CN115776882A - 长效配制品 - Google Patents
长效配制品 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115776882A CN115776882A CN202180048543.9A CN202180048543A CN115776882A CN 115776882 A CN115776882 A CN 115776882A CN 202180048543 A CN202180048543 A CN 202180048543A CN 115776882 A CN115776882 A CN 115776882A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bedaquiline
- months
- pharmaceutically acceptable
- administered
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 110
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 46
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 claims abstract description 161
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 claims abstract description 155
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 54
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 53
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 51
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 23
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 28
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 23
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 18
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 claims description 17
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 16
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 91
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 43
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 38
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 29
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 27
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 19
- -1 bedaquiline fumarate Chemical class 0.000 description 17
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 12
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 10
- 208000033353 latent tuberculosis infection Diseases 0.000 description 9
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 9
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 9
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 9
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 5
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 4
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 3
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 3
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126565 ATP-synthase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 238000007709 nanocrystallization Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N -2,3-Dihydroxypropanoic acid Natural products OCC(O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006049 Bovine Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- PLICJOZBQFYDQQ-UHFFFAOYSA-N C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.P(=O)(O)(O)O Chemical compound C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O.P(=O)(O)(O)O PLICJOZBQFYDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSXZTTFSEKHJHA-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCC1=CC(C)=CC=N1.Cl Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC1=CC(C)=CC=N1.Cl XSXZTTFSEKHJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013379 Mitochondrial Proton-Translocating ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108010026155 Mitochondrial Proton-Translocating ATPases Proteins 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- 241000135164 Timea Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N [(2r)-2-[(3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)C1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-BFWOXRRGSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940034014 antimycobacterial agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001137 bedaquiline fumarate Drugs 0.000 description 1
- ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N bedaquiline fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 ZLVSPMRFRHMMOY-WWCCMVHESA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 1
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- NEHJSLSNVXHZQQ-UHFFFAOYSA-M decyl-heptyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCC NEHJSLSNVXHZQQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 238000002398 sedimentation field-flow fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxypropane-2-sulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)(O)S([O-])(=O)=O YNJORDSKPXMABC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2-sulfobutanedioic acid Chemical compound [Na].OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O RTVVXRKGQRRXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及用于经由肌内或皮下注射施用的药物组合物，这些药物组合物包含悬浮在药学上可接受的水性载体中的微米或纳米颗粒的抗‑TB化合物贝达喹啉并且包含作为表面改性剂的泊洛沙姆；还涉及此类药物组合物在治疗和预防病原性分枝杆菌感染中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及用于经由肌内或皮下注射施用的药物组合物，该药物组合物包含悬浮在药学上可接受的水性载体中的ATP合酶抑制剂化合物贝达喹啉(以商品名
销售，其中贝达喹啉是其富马酸盐形式)的微米或纳米颗粒；还涉及此类药物组合物在治疗细菌感染，如结核病等中的用途。
背景技术
贝达喹啉是一种已知的抗结核病药物，以多种组合使用。贝达喹啉可以以药学上可接受的盐的形式配制，如以富马酸贝达喹啉的形式，以商品名
销售。贝达喹啉被认为起着ATP合酶抑制剂的作用，具有对分枝杆菌ATP合酶与真核线粒体ATP合酶超过20000的选择性指数。
贝达喹啉已被报道可用于治疗分枝杆菌感染，还可用于杀死休眠的、潜伏的、持久的分枝杆菌，特别是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，因此可用于治疗潜伏的TB。在包括国际专利文件WO 2004/011436和WO 2006/067048的几个出版物中已经描述了贝达喹啉的此类用途。还已知贝达喹啉具有对麻风分枝杆菌(mycobacterium leprae)的杀菌作用，例如，如“Bacterial Activities of R207910 and other Antimicrobial Agentsagainst mycobacterium leprae in Mice[R207910和其他抗菌剂对小鼠中麻风分枝杆菌的细菌活性]”,Antimicrobial agents and Chemotherapy[抗菌剂和化学疗法],2006年4月,第1558页、以及“The Diarylquinolone R207910 is Bactericidal againstmycobacterium leprae in mice and at Low Dose Administered Intermittently[低剂量间歇施用二芳基喹诺酮R207910对小鼠中麻风分枝杆菌具有杀菌作用]”,Antimicrobialagents and Chemotherapy[抗菌剂和化学疗法],2009年9月,第3989页中描述的。
长效配制品的目的可以是减少药物负荷(burden)。这对于可能持续几个月的治疗方案特别有用。
需要施用的剂型的次数和/或体积通常称为“药丸负荷”。出于很多原因，如摄入频率，高药丸负荷是不希望的，高药丸负荷通常具有以下不便：必须吞咽大剂型，连同需要储存或运输大量的或大体积的药丸。高药丸负荷增加了患者不服用他们的完整剂量的风险，由此不能遵守规定的剂量方案。同样地，减小了治疗的有效性，这还导致出现耐药性(例如贝达喹啉情况下的细菌耐药性)。
由此提供涉及以长时间间隔(如一周或更长、或甚至一个月或更长)施用剂型的治疗将是有吸引力的。
本领域已知多种配制品，包括长效配制品。例如，已知微米和纳米悬浮技术在抗HIV药物领域中实现了长效配制品，例如国际专利申请WO 2007/147882和WO 2012/140220中所描述的。另外，例如在EP-A-0 499 299中已经描述了现有技术中已知的纳米颗粒。此类颗粒具有亚微米范围内的平均粒度并且由结晶的原料药的颗粒组成，这些颗粒在其表面吸附有表面改性剂。纳米颗粒也已经被用于配制难溶于水的活性成分。
抗结核病药物贝达喹啉的长效配制品还描述于国际专利申请WO 2019/012100中。
长效配制品的重要性涉及以一周或更长的时间间隔间歇地施用这些微米或纳米颗粒配制品，其产生足以抑制分枝杆菌感染的增长的血浆水平。这允许减少施用次数，由此就患者的药丸负荷和药物依从性而言是有益的。因此，贝达喹啉的微米或纳米颗粒配制品可用于长期治疗分枝杆菌感染(例如结核病(包括潜伏性结核病)和麻风病)。
以一周或更长的时间间隔间歇地施用贝达喹啉的微米或纳米颗粒配制品还导致可能足以提供对分枝杆菌感染传播的预防的血浆水平。而且在这种情况下，需要减少施用的次数，这就具有感染风险的个体的药丸负荷或药物依从性而言也是有利的。
现在描述另外的可替代的和/或改善的长效配制品，并且本发明涉及此类配制品。
发明内容
本发明涉及用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含治疗有效量的微米或纳米颗粒的悬浮液形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，该药物组合物包含：
(a)微米或纳米颗粒形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，和表面改性剂；以及
(b)药学上可接受的水性载体，
该药物组合物的特征在于该表面改性剂包括泊洛沙姆，其中这种组合物在本文中可以称为“本发明的一种或多种组合物”。
当在本文中使用时，泊洛沙姆表示环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物。它可以包括泊洛沙姆338(P338)或泊洛沙姆188(P188)。泊洛沙姆也可以通过其商品名，例如通过商品名Synperonics、Pluronic和Kolliphor而已知，并且可以提及的特定泊洛沙姆包括PluronicTM F68、F108和F127。
本发明的组合物是悬浮液，通过该悬浮液我们意指将贝达喹啉活性成分悬浮在药学上可接受的水性载体中。
本发明的组合物(即，悬浮液)含有表面改性剂，其可以被吸附到活性成分贝达喹啉的表面上。
因此在实施例中，本发明可涉及用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含治疗有效量的微米或纳米颗粒的悬浮液形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，该药物组合物包含：
(a)微米或纳米颗粒形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，在其表面吸附有表面改性剂；以及
(b)药学上可接受的水性载体；其中贝达喹啉活性成分是悬浮的，
并且其中该表面改性剂包括泊洛沙姆。
本发明进一步涉及治疗感染了病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌(M.bovis)、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.marinum)的受试者的方法。在实施例中，分枝杆菌是结核分枝杆菌(包括潜伏或休眠形式)或麻风分枝杆菌。本发明的组合物可以特别适合于治疗麻风分枝杆菌和潜伏或休眠的形式的结核分枝杆菌。这是因为对于这些特定感染的治疗，血浆中较低浓度的贝达喹啉可能有效地抵抗了这种感染，例如，Robert Gelber、Koen Andries等人在Antimicrobial Agents and Chemotherapy[抗菌剂和化学疗法],2009年9月,第3989-3991页中所述(其内容通过引用并入本文)，并且其中，基本上据报道，贝达喹啉的低剂量和间歇性给药对麻风病患者带来了希望；然而杀死结核分枝杆菌的99％细菌的最低剂量为30mg/kg/wk，对于麻风分枝杆菌最低剂量为<5.0mg/kg/wk，因此每月一次给药与一周5天同样有效；贝达喹啉对小鼠麻风分枝杆菌的影响的其他出版物包括Baohong Ji、Koen Andries等人的Antimicrobial Agents and Chemotherapy[抗菌剂和化学疗法],2006年4月，第1558-1560页–其内容也通过引用并入本文。因此，本发明的组合物可以特别适合于治疗感染了麻风分枝杆菌或潜伏/休眠形式的结核分枝杆菌的受试者的方法。此类治疗感染了病原性分枝杆菌的受试者的方法包括通过肌内或皮下注射施用治疗有效量的如上文或下文详细说明的药物组合物。或可替代地，本发明涉及如上文或下文详细说明的药物组合物的用途，用于制造用于治疗病原性分枝杆菌感染的药物(或用于在如本文所述的特别治疗方案中使用此类药物)。在一个实施例中，组合物用于病原性分枝杆菌感染的长期治疗。在实施例中，病原性分枝杆菌感染可以如上文或下文所描述，如需要长期治疗的感染(在另外的实施例中，可以进一步用贝达喹啉或其活性代谢物的相对低血浆浓度水平治疗例如潜伏/休眠结核分枝杆菌感染，或在特定实施例中，治疗麻风分枝杆菌感染)。
本发明进一步涉及治疗感染了病原性分枝杆菌比如结核分枝杆菌的受试者的方法，并且由此我们还包括了多重耐药结核病。术语“耐药”是微生物学的技术人员很好理解的术语。耐药的分枝杆菌是以下分枝杆菌，该分枝杆菌不再易受至少一种先前有效的药物影响；该分枝杆菌已经发展了抵抗被至少一种先前有效的药物的抗生素攻击的能力。耐药菌株可以将抵抗能力传递给其子代。所述耐受性可以归因于细菌细胞中改变其对单一药物或对不同药物的敏感性的随机遗传突变。MDR结核病是归因于至少耐受异烟肼和利福平的细菌(耐受或不耐受其他药物)的耐药结核病的一种特定形式，异烟肼和利福平是目前两种最强大的抗-TB药物。因此，无论何时在上文或下文中使用，“耐药”包括多重耐药。本发明的组合物还可用于治疗MDR-TB。
在另一个方面，提供了长期治疗感染了病原性分枝杆菌(如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌)的受试者的方法，所述方法包括通过肌内或皮下注射施用有效量的如上文或下文详细说明的药物组合物；其中间歇施用或将要间歇施用该组合物，时间间隔的范围是一周至一年、或一周至两年。或可替代地，本发明涉及如上文或下文详细说明的药物组合物的用途，用于制造用于通过肌内或皮下注射施用长期治疗感染了病原性分枝杆菌(如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌)的受试者的药物，其中间歇施用或将要间歇施用该组合物，时间间隔的范围是一周至一年、或一周至两年。因此，应理解，术语“长期治疗”是指其中一次给药或一次施用(例如通过肌内或皮下注射)将在如本文所述的一段时间内具有持续治疗效果的治疗，例如在几个小时、几个周或几个月(例如，在实施例中，在至少或长达一个月、三个月或六个月的时期)内的持续治疗效果；参见实例。换言之，长期治疗可以是指在超过一次给药/施用的情况下，在给药/施用之间的(如本文所述的)长时间段(即，间隔)为如本文所述的长时间段。
在另一个方面，如本文(例如上文)所述，本文提供了一种用于长期治疗感染了病原性分枝杆菌(例如，如本文所述的任何类型的病原性分枝杆菌)的受试者的方法，其中提供了/需要(例如本文、如下文所述的量的)一次给药/施用(并且一次给药/施用具有持续效果，例如在本文所述的时间段内)。在另一个方面，本文提供了如下长期治疗方案，其中提供/需要两次这样的给药或施用，此给药/施用间隔给予，其中间隔时间段如本文所述，例如至少或长达一个月、三个月或六个月的时期-例如在持续治疗效果持续的时间内。在另外的实施例中，提供了如下长期治疗方案，其中以如本文所述的这种间隔提供/需要三次这样的给药或施用。在又一个实施例中，提供了本文所述的长期治疗方案，但是其在引入治疗期(这不是长期治疗方案，例如每天一次的施用过程，持续一周、两周、三周或一个月)之前进行。
本发明进一步涉及用于在具有感染病原性分枝杆菌感染风险的受试者中预防病原性分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效预防病原性分枝杆菌感染的量的如上文详细说明或下文进一步详细说明的药物组合物。或可替代地，本发明涉及如上文详细说明或下文进一步详细说明的药物组合物的用途，用于制造用于在具有感染病原性分枝杆菌感染风险的受试者中预防病原性分枝杆菌感染的药物。
在另一个方面，本发明涉及用于在具有感染病原性分枝杆菌感染风险的受试者中长期预防病原性分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的如上文详细说明或下文进一步详细说明的药物组合物，其中间歇施用或将要间歇施用该组合物，时间间隔的范围是一周至一年、或一周至两年。
本发明还涉及如上文详细说明或下文详细说明的药物组合物的用途，用于制造用于在具有感染病原性分枝杆菌感染风险的受试者中长期预防病原性分枝杆菌感染的药物，其中间歇施用或将要间歇施用该组合物，时间间隔的范围是一周至一年、或一周至两年。
在一个实施例中，本发明涉及用于如本文详细说明的用途或方法，其中间歇施用或将要施用该药物组合物，时间间隔的范围是一周至一个月、或范围是一个月至三个月、或范围是三个月至六个月、或范围是六个月至十二个月、或范围是12个月至24个月。
在另一个实施例中，本发明涉及用于如本文详细说明的用途或方法，其中每两周一次、或每个月一次、或每三个月一次施用或将要施用该药物组合物。
另外的药物组合物、治疗或预防方法，以及用于生产基于这些组合物的药物的用途将在下文描述并且意在作为本发明的部分。
还参考以下附图描述本发明：
图1：在时间零时以及1个月时参考实例A的PSD测量值，其中“概念(Concept)7”是指参考实例A
图2：“当以40mg/kg的剂量以200mg/ml微米配制品(参见实例1，配制品1B即微米悬浮液)IM或SC施用时，雄性大鼠中TMC207的血浆动力学”和“当以40mg/kg的剂量以200mg/ml纳米配制品(参见实例1，配制品1A即纳米悬浮液)IM或SC施用时，雄性大鼠中TMC207的血浆动力学”
图3：在大鼠中皮下施用含有不同表面活性剂(P338、P188、和TPGS)的贝达喹啉LAI微米悬浮液的血浆浓度相对于时间的曲线；数据代表具有SD的平均值。
图4：在大鼠中皮下施用含有不同表面活性剂(P338、P188、和TPGS)的BDQ LAI微米悬浮液后贝达喹啉(BDQ)代谢物的血浆浓度相对于时间的曲线；数据代表具有SD的平均值。
图5：在大鼠中肌内施用含有不同表面活性剂(P338、与TPGS组合的P188、和TPGS)的贝达喹啉LAI微米悬浮液的血浆浓度相对于时间的曲线；数据代表具有SD的平均值。
图6：在大鼠中肌内施用含有不同表面活性剂(P338、P188、和TPGS)的BDQ LAI微米悬浮液后贝达喹啉(BDQ)代谢物的血浆浓度相对于时间的曲线；数据代表具有SD的平均值。
具体实施方式
用于本发明的化合物是化合物TMC207，也称为贝达喹啉。
贝达喹啉可以以其非盐形式使用或以合适的药学上可接受的盐形式使用，如酸加成盐形式或碱加成盐形式。在实施例中，在本发明的组合物中，贝达喹啉是其非盐形式。
药学上可接受的酸加成盐被定义为包含贝达喹啉能够形成的具有治疗活性的无毒酸加成盐形式。所述酸加成盐可以通过用适当的酸处理贝达喹啉的游离形式而获得，所述酸例如为无机酸，例如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸(cyclamic acid)、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸(pamoic acid)。特别地，考虑了富马酸盐，因为这是已在市场上销售的产品
中使用的形式。
可能的治疗活性无毒碱加成盐形式可以通过用适当的有机和无机碱处理来制备。适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐(特别是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐)；与有机碱(例如苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐)的盐；以及与氨基酸例如精氨酸和赖氨酸的盐。
相反地，所述酸或碱加成盐形式可以通过用适当碱或酸处理而转化为游离形式。
在本申请的框架中使用的术语加成盐还包括能够形成贝达喹啉及其盐的溶剂化物。此类溶剂化物是例如，水合物和醇化物。
每当在本文中提及使用贝达喹啉(或TMC207)时，我们是指在市售产品
中使用且在WO 2004/011436中披露为抗分枝杆菌剂的单一立体异构体形式。
已经发现，贝达喹啉的物理-化学特性允许制造具有独特药代动力学特性的微米或纳米颗粒悬浮液，其中该微米或纳米颗粒悬浮液可以用于长期治疗病原性分枝杆菌感染连同用于长期预防病原性分枝杆菌感染，并且为此目的，仅需要有限次数的药物施用。这在就药丸负荷连同患者对规定的剂量方案的依从性而言都是有益的。
如本文所用，术语“治疗病原性分枝杆菌感染”涉及治疗感染了病原性分枝杆菌感染的受试者。
术语“预防病原性分枝杆菌感染”涉及防止或避免受试者感染病原性分枝杆菌感染。感染源可以是多种多样的，例如含有病原性分枝杆菌感染的材料。
术语“治疗有效量”、“有效预防病原性分枝杆菌感染的量”和类似术语是指产生有效的血浆水平的、本发明组合物的量或浓度(或此类组合物中活性成分贝达喹啉的量/浓度)。“有效的血浆水平”是指贝达喹啉的那些血浆水平，该水平提供病原性分枝杆菌感染的有效治疗或有效预防。这是因为给予的量/剂量/施用可以与有效治疗/预防所需的暴露水平或所需的血浆水平相关联，例如如本文所述(参见例如实例)。
术语“受试者”特别涉及人类。
术语“微米或纳米颗粒”是指微米或纳米范围内的颗粒。颗粒的大小应该低于最大尺寸，超过该最大尺寸，通过皮下或肌内注射施用变得受损或甚至不再可能。所述最大尺寸取决于例如针头直径或身体对大颗粒的不利反应所施加的限制，或两者。在一个实施例中，本发明的药物组合物包含微米颗粒形式的贝达喹啉。在另一个实施例中，本发明的药物组合物包含纳米颗粒形式的贝达喹啉。
本发明的微米或纳米颗粒的平均有效粒度可以低于约50μm、或低于约20μm、或低于约10μm、或低于约1000nm、或低于约500nm、或低于约400nm、或低于约300nm、或低于约200nm。平均有效粒度的下限可以是低的，例如，低至约100nm或低至约50nm。在一个实施例中，平均有效粒度范围为约50nm至约50μm，或约50nm至约20μm、或约50nm至约10μm、或约50nm至约1000nm、约50nm至约500nm、或约50nm至约400nm、或约50nm至约300nm、或约50nm至约250nm、或约100nm至约250nm、或约150nm至约220nm、或100至200nm、或约150nm至约200nm、例如约130nm、或约150nm。例如，在制备之后和长达3个月的时间段(例如当在约5℃、25℃和40℃的温度下储存时)之后通常：
-在实施例中，微米悬浮液可具有约3与10μm之间(例如约3.5、4或5μm)的D90和约2与4μm之间(例如约3μm)的D50；在另外的实施例中，微米悬浮液可具有约5与15μm之间(例如约7与12μm之间，例如8与10μm之间)的D90和约2与4μm之间(例如约3μm)的D50；
-在实施例中，纳米悬浮液可以具有约0.5与1.5μm之间(例如约或小于1μm，或约或小于1000nm)的D90和约0.1与0.5μm之间(例如约或小于约0.3μm，或小于约300nm)的D50。
在实施例中，使用微米颗粒，其中如通过D10、D50和/或D90测量的(在实施例中如通过D50测量的)平均有效粒度小于约50μm、或小于约20μm，且大于约0.1μm(100nm)。在实施例中，用于本发明的组合物中的此类微米颗粒的范围在约20μm与约0.1μm之间(在另外的实施例中，在约15μm与高于约0.2μm(200nm)之间以及在另外的实施例中，在约10μm与高于0.5μm(500nm)之间，例如在约10μm与高于1μm之间或高于约1000nm、或高于约500nm、或高于约400nm、或高于约300nm、或高于约200nm。上述值是指制备后的测量值。然而，在实施例中，所述值也可以指在长达3个月的时间段之后(例如5天、一周、两周、一个月、两个月或三个月之后)并在多种温度(例如在约5℃、25℃和40℃的温度)下储存之后的测量值。
如本文所用，术语平均有效粒度具有其如本领域普通技术人员已知的常规含义，并且可以通过本领域已知的粒度测量技术，例如像沉降场流动分级分离、光子相关谱、激光衍射或圆盘离心对其进行测量。本文提到的平均有效粒度可以涉及颗粒的体积分布。在那种情况中，“小于约50μm的有效粒度”是指至少50％体积的颗粒具有小于50μm的有效平均粒度，并且同样应用于提到的其他有效粒度。以类似方式，平均有效粒度可以涉及这些颗粒的重量分布，但是通常这将导致对于平均有效粒度的相同或大约相同的值。
本发明的药物组合物提供了活性成分贝达喹啉随延长时间段的释放，并且因此还可以称为持续或缓慢释放组合物。施用后，本发明的组合物留在体内并且稳定地释放贝达喹啉，在患者系统内保持该活性成分的此类水平持续一个延长的时间段，由此在所述时间段提供了病原性分枝杆菌感染的适当治疗或预防。因为以下事实：本发明的药物组合物留在体内并且缓慢释放贝达喹啉(及其活性代谢物，本文称为M2；参见下文，甲基取代的代谢物)，所以可以将它们称为适合于作为长效(或贮库)配制品的药物组合物。
如本文所用，其中术语“延长的时间段”是指期限(或时间段)，范围可以是一周上至一年或上至两年，或一个期限，范围是一至两周，或两至三周，或三至四周，或一个期限，范围是一至两个月，或两至三个月，或三至四个月，或三至六个月，或六个月至12个月，或12个月至24个月，或一个期限，范围是几天，例如7、10或12天，或几周，例如2、3或4周，或一个月，或几个月，例如2、3、4、5或六个月或甚至更长，例如7、8、9或12个月。
本发明的药物组合物可以应用于病原性分枝杆菌感染的长期治疗或长期预防，或换言之，本发明的药物组合物可以用于在一个延长的时间段内治疗病原性分枝杆菌感染，或预防病原性分枝杆菌感染。在病原性分枝杆菌感染的治疗或预防中，本发明的组合物持续一个延长的时间段有效，例如持续至少约一周或更长时间，或持续约1个月或更长时间。表述“持续至少约一周或更长时间有效”是指活性成分贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平将高于阈值。在治疗应用的情况下，所述阈值是贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)提供病原性分枝杆菌感染的有效治疗的最低血浆水平。在病原性分枝杆菌感染的预防应用的情况下，所述阈值是贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)可有效预防病原性分枝杆菌感染传播的最低血浆水平。
其中“长期”，例如涉及“长期预防病原性分枝杆菌感染”或“长期治疗病原性分枝杆菌感染”、或类似术语时使用，是指多个期限，范围可以是一周上至一年或上至两年，或更长，如五或10年。特别是在治疗病原性分枝杆菌感染的情况下，此类期限将会很长，大约为一至几个月、一年或更长时间。此类期限还可以较短，特别是在预防的情况下。更短期限是几天的那些，例如7、10或12天，或几周，例如2、3或4周，或一个月，或几个月，例如2、3、4、5或六个月或甚至更长，例如7、8、9或12个月。在一个实施例中，根据本发明的方法和用途被用于在一个月、或几个月，例如2、3、4、5或六个月或甚至更长、例如7、8、9或12个月期间预防病原性分枝杆菌感染。
可以按多种时间间隔施用本发明的药物组合物。当用于预防病原性分枝杆菌感染时，可以仅一次或有限次，例如两次、三次、四次、五次或六次、或更多次施用本发明的药物组合物。在有限时间段(例如其中存在感染风险的时间段)期间需要预防的情况下，这可以是可推荐的。
可以按上述时间间隔，例如按范围是一周至一个月、或范围是一个月至三个月、或范围是三个月至六个月、或范围是六个月至十二个月的时间间隔施用本发明的药物组合物。在一个实施例中，可以每两周一次、或每个月一次、或每三个月一次施用药物组合物。在另一个实施例中，时间间隔范围是一至两周、或两至三周、或三至四周，或时间间隔范围是一至两个月、或两至三个月、或三至四个月、或三至六个月、或六个月至12个月、或12个月至24个月。时间间隔可以是至少一周，但是还可以是几周，例如2、3、4、5或6周，或时间间隔是一个月，或是几个月，例如2、3、4、5或6个月或甚至更长，例如7、8、9或12个月。在一个实施例中，本发明的药物组合物是按一个、两个或三个月的时间间隔施用。本发明的药物组合物的每次施用之间的这些更长时期提供了就药丸负荷和依从性而言的进一步改进。为了进一步改善依从性，患者可以被指令服用他们的药物，其中按每周计划在周中的某一天，或在每月计划的情况下在月中的某一天施用该组合物。
本发明的组合物的每次施用之间的时间间隔长度可以变化。例如，可以按照血浆水平选择所述时间间隔。在认为贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平太低的情况下，例如，当这些水平接近下文详细说明的最小血浆水平时，间隔可以更短。在认为贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平过高的情况下，间隔可以更长。在一个实施例中，按相等时间间隔施用本发明的组合物。可以施用组合物而没有任何中间额外施用，或换言之，可以在由变化的或相等长度的时间段(例如至少一周的时间段，或在此详细说明的任何其他时段)彼此间隔开的具体时间点施用组合物，在此期间不另外施用贝达喹啉。具有相同长度时间间隔具有以下优点，即施用计划简单，例如施用发生在周中的同一天，或月中的同一天。因此此类施用计划涉及有限的“药丸负荷”，从而有益地促进患者对规定的给药方案的依从性。
用其治疗的受试者的血浆中的贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的浓度(或“C”)通常表示为每单位体积的质量，典型地是每毫升的纳克数(ng/ml)。为了方便，该浓度在本文可以称为“血浆药物浓度”或“血浆浓度”。
施用的贝达喹啉的剂量(或量)取决于本发明的药物组合物中贝达喹啉的量，或取决于施用的给定组合物的量。在希望更高血浆水平的情况下，可以施用更高贝达喹啉浓度的组合物或更多给定组合物中的任一个或二者。如果希望更低血浆水平，那么这反过来也一样也可以应用。而且可以选择变化的时间间隔和变化的给药的组合，以达到某一希望的血浆水平。
施用的贝达喹啉的剂量(或量)还取决于施用频率(即每次施用之间的时间间隔)。通常，在给予更不频繁的情况下剂量将更高。所有这些参数可以用于指引血浆水平至希望的值。
