TW450953B - Glycoprotein IIb/IIIa antagonists - Google Patents

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Joseph Anthony Jakubowski
Michael Dean Kinnick
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4备9另兵為75&專利 申猜案 中文說明書修正頁（89年4月）A7 B7 五、發明説明（丨） 修正補充
經濟部中央樣率局貞工消费合作杜印製 相關甶譜窩夺百荥老 本案為專利察08/096,220，公告於07 /22/93之部份續篇 0 發明頜城 本發明是有關可充作豳蛋白I b/ HI a拮抗劑以預防血栓 形成之二環化合物。 鈕职茜碧 最普堤的血管疾病狀況是和血小板有關之血路供應雯窄 •如動脈粥樣硬化及動脈硬化、急性心肌梗塞-慢性穩定 性心絞痛、不穩定性心絞痛、暫時絕血發作及中風*周邊 血管疾病、動脈血检、子癎先兆、栓塞、血管造形術後的 再狹窄、頸動脈内膜切除術、血管移植物之吻合、等：這 些狀況代表是由於血小板在血管壁上活化作用所啟動之各 樣失調症= 咸信血小板钻連及凝集作用是血栓形成的重要部份。此 活性由許多血小板钻連餹蛋白所調介。血纖維蛋白原、纖 維網蛋白及其他凝血因子之结合位置係位在血小板膜豳蛋 白複合钧]I b / M a上。當血小板為激動劑所活fb時•如凝 血酶，則G P E b / H a结合位置可為血纖維.蛋白原所利用， 最後造成血小板凝集作用及血塊形成。 到目前為止已提供使用各種治療劑未阻斷這些血拴肜成 位置。 美國專利案No. 5,046,814教示N -甲胖基六氫吡啶羧基 環狀胺基酸衍生物可充作抗血栓劑： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) > il·— ·
.IT 本紙張尺度通用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 第83106357號專利申請案 中文說明軎修正頁（89年4月）八7 B74-5 eS5-3-五、發明説明（2 )
經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 美國專利5, 039 , 805教示各種笨甲酸及笨基醋餞衍生物 ，可抑制血缴维蛋白原與其受fil，醣蛋白Ib/EIa之结合 〇 含有7員環之二環化合物在PCT國際專利案v〇 93/ 00095中被視為是血繼维蛋白原拮抗劑。 EP 456835描述具有稠合六員環之二環化合物（鸣唑啉 -3 -垸酸衍生物），據報告其在血小板凝集怍用上具有抑 制作用。 PCT國際案W0 93/0 8 1 7 4描述非肽之整合素Untegrin) 抑制劑，其為二環的6及7員调合環系，在指示阻斷血小 板凝集作甩之疾病中具有療效。 暗啉化合物在專利文獻中已示出具有各樣的醫學用途， 如，歐洲專利案0 31 5 399 ;美國專利案No 5,041，45 3 ; PCT 專利累；J0 89/04303 ，RPCT 專利察 Ϊ0 89/04304 描 述喧啉衍生物可充作具有抗炎及抗過敏持性之脂肪氧合酶 抑制劑及/或白三烯拮抗劑：這些化合物必須含有三画芳 族環，各自為氧、或硫、及可能其他基圃所中斷： 在心血管及腦血管治療的領域中有不同作甩物之需求. 其可用於預防及治療拴塞， 本發明是發現到某些斩穎的二環化合物可阻斷G P H b / la血纖维蛋白原受體，由是抑制血小板凝集及接下來血 佺之肜成：含有本發明二環化合物之藥學姐合物可抑制凝 集作甩，由此可用於凝血酶原疾病之預防反治療，如心肌 梗塞，心绞痛、中風、周逄動脈疾病、瀰漫性血管内凝血 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本瓦 C, 訂 本紙浪尺度適用令國國家標準（CMS ) A4说格（210X297公釐） Μ δ 3 1 0 6 3 5 7號專利申請案 45 09¾¾說明書修正頁挪年以^; 五、發明説明（p) a靜脈拴塞 發明耍點 本發明是一種新穎的二環ib合物，其核由二個稠合的六 員環，A及B >所形成，由式（I )代表如下文般定義，及 其所有蔡學上可接受的盩類、溶劑化物反脂族詣前藥衍生 均： Λ … Α3 (Rio)
A i B 33. (H〇)h 'R3 (请先聞讀背*之注意Ϋ項再填寫本頁) 本發明另一方面是含有本發明斩穎二環化合物之藥學組 合物。 本發明另一方面洚對晡乳動物投予本發明二環化合钧， Μ抑制血小板凝集、抑制血墦维蛋白原结合，或預防血栓 形成之方法。 本發明另一方面是治療人類Κ舒緩下列疾病病理作甩之 方法*包括：動脈粥樣硬化及動脈硬化，急性心肌梗塞、 慢性穩定心绞痛、不毽定心绞痛、暫時絕血發作及中風、 周邊血薈疾病、動脈拴塞、子癇先兆、插栓、血管造彤術 後之再狹窄，頸動脈内膜切除術、及血管移植物之再吻和 ;其中方法包括對該人類投予本發明新窺的二環化合物。 薛明詳钿銳明 此中所用的"垸基"涤指1至1 0個碳原子之單價直或分 支鍵基圑，包括下列担不限於此：申基、乙基、正丙基、 本紙張尺度遗用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 tl 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 45 095 3 A7 _B7_ 五、發明説明U ) \ 異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正己基等。 此中所用的"經鹵取代之烷基#係指如前所定義之烷基 •為埋自氟、氛、溴及《的一、二或三個鹵原子所取代。 此種基囿之實例包括«甲基、澳乙基、三概甲基等。 所諝Λ芳基^當單獮使用時表示不論是否稠合之碳環芳 族基《。較佳之芳基包括：苯基、萘基、職苯基、菲基、 桊並萘基等。 所諝*纆取代之芳基〃表示芳基為一、二或三届埋自下 列之取代基所取代：包括鹵、羥基、經保護之羥基、氰基 、硝基、Ci-C10烷基、Ci-Cw烷氧基、三氟甲基：胺基、 胺基甲基等。此基Η之實例為：4-氯苯基、2-甲基苯基、 3-甲基-4-羥基苯基、及3-乙氧基苯基。 所頡*芳烷基"•表示具有所示碳原子数之一、二或三芳 基基圃*接附至具所示碳原子數之烷基基ffl上。典型的芳 烷基是笮基。 所旗 '"烯基〃此中所用的係指有由2至6儸碳原子之軍價 直或分支鍵基團，含有碳雯鐽•包括下列但不限於此： 1_丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、卜丁烯基、 2-丁烯基等。 所諝 > 伸烷基#如此中所用的係指由1至10儸磺原子之 二價直或分支鍵基圄•包括下列但不限於此：-CH2-、 -(CHa)a- ' -(CHa)3-、-CH(CH3)_、-CH(C2Hb)-、 -CH(CHS)CH2-，等。 所諝 '"伸烯基〃如此中所用的偽指2至10個碳原子之二 -7- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公§ ) --------I^r-裝------訂-----〇線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 450953 A7 B7 五、發明説明（5 ) 價直或分支鍵基，含有碳-碳雯鍵》包括下列但不限於此 :-CH=CH-、 -C(CHs)=CH-、 CH=CH-CH2-、 -CH = C(CH3)-CHz-、-CHaCfHC^CHzKHa、等。 所諝"伸炔基#如此中所用的係指含有碳磺叁鐽之由2 至10届碳原子之二價直或分支鐽基*包括下列但不限於ft ♦ * -Cs= c- ， C==C-c- CH, (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 等 所麻 '"甲胖基#係指具K下结鳙式之基丽
nh2 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 所諝'"鐮性基囿#係指為質子受者之有機基暖。供說明 之鐮性基®有·•甲胖基、六氫吡啶基、胍基、及胺基。 所諝"鹼性基"•係指含一儷K上鐮性基團之有檐基團。 螓性基可僅含一個_性基B。 所諝'"酸性基®"侏指為質子供者之有槲基囫。可供說 明之醭性基圈包括 -0線 本紙張尺度適用中團B家櫟準（CNS > A4規格（2丨OX297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（6 0丨丨 -S-OHII 〇
N
N N- 0 Η *0-
Ρ——OHI OH 〇个 -ρ-OH OH
0 i R T P 0 (€Η2)ττ- I 一 N— 1 OH ί 〇 u R I-------ol裝-------訂-----〇線 *- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝
.〇-p-〇' (CH2)；I OH
R 〇
• C-OH 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公嫠）
R 4 5另0¾¾¾57號専利申講茱 中文說明軎修正頁（89年4月） A7 B7 五、發明説明（7 ) 修正 及
〇 I丨 C-0H
Ν 所諝 ''酸性基"是含有一個Μ上酸性基團之有機基團 骹性基可僅含一個酸性基團。 太转职fr会物 本發明化合物具有下示通式（I ):
(R〇) •R3
(I (诗先《請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印製 及其所有藥學上可接受之鹽類，溶劑化物或脂族脂之前藥 衍生物。 (I)之二環核由具有碳橋接原子的二傾六員環、、A〃及 "稠合而形成。在结搆式<1)中之虚線表示視所需存 在之額外的Μ，即可使環结構具芳族特性之不飽和作用。 懸了解，橋接碳原子可未涇取代或經取代（以氫）欲二環 :¾中不飽和程度而定。式（I )及環原子h、Β2、&3、84獨 立選自碳、氧、硫、及氮、限制條件為Bi、Β2、Β3、84中 至少二個為碳。因此，如，本發明化合物之二環核可由下 示任一核（a至r)所包括之環系所形成，担不限於此： 10 - 本紙張尺度適用中國國家林準（CNS > A4規格（2丨0X297公羞） 第3 3 1 Ο 6 3 5 7號專利申請案 45 095,¾ A 7 說明書修正頁（3 9年1 1月 五、發明説明（斤） 俜正 補充 本^年丨
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐） .笔8 3 1 Ο 6 3 5 7號專利申諱案 45 09邱 Α7 說明書修正頁（3 9年11圬 五 、發明説明（今 本發明化合物最 萘、萘滿詷、二氫 取代基R 3是酸性 (:或該酸性基之前 之酸性基。R 3基圃 Β 3原子可接受二画 和（R 3雙键直接粘 或選自下列之基團 •院基、C2-C1。婦基 C7-C12芳垸基、羥 羧基、睦基、氰基 R 3是酸性基，較 佳的核是異！a啉 蒂、及苯並吡喃 基或其藥學上可 藥衍生物），且 可為環原子B 3唯 鍵*這些鍵可為 附至式（I )之B :氯、Cl_tlO 燒 、C2-Ci〇玦基、 基、Cl_ClO综氧 Γί* 異唼啉調、萘 '四氫 接受之顗或溶 較好是含有羧 一的取代基。 在R 3基團上之 環），或另一 基、Ci-Cao羥 〇3~匕10環接基 基、（^-(^。芳 劑化物， 基官能基 另外，當 雙鍵所筢 R3基團， 鹵取代之 、芳基、 焼氧基、 、鹵、硝基及磺基。 好選自下列其成員由下式代表之基團： (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製
Η 本紙伕尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 450953 A7 B7 五、發明説明（ίο)
OH 0
OH
OH
--------裝------訂-----Ο線 -* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消f合作社印製 取代基Ra在各原子Bi、B2、及B4上可相同或不同*且原 子I、B2及B4間可相同或不同，且獮立遘自篚、Ci-Cao烷 基、Ci-Cio經商取代之焼基、Cz_ClO铺基、Cz_ClO快基、 Cs_Cl〇琢焼基、芳基、Ce_Cl2^焼基、淫基、Cl_ClO焼氧 基、Ce-C12^烷氧基、胺基、經取代之胺基、胺甲醯基、 羧基、醮基、氰基、鹵、硝基、磺基；限制條件為Bp -13 衣紙張尺度逍用中國國家橾隼（（：阳）六4规格（2105<297公釐） 4 5 0 9 5 3 A7 B7 五、發明説明) 82及84中僅一儸也可為=0或；：5取代° 粘附至B瓖原子h、Ba& B*上R〇取代基之數目，7 »可 為由2至6之整败f且依存在於儒別原子Bi、h及B4上不 飽和鐽之歡目總和而定。因此’如’當B環是胞和時， B2是氧，且為磺’則日2原子上不存在R〇取代基•如 下结構式（la)所示：
R3 <請先Μ讀背面之注意事項再填窝本頁) (la) 若B環不雔和，則存在於儸別原子Bi、B2&B4上不館.和鍵 之歟目減少，且所褥之R〇取代基數相對地少。因此如當B 環不飽和時，B2是氮，且B 1及B4為碳•則在Β2上不存在有 R〇取代基*如下結構式lb所示： (L) 經濟部中央樣率局男工消费合作社印裂 (lb) R3
He 當B瓌有一個R〇取代基•其為羰基，則本發明較佳之二壤 核包括下示任一结構式（s)至（X)，但亦不限於此♦· 14- 本紙張尺度適用中a國家標準（CNS ) Α4現格（210X297公釐） 450953 五、發明説明（12
(s)
(u)
(V) (0
(W)
(X) 硫 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 费 合 作 社 印 % A環原子Ai、A2、43及/^»立埋自磺、氧 制條件為At、A2、為3及為4至少二個是磺。廷原 在各原子Ai、A4上取代基可相同或不闻’ 「 焼 子Ai、A3及/U間可相同或不同，且獮立選自®、Cl_ 1〇 基、Ci-Cw經鹵取代之烷基、C2-C1〇烯基、h-Cw快基、 c3-c1〇瑁烷基、芳基、Ce-C12芳烷基、羥基、综氣基、 Ce-CliS芳垸氧基、羧基、醢基、氣基、鹵、硝基及磺基； 限制條件為Ai、/U及A4僅一偁也可為=〇或=S取代，此涤當 二涸位置可為在單一原子上取代應用時（印，當式I A環 15- 本纸張尺度逍用中國國家標率（CNS ) A4規格（210χ297公釐） m-mt - ·- 1—I n (n nn 1^1 I 1 I— -I--:·-- 03. i 备. -- t請先$讀背面之注索事項-4填寫本菜) 450953 A7 B7 五、發明説明（15 ) 中一個K上的虛線不存 粘附至A環原子Ai、 由2至6之整数，且依 和鐽數目之通和而定* A瑁之原子當A2僅有 在時，且A原子是 As及Αλ•之Ri〇取代 傾別原子A:、A3及 其方式類似上述B 一個不飽和鍵時* -α)-單獮取代*然而當a2有二價不飽和 和：氳、烷基、經 為遘自下列之基囿所鉋 Ci-Ci〇焼基、Cz-Ci。稀 芳基、（:7-(:12芳烷基、 氧基、醢基、氰基、鹵 連接基ffl-α)-粘附 (ii)由1至10個原子之 在連接二價鍵間之鐽.上 隱造些鍵原子）。如， 可有如下之结《式Ic:Q、 a2- 基、C2_Ci〇块基、 羥基、Ci-Cio烷氧 、硝基、磺基、及 至A環Aa原子，且 二價經取代或未烴 有1至10届原子， 當-(L)-是一鐽》 碳）。 基數目> III ，是 中存在之不胞 環中R〇取代基。 其可為連接基圈 鐽時》第二鍵可 鹵取代之 (：3-(：10環烷基、 基、C+7_Cl2^f 焼 蠊性基丨 是（i )—鍵，或 取代之鍵（即* 所有其他原子附 則本發明化合物 -------0—^-- (請先閱讀背*之注意事項再填寫本萸) .訂 'B>2 (R〇)n ⑽ A3 β3. (Rio) β4 R3 經濟部中央揉準局員工消費合作社印裝 另外•當-α)-是連接基丽 -16* 本紙張欠政適用中困國家樣丰（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 450953 Α7 Β7 五、發明説明（U) 本發明化合物可具如下之结_式Id: Αι, ,Β! (Rl〇) m
y、'A B4 (R〇)n (Id) B3, R3 伸烷基、伸烯基及伸炔基遘合充作逋接基_。較佳的連接 基面具有1至4個鍵原子，且相當於下通式： Ζι 成 Μ 或 ./Ζ2、ζ〆 Ζ-ι Ζ3 或 工2、 .Ζ4, 其中Zi、ζ2、23及Ζ4為埋自碳、氪、硫及氧之原子。含有 三®鍵原子之達接基團如 I--------〇"裝------訂-----〇線 -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棵準局負工消費合作社印製
R onHH SMMn ο Ν-Η 7 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS > A4规格（2丨〇><297公着） 45 095 3 Α7 Β7 五、發明説明（15)
Ξ-C c— I N I I 0 I R 其中ίί是氳或烷基，也可使用。特佳者為含二個鍵原子之速接基囿*如 -C-—〇-丨丨 0 c=c- S: :s· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂-----〇線 ηΓ η7 經濟部中央標隼局員工消费合作社印裝 •rr ο -c- ο 連接基團； 18 本纸張尺度適用中a國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -45 095 3 A7 B7 五、發明説明（16 ) s=g- 具有順及反式*且二型及其琨合物呈任何比例均在本發明 範醣之内。 不對稱連接子•如連接子 II 〇 或 ο 在Α環核及鹼性基Q間之達接點可相反►如下式（Ie)及 (If)所示·· --------07¾------訂-----〇 線 ~™ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯率局員工消費合作社印裝 -19· 本紙張尺度適用中a囲家橾準（CNS ) A4規格（210X297公漦） 4 5 0 9 5 3 A7 B7 五、發明説明（17 )
0 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 通合的翁性基包括胺基、亞胺基、甲胖基、胺基亞甲基 胺基、亞胺基甲胺基、胍基、胺基胍基、烷胺基、二烷胺 基、三烷胺基、亞烷胺基、吡喃基、吡咯*、咪唑基、吡 唑基、吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基、B3I畊基、異吲 哚基、3H -盹哚基、瞄哚基、1 Η -吲唑基、喋呤基、4H -晻畊基、異晻啉基、晻啉基、呔畊基、嘹啶基、喹喏啉基 、喹唑啉基、哮啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、/9 -咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡畊基、 啡呻哄基、啡噻畊基、吡咯啉基、眯唑啶基、眯唑啉基、 20 本紙張尺度適用中國國家橾丰（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 4 5 0 9 5 3 A7 B7 五、發明説明（18 ) 吡唑啶基、吡唑啉基、六氬吡啶基、六氫％畊基、蚓哚啉 基、異吲哚啉基、昆啶基、嗎祺啉基，或為下列取代的前 述任一基團：胺基、亞胺基、甲胖基、肢亞甲胺基、亞胺 甲胺基、胍基、烷胺菡、二烷胺基、三烷胺基、或亞烷胺 基。較佳的鐮性基暹自胺基、六氫吡啶基、胍基及甲胖基 Ο _性基Q為含有至少一個»性基圃之有檝基®。較佳的 Q基由下式代表； (Λ性基圑） _(未干擾的取代基） 如*特異之it性基；
另外較佳之Λ性基由下式代表 ΗΝ 21 本紙張尺度逍用中圖國家橾準< CNS ) Α4洗格（210X297公簸） I.-------〇~裝------訂-----Q線 t - (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 095 3 五、發明説明（19 ) 太Sg明於法化会物之也忒： 本發明化合物較佳具《實钶可由式ϊ代表
d4/D3·〆 (Qi)w—ri- D (R2〇)· .D6
Di, (R〇)
A A3 (Rio) m
B (Π) b3. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夾標準扃員工消费合作社印裝 於式I[中，在核A2原子上之_1性基有二部份，即)— Μ 六貝環D，其連附至連接基圃-(L)-，及（ii)鐮性基( 其中W是1至3之整數）粘附至D環上。 .原子；Di、D2、D3、D«、〇6及1)«»獮立遵自碳、氮、氧、 或疏；限制條件為Di、D2、D3、D*、〇5及〇3中至少二個是 磺。具有附臃CL·之較佳的瑁结構為其中原子Da、D：*、D3、 、Db& De形成埋自下列之環狀環者*包括：苯、吡啶、 六氪吡啶、1,2-六氫吡畊、1,3-六氪吡哄、1M-六氢吡畊 、吡哺、硫代吡喃、_笨、環己烯、及琢己烷’以苯為最 佳。 通合的tt[性基Q含一個Μ上氬原子且包括胺基、亞胺基 、甲胖基、胺亞甲基胺基、亞胺基甲胺基、胍基、胺基胍 基、烷胺基、二烷胺基、三烷胺基、亞烷胺基、耻喃基、 眯唑基、吡唑基、吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒哄基、吲 畊基、異吲哚基、3Η-吲哚基、蚓跺基、1Η-吲睡基、喋 -22- 本紙張又度逋用中國國家橾率（CNS ) A4就格（2〗〇Χ297公釐） 經濟部中央標準局男工消f合作社印製 4 5 0 9 5 3 a? _B7_ 五、發明説明（2〇) 呤基、4H-曄畊基、異晻啉基、喹啉基、呔畊基、唼啶基 、皤喏啉基、曄唑啉基、哮啉基、喋啶基、4aH-昨·唑基、 咔唑基、/3 -咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基 、啡畊基、啡呻畊基、啡唾畊基、吡咯啉基、咪唑啶基、 眯唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、六氬吡啶基、六氫吡畊 基、ISM朵基、異吲哚基、暱啶基、嗎祺啉基，或為下列取 代之上述任一者：胺基、亞胺基、甲胖基、胺亞甲基胺基 、亞胺基甲胺基、胍基、烷胺基、二烷胺基、三烷胺基、 或亞烷胺基。較佳之含铤基埋自胺基、六氫《t啶基，Μ基 及甲眯基。最佳的鐮性基選自含有甲牌官能基+有檄基 團或甲胖基本身。 取代基Rzo在各原子D2、Da、Db及De上可相同或不同* 且原子D2、D3、Ds及〇3間可相同或不同*並獨立理[自氫、 垸基、經鹵取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、芳 烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、胺基、經取代的胺基、 胺甲醯基、羧基、醢基、氰基、鹵、硝基及磺基。取代基 R2〇之數目，P ，是由0至8之轚數，依儸別原子D2、 D3、DB&De上存在之不梅和踺數目總和而定。 本發明道些較佳化合物含有一個以上的胺基、胍基、或 甲胖基εκ。 本發明較佳化合物之基礎為經笮胂取代之異晻啉、異睡 啉覼、萘、四氮桊、二氬萘、苯並吡喃、及萘滿S核，部 份以下式（m至（νη說明： 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝_ 11 450953 五、發明説明（21 )
NH A7 B7 H2N" (R2〇)p ⑽ (R〇),
Ή3 Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH
H2N (R2〇)p (IV) (R〇)
(R20)p (V) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印装
H-N (R〇)n
-24- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第83106357號專利申請案 正頁（89年4月）A7 B7 五、發明説明（U ) it \
(R20). (VI)
R3 (R2Q) (VD) (請先閱婧背面之注意事項再填寫本頁) η2ν"
R3 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印聚 其中-(L ) -，η * π»，p，P. 〇，R 3，R l o及R 2 o如先前般定義。 最佳之化含物為其中為氫，且- (L)-具有2画碳 原子者= 本發明持異化合物中，異垮啉型為較佳’以下结構式X 至X X ：( I a或其藥學上可接受之藍、溶劑化物或脂族銪之前 藥衍生物代表：
NH ηΊ -25 - 本紙伕尺度適用令围國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (X)
A7 B7 45 095 3 五、發明説明（25 ) 經濟部中夬樣準局員工消费合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格< 2丨OX297公釐） 45 095 3 五、發明説明（μ )
NH H2N- A7 B7
och3 (XVI)
(XVIII)
OH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -〇線 經濟部中夾樣準局員工消费合作社印聚
H2N
NH
27- iXIX)
•CO：H 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（25) h2n
NH (XX)
〇
co2h h2n
NH
〇 (XXI)
co2h 請 Jt 閲 讀 嘴 面 之 注 意I ό 填1 本衣 頁
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H2N (XXII) 〇
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NH h2n
"CL (XXIII)
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
NH
H?N (XXIV)
-28- 本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 4 5 0 9 5 3 A7 B7 五、發明説明（26 ) h2n
NH A (XXV)
Η, Ν η2ν
co2h (XXVII) Η2Ν
(XXVIII) I.-------〇~裝------訂-----〇線 -- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作杜印裝
.C〇2H Ο -29- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4«l格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製
(XXXIa) 及化合物（X>至（XXXIa )之混合钧。 本發明萘/萘滿型式之其他特異化合物，高度較佳者可 曰下结構式XXXII至XUX或其藥學上可接受之13、溶劑化 ft或脂族詣之前藥衍生物代表： -30 - 第83106357號専利申謓案 中文說明書修正頁（89年4月）A7 45 095 3_B?_ 五、發明説明（27 ) _ ι ——> 本紙沬尺度適用中國國家橾準（CNS) A4规格（210X297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
450953 A7 B7 五、發明説明（28 )
(XXX工II) ---------〇~裝------訂-----Ο線 ·- (請先閲讀背*之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局負工消費合作社印裝
NH H2N
NH H2N^^i η2ν
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0H NI Η 〇 4 (XXXIV) Η Ο (XXXV)
DO 31 本紙張尺度適用中國Η家搮率（CNS ) A4規格（210X297公釐） ο •Υ 〇 (XXXVI) 〇 ο A7 450953 B7 五 '發明説明（29) h2n
(XXXVII)
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OH 〇 本紙张尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) Ό (XLII) ◎Ο N 一 I Η Ύ
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0 OH c〇2h 〇 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） I. 了裝 i 訂 線 w. i (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 苐83106357¾専利申讅案 中文說明瞢修正頁（89年4月）A7 4 5-0-9-8--^- B7 五、發明説明pi ) H， Ό
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V Η (XLIX)
經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 a化合物（χχχιι)至（xlix)之混合物： 本發明其他較佳持異化合钧，可由以下结構式L至 ί X I 11及其所有藥學上可接受之顗、溶劑化物或脂族詣之 前藥衍生物代表： 34 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙乐尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 4 5 095 3五、發明説明（52 ) A7 B7
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NH I---------裝------訂-----〇 線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製
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-3 5 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (LIV) (LV) 4 5 0 9 5 3 A7 B7
本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4规格（210 XM7公釐） A7 B7 450953 五、發明说明（M )
NH ο
C02H h2n
co2h (LXII) (LXIII) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 及（l)至axm)任何的 本發明化合物具有可形 代基（即式I之ΙΪ3)。其代 下列但不限於此：螓及鹼 、鎂、鎺等。醱類可合宜 在水中之酸，或將酸曝於 包括在藥學上可接受鹽 無毒的、無機及有檝醮加 *衍自含氮鹼►其具有充 類（如見，S. M, Berg：e， Salts,# J. Phar. Sci., 本發明化合物之鹼性部 )可與適合的有機或無機 混合物。 成邇類的至少一涠酸性官能基取 表性的藥學上可接受馥類，包括 土金羼鹽類、如鋰、納、鉀、鈣 地製備自自由態験•像Μ蠊處理 a循環之陰離子交換樹脂下。 類定義内的為本發明化合物相當 成鹽*如：銨、四級銨及胺作用 份鐮性可與本發明化合物形成鹽 e t . a 1 . , * Pharmaceutical 66 ： 1 -1 9 ( 1 977)) 〇 份（即式I之Q基及式IT之Q基 酸形成本發明之鹽類。代表性鼸 -37 本紙張尺度適用中B«家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 450^53 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（55 ) 類包括選自下列基團者： 醋酸鹽 苯磺酸馥 苯甲酸鹽 碳酸氫鹽 硫酸氫邇 酒石酸氫鹽 硼酸鹽 溴化物 樟腦磺酸鹽 碳酸鹽 氛化物 棒酸鹽（Clavulanate) 樺檬酸鼸 二氫氯化物 乙底酸鹽 1 , 2-乙烷二磺酸邇 丙酸月桂賄硫酸鹽 乙烷磺酸鹽 延胡索酸鹽 葡庚糖酸鹽 葡耱酸鹽 毅胺酸鹽 羥乙基對胺苯砷酸鹽 --------Ϋ裝------訂-----線 * · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -38- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 4 5 0 9 5 3 a? B7 五、發明説明（56 ) 己基間苯二酚酸鹽 哈胺（Hydrabamine) 氫溴化物 氫氮化物 羥萘酸翹 碘化物 羥乙烷磺酸鹽 乳酸邇 乳糖醛酸鹽 月桂酸鹽 蘋果酸_ M a I s e a t e 杏仁酸鹽 甲磺酸鹽 甲基溴化物 甲基硝酸鹽 甲基硫酸鹽 粘酸鹽 2-萘磺酸鹽 硝酸鹽 油酸鹽 草酸》 棕櫊酸鹽 汔酸鹽 ~39~ 本紙張尺度逋用中®國家橾率（CNS ) A4洗格（2IOX297公釐） --------裝------訂-----》線 - « (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 5 09 5 3 A7 B7 五、發明説明（π ) 磷酸鹽 聚半乳糖醛酸 水播酸鹽 硬脂酸豔 鐮式麵酸鹽 琥珀酸》 丹寧醸》 酒石酸H * 甲苯確酸鹽 三氟_酸痛 ^ 三氟甲烷磺酸嫌 戊酸鹽 式（I )化合物也可圼兩性離子型式*因其含有酸性及_! 性官能基*且可自我質子化。 本發明某些化合物具有一儸以上的對掌性中心，且因此 可呈旋光型式。呙外*當化合物含有烯基或伸烯基時*化 合物可鹿呈現順及反式異構型式。R-及S-異構钧及其琨合 物，包括外潸旋混合物及順式及反式異構物之港合均包括 於本發明中。在取代基中►如烷基坷存在有額外的不對稱 磺原子。所有此種異檐物以及其混合物均包括於本發明中 。若持殊立«異構物是欲求的時，其可由與起始物之立Η 特異反應而由技中热知之方法製備►起始物中含有不對 稱中心且已被解析或採用可造成立«異構物混合之方法> 接下來Κ已知方法解析。 -40- 本纸張尺度適用中國8|家標準（匚呢）八4规格（210><297公釐） ---------- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（58 ) 前藥為本發明之衍生物*其具有代謝上可解饑之基團且 將可被溶两解難，或在生理條件下本發明化合物是活《I内 具藥學活性的。例如*本發明化合物之酯衍生物常在活體 内是具活性的*但試管内則否。本發明化合物的其他衍生 物在其酸及酸衍生物型式上均具活性，但酸衍生物型式常 有溶解度、姐嫌相容性、或在哺乳動物有機體中延遲釋出 7-9, 21-24，Elsevier, ABSterdam 1985)。前稱包括精 藝者热知之酸衍生物*如親代酸與遘合艙之反應所製備之 酯，或親代酸化合物與胺反應所製備之β肢。衍阜本發明 化合物附羼之酸基之單婢脂族或芳族酯為較佳之前藥。於 某些例子中，希望可製備雙醮型式之前藥•如（雄氧基） 烷基醮或（（烷氧羰基）氧基）烷基_。 特佳者為本發明化合物之乙基醸（式I) ►如由下式 XXXVIA至XLVIIIa所代表之化合物：
NH
-41- 本纸張尺度適用中國B家櫺準（CNS > A4规格（2丨0X297公釐） I-------〇裝------訂-----Q.線 -* (請先s讀背面之注意Ϋ項再填寫本瓦) 4 5 0 9 5 3 at B7 五、發明説明（39 )
本擗明化合物夕郸浓 下示之一般合成流程1至8 •可用來製備本發f化合物 〇 在合成流程及賨例中使用Μ下縮寫： TBAF 四丁基銨化氟
Tf 三氟甲烷磺酸酯
Boc 第三丁氧羰基 Β η 窄基 第三丁基 DMF 二甲替甲醢胺 TFA 三氟醱酸 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先Μ讀背*之注意事項再填寫本頁)
Cbz 苄氧羰基 EDCI 1- ( 3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 DMAP 二甲胺基吡啶 LHHDS 六 甲二矽氮烷化鋰 THF 四氫呋哺 -42- 本紙張尺度適用中國國家搮率（CNS ) Α4规格（210><297公釐） A7 B7 450953 五、發明说明（4〇 ) DIBAH 二異丁基氫化鋁
Bocz〇 二碳酸二第三丁基酿 HMDS 六甲二矽氮烷 TS0H 對位甲苯磺酸 MCPBA 間位氯過氧苯甲酸 NM0 4-甲基嗎福啉化氧 TFAA 三氟醱酸 TBSCL 第三丁基二甲基矽烷基氣 一躲逋議： 示於反應流程1、2、3、4、5、6、7及8之反應，可利 4 用檷準化學方法及於檷準教科害中所述之參考文獻進行。 起始物為商品化試繭，且反應在棟準實驗室玻璃器皿及檷 準溫度及腰力之反應條件下進行，除非另有所示。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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經濟部中央標準局員工消f合作社印製
RHN 0 「3a R = Βπ, X = Bul 3b R = Bn, X = We -4 R = H, X^Bu1
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6 R = Boc, X =Bul 一 7 R = X=H -43 本纸張尺度適用中國國家橾丰（CNS ) A4规格（210X297公釐） 45 095 3 a? B7 五、發明説明（41 ) 流程1教示2,6-二經取代之異®啉酮之製法，其在％上 有醚連接之精胺_等排物，在2位置上有»酸殘基。於流 程1的第一步»·興择啉Π)與苄基澳在碳酸鲆存在下， 於迴流的丙釅中反應，以生成苄基經保護之酚（2)。此化 合钧與氫化納反應，再以醋醭溴第三丁基釀或醋酸α -溴甲酯在氮上烷化，生成2-經取代之異W嘛酮（3a)( 6-苄氧基-3,4-二氳-1-酮基異晻啉嗣醣酸-1,， 二甲基乙基醋）或（3b)。Ce苄基接下來以氫及鈀移去，且 接下來以K2C〇3及烷基溴完成6-羥基之烷化作用*可生成 二經取代之異暗啉嗣（5)。化合物（5)再利用一参列反應 轉形成經Boc保護之胖（6)，即：（1)以1123反懕膀，（ ii)以甲基碘反應中間物硫醣胺* (M)以》酸銨反應中間 物硫代亞胺酸賭，及（ίν)之後MBoc保護所形成之胖以生 成化合物（6)。化合物（6)以淨TPA去保護可生成呈TPA 鹽型式之（7)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 44- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 450953 玉、發明説明U2 ) A7 B7 m m 2
ο Ν^ οχ
13a-b 厂 11 3-b R Boc, X * Bu^ 12 3-¾ R = X » Η
ox 14 a-b R - Boc. X - Buf 是視所骼不胞和 經濟部中央標準局員工消費合作社印衷 流程2描述通合生成在二環核％位置上有碳取代作用之 方法。在此流程中，化合物（4) (6-羥基- 3,4-二氫-1-窮 基-2(1H)異晻啉鹂釀酸-1,1-二甲基乙基_)來自流程1 可利用三氟甲烷磺酐及吡啶轉形成三類甲烷磺__ (8) ° 之後化合物在鈀存在下與乙烯基化合物（9a)或（9b)反應’ 生成伸乙烯基連接之苄腈（10a)或（l〇b)。化合物（10a)成 (l〇b)再次轉形，利用化合物（5)(6-[(4-氰苯基）甲氧基 ]-3,4-二氫-1-嗣基-2 (1H)異晻啉醑醱酸* -1,1-二甲基 45- 本纸張尺度逍用肀圉國家檫準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先W讀背面之注意參項再填寫本頁}
45 095 3 at B7 五、發明説明（45 ) 乙酯）轉形至化合物（6) (6-U4- (1,1-二甲基乙氧基羰基 肢基S胺甲基）苯基]甲氧基]-3,4-二氫-1-醣基 (1H)異晻啉_賭酸-1,1-二甲基乙基賭）之相同方法*生 成胖產物（11a)或（lib)。化合物（11a)或（lib)也可KTP A 再次去保護生成化合物（12a)或（12b)。另外，中間物 (10a)或（10b)可部份或全部氫化》如流程所示，生成伸垸 基或伸烯基連接之化合物（13a)或（13b)。化合物（13a)或 (13b)再次利用先前所迷之膊至胖轉化作用轉形（流程1 * 5>6步嫌）*生成化合物（14a)或（14b)·其再Μ TP A去 保護生成化合物（15a)或（15b)。 流程3 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
TfO,
RHN Ci R « Cbz 20 訂 經濟部中央標牟局員工消費合作社印裝
NH RHN
-46- 本纸張ΛΑ適用中國困家櫟準（CNS ) Α4ΛΜΜ 210X297公釐） '45 095 3 A7 B7 五、發明説明（44 ) 流程3描述在Ce上含氬取代作用之異睡啉酮之製備*此 流程始自三氟甲烷磺酸釀（8)，其製法述於流程2中。三 氟甲烷磺酸_經由鈀、一氧化碳及甲酵，可轉形成芳基醮 (16)。醣（16)再以氫氧化鋰/ THF水溶液皂化。自由態酸 (7)再接受Curtius重排（即，由醣基叠氮化物之熱分解 形成異氰醸邇）。所需之S基*氮化物，由與三苯基磷醢 基β氮化物而形成，再於原位吡咯化生成異氰酸臁·其再 以苄酵截獲生成SCb2保護之苯胺（18)。苯胺（18)再以催 化性氫化作用轉形成自由態胺（19) »胺（19)再以對位氤基 苯甲酸鼸化，在EDCI及DMAP存在下生成醢胺-連接之化合 物（20)。化合物（20)利用流程1的條件再次轉形成經Boc 保護之胖（21) *且該化合物再以TFA去保護生成化合物 (22)。 ---------裝------訂—-----線 (讀先聞讀背面之注意ί項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中g國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 45 095 3 Α7 Β7 五、發明説明（45 ) 箝葙
Bncx^a OMe 3b
ncX)l
27)
j^2ea*e Fr = Boc, X = Buf ^~29a-e ρ· = χ = Η 胺(a)至(e): (a)-己胺 0>)-苄胺 (c) -對位-甲氧基苯ZL基胺 (d) -甲胺’ _(e卜θ-眩其-笛S丁基丙胺醅 --------裝------訂-----ο線, · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 流程4描述如何製備2,6-二經取代之異峨啉酮*其中 2-位置上為天冬胺酸部份所取代。流程4始自化合物 (3b)，其製法述於流程1 。化合物（3b)以LHMDS去質子化 ，生成之陰難子以醋酸α-溴-第三丁基醣«冷，生成化 合物（23)。化合物（23)之6-苄基再以鈀及氫移去，生成自 由態酚（24)。化合物（24)再如流程1中化合物（5)之製法 般烷化。之後甲基醏（25)Κ氫氧化鋰/ THF皂化*生成自 48 本紙張尺度逋用中國國家搮率（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五 '發明説明（46 ) 由態羧醆酷（26)。自由態羧酸酯再與各種胺於EDCI及 DMAP存在下偶合》生成半醢胺膽（27a)至（27e) °半醢胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 醮（27a)至（27e)再利用流程1(5-6步»)之相同方法轉 形·生成經Boc保護之脒USa)至（28e)。經Boc保護之 胖再MTFA去保護，生成化合物（29a)至（29e) »
» jg S
經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 -49- 本纸張尺度適用中0國家揉率（CNS > A4规格（2丨0X297公釐） 45 095 3 五、發明説明（47) 流程5描述2,6-二烴取代之異啉酮，其中在2-位置上 為夭冬釀胺等排物所取代。流程5化合物和流程4所製備 之化合物不同處在於流程5化合物（36)之R基不含有如流 程4化合物（29 a)至（29 e)之醣胺連接。化合物（2)是起 起物 > 由流程1之方法製備再以各種活化的酸（醯基鹵或 酐）醢化•生成相當的醢亞胺（30a)至（30e)。之後醢亞 胺在其環外羰基上K DIBAH選揮性堪原，再Μ酸性甲酵観 獲以生成ct -甲氧基醢胺（31a)至（31e)。另外，ct -甲 氧基醯胺（31)可由（2)之納鹽與適合的ct氯鰱（37)反應而 製備。所有α-甲氧基醣胺（31a)至（31S)與三年化硼艇 酸》於乙烯嗣縮乙醛存在下反應，生成經二取代之 丙酸醏（32a)至（32s)。之後，笮基Μ催化性氫化作用自 6位置上移去•酚可再次Κ如流程1所示方式烷化（步》 4>5)生成醚連接之請（343)至（34g)。此臍可再轉化成經 Boc保護之胖（35a)至（3 5s) »如流程1所示（步驟5>6 )。之後，去保護Μ生成終化合物（36a >至（36s)。 —«^1 ^^^1 .^^^1 tin ^^^1 —i I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部令央標準局員X消費合作.杜印裝 -50-
本紙張尺度適用中國國家櫟準{ CNS )八4規格（210XM7公釐） 450953 A7 B7 五、發明説明（祁）
MeO,
MeO 38
C02Et C〇,Et ---------------訂-----〇►線 ,- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部中央橾率局員工消费合作社印裝 R = Buc y = ：Et 43 R = Bu£ Y : =Η 44 R = Η Y : =Η 45
C02Y 流程6描述本發明具有萘滿核化合物之製備。6 -甲氧基 -2-萘滿曬（38)與二乙基亞磷羧基醣酸第三丁基醮反應生 -51 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐> 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 45 095 3 A7 B7五、發明説明（49 ) 成未飽和之醸（39)。接下去之氫化作用可移去不跑和作用 生成化合物（40>。化合物（40)與三渙化硼反應，且粗製產 物KHC1及乙酵再_化以生成U1)。酚（41)再以如流程1 (4-5步臃）所示相同方式垸化生成（42)。_再如流程1 (5-6步嫌）所示轉化成經Boc保護之胖（43)。甲胖基R (43)再以氫氧化納皂化生成化合物（44) *其之後再以TFA 及苗香醚去保護生成終產物（45)。 流程7
流程7描述本發明具有胍基為螓性官能基之化合物之製 備酚（4)如流程1般製镅.以澳化物（51)烷化（製備自 -5 2 _ 本紙張尺度適用中明國家樣率（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) -------------^-I---ir ό線 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（50 ) 二澳化物及BcK亞胺鲆）生成加成物（46)。此化合物以肼 水溶液去保譖，生成胺（47)。化合物（47)以N,Μ燹（第 三丁氧羰基）-S-甲基'異硫腺轉形成經保護之胍U9)。化合 物（49) M TFA去保護，生成圼三氟醱酸鹽之產物（50)。 箝耢8
BOCN
51 if (請先閎讀背*之注意事項再填寫本頁) 訂 匚
52 R = B〇C, X = Buf 53 R = X = H 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 流程8描述本發明化合物具胺基為_性官能基之製備。 化合物（3 3a)如流程5般製備*與酵（51)偶合（製備自 3- ( 4-吡啶基）-丙酮，利用摞準方法）*利用三苯膦及偁 氮二羧酸二乙幽，生成化合物（5 2)。化合物（5 2)以淨TPA 去保護生成產物（53)為TPA鹽。 53 本紙張尺度逍用中國國家櫺率（CNS ) A4規潘( 210X297公釐） 〇線 450953 五、發明説明（51 A7 B7 H3C〇m H3Cxa
OH 60 61
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0 C02Euc
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Tl * NH 「》63 R = H U t^G4 R = CH2C〇2Bu
o co2r· I— 65 R =Boc R' = Bu* * I_»_6G R = R' = H (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本贲) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 流程9描述2,6-經二取代萘滿之製備，其中2-位置為Ot -烷氧基醅酸殘基所占據，且6位置保有醚連接之笮脒或 鰱連接之4-皖基六氫吡啶部扮。流程始自6-甲氧基-2-萘 滿钃（6 0)，其再與NaBfK處理*再與DIBAH可生成二羥基 化合物62。酚羥基可選擇性烷化，Κα -溴-對位-苄基 氰成*合的4-烷基六«吡啶，可分別生成化合物63及67。 二化合物再Κ渙醣酸第三丁基酯烷化》於相轉移條件下生 成64及68。臃64轉化成經Boc保護之胖65，再至產物68, 54- 本紙張尺度逋用中0«家櫺率（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） 450953 A7B7 五、發明説明(52 )
利用流程1所述之相同反應次序。化合物88K TFA處理縛 化成完全去保護之69。 WJM.1Q
B〇cN
BocN 57
70
XXV:
BocN
72
'COsBu' 流程10示出2,6-經二取代萘滿之製備，其中Ct -胺基釅 酸部份在2-位置上，且醚連接之4-烷基亞六氫吡啶*射自 6位置。酵67*於流程9中製餚M DMS0及TFAA利用Swern 之條件氧化，可生成嗣70*其以甘胺8第三丁基_行适遠 性胺化》生成71»此物霣再KTF A去保護生成72。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 55- 本紙張尺度遥用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐）
诳程11 ：XX.〇,
XXX ο ΝΗ bochnACl〇 63 Όα 77
73
CO,Η 經濟部中夾標準局員工消费合作社印製 流程11示出2,6 -二經取代之萘滿之製衡，其中2位置保 有α-胺基醣酸殘基，且6位置為《«接之苄胖占據。合 成始自酵63 (流程9)，其以TFAA及DMS0氧化（Swern方法 )生成酮73。此物質再以甘胺酸第三丁基醋堪原性胺化生 成74。第二氮再行Boc保譲之（76)或醣化之（75)。Boc衍 生物利用流程1之相同反應次序再轉形成經保護之脒77。 此物質可以TFA完全去保護生成78。以相似方式，乙醢基 衍生物可縛形成8 0。 -56 本紙張尺度逍用中1國家標準（CNS } A4规格（210XW7公釐） 4 5 Ο 9 5 3 β7_____^五、發明说明（54 ) m is ^ 2
流程12示出萘滿之製法*其在C2上有醋B残基•在^上 有醢胺連接之苄胖°於第一步嫌’萘滿醑31以NaBH4堪原 *生成之不穗定酵WTsQH /苯脫水生成二氩赛8 2〇82之翔 基化作用（Osymylation)可生成二酵83，其再接受TsoH/ 埋流的苯之作用。如此形成之不穩定2-萘滿酮並不分_但 令其與二乙基亞磷羧基醱酸第三丁基_之納Μ反應，生成 不飽和的釀84,圼鍵烯興清物之混合》ft物霣接受Pd上之 氫化作用*可達成鍵烯之雔和作用且移去CBz基生成苯胺 -57- 本紙張尺度適用中國國家揉準（)八4规格（210χ297公瘦） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央榡準局員工消费合作社印裝 45 095 3 Α7 Β7 五、發明説明（55 ) 85» 85K4-氰基苯甲醭醢化，可在EDCI之肋下尧成，生成 之醢胺88再利用先前流程1中所示之條件，轉形成經Boc 保護之脒87。移去Boc部份並解離第三丁基醸，可MTP A 完成生成88。 蒱葙1 3
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P 94 R - Boc R' = Bu' U- 95 R - R· - H 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 流程13描述萘滿衍生物之製備，其中第2位置為ct -烷 氧灌酸部份取代*且第6位置為醮胺連接之苄胖所取代。 在此流程中，化合物82來自流程12與NaH及苄基溴反應可 生成第三胺基甲酸醋88。此物霣再接受如流程12中化合物 83般之羥基化作用（osiylation)及脫水作用。所形成之不 蒱定2-案滿鼷立即以NaBH«通原成酵90。此物質Μ溴醣酸 58 本纸張尺度遗用中國國家標準（CNS ) Α4*Μβ· ( 210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（56 第三丁酯烷化，在相轉移條件下進行以生成醚91。催化性 氮化作用可釋出6-胺基部份（92丨。其以4-氰基苯甲酸於 EDCI存在下醢化可生成93。臃93利用一糸列流程1所述之 轉形作用轉肜成烴Boc保護之胖94»利用TPA完成胖及酸 部份同時的去保護作用生成終產物95。 洧琛1 4
COOH 96 〇
CO^Et
97
O ί r 104 U^105
R.= Boc R__ = Et R^H R' sEl 105 FT=RM = H ：—.II (」.裝 ：訂 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ’ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印¾ 流程〗4示出萘滿之合成，其在2位置上瘍有賭酸部份及 在6位置上有醢胺連接之苄胖或醢胺連接之4-烷基六氫吡 啶。流程始自萘滿醑96，其於NaOH存在下與乙酵酸反應， 生成縮和產物97。不飽和的_97以以/({(^(：堪原，生成之 -59. 本紙張尺度適用中困8家標準（CNS > A4規格（210X29?公羡}
AcNH 45 095 3 A7 B7 五 '發明説明（57)
化合物轉形成苯胺98*傑先K6N HC1移去鼸酸再以乙酵 HC1酷化酸部份。此物霣再以4-瓤基苯甲酸，纆EDCI作用 而釀化可生成99。99之臍部份利用流程1所述之糸列反應 轉化成經Boc保護之胖100 。_部份KNaOH皂化，再K TPA處理可生成102。 含有鼸胺連接之4-烷基六S吡啶之化合均►由苯胺98 K 103醢化而製備 > 可生成類似物104 。醣104皂化，再將 六氫吡啶TF A去保護，可生成106 。 15.
X^XcOOH (請先聞讀背面之注意事項再填寫本莧)
111 107 CO，R_ C〇zR^ 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印裝
R.HN 厂 lOB R_ = Boc RM s El-j U^1〇9 R_ = H R”：Et ”〇 R.= R” = H —^ 「112 R·: Boc FT = Et*1 “-113 R、H = ”4 R，= R" = H 1 流程15教示製備萘滿萌衍生物之方法*其中2位置為不 -60 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（58) 胳和酸占據且6位置為醢胺連接之苄胖或4-烷碁六S吡啶 所取代。於第一步篇中，化合物97(流程14)可轉化成苯 胺107 >係以6NHC1移去醱酸再以乙酵11(：1_化。此物霣 再以4-氰基苯甲酸或进合的4-烷基六氫吡啶（103)雕化。 在前一例中，腈111可利用流程1所述之反應次序轉形成 胖112。112皂化，再以TF A處理可生成114 。六氫％啶加 合物108可接受套化及TFA去保護作用生成110» *«16
BocHN
NH 。爆 C03Et 100 0
BocHN
115 〇H 請- 先 閲 面 之 注
頁 訂
NH o XXXc〇2, 「116 R’ = Boc R” = Et-| U-117 R’= H R"= Et 118R'= R" = H x~~1 〇綵 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 流程16描述二氩萘之製備，其在2位置上含有醱酸部份 ，在6位置上有皤胺理接之苄脒。萘滿釅100 (流程14) K NaBH4/乙酵反應苟生成不種定的酵115 »此物質以 TsOH/THF處理可生成脫水產物116 。經醮皂化作用鼸以 ΓΡΑ去阻醣胖*可生成欲求產物118 。 -61- 本紙张尺度適用中國國家揲準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 450953 五、發明説明（59 ) A7 B7 流程 Π.
NH bochn^Y^i η VVN
ca,Et
c〇2R I— 121 R = El L^t22 R = H nr 先 闐 it 之 注
I 装 流程17示出2,6·二纆取代之萘滿酮之一般製法’其中2 位置為賭酸殘基所取代，且6位置含有醢胺連接之络由取 代之苄脒。苯胺98(於流程14中製備）令其在EDCI及 DMAP存在下與苯甲酸119反應（製備自4-胺基-2-氟甲笨 ，利用櫟準方法）。生成之釀肢（120)利用流程1所示之 相同步»轉形成纆Boc保護之脒121 »鹿部份再水解生成 酸122 ，之後KTFA處埋生成化合物123 。 訂 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 -62· 本紙張尺度逍用中國β家揉率< CNS ) A4洗格（210X297公釐） 45 095 3 五、發明説明（6〇 ) A7 B7 Βηοχη ΒηΟ,
Er 124
OEt 125 〇 NCxx °Ό〇α OEt XXXi 127 OEt p% m ,ΗΛΟυ 126 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ΧΧΧλ OR"
Γ 12B R* = B〇c R" = E!-, •-^129 R* = H R" = Et 130 R-=R*. = H —J 經濟部t失標隼局員工消費合作社印裝 流程18教示2,6 -二経取代之萘之製法*其在2位置上具 有醣釀殘基，在6位置上有醚達接之精胺酸等排物。在流 程18第一步驟中，澳萘124接受t-BuLi之金羼轉移作用， 生成之除離子以草酸乙釀嫌冷。生成之加合物125再以 UaBfU堪原，且所形成之酵酐酿化。催化性氳化作用 移去雕酸苄釀且釋出6-羥基部份可生成化合物126 。自由 態酚再以ex -溴-對位-苄基氰在K2C0S存在下烷化生成 二烴取代之萘127 。脯部份再利用流程1所述之相茼反應 63 本纸張尺度適用中0«家梯牟（<：1«>八4洗格（21〇/297公釐） ο 095 3 A7 B7 五、發明説明（61 ) 次序轉形成iiBoc保護之脒128 。皂化128中之_，再移 去Boc基（利用TFA)可生成终化合物130 。 涪珲19
BnO、
Bn〇 人·ΐ
131 R = Boc 132 RsCHaCOaBu*
M、/CO?Buc 「132 R=Sn 133 R r H NCxx
[^136 R = H
,(：02Βι^ <免先閲讀背*之注意事項再填寫本頁) 134
,CO，Buc .ecu
°OO ,co2h 135
「139 R=Bn R，=日 u* 140 R = R· = H 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印装 流程19描述二經取代之四氳舆i*啉衍生物之製法，其在 2位置上有釀酸部份，在6位置上有醚速接之苄胖或4-烷 基六氣吡啶都份。最初之異睹啉核由經苄基保護之異睡啉 酮2(流程1)纆LiAlfUlS原而製備。此物質可以Boc保護 作用處理生成化合物131 ►或K溴醣酸第三丁 _烷化生成 -6 4 本紙張尺度逋用t國8家橾準（CMS M4規格（210X297公釐） U95 3 A7 B7
五、發明説明（62) 132。經Boe保護之物質接受氫化作用*其釋出Ca酚，再 以α -溴笮基氰烷化生成加合物137 。此物質之Boc部份 KTF A解離，生成之胺再以溴醋酸第三丁酯烷化生成化合 物133 。此物質轉形成經保護之胖139 >再利用流程 1所示步驟形成去保護之费型140 烷化之化合物132 類似地接受氫化作用，生成之酚Μ適合的4 -烷基六氫吡啶 垸化可生成134 。此物質以TFA去保護可生成135。流程2Q l^l^i In tt ^^^^1 (t先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
RHN, BocHN
Boc Boc ^wC02H 流程20教示如何製備2,6 -二經取代之四氫異晻啉衍生物 其在2位置上有醋酸殘基，在6位置有醯胺連接之苄胖 合成始自異喹啉醗141 6 -乙醢胺基之酸性水解，可生成 65 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )八4洗格（210X297公釐） -17 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 :-3 0S5 3 五、發明説明（65 ) 苯胺142 。粗製物質再接受苄基溴及K2C03於CH3CN中之 作用，生成簞及二苄基經保護的興睡啉酮渇合物。此物霣 接受LiAlfUii原作用，形成四氫興喹啉•再立即以二磺醭 二第三丁基酯處理。所形成之燁Bo c保護之物質再於Pd上 氪化生成苯胺143 。此物質K對位-氰基笨甲酸醮化，可 生成144 。此物霣ΜΤΡΑίδ理可生成第二胺，其Κ溴酗酸 第三丁磨烷化可生成145。145轉化成Boc保護之胖146 * 再利用流程1所示之相同步嫌完成至其經保護之同類物 147 〇
WJS. U (請先閲讀背面之注意事項再填窝本X)
0.N
148 CO:£t 149 ΝΧν
151 (cis) 152(trans) CO^Buc
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NH C0，Buc 0
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c〇2H 154 153
1S h:nACv CO^Bu^
155
C0，H 本紙張尺度適用中國困家掭準（CNS ) A4规格(210X29?公釐） ^ b 0B5 3 A7 B7 五、發明説明（6斗） 流程21描 其在2位置 連接之苄胖 生成之酵保 ，所形成之 成醢胺150 DMS0及箪醣 醛不純化》 反應，可生 離的混合物 利用流程1 物接受Pd上 成經Boc保 類物1 54 。 述形成2,6-二經取代之萘 上含有丙酸或丙烯酸酷， 。於第一步驟中》硝基酷 護成TBS瞇型式。化合物 苯胺立即M EDCI及對位-。移去150之矽烷基，所 氛之氧化作用（Swerri之 而令其與二乙基亞瞵羧基 成151 (順式）及152 (反式 。反應異構物152轉化成 之方法成為烴去保護之化 之氳化生成胞和的類似物 護之胖*再如流程1所述 滿之班合的合成法* 且在6位置上有酿胺 148 M UBH4 通原 * 149再接受氫化作用 氰基笨甲酸處理可生 衍生之酵再接受 方法）。如此形成之 釅酸第三丁賄之納鼸 )鍵烯異構物之可分 經Boc保護之胖，再 4 合物155 。順式異清 153 。此物質也縛化 般成為其去保護之同
Brm
OTBS (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夾橾準局貝工消费合作社印裝 156 0
。飞 OBu1 157
OH OBu
67- 1G0 衣紙張尺度適用中國囑家檫率（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ5 095 3五、發明説明（65 A7 B7 流程22描述經二取代之萘滿之合成方法* ct -烷氧基醏酸殘基*在（^上有羧基連接之 始自6-溴-2-萘滿藭（156) *其MNaBfU堪 圼其第三丁基二甲基矽烷基（TBS)酴型式綬 157 。此物質以t-BuLi處理·可達成鹵金靥 之陰_子以C02驟冷。生成之羧酸酷立即以 形成苄醱。在以TBAF86理中可移去T8S基* 自由態二级羥基以溴釀酸第三丁酯利用相轉 且6-羧酸賭經由催化氲化作用釋出生成159 令159與4-氰基笨胺在EDCI及DMAP存在下反 160轉化成經Boc保鼸之脒 > 之後利用流程 成為宪全去保護之161» 其在C2上撝有 苄胖。此流程 原且生成之酵 保護*可生成 交捵且所形成 苄酵及EDCI轉 生成酵158 。 移條件烷化* 。醢胺160是 應之等果。胯 1所示之條件
Brxxx. 流程-23 XCb 162
1SG BnO
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Bn〇iXX>^ if.--------ol裝------訂-----線 , -- -. {請先聞讀背面之注$項再填寫本页} 經濟部中夬搮準局員工消费合作社印製 164
165 Η,Ν
168 t63 0Bu:
CBu;
1G6 3ocHN
167 OBuv 68- 本紙張尺度適用中國®家樣率（CNS 规格（2〗〇父297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（66 ) 潦程23示出莱滿之製備，其在C2上有»酸殘基且在“上 有羧基逮接之苄脒。於第—步8*中*溴萘滿_156K乙二 酵及TsOH在脫水條件下處理可生成縮醛162 。此物質Μ tBuU處理，且生成之陰離子以C〇2嫌冷。所形成的酸立 即以苄酵及EDCI醋化生成163。163中所含的嫘縮醛M HC1 水溶液/丙醑解縑•所形成之阑與二乙基亞磷羧基醋酸第 三丁 _之納»反應，可生成164呈鍵烯異檐物之渴合物。 在Pd上催化氩化可移去不想和作用•且韉出Ce羧酸_生成 醸165 。此物質與4-臃基苄膊經箱和可生成醣胺166。 166轉化成择Boc保譆之胖167 ，再利用流程1所<示之相 同次序完成至终化合物168。 ftf Μ ?Λ ^0RM CbzHN' 八‘
169 R* «Ac Rh-H 170 R m Cbz R- « Ac
171 (請先閎讀背面之注意事項再填窝本頁) 匚 加副OCX 173 OBu1
Cbz(Bn)N
0TB S 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製
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172 H:XCi
o 〇> 0 69- 0Buc ,〇3u‘ 本紙張尺度逍用中困㈣家櫺季（CNS ) A4規格ί 210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（67) 流程24描述3,7-二經取代之笨並吡哺之製法►其中3-位 置為α-烷氧基醣酸部份取代，且7位置為醢胺連接 胖所取代。合成始自烯基取代之芳族169 。乙_胺水解从 KaOH/EtOH達成（CUisons (克萊森）鐮），且生成之笨 胺再Μ其CBz對映部份般再保護。自由態酚再Μ _酐鎳化 生成170 。鍵烯MMCP8A反應可生成相當的環氧化物，其 於Nal存在下重排，可生成3-羥基及3-乙醢氧基苯並吡喃 之混合物。171之酵部份再轉化成其TBS醚》且生成的化 合物在氮上烷化K生成完全被保譆的172 。以TBAF樺出 C3羥基，再以溴»酸第三丁》在相轉移條件下烷可生 成173 。催化性氫化作用可生成苯胺174 ，其K4-象基苯 甲酸醢化可生成醣胺175 。此物質先轉化成相當的經保謂 苄胖176 ，再利用流程1所示相同的反應次序成其經去阻 斷之同類物177 。 ---------裝---H -"—訂-----{°痒 Γ请先聞请背面之注意事項再填寫本頁) * " 經濟部中夬標準局員工消费合作社印製 -70 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） '45 095 3 Α7 Β7 五、發明説明（½ ) 乱程
0 <— 182 B = Boc R' = CH(Ph)2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
C185 R = Bqc R· = CH(Ph)2 183 R = R· = H
18G R = R* = H 流程25示出2,6-二経取代之萘滿酮之製備，其中2位置 為酸酸部份取代，且6位置為烷氧基連接之苄胖或烷氧基 連接之4-烷基六氪吡啶取代。於第一步驟中，葵滿嗣178 以NaOH及乙酵酸處理，可生成加合物179 。此物質以Zn/ _酸堪原，生成之酸（180)輿二苯基二偶氮甲烷反應，生 成二苯甲基_181 。自由態酚再以α -澳-對位-苄基氰 烷化生成184 ，或Κ遘合的4-烷基六氩吡啶生成182 。睛 184再轉化成相當的Boc烴保護之胖85 ►且再Κ流程1所 示之相同反應次序成為完全去保護之化合物136 。化合物 182以TPA去保_而生成化合物183 » -71- ，本纸張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X 297公釐》 訂 經濟部中央摞率局員工消费合作社印装 45 095 3 A7 B7 ______ —---- ' 五、發明説明（69 )
p— i92 Η = Boc R s Μ· 193 R r H' = H <請先»讀背面之注f項再填窝本頁) -ο-裝· 訂 流程26教示製備四氳異睹啉之方法，其中2位置為肟酸 殘基取代，且6位置含有醚達接之苄脒。於第一步嫌•異 晻啉2以Li/UH«處理，生成的遢原產物以甲基箪醢氣醢化 可生成化合物187 »此物霣接受氬化，生成之酚Met -溴 苯基氰或*合的4-烷基六氢吡啶垸化》以分別生成化合物 191及139。191之牌部份利用流程1所示之相同步鼸轉形 至經Boc保護之胖192 。此物質再以NaOH皂化*生成之酸 KTFA處理可生成193 。化合物190依相似的皂化去保譆 次序製備。 Μ下實例描述本發明化合物之製備（除非另有所示）》 g m -72- 本纸張尺度適用中國國家棣準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -0線 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 45 095 3 A7 B7五、發明説明（7〇 ) 以下實钶用K使精藝者霣行本發明。然而埴些》例並不 欲限制本發明範»，而是由所附之申猜專利範鼸來定義之 Ο 用於以下實例中之參考數宇係為相當於反懕流程1至 26中所示之化合物： 奮拥1 製備6-[[4-(胺基亞胺基甲基）笨基]甲氧基]-3,4-二氫 -1-酮基-2(1Η)-興《*啉醣酸三氟醋酸» •由式（7)代表之 化合榭： ΝΗh^nAOl
TFA
OH 經濟部中央樣準局员工消費合作杜印裝 A埔份： 酚（1)、（6-羥基-3,4-二氮-1- _基-2(1月）異睡咐爾（ 1.0克，6.14奄舆耳）、苄基溴（1.0克，6.14薄萁耳） 、IUC0 3 (0.93克，6.-74毫奠耳）及丙鼷（15*升）之港合 物維持在娌流下12不時*再夺''其冷卻至室溫。混合抱再以 EtOAc稀釋並WH2〇洗滌。有機物乾燫（MsS〇4)及瀵縮。 粗製殘留物自EtOAc/己烷中再结晶，可生成I.53克（98X) 的（2)(6-苄氧基- 3,4-二氫- 酮基- 2(1Η)_異睡琳爾）呈 白色固嫌。 73- < i先閱積背面之注意Ϋ項再填寫本頁)
本紙張尺度適用t國國家樑率（CNS ) Α4%格（210ΧΜ7公鼇） 經濟部中夹標率局員工消费合作社印策 -5 095 3 at B7五、發明説明（71)LSOL： 對内醢胺（2)(91克，0.39奄舆耳）於THF(4奄升）之溶 液，加入氣化納（0.017克的60¾於礦油中之分敗相， 0.43奄舆耳）。生成之溜合物維捋在迴流下1小時》再令 其冷卻至室溫。混合物再Μ溴醋酸第三丁醋處理（0.07克 • 0.43毫舆耳）。1小時後*反應加Η 20 (10毫升）中止， 生成之混合物KEtOAc萃取。混合的萃取物乾煉（利用 MsSCU)並濃縮。粗製物質K®析純化（矽膝，2:1己烷·· EtOAc)可生成0.16克（9 9X)的（3a)，為白色固鱧。 C部份 4 (3a) (0.U克，0.37奄莫耳），Pd/C (0.14克，10¾ 於 碳上）及EtOAc (5奄升）之混合物在氫大氣（汽球）下播 拌1.5小時再過濾。濾液濃縮可生成0.13克（100¾)的（4) ，為基本上純的白色固體。 D辄份 (4) (1.00克，3.60毫莫耳）.、ct -溴-對位-笮基氰 (0.71克*3.60奄莫耳）、1(2(：〇3(0.50克，3.60毫莫耳） 及丙覼（35毫升）之混合物迴流下歴4小時•再令其冷卻 至室溫。生成之混合物潇縮*殘留物在矽膠上暦析（1:1 己烷-EcOAc)可生成1.38克（98¾)的（5)，里澄清油狀。 (5) (0_385克，0.982毫莫耳）、吡啶（5.5毫升）及 EtaN ( 0. 55¾升）之渴合物，以HaS飽和並令其靜置2天 。此溶液再MHzO稀釋，生成的绲合物KEtOAc萃取再將 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家櫺率（CNS ) A4规格< 210Χ297公釐） I45 095 3 A7 B7 經濟部中央標準局员工消費合作社印裝 五、發明説明（72 ) 萃取物灞縮》粗製分雛物以丙嗣（5奄升）及CH3I(2.5 奄升）之混合物吸收，再於娌流下維持1小時。此混合物 令其冷卻至室溫，再濃縮。粗製分離物M MeOH ( 5毫升） 吸收，再M NiUOAclg理。生成之溶液在60T：下維持2小時 再濃縮。粗製分離物再以了以/1]2〇溶液吸收（1:1*6奄升 )再以itzC〇3處理（〇. 179克，1,30¾莫耳）及以 BoczO ( 0,202克，0.95奄舆耳）處理•生成的混合物在室 溫下播拌2小時。反應潘合物再M EtO Ac稀釋並以水洗。 有櫬物質再瀟縮，粗製分離物K層析純化（矽膠f 200 -400 孔篩，30:1 CHC〗3-MeOH)可生成 0.311 亨（62X) 的（6) >里澄溏油類。 F部份 (6) (0.311克，0.612毫奠耳）及TF A (5¾升）之港合 物在室溫下維持1小時再滬縮。強留物KH2〇吸收，混合 钧再以Et2〇洗滌。留下之水性物質冷凍乾燦可生成0.31克 的（7)，為白色固體。 ^NMRCSOO MHz, CD a〇 D) 3 . 0 3 (t, J = 6.5 Hzt 2H), 3.68(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.94(df J=1.9 Hz, 1H), 7.0(dd, J=1.9, 8.6 Hz, 2H), 7.69(d, J-8.5 Hzt 2H), 7.84(d, J=8.5 Hzt 2H), 7.87(d, J=8.6 Hz, 1H), IR (CHCla) 2928, 1695, 1435, 1286 cm'1； MS (FAB) a/e 354.1451 (354.1454 對 CieH2〇N3(U之計算值）。 -75- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 45 095 3 A7 B7_五、發明説明（73 ) 鸾剜2 製備6-U4-(胺基亞胺基甲基）苯基]乙炔基]-3,4 -二 氫-1-嗣基-2(1»)-異噔啉醋酸三氟醋酸鹽*由式（12a)代 表之化合物：
NH
經濟部中央標隼局員工消资合作社印製 A部份 對（4) (9.5克，34.2毫其耳）及新蒸餾之吡啶（250毫 升）之溶液中在0°C 下加入三氟甲烷磺酐（5.8奄升， 34.2¾其耳）。生成之溶液令其加溫至室溫，再加H20 ( 125毫升）明冷。混合物以EtOAc萃取•萃取物乾煉 (MgS04)並濃縮。粗製物質Μ層析純化（矽膠*4:1己烷 :乙酸乙酯）可生成U.54克（82.4¾)的（8)(6-[[(三氟 甲基）磺醢基]氧基]-3M -二氫-1-酮基- M1H)異晻啉嗣 醏酸-1.1-二甲基醱）呈白色固體。 R部份 (8 ) ( 0.325 克· 0.79 奄莫耳）* (9a)(0. 141 克，1.11 毫 箅耳）、雙（三苯膦）鈀（I)化氛（0.014克*0.0 2奄莫 耳）、無水DMF (2.5奄升）及新鲜蒸餾之Et3N (0.5毫升 )之混合物在90 t：下攪伴1小時。此時►加入Η 2〇 (25毫升 --------裝------訂-----》線 _ -. -. (請先"讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國困家樣準（CNS > A4C格（210X297公釐} 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印«. *45 095 3 ^ A7 _B7_ 五、發明説明（Μ) )*琨合物再以EtOAc萃取（2X75«升）。萃取物於 MsS〇4上乾堍並濃躇。粗製物質再K管柱曆析純化（矽膠 5:2己烷：EtOAc)可生成0.173克（57X)的（10a)，圼橘 色固體。 C埔份 依循（6)製備之一般步嫌（霣例1，E部份）*化合物 (11a)可以533{產率始自0.13克的（10a)。 D铺份 依循（7)製法之一般步鼸，實例1 F部份化合物（12a) (6-[[4-(胺基亞胺基甲基）笨基]乙炔基]-3,4-二氫-1-ϋ基-2(1H)-異晻啉醱醴三«釀酸藤）可M76X產率始自 0‘089 克 的⑴ a ) 0 ^NMR (300 MHz, CD 3〇D) 3 . 11(t, J = 6 * 6 Hz, 2H). 3.73 (t , J = 6 ‘ 5 Hz, 2H), 4 . 34(s , 2H), 7.51 (s, 1H), 7.55 (d, J=7 . 8 Hz , 1H), 7.78(d , *1 = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d , J = 7.4 Hz, 2H), 7 . 97(d , J »8 . 0 Hz, 1H) ; IR (KBr) 3355, 3085, 1709 , 1610 , 1183cm-1; MS (FAB). m/e 348, 1332 (348 . 1348 對CmH 1 a N 3 〇 3 之計算值）。 m m .? 製備6-[2-[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]乙基]-3,4-二 氫-卜_基-2(110_異睫啉__三氣酸酸臁•由式（15a)代 表之化合物。 本纸張尺度適用中國困家橾率（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (#'先Μ讀背面之注項再填寫本頁〕
450953 Α7 Β7 五、發明説明（75 )
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經濟部中央標準局負工消费合作杜印裝 A部份： 1¾ (10a) (0.10 克，0.26奄輿耳 >，Pd/c (0.10克的 10X 於碳上）、及Et0Ac(15«升）之琨合物*在篋大氣（汽球 )下攪伴1.5小時，再過濾及«縮可生成〇·1〇克Π00Χ)的 (13a)，為摻白色固體。 B補份 依循（6)製法之一般步嫌（實例1，E部份），$合物 (14a) M785K 產率始自 〇_〇95 克的（13a)。 C部份 依循（7)製法之一般步嫌（實例1，F部份）·化合物 (15a) Μ 60 X產率始自 〇.〇 9克的（14a)。 lHHMR (300 MHz, CD3〇D) 3.01(m, 6H), 3.64(t, J=6.6 Hzt 2H), 4.28(s, 2H), 7.10(m, 3H)t 7.39(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.67(d, 8.2 Hz, 2H)t 7.77(d, J=8.4 Hz, 1H)； IR (KBr) 3337, 3112, 1641, 1210, 1188 cr^MStPAB) n/e 352.1655 (352,1661 對 C20H22N3O3之st 算值）。 奮拥4 製備6-[[4-(胺基亞胺基甲基）窄醢基]胺基]-3,4·二 氪-1-嗣基異陳哨醣酸三蕖篇酸《，式（22)代表之 化合物： -78™ -----,---Ό-裝------訂-----〇線 (#-先《讀背面之注意事項*填寫本I) -- 本紙張尺Λ適用中國困家標率（CNS } A4规格（210X297公釐）
22 ί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ5〇963 Α7 Β7 五、發明説明（76 )
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TFA L 部 fet: (8)(實例2，冉部份）（5.0克*12.2«萁耳），1)1^( 25¾升）、醣酸鈀U)(〇_〇82克*0.37毫萁耳）、三苯 膦（0.19克· 0.73¾其耳），新鮮蒸《的EtaN (3^4毫升 ，24.4奄其耳），及無水》^(^(9.9奄升，244奪其耳） 之溶液，在C0大氣（汽球）及65*C之下攙拌15小時。反應 混合物再令其冷卽並Μ Η 2〇稀釋。生成之混合物以Et0 Ac _取（2X100«升）。渴合的萃取物乾嫌（MgS〇4)並濃縮 。粗製物質以管柱曆析純化（矽膠；3:1己烷：EtOAc)可 生成2.30克（7 2!〇的（16)(6-(甲氧羰基）-3,4-二氫-1-嗣 基-2(1H)-異晻啉醋酸-1,1-二甲醮）為摻白色固S。 B補份： (16)(2.8克*8.7题莫耳）及1'1^(87蠹升）之溶液以 LiOH水溶液（87¾升的0.1N港液，8.7奄莫耳）處理，生 成的溶液在室湛下維持1小時。反應混合物再濃縮至1/2 »a並MEtOAc萃取。部份水性物質再以1H HC1酸化（出 =5) *且此潖合物再以EtOAc萃取。琨合的萃取钧再乾嫌 (MsS(U)並灌縮，以生成0.37克的（17)，為粘稠油狀。留 -79- 本紙張尺度逍用中离«家橾率（CNS ) A4規格（2丨0><297公釐） (^先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 450953 五、發明说明（77 ) 下的水性物質冷柬乾嫌K生成2· 06克的（17)，為鋰醣。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 Π部份： (17) (0.200克，0.66亳莫耳）及無水甲苯（50«升） 之溶液，K二苯基磷醢基疊氮化物（ 28 2.3毫升，1.31¾ 其耳）及新鮮蒸皤之Et3N(0.18*升，1.31毫其耳）處理 ，且生成的溶液在85t：下維持2小時。反應再令其冷卻至 室溫，再Μ苄酵處理（0.14¾升，1.31«其耳）並再擯拌 1小時。反應港合物再灑縮*粗製分離物以管柱曆析純化 (矽膠* 1 : 1己烷：EtOAc)可生成0 . 21克（79X)的（18)( 6-[(苄氧基嫌基）胺基]-3,4-二氫-1-阑基-2(llj)異®啉 豳二甲基酯）為白色固»。 Π部份： -C線 (18) (0.20 克，0.49¾ 莫耳）、EtOH (20 奄升）* 已1:06<；(20奄升）及Pd/C (0.2克的10X/C)之混合物在氬大 氣（汽球）下攫拌1小時，再遇濾及濃縮可生成0.138克 的（100X)(19) (6-胺基-3,4-二氫- ：!-銅基- 2(1H)異晻啉騸 _酸-1,1-二甲基乙基_)，為白色固體。 R部份： 經濟部申央橾率局貝工消费合作杜印製· (19) (0.125克，0_ 45«莫耳），無水二氛甲烷（2.5 «升）' 對位-氰基苯甲酸（0.086克，0.45毫莫耳）、 1- (3-二甲基胺基丙基）-3-乙基-碳化二亞胺》酸鹽 (EDCI) (0.095克，0.50¾莫耳）及4-二甲胺基吡啶 (D MAP) (10.0奄克）之溶液*維持在室溫下2小時再漉縮 。粗製分饑物以管柱曆析純化（矽膠；2Π EtOAc:己烷） •80" 本紙張尺度適用中B國家櫟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（78) 可生成0 . 176克（96X)的（20) *為白色固體。 F部份： 依循（6)製法之一般方法（霣例1·Ε部份）►化合物 (21) 可以36¾產率，始自0.1 7克的（20)。 G部份： 依循（7)合成之一般方法（實例1，F部份）*化合物 (22) M76S!產率，始自 0.07克的（21)。 ^NMR (300 MHz, CD3〇D) 3.09(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.72(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.32(s, 2H), 7.67{d, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.94(d, J=8.3 Hz, 3H), 8.16(d, i J=8.2 Hz, 2H)； IR (CHCls) 3354, 3007, 1634, 1538, 1196 cm—1; MS (FD) m/e 367。分析。對 C21HieF3tU0e2 計算值：C,52.50; H, 3.99;N,11.66。實測值： C,52.62 ; H，4.21 ; N,11 .41。 窨例5 製備（ + /-)-6-[[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]甲氧基] -3,4-二氫-1-酮基-/9[己胺基羰基]-2(1»)-異喹啉酮丙酸 三氟醱酸鹽，由式（29a)代表之化合物。 I.------Arf 裝-I *- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
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OH 29a -81 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐> 經濟部中央標準局員工消费合作杜印震 45 095 3 A7___B7__五、發明説明（79 ) A部份： 依循（3a)製備之一般方法（實例1 * B部份）* (3b)可K 60X產率*製備自内醸胺（2)及溴醋酸甲_。 B部份： (3b) (1.95克，6.0毫莫耳）及THF(10*升）之溶液* 加至-78t：下* LHMDS(依檷準方法製備自正-BuLi及HMDS ，6,6毫莫耳）及TFA(10毫升）之溶液中。1小時後，以 溴醋酸第三丁醋（1.1 «升► 6.6奄輿耳）處理溶液，再 令其加溫至室溫。混合物以Et0Ac(100亳升）烯釋再水洗 。有櫬物乾嫌（MsS04)及濃缩。曆析（矽應，200-400孔 * 篩>2:1己烷/EtOAc)可生成2.17克U2X)的（23)為涅澝 油。 Π埔份： 依循（4)製法之一般步班（寘例1，C部份），化合物 (24)可以9U產率始自2.17克的（23)。 D部份： (24) ( 1.79克，5.12毫萁耳）、α-溴-對位-苄基氣 (1.11克 * 5,64¾ 莫耳）、K2C〇3(0_78克，5,64蠹萁耳） 、Bu4NI(催化劑）及DMF(10«升）之琨合物’在80t：下播 拌3小時，再令其冷卻至室溫。痗合物再以EtO Ac稀釋（ 100毫升）再以Ha0洗滌。有機物濃縮*粗製分離物以曆 析純化（矽隳，200-400孔篩* 1.5:1己烷/EtOAc)可生 成2.32克（98X)的（25)，為浪清油狀。 R部份： (锖先Μ讀背面之注意事項再填寫本筲) 裝
、tT -82- 本紙張又度逍用中ΗΒ家揉率（CNS ) Α4供《格（210X297公釐） 4 5-095 3 經濟部中央標率局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（8〇 ) (25) (0·46克，1.0雨興耳）、Li〇H水溶液（11¾升的 0.1N溶液· 1.1奄萁耳）及TPHUl^升）之琨合物在室溫 下捅伴3小時•再漉縮至1/2體稹。留下的水性物質以 Et2〇洗一次，再以IN HC1釀化至出3。此混合物M EtOAc 萃取•混合的萃取物予以濃縮。粗製殘留物M CfUCU吸收 (5¾升），並Μ己胺（0.15¾升，.1.1奄興耳）> EDCI(0.2 3克，1.5¾莫耳）及DMAP(催化）處理。生成 之绲合物在室溫下維持4小時►再以EtO Ac稀釋並水洗。 有機物質濃縮*粗製殘留物以層析純化（砂膠* 200-400 孔篩》1:1己烷/EtOAc)可生成0.52克（92X)的（27a)為 4 澄清油狀。 E_J〇L: 依循（S)製席的一般方法（實例1 * E部份）* (28a)可 以75*ί產率製備自0. 52克（27a)。 G部份： 依循（7)製備之一般方法（實例1*F部份），（29a)可 以82!«產率製備自0.47克的（28a)。 ^ NHR (300 MHz, CDaOD) 0.83(m, 3H), 1.27(ια, 6H)f 1.45(π, 2Η), 2.71(dd, J=8.0, 15.9 Hz, 1H), 3.l(m, 5H), 3.59(®, 2H), 5.28(s, 2H)f 5.48(t, J=7.7 Hz, 1H}( 6.90(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98(dd, J=2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.83(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.90(d, J=8,7 Hz, 1H)； IR ( (CBr) 3331, 1668. 1605, 1278, 1 188 cm"1； MS (FAB) -83- 本紙張尺度遥用中國®家楳準（CNS > A4規格（210X29?公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝‘ ,?τ 4 5 095 3 A7 B7 五、發明说明（81) 醍/e 495.2612 (495.2607 對 CwHaBtUOe之計算值）。 富M fi 製備（+ /-)-6-[[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]甲氧基] -3,4-二氰-卜酮基-泠-Π (苯甲基）胺基]羰基]-2 (1H) ，異喹啉丙酸三氟騰_鹽►由式（29b)代表之化合物。 h：n
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^^^1 ^^f_l 1^1 mi ^^^1 n (t先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中夹標隼局員工消费合作社印«. A晡份： 依循（27a)之製法（實例5，E部份），（27b)可Κδ4!ϊ 產率始自0.46克（26 )(實例5, Ε部份）及0.1 2克苄基胺。 R埔份； 依循（6)之製法（實例1，Ε部份），28b可M 76J；產率 製備自0.45克的（27b)。 Γ部份： 依循（7)之製法（實例1 * F部份）* (29b)可M 72¾產 率始自0 . 41克的（28b)。 ΛΗ KHR (300 MHz, CD3〇D) 2.70 (dd, J=7.2, le.i Hz, 1H), 2.90(br t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08(dd, J = 7.9, 15.8 Hz, 1H), 3.60U，2H), 4.3(Udd, j=5_7, 14.9 Hz, 1H), 4.43(dd, J=6.3, 14.9 Hz, 1H), 84- 本紙張尺度適用中國«家樣準（CNS ) A4規洛（210X297公釐） -0線 ，Λ 5 Ο 9 5 3 a? Β7 五、發明説明（82 ) 5.28(s, 2Η), 5,50(t, J = 7.5 Hz, 1Η), 6.87U, 1Η)， 6.97(dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.25(m, 5H), 7.71(d, J=8.3 Hz, 2H)f 7.87(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90(d, J=8.5 Hz, 1H)； IR (KBr) 3333, 3092, 1668/1604, 1278, 1185 cur1； MS (FAB) m/e 501.2151 (501.2138 辑 C2aH2eN4〇s之 it 算值）。 謇俐7 製備（+ /-)-6-[[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]甲氧基] -3,4-二氫嗣基-泠-[[(4-甲氧苯基乙基）胺基]羰基 ]-2 (1H)-異陆啉丙酸三氟醋醴鹽，式（29c)代表之化合物
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29c (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) OCH：. A部份： 經濟部中央標準局W工消费合作社印製 依循（27a)之一般製法（實钶5，E部份），（27c>可Μ 76¾產率始自0.46克的（26)及0.17克的對位-甲氧基苯乙 胺。 R部份： 依循（6)之製法（實例1，E部份）* (28c)可Μ 85«產 率製備自0.44克的（27c)。 -85™ 本紙張尺度通用中國固家櫟準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 450953 A7 B7 五、發明説明（的） C部份： 依循（7)之製法（實例1 * f部份）> (29c)可以80«產 率 始 白0 _ 45克 的 (28c) 〇 XH NMR (300 MHz, CD 30D) 2.75CH, 5H), ,3. 05 (dd, J = :7, 4, 15.8 Hz ,1H), 3.30(m, 2H), 3 . 5 0 ( b， 2H) t 3. 6 6 (S， 3H), 5 • 30 (s， 2H), 5.47(t, J = 7 , ,7 Η z. 1H), 6, 65 (d, J =8 4 Hz, 2H) ,6.90(m, 1H) 1 > 6 , .98 (dd , J = =2. 2， 8.5 Hz. 1H) ,7 .05(d, J=8.4 Hz 1H) ， 7. 71 (d， J=8. 4 Hz, 2H) (7.81 (d , J = 8 . 4 H z r 2H), 7. 90 (d, J =8 . 5 Hz, 1H) o 4 宣-例...8 製 備（ + /-)- 6 - [[4- (胺基亞胺基甲基 ) 苯 基] 甲氧基] -2 1,4 -二 氫-泠 "[ (甲 肢基）羰基]Μ-ϋ 基 -2 (l.H)-異喹啉 丙 酸 三氟醣酸 鹽 ，由 式（29d)代表之化 合 物 Ο
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經濟部中央揉隼局員工消費合作社印製 A Μ松：
-86- 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用t國國家搮準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 450953 A7 B7 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 依循（27a)製備的一般方法* (27d)可M803S產率始自 0.46克的（26)，0.07克的甲胺《酸，及0.15¾升的Et3N。 B部份： 依循（6)之製法（實例1 * E部份）* (28d)可K 63X產 率始自0.37克的（27d)。 (7補份： 依循（7)之製法（實例1 * F部份）* (29d)可以76X產 率珀自0. 30克的（28d)。 XH HMR (300 MHz. CD3〇D) 2.75(ι, 4H), 3.0(m, 4 2H), 3.10(ddU J = 7.4, 15.9 Hz, 1H), 3.80(1, 2H)， 5.29(s, 2H), 5.44(t, J=7.6 Hz, 1H), 6.90(dt J=2.2 Hzt 1H), 6.98(dd J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.69(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.89(d, J=8.4 Hz, 1H)； IR (KBr) 3335. 3105, 1668, 1605, 1480, 1278, 1185 cm-1； MS (FAB) m/e 425.1819 (425.1825 對 C22H2BfU〇e2計算值 >。 奩M 9 製辑（ + /-)-6-[[4-(胺基亞胺*甲基）苯基]甲氧基] -/3-[[(2-羧乙基）胺基]羰基-3,4-二氫-卜覼基-2(1[〇-興睡聯丙酸三氟醣酸鹽，由式（29e)代表之化合物。 -87- 本紙張又度適用中Β网家樣率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） ------------ (½先Μ讀背面之注意事項再4寫本育) 訂 4 5 0 9 5 3 A7 B7五 '發明説明（的）
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經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 依循（27a)之製法（實例5，E部份），（27e)可以74X 產率始自0.46克的（26)、0.2克的/9 -胺基-第三丁基苯 基丙胺醭驩酸鼸’及0*15毫升的Et3N。 B埔份： 4 依循（6)之製法（實例1* E部份）* (28e)可Μ 65X產 率始自0 . 42克的（27e)。 f：部份： 依循（7)之製法（實例F部份），（29e)可以89¾產 率始自0.45克的（28e)。 "H NMR (300 MHz, CD3〇D) 2.48(t, J=6.2 Hz, 2H), 2.65(dd, J=8.2, 15.8 Hz, 1H), 3.05(m, 3H). 3.35(i, 2H), 3.50(m, 2H), 5.28(s, 2H)f 5.49(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.89(λ, 1H), 6.95(dd, J=2.2, 8.4 Hz, 1H), 7.68(0, J=8.5 Hz, 2H)t 7.84(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.90(d, J=8.4 Hz, 1H)； IR (KBr) 3338. 3108t 1669, 1604, 1278， 1187 ciT1; MS (FAB) m/e 483 。分 析。對C2eH27N4〇eF3之計算值：C. 52.35; H,4.56; N.9.39。買測值：C.52.43; Η,4·82; N,9.13。 -88- 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS > A4说格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印裝 45 095 3 A7 _ B7___ _ 五、發明説明（86 ) 窨Μ 1 0 製镅（ + /-)-6-1^4-(胺基亞胺基甲基）苯基]甲氧基] - (3-乙氧丙基）-3,4-二氫-卜醆基- 興《啉丙酸 二孃酸__臁》式（36a)代表之化合物。
MK
A部份: (2)(賁例1*4部份）（6.53克，25.8毫其耳）及1^[?(100 毫升）之溶液，KNa Η處理（1,13克的6 0X於油中之分散 相，28.3¾奠耳）*且生成的痗合物維持在埋流中1小時 。混合物令其冷卻至室溫，再以4-乙氧基丁醢基氯（28.4 奄莫耳*製備自酸利用檷準方法）及DMAP (催化）處理。 生成之混合物在室溫下播拌18小時，再M EtOAc烯釋。有 拥渴合杨Μ水洗再濃縮。粗製物霣以雇析鈍化（矽膠， 200-400 孔筛，己烷-EtOAc 4:1) Μ 生成 6.12 克（65Χ 的 (30a)為澄淸油狀。 B部份： (30a)(6.12克，16·7奄莫耳）於THF(10«升）之溶液Μ -78¾ 下之DIBAH處理（3.9亳升》21.68毫舆耳）。1 -89- 本紙張尺度適用中困Η家樣準{ CNS ) A4规格（210X297公嫠） I.------^fvr^.------訂-----Λν ^ 1 : J - (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裝 45095 3 A7 B7 五、發明説明（87 ) 小時後，反應加甲酵性HCI中止（7 9«升之1.1 Μ溶液）。 混合物以EtOAc稀釋，再Κ Η2〇及胞和的NaHC03水溶液洗 嫌。有櫬物濃縮，且粗製殘留物以曆析純化（矽膠· 200-400 孔篩，己烷/EtOAc/Et3N ，3:1:0.01)可生成 4.09克（64J!)的（31a)為澄淸油狀。 (313)(3.25克，8.48奄其耳）、二甲基第三丁基矽烷氧 基-1-第三丁氧基·乙烯（9.24克，42· 4毫荑耳）及 CH2CU(30毫升）之痗合物在-78t：下MBP3‘Et2〇( 1.1奄升，8.48毫萁耳）處理。生成的溶液加溫至室溫2 4 小時，再加飽和的NaHC〇a水溶液（20¾升）嫌冷。生成之 琨合物M EtO Ac萃取，萃取物再濃鏞。粗製產物Μ曆析纯 化（矽膠，200-400孔蹄*己烷/EtOAc 4:1)可生成3.1 克（78X)的（32a)圼涅清油狀。 D埔份： 依循（4)之製法（實例1»C部份），（3 3a)可M 88¾產 率始自3. 1克的（32a)。 R部份： 依循（25)之製法（寅例5，D部份），（34a)可以95¾產 率始自0. 53克的（33a)。 F補扮： 依循（6)之製法（賨例1·Ε部份），化合钧（35a)可Μ 40Χ產率始自〇. 71克的（34a)。 cus&ja_： *90" 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4g ( 210X297公釐） (請先S讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ •^>線 I45 095 3 Α7 Α7 經濟部中央標率局員工消费合作社印¾ 五、發明説明（88 ) 依循（7)之製法（實钶1,F部份），（36a)可K 35X產 率始自0· 32克的（35a)。 XH NMR (300 MHz, CD3〇D) 1.15(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.40-1.80 (nu 4H)，2.60U, 2H), 2‘95U, 2H), 3.49(«, 6H), 5.1〇(ib, 1H), 5.29(s, 2H)t 6.94(d, J=2.3 Hz, 1H). 6.97(dd, J=2.2, 8.7 Hz, 1H). 7.70(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.85(d, J=8.8 Hz)； IR (KBr) 3334, 3105, 1668, 1 604, 1 134 cnr1； MS (FAB) ni/e 454.2380 ( 454.2342 對C2eH32N3〇e之計算值。） 啻 製備胺基亞胺基甲*)苯基]甲氧基] -泠-丁基-3,4-二氫-1-醑基異晻啉丙酸三 酸蘸，式（36b)代表之化合物。 NHΗ2νΛΧΧ.
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^co2h 請 Μ 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 埔份 依循（30a)製備之方法（實例10，A部份），（30b)可 Μ 90X產率始自U) ( 0.3克）及丙酸酐（0· 24克）。 Β部份： -91 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0X297公釐） 45 095 3 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印敦 五、發明説明（89 ) 依循（31a)之製法（*例1〇 33!ί產率始自0.39克的（30b)° C部份： 依循（32a)之製法（實例1〇 52Ϊ產率始自〇· 33克的（31a) ◊ D Μ份： 依循（4)之製法（實例部份），（33b)可Μ 98 X產 率始自0 · 22克的（32b) » E部份： 依循（25)之製法（霣例5 率始自0. 17克的（33b)。 F縮份： 依循（6)之製法（實例1 率始自0.23克的（34b)。 G部份: 依循（7)之製法（實例1，F部份）·（36b)可以89S!產 率始自0. 14克的（35b)。 'H NHR (300 MHz, CDsOD) 0.89(t, J=7.15 Hz. 3H), 1.35U, 4H), 1.65U, 2H), 2.60U, 2HK 2.95U, 2H), 3.50(m( 2H), 5.05(m. 1H), 5.29(s, 2H), 6.95(m, 2H), 7.70(d, J=8.4 Hz, 2H)f 7.84(spp t, J=8.2 Hz, 3H)； IR (KBr) 3333, 3107, 1667, 1604, 1138 car1 ; MS (FAB) m/e 424。分析。對 C2eH3〇N3〇e 之 計算值：C,58.10; Η,5.12; N,7.82。實測值：C,57.85; B部份），（31b)可以 C部份）* (32b)可以 D部份）* (34b)可Μ 95X產 E部份），（35b)可Μ 56X產 92 本紙張尺度適用中圉國家櫺準（仁呢）八4说格（210><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再4寫本Κ) 訂 0線_ 4 5 09 5 3 A7 B7 五、發明説明（90) H,5.56 ； N , 7 . 56 °9.Ά1Ζ 製備（+ /-)-6-[[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]甲氧基] ]-3,4-二卜醑基-召-戊基-2(1H)-異晡啉丙酸三氟醱酸 邇，式（36c)代表之化合物。
H2N
NH."CL
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36c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作杜印裝 部份 依 循 95* 產; 部 份 依 循 64% 產; 部 份 依 循 70* 產; D 部 份 依 循 率 始 自< R 部 份 93- 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4C格（210X297公釐） 訂
(31c)可 K (32c)可以 45 095 3 A7 B7 經濟部中央梂準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（91 ) 依循（25)之製法（實例5，D部份），（34c)可以88X產 率始自0. 13克的（33c)。 P部份： 依循（6)之製法（實例1，E部份），（35c)可K65X產 率始自0 . 18克的（34c)。 fi部份： 依循（7)之製法（實例1，F部份），（36c)可JbUOS!產 率始自（35b)。 Μ 隨（300 MHz, CD3〇D) 0.90U. 3H), 1.30U, 6H), 1.60(b, 2H)f 1.28(m, 2H), 2.97(m, 2H), 3.45(m, 2H), 5.05(m, 1H), 5.30(2, 2H)t 0.88(n, 1H), 6.94(m. 1H), 7.?0(d, J=8.3 Hz, 2H) ； 7.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85(d, J=9 Hz, 1H), IR (KBr) 3335， 3115, 1668, 1481， 1188 cm·1; MS (FAB) m/e 438.2366 (438.2393 對 “5Η3ζΝ3〇4之計算值）。 窗例ΐ 3 製備（+ /-)-6-[[4-(胺基亞甲基甲基）苯基]甲氧基] -3,4-二氮-卜嗣基- θ- (1，4-二氧己基）-2(1Η)-異噠啉丙 酸三氟蘼酸«，式（36d)代表之化合物。
NHH3nACL
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CO，H 360 -9 4 本紙張尺度適用中a a家櫟窣（CNS >A4说格（210x297公釐） --------^1—襄------訂-----〇線 , I -- (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 095 3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 五、發明説明（92 ) A部份： 依循（3〇3)之製法（霣例10，冉部份}，（30<〇可以 81X產率始自（2) (2.0克）及2-甲氧乙氧基乙醣氧（ 2.35克）。 R部份： 依循（31a)之製法（賈例10，B部份）》(3Id)可以 52ί[產率始自2.35克的（30d) » Π部份： 依循（3 2a >之製法（實例10，C部份）* (32(^可以 42X產率始自0.57克的（31d)。 Π辅份： 依循（4)之製法（實例1 > C部份），（33d)可K 96¾產 率始自0 . 30克的（32d)。 R部份； 依循（25)之製法（寅例5，D部份）* (34d)可以91X產 率始自0.23克的（33d)。 P铺份： 依循（6)之製法（實例1，E部份），（35d)可Μ 15X產 率始自0.27克（34d)。 G部扮： 依循（7)之製法（實例1*F部份），（36 d)可M 98¾產 率始自0. 05克的（35d)。 XH HMR (300 MHz, CDsOD)： 2.70(t, J=6.2 Hz, 2H), -95, 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4*L格（210 X 297公釐） --------〇-裝------訂-----^>線 - » - W (請先»讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) A7 B7 450953 五、發明説明（95 ) 2.93(tt J=6.2 Hz, 2H), 3.30(s, 3H), 3.47-3.78(m, 8H), 5.09Cbr s, 1H), 5.29(s, 2H), 6.88(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95(dd, J=2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84-7.86U, 3H)。IR UBr) 3350， 3114， 1669, 1604， 1482, 1385, 1279， 1186， 1029, 842 c1 ; MS (FAB ) m/e = 456.3。分析。對 C3eH3Off3N30e之計算值：C，54.48; Η,5·31; N.7.38。賈 測值 C,54.61 ; Η ,5,26 ; N,7.37。 謇Μ 1 4 製備（+ /-)-6-[[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]ρ氧基] ]-乃-乙基-3,4-二氫-卜酮基- 2(1Η)-異晻啉丙醸三氟醑酸 鹽*式（36e)代表之化合物。 (請先Μ讀背*之注意事項再填寫本頁)
NttΗ2νΛΧΧ
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Ό〇^ ο ^C〇2H 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 36e Α部份： 依循（30a)之製法（實例10，A部份），（30e)可K 69¾ 產率始自（2) (1.5克）及丙醢氣¢1.26克）。 R部份： 依循（31a)之製法（實例10* B部份），（31e)可以73¾ 產率始自1 . 2克的（30e)。 -96 本纸张尺度適用中团B家橾率< CNS >A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準扃員工消费合作杜印裝 ,45 095 3 A? __B7_ 五、發明説明（94 ) C部份： 依循（32a)之製法（實例10，C部份），（32e)可Μ 49X 產率始自0.92克的（32e)。 D埔份： 依循（4)之製法（實例1 * C部份），（33e)珂以89X產率 始自0.55克的（32e) » E部份 依循（25)之製法（實例5*D部份）·（34e)可Μ 86X產率 始自0.36克的（33e)。 F部份： ♦ 依循（6)之製法（實例1 * E部份）·（35e)可Μ 36X產率 始自0· 38克的（34e)。 Π部松： 依循（7)之製法（實例1，F部份），（36e)可以92¾產率 始自0. 22克的（35e)。 NMR (300 MHz, CDsOD)： 0.91(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.62-1.69 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H)t 3.42-3.53 (m, 2H), 4.94(m, 1H), 5.29(s( 2H), 0.89(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95(dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84-7.87U, 3H)«IR (KBr) 3330， 3109, 2973， 1670, 1604， 1481， 1344， 1256, 1041, 835 ca·1; MS(PAB) m/e 396.1923， (C22H2eN3〇4之計算值為 396. 1 923)。
奩例1 R -97- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4洗格（210X297公嫠> --------07^--： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T -ο線 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（95 ) 製備（+ /-)-6_[[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]甲氣基] -3,4-二氫-1-酮基-丙基-2 (1H)-異暉啉丙酸三氟醣酸 鹽*式（36f)之化合物。
H2N
NH
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36f 部份 經濟部中央標準局負工消費合作杜印装 依循（30a)之製法（實例10. A部份），（30f)可M 77¾ 產率始自（2)(霣例1，A部份）（1.0克）及丁醢氛（0.98克 )° B部份： 依循（31a)之製法（實例l〇，B部份），（31f)可以73SK 產率始自0.6克的（30f)。 C雛份： 依循（32a)之製法（實例1〇, C部份），（32f)可以46¾ 產率始自0· 44克的（31f)。 η埔份： 依循（4)之製法（實钶l，c部份）* (33f)可以90X產率 始自0.24克的（32f)。 E埔份： 依循（25)之製法（實例5，D部份），（34f)可Μ 8δ5ί產率 -98 - 本紙*尺度逍用中Η«家標率（9NS)今4«L格（21〇χ297公釐} -------01¾^.------訂-----〇 線 - : \ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印». 45 095 3 A7 B7_五、發明説明（％ ) 始自0. 16克的（33f)。 F部份： 依循（6)之製法（實例1 * E部份），（35f)可M 44¾產率 始自0. 19克的（34f)。〇_JOL: 依循（7)之製法（寅例1*F部份）* (36f)可以66X產率 始自0.085克的（35f)。 XW NMR (300 MHz, CDaOD)： 0.95(t, J=7.3 Hz, 3H), 1.29-1.36(m, 2H), 1.54-1.71(m» 2H), 2.56-2.62(m, 2H)t 2. 91-2. 96 (ία, 2H), 3.43-3.53 (m, 2H), s, lH)t 5.29(S, 2H)t 6.88(d, J=2.1 Hz, 1H), 6,96(dd， J=2,l, 8.5 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.2 Hz, 2H), 7‘82(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.85(d， J=8.5 Hz, 1H)； IR (KBr) 3327, 3106. 2963, 2874, 1670, 1628, 1604, 1480 , 1278 , 1 136 cm-1*. MS (FAB) n/e 410.2077 (C23H2eN3〇4 之計算值為 410,2079)。 g Μ T6 製備（ + /-)-6-[[4-(胺基亞胺基甲基）苯基]甲氧基] -3d-二氫-卜醣基- /3-苯基- (1Η)-異_啉丙酸三氟醱酸鹽 >式（36s)代表之化合物。 -------OI 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線
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本纸浪尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 095 3 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（97 ) A部份： 興择啭酮（2) (1.0克* 3.95¾莫耳）及60 wts； NaH懸浮於 礦油（0.174克，4.35毫1|耳），於1'1^(40毫升）中狸流 1小時。混合物冷卻至室溫•再一次份加入α-甲氧基笮 基氩（0.683 克》4. 35¾ 箅耳）（參見 * Lieb Us ή.ηπ_. Che·. . 191 Π 932)。反應混合物在環境溫度下攪拌一夜 。痗合物以水（100毫升）稀釋，並M EtO Ac (2X 50毫升 )萃取。混合的萃取物於無水硫酸納上乾嫌再濺事。拽留 物於矽膠上餍析，利用2:1己烷/ EtOAc ，可得1.02克的 (31s)澄清油狀（理論之68X)。 B部份： 依循（32a)之製法（實例1〇，C部份）* (32g)可以 36X產率始自2.29克的（31名）° C铺份： 依循（4>之製法（實例部份> ，（33g)可以83X產 率始自1 . 02克的（32s)。 D_SOL： 依循（25)之製法（實例5，D部份），（34g)可M91X產 率始自0.675克的（33s)。 E部份： 依循（6)之製法（實例1，E部份），（35s)可以503ί ® 率始自0. 80克的（34s)。 -100- 本紙張尺度逍用中S國家揉準（CNS )六4規^格（210X297公釐） * (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁)
•45 095 3 A 7 B7 五、發明説明（9S ) F辅份： 依循（7广之製法（實钶^部份）’（36s)可以.79¾產 率始自0. 43克的（35g) ° 1H NMR (300 MHz, CDsOD) ： 2.76-3.30(a, 5H), 3.47-3.54(a, 1H), 5.27(s, 2H), 6.38(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.84(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.96(dd, J=2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.28-7.40(iaf 5H), 7.68(d, J = 8.2 Hz, 2H)t 7.81(df J=8.2 Hz, 2H), 7.91(d, J=8‘7 Hz, 1H)。 IR (KBr) 3328, 3107, 1671, 1604, 1421, 1278» 1189, 1134, 1020 cm'1； MS (PAB) m/e 444-1931 ( ^[：23[^0»(3〇4之計算值為 444.1 923)。 窨例17 製備6-[[3-(肢基亞胺基甲基）苯基]乙炔基]-3,4-二氫-卜酮基- 2(1H)_異唼1«_酸三氟釀酸鹽，式（12b)代 表之化合物。 n ^^^1 I - i ^ 1^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製
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OH A部份： 依循（10a)之製法（實钶2* B部份），（l〇b)可K54S；產 率始自0.20克的（8)(實例2，A部份）及〇.〇9克的（9b)。 B部份： -101 本紙張尺度適用中_困家樣率（0阳）八4规格（210父297公釐> 線 A7 B7 450953 五、發明説明（99 ) 依循（6)之製法（實例1，E部份），Ulb)可以產率 始自0.10克的（9b)。 ί：规份： * * 依循（7)之製法（實例l，f部份）· 〇2b)可以87X產率 始自0 . 0 1克的U 1 b ) <· NHR (300 MHz, CDaOD) 3.〇7(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.70(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.3l(s, 2H), 7.48(s, 1H), 7.50(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.63(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.88 (d J = 7.7 Hz, 1H), 7.92(st 1H), 7.96(d, J = 4.8 Hz, 1H)； IR (CHCU) 3010, 1647, 1607, 1277, 1156 c*-1； MS (FAB) e/e 348.1 338 (C2〇HieN3〇3 之計算值為 348.1348) ° 窨捆18 製備6-[2-[3-(胺基亞胺基甲基）苯基]乙基卜3,4-二 氬-卜酮基異唼啉醋酸三氣酸酸鹽’式（15b)代表 之化合物。
H2N 15b A M ; 應用（13a)之製法（寳例2，Α部份）* (13b)可以98¾ 產率始自0 . 13克的（10b)。 -102- 本紙張Λ·度遥用中國国家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------C~裝------订-----線 - 1 -. (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製
45 095 3 A7 B7 五、發明説明（100) B部份： 依循（6)之製法（實例1*E部份）·（14b)可M64*產 率始自0.09克的（13b)。 C補份： 依循（7)之製法（寘例1，F部汾），（15b)可K 86X產 率始自0. 09克的（14b)。 NMR (300 MHz, CDaOD) 3.00(m. 6H), 3.65(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.28(s, 2H), 7.09(s, 1H), 7.13(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49(b, 2H), 7.59(m, 2H), 7.79(d» J = 7‘9 Hz, 1H); IR (Or) 1716, 1679, 1639, 1 195, 4 1134 ca-1, S (FD) m/e 352 ^ 分析：對 計算值：C,56 . 77 ; H ,4.78 ; N,9_03;實測值：C.56.65 ; H,4.71; H,8.73〇 窨例1 9 製備6-[[(4-胺基亞胺基甲基）苯基]甲基胺基羰基] -3,4-二氳-1-_基-2(11〇異唼啉醣_三氟釀_嫌，式50代 表之化合物： --------裝------訂-----Q線 ϊ . *41· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局wc工消费合作社印裝
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,C02H 103- 本紙張尺A逋用中國國家櫺隼（CNS ) A4*#· ( 210X297公釐） A7 B7 45 095 3 五、發明説明（101) A部份： (17) (6-羧基- 3,4-二氳-卜酮基- 2UH)異睡咐釀験 -1,卜二甲基乙基醱）（0.20克，0.66¾莫耳），對位-氰 基苄胺（0.10克► 0.66毫莫耳）* EDCI (0.15克》0‘8毫 莫耳），及 DMAP (0.18 克，1.4 奄其耳）於 CH2CU (7.0 奄升）之溶获，維捋在室溫下18小時再漘縮。殘留物以暦 析純化（矽膠，200-400孔篩* 25:1 CHCU-MeOH)可生成 0.093克（37X)的6-[[ (4-_基苯基）甲胺基]嫌基 ]_3,4 -二S_l_ 13基_2(1H)興暗稱雜酸—甲基乙基 _，為白色固膀。 , B部份： 依循（6)之製法（實例1，E部份），[[4-(l,；l-二甲基 乙氧羰基胺基亞胺基甲基）苯基]甲胺基捩基]-3,4-二氬 -1- _基-2(110異喹啉醋酸- U1-二甲基乙基酷，可以 38X產率始自0.09克的6-[[ (4-氰苯基 > 甲胺基]羰基] -3,4-二氫-1-鼷基-2 (1H)異晻啉_釀酸-1,1-二甲基乙基 醸0 C部份： 依循（7)之製法（實例1，P步嫌），6-[[(4-胺基亞胺 基甲基）苯基]甲基胺基羰基卜3,4-二氫-1-酮基-2(1H) 異睡啉豳S酸三戴醋酸鹽，可以83¾產率始自0.05克的 [[4-(1,卜二甲基乙氧基羰基胺基亞胺基甲基）苯基]甲 胺羰基]-3,4-二氪-1-酮基-2(1H)異I®啉薄酸卜二甲 基乙基酯。 -104- 本紙張尺度適用中圉國家櫟準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -------—裝------訂-----Λν 0 者 _ * 一 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印袈 45 095 3 A7 _B7
五、發明説明（102 P XH NHR (300 MHz, CDa〇D) 3.14(t, J=6.4 Hz, 2H), 3.73(t, J=6.7 Hz. 2H), 4.34(br s, 2H), 4.68(d, J=5.9 Hz, 2H), 7.6(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79(m. 4H), 8.03(cL J=8.0 Hz. 1H); IR (KBr) 3327, 3109, 1670. 1639, 1190 c·-1; MS (FD) 381。 m m ?.〇 製備40( + /-)-6-[[(4-胺基亞釀胺基甲基）苯基]甲氧 基]-U2,3,4-四氫萘-2-醣酸三氣釀酸鼸*式（45 >代表之 化合钧： (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
650奄克的NaH(16.3*其耳；60X分敢於礦油中）於 經濟部中央樣準局負工消费合作社印裝 50¾升THF之0t!淤漿，以2. 70毫升（3.0克；13.6毫箅 耳）亞»羧基醋酸三乙酯處理。經在Ot：下攪梓0.25小時 後，2.0克（11·3*Μ耳）6-甲氧基-2-莱滿_(38)(見 流程6)於10*升THF之溶液逐滴加人。移去冷卻後*反應 在RT下播拌16小時。反應加50«升鼸水嫌冷。分層，有檐 靥於Na2S〇4上乾燦。溶蜊蒸發可生成3.50克的棕色油。以 -105- 本紙張尺度適用中國國家櫺率（CNS ) A4规格（210X2!>7公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（1〇5) 快速層析純化（Si〇2; 20¾ EtOAc /己烷）可生成2.10克（ 8.52毫荑耳；75¾)的（39)，呈淺黄色油狀。 B部份： 1.00克（4.06毫箅耳）的（39)於20菊升EtOH之溶液，加 人0.2克I0J： Pd/C於10奄升EtOH淤漿。混合物在50 Psi下 氫化3.0小時，於室溫下》濾去催化劑且反應在真空下蒸 發以生成1 . 1 0克的油狀。Μ放射狀廇析純化（S i 〇2 ; 5 »： 5七(^(：/己烷）可生成91〇奄克（3.66奄其耳；90«)的 U0)圼澄清油狀。 C部份： 4 經濟部中央標隼属員工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 在- 78t：，100毫克（0,40奄冥耳）的（40)於4奄升 CHaCU之溶液，MBBr3 (1.0奄升的1M於CH2CU之溶液） 處理。令反應達到環境溫度歴4小時’並在室溫下攪拌 18小時。反應冷卻至- 78*0 ，再以5毫升EtOH處理。加溫 混合物並在室溫下攪拌3小時。揮發物質於真空下蒸發* 殘留物溶於5毫升EtOH中*混合物播拌2小時。EtOH蒸發 可生成棕色油，重姐於20奄升EtOH中，溶液再以HC丨蒸汽 處理10分鐘。反應加蓋•並在室溫下攪拌16小時。於真空 下濃縮可生成61¾克的酚（41)。物質吸收於2奄升DMF中 ，並W41奄克（0.30¾其耳）K2C03、8牽克（0.05¾莫耳 )Nal及57毫克（0.29*萁耳）的〇t -溴-對位-苄基氣 處理。反應在室溫下攪拌16小時，並於真空下移去DMF 。 殘留物分配於10¾升H2〇及10毫升EtOAc中。有櫬層分出 ，以10考升H20洗滌，再於Na2SCU上乾堍。溶劑真空蒸發 -106- 本紙張尺度逋用中國國家搮準（CNS > A4规格（210X297公釐） 450953 經濟部中央標準局—工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1〇4) 可生成91¾克固傾。固趙以放射狀餍析純化（Si〇2;25*I EtOAc/己烷）可生成82毫克（0.24奄荑耳；60X自U0)) 的（42) ·呈白色固» » 1)滟份： 依循（6)之製法（實例1»E部份）* (43)可以508!產率 始自0.429克的（42)。 R部份： 250菊克（0.54¾其耳）的（43)於5 «升EtOH之溶液， K0.5奄升5N NaOH水溶获（2.5奄莫耳）處理》反應在 室溫下播拌6小時•此時加入3,0 *升的1Ν棒檝酸水溶液 4 (3.0奄荑耳）。EtOH輿空蒸發。白色固«濾出> Κ Η2〇 洗滌、再於真空下乾嫌可生成130毫克的酸（44)里白色粉 末。固體淤漿於1奄升茴香醚中，混合物以10¾升三氟醣 酸處理。反應在室溫下攫拌3小時，再真空蒸發。殘留物 淤漿於10奄升}12〇中·混合物Μ己烷萃取（5X5奄升）。 水層冷凍乾燥可生成96奄克（0.26奄莫耳；483!自（43)) 的（45)之三氟_酸鹽》為白色固體。 US (FD) , iii/e 339 (Μ + 1, 100)。 IR (KB「） 3301， 3145, 2915， 1711， 1664， 1503， 1 437，1 1 96, 1 143，1 057 公分―1。 1.5 H2〇之分析計算值：C 55.11, Η 5,47; Ν 5.84;實測值：C 55.46，Η 5.15，Ν 5.45。 窨例21 製備6-[[4-(胍基甲基）苯基]甲氧基卜3,4-二氫-卜 -107- 表紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) Α財MS* ( 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • Ό裝------訂-----cr ^ 450953 A.7 B7 五、發明説明（1 〇5 ) SS-2 (1H)-異暉啉醑醆酸三Μ醱酸鹽，由下式代表之化 合物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印装 Α辅份： 4 (4)及（51)(製備自二溴化物及酞醣亞胺鉀，利用檷準 方法）、K2C〇3 、及DMF之混合物在80t：下維持4小時》 再令其冷卻至室溫。反應混合物以EtO Ac稀糠•再Μ H2〇 洙滌。有機物質灌縮，粗製分離物在矽石上纯化可生成 (46)圼涅清油狀。 B補份： 水合肼（0.079奄升，85X於B20之溶液* 1.4毫莫耳 )、（46)(0.075克，0.14奄莫耳）、及日1;0[1(3奄升）之 涓合物維持在60t!下1小時*再令其冷卻至室溫。反應混 合物以EtOAc稀釋*再MNaHC〇3水溶液洗滌。有檐物濃縮 ，可生成0.055克（100S：)的（47)，為澄清油狀。 Γ部份： (47) (0.0 49 克，0.12¾ 莫耳）》Ν,Ν’-雙（第三丁氧 羰基）-S-甲基異硫腺（0.043克，0.15¾奠耳）及THF( -108- 本纸珉尺度連Λ中國«家揉準（CNS)A4规格（2丨0X297公釐） 4 5 0 9 5 3 A7 _B7 克、發明説明（1〇6 ) 1毫升）之混合物，在室溫下維持60小時，再濃縮。曆析 (2:1己烷/EtOAc)可生成0.073克（90Χ)的（49)為澄清 油。
ClJOL： 依循（7)之製法（實洌1，P部份），（50)可以78X產率 始自0 . 07克的（49)。 aH NMR ¢300 MHz, CDa0D) 3.05(bt, 2H). 3.65(bt. 2H), 4.28(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.90(m, 2H),
7.35(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.85(d, 2H)； IR (KBr) 3364, 3199， 1736, 1687， 1633f 1609, 1179 cur1; MS 4 (FAB) m/e 383.1732 (383.1717 對 C2〇H23fU〇2之計算值 ) 啻拥22 製備6-[4-(六氫吡啶-4-基）丙氧基]-3,4-二氫-1-嗣 基- B-(3-乙氧基丙基）-1-8¾基-2(1Η)-_ϋ1啉丙酸三氰賭 酸鹽，下式代表之化合物： --------〇—裝— ' (讀先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
份 部 A
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ο -109 本纸張尺度適用中國國家櫺率（CNS ) Μ规格< 210Χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製
45 095 3 A7 B7 五、發明説明（107) (33a) (0.053克》0.14毫其耳）及酵（51)(製備自3-( 4-吡啶基卜丙酵，利用揉準方法）、三笨膦（0‘046克’ 0.1 7毫莫耳）、偶氮二羧酸二乙磨（0.028毫升，0‘17事 Μ耳）於THP (1.3毫升）之溶液’在室灌下維持1小時再 濃《8。粗製物質以曆析純化（I:1己焼/Et0Ac)可生成 0.047克（61X)的（52)，為涅濟油狀。 B部份： 依循（7)之製法（實例1，F部份），（53)可以95X產率 製備自0. 042克的（52)。 NMR (300 MHz, CDaOD) 1.13(t, J=7.0 Hz,( 3H), 1·27-1.98(η, 15H), 2.58U, 2H)，2.96U，4H), 3. 2«-3. 51 (in, 6H), 4.02(t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.05(·, 1H), 6.75(br s, 1H), 6.83(d, J=8.7 Hz, 1H), 7,82(d, J=8.6 Hz, 1H); MS (PAB) n/e 447。對 C27H3eN2〇7之分析計算值：C,57.85; Η，7·01; Μ，5·00。 實測值：C.58.13; Ht7.18: g m 23
製備下式66代表之化合物 NH hsnACl -110- 本紙張尺度適用中國S家橾準{ CNS ) A4规格（210X297公釐） I.------〇—裝------訂-----c 0 1 .· - - * (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 45 095 3 A7 A7 B7 立、發明説明（108 ) DIBAH於甲苯（100 €升的1.5M溶液* 150毫莫耳）及 6-甲氧基-2-萃滿酮（60) (5.19克，28毫箅耳）之溶液， 維持在埋流下17小時*再冷卻至〇*C 。此混合物嫒慢加人 餹和的N1UC1水溶液（25¾升）再加IN HC1 (25奄升）以 驟冷之，再於攫拌下嫒慢加湛至室溫。生成之膠狀混合物 經由塞里過濾*且無色的水性溏液以EtO Ac萃取。琨合的 萃取物以IN HC1、H2〇及麴水洗滌、乾燥（MsS〇4)、再輿 空濃縮。粗製物質K曆析純化（矽膠* 23 0-40 0孔篩，甲 苯：EtOAc梯度）可生成1·75克（38¾)的62*為褐色固艟 0 4 R都松： 對62 ( 1.64克，10毫舆耳）於DMF(40毫升）之溶液，在 -5*C下缓慢加入苄基二甲基銨化氫氧（Triton B，4.5毫 升* 10¾莫耳）。烴攪拌0.75小時後，加入圼固體之ot-溴-對位-苄基鼠（1.98克》10奄荑耳），且令溶液加溫 至室溫，逐淅地歷一夜。混合物以EtO Ac稀釋，再K水、 IN HC1飽和的NaHC〇3、及Μ水洗滌、乾嫌（MsSiU)、並真 空澹縮。粗製物質Μ»析銪化（矽膠20 0-40 0孔篩，甲苯 :Et0Ac梯度）可生成2.05克（73X)的63，為白色固體。 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) CJ份： 對 63 (2.0 克，7.16 奄箅耳）、KOH (50X w/v 水性， 20¾升）及硫酸氲四丁銨（1.25克> 3.58畢莫耳）於笨（ 30毫升）之快速攫拌灌合物，逐滴加入淨溴釀酸第三丁基 -111- 本紙張尺度適用中國·家櫺率（CNS ) A4ft格（2丨0X297公釐） 45 095 3 A7 _____B7 五、發明説明（109) ϋ (3.51毫升· 21.72雨莫耳）》痗合物在室溫下携拌3 小時，再KEtOAc稀釋，並KlH UC1、鉋和的HaHC03、 Ha〇及鼸水洗滌、乾嫌（hsS〇4)並真空濃縮。粗製物質以 曆析純化（砂膠，230-400孔篩，甲苯：EtOAc梯度）可 生成2_38克（85S；)的64*圼白色固B。 依循6之製法（實拥e部份），65可以63X產率始自 2.33克的 64。 E_M_： 依循7之製法（賈例l，p部份），60可以98X產率始自 # 1.73克的 65。MS (FD) m/e 355 〇 g舸24 製備由式6 9代表之化合物： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
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• TFA 〇々C02H (69) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 A部份： 對62 ( 0.64克，3.9毫莫耳）於DMP(25«升）在-5*0下 之溶液》綬慢加入苄基三甲基銨化«氣（Triton B，1.77 奪升，3.9«舆耳）》烴0.5小時攫拌後*加入淨卜tBOC-4- (3-溴丙基）六氫吡啶（1·19克，3.9 «莫耳）*再令 溶液逐漸加溫至室溫歷—夜。以EtOAc稀釋灌合物、以 -112- 本紙張尺度適用中國i家搮率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 095 3 Α7 Β7 經濟部中央標草居員工消f合作社印裝 五、發明説明（110) hO 、1Ν ΗΠ、飽和的HaHC〇3、及隳水洗滌、乾燥 (MsS〇4)、並真空濃縮。粗製物質以層析純化（矽膠 230-400孔篩，甲苯：Et0Ac梯度）可生成i.37克（90¾) 的67，圼無色膝狀。 B部份: 對67 (1.32克，3,4毫莫耳）、HOH (50¾ w/v水溶液. 10毫升）及硫酸氫四丁銨（0.6克* 1,7奄奠耳）於苯（ 1 5奄升）之快速攪伴溶液中，逐滴加人淨溴酿酸第三丁酯 (0.61¾升> 3.74奄奠耳）。琨合物在室溫下播拌3小時 ，再KEtOAc稀釋，並KIN HC1、H20及鹽水洗@、乾燦 (MsSOO並真空灌縮。粗製物質K層析純化（5夕膠， 230-400孔筛*甲苯：EtOAc梯度）可生成1.56克（9U) 的6 8，圼淺黃色油。 Γ部份： 63 (1.51克· 3毫舆耳）及TFAC15奄升）之痗合物在室 溫下攪拌2小時*再真空濃縮。對生成之油中加入Et2〇/ 己烷•且一旦超音波霣盪即可得到固賭。物質過濾、以 EtstO洗滌及乾煉可生成1克（77¾)的69，呈褐色固體。 MS (FD) n/e 348 〇 苜例2 5 製備式72代表之化合物：
Η (72) -113· 本紙張尺度適用中國《家揲舉（CNS ) A4規•格（210X297公釐） -------->-裝------訂-----線 Λ · 0 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（111 ) A部扮： 對DMSO (0.26¾升，3.6奄奠耳）於CHaCU (13奄升） 冷卻至-78TD之溶液中，逐滴加入淨三氟醣酐（〇.51奄升 ，3.6¾奠耳）。無色溶液在-78 t：下攪伴0.25小時，再 以5分鐘逐滴加人67 (0.7克，1.8箅耳）於CHaCU ( 12¾升）。港菝在-78 T：下攪拌1小時，再令加灌至室溫 且又攪拌1.5小時。加入淨二異丙基乙胺（0. 7 2¾升， 4.1 4*莫耳）並在室溫下繼嫌再攪伴1.5小時。_寐以 CH2CU (50¾升）稀釋，並以1H HC1、飽和的NaHCOs、 H2〇及鹽水洗滌，乾埭（MsS(U)再濃縮可生成約0_7克的 (>99X) 70 *為無色油狀》可立即用於下一步》而勿須再鈍 化。 B部份： 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 70 ( 0.70克，1.8 奄萁耳）、NaBH3CN(0.12克 * 1.8 毫 莫耳）、甘胺酸第三丁酸（0.47克，3.6¾奠耳）、冰醋 酸（0.1 «升，1.8奄莫耳）之混合物》加上粉末狀之3 A分子篩（0.4克）於鱷對乙酵（20奄升）·令其在室 湛下攫拌17小時。琨合物邊》、濾液濃箱，生成之油浴於 Et0Ac/H20中，並MIN NaOH調至出 7.4 。分靥，水靥 KEtOAc萃取〇 EtOAc萃取物混合，並以飽和的KaHC03、 H20及痛水洗滌、乾嫌（Na2S〇4)並濺縮。粗製分艚物K曆 析纯化（矽膠230-400孔筛，甲苯·‘ EtOAc梯度）可生成 -114- 本紙張尺度遗用中國Η家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐）
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{78) 5 09 5 3 A7 _____B7_ 五、發明説明（112 ) 0. 17克（19X)的71，為無色膠狀。 ί：埔份： 71 (0,2克，0.4奄莫茸）及TF A U0奄升）之混合物. 在室溫下攫拌3小時，再真空澹縮。對生成之油中加入 Et2〇 (媛慢地），且一旦超音波騭盪即可得固雅。物質過 «、以EU0洗滌並乾嫌可生成0.2克（8 7X)的72，為椹色 固 Μ 。 MS (FD) m/e 347 。
窨例2R 製備下式73所代表之化合物 A部份： 對DMS0 (0.28奄升，4奄莫耳）於CH2CU (13奄升）之 溶液中，冷卻至-78¾後遂滴加人淨三氟》酐（0.56考升 ，4毫莫耳）。港獨的白色溶液在-78T：下携拌0.25小時 ，再以5分鐘逐滴加人63 (0.558克，2奄舆耳）於 CH2CU ( 12毫升）。溶液在-78t：下播拌1小時·再令其 加港至室溫並又再播拌另1.5小時。加入淨二異丙基乙胺 (0.8毫升· 4.6毫舆耳）並在室溫下繼續攪拌1小時。 溶液以CH2C12 ( 50奄升）稀釋，並以IN HC1 ，飽和的 NaHC〇3、H2〇及鹽水洗濂、乾煉（MsS〇4)再瀟缩至0.55 -115- 本紙張尺度逋用中國Η家櫺準（CNS ) A4规格（210X297公釐） \ρ· II11-----Ϊ n*1--^ ----LrIV 線 ^ 镛 · (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標皁局貝工消费合作社印製 45 0353 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 A7 B7五、發明説明（113) 克（>99«!)的73*為淺黃色固體，其可直接用於下一步明 而勿須再娃化。 * B _部份： 73 ( 0.55克，2 毫莫耳），NaBH3CN(0.13克 * 2 毫莫耳 )、甘胺酸第三丁基酯（0.5 2克，4¾莫耳），冰醋酸 HOAc (0.11奄升，2奄舆耳）、及粉末狀3A分子篩（ 0.4克）於絕對乙酵（25奄升）之混合物，在室溫下攪拌 17小時。混合物過濂、濂液濃縮、生成之膠再溶於EtO Ac / Hz〇中，並以IN HaOH調至出7. 5。分曆*水層K EtOAc萃取。渇合的EtOAc萃取物Μ飽和的NaHCOa、ΗζΟ 4 、及a水洗聃、乾嫌（mss〇4)，並澹縮生成一 0.8克 (99¾)的74，為無色膠狀勿霈再純化。 C部份： 74 ( 0.784 克，2 奄舆耳 > 、IUC03 ( 0.829克 * 6 奄其 耳）及 Boc20 ( 0.873克，4 毫其耳）於 THF/H20 (1:1 * 20金升）之琨合物*在室溫下攪拌5小時。THF於真空中 蒸發，水性殘留物以麴水（50奄升）稀釋，並以EtOAc萃 取。混合的萃取物以鹽水洗滌、乾燦（MsS04) ·並濃縮。 粗物霣K曆析純化（矽鏐230-400孔篩，甲苯：EtOAc梯 度）可生成0.74克（75X)的76*為淺黄色固»。 D瓿份： 依循6之製法（實例1*E部份），77可以31SJ產率始自 0 . 66克的 76。 R部份： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線 -116- 本纸張尺度適用中圉國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 095 3 A7 B7 五、發明説明（m〉 依循7之製法（實例部份）*78可以81¾產率始自 0 . 2 2 克的 7 7 β M S (F D ) ra / e 3 5 4。 m m 27 製備下式80代表之化合物：
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) co3h (80) 4 A部份： 化合物74溶（1.96克，5 «莫耳）於CH2CU ( 20¾升） 中，再加吡啶（2毫升* 26奄舆耳），之後逐滴加入淨的 酸酐（0.47¾升，5奄莫耳）。黄金色溶液在室溫下擭拌 6小時，再濃縮且生成之油溶於EtOAc中* MIN HC丨、 水及鹽水洗滌、乾燥（MgStU)及濃縮。粗製物質以層析纯 化（矽膝230-400孔篩，甲苯：EtOAc梯度）可生成 0.86克（39X)的75 >為白色固體》 B逋份： 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裝 依循6之製法（實例1*E部份）*79可K81S：產率製備 自1 . 19克的75。 C部份： 依循7之製法（實例1·Ρ部份），30可K 92X產率始自 0.96 克的 79〇KS (FD) m/e 396。 117- 本纸張尺度逍用中SB家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 450953 A7 B7 五、發明説明（n5). V m 9.Λ 製備式88代表之化合物：
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.W (88) A舖份： 81 (3.9克，13.3¾莫耳）及EtOH (20奄升）f港合物 KNaBfU (1.0克，26.6毫其耳）處理°混合物維持在垣流 下1小時，再令其冷卻。反應港合物以EtOAc稀釋*並 H2〇洗滌。有機物澹縮’殘留物接受TsOH (催化撕〉在遯 流苯中之脫水作用。粗製的脫水琨合物J^Et〇Ac稀釋，再 水洗。有機物灌縮且粗製殘留物以層析純化（5:1己掠/ 已1;(^€：)可生成2.6克的82。 R部份： 82 U.6 克· 9.5 奄其耳）* NH0U.53 克 * 11.3* 莫耳） 經濟部中央梯準局員工消費合作杜印裝 (讀先閲讀背面之注意事項再壤寫本瓦) 、tBuOH U亳升）、H20 ( 8¾升）及丙嗣（8奄升）之港 合物以Os〇4Jg理（0.1奄升的1奄克/毫升於CCU中之溶 液），生成之混合物再以EtOAc稀釋，並MH2〇及飽和的 NaHCOs水溶液洗滌。有機物再港縮。粗製賤留物自 EtOAc/己烷中再结晶•可生成2.8克的83，為白色固髏。 -118- 本紙張尺度適用中困困家樣率（CNS ) A4«l格（210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（116) Γ规份： 二酵83 (2.8克）藓浮於苯中》再加TS OH (0.1克）。 此混合钧保持迴流歷15分。溶液再KEtOAc稀釋，並Μ 0.IN NaOH水溶液洗濂。再漉縮有櫬钧。粗製殘留物以 THP(25«升）吸收*生成的溶液加至NaH (0.5克的60SK於 油中之分敗相*14.7¾萁耳）、亞磷羧基醱酸三乙醱（ 3.3克，14.7奄莫耳）及7^?(25奄升）在〇1〇之混合物中 。生成的混合物加溫至室溫*經3小時後M EtOAc稀釋並 水洗。有櫬物濃縮，粗製的分離物K矽睜纯化（3_·1己烷 / EtOAc)可生成2.52克的84，為澄浦油狀。 Π铺份： 84(2.51克*6.87奄萁耳）、卩(1/(：(10!1；於碘上，2.5 克）及^1;0»(20毫升）之混合物*維持在H2(汽球）下2 小時，再過»及潇縮。殘留物溶於CH2CU ( 5奄升），並 Μ對位-氰基苯甲酸（1.21克* 8·3奄莫耳）、EDCI ( 1.6克*8.3毫其耳）及DMAP (催化繭量）處理。令生成 之溶液携伴9小時，再以EtOAc稀釋及水洙。有榭物灌縮 且生成之固體物質自EtOAc/己烷中结晶*可生成1.35克 (54X)的86，為白色固體。 R邾扮： 依循6之製法（實例1 * E部份），87可以80X產率得自 1.35克的 86。 P辅份： 依循7之製法（實钶1*P部份），88可以70!«產率始自 -119- 本纸張尺度適用中國圉家橾率（CNS) A4規格（210X297公釐> 請 先 閲 讀 背 之 注 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（117) 0.2克的87。 τ\\ NMR (300 MHz, CD3〇D), 1.5(m, 1H), 2.0(m, 1H), 2.2(m, 1H), 2.4(m, 2H)f 2.45(dd, J=10,2, 16.2 Hz, 1H), 2.91(m, 3H), 7.05Cd, J=8.2 Hz. 1H), 7.40(i, 2H), 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.12(d, J-8.4 Hz, 2H)； IR (KBr) 3322, 3104, 1712, 1667, 1207 ca-1; MS (FAB) m/e 352.1661 ( C2〇HaiaN303之計算值為 352.1654) ff 例 2.9· 製備式95代表之化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本炅)
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.TFA 訂 ㈣ A埔份： 82及NaH於THF之混合物•以苄基溴及Bu4NI(催化萷霣 )處理*且生成之溶液令其靜置室溫下2小時。溶液再Μ EtOAc稀择，並水洗之。有機物濃縮可生成基本上純的 88，為黄色油。 R部份： 88 (1.0 克，2.71 金莫耳）、ΝΜ0(0·40 克 * 3.0 奄箅耳 )> t-BuOH ( 2_ 0毫升）、丙嗣（2.0甬升）及水（2毫 -120- 本紙張尺度逋用中酉國家橾率（CNS > A4规格(_210X297公釐） 線 經濟部中央標準局員工消费合作社印* 經濟部中央標率局貝工消费合作社印製 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（118 ) 升）之混合物，K〇3D4 (0.1毫升的1奄克/ «升溶液於 CCM處理》且生成之溶液令其靜置一夜。琨合物再以 EtOAc稀釋並以飽和的NaHC〇3A溶液及水洗滌。有檐物濃 縮，粗製殘留物以苯吸收（25¾升） > 並以TsOH(催化爾 量）處理。生成之混合物維持在迴流下15分，再予以濃縮 。粗製的分離物K EtOH吸收，並以NaBH4(0.25克）處理* 再令其靜置1小時。此混合物以EtO Ac稀釋，再水洗。有 櫬物霣濃镰》粗製的分難物Μ曆析鈍化（1:1己烷/
EtOAc)可生成0. 19克的90，為澄淸袖狀》 C埔份： 4 90(0.18克，0.64毫箅耳）·及溴_酸第三丁醅（0.18 克，0.95奄其耳）、苯（5¾升）、50!1；只3〇[1(5奄升） 及Bu4NHS〇4(催化劑董）之港合物*在室溫下剌烈播拌 12小時。此溜合物再M EtO Ac稀釋，並水洗。有機物濃嫌 ，且粗製分離物以層析純化（5;1己烷/EtOAc)可生成 0.09克（35X)的為澄淸油狀。 H部份： 91 (0·31克）及 10X Pd/C (0.3 克）於EtOAc 之琨合物 *維持在H2大汽下（氣球）4小時，再過«且濾液潇縮。 粗製殘留物吸收於CH2CU中（5毫升）*並以對位-氰基 苯甲酸（0.12克，0.70毫其耳）、SDCI (0.23克，0,79毫 舆耳）及DMAP (催化削董）處理。生成的溶获維捋在室溫 下2小時•再M EtO Ac稀釋，並水洗。有櫬物濃縮，粗製 的殘留物在矽石上鈍化（3:1己烷/EtOAc)可生成0.24克 -121 - 本紙張尺度遑用中國國家標率（CMS > A4规格（210X297公釐） --------赛------訂-----〇線 - * 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經珠部中央標隼局男工消费合作社印製 45 0^5 3 A7 _B7_五、發明説明（119) 的93 »為澄濟油狀。 E_JOL： 依循6之製法（霣例1*E部份）· 94可K 56X產率始自 0.23克的 93 » P補份： 依循7之製法（實例1»F部份）》95可K63X產率始自 0 . 16克的 94。 lH NHR (300 MHz CD3〇D) 1.90(·, 1H)* 2.05(b, 1H), 2.7-3.3U, 4H), 3·90(·, 1H), 4.20(s, 2H)， 7.10(d, J = 8.0 Hz. 1H), 7.40(m, 2H) , 7.90(dti J = 8.3 Hzt 2H)f 8.15(d, J=S.3 Hz, 2H)； IR (KBr) 3326, 2936, 1664, 1598 cm-1； MS (FAB) m/e 368 C22iU2N3〇eP3之分析計算值：C.54.89; H,4.61; N.8,73 。實測值：C,54.90; H,4.67; N,8.50。 g m 30 製備式102代表之化合物 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁)
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A部份： 萘滿酮96 (5.0克* 24.6¾莫耳）、乙酵酸單水合物（ 8.4 克，93.6¾ 萁耳）、HaOH (4.35 克，108.9 奄萁耳） -122- 本紙張尺度適用中國國家櫺率（CNS ) A4规格（210X297公釐} ^45 095 3 A7 B7 經濟部中央標牟局員工消费合作社印製 五、發明説明（120) 、甲酵（50奄升）及H20 (50畢升）之港合物*維持在迺流 下1.25小時，再冷卻至0*C 。反應再以灌HC1醸化（並有 攫拌）。所形成之？91;(97)(5.8克）以過濂收集。 B部份： 97 ( 20,0克，77.2署奠耳）及Zn (14.1克，216奪莫耳 )於HOAc (160竈升）SHZ0(60毫升）之溷合物，維持在 娌流下1.25小時，再遘濾。以水稀繹，且生成的混合物JW EtO Ac萃取。混合的萃取物漉縮》粗製的分離物以濺HC1 吸收（100奄升）、並維捋在®流下0.5小時。混合物再 以H 20 (300¾升）稀釋，並冷卻至5Π »混合物¥固體 Na2C〇d、心中和至eH 4。所形成之PPt Μ通濾收集再真空 乾燥。此物霣再懸浮於EtOH中，旦生成之溶液KHC1(氣髂 )飽和。混合物再濃縮。如此形成的物質懸浮於Η 20中* 且生成溶液之由值Κ固體NaOH調至由10 。此物質以 EtOAc萃取，並將萃取物灌縮。粗製產物自EtOAc/己烷中 再結晶，可生成12.1克純的98»圼褐色固體。 C部份： 98 (6.8克► 27,5毫莫耳），對位-氰基苯甲酸（4.4克 ，30.2奄奠耳）、日0(：1(7.86克，41.2奄荑耳）、0“卩（ 0.1克）及CH2CU (10*升）之涓合物*在室溫下播拌4 小時。此混合物再以EtO Ac稀釋並水洗。有檐物濃縮可生 成粗製的99，為裼色固體。自EtOAc/己烷中再結晶，可生 成7.86克的肫99。 D-.S1 份： -123- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -------裝------訂-----C ^ - - -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明（121) 依循6之製法（實钶1* E部份）’ 1〇〇可以74¾產率得 自7. 85克的99。 R部份： 依循7之製法（寅例1’ P部份）’ 1〇1可以產率得 自5.0克的100。 F補份： 100 U.0克，4.1奄莫耳）及EtOH (5奄升）之港合物 ，从NaOH處理（〇.49克* 12.1考莫耳）’生成的溶液維持 在室瀣下2小時。溶液再濃緬，生成的殘留杨以Ηζ0吸收 。水性物霣JWEtOAc洗一次’再MKHS〇4小心酸（b (由 4) »所形成的PPtM過as收集*再於興空下乾嫌°此物 質再MTHF(1(^升）處理1小時’之後再濃箱。粗製物以 熱水吸收、過濾、並再冷凍乾燥以生成姹的102 ’為白色 粉末。 1Η N M R (3 0 0 Μ H z C D 3 0 D) 2.0 (m，1 Η ) , 2.2 5 (η，1 Η )， 2 · 5 0 (d d，J = 6 . 4，1 6 · 4 Η ζ , 1Η )，2.9 0 (d d , J = 4.2， 16.5 Hz, lH)t 2.9〇-3.2(m, 3H), 7.6 (dd J=1.9, 8.6 Hzf 1H), 7.80(s, lH)t 7.95(m, 3H), 8.14(d, J=8.3 Hz, 2H)； IR (KBr) 3330, 3108, 1712, 1669, 1538 cm — 1; MS (FAB) 366 e，C22H2〇N303P3之分析計算值： C.55.12; Ht4.20; Ν,8·76。實測值：C.54.88; Η，4·31; 18.46° 窨例31 製備式118代表之化合物： 45095 3 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝* 訂 -124- 本紙張尺度適用中國國家櫺率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（122 )
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經济部中央樣準局員工消费合作杜印¾ A潮份： 100 (0.2克，0.4奄莫耳）及EtOH (10奄升）之琨合物 KNaBfU處理（0.025克，0.4 «莫耳）*再令其靜置室 溫下1小時。此混合物再濃脯*且殘留物溶於EtO Ac中。 此绲合物以IU0洙嫌再漉縮。祖製殘留物M THFUf5«升） 吸收，再K TsOH (催化麵量）處理。生成的溶液維持在埋 流下1.5小時。此混合物濃縮，且殘留物M EtO Ac吸收* 生成的溶液M〇.IN NaOH洗滌再濃縮。曆析後（1:1己烷 /EtOAc)可生成0.08克的純116 *為白色固髁。 B部份： 依循102之製法（實钶30，F部份）► 1〗8可M80S：產 率得自0. 08克的116。 2H NMR (300 MHz CDs〇D) 2.34(bt t, J=8.0 Hz. 2H), 2.83(bt t> J=8.0 Hz, 2H), 3.28(s, 2H), 6.40(s, 1H), 7.0(d, J=8.7 Hz, 1H). 7.5(m, 2H), 7.92(d, J=8.3 Hz, 2H), 8.10(d, J=2H); IR (KBr) 3385, 3089, 1716, 1672, 1194 cm'1； MS (FAB) m/e 350.1 505 (C2〇Ha〇N303 之計算值為 350,1 505)。 窗刺32 -125- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4«l格（210X297公釐） --------裝------訂-----線 ·- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（125) 製備式123代表之化合物：
H2N NHVr 部份 F 0 ο (123)
TFA 經濟部中央標準局！工消費合作社印装 98 (0.14 克，0.58¾ 莫耳）、酸 119 ( 0.095 克 * 0.58¾ 舆耳）、EDCI(0.16克，〇_86奄莫耳）、DMAP(催化劑1 )及CH2CU(3^升）之混合物，維捋在室溫下--夜。 琨合物再以EtO Ac稀釋，並水洗。有機物滬縮*且粗製残 留物在矽石上鈍化（己烷/EtOAc 2:1)可生成0.095克 (40¾)的 120 ° B铺份： 依循6之製法（實钶1，E部份），121可以37X產率始 自0.. 95克的120 。 C部份： 121 (0.04 克，0.08¾ 萁耳）、NaOH (0.003 克 * 0·08 鼉萁耳）及Et 0Η (5毫升）之混合物在室溫下維持6小時 *再濃縮。殘留物溶於水中*並以KHSD4酸化至出4。生 成的混合物以EtOAc萃取》且萃取物漉縮。蘑析（Et〇Ac) 可生成0.014克的122 。此物質ΚΤΡΑ (5奄升）處理1小 時，再濃缩後可生成0.014克的123。 HMR (300 MHz CDaOD) 2.0(ddd, J=4.5. 13.0, -1 26 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X：29.7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 0線
450953 A7 B7 五、發明説明（124 ) 25.8 Hz, 1H), 2.30(m, 1H), 2.45(dd, J=6.4, 16.5 Hz, 1H), 2.90(dd, J = 5.7, 16.5 Hz, 1H), 2.9-3.2(ib, 3H), 7.6(ιπ, 1H), 7.75(λ, 3H), 7.95(m, 2H)； IR (KBr) 3341, 3118, 1664, 1205 cm-1； MS (FAB) ra/e 384 ° 窨M 3 3 製備式130代表之化合物：
NH
• TFA (130) A部份：
2-溴，6-苄氧基萊（124) (1.0克，3.2奄莫耳）及TFA (25¾升）之混合物在-78¾下Mt-BuLi (4.2奄升的 1.7 Μ於戊垸中之溶液，7.0 «莫耳）處理。1小時後， 加入草酸二乙酯（0.5奄升，3.5奄莫耳）*且生成的混 合物再加溫至室潘。反應混合物再以EtO Ac稀釋、並水洗 。有檄層濃縮。粗製物霣以曆析純化（3:1己烷/EtOAc) 可生成0 . 52克的纯125 。 R部份： 125 (7.0克，6.0毫莫耳）及EtOH (50亳升）之混合物 ，以NaBfU (0.12克，6.0毫萁耳）處理*再攫拌1小時。 混合物再以EtOAc稀釋►並以IN HC丨洗嫌。有機物再濃縮 -127- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） fi—ί ΈΙ1 1^1^1 ί lufl tA— /11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 45 0953 A7 B7 五、發明説明（125) 。粗製物質Μ吡啶（10毫升）吸收’再J^AcaO (10毫升） 。1小時後，溶液濃縮至乾，殘留物通通矽膠團（4:1己 烷/ EtOAc)。如此得到之物質接受l^Pd/C (汽球）之催 化氫化作用。於移去催化削後（過嫌方式）*再經滬縮可 得到0.48克（35¾)的欲求化合物126。 (LJOL： 126 ( 0·48克，2_1奄莫耳）、ct -溴-對位-苄基氰（ 0.45 克，2.3 奄其耳）、K2C〇3 (0.32 克· 2.3« 舆耳）* Bu4NI(催化鎺置）及DMF(5*升）之混合物在8〇υ下維持 4小時》再令其冷卻至室溫。此溶液以EtO Ac稀_，生成 的溶液以H a〇洗濂。有機物再濃縮。粗製殘留物自 EtOAc/己烷中再结晶K生成0.33克（45ίϊ)的127 ，里褐色 囿賭。 D部份： 依循6之製法（»例1 * E部份）》128可K 50¾產率始 自0.33克的127。 R部份： 128 (0.10 克 * 0.22 奄莫耳）、EtOH (5 奄升）及 NaOH 水溶液（0.22¾升的2N溶液，0.44¾荑耳）之混合物*在 室溫下攪拌5小時再濃縮。殘留物K水吸收，生成的溶液 KEtOAc萃取。水性物質之由值以HC1(1N)調至由4*且 生成的混合物以EtO Ac萃取。萃取物灞縮•粗製物質以 TFA處理（10¾升）在室溫下歷1小時。反應混合物再灌 縮至乾*可生成0.07克的130 *為白色固艚。 -128- 本紙張尺度適用中國®家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 ^§0953A7 B7 五、發明説明（126) aH NHR (300 MHz CDa〇D) 3.85(s, 2H), 5.2(s, 2H). 7.2-7.4(β， 3H), 7.6-7,9(n, 7H); IR UBr) 3334， 3106, 1695. 1669， 1130 cm-1; MS (FAB) n/e 335。對 C22HieN5s0eP3之分析計算值：C.58.93; H，4.27; N,6_25 。賞两值：C,58.70 ; H,4.46; N，5.97。
窨例：U 製備下式化合物： 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再
t 經濟部中央標準局—工消费合作社印製 A部份： 2 (0.5克 * 2.0 峯其耳）及 THF(10« LiAltU處理（0.15克，4.0毫莫耳）* 小時。混合物冷卻至室溫*再加H20及 成的混合物遇濾及潇路。此步明可分離 純度足供下次轉型。取部份此物質（0. )、K2C〇3(0.16克，1_17奄其耳）、溴 0.25克，1.17毫莫耳）及CH3CH (5¾升 15小時。混合物再以EtOAc稀繹，並水 ，且粗製殘留物在矽膝上純化（2.5:1 成 0 . 34克（90X)的 132。 Π襯份： -129- 升）之混合物*以 再維持在迴流下2 1 5 X N a 0 Η驟冷。生 出0.45克物質*其 25克· 1. 1毫奠耳 釀酸第三丁基酯（ )»在室溫下攫拌 洗。有拥物質湄縮 己烷/ EtOAc)坷生 本纸張尺度適用中a國家橾牟（CNS 規格（210X297公釐} 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印装 45 095 3 a? B7 五、發明説明（127) 132 (0.1克，〇·28 毫萁耳）（Pd/C (10X)於碳上 > 〇.1 克）及EtOAc ，維持在H2大氣下12小時，再過濾及漉镰。 曆析後（1.5:1己烷/EtOAc)可生成0.039克（52¾)的 133。 D部份： 133 ( 0.073 克，0.28¾ 莫耳）、HaH (0.0U 克的 60X 分 散於油中，0,31¾萁耳）於THF(10毫升）*在室溫下撟拌 1/2小時•再Μ卜tB0C-4-(3-渙丙基）六氫吡啶（0.093 克* 0. 31«莫耳）於TH-F (1«升）之枏諛處理。生成的溶 液維持在遇流下2小時，再令其冷卻至室溫。反！混合物 K EtOAc稀釋，並水洗。有機物·應縮》生成的物質在矽石 上®析（3:1己烷/ EtOAc)可生成0.086克烷化產物。此 物質（0.076克）溶於TFA(53i升），並在室溫下維持1 小時。此物質再澀縮·。粗製殘留物JiUOX HC1 ( 5奄升）吸 收並冷凍乾煉可生成0.51克的135 *為白色粉末。 XH NMR (300 MHz CD3〇D) 1 . 30 -1 . 5 8 (ία, 4Η), 1.60-1.75U, 1Η), 1.85U, 2Η), 1.95U, 2Η), 3.0(m, 2H), 3.2(mt 2H), 3,4(^, 2H), 3.65(brs, 2H), 4.0(t, J=6.2 Hz, 2H), 4.18(s, 2H), 4.45(s, 2H), 6.82(m, 2H), 7.15(d, J=8.4 Hzf 1H)； IR (KBp) 3406, 2946, 1741, 1614 cm-1; MS (FAB) m/e 333.2182 (CieH2eNz〇3 之計算值為 333.2178)
賣例3 B 製備式140之化合物 -130- 本紙張尺度適用中國困家標率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 線 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（128)
NH
TFA
經濟部中央標隼局員工消费合作社印輦 A部份： 2 (0.5克，2.0奄其耳 L i A I Η 4 ( 0 _ 1 5 克，4 · 0 奄 在迴流下16小時。溻合物 NaOH驟冷。生成的灌合物 THIVH2〇 ( 1 : 1 * 10¾ 升） 奄萁耳）及K2C03 (0. 41克 合物在室溫下擭伴2小時 Η 20洙滌再漉縮。粗製分 EtOAc)可生成0 . 58克的純 R部份： 131 (0.58克）、Pd/C ( Et0Ac(30奄升）之混合物 •再過濾及濃縮。可回收 C部份： 1 36 (0. 46克，1 · 95¾ 箅 耳）、α -渙-對位-苄 BuaNI (催化劑量）及丙酮 。反應灌合物再以EtOAc )及THF(l〇奄升）之混合物•以 其耳）處理，生成的混合物維持 冷卻至室潘，再以H2〇及15X 過》及濃緬。粗製的堪f產物以 吸收，再以B〇c20(0.64克· 2.9 ，2.9奄莫耳）處理。生成的混 ，再以EtOAc稀择。有檄物質以 離物在矽石上層析（1:1己烷/ 131 。 10X於碳上，0.58克）、及 維持在大氣下（汽球）1小時 0.46克必定銪的136。 耳）、K2C〇3 ( 〇·3克，2.1 橐莫 基氰（0.42克· 2· 1奄奠耳）、 之混合物*維持在迴流下6小時 稀釋及H2〇洗滌。有機物瀟綰， -131- 本紙張尺度適用中國®家標準（CMS )八4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) \τ裝------訂-----C ^ 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（129) 粗製殘留物K靥析鈍化（1:1己烷/EtOAc)可生成0.34克 的 137。 D部份： 1 37 (0.34克，0.94爾萁耳）及升）之混合钧， 維持在室溫下1小時再瀟縮。殘留物Μ胞和的NaHC03*溶 液吸收，旦生成的混合物K EtO Ac萃取。萃取物混合並灌 縮。粗製的殘留物MCH3CN(10«升）吸收·生成之溶液以 1UC03 (0.14克*1.0奪其耳）及換乙酸第三丁醋（0.20克 ，1.0奄其耳）處理。生成的绲合物在60 t：下攪拌2.5小 時*再M EtOAc稀釋。有機物質ΜΗζ0洗滌再濃粗製 的殘留物在矽石上鈍化（2.5:1己烷/EtOAc)可生成 0 . 1 8 克的 1 3 8。 依循6之製法（實例1 · E部份），13&可Μ 33X產率始 自0 . 18克的138。 E_gg_6L： 依循7之製法（霣例1，F部份），140可以66X產率始 自0.075克的139。 "H NHR (300 MHz, CDaOD) 3.19(b, 2H), 3.62(m, 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印裂 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2H)f 4.05(s, 2H), 4.21(s, 2H), 6.92(m, 2H), 7.11(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.4 Hz, 2H)； IR (KBr) 3333, 3104, 1608, 1617, 1191 c«-1； MS (FAB) m/e 340.1 奮拥 -132- 本紙張尺度逍用中踽國家榡率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 45 095 3 A7 __'__B7五、發明説明（DO) 製備式146代表之化合物：
NH
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L-SOL： 141(12.3克，60.2* 其耳）及 5N HCl (75¾ 升）之混合 物，維持在迴流下12小時，再灕縮至乾。羧留钧以梅和的 NaHCOa吸收，且此混合物MEtOAc萃取。萃取物學於 NaS04上乾嫌及漘縮。粗製產物於矽石上純化（15:35 MeOH/CHsCU)可生成5.0克的142 *為褐色画»。 R那份： 142 ( 2.6克· 16.0¾莫耳）、苄基溴（5. 5克* 32, 0奄 莫耳）、IC2C〇3(4.43 克，32.0¾ 莫耳）、CH3CN(30 亳升） 及Bu*NI (催化爾量）之绲合物維持在埋流下3.5小時，再 KEtOAc稀釋及水洗。有檄物乾燥及濃縮。 曆析（15:35 MeOH/CfUCU)可使含有單及二苄基化物質 之瑭份被分鐮。此渇合物溶於THP中 > 生成之溶液再以 LiAlfU (1.5 2克* 40¾莫耳）處理。绲合物迴流4小時· 再加水及NaOH嫌冷。生成之港合物遇濾及灌縮◊粗製 產物分離，並KTHF/H2〇立即吸收，再WBOCaO (3.845S， 17.6奄奠耳）及【=^〇3(6.6克*48.0奄莫耳）處理。1 小時後，潖合物以EtO Ac稀釋及以水及臞水洗滌。有櫬物 -133- 本紙張尺度逍用中國國家搮準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 450953 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7_五、發明説明（131) 霣灌縮，且粗製分離构在矽石上婢化，可生成6.25克的軍 苄基及二苄基化之四a異陳«之混合物。此混合物接受於 EtOH中之催化氫化作用（Pd/C)，可生成1.92克的婢143 * 此係在矽石上曆析之後（1:3 MeOH/CH2CU)。tLJOL： 143 ( 1.92克.8.2¾箅耳）、對位氰基苯甲酸（1.2克 ，8.2¾ 莫耳）、EDCI(1_7克·9.0¾葵耳）、及DMAP (催化蜊夤）於CH2CU(20奄升）之琨合物在室溫下維捋 2小時。混合物再以EtO Ac稀釋，並水洗〇有機物質之後 再濃縮，可生成粗製的144 ，其純度足供下次反應。粗製 的144溶於TFA中，令其在室溫下猙置1小時再濃縮。殘 留物以绝和的NaHC〇3水溶液吸收•且生成之渇合物Μ EtOAc萃取。有槲萃取物濃縮*可生成欲求的胺。曆析（ 矽石* 10X TPA/MeOH)可生成1.23克的物質•其鲔度足供 下一步嫌。此物質（1,2克，4. 7毫箅耳）、溴乙酸第三 丁酷（0.99 充，5.1 奄箅耳）、K2C〇3(0.70 克，5.1 毫莫 耳）· BiuNI (催化蜊最）及CH3CN之混合物在室溫下攪拌 3小時。混合物再M EtOAc稀釋並水洗。有櫬物於MaSiU 上乾煉並灞縮。層析（1:9 Me 0H/CHCU)可生成0.62克的 145 ，呈黃色油狀。 E部份： 依循6之製法（實例1>E部份）* 146可K26X產率得 自0 . 1克的1 4 5 。 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 裝. 訂 -134- 本紙張尺度適用中困國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（152) 依循7之製法（實例1»F部份），147可以80X査率得 自0.034克的146 。 ^ NMR (300 MHz CDaOD) 3.23(m, 2H), 3.62(mt 2H), 4.1〇(s> 2H), 4.51(m, 2H)t 7.2(d, J=8,2 Hz, 1H), 7.6(*f 1H), 7.75(s. 1H). 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H) , 8. 16 (d, J = 3, 4 Hz, 2ff)。*_0L2i 製備下式155代表之化合物：
OCu CO,Η (请先《请背面之注意事項存填寫本瓦) 裝· 訂 (155) 經濟部中央標準局負工消費合作社印^ A部份： 醮 148 (0.81 克► 3. 以 UBiU (0, 14克，6. 置6小時。混合物再 可生成0.65克的物質 0. 65克，3. 1¾ 萁耳） 唑（0. 24克，3. 47奄 溫下維持1小時。潖 濃縮，且粗製殘留物 生成0.96克的鈍149 < R部份： 23*M耳）及THF(7«升）之溶液， 5毫莫耳）處理，並令其在室溫下睜 以EtO Ac稀釋，並水洗。有機物濃縮 *其純度足供下一步嫌。此物質（ 、1^5(：1(0,51克，3.5毫荑耳）、眯 其耳）及DMF(5*升）之绲合物在室 合物再JWEtOAc稀釋並水洗◊有機物 在矽石上純化（5:1己烷/EtOAc)可 135- 本纸SUJt適用中國國家搮準（CNS > A4说格（210X297公釐） *4 5 0 9 5 3 經濟部中央樣率局員工消费合作社印装 A7 B7五、發明説明（155) 149(0.96克）及 Pd/C (10¾ 於碳上，0.96克）於 EtOAc 之绲合物維持在H2大氣（汽球）下1小時，再過濂及濃縮 。粗製分_物KCIUCU吸收（5奄升），再以對位-氰基 苯甲酸、EDCI(0,64克，3.34奄莫耳），及DMAP(催化萷 量）處理。生成的溶获維持在室溢下2小時►再以EtOAc 稀釋。有櫬物以H2〇洗滌再濃縮。赝析（1:1己烷/ EtOAc)可生成1.09克純的150。 150U.09克，2.59奄莫耳）及TBAF (5.2 «升的1M於 THF之溶液，5.2毫奠耳）維持在室溫下1小時。此混合 i 物M EtOAc稀嬅•水洗，再澥縮可生成0.71克的基本上純 的一級醇。此物質（0.65克* 2.11¾莫耳）MDMS0、草醣 氣及TEA ( Swern的方法）氧化。如此得到的粗製分離物以 THP(5奄升）吸收，再加至二乙基亞磷羧基醋酸第三丁基 酯（0.71克，3·2毫莫耳）、HaH(0.13克，60X於油中之 分散相，3.2奄萁耳）及THFU0毫升）之混合物中。1小 時後*混合物M EtOAc稀釋，並水洗。有櫬物再濃縮，粗 製殘留物在矽石上分鈒分離，（5:1己烷/EtOAc)可生成 0.27克的151* 0·197克的152，及0.47克回收的起始酵〇 Π部份： 依循7之製法（實例1，Ε及F部份），155可K54SJ產 率始自0.27克的152。 NMR (300 MHz CDa〇D) 1.65(·, 1Η), 2.05(ι, 1H). 2.60-2.95(m, 5H), 5.85(d, J=15.5 Hz, 1H), (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -136- 本纸張尺度適用中圉國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 450953 A7 B7 五、發明説明（134) 7.05(dd, J=9.6, 15.8 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.3 Hz, 1H)· 7.4U，2H), 7.91(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.17(d, J=8.4 Hz, 2H)； IR (KBr) 3313, 3102, 1670, 1203 c·-1; MS (FAB) n/e 364。對 C23Ha2tU〇5D3 之分析計算值 :C，57.86; HM.65; N,3_80。實測值：C,57.59; H,4.84 ; N,8.78。 窗M 3« 製備式154代表之化合物··
TFA (154) co2h --------- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消费合作社印裝 A部扮： 151(0.18 克 * 0.43¾ 其耳）及 Pd/C (10* 於硪上， 0.18克）於EtOH之混合物維持在H2大氣下（汽球）30分* 再過濾及«縮。層析（3:1己烷/EtOAc)可生成0.09克的 153 ，為澄淸油。 B埔份： 依循7之製法（實例1，E及F部份），154可M51X產 率始自0 . 09克的153。 XH NMR (300 MHz CDa0D) 1.4(m, 1H), 1.7(ι, 3H), 1.97U, 1H), 2.4U, 3H), 2.85U, 3H), 7_08(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40(ra, 2H), 7.90(d, J=8.4 Hz, 137 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（21〇X297公釐） 線 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（155 ) 2H), 8.17(d, J=8.4 Hzt 2H)； IR (KBr) 3317, 3102, 2926, 1708, 1666, 1142 era"1； MS (FAB) ra/e 366.1815 (C21H24H303 之計算值為 3 66.1818) g Μ 3 9 製備式161代表之化合物：
TFA --------o-^— I (請先W1I背面之注意Ϋ項再填寫本X) 經濟部中央標孪局員工消費合作社印製 A部份： 6-溴萘滿覼156 ( 1.0克· 4·4 )之混合物》M NaBiU ( 1克）在 琨合物以EtOAc稀釋再水冼°有 分離物溶於無水DMF(l〇毫升）中 6.6毫莫耳）及咪唑（0.45克， 的溶液靜置室溫下一夜。此混合 洗及濃縮。粗製的分離物在矽石 0.8克的157 ( 5 25；)圼澄清油狀 B瓶份： 157 ( 1 . 93克，5 . 7¾ 莫耳）及 亡-8111^(8.4奄升的的1.<^於戊 理。30分篇後，泡臑人無水co* 。生成的TKF混合物Μ H20稀釋 奄莫耳）及EtOH ( 10奄升 室溫下處理。1小時後， 機物濃縮至乾•且粗製的 ，再 M TBSC1 ( 1.0克 * 6.6奄莫耳）處理。生成 物再以EtOAc稀釋，並水 上纯化（己烷）可生成
THF (25奄升）的潖合物K 烷之溶液）在-78 "C 下® 蒸汽，反應再加溫至室溫 * K IN HC丨酸化*再K 訂 線 138 本紙张尺度適用中囲困家樣率（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消费合作杜印製 45 095 3 A7 ____B7_五、發明説明（156) EtOAc萃取。萃取物灌镅可生成1,50克粗製的酸。此物質 取0.5克（1.63¾莫耳）溶於CHsCl 2(2.0 *升）中，生 成的溶液以苄酵（0.19克，1.8奄萁耳）、£0(：1(0.34克 • 1.8奄莫耳）及DMAP (催化劑量）處理。此混合物令其 靜置2小時，再K EtO Ac稀釋及水洗。有櫬物潇縮且粗製 殘留物M TBAF處理（1 . 8毫升的1M於THF之溶鞔，1 . 8毫 萁耳）。25分鎗後*混合物MEtOAc稀釋再水洗。有檐钧 澹縮可生成0.45克的158 ，為基本上純的油。 C部份 ： 1 58 (0.45克，1.59毫莫耳）、溴_醭第三丁基_(0.96 克*4.9毫奠耳）、苯（5奄升）、50!1：刊3〇«水溶液、及 BuHHSCU (催化繭量）在室溫下快速播拌5小時。琨合物 再ME t0 Ac稀釋及水洗。有機物濃縮，且粗製的殘留物在 矽石上純化（5:1己烷/EtOAc)可生成0.44克（69X)的欲 求之烷化產物，呈涅清油。此物質（〇. 44克，1 . 1奄箅耳 )、Pd/C (10¾ 於碳上，0.44克）、及 Et0Ac(10奄升）之 混合物在Hz大氣下（汽球）播拌2小時。物質再過滅並濃 縮以生成0. 29克的基本上姹的159。 I)筂份： 159(0.29 克，0.94 亳冥耳）、EDCI (0.2 克，1.0奄莫 耳）、4-胺基苄基氰（0.12克，1.〇邂萁耳）、0(^卩（催 化萷量）.及CfUCU(5毫升）之绲合物維捋在室溫下4小 時。此琨合物再KEtOAc稀釋並水洗。有櫬物再灌縮。® 析（2.5:1己垸/EtOAc)後可得（0.28克）含有欲求醯胺 (請先聞請背面之注$項再填寫本頁) "139, 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS M4规格（210X297公釐） 450953 A7 B7 五、發明説明（13*7 ) 160之流份，且其已被假設為159之對稱酐。此物質可進 行下一步明。 E部份： 前一步驟所得物質（0.28克）以吡啶（20毫升）及TEA (2毫升）吸收，且生成的溶液以HzS飽和。此渇合物睜 置室溫下12小時》再以EtO Ac稀輊及水洗之。有檐物滬箱 •粗製灌合物在矽石上曆析（EtOAc)可得0.13克鈍的中間 物硫釀胺。此物質再Μ如霣例1E部份般處理•最後可生成 0.07克純的經B〇c保護之物質》此物質M TFA吸收，並在 室溫下擯拌1小時·再瀟箱可生成0.056克的161。 i αΗ NMR (300 MHz CDa〇D) 1.92-2.17(«, 2H), 2.δ0-3.22(πι, 4H), 4.05(m, 1H), 4.22(s, 2H), 7.27(df J=8.3 Hz, 1H), 7.72(mf 2H), 7.82(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02(d, J = 8,4 Hz, 2H)； IR ((CBr) 3318, 3147， 1739, 1656, 1137 cm·1; MS (FAB) n/e 363。 g例40 製備由式168代表之化合物： (請先M讀背面之注$項存填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
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A .部 : 156 (1.25克，5.5奄莫耳）、乙二酵（3.4克* 55毫莫 -14 0- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 45 095 3 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消费合作.杜印製 五、發明説明（158) 耳）、TsOH (催化剤量）及苯（25¾升）之混合物*維持 在迴流下並移去水份歴3小時。混合物再以EtOAc稀釋， 生成之溶寐以1H HaOH洗嫌。有櫬物再灑縮且粗製殘留物 K層析純化（5:1己烷/EtOAc)可生成1.15克（77X)的 162為澄清油狀。 B部份： 162 (1.15克，4,3奄奠耳）及THF(15奄升）之溶液*以 1;-&111^(6.3奄升的1.7>(於戊烷中之溶液，10.7奪莫耳） 在-78·〇下處理30分►再加C02(氣髑} «冷。反應混合物 加溫至室溫*再以IU0稀釋》生成的混合物JWaiHCl酸化 ，並KEtOAc萃取。有檐萃取物灞縮，粗製分離物再以 CH2CU (10奄升）吸收•並以苄酵（0.58克，5.4毫莫耳 〉、EDCI(1.02克，5.4¾舆耳）、及DMAP (催化铕量） 處理。生成的溶液維抟在室溫下一夜，再M EtOAc稀釋及 以水洗滌。有櫬物澹縮且粗製的殘留物在矽石上層析可生 成含欲求產锪163及苄酵比例存在之流份（1.06克 )此物質適用於下一反應。 C埔松： 上述混合物溶於丙網（20毫升）中再M1H HC1 (2毫升 )處理，並雄捋在埋流下1小時。混合物再以EtOAc稀釋 並以飽和的NaHC03洗滌。有機物再潇縮•粗製分濉物K THF吸收，再加至二乙基亞磷羧基醋酸第三丁賄（1.1克 ，4. 93毫箅耳）、及NaH (0.1克的60¾於油中之分散相， 4.93¾其耳）、及1^^(25¾升）於-78t：之港合物中。生 -141 - 表紙張尺度遑用中國國家標準（CNS)A4i^fS· ( 210X297公釐） t請先閲讀背面之注意事項其填寫本I) -装- 訂 線 經濟部t夾標準局負工消费合作杜印製 450953 A7 _B7 五、發明説明（159) 成的溶液令其加潘至室溫*再維持於遐流下1小時。混合 物再以EtO Ac稀釋及水洗0有檐物濃縮，且粗製的分離物 在矽石上純化（2.5:1己烷/EtOAc)可生成0.47克的164 ，為鍵烯異構物之混合物。 D部份： 164 (0.47克）及 Pd/C (10X 於碳上，0.47克）於 EtOH 之 混合物，維持在1U大氣下（汽球）2小時•再通《及濃縮 可生成0.29克的基本上銪的165 。 F.部粉： 165 ( 0.29 克，1.0 亳莫耳）、EDCI (0.28 克，1.5 奄舆 4 耳）、對位-氰基苯甲_(0.12克，1.0幸莫耳）、0«為？ (催化蜊量）及CH2C1 2 (5¾升）之混合物·維捋在100 υ密封管中2小時，再以EtOAc稀釋及水洗。有榭物瀰 縮 > 殘留物於矽石上曆析U〇:l CHCU/THP)可生成 0·23克（69X)的 166。 F埔份： 依循6之製法（實例1，E部份）>167可以56 JS產率始 自0.28克的168。 G部份： 依循7之製法（》例1，F部份），168可M91X產率始 自0.22克的167。 ^ NMR (300 MHa CD3〇D) 1.5(π, 1Η), 2.0(a, 1H), 2.2U, 1H), 2_35-2.55 (m, 3H), 2.95U, 3H)， 7.05(d, J=8.25 Hz, 1H), 7.4(m, 2H), 7.93(d, J=8.4 -142- --------rl裝------訂-----^線 (請先Μ讀背面之注意事項再壤寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） h2n
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ο TFA 經濟部中央標準局貞工消费合作.杜印装 ^〇-Y〇H 〇 4 077) 為部份： 169 (3_5克）及克勞森氏 iltClaison’s alkali) (NaOH 於£1:010(75¾升）之琨合物，維捋在迴流下6小時，再令 其冷卻。痗合物灌縮至1/2雔稹，且留下之水性物質以漉 HC1中和至pH 7。渴合物再以EtOAc萃取及澹縮琨合的萃 取物。殘留物ΚΤΗΡ/Η 2〇 (1:1，20毫升）吸收，再以 1UC0S處理（3.2克* 23¾萁耳），及CBz氣化物處理（ 3. 92克，23«舆耳）。混合物快速播拌1小時，再以 EtOAc稀釋及水洗。有橢物滬縮•且粗製殘留物接受 Ac20 ( 5奄升）於吡啶（10奪升）之醢化。2小時後，混 合物灞縮至乾，殘留物再靥析（3:1己烷/ EtOAc)可生成 6 . 42克純的170。 B_J〇L： (45 095 3 A7 _ B7 五、發明説明（uo)
Hz, 2H), 8.15(d, J=8.4 Hz, 2H)； IR (KBr) 3322. 3104, 1712, 1667, cn*1; MS (FAB) a/e 352.1654 ( [：2<^25^303之計算值為352.1661) g例41 製備式177代表之化合物：
-143- 本紙張尺度逍用t國國家揉半（CNS ) A4规格（210X297公釐） -------裝------订-----C ^ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本育) 經濟部中央樣率局員工消費合作社印裝 45095 3 A7 A7 B7 五、發明説明（141 ) 170(6.42克*19,75罨莫耳）、衫0?8/\(4.27克，24.69 奄其耳）、及CH2Cl2(403i升）之渴合物、維捋在室溫下 15小時。此時•混合物以EtOAc稀择 > 並以飽和的 NaHCO：^溶液及水洗滌。有櫧物再濃縮。粗製物Μ丙鹂( 450砸升）吸收，並以Nal處理（4克）》生成的溶液維 持在迴流下4小畤，再令其冷卻。混合物濃縮•溶於 EtOAc ，K水洗，並再濃縮。此物質再M0.1N Li0H(290 «升）於THF ( 290¾升）g理12小時。混合物以EtOAc稀 釋*並K水洗，並將留下的有橛物濃縮。烴曆析（2:1己 烷/£1;(^(；)可生成3.53克的171<· 4 C部份： 171 ( 6, 8 克 * 2.6 奄舆耳）、TBSC1 ( 0· 43克，2.9 考 莫耳）、眯唑（0.21克，3.2毫莫耳）及DKP (5¾升）之 潖合物在室溫下攪拌16小時。此物質再M EtO Ac稀釋並水 洗。有檄物濃縮可生成基本上純的TBS乙髮。此物質（ 0·㈣克* 2.4奄莫耳）及THF(10奄升）之混合物JWNaH ( 0_07克的6 0X於油中之分散相，2.6亳舆耳）處埋，並令 其靜置1小時。滔合物再K苄基溴（0.45克，2.6橐莫耳 )及Bu4N I (催化繭量）處理，再令其靜置5小時》之後混 合物以EtO Ac稀釋並水洗。有櫬物再濃縮。粗製殘留物Μ ΤΗΡ吸收，再MTBAF處理（2.9毫升之1Μ於THF之溶液· 2.9 «莫耳）。經室溢下1小時後*琨合物以EtOAc稀釋 再水洗。有櫬物滬縮且粗製物質在矽石上層析（己烷/ EtOAc 1:1)可生成 0.94 克（95¾)的 172。 -144- 11 —---11 裝------訂----1ΓΝ ^ -·-(請先閲讀背*之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度逍用中國國家櫺準（CNS ) A4«l格（210X297公釐} 45095 3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 五、發明説明（U2) I)逋份： 依循68之製法（實例24· B部份）* 173可M80X產率 始自0.43克的172。 K瓿松： 1 73 (0.65克*1.16奄舆耳）及卩(1/(：(10：6於碳上. 0.65克）於EtOH (10奄升）之混合物*維持在Η2大氣（氣 球）下2.5小時》再遇濾且»液澹縮。粗製物霣再以 CH2CU (5金升）吸收►並MEDCI (0.23克* 1·2 «莧耳 )、對位-氰基笨甲酸（0.18克，1.2 «莫耳）及DMAP ( 催化劑最）處理》生成的溶液維持在室溻下1小If*再 EtOAc稀释。生成的混合物水洗再濃缩。粗製的殘留物於 矽石上層析（1:2己烷/EtOAc)可生成0.32克（71X)的 175 〇 P部份： 依循6之製法（實例1 * E部份）、176可Μ 59X產率始 自0 . 31克的17 5。 fi部份： 依循7之製法（實例1 * P部份）、177可Μ 70X產率始 自0.23克的176。 aH NHR (300 MHz CDaOD) 2.85(dd, J=5.4, 16.4 Hz, 1H), 3.06(dd» J=4.4> 16.5 Hz, 1H), 4.0-4.2(m, 5H), 7.05(d, J=8.25 Hzf 1H), 7.18(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.10(d, J=8.4 Hz, 2H)； IR (KBr) 3340, 1667, 1603, 1201, cb-1； MS -145- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 本紙張尺度適用中《國家橾準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（145) (FAB) m/e 370。對 C21H2〇N3〇7PS 之分析計算值： C.52.18; (K4.17; H.8.69。實测值：C,52.：15; Η,4.02ίΝ , 8 · 5 4。竄-拥42 製備式186之化合物： 4厶 ΝΗ η
in· ^1ϋ 1^1 t^it ^ ^^1 ./IV. (丨請先s讀背面之注意i項再填寫本页) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印褽 Α部份： 178(2.17克*13.4奄箅耳）及乙酵酸納（4.25克， 37.4*莫耳）之混合物加人IN NaOH(50奄升* 50笔冥耳） 。溶液在室溫下播拌4小時，K濃HC1調至出1，再加 5N HC1 U00奄升），再保捋迺流24小時。混合物冷卻， 生成的沈澱物收集之。濉液M EtOAc萃取，混合的萃取物 Μ鹽水洗濂、乾煉（MgS〇4)並真空澹縮以生成固嫌，其與 上述的沈35物混合可生成3.02克（995Ϊ)的179 ，為棕色固 «勿需再進一步鲔化。 B郁份: 對179 (0.95克*4,36奄莫耳）於冰醋酸間為(：/1120(2:1 » 15¾升）之攫拌溶液中，加人鋅粉（1.0克> 15.3¾萁 耳）。混合物加热至渔流2小時，冷卻至室溫* K EtOAc -1 4 6 - 本纸張尺政逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）
,tT 線 45 0b5 3 A7 B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（144) 稀择再MIN HCl、H2〇及鹽水洗嫌。有機物乾埭（M8S〇4) 、並濃縮可生成〇·δ9克（93X)的180 >為棕色固fi勿翳再 進一步純彳b。 180 (0.88 克 * 4,0¾ 莫耳）溶於 THF/EtOAc (1:4* 25 奄升）中，再加二苯基重氮甲烷（0.97克，5.0毫莫耳） 呈固體|且令紅色溶硖在室溫下攪拌5天*再遇流4小時 。混合物 WEtOAc 稀釋、JfeUH HCi、飽和的 NaHC〇3.、Hz〇 及邇水洗滌*乾嫌（MsS04)再累空濃縮。粗製分離物K層 析纯化（矽石230 -400孔篩，甲苯：EtOAc梯度）< 可生成 0 . 7 7克（5 0 S：)的1 8 1 ，為椹色固體。 D郁份： 對181 (0.77克* 2奄箅耳）於0(^(20¾升）之溶液，加 人囿態“C03 ( 0,273克，2毫莫耳）》經在室溫下携拌 0.5小時後，加入固强ct -溴-對位-苄基氰（〇·40克， 2.0毫奠耳），溶液令其在室溫下攪拌4小畤。混合物以 EtOAc稀釋，Hz0、IN HC1 、飽和的NaHC03及朦水洗滌、 乾燦(MsStU) *再真空灌縮。 粗製物質以曆析純化（矽膠製儷板，8:2甲笨：EtOAc )可生成0.83克（83X)的184 *為淺黃色固應。 E瓿份： 依循6之製法（霣例1，E部份），185可以41X產率得 自0 · 8克的184。 F Μ份： -147- 本紙張尺度逍用中國國家榡率（CNS ) A4«l格（210Χ297公釐） -------.1{Ί 裝-- (請先«讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ 線 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（145〉 依循6之製法（霣例1，F部份），136可以41Sf產率 始自0.8 克的 185。 MS (FD) i/e 355。 啻刺43 製備式190代表之化合初：
(190) 經濟部中夬樓準局貝工消费合作社印裝 A部份： 4 2(1.0克，3.95奄莫耳）及1'»^(20奪升）之溷合物、以 LiAlIU (0.30克，7.9奄莫耳）處理·•再維持在埋流下2 小時。痗合物冷卻至室溫*再加水及15« NaOH嫌冷。生成 的混合物過濾及濃縮。粗製物得到後溶於吡啶（10奄升） ，再以甲基草醯氣處理（0.38毫升* 4.3奄其耳）。生成 的混合物維持在室溫下1小時•再K EtOAc稀釋及水洗。 有桷物濃縮，粗製的殘留物在矽石上純化（3:1己烷/ EtO Ac)可生成0.65克的187。 R部份： 187 (0.65克）及卩(3/(：(10：1；在碳上*0.65克）及£七〇}1( 10奄升）之混合物，維持在H2大氣下（氣球）2小時，再 過濾且澹縮濾液。此過程可生成〇. 45克的基本上純的188 〇 Γ部份： -148- 本紙張尺度適用中國《家標率（CNS)A4i^< 210x297公釐） --------Qr-裝------訂-----^線 ·-* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 095 3 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印装 五、發明説明（146) 188 ( 0 · 098克，0 . 42奄萁耳）、HaH ( 0.018克的 60* 於 油之分敗相* 0.46«箅耳）及THF (2¾升）之港合物·在 迴流下攪拌0.5小時》再JfeU-tB0C-4-(3-溴丙基）六氫啦 啶（0.141克4 2奄舆耳）處理。生成的混合物維持在 迴流下8小時*再以EtOAc稀釋*並以水及»水洗濂。有 機物瀟縮且粗製的分離物在矽石上純化（1.5:1己烷/ EtOAc)可生成0 . 11克的139。 Π胡粉： 189 (0.11 克，0.25¾ 奠耳）> HaOH (0.02 克，0.5¾ 萁 耳）及EtOH (5蠹升）之混合物維持在室溫下1小時•並 4 灑縮。殘留物K水吸收*且混合物以KHS04醭化至4 。此 混合物以EtO Ac萃取，並濃縮萃取物。粗製殘留物以TFA (5笔升）處理1小時再漉縮。殘留物以0.1N HC1吸收· 經冷凍乾嫌可生成0.051克的190。 NMR (300 CDaOD) 1.2-1.7(πι, 6Η), 1.8(m, 2Η), 1.95(111, 2H)f 2.9(m, 4fi) , 3,35(m, 2H), 3.75U，2H), 3.95U, 2H), 4.6U, 2H), 6.25U, 2H), 7,l(a, 1H)； IR (KBr) 2940, 1735, 1653, 1187, cm'1； MS (FAB) */e 347 » 窗例44 製備式I 93代表之化合物： -149- 本紙張尺度適用中S國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） i i —^ I- ι^/ί^Ί ^ n I n n n I I I J/1^ ^ '► -(請先閲婧背面之注意事項再填离本頁) 經濟部中央標準局工消费合作社印製 45095 3 a? B7 五、發明説明（U7 ) NHH2nA〇L •TFA A 埔份： (193) 183(0.19克，0.81¾ 舆耳）、NaH (0.021 克的 60S 於油 中之分散相*0.89薄舆耳）及THF(5*升）之湣合物在室 溫下攫拌0.5小時•再Μα -澳-對位-苄基Λ (0.17克 ，0.8 9¾其耳）處理。生成的混合物維捋在迴流下8小時 ，並KEtO Ac稀釋及水洗。有檐物濃縮且粗製殘留物在矽 石上纯化（1:1己烷/EtOAc)可生成0.22克191% R部柃： 依循6之製法（實例1，F部份）* 192可Μ 44X產率始 自0.22克的191。 C_J〇L: 192(0.12 克，0.27¾ 莫耳），NaOH (0.22 克► 0.55 奄莫 耳）、EtOH (5牽升）之混合物維持在室溫下1小時►再 灞縮之。殘留物溶於水中，生成的溶液以〇S〇4酸化至出 4。此溶液再冷凍乾嫌。粗製殘留物如此產生後，M MeOH _取*混合的萃取物再«濾及濃縮。分雕物再K TFA (5¾ 升）處理1小時再瀟縮。Μ此方式可分出0.05克的193 〇 aH NMR (300 MHz CD3〇D) 2.91(ιπ. 2Η), 3.72(πι, 2Η), 4.8(m, 2Η), 5.25(s, 2Η), 6.8(m, 2H), 7.0(®, 1H), 7.6(d. J=8.3 Hz, 2H), 7.8(mn J=8.3 Hz, 2H)； ~ 1 5 0 -
(請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ,tr 本纸诔尺度適用中困两家樣率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 經濟部中央橾隼局員工消费合作杜印¾ 五、發明説明（148) IR (KBr) 3336, 3114, 1668, 1506, cn'1； MS (FAB) m/e 3 5 4 ° 分析方法 為鑑定化合物為活性血小板凝集抑制劑·可纆由觀察到 化合物可阻》試管内血纖維蛋白原與GPIIb-IIIa後合物之 結合*同時其又可抑制凝血_或爿0卩-誘生之人類血小板凝 集作用，並於活腾内形成血小板-凝血海而成〇此觀察由 評估受試化合物瓦解期維蛋白原-GP Ilb-IIIa交互作用之 能力，而提供搏到強力PAI's之基礎。 使用以下分析方法來評估本發明化合物。 4 H〇. 1. - EUSA TTh-TTTa 分析法： 於 K 下分析中，GP Ilb-Iila MFit2gerald, L.A., e t a 1 . , Anal Bioffhftffi (1985) 151 ： 169-177 之方法製成 純型式（其掲示已列為此中參考）》GP II b-Ilia塗覆在 微滴定盤上。烴塗覆之載體再與鐵雎蛋白原及受試物質接 觸，並掊育充份畤間Μ令鐵維蛋白原與經固化之GP Ilb-IIIa有最大的結合。所提供之纖維蛋白原典型為約 5-50 nM ·且若必要時受轼物質可Μ—糸列稀釋倍數加人 。通常在25 t：下培育2-4小時，時間及灌度是互相有鼷的 〇 於培育後 > 含有嫌維蛋白原及受試物質之溶液移去，且 Κ是量结合嫌維蛋白原至GP IIb-I[Ia來偵測嫌維蛋白原 之結合水平。可使用任何遘合的偵測方法》但通常應用經 檷記之纖維蛋白原，如使用經生物素化之檷幟。此方法為 -151 - 本紙伕尺度適用t國國家櫺準（CNS )戍4祝格（2丨0X297公釐） -------Λ(ι^-- (诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
11T 45 095 3 A7 B7 經濟部中夬樣準局®c工消費合作社印製 五、發明説明（U9 ) 技«中热知的。 A . 分析說萌一聪式：分析 製備經鈍化之血小板GP Ilb-IIIa受理，如 Fitzgerald, L.A., et al., Anal. BJ-O..Che.a (1985) 151 :169-177 (1985 )所述。依 Sm i t h , J , W .，J. Biol Chfti (1988) 18726-18731 所述製備 V itronectin 受 «。經鈍化後，受睡MO.卜1,0奄克/¾升貯於O.IX Triton X，100 中0 受醱塗覆在96孔洞平底ELISA盤上（Linbro EIA-PUs 微量滴定盤 * Flow Laboratories)，M20 mM Tris，HCl、 4 150 ibM NaCl，1 ·Μ CaCU，出 7.4 之溶获稀釋 1 :200 · K減少Triton X-100濃度至臨界微醣濺度，且加100歃升 —份至各孔涧中。孔洞在4T：下培菏一夜*再吸乾。加人 牛血清白蛋白（BSA) (35¾克/ ¾升於上述緩衡港液中）K 阻斷額外的位置》在301下歷2小時以避免非特異的结合 。孔洞再以结合級衝溶液洗一次（50 nM Tris-HCl* 100 raM NaCl 2 mM CaCU，2 奄克 / 牽升 BSA)。 相當的配艎（嫌維蛋白原*馮威利伯籃（von 1 lebrand因子或vitronectin)利用習知之商品化試爾及 機準方法共軛至生物素上。經檷記之K體加至塗覆有受體 之孔洞*終瀛度為10nK(100撤升/孔洞）》並在受試樣 品存在或不存在下於25t：下培甭3小時。經培甭後，孔同 吸乾並定S結合之配體。 經结合蛋白質之偵測係將抗生物素抗通共軛至鐮性磷酸 -15 2 - ---------r—餐— - {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本I) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > Α4洗格（210X297公釐） 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製 •45 095 3 at _ B7五、發明説明（150 ) 梅加入►再加受質（磷酸對位-硝基’苯基酯），並在405 毫微米下決定各孔洞中之光密度。在有受試樣品之孔洞中 可見圼色之減低，因其會抑剌配體與受體之結合。 .2二血小板凝集分析 除了先前所述ELISA Ilb-IIIa分析法外，凝集作用-人 類/ PRP/ADP分析可用於評估治療性化合物。 富含血小板之血漿、製備自®康的人類志願者•以決定 化合物對血小板凝集作用之抑制作用。以21號纗蝾導管採 血，利用二針筒技術加至1/10鳗積之10X擰樣酸三納中〇 富含血小板之血漿*由经擰樺酸鹽化金血在100 X S下 4 離心15分而於室溫下製備。富含血小板之血漿含有每微升 約200-400,000血小板。 少含血小板之血漿，則由烴樺樺酸》化全血在12,000 X s下離心2分鐘而製備。 依操作指示，在4種式血小板凝集板上分析血小板之凝 集作用（PAP-4， Biodata， Hatboro， PA)。加各種劑量之 腺苷二磷酸（ADP)至攫拌之富含人類血小板之血漿中以研 究血小板凝集之抑制作用p待言之，富含人類血小板之血 漿與受試化合物在37 C下培商1分鐘，再加各種爾量的凝 集劑*最常是ADP 5wM，也可採1微克/毫升膝原蛋白、 1 « M U466 1 9及0. 3w Μ血小板活化因子。 (請先閱讀背面之注意Ϋ項再填寫本页) 、丨裝· 訂 線 -153- 本紙張尺度連用中國Η家樣牟（CNS ) Α4·( 2!〇><297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（151 ) 寬例ϋ
分析試驗結果之表 Rl.TSA T Tb/T T Ta A gg :人插 / P R P / Α Π P IC5Q a u Vt 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 20 0.030 0.110 0.0033 0 . 033 0.5 0.015 0.08 0.085 0,061 0.040 0 . 024 0.1 0.045 0.5 0.007 45.011.0 13 0.3 10 .52 0.55 0.85 0,47 0.60 0.57 0 . 6 8 0.4 0.23 0.2>100.0 >100.0>100.0 20>100.0 (請先M讀背面之注意事項再填W本頁) -15 4^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 450953 A7 B7 五、發明説明（152 ) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印聚 窨例煸號 Νη 分析試驗结果之表 RLTSA TTb/TTIa (m ) Α κ 2 ： 人箱 /PRP/ADP ϊ Π50 ii Μ η Μ 22 0.2 2 23 0.19 25 24 0.76 6.5 25 0.22 NT 26 0.52 NT 27 0,11 NT 28 0 . 005 0. 19 4 29 0.015 0.28 30 0.002 0 . 06 31 0.016 15 32 0.004 0.10 33 0 . 005 NT 34 0 . 22 2.3 35 0.03 0 . 33 36 0 . 005 0.17 37 0.1 4.4 38 0.24 2.8 39 0.031 0.36 40 0.053 1 . 6 41 0.046 0.3 42 0.027 0.45 -1 5 5 - ^^裝 訂 -ίν ^ - - -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（2〖0Χ297公釐） 45 095 3 經濟部中央標準局負工消費合作社印衷 A7 B7 _五、發明説明（155) 分析試驗结果之表（績） 奮例煸输 _ELISA I Ib/ΐ τ Ta Aeg ： λ S /ΡΒΡ/ΑβΡ - ------Ιϋί)__«_ϋ_ii_JL 43 1,0 KT 44 0.16 HT 註：NT =未試驗 赛畢姐成物_ 藥學姐成物含有本發明化合物，其可圼錠爾、膠IlM、 溶液劑、乳劑或懸液劑型式口服，應用穿皮貼藥学由皮虜 ，或經由簞勝如呈栓劑型式《•也可腸外投槩、如圼可注射 溶液劑型式。 .錠繭之製備係混合活性姐份活性姐份〃為相當於式 I的本發明一種以上的化合物）與蕖學上檐性之無檄或有 機載劑、稀釋劑、及/或賦形劑。可用於錠劑的此種賦形 .劑實例有：乳糖、玉米溅粉或其衍生物，滑石、硬陏酸或 其鹽類。用於畎明膠膠囊之適合的賦形系實例為植物油， 蟠、脂質、半固體及液體多元酵。 用於製備溶液劑及糖獎劑之適合的賦形劑為水、多元酵 、蔗糖、轉化糖及葡莓糖。 用於可注射溶液蜊之通合的賦形劑有水、酵類、多元酵 、甘油及植物油。 這些藥學產物可額外地含有保«繭、增溶箾、棰定爾、 沾濕蜊、乳化劑、甜味萷、著色削、，芳香繭、緵衝物質、 (請先Μ讀背面之注§項再填寫本頁) -156- 本紙張Λ度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（154·) 包衣劑及抗氧化劑。 .本發明供勝外注射之藥學姐成物包括藥學上可接受之無 菌水或非水性溶液劑、分敗m、懸液劑或乳爾；以及可於 使用前供重姐成無菌可注射溶液朗I或分散繭之無菌散繭。 活性姐份也可製成撖包膠型式。 下文描述使用活性姐份之供本例調和物： < 豳筘物1 利用κ下姐份製成硬明膠睜囊覿： 經濟部中央橾车局員工消费合作社印製 f裹克/譆) 活性姐份 250.0 獮粉 305.0 硬脂酸鎂 5.0 上述姐份混合再充填至硬明膠膠囊中》為560 «克。 利用Κ下姐份製成錠劑： ru 1KI .L·, ί畜克/譆廳） 活性姐份 250.0 微晶》纖維索 400.0 隳態二氧化矽 10.0 硬脂酸 5.0 拌合姐份，並壓製成錠， 各重665蠹克。 纆和物3
製備含以下姐份之乾粉吸入爾調和物： 簠驀X -157- 本紙張尺度逍用中國國家棵率（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再4窝本頁) -裝. 線 45 095 3 A7 B7 五、發明説明（155) 活性姐份 5 乳耱 95 活性混合物與乳糖混合*且琨合物加至乾粉吸入劑應用 裝置中。 镅和物4 製備以下之綻劑，各含60奄克的活性姐份： (稾京1 活性姐份 60 ‘0 澱粉 45.0 微晶體纖維素 35.0 聚乙烯吡咯啶嗣 4.0 (圼1 0 Si於水之溶液） 羧甲基澱粉納 4.5 硬腊酸鎂 0.5 滑石 1.0 總計 150.0 (請先閏婧背面之注^•項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標隼局員X消费合作社印装 活性姐份、激粉及鐵維素通遇No. 20孔篩之美國篩•並 充份琨合。聚乙烯毗咯啶嗣之溶液與所得之粉末混合，再 通No. 16號美匾篩。將產生之顆粒在50 -60T：下乾燦，並 通過16號美®篩。羧甲基澱粉納、硬腊酸鎂、及滑石、先 通遇Ko. 30美國締，再加至頼粒》纆混合後壓製成各重 150毫克之錠》 調筘物5 製備以下各含80奄克藥物之睜囊劑： -158- 本纸张尺度適用中國國家檁準（CNS ) Α4规格（210 X 297公釐） 線 ^45 095 3 A7 B7 五、發明説明（156) 活性姐份 澱粉 硬賄酸鎂 鏞計 (臺竞1 80.0 109.01.0 190.0 活性姐份、期維索、《粉、及硬脂醸鎂拌合通遇No. 20美國篩，並充填至硬明保膠囊中•重190 «克。 SI和物I 製成各含225 «克活性阻份之下栓繭·· 活性姐份 225*克 胞和的脂肪酸甘油醏至 20 00毫克 活性姐份通過Ho. 60美國篩*並懸浮於飽和的腊肪酸甘 油釀中*其先前已利用必要之最少热予以熔化之。混合物 再倒入通稱2.0克之栓劑播中 > 並令其冷卻。 緬筘物7 製成如下之栓劑，各含每5.0橐升有50¾克稱物之劑量 (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -裝-
,1T 線 經濟部令央棣準局員工消费合作杜印製 活性姐份 羧甲基纖維索納 微晶糖纖維素 蔗糖 苯甲酸納 番料 50.0¾ 克 4. 0奄克 (11¾) (89X) 50. 0奄克 1.75克 10.0¾ 克 159- 本紙張尺度適用申國國家搮串{ CNS ) A4洗格（210X297公釐） 450953 A7 B7 五、發明説明（l57 ) 著色繭 s . v · 純水加至 5.0¾升 藥物、蔗糖、及黄原膠拌合、通過Ν〇· 10美國篩，再與 先前製成之微晶體繼維素及羧甲基雄維素納於水之溶液港 合。苯甲酸納、香料、及著色爾K某些水稀潭，再攪拌加 入。再加充份的水以產生所需之體積。 瓶筘物I s 製成K下各含150奄克蕖钧之應囊削： (嫕克） 活性姐份 150.0 皤粉 407.0 硬腊酸鎂 3.0 總計 560.0 ---------_ί—裝— * (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消费合作杜印裝 活性姐份、纖維素、激粉、及硬脂酸鎂拌合，再通過 No. 20美國篩*並充填至硬明膠膠囊劑中*劑鸶為560奢 克。 谄麻方法 本發明提出治療或預防哺乳動物、尤其是人類中血检形 成之方法，此方法包括對人類或哺乳動物投予治療有效劑 董的本發明化合物。本發明之血小板凝集作用抑制萷，可 治療上用於預防血栓之肜成》通用於此療法之適應症包括 下列，但也不限於此：粥樣硬化及動脈硬化、惫性心肌梗 塞、慢性不蒱定心狡痛、暫時絕血性發作及中風，周邊血 管疾病、動瞰栓塞、子癇先兆、栓塞、於血管造形後之再 -160- 本紙張尺度遑用中國國家檫隼（CNS ) Α4规格（210X297公嫠） 線 45 095 3 A7 B7 經濟部中央摞隼局員工消费合作社印裝 五、發明説明（158) 狭窄及/或血栓形成•頸動賑内膜切除術、血管移植物之 吻合*及慢性心血管裝置（如，沈入之専管或分流器*體 外循環装置#)。逭®症狀代表各種狭窄的及閉塞的血管 失調症、被視為是血小板在血管壁上活化所放始的。 PAI可用於預防或迫使助脈栓塞肜成流產，此是在不播 定心姣痛及動瞰栓塞或血栓形成中而言，以及可治療或預 防心肌梗寒（MI)及MI後之壁内栓塞形成。於和腦有鼷之失 調症中*可治療或預防暫時涵血發作及治療栓塞性中風或 進行中之中風。 PAI也可用於預防血小板凝集、栓塞、或髏外循環之消 4 耗、包括改菩之S透析、心肺迴路、血鞔瞻注及血漿去除 術。 PAI可預防血小板凝集、血栓、或與血管内装置有期之 消耗，及投藥造成大動脈内氣球泵、心室補助裝置、及小 動昵専管利用性之改進。 PAI也可用於治療或預防如於深猙艇血栓形成一般之靜 脈血栓、IVC 、聚靜臁或門_脈血栓、及肺靜脈血栓。 各種失調症*包括血小板耗損、如血栓性血小板滅少紫 « *也是可治療的。 此外》本發明之PAI可用於各種非治療性應用上、其中 血小板凝集有必要予以抑制。如*加入足量化合物可改善 血小板及全血之貯存*其董依貯存時間長短、貯存狀況、 所貯存物霣之最終用途等而定。較好，本發明化合物可呈 藥物調和物型式投藥。因此►本發明化合物可口脹、腸外 -161- 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) 格（210X297公釐） * --------(1^-- - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >線 經濟部中央標準局員工消费合作社印衷 450953 A7 B7五、發明説明（159) 投蕖、局部、择直腸等，依所欲求呈通合的劑最單位使用 〇 此中所用之腸外一語包括皮下、靜脈内、動脈内、注射 或输注技術，但不受限。所諝 '"局部"包括經直腸投藥及 經吸入噴》，Μ及最普遍的皮膺及口鼻粘膜路徑》 本發明藥學姐成物中活性姐份之確實蝌董水平*可予Κ 變化使投予之活性化合物可有玫地達到特殊病人欲求之治 療反映。 所壤用之劑量水平依特殊化合物之活性、投藥路徑、受 治療狀況之鼷里度、及受治療病人之狀況及病史p定。然 而*精藝者明瞭，，化合物之起始劑量較達到欲求療效遢低 >並逐渐增加直到達到欲求作用為止。若必要時，有效的 每天爾量可分成多次劑量利投藥目的，如每天2至4次 分開劑量。然而應了解，對任何特姝病人之特異爾董水平 ，依各種因素而定、包括體重、一般健康狀況、软食、投 蕖時間及路徑、與其他藥物之配合禁忌及受治療疾病之嚴 重性。 治療贿量由每天約0.01至約10,0 00¾克►以由1毫克至 300奄克為較佳。 本發明許多修飾及變化只要不超過精藝者明白之範面1内 均可行。此中描述之特殊具體實钶僅K霣例方式提供’ s 本發明僅為所附之申請専利範醑所限。 (锖先閱請背*之注^'項再填寫本頁) .裝. 訂 線 -16 2- 本紙張尺度適用中困8家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. ^8^106357¾專利申讀案 中亏甶太（相年4月） AS B8 C8 DS 申請妥科範国 .'公 Ο 衣 |修正 補充 本对年v 及 成、 形類 所顗 m 之 R 受 六接 合可 稠上 画學. 二藥： 丨其物 或生 由-衍 有表藥 具代前 其所之 ,I)e§ 物(1族 合式脂 化由或 環係物 二且化 種核劑 一 之溶
    -1 1 ,// ROR3 ---------6— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 群 .、 族 3 Λη歹 、 下 A2自 、 選 : A 偽 中由统 其 系 2 Β 和 3 環 Β 和 Λ1: 之 成 肜 所 、1T
    經濟部中央棣率局員工消费合作社印裝
    線 本紙張尺度速用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 450953 六、申請專利範圍
    本纸張尺度逍用肀困國家標準（CNS ) A4说格（2丨0X2?7公釐） 45 095 3 ίΙ C8 D8六、申請專利範圍 6 6 ; _ 至.，至氫團 2 氮 2 係基 是餘是 〇 接 ο 1 .gs n RmR W 字 數 之 字 數 之 群 族 之 表 代 式 下 由 自 選 係 I 12 c CH1=Vc CH ΝΗ (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) ό c σ ,ιτ 且 Q 及 啶 丄丨·- 笨 β D 且 基 W 甲 和 基 弧 ^ 1 Q 中 式 2 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 成溶 彤 * 所Μ 環之 員受 六接 合可 稠上 個學1! 0 ;其‘· 或物 由，生 有表衍 具代蔡 其所前 ’丨之 1-^ 匁 inn ( HB , 合式族 -D:ih由脂 Q!啶瑱涤或 偽吡二且物 氫種核化 六一之劏 及 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS } Α4规格（210Χ297公釐） 45 095 3 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (Q：)w-fD 1 DW —-Di (R3〇), 〇6 (LWV (Rn) 3- A B (Π) 其中： 由 Ai、h 2、A3、A 4 λ 系統ί糸選自下列族群： Α3 .3:, 卜' b/. r3 ;3和^所形成之/1和6環
    (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 經濟私中央標隼局属工消費合作社印策 N go 本纸張尺度速用中國國家揉準（CNS)A4坑格（210X297公釐） 450953 g D8 六、申請專利範圍
    ---------5.-----ΪΤ------#9 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本莧) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公* ) 450953 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 η是2至6之數字： R。係氮ί m是2至6之數字； Ri〇 (¾ Μ > 連接基圑- (L)-係選自由下式代表之族群； •C=C- C—g- o〇^ (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮車局員工消费合作社印製 3 . ;且 D是選自笨、啦症和六氫耻陡之環； Q i是選自胍基和甲胖基之鹼性基圑； w是由1至3的整數； R π可相同或不同•旦獨立選自氫、垸基、經鹵素取 代之烷基、烯基、炔基、環垸基、芳基、芳垸基、羥基 、烷氧基、芳烷氧基、胺基、經取代之胺基、胺甲睦基 、唆基、睦基、氰基、鹵素、硝基、及碣基；且 p 是1或2。 根據申請專利範圍第2項之ib合物*其具有以異喹啉為 -6 本紙張尺度逋用中國國家標丰（CNS ) A4規格（210X297公釐） 線 450953 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基礎之核•可由结構式U)代表： NH H2N
    (R2q)p (ΙΠ)
    (R〇)n (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) (RioJ o r3 όό 根據申請專利範圍苐2項之化合钧•其具有以萘滿為基 礎之核，可由结構式（IV )代表： ΝΗ (R20)丨 (TV) 經濟部中央橾搫局貞工消費合作社印策 (R〇)
    〇(〇 根據申請專利範圍第2項之化合物I其具有以萘滿詷為 基礎之核•可由结搆式（V )代表： 本紙張尺度逋用中國國家搮率（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 450953 Μ Β8 C8 D8 六、申請專利範園
    本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS > A4»l格（210X297公釐） 450953 AS B8 C8 D8 申請專利範園 2 Η
    R3P ο (請先M讀背面之注意事項再4寫本頁) 3 活之 為項 作 7 有及 含6 其.5 物4 成 3 組 、 0 20 ^ 之第 渠圍 凝ΙΕ 板利 小專 血請 制申 抑如 扩之 用份 種組 1 式 IV 0 之 受 接 可 上 學 ί樂 其 或 物衍 合藥 化前 §之 (V諶 及族 ) 旨 ί 或 . 物 I 化 riy § 溶 V 藥 U UauJ 0 9 之類 受人 : 接療 劏可治 載上於 之學用 受藥係 接其 ， 可或钧 上物生 學合 0 化藥 之 1刖 項之 JJB 1 一 第族 或圍脂 種ΪΕ或 1 利钧 合專化 聯請萷 , 申溶 物據 、 生根13 經濟部中央橾隼局貝工消费合作社印製 肌發塞 心血拴 生 § ' -J.- < «:時兆 、0 先 化、癇 硬痛子 龆絞 、 動心拴 a定血 化穩脈 硬不動 樣、. 粥痛病 :绞疾 用心管 七广 丄土 *m Γ41 走·_ ΓΧ 理定邊 病穩® 列性 、 下慢® 缓、中 舒塞及 以捜作 移 管 血 銜 除 切 内0 動 頚 窄 狹 再 的 術 0 含 造吻 管之 血物 植 或 其 ·昵 或物動 钧生及 合衍ft 化藥EI 之前樣 項之粥 :r51: 族用 、旨乍 5或理 4挖病 、 化列 3、 0 Τ 2溶谖 第 ' 紆 圍譆以 |!之類 利受人 專接療 請可治 申上於 據學用 悟¾¾ 本紙張尺度適用中國困家揉準（CNS ) △々见格（210X297公釐） 450953 A8 BS C8 D8 六、申請專利範圍 絞、膜 心拴肉 定血脈 穩脈動 不動頸 痛病窄 绞疾狹 心管再 性血的 定邊後 穩周術。 性、形合 慢風造吻 、中管之 塞及血物 梗作、植 肌發塞移 心血检管 性絕、血 急時兆、 ' 暫先術 化、癎除 硬痛子切 (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印褽 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4备9另兵為75&專利 申猜案 中文說明書修正頁（89年4月）A7 B7 五、發明説明（丨） 修正補充
    經濟部中央樣率局貞工消费合作杜印製 相關甶譜窩夺百荥老 本案為專利察08/096,220，公告於07 /22/93之部份續篇 0 發明頜城 本發明是有關可充作豳蛋白I b/ HI a拮抗劑以預防血栓 形成之二環化合物。 鈕职茜碧 最普堤的血管疾病狀況是和血小板有關之血路供應雯窄 •如動脈粥樣硬化及動脈硬化、急性心肌梗塞-慢性穩定 性心絞痛、不穩定性心絞痛、暫時絕血發作及中風*周邊 血管疾病、動脈血检、子癎先兆、栓塞、血管造形術後的 再狹窄、頸動脈内膜切除術、血管移植物之吻合、等：這 些狀況代表是由於血小板在血管壁上活化作用所啟動之各 樣失調症= 咸信血小板钻連及凝集作用是血栓形成的重要部份。此 活性由許多血小板钻連餹蛋白所調介。血纖維蛋白原、纖 維網蛋白及其他凝血因子之结合位置係位在血小板膜豳蛋 白複合钧]I b / M a上。當血小板為激動劑所活fb時•如凝 血酶，則G P E b / H a结合位置可為血纖維.蛋白原所利用， 最後造成血小板凝集作用及血塊形成。 到目前為止已提供使用各種治療劑未阻斷這些血拴肜成 位置。 美國專利案No. 5,046,814教示N -甲胖基六氫吡啶羧基 環狀胺基酸衍生物可充作抗血栓劑： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) > il·— · .IT 本紙張尺度通用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 第83106357號專利申請案 中文說明軎修正頁（89年4月）八7 B74-5 eS5-3-五、發明説明（2 )
    經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 美國專利5, 039 , 805教示各種笨甲酸及笨基醋餞衍生物 ，可抑制血缴维蛋白原與其受fil，醣蛋白Ib/EIa之结合 〇 含有7員環之二環化合物在PCT國際專利案v〇 93/ 00095中被視為是血繼维蛋白原拮抗劑。 EP 456835描述具有稠合六員環之二環化合物（鸣唑啉 -3 -垸酸衍生物），據報告其在血小板凝集怍用上具有抑 制作用。 PCT國際案W0 93/0 8 1 7 4描述非肽之整合素Untegrin) 抑制劑，其為二環的6及7員调合環系，在指示阻斷血小 板凝集作甩之疾病中具有療效。 暗啉化合物在專利文獻中已示出具有各樣的醫學用途， 如，歐洲專利案0 31 5 399 ;美國專利案No 5,041，45 3 ; PCT 專利累；J0 89/04303 ，RPCT 專利察 Ϊ0 89/04304 描 述喧啉衍生物可充作具有抗炎及抗過敏持性之脂肪氧合酶 抑制劑及/或白三烯拮抗劑：這些化合物必須含有三画芳 族環，各自為氧、或硫、及可能其他基圃所中斷： 在心血管及腦血管治療的領域中有不同作甩物之需求. 其可用於預防及治療拴塞， 本發明是發現到某些斩穎的二環化合物可阻斷G P H b / la血纖维蛋白原受體，由是抑制血小板凝集及接下來血 佺之肜成：含有本發明二環化合物之藥學姐合物可抑制凝 集作甩，由此可用於凝血酶原疾病之預防反治療，如心肌 梗塞，心绞痛、中風、周逄動脈疾病、瀰漫性血管内凝血 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本瓦 C, 訂 本紙浪尺度適用令國國家標準（CMS ) A4说格（210X297公釐） Μ δ 3 1 0 6 3 5 7號專利申請案 45 09¾¾說明書修正頁挪年以^; 五、發明説明（p) a靜脈拴塞 發明耍點 本發明是一種新穎的二環ib合物，其核由二個稠合的六 員環，A及B >所形成，由式（I )代表如下文般定義，及 其所有蔡學上可接受的盩類、溶劑化物反脂族詣前藥衍生 均： Λ … Α3 (Rio) A i B 33. (H〇)h 'R3 (请先聞讀背*之注意Ϋ項再填寫本頁) 本發明另一方面是含有本發明斩穎二環化合物之藥學組 合物。 本發明另一方面洚對晡乳動物投予本發明二環化合钧， Μ抑制血小板凝集、抑制血墦维蛋白原结合，或預防血栓 形成之方法。 本發明另一方面是治療人類Κ舒緩下列疾病病理作甩之 方法*包括：動脈粥樣硬化及動脈硬化，急性心肌梗塞、 慢性穩定心绞痛、不毽定心绞痛、暫時絕血發作及中風、 周邊血薈疾病、動脈拴塞、子癇先兆、插栓、血管造彤術 後之再狹窄，頸動脈内膜切除術、及血管移植物之再吻和 ;其中方法包括對該人類投予本發明新窺的二環化合物。 薛明詳钿銳明 此中所用的"垸基"涤指1至1 0個碳原子之單價直或分 支鍵基圑，包括下列担不限於此：申基、乙基、正丙基、 本紙張尺度遗用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 tl 經濟部中央標準局貞工消費合作社印裝 4 5另0¾¾¾57號専利申講茱 中文說明軎修正頁（89年4月） A7 B7 五、發明説明（7 ) 修正 及 〇 I丨 C-0H
    Ν 所諝 ''酸性基"是含有一個Μ上酸性基團之有機基團 骹性基可僅含一個酸性基團。 太转职fr会物 本發明化合物具有下示通式（I ):
    (R〇) •R3 (I (诗先《請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印製 及其所有藥學上可接受之鹽類，溶劑化物或脂族脂之前藥 衍生物。 (I)之二環核由具有碳橋接原子的二傾六員環、、A〃及 "稠合而形成。在结搆式<1)中之虚線表示視所需存 在之額外的Μ，即可使環结構具芳族特性之不飽和作用。 懸了解，橋接碳原子可未涇取代或經取代（以氫）欲二環 :¾中不飽和程度而定。式（I )及環原子h、Β2、&3、84獨 立選自碳、氧、硫、及氮、限制條件為Bi、Β2、Β3、84中 至少二個為碳。因此，如，本發明化合物之二環核可由下 示任一核（a至r)所包括之環系所形成，担不限於此： 10 - 本紙張尺度適用中國國家林準（CNS > A4規格（2丨0X297公羞） 第3 3 1 Ο 6 3 5 7號專利申請案 45 095,¾ A 7 說明書修正頁（3 9年1 1月 五、發明説明（斤） 俜正 補充 本^年丨
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐） .笔8 3 1 Ο 6 3 5 7號專利申諱案 45 09邱 Α7 說明書修正頁（3 9年11圬 五 、發明説明（今 本發明化合物最 萘、萘滿詷、二氫 取代基R 3是酸性 (:或該酸性基之前 之酸性基。R 3基圃 Β 3原子可接受二画 和（R 3雙键直接粘 或選自下列之基團 •院基、C2-C1。婦基 C7-C12芳垸基、羥 羧基、睦基、氰基 R 3是酸性基，較 佳的核是異！a啉 蒂、及苯並吡喃 基或其藥學上可 藥衍生物），且 可為環原子B 3唯 鍵*這些鍵可為 附至式（I )之B :氯、Cl_tlO 燒 、C2-Ci〇玦基、 基、Cl_ClO综氧 Γί* 異唼啉調、萘 '四氫 接受之顗或溶 較好是含有羧 一的取代基。 在R 3基團上之 環），或另一 基、Ci-Cao羥 〇3~匕10環接基 基、（^-(^。芳 劑化物， 基官能基 另外，當 雙鍵所筢 R3基團， 鹵取代之 、芳基、 焼氧基、 、鹵、硝基及磺基。 好選自下列其成員由下式代表之基團： (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印製
    Η 本紙伕尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 第83106357號專利申請案 正頁（89年4月）A7 B7 五、發明説明（U ) it \
    (R20). (VI)
    R3 (R2Q) (VD) (請先閱婧背面之注意事項再填寫本頁) η2ν"
    R3 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印聚 其中-(L ) -，η * π»，p，P. 〇，R 3，R l o及R 2 o如先前般定義。 最佳之化含物為其中為氫，且- (L)-具有2画碳 原子者= 本發明持異化合物中，異垮啉型為較佳’以下结構式X 至X X ：( I a或其藥學上可接受之藍、溶劑化物或脂族銪之前 藥衍生物代表： NH ηΊ -25 - 本紙伕尺度適用令围國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (X)
    經濟部中央橾準局負工消费合作社印製
    (XXXIa) 及化合物（X>至（XXXIa )之混合钧。 本發明萘/萘滿型式之其他特異化合物，高度較佳者可 曰下结構式XXXII至XUX或其藥學上可接受之13、溶劑化 ft或脂族詣之前藥衍生物代表： -30 - 第83106357號専利申謓案 中文說明書修正頁（89年4月）A7 45 095 3_B?_ 五、發明説明（27 ) _ ι ——> 本紙沬尺度適用中國國家橾準（CNS) A4规格（210X297公釐） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
    苐83106357¾専利申讅案 中文說明瞢修正頁（89年4月）A7 4 5-0-9-8--^- B7 五、發明説明pi ) H， Ό NH
    0 NH (XLVII)
    OH K
    OH Ο ,Λ, Ο V Η (XLIX)
    經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 a化合物（χχχιι)至（xlix)之混合物： 本發明其他較佳持異化合钧，可由以下结構式L至 ί X I 11及其所有藥學上可接受之顗、溶劑化物或脂族詣之 前藥衍生物代表： 34 - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    本紙乐尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^8^106357¾專利申讀案 中亏甶太（相年4月） AS B8 C8 DS 申請妥科範国 .'公 Ο 衣 |修正 補充 本对年v 及 成、 形類 所顗 m 之 R 受 六接 合可 稠上 画學. 二藥： 丨其物 或生 由-衍 有表藥 具代前 其所之 ,I)e§ 物(1族 合式脂 化由或 環係物 二且化 種核劑 一 之溶
    -1 1 ,// ROR3 ---------6— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 群 .、 族 3 Λη歹 、 下 A2自 、 選 : A 偽 中由统 其 系 2 Β 和 3 環 Β 和 Λ1: 之 成 肜 所 、1T
    經濟部中央棣率局員工消费合作社印裝
    線 本紙張尺度速用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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