CN107304205B - 一种马拉韦罗中间体及其制备方法 - Google Patents

一种马拉韦罗中间体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107304205B
CN107304205B CN201610255249.6A CN201610255249A CN107304205B CN 107304205 B CN107304205 B CN 107304205B CN 201610255249 A CN201610255249 A CN 201610255249A CN 107304205 B CN107304205 B CN 107304205B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
structure shown
reaction
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610255249.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107304205A (zh
Inventor
朱怡君
李鸿雁
潘竞
周伟澄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, China State Institute of Pharmaceutical Industry filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CN201610255249.6A priority Critical patent/CN107304205B/zh
Publication of CN107304205A publication Critical patent/CN107304205A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107304205B publication Critical patent/CN107304205B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种马拉韦罗中间体及其制备方法。所述结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：(1)使3‑氯苯丙酮和3‑(3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷反应得到结构如式5所示的化合物；(2)使结构如式5所示的化合物与手性助剂(S)‑叔丁基亚磺酰胺反应生成结构如式4所示的化合物；(3)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；(4)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)‑3‑((3‑异丙基‑5‑甲基‑4H‑1,2,4‑三唑‑4‑基)‑8‑氮杂双环[3.2.1]辛烷‑8‑基)‑1‑苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物。

Description

一种马拉韦罗中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及中间体化学合成，尤其涉及一种马拉韦罗中间体及其制备方法。
背景技术
马拉韦罗(maraviroc)，化学名为4，4-二氟-N-[(1S)-3-[(3-氧代)-3-[3-甲基-5-异丙基-4H-l,2,4-三唑-4-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-l-苯丙基]-环己烷甲酰胺，结构式如下所示：由辉瑞公司研制，2007年8月6日由美国FDA批准上市。马拉韦罗是一种CCR5受体拮抗剂，CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此它可以作为一种广谱抗HIV药物,临床用于与其他抗反转录病毒药物联合用于治疗成人HIV-1感染。
Figure BDA0000972099390000011
目前已报道的关于马拉韦罗的合成，主要有以下三种方法：
方法一：【Manousoss P,Anthony P.D,etc,WO 0190106】
Figure BDA0000972099390000021
方法二：【Lou S,Moquist P.N,Schaus S.E,JACS,2007,129:15398-15404】
Figure BDA0000972099390000022
路线三：【Zhao GL，Lin SZ,etc,Adv.Synth.Catal.2010,352:2291-2298】
Figure BDA0000972099390000031
上述三种方法，虽然在起始原料的选择以及中间体合成过程有所不同，但是均有较大缺陷。方法一使用了钯碳等昂贵的重金属催化剂剂，且涉及氧化还原反应，操作繁琐，收率较低；方法二、三所用起始原料均较为昂贵，不易购买，且反应使用的手性催化剂和配体成本较高，不利于工业化生产。
因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、不需要使用昂贵重金属催化剂及手性配体、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于马拉韦罗的合成，适合于工业化生产的马拉韦罗中间体的制备方法是目前本领域急需解决的技术问题。
发明内容
本发明旨在提供一种新的马拉韦罗中间体的制备方法。
在本发明的第一方面，提供了一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；
Figure BDA0000972099390000032
Figure BDA0000972099390000041
一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：
(i)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；和
(ii)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；
Figure BDA0000972099390000042
在另一优选例中，步骤(i)中所述反应在下述溶剂中进行：四氢呋喃和/或甲苯；所述反应在零下80℃至零下10℃；所述还原使用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或二异丁基氢化铝；还原剂与结构如式4所示的化合物的摩尔比为1-4:1，更优选3:1。
一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)使3-氯苯丙酮和3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷反应得到结构如式5所示的化合物；
(2)使结构如式5所示的化合物与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺反应生成结构如式4所示的化合物；
(3)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；和
(4)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；
Figure BDA0000972099390000051
Figure BDA0000972099390000061
在另一优选例中，步骤(1)中所述反应在碱性试剂存在下进行。
在另一优选例中，步骤(2)中所述反应在选自下述的溶剂中进行：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
在另一优选例中，步骤(2)中所使用的手性助剂与结构如式5所示的化合物的摩尔比为1-1.5:1，更优选1-1.1:1。
在另一优选例中，步骤(2)中所述反应在钛酸四乙酯的作用下进行；步骤(2)中使用的钛酸四乙酯与结构如式5所示的化合物的摩尔比为2:1-4:1，更优选3:1。
在另一优选例中，步骤(3)中所述反应在下述溶剂中进行：四氢呋喃和/或甲苯；步骤(3)中所述反应在零下75℃至20℃进行；更优选零下70℃至10℃。
在另一优选例中，步骤(3)中所述还原使用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或二异丁基氢化铝；步骤(3)中使用的还原剂与结构如式4所示的化合物的摩尔比为1:1-4:1，更优选3:1。
在另一优选例中，步骤(2)和步骤(3)所述反应在相同的溶剂中进行。
在本发明的第二方面，提供了一种结构如式4所示的化合物，
Figure BDA0000972099390000062
在本发明的第三方面，提供了一种结构如式3所示的化合物，
Figure BDA0000972099390000071
据此，本发明提供了一种条件温和、操作简单、成本低、不需要使用昂贵重金属催化剂及手性配体、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于马拉韦罗的合成，适合于工业化生产的马拉韦罗中间体的制备方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现使用手性助剂诱导手性可以使结构如式2所示的可用于制备马拉韦罗的中间体的合成简便、温和，从而有利于马拉韦罗的工业化生产。
如本文所用，“式2化合物”、“化合物2”或“结构如式2所示的”都是指表1中所列的化合物(S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺。
如本文所用，“式3化合物”、“化合物3”或“结构如式3所示的化合物”都是指表1中所列的化合物N-(S)-叔丁基亚磺酰基-(1S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺。
如本文所用，“式4化合物”、“化合物4”或“结构如式4所示的化合物”都是指表1中所列的化合物(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙烷-1-亚胺。
如本文所用，“式5化合物”、“化合物5”或“结构如式5所示的化合物”都是指表1中所列的化合物3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基-1-丙酮。
如本文所用，“SM-Ⅰ”是指表1中所列的化合物3-氯苯丙酮。
如本文所用，“SM-Ⅱ”是指表1中所列的化合物3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷。
表1
Figure BDA0000972099390000081
本发明由于使用了手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺，获得了两种新的中间体：化合物3和化合物4。
通过本发明的方法获得的式2化合物经过本领域所知的一些方法可以得到马拉韦罗，例如但不限于，将化合物2与
Figure BDA0000972099390000091
混合、反应而得。
具体地，本发明提供的式2化合物的制备方法包括下述步骤：
第一步，在碱性试剂作用下，3-氯苯丙酮和3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷反应生成化合物5；
第二步，化合物5与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺在适当溶剂中反应生成化合物4；
第三步，在化合物4中加入还原剂，经反应得到化合物3；
第四步，化合物3经水解得到(S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐；所得的盐经处理得到化合物2。
Figure BDA0000972099390000092
在上述第一步中，可使用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、吡啶等。
在本发明的一种优选方式中，在上述第一步中加入可促进反应的试剂，例如但不限于，碘化钾。
上述第一步中涉及的反应可在乙腈等溶剂中进行。
发明人就上述第二步中可使用的手性试剂进行了大量的筛选，例如当用本领域常用的α-甲基苄胺代替(S)-叔丁基亚磺酰胺时，其他条件不变的情况下，即第二步和第三步的其他条件一致的情况下，脱苄基时没有得到期望的化合物2，而是得到6和7
Figure BDA0000972099390000101
上述第二步中的反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。
上述第二步亚胺生成的缩合剂为钛酸四乙酯。
上述第二步的反应温度为50-110℃，较佳地为使用的反应溶剂的回流温度。
上述第三步中可使用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或二异丁基氢化铝。
在本发明的一种实施方式中，上述第三步中在含有化合物4的溶液中加入还原剂；所述含有化合物4的溶液是将化合物4溶于反应溶剂而得；所述反应溶剂为甲苯或四氢呋喃。在本发明的一种优选实施方式中，第三步中涉及的反应溶剂与第二步中的一致。
在本发明的一种实施方式中，在零下80℃至零下10℃，在含有化合物4的溶液中滴入还原剂，逐渐升温至室温(10-30℃，优选15-25℃)进行还原反应。
在本发明的一种实施方式中，将化合物3溶于醇溶液中在室温(10-30℃，优选15-25℃)下加入HCl/低级醇水解得到(S)-3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐；所得的盐经无机碱水溶液处理即得化合物2。
在一种优选实施方式中，所述的醇溶液中的醇与用于水解的低级醇相同，所述的低级醇包括但不限于，甲醇、乙醇、丙醇等。
在本发明的一种实施方式中，所述的无机碱包括但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾等。
上述各步所得化合物可经本领域通常所用方法从经检测已完成了相应反应的反应液中获得，例如包括但不限于下述步骤：除去溶剂、萃取等提取步骤、使所要获得的化合物富集的步骤等。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明克服了现有技术中马拉韦罗的中间体制备过程中需要使用昂贵重金属催化剂、手性配体、氧化还原反应条件苛刻、操作繁琐、收率不高或光学纯度不高等缺陷。
2、本发明的马拉韦罗中间体的制备方法条件温和、操作简单、成本低、不需要使用昂贵重金属催化剂、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于马拉韦罗的合成，适合于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例所用试剂和原料均市售可得。
de％是指非对映体过量(diastereomer excess)，即一种非对映体的量减去另一种非对映体的量的绝对值，然后除以二者之和。其一般定义如下：de％＝(非对映异构体a的量-非对映异构体b的量)/(非对映异构体a的量+非对映异构体b的量)。
实施例1
3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基-1-丙酮(5)的制备
化合物SM-I 3-氯苯丙酮(71.2g,384mmol,1.1eq)和SM-II(90g,422mmol,1eq)溶于1300ml乙腈中，依次加入106g无水碳酸钾(768mmol,2eq)以及63.7g KI(384mmol,1eq)，氮气置换。80℃搅拌3h，TLC检测SM-II基本消耗完全，冷却，抽滤，滤饼用200ml DCM洗涤，合并滤液，浓缩至干。剩余物加入500ml二氯甲烷，4N HCl提取(400ml X2)，合并水层，二氯甲烷(150mlX2)洗涤。室温下，水相用4N NaOHaq调节pH至13，白色固体缓慢析出，搅拌过夜。抽滤，滤饼用1L水打浆洗涤两次，抽滤，70℃进烘，得约126.7g白色固体(收率90.0％)。熔点：90-91℃。m.p.90-91℃；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.91(d,2H)；7.49(t,1H)；7.41-7.26(m,2H)；4.21-4.14(m,1H)；3.34(s,2H)；3.11(t,2H)；2.90-2.88(m,2H)；2.79(t,2H)；2.36(s,3H)；2.13-2.03(m,4H)；1.58-1.56(m,4H)；1.28-1.27(d,6H).ESI-MS(m/z):367.3[M+H]+。
实施例2
3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基-1-丙酮(5)的制备
化合物SM-I 3-氯苯丙酮(10g,59.3mmol,1.1eq)和SM-II(12.6g,53.9mmol,1eq)溶于100ml乙腈中，加入10.6g吡啶(134.8mmol,2.5eq)，氮气置换。80℃搅拌5h，TLC检测SM-II基本消耗完全，冷却，浓缩。剩余物加入100ml二氯甲烷，4N HCl提取(50ml X2)，合并水层，二氯甲烷(100mlX2)洗涤。室温下，水相用4N NaOHaq调节pH至13，白色固体缓慢析出，搅拌过夜。抽滤，滤饼用200ml水打浆洗涤两次，抽滤，70℃进烘，得约15g白色固体(收率78.0％)。熔点：90-91℃。m.p.90-91℃；1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.91(d,2H)；7.49(t,1H)；7.41-7.26(m,2H)；4.21-4.14(m,1H)；3.34(s,2H)；3.11(t,2H)；2.90-2.88(m,2H)；2.79(t,2H)；2.36(s,3H)；2.13-2.03(m,4H)；1.58-1.56(m,4H)；1.28-1.27(d,6H).ESI-MS(m/z):367.3[M+H]+。
实施例3
(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙烷-1-亚胺(4)的制备
化合物5(5g,13.6mmol,1eq)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.9g，15mmol,1.1eq)悬浮于50ml甲苯中，加入Ti(OEt)4(9ml,3eq),反应液逐渐澄清，N2置换。加热至100℃,搅拌反应12h。TLC检测原料5基本消耗完全，降温冷却，反应液倒入50ml食盐水中淬灭，搅拌1h，抽滤，滤饼用20ml甲苯洗涤，母液静置分层，水层再用10ml甲苯提取，合并有机层，无水硫酸钠干杂，浓缩，剩余物柱层析(DCM:MeOH＝50:1→20:1)得约5.51g黄色油状物，收率86.0％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.88(s,1H)；7.51-7.39(m,4H)；4.26(m,1H)；3.68-3.50(t,2H)；3.35-3.30(t,2H)；2.99-2.96(m,1H)；2.78-2.71(t,2H)；2.48(s,3H)；2.19-1.98(m,4H)；1.61-1.60(m,4H)；1.38-1.36(d,6H)；1.33(s,9H).ESI-MS(m/z):470.3[M+H]+；492.3[M+Na]+。
对比实施例3
(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙烷-1-亚胺(4)的制备
化合物5(3g，8.2mmol，1eq)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.1g，9.0mmol，1.1eq)溶于20ml四氢呋喃。接着加入Ti(O-iPr)4(4.7g，2eq)，氮气置换，加热至65℃，回流反应8h。但是TLC检测没有新化合物产生，故此缩合剂不能反应生成本发明的“亚胺4”。
实施例4
N-(S)-叔丁基亚磺酰基-(1S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺(3)的制备
化合物4(1.8g，3.83mmol，1eq)溶于18ml甲苯中，氮气置换，降温至-75--70℃。该温度下，缓慢滴入1.5M的DIBAl-H(7.7ml，11.5mmol,3eq)。加完，逐渐升至室温反应2h。TLC检测4消失，反应基本完全。反应液缓慢倒入20ml食盐水中淬灭，搅拌15min，静置，分层。水层用乙酸乙酯提取(20ml)，合并有机层，水(30ml)洗，brine(30ml)洗，干燥，浓缩，得到约2g黄色油状液体。该油状物用20ml MTBE结晶得约1.1g类白色固体3，收率60.5％，de值为99.7％。熔点：152-154℃。比旋度：
Figure BDA0000972099390000141
(c＝1,CDCl3)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.39-7.30(m,5H)；4.68-4.64(m,1H)；4.40(s,1H)；4.34-4.25(m,1H)；3.39(d,2H)；3.00(m,1H)；2.50(s,3H)；2.38(s,2H)；2.16-2.13(m,3H)；2.04-1.95(m,3H)；1.66-1.62(m,4H)；1.42-1.40(d,6H)；1.22(s,9H).ESI-MS(m/z):472.3[M+H]+。
实施例5
N-(S)-叔丁基亚磺酰基-(1S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺(3)的制备
化合物4(1.8g，3.83mmol，1eq)溶于18ml THF中，氮气置换，降温至-10℃。该温度下，加入NaBH4(142mg，3.83mmol,1eq)。加完，逐渐升至室温反应2h。TLC检测4消失，反应基本完全。反应液缓慢倒入10ml食盐水中淬灭，搅拌15min，静置，分层。水层用乙酸乙酯提取(10ml)，合并有机层，水(10ml)洗，brine(10ml)洗，干燥，浓缩，得到约2g黄色油状液体。该油状物用20ml MTBE结晶得约0.8g类白色固体3，收率44.5％，de值为90.3％。熔点：152-154℃。比旋度：
Figure BDA0000972099390000142
(c＝1,CDCl3)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.39-7.30(m,5H)；4.68-4.64(m,1H)；4.40(s,1H)；4.34-4.25(m,1H)；3.39(d,2H)；3.00(m,1H)；2.50(s,3H)；2.38(s,2H)；2.16-2.13(m,3H)；2.04-1.95(m,3H)；1.66-1.62(m,4H)；1.42-1.40(d,6H)；1.22(s,9H).ESI-MS(m/z):472.3[M+H]+。
实施例6
(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺(2)的制备
化合物3(1g，2.12mmol，1eq)溶于5ml甲醇中，室温条件下加入0.6ml氯化氢/甲醇aq(28％，2eq)，加毕室温搅拌1h。浓缩反应液，剩余物加入20ml DCM，缓慢加入5ml2N NaOHaq(pH约为12)，搅拌10min，分层，有机层brine洗，干燥，浓缩，得约0.74g无色油状物2(收率95.0％)。比旋度：
Figure BDA0000972099390000143
Figure BDA0000972099390000151
(c＝0.1,CDCl3)(与原研专利WO 0190106一致)。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.36-7.26(m,4H)；7.25-7.23(m,1H)；4.28-4.25(m,1H)；4.11(s,1H)；3.39(d,2H)；3.00(m,1H)；2.45(s,3H)；2.38(s,2H)；2.22-2.19(m,2H)；2.06-2.03(m,2H)；1.93-1.84(m,2H)；1.64-1.60(m,4H)；1.37-1.36(d,6H).ESI-MS(m/z):368.2[M+H]+。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (13)

1.一种结构如式2所示的马拉韦罗的中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)使3-氯苯丙酮和3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷在乙腈中反应得到结构如式5所示的化合物；
(2)使结构如式5所示的化合物与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺在钛酸四乙酯的作用下反应生成结构如式4所示的化合物；
(3)将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；
(4)将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；
步骤(2)和步骤(3)所述反应在相同的溶剂中进行，所述溶剂为四氢呋喃和/或甲苯；
Figure FDA0002662129620000011
Figure FDA0002662129620000021
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应在碱性试剂存在下进行。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所使用的手性助剂与结构如式5所示的化合物的摩尔比为1-1.5:1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所使用的手性助剂与结构如式5所示的化合物的摩尔比为1-1.1:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中使用的钛酸四乙酯与结构如式5所示的化合物的摩尔比为2:1-4:1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中使用的钛酸四乙酯与结构如式5所示的化合物的摩尔比为3:1。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应在零下75℃至20℃进行。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述反应在零下70℃至10℃进行。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述还原使用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或二异丁基氢化铝。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中使用的还原剂与结构如式4所示的化合物的摩尔比为1:1-4:1。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中使用的还原剂与结构如式4所示的化合物的摩尔比为3:1。
12.一种结构如式4所示的化合物，
Figure FDA0002662129620000031
13.一种结构如式3所示的化合物，
Figure FDA0002662129620000032
CN201610255249.6A 2016-04-22 2016-04-22 一种马拉韦罗中间体及其制备方法 Active CN107304205B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610255249.6A CN107304205B (zh) 2016-04-22 2016-04-22 一种马拉韦罗中间体及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610255249.6A CN107304205B (zh) 2016-04-22 2016-04-22 一种马拉韦罗中间体及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107304205A CN107304205A (zh) 2017-10-31
CN107304205B true CN107304205B (zh) 2020-10-30

Family

ID=60152511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610255249.6A Active CN107304205B (zh) 2016-04-22 2016-04-22 一种马拉韦罗中间体及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107304205B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1830445A (zh) * 2000-05-26 2006-09-13 辉瑞大药厂 含有具有治疗作用的莨菪烷衍生物的组合物及其多晶型物
WO2014098831A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Bristol-Myers Squibb Company 4,6-diarylaminothiazines as bace1 inhibitors and their use for the reduction of beta-amyloid production
CN104114537A (zh) * 2011-11-01 2014-10-22 阿斯特克斯治疗有限公司 取代的苄胺化合物、它们在医学中、特别是治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染的用途
CN105531270A (zh) * 2013-06-07 2016-04-27 科研制药株式会社 （＋）－5－（3，4－二氟苯基）－5－［（3－甲基－2－氧吡啶－1（2h）－基）甲基］咪唑烷－2，4－二酮及含有该化合物的药物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1830445A (zh) * 2000-05-26 2006-09-13 辉瑞大药厂 含有具有治疗作用的莨菪烷衍生物的组合物及其多晶型物
CN104114537A (zh) * 2011-11-01 2014-10-22 阿斯特克斯治疗有限公司 取代的苄胺化合物、它们在医学中、特别是治疗丙型肝炎病毒(hcv)感染的用途
WO2014098831A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Bristol-Myers Squibb Company 4,6-diarylaminothiazines as bace1 inhibitors and their use for the reduction of beta-amyloid production
CN105531270A (zh) * 2013-06-07 2016-04-27 科研制药株式会社 （＋）－5－（3，4－二氟苯基）－5－［（3－甲基－2－氧吡啶－1（2h）－基）甲基］咪唑烷－2，4－二酮及含有该化合物的药物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Haloperidol: towards further understanding of the structural contributions of its pharmacophoric elements at D2-like receptors》;Donald M. N. Sikazwe et al;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20041231;第14卷;第5739-5742页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107304205A (zh) 2017-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111592467B (zh) 尼拉帕尼中间体及其制备方法和用途和尼拉帕尼的合成方法
CN113527188B (zh) 一种制备间位官能团化的吡啶化合物的方法
CN1149192C (zh) 制备被保护的4-氨基甲基吡咯烷-3-酮的方法
CN100590115C (zh) (z)-1-苯基-1-二乙氨基羰基-2-氨甲基环丙烷盐酸盐的制造方法
CN102532196A (zh) 膦配体及其对映体或消旋体及其制备方法
CN105924428A (zh) 一种合成吡虫啉的方法
CN1984877A (zh) 四取代的烯酰胺的形成及其立体选择性还原
CN110698467B (zh) 恩格列净的合成方法
CN104672157A (zh) 一种芳基三唑啉酮的制备方法
CN111995565B (zh) 一种(s)-2-哌啶甲酸的制备方法
CN107304205B (zh) 一种马拉韦罗中间体及其制备方法
CN105001159B (zh) 一种手性磷酸催化喹啉‑3‑胺不对称转移氢化合成手性环外胺的方法
CN112110933A (zh) 一种木脂素类天然产物及其中间体、制备方法
CN104860980B (zh) 一种用于合成依折麦布的中间体及其制备方法和应用
WO2019069828A1 (ja) 光学活性な２，３－ビスホスフィノピラジン誘導体、その製造方法、遷移金属錯体及び有機ホウ素化合物の製造方法
CN115772157A (zh) 一种2-烷氧基吲哚化合物的制备方法
CN106732783B (zh) 一种非均相铱吡啶配合物可见光催化剂及其制备方法与应用
CN107663170B (zh) 制备贝西沙星中间体化合物的方法
CN106146543A (zh) 过渡金属络合物、手性α-氨基三级硼酸酯及其制备方法
CN104926847B (zh) 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用
CN109369618B (zh) 一锅烩制备2-氯-5-（（2-（硝基亚甲基）咪唑啉-1-基）甲基）吡啶的方法
CN107325049A (zh) 一种来那替尼中间体的制备方法
CN114057717B (zh) 一种喹啉取代的双噁唑啉配体、其合成方法及其应用
CN110551069B (zh) 一种5-苯基戊醇类化合物及其中间体的合成方法
CN108558741A (zh) 一种阿哌沙班的中间体的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant