Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych hydantoin o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona najwyzej trzema rodnikami wybranymi z grupy obejmujacej alkoksyl o 1-6 atomach wegla, chlorowiec, reszte l,3-dwuoksolilowa-2, hydroksyalkoksyalkilowa o 1-4 ato¬ mach wegla w czesci alkoksylowej, fenylowa, hydroksylowa, nitrylowa, chlorowcoalkilowa o 1^4 atomach wegla, alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkenyloksylowa o 2—4 atomach wegla, alkoksykarbonyIowa o 1—4 ato¬ mach wegla lub fenoksylowa ewentualnie podstawiona grupa chlorowcoalkilowa o 1 -A atomach wegla, alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla lub chlorowcem albo oznacza reszte tiofenu ewentualnie podstawiona rodnikiem fenylowym lub jedna albo dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, lub razem oznaczaja wiazanie chemiczne, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach lub alkenylo- wa o 2-4 atomach wegla a R4 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkenylowa o 2-4 atomach wegla, grupe fenylowa lub benzylowa, z tym, ze jesli Ar oznacza niepodstawiona reszte fenylowa a R4 oznacza grupe n-butylowa, to R3 oznacza inny podstawnik niz atom wodoru.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku stanowia nowa klase pochodnych heterocyklicznych, które jak stwierdzono, wykazuja uzyteczna aktywnosc farmakologiczna zwlaszcza w zapobieganiu stanom nad¬ wrazliwosci, takim jak astma.Lombardino i Geber opisali pewne pochodne 3,5-dwupodstawionych hydantoin (Journal of Medicinal Chemistry 7, 97-111 (1964)), które przebadali jako potencjalne czynniki hypoglikemiczne, stwierdzajacjednak, ze zwiazki te sa farmakologicznie nieaktywne. Tak wiec, atywnosc farmakologiczna zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku byla zupelnie nieoczekiwana cecha tych nowych pochodnych hydantoiny.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i R2 oba, oznaczaja atomy wodoru, czyli okreslone wzorem 2, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, sa cennymi zwiazkami farmakologicznie czynnymi, które mozna otrzymac przez redukcje odpowiednich zwiazków alkilidenowych o wzorze 3, czyli zwiazków o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja wiazanie chemiczne.Sposób prowadzenia redukcji polega na dzialaniu wodorem w obecnosci znanego katalizatora, takiego jak zaabsorbowana na weglu aktywnym platyna lub pallad. Jako srodowisko reakcji stosuje sie dowolny obojetny2 119 612 chemicznie rozpuszczalnik, taki jak ciekle alkanole, np. etanol i octan etylu lub kwas octowy. Przebieg reakcji nie jest scisle uwarunkowany temperatura, ale korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze 10 -100°C.Zwiazek o wzorze 3 jest wiec uzytecznym zwiazkiem posrednim do wytwarzania zwiazków o wzorze 2.Jednakze nalezy zaznaczyc, ze te zwiazki posrednie równiez wykazuja uzyteczna aktywnosc farmakologiczna.Zwiazek o wzorze 3 mozna otrzymac przez poddanie pochodnej hydantoiny o wzorze 4, reakcji z aldehydem o wzorze ArCHO, w warunkach dobrze znanych dla tego typu reakcji i opisanych, np. w opisie patentowym St.Zjedn.Ameryki Pln. nr 2861079. Przykladowo, reakcje mozna prowadzic w organicznym rozpuszczalniku, takimjak np. etanol, w temperaturze 20-100°C.Korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w których R3 we wzorze oznacza atom wodoru a R4 oznacza grupe n-butylowa, a Ar oznacza niepodstawiony fenyl, p-chlorofenyl, 3,4-dwumetoksyfenyl, 2,4,5-trójetoksyfenyl lub p-IIIrzed.-butylofenyl.Jesli Ar oznacza reszte tiofenu, to korzystnie jest to reszta tiofenylu-2.Sposób wytwarzania hydantoin o ogólnym wzorze 1, w którym Ar, Rl, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku polega na poddaniu zwiazku o wzorze 4, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, reakcji z aldehydem o wzorze ArCHO i ewentualnie redukcji otrzymanego zwiazku o wzorze 1, w którym R1 LR2 oznaczaja wiazanie chemiczne w wyniku redukcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru.Zwiazki o wzorze 1, jak wykazano, sa uzyteczne w zapobiegawczym leczeniu astmy u ssaków. Aktywnosc tych zwiazków potwierdzono w badaniach przeprowadzonych na swinkach morskich przy uzyciu testu „Herx- heimer" opisanego w Journal of Physiology (London) 117, 251 (1952) albo testu opisanego przez Mongar'a i SchikTa w Journal of Physiology (London) 131, 207 (1956) lub przez Brocklehursfa w Journal of Physiology (London) 1951, 416 (1960), przy czym stwierdzono, ze otrzymane zwiazki wykazuja niska toksycznosc.Test „Herxheimer" oparty jest na wywolanym u swinek morskich skurczu oskrzelowym, który dokladnie odpowiada astmatycznemu atakowi u ludzi. Mediatory odpowiedzialne za skurcz oskrzelowy sa bardzo podobne do tych, które uwalniane sa wówczas, gdy uczulona ludzka tkanka plucna zetknie sie z antygenem. Aczkolwiek przeciwcialem w przypadku swinek morskich jest IgG!, natomiast u ludzi IgE, to jednak oba te przeciwciala sa hemocytotroficzne i scisle wiaza sie z tkanka.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc w tescie „Herxheimer" w dawkach 25-200 mg/kg. Zwiazki te mozna formulowac w postac róznych preparatów, odpowiednich do podawania róznymi drogami, jednakze korzystne jest podawanie doustne. Tak wiec, mozna je podawac doustnie, doodbytni¬ czo, zewnetrznie, droga pozajelitowa, np. w postaci zastrzyków, w postaci tabletek, pastylek, romboidalnych, tabletek do podawania pod jezyk, saszetek, oplatków, eliksirów, zawiesin, aerozoli, masci, np. zawierajacych 1—10% wagowych substancji czynnej w odpowiednim nosniku, miekkich i twardych kapsulek, czopków, roztwo¬ rów do injekcji i zawiesin w fizjologicznie dozwolonym medium, jak i sterylnych pakietów proszku adsorbowa- nego na nosniku w celu otrzymania roztworów do injekcji.W tych celach srodek przygotowuje sie korzystnie w postaci preparatu zawierajacego dawke jednostkowa zwiazku o wzorze 1, wynoszaca 5-50Ómg, a 5,0—50,0 mg w przypadku podawania droga pozajelitowa, 5,0—50,0 mg w przypadku podawania droga inhalacji i 25-500 mg w przypadku podawania doodbytniczego.Srodek mozna podawac w ilosci 0,5—300 mg/kg na dzien, korzystnie 1-20 mg/kg substancji czynnej, aczkolwiek jest zrozumiale, ze ilosc podawanego zwiazku winna byc okreslona przez lekarza przy uwzglednieniu wszystkich okolicznosci lacznie z warunkami leczenia.Uzywane w opisie wyrazenie „dawka jednostkowa" uzyto w sensie rozsadnej jednostki fizycznej zawieraja¬ cej pojedyncza dawke skladnika czynnego, na ogól w mieszaninie z farmaceutycznym rozcienczalnikiem lub razem z farmaceutycznym nosnikiem, przy czym ilosc substancji czynnej w takiej dawce jest tak dobrana, ze wleczeniu mozna stosowac jedna lub kilka takich dawek albo, jak np. w przypadku poszczególnych tabletek zaopatrzonych w rowek ulatwiajacy ich przelamanie, co najmniej czesc takiej tabletki, jak jej polówka lub cwiartka zawierajaca pojedyncza dawke.Preparaty farmaceutyczne zawieraja normalnie co najmniej jedna substancje czynna otrzymana sposobem wedlug wynalazku zmieszana albo rozcienczona nosnikiem, zamknieta albo zakapsulkowana przy uzyciu odpo¬ wiedniego nosnika w postac kapsulki, saszetki, oplatka, saczka lub innego pojemnika, jak np. ampulki. Jako nosniki lub rozcienczalniki mozna stosowac farmaceutycznie dozwolone substancje o konsystencji stalej, pól¬ cieklej lub cieklej odpowiednie jako nosniki, rozcienczalniki albo srodowisko dla substancji czynnej.Srodek wedlug wynalazku normalnie zawiera co najmniej jedna substancje czynna o ogólnym wzorze 1, zmieszana z nosnikiem lub rozcienczalnikiem lub w postaci zamknietej albo zakapsulkowanej przy uzyciu nosni¬ ka w postac kap&lki, saszetki, oplatka, papieru lub innego pojemnika bedacego w sprzedazy, takiego jak ampulki.119612 3 Jako przyklady rozcienczalników lub nosników stosowanych do wytwarzania preparatów farmaceutycz¬ nych mozna podac laktoze, dekstroze, sacharoze, sorbital, mannitol, glikol propylenowy, ciekla parafine, nisko topliwa biala parafine, kaolin, dwutlenek krzemu o koloidalnym rozdrobnieniu, mikrokrystaliczna celuloze, krzemian wapnia, krzemionke, poliwinylopirolidon, alkohol cetylo-stearylowy, skrobie, modyfikowana skrobie, zywice akacjowa, fosforan wapnia, maslo kakaowe, etoksylowane estry, olej kakaowy, olej arachidowy, alginia- ny, tragukant, zelatyne, syrop, metyloceluloze, produkt kopolimeryzacji tlenku etylenu z monolaurynowym estrem sorbitolu i jego bezwodnikiem, mleczan etylu, hydroksybenzoesan metylu i propylu, trójoleinian sorbi- tanu, póltoraoleinian sorbitanu i alkohol oleilowy oraz propelenty, takie jak trójchlorojednofluorometan. dwu- chlorodwufluorometan i dwuchloroczterofluoroetan. W przypadku wytwarzania tabletek mozna dodawac srodki poslizgowe w celu zapobiezenia zlepianiu sie i wiazaniu sproszkowanych skladników na stemplu i matrycy tablet- karki, w tym celu dodaje sie np. stearyniany glinu, magnezu lub wapnia, talk lub oleje mineralne.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady, w którym symbol (a) umieszczony przy poda¬ nej temperaturze wrzenia oznacza, ze destylacje prowadzono w „aparacie z chlodnica kalkowa".Przyklad I. 3-n-butylo-5-/2,4,5-trójmetoksybenzylideno/-hydantoina.Mieszanine 9,8 g (0,05 mola) 2,4,5-trójetoksybenzaldehydu, 7,8 g (0,05 mola) 3-n-butylohydantoiny i 4,6 g (0,075 ml) etanoloaminy w wodzie z etanolem (50 ml/30 ml) utrzymuje sie mieszajac wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Metna zawiesine oziebia sie w lodówce a otrzymany zólty, staly produkt odsacza sie, przemywa woda, saczy i odciska do sucha na nuczy, po czym przekrystalizowuje sie z etanolu i otrzymuje sie 14,5 g produktu z 87% wydajnoscia. Otrzymany zwiazek ma temperature topnienia 170°C.Przyklady II- XXIV. W podobny sposób do opisanego w przykladzie I otrzymano nastepujace zwiazki, których temperature topnienia podano w nawiasach: 5-benzylideno-3-n-butylohydantoina (151 °C), 3-n-butylo-5-/4-chlorobenzylideno/-hydantoina (264°C), 5-/2-bromobenzylideno/-3-n-butylohydantoina (130°C), 3-n-butylo-5-/3,4-dwumetoksybenzylideno/-hydantoina(188°C), 3-n-butylo-5-/3-metoksy-4-pentyloksybenzylideno/-hydantoina (122°C), 3-n-butylo-5-/4-karboksybenzylideno/-hydantoina (300°C), 3-n-butylo-5-/4-hydroksybenzylideno/-hydantoina (234°C), 3-n-butylo-5-/3-hydroksy-4-metoksybenzylideno/-hydantoina (185°C), 3-n-butylo-5-/4-IIIrzed.-butylobenzylideno/-hydantoina (175°C), 3-n-butylo-5-/4-cyjanobenzylideno/-hydantoina (217°C), 3-n-butylo-5-/3-trójfluorometylobenzylideno/-hydantoina (182°C), 3-n-butylo-5-/4-metoksybenzylideno/-hydantoina (177°C), 3-n-butylo-5-/3,4-dwuchlorobenzylideno/-hydantoina (231 °C), 3-n-butylo-5-/3,4-metylobenzylideno/-hydantoina (178°C), 3-n-butylo-5-/2,4-dwuhydroksybenzylideno/-hydantoina (240°C), 3-n-butylo-5-/2,4,5-trójetoksybenzylideno/-hydantoina (114°C), 3-n-butylo-5-/4-fenylobenzylideno/-hydantoina (201°C), 3-n-butylo-5-/3-alliloksy-4-metoksybenzylideno/-hydantoina (142°C), 3-n-butylo-5-/3-fenoksybenzylideno/-hydantoina (128°C), 3-n-butylo-5-[3-/4-IIIrzed.-butylofenoksy/-benzylideno]-hydantoina(168°C), 3-n-butylo-5-[3-/3-trójfluorometylofenoksy/-benzylideno]-hydantoina (132°C), 3-n-butylo-5-[3-/4-metoksyfenoksy/-benzylideno]-hydantoina (110° C), 3-n-butylo-5-[3-/3,4-dwuchlorofenyoksy/-benzylideno]-hydantoina (146°C).Przyklad XXV. 3-n-butylo-5-[4-/l ,3-dioksolilo-2/- benzylideno]-hydantoina. 67 g (0,5 mola) dwualdehydu tereftalowego, 31 g (0,5 mola) etanodiolu i 0,5 g kwasu p-toluenosulfonowe- go w 400 ml benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, przy usuwaniu powstajacej w reakcji wody za pomoca nasadki Dean'a — Stark'a. Po ostygnieciu mieszanine przemywa sie 100 ml, 2% wag/obj. roztworu kwasnego weglanu sodu, a nastepnie dwiema 100 ml porcjami nasyconego roztwo¬ ru chlorku sodu i suszy siarczanem magnezu. Po odsaczeniu roztwór benzenowy odparowuje sie pod obnizonym dsnieniem i otrzymuje olej o slomkowym zabarwieniu zawierajacy okolo 70% aldehydu, stanowiacego 4-/1,3- dioksolilo-2/benzaldehydu, który poddaje sie reakcji z 3-n-butylohydantoina sposobem opisanym w przykladzie I. Otrzymany z tej reakcji produkt przekrystalizowuje sie z octanu etylu i otrzymuje wymieniona w tytule hydan- toine o temperaturze topnienia 185°C.Przyklad XXVI. 3-n-butylo-5-/2,4,5-trójmetoksybenzylo/-hydantoina.4 119612 10,0 g (0,03 mola) 3-n-butylo-5-/2,4,5-trójmetoksybenzylideno/- hydantoiny miesza sie z 150 ml lodowa¬ tego kwasu octowego i redukuje sie wodorem w aparacie Parr'a w obecnosci 2 g 5% Pd/C. Po 2 godzinach katalizator odsacza sie, przemywa cieplym kwasem octowym i bezbarwny przesacz odparowuje do sucha otrzy¬ mujac bialy, krystaliczny osad. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie 9,2 g (91% wydajnosci teoretycznej) zwiazku wymienionego w tytule o temperaturze topnienia 122°C.Przyklady XXVII - LI. W podobny sposób do opisanego w przykladzie XXVI otrzymano nastepu¬ jace zwiazki, których temperature topnienia podano w nawiasach: 3-n-butylo-5-/3,4-dwumetoksybenzylo/-hydantoina (102°C), I 3-n-butylo-5-/3-metoksy-4-pentyloksybenzylo/-hydantoina (72°C), 1 3-n-butylo-5-/4-karboksybenzylo/-hydantoina (228° C), 3-n-butylo-5-/4-fluorobenzylo/-hydantoina(148°C), 3-n-butylo-5-/3-trójfluorometylobenzylo/-hydantoina(108°C), 3-n-butylo-5-/4-metoksybenzylo/-hydantoina (122°C), 3-n-butylo-5-/3,4-dwumetylobenzylo/-hydantoina (127°C/.W podobny sposób ale stosujac etanol jako rozpuszczalnik otrzymano nastepujace hydantoiny: 3-n-butylo-5-[4-/l ,3-dioksolilo/-2-benzylo]-hydantoina (126°C), 3-n-butylo-5-/4-hydroksybenzylo/-hydantoina (160°C), 3-n-butylo-5-/3-hydroksy-4-metoksybenzylo/-hydantoina (127°C), 3-n-butylo-5-/4-IIIrzed.-butylobenzylo/-hydantoina (152°C).W podobny sposób ale stosujac octan etylu jako rozpuszczalnik otrzymano nastepujaco hydantoiny: 3-n-butylo5-/4-fenylobenzylo/-hydantoina (161°C), 3-n-butylo-5-/2,4,5-trójetoksybenzylo/-hydantoina (88°C), 3-n-butylo-5-/3-fenoksybenzylo/-hydantoina (90°C), 3-n-butylo-5-[3-/4-IHrzed.-butylofenoksy/-benzylo]-hydantoina(70°C), 3-n-butylo-5-[3-/3-trójfluorometylo-fenoksy/-benzylo]-hydantoina(86°C), 3-n-butylo-5-[3-/4-metoksyfenpksy/-benzylo]-hydantoina (102°C).W podobny sposóh ale stosujac lodowaty kwas octowy jako rozpuszczalnik otrzymano nastepujaca hy- dantoine: 3-n-butylo-5-{4-/2-hydroksyetoksymetylo/-benzyIo]-hydantoine (100° C).Przyklad LII. 3-n-butylo-5-/tiofenylo/2/-metyleno/- hydantoina.Mieszanine 5,6 g (0,05 mola) aldehydu kwasu tiofeno-2-karboksylowego, 7,8 g (0,05 mola) 3-rt-butylohy- dantoiny i 4,6 g (0,075 mola) etanoloaminy w wodzie z etanolem (50 ml/30 ml) utrzymuje sie mieszajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Mieszanine ochladza sie w lodówce i odsacza otrzymane zólto-bmnatne krysztaly, które przemywa sie woda, odciska do sucha i krystalizuje z octanu etylu traktujac weglem. Otrzymuje sie 6,4 g (51% wydajnosci) produktu o temperaturze topnienia 140°C.Przyklady LIII — LV. W podobny sposób do opisanego w przykladzie LII otrzymano nastepujace zwiazki: !3-n-butylo-5-/5-metylotiofenylo-2-metyleno/-hydantoina (146°C), 3-n-butylo-5-/3-metylotiofenylo-2-metyleno/-hydantoina (124°C), l 3-n-butylo-5-/5-fenylotiofenylo-2-metyleno/-hydantoina (220°C).Zastrzezenia patento,we 1. Sposób wytwarzania nowych hydantoin o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona najwyzej trzema rodnikami wybranymi z grupy obejmujacej alkoksyl o 1—6 atomach wegla, chlorowiec, reszte l,3-dwuoksolilowa-2, hydroksyalkoksyalkilowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksy- lowej i 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, fenylowa, hydroksylowa, nitrylowa, chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkenyloksylowa o 2-4 atomach wegla, alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla lub fenoksylowa ewentualnie podstawiona grupa chlorowcoalkilowa o 1-4 atomach wegla, alkoksylowa o 1-4 atomach wegla lub chlorowcem, albo oznacza reszte tiofenu ewentualnie podstawiona ródni- kietn fenylowym lub jedna albo dwiema grupami alkilowymi o 1-4 atomach wegla, R1 i K2 oznaczaja atomy wodoru lub razem oznaczaja wiazanie chemiczne, R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla lub alkenylowa o 2—4 atomach wegla a R4 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe alkenylo- wa o 2—4 atomach wegla, grupe fenylowa albo benzylowa, z tym, ze jesli Ar oznacza reszte fenylowa a R4 oznacza reszte n-butylowa, to R3 oznacza inny podstawnik niz atom wodoru, znamienny tym, ze119612 5 zwiazek o wzorze 4, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem o wzorze ArCHO i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja wiazanie chemiczne, redukuje sie i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze aldehyd o wzorze ArCHO, w którym Ar oznacza p-chlorofenyl, 3,4-dwumetoksyfenyl, 2,4,5-trójetoksyfenyl lub p-IIIrzed.-butylofenyl poddaje sie reakcji ze zwia¬ zkiem o wzorze 4, w którym R3 oznacza atom wodoru a R4 oznacza grupe n-butylowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym. ze stosuje sie aldehyd o wzorze ArCHO, w którym Ar oznacza reszte tiofenylowa-1.Ar \ CHR' \ 0 5 iN" R3 IJf "0 R" H/zOr I Ar-CH2 /R5 R< Wzór 2 R, Ar-ChL^/«3 0^0 Wzór 3 o^To R3 R< Wzór 4 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL