KR100347278B1 - 당단백질IIb/IIIa길항물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염기성 작용기 및 산성 작용기 모두로 치환된 2개의 융합된 6원 고리로 형성된 핵, 예를들어 이소퀴놀린, 이소퀴놀론, 테트라하이드로나프탈렌, 디하이드로나프탈렌 또는 테트랄론을 갖는 몇몇 이환 화합물에 관한 것이며, 이는 혈소판 응집의 억제에 유용하다.

Description

당단백질 IIb/IIIa 길항물질
본 발명은 혈전증 예방용 당단백질 IIb/IIIa 길항물질로서 유용한 이환(bicyclic) 화합물에 관한 것이다.
가장 유행하고 있는 혈관 질환 상태는 혈액 공급이 부족한 혈소판 의존성 질환, 예를들어 죽상동맥경화증 및 동맥경화증, 급성심근 경색증, 만성 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 일시적인 빈혈성 발작, 말초 혈관 질환, 동맥 혈전증, 자간전증, 색전증, 혈관성형술에 따른 재발협착증, 경동맥의 동맥내절제, 혈관 이식편 문합등과 관련된다. 이들 질병들은 혈관벽상에서의 혈소판 활성화에 의해 개시되는 것으로 여겨지는 다양한 질환을 나타낸다.
혈소판 유착 및 응집은 혈전 형성에 중요한 부분으로 여겨진다. 상기 활성은 다수의 혈소판 유착성 당단백질에 의해 매개된다. 피브리노겐, 피브로넥틴 및 기타의 혈액응고 인자에 대한 결합 부위는 혈소판 막 당단백질 복합체 IIb/IIIa 상에 위치하고 있다. 혈소판이 트롬빈과 같은 작용물질에 의해 활성화되는 경우, CPIIb/IIIa 결합 부위를 피브리노겐이 이용할수 있게되어, 결국 혈소판이 응집되고 응혈이 형성된다.
지금까지, 다양한 치료제를 사용하여 상기 혈전 형성 부위를 차단하는 것이 제안되어 왔다.
미합중국 특허 제 5,064,814 호에는 혈전중 치료제로서 N-아미디노피페리딘 카복실 환상 아미노산 유도체가 개시되어 있다.
미합중국 특허 제 5,039,805 호에는 피브리노겐이 상기 피브리노겐 수용체인 당단백질 IIb/IIIa 에 결합하는 것을 억제하기 위한 다양한 벤조산 및 페닐아세트산 유도체가 개시되어 있다.
PCT 국제 특허원 제 WO 93/00095 호에는 피브리노겐 길항물질로서 7원 고리를 함유하는 이환 화합물이 개시되어 있다.
EP 456835 에는 혈소판 응집에 대한 억제 효과를 갖는다고 보고된 융합된 6원 고리를 갖는 이환 화합물(퀴나졸린-3-알카노산유도체)이 개시되어 있다.
PCT 국제 특허원 제 WO 93/08174 호에는 혈소판 응집을 차단해야 하는 질병에서 치료 용도를 갖는 이환의 융합된 6 및 7원 고리 시스템인 논펩티딜 인티그린 억제제가 개시되어 있다.
퀴놀린 화합물의 다양한 의학적 용도가 특허 문헌에 인용되어 있다. 예를들어, 유럽 특허원 제 0 315 399 호: 미합중국 특허 제 5,041,453 호; PCT 특허원 제 WO 89/04303 호 및 PCT 특허원 제 WO 89/04304 호에는 염증 치료 및 알러지 치료 성질을 갖는 류코트리엔 길항물질 및/또는 리폭시게나제 억제제로서 유용한 퀴놀린 유도체가 개시되어 있다. 상기 화합물들은, 각각이 산소 또는 황, 및 가능한 기타의 그룹으로 차단된 3개의 방향족 고리를 가져야 한다.
심혈관 및 대뇌혈관 치료 분야에서 혈전의 예방 및 치료에 사용할수 있는 또다른 치료제가 요구되고 있다.
본 발명자는 몇몇 신규한 이환 화합물이 GPIIb/IIIa 피브리노겐 수용체를 차단함으로써 혈소판 응집과 차후의 혈전 형성을 억제한다는 것을 발견하였다. 본 발명의 이환 화합물을 함유하는 약학 조성물은 응집을 억제하며, 혈전형성성 질병, 예를들어 심근경색증, 협심증, 발작, 말초 동맥 질환, 전이된 현관내 응고 및 정맥혈전증의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명은 2개의 융합된 6원 고리 A 및 B 로 형성된 핵을 갖는 하기 일반식(I)의 신규한 이환 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 모든 염, 용매화물 및 전구약물 유도체에 관한 것이다:
본 발명의 다른 태양은 상기 본 발명의 신규한 이환 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또다른 태양은 본 발명의 이환 화합물을 포유동물에게 투여함으로써 혈소판 응집을 억제하거나, 피브리노겐 결합을 억제하거나, 혈전증을 예방하는 방법이다.
본 발명의 다른 태양은 인간에게 본 발명의 신규한 이환 화합물을 투여함을포함하는, 죽상동맥경화증 및 동맥경화증, 급성심근 경색증, 만성 안정성 협심증, 불안정성 협심증, 일시적인 빈혈성 발작, 말초 혈관 질환, 동맥 혈전증, 자간전증, 색전증, 혈관성형술에 따른 재발협착증, 경동맥의 동맥내절제 및 혈관 이식편 문합의 병리학적 영향이 경감되도록 상기 인간을 치료하는 방법이다.
본 원에 사용된 "알킬"이란 용어는 하나 내지 10개의 탄소원자를 갖는 1 가의 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 지칭하며, 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-헥실등이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 원에 사용된 "할로치환된 알킬"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드중에서 선택된 하나, 둘 또는 세개의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 알킬 그룹을 지칭한다. 상기 그룹의 예로 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸등이 있다.
본 원에 사용된 "아릴"이란 용어는 단독으로 사용되는 경우, 융합의 유무와 관계 없이 단일환의 방향족 라디칼을 의미한다. 바람직한 아릴 그룹에는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐등이 있다.
본 원에 사용된 "치화된 아릴"이란 용어는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, C1내지 C1O알킬, C1내지 C10알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 이미노메틸등중에서 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 치환된 아릴 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹의 예에는 4-클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸-4-하이드록시페닐 및 3-에톡시페닐등이 있다.
본 원에 사용된 "아릴알킬"이란 용어는 지시된 탄소 원자수를 갖는 알킬 라디칼이 부가된 지시된, 탄소 원자수를 갖는 하나, 둘 또는 세 개의 아릴그룹을 의미한다. 전형적인 아릴알킬 그룹은 벤질 그룹이다.
본 원에 사용된 "알케닐"이란 용어는 탄소 이중 결합을 함유하는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 깆는 1 가의 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 지칭하며, 예로서 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐등이 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 원에 사용된 "알킬렌"이란 용어는 하나 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 측쇄 그룹을 지칭하며, 예로서 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)-, CH(C2H5)-, -CH(CH3)CH2- 등이 있으나, 이로서 제한되지는 않는다.
본 원에 사용된 "알케닐렌"이란 용어는 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 측쇄 그룹을 지칭하며, 예로서 -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH=CH2)CH2등이 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 원에 사용된 "알키닐렌"이란 용어는 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 2개내지 10개의 탄소 원자를 갖는 2 가의 직쇄 또는 측쇄 그룹을 지칭하며, 예로서
등이 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 원에 사용된 "아미디노"란 용어는 구조식을 갖는 라디칼을 지칭한다.
본 원에 사용된 "염기성 라디칼"이란 용어는 양성자 수용체인 유기 라디칼을 지칭한다. 전형적인 염기성 라디칼은 아미디노, 피페리딜, 구아니디노 및 아미노이다.
본 원에 사용된 "염기성 그룹"이란 용어는 하나이상의 염기성 라디칼을 갖는 유기 그룹을 지칭한다. 염기성 그룹은 단지 염기성 라디칼만을 포함할수도 있다.
본 원에 사용된 "산성 라디칼"이란 용어는 양성자 공여체인 유기 라디칼을지칭한다. 전형적인 산성 라디칼은
을 포함한다.
본 원에 사용된 "산성 그룹"이란 용어는 하나이상의 산성 라디칼을 갖는 유기 그룹을 지칭한다. 산성 그룹은 단지 산성 라디칼만을 포함할수도 있다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I) 및 그의 약학적으로 허용가능한 모든염, 용매화물 및 전구약물을 갖는다:
일반식(I)의 이환 핵은 탄소 가교 원자를 갖는 2개의 6원 고리 "A" 및 "B" 의 융합으로 부터 형성된다. 일반식(I)중의 파선은 부가 결합, 즉 상기 고리 구조에 방향족 특성을 부여하는 불포화의 임의적인 존재를 나타낸다. 상기 탄소 가교 원자가 상기 이환시스템의 불포화도에 따라 (수소로)치환되거나 또는 비치환될 것임은 물론이다. 일반식(I)의 B 고리 원자들인 B1, B2, B3, B4들은 독립적으로 탄소, 산소, 황 및 질소중에서 선택되나, 단, B1, B2, B3, B4중 적어도 2개는 탄소이다. 따라서, 예를들어, 본 발명 화합물의 이환 핵은 하기 나타낸 핵들(a 내지 r)중 임의의 고리 시스템들로 부터 형성될수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다:
본 발명의 화합물들중에서 가장 바람직한 핵은 이소퀴놀린, 이소퀴놀론, 나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 테트랄론, 디하이드로나프탈렌 및 벤조피란이다.
치환체 R3는 산성 그룹 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물(또는 전구약물 유도체)이며, 바람직하게 카복실 작용기를 갖는 산성 그룹이다. 상기 R3그룹은 고리 원자 B3의 유일한 치환체일수도 있다. 한편, 상기 B3원자가 2개의 결합을 허용할수 있는 경우, 상기 결합들은 R3그룹(일반식(I)의 B고리에 직접 결합된 R3이중 결합포함), 또는 또다른 R3그룹, 또는 수소, C1-C10알킬, C1-C10할로치환된 알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C10사이클로알킬, 아릴, C7-C12아르알킬, 하이드록시, C1-C10알콕시, C1-C10아르알콕시, 카복시, 아실, 시아노, 할로, 니트로 및 설포중에서 선택된 그룹상의 이중 결합에 의해 만족될수도 있다.
산성 그룹인 R3는 바람직하게 하기 구조식들로 나타내는 구성원들을 갖는그룹중에서 선택된다:
치환체 R0는 B1, B2및 B4원자 각각에 대해서 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬, C1-C10할로치환된 알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C10사이클로알킬, 아릴, C6-C12아릴알킬, 하이드록시, C1-C10알콕시, C6-C12아릴알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카바밀, 카복시, 아실, 시아노, 할로, 니트로 및 설포중에서 독립적으로 선택되나: 단, B1, B2및 B4중의 하나만이 =O 또는 =S 로 또한 치환될 수도 있다.
상기 B 고리 원자인 B1, B2및 B4원자에 결합된 R0치환체의 수, n 은 상기 개별적인 B1, B2및 B4원자에 존재하는 불포화 결합의 수의 합에 따라 2 내지 6 의 정수이다. 따라서, 예를들어 상기 B 고리가 포화되고, B2가 산소이고, B1및 B4가 탄소인 경우, R0치환체는 하기 일반식(Ia)에 나타낸 바와 같이 B2원자상에는 존재하지 않는다:
불포화된 고리 B 에 대해서, B1, B2및 B4원자 각각에 존재하는 불포화 결합의 수의 감소에 따라 필요한 R0치환체의 수는 상응하게 감소된다. 따라서, 예를들어 상기 B 고리가 불포화되고, B2가 질소이고, B1및 B4가 탄소인 경우, R0치환체는 하기 일반식(Ib)에 나타낸 바와 같이 B2원자상에는 존재하지 않는다:
상기 B 고리가, 카보닐인 하나의 R0치환체를 갖는 경우, 본 발명의 바람직한 이환 핵으로 하기 구조식 (s) 내지 (x)중 임의의 것이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다:
일반식(I)의 A 고리 원자들인 A1, A2, A3, A4들은 독립적으로 탄소, 산소,황 및 질소중에서 선택되나, 단, A1, A2, A3, 및 A4중 적어도 2개는 탄소이다.
치환체 R10은 A1, A3및 A4원자 각각에 대해서 동일하거나 상이하며, 수소, C1-C10알킬, C1-C10할로치환된 알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C10사이클로알킬, 아릴, C6-C12아릴알킬, 하이드록시, 알콕시, C6-C12아릴알콕시, 카복시, 아실, 시아노, 할로, 니트로 및 설포중에서 독립적으로 선택되나; 단, 단일 원자상에서 2개의 부위를 치환에 이용할수 있는 경우(즉, 일반식(I)의 A 고리에서 하나이상의 파선이 부재하고 A 원자가 탄소인 경우), A1, A3및 A4중의 하나만이 =O 또는 =S 로 또한 치환될수도 있다.
상기 A 고리의 A1, A3및 A4원자에 결합된 R10치환체의 수, m은 상기 개시한 B 고리상의 R0그룹의 치환과 유사한 방식으로 상기 개별적인 A1, A3및 A4원자에 존재하는 불포화 결합의 수의 합에 따라 2 내지 6 의 정수이다. 상기 A 고리와 A2원자는 A2가 단지 하나의 불포화 결합을 갖는 경우, 연결 그룹 -(L)- 단독으로 치환되나, A2가 2개의 불포화 결합을 갖는 경우, 상기 두번째 결합은 수소, 알킬, C1-C10할로치환된 알킬, C2-C10알케닐, C2-C10알키닐, C3-C10사이클로알킬, 아릴, C7-C12아릴알킬, 하이드록시, C1-C10알콕시, C7-C12아릴알콕시, 아실, 시아노, 할로, 니트로, 설포 및 염기성 그룹중에서 선택된 그룹에 의해 만족될수도 있다.
상기 A 고리의 A2원자에 결합된 연결 그룹 -(L)- 은 (i) 결합, 또는 (ii) 하나 내지 10개의 원자를 갖는 2가의 치환되거나 비치환된 쇄이다(즉, 상기 2가의 연결 결합들간의 쇄에 하나 내지 10개의 원자가 존재하며, 나머지 모든 원자들은 상기 쇄 원자에 매달려 있다). 예를들어 -(L)- 이 결합인 경우, 본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ic)을 가질수도 있다:
한편, -(L)- 이 결합그룹인 경우, 본 발명의 화합물은 하기 일반식(Id)을 가질수도 있다:
알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 그룹이 연결 그룹으로 적합하다. 바람직한 연결 그룹은 하나 내지 4개의 쇄 원자를 가지며 하기 일반식들에 상응한다:
상기식들에서,
Z1, Z2, Z3및 Z4는 탄소, 산소, 황 및 질소로 이루어진 그룹중에서 선택된 원자이다.
하기 구조식과 같이 3개의 쇄 원자들을 함유하는 연결 그룹들을 사용할수도있다:
상기식에서,
R 은 수소 또는 알킬이다.
하기 구조식과 같이 2개의 쇄 원자를 함유하는 연결 그룹이 특히바람직하다:
연결 그룹는 시스 및 트랜스 형태를 가지며 상기와 같은 형태, 및 모든 비율의 이들의 혼합물은 본 발명의 범위내에 있다.
비대칭 링커, 예를들어의 링커는 하기 구조식(Ie) 및 (If)에 도시된 바와 같이 A 고리 핵과 염기성 그룹 Q 간의 그의 결합 위치에서 역전될수도 있다:
적합한 염기성 라디칼에는 아미노, 이미노, 아미디노, 아미노메틸렌아미노,이미노메틸아미노, 구아니디노, 아미노구아니디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 알킬리덴아미노, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카보졸릴, 카보졸릴, 베타-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐,페나르스아지닐, 페노티아지닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 또는 아미노, 이미노, 아미디노, 아미노메틸렌아미노, 이미노메틸아미노, 구아니디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노 또는 알킬리덴아미노 그룹으로 치환된 상기 화합물들중 임의의 것이 있다. 바람직한 염기성 라디칼은 아미노, 피페리딜, 구아니디노 및 아미디노중에서 선택된다.
염기성 그룹 Q 는 하나이상의 염기성 라디칼을 함유하는 유기 그룹이다. 바람칙한 Q 그룹은 하기 일반식으로 나타내며:
구체적인 염기성 그룹의 예는 하기와 같다:
또다른 바람직한 염기성 그룹은 하기와 같다:
본 발명 화합물의 바람직한 일반식
본 발명의 화합물의 바람직한 실시태양을 하기 일반식(II)로 나타낸다:
상기 일반식(II)에서, 핵중의 A2원자상의 염기성 그룹은 두부분, 즉 (i) 연결 그룹 -(L)-에 결합된 6원 고리 D, 및 (ii) 상기 D 고리에 결합된 염기성 그룹(들) Q1(여기에서 w 는 1 내지 3의 정수이다)을 갖는다.
원자; D1, D2, D3, D4, D5및 D6은 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황중에서 선택되나; 단, D1, D2, D3, D4, D5및 D6중의 적어도 2개는 탄소이다. 펜던트 Q1을 갖는 바람직한 고리 구조는 D1, D2, D3, D4, D5및 D6원자들이 벤젠, 피리딘, 피페리딘, 1,2-피페라진, 1,3-피페라진, 1,4-피페라진, 피란, 티오피란, 티아벤젠, 사이클로헥센 및 사이클로헥산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 환상 고리를 형성하는 구조이며, 벤젠이 가장 바람직하다.
적합한 염기성 그룹 Q1은 하나이상의 질소 원자를 함유하며, 아미노, 이미노, 아미디노, 아미노메틸렌아미노, 이미노메틸아미노, 구아니디노, 아미노구아니디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노, 알킬리덴아미노, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카보졸릴, 카보졸릴, 베타-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페나르스아지닐, 페노티아지닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐, 또는 아미노, 이미노, 아미디노, 아미노메틸렌아미노, 이미노메틸아미노, 구아니디노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬아미노 또는 알킬리덴아미노 그룹으로 치환된 상기 화합물들중 임의의 화합물을 포함한다. 바람직한 질소 함유 그룹은 아미노, 피페리딜, 구아니디노 및 아미디노 라디칼중에서 선택된다. 가장 바람직한 염기성 그룹 Q1은 아미디노 작용기 또는 아미디노 그룹 자체를 함유하는 유기 라디칼중에서 선택된다.
치환체 R20은 D2, D3, D5및 D6원자 각각에 대해서 동일하거나 상이하며 수소 알킬, 할로치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 하이드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 카바밀, 카복시, 아실, 시아노, 할로, 니트로 및 설포중에서 독립적으로 선택된다. R20치환체의 수, p 는 상기 개별적인 D2, D3, D5및 D6원자에 존재하는 불포화 결합의 수의 합에 따라 0 내지 8의 정수이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하나이상의 아미노, 구아니딘 또는 아미딘 그룹(들)인 Q1을 함유한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 일반식(III) 내지 (VII)에 부분적으로 예시한 바와 같은, 벤즈아미딘 치환된 이소퀴놀린, 이소퀴놀론, 나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 디하이드로나프탈렌, 벤조피란 및 테트랄론 핵을 기본으로 한다:
상기식들에서,
-(L)-, n, m, p, R0, R3, R10및 R20은 상기 정의한 바와 같다. 가장 바람직한 화합물은 R10및 R20이 수소이고, -(L)- 이 2개의 탄소원자를 갖는 화합물이다.
매우 바람직한 이소퀴놀린 유형의 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 구조식(X) 내지 (XXXIa)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물또는 전구약물 유도체, 및 상기 화합물(X) 내지 (XXXIa)의 혼합물이다:
매우 바람직한 나프탈렌/테트랄린 유형의 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 구조식(XXX1I) 내지 (XLIX)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 유도체, 및 상기 화합물(XXXII) 내지 (XLIX)의 혼합물이다:
기타 바람직한 본 발명의 구체적인 화합물은 하기 구조식(L) 내지 (LXIII)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물 유도체, 및상기 화합물(L) 내지 (LXIII)의 혼합물이다:
본 발명의 화합물은 하나이상의 산성 작용기 치환체(즉, 일반식(I)의 R3)를 함유하며, 또한 염을 형성할수 있다. 대표적인 약학적으로 허용가능한 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄등과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속 염이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 염은 편의상 용액중의 유리산을 염기로 처리하거나, 또는 상기 산을 염 주기상에서 음이온 교환 수지에 노출시킴으로써 상기 유리산으로 부터 제조된다.
본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 염기 부가염, 예를들어 본 발명의 화합물과 염을 형성하기에 충분한 염기도를 갖는 질소 함유 염기로 부터 유도된 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 작용기가 약학적으로 허용가능한 염의 정의내에 포함된다(에를들어 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci., 66:1-19(1977)] 참조).
본 발명 화합물의 염기성 부분(즉, 일반식(I) 의 Q 그룹 및 일반식(II)의 Q1그룹)을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시켜 본 발명의 염을 형성할수도 있다. 대표적인 염에는 하기 그룹중에서 선택된 염이 있다: 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캠실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라뷸라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루세프테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르산레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말시에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락튜로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플로오로메탄 설포네이트, 발레레이트.
일반식(I)의 화합물은 또한 산성 및 염기성 작용기를 모두 함유하고 자가-양성자 부가가 가능하므로 양쪽성 이온의 형태일수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 하나이상의 키랄 중심을 가지며, 따라서 광학 활성 형태로 존재할수도 있다. 마찬가지로, 상기 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 그룹을 함유하는 경우, 상기 화합물의 시스- 및 트랜스- 이성체 형태가 존재할수도 있다.상기 시스- 및 트랜스- 이성체의 혼합물 뿐아니라 라세미 혼합물을 비롯한, R- 및 S- 이성체, 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다. 추가의비대칭 탄소 원자가 알킬 그룹과 같은 치환체 그룹에 존재할수 있다. 상기, 모든 이성체 뿐아니라 이들의 혼합물들도 본 발명에 포함시키고자 한다. 특정의 입체이성체가 바람직한 경우, 상기를 비대칭 중심을 함유하고 이미 분리된 출발 물질과 입체특이적으로 반응시킴으로써 당해 분야에 잘 공지된 방법으로 제조하거나, 또는 한편으로 상기 입체이성체들의 혼합물을 생성시킨 다음 공지된 방법으로 분리시키는 방법으로 제조할수 있다.
전구약물은 대사적으로 절단가능한 그룹을 갖고 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에 생체내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는 본 발명 화합물의 유도체이다. 예를들어 본 발명 화합물의 에스테르 유도체는 종종 생체내에서 활성이지만, 생체외에서는 불활성이다. 본 발명 화합물의 다른 유도체들은 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 갖지만, 상기 산 유도체 형태는 종종 포유동물기관에서 용해도, 조직 상용성 또는 지연된 방출을 제공하는 잇점이 있다(문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물은 당해 분야의 숙련가에 잘 공지된 산 유도체, 예를들어 모 산을 적합한 알콜과 반응시켜 제조한 에스테르, 또는 상기 모 산 화합물을 아민과 반응시켜 제조한 아미드가 포함된다. 본 발명의 화합물에 매달린 산성 그룹들로 부터 유도된 단순한 지방족 또는 방향족 에스테르가 바람직한 전구약물이다. 몇몇 경우에, (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬 에스테르와 같은 이중 에스테르 유형의 전구약물을 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물(일반식(I)에 대한)의 에틸 에스테르, 예를들어 하기 일반식(XXXVIa) 및 (XLVIIIa)의 화합물이 특히 바람직하다:
본 발명 화합물의 제조 방법
하기 일반적인 합성 도식 1 내지 8을 사용하여 본 발명의 화합물을 제조한다.
합성 도식 및 실시예 전체에서 하기의 약어를 사용한다:
TBAF 테트라-부틸 암모늄 플루오라이드
Tf (트리플레이트)-트리플루오로메탄 설포네이트
Boc 3급-부톡시 카보닐
Bn 벤질
But3급 부틸
DMF 디메틸 포름아미드
TFA 트리플루오로아세트산
Cbz 벤질옥시카보닐
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드
DMAP 디메틸아미노피리딘
LHMDS 리튬 헥사메틸 디실라잔
THF 테트라하이드로푸란
DIBAH 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드
Boc2O 디-3급-부틸 디카보네이트
HMDS 헥사메틸 디실라잔
TSOH p-톨루엔 설폰산
MCPBA 메타-클로로-퍼옥시 벤조산
NMO 4-메틸모르폴린-N-옥사이드
TFAA 트리플루오로아세트산 무수물
TBSCL 3급-부틸 디메틸 실릴 클로라이드
일반적인 설명
반응 도식 1 내지 8에 개시된 반응들은 표준 교과서에 개시되고 상기에서 참고로한 표준 화학적 방법을 사용하여 수행한다. 출밭물질은 시판되는 시약들이고,반응들은 달리 지시한 바를 제외하고는 표준 온도 및 압력의 반응 조건하에서 표준 실험실용 유리기구를 사용하여 수행한다.
도식 1
도식 1은 C6에서 에테르 결합된 아르기닌 이소스테레(isostere)를 갖고 2번 위치에서 아세트산 잔기를 갖는 2,6-이치환된 이소퀴놀론의 제조 방법을 도시한다. 도식 1의 첫번째 단계에서, 이소퀴놀린(1)을 환류 아세톤중의 탄산 칼륨의 존재하에서 벤질 브로마이드와 반응시켜 벤질 보호된 페놀(2)을 수득한다. 상기 화합물을 수소화 나트륨과 반응시키고 이어서 알파-브로모 3급-부틸 아세테이트 또는 알파-브로모 메틸 아세테이트로 질소상에서 알킬화시켜 2-치환된 이소퀴놀론(3a)(6-벤질옥시-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)이소퀴놀론 아세트산-1-디메틸에틸 에스테르) 또는 (3b)를 수득한다. 후속 단계로 C6벤질 그룹을 수소 및 팔라듐으로 제거하고 이어서 K2CO3및 알킬 브로마이드로 6-하이드록시 그룹을 알킬화시켜 이치환된 이소퀴놀론(5)을 수득한다. 이어서 화합물(5)를 일련의 반응들, 즉;(i) 니트릴을 H2S와 반응시키고, (ii) 중간체 티오아미드를 요오드화 메틸로 알킬화시키고, (iii) 중간체 티오이미데이트를 아세트산 암모늄과 반응시키고, (iv) 그후에 생성된 아미딘을 Boc 보호시키는 반응들을 사용하여 Boc 보호된 아미딘(6)으로 전환시켜 화합물(6)을 수득한다. 화합물(6)을 순수한 TFA로 탈보호시켜 TFA 염으로서 화합물(7)을 수득한다.
도식 2
도식 2는 이환 핵의 C6위치에서 탄소 치환을 수행하기에 적합한 합성 방법을 개시한다. 상기 도식에서, 도식 1의 화합물(4)(6-하이드록시-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)이소퀴놀론 아세트산-1,1-디메틸에틸 에스테르)를 트리플산 무수물 및 피리딘을 사용하여 트리플레이트(8)로 전환시킨다. 그후에, 상기 화합물을 팔라듐의 존재하에서 아세틸렌계 화합물(9a) 또는 (9b)와 반응시켜 아세틸렌 결합된 벤조니트릴(10a) 또는 (10b)를 수득한다. 상기 화합물(10a) 또는 (10b)를, 화합물(5)(6-[(4 시아노페닐)메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H) 이소퀴놀론 아세트산-1,1-디메틸 에틸 에스테르)를 화합물(6)(6-[[4-(1,1 디메틸 에톡시 카보닐 아미노이미노메틸)페닐]메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H) 이소퀴놀론 아세트산 -1,1-디메틸 에틸 에스테르)로 전환시키는데 사용된 공정과 동일한 일련의 공정을 사용하여 다시 전환시켜 아미딘 생성물(11a) 또는 (11b)를 수득한다. 상기 화합물(11a) 또는 (11b)를 또한 TFA로 다시 탈보호시켜 화합물(12a) 또는 (12b)를 수득하였다. 한편, 중간체 (10a) 또는 (10b)를 상기 도식에 나타낸 바와 같이 부분적으로 또는 완전히 수소화시켜 알킬렌 또는 알케닐렌 결합된 화합물(13a) 또는 (13b)를 수득할수 있다. 상기 화합물(13a) 또는 (13b)를 앞서 개시한(도식 1, 단계 5-6), 니트릴에서 아미딘으로의 전환 단계를 사용하여 다시 전환시켜 화합물(14a) 또는 (14b)을 수득하고 이어서 상기 화합물을 TFA로 탈보호시켜 화합물(15a) 또는 (15b)를 수득한다.
도식 3
도식 3은 C6에서 질소 치환체를 함유하는 이소퀴놀론의 제조 방법을 개시한다. 상기 도식은 트리플레이트(8)로 출발하며, 그의 제조 방법은 앞서 도식 2에서 개시한 바와 같다. 트리플레이트를 팔라듐, 일산화 탄소 및 메탄올을 사용하여 아릴 에스테르(16)로 전환시킨다. 이어서 상기 에스테르(l6)을 수성 THF중의 수산화 리튬으로 가수분해시킨다. 이어서 유리산(7)을 컬티어스(Curtius) 재배열(즉, 아실아지드의 열 분해에 의한 이소시아네이트의 형성)시킨다. 필요한 아실 아지드는 트리페닐 포스포릴 아지드를 사용하여 형성시키며, 이어서 상기를 동일반응계내에서 열분해시켜 이소시아네이트를 수득한다음, 상기 이소시아네이트를 벤질 알콜로 포집하여 Cbz 보호된 아닐린(18)을 수득한다. 이어서 상기 아닐린(18)을 접촉 수소화에 의해 유리 아민(19)으로 전환시킨다. 이어서 상기 아민(19)을 EDCI 및 DMAP 의존재하에서 파라시아노벤조산으로 아실화시켜 아미드-결합된 화합물(20)을 수득한다. 이어서 상기 화합물(20)을 상기 도식 1의 조건을 다시 사용하여 Boc 보호된 아미딘(21)으로 전환시키고 이어서 상기 화합물을 TFA로 탈보호시켜 화합물(22)를 수득한다.
도식 4
도식 4는 2번 위치가 아스파르트산 잔기로 치환된 2,6-이치환된 이소퀴닐론의 제조 방법을 개시한다. 도식 4는 화합물(3b)로 출발하며, 그의 제조방법은 도식 1에 개시되어 있다. 화합물(3b)를 LHMDS로 양성자를 이탈시키고 생성된 음이온을 알파-브로모-t-부틸 아세테이트로 급냉시켜 화합물(23)을 수득한다. 상기 화합물(23)의 6-벤질 그룹을 팔리듐 및 수소로 제거하여 유리페놀(24)을 수득한다.이어서 상기 화합물(24)을 도식 1의 화합물(5)의 제조에 대해 개시된 바와 같이 알킬화시킨다. 이어서 메틸 에스테르(25)를 THF중의 수산화 리튬으로 가수분해하여 유리 카복실레이트(26)를 수득한다. 이어서 상기 유리 카복실레이트를 EDCI 및 DMAP 의 존재하에서 다양한 아민과 커플링시켜 반 아미드 에스테르(27a) 내지 (27e)를 수득한다. 이어서 상기 반 아미드 에스테르(27a) 내지 (27e)를 도식 1(단계 5-6)에 이미 개시한 바와 동일한 프로토콜을 사용하여 다시 전환시켜 Boc 보호된 아미딘(28a) 내지 (28e)를 수득한다. 이어서 상기 Boc 보호된 아미딘을 TFA로 탈보호시켜 화합물(29a) 내지 (29e)를 수득한다.
도식 5
도식 5는 2번 위치가 아스파르테이트 이소스테레로 치환된 2,6-이치환된 이소퀴닐론의 제조 방법을 개시한다. 도식 5의 화합물들은, 상기 도식 5의 화합물(36)의 R 그룹이 도식 4의 화합물(29a) 내지 (29e) 처럼 아미드 결합을 함유하지 않는 점이 도식 4에서 제조된 화합물들과 다르다. 출발 물질인 화합물(2)를 도식 1의 방법으로 제조하고, 이어서 다양한 활성화된 산(산 할로겐화물 또는 무수물)으로 아실화시켜 상응하는 이미드(30a) 내지 (30e)를 수득한다. 그후에, 상기 이미드를 그의 고리외 카보닐에서 DIBAH로 선택적으로 환원시키고 이어서 산성 메탄올로 포집하여 알파-메톡시 아미드(31a) 내지 (31e)를 수득한다. 한편, 상기 알파-메톡시 아미드(31 )는 화합물(2)의 나트륨 염을 적합한 알파 클로로 에테르(37)와 반응시켜 제조할수 있다. 상기 모든 알파-메톡시 아미드(31a) 내지 (31g)를 케텐 아세탈의 존재하에서 붕소 트리플루오라이드 에테레이트와 반응시켜 베타,베타-이치환된 프로피오네이트(32a) 내지 (32g)를 수득한다. 그후에, 상기 벤질 그룹을 접촉 수소화에 의해 6번 위치에서 제거하고 페놀을 도식 1 (단계 4-5)에 나타낸 바와 동일한 방식으로 다시 알킬화시켜 에테르 결합된 니트릴(34a) 내지 (34g)를 수득한다. 이어서 상기 니트릴을 도식 1(단계 5-6)에 나타낸 바와 같이 Boc 보호된 아미딘(35a) 내지 (35g)로 전환시키고, 그후에 탈보호시켜 최종 화합물(36a) 내지 (36g)를 수득한다.
도식 6
도식 6은 테트랄린 핵을 갖는 본 발명 화합물의 제조 방법을 개시한다. 6-메톡시-2-테트랄론(38)을 3급-부틸 디에틸포스포노 아세테이트와 반응시켜 불포화 에스테르(39)를 수득한다. 후속의 수소화로 불포화기를 제거하여 화합물(40)을 수득한다. 상기 화합물(40)을 삼브롬화붕소로 처리하고 조생성물을 HCl 및 에탄올로 재에스테르화하여 페놀(41)을 수득한다. 이어서 상기 페놀(41)을 도식 1(단계 4-5)에도시한 바와 동일한 방식으로 알킬화하여 화합물(42)을 수득한다. 이어서 니트릴을도식 1(단계 5-6)에 도시한 바와 같이 Boc 보호된 아미딘(43)으로 전환시킬수 있다. 이어서 상기 아미디노 에스테르(43)를 수산화 나트륨으로 가수분해시켜 화합물(44)을 수득하고, 이어서 상기를 나중에 TFA 및 아니솔로 탈보호시켜 최종 생성물(45)을 수득한다.
도식 7
도식 7은 염기성 작용기로 구아니딘 그룹을 갖는 본 발명 화합물의 제조 방법을 개시한다. 도식 1에서 재조한 페놀(4)을 브로마이드(51)(디브로마이드와 칼륨 프탈이미드로 부터 제조)로 알킬화시켜 부가물(46)을 수득한다. 상기 화합물을 수성 히드라진으로 탈보호시켜 아민(47)을 수득한다. 상기 화합물(47)을 N,N'-비스(3급-부톡시카보닐)-S-메틸-이소티오우레아를 사용하여 보호된 구아니딘(49)으로 전환시킨다. 상기 화합물(49)을 TFA 로 탈보호시켜 트리플루오로아세테이트 염으로서생성물(50)을 수득한다.
도식 8
도식 8은 염기성 작용기로서 아민 그룹을 갖는 본 발명 화합물의 제조 방법을 개시한다. 도식 5에서 제조한 화합물(33a)을 트리페닐 포스펜 및 디에틸 아조디카복실레이트를 사용하여 알콜(51)(표준 프로토콜을 사용하여 3-(4-피리딜)-프로판올로 부터 제조)과 커플링시켜 화합물(52)을 수득한다. 상기 화합물(52)을 순수한 TFA 로 탈보호시켜 TFA 염으로서 생성물(53)을 수득한다.
도식 9
도식 9는 2번 위치에 α-알콕시아세트산 잔기가 있고 6번 위치에는 에테르 결합된 벤즈아미딘 또는 에테르 결합된 4-알킬피페리딘 잔기가 있는 2,6-이치환된 테트랄린의 제조 방법을 도시한다. 상기 도식은 6-메톡시-2-테트랄론(60)으로 출발하고 상기 화합물을 NaBH4와 DIBAH로 연속적으로 처리하여 2가 화합물(62)을 수득한다. 상기 페놀 하이드록실기를 α-브로모-p-톨루니트릴 또는 적합한 4-알킬피페리딘으로 선택적으로 알킬화시켜 화합물 (63) 및 (67)을 각각 수득한다. 이어서 상기 두 화합물을 상 전이 조건하에서 3 급-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 (64) 및 (68)을 수득한다. 상기 니트릴(64)을 도식 1에 개시된 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 Boc 보호된 아미딘(65)으로 전환시키고 이어서 생성물(66)으로 전환시킨다. 화합물(68)을 TFA로 처리하여 완전히 탈보호된 확합물(69)로 전환시킨다.
도식 10
도식 10은 2번 위치에 α-아미노아세트산 잔기를 갖고 6번 위치에서 에테르 결합된 4-알킬피페리딘이 이탈된 2,6-이치환된 테트랄린의 제조 방법을 개략한다.도식 9에서 제조된 알콜(67)을 스웨른(Swern) 조건하에서 DMSO 및 TFAA로 산화시켜 케톤(70)을 수득하고 이를 글리신 3급-부틸 에스테르로 환원적으로 아민화시켜 화합물(71)을 수득한다. 이어서 상기 물질을 TFA 로 탈보화시켜 화합물(72)을 수득한다.
도식 11
도식 11은 2번 위치에 α-아미노아세트산 잔기를 갖고 6번 위치에 에테르 결합된 벤즈아미딘을 갖는 2,6-이치환된 테트랄린의 제조방법을 개략한다. 상기 합성 방법은 알콜(63)(도식 9)로 출발하며, 상기 알콜을 TFAA 및 DMSO로 산화시켜(스웨른 방법) 케톤(73)을 수득한다. 이어서 상기 물질을 글리신 3급-부틸 에스테르로 환원적으로 아민화시켜 화합물(74)을 수득한다. 이어서 2급 질소를 Boc 보호하거나(76) 아실화시킨다(75). 이어서 상기 Boc 유도체를 도식 1에 개략한 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 보호된 아미딘(77)으로 전환시킨다. 이어서 상기 물질을 TFA 로 완전히 탈보호시켜 (78)을 수득한다. 유사한 방식으로, 상기 아세틸 유도체(75)를 화합물(80)로 전환시킨다.
도식 12
도식 12는 2번 위치에 아세트산 잔기를 갖고 6번 위치에 아미드 결합된 벤즈아미딘을 갖는 테트랄린의 제조 방법을 개략한다. 첫번째 단계에서, 테트랄론(81)을 NaBH4로 환원시키고 생성된 불안정한 알콜을 벤젠중의 TsOH로 탈수시켜 디하이드로나프탈렌(82)을 수득한다. 상기 화합물(82)를 오스밀화시켜 디올(83)을 수득하고 이어서 상기에 환류 벤젠중의 TsOH를 가한다. 상기와 같이하여 수득한 불안정한 2-테트랄론을 단리시키지 않고 3급-부틸 디에틸포스포노아세테이트의 나트륨 염과반응시켜 올레핀 이성체의 혼합물로서 불포화 에스테르(84)를 수득한다. 상기 물질을 팔라듐 상에서 수소화시켜 올레핀을 포화시키고 CBz 그룹을 제거하여 아닐린(85)을 수득한다. 상기 아닐린(85)을 EDCI 를 사용하여 4-시아노벤조산으로 아실화시키고 생성된 아미드(86)를 도식 1에서 개시한 조건을 사용하여 Boc 보호된 아미딘(87)으로 전환시킨다. TFA로 상기 Boc 잔기를 제거하고 3급-부틸 에스테르를 절단시켜 화합물(88)을 수득한다.
도식 13
도식 13은 2번 위치가 α-알콕시아세트산 잔기로 치환되고 6번 위치가 아미드 결합된 벤즈아미딘으로 치환된 테트랄린 유도체의 제조 방법을 개시한다. 상기 도식에서, 도식 12의 화합물(82)을 NaH 및 벤질브로마이드와 반응시켜 3급 카바메이트(88)를 수득한다. 이어서 상기 물질을 도식 12의 화합물(83)에 대해 개시한 바와 동일한 방식으로 오스밀화시키고 탈수시킨다. 생성된 불안정한 2-테트랄론을 NaBH4를 사용하여 알콜(90)로 즉시 환원시킨다. 상기 물질을 상 전이 조건하에서 3급 부틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 에테르(91)가 생성된다. 접촉 수소화로 6-아미노 잔기(92)를 유리시키고 상기를 EDCI의 존재하에서 4-시아노벤조산으로 아실화시켜 니트릴(93)을 수특한다. 상기 니트릴(93)을 도식 1에 개시한 일련의 전환반응을 사용하여 Boc 보호된 아미딘(94)으로 전환시킨다. TFA로 아미딘과 산 잔기를 동시에 탈보호시켜 최종 생성물(95)을 수득한다.
도식 14
도식 14는 2번 위치에 아세트산 잔기를 갖고 6번 위치에 아미드 결합된 벤즈아미딘 또는 아미드 결합된 4-알킬피페리딘을 갖는 테트랄린의 합성 방법을 개략한다. 상기 도식은 테트랄론(96)으로 출발하며, 상기를 NaOH의 존재하에서 글리옥실산과 반응시켜 축합 생성물(97)을 수득한다. 상기 불포화 에스테르(97)를 HOAc 중의 Zn으로 환원시키고 생성된 화합물을 먼저 6N HCl로 아세트산을 제거하고 산 잔기를 에탄올성 HCl 로 에스테르화시킴으로써 아닐린(98)으로 전환시킨다. 이어서 상기 물질을 EDCI를 통해 4-시아노벤조산으로 아실화시켜 화합물(99)을 수득한다. 상기 화합물(99)의 니트릴 잔기를 도식 1에 개시된 일련의 반응들을 사용하여 Boc 보호된 아미딘(100)으로 전환시킨다. 상기 에스테르 잔기를 NaOH 로 가수분해시킨 다음 TFA 로 처리하여 화합물(102)을 수득하였다.
아닐린(98)을 화합물(103)으로 아실화시켜 동족체(104)를 수득함으로써 아미드 결합된 4-알킬피페리딘을 함유하는 화합물을 제조할 수 있다. 에스테르(104)를 가수분해시킨 다음 피페리딘을 TFA로 탈보호시켜 화합물(106)을 수득한다.
도식 15
도식 15는 2번 위치에 불포화산을 갖고 6번 위치가 아미드 결합된 벤즈아미딘 또는 4-알킬피페리딘으로 치환된 테트랄론 유도체의 제조 방법을 개시한다. 첫번째 단계로, 아세테이트를 6N HCl로 제거하고 연속해서 에탄올성 HCl로 에스테르화시켜 화합물(97)(도식 14)을 아닐린(107)으로 전환시킬수 있다. 이어서 상기 물질을 4-시아노벤조산 또는 적합한 4-알킬피페리딘(103)으로 아실화시킬수 있다. 전자의 경우, 상기 니트릴(111)을 도식 1에서 개시한 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 아미딘(l12)으로 전환시킬수 있다. 상기 아미딘(112)을 가수분해시킨 다음 TFA로 처리하여 화합물(114)을 수득한다. 피페리딘 부가물(108)을 유사한 방식으로 가수분해시키고 TFA 탈보호시켜 화합물(110)을 수득할수 있다.
도식 16
도식 16은 2번 위치에서 아세트산 잔기를 함유하고 6번 위치에서 아미드 결합된 벤즈아미딘을 함유하는 디하이드로나프탈렌 유도체의 제조 방법을 개시한다. 테트랄론(100)(도식 14)을 에탄올중의 NaBH4와 반응시켜 불안정한 알콜(115)을 수득한다. 상기 물질을 THF중의 TsOH 로 처리하여 탈수된 생성물(116)을 수득한다. 에스테르 가수분해시킨 후에 아미딘을 TFA 로 탈보호시켜 목적하는 생성물(118)을수득한다.
도식 17
도식 17은 2번 위치가 아세트산 잔기로 치환되고 6번 위치가 아미드-결합된 할로겐-치환된 벤조아미딘을 함유하는 2,6-이치환된 테트랄론의 일반적인 제조 방법을 개략한다. 아닐린(98)(도식 14에서 제조)을 EDCI 및 DMAP의 존재하에서 벤조산(119)(표준 방법을 사용하여 4-아미노-2-플루오로-톨루엔으로 부터 제조)과 반응시킨다. 생성된 아미드(120)를 도식 1에 개략된 바와 동일한 방법을 사용하여 Boc 보호된 아미딘(121)으로 전환시킨다. 이어서 에스테르 잔기를 가수분해시켜 산(122)을 수득하고 이어서 TFA로 처리하여 화합물(123)을 수득한다.
도식 18
도식 18은 2번 위치에 아세트산 잔기를 갖고 6번 위치에 에테르 결합된 아르기닌 이소스테레를 갖는 2,6-이치환된 나프탈렌의 제조방법을 개시한다. 상기 도식 18의 첫번째 단계로, 브로모나프탈렌(124)을 t-BuLi로 트랜스메탈화시키고 생성된 음이온을 에틸 옥살레이트로 급냉시겼다. 이어서 생성된 부가물(125)을 NaBH4로 환원시키고 형성된 알콜을 아세트산 무수물로 아실화시킨다. 접촉 수소화로 벤질 아세테이트를 제거하고 6-하이드록시 잔기를 유리시켜 화합물(126)을 수득한다. 이어서 유리 페놀을 K2CO3의 존재하에서 α-브로모-p-톨루니트릴로 알킬화시켜 이치환된 나프탈렌(127)을 수득한다. 이어서 니트릴 잔기를 도식 1에 개시한 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 Boc 보호된 아미딘(128)으로 전환시킨다. 상기 화합물(128)중의 에스테르를 가수분해시킨 다음 Boc 그룹을 TFA로 제거하여 최종 화합물(130)을 수득한다.
도식 19
도식 19는 2번 위치에 아세트산 잔기를 갖고 6번 위치에 에테르 결합된 벤즈아미딘 또는 4-알킬 피페리딘 잔기를 갖는 이치화된 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조 방법을 개시한다. 초기 이소퀴놀린 핵은 벤질 보호된 이소퀴놀론(2)(도식 1)을 LiAlH4로 환원시켜 제조한다. 상기 물질을 Boc로 보호하여 화합물(131)을 수득하거나 또는 3급-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 화합물(132)을 수득한다. 상기 Boc 보호된 물질을 수소화시키고 C6페놀을 유리시키고 이어서 α-브로모톨루니트릴로 알킬화시켜 부가물(137)을 수득한다. 상기 화합물의 Boc 그룹을 TFA 로 절단하고 이어서 생성된 아민을 3급-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 화합물(138)을 수득한다. 상기 화합물을 도식 1에 개략된 방법을 사용하여 Boc 보호된 아미딘(l39)으로 전환시키고 이어서 탈보호된 변형물(14O)으로 전환시킨다. N-알킬화된 화합물(132)을 유사하게 수소화시키고 생성된 페놀을 적합한 4-알킬피페리딘으로 알킬화시켜 화합물(134)을 수득한다. 상기 물질을 TFA 로 탈보호시켜 화합물(135)를 수득한다.
도식 20
도식 20은 2번 위치에 아세트산 잔기를 갖고 6번 위치에 아미드 결합된 벤즈아미딘을 갖는 2,6-이치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조 방법을 개시한다. 상기 합성 방법은 이소퀴놀론(141)의 6-아세트아미도 그룹의 산 가수분해로 출발하여 아닐린(142)을 수득한다. 이어서 조물질에 CH3CN 중의 벤질 브로마이드 및 K2CO3를 가하여 모노 및 디-벤질 보호된 이소퀴놀론의 혼합물을 수득한다. 상기 혼합물을 LiAlH4로 환원시켜 테트라하이드로이소퀴놀린을 형성시키고 즉시 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리한다. 이어서 형성된 Boc 보호된 물질을 팔라듐상에서 수소화시켜 아닐린(l43)을 수득한다. 상기 물질을 p-시아노벤조산으로 아실화시켜(144)를 수득한다. 상기 물질을 TFA 로 처리하여 2급 아민을 수득하고 이를 3급-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 화합물(145)을 수득한다. 상기 화합물(145)을 도식 1에 개략된 바와 동일한 방법을 사용하여 Boc 보호된 아미딘(146)으로 전환시키고 이어서 그의 탈보호된 동종 화합물(147)로 전환시킨다.
도식 21
도식 21은 2번 위치에 프로피오네이트 또는 프로페노에이트 잔기를 함유하고 6번 위치에 아미드 결합된 벤즈아미딘을 함유하는 2,6-이치환된 테트랄린의 형성에 적합한 합성 방법을 개시한다. 첫번째 단계로, 니트로 에스테르(148)를 LiBH4로 환원시키고 생성된 알콜을 그의 TBS 에테르로서 보호시킨다. 이어서 화합물(149)을 수소화시키고 형성된 아닐린을 즉시 EDCI 및 p-시아노벤조산으로 처리하여 아미드(150)를 수득한다. 상기 화합물(150)의 실릴 그룹을 제거하고 유도된 알콜을 DMSO 및 염화 옥살릴(스웨튼 방법)로 산화시킨다. 이렇게 생성된 알데히드는 정제하기 보다는, t-부틸 디에틸포스포노아세테이트의 나트륨 염과 반응시켜 화합물 (151)(시스) 및 (152)(트랜스) 올레핀 이성체의 분리가능한 혼합물을 수득한다. 상기 트랜스 이성체(152)를 도식 1에 개시된 반응 순서를 사용하여 Boc 보호된 아미딘으로 전환시키고 이어서 탈보호된 화합물(155)로 전환시킨다. 상기 시스 이성체를 팔라듐상에서 수소화시켜 포화된 동족체(153)를 수득한다. 상기 물질을 또한 도식 1에 개시된 바와 같이 Boc 보호된 아미딘으로 전환시키고 이어서 그의 탈보호된 동종 화합물(154)로 전환시킨다.
도식 22
도식 22는 2번 위치에 α-알콕시아세트산 잔기를 갖고 6번 위치에 카복실 결합된 벤즈아미딘을 갖는 이치환된 테트랄린의 합성 방법을 개시한다. 상기 도식은6-브로모-2-테트랄론(156)으로 출발하며, 상기를 NaBH4로 환원시키고 생성된 알콜을 그의 3급-부틸디메틸실릴(TBS) 에테르로서 보호시켜 화합물(157)을 수득한다. 상기 화합물을 t-BuLi로 처리하여 할로겐 금속의 교환을 수행하고 형성된 음이온을 CO2로 급냉시킨다. 생성된 카복실레이트를 벤질 알콜 및 EDCI 를 사용하여 벤질 에스테르로 즉시 전환시킨다. TBS 그룹을 TBAF로 후처리하는 동안 제거하여 알콜(158)을 수득한다. 유리 2차 하이드록실을 상 전이 조건을 사용하여 3급-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시키고 6-카복실레이트를 접촉 수소화를 통해 유리시켜 화합물(159)을 수득한다. 상기 화합물(159)을 EDCI 및 DMAP의 존재하에서 4-시아노아닐린과 반응시켜 아미드(160)를 수득한다. 상기 니트릴(160)을 도식 1에 개략된조건을 사용하여 Boc 보호된 아미딘으로 전환시키고 그후에 완전히 탈보호된 화합물(16l)로 전환시킨다.
도식 23
도식 23은 2번 위치에서 아세트산 잔기를 갖고 6번 위치에서 카복실 결합된벤즈아미딘을 갖는 테트랄린의 제조 방법을 개략한다. 첫번째 단계로, 브로모테트랄론(156)을 탈수 조건하에서 에틸렌 글리콜 및 TsOH로 처리하여 케탈(162)을 수득한다. 상기 물질을 tBuLi 로 처리하고 생성된 음이온을 CO2로 급냉시킨다. 생성된 산을 벤질 알콜 및 EDCI로 즉시 에스테르화시켜 화합물(163)을 수득한다. 상기 화합물(163)중에 함유된 스피로 케탈을 아세톤중의 수성 HCl로 절단시키고 생성된 케톤을 3급 부틸 디에틸포스포노아세테이트의 나트륨 염과 반응시켜 올레핀 이성체의혼합물로서 화합물(164)을 수득한다. 팔라듐상에서 접촉 수소화를 수행하여 불포화기를 제거하고 C6카복실레이트를 유리시켜 산(165)을 수득한다. 상기 화합물과 4-아미노벤조니트릴을 축합시켜 아미드(l66)를 수득한다. 상기 아미드(166)를 도식 1에 개략된 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 Boc 보호된 아미딘(167)으로 전환시키고 이어서 최종 화합물(168)로 전환시킨다.
도식 24
도식 24는 3번 위치가 α-알콕시아세트산 잔기로 치환되고 7번 위치가 아미드 결합된 벤즈아미딘으로 치환된 3,7-이치환된 벤조피란의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 합성은 알릴 치환된 방향족 화합물(169)로 출발한다. EtOH 중의 NaOH(클라이슨의 알킬)를 사용하여 아세트아미드 가수분해를 수행하고 생성된 아닐린을 그의 CBz 대응부분으로서 재보호한다. 이어서 유리 페놀을 아세트산 무수물로 아실화시켜 화합물(170)을 수득한다. 올레핀을 MCPBA 와 반응시켜 상응하는 에폭사이드를 수득하고 이를 NaI 의 존재하에서 재배열시켜 3-하이드록시 및 3-아세톡시 벤조피란의 혼합물을 수득한다. 상기 물질을 LiOH로 처리하여 알콜(171)을 수득한다. 이어서 상기 화합물(171)의 알콜 잔기를 그의 TBS 에테르로 전환시키고 생성된 화합물을 질소상에서 알킬화시켜 완전히 보호된 화합물(172)을 수득한다. C3하이드록시를 TBAF로 유리시킨 다음 상 전이 조건하에서 3급-부틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 화합물(173)을 수득한다. 접촉 수소화로 아닐린(174)를 수득하고 이를 4-시아노벤조산으로 아실화시켜 아미드(175)를 수득한다. 상기 물질을 먼저 도식 1에 개략된 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 상응하는 보호된 벤즈아미딘(176)으로 전환시킨 다음 그의 탈보호된 동종 화합물(177)로 전환시킨다.
도식 25
도식 25는 2번 위치가 아세트산 잔기로 치환되고 6번 위치가 알콕시-결합된 벤조아미딘 또는 알콕시-결합된 4-알킬피페리딘으로 치환된 2,6-이치환된 테트랄론의 제조 방법을 개략한다. 첫번째 단계로, 상기 테트랄론(178)을 NaOH 및 글리옥실산으로 처리하여 부가물(179)을 수득하였다. 상기 물질을 아세트산중의 Zn 으로 환원시키고 생성된 산(180)을 디페틸디아조메탄과 반응시켜 벤즈히드릴 에스테르 (181)를 수득하였다. 이어서 유리 페놀을 α-브로모-p-톨루니트릴로 알킬화시켜 화합물(184)을 수득하거나, 또는 적합한 4-알킬피페리딘으로 알킬화시켜 화합물(182)을 수득한다. 이어서 상기 니트릴(184)을 도식 1에 개략된 바와 동일한 반응 순서를 사용하여 상응하는 Boc 보호된 아미딘(185)으로 전환시킨 다음 완전히 탈보호된화합물(186)로 전환시킨다. 상기 화합물(182)을 TFA로 탈보호시켜 화합물(183)을 수득한다.
도식 26
도식 26은 2번 위치가 옥삼산 잔기로 치환되고 6번 위치가 에테르 결합된 벤즈아미딘을 함유하는 테트라하이드로이소퀴놀린의 제조방법을 개시한다. 첫번째 단계로, 이소퀴놀론(2)을 LiAlH4로 처리하고 생성된 환원 생성물을 메틸 옥살릴클로라이드로 아실화시켜 화합물(187)을 수득한다. 상기 물질을 수소화시키고 생성된 페놀을 α-브로모톨루니트릴 또는 적합한 4-알킬피페리딘으로 알킬화시켜 화합물(191) 및 (189)을 각각 수득한다. 상기 니트릴 잔기(191)를 도식 1에 개시된 바와 동일한 방법을 사용하여 Boc 보호된 아미딘(192)으로 전환시킨다. 이어서 상기 물질을 NaOH로 가수분해시키고 생성된 산을 TFA로 처리하여 화합물(193)을 수득한다. 상기 화합물(190)을 유사한 가수분해 탈보호 반응을 사용하여 제조한다.
하기 실시예는 달리 지적하지 않는한 본 발명 화합물의 제조 방법을 개시한다.
실시예
하기 실시예들은 당해분야의 숙련가가 본 발명을 실시할수 있게 한다. 그러나, 이들 실시예는 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되는 것은 아니다.
하기 실시예에 사용된 참고 번호는 선행 반응 도식 1 내지 26에 나타낸 상응 화합물을 지칭한다:
실시예 1
하기 일반식(7)의 6-[[4-(아미노이미노메틸)페닐]-메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린-아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
파트 A:
페놀(1)(6-하이드록시-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)이소퀴놀론(1.0g, 6.14mmol), 벤질 브로마이드(1.0g, 6.14mmol), K2CO3(0.93g, 6.74mmol) 및아세톤(15㎖)의 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 세척하였다. 유기 물질을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 조잔사를 EtOAc/헥산으로 부터 재결정시켜, 백색 고체로서 (2)(6-벤질옥시-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)이소퀴놀론) 1.53g(98%)을 수득하였다.
파트 B:
THF(4㎖)중의 락탐(2)(0.1g, 0.39mmol) 용액에 수소화 나트륨(무기 오일중의 60% 분산액 0.017g, 0.43mmol)을 가했다. 생성된 혼합물을 1시간동안 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서 상기 혼합물을 3급-부틸 브로모아세테이트(0.07g, 0.43mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, H2O(10㎖)를 가하여 반응을 급냉시키고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 건조(MgSO4사용)시키고 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔, 2:1 헥산:EtOAc)에의해 정제하여 백색 고체로서 (3a) 0.14g(99%)을 수득하였다.
파트 C:
(3a)(0.13g, 0.37mmol), Pd/C(0.14g, 탄소상 10%) 및 EtOAc(5㎖)의 혼합물을 1.5시간 동안 수소(벌룬) 대기하에서 교반하고 이어서 여과하였다. 여액을 농축시켜 본질적으로 순수한 백색 고체로서 (4) 0.13g(100%)을 수득하였다.
파트 D:
(4)(1.0g, 3.6mmol), α-브로모-p-톨루니트릴(0.71g, 3.60mmol),K2CO3(0.50g, 3.60mmol) 및 아세톤(35㎖)의 혼합물을 4시간동안 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시겼다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 동명한 오일로서 (5) 1.38g(98%)을 수득하였다.
파트 E:
(5)(0.385g, 0.982mmol), 피리딘(5.5㎖) 및 Et3N(0.55㎖)의 혼합물을 H2S로 포화시키고 2시간동안 정치시켰다. 이어서 상기 용액을 H2O로 희석하고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 상기 추출물을 농축시켰다. 조 단리물을 아세톤(5㎖) 및 CH3I(2.5㎖)의 혼합물에 용해시키고 1시간동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 농축시켰다. 이어서 조 단리물을 MeOH(5㎖) 에 용해시키고 NH4OAc로 처리하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 유지시킨 다음 농축시켰다. 이어서 조 단리물을 THF/H2O(1:1 6㎖)의 용액에 용해시키고 K2CO3(0.179g, 1.30mmol) 및 Boc2O(0.202g, 0.95mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시키고 조 단리물을 크로마토그래피(실리카겔 200-400 메쉬, 30:1 CHCl3-MeOH)에 의해 정제시켜 동명한 오일로서 (6) 0.311g(62%)을 수득하였다.
파트 F:
(6) (0.31lg, 0.612mmol) 및 TFA(5㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 H2O에 용해시키고 혼합물을 Et2O로 세척하였다. 남은 수성 물질을 동결건조시켜 백색 고체로서 (7) 0.31g을 수득하였다.
실시예 2
하기 일반식(12a)의 6-[[4-(아미노이미노메틸)페닐]-에티닐]-3,4- 디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린-아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
파트 A:
(4)(9.5g, 34.2mmol) 및 새로 증류시킨 피리딘(250㎖)의 용액에 0℃에서 트리플루오로메탄-설폰산 무수물(5.8㎖, 34.2mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시킨 다음 H2O(125㎖)를 가하여 급냉시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 상기 추출물을 건조(MgSO4) 시키고 농축시겼다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔, 4:1 헥산:에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (8)(6-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)이소퀴놀론 아세트산-1,1-디메틸 에스테르) 11.54g(82.4%)을 수득하였다.
파트 B:
(8)(0.325g, 0.79mmol), (9a)(0.141g, 1.11mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(0.014g, 0.02mmol), 무수 DMF(2.5㎖) 및 새로 증류시킨 Et3N(0.5㎖)의 혼합물을 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 이때, H2O(25㎖)를 가하고 혼합물을 EtOAc(2×75㎖)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔, 5:2 헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 오렌지색 고체로서 (10a) 0.173g(57%)을 수득했다.
파트 C:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (10a) 0.13g으로 출발하여 화합물(11a)을 53% 수율로 제조하였다.
파트 D:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (11a) 0.089g으로 출발하여 화합물(12a)(6-[[4-(아미노이미노메틸)페닐]에티닐]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린아세트산 트리플루오로아세테이트)을 76% 수율로제조하였다.
(C20H18N3O3에 대한 계산치 : 348.1348).
실시예 3
하기 일반식(15a)의 6-[2[4-(아미노이미노메틸)페닐]-에틸]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린-아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
파트 A:
(10a)(0.10g, 0.26mmol), Pd/C(0.10g, 탄소상 10%) 및 EtOAc(15㎖)의 혼합물을 1.5시간 동안 수소(벌룬) 대기하에서 교반하고 이어서 여과하고 농축시켜 회색 고체로서 (13a) 0.10g(100%)을 수득하였다.
파트 B:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (13a) 0.095g으로 출발하여 화합물(14a)을 78% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (14a) 0.09g으로 출발하여 화합물(15a)을 60% 수율로 제조하였다.
실시예 4
하기 일반식(22)의 6-[[4-(아미노이미노메틸)벤조일]-아미노]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린-아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
파트 A:
(8)(실시예 2, 파트A)(5.0g, 12.2mmol), DMF(25㎖), 팔라듐(II)아세테이 트(0.082g, 0.37mmol), 트리페닐포스핀(0.19g, 0.73mmol), 새로 증류시킨 Et3N(3.4㎖, 24.4mmol) 및 무수 MeOH(9.9㎖, 244mmol)의 용액을 CO(벌룬) 대기하에 65℃에서 15시간동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고 H20로 희석하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 3:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 회백색 고체로서 (16)(6-(메톡시 카보닐)-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)이소퀴놀론 아세트산-1,1-디메틸 에스테르) 2.80g(72%)을 수득했다.
파트 B:
(16)(2.8g, 8.7mmol) 및 THF(87㎖)의 용액을 수성 LiOH(0.1N 용액 87㎖, 8.7mmol)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 1시간동안 유지시켰다. 이어서 반응 혼합물을 1/2 부피로 농축시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 상기 수성 물질의 일부를 1N HCl(pH=5)로 산성화시키고 이어서 상기 물질을 EtOAc로 추출하였다. 이어서 합한 추출물을 건조 (MgS04)시키고 농축시켜 점성 오일로서 (17) 0.37g을 수득하였다. 남은 수성 물질을 동결건조시켜 리튬 염으로서 (17) 2.06g을 수득하였다.
파트 C:
(17)(0.200g, 0.66mmol) 및 무수 톨루엔(50㎖)의 용액을 디페닐포스포릴아지드(282.3㎖, 1.31mmol) 및 새로 증류시킨 Et3N(0.18㎖, 1.31mmol)로 처리하고 생성된 용액을 85℃에서 2시간동안 유지시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 상기를 벤질 알콜(0.14㎖, 1.31mmol)로 처리하고 추가로 1시간동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고 조 단리물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (18)(6-[(벤질옥시 카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)이소퀴놀론 아세트산-1,l-디메틸 에스테르) 0.21g(79%)을 수득했다.
파트 D:
(18)(0.20g, 0.49mmol), EtOH(20㎖), Pd/C(0.2g, 탄소상 10%) 및 EtOAc(20㎖)의 혼합물을 1시간 동안 수소(벌룬) 대기하에서 교반하고 이어서 여과하고 농축시켜 백색 고체로서 (19)(6-아미노-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)이소퀴놀론 아세트산-1,1-디메틸 에틸 에스테르)0.138g(100%)을 수득했다.
파트 E:
(l9)(0.125g, 0.45mmol), 무수 디클로로메탄(2.5㎖), 파라-시아노벤조산( 0.066g, 0.45mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI)(0.095g, O.50mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)(10.0㎖)의 용액을 실온에서 2시간동안 유지시키고 농축시켰다. 조 단리물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 1:2 헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (20) 0.176g(96%)을 수득했다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (20) 0.17g으로 출발하여 화합물(21)을 36% 수율로 제조하였다.
파트 G:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (21) 0.07g으로 출발하여 화합물(22)을 76% 수율로 제조하였다.
C21H19F3N4O6에 대한 분석 계산치 : C, 52.5O; H, 3.99; N, 11.66.
실측지: C, 52.62; H, 4.21: N, 11.41.
실시예 5
하기 일반식(29a)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)페닐]-메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소-베타[헥실아미노카보닐]-2(1H)-이소퀴놀론 프로판산 트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
(3a)의 제조에 대해 개략된 방법(실시예 1, 파트 B)에 따라, 락탐(2) 및 메틸 브로모아세테이트로 출발하여 화합물(3b)을 60% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(3b)(1.95g, 6.0mmol) 및 THF(10㎖)의 용액을 -78℃에서 LHMDS(표준 프로토콜에 따라 n-BuLi 및 HMDS로 부터 제조, 6.6mmol) 및 THF(10㎖)의 용액에 가하였다. 1시간 후에, 상기 용액을 3급-부틸 브로모아세테이트(1.1㎖, 6.6mmol)로 처리하고 실온으로 가온시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔, 200-400메쉬, 2:1 헥산/EtOAc)시켜 등명한 오일로서 (23) 2.17g(82%)을 수득하였다.
파트 C:
(4)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 C)에 따라, (23) 2.17g으로 출발하여 화합물(24)을 94% 수율로 제조하였다.
파트 D:
(24)(1.79g, 5.12mmol), α-브로모-p-톨루니트릴(1.11g, 5.64mmol), K2CO3(O.78g, 5.64mmol), Bu4NI(촉매량) 및 DMF(10㎖)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 크로마토그래피(실리카겔, 200-400 메쉬, 1.5:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 등명한 오일로서 (25) 2.32g(98%)을 수득하였다.
파트 E:
(25)(0.46g, 1.0mmol), THF(11㎖) 및 수성 LiOH(0.1N 용액 11㎖, 1.1mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 이어서 1/2 부피로 농축시켰다. 남은 수성물질을 Et2O로 1회 세척하고 이어서 1NHCl(pH=3)로 산성화시켰다. 상기 물질을 EtOAc로 추출하고 합한 추출물을 농축시켰다. 조 잔사를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고 헥실아민(0.15㎖, 1.1mmol), EDCI(0.28g, 1.5mmol) 및 DMAP(촉매량)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간동안 유지시키고 이어서 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200-400 메쉬, 1:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제하여 등명한 오일로서 (27a) 0.52g(92%)을 수득하였다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (27a) 0.52g으로 출발하여 화합물(28a)을 75% 수율로 제조하였다.
파트 G:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (28a) 0.47g으로 출발하여 화합물(29a)을 82% 수율로 제조하였다.
실시예 6
하기 일반식(29b)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소-베타[[(페닐-메틸)아미노]카보닐]-2(1H)-이소퀴놀린프로판산 트리플루오로아세테이트의 제조
파트 A:
(27a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 5, 파트 E)에 따라, (26)(실시예 5, 파트 E) 0.46g 및 벤질 아민 0.12g으로 출발하여 화합물(27b)을 84% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (27b) 0.45g으로 출발하여 화합물(28b)을 76% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (28b) 0.41g으로 출발하여 화합물(29b)을 72% 수율로 제조하였다.
실시예 7
하기 일반식(29c)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소-베타[[(4-메톡시페닐에틸)아미노]카보닐]-2(1H)-이소퀴놀린프로판산트리플루오로아세테이트의 제조
파트 A:
(27a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 5, 파트 E)에 따라, (26) 0.46g 및 p-메톡시 펜에틸아민 0.17g으로 출발하여 화합물(27c)을 76% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (27c) 0.44g으로 출발하여 화합물(28c)을 85% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (28c) 0.45g으로 출발하여 화합물(29c)을 80% 수율로 제조하였다.
실시예 8
하기 일반식(29d)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]-3,4-디하이드로-베타[(메틸아미노)카보닐]-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린프로판산 트리플루오로아세테이트의 제조
파트 A:
(27a)의 제조에 사용된 일반적인 방법에 따라, (26) 0.46g, 메틸아민 하이드로클로라이드 0.07g 및 Et3N 0.15ml로 출발하여 화합물(27d)을 80% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (27d) 0.37g으로 출발하여 화합물(28d)을 63% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (28d) 0.30g으로 출발하여 화합물(29d)을 76% 수율로 제조하였다.
실시예 9
하기 일반시(29e)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]베타-[[(2 -카복시에틸)아미노]카보닐-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린프로판산트리플루오로아세테이트의 제조
파트 A:
(27a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 5, 파트 E)에 따라, (26) 0.46g, 베타-아미노-t-부틸알라닌 하이드로클로라이드 0.2g 및 Et3N 0.15㎖로 출발하여 화합물(27e)을 74% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (27e) 0.42g으로 출발하여 화합물(28e)을 65% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (28e) 0.45g으로 출발하여 화합물(29e)을 89% 수율로 제조하였다.
실시예 10
하기 일반식(36a)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]베타-(3-에톡시프로필)-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린프로판산 트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
(2)(실시예 1, 파트 A)(6.53g, 25.8mmol) 및 THF(100㎖)의 용액을 NaH(오일중의 60% 분산액 1.13g, 28.3mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 4-에톡시-부타노일 클로라이드 (28.4mmol, 표준 프로토콜을 사용하여 산으로 부터 제조) 및 DMAP(촉매량)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 이어서 EtOAc로 희석하였다. 유기물질을 H20로 세척하고 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔, 200-400 메쉬, 헥산-EtOAc, 4:1)에 의해 정제시켜 등명한 오일로서(30a) 6.12g(65%)을 수득하였다.
파트 B:
(30a)(6.12g, 16.7mmol) 및 THF(10㎖)의 용액을 -78℃에서 DIBAH(3.9㎖, 21.68mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, 메탄올성 HCl(1.1M 용액 79㎖)을 가하여 반응물을 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O 및 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200-400 메쉬, 3:1:0.01 헥산/EtOAc/Et3N)시켜 등명한 오일로서 (31a) 4.09g(64%)을 수득하였다.
파트 C:
(31a)(3.25g, 8.48mmol), 디메틸-t-부틸실옥시-1-t-부톡시-에텐(9.24g, 42.4mmol) 및 CH2Cl2(30㎖)의 혼합물을 -78℃에서 BF3· Et20(1.1㎖, 8.48mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고 이어서 포화 수성 NaHCO3(20㎖)을 가하여 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 추출물을 농축시키고 조 생성물을 크로마토그래피(실리카겔, 200-400 메쉬, 4:1 헥산/EtOAc)시켜 등명한 오일로서 (32a) 3.1g(78%)을 수득하였다.
파트 D:
(4)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 C)에 따라, (32a) 3.1g으로 출발하여 화합물(33a)을 88% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(25)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 5, 파트 D)에 따라, (33a) 0.53g으로 출발하여 화합물(34a)을 95% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (34a) 0.71g으로 출발하여 화합물(35a)을 40% 수율로 제조하였다.
파트 G:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (35a) 0.32g으로 출발하여 화합물(36a)을 85% 수율로 제조하였다.
실시예 11
하기 일반식(36b)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]-베타-부틸-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린프로판산 트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
(30a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 A)에 따라, (2) 0.3g 및 펜탄산 무수물 0.24g으로 출발하여 화합물(30b)을 90% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(31a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 B)에 따라, (30b) 0.39g으로 출발하여 화합물(31b)을 83% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(32a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 C)에 따라, (31a) 0.33g으로 출발하여 화합물(32b)을 52% 수율로 제조하였다.
파트 D:
(4)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 C)에 따라, (32b) 0.22g으로 출발하여 화합물(33b)을 98% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(25)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 5, 파트 D)에 따라, (33b) 0.17g으로 출발하여 화합물(34b)을 95% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (34b) 0.23g으로 출발하여 화합물(35b)을 56% 수율로 제조하였다.
파트 G:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (35b) 0.14g으로 출발하여 화합물(36b)을 89% 수율로 제조하였다.
실시예 12
하기 일반식(36c)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소-베타-펜틸-2(1H)-이소퀴놀린프로판산 트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
(30a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 A)에 따라, (2) 0.75g 및 헥사노일 클로라이드 0.43g으로 출발하여 화합물(30c)을 95% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(31a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 B)에 따라, (30c) 1.1g으로 출발하여 화합물(31c)을 64% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(32a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 C)에 따라, (31c) 0.80g으로 출발하여 화합물(32c)을 70% 수율로 제조하였다.
파트 D:
(4)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 C)에 따라, (32c) 0.69g으로 출발하여 화합물(33c)을 87% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(25)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 5, 파트 D)에 따라, (33c) 0.13g으로 출발하여 화합물(34c)을 88% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (34c) 0.18g으로 출발하여 화합물(35c)을 65% 수율로 제조하였다.
파트 G:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (35b)로 출발하여 화합물(36c)을 80% 수율로 제조하였다.
실시예 13
하기 일반식(36d)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소-베타-(1,4-디옥시헥실)-2(1H)-이소퀴놀린 프로판산 트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
(30a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 A)에 따라, (2) 2.0g 및 2-메톡시에톡시 아세틸 클로라이드 2.35g으로 출발하여 화합물(30d)을 81% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(31a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 B)에 따라, (30d) 2.35g으로 출발하여 화합물(31d)을 52% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(32a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 C)에 따라, (31d) 0.57g으로 출발하여 화합물(32d)을 42% 수율로 제조하였다.
파트 D:
(4)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 C)에 따라, (32d) 0.30g으로 출발하여 화합물(33d)을 96% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(25)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 5, 파트 D)에 따라, (33d) 0.23g으로 출발하여 화합물(34d)을 91% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (34d) 0.27g으로 출발하여 화합물(35d)을 15% 수율로 제조하였다.
