CN105085504B - 4‑取代苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新的4‑取代苯磺酰胺衍生物，即式（I）化合物，其具有良好的抗肿瘤活性，各个基团的定义详见说明书。此外，本发明还公开了该衍生物的制备方法以及含有该衍生物的药物组合物以及所述4‑取代苯磺酰胺衍生物和包含所述4‑取代苯磺酰胺衍生物的药物组合物作为抗肿瘤药物的应用。

Description

4-取代苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地说，涉及一种新的4-取代苯磺酰胺衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
磺胺类药物是药物中重要的一类，由于其价格低廉，性质稳定，抗菌谱广，在临床上是一类仅次于抗生素的常用抗菌药物。随着对磺胺类药物研究的不断深入，人们发现其还有着更广泛的生活活性，如抗甲状腺、抗糖尿病、利尿、抗低血糖等，近年来，还有大量的报道显示苯磺酰胺类化合物具有抗肿瘤活性，其中一些化合物已经进入临床前研究或临床试验阶段。其中已经进入临床试验阶段的有：E7010(ABT-751)，E7070(Indisulam)[Cho SY,Fox E,Mccully C,et al.Cancer Chemother Pharmacol,2007,60(4):563-567.],[TalbotDC,Von Pawel J,Cattell E,et al.Clin Cancer Res,2007,13(6):1816-1822.]。
这些苯磺胺类化合物大多数都是微管蛋白抑制剂和细胞周期抑制剂。通过药物结合到微管蛋白的特定位点，干扰微管的聚合和解聚，进而影响细胞有丝分裂，干扰和阻断微管功能的药物已被广泛应用于肿瘤的治疗中。目前，根据E7010设计的类似物主要有：1-苯磺酰基吲哚类化合物,咔唑磺酰胺类化合物。根据E7070设计的类似物有：吡啶磺酰胺类化合物，7-苯磺酰胺基吲唑类化合物。这些新设计的化合物抗肿瘤活性都有了明显的提高[Chang JY,Hsieh HP,Chang CY,et al.J Med Chem,2006,49(23):6656-6659.],[Hu LX,Li ZR,Li Y,et al.J Med Chem,2006,49(21)6273-6282.],[Owa T,Yoshino H,OkauchiT,et al.Bioorg Med Chem Lett,2002,12(16):2097–2100],[Bouissan L,Elkazzouli S,Lonce S,et al.Bioorg Med Chem,2006,14(4):1078–1088]。
苯磺酰胺类化合物对多种肿瘤细胞都有明显的抑制活性，作用机理不同于已上市微管抑制剂，因而设计合成具有更高抗肿瘤活性、毒副作用小、水溶性高的4-取代苯磺胺类化合物，对于发展新类型的微管抑制剂类抗肿瘤药物，特别是能对抗临床常用药（长春碱类、紫杉烷类等）耐药性的药物，具有特别重要的意义。
发明内容
本发明人经研究而制备一系列4-取代苯磺酰胺类衍生物，这些化合物具有抗肿瘤的活性。
本发明的目的是提供新的4-取代苯磺酰胺衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供上述衍生物的应用。
本发明的第四个目的是提供含有上述衍生物的药物组合物及其应用。
本发明是通过如下技术方案而实施：
一方面，本发明提供了新的4-取代苯磺酰胺衍生物，即式（I）化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物：
其中，n为0至2的整数；
R1选自氢、卤素（如氟，氯、溴或碘）、C1-C4烷氧基，优选为氢；
R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素（如氟、氯、溴或碘）、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；优选地，R3和R4各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素（如氟、氯、溴或碘）或氢，而R2和R5都为氢；更优选地，R3和R4其中一个为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素（如氟、氯、溴或碘），而另一个为氢，R2和R5都为氢；
X为-C(R6R7)-、羰基、O、S(O)2或S；
Y为-CH2-、O或-N(R8)-；
Z为氧或硫；
W为氮或-CH-基团；
M选自C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C6直链或支链烯基；优选地，M为C1-C4的直链或支链烷基或环丙基；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-C4烷基，或者R6和R7与所连接碳原子一起形成C3-C8环烷基；
R8选自氢或C1-C4烷基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种新的4-取代苯磺酰胺衍生物，即式（I）化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物：
其中，n为0至2的整数；
R1选自氢、卤素（如氟，氯、溴或碘）、C1-C4烷氧基，优选为氢；
R2、R3、R4和R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素（如氟、氯、溴或碘）、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；优选地，R3和R4各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素（如氟、氯、溴或碘）或氢，而R2和R5都为氢；更优选地，R3和R4其中一个为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素（如氟、氯、溴或碘），而另一个为氢，R2和R5都为氢；
当n=0时，X选自-C(R6R7)-或羰基，而Y选自-CH2-或-N(R8)-；或，当n=1时，X选自O、S或-C(R6R7)-，而Y选自-CH2-；或，当n=2时，X选自O、S、S(O)2或-C(R6R7)-，而Y选自-CH2-、O或-N(R8)-；
Z选自氧或硫；
W选自氮或-CH-基团；
M选自C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C6直链或支链烯基；优选地，M为C1-C4的直链或支链烷基或环丙基；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-C4烷基，或者R6和R7与所连接碳原子一起形成C3-C8环烷基；
R8选自氢或C1-C4烷基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种新的4-取代苯磺酰胺衍生物，即式（I）化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物：
其中，n=0；
R1选自氢、卤素（如氟，氯、溴或碘）、C1-C4烷氧基，优选为氢；
R2、R3、R4和R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素（如氟、氯、溴或碘）、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；优选地，R3和R4各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素（如氟、氯、溴或碘）或氢，而R2和R5都为氢；更优选地，R3和R4其中一个为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素（如氟、氯、溴或碘），而另一个为氢，R2和R5都为氢；
X选自-C(R6R7)-或羰基，而Y选自-CH2-或-N(R8)-；
Z选自氧或硫；
W选自氮或-CH-基团；
M选自C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C6直链或支链烯基；优选地，M为C1-C4的直链或支链烷基或环丙基；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-C4烷基，或者R6和R7与所连接碳原子一起形成C3-C8环烷基；
R8选自氢或C1-C4烷基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种新的4-取代苯磺酰胺衍生物，即式（I）化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物：
其中，n为1；
R1选自氢、卤素（如氟，氯、溴或碘）、C1-C4烷氧基，优选为氢；
R2、R3、R4和R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素（如氟、氯、溴或碘）、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；优选地，R3和R4各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素（如氟、氯、溴或碘）或氢，而R2和R5都为氢；更优选地，R3和R4其中一个为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素（如氟、氯、溴或碘），而另一个为氢，R2和R5都为氢；
X选自O、S或-C(R6R7)-，而Y选自-CH2-；
Z选自氧或硫；
W选自氮或-CH-基团；
M选自C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C6直链或支链烯基；优选地，M为C1-C4的直链或支链烷基或环丙基；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-C4烷基，或者R6和R7与所连接碳原子一起形成C3-C8环烷基；
R8选自氢或C1-C4烷基。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了一种新的4-取代苯磺酰胺衍生物，即式（I）化合物，或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物：
其中，n为2；
R1选自氢、卤素（如氟，氯、溴或碘）、C1-C4烷氧基，优选为氢；
R2、R3、R4和R5各自独立的选自氢、硝基、氰基、甲磺酰基、卤素（如氟、氯、溴或碘）、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；优选地，R3和R4各自独立地为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素（如氟、氯、溴或碘）或氢，而R2和R5都为氢；更优选地，R3和R4其中一个为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或卤素（如氟、氯、溴或碘），而另一个为氢，R2和R5都为氢；
X选自O、S、S(O)2或-C(R6R7)-，而Y选自-CH2-、O或-N(R8)-；
Z选自氧或硫；
W选自氮或-CH-基团；
M选自C1-C6直链或支链烷基、C3-C6环烷基、C2-C6直链或支链烯基；优选地，M为C1-C4的直链或支链烷基或环丙基；
R6和R7各自独立地选自氢、C1-C4烷基，或者R6和R7与所连接碳原子一起形成C3-C8环烷基；
R8选自氢或C1-C4烷基。
在本发明所提供的新的4-取代苯磺酰胺衍生物中，其中，所述的药学上可接受的酸盐选自无机酸盐或有机酸盐；所述的无机酸盐选自氢卤酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、或氢碘酸盐等）、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐等，优选为盐酸盐；所述的有机酸盐选自甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、或苹果酸盐等。所述溶剂化物，可选自水合物等。
作为特别优选的实施方案，本发明提供了下列化合物或其药学上可接受的酸盐或溶剂化物：
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氮杂（化合物8a）;
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8b);
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂(化合物8c);
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-1,1-二氧化物(化合物8d);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂(化合物8e);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[e][1,4]二氮杂(化合物8f);
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8g)；
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8h)；
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8i)；
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-硝基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8j)；
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-氨基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8k)；
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8l)；
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8m)；
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8n)；
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-硝基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8o)；
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-氯-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂(化合物8p)；
4-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢苯并[b][1,4]噁嗪(化合物9a)；
4-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢苯并[b][1,4]噻嗪(化合物9b);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉(化合物10a);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-甲基吲哚啉(化合物10b);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-甲氧基吲哚啉(化合物10c);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-硝基吲哚啉(化合物10d);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-氰基吲哚啉(化合物10e);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-甲磺酰基吲哚啉(化合物10f);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-氟吲哚啉(化合物10g);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-6-硝基吲哚啉(化合物10h);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-6-氯吲哚啉(化合物10i);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮(化合物10j);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2-甲基吲哚啉(化合物10k)
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-3,3-二甲基吲哚啉(化合物10l);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-3-螺环己烷吲哚啉(化合物10m);
1-((4-(2-异丙基噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉(化合物10n);
1-((4-(2-乙基噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉(化合物10o);
1-((4-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉(化合物10p);
1-((4-(2-乙烯基噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉(化合物10q);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)-2-氟-苯基)磺酰基)-吲哚啉(化合物10r);
1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)-2-氯-苯基)磺酰基)-吲哚啉(化合物10s);
1-((4-(2-环丙烷基-1,3,4-噁二唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉(化合物10t);和1-((4-(2-环丙烷基噻唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉(化合物10u)。
第二方面，本发明还提供了上述4-取代苯磺酰胺衍生物的制备方法，其包括如下步骤：
式（II）所示磺酰氯中间体与式（III）所示化合物反应，得到目标化合物（I）：
这里，在上述各化合物中的取代基R1、R2、R3、R4和R5，以及n、X、Y、Z、W和M定义如在本发明所提供的上述化合物中所定义的。
在本发明提供的上述4-取代苯磺酰胺衍生物制备方法，优选地，式（II）所示磺酰氯中间体（1当量）与式（III）所示化合物（1.2当量）在吡啶/二氯甲烷存在条件下室温反应2-3小时，得到目标化合物（I）。
在本发明提供的上述4-取代苯磺酰胺衍生物制备方法，其中，式（II）所示磺酰氯中间体可以通过下列方法来制备：
以苯乙酮为原料，在三氟甲磺酸的条件下，二乙酰氧碘苯（PIDA）作为氧化剂，和腈类化合物发生氧化合环反应得到2,5-二取代噁唑化合物（IV）（这里，Z为氧，W为-CH-）；然后在二氯甲烷作为溶剂，与氯磺酸反应得磺酰氯中间体（II）：
在本发明提供的上述4-取代苯磺酰胺衍生物制备方法，其中，式（III）所示中间体可以通过参考下列方法来制备：
例如，各种取代的吲哚在氰基硼氢化钠，三氟化硼乙醚条件下，还原得到吲哚啉化合物1：
或者，以简单易得的四氢萘为原料，根据文献报道通过四步反应得到化合物2：
或者，以靛红酸酐为原料，与N-甲基甘氨酸在DMSO中，反应得到化合物3,接着化合物3用四氢铝锂还原得到化合物4：
或者，邻氨基苯酚或邻氨基苯硫酚与1,2-二溴乙烷或1,3-二溴丙烷在碳酸钾/DMF中，反应得到化合物5。即式（III）所示化合物：
在本发明合成方法中，其中，所涉及的中间体化合物，其取代基的定义，与上面化合物中相应取代基或基团的定义相同。
第三方面，本发明提供了上述4-取代苯磺酰胺类衍生物作为抗肿瘤药物的应用。本发明的式（I）化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制活性，特别是对人结肠癌细胞HCT116、人前列腺癌细胞PC3、人卵巢癌细胞SK-OV-3和人肝癌细胞HepG2具有明显的抑制活性。
第四方面，本发明还提供了包含上述新的4-取代苯磺酰胺衍生物的药物组合物及其药学上可接受的酸盐或溶剂化物作为抗肿瘤药物的应用。在该药物组合物中含有效成分（式（I）化合物）的合适范围从1.0毫克到500毫克每单位（片、胶囊或注射液）；在这些药物组合物里，通常有效成分的总质量占所有成分总质量的0.5-95重量%。有效成分可以通过口服以固体剂型的形式，如胶囊，片剂，粉剂，或者以液体剂型形式，如糖浆，混悬液，也可以采用注射灭菌的液体剂型。
本发明提供以下药物剂型：
片剂
大量的片剂可以通过传统的制备方法制备，单位剂量如下：100mg本发明式（I）化合物，0.2mg滑石粉，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素,11mg淀粉，98.8mg乳糖。采用适当的包衣提高可口性或者达到缓释作用。
胶囊剂
大量的单位胶囊制备通过填充标准两块硬胶囊，每块含有100mg粉末本发明式（I）化合物，175mg乳糖，24mg滑石粉，6mg硬脂酸镁。
注射剂
通过肠外给药的药物注射剂通过如下制备：搅拌1.5%（质量）的本发明式（I）化合物和10%（体积）的丙二醇及水，得到的溶液加入氯化钠配成等渗液并灭菌。
与现有技术相比，本发明的4-取代苯磺酰胺类衍生物，不仅具有显著的抗肿瘤活性，而且与多西他赛等上市微管抑制剂类抗肿瘤药物相比，水溶解度也有非常显著的提高，更适于药用，尤其适用于口服给药。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明的实施例方案，本领域的技术人员应当理解下面的实施例不构成对本发明保护范围的限定，根据现有技术进行改进或替换是易于想到的。
1H和13C NMR谱图均用Bruker AM-400核磁仪测定，且氢谱在400.0MHz下测定，碳谱在100.6MHz下测定。化学位移是通过CDCl3中的TMS信号校正的。HR-ESI-MS数据是通过Bruker Apex IV FTMS来测定的。
以下实施例中，室温指的是25℃。
缩写：
PIDA表示二乙酰氧碘苯；
TMS表示四甲基硅烷；
DMSO表示二甲基亚砜；
DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；
通式III化合物（实施例1-5）的制备
实施例1
化合物1e：5-氰基吲哚啉
将5-氰基吲哚（142mg，1mmol），氰基硼氢化钠（63mg，1mmol）溶解在甲醇（2ml）中，滴加三氟化硼乙醚（152滴加，1.2mmol），室温反应2-3小时。等反应结束后加入25%氨水淬灭反应，然后用乙酸乙酯（10mL×3次）萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1）分离得到目标产物97mg，产率67%。
化合物1f:5-甲磺酰基吲哚啉按照合成化合物1e的操作方法制备，收率58%。
实施例2
化合物1l：3,3-二甲基吲哚啉
将苯肼（1mmol）与异丙基甲醛（1mmol）溶解在5ml醋酸中，80℃搅拌1-3h，TLC监测反应。待反应结束后，将反应置于冰水浴中，加入5ml二氯乙烷稀释，然后分批加入NaBH4（1.3mmol），再在室温条件反应30min。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，同时用饱和NaCO3水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩。用柱层析（石油醚:乙酸乙酯=8:1）分离得到白色固体73mg，收率50%。
按照合成化合物1l的合成方法，制备1m:3-螺环己烷吲哚啉,收率63%。
实施例3
化合物2：2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
将四氢萘（674mg，5mmol），FeCl3·6H2O(27mg，0.1mmol)加至吡啶（5ml）中，再加入过氧叔丁醇（TBHP，70%水溶液）（2.06ml，15mmol），加热至82℃，反应24小时，反应结束后用稀盐酸（1M，10ml）稀释，并用乙酸乙酯萃取，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1）分离，得到的到产物直接加入硼氢化钠（0.34g，8.9mmol），用甲醇（9ml）溶解，0℃下反应2h，反应结束后用乙酸乙酯萃取，浓缩后直接投入下一步；1,2,3,4-四氢萘-1-醇（2mmol）溶解在二氯甲烷（5ml），0℃下加入三乙胺（420μl，3mmol），10分钟后再加入甲磺酰氯（186μl，2.4mmol），0℃下反应15分钟，再用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，浓缩至干后，加入DMF(10ml)，叠氮化钠（260mg），室温反应3h，得到的叠氮中间体通过柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到；紧接着，在-78℃将叠氮中间体溶解在二氯甲烷（5ml）中，同时将三氟化硼乙醚（278μl，2.2mmol）溶解在2ml二氯甲烷中，逐滴加入反应液中，在-78℃下反应45min，反应结束后升温至0℃，加入硼氢化钠（265mg，7mmol）溶解在15%的氢氧化钠（3ml）溶液中。随后反应逐渐升温至室温反应45分钟，反应结束后用乙酸乙酯萃取，通过柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10：1）得到目标产物2。
实施例4
化合物:4：4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂
将靛红酸酐（333mg，2mmol），N-甲基甘氨酸（182mg，2mmo）溶解在DMSO（4ml）中，180℃下反应5h。反应结束后，放至室温。然后倒入25ml冰水中，0℃下静置过夜，析出固体，过滤，重结晶，得到化合物3（90mg）。紧接着，将化合物3（90mg），溶解在四氢呋喃（4ml）中，在0℃下加入四氢铝锂（79mg，2mmol），随后回流反应6小时，反应结束后放置室温，然后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离（二氯甲烷：甲醇=30:1）得到目标产物4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16 7.04(m,2H),6.84(t,J=7.4Hz,1H),6.74(d,J=7.7Hz,1H),3.90(s,1H),3.71(s,2H),3.25 3.10(m,2H),2.94 2.82(m,2H),2.40(s,3H)。
实施例5
化合物5a：2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
将邻氨基苯酚（1.0g，9.2mmol），1,3-二溴丙烷（1.4ml，13.8mmol），碳酸钾（6.36g）溶解在DMF（10ml）中，在120℃下反应过夜，反应结束后，静置室温，浓缩至干（将DMF）除去，残余物加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗，合并有机层，并用无水硫酸镁干燥，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=15:1）分离得到。
化合物5b-5n按照合成化合物5a的操作方法制备,收率45-92%:
化合物5b:2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂
化合物5c：1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂
化合物5d：8-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
化合物5e：8-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
化合物5f：8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
化合物5g：8-硝基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
化合物5h：7-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
化合物5i：7-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
化合物5j：7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
化合物5k：7-硝基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
化合物5l：7-氯-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92–6.82(m,1H),6.77–6.66(m,2H),4.13–4.00(m,2H),3.90-3.42(m,1H),3.30–3.14(m,2H),1.99(dt,J=11.1,5.6Hz,2H)。
化合物5m：3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
化合物5n：3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪
通式II化合物（实施例6-10）的制备
实施例6
化合物6a：2-环丙烷基-5-苯基噁唑
将二乙酰氧碘苯（PIDA）（0.39g，1.2mmol）溶解在二氯乙烷（10ml）中，加入环丙烷甲腈（5ml），三氟甲磺酸（0.8ml，4.5mmol），在冰浴中反应20min，然后加入苯乙酮（118μl，1mmol），反应加热至80℃回流2-3小时，等反应结束后，加入适量三乙胺中和多余的三氟甲磺酸，然后用二氯甲烷稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液洗，合并有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10:1）分离得到目标产物，是黄色油状物。产率：82%。1H NMR(CDCl3)7.62-7.16(m,6H),2.17(bs,1H),1.27-1.09(m,4H)。
化合物6b按照合成化合物6a的操作方法制备，收率78%。
化合物6b：2-异丙基-5-苯基-噁唑
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(dt,J=8.1,1.6Hz,2H),7.34-7.31(m,2H),7.24-7.20(m,1H).7.15(s,1H),3.08(hept,J=7.0Hz,1H),1.34(d,J=7.0Hz,6H)。
实施例7
化合物6c：2-乙基-5-苯基噁唑
将α-溴代苯乙酮（1g，5mmol），乌洛托品（0.8g，5.5mmol）溶解在20ml二氯乙烷中，60℃下反应4小时，等反应结束，冷却至室温，过滤，收集滤渣。然后再将滤渣溶解在20ml乙醇中，并向其中滴加5ml浓盐酸，混合液室温条件下反应18小时。然后将反应液过滤，滤去白色固体，收集滤液，并浓缩至干，获得黄色固体。得到的黄色固体溶解在10ml二氯甲烷中，然后加入丙酰氯（6mmol），Na2CO3（1.06g，10mmol）室温搅拌过夜，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=5:1）得到白色的酰胺中间体。随后得到的酰胺中间体溶解在10ml三氯氧磷中，回流过夜。通过柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得到化合物6c，四步反应总收率43%。
化合物6d-6g按照合成化合物6c的操作方法制备，收率55-72%。
化合物6d：2-丙基-5-苯基噁唑
化合物6e：2-乙烯基-5-苯基噁唑
化合物6f：2-环丙烷基-5-（3-氟苯基）噁唑
化合物6g：2-环丙烷基-5-（3-氯苯基）噁唑
实施例8
化合物6h：2-环丙烷基-5-苯基-1,3,4-噁二唑
将苯甲酰肼（272mg，2mmol）溶解在5ml POCl3中，加入环丙烷甲酸（160μL，2mmol），反应在110℃下回流12h，反应结束后浓缩，除去多余的POCl3，然后溶于乙酸乙酯，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得到2-环丙烷-5-苯基-1,3,4-噁二唑6h。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(ddd,J=5.6,4.2,2.4Hz,2H),7.55–7.42(m,3H),2.30–2.19(m,1H),1.26–1.15(m,4H)。
实施例9
化合物6i：2-环丙烷基-5-苯基噻唑
其中，酰胺中间体操作同6c，酰胺中间体（203mg，1mmol），加入二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-二膦烷-2,4-二硫化物（Lawesson试剂，404mg，1mmol）溶解在10ml四氢呋喃中，60℃反应过夜，反应结束后用二氯甲烷（10ml）萃取，饱和NaCl溶液洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=8:1）得到2-环丙烷-5-苯基噻唑6i。
实施例10
化合物7a：2-环丙烷基-5-（4-氯磺酰基苯基）噁唑
将化合物6a（185mg，1mmol）溶解在二氯甲烷（5ml）中，在0℃下加入氯磺酸（1ml），室温搅拌20分钟，加热至50℃下回流2-3小时，反应结束后，冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水中，析出棕色固体。收率65%。
化合物7b-7i按照合成化合物7a的操作方法制备,收率46-65%。
化合物7b：2-异丙基-5-（4-氯磺酰基苯基）噁唑
化合物7c：2-乙基-5-（4-氯磺酰基苯基）噁唑
化合物7d：2-丙基-5-（4-氯磺酰基苯基）噁唑
化合物7e：2-乙烯基-5-（4-氯磺酰基苯基）噁唑
化合物7f：2-环丙烷基-5-（3-氟-4-氯磺酰基苯基）噁唑
化合物7g：2-环丙烷基-5-（3-氯-4-氯磺酰基苯基）噁唑
化合物7h：2-环丙烷基-5-（4-氯磺酰基苯基）噁二唑
化合物7i：2-环丙烷基-5-（4-氯磺酰基苯基）噻唑
通式I化合物的制备
实施例11
化合物8a:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]氮杂}
将化合物7a（100mg,0.35mmol），化合物2（62mg，0.42mmol）溶解在二氯甲烷（5ml）中，加入吡啶（34μL，0.42mmol）室温条件下搅拌2-3h。反应结束后加入二氯甲烷萃取分液，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=4:1）得到112mg白色固体，产率：81%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.63(d,J=8.6Hz,2H),7.32–7.28(m,2H),7.21–7.16(m,2H),7.14-7.09(m,3.2Hz,1H),3.99–3.39(m,2H),2.49–2.29(m,2H),2.23–2.08(m,1H),1.88–1.75(m,2H),1.65–1.48(m,2H),1.20–1.07(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.03,148.69,141.86,140.61,139.73,131.79,130.20,129.53,128.15,127.79,126.99,124.42,123.83,50.96,34.15,29.69,25.66,9.09,8.68.HR-ESI-MS:理论值:395.14239[M+H]+,实测值:395.14239[M+H]+。
化合物8b-8c,8e-8j,8l-8p,9a-9b,10a-10u均按照合成化合物8a的操作方法制备。
实施例12
化合物8b{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
收率：85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.56(m,4H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),4.03-3.67(m,4H),2.13(tt,J=8.2,4.4Hz,1H),1.94–1.80(m,2H),1.19–1.06(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.90,156.54,148.74,139.62,132.22,131.92,131.20,129.39,128.01,124.45,124.03,123.65,122.39,70.88,48.84,29.38,9.09,8.65.HR-ESI-MS:C21H20N2O4S理论值:397.12165[M+H]+,实测值:397.12071[M+H]+。
实施例13
化合物8c{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂}
收率：78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=8.6Hz,2H),7.60(d,J=8.6Hz,2H),7.56–7.47(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.21(td,J=7.5,1.4Hz,1H),3.79(s,2H),2.67-2.55(m,2H),2.25–2.01(m,3H),1.23–1.01(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.11,148.87,142.65,139.73,136.40,133.79,131.89,130.90,128.64,128.36,128.31,124.37,123.59,49.91,31.38,30.74,9.10,8.67.HR-ESI-MS:C21H20N2O4S2理论值:413.09881[M+H]+实测值：413.09886。
实施例14
化合物8d{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]硫氮杂-1,1-二氧化物}
化合物8c（100mg，0.24mmol）溶解无水二氯甲烷（3ml）中，然后慢慢加入mCPBA（86mg，0.5mmol），室温反应2h，反应结束后加入二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析分离（石油醚：乙酸乙酯=3：1）得到92mg白色固体，收率：86%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=7.9,1H),7.94(d,J=8.6Hz,2H),7.75(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),7.64(t,J=7.9,1H),7.53–7.47(m,1H),7.33(s,1H),3.26-3.04(m,2H),2.22–2.04(m,3H),1.21–1.04(m,4H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.57,138.58,138.36,137.61,134.41,132.73,129.96,129.28,129.08,128.29,124.84,123.72,53.88,49.70,24.55,9.10,8.71.HR-ESI-MS:C21H20N2O5S2理论值:445.08864[M+H]+实测值：445.08926[M+H]+。
实施例15
化合物8e{1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂}
收率：79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75-7.57(m,5H),7.41(t,J=7.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),6.51(d,J=7.8Hz,1H),5.00(d,J=12.5Hz,1H),4.67(d,J=12.5Hz,1H),4.28–4.07(m,1H),3.71-3.52(m,1H),3.48–3.27(m,2H),2.20–2.12(m,1H),1.20–1.08(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.43,148.40,142.49,136.67,135.67,132.72,131.31,129.57,128.78,128.72,127.24,124.95,123.86,60.91,53.78,28.42,9.15,8.88.HR-ESI-MS:C21H21N2O4S1理论值:397.12165[M+H]+实测值：397.12176[M+H]+。
实施例16
化合物8f{1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[e][1,4]二氮杂}
收率46%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76–7.67(m,4H),7.37(d,J=7.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.27–7.20(m,2H),7.19–7.11(m,1H),3.26(s,2H),3.13-2.68(m,4H),2.22(s,3H),2.16–2.10(m,1H),1.23–1.06(m,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.14,148.55,140.27,139.36,132.06,130.88,129.12,128.33,128.02,127.78,124.59,123.91,60.34,57.46,47.86,42.70,9.11,8.76.HR-ESI-MS:C22H23N3O3S理论值:410.15329[M+H]+,实测值:410.15406[M+H]+。
实施例17
化合物8g:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
