JPH10265469A - クロマン誘導体および血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたＰＡＦアンタゴニスト活性を発揮する
新規なクロマン誘導体を提供すること。並びにクロマン
誘導体を有効成分とする血小板凝集抑制剤を提供するこ
と。 【解決手段】 一般式（１）で表されるクロマン誘導体
を提供する。 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜２２の脂肪族
アシル基。Ｒ²、Ｒ³のいずれか一方は水素原子であり他
方は環状アミド基またはイソプロピルアミノ基またはチ
グリルオキシ基。Ｒ⁴、Ｒ⁵のいずれか一方は水素原子で
あり他方は水酸基または環状アミド基またはイソプロピ
ルアミノ基またはチグリルオキシ基である。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なクロマン誘導
体、ならびにこのクロマン誘導体を有効成分とする薬剤
であって、血小板活性化因子アンタゴニストとして作用
する血小板凝集抑制剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】血小板活性化因子（以下ＰＡＦと略す）
が１９７２年にＢｅｎｖｅｎｉｓｔｅらによって発見さ
れ、また１９７９年にその構造が下記式（４）で表され
るアルキルリゾリン脂質であることが見出されて以来、
ＰＡＦについて多くの研究がなされてきた。

【化４】

【０００３】これまでの研究により、ＰＡＦは生体内で
好中球、好塩基球、単球、血管内皮細胞等、種々のＰＡ
Ｆ産生細胞に刺激が加わることで生じ、標的細胞表面の
ＰＡＦ受容体に認識された結果、血小板を始め、種々の
細胞を活性化する働きを持つことが明らかとなった。現
在では、ＰＡＦ受容体としてヒト白血球（Ｊ．Ｂｉｏ
ｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６，２０４００〜２０４０５，１
９９１）およびモルモット肺（Ｎａｔｕｒｅ，３４９，
３４２〜３４６，１９９１）に由来する膜蛋白質が同定
され、いずれもアミノ酸ユニット３４２個よりなる７回
膜貫通型のＧ蛋白共役受容体であることが明らかにされ
ており、ＰＡＦの働きが分子レベルで解明されつつあ
る。

【０００４】また、ＰＡＦの主な生理作用としては、血
小板活性化、気管支等の平滑筋収縮、血管透過性亢進お
よび好中球、単球、マクロファージ、好酸球等の遊走、
活性化等が知られる他、血圧降下、潰瘍形成および妊娠
の成立と分娩等に対する副次的関与なども判明してい
る。更に近年、ＰＡＦが、従来知られるより広い生理作
用を仲介していることが判り、喘息をはじめ、成人性呼
吸窮迫症候群、関節炎、心・血管系の種々の疾患、糸球
体腎炎、虚血性腸管壊死、膵炎、潰瘍、心筋虚血、脳虚
血、移植に対する拒絶反応、寒冷蕁麻疹、アナフィラキ
シーや敗血症によるショック等、臨床上重大な種々の疾
患にも関与していると報告されている（Ｍｅｄ．Ｒｅ
ｓ．Ｒｅｖ．，１０，３５１〜３７０，１９９０）。

【０００５】このようにＰＡＦは生体内で多様な役割を
担っているので、ＰＡＦの作用に対する拮抗薬、もしく
は遮断薬は、種々の疾患に対して医薬品として役立つこ
とが期待されており、これまでにもＰＡＦ拮抗剤として
下記のＰＡＦ構造類縁拮抗剤（ＣＶ−３９８８、ＯＮＯ
−６２４０）、低分子合成拮抗剤（Ｌ６５２，７３１、
Ｅｔｉｚｏｌａｍ、ＷＥＢ２０８６）、天然物由来拮抗
剤（Ｋａｄｓｕｒｅｎｏｎｅ、ＢＮ５２０２１）

【化５】 などが開発されている。

【０００６】これに対して最近発明者らは、生薬の白花
前胡（Ｐｅｕｃｅｄａｎｕｍ ｐｒａｅｒｕｐｔｏｒｕ
ｍ Ｄｕｕｎ）から抽出したケイラクトン化合物のプラ
エルプトリンＡ、プラエルプトリンＢ、およびこれらの
誘導体がＰＡＦアンタゴニスト活性を持つことを見いだ
し、報告している（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．，４３，８５９〜８４７，１９９５）。しかし、こ
れら従来開発中のＰＡＦアンタゴニストの医薬としての
可能性は依然として未知数であり、ＰＡＦアンタゴニス
ト作用を利用した治療薬の実現のために、更に新規な構
造を持つＰＡＦアンタゴニストを合成し、評価する事が
急務となっていた。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の第一の目的
は、優れたＰＡＦアンタゴニスト活性を発揮する新規な
クロマン誘導体を提供することにある。また本発明の第
二の目的は、クロマン誘導体を有効成分とする血小板凝
集抑制剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＰＡＦア
ンタゴニストであるケイラクトン化合物骨格中のクロマ
ン骨格に注目し、特定の置換基を有するクロマン誘導体
がＰＡＦアンタゴニストとして有用であると考え、新規
なクロマン誘導体を合成した。このクロマン誘導体につ
いて、ＰＡＦによる血小板凝集作用に対する阻害活性を
指標に、ＰＡＦアンタゴニスト活性を評価することによ
り、優れたＰＡＦアンタゴニスト活性を有する新規なク
ロマン誘導体を見いだし、本発明を完成した。すなわち
本発明は一般式（１）で表されるクロマン誘導体であ
る。

【化６】 ［式中、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜２２の脂肪族
アシル基。Ｒ²、Ｒ³のいずれか一方は水素原子であり他
方は環状アミド基またはイソプロピルアミノ基または下
記一般式（２）

【化７】 （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷のいずれか一方は水素原子であり他方
はメチル基である。）のうちいずれか一つで表される基
である。Ｒ⁴、Ｒ⁵のいずれか一方は水素原子であり他方
は水酸基または環状アミド基またはイソプロピルアミノ
基または下記一般式（３）

【化８】 （式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹のいずれか一方は水素原子であり他方
はメチル基である。）で表される基である。］ また、本発明は一般式（１）のクロマン誘導体を用いた
血小板活性化因子アンタゴニスト、並びに血小板凝集抑
制剤である。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明における、一般式（１）の
Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜２２の脂肪族アシル基
を示す。炭素数１〜２２の脂肪族アシル基としては、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロ
イル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル
基、ステアロイル基、アクリロイル基、プロピオロイル
基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノ
イル基、オレオイル基、エライドイル基等のアシル基な
どが好ましく例示される。これらの脂肪族アシル基のう
ち、化合物の扱い易さの点からは直鎖または分岐鎖飽和
脂肪族アシル基がより好ましく、更には直鎖飽和脂肪族
アシル基が好ましい。また化合物の親水疎水性バランス
を考慮すればアセチル基が最も好ましい。

【００１０】一般式（１）のＲ²、Ｒ³は、いずれか一方
が水素原子であり、他方は環状アミド基またはイソプロ
ピルアミノ基または一般式（２）のうち何れか一つの基
を示す。前記記載の環状アミド基としては２−オキソピ
ロリジン−１−イル基、２−オキソピリジン−１−イル
基等が好ましく例示される。また前記一般式（２）のＲ
⁶、Ｒ⁷は、いずれか一方が水素原子であり他方はメチル
基を示す。一般式（１）のＲ⁴、Ｒ⁵は、いずれか一方が
水素原子であり他方は水酸基または環状アミド基または
イソプロピルアミノ基または一般式（３）のうち何れか
一つの基を示す。前記記載の環状アミド基としては２−
オキソピロリジン−１−イル基、２−オキソピリジン−
１−イル基等が好ましく例示される。また前記一般式
（３）のＲ⁸、Ｒ⁹は、いずれか一方が水素原子であり他
方はメチル基を示す。このうち、一般式（１）のクロマ
ン誘導体のＲ¹がアセチル基であり、Ｒ²もしくはＲ³が
２−オキソピロリジン−１−イル基でありさらにＲ⁴も
しくはＲ⁵が一般式（３）の基で、Ｒ⁸が水素原子、Ｒ⁹
がメチル基であるものがＰＡＦアンタゴニスト活性に優
れていると考えられるため特に好ましく例示されるが、
血小板凝集抑制剤などの医薬品として使用する場合には
一般式（１）に示される化合物であれば、特に限定され
ない。

【００１１】本発明のクロマン誘導体は、既知の合成方
法を適宜組み合わせることにより合成できる。本発明の
クロマン誘導体を合成するには、例えばフェノールを原
料に、Ｔａｙｌｏｒらの方法によりエーテル体を得、こ
れをＮ，Ｎ−ジメチルアニリンにて閉環させ２，２−ジ
メチル−２Ｈ−クロメンとする。これを例えばｍ−クロ
ロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）で直接エポキシ化するか、
あるいはＮ−ブロモスクシンイミドで処理しハロヒドリ
ンを経由して水酸化ナトリウムでエポキシ化することに
よりエポキシド体を得、これに定法にて環状アミド基ま
たはイソプロピルアミン基を導入することにより、クロ
マン骨格の４位に環状アミド基またはイソプロピルアミ
ン基を持つクロマン誘導体が得られる。さらに続けて３
位の水酸基をアシル化し、チグリル酸無水物を反応させ
チグリル体を得る事もできる。また２，２−ジメチル−
２Ｈ−クロメンの段階で四酸化オスミウムを反応させ、
３位と４位を水酸基とし、この水酸基を定法によりチグ
リル酸無水物で処理すれば、クロマン骨格の３位と４位
にチグリル酸基を導入したチグリル体を得る事も容易で
ある。またクロマン骨格の６位にアシル基が導入された
クロマン誘導体を合成するには、原料としてフェノール
のｐ位にアシル基が導入されたものを用いればよい。

【００１２】このような方法を利用して得られるクロマ
ン誘導体は、抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの
従来既知の方法により単離、精製することができる。ま
た選択的結晶化や異性化カラムなどを用いて、光学異性
体や立体異性体を分離することもできる。

【００１３】本発明の血小板凝集抑制剤は、前記、一般
式（１）で表されるクロマン誘導体を有効成分として含
有するものである。本発明の血小板凝集抑制剤は、ＰＡ
Ｆアンタゴニストとして働くことにより、ＰＡＦによる
血小板凝集を抑制する他、喘息をはじめ、成人性呼吸窮
迫症候群、関節炎、心・血管系の種々の疾患、糸球体腎
炎、虚血性腸管壊死、膵炎、潰瘍、心筋虚血、脳虚血、
移植に対する拒絶反応、寒冷蕁麻疹、アナフィラキシー
や敗血症によるショックなど、ＰＡＦが直接的あるいは
間接的に関与する種々の疾患の予防または治療に対して
有効である。

【００１４】本発明の血小板凝集抑制剤は、一般式
（１）で表されるクロマン誘導体をそれ自体公知の薬理
的に許容される担体、賦形剤、崩壊剤、矯正剤、増量
剤、希釈剤、溶解補助剤などと混合し、公知の方法に従
って医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散
剤、粉末剤、丸剤、溶剤、ドリンク剤、注射剤、点滴
剤、座剤などの形態に製剤化することができる。このよ
うな製剤は経口的もしくは非経口的に投与することがで
きる。

【００１５】投与量は投与対象、投与経路、症状などに
よっても異なるが、経口的に投与する場合、一般式
（１）で表されるクロマン誘導体として通常１回量とし
て約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約
０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜３回程度投与
する。また、非経口的に投与する場合、例えば座剤では
一般式（１）で表されるクロマン誘導体として約０．０
５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１〜２回投与する。また
油性製剤の注射剤においては、一般式（１）で表される
クロマン誘導体として約０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ体重
を１日１〜２回投与することが好ましい。

【００１６】

【実施例】本発明を実施例を用いて更に詳細に説明す
る。以下に、実施例１の合成経路を反応スキームで示
す。

【化９】 尚、以下の実施例１−１及び１−２に於ける各化合物の
アルファベット（ａ）〜（ｈ）は、反応スキーム中のア
ルファベットが付された構造式にそれぞれ対応してい
る。

【００１７】実施例１−１ 本発明化合物である（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル
−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１
−イル）クロマン−３−オール及び（±）−ｔｒａｎｓ
−６−アセチル−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ
ピロリジン−１−イル）−３−チグリルオキシクロマン
を下記の［１］〜［６］の工程により合成した。 ［１］４−（１，１−ジメチル−２−プロピニロキシ）
アセトフェノン（ａ）の合成 ｐ−ヒドロキシアセトフェノン５．６ｇ（４１．２ｍｍ
ｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２３７．８ｍＬ
に溶かし、６０％水素化ナトリウム４．８ｇ（０．２ｍ
ｏｌ）を冷却下窒素気流中で加えて室温で３０分撹拌
後、３−クロロ−３−メトキシ−１−ブチン９．４ｇ
（９１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
５．６ｍＬに溶かした溶液を加え、室温で２時間撹拌し
た。反応液を氷水に加え、濃塩酸で酸性とした後、酢酸
エチルで抽出した。この酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）に付し、薄層クロマトグラフで単一ス
ポットを示した溶出画分を濃縮して、燈色油状の４−
（１，１−ジメチル−２−プロピニロキシ）アセトフェ
ノン（ａ）６．８ｇ（収率８１．９％）を得た。

【００１８】ＩＲ（ν（ｃｍ^-1），ｎｕｊｏｌ）：２２
５０，１６７０，１６００，１５００ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．７０
（６Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．５６（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），２．６２（１Ｈ，ｓ，ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ
Ｈ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．９２（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析ｍ／ｚ：理論値２０２．０９９４（Ｃ
₁₃Ｈ₁₄Ｏ₂），実測値２０２．１０２０

【００１９】［２］６−アセチル−２，２−ジメチル−
２Ｈ−クロメン（ｂ）の合成 ４−（１，１−ジメチル−２−プロピニロキシ）アセト
フェノン（ａ）６．８ｇ（３３．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ
−ジメチルアニリン１７０ｍＬに溶かし、４０分間環流
した。反応液に氷水を加え、１０％塩酸で酸性とし、酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチルを１０％塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）に付し、薄層クロマトグラフで単一スポッ
トを示した溶出画分を濃縮して、燈色油状の６−アセチ
ル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン（ｂ）５．６ｇ
（収率８２．７％）を得た。

【００２０】ＩＲ（ν（ｃｍ^-1），ｌｉｑ．）：１６７
０，１６４０，１５７０，１４９５¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．４６
（６Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．５３（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈz，ｏｌｅｆ
ｉｎｉｃ Ｈ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．７５
（１Ｈ，ｄｄ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析ｍ／ｚ：理論値２０２．０９９４（Ｃ
₁₃Ｈ₁₄Ｏ₂），実測値２０２．１００５

【００２１】［３］（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル
−３−ブロモ−２，２−ジメチルクロマン−４−オール
（ｃ）の合成 ６−アセチル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
（ｂ）２００ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）をジメチルスル
ホキシド３ｍＬに溶かし、蒸留水０．０４６ｍＬを加
え、５分間撹拌した。さらに、再結晶したＮ−ブロモス
クシンイミド３５２ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を少量づ
つ加えて２０分間撹拌した。反応液に水を加え、エーテ
ル抽出を行った。エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。残さをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）に付し、溶出する結晶性部分をエーテルか
ら再結晶し、（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−３−
ブロモ−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（ｃ）
の無色プリズム状結晶２４６ｍｇ（８３．６％）を得
た。

【００２２】融点:１１８〜１２０℃ ＩＲ（ν（ｃｍ^-1），ＫＢｒ）：３３３５，１６８０，
１６０９，１５７６，１４９１¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．４４
（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），１．６３（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），２．５６（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．７５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，−ＯＨ），４．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），６．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），
７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ａｒｏｍａｔ
ｉｃ Ｈ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．
２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析ｍ／ｚ：理論値２９８．０２０２（Ｃ
₁₃Ｈ₁₅Ｏ₃ ⁸¹Ｂｒ），実測値３００．０１７９

【００２３】［４］（±）−６−アセチル−３，４−エ
ポキシ−２，２−ジメチルクロマン（ｄ）の合成 （±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−３−ブロモ−２，
２−ジメチルクロマン−４−オール（ｃ）２００ｍｇ
（０．６７ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬに溶かし、
蒸留水８ｍＬと水酸化ナトリウム２９．５ｍｇ（０．７
４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液
に氷水を加え、エーテル抽出した。エーテル層を水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、薄層クロマトグ
ラフで単一スポットを示した溶出画分を濃縮して、無色
油状の（±）−６−アセチル−３，４−エポキシ−２，
２−ジメチルクロマン（ｄ）１３９．７ｍｇ（９５．６
％）を得た。

【００２４】ＩＲ（ν（ｃｍ^-1），ｌｉｑ．）：１６７
８，１６１１，１５８０，１４９７¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．２９
（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），１．６０（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），２．５６（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），３．５３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），３．
９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ
Ｈ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，
ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），７．８７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ａｒｏ
ｍａｔｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析ｍ／ｚ：理論値２１８．０９４３（Ｃ
₁₃Ｈ₁₄Ｏ₃），実測値２１８．０９６６

【００２５】［５］（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル
−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１
−イル）クロマン−３−オール（ｅ）の合成 ジメチルスルホキシド１ｍＬに２−ピロリドン１９．６
ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流中で撹拌し
ながら、６０％水素化ナトリウム９．２ｍｇ（０．３８
ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、さらに（±）−６
−アセチル−３，４−エポキシ−２，２−ジメチルクロ
マン（ｄ）４９．３ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えて
６．５時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチル
抽出を行った。酢酸エチル層を水と飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。残さ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢
酸エチル）に付し、溶出した結晶性部分をエーテル−ヘ
キサンで再結晶し、（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル
−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１
−イル）クロマン−３−オール（ｅ）の無色プリズム状
結晶３３．１ｍｇ（５１．６％）を得た。

【００２６】融点:２２２〜２２６℃ ＩＲ（ν（ｃｍ^-1），ＫＢｒ）：３３８５，１６５１，
１６０５，１５７６，１４８９¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．３０
（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），１．５４（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），２．０１〜２．３１（２Ｈ，ｍ，ｍｅｔｈｙｌｅ
ｎｅ Ｈ），２．５２（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．５２
〜２．７０（２Ｈ，ｍ，ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｈ），
２．９７〜３．３４（２Ｈ，ｍ，ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ
Ｈ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，−Ｏ
Ｈ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．２Ｈ
ｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１０．２Ｈｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），６．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），
７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉ
ｃ Ｈ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ａｒ
ｏｍａｔｉｃＨ） 質量分析（ＣＩ）ｍ／ｚ（％）：３０４（Ｍ⁺＋１）

【００２７】上記結果から、下記式（５）で表される
（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）クロマン−
３−オールが得られたことを確認した。

【化１０】

【００２８】［６］（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル
−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１
−イル）３−チグリルオキシクロマン（ｆ）の合成 （±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）クロマン−
３−オール（ｅ）３１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）とチグ
リン酸無水物７３ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）をピリジン
２ｍＬに溶かし、さらにジメチルアミノピリジン１２ｍ
ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩撹拌し
た。反応液に氷水を加え、過剰なチグリン酸無水物を分
解した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％塩酸、水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濃縮した。
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）に付し、溶出する
結晶性部分をエーテル−クロロホルムから再結晶し、
（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）３−チグリ
ルオキシクロマン（ｆ）の無水プリズム状結晶３１ｍｇ
（８０．５％）を得た。

【００２９】融点:１３５〜１３７℃ ＩＲ（ν(ｃｍ^-1),ＫＢｒ）：１７２０，１６９５，１
６８０，１６５０，１６１０，１５７５¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．４０
（１Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），１．４３（１Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，−Ｍ
ｅ），１．８５（１Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），１．８９〜２．
０３（２Ｈ，ｍ，ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｈ），２．２７
〜２．４０（１Ｈ，ｍ，ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｈ），
２．５３（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．４４〜２．５６
（１Ｈ，ｍ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），２．９４〜３．０
２（１Ｈ，ｍ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），３．３４〜３．
４３（１Ｈ，ｍ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），５．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），
６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉ
ｃ Ｈ），７．６１（１Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析ｍ／ｚ：理論値３８５．１８８７（Ｃ
₂₂Ｈ₂₇Ｏ₅），実測値３８５．１８７７

【００３０】上記結果から、下記式（６）で表される
（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）３−チグリ
ルオキシクロマンが得られたことを確認した。

【化１１】

【００３１】実施例１−２ 本発明化合物である（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル
−４−イソプロピルアミノ−２，２−ジメチルクロマン
−３−オール及び（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−
４−イソプロピルアミノ−２，２−ジメチル−３−チグ
リルオキシクロマンを下記の［５’］〜［６’］の工程
により合成した。 ［５’］（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−４−イソ
プロピルアミノ−２，２−ジメチルクロマン−３−オー
ル（ｇ）の合成 実施例１−１の［４］で得た（±）−６−アセチル−
３，４−エポキシ−２，２−ジメチルクロマン（ｄ）７
０．７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍＬに
溶かし、イソプロピルアミン２６．８ｍｇ（０．４６ｍ
ｍｏｌ）加えて４８時間還流した。反応後溶媒を減圧下
に留去して残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し、
溶出した結晶性部分をクロロホルム−ヘキサンで再結晶
し、（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−４−イソプロ
ピルアミノ−２，２−ジメチルクロマン−３−オール
（ｇ）の無色プリズム状結晶６４．７ｍｇ（７２．２
％）を得た。

【００３２】融点:１０４〜１０７℃ ＩＲ（ν（ｃｍ^-1），ＫＢｒ）：３４７３，３３２４，
１６５７，１６０７，１５７２，１４９３¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．１５
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，−Ｍｅ），１．２４（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，−Ｍｅ），１．２７（３Ｈ，
ｓ，−Ｍｅ），１．５２（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．５
５（３Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），３．２１〜３．４２（１Ｈ，
ｍ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．８Ｈｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），３．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），６．８１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ） 質量分析（ＣＩ）ｍ／ｚ（％）：２７８（Ｍ⁺＋１）

【００３３】上記結果から、下記式（７）で表される
（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−４−イソプロピル
アミノ−２，２−ジメチルクロマン−３−オールが得ら
れたことを確認した。

【化１２】

【００３４】［６’］（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチ
ル−４−イソプロピルアミノ−２，２−ジメチル−３−
チグリルオキシクロマン（ｈ）の合成 （±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−４−イソプロピル
アミノ−２，２−ジメチルクロマン−３−オール（ｇ）
３０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）とチグリン酸無水物８０
ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）をピリジン２ｍＬに溶かし、
さらにジメチルアミノピリジン１３ｍｇ（０．１１ｍｍ
ｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液に氷
水を加え、過剰なチグリン酸無水物を分解した後、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を１０％塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、濃縮した。残さをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１）で精製し、エバポレーターで濃縮後
（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−４−イソプロピル
アミノ−２，２−ジメチル−３−チグリルオキシクロマ
ン（ｈ）の無水油状物３５ｍｇ（８８．６％）を得た。

【００３５】ＩＲ（ν(ｃｍ^-1),ＫＢｒ）：３３４０，
１７１５，１６８０，１５００¹ Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ），ＣＤＣｌ₃）：１．０４
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，−Ｍｅ），１．１７（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，−Ｍｅ），１．３５（１Ｈ，
ｓ，，−Ｍｅ），１．４３（１Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），１．
８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，−Ｍｅ），１．８５
（１Ｈ，ｓ，−Ｍｅ），２．５５（３Ｈ，ｓ，−Ｍ
ｅ），３．０８〜３．２１（１Ｈ，ｍ，ｍｅｔｈｉｎｅ
Ｈ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ｍｅｔ
ｈｉｎｅ Ｈ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ，ｍｅｔｈｉｎｅ Ｈ），６．７５〜７．００（１
Ｈ，ｍ，ｏｌｅｆｉｎｉｃ Ｈ），６．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃＨ），７．７８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ
Ｈ），８．１０（１Ｈ，ｓ，ａｒｏｍａｔｉｃ Ｈ） 高分解能質量分析ｍ／ｚ：理論値３５９．２０９４（Ｃ
₂₁Ｈ₂₉ＮＯ₄），実測値３５９．２０４３

【００３６】上記結果から、下記式（８）で表される
（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−４−イソプロピル
アミノ−２，２−ジメチル−３−チグリルオキシクロマ
ンが得られたことを確認した。

【化１３】

【００３７】実施例２ （±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）３−チグリ
ルオキシクロマンの血小板凝集抑制試験 血小板凝集惹起物質誘発性の血小板凝集に対する５０％
抑制効果（ＩＣ₅₀）を指標に、血小板凝集物質への
（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）３−チグリ
ルオキシクロマンの阻害作用を評価する目的で、血小板
凝集抑制試験を次のように行った。ペントバルビタール
ナトリウム麻酔下に４ヶ月齢のＪ．Ｗ．系雄性ウサギの
総頚動脈にカニューレを施した。カニューレより採取し
た血液９容に３．８ｗ／ｖ％クエン酸ナトリウム１容を
混合し、４℃で１０００ｒｐｍ×１０分間遠心分離して
多血小板血漿（以下ＰＲＰ）を採取した。次いで下層を
３０００ｒｐｍ×１５分間遠心分離して上層の貧血小板
血漿（以下ＰＰＰ）を採取した。ＰＲＰおよびＰＰＰ画
分の血小板を多項目自動血球計測装置（Ｅ−２０００、
東亜医用電子（株）製）を用いて測定した後、ＰＲＰ画
分にＰＰＰ画分を加えて血小板数を約３０×１０４ｃｅ
ｌｌｓ／μｌに調整した。これを専用キュベットに０．
１７８ｍｌ取り、２分間プレインキュベーションした。
これに血小板凝集抑制剤として実施例１−１で得た
（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−２，２−ジメチル
−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）３−チグリ
ルオキシクロマン（試料イ）の１０％ＤＭＳＯ溶液を
０．０２２ｍｌ加えた。１分後に血小板凝集惹起物質を
０．０２２ｍｌ添加し、血小板凝集測定装置（ＮＢＳヘ
マトレーサー６０１、二光バイオサイエンス（株）製）
を用いて血小板凝集率を測定した。

【００３８】この試験で、（±）−ｔｒａｎｓ−６−ア
セチル−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジ
ン−１−イル）３−チグリルオキシクロマン溶液の濃度
を変化させて、血小板凝集率を測定することで、血小板
凝集を５０％抑制（ＩＣ₅₀）する（±）−ｔｒａｎｓ−
６−アセチル−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピ
ロリジン−１−イル）３−チグリルオキシクロマンの濃
度を決定した。

【００３９】前述の血小板凝集惹起物質には、ＰＡＦ、
アラキドン酸ナトリウム、アデノシン５’−ジホスフェ
ート、コラーゲンの４種を用いた。それぞれの試薬は次
の条件のものを用いた。 ＰＡＦ；０．２％牛血清アルブミンに溶解して０．０１
μｇ／ｍｌの濃度にしたものを用いた。 アラキドン酸ナトリウム；Ｎａ₂ＣＯ₃を１００％エタノ
ールに６ｍＭ溶解したものと、２．５ｍＭのトリス緩衝
液とを１：１混合した溶媒に溶解して３２．６μｇ／ｍ
ｌの濃度にしたものを用いた。 アデノシン５’−ジホスフェート；生理食塩水に溶解し
て４．３μｇ／ｍｌの濃度にしたものを用いた。 コラーゲン；ＳＫＦ緩衝液に溶解して３０μｇ／ｍｌの
濃度にしたものを用いた。 それぞれの血小板凝集惹起物質に対するＩＣ₅₀を求め
た。結果は表１に示した。

