KR100491099B1 - 살균,살진균및항-원생동물활성을가지는비스알카노일에스테르 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 살균, 살진균 및 항-원생동물 활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 비스 알카노일 에스테르, 이의 제조방법, 그리고 이를 유효성분으로 함유하여 피부, 외이 및 감염증 치료를 위한 국부적 적용에 유용한 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서 R, Y 및 X-는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

살균, 살진균 및 항-원생동물 활성을 가지는 비스 알카노일 에스테르
본 발명은 살균, 살진균 및 항-원생동물 활성을 가지는 다음 화학식 1로 표시되는 비스 알카노일 에스테르, 이의 제조방법, 그리고 이를 유효성분으로 함유하여 피부, 외이(外耳) 및 감염증 치료를 위한 국부적 적용에 유용한 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pat00002
상기 화학식 1에서:
R은 탄소원자수 2 ∼ 16의 직쇄 또는 분쇄, 포화 또는 불포화된 알카노일기이고;
Y는 탄소원자수 3 ∼ 6의 직쇄 또는 분쇄의 알킬렌고리, 또는 o-, m- 또는 p-자일리렌이고;
X-는 약제학적으로 허용가능한 산의 음이온이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 두 개의 키랄 센터(chiral center)를 가지고 있고 그들은 각각 다른 것에 대해서 독립적으로 존재할 수 있으며 D형이나 L형을 가질 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 살균, 살진균 및 항-원생동물 활성을 가진다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법과 세균, 효모, 진균류 또는 원생동물과 같은 간단한 병원체 또는 복합 감염증에 의해서 유발되는 피부질환의 치료에 유용한 약제조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제조성물은 피부상의 감염증 치료에 유용한 바, 예를들면 피부사상균으로서 체부백선(體部白癬), 고부백선(股部白癬), 두부백선(頭部白癬), 족부백선(足部白癬), 백선성모창(白癬性毛瘡), 손톱백선에 의한 것; 백반창(白斑瘡), 구순염(口脣炎), 비인두염(鼻咽頭炎), 외음부질염(外陰部膣炎), 발라모포스트히티스(balamoposthitis), 간찰진(間擦疹), 전풍(
Figure pat00003
風), 이염(耳炎), 오닉스하욱시스(Onyxhauxis), 페리오닉스하욱시스(Perionyxhauxis) 등과 같은 효모균주에 의한 유발; 농가진(膿痂疹), 스테필로코커스(Staphylococcus)코 운반체, 홍색음선(紅色陰癬), 질염(膣炎)과 같은 세균류에 의한 유발; 피부상의 레슈마니아증(Leishmaniasis), 아칸트아메바(Acanthamoeba)에 의한 일련의 각막염(角膜炎), 트리코모나스(trichomonas)에 의한 일련의 질염(膣炎) 등과 같은 것들의 치료가 가능하다.
복합피부상 감염병 예를들면 외음부질염(外陰部膣炎), 질염(Vaginosis), 귀두염(龜頭炎), 귀두포피염(龜頭包皮炎), 오니카욱시스(Onychauxis)와 페리오니카욱시스(Perionichauxis)의 경우, 당뇨병 환자에 감염된 피부상 궤양, 외이(外耳)의 감염 및 면역타협된 환자의 감염은 고려되어야 한다.
또한, 본 발명의 약제조성물은 가장 일반적인 항진균과 항생물질에 대해 저항하는 감염성 병리학적 균주 치료와, 외과적인 세포조직의 소독에 유용하다.
상기 화학식 1에 표시되는 화합물에 있어서, R은 바람직하기로는 탄소원자수 9 ∼ 13인 경우이다.
R은 바람직하기로는 데카노일, 운데카노일 또는 트리데카노일이다.
Y는 바람직하기로는 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌과 o-, m- 또는 p-자일리렌 중에서 선택된다.
X-는 바람직하기로는 클로라이드, 브로마이드, 메탄설포네이트, 포스페이트, 엑시드 푸마레이트, 푸마레이트, 엑시드 타르트레이트 및 타르트레이트 중에서 선택된다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 특히 피부질병의 치료에 효과적이므로, 본 발명의 약제조성물은 피부질환 치료를 위하여 국부치료용 제제 예를 들면, 크림제, 연고제, 겔제, 로션제, 용액제등으로 제제할 수 있다. 본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 0.5 ∼ 2 중량%, 바람직하기로는 1 ∼ 1.5 중량% 함유되도록 한다.
본 발명의 약제조성물에 사용된 부형제는 통상의 것으로서, 이는 약학 및 제약기술 분야에서 숙련된 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
종래의 기술로서 다음 화학식 2로 표시되는 화합물은 긴사슬의 아실 L-카르니틴의 에스테르의 형태를 가지고 있어 이는 본 발명의 화합물과 구조 및 활성면에서 유사하다.
[화학식 2]
Figure pat00004
상기 화학식 2에서, R은 직쇄 또는 분쇄의 탄소원자수 2 ∼ 16인 아실기이고; n은 7 ∼ 15의 정수이고; X-는 약제학적으로 적절한 산의 음이온이다.
상기 화학식 2로 표시되는 긴사슬의 아실 L-카르니틴 에스테르는 본 발명의 출원인에 의해 특허출원(EP-A-O 552 137 과 Ep-A-O 552 138)된 화합물이다. EP-A-O 552 137에서는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 살균활성이 우수한 것으로 개시되어 있고, EP-A-O 552 138에서는 살진균 활성이 우수한 것으로 개시되어 있다.
