DD143769A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten hydantoinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Rydantoinderivate der folgenden allgemeinen Formel, worin bedeuten: Ar Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch bis zu drei Reste, die ausgewählt werden aus der Gruppe C-j"5-Alkoxy, Halogen, 3-Dioxoi~2~-yl, Hydroxy-C^ _д»-a1koху-C-j _4~alkyl, Phenyl
Description
Titel der Erfindung: ;
Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydantoinderivaten
Anwendungsgebiet der Erfindung?
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Kydantoinderivaten, die eine wertvolle pharmakologische Aktivität aufweisen und als oder in pharmazeutischen Mitteln, insbesondere zur Verhinderung von unmittelbaren Hypersensibilitätszuständen, verwendet werden können«
Charakteristik der bekannten Lösungent Von Lombardino und Gerber werden im "Journal of Medicinal Chemistry",. 7, 97-111 (1964), bestimmte 3,5~disubstituerte Hydantoinderivate beschrieben und darin als potentielle hypoglykämische Mittel untersucht. Die Autoren haben jedoch gefunden, daß diese Verbindungen keine pharmakologische Aktivität aufweisen.
Ziel der Erfindung: ·
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, substituierte Hydatoinderivate anzugeben, die wirksam sind in der prophylaktischen Chemotherapie von augenblicklichen bzw. unmittelbaren Hypersensibilitätszuständen, wie z.B. Asthma.
Darlegung des Wesens der Erfindung?
Gegenstand der Erfindung sind neue Hydantoinderivate, die gekennzeichnet sind durch die allgemeine Formel
(D
worin bedeuten?
Ar Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch bis zu drei Reste, die ausgewählt werden aus der Gruppe C^^g-
' -"· . Alkoxy, Halogen, 1,3-D-1OXO1-2-yl, Hydroxy~C^_^-alkoxy~ "C-j^-alkyl, Phenyl, Hydroxyl, Nitril, C^^-Halogenalkyl, C1 m^~Alkyl, C2_^-Alkenyloxy, C^^-Alkoxycarbonyl oder Phenoxy, das gegebenenfalls substituiert ist durch £«,„/,.·- Halogenalkyl, C1 /-Alkoxy oder Halogen; oder Thiophen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl oder durch eine oder zwei Cj^-Alkylgruppen;
1 ?
R und R unabhängig 'voneinander jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine chemische Bindung;
R Wasserstoff, C^g-Alkyl oder C2_^-Alkenyl; und
4 R C1^g-Alkyl, C2-^-Alkenyl, Phenyl oder Benzyl;
mit der Maßgabe, daß R^ nicht Wasserstoff sein kann, wenn Ar
1 O f* % Λ ι ο ν vfc ^
unsubstituiertes Phenyl und R η-Butyl darstellen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel bzw. eine pharmazeutische Zubereitung, das bzw. die dadurch gekennzeichnet ist, daß es (sie) besteht aus oder enthält mindestens eine Verbindung der Formel (I) wie oben definiert oder mindestens eine Verbindung der Formel (l), worin R^ Wasserstoff bedeutetf wenn Ar unsubstituiertes Phenyl und R η-Butyl darstellen, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einera pharmazeutisch verträglichen, dafür geeigneten Träger und/oder Hilfsstoff.
Die Verbindungen der'Formel (l), worin R und R beide Wasserstoff bedeuteil» d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel
(II)
sind bevorzugt und sie können hergestellt werden, durch Reduktion der entsprechenden Alkylidenverbindungen der allgemeinen Formel
Ar-T
(III)
1 ρ
d.h. Verbindungen der Formel (l), worin R und R gemeinsam eine chemische Bindung darstellen.
Dieses Reduktionsverfahren stellt einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar und es kann durchgeführt werden, unter Verwendung von Wasserstoff und konventionellen Katalysatoren, wie
Platin oder Palladium, das an Aktivkohle adsorbiert ist. Es kann irgendein geeignetes inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. ein flüssiges Alkanol, wie Äthanol, Äthylacetat oder Essigsäure, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, es ist jedoch bevorzugt, daß die Umsetzung bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von 10 bis 1000C durchgeführt wird.
Alternativ können die Benzylhydantoine der Formel (II) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel . ·
:: Ar - CH2 - CHNHR3 " (IV)
' .* C02K .. .·.'... mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R NGO. "
Die Umsetzung kann in Gegenwart einer wäßrigen Base, wie z.B.« Natriumhydroxid, durchgeführt v/erden unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
| NR3CONHR4 | |
| I | |
| Ar - | - CH |
| ι · | |
| COoNa | |
| - CH2 | |
Dieses Salz kann dann durch Ansäuern mit einer starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, unter Anwendung von ähnlichen Reaktionsbedingungen v/ie sie im "Journal of Heteroejrclic Chemistry", IO5 173 (1973)? beschrieben sind, cyclisiert werden«, Die Umsetzung kann beispielsweise bei einer Temperatur von 20 bis 100°C durchgeführt werden.
Wie aus den obigen Angaben hervorgeht, stellen die Verbindungen der Formel (III) wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) dar* Es sei oedcch darauf hingewiesen, daß diese Zwischenprodukte auch selbst eine brauchbare pharmakologische Aktivität aufweisen. Sie können
hergestellt werden durch Umsetzung eines Hydantoinderivats der allgemeinen Formel
(V)
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel ArCHO. Die zur Durchführung dieser Kondensation erforderlichen Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt und beispielsweise in der US™Patentschrift 2 861 079 angegeben. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, bei einer Temperatur von 20 bis 1000C durchgeführt werden. Bevorzugte Verbindungen der Formel (l)
3 4
sind solche, worin R Wasserstoff und R n-Butyl und Ar imsubstituiertes Phenyl, p-Chlorphenyl, 3«4-Dimethoxyphenyl, 2,4,5-T'riäthoxyphenyl oder p-t-Buty!phenyl bedeuten. Wenn Ar Thiophen darstellt, handelt es sich dabei vorzugsweise um eine Thiophen-2-yl-Gruppe«
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Hydantoinderivate der oben angegebenen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
•Ν' Ο" "N'
mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel Ai1CHO umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I)f worin R und R eine chemische Bindung darstellen;
R Wasserstoff, C„. <-Alkyl oder Cp_.-Alkenyl; und
h R C-j.g-Alkyl, C2„4-Alkenyl, Phenyl oder Benzyl;
mit der Maßgabe, daß P. nicht Wasserstoff sein kann, wenn Ar unsubstituiertes Phenyl und R η-Butyl darstellen,
die verwendbar sind bei der prophylaktischen Behandlung von Asthma bei Säugetieren/
Die Verbindungen der Formel (I) haben sich als brauchbar bei der prophylaktischen Behandlung von Asthma bei Säugetieren erwiesen. Diese Aktivität (Wirksamkeit) wurde nachgewiesen bei Meerschweinchen unter Anwendung entweder des im "Journal of Physiology (jLondon)1», 1T7, 251 (1952) t beschriebenen "Herx- " heimer"-Tests oder des von Hongar und Schild im "Journal of Physiology (London)11, Ijll» 2°7 (1956), oder von Brocklehurst im "Journal of Physiology (London)", 251» 416 (1960), beschriebenen "zerhackten Meerschweinchen-Lungen-Test". Die Verbindungen weisen eine geringe Toxizität auf.
Der {?KerxIieimer"-Test beruht auf allergischen Bronchospasmen, die bei Meerschweinchen künstlich hervorgerufen werden, die einem Asthmaanfall beim Menschen sehr ähneln. Die Vermittler, welche die Bronchospasmen hervorrufen, ähneln sehr denjenigen, die freigesetzt werden, wenn ein sensibilisiertes mensch- · liebes Lungengewebe durch ein Antigen immunisiert wird. Obgleich es sich bei dem im Meerschweinchen vorhandenen Antikörper um I„G,j und bei dem im Menschen vorhandenen Antikörper um IE handelt, sind beide Antikörper homozytotroph und werden # fest an das Gewebe gebunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte Aktivität in dem "HerxheimerS{~Test In Dosen innerhalb des Bereiches von 25 bis 200 mg/kg auf.
Die Verbindungen der Formel (I) können auf verschiedenen Wegen verabreicht v/erden und zu diesem Zweck können sie zu den verschiedensten Präparaten verarbeitet werden 9 wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist« Die erfindungsgemäßen Verbindun-
t>) eine Verbindung der Formel (I), worin R und R eine chemische Bindung darstellen, reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R und R Wasserstoff bedeuten; oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel '
' Ar - CH2 - CHNHR3
mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R%CO umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R und R Wasserstoff darstellen.
Gemäß einem bevorzugten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Hydantoinverbindungen der allgemeinen Formel
(D
worin bedeutenι
Ar Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch f bis zu drei Reste, die ausgewählt werden aus der Gruppe C, g-Alkoxy, Halogen, 1,3-Dioxol-2-yl, Hydroxy-C1_Z}-alkoxy-C,j_^-alkyl, Phenyl, Hydroxyl, Nitril, C^^-Halogenalkyl, C^-Alkyl, C2_Zf-Alkenyloxy9 C1 /-Alkoxycarbonyl oder Phenoxy, das gegebenenfalls substituiert ist durch C^_/f-Halogenalkyl, Cx ^-Alkoxy oder Halogenj
oder Thiophen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl oder durch eine oder zwei C^/-Alkylgruppenj
1 2
R und R unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder gemeinsam eine cheraische Bindung?
gen können auf oralem und rektalem Wege, topisch, parenteral, beispielsweise durch Injektion, in Form von beispielsweise Tabletten, Pastillen, Sublingualtabletten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen, Salben, die beispielsweise 1 bis 10 Gew.-% der akti\ren Verbindung in einer geeigneten Unterlage enthalten, in Form von weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionslösungen und Suspensionen in physiologisch verträglichen Medien und in Form von steril abgepackten Pulvern, die an ein Trägermaterial adsorbiert .sind, zur Herstellung von Injektionslösungen, verabreicht werden. Zu diesem Zweck können die Zubereitungen zweckmäßig in Form einer Dosierungseinheit vorliegen, wobei jede Dosierungseinheit vorzugsweise 5 bis 500 mg (5,0 bis 50 mg im Falle der parenteral en Verabreichung, 5»0 bis 50 mg im Falle der Inhalation und 25 bis 500 mg im Falle der oralen oder rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel (i) enthält. .Es können Dosen von 0,5 bis 300 mg/kg pro Tag, vorzugsweise von 1 bis 20 mg/kg des aktiven Bestandteils verabreicht werden, wobei natürlich die Menge der Verbindung der Formel (I), die tatsächlich verabreicht werden muß, von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände einschließlich des Zustandes des zu behandelnden Patienten, der gewählten Verbindung, die verabreicht werden soll j und dem gewählten Weg der Verabreichung bestimmt wird, und deshalb ist der vorstehend angegebene bevorzugte Dosierungsbereich keineswegs so zu verstellen j daß die Erfindung darauf beschränkt ist.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Dosierungseinheits-Forai" ist eine physikalisch diskrete Einheit zu verstehen, die eine Einzelmenge des aktiven Bestandteils, im allgemeinen in Mischung mit einem dafür'geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel, oder anderweitig kombiniert mit einem pharmazeutischen Träger, enthält, wobei die Menge des aktiven Bestandteils so groß ist, daß normalerweise für eine einzelne therapeutsiche Verabreichung.eine oder mehrere Einheiten erforderlich sind oder im Falle von unterteilbaren Einheiten, wie z.B. eingekerbten Tabletten, mindestens ein Bruchteil t wie z.B. eine Hälfte oder ein Viertel einer unterteilbaren Einheit für
_ Q „ Bet * <*
eine einzelne therapeutische Verabreichung erforderlich ist.
Die erfinaungsgemäßen Mittel bzw. Zubereitungen bestehen normalerweise aus mindestens einer Verbindung der Formel (I), gemischt mit einem Träger oder verdünnt durch einen Träger oder eingeschlossen oder eingekapselt in einen verdaubaren Träger in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Cachets, in Papier oder einem anderen Behälter oder in einem Wegwerfbehälter, wie z.B. einer Ampulle. Bei einem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehikulum, Hilfsstoff oder Medium für die aktive therapeutische Substanz dient.
Einige-Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln bzw. Zuberei- ' timgen verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose,· ' Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weißes weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilikat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidin, Ketostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Kakaobutter, äthoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl, Alginate, Tra-.ganth, Gelatine, B.P.-Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Äthyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol, sowie Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan. Im Falle von Tabletten kann ein Gleitmittel (Schmiermittel) eingearbeitet werden, >om ein Kleben und eine Bindung der pulverförmigen Bestandteile an die Formen und an den Stempel der Tablettenherstellungsvorrichtung zu verhindern. Zu diesem Zweck können beispielsweise Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearate, Talk oder Mineralöl verwendet werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutertr ohne Jedoch darauf beschränkt zu sein«,
- ίο - 2.
Ausführungsbeispieles . Beispiel 1
3-n-Butyl-5-(2,4,5-trimethoxybenzylideri)hydantoin Eine Mischung aus 9,8 g (0,05 Mol) 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 7,8 g (0,05 Mol) 3-n-Butylhydantoin und 4,6 g (0,075 Mol) Äthanolamin in Wasser/Äthanol (50 ml/30 ml) wurde 3 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß gekocht. Die trübe Lösung vrurde im Kühlschrank abgekühlt und der dabei erhaltene gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, durch Absaugen getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 14,5 g (87 %) der Titelverbindung erhielt, F.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt;
5-Benzyliden -3-n-ibutylhydantoin, F. 1510C 3-n-Butyl-5-(4-chlorobenzyliden )-hydantoin, F. 2640C. 5-(2-Bromobenzyliden )-3-n-butylhydantoin, F. 1300C. 3-n-Butyl-5-(3,4-dimethoxybenzyliden )-hydantoin, F. 188°C. 3-n-Butyl-5-(3-methoxy-4-pentyloxybenzyliden )-hydantoin, F. 122°C.
3~n-Butyl~5-(4--carboxybenzyliden )-hydantoin, F. 7*300 C. 3-n-Butyl-5-(4-hydroxybenzyliden )-hydantoin, F. 234°C. 3-n-Butyl-5-(3-hydroxy-4-methoxybenzyliden )-hydantoin, F. 1850C
3-n-Butyl-5-(4-t-butylbenzyliden")-hydantpin, F. 175°C 3-n-Butyl-5-(4-cyanobenzyliden )-hydantoin, F. 217°C 3-n-Butyl-5-(3-trifluoromethylbenzyliden )-hydar!.toin, F. 3-n-Butyl-5-(4-methoxybenzyliden )-hydantoin, F. 177°C. 3-n-Butylr5-(3,4-dichiorobenzyliden )-hydantoin, F. 2310C 3-n-Butyl-5-(3,4-methylbenzylideri )-hydantoin, F. 178°C. 3-n-Butyl-5-(2,4-dihydroxybenzyliden )-hydantoin, Fc 2400C 3-n-Butyl-5-(2,4,5-triäthoxybenzyliden )-hydantoin, F. 1140C 3-n-Butyl-5"(4-phenylbenzyliden )-hydantoin, F. .2010C 3~n-Butyl-5-(3-allyloxy-4-methoxybenzyliden )-hydantoin,. F4 142°Ce
11 - zi 3034
3-n~Butyl-5-(3~phenoxybenzyliden.)-hydantoin, F. 128°C.
F Λ CqO/1
« ι Do u.
-5-i/3- (3-trif luoromethylphenoxy)benzylidenJ7~hydan 1320C, 3-n-Butyl-5-/3- (4-methoxyphenoxy)benzylidenJ7-nydantoin,
-5-^- (3»4-dichlorophenoxy)benzylidenJ7-nydantoin,
toin, F. 1320C,
e 1100C.
F. 1460C
Beispiel 24
^-5~(4-methoxyca;j^^ ;
5>8 g (0,02 MoI) 3-n-Butyl-5-(4~carboxybenzyliden)hydantoin wurden portionsweise zu einer gerührten Mischung von 1,5 ml (etwa 0,02 Mol) Thionylchlorid in 100 ml Methanol, die bei ' -1O0C hergestellt worden war, zugegeben. Die Mischung wurde langsam auf 4O0C erwärmt und nach 1 Stunde 3 Stunden lang un ter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen und Aufbewahren im Kühlschrank entstand.ein weißer Feststoff, der abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet wurde. Dieser Feststoff vmrde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 3,2 g der Titelverbindung erhielt, F. 212°C.
2~n-Butyl-5-/ffi- (1 7 3-dioxol-2-yl )benzyliden ..^hydantoin 67 g {0,5 Mol) Terephthaldialdehyd, 31' g (0,5 Mol) Äthandiol lind 0,5 g p-Toluolsulfonsäure in 400 ml Benzol wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei das gebildete V/asser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders entfernt wurde. Nach dem Abkühlen vmrde die Mischung mit 100 ml einer 2 gew./vol-^igen verdünnten Natriumbicarbonatlösung und dann mit 2 χ 100 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde die Benzollösung im Vakuum eingedampft, wobei man ein strohfarbenes Öl erhielt, das etwa 70 % des gewünschten Aldehyds, d.h. 4-(1,3-Dioxol-2-yl)benzaldehydj, enthielt, der wie in Beispiel 1 mit 3-n-Butylhydantoin
umgesetzt wurde. Das Produkt der Umsetzung vnirde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in Form von blaßgelben Kristallen erhielt, F. 185°Cc .
Beispiel 26 . ' .
^-n~Butyl-5-(4-formylben2yliden)hydantoin 2,7 g (0,0085 Mol) 3-n-Butyl-5-Z4-(153-dioxol-2-yl)benzyliden7-hydantoin wurden in 100 ml Aceton gelöst und über Nacht bei ' Raumtemperatur mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gerührt. Die trübe Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der dabei erhaltene Feststoff in 1.00 ml Wasser suspendiert und unter Verwendung einer verdünnten Natriumbicarbonatlösung bis auf pH 7 neutralisiert. Der zurückbleibende Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man die Titerverbindung erhieltf F. 1800C. ·
In den nachfolgenden Beispielen wurden die Hydrierungen bei Atmosphärendruck bis zu 48 Stunden lang oder in einer Parr-Apparatur bei einem Druck von 4,22 kg/cm (60 psi) bis zu 4· Stunden lang in geeigneten Lösungsmitteln, z.B. in Äthanol, Äthylacetat oder Eisessig, in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator durchgeführt. '
3-n-Butyl~ 5-(2,4,5-trimethoxybenzyl)hydantoin 1O9O g (0,03 Mol) 3-n~Butyl-5-(2,4,5-trimethoxybenzyliden)hydantoin wurden mit 150 ml Eisessig gemischt und in einer Parr-Apparatur in Gegenwart von 5 % Pd/C (2 g) hydriert. Nach 2 Stunden wurde der Katalysator abfiltriert, mit warmer Essigsäure gewaschen und das farblose Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei man einen weißen kristallinen B'e st stoff erhielt. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat erhielt man 9»2 g (91 %) der Titelverbindung, F. 1220C.
Beispiele 28-45 , "
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
3~n-Butyl-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-hydantoin, F. 1020C. 3-n-Butyl-5- (3-methoxy-4-pentyloxybenzyl) -hydantoin, P. 720C. 3~n-Butyl~5-(4-carboxybenzyl)-hydantoin, F. 2280C. 3-n-Butyl-5-(4-fluorobenzyl)-hydantoin, F. 1480C. 3-n-Butyl-5-(3-trifluoromethylbenzyl)-hydantoin, F, 1080C. 3-n--Butyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin, F. 1220C. 3-n-Butyl-5-(3,4-dimethylbenzyl)-hydantoin, F. 127°C.
Auf ähnliche Weise wurden erhalten, jedoch unter Verwendung von Äthanol als Reaktionslösungsmittelί
3-n~Butyl-5-ZV(1,3-ÖDXol-2-yl)benzyl7-hydantoin, F. 126°C. 3-n-Butyl-5:-(4-hydroxybenzyl)-hydantoin, F. 16O°C. 3-n-Butyl-5-(3-hydroxy-4-methoxybenzyl)-hydantoin, F«, 127°C. 3~n-Butyl-5-(4-tert-butylbenzyl)-hydantoin, F. 1520C.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt, jedoch unter Verwendung von Äthylacetat als Reaktionslösungsmittel %
3-n-Butyl-5-(4-phenylbenzyl)-hydantoin, F. 1610C. .3-n-Butyl-5-(2,4,5-triäthoxybenzyl)-hydantoin, F. 88°C. 3-n-Butyl-5-(3-phenoxybenzyl)-hydantoin, F. 900C. 3-n-Butyl-5-Z3-(4-t-butylplienox3'-)benz3''l7-hydantoin, F. 700C 3-n-Butyl-5-/3-(3-trif luoromethylphenoxy )benzyl/-hydantoin, F. 860C
3-n-Butyl-5-/3-(4-methoxyphenoxy)benzyi7-hydantoin, F. 1020C.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt, jedoch unter Verwendung von Eisessig als Reaktionslösungsmittel?
3-n-Butyl-5-Z- (2-hydroxyäthoxymethyl )benzyl7-hydantoin, F. 1000C.
5-Benzyl"3-n-butylhydantoin·
- 14 - 2130 3
8,25 g (0,05 Mol) DL-ß-Phenylalanin wurden in 50 ml Wasser gelöst, das 2 g (0{05 Mol) Natriumhydroxid enthielt, auf O0C abgekühlt und während die Temperatur 2 Stunden lang "bei O0C gehalten wurde, wurden langsam 8,5 al (0,075 Mol) n-Butylisocyanat zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde filtriert (der Feststoff wurde verworfen) und das Filtrat wurde mit Äther gewaschen. Das gewaschene Filtrat wurde mit 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und auf einem Wasserdampf bad 30 Minuten lang erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der dabei erhaltene Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff erhielt man 11»0 g des !gewünschten Produkts, F. 143°C.
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt: . .
3-n~Butyl-5~(4-cb.orobenzyl)-hydantoin, F. 1210C. 5-(2-Bromobenzyl)-3-n~butyl-hydantoin, F. 127°C 3-n-Butyl~5-(3,4-dichlorobenzyl)-hydantoin, F. 1490C. 5~Benzyl-3-methyl»hydantoinf F. 1500C. 5-Benzyl-3~phenyl-hydantoins F. 1720C. 5-Benzyl-3-n-hexyl-hydantoin, F. 1260C.
3-n-Butyl-5-(4-cyanobenzvl)hydantoin
5,5 g (0f017 Mol) 3-n»Butyl-5-Z4-(1,3-dioxol-2»yl)benzyl7hydantoin wurden in 150 ml Aceton gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gerührt. Das Aceton wurde im Vakuum eingedampft und der zurückbleibende ölige Feststoff wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformphase wurde mit einer 2 gewt/vol.-%igen Natriumcarbonatlösung gewaschen, dann im Vakuum, eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das langsam kristallisierte und aus Petroläther (βθ/ 80°C)/Äthylacetat (Volumenverhältnis 3:1) urakristallisiert mirde unter Bildung von 4,5' g '(95 %) 3~n»Butyl-5~(4-formylben-
• - 15 - Ii *ivc
2yl)hydantoin, F. 16O°C.
4,3 g (Of01 Mol) der Formylverbindung, 3,6 g (0,016 MoI) N,0-Bis-(trifluoracetyl)hydroxyiamin und 2,6 ml (0,032 Mol) trockenes Pyridin wurden in 75 ml Benzol gemischt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Benzollösung mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfatmonohydrat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das langsam kristallisierte. Dieses Produkt wurde durch Silicagelchromatographie und Umkristallisation, aus einem geringen Volumen Äthylacetat weiter gereinigt, wobei man 2,5 g der Titelverbindung erhielt, F. 1360C.
752 g (0,025 Mol) 3-n-Butyl-5-(4-carboxybenzyl)hydantoin wurden zu einer gerührten Lösung von 1,8 ml (0,025 Mol) Thionylchlorid in 100 ml Methanol, die bei -5 bis -100C hergestellt worden war,'zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und schließlich 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die klare Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der dabei erhaltene weiße kristal line Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 7,1 g (94 %) der Titelverbindung erhielt, F. 1440C.
Beispiel 55 '
r5_-Benzyl-3-n~butyl-1-methylhydantoin
7,38 g (0,03 Mol) 5-Benz'yl~3-n-buty!hydantoin wurden in ^O ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 1,44 g Natriumhydrid (50 %ige Öldispersion) in 20 ml Dimethylformamid zugetropft. Nachdem die Gasbildung aufgehört hatte, wurden 2 ml Jodmethan zugegeben und die Mischung wurde auf 500C erwärmt und 5 Stunden lang bei 500C gehalten. Die Mischung wurde in Eis/Wasser (500 ml) gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde im Vakuum eingedampft, wobei man ein farbloses öl erhielt, das nicht kristallisierte
und in einer Kugelrohr-Apparatur destilliert wurde, wobei man 6,6 g (85 %) der Titelverbindung erhielt; kp. 145°C/O,O2 mm.
Beispiele 56 - 63
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt?
5-Benzyl-3-n-butyl-1-n~hexylhydantoins Kp. 155°C/0,02 mm (Kugelrohr)
1~Allyl-5~Benzyl-3"n~butylhydantoin, Kp. 14O°C/O,O1 min (Kugelrohr)
5-Benzyl~1-n-hexyl-3-methylliydantoin> F. 7O0C 5-Benzyl-1f3-dimethylhydantoin, F. 750C. ·
5-Benzyl-1,3-di-n-hexylhydantoin, Kp. 200°C/0,02 mm (Kugelrohr)
S-Benzyl-i-methyl-S-phenyihydantoin, F. 620C. · 5-Benzyl=1-n-hexyl-3-phenylhydantoin, Kp. 210°C/0,01 mm (Kugelrohr) 1-Allyl-5-benzyl-3-phenylhydantoin, F. 66°C.
In den nachfolgenden Beispielen 64 bis 66 v/urde das Ausgangs-3 >5-dibenzylhydantoin hergestellt nach dem Verfahren von H. Finkbeiner im "Journal of Organic Chemistry", 30, 3414 (1965)s
3,5-Dibenzyl-i-methy!hydantoin, Kp. 195°C/0,01 mm (Kugelrohr) 3»5~Dibenzyl-1-n-hexylhydantoin, Kp. 225°C/0,01 mm (Kugolrohr) 1»Allyl-3i5~dibenzylhydantoin, Kp. 210°C/0,01 mm (Kugelrohr) .
Eine Mischung aus 5,6 g (0,05 Mol) Thiophen-2-carboxaldehyd, 7,8 g (0,05 Mol) 3-n-Butylhydantoin und 4,6 g (0,075 Mol) Äthanolamin in Wasser/Äthanol (50 ml/30 ml) wurde 4 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß gekocht. Die Mischimg wurde im Kühlschrank abgekühlt und die dabei erhaltenen bräunlichgelben Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
— 17- πι ·) A
durch Absaugen getrocknet und aus Äthylacetat (mit einer Aktivkohlebehandlung) umkristallisiert, wobei man 6,4 g (51 %) der Titelverbindung erhielt. F. 140°C.
Beispiele 68-70
li Ill Il niiI!«!!!!!
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt;
3-n~Butyl~5-(5-methylthiophen-2-yl-inethylen )-hydantoin,
F. 1460C.
3-n~Butyl~5-(3-methylthiophen~2-yl-methylen )~hydantoins ' F. 1240C
: 3-n-Butyl-5~(5-phenylthiophen-2-yl-methylen )-hydantoin,
F. 22O0C.
In den nachfolgend angegebenen Beispielen wurden die erforderlichen ThI ophenamino säur en hergestellt aus den geeigneten Aldehyden nach den Verfahren von P,L. Julian und B.M. Sturgissim "Journal of the "Amer.ical Chemical Society", 57, 112.6 (1935), und B.P. Crowe und F.F. Nord im "Journal of Organic Chemistry", 11, 689 (1950).
4,1 g (0,022 Mol) DL-ß-(5-Methylth±phen-2-yl)alanin wu.rden in ' 11 ml (0,022 Mol) einer 2 η Natrinmhydroxidlösung gelöst, auf 00C abgekühlt und während die Temperatur 2 Stunden lang bei O0C gehalten wurde, wurden langsam 3,75 ml (0,033 Mol) n-Butylisocyanat zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Die Mischung wurde filtriert (der Feststoff wurde verworfen) und das Filtrat wurde mit Äther gewaschen. Das gewaschene Filtrat wurde mit 11 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und 1 Stunde lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der erhaltene Feststoff durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat erhielt man 4,2 g (72 %) der
Titelverbindung, F. 107°C
Auf ähnliche Weise wurden hergestellt;..
3-n-Bütyl-5-(th±phen-2-yl-methyl)-hydantoin, F. 1500C. 3-n-Butyl-5»(3-methylthiphen-2-yl-methyl)-hydantoin, F. 94PC. 3-n~Butyl~5- (5-phenylthiphen-2-yl-methyl)-hydantoin, F. 1270C,
Die nachfolgenden Beispiele 72 bis 78 erläutern pharmazeutische Mittel bzw. Zubereitungen, die als aktive Verbindung . 3-n-Butyl-5-(thiophei^2-yl-methyl)hydantoin oder 3-n-Butyl-5-(2,4,5-triäthoxybenzyl)hydantoin enthalten.
Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Bestandtei3re wurden weiche Gelatinekapseln hergestellt ι
| B. | P | ι | .C. | tfenge (mg/Kapsel) | |
| aktive Verbindung | 20 | ||||
| Propylgallat | 0,03 | ||||
| fraktioniertes Kokosnußöl | 70 | ||||
Die obigen Bestandteile wurden miteinander gemischt und in weiche Gelatinekapseln eingefüllt, deren hauptsächliche Schalenkoraponenten Gelatine und Glycerin waren.
Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Bestandteile wurden harte Gelatinekapseln hergestellt;
| Menge (ing/Kapsei) | |
| aktive Verbindung | 25 |
| abgerauchtes Siliciumdioxid | 25 |
| Lactose | 50 |
| butyliertes Hydroxyanisol B*P. | 0t02 |
- 19 - 2
Das butylierte Hydroxyanisol. wurde in dem aktiven Bestandteil gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde an dem abgerauchten Siliciumdioxid adsorbiert. Dann wurde die Lactose zugegeben und das Ganze wurde gemischt. Schließlich wurde die Mischung in harte Gelatinekapseln eingefüllt.
Unter Verwendung der folgenden Bestandteile wurde eine Salbe hergestellt?
aktive Verbindung . 2 Gerw.-%
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,04 Gew.-% weißes weiches Paraffin ... ad 100 %
Das Hydroxyanisol wurde in dem geschmolzenen Paraffin gelöst und dann wurde die aktive Verbindung zugegeben und die Mischung wurde abkühlen gelassen.
Beisj5ielJ£5 · ' ' '
Wie nachfolgend angegeben wurde eine topische Creme hergestellt, die ΐ % der Verbindung enthielt:
aktive Verbindung 1g
Cetomacrogol 1000 3g
Cetostearylalkohol 10 g flüssiges Paraffin 7g . .
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,04 g destilliertes Wasser ad 100,0 g
Die aktive Verbindung wurde mit dem Hydroxyanisol gemischt und in dem flüssigen Paraffin suspendiert. Der Cetostearylalkohol wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf 700C erhitzt» Das Cetomacrogol 1000 wurde dann in 60 g Wasser, das auf 700C gehalten wurde, gelöst. Der Cetostearylalkohol und die Mischung aus dem flüssigen Paraffin und der aktiven Verbindung wurden dann in die wäßrige Cetomacrogol 1000-Lösung
unter Rühren eingegossen und das Rühren "wurde fortgesetzt, bis die Creme kalt -war. Die Creme wurde dann mit Wasser auf das Endgewicht gebracht und durch eine Kolloidmühle mit Kugeln aus rostfreiem Stahl passiert, die auf eine Spaltbreite von 0,381 mm (0,015 inch) eingestellt worden war.
Wie nachfolgend angegeben wurden Suppositorien hergestellt, die 30 mg und 60 mg der Verbindung enthielten:
aktive Verbindung 3 g
Henkel-Base 97 g
Die aktive Verbindung wurde mit der Henkel-Base gemischt, die vorher unter Anwendung der möglichen minimalen Wärmemenge geschmolzen worden war. Die Mischung wurde dann in Suppositorien-Formen einer nominellen Kapazität von 1 g oder 2 g, je nach Wunsch, gegossen zur Herstellung von Suppositorien, die jeweils 25 mg oder 50 mg der aktiven Verbindung enthielten.
BeispJLelJ77
Es Yiurde ein Aerosol hergestellt, das die folgenden Bestand teile enthieltί
aktive Verbindung 10,00 mg
Propylenglykol 10,00 mg Dichlortetrafluoräthan
(Propellant 114) . · 500 mg Dichlordifluormethan
(Propellant 12) 900 mg
Die aktive Verbindung wurde mit dem Propylenglykol gemischt und die Mischung wurde dem Propellant 114 zugesetzt, die Mischung wurde auf -15 bis -2O0C abgekühlt und in eine Fülleinrichtung überführt. Gleichzeitig wurde eine Mischung aus den
- 21 - 2
Propellants 114 und 12, die vorher auf -15 bis -200C abgekühlt worden war, in eine zweite Fülleinrichtung eingeführt. Eine dosierte Menge des Treibmittels aus der zweiten Fülleinrichtung wurde'in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingeführt, danach wurde die erforderliche Menge Material aus der ersten Fülleinrichtung eingefüllt. Die Ventileinheiten wurden dann eingesetzt und gegenüber dem Behälter verschlossen. Diese Ventileinheiten waren mit einer.Dosiereinrichtung versehen, so daß etwa 0,15 mg der aktiven Verbindung bei einer einzigen Betätigung des Ventils freigesetzt werden.
1 Beis£iel_J78
Unter- Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten mirden Tabletten hergestellt:
aktive Verbindung 15f00 mg
mikrokristalline Cellulose 240,00 mg
Natriumcarboxymethylstärke 20,00 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,002 mg
Das Kydroxyanisol wurde in der aktiven Verbindung gelöst, die Lösung wurde an der mikrokristallinen Cellulose adsorbiert. Diese wurde mit der Natriumcarboxymethylstärke gemischt und das Magnesiumstearat wurde dann eingemischt. Schließlich wurde die Mischung zu Tabletten gepreßt.
Claims (3)
- Erfindungsanspruchworin bedeuten%Ar Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch bis zu drei Reste, die ausgewählt werden aus der
Gruppe C^_g-Alkoxy, Halogen, 1,3-Dioxol-2-yl, Hydroxy-C.|_^-alkoxy~C.J-^-alkyl, Phenyl, Hydroxyl, Nitrilr Cj^-Halogenalkyl, C1-^-Alkyl, C2_4-Alkenyloxy, C^_#-Alkoxycarbonyl oder Phenoxy, das gegebenenfalls substituiert ist durch C.« --Halogenalkyl, C-^λ-Alkoxy oder Halogen;oder Thiophen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl oder durch eine oder zwei C^_^-Alkylgruppen;9R und R unabhängig voneinander je-\i?eils Wasserstoff oder ge- * meinsam eine chemische Bindung;Fr Wasserstoff, C^g-Alkyl oder 02_4-Α^εη>-1; undR C^g-Alkyl, C2„^"Alkenyl, Phenyl oder Benzyl;mit der Maßgabe, daß R^ nicht Wasserstoff sein kann, wenn Ar unsubstituiertes Phenyl und R n-Butyl darstellen, gekennzeichnet dadurch, daß mana) eine Verbindung der allgemeinen Formelmit einem Aldehyd der Formel ArCHO umsetzt unter Eildung einer Verbindung der Form
Bindung darstellen;Verbindung der Formel (I), worin R und R" eine chemischeb) eine Verbindung der Formel (I), worin R und R eine chemische Bindung darstellen, reduziert unter Bildung einer Verbindung der Formel (I), worin R und R Wasserstoff darstellen;c) eine Verbindung der allgemeinen Formel • Ar-CH2-CHNHR3O9H4
•mit einem Isocyanat der Formel R NCO umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (1), worin R und R Wasserstoff darstellen. - 2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung eines Hydantoins der Formel (i), worin R und R Wasserstoff darstellen, gekennzeichnet dadurch, daß es die Umsetzung (b) oder (c) umfaßt,
- 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Ar unsubstituiertes Phenyl, p-Chlorphenyl, 3,4-Dimethoxy~ phenyl, 2,4,5-Triäthoxyphenyl oder ρ.t-Butylphenyl, R Wasserstoff und R n-Butyl bedeuten.4e Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Ar eine Thiphen-S-yl-Ginippe bedeutet.
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT395852B (de) * | 1987-01-31 | 1993-03-25 | Sandoz Ag | Imidazolyl-methyl-tetrahydrothiophenderivate |
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