JP2001525400A - レチノイン酸擬似アニリド - Google Patents

レチノイン酸擬似アニリド

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JP2001525400A JP2000524271A JP2000524271A JP2001525400A JP 2001525400 A JP2001525400 A JP 2001525400A JP 2000524271 A JP2000524271 A JP 2000524271A JP 2000524271 A JP2000524271 A JP 2000524271A JP 2001525400 A JP2001525400 A JP 2001525400A
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

(57)【要約】 本発明はレチノイン酸擬似活性を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異性体；その製造、それを含有する組成物及び薬剤としてのその使用に関し、式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ3を示し；Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル又はアリールを示し；Ｒ2は水素；場合により置換されていることができるＣ1-12アルキル；Ｃ1-7シクロアルキル；Ｃ2-8アルケニル；アリール；Ｈｅｔ1を示すか；又はＲ1とＲ2は一緒になって式−（ＣＨ2）n−の２価の基を形成することができ、ここでｎは２、３、４、５又は６であり；Ｒ3は水素、場合により置換されていることができるＣ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1を示し；Ｒ4は水素；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；アリールオキシ；アリールチオ；Ｈｅｔ1−オキシ；Ｈｅｔ1−チオ；場合により置換されていることができるＣ1-12アルキル；場合により置換されていることができるＣ2-8アルケニル；場合により置換されていることができるＣ2-8アルキニル；場合により置換されていることができるＣ3-7シクロアルキル；場合により置換されていることができるＣ5-7シクロアルケニル；アリール；Ｈｅｔ1；あるいは−Ａｌｋ−ＮＲ3Ｒ5（ｉ）又は−ＮＲ3Ｒ5（ｉｉ）を示し、ここでＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルを示し；Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1、（アリールもしくはＨｅｔ1）Ｃ1-6アルキル、（アリールもしくはＨｅｔ1）カルボニル又は（アリールもしくはＨｅｔ1）Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルを示し；アリールは場合により置換されていることができるインダニル、インデニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル又はフェニルを示し；Ｈｅｔは場合により置換されていることができる不飽和複素環を示し；そしてＨｅｔ1は場合により置換されていることができる単環式もしくは二環式複素環を示す。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はアニリド、そのＮ−オキシド及び付加塩に関し；本発明はさらにその
製造法、それを含む組成物に関する。本発明の化合物はレチノイン酸代謝の有力
な阻害剤であり、従って薬剤としてのその使用も記載する。
【０００２】 １９８８年３月２３日に公開されたＥＰ−Ａ−０，２６０，７４４は、Ｃ21−
ステロイドからのアンドロゲン生成の阻害剤として、トロンボキサンＡ2の生合 成の阻害剤として及び又尿酸の排泄を増加させる可能性を有する（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イルメチル）置換ベンズイミダゾールを開示している。１９９０年
６月６日に公開されたＥＰ−Ａ−０，３７１，５５９は、内因的又は外因的に与
えられるレチノイン酸の血漿除去（ｐｌａｓｍａ ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）の
有力なサプレッサーとしての前記ベンズイミダゾール及び類似のベンゾトリアゾ
ールを開示している。
【０００３】 レチノイン酸（ＲＡ）は上皮組織の生育及び分化の調節における重要分子（ｋ
ｅｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）である。しかしながら、ＲＡは、その不活性化を生ず
る１系列の酵素反応により非常に急速に代謝される。ＲＡ−代謝の阻害は血漿及
び組織におけるＲＡ量の増加に導く。従って、レチノイン酸擬似活性（ｒｅｔｉ
ｎｏｉｃ ｍｉｍｅｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）とも呼ばれるそのような阻害作
用を有する化合物は皮膚科学及び腫瘍学の分野において治療的及び／又は予防的
可能性を有する。
【０００４】 本発明は式
【０００５】
【化１１】
【０００６】 ［式中、 ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ3を示し； Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル又はアリールを示し； Ｒ2は水素；Ｃ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ2-8アルケニル；アリー ル；Ｈｅｔ1；又はＣ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、 シアノ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（ アリールＣ1-4アルキル）アミノ、ジ（アリールＣ1-4アルキル）アミノカルボニ
ルオキシ、（Ｃ1-4アルキル)(アリールＣ1-4アルキル）アミノ、モノ−及びジ（
アリール）アミノ、（Ｃ1-4アルキル)(ジ（Ｃ1-4アルキル）−アミノＣ1-4アル キル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、場合によりＣ1-4アルキルで置換 されていることができるピペラジニル、モルホリニル、ペルヒドロ−アゼピニル
、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ− 及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ及びア リールチオから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているＣ1-12アル
キルを示すか；あるいは Ｒ1とＲ2は一緒になって式−Ｒ1−Ｒ2−の２価の基を形成することができ、ここ
で−Ｒ1−Ｒ2−は−（ＣＨ2）n−を示し、ここでｎは２、３、４、５又は６であ
り； Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1又はアリールもしくはＨｅｔ1で
置換されたＣ1-6アルキルを示し； Ｒ4は水素；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチ オ；アリールオキシ；アリールチオ；Ｈｅｔ1−オキシ；Ｈｅｔ1−チオ；場合に
よりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ
、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1−オキシ、Ｈｅｔ1−チオ、場合によ
りヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルで置換されていることができるＣ3-7シク
ロアルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールＣ1-6ア
ルキルオキシ、アリールＣ1-6アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ1からそれぞれ独
立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基により置換されていることがで
きるＣ1-12アルキル；場合によりハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅ ｔ1から選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていることができ るＣ2-8アルケニル；場合によりハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリールで置換さ
れていることができるＣ2-8アルキニル；場合によりＣ1-6アルキル又はアリール
で置換されていることができるＣ3-7シクロアルキル；場合によりＣ1-6アルキル
又はアリールで置換されていることができるＣ5-7シクロアルケニル；アリール ；Ｈｅｔ1；あるいは −Ａｌｋ−ＮＲ3Ｒ5 （ｉ）又は −ＮＲ3Ｒ5 （ｉｉ） を示し、 ここでＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルを示し； Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1、（アリールもしくはＨｅｔ1 ）Ｃ1-6アルキル、（アリールもしくはＨｅｔ1）カルボニル又は（アリールもし
くはＨｅｔ1）Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルを示し； アリールはインダニル、インデニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフタレニル、フェニルを示し；該インダニル、インデニル、ナフチル又
はフェニルはヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アジド、モノ−もし
くはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アル キル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、フェニル、フェニル
オキシ、フェニルＣ1-6アルキルオキシ、ピリジニルＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1- 6 アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシル及びＣ1-6アルキルカルボニルからそ
れぞれ独立して選ばれる１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つの置換基で置換さ
れていることができるか；あるいは該フェニル上の２つの隣接炭素原子は式Ｃ1- 12 アルカンジイル又はポリハロＣ1-12アルカンジイルを有する１つの２価の基に
より置換されていることができ； Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及
びピリジニルから選ばれる不飽和複素環を示し；該不飽和複素環のそれぞれは場
合によりアミノ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ又はアリール
で置換されていることができ；そして Ｈｅｔ1はピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，３，４− トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、
チオラニル、チエニル、ジオキソラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イ
ソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチ
アゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，
４−トリアジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル及びジオキ
サニルから選ばれる単環式複素環を示し；該単環式複素環のそれぞれは場合によ
りＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アリール、アリールカルボニル 又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしく は２つの置換基で置換されていることができるか；あるいはインドリニル、イン
ドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３，４
−ジヒドロキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロマ
ニル、１，４−ベンゾジオキシニル、１，４−ベンズオキサチアニル、ベンゾジ
オキサニル及びベンゾジオキソラニルから選ばれる２環式複素環を示し；該２環
式複素環のそれぞれはＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アリール、 アリールカルボニル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して 選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されていることができる］ の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体化学的異
性体に関する。
【０００７】 前記の定義及び下記において用いられる場合、ハロはフルオロ、クロロ、ブロ
モ及びヨードの総称であり；Ｃ3-7シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルの総称であり；Ｃ5- 7 シクロアルケニルはシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニ ルの総称であり；Ｃ2-8アルケニルは１つの二重結合を含有し、２〜８個の炭素 原子を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニ
ル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、３−ヘキセニル、３−ヘプテニル、２−オクテニルなどを定義し；Ｃ1-4ア ルキルは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピ
ル、２，２−ジメチルエチルなどを定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキル及び
５もしくは６個の炭素原子を有するその高級同族体、例えば、ペンチル、２−メ
チルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどを含むことを意味し；Ｃ1-12ア
ルキルはＣ1-6アルキル及び７〜１２個の炭素原子を有するその高級同族体、例 えば、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２−メチ
ルヘキシル、３−エチルオクチルなどを含むことを意味し；Ｃ1-12アルカンジイ
ルは１〜１２個の炭素原子を有する２価の直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、
例えば、１，１−メタンジイル、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイ
ル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイル
、１，２−プロパンジイル、２，３−ブタンジイル、１，７−ヘプタンジイル、
１，８−オクタンジイル、１，９−ノナンジイル、１，１０−デカンジイル、１
，１１−ウンデカンジイル、１，１２−ドデカンジイル、１，１，４，４−テト
ラメチルブタン−１，４−ジイルなどを定義し；ポリハロＣ1-6アルキルはポリ ハロ置換Ｃ1-6アルキル、特に１〜６個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキ
ル、さらに特定的にはジフルオロ−もしくはトリフルオロメチルとして定義され
；ポリハロＣ1-12アルカンジイルはポリハロ置換Ｃ1-12アルカンジイル、特に１
〜１２個のハロゲン原子で置換されたＣ1-12アルカンジイルとして定義され；ト
リアゾリルは１，２，４−トリアゾリル及び１，３，４−トリアゾリルを含むこ
とを意味し；テトラゾリルは１Ｈ−テトラゾリル及び２Ｈ−テトラゾリルを含む
ことを意味し；ベンゾジオキサニルは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキ
シニルを含むことを意味する。
【０００８】 Ｈｅｔにより示される不飽和ヘテロアリール基は、適宜いずれの環炭素もしく
は複素原子を介しても式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合していることができる
。かくして例えばヘテロアリール基がイミダゾリルである場合、それは１−イミ
ダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル及び５−イミダゾリルであるこ
とができ；それがトリアゾリルである場合、それは１，２，４−トリアゾール−
１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−
５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル及び１，３，４−トリアゾール
−２−イルであることができる。
【０００９】 上記で言及した製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成す
ることができる治療的に活性な無毒性の塩基及び酸付加塩の形態を含むことを意
味する。塩基としてその遊離の形態で存在する式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の形
態は、該遊離の塩基の形態をそのような適した酸、例えば、無機酸、例えばハロ
ゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；ある
いは有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シ
ュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸など
の酸で処理することにより得られ得る。
【００１０】 適した有機及び無機塩基を用いる処理により、酸性プロトンを含有する式（Ｉ
）の化合物をその治療的に活性な無毒性の塩基、例えば、金属もしくはアミン付
加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態には、例えば、アンモ
ニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カ
リウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン
、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびに例えばアルギニン、リ
シンなどのようなアミノ酸との塩が含まれる。
【００１１】 逆に、適した塩基又は酸を用いる処理により、該塩の形態を遊離の形態に転換
することができる。
【００１２】 上記で用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びその塩が形成するこ
とができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコ
レートなどである。
【００１３】 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１つもしくは数個の窒素原子がいわ
ゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味す
る。
【００１４】 前記及び下記で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化
合物がその形態で存在することができるすべての可能な立体異性体を定義する。
他のように言及もしくは指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な
立体化学的異性体の混合物そして特にラセミ混合物を示し、該混合物は基となる
分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む。式（Ｉ）の化
合物の立体化学的異性体及びそのような形態の混合物が式（Ｉ）に包含されるこ
とは明らかに意図されている。
【００１５】 特に式（Ｉ）の化合物のいくつか及び下記の中間体のいくつかは少なくとも１
つのステレオジェン中心をその構造中に有している。このステレオジェン中心は
Ｒ及びＳ立体配置で存在することができ、該Ｒ及びＳの表示はＰｕｒｅ Ａｐｐ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５，１１−３０に記載されている規則に対応して
用いられている。
【００１６】 式（Ｉ）の化合物のいくつかはその互変異性体としても存在することができる
。そのような形態は上記の式に明示されないが、本発明の範囲内に含まれること
が意図されている。特に、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物はその対応する互 変異性体として存在することができる。
【００１７】 下記で用いられる場合はいつも、式（Ｉ）の化合物という用語はＮ−オキシド
、製薬学的に許容され得る付加塩及びすべての立体異性体も含むものとされる。
【００１８】 下記で用いられる場合はいつも、Ｒ1〜Ｒ4及びＨｅｔは、特に指示しなければ
、式（Ｉ）の下におけると同じに定義される。
【００１９】 特別な群の化合物は、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式
（Ｉ）の化合物である： （ａ）ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（アリール）を示し；さらに特定的にはＸはＯ又
はＳである； （ｂ）Ｒ1は水素、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルを示す； （ｃ）Ｒ2は水素；Ｃ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ2-8アルケニル； アリール；Ｈｅｔ1；又はヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、シアノ、モノ−及
びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ1-4アルキル）−
アミノ、ジ（アリールＣ1-4アルキル）アミノカルボニルオキシ、（Ｃ1-4アルキ
ル)(アリールＣ1-4アルキル）アミノ、（Ｃ1-4アルキル)(ジ（Ｃ1-4アルキル） アミノＣ1-4アルキル）アミノ、ピペリジニル、場合によりＣ1-4アルキルで置換
されていることができるピペラジニル、モルホリニル、Ｃ1-4アルキルオキシカ ルボニル、アリール、アリールオキシ及びアリールチオから選ばれる１つもしく
は２つの置換基で置換されているＣ1-12アルキルを示すか；あるいは Ｒ1とＲ2は一緒になって式−Ｒ1−Ｒ2−の２価の基を形成し、ここで−Ｒ1−Ｒ2 −は−（ＣＨ2）n−を示し、ここでｎは２である； （ｄ）Ｒ3は水素又はＣ1-6アルキルを示し；さらに特定的にはＲ3は水素である ； （ｅ）Ｒ4は水素；Ｃ1-6アルキルオキシ；アリールオキシ；場合によりハロ、ヒ
ドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アリールオキシ、アリー
ルチオ、Ｈｅｔ1−チオ、場合によりヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルで置換
されていることができるＣ3-7シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオ
キシカルボニル、アリールＣ1-6アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ1からそれぞれ
独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基により置換されていることが
できるＣ1-12アルキル；場合によりハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈ ｅｔ1から選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていることがで きるＣ2-8アルケニル；場合によりアリールで置換されていることができるＣ2-8 アルキニル；場合によりＣ1-6アルキル又はアリールで置換されていることがで きるＣ3-7シクロアルキル；Ｃ5-7シクロアルケニル；アリール；Ｈｅｔ1；ある いは −Ａｌｋ−ＮＲ3Ｒ5 （ｉ）又は −ＮＲ3Ｒ5 （ｉｉ） を示し、 ここでＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルを示し； Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1、アリールＣ1-6アルキル、ア
リールカルボニル又はアリールＣ1-6アルキルオキシカルボニルを示す。
【００２０】 アリールは好適にはインデニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフタレニル、フェニルであり；該インデニル、ナフチル又はフェニルはヒドロ
キシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6 アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、フェニル、Ｃ1-6アルキルオキシからそれぞ
れ独立して選ばれる１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つの置換基で置換されて
いることができる。
【００２１】 Ｈｅｔは好適にはイミダゾリル、トリアゾリル及びピリジニルであり；該不飽
和複素環のそれぞれは場合によりＣ1-6アルキルで置換されていることができ、 さらに特定的にはＨｅｔは１Ｈ−１−イミダゾリル又は１，２，４−トリアゾー
ル−１−イルである。
【００２２】 Ｈｅｔ1は好適にはピロリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チア ゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、モルホリニル及びジオキサニルであり；該単環式複素環のそれぞれは場合によ
りＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アリール、アリールカルボニル 又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしく は２つの置換基で置換されていることができるか；あるいはインドリニル、ベン
ズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２Ｈ
−１−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンズ
チアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、１，４−ベンゾジ
オキシニル、ベンゾジオキサニル及びベンゾジオキソラニルであり；該２環式複
素環のそれぞれはＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アリール、アリ ールカルボニル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選ば れる１つもしくは２つの置換基で置換されていることができる。
【００２３】 特定の化合物は、Ｒ2が場合によりモノ−及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置
換されていることができるＣ1-12アルキルであり、さらに特定的にはＲ2が３− ペンチル、２−プロピル、２−（ジメチルアミノ）−エチル又は２−（ジエチル
アミノ）−エチルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】 他の特定の化合物は、Ｒ4が場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキ
シ、Ｃ1-6アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1−チオ、場合
によりヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルで置換されていることができるＣ3-7 シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールＣ1 -6 アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ1からそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つ もしくは３つの置換基で置換されていることができるＣ1-12アルキル；アリール
；Ｈｅｔ1；又は式（ｉｉ）の基である式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】 好ましい化合物は、Ｒ3が水素であり；ＸがＯであり、Ｒ4がアリール又は場合
によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アリール
オキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1−チオ、場合によりヒドロキシカルボニルＣ1-6 アルキルで置換されていることができるＣ3-7シクロアルキル、カルボキシル、 Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールＣ1-6アルキルチオ、アリール、Ｈｅ
ｔ1からそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換され ていることができるＣ1-12アルキル；又は式（ｉｉ）の基である式（Ｉ）の化合
物である。
【００２６】 他の好ましい化合物は、Ｒ3が水素であり、ＸがＳであり、Ｒ4が式（ｉｉ）の
基である式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】 さらに好ましいのは、ＸがＯであり；Ｈｅｔが１，２，４−トリアゾール−１
−イルであり；Ｒ1及びＲ3が水素であり；Ｒ2が場合によりジアルキルアミノで 置換されていることができるＣ1-6アルキルであり；Ｒ4が場合によりハロ、ヒド
ロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アリールオキシ、アリール
チオ、Ｈｅｔ1−チオ、場合によりヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルで置換さ
れていることができるＣ3-7シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキ
シカルボニル、アリールＣ1-6アルキルチオ、アリール又はＨｅｔ1からそれぞれ
独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていることができ
るＣ1-4アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】 最も好ましいのは ４−クロロ−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブチル］フェニル］−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド；その
Ｎ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩及び立体異性体 である。
【００２９】 一般に式（Ｉ）の化合物は、Ｗ1が適した離脱基、例えばハロゲン、ヒドロキ シ又はアルキルカルホニルオキシ基である式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の
中間体もしくはその官能性誘導体と反応させることにより製造され得る。例えば
イミダゾールの官能性誘導体は１，１’−カルボニルジイミダゾールであること
ができる。
【００３０】
【化１２】
【００３１】 前記反応は、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン
のような反応に不活性な溶媒中で、例えば炭酸カリウムのような適した塩基の存
在下において行うことができる。Ｗ1がヒドロキシ基の場合、上記の反応をトリ フェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルもしくは該試薬のいずれかの
官能性誘導体の存在下あるいは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール及び
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で行うのが簡便であり得る。
【００３２】 この製造及び以下の製造において、例えば抽出、結晶化、蒸留、摩砕及びクロ
マトグラフィーのような当該技術分野において一般に既知の方法に従って反応生
成物を反応媒体から単離し、必要ならさらに精製することができる。
【００３３】 別の場合、Ｗ2が適した離脱基、例えば、ヒドロキシ、フェノキシ基又はハロ ゲンである式（Ｖ）の中間体を用い、例えば水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、２−プロパノン、ベンゼンなどのような反応に不活性な溶媒中で
及び場合により例えばトリエチルアミン、ピリジン又は炭酸ナトリウムのような
適した塩基の存在下で式（ＩＶ）の中間体をＮ−アルキル化することにより式（
Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００３４】
【化１３】
【００３５】 式（Ｖ）の中間体の官能性誘導体、例えば、無水物、例えば無水グルタル酸、
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン、無水酢酸；シアナート；チ
オシアナート；イソシアナート又はイソチオシアナートを用いることもできる。
いくつかの場合には反応媒体に酸を加えるのが簡便であり得、例えば酢酸をシア
ナートと一緒に用いることができる。
【００３６】 Ｗ3が適した離脱基、例えばハロゲンである式（ＶＩ）の中間体を式Ｒ4’−Ｈ
（ＶＩＩ）の中間体と、例えばアセトニトリルのような反応に不活性な溶媒中で
及び例えば炭酸カリウムのような適した塩基の存在下で反応させることにより、
式（Ｉ−ａ）により示されるＲ4がＨｅｔ1Ｃ1-12アルキル又は式（ｉ）の基であ
り、前記Ｒ4がＲ4’により示される式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００３７】
【化１４】
【００３８】 式（Ｉ−ｂ）により示されるＲ1がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、式 （ＶＩＩＩ）の中間体をＨｅｔ−Ｈ（ＩＩＩ）又はその官能性誘導体と、例えば
ｎ−ブチルリチウムのような適した試薬の存在下に、テトラヒドロフラン及びジ
エチルエーテルのような反応に不活性な溶媒中で及び場合によりクロロトリエチ
ルシランの存在下で反応させることにより製造され得る。
【００３９】
【化１５】
【００４０】 式（Ｉ−ｃ）により示されるＲ3が水素であり且つＲ4が窒素原子により分子の
残りの部分に結合している式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の第１級もしく
は第２級アミンを例えばアセトニトリルのような反応に不活性な溶媒中で式（Ｉ
Ｘ）の中間体と反応させることにより製造され得る。
【００４１】
【化１６】
【００４２】 式（Ｉ−ｄ）により示されるＲ2が場合により置換されていることができるヒ ドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）の中間体を例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドのような反応に不活性な溶媒中でＨｅｔ−Ｈ（ＸＩＩ）
又はその官能性誘導体と反応させることにより製造され得る。
【００４３】
【化１７】
【００４４】 Ｗ4が例えばヒドロキシのような適した離脱基である式（ＸＩＩＩ）の中間体 を式（ＸＩＶ）の中間体と、例えば酢酸のような適した溶媒中で及び例えば濃硫
酸のような酸の存在下で反応させることによっても式（Ｉ）の化合物を製造する
ことができる。
【００４５】
【化１８】
【００４６】 Ｒ2がＣ1-4アルキルオキシＣ1-12アルキルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2が ＬＧ−Ｃ1-12アルキルであり、ここでＬＧは例えばアルキルスルホニルオキシ基
のような適した離脱基である式（Ｉ）の化合物に相当する中間体を、Ｍ+が例え ばＮａ+のような適した金属イオンであるＣ1-4アルキルＯ-Ｍ+と、メタノールの
ような適した溶媒中で反応させることにより製造され得る。
【００４７】 式（Ｉ−ｅ）により示されるＲ2が場合により置換されていることができるＣ1 -12 アルキルであり、該Ｒ2がＲ2’により示される式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ Ｖ）の中間体をメタノールのような適した溶媒中で例えばホウ水素化ナトリウム
のような適した還元剤を用いて還元することにより製造され得る。
【００４８】
【化１９】
【００４９】 式（Ｉ−ｆ）により示されるＲ1、Ｒ3及びＲ4が水素である式（Ｉ）の化合物 は、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を例えば酢酸のような酸の存在下でホルムアミド
と反応させることにより製造され得る。
【００５０】
【化２０】
【００５１】 式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の官能基変換の方法に従って互
いに転換することもできる。
【００５２】 例えば当該技術分野において既知の方法を用い、Ｒ3が水素である式（Ｉ）の 化合物をＲ3が水素以外である式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００５３】 当該技術分野において既知の水素化法、例えば、触媒としての活性炭上のパラ
ジウムの存在下に、メタノール中で水素と反応させること用い、脂肪族二重結合
を含む式（Ｉ）の化合物を前記脂肪族二重結合が単結合に還元されている式（Ｉ
）の化合物に転換することができる。
【００５４】 カルボキシル基を含む式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知のエステ
ル化法を用いてエステル化することができる。逆に、エステルを含む式（Ｉ）の
化合物を対応するカルボキシル部分を含む式（Ｉ）の化合物に加水分解すること
ができる。
【００５５】 Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル置換基を含む式（Ｉ）の化合物を、例えば、 テトラヒドロフラン中で水素化アルミニウムリチウムを用いて、該置換基がヒド
ロキシメチルに還元されている式（Ｉ）の化合物に変換することもでき；必要に
応じて、前記ヒドロキシメチル置換基をさらにホルミル基に変換することができ
る。該Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルを全体的に除去することもできる。類似 して、保護基の目的のために働き得る他の部分、例えばフェニルメチルを当該技
術分野において既知の方法を用いて除去することもできる。
【００５６】 Ｒ1がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を塩化錫のような適した試薬を用い てＲ1が水素である式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００５７】 Ｒ4がフェノキシ基である式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の置 換法を用い、そのウレウム（ｕｒｅｕｍ）誘導体に転換することができる。例え
ば、場合によりジメチルアミノピリジン及び塩基、例えばトリエチルアミンの存
在下で第１級もしくは第２級アミンを用いることができ、溶媒として１，４−ジ
オキサンを用いることができる。
【００５８】 ＸがＯである式（Ｉ）の化合物を、例えば、ピリジン中における五硫化リンの
使用のような当該技術分野において既知の方法を用いてＸがＳである式（Ｉ）の
化合物に転換することができる。
【００５９】 ３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既
知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換すること
もできる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニ
ル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンあるいは適した有機もしくは無
機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物には
、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例え
ば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物には、ペル
オキシ酸、例えばベンゼンカルボ−ペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペ
ルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカ
ン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−
ブチルヒドロペルオキシドが含まれ得る。適した溶媒は、例えば、水、低級アル
カノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば
２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンならびにそのような
溶媒の混合物である。
【００６０】 式（Ｉ）の化合物及び本発明における中間体のいくつかは、不斉炭素原子を含
有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野に
おいて既知の方法の適用により得られ得る。例えば、物理的方法、例えば選択的
結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーな
どの方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。エナンチオマー
はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適した分割剤、例えばキラル酸を
用いてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで該ジアステ
レオマー塩もしくは化合物の混合物を例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィ
ー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；そして
最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマ
ーに転換することにより得られ得る。介在する反応が立体特異的に起これば、適
した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から純粋な立体化学的異性体
を得ることもできる。
【００６１】 式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、
液体クロマトグラフィー、特に例えばＣｈｉｒａｃｅｌ ＡＤカラムのようなキ
ラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含んでなる。
【００６２】 中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であ
るか又は当該技術分野において既知の方法に従って製造され得る。
【００６３】 特に、式（ＩＩ−１）により示されるＲ1が水素であり且つＷ1がヒドロキシで
ある式（ＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）のケトンを還元することにより製造
され得る。還元は適した反応に不活性な溶媒中の適した還元剤の存在下で、例え
ば、メタノール中のホウ水素化ナトリウム又はテトラヒドロフラン及び水中の水
素化アルミニウムリチウムの存在下で行われ得る。
【００６４】
【化２１】
【００６５】 いくつのか場合には、式（ＩＩ−１）の中間体中のヒドロキシ基を例えばハロ
ゲン又はスルホニル誘導体、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基もしくはア
ルキルスルホニルオキシ基のような他の離脱基により置き換え、かくして式（Ｉ
Ｉ−２）又は（ＩＩ−３）の中間体を生成させるのが簡便であり得る。該反応は
反応に不活性な溶媒、例えばクロロホルム中そして適した試薬、例えばチオニル
クロリド又はメチルスルホニルクロリドの存在下で行うことができる。
【００６６】
【化２２】
【００６７】 式（ＩＶ）の中間体は、Ｐが保護基、例えばＣ1-4アルキルカルボニル、ベン ゾイル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルである式（ＸＶＩ）の中間体を式（ ＩＩＩ）の中間体と反応させ、続いてかくして生成するアミド誘導体を酸、例え
ば塩酸と反応させることにより製造され得る。中間アミド誘導体の製造は、式（
ＩＩ）と（ＩＩＩ）の中間体から出発する式（Ｉ）の化合物の製造のために用い
られる方法と同じ方法を用いて行うことができる。
【００６８】
【化２３】
【００６９】 式（ＩＶ−１）により示されるＲ3が水素である式（ＩＶ）の中間体は、式（ ＸＶＩＩ）のニトロ誘導体を還元することにより製造され得る。該還元は例えば
水素のような適した還元剤の存在下に、例えばメタノールのような適した溶媒中
で及び例えばラネイニッケルのような適した触媒の存在下で行われ得る。
【００７０】
【化２４】
【００７１】 式（ＩＶ）の中間体をＷ3が適した離脱基、例えばハロゲンである式（ＸＶＩ ＩＩ）の中間体と、例えばジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で及び
例えば炭酸ナトリウムのような塩基の存在下でさらに反応させることにより、式
（ＶＩ）の中間体を製造することができる。
【００７２】
【化２５】
【００７３】 式（Ｘ）の中間体は、式（ＩＶ−１）の中間体を式（ＸＩＸ）の試薬と、例え
ばジクロロメタンのような反応に不活性な溶媒中で及び例えば水酸化ナトリウム
のような適した塩基の存在下で反応させることにより製造され得る。
【００７４】
【化２６】
【００７５】 式（ＸＩ）の中間体は、Ｗ4が適した離脱基、例えばハロゲンである式（ＸＸ ）の中間体を、例えばホウ水素化ナトリウムのような適した試薬の存在下に、例
えばメタノールのような反応に不活性な溶媒中で及び例えば水酸化ナトリウムの
ような適した塩基の存在下で還元的に分子内反応させることにより製造され得る
。
【００７６】
【化２７】
【００７７】 式（ＸＩ）の中間体は、最初にＰが保護基、例えばＣ1-4アルキルカルボニル 、ベンゾイル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルである式（ＸＸＩ）の中間体 を例えば酸、例えば塩酸のような適した試薬を用いて脱水し、脱保護し、かくし
て式（ＸＸＩＩ）の中間体を生成させることにより製造され得る。続いて前記式
（ＸＸＩＩ）の中間体をさらに式（Ｖ）の中間体と、中間体（ＩＶ）と（Ｖ）の
間の反応に関して記載したと同じ方法で反応させることができる。
【００７８】
【化２８】
【００７９】 式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、最初に式（ＸＸＩＶ）の中間体をＨｅｔ−Ｈ（
ＩＩＩ）又はその官能性誘導体と、例えばｎ−ブチルリチウムのような適した試
薬の存在下に、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルのような反応に不活性
な溶媒中で及び場合によりクロロトリエチルシランの存在下で反応させることに
より製造され得る。かくして生成する式（ＸＸＶ）のニトロ誘導体を次いで例え
ばテトラヒドロフランのような適した溶媒中で、例えば水中のＴｉＣｌ3の１５ ％溶液を還元剤として用いて還元することができる。
【００８０】
【化２９】
【００８１】 式（Ｉ）の化合物はレチノイド、例えば全−トランス−レチノイン酸、１３−
シスレチノイン酸及びその誘導体の血漿除去を抑制し、レチノイン酸の血漿及び
組織濃度をさらに持続させ、種々の細胞型の分化及び生育の調節を向上させる。
本化合物のこの作用はレチノイン酸擬似活性（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ｍｉｍｅｔｉ
ｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ）とも呼ばれ、それは式（Ｉ）の化合物の投与がレチノイ
ドが投与されると同じ効果を引き起こすからである。そのままで本化合物を正常
細胞、前新生物形成細胞（ｐｒｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌｓ）及び新生
物形成細胞（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌｓ）の生育及び分化の速度を調節
するために、それらが上皮由来であっても又は間葉由来であっても；それらが外
胚葉由来のものであっても、内胚葉由来のものであっても又は中胚葉由来のもの
であっても用いることができる。
【００８２】 レチノイン酸の代謝を遅らせる性質は種々の試験管内及び生体内実験において
証明され得る。特定の試験官内法が実施例Ｃ．１に記載され、それはヒト乳ガン
細胞におけるレチノイン酸の代謝への式（Ｉ）の化合物の阻害活性を調べる。本
発明の化合物は実施例Ｃ．２に記載する通り、卵巣摘出されたラットにおける誘
導膣角質化効果の抑制においても有効である。
【００８３】 さらに、式（Ｉ）の化合物はほとんど又は全く内分泌学的副作用を示さず且つ
それは優れた経口的アベイラビリティを有している。
【００８４】 上記の薬理学的性質、特にそのレチノイン酸擬似活性を見ると、本化合物は細
胞の、特にその生育及び分化がレチノイドの作用に敏感である細胞の異常な増殖
及び／又は異常な分化を特徴とする疾患の処置及び／又は予防において有用であ
る。そのような疾患は腫瘍学、例えば頭−及び頸ガン、肺ガン、乳ガン、子宮頸
ガン、胃腸管ガン、皮膚ガン、膀胱ガン及び前立腺ガン及び類似の疾患の分野；
ならびに皮膚科学、例えば角質化疾患、例えばしゅさ、アクネ、乾癬、重症乾癬
、葉状魚鱗癬、足底いぼ、べんち、黒色表皮肥厚症、扁平苔癬、軟属腫、黒皮症
、角膜上皮剥離、地図状舌、フォックス−フォーダイス病、皮膚転移性黒色腫及
びケロイド、表皮剥離性角質増殖症、ダリエ病、毛孔性紅色ひこう疹、先天性魚
鱗癬様紅皮症、掌側及び足底角質増殖症、黒皮症、色素過剰症及び類似の疾患の
分野に位置している。
【００８５】 さらに、式（Ｉ）の化合物は外因的に投与される及び内因的に形成される１α
，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ3（カルシトリオール）の代謝の抑制におい て有用である。カルシトリオールの代謝的分解への式（Ｉ）の化合物の阻害活性
は、ヒト包皮ケラチノサイト、ブタ腎臓細胞及びヒト肝ガン細胞におけるカルシ
トリオール分解への前記化合物の影響を測定することにより証明され得る。カル
シトリオール代謝へのその阻害効果を見ると、式（Ｉ）の化合物をビタミンＤ欠
乏状態の処置において用いることができる。「古典的な」ビタミンＤ化合物の用
途は代謝性骨疾患の分野にある。カルシトリオールはインターロイキンの効果及
び／又は生産に影響するとも記載されている。さらに、カルシトリオールは異常
な細胞増殖及び／又は分化を特徴とする病気、特に上記に記載したもののような
角質化疾患の処置において有用である（Ｂｏｕｉｌｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９５，１６，２００−２５７）。
【００８６】 式（Ｉ）の化合物の上記の用途の観点から、本発明は、それらが上皮由来であ
っても又は間葉由来であっても；それらが外胚葉由来のものであっても、内胚葉
由来のものであっても又は中胚葉由来のものであっても、正常細胞、前新生物形
成細胞又は新生物形成細胞の異常な増殖及び／又は異常な分化を特徴とする病気
に苦しむ温血動物の処置の方法を提供することとなる。前記方法は、上記の疾患
、特に腫瘍学的疾患及び角質化疾患の処置において有効なレチノイン酸擬似量の
式（Ｉ）の化合物を、場合により有効量のレチノイン酸、その誘導体又は立体化
学的異性体の存在下で全身的もしくは局所的に投与することを含んでなる。本発
明はさらにカルシトリオール又はそのプロドラッグの投与により有益に影響を受
け得る病理学的状態、特に腫瘍学的疾患及び角質化疾患に苦しむ患者の処置の方
法に関し、前記方法は（ａ）有効量のカルシトリオール又はそのプロドラッグ及
び（ｂ）有効量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む。
【００８７】 簡便には、式（Ｉ）の化合物を化学療法薬、特に抗−新生物形成薬、例えば、
ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシ
ド、タキソール、タキソテレ、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、ミトマイ
シン、トリメトレキセートなどと組み合わせて用いることができる。組合わせを
別々に、同時に、平行して（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）又は連続的に投与する
ことができるかあるいは組合わせが１つの製薬学的調剤の形態で存在することも
できる。かくして、本発明は細胞の異常な増殖及び／又は異常な分化を特徴とす
る疾患に苦しむ温血動物の治療的もしくは予防的処置における同時、分離もしく
は順次使用のための組合わせ調剤として（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）化学
療法薬を含んでなる製薬学的製品も含む。そのような製品は式（Ｉ）の化合物の
製薬学的組成物を含有する容器ならびに化学療法薬の製薬学的組成物を含有する
他の容器を含んでなるキットを含んでなることができる。２つの活性成分の別々
の組成物を有する製品は、各成分の適量ならびに投与のタイミング及び順序を患
者の関数として選ぶことができるという利点を有する。本発明はさらに、（ａ）
有効量の式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）有効量の化学療法薬を患者に投与すること
を含んでなる細胞の異常な増殖及び／又は異常な分化を特徴とする疾患に苦しむ
患者の処置の方法に関する。
【００８８】 かくして、本発明は薬剤として用いるため、特に腫瘍学的疾患及び角質化疾患
の処置のための薬剤の製造において用いるための上記に定義された式（Ｉ）の化
合物にも関する。本発明はさらに薬剤として用いるためにレチノイン酸、その誘
導体もしくは立体化学的異性体と組み合わされているかあるいはカルシトリオー
ルもしくはそのプロドラッグと組み合わされているかあるいは化学療法薬、特に
抗−新生物形成薬と組み合わされている上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関
する。
【００８９】 投与を容易にするために、本化合物を種々の製薬学的形態に調製することがで
きる。適した組成物として、薬剤を全身的もしくは局所的に投与するために通常
用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調
製のためには、レチノイン酸擬似有効量の特定の化合物を活性成分として、場合
により付加塩の形態で、投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態を取る
ことができる製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物に合わせる。望ましく
は、これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸的、経皮的にあるいは
非経口的注射により投与するために適した単位投薬形態にある。例えば、経口投
薬形態の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液のよう
な経口的液体調剤の場合、例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような
いずれの通常の製薬学的媒体も用いることができ；あるいは粉末、丸薬、カプセ
ル及び錠剤などの場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの
ような固体担体を用いることができる。投与におけるその容易さの理由で、錠剤
及びカプセルが最も有利な経口的投薬単位形態を与え、その場合明らかに固体製
薬学的担体が用いられる。非経口用組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部
分において無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれるこ
とができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグリコース溶液
の混合物を含む注射用溶液を調製することができる。経皮的投与に適した組成物
の場合、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小
さい割合のいずれかの性質の、皮膚に有意な悪影響を与えない適した添加剤と組
み合わせて含むことができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ
、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物は
種々の方法で、例えば、経皮パッチとして、スポット−オンとして又は軟膏とし
て投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態よ
り高い水溶性のために、明らかに水性組成物の調製においてより適している。
【００９０】 局所的適用のために適した組成物として、例えば、クリーム、ジェリー、包帯
剤、シャンプー、チンキ剤、パスタ剤、軟膏、こう薬、粉末などの薬物を局所的
に投薬するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。該組成
物の適用は、例えば、窒素、二酸化炭素、フレオンなどのプロペラントを用いて
エアゾールによりあるいポンプスプレー、液滴、ローション又は脱脂綿ガーゼに
より適用することができる増粘組成物のような半固体のようにプロペラントを用
いずに行うことができる。特定の組成物の場合、こう薬、クリーム、ジェリー、
軟膏などのような半固体組成物が簡便に用いられるであろう。
【００９１】 前記の製薬学的組成物を投与の容易さ及び投薬量の均一性のために投薬単位形
態で調製するのが特に有利である。明細書及び請求の範囲において用いられる投
薬単位形態は、単位投薬量として適した物理的に分離された単位を言い、各単位
は所望の治療的効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分
を、必要な製薬学的担体と共に含有する。そのような投薬単位形態の例は、錠剤
（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、散剤分包、ウェハー
ス、注射用溶液又は懸濁剤、茶さじ１杯、食さじ１杯などならびにそれらの分離
された複数倍である。
【００９２】 他のそのような組成物は化粧品型の調剤、例えば、化粧水、パック、ローショ
ン、スキンミルク又はミルキーローションである。該調剤は、活性成分の他に、
そのような調剤において通常用いられる成分を含有する。そのような成分の例は
、油、脂肪、ワックス、界面活性剤、保湿剤、増粘剤、酸化防止剤、粘度安定剤
、キレート化剤、緩衝液、防腐剤、香料、染料、低級アルコールなどである。必
要に応じて、例えば、抗炎症剤、抗バクテリア剤、抗菌・カビ剤、消毒薬、ビタ
ミン、サンスクリーン、抗生物質又は他の抗−アクネ剤（ａｎｔｉ−ａｃｎｅ
ａｇｅｎｔｓ）のような他の成分を組成物中に導入することができる。
【００９３】 本発明は、また、製薬学的に許容され得る担体、有効量の式（Ｉ）の化合物及
び有効量のレチノイン酸、その誘導体又はその立体化学的異性体を含む特定の製
薬学的又は化粧品的組成物を提供する。該レチノイン酸含有組成物は、アクネの
処置又は皮膚の老化の影響の軽減に特に有用であり、一般に、皮膚、特にヒトの
顔の皮膚の質を向上させる。
【００９４】 さらに、本発明は、製薬学的に許容され得る担体、有効量の式（Ｉ）の化合物
及び有効量のカルシトリオール又はそのプロドラッグを含んでなる特定の製薬学
的又は化粧品的組成物にも関する。後者の組成物は角質化疾患の処置に特に有用
である。
【００９５】 本発明は、皮膚科学的又は腫瘍学的疾患における同時、分離又は順次使用のた
めの組み合わせ調剤としてレチノイン酸又はその誘導体及び式（Ｉ）の化合物を
含有する製品にも関する。本発明は、皮膚科学的又は腫瘍学的疾患における同時
、分離又は順次使用のための組合わせ調剤としてカルシトリオール又はそのプロ
ドラッグ及び式（Ｉ）の化合物を含有する製品にも関する。そのような製品は、
例えば式（Ｉ）の化合物を含有する適した組成物を含む容器及びカルシトリオー
ル又はレチノイドを含有する組成物を有する他の容器を含むキットを含んでなる
ことができる。そのような製品は各成分の適量ならびにその投与の順序及びタイ
ミングを、処置されるべき患者の診断に基づいて医師が選択できるという利点を
有することができる。
【００９６】 上記に記載した疾患の処置における熟練者は、実験部分に示す試験結果から有
効な毎日の治療的量を決定することができる。毎日の治療的有効量は体重１ｋｇ
当たり約０．０１ｍｇ〜約４０ｍｇ、より好ましくは体重１ｋｇ当たり約０．１
ｍｇ〜約１０ｍｇである。治療的に有効な投薬量を１日１回あるいは１日を通し
て適した間隔で２回、３回、４回又はそれ以上の細分投薬量として投与するのが
適切であり得る。該細分投薬量は、例えば単位投薬形態当たり０．１ｍｇ〜５０
０ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態として調製され得る。
【００９７】 正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、
用いられる式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されてい
る状態の重度、特定の患者の年令、体重及び全身的状態ならびに患者が受け得る
他の投薬に依存する。さらに、該毎日の有効量を、処置される患者の応答に依存
して及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低くするか又は
増加させることができることは明らかである。従って、上記で挙げた毎日の有効
量範囲は単に指針である。
【００９８】 以下の実施例は本発明を例示することを目的としている。
【００９９】
【実施例】実験の部 いくつかの式（Ｉ）の化合物において、その中のステレオジェン炭素原子の絶
対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、最初に単離さ
れた立体化学的異性体を「Ａ」と称し、２番目を「Ｂ」と称し、実際の立体化学
的配置にさらに言及することはしない。２つの不斉炭素原子が存在する式（Ｉ）
の化合物の前記「Ａ」及び「Ｂ」形態をその純粋な立体化学的異性体に分離し、
「Ａ１」及び「Ａ２」ならびに「Ｂ１」及び「Ｂ２」と称し、実際の立体化学的
配置にさらに言及することはしない。
【０１００】 本明細書下記で用いる場合、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義され
、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピル
エーテルとして定義され、「ＲＴ」は室温として定義される。 Ａ）中間化合物の製造 実施例Ａ１ メタンスルホニルクロリド（０．３０８モル）をＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）中
のＮ−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］アセトアミド
（０．１５１４モル）及びトリエチルアミン（０．３０８モル）の溶液に滴下し
、混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、４４ｇ（１００％）の（±
）−４−（アセチルアミノ）−α−（１−メチルエチル）ベンゼンメタノール
メタンスルホネート（エステル）（中間体１）を得た。実施例Ａ２ ＨＣｌ（３Ｎ）（２５０ｍｌ）中の（±）−Ｎ−［４−［２−メチル−１−（
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル］アセトアミ
ド（０．０９５モル）の混合物を６０℃で５時間撹拌し、加熱した。混合物を冷
却し、氷中に注ぎ、濃ＮＨ4ＯＨを用いて塩基性とし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。 有機層を乾燥し、濾別し、蒸発させた。残留物を２−プロパノン／（Ｃ2Ｈ5）2 Ｏから結晶化させ、濾別し、１５．５ｇ（７５％）の（±）−４−［２−メチル
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−ベンゼンア
ミン（中間体２；融点１１７．８℃）を得た。
【０１０１】 類似の方法で： （Ａ）−４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブチル］ベンゼンアミン（中間体３）； （Ｂ）−４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブチル］ベンゼンアミン（中間体４）；及び （±）−４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
）ブチル］ベンゼンアミン（中間体５） も製造した。実施例Ａ３ １，２−ジクロロエタノン（０．０２７モル）を室温で炭酸ナトリウム（１０
％）（４５０ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）中の中間体（５）（０．０２
４６モル）の溶液に滴下した。混合物を３時間撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出
した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、７ｇ（８９％）の（
±）−２−クロロ−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）ブチル］フェニル］アセトアミド（中間体６）を得た。実施例Ａ４ ａ）（±）−４−（２−メチル−３−フェニルプロピル）ピリジン（０．１１４
モル）をスルホン酸（６３ｍｌ）に０℃において分けて加え、混合物を０℃で１
時間及び次いで室温で２時間撹拌した。混合物を氷中に注ぎ、ＮＨ4ＯＨを用い て塩基性とし、沈殿を濾別し、２９．３１ｇ（１００％）の（±）−４−［２−
メチル−１−（４−ニトロフェニル）プロピル］−ピリジン（中間体７）を得た
。 ｂ）メタノール（４７０ｍｌ）中の中間体（７）（０．１８３モル）、ＮＨ4Ｏ Ｈ（４７ｍｌ）及びメタノール中のチオフェンの溶液（４％；１ｍｌ）を室温に
おいて、触媒として活性炭上のパラジウム（１０％；７．７ｇ）を用い、Ｐａｒ
ｒ装置中で３バールの圧力下に、２時間かけて水素化した。水素の吸収の後、触
媒をセライトを介して濾過し、濾液を蒸発させ、４２．７９ｇの生成物を得た。
試料（３ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げ、ガラスフィルター上において、シリカ
ゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９．５／０．５）。純 粋な画分を集め、蒸発させた。残留物をさらにシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７．
５／２．５／０．１）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を（Ｃ2Ｈ5）2 Ｏから再結晶し、濾別し、０．８６ｇの（±）−４−［２−メチル−１−（３−
ピリジニル）プロピル］ベンゼンアミン（中間体８；融点１０１．５℃）を得た
。実施例Ａ５ ａ）ＣＨ3ＣＮ（１４００ｍｌ）中のＮ−［４−（２−クロロ−１−オキソプロ ピル）フェニル］アセトアミド（０．１９モル）、Ｎ−メチル−メタナミン塩酸
塩（１：１）（０．３８モル）及びＫ2ＣＯ3（７８．８ｇ）の混合物を１２時間
撹拌し、還流させた。混合物を冷却し、水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有
機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、３９．７７ｇ（８９％）の（±）−Ｎ
−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロピル］フェニル］−アセト
アミド（中間体９）を得た。 ｂ）テトラヒドロ硼酸ナトリウム（２．６モル）をＮ2流下に、０℃においてメ タノール（５０００ｍｌ）中の中間体（９）（２．１８モル）の混合物に分けて
加えた。混合物を１時間撹拌し、氷水（５０００ｍｌ）中に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃ ｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物 をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾別し、乾燥し、３５７ｇ（７０％）の（±）−Ｎ−［
４−［１−ヒドロキシ−１−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］アセトア
ミド（中間体１０）を得た。実施例Ａ６ テトラヒドロ硼酸ナトリウム（０．０５０２モル）をメタノール（２８０ｍｌ
）中の（±）−Ｎ−［４−（２−クロロ−１−オキソプロピル）フェニル］−３
，４−ジメトキシベンゼンアセトアミド（０．０５０２モル）の混合物に０℃に
おいて分けて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＮａＯＨ（２８０ｍ
ｌ）と氷の混合物中に注ぎ出し、１時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層
を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５．４８ｇ（９４％）の（±）
−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−メチル−２−オキシラニル）フェニル
］ベンゼンアセトアミド（中間体１１）を得た。実施例Ａ７ ａ）ヘキサン中のｎ−ブチル−リチウム（１．６Ｍ；７１．６ｍｌ）をＮ2流下 に、−７０℃においてＴＨＦ（１９５ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール（０．
１１４６モル）の混合物に滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。ク
ロロトリエチルシラン（０．１１４６モル）を加えた。混合物をゆっくり１０℃
とし、再度−７０℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチル−リチウム（１．６Ｍ
；７１．６ｍｌ）を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、−１５℃とし
、再度−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４−クロロフェニル−４
−ニトロフェニル−メタノン（０．０９５モル）の混合物を滴下した。混合物を
−７０℃で３０分間撹拌し、加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離
し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９
６／４／０．１）。所望の画分を集め、その溶媒を蒸発させ、６．５ｇ（２０％
）の（±）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−（４−ニトロフェ
ニル）−１Ｈ−ミダゾール−２−メタノール（中間体１２）、８．７ｇ（２６．
６％）の（±）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−α−（４−ニトロ
フェニル）−１Ｈ−ミダゾール−５−メタノール（中間体１３）及び１８ｇ（５
３％）の中間体１２と１３の混合物を得た。 ｂ）ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の中間体１２及び１３の混合物（０．０９モル）を
氷浴上で冷却した。Ｈ2Ｏ中のＴｉＣｌ3（１５％；４００ｍｌ）を迅速に滴下し
た。混合物を室温で９０分間撹拌し、氷上に注ぎ出し、ＮａＯＨ １０Ｎを用い
てアルカリ性とし、次いでセライト上で濾過し、ペースト化し（ｐａｓｔｅｄ
ｕｐ）、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶
離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９４／６）。２つの純粋な画分を集め、その溶 媒を蒸発させた。両残留物をＣＨ3ＣＮ及びＤＩＰＥから結晶化させた。それぞ れの沈殿を濾別し、乾燥し、２ｇ（７．１％）の（±）−α−（４−アミノフェ
ニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−
メタノール（中間体１４）及び１．５ｇ（５．３％）の（±）−α−（４−アミ
ノフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−５−メタノール（中間体１５）を得た。Ｂ）式（Ｉ）の化合物の製造 実施例Ｂ１ ＣＨ3ＣＮ（５００ｍｌ）中の（±）−４−（アセチルアミノ）−α−（１− メチルエチル）ベンゼンメタノール メタンスルホネート（エステル）（０．１
５４１モル）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．３０８モル）及びＫ2Ｃ Ｏ3（０．３０８モル）の混合物を１２時間撹拌し、還流させた。溶媒を蒸発さ せ、残留物を水／ＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。有機層を乾燥し、濾別し、溶媒を
蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した
（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を集め、蒸発させ 、１０ｇ（２５％）の（±）−Ｎ−［４−［２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）プロピル］−フェニル］アセトアミド（化合物１
５３）を得た。実施例Ｂ２ ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の２−メチル−３−フェニル−２−プロペノイルク
ロリド（０．０５５４モル）の溶液をピリジン（８ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（１０
０ｍｌ）中の（±）−４−［２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）プロピル］−ベンゼンアミン（０．０３７モル）の溶液に滴下し
、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水／ＥｔＯＡｃ中
に取り上げた。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3 ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９９／１／０．１）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留 物を（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ／メチルエチルケトンから結晶化させ、２．７ｇ（２１％） の（±）−（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−［４−［２−メチル−１−（１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル］−３−フェニル−２−プ
ロペンアミド（化合物１５４）を得た。実施例Ｂ３ ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０
２２７モル）の混合物をＮ2流下に、５℃において、ＴＨＦ（９５ｍｌ）中の（ Ａ）−４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブチル］ヘンゼンアミン（０．０１５モル）及び（±）−４−クロロ−α−ヒド
ロキシベンゼン酢酸（０．０２２７モル）の溶液に滴下した。ＣＨ2Ｃｌ2（３７
ｍｌ）中のＮ，Ｎ−メタンテトライルビス［シクロヘキサンアミン］（０．０２
２７モル）の混合物をＮ2流下に、５℃において滴下した。混合物を室温で１５ 時間撹拌した。沈殿を濾別し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。濾液をＫ2ＣＯ3 １０％
中に取り上げ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させた。残留物（９．２５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９６／４）。純粋な画分 を集め、溶媒を蒸発させ、４．８ｇ（７８％）の（±）−（Ａ）−４−クロロ−
Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブチル］−フェニル］−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド（化合物１６）を
得た。実施例Ｂ４ メタノール（２００ｍｌ）中の（±）−（Ｅ）−Ｎ−［４−［１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル］−２−メチル−３−
フェニル−２−プロペンアミド（０．０１４４モル）を、触媒として木炭上のパ
ラジウム１０％（０．５２ｇ）を用い、Ｐａｒｒ装置中で１バールの圧力下に、
室温で５時間かけて水素化した。水素の吸収の後、触媒をセライトを介して濾過
し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−ブタノン／ＤＩＰＥから結晶化させ、４．
９ｇ（９４％）の（±）−Ｎ−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２−メチルプロピル］フェニル］−α−メチル−ベンゼンプロパンアミド（化
合物１６４）を得た。実施例Ｂ５ ギ酸（２０ｍｌ）中の４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メ
チルプロピル］ベンゼンアミン（０．０１８５モル）の混合物を１２０℃で１５
分間撹拌し、加熱した。混合物を水中に注ぎ、ＮａＯＨ ３Ｎを用いて塩基性と
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濾別し、溶媒を蒸発させ、３．９
ｇ（８６．６％）の（±）−Ｎ−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）−２−メチルプロピル］フェニル］ホルムアミド（化合物１７７）を得た。実施例Ｂ６ ａ）ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
２−メチルプロピル］ベンゼンアミン（０．０２３モル）及びジヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（０．０３モル）の混合物を１２時間撹拌し、
還流させた。反応が完了したら溶媒を蒸発させ、７．５ｇの（±）−５−［［４
−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル］
アミノ］−５−オキソペンタン酸（化合物２１８）を得た。 ｂ）エタノール（２００ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4（３ｍｌ）中の（化合物２１８）（
０．０２３モル）の混合物を１２時間撹拌し、還流させた。反応が完了したら溶
媒を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７／３／
０．１）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を２−ブタノン及びＤＩＰＥ
から結晶化させ、１．４５ｇ（１８％）の（±）−５−［［４−［１−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル］アミノ］−５−オ
キソペンタン酸エチル（化合物２１９）を得た。実施例Ｂ７ メタノール（５０ｍｌ）中の（Ａ）−Ｎ−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル］−４−ニトロベンゼンアセトア
ミド（０．０００５モル）の混合物を、触媒としてラネイニッケル（０．２ｇ）
を用い、室温（ｐ＝２バール）において４時間水素化した。水素の吸収の後、触
媒をセライト上で濾別し、ＣＨ3ＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物（０ ．１２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤
：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６．５／３．５／０．１）。純粋な画
分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈
殿を濾別し、乾燥し、０．０３５ｇ（１９％）の（Ａ）−４−アミノ−Ｎ−［４
−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル］
ベンゼンアセトアミド（化合物１４５）を得た。実施例Ｂ８ 水（６ｍｌ）中のＮａＮＯ2（０．００２３モル）の溶液を０℃／−５℃にお いてＨＣｌ ２Ｎ（１７ｍｌ）中の（Ｂ）−４−アミノ−Ｎ−［４−［１−［（
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル］−３−ヨー
ドベンゼンアセトアミド（０．００２１モル）の溶液に加えた。混合物を０℃で
１５分間撹拌した。水（６ｍｌ）中のＮａＮ3（０．００２３モル）の溶液を加 えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでＫ2ＣＯ3 １０％を用いて中和し、
ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。
残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７／３／０．１）。純粋な画分を集め、溶
媒を蒸発させた。残留物を２−ブタノン及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を
濾別し、乾燥し、０．４６ｇ（４４％）の（Ｂ）−４−アジド−Ｎ−［４−［１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチル−プロピル］フェニル］−３
−ヨードベンゼンアセトアミド（化合物２５９）を得た。実施例Ｂ９ ＣＨ3ＣＮ（１５０ｍｌ）中の（±）−２−クロロ−Ｎ−［４−［２−エチル −１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェニル］アセ
トアミド（０．０２１８モル）、１−メチルピペラジン（０．０４３６モル）及
びＫ2ＣＯ3（０．０４３６モル）の混合物を４時間撹拌し、還流させた。混合物
を冷却し、水中に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、
濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（８．１３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
９６／４／０．５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチル
エーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、３ｇ（３５．８％）の（±
）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブチル］フェニル］−４−メチル−１−ピペラジンアセトアミド（化合物１
５）を得た。実施例Ｂ１０ カラムクロマトグラフィーにより化合物（１６）（０．０１１６モル）をその
エナンチオマーに分離した（溶離剤：ヘキサン／２−プロパノール ５０／５０
；カラム：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤ ２０μｍ）。２つの純粋な画分を集め、そ
れらの溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルーエテルから結晶化させた。沈殿を
濾別し、乾燥し、１．７７ｇ（３５％）の（±）−Ａ１−４−クロロ−Ｎ−［４
−［２−エチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル］
フェニル］−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド（化合物１７）及び１．７２
ｇ（４２％）の（±）−（Ａ２）−４−クロロ−Ｎ−［４−［２−エチル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−α−ヒ
ドロキシベンゼンアセトアミド（化合物１８）を得た。実施例Ｂ１１ 濃ＨＣｌ（３．６ｍｌ）を室温においてＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中の（±）−
４−［［［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］
フェニル］アミノ］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸 １，１−ジメチ
ルエチル（０．００３２モル）の混合物に加えた。混合物を室温で４時間撹拌し
、次いで濃ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性とし、ＥｔＯＡｃ及び次いでＣＨ2Ｃｌ2 で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１
ｇ）を２−プロパノール中で塩酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾別し、乾燥
し、０．８５ｇ（６８％）の（±）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）ブチル］−フェニル］−４−ピペリジンカルボキシアミ
ド 一塩酸塩（化合物５７）を得た。実施例Ｂ１２ ＨＯＡｃ（３６０ｍｌ）及びＨ2ＳＯ4 ３６Ｎ（３８．６ｍｌ）中のα−（４
−クロロフェニル）−３−ピリジンメタノール（０．３６４モル）及びＮ−フェ
ニルアセトアミド（０．３６４モル）の混合物を６日間撹拌し、還流させた。溶
媒を蒸発させ、１２２．６ｇの（±）−Ｎ−［４−［（４−クロロ−フェニル）
（３−ピリジニル）メチル］フェニル］アセトアミド（化合物６７３）を得た。
実施例Ｂ１３ ヘキサン中のブチルリチウム、１．６Ｍ（１４６ｍｌ）をＮ2流下に、−７８ ℃においてＴＨＦ（３００ｍｌ）中の２−ブロモピリジン（０．１３４８モル）
の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍｌ
）中のＮ−（４−ホルミルフェニル）アセトアミド（０．１２２６モル）の溶液
を−６０℃／−７０℃で加えた。混合物を−６０℃／−７０℃で１時間撹拌し、
次いで氷水中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾
過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２７ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／
４／０．１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテ
ル及び２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、５．０９ｇ（
１７％）の（±）−Ｎ−［４−［ヒドロキシ（２−ピリジニル）メチル］フェニ
ル］−アセトアミド（化合物６８８）を得た。実施例Ｂ１４ ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）中の４−［２−メチル−１−（３−ピリジニル）プ
ロピル］ベンゼンアミン（０．１８７モル）の溶液にＡｌ2Ｏ（１００ｍｌ）を 滴下した。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏにより加水分解し 、ＮＨ4ＯＨにより中和した。有機層を水で洗浄し、乾燥した。濾液を蒸発させ 、５０ｇのＮ−［４−［２−メチル−１−（３−ピリジニル）プロピル］フェニ
ル］アセトアミド（化合物６７１）を得た。実施例Ｂ１５ １Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１９モル）及びトリフェニルホスフィ
ン（０．１９モル）をＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（±）−Ｎ−［４−［１−ヒド
ロキシ−２−（ジメチルアミノ）プロピル］フェニル］アセトアミド（０．１２
６９モル）の混合物に加えた。混合物を０℃に冷却した。１，２−ヒドラジンジ
カルボン酸ジエチル（０．１９モル）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した
。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、ＨＣｌ １Ｎを加えた。
混合物をその層に分離した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、Ｋ2ＣＯ3溶液を用いて
塩基性とし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した
（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９３／７／０．１及び８０／２
０／０．１）。２つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。所望の画
分を２−プロパノン／ＥｔＯＡｃから再結晶した。沈殿を濾別し、乾燥し、１．
２ｇの（±）−（Ｂ）−Ｎ−［４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェニル］アセトアミド（化合
物６３１）を得た。実施例Ｂ１６ ＴＨＦ（８０ｍｌ）及びＴｉＣｌ3（３０ｍｌ）中の（±）−（Ｅ）−Ｎ−［ ４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル
］−２−［（４−ニトロフェニル）−メチレン］プロパンアミド（０．００７４
２モル）の混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を水、氷及びＮａＯＨ ３
Ｎの中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾
燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2及び（Ｃ2Ｈ5）2Ｏ中に 取り上げた。沈殿を濾別し、Ｋ2ＣＯ3 １０％及びＣＨ2Ｃｌ2と撹拌し、乾燥し
、濾別し、蒸発させた。残留物を２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾別
し、Ｎａ2ＣＯ3 １０％及びＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。有機層を乾燥し、濾過
し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／４／０．１）。純粋
な画分を集め、蒸発させた。残留物を（Ｃ2Ｈ5）2Ｏから結晶化させ、１．５ｇ の（±）−（Ｅ）−２−［（４−アミノフェニル）メチレン］−Ｎ−［４−［１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル］プロパ
ンアミド（化合物６１１）を得た。実施例Ｂ１７ １，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２３６モル）を６０℃においてテ
トラヒドロフラン（２４０ｍｌ）中の（±）−Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−２
−メチルプロピル］フェニル］アセトアミド（０．１１５モル）の溶液に加え、
混合物を６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水／ＣＨ2Ｃｌ2 中に取り上げた。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ 3 ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を２−プロパノン から結晶化させ、２８．２７ｇ（６７％）の（±）−Ｎ−［４−［１−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル］アセトアミド（化
合物５２１）を得た。実施例Ｂ１８ ＴＨＦ（７８ｍｌ）中の（±）−（Ａ）−β−［４−［［（３，４−ジメトキ
シフェニル）アセチル］アミノ］フェニル］−α−メチル−１Ｈ−イミダゾール
−１−プロパン酸エチル（０．０１１７モル）の溶液にＬｉＡｌＨ4（０．０１ １７モル）を０℃において分けて加えた。終夜、混合物が室温に温まるのを許し
、次いで０℃に冷却した。０℃においてＬｉＡｌＨ4（０．０１１７モル）を分 けて加えた。混合物が室温に温まるのを許し、次いで室温で２時間撹拌し、氷上
に注ぎ出し、セライト上で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分
離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
９５／５／０．１及び９０／１０／０．２）。２つの純粋な画分（Ｆ１及びＦ２
）を集め、それらの溶媒を蒸発させた。Ｆ１を２−プロパノンから結晶化させた
。沈殿を濾別し、乾燥し、０．９ｇの（±）−（Ａ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ
−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）
プロピル］フェニル］ベンゼンアセトアミド（１９％）（化合物３８６）を得た
。Ｆ２をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．２）。純粋な画分を集め、溶
媒を蒸発させた。残留物をアミノ相上のカラムクロマトグラフィーにより精製し
た（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を 蒸発させ、０．５ｇの（±）−（Ｂ）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−［１−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］フェ
ニル］ベンゼンアセトアミド（１０％）（化合物３９４）を得た。実施例Ｂ１９ エタノール（１５０ｍｌ）中の（±）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−［１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−［メチル（フェニルメチル）−アミ
ノ］プロピル］フェニル］ベンゼンアセトアミド（０．００６６モル）の混合物
を、触媒として木炭上のパラジウム１０％（３．３ｇ）を用いて９０分間水素化
した（ｐ＝３バール）。水素の吸収の後、触媒をセライト上で濾別し、ＣＨ3Ｏ Ｈで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．７２ｇ）をシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4Ｏ
Ｈ ９２／８／１）。２つの純粋な画分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。そ
れぞれの残留物を２−ブタノン及びジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を
濾別し、乾燥し、０．３９ｇ（１４．５％）の（±）−（Ａ）−３，４−ジメト
キシ−Ｎ−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（メチルアミ
ノ）プロピル］フェニル］ベンゼンアセトアミド（化合物４００）を得た。実施例Ｂ２０ ＤＭＦ（１１６ｍｌ）中の（±）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−メ
チル−２−オキシラニル）フェニル］ベンゼンアセトアミド（０．０４４２モル
）及び１Ｈ−イミダゾール（０．２２１モル）の混合物を６時間撹拌し、還流さ
せた。混合物を水上に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／４／
０．３）。所望の画分をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９３／
７／１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノンから
結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、１．５３ｇ（９％）の（±）−（Ｂ）−
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）プロピル］フェニル］ベンゼンアセトアミド 一水和物（化合物４
０２）を得た。実施例Ｂ２１ ＮａＯＣＨ3（１ｍｌ）及びメタノール（５ｍｌ）中の（±）−（Ａ）−３− ［４−［［（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル］アミノ］フェニル］−３
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル メタンスルホネー
ト（０．００１１モル）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を氷上に注
ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物（０．５６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７．５／２．５／
０．１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルか
ら結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、０．２ｇ（４３％）の（±）−（Ａ）
−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
３−メトキシ−２−メチルプロピル］フェニル］ベンゼンアセトアミド（化合物
４０４）を得た。実施例Ｂ２２ ａ）ＮａＯＨ ３Ｎ（３００ｍｌ）中の化合物（６９８）（０．０３２９モル）
の混合物を２時間撹拌し、還流させた。混合物を冷却し、氷中に注ぎ、濃ＨＣｌ
を用いて中和し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させ、７．９１ｇ（８８％）の（±）−４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）−２−メチルプロピル］フェニルチオウレア（化合物６９９）を得た。 ｂ）別の反応法は以下の通りである：ベンゼン（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸
（０．０７１５モル）の溶液をベンゼン（７０ｍｌ）中の４−［１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］ベンゼンアミン（０．０５１１
モル）及びＮａＳＣＮ（０．１０２モル）の溶液に滴下し、混合物を室温で１時
間撹拌し、６０℃で２４時間さらに撹拌した。混合物を３０℃に冷却し、ＣＨ2 Ｃｌ2及びＫ2ＣＯ3 １０％で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し 、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
精製し（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．５から９
０／１０／０．５）（３５〜７０μｍ）、さらにシリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９２
／８／０．５）（１５〜４０μｍ）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を
２−プロパノン及び（Ｃ2Ｈ5）2Ｏから再結晶し、濾別した。生成物をＣＨ2Ｃｌ 2 、ＣＨ3ＯＨ及びノリト（ｎｏｒｉｔ）中に取り上げた。生成物を２−プロパノ
ン及び（Ｃ2Ｈ5）2Ｏから再結晶し、濾別し、１．４２ｇの（±）−４−［１− （１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニルチオウレア
（１０％）（化合物６９９）を得た。実施例Ｂ２３ １，４−ジオキサン（１００ｍｌ）中の化合物（２０６）（０．０１０４モル
）、２−ピリジンアミン（０．０１０４モル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリ
ジンアミン（０．００５２モル）の混合物を終夜撹拌し、還流させた。溶媒を蒸
発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解した。有機溶液を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液
で洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3 ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７／３／０．１）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた 。残留物を２−プロパノン及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥
し、１．１０ｇ（３４．３％）の（±）−Ｎ−（２−ピリジニル）−Ｎ’−［４
−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル］
ウレア（化合物２７４）を得た。実施例Ｂ２４ ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム １．６Ｍ（１０１．５ｍｌ）をＮ2流下に 、−７０℃においてＴＨＦ（２４４ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
（０．１６２モル）の混合物に滴下した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した
。クロロトリエチルシラン（０．１６２モル）を加えた。混合物が室温に温まる
のを許した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム １．６Ｍ（１０１．５ｍｌ）を
−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、−１５℃とした。ＴＨ
Ｆ（１５２ｍｌ）中の中間体（９）（０．０６５モル）の混合物を−７０℃で滴
下した。混合物が室温に温まるのを許し、終夜撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶 液中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶
媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製
した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／４／０．５及び８０
／２０／２）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン
から結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、１．５ｇの（±）−Ｎ−［４−［２
−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル）−プロピル］フェニル］アセトアミド（化合物７７１）を得た。
実施例Ｂ２５ ２−プロパノン（１５０ｍｌ）中のＮＨ4ＳＣＮ（５．０９ｇ）の溶液に塩化 ベンゾイル（０．０６７モル）を加え、混合物を２０分間撹拌し、還流させた。
２−プロパノン（１５０ｍｌ）中の４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）−２−メチルプロピル］ベンゼンアミン（０．０５５７モル）の溶液を加え、
混合物を８０℃で終夜撹拌し、還流させた。混合物を冷却し、セライトを介して
濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。有機層を乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９８／２／
０．１）。純粋な画分を集め、蒸発させた。残留物を２−プロパノン及びＤＩＰ
Ｅから再結晶し、（±）−Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−［４−［１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル］チオウレア（化合物６９
８）を得た。実施例Ｂ２６ アセトニトリル（１００ｍｌ）中の化合物（６８９）（０．０３０９モル）及
びヨードメタン（０．０６２モル）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を
蒸発させ、１０．９ｇ（９１％）の（±）−Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−１−
（３−ピリジニウム）メチル］フェニル］アセトアミドヨーダイド（化合物７７
０）を得た。実施例Ｂ２７ アセトニトリル（８０ｍｌ）中の１−［２−エチル−１−（４−イソチオシア
ナートフェニル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール（０．０１２３モル）及び２−
ベンゾチアゾールアミン（０．０１４８モル）の混合物を１２時間撹拌し、還流
させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ2Ｏ及びＣＨ2Ｃｌ2中に取り上げた。有機 層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ ９７．５／２．５／０．１）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残
留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより再度精製した（溶離剤：
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ８５／１５／０．１）。純粋な画分を集め
、溶媒を蒸発させた。残留物を２−ブタノン及びＤＩＰＥから結晶化させた。沈
殿を濾別し、乾燥し、０．４４ｇ（９％）の（±）−Ｎ−（２−ベンゾチアゾリ
ル）−Ｎ’−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−エチルブチ
ル］フェニル］−チオウレア（化合物７０５）を得た。実施例Ｂ２８ ピリジン（２００ｍｌ）中の化合物（６５１）（０．０１３６モル）及び五硫
化リン（０．０１３６モル）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、加熱した。
溶媒を蒸発させ、残留物を水、ＮＨ4ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2及びＣＨ3ＯＨ（１０％）
中に取り上げ、混合物を室温で１５分間撹拌した。有機層をデカンテーションし
、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７／３／
０．１）。所望の画分を集め、蒸発させた。残留物を２−プロパノン及びＤＩＰ
Ｅから再結晶し、濾別し、乾燥し、（２２％）１．１５ｇの４−クロロ−Ｎ−［
４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェニル
］ベンゼンエタン−チオアミド（化合物７６４）を得た。実施例Ｂ２９ ＮＨ3／ＣＨ3ＯＨ（６０ｍｌ）中のメチル Ｎ’−（３−フルオロフェニル）
−Ｎ−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］
−フェニル］カルバムイミドチオエート（０．００９４モル）の溶液をオートク
レーブ中で４０℃において３日間撹拌し、加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９４／６／０．２から９０．１０／０．５）。純粋な
画分を集め、蒸発させた。残留物を２−プロパノン及び（Ｃ2Ｈ5）2Ｏから結晶 化させ、濾別し、０．８９ｇ（４６％）のＮ’−（３−フルオロフェニル）−Ｎ
−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フェ
ニル］グアニジン（化合物７４４）を得た。実施例Ｂ３０ 水中のＫＯＣＮ（２．２５ｇ）の溶液を室温において酢酸（４ｍｌ）及び水（
５０ｍｌ）中の４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロ
ピル］ベンゼンアミン（０．０２７８モル）の混合物に滴下し、混合物を室温で
１時間撹拌した。ＮａＯＨ ３Ｎを用いて混合物を中和し、ＣＨ2Ｃｌ2及びＣＨ 3 ＯＨで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。 残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／４／０．３）。純粋な画分を集め、蒸
発させた。残留物を２−プロパノンから再結晶し、２．７ｇ（５１．４％）の（
±）−４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フ
ェニルウレア（化合物２６６）を得た。実施例Ｂ３１ 乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
−２−メチルプロピル］ベンゼンアミン（０．０１４モル）の溶液に４−フルオ
ロフェニルイソシアナート（０．０１７モル）を加え、混合物を２時間撹拌し、
還流させた。混合物を冷却し、沈殿を濾別し、２−プロパノン及びＣＨ3ＯＨか ら再結晶し、１．６ｇ（３２％）の（±）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ
’−［４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］フ
ェニル］ウレア（化合物７４０）を得た。実施例Ｂ３２ ２−プロパノン（３０ｍｌ）中の化合物７９２（０．００８１４モル）の混合
物に、室温でＣＨ3Ｉ（０．００８１４モル）を加えた。混合物を室温で６時間 撹拌し、Ｈ2Ｏ及び濃ＮＨ4ＯＨ溶液中に注ぎ出し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機
層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、３．１８ｇのメチル ［４−［
（２，５−ジクロロフェニル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］フェ
ニル］カルバムイミドチオエート（化合物７９６）を得た。実施例Ｂ３３ 酢酸（１３０ｍｌ）中の中間体１５（０．０４３モル）の混合物にホルムアミ
ド（１３０ｍｌ）を加えた。混合物を１５０℃で２時間撹拌し、冷却し、氷水中
に注ぎ出し、濃ＮＨ4ＯＨ溶液を用いて塩基性とした。沈殿を濾別し、Ｈ2Ｏで洗
浄し、ＣＨ2Ｃｌ2及び少量のＣＨ3ＯＨ中に取り上げた。有機溶液を乾燥し、濾 過し、溶媒を蒸発させた。この画分をＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＯＨ及びＤＩＰＥから 結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥し、２．２ｇ（１５．１％）の（±）−Ｎ−
［４−［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル
）メチル］−フェニル］ホルムアミド（化合物７９３）を得た。実施例Ｂ３４ シリカゲル上のクラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／Ｃ2Ｈ5ＯＨ
８０／２０；カラム：ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤ ２０μｍ）により、化合物（７
７９）（０．０１３２モル）をそのエナンチオマーに分離した。２つの純粋な画
分を集め、それらの溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノン及び２−プロパ
ノールに溶解し、シュウ酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾別し、乾燥し、２
．５５ｇの（Ａ）−Ｎ−［４−［２−エチル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）ブチル］フェニル］−３−ヒドロキシベンゼンアセトアミド エタン二酸
塩（１：１）（化合物７８０）及び２．９５ｇの（Ｂ）−Ｎ−［４−［２−エチ
ル−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル］フェニル］−３−ヒドロキ
シベンゼンアセトアミド エタン二酸塩（１：１）（化合物７８１）を得た。
【０１０２】 表１〜２０は上記の実施例の１つに類似して製造された式（Ｉ）の化合物を挙
げている。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】
【表２】
【０１０５】
【表３】
【０１０６】
【表４】
【０１０７】
【表５】
【０１０８】
【表６】
【０１０９】
【表７】
【０１１０】
【表８】
【０１１１】
【表９】
【０１１２】
【表１０】
【０１１３】
【表１１】
【０１１４】
【表１２】
【０１１５】
【表１３】
【０１１６】
【表１４】
【０１１７】
【表１５】
【０１１８】
【表１６】
【０１１９】
【表１７】
【０１２０】
【表１８】
【０１２１】
【表１９】
【０１２２】
【表２０】
【０１２３】
【表２１】
【０１２４】
【表２２】
【０１２５】
【表２３】
【０１２６】 表２１は本明細書上記の実験部分で製造された化合物のいくつかの炭素、水素
及び窒素に関する実験的元素分析値を挙げている。
【０１２７】
【表２４】
【０１２８】
【表２５】
【０１２９】
【表２６】
【０１３０】Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：レチノイン酸（ＲＡ）代謝の阻害 ＭＣＦ−７ヒト乳ガン細胞を当該技術分野において既知の案に従って保存培養
物として生育させた。実験の１日前にＲＡを保存培養物に加え、ＲＡ−代謝を刺
激する。実験の開始時に細胞懸濁液を、基質として3Ｈ−ＲＡを含有する組織培 養培地中でインキュベーションした。種々の濃度の試験化合物（１％ＤＭＳＯ中
に溶解）をインキュベーション混合物に加え、インキュベーションの最後に未代
謝ＲＡをその極性代謝産物から分離する。極性3Ｈ−標識代謝産物を含有する画 分を集め、シンチレーションカウンターで計数した。各実験に関し、標準及びブ
ランクインキュベーションを平行して行った。表２２はＩＣ50値（代謝産物の量
を標準の５０％に減少させるのに必要なＭにおける濃度として定義される）を挙
げている。
【０１３１】
【表２７】
【０１３２】
【表２８】
【０１３３】
【表２９】
【０１３４】
【表３０】
【０１３５】実施例Ｃ．２：「卵巣摘出されたラットについての膣角質化試験」 卵巣摘出されたラットに体重１００ｇ当たり０．１ｍｌの容量で、１００μｇ
のエストラジオールウンデシレートを含有するゴマ油溶液を皮下注射し、標準動
物にゴマ油を注射した。１、２及び３日目に１日１回、試験動物をｐｅｒ ｏｓ
投薬量の試験化合物で処置し、標準動物を薬物ビヒクル（ＰＥＧ ２００）で処
置した。最後の処置の１日後に動物を犠牲にし、その膣をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６１（２），７７３−７７９（１９９２）に記載され
ている方法に従って組織学的評価のために処理した。調べられたラットの５０％
がエストラジオールウンデシレート誘導角質化効果の完全な抑制を示す投薬量を
活性投薬量として定義する。表２３は、調べられた式（Ｉ）の化合物の最低活性
投薬量（ｍｇ／ｋｇにおけるＬＡＤ）を挙げている。
【０１３６】
【表３１】
【０１３７】
【表３２】
【０１３８】
【表３３】
【０１３９】
【表３４】
【０１４０】Ｄ．組成物実施例 以下の調剤は、本発明に従って動物及び人間の患者に全身的又は局所的に投与
するのに適した典型的製薬学的組成物を例示している。これらの実施例を通じて
用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許
容され得る酸付加塩に関する。実施例Ｄ．１：経口用溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ−安息香酸プ
ロピルを４ｌの煮沸精製水中に溶解した。この溶液の３ｌに最初に１０ｇの２，
３−ジヒドロキシブタン二酸ならびにその後２０ｇのＡ．Ｉ．を溶解した。後者
の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１２ｌの１，２，３−プロパン−ト
リオール及び３ｌのソルビトール７０％溶液をそこに加えた。４０ｇのサッカリ
ンナトリウムを０．５ｌの水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌのグース
ベリーエッセンスを加えた。後者の溶液を前者と合わせ、２０ｌの容量とする量
の水を加え、茶さじ１杯（５ｍｌ）当たりに５ｍｇのＡ．Ｉ．を含む経口用溶液
を得た。得られる溶液を適した容器に充填した。実施例Ｄ．２：経口用ドロップ ５００ｇのＡ．Ｉ．を０．５ｌの２−ヒドロキシプロパン酸及び１．５ｌのポ
リエチレングリコール中に６０〜８０℃で溶解した。３０〜４０℃に冷却した後
、３５ｌのポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に撹拌した。次いで２
．５ｌの精製水中の１７５０ｇのサッカリンナトリウムの溶液を加え、撹拌しな
がら２．５ｌのココア風味料及び５０ｌの容量とする量のポリエチレングリコー
ルを加え、１０ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含む経口用ドロップ溶液を得た。得られ
る溶液を適した容器に充填した。実施例Ｄ．３：カプセル ２０ｇのＡ．Ｉ．、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、５６ｇの
ラクトース、０．８ｇのコロイド二酸化ケイ素及び１．２ｇのステアリン酸マグ
ネシウムを一緒に激しく撹拌した。得られる混合物を続いて１０００個の適した
硬質ゼラチンカプセルに充填し、それはそれぞれ２０ｍｇのＡ．Ｉ．を含んだ。
実施例Ｄ．４：注射用溶液 ０．５ｍｇのＡ．Ｉ．、５０ｍｇの無水グルコース及び０．３３２ｍｌの濃塩
酸を０．８ｍｌの注射用水と混合した。ｐＨ＝３．２±０．１まで水酸化ナトリ
ウムを加え、１ｍｌまで水を加えた。溶液を滅菌し、無菌の容器に充填した。実施例Ｄ．５：フィルムコーティング錠 錠剤芯の調製 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十
分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１
０ｇのポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ ９０R）の溶液で加湿し た。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで１００ｇの微結晶
セルロース（ＡｖｉｃｅｌR）及び１５ｇの水素化植物油（ｓｔｅｒｏｔｅｘR）
を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を
含む１０．０００個の錠剤を得た。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ６０ ＨＧR）の溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセル ロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ ２２ ｃｐｓR）の溶液を加えた。次いで７５ｍｌの ジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを加えた。１
０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し
た。後者の溶液を前者に加え、次いで２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、
５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃厚着色剤懸濁液（Ｏｐａｓｐｒａ
ｙ Ｋ−１−２１０９R）を加え、全体を均質化した。かくして得られた混合物 をコーティング装置で錠剤芯にコーティングした。実施例Ｄ．６：２％クリーム ７５ｍｇのステアリルアルコール、２ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのソ
ルビタンモノステアレート及び１０ｍｇのミリスチン酸イソプロピルを２重層ジ
ャケット付き容器中に導入し、混合物が完全に溶融するまで加熱する。この混合
物を、７０〜７５℃の温度を有する別に調製された精製水、２００ｍｇのプロピ
レングリコール及び１５ｍｇのポリソルベート６０の混合物に、液体のためのホ
モジナイザーを用いながら加える。得られる乳液を継続的に混合しながら２５℃
より低温に冷ます。次に２０ｍｇのＡ．Ｉ．、１ｍｇのポリソルベート８０及び
精製水の溶液ならびに精製水中の２ｍｇの無水亜硫酸ナトリウムの溶液を、継続
的に混合しながら乳液に加える。クリーム、１ｇのＡ．Ｉ．を均質化し、適した
管に充填する。実施例Ｄ．７：２％局所用 ゲル 精製水中の２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの溶液に
撹拌しながら２０ｍｇのＡ．Ｉ．を加える。完全に溶解するまで塩酸を加え、次
いで水酸化ナトリウムをｐＨ６．０まで加える。この溶液を、５０ｍｇのプロピ
レングリコール中の１０ｍｇのカラゲナンＰＪの分散液に撹拌しながら加える。
ゆっくり撹拌しながら混合物を５０℃に加熱し、約３５℃に冷ましたら、５０ｍ
ｇのエチルアルコール９５％（ｖ／ｖ）を加える。１ｇとする量の精製水の残り
を加え、混合物を混合して均質にする。実施例Ｄ．８：２％局所用クリーム 精製水中の２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの溶液に
撹拌しながら２０ｍｇのＡ．Ｉ．を加える。完全に溶解するまで塩酸を加え、次
いで水酸化ナトリウムをｐＨ６．０まで加える。撹拌しながら５０ｍｇのグリセ
ロール及び３５ｍｇのポリソルベート６０を加え、混合物を７０℃に加熱する。
得られる混合物を、７０℃の温度を有する１００ｍｇの鉱油、２０ｍｇのステア
リルアルコール、２０ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのグリセロールモノス
テアレート及び１５ｍｇのソルベート６０の混合物にゆっくり撹拌しながら加え
る。２５℃より低温に冷却した後、１ｇとする量の精製水の残りを加え、混合物
を混合して均質にする。実施例Ｄ．９：２％リポソーム調剤 ２ｇのＡ．Ｉ．微粉末（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）、２０ｇのホスファチジルコリ
ン、５ｇのコレステロール及び１０ｇのエチルアルコールの混合物を完全に溶解
するまで、５５〜６０℃において撹拌し、加熱し、精製水中の０．２ｇのメチル
パラベン、０．０２ｇのプロピルパラベン、０．１５ｇのエデト酸二ナトリウム
及び０．３ｇの塩化ナトリウムの溶液に、均質化しながら加える。１００ｇとす
る量の精製水中の０．１５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、膨
潤が完了するまで混合を続ける。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4406 Ａ６１Ｋ 31/4406 31/4409 31/4409 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4709 31/4709 31/496 31/496 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/335 Ｃ０７Ｄ 207/335 207/337 207/337 213/40 213/40 249/08 ５２７ 249/08 ５２７ 257/04 257/04 Ｚ 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アデリネ，クリストフ・ドウニ フランス・エフ−27110イビル・リユシニ ヨレ11 (72)発明者 ツオカ，イムレ・クリステイアン フランス・エフ−27400ルービエ・リユド ラコートベルト２・レジダンスレメサンジ エ (72)発明者 ブネ，マルク・ガストン フランス・エフ−76240ルメスニル−エス ナール・スクワールドブルゴーニユ10 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA05 BA06 BA13 BA16 BA28 BB01 BB02 BB07 BB17 CA01 CA02 CA05 CA06 CA13 CA16 CA28 CB01 CB02 CB07 CB17 DA01 DA05 DA06 DA13 DA28 DB01 DB02 DB07 DB17 4C063 AA01 BB09 CC25 CC29 CC34 CC42 CC51 CC62 CC75 CC76 CC78 CC79 CC81 CC82 CC92 CC94 DD04 DD06 DD10 DD12 DD14 DD15 DD25 DD41 EE01 4C069 AC06 BB08 BB34 4C086 AA01 AA03 BC38 BC42 BC48 BC50 BC52 BC60 BC67 BC73 BC84 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA89 ZB26

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、 Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ3−を示し； Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル又はアリールを示し； Ｒ2は水素；Ｃ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ2-8アルケニル；アリー ル；Ｈｅｔ1；又はＣ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、 シアノ、アミノ、モノ−及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（ アリールＣ1-4アルキル）アミノ、ジ（アリールＣ1-4アルキル）アミノカルボニ
    ルオキシ、（Ｃ1-4アルキル)(アリールＣ1-4アルキル）アミノ、モノ−及びジ（
    アリール）アミノ、（Ｃ1-4アルキル)(ジ（Ｃ1-4アルキル）−アミノＣ1-4アル キル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、場合によりＣ1-4アルキルで置換 されていることができるピペラジニル、モルホリニル、ペルヒドロ−アゼピニル
    、カルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ− 及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ及びア リールチオから選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されているＣ1-12アル
    キルを示すか；あるいは Ｒ1とＲ2は一緒になって式−Ｒ1−Ｒ2−の２価の基を形成することができ、ここ
    で−Ｒ1−Ｒ2−は−（ＣＨ2）n−を示し、ここでｎは２、３、４、５又は６であ
    り； Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1又はアリールもしくはＨｅｔ1で
    置換されたＣ1-6アルキルを示し； Ｒ4は水素；ヒドロキシ；メルカプト；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチ オ；アリールオキシ；アリールチオ；Ｈｅｔ1−オキシ；Ｈｅｔ1−チオ；場合に
    よりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ
    、アリールオキシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1−オキシ、Ｈｅｔ1−チオ、場合によ
    りヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルで置換されていることができるＣ3-7シク
    ロアルキル、カルボキシル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールＣ1-6ア
    ルキルオキシ、アリールＣ1-6アルキルチオ、アリール、Ｈｅｔ1からそれぞれ独
    立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基により置換されていることがで
    きるＣ1-12アルキル；場合によりハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリール、Ｈｅ ｔ1から選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されていることができ るＣ2-8アルケニル；場合によりハロ、Ｃ3-7シクロアルキル、アリールで置換さ
    れていることができるＣ2-8アルキニル；場合によりＣ1-6アルキル又はアリール
    で置換されていることができるＣ3-7シクロアルキル；場合によりＣ1-6アルキル
    又はアリールで置換されていることができるＣ5-7シクロアルケニル；アリール ；Ｈｅｔ1；あるいは −Ａｌｋ−ＮＲ3Ｒ5 （ｉ）又は −ＮＲ3Ｒ5 （ｉｉ） を示し、 ここでＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルを示し； Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、アリール、Ｈｅｔ1、（アリールもしくはＨｅｔ1 ）Ｃ1-6アルキル、（アリールもしくはＨｅｔ1）カルボニル又は（アリールもし
    くはＨｅｔ1）Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルを示し； アリールはインダニル、インデニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ
    −２−ナフタレニル、フェニルを示し；該インダニル、インデニル、ナフチル又
    はフェニルはヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、アジド、モノ−もし
    くはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アル キル、ポリハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、フェニル、フェニル
    オキシ、フェニルＣ1-6アルキルオキシ、ピリジニルＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1- 6 アルキルオキシ、ホルミル、カルボキシル及びＣ1-6アルキルカルボニルからそ
    れぞれ独立して選ばれる１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つの置換基で置換さ
    れていることができるか；あるいは該フェニル上の２つの隣接炭素原子は式Ｃ1- 12 アルカンジイル又はポリハロＣ1-12アルカンジイルを有する１つの２価の基に
    より置換されていることができ； Ｈｅｔはピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及
    びピリジニルから選ばれる不飽和複素環を示し；該不飽和複素環のそれぞれは場
    合によりアミノ、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ又はアリール
    で置換されていることができ；そして Ｈｅｔ1はピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，３，４− トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラヒドロフラニル、フラニル、
    チオラニル、チエニル、ジオキソラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イ
    ソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチ
    アゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピ
    リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，
    ４−トリアジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル及びジオキ
    サニルから選ばれる単環式複素環を示し；該単環式複素環のそれぞれは場合によ
    りＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アリール、アリールカルボニル 又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して選ばれる１つもしく は２つの置換基で置換されていることができるか；あるいはインドリニル、イン
    ドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラ
    ニル、ベンゾチエニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
    １−ベンゾピラニル、ベンズチアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、３，４
    −ジヒドロキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、クロマ
    ニル、１，４−ベンゾジオキシニル、１，４−ベンズオキサチアニル、ベンゾジ
    オキサニル及びベンゾジオキソラニルから選ばれる２環式複素環を示し；該２環
    式複素環のそれぞれはＣ1-4アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、アリール、 アリールカルボニル又はＣ1-4アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立して 選ばれる１つもしくは２つの置換基で置換されていることができる］ を有する化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩又は立体化
    学的異性体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素、ヒドロキシ又はＣ1-6アルキルを示し；Ｒ2が水 素；Ｃ1-12アルキル；Ｃ3-7シクロアルキル；Ｃ2-8アルケニル；アリール；Ｈｅ
    ｔ1；又はヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルオキシ、シアノ、モノ−及びジ（Ｃ1-4ア ルキル）アミノ、モノ−もしくはジ（アリールＣ1-4アルキル）アミノ、ジ（ア リールＣ1-4アルキル）アミノカルボニルオキシ、（Ｃ1-4アルキル)(アリールＣ 1-4 アルキル）アミノ、（Ｃ1-4アルキル)(ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノＣ1-4アル
    キル）アミノ、ピペリジニル、場合によりＣ1-4アルキルで置換されていること ができるピペラジニル、モルホリニル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、アリ ール、アリールオキシ及びアリールチオから選ばれる１つもしくは２つの置換基
    で置換されているＣ1-12アルキルを示すか；あるいはＲ1とＲ2が一緒になって式
    −Ｒ1−Ｒ2−の２価の基を形成することができ、ここで−Ｒ1−Ｒ2−は−（ＣＨ 2 ）n−を示し、ここでｎは２である 請求項１で特許請求されている化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3が水素であり；ＸがＯであり、Ｒ4がアリール又は場合に
    よりハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、アリールオ
    キシ、アリールチオ、Ｈｅｔ1−チオ、場合によりヒドロキシカルボニル−Ｃ1-6 アルキルで置換されていることができるＣ3-7シクロアルキル、カルボキシル、 Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールＣ1-6アルキルチオ、アリール、Ｈｅ
    ｔ1からそれぞれ独立して選ばれる１つ、２つもしくは３つの置換基で置換され ていることができるＣ1-12アルキル；又は式（ｉｉ）の基である請求項１又は２
    に従う化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が水素であり、ＸがＳであり、Ｒ4が式（ｉｉ）の基であ
    る請求項１又は２に従う化合物。
  5. 【請求項５】 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として治療的に有
    効な量の請求項１〜４のいずれか１つで特許請求されている化合物を含んでなる
    製薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 製薬学的に許容され得る担体を治療的に有効な量の請求項１
    〜４のいずれか１つで特許請求されている化合物と緊密に混合することを特徴と する 請求項５で特許請求されている製薬学的組成物の調製方法。
  7. 【請求項７】 薬剤として用いるための請求項１〜４のいずれか１つで特許
    請求されている化合物。
  8. 【請求項８】 腫瘍学的疾患及び角質化疾患の処置のための薬剤の製造のた
    めの請求項１〜４のいずれか１つで特許請求されている化合物の使用。
  9. 【請求項９】 ａ）Ｗ1が適した離脱基である式（ＩＩ）の中間体を式（Ｉ ＩＩ）の中間体もしくはその官能性誘導体と、反応に不活性な溶媒中で及び適し
    た塩基の存在下で 【化２】 そしてＷ1がヒドロキシ基の場合には、トリフェニルホスフィン及びアゾジカル ボン酸ジエチル又は該試薬のいずれかの官能性誘導体の存在下、あるいは１−ヒ
    ドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの存
    在下で反応させ； ｂ）式（ＩＶ）の中間体をＷ2が適した離脱基である式（Ｖ）の中間体を用い、 反応に不活性な溶媒中で及び場合により適した塩基の存在下でＮ−アルキル化す
    るか；あるいは 【化３】 式（ＩＶ）の中間体を、場合により酸の存在下で、無水物、シアナート、チオシ
    アナート、イソシアナート又はイソチオシアナートを用いてＮ−アルキル化し；
    ｃ）Ｗ3が適した離脱基である式（ＶＩ）の中間体をＲ4’がＨｅｔ1Ｃ1-12アル キル又は式（ｉ）の基である式Ｒ4’−Ｈ（ＶＩＩ）の中間体と、適した塩基の 存在下に、反応に不活性な溶媒中で反応させ；かくして式（Ｉ−ａ）の化合物を
    生成させ； 【化４】 ｄ）式（ＶＩＩＩ）の中間体をＨｅｔ−Ｈ（ＩＩＩ）又はその官能性誘導体と、
    ｎ−ブチルリチウム又は官能性誘導体の存在下に、反応に不活性な溶媒中で及び
    場合によりクロロトリエチルシランの存在下で反応させ；かくして式（Ｉ−ｂ）
    により示されるＲ1がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を得； 【化５】 ｅ）式（ＶＩＩＩ）の第１級もしくは第２級アミンを式（ＩＸ）の中間体と、反
    応に不活性な溶媒中で反応させ；かくして式（Ｉ−ｃ）により示されるＲ3が水 素であり且つＲ4が窒素原子により分子の残りの部分に結合している式（Ｉ）の 化合物を得； 【化６】 ｆ）式（ＸＩ）の中間体をＨｅｔ−Ｈ（ＸＩＩ）又はその官能性誘導体と、反応
    に不活性な溶媒中で反応させ；かくして式（Ｉ−ｄ）により示されるＲ2が場合 により置換されていることができるヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物を
    得； 【化７】 ｇ）Ｗ4が適した離脱基である式（ＸＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体 と、適した溶媒中で及び酸の存在下で反応させ； 【化８】 ｈ）Ｒ2がＬＧ−Ｃ1-12アルキルであり、ここでＬＧは適した離脱基である式（ Ｉ）の化合物に相当する中間体をＭ+が適した金属イオンであるＣ1-4アルキルＯ - Ｍ+と、適した溶媒中で反応させ；かくしてＲ2がＣ1-4アルキルオキシＣ1-12ア
    ルキルである式（Ｉ）の化合物を得； ｉ）Ｒ2’が場合により置換されていることができるＣ1-12アルキルであるＲ2と
    同じである式（ＸＶ）の中間体を適した溶媒中で適した還元剤を用いて還元し；
    かくして式（Ｉ−ｅ）の化合物を得； 【化９】 ｊ）式（ＸＸＩＩＩ）の中間体をホルムアミドと、酸の存在下で反応させ；かく
    して式（Ｉ−ｆ）の化合物を生成させ； 【化１０】 そして必要に応じて、当該技術分野において既知の変換に従って式（Ｉ）の化合
    物を互いに転換し、そしてさらに必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を、酸を用い
    る処理により治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転換するか又は塩基を用いる処
    理により治療的に活性な無毒性の塩基付加塩に転換するかあるいは逆にアルカリ
    を用いる処理により酸付加塩の形態を遊離の塩基に転換するか又は酸を用いる処
    理により塩基付加塩を遊離の酸に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的
    異性体を製造することを特徴とする 請求項１で特許請求されている化合物の製造法。
  10. 【請求項１０】 製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として（ａ
    ）有効量のレチノイン酸、その誘導体又はその立体化学的異性体及び（ｂ）有効
    量の請求項１〜４のいずれか１つに記載されている式（Ｉ）の化合物を含んでな
    る製薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】 製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として（ａ
    ）有効量のカルシトリオール又はそのプロドラッグ及び（ｂ）有効量の請求項１
    〜４のいずれか１つに記載されている式（Ｉ）の化合物を含んでなる製薬学的組
    成物。
  12. 【請求項１２】 （ａ）有効量のレチノイン酸、その誘導体もしくはその立
    体化学的異性体及び製薬学的に許容され得る担体を含有する製薬学的組成物、な
    らびに（ｂ）有効量の請求項１〜４のいずれか１つに記載されている式（Ｉ）の
    化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含有する製薬学的組成物を、皮膚科学
    的及び腫瘍学的疾患における同時、分離もしくは順次使用のための組合わせ調剤
    として含有する製品。
  13. 【請求項１３】 （ａ）有効量のカルシトリオール又はそのプロドラッグ及
    び製薬学的に許容され得る担体を含有する製薬学的組成物、ならびに（ｂ）有効
    量の請求項１〜４のいずれか１つに記載されている式（Ｉ）の化合物及び製薬学
    的に許容され得る担体を含有する製薬学的組成物を、皮膚科学的及び腫瘍学的疾
    患における同時、分離もしくは順次使用のための組合わせ調剤として含有する製
    品。
  14. 【請求項１４】 ａ）製薬学的に有効な量の請求項１〜４のいずれかに従う
    化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物；ならびに
    ｂ）製薬学的に有効な量の抗新生物形成薬及び製薬学的に許容され得る担体を含
    んでなる製薬学的組成物を、皮膚科学的及び腫瘍学的疾患における同時、分離も
    しくは順次使用のための組合わせ調剤として含有する製品。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005535710A (ja) * 2002-08-09 2005-11-24 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリールおよびヘテロアリール化合物ならびに凝固を調節する方法
JP2007520466A (ja) * 2003-12-23 2007-07-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 摂食障害を治療するためのｍｃｈアンタゴニスト（メラニン含有ホルモン）の形態で使用される３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−プロピオン酸−フェニルアミド誘導体及び関連化合物
JP2011522041A (ja) * 2008-06-06 2011-07-28 エスケー ホルディングス カンパニー リミテッド ３−又は４―置換ピペリジン化合物
JP2016506387A (ja) * 2012-12-06 2016-03-03 バルーク エス．ブランバーグ インスティチュート Ｈｂｖ感染に対する抗ウイルス剤としての官能化ベンズアミド誘導体
WO2016031928A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 東京応化工業株式会社 イミダゾール化合物、金属表面処理液、金属の表面処理方法、及び積層体の製造方法
JP2016124812A (ja) * 2014-12-26 2016-07-11 株式会社ヤクルト本社 Ｚｎｆ１４３阻害活性を有する化合物およびその利用
JP2016147880A (ja) * 2011-04-28 2016-08-18 日本たばこ産業株式会社 アミド化合物およびその医薬用途

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2312720A1 (en) * 1997-12-11 1999-06-17 Janssen-Cilag S.A. Retinoic acid mimetic anilides
DE19935219A1 (de) 1999-07-27 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
MXPA02004594A (es) * 1999-11-16 2002-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios.
CA2364430A1 (en) 2000-12-05 2002-06-05 Thomas G. Back Non-steroidal mimetics of brassinolide
UA76977C2 (en) * 2001-03-02 2006-10-16 Icos Corp Aryl- and heteroaryl substituted chk1 inhibitors and their use as radiosensitizers and chemosensitizers
TWI239942B (en) 2001-06-11 2005-09-21 Dainippon Pharmaceutical Co N-arylphenylacetamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
AU2002333655A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-07 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic heterocycles as rxr ligands
AR040241A1 (es) 2002-06-10 2005-03-23 Merck & Co Inc Inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogrenasa 1 para el tratamiento de la diabetes obesidad y dislipidemia
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
NZ546834A (en) * 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US20040259744A1 (en) * 2003-12-19 2004-12-23 Meidong Yang Skin and hair cleansers containing sulfur
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2553345C (en) 2004-01-26 2011-11-15 Merck & Co., Inc. Novel crystalline forms of an inhibitor of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US8101636B2 (en) * 2005-06-03 2012-01-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Linear dicationic terphenyls and their aza analogues as antiparasitic agents
US7964619B2 (en) 2005-06-03 2011-06-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Teraryl components as antiparasitic agents
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2016065B1 (en) * 2005-12-28 2012-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(phenyl)cyclopropane-carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
EP2399577A1 (en) * 2006-09-12 2011-12-28 Adolor Corporation Use of N-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
GB0720061D0 (en) * 2007-10-13 2007-11-21 Finnen Michael Method & composition for the treatment of acne and sebum dependent pilosebaceous disorders
US9638690B2 (en) 2014-11-07 2017-05-02 The University Of British Columbia Compounds and compositions for use as alkylating agent sensors and methods of use thereof
WO2024126777A1 (en) * 2022-12-16 2024-06-20 Astrazeneca Ab Heteroaromatic compounds

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6032629B2 (ja) * 1976-01-01 1985-07-29 協和醗酵工業株式会社 新規なベンジルピリジン誘導体
ZA793186B (en) * 1978-07-06 1981-02-25 Duphar Int Res New urea and thiourea compounds, method of preparing the new compounds, as well as insecticidal compositions on the basis of these compounds
JPS5951943B2 (ja) * 1978-08-21 1984-12-17 キツセイ薬品工業株式会社 新規なイミダゾ−ル誘導体
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
JPH06100698B2 (ja) 1984-06-08 1994-12-12 アンプ・インコ−ポレ−テッド 光ファイバコネクタ組立体
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4788206A (en) * 1987-07-10 1988-11-29 Hoffmann-La Roche Inc. Pentadieneamides
CA2002864C (en) 1988-11-29 1999-11-16 Eddy J. E. Freyne (1h-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline, quinazoline or quinoxaline derivatives
CA2002859C (en) 1988-11-29 1998-12-29 Jean P. F. Van Wauwe Method of treating epithelial disorders
GB9511355D0 (en) 1995-06-06 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
DK0907650T3 (da) 1996-06-27 2003-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv N-4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroaryl aminer
CA2312720A1 (en) * 1997-12-11 1999-06-17 Janssen-Cilag S.A. Retinoic acid mimetic anilides
MXPA02004594A (es) * 1999-11-16 2002-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios.
CA2364430A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-05 Thomas G. Back Non-steroidal mimetics of brassinolide
FR2836277B1 (fr) 2002-02-19 2004-04-16 Alstom Mecanisme de commande a ressorts pour disjoncteur a mouvement rectiligne
NZ546834A (en) * 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005535710A (ja) * 2002-08-09 2005-11-24 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリールおよびヘテロアリール化合物ならびに凝固を調節する方法
JP2007520466A (ja) * 2003-12-23 2007-07-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 摂食障害を治療するためのｍｃｈアンタゴニスト（メラニン含有ホルモン）の形態で使用される３−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−プロピオン酸−フェニルアミド誘導体及び関連化合物
JP2011522041A (ja) * 2008-06-06 2011-07-28 エスケー ホルディングス カンパニー リミテッド ３−又は４―置換ピペリジン化合物
JP2016147880A (ja) * 2011-04-28 2016-08-18 日本たばこ産業株式会社 アミド化合物およびその医薬用途
JP2016506387A (ja) * 2012-12-06 2016-03-03 バルーク エス．ブランバーグ インスティチュート Ｈｂｖ感染に対する抗ウイルス剤としての官能化ベンズアミド誘導体
WO2016031928A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 東京応化工業株式会社 イミダゾール化合物、金属表面処理液、金属の表面処理方法、及び積層体の製造方法
CN106687447A (zh) * 2014-08-29 2017-05-17 东京应化工业株式会社 咪唑化合物、金属表面处理液、金属的表面处理方法、及层合体的制造方法
CN107540617A (zh) * 2014-08-29 2018-01-05 东京应化工业株式会社 咪唑化合物、金属表面处理液、金属的表面处理方法、及层合体的制造方法
JP2018039837A (ja) * 2014-08-29 2018-03-15 東京応化工業株式会社 イミダゾール化合物
US10336708B2 (en) 2014-08-29 2019-07-02 Tokyo Ohka Kogyo Co., Ltd. Imidazole compound, metal surface treatment liquid, metal surface treatment method, and laminate production method
CN106687447B (zh) * 2014-08-29 2020-06-02 东京应化工业株式会社 咪唑化合物、金属表面处理液、金属的表面处理方法、及层合体的制造方法
CN107540617B (zh) * 2014-08-29 2020-12-18 东京应化工业株式会社 咪唑化合物、金属表面处理液、金属的表面处理方法、及层合体的制造方法
JP2016124812A (ja) * 2014-12-26 2016-07-11 株式会社ヤクルト本社 Ｚｎｆ１４３阻害活性を有する化合物およびその利用

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