이러한 종래 화합물들 중에서, 이소발레릴 L-카르니틴 운데실 에스테르 메탄설포네이트(화합물 코드: ST 1103)가 살균 및 살진균제로서 가장 활성이 우수한 것으로 알려져 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 살균 및 살진균 활성이 우수하고, 종래의 화합물에 비교하여 피부에 대한 내성이 우수하고 낮은 세포독성을 가진다. 또한, 본 발명의 화합물이 항-원생동물 활성을 가지고 있는 데 반하여, 종래의 화합물은 이에 대하여 전혀 언급된 바가 없었다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물[A=O-(Cl-은 제외)]의 제조과정을 다음 반응식 1을 참조하여 상세히 설명하면 다음과 같다:
(a) 알카노일 L-카르니틴 내부염을 유기 무수 비활성용매 예를 들면 N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드에 현탁시키는 과정;
(b) 상기 현탁액에 0℃ ∼ 10℃ 범위에서 알카노일 L-카르니틴 1몰에 대하여 1/2 몰당량의 Z-Y-Z의 화합물(이때, Y는 상기에서 정의한 바와 같고; Z는 할로겐(바람직하기로는 Cl, Br), o-메실 또는 o-토실 중에서 선택된 것임)을 첨가하는 과정;
(c) 상기 현탁액을 20℃ ∼ 50℃ 에서 24시간동안 교반하여 완전히 용해하는 과정;
(d) 잔사(raw product)에 에틸 에테르 또는 헥산과 같은 용매를 첨가하여 잔사를 침전시키고, 침전물을 여과한 다음 아세톤 또는 메틸에틸케톤으로 세척하여 생성물을 얻는 과정;
(e) 상기 잔사를 물에 용해시킨 다음 염기성 수지(HX 형태의 적절한 산에 의해 활성화된 암버라이트 IRA-402)에 용리시켜 염(鹽) 형태의 생성물을 얻는 과정;
(f) 용리액을 동결건조 또는 농축시켜 고체생성물을 얻는 과정; 그리고
(g) 상기 (f)과정에서 얻은 고체 생성물을 C8 실리카겔의 크로마토그래피(용출액: H2O/CH3CN=70/30)에 의해 정제하는 과정을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(A=Cl)의 제조과정은 다음과 같다:
(a') 알카노일 L-카르니틴 엑시드 클로라이드를 유기 무수 비활성용매 예를 들면 N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드에 현탁시키는 과정;
(b') 상기 현탁액에 상온에서 알카노일 L-카르니틴 1몰에 대하여 1/2몰당량의 Z-Y-Z 화합물(이때, Y는 상기에서 정의한 바와 같고; Z는 OH이다)을 첨가하는 과정;
(c') 상기 현탁액을 16 ~ 24시간동안 상온에서 교반하여 완전히 용해하는 과정;
(d') 상기 용액을 진공건조시켜 농축하는 과정;
(e') 상기에서 얻은 잔사(raw product)를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: H2O/CH3CN)에 의해 정제하는 과정; 그리고
(f') 농축과 동결건조의 일련의 공정에 의한 화합물을 분리하는 과정을 포함한다.
[반응식 1]
Figure pat00005
상기 반응식 1에서, A는 O- 또는 Cl이고; Y는 상기에서 정의한 바와 같고; Z는 Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OH이고; Ms는 메실기이고; Ts은 토실기이고; X-는 약제학적으로 허용가능한 산의 음이온이다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명에서 물리-화학적인 특성 및 제조방법이 다음의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 비스(운데카노일 L-카르니틴 클로라이드)p-자일리렌 디에스테르(ST 1226)의 제조
Figure pat00006
운데카노일 L-카르니틴 내부염(8.5g, 0.025 moles)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각한 다음, 여기에 α,α'-디브로모 p-자일렌(3.4g, 0.013 moles)을 첨가하고, 반응 혼합물이 완전히 용해될 때까지 4시간 동안 교반하였다. 반응용액이 젤리형의 침전물을 형성할 때까지 에틸에테르를 첨가하였다. 잔사(raw product)를 아세톤으로 되풀이하여 세척하고 감압여과한 다음 고체 생성물(7g, 수율 65 %, α,α'-디브로모 p-자일렌으로 계산된 것임)을 얻었다. 생성물을 물에 다시 용해시키고 Cl-형에서 활성화된 IRA-402(140 ㎖)에서 용리시키고 동결건조된 용리액에서 약 흡수성의 생성물(6.3g)을 얻었다.
C44H78O8N2Cl2 에 대한 원소 분석 :
C % H % N % Cl %
계산된 수치 62.68 10.40 3.32 8.41
실제 수치 60.25 8.89 3.03 8.10
물 1.4 %
HPLC :
컬럼 : SGE-SCX (5 ㎛) 1 250 ㎜×4.0 ㎜
온도 : 30℃
용출액 : CH3CN/NH4H2PO4 50mM 65/35 pH = 7(NH4OH)
흐름속도 : 0.75 ㎖/min
Rt : 17.6 min
[α]25 D = -17。(c=0.6% H2O)
1H-NMR(CDCl3): δ7.4(4H, s, phenyl), 5.6(2H, m, 2-CH-OCO-), 5.2(4H, s,
2CH2phenyl), 4.2∼4,0(4H, dd, 2N+CH2), 3.4(18H, s, 2(CH3)3N+),
3.0∼2.8(4H, m, 2CH2COO), 2.3(4H, t, 2OCOCH2), 1.6(4H, m,
2CH2CH3), 1.1(32H, m, 2(CH2)8), 0.9(6H, t, 2CH3)
실시예 2. 비스(운데카노일 L-카르니틴 클로라이드)p-자일리렌 디에스테르(ST 1226)의 제조(엑시드 클로라이드 경로, 반응식 1참조)
운데카노일 L-카르니틴 클로라이드(18g, 0.05 moles)를 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)에 현탁시키고 현탁시킨 혼합물에 티오닐 클로라이드(7.5 ㎖, 0.1 moles)를 첨가한 후 상온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하고 잔유물은 에틸에테르로 되풀이하여 세척하고 농축하였다. 반응 생성물을 무수 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)에 현탁시키고 1,4-벤젠디메탄올을 2시간이 넘도록 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하고 진공상태에서 농축시킨후 잔사를 C8 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 물/아세토니트릴= 70/30)로 정제하였다. 소량 포함된 목적화합물(ST 1226)을 농축하고 동결 건조하여 얻어진 생성물은 실시예 1에서 얻어진 화합물과 동일한 특징을 보였다.
실시예 3. 비스(트리데카노일 L-카르니틴 클로라이드)트리메틸렌 디에스테르(ST 1233)
Figure pat00007
트리데카노일 L-카르니틴 내부염(5.15g, 0.0144 moles)은 무수 N,N-DMF(50 ㎖)에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃까지 냉각시킨 후, 1,3-디브로모프로판(0.73 ㎖, 0.0072 moles)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 과량의 트리데카노일 L-카르니틴 내부염(0.5g)을 두 번 첨가한 후 반응 혼합물이 완전하게 용해되도록 밤새도록 교반하였다. 반응의 종말에서 잔사가 완전히 침전될 때까지 에틸 에테르를 첨가한 후 고체는 여과하고 생성물(6g)을 물에 용해시킨 다음 Cl-로 활성화된 IRA-402에 용리시켜 목적 화합물(ST 1233) 5g(수율 44 %)을 얻었다.
C43H84O8N2Cl2 에 대한 원소 분석 :
C % H % N % Cl %
3.35 %의 물과 계산된 수치 62.28 10.25 3.27 8.27
실제 수치 60.82 10.46 3.17 8.50
[α]D 25 = -13.2。(c=1 %의 H2O)
1H-NMR(CDCl3): δ5.6(2H, m, 2-CHOCO), 4.5(2H, d, 2N+-CHH), 4.3∼3.9(6H, m,
2N+-CHH; 2CH2O), 3.5(18H, s, 2(CH3)3N+), 3.0∼2.8(4H, 2CH2COO),
2.3(4H, t, OCOCH2), 2.0(2H, m, -CH2-CH 2 -CH2-), 1.6(4H, m,
2CH 2 CH3), 1.2(36H, s, 2(CH2)9), 0.8(6H, t, 2CH3)
실시예 4. 비스(운데카노일 L-카르니틴 클로라이드)o-자일렌 디에스테르(ST 1249)
Figure pat00008
상기 실시예 1의 제조방법에 의해 목적화합물(수율 58 %)을 얻었다.
C44H78O8N2Cl2 에 해당하는 원소 분석
HPLC
컬럼 : SGE-SCX(5 ㎛) 1 250 ㎜×4.0 ㎜
온도 : 30℃
용출액 : CH3CN/NH4H2PO4 50mM 65/35 pH=7.2 NH4OH
흐름속도 : 1 ㎖/min
Rt : 9.68 min
[α]D 25 = -16。(c=1 %의 H2O)
NMR 데이터는 상기 실시예 1에 의거함.
실시예 5. 비스(운데카노일-L-카르니틴 클로라이드)m-자일리렌 디에스테르(ST 1250)
Figure pat00009
상기 실시예 1의 제조방법에 의해 목적화합물(수율 78 %)을 얻었다.
C44H78O8N2Cl2 에 해당하는 원소 분석
실시예 1에서 나타낸 HPLC
Rt : 9.18 min
NMR은 실시예 1에 의거함
[α]25 = -18.2。(c=0.5%의 H2O)
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 우수한 살균, 살진균 및 항-원생동물 활성과 종래의 화합물과의 비교에서 상기 실시예에서 언급된 바 있는 이소발레릴 L-카르니틴 운데실 에스테르 메탄설포네이트(ST 1103)는 몇몇의 약제학적 테스트에서 사정되었고, 몇몇은 다음에 설명된다.
생체외(in vitro) 항-원생동물에 대한 활성
실험예 1
그람 양성과 그람 음성 세균(실험실 채집균과 격리된 피부병반의 임상균주)에 대한 ST 1103과 ST 1226의 최소억제농도(mcg/㎖)
재료 및 방법
세균 현탁액을 뮬러-힌턴 배지에서 하루 정도 방치하고, 96-웰의 마이크로타이터 평판(Microtiter plate)의 각 웰안에 5.0×104 cells/㎖ 의 종말 농도에서 조정하였다. 상기 현탁액에 뮬러-힌턴 배지에서 희석된 기질(0.3 log)을 첨가하여 종말농도가 0.19 ∼ 100 mcg/㎖ 범위를 유지하도록 하였다. 마이크로타이터(Microtiter)를 37℃에서 18시간동안 배양하였다[참조: L.D. THRUPP, 액체 배지에서 항생체의 민감성 테스트, in: Antibiotics in laboratory medicine. V. LORIAN Ed., Ⅱ edition, 4, 93~150, Williams & Wilkins, Baltimora, MD 21202 U.S.A].
결 과
실험실 채집균과 격리된 임상 균주에 관한 자료는 다음 표 1과 표 2에 각각 단일 결과로 나타내었다. 평균 MIC값에 의하면, ST 1226은 그람 양성 세균에 대하여 ST 1103 보다 더 높은 활성을 가졌다(표 1a과 표 1b). 반면에 그람 음성 세균에 대해서는 두 기질 사이에 차이점이 없다(표 2a과 표 2b).
Figure pat00010
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
실험예 2
그람 양성과 그람 음성 혐기성 세균(실험실 채집균과 피부병반으로부터 분리한 임상 균주)에 대한 ST 1103과 ST 1226의 최소억제농도(mcg/㎖)
재료 및 방법
페트리 접시(혐기성 조건의 35℃에서 밤새도록 배양)에서 윌킨슨-찰그렌 (W. C.)의 배경에 있는 세균를 브루셀라 배지에서 재현탁하였다. 현탁액을 1.0×108 cells/㎖로 조절하고 마이크로타이터 평판배지(96-웰 U-바닥의 평판배지)에 0.2 ㎖/웰 씩 재분포시켰다. 그와 동시에, 0.3 log 의 기질 희석액을 4개로 구분된 W.C. 한천배지와 섞고, 그런다음 다수 지점에 접종(1.0×105 cells/spot)하는 식으로 세균 현탁액을 접종시켰다. 그 후 접종한 평판배지를 혐기성조건에서 35℃에서 48시간동안 배양시켰다[참조: J.E.ROSENBLATT, Antimicrobial의 혐기성 민감 테스트, 실험실 의약 항생체. V. LORIAN Ed., Ⅱ edition, 6, 159~180, williams & Wilkins, Baltimora, MD 21202 U.S.A].
결 과
3 종류의 혐기성 세균 균주에 대한 화합물의 최소 억제 농도값(mcg/㎖)은 다음 표 3에 표시하였고, 그 결과 ST 1226 의 최소억제농도값은 ST 1103 보다 작게 나타났다.
Figure pat00014
실험예 3
ST 1226이 ST 1103과 비교하여 효모-유사균주(실험실채집균주과 임상분리균주)에 대해 영향을 미치는 최소억제농도
재료 및 방법
효모를 사보로드 배지에서 하룻밤동안 배양시킨 후 Y.N.B.s(yeast nitrogen base supplemented with asparagine and glucose)로 세척 및 희석시켜 마이크로타이터 웰(microtiter wells)상에 대략 5.0×104 CFU/㎖를 얻었다. 이 현탁액에 Y.N.B.s내 희석물질(0.3 log)을 첨가해 종말농도 0.19 ~ 100 mcg/㎖ 범위로 만든다. 그런 다음, 이 마이크로타이터 평판배지를 35℃에서 24 ~ 48 시간동안 배양하였다[참조; PFALLER M., RINALDI M. G., GALGIANI J. M., BARTLETT M. S., BODY B. A., ESPINEL-INGROFF A., FROMTLING R. A., HALL G. S., HUGHES G. E., ODDS F. C., SUGAR A. M., 효모의 다양한 민감성 테스트에서의 공동연구자, Ant. Agent and Chemoth., 34. 9; 1648~1656, 1990. COOK R., McINTYRE K. A., GALGIANI J. M., 배양온도, 접종크기, 거대 및 미세희석액 민감성 테스트에 대한 효과, 효모에 대한 효과, Ant. Agent and Chemoth., 34, 8:1542~1545, 1990. ANAISSIE E., PAETZNICK V., BODEY G.P., 접종크기의 독립적인 "Candida albicans" 마이크로타이터 방법의 Fluconazole 민감성, 도달시간, Ant. Agent and Chemoth., 35, 8:1641-1646, 1991].
결 과
실험실 채집균주와 임상분리균주에 관한 결과자료는 다음 표 4 및 표 5 에 요약되어 있다. ST 1226은 피부병반으로부터 임상적으로 분리한 칸디다균에 대해 대부분 ST 1103보다 높은 활성을 나타낸다.
Figure pat00015
Figure pat00016
실험예 4
ST 1103과 비교하여 ST 1226이 필라멘트형 진균에 대하여 영향을 미치는 최소억제농도(mcg/㎖)
재료 및 방법
분생자(conidia)는 사보로드 한천에서 72 시간동안 배양한 후, 사보로드 배지와 0.5% 트윈 80으로 그 배양배지를 세척하여 얻었다. 그런 다음, 그 배양배지를 올이 성긴 여과 및 세척공정을 거친 후, 결과하는 현탁액을 마이크로타이터 평판배지상에 대략 5.0×104 CFU/㎖의 종말농도로 조절하였다. 이 진균 현탁액에 Y.N.B.s내 희석물질(0.3 log)을 첨가해 종말농도 0.19 ~ 100 mcg/㎖ 범위로 만들었다. 그런 다음, 이 마이크로타이터 평판배지를 35℃에서 48 ~ 72 시간동안 배양하였다.
결 과
두 화합물로부터 얻은 결과는 다음 표 6에 나타내었다. 그 결과 단일 결과와 평균 최소억제농도 값은 둘 다 ST 1226이 ST 1103보다 현저하게 높은 활성을 나타낸다는 것을 명확히 보여준다.
Figure pat00017
실험예 5
피부생균류(dermatophytes)(피부병반에서의 임상분리균주)에 대해 영향을 미치는 ST 1103과 비교한 ST 1226의 최소억제농도(mcg/㎖)
재료 및 방법
감자 덱스트로스 한천에서 30℃로 7 일간 배양한 후, 사보로드 배양액과 0.5% 트윈 80으로 세척하여 균사체 조각, 즉 미세 및 거대호분포자들을 얻었다. 그런 다음, 그 배양액을 올이 성긴 여과 및 세척공정을 거친 후, 결과하는 진균 현탁액을 Y.N.B.s에 재현탁하여 마이크로타이터 평판배지상에 종말농도로 대략 1.0×105 감염단위(infective unit)/㎖를 얻었다. 이 진균 현탁액에 Y.N.B.s내 희석물질(0.3 log)을 첨가해 종말농도 0.19 ~ 100 mcg/㎖ 범위로 만들었다. 그런 다음, 이 마이크로타이터 평판배지를 30℃에서 96 ~ 120 시간동안 배양하였다.
결 과
두 화합물로부터 얻은 결과는 다음 표 7a와 표 7b에 나타내었다. 그 결과, ST 1226은 피부생균류에 대해 ST 1103보다 더 높은 활성을 나타낸다는 것을 쉽게 보여주고 있다.
Figure pat00018
Figure pat00019
실험예 6
원생동물로서 트리코모나스속(Trichomonas vaginalis)에 대한 ST 1103과 비교한 ST 1226의 최소억제농도(mcg/㎖)
재료 및 방법
10% 가열-불활성화시킨 FCS를 첨가한 DIAMOND T.Y.M. 배양액내에서 5% CO2와 37℃의 온도조건으로 24 시간동안 배양시켜 원생동물 현탁액을 얻었다. 이 현탁액을 같은 배지내에서 조절하여 96-웰 마이크로타이터 평판배지의 각각의 웰(well)내에 종말농도 2.5×105(cells/㎖)로 만들었다. 이 현탁액에 희석물질(0.3 log)을 첨가해 종말농도 0.19 ~ 100 mcg/㎖ 범위로 만들었다. 그런 다음, 이 마이크로타이터를 37℃ 및 5% CO2 조건에서 24 시간동안 배양하였다. 여기서, MIC란 원생동물이나 편모충류 또는 파동막동(undulating membrame motility)을 억제하는 최소농도를 언급하는 것이다[Cf. JULIANO C., MARTINOTTI M. G., CAPPUCCINELLI P., In vitro effect of microtubule inhibitors on T. vaginalis, Microbiologia, 8:31~42, 1985. LOVGREN T. and SALMELA I., In vitro sensitivity of T. vaginalis and C. albicans to chemotherapeutic agents, Acta Path. Microbiol. Scand., 86:155-158. 1978].
결 과
두 물질로부터 얻은 결과는 다음 표 8에 나타내었다. 그 결과 ST 1226은 ST 1103보다 높은(2배)활성을 나타낸다.
Figure pat00020
생체내(in vivo) 활성
실험예 7
피부생균류로서 트리코파이톤속(Tricophyton quinckeanum)과 그람음성세균으로서 스태필로코커스속(Staphylococcus aureus)에 의해 지속된 경피 혼합감염에 대해 영향을 미치는 ST 1226과 ST 1103의 생체내 항감염효과에 대한 평가
재료 및 방법
동물
생후 6주된 수컷 근친계 BALB/c 생쥐(C. RIVER)를 그룹당 5마리씩 이용하였다.
미생물 균주
상기 동물들을 병원성 균주인 트리코파이톤속(Tricophyton quinckeanum NCPF 309)과 스태필로코커스속(Staphylococcus aureus LC1)으로 경피감염시켰다.
실험과정
진균의 미세호분포자들과 세균들의 현탁액을 각각 종말농도 5.0×107 및 1.0×107(cells/㎖)로 조절하였다. 각 현탁액의 0.2 ㎖씩을 이미 면도칼로 반짝일때까지 면도하여 벗겨논 동물의 등의 윗부분(upper posterior zone)에 적용하였다. 이러한 균 접종 30 시간 후, 하루에 한 번씩 5 일간 계속하여 감염된 피부에 겔형태(1% 시험약품)로 각각의 물질을 50 ㎎을 복용시켰다. 마지막 처치뒤 2 일 경과 후, 동물들을 치사시키고 감염된 조직샘플을 모았다. 조직샘플을 균질화시키고 배지에서 적절히 희석시킨 다음, 병원성세균의 생장을 선택적으로 집적하도록 각각 진균과 세균용 미코바이오틱 한천과 만니톨염 한천 배지에서 조직샘플을 배양시켰다. 여기서, 진균의 생장은 임의 값으로 평가되는 반면, 세균의 생장은 CFU로 결정된다.
결 과
두 물질로부터 얻어진 결과는 다음 표 9에 나타내었다. 그 결과, 두 물질 모두 스태필로코커스속(Staphylococcus aureus LC1)에 대해서는 동일한 효과를 나타낸 반면, ST 1226은 ST 1103보다 높은 항진균활성을 나타낸다.
Figure pat00021
실험예 8
생쥐의 박피에 10일간 ST 1226과 ST 1103을 반복처리한 후 표피내성의 평가
재료 및 방법
동물
생후 6주된 수컷 CD1 생쥐(C. RIVER)를 그룹당 5마리씩 이용하였다.
물질
겔 형태의 물질제제(1%의 시험약품)를 준비하였다(하이드록시에틸-셀룰로오스, 2.5g ; 글리세린 7.0g; 프로필렌 글리콜 7.0g; 물 100㎖).
실험과정
우선 생쥐의 허리중심부위를 면도하고, 그리고나서 면도칼로 부드럽게 박피시켰다. 그런 표피박리후 하루가 지난 뒤 하루한번씩 10일 동안 계속하여 각각의 물질을 50 ㎎을 복용시켰다. 생쥐를 박피시킨 후, 5, 7,9,11일 후, 상기와 같이 처리된 피부 부위를 조사하였다. 평가는 다음의 척도에 따라 홍반(E), 박리(D), 갈라짐(C)과 같은 병반의 정도에 기초하였다:
홍반(E): 0 = 없음, 1 = 미미(육안으로 관찰가능), 2 = 보통(형태가 갖춰짐), 3 =
극심(홍반)
박리(D): 0 = 없음, 1 = 미미(육안으로 관찰가능), 2 = 보통(딱지 등), 3 = 확실
(어느정도 크기의 박피부위)
갈라짐(C): 0 = 없음, 1 = 미미(피하에서의 갈라짐), 2 = 보통(표피에서의 갈라
짐), 3 = 확실(출혈과 함께 갈라짐)
같은 생쥐군 내에서의 각 매개변수의 평균값으로 조사 중의 물질에 의해 야기된 조직의 상해 정도를 측정할 수 있었다.
결 과
같은 실험군내 매개변수의 평균값으로 표현된 각 화합물들로부터 얻어진 결과는 표 10에 나타내었다. 그 결과, ST 1226이 ST 1103보다 더 낫은 내성을 갖는다는 것을 보여준다.
Figure pat00022
실험예 9
기니-피그의 발에 트리코파이톤 균주(T. mentagrophytes IDI D1049)로 감염시켜 유도한 실험모델(족부백선)에서 ST 1226(1%와 1.5%)과 미코나졸(1.5%)의 항진균활성의 평가
조직학적 및 임상적인 관점에서 볼 때, 만성감염의 특성과 인체감염의 유사성으로부터 가장 널리 퍼져있는 경피성의 진균 병상(무좀)을 연구하는 데 도움이 된다. 게다가, 처리의 결과는 우리가 인체의 다른 부위를 감염시키는 다른 피부생균류를 예측할 수 있는 좋은 참고자료가 될 수도 있다.
또한, 이런 감염의 만성(6 개월까지)으로 인해 오래 지속되는 처리와 함께 상기 물질을 연구할 수 있도록 한다.
본 조사, 즉 기니-피그 모델로부터 우리는 두 가지 다른 농도의 ST 1226이 오래 지속되고 인간에게 자주 발생하는 경피성 피부생균류의 감염을 치료할 수 있는 지를 조사하였다.
재료 및 방법
동물
몸무게 350 ~ 400 g의 수컷 하틀레이 기니-피그(C. RIVER) 12 마리를 이용하였다(실험군당 3 마리씩).
감염균주
한 임상분리균[트리코파이톤 멘타그로파이트(Tricophyton mentagrophytes) IDI D1049, 로마의 임마꼴라타 피부학 연구소)]을 이용하였다.
접종제
우선, 감자 덱스트로스 한천에서 7일간 진균을 배양한 후, 긁어서 미세호분포자를 모은 다음, 0.5% 트윈 80과 함께 사보로드 배양액에 재현탁하였다.
포자들을 세척한 후, 살균 염용액에서 조절하여 종말농도가 1.0×108 포자/㎖ 가 되도록 하였다.
실험군
다음과 같은 5 개의 실험군을 만들었다:
대조군 1: 감염된 동물
대조군 2: 감염 및 플라세보-처리 동물
처리군 1: 감염 및 1% ST 1226-처리 동물
처리군 2: 감염 및 1.5% ST 1226-처리 동물
처리군 3: 감염 및 1.5% 미코나졸-처리 동물
각 군마다 3 마리씩 포함하고 있으며, 왼 발에만 접종시켰다. 두 개의 대조군의 경우, 전부 3마리를 이용하였고, 각 동물의 양 뒷발 모두에 접종시켰다.
실험과정
접종균의 확산을 방지하기 위해 필터지 원판(지름 12 ㎜ 및 두께 0.3 ㎜)을 아래부분에서 알루미늄 호일로 덮었다. 그런 다음, 이 필터를 발 주위를 둘러싸고 있는 가제에 부착한 1×3 ㎝의 반창고 조각에 고정시켰다.
그런 다음, 필터지 원판을 100 ㎕의 감염 현탁액으로 적시고, 계속하여 기니-피그 발에 고정시켰다.
동물의 발을 밴드와 반창고로 묶고, 7일간 이런 상태로 놓아두었다.
감염 7일 후, 감염부위를 벗기고 다음의 임의 값으로 병반의 정도를 측정하였다:
홍반: 0 = 없음, 1 = 미미, 2 = 보통, 3 = 극심
부식: 0 = 없음, 1 = 미미, 2 = 보통, 3 = 극심
박리: 0 = 없음, 1 = 미미, 2 = 보통, 3 = 극심
동물들을 박피한 날로부터 각각 14일, 21일 및 31일 되는 날에 이러한 임상적인 표시를 재조사하였다. 병반의 형태를 처음 관찰한 뒤 3일 후, 다른 제제로 처리를 시작하였고, 하루에 한 번씩 20일간 지속하였다. 마지막 처리 뒤 이틀 후(31일 째 되는 날), 동물들을 치사시키고, 발바닥부위를 각 발마다 10 개의 부분으로 분할하였다.
이런 잘라낸 부분을 페니실린 G와 스트렙토마이신(100 ㎎/㎖)이 첨가된 미코바이오틱 한천(Mycobiotic agar)에서 배양시켰다. 이때, 조사중에 있는 샘플속의 트리코파이톤 멘타그로파이트(Tricophyton mentagrophytes)의 생장을 방해할 수도 있는 세균의 생장을 억제하기 위해 상기의 발바닥 조각에 체적 50 ㎕의 항생물질 둘다를 첨가하였다.
상기에서 결과된 자료는 총 조사 조각 가운데 미생물학적으로 살균된 피부의 조각 수로 나타내었다.
결 과
이 실험모델에서 ST 1226으로부터 얻어진 결과는 "미생물학적 회복"이란 용어에 적합하였다(1%와 1.5%의 ST 1226 각각에 80% 와 100%의 회복).
1.5%의 미코나졸로 처리한 경우는 모든 처리군으로부터 감염을 유사하게 제거할 수 있었다.
Figure pat00023
실험예 10
1%의 ST 1226을 포함한 4가지의 액제조성이 생쥐 박피에 미치는 피부 내성의 비교 평가
재료 및 방법
동물
생후 7주된 수컷 CD1 생쥐(C. RIVER) 45 마리를 실험군당 5마리씩 이용하였다.
물질조성
(1) 크림 TF 24/6327
구성성분 함량(%)
ST 1226 1
파라 콤빈(Para combin) 0.25
프로필렌 글리콜 2
세피겔(Sepigel) 5
바세린 오일 10
H2O 전체함량 100이 되는 양
(2) 크림 TF 25/6327
구성성분 함량(%)
ST 1226 1
파틸란(Fattylan) 16
글리세린 3
프로필렌 글리콜 5
니파 셉트(Nipa sept) 0.2
H2O 전체함량 100이 되는 양
(3) 크림 TF 28/6327
구성성분 함량(%)
ST 1226 1
파틸란(Fattylan) 11.5
트윈 80 0.3
BHA 0.004
솔빅산(Sorbic acid) 0.2
EDTA 0.1
바세린 12
프로필렌 글리콜 2.5
실리콘 오일 AK 350 0.1
바세린 오일 5
H2O 전체함량 100이 되는 양
(4) 크림 TF 14/6327
구성성분 함량(%)
ST 1226 1
하이드록시에틸 셀룰로스 1.6
글리세린 8
프로필렌 글리콜 2
에탄올 15
향수 0.05
H2O 전체함량 100이 되는 양
실험과정
우선 생쥐의 허리중심부위를 면도하고, 그리고나서 면도칼로 부드럽게 박피시켰다. 그런 표피박리후 하루가 지난 뒤 하루한번씩 10일 동안 계속하여 각각의 물질을 50 ㎎을 복용시켰다. 생쥐를 박피시킨 후, 5, 7,9,11일 후, 상기와 같이 처리된 피부 부위를 조사하였다.
평가는 다음의 척도에 따라 홍반(E), 박리(D), 갈라짐(C)과 같은 병반의 정도에 기초하였다:
홍반(E): 0 = 없음, 1 = 미미(육안으로 관찰가능), 2 = 보통(형태가 갖춰짐), 3 =
극심(홍반)
박리(D): 0 = 없음, 1 = 미미(육안으로 관찰가능), 2 = 보통(딱지 등), 3 = 확실
(어느정도 크기의 박피부위)
갈라짐(C): 0 = 없음, 1 = 미미(피하에서의 갈라짐), 2 = 보통(표피에서의 가라
짐), 3 = 확실(출혈과 함께 갈라짐)
같은 생쥐군 내에서의 각 매개변수의 평균값으로 조사 중의 물질에 의해 야기된 조직의 상해 정도를 측정할 수 있었다.
결 과
플라세보 모두 좋은 내성을 갖고 있는 것을 나타났다. 그리고, 이와는 대조적으로 1%의 ST 1226 액상 크림 가운데에는 단지 TF 24/6327과 TF 14/6327만이 완전히 안전하고, 반면에 TF 25/6327(약간 덜한 정도)와 TF 28/6327(약간 더한 정도)은 둘다 좋지않은 내성을 갖고 있을 것으로 결과되었다(표 12).
Figure pat00024
상기에서 설명한 바와 같이 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 살균, 살진균 및 항-원생동물 활성을 가지므로 이를 유효성분으로 함유하는 약제조성물은 피부, 외이 및 감염증 치료를 위한 국부적 적용에 유용하다.

Claims (11)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 DL-, D- 또는 L-카르니틴 에스테르 :
    화학식 1
    Figure pat00025
    상기 화학식 1에서, R은 탄소원자수 2∼16의 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화된 알카노일기이고; Y는 탄소원자수 3∼6의 직쇄 또는 분쇄의 알킬렌고리, 또는 o-, m- 또는 p-자일리렌이고; X-는 약제학적으로 허용가능한 산의 음이온이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R가 탄소원자수 9∼13의 알카노일기인 것임을 특징으로 하는 에스테르 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 Y가 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 에스테르 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 X-가 클로라이드, 브로마이드, 메탄설포네이트, 포스페이트, 엑시드 푸마레이트, 푸마레이트, 엑시드 타르트레이트 및 타르트레이트 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 에스테르 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 에스테르 화합물이 비스(운데카노일 L-카르니틴 클로라이드)p-자일리렌 디에스테르, 비스(트리데카노일 L-카르니틴 클로라이드)트리메틸 디에스테르, 비스(운데카노일 L-카르니틴 클로라이드)o-자일리렌 디에스테르, 비스(운데카노일 L-카르니틴 클로라이드)m-자일리렌 디에스테르, 비스(운데카노일 D-카르니틴 클로라이드)p-자일리렌 디에스테르, 비스(데카노일 L-카르니틴 클로라이드), 비스(데카노일 D-카르니틴 클로라이드), 비스(도데카노일 L-카르니틴 클로라이드), 그리고 비스(도데카노일 D-카르니틴 클로라이드)중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 에스테르 화합물.
  6. 다음 화학식 1로 표시되는 활성성분 화합물과 약제학적으로 허용가능한 부형제가 함유된 것임을 특징으로 하는 항생제로 유효한 약제조성물 :
    화학식 1
    Figure pat00026
    상기 화학식 1에서, R은 탄소원자수 2∼16의 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화된 알카노일기이고; Y는 탄소원자수 3∼6의 직쇄 또는 분쇄의 알킬렌고리, 또는 o-, m- 또는 p-자일리렌이고; X-는 약제학적으로 허용가능한 산의 음이온이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 세균(bacteria), 효모, 진균류(fungi) 또는 원생동물에 의한 피부질환치료를 위한 국부적용에 유용한 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 0.5∼2 중량%와 약제학적으로 허용가능한 부형제가 함유된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 크림제, 연고제, 겔제, 로션제 또는 용액제 형태로 제제된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  10. (a) 알카노일 L-카르니틴 내부염을 유기 무수 비활성용매(N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드)에 현탁시키는 과정;
    (b) 상기 현탁액에 0℃∼10℃ 범위에서 알카노일 L-카르니틴 1몰에 대하여 1/2몰당량의 Z-Y-Z의 화합물(이때, Y는 탄소원자수 3∼6개의 직쇄 또는 분쇄의 알킬렌 고리, 또는 o-, m- 또는 p-자일리렌이고; Z는 Cl, Br를 포함하는 할로겐, o-메실 또는 o-토실 중에서 선택된 것임)을 첨가하는 과정;
    (c) 상기 현탁액을 20℃∼50℃에서 24시간동안 교반하여 완전히 용해하는 과정;
    (d) 잔사(raw product)에 에틸 에테르 또는 헥산과 같은 용매를 첨가하여 잔사를 침전시키고, 침전물을 여과한 다음 아세톤 또는 메틸에틸케톤으로 세척하여 생성물을 얻는 과정;
    (e) 상기 잔사를 물에 용해시킨 다음 염기성 수지(HX 형태의 적절한 산에 의해 활성화된 암버라이트 IRA-402)에 용리시켜 염(鹽) 형태의 생성물을 얻는 과정;
    (f) 용리액을 동결건조 또는 농축시켜 고체생성물을 얻는 과정; 그리고
    (g) 상기 (f)과정에서 얻은 고체 생성물을 C8 실리카겔 크로마토그래피(용출액: H2O/CH3CN=70/30)에 의해 정제하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 :
    화학식 1
    Figure pat00027
    상기 화학식 1에서, R은 탄소원자수 2∼16의 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화된 알카노일기이고; Y는 탄소원자수 3∼6의 직쇄 또는 분쇄의 알킬렌고리, 또는 o-, m- 또는 p-자일리렌이고; X-는 약제학적으로 허용가능한 산의 음이온이다.
  11. (a') 알카노일 L-카르니틴 엑시드 클로라이드를 유기 무수 비활성용매(N,N-디메틸포름아마이드, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드)에 현탁시키는 과정;
    (b') 상기 현탁액에 상온에서 알카노일 L-카르니틴 1몰에 대하여 1/2몰당량의 Z-Y-Z 화합물(이때, Y는 탄소원자수 3∼6의 직쇄 또는 분쇄의 알킬렌고리, 또는 o-, m- 또는 p-자일리렌이고; Z는 OH이다)을 첨가하는 과정;
    (c') 상기 현탁액을 16∼24시간동안 상온에서 교반하여 완전히 용해하는 과정;
    (d') 상기 용액을 진공건조시켜 농축하는 과정;
    (e') 상기에서 얻은 잔사(raw product)를 실리카겔 크로마토그래피(용출액:H2O/CH3CN)에 의해 정제하는 과정; 그리고
    (f') 농축과 동결건조의 일련의 공정에 의한 화합물을 분리하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법 :
    화학식 1
    Figure pat00028
    상기 화학식 1에서, R은 탄소원자수 2∼16의 직쇄 또는 분쇄의 포화 또는 불포화된 알카노일기이고; Y는 탄소원자수 3∼6의 직쇄 또는 분쇄의 알킬렌고리, 또는 o-, m- 또는 p-자일리렌이고; X-는 약제학적으로 허용가능한 산의 음이온이다.
KR1019970009443A 1996-03-20 1997-03-20 살균,살진균및항-원생동물활성을가지는비스알카노일에스테르 KR100491099B1 (ko)

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ITRM96A000180 1996-03-20
IT96RM000180A IT1283955B1 (it) 1996-03-20 1996-03-20 Bis alcanoil esteri della carnitina ad attivita' antibatterica, antimicotica ed antiprotozoaria.

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