파트 G:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (35d) 0.05g로 출발하여 화합물(36d)을 98% 수율로 제조하였다.
실시예 14
하기 일반식(36e)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]-베타-에틸-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린프로판산 트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
(30a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 A)에 따라, (2) 1.5g 및 프로파노일 클로라이드 1.26g으로 출발하여 화합물 (30e)을 69% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(31a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 B)에 따라, (30e) 1.2g으로 출발하여 화합물(31e)을 73% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(32a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 C)에 따라, (31e) 0.92g으로 출발하여 화합물(32e)을 49% 수율로 제조하였다.
파트 D:
(4)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 C)에 따라, (32e) 0.55g으로 출발하여 화합물(33e)을 89% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(25)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 5, 파트 D)에 따라, (33e) 0.36g 으로 출발하여 화합물(34e)을 86% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (34e) 0.38g으로 출발하여 화합물(35e)을 36% 수율로 제조하였다.
파트 G:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (35e) 0.22g로 출발하여 화합물(36e)을 92% 수율로 제조하였다.
실시예 15
하기 일반식(36f)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소-베타-프로필-2(1H)-이소퀴놀린프로판산 트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
(30a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 A)에 따라, (2)(실시예 1, 파트 A) 1.0g 및 부타노일 클로라이드 0.98g으로 출발하여 화합물(30f)을 77% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(31a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 B)에 따라, (30f) 0.6g으로 출발하여 화합물(31f)을 73% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(32a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 C)에 따라, (31f) 0.44g으로 출발하여 화합물(32f)을 46% 수율로 제조하였다.
파트 D:
(4)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 C)에 따라, (32f) 0.24g으로 출발하여 화합물(33f)을 90% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(25)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 5, 파트 D)에 따라, (33f) 0.16g으로 출발하여 화합물(34f)을 88% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (34f) 0.19g으로 출발하여 화합물(35f)을 44% 수율로 제조하였다.
파트 G:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (35f)0.085g로 출발하여 화합물(36f)을 66% 수율로 제조하였다.
실시예 16
하기 일반식(36g)의 (+-)-6-[[4-(아미노이미노메틸)-페닐]-메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소-베타-페닐-(1H)-이소퀴놀린프로판산 트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
무기 오일(0.174g, 4.35mmol)중에 현탁된 NaH 60중량% 및 이소퀴놀론 (2)(1.0g, 3.95mmol)을 1시간동안 THF(40㎖)중에서 환류시켰다. 혼합물을 실온으로냉각시키고 알파-메톡시 벤질 클로라이드(0.683g, 4.35mmol)를 한번에 가했다(참고 문헌[LiebigsAnn. Chem.191(1932)]). 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 2:1 헥산/EtOAc로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 등명한 오일로서 (31g) 1.02g(이론치의 68%)을 수득하였다.
파트 B:
(32a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 10, 파트 C)에 따라, (31g) 2.29g으로 출발하여 화합물(32g)을 36% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(4)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 C)에 따라, (32g) 1.02g으로 출발하여 화합물(33g)을 83% 수율로 제조하였다.
파트 D:
(25)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 5, 파트 D)에 따라, (33g) 0.675g으로 출발하여 화합물(34g)을 91% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (34g) 0.80g으로 출발하여 화합물(35g)을 50% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (35g) 0.43g으로 출발하여 화합물(36g)을 79% 수율로 제조하였다.
실시예 17
하기 일반식(12b)의 6-[[3-(아미노이미노메틸)-페닐]에티닐]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린아세트산 트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
(10a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 2, 파트 B)에 따라, (8)(실시예 2, 파트 A) 0.20g 및 (9b) 0.09g으로 출발하여 화합물(10b)을 54% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (9b) 0.1g으로 출발하여 화합물(11b)을 10% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (11b) 0.01g으로 출발하여 화합물(12b)을 87% 수율로 제조하였다.
실시예 18
하기 일반식(15b)의 6-[2-[3-(아미노이미노메틸)-페닐]에틸]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린 아세트산트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
(13a)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 2, 파트 A)에 따라, (10b)0.13g으로 출발하여 화합물(13b)을 98% 수율로 제조하였다.
파트 B:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (13b) 0.09g으로 출발하여 화합물(14b)을 64% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (14b) 0.09g으로 출발하여 화합물(15b)을 86% 수율로 제조하였다.
실시예 19
하기 일반식(50)의 6-[[(4-아미노이미노메틸)-페닐]메틸아미노카보닐]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀론아세트산 트리플루오로-아세테이트의 제조
파트 A:
CH2Cl2(7.0㎖)중의 (17)(6-카복시-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H) 이소퀴놀린 아세트산-1,1-디메틸에틸 에스테르)(0.20g, 0.66mmol), p-시아노 벤질아민(0.10g, 0.66mmol), EDCI(0.15g, 0.8mmol) 및 DMAP(0.18g, 1.4mmol) 용액을 실온에서 18시간동안 유지시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200-400 메쉬, 25:1 CHCl3-Me0H)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 6-[[(4-시아노페닐)메틸아미노]카보닐]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)이소퀴놀린아세트산-1,1-디메틸에틸 에스테르 0.098g(37%)을 수득하였다.
파트 B:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, 6-[[(4-시아노페닐)메틸아미노]카보닐]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)이소퀴놀린아세트산-1,1-디메틸에틸 에스테르 0.09g으로 출발하여 [[4-(1,1-디메틸에톡시 카보닐 아미노이미노메틸)페닐]메틸아미노 카보닐]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H) 이소퀴놀린아세트산-1,1-디메틸에틸 에스테르를 38% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, [[4-(1,1-디메틸에톡시 카보닐 아미노이미노메틸)페닐]메틸아미노 카보닐]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H) 이소퀴놀린아세트산-1,1-디메틸에틸 에스테르 0.05g으로 출발하여 6-[[(4-아미노이미노메틸)-페닐]메틸아미노카보닐]-3,4-디하이드로-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀론아세트산 트리플루오로아세테이트를 83% 수율로 제조하였다.
실시예 20
하기 일반식(45)의 4(+-)-6-[[(4-아미노이미도메틸)-페닐]메톡시]-1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌-2-아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
파트 A:
THF 50㎖중의 NaH 650mg(16.3mmol; 무기 오일중의 60% 분산액)의 0℃ 슬러리를 트리에틸포스포노아세트산 2.70㎖(3.0g, 13.6mmol)으로 처리하였다. 0℃에서 0.25시간 동안 교반한 후에, THF 10㎖중의 6-메톡시-2-테트랄론(38)(도식 6 참조) 2.0g(11.3mmol) 용액을 적가했다. 냉각욕을 제거하고 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 염수 50㎖을 가하여 반응을 급냉시켰다. 2개의 층을 분리시키고 유기상을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상기 용매를 증발시켜 갈색 오일 3.50g을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(Si02: 헥산중의 20% EtOAc)에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 (39) 2.10g(8.52mmol; 75%)을 수득하였다.
파트 B:
EtOH 20㎖중의 (39) 1.00g(4.06mmol) 용액에 EtOH 10㎖중의 10% Pd/C 0.2g 슬러리를 가했다. 혼합물을 실온에서 3.0시간동안 50psi에서 수소화시켰다. 촉매를 여과해 내고 반응물을 진공하에서 증발시켜 오일 1.10g을 수득하였다. 사출 크로마토그래피(Si02; 헥산중의 5% EtOAc)에 의해 정제시켜 등명한 오일로서 (40) 910mg (3.66mmol; 90%)을 수득하였다.
파트 C:
CH2Cl24㎖중의 (4O)(100mg, 0.40mmol)의 -78℃ 용액을 BBr3(CH2Cl2중의 1M 용액 1.0㎖)로 처리하였다. 반응물을 4시간에 걸쳐 주변온도에 도달하게 하고 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각시키고 EtOH 5㎖로 처리하였다. 혼합물을 가온시키고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 휘발물질을 진공하에서 증발시키고 잔사를 EtOH 5㎖에 용해시키고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. EtOH를 증발시켜 갈색 오일을 수득하고 이를 EtOH 20㎖로 재조정하고 상기 용액을 10분간 HCl(g) 스트림으로 처리하였다. 반응물을 캡핑시키고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 진공하에서 농축시켜 페놀(41) 61mg을 수득하였다. 상기 물질을 DMF 2㎖에 용해시키고 K2CO3(41mg, 0.30mmol), NaI(8mg, 0.05mmol) 및 알파-브로모-p-톨루니트릴(57mg, 0.29mmol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하고 DMF를진공하에서 제거하였다. 잔사를 H2O 10㎖ 과 EtOAc 10㎖사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, H2O 10㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 증발시켜 고체 91mg을 수득하였다. 상기 고체를 사출 크로마토그래피(SiO2; 헥산중의 25% EtOAc)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (42) 82mg(0.24mmol;(40)으로 부터 60%)을 수득하였다.
파트 D:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (42) 0.429g으로 출발하여 화합물(43)을 50% 수율로 제조하였다.
파트 E:
EtOH 5㎖중의 (43)(250mg, 0.54mmol) 용액을 5N 수성 NaOH(2.5mmol) 0.5㎖로 처리하였다. 반응물을 실온에서 6시간동안 교반하고 이때 1N 수성 시트르산(3.0mmol) 3.0㎖을 가하였다. 상기 EtOH를 진공하에서 증발시켰다. 백색 고체를 여과하고, H2O로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 산(44) 130mg을 수득하였다. 고체를 아니솔 1㎖에 슬러리화시키고 혼합물을 트리플루오로아세트산 10㎖로 처리하였다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반하고 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 H2O 10㎖에 슬러리화시키고 혼합물을 헥산(5×5㎖)으로 추출하였다. 수성층을 동결건조시켜 백색 고체로서 (45)의 트리플루오로아세테이트 염(96mg,0.26mmol, (43)으로 부터 48%)을 수득하였다.
실시예 21
하기 구조식의 6-[[(4-구아니디노메틸)-페닐]메톡시]-3,4-디하이드로-1-옥소 -2(1H)-이소퀴놀론아세트산 트리플루오로아세테이트의 제조
파트 A:
(4) 와 (51)(표준 프로토콜을 사용하여 디브로마이드와 칼륨프탈이미드로 부터 제조), K2CO3및 DMF의 혼합물을 80℃에서 4시간동안 유지시키고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 단리물을 실리카상에서 정제시켜 등명한 오일로서 (46)을 수득하였다.
파트 B:
히드라진 하이드레이트(H20중의 85% 용액, 0.07㎖, 1.4mmol), (46)(0.075g, 0.14mmol) 및 EtOH(3㎖)의 혼합물을 60℃에서 1시간동안 유지시키고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 물질을 농축시켜 등명한 오일로서 (47) 0.055g(100%)을 수득하였다.
파트 C:
(47)(0.049g, 0.12mmol), N,N'-비스(3급-부톡시카보닐)-S-메틸이소티오우레아(0.043g, 0.15mmol) 및 THF(1㎖)의 혼합물을 실온에서 60시간동안 유지시키고 이어서 농축시켰다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(2:1 헥산:EtOAc)시켜 등명한 오일로서 (49) 0.073g(90%)을 수득하였다.
파트 D:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (49) 0.07g으로 출발하여 화합물(50)을 78% 수율로 제조하였다.
실시예 22
하기 구조식의 6-[(4-피페리딘-4-일)프로필옥시]-3,4-디하이드로-1-옥소-B-(3-에톡시프로필)-1-옥소-2(1H)-이소퀴놀린프로판산 트리플루오로아세테이트의 제 조
파트 A:
THF(1.3㎖)중의 (33a)(0.053g, 0.14mmol) 및 알콜(51)(표준 프로토콜을 사용하여 3-(4-피리딜)-프로판올로 부터 제조), 트리페닐포스핀(0.046g, 0.17mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(0.028㎖, 0.17mmol)의 용액을 실온에서 1시간동안 유지시키고 이어서 농축시겼다. 조 잔사를 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc)에 의해 정제시켜 등명한 오일로서 (52) 0.047g(61%)을 수득하였다.
파트 B:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (52) 0.042g으로 출발하여 화합물(53)을 95% 수율로 제조하였다.
실시예 23
하기 화합물(66)의 제조
파트 A:
톨루엔중의 DIBAH(1.5M 용액 100㎖, 150mmol) 및 6-메톡시-2-테트랄론(60) (5.19g, 28mmol) 용액을 17시간 동안 환류시키고 이어서 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(25㎖)에 이어서 1N HCl(25㎖)을 서서히 가하여 급냉시키고 교반하면서 실온으로 서서히 가온시켰다. 생성된 젤라틴성 혼합물을 셀라이트에 여과하고 무색 수성여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 1N HCl, H2O 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 톨루엔:EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 갈색을 띤 고체로서 (62) 1.75g(38%)을 수득하였다.
파트 B:
-5℃에서 DMF(40㎖)중의 (62)(1.64g, 10mmol) 용액에 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤 B, 4.5㎖, 10mmol)를 서서히 가했다. 0.75시간동안 교반한 후에 α-브로모-p-톨루니트릴(1.98g, 10mmol)을 고체로서 가하고 상기 용액을 밤새 점진적으로 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 1N HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 톨루엔:EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (63) 2.05g(73%)을 수득하였다.
파트 C:
벤젠(30㎖)중의 (63)(2.0g, 7.16mmol), KOH(50% w/v 수성, 20㎖) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(1.25g, 3.58mmol)의 고속 교반 혼합물에 순수한 3급-부틸 브로모아세테이트(3.51㎖, 21.72mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하고 H2O, 1N HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 톨루엔:EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (64) 2.38g(85%)을수득하였다.
파트 D:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (64) 2.33g으로 출발하여 화합물(65)을 63% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (65) 1.78g으로 출발하여 화합물(66)을 98% 수율로 제조하였다. MS (FD) m/e 355
실시예 24
하기 화합물(69)의 제조
파트 A:
-5℃에서 DMF(25㎖)중의 (62)(0.64g, 3.9mmol)용액에 벤질트리메틸암모늄 하이드록사이드(트리톤 B, 1.77㎖, 3.9mmol)를 서서히 가했다. 0.5시간동안 교반한 후에, 1-tBOC-4-(3-브로모프로필)피페리딘(1.19g, 3.9mmol)을 순수하게 가하고 상기 용액을 밤새 점진적으로 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 1N HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 톨루엔:EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 무색 검으로서 (67) 1.37g(90%)을 수득하였다.
파트 B:
벤젠(15㎖)중의 (67)(1.32g, 3.4mmol), KOH(50% w/v 수성, 10㎖) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(0.6g, 1.7mmol)의 고속 교반 혼합물에 순수한 3급-부틸브로모아세테이트(0.61㎖, 3.74mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음 EtOAc로 희석하고 H2O, 1N HCl 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 톨루엔:EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 담황색 오일로서 (68) 1.56g(91%)을 수득하였다.
파트 C:
(68)(1.51g, 3mmol) 및 TFA(15㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 이어서 진공하에서 농축시켰다. 생성된 오일에 Et2O/헥산을 가하고 초음파 처리시 고체가 수득되었다. 상기 물질을 여과하고, Et20로 세척하고 건조시켜 갈색을 띤 고체로서 (69) 1g(77%)을 수득하였다. MS (FD) m/e 348
실시예 25
하기 화합물(72)의 제조
파트 A:
-78℃로 냉각시킨 CH2Cl2(13㎖)중의 DMSO(0.26㎖, 3.6mmol) 용액에 순수한 트리플루오로아세트산 무수물(0.51㎖, 3.6mmol)을 적가하였다. 무색 용액을 -78℃에서 0.25시간 동안 교반하고 이어서 CH2Cl2(12㎖)중의 (67)(O.7g, 1.8mol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 1시간 교반한 다음 실온으로 가온시키고 추가로 1.5시간동안 교반하였다. 순수한 디이소프로필에틸아민(0.72㎖, 4.14mmol)을 실온에서 1.5시간동안 계속 교반하면서 가했다. 상기 용액을 CH2Cl2(5O㎖)로 희석하고 H2O, 1N HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 무색 오일로서 (70) ∼O.7g(>99%)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
파트 B:
무수 EtOH(20㎖)중의 (70)(0.70g, 1.8mmol), NaBH3CN(0.12g, 1.8mmol), 글리신 t-부틸 에스테르(0.47g, 3.6mmol), 빙초산(0.1㎖, 1.8mmol) 및 분말화된 3Å 분자체(0.4g)의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고 생성된 오일을 EtOAc/H20에 재용해시키고 pH를 1N NaOH를 사용하여 7.4로 조정하였다. 층들을 분리시키고, 수성층은 EtOAc로 추출하였다. 상기 EtOAc 추출물들을 합하고 H2O, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 조 단리물을 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 톨루엔:EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 무색 검으로서 (71) 0.179(19%)을 수득하였다.
파트 C:
(71)(0.20g, 0.4mmol)과 TFA(10㎖)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고이어서 진공하에서 농축시켰다. 생성된 오일에 Et2O를 서서히 가하고 초음파처리시 고체가 수득되었다. 상기 물질을 여과하고 Et20로 세척하고 건조시켜 갈색을 띤 고체로서 (72) 0.2g(87%)을 수득하였다. MS (FD) m/e 347
실시예 26
하기 화합물(78)의 제조
파트 A:
-78℃로 냉각시킨 CH2Cl2(13㎖)중의 DMSO(0.28㎖, 4mmol) 용액에 순수한 트리플루오로아세트산 무수물(0.56㎖, 4mmol)을 적가하였다. 탁한 백색 용액을 -78℃에서 0.25시간 동안 교반하고 이어서 CH2Cl2(12㎖)중의 (63)(0.558g, 2mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 -78℃에서 1시간 교반한 다음 실온으로 가온시키고 추가로 1.5시간동안 교반하였다. 순수한 디이소프로필에틸아민(0.8㎖, 4.6mmol)을 실온에서 1시간동안 계속 교반하면서 가했다. 상기 용액을 CH2Cl2(50㎖)로 희석하고 H2O, 1N HCl, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 담황색 고체로서 (73) 0.55g(>99%)을 수득하고 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 즉시사용하였다.
파트 B:
무수 EtOH(25㎖)중의 (73)(0.55g, 2mmol), NaBH3CN(0.13g, 2mmol), 글리신 t-부틸 에스테르(0.52g, 4mmol), 빙초산(0.11㎖, 2mmol) 및 분말화된 3Å 분자체 (0.4g)의 혼합물을 실온에서 17시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고 생성된 검을 EtOAc/H2O에 재용해시키고 pH를 1N NaOH를 사용하여 7.5로 조정하였다. 층들을 분리시키고, 수성층은 EtOAc로 추출하였다. 상기 EtOAc추출물들을 합하고 H2O, 포화 NaHCO3및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 추가의 정제없이 무색 검으로서 (74) ∼0.8g (99%)을 수득하였다.
파트 C:
THF/H2O(1:1, 20㎖)중의 (74)(0.784g, 2mmol), K2CO3(0.829g, 6mmol) 및 BOC2O(0.873g, 4mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 상기 THF를 진공하에서 증발시키고 수성 잔사를 염수(50㎖)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물들을 염수로 세척하고 건조(MgS04)시키고 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 톨루엔:EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 (76) 0.74g(75%)을 수득하였다.
파트 D:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (76) 0.66g으로 출발하여 화합물(77)을 31% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (77) 0.22g으로 출발하여 화합물(78)을 81% 수율로 제조하였다. MS (FD) m/e 354
실시예 27
하기 화합물(80)의 제조
파트 A:
화합물(74)(1.96g, 5mmol)을 CH2Cl2(20㎖)에 용해시키고 피리딘(2㎖, 26mmol)을 가한다음, 순수한 아세트산 무수물(0.47㎖, 5mmol)을 적가하였다. 금색 용액을 실온에서 6시간동안 교반한다음, 농축시키고 생성된 오일을 EtOAc에 재용해시키고 H2O, 1N HCl 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카겔 230-400 메쉬, 톨루엔:EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (75) 0.86g(39%)을 수득하였다.
파트 B:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (75) 1.19g으로 출발하여 화합물(79)을 81% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (79) 0.96g으로 출발하여 화합물(80)을 92% 수율로 제조하였다. MS (FD) m/e 396
실시예 28
하기 화합물(88)의 제조
파트 A:
(81)(3.9g, 13.3mmol) 및 EtOH(20㎖)의 혼합물을 NaBH4(1.0g, 26.6mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간동안 환류하에서 유지시킨다음 냉각시켰다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 상기와 같이 수득된 잔사를 환류 벤젠중의 TsOH(촉매량)로 탈수시켰다. 상기 조 탈수 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H20로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 크로마토그래피(5:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 (82) 2.6g을 수득하였다.
파트 B:
(82)(2.68, 9.5mmol), NMO(1.53g, 11.3mmol), tBuOH(8㎖), H2O(8㎖) 및 아세톤(8㎖)의 혼합물을 OsO4(CCl4중의 1mg/㎖ 용액 1㎖)로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시켰다. 조 잔사를 EtOAc/헥산으로 부터 재결정시켜 백색 고체로서 (83) 2.8g을 수득하였다.
파트 C:
디올(83)(2.8g)을 벤젠에 현탁시키고 TsOH(0.1g)를 가했다. 이어서 상기 혼합물을 15분간 환류하에서 유지시켰다. 이어서 용액을 EtOAc로 희석하고 0.1N 수성 NaOH로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시켰다. 조 잔사를 THF(25㎖)에 용해시키고 생성된 용액을 0℃에서 NaH(오일중의 60% 분산액 0.5g, 14.7mmol), 트리에틸포스포노아세테이트(3.3g, 14.7mmol) 및 THF(25㎖)의 혼합물에 가했다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 후에 이를 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 단리물을 실리카(3:1 헥산/EtOAc)상에서 정제시켜 등명한 오일로서 (84) 2.52g을 수득하였다.
파트 D:
(84)(2.51g, 6.87mmol), Pd/C(탄소상 10%, 2.5g) 및 EtOH(20㎖)의 혼합물을 H2(벌룬)하에서 2시간 동안 유지시키고 이어서 여과하고 농축시켰다. 잔사를CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고 p-시아노벤조산(1.21g, 8.3mmol), EDCI(1.68, 8.3mmol) 및 DMAP(촉매량)로 처리하였다. 생성된 용액을 4시간동안 교반하고 이어서 상기를 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 생성된 고체 물질을 (헥산/EtOAc)으로 부터 결정화시켜 백색 고체로서 (86) 1.35g(54%)을 수득하였다.
파트 E:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (86) 1.35g으로 출발하여 화합물(87)을 80% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (87) 0.2g으로 출발하여 화합물(88)을 70% 수율로 제조하였다.
실시예 29
하기 화합물(95)의 제조
파트 A:
THF중의 (82)와 NaH의 혼합물을 벤질브로마이드 및 Bu4NI(촉매량)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 2시간동안 정치시켰다. 이어서 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시켜 황색 오일로서 본질적으로 순수한 (88)을 수득하였다.
파트 B:
(88)(1.0g, 2.7mmol), NM0(0.40g, 3.0mmol), tBuOH(2.0㎖), H2O(2㎖) 및 아세톤(2㎖)의 혼합물을 OsO4(CCl4중의 1mg/㎖ 용액 0.1㎖)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 밤새 정치시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 벤젠(25㎖)에 용해시키고 TsOH(촉매량)로 처리하였다. 생성된 물질을 환류하에서 15분간 유지시킨 다음 농축시켰다. 조 단리물을 EtOH에 용해시키고 NaBH4(0.25g)로 처리하고 1시간동안 정치시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기물질을 농축시키고 조 단리물을 크로마토그래피(1;1 헥산/EtOAc)로 정제시켜 등명한 오일로서 (90) 0.19g을 수득하였다.
파트 C:
(90)(0.18g, 0.64mmol), t-부틸 브로모아세테이트(0.18g, 0.95mmol), 벤젠(5㎖), 50% NaOH(5㎖) 및 Bu4NHSO4(촉매량)의 혼합물을 실온에서 12시간동안 격렬하게 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 단리물을 크로마토그래피(5:1 헥산/EtOAc)로 정제시켜 등명한 오일로서 (91) 0.09g(35%)을 수득하였다.
파트 D:
(91)(0.31g), Pd/C(탄소상 10%, 0.3g) 및 EtOAc의 혼합물을 H2(벌룬)하에서 4시간 동안 유지시키고 이어서 여과하고 농축시켰다. 조 잔사를 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고 p-시아노벤조산(0.12g, 0.70mmol), EDCI(0.23g, 0.79mmol) 및 DMAP(촉매량)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간동안 교반하고 이어서 상기를 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 실리카(3:1 헥산/EtOAc)상에서 정제시켜 등명한 오일로서 (93) 0.24g을 수득하였다.
파트 E:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (93) 0.23g으로 출발하여 화합물(94)을 56% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (94) 0.16g으로 출발하여 화합물(95)을 63% 수율로 제조하였다.
실시예 30
하기 화합물(102)의 제조
파트 A:
테트랄론(96)(5.0g, 24.6mmol), 글리옥실산 일수화물(8.4g, 93.6mmol), NaOH(4.35g, 108.9mmol), 메탄올(50㎖) 및 H2O(50㎖)의 혼합물을 환류하에서 1.25시간동안 유지시키고 이어서 0℃로 냉각시켰다. 이어서 반응물을 농 HCl로 산성화(교반하면서)시켰다. 형성된 ppt(97)(5.8g)를 여과에 의해 수거하였다.
파트 B:
HOAc(160㎖) 및 H2O(60㎖)중의 (97)(20.0g, 77.2mmol) 및 Zn(14.1g, 216mmol)의 혼합물을 환류하에서 1.25시간동안 유지시킨 다음 여과시켰다. 여액을 H2O로 희석하고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물들을 농축시켰다. 조 단리물을 농 HCl(100㎖)에 용해시키고 환류하에서 0.5시간동안 유지시켰다. 이어서 혼합물을 H2O(300㎖)로 희석하고 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 고형 Na2CO3를 가하여 pH4로 조심스럽게 중화시켰다. 형성된 ppt를 여과에 의해 수거하고 진공건조시켰다. 이어서 상기 물질을 EtOH에 현탁시키고 생성된 용액을 HCl(g)로 포화시켰다. 이어서 혼합물을 농축시켰다. 상기와 같이 형성된 물질을 H2O에 현탁시키고 생성된 용액의 pH를 고형 NaOH로 10으로 조정하였다. 상기 물질을 EtOAc로 추출하고 추출물을 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로 부터 재결정시켜 갈색을 띤 고체로서 순수한 (98) 12.1g을 수득하였다.
파트 C:
(98)(6.8g, 27.5mmol), CH2Cl2(10㎖), p-시아노벤조산(4.4g, 30.2mmol), EDCI(7.86g, 41.2mol) 및 DMAP(0.1g)의 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시켜 갈색을 띤 고체로서 조 화합물(99)을 수득하였다. 상기를 헥산/EtOAc로 부터 재결정시켜 순수한 (99) 7.86g을 수득하였다.
파트 D:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (99) 7.85g으로 출발하여 화합물(100)을 74% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (100) 5.0g으로 출발하여 화합물(101)을 90% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(100)(2.0g, 4.1mmol) 및 EtOH(5㎖)의 혼합물을 NaOH(0.49g, 12.1mmol)로 처리하고 생성된 용액을 실온에서 2시간동안 유지시켰다. 이어서 상기 용액을 농축시키고 생성된 잔사를 H2O에 용해시켰다. 수성 물질을 EtOAc로 1회 세척한다음 KHSO4로 조심스럽게 산성화(pH4)시켰다. 형성된 침전물을 여가에 의해 수거하고 진공건조시켰다. 이어서 상기 물질을 TFA(10㎖)로 1시간동안 처리한 다음 농축시켰다. 조물질을 고온 H20에 용해시키고, 여과하고, 이어서 동결건조시켜 백색 분말로서 순수한 (102)를 수득하였다.
실시예 31
하기 화합물(118)의 제조
파트 A:
(100)(0.2g, 0.4mol) 및 EtOH(10ml)의 혼합물을 NaBH4(0.025g, 0.4mmol)로 처리하고 실온에서 1시간동안 정치시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 상기 물질을 H2O로 세척하고 농축시켰다. 조 잔사를 THF(15㎖)에 용해시키고 TsOH(촉매량)로 처리하였다. 생성된 용액을 환류하에서 1.5시간동안 유지시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔사를 EtOAc에 용해시키고 생성된 용액을 0.1NNaOH로 세척하고 이어서 농축시켰다. 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)로 정제시켜 백색 고체로서 순수한(116) 0.08g을 수득하였다.
파트 B:
(102)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 30, 파트 F)에 따라, (116) 0.08g으로 출발하여 화합물(118)을 80% 수율로 제조하였다.
실시예 32
하기 화합물(123)의 제조
파트 A:
(98)(0.14g, 0.58mmol), 산(119)(0.095g, 0.58mmol), EDCI(0.16g, 0.86mol), DMAP(촉매량) 및 CH2Cl2(3㎖)의 혼합물을 실온에서 밤새 유지시켰다. 이어서 상기혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 실리카(헥산/EtOAc 2:1)상에서 정제시켜 (120) 0.095g(40%)을 수득하였다.
파트 B:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (120) 0.95g으로 출발하여 화합물(121)을 37% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(12l)(0.04g, 0.08mmol), NaOH(0.003g, 0.08mmol) EtOH(5㎖)의 혼합물을 실온에서 6시간동안 유지시켰다. 이어서 상기 용액을 농축시키고 생성된 잔사를 H2O에 용해시키고 KHSO4로 산성화(pH4)시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고 추출물을 농축시켰다. 크로마토그래피(EtOAc)에 의해 (122) 0.014g을 수득하였다. 상기 물질을 TFA(5㎖)로 1시간동안 처리한 다음 농축시켜 (123) 0.014g을 수득하였다.
실시예 33
하기 화합물(130)의 제조
파트 A:
2-브로모, 6-벤질옥시 나프틸렌(124)(1.0g, 3.2mmol) 및 THF(25㎖)의 혼합물을 -78℃에서 t-BuLi(펜탄중의 1.7M 용액 4.2㎖, 7.0mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, 디에틸 옥살레이트(0.5㎖, 3.5mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기층을 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 순수한 (125) 0.52g을 수득하였다.
파트 B:
(125)(7.0g, 6.0mmol) 및 EtOH(50㎖)의 혼합물을 NaBH4(0.12g, 6.0mmol)로 처리하고 1시간동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 세척하였다. 이어서 유기물질을 농축시켰다. 조 물질을 피리딘(10㎖)에 용해시키고 Ac2O(10㎖)로 처리하였다. 1시간 후에, 상기 용액을 농축건조시키고 잔사를 실리카 플러그(4:1 헥산/EtOAc)에 통과시켰다. 상기와 같이 수득한 물질을 10% Pd/C(벌룬)를 사용하여 접촉 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거하고 농축시킨 후에목적하는 화합물(126) 0.48g(35%)을 수득하였다.
파트 C:
(126)(0.48g, 2.1mmol), α-브로모-p-톨루니트릴(0.45g, 2.3mmol), K2CO3(0.32g, 2.3mmol), Bu4NI(촉매량) 및 DMF(5㎖)의 혼합물을 80℃에서 4시간동안 유지시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 희석하고 생성된 용액을 H2O로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시켰다. 조 잔사를 EtOAc/헥산으로 부터 재결정시켜 갈색을 띤 고체로서 (127) 0.33g(45%)을 수득하였다.
파트 D:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (127) 0.33g으로 출발하여 화합물(128) 50% 수율로 제조하였다.
파트 E:
(128)(0.1Og, 0.22mmol), EtOH(5㎖) 및 수성 Na0H(2N 용액 0.22㎖, 0.44mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔사를 H2O에 용해시키고 생성된 용액을 EtOAc로 추출하였다. 이어서 수성 물질의 pH를 HCl(1N)을 사용하여 4로 조절하고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 농축시키고 조 물질을 TFA(10㎖)로 실온에서 1시간동안 처리하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축건조시켜 백색 고체로서 (130) 0.07g을 수득하였다.
실시예 34
하기 화합물(135)의 제조
파트 A:
(2)(O.5g, 2.0mmol) 및 THF(10㎖)의 혼합물을 LiAlH4(0.15g, 4.0mmol)로 처리하고 이어서 환류하에서 2시간동안 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 H2O 및 15% NaOH로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 상기 공정에 따라 다음의 변환에 충분한 순도를 갖는 물질 0.45g을 단리시켰다. 상기 물질의 일부(0.25g, 1.1mmol), K2CO3(0.169, 1.17mmol), 3급-부틸 브로모아세테이트 (0.25g, 1.17mmol) 및 CH3CN(5㎖)을 실온에서 15시간동안 교반하였다. 이어서 상기혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 실리카(2.5:1 헥산/EtOAc)상에서 정제시켜(132) 0.34g(90%)을 수득하였다.
파트 B:
(132)(0.108, 0.28mmol), Pd/C(탄소상 10%, 0.1g) 및 EtOAc의 혼합물을 H2대기하에서 12시간동안 유지시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 크로마토그래피(1.5:1 헥산/EtOAc)에 의해 (133) 0.039g(52%)을 수득하였다.
파트 C:
THF(10㎖)중의 (133)(0.073g, 0.28mmol), NaH(오일중의 60% 분산액 0.012g, 0.31mmol)의 혼합물을 실온에서 1/2시간 동안 교반한 다음 THF(1㎖)중의 1-tBOC-4-(3-브로모프로필)피페리딘(0.093g, 0.31mmol) 용액으로 처리하였다. 생성된 용액을 환류하에서 2시간동안 유지시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 생성된 물질을 실리카(3:1 헥산/EtOAc)상에서 크로마토그래피시켜 알킬화된 생성물 0.086g을 수득하였다. 상기 물질(0.076g)을 TFA(5㎖)에 용해시키고 실온에서 1시간동안 유지시켰다. 이어서 상기 물질을 농축시켰다. 조 잔사를 10% HCl(5㎖)에 용해시키고 동결건조시켜 백색분말로서 (135) 0.51g을 수득하였다.
실시예 35
하기 일반식(140)의 제조
파트 A:
(2)(0.5g, 2.0mmol) 및 THF(10㎖)의 혼합물을 LiAlH4(0.15g, 4.0mmol)로 처리하고 생성된 혼합물을 환류하에서 16시간동안 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 H20 및 15% NaOH로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 환원된 조 생성물을 THF/H2O(1:1, 10㎖)에 용해시키고 Boc2O(0.64g, 2.9mmol) 및 K2CO3(0.41g, 2.9mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 이어서 EtOAc로 처리하였다. 유기 물질을 H2O로 세척하고 농축시켰다. 조 단리물을 실리카(1:1 헥산/EtOAc)상에서 크로마토그래피시켜 순수한(131) 0.58g을 수득하였다.
파트 B:
(131)(0.58g), Pd/C(탄소상 10%, 0.58g) 및 EtOAc(30㎖)의 혼합물을 H2(벌룬) 대기하에서 1시간동안 유지시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 본질적으로 순수한 (136) 0.46g을 수득하였다.
파트 C:
(136)(0.46g, 1.95mmol),α-브로모-p-톨루니트릴(0.42g, 2.1mmol), K2CO3(0.3g, 2.1mmol), Bu4NI(촉매량) 및 아세톤의 혼합물을 환류하에서 6시간동안 유지시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 생성된 용액을 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 (137) 0.34g을 수득하였다.
파트 D:
(137)(0.34g, 0.94mmol) 및 TFA(10㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 유지시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3에 용해시키고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 합하고 농축시켰다. 조 잔사를 CH3CN(10㎖)에 용해시키고 생성된 용액을 K2CO3(0.14g, 1.0mmol) 및 3급-부틸 브로모아세테이트 (0.20g,1.0mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2.5 시간동안 교반하고 이어서 EtOAc로 희석하였다. 유기 물질을 H2O로 세척하고 농축시켰다. 조 잔사를 실리카(2.5:1 헥산/EtOAc)상에서 정제시켜 (138) 0.18g을 수득하였다.
파트 E:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (138) 0.18g으로 출발하여 화합물(139)을 33% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (139) 0.075g으로 출발하여 화합물(140)을 66% 수율로 제조하였다.
실시예 36
하기 화합물(146)의 제조
파트 A:
(141)(12.3g, 60.2mmol) 및 5N HCl(75㎖)의 혼합물을 환류하에서 12시간동안 유지시킨 다음 농축건조시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3에 용해시키고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서 추출물을 NaSO4상에서 건조시키고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카(15:85 MeOH/CH2Cl2)상에서 정제시켜 갈색을 띤 고체(142) 5.0g을 수득하였다.
파트 B:
(142)(2.68, 16.0mmol), 벤질 브로마이드(5.5g, 32.0mmol), K2CO3(4.43g, 32.0mmol), CH3CN(30㎖) 및 Bu4NI(촉매량)의 혼합물을 환류하에서 3.5시간 동안 유지시키고 이어서 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 건조시키고 농축시켰다.
크로마토그래피(15:85 MeOH/CH2Cl)에 의해 일- 및 이벤질화된 물질을 모두 함유하는 분획을 단리시켰다. 상기 물질을 THF에 용해시키고 생성된 용액을 LiAlH4(1.52g, 40mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류하에서 4시간동안 유지시키고 이어서 H2O 및 15% NaOH로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 단리된 조 생성물을 THF/H2O에 즉시 용해시키고 Boc2O(3.84g, 17.6mmol) 및 K2CO3(6.6g, 48.0mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 1시간 후에, EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 단리물을 실리카상에서 정제하여 일-벤질 및 이-벤질화된 테트라하이드로이소퀴놀린의 혼합물 6.25g을 수득하였다. 상기 혼합물을 EtOH중에서 접촉 수소화(Pd/C)시키고 크로마토그래피(실리카, 1:3 MeOH/CH2Cl2)시켜 순수한(143) 1.92g을 수득하였다.
파트 C:
(143)(1.92g, 8.2mmol), p-시아노벤조산(1.2g, 8.2mmol), EDCI(1.7g, 9.0mmol), IDMAP(촉매량) 및 CH2Cl2(20㎖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지시켰다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시켜 다음 반응에 대해 충분한 순도를 갖는 조 잔사(144)를 수득하였다. 상기 조 잔사(l44)를 TFA에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 정치시킨 다음 농축시켰다. 상기 잔사를 포화 수성 NaHCO3에 용해시키고 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 추출을 농축시켜 목적하는 아민을 수득하였다. 크로마토그래피(실리카, MeOH중의 10% TEA)시켜 다음 단계에 대해 충분한 순도를 갖는 물질 1.23g을 수득하였다. 상기 물질(1.2g, 4.7mmol), t-부틸 브로모아세테이트(0.99g, 5.1mmol), K2CO3(0.70g, 5.1mmol), CH3CN 및 Bu4NI(촉매량)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(1:9 MeOH/CHCl3)에 의해 황색 오일로서 (145) 0.62g을 수득하였다.
파트 E:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (145) 0.1g으로 출발하여 화합물(146)을 26% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (146) 0.034g으로 출발하여 화합물(147)을 80% 수율로 제조하였다.
실시예 37
하기 화합물(155)의 제조
파트 A:
에스테르(148)(0.81g, 3.23mmol) 및 THF(7㎖)의 용액을 LiBH4(0.14g, 6.5mmol)로 처리하고 이어서 실온에서 6시간동안 정치시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시켜 다음의 단계에 충분한순도를 갖는 물질 0.65g을 수득하였다. 상기 물질(0.65g, 3.1mmol), TBSCl(0.51g, 3.5mmol), 이미다졸(0.24g, 3.47mmol) 및 DMF(5㎖)을 실온에서 1시간동안 유지시켰다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 실리카(5:1 헥산/EtOAc)상에서 정제시킨 순수한 (149) 0.96g을 수득하였다.
파트 B:
(149)(0.96g), Pd/C(탄소상 10%, 0.96g) 및 EtOAc의 혼합물을 H2(벌룬)하에서 1시간 동안 유지시키고 이어서 여과하고 농축시겼다. 조 단리물을 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고 p-시아노벤조산(0.45g, 3.1mmol), EDCI(0.64g, 3.34mol) 및 DMAP(촉매량)로 처리하였다. 생성된 용액을 2시간동안 실온에서 교반하고 이어서 상기를 EtOAc로 희석하였다. 유기 물질을 H2O로 세척하고 농축시키고 조 잔사를 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)시켜 순수한 (150) 1.09g을 수득하였다.
파트 C:
(150)(1.09g, 2.59mmol) 및 TBAF(THF 중의 1M 용액 5.2㎖, 5.2mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 유지시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하고, 이어서 농축시켜 본질적으로 순수한 1차 알콜 0.71g을 수득하였다. 상기 물질(0.65g, 2.11mmol)을 DMSO, 옥살릴 클로라이드 및 TEA(스웨른의 방법)로 산화시켰다. 상기와 같이 수득한 조 단리물을 THF(5㎖)에 용해시키고 t-부틸 디에틸포스포노아세테이트(0.71g, 3.2mmol), NaH(오일중의 60% 분산액 0.13g, 3.2mmol) 및 THF(10㎖)의 혼합물에 가하였다. 1시간 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 실리카(5:1 헥산/EtOAc)상에서 분별시켜 (151) 0.27g, (152) 0.197g 및 회수된 출발 알콜 0.47g을 수득하였다.
파트 D:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (152) 0.27g으로 출발하여 화합물(155)을 54% 수율로 제조하였다.
실시예 38
하기 화합물(154)의 제조
파트 A:
(151)(0.18g, 0.43mmol), Pd/C(탄소상 10%, 0.18g) 및 EtOH의 혼합물을 H2(벌룬) 대기하에서 30분동안 유지시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 크로마토그래피 (3:1 헥산/EtOAc)에 의해 등명한 오일로서(153) 0.09g을 수득하였다.
파트 B:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (153) 0.09g으로 출발하여 화합물(154)을 51% 수율로 제조하였다.
실시예 39
하기 화합물(161)의 제조
파트 A:
6-브로모테트랄론(156)(1.0g, 4.4mmol) 및 EtOH(10㎖)의 혼합물을 실온에서 NaBH4(1g)로 처리하였다. 1시간 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축건조시키고 조 단리물을 무수 DMF(10㎖)에 용해시키고 TBSC1(1.0g, 6.6mmol) 및 이미다졸(0.45g, 6.6mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 정치시켰다. 이어서 상기 물질을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하고 농축시켰다. 조 단리물을 실리카(헥산)상에서 정제시켜 등명한 오일로서 (157) 0.8g(52%)을 수득하였다.
파트 B:
(157)(1.93g, 5.7mmol) 및 THF(25㎖)의 혼합물을 -78℃에서 t-BuLi(펜탄중의 1.7M 용액 8.4ml)로 처리하였다. 30분 후에, 무수 CO2스트림을 상기 용액에 발포시키고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 생성된 THF 혼합물을 H2O로 희석하고, 1N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 농축시켜 조 산 1.50g을 수득하였다. 상기 물질의 일부(0.5g, 1.63mmol)를 CH2Cl2(2.0㎖)에 용해시키고 생성된 용액을 벤질 알콜(0.19g, 1.8mmol), EDCI(0.34g, 1.8mmol) 및 DMAP(촉매량)로 처리하였다. 상기 혼합물을 2시간동안 정치시키고 이어서 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 TBAF(THF 중의 1M 용액 1.8㎖, 1.8mmol)로 처리하였다. 25분 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시켜 본질적으로 순수한 오일로 서 (158) 0.45g을 수득하였다.
파트 C:
(158)(0.45g, 1.59mmol), t-부틸 브로모아세테이트(0.96g, 4.9mmol), 벤젠(5㎖), 50% 수성 NaOH(5㎖) 및 Bu4NHSO4(촉매량)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 고속 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 실리카(5;1 헥산/EtOAc)상에서 정제시켜 목적하는 알킬화된 생성물을 등명한 오일로서 0.44g(69%) 수득하였다. 상기 물질(0.44g, 1.1mmol), Pd/C(탄소상 10%, 0.44g) 및 EtOAc(10㎖)의 혼합물을 H2(벌룬)대기하에서 2시간동안 교반하였다. 이어서 상기 물질을 여과하고 농축시켜 본질적으로 순수한 (159) 0.29g을 수득하였다.
파트 D:
(l59)(0.29g, 0.94mmol), 4-아미노벤조니트릴(0.12g, 1.0mmol), EDCI(0.2g, 1.0mmol), DMAP(촉매량) 및 CH2Cl2(5㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 유지시켰다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시켰다. 크로마토그래피(2.5:1 헥산/EtOAc)에 의해 목적하는 아미드(160)를 함유하는 분획(0.28g)을 수득하였고 이는 (159)의 대칭 무수물로 추정된다. 상기 물질을 다음 단계에 취하였다.
파트 E:
선행 단계에서 수득한 물질(0.28g)을 피리딘(20㎖) 및 TEA(2㎖)에 용해시키고 생성된 용액을 H2S로 포화시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 12시간동안 정치시키고 이어서 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 물질을 실리카(EtOAc)상에서 크로마토그래피시켜 순수한 중간체 티오아미드 0.13g을 수득하였다. 이어서 상기 물질을 실시예 1 파트 E에 개시된 바와 동일한 방식으로 가공하여 최종적으로 순수한 Boc 보호된 물질 0.07g을 수득하였다. 상기 물질을 TFA중에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켜 (161) 0.056g을 수득하였다.
실시예 40
하기 화합물(168)의 제조
파트 A:
(156)(1.25g, 5.5mmol), 에틸렌 글리콜(3.4g, 5.5mmol), TsOH(촉매량) 및 벤젠(25㎖)의 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 H20를 제거하면서 유지시켰다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 생성된 용액을 1N NaOH로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 크로마토그래피(5:1 헥산/EtOAc)에 의해 정제시켜 등명한 오일로서 (162) 1.15g(77%)을 수득하였다.
파트 B:
(162)(1.15g, 4.3mmol) 및 THF(15㎖)의 혼합물을 -78℃에서 t-BuLi(펜탄중의 1.7M 용액 6.3㎖, 10.7mmol)로 30분간 처리한 후에, CO2(g) 를 가하여 급냉시켰다. 상기 반응물을 실온으로 가온시킨 다음 H2O로 희석하고, 농 HCl로 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고 조 단리물을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고 벤질 알콜(0.58g, 5.4mmol), EDCI(1.02g, 5.4mmol) 및 DMAP(촉매량)로 처리하있다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 유지시키고 이어서 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피시켜 목적하는 생성물(163) 빚 벤질 알콜이 1:1 비로 함유된 분획(1.06g)을 수득하였다. 상기 물질은 다음 반응에 사용하기에 적합하였다.
파트 C:
상기 혼합물을 아세톤(20㎖)에 용해시키고 1N HCl(2㎖)로 처리하고 1시간동안 환류하에서 유지시켰다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 이어서 유기물질을 농축시켰다. 조 단리물을 THF에 용해시키고 -78℃에서 t-부틸 디에틸포스포노아세테이트(1.1g. 4.93mmol), NaH(오일중의 60% 분산액 0.1g, 4.93mmol) 및 THF(25㎖)의 혼합물에 가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온시키고 이어서 1시간동안 환류하에서 유지시켰다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 단리물을 실리카(2.5:1 헥산/EtOAc)상에서 정제시켜 올레핀 이성체의 혼합물로서 (164) 0.47g을 수득하였다.
파트 D:
EtOH중의 (164)(0.47g) 및 Pd/C(탄소상 10%, 0.47g)의 혼합물을 H2(벌룬) 대기하에서 2시간동안 유지시킨 다음 여과하고 농축시켜 본질적으로 순수한 (165) 0.29g을 수득하였다.
파트 E:
(165)(0.29g, 1.0mmol), p-시아노벤조산(0.12g, 1.0mmol), EDCI(0.28g,1.5mmol), DMAP(촉매량) 및 CH2Cl2(5㎖)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 밀폐된 튜브에서 유지시켰다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시키고 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피(80:1 CHCl3/THF)시켜 (166) 0.28g(69%)을 수득하였다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (166) 0.28g으로 출발하여 화합물(167)을 56% 수율로 제조하였다.
파트 G:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (167) 0.22g으로 출발하여 화합물(168)을 91% 수율로 제조하였다.
실시예 41
하기 화합물(177)의 제조
파트 A:
(169)(3.5g) 및 클라이슨(claison)의 알칼리(EtOH중의 NaOH)(75㎖)의 혼합물을 6시간동안 환류하에서 유지시키고 이어서 냉각시켰다. 혼합물을 1/2 부피로 농축시키고 남은 수성 물질을 농 HCl로 pH 7로 중화시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 추출하고 합한 추출물을 농축시켰다. 잔사를 THF/H2O(1:1; 20㎖)에 용해시키고 K2CO3(3.2g, 23mmol) 및 CBz 클로라이드(3.92g, 23mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간동안 고속 교반하고 이어서 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기물질을 농축시키고 조 잔사를 피리딘(10㎖)중의 Ac2O(5㎖)로 아실화시켰다. 2시간 후에, 상기 혼합물을 농축건조시키고 잔사를 크로마토그래피(3:1 헥산/EtOAc)시켜 순수한 (170) 6.42g을 수득하였다.
파트 B:
(170)(6.42g, 19.75mmol), NCPBA(4.27g, 24.69mmol) 및 CH2CI2(4O㎖)의 혼합물을 실온에서 15시간동안 유지시켰다. 이때, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3및 H2O로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시켰다. 조 물질을 아세톤(450㎖)에 용해시키고 NaI(4g)로 처리하였다. 생성된 용액을 환류하에서 4시간동안 유지시키고 이어서 냉각시켰다. 상기 혼합물을 농축시키고, EtOAc에 용해시기고, H2O로 세척하고 재농축시켰다. 이어서 상기 물질을 THF(290㎖) 중의 0.1N LiOH(290㎖)로 12시간동안 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 남은 유기 물질을 농축시켰다. 크로마토그래피(2:1 헥산/EtOAc)에 의해 (171) 3.58g을 수득하였다.
파트 C:
(171)(6.8g, 2.6mmol), TBSCl(0.43g, 2.9mmol), 이미다졸(0.21g, 3.2mmol) 및 DMF(5㎖)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시켜 본질적으로 순수한 TBS 에테르 물질을 수득하였다. 상기 물질(0.98g, 2.4mmol) 및 THF(10㎖)의 혼합물을 NaH(오일중의 60% 분산액 0.078, 2.6mmol)로 처리하고 1시간동안 정치시켰다. 이어서 상기 혼합물을 벤질브로마이드(0.45g, 2.6mmol) 및 Bu4Nl(촉매량)로 처리하고 1시간동안 정치시켰다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 이어서 유기 물질을 농축시켰다. 조 잔사를 THF에 용해시키고 TBAF(THF중의 1M 용액 2.9㎖, 2.9mmol)로 처리하였다. 실온에서 1시간 후에, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 물질을 실리카상에서 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)시켜 (172) 0.94g(95%)을 수득하였다.
파트 D:
(68)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 24, 파트 B)에 따라, (172) 0.43g으로 출발하여 화합물(173)을 80% 수율로 제조하였다.
파트 E:
EtOH(10㎖)중의 (173)(0.65g, 1.16mmol) 및 Pd/C(탄소상 10%, 0.65g)의 혼합물을 H2(벌룬) 대기하에서 2.5시간동안 유지시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 이어서 조 물질을 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, p-시아노벤조산(0.18g, 1.2mmol), EDCI(0.23g, 1.2mmol) 및 DMAP(촉매량)으로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 유지시키고 EtOAc로 희석하고 생성된 혼합물을 H2O로 세척하였고, 농축시키고 조 잔사를 실리카상에서 크로마토그래피(1:2 헥산/EtOAc)시켜 (175) 0.32g(71%)을 수득하였다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (175) 0.31g으로 출발하여 화합물(176)을 59% 수율로 제조하였다.
파트 G:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (176) 0.23g으로 출발하여 화합물(177)을 70% 수율로 제조하였다.
실시예 42
하기 화합물(186)의 제조
파트 A:
(178)(2.17g, 13.4mmol) 및 나트륨 글리옥실레이트(4.25g, 37.4mmol)의 혼합물에 1N NaOH(50㎖, 50mmol)를 가하였다. 상기 용액을 실온에서 4시간동안 교반하고, 농 HCl로 pH를 1로 조절하고, 5N HCl(200㎖)을 가하고 24시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 생성된 침전물을 수거하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시켜 고형물을 얻고 이를 상기 침전물과 합하여 추가의 정제없이 갈색 고체로서 (179) 3.02g(99%)을 수득하였다.
파트 B:
빙초산/H2O(2:1, 15㎖)중의 (179)(0.95g, 4.36mmol)의 교반 용액에 아연 분진(1.0g, 15.3mmol)을 가하였다. 혼합물을 2시간동안 가열환류시키고 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl, H2O 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 물질을 건조(MgS04)시키고 농축시켜 추가의 정제없이 갈색 고체로서 (180) 0.89g(93%)을 수득하였다.
파트 C:
(180)(0.88g, 4.0mmol)을 THF/EtOAc(1:4 25㎖)에 용해시키고 디페닐디아조메탄(0.97g, 5.0mmol)을 고체로서 가하고 적색 용액을 실온에서 5시간동안 교반한 다음 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시켰다. 조 단리물을 크로마토그래피(실리카겔, 230-400 메쉬, 톨루엔:EtOAc 구배)에 의해 정제시켜 갈색을 띤 고체로서 (181) 0.77g(50%)을 수득하였다.
파트 D:
DMF(20㎖)중의 (181)(0.77g, 2mmol) 용액에 K2CO3(0.276g, 2mmol)를 고체로서 가하였다. 실온에서 0.5시간동안 교반한 후에, α-브로모-p-톨루니트릴 (0.40g,2.0mmol)을 고체로서 가하고 상기 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 진공하에서 농축시켰다. 조 단리물을 크로마토그래피(실리카겔 예비 플레이트, 8:2 톨루엔:EtOAc)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 (184) 0.83g(83%)을 수득하였다.
파트 E:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 E)에 따라, (l84) 0.8g으로 출발하여 화합물(185)을 41% 수율로 제조하였다.
파트 F:
(6)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (185) 0.8g으로 출발하여 화합물(186)을 41% 수율로 제조하였다. MS(FD) m/e 355.
실시예 43
하기 화합물(190)의 제조
파트 A:
(2)(1.0g, 3.95mmol) 및 THF(20㎖)의 혼합물을 LiAlH4(0.30g, 7.9mmol)로 처리하고 환류하에서 2시간동안 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이어서 H2O 및 15% NaOH로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 수득된 조 물질을 피리딘(10㎖)에 용해시키고 메틸옥살릴클로라이드(0.38㎖, 4.3mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 유지시키고 이어서 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 실리카(3:1 헥산/EtOAc)상에서 정제시켜 (187) 0.65g을 수득하였다.
파트 B:
(187)(0.65g), Pd/C(탄소상 10%, 0.65g) 및 EtOH(10㎖)의 혼합물을 H2(벌룬) 대기하에서 2시간동안 유지시킨 다음 여과하고 농축시켰다. 상기 공정에 의해 본질적으로 순수한 (188) 0.45g을 수득하였다.
파트 C:
(188)(0.098g, 0.42mmol), NaH(오일중의 60% 분산액 0.018g, 0.46mmol) 및 THF(2㎖)의 혼합물을 0.5시간동안 교반 환류시키고 이어서 1-tBOC-4-(3-브로모프로필)피페리딘(0.141g, 0.42mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 8시간동안 환류시키고 이어서 EtOAc로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 단리물을 실리카(1.5:1 헥산/EtOAc)상에서 정제시켜 (189) 0.11g을 수득하였다.
파트 D:
(189)(0.11g, 0.25mmol), NaOH(0.02g, 0.5mmol) 및 EtOH(5㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 유지시키고 이어서 농축시켰다. 잔사를 H2O에 용해시키고 혼합물을 KHSO4로 pH4로 조절하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 추출물을 농축시켰다. 조 잔사를 TFA(5㎖)로 1시간동안 처리하고 이어서 농축시켰다. 잔사를 O.1N HCl에 용해시키고 동결건조시켜 (190) 0.051g을 수득하였다.
실시예 44
하기 화합물(193)의 제조
파트 A:
(188)(0.19g, 0.8mmol), NaH(오일중의 60% 분산액 0.021g, 0.89mmol) 및 THF(5㎖)의 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반시키고 이어서 α-브로모-p-톨로니트릴(0.17g, 0.89mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 8시간동안 환류시키고 이어서 EtOAc로 희석하고 H2O 로 세척하였다. 유기 물질을 농축시키고 조 잔사를 실리카(1:1 헥산/EtOAc)상에서 정제시켜 (191) 0.22g을 수득하였다.
파트 B:
(7)의 제조에 사용된 일반적인 방법(실시예 1, 파트 F)에 따라, (191) 0.22g으로 출발하여 화합물(192)을 44% 수율로 제조하였다.
파트 C:
(192)(0.12g, 0.27mmol), NaOH(0.22g, 0.55mmol), EtOH(5㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 유지시키고 이어서 농축시켰다. 잔사를 H2O에 용해시키고 생성된 용액을 KHSO4로 pH4로 조절하였다. 이어서 상기 용액을 동결건조시켰다. 상기와 같이 생성된 조 잔사를 MeOH로 추출하고 합한 추출물을 여과하고 농축시켰다. 단리된 물질을 TFA(5㎖)로 1시간동안 처리하고 이어서 농축시켰다. 상기 방식으로, (193) 0.05g을 단리시켰다.
분석 방법:
활성 혈소판 응집 억제제(PAI)인 화합물들의 확인은 생체외에서 CPIIb-IIIa 복합체에 대한 피브리노겐의 결합을 차단하는 화합물이 또한 생체내에서 인간 혈소판의 트롬빈 또는 ADP-유발된 응집 및 혈소판-혈전의 형성을 억제할수 있음이 관찰됨으로써 가능하다. 이러한 관찰은 피브리노겐-GPIIb-IIIa 상호작용을 방해하는 상기 시험 물질의 능력을 평가함으로써 강력한 PAI를 수득하는 기준을 제공한다.
하기 분석 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 평가하였다.
1. ELISA IIb-IIIa 분석:
하기 분석에서, GP IIb-IIIa을 문헌[Fitzgerald, L.A., et al.,Anal Biochem(1985)151:169-177](상기 문헌의 개시내용은 본 원에 참고로 인용되어 있다)에 개시된 방법에 의해 정제된 형태로 제조한다. GP IIb-IIIa을 미세적정 플레이트상에 도포한다. 이어서 상기 도포된 지지체를 피브리노겐 및 시험 물질과 접촉시키고 고정된 GPIIb-IIIa에 피브리노겐이 최대로 결합되기에 충분한 시간동안 배양시킨다. 피브리노겐은 전형적으로 약 5 내지 50nM의 농도로 제공되며 시험 물질은 경우에 따라 일련의 희석물로 가할수 있다. 전형적인 배양은 25℃에서 2 내지 4시간 동안 수행하며, 이때 시간과 온도는 상호종속적이다.
배양후에, 상기 피브리노겐 및 시험 물질을 함유하는 용액을 회수하고 CP IIb-IIIa에 결합된 피브리노겐을 정량분석하여 상기 피브리노겐의 결합 수준을 측정한다. 임의의 적합한 검출 방법이 사용될 수도 있지만, 편의상 예를들어 비오틴화된 표지를 사용하여 표지된 피브리노겐을 사용한다. 상기와 같은 방법은 당해 분야에 잘 공지되어있다.
A. 분석에 대한 설명-플레이트 분석
정제된 혈소판 GP IIb-IIIa 수용체를 문헌[Fitzgerald, L.A., et al.,Anal Biochem(l985)151:169-177]에 개시된 바와 같이 제조하였다. 비트로넥틴 수용체는 문헌[Smith, J.W., J.Biol Chem(1988)263:18726-18731]에 개시된 바와 같이 제조하였다. 정제후에, 상기 수용체들을 O.1 내지 1.0mg/㎖ 농도의 0.1% 트리톤 X-100에 보관하였다.
상기 수용체들을 20mM 트리스-HCl, 150mM NaCl, 1mM CaCl2용액(pH 7.4)으로 1:200으로 희석하여 트리톤 X-100의 농도를 그의 임계마이셀 농도이하로 감소시키고 각각의 96-웰 평저 ELISA 플레이트(Linbro EIA-Plus, Flow Laboratories)의 웰에 가한 후에 상기 웰에 코팅시켰다. 상기 웰들을 모두 4℃에서 밤새 배양한다음 감압건조시켰다. 추가의 부위들을 30℃에시 2시간동안 상기 완충액중의 35mg/㎖의 농도로 소 혈청 알부민(BSA)을 가하여 보호함으로써 비특이적인 결합을 방지하였다. 이어서 상기 웰들을 결합 완충액(50nM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 2mM CaCl2, 1mg/㎖ BSA)으로 1회 세척하였다.
상응하는 리간드(피브리노겐, 폰 윌리브랜드 인자 또는 비트로넥틴)를 시판하는 시약 및 표준 프로토콜을 사용하여 비오틴에 결합시켰다. 표지된 리간드를 최종 농도 10nM(100㎕/웰)로 상기 수용체-코팅된 웰에 가하고 시험 샘플의 존재 또는 부재하에 25℃에서 3시간동안 배양하였다. 배양후에, 상기 웰들을 감압건조시키고 결합된 리간드를 정량분석하였다.
상기 결합된 단백질은 알칼리 포스파타제에 결합된 항비오틴항체를 가한다음 기질(p-니트로페닐 포스페이트)을 가하고 405nM에서 각웰의 흡광도를 측정함으로써 검출하였다. 수용체에 대한 리간드의 결합을 억제하는 시험 샘플들과 함께 배양시킨 웰에서 발색이 감소되는 것으로 나타났다.
2. 혈소판 응집 분석
상술한 ELISA IIb-IIIa 분석이외에, 응집-인간/PRP/ADP 분석이 치료 화합물을 평가하는데 유용하다.
혈소판 풍부 혈장을 상기 화합물에 의한 혈소판 응집의 억제를 측정하는데 사용하기 위해 건강한 인간 자원자에게서 얻었다. 2-주사기 기법을 사용하여 21게이지 버터플라이 캐뉼라를 통해 1/10 분량의 10% 시트르산 삼나트륨내로 채혈하였다.
시트르산 처리된 완전 혈액을 실온에서 100xg에서 15분간 원심분리시켜 혈소판 풍부 혈장을 제조하였다. 상기 혈소판 풍부 혈장은 대략 200 내지 400,000 혈소판/㎕를 함유하였다.
시트르산 처리된 완전 혈액을 12,000xg에서 2분간 원심분리시켜 혈소판 풍부 혈장을 제조하였다.
혈소판 응집을 제조자의 지시에 따라 4-채널 혈소판 응집 프로파일러(PAP-4, Biodata, Hatboro, PA)에서 분석하였다. 교반된 인간 혈소판 풍부 혈장에 다양한 양의 아데노신 디포스페이트(ADP)를 가함으로써 혈소판 응집의 억제를 조사하였다. 구체적으로, 상기 인간혈소판 풍부 혈장을, 각종 응집제, 가장 대개는 ADP 5μM, 및 또한 콜라겐 1㎍/㎖, U46619 1μM 및 혈소판 활성 인자 0.3μM을 가하기 전에37℃에서 1분간 시험한 화합물과 함께 배양하였다.
약학 조성물
본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물을 정제, 캡슐, 액제, 유화제 또는 현탁제의 형태로 경구투여하거나, 스프레이와 같은 흡입액제 또는 고형 입자의 형태로 투여하거나, 경피 패치와 같은 응용물에 의해 피부를 통해 투여하거나, 또는 예를들어 좌제의 형태로 직장 투여할수 있다. 또한, 예를들어 주사액제의 형태로 비경구 투여할수도 있다.
정제는 활성 성분("활성 성분"이란 본 발명의 일반식(I)에 따른 하나이상의 화합물이다)을 약학적으로 불활성의 무기 또는 유기 담체, 희석제 및/또는 부형제와 혼합함으로써 제조한다. 상기 정제에 사용할수 있는 부형제의 예로 락토오즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대해 적합한 부형제의 예로 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 및 액체 폴리올이 있다.
액제 및 시럽에 대해 적합한 부형제의 예로 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당 및 글루코즈가 있다.
주사액제에 대해 적합한 부형제의 예로 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이 있다.
상기 약품은 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 완충제, 코팅제 및 산화방지제를 또한 함유할수 있다.
비경구 주입을 위한 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 액제, 분산제, 현탁제 또는 유화제 뿐 아니라, 사용직전에 멸균 주사액제 또는 분산제내로 재조정되는 멸균 분말을 포함한다.
활성 성분은 또한 미소캡슐에 싸인 형태로 제조될수 있다.
활성 성분을 사용한 전형적인 제형을 하기에 개시한다:
제형예 1
경질 젤라틴 캡슐을 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
(mg/캡슐)
활성 성분 250.0
전분 305.0
스테아르산 마그네슘 5.0
상기 성분들을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 560mg 함량으로 충전시킨다.
제형예 2
정제를 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
(mg/정제)
활성 성분 250,0
미정질 셀룰로즈 400.0
콜로이드성 이산화 규소 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분들을 혼합하고 압착시켜 각각 665mg 중량의 정제들을 제조한다.
제형예 3
건조 분말 흡입용 제형을 하기 성분들을 사용하여 제조한다:
(중량%)
활성 성분 5
락토오즈 95
상기 활성 혼합물을 락토오즈와 혼합하고 상기 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 가한다.
제형예 4
각각 60mg의 활성 성분들을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
(mg)
활성 성분 60.0
전분 45.0
미정질 셀룰로즈 35.0
폴리비닐피롤리돈
(수중 10% 용액으로서) 4.0
나트륨 카복시메틸 전분 4.5
스테아르산 마그네슘 0.5
활석 1.0
총합 150.0
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 20번 메쉬 U.S.체에 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이어서 이를 16 메쉬 U.S.체에 통과시킨다. 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고 16 메쉬 U.S.체에 통과시킨다. 이어서 30 메쉬 U.S.체에 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 상기 과립에 가한다음 혼합한 후에, 정제 기계상에서 압착시켜 각각 중량 150mg의 정제를 수득한다.
제형예 5
각각 80mg의 약제를 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
(mg)
활성 성분 80.0
전분 109.0
스테아르산 마그네슘 1.0
총합 190.0
활성 성분, 전분, 스테아르산 마그네슘 및 셀룰로즈를 20번 메쉬 U.S.체에 통과시켜 혼합하고 190mg, 함량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
제형예 6
각각 225mg의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:
활성 성분 225mg
포화 지방산 글리세라이드를 2000mg이 되도록 가함
활성 성분을 60번 U.S.체에 통과시키고 최소 필요열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서 상기 혼합물을 공칭 2.0g 용량의 좌제 금형에 붓고 냉각시킨다.
제형예 7
투여량 5.0㎖당 각각 약제 50mg을 함유하는 현탁제를 하기와 같이 제조한다:
활성 성분 50.0mg
크산탄 검 4.0mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈(11%)
미정질 셀룰로즈(89%) 50.0mg
슈크로즈 1.75g
나트륨 벤조에이트 10.0mg
풍미제 적당량
착색제 적당량
정제수를 가하여 5.0㎖이 되도록 함
약제, 슈크로즈 및 크산탄 검을 혼합하고, 10번 메쉬 U.S.체에 통과시키고, 이어서 미리 제조한 수중의 미정질 셀룰로즈 및 나트륨카복시메틸 셀룰로즈 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 풍미제, 및 착색제를 상기 물의 일부로 희석하고 교반하면서 가한다. 이어서 충분량의 물을 가하여 필요한 분량을 얻는다.
제형예 8
각각 150mg의 약제를 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
(mg)
활성 성분 150.0
전분 407.0
스테아르산 마그네슘 3.0
총합 560.0
활성 성분, 전분, 스테아르산 마그네슘 및 셀룰로즈를 20번 메쉬 U.S.체에 통과시켜 혼합하고 560mg 함량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
치료 방법
본 발명은 포유동물 또는 인간에게 치료학적 유효량의 본 발명 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물, 특히 인간 혈전증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 혈소판 응집 억제제는 혈전형성을 방지하는데 치료학적으로 유용하다. 상기와 같은 치료에 대한 적응증에는 즉상동맥경화증 및 동맥경화증, 급성 심근 경색증, 만성 불안정성 협심증, 일시적인 빈혈성 발작, 말초 혈간 질환, 동맥 혈전증, 자간전증, 색전증, 혈관성형술에 따른 재발협착증 및/또는 혈전증, 경동맥의동맥내절제, 혈관 이식편 및 만성 심혈관 장치(예: "체외 순환장치"인 체내 카테터 또는 문합)의 문합이 있으나, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 증상들은 혈관벽상의 혈소판 활성화에 의해 개시되는 것으로 여겨지는 다양한 협착성 및 폐색성 혈관 질환을 나타낸다.
PAI는 불안정한 협심증 및 동맥 색전증 또는 혈전증에서 동맥 혈전 형성의 예방 또는 혈전 성장 정지 뿐만아니라, 심근 경색증(MI) 및 심벽혈전 형성 후 MI의 치료 또는 예방에 사용할수 있다. 뇌-관련질환에 대해서, 일시적 빈혈성 발작의 치료 또는 예방, 및 혈전성 발작 또는 발작 발전의 치료가 포함된다.
PAI를 또한 신장 투석, 심폐 우회경로, 혈액환류 및 혈장분리 반출법의 개선을 비롯한, 혈소판 응집, 전색, 또는 체외 순환기의 소모성 질환의 예방에 사용할수도 있다.
PAI는 혈소판 응집, 전색, 또는 혈관내 장치와 관련된 소모성 질환을 예방하고, 상기를 투여하여 대동맥내 벌룬 펌프, 심실 보조 장치 및 동맥 카테터의 이용성을 개선시킨다.
PAI는 또한 심(deep)정맥 혈전증, IVC, 신정맥 또는 문정맥 혈전증, 및 폐정맥 혈전증과 같은 정맥성 혈전증의 치료 또는 예방에 유용할 것이다.
혈전성 혈소판 감소 자반증과 같은 혈소판 소모성 질환을 포함한 다양한 질병등이 또한 치료가능하다.
또한, 본 발명의 PAI를 혈소판 응집의 억제를 필요로하는 다수의 비치료적인 용도에 사용할수도 있다. 예를들어, 제시된 보관시간, 보관 조건, 보관된 물질의최종 용도등에 따라 다양한 충분량의 상기 화합물을 가함으로써 개선된 혈소판 및 완전 혈액의 보관이 이루어질 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물을 약학 제형의 형태로 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물을 경우에 따라 적합한 투여 단위로 경구, 비경구, 국소, 직장등으로 투여할수 있다.
본 원에 사용된 비경구란 용어에는 피하, 정맥내, 동맥내, 주사 또는 주입 기법이 비제한 적으로 포함된다. "국소적으로"란 용어는 직장 투여 및 흡입 스프레이 뿐아니라, 피부, 및 구강 및 비내 점막의 보다 통상적인 경로를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에서 활성 성분의 실제적인 투여 수준은 특정 환자에게 바람직한 치료 반응을 얻기에 유효한 양의 활성 화합물(들)이 투여되도록 변화시킬수도 있다.
선택되는 투여 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료하려는 상태의 중증도 및 치료하려는 환자의 상태 및 이전의 의료 병력에 따를 것이다. 그러나, 목적하는 치료 효과를 얻기에 필요한 수준보다 적은 수준으로 상기 화합물을 투여하기 시작하고 상기 효과가 얻어질때 까지 상기 투여량을 점진적으로 증가시키는 것은 당해 분야의 기술 범위내에 있다. 경우에 따라, 유효한 1일 투여량을 투여를 목적으로 수의 용량으로 분할할수도 있다. 예를들어 하루에 2회 내지 4회로 나누어 투여할수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자의 특정 투여량은 체중, 일반적인 건강, 투여식, 투여 시간 및 경로, 및 기티 약물과 치료하려는 특정 질병의 중증도에 따르는 것이 바람직할 것이다.
치료학적 투여 범위는 하루에 약 0.01 내지 약 10,000mg, 바람직하게 1 내지300mg이다.
본 발명의 다수의 변화 및 변경을 당해 분야의 숙련가에게 명백한 바와 같이 본 발명의 범위로 부터 이탈하지 않고 수행할수 있다. 본 원에 개시된 특정 실시태양을 단지 실시예에 의해서 제공하며, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (4)

  1. 2개의 융합된 6원 고리 A 및 B로 형성된 핵을 갖는 하기 일반식 (1)의 이환 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 아미드 또는 에스테르 유도체;
    상기식에서,
    고리 A 및 B의 이환 핵이 하기 구조식 (a), (c), (q) 및 (r)로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R3은 하기 구조식으로 이루어진 그룹에서 선택되는 산성 그룹이고;
    n은 2 내지 6의 수이고;
    R0은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 및 = ○ 중에서 선택되고;
    m은 2 내지 6의 수이고;
    R10은 H이고;
    연결 그룹 -(L)-은 결합, 또는 탄소, 질소, 황 및 산소로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 내지 10개의 원자를 갖는 2가의 치환되거나 비치환된 쇄이고;
    Q는 피페리딜, 아미디노-치환된 페닐 및 구아니디노-치환된 페닐 (여기서, 페닐 고리는 비치환되거나 할로겐으로 치환됨)로 이루어진 그룹에서 선택되는 염기성 라디칼을 포함하는 유기 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 연결 그룹 -(L)-이 하기 구조식으로 나타낸 그룹에서 선택되는 화합물.
  3. 2개의 융합된 6원 고리 A 및 B로 형성된 핵울 갖는 하기 일반식 (II)의 이환 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 아미드 또는 에스테르 유도체.
    상기식에서,
    고리 A 및 B의 이환 핵이 하기 구조식 (a), (c), (q) 및 (r)로 이루어진 그룹에서 선택되고;
    R3은 하기 구조식으로 이루어진 그룹에서 선택되는 산성 그룹이고;
    n은 2 내지 6의 수이고;
    R0은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 및 =○ 중에서 선택되고;
    m은 2 내지 6의 수이고;
    R10은 H이고;
    연결 그룹 -(L)-은 결합, 또는 탄소, 질소, 황 및 산소로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 내지 10개의 원자를 갖는 2가의 치환되거나 비치환된 쇄이고;
    D는 D1, D2, D3, D4, D5및 D6원자가 탄소인 6원 고리이고;
    Q1은 아미디노 및 구아니디노로 이루어진 그룹에서 선택되는 염기성 라디칼이고;
    w는 1 내지 3의 정수이고;
    R20은 H 또는 할로겐이고;
    p는 4 내지 8의 정수이다.
  4. 활성 성분으로서 제1,2 또는 3항에 청구된 일반식(I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 아미드 또는 에스테르 유도체와 함께, 하나이상의 이들의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 혈전형성성 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물.
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