CN109761904A - 一种6-碘-1h-吲唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑碘‑1H‑吲唑的合成方法，合成路线如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及机合成和医药中间体技术领域，具体是一种6-碘-1H-吲唑的合成方法。
背景技术
阿西替尼，由美国辉瑞(Pfizer)制药公司开发，于2012年1月27日在美国获批上市，是一种多靶点强效选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗其他系统治疗无效的晚期肾癌。然而目前，关于阿西替尼原料药及中间体的合成路线较长，收率较低，工艺成本和能耗较大，阿西替尼的结构如下所示：。
6-碘-1H-吲唑作为合成阿西替尼的关键中间体，其结构如式Ⅳ所示：
现有技术公开了关于该化合物的合成方法，其合成路线如下：
该专利文献以式Ⅰ所示化合物5-碘-2-甲基苯胺为起始原料，历经乙酸酐衍生化得到式II化合物，由式II化合物关环脱保护得到式III化合物，再由式III脱保护得到目标化合物6-碘-1H-吲唑。
现有技术公开的上述工艺路线，先在起始原料化合物的母核上引入碘(式Ⅰ所示化合物)，再经后续反应制备得到目标化合物，反应步骤长，成本高。同时，由于多步中间体均含有易参与反应的碘，路线杂质较多，分离纯化较困难，总体收率较低。
因此，开发一种工艺稳定、杂质含量低、操作流程简单的6-碘-1H-吲唑制备工艺，对于改进阿西替尼生产的意义较大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：提供一种6-碘-1H-吲唑的合成方法，用以解决现有合成路线收率低、污染大、步骤长的技术缺陷。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
一种6-碘-1H-吲唑的合成方法，合成路线如下所示：
上述6-碘-1H-吲唑的合成方法，包括以下步骤：
称取4.5-5.5g的式V化合物和12.05-14.71g碘化钾于反应器中，加入45-55mL的1,4-二氧六环后，加入0.18-0.22g的四丁基碘化铵，以式V化合物计，将0.1-0.3equiv.的催化剂以及有机碱加入至反应器中，升温至回流，回流反应46-54h，反应结束，降温至室温后，反应液过滤，所得滤液浓缩，将浓缩物以乙酸乙酯溶解后，以10-20％的氨水溶液洗涤乙酸乙酯层，分离有机相，有机相浓缩，浓缩物经乙腈重结晶后，得到式Ⅳ化合物6-碘-1H-吲唑。
优选地，所述的6-碘-1H-吲唑的合成方法，包括以下步骤：
称取5.0g的式V化合物和13.38g碘化钾于反应器中，加入50mL的1,4-二氧六环后，加入0.2g的四丁基碘化铵，以式V化合物计，将0.2equiv.的催化剂以及有机碱加入至反应器中，升温至回流，回流反应48h，反应结束，降温至室温后，反应液过滤，所得滤液浓缩，将浓缩物以乙酸乙酯溶解后，以13％氨水溶液洗涤乙酸乙酯层，分离有机相，有机相浓缩，浓缩物经乙腈重结晶后，得到式Ⅳ化合物6-碘-1H-吲唑。
优选地，所述催化剂为碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜中的一种。
优选地，所述催化剂为碘化亚铜。
优选地，反应结束，降温至室温后，反应液过滤的过程中，采用1,4-二氧六环洗涤滤饼多次洗涤滤饼后，合并滤液。
优选地，所述有机碱为有机胺。
优选地，所述有机碱为N,N-二甲基乙二胺。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明公开一种如式Ⅳ所示化合物6-碘-1H-吲唑的合成方法，相较与传统的合成路线，本发明公开的工艺路线，不仅工艺稳定、杂质含量低、操作流程简单，且绿色环保，适合作为阿西替尼中间体原料的工业化生产的工艺路线。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
一种6-碘-1H-吲唑的合成方法，合成路线如下所示：
上述6-碘-1H-吲唑的合成方法，包括以下步骤：
称取5.0g的式V化合物和13.38g碘化钾于反应器中，加入50mL的1,4-二氧六环后，加入0.2g的四丁基碘化铵，以式V化合物计，将0.51g的碘化亚铜以及0.47g N,N-二甲基乙二胺(0.2equiv.)加入至反应器中，升温至回流，回流反应48h，反应结束，降温至室温后，反应液过滤，1,4-二氧六环洗涤滤饼3次，合并滤液，所得滤液浓缩，将浓缩物以乙酸乙酯溶解后，以13％氨水溶液洗涤乙酸乙酯层，分离有机相，有机相浓缩，浓缩物经乙腈重结晶后，得到式Ⅳ化合物6-碘-1H-吲唑，收率85％，高分辨质谱(ESI+)：C7H5IN2+，243.9505。
实施例2
一种6-碘-1H-吲唑的合成方法，合成路线如下所示：
上述6-碘-1H-吲唑的合成方法，包括以下步骤：
称取4.5g的式V化合物和12.05g碘化钾于反应器中，加入45mL的1,4-二氧六环后，加入0.22g的四丁基碘化铵，以式V化合物计，将0.3equiv.的碘化亚铜，以及N,N-二甲基乙二胺加入至反应器中，升温至回流，回流反应54h，反应结束，降温至室温后，反应液过滤，1,4-二氧六环洗涤滤饼3次，合并滤液，所得滤液浓缩，将浓缩物以乙酸乙酯溶解后，以20％的氨水溶液洗涤乙酸乙酯层，分离有机相，有机相浓缩，浓缩物经乙腈重结晶后，得到式Ⅳ化合物6-碘-1H-吲唑，收率84.2％，高分辨质谱(ESI+)：C7H5IN2+，243.9505。
实施例3
一种6-碘-1H-吲唑的合成方法，合成路线如下所示：
上述6-碘-1H-吲唑的合成方法，包括以下步骤：
称取5.5g的式V化合物和14.71g碘化钾于反应器中，加入55mL的1,4-二氧六环后，加入0.18g的四丁基碘化铵，以式V化合物计，将0.1equiv.的三氟甲磺酸亚铜以及N,N-二甲基乙二胺加入至反应器中，升温至回流，回流反应46h，反应结束，降温至室温后，反应液过滤，所得滤液浓缩，将浓缩物以乙酸乙酯溶解后，以10％的氨水溶液洗涤乙酸乙酯层，分离有机相，有机相浓缩，浓缩物经乙腈重结晶后，得到式Ⅳ化合物6-碘-1H-吲唑，收率83.1％，高分辨质谱(ESI+)：C7H5IN2+，243.9505。
实施例4
一种6-碘-1H-吲唑的合成方法，合成路线如下所示：
上述6-碘-1H-吲唑的合成方法，包括以下步骤：
称取4.8g的式V化合物和13.82g碘化钾于反应器中，加入48mL的1,4-二氧六环后，加入0.2g的四丁基碘化铵，以式V化合物计，将0.25equiv.的碘化亚铜以及N,N-二甲基乙二胺加入至反应器中，升温至回流，回流反应48h，反应结束，降温至室温后，反应液过滤，所得滤液浓缩，将浓缩物以乙酸乙酯溶解后，以15％的氨水溶液洗涤乙酸乙酯层，分离有机相，有机相浓缩，浓缩物经乙腈重结晶后，得到式Ⅳ化合物6-碘-1H-吲唑，收率84.6％，高分辨质谱(ESI+)：C7H5IN2+，243.9505。
实施例5
式Ⅳ化合物的制备过程中，反应条件对反应效果影响较大，为了筛选出较佳的反应条件，按照实施例1公开的技术方案(反应参数为变量)，最终筛选如表1所示的较佳实验参数：
表1
由表1公开的数据可知：以1,4-二氧六环为溶剂、三氟甲磺酸亚铜或碘化亚铜作为催化剂，N,N-二甲基乙二胺作为碱，回流反应48h，反应条件较佳。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种6-碘-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述6-碘-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取4.5-5.5g的式V化合物和12.05-14.71g碘化钾于反应器中，加入45-55mL的1,4-二氧六环后，加入0.18-0.22g的四丁基碘化铵，以式V化合物计，将0.1-0.3equiv.的催化剂以及有机碱加入至反应器中，升温至回流，回流反应46-54h，反应结束，降温至室温后，反应液过滤，所得滤液浓缩，将浓缩物以乙酸乙酯溶解后，以10-20％的氨水溶液洗涤乙酸乙酯层，分离有机相，有机相浓缩，浓缩物经乙腈重结晶后，得到式Ⅳ化合物6-碘-1H-吲唑。
3.根据权利要求2所述的6-碘-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取5.0g的式V化合物和13.38g碘化钾于反应器中，加入50mL的1,4-二氧六环后，加入0.2g的四丁基碘化铵，以式V化合物计，将0.2equiv.的催化剂以及有机碱加入至反应器中，升温至回流，回流反应48h，反应结束，降温至室温后，反应液过滤，所得滤液浓缩，将浓缩物以乙酸乙酯溶解后，以13％氨水溶液洗涤乙酸乙酯层，分离有机相，有机相浓缩，浓缩物经乙腈重结晶后，得到式Ⅳ化合物6-碘-1H-吲唑。
4.根据权利要求2或3所述的6-碘-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，所述催化剂为碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜中的一种。
5.根据权利要求4所述的6-碘-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，所述催化剂为碘化亚铜。
6.根据权利要求3所述的6-碘-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，反应结束，降温至室温后，反应液过滤的过程中，采用1,4-二氧六环洗涤滤饼多次洗涤滤饼后，合并滤液。
7.根据权利要求3所述的6-碘-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，所述有机碱为有机胺。
8.根据权利要求7所述的6-碘-1H-吲唑的合成方法，其特征在于，所述有机碱为N,N-二甲基乙二胺。
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