给药方案还取决于设想的是病原性分枝杆菌感染的预防还是治疗。在治疗的情况下，选择施用的贝达喹啉的剂量或者给药频率或者两者，使得贝达喹啉的血浆浓度被保持在高于最小血浆水平。在这一上下文中，术语“最小血浆水平”(或Cmin)是指贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)提供病原性分枝杆菌感染的有效治疗的血浆水平。特别地，贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平被保持在高于约10ng/ml、或高于约15ng/ml、或高于约20ng/ml、或高于约40ng/ml的最小血浆水平的水平上。贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平可以被保持在高于更高最小血浆水平，所述更高最小血浆水平是例如高于约50ng/ml、或高于约90ng/ml、或高于约270ng/ml、或高于约540ng/ml。在一个实施例中，贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平被保持在高于约13.5ng/ml的水平，或被保持在高于约20ng/ml的水平。或贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平可以保持在某一范围内，特别是以下范围：起始自选自上述那些的最小血浆水平并且终止在选自上述那些的更高血浆水平，并且选自500ng/ml和1000ng/ml(例如从10至15、10至20、10至40等，或从15至20、或15至40、或15至90等，或20至40、20至90、或20至270等，或40至90、40至270、或40-540等，每次从约按ng/ml计的指示值至约按ng/ml计的指示值)。在一个实施例中，所述范围是从约10至约20、从约20至约90、从90至270、从270至540、从540至1000，每次从约按ng/ml计的指示值至约按ng/ml计的指示值。
贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平应保持高于上述最小血浆水平，因为在较低水平细菌不再被充分抑制，从而它可以增殖，带来出现突变的额外风险。
在预防的情况下，术语“最小血浆水平”(或Cmin)是指贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)提供对感染的有效治疗/预防的最低血浆水平。
特别地，在预防的情况下，贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平可以保持在高于涉及治疗的上述最小血浆水平的水平上。然而，在预防中，贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平可以保持在更低水平，例如在高于约4ng/ml、或约5ng/ml、或约8ng/ml的水平。贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平应优选地保持高于这些最小血浆水平，因为在较低水平药物会不再有效，由此增加感染转移的风险。贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平可以保持在略微更高的水平，以具有安全界限。此类更高水平起始自约50ng/ml或更高。贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平可以保持在涉及治疗的上述范围内的水平，但是其中下限包括约4ng/ml、或约5ng/ml、或约8ng/ml的血浆水平。
贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的优点是其可以被以相对较高的血浆水平使用而无任何显著的副作用。贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆浓度可能达到相对较高的水平，但与任何药物一样，不应超过最大血浆水平(或Cmax)，即贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)引起显著副作用的血浆水平。另外，还应考虑化合物从组织中的释放，这未在血浆水平内考虑。如本文所用，术语“显著副作用”是指存在于相关患者群中的副作用达到以下程度：副作用影响患者的正常功能。在实施例中，选择将要施用的贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的施用的量和频率，使得血浆浓度长期保持在一个水平，该水平包括在最大血浆水平(或如上文详细说明的Cmax)和最小血浆水平(或如上文详细说明的Cmin)之间。
在某些情况下，可能希望将贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平保持在较低水平，例如尽可能接近本文详细说明的最小血浆水平。这将允许减小施用频率和/或每次给药所施用的贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的量。还将允许避免不希望的副作用，这将有助于在多数目标人群组中剂型的接受性，所述目标人群组是具有感染风险并且因此更不倾向于耐受副作用的健康人。在预防的情况下，贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平可以被保持在相对较低的水平。如上文或下文详细说明，涉及用于预防感染的用途或方法的一个实施例中，其中贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的最小血浆水平如在此详细说明，并且最大血浆水平约等于引起活性成分发挥治疗作用的最低血浆水平，这也如文本详细说明。
在其他实施例中，贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平保持在低于较低的最大血浆水平的水平上，所述较低的最大血浆水平为约10ng/ml、更特别地约15ng/ml、进一步特别地约20ng/ml、仍更特别地约40ng/ml。在特定实施例中，贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平被保持在低于约13.5ng/ml的水平。在一个实施例中，贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平保持在上文详细说明的较低最大血浆水平和涉及预防时提到的最小血浆水平的区间。例如，贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平保持低于约10ng/ml并且高于约4ng/ml的最低水平。
在其他情况下，可能希望保持贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平在相对较高水平上，例如，当存在高感染风险并且更频繁和/或更高剂量不是问题时。在这些情况下，最小血浆水平可以等于贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)提供病原性分枝杆菌感染的有效治疗的最低血浆水平，如本文提到的特定水平。
在预防的情况下，应该基于约0.2mg/天至约50mg/天、或0.5mg/天至约50mg/天、或约1mg/天至约10mg/天、或约2mg/天至约5mg/天、例如约3mg/天来计算将要施用的剂量。这对应于以下的每周剂量：约1.5mg至约350mg、特别地约3.5mg至约350mg、特别地约7mg至约70mg、或约14mg至约35mg，例如约35mg，或对应于以下的每月剂量：6mg至约3000mg、特别地约15mg至约1,500mg、更特别地约30mg至约300mg、或约60mg至约150mg，例如约150mg。通过将日剂量与每次施用之间的天数相乘可以容易地计算出其他给药方案的剂量。
在治疗的情况下，将要施用的剂量应该在某种程度上较高并且应该基于约1mg/天至约150mg/天、或约2mg/天至约100mg/天、或约5mg/天至约50mg/天、或约10mg/天至约25mg/天，例如约15mg/天来进行计算。可以如上文所述计算对应的每周或每月剂量。对于在预防中应用，剂量可以较低，尽管也可以使用与治疗应用相同的剂量。在实施例中，以每月间隔或每三个月或每六个月间隔给予一次给药/施用，总治疗持续时间为三个、六个月或12个月。在给药/施用为每月、每三个月或每六个月的情况下，在实施例中，给予的剂量(例如在人类受试者中)是基于给予2周的400mg日剂量计算的。因此，每次给药给予的贝达喹啉的总量可能约为5600mg(例如，在3000至8000mg范围之间)，但可以达此类量的五分之一(例如，在500至2000mg范围之间，例如在约1000与1500mg之间)。
在另一个实施例中，在预防或特别是治疗的情况下，剂量也可以以mg/kg表示。例如，在实例中，可以基于体重(例如哺乳动物的，并且如本文的实例所示，在小鼠中)施用某些剂量，因此可以采用1mg/kg至1000mg/kg之间的剂量(例如可以使用40mg/kg、80mg/kg、160mg/kg、320mg/kg或480mg/kg)，并且此类剂量可以保持4周、8周或12周的时期(例如如实例中所示)有效。例如，可以每4周服用一个剂量(有效地视为12周治疗方案，即总共三个剂量)，或可以服用有效地提供足够的治疗的单一剂量(例如，通过CFU的减少来定义，参见实例)，所述足够的治疗可以通过经12周的时段进行监测证明。因此，在一方面，为了治疗细菌感染，可以服用一个剂量(例如在1mg/kg与1000mg/kg之间，例如在2mg/kg与500mg/kg之间)或每4周服用一个此类剂量(例如可以服用二个或三个此类剂量)。此类剂量取决于待治疗的细菌感染。例如，在潜伏性结核病或麻风病的治疗中，由于控制细菌所需的贝达喹啉的含量较低，因此可能需要给予较低的剂量(与例如多重耐药结核病相比)。可以在下文描述这样的一个实例，其中表明在小鼠中的小鼠潜伏性结核病感染模型中，160mg/kg的一个剂量足以降低CFU–还可以看到160mg/kg的两个或三个剂量(分别在第4和第8周施用的第二和第三个剂量)在该模型中也有效。
已经发现，一旦施用，贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平几乎稳定，即在有限界限内波动。已经发现，在延长的时间段期间，血浆水平接近几乎稳定状态模式，或发现近似几乎零数量级释放速度。“稳定状态”是指在延长时间段，其中存在于受试者血浆内的药物的量保持在几乎相同水平的情况。贝达喹啉(和/或其活性代谢物M2)的血浆水平通常不示出任何下降到低于药物有效的最小血浆水平的情况。术语“保持在几乎相同水平”并不排除可以存在在可接受范围内的血浆浓度的小波动，例如在约±30％、或约±20％、或约±10％、或约±10％的范围内的波动。
在一些情况下，在施用后可以存在初始血浆浓度峰，此后血浆水平达到“稳定状态”，如下文所述。
本发明的组合物示出良好的局部耐受并且易于施用。良好的局部耐受涉及在注射部位的最小刺激和炎症；易于施用是指施用具体药物配制品所需的针的尺寸和时间的长度。此外，本发明的组合物还示出好的稳定性并且具有可接受的货架期。
本发明的微米或纳米颗粒具有吸附到其表面的表面改性剂。表面改性剂的功能是作为润湿剂以及胶态悬浮液的稳定剂。
在一个实施例中，本发明组合物中的微米或纳米颗粒主要包含结晶的贝达喹啉或其盐；以及表面改性剂，其组合的量可以至少包含约50％、或者至少约80％、或者至少约90％、或至少约95％、或至少约99％的微米或纳米颗粒。如本文所指示，在实施例中，贝达喹啉呈其非盐形式(或呈其“游离形式”)，并且在另外的实施例中，其呈结晶非盐(或呈游离)形式。在此方面，如本文所提及，可以使用国际专利申请WO 2004/011436(或WO 2006/125769，其描述了一种用手性试剂进行的光学拆分)中描述的程序照原样地制备贝达喹啉。按照此类程序，通过从甲苯/乙醇中沉淀获得贝达喹啉，并表明产物发生了结晶。贝达喹啉的此类形式可以用于制备本发明的组合物，另外，此类形式可以是具有以下特征的单一多晶型：
