PL181905B1 - Nowe zwiazki bicykliczne i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe zwiazki bicykliczne i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181905B1
PL181905B1 PL94304388A PL30438894A PL181905B1 PL 181905 B1 PL181905 B1 PL 181905B1 PL 94304388 A PL94304388 A PL 94304388A PL 30438894 A PL30438894 A PL 30438894A PL 181905 B1 PL181905 B1 PL 181905B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
mmol
mixture
etoac
Prior art date
Application number
PL94304388A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304388A1 (en
Inventor
Matthew J Fisher
Anne M Happ
Joseph A Jakubowski
Michael D Kinnick
Allen D Kline
John M Morin Jr
Daniel J Sall
Marshall A Skelton
Robert T Vasileff
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL304388A1 publication Critical patent/PL304388A1/xx
Publication of PL181905B1 publication Critical patent/PL181905B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1 Nowe zwiazki bicykliczne o ogólnym wzorze 1, w którym w pierscieniu B symbole B1 , B2 1B4 oznaczaja atom wegla, 1B3 oznacza atom wegla lub atom azotu, R3 jest wybrany sposród grup o wzorach 31, 32,33, 34,35,36,37,38,39', 40', 41', 42', 43', 44', 45', 46', 47', n oznacza liczbe 3-6, a R0 sa jednakowe lub rózne i niezaleznie oz- naczaja atom wodoru 1 =0, przy czym gdy Ro oz- nacza =0, to wówczas musi byc przy B4, grupa mostkowa -L- jest wybrana z grupy skladajacej sie z -O C -, -CH=CH, -CH2-CH2-, -CO-NH-, -CH2-O, -CH2-NH-CO-, 1 -CH2-CH2-CH2-O-, a Q jest wybrany z grupy skladajacej sie z ami- dynofenylu, amidynopodstawionego fluorofeny- lu, guamdynofenylu i pirydylu a takze ich farmaceutycznie dopuszczalne sole korzystnie chlorowodorki, tnfluorooctany oraz estry korzy- stnie etylowe wzór 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki bicykhczne i środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku sąużyteczne jako antagoniści glikoproteiny Ilb/IIIa do stosowania w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy.
Najczęściej występujące stany chorobowe naczyń wiążąsię z płytko-zależnym ograniczeniem przepływu krwi, jak np. miażdżyca tętnic, stwardnienie tętnic, zawał mięśnia sercowego, przewlekła dusznica ustabilizowana, dusznica nieustabilizowana, przejściowe stany niedokrwienia i udary, choroby naczyń obwodowych, zakrzepica tętnic, stan przedrzucawkowy, zator, nawrót zwężenia po plastyce naczyń, stan po endarterektomii tętnicy szyjnej, stan po zespoleniu metodąprzeszczepu naczyniowego, itd. Te stany reprezentują różnorodne zaburzenia, w których rolę inicjującą przypisuje się aktywacji płytek na ścianach naczyń.
Adhezja i nagromadzanie się płytek uważa się za ważną część procesu powstawania zakrzepu. Tę aktywność mediuje pewna liczba glikoprotein wykazujących adhezję do płytek. Miejsca wiązania fibrynogenu, fibronektyny i innych czynników wpływających na krzepliwość znaj duj ą się w błonie płytki w kompleksie glikoproteiny Ilb/IIIa. Gdy płytka zostaj e zaktywowana przez agonistę, takiego jak trombma, miejsce wiązania GPIIb/IIIa staje się dostępne dla fibrynogenu co ostatecznie prowadzi do nagromadzenia się płytek i powstania skrzephn.
Do tej pory proponowano blokowanie tych miejsc tworzenia się zakrzepów poprzez zastosowanie różnych środków terapeutycznych.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5064814 opisano pochodne cyklicznego N-amidynopiperydynokarboksyloaminokwasu jako środki przeciw zakrzepicy.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5039805 opisano różne pochodne kwasu benzoesowego i fenylooctowego użyteczne w hamowaniu wiązania fibrynogenu do receptora fibrynogenu, glikoproteiny Hb/nia.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 93/00095 opisano związki bicykliczne zawierające siedmioczłonowy pierścień jako antagonistów fibrynogenu.
W EP 456835 opisano związki bicykliczne zawierające sprzężone pierścienie sześcioczłonowe (pochodne kwasu chmazohno-3-alkanokarboksylowgo) i podano, że działają one hamująco na gromadzenie się płytek.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 93/08174 opisano inhibitory mepeptydylowej integryny będące związkami bicyklicznymi zawierającymi układy skondensowanych pierścieni 6-1 7-członowych, znajdujące zastosowanie terapeutyczne w chorobach, w których jest wskazane blokowanie gromadzenia się płytek.
W literaturze patentowej omówiono wiele medycznych zastosowań związków chmohnowych Przykładowo w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 315 399, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5041453, publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 89/04303 i publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 89/04304 opisano pochodne chinoliny użyteczne jako inhibitory lipoksygenazy i/lub antagoniści leukotrienów o działaniu przeciwzapalnym i przeciwalergicznym. Te związki muszą mieć trzy pierścienie aromatyczne, każdy zawierający atom tlenu lub siarki i ewentualnie inne grupy.
W dziedzinie leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego istnieje zapotrzebowanie na alternatywne środki terapeutyczne, które można by stosować w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że pewne nowe związki bicykliczne blokują receptory fibrynogenu GPIIb/IIIa, hamując tym samym gromadzenie się płytek i powstawanie zakrzepu na tym tle. Środki farmaceutyczne zawierające te związki bicykhczne hamują gromadzenie się płytek i sąużyteczne w profilaktyce i leczeniu chorób zakrzepowych, takich jak zawał, dusznica, udary, choroby tętnic obwodowych, zakrzepica na tle rozproszonego odkładania się włókmka w naczyniach i zakrzepica żylna.
Wynalazek dotyczy nowych związków bicyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym w pierścieniu B symbole B b B21B4 oznaczająatom węgla, i B3 oznacza atom węgla lub atom azotu, R3 jest wybrany spośród grup o wzorach 31,32,33,34,35,36,37,38,39', 40', 4 Γ, 42', 43', 44', 45', 46', 47', n oznacza liczbę 3-6, a R^ sąjednakowe lub różne i niezależnie oznaczająatom wodoru i
181 905 =0, przy czym gdy R^ oznacza =0, to wówczas musi być przy B4, żadne inne Ro nie może oznaczać =0 grupa mostkowa -L-jest wybrana z grupy składającej się z -OC-, -CH=CH, -CH2-CH2-, -CO-NH-, -CH2-O, -CH2-NH-CO-, i -CH2-CH2-CH2-O-, a Q jest wybrany z grupy składającej się z amidynofenylu, amidyno-podstawionego fluorofenylu, guanidynofenylu i pirydylu a także ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli korzystnie chlorowodorków, tnfluorooctanów oraz estrów korzystnie etylowych.
Korzystnie związki według wynalazku to te, których bicykhczny układ pierścieni A i B jest wybrany spośród grup o wzorach 13, 15, 19, 29.
Wynalazek dotyczy także nowych związków bicyklicznych o ogólnym wzorze 59, w którym w pierścieniu B symbol Bj oznacza atom węgla lub tlenu, B2 i B4 oznaczają atom węgla, a B3 oznacza atom węgla lub azotu z tym założeniem, że jeśli B, oznacza atom tlenu, B3 nie może oznaczać atomu azotu, R3 jest wybrany spośród grup o wzorach 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39', 40', 4Γ, 42', 43', 44', 45', 46', 47', n oznacza liczbę 3-6, a Ro sąjednakowe lub różne i niezależnie oznaczająatom wodoru i =0, przy czym gdy R^ oznacza =0, to wówczas musi być przy B4, i żadne inne R^ nie może oznaczać =0, grupa mostkowa -(L)- wybrana jest z grupy składającej się z -C=C-, -CH=CH, -CH2-CH2-, -C0-NH-, -CH2-0, -CH2-NH-CO-, i -CH2-CH2-CH2-O-, Q, oznacza grupę zasadową wybraną z grupy amidyno i guanidyno, R20 są niezależnie wybrane z atomu wodom i fluoru, z tym założeniem, że tylko jeden R20 może być atomem fluoru, p oznacza hczbę 6.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest związek zawierający pierścieniowy układ izochinoliny o wzorze 60.
Kolejnym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek zawierający pierścieniowy układ tetraliny o wzorze 61.
Innym korzystnym związkiem według wynalazku jest związek zawierający pierścieniowy układ tetralonu o wzorze 62.
Również korzystnymi związkami według wynalazku są: związek zawierający układ pierścieniowy dihydronaftalenu o wzorze 63, związek zawierający układ pierścieniowy naftalenu o wzorze 64.
Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik tej substancji, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek bicykhczny o ogólnym wzorze 1, w którym w pierścieniu B symbole B b B21B4 oznaczają atom węgla, i B3 oznacza atom węgla lub atom azotu, R3 jest wybrany spośród grup o wzorach 31,32,33,34,35,36,37,38,39', 4(/, 4Γ, 42', 43', 44', 45', 46', 47', n oznacza hczbę 3-6, a R^ sąjednakowe lub różne i niezależnie oznaczają atom wodoru i =0, przy czym gdy R^ oznacza =0, to wówczas musi być przy B4, żadne inne Ro me może oznaczać =0, grupa mostkowa -L-jest wybrana z grupy składającej się z -OC-, -CH=CH, -CH2-CH2-, -C0-NH-, -CH2-O, -CH2-NH-CO-, i -CH2-CH2-CH2-O-, a Q jest wybrany z grupy składającej się z amidynofenylu, amidynopodstawionego fluorofenylu, guanidynofenylu i pirydylu lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole korzystnie chlorowodorki, tnfluorooctany oraz estry korzystnie etylowe.
Stosowane tu określenie „alkil” dotyczy jednowartościowego rodnika o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawieraj ącego 1-10 atomów węgla, w tym, lecz me wyłącznie, takich grup jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-heksyl, itp.
Określenie „chlorowco-podstawiony alkil” dotyczy wyżej zdefiniowanego alkilu podstawionego jednym, dwoma lub trzema atomami chlorowca wybranymi z grupy obejmującej atom fluoru, chloru, bromu i jodu. Przykładowymi takimi grupami sąchlorometyl, bromoetyl, tnfluorometyl, itp
Określenie „aryl” użyte oddzielnie oznacza homocykliczny aromatyczny rodnik ewentualnie skondensowany. Do korzystnych grup arylowych należą fenyl, naftyl, bifenyl, fenentrenyl, naftacenyl, itp.
Określenie „postawiony aryl” oznacza aryl podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmujące atom chlorowca, hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, grupą cyjanową, grupę nitrową, C]-C10-alkil, CrC10-alkoksyl, tnfluorometyl, grupę ami
181 905 nową, ammometyl, itp. Przykładami takich grup są 4-chlorofenyl, 2-metylofenyl, 3-metylo-4-hydroksyfenyl i 3-etoksyfenyl.
Określenie „aryłoalkil” oznacza jedną, dwie lub trzy grupy arylowe o podanej liczbie atomów węgla przyłączone do rodnika alkilowego o podanej liczbie atomów węgla. Typową grupą aryloalkilowąjest benzyl.
Określenie „alkeny!” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik zawierający 2-6 atomów węgla i podwójne wiązanie węgiel-węgiel, w tym, lecz nie wyłącznie 1 -propenyl, 2-propenyl, 2-metylo-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, itp.
Określenie „alkilen” oznacza dwuwartościowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik o 1-10 atomach węgla w tym, lecz nie wyłącznie -CH2-, -(CH2)2-, (CH2)3-, -CH(CH3)-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)CH2-, itp.
Określenie „alkenylen” oznacza dwuwartościowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik o 2-10 atomach węgla, zawierający podwójne wiązanie węgiel-węgiel, w tym, lecz nie wyłącznie, -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, CH=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH=CH2)CH2, itp.
Określenie „alkinylen” oznacza dwuwartościowy prostołańcuchowy lub rozgałęziony rodnik o 2-10 atomach węgla, zawierający potrójne wiązanie węgiel-węgiel, w tym, lecz nie wyłącznie, -C=C, grupę o wzorze 2, itp.
Określenie „grupa amidynowa” oznacza grupę o wzorze 3.
Określenie „rodnik zasadowy” dotyczy rodnika organicznego będącego akceptorem protonów. Przykładowymi zasadowymi rodnikami są grupa amidynowa, piperydyl, grupa guamdynowa i grupa aminowa.
Określenie „grupa zasadowa” oznacza grupę organiczną zawieraj ącąj eden lub większą liczbę rodników zasadowych. Grupa zasadowa może zawierać tylko jeden rodnik zasadowy.
Określenie „rodnik kwasowy” dotyczy rodnika organicznego będącego donorem protonów. Przykładowymi rodnikami kwasowymi są grupy o wzorach 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12
Określenie „grupa kwasowa” oznacza grupę organiczną zawierającąjeden lub większą liczbę rodników kwasowych. Grupa kwasowa może zawierać tylko jeden rodnik kwasowy.
Bicykliczny układ pierścieniowy zawarty w związkach o wzorze 1 powstaje w wyniku kondensacji dwóch sześcioczłonowych pierścieni „A” i „B” połączonych ze sobą wspólnymi atomami węgla. Linie przerywane we wzorze 1 oznaczają ewentualną obecność dodatkowego wiązania, to jest nienasycenia nadającego charakter aromatyczny układwi pierścieniowemu Należy rozumieć, iż wspólne atomy węgla łączące pierścienie mogąbyć niepodstawione lub podstawione (atomem wodoru) w zależności od stopnia nienasycenia bicyklicznego układu pierścieniowego. Jak wspomniano, w pierścieniu „B” symbole Bb B2, B3 i B4 niezależnie oznaczają atom węgla, atom tlenu lub atom azotu, przy czym co najmniej dwa z symboli Bb B2, B3 i B4 oznaczają atomy węgla. Tak więc związki według wynalazku mogą zawierać przykładowo, lecz nie wyłącznie, dowolny z bicyklicznych układów pierścieniowych o wzorach 13, 15, 19, 21 i 29 Najkorzystniejsze w związkach według wynalazku są układy izochinoliny, izochinolonu, naftalenu, tetrahydronaftalenu, tetralonu, dihydronaftalenu i benzopiranu.
Podstawnikiem R3 jest grupa kwasowa albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat względnie pochodna prolekowa takiej grupy kwasowej. Korzystnie grupa kwasowa zawiera funkcyjną grupę karboksylową Grupa R3 może być jedynym podstawnikiem atomu B3 pierścienia. Gdy atom B3 może być połączony z dwoma wiązaniami, może to być podwójne wiązanie przy grupie R3, a wówczas grupa R3 ma podwójne wiązanie przyłączone bezpośrednio do pierścienia B, względnie może to być druga grupa R3, albo grupa wybrana spośród atomów wodoru, C]-C10-alkilu, chlorowco-podstawionego CrC|Oalkilu, C2-CI0alkenylu, C2-C10alkinylu, C3-C!0cykloalkilu, arylu, C7-C12aryloalkilu, hydroksylu, Cj-C|0alkoksylu, C|-C10-aralkoksyIu, karboksylu, acylu, grupy cyjanowej, atomu chlorowca, grupy nitrowej i grupy sulfo
Grupa kwasowa R3 jest korzystnie wybrana z grupy obejmującej rodniki o wzorach 31,32, 33,34,35,36,37 1 38
181 905
Podstawniki R^ sąjednakowe lub różne przy danym atomie wybranym sposrod atomów Βυ B2 i B4 i przy różnych atomach Bb B2 i B4 i niezależnie oznaczają atom wodoru, =0, przy czym gdy R^ oznacza =0 to wówczas jeden z symboli B b B2, B3 i B4 może oznaczać atom azotu.
Liczba n podstawników R^ przyłączonych do atomów Bb B21B4 w pierścieniu B to liczba całkowita od 2 do 6, przy czym zależy ona od sumy liczby niewysyconych wiązań obecnych przy poszczególnych atomach Bb B2 i B4. Tak więc np. gdy pierścień B jest nasycony, B2 oznacza atom tlenu a B11B4 oznaczają atomy węgla, przy atomie B2 me będzie żadnego podstawnika R^, jak to przedstawia wzór la.
W przypadku pierścieni B zawierających nienasycenie liczba niewysyconych wiązań przy atomach B,, B2 i B4 malej e, a liczba podstawników Rq staj e się odpowiednio niższa. Przykładowo gdy pierścień B jest nienasycony, B2 oznacza atom azotu, a Bt i B4 oznaczają atomy węgla, przy atomie B2 nie będzie żadnego podstawnika R^, jak to przedstawia wzór Ib.
Gdy pierścień B ma jeden podstawnik Bo będący karbonylem, korzystnymi bicyklicznymi układami pierścieniowymi w związkach według wynalazku są, lecz nie wyłącznie grupy o wzorach 39, 40,41,42, 43 144.
Odpowiednimi grupami mostkowymi są grupy alkilenowe, alkenylowe i alkinylenowe Korzystne są grupy zawierające 1-4 atomy węgla o ogólnych wzorach 46,47,48 i 49, w których Zb Z2, Z31Z4 oznaczająatom węgla, azotu lub tlenu. Można także stosować grupy mostkowe zawierające 3 atomy węgla w łańcuchu, takie jak grupy o wzorach 51, 52, w których R oznacza atom wodoru lub alkil.
Grupa mostkowa -CH=CH- może mieć postać cis i trans i obie te postacie oraz ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku.
Asymetryczne grupy mostkowe o wzorach 54155 mogą być przyłączone dwojako pomiędzy pierścieniem A i zasadową grupą Q jak to przedstawiają wzory lei If.
Do odpowiednich rodników zasadowych należą grupa aminowa, grupa iminowa, grupa amidynowa, grupa ammometylenoammowa, grupa iminometylenoaminowa, grupa guanidynowa, grupa aminoguanidynowa, grupa alkiloaminowa, grupa dialkiloaminowa, grupa tnalkiloaminowa, grupa alkihdenoammowa, piranyl, pirohl, imidazohl, pirazolil, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, mdolizynyl, izomdolil, 3H-indolil, indohl, IH-indazolil, purynyl, 4H-chinohzynyl, izochinohl, chinohl, ftalazynyl, naftyrydynyl, chinoksalinyl, chinazolinyl, cynohnyl, pterydynyl, 4aH-karabozolil, karbozolil, β-karbolinyl, fenantrydynyl, akrydynyl, pirymidynyl, fenantarolinyl, fenazynyl, fenarsyzynyl, fenotiazynyl, pirolinyl, imidazolidynyl, pirazolidynyl, pirazolinyl, piperydyl, piperazynyl, mdolinyl, izoindolmyl, chinuklidynyl, morfolinyl oraz powyższe grupy podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, grupę iminową, grupę amidynową, grupę aminometylenoaminową, grupę immometylenoammową, grupą guanidynową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę tnalkiloammowąi grupę alkihdenoammową. Korzystnymi rodnikami zasadowymi są grupa aminowa, guanidynowa i amidynowa.
Zasadową grupą Q jest grupa organiczna zawierająca co najmniej jeden rodnik zasadowy. Korzystną grupą Q jest grupa o wzorze 56, np. grupa o wzorze 57. Innąkorzystnągrupązasadową jest grupa o wzorze 58.
Odpowiednie grupy zasadowe Q] zawierają jeden lub większą liczbę atomów azotu, a należą do nich grupa aminowa, grupa iminowa, grupa amidynowa, grupa aminometylenoaminowa, grupa iminometylenoaminowa, grupa guanidynowa, grupa aminoguanidynowa, grupa alkiloammowa, grupa dialkiloaminowa, grupa trialkiloaminowa, grupa alkilidenoaminowa, piranyl, pirohl, imidazohl, pirazolil, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, indohzynyl, izomdolil, 3H-mdohl, indohl, IH-indazolil, purynyl, 4H-chinolizynyl, izochinolil, chinohl, ftalazynyl, naftyrydynyl, chinoksalinyl, chinazolinyl, cynolinyl, peterydynyl, 4aH-karbozohl, karbazolil, β-karbolinyl, fenantrydynyl, akrydynyl, pirymidynyl, fenantrofinyl, fenazynyl, fenarsyzynyl, fenotiazynyl, pirolmyl, imidazolidynyl, pirazolidynyl, pirazohnyl, piperydyl, piperazynyl, indohnyl, izoindolmyl, chinuklidynyl, morfohnyl oraz powyższe grupy podstawione podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową ,grupą iminową, grupę amidynową, grupę
181 905 aminometylenoaminową, grupę iminometylenoaminową grupę guanidynową, grupę alkiloaminową, grupę dialkiloaminową, grupę tnalkiloammowąi grupę alkilidenoaminową. Korzystnymi grupami zawierającymi azot są grupa aminowa, guanidynowa i amidynowa. Najkorzystniejszymi zasadowymi grupami Qj są rodniki organiczne zawierające funkcyjną grupę amidynową i sama grupa amidynowa.
Korzystne związki według wynalazku zawierają jedną lub większą liczbę grup aminowych, guanidynowych lub amidynowych Q,.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki zawierające benzamidyno-podstawiony układ izochinoliny, izochinolonu, naftalenu, tetrahydronaftalenu, dihydronaftalenu, benzopiranu lub tetralonujaknp. związki o wzorach 60,61,62,63164, w których -(L)-, n, p i R20 mająwyżej podane znaczenie. Najkorzystniejsze sązwiązki w których R20 oznaczają atomy wodoru, a -(L)- zawiera 2 atomy węgla.
Bardzo korzystnymi izochinolinowymi związkami według wynalazku są związki o wzorach 65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83, 84,85, 86 i 87 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i pochodne prolekowe, a także ich mieszaniny.
Bardzo korzystnymi naftalenowymi/tetralinowymi związkami według wynalazku sązwiązki o wzorach 88,89,90,91, 92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104 i 105 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i pochodne prolekowe, a także ich mieszaniny.
Innymi korzystnymi związkami według wynalazku sązwiązki o wzorach 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, i 119 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, solwaty i pochodne prolekowe, a także ich mieszaniny.
Związki według wynalazku zawierające najmniej jeden funkcyjny rodnik kwasowy (R3), a zatem mają zdolność tworzenia soli. Reprezentatywnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są lecz nie wyłącznie, sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, glinowe, itp. Sole wygodnie wytwarza się z wolnych kwasów poddawszy roztwór wolnego kwasu działaniu zasady lub poddawszy wolny kwas działaniu żywicy amonowymiennej.
Definicją soli farmaceutycznie dopuszczalnych są objęte stosunkowo nietoksyczne addycyjne sole związków według wynalazku z zasadami nieorganicznymi i organicznymi, np. sole amonowe, IV-rzędowe sole amoniowe i sole amin będące pochodnymi amin zawierających atomy azotu o zasadowości wystarczającej dla utworzenia soli ze związkami według wynalazku (patrz np. S. M. Berge i inni, „Pharmaceutical Salts”, J. Phar. Sci., 66:1-19 (1977)).
Zasadowa część związków według wynalazku (grupa Q w związku o wzorze 1, grupa Q] w związku o wzorze 59) może wejść w reakcję z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi z wytworzeniem soh według wynalazku. Reprezentatywnymi solami są octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorosiarczan, wodorowinian, boran, bromek, kamsylnan, węglan, chlorek, klawulanina, cytrynian, dichlorowodorek, werseman, edisylan, estolan, ezylan, fumaran, gluceptanian, glukonian, glutaminian, ghkoliloarsanilan, heksylorezorcynian, sól hydrabaminy, bromowodorek, chlorowodorek, hydroksynaftoesan, jodek, izotionian, mleczan, laktobionian, laurynian, jabłezan, malsenian, migdalan, mezylan, metylobromek, metyloazotan, metylosiarczan, śluzan, napsylan, azotan, oleinian, szczawian, palmitynian, pantoteman, fosforan, poligalakturoman, salicylan, stearynian, octan, bursztynian, tamnian, winian, tosylan, trifluorooctan, tnfluorometanosulfonian i walerianian.
Związki o wzorze 1 mogą mieć także postać związków amfoterycznych, gdyż zawierają zarówno zasadową jak i kwasowągrupę funkcyjną toteż sązdolne do samoprotonowania się.
Pewne związki według wynalazku zawierająjedno lub większą liczbę centrów chiralnych, a zatem mogą istnieć w postaciach optycznie czynnych. Podobnie, gdy te związki zawierają grupę alkenylowąlub alkenylenową istnieje możliwość istnienia ich izomerów cis i trans. Izomery R i S oraz ich mieszaniny, w tym mieszaniny racemiczne, a także mieszaniny izomerów cis i trans, są objęte zakresem wynalazku. Dodatkowe asymetryczne atomy węgla mogą być obecne w podstawnikach, takich jak alkile. Wszelkie takie izomery oraz ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku. Gdy pożądany jest określony stereoizomer, można go wytworzyć dobrze znany
181 905 mi sposobami w stereospecyficznych reakcjach z użyciem związków wyjściowych zawierających centra asymetrii i które już są rozdzielone, względnie metodami prowadzącymi do powstania mieszanin stereoizomerów, które następnie rozdziela się w znany sposób.
Proleki to pochodne związków według wynalazku zawierające metabolicznie odszczepialne grupy, które po wpływem solwolizy lub w warunkach fizjologicznych ulegają przemianie w związki według wynalazku, farmaceutycznie czynne in vivo. Przykładowo pochodne estrowe związków według wynalazku są często aktywne in vivo, lecz nie in vitro. Inne pochodne związków według wynalazku są aktywne w postaci kwasu i w postaci pochodnych kwasu, lecz pochodna kwasu często jest korzystniejsza ze względu na rozpuszczalność, zgodność z tkankami lub opóźnione uwalnianie w organizmie ssaka (patrz Bundgard H., Design ofProdrugs, str. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Do proleków należąpochodne kwasów znane fachowcom w tej dziedzmie, takie jak np. estry otrzymane w reakcji macierzystego kwasu z odpowiednim alkoholem lub amidy otrzymane w reakcji macierzystego kwasu z aminą. Proste alifatyczne i aromatyczne estry otrzymane z udziałem bocznych grup kwasowych są korzystnymi prolekami według wynalazku W niektórych przypadkach korzystne jest wytwarzanie proleków typu podwójnych estrów, takich jak estry (acyloksy)alkilowe lub ((alkoksykarbonyl)oksy)alkilowe.
Szczególnie korzystne są estry etylowe związków o wzorze 1, takie jak np. związki o wzorach 1201121.
Związki według wynalazku wytwarza sią sposobami przedstawionymi na schematach 1-8 W opisie schematów i w przykładach stosuje się skróty, których znaczenie jest następujące·
TBAF fluorek tetrabutyloamoniowy
Tf trifluorometanosulfonian
Boc t-butoksykarbonyl
Bn benzyl
Bu' t-butyl
DMF dimetyloformamid
TFA kwas trifluorooctowy
CBz benzyloksykarbonyl
EDCI 1 -(3 -dimetyloaminopropylo)-3 -etylokarbodiimid
DMAP dimetyloammopirydyna
LHMDS heksametylodisilazan litowy
THF tetrahydrofuran
DIBAH ghnowodorek diizobutylu
Boc2O diwęglan di-t-butylu
HMDS heksametylodisilazan
TSOH kwas p-toluenosulfonowy
MCPBA kwas m-chloronadbenzoesowy
NMO N-tlenek 4-metylomorfohny
TFAA bezwodnik kwasu tnfluorooctowego
TBSCL chlorek t-butylodimetylosililu
Reakcje zilustrowane schematami 1,2, 3,4, 5, 6, 7 i 8 prowadzi się z użyciem standardowych procedur stosowanych w chemii i opisanych w podręcznikach. Związki wyjściowe są dostępne w handlu, a reakcje prowadzi się w standardowych laboratoryjnych naczyniach szklanych w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym, o ile nie podano inaczej.
Schemat 1 ilustruje sposób wytwarzania 2,6-dipodstawionych izochinolonów mających eterowo związany izoster arginmowy przy C61 ugrupowanie kwasu octowego w pozycji 2. W pierwszym etapie schematu 1 izochinolinę o wzorze 120, w którym R = H (związek (1)) poddaje się reakcji z bromkiem benzylu w obecności węglanu potasowego w utrzymywanym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin acetonie, z wytworzeniem zabezpieczonego benzylem fenolu o wzorze 120, w którym R = Bn (związek (2)). Ten związek poddaje się reakcji z wodorkiem sodowym, a następnie prowadzi się alkilowanie przy atomie azotu z użyciem a-bromooctanu t-butylu lub α-bromooctanu metylu, z wytworzeniem 2-podstawionego izochinolonu
181 905 o wzorze 121, w którym R = Bn, a X = odpowiednio Bu* lub Me (odpowiednio związek (3 a), ester 1,1 -dimetyloety Iowy kasu 6-benzyloksy-3,4-dihydro-l-okso-2 (1H) izochinolonooctowego, lub związek (3b)). Grupę benzylowąprzy C6 usuwa się z użyciem wodoru i palladu, a następnie grupę hydroksylową przy C6 alkiluje sią z użyciem K2CO3 i bromku alkilowego, w wyniku czego otrzymuje się dipostawiony izochinolon o wzorze 122 (związek (5)). Związek (5) przeprowadza się następnie w Boc-zabezpieczoną amidynę o wzorze 123, w którym R = Boc, a X = Bu‘ (związek (6)) w następującej sem reakcji: (A) reakcja nitrylu z H2S, (B) alkilowanie pośredniego tioamidu jodkiem metylu, (C) reakcja pośredniego tioimidanu z octanem amonowym i (D) zabezpieczenie powstałej amidyny grupą Boc z wytworzeniem związku o wozorze 123, w którym R = Boc, a X = H (związek (6)). Związek (6) odbezpiecza się z użyciem czystego TFA z wytworzeniem związku o wzorze 123, w którym R = X = H (związek (7)).
Schemat 2 (na ktrym linia przerywana we wzorach 1281129 oznacza ewentualne nienasycenie) ilustruje sposób syntezy związków z bicykhcznym układem pierścieniowym podstawionych przy C6. Zgodnie z tym schematem związek o wzorze 124, w którym R = H (związek o wzorze 121, w którym R = H, a X = Bu‘ ze schematu 1, czyli ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu 6-hydroksy-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolonooctowego, związek (4)), przeprowadza się tnfluorometanosulfonian o wzorze 124, w którym R = CF3SO2 (związek 8)) z użyciem bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego i pirydyny. Związek ten poddaje się następnie reakcji ze związkiem acetylenowym o wzorze 125, w którym grupa CN znajduje się w pozycji para (związek (9a) lub meta (związek (9b)), w obecności palladu, z wytworzeniem benzonitrylu z wiązaniem acetylenoweym o wzorze 126 (związek (1 Oa-b)). Związek (1 Oa) lub (1 Ob) poddaje się konwersji z zastosowaniem ciągu procedur użytych w przypadku przemiany związku (5) w związek (6), to jest ester 1,1-dimetylowy kwasu 6-[(4-cyjanofenylo)metoksy]-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolonooctowego przeprowadza się ester 1,1-dimetylowy kwasu 6-[[4-(l ,l-dimetyloetoksykarbonyloaminoiminometylo)fenylo]metoksy-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)izochinolonooctowego, a następnie w amidynowy związek o wzorze 127, w którym R = Boc, a X = Bu‘ (związek (1 la) lub (1 Ib)) Związki (1 la) i (1 lb) można ponownie odbezpieczyć z użyciem TFA, z wytworzeniem związku o wzorze 127, w którym R = X = H (związek (12a) lub (12b)) Alternatywnie pośredni związek (lOa) lub (lOb) można częściowo lub w pełni uwodornić, jak to przedstawiono na schemacie, w wyniku czego otrzymuje się alkilenowy lub alkenylenowy związek o wzorze 128 (związek (13a) lub (13b)). Ten związek (13a) lub (13b) poddaje się opisanej w odniesieniu do schematu 1 konwersji nitrylu do amidyny, z wytworzeniem związku o wzorze 129, w którym R = Boc, a X = Bu1 (związek (14a) lub (14b), który następnie odbezpiecza się z użyciem TFA, z wytworzeniem związku o wzorze 129, w którym R = X = H (związek (15a) lub (15b).
Schemat 3 ilustruje wytwarzanie izochinolonów zawierających przy C6 podstawnik z azotem. Związkiem wyjściowym jest związek o wzorze 130 (związek (8)), którego wytwarzanie opisano uprzednio w odniesieniu do schematu 2. Ten tnfluorometanosulfonian przeprowadza się w ester ary Iowy o wzorze 131, w którym R=Me (związek (16)), z użyciem palladu, CO i metanolu. Ester (16) zmydla się następnie wodorotlenkiem litowym w wodnym roztworze THF. Wolny kwas o wzorze 131, w którym R = H (związek (17) poddaje się przegrupowaniu Curtiusa (to jest wytwarzaniu izocyjanianu drogą termicznego rozkładu azydków acylowych) Pożądany azydek acylowy wytwarza się z azydku tnfenylofosforylu i pirohzuje się go in situ z wytworzeniem izocyjanianu, który następnie zabezpiecza się alkoholem benzylowym z wytworzeniem CBz-zabezpieczonej aniliny o wzorze 132, w którym R = Cbz (związek (18)). Anilinę (18) przeprowadza się następnie w wolną aminę o wzorze 132, w którym R = H (związek (19)) drogą katalitycznego uwodornienia. Aminę (19) acyluje się kwasem p-cyjanobenzoesowym w obecności EDCI i DMAP, w wyniku, czego otrzymuje się zawierający wiązanie amidowe związek o wzorze 133 (związek (20)). Związek (20) przeprowadza się następnie w Boc-zabezpieczonąamidynę o wzorze 134, w którym R=Boc, a X oznacza Bu' (związek (21)), z użyciem warunków opisanych w odniesieniu do schematu 1, po czym związek (21) odbezpiecza się z użyciem TFA, z wytworzeniem związku o wzorze 134, w którym R = H (związek (22)).
181 905
Schemat 4 ilustruje wytwarzanie 2,6-dipodstawionych izochinolonów, w których w pozycji 2 znajduje się ugrupowanie kwasu asparaginowego. Związkiem wyjściowym jest związek o wzorze 135 (związek (3b), wytworzony zgodnie ze schematem 1. Związek (3b) deprotonuje się działaniem LHMDS i powstały amon poddaje się działaniu α-bromooctanu t-butylu, z wytworzeniem związku o wzorze 136, w którym R = Bn (związek (23)). Grupę benzylową w pozycji 6 związku (23) usuwa się z użyciem palladu i wodoru, z wytworzeniem wolnego fenolu o wzorze 136, w którym R = H (związek (24)). Związek (24) alkiluje się następnie jak to opisano w odniesieniu do schematu 1 (wytwarzanie związku (5)). Powstały ester metylowy o wzorze 137, w którym R = Me (związek (25) zmydla się wodorotlenkiem litowym w THF, z wytworzeniem wolnego karboksylanu o wzorze 137, w którym R = H (związek (26)). Ten wolny karboksylan sprzęga się następnie z różnymi aminami ((a) heksyloamina, (b) benzyloamina, (c) p-metoksyfenetyloamina, (d) metyloamina, (e) β-amino-t-butyloalanina) w obecności EDCI i DMAP, z wytworzeniem półamidoestrów o wzorze 138 (związki (27 a-e)), które z kolei przeprowadza się w Boc-zabezpieczone amidyny o wzorze 139, w którym R' = Boc, a X = But (związki (28 a-e), jak to opisano w odniesieniu do wytwarzania związku (6) ze związku (5) według schematu 1. Boczabezpieczonąamidynę odbezpiecza się następnie z użyciem TFA z wytworzeniem związków o wzorze 139, w którym R-' = X = H (związki (29 a-e).
Schemat 5 opisuje wytwarzanie 2,6-dipodstawionych izochinolonów, w których w pozycji 2 znajduje się izoster asparaginianowy. Związki ze schematu 5 różnią się od związków ze schematu 4 pod tym względem, że grupa R w związku o wzorze 146, w którym R' = X = H ((związek (36 a-g)) ze schematu 5 me zawiera wiązania amidowego jak związki (29 a-e) ze schematu 4. Związek wyjściowy o wzorze 140 (związek (2) wytworzony według schematu 1) acyluje sięjednym z wielu możliwych zaktywowanych kwasów ((a) kwas 4-etoksybutanowy, (b) kwas pentanowy, (c) kwas heksanowy, (d) kwas 2-(2-metoksyetoksy)octowy, (e) kwas propanowy, (f) kwas butanowy), z wytworzeniem odpowiednich imidów o wzorze 141, w którym X = O (związki (30 a-e). Inudpoddaje się następnie selektywnej redukcji przy egzocykhcznym karbonylu z użyciem DIB AH, a potem powstałe związki o wzorze 141, w którym X = H, zabezpiecza z użyciem kwasowego roztworu metanolu, z wytworzeniem α-metoksyamidów o wzorze 141, w którym X = OMe (związki (31 a-e). Alternatywnie a-metoksyamidy (31) można otrzymać w reakcji soli sodowej związku (2) z odpowiednim α-chloroeterem o wzorze 142 (związek (37), z wytworzeniem związku o wzorze 143 (związek (31 g). Wszystkie a-metoksyamidy (31 a-g) poddaje się reakcji z eteratem tnfluorku boru w obecności acetalu ketenu, w wyniku czego otrzymuje się β,β-dipodstawione propioniany o wzorze 144, w którym R' = Bn (związki (32 a-g). Grupę benzylową usuwa się następnie z pozycji 6 drogąuwodomienia katalitycznego, a powstałe fenole o wzorze 144, w którym R' = H (związki (33 a-g)) można poddać alkilowaniu, jak to opisano w odniesieniu do schematu 1 (wytwarzanie związku (5) ze związku (4)), w wyniku czego otrzymuje się nitryle z wiązaniem eterowym, to jest związki o wzorze 145 (związki (34 a-g)). Taki nitryl można następnie przeprowadzić w Boc-zabezpieczoną amidynę o wzorze 146, w którym R' = Boc, a X = Bu1 (jak to opisano w odniesieniu do wytwarzania związku (6) ze związku (5) według schematu 1), którą następnie odbezpiecza się z użyciem TFA, z wytworzeniem końcowego związku o wzorze 146, w którym R' = X = H (związki (36 a-g)).
Schemat 6 opisuje wytwarzanie związków według wynalazku zawierających układ pierścieniowy tetraliny. 6-Metoksy-2-tetralon o wzorze 147 (związek (38)) poddaje się reakcji z dietylofodfonooctanem t-butylu z wytworzeniem nienasyconego estru o wzorze 148 (związek (39)). W wyniku uwodornienia powstaje nasycony związek o wzorze 149, w którym R = Me (związek (40)). Na związek (40) działa się tribromkiem boru i surowy produkt reestryfikuje się HC1 i etanolem, z wytworzeniem związku o wzorze 149, w którym R = H (związek (41)). Związek (41) alkiluje się jak to opisano w odniesieniu do schematu 1 (wytwarzanie związku (5) ze związku (4)), w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 150 (związek (42)). Powstały nitryl można następnie przeprowadzić w Boc-zabezpieczoną amidynę o wzorze 151, w którym R = Bu', a Y = Et (jak to opisano w odniesieniu do wytwarzania związku (6) ze związku (5) według schematu 1), którą następnie zmydla się wodorotlenkiem sodowym, z wytworzeniem związku o
181 905 wzorze 151, w którym R = Bu', a Y = H (związek (44)), który odbezpiecza się z użyciem TFA, z wytworzeniem końcowego związku o wzorze 151, w którym R = Y = H (związek (45)).
Schemat 7 opisuje wytwarzanie związków według wynalazku zawierających grupę guamdynowąjako funkcyjne ugrupowanie zasadowe. Fenol o wzorze 152 (związek (4) ze schematu 1) alkiluj e się bromkiem o wzorze 15 3 (związek (51) wytworzony z dibromku i ftalimidu potasowego), w wyniku czego otrzymuje się addukt o wzorze 154 (związek (46)). Ten związek odbezpiecza się z użyciem wodnego roztworu hydrazyny, z wytworzeniem aminy o wzorze 155, w którym R = Bu‘ (związek (47)). Związek (47) przeprowadza się w zabezpieczoną guanidynę o wzorze 156, w którym R=Bu1, a X = Boc (związek (49)) z użyciem N,N'-bis(t-butoksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznika. Związek (49) odbezpiecza się z użyciem TFA, z wytworzeniem związku o wzorze 156, w którym R = X = H (związek (50)) w postaci trifluorooctanu.
Schemat 8 ilustruje wytwarzanie związków według wynalazku zawierających grupę aminowąjako zasadowe ugrupowanie funkcyjne. Związek o wzorze 157 (związek (33a) wytworzony według schematu 5) sprzęga się z alkoholem o wzorze 158, z użyciem trifenylofosfenu i azodikarboksylanu dietylu, z wytworzeniem związku o wzorze 159, w którym R = Boc, a X = Bu' (związek (52)). Związek (52) odbezpiecza się czystym TFA z wytworzeniem związeku o wzorze 159, w którym R = X = H (związek (53)) w postaci soli TFA.
Schemat 9 ilustruje wytwarzanie 2,6-dipostawionych tetralin, które w pozycji 2 mająugrupowame kwasuα-alkoksyoctowego, a w pozycji 6 zachowująalbo eterowo związane ugrupowanie benzamidyny, albo eterowo związane ugrupowanie 4-alkilopiperydyny. 6-Metoksy-2-tetralon o wzorze 160 (związek (60)) kolejno poddaje się działaniu NaBH4 i DIBAH, w wyniku czego otrzymuje się dihydroksy-związek o wzorze 162 (związek (62)). Fenolową grupę hydroksylową można selektywnie zalkilować a-bromo-p-tolunitrylem lub odpowiednią 4-alkilopiperydyną, z wytworzeniem odpowiednio związku o wzorze 163, w którym R = H (związek (63)) i związku o wzorze 165 (związek (67)). Oba związki alkiluje się następnie bromooctanem t-butylu w warunkach przenoszenia międzyfazowego, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze odpowiednio 163, w którym R = CH2CO2Bu' (związek (64)) i 166 (związek (68)). Nitryl (64) przeprowadza się w Boc-zabezpieczoną amidynę o wzorze 164, w którym R = Boc, a R' = Bu1 (związek (65)), a potem w związek o wzorze 164, w którym R = R' = H (związek (66), w sekwencji reakcji według schematu 1. Związek (68) przeprowadza się w odbezpieczony związek o wzorze 167 (związek (69)) działaniem TFA.
Schemat 10 przedstawia wytwarzanie 2,6-dipodstawionych tetralin, w których ugrupowanie kwasu α-aminooctowego znajduje się w pozycji 2, a eterowo przyłączone ugrupowanie 4-alkilopiperydynowe znajduje się w pozycji 6. Alkohol o wzorze 165 (związek (67)), otrzymany według schematu 9, utlenia się z użyciem DMSO i TFAA w warunkach rekacji Swema, z wytworzeniem ketonu o wzorze 168 (związek (70), który redukcyjnie aminuje się glicynianem t-butylu,w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 169 (związek (71)), który następnie odbezpiecza się z użyciem TFA, z wytworzeniem związku o wzorze 98 (związek (72)).
Schemat 11 przedstawia wytwarzanie 2,2-dipodstawionych tetralin, w których ugrupowanie kwasu α-aminooctowego znajduje się w pozycji 2, a eterowo przyłączone ugrupowanie benzamidynowe znajduje się w pozycji 6. Alkohol o wzorze 171 (związek (63) otrzymany według schematu 9), utlenia się z użyciem DMSO i TFAA w warunkach reakcji Swema, z wytworzeniem ketonu o wzore 172 (związek (73), który redukcyjnie aminuje się glicynianem t-butylu z wytworzeniem związku o wzorze 173, w którym R = H (związek (74)). Drugorzędowy atom azotu zabezpiecza siąnastępnie grupą Boc z wytworzeniem związku o wzorze 173, w którym R = Boc ((związek (76)) lub acyluje z wytworzeniem związku o wzorze 173, w którym R = Ac (związek (75)). Boc-pochodnąprzeprowadza się w amidynę o wzorze 174 (związek (77)) w sekwencji reakcji ze schematu 1. Związek (77) odbezpiecza się z użyciem TFA i otrzymuje się związek o wzorze 89 (związek (78)). W podobny sposób acetylowąpochodną(75) przeprowadza się w związek o wzorze 176, w którym R = Boc, a R' = Bu‘ (związek (79), a potem w związek o wzorze 176, w którym R = R' = H (związek (80)).
181 905
Schemat 12 przedstawia wytwarzanie tetralin zawierających ugrupowanie kwasu octowego w pozycji 2 i amidowo przyłączone ugrupowanie amidynowe w pozycji 6 W pierwszym etapie tetralon o wzorze 177 (zwązek (81)) poddaje się redukcji z użyciem NaBH4 i powstały nietrwały alkohol odwadnia się z użyciem TsOH w benzenie, z wytworzeniem dihydronaftalenu o wzorze 178 (związek (82)). W wyniku osmylowania związku (82) otrzymuje się diol o wzorze 179 (związek (83)), który następnie poddaje się działaniu TsOH w benzenie wrzącym w warunkach powrotu skrophn. Powstałego nietrwałego 2-tetralonu nie wyodrębnia się raczej, lecz poddaje się go reakcji z solą sodową dietylofosfonooctanu t-butylu, z wytworzeniem nienasyconego estru o wzorze 180 (związek (84)) w postaci mieszaniny olefinowych izomerów. Ten związek poddaje się uwodornieniu nad palladem, w wyniku czego następuje nasycenie olefiny i usunięcie grupy CBZ, z wytworzeniem aniliny o wzorze 181 (związek (85)). Związek (85) acyluje się kwasem 4-cyjanobenzoesowym z użyciem EDCI i powstały amid o wzorze 182 (związek (86)) przeprowadź się w Boc-zabezpieczoną amidynę o wzorze 90 (związek (87) w warunkach opisanych w odniesieniu do schematu 1. Po usunięciu grupy Boc i odszczepiemu grupy Bu' z użyciem TFA otrzymuje się związek o wzorze 184 (związek (88)).
Schemat 13 przedstawia wytwarzanie pochodnych tetraliny, w których w pozycji 2 znajduje się ugrupowanie kwasu α-alkoksyoctowego a w pozycji 6 amidowo związane ugupowame benzamidyny. Wyjściowy związek o wzorze 185, w którym R = H (związek (82) ze schematu (12) poddaje się reakcji z NaH i bromkiem benzylu, z wytworzeniem Ill-rz.karbamimanu o wzorze 185, w którym R = Bn (związek (88)). Ten związek (88) poddaje się następnie osmylowaniu i odwodnieniu, jak to opisano w odniesieniu do związku (839 ze schematu 12 Powstały nietrały 2-tetralon natychmiast redukuje się do alkoholu o wzorze 187 (związek 90)) z użyciem NaBH4. Związek (90) alkiluje się bromooctanem t-butylu w warunkach przenoszenia międzyfazowego, w wyniku czego otrzymuje się eter o wzorze 188, w którym R' = Bn, a R = CBz (związek (91)). W wyniku katalitycznego uwodornienia nastąpuje odbezpieczenie grupy 6-aminowej i powstaje związek o wzorze 189, w którym R' = R = H (związek (92)), który acyluje się z użyciem kwasu 4-cyjanobenzoesowego w obecności EDCI, z wytworzeniem związku o wzorze 189 (związek (93)) Nitryl (93) przeprowadza się nastąpnie w Boc-zabezpieczoną amidynę o wzorze 190, w którym R = Boc, a R' = Bu‘ (związek (94)) w sekwencji reakcji ze schematu 1. Jednocześnie odbezpiecza się ugrupowanie amidyny i ugrupowanie kwasu z użyciem TFA, w wyniku czego otrzymuje się końcowy produkt, związek o wzorze 190, w którym R = R' = H (związek (95)).
Schemat 14 przedstawia wytwrzame tetrahn zawierających ugrupowanie kwasu octowego w pozycji 2, oraz albo amidowo związane ugrupowanie amidyny albo amidowo związne ugupowame 4-alkilopiperydyny w pozycji 6. Tetralon o wzorze 191 (związek (96)) poddaje się reacji z kwasem glioksylowym w obecności NaOH, w wyniku czego otrzymuje się produkt kondensacji, związek o wzorze 192 (związek (97)). Nienasycony ester (97) redukuje się cynkiem w HO Ac i powstały związek przeprowadza się w amhnę o wzorze 193 (związek (98)) usunąwszy najpierw ugrupowanie octanowe z użyciem 6n HC1, a następnie przeprowadziwszy estryfikację ugrupowanie kwasu etanolowym roztworem HC1. Związek (98) acyluje siąkwasem 4-cyjanobezoesowym w obecności EDCI, w wyniku czego otrzynmuje się związek o wzorze 194 (związek (99)). Ugrupowanie nitrylu w związku (99) przeprowadza się w ugrupowanie Boc-zabezpieczonej amidyny, z wytworzeniem związku o wzorze 19 5, w którym R' = Boc, a R = Et (związek (100)), w sekwencji reakcji ze schematu 1 Ugrupowanie estru zmydla się NaOH, z wytworzeniem związku o wzorze 195, w którym R' = H, a R = Et, który poddaje się działaniu TFA, z wytworzeniem związku o wzorze 195, w którym R' = R = H (związek (102)).
Związki zawierające amidowo związane ugrupowanie 4-alkilopiperydyny można wytworzyć drogą acylowania aniliny (98) z użyciem związku o wzorze 196 (związek (103)), z wytworzeniem związku-analogu o wzorze 197, w którym R' = Boc, a R = Et (związek (104)). Ester (104) zmydla się z wytworzeniem związku o wzorze 197, w którym R' = H, a R = Et, który poddaje się działaniu TFA w celu odbezpieczenia piperydyny i otrzymuje się związek o wzorze 197, w którym R' = R = H (związek (106)).
181 905
Sechamat 15 przedstawia wytwarzanie pochodnych tetralonu zawierających w pozycji 2 ugrupowanie nienasyconego kwasu, a w pozycji 6 amidowo związane ugrupowanie benzyamidyny lub 4-alkilopiperydyny. W pierwszym etapie związek o wzorze 192 (związek (97) ze schematu 14) przeprowadza się w anilinę o wzorze 198 (związek (107)), przez usunięcie ugrupowania octanowego z użyciem 6N HO, a następnie estryfikację etanolowym roztworem HC1. Ten związek można następnie zacylować kwasem 4-cyjanobenzoesowym lub 4-alkilopiperydyną (103). W tym pierwszym przypadku nitryl o wzorze 200 (związek (111)) można przeprowadzić w amidynę owzorze 201, w którym R' = Boc, a R = Et (związek (112)) w sekwencji reakcji ze schematu 1. Po zmydlemu związku (111) otrzymuj e się związek o wzorze 201, w którym R' = H, a R = Et, który poddaje się działaniu TFA, z wytworzeniem związku o wzorze 201, w którym R' = R = H (związek (111)). Addukt piperydyny o wzorze 199, w którym R' = Boc, a R = Et (związek (108)) można zmydhć do związku o wzorze 199, w którym R' = H, a R = Et (związek (109), który następnie poddaje się działaniu TFA, z wytworzeniem związku o wzorze 199, w którym R' = R = H (związek (110)) w podobny sposób.