【００４０】

【表１】

【００４１】表１より、血小板凝集惹起物質に対するＩ
Ｃ₅₀を確認した結果、（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチ
ル−２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−
１−イル）３−チグリルオキシクロマンは血小板凝集を
抑制でき、血小板凝集抑制剤として有効である事を確認
した。特にＰＡＦによる血小板凝集を特異的に阻害した
ことから、（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）
３−チグリルオキシクロマンはＰＡＦアンタゴニストと
して働き、またＰＡＦ由来の血小板凝集に対する血小板
凝集抑制剤として有効であることを確認した。

【００４２】比較例 実施例２の（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−２，２
−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）
３−チグリルオキシクロマン（試料イ）のかわりに、下
記式（９）で表されるプラエルプトリンＡ（試料ロ）も
しくは下記式（１０）で表されるプラエルプトリンＢ
（試料ハ）を用いて、実施例２と同様の方法でプラエル
プトリンＡ、プラエルプトリンＢのそれぞれの血小板凝
集抑制能を、ＩＣ₅₀を指標に評価した。結果は表１に示
した。

【化１４】

【化１５】

【００４３】表１より、ＰＡＦに対するプラエルプトリ
ンＡ（試料ロ）、プラエルプトリンＢ（試料ハ）のＩＣ
₅₀を、（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−２，２−ジ
メチル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）３−
チグリルオキシクロマン（試料イ）のＩＣ₅₀とそれぞれ
比較した結果、（±）−ｔｒａｎｓ−６−アセチル−
２，２−ジメチル−４−（２−オキソピロリジン−１−
イル）３−チグリルオキシクロマンのＰＡＦアンタゴニ
ストとしての効力は、天然のＰＡＦアンタゴニスト化合
物であるプラエルプトリンＡ、プラエルプトリンＢを上
回るものであった。本発明のクロマン誘導体は、天然の
ＰＡＦアンタゴニスト化合物に比較してＰＡＦアンタゴ
ニストまたは血小板凝集抑制剤として優れていることを
確認した。

【００４４】

【発明の効果】本発明の新規なクロマン誘導体は、血小
板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニストであり、また血
小板凝集惹起物質を原因とする血小板凝集を抑制する効
果を持つ他、喘息をはじめ、成人性呼吸窮迫症候群、関
節炎、心・血管系の種々の疾患、糸球体腎炎、虚血性腸
管壊死、膵炎、潰瘍、心筋虚血、脳虚血、移植に対する
拒絶反応、寒冷蕁麻疹、アナフィラキシーや敗血症によ
るショックなど、ＰＡＦが直接的あるいは間接的に関与
する種々の疾患を予防または治療できる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（１）で表されるクロマン誘導
   体。 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子または炭素数１〜２２の脂肪族
   アシル基。Ｒ²、Ｒ³のいずれか一方は水素原子であり他
   方は環状アミド基またはイソプロピルアミノ基または下
   記一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷のいずれか一方は水素原子であり他方
   はメチル基である。）のうちいずれか一つで表される基
   である。Ｒ⁴、Ｒ⁵のいずれか一方は水素原子であり他方
   は水酸基または環状アミド基またはイソプロピルアミノ
   基または下記一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹のいずれか一方は水素原子であり他方
   はメチル基である。）で表される基である。］
2. 【請求項２】請求項１記載のクロマン誘導体を有効成分
   とする血小板活性化因子アンタゴニスト。
3. 【請求項３】請求項１記載のクロマン誘導体を有効成分
   とする血小板凝集抑制剤。