(i)在181.5℃(吸热开始)下的熔融吸热和DSC曲线表明产物在约182.5℃下的熔融(随后立即分解；通过差示扫描量热法(DSC)进行测量，通过将约3mg的化合物转移到标准的铝TA仪器(TA-Instrument)样品盘中，用适当的闭环(coer)关闭样品盘，并在配备有RCS冷却装置的TA仪器Q2000 MTDSC上使用以下参数记录DSC曲线–初始温度25℃；加热范围10℃/min；最终温度300℃，氮气流50ml/min)；
(ii)尤其地，红外(IR)谱的峰值在约1600cm-1、约1450cm-1、约1400cm-1、约1340cm-1和约1250cm-1(其中使用可进行32次扫描的、合适的microATR附件对样品进行分析，1cm-1分辨率，Thermo Nexus 670FTIR光谱仪，DTGS带KBr窗口检测器、KBr分束器上的Ge和一个微型ATR附件(带有Si晶体的Hairick Split-Pea))；以及/或者
(iii)X射线粉末衍射(XRPD)特征峰在约11.25°2-θ、约18°2-θ、约18.5°2-θ、约19°2-θ、约20.25°2-θ、约21.25°2-θ、约22.25°2-θ、约24.5°2-θ和约27°2-θ，显示出衍射峰不存在光晕，表明产物的结晶度(其中分析是在PANalytical(飞利浦(Philips))X’PertPRO MPD衍射仪上进行的，并且该仪器配备了Cu LFF X射线管，并且化合物散布在零背景样品架上；仪器参数为：发生器电压–45kV；发生器电流强度–40mA；几何学–布拉格-布伦塔诺(Bragg-Brentano)；载物台–旋转载物台；扫描模式–连续；扫描范围3至50°2θ；步长0.02°/步；计数时间30秒/步；旋转器旋转时间–1秒；辐射型CuKα)。
因此，在实施例中，在制备本发明的组合物的方法中(即，在转化为微米/纳米颗粒之前)使用的贝达喹啉是晶体形式(例如，上文表征的特定形式)。在本发明的另外的实施例中，在本发明的组合物中使用的贝达喹啉(即在例如通过碾磨转化为微米/纳米颗粒之后)也是结晶形式(例如，上文表征的特定形式)。
在另外的方面，本发明涉及用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含治疗有效量的、颗粒的悬浮液形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，该药物组合物基本上由以下组成：
(1)微米或纳米颗粒形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，在其表面吸附有表面改性剂；以及
(2)药学上可接受的水性载体；其中活性成分是悬浮的，
该药物组合物的特征在于该表面改性剂包括泊洛沙姆。
表明本发明的配制品包含泊洛沙姆。为避免疑问，表面改性剂还可以包括另一种合适的表面改性剂(除了泊洛沙姆之外)。然而，在实施例中(如下文所概述)，表面改性剂基本上由一种(或多种)泊洛沙姆组成(例如，本发明的组合物中的表面改性剂由一种(或多种)泊洛沙姆组成，其优选是单一泊洛沙姆)。
当存在另一种合适的表面改性剂时，则此类合适的表面改性剂可以选自已知的有机和无机药物赋形剂，包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。特定的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面活性剂。表面改性剂的代表性实例包括明胶、酪蛋白、卵磷脂、带负电荷的磷脂的盐或者其酸性形式(比如磷脂酰甘油、磷脂酰肌糖、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸和它们的盐，比如碱金属盐，例如，它们的钠盐，例如卵的磷脂酰甘油钠，如以商品名LipoidTM EPG可得的产品)、阿拉伯胶、硬脂酸、苯扎氯铵、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚，如聚西托醇1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物)；聚氧乙烯硬脂酸酷、胶体二氧化硅、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、胆汁盐，如牛磺胆酸钠、脱氧牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠；甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、聚乙烯醇(PVA)；泰洛沙泊(tyloxapol)；维生素E-TGPS(α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，特别是α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸脂)；泊洛沙胺，如TetronicTM 908(T908)，其是环氧乙烷和环氧丙烷顺序加成到乙二胺而得到的四官能嵌段共聚物；葡聚糖；卵磷脂；磺基琥珀酸钠二辛酯，如在商品名Aerosol OTTM(AOT)下销售的产品；十二烷基硫酸钠(DuponolTM P)；烷基芳基聚醚磺酸盐，商品名TritonTM X-200下可得；聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(TweensTM 20、40、60和80)；脂肪酸的脱水山梨糖醇酯(SpanTM 20、40、60和80或ArlacelTM 20、40、60和80)；聚乙二醇(如在商品名CarbowaxTM 3550和934下销售的那些)；蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯混合物，如在商品名CrodestaTM F110或CrodestaTM SL-40下可得到的产品；己基癸基三甲基氯化铵(CTAC)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以组合使用两种或更多种表面改性剂。
例如，在实施例中，可以选择的特定表面改性剂(除了本发明的组合物中存在的一种或多种泊洛沙姆之外)选自α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、和带负电荷的磷脂的盐或者其酸性形式。更特别地，在这种情况下，表面改性剂选自维生素ETGPS、TweenTM 80和LipoidTM EPG(并且在特定实施例中，其是维生素E TPGS)。
在实施例中，当一种或多种泊洛沙姆用于本发明的组合物中时，则其可以是泊洛沙姆338和/或泊洛沙姆188(并且在实施例中，表面改性剂仅包括一种泊洛沙姆)。PluronicTM F108对应于泊洛沙姆338并且是聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段共聚物，其通常符合式HO-[CH2CH2O]x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H，其中x、y和z的平均值分别是128、54和128。泊洛沙姆338的其他商品名为Hodag NonionicTM 1108-F和SynperonicTM PE/F108。
贝达喹啉关于表面改性剂的最佳相对量取决于所选的表面改性剂、贝达喹啉悬浮液的比表面积(其由平均有效粒度和贝达喹啉浓度决定)、表面改性剂的临界微团浓度(如果形成微团)等。贝达喹啉与表面改性剂的相对量(w/w)优选地在以下范围内：1:2至约20:1，特别地在以下范围内：1:1至约15:1(例如，在约10:1与5：1之间(例如约10:1或约5:1)。例如，当表面改性剂基本上由泊洛沙姆338组成(例如由泊洛沙姆338组成)时，则贝达喹啉与P338的相对量(w/w)可以是约10:1，并且当表面改性剂基本上由泊洛沙姆188组成(例如由泊洛沙姆188组成)时，则贝达喹啉与P188的相对量(w/w)可以是约5:1。
通过机械手段微粉化/粒度减小/纳米化和通过从过饱和溶液受控地沉淀，或者通过使用如GAS技术(“气体抗溶剂”)中的超临界流体，或者此类技术的任一组合，可以制备本发明的颗粒。在一个实施例中，使用一种方法，其包括将贝达喹啉分散在液体分离介质中并在碾磨介质存在下应用机械手段将贝达喹啉的粒度减小至小于约50μm、特别是小于约1,000nm的平均有效粒度的步骤。可以在表面改性剂存在下减小粒度。
制备本发明颗粒的一般程序包括：
(a)以微粉化形式获得贝达喹啉；
(b)向液体介质中添加微粉化的贝达喹啉以形成预混合物/预分散体；以及
(c)将该预混合物在碾磨介质存在下进行机械处理，以减小平均有效粒度。
使用本领域已知的技术以微粉化形式制备贝达喹啉。预分散体中贝达喹啉活性剂的平均有效粒度优选小于约100μm(如通过筛析测定)。当微粉化的贝达喹啉的平均有效粒度大于约100μm时，贝达喹啉化合物的粒度优选被减小至小于100μm(例如如本文所述的粒度或粒度范围)。
然后可以将微粉化的贝达喹啉添加到液体介质中，其中微粉化的贝达喹啉基本上不可溶而形成预分散体。液体介质中贝达喹啉的浓度(重量比重量百分数)可以变化很大并且取决于所选的表面改性剂和其他因素。组合物中贝达喹啉的合适浓度在约0.1％至约60％之间，或约1％至约60％之间，或约10％至约50％之间，或约10％至约30％之间，例如约10％、20％或30％(在该段落中每个％是关于w/v的)。
可以通过使预混合物接受机械手段处理而直接使用以将分散体中有效平均有效粒度减小至小于2,000nm。当将球磨机用于研磨时，优选直接使用预混合物。可替代地，使用合适的搅拌，如轧制机，可以将贝达喹啉和任选的表面改性剂分散在液体介质中，直到实现均匀分散。
用于减小贝达喹啉的有效平均有效粒度的机械手段可以方便地采用分散磨机的形式。合适的分散磨机包括球磨机研磨机、磨碎机/碾磨机、振动磨机、平面磨机、介质磨机，如砂磨机和珠粒研磨机。介质磨机是优选的，因为需要相对较短的碾磨时间来提供所希望的粒度的减小。珠粒优选是ZrO2珠粒。例如，对于纳米颗粒，理想的珠粒尺寸为约0.5mm，并且对于微米颗粒，理想的珠粒尺寸为约2mm。
用于粒度减小步骤的碾磨介质可以选自刚性介质，优选球形或者微粒形，具有小于3mm，更优选小于1mm的平均粒度(低至200μm珠粒)。这种介质可如所希望的以较短的处理时间提供本发明的颗粒并且对碾磨设备造成较小的磨损。碾磨介质的实例是ZrO2，如用氧化镁稳定化或用钇稳定化的95％ZrO2、硅酸锆、玻璃碾磨介质、聚合珠粒、不锈钢、二氧化钛、氧化铝等。优选的碾磨介质具有大于2.5g/cm3的密度并且包括95％的用氧化镁稳定化的ZrO2、和聚合珠粒。
研磨时间可以变化很大并且主要取决于特定机械装置和所选的加工条件而定。对于轧制机，可能需要长达2天或更长的加工时间。
应该在不会显著降解贝达喹啉化合物的温度下减小颗粒的尺寸。通常优选小于30℃至40℃的加工温度。如果需要，可以用常规冷却设备冷却加工设备。方便地在环境温度和对于碾磨过程是安全和有效的加工压力的条件下进行该方法。
根据本发明，药物组合物含有优选药学上可接受的水性载体。所述水性载体包括任选地与其他药学上可接受的成分混合的无菌水。后者包含用于可注射配制品的任何成分。此类成分是可选的。这些成分可以选自以下中的一种或多种：助悬剂、缓冲液、pH调节剂、防腐剂、等渗剂等成分。在一个实施例中，所述成分选自以下中的一种或多种：助悬剂、缓冲液、pH调节剂，以及任选地，防腐剂和等渗剂。特定成分可以同时作为这些试剂中的两种或更多种发挥功能，例如像防腐剂和缓冲液，或像缓冲液和等渗剂起作用。
合适的任选的缓冲剂和pH调节剂应按足以使分散体中和至非常轻微的碱性(高达pH 8.5)的量使用，优选在7至7.5的pH范围内。具体缓冲剂是弱酸盐。可以添加的缓冲剂和pH调节剂可以选自酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸钠/乳酸、抗坏血酸、柠檬酸钠/柠檬酸、乙酸钠/乙酸、碳酸氢钠/碳酸、琥珀酸钠/琥珀酸、苯甲酸钠/苯甲酸、磷酸钠、三羟甲基甲胺、碳酸氢钠/碳酸钠、氢氧化铵、苯磺酸、苯甲酸钠/苯甲酸、二乙醇胺、葡萄糖酸δ内酯、盐酸、氢溴酸、赖氨酸、甲磺酸、单乙醇胺、氢氧化钠、氨丁三醇、葡糖酸、甘油酸、戊二酸(gluratic)、谷氨酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、三乙醇胺，包括其混合物。在实施例中，本发明的组合物不含缓冲剂。在实施例中，尤其是当pH降低时，本发明的组合物确实含有缓冲液，例如柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液。
合适的任选的防腐剂包括可以选自下组的抗微菌剂和抗氧化剂，该组由以下组成：苯甲酸、苯甲醇、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、三氯叔丁醇、五倍子酸盐、羟苯酸盐、EDTA、苯酚、氯甲酚、间甲酚、苄索氯铵、肉豆寇基-γ-皮考啉氯(piccoliniumchloride)、醋酸苯汞和硫柳汞。自由基清除剂包括BHA、BHT、维生素E和抗坏血酸棕榈酸酯，以及它们的混合物。氧清除剂包括抗坏血酸钠、亚硫酸钠、L-半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、蛋氨酸、硫代甘油、丙酮合亚硫酸氢钠、异抗坏血酸、羟丙基环糊精。螯合剂包括柠檬酸钠、EDTA钠和苹果酸。在本发明的实施例中，本发明的组合物不含防腐剂。
可以存在等渗剂(isotonizing agent)或等张剂(isotonifier)以确保本发明的药物组合物的等渗性，并且包括糖，例如葡萄糖、右旋糖、蔗糖、果糖、海藻糖、乳糖；多元糖醇，优选三元或更高级的糖醇，例如甘油、赤藓醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露醇。可替代地，氯化钠、硫酸钠、或其他适当无机盐可以用于使溶液等渗。这些等张剂可以单独使用或组合使用。悬浮液方便地包括从0至10％(w/v)、特别是0至6％的等渗性。令人关注的是非离子等张剂，例如葡萄糖，因为电解质可能会影响胶体稳定性。在本发明的实施例中，本发明的组合物含有等渗剂或等张剂，其在另外的实施例中是非离子等张剂，例如合适的糖如甘露醇。等渗剂的量如上文所述，但也可以以一定的与贝达喹啉相比的比率添加，例如贝达喹啉和等渗剂(例如甘露醇)的w/w比率可以为在1:1与10:1之间，例如在约2:1与8:1之间，尤其是在约3:1与6:1之间(例如约4:1)。
本发明的药物组合物的希望特征涉及易于施用。本发明的药物组合物的黏度应该足够低以允许通过注射施用。特别是它们应如此设计，使得它们可以容易地吸入注射器中(例如从小瓶)，在不太长的时间跨度注射穿过细针(例如20G 11/2、21G 11/2、22G 2或22G11/4的针)。在一个实施例中，本发明的组合物的黏度低于约75mPa·s，或低于60mPa·s。此类黏度或更低黏度的水性悬浮液通常符合上述标准。
理想地，根据本发明的水性悬浮液将包含可被耐受的尽可能多的贝达喹啉(或其药学上可接受的盐)以便保持注射体积最小，特别是从3％至70％(w/v)，或从3％至60％(w/v)，或从3％至40％(w/v)，或从10％至40％(w/v)的贝达喹啉(或其药学上可接受的盐)。在一个实施例中，本发明的水性悬浮液含有约50％-70％(w/v)的贝达喹啉(或其药学上可接受的盐)，或约40％-60％(w/v)的贝达喹啉(或其药学上可接受的盐)，或约30％-50％(w/v)的贝达喹啉(或其药学上可接受的盐)。
在一个实施例中，基于组合物的总体积，水性悬浮液可以包含按重量计：
(a)从10％至70％(w/v)、或从20％至60％(w/v)、或从20％至50％(w/v)、或从20％至40％(w/v)的贝达喹啉(或其药学上可接受的盐)；
(b)从0.5％至20％、或从2％至15％或20％(w/v)、或从5％至15％(w/v)的润湿剂；
(c)从0％至10％、或从0％至5％、或从0％至2％、或从0％至1％的一种或多种缓冲剂；
(d)从0％至20％、或从2％至15％或20％(w/v)、或从5％至15％(w/v)的等渗剂
(e)从0％至2％(w/v)的防腐剂；以及
(f)注射用水，适量添加至100％。
在一个实施例中，基于组合物的总体积，水性悬浮液可以包含按重量计：
(a)从3％至50％(w/v)、或从10％至40％(w/v)、或从10％至30％(w/v)的贝达喹啉(或其药学上可接受的盐)；
(b)从0.5％至10％、或从0.5％至2％(w/v)的润湿剂；
(c)从0％至10％、或从0％至5％、或从0％至2％、或从0％至1％的一种或多种缓冲剂；
(d)从0％至10％、或从0％至6％(w/v)的等渗剂
(e)从0％至2％(w/v)的防腐剂；以及
(f)注射用水，适量添加至100％。
可以向这些悬浮液中任选地添加一个量的酸或碱，以使pH至约pH 7的值。合适的酸或碱是生理学上可接受的任何那些中的任一种，例如HCl、HBr、硫酸、碱金属氢氧化物(例如NaOH)。在实施例中，不需要将这种酸或碱添加至本发明的组合物中。
本发明中贝达喹啉(或其药学上可接受的盐)的施用可以足够治疗病原性分枝杆菌感染，尽管在许多情况中，可推荐共同施用其他抗-TB药物。
在某些情况中，病原性分枝杆菌感染的治疗可以局限于仅仅施用根据本发明的贝达喹啉(和/或其代谢物)的组合物，即作为单一疗法，不共同施用另外的抗-TB药物。例如对于某些分枝杆菌感染(其中低浓度的活性成分可以治疗细菌(例如潜伏/休眠TB或麻风分枝杆菌))，可能推荐使用此选项。
在另外的方面，本发明涉及药物组合物的用途，该药物组合物包括有效量的根据本发明的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，用于制造用于感染了病原性分枝杆菌感染的受试者的维持疗法的药物，其中间歇施用或将要间歇施用该组合物，时间间隔范围是一周至一年、或一周至两年。
因此在另外的方面，本发明提供了用于长期治疗感染病原性分枝杆菌感染的患者的方法，所述方法包括
(i)用抗-TB药物的组合治疗所述患者；随后
(ii)间歇地施用根据本发明的包含有效量的贝达喹啉或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中以至少一周的时间间隔施用该组合物。
如果治疗是针对麻风分枝杆菌的，那么可以再次采用单一疗法或与可用于治疗麻风分枝杆菌的现有药物(例如利福喷汀)组合的治疗方案。例如作为每月间隔，本发明的组合物可以通过注射一次或最多三次施用。优势与依从性相关，通过避免使用氨苯砜避免产生抗药性，通过避免使用氯法齐明避免产生病耻感(stigma)。
本发明还涉及如上文所述的药物组合物，其用作治疗或预防病原性分枝杆菌感染的药物。
此外，本发明涉及如本文所述的药物组合物的用途，用于制备预防或治疗病原性分枝杆菌感染的药物。
本发明还涉及治疗感染了病原性分枝杆菌感染的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的如本文所述的药物组合物。
如本文所用，词语“基本上”并不排除“完全”，例如“基本上无”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。与数值相连的术语“约”是指具有在数值的上下文中它的通常含义。必要时，词语“约”可以被±10％、或±5％、或±2％、或±1％的数值替代。所有在此引用的文件都通过引用以其全文结合。
以下实例旨在说明本发明并且不应理解为将本发明限制于此。
实例
方法实例：微米和纳米悬浮液的制备
活性成分贝达喹啉可以原样使用或可以转化为其药学上可接受的盐，如富马酸盐(例如市售产品
中使用的形式)。除非另有说明，否则本文所指贝达喹啉以其非盐形式使用。
贝达喹啉配制品的原形药物如下：
200和100mg/mL的纳米和微米悬浮液的制备。
使用材料：
锆珠粒0.5mm(以辅助加工)
无菌注射用水(Viaflo)
贝达喹啉(没有研磨/碾磨)
泊洛沙姆–赋形剂
锆珠粒2mm(以辅助加工)
甘露醇(肠胃外)–赋形剂
将玻璃瓶和用作碾磨介质的ZrO2珠粒(0.5mm或2mm，取决于所需的纳米或微米悬浮液)在高压釜中灭菌。将原料药(量取决于要制备的配制品；参见例如以下配制品/悬浮液)以及在注射用水(量取决于需要/希望的浓度；参见例如以下配制品/悬浮液)中的表面改性剂(例如泊洛沙姆)的溶液放入玻璃瓶中。添加500μm或2mm(取决于需要/希望的是微米悬浮液还是纳米悬浮液)的平均粒度的ZrO2珠粒。将瓶置于轧制机上。将悬浮液在100rpm下微粉化/纳米化长达72小时的时间段。例如，微粉化可以以100rpm进行3小时(或长达3小时)，纳米化可以以100rpm进行长达46小时的时期(例如约40小时)。在碾磨过程结束时，用注射器除去浓缩的微米或纳米悬浮液并填充至小瓶中。下表中描述了所得配制品(基于纳米悬浮液和微米悬浮液)。通过HPLC/UV进行浓度的测定。如果需要，制造活性成分贝达喹啉的最终浓度为200mg/ml的稀释液。将所得的悬浮液避光保持。还进行了其他浓度的制造和测试，包括300mg/ml和100mg/ml的纳米和微米配制品。
将此类配制品已经(以及将要)在动物的肌内和皮下给药以进行PK研究，以调查可能的长效作用(例如在麻风病的治疗中)。悬浮液的物理稳定性将通过在不同的储存条件下测量粒度来跟踪。
配制品的某些实施例具有以下特征：
-微米悬浮液通过使用2mm Zr珠粒
-以200mg/mL碾磨(否则浓度可能太高，例如300mg/ml)
-更长的碾磨时间，得到纳米悬浮液
-合适的表面改性剂，例如基于物理稳定性选择的表面改性剂，例如，如本文所述的含有泊洛沙姆的表面改性剂。
贝达喹啉微米悬浮液的参考实例
本文中将200mg/ml微米悬浮液称为参考实例A(没有缓冲液)以及参考实例1B和1C
(有缓冲液)
参考实例A
| mg/ml | |
| 贝达喹啉 | 200 |
| TPGS | 50 |
| 甘露醇 | 50 |
| 无菌注射用水 | 适量 |
粒度分布(PSD)
| 储存时间 | 储存温度(℃) | D10(μm) | D50(μm) | D90(μm) |
| 0 | 0.820 | 1.99 | 4.96 | |
| 1个月 | 25℃ | 0.704 | 1.59 | 3.64 |
1个月后的PSD测量值表明配制品仍然相对稳定，并且体积密度％也描绘于图1(其中“概念7”是指参考实例A)中。
使用HPLC进行的稳定性测试：
使用HPLC测试法来确定参考实例A的长效可注射配制品的稳定性。目的是测量贝达喹啉在室温下一定时间段后相对于两种已知的降解物的量。
HPLC程序：柱–ProntoSIL 120-3-C18 SH，100mm长x 3.0mm内径，3μm粒度，或等效物；柱温35℃；自动采样器温度5℃；流速0.5mL/min；检测UV；波长230nm；数据收集时间50分钟；分析运行时间60分钟；注射体积10μl；流动相A是在水中0.03M盐酸；流动相B是甲醇/乙腈/2-丙醇–45/45/10(v/v/v)。
HPLC纯度测试表明参考实例A的配制品在长时间段中仍相对稳定(鉴于降解物和贝达喹啉的相对量保持稳定)。
参考实例B和C
粒度分布(PSD)
| 实例 | 条件 | D10(μm) | D50(μm) | D90(μm) |
| 1B | 碾磨3小时后 | 0.856 | 2.28 | 5.38 |
| 1C | 碾磨3小时后 | 0.969 | 2.54 | 6.29 |
实例1–本发明的微米悬浮液
参考实例的悬浮液均含有维生素E TPGS作为表面改性剂。本发明的悬浮液包含泊洛沙姆作为表面改性剂(泊洛沙姆338或泊洛沙姆118)。
实例1配制品：
| 实例1A | 实例1B | |
| API(mg/ml) | 贝达喹啉200mg/ml | 贝达喹啉200mg/ml |
| 表面改性剂(mg/ml) | P338(20mg/ml) | P188(40mg/ml) |
| 缓冲液 | 柠檬酸盐-磷酸盐 | 柠檬酸盐 |
| 等渗剂 | 甘露醇 | 甘露醇 |
| 无菌注射用水 | 适量 | 适量 |
添加缓冲液以避免pH降低。
粒度分布(PSD)
| 实例1A | 实例1B | |
| D10(μm) | 0.844 | 1.03 |
| D50(μm) | 3.08 | 3.44 |
| D90(μm) | 8.6 | 10.0 |
实例2：药代动力学研究
小鼠、大鼠和比格犬中的药代动力学研究
小鼠、大鼠和比格犬中的多个研究描述于国际专利申请WO2019/012100中，这些研究总体上表明使用例如参考实例A的配制品，观察到了贝达喹啉和/或其活性代谢物M2在某些时间段(包括1个月、3个月和6个月)内的持续血浆浓度。
大鼠中的药代动力学曲线
在此研究中使用了200mg/mL浓度的配制品，并使用了参考实例A的微米悬浮液，即，除了200mg/ml浓度的(活性贝达喹啉的)微米颗粒之外，还使用TPGS(4:1贝达喹啉:TPGS)和在WFI(注射用水)中的50mg/ml甘露醇，没有缓冲液。贝达喹啉也称为TMC207。
这些研究表明当皮下(SC)和肌内(IM)施用时，参考实例A在雄性大鼠中在延长的时间段内产生了稳定的血浆水平。
雄性大鼠
第一次实验是在雄性大鼠中进行的，其中以40mg/kg(0.2mL/kg)的浓度皮下(SC)和肌内(IM)施用上文提及的每种相关的200mg/ml纳米悬浮液和微米悬浮液。在3个月时进行中期分析，并在6个月时随访结果。在该研究中使用了十二只大鼠。用200mg/ml微米悬浮液(参见参考实例A)对三只大鼠进行肌内(IM)给药。用200mg/ml微米悬浮液(参见参考实例A)对三只大鼠进行皮下(SC)给药。
第1阶段结果–长达2200小时
图2“当以40mg/kg的剂量IM或SC施用200mg/ml微米配制品(参见参考实例A)时，雄性大鼠中TMC207的血浆动力学”
对于TMC207计算出以下参数(参见图)：
在适用情况下给出平均值(括号内为最小值(min)→最大值(max))
第2阶段结果–长达4400小时
在所有情况下，将BDQ或M2的血浆浓度计算为相关研究中三只大鼠的平均值。
大鼠研究：对于参考实例A的配制品(即200mg/ml浓度的微米悬浮液)，以40mg/kgSC给药(StDev＝标准偏差)和以40mg/kg IM给药
参考实例A、实例1A和实例1B的血浆浓度相对于时间的曲线
在下图中示出了，SC注射40mg/kg后，在大鼠中研究了参考实例A(用F4标记)、实例1A(用F2标记)和实例1B(用F3标记)的血浆浓度相对于时间的曲线。测量了贝达喹啉及其活性代谢物M2的浓度。
在研究的持续时间里，在所有组的所有动物中观察到了母体化合物的高于LLOQ(定量下限)的持续血浆浓度。SC施用后的前28天内，对于配制品F2、F3和F4，观察到了母体化合物的2个血浆浓度峰(Cmax)。28天后，两种配制品的药物血浆浓度随着时间的推移总体会聚到相似的曲线和浓度。
图3示出了在大鼠中皮下施用含有不同表面活性剂(P338、P188、和TPGS)的贝达喹啉LAI微米悬浮液的血浆浓度相对于时间的曲线。
关于M2代谢物的血浆浓度-时间曲线，对于F2、F3和F4，在所有动物中再次观察到M2的高于LLOQ的持续血浆浓度。
图4示出了在大鼠中皮下施用含有不同表面活性剂(P338、P188、和TPGS)的BDQLAI微米悬浮液后贝达喹啉(BDQ)代谢物的血浆浓度相对于时间的曲线。
在肌内施用后，在研究的持续时间里，对于F2、F3和F4配制品，在所有动物中再次观察到母体的高于LLOQ的持续血浆浓度。
图5示出了在大鼠中肌内施用含有不同表面活性剂(P338、与TPGS组合的P188、和TPGS)的贝达喹啉LAI微米悬浮液的血浆浓度相对于时间的曲线。
类似地，在肌内施用后代谢物实现了持续的血浆浓度。
图6示出了在大鼠中肌内施用含有不同表面活性剂(P338、P188、和TPGS)的BDQLAI微米悬浮液后贝达喹啉(BDQ)代谢物的血浆浓度相对于时间的曲线。
结论：参考实例A(F4)、实例1A(F2)和实例1B(F3)的配制品以它们自己的方式能有效实现两种药物和活性代谢物(M2)的持续释放，并且因此认为二者均适用于这种目的。
实例3
在潜伏性结核感染的少菌小鼠模型中评估可注射的长效贝达喹啉配制品
这项研究的目的是使用潜伏性结核感染(LTBI)的少菌小鼠模型比较长效贝达喹啉(BLA)配制品(该配制品每4周施用一次，共1、2或3个剂量)的杀菌活性与标准25mg/kg剂量或与BLA施用总药物剂量相匹配的更低剂量的每日口服(每周5天)给药的B的活性。表1提出了初期研究方案。用于此研究的BLA是上文参考实例A中所述的，即浓度为200mg/ml的微米悬浮液。主要结果是治疗期间结核分枝杆菌肺CFU计数下降。
表1.初期研究方案用于评估BLA在少菌LTBI小鼠模型中的杀菌活性。
*R，利福平；P，利福喷汀；H，异烟肼；B，贝达喹啉；BLA，长效贝达喹啉配制品。所有药物剂量(以mg/kg计)均由下标指示。括号中的分数表示给药频率，以天计。BLA是经肌内注射施用；所有其他药物均通过管饲法施用。na，不适用。
方案的合理性
ο未处理的小鼠用于确定少菌感染的水平和稳定性。
οR10(5/7)是在美国和加拿大进行的LTBI治疗的替代方案，施用4个月。此处用作证明模型合格的对照。
οP15H50(1/7)是在美国进行的LTBI治疗的替代方案，每周一次施用3个月(12个剂量)。它被证明至少与9个月的异烟肼一样有效。这是目前推荐的方案中间歇最大的方案，且用作第二对照。
οB25(5/7)是先前在少菌模型中研究的人等同剂量的每日B。每28天提供500mg/kg的总剂量。
οB8(5/7)是每日B，其剂量减少以提供与每28天×3个剂量施用BLA配制品剂量(即160mg/kg)相同的总剂量(480mg/kg)。
οB5.33(5/7)是每日B，其剂量减少以提供与每28天×2个剂量施用BLA配制品剂量(即160mg/kg)相同的总剂量(320mg/kg)。
οB2.67(5/7)是每日B，其剂量减少以提供与施用一次BLA配制品剂量(即160mg/kg)相同的总剂量(160mg/kg)。
οBLA-160(1/28)×3是每28天以160mg/kg，共3个剂量施用BLA配制品。因此，在每个28天的间隔内，总B剂量将与B8(5/7)组的匹配。
οBLA-160(1/28)×2是从第0天开始每28天以160mg/kg，共2个剂量施用BLA配制品。因此，到第12周，施用的总B剂量(320mg/kg)将与B5.33(5/7)组的相同。
οBLA-160(1/28)×1是BLA配制品仅在第0天以160mg/kg的剂量施用一次。因此，到第12周，施用的总B剂量(160mg/kg)将与B2.67(5/7)组的相同。
最终结果
所有CFU计数数据均已最终确定，并在下表2中示出。由于最终机构协议和获得BLA供应的延迟，直到结核分枝杆菌攻击感染后大约13周才开始治疗，并且表2中的时间线已作相应调整。为了在不同的治疗组之间进行比较，使用经邦费罗尼(Bonferroni)多重比较检验调整的单向ANOVA评估统计学显著性。
表2.最终结核分枝杆菌肺CFU计数数据。
*R，利福平；P，利福喷汀；H，异烟肼；B，贝达喹啉，BLA，长效贝达喹啉配制品。所有药物剂量(以mg/kg计)均由下标指示。括号中的分数表示给药频率，以天计。SD，标准偏差。na，不适用。
BCG免疫。一百五十只雌性BALB/c小鼠被牛分枝杆菌rBCG30喷雾感染。将OD600为1.03的培养物悬浮液稀释10倍，然后用于喷雾感染。细菌悬浮液的浓度为6.88log10CFU/mL，导致平均植入3.05(SD 0.10)log10CFU/肺。六周后，在结核分枝杆菌攻击感染时，小鼠肺部的平均BCG负荷为4.95(SD 0.11)log10CFU。到第0天，BCG负荷已降低并稳定在3.27(SD0.45)log10CFU/肺，在第4、8和12周的未处理小鼠中观察到了相似的肺负荷。因此，如预期的，在这些小鼠的肺中建立了低水平、稳定的BCG感染。
结核分枝杆菌攻击。BCG免疫后六周，小鼠被喷雾感染了结核分枝杆菌H37Rv。将OD600为0.850的培养物悬浮液稀释约100倍，然后用于喷雾感染。细菌悬浮液的浓度为4.73log10CFU/mL，导致平均植入2.11(SD 0.09)log10CFU/肺。该植入比预期的植入高大约1log10CFU。到第0天，结核分枝杆菌负荷已稳定在4.8log10CFU/肺左右，在第4、8和12周的未处理小鼠中观察到了相似的肺负荷。因此，尽管植入较高，在这些小鼠的肺中仍建立了稳定的结核分枝杆菌感染，稳定的肺CFU负荷相应地比先前实验(1-3)中观察到的高了近1log10CFU。
杀菌活性评估(表2)。与未处理的小鼠肺中的结核分枝杆菌CFU计数相比，R10(5/7)对照方案在治疗4、8和12周后，平均CFU计数分别降低了大约1、2和3log10CFU/肺。P15H50(1/7)对照方案在治疗4、8和12周后分别降低了约2、3和4.5log10CFU。如预期的两种对照方案的肺CFU计数下降的相对幅度均基于先前的研究(1,2)。在治疗4、8和12周后，B25(5/7)导致约1.7、4.0和4.9log10CFU/肺的降低，这是基于先前的研究(1-2)也预期到的结果。因此，较高的植入和第0天CFU计数不影响药物对小鼠肺中这种稳定的细菌群的相对活性。
对于所有B测试方案，在第4、8和12周观察到活性随剂量增加而增加。对于接受一个剂量或两个剂量的BLA-160(1/28)的小鼠，肺CFU计数相对于未处理的小鼠的减少与接受了相同总剂量的、分别施用为每日口服方案B8(5/7)连续4周或8周的小鼠中的减少(两个时间点的p>0.05)相等。一个剂量的BLA-160在第0天的递送160mg/kg，导致约1.3log10CFU/肺的降低，而四周的B8(5/7)导致约1.5log10CFU/肺的降低。两个剂量的BLA-160(1/28)或8周B8(5/7)后，接受这些方案中任一种的小鼠的肺CFU计数又降低了额外的1log10。治疗12周后，接受一个剂量的BLA-160的小鼠肺中CFU计数低于经由每日给药B2.67(5/7)(p＝0.0002)接受相同总剂量贝达喹啉(160mg/kg)的小鼠，与未处理的对照小鼠的肺计数相比，前者的方案导致约3log10CFU/肺的降低，后者的方案导致1.7log10CFU/肺的降低。在通过两个剂量的BLA-160或通过每日给药B5.33(5/7)接受320mg/kg的总贝达喹啉剂量的小鼠中，肺CFU计数的下降相同，为约3log10CFU/肺(p>0.05)。对于经由三个剂量的BLA-160(1/28)接受480mg/kg的贝达喹啉总剂量的小鼠而言，肺CFU计数高于通过每日给药B8(5/7)而获得相等总剂量的小鼠，尽管差异在统计上并不显著。
在治疗12周后，几乎所有测试方案都具有与R10(5/7)对照方案相当的杀菌活性，只有B2.67(5/7)方案的杀菌活性显著低于该对照(p<0.0001)。测试方案B8(5/7)表现出与P15H50(1/7)和B25(5/7)对照方案相当的杀菌活性，而所有其他测试方案在第12周的杀菌活性均显著低于这些对照方案中的任一种。但是，在第12周的时间点记录的CFU数据可能无法反映长效贝达喹啉方案的整体疗效。在第0天接受单一剂量的BLA-160的小鼠中，施用后12周仍观察到细菌杀灭。因此，可以想象，在接受最后一个剂量后(如果不再服用)至少12周后，接受2和3剂BLA-160的小鼠肺部的细菌负荷仍将进一步降低。同样令人关注的是，与施用后5至8周相比，单一剂量的BLA-160似乎在1至4周和9至12周表现出更大的杀菌活性，这表明长效媒介物具有双相B释放动力学的可能性。
结论
ο尽管细菌植入的数量比预期的要多，但在BALB/c小鼠中仍建立了稳定的结核分枝杆菌感染，适合评估LTBI治疗方案。
ο治疗12周后，对于贝达喹啉总剂量分别为160或320和480mg/kg，与每日剂量相比，每月一次给药BLA-160显示出优越的或相当的杀菌活性。
ο从单一剂量的BLA-160观察到的杀菌活性在施用后至少12周明显，并且在接受2和3个剂量的小鼠的肺中，CFU计数可能会继续降低。结合本实验中高于预期基线的细菌负荷，这些发现表明注射2或3次后治愈是可能的。因此，至关重要的是评估这些BLA方案在更长时间内的灭菌活性，以真正了解其在LTBI治疗中的潜力。
参考文献
1)Zhang,T.,Li,S.,Williams,K.,Andries,K.,Nuermberger,E.2011.Short-course chemotherapy with TMC207 and rifapentine in a murine model of latenttuberculosis infection.Am.J Respir.Crit.Care Med.184:732-737.