Schemat 16 przedstawia wytwarzanie pochodnych dihydronaftalenu zawierających ugrupowanie kwasu octowego w pozycji 2 i amidowo związane ugrupowanie benzamidyny w pozycji 6. Tetralon o wzorze 202 (związek (100) ze schematu 14) poddaje się działaniu NaBH4 w etanolu, w wyniku czego otrzymuje się nietrwały alkohol o wzorze 203 (związek (115) Ten związek poddaje sę działaniu TsOH w THF z wytworzeniem odwodnionego związku o wzorze 204, w którym R' = Boc, a R = Et (związek (116)). W wyniku zmydlenia estru otrzymuje się związek o wzorze 204, w którym R' = H, a R* = Et (związek (117)), który odbezpiecza się przy ugrupowaniu amidyny z użyciem TFA, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 204, w którym R' = R = H (związek (118)).
Schemat 17 przedstawia ogólny sposób wytwarzania 2,6-dipodstawionych tetralonów, w których w pozycji 2 znajduje się ugrupowanie kwasu octowego, a w pozycji 6 amidowo związane chlorowco-podstawione ugrupowanie amidyny. Anilinę 193 (związek (98) ze schematu 17)) poddaje się reakcji z kwasem benzoesowym o wzorze 205 (związek (119)) (otrzymanym z 4-amino-2-fluorotoluenu znanymi sposobami) w obecności EDCI i DMAP Powstałą amidynę o wzorze 206 (związek (120) przeprowadza się w Boc-zabezpieczoną amidynę o wzorze 207, w którym R=Et (związek (121)) w sekwencji reakcji ze schematu 1. Ugrupowanie estrowe poddaje się następnie hydrolizie z wytworzeniem kwasu o wzorze 207, w którym R = H (związek (122)), a po podziałaniu TFA otrzymuje się związek o wzorze 108 (związek (123)).
Schemat 18 przedstawia wytwarzanie 2,6-dipodstawionych naftalenów zawierających ugrupowanie kwasu octowego w pozycji 2 i eterowo związane ugrupowanie izosteru arginmowego w pozycji 6. W pierwszym etapie bromonaftalen o wzorze 209 (związek (124)) poddaje się transmetalacji z użyciem t-BuLi, a powstały anion poddaje się działaniu szczawianu etylu Otrzymany addukt o wzorze 210 (związek (125)) redukuje się z użyciem NaBH41 otrzymuje się alkohol, który acyluje się z użyciem bezwodnika octowego. W wyniku katalitycznego uwodornienia odszczepia sią octan benzylu i uwalnia grupa 6-hydroksylowa z wytworzeniem związku o wzorze 211 (związek (126)). Ten wolny fenol alkiluje się następnie α-bromo-p-tolunitrylem w obecności K2CO3, w wyniku czego otrzymuje się dipodstawiony naftalen o wzorze 212 (związek (127)) Ugrupowanie nitrylu przeprowadza się następnie w Boc-zabezpieczoną amidynę, z wytworzniem związku o wzorze 213, w którym R'=Boc, a R’ = Et (związek (128)), w sekwencji reakcji ze schematu 1. Po zmydleniu ugrupowania estru otrzymuje się związek o wzorze 213, w którym R' = H, a R* = Et (związek (129), a potem grupę Boc usuwa się działaniem TFA, z wytworzeniem związku o wzorze 213, w którym R' = R” = H (związek (130)).
Schematy 19, 20 i 21 przedstawiają wytwarzanie dipodstawionych pochodnych tetrahydroizochinolmy zawierających ugrupowanie kwasu octowego w pozycji 2 i albo eterowo związane ugrupowanie benzamidyny, albo eterowo związane ugrupowanie 4-alkilopiperydyny w pozycji 6. Układ pierścieniowy izochinoliny wytwarza się drogą redukcji benzylo-zabezpieczonego izochinolonu o wzorze 140 (związek (2) ze schematu 19 z użyciem LiA1H4, zgodnie ze schematem 19. Następnie prowadzi się zabezpieczanie grupą Boc, z wytworzeniem związku o
181 905 wzorze 214, w którym R= Boc (związek (131)) względnie alkilowanie bromooctanem t-butylu, z wytworzeniem związku o wzorze 214, w którym R = CH2CO2Bul (związek (132)). Zgodnie ze schematem 20 Boc-zabezpieczony związek poddaje siąuwodomieniu z uwolnieniem C6-fenolu, który następnie alkiluje się α-bromotolunitrylem, w wyniku czego otrzymuje się addukt o wzorze 216 (związek (137)). Grupę Boc w tym związku alkiluje siąnastępme bromooctanem t-butylu, z wytworzeniem związku o wzorze 217 (związek (138)), który przeprowadza się w Boc-zabezpieczoną amidynę o wzorze 218, w którym R = Bn, a R' = Bu‘ (związek (139), którą z kolei odbezpiecza się z wytworzeniem związku o wzorze 218, w którym R = R' = H (związek (140)), zastosowawszy procedury ze schematu 1. Zgodnie ze schematem 21 N-zalkilowany związek o wzorze 219, w którym R = Bn (związek (132)) poddaje się podobnie uwodornieniu i powstały fenol o wzorze 219, w którym R = H (związek (133)) alkiluje się odpowiednią4-alkilopiperydyną, z wytworzeniem związku o wzorze 220 (związek (134)). Ten związek odbezpiecza sią z użyciem TFA i otrzymuje się związek o wzorze 85 (związek (135)).
Schemat 22 przedstawia wytwarzanie 2,6-dipodstawionych pochodnych tetrahydroizochinoliny zawierających ugrupowanie kwasu octowego w pozycji 2 i amidowo związane ugrupowanie amidyny w pozycji 6. Synteza rozpoczyna się od kwasowej hydrolizy grupy 6-acetamidowej w izochmolonie o wzorze 222, w którym R=Ac (związek (141)), z wytworzeniem aniliny o wzorze 222, w którym R = H (związek (142)). Surowy produkt poddaje się działaniu bromku benzylu i K2CO3 w acetonitrylu, z wytworzeniem mieszaniny mono- i di-benzylo-zabezpieczonych izochinolonów. Tę mieszaninę poddaje się działaniu LiAlH41 w wyniku tej redukcji otrzymuje się tetrahydroizochinolinę, którą natychmiast poddaje się działaniu diwęglanu di-t-butylu. Powstały Boc-zabezpieczony związek uwodornia się następnie nadplladem i otrzymuje się anilinę o wzorze 223 (związek (143)). Związek (143) acyluje się kwasem 4-cyjanobenzoesowym, z wytworzeniem związku o wzorze 224 (związek (144)). W wyniku podzielania na związek (144) TFA otrzymuje sią II-rzędową aminę, którą alkiluje się bromooctanem t-butylu z wytworzeniem związku o wzorze 225 (związek (145)), który przeprowadza siąw Boc-zabezpieczonąamidynąo wzorze 226 (związek (146)), a potem odbezpiecza się do związku o wzorze 87 (związek (147)) w sekwencji reakcji ze schematu 1.
Schemat 23 przedstawia sposób syntezy odpowiedni w przypadku wytwarzania 2,6-dipodstawionych tetralin zawierających ugrupowanie propanianu lub propemanu w pozycji 21 amidowo związane ugrupowanie benzamidyny w pozycji 6. W pierwszym etapie nitroester o wozrze 228 (związek (148)) redukuje się z użyciem LiBH4 i powstały alkohol zabezpiecza się w postaci eteru TBS (t-butylodimetylosihlowego). Związek o wzorze 229 (związek (149)) uwodornia się i powstałą anmlinę natychmiast poddaje siądzałaniu EDCI i kwasu 4-cyjanobenzoesowego, w wyniku czego otrzymuje się amid o wzorze 230 (związek (150). Grupę sililowąw związku (150) usuwa się i powstały akohol podaje się utlenieniu z użyciem DMSO i chlorku oksalilu (metoda Swema). Powstałego aldehydu nie oczyszcza sią, lecz raczej poddaje się go reakcji z solą sodową dietylofosfonooctanu t-butylu, w wyniku czego otrzymuje się dającą się rozdzielić mieszaninę izomerów olefinowych o wzorze 231 ((związek (151) (cis) i (152) (trans)). Trans-izomer o wzorze 234 (związek (152)) przeprowadza się w Boc-zabezpieczoną amidynę, a następnie wytwarza siąodbezpieczony związek o wzorze 97 (związek (155) w sekwencji reakcji ze schematu 1 (schemat 22). Cis-izomer (151) podaje się uwodornieniu nad palladem z wytworzeniem nasyconego analogu o wzorze 232 (związek (153)). Również ten związek przeprowadza się w Boc-zabezpieczoną amidynę, a następnie odbezpiecza się produkt, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 91 (związek (154)).
Schemat 25 przedstawia wytwarzanie dipodstawionych tetralin zawierających ugrupowanie kwasu α-alkoksyoctowego w pozycji 2 i karbonylowo związane ugrupowanie benzamidyny w pozycji 6 6-Bromo-2-tetralon o wzorze 236 (związek (156)) redukuje się z użyciem NaBH41 powstały alkohol zabezpiecza sią w postaci eteru t-butylodimetylosililowego (TBS), w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 237 (związek (157)). Ten związek poddaje się działaniu t-BuLi i na anion powstały w wyniku wymiany chlorowiec-metal działa się CO2 Powstały karboksylan natychmiast przeprowadza się w ester benzylowy z użyciem alkoholu benzylowego i EDCI.
181 905
Grupą TBS usuwa się stosując obróbkę TBAF i otrzymuje się alkohol o wzorze 238 (związek (158)). Wolną Π-rzędową grupą hydorksylową alkiluje się bromooctanem t-butylu w warunkach przenoszenia międzyfazowego i 6-karboksylan uwalnia się drogą katalitycznego uwodornienia, w wyniku czego otrzymuje się związek o wrorze 239 (związek (159)). Amid o wzorze 240 (związek (160)) jest produktem reakcji związku (159) z 4-cyjanoaniliną w obecności EDCI i DMAP. Ten związek (160) przeprowadza się w Boc-zabezpieczoną amidynę, a następnie w całkowicie odbezpieczony związek o wzorze 93 (związek (161)) w warunkach opisanych w odniesieniu do schematu 1.
Schemat 26 przedstawia wytwarzanie tetralm zawierających ugrupowanie kwasu octowego w pozycji 21 karboksylowe przyłączone ugrupowanie benzamidyny w pozycji 6. Bromotetralon o wzorze 236 (związek (156)) poddaje się działaniu glikolu etylenowego i TsOH w warunkach odwadniających i otrzymuje się metal o wzorze 242 (związek (162)). Ten związek poddaje się działaniu t-BuLi i na powstały anion działa się CO2. Otrzymany kwas natychmiast estryfikuje się alkoholem benzylowym i EDCI, z wytworzeniem związku o wzorze 243 (związek (163)). Ugrupowanie spirometalowe obecne w związku (163) odszczepia się wodnym roztworem HC1 w acetonie i powstały keton poddaje się reakcji z solą sodową diety lofosfonooctanu t-butylu, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę izomerów olefmowych o wzorze 244 (związek (164)) Po uwodornieniu katalitycznym nad Pd usunięte zostaje nienasycenie i powstaje wolny C6-karboksylan, w wyniku czego otrzymuje się kwas o wzorze 245 (związek (165)). Ten związek kondensuje się z 4-aminobenzonitrylem i otrzymuje się amid o o wzorze 246 (związek (166)). Związek (166) przeprowadza się w Boc-zabezpieczoną amidynę o wzorze 247 (związek (167)), po czym wytwarza się końcowy związek o wzorze 94 (związek (168)) w sekwencji reakcji ze schematu 1.
Schemat 27 przedstawia wytwarzanie 3,7-dipodstawionych benzopiranów zawierających w pozycji 3 ugrupowanie kwasu α-alkoksyoctowego i w pozycji 7 amidowo związane ugrupowanie benzamidyny. Syntezę rozpoczyna reakcja alhlo podstawionego związku aromatycznego o wzorze 249, w którym R' = Ac, a R = H (związek (169)). Hydrolizę acetamidu prowadzi się z użyciem NaOH w EtOH (odczynnik alkaliczny Claisońa) i powstałą anilinę ponownie zabezpiecza się grupą CBz. Wolny fenol acyluje się następnie bezwodnikiem octowym z wytworzeniem związku o wzorze 249, w którym R' = CBz, a R=Ac (związek (170)). Tę olefinę poddaje się reakcji z MCPBA i otrzymuje się odpowiedni epoksyd, który poddaje się przegrupowaniu w obecności Nal z wytworzeniem mieszaniny 3-hydroksy- i 3-acetoksy-benzopiranów. Na tę mieszaninę działa się LiOH i otrzymuje się alkohol o wzorze 250 (związek (171)). Ugrupowanie alkoholu tego związku przeprowadza się następnie w eter TBS i powstały związek alkiluje się przy atomie azotu, w wyniku czego otrzymuje się w pełni zabezpieczony związek o wzorze 251 (związek (172)) Po uwolnieniu grupy hydroksylowej w pozycji 3 działaniem TBAF prowadzi się alkilowanie bromooctanem t-butylu w warunkach przenoszenia międzyfazowego, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 252 (związek (173)). Po uwodornieniu katalitycznym odbezpiecza się anilinę o wzorze 253 (związek (174)), którąacyluje się kwasem 4-cyjanobezoesowym z wytworzeniem amidu o wzorze 254 (związek (175)). Ten związek najpierw przeprowadza się w odpowiednią zabezpieczoną benzamidynę o wzorze 255 (związek (176)), a potem w jej odbezpieczoną pochodną o wzorze 256 (związek (177)) w sekwencji reakcji ze schematu 1.
Schemat 28 przedstawia wytwarzanie 2,6-dipodstawionych tetralonów zawierających w pozycji 2 ugrupowanie kwasu octowego i w pozycji 6 alkoksy-związane ugrupowanie benzamidyny lub alkoksy-związane ugrupowanie 4-alkilopiperydyny. W pierwszym etapie tetralon o wzorze 257 (związek (178)) poddaje się działaniu NaOH i kwasu glikoksylowego, w wyniku czego otrzymuje się addukt o wzorze 258 (związek (179)). Ten związek redukuje się cynkiem w kwasie octowym i powstały kwas o wzorze 259, w którym R=H (związek (180)) poddaje się reakcji z difenylodiazometanem z wytworzeniem estru benzhydrylowego o wzorze 259, w którym R = CH(Ph)2 (związek (181)). Wolny fenol można następnie zalkilować a-bromo-p-tolunitrylem z wytworzeniem związku o wzorze 260 (związek (184)) lub odpowiednią 4-alkilopiperydyną z wytworzeniem związku o wzorze 262, w którym R=Boc, a R' = CH(Ph)2 (związek (182)). Nitryl (184) przeprowadza się następnie w odpowiednią Boc-zabezpieczoną amidynę o wzorze 261, w któ16
181 905 rym R = Boc, a R' = CH(Ph)2 (związek (185)), którą całkowicie odbezpiecza się i otrzymuje się związek o wzorze 261, w którym R = R' = H (związek (186) w sekwencji reakcji ze schematu 1 Związek (182) odbezpiecza się z użyciem TFA, w wyniku czego otrzymuj e się związek o wzorze 262, w którym R = R' = H (związek (183)).
Schemat 29 przedstawia wytwarzanie tetrahydroizochmohn zawierający w pozycji 2 ugrupowanie kwasu oksaminowego, a w pozycji 6 eterowo związane ugrupowanie benzamidyny. W pierwszym etapie izochinolon o wzorze 140 (związek (2)) poddaj e się działaniu LiA 1H4, a powstały produkt acyluje się chlorkiem metylooksalilu z wytworzeniem związku o wzorze 263 (związek (187)). Ten związek uwodornia się, a powstały fenol alkiluje się a-bromotolunitrylem lub odpowiednią 4-alkilopiperydyną z wytworzeniem związku o wzorze odpowiednio 267 (związek (191)) lub 265, w którym R = Boc, a R' = Me (związek (189)). Ugrupowanie nitrylu w związku (191) przeprowadza się w Boc-zabezpieczone ugrupowanie amidyny z wytworzeniem związeku o wzorze 266, w którym R = Boc, a R' = Me (związek (192)), w sekwencji reakcji ze schematu 1. Powstały związek zmydla się NaOH i otrzymany kwas poddaje się działaniu TFA, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 266, w którym R = R' = H (związek (193)). Związek o wzorze 265, w którym R = R' = H (związek (190)) otrzymuje się w takiej samej sekwencji reakcji zmydlama i odbezpieczania.
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 stanowią substancje czynne środków farmaceutycznych według wynalazku. Te związki i zawierające je środki farmaceutyczne są użyteczne w sposobie leczenia i profilaktyki zakrzepicy u ssaków, zwłaszcza ludzi, polegającego na podawaniu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku. Związki o wzorze 1 działają jako inhibitory do nagromadzania się płytek krwi, a zatem są terapeutycznie użyteczne gdyż zapobiegają powstawaniu skrzepliny. Wskazaniami do stosowania tego sposobu leczenia i profilaktyki są między innymi miażdżycatętnic, stwardnienie tętnic, zawał mięśnia sercowego, przewlekła dusznica ustabilizowania, dusznica nieustabilizowana, przejściowe stany niedokrwienia i udary, choroby naczyń obwodowych, zakrzepica tętnic, stan przedrzucawkowy, zator, nawrót zwężenia po plastyce naczyń, stan po endarterektomii tętnicy szyjnej, stan po zespoleniu metodą przeszczepu naczyniowego, itd, a także stała obecność urządzeń wspomagających pracę układu sercowo-naczymowego, np. cewnik założony na stałe lub sztuczna przetoka tętniczo-żylna dla celów hemodializy. Te stany reprezentują różnorodne zaburzenia polegające na zwężeniach i zatykaniu się naczyń, w których rolę inicjującą przypisuje się aktywacji płytek na ścianach naczyń.
Inhibitory nagromadzania się płytek można stosować dla przeciwdziałania tworzeniu się skrzephn w tętnicach lub hamowania ich powstawania, w nieustabilizowanej dusznicy, przy czopach zatorowych w tętnicach lub zakrzepicy, a także w leczeniu i profilaktyce zawału mięśnia sercowego i tworzenia się pozawałowych skrzephn przyściennych. W przypadku chorób związanych z mózgiem inhibitory te można stosować w leczeniu lub profilaktyce przejściowych stanów niedokrwienia oraz leczeniu udarów na tle zakrzepów i rozwijających się udarów.
Inhibitory nagromadzania się płytek można także stosować dla zapobiegania powstawania agregatów płytek, w embolizacji terapeutycznej, przy stosowaniu obiegów pozaustroj owych, w tym w dializie nerek, przy krążeniu pozaustrojowym, homoperfuzjach i plazmaferezie.
Inhibitory nagromadzania się płytek sątakże użyteczne w leczeniu i profilaktyce zakrzepicy żylnej, np. w głębokiej zakrzepicy żylnej, przy wstrzyknięciach do komór mózgowych, przy zakrzepicy żył nerkowych lub żyły zwrotnej oraz w zakrzepicy żył płucnych
Przy użyciu związków według wynalazku można leczyć także zaburzenia związane ze zużywaniem płytek, takie jak choroba Moschowitza.
Ponadto związki według wynalazku można stosować w licznych innych zastosowaniach terapeutycznych i meterapeutycznych wymagających hamowania nagromadzania się płytek. Przykładowo warunki przechowywania preparatów płytek lub pełnej krwi można znacznie poprawić dzięki dodaniu do przechowywanych preparatów wystarczającej ilości związków o wzorze 1, która to ilość zależy od czasu i warunków przechowywania oraz przeznaczenia przechowywanego materiału
181 905
Korzystnie związki według wynalazku podaj e się w postaci preparatu farmaceutycznego, doustnie, pozajelitowe, miejscowo, doodbytniczo, itd., w formie odpowiednich postaci dawkowanych, w zależności od potrzeb.
Podawanie pozajelitowe to podawanie podskórne, dożylne, dotętnicze, drogą wstrzyknięcia lub wlewu, bez żadnych ograniczeń. Określenie „podawanie miejscowe” obejmuje podawanie doodbytnicze i poprzez inhalacje donosowe, a także częściej stosowane podawanie na skórę lub błony śluzowe jamy ustnej i nosa.
Preparaty farmaceutyczne można podawać doustnie w postaci tabletek, kapsułek, roztworów, emulsji lub zawiesin, drogą inhalacji w postaci płynów lub substancji stałych, np. spray/u, poprzez skórą np. z użyciem plastrów, względnie doodbytniczo, np. w postaci czopków. Podawanie pozajelitowe można realizować np. z użyciem roztworów do wstrzyknięć.
Tabletki wytwarza się przez zmieszanie substancji czynnej, to jest jednego lub większej liczby związków o wzorze 1, z farmaceutycznie dopuszczalnymi obojętnymi organicznymi lub nieorganicznymi nośnikami, rozcieńczalnikami i/lub zarobkami. Przykładowymi zarobkami stosowanymi w tabletkach są laktoza, skrobia kukurydziana lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy i jego sole.
Przykładami odpowiednich zarobek stosowanych w miękkich kapsułkach żelatynowych są oleje roślinne, woski tłuszczowe oraz półstałe i ciekłe poliole.
Odpowiednimi zarobkami do wytwarzania roztworów i syropów są woda, poliole, sacharoza, cukier inwertowany i glukoza.
Odpowiednimi zarobkami do roztworów do wstrzyknięć są woda, alkohole, poliole, gliceryna i oleje roślinne
Te środki farmaceutyczne mogą dodatkowo zawierać konserwanty, solubilizatory, stabilizatory, zwilzacze, emulgatory, środki słodzące, barwniki, środki smakowo-zapachowe, bufory, środki powłokowe i antyutleniacze.
Środki farmaceutyczne według wynalazku do podawania pozajelitowego to farmaceutycznie dopuszczalne jałowe wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, suspensje lub emulsje, względnie jałowe proszki do wytwarzania jałowych roztworów lub dyspersji do wstrzyknięć tuż przed użyciem.
Substancję czynną można także poddać mikrokapsułkowaniu.
Rzeczywista zawartość substancji czynnej w środku farmaceutycznym według wynalazku może się zmieniać tak, by pacjentowi podać ilość zapewniającą uzyskanie pożądanego efektu terapeutycznego.
Dawka ta będzie zależeć od aktywności danego związku o wzorze 1, drogi podawania, nasilenia leczonego stanu oraz stanu i historii medycznej leczonego pacjenta. Fachowiec może dobrać mniejsze dawki początkowe i zwiększać je stopniowo aż do osiągnięcia dawki terapeutycznie skutecznej. W razie potrzeby skuteczną dawkę dzienną można podzielić na więcej dawek dla ułatwienia podawania, np. podawaćjąjako dwie do czterech dawek podzielonych w ciągu dnia. Należy jednak rozumieć, że określony poziom dawkowania będzie w przypadku danego pacjenta zależeć od wielu czynników, takich ja waga ciała, ogólny stan zdrowia, sposób odżywiania, czas i droga podawania leku, terapia równoległa oraz nasilenie leczonej choroby.
Dawka terapeutycznie skuteczna wynosi około 0,01 -10000 mg dziennie, a korzystnie 1 - 300 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków według wynalazku jako inhibitorów nagromadzania się płytek (PAI) zbadano w próbach biologicznych opartych na stwierdzeniu, iż związki blokujące wiązanie się fibrynogenu do kompleksu GPIIb-IIIa in vitro są także zdolne do hamowania nagromadzania się płytek ludzkich wywołanego trombmąlub ADP oraz tworzenia się skrzeplin płytkowych in νινο. To stwierdzenie stało się podstawą opracowania silnie działających inhibitorów nagromadzania się płytek dzięki przeprowadzeniu oceny zdolności badanych związków do zakłócania wzajemnych oddziaływań fibrynogen-GPIIb-IIIa.
181 905
Test ELISA Ilb-IIIa
Sporządzono preparat GPUb-IIIa w postaci oczyszczonej, np. sposobem opisanym w Fitzgerald, L. A. i inni Anal biochem (1985), 151.169:177. Płytki do mikromiareczkowania powleczono GPIIb-IIIa i powleczony nośnik zetknięto z fibrynogenem i badanymi związkami, a następnie prowadzono inkubację przez okres czasu pozwalający na maksymalne związanie się fibrynogenu z unieruchomionym GPIIb-IIIa. Fibrynogen stosowano zazwyczaj w stężeniu około 5-50 nM, a badany związek dodawano z użyciem metody kolejnych rozcieńczeń. Typowy czas inkubacji wynosił 2-4 godziny w 25°C, przy czym czas i temperatura były wzajemnie zależne.
Po inkubacji roztwór zawierający fibrynogen i badany związek usuwano i mierzono ilościowo poziom związania fibrynogenu z GPIIb-IIIa. Można w tym celu stosować dowolne odpowiednie metody detekcji, lecz korzystnie stosuje się znaczony fibrynogen, np. znaczony biotyną Metody te są ogólnie znane.
Testy na płytkach
Oczyszczone receptory płytkowe GPIIb-HIa otrzymano metodą opisaną w Fitzgerald, L. A. i inni, Anal biochem (1985), 151:169:177. Receptory witronektyny otrzymano sposobem opisanym w Smith, J.W., J. BioL Chem. (1988) 263Τ8726-18731. Po oczyszczeniu receptory przechowywano w 0,1% roztworze Tnton Χ-100 w stężeniu 0,1-1,0 mg/ml.
Receptorami powleczono zagłębienia 96-studzienkowych płaskich płytek do testu ELISA (płytki do mikromiareczkowania Linbro EIA-Plus, Flow Laboratories) po rozcieńczeniu w stosunku 1 200 roztworem 20 mMTns-HCl, 150mMNaCli 1 mM CaCl2 o pH 7,4 dla zmniejszenia stężenia Triton Χ-100 do wartości poniżej krytycznego stężenia micelamego, przy czym w każdym zagłębieniu umieszczono 100 μΐ próbkę pod wielokrotna. Zawartość zagłębień inkubowano przez noc w 4°C, a potem odessano do sucha. Dodatkowe miejsca wiązania zablokowano przez dodanie albuminy surowicy bydlęcej (BSA) w stężeniu 35 mg/ml powyższego buforu i pozostawienie płytek na 2 godziny w 30°C, co zapobiegało wiązaniu niespecyficznemu. Zagłębienia przemyto następnie jedno^otnie buforem wiążącym (50 nM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 1 mg/ml BSA).
Odpowiednie ligandy (fibrynogen, czynnik von Willebranda lub witronektynę) sprzężono z biotyną z użyciem dostępnych w handlu reagentów i znanej procedury. Znaczone ligandy dodano do powleczonych receptorami zagłębień, przy czym końcowe stężenie wynosiło 10 nM (100 μΐ/zagłębienie) i całość inkubowano przez 3 godziny w 25°C w obecności badanych związków lub bez nich. Po inkubacji zawartość zagłębień odessano do sucha i ilościowo oznaczono związane ligandy.
Związane białko wykrywano przez dodanie przeciwciał przeciwbiotynowych sprzężonych z fosfatazą zasadową a następnie dodanie substratu (fosforanu p-nitro fenylu) i oznaczenie gęstości optycznej w danym zagłębieniu przy 405 nM. Obniżoną reakcję barwną zaobserwowano w zagłębieniach inkubowanych w obecności badanego związku hamującego wiązanie hgandu do receptora.
Test nagromadzania się płytek
Oprócz testu ELISA GPIIb-IIIa w celu oceny terapeutycznej użyteczności badanych związków można przeprowadzić test nagromadzania się płytek ludzkich/PRP/ADP.
Bogate w płytki osocze krwi otrzymano od zdrowych dawców ochotników. Krew pobierano zgłębnikiem motylkowym nr 21 technikądwustrzykawkowądo 1/10 objętości 10% cytrynianu trisodowego.
Bogate w płytki osocze krwi sporządzono w temperaturze pokojowej przez odwirowanie pełnej krwi cytrynianowej w ciągu 15 minut przy prędkości obrotowej 100 x g. Bogate w płytki osocze krwi zawierało około 200 - 400000 płytek/μΐ.
Ubogie w płytki osocze otrzymano przez odwirowanie pełnej krwi cytrynianowej w ciągu 2 minut przy prędkości obrotowej 12000 x g.
Nagromadzenie się płytek badano w czterokanałowym profilerze nagromadzania się płytek (urządzenie PAP-4, Biodata, Hatboro, PA) zgodnie z wytycznymi producenta. Hamowanie nagromadzania się płytek badano przez dodawanie zmieniających się ilości difosforanu ade
181 905 nożyny (ADP) do poddawanego mieszaniu osocza bogatego w płytki ludzkie. To osocze inkubowano z badanym związkiem przez 1 minutę w 37°C, a następnie dodawano różne czynniki nagromadzania się płytek, najczęściej 5 μΜ ADP, lecz także 1 pg/ml kolagenu, 1 μΜ U46619 i 0,3 μΜ czynnika aktywującego płytki.
Wyniki prób podano w tabeli.
Tabela
Numer przykładu ELISA GPlIb-IIIa IC50 (μΜ) Test nagromadzania się płytek (μΜ)
1 2 3
I 0,6 20
II 0,030 0,52
III 0,110 l,o
IV 0,0033 0,1
V 0,033 7
VI 0,05 2
VII 0,015 2
VIII 0,08 0,55
IX 0,085 0,85
X 0,061 0,47
XI 0,040 0,60
XII 0,024 0,57
XIII 0,1 0,68
XIV 0,045 0,4
XV 0,5 0,23
XVI 0,007 0,2
XVII 45,0 >100,0
XVIII 11,0 >100,0
XIX 13 >100,0
XX 0,3 20
XXI 10 >100,0
XXII 0,2 2
XXIII 0,19 25
XXIV 0,76 6,5
XXV 0,22 NB
XXVI 0,52 NB
XXVII 0,11 NB
XXVIII 0,005 0,19
XXIX 0,015 0,28
XXX 0,002 0,06
181 905 cd. tabeli
1 2 ___________________3___________________
XXXI 0,016 15
XXXII 0,004 ______________0,10________________
XXXIII 0,005 NB
XXXIV 0,22 2,3
XXXV 0,03 0,33
XXXVI 0,005 0,17
XXXVII 0,1 4,4
XXXVIII 0,24 2,8
XXXIX 0,031 0,36
XL 0,053 1,6
XLI 0,046 0,3
XLII 0,027 0,45
XLIII 1,0 NB
XLIV 0,16 NB
NB - me badano
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których związki oznaczono numerami kodowymi w odniesieniu do schematów 1-29.
Przykład I Wytwarzanietnfluorooctanukwasu6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-3,4-dihydro-l-okso-2-(lH)-izochmohnooctowego (związku (7) o wzorze 268)
A. Mieszaninę fenolu (1), (6-hydroksy-3,4-dihydro-l-okso-2-(lH)izochinolonu), (1,0 g, 6,14 mmola), bromku benzylu (1,0 g, 6,14 mmola), K2CO3 (0,93 g, 6,74 mmola) i acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin, a potem pozostawiono ją do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto wodą. Organiczny materiał wysuszono (MgŚO4) i zatężono. Surową pozostałość poddano rekrystalizacji z EtOAc/heksanu, w wyniku czego otrzymano 1,53 g (98%) (2) (6-benzyloksy-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)izochmolonu) w postaci białej substancji stałej.
B Do roztworu laktamu (2) (0,1 g, 0,39 mmola) w THF (4 ml) dodano wodorku sodowego (0,017 g, 60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,43 mmola). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a potem pozostawiono ją do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę poddano działaniu bromooctanu t-butylu (0,07 g, 0,43 mmola). Po upływie 1 godziny reakcję przerwano przez dodanie H2O (10 ml) i powstałą mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono. Surowy materiał oczyszczono drogą chromatografu w kolumnie na żelu krzemionkowym, eluując heksanem.EtOAc (2T), w wyniku czego otrzymano 0,14 g (99%) związku (3a) w postaci białej substancji stałej.
C Mieszaninę związku (3a) (0,13 g, 0,37 mmola), 10% Pd/C (0,14 g) i EtOAc (5 ml) mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 1,5 godziny, a następnie przesączono. Przesącz zatęzono, w wyniku czego otrzymano 0,13 g (100%) związku (4) w postaci zasadniczo czystej substancji stałej.
D. Mieszaninę związku (4) (1,00 g, 3,60 mmola), a-bromo-p-cyjanotoluenu (0,71 g, 3,60 mmola), K2CO3 (0,50 g, 3,60 mmola) i acetonu (35 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, a potem pozostawiono ją do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Otrzymaną mieszaninę zatęzono i pozostałość podano chromatografu
181 905 na żelu krzemionkowym, eluując heksanem:EtOAc (1:1), w wyniku czego otrzymano 1,38 g (98%) związku (5) w postaci przejrzystego oleju.
E. Mieszaninę związku (5) (0,385 g, 0,928 mmola), pirydyny (5,5 ml) i Et3N (0,55 ml) nasycono H2S i odstawiono na 2 dni Otrzymany roztwór rozcieńczono H2O, powstałą mieszaninę wyekstrahowano EtOAc i ekstrakty zatęzono. Surowy produkt wyodrębniono, roztworzono go w mieszaninie acetonu (5 ml) i CH3I (2,5 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie zatężono. Surowy produkt wyodrębniono, roztworzono go w MeOH (5 ml) i poddano działaniu NH4OAc. Powstały roztwór utrzymywano w 60°C przez 2 godziny, a następnie zatęzono. Surowy produkt wyodrębniono, roztworzono w roztworze THF/H2O (1:1,6 ml), poddano działaniu K2CO3 (0,179 g, 1,30 mmola) i Boc2O (0,202 g, 0,95 mmola) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto wodą. Następnie materiał organiczny zatężono i wyodrębniony surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (200 - 400 mesh), eluując CHCl3-MeOH (30:1), w wyniku czego otrzymano 0,311 g (62%) związku (6) w postaci przejrzystego oleju.
F. Mieszaninę związku (6) (0,3 lig, 0,612 mmola) i TFA (5 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie zatężono Pozostałość roztarto w H2O i mieszaninę przemyto Et2O. Powstały wodny materiał poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano 0,31 g związku (7) w postaci białej substancji stałej.
*H NMR (300 MHz, CD3OD) 3,03 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,68 (t, J=6,5 Hz, 2H), 4,29 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,94 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,0 (dd, J=1,9, 8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8,6 Hz, 1H).
IR(CHC13) 2928, 1695, 1435, 1286 cm'1.
MS (FAB) m/e 354, 1451 dla C19H20N3O4 (obliczono 354, 1454).
Przykład Π. Wytwarzanietnfluorooctanukwasu6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]etynylo]-3,4-dihydro-l-okso-2-(lH)-izochinohnooctowego (związku (12a) o wzorze 269)
A. Do roztworu związku (4), (9,5 g, 34,2 mmola) i świeżo przedestylowanej pirydyny (250 ml) dodano w 0°C bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego (5,8 ml, 34,2 mmola) Pozwolono by powstały roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej, a następnie reakcję przerwano przez dodanie H2O (125 ml). Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc, a ekstrakt wysuszono (MgSO4) i zatężono. Surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując haksanem: octan etylu (4:1), w wyniku czego otrzymano 11,54 g (82,4%) związku (8) (estru 1,1-dimetylowego kwasu 6-[[trifluorometylo)sulfonylo]oksy]-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolinooctowego) w postaci białej substancji stałej.
B. Mieszaninę związku (8) (0,325 g, 0,79 mmola), związku (9a) (0,141 g, 1,11 mmola), chlorku bis(trifenylofosfina)palladu (II) (0,014 g, 0,02 mmola), bezwodnego DMF (2,5 ml) i świeżo przedestylowanej Et3N(0,5 ml) mieszano w 90°C przez 1 godzinę Następnie dodano H2O (25 ml) i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2 x 75 ml). Ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono. Surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na żelu krzemionkowym, eluując haksanem EtOAc (5:20, w wyniku czego otrzymano 0,173 g (57%) związku (lOa) w postaci pomarańczowej substancji stałej.
C. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (1 la) wytworzono z wydajnością 53% z użyciem 0,13 g związku (1 Oa).
D. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (12a) (trifluorooctan kwasu 6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]etynylo]3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolmooctowego) wytworzono z wydajnością 76% z użyciem 0,089 g związku (Ha).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 3,11 (t, J=6,6 Hz, 2h), 3,73 (t, J=6,5 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,0 Hz, 1H).
IR (KBr) 3355, 3085, 1709, 1610, 1183 cm-'.
MS (FAB) m/e 348,1332 dla C20HlgN3O3 (obliczono 348,1348)
181 905
Przykład III. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 6-[2-[4-(aminoiminometylo)fenylo]etylo]-3,4-dihydro-l-okso-2-(lH)-izochinolmooctowego (związku (15a) o wzorze 270)
A. Mieszaninę związku (lOa), (0,10 g, 0,26 mmola), 10% Pd/C (0,10 g) i EtOAc 815 ml) mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 1,5 godzmy, a następnie przesączono jąi zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,10 g (100%) związku (13a) w postaci szarawej substancji stałej.
B. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (14a) wytworzono z wydajnością 78% z użyciem 0,095 g związku (13a).
C. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (15a) wytworzono z wydajnością 60% z użyciem 0,09 g związku (14a).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 3,01 (m, 6H), 3,64 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,10 (m, 3H), 7,39 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,67 (d, 8,2 Hz, 2H), 7,77 (d, J=8,4 Hz, 1H)
IR(KBr) 3337, 3112, 1641, 1210, 1188 cm-1.
MS (FAB) m/e 352, 1655 dla C20H22N3O4 (obliczono 352, 1661).
Przykład IV. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 6-[[4-(aminoiminometylo)benzoilo]amino]-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinohnooctowego (związku (22) o wzorze 271)
A. Roztwór związku (8), (przykład II A) (5,0 g, 12,2 mmola), DMF (25 ml), octanu palladu (Π) (0,082 g, 0,37 mmola), tnfenylofosfmy (0,19 g, 0,73 mmola), świeżo przedestylowanej Et3N (3,4 ml, 24,4 mmola) i bezwodnego MeOH (9,9 ml, 244 mmoli) mieszano w 65°C w atmosferze CO (balon) przez 15 godzin. Następnie pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się i rozcieńczono ją H2O. Powstałą mieszaninę wyekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono. Surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na żelu krzemionkowym, eluując heksanem:EtOAc (3 1), w wyniku czego otrzymano 2,80 g (72%) związku (16) (estru 1,1-dimetylowego kwasu 6-metoksykarbonylo)-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochmolmooctowego) w postaci szarawej substancji stałej.
B. Roztwór związku (16) (2,8 g, 8,7 mmola) i THF (87 ml) poddano działaniu wodnego roztworu LiOH (87 ml 0,lN roztworu, 8,7 mmola) i powstały roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzmę. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono do 1/2 objętości i wyekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,37 g związku (17) w postaci lepkiego oleju. Wodną pozostałość poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano 2,06 g związku (17) w postaci soli litowej.
C. Roztwór związku (17) (0,200 g, 0,66 mmola) i bezwodnego toluenu (50 ml) poddano działaniu azydku difenylofosforylu (282,3 ml, 1,31 mmola) i świeżo przedestylowanej Et3N (0,18 ml, 1,31 mmola) i powstały roztwór utrzymywano w 85°C przez 2 godziny. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ochłodziła się do temperatury pokojowej, potem poddano ją działaniu alkoholu benzylowego (0,14 ml, 1,31 mmola), a następnie całość mieszano przez jeszcze 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjnązatężono i wyodrębniony surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie na żelu krzemionkowym, eluując heksanem:EtOAc (Tl), w wyniku czego otrzymano 0,21 g (79%) związku (18) (estru 1,1-dimetylowego kwasu 6-(benzyloksykarbonylo)-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinohnooctowego) w postaci białej substancji stałej.
D. Mieszaninę związku (18) (0,20 g, 0,49 mmola), EtOH (20 ml), EtOAc (20 ml) i 10% Pd/C (0,2 g) mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 1 godzmę, a następnie przesączono ją i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,13 8 g (100%) związku (19) (estru 1,1 -dimetyloetylowego kwasu 6-ammo-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolinooctowego) w postaci białej substancji stałej
E. Zastosowawszy ogólny sposób użyty w syntezie związku (6) (przykład IE), związek (21) wytworzono z wydajnością 36% z użyciem 0,17 g związku (20).
G. Zastosowawszy ogólny sposób użyty w syntezie związku (7) (przykładu IF), związek (22) wytworzono z wydajnością 76% z użyciem 0,07 g związku (21).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 3,09 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,72 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,94 (d, J=8,3 Hz, 3H), 8,16 (d, J=8,2 Hz, 2H)
IR (CHC13) 3354, 3007, 1634, 1538, 1196 cm-1.
MS (FD) m/e 367.
181 905
Analiza elementarna dla C21H19F3N4O6:
Obliczono: C 52,50, H 3,99, N 11,66.
Stwierdzono: C 52,62, H4,21, N 11,41.
Przykład V. Wytwarzanietrifluorooctanukwasu(±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-3,4-dihydro-l-okso-3-[heksyloaminokarbonylo]-2(lH)-izochinolonopropanowego (związku (29a) o wzorze 272)
A. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (3a) (przykład IB) związek (3b) wytworzono z wydajnością 60% z użyciem laktamu (2) i bromooctanu metylowego.
B. Roztwór związku (3b) (1,95 g, 6,0 mmola) i THF (10 ml) dodano w -78°C°C do roztworu LHMDS (wytworzonego z n-BuLi i HMDS z użyciem znanych sposobów, 6,6 mmola) i THF (10 ml). Po 1 godzinie roztwór poddano działaniu bromooctanu t-butylu (1,1 ml, 6,6 mmola) i pozwolono by roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (100 ml) i przemyto H2O. Organiczny materiał wysuszono (MgSO4), zatężono i poddano go chromatografii na żelu krzemionkowym (200 - 400 mesh), eluując heksanem:EtOAc (2:1), w wyniku czego otrzymano 2,17 g (82%) związku (23) w postaci przejrzystego oleju.
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (4) (przykład I c) związek (24) wytworzono z wydajnością 94% z użyciem 2,17 g związku (23).
D. Mieszaninę związku (24) (1,79 g, 5,12 mmola) a-bromo-p-cyjanotoluenu (1,11 g, 5,64 mmola), K2CO3 (0,78 g, 5,64 mmola), Bu3N (katalizator) i DMF (10 ml) mieszano w 80°C przez 3 godziny, a potem pozostawiono ją do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (100 ml) i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i wyodrębniony surowy produkt oczyszczono drogą chromatografu na żelu krzemionkowym (200 - 400 mesh), eluując heksanem EtOAc (1,5 1), w wyniku czego otrzymano 2,32 g (98%) związku (25) w postaci przejrzystego oleju.
E. Mieszaninę związku (25) (0,46 g, 1,0 mmola), 0,lN wodnego roztworu LiOH (11 ml, 1,1 mmola) i THF (11 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie zatęzono do 1/2 objętości. Wodnąpozostałość przemyto raz Et2O, a następnie zakwaszono IN HC1 do pH 3. Tę mieszaninę wyekstrahowano EtOAc i połączone ekstrakty zatęzono. Surową pozostałość roztarto w CH2C12 (5 ml) i poddano działaniu heksyloammy (0,15 ml, 1,1 mmola), EDCI (0,28 g, 1,5 mmola) i DMAP (katalizator). Powstałą mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Ten organiczny materiał zatężono i surową pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (200 - 400 mesh), eluując heksanem.EtOAc (1.1), w wyniku czego otrzymano 0,52 g (92%) związku (27a) w postaci przejrzystego oleju.
F. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (28a) wytworzono z wydajnością 75% z użyciem 0,52 g związku (27a)
G. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (29a) wytworzono z wydajnością 82% z użyciem 0,47 g związku (28a).
>H NMR (300 MHz, CD3OD) 0,83 (m, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,45 (m, 2H), 2,71 (dd, >8,0, 15,9 Hz, 1H), 3,1 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,48 (t, >7,7 Hz, 1H), 6,90 (d, >2,0 Hz, 1H), 6,98 (dd, >2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, >8,7 Hz, 1H).
IR (KBr) 3331, 1668, 1605, 1278, 1188 cm·1.
MS (FAB) m/e 495, 2612 dla C27H35N4O5 (obliczono 495, 2607).
Przykład VI.Wytwarzanietrifluorooctanukwasu(±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-3,4-dihydro-l-okso-3-[[(fenylometylo)amino]karbonylo]-2(lH)-izochinolonopropanowego (związku (29b) o wzorze 273)
A. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (27a) (przykład V E), związek (27b) wytworzono z wydajnością 84% z użyciem 0,46 g związku (26) (przykład V E) i 0,12 g benzyloaminy.
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (28b) wytworzono z wydajnością 76% z użyciem 0,45 g związku (27b).
181 905
C Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (29b) wytworzono z wydajnością 72% z użyciem 0,41 g związku (28b).
'HNMR(300 MHz, CD3OD) 2,70(dd, J=7,2,16,1 Hz, 1H),2,9O (brt, J=6,4Hz, 2H), 3,08 (dd, J=7,9, 15,8 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,30 (dd, J=5,7, 14,9 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=6,3, 14,9 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 5,50 (t, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,97 (dd, J=2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,71 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 1H).
IR(KBr) 3333, 3092, 1668, 1604, 1278, 1185 cm-1.
MS (FAB) m/e 501, 2151 dla C28H29N4O5 (obliczono 501, 2138).
Przykład VII. Wytwarzanietnfluorooctanukwasu(±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-3,4-dihydro-l-okso-p-[[(4-metoksyfenyloetylo)amino]karbonylo]-2(lH)-izochinolonopropanowego (związku (29c) o wzorze 274)
A. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (27a) (przykład V E), związek (27c) wytworzono z wydajnością 76% z użyciem 0,46 g związku (26) i 0,17 g p-metoksyfenetyloaminy
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład 1E), związek (28c) wytworzono z wydajnością 85% z użyciem 0,44 g związku (27c).
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (29c) wytworzono z wydajnością 80% z użyciem 0,45 g związku (28c).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 2,75 (m, 5H), 3,05 (dd, J=7,4, 15,8 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 5,47 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J=8,4 Hz, 2h), 6,90 (m, 1H), 6,98 (dd, J=2,2, 8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 1H).
Przykład VIIL Wytwarzanietnfluorooctanukwasu(±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-3,4-dihydro-P-[(metyloamino]karbonylo]-l-okso-2-(lH)-izochinolinopropanowego (związku (29d) o wzorze 275)
A Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (27a), związek (27d) wytworzono z wydajnością 80% z użyciem 0,46 g związku (26), 0,07 g chlorowodorku metyloaminy i 0,15 ml Et3N.
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (28d) wytworzono z wydajnością 63% z użyciem 0,37 g związku (27d).
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (29d) wytworzono z wydajnością 76% z użyciem 0,30 g związku (28d).
’HNMR (300 MHz, CD3OD) 2,75 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,10 (dd, J=7,4,15,9 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,44 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=2,2,8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,89 (d, J=8,4 Hz, 1H).
IR(KBr) 3335, 3105, 1668, 1605, 1480, 1278, 1185 cm'1.
MS (FAB) m/e 425, 1819 dla C22H25N4O5 (obliczono 425, 1825).
Przykład IX. Wytwarzanietnfluorooctanukwasu(±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-P-[[(2-karboksyetylo)amino]karbonylo]-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochmolonopropanowego (związku (29e) o wzorze 276)
A. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (27a) (przykład V E), związek (27e) wytworzono z wydajnością 74% z użyciem 0,46 g związku (26), 0,2 g chlorowodorku β-amino-t-butyloalanmy i 0,15 ml Et3N.
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (28e) wytworzono z wydajnością 65% z użyciem 0,42 g związku (27e).
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (29e) wytworzono z wydajnością 89% z użyciem 0,45 g związku (28e).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 2,48 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,65 (dd, J=8,2,15,8 Hz, 1H), 3,05 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,49 (t, J=7,7 Hz, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,95 (dd, J=2,2, 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 1H).
IR(KBr) 3338, 3108, 1669, 1604, 1278, 1187 cm’1.
MS (FAB) m/e 483.
181 905
Analiza elementarna dla C26H27N4OgF3:
Obliczono: C 52,35, H 4,56, N 9,39.
Stwierdzono: C 52,43, H 4,82, N9,13.
Przykład X. Wytwarzanietrifluorooctanukwasu(±)-6-[[4-(aminoimmometylo)fenylo]metoksy]-3-(3-etoksypropylo)-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolinopropanowego (związku (36a) o wzorze 277)
A. Roztwór związku (2) (przykład I A) (6,53 g, 25,8 mmola) i THF (100 ml) poddano działaniu NaH (1,13 g 60% dyspersja w oleju, 28,3 mmola) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrop lin przez 1 godzinę. Tę mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie poddano ją działaniu chlorku 4-etoksybutanoilu (28,4 mmola, wytworzonego z kwasu z użyciem znanych sposobów) i DMAP (katalizator). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono jąEtO Ac. Organiczną mieszaninę przemyto H2O i zatężono. Surowy matenał oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (200 - 400 mesh), eluując heksanem:EtOAc (4:1), w wyniku czego otrzymano 6,12 g (65%) związku (30a) w postaci przejrzystego oleju.
B. Roztwór związku (30a) (6,12 g, 16,7 mmola) w THF (10 ml) poddano w -78°C działaniu DIBAH (3,9 ml, 21,68 mmola). Po upływie 1 godziny reakcję przerwano przez dodanie 1,1M metanolowego roztworu HC1. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. matenał organiczny zatężono i surową pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (200 - 400 mesh), eluując heksanem/EtOAc/Et3N (3.1 0,1), w wyniku czego otrzymano 4,09 g (64%) związku (31 a) w postaci przejrzystego oleju.
C. Mieszaninę związku (3la) (3,25 g, 8,48 mmola), dimetylo-t-butylosiloksy-1 -t-butoksyetenu (9,24 g, 42,4 mmola) i CH2C12 (30 ml) poddano w -78°C działaniu BF3Et2O (1,1 ml, 8,48 mmola). Pozwolono by powstały roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin, a następnie reakcję przerwano przez dodanie nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (20 ml). Powstałą mieszaninę wyekstrahowano EtOAc i ekstrakty zatężono Ten surowy produkt oczyszczono drogą chromatografu na żelu krzemionkowym (200 - 400 mesh), eluując heksanem:EtOAc (4:1), w wyniku czego otrzymano 3,1 g (78%) związku (32a) w postaci przejrzystego oleju.
D. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (4) (przykład IC), związek (33a) wytworzono z wydajnością 88% z użyciem 3,1 g związku (32a)
E. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (25) (przykład V D), związek (34a) wytworzono z wydajnością 95% z użyciem 0,53 g związku (33a)
F. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (35a) wytworzono z wydajnością 40% z użyciem 0,71 g związku (34a).
G. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (36a) wytworzono z wydajnością 85% z użyciem 0,32 g związku (35a).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 1,15 (t, J=6,9 Hz, 3H), 1,40-1,80 (m, 4H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,49 (m, 6H), 5,10 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,94 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=2,2,8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7, 82 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J=8,8 Hz).
IR (KBr) 3334, 3105, 1668, 1604, 1134 cm'1.
MS (FAB) m/e 454, 2380 dla C25H32N3O5 (obliczono 454, 2342).
Przykład XI. Wytwarzanietrifluorooctanukwasu(±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-P-butylo-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolinopropanowego (związku (36b) o wzorze 278)
A. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (30a) (przykład X A), związek (3Ob) wytworzono z wydajnością 90% z użyciem 0,3 g związku (2) i 0,24 g bezwodnika kwasu pentanowego. ,
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (31 a) (przykład X B), związek (31 b) wytworzono z wydajnością 83% z użyciem 0,39 g związku (3Ob).
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (32a) (przykład X C), związek (32b) wytworzono z wydajnością 52% z użyciem 0,33 g związku (3 Ib).
181 905
D. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (4) (przykład IC), związek (33b) wytworzono z wydajnością 98% z użyciem 0,22 g związku (32b).
E. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (25) (przykład V D), związek (34b) wytworzono z wydajnością 95% z użyciem 0,17 g związku (33b).
F. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (35b) wytworzono z wydajnością 56% z użyciem 0,23 g związku (34b).
G. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (36b) wytworzono z wydajnością 89% z użyciem 0,14 g związku (35b).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 0,89 (t, J=7,15 Hz, 3H), 1,35 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,84 (app t, J=8,2 Hz, 3H).
IR (KBr) 3333, 3107, 1667, 1604, 1138 cm1.
MS (FAB) m/e 424.
Analiza elementarna dla C26H30N3O6:
Obliczono: C 58,10, H5,12, N 7,82.
Stwierdzono: C 57,85, H 5,56, N 7,56.
Przykład XII. Wytwarzanie tnfluorooctanu kwasu (±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-3,4-dihydro-l-okso-P-pentylo-2(lH)-izochinolinopropanowego (związku (36c) o wzorze 279)
A. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (30a) (przykład X A), związek (30c) wytworzono z wydajnością 95% z użyciem 0,75 g związku (2) i 0,43 g chlorku heksanoilu.
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (31 a) (przykład X B), związek (31 c) wytworzono z wydajnością 64% z użyciem 1,1 g związku (30c).
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (32a) (przykład X C), związek (32c) wytworzono z wydajnością 70% z użyciem 0,80 g związku (31c).
D. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (4) (przykład IC), związek (33c) wytworzono z wydajnością 87% z użyciem 0,69 g związku (32c).
E. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (25) (przykład V D), związek (34c) wytworzono z wydajnością 88% z użyciem 0,13 g związku (33c).
F Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (35c) wytworzono z wydajnością 65% z użyciem 0,18 g związku (34c).
G. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (36c) wytworzono z wydajnością 80% z użyciem związku (35b).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 0,90 (m, 3H), 1,30 (m, 6H), 1,26 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,70 (d, J=8,3 Hz, 12H), 7,83 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 1H),
IR (KBr) 3335, 3115, 1668, 1481, 1188 cm'1.
MS (FAB) m/e 438, 2366 dla C25H32N3O4 (obliczono 438, 2366).
Przykład XIII. Wytwarzanietrifluorooctanukwasu(±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-3,4-dihydro-l-okso-P-(l,4-dioksyheksylo)-2(lH)-izochinohnopropanowego (związku (36d) o wzorze 280)
A Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (30a) (przykład X A), związek (30d) wytworzono z wydajnością 81% z użyciem 2,0 g związku (2) i 2,35 g chlorku 2-metoksyetoksyacetylu
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (31 a) (przykład X B), związek (31 d) wytworzono z wydajnością 52% z użyciem 2,35 g związku (30d).
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (32a) (przykład X C), związek (32d) wytworzono z wydajnością 42% z użyciem 0,57 g związku (3 Id).
D. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (4) (przykład IC), związek (33d) wytworzono z wydajnością 96% z użyciem 0,30 g związku (32d)
E. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (25) (przykład V D), związek (34d) wytworzono z wydajnością 91% z użyciem 0,23 g związku (33d).
181 905
F. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (35d) wytworzono z wydajnością 15% z użyciem 0,27 g związku (34d).
G. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (36d) wytworzono z wydajnością 98% z użyciem 0,05 g związku (35d).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 2,70 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,93 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,47-3,78 (m, 8H), 5,09 (br s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,88 (d, J=2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=2,2, 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,84-7,86 (m, 3H).
IR(KBr) 3350, 3114, 1669, 1604, 1482, 1385, 1279, 1186, 1029, 842 cm'1
MS (FAB) m/e = 456,3.
Analiza elementarna dla C26H30F3N3O8:
Obliczono: C 54,84, H5,31, N 7,38.
Stwierdzono: C 54,61, H 5,26, N 7,37.
Przykład XIV. Wytwarzanietrifluorooctanukwasu(±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-P-etylo-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolinopropanowego (związku (36e) o wzorze 281)
A. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (30a) (przykład X C), związek (30e) wytworzono z wydajnością 69% z użyciem 1,5 g związku (2) i 1,26 g chlorku propanoilu.
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (31 a) (przykład X B), związek (31 e) wytworzono z wydajnością 73% z użyciem 1,2 g związku (30e).
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (32a) (przykład X C), związek (32e) wytworzono z wydajnością 49% z użyciem 0,92 g związku (3 le).
D. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (4) (przykład IC), związek (33e) wytworzono z wydajnością 89% z użyciem 0,55 g związku (32e).
E. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (25) (przykład V D), związek (34e) wytworzono z wydajnością 86% z użyciem 0,36 g związku (33e).
F. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (35e) wytworzono z wydajnością 36% z użyciem 0,38 g związku (34e).
G. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (36e) wytworzono z wydajnością 92% z użyciem 0,22 g związku (35e).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 0,91 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,62-1,69 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,92-2,97 (m, 2H), 3,42-3,53 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,89 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=2,5, 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,84-7,87 (m, 3H).
IR (KBr) 3330, 3109, 2973, 1670, 1604,1481,1344,1256, 1041, 835 cm-1.
MS (FAB) m/e 396,1923 dla C22H26N3O5 (obliczono 396,1923).
Przykład XV Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu (±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-3,4-dihydro-l-okso-p-propylo-2(lH)-izochinohnopropanowego (związku (36f) o wzorze 282)
A. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (30a) (przykład X C), związek (30f) wytworzono z wydajnością77% z użyciem 1,0 g związku (2) (przykład I A) 10,98 g chlorku butanoilu.
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (3la) (przykład X B), związek (31 f) wytworzono z wydajnością 73% z użyciem 0,6 g związku (30f)
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (32a) (przykład X C), związek (32f) wytworzono z wydajnością 46% z użyciem 0,44 g związku (31 f).
D. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (4) (przykład IC), związek (33f) wytworzono z wydajnością 90% z użyciem 0,24 g związku (32f).
E. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (25) (przykład V D), związek (34f) wytworzono z wydajnością 88% z użyciem 0,16 g związku (33f)
F. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (3 5f) wytworzono z wydajnością 44% z użyciem 0,19 g związku (34f)
G. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (36f) wytworzono z wydajnością 66% z użyciem 0,085 g związku (35f).
181 905 !H NMR (300 MHz, CD3OD) 0,95 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,29-1,36 (m, 2H), 1,54-1,71 (m, 2H), 2,56-2,62 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 2H), 3,43-3,53 (m, 2H), 5,09 (br s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,88 (d, >2,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, >2,1, 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,82 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, >8,5 Hz, 1H).
IR (KBr) 3327, 3106, 2963, 2874, 1670, 1628, 1604, 1480, 1278, 1136 cm1.
MS (FAB) m/e 410, 2077 dla C23H28N3O4 (obliczono 410, 2079).
Przykład XVI. Wytwarzanietrifluorooctanukwasu (±)-6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metoksy]-3,4-dihydro-l-okso-P-fenylo-(lH)-izochinolinopropanowego (związku (36g) o wzorze 283)
A. Izochinolon (2) (1,0 g, 3,95 mmola) i NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym) (0,174 g, 4,35 mmola) w THF ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 1 godzinę. Mieszaninę tę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano w jednej porcji chlorku a-metoksybenzylu (0,683 g, 4,35 mmola) (Liebigs Ann. Chem., 191 (1932). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a potem rozcieńczono ją wodą (100 ml) i wyekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (bezwodny Na2SO4) i zatęzono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując heksanem/EtOAc (2:1), w wyniku czego otrzymano 1,02 g związku (31 g) w postaci przejrzystego oleju (68% teoretycznie).
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (32a) (przykład X C), związek (32g) wytworzono z wydajnością36% z użyciem 2,29 g związku (3Ig).
C Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (4) (przykład I C), związek (33g) wytworzono z wydajnością 83% z użyciem 1,02 g związku (32g)
D. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (25) (przykład V D), związek (34g) wytworzono z wydajnością 91% z użyciem 0,675 g związku (33g).
E. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (35g) wytworzono z wydajnością 50% z użyciem 0,80 g związku (34g).
F. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (36g) wytworzono z wydajnością 79% z użyciem 0,43 g związku (35g)
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 2,76-3,30 (m, 5H), 3,47-3,54 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,38 (t, >7,4 Hz, 1H), 6,84 (d, >2,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, >2,3, 8,7 Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,68 (d, >8,2 Hz, 2H), 7,81 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,7 Hz, 1H).
IR (KBr) 3328, 3107, 1671, 1604, 1421, 1278, 1189, 1134,1020 cm·'.
MS (FAB) m/e 444,1931 dla C26H26N3O4 (obliczono 444, 1923).
Przykład XVII. Wytwarzanietrifluorooctanukwasu6-[[3-(aminoiminometylo)fenylo]etynylo]-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolmooctowego (związku (12b) o wzorze 284)
A. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (lOa) (przykład II B), związek (lOb) wytworzono z wydajnością 54% z użyciem 0,20 g związku (8) (przykład II A) i 0,09 g związku (9b).
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (11 b) wytworzono z wydajnością 10% z użyciem 0,1 g związku (9b).
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (12b) wytworzono z wydajnością 87% z użyciem 0,01 g związku (1 Ib).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 3,07 (t, >6,5 Hz, 2H), 3,70 (t, >6,6 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,63 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, >7,6 Hz, 1H), 7,88 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,96 (d, >4,8 Hz, 1H).
IR(CHC13) 3010, 1647, 1607, 1277, 1156 cm’1
MS (FAB) m/e 348, 1338 dla C20H)8N3O3 (obliczono 348, 1348).
Przykład XVIII. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 6-[2-[3-(aminoiminometylo)fenylo]etylo]-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolinooctowego, (związku (15b) o wzorze 285)
A. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (13a) (przykład II A), związek (13b) wytworzono z wydajnością98% z użyciem 0,13 g związku (lOb).
181 905
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (14b) wytworzono z wydajnością 64% z użyciem 0,09 g związku (13b).
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (15b) wytworzono z wydajnością 86% z użyciem 0,09 g związku (14b)
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 3,00 (m, 6H), 3,65 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,28 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,13 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,79 (d, J=7,9 Hz, 1H)
IR (KBr) 1716, 1679, 1639, 1195, 1134 cm1.
S (FD) m/e 352.
Analiza elementarna dla C22H22F3N3OS:
Obliczono: C 56,77, H 4,76, N9,03.
Stwierdzono C 56,65, H4,71, N 8,73.
Przykład XIX. Wytwarzanie tnfluorooctanu kwasu 6-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]metyloaminokarbonylo]-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinohnooctowego (związku (50) o wzorze 286)
A. Roztwór związku (17), (estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 6-karboksy-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolinooctowego), (0,20 g, 0,66 mmola), p-cyjanobenzyloaminy (0,10 g, 0,66 mmola), EDCI (0,15 g, 0,8 mmola) i DMAP (0,18 g, 1,4 mmola) w CH2C12 (7,0 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie zatężono. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (200 - 400 mesh), eluując CHCl3-MeOH (25 1), w wyniku czego otrzymano 0,098 g (37%) estru 1,1 -dimetyloetylowego kwasu 6-[[(4-cyjanofenylo)metyloamino]karbonylo]-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinohnooctowego w postaci białej substancji stałej.
B. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), ester 1,1 -dimetyloety Iowy kwasu [[4-( 1,1 -dimetyloetoksykarbonyloaminoiminometylo)fenylo] -metyloaminokarbonylo]-3,4-dihydro-ll-okso-2(lH)-izochinolinooctowego wytworzono z wydajnością 3 8% zużyciem 0,09 g estru 1,1-dimetyloetylowego kwasu 6-[[(4-cyjanofenylo)metyloamino]karbonylo]3,4-dihydro-1 -okso-2( 1 H)-izochinolinooctowego.
C. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), tnfluorooctan kwasu 6-[[(4-aminoiminometylo)fenylo]metyloaminokarbonylo]-3,4-dihydro-11 -okso-2( 1H)-izochinohnooctowego wytworzono z wydajnością 83% z użyciem 0,05 g estru 1,1 -dimetyloetylowego kwasu [[4-( 1,1 -dimetyloetoksykarbonyloaminoiminometylo)fenylo]-metyloaminokarbonylo]-3,4-dihydro-11 -okso-2(lH)-izochinohnooctowego.
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 3,14 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,73 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,34 (br s, 2H), 4,68 (d, J=5,9 Hz, 2H), 7,6 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,79 (m, 4H), 8,03 (d, >8,0 Hz, 1H).
IR (KBr) 3327, 3109, 1670, 1639, 1190 cm-1.
MS (FD) m/e 381
Przykład XX. Wytwarzanietnfluorooctanukwasu4-(±)-6-[[4-(aminoimidometylo)fenylo]metoksy]-l,2,3,4-tetrahydronaftyleno-2-octowego (związku (45) o wzorze 287)
A Zawiesinę 650 mgNaH (16,3 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym) w 50 ml THF poddano w 0°C działaniu 2,70 ml (3,0 g, 13,6 mmola) fosfonooctanu tnfenylu. Po mieszaniu w 0°C przez 0,25 godziny wkroplono 2,0 g (11,3 mmola) roztworu 6-metoksy-2-tetralonu (związek (38), patrz schemat 6) w 10 ml THF. Łaźnię chłodzącąusunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Reakcją przerwano przez dodanie 50 ml solanki. Dwie warstwy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono (Na2SO4). Odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 3,50 g brązowego oleju, który oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując 20% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 2,10 g (8,52 mmola, 75%) związku (39) w postaci jasnożółtego oleju.
B. Do roztworu 1,00 g (4,06 mmola) związku (39) w 20 ml EtOH dodano zawiesiny 0,2 g 10% Pd/C w 10 ml EtOH. Mieszaninę reakcyjną poddano uwodornianiu pod ciśnieniem 344,75 kPa w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Katalizator odsączono i mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,10 g oleju, który oczyszczono drogą chromatografu ra
181 905 dialnej na żelu krzemionkowym, eluując 5% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 910 mg (3,66 mmola, 90%) związku (40) w postaci przejrzystego oleju.
C. Roztwór 100 mg (0,40 mmola) związku (40) w 4 ml CH2C12 poddano w -78°C działaniu BBr3 (1,0 ml 1M roztworu w CH2C12). Pozwolono by mieszanina reakcyjna osiągnęła temperaturę pokojowąw ciągu 4 godzin, a następnie mieszano jąw tej temperaturze przez 18 godzm. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -78°C i poddano działaniu 5 ml EtOH. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszano ją w tej temperaturze przez 3 godziny. Rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 5 ml EtOH i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. EtOH odparowano i otrzymano brązowy olej, który roztworzono w 20 ml EtOH i ten roztwór poddano działaniu strumienia gazowego HC1 przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjnązamknięto w naczyniu reakcyjnym i mieszano jąw temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie zatężono pod próżnią. Otrzymano 61 mg fenolu (41), który roztworzono w 2 ml DMF i poddano działaniu 41 mg (0,30 mmola) K2CO3,8 mg (0,05 mmola) Nal i 57 mg (0,29 mmola) α-bromo-p-tolumtrylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie DMF usunięto pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między 10 ml H20110 ml EtOAc. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto ją 10 ml H2O i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 91 mg substancji stałej. Tę substancję stałą oczyszczono drogą chromatografu radialnej na żelu krzemionkowym, eluując 25% EtOAc w heksanie, w wyniku czego otrzymano 82 mg (0,24 mmola, 60% w przeliczeniu na związek (40)) związku (42) w postaci białej substancji stałej.
D. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE) związek (43) wytworzono z wydajnością 50% z użyciem 0,429 g związku (42).
E. Roztwór 250 mg (0,54 mmola) związku (43) w 5 ml EtOH poddano działaniu 0,5 ml 5N NaOH (2,5 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin i w tym czasie dodano 3,0 ml (3,0 mmola) IN wodnego roztworu kwasu cytrynowego. EtOH odparowano pod próżnią. Tę białą substancję stałą odsączono, przemyto H2O i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 130 mg kwasu (44) w postaci białego proszku. Tę substancję stałą przeprowadzono w stan suspensji w 1 ml amzolu i mieszaninę poddano działaniu 10 ml kwasu tnfluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i odparowano ją pod próżnią. Pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w 10 ml H2O i mieszaninę wyekstrahowano heksanem (5x5 ml) Wodne warstwy poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano 96 mg (0,26 mmola, 48% w przeliczeniu na związek (43) soli trifluorooctowej (45) w postaci białej substancji stałej.
MS (FD) m/e 339 (M+ 1, 100).
IR (KBr) 3301, 3145, 2915, 1711, 1664, 1503, 1437,1196, 1143, 1057 cm·'.
Analiza elementarna dla C27H34N2O5 1,5 H2O:
Obliczono: C 55,11, H5,47, N 5,84.
Stwierdzono: C 55,46, H5,15, N 5,45.
Przykład XXI. Wytwarzanie trifluorooctanu kwasu 6-[[4-(guamdynometylo)fenylo]metoksy]-3,4-dihydro-l-okso-2(lH)-izochinolonooctowego (związku o wzorze 288)
A. Mieszaninę związku (4) i związku (51) (wytworzonego z dibromku i ftalimidu potasowego z użyciem znanych sposobów), K2CO3 i DMF utrzymywano w 80°C przez 4 godziny, a następnie pozostawiono ją do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Organiczny materiał zatężono i wyodrębniony surowy produkt oczyszczono na krzemionce, w wyniku czego otrzymano związek (46) w postaci przejrzystego oleju.
B. Mieszaninę hydratu hydrazyny (0,079 ml, 85% roztworu w H2O, 1,4 mmola), związku (46) (0,075 g, 0,14 mmola) i EtOH (3 ml) utrzymywano w 60°C przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono ją do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto wodnym roztworem NaHCO3. Organiczny materiał zatężono, w wyniku czego otrzymano związek (47) w postaci przejrzystego oleju.
181 905
C. Mieszaninę związku (47) (0,049 g, 0,12 mmola), N,N'-bis(t-butoksykarbonylo)-S-metyloizotiomocznika (0,043 g, 0,15 mmola) i THF (1 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin, a następnie zatężono. Drogą chromatografu (2 1 heksan/EtOAc) otrzymano 0,073 g (90%) związku (49) w postaci przejrzystego oleju.
D. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (50) wytworzono z wydajnością 78% z użyciem 0,07 g związku (49).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 3,05 (bt, 2H), 3,65 (bt, 2H), 4,28 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
IR(KBr) 3364, 3199, 1736, 1687, 1633, 1609,1179 cm1.
MS (FAB) m/e 383, 1732 dla C20H23N3O2 (obliczono 383, 1717).
Przykład XXII. Wytwarzanietrifluorooctanukwasu6-[[4-(piperydyn-4-ylo)propyloksy]-3,4-dihydro-l-okso-P-(3-etoksypropylo)-l-okso-2(lH)-izochinolmopropanowego (związku o wzorze 289)
A. Roztwór związku (33a) (0,053 g, 0,14 mmola) i alkoholu (51) (wytworzonego z 3-(4-pirydylo)propanolu z użyciem znanych sposobów), trifenylofosfiny (0,046 g, 0,17 mmola) i azodikarboksylanu dietylu (0,028 ml, 0,17 mmola) w THF (1,3 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie zatężono. Tę surową pozostałość oczyszczono drogą chromatografii, eluując heksanem/EtOAc (T.l), w wyniku czego otrzymano 0,047 g (61%) związku (52) w postaci przejrzystego oleju.
B. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (53) wytworzono z wydajnością 95% z użyciem 0,042 g związku (52).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 1,13 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,27-1,98 (m, 15H), 2,58 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 3,28-3,51 (m, 6H), 4,02 (t, J=6,1 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H), 6,575 (br s, 1H), 6,83 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 1H).
MS (FAB) m/e 447.
Analiza elementarna dla C27H39N2O7:
Obliczono: C 57,85, H7,01, N5,00.
Stwierdzono: C 58,13, H7,18, N 5,28.
Przykład ΧΧΙΠ. Wytwarzanie związku (66) o wzorze 290
A. Roztwór DIBAH w toluenie (100 ml 1,5 M roztworu, 150 mmoli) i 6-metoksy-2-tetralonu (60) (5,19 g, 28 mmoli) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 17 godzin, a następnie ochłodzono go do 0°C. Reakcję przerwano przez powolne dodanie nasyconego wodnego roztworu NH4C1 (25 ml), a potem IN HC1 (25 ml) i pozwolono by mieszanina w trakcie mieszania ogrzała się powoli do temperatury pokojowej. Powstałą galaretowatą mieszaniną przesączono przez Celite i bezbarwny wodny przesącz wyekstrahowano EtOAc. Połączone ekstrakty przemyto kolejno IN HC1, H2O i solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Ten surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh), eluując gradientowo toluenem/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 1,75 g (38%) związku (62) w postaci brązowej substancji stałej.
B. Do roztworu związku (62) (1,64 g, 10 mmoli) w DMF (40 ml) dodano powoli w -5°C wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego (Tnton B, 4,5 ml, 10 mmoli). Po mieszaniu całości przez 0,75 godziny dodano do niej α-bromo-p-tolunitrylu w postaci substancji stałej (1,98 g, 10 mmoli) i pozwolono by ten roztwór ogrzał się stopniowo do temperatury pokojowej w ciągu nocy Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto kolejno H2O, IN HC1, nasyconym roztworem NaHCO31 solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Ten surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh), eluując gradientowo toluenem/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 2,05 g (73%) związku (63) w postaci białej substancji stałej.
C. W trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny związku (63) (2,0 g, 7,16 mmola), KOH (50% roztworu wodnego, 20 ml) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (1,25 g, 3,58 mmola) w benzenie (30 ml) wkroplono czystego bromooctanu t-butylu (3,51 ml, 21,72 mmola) Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono ją EtOAc, przemyto kolejno IN HC1, nasyconym roztworem NaHCO3, H2O i solanką wysuszono
181 905 (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Ten surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh), eluując gradientowo toluenem/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 2,38 g (85%) związku (64) w postaci białej substancji stałej.
D. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (65) wytworzono z wydajnością 63% z użyciem 2,33 g zwiząeku (64).
E. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związeku (7) (przykład I F), związek (66) wytwrozono z wydajnością 98% z użyciem 1,78 g związku (65).
MS (FD) m/e 355.
Przykład XXIV. Wytwarzanie związku (69) o wzorze 167
A Do roztworu związku (62) (0,64 g, 3,9 mmola) w DMF (25 ml) do dano powoh w -5°C wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego (Tnton B, 1,77 ml, 3,9 mmola). Po mieszaniu całości przez 0,5 godziny dodano do niej czystej l-t-BOC-4-(3-bromopropylo)piperydyny i pozwolono by roztwór ogrzał się stopniowo do temperatury pokojowej w ciągu nocy. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto kolejno H2O, IN HC1, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Ten surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh), eluując gradientowe toluenem/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 1,37 g (90%) związku (67) w postaci bezbarwnej żywicy
B W trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny związku (67) (1,32 g, 3,4 mmola), KOH (50% roztwór wodny, 10 ml) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (0,6 g, 1,7 mmola) w benzenie (15 ml) wkroplono czystego bromooctanu t-butylu (0,61 ml, 3,74 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie rozcieńczono ją EtOAc, przemyto kolejno IN HC1, nasyconym roztworem NaHCO3, H2O i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Ten surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh), eluując gradientowo toluenem/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 1,56 g (91%) związku (68) w postaci bladożółtego oleju.
C. Mieszaninę związku (68) (1,51 g, 3 mmoli) i TFA (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie zatężono pod próżnią. Do powstałego oleju dodano Et2O/heksanu i po sonifikacji otrzymano substancję stałą. Ten materiał przesączono, przemyto Et2O i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1 g (77%) związku (69) w postaci brązowej substancji stałej.
MS (FD) m/e 348.
Przykład XXV. Wytwarzanie związku (72) o wzorze 98
A. Do roztworu DMSO (0,26 ml, 3,6 mmola) w CH2C12 (13 ml) ochłodzonego do -78°C wkroplono czystego bezwodnika kwasu trifluorooctowego (0,51 ml, 3,6 mmola). Ten bezbarwny roztwór mieszano w -78°C przez 0,25 godziny, a następnie wkroplono w ciągu 5 minut związku (67) (0,7 g, 1,8 mmola). Ten roztwór mieszano w -78°Ć przez 1 godzinę, a następnie pozwolono by ogrzał się do temperatury pokojowej i mieszano go przez 1,5 godziny. Do roztworu dodano czystej dnzopropyloetyloaminy (0,72 ml, 4,14 mmola) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Roztwór rozcieńczono CH2C12 (50 ml), przemyto kolejno IN HC1, nasyconym roztworem NaHCO3, H2O i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano około 0,7 g (>99%) związku (70) w postaci bezbarwnego oleju, który zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B Mieszaninę związku (70) (0,70 g, 1,8 mmola), NaBH3CN (0,12 g, 1,8 mmola), estru t-butylowego glicyny (0,47 g, 2,6 mmola), lodowatego HOAc (0,1 ml, 1,8 mmola) i sproszkowanych sit molekularnych 3 A (0,4 g) w absolutnym EtOH (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono i powstały olej rozpuszczono ponownie w EtOAc/H2O, a potem odczyn doprowadzono do pH 7,4 z użyciem IN NaOH. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty w EtOAc połączono i przemyto je kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, H2O i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Wyodrębniony surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh), eluując gradientowo toluenem/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 0,17 g (19%) związku (71) w postaci bezbarwnej żywicy.
181 905
C. Mieszaninę związku (71) (0,2 g, 0,4 mmola) i TFA (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie zatężono jąpod próżnią. Do powstałego oleju powoli dodano Et2O i po somfikacji otrzymano substancję stałą. Ten materiał przesączono, przemyto Et2O i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,2 g (87%) związku (72) w postaci brązowej substancji stałej.
MS (FD) m/e 347.
Przykład XXVI. Wytwarzanie związku (78) o wzorze 89
A Do roztworu DMSO (0,28 ml, 4 mmole) w CH2C12 (13 ml) ochłodzonego do -78°C wkroplono czystego bezwodnika kwasu trifluorooctowego (0,56 ml, 4 mmole). Mętny biały roztwór mieszano w -78°C przez 0,25 godziny, a następnie wkroplono w ciągu 5 minut związku (63) (0,558 g, 2 mmole) Roztwór mieszano w -78°C przez 1 godzinę, a następnie pozwolono by roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej i mieszano go przez 1,5 godziny. Do tego roztworu dodano czystej duzopropyloetyloaminy (0,8 ml, 4,6 mmola) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór rozcieńczono CH2C12(5O ml), przemyto kolejno IN HC1, nasyconym roztworem NaHCO3, H2O i solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano około 0,55 g (>99%) związku (73) postaci jasnożółtej substancji stałej, którą zastosowano bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
B Mieszaninę związku (73) (0,55 g, 2 mmole), NaBH3CN (0,13 g, 2 mmole), estru t-butylowego glicyny (0,52 g, 4 mmole), lodowatego HO Ac (0,11 ml, 2 mmole) i sproszkowanych sit molekularnych 3A (0,4 g) w absolutnym EtOH (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzm. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono i powstałą żywicę rozpuszczono ponownie w EtOAc/H2O, a potem odczyn doprowadzono do pH 7,5 z użyciem IN NaOH. Rozdzielono warstwy i warstwę wodną wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty w EtOAc połączono i przemyto je kolejno nasyconym roztworem NaHCO3, H2O i solanką wysuszono (Na2SO4) i zatężono w wyniku czego otrzymano bez dalszego oczyszczania około 0,8 g (99%) związku (74) w postaci bezbarwnej żywicy
C Mieszaninę związku (74) (0,784 g, 2 mmole), K2CO3 (0,829 g, 6 mmoli) i BOC2O (0,873 g, 4 mmole) w THF/H2O (1.1,20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin THF odparowano pod próżnią a wodnąpozostałość rozcieńczono solanką (50 ml) i wyekstrahowano jąEtOAc. Połączone ekstrakty przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono. Ten surowy materiał oczyszczono drogą chromatografu na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh), eluując gradientowe toluenem/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 0,74 g (75%) związku (76) w postaci bladożółtej substancji stałej.
D. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (77) wytworzono z wydajnością 31% z użyciem 0,66 g związku (76)
E. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (78) wytworzono z wydajnością 81% z użyciem 0,22 g związku (77).
MS (FD) m/e 354.
Przykład XXVII. Wytwarzanie związku (80) o wzorze 176
A. Do związku (74) (1,96 g 5 mmoh) rozpuszczonego w CH2C12 (20 ml) dodano pirydyny (2 ml, 26 mmoli), a następnie wkroplono dodatkowo czystego bezwodnika kwasu octowego (0,47 ml, 5 mmoh). Złocisty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie zatężono go i powstały olej rozpuszczono ponownie w EtOAc, przemyto kolejno IN HC1, H2O i solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono. Surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh), eluując gradientowe toluenem/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 0,86 g (39%) związku (75) w postaci białej substancji stałej.
B Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (79) wytworzono z wydajnością 81% z użyciem 1,19 g związku (75).
C. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (80) wytworzono z wydajnością 92% z użyciem 0,96 g związku (79).
MS (FD) 396.
181 905
Przykład XXVIII. Wytwarzanie związku (88) o wzorze 90
A. Mieszaninę związku (81) (3,9 g, 13,3 mmola) i EtOH (20 ml) poddano działaniu NaBH4 (1,0 g, 26,6 mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a następnie pozostawiono ją do ochłodzenia się. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto ją H2O Materiał organiczny zatężono i otrzymaną pozostałość poddano odwodnieniu z użyciem TsOH (katalizator) w benzenie ogrzewanym w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Surową odwodnioną mieszaniną rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O, zatężono i surowąpozostałość oczyszczono drogą chromatografii, eluując heksanem/EtOAc (5:1), w wyniku czego otrzymano 2,6 g związku (82).
B. Mieszaninę związku (82) (2,6 g, 9,5 mmola), NMO (1,53 g, 11,32 mmola), t-BuOH (8 ml), H2O (8 ml) i acetonu (8 ml) poddano działaniu OsO4 (0,1 ml, roztwór 1 mg/ml w CC14) i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto kolejno H2O i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Materiał organiczny zatężono, a surowąpozostałość poddano rekrystalizacji z EtOAc/heksan, w wyniku czego otrzymano 2,8 g związku (83) w postaci białej substancji stałej.
C. Diol (83) (2,8 g) przeprowadzono w stan suspensji w benzenie i dodano (0,1 g) TsOH. Tę mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 15 minut. Roztwór rozcieńczono EtOAc i przemyto 0, IN wodnym roztworem NaOH. Materiał organiczny zatężono, a surowąpozostałość roztworzono w THF (25 ml) i powstały roztwór dodano w 0°C do mieszaniny NaH (0,5 g 60% suspensja w oleju, 14,7 mmola), trietylofosfonooctanu (3,3 g, 14,7 mmola) i THF (25 ml). Pozwolono by powstała mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej, a po 3 godzinach rozcieńczono ją EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i wyodrębniony surowy produkt oczyszczono na krzemionce (3:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 2,52 g związku (84) w postaci przejrzystego oleju.
D. Mieszaninę związku (84) (2,51 g, 6,87 mmola), 10% Pd/C (2,5 g) i EtOH (20 ml) utrzymywano w atmosferze wodoru (balon) prze 2 godziny, a następnie przesączono i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w CH2C12 (5 ml) i poddano działaniu kwasu p-cyjanobenzoesowego (1,12 g, 8,3 mmola), EDCI (1,6 g, 8,3 mmola) i DMAP (katalizator). Powstały roztwór mieszano przez 4 godziny, a następnie rozcieńczono go EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i powstałą substancję stałąpoddano krystalizacji z EtOAc/heksanu, w wyniku czego otrzymano 1,3 5 g (54%) związku (86) w postaci białej substancji stałej.
E. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E) związek (87) wytworzono z wydajnością 80% z użyciem 1,35 g związku (86).
F. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (88) wytworzono z wydajnością 70% z użyciem 0,2 g związku (87).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 1,5 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,45 (dd, >10,2,16,2 Hz, 11H), 2,91 (m, 3H), 7,05 (d, >8,2 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,92 (d, >8,4 Hz, 2H), 8,12 (d, >8,4 Hz, 2H).
IR(KBr) 3322, 3104, 1712, 1667, 1207 cm'1.
MS (FAB) m/e 352, 1661 dla C20H22N3O3 (obliczono 352, 1654).
Przykład XXIX. Wytwarzanie związku (95) o wzorze 291
A. Mieszaninę związku (82) i NaH w THF poddano działaniu bromku benzylu i Bu4NI (katalizator) i powstały roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 godziny. Roztwór rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i otrzymano zasadniczo czysty związek (88) w postaci żółtego oleju.
B. Mieszaninę związku (88) (1,0 g, 2,71 mmola), NMO (0,40 g, 3,0 mmola), t-BuOH (2,0 ml), acetonu (2,0 ml) i H2O (2 ml) poddano działaniu OsO4 (0,1 ml roztwór 1 mg/ml w CH2C12) i powstałą mieszaninę odstawiono na noc. Tę mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto kolejno nasyconym roztworem NaHCO3 i H2O. Materiał organiczny zatężono, a surowąpozostałość roztworzono w benzenie (25 ml) i poddano działaniu TsOH (katalizator). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut, a następnie zatężono. Wyodrębniony surowy produkt roztworzono w EtOH, a następnie poddano działaniu
181 905
NaBH4 (0,25 g) i odstawiono na 1 godzinę. Tę mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O Matenał organiczny zatężono i wyodrębniony surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii (1.1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,19 g związku (90) w postaci przejrzystego oleju
C. Mieszaninę związku (90) (0,18 g, 0,64 mmola), bromooctanu t-butylu (0,18 g, 0,95 mmola), benzenu (5 ml), 50% NaOH (5 ml) i BU4NHSO4 (katalizator) mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Powstałą mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i wyodrębniony surowy produkt oczyszczono drogą chromatografu (5:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,09 g (35%) związku (91) w postaci przejrzystego oleju.
D. Mieszaninę związku (91) (0,31 g) 110% Pd/C (0,3 g) w EtOAc utrzymywano w atmosferze wodoru (balon) przez 4 godziny, a następnie mieszaninę przesączono i przesącz zatężono Surową pozostałość roztworzono w CH2C12 (5 ml) i poddano działaniu kwasu p-cyjanobenzoesowego (0,12 g, 0,70 mmola), EDCI (0,23 g, 0,79 mmola) i DMAP (katalizator). Powstały roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono go EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość oczyszczono na krzemionce (3.1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,24 g związku (93) w postaci przejrzystego oleju.
E. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (94) wytworzono z wydajnością 56% z użyciem 0,23 g związku (93).
F. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (95) wytworzono z wydajnością 63% z użyciem 0,16 g związku (94).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,7-3,3 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,90 (d, >8,3 Hz, 2H), 8,15 (d, >8,3 Hz, 2H).
IR (KBr) 3326, 2936, 1664, 1598 cm-1.
MS (FAB) m/e 368.
Analiza elementarna dla C22H22N3O6F y
Obliczono: C 54,89, H4,61, N8,73.
Stwierdzono: C 54,90, H4,67, N 8,50.
Przykład XXX. Wytwarzanie związku (102) o wzorze 292
A. Mieszaninę tetralonu (96) 85,0 g, 24,6 mmola), monohydratu kwasu ghoksylowego (8,4 g, 93,6 mmola), NaOH (4,35 g, 108,9 mmola), metanolu (50 ml) i H2O (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,25 godziny, a następnie ochłodzono ją to 0°C Mieszanmę reakcyjną zakwaszono w trakcie mieszania stężonym HC1. Wytrącony osad związku (97) (5,8 g) odsączono.
B. Mieszanmę związku (97) (20,0 g, 77,2 mmola) i Zn (14,1 g, 216 mmoh) w HO Ac (160 ml) i H2O (60 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,25 godziny, a następnie przesączono. Przesącz rozcieńczono H2O i powstałą mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Połączone ekstratky zatężono. Wyodrębniony surowy produkt roztworzono w stężonym HC1 (100 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 0,5 godziny. Mieszanmę rozcieńczono H2O (300 ml) i ochłodzono do 5°C, a następnie ostrożnie zobojętniono do pH 4 przez dodanie stałego Na2CO3. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią. Pozostałość przeprowadzono w stan suspensji w EtOH i powstały roztwór nasycono gazowym HC1. Mieszaninę zatężono, a otrzymany matenał przeprowadzono w stan suspencji w H2O i odczyn powstałego roztworu doprowadzono do pH 10 przez dodanie stałego NaOH. Otrzymany materiał wykestrhowano EtOAc i ekstrakty zatężono Surowy produkt poddano rekrystalizacji z EtOAc/heksan, w wyniku cczego otrzymano 12,1 g czystego związku (98) w postaci brązowej substancji stałej.
C. Mieszanmę związku (98) (6,8 g, 27,5 mmola), kwasu p-cyjanobenzoesowego (4,4 g, 30,2 mmola), EDCI (7,86 g, 41,2 mmola), DMAP (0,1 g) i CH2C12 (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godzmy. Mieszanmę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i otrzymano surowy związek (99) w postaci brązowej substancji stałej. Po rekrystalizacji z EtOAc/heksan otrzymano 7,86 g czystego związku (99).
181 905
D. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (100) wytworzono z wydajnością 74% z użyciem 7,85 g związku (99)
E. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (101) wytworzono z wydajnością 90% z użyciem 5,0 g związku (100).
F. Mieszaninę związku (100) (2,0 g, 4,1 mmola) i EtOH (5 ml) poddano działaniu NaOH (0,49 g, 12,1 mmola), a powstały roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie zatężono i pozostałośś roztworzono w H2O. Wodny materiał przemyto raz EtOAc, a następnie ostrożnie zakwaszono do pH 4 zapomocąKHSO4. Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią. Pozostałość poddano działaniu TFA (10 ml) w ciągu 1 godziny, a potem zatężono. Surowy materiał roztworzono w gorącej H2O i całość przesączono, a następnie poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano czysty związek (102) w postaci białego proszku.
1HNMR(300MHz,CD3OD)2,0(m, lH),2,25(m, lH),2,50(dd, J=6,4,16,4 Hz, 1H),2,9O (dd, J=4,2,16,5 Hz, 1H), 2,90-3,2 (m, 3H), 7,6 (dd, J=1,9,8,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,14 (d, J=8,3 Hz, 2H).
IR(KBr) 3330, 3108, 1712, 1669, 1538 cm'1.
MS (FAB) m/e 366.
Analiza elementarna dla C22H20F3N3O6:
Obliczono: C 55,12, H4,20, N 8,76
Stwierdzono- C 54,88, H4,31, N 8,46.
Przykład XXXI. Wytwarzanie związku (118) o wzorze 293
A Mieszaninę związku (100) (0,2 g, 0,4 mmola) i EtOH (10 ml) poddano działaniu NaBH4 (0,025 g, 0,4 mmola) i odstawiono ją w temperaturze pokojowej na 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozpuszczono w EtOAc, a następnie przemyto H2O i zatężono. Surową pozostałość roztworzono w THF (15 ml) i poddano działaniu TsOH (katalizator). Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1,5 godziny. Mieszaninę zatężono, a pozostałość roztworzono w EtOAc i powstały roztwór przemyto 0, IN NaOH, a następnie zatężono. Po chromatografii (1:1, hesan/EtOAc) otrzymano 0,08 g czystego związku (116) w postaci białej substancji stałej.
B. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (102) (przykład XXX F), związek (118) wytworzono z wydajnością 80% z użyciem 0,08 g związku (116).
‘HNMR(300 MHz, CD3OD) 2,34 (brt, J=8,0 Hz, 2H), 2,83 (br t, J=8,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,0 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,92 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,10 (d, J=2H).
IR (KBr) 3385, 3089, 1716, 1672, 1194 cm'1.
MS (FAB) m/e 350, 1505 dla C20H20N3O3 (obliczono 350, 1505).
Przykład XXXII. Wytwarzanie związku (123) o wzorze 108
A. Mieszaninę związku (98) (0,14 g, 0,58 mmola), kwasu (119) (0,095g, 0,58 mmola), EDCI (0,16 g, 0,86 mmola), DMAP (katalizator) i CH2C12 (3 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc. Tę mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość oczyszczono na krzemionce (2:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,095 g (40%) związku (120).
B. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (121) wytworzono z wydajnością 37% z użyciem 0,95 g związku (120).
C. Mieszaninę związku (121) (0,04 g, 0,08 mmola), NaOH (0,003 g, 0,08 mmola) i EtOH (5 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w H2O i zakwaszono do pH 4 za pomocąKHSO4. Powstałą mieszaninę wyekstrahowano EtOAc i ekstrakty zatężono, a po chromatografii (EtOAc) otrzymano 0,014 g związku (122). Ten materiał poddano działaniu TFA (5 ml) w ciągu 1 godziny, a po zatężemu otrzymano 0,014 g związku (123).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 2,0 (ddd, J=4,5, 13,0, 25,8 Hz, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,45 (dd, J=6,4,16,5 Hz, 1H), 2,90 (dd, J=5,7,16,5 Hz, 1H), 2,9-3,2 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,95 (m, 2H).
181 905
IR (KBr) 3341, 3118, 1664, 1205 cm1.
MS (FAB) m/e 384.
Przykład ΧΧΧΠΙ. Wytwarzanie związku (130) o wzorze 294
A Mieszaninę 2-bromo-6-benzyloksynaftalenu (124) (1,0 g, 3,2 mmola) i THF (25 ml) poddano w -78°C działaniu t-BuLi (4,2 ml 1,7M roztwór w pentanie, 7,0 mmola). Po upływie godziny dodano szczawianu dietylu (0,5 ml, 3,5 mmola) i pozwolono by powstała mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O Fazę organiczną zatężono. Surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii (31, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,52 g czystego związku (125).
B Mieszaninę związku (125) (7,0 g, 6,0 mmola) i EtOH (50 ml) poddano działaniu NaBH4 (0,12 g, 6,0 mmola), a potem całość mieszano przez 1 godzinę Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto IN HC1. Materiał organiczny zatęzono. Surowy materiał roztworzono w pirydynie (10 ml) i poddano działaniu Ac2O (10 ml). Po 1 godzinie roztwór zatęzono do sucha i pozostałość przesączono przez złoże krzemionki (4 1, heksan/EtOAc). Otrzymany w ten sposób materiał poddano katalitycznemu uwodornianiu z użyciem 10% Pd/C (balon). Katalizator odsączono i pozostałość zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,48 g (35%) żądanego związku (126).
C. Mieszaninę związku (126) (0,48 g, 2,1 mmola), a-bromo-p-tolunitrylu (0,45 g, 2,3 mmola), K2CO3 (0,32 g, 2,3 mmola), Bu4NI (katalizator) i DMF (5 ml) utrzymywano w 80°C przez 4 godziny, a następnie pozostawiono ją do ochłodzenia się do temperatury pokojowej. Ten roztwór rozcieńczono EtOAc i powstały roztwór przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono. Surową pozostałość poddano rekrystalizacji z EtOAc/heksan, w wyniku czego otrzymano 0,33 g (45%) związku (127) w postaci brązowej substancji stałej.
D. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (128) wytworzono z wydajnością 50% z użyciem 0,33 g związku (127).
E Mieszaninę związku (128) (0,10 g, 0,22 mmola), EtOH (5 ml) i 2N wodnego roztworu NaOH (0,22 ml, 0,44 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a następnie zatężono Pozostałość roztworzono w H2O i powstały roztwór wyekstrahowano EtOAc. Odczyn wodnego materiału doprowadzono do pH 4 za pomocą IN HC1 i powstałą mieszaninę wyekstrahowano EtOAc Ekstrakty zatężono i surowy materiał poddano działaniu TFA (10 ml) w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatężono do sucha, w wyniku czego otrzymano 0,07 g związku (130) w postaci białej substancji stałej.
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 3,85 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,6-7,9 (m, 7H).
IR (KBr) 3334, 3106, 1695, 1669, 1130 cm-1.
MS (FAB) m/e 335.
Analiza elementarna dla C22H19N2O5F3:
Obliczono C 58,93, H4,27, N6,25.
Stwierdzono: C 58,70, H 4,46, N 5,97.
Przykład XXXIV. Wytwarzanie związku o wzorze 85
A Mieszaninę związku (2) (0,5 g, 2,0 mmola), i THF (10 ml) poddano działaniu LiAlH4 (0,15 g, 4,0 mmola), a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, anastępnie reakcję przerwano przez dodanie H20115%NaOH. Powstałąmieszamnę przesączono i zatężono. Otrzymano 0,45 g materiału, który był dostatecznie czysty na to, by zastosować go bezpośrednio w reakcji dalszej przemiany. Porcję tego materiału (0,25 g, 1,1 mmola), K2CO3 (0,16 g, 1,17 mmola), bromooctanu t-butylu (0,25 g, 1,17 mmola) i CH3CN (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość oczyszczono na krzemionce (2,5'1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,34 g (90%) związku (132).
B Mieszaninę związku (132) (0,1 g, 0,28 mmola), 10% Pd/C (0,1 g) i EtOAc utrzymywano w atmosferze wodoru przez 12 godzin, a następnie przesączono ją i zatęzono. Drogą chromatografu (1,51, heksan/EtOAc) otrzymano 0,039 g (52%) związku (133).
181 905
C. Mieszaninę związku (133) (0,073 g, 0,28 mmola) i NaH (0,012 g 60% dyspersja w oleju, 0,31 mmola) w THF (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, a następnie poddano jądziałamu roztworu 1 -t-BOC-4-(3-bromopropylo)piperydyny (0,0930 g, 0,31 mmola) w THF (1 ml). Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie pozostawiono go do ochłodzenia się do temperatury pokojowej Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatęzono i pozostałość poddano chromatografu na krzemionce (3:1, heksan/EtOAc). Otrzymano 0,086 g zalkilowanego produktu. Ten materiał (0,076 g) rozpuszczono w TFA (5 ml) i utrzymywano go w temperaturze pokojowej przez 1 godzmę, a następnie zatężono. Surową pozostałość roztworzono w 10% HC1 (5 ml) i poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano 0,51 g związku (13 5) w postaci białego proszku.
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 1,30-1,58 (m, 4H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,65 (brs, 2H), 4,0 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,15 (d, J=8,4 Hz, 1H).
IR(KBr) 3406, 2946, 1741, 1641 cm-1.
MS (FAB) m/e 333, 2182 dla C19H29N2O3 (obliczono 333, 2178).
Przykład XXXV. Wytwarzanie związku (140) o wzorze 295
A. Mieszaninę związku (2) (0,5 g, 2,0 mmola) i THF (10 ml) poddano działaniu LiA1H4 (0,15 g, 4,0 mmola), a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie reakcję przerwano przez dodanie H2O i 15% NaOH. Powstałą mieszaninę przesączono i zatężono. Surowy produkt redukcji roztworzono w THF/H2O (1T, 10 ml) i poddano działaniu BOC2O (0,64 g, 2,9 mmola) i K2CO3 (0,41 g, 2,9 mmola). Powstałąmieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono ją EtOAc. Materiał organiczny przemyto H2O i zatężono. Wyodrębniony surowy pordukt poddano chromatografii na krzemionce (1:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,58 g czystego związku (131).
B. Mieszaninę związku (131) (0,58 g), 10% Pd/C (0,58 g) i EtOAc (30 ml) utrzymywano w atmosferze wodoru (balon) przez 1 godzinę, a następnie przesączono i zatężono, w wyniku czego wyodrębniono 0,46 g zasadniczo czystego związku (136).
C Mieszaninę związku (136) (0,46 g, 1,95 mmola), a-bromo-p-tolunitrylu (0,42 g, 2,1 mmola), K2CO3 (0,3 g, 2,1 mmola), Bu4NI (katalizator) i acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość oczyszczono drogą chromatografii (1.1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,34 g związku (137).
D. Mieszaninę związku (137) (0,34 g, 0,94 mmola) i TFA (10 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzmę, a następnie zatężono. Pozostałość roztworzono w nasyconym wodnym roztworze NaHCO31 powstałąmieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty połączono i zatężono. Surową pozostałość roztworzono CH3CN (10 ml) i powstały roztwór poddano działaniu K2CO3 (0,14 g, 1,0 mmola) i bromooctanu t-butylu (0,20 g, 1,0 mmola). Powstałąmieszaninę mieszano w 60°C przez 2,5 godziny, a następnie rozcieńczono EtOAc Materiał organiczny przemyto H2O i zatężono. Surową pozostałość oczyszczono na krzemionce (2,5:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,18 g związku (138)
E. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (139) wytworzono z wydajnością 33% z użyciem 0,18 g związku (138).
F. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład IF), związek (140) wytworzono z wydajnością 66% z użyciem 0,075 g związu (139).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 3,19 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,11 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 2H).
IR (KBr) 3333, 3104, 1668, 1617, 1191 cm'1.
MS (FAB) m/e 340,1.
181 905
Przykład XXXVI. Wytwarzanie związku (147) o wzorze 87
A. Mieszaninę związku (141) (12,3 g, 60,2 mmola) i 5N HC1 (75 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 12 godzin, a następnie zatężono do sucha. Pozostałość roztworzono w nasyconym wodnym roztworze NaHCO3 i mieszaninę wyekstrahowano EtOAc Ekstrakty wysuszono nad NaSO41 zatężono. Ten surowy pordukt oczyszczono na krzemionce (15:85 MeOH/CH2Cl2), w wyniku czego otrzymano 5,0 g związku (142) w postaci brązowej substancji stałej.
B. Mieszaninę związku (142) (2,6 g, 16,0 mmola), bromku benzylu (5,5 g, 32,0 mmola), K2CO3 (4,43,32,0 mmola), CH3CN (30 ml) i Bu4NI (katalizator) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3,5 godziny, a następnie rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny wysuszono i zatężono. Chromatografia (15.85, MeOH/CH2Cl2) pozwoliła na wyodrębnienie reakcji zawierającej związek mono- i dibenzylowy. Tę mieszaninę rozpuszczono w THF i powstały roztwór poddano działaniu LiAlH4 (1,52 g, 40 mmoli). Tę mieszaninę gorzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, a nastąpnie reakcję przerwano przez dodanie H2O i 15% roztworu NaOH. Powstałą mieszaninę przesączono i zatężono. Tak wyodrębniony surowy produkt bezpośrednio roztworzono w THF/H2O i całość poddano działaniu BOC2O (3,84 g, 17,6 mmola) i K2CO3 (6,6 g, 48,0 mmola). Po 1 godzinie mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto kolejno H2O i solanką. Materiał organiczny zatężono i wyodrębniony surowy produkt oczyszczono na krzemionce, w wyniku czego otrzymano mieszaninę monobenzylo-1 dibenzylotetrahydroizochinoliny. Tę mieszaninę poddano katalitycznemu uwodornieniu (Pd/C) w EtOH i po chromatografii na krzemionce (1.3, MeOH/CH2Cl2) otrzymano 1,92 g czystego związku (143).
C. Mieszaninę związku (143) (1,92 g, 8,2 mmola), kwasu p-cyjanobenzoesowego (11,2 g, 8,2 mmola), EDCI (1,7 g, 9,0 mmola) i DMAP (katalizator) w CH2C12 (20 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono, w wyniku czego otrzymano surowy związek (144), który był dostatecznie czysty na to, aby go zastosować w następnej reakcji. Surowy związek (144) rozpuszczono w TFA i odstawiono go w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, a następnie zatężono. Pozostałość roztworzono w nasyconym wodnym roztworze NaHCO3 i powstałą mieszaninę wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty organiczne zatężono, w wyniku czego otrzymano żądaną aminę. Po chromatografii na krzemionce (10% TEA w MeOH) otrzymano 1,23 g materiału, który był dostatecznie czysty na to, aby go zastosować w następnym etapie Mieszaninę tego materiału (1,2 g, 4,7 mmola) bromooctanu t-butylu (0,99 g, 5,1 mmola), K2CO3 (0,70 g, 5,1 mmola), Bu4NI (katalizator) i CH3CN mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny wysuszono (NaSO4) i zatężono. Po chromatografii (1:9, MeOH/CHCl3) otrzymano 0,62 g związku (145) w postaci żółtego oleju
E Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (147) wytworzono z wydajnością 26% z użyciem 0,1 g związku (145).
F. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (147) wytworzono z wydajnością 80% z użyciem 0,034 g związku (146).
‘H NMR (300 MHz, CD3OD) 3,23 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 7,2 (d, >8,2 Hz, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,92 (d, >8,4 Hz, 2H), 8,16 (d, >8,4 Hz, 2H).
Przykład XXXVII. Wytwarzanie związku (155) o wzorze 97
A. Roztwór estru (148) (0,81 g, 3,23 mmola) w THF (7 ml) poddano działaniu LiBH4 (0,14 g, 6,5 mmola) i całość odstawiono w temperaturze pokojowej na 6 godzin. Powstałą mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,65 g materiału, który był dostatecznie czysty na to, aby go zastosować w następnym etapie Mieszaninę tego materiału (0,65 g, 3,1 mmola), TBSCI (0,51 g, 3,5 mmola), imidazolu (0,24 g, 3,47 mmola) i DMF (5 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość oczyszczono na krzemionce (5:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,96 g czystego związku (149).
181 905
B. Mieszaninę związku (149) (0,96 g) 110% Pd/C (0,96 g) w EtOH utrzymywano w atmosferze wodoru przez 1 godzinę, a następnie przesączono jąi zatężono. Wyodrębniony surowy produkt roztworzono w CH2C12 (5 ml) i poddano działaniu kwasu p-cyjanobenzoesowego (0,45 g, 3,1 mmola), EDCI (0,64 g, 3,34 mmola) i DMAP (katalizator). Powstały roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono go EtOAc. Materiał organiczny przemyto H2O, a następnie zatężono. Drogą chromatografii (1:1, heksan/EtOAc) otrzymano 1,09 g czystego związku (150).
C. Mieszaninę związku (150) (1,09 g, 2,59 mmola) i TBAF (5,2 ml IM roztworu w THF, 5,2 mmola) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Tę mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto H2O, a następnie zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,71 g zasadniczo czystego I-rzędowego alkoholu Ten materiał (0,65 g, 2,11 mmola) utleniono z użyciem DMSO, chlorku oksahlu i TEA (metoda Swema). Wyodrębniony surowy produkt roztworzono w THF (5 ml) i dodano do mieszaniny fosfonooctanu t-butylodietylu (0,71 g, 3,2 mmola), NaH (0,13 g 60% dyspersja w oleju, 3,2 mmola) i THF (10 ml). Po 1 godzinie mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surowąpozostałość poddano frakcjonowaniu na krzemionce (5:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,27 g związku (151), 0,197 g związku (152) i odzyskano 0,47 g wyjściowego alkoholu.
D. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (155) wytworzono z wydajnością 54% z użyciem 0,27 g związku (152).
ΉNMR (300 MHz, CD3OD) 1,65 (m, lH),2,05(m, 1H), 2,60-2,95 (m, 5H), 5,85 (d, J=15,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=9,6, 15,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,91 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,17 (d, >8,4 Hz, 2H).
IR(KBr) 3313, 3102, 1670, 1203 cm1.
MS (FAB) m/e 364.
Analiza elementarna dla C23H22N3O5F3·
Obliczono: C 57,86, H 4,65, N 8,80.
Stwierdzono: C 57,59, H4,84, N 8,78.
Przykład XXXVIII. Wytwarzanie związku (154) o wzorze 91
A. Mieszaninę związku (151) (0,18 g, 0,43 mmola) i 10% Pd/C (0,18 g) w EtOH utrzymywano w atmosferze wodoru (balon) przez 30 minut, anastępnie przesączonojąi zatężono. Drogą chromatografii (3 1 heksan/EtOAc) otrzymano 0,09 g związku (153) w postaci przejrzystego oleju.
B. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (154) wytworzono z wydajnością 51% z użyciem 0,09 g związku (153).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 1,4 (m, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,97 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,85 (m, 3H), 7,08 (d, >8,3 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,90 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,17 (d, J=8,4 Hz, 2H).
IR (KBr) 3317, 3102, 2926, 1708, 1666, 1142 cm-1.
MS (FAB) m/e 366, 1815 dla C21H24N3O3 (obliczono 366,1815).
Przykład XXXIX. Wytwarzanie związku (161) o wzorze 93
A. Mieszaninę 6-bromotetralonu (156) (1,0 g, 4,4 mmola) i EtOH (10 ml) poddano w temperaturze pokojowej działaniu NaBH4 (1 g). Po 1 godzinie mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O Materiał organiczny zatężono do sucha i wyodrębniony surowy produkt rozpuszczono w bezwodnym DMF (10 ml) i poddano działaniu TBSCI (1,0 g, 6,6 mmola) i imidazolu (0,45 g, 6,6 mmola). Powstały roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej na noc, a następnie rozcieńczono EtOAc, przemyto H2O i zatężono. Wyodrębniony surowy produkt oczyszczono na krzemionce (heksan), w wyniku czego otrzymano 0,8 g związku (157) (52%) w postaci przejrzystego oleju.
B. Mieszaninę związku (157) (1,93 g, 5,7 mmola) i THF (25 ml) poddano w -78°C działaniu t-BuLi (8,4 ml 1,7M roztwór w pentanie). Po 30 minutach przez roztwór przepuszczono pęcherzykami strumień bezwodnego CO21 mieszaninę reakcyjnąogrzano do temperatury pokojowej Powstałą mieszaninę rozcieńczono H2O, zakwaszono IN HC1 i wyekstrahowano EtOAc Ekstrakty zatęzono i otrzymano 1,50 g surowego kwasu. Porcję tego materiału (0,5 g, 1,63 mmola) rozpuszczono w CH2C12 (2,0 ml) i powstały roztwór poddano działaniu alkoholu
181 905 benzylowego (0,19 g, 1,8 mmola), EDCI (0,34 g, 1,8 mmola) i DMAP (katalizator). Tę mieszaninę odstawiono na 2 godziny, a następnie rozcieńczono jąEtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość poddano działaniu TBAF (1,8 ml IM roztworu w THF, 1,8 mmola). Po 25 minutach mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,45 g związku (158) w postaci zasadniczo czystego oleju.
C. Mieszaninę związku (158) (0,45 g, 1,59 mmola), bromooctanu t-butylu (0,96 g, 4,9 mmola), benzenu (5 ml), 50% wodnego roztworu NaOH (5 ml) i Bu4NHSO4 (katalizator) mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Tę mieszaninę następnie rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość oczyszczono na krzemionce (5:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,44 g (69%) żądanego zalkilowanego produktu w postaci przejrzystego oleju. Mieszaninę tego materiału (0,44 g, 1,1 mmola), 10% Pd/C (0,44 g) i EtOH (10 ml) mieszano w atmosferze wodoru (balon) przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,29 g zasadniczo czystego związku (159).
D. Mieszaninę związku (159) (0,29 g, 0,94 mmola), EDCI (0,2 g, 1,0 mmola), 4-aminobenzomtrylu (0,12 g, 1,0 mmola), DMAP (katalizator) i CH2C12 (5 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Tę mieszaninę następnie rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i po chromatografu (2,5 · 1, heksan/EtOAc) otrzymano frakcje (0,28 g) zawierającą żądany amid (160) i związek, który uważano za symetryczny bezwodnik związku (159) Ten materiał zastosowano w następnym etapie.
E Materiał otrzymany w poprzednim etapie (0,28 g) roztworzono w pirydynie (20 ml) i TEA (2 ml) i powstały roztwór nasycono H2O. Otrzymaną mieszaninę odstawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczono ją EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową mieszaninę poddano chromatografii na krzemionce (EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,13 g czystego pośredniego tioamidu. Ten materiał poddano obróbce zastosowawszy sposób opisany w przykładzie IE i ostatecznie otrzymano 0,07 g czystego Boc-zabezpieczonego związku. Ten materiał roztworzono w TFA i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,056 g związku (161) lH NMR (300 MHz, CD3OD) 1,92-2,17 (m, 2H), 2,80-3,22 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 7,27 (d, >8,3 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,82 (d, >8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, >8,4 Hz, 2H)
IR (KBr) 3318, 3147, 1739, 1656, 1137 cm-1.
MS (FAB) m/e 368.
Przykład XL. Wytwarzanie związku (168) o wzorze 94
A. Mieszaninę związku(156) (1,25 g, 5,5 mmola), glikolu etylenowego (3,4 g, 55 mmoh), TsOH (katalizator) i benzenu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn, usuwając H2O, przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i powstały roztwór przemyto IN NaOH. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość oczyszczono drogą chromatografii (5:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 1,15 g (77%) związku (162) w postaci przejrzystego oleju.
B. Roztwór związku (162) (1,15 g, 4,3 mmola) i THF (15 ml) poddano w -78°C działaniu t-BuLi (6,3 ml 1,7M roztwór w pentanie, 10,7 mmola) w ciągu 30 minut, a następnie reakcję przerwano przez dodanie gazowego CO2. Pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczono ją w H2O. Powstałą mieszaninę zakwaszono stężonym HC11 wyekstrahowano EtOAc. Ekstrakty organiczne zatężono, a wyodrębniony surowy produkt roztworzono w CH2C12 (10 ml) i poddano działaniu alkoholu benzylowego (0,58 g, 5,4 mmola), EDCI (1,02 g, 5,4 mmola) i DMAP (katalizator). Powstały roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono go EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatęzono i surowąpozostałość poddano chromatografu na krzemionce. Otrzymano jedną frakcję (1,06 g) zawierającąw stosunku 1:1 żądany produkt (163) i alkohol benzylowy. Ten materiał był odpowiedni do użycia go w następnej reakcji.
C. Powyższą mieszaninę rozpuszczono w acetonie (20 ml), poddano działaniu IN HC1 (2 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 1 godzinę. Mieszani
181 905 nę rozcieńczono EtOAc i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Materiał organiczny zatężono i surowy produkt roztworzono w THF, a następnie dodano go w -78°C do mieszaniny fosfonooctanu t-butylodietylu (1,1 g, 4,93 mmola), NaH (0,1 g 60% dyspersja w oleju, 4,93 mmola) i THF (25 ml). Pozwolono by powstały roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano go w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i wyodrębniony surowy produkt oczyszczono na krzemionce (2,5:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,47 g związku (164) w postaci mieszaniny izomerycznych olefm.
D Mieszaninę związku (164) (0,47 g) 110% Pd/C (0,47 g) utrzymywano w atmosferze wodoru (balon) przez 2 godziny, a następnie przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,29 g zasadniczo czystego związku (165).
E. Mieszaninę związku (165) (0,29 g, 1,0 mmola) , EDCI (0,28 g, 1,5 mmola), kwasu p-cyjanobenzoesowego (0,12 g, 1,0 mmola), DMAP (katalizator) i CH2C12 (5 ml) utrzymywano w 100°C w szczelnie zamkniętej rurze przez 2 godziny, a następnie rozcieńczono jąEtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i pozostałość poddano chromatografu na krzemionce (80· 1, CHC13/THF), w wyniku czego otrzymano 0,28 g (69%) związku (166).
F. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (167) wytworzono z wydajnością 56% z użyciem 0,28 g związku (166).
G. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (168) wytworzono z wydajnością 91% z użyciem 0,22 g związku (167).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 1,5 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,35-2,55 (m, 3H), 2,95 (m, 3H), 7,05 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,93 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,15 (d, J=8,4 Hz, 2H)
IR (KBr) 3322, 3104, 1712, 1667 cm-1.
MS (FAB) m/e 352, 1654 dla C20H22N3O3 (obliczono 352, 1661).
Przykład XLI. Wytwarzanie związku (177) o wzorze 256
A. Mieszaninę związku (169) (3,5 g) i zasady Claisona (NaOH w EtOH) (75 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin, a potem pozostawiono ją do ochłodzenia się. Tę mieszaninę zatężono do 1/2 objętości i wodną pozostałość zobojętniono do pH 7 stężonym HC1. Mieszaninę wyekstrahowano EtOAc i połączone ekstrakty zatężono. Pozostałość roztworzono w THF/H2O (1:1,20 ml) i poddano działaniu K2CO3 (3,2 g, 23 mmoli) i chlorku CBz (3,92 g, 23 mmoh). Tę mieszaninę intensywnie mieszano przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczono ją EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość poddano acylowaniu Ac2O (5 ml) w pirydme (10 ml). Po 2 godzinach mieszaninę zatężono do sucha i pozostałość poddano chromatografii (3:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 6,42 g czystego związku (170).
B. Mieszaninę związku (170) (6,42 g, 19,75 mmola), MCPBA (4,27 g, 24,69 mmola) i CH2C12 (40 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO31H2O. Materiał organiczny zatężono, a surową pozostałość roztworzono w acetonie (450 ml) i poddano działaniu Nal (4 g). Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny, a następnie pozostawiono go do ochłodzenia się. Tę mieszaninę zatęzono, rozpuszczono w EtOAc, przemyto H2O i ponownie zatężono. Pozostałość poddano działaniu 0,lN LiOH (290 ml) w THF w ciągu 12 godzin. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O, a pozostały materiał organiczny zatężono. Po chromatografii (2:1, heksan/EtOAc) otrzymano 3,58 g związku (171).
C. Mieszaninę związku (171) (6,8 g, 2,6 mmola), TBSCI (0,43 g, 2,9 mmola), imidazolu (0,21 g, 3,2 mmola) i DMF (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i otrzymano zasadniczo czysty eter TBS. Mieszaninę tego materiału (0,98 g, 2,4 mmola) i THF (10 ml) poddano działaniu NaH (0,07 g 60% dyspersja w oleju, 2,6 mmola), a następnie odstawiono ją na 1 godzinę Mieszaninę reakcyjną poddano działaniu bromku benzylu (0,45 g, 2,6 mmola) i Bu4NI (katalizator) i odstawiono ją na 5 godzin, a następnie rozcieńczono ją EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono. Surową pozostałość roztworzono w THF i poddano działaniu
181 905
TBAF (2,9 ml IM roztworu w THF, 2,9 mmola). Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę rozcieńczono EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surowy matenał poddano chromatografu na krzemionce (1:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,94 g (95%) m związku (172).
D. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (68) (przykład XXIV B), związek (173) wytworzono z wydajnością 80% z użyciem 0,43 g związku (172).
E. Mieszaninę związku (173) (0,65 g, 1,16 mmola) i 10% Pd/C (0,65 g) w EtOH (10 ml) utrzymywano w atmosferze wodoru (balon) przez 2,5 godziny, a następnie przesączono i przesącz zatężono Surowy produkt roztworzono w CH2C12 (5 ml) i poddano działaniu EDCI (0,23 g, 1,2 mmola), kwasu p-cyjanobenzoesowego (0,18 g, 1,2 mmola) i DMAP (katalizator) Powstały roztwór utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczono go EtOAc Powstałąmieszaninę przemyto H2O, a następnie zatężono. Surowąpozostałość poddano chromatografii na krzemionce (1:2, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,32 g (71 %) związku (175).
F. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IE), związek (176) wytworzono z wydajnością 59% z użyciem 0,31 g związku (175).
G. Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (7) (przykład I F), związek (177) wytworzono z wydajnością 70% z użyciem 0,23 g związku (176).
ΉNMR (300 MHz, CD3OD) 2,85 (dd, J=5,4,16,4 Hz, lH),3,06(dd, J=4,4,16,5 Hz, 1H), 4,0-4,2 (m, 5H), 7,505 (d, J=8,25 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,92 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 2H).
IR(KBr) 3340, 1667, 1603, 1201 cm-1.
MS (FAB) m/e 370.
Analiza elementarna dla C21H20N3O7F3:
Obliczono: C 52,18, H4,17, N 8,69.
Stwierdzono· C 52,15, H4,02, N 8,54
Przykład XLII. Wytwarzanie związku (186) o wzorze 296
A. Do mieszaniny związku (178) (2,17 g, 13,4 mmola) i ghoksylanu sodowego (4,25 g, 37,4 mmola) dodano IN NaOH (50 ml, 50 mmoli). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, zakwaszono do pH 1 stężonym HC1, dodano 5N HC1 (200 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrophn przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono i powstały osad odsączono. Przesącz wyekstrahowano EtOAc, połączone ekstrakty przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią i otrzymano substancję stałą którą połączono z powyższym osadem, w wyniku czego otrzymano, bez dalszego oczyszczania 3,02 g (99%) związku (179) w postaci brązowej substancji stałej.
B W trakcie mieszania do roztworu związku (179) (0,95 g, 4,36 mmola) w lodowatym HOAc/H2O (2:1, 15 ml) dodano sproszkowanego cynku (1,0 g, 15,3 mmola). Tę mieszaninę ogrzano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a następnie ochłodzono ją do temperatury pokojowej, rozcieńczono EtOAc i przemyto kolejno IN HC1, H2O i solanką. Matenał organiczny wysuszono (MgSO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano bez dalszego oczyszczania 0,89 g (93%) związku (180) w postaci brązowej substancji stałej.
C. Związek (180) (0,88 g, 4,0 mmola) rozpuszczono w THF/EtOH (T4, 25 ml) i dodano difenylodiazometanu (0,97 g, 5,0 mmola) w postaci substancji stałej. Powstały czerwony roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni, a następnie ogrzewano go w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc, przemyto kolejno IN HC1, nasyconym roztworem NaHCO3, H2O i solanką wysuszono (MgSO4) i zatęzono pod próżnią Wyodrębniony surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym (230 - 400 mesh), eluując gradientowe toluenem/EtOAc, w wyniku czego otrzymano 0,77 g (50%) związku (181) w postaci brązowej substancji stałej
D. Do roztworu związku (181) (0,77 g, 2 mmole) w DMF (20 ml) dodano K2CO3 (0,276 g, 2 mmole) w postaci substancji stałej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny dodano w postaci substancji stałej a-bromo-p-tolunitrylu (0,40 g, 2,0 mmola) i powstały roztwór
181 905 mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto kolejno H2O, IN HC1, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką wysuszono (MgSO4) i zatęzono pod próżnią Surowy materiał oczyszczono drogą chromatografii preparatywnej na płytce z żelem krzemionkowym, eluując toluenem/EtOAc (8:2), w wyniku czego otrzymano 0,83 g związku (184) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
E. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I E), związek (181) wytworzono z wydajnością 41% z użyciem 0,8 g związku (184).
F. Zastosowawszy ogólny sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład I F), związek (181) wytworzono z wydajnością 41% z użyciem 0,8 g związku (185).
MS (FD) m/e 355.
Przykład XLIII. Wytwarzanie związku (190) o wzorze 297
A. Mieszaniną związku (2) (1,0 g, 3,95 mmola) i THF (20 ml) poddano działaniu LiA1H4 (0,30 g, 7,9 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 2 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej, a następnie reakcję przerwano przez dodanie H20115% NaOH. Powstałą mieszaninę przesączono i zatężono Otrzymany w ten sposób surowy materiał rozpuszczono w pirydynie (10 ml) i poddano go działaniu chlorku metylooksahlu (0,38 ml, 4,3 mmola). Powstałą mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczono ją EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość oczyszczono na krzemionce (3:1, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,65 g związku (187).
B. Mieszaninę związku (187) (0,65 g) i 10% Pd/C (0,65 g) w EtOH (10 ml) utrzymywano w atmosferze wodoru (balon) przez 2 godziny, a następnie całość przesączono i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano 0,45 g zasadniczo czystego związku (188).
C. Mieszaninę związku (188) (0,098 g, 0,42 mmola), NaH (0,018 g 60% dyspersja w oleju, 0,46 mmola) i THF (2 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplm przez 0,5 godziny, a następnie poddano ją działaniu l-t-BOC-4-(3-bromopropylo)piperydyny (0,141 g, 0,42 mmola). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin, a następnie rozcieńczono ją EtOAc i przemyto kolejno H2O i solanką. Materiał organiczny zatężono i wyodrębniony surowy produkt oczyszczono na krzemionce (1,51, heksan/EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,11 g związku (189).
D. Mieszaninę związku (189) (0,11 g, 0,25 mmola), NaOH (0,02 g, 0,5 mmola) i EtOH (5 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie zatężono. Pozostałość roztworzono w H2O i powstałą mieszaninę zakwaszono do pH 4 z użyciem KHSO4. Tę mieszaninę wyekstrahowano EtOAc i ekstrakty zatężano. Surowąpozostałość poddano działaniu THF (5 ml) w ciągu 1 godziny, a następnie zatężono. Pozostałość roztworzono w 0,lN HC11 poddanojąhofilizacji, w wyniku czego otrzymano 0,051 g związku (190).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 1,2-1,7 (m, 6H), l,8(m,2H), 1,95 (m, 2H), 2,9 (m,4H), 3,35 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 6,25 (m, 2H), 7,1 (m, 1H).
IR(KBr)2940, 1735, 1635, 1187 cm·1.
MS (FAB) m/e 347.
Przykład XLIV. Wytwarzanie związku (193) o wzorze 298
A. Mieszaninę związku (188) (0,19 g, 0,81 mmola), NaH (0,21 g 60% dyspersja w oleju, 0,89 mmola) i THF (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, a następnie poddano ją działaniu a-bromo-p-tolunitryhi (0,17 g, 0,89). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 8 godzin, a następnie rozcieńczono ją EtOAc i przemyto H2O. Materiał organiczny zatężono i surową pozostałość oczyszczono na krzemionce (1:1, heksan/ EtOAc), w wyniku czego otrzymano 0,22 g związku (191).
B Zastosowawszy sposób użyty do wytworzenia związku (6) (przykład IF), związek (192) wytworzono z wydajnością 44% z użyciem 0,22 g związku (191).
C. Mieszaninę związku (192) (0,12 g, 0,27 mmola), NaOH (0,22 g, 0,55 mmola), EtOH (5 ml) utrzymywano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie zatężono. Pozostałość rozpuszczono w H2O i powstały roztwór zakwaszono do pH 4 KHSO4. Ten roztwór poddano hofili
181 905 zacji, a surową pozostałość wyekstrahowano MeOH. Połączone ekstrakty przesączono i zatężono Wyodrębniony materiał poddano działaniu TFA (5 ml) w ciągu 1 godziny, a następnie całość zatężono. W ten sposób wyodrębniono 0,05 g związku (193).
Ή NMR (300 MHz, CD3OD) 2,91 (m, 2H), 3,272 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,6 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,8 (mn, J=8,3 Hz, 2H).
IR (KBr) 3336, 3114, 1668, 1506 cm1.
MS ((FAB) m/e 354.
Poniższe przykłady XLV - LII ilustrują preparaty środka farmaceutycznego według wynalazku.
Przykład XLV. Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z następujących składników:
mg/kapsułkę
Substancja czynna250,0
Skrobia305,0
Stearynian magnezowy5,0
Powyższe składniki zmieszano i mieszankę umieszczono w twardych kapsułkach żelatynowych (po 560 mg).
Przykład XLVL Tabletki wytworzono z następujących składników:
mg/tabletkę
Substancja czynna250,0
Celuloza mikrokrystaliczna400,0
Krzemionka koloidalna10,0
Kwas stearynowy5,0
Składniki zmieszano i sprasowano w tabletki o wadze 665 mg każda.
Przykład XLVII. Suchy proszkowy preparat do inhalacji wytworzono z następujących składników % wagowych
Substancja czynna 5
Laktoza 95
Substancję czynną zmieszano z laktozą i preparat umieszczono w inhalatorze do inhalacji suchym proszkiem.
Przykład XLVIIL Tabletki zawierające po 60 mg substancji czynnej wytworzono z następujących składników:
mg/tabletke
Substancja czynna 60,0
Skrobia 45,0
Celuloza mikrokrystaliczna 35,0
Poliwinylopirohdon (10% roztwór wodny) 4,0
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 4,5
Stearynian magnezowy 0,5
Talk 1,0
Razem 150,0
Substancję czynną, skrobię i celulozę przesiano przez sito nr 20 według norm amerykańskich i dokładnie zmieszano. Wodny roztwór poliwinylopirolidonu zmieszano z otrzymanym proszkiem i mieszaninę przesiano przez sito nr 16 według norm amerykańskich. Granulat wysuszono w 50 - 60°C i przesiano przez sito nr 16 według norm amerykańskich. Dodano sól sodową karboksymetylocelulozy, stearynian magnezowy i talk, uprzednio przesiane przez sito nr 30 według norm amerykańskich, i po zmieszaniu całość sprasowano w tabletkarce w tabletki o wadze 150 mg każda.
181 905
Przykład XLIX. Kapsułki zawierające po 80 mg substancji czynnej wytworzono z następujących składników:
Substancja czynna
Skrobia
Stearynian magnezowy
Razem mg/kapsułkę 80,0 109,0 1,0 190,0
Substancję czynną, skrobię i stearynian magnezowy dokładnie zmieszano i przesiano przez sito nr 20 według norm amerykańskich. Mieszanką napełniono twarde kapsułki żelatynowe (po 190 mg).
Przykład L. Czopki zawierające po 225 mg substancji czynnej wytworzono z następujących składników:
Substancja czynna
Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych
Razem mg/czopek 225
2000
2225 mg
Substancję czynną przesiano przez sito nr 60 według norm amerykańskich i wytworzono suspensję w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych, uprzednio stopionych z użyciem minimalnej ilości ciepła. Mieszaninę wlano do formy czopkowej do wyrobu czopków o nominalnej wadze 2 g i pozwolono, by wystygła.
Przykład LI. Zawiesiny zawierające po 50 mg substancji czynnej w 5 ml dawce wytworzono z następujących składników
Substancja czynna 50,0 mg
Żywica ksantanowa 4,0 mg
Sól sodowa karboksymetylocelulozy (11%)
+ celuloza mikrokrystaliczna (89%) 50 mg
Sacharoza 1,75 g
Benzoesan sodowy 10,0 mg
Środek smakowo-zapachowy q.v.
Barwnik q.v.
Oczyszczona woda do ogółem 5,0 ml
Substancję czynną sacharozę i żywicę ksantanowąprzesiano przez sito nr 10 według norm
amerykańskich i zmieszano z uprzednio wytworzonym roztworem celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej karboksymetylocelulozy w wodzie. Benzoesan sodowy, środek smakowo-zapachowy i barwnik rozcieńczano wodą i dodano w trakcie mieszania, a następnie dodano tyle wody, by uzyskać pożądaną objętość.
Przykład LII Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z następuj ących składników
Substancja czynna
Skrobia
Stearynian magnezowy mg/kapsułkę 150,0 407,0
3,0 mg
Powyższe składniki zmieszano i mieszankę umieszczono w twardych kapsułkach żelatynowych (po 560 mg).
Wzór Ιο
Wzór Ib
181 905
ΝΗ
ch3
Wzór 2
ΝΗ
νη2
Wzór 3 Ο —S—ΟΗ
Ο
Wzór ^Η
Ρ—ΟΗ
Wzór 5
ΟΗ
Wzór 6 —Ο—Ρ—ΟΗ
ΟΗ
Wzór 7 Ο
P0WNR
OH Wzór 8 —Ο—Ρ—Ο—(CH2L—Ν—R
ΟΗ
Wzór 9
181 905
Wzór 10
O
II —C—OH
Wzor 11
HO
Wzór 13
Wzór 12
Wzór 15
Wzór 19
Wzór 21
Wzór 29
Wzor 31
Wzór 32
Wzor 33
Wzór 36
181 905
wzór 37
wzór 4Γ wzór 40'
wzór 42'
O wzór 45'
181 905
Wzór 39 0
Wzór 40 O
Wzór 41 O
Wzór 45
Wzór 44 O
Wzór 48
Wzor 52
Wzór 43 O
Wzor 46
Wzor 47
Wzór 49
Wzór 51
181 905
-c—o— II o
Wzór 54
Wzór 55 podstawnik nieprzeszkadzojocy (rodnik zasadowy)
Wzór 56
Wzór 58
181 905
181 905
Wzór 68
181 905
Wzór 71
181 905
Wzór 74
181 905
181 905
181 905
181 905
Wzór 87
181 905
Wzór 90
181 905
Wzór 92
Wzór 93 O
181 905
Wzór 96
181 905
181 905
Wzór 103
181 905
ΝΗ
Wzór 104 Ο
Wzór 105 Ο
181 905
Wzór 110
181 905
Wzór 113
181 905
181 905
ΝΗ
Wzór 120
Wzór 121
181 905
NH RHN
RO
Wzór 120 O
-(1) R=H
R0
O Λοχ
O Wzór 121 t—(3α) R=Bn, X=Buf (3b) R=Bn, X=Me L^(41R=H, X=Bu‘
NC
ΟΧ (5)
Wzór 123 -(6)R=Boc,X=Buł , O
Wzór 122
Sch
Wzór 124 O —(4) R=H
NG
NG
(9a>pCN (9b)=m CN
Ń'©0^
Wzór 126 O (10o-b)
NG
A
RHN
RHN 9
Wzór 127 O —(110-b) R=Boc, X= Bu1 Mi2a-b)R=X=H
Wzór 128 (13o-b) 5 c h & m a t
0X
O l^*OX Wzór 129 O —(Uo-b) R=Boc, X = B©
181 905
Mjz. Q i—(21) R=Boc,X=B<jl Schemat 3
L*(22)R=H b cn e m a t j
181 905
ΒηΟ
Wzór 140 O (2)
ΒηΟ
NC
e
Wzór 142 C[ (37) NYR
Wzór 141 O X (30a-e)X=0 (31a-e) X=H,0Me
BnO
N
Wzór 143 0 (31g)
Wzór 145 (34a-g)
NH
N^R CO2Buf
Me
R’HN
N^R
NVR Wzór 144 O Μ3Ο2Βΐ?
—(32o-g) R=Bn
Wzór 146 r— (35a-g)R=Boc,X=Buł
L*-(36a-g) R=X=H
MeO
Wzór 147 (38)
MeO
Wzór 148 (39)
CO2Et
RO
NC
Yl
Wzór 149 (40)R=Me
CO2Et (43)R=Bul,Y=Et (44) R=Bu\Y=H (45)R=H, Y=H
U2) C°2Et 0
Wzór 151 Cq2y
Schemat 6
181 905
(47)R=BiJ (48) R=H (49) R = But X=Boc (50) R=H X=H
r— (52)R = Boc,X=But
L*(53) R = X = H
Schemat 8
181 905
kAA0 Wzór 160 (60) BocN^ LII Wzór 165 (67) h3co^^ —L I L Wzór 161 (61) 9--- LII Wzór 162 (62)
’’ (67) BocN^i i Wzór 166 (6Θ) hn^ v <Α^θγΑ Wzór 167 (69) Schemat 9 (d.c na następnej stronie) nc T 'O^CO2Bul Wzór 163 i— (63)R = H ^-(64) R=CH2 CO 2Bu( NH RHN ii * O^C02H ^^O^CChR· Wzór 164 i—(65)R=Boc R=BJ ^(66) Ρ=Ρ·=Η
Schemat 9
181 905
Wzór 38 (72)
(71)
N^CCW H
Schemat 10
NC
BocHN
OH
Wzór 171 (63)
N^C02Buł Boc
।—(74) R=H ---L* (75)R=Ac (76)R=Boc«^
H2N
Wzór 174 (77)
NH
H2N
N^CO2H
Wzór 89 H Z (78)
O
Wzór 176 AC (79)R=Boc R = Bu( o t 11
181 905
CbzNH
Wzór 178 (82)
CbzNHyr^ m
Wzór 180 (84)
Wzór 179 (83)
Schemat 12 (d.c na następnej strome) (84)
Wzór 90
Wzór 182 (86)
C02Bul
(87) (88)
Schemat 12
181 905
CBzRN^
CBz(Bn)N
Wzór 185 —(82) R=H
Wzór 186
R”R’N
CO2But
Wzór 188
Cbz(Bn)N
91)R=Bn.R=Cbz ,92)R'=R=H
Wzór 187
(93) r—(94)R=Boc R=Bul
Schemat 13
(100) R= Boc R”=Et—i (101) R=H R=Et (102) R = R=H —--AcNHv^<> UęUcOOH
Wzór 192 O (97)
Wzór 197 O r—(104)R=Boc R’=Et—i
L—(105)R'=H R=Et (106)R'=R=H
Schemat 14
181 905
I— (108)R'=Boc R=Et—| *(109)R*=H R'=Et (110) R'=R=H^--(111)
Wzór 201 O (112)R*=Boc R=Et—i (113) R=H R=Et (11A) R'=R = H ---15
181 905
CN
Wzór 206 O
S c h e m o t 17
(124) Π25)
I— (128)R'=Boc R=Et—i (-=-(129) R'=H R=Et
Schemat 18 (130)iR'=R=H —--181 905
Wzór 140 O (2)
S c h e m a t
Wzór 214
(131)R-Boc (132) R=CH2CO2But
RO aJK/NBoc
Wzór 215
Wzór 218 ।—(139)R=Bn R'=Buf
L*-(140)R=R'=H
ULn^COjBu1
Wzór 219 r— (132)R = Bn
L-(133) R = H
Schemat 20
Wzór 220 (134)
Wzór 85 (135)
Schemat 21
181 905
Wzór 222 O
Wzór 223 (143) (141) R = Ac
Wzór 225 (145)
Wzór 224 (144)
BocHN
h2n
N^CChBU
Wzór 226 (146)
N-C02H
Wzor §7 (147)
O2N
oo CO2Et
Wzór 228
Wzór 229 (149)
OTBS (148)
Schemat 23
181 905
Schemat 24
Schemat 25
181 905
R'HN
OR1
CbzHN
Wzór 249 i—(169) R’=Ac R=H ^(170) R'=Cbz R=Ac
OH
Cbz(Bn)N
O
Wzór 252 (173)
OBuł
Cbz(Bn)N
Wzór'250 (171)
Wzór 251 (172)
OTBS
NC h2n
O
Wzór 253 (174)
NH
H2N
NH BocHN
^OBu*
Wzór 254 (175)
O
Wzór 256 (177)
O
Wzor 255 (176)
OBu*
181 905
(184)
Wzór 258 O
Wzór 261 O r—(180) R=H ^(181) R = CH(Ph)2
i—(185)R = Boc R'=CH(Ph)2 AieejRsRAH |—(182)R=Boc R=CH(Ph)2 *-Ml83) R = R'=H
Schemat 28
Wzór 266 O ।—(192)R=Boc R'=Me ^(193) R'=R = H
Schemat 29
181 905
181 905
ΝΗ
ΝΗ
181 905
ΝΗ
181 905
181 905
Wzór 288 o
Wzór 291
181 905
Wzór 295
181 905 η2ν
co2h
TFA
Wzór 296
HN
•HCl
. O Νγ\)Η h2n
Wzór 297
Wzór 298
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki bicykliczne o ogólnym wzorze 1, w którym w pierścieniu B symbole B t, B2 i B4 oznaczają atom węgla, i B3 oznacza atom węgla lub atom azotu, R3 jest wybrany spośród grup o wzorach 31,32,33,34,35,36,37,38,39', 40*, 41', 42', 43', 44', 45', 46', 47', n oznacza liczbę 3-6, a Rg sąjednakowe lub różne i niezależnie oznaczająatom wodoru i =0, przy czym gdy Ro oznacza =0, to wówczas musi być przy B4, grupa mostkowa -L- jest wybrana z grupy składającej się z -CO, -CH=CH, -CH2-CH2-, -C0-NH-, -CH2-0, -CH2-NH-CO-, i -CH2-CH2-CH2-O-, a Q jest wybrany z grupy składającej się z amidynofenylu, amidynopodstawionego fluorofenylu, guanidynofenylu i pirydylu a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole korzystnie chlorowodorki, trifluorooctany oraz estry korzystnie etylowe.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym bicykliczny układ pierścieni A i B jest wybrany spośród grup o wzorach 13, 15, 19, 29.
  3. 3. Nowe związki bicykliczne o ogólnym wzorze 59, w którym w pierścieniu B symbol Bj oznacza atom węgla lub tlenu, B2 i B4 oznaczająatom węgla, a B3 oznacza atom węgla lub azotu z tym założeniem, żejeśh Bj oznacza atom tlenu, B3 nie może oznaczać atomu azotu, R3 jest wybrany spośród grup o wzorach 31,32,33,34,35,36,37,38,3%4σ, 41', 42', 43', 44', 45', 46', 47', n oznacza hczbę 3-6, a Κθ sąjednakowe lub różne i niezależnie oznaczająatom wodoru i =0, przy czym gdy Rg oznacza =0, to wówczas musi być przy B4, grupa mostkowa -(L)- wybrana jest z grupy składającej się z -C=C-, -CH=CH, -CH2-CH2-, -C0-NH-, -CH2-O, -CH2-NH-C0-, i -CH2-CH2-CH2-O-, Q, oznacza grupę zasadową wybraną z grupy amidyno i guanidyno, R20 są niezależnie wybrane z atomu wodoru i fluoru, z tym założeniem, że tylko jeden R20 może być atomem fluoru, p oznacza hczbę 6.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, będący zawierającym układ pierścieniowy izochinoliny związkiem o wzorze 60.
  5. 5. Związek według zastrz. 3, będący zawierającym układ pierścieniowy tetraliny związkiem o wzorze 61.
  6. 6. Związek według zastrz. 3, będący zawierającym układ pierścieniowy tetralonu związkiem o wzorze 62.
    7 Związek według zastrz. 3, będący zawierającym układ pierścieniowy dihydronaftalenu związkiem o wzorze 63.
  7. 8. Związek według zastrz. 3, będący zawierającym układ pierścieniowy naftalenu związkiem o wzorze 64.
  8. 9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynnąi co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczany nośnik tej substancji, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek bicykliczny o ogólnym wzorze 1, w którym w pierścieniu B symbole Bb B21 B4 oznaczająatom węgla, i B3 oznacza atom węgla lub atom azotu, R3 jest wybrany spośród grup o wzorach 31,32,33,34,35,36,37,38,39', 40\ 41', 42', 43', 44', 45', 46', 47', n oznacza liczbę 3-6, a Rg sąjednakowe lub różne i niezależnie oznaczająatom wodoru i =0, przy czym gdy Rg oznacza =0, to wówczas musi być przy B4, grupa mostkowa -L-jest wybrana z grupy składającej się z -C=C-, -CH=CH, -CH2-CH2-, -CO-NH-, -CH2-O, -CH2-NH-CO-, i -CH2-CH2-CH2-O-, a Q jest wybrany z grupy składającej się z amidynofenylu, amidynopodstawionego fluorofenylu, guanidynofenylu i pirydylu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole korzystnie chlorowodorki, trifluorooctany oraz estry korzystnie etylowe.
    181 905
PL94304388A 1993-07-22 1994-07-21 Nowe zwiazki bicykliczne i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL181905B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9622093A 1993-07-22 1993-07-22
US08/255,821 US5618843A (en) 1993-07-22 1994-07-08 Glycoprotein IIb/IIIa antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304388A1 PL304388A1 (en) 1995-01-23
PL181905B1 true PL181905B1 (pl) 2001-10-31

Family

ID=22256420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94304388A PL181905B1 (pl) 1993-07-22 1994-07-21 Nowe zwiazki bicykliczne i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5618843A (pl)
EP (1) EP0635492B1 (pl)
JP (1) JPH08188564A (pl)
KR (1) KR100347278B1 (pl)
CN (2) CN1057292C (pl)
AT (1) ATE225337T1 (pl)
AU (1) AU685807B2 (pl)
BR (1) BR9402916A (pl)
CA (1) CA2128348A1 (pl)
CO (1) CO4230241A1 (pl)
CY (1) CY2309B1 (pl)
CZ (1) CZ174094A3 (pl)
DE (1) DE69431462T2 (pl)
DK (1) DK0635492T3 (pl)
ES (1) ES2183830T3 (pl)
FI (2) FI106854B (pl)
HU (1) HUT70397A (pl)
IL (1) IL110172A (pl)
MY (1) MY115315A (pl)
NO (1) NO302885B1 (pl)
NZ (1) NZ264060A (pl)
PE (1) PE10995A1 (pl)
PL (1) PL181905B1 (pl)
PT (1) PT635492E (pl)
RU (1) RU2140907C1 (pl)
TW (1) TW450953B (pl)
UA (1) UA46692C2 (pl)
YU (1) YU49070B (pl)
ZA (1) ZA945251B (pl)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7102394A (en) * 1993-06-09 1995-01-03 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
WO1996013497A1 (en) * 1994-11-01 1996-05-09 Terumo Kabushiki Kaisha Tetrahydroisoquinoline derivative and medicinal preparation containing the same
WO1996018602A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
EP0832069B1 (en) * 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
MX9709914A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
TW363051B (en) * 1995-08-31 1999-07-01 Mitsui Toatsu Chemicals Substituted amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same
CA2233204A1 (en) 1995-09-29 1997-04-03 Joseph A. Jakubowski Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
DK0902785T3 (da) * 1996-04-30 2002-10-07 Pfizer Fremgangsmåder og mellemprodukter til fremstilling af 4'-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylsyre-[2-(2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl]amid
AU3261097A (en) * 1996-06-21 1998-01-14 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives and their use in the treatment of thrombotic disorders
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
CA2258915A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Michael Robert Wiley Anticoagulant agents
US6686350B1 (en) 1996-07-25 2004-02-03 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
SG124234A1 (en) * 1996-07-25 2006-08-30 Biogen Idec Inc Cell adhesion inhibitors
ES2270475T3 (es) * 1996-11-27 2007-04-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Nuevos antagonistas de receptores de integrina.
US6077850A (en) 1997-04-21 2000-06-20 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran analogs for the treatment of inflammation
US6034256A (en) * 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
WO1998055142A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Eli Lilly And Company Methods for treating thrombotic disorders
US6089001A (en) * 1998-03-17 2000-07-18 Hurst; Richard F. Inclined tray bottle traying machine
CA2333927A1 (en) 1998-04-01 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
EP1122252A4 (en) * 1998-10-16 2002-06-26 Takeda Chemical Industries Ltd CONDENSED HEREROCYCLIC NITROGEN COMPOUNDS; MANUFACTURING PROCESS AND AGENTS CONTAINING THEM
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
US6344484B1 (en) 1999-02-12 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tyrosine alkoxyguanidines as integrin inhibitors
CA2378860A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 American Home Products Corporation Bicyclic antagonists selective for the .alpha.v.beta.3 integrin
WO2001044172A1 (en) * 1999-12-15 2001-06-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
US20020019394A1 (en) * 2000-03-24 2002-02-14 Wenhao Li Bicyclic sulfonyl amino inhibitors of factor Xa
US6469026B2 (en) 2000-03-24 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
US6486174B2 (en) 2000-08-07 2002-11-26 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid alkoxyguanidines as integrin antagonists
AU2001288485A1 (en) * 2000-08-29 2002-03-13 Balekudru Devadas Compounds containing a bicyclic ring system useful as alpha v beta 3 antagonists
US6613930B2 (en) 2000-12-13 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing 3-cyano-and 4-cyano- benzoic acid derivative compounds
EP1360170A1 (de) * 2001-02-02 2003-11-12 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Carbonsäureamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
CA2445160A1 (en) * 2001-04-24 2002-10-31 Aryx Therapeutics Coumarin derivatives to be used as anticoagulants
EP1501804B1 (en) * 2002-04-26 2009-08-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoquinoline derivatives mao-b inhibitors
CN100395237C (zh) 2003-03-03 2008-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
BRPI0410746A (pt) * 2003-05-19 2006-06-27 Irm Llc compostos e composições imunossupressoras
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0413923A (pt) * 2003-08-29 2006-11-07 Ono Pharmaceutical Co composto capaz de ligar o receptor de s1p e uso farmacêutico do mesmo
US7825109B2 (en) 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
WO2005039591A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as mao-b inhibitors
EP2371811B1 (en) * 2004-12-13 2014-10-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinecarboxylic acid derivative and medicinal use thereof
JP2008531709A (ja) 2005-03-01 2008-08-14 ワイス シンノリン化合物および肝臓ｘ受容体調節物質としてのそれらの使用
KR20080031383A (ko) 2005-07-05 2008-04-08 베이커 메디컬 리서치 인스티튜트 항응고제 및 그의 용도
RU2330663C2 (ru) * 2006-07-17 2008-08-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО БГМУ РОСЗДРАВА) Способ защиты миокарда при операциях с использованием искусственного кровообращения
WO2008030618A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
CL2007003693A1 (es) * 2006-12-22 2008-06-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de pirido [3,2-b] [1,4] tiazina; composicion farmaceutica que contiene dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
TWI425945B (zh) * 2007-05-28 2014-02-11 Seldar Pharma Inc 四氫異喹啉－１－酮衍生物或其鹽
US20100280594A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Medi-Solve, Llc Antithrombotic Neurovascular Device Containing a Glycoprotein IIB/IIIA Receptor Inhibitor for The Treatment of Brain Aneurysms and/or Acute Ischemic Stroke, and Methods Related Thereto
RU2435526C2 (ru) * 2009-07-20 2011-12-10 Федеральное государственное учреждение "Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" Способ интраоперационной оценки эффективности защиты миокарда при коррекции врожденных пороков сердца
CN104276934B (zh) * 2014-09-26 2016-03-02 浙江大学宁波理工学院 4,8-二羟基-1-四氢萘酮的化学合成方法
CN104355979B (zh) * 2014-09-26 2016-05-04 浙江大学宁波理工学院 4-羟基-8-(2，3-二羟基丙氧基)-1-四氢萘酮及合成方法
CN104276935B (zh) * 2014-09-26 2016-05-04 浙江大学宁波理工学院 4-(3-羟基丙氧基)-8-羟基-1-四氢萘酮及合成方法
CN114315651A (zh) * 2021-12-29 2022-04-12 安徽昊帆生物有限公司 对胍基苯甲酸盐酸盐的制备方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS591415A (ja) * 1982-06-28 1984-01-06 Mochida Pharmaceut Co Ltd 循環系疾患治療剤
GB2164643B (en) * 1984-07-27 1988-11-02 Boehringer Biochemia Srl Tricyclic dihydropyridazinones and pharmaceutical compositions containing them
US4681889A (en) * 1985-12-02 1987-07-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating cardiovascular disease with calcium channel antagonists
DE3610643A1 (de) * 1986-03-29 1987-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4920133A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920132A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920130A (en) * 1987-11-02 1990-04-24 Rorer Pharamceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US5039805A (en) * 1988-12-08 1991-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Novel benzoic and phenylacetic acid derivatives
SU1696428A1 (ru) * 1989-06-15 1991-12-07 Харьковский государственный университет им.А.М.Горького Анион-радикальна соль 2-метил-7,7, - 8,8-тетрацианохинодиметана в качестве добавки к провод щим органическим материалам
SU1728242A1 (ru) * 1989-07-18 1992-04-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко Способ получени 3-амино-1/2Н/-изохинолонов
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
JPH0747582B2 (ja) * 1989-12-11 1995-05-24 杏林製薬株式会社 キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法
EP0435235B1 (en) * 1989-12-28 1995-03-08 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof as protease inhibitors.
US5064814A (en) * 1990-04-05 1991-11-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
US5041453A (en) * 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
EP0593603B1 (en) * 1991-06-28 2002-11-20 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
AU7102394A (en) * 1993-06-09 1995-01-03 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU6750094A (en) 1995-02-02
IL110172A (en) 2001-10-31
AU685807B2 (en) 1998-01-29
EP0635492B1 (en) 2002-10-02
UA46692C2 (uk) 2002-06-17
NO942734L (no) 1995-01-23
PE10995A1 (es) 1995-05-08
HUT70397A (en) 1995-10-30
CY2309B1 (en) 2003-11-14
NZ264060A (en) 1997-08-22
RU2140907C1 (ru) 1999-11-10
JPH08188564A (ja) 1996-07-23
TW450953B (en) 2001-08-21
DK0635492T3 (da) 2003-02-03
CN1274723A (zh) 2000-11-29
ATE225337T1 (de) 2002-10-15
EP0635492A1 (en) 1995-01-25
MY115315A (en) 2003-05-31
PL304388A1 (en) 1995-01-23
YU49070B (sh) 2003-08-29
FI943478A7 (fi) 1995-01-23
NO942734D0 (no) 1994-07-21
ES2183830T3 (es) 2003-04-01
FI20000648A7 (fi) 2000-03-20
ZA945251B (en) 1996-01-18
KR100347278B1 (ko) 2002-11-23
CN1108248A (zh) 1995-09-13
DE69431462D1 (de) 2002-11-07
US5618843A (en) 1997-04-08
YU46694A (sh) 1997-05-28
KR950003276A (ko) 1995-02-16
HU9402156D0 (en) 1994-09-28
CN1057292C (zh) 2000-10-11
FI106854B (fi) 2001-04-30
PT635492E (pt) 2003-02-28
CO4230241A1 (es) 1995-10-19
CZ174094A3 (en) 1995-09-13
FI943478A0 (fi) 1994-07-22
CA2128348A1 (en) 1995-01-23
FI106858B (fi) 2001-04-30
DE69431462T2 (de) 2003-07-31
NO302885B1 (no) 1998-05-04
BR9402916A (pt) 1995-04-11
IL110172A0 (en) 1994-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181905B1 (pl) Nowe zwiazki bicykliczne i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL
US6472405B1 (en) Glycoprotein IIB/IIIA antagonists
US6020362A (en) Glycoprotein IIB IIIA antagonists
US5786373A (en) Fibrinogen receptor antagonists
CA2176037C (en) Antithrombotic amidinophenylalanine and amidinopyridylalanine derivatives
JP2003514777A (ja) フィブリノゲン依存性血小板凝集の阻害剤としてのピリジル含有スピロ環化合物
EP0655439A2 (en) 5,6-Bicyclic glycoprotein IIb IIIa antagonists useful in inhibition of platelet aggregation
AU2009254257B2 (en) Macrocyclic urea and sulfamide derivatives as inhibitors of TAFIa
RS50553B (sr) Derivati imidazola kao tafia-inhibitori
KR100620406B1 (ko) 콜린작용 활성을 강화시키기 위한 아미드 화합물
KR19980703601A (ko) 당단백질 IIb/IIIa 길항제
US6664293B2 (en) Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
CN101258130B (zh) 作为胰岛素样生长因子-1受体抑制剂的异喹啉
UA43822C2 (uk) Циклопептиди як інгібітори інтегрину, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція і спосіб її одержання, спосіб лікування
US6448269B1 (en) Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5559150A (en) N,N-disulfonylated aminobenzene carboxlic acids and the use thereof as thrombin inhibitors
US5625093A (en) Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
EP1676840A1 (en) 5-HT7 Receptor antagonists
MXPA01008252A (en) Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
CA2966583A1 (en) Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders