JPH107631A - 抗菌、抗真菌および抗原虫活性を有するカルニチンのビスアルカノイルエステル - Google Patents
抗菌、抗真菌および抗原虫活性を有するカルニチンのビスアルカノイルエステルInfo
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- JPH107631A JPH107631A JP9067842A JP6784297A JPH107631A JP H107631 A JPH107631 A JP H107631A JP 9067842 A JP9067842 A JP 9067842A JP 6784297 A JP6784297 A JP 6784297A JP H107631 A JPH107631 A JP H107631A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 皮膚、外耳、粘膜などにおける感染の治療に
有効なカルニチンエステル誘導体およびその組成物を提
供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｙ、Ｘ-は明
細書の通り）のＤＬ−、Ｄ−、Ｌ−カルニチンエステル
およびその組成物を製造し、その強力な抗菌、抗真菌お
よび抗原虫作用を開示する。 【化１】
有効なカルニチンエステル誘導体およびその組成物を提
供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｙ、Ｘ-は明
細書の通り）のＤＬ−、Ｄ−、Ｌ−カルニチンエステル
およびその組成物を製造し、その強力な抗菌、抗真菌お
よび抗原虫作用を開示する。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記の式のＤＬ
−、Ｄ−、Ｌ−カルニチンエステルに関する。
−、Ｄ−、Ｌ−カルニチンエステルに関する。
【化５】 式中、Ｒは、２−１６炭素原子を有する直鎖または分
枝、飽和または不飽和のアルカノイル基、Ｙは、３−６
炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレン、またはオ
ルソ、メタまたはパラ−キシリレン、Ｘ-は、薬理学的
に許容可能な酸のアニオン、である。式（Ｉ）の化合物
では２つのキメラセンターを有する。これらの各々は、
ＤまたはＬ立体配置であって、夫々独立して存在し得
る。式（Ｉ）の化合物は、強力な抗菌、抗真菌および抗
原虫活性を有している。
枝、飽和または不飽和のアルカノイル基、Ｙは、３−６
炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレン、またはオ
ルソ、メタまたはパラ−キシリレン、Ｘ-は、薬理学的
に許容可能な酸のアニオン、である。式（Ｉ）の化合物
では２つのキメラセンターを有する。これらの各々は、
ＤまたはＬ立体配置であって、夫々独立して存在し得
る。式（Ｉ）の化合物は、強力な抗菌、抗真菌および抗
原虫活性を有している。
【０００２】本発明はまた、単純または混合感染の病原
体として細菌、イースト、真菌または原虫により引きお
こされた皮膚病の治療のために、化合物（Ｉ）および医
薬組成物を製造する方法にも関する。
体として細菌、イースト、真菌または原虫により引きお
こされた皮膚病の治療のために、化合物（Ｉ）および医
薬組成物を製造する方法にも関する。
【０００３】本発明の組成物によって治療され得る皮膚
感染症の例として、皮膚糸状菌（ティネア・コルポリ
ス、ティネア・カルリス、ティネア・カピティス、ティ
ネア・ペディス、ティネア・バーバエ、ティネア・アン
グイス）によるもの、鳶口瘡、ケリティス、鼻咽炎、外
陰部膣炎、亀頭包皮炎、間擦疹、癜風粃糠疹、耳炎、卵
巣膣炎、爪床周囲炎などのイースト様糸状体によるも
の、膿痂疹、スタフィロコッカス鼻キャリッジ、紅色陰
癬、膣症などの細菌によるもの、皮膚レイヒマニアシス
などの原虫によるもの、アカンタモエバによる角膜炎、
トリコモナスによる膣炎がある。
感染症の例として、皮膚糸状菌（ティネア・コルポリ
ス、ティネア・カルリス、ティネア・カピティス、ティ
ネア・ペディス、ティネア・バーバエ、ティネア・アン
グイス）によるもの、鳶口瘡、ケリティス、鼻咽炎、外
陰部膣炎、亀頭包皮炎、間擦疹、癜風粃糠疹、耳炎、卵
巣膣炎、爪床周囲炎などのイースト様糸状体によるも
の、膿痂疹、スタフィロコッカス鼻キャリッジ、紅色陰
癬、膣症などの細菌によるもの、皮膚レイヒマニアシス
などの原虫によるもの、アカンタモエバによる角膜炎、
トリコモナスによる膣炎がある。
【０００４】混合皮膚感染には、外陰部膣炎、膣症、亀
頭炎、亀頭包皮炎、卵巣膣炎、爪床周囲炎があり、糖尿
病患者の感染皮膚潰瘍、外耳感染、免疫不全患者の感染
などが挙げられる。
頭炎、亀頭包皮炎、卵巣膣炎、爪床周囲炎があり、糖尿
病患者の感染皮膚潰瘍、外耳感染、免疫不全患者の感染
などが挙げられる。
【０００５】本発明の組成物は、最も普通の抗カビ、抗
生物質に酸性菌による皮膚病因の治療および外科的にむ
き出された組織の感染防御にも有用である。式（Ｉ）の
化合物において、Ｒは望ましくは９−１３炭素原子を有
し、Ｒは、望ましくはデカノイル、ウンデカノイルおよ
びトリデカノイルであり、Ｙは、望ましくはトリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
およびオルソ、メタまたはパラ−キシリレンから選択さ
れ、Ｘ-は、望ましくはクロライド、ブロマイド、メタ
ンスルフォネート、ホスフェート、酸フマレート、フマ
レート、酸タルタレートおよびタルタレートより選択さ
れる。
生物質に酸性菌による皮膚病因の治療および外科的にむ
き出された組織の感染防御にも有用である。式（Ｉ）の
化合物において、Ｒは望ましくは９−１３炭素原子を有
し、Ｒは、望ましくはデカノイル、ウンデカノイルおよ
びトリデカノイルであり、Ｙは、望ましくはトリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
およびオルソ、メタまたはパラ−キシリレンから選択さ
れ、Ｘ-は、望ましくはクロライド、ブロマイド、メタ
ンスルフォネート、ホスフェート、酸フマレート、フマ
レート、酸タルタレートおよびタルタレートより選択さ
れる。
【０００６】式（Ｉ）の化合物は皮膚疾患の治療に特に
有効であるので、本発明の望ましい組成物は、クリー
ム、軟膏、ゲル、ローション、溶液などの局所使用に適
した皮膚製剤である。適切な組成物は、０.５−２重量
％、望ましくは１−１.５重量％の式（Ｉ）の化合物の
一つを含有している。
有効であるので、本発明の望ましい組成物は、クリー
ム、軟膏、ゲル、ローション、溶液などの局所使用に適
した皮膚製剤である。適切な組成物は、０.５−２重量
％、望ましくは１−１.５重量％の式（Ｉ）の化合物の
一つを含有している。
【０００７】本発明の組成物の製造において使用される
賦形剤は既知のものであり、薬学および製薬技術の当業
者にとって、製造されるべき特定の組成物に関して明ら
かであろう。
賦形剤は既知のものであり、薬学および製薬技術の当業
者にとって、製造されるべき特定の組成物に関して明ら
かであろう。
【０００８】先行技術として、精造および活性の点から
して本発明の化合物に最も近似している化合物は、本出
願人の知るところでは、下記の式を有するアシルＬ−カ
ルニチンの長鎖エステルである
して本発明の化合物に最も近似している化合物は、本出
願人の知るところでは、下記の式を有するアシルＬ−カ
ルニチンの長鎖エステルである
【化６】 （式中、Ｒは２−１６炭素原子を有する直鎖または分枝
アシル基、ｎは７−１５の整数、Ｘ-は薬理学的に許容
される酸のアニオンである）。これは、本出願と同じ出
願人にかかるＥＰ−Ａ−Ｏ ５５２ １３７およびＥＰ−
Ａ−０ ５５２ １３８に開示されている。ＥＰ−Ａ−Ｏ
５５２ １３７は抗菌活性を、ＥＰ−Ａ−０ ５５２ １
３８は抗真菌活性をそれぞれ本化合物について開示して
いる。これらの既知化合物のうちで、イソバレリルＬ−
カルニチンウンデシルエステルメタンスルホネート（化
合物番号ＳＴ １１０３)は、抗菌および抗真菌剤として
最も活性であることが示されている。
アシル基、ｎは７−１５の整数、Ｘ-は薬理学的に許容
される酸のアニオンである）。これは、本出願と同じ出
願人にかかるＥＰ−Ａ−Ｏ ５５２ １３７およびＥＰ−
Ａ−０ ５５２ １３８に開示されている。ＥＰ−Ａ−Ｏ
５５２ １３７は抗菌活性を、ＥＰ−Ａ−０ ５５２ １
３８は抗真菌活性をそれぞれ本化合物について開示して
いる。これらの既知化合物のうちで、イソバレリルＬ−
カルニチンウンデシルエステルメタンスルホネート（化
合物番号ＳＴ １１０３)は、抗菌および抗真菌剤として
最も活性であることが示されている。
【０００９】式（Ｉ）の化合物は既知化合物よりもさら
に強力な抗菌および抗真菌活性、優れた皮膚耐性および
低い細胞毒性を有していることがここに見出された。こ
れらの化合物は、既知化合物について以前には開示され
ていなかった抗原虫活性をも有することが明らかになっ
た。
