(O)(L1)-P(O)(L1)-Z-B、B-Z-P(O)(L1)-L1-P(O)(L1)-Z-BまたはB-Z-P(O)( L1)-L1-L1-P(O)(L1)-Z-Bを与える。 ダイマーヌクレオチドアナログは、都合の良いことに次のようなアミノ酸、ジ アミノ酸、ジカルボキシルアミノ酸、ジアミン、またはジカルボン酸を介して結 合する：β-アミノアラニン、ジアミノ酪酸、シトルリン、ホモアルギニン、ホ モシトルリン、オルニチン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、ヒスチジン、アスパ ラギン、グルタミン、β-ヒドロキシアスパラギン酸、β-ヒドロキシグルタミン 酸、β-メチルアスパラギン酸、β-メチルグルタミン酸、3-アミノアジピン酸、 2-アミノピメリン酸、2-アミノスベリン酸、およびリシン(NH2-(CH2)3-CH(NH2)- CH2-CH-C(O)OH)、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン、のβ- アミノ酸アナログなど。典型的な化合物は、式B-Z-P(O)(L)-NH-(CH2)4-CH(C(O)O R4)-NR1-P(O)(L)-Z-BおよびB-Z-P(O)(L)-NH-(CH2)3-CH(CH2C(O)OR4)-NR1-P(O)(L )-Z-Bを有するリシンまたはβ-リシンを介して結合したダイマー、式B-Z-P(O)(L )-O-C(O)(CH2)1〜2-CH(C(O)OR4)-NR1-P(O)(L)-Z-Bを有するアスパラギン酸また はグルタミン酸を介して結合したダイマーを含む。L、ZおよびＢは、独立して選 択される。 ジペプチジルまたはトリペプチジルL基を含むヌクレオチドアナログもまた、 本発明の化合物に含まれる。ヌクレオチドラジカルは、側鎖基(通常、アミノ基 またはカルボキシル基)を介して、あるいはアミノ酸のアミノ基およびカルボキ シル基を介して結合する。典型的なジペプチジルおよびトリペプチジルダイマー およびトリマーは、以下の式の化合物を含む： 。 次のZ-Bと比較して１つのZ-Bの所望のモル比を有する化合物を与えるために、テ トラマー、ペンタマーおよびより高次なポリマーもまた調製され得、ここで、Z および／またはBは独立して選択される。 本明細書中で用いられるように、そして直接的な文脈により変更されない限り 、１）アルキル、アルケニルおよびアルキニルという用語は、直鎖、分枝および 環状残基を意味する。従って、C1〜C4のアルキルは、メチル、エチル、プロピル 、シクロプロピル、イソプロピル、n-、sec-、iso-およびtert-ブチル、シクロ ブ チルなどを含み、アルケニルは、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、1-、 2-、および3-ブテニル、1-、および2-イソブテニルなどをを含む。アルキルとい う用語は、環状のN-、S-、またはO-ヘテロカルボニル(例えば、ピペリジルおよ びモルホリノ)もまた含む。２）アリールという用語は、N-、S-、またはO-ヘテ ロアリール(フェニル、2-および3-ピロリル、2-および3-チエニル、2-、および4 -イミダゾリル、2-、4-および5-オキサゾリル、3-および4-イソオキサゾリル、2 -、4-、および5-チアゾリル、3-、4-、および5-イソチアゾリル、3-および4-ピ ラゾリル、2-、3-、および4-ピリジニル、2-、4-、および5-ピリミジニルを含む )を含む。「O」または「N」がアリールまたはアルキルに置換される場合には、 これは、還状または鎖状のメチンまたはメチレンか、O、NまたはNHによって置換 されることを意味し、他の場合も同様である。アシルという用語は、RX-C(O)-を 意味し、アシルオキシは、RX-C(O)-Oを意味し、アシルオキシメチルは、RX-C(O) -O-CH2を意味する、従って、例えば、C3〜6アシルオキシメチルは、RX-C(O)-O-C H2を意味し、ここでRXは１〜４の炭素アルキルまたはアリール基(置換または非 置換)。 ヌクレオシドホスホネート．表１は、構造(L1)(L2)P(O)-Z-Bを有する式Iの典 型的なヌクレオチドアナログの基のリストである。これらの化合物は、一般的に 、L1およびL2基を有し(アミノ酸の場合には、それらは同一である)、アミノ酸基 の一つは異なるものであり得、あるいは下記にリストした-O-CH2-O-C(O)-C(CH3)3 または-O-C6H5のような他の加水分解可能な基で置換され得る。 ＊R4は、Ｈ、プロピル、イソプロピル、t-ブチル、フェニル、ベンジル、1-ピリ ジニル、1-ピリミジニル、N-エチルモルホリノ、メトキシエチル、4-ヒドロキシ -N-メチルピペリジニル、3-ヒドロキシ-N-メチルピペリジニル、1-エチルピペラ ジニルを含み；原子価を満足していない原子は、互いに結合している。 ＊＊各々の構造の左側に記載した炭素原子は、リン原子と接近している；#-炭素 原子はR、SまたはRS配置で置換基と結合している。 ＊＊＊Z-B構造７は、式Vで表され、ここでR25およびR29はOであり、そしてBは、 チミン-1-イル(塩基11)またはリストに掲げたヘテロ環塩基(１〜10)の一つであ る。 ＊＊＊＊Z-B構造８は、式IVで表され、ここでR25およびR29はOであり、R26はSで あり、R27は存在せず、R28はHであり、そしてBは、チミン-1-イル(塩基11)また はリストに掲げたヘテロ環塩基(１〜10)の一つであり、そして(+)および(-)エナ ンチオマーを含む。 本明細書においては、表１にリストした化合物を、以下の規定に従ってL1、L2 、ZおよびBに割り当てた数字を用いてL1.L2.Z.Bで示す。従って、化合物1.2.1.1 (ここでR4はベンジルである)は、L1構造１(-NH-CH2-C(O)-O-CH2-C6H5)、L2構造 ２(-NH-CH(CH3)-C(O)-O-CH2-C6H5)を、Z構造１(-CH2-O-CH2-CH2-)およびB構造１ (アデニン-9-イル)を表す。この化合物は、本明細書中でビス(アラニルベンジル エステル)PMEAと示した化合物に対応する構造 を有し、本明細書中にビス(フェニルアラニルメチルエステル)PMEAと示した化合 物を表す。同様に、化合物7.7.1.1は、L1構造7(NH-CH(CH2-C6H5)-C(O)-OR4)、L2 構造７(NH-CH(CH2-C6H5)-C(O)-OR4)、Z構造２(-CH2-O-CH2-CH2-)およびB構造１( アデニン-9-イル)であり、R4がメチルの場合、次の構造を有し、本明細書中にビ ス (フェニルアラニルメチルエステル)PMEAと示した化合物を表す。 典型的な化合物を以下に例示する： 。 表2に、構造Iの環状ヌクレオチドアナログの基をリストする。ここでZは、図示 したようにホスホネート基のリン原子および二つの酸素原子を含むヘテロ環を形 成する。リン原子に結合したL1基の加水分解および続いて起こる環の加水分解に よって、HPMPC(1-(2-ホスホノメトキシ-3-ヒドロキシプロピル)-シトシン)のよ うなHPMPヌクレオシドが形成される。 本明細書においては、表２にリストした化合物を、以下の規定に従ってL1、Z、B に割り当てた数字によってL.Z.Bで示す。従って、化合物1.1.3および1.2.3は、R4 がHの場合、グリシニル環状HPMPCおよびアラニル環状HPMPCを表す。典型的な化 合物を以下に例示する： 。 表３に、構造Iの環状ヌクレオチドアナログアミデートの基をリストする。ここ でL1は、ホスホネート基のリン原子を含むヘテロ環を形成する。リン原子を介し て結合したヘテロ環の加水分解によって、存在するZ基に依存して、HPMPC、PMEA 、PMEGまたはPMPDAPのようなホスホネートヌクレオチドアナログを生成する。 本明細書においては、表３に列挙した化合物を、以下の規定に従ってL1、Zおよ びBに割り当てた数字によってL1.Z.B.で示す。従って、化合物1.1.1および2.3.4 は、環状グリシニルPMEAおよび環状アラニルPMPDAPを示す化合物を表す。典型的 な化合物を以下に例示する： 。 表４に、構造Iの環状ヌクレオチドアナログの基を例示する。ここでヘテロ環 は、L1とZ-B構造の一部で基である-O-CH2-C#H(CH2-)-CH2-Bおよびホスホネート 基のリン原子とを含む。Z構造の結合していない酸素原子は、アミノ酸のαカル ボキシル基を介してL1と結合し、右側のCH2部分はP原子と結合し、そしてキラル 炭素に結合したCH2部分は、B(すなわち、互いに結合した-P(O)(L2)-および-L1- を有する-L1-O-CH2-C#H(CH2-B)-O-CH2-P(O)(L2)-)と結合する。化合物の加水分 解によって、HPMPヌクレオシドホスホネートが形成される。化合物の関連した基 は、α炭素原子に結合したカルボキシル基を介してではなく、側鎖または他のカ ルボキシル基を介して結合したヘテロ環を含む。これらの化合物を加水分解する ことによっても、HPMPヌクレオシドホスホネートが形成される。 本明細書においては、表４にリストした化合物を、以下の規定に従ってL1、L2、 およびBに割り当てた数字によってL1.L2.Bで示す。全てのZは、エステル化され たHPMP構造部分に対応する。従って、化合物1.1.3および2.4.3は、「グリシル環 状グリシニルHPMPC」および「ベンジル環状アラニルHPMPCエステルで示される化 合物を表す。典型的な化合物を以下に例示する： 。活性前駆体の同定 ．式VIIの化合物のような１つ以上のペプチド結合を有する本 発明の化合物のアミノ酸残基またはアミノ酸配列は、前駆体の加水分解が所望さ れる細胞内に見出されることが期待されるエステラーゼおよび／またはカルボキ シペプチダーゼの基質特異性に基づいて選択されるのが望ましい。これらの酵素 の特異性が知られていない程度まで、所望の基質特異性が見出されるまで複数の ヌクレオチドアナログまたはエステルがスクリーニングされる。これは、遊離の ホスホネートの世代または抗菌活性のいずれかのアッセイから明白である。(i) 腸(upper gut)内で加水分解されないか、または比較的ゆっくり加水分解される 化合物、(ii)腸および細胞に対して浸透性を有する化合物、および(iii)細胞質 および／または全身循環において加水分解される化合物が選択される。特定組織 由来の細胞のスクリーニングは、標的ウイルス感染または微生物感染を受け得る 器官に放出される前駆体(例えば、肝臓の場合には、肝臓内で加水分解し得る前 駆体薬物)の同定を行うために用いられる。その他の感染、例えばCMVまたはHIV は、一つの組織も前駆体ヌクレオシドを優先的に加水分解することなく、全ての 組織において実質的に同一速度でおよび実質的に同一程度まで加水分解される前 駆体で処理される。 用いられるアッセイは、当該分野で公知のアッセイであり、腸の内腔安定性、 細胞浸透性、肝臓ホモジネート(liver homogenate)安定性および血漿安定性アッ セイを含む。これらのアッセイは、慣用的に用いられる方法に従って、特定の活 性前駆体のバイオアベイラビリティを決定するために用いられる。 治療への適応．本発明の化合物の加水分解生成物は、ウイルス、悪性細胞、お よび／または寄生原虫に対する活性を有する。例えば、プリンアナログ(アデニ ン(A)、グアニン(G)、2,6-ジアミノプリン(DAP)、2-モノアミノプリン(MAP)、ヒ ポキサンチン(Hx))およびピリミジンアナログ(シトシン(C)、ウラシル(U)、チミ ン(T))の9-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニルメトキシプロピル(HPMP)および(2-ホス ホニルメトキシ)エチル(PME)アナログが、抗ウイルス性について評価された。(S )-HPMPA、(S)-環状HPMPA、(S)-HPMPC、(S)-HPMPG、(S)-HPMPDAP、PMEDAP、PMEG およびPMEAは、単純ヘルペスウイルス１型および２型(HSV-1および-2)に対して 活性であった。(S)-HPMPAおよび(S)-環状HPMPAは、水痘-帯状庖疹ウイルス(VZV) に対して活性であった。(S)-HPMPCは、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)に対し て活性であった。(S)-HPMPAおよび(S)-環状HPMPAは、アデノウイルスおよびワク シニアウイルスに対する活性を示した。PMEA、PMEDAP、およびPMEMAPは、ヒト免 疫不全症候群ウイルス(HIV)に対して活性である。 プリンまたはピリミジンヘテロ環塩基と共有結合した共通のPME側鎖を有する 非環状ヌクレオチドアナログを調製し、そしてレトロウイルスおよびヘルペスウ イルスに対するインビボ抗ウイルス活性を試験した。アデニンアナログPMEAは、 インビトロでHIVおよびラウシェルマウス白血病ウイルス(R-MuLV)に対して活性 であり、マウスのR-MuLV治療において3'-アジド-3'-デオキシチミジン(AZT)より インビボで効力があった。PEMAもまた、ネズミサイトメガロウイルス(MCMV)に対 してインビボで顕著な抗ウイルス効果を有し、そしてインビトロでHCMVに対して 活性を有していた。グアニンアナログPMEGは、インビトロでヘルペスウイルスに 対して活性であった。インビボでは、PMEGはマウスにおいてHSV 1感染に対して アシクロビルより50倍以上の効力があった。 (S)-HPMPAは、以下に例示するDNAウイルスの広いなスペクトルに対して強力か つ選択的な活性を有している：HSV-1、HSV-2、VZV、単純ヘルペスウイルスのチ ミジンキナーゼ欠失(TK-)変異体、HCMV、アザラシ(phocid)ヘルペスウイルス１ 型(アザラシヘルペスウイルス、SeHV）、サルヘルペスウイルス１型(SHV-1)、ま たは疑似狂犬病ウイルス、またはオーエスキー病ウイルス、ウシ科ヘルペスウイ ルス１型(感染ウシ亜科鼻腔ウイルス、BHV-1)、ウマ(equid)ヘルペスウイルス１ 型(ウマ科堕胎ウイルス、EHV-1)、豚コレラ(ASF)ウイルス、ワクシニアウイルス ；およびヒトアデノウイルス、およびレトロウイルス(例えば、ネズミ肉腫ウイ ルス(MSV))。また報告によると、マウスおよびウサギのインビボで、化合物は、 古典的抗ヘルペス薬物に対して耐性のTK-変異体により引き起こされるヘルペス 性角膜炎を含む、単純ヘルペスウイルス１型の局所的および全身的感染の双方に 対して有効である(DeClercq，E.,ら、Antiviral Res(1987)8:261〜272；DeClerc q，E.,ら、Nature(1986)323:464〜467；Gil-Fernandez，C.,ら、Antiviral Res( 1987)7:151〜160；Baba，M.,ら、Antimicrob Agents Chemother(1987)31:337〜3 39)。 ホスホニルメトキシアルキルプリンアナログもまた、ネズミ腫瘍モデルにおい て抗腫瘍活性について評価されてきた。HPMPA、PMEA、およびPMEGは、腹腔内P38 8白血病に対して活性であることが見出された。PMEGもまた、B16メラノーマに対 して活性であることが見出された。 上記したように、本発明の化合物は、微生物感染の治療、腫瘍の治療または以 下に記述するその他の適応に対して有用である。微生物感染は、ウイルス、寄生 虫、酵母および菌による感染を含む。治療され得る典型的なウイルス感染は、以 下に例示するDNAまたはRNAウイルスによって媒介された感染を含む：ヘルペスウ イルス(CMV、HSV 1、HSV 2、EBV、水痘-帯状庖疹ウイルス、ウシ科ヘルペスウイ ルス１型、ウマ(equid)ヘルペスウイルス１型)、パピローマウイルス(HPV 1〜55 型)、フラビウイルス(豚コレラウイルスおよび日本脳炎ウイルスを含む)、トガ ウイルス(ベネズエラウマ科脳脊髄炎ウイルスを含む)、インフルエンザウイルス (A〜C型)、レトロウイルス(HIV 1、HIV 2、HTLV I、HTLV II、SIV、HBV、FeLV、 FIV、MoMSV)、アデノウイルス(1〜8型)、ポックスウイルス(ワクシニアウイルス )、エンテロウイルス(ポリオウイルス1〜3型、A型肝炎ウイルス)、胃腸炎ウイル ス(ノーウォークウイルス、ロタウイルス)、ハンタ(hanta)ウイルス(Hantaanウ イルス)、パポーバウイルス、ライノウイルス、パラインフルエンザウイルス1〜 4型、狂犬病ウイルスなど。 ホスホネート化合物(例えばPMEA)の中には、抗菌活性のブロードなスペクトル を有し、それ故通常でない抗ウイルス剤または駆虫薬となるものもある。個々の ヌクレオチドアナログおよびヌクレオチドアナログアミデートの活性は、酵素阻 害アッセイ、組織培養アッセイ、動物モデルアッセイおよび／または他の受容可 能なアッセイを用いた抗ウイルス(または他の抗菌)活性の通常のアッセイによっ て決定される。 ヌクレオチドアナログ(HPMPC、PMEAなどのようなホスホネート)は、少なくと も部分的に、ジホスホネートへの２段階酵素媒介転化、そして続いて二リン酸化 されたヌクレオチドアナログの核酸中への取り込みにより、抗菌活性を発揮する と考えられている。ジホスホネートの核酸への取り込みは、ウイルスまたは他の 微生物DNAあるいはRNAポリメラーゼ(細菌、レトロウイルスなど)によって媒介さ れる。従って、ヌクレオチドアナログ(二リン酸化された場合)は、ジデオキシヌ クレオチド型DNA配列決定プロトコールの鎖ターミネーターとして有用である(但 し、ヌクレオチドアナログは、ポリメラーゼに媒介された鎖伸長に適した遊離の 水酸基を有していない)。これらの化合物は、式IVおよびVIの化合物のR27に水酸 基を有さないか、あるいは非環状である。式XV、(HO)2P(O)-O-P(O)(OH)-O-(HO)P (O)-Z-Bのヌクレオチドアナログは、調製され得る(Otvosら、Nucl Acids Res(19 87)15:1763〜1777)、そしてDNA配列決定に必要な他の試薬(例えば、クレノウポ リメラーゼまたはT4ポリメラーゼ、dNTPなど)と共にキットとして提供され得る 。本発明のヌクレオチドアナログおよびヌクレオチドアナログアミデートもまた 、(１)生体薬物または他の生成物(例えば、タンパク質またはワクチン)の生成に おいて、ウイルスの拡散または増殖を防止または低下させる組織培養系へ適用さ れ得、(２)臨床サンプル(例えば、血液)中のウイルスの拡散または増殖を防止ま たは低下させるために用いられ得、そして(３)タンパク質生成を妨げることなく 、 (毒性量の化合物を使用して)組織培養または細菌細胞の増殖を停止させるために 用いられ得る。 原虫寄生虫媒介感染は、本発明の化合物を用いて治療され得る。このような感 染はまた、本発明のヌクレオチドアナログアミデートの対応するヌクレオチドア ナログを用いて治療され得る。原虫(protozoa)という用語は、Protozoa門(phylu m)のSarcomastigophoraおよびSporozoa亜門(subphyla)の仲間を含むことを意図 する。より詳細には、本明細書で用いられる原虫という用語は、ヒトまたは家畜 のどちらかに病気を生じさせるという理由で、ヒトにとって重要な意味を持つ寄 生原虫の属の仲間をも含むことを意図する。これらの属は、通常ベーカー(Baker )(1969)に従った分類において、Sarcomastigophora亜門のMastighphora亜綱(sup erclass)およびSporozoa亜門(subphylum)のTelosporea綱(class)で分類されてい る。これらの寄生原虫の属の具体例を以下に例示する： など(de Vries，E.,ら、Mol Biochem Parasitol(1991)47：43〜50)。本発明のヌ クレオシドアナログアミデートおよび／またはそれらに対応するヌクレオチドア ナログは、Candida glabrata、Candida tropicalis、Candida albicansおよび他 のCandida種、Cryptococcus種(Cryptococcus neoformansを含む)、Blastomyces 種(Blastomyces dermatidisを含む)、Torulopsis種(Torulopsis glabrataを含む )、Coccidioides種(Coccidioides immitisを含む)、Aspergillus種などに起因す る酵母またはカビ感染を治療するのにも用いられ得る。 薬剤処方物．本発明の化合物およびその生理学的に受容可能な塩(以後、総体 として活性成分とする)は、治療されるべき状態に適した経路、つまり以下に示 す適切な経路により投与され得る：経口、直腸、鼻、局所(眼、口腔、および舌 下を含む)、膣、および腸管外(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、皮膜内および硬膜 外を含む)。投与の好ましい経路は、例えば、受容体の状態によって変化し得る 。 活性成分は単独で投与することも可能であるが、それらを薬剤処方物として混 合するのが好ましい。家畜およびヒトへの使用に対しては、本発明の処方物は、 一つ以上の受容可能なキャリアーおよび任意に他の治療成分と共に、少なくとも 一つの上記活性成分を含む。キャリアーは、処方物の他の成分と適合性であり、 そして受容体に害がないことという意味において「受容可能」でなければならな い。 処方物は、経口、直腸、鼻、局所(口腔および舌下を含む)、膣または腸管外( 皮下、筋肉内、静脈内、皮内、皮膜内および硬膜外を含む)投与に適した処方物 を含む。処方物は、便宜上単位投与形態で提供され得、そして、調剤の分野で周 知の方法により調製され得る。このような方法は、１つ以上の付随成分を構成す るキャリアーと活性成分とを組み合わせる工程を含む。一般的に処方物は、液体 キャリアーまたは細かく砕いた固体キャリアーまたはその双方と活性成分とを均 一および密接に組み合わせ、次いで必要に応じて、生成物を成形することにより 調製される。 経口投与に適した本発明の処方物は、所定の量の活性成分をそれぞれ含むカプ セル、カセー(cachets)または錠剤のような個別の単位として；粉末または顆粒 として；溶液あるいは水系または非水系懸濁液として；あるいは水中油系エマル ジョンまたは油中水系エマルジョンとして提供され得る。活性成分もまた、丸薬 、舐剤またはペーストとして提供され得る。 錠剤は、一つ以上の任意の付随成分と圧縮または型成形により製造され得る。 圧縮型錠剤は、粉末または顆粒のような流動性の活性成分を、結合剤、潤択剤、 不活性希釈剤、防腐剤、表面活性剤または分散剤のような任意の付随成分と混合 後、適当な機械を用いて圧縮することによって調製され得る。型成形型錠剤は、 不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を、適当な機械を用いて型成 形することによって製造され得る。錠剤は、任意に被覆または刻印され得、そし て活性成分の緩慢なまたは制御された放出を供するように処方され得る。 眼または他の体外組織(例えは、口および皮膚)の感染に対しては、処方物は、 好ましくは、以下に示すような分量の活性成分を含む局所用軟膏またはクリーム として適用され得る：例えば、0.075〜20% w/w(0.6% w/w、0.7%w/wなどのように 0.1% w/w単位の増加幅で、0.1% w/wと20%との間の範囲の活性成分を含む)の活性 成分、好ましくは0.2〜15% w/wの活性成分、そして最も好ましくは0.5〜10% w/w の活性成分。軟膏に処方する場合は、活性成分は、パラフィンまたは水混和性の 軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。あるいは、活性成分は水中油型クリー ム基剤を有するクリームに処方され得る。 所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも30% w/wの多価ア ルコール、すなわち：プロピレングリコール、ブタン1,3-ジオール、マンニトー ル、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール(PEG 400を含む )およびこれらの混合物の様な２つ以上の水酸基を有するアルコールを含み得る 。局所的処方物は、望ましくは、皮膚または他の患部を介して活性成分の吸収ま たは浸透を増大させる化合物を含み得る。このような皮膚浸透増進剤の具体例と しては、ジメチルスルホキシドおよびその関連したアナログが挙げられる。 本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。 この相は、乳化剤(さもなくばエマルゲン(emulgent)として公知)のみを含み得る が、望ましくは、脂肪または油あるいは脂肪および油の双方を有する少なくとも 一つの乳化剤の混合物を含有し得る。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定化剤 として作用する親油性乳化剤と組み合わせて含有される。脂肪および油の双方を 含有することも好ましい。総体的に、安定化剤を含む乳化剤または安定剤を含ま ない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、そして油および脂肪を組み合わ せたワックスは、クリーム処方物の油状分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤 を構成する。 本発明の処方物における使用に適したエマルゲンおよびエマルジョン安定化剤 スチルアルコール、グリセリルモノ-ステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウ ムを含む。 薬学的エマルジョン処方物に用いられる多くの油に対する活性成分の溶解度は 非常に低いため、処方物に適した油または脂肪の選択は、所望の香粧品特性を達 成することを基準としている。従って、クリームは、好ましくは、チューブまた は他の容器からの漏れを回避するのに適切な軟度を有する非グリース状、非染色 性および洗浄可能な生成物であるべきである。以下に例示するような直鎖または 分枝鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステルが使用され得る：ジイソアジ ペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジ エステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミ テート、ブチルステアレート、2-エチルヘキシルパルミテート、またはCrodamol CAPとして公知である分枝鎖エステルのブレンド。最後の３つが好適なエステル である。これらは、要求される特性に応じて、単独であるいは組み合わせて使用 され得る。あるいは、ホワイトソフトパラフィンおよび／または液体パラフィン あるいは他の鉱油のような高融点脂質が使用され得る。 眼への局所的投与に適した処方物は、点眼液を含む。ここで、活性成分は、適 切なキャリアー、特に活性成分の水系溶媒中に溶解または懸濁している。好まし くは、活性成分は、このような処方物中に0.5〜20%、有利なことには0.5〜10%、 とりわけ約1.5% w/wの濃度で存在する。 口への局所的投与に適した処方物は、活性成分をフレーバー成分(通常、スク ロースおよびアカシアまたはトラガカント)中に含有する咳止めドロップ；ゼラ チンおよびグリセリン、あるいはスクロースおよびアカシアのような不活性成分 に活性成分を含有する香錠剤；および適切な液体キャリアー中に活性成分を含有 するうがい薬を含む。 直腸投与の処方物は、例えばココアバターまたはサリチレートを含む適切な基 剤を有する座薬として提供され得る。 鼻への投与に適した処方物(ここで、キャリアーは固体である)は、例えば、20 〜500ミクロンの範囲の粒子サイズ(20ミクロンと500ミクロンとの間の範囲で、 例えば、30ミクロン、35ミクロンなどというように5ミクロン単位の増加幅で変 動する粒子サイズを含む)を有する粗大な粉末を含む。そしてこれは、嗅ぎタバ コを吸うような方法、すなわち鼻まで近づけて保持された粉末の容器から鼻腔を 介して急速に吸入することにより投与される。例えば、鼻スプレーまたは点鼻液 のような投与のためのキャリアーが液体である適切な処方物は、活性成分の水溶 液または油状溶液を含む。エアゾル投与に適した処方物は、従来方法に従って調 製され得、そしてニューモシスティス肺炎の治療に用いるペンタミジンのような 他の治療剤と共に送達され得る。 膣への投与に適した処方物は、活性成分に加えて、当該分野で公知の適当なキ ャリアーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム(f oam)、またはスプレー処方物として提供され得る。 腸管外投与に適した処方物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌および意図した受容体 の血液と等張の処方物を与える溶質を含み得る水系および非水系滅菌注入溶液； ならびに懸濁化剤および濃調化剤を含み得る水系および非水系滅菌懸濁液を含む 。処方物は、単位用量容器または多用量容器(例えば、密閉アンプルおよびバイ アル)で提供され得、そして使用直前に、滅菌液体キャリアー(例えば注入用の水 )の添加のみが必要となるフリーズ-ドライ(凍結乾燥)状態で保存され得る。即時 注入溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および上記したような種類の錠剤から 調製され得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書において上述したような、 毎日の用量または単位日数あたりのサブ容量あるいは、それらの適当な画分の活 性成分を含む処方物である。 特に上述した成分に加え、本発明の処方物は、問題となる処方物のタイプに関 する分野における従来の他の試剤を含み得、例えば、経口投与に適した処方物は 、フレーバー試剤を含み得ることが理解されるべきである。 さらに本発明は、獣医学的キャリアーと共に少なくとも一つの上記活性成分を 含む獣医学的組成物を提供する。 獣医学的キャリアーは、組成物の投与に有用な物質であり、そして獣医学の分 野において不活性または受容可能な固体、液体、またはガス状物質であり得、そ して活性成分と適合性である。これらの獣医学組成物は、経口、腸管外または他 の任意の所望の経路で投与され得る。 本発明の化合物は、活性成分として１つ以上の本発明の化合物を含む制御され た放出薬学的処方物(「制御放出処方物」)を提供するために用いられ得、そして 活性成分の放出は、服用頻度を減らすために、あるいは投与される本発明の化合 物の薬物動力学または毒性プロフィールを改善するために、制御および調整され 得る。経口投与に適合した、一つ以上の本発明の化合物を含む別個の単位の制御 放出処方物は、従来の方法に従って調製され得る。制御放出処方物は、以下に示 す微生物種に起因する様々な微生物感染、特にヒト細菌、ヒト寄生原虫またはヒ トウィルス感染の治療または予防のために使用され得る：Plasmodium、Pneumocy stis、ヘルペスウイルス(CMV、HSV 1、HSV 2、VZVなど)、レトロウイルス、アデ ノウイルスなど。制御放出処方物は、以下に示す感染疾患の治療に用いられ得る ：HIV感染、および、結核、マラリア、ニューモシスティス肺炎、CMV網膜炎、AI DS、AIDS関連合併症(ARC)および進行性全身リンパ節疾患(progressive generali zed lymphadeopathy)(PGL)のようなHIV関連症状、ならびに多硬化症および局所 痙攣性不全対麻痺のようなAIDS関連神経症状。本発明による制御放出処方物を用 いて治療され得る他のヒトレトロウイルス感染は、ヒトT細胞リンパ局所ウイル ス(Human T-cell Lymphotropic virus)(HTLV)-IおよびIVおよびHIV-2感染を含む 。 従って本発明は、上述したヒトまたは家畜の症状および微生物感染の治療また は予防に使用される薬学的処方物を提供するものである。 治療投与．上記した用途および適応のそれぞれについて、活性成分(上記)の必 要量は、治療すべき疾患の重篤度および受容体の個性(identity)を含む多くの因 子に依存し、最終的には、担当の医師または獣医の判断に委ねられる。しかし、 一般にこれらの用途および適応のそれぞれについて、適切で、かつ効果的な用量 は、１用量あたり受容体の体重１キログラムあたり0.1〜250mgの範囲であり(2.5 mg/Kg/用量、3.0mg/Kg/用量、3.5mg/Kg/用量などのように0.5mg/Kg/用量の増加 幅で、0.1mgと250mg/Kg/用量との間の範囲の活性成分を含む)、好ましくは、１ 用量あたり体重１キログラムあたり0.5〜50mgの範囲であり、最も好ましくは、 １用量あたり体重１キログラムあたり1〜15mgの範囲である；最適容量は、用量 あたり宿主の体重１キログラムあたり約3.0ミリグラムである。(特に明記しない 限り、示される活性成分の全重量は、式Iの親化合物として計算する：その塩に ついては、数値は比例して増加する)。所望の用量は、好ましくは、１〜７日の 期間にわたり適当な間隔で投与される１回分用量または２回分の分割用量として 提供される。２、３、４、５または６日毎に一度、１用量を投与することが好ま しい。用量は、単位投与形態で投与され得る。所望の用量は、１〜７日の期間に わたり適当な間隔で投与される１、２、または３回分の分割用量として提供され 得る。これらの分割用量は、単位投与形態(例えば、10〜1000mg、および／また は100〜500mgの活性成分を単位投与形態あたりに含む)で投与され得る。処方物 は、望ましくは、約１〜約100μM、好ましくは約2〜50μM、最も好ましくは、約 3〜約30μMの活性化合物のピーク血漿濃度に達するように投与されるべきである 。 構造XXXI、XXXIIおよびXXXIII(下記)のような化合物は、通常、(１)対応する 非環状ヌクレオチドアナログより高い経口のバイオアベイラビリティを有し(例 えば、HPMPCと比較したcHPMPC)、および／または(２)対応する非環状ヌクレオチ ドアナログの同一用量と比較した場合に減少した毒性を示し、および／または( ３)対応する非環状ヌクレオチドアナログの同用量と比較した場合により大きな 効能を有する。 本発明の化合物は、上述した感染または症状の治療または予防のために他の治 療剤と組み合わせて使用され得る。このようなさらなる治療剤の具体例は、ウイ ルス、寄生虫もしくは細菌感染または関連症状の治療または予防に対して効果的 な治療剤あるいは腫瘍または関連症状の治療に効果的な治療剤(以下に例示する) を含む：3'-アジド-3'-デオキシチミジン(ジドブジン、AZT)、2'-デオキシ-3'- チアシチジン(3TC)、2',3'-ジデオキシ-2',3'-ジデヒドロアデノシン(D4A)、2', 3'-ジデオキシ-2',3'-ジデヒドロチミジン(D4T)、カルボビル(カルボサイクリッ ク2',3'-ジデオキシ-2',3'-ジデヒドログアノシン)、3'-アジド-2',3'-ジデオキ シウリジン、5-フルオロチミジン、(E)-5-(2-ブロモビニル)-2'-デオキシウリジ ン(BVDU)、2-クロロデオキシアデノシン、2-デオキシコホルマイシン(deoxycofo rmycin)、5-フルオロウラシル、5-フルオロウリジン、5-フルオロ-2'-デオキシ ウリジン、5-トリフルオロメチル-2'-デオキシウリジン、6-アザウリジン、５- フルオロオロチン酸、メトトレキセート、トリアセチルウリジン、1-(2'-デオキ シ-2'-フルオロ-1-β-アラビノシル)-5-ヨードシチジン(FIAC)、テトラヒドロ- イミダゾ(4,5,1-jk)-(1,4)-ベンゾジアゼピン-2(1H)-チオネ(TIBO)、2'-ノル-サ イクリックGMP、6-メトキシプリンアラビソシド(ara-M)、6-メトキシプリンアラ ビノシド2'-O-バリレレート、シトシンアラビノシド(ara-C)、2',3'-ジデオキシ ヌクレオシド(例えば、2',3'-ジデオキシシチジン(ddC)、2',3'-ジデオキシアデ ノシン(ddA)および2',3'-ジデオキシイノシン(ddI))、非環状ヌクレオシド(例え ば、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル(famciclovir)、ガンシ クロビル(ganciclovir)、HPMPC、PMEA、PMEG、PMPA、PMPDAP、FPMPA、HPMPA、HP MPDAP、(2R，5R)-9-[テトラヒドロ-5-(ホスホノメトキシ)-2-フラニル]アデニン 、(2R，5R)-1-[テトラヒドロ-5-(ホスホノメトキシ)-2-フラニル]チミン)、他の 抗ウイルス剤(例えば、リバビリン(アデニンアラビノシド)、2-チオ-6-アザウリ ジン、ツベルシジン、アウリントリカルボン酸、3-デアザネオプラノシン、ネオ プラノシン、リマンチジン、アダマンチン、およびフォスカルネット(foscarnet )(ホスホノ蟻酸三ナトリウム))、抗菌剤(例えば、殺細菌フルオロキノロン(fluo roquinolones)(シプロフロキサシン、ペフロキサシンなど)、アミノグリコシド 殺細菌抗生物質(ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンなど)β-ラ クタマーゼインヒビター(セファロスポリン、ペニシリンなど)、他の抗菌剤(例 えば、テトラサイクリン、イソニアジド、リファンピン、セフォペラゾン(cefop erazone)、クライスロマイシン(claithromycin)およびアジトロマイシン(azithr omycin))、抗寄生虫または抗カビ性剤(例えば、ペンタミジン(1,5-ビス(4'-アミ ノフェノキシ)ペンタン)、9-デアザイノシン、スルファメトキサゾール、スルフ ァジアジン、キナピラミン、キニーネ、フルコナゾール、ケトコナゾール、イト ラコナゾール、アンホテリシンB、5-フルオロシトシン、クロトリマゾール(clot rimazole)、ヘキサデシルホスホコリンおよびニスタチン)、腎排出インヒビター (例えば、プロベネシド(probenicid))、ヌクレオシド運搬インヒビター(例えば 、ジピリダモール、ジラゼップ(dilazep)およびニトロベンジルチオイノシン)、 免疫調節因子(例えば、FK506、シクロスポリンA、サイモシンα-1)、サイトカイ ン(例えば、TNFおよびTGF-β)、インターフェロン(例えば、IFN-α、IFN-β、お よびIFN-γ)、インターロイキン(例えば、インターロイキンＩ、II、III、IV、V 、VI、VII、VIII、X、XII、XIII)、マクロファージ／顆粒球細胞コロニー刺激因 子 (例えば、GM-CSF、G-CSF、M-CSF)、サイトカインアンタゴニスト(例えば、抗-TN F抗体、抗-インターロイキン抗体、可溶性インターロイキンレセプター、プロテ インキナーゼCインヒビターなど)。 免疫原および抗体．本発明の化合物、またはインビボで本発明の化合物から加 水分解により生成される生物学的に活性な物質は、その化合物またはその加水分 解生成物と特異的に結合し得る抗体を調製するための免疫原として用いられる。 それ故に、免疫原組成物は、その化合物またはその加水分解生成物の診断アッセ イあるいは品質管理アッセイに用いる抗体調製の際の中間体として有用である。 抗体は、以下の簡便な均一または不均一の方法により化合物の存在、不在あるい はその量を測定するために有用である：蛍光分極イムノアッセイ、蛍光イムノア ッセイ(フルオレセインなどの蛍光標識を使用)、ラジオイムノアッセイ、酵素イ ムノアッセイ(アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、グルコ ースオキシダーゼ、ウレアーゼなどの酵素指示物を使用)および報告された方法( WO92/22639、本明細書に参考として援用されている)に従ったネフェロメトリッ ク阻害アッセイ。このようなアッセイは、通常トレーサー(例えば、蛍光標識さ れた本発明の化合物または放射性標識された本発明の化合物)、抗体、および分 析されるサンプル(化合物を含む)を必要とする。 目的の加水分解生成物は、以下に例示する本発明の前駆体化合物のアミデート 結合またはエステル結合の加水分解から得られるホスホネートである：例えば、 HPMPC、6-アザ-HPMPC、環状HPMPC、PMEA、PMEG、PMPDAP、PMPA、D4TMPI、D4AMPI 、環状HPMPA、FPMPA、PMEDAP、PMEMAP、7-デアザ-8-アザ-FPMPA、7-デアザ-8-ア ザ-HPMPA、環状7-デアザ-8-アザ-HPMPA、7-デアザ-8-アザ-PMPA、8-アザ-FPMPA 、8-アザ-HPMPA、環状8-アザ-HPMPA、8-アザ-PMPA、PMPG、PMPMAP、1-デアザHPM PA、環状1-デアザHPMPA、1-デアザPMPA、1-デアザPMPG、1-デアザPMPMAP、1-デ アザPMPDAP、3-デアザHPMPA、環状3-デアザHPMPAまたは3-デアザPMPA。従って、 本発明の抗体は、加水分解生成物と結合することなく前駆体と結合し得、前駆体 と結合することなく加水分解生成物と結合し得、あるいはそれら双方と特異的に 結合し得る。抗体は、天然に生じるヌクレオチドまたはヌクレオシドと交差反応 しな い。 本発明の免疫原は、タンパク質またはペプチドなどの免疫原性物質と関連する 前駆体または加水分解生成物を含む。免疫原性物質は、アジュバント(例えば、 フロイントアジュバント)、免疫原性タンパク質(例えば、ウイルス、細菌、酵母 、植物および動物のポリペプチド)、特に、キーホールリンペットヘモシアニン 、血清アルブミン、ウシチログロブリンまたは大豆トリプシンインヒビター、お よび免疫原性多糖類を含む。典型的には、前駆体または前駆体加水分解生成物の 構造を有する化合物は、多官能性(通常、二官能性)の架橋剤を用いることによっ て、免疫原性ポリペプチドまたは多糖類と共有結合的に複合体化する。ハプテン 免疫原を製造する方法は、本質的に慣用であり、そして免疫原性ポリペプチドな どにハプテンを複合体化させるためにこれまで用いられたあらゆる方法が、架橋 に利用可能な前駆体の官能基または加水分解生成物の官能基を考慮すれば、本発 明においても適切に用いられる。 典型的には、ポリペプチドは、アルキルまたは置換アルキルホスホネート部分 よりもむしろ、化合物または加水分解生成物のヘテロ環塩基官能性部位と複合体 化する。一般的に、その部位は、ヌクレオシドホスホネートのプリンまたはピリ ミジン部分に位置するアミノ基であり、その位置は、ピリミジンの５位(例えば 、シトシンまたはウラシル)、プリンの１位(例えば、アデノシンまたはグアニン )であり、そして糖または糖アナログに相当する環状構造を有する化合物および 遊離の水酸基を有する化合物については、水酸基(通常、３'位または２’位)を 介する。あるいは、前駆体化合物は、典型的には、ポリペプチド自身またはポリ ペプチドに共有結合した架橋官能性部位によりホスホネートをアミド化またはエ ステル化することによってホスホネートを介して架橋する。このように、(L1)(L2 )-P(O)-Z-B構造のL1またはL2基は、免疫原性タンパク質(50以上のアミノ酸残基 を有し、通常1000未満の残基を有する)またはペプチド(約５〜50のアミノ酸残基 )であり得る。 複合体は、従来の様式に従って調製される。例えば、N-ヒドロキシスクシンイ ミド、無水コハク酸またはalk N=C=N alkは、本発明の複合体を調製するのに有 用である。複合体は、前駆体、その加水分解生成物、またはその双方を含む。通 常、複合体は、加水分解生成物、すなわち生物学的活性薬剤を含む。その複合体 は、出発物質および副成生物からクロマトグラフィーなどを用いて分離され、次 いで滅菌フィルター処理され、そして保管用にバイアルに詰められる。 動物は、典型的には、１mgまたは１μgの複合体(それぞれ、ウサギまたはマウ スに対し)をその３容量のフロイント完全アジュバントと組み合わせ、そして多 くの部位にその溶液を皮内注射することにより免疫原性複合体またはその誘導体 に対して免疫される。一ヶ月後、この動物は、最初の複合体量の1/5〜1/10の量 のフロイント完全アジュバント(または他の適切なアジュバント)を、多くの部位 に皮下注射することにより追加免疫される。７〜14日後、動物から採血し、そし てその血清は、所望の抗体力価についてアッセイされる。動物は、力価がプラト ーになるまで追加免疫される。動物は、異なる架橋剤を介して異なるタンパク質 と結合している前駆体または生成物あるいは双方の複合体で追加免疫するのが好 ましい。任意に、ミョウバンのような凝集剤が免疫応答を増強するのに用いられ る。 免疫処置後、モノクローナル抗体は、免疫された動物から免疫リンパ系細胞( 典型的には、脾臓細胞またはリンパ節組織由来のリンパ球)を回収し、従来方法( すなわち、骨髄腫細胞との融合またはエプスタイン-バーウイルス形質転換)によ り不死化し、そして所望の抗体を発現するクローンをスクリーニングすることに より調製される。KohlerおよびMilstein、Eur.J.Immunol.(1976)6:511によって 最初に報告されたハイブリドーマ技術は、多くの特定の抗原に対する、高いレベ ルのモノクローナル抗体を分泌するハイブリッド細胞株を産生させるために、広 く適用されてきている。 ある種の細胞を他の細胞と融合することは可能である。しかし、免疫化した抗 体産生細胞およびミエローマの供給源は、同一種に由来するのが好ましい。 ハイブリッド細胞株は、インビトロで培養によって維持される。本発明の細胞 株は、ヒポキサンチン-アミノプテリンチミジン(HAT)培地で選択または維持され る。しかし、樹立したハイブリドーマ細胞株は、栄養的に十分な様々な培地で維 持され得る。分泌された抗体は、沈殿、イオン交換クロマトグラフィー、アフィ ニティークロマトグラフィーなどのような従来方法により培養物から回収される 。 本明細書中で記述される抗体もまた、IgGまたはIgMの精製の場合と同様の従来の 方法に従って、プールされた血漿から免疫グロブリンを精製するために今まで用 いられてきた方法、例えば、エタノールまたはポリエチレングリコール沈殿方法 によりハイブリドーマ細胞培養物から回収される。精製された抗体は、滅菌フィ ルター処理され、そして任意に試験試料の診断アッセイに用いられる、検出可能 なマーカー(例えば、酵素またはスピン標識)と複合体化される。 本発明の抗体は、任意の動物種から得られるが、通常は、ネズミまたはラット から得られる。所望の特異性および親和性を有するモノクローナル抗体が得られ ると、抗体の他の従来の改変は、本発明の範囲内である。例えば、動物抗体の相 補性決定領域は、必要とされる多くのフレームワークドメインと共に、別の動物 種または動物クラスの抗体に置き換えられ、クラス同士が交差したキメラ抗体ま たは種同士が交差したキメラ抗体を産生する。モノクローナル抗体のフラグメン トまたは他のアミノ酸配列突然変異体もまた、本明細書で用いられる抗体という 用語の意味の範囲内に含まれる(例えば、Fab、Fab'または(Fab')2フラグメント 、一本鎖抗体、二特異性または多特異性抗体など)。 本発明の抗体は、あらゆる適切なクラスまたはイソタイプ(例えば、IgG、IgM 、IgA、IgDまたはIgE)由来のものである。それらは、補体結合またはADCCに関与 してもよく、関与しなくてもよい。 典型的には、免疫原と結合し得るハイブリドーマは、必要な程度の親和性を有 する典型的な試験試料(血漿、血清など)中のハプテン自体への結合能についてス クリーニングされる。所望の親和性は、抗体に意図された用途に依存するが、従 来の競合タイプELISAまたはラジオイムノアッセイ、あるいは従来のEMIT免疫ア ッセイにおいて十分に機能しなければならない。 本発明の抗体は、標識された形態の前駆体またはその加水分解生成物と組み合 わせて上記のようなアッセイに用いられる。あるいは、抗体は標識される。適当 な標識は周知であり、放射性同位体、酵素、安定遊離ラジカル、蛍光体、化学発 光部位およびアッセイで用いる共有結合性複合体を調製するためにこれまで用い た他の検出可能な基を含む。標識をリガンドアミノ基、あるいはポリペプチドの アミノ酸側鎖またはアミノ酸末端に結合させる方法は、公知であり、そして本発 明での使用に適している。他の適当な結合方法は、当業者に明らかである。 本明細書において抗体および標識されたリガンドは、任意に、治療薬剤のモニ ターまたは評価するために使用されるキット、あるいはプロセス品質管理のため のキットに組み立てられ、そして従来の方法で用いられる。 診断への適用．本明細書に記載された新規な化合物は、オリゴヌクレオチドプ ローブの検出可能な標識を調製する際の、中間体として有用である。この化合物 は二価酸まで加水分解され、二リン酸化され、そして次に従来の酵素的または化 学的手段によってオリゴヌクレオチドへ組み込まれる。組み込まれた本発明のヘ テロ環塩基は、一般的にヘテロ環塩基対に関与することが可能であり、それ故そ の相補的配列に対するオリゴヌクレオチドの結合を実質的に干渉しない(E.DeCle rq(1993)3:85〜96)；それは、相補的配列へのオリゴヌクレオチドの結合を干渉 すべきであり、ヌクレオチドアナログは、オリゴヌクレオチド標識に対して無害 の位置であり、そして従来の部位である最終３’末端残基として組み込まれる。 オリゴヌクレオチド中のヌクレオチドアナログ化合物は、あらゆる手段(例えば 、NMR、免疫、蛍光または放射性標識検出法)によって検出される。 ビスアミデート合成．式Idで示されるビス-ホスホロアミデートヌクレオチド アナログの合成は、 (ここで、L1およびL2は同一であり、そしてそれらはアミノ酸、ジペプチド、ト リペプチドまたはオリゴペプチド(４，５または６アミノ酸残基)である)以下に 例示するようなヌクレオチドアナログを、対応するビスホスホロアミデート化合 物へ直接転化することによって行う：PMEA、HPMPC、HPMPA、PMEG、FPMPA、PMPDA P、9-[2,3-ジデオキシ-2,3-ジデヒドロ-4-ホスホノメトキシ-β-D-エリスロフラ ノシル]アデニン(D4AMPI；登録番号132178-53-1)、1-[2,3-ジデオキシ-2,3-ジデ ヒドロ-4-ホスホノメトキシ-β-D-エリスロフラノシル]チミン(D4TMPI；登録番 号132178-49-5)など。