JP2011016847A - ヌクレオチドアナログ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】抗ウイルスホスホノメトキシヌクレオチドアナログと構造-OC(R2)2OC(O)X(R)aを有するカーボネートおよび/またはカルバメートとのエステルを含む新規化合物であって、抗ウイルス化合物またはオリゴヌクレオチドの調製のための中間体として有用であり、あるいは抗ウイルス治療または予防のために患者に直接投与するのに有用である化合物(R2については明細書中の記載に従う)。
【選択図】なし
Description
本発明は、ホスホノメトキシヌクレオチドアナログのための中間体、特に、このようなアナログの効率的な経口送達における使用に適切な中間体に関する。
(1)以下の式(1a)を有する化合物ならびにその塩、水和物、互変異性体および溶媒和物:
Aは抗ウイルスホスホノメトキシヌクレオチドアナログの残基であり;
XはNまたはOであり;
R2は、独立して-H、C1-C12アルキル、C5-C12アリール、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C7-C12アルケニルアリール、C7-C12アルキニルアリール、またはC6-C12アルカリールであり、これらの任意の1つは、非置換かあるいは1または2のハロ、シアノ、アジド、ニトロまたは-OR3で置換され、ここでR3はC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニルまたはC5-C12アリールであり;
Rは、独立して-H、C1-C12アルキル、C5-C12アリール、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C7-C12アルケニル(alkyenyl)アリール、C7-C12アルキニルアリール、またはC6-C12アルカリールであり、これらの任意の1つは、非置換かあるいは1または2のハロ、シアノ、アジド、ニトロ、-N(R4)2または-OR3で置換され、ここでR4は独立して-HまたはC1-C8アルキルであり、但し、少なくとも1つのRはHではなく;そして
aは、XがOである場合1であり、XがNである場合1または2であり;
但し、aが2でありかつXがNである場合、(a)2つのN-結合R基は一緒になって炭素環または酸素含有ヘテロ環を形成し得、(b)1つのN-結合Rはさらに-OR3であり得、あるいは(c)両方のN-結合R基は-Hであり得る。
(2)以下の式(1)を有する項目1に記載の化合物、ならびにその塩、水和物、互変異性体および溶媒和物:
Rは、独立して-H、C1-C12アルキル、C5-C12アリール、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C7-C12アルケニルアリール、C7-C12アルキニルアリール、またはC6-C12アルカリールであり、これらの任意の1つは、非置換かあるいは1または2のハロ、シアノ、アジド、ニトロまたは-OR3で置換され、ここでR3はC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニルまたはC5-C12アリールであり;
R1は、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2F、-CH=CH2、または-CH2N3であるか、またはR1およびR8は結合して-CH2-を形成し;
R2は、独立して水素またはC1-C6アルキルであり;そして
R8は水素または-CHR2-O-C(O)-ORであるか、またはR8はR1と結合して-CH2-を形成する。
(3)R2が-Hである、項目2に記載の化合物。
(4)R1が-CH3である、項目3に記載の化合物。
(5)R2が-Hである、項目1に記載の化合物。
(6)1つのR2が-CH3であり、他方のR2がHである、項目1に記載の化合物。
(7)R3がC1-C6アルキルまたはフェニルである、項目1に記載の化合物。
(8)R3が-CH3または-C2H5である、項目1に記載の化合物。
(9)XがOである、項目1に記載の化合物。
(10)XがNであり、1つのR3がHである、項目1に記載の化合物。
(11)前記化合物が、R1に結合している炭素原子キラル中心で豊富にされるかまたは分割される、項目4に記載の化合物。
(12)前記化合物の少なくとも約90%が、R1部分で(R)立体配置である、項目4に記載の化合物。
(13)Bがアデニン-9-イルである、項目12に記載の化合物。
(14)各Rがエチルである、項目13に記載の化合物。
(15)各Rがイソプロピルである、項目13に記載の化合物。
(16)各Rが3-ペンチルまたはネオペンチルである、項目13に記載の化合物。
(17)各Rがt-ブチルまたはイソブチルである、項目13に記載の化合物。
(18)Bが2,6-ジアミノプリン-9-イルである、項目4に記載の化合物。
(19)R1がHである、項目3に記載の化合物。
(20)Bがアデニン-9-イルである、項目19に記載の化合物。
(21)RがC1-C12アルキルである、項目4に記載の化合物。
(22)R1が-CH2OHである、項目3に記載の化合物。
(23)Bがシトシン-1-イルである、項目22に記載の化合物。
(24)表Bおよび化合物グループ1〜19において指定される、項目1に記載の化合物。
(25)前記化合物の少なくとも約90%が、R1部分で(S)立体配置である、項目22に記載の化合物。
(26)ウイルスに感染しているか、またはウイルス感染の危険がある患者に、治療有効量の項目1に記載の化合物を経口投与する工程を包含する、方法。
(27)式(1a)の化合物の調製方法であって、ホスホノメトキシヌクレオチドアナログのジ酸をL-CH(R2)OC(O)X(R)n(ここで、Lは脱離基である)と反応させる工程を包含する、方法。
(28)式(1)の化合物の調製方法であって、以下の式(6)の化合物を、L-CHR2-O-C(O)-ORと反応させる工程および式(1)の化合物を回収する工程を包含する、方法:
R1は、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2F、-CH=CH2、または-CH2N3であるか、またはR1およびR8は結合して-CH2-を形成し;
R8は水素または-CHR2-O-C(O)-ORであるか、またはR8はR1と結合して-CH2-を形成し;
R2は、-H、C1-C12アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニル(alkyenyl)アリール、アルキニルアリール、アルカリール、アリールアルキニル、アリールアルケニルまたはアリールアルキルであり、これらは、非置換かあるいはハロ、アジド、ニトロまたはOR3で置換され、ここでR3はC1-C12アルキルであり;
Rは、独立してH、C1-C12アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルケニル(alkyenyl)アリール、アルキニルアリール、アルカリール、アリールアルキニル、アリールアルケニルまたはアリールアルキルであり、これらは、非置換かあるいはハロ、アジド、ニトロまたはOR3で置換され、但し、少なくとも1つのRはHではなく;そして
Lは脱離基である。
(29)少なくとも約1.0当量のL-CHR2-O-C(O)-ORを用いて反応を行うことを含む、項目30に記載の方法。
(30)有機塩基の存在下、有機溶媒中、約4〜100℃の反応温度で約4〜72時間反応を行うことを含む、項目31に記載の方法。
(31)前記式(1)の化合物が、塩を形成すること、該塩を沈殿させること、および該沈殿した塩を回収することにより回収される、項目28に記載の方法。
(32)前記塩が、硫酸、リン酸、乳酸、またはクエン酸から形成される、項目31に記載の方法。
本発明によれば、以下の式(1a)を有する化合物ならびにその塩、水和物、互変異性体および溶媒和物が提供される:
Aは抗ウイルスホスホノメトキシヌクレオチドアナログの残基であり;
XはNまたはOであり;
R2は、独立して-H、C1-C12アルキル、C5-C12アリール、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C7-C12アルケニルアリール、C7-C12アルキニルアリール、またはC6-C12アルカリールであり、これらの任意の1つは、非置換かあるいは1または2のハロ、シアノ、アジド、ニトロまたは-OR3で置換され、ここでR3はC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニルまたはC5-C12アリールであり;
Rは、独立して-H、C1-C12アルキル、C5-C12アリール、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C7-C12アルケニル(alkyenyl)アリール、C7-C12アルキニルアリール、またはC6-C12アルカリールであり、これらの任意の1つは、非置換かあるいは1または2のハロ、シアノ、アジド、ニトロ、-N(R4)2または-OR3で置換され、ここでR4は独立して-HまたはC1-C8アルキルであり、但し、少なくとも1つのRはHではなく;そして
aは、XがOである場合1であり、XがNである場合1または2であり;
但し、aが2でありかつXがNである場合、(a)2つのN-結合R基は一緒になって炭素環または酸素含有ヘテロ環を形成し得、(b)1つのN-結合Rはさらに-OR3であり得、あるいは(c)両方のN-結合R基は-Hであり得る。
またはBはシトシン-1-イルであり;
Rは、独立して-H、C1-C12アルキル、C5-C12アリール、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニル、C7-C12アルケニルアリール、C7-C12アルキニルアリール、またはC6-C12アルカリールであり、これらの任意の1つは、非置換かあるいは1または2のハロ、シアノ、アジド、ニトロまたは-OR3で置換され、ここでR3はC1-C12アルキル、C2-C12アルケニル、C2-C12アルキニルまたはC5-C12アリールであり;
R1は、水素、-CH3、-CH2OH、-CH2F、-CH=CH2、または-CH2N3であるか、またはR1およびR8は結合して-CH2-を形成し;
R2は、独立して水素またはC1-C6アルキルであり;そして
R8は水素または-CHR2-O-C(O)-ORであるか、またはR8はR1と結合して-CH2-を形成する。
略号NMP、DMFおよびDMPUは、それぞれN-メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミドおよびN,N'-ジメチルプロピレンウレアを意味する。
1 −シクロプロピル(シクロプロピルは-CH3(これは表A中のR部分1である)を置き換える)
2 -CH2-シクロプロピル
3 -(CH2)2-シクロプロピル
4 -(CH2)3-シクロプロピル
5 -(CH2)4-シクロプロピル
6 −シクロブチル
7 -CH2-シクロブチル
8 -(CH2)2-シクロブチル
9 -(CH2)3-シクロブチル
10 -(CH2)4-シクロブチル
11 −シクロペンチル
12 -CH2-シクロペンチル
13 -(CH2)2-シクロペンチル
14 -(CH2)3-シクロペンチル
15 -(CH2)4-シクロペンチル
16 −シクロヘキシル
17 -CH2-シクロヘキシル
18 -(CH2)2-シクロヘキシル
19 -(CH2)3-シクロヘキシル
20 -(CH2)4-シクロヘキシル
21 -CH(CH3)CH2-シクロプロピル
22 -CH(CH3)CH2-シクロブチル
23 -CH(CH3)CH2-シクロペンチル
24 -CH(CH3)CH2-シクロヘキシル
25 -(CH2)0-4-シクロオクチル
従って、表Aに定義されかつ表Bにおいて1.16.1.1と指定されたグループ6の化合物は、構造:アデニン-9-イル-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-O-シクロヘキシル)2を有する。表Aに定義されかつ化合物グループ1において1.16.1.1と指定されたグループ6の化合物は、構造:アデニン-9-イル-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-O-シクロヘキシルを有する。表Aに定義されかつ化合物グループ3において1.16.1.1と指定されたグループ6の化合物は、構造:3-デアザアデニン-9-イル-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-O-シクロヘキシル)2を有する。
1 7炭素アルキル* 4 10炭素アルキル 7 -(CH2)2C6H5
2 8炭素アルキル 5 11炭素アルキル 7 -(CH2)3C6H5
3 9炭素アルキル 6 12炭素アルキル 9 -(CH2)4C6H5
10 -C(CH3)2CH(CH3)2
11 -CH(CH3)C(CH3)3
13 表Bにおいて指定された化合物ならびに化合物グループ1〜5により指定された化合物、ここで、表Aに挙げたR部分1〜25は以下の基で置き換えられる:
1 -(CH2)2O-シクロプロピル
2 -(CH2)2O-シクロブチル
3 -(CH2)2O-シクロペンチル
4 -(CH2)2O-シクロヘキシル
5 -(CH2)2OCH2-シクロプロピル
6 -(CH2)2OCH2-シクロブチル
7 -(CH2)2OCH2-シクロペンチル
8 -(CH2)2OCH2-シクロヘキシル
9 -(CH2)2O-(CH2)2シクロプロピル
10 -(CH2)2O-(CH2)2シクロブチル
11 -(CH2)2O-(CH2)2シクロペンチル
12 -(CH2)2O-(CH2)2シクロヘキシル
13 -(CH2)3O-シクロプロピル
14 -(CH2)3O-シクロブチル
15 -(CH2)3O-シクロペンチル
16 -(CH2)3O-シクロヘキシル
17 -(CH2)3OCH2-シクロプロピル
18 -(CH2)3OCH2-シクロブチル
19 -(CH2)3OCH2-シクロペンチル
20 -(CH2)3OCH2-シクロヘキシル
21 -CH(CH3)CH2O-シクロプロピル
22 -CH(CH3)CH2O-シクロブチル
23 -CH(CH3)CH2O-シクロペンチル
24 -CH(CH3)CH2O-シクロヘキシル
25 -CH(CH3)CH2OCH2-シクロヘキシル
14 表Bにおいて指定された化合物ならびに化合物グループ1〜5により指定された化合物、ここで、表Aに挙げたR部分1〜25は以下の基で置き換えられる:
従って、表Aに定義されかつ化合物グループ8において1.1.1.1と指定されたグループ15Bの化合物は、構造:アデニン-9-イル-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-O-(CH2)2N(CH3)2)2を有する。表Aに定義されかつ化合物グループ1において1.1.1.1と指定されたグループ15Bの化合物は、グループ8で指定されるように、構造:アデニン-9-イル-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH2-O-C(O)-O-(CH2)2N(CH3)2を有する。表Aに定義されかつ化合物グループ3において1.16.1.1と指定されたグループ15Bの化合物は、グループ8で指定されるように、構造:3-デアザアデニン-9-イル-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH2-O-C(O)-O-(CH2)2N(CH3)2)2を有する。
従って、表Aに定義されかつ表Bにおいて1.4.2.3と指定されたグループ18Aの化合物は、構造:アデニン-9-イル-CH2-CH2-O-CH(CH3)-P(O)(-O-C(C2H5)(CH3)-O-C(O)-O-CH(CH3)2)2を有する。表Aに定義されかつ化合物グループ1において1.4.1.1と指定されたグループ18Aの化合物は、構造:アデニン-9-イル-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(OH)-O-CH(CH3)-O-C(O)-O-CH(CH3)2を有する。表Aに定義されかつ化合物グループ3において1.1.1.1と指定されたグループ18Aの化合物は、化合物グループ8で指定されるように、構造:3-デアザアデニン-9-イル-CH2-CH(CH3)-O-CH2-P(O)(-O-CH(CH3)-O-C(O)-O-(CH2)2OCH3)2を有する。
本発明のカルバメートおよびカーボネートは、ホスホノメトキシヌクレオチドアナログのジ酸およびシントンLCH(R2)OC(O)X(R)aから調製される。LはClのような脱離基であるが、求核置換反応における有機化学において使用される任意の従来の脱離基がクロロの代わりに首尾良く使用され得ることが理解される。特に、脱離基としては、ハライド(例えば、Cl、BrおよびI)、およびスルホン酸エステル(例えば、メタン、ベンゼンまたはトルエンスルホン酸エステル)が挙げられる。シントンは、LCH(R2)OC(O)Lを、カーボネートシントンの調製のためにはHORと、あるいはカルバメートシントンの調製のためにはHNR2と反応させることにより調製される。次いで、シントンを、選択したヌクレオチドアナログ(代表的にはPMPA)と反応させ、所望のカルバメートまたはカーボネート付加物を形成する。カルバメートは、代表的な求核攻撃条件(例えば、Et3N/DMF中、室温)下で、シントンをヌクレオチドアナログと反応させることにより調製される。カーボネートは、有機塩基(代表的にはアミン塩基)の存在下で、適切なシントンをヌクレオチドアナログと反応させることにより形成される。さらに、マスクされた脱離基(例えば、チオエーテル)(これは、例えば、酸化により活性化され、そしてホスホン酸部分に直接カップリングされ得る)が使用され得る。中間体は、このようにして他の脱離基(例えば、ジフェニルホスフィン酸、ならびにホルムアセタールおよびグリコシル化の化学において公知の他のもの)を用いて作製され得る。
本発明の化合物は、ヒトまたは動物における1種以上のウイルス感染の処置または予防に有用である。このウイルス感染の例としては、DNAウイルス、RNAウイルス、ヘルペスウイルス(CMV、HSV1、HSV2、VZVなど)、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、(例えば、HBV)、パピローマウイルス、ハンタウイルス、アデノウイルス、およびHIVにより引き起こされる感染が挙げられる。ここで化合物により処置されるべき他の感染には、MSV、RSV、SIV、FIV、MuLVならびにげっ歯類および他の動物の他のレトロウイルス感染が挙げられる。従来技術は、ヌクレオチドアナログの抗ウイルス特異性および親(parental)薬物特異性が本発明の化合物により与えられることを記載する。感染部位を攻撃するための投薬量、ウイルス標的および適切な投与経路は、親薬物についての当該技術分野において周知である。適切な用量の決定は、本発明の化合物の分子量、およびそれらを経口的に投与する場合には、それらの動物における(またはヒトにおける臨床試験で推論される)バイオアベイラビリティーを考慮すれば、医師にとって単純なことである。本発明の化合物のヒトにおける経口投薬量は、抗ウイルス治療について、およそ0.5〜60mg/Kg/日の範囲であり、通常、1〜30mg/Kg/日の範囲であり、そして典型的には、およそ1.5〜10mg/Kg/日の範囲である。
本発明の化合物およびそれらの薬学的、すなわち、生理学的に、受容可能な塩(これ以降、集合的に、活性成分という)は、任意の経路で、処置されるべき症状に対して、投与される。適切な経路としては、経口、直腸、鼻、局所(眼、頬(buccal)、および舌下を含む)、膣、および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内、および硬膜外を含む)が挙げられる。一般的に、本発明の化合物は経口的に投与される。しかし、実施態様が十分に経口的に生物利用可能でない場合には、上記の任意の他の経路で投与され得る。
PMPA合成
PMPAを以下のように調製する:(S)-グリシドールを接触式水素化により還元して(R)-1,2-プロパンジオールにする。次いで、これをジエチルカーボネートと反応させて、(R)-1,2-プロピレンカーボネートを得る。カーボネートは、アデニンおよび触媒量の塩基(例えば水酸化ナトリウム)と反応して(R)-9-[2-(ジエチルホスホノメトキシ)プロピル]アデニンを得、これを、単離せずに、リチウムアルコキシド(1、2、3、4、5もしくは6個の炭素原子を含むアルキル、例えば、n-ヘキソキシド、n-ペントキシド、n-ブトキシド、i-ブトキシド、t-ブトキシド、n-プロポキシド、i-プロポキシド、エトキシド、メトキシド)およびジエチルp-トルエンスルホニル-オキシメチルホスホネート(ジエチルホスファイトとパラホルムアルデヒドと反応させ、そして生成物をインサイチュにおいてトシル化することにより調製される)と反応させる。得られる(R)-9-[2-ジエチルホスホノメトキシプロピル]アデニンを、ブロモトリメチルシランにより脱エステル化して、粗PMPAを得る。次いで、これをpHを調整しながらの水からの沈殿により精製する。生成物を水による再結晶によりさらに精製して、PMPA一水和物を得る。
工程1.(R)-1,2-プロパンジオール:
(S)-グリシドール(1.0kg、13.5moles)を、(i)不活性な雰囲気(例えば、窒素)および(ii)2モル%の水酸化ナトリウムを含む変性エチルアルコール(7.85kgEtOHおよび54gの16.7%NaOH溶液)中の活性炭(50%湿潤(wet))上の5%パラジウム触媒(100g)の攪拌懸濁液を含む反応器に添加する。(S)-グリシドールを添加する前に、触媒およびエタノール溶液を含む不活性反応器の内容物を、通常、約0℃(通常、−5℃〜5℃)に冷却する。次いで、20psiに過ぎない水素ガスを、反応剤を含む不活性化反応容器に、25℃でしかない温度で、導入する。水素の消費が止まるまで、混合物を約4〜5時間攪拌する。反応の完了をTLCでモニターする((S)-グリシドールは残らないか、微量が残る)。次いで、混合物を濾過(例えば、珪藻土(約150g))し、固体を除去し、そして濾液を真空中、50℃に過ぎない温度で、揮発分の収集が終わるかもしくは非常にゆっくりになるまで濃縮し、粗生成物を含むオイルを得る。粗生成物は、次の工程に直接使用される。表題の化合物の収率は、約100%である。
ジエチルカーボネート(1.78kg、15.1moles)および変性エチルアルコール(21%w/wエタノール中ナトリウムエトキシドの210g)中のナトリウムエトキシドを、(R)-1,2-プロパンジオール(上記工程1で使用された(S)-グリシドールの量に基づいて理論的に1.0kg)に添加し、そして溶液を80〜150℃に加熱して、エタノールを留去する。反応の完了を達成するために必要であれば、さらなるジエチルカーボネート(0.16kg)を反応混合物に添加し、次いで、蒸留してエタノールを除去する。検出可能な(R)-1,2-プロパンジオールがないかまたは微量であることをTLCが示すことにより、反応完了をモニターする。120℃および10〜17mmHgにおいて残留物を分別蒸留して、表題化合物を無色の液体として得る。生成物の純度は、GC分析による純度で、典型的には96%以上である。
不活性雰囲気、例えば、窒素、を含む反応器中で、ジエチルホスファイト(0.80kg)、パラホルムアルデヒド(0.22kg)、およびトリエチルアミン(0.06kg)のトルエン(0.11kg)中の混合物を87℃で約2時間加熱する。次いで、検出可能なジエチルホスファイトがないかもしくは微量であることをTLCが示すことによりモニターしながら反応が完了するまで約1時間還流する。反応の間、不活性雰囲気を維持する。トルエンは、反応を穏やかにするために必要であり、用いなければ、爆発し得る。反応完了は、必要に応じて、1H NMRで確認される(δ8.4〜8.6ppmのジエチルホスファイトのピークがもはや検出されない)。溶液を約1℃(典型的には約−2℃〜4℃)まで冷却し、そしてp-トルエンスルホニルクロライド(1.0kg)を添加し、次いで、トリエチルアミン(0.82kg)を約5℃でゆっくり添加(発熱添加)しながら、温度を約10℃(典型的には0℃〜10℃)に過ぎないように維持する。
得られる混合物を22℃まで加温し、そしてTLC(検出可能なp-トルエンスルホニルクロライドがないかもしくは微量)により示される、反応が完了するまで、少なくとも約5時間攪拌し(典型的には約4.5時間〜6.0時間)、必要に応じて1H NMRにより確認する(δ7.9ppmのp-トルエンスルホニルクロライド二重線がもはや検出されない)。濾過により固体を除去し、そしてトルエン(0.34kg)で洗浄する。合わせた洗浄液および濾液を2回水で(各回の洗浄について1.15kg)か、または必要に応じて水(1.15kg)、5%炭酸ナトリウム水溶液(3.38kg)の順序で、次いで水(1.15kg)で2回、のいずれかで洗浄する。各洗浄の後に、反応器の内容物を簡単に攪拌し、沈降させ、次いで、より低い水相を捨てる。反応が乳濁液をもたらす場合、ブライン(0.08kg NaClを含む0.23kgの水)が最初の有機/水混合物に添加され得、次いで反応器内容物を攪拌し、固体を沈降させ、より低い層を捨て、1.15kgの水を添加し、攪拌し、固体を沈降させ、そして再度より低い水層を捨てる。50℃に過ぎない温度で、真空中で有機相を蒸留し(LODに対して、110℃において10%に過ぎない、そして水含有量が、KF滴定により、0.3%に過ぎない)、トルエンを除いて、純度約85〜95%のオイルとして表題化合物の約60〜70%の収率を得る。
不活性雰囲気、例えば、窒素、を含む反応器中で、アデニン(1.0kg)、水酸化ナトリウム(11.8g)、(R)-1,2-プロピレンカーボネート(0.83kg)、およびN,N-ジメチルホルムアミド(6.5kg)の混合物を、必要に応じて面積正規化HPLCが約0.5%に過ぎないアデニンの残存を示すことをモニターして反応が完了するまで、130℃(典型的には約125〜138℃)まで約18〜30時間加熱する。得られた混合物は、約25℃(典型的には約20〜30℃)に冷却され、そして、ステージI中間体、(R)-9-(2-ヒドロキシプロピル)アデニンを含み、これは、この時点で沈殿し得る。冷却後、リチウムt-ブトキシド(3.62kg)、テトラヒドロフラン中2.0M、をステージI中間体に添加し、(R)-9-(2-ヒドロキシプロピル)アデニンのリチウム塩を、穏やかな発熱反応において生成する。スラリーをジエチルp-トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート(1.19kg)で処理し、そして混合物を約32℃の温度(典型的には約30〜45℃)まで加熱し、そして少なくとも約2時間(典型的には約2〜3時間)攪拌する。その間に、混合物は、均一になる。さらなるジエチルp-トルエンスルホニルオキシメチオルホスホネート(1.43kg)を添加し、そして混合物を約32℃の温度(典型的には約30〜45℃)で少なくとも約2時間(典型的には約2〜3時間)攪拌する。さらなるリチウムt-ブトキシド(0.66kg)、テトラヒドロフラン中2.0Mおよびジエチルp-トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート(0.48kg)をさらに2回添加し、各回の後に、約32℃の温度で少なくとも約2時間混合物を攪拌する。反応の完了を必要に応じて面積正規化HPLCがステージI中間体の残存が10%に過ぎないことを示すことによりモニターする。反応が不完全である場合、さらなるリチウムt-ブトキシド(0.33kg)、テトラヒドロフラン中2.0M、およびジエチルp-トルエンスルホニルオキシメチルホスホネート(0.24kg)を添加し、そして反応混合物を約32℃の温度で少なくとも約2時間維持して、反応完了を達成する。次いで、混合物を約25℃(典型的には約20〜40℃)に冷却し、次いで氷酢酸(0.5kg)を添加する。得られる混合物を真空中、約80℃の最終最大混合物温度、約29インチHg(in Hg)真空下で濃縮する。残留物を約50℃(典型的には約40〜60℃)まで冷却し、そして水(1.8kg)を添加し、そして反応物をリンスしてさらなる水(1.8kg)に入れる。ジクロロメタン(約35kg)で溶液を12〜48時間連続的に抽出し、連続的な抽出時間の約5時間後および約10時間後に、周期的に氷酢酸(0.2kg)を水相に添加する。抽出完了は、必要に応じて、面積正規化HPLCが、水相中の(R)-9-[2-ジエチルホスホノメトキシ)プロピル]アデニン残存量が約7%にすぎないことを示すことにより確認される。合わせたジクロロメタン抽出物は、最初に、大気圧で、次いで、真空中で、抽出温度の、約80℃に過ぎない温度で、濃縮され、表題化合物を粘稠なオレンジ色のオイルとして得る。表題化合物収率は、約40〜45重量%(正規化HPLC)であり、そしてその純度は、面積正規化HPLCにより典型的には、60〜65%である。濃縮後の表題化合物の実際の重量は、およそ理論量の1.6倍(すなわち、予想された収率の3.8倍)である。付加的に観察された重量は、連続的抽出および濃縮後に残存する不純物および/または溶媒に起因する。
ブロモトリメチルシラン(1.56kg)を粗(R)-9-[2-(ジエチルホスホノメトキシ)プロピル]アデニン(上記の工程4からのアデニン投入量に基づいて1.0kg)およびアセトニトリル(0.9kg)の混合物を含む反応器に、約50℃にすぎない温度を維持するように冷却しながら添加する。アセトニトリル(0.3kg)で配管をリンスして、そして混合物を約60〜75℃で約2〜4時間、中程度の攪拌により反応器の内容物のはねを防ぎながら、還流した。面積正規化HPLCが約3%に過ぎない合計モノエチルPMPAおよびジエチルPMPAの残存を示すことにより反応の完了をモニターする。反応が完了すると、さらなるブロモトリメチルシラン(0.04kg)を反応器中に入れ、そして反応物を少なくとも約1時間、中程度に攪拌しながら還流する。約70℃にすぎない温度で、最初に大気圧で、次いで、真空(約24〜27インチHg(in Hg))中、約70℃にすぎない温度での蒸留により、揮発分を除去する。次いで、反応器を約20℃(典型的には約15〜25℃)まで冷却し、そして温度を約50℃に過ぎない温度に維持しながら水(1.9kg)を残留物に添加(発熱添加)した。混合物を20℃に冷却し、そして約30分間攪拌しながら、ジクロロメタン(1.7kg)で洗浄する。次いで、単離された水相を、1μmのカートリッジフィルターを通して濾過し、水(3.2kg)で希釈し、約40℃(典型的には約35〜50℃)まで加熱し、そして約45℃に温度を維持しながら水酸化ナトリウム水溶液(50%溶液として約0.15kg NaOH)によりpH約1.1(代表的には約0.9〜1.3)に調整する。PMPA種結晶を混合物に添加し、そして約45℃(典型的には約35℃〜50℃)に温度を維持しながら50%水酸化ナトリウム水溶液(約0.15kg NaOH 必要とする)によりpHを約2.8(典型的には約2.6〜3.0)に調整する。遅い〜中程度の攪拌をしながら内容物のはねを防ぎ、約3〜20時間にわたって溶液を約22℃(典型的には約15〜25℃)に冷却する。その間に、製品が沈殿を、約35℃で開始する。スラリーのpHを約3.2(典型的には約3.1〜3.3)に調整する(通常、50%水酸化ナトリウム水溶液または濃塩酸を必要に応じて、用いる)。スラリーを約5℃(典型的には約0〜10℃)に冷却し、そして少なくとも約3時間、その温度範囲でゆっくり攪拌する。固体を濾過により集め、冷水(0.35kg)およびアセトン(0.3kg)で連続的に洗浄し、粗PMPAを、典型的には約97%の純度の湿った固体として得る。約50℃まで製品を加熱し、そして真空下で乾燥して10%未満の水含有量にする。ジエチルPMPAの量は、合成の前の工程(推定収率100%)で使用されるアデニンの量から計算され、そして粗ジエチルPMPA(これは、他の化合物を含み得る)の正味の重量から計算されない。
中程度から高速で攪拌しながら、すべての固体が溶解するまで、粗PMPAの水中の懸濁液(含水量について修正して1.00kg)(工程5の製品)を約100℃(典型的には、約95〜110℃)まで加熱する。そして得られた溶液を熱濾過により透明化し、さらなる熱水を用いてリンス(rinse forward)する(1kg、約95〜110℃)。濾液を100℃に加熱した後冷却する。ゆっくり攪拌しながら約3〜5時間かけて約30℃(典型的には約20〜25℃)まで、次いで、約10℃(典型的には、約5〜15℃)まで冷却を続ける。約10℃で少なくとも約3時間保持した後、固体を濾過により集め、そして冷水(1.5kg、約0〜10℃)次いでアセトン(1kg)により連続的に洗浄する。湿潤ケークを、真空中で約50℃(典型的には、約40〜60℃)で乾燥し、約5.9%(典型的には約3.9〜7.9%)の含水量とし、純粋なPMPA一水和物を得る。面積正規化および重量正規化HPLCの両方による製品の純度は、典型的には98%以上である。化学的純度が不十分な場合、製品は、この工程の繰り返しにより再精製され得る。
0.75gのPMPA(調製物A)をH2Oから(11.3mL、15:1重量比)、懸濁液を95〜100℃に加熱することにより、再結晶した。室温まで冷却し、結晶化されたPMPAを冷凍室で冷却した。3時間後、TyvekTMを備えた粗フリット上で結晶を濾過し、濾過ケークを氷冷H2Oおよびアセトンでリンスし、そして空気乾燥して、一定重量として、わた状の白色固体(調製物B)を得た。回収は0.64g(85.3%)であった。HPLCは、98.5〜98.9%の純度のPMPAを示した。14.7分の不純物は観察されなかった。再結晶された液体(1039-91-23)は、主な不純物を4.8分(26.9%)(おそらく溶媒)伴う71.4%純度のPMPAを示した。
14.7分不純物=0.05%
Bの調製 95〜100℃まで加熱した9.6mL H2Oから(15:1重量比)、PMPAを再び再結晶した。室温まで冷却し、結晶化PMPAを冷凍室で一晩冷却した。TyvekTMを備えた粗フリット上でPMPAを濾過し、濾過ケークを氷冷H2Oおよびアセトンでリンスし、次いで、吸引乾燥して、一定重量として、わた状の白色固体(調製物C)を得た。回収は0.52g(81.3%)であった。HPLC(JH52807、JH52810)は、99.3〜99.5%の純度のPMPAを示した。最大の不純物は19分において0.22%であった。再結晶された液体は、14.7分の不純物0.01%および19分の不純物を0.09%有する、64.9%純度のPMPAを示した。
不活性雰囲気、例えば、窒素、を有する反応器中で、1-メチル-2-ピロリジノン(4.12kg)、PMPA一水和物(1.00kg)、トリエチルアミン(0.996kg)の混合物を、約15〜45分間(典型的には約30分間)攪拌する。次いで、クロロメチル-2-プロピルカーボネート(2.50kg)を添加し、そして混合物を約55〜65℃(典型的には約60℃)に加熱し、そして約3〜6時間、典型的には約4時間、必要に応じてHPLCに示される(存在するモノ(POC)PMPAが15%に過ぎない)ように、反応が完了するまで、内容物がはねないようにかき混ぜる。混合物をイソプロピルアセテート(10.72kg)で希釈し、できるだけ急速に約15〜30℃(典型的には約25℃)まで冷却し、そして、反応器内容物を約15〜30℃(典型的には約25℃)に維持しながら、混合物を約20〜60分間(典型的には約30分間)攪拌する。固形物を濾過により除去し、そしてイソプロピルアセテート(4.44kg)で洗浄する。合わせた有機相を約15〜30℃(典型的には約25℃)で、乳濁液の形成を避けるために、約1〜10分間、中程度の攪拌をしながら、水(3.28kg)で2回抽出する。その後相を分離させる。合わせた水相をイソプロピルアセテート(3.56kg)(約15〜30℃、典型的には約25℃)で2回逆抽出する。すべての有機相を合わせ、そして乳濁液の形成を避けるために、約1〜10分間中程度の攪拌しながら、水(2.20kg)(約15〜30℃、典型的には約25℃)で洗浄する。次いで合わせた有機相(これは、約25〜43℃であるが、45℃に過ぎない)を真空(約26.5〜28インチHg)で濃縮して、最初の容量の約30%とする(約10〜121/kg PMPA一水和物)。インライン1μmフィルターを用いた研磨濾過(polishing filtration)の後、有機相の濃縮を、約20〜38℃、ただし40℃に過ぎない温度で、真空下(約28インチHg)で、淡黄色のオイルが残るまで続ける。オイルを加温した(約45〜55℃、典型的には約50℃)フマル酸(0.38kg)の2-プロパノール(6.24kg)中の溶液に、固体が溶解するまで、約0.5〜2.0時間、激しく攪拌しながら溶解する。次いで、必要に応じて、インライン1μフィルターを用いて、溶液の冷却を最小にしながら、加温溶液を濾過する。約34〜50℃、典型的には約40℃における濾液を、均一な溶液を得るのに必要な最小の攪拌の程度で攪拌する。得られる溶液を、約30分間かけて、最小の攪拌をしながら、必要に応じて、少量のビス(POC)PMPAフマレート(約100mg)で種入れ(seed)をして、約30〜33℃、典型的には約32℃に冷却し、そして約12〜18℃、典型的には約15℃に、約1〜2時間かけて、典型的には約1時間かけて、冷却する。種結晶を添加する前に結晶形成が始まる場合には、種結晶は、必要がない場合がある。結晶は、溶液が冷却されるにつれて約12〜33℃の範囲にわたって形成し得る。溶液がさらに冷却される場合、結晶化は、より低い温度で起こる(例えば、約-10〜約11℃)。結晶形成が始まると、攪拌を中断する。混合物を約15℃で少なくとも約12時間(典型的には約12〜30時間)静置する。得られるスラリーを濾過(Tyvek)し、そして濾過ケークをイソプロピルアセテート(0.70kg)のブチルエーテル(2.44kg)中の予備混合溶液(1:4v/v)で洗浄する。40℃に過ぎない濾過ケークを、真空中で約1〜3日間乾燥し、そして乾燥した製品を必要に応じて粉砕(0.050インチスクリーンを備えたFitzmill M5A)し、ビス(POC)PMPAフマレートを白色の、微細な、粉末状結晶(純度約97.0〜99.5%)として得る。
アルキルクロロメチルカーボネートの調製
PMPAのビス-エチルオキシメチルカーボネートの調製
PMPAのビス-n-ブチルオキシメチルカーボネートの調製
PMPAのビス-n-プロピルオキシエチルカーボネートの合成
クロロメチルイソプロピルカーボネートの合成
クロロメチルクロロホルメート(65mL)のジエチルエーテル(1.4L)中の冷溶液(約10℃)に、イソプロパノール(56mL)を添加し、次いで、ピリジン(60mL)を滴下した。添加の後、冷浴を除去し、そして反応混合物を18時間攪拌した。反応混合物を、冷水(100mL)を含む分液漏斗に注いだ。エーテル層を分離し、そして水で洗浄(100mL×2)し、次いで、Na2SO4で乾燥した。溶媒のエバポレートにより、クロロメチルイソプロピルカーボネート(107g、95%)を仕上げた。クロロメチルイソブチルカーボネート、クロロメチルネオペンチルカーボネート、クロロメチルtertブチルカーボネートおよびクロロメチル3-ペンチルカーボネートは、同様の様式で合成される。
PMPAのビスイソプロピルオキシメチルカーボネートの合成
PMPA(7.26g、0.026mmol)のDMF(100mL)中の攪拌懸濁液に、50℃で、Et3N(10.8mL、0.0778mmol)を添加した。反応混合物は均一になり、そしてクロロメチルイソプロピルカーボネート(12.1g、0.0778mmol)を反応混合物に添加し、そして攪拌を50℃(油浴温度)で20時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、そして粗生成物をシリカゲルカラムでクロ
マトグラフした。CH2Cl2中10%イソプロパノールで溶出して、すべての非極性不純物を除去した。同じ溶媒混合物によるさらなる同じ溶出により、プロドラッグを1.3g(約10%)得た。
PMPAのビスイソプロピルオキシメチルカーボネートの合成
PMPA(1g、3.57mmol)のDMF(5mL)中の攪拌懸濁液に、Et3N(1.5mL、10.71mmol)を添加し、そしてクロロメチルイソプロピルカーボネート(1.67g、10.71mmol)を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして濾過した。濾液を水(2×50mL)で洗浄し、最後にブライン(10mL)で洗浄した。得られた、溶媒を除去した粗生成物を真空下で乾燥した。得られたオイルをイソプロパノール(7mL)中に溶解し、クエン酸(260mg)を添加した。混合物を16時間室温で攪拌し、次いで0℃に冷却した。生成物を結晶化させ、結晶を濾過し、そして乾燥した。Mp 76〜81℃。
クロロメチルカルバメートの調製
PMPAのビスモルホリノオキシメチルカルバメートの合成
PMPAのビスピペリジノオキシメチルカルバメートの合成
他のカルバメート中間体
CH2Cl2(30mL)中のクロロメチルクロロホルメート(4.16mL)の溶液に、tertブチルアミン(4.9mL)およびプロトンスポンジ(proton sponge)(10g)を添加した。反応混合物を18時間攪拌し、次いでこれを冷0.5N HCl(100mL)を含む分液漏斗中に注いだ。CH2Cl2層を分離し、そして水で洗浄(100mL×2)し、次いでNa2SO4で乾燥した。溶媒のエバポレートによりクロロメチルtertブチルカルバメート(8g)を得た。クロロメチルn-ブチルカルバメート(R=n-ブチル)およびクロロメチルジメチルカルバメート(R=Me)を同じ様式で、調製した。
PMPAの他のオキシメチルアルキルカルバメートプロドラッグ
PMPA(4.51g、0.016mmol)のDMF(50mL)中の攪拌懸濁液に、Et3N(6.7mL、0.048mmol)を添加した。反応混合物は均一になり、そしてクロロメチルtertブチルカルバメート(8g、0.048mmol)を反応混合物に添加し、そして攪拌を室温で3日間続けた。減圧下で溶媒を除去し、そして粗生成物をシリカゲルカラムでクロマトグラフした。CH2Cl2中10%イソプロパノールで溶出して、すべての少(less)極性不純物を除去した。同じ溶媒混合物によるさらなる同じ溶出により、プロドラッグを1.25g得た。n-ブチルおよびメチルカルバメートを同じ様式で、前述の実施例の中間体から調製した。
PMPAカーボネートの化学的安定性
PMPAカーボネートの溶液安定性をpH7.4、37℃で10mM緩衝液(NaH2PO4およびNa2HPO4)において、トータルイオン強度をKClで0.15Mに調製して行った。10mLの前もって平衡化させた(preequilibrated)緩衝液に200μLのPMPAカーボネートストック溶液(DMSO中約1mg/mL)を添加することにより、37℃でアッセイを行った。サンプルを特定の時点で取り出し、そしてHPLCで分析した。化学的t1/2を、特定のpHで、カーボネートの50%を加水分解するのに必要な時間数で表す。
ビーグル犬におけるPMPAおよびPMPAカーボネートの経口バイオアベイラビリティー
PMPA(9-[(R)-2-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン)およびPMPAカーボネートを試験して、PMPAのビーグル犬における薬物動態学的な用量の効果、特にビーグル犬への経口投与後のPMPAのバイオアベイラビリティーを決定した。
CL = 用量/AUC (O-∞);ここで、CLは、合計血漿クリアランスである。
Vss = CL×MRT;ここでVssは、定常状態における見かけの分配容積。MRTは、平均滞留時間。
組織培養におけるPMPAおよびPMPAカーボネートの抗ウイルス活性
PMPA(9-[(R)-2-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン)およびPMPAカーボネートを試験し、HIV-1に対するそれらの活性を決定した。HIV-1(IIIB)に対するカーボネート5a、5c〜gの抗ウイルス活性をMT-2細胞において決定し、そしてIC50(50%阻害濃度)およびCC50(50%の細胞を殺傷する濃度)値を測定した。カーボネートプロドラッグは、PMPAに比較して増大された効力(約2.5〜500倍)を示した(表2)。プロドラッグの細胞傷害性もまた増大したが、選択示数もまたPMPAに比較して改善された。活性の増大は、プロドラッグの細胞取り込みの増大、次いで有効なPMPAへの細胞内変換を生じさせ得る。PMPAは、続くリン酸化を受け、抗ウイルス活性な二リン酸代謝物となる。t-ブチルカーボネート5dは、おそらく化学的不安定のために、選択性の減少と共に、PMPAに対して2.5倍のみの活性増大しか示さなかった。抗ウイルス活性データは、アルキルメチルカーボネートプロドラッグの細胞への良好な透過性を示した。これは、おそらくそれらの親油性の増大に起因する。分配係数の値はこの仮説を支持し、全てのプロドラッグはPMPA(logP=-2.5)に比較してより親油性である(logP=0.6-3.2)。
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