に強力な抗菌および抗真菌活性、優れた皮膚耐性および
低い細胞毒性を有していることがここに見出された。こ
れらの化合物は、既知化合物について以前には開示され
ていなかった抗原虫活性をも有することが明らかになっ
た。
【００１０】反応大要に関して、Ａ＝Ｏ-（Ｃl-が除か
れている）のとき、反応は次の工程を含む。 ａ）アルカノイルＬ−カルニチン内部塩をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリルまたはメチレンクロ
ライドなどの有機無水不活性溶媒中に懸濁し、 ｂ）懸濁液に０℃−１０℃で式Ｚ−Ｙ−Ｚ（Ｙは上記の
意味を有し、Ｚはハロゲン、望ましくは塩素または臭
素、Ｏ−メシルまたはＯ−トシル）の化合物をアルカノ
イルＬ−カルニチンの１／２モルに匹敵する量で加え、 ｃ）懸濁液を20℃−50℃で２４時間撹拌して、懸濁液を
完成に溶液とし、 ｄ）エチルエーテルまたはヘキサンなどの溶媒を加える
ことにより反応粗生成物を沈澱せしめ、濾過し、アセト
ンまたはメチルエチルケトンで洗浄して、固体の生成物
を得て、 ｅ）生成物を水に溶かし、式ＨＸの適当な酸で活性化し
たアンベルライトＩＲＡ−４０２などの強力な塩基性樹
脂で溶出し、望ましい形での塩の形成した生成物を得
て、 ｆ）固体の生成物を単離するために溶出物を凍結乾燥ま
たは濃縮し、 ｇ）Ｈ2Ｏ／ＣＨ3Ｎ７０：３０による溶出でＣ8シリカ
クロマトグラフィーにより工程（ｆ）の固体物を精製す
る。
れている）のとき、反応は次の工程を含む。 ａ）アルカノイルＬ−カルニチン内部塩をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリルまたはメチレンクロ
ライドなどの有機無水不活性溶媒中に懸濁し、 ｂ）懸濁液に０℃−１０℃で式Ｚ−Ｙ−Ｚ（Ｙは上記の
意味を有し、Ｚはハロゲン、望ましくは塩素または臭
素、Ｏ−メシルまたはＯ−トシル）の化合物をアルカノ
イルＬ−カルニチンの１／２モルに匹敵する量で加え、 ｃ）懸濁液を20℃−50℃で２４時間撹拌して、懸濁液を
完成に溶液とし、 ｄ）エチルエーテルまたはヘキサンなどの溶媒を加える
ことにより反応粗生成物を沈澱せしめ、濾過し、アセト
ンまたはメチルエチルケトンで洗浄して、固体の生成物
を得て、 ｅ）生成物を水に溶かし、式ＨＸの適当な酸で活性化し
たアンベルライトＩＲＡ−４０２などの強力な塩基性樹
脂で溶出し、望ましい形での塩の形成した生成物を得
て、 ｆ）固体の生成物を単離するために溶出物を凍結乾燥ま
たは濃縮し、 ｇ）Ｈ2Ｏ／ＣＨ3Ｎ７０：３０による溶出でＣ8シリカ
クロマトグラフィーにより工程（ｆ）の固体物を精製す
る。
【００１１】別法として、Ａ＝Ｃlの場合、製法に次の
工程が含まれる。 ａ'）アルカノイルＬ−カルニチン酸クロライドをＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはメチレ
ンクロライドなどの有機無水不活性溶媒中に懸濁し、 ｂ'）懸濁液に室温で式Ｚ−Ｙ−Ｚ（Ｙは上記の意味を
有し、ＺはＯＨ）の化合物をアルカノイルＬ−カルニチ
ンの１／２モルに匹敵する量で加え、 ｃ'）懸濁液を室温で１６−２４時間撹拌して、懸濁液
を完成に溶液とし、 ｄ'）溶液を減圧で濃縮して乾燥し、 ｅ'）Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液での溶出でシリカゲルクロ
マトグラフィーにより得た粗生成物を精製し、 ｆ'）化合物を濃縮および続いての凍結乾燥により単離
する
工程が含まれる。 ａ'）アルカノイルＬ−カルニチン酸クロライドをＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはメチレ
ンクロライドなどの有機無水不活性溶媒中に懸濁し、 ｂ'）懸濁液に室温で式Ｚ−Ｙ−Ｚ（Ｙは上記の意味を
有し、ＺはＯＨ）の化合物をアルカノイルＬ−カルニチ
ンの１／２モルに匹敵する量で加え、 ｃ'）懸濁液を室温で１６−２４時間撹拌して、懸濁液
を完成に溶液とし、 ｄ'）溶液を減圧で濃縮して乾燥し、 ｅ'）Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液での溶出でシリカゲルクロ
マトグラフィーにより得た粗生成物を精製し、 ｆ'）化合物を濃縮および続いての凍結乾燥により単離
する
【００１２】
【化７】
【００１３】本発明の化合物のいくつかについて製法お
よび物理化学的特性を下記の非限定的実施例に示す。
よび物理化学的特性を下記の非限定的実施例に示す。
実施例１ ビス（ウンデカノイル−Ｌ−カルニチンクロライド)−
Ｐ−キシリレンジエステル（ＳＴ １２２６）の製造
Ｐ−キシリレンジエステル（ＳＴ １２２６）の製造
【化８】 ウンデカノイルＬ−カルニチン内部塩（８.５g；０.０
２５mol）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mＬ
に懸濁した。０℃に冷やして、懸濁液にα,α'−ジブロ
モｐ−キシレン（３.４g；０.０１３mol）を加えた。得
た混合物を４時間撹拌し、完成な溶解が達成された。溶
液にエチルエーテルを、ゼリー状の塊が形成するまで加
えた。得た粗生成物をアセトンでくり返して洗い、減圧
濾過すると固形生成物７gを得た。モル収率６５％（α,
α−ジブロモｐ−キシレンより計算）。生成物を水に溶
解し、Ｃl-形で活性化したＩＲＡ−４０２（１４０m
Ｌ）で溶出した。凍結乾燥溶出物から、やや吸湿性の生
成物６.３gを得た。
２５mol）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mＬ
に懸濁した。０℃に冷やして、懸濁液にα,α'−ジブロ
モｐ−キシレン（３.４g；０.０１３mol）を加えた。得
た混合物を４時間撹拌し、完成な溶解が達成された。溶
液にエチルエーテルを、ゼリー状の塊が形成するまで加
えた。得た粗生成物をアセトンでくり返して洗い、減圧
濾過すると固形生成物７gを得た。モル収率６５％（α,
α−ジブロモｐ−キシレンより計算）。生成物を水に溶
解し、Ｃl-形で活性化したＩＲＡ−４０２（１４０m
Ｌ）で溶出した。凍結乾燥溶出物から、やや吸湿性の生
成物６.３gを得た。
【００１４】
【表１】
【００１５】実施例２ ビス(ウンデカノイルＬ−カルニチンクロライド)ｐ−キ
シリレンジエステル（ＳＴ１２２６）の製造（酸クロラ
イドのルート経由、反応大要参照、Ａ＝Ｃl）ウンデカ
ノイルＬ−カルニチンクロライド（１８g；０.０５mol
s）をメチレンクロライド５０mＬに懸濁し、得た混合物
にチオニルクロライド（７.５mＬ；０.１mols）を加え
た。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧で濃
縮し、残査をＥt2Ｏでくり返し洗い、濃縮した。反応生
成物を水性メチレンクロライド（ＳＴ１２２６）に懸濁
し、混合物に１,４−ベンゼンジメタノールを少量づつ
２時間以上かけて加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌
した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応粗生成物を
Ｃ8シリカゲル上のクロマトグラフィー、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3
ＣＮ７０：３０での溶出で精製した。標記化合物（ＳＴ
１２２６)を含有する分画を濃縮し、次いで凍結乾燥し
た。得た化合物は、実施例１で得た化合物と同じ特性を
示した。
シリレンジエステル（ＳＴ１２２６）の製造（酸クロラ
イドのルート経由、反応大要参照、Ａ＝Ｃl）ウンデカ
ノイルＬ−カルニチンクロライド（１８g；０.０５mol
s）をメチレンクロライド５０mＬに懸濁し、得た混合物
にチオニルクロライド（７.５mＬ；０.１mols）を加え
た。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧で濃
縮し、残査をＥt2Ｏでくり返し洗い、濃縮した。反応生
成物を水性メチレンクロライド（ＳＴ１２２６）に懸濁
し、混合物に１,４−ベンゼンジメタノールを少量づつ
２時間以上かけて加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌
した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応粗生成物を
Ｃ8シリカゲル上のクロマトグラフィー、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3
ＣＮ７０：３０での溶出で精製した。標記化合物（ＳＴ
１２２６)を含有する分画を濃縮し、次いで凍結乾燥し
た。得た化合物は、実施例１で得た化合物と同じ特性を
示した。
【００１６】実施例３ ビス(トリデカノイルＬ−カルニチンクロライド）トリ
メチレンジエステル（ＳＴ１２３３）の製造
メチレンジエステル（ＳＴ１２３３）の製造
【化９】 トリデカノイルＬ−カルニチン内部塩（５.１５g；０.
０１４４moles）を無水Ｎ,Ｎ−ＤＭＦ５０mＬに懸濁し
た。０℃に冷やし、懸濁液に１,３−ジブロモプロパン
（０.７３mＬ；０.００７２moles）を加えた。得た混合
物を室温で一夜撹拌した。次いで、過剰のトリデカノイ
ルＬ−カルニチン内部塩（０.５g）を３度加え、反応混
合物が完全に溶けるまで一夜撹拌をさらに続けた。反応
の終了時に、反応粗生成物が完全に沈殿するまでエチル
エーテルを加えた。固体物を濾取し、生成物６gを得、
水に溶解して、Ｃl-形で活性化したＩＲＡ−４０２（１
２０mＬ）上で溶出した。標記化合物（ＳＴ１２３３）
５gを得た。収率４４％。
０１４４moles）を無水Ｎ,Ｎ−ＤＭＦ５０mＬに懸濁し
た。０℃に冷やし、懸濁液に１,３−ジブロモプロパン
（０.７３mＬ；０.００７２moles）を加えた。得た混合
物を室温で一夜撹拌した。次いで、過剰のトリデカノイ
ルＬ−カルニチン内部塩（０.５g）を３度加え、反応混
合物が完全に溶けるまで一夜撹拌をさらに続けた。反応
の終了時に、反応粗生成物が完全に沈殿するまでエチル
エーテルを加えた。固体物を濾取し、生成物６gを得、
水に溶解して、Ｃl-形で活性化したＩＲＡ−４０２（１
２０mＬ）上で溶出した。標記化合物（ＳＴ１２３３）
５gを得た。収率４４％。
【表２】
【００１７】実施例４ ビス（ウンデカノイルＬ−カルニチンクロライド)−ｏ
−キシリレンジエステル（ＳＴ１２４９）の製造
−キシリレンジエステル（ＳＴ１２４９）の製造
【化１０】 標記化合物を実施例１記載のように製造し、単離した。
収率５８％。
収率５８％。
【表３】
【００１８】実施例５ ビス(ウンデカノイルＬ−カルニチンクロライド)−ｍ−
キシリレンジエステル（ＳＴ１２５０）の製造
キシリレンジエステル（ＳＴ１２５０）の製造
【化１１】 標記化合物を実施例１記載のように製造し、単離した。
収率７８％。
収率７８％。
【表４】
【００１９】本発明化合物の強力な抗菌、抗真菌、抗原
虫活性および、上記のイソバレリルＬ−カルニチンウン
デシルエステルメチルスルフォネート（ＳＴ１１０３）
などの近接先行化合物に対するその優越性をいくつかの
薬理学的試験で検定した。その一部を次に記載する。
虫活性および、上記のイソバレリルＬ−カルニチンウン
デシルエステルメチルスルフォネート（ＳＴ１１０３）
などの近接先行化合物に対するその優越性をいくつかの
薬理学的試験で検定した。その一部を次に記載する。
【００２０】インビトロ抗菌活性 グラム陽性菌およびグラム陰性菌（皮膚研究所の保存株
および新鮮臨床分離株）に対する、ＳＴ１１０３との比
較におけるＳＴ１２２６の最小阻止濃度（mcg／ml)。 材料および方法 細菌懸濁をミュラーヒルトンブロスに一夜培養して製
し、同じ培地で９６ウエルミクロタイタープレートの各
ウエル中の最終濃度が５.０×１０4細胞／mlになるよう
に調整する。ミュラーヒルトンブロス中の物質希釈液
（０.３log）を懸濁液に加えて、最終濃度を０.１９−
１００mcg／mlの範囲にする。ミクロタイターを３７℃
で１８時間インキュベートする（参照、Ｌ.Ｄ.ＴＨＲＵ
ＰＰ，Ｓusceptibility testing of antibiotics in li
quid media，in：Ａntibiotics in laboratory medicin
e.Ｖ.ＬＯＲＩＡＮ Ｅd.,II edition，４，93−150，Ｗ
illiams ＆ Ｗilkins,Ｂaltimora，ＭＤ 21202 Ｕ.Ｓ.
Ａ）。
および新鮮臨床分離株）に対する、ＳＴ１１０３との比
較におけるＳＴ１２２６の最小阻止濃度（mcg／ml)。 材料および方法 細菌懸濁をミュラーヒルトンブロスに一夜培養して製
し、同じ培地で９６ウエルミクロタイタープレートの各
ウエル中の最終濃度が５.０×１０4細胞／mlになるよう
に調整する。ミュラーヒルトンブロス中の物質希釈液
（０.３log）を懸濁液に加えて、最終濃度を０.１９−
１００mcg／mlの範囲にする。ミクロタイターを３７℃
で１８時間インキュベートする（参照、Ｌ.Ｄ.ＴＨＲＵ
ＰＰ，Ｓusceptibility testing of antibiotics in li
quid media，in：Ａntibiotics in laboratory medicin
e.Ｖ.ＬＯＲＩＡＮ Ｅd.,II edition，４，93−150，Ｗ
illiams ＆ Ｗilkins,Ｂaltimora，ＭＤ 21202 Ｕ.Ｓ.
Ａ）。
【００２１】結果 研究所保存株および臨床分離株に関するデータは、夫々
表１および表２に示す。単純な結果と平均ＭＩＣ値とか
ら分かるように、ＳＴ１２２６は、グラム陽性菌に対し
てＳＴ１１０３よりも高い活性を示す（表１ａおよび１
ｂ）。逆に、グラム陰性菌に対しては２物質間に有意な
差異が見出されなかった（表２ａおよび２ｂ）。
表１および表２に示す。単純な結果と平均ＭＩＣ値とか
ら分かるように、ＳＴ１２２６は、グラム陽性菌に対し
てＳＴ１１０３よりも高い活性を示す（表１ａおよび１
ｂ）。逆に、グラム陰性菌に対しては２物質間に有意な
差異が見出されなかった（表２ａおよび２ｂ）。
【００２２】
【表５】
【００２３】
【表６】
【００２４】
【表７】
【００２５】
【表８】
【００２６】グラム陽性菌およびグラム陰性菌（研究所
保存株および臨床分離株）に対する、ＳＡＴ１１０３と
の比較におけるＳＴ１２２６の最小阻止濃度（mcg／m
l)。 材料および方法 ペトリ皿上のウイルキンス−シャングレン（Ｗ.Ｃ.）培
地で培養の細菌を、嫌気ジャー中で３５℃で生育し、ブ
ルセラブロスに再懸濁した。懸濁液を１.０×１０8細胞
／mlに調整し、ミクロタイタープレート（９６−ウエル
Ｕ−底プレート）中に分布した（０.２ml／ウエル)。
同時に、物質の０.３log希釈を４区割のペトリ皿中の
Ｗ.Ｃ.寒天培地と混合する。この培地はマルチポイント
インキュベータによって細菌懸濁液（１.０×１０5細胞
／スポット）を植えつけたものである。プレートを嫌気
ジャー中で３５℃、４８時間インキュベートする（参
照、Ｊ.Ｅ.ＲＯＳＥＮＢＬＡＴＴ，Ａntimicrobial sus
ceptibility testing of anaerobes, in Ａntibiotics
in laboratory medicine.Ｖ.ＬＯＲＩＡＮ Ｅd.,II edi
tion，６，159−180，Ｗilliams ＆ Ｗilkins,Ｂaltimo
ra，ＭＤ 21202 Ｕ.Ｓ.Ａ)。
保存株および臨床分離株）に対する、ＳＡＴ１１０３と
の比較におけるＳＴ１２２６の最小阻止濃度（mcg／m
l)。 材料および方法 ペトリ皿上のウイルキンス−シャングレン（Ｗ.Ｃ.）培
地で培養の細菌を、嫌気ジャー中で３５℃で生育し、ブ
ルセラブロスに再懸濁した。懸濁液を１.０×１０8細胞
／mlに調整し、ミクロタイタープレート（９６−ウエル
Ｕ−底プレート）中に分布した（０.２ml／ウエル)。
同時に、物質の０.３log希釈を４区割のペトリ皿中の
Ｗ.Ｃ.寒天培地と混合する。この培地はマルチポイント
インキュベータによって細菌懸濁液（１.０×１０5細胞
／スポット）を植えつけたものである。プレートを嫌気
ジャー中で３５℃、４８時間インキュベートする（参
照、Ｊ.Ｅ.ＲＯＳＥＮＢＬＡＴＴ，Ａntimicrobial sus
ceptibility testing of anaerobes, in Ａntibiotics
in laboratory medicine.Ｖ.ＬＯＲＩＡＮ Ｅd.,II edi
tion，６，159−180，Ｗilliams ＆ Ｗilkins,Ｂaltimo
ra，ＭＤ 21202 Ｕ.Ｓ.Ａ)。
【００２７】結果 ３嫌気性菌株に対する化合物のＭＩＣ価（mcg／ml）を
表３に示す。ＳＴ１２２６の平均ＭＩＣ価はＳＴ１１０
３よりも小さい。
表３に示す。ＳＴ１２２６の平均ＭＩＣ価はＳＴ１１０
３よりも小さい。
【表９】
【００２８】イースト菌株（研究所保存株および臨床分
離株）に対する、ＳＴ１１０３との比較におけるＳＴ１
２２６の最小阻止濃度（mcg／ml)。 材料および方法 サボラウドブロス中の一夜イースト培養を適当に洗い、
アスパラギンおよびグルコース（Ｙ.Ｎ.Ｂ.ｓ）を補っ
たイースト窒素ベース中で希釈すると、ミクロタイター
ウエル中に約５.０×１０4ＣＦＵ／mlで得られる。Ｙ.
Ｎ.Ｂ.ｓ中の物質希釈液（０.３log）をこれらの懸濁液
に加えて、最終濃度を０.１９−１００mcg／mlの範囲に
する。ミクロタイタープレートを３５℃２４−４８時間
インキュベートする。（参照、ＰＦＡＬＬＥＲ Ｍ.，Ｒ
ＩＮＡＬＤＩ Ｍ.Ｇ.，ＧＡＬＧＩＡＮＩ Ｊ.Ｍ.，ＢＡ
ＲＴＬＥＴＴ Ｍ.Ｓ.，ＢＯＤＹ Ｂ.Ａ.，ＥＳＰＩＮＥ
Ｌ−ＩＮＧＲＯＦＦ Ａ.，ＦＲＯＭＴＬＩＮＧ Ｒ.
Ａ.，ＨＡＬＬ Ｇ.Ｓ.，ＨＵＧＨＥＳ Ｇ.Ｅ.，ＯＤＤ
ＳＦ.Ｃ.，ＳＵＧＡＲ Ａ.Ｍ.，Ｃollaborative invest
igator of variables in susceptibility testing of y
easts，Ａnt.Ａgent andＣhemoth.，３４，９：1648−1
656，1990．ＣＯＯＫ Ｒ.，ＭcＩＮＴＹＲＥ.Ｋ.Ａ.Ｇ
ＡＬＧＩＡＮＩ Ｊ.Ｍ.，Ｅffects of incubation temp
erature，inoculumsize，and medium on agreement of
macro and microdilution broth susceptibility tes
t，results for yeasts，Ａnt.Ａgent and Ｃhemoth.，
３４，８：1542−1545，1990．ＡＮＡＩＳＳＩＥＥ.，
ＰＡＥＴＺＮＩＣＫ Ｖ.，ＢＯＤＥＹＧ.Ｐ.，Ｆlucona
zole susceptibility testing of “Ｃandida albican
s" microtiter method that is indipendent of inocul
um size，temperature，and time of reaching，Ａnt.
Ａgent and Ｃhemoth.，３５，８：1641−1646，199
1）。
離株）に対する、ＳＴ１１０３との比較におけるＳＴ１
２２６の最小阻止濃度（mcg／ml)。 材料および方法 サボラウドブロス中の一夜イースト培養を適当に洗い、
アスパラギンおよびグルコース（Ｙ.Ｎ.Ｂ.ｓ）を補っ
たイースト窒素ベース中で希釈すると、ミクロタイター
ウエル中に約５.０×１０4ＣＦＵ／mlで得られる。Ｙ.
Ｎ.Ｂ.ｓ中の物質希釈液（０.３log）をこれらの懸濁液
に加えて、最終濃度を０.１９−１００mcg／mlの範囲に
する。ミクロタイタープレートを３５℃２４−４８時間
インキュベートする。（参照、ＰＦＡＬＬＥＲ Ｍ.，Ｒ
ＩＮＡＬＤＩ Ｍ.Ｇ.，ＧＡＬＧＩＡＮＩ Ｊ.Ｍ.，ＢＡ
ＲＴＬＥＴＴ Ｍ.Ｓ.，ＢＯＤＹ Ｂ.Ａ.，ＥＳＰＩＮＥ
Ｌ−ＩＮＧＲＯＦＦ Ａ.，ＦＲＯＭＴＬＩＮＧ Ｒ.
Ａ.，ＨＡＬＬ Ｇ.Ｓ.，ＨＵＧＨＥＳ Ｇ.Ｅ.，ＯＤＤ
ＳＦ.Ｃ.，ＳＵＧＡＲ Ａ.Ｍ.，Ｃollaborative invest
igator of variables in susceptibility testing of y
easts，Ａnt.Ａgent andＣhemoth.，３４，９：1648−1
656，1990．ＣＯＯＫ Ｒ.，ＭcＩＮＴＹＲＥ.Ｋ.Ａ.Ｇ
ＡＬＧＩＡＮＩ Ｊ.Ｍ.，Ｅffects of incubation temp
erature，inoculumsize，and medium on agreement of
macro and microdilution broth susceptibility tes
t，results for yeasts，Ａnt.Ａgent and Ｃhemoth.，
３４，８：1542−1545，1990．ＡＮＡＩＳＳＩＥＥ.，
ＰＡＥＴＺＮＩＣＫ Ｖ.，ＢＯＤＥＹＧ.Ｐ.，Ｆlucona
zole susceptibility testing of “Ｃandida albican
s" microtiter method that is indipendent of inocul
um size，temperature，and time of reaching，Ａnt.
Ａgent and Ｃhemoth.，３５，８：1641−1646，199
1）。
【００２９】結果 研究所保存株および臨床分離株に関するデータは、夫々
表４および表５に示す。ＳＴ１２２６は、主に皮膚研究
所のＣandida臨床分離株に対してＳＴ１１０３よりも高
い活性を示した。
表４および表５に示す。ＳＴ１２２６は、主に皮膚研究
所のＣandida臨床分離株に対してＳＴ１１０３よりも高
い活性を示した。
【表１０】
【００３０】
【表１１】
【００３１】糸状真菌（研究所保存株）に対する、ＳＴ
１１０３との比較におけるＳＴ１２２６の最小阻止濃度
（mcg／ml)。 材料および方法 サボラウド寒天中での７２時間培養から分生胞子をサボ
ラウドブロスおよび０.５％ツイン８０で洗うことで収
集する。粗い濾過および洗浄の後に、得た懸濁液をミク
ロタイタープレート中で最終濃度約５.０×１０4ＣＦＵ
／mlに調整する。物質（Ｙ.Ｎ.Ｂ.s中０.３log希釈）を
真菌懸濁液に加えて、最終濃度を０.１９−１００mcg／m
lの範囲にする。次いでミクロタイタープレートを３５
℃４８−７２時間インキュベートする。
１１０３との比較におけるＳＴ１２２６の最小阻止濃度
（mcg／ml)。 材料および方法 サボラウド寒天中での７２時間培養から分生胞子をサボ
ラウドブロスおよび０.５％ツイン８０で洗うことで収
集する。粗い濾過および洗浄の後に、得た懸濁液をミク
ロタイタープレート中で最終濃度約５.０×１０4ＣＦＵ
／mlに調整する。物質（Ｙ.Ｎ.Ｂ.s中０.３log希釈）を
真菌懸濁液に加えて、最終濃度を０.１９−１００mcg／m
lの範囲にする。次いでミクロタイタープレートを３５
℃４８−７２時間インキュベートする。
【００３２】結果 ２化合物について得た結果を表６に示す。単純結果およ
びＭＩＣ価の両方とも、ＳＴ１２２６がＳＴ１１０３よ
りも顕著に高い活性を有することを明白に示す。
びＭＩＣ価の両方とも、ＳＴ１２２６がＳＴ１１０３よ
りも顕著に高い活性を有することを明白に示す。
【表１２】
【００３３】皮膚糸状菌（皮膚科の臨床分離株）に対す
る、ＳＴ１１０３との比較におけるＳＴ１２２６の最小
阻止濃度（mcg／ml)。 材料および方法 菌糸体フラグメント、ミクロおよびマクロ粉状胞子を、
ポテトデキストロース寒天中で３０℃で７日生育した真
菌培養からサボラウドブロスおよび０.５％ツイン８０
で洗うことにより収集する。粗い濾過および洗浄後、ア
スパラギンおよびグルコース（ＹＮＢs）で補ったイー
スト窒素ベースに真菌懸濁液を再懸濁して、ミクロタイ
タープレート中で最終濃度を１.０×１０5感染単位／ml
にする。物質（Ｙ.Ｎ.Ｂ.s中の０.３log希釈）を最終懸
濁液に加えて、最終濃度を０.１９−１００mcg／mlの範
囲にする。次いでミクロタイタープレートを３０℃で９
６−１２０時間インキュベートする。
る、ＳＴ１１０３との比較におけるＳＴ１２２６の最小
阻止濃度（mcg／ml)。 材料および方法 菌糸体フラグメント、ミクロおよびマクロ粉状胞子を、
ポテトデキストロース寒天中で３０℃で７日生育した真
菌培養からサボラウドブロスおよび０.５％ツイン８０
で洗うことにより収集する。粗い濾過および洗浄後、ア
スパラギンおよびグルコース（ＹＮＢs）で補ったイー
スト窒素ベースに真菌懸濁液を再懸濁して、ミクロタイ
タープレート中で最終濃度を１.０×１０5感染単位／ml
にする。物質（Ｙ.Ｎ.Ｂ.s中の０.３log希釈）を最終懸
濁液に加えて、最終濃度を０.１９−１００mcg／mlの範
囲にする。次いでミクロタイタープレートを３０℃で９
６−１２０時間インキュベートする。
【００３４】結果 ２化合物について得た結果を表７に示す。皮膚糸状菌に
対してＳＴ１２２６はＳＴ１１０３より高い活性を示す
ことが容易に分かり得る。
対してＳＴ１２２６はＳＴ１１０３より高い活性を示す
ことが容易に分かり得る。
【表１３】
【００３５】
【表１４】
【００３６】原虫（膣トリコモナス）に対する、ＳＴ１
１０３との比較におけるＳＴ１２２６の最小阻止濃度
（mcg／ml)。 材料および方法 １０％熱不活性化ＦＣＭを補ったダイアモンドＴ.Ｙ.
Ｍ.ブロス中で３７℃、５％ＣＯ2で２４時間生育した培
養から原虫懸濁液を製造する。懸濁液を同じ培地で調整
して、最終濃度を９５−ウエルミクロタイター皿の各ウ
エル中細胞／mlにする。物質希釈液（０.３log）を懸濁
液に加えて、最終濃度を２.５×１０5細胞／mlの範囲に
する。次いでミクロタイターを３７℃、５％ＣＯ2で２
４時間インキュベートする。ＭＩＣは、原虫鞭毛虫のい
ずれかを阻止する、あるいは波状膜運動性に対する最小
濃度として表示する（参照、ＪＵＬＩＡＮＯ Ｃ.，ＭＡ
ＲＴＩＮＯＴＴＩ Ｍ.Ｇ.，ＣＡＰＰＵＣＣＩＮＥＬＬ
Ｉ Ｐ.，Ｉn vitro effect of microtubule inhibitior
s on Ｔ.vaginalis，Ｍicrobiologia，８：３１−４
２，1985．ＬＯＶＧＲＥＮ Ｔ．and ＳＡＬＭＥＬＡ
Ｉ.，Ｉn vitro sensitivity of Ｔ.vaginalis and Ｃ.
albicans to chemotherapeutic agents，Ａcta Ｐath.
Ｍicrobiol.Ｓcand.，８６：１５５−１５８，1978。）
１０３との比較におけるＳＴ１２２６の最小阻止濃度
（mcg／ml)。 材料および方法 １０％熱不活性化ＦＣＭを補ったダイアモンドＴ.Ｙ.
Ｍ.ブロス中で３７℃、５％ＣＯ2で２４時間生育した培
養から原虫懸濁液を製造する。懸濁液を同じ培地で調整
して、最終濃度を９５−ウエルミクロタイター皿の各ウ
エル中細胞／mlにする。物質希釈液（０.３log）を懸濁
液に加えて、最終濃度を２.５×１０5細胞／mlの範囲に
する。次いでミクロタイターを３７℃、５％ＣＯ2で２
４時間インキュベートする。ＭＩＣは、原虫鞭毛虫のい
ずれかを阻止する、あるいは波状膜運動性に対する最小
濃度として表示する（参照、ＪＵＬＩＡＮＯ Ｃ.，ＭＡ
ＲＴＩＮＯＴＴＩ Ｍ.Ｇ.，ＣＡＰＰＵＣＣＩＮＥＬＬ
Ｉ Ｐ.，Ｉn vitro effect of microtubule inhibitior
s on Ｔ.vaginalis，Ｍicrobiologia，８：３１−４
２，1985．ＬＯＶＧＲＥＮ Ｔ．and ＳＡＬＭＥＬＡ
Ｉ.，Ｉn vitro sensitivity of Ｔ.vaginalis and Ｃ.
albicans to chemotherapeutic agents，Ａcta Ｐath.
Ｍicrobiol.Ｓcand.，８６：１５５−１５８，1978。）
【００３７】結果 ２化合物について得た結果を表８に示す。ＳＴ１２２６
はＳＴ１１０３より大きい活性（２倍）を示す。
はＳＴ１１０３より大きい活性（２倍）を示す。
【表１５】
【００３８】インビボ活性 皮膚糸状菌（Ｔricophyton quinckeanum）およびグラム
陽性菌（Ｓtaphylococcus aureus）による局所混合感染
に対するＳＴ１２２６およびＳＴ１１０３のインビボ感
染効果の検定 材料および方法 動物：雄合系ＢＡＬＢ／cマウス（Ｃ.ＲＩＶＥＲ)、６
週令を用いた（１群５匹)。 菌株：動物にトリコフィトン（Ｔricophyton quinckean
um ＮＣＰＦ ３０９）およびスタフィロコッカス（Ｓta
phylococcus aureus ＬＣ１）の病原株を局所感染せめ
た。 実験方法：糸状菌微細粉状胞子および細菌の懸濁液を最
終濃度がそれぞれ５.０×１０7および１.０×１０7細胞
／mlになるよう調整する。各懸濁液の０.２ml量を動物
の上側後部に適用した。この部位はあらかじめ毛をそ
り、剃毛ナイフでゆっくりと“きらきら光るまで”こす
っておいた。治療は接種３０時間後に開始し、ゲル型
(１％テスト)の各物質５０mgを感染皮膚に１日１回連続
５日間与えた。最後の治療２日後、動物を殺し、感染皮
膚を集めた。均質化と培地での適当な希釈化の後に、組
織サンプルをプレートにとり（真菌および細菌それぞ
れ、微生物寒天およびアニトール塩寒天中）病原菌の生
長を選択的に検定した。真菌生長は人為スケールで評価
し、細菌生長はＣＦＵ（コロニー形成単位）を決めて評
価した。
陽性菌（Ｓtaphylococcus aureus）による局所混合感染
に対するＳＴ１２２６およびＳＴ１１０３のインビボ感
染効果の検定 材料および方法 動物：雄合系ＢＡＬＢ／cマウス（Ｃ.ＲＩＶＥＲ)、６
週令を用いた（１群５匹)。 菌株：動物にトリコフィトン（Ｔricophyton quinckean
um ＮＣＰＦ ３０９）およびスタフィロコッカス（Ｓta
phylococcus aureus ＬＣ１）の病原株を局所感染せめ
た。 実験方法：糸状菌微細粉状胞子および細菌の懸濁液を最
終濃度がそれぞれ５.０×１０7および１.０×１０7細胞
／mlになるよう調整する。各懸濁液の０.２ml量を動物
の上側後部に適用した。この部位はあらかじめ毛をそ
り、剃毛ナイフでゆっくりと“きらきら光るまで”こす
っておいた。治療は接種３０時間後に開始し、ゲル型
(１％テスト)の各物質５０mgを感染皮膚に１日１回連続
５日間与えた。最後の治療２日後、動物を殺し、感染皮
膚を集めた。均質化と培地での適当な希釈化の後に、組
織サンプルをプレートにとり（真菌および細菌それぞ
れ、微生物寒天およびアニトール塩寒天中）病原菌の生
長を選択的に検定した。真菌生長は人為スケールで評価
し、細菌生長はＣＦＵ（コロニー形成単位）を決めて評
価した。
【００３９】結果 ２化合物について得た結果を表９に示す。Ｓ.aureusに
対しては両者は同じ活性であったが、抗真菌活性はＳＴ
１２２６がＳＴ１１０３よりも大きかった。
対しては両者は同じ活性であったが、抗真菌活性はＳＴ
１２２６がＳＴ１１０３よりも大きかった。
【表１６】 ａ＝実験群当り５匹 ｂ＝動物に１％ゲル中の各物質を５０mg／日投与して、
連続５日間局所的に治療した。（ヒドロキシエチル−セ
ルロース、２.５gr.；グリシン７.０gr.プロピレングリ
コール７.０gr.； ｃ＝ ＋＋＋ 合流真菌生長（１ml皮膚均質物より） ＋＋ セミ合流真菌生長（１ml皮膚均質物より） ＋ 中程度真菌生長（１ml皮膚均質物より）
連続５日間局所的に治療した。（ヒドロキシエチル−セ
ルロース、２.５gr.；グリシン７.０gr.プロピレングリ
コール７.０gr.； ｃ＝ ＋＋＋ 合流真菌生長（１ml皮膚均質物より） ＋＋ セミ合流真菌生長（１ml皮膚均質物より） ＋ 中程度真菌生長（１ml皮膚均質物より）
【００４０】マウス剃毛皮膚に対するＳＴ１２２６およ
びＳＴ１１０３による連続治療後の皮膚耐性についての
試験 材料および方法 動物：雄ＣＤＩマウス（Ｃ.ＲＩＶＥＲ）、６週令を用
いた（１群５匹）。 物質：物質製剤（１％テスト）をゲル中で製造した（ヒ
ドロキシエチルセルロース２.５g、グリシン７g、プロ
ピレングリコール７.０ 水 全量１００mlに)。 実験方法：動物の中で中心背部を最初に毛をそり、剃毛
ナイフでゆるやかにこすった。皮膚処理の１日後に各物
質製剤５０mgを１日１回、連続１０日間与えることによ
り治療した。その皮膚部位を剃毛後５、７、９および１
１日目に検査した。評価は、下記の点数によって紅斑
（Ｅ）、落屑（Ｄ）およびひび割れ（Ｃ）として病傷の
等級に基づいた。
びＳＴ１１０３による連続治療後の皮膚耐性についての
試験 材料および方法 動物：雄ＣＤＩマウス（Ｃ.ＲＩＶＥＲ）、６週令を用
いた（１群５匹）。 物質：物質製剤（１％テスト）をゲル中で製造した（ヒ
ドロキシエチルセルロース２.５g、グリシン７g、プロ
ピレングリコール７.０ 水 全量１００mlに)。 実験方法：動物の中で中心背部を最初に毛をそり、剃毛
ナイフでゆるやかにこすった。皮膚処理の１日後に各物
質製剤５０mgを１日１回、連続１０日間与えることによ
り治療した。その皮膚部位を剃毛後５、７、９および１
１日目に検査した。評価は、下記の点数によって紅斑
（Ｅ）、落屑（Ｄ）およびひび割れ（Ｃ）として病傷の
等級に基づいた。
【表１７】 同じ動物群における各パラメータ価の平均は、実験で各
物質によりおこされた組織障害を評価するのを可能とし
た。
物質によりおこされた組織障害を評価するのを可能とし
た。
【００４１】結果 化合物について得た結果は、同じ実験群における各パラ
メータの平均として表され、表１０に示す。ＳＴ１２２
６はＳＴ１１０３よりも耐性がよいことが認められる。
メータの平均として表され、表１０に示す。ＳＴ１２２
６はＳＴ１１０３よりも耐性がよいことが認められる。
【表１８】
【００４２】トリコフィトン株（Ｔ.mentagrophytes Ｉ
ＤＩ Ｄ１０４９）でもってモルモットの足裏に起こし
た実験的感染モデル（足部白輪癬）におけるＡＴ１２２
６（１％および１.５％）およびミコナゾール（１.５
％）の抗真菌活性の検定 慢性感染の特性およびヒト感染との類似性は、組織的お
よび臨床的見地からこのモデルが最も多い皮膚真菌病症
（水虫）の研究するのに非常に有用とする。その上、治
療の結果が良いものであれば、それから他の皮膚糸状菌
の相違する体の部位への有効な適応を推測せしめ得る。
さらに、この感染が慢性的であることは（６カ月以
上）、常にヒトで生じているように、長期間治療で本物
質を研究できるようにする。本試験において、ＳＴ１２
２６が相違する２濃度で局所皮膚糸状菌感染を治癒し得
るかどうかを検討した。この感染はヒトにおいて長期持
続しかつおこりやすいものである。
ＤＩ Ｄ１０４９）でもってモルモットの足裏に起こし
た実験的感染モデル（足部白輪癬）におけるＡＴ１２２
６（１％および１.５％）およびミコナゾール（１.５
％）の抗真菌活性の検定 慢性感染の特性およびヒト感染との類似性は、組織的お
よび臨床的見地からこのモデルが最も多い皮膚真菌病症
（水虫）の研究するのに非常に有用とする。その上、治
療の結果が良いものであれば、それから他の皮膚糸状菌
の相違する体の部位への有効な適応を推測せしめ得る。
さらに、この感染が慢性的であることは（６カ月以
上）、常にヒトで生じているように、長期間治療で本物
質を研究できるようにする。本試験において、ＳＴ１２
２６が相違する２濃度で局所皮膚糸状菌感染を治癒し得
るかどうかを検討した。この感染はヒトにおいて長期持
続しかつおこりやすいものである。
【００４３】材料および方法 動物：１２匹の雄ハートレイモルモット（Ｃ.ＲＩＶＥ
Ｒ）、体重３５０−４００gを用いた（１実験群につき
３匹）。 感染株：１臨床分離株（Ｔricophyton mentagrophyted
ＩＤＩ Ｄ１０４９ Ｉmmacolata 皮膚研究所、ローマ）
を用いた。 接種物の製造：ポテトデキストローマ寒天で７日間生長
真菌培養からかき集めることにより微細粉子胞子を最初
に採取し、サボラウドブロス中に０.５％ツイン８０で
再懸濁した。洗浄後、胞子を無菌塩分液中で標準化し、
最終濃度１.０×１０8胞子／mlを得た。 実験動物群：５実験群を次のように設定した。 対照Ｉ： 感染動物 対照II： 感染かつプラセボ処理動物 処理Ｉ： 感染かつ１％ＳＴ１２２６処理動物 処理II： 感染かつ１.５％ＳＴ１２２６処理動物 処理III： 感染かつ１.５％ミコナゾール処理動物 各群は３匹からなり、左後足に接種した。２対照群につ
いて、計３匹が用いられ、各動物の両後足に接種した。 実験方法：フィルタペーパー（直系１２mm、厚さ０.３m
m）をアルミニウムホイルで、低部をおおい、接種物が
拡がらないようにした。このフィルターを、足まわりを
巻いたガーゼに付けた両面接着テープに接着した。フィ
ルターペーパーディスクを感染懸濁液１００μlで湿ら
し、次いでモルモットの足に固定した。足をホウタイと
テープでしばり、その状態で７日間放置した。感染７日
後、感染部位をはがし、創傷の程度を下記の人為スケー
ルによって等級づけた。
Ｒ）、体重３５０−４００gを用いた（１実験群につき
３匹）。 感染株：１臨床分離株（Ｔricophyton mentagrophyted
ＩＤＩ Ｄ１０４９ Ｉmmacolata 皮膚研究所、ローマ）
を用いた。 接種物の製造：ポテトデキストローマ寒天で７日間生長
真菌培養からかき集めることにより微細粉子胞子を最初
に採取し、サボラウドブロス中に０.５％ツイン８０で
再懸濁した。洗浄後、胞子を無菌塩分液中で標準化し、
最終濃度１.０×１０8胞子／mlを得た。 実験動物群：５実験群を次のように設定した。 対照Ｉ： 感染動物 対照II： 感染かつプラセボ処理動物 処理Ｉ： 感染かつ１％ＳＴ１２２６処理動物 処理II： 感染かつ１.５％ＳＴ１２２６処理動物 処理III： 感染かつ１.５％ミコナゾール処理動物 各群は３匹からなり、左後足に接種した。２対照群につ
いて、計３匹が用いられ、各動物の両後足に接種した。 実験方法：フィルタペーパー（直系１２mm、厚さ０.３m
m）をアルミニウムホイルで、低部をおおい、接種物が
拡がらないようにした。このフィルターを、足まわりを
巻いたガーゼに付けた両面接着テープに接着した。フィ
ルターペーパーディスクを感染懸濁液１００μlで湿ら
し、次いでモルモットの足に固定した。足をホウタイと
テープでしばり、その状態で７日間放置した。感染７日
後、感染部位をはがし、創傷の程度を下記の人為スケー
ルによって等級づけた。
【００４４】
【表１９】 これらの“臨床”兆候はさらに＋１４日、＋２１日およ
び＋３１日（動物を殺す日）に調べた。創傷型の最初の
観察から３日後（＋１０）、異なる製剤での処置を開始
し、２０日間（１日１回）続けた。最後の処理から２日
後（＋３１日）、動物を殺し、足のテープを各足につき
１０部分に分割した。これらの部分を、ペニシリンＧお
よびストレプトマイシン（１００mcg／ml）を補ったミ
クロビィオティク寒天の上においた。両抗生物質の５０
μl量をテープ部画に加えて、実験サンプル中Ｔ.mentag
rophytes生長に介入するかも知れない菌の生長を防い
だ。得たデータは、全実験分画に対する微生物学的に無
菌の皮膚分画の数として示す。
び＋３１日（動物を殺す日）に調べた。創傷型の最初の
観察から３日後（＋１０）、異なる製剤での処置を開始
し、２０日間（１日１回）続けた。最後の処理から２日
後（＋３１日）、動物を殺し、足のテープを各足につき
１０部分に分割した。これらの部分を、ペニシリンＧお
よびストレプトマイシン（１００mcg／ml）を補ったミ
クロビィオティク寒天の上においた。両抗生物質の５０
μl量をテープ部画に加えて、実験サンプル中Ｔ.mentag
rophytes生長に介入するかも知れない菌の生長を防い
だ。得たデータは、全実験分画に対する微生物学的に無
菌の皮膚分画の数として示す。
【００４５】結果 この実験モデルでＳＴ１２２６について得た結果は、
“微生物学的回復”に関して有望なものであった（１％
および１.５％ＳＴ１２２６でそれぞれ８０％および１
００％） ミコナゾル処理（１.５％）は同様にすべての処理サン
プルからの感染を根絶し得た。
“微生物学的回復”に関して有望なものであった（１％
および１.５％ＳＴ１２２６でそれぞれ８０％および１
００％） ミコナゾル処理（１.５％）は同様にすべての処理サン
プルからの感染を根絶し得た。
【００４６】
【表２０】
【００４７】１％ＳＴ１２２６含有４水性処方マウス剃
毛皮膚に対する耐性についての比較評価 材料および方法 動物：４５匹の雄ＣＤ１マウス（Ｃ.ＲＩＶＥＲ）、７
週令を用いた（１実験群につき５匹） 物質処方：
毛皮膚に対する耐性についての比較評価 材料および方法 動物：４５匹の雄ＣＤ１マウス（Ｃ.ＲＩＶＥＲ）、７
週令を用いた（１実験群につき５匹） 物質処方：
【表２１】クリームＴＦ２４／６３２７ 成 分 ％ ＳＴ１２２６ １ パラコンビン ０.２５ ポリプロピレングリコール ２ セピゲル３０５ ５ ワセリン油 １０ Ｈ2Ｏで１００とするクリームＴＦ２５／６３２７ 成 分 ％ ＳＴ１２２６ １ ファトラン １６ グリセリン ３ プロピレングリコール ５ ニパセプト ０.２ Ｈ2Ｏで１００とするクリームＴＦ２８／６３２７ 成 分 ％ ＳＴ１２２６ １ ファトラン １１.５ Ｔｗｅｅｎ８０ ０.３ ＢＨＡ ０.００４ ソルビン酸 ０.２ ＥＤＴＡ ０.１ ワセリン １２ プロピレングリコール ２.５ シリコン油 ＡＫ３５０ ０.１ ワセリン油 ５ Ｈ2Ｏで１００とするクリームＴＦ１４／６３２７ 成 分 ％ ＳＴ１２２６ １ ヒドロキシエチルセルロース １.６ グリセリン ８ プロピレングリコール ３ エタノール １５ Ｐｅｒｆｕｍｅ ０.０５０ Ｈ2Ｏで１００とする 実験方法：動物の中心背部の毛を最初にそり、次いで剃
毛ナイフでゆるやかにこすった。皮膚処理の１日後に各
物質製剤５０mgを１日１回、連続１０日間与えることに
より治療した。その皮膚部位を剃毛後５、７、９および
１１日目に検査した。評価は、下記の点数によって紅斑
（Ｅ）、落屑（Ｄ）およびひび割れ（Ｃ）として病傷の
等級に基づいた。
毛ナイフでゆるやかにこすった。皮膚処理の１日後に各
物質製剤５０mgを１日１回、連続１０日間与えることに
より治療した。その皮膚部位を剃毛後５、７、９および
１１日目に検査した。評価は、下記の点数によって紅斑
（Ｅ）、落屑（Ｄ）およびひび割れ（Ｃ）として病傷の
等級に基づいた。
【００４８】
【表２２】 同じ動物群における各パラメータ価の平均は、実験で各
物質により生じた組織障害を評価するのを可能とした。
物質により生じた組織障害を評価するのを可能とした。
【００４９】結果 すべてのプラセボは耐性が非常によいとみられる。これ
に反し１％ＳＴ１２２６水性クリームの中で、ＴＦ２４
／６３２７およびＴＦ１４／６３２７のみが完全に安全
であり、ＴＦ２５／６３２７は低程度で、ＴＦ２８／６
３２７は高程度で耐性の悪い結果となった（表１２）。
に反し１％ＳＴ１２２６水性クリームの中で、ＴＦ２４
／６３２７およびＴＦ１４／６３２７のみが完全に安全
であり、ＴＦ２５／６３２７は低程度で、ＴＦ２８／６
３２７は高程度で耐性の悪い結果となった（表１２）。
【００５０】
【表２３】
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 227/18 9734−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 227/18 227/40 9734−4Ｈ 227/40 (72)発明者 ナザレノ・スカフェッタ イタリア00040パボナ・ディ・アルバノ （ローマ）、ビア・シエナ10番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・ティンティ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (72)発明者 フランチェスコ・デ・アンジェリス イタリア00136ローマ、ピアッツァ・ア・ フリッジェリ13番 (72)発明者 ジャン・カルロ・グラミッチョリ イタリア00040アリッチャ（ローマ）、ビ ア・クァルト・ノベンブレ56番
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 Ｒは、２−１６炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和
または不飽和アルカノイル基、 Ｙは、３−６炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
ン、またはオルソ、メタまたはパラ−キシリレン、 Ｘ-は、薬理学的に許容可能な酸のアニオン）のＤＬ
−、Ｄ−、Ｌ−カルニチンエステル。 - 【請求項２】 Ｒが９−１３炭素原子を有するアルカノ
イル基である、請求項１のエステル。 - 【請求項３】 Ｙがトリメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレンおよびヘキサメチレンから選択される、請
求項１のエステル。 - 【請求項４】 Ｘ-は、クロライド、ブロマイド、メタ
ンスルフォネート、ホスフェート、酸フマレート、フマ
レート、酸タルトレートおよびタルトレートから選択さ
れる、請求項１のエステル。 - 【請求項５】 ビス（ウンデカノイル−Ｌ−カルニチン
クロライド）p−キシリレンジエステル、ビス（トリデ
カノイル−Ｌ−カルニチンクロライド）トリメチルジエ
ステル、ビス（ウンデカノイル−Ｌ−カルニチンクロラ
イド）o−キシリレンジエステル、ビス（ウンデカノイ
ル−Ｌ−カルニチンクロライド）m−キシリレンジエス
テル、ビス（ウンデカノイル−Ｄ−カルニチンクロライ
ド）p−キシリレンジエステル、ビス（デカノイル−Ｌ
−カルニチンクロライド）、ビス（デカノイル−Ｄ−カ
ルニチンクロライド）、ビス（ドデカノイル−Ｌ−カル
ニチンクロライド）およびビス（ドデカノイル−Ｄ−カ
ルニチンクロライド）からなる群から選択される、請求
項１のエステル。 - 【請求項６】 式（Ｉ） 【化２】 （式中、 Ｒは、２−１６炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和
または不飽和アルカノイル基、 Ｙは、３−６炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
ン、またはオルソ、メタまたはパラ−キシリレン、 Ｘ-は、薬理学的に許容可能な酸のアニオン）の化合物
を活性成分としておよびその薬理学的に許容される賦形
剤を含む医薬組成物。 - 【請求項７】 細菌、イースト、真菌および原虫による
皮膚疾患の治療のために、局所適用するのに適した、請
求項６の組成物。 - 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物を０.５−２重量％、
望ましくは１−１.５重量％、およびその薬理学的に許
容される賦形剤を含む、請求項７の組成物。 - 【請求項９】 クリーム、軟膏、ゲル、ローションまた
は溶液の形態での請求項７または８の組成物。 - 【請求項１０】 ａ）アルカノイルＬ−カルニチン内部
塩をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルま
たはメチレンクロライドなどの有機無水不活性溶媒中に
懸濁し、 ｂ）懸濁液に０℃−１０℃で式Ｚ−Ｙ−Ｚ（Ｙは上記の
意味を有し、Ｚはハロゲン、望ましくは塩素または臭
素、Ｏ−メシルまたはＯ−トシル）の化合物をアルカノ
イルＬ−カルニチンの１／２モルに匹敵する量で加え、 ｃ）懸濁液を20℃−50℃で２４時間撹拌して、懸濁液を
完成に溶液とし、 ｄ）エチルエーテルまたはヘキサンなどの溶媒を加える
ことにより反応粗生成物を沈澱せしめ、濾過し、アセト
ンまたはメチルエチルケトンで洗浄して、固体の生成物
を得て、 ｅ）生成物を水に溶かし、式ＨＸの適当な酸で活性化し
たアンベルライトＩＲＡ−４０２などの強力な塩基性樹
脂で溶出し、望ましい形で塩の形成した生成物を得て、 ｆ）固体の生成物を単離するために溶出物を凍結乾燥
し、 ｇ）Ｈ2Ｏ／ＣＨ3Ｎ７０：３０による溶出でＣ8シリカ
クロマトグラフィーにより工程（ｆ）の固体物を精製す
る、の工程を含む、式（Ｉ） 【化３】 （式中、 Ｒは、２−１６炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和
または不飽和アルカノイル基、 Ｙは、３−６炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
ン、またはオルソ、メタまたはパラ−キシリレン、 Ｘ-は、薬理学的に許容可能な酸のアニオン）の化合物
を製造する方法。 - 【請求項１１】 ａ'）アルカノイルＬ−カルニチン酸
クロライドをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニ
トリルまたはメチレンクロライドなどの有機無水不活性
溶媒中に懸濁し、 ｂ'）懸濁液に室温で式Ｚ−Ｙ−Ｚ（Ｙは上記の意味を
有し、ＺはＯＨ）の化合物をアルカノイルＬ−カルニチ
ンの１／２モルに匹敵する量で加え、 ｃ'）懸濁液を室温で１６−２４時間撹拌して、懸濁液
を完成に溶液とし、 ｄ'）溶液を減圧で濃縮して乾燥し、 ｅ'）Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液での溶出でシリカゲルクロ
マトグラフィーにより得た粗生成物を精製し、 ｆ'）化合物を濃縮および続いての凍結乾燥により単離
するの工程を含む、式（Ｉ） 【化４】 （式中、 Ｒは、２−１６炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和
または不飽和アルカノイル基、 Ｙは、３−６炭素原子を有する直鎖または分枝アルキレ
ン、またはオルソ、メタまたはパラ−キシリレン、 Ｘ-は、薬理学的に許容可能な酸のアニオン）の化合物
を製造する方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| IT96A000180 | 1996-03-20 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH107631A true JPH107631A (ja) | 1998-01-13 |
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|---|---|---|---|
| JP06784297A Expired - Fee Related JP4077052B2 (ja) | 1996-03-20 | 1997-03-21 | 抗菌、抗真菌および抗原虫活性を有するカルニチンのビスアルカノイルエステル |
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|---|---|
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| CN105017045B (zh) * | 2015-06-09 | 2017-11-07 | 中北大学 | 一种连接基含双酯基的双季铵盐及其作为杀菌剂的应用 |
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- 1997-03-19 ZA ZA9702374A patent/ZA972374B/xx unknown
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- 1997-03-20 KR KR1019970009443A patent/KR100491099B1/ko not_active IP Right Cessation
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