L1は、タンパク質、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチ ドまたはオリゴペプチド(4〜6のアミノ酸残基)であり、R4により遊離のα-カル ボキシル基でエステル化される。適切なR4基は、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ブチル、t-ブチル、フェニル、ベンジル、N-エチルモルホリノ、ピ バロイルオキシメチルなどを含む。アミノ酸は、脂肪族または芳香族の側基(例 えば、ala、Phe、Pro、leu、ile、met、trpなど)を含有し得、あるいは脂肪族ま たは芳香族の側基を有するアミノ酸を含むジペプチド(例えば、gly-gly、ala-al a、gly-ala、ala-gly、phe-gly、gly-phe、ala-phe、phe-ala、leu-ala、ala-le uなど)を含有し得、あるいは、脂肪族または芳香族の側基を有するアミノ酸を含 むトリペプチドであり、あるいは、脂肪族または芳香族の側基を有するアミノ酸 を含むオリゴペプチドである。 方法は、本明細書に記載された全てのヌクレオチドアナログについて適切であ る。合成は、非求核性の有機塩基(例えば、トリエリルアミン)(約３〜10当量)を 任意に含む溶媒(例えば、乾燥ピリジンまたはDMF(ジメチルホルムアミド))に、 ヌクレオチドアナログおよび約２当量のL1種を加え、懸濁することにより行われ る。脱水工程は、記載の反応(Mukaiyama、T.ら、J.Am.Chem.Soc(1972)94:8528〜 8532)の改変により行われる。つまり、ピリジン中のトリフェニルホスフィン(登 録番号603-35-0；Aldrich)および2,2'-ジピリジルジスルフィド(２〜４当量、登 録番号2127-03-9；Aldrich)の1：1混合物を、ヌクレオチドアナログ／アミノ酸 混合物に添加し、そして(a)約４〜16時間室温で撹拌する、または(b)約４〜16時 間、60℃〜100℃(60°と100℃との間で70°、80°または90℃のように温度幅を １℃単位に設定された任意の温度を含む)に加熱することにより行われる。次に 、得られた反応混合物を濃縮し、そして最終的なビス-アミデート生成物を回収 し、そして従来の方法に従って精製する。 多くのアミデート生成物を合成するのに適したもう一つの反応は、EP 481 214 に記載されるように、ヌクレオチドアナログホスホネートを溶媒(DMF)中の塩化 チオニルと反応させることによる対応するクロリデートへの転化である。次いで 、遊離のアミンを有するアミノ酸、ジペプチドまたはその他の分子がクロリデー トと反応することにより、対応するビス-アミデートが得られる。 アミノ基、グアニジノ基またはカルボキシル基を含むアミノ酸(例えば、lys、 arg、his、asn、gln、lys-lys、arg-arg、lys-argなど)を有する化合物(式Id)の 合成は、同一の方法で行われるが、この場合、保護されたアミンまたはカルボキ シル基を用いる。保護されたビス-アミデート化合物を合成した後、保護基は、 従来方法に従って除去される。適切な保護基は周知であり、アミン基を保護する ためにp-トシル、BOC(t-ブトキシカルボニル)およびFMOC(フルオレンメトキシカ ルボニル)のような酸不安定基を含む。t-ブチル、メチル、エチル、ベンジルな どの基はカルボキシル基を保護するのに用いられ得る。これらの基は、酸、塩基 または水素化条件下で除去され得、あるいは従来方法に従ってエステラーゼによ り除去され得る。 アミノ酸(例えば、tyr、cys、serおよびthr)を有する化合物(式Id)の合成は、 当該分野で公知の保護基を用いて任意に水酸基またはチオール基を保護すること により行われる。例えば、ser、thrまたはtyrの水酸基は、ベンジル、エチルな どを用いて保護され得、そしてcysのチオール基は、トリチル、p-メチルベンジ ルなどを用いて保護され得る。保護基の選択は、特定の保護基を除去するために 用いられる条件に対するビス-アミデートの安定性に依存する。適当な保護基は 、当業者が通常の方法を用いることにより選択または決定され得る。 ジペプチドまたはトリペプチド種は、公知の運搬特性および／または腸粘膜ま たは他のタイプの細胞への運搬に影響し得るペプチダーゼの感受性に基づいて選 択され得る。α-アミノ基を有さないジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜 細胞の刷子縁(brush border)膜に見られるペプチド運搬体についての運搬基質で ある(Bai，J.P.F.，Pharm Res(1992)9：969〜978)。従って、運搬能を有するペ プチドは、ビスアミデート化合物のバイオアベイラビリティを増強するのに用い られ得る。D配置において１以上のアミノ酸を有するジまたはトリペプチドもま た、ペプチド運搬体と適合性であり、ビスアミデート化合物に利用され得る。D 配置のアミノ酸は、アミノペプチダーゼN(EC 3.4.11.2)のような刷子縁に共通の プロテアーゼによる加水分解に対する、ジ-またはトリペプチダーゼの感受性を 低下させるのに用いられ得る。加えて、アミノ酸残基を有するジ-またはトリペ プチダーゼは、腸管の内腔に見られるプロテアーゼによる加水分解に対するそれ らの相対的耐性に基づいて選択され得る。例えば、aspおよび／またはgluを有さ ないトリペプチドまたはオリゴペプチドは、アミノペプチドA(EC 3.4.11.7)の貧 基質であり、そして疎水性アミノ酸(leu、tyr、phe、val、trp)のN-末端側にア ミノ酸残基を有さないジ-またはトリペプチドは、エンドペプチド24.11(EC 3.4. 24.11)の貧基質であり、一方、遊離のカルボキシル末端の最後から二番目の位置 にあるpro残基を有さないペプチドは、カルボキシペプチダーゼP(EC 3.4.17)の 貧基質である。同様の考え方が、細胞質、腎性、肝性、血清、または他のペプチ ダーゼによる加水分解に対する相対的耐性あるいは相対的感受性のいずれかを有 するペプチドの選択にも適用され得る。 N-アルキルアミンアミデート(ここで、-NHR40は、リン原子に結合しており、 そしてR40は、C4-6のアルキルを含むC1-20のアルキルである。)の合成は、本質 的に報告された方法(Saito Chem.Pharm.Bull.(1991)39：3207)に従って行われる 。このように、例えば、構造(R40HN)(L1)P(O)-Z-B2または以下に示す構造を有す る化合物は、この合成法に従って合成される： ここで、B2はBまたはB1である。 アミデート-エステル合成．混合アミデート-エステルヌクレオチドアナログア ミデート(式Id)(ここで、L1は、アミノ酸エステルであり、そしてL2は式OR、SR またはOR31の基である)の合成は、ヌクレオチドアナログ(例えば、PMEA、HPMPC 、HPMPA、PMEG、FPMPA、PMPDAP、D4AMPI、D4TMPIなど)ジ-またはビス-エステル を対応する混合エステル-ホスホロアミデート化合物に転化することにより行わ れる。ビスエステルは、アンモニアのような塩基で処理して一つのエステル基を 除去することにより、モノエステルに転化される。次いで得られたモノエステル は、ビスアミデート化合物の合成の記載のようにして、混合アミデートーエステ ルへ転化される。 ビスエステル合成．式(RO)2P(O)-Z-Bのビスエステルは、一般的に、EP 481 21 4に記載のようにまたはMukaiyama，T.ら、J Am Chem Soc(1972)94:8528〜8532に 記載のようにして合成される。ジアルキルホスホネートエステルは、(Cl)2P(O)- Z-Bのようなジクロロホスホネート(クロリデート)を、アルコール(または、アミ ン)と反応させて対応するジアルキルエステル(または、ジアルキルアミド)に転 化することにより合成される(Quast，H.ら、Synthesis(1974)7:489〜490;Quast ，H.ら、Synthesis(1974)7:490；Moedritzer，K.ら、Synth Reac Inorg Met-Org Chem (1974)5:417〜27；Moedritzer，K.,Chem Abs 82:86340；Stowell，M.H.B., らTet Lett(1990)31:3261〜3262)。モノアルキルエステル(または、モノアルキ ルアミド)は、二置換ホスホネートを、塩基(NaOH、KOHなど)中で加水分解するこ とによって得られる。二置換ジアシルオキシアルキルホスホネートは、置換クロ ロメチルエステル(R-C(O)-O-CH(R)-Cl)と非置換ホスホネートの反応によって得 られる。対応する一置換アシルオキシアルキルホスホネートは、酸または塩基中 の加水分解により得られる。 (RO)2P(O)-CH2-O-CH(CH2OH)-CH2-のような遊離の水酸基を有するZ構造の合成 では、たいていベンジル、アセチル、トリチル、ジメトキシトリチルなどのよう な保護基により水酸基が保護される。 アリール、置換アリール、アルキル-アリールまたは置換アルキル-アリール( 例えば、フェニル、アルコキシフェニル、ベンジル、アルコキシベンジル)を有 するビスエステルもまた、上記のように、アセトニトリルのような溶媒中で(OH)2 P(O)-B-Zを塩化チオニルおよびDMF(触媒量)と反応させることによって合成され る。次に、得られたジクロリデート、P(O)(Cl)2-Z-Bを、水素化ナトリウムまた は水素化カリウムおよびアルコール(例えば、フェノール、ベンジルアルコール など)との反応で得られたナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシド またはナトリウムアリールオキシドまたはカリウムアリールオキシドの約４、５ または６当量と、THFまたはアセトニトリルのような溶媒中、低温条件(約-70℃ より低く、約-76℃〜-78℃が好ましい)下で反応させる。 cHPMPCおよび他のcHPMPの環状アナログは、遊離のヒドロキシホスホン酸から 多くの方法により調製される。これらの方法は、DMF中のDCCによる処理、ビルス マイヤー(Vilsmeier's)試薬(ClCH=N(CH3)2Cl)を用いる反応、またはそれ自体は 公知のホスフェート活性化法を含む。対応するホスホネートヌクレオチドアナロ グからのcHPMPの調製についての本発明の１つの実施様態においては、ホスホネ ートは、(a)ClCH=N(CH3)2Clで処理され、ホスホニルクロリデートを生成し、そ して(b)ホスホニルクロリデートは、任意に、アルコールまたはアミンのような 求核試薬と反応して上記中間体の一つを生成する(低温下が望ましい、例えば、 約-20℃未満)。次の工程では、工程(a)または工程(b)の生成物は、それぞれ加水 分解またはプロトノリシス(protonolysis)(典型的には、酸プロトノリシス)に供 され、その結果、cHSNA(工程(a)の生成物の処理)またはその中間体(工程(b)の生 成物の処理)が得られる。ビルスマイヤー試薬は、SOCl2、PCl5、POCl3、COCl2な どとDMFと組み合わせることによりインサイチュで都合良く生成される。都合の 良いことには、工程(a)の生成物は、求核試薬と反応する前に反応混合物から精 製も分離もされず、合成経路上経済的に明らかな利点を有する。構造(Ia)および (Va)の化合物は、同様の方法(例えば、DMF中のDCC処理)により非環状相応物(cou nterpart)から容易に得られる。 cHPMPの置換および非置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールア ルキル、ヘテロアリールアルキル、および他のL1エステルおよびアミデートは、 典型的には、以下の方法に従い合成される：適当なHPMP化合物をSOCl2/DMFと反 応させて、活性化塩化ホスホニル(スキーム1参照)を生成し、次に、対応する求 核試薬(例えば、アルコキシド、フェノラート、アミンなど)と処理して保護され た中間体であるホルムアミジンを生成し、続いて目標化合物に加水分解する。あ るいは、エステルはまた、スキーム２に記載のようにして調製され得る。N-およ びO-保護した中間体であるホスホン酸ジエステルは、公知の方法により３つの基 本成分(three building blocks)から得られる。次いで、N-、O-保護基は除去さ れ、さらに、ホスホン酸ジエステル３は、NaHで処理することにより環化され、 目標化合物４が得られる。cHSNAエステルの３番目の合成方法は、ハロゲン化ア ルキル、トシレート(tosylates)、ジアゾアルカンなどのような一般的なアルキ ル化剤D1L(ここでLは脱離基)を用いた、cHSNAのアルキル化を伴う(スキーム３) 。この方法は、cHSNAを対応するハロゲン化アシルオキシアルキルで処理するこ とにより、アシルオキシアルキルエステルを調製するのに特に有用である。cHPM P のアシルオキシアルキルエステルの調製の具体的な方法は、実施例12でさらに詳 細に示すように、DCCおよびR45C(O)OCH2Clを環状化合物と反応させる。しかし従 来の方法と対照的に、DCC：R45C(O)OCH2Cl、環状HPMPの化学量論比は、1〜2:1〜 2:1である。反応物をこのような低い比率で使用することにより、Bの環外アミノ 基との副反応を減少させ、それにより大きく収率を改善することができる。R45 は、Hであるか、あるいは非置換の、もしくはOH、O、Nおよびハロゲンから成る 群から独立して選択される置換基により置換されたC3〜C12のアルキル、非置換 の、もしくはOH、O、Nおよびハロゲンから成る群から独立して選択される置換基 により置換されたC3〜C6のアリール、または非置換の、もしくはOH、O、Nおよび ハロゲンから成る群から独立して選択される置換基により置換されたC3〜C9のア リールアルキルである。 以下のスキームの各々は、ヌクレオチドアナログとしてのHPMPCを例示してい る。しかし、あらゆるBが、シトシンの代わりに用いられる(ただし環外オキソま たはアミノ基は、保護が必要である)。また、Bが環外アミンを全く含まない場合 は、スキーム１の工程３は省略される。 環状HPMPエステルを合成する第３の方法は、アルキルハライド、トシレート、 ジアゾアルカンなどのような通常のアルキル化剤Ｒ35Lv(ここでLvは脱離基であ る)を用いるスキーム３に示されるような環状HPMPエステルのアルキル化を伴う 。この方法は、環状HPMP（cHPMP）を対応するアシルオキシアルキルハライドで 処理することによるアシルオキシアルキルエステルの調製に特に有用である。 Ｚが構造ＶでありそしてＲ25およびＲ29が酸素である場合の化合物は、構造50 の化合物 （Ｂ＝アデニン（EP 398 231）について上述）を用いて、有機溶媒（例えば、ア セトニトリルまたは塩化メチレン）中、約15〜24℃でヨウ素（約２当量）および 構造（Ｒ35Ｏ）2Ｐ(Ｏ)-ＣＨ2-ＯＨ（ここで、Ｒ35はＲまたはＲ31（以下に規定 される）である）を有する化合物で付加−脱離反応を行って、構造51 の3-ヨードホスホネートジエステルを得、次いでこれをメタノールまたはテトラ ヒドロフランのような無水有機溶媒中、室温で約２〜12時間、５当量のナトリウ ムメトキシドまたはDBUのような塩基を用いる反応により脱離して、対応する構 造Ｖの化合物を得る。以下のスキームは、３'位にフッ素またはヨウ素を有する 中間体の合成を示す。この中間体は、塩基による脱離により構造Ｖの化合物に変 換される。N-フルオロジベンゼンスルホンアミドは、市販されている（Aldrich ）。Ｂおよび４'位のホスホネートエステル置換基が両方とも上または下にある （すなわち、１'位および４'位の置換基はお互いシスの関係にある）構造Ｖの化 合物は、対応する構造50の反応物を用いて以下のように得られる。 ヨウ素との反応を高温（約50〜80℃、通常約60〜70℃）で行う場合、スケールミ ック(scalemic)中間体が以下のように生成する。 次いで、この中間体を、対応する構造Ｖの化合物に変換し、そして種々のシスお よびトランス異性体を、HPLC、RPLCまたは結晶化のような標準方法を用いて分離 し得る。 典型的なエステルは、(Ｒ31Ｏ)2Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂ、(ＲＯ)(Ｒ31Ｏ)Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂ 、または(ＲＯ)2Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂの式のエステルである。ここで、Ｒ31は、独立し て、2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノエステ ル、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ7)2（ここで、各Ｒ7は同じまたは異なる）、-ＣＨ2-Ｓ (Ｏ)(Ｒ7)、-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)2(Ｒ7)、-ＣＨ2-ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7)-ＣＨ2(ＯＣ (Ｏ)ＣＨ2Ｒ7)、コレステリル、５個または６個の炭素の単糖、二糖、あるいは オリゴ糖（３〜９の単糖残基）、エノールピルベート（ＨＯＯＣ-Ｃ(=ＣＨ2)Ｏ ）、グリセロール、α-Ｄ-β-ジグリセリド（ここで、グリセリド脂質を 含む脂肪酸は、一般に、天然に存在する飽和または不飽和Ｃ6-26、Ｃ6-18、また はＣ6-10脂肪酸、例えばリノール酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸 、ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、リノレン酸などの脂肪酸である） 、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、2-アルキルピリジニル(Ｃ1-4 アルキル)、 Ｃ3-Ｃ6アリール（フェニル、2-および3-ピロリル、2-および3-チエニル、2-お よび4-イミダゾリル、2-、4-および5-オキサゾリル、3-および4-イソオキサゾリ ル(isoxazolyl)、2-、4-、および5-チアゾリル、3-、4-、および5-イソチアゾリ ル、3-および4-ピラゾリル、2-、3-、および4-ピリジニル、ならびに2-、4-、お よび5-ピリミジニルを包含する）であって、Ｃ3-Ｃ6アリールは、３、４、また は５個のハロゲン原子あるいは以下から選択される１つもしくは２つの原子また は基により置換される：ハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコキシ（メトキシ、エトキシ、 2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-、および3,5-ジメトキシ、ならびに2,3-、2,4-、 2,5-、2,6-、3,4-、および3,5-ジエトキシ置換フェニルを包含する）、シアノ、 ニトロ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ1-Ｃ12 アルキル（メチルおよびエチルを包含する）、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、またはＣ2- Ｃ12アルキニル；あるいは、Ｒ31は、Ｃ1-Ｃ4アルキレン-Ｃ3-Ｃ6アリール（ベ ンジル、-ＣＨ2-ピロリル、-ＣＨ2-チエニル、-ＣＨ2-イミダゾリル、-ＣＨ2-オ キサゾリル、-ＣＨ2-イソオキサゾリル、-ＣＨ2-チアゾリル、-ＣＨ2-イソチア ゾリル、-ＣＨ2-ピラゾリル、-ＣＨ2-ピリジニル、および-ＣＨ2-ピリミジニル を包含する）であって、Ｃ1-Ｃ4アルキレン-Ｃ3-Ｃ6アリールは、３〜５個のハ ロゲン原子あるいは以下から選択される１つもしくは２つの原子または基によっ てアリール部分が置換される：ハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコキシ（メトキシおよび エトキシ）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル（１個〜６個のハロ ゲン原子；-ＣＨ2-ＣＣl3を包含する）、Ｃ1-Ｃ12アルキル（メチルおよびエチ ルを包含する）、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニル。 コレステリル、糖質、および他の部分を反応基に結合するための方法が、記載さ れている（Hadfield Adv．Pharmacol．Chemother．(1984)20:21；Gouyette Tet ．Lett． (1989)30:6019；Ksander J．Med．Chem．(1994)37:1823）。 化合物は、混合アミデートエステル(mixeda midate-ester)ヌクレオチドアナ ログアミデートの合成における中間体として、またはいくつかの場合ではそれ自 体薬剤として用いられる。さらに典型的なエステル化合物は、式(Ｒ31Ｏ）2Ｐ( Ｏ)-Ｚ1-Ｂまたは(ＲＯ)(Ｒ31Ｏ)Ｐ(Ｏ)-Ｚ1-Ｂを有する。ここで、Ｚ1は、以下 に示される構造のサブ構造を表すように規定される； ここで、Ｃ#、Ｒ25〜Ｒ29、Ｒ31およびＢは、先に定義された意味を有する。但 し、PMEAビス(4-ニトロベンジルエステル)およびPMEAビス(4-トリフルオロメチ ルエステル)は除かれ、そして構造XXIXについてはＲ29およびＲ25は両方ともＯ である。さらなるエステルおよびヌクレオチド化合物は、式 であり、ここで、＃と記された炭素原子に結合した置換基は、Ｒ、Ｓ、またはRS 配置にあり、そしてＲ31およびＢは先に定義されている。下式のヌクレオチドお よびエステルは、新しい； ここで、＃、Ｂ、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ31、Ｒ33、およびＲ34は、 同様の規定であり、Ｒ35は、ＲまたはＲ31として規定され、そして構造XXXにお いて、Ｒ29がＣＨ2またはＯでありかつＲ25がＣＨ2またはＯである場合、Ｒ35は ＨまたはＣ1-Ｃ6アルキルでない。Ｒ35を有する化合物は、Ｒ35が両方ともＨお よび薬学的に許容可能な塩を含むそれらの塩である種を包含する。 例示的なＲ31は、2-、3-および4-アルコキシフェニル（Ｃ1-Ｃ12アルキルを含 む2-、3-および4-メトキシフェニルならびに2-、3-および4-エトキシフェニル） 、2-、3-および4-カルボエトキシフェニル、2-および3-カルボエトキシ-4-ヒド ロキシフェニル、2-および3-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル、2-および3-エト キシ-5-ヒドロキシフェニル、2-および3-エトキシ-6-ヒドロキシフェニル、2-、 3-および4-Ｏ-アセチルフェニル、2-、3-および4-ジメチルアミノフェニル、2- 、3-および4-メチルメルカプトフェニル、2-、3-および4-ハロフェニル（2-、3- および4-フルオロフェニルおよび2-、3-および4-クロロフェニル）、2,3-、2,4- 、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジメチルフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3, 4-および3,5-ビスカルボキシエチルフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-お よび3,5-ジメトキシフェニル、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-および3,5-ジハ ロフェニル（2,4-ジフルオロフェニルおよび3,5-ジフルオロフェニル）、2-、3- および4-ハロアルキルフェニル（１〜５個のハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ12アルキルを 含む4-トリフルオロメチルフェニル）、2-、3-および4-シアノフェニル、および 2-、3-および4-ニトロフェニル、2-、3-および4-ハロアルキルベンジル（１〜５ 個のハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ12アルキルを含む4-トリフルオロメチルベンジル）、 α-Ｄ-ガラクトース、α-Ｄ-グルコース、α-Ｄ-フルクトースを包含する。式( ＯＲ31)(ＯＲ31)Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂおよび(ＯＲ)(ＯＲ31)Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂのビスエステ ルは新規であり、そして本発明の混合アミデートエステルヌクレオチドアナログ アミデートの合成における中間体として有用である。これらの化合物はまた、そ れ自体抗菌剤として直接使用され得る。表５に、構造(ＯＲ35)2Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂを 有する化合物の例示的なビスエステルの基を載せる。これは、構造(ＯＲ31)2 Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂの新規化合物を包含する。 表５に記載の化合物は、本明細書において、Ｒ35.Ｚ.Ｂの変換に従って、(Ｏ Ｒ35)2（ここで、各Ｒ35は同じである）、Ｚ、およびＢに割り当てられた数字に より表される。例示的な化合物には、以下が挙げられる： 例示的なビスエステルには、ビス(ピバロイルオキシメチル)PMEA（すなわち、 ビス(ピバロイルオキシメチル)-9-(2-ホスホニルメトキシエチル)アデニン）、 ビス(ピバロイルオキシメチル)HPMPC、ビス(ピバロイルオキシメチル)D4AMPI、 ビス(ピバロイルオキシメチル)D4TMPI、ビス(Ｎ-エチルモルホリノ)PMEA、ビス( Ｎ-エチルモルホリノ)HPMPC、ビス(Ｎ-エチルモルホリノ)PMPDAP、ビス(Ｎ-エチ ルモルホリノ)HPMPA、ビス(Ｎ-エチルモルホリノ)PMEG、ビス(Ｎ-エチルモルホ リノ)D4AMPI、ビス(Ｎ-エチルモルホリノ)D4TMPI、ビス(フェニル)PMEA、ビス( フェニル)HPMPC、ビス(フェニル)HPMPA、ビス(フェニル)D4AMPI、ビス(フェニル )D4TMPI、ビス(t-ブチル)PMEA、ビス(t-ブチル)D4AMPI、ビス(t-ブチル)D4TMPI 、ビス(t-ブチル)HPMPC、ビス(2-エトキシフェニル)PMEA、ビス(2-エトキシフェ ニル)HPMPC、ビス(4-フルオロフェニル)PMEA、ビス(4-フルオロフェニル)HPMPC 、ビス(3,5-ジメトキシフェニル)PMEA、ビス(3,5-ジメトキシフェニル)HPMPCな どが挙げられる。Ｌ1は、一般に遊離α-カルボキシル基がＲ4によりエステル化 されているアミノ酸であるか、あるいは任意に遊離α-カルボキシル基（複数） がＲ4によりエステル化されている、ジペプチド、トリペプチド、またはオリゴ ペプチドである。Ｌ2は、エステル基またはチオエステル基である。適切なＬ2エ ステル（および対応するチオエステル）には、メチルエステル、エチルエステル 、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、t-ブチルエステ ル、フェニルエステル、ベンジルエステル、Ｎ-エチルモルホリノエステル（-Ｏ -ＣＨ2-ＣＨ2-Ｎ[(ＣＨ2)2(ＣＨ2)2]Ｏ）、ピバロイルオキシメチルエステル（- Ｏ-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ(ＣＨ3)3）などが包含される。任意の特定のＬ2基または Ｒ4基の存在または非存在についての適合性は、当該分野で公知の安定性および ／またはバイオアベイラビリティーアッセイ(例えば、低pH／腸管腔条件のよう な水性条件における安定性アッセイまたはエステラーゼを含有する細胞抽出物の 存在下でのアッセイまたは動物モデルを用いるバイオアベイラビリティーアッセ イ）により決定される。これらのアッセイは、当業者により日常的に行われる。 次いで、ビスエステルは、使用されるビスエステルに応じた塩基または酸にお ける化学的加水分解によりモノエステルに変換される。例えば、THF（テトラヒ ドロフラン）、ジオキサン、またはアルコールのような溶媒中において22℃〜90 ℃で１〜24時間、NaOH（0.5〜２Ｎ）またはNH4OHでの処理は、ほとんどのエステ ルに適している。溶媒の選択は、使用されるビスエステルの特性に依存する。加 水分解に対するホスホネートビスエステルおよびホスホネートビスチオエステル のエステル基の安定性は等しくなく、そしてモノエステルを得るための方法を提 供する。加水分解条件の選択は、定型的なテストにより決定される。アルカリ性 加水分解は、ホスホネートモノエステルと、対応するアルコールまたはフェノー ルとを与える。次いで、Ｌ1は、実質的にビスアミデートの合成について記載さ れる試薬および条件（すなわち、ピリジンまたはDMFのような適切な溶媒中でト リフェニルホスフィン（PPh3）と2,2'-ジピリジルジスルフィドとの１：１混合 物）を用いてモノエステルまたはモノチオエステルに結合される。 式VI、VII、およびVIII化合物のヌクレオシドビスエステルを図４〜７に示す 。出発物質として使用される3',4'-不飽和ヌクレオシドは、以前に記載された（ ZemlickaらJ Am Chem Soc(1970)92:4744-4745）。4'-修飾ヌクレオシドもまた、 記載されている（YangらTet Lett(1992)33:41-44；YangらTet Lett(1992)33:37- 40；PrisbeらNucleosides and Nucleotides as Antitumor and Antiviral Agent s （1993）Plemun Press、New York、Chu、C.K.ら編、101頁-113頁）。ホスホネ ートエステルは、MCPBA（m-クロロペルオキシ安息香酸）、IBr、またはN-ヨード スクシンイミド（NIS）のような酸化剤を用いて、不飽和ヌクレオシドと縮合さ れる。特定の酸化剤の選択は、存在する複素環式塩基または糖置換基のタイプな どを考慮することにより導かれる。例えば、IBrは、アジド（Ｒ27またはＲ33で ）または1-プロピニル（Ｂで）のような置換基と一般に両立し得ない。これらの 場合には、NISまたはMCPBAが用いられる。さらなる例としては、H2/Pd/Ｃを用い る2',3'-二重結合の還元である。この還元は、Ｂで存在し得るアルキニル基と一 般に両立しない。この場合には、アルキニル基は、適切な複素環式塩基（7-デア ザ-7-ヨードアデニンまたは7-デアザ-7-ヨードグアニンなどのようなプリン、ま たは5-ヨードシトシン、5-ヨードウラシル、ウラシルなどのようなピリミジン） に加えられ、プロピンのようなアルキンおよびパラジウムを用いて、後で、アル キニル誘導体（7-デアザ-7-(1-プロピニル)アデニン、5-(1-プロピニ ル)ウラシルなど）に変換される（08/050,698；PCT/US92/10115；Hobbsら、J Or g Chem (1989)54:3420-3422）。図３〜７において、Ｒ33は、Ｈ、ＯＨ、TBSO、ハ ロゲン、シアノ、ＣＨ2Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ（ＯＣＨ3を 包含する）、ＣＨ2ＯＨ、またはアジドであり；Ｒ34は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン（ フッ素が好ましい）、アジド、Ｏ-アルキル（Ｏ-メチルおよびＯ-エチルを含む Ｃ1-Ｃ6）、Ｓ-アルキル（Ｓ-メチルおよびＳ-エチルを含むＣ1-Ｃ6）、および Ｏ-アルケニル（Ｏ-アリルを包含する）であり；Ｒは上記と同様であるが、但し 、構造(ＲＯ)2Ｐ(Ｏ)-ＣＨ2-ＯＨについては、Ｒは水素でなく、そしてＲは、メ トキシアシル部分（ピバロイルオキシメチル、アダマントイル(adamantoyl)オキ シメチルなど）およびエトキシアシル（ピバロイルオキシエチルなど）部分を含 むＣ1-Ｃ20アルコキシアシル基を包含し；TBSOは、t-ブチルジメチルシリルエー テルである。図４〜７に示されるホスホネートおよびモノエステルは、実質的に 上記の試薬および条件（例えば、ピリジンまたはDMFのような適切な溶媒中のト リフェニルホスフィン（PPh3）と2,2'-ジピリジルジスルフィドとの１：１混合 物）を用いて、ビスアミデートまたは混合アミデートエステル化合物に変換され る。 混合ビスアミデート合成 Ｌ1およびＬ2が両方ともアミノ酸であるか、または Ｌ1がアミノ酸でありそしてＬ2がアミン（ＮＨ2、ＮＨＲ6、Ｎ(Ｒ6)2）であるが 両方とも同じでない式Idの化合物の合成は、ビスアミデートについて上述したよ うに直接変換され、その後最終生成物を分離することにより成し遂げられる。混 合ビスアミデートを合成する他の方法は、適切なホスホネートモノエステルをア ミド化して、式Idの化合物を得、その後、第１アミドが除去されない条件下でエ ステル基を除去することである。ホスホネートモノエステル化合物の合成は、記 載されている（EP 481 214）。次いで、この化合物は、第２アミノ酸と縮合する ことにより混合ビスアミドに変換されて、記載したように（すなわち、トリフェ ニルホスフィンと2,2'-ジピリジルジスルフィドとの1：1混合物を用いて）最終 生成物を生じる。 モノアミデート合成 Ｌ1がアミノ酸でありそしてＸ1がＯ（酸素）である場合 の式Ibの化合物の合成は、cHPMPC（環状HPMPC）、cHPMPA、cHPMPDAP、cHPMPGな どのような環状ヌクレオチドアナログを用いるビスアミデート合成について記載 されたようにして実質的に成し遂げられる。環状HPMPシリーズの化合物（cHPMPC など）は、記載されているようにして（HoらMol Pharmacol(1992)41:197-202）D CC（ジシルロヘキシルカルボジイミド）を用いてまたは4-モルホリノ-Ｎ,Ｎ'-ジ シクロヘキシルカルボキサミドを用いて、対応するHPMPヌクレオチドアナログを 直接脱水することにより調製される。環状ホスホネートは、ピリジンまたはDMF のような適切な溶媒中でトリフェニルホスフィンと2,2'-ジピリジルジスルフィ ドとの１:１混合物の存在下で、任意に保護したアミノ酸エステルと縮合される 。 Ｘ1がＳである場合の式Ib化合物の合成は、図１に示されるようにして成し遂 げられる。六員複素環のアミデートへの変換は、記載されているのと（すなわち 、トリフェニルホスフィンと2,2'-ジピリジルジスルフィドを用いる）本質的に 同じ方法で成し遂げられる。 Ｒ26がＳでありそしてＲ25およびＲ29がＯである式IVの化合物の合成は、図３ に示されるように成し遂げられる。出発物質は、DMF中でチオール酢酸（Aldrich カタログ番号T3,080-5）と、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（Aldr ichカタログ番号12,398-6）と、カリウムtert-ブトキシド（Aldrichカタログ番 号15,667-1）との反応より合成される。Ｒ34がＨである１の合成は、ニートの(E tＯ)3ＣＨを用いて成し遂げられる。Ｒ34がＣＨ2ＣＮまたはＣＦ3である１の合 成は、塩化メチレン中で触媒酸（例えばｐ-トルエンスルホン酸）と共に(EtＯ)3 ＣＨ2ＣＮまたは(EtＯ)3ＣＦ3を用いて成し遂げられる。チアオルトエステル１ のホスホネート２への変換は、トシル酸(tosic acid)または過塩素酸のような酸 を触媒量用いて成し遂げられる。次いで、得られるビスエステルは、記載されて いるのと実質的に同じ方法（すなわち、トリフェニルホスフィンと2,2'-ジピリ ジルジスルフィドを用いて）でビスアミデートに変換される。混合エステルアミ デート化合物は、記載のようにして塩基（NaOH、NH4OHなど）を用いてビスエス テルから１つのエステルを除去することにより得られる。ホスホネート３は、 溶媒（例えば、塩化メチレン、DMF、またはアセトニトリル）中、ルチジンの存 在下でTMSBrまたはTMSIのような塩基で処理することにより（ここで、Ｒはアル キル、アリール、または置換アリール、アシルオキシアルキル、例えば、イソプ ロピル、フェニル、2-エトキシフェニルである）、またはPd/Ｃ/Ｈ2で処理する ことにより（ここで、Ｒはアルカリール(alkaryl)または置換アルカリール、例 えば、ベンジルなどである）得られる。図３のＲ34は、Ｈ、ＣＦ3、またはＣＨ2 ＣＮである。 保護化複素環式塩基化合物 本発明は、保護化複素環式塩基を包含するヌクレ オチドアナログを含む。これらの化合物は、合成中間体としておよび／またはそ れ自体治療剤として有用である。保護化複素環式塩基化合物構造、それらの異性 体、互変異性体、およびこのような化合物の塩は、下式を有する：(Ｒ35Ｏ)2Ｐ( Ｏ)-Ｚ-Ｂ1、(Ｌ1AＯ)(Ｌ2AＯ)Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂ1、(ＨＯ)2Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂ1、 ここで、Ｌ1Aは、Ｌ1、Ｒ、またはＮＨＲ40であり、ここで、Ｒ40はＣ1-Ｃ20ア ルキルであり；Ｌ2Aは、Ｌ2、Ｒ35、またはＮＨＲ40であり；Ｂ１は、先に規定 した式Ｘa、XIa、XIb、XIIa、またはXIIIaを有する保護化複素環式塩基である。 適切な例示としてのＺは、式IV、Ｖ、VI、VII、VIII、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2 -、-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ(ＣＨ3)-ＣＨ2-、および-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ(ＣＨ2ＯＨ)-ＣＨ2 -の化合物を含み、これは環外アミンを有する複素環式塩基を有し、そしてヌク レオチドアナログアミデートまたはエステルのいずれかをＲ36Ｃ(Ｏ)Ｃlまたは( ＣＨ3Ｏ)2ＣＨＲ38と反応させることにより、保護化複素環式塩基を包含するヌ クレオチドアナログアミデートまたはエステルに変換され得る。保護化複素環式 塩基は、シトシンのＮ4-アミン、アデニンのＮ6-アミン、およびグアニ ンのＮ2-アミンのような環外アミン基に保護基を有する種を含む。Ｂ1を含む化 合物のホスホネート部分は、エステル、アミデートとして、または遊離酸として 存在し得る。 本質的に記載されているようにして（Gilliam Anal．Biochem. (1986)157:199 ；Gallo-Rodriguez J．Med．Chem. (1994)37:636；Maillard J．Pharm．Sci. (1 994)83:46）、環外アミンにＮＨＲ40を有する塩基を合成して保護化ピリミジン またはプリンを得る。 以下に示される保護化複素環式塩基化合物を合成するために用いる例示として の反応スキームは、例としてcHPMPCを利用する。類似の反応は、Ｂ1に結合した- ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-または-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ(ＣＨ3)-ＣＨ2-のような他のＺ部 分を含む化合物を生成する。Ｂ1を含む化合物のホスホネートアルキルおよびア リールエステルは、以下の手順に従って、例えばHPMPCおよびcHPMPCを用いて調 製される ここで、Ｒ36は上記と同様の規定である。いずれかの手順は、シトシンの以外 の（例えば、アデニン、グアニン、2,6-ジアミノプリンまたは2-アミノプリン） 保護化複素環式塩基を含む化合物の合成に容易に適合される。例示としてのＲ35 および／またはＲ36（これらは、同じであるかまたは異なり得る）には、フェニ ル、置換フェニル、-Ｃ10Ｈ15（ここでＣ10Ｈ15はアダマントイル）、-ＣＨ2-Ｃ6 Ｈ5、-Ｃ6Ｈ5、-Ｃ(ＣＨ3)3、-ＣＨ(ＣＨ3)2、-ＣＨ2ＣＨ3、メチル、エチル、 ブチル、t-ブチル、ヘプタニル、ノナニル、ウンデカニル、ラウリル、ステリル 、ウンデセニルなどが挙げられる。アミド結合は、好都合なことに、アシルクロ ライドと、塩基に結合した環外アミンとの反応により形成される。Ｒ1が遊離ホ スホネートに結合される場合、得られるエステルは、リン原子について単一の異 性体またはスケールミック混合物を含む。低温反応条件（約-20℃より低い、例 えば、約-20℃〜約-40℃または約-40℃〜約-80℃）は、好ましい単一の異性体を 与える傾向があるが、高温（約−20℃を超える、例えば、-20℃〜40℃）での反 応は、一般にスケールミック混合物を生じる。スケールミック混合物が得られる 場合、異性体は、一般に好都合なことに、例えば、HPLCにより分離され得る。し かし、混合物は、例えば、合成中間体または活性抗菌剤として分割されることな く使用され得る。クロリデート(chloridate)およびフェノキシドの反応による-7 8℃でのcHPMPCのフェニルエステルの合成は、リン原子について１つの異性体（ 異性体＃１）として約90％以上の生成物からなるスケールミック混合物を与えた 。一方、残りの約10％以下は、他の異性体（異性体＃２）として存在した。スケ ールミック混合物は、DMF中で触媒量のナトリウムフェノキシドと共に、室温で 約10分間（約10分間〜30分間が一般に適切である）インキュベートすることによ り異性体＃２（≧90％）に変換された。この方法を使用して、触媒量の対応する アリールオキシドイオンまたはアルコキシドイオンを用いてcHPMP-BまたはcHPMP -B1（cHPMPCまたはcHPMPAのような）アリールオキシまたはアルコキシエステル の１つの異性体を他の異性体に変換し得る。 cHPMPCピバロイルオキシメチルエステル合成は、リン原子についてスケールミ ック混合物を与える。この混合物をHPLCにより２つの異性体に分離し、次いで、 ラット腸ホモジネートにまたはラット腸洗浄液に曝した。異性体の１つを、ホモ ジネート中でインキュベートした後、cHPMPCに変換し、一方、他の異性体をHPMP Cピバロイルオキシメチルモノエステルに変換した。両方の異性体を、腸洗浄液 中でインキュベートした後、HPMPCピバロイルオキシメチルモノエステルに変換 した。これらの結果は、(１)少なくともいくつかの場合において、酵素活性は、 リン異性体が存在することに依存して、cHPMPCエステルの代謝の最終結果に対し て異なる効果を有し得ること、および(２)化学的活性（すなわち、腸洗浄液の酸 性度）は、所与の化合物の代謝の最終結果に酵素活性とは異なる様式で影響を及 ぼし得ること示唆した。 Ｃ(Ｏ)Ｒ36保護基を含む複素環式塩基を得る方法は、例としてHPMPCおよびcHP MPCを用い、アシルクロライド（Ｒ36Ｃ(Ｏ)Ｃl）を用いて以下のように成し遂げ られる。 ここで、Trは、ヒドロキシル保護基トリチルである。脱トリチル化工程は、酸処 理（例えば、80％酢酸で約10℃〜60℃で１〜２時間）により成し遂げられる。Ｒ35 部分は、TMSBrのようなルイス酸を用いて除去されて、遊離のホスホネートを 生じる。 Ｂ1およびＣ2-Ｃ20１-アシルオキシ-1-アルキルまたはＣ4-Ｃ20１-アシルオキ シ-1-アルキル-1-アリールエステル基を含むホスホネート化合物は、以下のよう にして調製される ここで、Ｒ37は、Ｃ1-Ｃ20アルキルであって、未置換であるか、または独立して 、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキル（１個〜３個の ハロゲン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、ＮＨ、およびハロゲン（エチル、 プロピル、イソプロピル、t-ブチル、イソブチル、およびアダマントイルを包含 する）からなる群から選択される置換基により置換されているＣ1-Ｃ20アルキル 、あるいはＣ3-Ｃ10アリールであって、未置換であるか、または独立して、Ｃ1- Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキル（１個〜３個のハロゲ ン原子）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、ＮＨ、およびハロゲン（フェニル、およ び3-または4-ピリジルを包含する）からなる群から選択される置換基により置換 されているＣ3-Ｃ10アリールである。 アミン保護基=ＣＲ41Ｎ(Ｒ38)2は、環外アミンに導入されて、以下のような保 護化複素環式塩基化合物を生じる。 代表的なＲ38のアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シ クロプロピル、ブチル、イソブチル、およびシクロブチルが挙げられる。一般的 に、両方のＲ38のアルキル基は同一である。反応は、以前に記載されているよう に（KerrらJ.Pharm.Sci.(1994)83:582；KerrらJ.Med.Chem. (1992)35:1996）、 室温（約20℃〜30℃）にて乾燥DMF中で行われ得る。あるいは、DMFの代わりに、 CH3CNおよび４Åモレキュラーシーブが用いられ得る。代表的な化合物には、Ｒ が水素、アルキル（エチル、プロピル、イソプロピルを包含する）、アリール（ フェニルを包含する）またはアシルオキシメチルである種が挙げられる。Ｒ41が 水素である保護複素環式塩基は、中性の水性条件下で安定であり、そして一般に 酸性の水性条件下では不安定である。Ｒ41がメチルである場合、保護基は酸性ま たは塩基性の水性条件に対してより安定である。 アミデート結合を介してリン酸原子に付与される、保護複素環式塩基、および １つまたは２つのアミノ酸、ジペプチド、またはオリゴペプチドを含む化合物は 、ビスアミデートまたはアミデートエステル化合物の合成で記載したようにして 得られる。 表５Ａに、両方の環状Ｚ部分（例えば、保護複素環式塩基を含むcHPMPCまたは cHPMPC）もしくは直鎖状Ｚ部分（例えば、保護複素環式塩基を含むHPMPCあるい は保護複素環式塩基を含むPMEAまたはPMEA）のリン原子に取り込まれ得るＲ35エ ステルおよびＬ1アミデート部分を示す。構造１〜５、８〜10、および16、17、1 9〜22のエステルは、ヌクレオチドアナログ（例えば、cHPMPC）、対応するハラ イド（クロライドまたはアシルクロライドなど）、およびＮ,Ｎ-ジシクロヘキシ ル-Ｎ-モルホリンカルボキサミジン（または他の塩基、例えば、DBU、トリエチ ルアミン、CsCO3、Ｎ,Ｎ-ジメチルアニリンなど）をDMF（または他の溶媒、例え ば、アセトニトリルまたはＮ-メチルピロリドン）中で反応させることにより合 成される。構造５〜７、11、12、21、および23〜26のエステルは、アルコールま たはアルコキシド塩（あるいは13、14、および15のような化合物の場合には対応 するアミン）と、ヌクレオチドアナログモノクロロホスホネートまたはジクロロ ホスホネート（例えば、cHPMPCモノクロロホスホネートまたはPMEAジクロロホス ホネート）あるいは他の活性化ホスホネートとの反応により合成される。 全ての引用は、本明細書により参考として明確に援用される。以下の実施例は 例示であり、そして本発明の範囲を限定しない。 実施例１：ホスホネートアミデート化合物の合成 構造式Idの化合物を表６に 示す（ビス(グリシルベンジルエステル)PMEA（化合物Ex４）、ビス(アラニルベ ンジルエステル)PMEA（Ex１）、ビス(フェニルアラニルベンジルエステル)PMEA （Ex５）など）。化合物Ex１〜Ex12を以下の手順により合成した。PMEA（Ｚ-Ｂ ＝-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｂ、ここで、Ｂはアデニン-9-イルである）（0.3ｇ； 1.1mmol）およびアミノ酸エステル・HCl（2.2mmol；Sigma）を、トリエチルアミ ン（0.3mL；22.2mmol）を含む乾燥ピリジン（６mL）に懸濁させ、その後、新た に調製したトリフェニルホスフィン（3.3mmol）と2,2'-ジピリジルジスルフィド （3.3mmol）とのピリジン溶液（３mL）の混合物に添加した。この混合物を室温 で一晩撹拌し、濃縮し、そして塩化メチレンと水との間で分配した。有機溶液を MgSO4で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフ ィーで精製した。 Ex 14を、新たに調製したトリフェニルホスフィン（6.0mmol）および2,2'-ジ ピリジルジスルフィド（6.0mmol）のピリジン溶液（20mL）を用いて室温で合成 し、これにPMEA（2.0mmol）を添加した。この懸濁液を10分間撹拌し、そしてエ チルサルコシンHCl（Ｎ-メチルグリシンHClエチルエステル；1.2ｇ、8.0mmol） を添加した。この懸濁液を90℃まで加温し、そして24時間撹拌した。粗生成物を ロータリーエバポレートして濃縮し、そしてシリカフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（移動相１％メタノールから20％メタノール／80％塩化メチレンのグラ ジエント）により精製した。 化合物Ex 13を、PMEAおよびフェニルアラニンＮ-エチルモルホリノエステルを 用いて同様の方法で合成した。 実施例２：抗ウイルス活性 化合物を、個々にHSV-1および／またはHSV-2に対 する活性について試験した。HSV-2（株414-92）を以下のアッセイプロトコルでM A 104細胞を用いて試験した。96ウェルプレートに、１ウェル当たり10％子ウシ 血清を含む200μLの最少必須培地（MEM）を用いて１ウェル当たり１×104個のMA 104細胞を接種し、そして37℃で一晩インキュベートした。化合物を無血清MEM Earle's Saltに溶解した。この培地を吸引により取り出し、そして100μLの無血 清MEM Earle's Saltをこのウェルに添加した。化合物を含むウェルから化合物を 含まないウェルに、50μLの培地を連続的に移動させることにより、３倍に連続 希釈した化合物を調製した。プレートを37℃で15分間インキュベートし、その後 ２％のウシ胎児血清を含むMEM Earle's Saltに100PFU/ウェルのウイルスを加え た。次いで、化合物を含まないウイルス感染コントロール培地中で約90％の細胞 が死滅するまで、プレートを37℃で３日間インキュベートした。インキュベート した後、培地を吸引し、そしてウェルを無菌PBSで洗浄した。次いで、20％メタ ノール中の100μLの0.5％クリスタルバイオレットを５分間ウェルに添加し、吸 引し、そしてウェルを蒸留水で２回または３回洗浄した。200μLの0.01Ｎ HClを ウェルに添加し、そして595nmでの各ウェルの吸光度を測定した。この結果（表 ６に示す）を、IC50、すなわちHSV-2が介在した細胞の死滅を50％まで阻害する 濃度（μM）として表した。IC50値は、PMEAでは21μMであるIC50と比較して、２ μMから＞100μMまで変化した。従って、いくつかの化合物は、PMEAよりもHSV-1 に対して活性であった。化合物の毒性を、CC50、すなわち未感染細胞の50％を死 滅させる濃度として表した。 さらに、化合物を、VERO細胞中のHSV-1のKOS株に対する活性についても試験し た。この結果（表７に示す）を、EC50、すなわちHCV-2が介在した細胞の死滅を5 0％まで阻害する濃度（μM）として表した。EC50値は、PMEAでは138μMであるEC50 と比較して、２μMから＞200μMまで変化した。従って、いくつかの化合物は 、PMEAよりもHSV-2に対して活性であった。 実施例３：PMEA、モノフェニルエステル、モノＮ-エチルモルホリノフェニル アラニルホスホロアミデート ビス(フェニル)PMEAは、THF中でNaOHを用いてPME Aのモノフェニルエステルに選択的に加水分解される。反応混合物を酸（１Ｎ HC l）で中和し、そしてモノフェニルPMEAを濾過により単離した。ピリジン中の無 水モノフェニルPMEAおよび２当量の新たに調製したトリフェニルホスフィンと2, 2'-ジピリジルジスルフィドとの１:１の混合物を、トリエチルアミンおよびピリ ジン中の１当量のフェニルアラニンＮ-エチル-モルホリノエステルと縮合して、 目的の化合物を得た。減圧下で溶媒をエバポレートすることにより目的の化合物 を回収し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 実施例４：PMEAエステルの抗ウイルス活性 PMEAおよびPMEAエステルを、100 μM XTT（25μM PMFを含有する欠失DME中の１mg/mL）を添加してウイルスをイン キュベートし、その後吸光度を測定した後に、CPEを決定したこと以外は、上記 のようにMA 104細胞中のHSV IIによる細胞変性効果の阻害について試験した。試 験したエステルは、ビス(POM)PMEA、ビス(フェニル)PMEA、モノフェニルPMEA、 ビス(3-ジメチルアミノフェニル)PMEA、ビス(3-メトキシフェニル)PMEA、ビス(2 -カルボエトキシフェニル)PMEA、ビス(アダマントイルオキシメチル)PMEA、ビス (4-フルオロフェニル)PMEA、およびビス(2-エトキシフェニル)PMEAであった。す べての試験した化合物は活性であった。これらの化合物は、エステル基が除去さ れ、それにより、遊離PMEAがウイルス複製および／または細胞変性効果を阻害し 得ることを示した。アッセイにおけるPMEAのIC50およびCC50は、それぞれ19.3μ Mおよび2000μMであり、そしてアッセイにおけるビス(POM)PMEAのIC50およびCC5 0 は、それぞれ0.5μMおよび＞10μMであった。モノおよびビスエステルについて のIC50値は、1.1μMから67.5μMまでの範囲であり、そしてCC50値は、70μMから 500μMまでの範囲であった。 実施例５：ヌクレオチドアナログアミデートおよびPMEAエステルの経口バイオ アベイラビリティー ヌクレオチドアナログアミデートおよびヌクレオチドアナ ログを、経口、皮下、または筋内経路によりカニクイザル（またはアカゲザル） に投与した場合に、それらのバイオアベイラビリティーについて試験した。本質 的に記載されているように（Naesensら、Clin Chem(1992)38:480-485；Russell ら、J Chromatogr(Netherlands)(1991)572:321-326）、放射線標識（3Ｈ、14Ｃ など）した化合物を（またはアデニンを有する化合物ために）用いて薬剤を投与 した後に異なる時間で血漿または尿中のPMEAレベルを測定することにより、バイ オアベイラビリティーを決定した。放射線標識した化合物は、市販（Moravek Bi ochemicals，Brea，CA）により、または標準手順（例えば、3Ｈ標識化のための 触媒的水素交換）により入手可能である。ビス(2-エトキシフェニル)PMEA、ビス (2-カルボエトキシフェニル)PMEA、ビス(Ｏ-ベンジルフェニルアラニル)PMEA、 ビス(3,5-ジメトキシフェニル)PMEA、ビス(4-フルオロフェニル)PMEA、ビス(ア ダマントイルオキシメチル)PMEA、ビス(フェニル)PMEA、ビス(3-メトキシフェニ ル)PMEAのような化合物は、経口バイオアベイラビリティーについて約20〜50μC i/Kg（通常、約40μCi/Kg）の放射線標識した化合物を含む約10〜30mg/Kg（通常 、15〜25mg/Kg）を投与し、その後、投与後いくつかの時間（代表的な時点は、 投与後、0.1、0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、４、６、12、18、24、36 、48、72、96時間である）で血液サンプルを取り、血清を得、そして血清の単位 容量（約0.1〜1.0mL）当たりに存在する放射線標識した化合物の量を決定するこ とにより試験される。試験される化合物の経口バイオアベイラビリティーは、２ 〜80％（または１％の増加分で２％と80％との間の任意の値）、好ましくは10〜 80％、そしてさらに好ましくは15〜80％である。このタイプのアッセイによるビ ス(POM)PMEAの経口バイオアベイラビリティーは、代表的には、サルにおいて約2 5％であり、そしてPMEAは約２〜４％である（Balzariniら、Animal Models in A IDS （1990）p.131-138，Schellekens，H.ら(編)、Elsevier Science Publicatio ns、Amsterdam）。一方、ヌクレオチドアナログアミデートおよびヌクレオチド アナログ（モノおよびジエステルを包含する）は、約５％、10％、15％、30％、 40％、50％、60％、または80％の経口バイオアベイラビリティーを有し得る。 血漿の全放射能は、約200μLの血漿をシンチレーションカウンティングカクテ ル（例えば、10mLのScinti-SafeとLSCとのカクテル）と混合し、そしてシンチレ ーションカウンターでカウントすることにより(通常、約５〜30分間）測定され る。放射化学的組成物の詳細な分析は、以下のようにして行われる：約350μLの 血漿を用いて、血清中のタンパク質を変性させ（例えば、アセトニトリル中の約 700μLの0.1％トリフルオロ酢酸を用いる）、得られるサンプルを減圧下で乾燥 し、適切なバッファー（例えば、HPLC分析のために、pH6.0の、10mMリン酸水素 テトラブチルアンモニウム（TBAHP）を有する25mMのリン酸カリウムバッファー 中の約100μLの２％アセトニトリルを用いる）にサンプルを懸濁させ、サンプル を遠心分離し、そして市販のカラム(The Separation Group，Hesperia，CA；Vyd ac C18、５μm、250×4.6mmカラム、このカラムは、約50μLの注入容量、および 約35℃で約1.0mL/分の流速を有し、２分間バッファーを用い、その後、約13分か けて、10mMのTBAHPを有する25mMのリン酸カリウムバッファー(pH6.0)で約65％の アセトニトリルまで一次グラジエント(linear gradient)を行う）の逆相HPLCに より、個々の放射線標識種についての上清が分析される。放射線標識の検出は、 市販の放射線フロー検出システムまたはシンチレーションカウンティングシステ ム（Packard，Meridian，CT）のような手段を用いて行われる。 血漿中のPMEAの蛍光検出は、検出器（モデルF2000、Spectra Physics，San Jo se，CA）を用いて、本質的に上述したようにHPLCグラジエント（２〜65％アセト ニトリル）からの蛍光発光（420nm、約236nmでの励起による）を測定することに より行われる。分析用のサンプルを、TFA（400μL、アセトニトリル中0.1％）を 用いてタンパク質の沈降により血漿(200μL)から調製し、乾燥し、そして95℃で 40分間200μLの反応バッファー（0.34％クロロアセトアルデヒド、100mM酢酸ナ トリウム、pH4.5）中でアデニンをＮ6-エテノアデニン(ethenoadenin)に転化し 、その後、50μLを用いてHPLC分析する。 実施例６：ビス(アダマントイルオキシメチル）PMEAエステル DBU（1,8-ジア ザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン；1.53ｇ、10mmol）を、PMEA(1.365ｇ、５mm ol)のDMF(25mL)懸濁液に添加した。DMF(25mL)中のアダマントイルオキシメチル クロライド（5.72ｇ、25mmol）を反応混合物に添加し、次いで、これを室温で４ 日間撹拌し、そして揮発物を真空下で除去した。溶媒を除去した後、得られた粗 生成物をシリカゲルカラムにかけ、そして３％ MeOH／CH2Cl2で洗浄して、非極 性の不純物を除去した。１ｇ（30％）のビス(アダマントイルオキシメチル)PMEA エステルを８％ MeOH／CH2Cl2で溶出した。1-アダマンタンカルボニルクロライ ド（Aldrich No．11,772-2）を(ＣＨ2Ｏ）n／ＺnＣl2を用いて変換することによ り、アダマントイルオキシメチルクロライドを得た。これは、BodorらJ Med Che m (1980)23:474-480に記載されている。 実施例７：ビス(フェニル)PMEAおよびビス(2-エトキシフェニル)PMEAエステル PMEA（2.0ｇ、7.3mmol）、アセトニトリル（20mL）、塩化チオニル（20mL）、 およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２滴）を、マグネチックスターラー、水冷 却器、およびＮ2雰囲気を備えた250mLの一口丸底クラスコに入れた。このフラス コを80℃のオイルバスに浸け、そして得られた懸濁液を２時間撹拌した。次いで 、得られた溶液を乾燥するまで濃縮し、そしてアセトニトリル（50mL）を添加し て粗クロリデート(cloridate)を再溶解した。 メカニカルスターラー、およびＮ2雰囲気を備えた別の250mLの一口丸底クラス コに、フェノール（3.25ｇ、35mmol）、テトラヒドロフラン（80mL）、および水 素化ナトリウム（1.4ｇ、34mmol、鉱油中60％(w/w)分散体）を充填した。30分間 撹拌した後、溶液をドライアイス-アセトン浴で-78℃まで冷却した。次いで、前 工程からのアセトニトリルを、内部温度が-76℃を超えない速度で滴下添加した 。添加が完了した後、得られた懸濁液を、飽和NaHCO3水溶液（100mL）に注ぎ、 そして塩化メチレン（３×150mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O（100m L）、ブライン（100mL）で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥した。ロータリーエ バポレートによる濃縮により、黄色固体を得た。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン ）により精製して、純粋なビス(フェニル)PMEA（1.64ｇ、53％）を得た。フェノ ールの代わりに2-エトキシフェノールを用いて、ビス(2-エトキシフェニル)PMEA を同様に作製し、36％の収率を得た。 実施例８：(Ｒ)-9-(2-ジ-2-エトキシフェニルホスホニルメトキシプロピル)ア デニン 2-エトキシフェノール（45mmol、6.22ｇ）のピリジン（75mL）溶液に、 (Ｒ)-9-(2-ホスホニルメトキシプロピル)アデニン（PMEA、15mmol、4.3ｇ）を添 加して、白色懸濁液を作製した。2,2'-ジピリジルジスルフィド（45mmol、9.91 ｇ）およびトリフェニルホスフィン（45mmol、11.81ｇ）の別のピリジン（75mL ）溶液を、22℃で一度に白色懸濁液に添加した。次いで、トリエチルアミン（30 mmol、4.18mL）を、全体の混合物に一度に添加し、これを75℃で21時間撹拌した （TLC：10％ MeOH／EtOAc）。次いで、濃琥珀色のスラリーをトルエン（100mL） で共蒸発させた。次いで、これをジクロロメタン（200mL）に溶解し、そして水 （200mL）で２回抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして（真空 中で）濃縮して、茶色のシロップ（25.4ｇ）を得た。このシロップをフラッシュ クロマトグラフィー1-5％ MeOH／EtOAcで不純物を溶出し、次いで、6-12％ MeOH ／EtOAc（目的の化合物は10-11％で溶出する）で精製した。所望の画分を濃縮し て、1.04ｇの茶色の固体を得た。次いで、この固体を再結晶（EtOAc）して、目 的の化合物を黄褐色の固体として得た（780mg、収率12％）。 実施例９：cHPMPU 塩化チオニル（60mL、0.812mmol、2.02当量）を、HPMPU二 ナトリウム（131mg、0.404mmol）のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（1.25mL）懸濁 液に室温で滴下することにより、cHPMPUを合成した。得られた淡黄色溶液を室温 で20分間撹拌し、次いで乾燥するまで濃縮した（真空中、45℃）。H2O（２mL） を添加し、そして得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。メタノール（４mL）を 添加し、そして得られた溶液を乾燥するまで濃縮して、粗生成物を淡黄色の固体 として得た。シリカフラッシュクロマトグラフィー（移動相：30％メタノール： 70％ CH2Cl2から50％メタノール：50％ CH2Cl2のグラジエント）により精製して 、純粋なcHPMPUを白色のアモルファス固体として収率69％で得た。 実施例10：cHPMPCエチルエステル ジエチルHPMPC（1.1ｇ）のDMFの撹拌溶液 に、NaH（115mg）を添加した。15分後、反応混合物を酢酸（１当量）でクエンチ した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をCH2Cl2および水に溶解した。有機相 をNaCl溶液で洗浄し、そして得られた粗物質をシリカゲルカラム（CH2Cl2中５％ -10％のMeOHで溶出）で精製して、環状エチルHPMPC（950mg）をジアステレオマ ー混合物として得た（約70％）。 実施例11：cHPMPCエステル HPMPC（2.79ｇ）のDMFの撹拌懸濁液に、塩化チオニル（2.1mL）を無水条件下 で滴下添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。別のフラスコで、ナトリウ ムアリールオキシド（適切なアリール置換体を使用して）を、対応するフェノー ル（8.9ｇ）およびNaH（1.8ｇ）を用いて１:１ DMF/THF（50mL）中で作製した。 この溶液を-78℃まで冷却し、そしてこのクロリデート溶液を無水条件下で滴下 添加した。２時間後、この反応混合物を酢酸（５当量）でクエンチし、そして溶 媒を真空下でエバポレートした。粗混合物を、水とCH2Cl2との間で分配した。有 機相を濃縮し、そして残渣をシリカゲルカラム（CH2Cl2中５％-10％のMeOHで溶 出）で精製して、環状アリール化合物を単一のジアステレオマーとして約60％の 収率で得た。この方法は、アミノ基以外の反応が望まれない不安定な基の通常の 保護（アミノ基は、DMFとの反応により保護され、そして酢酸およびアルカノー ル処理で脱保護される）はもちろん条件として、すべての置換または未置換Ｒ31 基、特にアリールに適切である。この方法は、実質的に立体化学的に純粋な生成 物を生成すること、優れた収率、および合成の容易さに関する利点を提供する。 実施例１２：cHPMPCエステル 環状HPMPC(１mmol)の撹拌懸濁液に、Ｎ,Ｎ’-ジシルロヘキシル-4-モルホリン カルボキシアミジン（２mmol）、その後、対応するアシルオキシメチルクロライ ド（1.5mmol）を添加した。反応物を３日間撹拌し、そしてDMFを減圧下でエバポ レートした。粗生成物をシリカゲルカラム（塩化メチレン中５％メタノールで溶 出した）で精製して、純粋な環状HPMPC誘導体を得た（収率約30％）。 環状HPMPC(１mmol）、Ｎ,Ｎ’-ジシクロヘキシル-4-モルホリンカルボキシア ミジン（1.1mmol）、続いて対応するアシルオキシメチルクロライド（1.2mmol） を用いる同様の反応により、最終生成物を高収率で得た。開始物質としてＮ4-ベ ンゾイルcHPMPCを用いて、Ｎ4-ベンゾイルcHPMPCピバロイルオキシメチルエステ ルを同様の方法で合成した。 実施例13：cHPMPCエステル cHPMPCエステルを、表５Ａの構造番号６、７、11、12、13、23、24、25、およ び26に対応するエステル部分について実質的に実施例11に記載したような適切な 反応物を用いて合成した。cHPMPCエステルを、表５Ａの構造番号８、９、10、16 、および17に対応するエステル部分について実質的に実施例12に記載したような 適切な反応物を用いて合成した。化合物番号６、８、９、11、24、25、および26 のcHPMPCエステルについての融点のデータは、以下の通りであった：cHPMPC 3- ピリジルエステル(＃6)−268-273℃（分解）；cHPMPC Ｎ-エチルモルホリノエス テル(＃7)−241℃；cHPMPC-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ6Ｈ5エステル(＃8)−198-201℃ ；cHPMPC＃9オルトエステル−176℃；cHPMPC＃11エステル−100-250℃（分解） ；cHPMPCフェニルエステル(＃12)−190℃；cHPMPC＃24エステル−218-225℃（ろ う状液体）；cHPMPC＃25エステル−171℃；cHPMPC＃26エステル−181℃。 実施例14：9-[2,3-ジデオキシ-2,3-ジデヒドロ-4-ホスホノメトキシ-β-Ｄ-エ リトロフラノシル]アデニンエステル Ｚが構造Ｖを有し、そしてＲ25およびＲ2 9 が酸素である化合物を、以下の付加−脱離反応により合成した： （ここで、Ｂは、アセトニトリル中ヨウ素（２当量）を有するアデニンであった ）と、構造(Ｒ35Ｏ)2Ｐ(Ｏ)-ＣＨ2-ＯＨ（ここで、Ｒ35はイソプロピル、フェニ ル、または2-エトキシフェニルであった）を有する化合物とを用いて、3-ヨード ホスホネートジエステル、 を得、次いで、メタノールまたはテトラヒドロフランのような無水有機溶媒中で ５当量のナトリウムメトキシドまたはDUBと室温で12時間、反応させることによ り脱離させて、対応する構造Ｖの化合物を得た。 Ｒ29がイオウである場合に対応する化合物は、反応物として(Ｒ35Ｏ)2Ｐ(Ｏ)- ＣＨ2-ＳＨを用いて同様の方法により合成される。Ｒ35がイソプロピルである場 合の構造(Ｒ35Ｏ)2Ｐ(Ｏ)-ＣＨ2-ＯＨの化合物は、Kluge Organic Synthesis(19 86)64:80-83に記載されている。 Ｒ35がフェニルまたは2-エトキシフェニルであった場合の構造(Ｒ35Ｏ)2Ｐ(Ｏ )-ＣＨ2-ＯＨを有する化合物を、55℃で１当量のPCl3と１当量のt-ブタノールと を反応して(Ｒ35Ｏ)2Ｐ(Ｏ)Ｈ（米国特許第3,329,742号）を得ることによって得 た。次いで、(Ｒ35Ｏ)2Ｐ(Ｏ)Ｈを、１当量のビス(トリメチルシリル)トリフル オロアセトアミドを用いてシリル化し、そして得られた(Ｒ35Ｏ)2Ｐ(ＯＴＭＳ) を真空下で乾燥した。次いで、(Ｒ35Ｏ)2Ｐ(ＯＴＭＳ)を、触媒量のチタンイソ プロポキシド（またはチタンテトラクロライドなどのような他のルイス酸が使用 され得る）を含有するパラホルムアルデヒド中、70℃（65〜75℃）にて12時間（ 12〜16時間）反応させることにより、(Ｒ35Ｏ)2Ｐ(Ｏ)-ＣＨ2-ＯＨに変換させた 。2-エトキシフェニル生成物を結晶化により単離した。ビス-フェニル生成物を シリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。 実施例14：Ｎ４-ベンゾイルcHPMPC 出発物質としてヒドロキシル基でトリチル化したＮ4-ベンゾイルHPMPCジエチ ルエステルを用いて、目的の化合物を合成した。出発物質を酢酸を用いて脱トリ チル化し、次いで、ＴＭＳＢrを用いてＮ4-ベンゾイルHPMPCに変換した。得られ た化合物を、DCCおよびモルホリンを用いてピリジン中でＮ4-ベンゾイルcHPMPC に変換した。目的の化合物を、組織培養（NHDF細胞株）においてHCMVに対する活 性について試験した。この目的の化合物は、22μMのIC50を有し、HPMPCの0.4μM と比較して活性であることが見出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＹ 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＹ 38/00 ＡＤＵ 9454−4Ｃ 49/00 ＡＥＢＡ 49/00 ＡＥＢ 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/553 Ｃ０７Ｆ 9/553 9450−4Ｈ 9/58 Ｚ 9/58 9450−4Ｈ 9/6512 9/6512 9450−4Ｈ 9/6518 9/6518 9450−4Ｈ 9/653 9/653 9450−4Ｈ 9/6533 9/6533 9450−4Ｈ 9/6539 9/6539 9450−4Ｈ 9/6558 9/6558 9450−4Ｈ 9/6561 9/6561 9450−4Ｈ 9/6574 Ｚ 9/6574 9450−4Ｈ 9/6584 9/6584 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｈ 11/04 Ｃ０７Ｈ 11/04 7433−4Ｃ Ｃ０７Ｊ 9/00 Ｃ０７Ｊ 9/00 9356−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 2/00 Ｃ０７Ｋ 2/00 0276−2Ｊ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｓ Ｇ０１Ｎ 33/53 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＵ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジョーンズ，ロバート ジェイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94030, ミルブレーン，マーチンソン ドライブ 1020 (72)発明者 アリミリ，マーティー エヌ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94555, フレモント，リッジウッド ドライブ 4789 (72)発明者 リン，クェイ−イン アメリカ合衆国 カリフォルニア 94555, フレモント，キャンバスバック コモン 4774 (72)発明者 ロウイエ，マイケル エス. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94403, サン マテオ，マッキンレイ ストリート 1669 (72)発明者 マックギー，ローレンス アール. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94044, パシフィカ，クレイター レイク ウェイ １ (72)発明者 プリスベ，アーネスト ジェイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94024, ロス アルトス，リチャードソン アベニ ュー 1336 (72)発明者 リー，ウィリアム エイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94024, ロス アルトス，アンダーソン ドライブ 749 (72)発明者 カンディー，ケニース シー. アメリカ合衆国 カリフォルニア 94002, ベルモント，ノートン アベニュー 3802

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式Ｉの化合物、またはその生理学的に許容し得る塩： ここで、 Ｌ1およびＬ2は、独立してアミデート結合により該化合物のリン原子に結合し たアミノ酸またはポリペプチド残基であるか、もしくはＬ1およびＬ2は、独立し てオキシエステル、チオエステル、置換アミンまたは未置換アミン、あるいはヒ ドロキシであり、但し、Ｌ1およびＬ2の内の１つまたは両方がアミノ酸またはポ リペプチド残基であり、但し、５個未満の原子によりアミデートＮに結合したカ ルボキシル基が、エステル化またはアミド化されており、そして点線は任意の結 合を示し； であり、 Ｒ7は、ＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルであり； Ｒ8＝Ｒ7またはＣ2-Ｃ4アルケニル、アジドメチル、またはアジドエチルであ り； Ｒ9は、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)、Ｈ、あるいはＯＨであり； Ｒ10は、Ｏ、ＣＨ2、または化学結合であり； Ｒ11は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2であり； Ｑは、-Ｃ(Ｒ12)2-ＣＨ2-、-Ｃ(Ｒ12)2-Ｏ-、-ＣＲ12＝ＣＲ12-、または-Ｃ≡ Ｃ-であり、ここで、各Ｒ12は独立してＨまたはハロゲンであり； Ｒ13は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、またはＣ3-Ｃ12アシロキシ メチルであり； Ｒ14は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、Ｃ3-Ｃ12アシロキ シメチル、またはＣ2-Ｃ12アシロキシであり； Ｒ25は、ＣＨ2、ＣＨＦ、またはＯであり； Ｒ26は、ＣＨまたはＳであり、但し、Ｒ25がＣＨである場合は、Ｒ26はＳでは なく； Ｒ27は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシで あり、またはＲ26がＳである場合は、Ｒ27は存在せす； Ｒ27aは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシで あり； Ｒ28＝Ｒ27aであり、そして独立して選択され； Ｒ29は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨＦ、ＣＦ2であり； Ｒ32はＯであり； m1＝m2＝m3＝m4は、０から４の値を有する整数であり、ここで、それぞれは独立 して選択され； Ｃ#で表される炭素原子はＲ配置、Ｓ配置、またはRS配置で置換基と結合し； そして Ｂは複素環塩基である。 ２．以下の式Ibの化合物、ならびにこのような化合物の立体異性体および塩： ここで、 Ｘ1は、ＯまたはＳであり； Ｌ1は、アミノ酸、ポリペプチド残基、置換アミンまたは未置換アミン、オキ シエステル、あるいはチオエステルであり；そして ＃で表される炭素原子はＲ配置、Ｓ配置、またはRS配置での置換基と結合して おり、Ｌ1はＣ1-Ｃ4アルキルエステルではく、またはＢがシトシン-1-イルであ る場合、Ｌ1は、ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＲ5a 2、ＯＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＲ5a、ＯＣＨ2ＯＣ(Ｏ )Ｒ5a、ＯＣＨ(Ｒ5a)ＯＣ(Ｏ)Ｒ5a(Ｒ立体化学、Ｓ立体化学、またはRS立体化学 )、ＯＣＨ2Ｃ(Ｒ5a)2ＣＨ2ＯＨ、ＯＣＨ2ＯＲ5a、ＯＲ5a、ＮＨＲ5a、またはＮ Ｒ5a 2ではなく、ここで、Ｒ5aはＣ1-Ｃ20アルキル、アリールまたはアリール-ア ルキルであり、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群より独立して選択される置 換基によって置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、但し、Ｘ1が Ｏであり、かつＢがアデニン、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、2,6-ジ アミノプリン、ヒポキサンチン、またはＺ2である場合であって；Ｚ2が であり、 Ｑが、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨＲX、ＮＲX 2、ＮＨＣ(Ｏ)ＲX、Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＲX)2、ＯＨ、 またはＮＣＨＮ(ＲX)2から独立して選択される場合、Ｌ1は、ＯＲY、ＮＨ2、Ｎ ＨＲX、またはＮ(ＲX)2ではなく、ここで、ＲYは、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲX)2、ＣＨ2 Ｃ(Ｏ)ＯＲX、ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＲX、ＣＨ(ＲX)ＯＣ(Ｏ)ＲX、ＣＨ2Ｃ(ＲX)2ＣＨ2 ＯＨ、またはＣＨ2ＯＲXからなる群より選択される、生理学的に加水分解可能な エステル基を示し；ＲYはまたＲXであり得、但し、ＲYおよびＲXは同時にアルキ ルではなく； ＲXは、Ｃ1-Ｃ20アルキル、アリール、またはアリール-アルキルを示し、ヒド ロキシ、酸素、窒素、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基 によって置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。 ３．Ｌ1がＮＨＲ40またはＯＲ31であり、ここで、 Ｒ40はＣ1-20アルキルであり； Ｒ31は、2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシインデン；セサモール；カテコールモノ エステル；-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ7)2、ここで、各Ｒ7は同一かまたは異なる；-Ｃ Ｈ2-Ｓ(Ｏ)-(Ｒ7)；-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)2-(Ｒ7)；-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7) -ＣＨ2(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7)；コレステリル；単糖；二糖；オリゴ糖(３から９の 単糖残基)、エノールピルベート；グリセロール；α-D-β-ジグリセリド；トリ メトキシベンジル；トリエトキシベンジル；2-アルキルピリジニル(Ｃ1-4アルキ ル)； ３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコ キシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2- Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルより選択される１個または２個の原 子または基により置換されたＣ3-Ｃ6アリール；もしくは アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1 -Ｃ12アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12ア ルキル、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルより選択される１個か ら２個の原子または基により置換されたＣ1-Ｃ4アルキレン-Ｃ3-Ｃ6アリールで ある、請求項２に記載の化合物。 ４．Ｂが、 であり、 ここで、Ｒ15は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ16、ＳＨ、ＳＲ16、ＮＨ2 、またはＮＨＲ17であり； Ｒ16はＣ1-Ｃ6アルキルであり； Ｒ17はＣ1-Ｃ6アルキルであり； Ｒ18はＮ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＲ19またはＣＳＲ19、ＣＯＲ19で あり； Ｒ19は、Ｈ、Ｃ1-Ｃ9アルキル、Ｃ2-Ｃ9アルケニル、Ｃ2-Ｃ9アルキニル、も しくは未置換の、あるいはＯＨ、Ｏ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩにより置換 されたＣ7-Ｃ9アリール-アルキルであり； Ｒ20はＮまたはＣＨであり； Ｒ21は、Ｎ、ＣＨ、ＣＣＮ、ＣＣＦ3、ＣＣ≡ＣＨ、またはＣＣ(Ｏ)ＮＨ2であ り； Ｒ22は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＳＣＨ2ＣＨ3、ＳＣＨ2ＣＣＨ、 ＳＣＨ2ＣＨＣＨ2、ＳＣ3Ｈ7、ＮＨ(ＣＨ3)、Ｎ(ＣＨ3)2、ＮＨ(ＣＨ2ＣＨ3)、 Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＮＨ(ＣＨ2ＣＣＨ)、ＮＨ(ＣＨ2ＣＨＣＨ2)、ＮＨ(Ｃ3Ｈ7)、 またはハロゲンであり； Ｒ23は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3、ＳＣＨ2ＣＨ3、ＳＣＨ2Ｃ ＣＨ、ＳＣＨ2ＣＨＣＨ2、ＳＣ3Ｈ7、ＯＲ16、ＮＨ2、またはＮＨＲ17であり； そして Ｒ24は、Ｏ、Ｓ、またはＳｅである、請求項３に記載の化合物。 ５．Ｂが、シトシン-1-イル、6-アザシトシン-1-イル、5-フルオロシトシン-1- イル、アデニン-9-イル、グアニン-9-イル、または2,6-ジアミノプリン-9-イル である、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ31が、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、 2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-エトキシ-5 -ヒドロキシフェニル、2-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル3,5-ジメトキシフェニ ル、2,4-ジフルオロフェニル、2-(ハロアルキル)-フェニル、3-(ハロアルキル)- フェニル、4-(ハロアルキル)-フェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル 、4-シアノフェニル、2-エトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-エトキシフ ェニル、2-カルボエトキシフェニル、3-カルボエトキシフェニル、4-カルボエト キシフェニル、あるいは2-ハロアルキルベンジル、3-ハロアルキルベンジル、ま たは4-ハロアルキルベンジルである、請求項４に記載の化合物。 ７．以下の式IIaを有する、請求項２に記載の化合物： ここで、 ｎは、１、２、３、４、または５であり、ここで、ｎ＞１について各-Ｃ(Ｒ2) (Ｒ3)は、同一かまたは異なり； n1は整数であり； Ｒ1は、Ｈ、または未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロゲ ンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1-Ｃ9アルキ ル、未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロゲンからなる群よ り独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ6アリール、あるいは未 置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロゲンからなる群より独立 して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ9アリール-アルキルであり； Ｒ2＝Ｒ1であり、そして独立して選択され； Ｒ3は、C(Ｏ)-ＯＲ4、アミノ、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ3アルキルジア ミノ、Ｃ1-Ｃ6アルケニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ、 Ｃ1-Ｃ3アルクチオール、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ4、未置換の、またはＯＨ、ハロゲン 、ＳＨ、ＮＨ2、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ7-Ｃ10アルコキシフ ェニルで置換されたＣ1-Ｃ6アルキル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ 、ＮＨ2、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ7-Ｃ10アルコキシフェニル で置換されたＣ2-Ｃ6アルケニル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｎ Ｈ2、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ7-Ｃ10アルコキシフェニルで置 換されたＣ6-Ｃ12アリールであり；そして Ｒ4はＨであり、但し、n1は１より大きく、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロ ゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ6アル キル、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基 によって置換されたＣ3-Ｃ6アリール、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンか らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ6アリール-ア ルキルである。 ８．ｎおよびn1が１であり； Ｒ1が、Ｈ、メチル、フェニル、またはベンジルであり； Ｒ2がＨであり； Ｒ3が、Ｈ、-ＣＨ3、-ＣＨ(ＣＨ3)2、-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)2、-ＣＨＣＨ3-ＣＨ2 -ＣＨ3-、-ＣＨ2-Ｃ6Ｈ5、-ＣＨ2ＣＨ2-Ｓ-ＣＨ3、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)- ＣＨ3、-ＣＨ2-ＳＨ、-ＣＨ2-Ｃ6Ｈ4ＯＨ、-ＣＨ2-ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＨ2-ＣＨ2- ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＨ2-ＣＯＯＨ、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ2)4-ＮＨ2、-( ＣＨ2)3-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ2)-ＮＨ2、1-グアニジノプロプ-3-イル、ベンジル、4-ヒ ドロキシベンジル、イミダゾール-4-イル、インドール-3-イル、メトキシフェニ ル、またはエトキシフェニルであり；そして Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、フェ ニル、ベンジル、1-ピリジル、3-ピリジル、1-ピリミジニル、ピバロイルオキシ メチル、N-エチルモルホリノ、N-2-プロピルモルホリノ、メトキシエチル、4-N- メチルピペリジル、3-N-メチルピペリジル、2-、3-、または4-N,N-ジメチルアミ ノフェニル、2-、3-、または4-N,N-ジエチルアミノフェニル、あるいは1-エチル ピペラジニルである、請求項７に記載の化合物。 ９．Ｂが、シトシン-1-イル、6-アザシトシン-1-イル、アデニン-9-イル、グア ニン-9-イル、または2,6-ジアミノプリン-9-イルであり、そしてＸ1がＯである 、請求項８に記載の化合物。 １０．以下の式Idを有する、請求項１に記載の化合物： １１．Ｌ1が以下の式IIIを有する、請求項１０に記載の化合物： ここで、 ｎは、１、２、３、４、または５であり、ここで、ｎ＞１について各-Ｃ(Ｒ2) (Ｒ3)は同一かまたは異なり； n1は整数であり； Ｒ1は、Ｈ、もしくは未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロ ゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1-Ｃ9アル キル、未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロゲンからなる群 より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ6アリール、あるいは 未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、ＣＯＯＲ4、およびハロゲンからなる群より独 立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ9アリール-アルキルであり； Ｒ2＝Ｒ1であり、そして独立して選択され； Ｒ3は、Ｃ(Ｏ)-ＯＲ4、アミノ、Ｃ1-Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1-Ｃ3アルキルジ アミノ、Ｃ1-Ｃ6アルケニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ 、Ｃ1-Ｃ3アルクチオール、(ＣＨ2)nＣＯＯＲ4、未置換の、またはＯＨ、ハロゲ ン、ＳＨ、ＮＨ2、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ7-Ｃ10アルコキシ フェニ ルで置換されたＣ1-Ｃ6アルキル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、Ｎ Ｈ2、フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ7-Ｃ10アルコキシフェニルで置 換されたＣ2-Ｃ6アルケニル；未置換の、またはＯＨ、ハロゲン、ＳＨ、ＮＨ2、 フェニル、ヒドロキシフェニル、またはＣ7-Ｃ10アルコキシフェニルで置換され たＣ6-Ｃ12アリールであり；そして Ｒ4はＨであり、但し、n1は１より大きく、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロ ゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ9アル キル、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基 によって置換されたＣ3-Ｃ6アリール、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンか らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ9アリール-ア ルキルであり； Ｌ2はＯＲ、ＳＲであり、またはＬ1と同一であり、ここで、 ＲはＨ、 Ｃ3-Ｃ24アシロキシアルキル、 Ｃ6-Ｃ24アシロキシアリールアルキル、 Ｃ3-Ｃ24アシロキシアルコキシアルキル、 Ｃ3-Ｃ24アシロキシハロアルキル、 未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)から なる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1-Ｃ20アルキル、 未置換の、またはＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアル キル(１個から３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハ ロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ20ア リール、または 未置換の、またはアリール部分において、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコ キシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキル(１個から３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、 ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によっ て置換されたＣ4-Ｃ20アリール-アルキルである。 １２．ｎおよびn1が１であり； Ｒが、N-エチルモルホリノ、ピバロイルオキシメチル、フェニル、ベンジル、 イソプロピル、t-ブチル、エチル、イソプロピル、ブチル、アダマントイルオキ シメチル、3-メトキシフェニル、2-カルボエトキシフェニル、4-フルオロフェニ ル、2,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジメトキシフェニル、2,4-ジクロロフェニル 、2-エトキシフェニル、3-ジメチルアミノフェニル、4-トリフルオロメチルベン ジル、2-エチルサリチル、-Ｏ-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ10Ｈ15、-Ｃ6Ｈ4-ＣＨ2-Ｎ( ＣＨ3)2、-ＣＨ2-ＣＨ2Ｆ、-ＣＨ2-ＣＨ2Ｃｌ、-ＣＨ2-ＣＦ3、-ＣＨ2-ＣＣｌ3 、Ｒ5、ＮＨＲ6、またはＮ(Ｒ6)2であり、 ここで、 Ｒ5は、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)2、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、ＣＨ (Ｒ6)ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、ＣＨ2Ｃ(Ｒ6)2ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＲ6であり、そして Ｒ6は、未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン(１個から５個のハ ロゲン原子)からなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1- Ｃ20アルキル、未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン(１個から５個 のハロゲン原子)からなる群より独立して選択される置換基によって置換された Ｃ6-Ｃ20アリール、または未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン(１ 個から５個のハロゲン原子)からなる群より独立して選択される置換基によって 置換されたＣ7-Ｃ20アリール-アルキルであり； Ｒ1が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、またはベンジルであ り； Ｒ2がＨであり； Ｒ3が、Ｈ、-ＣＨ3、-ＣＨ(ＣＨ3)2、-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)2、-ＣＨＣＨ3-ＣＨ2 -ＣＨ3、-ＣＨ2-Ｃ6Ｈ5、-ＣＨ2ＣＨ2-Ｓ-ＣＨ3、-ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)-Ｃ Ｈ3、-ＣＨ2-ＳＨ、-ＣＨ2-Ｃ6Ｈ4ＯＨ、-ＣＨ2ＣＯ-ＮＨ2、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＯ −ＮＨ2、-ＣＨ2-ＣＯＯＨ、-ＣＨ2-ＣＨ2-ＣＯＯＨ、-(ＣＨ2)4-ＮＨ2、-(ＣＨ2 )3-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ2)-ＮＨ2、1-グアニジノプロプ-3-イル、ベンジル、4-ヒドロ キシベンジル、イミダゾール-4-イル、インドール-3-イル、メトキシフェニル、 またはエトキシフェニルであり；そして Ｒ4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、フェ ニル、ベンジル、1-ピリジル、3-ピリジル、1-ピリミジニル、ピバロイルオキシ メチル、N-エチルモルホリノ、N-2-プロピルモルホリノ、メトキシエチル、4-N- メチルピペリジル、3-N-メチルピペリジル、2-、3-、および4-N,N-ジメチルアミ ノフェニル、ならびに2-、3-、および4-N,N-ジエチルアミノフェニル、または1- エチルピペラジニルである、請求項１１に記載の化合物。 １３．Ｚが、-ＣＨＲ7-Ｒ11-(ＣＨ2)m1-Ｃ(Ｒ8)((ＣＨ2)m2(Ｒ9))-(ＣＨ2)m3-Ｒ10 -(ＣＨ2)m4-、 である、請求項１２に記載の化合物。 １４．Ｚが、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)-、- ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ2Ｆ)-、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ3)-、-ＣＨ2-Ｏ- ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ＝ＣＨ2)-、または-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＣＨ2Ｎ3)-であるか 、または以下の式IVまたはＶ であり、ここで、 Ｒ25およびＲ29はＯであり； Ｒ26はＣＨであり； Ｒ27およびＲ28はＨであり；そして Ｂが、アデニン-9-イル、1-デアザアデニン-9-イル、3-デアザアデニン-9-イ ル、7-デアザ-8-アザアデニン-9-イル、8-アザアデニン-9-イル、グアニン-9-イ ル、2,6-ジアミノプリン-9-イル、2-アミノプリン-9-イル、チミン-1-イル、シ トシン-1-イル、5-フルオロシトシン-1-イル、6-アザシトシン-1-イル、5-メチ ルシトシン-1-イル、5-ブロモビニルウラシル-1-イル、5-フルオロウラシル-1- イル、または5-トリフルオロメチルウラシル-1-イルである、請求項１３に記載 の化合物。 １５．以下の式Icを有する、請求項１に記載の化合物： １６．以下の式IIcを有する、請求項１５に記載の化合物： ここで、Ｌ2は、ＯＲ、ＳＲ、または であり、ここで、 ＲはＨ、 Ｃ3-Ｃ24アシロキシアルキル、 Ｃ6-Ｃ24アシロキシアリールアルキル、 Ｃ3-Ｃ24アシロキシアルコキシアルキル、 Ｃ3-Ｃ24アシロキシハロアルキル、 未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)から なる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1-Ｃ20アルキル、 未置換の、またはＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアル キル(１個から３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハ ロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ20ア リール、あるいは 未置換の、またはアリール部分において、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコ キシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキル(１個から３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、 ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によっ て置換されたＣ4-Ｃ20アリール-アルキルであり；そして Ｒ1は、Ｏ-Ｃ6Ｈ4-ＣＨ2-Ｎ(ＣＨ3)2、ＯＲ5、ＮＨＲ6、またはＮ(Ｒ6)2であ り、ここで、Ｒ5は、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)2、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ(Ｏ) Ｒ6、ＣＨ(Ｒ6)ＯＣ(Ｏ)Ｒ6、ＣＨ2Ｃ(Ｒ6)2ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＲ6であ り、そしてここで、Ｒ6は、未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンか らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1-Ｃ20アルキル、 Ｃ6-Ｃ20アリ ール、またはＣ7-Ｃ20アリール-アルキルである。 １７．式(ＯＲ31)2Ｐ(Ｏ)-Ｚ1-Ｂまたは(ＯＲ)(ＯＲ31)Ｐ(Ｏ)-Ｚ1-Ｂを有する 、化合物： Ｂは複素環塩基であり； Ｚ1は、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ(ＣＨ2ＯＨ)-ＣＨ2-、-Ｃ Ｈ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ(ＣＨ3)-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ(ＣＨ2Ｆ)-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ- Ｃ#Ｈ(ＣＨ＝ＣＨ2)-ＣＨ2-、および-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ(ＣＨ2Ｎ3)-ＣＨ2-からな る群より選択され； ＲはＨ、 Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-1-アルキル、 Ｃ6-Ｃ241-アシロキシ-1-アリール-1-アルキル、 Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-2-アルコキシ-1-アルキル、 Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-2-ハロ-1-アルキル、 未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロ−ゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)か らなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1-Ｃ20アルキル、 未置換の、またはＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアル キル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して 選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ20アリール、あるいは 未置換の、またはアリール部分において、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコ キシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン からなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ4-Ｃ20アリール -アルキルであり； Ｒ31は、2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシインデン；セサモール；カテコールモノ エステル；-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ7)2、ここで、各Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキ ルであり、そして同一であるかまたは異なり；-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)(Ｒ7)；-ＣＨ2-Ｓ( Ｏ)2(Ｒ7);-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7)-ＣＨ2(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7);コレ ステリル；単糖；二糖；オリゴ糖(３から９の単糖残基)、エノールピルベート； グリセロール;α-D-β-ジグリセリド；トリメトキシベンジル；トリエトキシベ ンジ ル；2-アルキルピリジニル(Ｃ1-4アルキル)； ３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコ キシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2- Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルより選択される１個または２個の原 子または基により置換されたＣ3-Ｃ6アリール；もしくは アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1 -Ｃ12アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12ア ルキル、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルより選択される１個か ら２個の原子または基により置換されたＣ1-Ｃ4アルキレン-Ｃ3-Ｃ6アリールで あり、但し、Ｚ1が-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-で、かつＢがアデニン-9-イルである 場合は、両方のＲ31は、4-ニトロベンジルまたは4-トリフルオロメチル−ベンジ ルではなく、そしてＺ1が、-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ(ＣＨ2Ｏ Ｈ)-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ(ＣＨ3)-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ(ＣＨ2Ｆ)-ＣＨ2 -、または-ＣＨ2-Ｏ-Ｃ#Ｈ(ＣＨ＝ＣＨ2)-ＣＨ2-であり、かつＢが、アデニン 、シトシン、グアニン、チミン、ウラシル、2,6-ジアミノプリン、ヒポキサンチ ン、またはＺ2である場合であって；Ｚ2が であり、 Ｑが、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨＲX、ＮＲX 2、ＮＨＣ(Ｏ)ＲX、Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＲX)2、ＯＨ、 ま たはＮＣＨＮ(ＲX)2より独立して選択される場合、このときＬ1は、ＯＲY、ＮＨ2 、ＮＨＲX、またはＮ(ＲX)2ではなく、ここで、ＲYは、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＲX)2、 ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＲX、ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＲX、ＣＨ(ＲX)ＯＣ(Ｏ)ＲX、ＣＨ2Ｃ(ＲX)2 ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＲXからなる群より選択される、生理学的に加水分解 可能なエステル基を示し；ＲYはまたＲXであってもよく、但し、ＲYおよびＲXは 同時にアルキルではなく； ＲXは、Ｃ1-Ｃ20アルキル、アリール、またはアリール-アルキルを示し、ヒド ロキシ、酸素、窒素、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基 によって置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。 １８．Ｒ31が、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル 、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-エトキシ -5-ヒドロキシフェニル、2-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル3,5-ジメトキシフェ ニル、2,4-ジフルオロフェニル、2-(ハロアルキル)-フェニル、3-(ハロアルキル )フェニル、4-(ハロアルキル)-フェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル 、4-シアノフェニル、2-エトキシフェニル、2-カルボエトキシフェニル、3-カル ボエトキシフェニル、4-カルボエトキシフェニル、あるいは2-ハロアルキルベン ジル、3-ハロアルキルベンジル、または4-ハロアルキルベンジルである、請求項 １７に記載の化合物。 １９．Ｂが、シトシン-1-イル、6-アザシトシン-1-イル、5-フルオロシトシン-1 -イル、アデニン-9-イル、グアニン-9-イル、または2,6-ジアミノプリン-9-イル である、請求項１８に記載の化合物。 ２０．式(Ｌ1)2Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂ1または を有する、化合物： ＃で表される炭素原子に結合する置換基は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはRS配置内 にあり； Ｌ1は、独立してアミノ酸、ポリペプチド、オキシエステル、チオエステル、 あるいは置換アミンまたは未置換アミンであり； Ｂ1は保護された複素環塩基であり；そして Ｚ-Ｂ1は、 であり、ここで、 Ｒ27は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ であり、またはＲ26がＳである場合は、Ｒ27は存在せす； Ｒ28は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル、またはＣ1-Ｃ4アル コキシであり； Ｒ29は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨＦ、またはＣＦ2であり； Ｒ33は、Ｈ、ＯＨ、TBSO、ハロゲン、シアノ、ＣＨ2Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル 、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、ＣＨ2ＯＨ、またはアジドであり；そして Ｒ34は、Ｈ、ＣＨ2ＣＮ、またはＣＦ3であり、但し、構造XXXについて、Ｒ2 5 がＯまたはＣＨ2であり、かつＲ29がＣＨ2またはＯである場合は、Ｌ1は、Ｈま たはＣ1-Ｃ6アルキルではなく、以下の構造を有する化合物 であり、 このときＢ1が であり、 ここで、Ｑが、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨＲX、ＮＲX 2、ＮＨＣ(Ｏ)ＲX、Ｎ(Ｃ(Ｏ)ＲX)2 、ＯＨ、またはＮＣＨＮ(ＲX)2から独立して選択される場合、このときＬ1は、 ＯＲY、ＮＨ2、ＮＨＲX、またはＮ(ＲX)2ではなく、ここで、ＲYは、ＣＨ2Ｃ(Ｏ )Ｎ(ＲX )2、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＯＲX、ＣＨ2ＯＣ(Ｏ)ＲX、ＣＨ(ＲX)ＯＣ(Ｏ)ＲX、ＣＨ2Ｃ( ＲX)2ＣＨ2ＯＨ、またはＣＨ2ＯＲXからなる群より選択される生理学的に加水分 解可能なエステル基を示し；ＲYはまたＲXであってもよく、但し、ＲYおよびＲX は同時にアルキルではなく； ＲXは、Ｃ1-Ｃ20アルキル、アリール、またはアリール-アルキルを示し、ヒド ロキシ、酸素、窒素、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基 によって置換されていてもよく、または置換されていなくてもよく； 但し、Ｒ25がＯであり、Ｒ29がＣＨ2であり、Ｒ26がＣＨであり、Ｒ27がＯＨ であり、Ｒ28がＨまたはＦであり、かつＢがアデニン、チミン、グアニン、シト シン、あるいは保護されたアデニン、保護されたグアニン、または保護されたシ トシンである場合、両方のＬ1は、Ｈ、メチル、またはフェニルではない。 ２１．Ｂ1が、 であり、 ここで、 Ｒ18は、Ｎ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＢｒ、ＣＩ、ＣＲ19またはＣＳＲ19、ＯＣＲ19 であり； Ｒ20はＮまたはＣＨであり； Ｒ21は、Ｎ、ＣＨ、ＣＣＮ、ＣＣＦ3、ＣＣ≡ＣＨ、またはＣＣ(Ｏ)ＮＨ2であ り； Ｒ22AはＲ39またはＲ22であり、但し、Ｒ22はＮＨ2ではなく； Ｒ22は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、ＳＣＨ3、ＳＣＨ2ＣＨ3、ＳＣＨ2ＣＣＨ、 ＳＣＨ2ＣＨＣＨ2、ＳＣ3Ｈ7、ＮＨ(ＣＨ3)、Ｎ(ＣＨ3)2、ＮＨ(ＣＨ2ＣＨ3)、 Ｎ(ＣＨ2ＣＨ3)2、ＮＨ(ＣＨ2ＣＣＨ)、ＮＨ(ＣＨ2ＣＨＣＨ2)、ＮＨ(Ｃ3Ｈ7)、 あるいはハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ)であり： Ｒ23AはＲ39またはＲ23であり、但し、Ｒ23はＮＨ2ではなく； Ｒ23は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ3、ＳＣＨ2ＣＨ3、ＳＣＨ2Ｃ ＣＨ、ＳＣＨ2ＣＨＣＨ2、ＳＣ3Ｈ7、ＯＲ16、ＮＨ2、またはＮＨＲ17であり； Ｒ24は、Ｏ、Ｓ、またはＳｅであり；そして Ｒ39は、ＮＨＲ40、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ36、またはＮＣＲ41Ｎ(Ｒ38)2であり、ここ で、 Ｒ36は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、およ びシアノより選択される１個または２個の原子または基により置換された、Ｃ1- Ｃ19アルキル、Ｃ1-Ｃ19アルケニル、Ｃ3-Ｃ10アリール、アダマントイル、アル キルアリール、またはＣ3-Ｃ10アリールであり； Ｒ38はＣ1-Ｃ10アルキルであるか、または両方のＲ38は共に1-モルホリノ、1- ピペリジン、または1-ピロリジンであり； Ｒ40はＣ1-20アルキルであり；そして Ｒ41は水素またはＣＨ3である、請求項２０に記載の化合物。 ２２．Ｌ1が、ＲまたはＲ31であり、ここで、 Ｒは、 Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-1-アルキル、 Ｃ6-Ｃ241-アシロキシ-1-アリール-1-アルキル、 Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-2-アルコキシ-1-アルキル、 Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-2-ハロ-1-アルキル、 未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)から なる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ1-Ｃ20アルキル、 未置換の、またはＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアル キル(１個から３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハ ロゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換されたＣ3-Ｃ20ア リール、 未置換の、またはアリール部分において、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコ キシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキル(１個から３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、 ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によっ て置換されたＣ4-Ｃ20アリール-アルキル、 ３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコキシ、シ アノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ12 アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルからなる群より独立して選択される１ 個から２個の原子または基により置換されたＣ3-Ｃ6アリール、もしくは アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、 Ｃ1-Ｃ12アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1 -Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルからなる群よ り独立して選択される１個から２個の原子または基により置換されたＣ1-Ｃ4ア ルキレン-Ｃ3-Ｃ6アリールであり；そして Ｒ31は、2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシインデン；セサモール；カテコールモノ エステル；-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ7)2、ここで、各Ｒ7は同一かまたは異なり；-Ｃ Ｈ2-Ｓ(Ｏ)(Ｒ7);-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)2(Ｒ7);-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7)-Ｃ Ｈ2(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7)；コレステリル；単糖；二糖；オリゴ糖(３から９の単糖 残基)、エノールピルベート；グリセロール；α-D-β-ジグリセリド；トリメト キシベンジル；トリエトキシベンジル；2-アルキルピリジニル(Ｃ1-4アルキル) ； ３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコ キシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2- Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルより選択される１個または２個の原 子または基により置換されたＣ3-Ｃ6アリール；もしくは アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1 -Ｃ12アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12ア ルキル、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルより選択される１個か ら２個の原子または基により置換されたＣ1-Ｃ4アルキレン-Ｃ3-Ｃ6アリールで ある、請求項２１に記載の化合物。 ２３．Ｌ1が、エチルグリシンまたはN-メチルグリシンである、請求項２１に記 載の化合物。 ２４．式(ＯＲ35)(ＯＲ35)Ｐ(Ｏ)-Ｚ-Ｂを有する化合物： ここで、 Ｂは複素環塩基であり； Ｒ35は、独立してＲまたはＲ31であり、ここで、Ｒは、独立して Ｈ、 Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-1-アルキル、 Ｃ6-Ｃ241-アシロキシ-1-アリール-1-アルキル、 Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-2-アルコキシ-1-アルキル、 Ｃ3-Ｃ241-アシロキシ-2-ハロ-1-アルキル、 未置換の、またはＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)から なる群より独立して選択される置換基によって置換された、Ｃ1-Ｃ20アルキル 未置換の、またはＣ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアル キル(１個から３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハ ロ ゲンからなる群より独立して選択される置換基によって置換された、Ｃ3-Ｃ20ア リール、または 未置換の、またはアリール部分において、Ｃ1-Ｃ6アルキル、Ｃ1-Ｃ6アルコ キシ、Ｃ1-Ｃ6ハロアルキル(１個から３個のハロゲン原子)、シアノ、ニトロ、 ＯＨ、Ｏ、Ｎ、およびハロゲンからなる群より独立して選択される置換基によっ て置換された、Ｃ4-Ｃ20アリール-アルキル、 ３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコキシ、シ アノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ12 アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルからなる群より独立して選択される１ 個から２個の原子または基により置換された、Ｃ3-Ｃ6アリール、または アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、 Ｃ1-Ｃ12アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1 -Ｃ12アルキル、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルからなる群よ り選択される１個から２個の原子または基により置換された、Ｃ1-Ｃ4アルキレ ン-Ｃ3-Ｃ6アリールであり； Ｒ31は、2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシインデン；セサモール；カテコールモノ エステル；-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ7)2、ここで、各Ｒ7は、同一かまたは異なり；- ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)(Ｒ7);-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)2(Ｒ7);-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7)- ＣＨ2(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7)；コレステリル；単糖；二糖；オリゴ糖(３〜９単糖残 基)、エノールピルベート；グリセロール；α-D-β-ジグリセリド；トリメトキ シベンジル；トリエトキシベンジル；2-アルキルピリジニル(Ｃ1-4アルキル)； ３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコ キシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、Ｃ2- Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルより選択される１個または２個の原 子または基により置換されたＣ3-Ｃ6アリール；または アリール部分において、３個から５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1 -Ｃ12アルコキシ、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12ア ルキル、Ｃ2-Ｃ12アルケニル、またはＣ2-Ｃ12アルキニルより選択される１個か ら２個の原子または基により置換されたＣ1-Ｃ4アルキレン-Ｃ3-Ｃ6アリールで あり； Ｚ-Ｂは以下からなる群より選択され、 ここで、 ＃で表される炭素原子に結合する置換基は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはRS配置 内にあり、 Ｒ25は、ＣＨ2、ＣＨＦ、またはＯであり； Ｒ26はＣＨまたはＳでり、但し、Ｒ25がＣＨである場合は、Ｒ26はＳではな く； Ｒ27は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ であり、またはＲ26がＳである場合は、Ｒ27は存在せず； Ｒ28は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル、またはＣ1-Ｃ4アル コキシであり； Ｒ29は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ2、ＣＨＦ、またはＣＦ2であり； Ｒ33は、Ｈ、ＯＨ、TBSO、ハロゲン、シアノ、ＣＨ2Ｎ3、Ｃ1-Ｃ4アルキル 、Ｃ1-Ｃ4アルコキシ、ＣＨ2ＯＨ、またはアジドであり；そして Ｒ34は、Ｈ、ＣＨ2ＣＮ、またはＣＦ3であり、但し、構造XXXについて、Ｒ2 5 がＯまたはＣＨ2であり、かつＲ29がＣＨ2またはＯである場合は、Ｒ35は、Ｈ またはＣ1-Ｃ6アルキルではなく；そして 但し、Ｒ25がＣＨ2であり、Ｒ29がＣＨ2であり、Ｒ26がＣＨであり、Ｒ27が Ｈであり、Ｒ28がＨであり、かつＢがアデニンである場合、Ｒ35は両者がＨまた はＣ3Ｈ7ではなく；そして 但し、Ｒ25がＯであり、Ｒ29がＣＨ2であり、Ｒ26がＳであり、Ｒ28がＨで あり、そしてＢがシトシンまたは保護されたシトシンである場合は、Ｒ35は両者 がＨまたはエチルではなく；そして 但し、Ｒ25がＣＨ2であり、Ｒ29がＯであり、Ｒ26がＣＨであり、Ｒ27がＨ であり、Ｒ28がＨであり、かつＢがアデニン、グアニン、ヒポキサンチン、シト シン、ウラシル、またはチミンである場合は、Ｒ35は両者がＨまたはＣ3Ｈ7では なく；そして 但し、Ｒ25がＯであり、Ｒ29がＣＨ2であり、Ｒ26がＣＨであり、Ｒ27がＮ3 であり、Ｒ28がＨであり、かつＢがチミンである場合は、Ｒ35はＨまたはフェニ ルではなく；そして 但し、Ｒ25がＣＨ2であり、Ｒ29がＯであり、Ｒ26がＣＨであり、Ｒ27がＨ であり、Ｒ28がＨであり、かつＢがチミンである場合は、Ｒ35はＨまたはＣ1-Ｃ6 アルキルではなく；そして 但し、Ｒ25がＯであり、Ｒ29がＣＨ2であり、Ｒ26がＣＨであり、Ｒ27がＯ Ｈで あり、Ｒ28がＨまたはＦであり、かつＢがアデニン、チミン、グアニン、シトシ ン、あるいは保護されたアデニン、保護されたグアニン、または保護されたシト シンである場合は、両方のＲ35は、Ｈ、メチル、またはフェニルではなく；そし て 但し、Ｒ25がＯであり、Ｒ29がＯであり、Ｒ26がＣＨであり、Ｒ27が、Ｈ、 ＯＨ、またはＣ1-Ｃ4アルキルであり、Ｒ28が、Ｈ、ＯＨ、またはＣ1-Ｃ4アルキ ルであり、かつＢが、キサンチン、置換キサンチン、グアニン、置換グアニン、 プリン、置換プリン、シトシン、置換シトシン、チミン、ウラシル、置換ウラシ ル、アデニン、または置換アデニンである場合は、Ｒ35はＨまたはＣ1-Ｃ6アル キルではない。 ２５．Ｒ35が、独立してフェニル、ベンジル、アダマントイルオキシメチル、ピ バロイルオキシメチル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシ フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2- エトキシ-5-ヒドロキシフェニル、2-エトキシ-4-ヒドロキシフェニル3,5-ジメト キシフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2-(ハロアルキル)-フェニル、3-(ハロ アルキル)-フェニル、4-(ハロアルキル)-フェニル、2-シアノフェニル、3-シア ノフェニル、4-シアノフェニル、2-エトキシフェニル、2-カルボエトキシフェニ ル、3-カルボエトキシフェニル、4-カルボエトキシフェニル、あるいは2-ハロア ルキルベンジル、3-ハロアルキルベンジル、または4-ハロアルキルベンジルであ る、請求項２４に記載の化合物。 ２６．Ｂ1が、N4-ベンゾイルシトシン-1-イル、N4-(6-アミノヘキシル)シトシン -1-イル、N4-(10-アミノデシル)シトシン-1-イル、N4-(14-アミノラウリル)シト シン-1-イルである、請求項２５に記載の化合物。 ２７．Ｌ1またはＬ2が、免疫原性ペプチドまたはタンパク質である、請求項１に 記載の化合物。 ２８．請求項２７に記載の化合物に対して特異的に結合し得る抗体。 ２９．抗ウイルス効果用量を被験体に経口投与するための、請求項２に記載の化 合物。 ３０．前記化合物が、リン酸原子のキラル中心でエンリッチまたは分割される、 請求項２９に記載の化合物。 ３１．以下の構造 を有する、抗ウイルス効果用量を被験体に経口投与するための、請求項２０に記 載の化合物。 ３２．前記化合物が、リン酸原子のキラル中心でエンリッチまたは分割される、 請求項３１に記載の化合物。 ３３．式Ｉを有する化合物であって、該化合物が、酵素、放射性同位元素、安定 なフリーラジカル、発蛍光団、化学発光基からなる群より選択される検出可能な 部分で標識される、化合物。 ３４．式(Ｒ31Ｏ)2Ｐ(Ｏ)-ＣＨ2-ＯＨまたは(Ｒ31Ｏ)2Ｐ(ＯＳｉ(ＣＨ3)3)を有 する化合物： ここで、 Ｒ31は、トリメトキシベンジル；トリエトキシベンジル；2-アルキルピリジニ ル(Ｃ1-4アルキル)； ここで、Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルであり；または ３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコ キシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、またはＣ2- Ｃ12アルキニルより選択される１個または２個の原子または基により置換され、 但し、化合物(Ｒ31Ｏ)2Ｐ(Ｏ)-ＣＨ2-ＯＨについてＲ31はフェニルではないＣ3- Ｃ6アリールである。 ３５．構造(Ｒ31Ｏ)2Ｐ(Ｏ)-ＣＨ2-ＯＨを有する化合物を合成する方法であって 、約１当量のビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミドで構造(Ｒ31Ｏ)2 Ｐ(Ｏ)Ｈの化合物をシリル化する工程と、得られた化合物を乾燥する工程と、 得られた化合物を触媒量のルイス酸を含むパラホルムアルデヒドと反応させる工 程とを包含し、ここで、Ｒ31は、トリメトキシベンジル；トリエトキシベンジル ；2-アルキルピリジニル(Ｃ1-4アルキル)； ここで、Ｒ7は水素またはＣ1-4アルキルであり； ３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコ キシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、またはＣ2- Ｃ12アルキニルより選択される１個または２個の原子または基により置換された Ｃ3-Ｃ6アリールである、方法。 ３６．以下の構造を有する化合物を合成する方法であって、 以下の構造を有する化合物 とヨウ素および(Ｒ31Ｏ)2Ｐ(Ｏ)-ＣＨ2-ＯＨとを高温で反応させる工程を包含し 、ここで、Ｂ2は複素環塩基または保護された複素環塩基であり；Ｒ31は、トリ メトキシベンジル；トリエトキシベンジル；2-アルキルピリジニル(Ｃ1-4アルキ ル)； ここで、Ｒ7は水素またはＣ1-4アルキルであり； ３個、４個、または５個のハロゲン原子、あるいはハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルコ キシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-Ｃ12ハロアルキル、Ｃ1-Ｃ12アルキル、またはＣ2- Ｃ12アルキニルより選択される１個または２個の原子または基により置換された Ｃ3-Ｃ6アリールであり；そしてＲ44はヨウ素またはフッ素である、方法。 ３７．以下の式を有する化合物ならびにこのような化合物の立体異性体および塩 ： ここで、 Ｂはプリンまたはピリミジン塩基であり； Ｒ35はＲまたはＲ31であり； Ｒは、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、4-アルコキシフェニル (Ｃ1-Ｃ12アルキル)、2-ハロフェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、2,3- ジハロフェニル、2,4-ジハロフェニル、2,5-ジハロフェニル、2,6-ジハロフェニ ル、3,4-ジハロフェニル、3,5-ジハロフェニル、4-ハロアルキルフェニル(１個 から５個のハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルキル)、カルボアルコキシフェニル(Ｃ1-Ｃ4 アルキル)、2-ハロアルキルベンジル、3-ハロアルキルベンジル、4-ハロアルキ ルベンジル(１個から５個のハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ12アルキル)、アルキルサリチ ルフェニル(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、アルコキシエチル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、アリール オキシエチル(必要に応じてＯＨ、ＮＨ2、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、あるいはＯ Ｈによりまたは１個から３個のハロ原子により置換されたＣ1-Ｃ4アルキルによ って置換されたアリール)、2-ピロリル、3-ピロリル、2-チエニル、3-チエニル 、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキ サゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾ リル、5-チアゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル 、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、 2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-メトキシフェニル、3-メ トキシフェニル、4-メトキシフェニル、2-エトキシフェニル、3-エトキシフェニ ル、4-エトキシフェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオ ロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-トリフルオロ メチル フェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2- トリクロロメチルフェニル、3-トリクロロメチルフェニル、4-トリクロロメチル フェニル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2-カルボ エトキシフェニル、3-カルボエトキシフェニル、4-カルボエトキシフェニル(-Ｃ6 Ｈ4-Ｃ(Ｏ)-ＯＣ2Ｈ5)、2,3-ジカルボエトキシフェニル、2,4-ジカルボエトキ シフェニル、2,5-ジカルボエトキシフェニル、2,6-ジカルボエトキシフェニル、 3,4-ジカルボエトキシフェニル、3,5-ジカルボエトキシフェニル、1-ピリジニル 、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル(-Ｃ5Ｈ4Ｎ)、2-ニトロフェニル 、3-ニトロフェニル、4-ニトロフェニル、4-トリフルオロメチルベンジル、2-エ チルサリチルフェニル、3-エチルサリチルフェニル、4-エチルサリチルフェニル 、2-アセチルフェニル、3-アセチルフェニル、4-アセチルフェニル、1,8-ジヒド ロキシ-ナフチル(-Ｏ-Ｃ10Ｈ6-ＯＨまたは-Ｏ-Ｃ10Ｈ6-Ｏ-)、2,2'-ジヒドロキ シビフェニル(-Ｏ-Ｃ6Ｈ4-Ｃ6Ｈ4-Ｏ-)、メトキシエチル(-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3 )、フェノキシメチル、フェノキシエチル、-Ｃ6Ｈ4-ＣＨ2-Ｎ(ＣＨ3)2、または N-エチルモルホリノ-(ＣＨ2)2-Ｎ[(ＣＨ2)2(ＣＨ2)2]Ｏ)であり； Ｒ31は、2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシインデン、セサモール、カテコールモノ エステル、-ＣＨ2-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ7)2、ここで、各Ｒ7は、同一かまたは異なり、- ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)-(Ｒ7)、-ＣＨ2-Ｓ(Ｏ)2-(Ｒ7)、-Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7 )-ＣＨ2(ＯＣ(Ｏ)ＣＨ2Ｒ7)、コレステリル、エノールピルベート、グリセロー ル、α-D-β-ジグリセリド、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、ま たは2-アルキルピリジニル(Ｃ1-4アルキル)であり； Ｒ7はＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルであり；そして ＃で表される炭素原子は、Ｒ配置、Ｓ配置、またはRS配置内の置換基と結合し ている。 ３８．Ｒ35がＲである、請求項３７に記載の化合物。 ３９．Ｒが、2-アルコキシフェニル、3-アルコキシフェニル、4-アルコキシフェ ニル(Ｃ1-Ｃ12アルキル)、2-ハロフェニル、3-ハロフェニル、4-ハロフェニル、 2,3-ジハロフェニル、2,4-ジハロフェニル、2,5-ジハロフェニル、2,6-ジハロフ ェニル、3,4-ジハロフェニル、3,5-ジハロフェニル、4-ハロアルキルフェニル( １個から５個のハロゲン、Ｃ1-Ｃ12アルキル)、カルボアルコキシフェニル(Ｃ1- Ｃ4アルキル)、2-ハロアルキルベンジル、3-ハロアルキルベンジル、4-ハロアル キルベンジル(１個から５個のハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ12アルキル)、アルキルサリ チルフェニル(Ｃ1-Ｃ4アルキル)、アルコキシエチル(Ｃ1-Ｃ6アルキル)、または アリールオキシエチル(必要に応じてＯＨ、ＮＨ2、ハロ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、も しくはＯＨによりあるいは１個から３個のハロ原子により置換されたＣ1-Ｃ4ア ルキルによって置換されたＣ6-Ｃ9アリール)である、請求項３７に記載の化合物 。 ４０．Ｂが、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、アデニン、グ アニン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノプリン、ヒポキサンチン、またはチミン である、請求項３９に記載の化合物。 ４１．Ｒがアルキルサリチルフェニルである、請求項３９に記載の化合物。 ４２．Ｂがシトシンである、請求項４１に記載の化合物。 ４３．Ｒが、2-ピロリル、3-ピロリル、2-チエニル、3-チエニル、2-イミダゾリ ル、4-イミダゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イ ソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾ リル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、3-ピラゾリル 、4-ピラゾリル、2-ピリジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、2-ピリミジニル 、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、2-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル 、4-メトキシフェニル、2-エトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-エトキシ フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2, 4-ジフルオロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル 、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-トリクロ ロメチルフェニル、3-トリクロロメチルフェニル、4-トリクロロメチルフェニ ル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、2-カルボエトキ シフェニル、3-カルボエトキシフェニル、4-カルボエトキシフェニル(-Ｃ6Ｈ4- Ｃ(Ｏ)-ＯＣ2Ｈ5)、2,3-ジカルボエトキシフェニル、2,4-ジカルボエトキシフェ ニル、2,5-ジカルボエトキシフェニル、2,6-ジカルボエトキシフェニル、3,4-ジ カルボエトキシフェニル、3,5-ジカルボエトキシフェニル、1-ピリジニル、2-ピ リジニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル(-Ｃ5Ｈ4Ｎ)、2-ニトロフェニル、3-ニ トロフェニル、4-ニトロフェニル、4-トリフルオロメチルベンジル、2-エチルサ リチルフェニル、3-エチルサリチルフェニル、4-エチルサリチルフェニル、2-ア セチルフェニル、3-アセチルフェニル、4-アセチルフェニル、1,8-ジヒドロキシ -ナフチル(-Ｏ-Ｃ10Ｈ6-ＯＨまたは-Ｏ-Ｃ10Ｈ6-Ｏ-)、2,2'-ジヒドロキシビフ ェニル(-Ｏ-Ｃ6Ｈ4-Ｃ6Ｈ4-Ｏ-)、メトキシエチル(-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ3)、フ ェノキシメチル、フェノキシエチル、-Ｃ6Ｈ4-ＣＨ2-Ｎ(ＣＨ3)2、またはN-エチ ルモルホリノ(-(ＣＨ2)2-Ｎ[(ＣＨ2)2(ＣＨ2)2]Ｏ)である、請求項３７に記載の 化合物。 ４４．Ｂが、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、アデニン、グ アニン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノプリン、ヒポキサンチン、またはチミン である、請求項４３に記載の化合物。 ４５．Ｂが、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、アデニン、グ アニン、2,6-ジアミノプリン、2-アミノプリン、ヒポキサンチン、またはチミン である、請求項３７に記載の化合物。 ４６．以下の式を有する、化合物およびこのような化合物の塩の使用： ここで、＃で表される炭素原子はＲ配置、Ｓ配置、またはRS配置内の置換基と結 合し、Ｂはシトシンであり、そしてＲ35はアルキルサリチルフェニル(Ｃ1-Ｃ4ア ルキル)であり、抗ウイルス効果用量の該化合物を感染被験体に投与することに よって、ウイルス感染を治療するための医薬品の調製における、使用。 ４７．前記化合物が、リン酸原子のキラル中心でエンリッチまたは分割される、 請求項４６に記載の化合物の使用。 ４８．抗ウイルス効果用量の化合物を感染被験体に投与することによって、ウイ ルス感染を治療するための医薬品の調製における、請求項２に記載の化合物の使 用。 ４９．前記化合物が、リン酸原子のキラル中心でエンリッチまたは分割される、 請求項４８に記載の化合物の使用。 ５０．以下の構造を有する、請求項２０に記載の化合物の使用であって、 抗ウイルス効果用量の化合物を感染被験体に投与することによって、ウイルス感 染を治療するための医薬品の調製における、該化合物の使用。 ５１．前記化合物が、リン酸原子のキラル中心でエンリッチまたは分割される、 請求項５０に記載の化合物の使用。
JP50939495A 1993-09-17 1994-09-16 ヌクレオチドアナログ Expired - Lifetime JP4086314B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/123,483 1993-09-17
US08/123,483 US5656745A (en) 1993-09-17 1993-09-17 Nucleotide analogs
US19334194A 1994-02-08 1994-02-08
US08/193,341 1994-02-08
PCT/US1994/010539 WO1995007920A1 (en) 1993-09-17 1994-09-16 Nucleotide analogs

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2005361122A Division JP2006182779A (ja) 1993-09-17 2005-12-14 ヌクレオチドアナログ
JP2006159159A Division JP2006290898A (ja) 1993-09-17 2006-06-07 ヌクレオチドアナログ
JP2006159160A Division JP2006306882A (ja) 1993-09-17 2006-06-07 ヌクレオチドアナログ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09506334A true JPH09506334A (ja) 1997-06-24
JP4086314B2 JP4086314B2 (ja) 2008-05-14

Family

ID=42066188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50939495A Expired - Lifetime JP4086314B2 (ja) 1993-09-17 1994-09-16 ヌクレオチドアナログ

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0719273B1 (ja)
JP (1) JP4086314B2 (ja)
AT (1) ATE486882T1 (ja)
AU (1) AU691527B2 (ja)
BR (1) BR9407510A (ja)
CA (1) CA2171743C (ja)
DE (1) DE69435319D1 (ja)
WO (1) WO1995007920A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006290898A (ja) * 1993-09-17 2006-10-26 Gilead Sciences Inc ヌクレオチドアナログ
JP2010515680A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5798340A (en) * 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5659023A (en) * 1995-02-01 1997-08-19 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogues
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
WO1997024361A1 (en) * 1995-12-29 1997-07-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5717095A (en) * 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5922695A (en) * 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
CA2261619C (en) * 1996-07-26 2006-05-23 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
HUP0103143A3 (en) 1998-09-09 2003-01-28 Metabasis Therapeutics Inc San Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase, process for their preparation and their use
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound
AU2006202624B2 (en) * 1999-12-22 2008-08-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
CN100595204C (zh) * 1999-12-22 2010-03-24 症变治疗公司 双氨基化膦酸酯前药
CA2401706A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
AU8294101A (en) 2000-07-21 2002-02-05 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same
IL159494A0 (en) 2001-06-29 2004-06-01 Acad Of Science Czech Republic 6-2'-(phosphonomethoxy) alkoxy pyrimidine derivatives having antiviral activity
NZ536328A (en) 2002-05-13 2007-11-30 Metabasis Therapeutics Inc Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues
US7148349B2 (en) 2002-10-31 2006-12-12 Metabasis Therapeutics, Inc. Cyclic phosphate diesters of 1,3-propane-1-aryl diols and their use in preparing prodrugs
AU2004206827A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
CA2527805C (en) 2003-06-16 2012-08-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry, Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs
US20060252729A1 (en) 2003-07-30 2006-11-09 Krawczyk Steven H Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
JP5142716B2 (ja) 2004-06-08 2013-02-13 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド サイクリックエステルのルイス酸介在合成法
ME03423B (me) 2004-07-27 2020-01-20 Gilead Sciences Inc Fosfonatni analozi jedinjenja hiv inhibitora
JP4325565B2 (ja) * 2005-02-10 2009-09-02 日産自動車株式会社 内燃機関の排気浄化装置および排気浄化方法
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
US7893264B2 (en) 2006-07-07 2011-02-22 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphinate compounds
WO2008005542A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Gilead Sciences, Inc., Antiviral phosphinate compounds
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
BRPI0915878A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-03 Gilead Sciences Inc sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
DK2794624T3 (da) 2011-12-22 2019-07-22 Geron Corp Guanin-analoger som telomerase-substrater og påvirkere af telomer-længde
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
CN102786549B (zh) * 2012-08-13 2013-07-03 洛阳聚慧投资股份有限公司 一组具有抑制hiv-1病毒复制活性的替诺福韦双酯化合物、制备方法及其药物用途
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
US20140309164A1 (en) 2013-04-12 2014-10-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Deuterated nucleoside prodrugs useful for treating hcv
EP3623364A1 (en) 2014-02-13 2020-03-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
US10745428B2 (en) 2015-12-10 2020-08-18 Idenix Pharmaceuticals Llc Antiviral phosphodiamide prodrugs of tenofovir
EP3390413B1 (en) 2015-12-15 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral oxime phosphoramide compounds
EP3532069A4 (en) 2016-10-26 2020-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. ARYL-AMIDE PHOSPHODIAMIDE COMPOUNDS ANTIVIRALS
MX2019007262A (es) 2016-12-22 2019-09-05 Merck Sharp & Dohme Compuestos antivirales de bencilamina fosfodiamida.
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
JP2021509907A (ja) 2018-01-09 2021-04-08 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アセタール化合物およびその治療的使用
EP3823629A4 (en) 2018-07-19 2022-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. PHOSPHINAMIDE PRODRUGS OF TENOFOVIR

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA931561A (en) * 1969-03-10 1973-08-07 Syntex Corporation Nucleoside phosphonates, phosphonic acids, phosphonic acid salts, and process for producing same
CA2001715C (en) * 1988-11-14 1999-12-28 Muzammil M. Mansuri Carbocyclic nucleosides and nucleotides
CA2479846C (en) * 1989-05-15 2007-07-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5672697A (en) * 1991-02-08 1997-09-30 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside 5'-methylene phosphonates
DE4138584A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Hoechst Ag Carbocyclische phosphonat-nucleotidanaloge, deren herstellung und verwendung

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006290898A (ja) * 1993-09-17 2006-10-26 Gilead Sciences Inc ヌクレオチドアナログ
JP2010515680A (ja) * 2007-01-05 2010-05-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染症の治療用としてのヌクレオシドアリールホスホロアミデート

Also Published As

Publication number Publication date
AU7875294A (en) 1995-04-03
AU691527B2 (en) 1998-05-21
CA2171743C (en) 2007-11-20
EP0719273A1 (en) 1996-07-03
DE69435319D1 (de) 2010-12-16
BR9407510A (pt) 1997-01-07
CA2171743A1 (en) 1995-03-23
ATE486882T1 (de) 2010-11-15
WO1995007920A1 (en) 1995-03-23
EP0719273B1 (en) 2010-11-03
JP4086314B2 (ja) 2008-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4086314B2 (ja) ヌクレオチドアナログ
US7439350B2 (en) Nucleotide analogs
KR100386685B1 (ko) 뉴클레오타이드동족체류
US5656745A (en) Nucleotide analogs
ES2392840T3 (es) Análogos de nucleótido para el tratamiento de infecciones virales
US20030120071A1 (en) Chemical compounds
JPH05247070A (ja) プリンとピリミジンの新規な不飽和非環式ホスホネート誘導体類
KR20070053722A (ko) Ｈｉｖ 억제제 화합물인 포스포네이트 유사체
JP2012153731A (ja) 抗ウイルスヌクレオチド類似物としてのホスホネート基を有するピリミジン化合物
EP0807118A2 (en) Novel compounds and methods for making and using same
AU681395B2 (en) Unsaturated phosphonates derivatives of purines and pyrimidines
JP4545434B2 (ja) 抗ウイルス活性を有する６−‘２−（ホスホノメトキシ）アルコキシピリミジン誘導体
NZ325704A (en) Nucleotide analogs
JP2000503640A (ja) ヌクレオチドアナログ
KR19990076910A (ko) 뉴클레오타이드 동족체류

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050614

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20050912

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20051031

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051214

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20060207

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20060607

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20060727

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20060907

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20071009

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20071009

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080219

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110228

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120229

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130228

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130228

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140228

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term