收率86%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.56(m,4H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.27(s,1H),6.90(d,J=8.1,1H),6.79(s,1H),3.95-3.73(m,4H),2.31(s,3H),2.19-2.08(m,1H),1.91–1.77(m,2H),1.18–1.06(m,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.91,156.28,148.76,139.83,139.76,131.81,130.84,129.42,128.01,124.76,124.39,123.63,122.82,70.91,48.90,29.47,21.03,9.08,8.65.HR-ESI-MS:C22H22N2O4S理论值:411.13730[M+H]+,实测值:411.13750[M+H]+。
实施例18
化合物8h:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
收率85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64–7.56(m,4H),7.41(d,J=8.8Hz,1H),7.30(s,1H),6.65(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),6.50(d,J=2.8Hz,1H),3.79(s,7H),2.17–2.10(m,1H),1.84(s,2H),1.20–1.07(m,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.50,160.24,157.93,147.16,139.66,132.12,131.81,128.05,124.86,124.37,123.62,109.67,107.41,71.22,55.55,48.96,29.55,9.11,8.69.HR-ESI-MS:C22H22N2O5S理论值:427.13222[M+H]+,实测值:427.13143[M+H]+。
实施例19
化合物8i:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
收率78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,4H),7.48(dd,J=8.9,6.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.81(ddd,J=8.9,6.2,2.9Hz,1H),6.69(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),3.97-3.64(m,4H),2.20–2.07(m,1H),1.97–1.78(m,2H),1.20–1.04(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.04,148.66,139.35,135.36,132.45,132.34,132.06,128.00,124.56,123.71,111.12,110.90,109.75,109.52,77.34,77.02,76.70,71.18,48.76,29.35,9.09,8.66.HR-ESI-MS:C21H19FN2O4S理论值:415.11223[M+H]+,实测值:415.11204[M+H]+。
实施例20
化合物8j:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-硝基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
收率：65%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.83(d,J=2.6Hz,1H),7.76–7.61(m,5H),7.33(s,1H),4.09–3.80(m,4H),2.25–2.11(m,1H),2.04–1.88(m,2H),1.22–1.05(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.92,148.38,147.13,138.63,138.10,132.59,130.86,127.90,124.95,123.99,118.58,118.00,70.91,48.71,28.72,9.13,8.82.HR-ESI-MS:C21H19N3O6S理论值:442.10673[M+H]+,实测值:442.10676[M+H]+。
实施例21
化合物8k:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-氨基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
将化合物8j（32mg，0.07mmol）溶于3ml乙醇中，依次加入三乙胺（0.31mmol）、甲酸（0.30mmol）、Pd/C5mg，80℃回流2h，反应液冷却后过滤，滤液浓缩，柱层析分离（CH2Cl2：MeOH=20：1）得到产物24mg，产率90%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.54(m,4H),7.36–7.21(m,2H),6.39(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.25(d,J=2.6Hz,1H),4.23–3.59(m,5H),2.23–2.04(m,1H),2.03–1.71(m,2H),1.18–1.04(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.85,157.86,148.86,147.82,139.84,132.27,131.68,128.08,124.28,123.54,122.43,110.54,107.88,71.13,49.05,29.63,9.07,8.60.HR-ESI-MS:C21H21N3O4S理论值:412.13255[M+H]+,实测值:412.13156[M+H]+。
实施例22
化合物8l:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
收率85%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(q,J=8.7Hz,4H),7.34(d,J=1.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.03(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),4.02–3.58(m,4H),2.33(s,3H),2.17–2.10(m,1H),1.91–1.78(m,2H),1.18–1.06(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.93,154.34,148.75,139.69,133.83,131.90,131.83,131.65,130.05,128.03,124.40,123.61,122.01,70.97,48.90,29.37,20.70,9.10,8.68.HR-ESI-MS:C22H22N2O4S理论值:411.13730[M+H]+,实测值:411.13688[M+H]+。
实施例23
化合物8m:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
收率83%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.54(m,4H),7.29(s,1H),7.05(d,J=3.1Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.78(dd,J=8.8,3.1Hz,1H),3.97–3.69(m,7H),2.21-2.06(m,1H),1.91–1.76(m,2H),1.18–1.05(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.94,155.58,150.37,148.72,139.58,132.89,131.89,128.04,124.41,123.62,122.73,115.55,115.33,71.01,55.74,48.95,29.47,9.08,8.65.HR-ESI-MS:C22H22N2O5S理论值:427.13222[M+H]+,实测值:427.13146[M+H]+。
实施例24
化合物8n:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
收率72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71–7.59(m,4H),7.30(s,1H),7.28-7.23(m1H),6.99–6.88(m,2H),3.98–3.71(m,4H),2.20–2.08(m,J=8.2,5.2Hz,1H),1.94–1.80(m,2H),1.20–1.07(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.07,156.87,148.63,139.23,132.12,128.00,124.58,123.74,123.10,123.01,117.87,117.63,116.08,115.85,70.96,48.81,29.33,9.10,8.70.HR-ESI-MS:C21H19FN2O4S理论值:415.11223[M+H]+,实测值:415.11265[M+H]+。
实施例25
化合物8o:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-硝基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
收率68%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=2.7Hz,1H),7.99(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,2H),7.65(d,J=8.6Hz,2H),7.31(s,1H),6.88(d,J=9.0Hz,1H),4.16(t,J=6.0Hz,2H),3.48(t,J=6.0Hz,2H),2.33(p,J=6.0Hz,2H),2.21–2.05(m,1H),1.20–1.04(m,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.42,152.84,150.58,141.82,137.13,132.94,127.97,126.45,125.05,124.04,121.30,115.80,110.78,67.36,31.38,28.99,9.12,8.87.
实施例26
化合物8p:{5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-氯-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂}
收率86%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.59(m,4H),7.53(d,J=2.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.19(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.91(d,J=8.6Hz,1H),4.15-3.58(m,4H),2.20–2.08(m,1H),2.00–1.80(m,2H),1.21–1.07(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.09,155.10,148.63,139.23,133.15,132.15,130.88,129.28,128.51,128.02,124.59,123.76,123.38,70.95,48.78,29.23,9.10,8.71.HR-ESI-MS:C21H19ClN2O4S理论值:431.08268[M+H]+,实测值:431.08182[M+H]+。
实施例27
化合物9a:4-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢苯并[b][1,4]噁嗪
收率88%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.67–7.57(m,4H),7.30(s,1H),7.08(ddd,J=8.2,7.4,1.5Hz,1H),6.95(ddd,J=8.2,7.4,1.5Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),4.01–3.83(m,2H),3.83–3.62(m,2H),2.16–2.06(m,J=8.1,5.3Hz,1H),1.18–1.07(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.85,137.25,132.68,127.89,126.52,124.90,124.87,124.07,123.67,120.98,117.58,62.63,44.39,9.09,8.75.HR-ESI-MS:C20H19N2O4S理论值:383.10600[M+H]+,实测值:383.10545[M+H]+。
实施例28
化合物9b:4-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢苯并[b][1,4]噻嗪
收率86%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J=6.0,3.6Hz,1H),7.58(s,4H),7.30(s,1H),7.11(dt,J=7.2,3.6Hz,2H),7.08–7.03(m,1H),4.08–3.96(m,2H),2.96–2.85(m,2H),2.20-2.08(m,1H),1.19–1.07(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.16,148.28,138.86,134.15,132.38,128.34,128.21,127.78,126.92,126.77,124.75,123.91,44.82,25.92,9.09,8.73.HR-ESI-MS:C20H19N2O3S2理论值:399.08316[M+H]+,实测值:399.08235[M+H]+。
实施例29
化合物10a:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉
收率88%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(ddd,J=15.3,7.6,5.7Hz,5H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.22–7.15(m,1H),7.06(d,J=7.2Hz,1H),6.97(t,J=7.2Hz,1H),3.93(t,J=8.4Hz,2H),2.87(t,J=8.4Hz,2H),2.12–2.02(m,1H),1.12–1.03(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.98,141.85,139.12,136.12,135.72,133.88,131.85,127.75,127.72,125.75,125.13,123.93,115.23,49.99,27.89,8.86,8.27.HR-ESI-MS:C20H18N2O3S理论值:367.1111[M+H]+,实测值:367.1103[M+H]+。
实施例30
化合物10b:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-甲基吲哚啉
收率82%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.88(s,1H),3.90(t,J=8.3Hz,2H),2.81(t,J=8.3Hz,2H),2.26(s,3H),2.17–2.05(m,1H),1.15–1.05(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.32,147.69,138.53,134.77,133.00,131.60,131.25,127.45,127.13,125.01,123.73,122.98,114.29,49.34,27.06,20.05,8.23,7.87.HR-ESI-MS:C21H20N2O3S理论值:381.1267[M+H]+,实测值:381.1262[M+H]+。
实施例31
化合物10c:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-甲氧基吲哚啉
收率84%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.5Hz,2H),7.58(dd,J=8.5,5.9Hz,3H),7.27(s,1H),6.75(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.63(d,J=2.6Hz,1H),3.93(t,J=8.2Hz,2H),3.86–3.69(s,3H),2.75(t,J=8.2Hz,2H),2.21–1.98(m,1H),1.19–1.05(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.93,157.06,148.53,135.51,135.16,134.07,132.43,127.99,124.60,123.79,116.86,112.71,111.04,55.61,50.46,28.31,9.09,8.74.HR-ESI-MS:C21H20N2O4S理论值:397.1217[M+H]+,实测值:397.1210[M+H]+。
实施例32
化合物10d:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-硝基吲哚啉
收率74%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.98–7.94(m,1H),7.85(d,J=8.6Hz,2H),7.76–7.64(m,3H),7.31(s,1H),4.07(t,2H),3.07(t,2H),2.15–2.09(m,1H),1.18–1.05(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.51,148.34,147.39,143.99,134.99,133.42,132.56,127.88,125.14,124.94,124.31,121.11,113.38,50.84,26.98,9.16,8.99.HR-ESI-MS:C20H17N3O5S理论值:412.0962[M+H]+,实测值:412.0954[M+H]+。
实施例33
化合物10e:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-氰基吲哚啉
收率78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.77(m,5H),7.74–7.68(m,1H),7.53–7.47(m,1H),7.26(s,1H),3.99(t,J=8.6Hz,2H),3.01(t,J=8.6Hz,2H),2.10(tt,J=8.2,5.2Hz,1H),1.18–1.02(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.15,145.84,139.01,136.86,135.03,134.15,132.84,132.53,130.93,128.81,127.65,126.06,123.04,114.39,50.00,27.25,8.90,8.40.HR-ESI-MS:C21H17N3O3S理论值:392.1063[M+H]+,实测值:392.1058[M+H]+。
实施例34
化合物10f:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-甲磺酰基吲哚啉
收率76%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.71(m,7H),7.63(s,1H),4.02(t,J=8.7Hz,2H),3.04(dd,J=14.2,5.5Hz,2H),3.01(s,3H),2.09(ddd,J=9.9,7.1,4.1Hz,1H),1.13–1.05(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.15,146.72,138.91,136.90,135.23,135.16,134.16,132.70,128.30,127.67,126.11,124.55,114.06,50.26,44.73,27.30,8.87,8.35.HR-ESI-MS:C21H20N2O5S2理论值:445.0886[M+H]+,实测值:445.0879[M+H]+。
实施例35
化合物10g:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-5-氟吲哚啉
收率71%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.77–7.71(m,4H),7.60(dd,J=8.8,4.6Hz,1H),6.89(td,J=8.8,2.6Hz,1H),6.81–6.73(m,1H),3.95(t,J=8.4Hz,2H),2.79(t,J=8.3Hz,2H),2.13–2.05(m,1H),0.93–0.81(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.04,139.06,136.29,135.44,133.98,127.76,125.79,116.68,116.59,114.36,114.12,112.50,112.26,50.46,28.04,8.87,8.29.HR-ESI-MS:C20H17FN2O3S理论值:385.1017[M+H]+,实测值:385.1018[M+H]+。
实施例36
化合物10h:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-6-硝基吲哚啉
收率70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=2.0Hz,1H),7.91–7.81(m,3H),7.65(dd,J=13.0,6.9Hz,2H),7.31(s,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),4.04(t,2H),3.07(t,J=8.5Hz,2H),2.16–2.07(m,1H),1.18–1.06(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.64,148.34,148.23,143.02,138.77,134.87,133.15,128.01,125.41,125.03,124.16,119.27,109.22,50.38,27.79,9.10,8.84.HR-ESI-MS:C20H17N3O5S理论值:412.0962[M+H]+,实测值:412.0952[M+H]+。
实施例37
化合物10i:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-6-氯吲哚啉
收率78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=8.6Hz,2H),7.65(d,J=8.6Hz,3H),7.30(s,1H),7.04–6.89(m,2H),3.95(t,J=8.5Hz,2H),2.89(t,J=8.5Hz,2H),2.10-2.16(m,1H),1.17–1.03(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.28,148.41,142.98,135.26,133.54,132.80,130.13,127.96,125.91,124.78,124.02,123.92,115.17,50.43,27.39,9.11,8.82.HR-ESI-MS:C20H17ClN2O3S理论值:401.0721[M+H]+,实测值:401.0713[M+H]+。
实施例38
化合物10j:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-1,2-二氢-3H-吲唑-3-酮
收率74%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.15(d,J=47.6Hz,1H),7.94(d,J=8.6Hz,2H),7.64(dd,J=13.5,8.4Hz,3H),7.40(d,J=4.8Hz,2H),7.34(s,1H),7.18(ddd,J=8.0,5.4,2.3Hz,1H),2.17–2.11(m,1H),1.18–1.11(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.64,148.30,141.41,133.83,133.68,130.72,129.50,128.20,125.24,123.87,122.09,119.46,114.17,110.31,9.12,8.91.HR-ESI-MS:C19H15N3O4S理论值:382.0856[M+H]+,实测值:382.0857[M+H]+。
实施例39
化合物10k:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2-甲基吲哚啉
收率74%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J=6.8Hz,1H),7.74–7.60(m,5H),7.21(tt,J=8.2,4.1Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),4.42–4.29(m,1H),2.87(dd,J=16.0,9.3Hz,1H),2.48–2.37(m,1H),2.13–2.04(m,1H),1.44(dd,J=13.6,6.7Hz,3H),1.08(ddt,J=11.0,8.4,2.6Hz,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.96,140.86,139.09,136.90,135.84,133.91,131.74,127.74,127.42,125.66,125.33,124.69,117.27,58.55,36.15,23.38,8.89,8.31.HE-ESI-MS:C21H20N2O3S理论值:381.1267[M+H]+,实测值:381.1268[M+H]+。
实施例40
化合物10l:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-3,3-二甲基吲哚啉
收率76%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J=8.5Hz,2H),7.64(dd,J=10.3,8.5Hz,3H),7.28(s,1H),7.25–7.18(m,1H),7.02(d,J=7.2Hz,2H),3.65(s,2H),2.10-2.15(m,1H),1.19–1.05(m,10H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.12,140.59,140.42,135.69,132.49,127.95,124.52,123.97,123.87,122.56,114.44,63.68,40.26,28.17,9.09,8.79.HE-ESI-MS:C22H22N2O3S理论值:395.1424[M+H]+,实测值:395.1420[M+H]+。
实施例41
化合物10m:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-3-螺环己烷吲哚啉
收率73%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=8.6Hz,2H),7.63(dd,J=18.0,8.6Hz,3H),7.27(s,1H),7.24–7.18(m,1H),7.06–6.99(m,2H),3.77(s,2H),2.12(m,1H),1.73–1.59(m,4H),1.26(m,6H),1.12(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.38,140.80,140.57,135.77,132.49,128.07,127.83,124.58,123.96,123.82,122.97,114.77,59.47,44.56,36.94,25.26,22.87,9.09,8.76.HE-ESI-MS:C25H26N2O3S理论值:435.1737[M+H]+,实测值:435.1734[M+H]+。
实施例42
化合物10n:1-((4-(2-异丙基噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉
操作同8a，收率82%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=7.9Hz,3H),7.28(s,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.03(d,J=7.2Hz,1H),6.93(t,J=7.3Hz,1H),3.89(t,J=8.3Hz,2H),3.10(dt,J=13.8,6.8Hz,1H),2.84(t,J=8.2Hz,2H),1.35(d,J=6.9Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.89,148.94,141.72,135.73,132.64,131.87,127.91,127.72,125.24,124.35,124.08,124.00,115.04,50.03,28.54,27.85,20.37.HE-ESI-MS:C20H20N2O3S理论值:369.1267[M+H]+,实测值:369.1258[M+H]+。
实施例43
化合物10o:1-((4-(2-乙基噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉
收率85%。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89–7.77(m，2H)，7.72–7.58(m,3H),7.31(s,1H),7.21(t,J=8.3,7.8Hz,1H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),6.99(td,J=7.4Hz,1H),3.94(t,2H),3.00–2.75(m,4H),1.37(t,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.76,149.15,141.76,135.89,132.60,131.82,127.96,127.79,125.21,124.42,124.08,124.02,115.14,50.01,27.89,21.81,11.08.HE-ESI-MS:C19H18N2O3S理论值:355.1111[M+H]+,实测值:355.1102[M+H]+。
实施例44
化合物10p:1-((4-(2-丙基噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉
收率84%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=8.6Hz,2H),7.62(dd,J=8.6,1.9Hz,3H),7.29(s,1H),7.17(t,1H),7.04(d,1H),6.96(t,1H),3.91(t,J=8.4Hz,2H),2.86(t,J=8.4Hz,2H),2.77(t,J=7.5Hz,2H),1.80(dd,J=14.9,7.4Hz,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ165.88,149.12,141.73,135.81,132.61,131.85,127.95,127.76,125.22,124.44,124.07,124.01,115.08,50.02,30.13,27.88,20.43,13.65.HE-ESI-MS:C20H20N2O3S理论值:369.1267[M+H]+,实测值:369.1259[M+H]+。
实施例45
化合物10q:1-((4-(2-乙烯基噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉
收率78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.79(m,2H),7.72–7.64(m,3H),7.45(s,1H),7.21(d,J=0.6Hz,1H),7.08(d,J=0.6Hz,1H),7.00(dd,J=7.4,0.9Hz,1H),6.63(dd,J=17.7,11.2Hz,1H),6.27(dd,J=17.7,0.8Hz,1H),5.71(dd,J=11.2,0.8Hz,1H),3.95(t,J=8.4Hz,2H),2.90(t,J=8.4Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.55,149.11,141.71,136.29,132.18,131.84,127.99,127.80,125.77,125.24,124.38,124.06,123.07,122.85,115.13,50.02,27.89.HE-ESI-MS:C19H16N2O3S理论值:353.1111[M+H]+,实测值:355.1102[M+H]+。
实施例46
化合物10r:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)-2-氟-苯基)磺酰基)-吲哚啉
收率84%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02–7.85(m,1H),7.39(dd,2H),7.28(d,2H),7.11(t,2H),6.95(t,J=7.4Hz,1H),4.18(t,J=8.4Hz,2H),3.07(t,J=8.4Hz,2H),2.31–1.93(m,1H),1.23–1.02(m,4H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,160.7,158.1,147.5,141.0,134.8,134.7,132.2,131.5,127.6,125.7,125.2,123.7,119.0,114.3,112.050.0,28.0,9.1,8.9.HR-ESI-MS:C20H17FN2O3S理论值:385.1017[M+H]+,实测值:385.1015[M+H]+。
实施例47
化合物10s:1-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)-2-氯-苯基)磺酰基)-吲哚啉
收率86%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),7.68–7.59(m,1H),7.59(d,J=4.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.14(d,J=7.4Hz,1H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),6.92-6.94(m,1H),4.27(t,J=8.4Hz,2H),3.11(t,J=8.4Hz,2H),2.16–2.09(m,1H),1.21–1.05(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.72,147.29,141.32,135.18,133.37,133.11,132.88,131.26,127.48,126.57,125.69,125.25,123.37,121.53,113.79,50.48,27.94,9.11,8.90.HR-ESI-MS:C20H17ClN2O3S理论值:401.0721[M+H]+,实测值:401.0716[M+H]+。
实施例48
化合物10t:1-((4-(2-环丙烷基-1,3,4-噁二唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉
收率79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J=1.6Hz,1H),8.18(d,J=7.9Hz,1H),7.66-7.90(m,1H),7.60-7.90(m,2H),7.24–7.14(m,1H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),6.98(t,J=7.4Hz,1H),3.95(t,J=8.4Hz,2H),2.98–2.82(m,2H),2.23(t,J=8.4Hz,1H),1.27–1.13(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.11,162.35,141.45,138.16,131.83,130.87,130.02,129.50,127.77,127.06,125.35,124.98,124.19,114.88,50.12,27.82,8.78,6.44.HR-ESI-MS:C19H17N3O3S理论值:368.1063[M+H]+,实测值:368.1066[M+H]+。
实施例49
化合物10u:1-((4-(2-环丙烷基噻唑-5-基)苯基)磺酰基)-吲哚啉
收率76%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J=5.9,4.1Hz,3H),7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.08(d,J=7.1Hz,1H),6.98(t,J=7.4,1H),3.93(t,J=8.4Hz,2H),2.91(t,J=8.4Hz,2H),2.38–2.21(m,1H),1.21–1.04(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.91,141.76,139.32,136.51,135.67,134.67,131.79,128.06,127.79,126.53,125.25,123.96,114.97,50.00,27.88,14.81,11.47.HR-ESI-MS:C20H18N2O2S2理论值:383.0874[M+H]+,实测值:383.0879[M+H]+。
体外抗肿瘤活性测定实验
实验材料与方法：采用四氮唑盐(microcultuer tetrozolium，MTT)还原法对上述实施例制备的化合物进行体外肿瘤细胞抑制活性实验，肿瘤株选用HCT116（人结肠癌）、PC3（人前列腺癌）、SK-OV-3（人卵巢癌）和HepG2（人肝癌）。上述四种肿瘤株来源于ATCC细胞库。
实验方法：体外培养人肿瘤细胞HCT116、PC3、SK-OV-3和HepG2，细胞生长至对数生长期后，收集细胞，1000rpm离心5分钟，弃上清，适量培养基悬浮，调整细胞浓度至3×104/ml。将细胞悬液接种到96孔细胞培养板中，每孔100μl，放置细胞培养箱（37℃，5％CO2）中培养24h后，加入待测药物，阴性对照组加入终浓度为0.5%DMSO培养基，各组均设3个复孔。培养箱中培养72h后，每孔加入5mg/ml的MTT（3-（4，5-二甲基噻唑-2）-2，5-二苯基四氮唑溴盐）20μl，37℃放置3h。每孔加入150μl DMSO，37℃摇床振荡5min，492nm/620nm测吸光度（OD）。运用Prism Graphpad统计软件计算IC50值。
实验结果：
“/”表示未测试
试验结果表明，本发明的4-取代苯磺酰胺类衍生物，不仅具有显著的抗肿瘤活性，而且与多西他赛等上市微管抑制剂类抗肿瘤药物相比，水溶解度也有非常显著的提高，更适于药用，尤其适用于口服给药。例如，在室温25℃时，化合物8f、8K在pH=5.5水中溶解度为20～80μg/mL;通式(I)中R3、R4基团为-F,-Cl,-OCH3,CH3SO2-,-NO2或-CN时，各化合物在纯水中溶解度为5～40μg/mL（多西他赛水溶解度仅为0.003～0.007μg/mL）。

Claims (4)

1.一种4-取代苯磺酰胺衍生物，或其药学上可接受的酸盐，其选自下列组成的组：
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-甲基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂和
5-((4-(2-环丙烷噁唑-5-基)苯基)磺酰基)-7-氯-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂
2.包含权利要求1所述的4-取代苯磺酰胺衍生物的药物组合物。
3.权利要求1所述的4-取代苯磺酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，这里，所述的肿瘤选自人结肠癌、人前列腺癌、人卵巢癌、或人肝癌。
4.权利要求2所述药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，这里，所述的肿瘤选自人结肠癌、人前列腺癌、人卵巢癌、或人肝癌。
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