2)Lanoix,J.P.,Betoudji,F.,Nuermberger,E.2014.Novel regimensidentified in mice for treatment of latent tuberculosis infection in contactsof multidrug-resistant tuberculosis cases.Antimicrob.Agents Chemother.58:2316-2321.
3)Zhang,T.,M.Zhang,I.M.Rosenthal,J.H.Grosset,andE.L.Nuermberger.2009.Short-course therapy with daily rifapentine in a murinemodel of latent tuberculosis infection.Am.J Respir.Crit Care Med.180:1151-1157.
Claims (14)
1.一种用于通过肌内或皮下注射施用的药物组合物，其包含治疗有效量的微米或纳米颗粒的悬浮液形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，该药物组合物包含：
(a)微米或纳米颗粒形式的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，和表面改性剂；以及
(b)药学上可接受的水性载体，
该药物组合物的特征在于该表面改性剂包括泊洛沙姆。
2.如权利要求1所述的组合物，其中该表面改性剂基本上由一种或多种泊洛沙姆组成(例如，基本上由一种泊洛沙姆组成)。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中贝达喹啉呈其非盐或游离形式或呈富马酸盐的形式。
4.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中该泊洛沙姆选自P188和P388。
5.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中微米或纳米颗粒的贝达喹啉或其药学上可接受的盐的平均有效粒度低于约50μm，特别是低于约200nm。
6.如权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中微米或纳米颗粒的贝达喹啉或其药学上可接受的盐的平均有效粒度为约130nm。
7.如权利要求1或2所述的组合物，其包含基于该组合物的总体积按重量计：
(a)从10％至70％(w/v)、或从20％至60％(w/v)、或从20％至50％(w/v)、或从20％至40％(w/v)的贝达喹啉(或其药学上可接受的盐；但其中w/v是基于其非盐形式计算的)；
(b)从0.5％至20％、或从2％至15％或20％(w/v)、或从5％至15％(w/v)的润湿剂(或表面改性剂，即，包含泊洛沙姆)；
(c)从0％至10％、或从0％至5％、或从0％至2％、或从0％至1％的一种或多种缓冲剂；
(d)从0％至20％、或从2％至15％或20％(w/v)、或从5％至15％(w/v)的等渗剂
(e)从0％至2％(w/v)的防腐剂；以及
(f)注射用水，适量添加至100％。
8.如权利要求1至7中任一项所定义的药物组合物用于制造用于治疗病原性分枝杆菌感染的药物的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中该药物用于结核分枝杆菌(如耐药或潜伏/休眠形式)或麻风分枝杆菌的长期治疗。
10.如权利要求8所述的用途，其中该药物通过肌内或皮下注射施用；其中该组合物以一周至两年的时间间隔间歇施用。
11.如权利要求8所述的用途，其中该药物组合物以至少一个月到一年的间隔施用。
12.如权利要求8所述的用途，其中该药物组合物以一周到一个月的范围内、或者一个月到三个月的范围内或者三个月到六个月的范围内、或者六个月到十二个月的范围内或者12个月到24个月范围内的时间间隔施用。
13.如权利要求8所述的用途，其中该药物组合物以每两周一次、或每个月一次、或每三个月一次施用。
14.一种制备如权利要求1至7中任一项所定义的药物组合物的方法，该方法包括
(a)以微粉化形式获得贝达喹啉或其药学上可接受的盐；
(b)向液体介质中添加微粉化的贝达喹啉或其药学上可接受的盐，以形成预混合物/预分散体；以及
(c)将该预混合物在碾磨介质存在下进行机械处理，以减小平均有效粒度。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20185108 | 2020-07-09 | ||
| EP20185108.6 | 2020-07-09 | ||
| PCT/EP2021/068958 WO2022008645A1 (en) | 2020-07-09 | 2021-07-08 | Long-acting formulations |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115776882A true CN115776882A (zh) | 2023-03-10 |
Family
ID=71575095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180048543.9A Pending CN115776882A (zh) | 2020-07-09 | 2021-07-08 | 长效配制品 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230355606A1 (zh) |
| EP (1) | EP4178541A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023532982A (zh) |
| CN (1) | CN115776882A (zh) |
| CA (1) | CA3182854A1 (zh) |
| WO (1) | WO2022008645A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023232838A1 (en) * | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Bedaquiline for use in the treatment of leprosy |
| WO2024068699A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Long-acting formulations |
| WO2024068693A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Long-acting formulations |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110869004A (zh) * | 2017-07-14 | 2020-03-06 | 詹森药业有限公司 | 长效配制品 |
| EA202090287A1 (ru) * | 2018-04-16 | 2020-05-12 | Янссен Фармацевтика Нв | Составы пролонгированного действия |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| JP4484703B2 (ja) | 2002-07-25 | 2010-06-16 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | キノリン誘導体およびミコバクテリア抑制剤としてのそれらの使用 |
| EE05394B1 (et) | 2004-12-24 | 2011-04-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis |
| JP5410749B2 (ja) | 2005-05-25 | 2014-02-05 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | （アルファｓ，ベータｒ）−６−ブロモ−アルファ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メトキシ−アルファ−１−ナフタレニル−ベータ−フェニル−３−キノリンエタノールの製造方法 |
| CL2007001847A1 (es) | 2006-06-23 | 2008-02-08 | Tibotec Pharm Ltd | Composicion farmaceutica intramuscular o subcutanea que comprende tmc278 (rilpivirina); proceso para preparar la composicion; y uso para el tratamiento o prevencion de infeccion por vih. |
| BR112013026363B1 (pt) | 2011-04-15 | 2021-10-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nanossuspensões compreendendo 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil] amino] benzonitrila, seu processo de preparação e composição farmacêutica para administração por injeção intramuscular ou subcutânea |
-
2021
- 2021-07-08 JP JP2023500269A patent/JP2023532982A/ja active Pending
- 2021-07-08 CA CA3182854A patent/CA3182854A1/en active Pending
- 2021-07-08 WO PCT/EP2021/068958 patent/WO2022008645A1/en unknown
- 2021-07-08 US US18/004,477 patent/US20230355606A1/en active Pending
- 2021-07-08 EP EP21742111.4A patent/EP4178541A1/en active Pending
- 2021-07-08 CN CN202180048543.9A patent/CN115776882A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110869004A (zh) * | 2017-07-14 | 2020-03-06 | 詹森药业有限公司 | 长效配制品 |
| EA202090287A1 (ru) * | 2018-04-16 | 2020-05-12 | Янссен Фармацевтика Нв | Составы пролонгированного действия |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3182854A1 (en) | 2022-01-13 |
| EP4178541A1 (en) | 2023-05-17 |
| WO2022008645A1 (en) | 2022-01-13 |
| JP2023532982A (ja) | 2023-08-01 |
| US20230355606A1 (en) | 2023-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110869004B (zh) | 长效配制品 | |
| CN115776882A (zh) | 长效配制品 | |
| CN115867259A (zh) | 长效配制品 | |
| CN115776881A (zh) | 长效配制品 | |
| EA042188B1 (ru) | Состав пролонгированного действия | |
| TW202423427A (zh) | 長效配方 | |
| OA19392A (en) | Long-acting formulations. | |
| OA21079A (en) | Long-Acting Formulations. | |
| WO2024068693A1 (en) | Long-acting formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |