TW470748B

TW470748B - Nucleotide analogs

Info

Publication number: TW470748B
Application number: TW089123708A
Authority: TW
Inventors: Murty N Arimilli; Kenneth C Cundy; Joseph P Dougherty; Reza Oliyai; Choung Un Kim
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-08-21
Publication date: 2002-01-01
Also published as: CA2261619A1; JP2017031212A; CA2261619C; JP2015164934A; TW444020B; JP2011016847A; JP2007297406A; JP2000515866A; JP4033494B2; JP2014159450A; WO1998004569A1

Description

470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1 ) 發明之背景本發明係關於膦酸基甲氧基核苷酸類似物的中間物’ 尤其是適用於以口服方式將該類似物有效運送之中間物。就此類似物本身及各種以口服方式傳送此類及其它治療性化合物的技術而言係已爲人所知。1參見WO 9 1/1 972 1，W0 94/03467，WO 94/03466，WO 92/ 1 3 869，U.S.5,208,221， 5,124,05 1，DE 41 38 584 Al，WO 94/1 0539，WO94/10467 ，WO 96/1 8605，WO 95/07920，WO 95 79/079 19，WO 92/096 1 1，WO 92/0 1 698，WO 9 1/1 972 1，WO 8 8/0543 8，EP 632 048，EP 0 48 1 2 14 ，EP 0 369 409，EP 0 269 947 - U.S. Patent Nos. 3，524,846及 5,386,030，Engel Chem. Rev. 77:349-367 1 977 > Farquhar et al. 7 J. Pharm. Sci. 72:324-325 1 983 ' Starrett et al., Anti viral Res. 1 9:267-273 1 992 ; Safadi et al. ' Pharmaceutical Research 10(9):1 350- 1 355 1993 > Sakamoto et al. ' Chem. Pharm. Bull. 32(6):2241 -2248 19 84 1 及 Davidsen et al.，J. Med. Chem. 37(26):4423-4429 1994。本發明之摘要本發明之化合物具有下列分子式（la) ΟII A-〇CH2F(Z)2 (la) 其中Z可分別爲-OC(R2)2〇C(0)X(R)a，酯類，醯胺類或-H，不過丨 —----— — — — — — -------I 訂 _||丨|1 — — * 綠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 470748 A7 B7 五、發明說明（2 ) 至少一個 Z 爲-〇C(R2)2〇C(0)X(R)a; A爲抗病毒的膦酸基甲氧基核苷酸類似物的殘基；X爲N或〇; f R2可分別爲-H.Ci-Cu烷基，c5-cl2芳基，c2-cl2烯基，c2-cl2炔基，C7-Cn烯芳基，C7-Cl2炔芳基，或CkCu烷芳基，以上任一基團均可未帶取代基或爲1或2個下列基團所取代：鹵基，氰基，疊氮基，硝基或- 0R3，其中R3爲Cl-Cl2院基，C2- Cl2烧基，C2-C12 炔基或C5-C12芳基； R可分別爲-H, Ci-Cn院基，C5-C12方基，C2-C12稀基，C2-C12块基，（：7-〇12烯芳基，c7-cl2炔芳基，或c6-cl2烷芳基，以上任一基團均可未帶取代基或爲1或2個下列基團所取代：鹵基，氰基，疊氮基，硝基，-則114)2或-0R3,其中R4分別爲-H或CVC8烷基（若至少一個R基並非爲H);和當X爲◦時，a在爲1，或當X爲N時’ A爲1或2; 但當a爲2且X爲N時，（a)由兩個正聯結的R基可共同形成一個碳環或含氧的雜環，（b) —個由正聯結的另一個R基可爲-0R3或（c)兩種由正聯結的R基可爲-H;和其鹽類，水合物，互變異構物及其溶劑合物。本發明化合物之進一步具體體系中的化合物具有分子式（la): 〇 A-OCH2P(Z)2 (1a) 其中 Z分別是-0C(R2)〇C(0)0R β 或)2 Α是具有式（lb)之抗病毒的膦酸基甲氧基核苷酸類似物的殘基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 坡---- 訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -5 - 470748 A7 B7 五、發明說明（3

——N

NH 2 1

(1b) R2分別爲-H或o-c 6烷基（其係未經取代或们〇R3取代’其中R 3是Ci-C 6烷基） R 分別是c丨-c 6院基，其係未經以及分別是Η或C,-C6烷基，但是一個R"爲Cl-C6院基；以及其鹽類、互變異構物及溶劑合物。本發明之化合物的進一步具體體系中的化合物具有分子式（1) 取代或經一個_0R3取代； -------------¾--------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

B

0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OR8 ⑴ R1 尹B爲鳥糞嘌呤-9.基，腺嘌呤·9-基，2,6-二胺基嘿哈-9-基，基嘌呤-9-基或其1-去氮基，3-去氮基，或8_氮基類似物’ Β爲胞嘧啶-基；今別爲-Η,Ο- Cn烷基，C5-C”芳基，Cu烯基’ C2-C"快基’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） -6 - 470748 A7

五、發明說明（4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C7-Cu烯芳基，C7- C12炔芳基，或c6-Cu烷芳基，以上任一基團均可未帶取代基或爲！或2個下列基團所取代：_基，氰基，疊氮基，硝基或-OR3 ’其中V爲Cl_Cl2院基，CvCi2稀基，C2_Ci2 炔基或C5-Cl2芳基； R1爲氫，-CH3，-CH2〇H，-CH2F，-CH = CH2,或-CH2Nh，或 R1 和 R8 聯合形成-CH2-; R2分別爲氫或烷基；和 R8爲氫或-CHR2-0-C(0)-或，或R1和R8聯合形成-CH2-;和其鹽類，水合物，互變異構物及其溶劑合物。其它體系尙包括以口服給藥的方式對感染病毒或病毒感染危險群的病人施以有效治療量的式（la)或（1)化合物。本發明的其它體系包括將膦酸基甲氧基核苷酸類似物二酸與LC(R2).2〇C(0)X(R)a反應，以製備式（la)化合物的方法’其中L爲離去基（leaving group)。在本發明的特別體系中則會提到將式（4)化合物與 LC(R2)2〇C(0)X(R)a反應以製備式（1)化合物的方法。

R1 本發明的較佳體系中會提到將式（6 )化合物與 L-CHR2-0-C(〇）-0R —反應以製備式（1)化合物的方法。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） ------------ 裝--------訂---------鱗 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7_______五、發明說明（5 ) 本發明之詳細說明縮寫NMP，DMF和DMPU各自分別代表正甲基吡咯啶二酮，二甲基甲醯胺及Ν,Ν'-二甲基丙烯尿素。：雜環代表芳香族和非芳香族環的部份。雜環的部份典型的例子包括單環或兩個稠環，其中環爲五元或六元，且通常含1或2個非碳之原子，例如：氧，氮或硫，通常爲氧或氮〇 "烷基"在此後文中若無特別申明，係爲含有1，2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11或12個碳原子，以正、二級、三級或環狀結構存在的Ci-Cn烴基。例如：-CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3/-CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3), -C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH(CH5)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(CH3)(CH2CH3)2/-CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH(CH3)2, -ch(ch3)c(ch3)3,環丙基，環丁基，環丙基甲基，環戊基，環丁基甲基，1 -環丙基-1 -乙基，2-環丙基-1-乙基，環己基，環戊基甲基，1-環丁基-1-乙基，2-環丁基-1-乙基，1-環丙基-1-丙基，2環丙基-1-丙基，3-環丙基-卜丙基，2-環丙基-2-丙基，及1-環丙基-2-丙基。 - - 1 n —^i ^^1 I— ! I I · n n In n In 一口π I - n n n - I (請先閱讀背面之注意事項再填窵本頁) , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 - 470748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6 ) "烯基"在此後文中若無特別申明’係爲以正、二級、三級或環狀結構存在且含G-Ck之烴基。例如：-CH = dH2， -CH = CHCH3，-CH2CH二CHh，-C( = CH0(CH3)，-CTi = CHCH2CH3， -CH2CH = CHCH3，-CH2CH2CH = CH2，-CH = C(CH3)2， -CH2C ( = CH2)(CH3), -C( = CH2)CH2CH3, -C (CH3) = CHCH3，-CH(CH3)CH = CH2，-C=CHCH2CH2CH3, -CHCH = CHCH2CH3’ -CHCHaCH^CHCHs, -CHCH2CH2CH二CH2， -C( = CH2)CH2CH2CH3, -C(CH3) = CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH = CHCH3, -CH(CH3)CH2CH = CH2, -CH2CH = C(CH3)2, 1-環戊-1-烯基，卜環戊-2-烯基，1-環戊-3烯基，1-環己-1-烯基，1-環己-2-烯基，和1-環己-3-烯基。 "炔基"在此後文中若無特別申明，係爲以正、二級、三級或環狀結構存在且含Ci-Cu之烴基。例如-cch，-ccch3, -CH2CCH, -CCCH2CH3, -CH2CCCH3, -CH2CH2CCH, CH(CH3)CCH, -CCCH2CH2CH3, -CH2CCCH2CH3, -CH2CH2CCCH3 和-CH2CH2CH2CCH。 A爲膦酸基甲氧基核苷酸類似物的殘基。其原生化合物（parental compound)的結構爲 AOCH2P(〇）（OH)2。此種化合物相當有名，且具有抗病毒的活性。此並非本發明之部份。一般而言，A的結構爲BQ，其中B爲嘌呤或嘧啶鹼或其氮基及/或去氮類似物，而Q爲環狀或非環狀之糖苷配基。 B透過嘌呤9或嘧啶1位置與Q相聯。此種類似物的例子可參考 U.S. Patents 4,659,825，4,724,233，5,142,05 1 和 5，130,427, EP 369,409, EP 398,23 1, EP 494,370, EP 454,427, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -9 - ------------- ^ I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線

470748 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（7 ) EP 270,885, EP 269,947, EP 452,935, WO 93/07 1 57, WO 94/03467,和 WO96/23 801。一般而言，A的結構爲 BCH2CH(CH3)-或 BCH^CH】·。 "a"則是爲1或2之整數。若X爲N，則a爲2 ’且其中一個R通常爲Η，而其它者則皆非Η。若X爲0則a爲1。 B通常爲鳥糞嘌呤-9-基，腺嘌呤-9-基，2,6-二胺基嘌呤 -9-基，2胺基嘌呤-9-基或其1-去氮，3-去氮，或8-氮基類似物，或B爲胞嘧啶1-基。B通常爲腺嘌呤-9-基或2,6-二胺基嘌呤 -9-基。在式（la)化合物中，Z尙可另外含酯類或醯胺類。適用的酯類或醯胺類在WO 95/07920已有說明。典型的酯類爲苯基，甲苯基，〇-乙氧基苯基，P-乙氧基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，正乙基嗎啡啉基，C^-Cs 0-烷基和Ci-Cs NH-烷基。不過，每個本發明化合物將至少含有一個 -C(R2)2〇C(0)X(R)a 部份。 R2分別爲-H，Ci-Cu烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，C2-C12 炔基，（：7-(：12烯芳基，C7-Cl2炔芳基，或C6-C12烷芳基，以上任一基團均可未帶取代基或爲1或2個下列基團所取代：鹵基，氰基，疊氮基，硝基或- OR3，其中113爲C^-Cu烷基，C2-C12烯基， C2-C12炔基或C5-Cu芳基。R2經常是日或ChCa烷基，而通常只有一個R2非爲Η。在多數的體系中R2均爲Η。R2所鍵結的碳原子可作爲對掌性的取代，此時R2則爲（R)，（S)或外消旋的組態。在多數的體系中若R2並非Η ，則本發明化合物在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） _ 470748 A7

五、發明說明（8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此位置爲多數對掌物或純對掌物。不過，在製造時通常以避免在R2碳處形成對掌性者較爲經濟。因此若要降低合成之成本應使R2爲Η。 : X爲◦或Ν，通常爲〇。胺甲酸酯（其中χ = Ν)在生理條件下比碳酸酯更穩定。當X爲〇時，&爲1。

R分別爲-H，C丨-c12院基，c5-c12芳基，C2-Cu烯基，(：2-(：丨2炔基，C7- Cn烯芳基，C7-C12炔芳基，或c6-Cu烷芳基，以上任一基團均可未帶取代基或爲1或2個下列基團所取代：鹵基，氰基，疊氮基，硝基，-N(R4)2或-〇R3,其中當至少—個r非爲η時，則R分別爲-Η或Ci-Cs烷基。通常R爲Ci-C6的二級或正烷基’其上可爲未取代的基團或爲OR3所取代的基團。當X爲 N時’ a爲2。後者中通常有一個r非爲η。另外由兩個正所聯結的R基並共同形成一個碳環或含〇的雜環，環上通常含3-5個碳原子。當R爲不飽和基時（但非爵芳基），其不飽和的位置並不重要，可爲Ζ或Ε組態。例如，不飽和脂肪酸烯基上自然產生的鏈可視爲R基。R尙可包括含1或2 個不飽和鍵之環烯基或環炔基，通常爲1個不飽和鏈。當R 爲不飽和時，其通常係爲不帶有芳基取代基的烯基或炔基〇若R爲鹵基，氰基，疊氮基，硝基或OR3所取代，R通常含有一個此類取代基。若爲兩個此類取代基所取代’則他們可相同或相異。一般而言，R上之取代基爲OR3。典型的含有一個OR3取代基的R基爲-CH2C(CH2〇CH3)(CH小。當R含有一個芳基時，此芳基通常直接與X鍵結或以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11- ------------->展--------訂---------線 - (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 470748 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 ) 亞甲基或乙稀聯結到X。此芳基在環上可含_N =或原子。一般而言’此芳基含有5個或6個碳。若被取代，則此芳基的部份係爲鹵基或OR3在鄰、間或對位所:取代，此時^通常爲匕-匕。含有5個碳的芳基通常爲2-，3-或4-吡啶基。一般而言，若其被取代則在芳基部份僅能找到—個取代基。此後文中所使用的典型的芳香族和非芳香族雜環的基團包括（作爲舉例用而非僅限於此）下列文獻中所提及之雜環·· Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1 968)(尤其是第 1，3, 4，6，7，9 章內所提）；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1 950 to present),尤其是 Volumes 13，14，16，19, 28;和"J. Am. Chem. Soc_M，82:5566 (1960)。雜環實例（作爲舉例用而非僅限於此）包括：吡啶基，噻唑基，四氫硫苯基，四氫硫苯基硫氧化物，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，.咪唑基，四氮唑基，苯呋喃基，硫萘基，吲哚基，吲晚烯基，咱啉基，異喹啉基，苯咪唑基，哌嗶啶基，4 一哌嗶酮基，吡咯啶，2 -吡咯烷酮，吡咯啉，四氫呋喃基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，十氫喹啉基，八氫異喹啉基，偶氮肉桂基（azocinyl )，三嗪基，6H-1 ，2 ，5 —噻二嗦基，2H，6H —1 ，5，2 —二硫嗪基，噻吩基，硫萘基，哌喃基’異苯呋喃基，鉻烯基，二苯並哌喃，苯氧噻吩基，2 H —吡咯基，異噻唑基，異噁唑基，吡嗦基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表--------訂·-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1〇 ) 噠嗪基，哦吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，1H-吲哚基，嘌呤基， 4H-吡喹啉基，豆酸阱基，啶基，鸣喔啉基，哮唑啉基，哮啉基，喋啶基，4 a Η咔唑基，昨唑基，b-咔啉基，啡啶基，啶基，嘧啶基，啡啉基，二苯並吡嗪基，啡噻哄基，呋咕基，啡哼畊基，異基，基，咪唑啶基，咪唑啉基，哦唑啶基，哦唑啉基，呢嗶嗪基，吲哚啉基，異吲哚啉基，嗎啶基，嗎啡啉基，吗唑啶基，苯并三唑基，苯異噁唑基，氧化啤哚基，苯并哼唑啉基，及靛紅醯基。作爲舉例用而非僅限於此，碳鍵結的雜環係鍵結在吡啶的第2, 3, 4, 5,或6的位置；噠嗪的第3, 4, 5,或6 ;嘧啶的第2, 4, 5,或6 ;吡嗪的第2, 3, 5,或6位置；呋喃，四氫呋喃，硫呋喃，噻吩，吼咯或四氫吡硌的第2, 3, 4,或5的位置；噚唑，咪唑或噻唑的第2, 4,或5的位置；異噚唑的第3, 4,或5位置 :吡唑，或異噻唑，環乙亞胺的第2或3位置；吖了啶的第2或 3,或4的位置；喹啉的第2, 3, 4, 5, 6, 7,或8的位置；異喹啉的第1, 3 , 4，5，6, 7,或8的位置。另外，碳鍵結的雜環包括2 -吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，5-吡啶基，6-吡啶基，3-噠嗪基， 4-噠嗪基，5-噠嗪基，6-噠嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6 -嘧啶基，2 -吡嗪基，3 -吡嗪基，5 -吡嗪基，6 -吡嗪基，2 — 噻唑基，4 -噻唑基，或5 -噻唑基。作爲舉例用而非僅限於此，氮鍵結的雜環係在環乙亞胺、吖了啶、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2 -咪唑啉、3 -咪哩啉、吡哩、吡哩啉、2 -吡嗤啉、3 -吡唑啉、哌嗶啶、哌嗶嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的第1 位置鍵結；異吲哚或異吲哚啉的第2個位置，嗎啡啉的第4個 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 470748 Α7 Β7 五、發明說明（Ί1 ) 位置，咔唑或b -咔卟琳，的第9個位置。此外，氮鍵結的雜環尙含1 -環乙亞胺基，1 -吖了啶基，1 -吡咯基，卜咪11坐基，卜〇比唑基，和1-哌嗶啶基。： R的結構中含有-C2-C〇R5C2-C6，其中各分別爲一個含2，3，4, 5或6個碳的直鏈狀、支鏈狀或環狀院基部份，例如：乙烯，乙基，丙烯，丙基，異丙烯，異丙基，環己基等’而 R5爲-0-或-NR0-，其中R6爲含有1，2，3, 4, 5或6個碳原子的直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基。具體體系中的化合物其R4爲-H或-CH3。 R的結構中含有-C2-C12R9，其中各C2-Ci2分別爲一個含有2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9，10, 11或12個碳的鏵狀或支鏈狀或環狀的烷基部份，而R9爲正嗎啡啉基（卜N； p,第33行之結構式），正哌嗶啶基，2 -吡啶基，3 -吡啶基或4 -吡啶基。 R 同時含有- CCCHKXKA7);，-CH[C(CH2(X) uR7)小和 ‘ -CH2(C(X) oH，其中R7爲一個含有1，2, 3, 4, 5或6個碳的直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基或R7爲含5或6個碳的芳基。在這些體系中通常帶有一個或兩個X ，經常是一個，X常爲氧，而R7通常爲甲基，乙基，異丙基，丙基或丁基，經常是甲基。 R常爲苯基，甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，正丁基，異— 丁基，第三丁基，戊基或3-戊基。 R1爲一種出現在先前技藝之膦酸基甲氧基核苷酸類似物的取代基。R1可爲下列之任一：氫，-CH3，-CH2〇H, -CHaF, -CH = CH2, -CH2N3或R1與R8共同形成-CH2-。R1常爲Η或甲基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-14 - (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) --------訂--------"綠經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製五、發明說明（12 ) 。若R1與R8共同形成亞甲基，則B通常爲胞嘧啶-1-基。 1^3爲OCn烷基，但通常爲Ci-C6烷基。式（1)化合物結構中B通常爲腺嘌呤-9-基，R1爲甲基或 H，R8爲-CHR2-〇-C(〇)-及R，R2與R3則如上文所言。根據先前對於此位置之組態與其抗病毒最佳活性之相關性的硏究發現，本發明化合物尙可在其與R1聯結的對掌性碳原子中心上加強或分離。因此當R1爲甲基時，化合物在此中心將爲（R)組態，且完全不帶有（S)鏡像體。其它體系包括式（10)與（11)之化合物，其中和各R2各自選取，而。爲C — C6烷基

B

B R1

0 II '〇、/P

N(R)2 (10) R1

N(R)2l 典型的體系包括表B中命名的化合物。表B中各化合物所描述的是具有式（8)結構之化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- ------------ 裝--------訂· —-------^ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

47〇?48 五、發明說明（13 )

表δ中所命名的化合物係依表A中描述的結構由B、R ' Rl和R2所指定的數目以B.R.R1.：^的形式命名。因此，命名爲丨.2·3.4的化合物則代表B爲腺嘌呤-9-基、兩個R基均爲'CH2CH3、R1 基爲-CH2〇H、而兩個 V基均爲 _(CH2)2CH3。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------产經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公Μ ) -16" 470748 A7 B7 五、發明說明（14 ) TABLE A 腺嘌呤-9-基 1 -C«3 鳥糞嘌呤-9-基 2 -Η 3 -CH2〇H 2,6-二胺基嘌呤-9-基 4 -CH2F 5 -CH=CH2 2-胺基嘌呤-9-基 6 -CH2N3 胞嘧啶-1-基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R R2 1 -ch3 1 -H 2 -C2H5 2 -CH3 3 -(CH2)2CH3 3 -C2H5 4 CH(CH3)2 4 -(CH2)2CH3 5 -(CH2)3CH3 5 -CH(CH3)2 6 -CH2CH(CH3)2 6 -(CH2)3〇i3 7 CH(CH3)CH2CH3 7 -CH2CH(CH3)2 8 -C(CH3)3 8 -C(CH3)3 9 -(CH2)4CH3 9 -(CH2)4〇^ 10 -CH(CH3)CH2CH2CH3 11 -CH(CH2CH3)2 12 -C(CH3)2CH2CH3 13 -CH(CH3)CH(CH3)2 14 -CH2CH2CH(CH3)2 15 -CH2CH(CH3)CH2CH3 16 -CH2CH2CH2CH2CH2CH3 17 -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3 18 -CH(CH2CH3)CH2CH2CH3 19 -C(CH3)2CH2CH2CH3 20 -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3 21 -CH(CH3)CH2CH(CH3)2 22 -C(CH3)(CH2CH3)2 23 -CH(CH2CH3)CH(CH3)2 10 -(ch2)5ch3 ---I I I 1 I I I----------訂--------—綠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 17 - 470748 A7 B7 五、發明說明（1524 -CH2C6H5 25..^fe_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 TABLE B l.U.l 1.1.1.2 U.1.3 U.1.4 1.1.1.5 U.1.6 1.1.1.7 1.1.1.8 1.1.2.3 1.1.2.4 1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.2.7 1.1.2.8 1.1.2.9 1.1.2.10 1.1.3.5 1.13.6 U3.7 1.1.3.8 1.13.91.1.3.10 1.1.4.1 1.1.4.2 U.4.7 1.1.4.8 U.4.9 1.1.4.10 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1^.3 1.1.5.4 1.1.5.9 1.1.5.10 1.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6^ 1.1.6.6 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.1.6 1.2.1.7 1.2.1.8 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.2.7 1.2.2.8 1.2.2.9 1.2.2.10 1.2.3.5 1.2.3.6 1.23.7 1.2.3.8 1.23.91.2.3.10 1.2.4.1 1.2.4.2 1.2.4.7 1.2.4.8 1.2.4.9 1.2.4.10 1.2.5.1 1.2.5.2 1.2^.3 1.25.4 1.2.5.9 1.2.5.10 1.2.6.1 1.2.6.2 12.6.3 1.2.6.4 1.2.6S 1.2.6.6 13.1.1 1.3.1.2 13.1.3 U.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 13.1.7 1.3.1.8 13.23 1.3.2.4 13.2.5 U.2.6 1.3.2.7 1.3.2.8 1.3.2.9 13.2.10 13.3.5 1.3.3.6 133.7 U.3.8 1.33.913.3.10 1.3.4.1 1.3.4.2 13.4.7 1.3.4.8 1.3.4.9 1.3.4.10 U.5.1 13.5.2 1.3.5.3 1.3^.4 13.5.9 1.3.5.10 1.3.6.1 1.3.6.2 13.6.3 1.3.6.4 1.3.63 1.3.6.6 1.4.1.1 1.4.1.2 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.1.7 1.4.1.8 1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.4.2.6 1-4.2.7 1.4.2.8 1.4.2.9 1.4.2.10 1.4.3.5 1.43.6 1.43.7 1.4.3.8 1.43.91.4.3.10 1.4.4.1 1.4.4.2 1.4.4.7 1.4.4.8 1.4.4.9 1.4.4.10 1.4.5.1 1.4.5.2 ΙΛ5.3 1.4^.4 1.4.5.9 1.4.5.10 1.4.6.1 1.4.6.2 1.4.6.3 1.4.6.4 1.4.65 1.4.6.6 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 15.1.4 1.5.1.5 1.5.1.6 15.1.7 1.5.1.8 15.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 13.2.6 1.5.2.7 1.5.2.8 U.2.9 U.2.10 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.3.7 15.3.8 1.5.3.915.3.10 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.7 1.5.4.8 1.5.4.9 1.5.4.10 15.5.1 15.5.2 1.55.3 1.5.5.4 1.5.5.9 15.5.10 1.5.6.1 1.5.6.2 15.6.3 1.5.6.4 1.5.6.5 1.5.6.6 1.6.1.1 1.6.1.2 1.6.1.3 1.6.1.4 1.6.1.5 1.6.1.6 1.6.1.7 1.6.1.8 1.6.2.3 1.6.2.4 1.6.2.5 1.6.2.6 1.6.2.7 1.6.2.8 1.6.2.9 1.6.2.10 1.6.3.5 1.6.3.6 1.6.3.7 1.6.3.8 1.6.3.9 1.6.3.10 1.6.4.1 1.6.4.2 1.6.4.7 1.6.4.8 1.6.4.9 1.6.4.10 1.6.5.1 1.6.5.2 1.6.5.3 1.6.5.4 1.6.5.9 1.6.5.10 1.6.6.1 1.6.6.2 1.6.6.3 1.6.6.4 1.6.6.5 1.6.6.6 1.7.1.1 1.7.1.2 1.7.1.3 1.7.1.4 1.7.1.5 1.7.1.6 1.7.1.7 1.7.1.8 1.7.2.3 1.7.2.4 1.7.2.5 1.7.2.6 1.7.27 1.7.2.8 1.7.2.9 1.7.2.10 1.7.3.5 1.7.3.6 17.3.7 1.7.3.8 1.7.3.9 1.7.3.10 1.7.4.1 1.7.4.2 1.7.4.7 1.7.4.8 1.7.4.9 1.7.4.10 1.7.5.1 1.7.5.2 1.75.3 1.7.5.4 1.7.5.9 1.7.5.10 1.7.6.1 1.7.6.2 1.7.6.3 1.7.6.4 1.7.6.5 1.7.6.6 1.8.1.1 1.8.1.2 1.8.1.3 1.8.1.4 1.8.1.5 1.8.1.6 1.8.1.7 1.8.1.8 1.8.2.3 1.8.2.4 1.8.2.5 1.8.2.6 1.8.2.7 1.8.2.8 1.8.2.9 1.8.2.10 1.8.3.5 1.83.6 1.8.3.7 1.8.3.8 1.83.9 1.8.3.10 1.8.4.1 1.8.4.2 1.5.4.7 1.8.4.8 1.8.4.9 1.8.4.10 1.8.5.1 1.8.5.2 1.8^.3 1.8J.4 1.8.5.9 1.8.5.10 1.8.6.1 1.8.6,2 1.8.6.3 1.8.6.4 1.8.65 1.8.6.6 1.9.1.1 1.9.1.2 1.9.1.3 1.9.1.4 1.9.1.5 1.9.1.6 1.9.1.7 1.9.1.8 1.9.2.3 1.9.2.4 1.9.2.5 1.9.2.6 1.9.2.7 1.9.2.8 1.9.2.9 1.9.2.10 1.9.3.5 1.93.6 1.9.3.7 1.9.3.8 1.9.3.9 1.9.3.10 1.9.4.1 1.9.4.2 1.9.4.7 1.9.4.8 1.9.4.9 1.9.4.10 1.9.5.1 1.9.5.2 1.95.3 1.9.5.4 1.9.5.9 1.9.5.10 1.9.6.1 1.9.6.2 1.9.6.3 1.9.6.4 1.9.6.5 1.9.6.6 1.10.1.1 1.10.1.2 1.10.1.3 1.10.1.4 UO.1.5 1.10.1.6 1.10.1.7 1.10.2.1 UO.2.2 t.10.2.3 1.10.2.4 1.10.2.5 1.10.2.6 1.10.2.7 UO.3.1 UO.3.2 UO.3.3 1.10.3.4 1.10.3.5 UO.3.6 1.10.3.7 1.10.4.1 1.10.4.2 1.10.4.3 1.10.4.4 1.10.4.5 1.10.4.6 1.10.4.7 1.10.5.1 1.103.2 1.10.5.3 t.10.5.4 1.10.5.5 UO^.6 1.10.5.7 UO.6.1 1.10.6.2 1.10.6.3 1.10.6.4 1.10.6.5 1.10.6.6 1.10.6.7 l.ll.l.t 1.11.1.2 1.11.1.3 Ul.1.4 Ul.1.5 1.Π.1.6 1.1U.7 1.1.1.9 1.1.1.10 1.1.2.1 1.1.2.2 U.3.1 1.13.2 1.1.3.3 1.1.3.4 1.1.4.3 1.1.4.4 1.1.4.5 1.1.4.6 1.1.53 1.1.5.6 1.15.7 1.1.5.8 U.6.7 U.6.8 1.1.6.9U.6.10 1.2.1.91.2.1.10 1.2.2.1 1.2.2.2 U.3.1 1.23.2 1.23.3 12.3.4 1.2.4J 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.5J 1.25.6 1.2.6.7 1.2.6.8 1.3.1.9 1.3.1.10 13.3.1 1.33.2 13.43 1.3.4.4 U.6.7 1.4.1.9 1.4.1.10 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.43 1.4.4.4 1.4·5·5 1.4.5.6 1.4.6.7 1.4.6.8 1.5.1.9 1.5.1.10 15.3.1 1.2.5.7 1.2.5.8 1.2.6.9 1.2.6.10 1.3.2.1 13.2.2 1.3.3.3 13.3.4 1.3.4.5 1.3.4.6 1.35.6 1.357 1.3.5.8 1.3.6.8 1.3.6.9 13.6Λ0 1.4.2.1 1.4.2.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.5.7 1.4.5.8 1.4.6.9 1.4.6.10 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.3.4 1532 1.53.3 15Λ3 1.5.4.4 1.5.4.5 15.4.6 15.55 1.5^.6 1.5.5.7 15.5.8 15.6.7 1.5.6.8 1.6.1.9 1.6.1.10 1.6.3.1 1.6.3.2 1.6.4.3 1.6.4.4 1.6.5.5 1.6.5.6 1.6.6.7 1.6.6.8 1.7.1.9 17.1.10 1.7.3.1 1.7.3.2 1.7.4.3 1.7.4.4 1.7.5.5 1.75.6 1.7.6.7 1.7.6.3 1.8.1.9 1.8.1.10 1.8.3.1 1.8.3.2 1.8.4.3 1.8.4.4 1.8.55 1.85.6 1.8.6.7 1.8.6.3 1‘9·1_9 1.9.1.10 1.9.3.1 1.93.2 1.9.4.3 1.9.4.4 1.9.55 1.9.5.6 1.9.6.7 1.9.6.8 1.10.1.8 UO.2.8 1.10.3.3 1.10.4.8 1.10.5.8 1.10.6.8 1.11.1.8 1.5.6.9 1.5.6.101.6.2.1 1.6.2.2 1.6.3.3 1.6.3.4 1.6.4.5 1.6.4.6 1.6.5.7 1.6.5.8 1.6.6.9 1.6.6.10 17.2.1 1.7.2.2 1.7.3.3 1.7.3.4 1.7.4.5 1.7.4.6 1.7.5.7 1.7.5.8 1.7.6.9 1.7.6.10 1.8.2.1 1.8.2.2 1.83.3 1.8.3.4 1.8.4.5 1.8.4.6 1.8.5.7 1.8.5.3 1.8.6.9 1.8.6.10 1.9.2.1 1.9.2.2 1.9.3.3 1.9.3.4 1.9.4.5 1.9.4.6 1.9.5.7 1.9.5.8 1.9.6.9 1.9.6.10 1.10.1.9 U0.1.10 1.10.2.9 U0.2.10 UO.3.9 1.10.3.10 1.10.4.9 U0.4.10 1.105.9 U0.5.10 UO.6.9 UO.6.10 Ul.1.9 1.11.1.10 ------I----- -----I--訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -18- 470748 A7 B7 五、發明說明（16 ) U1.2.1 1.11.2.2 1.11.2.3 1.11.3.1 1.11.3.2 1.11,3.3 1.11.4.1 1.11.4.2 U1.4.3 U1.5.1 1.113.2 1.11.5.3 U1.6.1 1.11.6.2 1.11.6.3 1.12.1.1 1.12.1.2 1.12.1.3 1.12.2.1 U2.2.2 U2.2.3 ΙΛ2.3Λ 1.12.3.2 1.12.3.3 1.12.4.1 1.12.4.2 U2.4.3 U2.5.1 1.12.5.2 1.12.5.3 1.12.6.1 1.12.6.2 1.12.6.3 1.13.1.1 1.13.1.2 1.13.1.3 1.13.2.1 1.13.2.2 1.13.2.3 1.13.3.1 1.133.2 1.13.3.3 U3.4.1 1.13.4.2 U3.4.3 U3.5.1 1·13·5·2 1·13·5_3 1.13.6.1 1.13.6.2 1.13.6.3 1.14.1.1 1.14.1.2 1.14.1.3 1.14.2.1 1.14·2·2 1.14.2.3 1.14.3.1 1.143.2 U43.3 1.14.4.2 1.14.43 1Μ52 1.145.3 1.14.6.2 1.14.6.3 1.15.1.2 1.15.1.3 1.15.2.2 1.15.2.3 ΙΛ532 1.153.3 1.15.4.2 1.15.4.3 1.15.5.2 1.155.3 1.15.6.2 U5.6.3 1.16.1.2 1.16.1.3 1.16.2.2 1.16.2.3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.14.4.1 U4.5.1 1.14.6.1 1.15.1.1 1.15.2.1 L15.3.1 1.15.4.1 1.15.5.1 1.15.6.1 1.16.1.1U6.2.1 1.16.3.1 L16.4.1 1.16.5.1 1.16.6.1 1.17.1.1 1.17.2.1 U7.3.1 1.17.4.1 1.17.5.1 1.17.6.1 1.18.1.1 1.18.2.1 1.18.3.1 1.183.2 1.18.4.1 1.18·4.2 1.18.5.1 1.18.5.2 1.18.6.1 U8.6.2 1.19.1.1 U9.1.2 1.16.3.2 1.16.3.3 L16.4.2 U6.4.3 1.165.2 1.165.3 1.16.6.2 1Λ6.6.3 1.17.1.2 1Λ7.1.3 U7.2.2 1.17.2.3 1.173.2 1.173.3 1.17.4.2 1.17.4.3 1.17.5.2 1.175.3 1.17.6.2 1.17.6.3 1.18.1.2 1.18.1.3 1.18.2.2 1.18.2.3 1.18J.3 U9.2.1 1.19.3.1 1.19.4.1 U9.5.1 1.19.6.1 1.20.1.1 1.20.2.1 1.20.3.1 1.20.4Λ U9.2.2 1.19.3.2 1.18.4.3 1.185.3 U8.6.3 1.19.1.3 1.19.2.3 1.19.3.3 U9.4.2 1.19.4.3 U9.5.2 U9.5.3 1.19.6.2 1.20.1.2 1.20.2.2 1.203.2 1.20.4.2 1.20.5.1 1.20^.2 1.19.6.3 1.20.1.3 1.20.2.3 1.20.3.3 1.20.4.3 1.20.5.3 1.11.2.4 Ul.2.5 Ul.2.6 Ul.2.7 Ul.2.8 1.11.2.9 Ul.2.10 Ul.3-4 Ul.3.5 1.113,6 1.11.37 1.11.3.3 Ul.3.9 Ul.3.10 Ul.4.4 1.11.4.5 1.11.4.6 Ul.4.7 1.11.4.8 1.11.4.9 1.11.4.10 Ul.5.4 1.11.5.5 1.11.5.6 Ul.5.7 Ul.5.8 1.115.9 1.11.5.10 1.11.6.4 1.11.6^ 1.11.6.6 1.11.6.7 1.11.6.8 1.11.6.91.11.6.10 ΧΛ2ΛΛ 1.12.1.5 ΧΛ2Λ.6 U2.1.7 1.12.1.3 1.12.1.9 1.12.U0 1.12.2.4 1.12.2.5 1.12.2.6 U2.2.7 1.12.2.8 1.12.2.9 U2.2.10 1.12.3.4 1.12.3.5 1.12.3.6 U2.3.7 1.12.3.8 ΙΛ23.9 1.12.3.10 1.12.4.4 1.114.5 1.12.4.6 1.12.4.7 1.12.4.3 1.12.4.9 1.12.4.10 1.12.5.4 1.12.5.5 1.12.5.6 1.12.5.7 1.12.5.8 1.12.5.9 1.12.5.10 U2.6.4 1.12.63 1.12.6.6 1.12.6.7 1.12.6.8 U2.6.9 1.12.6.10 1.13.1.4 1.13.1J 1.13.1.6 1.13.1.7 1.13.1.8 1.13.1.9 1.13.1.10 1.13.2.4 1.13.2.5 1.132.6 1.13.2.7 L13.2.8 1Λ32.91Λ32Λ0 U3.3.4 1.13.3.5 1.133.6 1.13.3.7 1.13.3.8 1.13.3.9 1.13.3.10 1.13.4.4 1.13.45 1.13.4.6 U3.4.7 1.13.4.8 1.13.4.9 1.13.4.10 1.13.5.4 ΙΛ355 1Λ35.6 1.13.5.7 1.13.5.8 1.13.5.9 1.13.5.10 1.13.6.4 1.13.6J 1.13.6.6 U3.6.7 1.13.6.8 1.13.6.9 1.13.6.10 1.14.1.4 1.14.1^ 1.14.1.6 1.14.1.7 1.14.1.8 1.14.1.9 U4.1.10 1.14.2.4 hU25 1.14.2.6 1.14.2.7 1.14.2.8 1.14.2.9 1.14.2Λ0 1.14.3.4 1.14.35 1.143.6 1.14.3.7 1.143.8 1.143.9 U4.3.10 1.14.4.4 1.14.45 U4.4.6 1.14.4.7 1.14.4.8 1.14.4.9 1.14.4.10 U4.5.4 1.14.55 1.145,6 1.14.5.7 1.14.5.8 1.14.5.9 1.14.5.10 1.14.6.4 1.14.65 1.14.6.6 1.14.6.7 1.14.6.8 1.14.6.9 U4.6.10 1.15.1.4 1.15.15 1.15.1.6 1.15.17 U5.1.8 1.15.1.9 1.15.U0 1.15.2.4 1.15.2^ 1.15.2.6 1.15.2.7 1.15.2.8 1.15.2.9 1.15.2.10 U5.3.4 1.15.35 1.15^.6 1.15.3.7 1.15.3.8 1.153.9 U53.10 1.15.4.4 1.15.4^ 1.15.4.6 1.15.4.7 1.15.4.3 1.15.4.9 U5.4.10 1.15.5.4 1.15.55 1.155.6 1.15.5.7 1.15.5.8 1.15.5.9 1.15.5.10 1.15.6.4 1.15.65 1.15.6.6 1.15.6.7 1.15.6.8 1.15,6.9 1.15.6.10 1.16.1.4 1.16.15 1·16·1.6 1.16.1.7 1.16.1.8 1.16.1.9 U6.U0 1.16.2.4 1.16.2.5 U6.2.6 1.16.2.7 1.16.2.8 1.16.2.9 1.16.2.10 1.16.3.4 1.16.35 1.163.6 1.16.3.7 1.16.3.8 1.16.3.9 U6.3.10 1.16.4.4 U6.4.5 1.16.4.6 1.16.4.7 1.16.4.8 1.16.4.9 1.16.4.10 1.16.5.4 1.16.55 1.16.5.6 1.16.5.7 1.16.5.8 1.16.5.9 1.16.5.10 U6.6.4 1.16.65 1.16.6.6 1.16.6.7 1.16.6.8 1.16.6.9 1.16.6.10 1.17.1.4 1.17.1.5 1.17.1.6 1.17.1.7 U7.1.8 1.17.1.9 1.17.U0 1.17.2.4 1.17.2^ 1.17.2.6 1.17.2.7 1.17.2.8 1.17.2.9 1.17.2.10 1.17.3.4 U7.35 U73.6 1.17.37 1.17.3,8 1.17*3.9 U7.3.10 1.17.4.4 1.17.45 L17.4.6 L17.4.7 1.17.4.8 1.17.4.9 1.17.4.10 1.17.5.4 1.17.5.5 1.17.5.6 1.17.5.7 1.17.5.8 1.17^.9 1.17.5.10 U7.6.4 1.17.65 1.17.6.6 U7.6.7 1.17.6.8 1.17.6.9 U7.6.10 1.18.1.4 1.18.1^ 1.18.1.6 1.18.1.7 1.18.1.8 1.18.1.9 U8.1.10 U8.2.4 ΙΛ825 1.18.2.6 1.18.2.7 1.18.2.8 1.18.2.9 1.18.2.10 1.18.3.4 1.18.3.5 U8.3.6 1.18.3.7 1.18.3.8 1.183.9 1.18.3.10 1.18.4.4 1.18.« 1.18.4.6 1.18.4.7 1.18.4.8 1.18.4.9 U8.4.10 U8.5.4 1.18.55 U8.5.6 1.18.5.7 1.18.5.8 1.18.5.9 U8.5.10 1.18.6.4 1.18.65 1.18.6.6 1.18.6.7 1.18.6.8 U8.6.9 U8.6.10 1.19.1.4 1.19.1.5 1.19.1.6 1.19.1.7 1.19.1.8 U9.1.9 1.19.1.10 1.19.2.4 U925 1.19.2.6 1.19,17 1.19.2.8 1.19.2.9 1.19.2.10 1.19.3.4 1.19.3.5 1.19.3.6 1.19.3.7 1.19.3.8 1.19.3.9 U9.3.10 1.19.4.4 1.19.45 1.19.4.6 1.19.4.7 U9.4.8 1.19.4.9 U9.4.10 U9.5.4 U9.5.5 1.19.5.6 U9.5.7 U9.5.3 U9.5.9 U9.5.10 1.19.6.4 1.19.65 1.19.6.6 1.19.6.7 U9.6.3 1.19.6.9 U9.6.10 1.20.1.4 1.20.1.5 1.20.1.6 1.20.1.7 1.20.1.8 1.20.1.9 1.20Λ.10 1.20.2.4 1.20.25 1.20.2.6 1.20.2.7 1.20.2.8 1.20.2.9 1.20.2.10 1.20.3.4 1.20.3.5 1.203.6 1.20.3.7 1.20.3.3 1.20.3.9 1.20.3.10 1.20.4.4 1.20.4.5 1.20.4.6 1.20.4.7 1.20.4.8 1.20Λ.9 1.20.4.K) t.20.5.4 1.20.5.5 1.20.5.6 1.20.5.7 1.20.5.3 1.20.5.9 1.20.5.10 ^--------訂---------線 I (請先閲讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） _ 1 g — 470748 A7 B7 五發明說明（17 ) 1,20,6.1 1.20.6.2 1.20.6.3 1.2U.2 1.21.1.3 1.21.2.2 1.21.2.3 1.21.3.2 1.21.3.3 1.21.4.2 1.21.4.3 1.21.5.2 1.21.5.3 1.21.6.2 1.21.6.3 1.22.1.2 1.22.1.3 1.22.2.2 1.22.2.3 1.22.3.2 1.22.3.3 1.22.4.2 L22.4.3 1.22.5.2 1.22.5.3 L2U-1 1.21.2.1 1.21.3.1 1.21.4.1 1.21.5.1 1.21.6.1 1.22.1.1 1.22.2.1 1.22.3.1 1.22.4.1 1.22.5.1 1.22.6.1 1.23.1.1 1.23.1.2 1.23.2.1 1.23.2.2 1.22.6.2 1.22.6.3 1.23.1.3 1.20.6.4 1.21.1.4 1.21.2.4 1.21.3.4 1.21.4.4 1.21.5.4 1.21.6.4 1.22.1.4 1.22.2.4 1.22.3.4 1.22.4.4 1.22.5.4 1.22.6.4 1.20.6.5 1.2U.S 1.21.2.5 1.21.3.5 1.21.4.5 121.55 1.21.6.5 1.22.15 1.212.5 1.22.3.5 1.22.4.5 1.22.5.5 1.22.65 1.23.3.1 1.23.4.1 1.23.5.1 1.23.6.1 1.24.1.1 1.24.2.1 1.24.3.1 1.24.4.1 1.24.5.1 1.24.6.1 1.25.U 1.25.2.1 1.25.3.1 1.25.4.1 1.25.5.1 1.25.6.1 1.23.3.2 1.23.4.2 1.23*5.2 1.23.2J 1.233.3 1.23.4.3 1.235.3 1.23.1.4 1.23.1.5 1.23.2.4 1.23.2.5 1.23.6.2 1.23.6.3 1.24.1.2 1.24.1.3 1.24.2.2 1.24.2.3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.20.6.9 1.20.6.10 1.21.1.9 1.2U.10 1.21.2.9 1.21.2.10 1.21.3.9 1.21.3.10 1.21.4.9 1.21.4.10 1.215.9 1.21.5.10 1.21.6.9 1.21.6.10 1.22.1.9 1.22.1.10 1.22.2.9 1.22.2.10 1.22.3.8 Ί.22.3.9 1.22.3.10 1.22.4.8 1.22.4.9 1.22*4.10 1.22.5.9 1.22.5.10 1.22.6.9 1.22.6.10 1.23.1.9 1.23.1.10 1.23.2.9 1.23.2.10 1.23.3.9 1.23.3.10 1.23.4.9 1.23.4.10 1.23.5.9 1.23.5.10 1.23.6.9 1.23.6.10 1.24.1.9 1.24.1.10 1.24.2.9 1.24.2.10 1.24.3.9 1.24.3.10 1.24.4.9 1.24.4.10 1.24.5.9 1.24.5.10 1.24.6.9 1.24.6.10 1.25.1.9 1.25.1.10 1.25.2.9 1.25.2.10 1.253.9 1.25.3.10 1.25.4.9 1.25.4.10 1.25.5.9 1.25.5.10 1.25.6.9 1.25.6.10 2.U.1 1.20.6.61.21.1.6 1.21.2.6 1.21.3.6 1.21.4.6 121^.6 1.21.6.6 1.22.1.6 1.22.2.6 1.223.6 1.22.4.6 1.225.61.22.6.6 1.23.Ϊ.6 1.23.2.6 1.233.6 1.20.6.7 1.20.6.8 1.21.17 1.21.1.8 1.21.2.7 1.21.2.3 1.21.3.7 L21.3.8 1.21.4.7 1.21.4.8 1.21.5 τ8 1.21.6.8 1.22.1.8 1.22.2.8 1.21.5.7 1.21.6.7 1.22.1.7 1.22.2.7 1.22.3.7 1.22.4.7 1.22.5.7 1.22.67 1.23.1.7 1.23.2.7 1.23.3.7 1.23.4.6 1.23.4.7 1.23.5.6 1.23.5,7 1.23.6.7 1.24.1.7 1.24.2.7 1.24.3.7 1.24·4·7 l^i m I 1^1 n n ^1· n lit nf n n 1 I 1^1 VI— 1— n n V (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 1.22.5.8 1.22.6.8 1.23.1.8 1.23.2.8 1.23.3.8 1.23.4.8 1.23.5.8 1.23.6.8 1.24.1.8 1.24.2.8 124*3.8 1.24.4.8 1.23.3.4 1.23.4.4 1.23.5.4 1.23.6.4 1.24.1.4 1.24.2.4 1.24.3.4 1.24.4.4 1.24.5.4 1.24.6.4 1.25.1.4 1.25.2.4 1.25.3.4 1.23.3.5 1.23.4.5 1.23.5.5 1.23.6^ 1.23.6.6 1.24.1.5 1.24.1.6 1.24.2.5 1.24.2.6 1.24.3.5 1.24.3.6 1.24,45 1.24.4.6 1.24.5.5 1.24.5.6 1.24.5.7 1.24.5.8 1.24.6.5 1.24.6.6 1.24.6.7 1.24.6.8 1.25.1.5 1.25.1.6 1.25.1.7 1.25.1.3 1.25.2.5 1.25.2.6 1.25.2.7 1.25,2.8 1.25.3.5 1.253.6 1.25.3.7 1.25.3.8 1.25.4.3 1.25.4.4 1.25.45 1.25.4.6 1.25.4.7 1.25.4.8 1.25.5.3 1.25.5.4 1.25.5.5 1.25.5-6 1.25.5J 1.25.5.8 1.25.6.2 1.25.6.3 1.25.6.4 125.65 1.25.6.6 1.25.6.7 1.25.6.3 2.1.1.2 2.1.1.3 2.1.1.4 2.1.1.5 2.1.1.6 2.1.1.7 2.1.1.8 2.L1.9 2.L1.10 2.1.2.1 2.1.2,2 2.1.2.3 2.1.2.4 2.1.2.5 2.1.2.6 2.1.2.7 2.1.2.8 2.1.2.9 2.1.2.10 2.1.3.1 2.1.3.2 2.1.33 2.1.3.4 2.1.3^ 2.1.3.6 2.13.7 2.1.3.8 2.1.3.9 2.1.3.10 2.1.4.1 2.1.4.2 2.1.4.3 2.1.4.4 2.1.45 2.1.4.6 2,1.4.7 2.1.4.8 2.1.4.9 2.1.4.10 2.1.5.1 2.1.5.2 2.1.5.3 2.1.5.4 2.1.5.5 2.1.5.6 2.1.5.7 2.1.5.8 2.1.5.9 2.1.5.10 2.1.6.1 2.1.6.2 2Λ.63 2.1.6.4 2.1.6.5 2.1.6.6 2.1.6.7 2.1.6.8 2.1.6.9 2.1.6.10 2.2.1.1 2.2.1.2 2.2.1.3 2.2.1.4 2.2.1.5 2.2.1.6 2.2.1.7 2.2.1.8 2.2.1.9 2.2.1.10 2.2.2.1 2.2.2.2 2,2.2.3 2.2.2.4 2225 222.6 22.2.7 2.22,8 2.2.2.9 2.2.2.10 2.2.3.1 2.2.3.2 2.23.3 2.23.4 2.23.5 2.2.3.6 2.2.3.7 2.2.3.8 2.2.3.9 2.2.3.10 2.2.4.1 2.2.4.2 2.2.4.3 2.2.4.4 2^.4.5 2.2.4.6 2.2.4.7 2.2.4.8 2.2.4.9 2.2.4,10 2.2.5.1 22.5.2 2.2.5.3 2.2.5.4 2.2.5.5 2.2.5.6 2.2.5.7 2.25-8 2.2.5.9 2.2.5.10 2.2.6.1 2.2.6.2 2.2.6.3 2.2.6.4 2.2.6.5 2.2.6.6 2.2.6.7 2.2.6.8 2.2.6.9 2.2.6.10 2.3.1.1 23Λ.2 2.3.1.3 2.3.1.4 2.3.1^ 2.3.1.6 2.3.17 2.3.1.8 2,3.1.9 2.3.1.10 2.3.2.1 2.32.2 2.3.2.3 23.2.4 2.3.2.5 2.3.2.6 2.3.2.7 2.3.2.8 2.3.2.9 2.3.2.10 2.3.3.1 2.3.3.2 2.33.3 2.3.3.4 2.3.3.5 2.3.3.6 2.3.3.7 2.3.3.8 2.3.3.9 2.3.3.10 2.3.4Λ 2.3.4.2 2.3.4.3 2.3.4.4 2.3.4.5 2.3.4.6 23.4.7 23.4.8 2.3.4.9 2.3.4.10 2.3.5.1 2.3.5.2 2.3.53 2.3.5.4 2.3.5.5 2.3.5.6 2.3.57 2.3.5.8 23.5.9 23.5.10 2.3.6.1 23.6.2 2.3.6.3 2.3.6.4 2.3.6.5 2J.6.6 2.3.6.7 2.3.6.8 13.6.9 2.3.6.10 2.4.1.1 2.4.1.2 2.4.1.3 2.4.1.4 2.4.1.5 2.4.1.6 2.4.1.7 2.4.1.8 2.4.1.9 2.4.U0 2.4.2Λ 2.4.2.2 2.4.23 2.4.2.4 2.4.2.5 2.4.2.6 2.4.2.7 2.4.2.8 2.4.2.9 2.4.2.10 2.4.3.1 2.4.3.2 2.4.3.3 2.4.3.4 2.4.3.5 2.4.3.6 2.4.3.7 2Λ3Λ 2.4.3.9 2.4.3.10 2.4.4Λ 2.4.4.2 2.4.4.3 2.4.4.4 2.4.4.5 2.4.4.6 2.4.4.7 2.4.4.8 2.4.4.9 2A4.10 2.4.5.1 2.4.5.2 2.4.5.3 2.45.4 2.4.5.5 2.4.5.6 2.4.5.7 2.45.8 2.4.5.9 2.4.5.10 2.4.6.1 2.4A2 2.4.6J 2.4.6.4 2.4.6.5 2.4.6.6 2.4.6.7 2.4.6.8 2.4.6.9 2.4.6.10 15.1.1 2^.1.2 2.5.1.3 2.5.1.4 2.5.15 2.5.1.6 2.5.1.7 2.5.1.8 2.5.1.9 2^.1.10 2.5,2.1 2.5.2.2 2.5.23 2^.2.4 2.5.2.5 2.5.2.6 25.2.7 2.5.2.8 2.5.2.9 2.5.2.10 2.5.3.1 2.5.3.2 2.5.3.3 2.53A 2.5.3.5 2.5.3.6 2.5.3.7 2.53-8 25.3.9 2.5.3.10 2.5.4.1 2.5.4.2 2.5.4.3 25.4.4 2.5.4.5 2.5.4.6 23.4.7 2^.4.8 2.5.4.9 2.5.4.10 2.5.5.1 2.5.5.2 2.5.5.3 2.55.4 2.55.5 25.5.6 2.5.5.7 2.5.5.8 2-5.S.9 25.5.10 2.5.6.1 2.5.6.2 2.5.6.3 2.5.6.4 2.5.6.5 2.5.6,6 2.5-6.7 2.5.6.8 2.5.6.9 2.5.6.10 2.6.1.1 2.6.1.2 2.6.1.3 2.6.1.4 2.6.1.5 2.6.1.6 2.6.1.7 2.6.1.8 2.6.1.9 2.6.1.10 2.6.2.1 2.6.2.2 2.6.23 2.6.2.4 2.6.2.5 2.6.2.6 2.6.2.7 2.6.2.8 2.6.2.9 2.6.2.10 2.6.3.1 2.6.3.2 2.6.3.3 2.6.3.4 2.6.3.5 1.24.3.2 1.24.4.2 1.24.5.2 1.24.6.2 1.25.1.2 1.25.2.2 1.25.3.2 1.25.4.2 1.25.5.2 1.24.3.3 1.24.4.3 1.245.3 1.24.6.3 1.25.1.3 1.25.2.3 1.253.3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） _ 20 - 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（18 ) 2.6.3.6 2.6.3.7 2.6.3.8 2.6.3.9 2.6.3.10 2.6.4.1 2.6.4.2 2.6.4.3 2.6.4.4 2.6.4.S 2.6.4.6 2.6.4.7 2.6.4.8 2.6.4.9 2.6.4.10 2.6.5.1 2.6.5.2 2.6.5.3 2.6.5.4 2.6.5.5 2.6.5.6 2.6.57 2.63.8 2.6.5.9 2.6.5.10 2.6.6.1 2.6.6.2 2.6.6.3 2.6.6.4 2.6.6.5 2.6.6.6 2.6.6.7 2.6.6.8 2.6.6.9 2.6.6.10 2.7.1.1 27.1.2 2.7.13 2.7.1.4 2.7.1.5 2.7.1.6 2.7.1.7 2.7.1.8 2.7.1.9 2.7.1.10 2.72.1 2.72.2 2.7.2.3 2.7.2.4 2.7.2.5 27.2.6 2.7.2.7 2.7.2.8 2.7.2.9 2.7.2.10 2.7.3.1 2.7.3.2 2.7.3.3 2.73.4 2.7.35 2.7.3.6 2.7.3.7 2.7.3.8 2.7.3.9 2.7.3.10 2.7.4.1 2.7.4.2 2.7.4.3 2.7.4.4 2.7.4.5 2.7.4.6 2.7.47 2.7.4.8 2.7.4.9 2.7.4.10 2.75.1 2.75.2 2.753 2.75.4 2.7.5.5 2.7.5.6 1.75.7 2.7.5.3 2.7.5.9 2.7.5.10 27.6.1 2.7.6.2 2.7.6.3 2.7.6.4 2.7.6.5 2.7.6.6 2.7.6.7 2.7.6.8 2.7.6.9 2.7.6.10 2.8.1.1 2.8.1.2 2.8.1.3 2.8.1.4 2.8.15 2.8.1.6 2.8Λ.7 2.8.1.8 2.8.1.9 2.8.1.10 2.8.2.1 2.8.2.2 2.8.2.3 2.8.2.4 2.8.2.5 2.8.2.6 2.8.2.7 2.8.2.8 2.8.2.9 2.8.2.10 2.83.1 2.8.3.2 -2.8.3.3 2.8.3.4 2.8.3.5 2.8.3.6 2.8.3.7 2.8.3.8 2.8.3.9 2.8.3.10 2.8.4.1 2.8.4.2 2.8.4.3 2.8-4.4 2.8.4.5 2.8.4.6 2.8.47 2.8.4.8 2.8.4.9 2.8.4.10 2.8.5.1 2.8.5.2 2.8.5.3 2.85.4 2.8.5.5 2.8.5.6 2.85.7 2.85.8 2.8.5.9 2.8.5.10 2.8.6.1 2.8.6.2 2.8.6.3 2.8.6.4 2.8.6.5 2.8.6.6 2.8.6.7 2.8.6.8 2.8.6.9 2.8.6.10 2.9.1.1 2.9.1.2 2.9.1.3 2.9.1.4 2.9.1.5 2.9.1.6 2.9.1.7 2.9.1.8 2.9.1.9 2.9.1.10 2.9.2.1 2.9.2.2 2.9.2.3 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(請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) • Μ--------訂---------β 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -21 - 470748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19 ) 2.16.5.2 2.16.5.3 2.16.5.4 2.16.5.5 2.16.5.6 2.16.5.7 2.16.5.8 2.16.5.9 2.16.5.10 2.16.6.1 2.16.6.2 2.16.6.3 2.16.6.4 2.16.6J 2.16.6.6 2.16.6.7 2.16.6.8 2.16.6.9 2.16.6.10 2.17.1.1 2.17.1.2 2.17.1.3 2.17.1.4 2.17.1.5 2.17.1.6 2.17.1.7 2.17.1.8 2.17.1.9 2.17.1.10 2.17.2.1 2.17.2.2 2.17.2.3 2.17.2.4 2.17.2.5 2.17.2.6 2.17.2.7 2.17.2.8 2.17.2.9 2.17.2.10 2.17.3.1 2.17.3.2 2.17.3.3 2.17.3.4 2.17.35 2.17.3.6 2.17.3.7 2.17.3.8 2.17.3.9 2.17.3.10 2.17.4.1 2.17.4.2 2.17.4.3 2.17.4.4 2.17.4.5 2.17.4.6 2.17.4.7 2.17.4.8 2.17.4.9 2.17.4.10 2.17.5.1 2.17.5.2 2.17.5.3 2.17.5.4 2.17.5.5 2.17.5.6 2.17.5.7 2.17.5.8 2.17.5.9 2.17.5.10 2.17.6.1 2.17.6.2 2.17.6.3 2.17.6.4 2.17.65 2.17.6.6 2.17.6.7 2.17.6.8 2.17.6.9 2.17.6.10 2.18.1.1 2.18.1.2 2.18.1.3 2.18.1.4 2.18.1.5 2.18.1.6 2.18.1.7 2.18.1.8 2.18.1.9 2.18.1.10 2.18.2.1 2.18.2.2 2.18.2.3 2.18.2.4 2.18.2.5 2.18.2.6 2.18.2.7 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3.12.3.8 3.12.3.9 3.12.3.1U 3.12.4.1 3.12.4.2 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱）

Μ--------tT---------β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.12.4.7 3.12.5.7 3.12.67 3.13.1.7 3.13.27 3.13.3.7 3.13.4.7 3.13.5.7 3.13.6.7 3.14.1.7 3.14.2.7 3.14.3.7 3.14.4.7 3.14.5.7 3.14.6.7 3.15.1.7 3.15.2.7 3.15.3.7 3.15.4.7 3.15.5.7 3.15.6.7 3.16.1.7 3.16.2.7 3.16.3.7 3.16.4.7 3.16.5.7 3.16.6.7 3.17.1.7 3.17.2.7 3.17.3.7 3.17.4.7 3.17.5.7 3.17.6.7 3.18. L7 3.18.2.7 3.18.3.7 3.18.4.7 3.18.5.7 3.18.6.7 3.19.1.7 3.19.2.7 3.19.3.7 3.19.4.7 3.19.5J 3.19.6.7 3.20.1.7 3.20.2.7 3.20.3.7 3.20.4.7 3.20.57 3.20.6.7 3.2U.7 3.21.2.7 3.21.3.7 3.21.4.7 3.21.5.7 3.21.6.7 3.22.1.7 3.12.4.8 3.12.5.3 3.12.6.3 3.13.1.3 •3.13.2.8 3.133.8 3.13.4.3 3.13.5.8 3.13.6.3 3.14.1.3 3.14.2.8 3.14.3.8 3.14.4.3 3.145.8 3.14.6.8 3.15.1.8 3.15.2.8 3.15.3.8 3.15.4.8 3.15·5.8 3.15.6.8 3.16.1.8 3.16.2.8 3.16.3.8 3.16.4.8 3.160.8 3.16.6.8 3.17.1.8 3.17.2.8 3.173.8 3.17.4.8 3.17.5.8 3.17.6.8 3.18.1.8 3.18.2.8 3.18.3.8 3.18.4.8 3.185.8 3.18.6.8 3.19.1.8 3.19.2.8 3.193.8 3.19.4.8 3.19.5.8 3.19.6.8 3.20.1.8 3.20.2.8 3.203.8 3.20.4.8 3.205.8 3.20.6.8 3.21.1.8 3.21.2.8 3.213.8 3.21.4.8 3.21.5.8 3.21.6.8 3.22.1.8 發明說明（21 ) 3.12.4.3 3.12.4.4 3.12.4.5 3.12.4.6 3.12.5.3 3.12.5.4 3.12.5.5 3.12.5.6 3.12.6.3 3.12.6.4 3.12.6.5 3.12.6.6 3.13.1.3 3.13.1.4 3.13.1.5 3.13.1.6 3.13.2.3 3.13.2.4 3.13.2.5 3.13.2.6 3.13.3.3 3.13.3.4 3.13.3.5 3.13.3.6 3.13.4.3 3.13.4.4 3.13.4.5 3.13.4.6 3.13.5.3 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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -24 - 470748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22 ) 3.22.2.3 3.22.2.4 3.22.2.5 3.22.2.6 3.22.2.7 3.22.2.8 3.22.2.9 3.22.2.10 3.22.3.1 3.22.3.2 3.22.3.3 3.22.3.4 3.22.3.5 3.22.3.6 3.22.3.7 3.22.3.8 3.22.3.9 3.22.3.10 3.22.4.1 3.22.4.2 3.22.4.3 3.22.4.4 3.22.4.5 3.22.4.6 3.22.4.7 3.22.4.8 3.22.4.9 3.22.4.10 3.22.5.1 3.22.5.2 3.22.5.3 3.22.5.4 3.22.5.5 3.22.5.6 3.22.5.7 3.22.5.8 3.22.5.9 3.22.5.10 3.22.6.1 3.22.6.2 3.22.6.3 3.22.6.4 3.22.6.5 3.22.6.6 3.22.6.7 3.22.6.8 3.22.6.9 3.22.6.10 3.23.1.1 3.23.1.2 3.23.1.3 3.23.1.4 3.23.1.5 3.23.1.6 3.23.1.7 3.23.1.8 3.23.1.9 3.23.1.10 3.23.2.1 3.23.2.2 3.23.2.3 3.23.2.4 3.23.2.5 3.23.2.6 3.23.2.7 3.23.2.3 3.23.2.9 3.23.2.10 3.23.3.1 3.23.3.2 3.23.3.3 3.23.3.4 3.23.3.5 3.23.3.6 3.23.3.7 3.23.3.8 3.23.3.9 3.23.3.10 3.23.4.1 3.23.4.2 3.23.4.3 3.23.4.4 3.23.4.5 3.23.4.6 3.23.4.7 3.23.4.3 3.23.4.9 3.23.4.10 3.23.5.1 3.23.5.2 3.23.5.3 3.23.5.4 3.23.5.5 3.23.5.6 3.23.5.7 3.235.8 3.23.5.9 3.23.5.1,0 3.23.6.1 3.23.6.2 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4.7.6.8 4.7.6.9 4.7.6.10 4.3.1.1 4.8.1.2 4.8.1.3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）._ 25 - ^--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ B7 __五、發明說明（23 ) 4.8.1.4 4.8.1.5 4.3.1.6 4.8.1.7 4.8.1.3 4.8.1.9 4.8.1.10 4.8.2.1 4.8.2.2 4.8.2.3 4.8.2.4 4.8.2.5 4.8.2.6 4.8.2.7 4.8.2.3 4.8.2.9 4.3.2.10 4.8.3.1 4.8.3.2 4.8.3.3 4.8.3.4 4.8.3.5 4.8.3.6 4.8.37 4.3.3.8 4.8.3.9 4.8.3.10 4.8.4.1 4.8.4.2 4.8.4.3 4.8.4.4 4.8.4.5 4.8.4.6 4.8.4.7 4.8.4.8 4.8.4.9 4.8.4.10 4.8.5.1 4.8.5.2 4.8.5.3 4.8.5.4 4.3.5.5 4.3.5.6 4.8.5.7 4.8.5.8 4.8.5.9 4.8.5.10 4.3.6.1 4.8.6.2 4.8.6.3 4.8.6.4 4.8.6.5 4.8.6.6 4.8.6.7 4.8.6.3 4.8.6.9 4.8.6.10 4.9.1.1 4.9.1.2 4.9.1.3 4.9.1.4 4.9.1.5 4.9.1.6 4.9.1.7 4.9.1.8 4.9.1.9 4.9.1.10 4.9.2.1 4.9.2.2 4.9.2.3 4.9.2.4 4.9.2.5 4.9.2.6 4.9.2.7 4.9.2.8 4.9.2.9 4.9.2.10 4.9.3.1 4.9.3.2 4.9.3.3 4.9.3.4 4.9.3.5 4.9.3.6 4.9.37 4.9.3.8 4.9.3.9 4.9.3.10 4.9.4.1 4.9.4.2 4.9.4.3 4.9.4.4 4.9.4.5 4.9.4.6 4.9.4.7 4.9.4.8 4.9.4.9 4.9.4.10 4.9.5.1 4.9.5.2 4.9.5.3 4.9.5.4 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4.17.6.9 4.17.6.10 4.18.1.1 本紙張尺度適用中國.國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26 4.10.3.2 4.10.3.3 4.10.4.2 4.10.4.3 4.10^.2 4.10.5.3 4.10.6.2 4.10.6.3 4.11.3.2 4.11.3.3 4.11.4.2 4.11.4.3 4.11.5.2 4.11.5.3 4.11.6.2 4.11.6.3 4.12.1.2 4.12.1.3 4.12.2.2 4.12.2.3 4.123.2 4.12.3.3 4.12.4.2 4.12.4.3 4.125.2 4.12.5.3 4.12.6.2 4.12.6.3 4.13.1.2 4.13.1.3 4.13.2.2 4.13.2.3 4.13.3.2 4.13.3.3 4.13.4.2 4.13.4.3 4.15.3.2 4.15.3.3 4.15.4.2 4.15.4.3 4.15.5.2 4.15.5.3 4.15.6.2 4.15.6.3 4.16.1.2 4.16.1.3 4.17.3.2 4.17.3.3 4.17.4.2 4.17.4.3 4.17.5.2 4.17.5.3 4.17.6.2 4.17.6.3 4.18.1.2 4.18.1.3 ------— — — — — — 裝-- ------訂--- ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（24 ) 4.18.1.4 4.18.1.5 4.18.1.6 4.18.1.7 4.13.1.8 4.18.1.9 4.18.1.10 4.18.2.1 4.18.2.2 4.18.2.3 4.18.2.6 4.18.2.7 4.18.2.8 4.18.2.9 4.18.2.10 4.18.3.1 4.18.3.6 4.18.3.7 4.18.3.8 4.18.3.9 4.18.3.10 4.18.4.1 4.18.4.6 4.18.4.7 4.18.4.3 4.18.4.9 4.18.4.10 4.18.5.1 4.18.5.6 4.18.5.7 4.18.5.3 4.185.9 4.18.5.10 4.18.6.1 4.18.6.4 4.18.6.5 4.18.6.6 4.18.6.7 4.18.6.8 4.18.6.9 4.18.6.10 4.19.1.1 4.19.1.4 4.19.1.5 4.19.1.6 4.19.1.7 4.19.1.3 4.19.1.9 4.19.1.10 4.19.2.1 4.19.2.2 4.19.2.3 4.19.2.4 4.19.2.5 4.19.2.6 4.19.2.7 4.19.2.3 4.19.2.9 4.19.2.10 4.19.3.1 4.19.3.2 4.19.3.3 4.19.3.4 4.19.3.5 4.19.3.6 4.19.3.7 4.19.3.8. 4.19.3.9 4.19.3.10 4.19.4.1 4.19.4.2 4.19.4.3 4.19.4.4 4.19.4.5 4.19.4.6 4.19.4.7 4.19.4.8 4.19.4.9 4.19.4.10 4.195.1 4.19.5.4 4.19.5.5 4.19.5.6 4.19.5.7 4.19.5.8 4.19.5.9 4.19.5.10 4.19.6.1 4.19.6.4 4.19.6.5 4.19.6.6 4.19.6.7 4.19.6.8 4.19.6.9 4.19.6.10 4.20.1.1 4.20.1.4 4.20.1.5 4.20.1.6 4.20.1.7 4.20.1.8 4.20.1.9 4.20.1.10 4.20.2.1 4.20.2.4 4.20.2.5 4.20.2.6 4.20.2.7 4.20.2.3 4.20.2.9 4.20.2.10 4.20.3.1 4.203.6 4.20.3.7 4.20.3.8 4.203.9 4.20.3.10 4.20.4.1 4.20.4.6 4.20.4.7 4.20.4.8 4.20.4.9 4.20.4.10 4.20^.1 4.20.5.2 4.20.5.3 4.20.5.6 4.20.5.7 4.20.5.8 4.205.9 4.20.5.10 4.20.6.1 4.20.6.2 4.20.6.3 4.20.6.6 4.20.6.7 4.20.6.8 4.20.6.9 4.20.6.10 4.21.1.1 4.21.1.2 4.21.1.3 4.21.1.6 4.21.1.7 4.21.1.8 4.21.1.9 4.21.1.10 4.21.2.1 4.21.2.2 4.21.2.3 4.21.2.6 4.21.2.7 4.21.2.8 4.21.2.9 4.21.2.10 4.21.3.1 4.21.3.2 4.21.3.3 4.21.3.6 4.21.3.7 4.21.3.8 4.21.3.9 4.21.3.10 4.21.4.1 4.21.4.2 4.21.4.3 4.21.4.6 4.21.4.7 4.21.4.8 4.21.4.9 4.21.4.10 4.21^.1 4.21.5.2 4.21.5.3 4.215.6 4.21.5.7 4.21.5.8 4.215.9 4.21.5.10 4.21.6.1 4.21.6.2 4.21.6.3 4.21.6.6 4.21.6.7 4.21.6.8 4.21.6.9 4.21.6.10 4.22.1.1 4.22.1.2 4.22.13 4.22.1.6 4.22.1.7 4.22.1.8 4.22.1.9 4.22.1.10 4.22.2.1 4.22.2.2 4.22.23 4.22.2.6 4.22.2.7 4.22.2.8 4.22.2.9 4.22.2.10 4.22.3.1 4.223.2 4.22.3.3 4.22.3.4 4.22.3.5 4.22.3.6 4.22.3.7 4.22.3.8 4.223.9 4.22.3.10 4.22.4.1 4.22.4.2 4.22.4.3 4.22.4.4 4.22.4.5 4.22.4.6 4.22.4.7 4.22.4.8 4.22.4.9 4.22.4.10 4.22^.1 4.22.5.2 4.22.5.3 4.22.5.4 4.225.5 4.225.6 4.22.5.7 4.22.5.8 4.22.5.9 4.22.5.10 4.22.6.1 4.22.6.4 4.22.6.5 4.22.6.6 4.22.6.7 4.22.6.8 4.22.6.9 4.22.6.10 4.23.1.1 4.23.1.4 4.23.1.5 4.23.1.6 4.23,1.7 4.23.1.8 4.23.1.9 4.23.1.10 4.23.2.1 4.23.2.4 4.23.2.5 4.23.2.6 4.23.2.7 4.23.2.8 4.23.2.9 4.23.2.10 4.23.3.1 4.23.3.4 4.23.3.5 4.23.3.6 4.23.3.7 4.23.3.8 4.23.3.9 4.23.3.10 4.23.4.1 4.23.4.4 4.23.4.5 4.23.4.6 4.23.4.7 4.23.4.8 4.23.4.9 4.23.4.10 4.23.5.1 4.23.5.2 4.23.5.3 4.23.5.4 4.23.5.5 4.23.5.6 4.23.5.7 4.23.5.3 4.23.5.9 4.23.5.10 4.23.6.1 4.23.6.2 4.23.6.3 4.23.6.4 4.23.6.5 4.23.6.6 4.23.6.7 4.23.6.8 4.23.6.9 4.23.6.10 4.24.1.1 4.24.1.2 4.24.1.3 4.24.1.6 4.24.1.7 4.24.1.8 4.24.1.9 4.24.1.10 4.24.2.1 4.24.2.2 4.24.2.3 4.24.2.6 4.24.2.7 4.24.2.8 4.24.2.9 4.24.2.10 4.24.3.1 4-24.3.2 4.24.3.3 4.24.3.6 4.24.3.7 4.24.3.8 4.24.3.9 4.24.3.10 4.24.4.1 4.24.4.2 4.24.4.3 4.24.4.6 4.24.4.7 4.24.4.8 4.24.4.9 4.24.4.10 4.245.1'4.24.5.2 4.24.5.3 4.24.5.6 4.24.5.7 4.24.5.8 4.245.9 4.24.5.10 4.24.6.1 4.24.6.2 4.24.6.3 4.24.6.4 4.24.6.5 4.24.6.6 4.24.6.7 4.24.6.8 4.24.6.9 4.24.6.10 4.25.1.1 4.25.1.2 4.25.1.3 4.25.1.4 4.25.1.5 4.25.1.6 4.25.1.7 4.25.1.8 4.25.1.9 4.25.1.10 4.25.2.1 4.25.2.2 4.25.2.3 4.25.2.4 4.25.2.5 4.25.2.6 4.25.2.7 4.25.2.8 4.25.2.9 4.25.2.10 4.25.3.1 4.25.3.2 4.25.3.3 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4.23.3.2 4.23.3.3 4.23.4.2 4.23.4.3 於--------^---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 五、發明說明（25 5.3.1.5 5.3.1.6 5.3.1.7 5.3.1.8 5.3.1.9 5.3.1.10 5.3.2.1 5.3.2.2 5.3.2.3 5.3.2.4 5.3.2.5 5.3.2.6 5.3.2.7 5.3.2.3 5.3.2.9 5.3.2.10 5.3.3.1 5.3.3.2 5.3.3.3 5.3.3.4 53.35 5.3.3.6 5.3.3.7 5.3.3.8 5.3.3.9 5.3.3.10 5.3.4.1 5.3.4.2 5.3.4.3 5.3.4.4 5.3.4.5 5.3.4.6 5.3.4.7 5.3.4.8 5.3.4.9 5.3.4.10 5.3.5.1 5.3.5.2 5.3.5.3 53.5.4 5.3.5.5 5.3.5.6 5.3.5.7 5.3.5.8 5.3.5.9 5.3.5.10 5.3,6.1 5.3.6.2 5.3.6.3 5.3.6.4 5.3.6.5 5.3.6.6 5.3.6.7 5.3.6.8 5.3.6.9 5.3.6,10 5.4.1.1 5.4.1.2 5.4.1.3 5.4.1.4 5.4.1.5 5.4.1.6 5.4.1.7 5.4.1.8 5.4.1.9 5.4.1.10 5.4.2.1 5.4.2.2 5.4.2.3 5.4.2.4 5.4.2.5 5.4.2.6 5.4.2.7 5.4.2.3 5.4.2.9 5.4.2.10 5.4.3.1 5.4.3.2 5.4.3.3 5.4.3.4 5.4.35 5.4.3.6 5.4.3.7 5.4.3.3 5.4.3.9 5.4.3.10 5.4.4.1 5.4.4.2 5.4.4.3 5.4.4.4 5.4.4.5 5.4.4.6 5.4.4.7 5.4.4.8 5.4.4.9 5.4.4.10 5.4.5.1 5.4.5.2 5.4.5.3 5.4.5.4 5.4.5.5 5.4.5.6 5.4.5.7 5.4.5.8 5.4.5.9 5.4.5.10 5.4.6.1 5.4.6.2 5.4.6.3 5.4.6.4 5.4.6.5 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5.21.5.8 5.21.5.9 5.21.5.10 5.21.6.1 5.21.6.2 5.21.6.3 5.21.6.4 5.21.6.5 5.21.6.6 5.21.6.7 5.21.6.8 5.21.6.9 5.21.6.10 5.22.1.1 5.22.1.2 5.22.1.3 5.22.1.4 5.22.1.5 5.22.1.6 5.22.1.7 5.22.1.8 5.22.1.9 5.22.1.10 5.22.2.1 5.22.2.2 5.22.2.3 5.22.2.4 5.22.2.5 5.22.2.6 5.22.2.7 5.22.2.8 5.22.2.9 5.22.2.10 5.22.3Λ 5.223.2 5.22.3.3 5.22.3.4 5.22.3.5 5.22.3.6 5.22.3.7 5.22.3.3 5.22.3.9 5.22.3.10 5.22.4.1 5.22.4.2 5.22.4.3 5.22.4.4 5.22.4.5 5.22.4.6 5.22.4.7 5.22.4.8 5.22.4.9 5.22.4.10 5.22.5.1 5.22.5.2 5.22.5.3 5.22.5.4 5.22.5.5 5.22.5.6 5225.7 5.22.5.8 5.22.5.9 5.22.5.10 5.22.6.1 5.22.6.2 5.22.6.3 5.22.6.4 5.22.6.5 5.22.6.6 5.22.6.7 5.22.6.8 5.22.6.9 5.22.6.10 5.23.1.t 5.23.1.2 5.23.1.3 5.23.1.4 5.23.1.5 5.23.1.6 5.23.1.7 5.23.1.8 5.23.1.9 5.23.1.10 5.23.2.1 5.23.2.2 5.23.2.3 5.23.2.4 5.23.2.5 5.23.2.6 5.23.2.7 5.23.2.8 5.23.2.9 5.23.2.10 5.23.3.1 5.23.3.2 5.23.3.3 5.23.3.4 .5.23.3.5 5.23.3.6 5.233.7 5.23.3.3 5.23.3.9 5.23.3.10 5-23.4.1 5.23.4.2 5.23.4.3 5.23.4.4 ____________ ^--------訂---------線 Ϊ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）-29 - 470748 A7 B7 五、發明說明（27 ) 5.23.4.5 5.23.4.6 5.23.4.7 5.23.4.8 5.23.4.9 5.23.4.10 5.23.5.1 5.23.5.2 5.235.3 5.23.5.4 5.23.5.5 5.23.5.6 5.23.5.7 5.23.5.8 5.23.5.9 5.23.5.10 5.23.6.1 5.23.6.2 5-23.6.3 5.23.6.4 5.23.6.5 5.23.6.6 5.23.6.7 5.23.6.8 5.23.6.9 5.23.6.10 5.24.1.1 5.24.1.2 5.24.1.3 5.24.1.4 5.24.1.5 5.24.1.6 5.24.1.7 5.24.1.3 5.24.1.9 5.24.1.10 5.24.2.1 5.24.2.2 5.24.2.3 5.24.2.4 5.24.2.5 5.24.2.6 5.24.2.7 5.24.2.8 5.24.2.9 5.24.2.10 5.24.3.1 5.24.3.2 5.24.3.3 5.24.3.4 5.24.3.5 5.24.3.6 5.24.3.7 5.24.3.3 5.24.3.9 5.24.3.10 5.24.4.1 5.24.4.2 5.24.4.3 5.24.4.4 5.24.4.5 5.24.4.6 5.24.4.7 5.24.4.3 5.24.4.9 5.24.4.10 5.24.5.1 5.245.2 5.24.5.3 5.24.5.4 5.24.5.5 5.24.5.6 5.24.5.7 5.24.5.8 5.24.5.9 5.24.5.10 5.24.6.1 5.24.6.2 5.24.6.3 5.24.6.4 5.24.6.5 5.24.6.6 5.24.6.7 5.24.6.8 5.24.6.9 5.24.6.10 5.25.1.1 5.25.1.2 5.25.1.3 5.25.1.4 5.25.1.5 5.25.1.6 5.25.1.7 5.25.1.8 5.25.1.9 5.25.1.10 5.25.2.1 5.25.2.2 5.25.2.3 5.25.2.4 5.25.2.5 5.25.2.6 5.25.2.7 5.25.2.8 5-25.2.9 5.25.2.10 5.25.3.1 5.25.3.2 5.25.3.3 5.25.3.4 5.25.35 5.25.3.6 5.25.3.7 5.25.3.8 5.25.3.9 5.25.3.10 5.25.4.1 5.25.4.2 5.25.4.3 5.25.4.4 5.25.4.5 5.25.4.6 5.25.4.7 5.25.4.3 5.25.4.9 5.25.4.10 5.25.5.1 5.25.5.2 5.25.5.3 5.25.5.4 5.25.55 5.255.6 5.25.5.7 5.25.5.8 5.25.5.9 5.25.5.10 5.25.6.1 5.25.6.2 5.25.6.3 5.25.6.4 5.25A5 5.15.6.7 5.25.ή.3 5.2SA9 .S.7S ή ΤΠ_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製典型的體系包括下列各特定數字的化合物群： 1表Β中命名的各化合物，在第二個由磷原子取代的碳酸酯部份只聯結到一個碳酸酯部份與羥基，亦即 B-CH2-CHRi-0-CH2-P(0)(0H)-0-CHR20-C(0)0R。因此在表 Β 中命名爲1.4.1.1的化合物群1具有下列結構：腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(0H)-0-C：H2-0-C(0)-OCH(CH3) 2 2表B中命名的化合物僅帶有一個碳酸酯部份，且R1部份僅爲#3(-CH20H),經改良使得具式（1)化合物之R8可與R1聯合形成-CFh-。因此，在表B中命名爲1.4.3.1的化合物群2具有下列結構：腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH2-〇 )-0-CH2-P(〇)(0-〇 )-〇-CH2-0-C(0)-0CH(CH3) 2 其中代號◊表示一個將氧與碳原子聯結在一起的共價鍵。 3表B命名的化合物和由化合物群1和2所命名的化合物中，其列於表A的各個嘌呤鹼基係爲3-去氮類似物，例如：3- _____________ K.--------訂---------轉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30 - 470748 A7 B7 五、發明說明（28 ) 去氮腺嘌呤-9-基。因此由表A所定義、在表B中命名爲 i·4.Μ的化合物群3具有下列結構： (請先間讀背面之注音？事項再填寫本頁) 3-去氮腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-〇-CH_2-P(0)(-0-CH2-0-c(〇)-OCH(CH3)2)2。由表A所定義、在化合物群1中命名爲 K4.l.l的化合物群3具有下列結構： 3_去氮腺嘌呤-9-基-(：112-(：11((：：93)-〇-〇1^-?(0)(011)-0-(：112-0-c(〇）-〇CH(CH〇2。 4表B命名的化合物和由化合物群1和2所命名的化合物中 ’其列於表A的各個嘌呤鹼基係爲1 -去氮類似物，例如：卜去氮腺嘌呤-9-基。因此由表A所定義、在表B中命名爲 1.4.1.1的化合物群4具有下列結構： 1-去氮腺嘌呤-9-基-(^-(ΖΗΚΗ + Ο-ί^-ΡίΟΜ-Ο-α^-Ο-ί^Ο^ίΓΗβΗφ):。由表 A 所定義、在化合物群 1 中命名爲 1.4.1.1的化合物群3具有下列結構： 1-去氮腺嘌呤-9-基-0仏-(：則(^3)4(：112-?(〇)(〇11)-0-(：112-〇- C(0)-〇CH(CH3)” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5表B命名的化合物和由化合物群1和2所命名的化合物中，其列於表A的各個嚓呤鹼基係爲8 -氮基類似物，例如·· 8 -氮腺嘌呤-9-基。 6表B命名的化合物和由化合物群1 _5所命名的化合物中’ 其列於表A中的R部份1 -25則由下列基團取代： 1 -環丙基（表A中的第一個R部份是-CH3，由環丙基取代） 2 -CH2-環丙基 3 -(CH小-環丙基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -31 - 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（29 ) 4 -(CH〇：i-環丙基 5 -(CH小-環丙基 6 -環丁基 _ 7 -CH2-環丁基 8 -(CH〇2-環丁基 9 -(CH2)3-環丁基 1 0 -(CH2)4-環丁基 1 1 -環戊基 1 2 -CH2-環戊基 1 3 -(CH2)2-環戊基 1 4 — ( C Η 2)3-環戊基 1 5 -(CH2)4-環戊基 1 6 -環己基 1 7 -CH2-環己基 1 8 -(CEh)2-環己基 1 9 -(CH2)3-環己基 2 0 -(CH〇4-環己基 2 1 -CH(CH3)CH2-環丙基 2 2 -CH(CH3)CH2-環丁基 2 3 -CH(CH3)CH2-環戊基 2 4 -CH(CH3)CH2-環己基 2 5 -(CH2)〇.4-環辛基. 因此由表A所疋義、並在表B中命名爲1.16.1.1的化合物群6具有下列結構：腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2- ------------裝·-------訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（3〇 ) P(0)(-0-CH2-0-C(0)-0-環己基）2。由表A所定義、並在化合物群1中命名爲1.1 6. Μ的化合物群6具有下列結構：腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-〇-CH2-P(〇) (0H)-0-CH2-0-C(0)-0-環己基。由表A所定義、並在化合物群3中命名爲1.16.1.1的化合物群6具有下列結構：3-去氮腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(〇）（-〇-CH2-〇-C(0)-0-環己基）2 7表B命名的化合物和由化合物群1 所命名的化合物中，其列於表A中的R部份1 -25則由下列基團取代： 1 7碳烷基* 2 8碳烷基 3 9碳烷基 4 10碳烷基 5 11碳烷基 6 12碳烷基 7 -(CH2)2C6H5 8 -(CH2)3CaH5 9 -(CHO 心 H5 10 -C(CH3)2CH(CH3)2 11 -CH(CH3)C(CH3)3 12 -(CH2)2CH(C2H5)CH2CH3 13 -(CH2)2CH(C2H5)(CH2)2CH3 14 -(CH〇2CH(C2H5)(CH2)3CH3 15 -(CH 小 CH(C2H5)CH3 16 -(CH2)3CH(C2H5)CH2CH3 -------:----- 表--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- 470748 A7 B7 五、發明說明（31 ) 17 -(CH 小 CH(C2H5)(CH 小 CH3 1 8 -CH2CH(C2H5)CH2CH3 19 -CH2CH(C2H5)(CH〇2CH3 ' 2 0 -CH2CH(C2H5)(CH〇3CH3 2 1 -(CH 小 CH(C3H7)CH2CH3 2 2 -(CH2)2CH(C3H7)(CH〇2CH3 2 3 -(CH2)2CH(C3H7)(CH2)3CH3 2 4 -CH2CH = CH2 2 5 -CH二CHCHi *烷基可爲直鏈狀、支鏈狀、環狀或單一不飽和者（-C = C-) 8表B命名的化合物和由化合物群1 - 5所命名的化合物中，其列於表A中的R部份1 -25則由下列基團取代：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 -(CH2)2〇CPi3 2 -(CH2)3〇QH[3 3 -(CH2)4〇CH3 4-(0^00¾ 5 -(CH2)6〇CH3 6 -(CH2)2〇CH2CH3 7 -(CH2)3OCH2CH^ 8 -(CH2)4〇(CH2)2CH^ 9 -(CH2)5〇(CH2)2CH3 10 -(CH2)6〇(CH2)2CH3 11 -(CH2)20(CH2)2CHg 12 -(ch2)3〇(ch2)2ch3 13 -(CH2)4〇(CH2)2C^ 14 -(CH2)5〇(CH2)2CPi315 -((ΖΗ2)6〇((：Η2)2α·ί3 16 -(CH2)2〇CH(CH3)2 17 -(CH2)3〇CH(C^)2 18 -(CH2)4OCH(ai3)2 19 -(CH2)5〇CH(CH3)220 -(CH2)6OCH(CH3)2 21 -(CH2)2〇(CH2)3CH3 22 -(CH2)2〇CH2CH(CH3)2 23 -(CH2)2〇C(CH3)3 24 -(CH2)2〇C5Hh 25 -(CH2)2〇C6Hi3. 9表B命名的化合物和由化合物群1 - 5所命名的化合物中其列於表A中的R部份1 -25則由下列基團取代： ------I-----^.---1---訂 *--------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 470748 A7 B7 五、發明說明（32 ) 1 -CH(CH3)CH2〇CH3 2 CH(CH3)(CH2)2〇CH3 3 -CH(CH3)(CH2)3〇CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 -CH(CH3)(CH2)4〇CH3 5 -CH(CH3)CH2〇CH2CH3 6 -CH(CH3)(CH2)2〇CH2CH3 7 ch(ch3)(ch2)3och2ch3 8 -CH(CH3)(CH2)4〇CH2CH3 9 -CH(CH3)CH20(CH2)2CH3 10 -CH(CH3)(CH2)2〇(CH2)2CH3 11 -CH(CH3)(CH2)3〇(CH2)2CH3 12 -CH(CH3)(CH2)4〇(CH2)2CH3 13 -CH(CH3)CH2〇CH(CH3)2 14 -CH(CH3)(CH2)2〇CH(CH3)2 15 -CH(CH3)(CH2)3〇CH(CH3)2 16 -CH(CH3)(CH2)4〇CH(CH3)2 17 -CH(CH3)CH2〇C4H9 18 -CH(CH3)(CH2)2〇C4H9 19 -CH(CH3)(CH2)3〇C4H9 20 -CH(CH3)(CH2)4〇C4H9 21 -CH(CH3)CH2CX：5Hii 22 -CH(CH3)(CH2)2〇C5Hii 23 -CH(CH3)(CH2)3〇C5Hii 24 -CH(CH3)(CH2)4〇C5Hii 25 -CH(CH3)CH2〇C6Hi3.. 10表B命名的化合物和由化合物群丨-5所命名的化合物中其列於表A中的R部份卜2 5則由下列基團取代： 1 -CH(CH3)(CH2)2〇C6Hi3 2 -CH(CH3)(CH2)3〇C6Hi3 3 -CH(CH3)(CH2)4〇C6Hi3 4 -CH2CH(CH3)〇CH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 -(CH2)2CH(CH3)OCH3 6 -(CH2)3CH(CH3)〇CH3 7 -(CH2)4CH(CH^)OCH3 8 -CH2CH(CH3)OCH2CH3 9 -(CH2)2CH(CHO〇CH2CH3 10 -(CH2)3CH(CH3)OCH2CH3 n -(ch2)4CH(ch3)〇ch2ch3 12 -CH2CH(CH3)OCH2CH3 13 -(CH2)2CH(CH3)0(CH2)2CH3 14 -(CH2)3CH(CH3)0(CH2)3CH3 15 -(CH2)4CH(CH3)0(CH2)4CH3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）-35 _ 470748 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __ B7_____ 五、發明說明（33 ) 16 -CH2CH(CH3)OCH(CH3)2 17 -(CH2)2CH(CH3)OCH(CH3)2 18 -(ch2)3ch(ch3)och(ch3)2 19 -(CH2)4CH(CH3)OCH(CH3)2 20 -CH2CH(CH3)〇C4H9 21 -(CH2)2CH(CH3)OC4H9 22 -(CH2)3CH(CH3)〇C4H9 23 -(CH2)4CH(CH3)OC4H9 24 -CH2CH(CH3)CX：5Hii 25 -(CH2)2CH(CH3)OC5Hn 1 1表B命名的化合物和由化合物群1 -5所命名的化合物中，其列於表A中的R部份1 -25則由下列基團取代： 1 -(CH2)3CH(CPi3)〇C5Hn 2 -(CH2)4CH(CH3)〇C5Hii 3 -CH2CH(CH3)CX：6Hi3 4 -(CH2)2CH(CH3)〇C6Hi3 5 -(CH2)3CH(CH3)OC6Hi3 6 -(CH2)4CH(CH3)OC6H13 7 -(CH2)2〇CH(CH3)C2H5 8 -(CH2)2〇CH(CH3)(CH2)2CH3 9 -(ch2)2〇ch(ch3)ch(ch3)2 10 -(CH2)20CH(CH3)(CH2)3CH3 11 -(CH2)2〇CH(CH3)C(CH3)3 12 -(ch2)2och(ch3)ch(ch3)ch2ch3 13 -(CH2)2OCH(CH3)CH2CH(CH3)2 14 -(CH2)3〇CH(CH3)C2H5 15 -(ch2)3och(ch3)(ch2)2ch3 16 -(CH2)3〇CH(CH3)CH(CH3)2 17 -(CH2)3OCH(CH3)(CH2)3CH3 18 -(CH2)3〇CH(CH3)C(CH3)3 19 -(CH2)3〇CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3 20 -(CH2)3〇CH(CH3)CH2CH(CH3)2 21 -(CH2)4〇CH(CH3)C2H5 22 -(CH2)4〇CH(CH3)(CH2)2CH3 23 -(CH2)4〇CH(CH3)CH(CH3)2 24 -(CH2)4OCH(CH3)(CH2)3CH3 25 -(CH2)4〇CH(CH3)C(CH3)3 1 2表B命名的化合物和由化合物群1 -5所命名的.化合物中，其列於表A中的R部份1 -25則由下列基團取代：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- -------------^--------訂---------I (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 五、發明說明（34 1 -(CH2)20(CH2)3CH3 2 -(CH2)2〇(CH2)4CH3 3 -(CH2)2〇(CH2)5CH3 4 -(CH2)3〇(CH2)3CH3 5 -(CH2)30(CH2)4CH3 6 -((：Η2)3〇((：Η2)5<：Ρί3 7 -(CH2)2〇C6H5 8 -((：Η2)2〇〇Η5 9 -(CH2)2〇C6H5 10 -CH(C2H5)CH2OCH3 11 -ch(c2h5)ch2oc2h5 12 CH(C2H5)CH2〇(CH2)2CH5 13 -CH(C2H5)CH2OCH2(CH3)2 14 -ch(c2h5)ch2o(ch2)3ch3 15 -CH(C2H5)CH2〇CH(CH3)C2H5 16 -CH(C2H5)CH2OCH2CH(CH3)2 17 -CH(C2H5)CH2CX：(CH3)3 18 -CH(C2H5)CH2〇(CH2)4CH3 19 -CH(C2H5)CH20(CH2)2CH(CH3)2 20 -ch(c2h5)ch2o(ch2)5ch3 21 -CH(C2H5)CH2〇(CH2)3CH(CH3)2 22 -CH2CH(C2H5)OCH3 23 -CH2CH(C2H5)OC2H5 24 -CH2CH(C2H5)〇C3H7 25 -CH2CH(C2H5)OC4H9· 1 3表B命名的化合物和由化合物群1 -5所命名的化合物中其列於表A中的R部份1 -25則由下列基團取代： 1 - ( C Η 2 ) 2 2 - ( C Η 2 ) a 〇 -環丙基 0 -環丁基 -------------裝--------訂---------線 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3— (CH2) 2 — 0 -環戊基 4— (CH2) 2 —〇一環己基 5 — (CH2) 2〇CH2 —環丙基· 6— (CH2) 2〇CH2—環丁基 7— (CH2) 2〇CH2—環戊基 8— （CH2) 2〇CH2 —環己基 9一（CH2) 2〇 — (CH2) 2 —環丙基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 37- 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（35 ) 10— (CH2) 2〇— (CH2) 2 — 環丁基 1 1— (CH2) 2〇— （CH2) 2 —環戊基 12 — (CH2)2〇 —（CH2)2 —環己:基 1 3— (CH2) 3〇一一環丙基 .14 一（CH2)3〇 — —環丁基 1 5— (CH2) 3〇一一環戊基 16— (CH2)3〇一一環己基 17— (CH2)3〇CH2 —環丙基 18— (CH2) 3〇CH2 —環丁基 1 9— (CH2) 3〇CH2 —環戊基 20— (CH2) 3〇CH2—環己基 2 1 — CH (CH3) CH2〇 —環丙基 2 2 — CH (CH3) CH2〇 —環丁基 23 — CH(CH3)CH2〇 —環戊基 24 — CH (CH3) CH2〇 —環己基 2 5 — CH (CH3) CH2〇CH2 —環己基 1 4表B命名的化合物和由化合物群1 -5所命名的化合物中，其列於表A中的R部份1 -25則由下列基團取代： 1 -C(CH2OCH3)3 2 C(C2H5)2(CH2OC^) 3 *CH(C2H5)(CH2OCH3) 4 CH2(CH2OCH3) 5 -C(CH3)2(CH2OCH3) 6 -CH(CH3)(CH2OCH3) 7 -C(CH2OC2H5)3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（36 ) 8 C(C2H5)2(CH2〇C2H5) 9 *CH(C2H5)(CH2〇C2H5) 10 -CH(C4H9)(CH2〇CH3) 11 -CH2C(CH2OCH3)3 12 CH2C(C2H5)2(CH2OCH3) 13 -CH2CH(C2H5)(CH2〇CH3) 14 *CH(CH2〇CH^2 15 CH2C(CH2OCH3)3 16 -CH2CH(CH2OCH3)2 17 -C(CH2〇C2H5)3 18 -CH(CH2OC2H5)2 19 -CH2C(CH2〇C2H5)3 20 -CH2CH(CH2〇C2H5)2 21 -C(C2H5)2(CH2.〇C3H7) 22 -CH(C3H7)(CH2〇a^) 23 -C(C3H7)2(CH2〇CH3) 24 -CH(C3H7)(CH2OC2H5) 25 -C(C3H7)2(CH2〇C2H5) 15下列化合物群A-J A化合物群8-14命名的化合物，其中R部份的氧原子（-0-) 由NH-所取代。 B化合物群8 -1 4命名的化合物，其中R部份的氧原子由-N(CH3)-所取代。 C化合物群8 -1 4命名的化合物，其中R部份的氧原子由-N(C2H5)-所取代。 D化合物群8 -1 4命名的化合物，其中R部份的氧原子由-N(CH2CH2CH3)-所取代。 E化合物群8 -1 4命名的化合物，其中R部份的氧原子由-N(CH(CH小-所取代。 F化合物群8-14命名的化合物，其中R部份的氧原子由帶有正丁基取代基的氮（-N(CH〇3CH3)-)所取代。 ------------ 衣--------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（37 ) G化合物群8-14命名的化合物，其中R部份的氧原子由帶有異丁基取代基的氮所取代。 Η化合物群8-14命名的化合物，其中R部份的氧原子由帶有第三丁基取代基的氮所取代。 I化合物群8-14命名的化合物，其中R部份的氧原子由帶有直鏈狀、支鏈狀或環狀5碳烷基取代基的氮所取代。 J化合物群8-1 4命名的化合物，其中R部份的氧原子由帶有直鏈狀、支鏈狀或環狀6碳烷基取代基的氮所取代。因此由表Α所定義、且在化合物群8中命名爲1.1.1.1的化合物群1 5 B具有下列結構：腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(〇)(-〇-CH2-0-C(0)-〇- (CH〇2N(CH3)2)2 由表A所定義、且在化合物群1中命名爲1.1.1 · 1 (列名爲化合物群8)的化合物群15B具有下列結構：腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(0H)-0-CH2-0-C(〇)- 0(CH2)2N(CH3)2 由表A所定義、且在化合物群3中命名爲1.16.1.1 (列名爲化合物群8)的化合物群15B具有下列結構： 3-去氮腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(-0-CH2-0-C(0)-0-(CH2)2N(CH3)2)2 1 6表B命名的化合物和由化合物群1 -5所命名的化合物中，其列於表A中的R部份1 -25則由下列基團取代： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40 - 470748 A7 —— B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（38 ) 1 -(CH2)2R9 ' 2 -(CH2)3R9 3 -(CH2)4R9 4 -(CH2)5R9 5 -(CH2)6R9 6 -(CH2)7R9 7 -(CH2)8R9 8 -CH(CH3)CH2R9 9 CH(CH3)(CH2)2R9 10 *CH(CH3)(CH2)3R9 11 -(ch2)2r9 12 -(CH2)3R9 13 -(CH2)4R9 14 -(CH2)5R9 15 -(CH2)6R9 16 -(CH2)7R9 17 -(CH2)8R9 18 -CH(CH3)CH2R9 19 -CH(CH3)(CH2)2R9 20 -CH(CH3)(CH2)3R9 21 -(CH2)2R9 22 -(CH2)3R9 23 -(CH2)4R9 24 -(CH2)5R9 25 -(CH2)6R9 在1-10部份中，R9係正嗎啡啉基，在1 1-20部份中，Rl;係2-嵛啶基，而於21-25部份中，R9係3-吡啶基。1 7表B命名的化合物和由化合物群1 - 5所命名的化合物中，其列於表A中的R部份1 -25則由下列基團取代： 1 -(CH2)2R9 .2 -(CH2)3R9 3 -(CH2)4R9 4 -(CH2)5R9 5 -(CH2)6R9 6 -(CH2)2CH(CH3)R9 7 -(CH2)3CH(CFt3)R9 8 -(CH2)4CH(CH3)R9 9 -(CH2)2R9 9 -(CH2)3R9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41 - ------------ --------訂 *--I-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（39 ) 11 -(CH2)4R912 -(CH2)5R9 13 -(CH2)6R9 14 -(CH2)6CH3 15 -(CH2)7CH3 16 -(CH2)sCH3 17 -(ch2)9ch3 18 -(CH2)i〇CH3 19 -(CH2)hCH3 20 -(CH2)4CH(CH3)221 -(CH2)5CH(CH3)222 -(CH2)6CH(CH3)2 23 -(CH2)7CH(CH3)224 -(CH2)8CH(CH3)2 25 -(CH2)9CH(CH3)2. 在1-5部份中，R9係4-嵛啶基，在6-9部份中，R9係正嗎啡沲基，而於9-13部份中，R9係正哌嗶啶基。 18下列化合物群A-l A表B命名的化合物和由化合物群1 -17所命名的化合物中，其中化合物（8)由化合物（9)所取代

B R1

其中一個R2如表A所指定，而其它R2則爲-CH3。 B表B命名的化合物和由化合物群1-17所命名的化合物中（其中化合物（8)由化合物（9)所取代），其中一個R2如表 A所指定，而其它R2則爲-CH2CH3。 C表B命名的化合物和由化合物群1 -1 7所命名的化合物中（其中化合物（8)由化合物（9)所取代），其中一個R2如表本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42 - n HI m ^^1 n Bn I n m ar ^1· n n n I m 一°'、邐 law (請先閲讀背面之注音？事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 五、發明說明（40 ) A所指定’而其它R2則爲_(CH2)2CH3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D表B命名的化合物和由化合物群丨_17所命名的化合物中（其中化5物（8)由化合物（9)所取代），其中一個r 2如表 A所指定’而其它R2則爲-CH(CH3)2。 E表B命名的化合物和由化合物群丨_17所命名的化合物中（其中化合物（8)由化合物（9)所取代），其中—個y如表 A所指定，而其它R2則爲_(CH〇3CH。 F表B命名的化合物和由化合物群丨_丨7所命名的化合物中（其中化合物（8)由化合物（9)所取代），其中一個y如表 A所指定，而其它R2則爲-(CH〇4CH。 G表B命名的化合物和由化合物群1 _丨7所命名的化合物中（其中化合物（8)由化合物（9)所取代），其中一個R2如表 A所指定，而其它R2則爲-CH2CH(CH〇2。 Η表B命名的化合物和由化合物群丨_丨7所命名的化合物中（其中化合物（8)由化合物（9)所取代），其中一個R2如表 Α所指定，而其它R2則爲-C(CH小。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I表B命名的化合物和由化合物群卜丨7所命名的化合物中（其中化合物（8)由化合物（9)所取代），其中一個R2如表 A所指定，而其它R2則爲-C5Hn。 J表B命名的化合物和由化合物群卜1 7所命名的化合物中（其中化合物（8)由化合物（9)所取代），其中一個R2如表 A所指定，而其它R2則爲-C6HI3。因此，由表A所定義、且在表B中命名爲1.4.2.3的化合物群18A具有下列結構：腺嘌呤-9-基-CH2-CH2-0-CH(CH3)-P(0)(-〇-C(C2H5)(CH3)-0- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -43 - 470748 A7 __ _B7______ 五、發明說明（41 ) C(0)-0CH(CH3)2)2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由表A所定義、且在化合物群1中命名爲1.4.1.1的化合物群 18A具有下列結構： : 腺嘌呤-9-基- 由表Α所定義、且在化合物群3中命名爲1.1.1.1(列名爲化合物群8)的化合物群18A具有下列結構： 3-去氮腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(〇)(-0-CH(CH3)-0-C(0)-0(CH2)2〇CH3)2 19表B命名的化合物和由化合物群1-18所命名的化合物，其中化合物（8)與化合物（9)各自由化合物（10)與化合物（11) XI -Ο Ο N(R)2

所取代）〇 II .P- V R1 Λ (10) 其中兩個R部份均相同。因此，由尋中命名爲1.4.1.1的化合物群19具有下列結構：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)4CH(CH〇-P(0)(-0-CH2-0-C(0)-正 CH(CH3)2)2 由表A所定義、且在化合物群1中命名爲1.4.1.1的化合物群 19具有下列結構：腺嘌呤-9-基-CH2-CH(CH3)-0-CH2-P(0)(0H)-0-CH2-〇-C(0)-正 CH(CH 小由表A所定義、且在化合物群3中命名爲1.1.1.1(列名爲化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -44 - 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（42 ) 物群8)的化合物群19具有下列結構： 3-去氮腺嘌呤-9-基-(：112-(：}1((：113)-0-0112-?(〇）（-〇-(：112-0-C (0) - N (C Η 2) 2 〇 C Ha) 2 本發明化合物具有各種不同程度的化學穩定性。此化合物宜具有化學穩定性以便確保充足的庫存生命期，且於口服給藥時具有適當的生物分配性。一般而言，選用的體系在ΡΗ 7.4下其半生期應大於2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9，10，11或12小時，同時在pH 2.0下其半生期宜大於1，10或100小時。例如，表 1中第三丁基碳酸酯其半生期較此參數不穩定，因而較不理想。此外，最佳的本發明化合物在小獵犬（詳細說明如下）上的生物效性約超過20%，宜約30%。合成方法本發明之胺甲酸酯與碳酸酯係由膦酸基甲氧基核苷酸類似物二酸與合成纖維LCH(R2)0C(0)X(R)a製備而成。L爲離去基（leaving group)，例如：氯，不過任何在有機親核取代反應中所使用的傳統離去基（leaving group)應仍可用以取代氯基的作用。特別的是，離去基（leaving group)包括鹵化物，例如：Cl、Br和I，及磺酸酯類，例如：甲烷、苯或甲苯磺酸酯類。合成纖維則是由LCH(R2)0C(0)L與H〇R;n反應而生成，以製備用於生成胺甲酸酯合成纖維所需的碳酸酯合成纖維或HNR2。合成纖維其後再與.選定的核苷酸類似物（通常是PMPA)反應，以生成理想的胺甲酸酯或碳酸酯加成物。胺甲酸酯係由合成纖維與核苷酸類似物在典型的親本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -45- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 五、發明說明（43 ) 核攻擊條件下反應而製成，例如：在室溫下的EhN/DMF ° 碳酸酯係由合適的合成纖維與核苷酸類似物在有機鹼中（通常是爲一種胺鹼）反應而生成。此外，如硫遞類之類的被罩護的（masked)離去基（leaving group)，因可以用某些方式予以活化（如氧化），並直接和膦酸部份偶合，所以也可採用。中間物可依此方式用其它離去基，例如：二苯基次膦酸’ 及其它甲酸縮醛和糖基化反應中已知的方法製成。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物中，X = N和R = OR3可經與適當的鹵烷基、0-烷基胺甲酸酯進行烷化作用而製成。N, 0-二烷基羥胺文獻中已揭示’且可藉由將羥胺烷化而製備，或以烷基羥胺將醛類或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -46 - 470748 A7 B7 五、發明說明（44 ) 酮類胺化而製成。二院基羥胺可與適當的帶取代基之鹵院基氯甲酸在類似於製備無取代基之氯甲基胺甲酸酯的條件下進行醯化。其後’膦酸鹽可再與鹵基院基、〇 -烷基胺甲酸醋進行烷化反應’以便在碳酸酯及胺甲酸酯的製備條件下生成前驅藥物。異於氯化物的離去基也能被採用。在典型的方法中，本發明化合物的碳酸酯係由L - C H R 2 - 0 -C(〇)-〇R與（4)反應以生成式U)化合物而製備。 B⑷ 〇 V 〇 p-OH C1-CHR2-0-C(0)OR X〇R4 ~ 卜 R1 有機碱_

R2 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---------^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製此反應一般係以兩個連續步驟進行，其中單酯類先形成，反應進行稍後再形成雙酯類。此處單酯類並未被視爲中間物而予以分離。爲了能製造出一種含有不同碳酸酯或胺甲酸酯官能基的雙酯類，單酯類中間物係在反應早期回收，而此反應則繼而與如第二個L-CHR2-0-C(0)-0R之試劑完成反應，以異於第一個酯類的第二個酯類取代。其一並另外用至少約1.0、通常爲2當量的1^(：1^2-〇-C(O)-OR來進行。此反應係在反應溫度約爲4-1 〇〇°的有機溶本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） -47 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 470748 A7 ------B7___ 五、發明說明（45 ) 劑中、於有機鹼存在下進行約4-7 2小時。典型的合宜有機鹼類包括三乙基胺或漢尼格鹼（Hunig’s base)。典型的合宜有機溶劑包括DMF、DMPU或NMP。：單酯類或雙酯類生成物係用標準方法予以純化，包括 :快速管柱色層分析或鹽析法。適用於純化程序及/或製成終產物之配方的鹽類包括：硫酸、磷酸、乳酸、琥珀酸或 #檬酸鹽類，或結構如式（1)或（la)之雙酯類或單酯類化合物的複合物。用途本發明化合物可用以.治療或預防單一或多種發生在人類或動物身上的病毒感染，包括：由DNA病毒，RNA病毒，皰疹病毒（CMV，HSV 1，HSV 2，VZV等），反病毒，荷帕拿 (hepadna)病毒（如：HBV)，刺瘤病毒，漢他病毒，.腺病毒及HIV 引起的感染。此化合物尙可治療的其它種感染包括：MSV， RSV，SIV，FIV，MuLV，及發生在齧齒動物和其它動物身上的反病毒感染。本發明化合物也具有先前技藝所言核苷酸類似物具有的抗病毒專一性及原生藥（parental drugs)專一性。有關原生藥的劑量、病毒靶及對於攻擊感染位置最佳的適虽給藥路徑在此技藝領域均已知悉。臨床上其適當的劑量易於判定’只要將本發明化合物的分子量、其在動物或臨床上減量用於人類身上的生物效性（.在口服給藥時）列入考廣。本發明化合物用於人類身上以作爲抗病毒治療的口服劑量約介於0.5~60mg/Kg/day，經常介於約1〜30mg/Kg/day ， ------------.裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

470748 A7 I--- -- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（46 ) 典型的約在1.5~1〇 mg/Kg/day之間。本發明化合物也可作爲用來製備寡核苷酸探針測量標記的中間物。化合物經水解產生二酸、經雙磷酸化、再藉由傳統的酵素或化學方法與寡核苷酸結合。本發明化合物之結合鹼能加入鹼基對，因而不致於對寡核苷酸與其互補序列（E. De Clercq Rev. Med. Virol. 3:85-96 1 993)的結合產生太大的干擾。不過，若其確實干擾到含有類似物的寡核苷酸與其互補序列的結合，本發明化合物可另外倂入寡核苷酸成爲3'終端鹼基，此位置並無害，並可作爲寡核苷酸傳統位置的標記。由核苷酸類似物（倂入寡核苷酸者）釋出的糖苷配基可用任何方法偵測，例如：NMR、或結合到對有病毒專一性的核苷酸類似物。藥學的配方本發明之化合物及其藥學（亦即生理）可接受的鹽類（以下通稱爲活性成分）係以任何適當的治療路徑給藥，包括：口服的，直腸的，鼻的，局部的（包括：眼睛的，口頰的和舌下的 )，陰道的及非口服的（包括：皮下的，肌肉內的，靜脈內的，皮膚內的，腦脊髓膜內的和腦脊髓膜外的）等路徑。一般而言，本發明化合物係以口服方式給藥，但若體系的生物效性不足以口服方式達成時，便可採用上述的其它種路徑給藥。其中活性成分雖能以純化合物的形式給藥，仍以藥學配方的形式較佳。正如上述所言，本發明配方包含至少一種活性成分、單種或多種可接受的載體及其它附加的治療 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -49 - 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（47 ) 性成分。此載體與其它配方成份的相容性必需爲"可接受的 "、且對病人無害。此配方包括：適用於局部或全身性的給藥方式，包括 :口服的，直腸的，鼻的，口頰的，舌下的，陰道的或非口服的（包括：皮下的，肌肉內的，靜脈內的，皮膚內的，腦脊髓膜內的及腦脊髓膜外的）給藥方式。配方的係爲單位劑量的型式，並以任何配藥界常見的方法製備。此類方法包括方法使活性成分與構成單種或多種輔助成份的載體結合的步驟。一般而言，配方係爲將活性成分與液體載體或微細分離的固體載體或兩者緊密均勻的結合在一起而製備成的，視情況需要再使成品成形。適用於口服給藥方式的本發明之配方可製成小單位，例如：膠囊，密封膠囊或錠劑，每個均含有既定量的活性成分；粉末或顆粒；溶液或懸浮於水溶性液體或非水溶性液體；或油水（〇il-i正water)液體乳膠或水油（water-i正oil)液體乳膠。活性成分亦可以團塊、藥糖劑或軟膏的形式存在〇錠劑可用壓擠或模製作成，另外再加上單種或多種輔助成分。壓擠錠劑可以適當的機器將自由流動型的活性成分壓擠製成，例如：粉末或顆粒可另外與黏結劑、潤滑劑、惰性的稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合。模製錠劑可以適當的機器將粉末狀的化合物與惰性液體稀釋劑（潤濕用）模製而成。錠劑可另外包衣或刻畫’並製成長效型或能控制其活性成份釋出量的配方。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝---I--II訂·--------綠本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) -50- 470748 A7 _____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（48 ) 對於眼睛或其他外部組織感染，例如口腔或皮膚，配方宜製成局部使用的藥膏或乳膏，其活性成分含量應在例如：0.01〜10% w/w(包含的活性成分介於0.4%〜5%之間，其差異量爲0.1% w/w ，例如：0.6% w/w, 0.7% w/w，等等）之間，宜爲0.2〜3% w/w ’最宜爲0.5〜2% w/w。配製成藥膏時，其活性成分中可使用鏈烷的或可溶混水的藥膏底質。或者 ’活性成分可與油水乳膏底質配製成乳膏。乳膏底質的水相可包括：例如至少30% w/w的聚羥醇 (poly hydric alcohol)(—種帶有兩個或更多羥基的醇類），例如：丙二醇’丁烷1,3-二醇，甘露糖醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇（包括PEG 400)和其混合物。局部配方可包括強化活性成分吸收或滲入皮膚或其它感染部位的化合物。此種皮膚滲透強化劑的例子包括二甲基亞砸及相關的類似物。本發明乳膠的油相可用常見的成分以常見的方式構成。雖然此相不過是一種乳化劑（或稱利尿劑），其含有的混合物中應有至少一種脂類或油類、或兩者均有的乳化劑。其中尙宜含有一種親水的乳化劑和親油脂的乳化劑，後者的作用是爲穩定劑。同時也均宜含有油類和脂類。含有或不含穩定劑的乳化劑則形成乳化臘，此蠟則與油類和脂類形成乳化藥膏底質，並形成乳膏配方的油性分散相。適用於本發明配方之利尿劑和乳膠穩定劑包括Tween® 60， Span® 80，鯨魚的芳香族羥醇，甲苯醇，肉豆蔻醇，甘油基單-硬酯酸脂及月桂基硫酸鈉。爲配方選取適用的油類或脂類時，係基於其美化效果本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -51 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（49 ) 而定。因此，乳膏應爲一種不油腻、不沾染、可淸洗的產品，且具有適度的黏稠性以免自管中或容器內漏出。直鏈形或支鏈形、單或雙鹼烷基酯類，例如：二異己二酸、異鯨基硬酯酸脂、丙二醇雙酯類椰子脂肪酸 '異丙基肉豆蔻酸酯 '十基油酸脂、異丙基棕櫚酸脂、丁基硬酯酸脂，2-乙基己基棕櫚酸脂或Crodamol CAP之類的支鏈形酯類的混合物均可採用，而以最後三種爲較適宜的酯類。這些可單獨使用或共同使用，視所需之性質而定。另外，也可使用高熔點脂質，例如：白軟石蠟及/或液體石蠘或其它礦油。適用於眼部的局部性給藥配方尙包括眼滴劑，其中的活性成分係榕於或懸浮於適當的載體中，特別是一種適合於此活性成分的水溶性溶劑。此種配方之活性成分的適當濃度宜在0.0丨~20%，在某些體系中則爲0.1〜10%，在其它情況則約爲1.0 % w / w。適用於口部的局部性給藥配方包括含有調味底質活性成分的錠劑，通常以蔗糖及阿拉伯膠糖或特拉加康斯樹膠調味；含有情性底質活性成分的錠劑，例如：明膠；和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠糖；和含有處於適宜液體載體中的活性成分的漱口藥水。作爲直腸給藥的配方可以是一種以含有可可粉奶油或水楊酸鹽之類爲底質的栓劑。適用於鼻部或吸入性給藥的配方，若其載體爲固態，則包括有如粒度在丨〜500微米的粉末（包括介於20和500微米、增額爲5微米的粒度，例如：30微米、35微米等等）。適用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -52- 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（50 ) 的配方若其載體爲液體（作爲如鼻噴液或鼻滴劑，包括活性成分的水溶液或油性溶液。適用作氣霧劑給藥的配方可依傳統方法製備，並可與其它種治劑傳送。吸入性治療可以劑量量取吸入器給藥。適用於陰道給藥的配方可以製成陰道藥栓、止血栓、乳膏、膠劑、軟膏、泡沫或噴液配方’其中除了活性成分外並另外含有技術上常見的適當載體。適用於非口服性給藥方式的配方係已滅菌，並包括水溶性和非水溶性注射溶液，其中可含抗氧化劑、緩衝溶液、靜菌劑，和能使配方與患者血液是等滲壓的溶質；和水溶性及非水溶性滅菌懸浮液，其中可包括懸浮劑及增稠劑。配方可製成單位劑量或多重劑量容器’例如：封裝安瓶及附有彈性塞的玻璃瓶，也可存放在冷凍乾燥（凍乾）的狀態下，在使用前僅須加入滅菌的液體載體，如.：注射時用水。即用的注射溶液和懸浮液可用滅菌粉末、顆粒和前述之錠劑製備。較佳的單位劑量配方係含有前述之日劑或單位曰分劑，或其適當比率的活性成分。除了上述特別提及的成分之外，本發明之配方也可含有傳統技術常用在類似型態配方的其它試劑’例如：適用於口服式給藥者可包含調味劑。本發明尙提供獸醫用的組成物，其中含有至少一種上述的活性成分，及其合適的獸醫用載體。獸醫用載體爲適用於對貓、狗、馬、兔及其它動物施以組成物的物質，且可爲固態、液態或氣態物質’在獸醫 ------------^i------訂 —----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53- 470748 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（51 ) 學上是爲惰性的或可接受的，並且能與活性成分相容。此類獸醫用組成物可以用在口服式、非口服式、或其它路徑 0 r 本發明化合物可用在能控制其藥劑釋出的配方，其中含一種基質或吸收物質；及作爲含一種或多種本發明化合物的活性成分，其活性成分的釋出可予以控制及調節，以便將劑數減少或改善此化合物的藥物動力學或毒性曲線。用於口服式給藥的控制釋出式配方（其小單位含有一種或多種本發明之化合物）可依傳統方式製備。文中提及之文獻均倂入本文作爲參考。下列之實施例係在進.一步的亂明本發明，而非對本發明設下極限。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公楚）-54 - 470748 A7 B7 五、發明說明（52 ) (5)- ch2oh 去水甘油實施例實施例1 PMPA的合成 Pd/C,H2f EtOH 心…A ο --_一. - oh oh (eto)2c(o) [j 1 \一X/ NaOEi/EtOH 〇人^ \ —--。、 p CH^ 2 '' CH,

腺嘌呤. DMF；NaOH 4a iMChoyEbN/‘甲苯 (C2H5〇)2P(〇)H 2) P-TsCI 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (C2Hs〇)2 P(〇)CH2〇Ts nh,

----— — — — — —I" · — I--— II 訂--I I I I 1 I 1 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -55- 470748 A7 B7

五、發明說明（53 ) 1) (CH^CHOCfO^OCH^a, 1 -甲基-2 -略啶二铜 7 Et3N

2) 琥珀酸 iPrOH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製方法之摘要 PMPA係以下列方式製備：將（S)去水甘油以催化性氫化反應還原成（R) -1，2丙二醇，再與二乙基碳酸酯反應成爲 (R)-1,2-丙烯碳酸酯。此碳酸酯與腺嘌呤和具催化性之數量的鹼反應（例如：氫氧化鈉）以形成（R)-9-[2-(二乙基膦酸基甲氧基）丙基]腺嘌呤，未經分離即與烷氧化鋰（含1，2, 3, 4, 5或6個碳原子的烷基，例如：正己氧化物、正戊氧化物、正丁氧化物、異丁氧化物、第二丁氧化物、正丙氧化物、異丙氧化物、乙氧化物、甲氧化物）及二乙基-P-甲苯硫醯氧基甲基膦酸鹽（由二乙基亞磷酸鹽和仲甲醛反應而成，並在原位將產物甲苯磺醯酯化）反應。生成的（R)-9-[2-二乙基膦酸基甲氧基丙基]腺嘌呤經與溴化三甲基矽烷行去酯化反應 ------1--II— 裝-I ------訂 ---------I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -56- 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（54 ) 而生成粗PMPA ，繼而調節其pΗ値以便自水中沉澱而予以純化。將生成物進而以水再結晶純化而成ΡΜΡΑ單水合物。此製造方法使用少量的鹼，例如：步驟1中_的Na〇H ，可將反應在比相同反應未使用鹼時的速率提高約10-倍。步驟1 同時以氫氣取代試齊|| (例如：HC〇2NHd以便在原位產生氫。此方法在步驟4時使用烷氧化鋰，在與反應混合物行加成反應時能溫和的放熱。使用高活性的鹼時（例如：NaH)會造成產生氫氣的放熱反應而難以控制。使用NaH時因而較之使用烷氧化鋰更費事且需更小心。烷氧化鋰鹼所產生的生成物較之使用NaH時的副產物情形較佳，例如：使用烷氧化鋰時始原料或過度烷化的產物通常較少。下列方法的量可依需要而呈比例的降低或提高。流程與製造步驟係爲（R)PMPA的合成方法。可用不純的對掌始原料練習製造方法，例如：以（R，S)-去水甘油製造出對掌性中間物或終產物之混合物。視需要尙可將下列描述之製造步驟的數量呈比例的提高或降低。流程與製造步驟係爲（R)PMPA和（R)-二 (POC)PMPA的合成方法。可用不純的對掌始原料練習製造方法’例如：以（R，S)-去水甘油製造出對掌性中間物或終產物之混合物，例如：l，2-丙烯碳酸酯、PMPA或二 (POC)PMPA的對掌性混合物。步驟1 · (R) -1 2 -丙二醇：將（S)-去水甘油（丨.〇 kg, 13.5 moles)加I入含有下列物質 -----I------裝--------訂--------線 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）· 57 - 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（55 ) 的反應器中··（i)一種惰性氣體，例如：氮，及（π)由含有5% 鈀的活性碳（50%濕度）催化劑（1〇〇 g)在內含2m〇le%氫氧化鈉之變性酒精（7.85kg EtOH和54g的16.7%Na〇H溶液）所形成的懸浮液，並加以攪拌。此含有催化劑及乙醇溶液的鈍化反應器在加入（S)-去水甘油之前通常冷卻到約0°C (約-5〜5°C )。再將氫氣（<20 pS1)引入此鈍化反應槽中（內含反應物，溫度不超出25°C )。再將混合物震盪約4-5小時，直到氫氣消耗怠盡爲止。反應係以TLC來偵測其是否完成（微量或無（S)-去水甘油餘留）。其混合物再用矽藻土之類過濾（約1 50 g)以便移去固體，在不超過5(TC的溫度下將過濾液以真空濃縮，直到揮發性收集液停止或變得非常慢爲止，以形成一種含油的粗產物。此粗產物在下一步驟中直接使用。本標題的產率約爲100%。步驟2. (RM.2-丙烯碳酸酯：將二乙基碳酸酯（1.78 kg ，15.1 moles)和含有乙氧化鈉的變性酒精（在乙醇中含210 g之21% w/w乙氧化鈉）加入（R)-1，2-丙二醇（1.0 kg ，以步驟1所得之（S)-去水甘油的數量計算的理論値），再將此溶液加熱到80〜150°C以便使乙醇蒸出。視需要可另外在反應混合物中加入二乙基碳酸酯（0.16 kg) 再將乙醇蒸餾出以使反應達到完全。反應是否完全則視 TLC是否顯示微量或無（R)-l，2-丙二醇而決定。餘物則在120 °C及10-17 mm Hg下分餾，以產生無色液體的標題化合物。產物的純度以GC分析一般在96%或更高的純度。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝訂---------線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -58- 470748 A7 __________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（56 ) 步驟3.二乙基-P-甲苯硫醯氧基甲基膦酸鹽：在含有惰性氣體的反應器中（例如：氮）·，將內含二乙基亞磷酸鹽（0.80 kg)、仲甲醛（0.22 kg)及三乙基胺（0.06 kg)混合物的甲苯（0.11 kg)在87 °C下加熱約2小時，再回餾約1 hour ’直到反應以TLC偵測顯示微量或無二乙基亞磷酸鹽爲止。在反應過程中則維持惰性的氣體。反應需賴甲苯加以節制，否則會發生爆炸。反應是否完全則另外以IH NMR 確認（不再偵測到二乙基亞磷酸鹽在〇 8.4-8.6 ppm的吸收峰）。再將溶液冷卻到約1°C (典型的約在-2〜41 )，並將P-甲苯硫醯基氯化物（1.0 kg)加入，再於約5。(：下將三乙基胺（0.82 kg)緩緩加入（放熱的加成反應），此時溫度不超出約1 〇°C ( — 般在0~ 1 0°C )。將生成混合物加熱到22°C並攪拌至少約5小時 (一般約4.5〜6.0小時），直到反應以TLC偵測顯示微量或無 P-甲苯硫醯基氯化物、並再由1H NMR (p-甲苯硫醯基氯化物在〇 7.9 ppm的雙峰不再出現）確認完全。以過濾將固體移去並以甲苯（0.34 kg)沖洗。沖洗液和過濾液的混合液則以水沖洗兩次（每次沖洗1.15 kg)，或另外以水（1.1 5 kg)、5%碳酸酯鈉水溶液（3.38 kg?)陸續沖洗、並以水沖洗兩次（1.15 kg)。每次沖洗後便將反應器內容物稍作震盪，待其澄淸之後便丟棄下層之水溶液層。若反應產生了一種乳膠，可加濃鹽水（內含0.08 kg NaCl之0.23 kg水）到第一個有機/水混合物，再震盪反應器內含物，待其固體沉積後，便丟棄下層水溶液層，加入1 · 1 5 kg水、震盪、待其固體沉積後再一次丟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------,^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -59- 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（57 ) 棄下層水溶液層。在真空下蒸餾有機相’其溫度不超出50 °C (LOD在1 10°C下不超過10%，而水含量以KF滴定測定爲不超過0.3 %)，形成產率約60-70%的油狀標題化合物，其純度爲約8 5 -95 %，不含甲苯。步驟4. (R)-9-[2-(二乙基膦酸基甲氧基）丙基]腺嘌呤：在含有惰性氣體的反應器內（例如：氮）將腺嘌呤（1. 〇 kg)、氫氧化鈉（11.8 g)、（R)-l，2-丙烯碳酸酯（0.83 kg)及N, 正二甲基甲醯（6.5 kg)的混合物加熱到約130 °C (通常爲約 1 25- 1 38°(：)約18-3 0小時，直到以標準化的！^1^的面積偵測其餘留的腺嘌呤量不輯過0.5 %而證實反應完全爲止。待生成的混合物冷卻到約25°C，通常是約20-30°C，並含有步驟I 之中間物，（R)-9-(2-羥基丙基）腺嘌呤，此時可能有沉澱出現。冷卻之後，將第三丁氧化鋰（3.62 kg)、在四氫呋喃中爲 2.0 Μ加入步驟I中間物，以便在一個溫和的放熱加成反應中產生（R)-9-(2-羥基丙基）腺嘌呤之鋰鹽。將此淤槳以二乙基-P-甲苯硫醯氧基甲基膦酸鹽（1.19 kg)處理，再加熱到溫度約32°C，通常約30-45°C，並攪拌至少2小時（通常約2-3 小時），其間混合物變成均質。將更多的二乙基-P-甲苯硫醯氧基甲基膦酸鹽（1.43 kg)加入，且在32 °C (通常約30-45 °C )下將混合物攪拌至少約2小時（通常約2-3小時）。再將另外的第三丁氧化鋰（0.66 kg)、在四氫呋喃中爲2.0 Μ及二乙基-P-甲苯硫醯氧基甲基膦酸鹽（0.48 kg)加入兩次，每次均將混合物在約32t下攪拌至少約2小時。以標準化的HPLC的面積偵本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 -60 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（58 ) 測其餘留的步驟1中間物不超過1 0%而證實反應完全爲止。若反應不完全’則再加入第三丁氧化鋰（0.3 3 k g )、在四氫呋喃中爲2.0 Μ及二乙基-P-甲苯硫醯氧基甲基膦酸鹽（0.24 kg) 加入，使反應混合物的溫度維持在約3 2 °C至少約2小時便反應達到完全。再將此混合物冷卻到約25°C (通常約20-40°)，並將冰醋酸（0.5 kg)加入。生成的混合物在真空下濃縮，此時混合物的最後溫度在29 Hg真空下約爲80 °C。將殘留物冷卻到約50°C (通常約40-60°C )，加入水（1.8 kg)，以更多的水 (1.8 k g)沖洗反應。此溶液繼而以二氯甲烷萃取（約3 5 kg)12~48小時，其間在萃取的第5小時及10小時在水相加入冰醋酸（0.2 kg)。可另以標準化的HPLC面積偵測其水相中餘留的（R)-9-[2-(二乙基膦酸基甲氧基）丙基]腺嘌呤不超過 7%來證實萃取是否完全。將集合在一起的二氯甲烷萃取液在大氣壓下先行濃縮，再於萃取溫度不超出約80°C下真空濃縮以獲得標題化合物，狀似黏稠的橙色油。標題化合物的產率約佔40-45% HPLC之標準化重量，而其純度則爲通常爲60-65% HPLC之標準化重量。標題化合物在濃縮之後的確實重量約爲理論重量的1,6倍（或預期產率的3.8倍）。此額外的重量係源自於連續萃取和濃縮後所殘餘的雜質及/或溶劑步驟5. (R)-9-[2-(膦酸基甲氧基）丙基]腺嘌呤，粗產物：將溴化三甲基矽烷（1.56 kg)加到內含粗（R)-9-[2-(二乙基膦酸基甲氧基）丙基]腺嘌呤（1.0 kg以上述步驟4所得之腺本紙張尺度適用中國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐） -61 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（59 ) 嘌呤計算）和乙腈（0.9 kg)混合物的反應器中，以冷卻的方式將溫度控制在不高出50°C。管路以乙腈（0.3 kg)向前沖洗，其混合物則在約60-75 °C下回餾約24小時，_其間並伴以溫和的震盪以避免反應器內容物測出。以標準化的HPLC面積偵測其餘留的單乙基PMPA及二乙基PMPA不超過3%以決定反應是否完全。若反應不完全，則再加入溴化三甲基矽烷 (0.04 kg)，使反應再回餾至少一小時並伴以溫和的震盪。其揮發物在大氣壓下以不超出70°C以上的溫度蒸餾、再於24-27 Hg及不超過70°C以上的溫度下抽真空去餘。再將反應器冷卻到20°C (通常約15-25°C )，並在溫度保持在不超過50°C 時將水（1.9 kg)加入（放熱的加成反應）殘餘物。將混合物冷卻到20°C並以二氯甲烷（1.7 kg)沖洗、震盪30分鐘。被分離出的水相則經由1 // m濾器過濾，以水稀釋（3.2 kg)，再加熱到約40°C (通常約35-50°C )並以氫氧化鈉水溶液（在50%溶液中約0.15 kg NaOH)調整到pH約1.1 (通常約0,9-1.3)，其間溫度均保持在45 °C。將PMPA種晶加到混合物中，其pH以氫氧化鈉水溶液（通常需0.15 kg NaOH)調到約2.8(通常約2.6-3.0)其間溫度均保持在45通常約35-50° C)。此溶液在22 通常約15-25°C)冷卻約320小時，並予以輕微震盪以免內容物濺出，此時產品應在約351時沉積下來。淤漿的pH値應調到約3.2(通常約3.1-3.3)，視需要可用50%氫氧化鈉水溶液或濃鹽酸。待淤漿冷卻到5 °C、通常約0-10°C，並在此溫度範圍緩緩震盪至少三小時。固體以過濾收集，陸續用冷水（0.35 kg)及丙酮（0.3 kg)淸洗以生成粗PMPA ，其含濕氣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -62- 470748 A7 _____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（60 ) 的固體純度約在9 7 %。將此產物加熱到約5 〇 °C並在真空乾燥直至其水含量小於10%。二乙基PMPA的量係由前一合成步驟（假設爲1 00%)中所用的腺嘌玲量計算，而非由可能含其它化合物的粗二乙基PMPA計算。步驟6. (R)-9-[2-(膦酸基甲氧基）丙基]腺嘌呤，純物：將粗PMPA (校正其含水量後爲1.00 kg)(步驟5之產品）於水中形成懸浮液’加熱到約1 0 0 °C (通常約9 5 -1 1 0 °C )其間並以中等到強烈強度的震盪直至所有固體均已溶解，生成的溶液趁熱再經過濾而使其澄淸，再另外以熱水沖洗（1 kg ，約 95-110°C )。將過濾液加熱到100°C再冷卻，先在約30°C (通常約20-25 °C )下加熱約3-5小時並緩慢震盪，再繼續冷卻到約10 °C (通常約5 -15 °C )。在10 °C下維持至少3小時，以過濾收集其固體’並陸續以冷水（1.5 kg，約〇-i〇t.)和丙酮（1 kg) 沖洗。其濕結塊則在約50°C (通常約40-60T：)下真空乾燥至水含量爲約5.9% (通常約3.9-7.9%)，產生純PMPA單水合物。產物的純度通常爲98%或更高（以標準化的HPLC面積及重量計算）。若化合物的純度不盡理想，可重覆本步驟而再純化產品。再結晶（附加的）：0.75 g PMPA(製備A)係經由將懸浮液加熱至95- 1 00 °C而於水中（11.3 mL，15:1重量比）再結晶而得。待冷卻至室溫時，將PMPA結晶於冷凍庫中急冷。經3小時後將結晶過濾到一個配備上T y v e k ™的粗玻璃料上，濾餅以冰水及丙酮沖洗，經通風乾燥到重量固定，以製成一種本紐尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱)-63 - ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 五、發明說明（61 ) 膨鬆的白色固體（製備B)。其回收率爲0.64 g (85.3%)。 Η P L C顯示9 8.5 - 9 8.9 %的純PM PA。在1 4.7分鐘出現的雜質則不復見。再結晶液（丨039-91 -23)顯示有71.4%'純PMPA ’主雜質在4 · 8分鐘（2 6.9 % )，可能是溶劑。14.7分鐘雜質=〇 · 〇 5 %。製備B的PMPA再於9.6 mL(15:1重量比）水中加熱到95-1 〇〇t再結晶。待冷卻至室溫時，己結晶的PMPA於冷凍庫中急冷過夜。將結晶過濾到一個配備上TyvekTM的粗玻璃上 ’濾餅以冰水及丙酮沖洗，經通風乾燥到重量固定，以製成一種膨鬆的白色固體（製備C)。其回收率爲0.52 g (81.3%) 。即1^(：^52807，；^528 10)顯示 99.3-99.5%純的？^1?八在19 分鐘的最大雜質=0.22%，再結晶液顯示在14.7分鐘之雜質有0.01%，及19分鐘之雜質有0.09%。製備C PMPA(0.50 g)於7.5 mL沸水中（15:1重量比）再結晶。待冷卻到室溫時，PMPA過濾到一個配備上TyvekTM的粗玻璃上，濾餅以冰水及丙酮沖洗、吸乾以形成一種膨鬆的白色固體（製備D)。濾液經濃縮成一種白色固體（製備E) 〇回收率：濾餅：0.41 g (82%)，濾液：〇.〇8 g = 0.49 g 總和（98%)。HPLC分析顯示其濾液（製備E)純度爲99.9%。以本發明之方法所製備的PMPA則用來製造本發明化合物。步驟7.雙（POC)PMPA琥珀酸酯在內含惰性氣體（例如：氮）的反應器中，由1-甲基-2-吡咯啶二酮（4.12 kg)、PMPA單水合物（1.00 kg)、三乙基胺 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）-64- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裳--------訂----------餘· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 470748 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___B7 _ 五、發明說明（62 ) (0.996 kg)所組成的混合物震盪15-45分鐘，通常約30分鐘，再加入氯甲基-2-丙基碳酸酯（2.50 kg)，此混合物則加熱到約5 5-65 °C、通常約60t，其間並緩緩震盪3-6小時以免內容物濺出、通常約4小時，直到反應完全爲止，此可另以 HPLC (單（POC)PMPA不超過15%)判斷。混合物以乙酸丙酯 (10.72 kg)稀釋，盡可能的冷卻至約15-30°C、通常約25°C，將反應器之內容物維持在約15-30°C時、通常在約25 °C，將混合物震盪約20-60分鐘、通常約30分鐘。以過濾將固體移出並以乙酸丙酯（4.44 kg)沖洗。集匯的有機相在約15-30°C 、通常約25 °C下，以水（3.2 8 kg)萃取兩次，並伴以中度震盪約1-10分鐘，以免相分離後形成乳膠。此集匯的水相再以乙酸丙酯（3.56 kg)萃取兩次（約15-3(TC、通常約25t )。所有有機相均集匯在一起以水（2.2〇]^)沖洗（約15-30它、通常約 25 °C )，並以中度震盪約1-10分鐘以免形成乳膠，其後集匯的有機相（約在25-43°C，不超出45t)在真空中濃縮（26.5-28" Hg)成約原先體積（約HM2 L/kg PMPA單水合物）的30% 。在以1 β m濾器過濾後，有機相在約20-38°C、不超出40°C 下繼續真空濃縮（約28" Hg)，直到形成淡黃色油爲止。將此油溶於溫琥珀酸（0.38 kg)溶液（約45-55° C、通常約50°C )和 2-丙醇（6.24 kg)，劇烈震盪直至固體溶解，約0.5-2.0小時。此溫溶液可另外用1# m濾器過濾，其間盡量避免溶液冷卻。濾液在34-50°C下，標準是約40°C下用最小之震盪得到均質溶液。此溶液冷卻至約3 0 - 3 3 °C，通常約3 2 °C，在最低振盪下反應30分鐘，選擇性的加入少量二（p〇c)PMPA琥珀酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1 ^65- ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 —____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（63 ) 酯（約100 mg)作爲晶種’冷卻至約1 2 — 1 8 °C，通常約1 5 t，超過1 -2小時，通常約1小時。若在加入晶種前結晶己然生成則不須使用晶種。溶液冷卻後結晶之溫度約在12_33它之間。若溶液進一步冷卻則結晶溫度能更低，例如：約1〇。至丨i它。結晶開始形成時終止振盪。混合物置於約1 5 t下至少約 12小時，通常約12-30小時。產生之淤漿過濾後（Tyvek)其濾餅用預混之乙酸丙酯（.0.70 kg)/丁醚（2.44 kg) (1: 4 v/v)溶液淸洗。濾餅在低於40°C下真空乾燥1至3天後，將此產物選擇性的磨碎（Fitzmill M5A及0.05CT篩網），得到白色細粉狀結晶的二（POC)PMPA琥珀酸酯，純度約97.0~99.5%。實施例2 製備烷基氯甲基碳酸酯

ROH

Cl^O^Cl 妣啶

Et20 0°-RT 85-95%

A

Cl 含乙醇（73 mmol)及氯甲基氯甲酸（Fluka，6.23 mL，70 mmol)之二乙基醚溶液，在氬氣下冷卻至0°C。在超過10分鐘的時間中逐滴攪拌加入吡啶（5.7 m L，7 0 m m ο 1)溶液，在 0°C下繼續攪拌1小時後回溫至室溫繼續攪拌3小時。乙醚溶液過濾後用1 M HC1淸洗，然後再用水洗兩次接著在MgS〇4 下乾燥、過濾後用旋轉揮發器濃縮。短暫使用0.1陶爾（torr) 之真空壓力得到85-95 %之烷基氯甲基碳酸酯產率。乙基氯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 κ 297公釐） -66 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------妙 470748 A7 B7 五、發明說明（64 ) 甲基滕酸醋具揮發性，所以不能在旋轉揮發裕中待太久不然產率會下降（87至35%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例3 製備PMPA之雙-乙基氧基甲基碳酸酯

〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R =乙基。將無水的PMPA (5 g，16 mmol)及DIEA (漢尼格驗） (U.5 mL, 66 mmol)置於無水的DMF (50 mL)中。加入氯甲基碳酸酯（49 mmol)在氬氣下快速攪拌懸浮加熱至50°C。1小時後反應物變得澄淸時將溫度降至35 °C，反應繼續攪拌48小時。在旋轉揮發器中移除DMF ，反應物在CH2C12及水層中分配。（：112(：12層在硫酸鎂中乾燥過濾及在旋轉揮發器中濃縮。溶於亞甲基氯化物的殘餘物用二氧化矽凝膠管柱（1 50 g Si〇〇分離。洗提液依序是含0、3、6、9、12、15、18% (v/v)異丙醇之亞甲基氯化物各500 mL ，最後是2000 mL含 2 1 %異丙醇之亞甲基氯化物。將適當的分層集匯並使其溶劑揮發後便得到產物。實施例4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -67 - 470748 A7 ___ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（65 ) 製備PMPA之雙·正丁基甲氧基碳酸酯 \^ν^ΟΗ·

Cl 、C1

DEEA DMF RT-50。 3d

丁基氯甲基碳酸酯.將含丁醇（50 mmol)及氯甲基氯甲酸 (4.5 mL，50 mmol)之二乙基醚溶液（200 mL)在氬氣下冷卻至〇°C。在5分鐘內遂滴攪拌加入吡啶（5.7 mL ，50 mmol)。溶液在0°下攪拌15分鐘後回溫至室溫繼續攪拌3小時。乙醚溶液過濾後用1 M HC1淸洗，然後再用水洗兩次接著在MgSCh 下乾燥、過濾後用旋轉揮發器濃縮後得到丁基氯甲基碳酸酯（7 g，85%)。二丁基PMPA碳酸酯.將無水的.PMPA (4 g，13 mmol)及 DIEA (10.5 mL，60 mmol)置於無水的 DMF (40 mL)中。加入本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -68- ------------, ^--------訂---------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470748 A7 B7 五、發明說明（66 ) 丁基氯甲基碳酸酯（40 mmol)後在室溫下懸浮攪拌48小時。將反應加熱至50t後繼續進行1 8小時。將DMF甩旋轉揮發器去除，而反應物在CH2C12(250 mL)及水層（250 mL)分配。 CHhCl:層用飽和的NaHCCh溶液淸洗後在硫酸鎂中乾燥過濾後在旋轉揮發器濃縮。殘餘物溶於亞甲基氯化物後用二氧化矽凝膠管柱（25 g Si〇2)分離。洗提液依序是1000 mL之 CH^Cl” 500mL 之各含 3,6,9,12,15,18% (v/v)異丙醇之亞甲基氯化物、最後是2000 mL含2 1 %異丙醇之亞甲基氯化物。適當的分層集匯及揮發後得到產物。貫施例5 合成ΡΜΡΑ之雙-正丙基乙氧基碳酸酯吡啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C1 人丄〇裝---I I I I I 訂·! I I I I-! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Et2〇〇°-RT 84%

o s υ. II 1 II ΡΓ〇入。人〇丫

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -69- 470748 A7 ---B7 五、發明說明（67 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備丙基-1 -氯乙基碳酸酯，將含丙基醇（70 mmol)及1 -氯乙基氯甲酸（7.6ml, 70 mmol)之二乙基醚（2〇〇 mL)溶液，在氬氣下降溫至〇。在5分鐘內逐滴攪拌加入吡啶（7 0 m m ο 1)。溶液在0°C下攪拌15分鐘後回溫至室溫並且再攪拌4.5小時。過濾此乙醚溶液，用1M HC1淸洗，再用水淸洗兩次，用 MgS〇4乾燥過濾、在旋轉揮發器濃縮後，得到丙基-1 -氯乙基碳酸酯（9.8 g，84%)。無水的 PMPA (0_3 g ，1 mmol)及 DIEA (0.7 mL ，4 mmol)於氬氣下置於無水的DMF (2 mL)中。加入丙基-1 -氯乙基碳酸酯（3 mmol)後在5 0 °C下懸浮攪拌 20小時。將DMF用旋轉揮發器去除，而反應物在CH2C12及水層中分配分離。CH2Ch層在硫酸鎂中乾燥過濾後在旋轉揮發器濃縮。殘餘物溶於亞甲基氯化物後用二氧化矽凝膠管柱（25 g Si〇2)分離。洗提液依序是100 mL之CH2C12，50 mL之各含3,6,9,12,15,18% (v/v)異丙醇之亞甲基氯化物、最後是200 mL含2 1 %異丙醇之亞甲基氯化物。適當的分層集匯及揮發後得到產物。實施例ό 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製合成氯甲基異丙基碳酸酯在含冷（大約10°C )氯甲基氯甲酸（65 mL)之二乙基醚（1.4L)溶液中加入異丙醇（56 mL)然後逐滴加入吡啶（60 mL)。移除冰浴後在室溫下攪拌反應混合物1 8小時。將反應混合物倒入內含冷水（100 mL)之分液漏斗。分離乙醚層後用水（1〇〇 mL X 2)淸洗後在Na2S〇4下乾燥。揮發溶劑得到氯甲基異丙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） -70 - 470748 A7 _ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（68 ) 基碳酸酯（107 g, 95%)。氯甲基異丁基碳酸酯、氯甲基新戊基碳酸酯、氯甲基三級丁基碳酸酯、氯甲基3-戊基碳酸酯、氯甲基碳酸酯。 ’ 實施例7 合成PMPA之雙異丙基甲氧基碳酸酯將 PMPA (7.26 g、0.026 mmol)在 DMF (100 mL)中於 50°C 下攪拌懸浮後加入Et;N (10.8 mL, 0.0778 mmol)。反應混合物成均質後加入氯甲基異丙基碳酸酯（12.1 g, 0.0778 mol)，在 5〇°C (油浴溫度）下繼續攪拌20小時。減壓移除溶劑後，原料經二氧化矽凝膠管柱色析分析。用含10%異丙醇的<：11丄12洗提以去除所有非極性的雜質。用同樣的溶劑進一步的洗提則可得到前驅藥物（p r 〇 d r u g) 1.3 g (大約10 %)。實施例8 合成PMPA之雙異丙基甲氧基碳酸酯將PMPA (1 g，3.57 mmol)在DMF (5 mL)中攪拌懸浮後加入 Et3N (1.5 mL，ί〇·71 mmol)及氯甲基異丙基碳酸酯（1.67 g， 10.71 mmol)。反應混合物用乙酸乙酯（100 mL)稀釋及過濾。濾液用水淸洗（2 X 50 mL)後再用濃鹽水（10 mL)淸洗。真空乾燥移除溶劑。產生的油用異丙醇（7 mL)溶解後加入檸檬酸 (260 mg)。混合物在室溫下攪拌16小時後降溫至0°C。產物經結晶作用後將結晶過濾乾燥。熔點（Mp)爲76-8 1°C。 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -71 - 470748 A7 ----B7 五、發明說明（69 ) 實施例9 製備氯甲基胺甲酸酯 + Cl 叉、C1 Η Ο + Cl 义

+ Cl 义 'Cl 、C1 'Cl DMAP CH2C12 〇<笔_溫 92% c DIEA DMAP ch^ci2 0ο-一雲逾 94% DDEA σ\. DMAP CH2C12 0°/室.溫 95% vci (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇Λ. 'Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將胺（24 mmol)、 DIE A (30 mmol)、及 DM A P (· 5 mmol)之亞甲基氯化物（0 · 5 mL)溶液，在5分鐘內逐滴加入內含冰冷之 (0°C )氯甲基氯甲酸（25 mmol)之亞甲基氯化物（45 mL)溶液。將溶液在超過1.5小時的時間加熱至室溫。溶液用乙酸乙酯 (100 mL)稀釋，依續甩飽和的碳酸氫鈉、1 M HC1、及飽和的氯化鈉淸洗。在硫酸鎂下乾燥、過濾揮發後得到氯甲基胺甲酸酯。實施例1 〇合成ΡΜΡΑ之雙嗎啡啉基甲氧基胺甲酸酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -72 - 470748 A7 B7

五、發明說明（7〇 )

將無水的 PMPA (0.3 g，1 mmol)及 DIEA (1 mL，6 mmol)置於無水的DMF (2 mL)中。加入氯甲基嗎啡啉基胺甲酸酯（3 mmol)後懸浮液在室溫下攪拌3天。用CH2Ch/異丙醇及0.1 Μ檸檬酸緩衝溶液（pH 6)分配分離反應物。（：112(：12用硫酸鎂乾燥過濾後用旋轉揮發法濃縮。殘餘物用亞甲基氯化物溶解後於二氧化矽凝膠管柱（5 g SiO〇中分離。用25 mL各含0 、3、6、9、12、15、18% (v/v)異丙醇之亞甲基氯化物洗提，接著用100 mL含21%異丙醇之亞甲基氯化物洗。集匯適當的分層後揮發溶劑得到產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

施例1 1 合成PMPA之雙哌嗶啶基甲氧基胺甲酸酯 NH, ——N

N 〇 i OH Ο οΛ. DMF DIEA 室—溫

Ό 將無水的 ΡΜΡΑ (0.3 g，1 mmol)及 DIEA (0.7 mL，4 mmol)置於無水的DMF (2 mL)中。加入氯甲基哌嗶啶基胺甲酸酯（3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -73 - 470748 A7 ---- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（71 ) mmol)後懸浮液於室溫下攪拌3天。.加入更多的DIEA (4 mraol)及氯甲基哌嗶啶基胺甲酸酯（loo y 1)，反應攪拌27小時。用CH:Ch/異丙醇及0· 1 Μ檸檬酸鹽緩衝溶液（ρΗ 6)分離反應物。CH2Ch用硫酸鎂乾燥過濾後用旋轉揮發法濃縮。殘餘物用亞甲基氯化物溶解後於二氧化矽凝膠管柱（5 g SiCh)中分離。用 25 mL 各含◦、3、6、9、12、15、18% (v/v) 異丙醇之亞甲基氯化物洗提，接著用1 00 mL含2 1 %異丙醇之亞甲基氯化物洗。集匯適當的分層後揮發溶劑得到產物〇實施例1 2 其他之胺甲酸酯中間物將含氯甲基氯甲酸溶液（4.16 mL)之CH2Ch (30 mL)中加入第三丁基胺（4.9 m L)及質子海綿（1 0 g)。反應混合物攪拌1 8小時後倒入內含冰冷之0.5N HC1 (100 mL)的分液漏斗。分開 CH2Ch層後用水淸洗（100 mL X 2)，在Na2S〇4下乾燥。揮發溶劑得到氯甲基第三丁基胺甲酸酯（8 g)。氯甲基正丁基胺甲酸酯（R =正丁基）及氯甲基二甲基胺甲酸酯（R =甲基）用相同的方法製備。實施例1 3 PMPA之其他甲氧基烷基胺甲酸酯前驅藥物將 PMPA 攪拌懸浮（4.51 g, 0.016 mmol)於 DMF (50 mL)後加入EbN (6.7 mL, 0.048 mmol)。反應混合物均質化後加入氯 -------------------—訂---------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -74- 470748 A7 _______B7 五、發明說明（72 ) 〈請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基第三丁基胺甲酸酯（8 g，〇.〇48 m〇i)，在室溫下繼續攪拌3天。減壓移除溶劑後原料於二氧化矽凝膠管柱中作色層分析。用含10%異丙醇之CH2C12洗提移去極，性雜質。用相同之溶劑混合物進一步洗提以得到前驅藥物（丨.25g)。正丁基及甲基胺甲酸酯用同樣的方法自前實施例之中間物製備。實施例1 4 PMPA碳酸酯之化學穩定性 PMP A碳酸酯溶液之穩定性在PH 7.4、3 7 °C下於1 0 mM緩衝溶液（NaH2P〇4及Na2HP〇4，其離子強度用氯化鉀調整到0.15 M)中測定。測定時在37°C下加入200 # L之PMPA碳酸酯標準溶液（大約是1 mg/mL之濃度溶於DMSO)至10 mL預先平衡之緩衝溶液。樣品在特定時間點移除後用HPLC分析。化學半生期以特定之pH下50%之碳酸酯水解的時間（小時）表達〇實施例1 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製小獵犬口服PMPA及PMPA碳酸酯的生物效性測定小獵犬對有效劑量PMPA (9-[(R)-2-(膦酸基甲氧基）丙基 ]腺嘌呤）及PMPA碳酸酯之藥物動力學，尤其是小獵犬在口服方式給藥後的生物效性。 PMPA單水合物由Gilead Sciences公司合成。四丁基銨氫磷酸鹽（TBAHP)得自 Fluka (Ronkonkoma，NY)。乙腈得自 Baxter (Muskegon, MI)。雙驗磷酸鉀、單驗碟酸鉀、及三水本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公茇）-75- 470748 A7 -- B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（73 ) 醋酸鈉得自Mallinckrodt (Pans, KY)。氯乙醛及三氟氯乙酸 (TFA)得自 Aldrich (Milwaukee, WI)。靜脈內的標準配方是等張水溶液，內含50 mg/mL之 PMPA。化合物加入1〇 inL之WFI (注射用水，來自Abbott Laboratory)及用IN NaOH將pH調整至7.4。將溶液用WFI稀釋至15 mL後用0.2以m的濾膜過濾。PMPA之劑量是10 m g / k g (〇. 2 m L / k g)。製備1 mg/kg劑量的靜脈內配方如前述，除了其最終濃度在加75mgPMPA至WFI後是5 mg/mL外。劑量是1 mg/kg (0.2 mL/kg)。口服配方之碳酸酯用 20-40% PEG 400/50 mM 檸檬酸製備後將pH値調至2.2。劑量範圍介於6.2-10 mg e q Ρ Μ P A / k g之間，如表1所示。實驗使用兩群各五隻雄性小獵犬進行。於給予第一劑量時小獵犬的平均重量是9.6 + 0.4 Kg (介於9.2-10.2之間）。小獵犬在給予劑量前1 2-1 8小時禁食直到給予劑量後6小時才進食。戊促胃液激素之前處理是在給予劑量前20分鐘給予小獵犬單一肌肉內戊促胃液激素的注射（0.25 mg/mL之 Peptavlon，產自 Ay erst Laboratories, Inc., Philadelphia, PA) ，劑量是6 // g/kg。水可以自由攝取。小獵犬一次試用一種實驗配方。各實驗動物之配方分 '瓶提供。靜脈內的配方經頭部的靜脈注射。口服的懸浮液則是強行灌入動物後用1 〇 mL之水淸洗兩次。兩次實驗之間至少間隔一週。血液樣品（4.0 mL)直接由各動物之頸靜脈收集入含肝素 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表·-------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -76- 470748 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（74 ) 之試管。動物在收集樣品期間保持淸醒。血液樣品於2000 rpm下離心1 〇分鐘後製備成血漿。血槳樣品於分析前冷凍保存於-2(TC。：尿液樣品分0 - 2 4及2 4 - 4 8小時兩個時段收集。尿液樣品收集混合後依體積分裝成小管，經分析決定尿液中0-48小時PMPA之回收量。測定血漿及尿液中PMPA的方法如下。用PMEA (9-(2-膦酸基-甲氧基乙基）腺嘌呤；又名adefovir)作爲定量分析的內標準。狗血漿或尿液樣品中PMPA之總濃度是將PMPA及 PMEA用氯乙醛作衝生反應產生高螢光的Nl，N6乙烯腺嘌呤衍生物（參閱Russell, J. et al. (1991)。老鼠尿液中之9-[(2-膦酸基甲氧基）-乙基]腺嘌呤由高效能液相色層分析用螢光偵測。參閱 J. Chromatogr· (Netherlands), 572，321-326.)。由血漿及尿液樣品中萃取PMPA的方法如.下。血漿（200 从L)及內標準（20// L之10μ g/mL之PMEA，最終之PMEA 濃度爲// g/mL)用400μ L之乙腈（內含0.1 % TFA)混合後沈激蛋白質。樣品在室溫下減壓揮發乾燥（Savant Speed Vac)。尿液樣品（20 // L)及內標準（30 // L之10 // g/mL PMEA，最終 PMEA濃度是1.5// g/mL)不須乾燥直接作衍生反應。樣品之衍生及分析方法如下。乾燥的血漿樣品或尿液樣品和200 μ L的衍生反應混合物（含0.34%氯乙醛之100 mM 醋酸鈉，pH 4.5)混合，振盪後用 Eppendorf Centrifuge 5402 離心機在14,000 rpm下離心10分鐘。上淸液移至一乾淨含蓋之試管後在95 °C下反應40分鐘。衍生之樣品在冰中冷卻後 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSXA4規格（210 X 297公釐） -77 - 470748 A7 ____ B7 五、發明說明（75 ) 於室溫下減壓乾燥。乾燥的樣品於200 # L之流動相A (見下文）中溶解、振還及用Eppendorf Centrifug 5402離心機在 14,000 rpm下離心10分鐘。上淸液移至自動注射器管後用 HPLC分析。血漿及尿液樣品用HPLC分析及螢光偵測之方法如下。 HPLC系統包括Model P4000之溶劑運送系統、Model AS3000自動注射器及Model F2000螢光偵測器（Thermo Separation, San Jose, CA)。管柱是 Zorbax RX-C18 (5// m， 1 5 0 x 4 · 6 m m) (M A C - Μ 0 D，C h a d d s F o r d，Ν Y)含 B r o w η 1 e e RP-18 Newguard 保護管柱（7 // m，15 x 3.2 mm). (Alltech， Deerfield，IL)。流動相是：A，含 2%乙腈、5 mM TBAHP 之 25 mM磷酸鉀緩衝溶液，pH 6.0 ; B ，含65%乙腈、5 mM TBAHP之25 mM磷酸鉀緩衝溶液，pH 6.0。流速是1.5 mL/min ，而管柱溫度用管柱烤箱維持在35°C。梯度是100% A進行2.0分鐘，然後在13.0分鐘內以直線梯度拉至100% B ，之後立即回復100% A。螢光偵測於236 nm激發，於420 nm發射，注射體積是50 // L。每次注射間隔25分鐘。資料的獲得及儲存是使用Peak Pro數値匯集系統（Beckman, Palo Alto, CA)。靜脈內的及口服PMPA和PMPA碳酸酯的配方，其藥物動力學參數是用非部分Uoncompartmental)之方法評估。靜脈內的資料是用PCNONLIN Model 201(5)分析；口服的資料是用Model 200分析。藥物動力學參數計算如下： CL =劑量/AUC (〇-°° ) ; CL是總血漿淸除率。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -78 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) "_1!1--訂-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 470748 A7 ----B7 五、發明說明（76 )

Vss = CL X MRT ； Vss是平衡狀態下所分佈到的外觀體積 (apparent volume) ’ MRT是平均停留時間。血漿起始濃度（Co)由資料的對數値外插〇時間後決定。生物效性表示如下： AUC(0〜0°)□服或前驅樂物生物效性（％) = ....................................... χίοο UC(0- 00 )靜脈內尿液的回收率用下式表示：尿液中Ρ Μ P A之含量<。.4 8小時）尿液的回收率（％) =........................................X 1 〇〇 PMPA之劑量（mg) 口服第三丁基、3-戊基、異丙基、乙基碳酸酯的生物效性之參數用非駢對第三測試（StatView(E) Version 4.0之統計分析軟體，Abacus Concepts, Inc.，Berkeley,. CA)來比較。 A P値< 0.05則視爲有顯著性。生物半生期：新鮮的狗肝臟得自Pharmakon USA (Waverly, PA)。肝臟均質液依標準程序製備。狗肝臟用冷的50 mM鈉/磷酸鉀緩衝溶液淸洗三次後用Tekmar Tissumizer 均質機（VWR 33995-060)硏磨。均質液於4°C ’ 9000 g ( 1 1,000 rpm 1 Eppendorf Centrifuge 5402; Brinkmann Instruments, Westbury，NY)下離心20分鐘。上淸液稱爲S9分層。S9分層之蛋白質濃度用Bio-Rad蛋白質測疋工具組II 測定，使用牛的血淸蛋白作爲定量標準。測定酯酶活性用鄰-硝基苯基丁酸酯作受質，而活性是根據反應1分鐘後420 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------I 訂·! !·!^^· ! 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 470748 A7 B7 五、發明說明（77) nm吸光度之增加計算。均質液分裝成1.0 mL後存於-7 0°C。小腸的均質液：新鮮的狗小腸部分（空腸/迴腸）得自 Pharmakon USA (Waverly, PA)，而小腸的均’質液之製備和肝臟相同。小腸的均質液分裝成1.0 mL後存於-70°C。人類小腸的均質液（S9)得自Keystone Skin Bank (Exton，PA) 其濃度爲20 mg蛋白質/mL。硏究設計：包括血漿及小腸均質液的酵素穩定性之硏究係於90%之生物液體中進行。穩定性之測量：反應控制組及所有不含PMPA前驅藥物之體液管（不加蓋）在37t、每分鐘擺動100次下於振盪水浴槽中進行前置反應5分鐘。加入PMPA前驅藥物（最終濃度： 20" g/mL)後在37°C、每分鐘擺動100次之下反應。於0、30 及60分鐘取出樣品（50/i L)，用100// L含0.1%三氟氯乙酸 (TFA)之乙腈冷卻。冷卻之樣品用Eppendorf Centrifuge 5402 離心機在1 4,000 rpm下離心5分鐘，上淸液用HPLC分析。計算:每個反應觀察到之降解速率常數是依據前驅藥物 PMPA之吸收峰面積的對數値和反應時間（分鐘）作圖後計算得之。其斜率即是速率常數（k〇bs)。半生期則是根據以下公式st鼻· tl/2 (分鐘）=0.693/1^ 若降解之速率常數小於0.01 mi正1，則tl/2代表穩定。小獵犬的硏究結果如表1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -80 - 470748 A7 B7 五、發明說明（78

If?- ccM-:Mr> η ; κι = Μ (6.5 ms-m= C'CM pmpa\x = (7.2) Uis-n e ο Γ LM-y 1C ο N· I ΓΜΓΑ X N \/^/ - M = (7.7) uis.u--CCN-irN-lpA ^ z Π = s Uib-3T1MU-C0M 「SPA 5 i—Λ/Λ ΑΧ c G Ο fswlmg l-'MPA/KRS- 0..- l-m >150 >150 >150 >150 0--· pH 2.0 (令雄) 3.2 2’7 3.2 2.0 1·£ p一 I 7.4

Ibgrn (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 30 fA- <5 (Λ- <5 75} 15 s 26.6 75) /Ka 15 <5 <5 <5 2r2 <5 <5 <5 <5 33.9;t9O2 17’3 ±2.57 18.9 ±6.57 24.5^882 二-9 J 36,2 i 676 ΡΜΡΛ 裀龉溢 ίΐ (Λ猶) 姍1 ΓΜΡΛΜ^港菡粗經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 % of p2勹A1V 〇 mg/kg)Aun i *装--------訂---------

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TfflD 34.9 i 14·° 知络回洚裉 (％ as PMPA} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -81 - 470748 A7 B7 五、發明說明（79 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

------------•裝--------訂---------線 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -82 - 470748 A7 B7 五、發明說明（8〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i ) X ^ 气 α ' ,r ^ α ϊ » -3 = ^ 5 5： Η ^ ^ ^ Ζ \ > 2, 一 II > Π <： 1 f? 3 ->圈遛 >=〇 2 t、 , 厂π 1 〇 cv -m 一 s "3« Κ) b 1： κ cfc m — ω ^ 麵 Kf 〜 m )-一井 Q Ϊ SO fij s〇 S ui ro r & % -----! U1 CO z H· > K> -3 2 -¾ > 2% -3 > Z3 era > C z ： > · 梱蹯猶 \〇 z r° io > 3 S' Μ z 1 > · κ Λ n z > >s® ^ 一.回 I Μ--------訂---------線 Ϊ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -83 - 470748 A7 B7 五、發明說明（81 ) 實施例1 6 PMPA及PMPA碳酸酯於組織培養中抗病毒的活性 PMPA(9-[(R)-2-(膦酸基甲氧基）丙基]腺嘌呤）及PMPA 碳酸酯係於Μ第三2細胞中測定其抗HIV-1之活性。在Μ第三2細胞中測定碳酸酯5a、5c-g對於HIV-l(IIIB)的抗病毒活性，及其IC5。（50%之抑制濃度）和CC5。（殺死50%細胞之濃度）之數値。碳酸酯前驅藥物藥效較PMPA強（大約2.5-500倍 )(表2)。相較於PMPA，雖然前驅藥物之細胞毒性.較強，但亦同時改善其選擇性指數。活性增強是因爲細胞對前驅藥物之吸收_增加，接著在細胞內轉變成PMPA，PMPA磷酸化後變成具有抗病毒活性的二磷酸鹽代謝產物。相較於PMPA ，第三丁基碳酸酯（見5d)的活性只有增加2.5倍，且可能因爲其化學不穩定性而降低其選擇性。抗病毒的活性資料顯示烷基甲基碳酸酯前驅藥物對細胞之穿透性良好，這可能是因爲其親油脂性增加。分配係數値支持這項假說，因爲前驅藥物的親油脂性（logP = 0.6-3.2)較PMPA(logP = -2.5) II-------- 裝 — — — — — — 訂·!----線 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 尚。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 84 - 470748 A7 B7 五、發明說明（82 ) c · R = - 0 B u R d * R = — 0 B u( e-R = -OPen*i f .R = -OPro … g-R=3-〇Pen 表2. PMPA及P Μ P A前驅藥物對ΗIV -1的抗反病毒活性化合物 IC5〇a( β m ) CCs〇b( β m ) Si° 2 0.5 250 500 5 a 0.002 40 20000 5 c <0.001 30 30000 5d 0.2 10 50 5 e <0.001 3 3000 5f 0.003 50 1 6600 5g <0.001 40 40000 aIC5。- 50%之抑制濃度；bCC5〇-殺死50%細胞之濃度；CSI -選擇性指數（CC5〇/IC5〇); n.d.-未測定；DMSO作爲控制組。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 85 - 470748 附件1:第891 23708號專利申請案補充中文說明書第82頁表中之第3個化合物之1Η及3iP NMR圖譜民國90年6月呈

470748 470748 470748

2 C- CL.

Ο Ο Ο Ο

Claims

470748

^、申請專利範圍附件>(a ): 第89 1 23708號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國90年6月修正 1.一種式（U)化合物 A- 〇ch2p(z)2 (1a) 其中Z分別是-0C(R2)0C(0)0R A是具有式（lb)之抗病毒的膦酸基甲氧基核苷酸類似物的殘基： 2 Η Ν— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) Ν_ NM / Ν Ν——CH 3 Η HC——C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2分別爲-H或G-C 6烷基（其係未經取代或經一個-OR3取代，其中R 3是C丨-C 6烷基）：以及 R —分別是經一個-OR3取代之C，-C 6烷基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）· - 1 -