JP7728367B2 - がんを処置するために使用され得る尿素誘導体 - Google Patents

がんを処置するために使用され得る尿素誘導体

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本願は、２０２１年６月１４日に出願された米国出願第６３／２１０，３７０号、２０２１年８月２日に出願された米国出願第６３／２２８，３５１号、２０２１年１２月１３日に出願された米国出願第６３／２８８，９０９号、２０２２年３月３日に出願された米国出願第６３／３１６，０１７号、２０２２年３月１１日に出願された米国出願第６３／３１９，２３６号、及び２０２２年６月２日に出願された米国出願第６３／３４８，２６１号に対する優先権の利益を主張するものであり、同文献の内容は参照により本明細書に援用される。
本開示は、ホスファチジルイノシトール４，５－ビスリン酸３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）アイソフォームアルファ（ＰＩ３Ｋα）を阻害する式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、及びその医薬として許容される塩を提供する。これらの化学物質は、例えば、増加した（例えば、過剰な）ＰＩ３Ｋα活性化が対象（例えば、ヒト）における病態、疾患、または障害（例えば、がん）の病理及び／または症状及び／または進行の一因となる、病態、疾患、または障害を処置するのに有用である。本開示はまた、それを含有する組成物ならびにその使用方法及び作製方法も提供する。
ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子によってコードされる、ホスファチジルイノシトール４，５－ビスリン酸３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）アイソフォームアルファ（ＰＩ３Ｋα）は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＴＯＲシグナル伝達ネットワークの一部であり、いくつかのヒトがんにおいて変化している。数人の研究者らは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達の役割が、代謝、細胞成長、増殖、血管新生、及び転移等の腫瘍進行を駆動する生理学的及び病態生理学的機能に関与することを示している（Ｆｒｕｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ ２０１７，１７０，６０５－６３５及びＪａｎｋｕ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：Ａｒｅ ｗｅ ｍａｋｉｎｇ ｈｅａｄｗａｙ？Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１８，１５，２７３－２９１を参照されたい）。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＴＯＲシグナル伝達の抑制（例えば、薬理学的または遺伝子的）は、がん細胞死及び腫瘍増殖の退行を引き起こす可能性がある。
ＰＩ３Ｋ経路は、例えば、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の点変異（複数可）を介して、またはホスファターゼ・テンシンホモログ（ＰＴＥＮ）遺伝子の不活性化を介して活性化され得る。この経路の活性化は、およそ３０～５０％のヒトがんにおいて起こり、種々の抗がん療法に対する耐性の一因となる（Ｍａｒｔｉｎｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：Ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｒｅｖｉｅｗ．Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２０１４，４６，３７２－３８３及びＢａｕｅｒ，Ｔ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＩ３ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１５，１４６，５３－６０を参照されたい）。ＰＩ３Ｋは、ｐ８５調節サブユニット、ｐ５５調節サブユニット、及びｐ１１０触媒サブユニットの３つのサブユニットからなる。それらの異なる構造及び特異的基質に従って、ＰＩ３Ｋは、クラスＩ、ＩＩ、及びＩＩＩの３つのクラスに分類される。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、クラスＩＡ及びクラスＩＢ ＰＩ３Ｋを含む。ｐ８５調節サブユニット及びｐ１１０触媒サブユニットのヘテロ二量体であるクラスＩＡ ＰＩ３Ｋは、ヒトがんに最も明確に関連付けられている種類である。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは、異なる遺伝子（それぞれＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、及びＰＩＫ３ＣＤ）から産生されるｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ触媒サブユニットを含む一方で、ＰＩＫ３ＣＧによって産生されるｐ１１０γは、クラスＩＢ ＰＩ３Ｋにおける唯一の触媒サブユニットに相当する。ｐ１１０αサブユニットをコードする遺伝子であるＰＩＫ３ＣＡは、乳癌、結腸癌、胃癌、子宮頸癌、前立腺癌、及び肺癌等の多くのヒトがんにおいて高頻度で変異または増幅している（Ｓａｍｕｅｌｓ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｈｉｇｈ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＩＫ３ＣＡ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００４；３０４：５５４を参照されたい）。
しかしながら、ＰＩ３Ｋ阻害剤の開発は、（ｉ）ＰＩ３Ｋの治療的阻害時の適応性分子機構、（ｉｉ）内因性ｐ１１０αに危害を与えないようにしながらＰＩＫ３ＣＡ変異によるシグナル伝達を特異的に阻害する能力の欠如、（ｉｉｉ）強力な機構的支持が報告されるものを含む合理的組み合わせでのこれらの治療法の使用の制限、及び（ｉｖ）持続的なＰＩ３Ｋ経路抑制を阻止する用量制限毒性を含めた、いくつかの理由で難問となっている（Ｈａｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＰＩ３Ｋ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｔｈｅｉｒ Ｉｍｐａｃｔ ｉｎ ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ａｐｒｉｌ ２０１９；９：４８２－４９１を参照されたい）。例えば、アルペリシブは、野生型及び変異型のＰＩ３Ｋαに対して等効力をもつアルファ選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。しかしながら、アルペリシブの治療上の有益性は、正常組織における野生型ＰＩ３Ｋαの阻害により、高血糖症を含めた用量制限毒性が生じることによって制限される。
追加として、臨床研究及びインビトロ基礎研究の両方から導き出された、ＰＩ３Ｋ阻害剤に対する感受性を低減するＨＲＡＳ及びＫＲＡＳ変異等の、ＰＩ３Ｋシグナル伝達に影響を及ぼす他の因子及び代償経路が存在する（そしてこれらのノックダウンは、ＰＩ３Ｋ阻害剤に対する感受性を改善することが示されている）（Ｍｉｓｒｈａ，Ｒ．；ＰＩ３Ｋ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０２１，２２，３４６４を参照されたい）。
ＰＩＫ３ＣＡにおけるドメイン欠失は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達を顕著に活性化し得、またＰＩ３Ｋ阻害剤に対する感受性も増強し得る（Ｃｒｏｅｓｓｍａｎｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８，２４，１４２６－１４３５を参照されたい）。故に、ＰＩ３Ｋαの標的化は、がん等の増殖性障害の処置のための方策を表す。
Ｆｒｕｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ Ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ ２０１７，１７０，６０５－６３５ Ｊａｎｋｕ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：Ａｒｅ ｗｅ ｍａｋｉｎｇ ｈｅａｄｗａｙ？Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１８，１５，２７３－２９１ Ｍａｒｔｉｎｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ：Ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｒｅｖｉｅｗ．Ａｎｎ．Ｍｅｄ．２０１４，４６，３７２－３８３ Ｂａｕｅｒ，Ｔ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＩ３ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１５，１４６，５３－６０ Ｓａｍｕｅｌｓ Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｈｉｇｈ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＩＫ３ＣＡ ｇｅｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００４；３０４：５５４ Ｈａｎｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＰＩ３Ｋ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｔｈｅｉｒ Ｉｍｐａｃｔ ｉｎ ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ａｐｒｉｌ ２０１９；９：４８２－４９１ Ｍｉｓｒｈａ，Ｒ．；ＰＩ３Ｋ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０２１，２２，３４６４ Ｃｒｏｅｓｓｍａｎｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１８，２４，１４２６－１４３５
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
またはその医薬として許容される塩を提供し、式中、
Ｚが、ＯまたはＮＲｘであり、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａが、６～１０員アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、または４～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が独立して、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）１つもしくは２つのヒドロキシルもしくは－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）シアノ、
（ｖｉｉ）－ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉｉ）－ＮＲＡＲＢ、
（ｉｘ）＝ＮＲＡ２、
（ｘ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、
（ｘｉ）－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、
（ｘｉｉ）－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｉｉ）－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｖ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｖ）－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、
（ｘｖｉｉ）１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～９員ヘテロシクリル、ならびに
（ｘｖｉｉｉ）１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、または２であり、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉｉ）４～６員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
（ｖ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉ）－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、または
（ｉｘ）ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２、５～６員ヘテロアリール、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１ＲＣ１、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＡ２、ＲＢ２、及びＲＣ２が独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、＝ＮＲＡ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
またはその医薬として許容される塩を提供し、式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａが、６～１０員アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、または４～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が独立して、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）１つもしくは２つのヒドロキシルもしくは－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）シアノ、
（ｖｉｉ）－ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉｉ）－ＮＲＡＲＢ、
（ｉｘ）＝ＮＲＡ２、
（ｘ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、
（ｘｉ）－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、
（ｘｉｉ）－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｉｉ）－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｖ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｖ）－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、
（ｘｖｉｉ）１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～９員ヘテロシクリル、ならびに
（ｘｖｉｉｉ）１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、または２であり、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉｉ）４～６員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
（ｖ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉ）－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、または
（ｉｘ）ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２、５～６員ヘテロアリール、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１ＲＣ１、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＡ２、ＲＢ２、及びＲＣ２が独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、＝ＮＲＡ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
またはその医薬として許容される塩を提供し、式中、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａが、６～１０員アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、または４～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が独立して、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）１つもしくは２つのヒドロキシルもしくは－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）シアノ、
（ｖｉｉ）－ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉｉ）－ＮＲＡＲＢ、
（ｉｘ）＝ＮＲＡ２、
（ｘ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、
（ｘｉ）－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、
（ｘｉｉ）－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｉｉ）－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｖ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｖ）－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、
（ｘｖｉｉ）１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～９員ヘテロシクリル、ならびに
（ｘｖｉｉｉ）１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、または２であり、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉｉ）４～６員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
（ｖ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉ）－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、または
（ｉｘ）ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２、５～６員ヘテロアリール、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１ＲＣ１、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＡ２、ＲＢ２、及びＲＣ２が独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、＝ＮＲＡ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態は、式（Ｘ）を有する、式（Ｉ）の化合物：
またはその医薬として許容される塩を提供し、式中、
Ｚが、ＯまたはＮＲｘであり、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１が、独立して選択されるハロゲンであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａが、６～１０員アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、または４～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が独立して、ハロゲン、１つまたは２つのヒドロキシルまたは－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び各々が１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルまたは３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、または２であり、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２、５～６員ヘテロアリール、３～６員シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２（ＮＨ２から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
また、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩と、１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物も本明細書で提供される。
がんの処置を必要とする対象において該がんを処置するための方法であって、対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することを含む、該方法が本明細書で提供される。
また、がんの処置を必要とする対象において該がんを処置するための方法であって、（ａ）がんがＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると判定することと、（ｂ）対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することと、を含む、該方法も本明細書で提供される。
対象においてＰＩ３Ｋα関連疾患または障害を処置する方法であって、ＰＩ３Ｋα関連疾患または障害を有すると特定または診断された対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することを含む、該方法が本明細書で提供される。
本開示はまた、対象においてＰＩ３Ｋα関連疾患または障害を処置する方法であって、対象におけるがんがＰＩ３Ｋα関連疾患または障害であると判定することと、対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することと、を含む、該方法も提供する。
さらに、対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを処置する方法であって、ＰＩ３Ｋα関連がんを有すると特定または診断された対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することを含む、該方法が本明細書で提供される。
本開示はまた、対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを処置する方法であって、対象におけるがんがＰＩ３Ｋα関連がんであると判定することと、対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することと、を含む、該方法も提供する。
対象を処置する方法であって、治療上有効量の本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す診療録を有する対象に投与することを含む、該方法が本明細書で提供される。
本開示はまた、哺乳類細胞においてＰＩ３Ｋαを阻害するための方法であって、哺乳類細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩と接触させることを含む、該方法も提供する。
本明細書に記載の方法及び組成物のいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容される塩を含み、式中、
Ｚが、ＯまたはＮＲｘであり、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１が、独立して選択されるハロゲンであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａが、６～１０員アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、または４～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が独立して、１つまたは２つのヒドロキシルまたは－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、または２であり、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２、５～６員ヘテロアリール、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１ＲＣ１、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＡ２、ＲＢ２、及びＲＣ２が独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、＝ＮＲＡ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
また、式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬として許容される塩と、医薬として許容される担体とを含む、医薬組成物も本明細書で提供される。
がんの処置を必要とする対象において該がんを処置するための方法であって、対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（ＩＩ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することを含む、該方法が本明細書で提供される。
また、がんの処置を必要とする対象において該がんを処置するための方法であって、（ａ）がんがＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると判定することと、（ｂ）対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（ＩＩ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することと、を含む、該方法も本明細書で提供される。
対象においてＰＩ３Ｋα関連疾患または障害を処置する方法であって、ＰＩ３Ｋα関連疾患または障害を有すると特定または診断された対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（ＩＩ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することを含む、該方法が本明細書で提供される。
本開示はまた、対象においてＰＩ３Ｋα関連疾患または障害を処置する方法であって、対象におけるがんがＰＩ３Ｋα関連疾患または障害であると判定することと、対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（ＩＩ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することと、を含む、該方法も提供する。
さらに、対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを処置する方法であって、ＰＩ３Ｋα関連がんを有すると特定または診断された対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（ＩＩ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することを含む、該方法が本明細書で提供される。
本開示はまた、対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを処置する方法であって、対象におけるがんがＰＩ３Ｋα関連がんであると判定することと、対象に、治療上有効量の本明細書で提供される式（ＩＩ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を投与することと、を含む、該方法も提供する。
対象を処置する方法であって、治療上有効量の本明細書で提供される式（ＩＩ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または医薬組成物を、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す診療録を有する対象に投与することを含む、該方法が本明細書で提供される。
本開示はまた、哺乳類細胞においてＰＩ３Ｋαを阻害するための方法であって、哺乳類細胞を、有効量の式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬として許容される塩と接触させることを含む、該方法も提供する。
他の実施形態には、発明を実施するための形態及び／または特許請求の範囲に記載されるものが含まれる。
追加の定義
本明細書に定められる本開示の理解を容易にするために、いくつかの追加の用語が下記で定義される。一般に、本明細書で使用される命名法ならびに本明細書に記載される有機化学、創薬化学、及び薬理学における検査手順は、当該技術分野で周知されており、一般的に用いられるものである。別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は一般に、本開示が属する技術分野の専門家によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書及び添付の付録全体を通して言及される特許、出願、公開された出願、及び他の刊行物の各々は、参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
数または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数または数値範囲が、近似値、例えば、実験変動及び／または統計学的実験誤差内であり、故にその数または数値範囲が、指定される数または数値範囲の最大±１０％変動し得ることを意味する。
本明細書で使用される、製剤、組成物、または成分に関しての「許容される」という用語は、処置されている対象の全般的な健康に対して持続的な有害効果を有しないことを意味する。
「阻害する」または「の阻害」という用語は、測定可能な量だけ低減すること、または完全に阻止すること（例えば、１００％阻害）を意味する。
「ＡＰＩ」は、医薬品有効成分を指す。
本明細書で使用される「有効量」または「治療上有効量」という用語は、処置されている疾患または病態の症状のうちの１つまたは複数をある程度軽減するであろう、投与されている化学物質の十分な量を指す。その結果には、疾患の徴候、症状、もしくは原因の低減及び／または緩和、または生体系の任意の他の所望の変化が含まれる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に意義のある減少をもたらすのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増研究等の任意の好適な技法を使用して決定される。
「医薬として許容される賦形剤」という用語は、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、担体、溶媒、または封入材料等の、医薬として許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。一実施形態では、各成分は、医薬製剤のその他の成分と適合性であり、賢明な医療判断の範囲内で、合理的なベネフィット／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織または臓器と接触して使用するのに好適であるという意味で「医薬として許容される」。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００９、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照されたい。
「医薬として許容される塩」という用語は、それが投与される生物に顕著な刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性及び特性を排除しない化合物の製剤を指す。ある特定の事例では、医薬として許容される塩は、本明細書に記載の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等といった酸と反応させることによって得られる。いくつかの事例では、医薬として許容される塩は、本明細書に記載の酸性基を有する化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン等の有機塩基の塩、及びアルギニン、リジン等といったアミノ酸との塩を形成させることによって、または以前に決定された他の方法によって得られる。薬理学的に許容される塩は、それが医薬において使用され得る限り、特に限定されない。本明細書に記載の化合物が塩基と共に形成する塩の例としては、以下のものが挙げられる：ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、及びアルミニウム等の無機塩基とのその塩；メチルアミン、エチルアミン、及びエタノールアミン等の有機塩基とのその塩；リジン及びオルニチン等の塩基性アミノ酸とのその塩；ならびにアンモニウム塩。塩は、酸付加塩であってもよく、これらは、以下のものとの酸付加塩によって具体的に例示される：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の鉱酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、及びエタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸及びグルタミン酸等の酸性アミノ酸。
「医薬組成物」という用語は、本明細書に記載の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、及び／または増粘剤等の他の化学成分（本明細書で「医薬として許容される賦形剤」と総称される）との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼内、経肺、及び局所投与を含むがこれらに限定されない、化合物を投与する複数の技法が当該技術分野で存在する。
本明細書で使用されるとき、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換的に使用され、霊長類（例えば、ヒト）、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、及びヒト等の哺乳動物を含む、任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、処置及び／または予防されるべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験している、及び／またはそれを呈している。
本明細書で使用されるとき、「処置する」または「処置」という用語は、治療措置または予防措置を指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不能であるかにかかわらず、疾患または障害または病態に関連する症状の全体的または部分的な軽減、疾患の程度の減弱、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つまたは複数の症状）の改善または緩和、及び寛解（部分的であるか完全であるかにかかわらず）が含まれるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長することも意味し得る。
「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を指す。
「オキソ」という用語は、二価の二重結合した酸素原子（すなわち、「＝Ｏ」）を指す。本明細書で使用されるとき、オキソ基は、炭素原子に結合してカルボニルを形成する。
「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨラジカルを指す。
「シアノ」という用語は、－ＣＮラジカルを指す。
「アルキル」という用語は、示される数の炭素原子を含有する、直鎖でも分岐鎖でもあり得る飽和非環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ１－１０は、基がその中に１～１０個（端点を含む）の炭素原子を有し得ることを示す。アルキル基は、非置換であるか、または１つもしくは複数の置換基で置換されているかのいずれでもあり得る。非限定的な例としては、メチル、エチル、イソ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ヘキシルが挙げられる。この関連で使用される「飽和」という用語は、構成要素としての炭素原子間に単結合のみが存在し、他の利用可能な原子価が水素及び／または本明細書で定義される他の置換基によって占有されていることを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の水素原子が独立して選択されるハロで置き換えられているアルキルを指す。
「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキルラジカル（例えば、－ＯＣＨ３）を指す。
「アリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族（例えば、６炭素の単環式、１０炭素の二環式、または１４炭素の三環式芳香環系）であり、各環の０、１、２、３、または４個の原子が置換基により置換され得る、６～２０炭素の単環式、二環式、三環式、または多環式基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、例えば、３～２０個の環炭素、好ましくは３～１６個の環炭素、より好ましくは３～１２個の環炭素または３～１０個の環炭素または３～６個の環炭素を有する環式飽和炭化水素基を指し、ここで、シクロアルキル基は任意選択で置換され得る。シクロアルキル基の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキルは、複数の縮合環及び／または架橋環を含んでもよい。縮合／架橋シクロアルキルの非限定的な例としては、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［２．１．０］ペンタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等が挙げられる。シクロアルキルにはまた、スピロ環式環（例えば、２つの環がただ１個の原子を介してつなげられているスピロ環式二環）も含まれる。スピロ環式シクロアルキルの非限定的な例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［３．５］ノナン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［２．６］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［３．６］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン等が挙げられる。この関連で使用される「飽和」という用語は、構成要素としての炭素原子間に単結合のみが存在することを意味する。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５～２０個の環原子、代替として５、６、９、１０、または１４個の環原子を有し、系における少なくとも１つの環が、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、かつ系における少なくとも１つの環が芳香族である（しかし、ヘテロ原子を含有する環である必要はない、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、例えば、テトラヒドロキノリニル）、単環式、二環式、三環式、または多環式基を意味する。ヘテロアリール基は、非置換であるか、または１つもしくは複数の置換基で置換されているかのいずれでもあり得る。ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリルベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン、ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３－ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン、イソインドリン等が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、チエニル、ピリジニル、フリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソインドリニル、ピラニル、ピラジニル、及びピリミジニルから選択される。明確にするために、ヘテロアリールにはまた、カルボニルに隣接した各環窒素が第三級である（すなわち、３つ全ての原子価が非水素置換基によって占有されている）芳香族ラクタム、芳香環状尿素、またはそのビニログ性類似体、例えば、カルボニルに隣接した各環窒素が第三級である（すなわち、ここでのオキソ基（すなわち、「＝Ｏ」）がヘテロアリール環の構成部分である）、ピリドン（例えば、
ピリミドン（例えば、
ピリダジノン（例えば、
ピラジノン（例えば、
及びイミダゾロン（例えば、
のうちの１つまたは複数も含まれる。
「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は１～３個のヘテロ原子、二環式の場合は１～６個のヘテロ原子、または三環式もしくは多環式の場合は１～９個のヘテロ原子を有する、３～１６個の環原子を有する単環式、二環式、三環式、または多環式の飽和または部分的に不飽和の環系（例えば、５～８員単環式、８～１２員二環式、または１１～１４員三環式環系）を指し、該ヘテロ原子がＯ、Ｎ、またはＳから選択され（例えば、炭素原子、及び単環式、二環式、または三環式である場合にそれぞれ１～３、１～６、または１～９個のＮ、Ｏ、またはＳのヘテロ原子）、ここで、原子価が許容する限り、１個または複数の環原子が１～３つのオキソにより置換され得（例えば、ラクタムを形成する）、１個または複数のＮまたはＳ原子が１～２つのオキシドにより置換され得（例えば、Ｎ－オキシド、Ｓ－オキシド、またはＳ，Ｓ－ジオキシドを形成する）、また各環の０、１、２、または３個の原子が置換基により置換され得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル等が挙げられる。ヘテロシクリルは、複数の縮合環及び架橋環を含んでもよい。縮合／架橋ヘテロシクリルの非限定的な例としては、２－アザビシクロ［１．１．０］ブタン、２－アザビシクロ［２．１．０］ペンタン、２－アザビシクロ［１．１．１］ペンタン、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、５－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、７－アザビシクロ［４．２．０］オクタン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、２－オキサビシクロ［１．１．０］ブタン、２－オキサビシクロ［２．１．０］ペンタン、２－オキサビシクロ［１．１．１］ペンタン、３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、５－オキサビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３－オキサビシクロ［３．２．０］ヘプタン、３－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、６－オキサビシクロ［３．１．１］ヘプタン、７－オキサビシクロ［４．２．０］オクタン、２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン、３－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン等が挙げられる。ヘテロシクリルにはまた、スピロ環式環（例えば、２つの環がただ１個の原子を介してつなげられているスピロ環式二環）も含まれる。スピロ環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、２－アザスピロ［２．２］ペンタン、４－アザスピロ［２．５］オクタン、１－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［３．５］ノナン、７－アザスピロ［３．５］ノナン、２－アザスピロ［４．４］ノナン、６－アザスピロ［２．６］ノナン、１，７－ジアザスピロ［４．５］デカン、７－アザスピロ［４．５］デカン２，５－ジアザスピロ［３．６］デカン、３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、２－オキサスピロ［２．２］ペンタン、４－オキサスピロ［２．５］オクタン、１－オキサスピロ［３．５］ノナン、２－オキサスピロ［３．５］ノナン、７－オキサスピロ［３．５］ノナン、２－オキサスピロ［４．４］ノナン、６－オキサスピロ［２．６］ノナン、１，７－ジオキサスピロ［４．５］デカン、２，５－ジオキサスピロ［３．６］デカン、１－オキサスピロ［５．５］ウンデカン、３－オキサスピロ［５．５］ウンデカン、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、芳香環の例としては、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピリドン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、チオアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、環が「部分的に不飽和」であるとして説明される場合、それは、その環が芳香族でないことを条件として、該環が１以上の追加の不飽和度（環自体に起因する不飽和度、例えば、構成要素としての環原子間の１つまたは複数の二重または三重結合に加えて）を有することを意味する。かかる環の例としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン等が挙げられる。
疑義を避けるために、かつ別途明記されない限り、二環式またはより高次の環系（例えば、三環式、多環式環系）を形成するのに十分な数の環原子を含有する環及び環式基（例えば、本明細書に記載のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル等）に関して、かかる環及び環式基は、縮合点が（ｉ）隣接する環原子上に位置するもの（例えば、［ｘ．ｘ．０］環系（ここで、０は、ゼロの原子架橋を表す）（例えば、
（ｉｉ）単一の環原子上に位置するもの（スピロ縮合環系）（例えば、
または（ｉｉｉ）環原子の連続した配列上に位置するもの（架橋の全長が＞０である架橋環系）（例えば、
を含めた、縮合環を有するものを包含することが理解される。
加えて、本実施形態の化合物を構成する原子は、かかる原子の全ての同位体を含むことが意図される。本明細書で使用される同位体には、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子が含まれる。一般例として、かつ限定することなく、水素の同位体には、トリチウム及びジュウテリウムが含まれ、炭素の同位体には、１３Ｃ及び１４Ｃが含まれる。
加えて、本明細書に包括的または具体的に開示される化合物は、全ての互変異性形態を含むことが意図される。故に、例として、部分：
を含有する化合物は、部分：
を含有する互変異性形態を包含する。同様に、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるように説明されるピリジニルまたはピリミジニル部分は、ピリドンまたはピリミドン互変異性形態を包含する。
本明細書で提供される化合物は、種々の立体化学形態を包含し得る。化合物はまた、ある特定の化合物における構造的非対称性の結果として生じる、エナンチオマー（例えば、Ｒ及びＳ異性体）、ジアステレオマー、ならびにラセミ混合物及びジアステレオマーの混合物を含めたエナンチオマー（例えば、Ｒ及びＳ異性体）の混合物、ならびに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーも包含する。別途指示されない限り、開示される化合物が、立体化学構造（例えば、「平坦な」構造）を指定することなく構造によって呼称または図示され、１つまたは複数のキラル中心を有する場合、それは該化合物の全ての考えられる立体異性体を表すことが理解される。同様に、別途指示されない限り、開示される化合物が、立体化学構造を指定する構造（例えば、「くさび」及び／または「破線」結合を有する構造）によって呼称または図示され、１つまたは複数のキラル中心を有する場合、それは該化合物の示される立体異性体を表すことが理解される。
本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細が、添付の図面及び以下の説明に記載される。本開示の他の特徴及び利点は、それらの説明及び図面、ならびに特許請求の範囲から明らかとなろう。
本開示は、ホスファチジルイノシトール４，５－ビスリン酸３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）アイソフォームアルファ（ＰＩ３Ｋα）を阻害する式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、及びその医薬として許容される塩を提供する。これらの化学物質は、例えば、増加した（例えば、過剰な）ＰＩ３Ｋα活性化が対象（例えば、ヒト）における病態、疾患、または障害（例えば、がん）の病理及び／または症状及び／または進行の一因となる、病態、疾患、または障害を処置するのに有用である。本開示はまた、それを含有する組成物ならびにその使用方法及び作製方法も提供する。
式（Ｉ）の化合物
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
またはその医薬として許容される塩を提供し、式中、
Ｚが、ＯまたはＮＲｘであり、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａが、６～１０員アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、または４～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が独立して、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）１つもしくは２つのヒドロキシルもしくは－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）シアノ、
（ｖｉｉ）－ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉｉ）－ＮＲＡＲＢ、
（ｉｘ）＝ＮＲＡ２、
（ｘ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、
（ｘｉ）－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、
（ｘｉｉ）－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｉｉ）－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｖ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｖ）－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、
（ｘｖｉｉ）１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～９員ヘテロシクリル、ならびに
（ｘｖｉｉｉ）１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、または２であり、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉｉ）４～６員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
（ｖ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉ）－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、または
（ｉｘ）ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２、５～６員ヘテロアリール、３～６員シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１ＲＣ１、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＡ２、ＲＢ２、及びＲＣ２が独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、＝ＮＲＡ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態では、ＺがＮＲｘであり、Ｒ３がメチルである場合、環Ａは、フェニルではない。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を提供し、ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を提供し、ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を提供し、ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態は、式（Ｘ）を有する、式（Ｉ）の化合物：
またはその医薬として許容される塩を提供し、式中、
Ｚが、ＯまたはＮＲｘであり、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１が、独立して選択されるハロゲンであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａが、６～１０員アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、または４～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が独立して、ハロゲン、１つまたは２つのヒドロキシルまたは－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、及び各々が１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルまたは３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、または２であり、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２、５～６員ヘテロアリール、３～６員シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２（ＮＨ２から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される式（Ｘ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を提供し、ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される式（Ｘ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を提供し、ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、上述の群から選択される化合物（すなわち、「除外化合物」）ではない。いくつかの実施形態では、除外化合物は、上記で示されたような平坦な構造である。いくつかの実施形態では、除外化合物は、特定の立体異性体、例えば、特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーである。いくつかの実施形態では、除外化合物は、Ｒ異性体である。いくつかの実施形態では、除外化合物は、Ｓ異性体である。いくつかの実施形態では、除外化合物のうちの１つまたは複数は、Ｒ異性体であり、残りの除外化合物は、Ｓ異性体である。いくつかの実施形態では、除外化合物は、Ｒ異性体である。いくつかの実施形態では、除外化合物のうちの１つまたは複数は、Ｓ異性体であり、残りの除外化合物は、Ｓ異性体である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。
いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。いくつかの実施形態では、
は、
である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して選択されるハロゲンである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は独立して、フルオロ及びクロロから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は独立して、フルオロ及びブロモから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、独立して選択されるハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は独立して、フルオロ及びクロロから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、シアノである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、ヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、ハロゲンであり、他方のＲ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、フルオロであり、他方のＲ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、ハロゲンであり、他方のＲ１は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、ハロゲンであり、他方のＲ１は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、フルオロであり、他方のＲ１は、シアノである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、ハロゲンであり、他方のＲ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ１は、フルオロであり、他方のＲ１は、フルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ジフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、クロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つまたは２つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｔ－ブチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ジフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、式（Ｉ）のメチンに結合しているＣ３～Ｃ６シクロアルキルの位置が１つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、２，２－ジフルオロシクロプロピルまたは３，３－ジフルオロシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのメチルにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのメチルで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つのメチルで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、式（Ｉ）のメチンに結合しているＣ３～Ｃ６シクロアルキルの位置が１つのメチルで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３のＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、６～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、またはテトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、９～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、９員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、９員ヘテロアリールであり、ここで、式（Ｉ）における尿素窒素原子への結合点は、環Ａの６員環上にある。いくつかの実施形態では、環Ａは、９員ヘテロアリールであり、ここで、式（Ｉ）における尿素窒素原子への結合点は、環Ａの５員環上にある。
いくつかの実施形態では、環Ａは、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、キナゾロン、イソベンゾフラノニル、イソインドリノニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、またはイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、キナゾロン、イソベンゾフラノニル、イソインドリノニル、５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、またはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、またはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、２－ベンズイミダゾリル、５－インダゾリル、２－インドリル、７－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、
である。いくつかの実施形態では、環Ａは、
からなる群から選択され、式中、「＊」は、式（Ｉ）における尿素窒素原子への結合点を示す。
いくつかの実施形態では、環Ａは、５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フルザニル（ｆｕｒｚａｎｙｌ）、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、及びチアトリアゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニル、ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、５－ピリミジニル、３－ピリジル、または４－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、
からなる群から選択され、式中、「＊」は、式（Ｉ）における尿素窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、５－ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、
であり、式中、「＊」は、式（Ｉ）における尿素窒素原子への結合点を示す。いくつかの実施形態では、環Ａは、４～１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、６～９員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピペリジニル、イソインドリノン、またはテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル－１，１－ジオキシドである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、２－ベンズイミダゾリル、５－インダゾリル、２－インドリル、７－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、
である。いくつかの実施形態では、環Ａは、２－ベンズイミダゾリル、５－インダゾリル、２－インドリル、７－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、３－ピペリジニル、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ヒドロキシル及びシクロプロピルから独立して選択される１～２つの置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、シクロプロピルで置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、メトキシである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ジフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、シアノである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、クロロである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１～２つのヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１～２つのヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つのヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、２つのヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、２つのヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＮＲＡＲＢで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＮＲＡＲＢで置換されたメチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＮＲＡＲＢである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルまたは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、４～６員ヘテロシクリル（例えば、オキセタニル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたプロピル（例えば、３－ヒドロキシ－１－プロピル、２－ヒドロキシ－１－プロピル、または１－ヒドロキシ－２－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたブチル（例えば、２－ヒドロキシ－２－メチル－１－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＢ２及びＲＣ２の両方は、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＢ２及びＲＣ２のうちの一方は、水素であり、ＲＢ２及びＲＣ２のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ２及びＲＣ２のうちの一方は、水素であり、ＲＢ２及びＲＣ２のうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ２及びＲＣ２の両方は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの一方のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤである。
いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１ＲＣ１、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１ＲＣ１、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で置換された、４～１０員ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＣ１は各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＣ１のうちの一方は、水素であり、ＲＢ１及びＲＣ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＣ１のうちの一方は、水素であり、ＲＢ１及びＲＣ１のうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＣ１は各々、独立して選択されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ１及びＲＣ１は各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらに結合している窒素原子と一緒に、アゼチジンまたはピペラジンを形成する。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）である。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＳＯ２Ｅｔである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＳＯ２Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＣＯ２Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フラニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、及びチアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、メチルで置換されたテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、非置換ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１－ピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～９員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される５員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される７～９員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４ヘテロシクリルは、スピロ環である。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１または２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つのＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、非置換３～６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１つのＲＧで置換された３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、非置換３～６員シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧは、１つのＲＧである。いくつかの実施形態では、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧは、２つの独立して選択されるＲＧである。いくつかの実施形態では、２つのＲＧが存在する場合、それらは、原子価が許容する限り、同じ原子に結合している。いくつかの実施形態では、２つのＲＧが存在する場合、それらは、原子価が許容する限り、隣接する原子に結合している。いくつかの実施形態では、２つのＲＧが存在する場合、２つのＲＧは、異なる。いくつかの実施形態では、２つのＲＧが存在する場合、２つのＲＧは、同じである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、フルオロである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、シアノである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、２－ヒドロキシ－２－プロピルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、メチルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、エチルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、メトキシである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＮＲＡ１ＲＢ１である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、＝ＮＲＡ２である。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、＝ＮＨである。いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１である。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＣＯ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＣＯ２ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＣＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、ジフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＣＯ２Ｈである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、ジフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、トリフルオロメトキシである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＳＯ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～９員ヘテロシクリルは、３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルは、５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルは、アゼチジニル、アゼチジン－２－オニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルは、１－アゼチジニル、１－アゼチジン－２－オニル、１－ピペラジニル、１－モルホリニル、または４－テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～９員ヘテロシクリルは、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～９員ヘテロシクリル（例えば、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリル）は、
であり、式中、Ｑは、１つまたは複数の炭素が－Ｃ（＝Ｏ）－、ＮＨ、Ｏ、またはＳにより任意選択で置き換えられるＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、１つまたは複数の炭素が－Ｃ（＝Ｏ）－またはＮＨにより任意選択で置き換えられるＣ１～Ｃ３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｑは、１つまたは複数の炭素が－Ｃ（＝Ｏ）－またはＮＨにより任意選択で置き換えられるＣ１～Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～９員ヘテロシクリルは、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、非置換３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルは、５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アゼチジニル、モルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、Ｘは、Ｎ及びＣＲ４Ａ２から選択され、Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２は独立して、水素、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、メトキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリル、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ４Ａ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ａ１及び、存在する場合、Ｒ４Ａ２は独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｍｅ、及び１～２つの独立して選択されるフルオロ、ヒドロキシル、またはメチルにより任意選択で置換されるアゼチジニルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ４Ａ１は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらに結合している窒素原子と一緒に、アゼチジンまたはピペラジンを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒ４Ａ１は、アミノ、または１～２つの独立して選択されるフルオロ、ヒドロキシル、もしくはメチルにより任意選択で置換されるアゼチジニルから選択される。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、Ｒ４Ｂは、－ＮＲＡＲＢ、及び１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧ１により任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＧ１は、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、Ｒ４Ｂは、－ＮＲＡＲＢ、及び１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧ１により任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＧ１は、フルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、エチル、アミノ、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシ－２－プロピル、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、ジフルオロメトキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、フルオロ、ヒドロキシル、メトキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシ－２－プロピル、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、＝ＮＨ、ジフルオロメトキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ、－ＣＯ２Ｈ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、ＲＧ１は、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたプロピル（例えば、２－ヒドロキシ１－プロピルまたは１－ヒドロキシ－２－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、アミノであるか、または１個の窒素原子を有すると共に１～２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＧは、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、
であり、式中、環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルであり、各々が任意選択で１～２つの＝Ｏを含有し、各々がフルオロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シクロプロピル、－ＣＯ２ＣＨ３、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～２つのＲＧにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、
であり、式中、環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、各々がフルオロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アミノ、シクロプロピル、－ＣＯ２ＣＨ３、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～２つのＲＧにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、
であり、式中、環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、各々がフルオロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～２つのＲＧにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、
であり、式中、環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、各々がフルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～２つのＲＧにより任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは、アゼチジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、非置換である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、１つのＲＧで置換されている。いくつかの実施形態では、ＲＧは、フルオロである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、シアノである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、アミノである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、－ＣＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＲＧは、メトキシである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、メトキシである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、２つのＲＧで置換されている。いくつかの実施形態では、各ＲＧは、フルオロである。いくつかの実施形態では、各ＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、各ＲＧは、メチルである。いくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、メチルである。いくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、エチルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、アミノであり、他方のＲＧは、メチルである。いくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、一方のＲＧは、フルオロであり、他方のＲＧ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、フルオロである。いくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、各ＲＧは、環Ａに結合している窒素に対してパラ位の環Ｂの位置に結合している。
いくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧがアゼチジンの３位にて結合している。いくつかの実施形態では、
は、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘである。
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｃ３～Ｃ４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、シクロブチルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ハロゲンであり、他方のＲ４は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、クロロであり、他方のＲ４は、－ＳＯ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、他方のＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤである。
いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、メトキシであり、他方のＲ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１が、フルオロであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１が、フルオロであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１が、フルオロ、シアノ、またはメチルであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１が、フルオロ、シアノ、またはメチルであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、－ＮＨＲＢ、及び１～２つのＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏであり、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏであり、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏであり、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏであり、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ハロゲンであり、他方のＲ４は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、クロロであり、他方のＲ４は、－ＳＯ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、他方のＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、メトキシであり、他方のＲ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｚが、Ｏであり、
各Ｒ１が、フルオロであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｚが、Ｏであり、
各Ｒ１が、フルオロであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｚが、Ｏであり、
各Ｒ１が、フルオロ、シアノ、またはメチルであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｚが、Ｏであり、
各Ｒ１が、フルオロ、シアノ、またはメチルであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、－ＮＨＲＢ、及び１～２つのＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘであり、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘであり、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ－ブチルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘであり、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｏであり、各Ｒ１は、フルオロであり、ｍは、１または２であり、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、ハロゲンであり、他方のＲ４は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、一方のＲ４は、クロロであり、他方のＲ４は、－ＳＯ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシであり、他方のＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘであり、ｍは、２であり、一方のＲ４は、メトキシであり、他方のＲ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘであり、
各Ｒ１が、フルオロであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘであり、
各Ｒ１が、フルオロであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘであり、
各Ｒ１が、フルオロ、シアノ、またはメチルであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＮＲｘであり、
各Ｒ１が、フルオロ、シアノ、またはメチルであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、－ＮＨＲＢ、及び１～２つのＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ａ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａ１が、６員ヘテロアリールであり、
Ｒ４が独立して、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリル、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４が、尿素部分のＮ原子に対してパラ位である環Ａ１の位置に結合しており、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、環Ａ１は、ピリミジニル、ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、ピリジルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、ピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、環Ａ１は、５－ピリミジニル、３－ピリジル、または４－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、５－ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、３－ピリジルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、４－ピラゾリルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、Ｒ４Ｂは、－ＮＲＡＲＢ、及び１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧ１により任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＧ１は、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、水素である。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、４～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、４～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、４員ヘテロシクリルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、５員ヘテロシクリルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、６員ヘテロシクリルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換された３～６員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、非置換３～６員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される４員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シス－またはトランス－３－ヒドロキシシクロブチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される５員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される６員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換された３～６員シクロアルキルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたプロピル（例えば、２－ヒドロキシ１－プロピルまたは１－ヒドロキシ－２－プロピル）である。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、メチルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピル）である。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、メチルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～４員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～４員シクロアルキル及びヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シクロプロピル及びヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シクロプロピル及びヒドロキシルで置換されたエチル、例えば、１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２ＣＨ３で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、１－スルファモイルプロパン－２－イルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキル水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＧは、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、
であり、式中、環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、各々がフルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～２つのＲＧにより任意選択で置換される。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、アゼチジニルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、非置換である。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、１つのＲＧで置換されている。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、フルオロである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、シアノである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、ヒドロキシルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、メチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、－ＣＯ２ＣＨ３である。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、２つの独立して選択されるＲＧで置換されている。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、各ＲＧは、フルオロである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、各ＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、各ＲＧは、メチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、メチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、フルオロであり、他方のＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、フルオロであり、他方のＲＧは、メチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、フルオロである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、トリフルオロメチルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧがアゼチジンの３位にある。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から選択される。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｂ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリル、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは各々、フルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３のＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたプロピル（例えば、２－ヒドロキシ１－プロピルまたは１－ヒドロキシ－２－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの一方のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、５員ヘテロシクリルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換された３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、非置換３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される４員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シス－またはトランス－３－ヒドロキシシクロブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される５員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換された３～６員シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～４員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～４員シクロアルキル及びヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シクロプロピル及びヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シクロプロピル及びヒドロキシルで置換されたエチル、例えば、１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２ＣＨ３で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、１－スルファモイルプロパン－２－イルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキル水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらに結合している窒素原子と一緒に、アゼチジンまたはピペラジンを形成する。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）である。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｅｔである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯ２Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フラニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、及びチアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、メチルで置換されたテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、非置換ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１－ピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つのＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧは、フルオロである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、シアノである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、メトキシである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＮＲＡ１ＲＢ１である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１である。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＣＯ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧは、－ＣＯ２Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルは、５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルは、アゼチジニル、アゼチジン－２－オニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルは、１－アゼチジニル、１－アゼチジン－２－オニル、１－ピペラジニル、１－モルホリニル、または４－テトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アゼチジニル、モルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＡＲＢ、及び１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧ１により任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＧ１は、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたプロピル（例えば、２－ヒドロキシ１－プロピルまたは１－ヒドロキシ－２－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＧは、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｃ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、またはヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｄ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｅ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、またはヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｆ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、またはヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、ここで、該化合物は、
ではない。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ－Ｆ）の化合物を提供し、ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｇ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、またはヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｈ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲン、シアノ、シクロプロピルであるか、または不在であり（フェニル環は、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～９員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ１、及びＲＤ１が独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、ヒドロキシルもしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
各ＲＡ２、ＲＢ２、及びＲＣ２が独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＧが独立して、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、＝ＮＲＡ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｊ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａ１が、６員ヘテロアリールであり、
Ｒ４が独立して、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリル、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４が、尿素部分のＮ原子に対してパラ位である環Ａ１の位置に結合しており、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、環Ａ１は、ピリミジニル、ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、ピリジルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、ピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、環Ａ１は、５－ピリミジニル、３－ピリジル、または４－ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、５－ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、３－ピリジルである。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、４－ピラゾリルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、Ｒ４Ｂは、－ＮＲＡＲＢ、及び１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧ１により任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＧ１は、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、水素である。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、４～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、４～６員ヘテロシクリルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、４員ヘテロシクリルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、５員ヘテロシクリルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、６員ヘテロシクリルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換された３～６員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、非置換３～６員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される４員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シス－またはトランス－３－ヒドロキシシクロブチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される５員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される６員シクロアルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換された３～６員シクロアルキルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたプロピル（例えば、２－ヒドロキシ１－プロピルまたは１－ヒドロキシ－２－プロピル）である。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、メチルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピル）である。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、メチルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～４員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～４員シクロアルキル及びヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シクロプロピル及びヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シクロプロピル及びヒドロキシルで置換されたエチル、例えば、１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２ＣＨ３で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、１－スルファモイルプロパン－２－イルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキル水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＧは、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４Ｂは、
であり、式中、環Ｂは、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、各々がフルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～２つのＲＧにより任意選択で置換される。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、アゼチジニルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、非置換である。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、１つのＲＧで置換されている。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、フルオロである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、シアノである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、ヒドロキシルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、メチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＧは、－ＣＯ２ＣＨ３である。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、環Ｂは、２つの独立して選択されるＲＧで置換されている。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、各ＲＧは、フルオロである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、各ＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、各ＲＧは、メチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、メチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、フルオロであり、他方のＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、フルオロであり、他方のＲＧは、メチルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、フルオロである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、一方のＲＧは、ヒドロキシルであり、他方のＲＧは、トリフルオロメチルである。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、
は、
であり、式中、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧがアゼチジンの３位にある。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から選択される。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、
は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｋ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリル、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは各々、フルオロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つまたは２つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３のＣ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、シアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたプロピル（例えば、２－ヒドロキシ１－プロピルまたは１－ヒドロキシ－２－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの一方のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、４～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、４員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、５員ヘテロシクリルである。式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換された３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、非置換３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される４員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シス－またはトランス－３－ヒドロキシシクロブチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される５員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換される６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換された３～６員シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～４員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～４員シクロアルキル及びヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シクロプロピル及びヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、シクロプロピル及びヒドロキシルで置換されたエチル、例えば、１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、３～６員シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２ＣＨ３で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ３アルキル、例えば、１－スルファモイルプロパン－２－イルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキル水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは両方とも、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲＣ及びＲＤは、それらに結合している窒素原子と一緒に、アゼチジンまたはピペラジンを形成する。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）である。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦは各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＥ及びＲＦのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＳＯ２Ｅｔである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ３アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＯ２Ｍｅである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フラニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、及びチアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びトリアジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、メチルで置換されたテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、非置換ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、１つのＲ４は、１－ピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つのＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧは、フルオロである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、シアノである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、ヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、Ｃ１～Ｃ３アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲＧは、メトキシである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＮＲＡ１ＲＢ１である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１は各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１である。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１は各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、－ＣＯ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、１つのＲＧは、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、ＲＧは、－ＣＯ２Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルは、５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルは、アゼチジニル、アゼチジン－２－オニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルは、１－アゼチジニル、１－アゼチジン－２－オニル、１－ピペラジニル、１－モルホリニル、または４－テトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、非置換３～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、５～６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、アゼチジニル、モルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲＡＲＢ、及び１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧ１により任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＧ１は、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、水素である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたプロピル（例えば、２－ヒドロキシ１－プロピルまたは１－ヒドロキシ－２－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、Ｃ１～Ｃ３アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢのうちの一方は、メチルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方は、ヒドロキシルで置換されたエチル（例えば、２－ヒドロキシ－１－プロピル）である。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、Ｃ１～Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ及びＲＢは各々、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＧは、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｌ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、またはヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｍ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｎ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、またはヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｏ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、またはヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｐ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、または１つもしくは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、またはヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－Ｑ）：
またはその医薬として許容される塩であり、式中、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲン、シアノ、シクロプロピルであるか、または不在であり（フェニル環は、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－ＮＲＡＲＢ、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～９員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ１、及びＲＤ１が独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、ヒドロキシルもしくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、またはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
各ＲＡ２、ＲＢ２、及びＲＣ２が独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＧが独立して、フルオロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、＝ＮＲＡ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
またはその医薬として許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、及び環Ａは、本明細書に記載される通りであり、ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
またはその医薬として許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、及び環Ａは、本明細書に記載される通りであり、ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
またはその医薬として許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、及び環Ａは、本明細書に記載される通りであり、ここで、該化合物は、
からなる群から選択される化合物ではない。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
またはその医薬として許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、及び環Ａは、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
またはその医薬として許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、及び環Ａは、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
またはその医薬として許容される塩であり、式中、Ｒ３、Ｒ４、及び環Ａは、本明細書に記載される通りである。
非限定的な例示的化合物
いくつかの実施形態では、化合物は、実施例１～１９５における化合物（例えば、化合物１～２７６）からなる群から選択されるか、またはその医薬として許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表Ａに描写される化合物からなる群から選択されるか、またはその医薬として許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表Ｂに描写される化合物からなる群から選択されるか、またはその医薬として許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表Ｃに描写される化合物からなる群から選択されるか、またはその医薬として許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、表Ｄに描写される化合物からなる群から選択されるか、またはその医薬として許容される塩である。
医薬組成物及び投与
一般条項
いくつかの実施形態では、化学物質（例えば、ＰＩ３Ｋαを阻害する化合物、またはその医薬として許容される塩）は、本明細書に記載される化学物質及び１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤、ならびに任意選択で１つまたは複数の追加の治療剤を含む、医薬組成物として投与される。
いくつかの実施形態では、化学物質は、１つまたは複数の従来の医薬品賦形剤と組み合わせて投与することができる。医薬として許容される賦形剤には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬品剤形において使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎｓ(登録商標)、ポロキサマー、または他の類似のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、及び羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えば、α－、β、及びγ－シクロデキストリン、または化学修飾された誘導体、例えば、２－及び３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体もまた、本明細書に記載の化合物の送達を強化するために使用することができる。本明細書に記載される化学物質を０．００５％～１００％の範囲で含有し、残部が医薬として許容される賦形剤から構成される、剤形または組成物が調製されてもよい。企図される組成物は、本明細書で提供される化学物質を０．００１％～１００％、一実施形態では０．１～９５％、別の実施形態では７５～８５％、さらなる実施形態では２０～８０％含有してもよい。かかる剤形を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、または明らかとなろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ．２０１２）を参照されたい。
投与経路及び組成物の成分
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化学物質またはその医薬組成物は、それを必要とする対象に、任意の容認された投与経路によって投与することができる。許容される投与経路には、頬側、皮膚、子宮頸管内、洞内、気管内、経腸、硬膜外、間質内、腹部内、動脈内、気管支内、滑液包内、脳内、大槽内、冠動脈内、皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、腸内、リンパ内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、副鼻腔内、脊髄内、滑膜内、精巣内、髄腔内、尿細管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、鼻腔、経鼻胃、経口、非経口、経皮、硬膜外、直腸、呼吸器（吸入）、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道、及び膣が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、好ましい投与経路は、非経口（例えば、腫瘍内）である。
組成物は、非経口投与用に製剤化、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、またはさらには腹腔内経路を介した注射用に製剤化され得る。典型的には、かかる組成物は、溶液または懸濁液のいずれかとしての注射剤として調製され得、注射前の液体の添加により溶液または懸濁液を調製するための使用に好適な固体形態もまた調製され得、調製物はまた乳化され得る。かかる製剤の調製は、本開示に照らして当業者には既知であろう。
注射用の使用に好適な医薬品形態には、滅菌水溶液または分散体；ゴマ油、ピーナツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤；及び滅菌注射液または分散体の即時調製のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合において、形態は、滅菌されていなければならず、それが容易に注射され得る程度まで流動性でなければならない。それはまた、製造及び保管の条件下で安定であるべきであり、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用から保護されなければならない。
担体もまた、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、その好適な混合物、及び植物油を含有する、溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用、分散体の場合には必要とされる粒子径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の阻止は、種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の長期的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に使用することによってもたらされ得る。
滅菌注射液は、必要とされる量の活性化合物を、上記で列挙した種々の他の成分を必要に応じて含む適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散体は、種々の滅菌された活性成分を、基本的な分散媒及び上記で列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、これにより、任意の追加的な所望の成分を加えた活性成分の粉末が、先に滅菌濾過したそれらの溶液から得られる。
腫瘍内注射は、例えば、Ｌａｍｍｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＨＰＭＡ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２００６，１０，７８８－７９５に考察される。
ゲル剤、クリーム剤、浣腸、または直腸坐剤としての直腸組成物中で使用可能な医薬として許容される賦形剤には、限定されないが、ココアバターグリセリド、ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー、ＰＥＧ（ＰＥＧ軟膏等）、グリセリン、グリセリンゼラチン、水添植物油、ポロキサマー、種々の分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルＶａｓｅｌｉｎｅの混合物、無水ラノリン、サメ肝油、サッカリンナトリウム、メントール、スイートアーモンドオイル、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシド（ａｎｏｘｉｄ）ＳＢＮ、バニラ精油、エアロゾル、フェノキシエタノール中パラベン、ｐ－オキシ安息香酸メチルナトリウム、ｐ－オキシ安息香酸プロピルナトリウム、ジエチルアミン、カルボマー、カルボポール、メチルオキシ安息香酸（ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプラート（ｃｏｃｏｙｌ ｃａｐｒｙｌｏｃａｐｒａｔｅ）、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、流動パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ－メタ重亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グレープフルーツ種子抽出物、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）、乳酸、グリシン、ビタミンＡ及びＥ等のビタミン、ならびに酢酸カリウムのうちのいずれか１つまたは複数が含まれる。
ある特定の実施形態では、坐剤は、周囲温度では固体であるが体温では液体であるため直腸内で溶けて活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス等の好適な非刺激性の医薬として許容される賦形剤または担体と、本明細書に記載の化学物質とを混合することによって調製され得る。他の実施形態では、直腸投与用の組成物は、浣腸の形態である。
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物は、経口投与（例えば、固体または液体剤形）を用いた消化管またはＧＩ管への局所送達に好適である。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。かかる固体剤形では、化学物質は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤、及び／または：ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物等の滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。類似の種類の固体組成物がまた、ラクトースすなわち乳糖等の医薬として許容される賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用した、軟質充填及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いられてもよい。
一実施形態では、組成物は、丸剤または錠剤等の単位剤形の形態をとり、故に組成物は、本明細書で提供される化学物質と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム等といった希釈剤、ステアリン酸マグネシウム等といった滑沢剤、及びデンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体等といった結合剤を含有してもよい。別の固体剤形においては、粉末、球形顆粒（ｍａｒｕｍｅ）、溶液または懸濁液（例えば、炭酸プロピレン、植物油、ＰＥＧ、ポロキサマー１２４、またはトリグリセリド中）は、カプセル（ゼラチンまたはセルロース系カプセル）に封入される。例えば、各薬物の顆粒を含むカプセル（またはカプセル中の錠剤）、二層錠剤、二区画ゲルカプセル等の、本明細書で提供される１つまたは複数の化学物質または追加の活性薬剤が物理的に分離されている単位剤形もまた企図される。腸溶性コーティングまたは遅延放出経口剤形もまた企図される。
他の生理学的に許容される化合物には、湿潤剤、乳化剤、分散剤、または微生物の増殖もしくは作用を防止するのに特に有用な防腐剤が含まれる。種々の防腐剤が周知されており、これには、例えば、フェノール及びアスコルビン酸が含まれる。
ある特定の実施形態では、医薬として許容される賦形剤は、滅菌されており、望ましくない物質を概して含まない。これらの組成物は、従来の周知されている滅菌技法によって滅菌することができる。錠剤及びカプセル剤等の種々の経口剤形、医薬として許容される賦形剤に関して、滅菌性は所要ではない。通常はＵＳＰ／ＮＦ標準品で十分である。
ある特定の実施形態では、固体経口剤形は、化学物質が胃または下部ＧＩ、例えば、上行結腸及び／または横行結腸及び／または遠位結腸及び／または小腸に送達されやすいように組成物を化学的及び／または構造的に仕向ける１つまたは複数の成分をさらに含むことができる。例示的な製剤技法は、例えば、Ｆｉｌｉｐｓｋｉ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３，１３，７７６－８０２に記載され、同文献は参照によりその全体が本明細書に援用される。
例としては、上部ＧＩ標的化技法、例えば、アコーディオンピル（Ｉｎｔｅｃ Ｐｈａｒｍａ）、フローティングカプセル、及び粘膜壁に接着することができる材料が挙げられる。
他の例としては、下部ＧＩ標的化技法が挙げられる。腸管内の種々の領域を標的化するために、いくつかの腸溶／ｐＨ応答性コーティング剤及び医薬として許容される賦形剤が利用可能である。これらの材料は、典型的には、薬物放出が所望されるＧＩ領域に基づいて選択される、特定のｐＨ範囲で溶解または浸食するように設計されるポリマーである。これらの材料はまた、酸に不安定な薬物を胃液から保護するか、または活性成分が上部ＧＩに刺激性であり得る場合に曝露を制限するように機能する（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートシリーズ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ（ポリビニル酢酸フタレート）、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル、Ｅｕｄｒａｇｉｔシリーズ（メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー）、及びＭａｒｃｏａｔ）。他の技法には、ＧＩ管内の局所的な細菌叢に応答する剤形、大腸内圧崩壊型（Ｐｒｅｓｓｕｒｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ）結腸送達カプセル、及びＰｕｌｓｉｎｃａｐが含まれる。
眼内組成物には、限定されないが、以下のもののうちのいずれかの１つまたは複数が含まれ得る：ビスコゲン（ｖｉｓｃｏｇｅｎｓ）（例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール）、安定剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（トリブロックコポリマー）、シクロデキストリン）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、ＥＴＤＡ、ＳｏｆＺｉａ（ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、及び塩化亜鉛；Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｐｕｒｉｔｅ（安定化オキシクロロ複合体；Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．））。
局所組成物には、軟膏剤及びクリーム剤が含まれ得る。軟膏剤は、典型的にワセリンまたは他の石油誘導体に基づく半固体調製物である。選択された活性薬剤を含有するクリーム剤は、典型的には、水中油または油中水のいずれかである場合が多い、粘稠な液体または半固体エマルションである。クリーム基剤は、典型的には、水洗性であり、油相、乳化剤、及び水相を含有する。ときには「内部」相とも呼ばれる、油相は一般に、ワセリン及びセチルまたはステアリルアルコール等の脂肪族アルコールから構成され、水相は、必ずしもそうではないが通常は、体積が油相を超え、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤である。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性、かつ非感作性であるべきである。
上述の実施形態のうちのいずれにおいても、本明細書に記載の医薬組成物には、以下のもののうちの１つまたは複数を含み得る：脂質、二重層間架橋多層小胞、生分解性ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸－ｃｏ－グリコール酸）［ＰＬＧＡ］ベースまたはポリ無水物ベースのナノ粒子またはマイクロ粒子、及びナノ多孔質粒子支持脂質二重層。
投薬量
投薬量は、患者の必要性、処置されている病態の重症度、及び用いられている特定の化合物に応じて変動させてもよい。特定の状況に適正な投薬量の決定は、医学分野の専門家によって決定され得る。総計の１日投薬量が分割され、１日を通して少量に分けて、または継続送達を提供する手段によって投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約５００ｍｇ／Ｋｇ（例えば、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ～約２００ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約２００ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１５０ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１００ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ、約０．０１ｍｇ／Ｋｇ～約０．１ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約２００ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１５０ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１００ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５０ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１０ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約５ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約１ｍｇ／Ｋｇ、約０．１ｍｇ／Ｋｇ～約０．５ｍｇ／Ｋｇ）の投薬量で投与される。
レジメン
上述の投薬量は、連日（例えば、単回用量としてまたは２回以上の分割用量として）または非連日（例えば、隔日間、２日毎、３日毎、週１回、週２回、２週間に１回、月１回）投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の投与期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間にわたるか、またはそれよりも長い。さらなる実施形態では、投与が停止される期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間にわたるか、またはそれよりも長い。ある実施形態では、治療用化合物は、個体に一定期間投与され、続いて別個の一定期間が設けられる。別の実施形態では、治療用化合物は、第１の期間にわたって投与され、第１の期間に続いて第２の期間が設けられ、この第２の期間中に投与が停止され、続いて治療用化合物の投与が開始される第３の期間が設けられ、次いで第３の期間に続いて投与が停止される第４の期間が設けられる。この実施形態のある態様では、治療用化合物の投与期間、続いて投与が停止される期間は、決定された一定期間または未決定の一定期間にわたって反復される。さらなる実施形態では、投与期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間にわたるか、またはそれよりも長い。さらなる実施形態では、投与が停止される期間は、１日、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間にわたるか、またはそれよりも長い。
処置方法
適応症
ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子によってコードされるホスファチジルイノシトール４，５－ビスリン酸３－キナーゼアイソフォームアルファ（ＰＩ３Ｋα）を阻害するための方法が本明細書で提供される。例えば、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連する疾患または障害（すなわち、ＰＩ３Ｋα関連疾患または障害）、例えば、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（（ＰＲＯＳ）、例えば、Ｖｅｎｏｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５５８，５４０－５４６（２０１８）を参照されたい）、脳障害（例えば、巨脳症－毛細血管奇形症候群（ＭＣＡＰ）及び片側巨脳症として）、先天性脂肪腫（例えば、血管奇形の過成長）、表皮母斑及び骨格／脊椎異常（例えば、ＣＬＯＶＥＳ症候群）ならびに線維脂肪過形成（ＦＨ）、またはがん（例えば、ＰＩ３Ｋα関連がん）を処置または予防するのに有用なＰＩ３Ｋαの阻害剤が本明細書で提供される。
本明細書で使用される「ＰＩ３Ｋα阻害剤」は、ＰＩ３Ｋα不活性化活性（例えば、阻害するまたは減少させる）を示す任意の化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、１つまたは複数の変異を有するＰＩ３Ｋαに対して選択的であり得る。
試験化合物がＰＩ３Ｋαの阻害剤として作用する能力は、当該技術分野で既知のアッセイによって実証され得る。本明細書で提供される化合物及び組成物のＰＩ３Ｋα阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイには、当該キナーゼの阻害を決定するアッセイが含まれる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤が当該タンパク質キナーゼに結合する能力を定量するものであり、これは結合前に化合物を放射性標識し、化合物／キナーゼ複合体を単離して、結合した放射性標識の量を決定することによって、または新たな化合物が既知の放射性リガンドに結合させたキナーゼと共にインキュベートされる競合実験を実施することによってのいずれかで測定され得る。
本明細書で提供されるＰＩ３Ｋα阻害剤の効力は、ＥＣ５０値によって決定され得る。実質的に類似の条件下で決定したときに、より低いＥＣ５０値を有する化合物は、より高いＥＣ５０値を有する化合物と比べてより強力な阻害剤である。いくつかの実施形態では、実質的に類似の条件は、インビトロまたはインビボで（例えば、野生型ＰＩ３Ｋα、変異ＰＩ３Ｋα、またはそれらのうちのいずれかの断片を発現する腫瘍細胞、Ａ５９４細胞、Ｕ２ＯＳ細胞、Ａ４３１細胞、Ｂａ／Ｆ３細胞、または３Ｔ３細胞において）、ＰＩ３Ｋα依存性リン酸化レベルを決定することを含む。
本明細書で提供されるＰＩ３Ｋα阻害剤の効力はまた、ＩＣ５０値によっても決定され得る。実質的に類似の条件下で決定したときに、より低いＩＣ５０値を有する化合物は、より高いＩＣ５０値を有する化合物と比べてより強力な阻害剤である。いくつかの実施形態では、実質的に類似の条件は、インビトロまたはインビボで（例えば、野生型ＰＩ３Ｋα、変異ＰＩ３Ｋα、またはそれらのうちのいずれかの断片を発現する腫瘍細胞、ＳＫＯＶ３、Ｔ４７Ｄ、ＣＡＬ３３、ＢＴ２０、ＨＳＣ２、ＯＡＷ４２、ＮＣＩ、ＨＣＣ１９５４、ＮＣＩＨ１０４８、Ｄｅｔｒｏｉｔ５６２、Ａ５９４細胞、Ｕ２ＯＳ細胞、Ａ４３１細胞、Ａ５９４細胞、Ｕ２ＯＳ細胞、Ｂａ／Ｆ３細胞、または３Ｔ３細胞において）、ＰＩ３Ｋα依存性リン酸化レベルを決定することを含む。
野生型ＰＩ３Ｋαと、本明細書に記載される１つまたは複数の変異を含有するＰＩ３Ｋαとの間の選択性はまた、表面プラズモン共鳴法及び蛍光ベースの結合アッセイ等のインビトロアッセイ、ならびにＰＩ３Ｋα活性のバイオマーカーであるｐＡＫＴのレベル等の細胞アッセイ、または細胞増殖が変異ＰＩ３Ｋαキナーゼ活性に依存する増殖アッセイを使用しても測定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＰＩ３Ｋαの強力で選択的な阻害を示し得る。例えば、本明細書で提供される化合物は、ＰＩ３Ｋαのらせん状のホスファチジルイノシトールキナーゼ相同ドメインの触媒ドメインに結合し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、１つまたは複数の変異、例えば、表１及び２にある変異を含むＰＩ３Ｋαキナーゼに対してナノモル濃度の効力を示し得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、変異ＰＩ３Ｋαの強力で選択的な阻害を示し得る。例えば、本明細書で提供される化合物は、キナーゼドメインにおけるアロステリック部位に結合し得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、活性化変異を含むＰＩ３Ｋαタンパク質に対してナノモル濃度の効力を示し得、関連するキナーゼ（例えば、野生型ＰＩ３Ｋα）に対する活性は最小限である。野生型ＰＩ３Ｋαの阻害は、生活の質及び服薬遵守に影響を及ぼし得る望ましくない副作用（例えば、高血糖症及び皮疹）を引き起こす可能性がある。場合によっては、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害はまた、用量制限毒性につながる可能性がある。例えば、Ｈａｎｋｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ．２０１９，９，４，４８２－４９１を参照されたい。変異体選択的阻害剤は、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害剤で観察される、高血糖症を含めたかかる用量制限毒性のリスクを低減し得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、ＰＩ３Ｋαを選択的に標的とすることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりもＰＩ３Ｋαを選択的に標的とすることができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害と比べて、本明細書に記載される１つまたは複数の変異（例えば、表１または表２に記載される１つまたは複数の変異）を含有するＰＩ３Ｋαのより大きな阻害を示し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害と比べて、本明細書に記載される１つまたは複数の変異を含有するＰＩ３Ｋαの少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、または１００倍大きな阻害を示し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害と比べて、本明細書に記載される１つまたは複数の変異を含有するＰＩ３Ｋαの最大１０００倍大きな阻害を示し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害と比べて、本明細書に記載の変異の組み合わせを有するＰＩ３Ｋαの最大１００００倍大きな阻害を示し得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害と比べて、本明細書に記載される１つまたは複数の変異を含有するＰＩ３Ｋαの約２倍～約１０倍大きな阻害を示し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害と比べて、本明細書に記載される１つまたは複数の変異を含有するＰＩ３Ｋαの約１０倍～約１００倍大きな阻害を示し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害と比べて、本明細書に記載される１つまたは複数の変異を含有するＰＩ３Ｋαの約１００倍～約１０００倍大きな阻害を示し得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害と比べて、本明細書に記載される１つまたは複数の変異を含有するＰＩ３Ｋαの約１０００倍～約１００００倍大きな阻害を示し得る。
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、ＰＩ３Ｋα関連疾患及び障害、例えば、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）、ならびに血液がん及び固形腫瘍（例えば、進行性または転移性固形腫瘍）を含めたがん等の増殖性障害等の、ＰＩ３Ｋα阻害剤で処置され得る疾患及び障害を処置するのに有用である。
いくつかの実施形態では、対象は、（例えば、規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡにより承認されたアッセイまたはキットを使用して決定したときに）ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん（ＰＩ３Ｋα関連がん）を有すると特定または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、（例えば、規制当局により承認されたアッセイまたはキットを使用して決定したときに）ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍を有する。例えば、対象は、表１または表２に記載される変異に対して陽性である腫瘍を有する。対象は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である（例えば、規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡにより承認されたアッセイまたはキットを使用して陽性であると特定された）腫瘍（複数可）を有する対象であり得る。対象は、その腫瘍がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する（例えば、腫瘍が、規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡにより承認されたキットまたはアッセイを使用してそのように特定された）対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＩ３Ｋα関連がんを有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す診療録を有する（また任意選択で、診療録は、対象が本明細書で提供される組成物のうちのいずれかで処置されるべきであることを示す）。
いくつかの実施形態では、対象は、小児対象である。
本明細書で使用される「小児対象」という用語は、診断または処置時点で２１歳未満である対象を指す。「小児」という用語はさらに、新生児（出生から生後１ヶ月まで）、乳児（生後１ヶ月から２歳まで）；子供（２歳から１２歳まで）、及び青年（１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、２２歳を含まない））を含む種々の亜集団に分割され得る。Ｂｅｒｈｍａｎ ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ Ｒ，Ａｒｖｉｎ ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ ＡＭ，ｅｔ ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、及びＡｖｅｒｙ ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生から生後２８日まで、日齢２９日から２歳未満まで、２歳から１２歳未満まで、または１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、２２歳を含まない）である。いくつかの実施形態では、小児対象は、出生から生後２８日まで、日齢２９日から１歳未満まで、月齢１ヶ月から月齢４ヶ月未満まで、月齢３ヶ月から月齢７ヶ月未満まで、月齢６ヶ月から１歳未満まで、１歳から２歳未満まで、２歳から３歳未満まで、２歳から７歳未満まで、３歳から５歳未満まで、５歳から１０歳未満まで、６歳から１３歳未満まで、１０歳から１５歳未満まで、または１５歳から２２歳未満までである。
ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、本明細書で定義される疾患及び障害（例えば、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）及びがん）を予防するのに有用である。本明細書で使用される「予防する」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは病態、またはその症状の全体的または部分的な発症、再発、もしくは広がりを遅延させることを意味する。
本明細書で使用される「ＰＩ３Ｋα関連疾患または障害」という用語は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれか（例えば、１つまたは複数）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載のＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、またはＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれか）に関連するまたはそれを有する疾患または障害を指す。ＰＩ３Ｋα関連疾患または障害の非限定的な例としては、例えば、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）、脳障害（例えば、巨脳症－毛細血管奇形症候群（ＭＣＡＰ）及び片側巨脳症として）、先天性脂肪腫（例えば、血管奇形の過成長）、表皮母斑及び骨格／脊椎異常（例えば、ＣＬＯＶＥＳ症候群）ならびに線維脂肪過形成（ＦＨ）、またはがん（例えば、ＰＩ３Ｋα関連がん）が挙げられる。
本明細書で使用される「ＰＩ３Ｋα関連がん」という用語は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するまたはそれを有するがんを指す。ＰＩ３Ｋα関連がんの非限定的な例が本明細書に記載される。
「ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、野生型ＰＩ３Ｋαと比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＰＩ３Ｋαの発現をもたらすＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における変異、野生型ＰＩ３Ｋαと比較して１つまたは複数の点変異を有するＰＩ３Ｋαの発現をもたらすＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における変異、野生型ＰＩ３Ｋαと比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を有するＰＩ３Ｋαの発現をもたらすＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における変異、細胞におけるＰＩ３Ｋαレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞におけるＰＩ３Ｋαレベルの増加をもたらす調節配列（例えば、プロモーター及び／またはエンハンサー）における変異）、野生型ＰＩ３Ｋαと比較してＰＩ３Ｋαに少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＰＩ３ＫαをもたらすＰＩ３Ｋα ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、または（例えば、非がん性対照細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達及び／または調節不全の自己分泌／傍分泌シグナル伝達に起因する哺乳類細胞における野生型ＰＩ３Ｋαの発現の増加（例えば、レベルの増加）を指す。別の例として、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＰＩＫ３ＣＡ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＰＩ３Ｋαをコードする、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における変異であり得る。ＰＩ３Ｋαの点変異／置換／挿入／欠失の非限定的な例が表１及び表２に記載される。
ＰＩ３Ｋαを参照しての「活性化変異」という用語は、例えば、同一の条件下でアッセイしたときに、例えば、野生型ＰＩ３Ｋαと比較して、増加したキナーゼ活性を有するＰＩ３Ｋαの発現をもたらす、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における変異を説明する。例えば、活性化変異は、例えば、同一の条件下でアッセイしたときに、例えば、野生型ＰＩ３Ｋαと比較して、増加したキナーゼ活性を有する１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載のアミノ酸置換のうちのいずれかの任意の組み合わせ）を有するＰＩ３Ｋαの発現をもたらす、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一の条件下でアッセイしたときに、例えば、野生型ＰＩ３Ｋαと比較して、１つまたは複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個）のアミノ酸が欠失したＰＩ３Ｋαの発現をもたらす、ＰＩＫ３ＣＡにおける変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一の条件下でアッセイしたときに、野生型ＰＩ３Ｋα、例えば、本明細書に記載の例示的な野生型ＰＩ３Ｋαと比較して、少なくとも１個（例えば、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個、または少なくとも２０個）のアミノ酸が挿入されたＰＩ３Ｋαの発現をもたらす、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における変異であり得る。活性化変異の追加の例は、当該技術分野で既知である。
「野生型（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ）」という用語は、参照される核酸またはタンパク質に関連する疾患または障害を有しない対象において典型的に見出される核酸（例えば、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子またはＰＩ３Ｋα ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＰＩ３Ｋα）配列を説明する。
「野生型（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ）ＰＩ３Ｋα」または「野生型（ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ）ＰＩ３Ｋα」という用語は、ＰＩ３Ｋα関連疾患、例えば、ＰＩ３Ｋα関連がんを有しない（また任意選択で、ＰＩ３Ｋα関連疾患を発症する増加したリスクも有しない及び／またはＰＩ３Ｋα関連疾患を有することが疑われない）対象において見出されるか、またはＰＩ３Ｋα関連疾患、例えば、ＰＩ３Ｋα関連がんを有しない（また任意選択で、ＰＩ３Ｋα関連疾患を発症する増加したリスクも有しない及び／またはＰＩ３Ｋα関連疾患を有することが疑われない）対象からの細胞もしくは組織において見出される、正常なＰＩ３Ｋα核酸（例えば、ＰＩＫ３ＣＡまたはＰＩ３Ｋα ｍＲＮＡ）またはタンパク質を説明する。
がんの処置を必要とする対象においてがん（例えば、ＰＩ３Ｋα関連がん）を処置する方法が本明細書で提供され、該方法は、対象に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む。例えば、ＰＩ３Ｋα関連がんの処置を必要とする対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ａ）対象からの試料中のＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＰＩ３Ｋαタンパク質の１つまたは複数の置換／点変異／挿入を含む。ＰＩ３Ｋαタンパク質の置換／挿入／欠失の非限定的な例が表１及び表２に記載される。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質の置換／挿入／欠失は、Ｅ５４２Ａ、Ｅ５４２Ｇ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４２Ｑ、Ｅ５４２Ｖ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｄ、Ｅ５４５Ｇ、Ｅ５４５Ｋ、Ｅ５４５Ｑ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｍ１０４３Ｌ、Ｍ１０４３Ｔ、Ｍ１０４３Ｖ、Ｈ１０４７Ｌ、Ｈ１０４７Ｑ、Ｈ１０４７Ｒ、Ｈ１０４７Ｙ、Ｇ１０４９Ｒ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質の置換／挿入／欠失は、Ｈ１０４７Ｘ（式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）である。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＰＩ３Ｋα関連がん）は、血液がん及び固形腫瘍から選択される。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＰＩ３Ｋα関連がん）は、乳癌（ＨＥＲ２＋及びＨＥＲ２－乳癌の両方、ＥＲ＋乳癌、及びトリプルネガティブ乳癌を含む）、子宮内膜癌、肺癌（腺癌の肺癌及び肺扁平上皮癌を含む）、食道扁平上皮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、食道胃接合部腺癌、膀胱癌、頭頸部癌（中咽頭扁平上皮癌等の頭頸部扁平上皮癌を含む）、甲状腺癌、神経膠腫、子宮頸癌、リンパ管腫、髄膜腫、黒色腫（ブドウ膜黒色腫を含む）、腎臓癌、膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、胃癌、食道癌、急性骨髄性白血病、再発性及び難治性多発性骨髄腫、ならびに膵臓癌から選択される。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＰＩ３Ｋα関連がん）は、乳癌（ＨＥＲ２＋及びＨＥＲ２－乳癌の両方、ＥＲ＋乳癌、及びトリプルネガティブ乳癌を含む）、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ管腫、髄膜腫、頭頸部扁平上皮癌（中咽頭扁平上皮癌を含む）、黒色腫（ブドウ膜黒色腫を含む）、腎臓癌、膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、胃癌、食道癌、急性骨髄性白血病、再発性及び難治性多発性骨髄腫、膵臓癌、肺癌（腺癌の肺癌及び肺扁平上皮癌を含む）、ならびに子宮内膜癌から選択される。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がん（例えば、ＰＩ３Ｋα関連がん）は、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、食道胃接合部腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠腫、及び子宮頸癌から選択される。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα関連がんは、乳癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα関連がんは、結腸直腸癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα関連がんは、子宮内膜癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα関連がんは、肺癌である。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα関連がんは、表１及び表２に記載されるがんから選択される。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、（野生型ＰＩ３Ｋαタンパク質と比較して）少なくとも１つの残基が欠失していることによりＰＩ３Ｋαタンパク質ドメインの構成的活性をもたらすＰＩ３Ｋαの選択的スプライスバリアントである発現タンパク質をもたらす、ＰＩ３Ｋα ｍＲＮＡにおけるスプライスバリエーションを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＰＩ３Ｋαタンパク質と比較して、１つもしくは複数のアミノ酸置換もしくは挿入を有するＰＩ３Ｋαタンパク質の産生をもたらす、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における少なくとも１つの点変異、または１つもしくは複数のアミノ酸が挿入もしくは除去されたＰＩ３Ｋαタンパク質の産生をもたらす、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における欠失を含む。場合によっては、結果として生じる変異ＰＩ３Ｋαタンパク質は、野生型ＰＩ３Ｋαタンパク質または同じ変異を含まないＰＩ３Ｋαタンパク質と比較して、増加した活性を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、野生型ＰＩ３Ｋαタンパク質または同じ変異を含まないＰＩ３Ｋαタンパク質と比べて、結果として生じる変異ＰＩ３Ｋαタンパク質を選択的に阻害する。
ヒトホスファチジルイノシトール４，５－ビスリン酸３－キナーゼアイソフォームアルファの例示的な配列（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢエントリＰ４２３３６）（配列番号１）
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容されるものは、１つまたは複数のＰＩ３Ｋα変異を有すると特定されているがんを処置するのに有用である。したがって、がんであると診断された（またはそれを有すると特定された）対象を処置するための方法であって、対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を投与することを含む、該方法が本明細書で提供される。
また、ＰＩ３Ｋα関連がんを有すると特定または診断された対象を処置するための方法であって、対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、該方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象もしくは対象からの生検試料中のＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡにより承認された試験もしくはアッセイの使用を通して、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを実施することによって、ＰＩ３Ｋα関連がんを有すると特定または診断された対象。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋα関連がんである。
「規制当局」という用語は、当該国での医薬品の医学的使用の承認のための国の当局を指す。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
また、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置するための方法も提供され、該方法は、（ａ）対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを検出することと、（ｂ）対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、またはその医薬組成物を投与することとを含む。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に別の抗がん剤（例えば、免疫療法）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、腫瘍の少なくとも部分切除または放射線療法で以前に処置された。いくつかの実施形態では、対象は、対象もしくは対象からの生検試料中のＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡにより承認された試験もしくはアッセイの使用を通して、または本明細書に記載のアッセイの非限定的な例のうちのいずれかを実施することによって、ＰＩ３Ｋα関連がんを有すると判定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋα関連がんである。
また、対象を処置する方法であって、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために対象から得られた試料に対してアッセイを実施することと、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、またはその医薬組成物を、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に投与すること（例えば、特異的または選択的に投与すること）とを含む、該方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に別の抗がん剤（例えば、免疫療法）を投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、別の抗がん処置、例えば、腫瘍の少なくとも部分切除または放射線療法で以前に処置された。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＩ３Ｋα関連がんを有することが疑われる対象、ＰＩ３Ｋα関連がんの１つもしくは複数の症状を呈する対象、またはＰＩ３Ｋα関連がんを発症するリスクが高い対象である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学的検査、またはブレイクアパート（ｂｒｅａｋ ａｐａｒｔ）ＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局により承認されたアッセイ、例えば、ＦＤＡにより承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。これらの方法において使用され得る追加の非限定的なアッセイが本明細書に記載される。追加のアッセイもまた当該技術分野で既知である。
また、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために（ここで、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が存在すると、対象がＰＩ３Ｋα関連がんを有することが特定される）対象から得られた試料に対してアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施するステップを通して、ＰＩ３Ｋα関連がんを有すると特定または診断された対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを処置する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、またはその医薬組成物も提供される。また、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために（ここで、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が存在すると、対象がＰＩ３Ｋα関連がんを有することが特定される）対象から得られた試料に対してアッセイを実施するステップを通して、ＰＩ３Ｋα関連がんを有すると特定または診断された対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを処置するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩の使用も提供される。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態は、対象が、アッセイの実施を通してＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定され、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、またはその医薬組成物を投与されるべきであると、対象の診療録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学的検査、またはブレイクアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局により承認されたアッセイ、例えば、ＦＤＡにより承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは、液体生検である。
また、がんの処置を必要とする対象、またはＰＩ３Ｋα関連がんを有すると特定もしくは診断された対象におけるがんの処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩も提供される。また、ＰＩ３Ｋα関連がんを有すると特定または診断された対象においてがんを処置するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩の使用も提供される。いくつかの実施形態では、対象は、対象または対象からの生検試料中のＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡにより承認されたキットの使用を通してＰＩ３Ｋα関連がんを有すると特定または診断される。本明細書で規定されるように、ＰＩ３Ｋα関連がんは、本明細書に記載されると共に、当該技術分野で既知であるものを含む。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんを有すると特定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に対して陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、その腫瘍がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する対象であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、ＰＩ３Ｋα関連がんを有することが疑われる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋα関連がんの処置を必要とする対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを処置するための方法が本明細書で提供され、該方法は、ａ）対象からの試料中のＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＰＩ３Ｋαタンパク質の１つまたは複数の点変異／挿入／欠失を含む。ＰＩ３Ｋαタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例が表１及び表２に記載される。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｈ１０４７Ｘ（式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋαタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｅ５４２Ａ、Ｅ５４２Ｇ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４２Ｑ、Ｅ５４２Ｖ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｄ、Ｅ５４５Ｇ、Ｅ５４５Ｋ、Ｅ５４５Ｑ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｍ１０４３Ｌ、Ｍ１０４３Ｔ、Ｍ１０４３Ｖ、Ｈ１０４７Ｌ、Ｈ１０４７Ｑ、Ｈ１０４７Ｒ、Ｈ１０４７Ｙ、及びＧ１０４９Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがんは、規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡにより承認されたアッセイまたはキットを使用して判定される。いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡにより承認されたアッセイまたはキットを使用して判定される。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す診療録を有する。また、対象を処置する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す診療録を有する対象に投与することを含む、該方法も提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために対象から得られた試料に対してアッセイを実施することを含む。いくつかのかかる実施形態では、該方法はまた、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を投与することも含む。いくつかの実施形態では、該方法は、対象から得られた試料に対して実施されるアッセイを介して、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有すると判定することを含む。かかる実施形態では、該方法はまた、対象に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における１つまたは複数の点変異（例えば、本明細書に記載のＰＩ３Ｋα点変異のうちの１つまたは複数のうちのいずれか）である。ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における１つまたは複数の点変異は、例えば、以下のアミノ酸置換、欠失、及び挿入のうちの１つまたは複数を有するＰＩ３Ｋαタンパク質の翻訳をもたらし得る：Ｅ５４２Ａ、Ｅ５４２Ｇ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４２Ｑ、Ｅ５４２Ｖ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｄ、Ｅ５４５Ｇ、Ｅ５４５Ｋ、Ｅ５４５Ｑ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｍ１０４３Ｌ、Ｍ１０４３Ｔ、Ｍ１０４３Ｖ、Ｈ１０４７Ｌ、Ｈ１０４７Ｑ、Ｈ１０４７Ｒ、Ｈ１０４７Ｙ、及びＧ１０４９Ｒ。ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における１つまたは複数の変異は、例えば、以下のアミノ酸のうちの１つまたは複数を有するＰＩ３Ｋαタンパク質の翻訳をもたらし得る：５４２、５４５、１０４３、及び１０４７、及び１０４９。いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つまたは複数のＰＩ３Ｋαアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載のＰＩ３Ｋαアミノ酸置換のうちのいずれか）である。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に別の抗がん剤（例えば、免疫療法）を投与することをさらに含む。
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、対象からの試料を使用して、対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、またはＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために使用されるアッセイには、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学的検査、蛍光顕微鏡法、ブレイクアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロット法、ウェスタンブロット法、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロット法、及びＰＣＲベースの増幅（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ及びリアルタイム定量ＲＴ－ＰＣＲ）が含まれ得る。当該技術分野で周知されているように、アッセイは、典型的には、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて実施される。アッセイは、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための当該技術分野で既知の他の検出方法を利用することができる（例えば、本明細書で引用される参考文献を参照されたい）。いくつかの実施形態では、試料は、対象からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＩ３Ｋα関連がんを有することが疑われる対象、ＰＩ３Ｋα関連がんの１つもしくは複数の症状を有する対象、及び／またはＰＩ３Ｋα関連がんを発症する増加したリスクを有する対象）である。
いくつかの実施形態では、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検と様々に称される）を使用して特定され得る。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｌｉｑｕｉｄ ｂｉｏｐｓｉｅｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｒｅａｌｉｔｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して、総腫瘍量及び／またはＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検は、対象から比較的容易に（例えば、簡単な採血を介して）得られる生体試料に対して実施され得、一般に、腫瘍量及び／またはＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される慣習的な方法よりも侵襲性が低い。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、慣習的な方法よりも早期の段階でＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検において使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、セルフリーＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出されるセルフリーＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、慣習的なＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、またはマイクロアレイ解析等の高感度検出技法を使用した）を使用して、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定することができる。
また、細胞においてＰＩ３Ｋα活性を阻害するための方法も提供され、該方法は、細胞を式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、接触はインビトロで行う。いくつかの実施形態では、接触はインビボで行う。いくつかの実施形態では、接触はインビボで行い、該方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を、異常なＰＩ３Ｋα活性を有する細胞を有する対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。いくつかの実施形態では、がん細胞は、本明細書に記載される任意のがんである。いくつかの実施形態では、がん細胞は、ＰＩ３Ｋα関連がん細胞である。本明細書で使用されるとき、「接触」という用語は、示される部分をインビトロ系またはインビボ系で一緒にまとめることを指す。例えば、ＰＩ３Ｋαタンパク質と本明細書で提供される化合物との「接触」には、ＰＩ３Ｋαタンパク質を有するヒト等の個体または対象に本明細書で提供される化合物を投与すること、ならびに、例えば、本明細書で提供される化合物を、ＰＩ３Ｋαタンパク質を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料に導入することを含む。
また、インビトロまたはインビボで細胞増殖を阻害する方法も本明細書で提供され、該方法は、細胞を、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む。
さらに、インビトロまたはインビボで細胞死を増加させる方法が本明細書で提供され、該方法は、細胞を、本明細書で定義される有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む。また、対象において腫瘍細胞の死滅を増加させる方法も本明細書で提供される。該方法は、対象に有効な式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩を、腫瘍細胞の死滅を増加させるのに有効な量で投与することを含む。
「治療上有効量」という語句は、かかる処置を必要とする対象に投与されるときに、（ｉ）ＰＩ３Ｋαタンパク質関連疾患もしくは障害を処置する、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を軽減、改善、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を遅延させるのに十分な化合物の量を意味する。かかる量に対応するであろう式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩の量は、特定の化合物、病状及びその重症度、処置を必要とする対象の固有性（例えば、体重）等の要因に応じて様々であろうが、それでも当業者によって通例のように決定され得る。
医薬品として用いられる場合、式（Ｉ）の化合物（その医薬として許容される塩を含む）は、本明細書に記載される医薬組成物の形態で投与することができる。
組み合わせ
腫瘍内科学の分野において、異なる形態の処置の組み合わせを使用してがんを有する各対象を処置することは通常の慣行である。腫瘍内科学において、本明細書で提供される組成物に加えたかかる共同処置または治療法の他の構成要素（複数可）は、例えば、手術、放射線療法、ならびに他のキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、及び／またはモノクローナル抗体等の化学療法剤であり得る。例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術であり得る。したがって、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩はまた、がん処置に対する補助剤としても有用であり得、つまり、それらは、１つまたは複数の追加の治療法または治療剤、例えば、同じまたは異なる作用機序によって作用する化学療法剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩は、追加の治療剤または追加の治療法の投与前に使用することができる。例えば、それを必要とする対象は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩の１回または複数回の用量を一定期間投与され、次いで腫瘍の少なくとも部分切除を受けることが可能である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩の１回または複数回の用量での処置は、腫瘍の少なくとも部分切除の前に腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を低減する。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩の１回または複数回の用量を一定期間、１回または複数回の放射線療法の下で投与され得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩の１回または複数回の用量での処置は、１回または複数回の放射線療法の前に腫瘍のサイズ（例えば、腫瘍量）を低減する。
いくつかの実施形態では、対象は、標準治療（例えば、マルチキナーゼ阻害剤等の化学療法剤、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素）の投与）に不応または不耐であるがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、以前の治療（例えば、マルチキナーゼ阻害剤等の化学療法剤、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素）の投与）に不応または不耐であるがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、標準治療のないがん（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＩ３Ｋα阻害剤未経験である。例えば、対象は、選択的ＰＩ３Ｋα阻害剤での処置に対して未経験である。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＩ３Ｋα阻害剤未経験ではない。いくつかの実施形態では、対象は、キナーゼ阻害剤未経験である。いくつかの実施形態では、対象は、キナーゼ阻害剤未経験ではない。いくつかの実施形態では、対象は、以前の治療を受けたことがある。例えば、マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または別のＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ブパリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＷＸ－０３７、コパンリシブ（ＡＬＩＱＯＰＡＴＭ、ＢＡＹ８０－６９４６）、ダクトリシブ（ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＥＺ－２３５）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、ＲＧ７６０４）、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）（ＰＸ－８６６）、ＣＵＤＣ－９０７、ＰＱＲ３０９、ＺＳＴＫ４７４、ＳＦ１１２６、ＡＺＤ８８３５、ＧＤＣ－００７７、ＡＳＮ００３、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＫＩ－５８７）、セラベリシブ（ＴＡＫ－１１７、ＭＬＮ１１１７、ＩＮＫ１１１７）、ＢＧＴ－２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＰＦ－０４６９１５０２、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ボクスタリシブ（ＸＬ７５６、ＳＡＲ２４５４０９）、ＡＭＧ５１１、ＣＨ５１３２７９９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＤＣ－００８４（ＲＧ７６６６）、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＰＫＩ－４０２、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ－１０３、リゴサチブ、ＸＬ－７６５、ＬＹ２０２３４１４、ＳＡＲ２６０３０１、ＫＩＮ－１９３（ＡＺＤ－６４２８）、ＧＳ－９８２０、ＡＭＧ３１９、またはＧＳＫ２６３６７７１での処置。
本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（またはその医薬として許容される塩）は、１つまたは複数の追加の治療法または治療（例えば、化学療法）剤から選択される、治療上有効量の少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される。
追加の治療剤の非限定的な例としては、他のＰＩ３Ｋα標的治療剤（すなわち、他のＰＩ３Ｋα阻害剤）、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＲＡＳ経路標的治療剤（本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤を含む）、ＰＡＲＰ阻害剤、他のキナーゼ阻害剤（例えば、受容体型チロシンキナーゼ標的治療剤（例えば、Ｔｒｋ阻害剤またはマルチキナーゼ阻害剤））、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シグナル伝達経路阻害剤、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたは分解薬（ＳＥＲＭ／ＳＥＲＤ）、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバトクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ））；細胞障害性化学療法、血管新生標的療法、免疫療法を含めた免疫標的薬剤、及び放射線療法が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１、メレレクチニブ（ｍｅｒｅｌｅｃｔｉｎｉｂ）、ＴＡＧＲＩＳＳＯＴＭ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ネシツムマブ（ＰＯＲＴＲＡＺＺＡＴＭ、ＩＭＣ－１１Ｆ８）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、ＮＥＲＬＹＮＸ（登録商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、パニツムマブ（ＡＢＸ－ＥＧＦ、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オルムチニブ（ＯＬＩＴＡＴＭ、ＨＭ６１７１３、ＢＩ－１４８２６９４）、ナクオチニブ（ｎａｑｕｏｔｉｎｉｂ）（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６、ＮＶＳ－８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９Ｈ）、アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２、ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標））、ダコミチニブ（ＰＦ－００２９９８０４、ＰＦ－８０４、ＰＦ－２９９、ＰＦ－２９９８０４）、アビチニブ（ＡＣ００１０）、ＡＣ００１０ＭＡ ＥＡＩ０４５、マツズマブ（ＥＭＤ－７２００）、ニモツズマブ（ｈ－Ｒ３、ＢＩＯＭＡｂ ＥＧＦＲ（登録商標））、ザルツマブ（ｚａｌｕｔｕｍａｂ）、ＭＤＸ４４７、デパツキシズマブ（ヒト化ｍＡｂ８０６、ＡＢＴ－８０６）、デパツキシズマブマホドチン（ＡＢＴ－４１４）、ＡＢＴ－８０６、ｍＡｂ８０６、カネルチニブ（ＣＩ－１０３３）、シコニン、シコニン誘導体（例えば、デオキシシコニン、イソブチリルシコニン、アセチルシコニン、β，β－ジメチルアクリルシコニン及びアセチルアルカンニン）、ポジオチニブ（ＮＯＶ１２０１０１、ＨＭ７８１－３６Ｂ）、ＡＶ－４１２、イブルチニブ、ＷＺ４００２、ブリガチニブ（ＡＰ２６１１３、ＡＬＵＮＢＲＩＧ（登録商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ－５６９）、タルロキソチニブ（ｔａｒｌｏｘｏｔｉｎｉｂ）（ＴＨ－４０００、ＰＲ６１０）、ＢＰＩ－１５０８６、Ｈｅｍａｙ０２２、ＺＮ－ｅ４、テセバチニブ（ＫＤ０１９、ＸＬ６４７）、ＹＨ２５４４８、エピチニブ（ｅｐｉｔｉｎｉｂ）（ＨＭＰＬ－８１３）、ＣＫ－１０１、ＭＭ－１５１、ＡＺＤ３７５９、ＺＤ６４７４、ＰＦ－０６４５９９８８、バルリチニブ（ＡＳＬＡＮ００１、ＡＲＲＹ－３３４５４３）、ＡＰ３２７８８、ＨＬＸ０７、Ｄ－０３１６、ＡＥＥ７８８、ＨＳ－１０２９６、アビチニブ（ａｖｉｔｉｎｉｂ）、ＧＷ５７２０１６、ピロチニブ（ＳＨＲ１２５８）、ＳＣＴ２００、ＣＰＧＪ６０２、Ｓｙｍ００４、ＭＡｂ－４２５、モドツキシマブ（ＴＡＢ－Ｈ４９）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）（９９２ＤＳ）、ザルツムマブ、ＫＬ－１４０、ＲＯ５０８３９４５、ＩＭＧＮ２８９、ＪＮＪ－６１１８６３７２、ＬＹ３１６４５３０、Ｓｙｍ０１３、ＡＭＧ５９５、ＢＤＴＸ－１８９、アバチニブ（ａｖａｔｉｎｉｂ）、ディスラプチン（Ｄｉｓｒｕｐｔｉｎ）、ＣＬ－３８７７８５、ＥＧＦＲＢｉアーム自己Ｔ細胞、及びＥＧＦＲ ＣＡＲ－Ｔ療法である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ標的治療剤は、オシメルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ＡＺＤ－９２９１、ＣＬ－３８７７８５、ＣＯ－１６８６、またはＷＺ４００２から選択される。
例示的なＨＥＲ２阻害剤には、トラスツズマブ（例えば、ＴＲＡＺＩＭＥＲＡ（商標）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ペルツズマブ（例えば、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））、トラスツズマブエムタンシン（Ｔ－ＤＭ１またはａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、例えば、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））、ラパチニブ、ＫＵ００４、ネラチニブ（例えば、ＮＥＲＬＹＮＸ（登録商標））、ダコミチニブ（例えば、ＶＩＺＩＭＰＲＯ（登録商標））、アファチニブ（ＧＩＬＯＴＲＩＦ（登録商標））、ツカチニブ（例えば、ＴＵＫＹＳＡ（商標））、エルロチニブ（例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ピロチニブ、ポジオチニブ、ＣＰ－７２４７１４、ＣＵＤＣ－１０１、サピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ８９３１）、タネスピマイシン（１７－ＡＡＧ）、ＩＰＩ－５０４、ＰＦ２９９、ペリチニブ、Ｓ－２２２６１１、及びＡＥＥ－７８８が含まれる。
本明細書で使用される「ＲＡＳ経路標的治療剤」には、ＲＡＳ経路における任意のタンパク質の不活性化活性（例えば、キナーゼ阻害、アロステリック阻害、二量体化の阻害、及び分解の誘導）を示す任意の化合物が含まれる。ＲＡＳ経路におけるタンパク質の非限定的な例としては、ＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）、ＲＡＦ（ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ）、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲ等の、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＡＰＫ経路またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路におけるタンパク質のうちのいずれか１つが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ経路モジュレーターは、ＲＡＳ経路におけるタンパク質に対して選択的であり得、例えば、ＲＡＳ経路モジュレーターは、ＲＡＳに対して選択的であり得る（別称、ＲＡＳモジュレーター）。いくつかの実施形態では、ＲＡＳモジュレーターは、共有結合性阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ経路標的治療剤は、「ＫＲＡＳ経路モジュレーター」である。ＫＲＡＳ経路モジュレーターには、ＫＲＡＳ経路における任意のタンパク質の不活性化活性（例えば、キナーゼ阻害、アロステリック阻害、二量体化の阻害、及び分解の誘導）を示す任意の化合物が含まれる。ＫＲＡＳ経路におけるタンパク質の非限定的な例としては、ＫＲＡＳ、ＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫ、ＰＩ３Ｋ（すなわち、本明細書に記載される他のＰＩ３Ｋ阻害剤）、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲ等の、ＫＲＡＳ－ＲＡＦ－ＭＡＰＫ経路またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路におけるタンパク質のうちのいずれか１つが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ経路モジュレーターは、ＲＡＳ経路におけるタンパク質に対して選択的であり得、例えば、ＫＲＡＳ経路モジュレーターは、ＫＲＡＳに対して選択的であり得る（別称、ＫＲＡＳモジュレーター）。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳモジュレーターは、共有結合性阻害剤である。
ＫＲＡＳ標的治療剤（例えば、ＫＲＡＳ阻害剤）の非限定的な例としては、ＢＩ１７０１９６３、ＡＭＧ５１０、ＡＲＳ－３２４８、ＡＲＳ１６２０、ＡＺＤ４７８５、ＳＭＬ－８－７３－１、ＳＭＬ－１０－７０－１、ＶＳＡ９、ＡＡ１２、及びＭＲＴＸ－８４９が挙げられる。
ＲＡＳ標的治療剤のさらなる非限定的な例としては、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、及びｍＴＯＲ阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤は、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（登録商標））、及びエンコラフェニブ（ＢＲＡＦＴＯＶＩ（登録商標））、ＢＭＳ－９０８６６２（ＸＬ２８１）、ソラフェニブ、ＰＬＸ３６０３、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１８５４２６、ＧＳＫ２１１８４３６、ＡＲＱ７３６、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ＡＺ３０４、ＰＬＸ－８３９４、ＨＭ９５５７３、ＲＯ５１２６７６６、ＬＸＨ２５４、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＭＥＫＩＮＩＳＴ（登録商標）、ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（ＣＯＴＥＬＬＩＣ（登録商標））、ビニメチニブ（ＭＥＫＴＯＶＩ（登録商標）、ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＰＤ０３２５９０１、ＭＳＣ１９３６３６９Ｂ、ＳＨＲ７３９０、ＴＡＫ－７３３、ＲＯ５１２６７６６、ＣＳ３００６、ＷＸ－５５４、ＰＤ９８０５９、ＣＩ１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ヒポテマイシン、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、ＥＲＫ阻害剤は、ＦＲＩ－２０（ＯＮ－０１０６０）、ＶＴＸ－１１ｅ、２５－ＯＨ－Ｄ３－３－ＢＥ（Ｂ３ＣＤ、ブロモアセトキシカルシジオール）、ＦＲ－１８０２０４、ＡＥＺ－１３１（ＡＥＺＳ－１３１）、ＡＥＺＳ－１３６、ＡＺ－１３７６７３７０、ＢＬ－ＥＩ－００１、ＬＹ－３２１４９９６、ＬＴＴ－４６２、ＫＯ－９４７、ＫＯ－９４７、ＭＫ－８３５３（ＳＣＨ９００３５３）、ＳＣＨ７７２９８４、ウリキセルチニブ（ＢＶＤ－５２３）、ＣＣ－９０００３、ＧＤＣ－０９９４（ＲＧ－７４８２）、ＡＳＮ００７、ＦＲ１４８０８３、５－７－オキソゼアノール（Ｏｘｏｚｅａｅｎｏｌ）、５－ヨードツベルシジン、ＧＤＣ０９９４、ＯＮＣ２０１、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施形態では、他方のＰＩ３Ｋ阻害剤は、別のＰＩ３Ｋα阻害剤である。いくつかの実施形態では、他方のＰＩ３Ｋ阻害剤は、汎ＰＩ３Ｋ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他方のＰＩ３Ｋ阻害剤は、ブパリシブ（ＢＫＭ１２０）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＷＸ－０３７、コパンリシブ（ＡＬＩＱＯＰＡＴＭ、ＢＡＹ８０－６９４６）、ダクトリシブ（ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＥＺ－２３５）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、ＲＧ７６０４）、ソノリシブ（ＰＸ－８６６）、ＣＵＤＣ－９０７、ＰＱＲ３０９、ＺＳＴＫ４７４、ＳＦ１１２６、ＡＺＤ８８３５、ＧＤＣ－００７７、ＡＳＮ００３、ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１）、ピララリシブ（ＸＬ１４７、ＳＡＲ２４５４０８）、ゲダトリシブ（ＰＦ－０５２１２３８４、ＰＫＩ－５８７）、セラベリシブ（ＴＡＫ－１１７、ＭＬＮ１１１７、ＩＮＫ１１１７）、ＢＧＴ－２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＰＦ－０４６９１５０２、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ボクスタリシブ（ＸＬ７５６、ＳＡＲ２４５４０９）、ＡＭＧ５１１、ＣＨ５１３２７９９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＤＣ－００８４（ＲＧ７６６６）、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＰＫＩ－４０２、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ－１０３、リゴサチブ、ＸＬ－７６５、ＬＹ２０２３４１４、ＳＡＲ２６０３０１、ＫＩＮ－１９３（ＡＺＤ－６４２８）、ＧＳ－９８２０、ＡＭＧ３１９、ＧＳＫ２６３６７７１、またはそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ミルテホシン（ＩＭＰＡＤＩＶＯ（登録商標））、ウォルトマンニン、ＮＬ－７１－１０１、Ｈ－８９、ＧＳＫ６９０６９３、ＣＣＴ１２８９３０、ＡＺＤ５３６３、イパタセルチブ（ＧＤＣ－００６８、ＲＧ７４４０）、Ａ－６７４５６３、Ａ－４４３６５４、ＡＴ７８６７、ＡＴ１３１４８、ウプロセルチブ（ｕｐｒｏｓｅｒｔｉｂ）、アフレセルチブ、ＤＣ１２０、２－［４－（２－アミノプロパ－２－イル）フェニル］－３－フェニルキノキサリン、ＭＫ－２２０６、エデルホシン、ミルテホシン、ペリホシン、エルシルホスホコリン、エルホシン（ｅｒｕｆｏｓｉｎｅ）、ＳＲ１３６６８、ＯＳＵ－Ａ９、ＰＨ－３１６、ＰＨＴ－４２７、ＰＩＴ－１、ＤＭ－ＰＩＴ－１、トリシリビン（リン酸トリシリビン一水和物）、ＡＰＩ－１、Ｎ－（４－（５－（３－アセトアミドフェニル）－２－（２－アミノピリジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）ベンジル）－３－フルオロベンズアミド、ＡＲＱ０９２、ＢＡＹ１１２５９７６、３－オキソ－チルカル酸、ラクトキノマイシン、ｂｏｃ－Ｐｈｅ－ビニルケトン、ペリホシン（Ｄ－２１２６６）、ＴＣＮ、ＴＣＮ－Ｐ、ＧＳＫ２１４１７９５、ＯＮＣ２０１、またはそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＭＬＮ０１２８、ビスツセルチブ（ＡＺＤ－２０１４）、オナタセルチブ（ＣＣ－２２３）、ＣＣ－１１５、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、リダフォロリムス（ＡＰ－２３５７３）、シロリムス（ラパマイシン）、リダフォロリムス（ＭＫ－８６６９）、またはそれらの組み合わせから選択される。
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ロナファルニブ、チピファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、Ｌ７７８１２３、Ｌ７４４８３２、及びＦＴＩ－２７７が挙げられる。
いくつかの実施形態では、化学療法剤には、アントラサイクリン、シクロホスファミド、タキサン、白金系薬剤、マイトマイシン、ゲムシタビン、エリブリン（ＨＡＬＡＶＥＮ（商標））、またはそれらの組み合わせが含まれる。
タキサンの非限定的な例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン、及びタキソテールが挙げられる。
いくつかの実施形態では、アントラサイクリンは、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、及びそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、白金系薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン（ｎｅｄｐｌａｔｉｎ）、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、及びそれらの組み合わせから選択される。
ＰＡＲＰ阻害剤の非限定的な例としては、オラパリブ（ＬＹＮＰＡＲＺＡ（登録商標））、タラゾパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、ＢＧＢ－２９０（パミパリブ）、ＣＥＰ９７２２、Ｅ７０１６、イニパリブ、ＩＭＰ４２９７、ＮＯＶ１４０１、２Ｘ－１２１、ＡＢＴ－７６７、ＲＢＮ－２３９７、ＢＭＮ６７３、ＫＵ－００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、ＢＳＩ－２０１、ＰＦ－０１３６７３３８、ＩＮＯ－１００１、及びＪＰＩ－２８９が挙げられる。
アロマターゼ阻害剤の非限定的な例としては、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、及びファドロゾールが挙げられる。
選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたは分解薬（ＳＥＲＭ／ＳＥＲＤ）の非限定的な例としては、タモキシフェン、フルベストラント、ブリラネストラント、エラセストラント、ギレデストラント（ｇｉｒｅｄｅｓｔｒａｎｔ）、アムセネストラント（ＳＡＲ４３９８５９）、ＡＺＤ９８３３、リントデストラント、ＬＳＺ１０２、ＬＹ３４８４３５６、ＺＮ－ｃ５、Ｄ－０５０２、及びＳＨＲ９５４９が挙げられる。
免疫療法の非限定的な例としては、免疫チェックポイント治療法、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アルブミン結合パクリタキセルが挙げられる。免疫チェックポイント療法の非限定的な例としては、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＢＴＬＡ、ＬＡＧ－３、Ａ２ＡＲ、ＴＩＭ－３、Ｂ７－Ｈ３、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ、及びそれらの組み合わせを標的とする阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））、セミプリマブ（ＬＩＢＴＡＹＯ（登録商標））、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、アベルマブ（ＢＡＶＥＮＣＩＯ（登録商標））、デュルバルマブ（ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標））、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＩＭＰ７０１（ＬＡＧ５２５）である。いくつかの実施形態では、Ａ２ＡＲ阻害剤は、ＣＰＩ－４４４である。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３である。いくつかの実施形態では、Ｂ７－Ｈ３阻害剤は、エノブリツズマブである。いくつかの実施形態では、ＶＩＳＴＡ阻害剤は、ＪＮＪ－６１６１０５８８である。いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、インドキシモドである。例えば、Ｍａｒｉｎ－Ａｃｅｖｅｄｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．１１：３９（２０１８）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、追加の治療法または治療剤は、フルベストラント、カペシタビン、トラスツズマブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、エンザルタミド、オラパリブ、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）、トラメチニブ、リボシクリブ、パルボシクリブ、ブパリシブ、ＡＥＢ０７１、エベロリムス、エキセメスタン、シスプラチン、レトロゾール、ＡＭＧ４７９、ＬＳＺ１０２、ＬＥＥ０１１、セツキシマブ、ＡＵＹ９２２、ＢＧＪ３９８、ＭＥＫ１６２、ＬＪＭ７１６、ＬＧＨ４４７、イマチニブ、ゲムシタビン、ＬＧＸ８１８、アムセネストラント、及びそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤はまた、特定の抗がん療法の潜在的な副作用を処置するために及び／または緩和療法として（例えば、オピオイド及びコルチコステロイド）投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の追加の治療法または治療剤は、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）阻害剤、メトホルミン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
ＧＬＰ－１受容体アゴニストの非限定的な例としては、リラグルチド（ＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標）、ＮＮ２２１１）、デュラグルチド（ＬＹ２１８９２６５、ＴＲＵＬＩＣＩＴＹ（登録商標））、エキセナチド（ＢＹＥＴＴＡ（登録商標）、ＢＹＤＵＲＥＯＮ（登録商標）、エキセンジン－４）、タスポグルチド、リキシセナチド（ＬＹＸＵＭＩＡ（登録商標））、アルビグルチド（ＴＡＮＺＥＵＭ（登録商標））、セマグルチド（ＯＺＥＭＰＩＣ（登録商標））、ＺＰ２９２９、ＮＮＣ０１１３－０９８７、ＢＰＩ－３０１６、及びＴＴ４０１が挙げられる。
ＳＧＬＴ－２阻害剤の非限定的な例としては、ベキサグリフロジン、カナグリフロジン（ＩＮＶＯＫＡＮＡ（登録商標））、ダパグリフロジン（ＦＡＲＸＩＧＡ（登録商標））、エンパグリフロジン（ＪＡＲＤＩＡＮＣＥ（登録商標））、エルツグリフロジン（ＳＴＥＧＬＡＴＲＯ（商標））、イプラグリフロジン（ＳＵＧＬＡＴ（登録商標））、ルセオグリフロジン（ＬＵＳＥＦＩ（登録商標））、レモグリフロジン、セルグリフロジン（ｓｅｒｆｌｉｆｌｏｚｉｎ）、リコグリフロジン（ｌｉｃｏｆｌｉｇｌｏｚｉｎ）、ソタグリフロジン（ＺＹＮＱＵＩＳＴＡ（商標））、及びトホグリフロジンが挙げられる。
ＤＰＰ－４阻害剤の非限定的な例としては、シタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））、ビルダグリプチン、サキサグリプチン（ＯＮＧＬＹＺＡ（登録商標））、リナグリプチン（ＴＲＡＤＪＥＮＤＡ（登録商標））、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン（ＮＥＳＩＮＡ（登録商標））、オマリグリプチン、エボグリプチン、及びデュトグリプチンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、対象はまた、血糖値を管理するために特定の食生活及び／または運動療法を維持するように指示される。
したがって、がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、がんの処置のための同時、別個、または順次の使用に向けた、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、（ｂ）追加の治療剤、及び（ｃ）任意選択で少なくとも１つの医薬として許容される担体を含む、がんを処置するための医薬品の組み合わせを投与することを含み、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、及び追加の治療剤の量が合わせてがんを処置する上で有効である、該方法もまた本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、がんにおける標準治療である、上記で列挙した治療法または治療剤のうちのいずれか１つを含み、ここで、がんは、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する。
これらの追加の治療剤は、当業者に既知の標準的な薬務に従って、式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬として許容される塩、またはその医薬組成物の１回または複数回の用量と共に、同じもしくは別個の剤形の一部として、同じもしくは異なる投与経路を介して、及び／または同じもしくは異なる投与スケジュールで投与されてもよい。
また、（ｉ）がんの処置を必要とする対象においてがんを処置するための医薬品の組み合わせであって、がんの処置のための同時、別個、または順次の使用に向けた、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な追加の治療剤のうちのいずれか）、及び（ｃ）任意選択で少なくとも１つの医薬として許容される担体を含み、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、及び追加の治療剤の量が合わせてがんを処置する上で有効である、該医薬品の組み合わせ、（ｉｉ）かかる組み合わせを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）がんの処置のための医薬の調製のためのかかる組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時、別個、または順次の使用に向けた組み合わせた調製物としてのかかる組み合わせを含む商用包装物または製品、ならびがんの処置を必要とする対象におけるがんの処置方法も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＩ３Ｋα関連がんである。
本明細書で使用される「医薬品の組み合わせ」という用語は、複数の活性成分の混合または組み合わせからもたらされる薬物療法を指し、活性成分の固定の組み合わせ及び非固定の組み合わせの両方を含む。「固定の組み合わせ」という用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、及び少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）が両方とも、単一の組成物または投薬量の形態で対象に同時に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、及び少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）が、それを必要とする対象に同時に、並行に、または介在する可変の時間制限を設けて順次に投与され得るように、別個の組成物または投薬量として製剤化されることを意味し、かかる投与は、対象の体内において２つ以上の化合物の有効なレベルをもたらす。これらはまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも当てはまる。
したがって、がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、がんの処置のための同時、別個、または順次の使用に向けた、（ａ）式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、及び（ｂ）追加の治療剤を含む、がんを処置するための医薬品の組み合わせを投与することを含み、式（Ｉ）の化合物及び追加の治療剤が同時に、別個に、または順次に投与され、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、及び追加の治療剤の量が合わせてがんを処置する上で有効である、該方法もまた本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、及び追加の治療剤は、別個の投薬量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、及び追加の治療剤は、共同で治療上有効量で、例えば、１日の投薬量または断続的な投薬量で、別個の投薬量として任意の順序で順次に投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬として許容される塩、及び追加の治療剤は、組み合わせた投薬量として同時に投与される。
実施形態
実施形態１：式（Ｉ）の化合物：
またはその医薬として許容される塩であって、式中、
Ｚが、ＯまたはＮＲｘであり、
Ｒｘが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒ１が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、２、または３であり、
Ｒ２が、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａが、６～１０員アリール、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、または４～１０員ヘテロシクリルであり、
各Ｒ４が独立して、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）１つもしくは２つのヒドロキシルもしくは－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシ、
（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）シアノ、
（ｖｉｉ）－ＣＯ２Ｈ、
（ｖｉｉｉ）－ＮＲＡＲＢ、
（ｉｘ）＝ＮＲＡ２、
（ｘ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、
（ｘｉ）－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、
（ｘｉｉ）－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｉｉ）－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｉｖ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｖ）－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｘｖｉ）Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、
（ｘｖｉｉ）１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～９員ヘテロシクリル、ならびに
（ｘｖｉｉｉ）１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎが、０、１、または２であり、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉｉ）４～６員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
（ｖ）－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉ）－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、
（ｖｉｉｉ）ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、または
（ｉｘ）ヒドロキシル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ２ＲＣ２、５～６員ヘテロアリール、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１ＲＣ１、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＡ２、ＲＢ２、及びＲＣ２が独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、＝ＮＲＡ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択され、
ここで、前記化合物が、
からなる群から選択される化合物ではない、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩。
実施形態２：ｍが１である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３：ｍが２である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４：
が、
である、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態５：
が、
である、実施形態１または２に記載の化合物。
実施形態６：
が、
である、実施形態１または３に記載の化合物。
実施形態７：各Ｒ１が、ハロゲンである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８：各Ｒ１が、フルオロ及びクロロから選択される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９：各Ｒ１が、フルオロである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０：１つのＲ１が、シアノである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１：１つのＲ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２：１つのＲ１が、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３：ｍが０である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態１４：Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５：Ｒ２が、メチルである、実施形態１４に記載の化合物。
実施形態１６：Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７：Ｒ２が、ジフルオロメチルである、実施形態１６に記載の化合物。
実施形態１８：Ｒ２が、トリフルオロメチルである、実施形態１６に記載の化合物。
実施形態１９：Ｒ２が、ハロゲンである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０：Ｒ２が、１つまたは２つのフルオロにより任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１：Ｒ２が、１つまたは２つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～１３または２０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２：Ｒ２が、非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～１３または２１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３：Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２４：Ｒ３が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５：Ｒ３が、メチルである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６：Ｒ３が、エチルである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７：Ｒ３が、イソプロピルである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８：Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９：Ｒ３が、トリフルオロメチルである、実施形態１～２２及び２８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０：Ｒ３が、フルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１：Ｒ３が、１つまたは２つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～２２及び３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２：Ｒ３が、非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～２２及び３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３：前記Ｒ３のＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピルである、実施形態１～２２、３０、及び３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４：環Ａが、６～１０員アリールである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５：環Ａが、フェニルである、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６：環Ａが、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７：環Ａが、Ｃ５～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～３３及び３６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８：環Ａが、シクロヘキシルである、実施形態１～３３及び３６～３７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３９：環Ａが、５～１０員ヘテロアリールである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４０：環Ａが、５～６員ヘテロアリールである、実施形態１～３３及び３９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４１：環Ａが、ピリミジニル、ピリジル、チアゾリル、チオフェニル、またはピラゾリルである、実施形態１～３３及び３９～４０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４２：環Ａが、ピリミジニルである、実施形態１～３３及び３９～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４３：環Ａが、ピリジルである、実施形態１～３３及び３９～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４４：環Ａが、チアゾリルである、実施形態１～３３及び３９～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４５：環Ａが、チオフェニルである、実施形態１～３３及び３９～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４６：環Ａが、ピラゾリルである、実施形態１～３３及び３９～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４７：環Ａが、５－ピリミジニル、３－ピリジル、または４－ピラゾリルである、実施形態１～３３及び３９～４１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４８：環Ａが、５－ピリミジニルである、実施形態１～３３、３９～４１、及び４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４９：環Ａが、３－ピリジルである、実施形態１～３３、３９～４１、及び４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５０：環Ａが、４－ピラゾリルである、実施形態１～３３、３９～４１、及び４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５１：環Ａが、９～１０員ヘテロアリールである、実施形態１～３３及び３９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５２：環Ａが、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、キナゾロン、イソベンゾフラノニル、イソインドリノニル、またはイミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルである、実施形態１～３３、３９、及び５１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５３：環Ａが、ベンズイミダゾリルである、実施形態１～３３、３９、及び５１～５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５４：環Ａが、インダゾリルである、実施形態１～３３、３９、及び５１～５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５５：環Ａが、インドリルである、実施形態１～３３、３９、及び５１～５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５６：環Ａが、インドリルである、実施形態１～３３、３９、及び５１～５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５７：環Ａが、キナゾロンである、実施形態１～３３、３９、及び５１～５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５８：環Ａが、イソベンゾフラノニルである、実施形態１～３３、３９、及び５１～５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５９：環Ａが、イソインドリノニルである、実施形態１～３３、３９、及び５１～５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６０：環Ａが、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルである、実施形態１～３３、３９、及び５１～５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６１：環Ａが、２－ベンズイミダゾリル、５－インダゾリル、２－インドリル、７－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、
である、実施形態１～３３、３９、及び５１～５２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６２：環Ａが、２－ベンズイミダゾリルである、実施形態１～３３、３９、及び６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６３：環Ａが、５－インダゾリルである、実施形態１～３３、３９、及び６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６４：環Ａが、２－インドリルである、実施形態１～３３、３９、及び６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６５：環Ａが、７－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニルである、実施形態１～３３、３９、及び６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６６：環Ａが、
である、実施形態１～３３、３９、及び６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６７：環Ａが、
である、実施形態１～３３、３９、及び６１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６８：環Ａが、４～１０員ヘテロシクリルである、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６９：環Ａが、６～９員ヘテロシクリルである、実施形態１～３３及び６８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７０：環Ａが、ピペリジニルまたは３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル－１，１－ジオキシドである、実施形態１～３３及び６８～６９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７１：環Ａが、ピペリジニルである、実施形態１～３３及び６８～７０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７２：環Ａが、３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル－１，１－ジオキシドである、実施形態１～３３及び６８～７０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７３：環Ａが、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、または
である、実施形態１～３３及び６８～７０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７３：環Ａが、３－ピペリジニルである、実施形態１～３３及び６８～７０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７４：環Ａが、４－ピペリジニルである、実施形態１～３３及び６８～７０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７５：環Ａが、
である、実施形態１～３３及び６８～７０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７６：ｎが１である、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７７：ｎが２である、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７８：１つのＲ４が、非置換Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７９：１つのＲ４が、メチルである、実施形態１～７８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８０：１つのＲ４が、ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８１：１つのＲ４が、ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１～２つの置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８２：１つのＲ４が、ヒドロキシルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８３：１つのＲ４が、ヒドロキシル及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される２つの置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８４：１つのＲ４が、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８５：１つのＲ４が、メトキシである、実施形態１～７７及び８４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８６：１つのＲ４が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８７：１つのＲ４が、トリフルオロメチルである、実施形態１～７７及び８６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８８：１つのＲ４が、ヒドロキシルである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８９：１つのＲ４が、シアノである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９０：１つのＲ４が、－ＣＯ２Ｈである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９１：１つのＲ４が、ハロゲンである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９２：１つのＲ４が、１～２つのヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９３：１つのＲ４が、ヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７及び９２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９４：１つのＲ４が、２つのヒドロキシルで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７及び９２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９５：１つのＲ４が、－ＮＲＡＲＢで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９６：１つのＲ４が、－ＮＲＡＲＢである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９７：ＲＡ及びＲＢが各々、水素である、実施形態１～７７及び９５～９６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９８：ＲＡ及びＲＢが各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７及び９５～９６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９９：ＲＡ及びＲＢが各々、メチルである、実施形態１～５２、９５～９６、及び９８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１００：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７７及び９５～９６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０１：１つのＲ４が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０２：ＲＣ及びＲＤが各々、水素である、実施形態１～７７及び１０１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０３：ＲＣ及びＲＤが各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７及び１０１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０４：ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１ＲＣ１、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換される、４～１０員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１～７７及び１０１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０５：ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢ１ＲＣ１、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で置換された、４～１０員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１～７７及び１０１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０６：ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成する、実施形態１～７７及び１０１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０７：ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、アゼチジンまたはピペラジンを形成する、実施形態１～７７、１０１、及び７６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０８：１つのＲ４が、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）である、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０９：ＲＥ及びＲＦが各々、水素である、実施形態１～７７及び１０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１０：ＲＥ及びＲＦが各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７及び２０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１１：１つのＲ４が、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１２：１つのＲ４が、－ＳＯ２Ｍｅである、実施形態１～７７及び１１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１３：１つのＲ４が、－ＳＯ２Ｅｔである、実施形態１～７７及び１１１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１４：１つのＲ４が、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１５：１つのＲ４が、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅである、実施形態１～７７及び８４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１６：１つのＲ４が、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１７：１つのＲ４が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである、実施形態１～７７及び１０６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１８：１つのＲ４が、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１９：１つのＲ４が、－ＣＯ２Ｍｅである、実施形態１～７７及び１１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２０：１つのＲ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２１：１つのＲ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換された５～６員ヘテロアリールである、実施形態１～７７及び１２０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２２：１つのＲ４が、メチルで置換されたテトラゾリルである、実施形態１～７７及び１２０～１２１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２３：１つのＲ４が、非置換５～６員ヘテロアリールである、実施形態１～７７及び９０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２４：１つのＲ４が、非置換ピラゾリルである、実施形態１～７７、９０、及び９３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２５：１つのＲ４が、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～９員ヘテロシクリルである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２６：１つのＲ４が、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２７：１つのＲ４が、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである、実施形態１～７７及び９６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２８：１つのＲ４が、１つのＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである、実施形態１～７７及び１２６～１２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２９：１つのＲ４が、２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである、実施形態１～７７及び１２６～１２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３０：１つのＲ４が、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３１：１つのＲ４が、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員シクロアルキルである、実施形態１～７７及び１３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３２：１つのＲ４が、１つのＲＧで置換された３～６員シクロアルキルである、実施形態１～７７及び１３０～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３３：１つのＲ４が、２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員シクロアルキルである、実施形態１～７７及び１３０～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３４：１つのＲＧが、フルオロである、実施形態１～７７及び１２５～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３５：１つのＲＧが、シアノである、実施形態１～７７及び１２５～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３６：１つのＲＧが、ヒドロキシルである、実施形態１～７７及び１２５～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３７：１つのＲＧが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７及び１２５～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３８：１つのＲＧが、メチルである、実施形態１～７７、１２５～１３３、及び１３７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１３９：１つのＲＧが、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態１～７７及び１２５～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４０：１つのＲＧが、メトキシである、実施形態１～７７、１２５～１３３、及び１３９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４１：１つのＲＧが、－ＮＲＡ１ＲＢ１である、実施形態１～７７及び１２５～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４２：１つのＲＧが、＝ＮＲＡ２である、実施形態１～７７及び１２５～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４３：ＲＡ２が、水素である、実施形態１～７７、１２５～１３３、及び１４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４４：ＲＡ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７、１２５～１３３、及び１４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４５：ＲＡ１及びＲＢ１が各々、水素である、実施形態１～７７及び１２５～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４６：ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方が、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４７：ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方が、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方が、メチルである、実施形態１～７７、１２６～１３３、及び１１６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４８：ＲＡ１及びＲＢ１が各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４９：ＲＡ１及びＲＢ１が各々、メチルである、実施形態１～７７、１２６～１３３、及び１１８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５０：ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方が、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５１：ＲＡ１及びＲＢ１が各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５２：ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５３：１つのＲＧが、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１である、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５４：ＲＣ１及びＲＤ１が各々、水素である、実施形態１～７７、１２６～１３３、及び１２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５５：ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方が、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７、１２６～１３３、及び１２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５６：ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方が、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方が、メチルである、実施形態１～７７、１２６～１３３、１２３、及び１２５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５７：ＲＣ１及びＲＤ１が各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１～７７、１２６～１３３、及び１２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５８：ＲＣ１及びＲＤ１が各々、メチルである、実施形態１～７７、１２６～１３３、１２３、及び１２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５９：ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方が、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７７、１２６～１３３、及び１２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６０：ＲＣ１及びＲＤ１が各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７７、１２６～１３３、及び１２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６１：ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７７、１２６～１３３、及び１２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６２：１つのＲＧが、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６３：１つのＲＧが、－ＣＯ２ＣＨ３である、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６４：１つのＲＧが、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６５：１つのＲＧが、トリフルオロメチルである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６６：１つのＲＧが、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６７：１つのＲＧが、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６８：１つのＲＧが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６９：１つのＲＧが、シクロプロピルである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７０：１つのＲＧが、－ＣＯ２Ｈである、実施形態１～７７及び１２６～１３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７１：１つのＲ４が、非置換３～６員ヘテロシクリルである、実施形態１～７７及び１２５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７２：前記Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルが、５～６員ヘテロシクリルである、実施形態１２５～１２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７３：前記Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルが、アゼチジニル、アゼチジン－２－オニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはテトラヒドロピラニルである、実施形態１２５～１２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７４：前記Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルが、１－アゼチジニル、１－アゼチジン－２－オニル、１－ピペラジニル、１－モルホリニル、または４－テトラヒドロピラニルである、実施形態１２５～１２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７５：１つのＲ４が、非置換３～６員シクロアルキルである、実施形態１～７７及び１３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７６：前記Ｒ４の３～６員シクロアルキルが、３～４員シクロアルキルである、実施形態１３０～１７０及び１７５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７７：前記Ｒ４の３～６員シクロアルキルが、シクロブチルである、実施形態１３０～１７０及び１７５～１７６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７８：ｎが０である、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７９：
が、
であり、式中、Ｘが、Ｎ及びＣＲ４Ａ２から選択され、Ｒ４Ａ１及びＲ４Ａ２が独立して、水素、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキル、メトキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリル、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルから選択される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８０：Ｘが、Ｎである、実施形態１７９に記載の化合物。
実施形態１８１：Ｘが、ＣＲ４Ａ２である、実施形態１７９に記載の化合物。
実施形態１８２：Ｒ４Ａ１及び、存在する場合、Ｒ４Ａ２が独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｍｅ、及び１～２つの独立して選択されるフルオロ、ヒドロキシル、またはメチルにより任意選択で置換されるアゼチジニルから選択される、実施形態１７９～１８１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８３：Ｘが、Ｎであり、Ｒ４Ａ１が、アミノ、及び１～２つの独立して選択されるフルオロ、ヒドロキシル、またはメチルにより任意選択で置換されるアゼチジニルから選択される、実施形態１７９に記載の化合物。
実施形態１８４：
が、
であり、式中、Ｒ４Ｂが、－ＮＲＡＲＢ、及び１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧ１により任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＧ１が、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８５：ＲＡ及びＲＢが両方とも、水素である、実施形態１８４に記載の化合物。
実施形態１８６：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１８４に記載の化合物。
実施形態１８７：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、メチルである、実施形態１８４及び１８６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８８：Ｒ４Ｂが、１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＧが、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態１８４に記載の化合物。
実施形態１８９：Ｒ４Ｂが、
であり、式中、環Ｂが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、各々がフルオロ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～２つのＲＧにより任意選択で置換される、実施形態１８４に記載の化合物。
実施形態１９０：環Ｂが、アゼチジニルである、実施形態１８９に記載の化合物。
実施形態１９１：環Ｂが、非置換である、実施形態１８９～１９０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９２：環Ｂが、１つのＲＧで置換されている、実施形態１８９～１９０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９３：ＲＧが、フルオロである、実施形態１９２に記載の化合物。
実施形態１９４：ＲＧが、ヒドロキシルである、実施形態１９２に記載の化合物。
実施形態１９５：ＲＧが、メチルである、実施形態１９２に記載の化合物。
実施形態１９６：環Ｂが、２つのＲＧで置換されている、実施形態１８９～１９０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１９７：各ＲＧが、フルオロである、実施形態１９６に記載の化合物。
実施形態１９８：各ＲＧが、メチルである、実施形態１９６に記載の化合物。
実施形態１９９：一方のＲＧが、ヒドロキシルであり、他方のＲＧが、メチルである、実施形態１９６に記載の化合物。
実施形態２００：一方のＲＧが、フルオロであり、他方のＲＧが、メチルである、実施形態１９６に記載の化合物。
実施形態２０１：一方のＲＧが、ヒドロキシルであり、他方のＲＧが、フルオロである、実施形態１９６に記載の化合物。
実施形態２０２：各ＲＧが、環Ａに結合している前記窒素に対してパラ位の環Ｂの位置に結合している、実施形態１８９～２０１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０３：各Ｒ１が、フルオロであり、ｍが、１または２であり、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２０４：各Ｒ１が、フルオロであり、ｍが、１または２であり、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２０５：
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び非置換３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２０６：
各Ｒ１が、フルオロであり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
環Ａが、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ４が独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨＭｅ、－ＳＯ２Ｍｅ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ、５～６員ヘテロアリール、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１または２である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態２０７：式（Ｉ－Ａ）の化合物：
またはその医薬として許容される塩であって、式中、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ａ１が、６員ヘテロアリールであり、
Ｒ４が独立して、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリル、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ４が、尿素部分のＮ原子に対してパラ位である環Ａ１の位置に結合しており、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩。
実施形態２０８：環Ａ１が、ピリミジニルである、実施形態２０７に記載の化合物。
実施形態２０９：環Ａ１が、ピリジルである、実施形態２０７に記載の化合物。
実施形態２１０：環Ａ１が、ピラゾリルである、実施形態２０７に記載の化合物。
実施形態２１１：環Ａ１が、５－ピリミジニル、３－ピリジル、または４－ピラゾリルである、実施形態２０７に記載の化合物。
実施形態２１２：
が、
であり、式中、Ｒ４Ｂが、－ＮＲＡＲＢ、及び１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧ１により任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＧ１が、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態２０７に記載の化合物。
実施形態２１３：ＲＡ及びＲＢが両方とも、水素である、実施形態２１２に記載の化合物。
実施形態２１４：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２１２に記載の化合物。
実施形態２１５：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、４～６員ヘテロシクリルである、実施形態２１２及び２１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１６：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、５員ヘテロシクリルである、実施形態２１２及び２１４～２１５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１７：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２１２及び２１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１８：ＲＡ及びＲＢが両方とも、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２１２及び２１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２１９：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２１２及び２１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２０：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである、実施形態２１２及び２１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２１：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるシクロブタニルである、実施形態２１２、２１４、及び２２０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２２：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、３－ヒドロキシシクロブチルである、実施形態２１２、２１４、及び２２０～２２１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２３：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、ヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２１２及び２１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２４：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、メチルである、実施形態２１２、２１４、及び２２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２５：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、ヒドロキシルで置換されたエチルまたはプロピルである、実施形態２１２、２１４、及び２２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２６：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、３～６員シクロアルキル及びヒドロキシルで置換されたエチルまたはプロピルである、実施形態２１２、２１４、及び２２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２７：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、３～４員シクロアルキル及びヒドロキシルで置換されたエチルである、実施形態２１２、２１４、２２３、及び２２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２８：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたエチルまたはプロピルである、実施形態２１２、２１４、及び２２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２９：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、－ＳＯ２ＣＨ３で置換されたエチルまたはプロピルである、実施形態２１２、２１４、２２３、及び２２８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３０：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたエチルまたはプロピルである、実施形態２１２、２１４、及び２２３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３１：Ｒ４Ｂが、１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＧが、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態２１２に記載の化合物。
実施形態２３２：Ｒ４Ｂが、
であり、式中、環Ｂが、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、各々がフルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～２つのＲＧにより任意選択で置換される、実施形態２１２または２３１に記載の化合物。
実施形態２３３：環Ｂが、アゼチジニルである、実施形態２３２に記載の化合物。
実施形態２３４：環Ｂが、非置換である、実施形態２３２～２３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３５：環Ｂが、１つのＲＧで置換されている、実施形態２３２～２３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２３６：ＲＧが、フルオロである、実施形態２３５に記載の化合物。
実施形態２３７：ＲＧが、シアノである、実施形態２３５に記載の化合物。
実施形態２３８：ＲＧが、ヒドロキシルである、実施形態２３５に記載の化合物。
実施形態２３９：ＲＧが、メチルである、実施形態２３５に記載の化合物。
実施形態２４０：ＲＧが、－ＣＯ２ＣＨ３である、実施形態２３５に記載の化合物。
実施形態２４１：環Ｂが、２つの独立して選択されるＲＧで置換されている、実施形態２３２～２３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２４２：各ＲＧが、フルオロである、実施形態２４１に記載の化合物。
実施形態２４３：各ＲＧが、メチルである、実施形態２４１に記載の化合物。
実施形態２４４：一方のＲＧが、ヒドロキシルであり、他方のＲＧが、メチルである、実施形態２４１に記載の化合物。
実施形態２４５：一方のＲＧが、フルオロであり、他方のＲＧ１が、メチルである、実施形態２４１に記載の化合物。
実施形態２４６：一方のＲＧが、ヒドロキシルであり、他方のＲＧ１が、フルオロである、実施形態２４１に記載の化合物。
実施形態２４７：各ＲＧが、前記窒素に対してパラ位の環Ｂの位置に結合している、実施形態２３２～２３３及び２３５～２４６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２４８：式（Ｉ－Ｂ）の化合物：
またはその医薬として許容される塩であって、式中、
Ｒ１Ａが、ハロゲンであり、
Ｒ１Ｂが、ハロゲンであるか、または不在であり（フェニル環が、Ｒ１Ａで一置換されている）、
Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、またはフルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４が独立して、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、シアノ、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＲＡＲＢ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤ、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリール、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリル、及び１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルからなる群から選択され、
各ＲＡ、ＲＡ１、ＲＢ、ＲＢ１、ＲＣ、ＲＣ１、ＲＤ、ＲＤ１、ＲＥ、及びＲＦが独立して、水素、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲＣ及びＲＤが、それらに結合している窒素原子と一緒に、４～６員ヘテロシクリルを形成し、
各ＲＧが独立して、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＲＡ１ＲＢ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、前記化合物、または前記その医薬として許容される塩。
実施形態２４９：Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂが各々、フルオロである、実施形態２０７～２４８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５０：Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５１：Ｒ２が、メチルである、実施形態２０７～２５０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５２：Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５３：Ｒ２が、トリフルオロメチルである、実施形態２０７～２４９及び２４２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５４：Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２５３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５５：Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ３アルキルである、実施形態２０７～２５４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５６：Ｒ３が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、実施形態２０７～２５５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５７：Ｒ３が、メチルである、実施形態２０７～２５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５８：Ｒ３が、エチルである、実施形態２０７～２５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２５９：Ｒ３が、イソプロピルである、実施形態２０７～２５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６０：Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２５３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６１：Ｒ３が、トリフルオロメチルである、実施形態２０７～２５３及び２６０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６２：Ｒ３が、フルオロ及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意選択で置換されるＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態２０７～２５３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６３：Ｒ３が、１つまたは２つのフルオロで置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態２０７～２５３及び２６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６４：Ｒ３が、非置換Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態２０７～２５３及び２６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６５：前記Ｒ３のＣ３～Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピルである、実施形態２０７～２５３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６６：Ｒ４が、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６７：Ｒ４が、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３アルキルである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６８：Ｒ４が、－ＮＲＡＲＢにより任意選択で置換されるメチルである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２６９：Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７０：Ｒ４が、メチルである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７１：Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７２：Ｒ４が、メトキシである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２７１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７３：Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７４：Ｒ４が、トリフルオロメチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７５：Ｒ４が、ヒドロキシルである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７６：Ｒ４が、シアノまたは－ＣＯ２Ｈである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７７：Ｒ４が、－ＮＲＡＲＢである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７８：ＲＡ及びＲＢが各々、水素である、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２７９：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８０：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、及び２４９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８１：ＲＡ及びＲＢが各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２６５、及び２７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８２：ＲＡ及びＲＢが各々、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、及び２５１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８３：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキル、またはヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８４：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、４～６員ヘテロシクリルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７及び２８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８５：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、５員ヘテロシクリルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７及び２８３～２８４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８６：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、ヒドロキシルにより任意選択で置換される３～６員シクロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７及び２８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８７：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、ヒドロキシルにより任意選択で置換されるシクロブタニルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、２８３及び２８６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８８：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、３－ヒドロキシシクロブチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、２８３及び２８６～２８７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８９：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、及び２８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９０：ＲＡ及びＲＢが各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９１：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ及びＲＢのうちの一方のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２７７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９２：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、ヒドロキシル、３～６員シクロアルキル、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、及び－ＳＯ２（ＮＨ２）から独立して選択される１～２つの置換基により任意選択で置換されるＣ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、及び２８３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９３：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、ヒドロキシルで置換されたエチルまたはプロピルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、２８３、及び２９２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９４：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、３～６員シクロアルキル及びヒドロキシルで置換されたエチルまたはプロピルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、２８３、及び２９２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９５：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、３～４員シクロアルキル及びヒドロキシルで置換されたエチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、２８３、２９２及び２９４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９６：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）で置換されたエチルまたはプロピルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、２８３、及び２９２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９７：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、－ＳＯ２ＣＨ３で置換されたエチルまたはプロピルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、２８３、２９２、及び２９６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９８：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、－ＳＯ２（ＮＨ２）で置換されたエチルまたはプロピルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、２７７、２８３、及び２９２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２９９：１つのＲ４が、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣＲＤである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３００：ＲＣ及びＲＤが各々、水素である、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０１：ＲＣ及びＲＤのうちの一方が、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０２：ＲＣ及びＲＤのうちの一方が、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方が、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０３：ＲＣ及びＲＤが各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０４：ＲＣ及びＲＤが各々、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０５：ＲＣ及びＲＤのうちの一方が、水素であり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０６：ＲＣ及びＲＤが各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０７：ＲＣ及びＲＤのうちの一方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＣ及びＲＤのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び２９９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０８：１つのＲ４が、－ＳＯ２（ＮＲＥＲＦ）である、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３０９：ＲＥ及びＲＦが各々、水素である、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１０：ＲＥ及びＲＦのうちの一方が、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１１：ＲＥ及びＲＦのうちの一方が、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方が、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１２：ＲＥ及びＲＦが各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１３：ＲＥ及びＲＦが各々、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２３５、及び３０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１４：ＲＥ及びＲＦのうちの一方が、水素であり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１５：ＲＥ及びＲＦが各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１６：ＲＥ及びＲＦのうちの一方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＥ及びＲＦのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３０８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１７：Ｒ４が、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１８：Ｒ４が、－ＳＯ２Ｍｅである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３１７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１９：Ｒ４が、－ＳＯ２Ｅｔである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３１７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２０：Ｒ４が、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２１：Ｒ４が、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｍｅである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３２０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２２：Ｒ４が、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２３：Ｒ４が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３２２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２４：Ｒ４が、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２５：Ｒ４が、－ＣＯ２Ｍｅである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３２４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２６：Ｒ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルにより任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２７：１つのＲ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換された５～６員ヘテロアリールである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２８：１つのＲ４が、メチルで置換されたテトラゾリルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３２６～３２７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２９：１つのＲ４が、非置換５～６員ヘテロアリールである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３２６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３０：Ｒ４が、非置換ピラゾリルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３２６、及び３２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３１：Ｒ４が、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される３～６員ヘテロシクリルである、実施形態２０７～２１１及び２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３２：Ｒ４が、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３３：Ｒ４が、１つのＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３４：Ｒ４が、２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員ヘテロシクリルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３５：Ｒ４が、１つまたは２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員シクロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３６：Ｒ４が、１つのＲＧで置換された３～６員シクロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３７：Ｒ４が、２つの独立して選択されるＲＧで置換された３～６員シクロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３８：Ｒ４が、１つのＲＧで置換されたシクロブタニルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３９：１つのＲＧが、ハロゲンである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４０：１つのＲＧが、フルオロである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４１：１つのＲＧが、シアノである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４２：１つのＲＧが、ヒドロキシルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４３：１つのＲＧが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４４：１つのＲＧが、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３４３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４５：１つのＲＧが、Ｃ１～Ｃ６アルコキシである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４６：１つのＲＧが、メトキシである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８、及び３４５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４７：１つのＲＧが、－ＮＲＡ１ＲＢ１である、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４８：ＲＡ１及びＲＢ１が各々、水素である、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８、及び３４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３４９：ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方が、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８、及び３４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５０：ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方が、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方が、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８、及び３４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５１：ＲＡ１及びＲＢ１が各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８、及び３４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５２：ＲＡ１及びＲＢ１が各々、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８、及び３４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５３：ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方が、水素であり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８、及び３４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５４：ＲＡ１及びＲＢ１が各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８、及び３４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５５：ＲＡ１及びＲＢ１のうちの一方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＡ１及びＲＢ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８、及び３４７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５６：１つのＲＧが、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＣ１ＲＤ１である、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５７：ＲＣ１及びＲＤ１が各々、水素である、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５８：ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方が、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５９：ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方が、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方が、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６０：ＲＣ１及びＲＤ１が各々、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６１：ＲＣ１及びＲＤ１が各々、メチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６２：ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方が、水素であり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６３：ＲＣ１及びＲＤ１が各々、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６４：ＲＣ１及びＲＤ１のうちの一方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ＲＣ１及びＲＤ１のうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３５６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６５：１つのＲＧが、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）である、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６６：１つのＲＧが、－ＣＯ２ＣＨ３である、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６７：１つのＲＧが、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６８：１つのＲＧが、トリフルオロメチルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３６７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６９：１つのＲＧが、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７０：１つのＲＧが、シクロプロピルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、３３１～３３８、及び３６９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７１：ＲＧが、－ＣＯ２Ｈである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５及び３３１～３３８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７２：Ｒ４が、非置換３～６員ヘテロシクリルである、実施形態２０７～２１１、２４８～２６５、及び３３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７３：前記Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルが、５～６員ヘテロシクリルである、実施形態３３１～３３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７４：前記Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルが、アゼチジニル、アゼチジン－２－オニル、モルホリニル、ピペラジニル、またはテトラヒドロピラニルである、実施形態３３１～３３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７５：前記Ｒ４の３～６員ヘテロシクリルが、１－アゼチジニル、１－アゼチジン－２－オニル、１－ピペラジニル、１－モルホリニル、または４－テトラヒドロピラニルである、実施形態３３１～３３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７６：Ｒ４が、－ＮＲＡＲＢ、及び１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧ１により任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＧ１が、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態２４８に記載の化合物。
実施形態３７７：ＲＡ及びＲＢが両方とも、水素である、実施形態３７６に記載の化合物。
実施形態３７８：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態３７６に記載の化合物。
実施形態３７９：ＲＡ及びＲＢのうちの一方が、水素であり、ＲＡ及びＲＢのうちの他方が、メチルである、実施形態３７６及び３７８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８０：Ｒ４が、１つの窒素環員を含むと共に１～２つの独立して選択されるＲＧにより任意選択で置換される４～６員ヘテロシクリルであり、ここで、ＲＧが、フルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、実施形態３７６に記載の化合物。
実施形態３８１：Ｒ４が、
であり、式中、環Ｂが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、各々がフルオロ、ヒドロキシル、及びＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択される１～２つのＲＧにより任意選択で置換される、実施形態３７６に記載の化合物。
実施形態３８２：環Ｂが、アゼチジニルである、実施形態３８１に記載の化合物。
実施形態３８３：環Ｂが、非置換である、実施形態３８１～３８２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８４：環Ｂが、１つのＲＧで置換されている、実施形態３８１～３８２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８５：ＲＧが、フルオロである、実施形態３８４に記載の化合物。
実施形態３８６：ＲＧが、ヒドロキシルである、実施形態３８４に記載の化合物。
実施形態３８７：ＲＧが、メチルである、実施形態３８４に記載の化合物。
実施形態３８８：環Ｂが、２つのＲＧで置換されている、実施形態３８１に記載の化合物。
実施形態３８９：各ＲＧが、フルオロである、実施形態３８８に記載の化合物。
実施形態３９０：各ＲＧが、メチルである、実施形態３８８に記載の化合物。
実施形態３９１：一方のＲＧが、ヒドロキシルであり、他方のＲＧが、メチルである、実施形態３８８に記載の化合物。
実施形態３９２：一方のＲＧが、フルオロであり、他方のＲＧ１が、メチルである、実施形態３８８に記載の化合物。
実施形態３９３：一方のＲＧが、ヒドロキシルであり、他方のＲＧ１が、フルオロである、実施形態３８８に記載の化合物。
実施形態３９４：各ＲＧが、環Ａに結合している前記窒素に対してパラ位の環Ｂの位置に結合している、実施形態３８１～３９３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３９５：表Ａ、表Ｂ、及び表Ｃ、表Ｄにおける化合物からなる群から選択される化合物、またはその医薬として許容される塩。
実施形態３９６：実施形態１～３９５のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩と、１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
実施形態３９７：がんの処置を必要とする対象において前記がんを処置するための方法であって、前記対象に、治療上有効量の実施形態１～３９５のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または実施形態３９６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態３９８：がんの処置を必要とする対象において前記がんを処置するための方法であって、
（ａ）前記がんがＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると判定することと、
（ｂ）前記対象に、治療上有効量の実施形態１～３９５のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または実施形態３９６に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、前記方法。
実施形態３９９：対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを処置する方法であって、ＰＩ３Ｋα関連がんを有すると特定または診断された対象に、治療上有効量の実施形態１～３９５のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または実施形態３９６に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
実施形態４００：対象においてＰＩ３Ｋα関連がんを処置する方法であって、
（ａ）前記対象における前記がんがＰＩ３Ｋα関連がんであると判定することと、
（ｂ）前記対象に、治療上有効量の実施形態１～３９５のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または実施形態３９６に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、前記方法。
実施形態４０１：対象を処置する方法であって、治療上有効量の実施形態１～３９５のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または実施形態３６６に記載の医薬組成物を、前記対象がＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す診療録を有する前記対象に投与することを含む、前記方法。
実施形態４０２：前記対象における前記がんがＰＩ３Ｋα関連がんであると判定する前記ステップが、前記対象からの試料中のＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、実施形態３９８及び４００のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０３：前記対象から試料を得ることをさらに含む、実施形態４０２に記載の方法。
実施形態４０４：前記試料が、生検試料である、実施形態４０３に記載の方法。
実施形態４０５：前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学的検査、酵素結合免疫吸着測定法、及び蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、実施形態４０２～４０４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０６：前記ＦＩＳＨが、ブレイクアパートＦＩＳＨ分析である、実施形態４０５に記載の方法。
実施形態４０７：前記シーケンシングが、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、実施形態４０５に記載の方法。
実施形態４０８：ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける前記調節不全が、前記ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における１つまたは複数の点変異である、実施形態３９８、４０１、及び４０２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４０９：ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における前記１つまたは複数の点変異が、表１に例示される以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＰＩ３Ｋαタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態４０８に記載の方法。
実施形態４１０：ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における前記１つまたは複数の点変異が、表２における変異から選択される、実施形態４０９に記載の方法。
実施形態４１１：ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における前記１つまたは複数の点変異が、ヒトＰＩ３Ｋαタンパク質のアミノ酸１０４７位における置換を含む、実施形態４０９に記載の方法。
実施形態４１２：前記置換が、Ｈ１０４７Ｒである、実施形態４１１に記載の方法。
実施形態４１３：前記ＰＩ３Ｋα関連がんが、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、食道扁平上皮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、食道胃接合部腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠腫、及び子宮頸癌からなる群から選択される、実施形態３９９、４００、及び４０２～４１２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１４：前記ＰＩ３Ｋα関連がんが、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、または子宮内膜癌である、実施形態３９９、４００、及び４０２～４１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１５：追加の治療法または治療剤を前記対象に投与することをさらに含む、実施形態３９７～４１４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１６：前記追加の治療法または治療剤が、放射線療法、細胞障害性化学療法、キナーゼ標的治療薬、アポトーシスモジュレーター、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、及び血管新生標的療法から選択される、実施形態４１５に記載の方法。
実施形態４１７：前記追加の治療剤が、１つまたは複数のキナーゼ標的治療薬から選択される、実施形態４１６に記載の方法。
実施形態４１８：前記追加の治療剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、実施形態４１７に記載の方法。
実施形態４１９：前記追加の治療剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態４１８に記載の方法。
実施形態４２０：前記追加の治療剤が、フルベストラント、カペシタビン、トラスツズマブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、ペルツズマブ、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、エンザルタミド、オラパリブ、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）、トラメチニブ、リボシクリブ、パルボシクリブ、ブパリシブ、ＡＥＢ０７１、エベロリムス、エキセメスタン、シスプラチン、レトロゾール、ＡＭＧ４７９、ＬＳＺ１０２、ＬＥＥ０１１、セツキシマブ、ＡＵＹ９２２、ＢＧＪ３９８、ＭＥＫ１６２、ＬＪＭ７１６、ＬＧＨ４４７、イマチニブ、ゲムシタビン、ＬＧＸ８１８、アムセネストラント、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態４１５に記載の方法。
実施形態４２１：前記追加の治療剤が、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニスト、ナトリウム－グルコース輸送タンパク質２（ＳＧＬＴ－２）阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）阻害剤、メトホルミン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態４１５に記載の方法。
実施形態４２２：実施形態１～３９５のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または実施形態３９６に記載の医薬組成物、及び前記追加の治療剤が、別個の投薬量として同時に投与される、実施形態４１５～４２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２３：実施形態１～３９５のいずれか１つに記載の化合物もしくはその医薬として許容される塩、または実施形態３９６に記載の医薬組成物、及び前記追加の治療剤が、別個の投薬量として任意の順序で順次に投与される、実施形態４１５～４２１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２４：哺乳類細胞においてＰＩ３Ｋαを調節するための方法であって、前記哺乳類細胞を、有効量の実施形態１～３９５のいずれか１つに記載の化合物、またはその医薬として許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
実施形態４２５：前記接触させることが、インビボで起こる、実施形態４２４に記載の方法。
実施形態４２６：前記接触させることが、インビトロで起こる、実施形態４２４に記載の方法。
実施形態４２７：前記哺乳類細胞が、哺乳類がん細胞である、実施形態４２４～４２６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４２８：前記哺乳類がん細胞が、哺乳類ＰＩ３Ｋα関連がん細胞である、実施形態４２７に記載の方法。
実施形態４２９：前記細胞が、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、実施形態４２４～４２７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３０：ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩ３Ｋαタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける前記調節不全が、前記ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における１つまたは複数の点変異である、実施形態４２９に記載の方法。
実施形態４３１：ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における前記１つまたは複数の点変異が、表１に例示される以下のアミノ酸位置のうちの１つまたは複数に１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＰＩ３Ｋαタンパク質の翻訳をもたらす、実施形態４３０に記載の方法。
実施形態４３２：ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における前記１つまたは複数の点変異が、表２における変異から選択される、実施形態４３１に記載の方法。
実施形態４３３：ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子における前記１つまたは複数の点変異が、ヒトＰＩ３Ｋαタンパク質のアミノ酸１０４７位における置換を含む、実施形態４３２に記載の方法。
実施形態４３４：前記置換が、Ｈ１０４７Ｒである、実施形態４３３に記載の方法。
化合物の調製
本明細書に開示される化合物は、当業者に既知のまたは本明細書における教示に照らした標準的な合成方法及び手順を用いることによって、市販の出発物質、文献で既知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から様々な方式で調製され得る。本明細書に開示される化合物の合成は、特定の所望の置換基に関して変更を加えながら、本明細書で提供されるスキームに概して従うことによって達成することができる。
有機分子の調製ならびに官能基の変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連性のある科学文献からまたは当該分野の標準的な教本から得ることができる。いずれか１つまたはいくつかの情報源に限定するものではないが、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９等の典型的な原本が、当該技術分野で既知の有機合成についての有用で認知された参考教本である。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般手順を限定するのではなく、例示することを目的とする。
本明細書に開示される合成プロセスは、多種多様な官能基を許容し得るため、種々の置換された出発物質を使用することができる。プロセスは一般に、全体的なプロセスの終わりまたは終わり近くの所望の最終化合物を提供するが、ある特定の事例では、化合物をその医薬として許容される塩にさらに変換することが望ましい場合がある。
実施例１：化合物１及び化合物２の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１ｍＬ）中のピリジン－３－アミン（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をそれに０℃で添加した。反応混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から３％）で精製して、１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（１００ｍｇ、収率：７１．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２の質量計算値， ３４１．１５， ｍ／ｚ実測値３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素をＳＦＣ ８０（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ－Ｈ、２５０ｍｍ、２０ｍｍ内径、５μｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝８５／１５、１２０バール、３５℃）によって分離して、２つのエナンチオマー：（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（２８ｍｇ、収率：２８％）を白色の固体として及び（Ｒ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（２８ｍｇ、収率：２８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２の質量計算値， ３４１．１５， ｍ／ｚ実測値３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２の質量計算値，３４１．１５， ｍ／ｚ実測値３４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９，４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２－ ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ），２．１６ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物２：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２の質量計算値，３４１．１５， ｍ／ｚ実測値３４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６２（ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８４ （ｍ，１Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２：化合物３の調製。
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で０．５時間撹拌した後、３－アミノベンズアミド（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－３－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）ウレイド）ベンズアミド（２６ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値， ３５５．１，ｍ／ｚ実測値３５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ），７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ － ７．２５（ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２（ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３：化合物４の調製。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。４－アミノベンズアミド（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）ウレイド）ベンズアミド（１８ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値， ３５５．１，ｍ／ｚ実測値３５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７３ （ｍ，３Ｈ）， ７．５４ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４：化合物５及び化合物６の調製。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液をそれに０℃で添加した。反応混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から７％）で精製して、１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）尿素（６５ｍｇ、収率：７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３の質量計算値， ３６２．２０， ｍ／ｚ実測値３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）尿素をＳＦＣ ８０（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ－Ｈ、２５０ｍｍ、２０ｍｍ内径、５μｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝８５／１５、１２０バール、３５℃）によって分離して、２つのエナンチオマー：１－（（Ｒ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（（１ｒ，４Ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）尿素（２０ｍｇ、収率：２２％）を白色の固体として及び１－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）尿素（２０ｍｇ、収率：２２％）を白色の固体として得た。
化合物５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３の質量計算値，３６２．２０， ｍ／ｚ実測値３６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ），５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９－ ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６８（ｍ， ４Ｈ）， １．２８ － ０．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．化合物６：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３の質量計算値，３６２．２０， ｍ／ｚ実測値３６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ），５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８－ ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．６８（ｍ， ４Ｈ）， １．２８ － ０．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５：化合物７の調製。
ステップ１
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の１－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）エタノン（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。１－ブロモ－３－メチルブタン－２－オン（１．０７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から１０％）によって精製して、１－（４－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（１．３ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１３ＦＯ２に対する質量計算値， ２２０．１， ｍ／ｚ実測値２２１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、無水Ｎａ２ＳＯ４（２６０ｍｇ）及びＮＨ４ＯＡｃ（４．５５ｇ、５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（３７１ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から１０％）によって精製して、１－（４－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（７００ｍｇ、５０％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯに対する質量計算値， ２２１．１， ｍ／ｚ実測値２０５．２［Ｍ－ＮＨ３ ＋１］ ＋．
ステップ３
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１７０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（５４５ｍｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１６０ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で０．５時間撹拌した後、（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（１３３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から１０％）によって精製して、１－（（Ｓ）－１－（４－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（（１ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）尿素（２７０ｍｇ、９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３に対する質量計算値， ３６２．２，ｍ／ｚ実測値３６３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７－ ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ），３．２９ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２０－ １．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６：化合物８及び化合物９の調製。
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の４－（メチルスルホニル）アニリン（１３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（４１４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。８０℃で２時間撹拌した後、２－メチル－１－（３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロパン－１－アミン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から１０％）によって精製して、１－（２－メチル－１－（３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロピル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）尿素（１７０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。次いで生成物を、以下の条件を用いてキラルＨＰＬＣによって分離して、（Ｒ）－１－（２－メチル－１－（３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロピル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）尿素（化合物８、６４ｍｇ）及び（Ｓ）－１－（２－メチル－１－（３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロピル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）尿素（化合物９、６４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ４００．１，ｍ／ｚ実測値４０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
キラル分離条件：
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ＿３、３×１５０ｍｍ、３ｕｍ；
移動相：Ａ／Ｂ：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝８５／１５；
流量：２．０ｍｌ／分；カラム
温度：３７度。
化合物８：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．１１ （ｍ，１Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物９：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７３ （ｍ，２Ｈ）， ７．６０ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ，１Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７：化合物１０及び化合物１１の調製。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－１）（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７３１ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＴＣ（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。４－（メチルスルホニル）アニリン（１６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミ体の１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）尿素（２０３ｍｇ、５３％）を白色の固体として得、それを、以下の分離条件を用いてＳＦＣによって分離して、ｒｅｌ－（Ｒ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）尿素（ピーク１、８３．０７ｍｇ、２２％）及びｒｅｌ－（Ｒ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）尿素（ピーク２、８２．８５ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ４１８．１，ｍ／ｚ実測値４１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離条件：装置：ＳＦＣ １５０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＥ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝７５／２５
流量：８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
化合物１０：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０７（ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１（ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１１：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ），７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－７．０７（ｍ，１Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ，３Ｈ）， ２．１６－２．１０（ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８：化合物１２の調製。
ステップ１
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４－アミノベンゼンスルホンアミド（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。クロロギ酸フェニル（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈した。沈殿物を濾過した。濾過ケークを真空乾燥させて、フェニル（４－スルファモイルフェニル）カルバメート（３．１ｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ２９２．０，ｍ／ｚ実測値２９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のフェニルＮ－（４－スルファモイルフェニル）カルバメート（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（Ｒ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（６６ｍｇ、６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ３９１．１，ｍ／ｚ実測値３９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ，１Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８：化合物１３の調製。
ステップ１
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－（エタンスルホニル）アニリン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ピリジン（１滴）及びクロロギ酸フェニル（５１ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮し、水で希釈した。沈殿物を濾過した。濾過ケークを真空乾燥させて、フェニル（４－（エチルスルホニル）フェニル）カルバメート（６０ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ１５ＮＯ４Ｓに対する質量計算値， ３０５．１， ｍ／ｚ実測値３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のフェニル（４－（エチルスルホニル）フェニル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（Ｒ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（４－（エチルスルホニル）フェニル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（４２ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ４０４．１，ｍ／ｚ実測値４０５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３－ ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９：化合物１４の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。４－アミノ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、ｒｅｌ－（Ｒ）－４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）ウレイド）－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（４１ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ４０５．１，ｍ／ｚ実測値４０６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ － ７．６０ （ｍ，２Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０７（ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ），２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０：化合物１５及び化合物１６の調製。
ステップ１
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、２－ブロモ－１－シクロプロピルエタン－１－オン（６５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から３％）で精製して、シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタノン（２４５ｍｇ、収率：３４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１１ＦＯ２に対する質量計算値， ２１８．０７， ｍ／ｚ実測値２１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のシクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタノン（２４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４ＯＡｃ（８７１ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（７２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から６％）で精製して、シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（１５６ｍｇ、収率：４０．４％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１４ＦＮＯに対する質量計算値， ２１９．１１， ｍ／ｚ実測値２０３．２ ［Ｍ－ＮＨ２］＋．
ステップ３
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の４－（メチルスルホニル）アニリン（１５６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のトリホスゲン（２７１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。得られた反応物を８５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をそれに添加し、室温でさらに３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を真空濃縮して残渣を得、それを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、１－（シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）尿素（７０ｍｇ、１８．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ４１６．１２，ｍ／ｚ実測値４３９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ４
化合物３をＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ－Ｈ、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、７０／３０ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］、５０ｇ／分、１２０バール、３５℃）によって分離して、２つのエナンチオマー：
（Ｒ）－１－（シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－（４（メチルスルホニル）フェニル）尿素（化合物１５、２５ｍｇ、６．５％）を白色の固体として及び（Ｓ）－１－（シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）尿素（化合物１６、２５ｍｇ、６．５％）を白色の固体としてそれぞれ得た。
化合物１５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値，４１６．１２， ｍ／ｚ実測値４３９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０（ｓ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４ － ０．２８ （ｍ， ４Ｈ）．
化合物１６：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値，４１６．１２， ｍ／ｚ実測値４３９．１ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０ － ０．３１ （ｍ， ４Ｈ）．
Ｉｎｔ－１及びＩｎｔ－２であるキラル中間体（Ｒ）－及び（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミンの調製
ステップ１
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１８．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－メチルブタン－２－オン（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３３．４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から１０％）によって精製して、１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（２４ｇ、９０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１３ＦＯ２に対する質量計算値， ２２０．１， ｍ／ｚ実測値２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（２４ｇ、０．１１ｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（４．８ｇ）及びＮＨ４ＯＡｃ（８３．９ｇ、１．０８ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（６．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、それを１０％ＮａＯＨ水溶液に再溶解させた。水溶液をＤＣＭ（６００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から５０％）によって精製して、ラセミ体の１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１６ｇ、６６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯに対する質量計算値， ２２１．１， ｍ／ｚ実測値２０５．２ ［Ｍ－ＮＨ３＋１］＋．
ステップ３
ラセミ体の１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１６ｇ）を、以下のキラル分離条件を用いてＳＦＣによって分離して、（Ｒ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－１）（ピーク１、７．１ｇ、４４％）及び（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（ピーク２、７．２ｇ、４５％）を黄色の油として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯに対する質量計算値，２２１．１， ｍ／ｚ実測値２０５．２．
キラル分離条件：装置：ＳＦＣ １５０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝７０／３０；流量：８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
（Ｒ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－１）（ピーク１）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．４９－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ），１．９６－１．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（ピーク２）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．４９－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４－７．３１（ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ － １．８０（ｍ， ３Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１：化合物１７及び化合物１８の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３－アミノベンゼンスルホンアミド（５２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７８１ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、クロロギ酸ベンジル（４７３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。次いで反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥを０％から５０％）によって精製して、フェニル（３－スルファモイルフェニル）カルバメート（５００ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ２９２．３１，ｍ／ｚ実測値２９３．０６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（５．０ｍＬ）中のフェニル（３－スルファモイルフェニル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：Ａｃｑｕｌｔｙ ＢＥＨ ５０×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；流量：０．５ｍＬ／分；勾配：２．５分間でＢを５％からＢを９５％；２１４ｎｍ；Ｒｔ：１．５３６分を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値，４１９．４７， ｍ／ｚ実測値４２０．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
２００ｍｇの３－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミドをＳＦＣ分離に供して、（Ｓ）－３－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（化合物１７）（８９．７ｍｇ）を白色の固体として及び（Ｒ）－３－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンゼンスルホンアミド（化合物１８）（９９．２ｍｇ）を白色の固体として得た。
分離条件：装置：ＳＦＣ １５０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝６５／３５；流量：８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
化合物１７：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値，４１９．４７， ｍ／ｚ実測値４２０．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２８ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．１０ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．１０ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
化合物１８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値，４１９．４７， ｍ／ｚ実測値４２０．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝１．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ － ７．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．３５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．３４－７．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１０－ ７．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ），２．１６ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２：化合物１９及び化合物２０の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（９３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－アミン（１６１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それをＳＦＣによって精製してラセミ生成物を得、固体を、以下のキラル分離条件を用いてキラル分離ＨＰＬＣによって分離して、１－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（（Ｒ）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）尿素（ピーク１、７９ｍｇ）及び１－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）尿素（ピーク２、５８ｍｇ）を灰白色の固体として得た。
キラル分離条件：装置：ＳＦＣ ８０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＢ－Ｎ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝８５／１５；流量：８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
化合物１９：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値，４２５．２， ｍ／ｚ実測値４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝８．８， ４．０， １Ｈ），７．３６ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ４．８， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝８．８， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ＝８．０， １Ｈ），４．６８ （ｔ， Ｊ＝８．８， １Ｈ）， ３．６７ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｍ， １Ｈ），２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ），１．６０ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ＝６．８， ３Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ＝６．８， ３Ｈ）．
化合物２０：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値，４２５．２， ｍ／ｚ実測値４２６．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ），２．９６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， １Ｈ），１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３：化合物２１の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２４２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。４－アミノベンズアミド（１８５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５２６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から１０％）によって精製して、４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンズアミドを得た。ラセミ化合物を、以下の分離条件を用いてＳＦＣによって分離して、（Ｓ）－４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンズアミド（ピーク２、１２１ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：装置：ＳＦＣ １５０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＺ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝８０／２０；流量：８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値，３８３．２， ｍ／ｚ実測値３８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７４ （ｍ，３Ｈ）， ７．５３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１４：化合物２２の調製。
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（２４６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で０．５時間撹拌した後、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－３－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（３６ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値， ４１１．２， ｍ／ｚ実測値４１２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．５３ （ｍ，１Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６－７．１２（ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ），２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７－２．１６ （ｍ，１Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５：化合物２３の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、３－アミノ－Ｎ－メチルベンズアミド（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－３－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）－Ｎ－メチルベンズアミド（１６ｍｇ、２８％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値， ３９７．２，ｍ／ｚ実測値３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｍ， １Ｈ），７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２（ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１６：化合物２４の調製。
ステップ１
無水ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の５－アミノニコチンアミド（４００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、クロロギ酸フェニル（６８５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、フェニル（５－カルバモイルピリジン－３－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、３０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値， ２５７．１， ｍ／ｚ実測値２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のフェニル（５－カルバモイルピリジン－３－イル）カルバメート（５８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－１、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ニコチンアミド（１０ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３に対する質量計算値， ３８４．２，ｍ／ｚ実測値３８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７（ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔ，Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１７：化合物２５及び化合物２６の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモブタン－２－オン（２１５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、マイクロ波を用いて１２０℃で４時間撹拌した。残渣を水２０ｍＬで希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロパン－１－オン（３００ｍｇ、１１２％粗製）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１１ＦＯ２に対する質量計算値，２０６．１， ｍ／ｚ実測値２０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロパン－１－オン（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、上記のステップからの粗物質）、ＮａＯＡｃ（５９６ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５００ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。残渣を濃縮し、水２０ｍＬで希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロパン－１－オンオキシム（３００ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ２に対する質量計算値， ２２１．１， ｍ／ｚ実測値２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロパン－１－オンオキシム（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ［水溶液］（１０ｍＬ）及びＺｎ（４５２ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。残渣を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロパン－１－アミン（２００ｍｇ、７１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯに対する質量計算値， ２０７．１， ｍ／ｚ実測値１９１．１［Ｍ－ＮＨ］ ＋．
ステップ４
ピリジン（ｐｙｄｉｎｅ）（１０ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロパン－１－アミン（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－（３－シアノフェニル）カルバメート（２３８ｍｇ、０９９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間撹拌した。残渣を、条件［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍ、条件：Ａ／水（０．１％ＦＡ）Ｂ（アセトニトリル）、８分間でＢを１０から２０％、Ｂを１００％で２分間保持、０．５分間でＢを５％に戻す、１３分で停止、流量：２０ｍｌ／分、検出器：２１４／２５４］を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（３－シアノフェニル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロピル）尿素（２５．２ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ３５１．１，ｍ／ｚ実測値３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ），７．５２ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ － ４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）
ステップ５
２０℃で撹拌したＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１－（３－シアノフェニル）－３－［１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）プロピル］尿素（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（２７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。残渣を蒸発させ、水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を蒸発させ、条件［カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍ条件：Ａ水（０．１％ＦＡ）Ｂ（アセトニトリル）、８分間でＢを１０から２０％、Ｂを１００％で２分間保持、０．５分間でＢを５％に戻す、１３分で停止、流量：２０ｍｌ／分、検出器：２１４／２５４］を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロピル）ウレイド）ベンズアミド（１２．６ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値， ３６９．４，ｍ／ｚ実測値３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ），７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），４．９８ － ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８：化合物２７の調製。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で０．５時間撹拌した後、５－メタンスルホニルピリジン－３－アミン（３８．９２ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（５－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）尿素（２３．２ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ４１９．１，ｍ／ｚ実測値４２０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ），７．４０ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１９：化合物２８、化合物２９、及び化合物３０の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－１）（１５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５８１ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＴＣ（１７１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。３－（メチルチオ）アニリン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、１－（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（３－（メチルチオ）フェニル）尿素（２５０ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓに対する質量計算値， ３８６．１，ｍ／ｚ実測値３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（３－（メチルチオ）フェニル）尿素（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（８３４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、１－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）尿素（１２０ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓに対する質量計算値， ４１７．１，ｍ／ｚ実測値４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０７ （ｍ，１Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ，３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２０：化合物３１及び化合物３２の調製。
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－１）（３５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１．２８ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で０．５時間撹拌した後、３－アミノシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２２５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（３－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（４５０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。得られた固体を、以下の分離条件を用いてＳＦＣによって分離して、（１Ｓ，３Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（ピーク１、１８０ｍｇ、２９％）及び（１Ｒ，３Ｒ）－３－（３－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（ピーク２、１８１ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。
装置：ＳＦＣ ８０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＥ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝７０／３０；流量：７０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値，３８９．２， ｍ／ｚ実測値３９０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３１：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５０－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．３６（ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５－３．２９ （ｍ，１Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ），２．１４ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１０ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ），０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物３２：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５０－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ，３Ｈ）， ２．１４ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０－１．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３－０８５（ｍ， ４Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２１：化合物３３の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。５－アミノ－２，３－ジヒドロイソインドール－１－オン（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を６０℃で６時間撹拌し、減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（１－オキソイソインドリン－５－イル）尿素（２８．４ｍｇ、３１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値， ３９５．２，ｍ／ｚ実測値３９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ），７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－ ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｓ， ２Ｈ），２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２：化合物３４の調製。
ステップ１
無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－アミノ－２、３－ジヒドロイソインドール－１－オン（３００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、クロロギ酸フェニル（４７６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過した。濾過ケークを真空乾燥させて、フェニル（３－オキソイソインドリン－５－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値， ２６８．１， ｍ／ｚ実測値２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のフェニル（３－オキソイソインドリン－５－イル）カルバメート（４９ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－１、４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（３－オキソイソインドリン－５－イル）尿素（４０ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値， ３９５．２，ｍ／ｚ実測値３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ），７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ － ７．０７（ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２２（ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２３：化合物３５の調製。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－アミノニコチノニトリル（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌの混合物に、ＢＴＣ（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－３－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（２７．６６ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３６６．１，ｍ／ｚ実測値３６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ － ８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７（ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４：化合物３６の調製。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、４－アミノピペリジン－１－カルボン酸メチル（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、混合物を減圧濃縮して残渣（ｒｅｓｉｄｅ）を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、ｒｅｌ－（Ｓ）－４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（２５ｍｇ、４５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４に対する質量計算値， ４０５．２，ｍ／ｚ実測値４２８．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｍ， １Ｈ），３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．５７（ｍ， ２Ｈ）， １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （６， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２５：化合物３７の調製。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３７３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を０℃まで冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のピリジン－３－アミン（５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液をそれに添加した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。反応混合物を濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－（ピリジン－３－イル）尿素（６０ｍｇ、３８．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ３３９．１４，ｍ／ｚ実測値３４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ），７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５７ － １．２７ （ｍ， １Ｈ）， ０．６７ － ０．３１ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２６：化合物３８の調製。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、２，５－ジアミノピリジン二塩酸塩（４９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物にＮ２雰囲気下、０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、＝（Ｓ）－１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（３６ｍｇ、７５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３５６．２，ｍ／ｚ実測値３５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２７：化合物３９の調製。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（５０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリデート（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下、２０℃で２時間撹拌した。上記の溶液に、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で２時間加熱した。完了後、混合物の溶液を濃縮し、ＥＡ及びＨ２Ｏで処理した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１８．４ｍｇ、１１．４％）を黄色の固体として得た。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍ；条件：Ａ水（０．１％ＦＡ）Ｂ（アセトニトリル）；８分間でＢを３０から６０％、Ｂを１００％で２分間保持、０．５分間でＢを５％に戻す、１３分で停止；流量：２０ｍｌ／分；検出器：２１４／２５４。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３に対する質量計算値，３５７．１６， ｍ／ｚ実測値３５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ），７．５２ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ），１．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２８：化合物４０の調製。
ステップ１
Ｐｙ（５．０ｍＬ）中のフェニル（２－シアノピリジン－４－イル）カルバメート（５４ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（５０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して、（Ｓ）－１－（２－シアノピリジン－４－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素を粗物質として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３６６．１５，ｍ／ｚ実測値３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－シアノピリジン－４－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素）の溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）及びＨ２Ｏ２（１００ｍｇ、３０％湿潤（ｗｅｔ））中のＮａＯＨ（１２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で４時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム：ＡｃｑｕｌｔｙＢＥＨ ５０×２．１ｍｍ、１．７ｕｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを１０から２０％、Ｂを１００％で２分間保持、０．５分間でＢを５％に戻す、１３分で停止を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピコリンアミド（５２ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３に対する質量計算値， ３８４．４１，ｍ／ｚ実測値３８５．１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ － ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５９ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８， １Ｈ）， ７．１２ －７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例２９：化合物４１の調製。
ステップ１
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニル（６－シアノピリジン－３－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（５０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物の溶液を濃縮して、（Ｓ）－１－（６－シアノピリジン－３－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（８０ｍｇの粗物質、９６．４％）をさらに精製することなく黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３６６．１５，ｍ／ｚ実測値３６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（６－シアノピリジン－３－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（８０ｍｇの粗物質、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０重量％）（７４ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物をＮ２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物の溶液を濃縮し、ＥＡ及びＨ２Ｏで処理した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピコリンアミド（２３．９ｍｇ、２８．５％）を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍ；条件：Ａ水（０．１％ＦＡ）Ｂ（アセトニトリル）；８分間でＢを４３から５３％、Ｂを１００％で２分間保持、０．５分間でＢを５％に戻す、１３分で停止；流量：２０ｍｌ／分；検出器：２１４／２５４。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３に対する質量計算値， ３８４．１６，ｍ／ｚ実測値３８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ），７．４３ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３０：化合物４２の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（１０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３９０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＴＣ（１１５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。４－アミノシクロヘキサン－１－カルボニトリル（６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、（Ｓ）－１－（４－シアノシクロヘキシル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１６０ｍｇ、８８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ３７１．２，ｍ／ｚ実測値３７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
０℃のＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ、４：１）中の（Ｓ）－１－（４－シアノシクロヘキシル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を濃縮して残渣を得、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、（１Ｒ，４ｒ）－４－（３－（（Ｒ＊）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）シクロヘキサン－１－カルボキサミド（２９ｍｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値， ３８９．２，ｍ／ｚ実測値３９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５０－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ，３Ｈ）， ２．０４ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．６７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ －１．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３１：化合物４３の調製。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で０．５時間撹拌した後、（３Ｒ）－３－アミノ－１＄ｌ＾｛６｝－チアン－１，１－ジオン（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（Ｒ）－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－３－イル）－３－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（６１ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ３９６．１，ｍ／ｚ実測値３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５０ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ －７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ －２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ － １．４１（ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３２：化合物４４の調製。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で０．５時間撹拌した後、（Ｓ）－３－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシド（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（Ｓ）－１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－３－イル）－３－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１０ｍｇ、１１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ３９６．１，ｍ／ｚ実測値３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５０ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ －７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ －２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３７（ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３３：化合物４５の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（１４３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、フェニル（Ｓ）－（シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバメート（８０ｍｇ、収率：５１．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８ＦＮＯ３に対する質量計算値， ３３９．１３， ｍ／ｚ実測値３６２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ２
ピリジン（５ｍＬ）中のフェニル（Ｓ）－（シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び５－アミノニコチンアミド（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、８０℃で４時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、（Ｓ）－５－（３－（シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）ウレイド）ニコチンアミド（３５ｍｇ、収率：６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３の質量計算値， ３８２．１４， ｍ／ｚ実測値３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝１２．３， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ），７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４（ｓ， ３Ｈ）， １．４３ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， ０．６５ － ０．２７ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例３４：化合物４６の調製。
ステップ１
ピリジン（５ｍＬ）中のフェニル（Ｓ）－（シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び５－アミノニコチノニトリル（２７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、８０℃で４時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、（Ｓ）－１－（５－シアノピリジン－３－イル）－３－（シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）尿素（３５ｍｇ、収率：６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７ＦＮ４Ｏ２の質量計算値， ３６４．１３， ｍ／ｚ実測値３６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ９．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ － ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ，３Ｈ）， １．４３ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６４ － ０．３２ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例３５：化合物４７の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６９１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で０．５時間撹拌した後、（４－アミノピラゾール－１－イル）ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４に対する質量計算値， ４３０．２，ｍ／ｚ実測値４３１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＨＣｌ／ＥＡ（５ｍＬ、２Ｍ）中の［４－（｛［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］カルバモイル｝アミノ）ピラゾール－１－イル］ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）尿素（３０ｍｇ、７９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３３０．１，ｍ／ｚ実測値３３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．４８ （ｍ，３Ｈ）， ７．３８ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０（ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３６：化合物４８の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－アミノピリジン－２－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びピリジン（７５．２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（１１１．８ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２下、２５℃で１時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、フェニル（６－スルファモイルピリジン－３－イル）カルバメート（５０ｍｇ、収率：３５．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値， ２９３．０５， ｍ／ｚ実測値２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
室温のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のフェニル（６－スルファモイルピリジン－３－イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（２８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の混合物に。反応混合物をＮ２下、８時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、（Ｓ）－５－（３－（シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチル）ウレイド）ピリジン－２－スルホンアミド（２０ｍｇ、収率：５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓの質量計算値， ４１８．１１， ｍ／ｚ実測値４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ － ７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２－ ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ），２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ － １．３３ （ｍ， １Ｈ）， ０．６７ － ０．５４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７－０．３３ （ｍ， １Ｈ）．
実施例３７：化合物４９及び化合物５０の調製。
ステップ１
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－メチルブタン－２－オン（０．８７ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９６ｇ、２１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気にて、８０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物の溶液をＥＡ及びＨ２Ｏで処理した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって、１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（１．２ｇ、８１．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１１ＦＯ２に対する質量計算値， ２０６．０７， ｍ／ｚ実測値２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６７４ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（７９６ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液をＮ２雰囲気にて、１００℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ及びＥＡで処理した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｅ）－１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オンオキシム（３９０ｍｇ、９０．９％）をさらに精製することなく無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１２ＦＮＯ２に対する質量計算値， ２２１．０９， ｍ／ｚ実測値２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オンオキシム（３９０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３９０ｍｇ、１００重量％）の撹拌した溶液をＨ２雰囲気にて、４５℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濃縮して、１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（３５０ｍｇ、９５．９％）をさらに精製することなく黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯに対する質量計算値， ２０７．１１， ｍ／ｚ実測値１９１．１［Ｍ＋Ｈ－１７］ ＋．
ステップ４
ピリジン（１０ｍＬ）中の１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（２００ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）及びフェニル（３－シアノフェニル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物の溶液を濃縮し、Ｈ２Ｏ及びＥＡで処理した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、１－（３－シアノフェニル）－３－（１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（２６０ｍｇ、７６．７％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ３５１．１４，ｍ／ｚ実測値３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－（３－シアノフェニル）－３－（１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（２６０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０重量％）（２５２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応物をＮ２雰囲気にて、６０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物の溶液を濃縮し、ＥＡ及びＨ２Ｏで処理した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ＝１００％）によって精製して、３－（３－（１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンズアミド（１３０ｍｇ、４７．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値， ３６９．１５，ｍ／ｚ実測値３７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６
１３０ｍｇのラセミ（３－（３－（１－（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンズアミド）をＳＦＣによって分離して、（化合物４９、３４．６ｍｇ）を白色の固体として及び化合物５０、４９．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：装置：ＳＦＣ ８０；カラム：カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝８０／２０；総流量：８０ｇ／分。
化合物４９：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値，３６９．１５， ｍ／ｚ実測値３７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ），７．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ），７．３１ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ），４．８４ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ －２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）．
化合物５０：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値，３６９．１５， ｍ／ｚ実測値３７０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ），７．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ），７．３１ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ），４．８４ － ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ －２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ － ０．９２ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例３８：化合物５１及び化合物５２の調製。
ステップ１
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の１－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－メチルブタン－２－オン（１．０５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９６２ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃを１０から５０％）によって精製して、１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（６５０ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１２Ｆ２Ｏ２に対する質量計算値， ２３８．０８，ｍ／ｚ実測値２３９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（９７０．６ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物にＮａＢＨ３ＣＮ（８３．３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間撹拌した。完了後、得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から５％）によって精製して、１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（２８０ｍｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１５ Ｆ２ＮＯに対する質量計算値， ２３９．１１， ｍ／ｚ実測値２２３．１１［Ｍ－ＮＨ２］ ＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－アミノベンズアミド（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１４３．９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５時間撹拌した。次いでＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１９３．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。完了後、得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から５％）によって精製して、３－（３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンズアミド（１００ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値，４０１．１６， ｍ／ｚ実測値４０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
化合物６をＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ－Ｎ、２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ、８０／２０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］、７０ｇ／分、１２０バール、３５℃）によって分離して、２つのエナンチオマー：（Ｒ）－３－（３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンズアミド（化合物５１、３５ｍｇ、３５％）を白色の固体として及び（Ｓ）－３－（３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンズアミド（化合物５２、３５ｍｇ、３５％）を白色の固体としてそれぞれ得た。
化合物５１：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値，４０１．１６， ｍ／ｚ実測値４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ），７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ），６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．１２ （ｍ，１Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物５２：
Ｐ２： ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値，４０１．１６， ｍ／ｚ実測値４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｐ２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８（ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例３９：化合物５３及び化合物５４の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシ安息香酸（３．０ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０２ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．５２ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４．４６ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡを１０／１から５／１）によって精製して、２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．９０ｇ、５０．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ９Ｆ２ＮＯ３に対する質量計算値， ２１７．１， ｍ／ｚ実測値２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１．９ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（８．８ｍＬ、１７．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了後（反応はＴＬＣによって監視した）、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、１－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、３９．８％）を黄色の固体として得た。
ステップ３
ＡＣＮ中の１－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモ－３－メチルブタン－２－オン（１．１５ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９６５ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、１－（４，５－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（２３０ｍｇ、２７．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１２Ｆ２Ｏ２に対する質量計算値， ２３８．１， ｍ／ｚ実測値２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１－（４，５－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（２３０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６７４．０５ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＮａ（７９５ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、（Ｚ）－１－（４，５－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オンオキシム（２０３ｍｇ、８２．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２に対する質量計算値， ２５３．１，ｍ／ｚ実測値２５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｚ）－１－（４，５－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オンオキシム（２０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＺｎ（５２３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、１－（４，５－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１６３ｍｇ、８５．３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２ＮＯに対する質量計算値， ２３９．１， ｍ／ｚ実測値２２３．１［Ｍ＋Ｈ－１７］＋．
ステップ６
ピリジン（２ｍＬ）中の３－アミノベンゾニトリル（８３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリデート（１０９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで１－（４，５－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１６３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、１－（３－シアノフェニル）－３－（１－（４，５－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１８２ｍｇ、７０．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２に対する質量計算値，３８３．１， ｍ／ｚ実測値３８４．１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ７
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１－（３－シアノフェニル）－３－（１－（４，５－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（１ｍＬ）及びＮａＯＨ（水溶液）（３ｍＬ、４Ｍ）を添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１００／１から２０／１）によって精製して、３－（３－（１－（４，５－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ベンズアミド（１２０ｍｇ、６２．３％）を白色の固体として得た。
ステップ８
１００ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物５３、４２．８ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物５４）、４５．１ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：装置：ＳＦＣ １５０；カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ Ｏ１、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝５５／４５；
流量：８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
化合物５３：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値，４０１．１， ｍ／ｚ実測値４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．８０ － ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物５４：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値，４０１．１， ｍ／ｚ実測値４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６（ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４０：化合物５５の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－ピペリジン－３－イルカルバメート（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７．６ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルカルボノクロリデート（４．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応後、反応混合物を氷水（２００ｍＬ）で反応停止処理し、有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮して残渣を得、それを逆相カラムによって精製して、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（３．５ｇ、８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値， ２５８．１， ｍ／ｚ実測値２８１．１［Ｍ＋２３］ ＋．
ステップ２
ＥＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ－ＥＡ（６ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物である（Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値， １５８．１， ｍ／ｚ実測値１５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－１）（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５１１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＴＣ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｓ）－３－アミノピペリジン－１－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピペリジン－１－カルボン酸メチル（１３５．０８ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４に対する質量計算値， ４０５．２，ｍ／ｚ実測値４２８．２ ［Ｍ＋Ｎａ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．５０－７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７－７．３４（ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．０４ （ｍ， ２Ｈ），２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５－１．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０－１．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８－１．３３（ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４１：化合物５６の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の５－アミノニコチン酸（０．７７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（５．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）、及びＤＩＰＥＡ（３．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．５５ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＮ２下、室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを、ＤＣＭ中０から１４％のＭｅＯＨの勾配で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（５４０ｍｇ、収率：５８．４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏの質量計算値， １６５．０９， ｍ／ｚ実測値１６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（４７．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をＮ２下、０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、フェニル（５－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）カルバメート（３５ｍｇ、収率：４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ３の質量計算値， ２８５．１１， ｍ／ｚ実測値２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のフェニル（５－（ジメチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）カルバメート（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－１）（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液、室温で２時間。完了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（３６ｍｇ、収率：３１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値， ４１２．１９， ｍ／ｚ実測値４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ），２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４２：化合物５７及び化合物５８の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（１５９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５８１ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＴＣ（１７１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。３－（メチルチオ）アニリン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を濃縮して残渣を得、それをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（３－（メチルチオ）フェニル）尿素（２５０ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓに対する質量計算値， ３８６．１，ｍ／ｚ実測値３８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（３－（メチルチオ）フェニル）尿素（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４（ＯＡｃ）（１５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｈＩ（ＯＡｃ）２（８３４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を大気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空で直接濃縮乾固し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、１－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（３－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）尿素（１２０ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓに対する質量計算値， ４１７．１，ｍ／ｚ実測値４１８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
生成物をキラルＨＰＬＣ分離によって分離して、２つの画分を得た。
ピーク１（４８．９ｍｇ）及びピーク２（５１．２ｍｇ）をそれぞれ化合物５７及び化合物５８と指定した。
化合物５７：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ － ８．０２ （ｍ，１Ｈ）， ７．５４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０７ （ｍ，１Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ，Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物５８：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０７ （ｍ，１Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ，Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４３：化合物５９の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５－アミノピリミジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）、ＨＡＴＵ（２．０５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１３時間撹拌した。完了した後、反応物を真空濃縮して粗物質を得、それを、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－カルボキサミド（２９０ｍｇ、４８．５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１０Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １６６．０９， ｍ／ｚ実測値１６７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１８９．６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（１８８．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、フェニル（２－（ジメチルカルバモイル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（２００ｍｇ、５８％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２８６．１１，ｍ／ｚ実測値２８６．１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のフェニル（２－（ジメチルカルバモイル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（７７．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から８％）によって精製して、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリミジン－２－カルボキサミド（４０ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４１３．１９，ｍ／ｚ実測値４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， ２Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ），２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４４：化合物６０の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－メチルニコチンアミド（１５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びピリジン（１５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をＮ２下、０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、フェニル（５－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）カルバメート（６５ｍｇ、収率：２２．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ３の質量計算値， ２７１．１０， ｍ／ｚ実測値２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のフェニル（５－（メチルカルバモイル）ピリジン－３－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液、室温で５時間。完了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）－Ｎ－メチルニコチンアミド（２１ｍｇ、収率：３５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３の質量計算値， ３９８．１８， ｍ／ｚ実測値３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ － ８．５０ （ｍ，３Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ，３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４５：化合物６１の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５－アミノニコチン酸（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６７ｍｍｏｌ、９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．０５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１４時間撹拌した。完了した後、反応物を真空濃縮して粗物質を得、それを、ＤＣＭ中０から５％のＭｅＯＨの勾配で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４－（５－アミノニコチノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３８０ｍｇ、３４．５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ２２Ｎ４Ｏ３の質量計算値， ３０６．１７， ｍ／ｚ実測値３０６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４－（５－アミノニコチノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１０５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリデート（１０４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２下、０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、４－（５－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、収率：５３．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ５の質量計算値， ４２６．１９， ｍ／ｚ実測値４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４－（５－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（１１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＮ２下、室温で１２時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、（Ｓ）－４－（５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５７ｍｇ、収率：８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ５Ｏ５の質量計算値， ５５３．２７， ｍ／ｚ実測値５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ニコチノイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮して残渣を得、それをアンモニア（２ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）で中和し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（５－（ピペラジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）尿素（４５ｍｇ、収率：３５．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３の質量計算値， ４５３．２２， ｍ／ｚ実測値４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ），８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ），２．８８ － ２．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ），０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４６：化合物６２の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５－アミノニコチン酸メチル（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びピリジン（２０６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリデート（２０６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２下、０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、５－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ニコチン酸メチル（１１０ｍｇ、収率：３１．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ４の質量計算値，２７２．０８， ｍ／ｚ実測値２７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ニコチン酸メチル（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（１０８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、室温で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぐと、白色の固体が沈殿した。混合物を濾過し、ケークを乾燥させて、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ニコチン酸メチル（１４０ｍｇ、収率：８７．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４の質量計算値， ３９９．１６， ｍ／ｚ実測値４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ニコチン酸メチル（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ－Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費され、所望の生成物が形成されたことが示された。反応混合物を濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ニコチン酸（６０ｍｇ、４４．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４の質量計算値， ３８５．１４， ｍ／ｚ実測値３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ － ８．６０ （ｍ，２Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０４（ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４７：化合物６３の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５－アミノニコチン酸（６９０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、アゼチジン（５７０ｍｍｏｌ、１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．８５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温で１４時間撹拌した。完了した後、反応物を真空濃縮して粗物質を得、それを、ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（５－アミノピリジン－３－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン（４８０ｍｇ、５４．２％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏの質量計算値， １７７．０９， ｍ／ｚ実測値１７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（５－アミノピリジン－３－イル）（アゼチジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びピリジン（８９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（８８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をＮ２下、０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によって精製して、フェニル（５－（アゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）カルバメート（９０ｍｇ、収率：５４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓの質量計算値， ２９３．０５， ｍ／ｚ実測値２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のフェニル（５－（アゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）カルバメート（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（１０４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をＮ２下、室温で２時間撹拌した。完了後、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗物質を得、それを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、（Ｓ）－１－（５－（アゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（４０ｍｇ、収率：４７．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値， ４２４．１９， ｍ／ｚ実測値４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， Ｊ ＝ ２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ － ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ），４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ，３Ｈ）， ２．１５ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例４８：化合物６４の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－アミノピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１６１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（５６１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から５０％）によって精製して、（５－アミノピリジン－２－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ、３２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１０ＦＮ３Ｏに対する質量計算値， １９５．１， ｍ／ｚ実測値１９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。６－［（３－フルオロアゼチジン－１－イル）カルボニル］ピリジン－３－アミン（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（６－（３－フルオロアゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－３－イル）尿素（５６ｍｇ、５６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４４２．２， ｍ／ｚ実測値４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．５２ （ｍ，１Ｈ）， ８．０２ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３７（ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ － ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ），２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４９：化合物６５の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－アミノピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１１８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６６１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（５６１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で反応停止処理し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から５０％）によって精製して、５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（１００ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏに対する質量計算値， １６５．１， ｍ／ｚ実測値１６６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。５－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド（３７．３３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピコリンアミド（４２ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３に対する質量計算値， ４１２．２，ｍ／ｚ実測値４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ），７．９７ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ），４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．１１ （ｍ，１Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５０：化合物６６の調製。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（１００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリデート（０．１１ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２雰囲気下、２０℃で２時間撹拌した。次いで上記の溶液に、（Ｓ）－シクロプロピル（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）を添加した。次いで混合物をＮ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物の溶液を濃縮し、ＥＡ及びＨ２Ｏで処理した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１５．３ｍｇ、１１．８％）を白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ条件：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐ ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍ；条件：Ａ水（０．１％ＦＡ）Ｂ（アセトニトリル）；９分間でＢを３５から４５％、Ｂを１００％で１分間保持、１．５分間でＢを３５％に戻す、１５分で停止；流量：２５ｍｌ／分；検出器：２１４／２５４。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値， ３５５．１４，ｍ／ｚ実測値３５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５１：化合物６７及び化合物６８の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７．４ｇ、１８４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（４０．７ｇ、１８４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでＤＭＳＯで溶解させた１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（１９ｇ、１２３．３ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止処理し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン（６．７ｇ、３６．２％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ７ＦＯに対する質量計算値， １５０．１．
ステップ２
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン（６．７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．４Ｍ）（２２ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（１２．７ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。完了後（出発物質が完全に消費されるまでＴＬＣにより反応を監視した）、混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に添加し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（２．４ｇ、２１．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ６Ｆ４Ｏ２に対する質量計算値， ２４６．０．
ステップ３
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（２．４ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（４．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、（Ｅ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オンオキシム（２．０ｇ、７８．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ７Ｆ４ＮＯ２に対する質量計算値， ２６１．０， ｍ／ｚ実測値２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オンオキシム（２．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＺｎ（５．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡを１０／１から５／１）によって精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（１．６ｇ、８４．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ９Ｆ４ＮＯに対する質量計算値， ２４７．１， ｍ／ｚ実測値２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ－１７］＋．
ステップ５
ステップ５ ピリジン（５ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（１８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリデート（２５６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を真空濃縮した。残渣を逆相（ＡＣＮ／水を０から６０）によって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（２８０ｍｇ、４４．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３８３．１， ｍ／ｚ実測値３８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６
２８０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物６７、１０９．８ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物６８、１００．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：装置：ＳＦＣ ８０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝６０／４０；
流量：７０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
化合物６７：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３８３．１， ｍ／ｚ実測値３８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔｄ，Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０５ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物６８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３８３．１， ｍ／ｚ実測値３８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔｄ，Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ － ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５２：化合物６９及び化合物７０の調製。
ステップ１
ピリジン（５ｍＬ）中の２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸フェニル（１０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（１６６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を真空濃縮した。残渣を逆相（ＡＣＮ／水を０から７０）によって精製して、１－（２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（７２ｍｇ、２５．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４２３．１， ｍ／ｚ実測値４２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
７０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物６９、２１．６ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物７０、１８．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：装置：ＳＦＣ １５０；カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝７５／２５；流量：８０ｇ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
化合物６９：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４２３．１， ｍ／ｚ実測値４２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔｄ，Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ － ２．１８（ｍ， ５Ｈ）．
化合物７０：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４２３．１， ｍ／ｚ実測値４２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔｄ，Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ － ５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３５ － ２．１８ （ｍ，５Ｈ）．
実施例５３：化合物７１の調製。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（Ｉｎｔ－２）（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物にＮ２雰囲気下、０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、－（Ｓ）－１－（６－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（２８ｍｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３９６．２，ｍ／ｚ実測値３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ＝ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝２．４，１Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ＝９．２， ４．４， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３（ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ），２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５４：化合物７２の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１．４６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を水で反応停止処理し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から５０％）によって精製して、２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（０．８ｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ６Ｆ２Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，２１６．０， ｍ／ｚ実測値２１７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（８００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７９ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。反応後、反応混合物を濾過し、濾液を収集し、濃縮して、２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（６５０ｍｇ、８５％）を黄色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ８Ｆ２Ｎ４に対する質量計算値， １８６．１， ｍ／ｚ実測値１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（５３．６５ｍｇ、０．１８０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で０．５時間撹拌した後、２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（５６ｍｇ、５７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４３３．２， ｍ／ｚ実測値４３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ），７．５２ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０８（ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５５：化合物７３の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から５０％）によって精製して、２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（０．８ｇ、３８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ７ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， １９８．１， ｍ／ｚ実測値１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（８００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８６ｍｇ）を添加し、反応物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。完了後、反応液を濾過し、濾液を収集し、濃縮して、２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（６５０ｍｇ、８６％）を黄色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ９ＦＮ４に対する質量計算値， １６８．１， ｍ／ｚ実測値１６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（３８．０１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（４３ｍｇ、４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４１５．２， ｍ／ｚ実測値４１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ），７．５２ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－ ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５６：化合物７４の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２．０ｇ、１２．５ｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（１．４ｇ、１５．０ｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５．２ｇ、３７．５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から５０％）によって精製して、２－（アゼチジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（１．２ｇ、４８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ８Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値， １８０．１， ｍ／ｚ実測値１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（アゼチジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（１．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）を添加し、反応混合物をＨ２下、２０℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を収集し、濃縮して、２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（１ｇ、９０％）を黄色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１０Ｎ４に対する質量計算値， １５０．１， ｍ／ｚ実測値１５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（５４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で０．５時間撹拌した後、２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｓ）－１－（２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（７８ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値， ３９７．２，ｍ／ｚ実測値３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ），７．５２ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３６ － ２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９（ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５７：化合物７５及び化合物７６の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（３００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（４２８．６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、得られた反応物をいずれのさらなる後処理も行うことなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値， ２３０．０８，ｍ／ｚ実測値２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ステップ１からの反応液に、１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（２０８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から８％）によって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１８０ｍｇ、１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミンに基づいて５５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３７５．１５， ｍ／ｚ実測値３７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ステップ２からの生成物（１８０ｍｇ）をＳＦＣ ８０（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＥ、２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ、７０／３０ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］、７０ｇ／分、１２０バール、３５℃）によって分離して、２つのエナンチオマー：（Ｓ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（化合物７５、６５ｍｇ、３６％）を白色の固体として及び（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（化合物７６、６１ｍｇ、３４％）を白色の固体としてそれぞれ得た。
化合物７５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３７５．１５， ｍ／ｚ実測値３７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ），７．３２ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物７６：
Ｐ２： ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３７５．１５， ｍ／ｚ実測値３７６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｐ２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ），１．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例５８：化合物７７の調製。
ステップ１
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－アミノピリミジン－２－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メチルアミン塩酸塩（１２８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５４７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止処理し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から１０％）によって精製して、５－アミノ－Ｎ－メチルピリミジン－２－カルボキサミド（４６０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ６Ｈ８Ｎ４Ｏに対する質量計算値，１５２．１， ｍ／ｚ実測値１５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－アミノ－Ｎ－メチルピリミジン－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ３（５５５ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮して固体を得、それをＥＡで再溶解させた。有機混合物を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、フェニル（２－（メチルカルバモイル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（３００ｍｇの粗物質）を黄色の油として得、それを次のステップで直接使用した。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，２７２．１， ｍ／ｚ実測値２７３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－（メチルカルバモイル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、懸濁液を濾過した。濾過したケークをＥｔＯＨ及びエーテルで洗浄して固体を得、それを真空乾燥させて、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）－Ｎ－メチルピリミジン－２－カルボキサミド（１３ｍｇ、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ３９９．２，ｍ／ｚ実測値４００．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， ２Ｈ），８．７０ － ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ），２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５９：化合物７８の調製。
ステップ１
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－アミノピリミジン－２－カルボニトリル（１２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＨＣＯ３（４２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（２３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＥＡで再溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、フェニル（２－シアノピリミジン－５－イル）カルバメート（３３０ｍｇ、粗製）を淡黄色の油として得た。粗物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ８Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値， ２４０．１， ｍ／ｚ実測値２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－シアノピリミジン－５－イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（２７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥＡで再溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から１０％）によって精製して、（Ｓ）－１－（２－シアノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（３５０ｍｇ、７６％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値，３６７．１， ｍ／ｚ実測値３６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－シアノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０％、１．５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で反応停止処理し、真空濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピリミジン－２－カルボキサミド（９１ｍｇ、７２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ３８５．２，ｍ／ｚ実測値３８６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， ２Ｈ），８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－ ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６０：化合物７９及び化合物８０の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（３．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１１．４ｇ、１３５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（４．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応後、反応混合物を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から１０％）によって精製して、フェニル（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（２．２ｇ、３４％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値， ２３０．１， ｍ／ｚ実測値２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（２０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ酢酸メチル（１９．４ｇ、１２７．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２４．１ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応後、不溶性物質を濾去し、ＤＢＵ（１７．７ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、それを８０℃で２時間、再び撹拌した。反応後、反応混合物を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＤＣＭを０から３５％）によって精製して、５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－カルボン酸メチル（８．４ｇ、３２％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８Ｆ２Ｏ３に対する質量計算値，２２６．０， ｍ／ｚ実測値２２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－カルボキシレート（８．１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２１．５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで炭酸カリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）でゆっくりと反応停止処理し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から３０％）によって精製して、（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタノール（６．５ｇ、９１％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ８Ｆ２Ｏ２に対する質量計算値， １９８．０， ｍ／ｚ実測値１８１．０［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ＡＣＮ（６５ｍＬ）中の（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタノール（６．５ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（１３．７ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで不溶性物質を濾去し、濾液を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から１５％）によって精製して、５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－カルバルデヒド（６．１ｇ、９５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ６Ｆ２Ｏ２に対する質量計算値， １９６．０， ｍ／ｚ実測値１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
ＤＭＦ（９２ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－カルバルデヒド（６．１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（８．８９ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いでＫ２ＣＯ３の別のバッチ（４．３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２．８ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で１時間さらに撹拌した。混合物を氷水で反応停止処理し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から２０％）によって精製して、１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（６．５ｇ、７８％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ７Ｆ５Ｏ２に対する質量計算値， ２６６．０， ｍ／ｚ実測値２４９．１［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］ ＋．
ステップ６
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（３７０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（５８４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させた。反応後、混合物を濾過し、ＥＡで洗浄した。濾液を収集し、濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から２０％）によって精製して、１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（３２０ｍｇ、８７％）を黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８２ － ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ７
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オン（３２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５８５ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（９９２ｍｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間還流させた。反応後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解させ、それにラネーＮｉ（５０ｍｇ）及び１滴のアンモニアを添加した。混合物をＨ２下、室温で６時間撹拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から５０％）によって精製して、１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１５０ｍｇ、４７％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８Ｆ５ＮＯに対する質量計算値， ２６５．０， ｍ／ｚ実測値２４９．１ ［Ｍ－ＮＨ３＋Ｈ］＋．
ステップ８
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１９ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニル（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（１４３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水で反応停止処理し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から５０％）によって精製して、（ｒａｃ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（１５０ｍｇ、６６％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４０１．１， ｍ／ｚ実測値４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９
（ｒａｃ）１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（１５０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣによって分離して、化合物７９（ピーク１、６１ｍｇ、４１％）及び化合物８０（ピーク２、５８ｍｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４０１．１， ｍ／ｚ実測値４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物７９（ピーク１）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ），７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０９ － ５．９８ （ｍ， １Ｈ），２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物８０（ピーク２）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ），７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０３－５．９７ （ｍ， １Ｈ），２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６１：化合物８１及び化合物８２の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（１．０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（１．１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、得られた反応物を濃縮して粗物質を得、それを精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン（１．０８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（３．４６ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を－７８℃でゆっくりと添加した。３０分後、１－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸メチル（１．０２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を－７８℃でさらに２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃを１から２０％）で精製して、（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メタノン（８３０ｍｇ、４９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１０Ｆ２Ｏ２に対する質量計算値， ２３６．０６，ｍ／ｚ実測値２３７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メタノン（８３０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（２．７１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＳＯ４（１５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２３３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、４０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から８％）で精製して、（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メタンアミン（５８０ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２ＮＯの質量計算値， ２３７．１， ｍ／ｚ実測値２２１．１ ［Ｍ－ＮＨ２］＋．
ステップ４
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（２００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の反応混合物に、フェニルカルボノクロリデート（２８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メタンアミン（４３１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに４時間撹拌した。完了した後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から８％）で精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メチル）尿素（２００ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２の質量計算値，３７３．１４， ｍ／ｚ実測値３７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メチル）尿素（２００ｍｇ）をＳＦＣ ８０（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ、５５／４５ ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］、７０ｇ／分、１２０バール、３５℃）によって分離して、２つのエナンチオマー：（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メチル）尿素（化合物８１、８２．４ｍｇ、４１％）を白色の固体として及び（Ｓ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－フルオロシクロプロピル）メチル）尿素（化合物８２、８１．２ｍｇ、４１％）を白色の固体としてそれぞれ得た。
化合物８１：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３７３．１４， ｍ／ｚ実測値３７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ），７．５７ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ，３Ｈ）， １．１３ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
化合物８２：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３７３．１４， ｍ／ｚ実測値３７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ），７．５６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．１１（ｍ， １Ｈ）， ６．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２０ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．１３ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０（ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例６２：化合物８３及び化合物８４の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン（１．５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（５．２ｍＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）を窒素下、－７８℃で滴加した。混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ中の１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１．９ｇ、１４．９９ｍｍｏｌ）を混合物に－７８℃で滴加した。混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により、反応が完了したことが示された。混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－メチルシクロプロピル）メタノン（１．８ｇ粗製）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１３ＦＯ２に対する質量計算値， ２３２．１， ｍ／ｚ実測値２３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－メチルシクロプロピル）メタノン（１．８ｇ粗製）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＮａ（４．１ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡを２０／１から１０／１）によって精製して、（Ｚ）－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－メチルシクロプロピル）メタノンオキシム（１２５ｍｇ、２ステップにわたって５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１４ＦＮＯ２に対する質量計算値， ２４７．１， ｍ／ｚ実測値２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｚ）－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－メチルシクロプロピル）メタノンオキシム（１２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＺｎ（３３４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－メチルシクロプロピル）メタンアミン（８０ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１６ＦＮＯに対する質量計算値， ２３３．１， ｍ／ｚ実測値２１７．１ ［Ｍ＋Ｈ－１７］＋．
ステップ４
ピリジン（３ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸フェニル（５３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－メチルシクロプロピル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を真空濃縮した。残渣を逆相（ＡＣＮ／水を０から７０％）によって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－メチルシクロプロピル）メチル）尿素（４２ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値， ３６９．１，ｍ／ｚ実測値３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
４２ｍｇの１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－メチルシクロプロピル）メチル）尿素をＳＦＣによって分離して、（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－メチルシクロプロピル）メチル）尿素である化合物８３（１０．６ｍｇ）を白色の固体として及び（Ｓ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）（１－メチルシクロプロピル）メチル）尿素である化合物８４（１０．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：ＳＦＣ ８０
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝６５／３５
流量：７０ｇ／分
波長：ＵＶ２１４ｎｍ
温度：３５℃
化合物８３：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値，３６９．１， ｍ／ｚ実測値３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１９ （ｓ， ２Ｈ），８．０９ － ８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．３９ － ０．２８ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物８４：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値，３６９．１， ｍ／ｚ実測値３７０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｓ， ２Ｈ），８．２０ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４５ － ０．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例６３：化合物８５及び化合物８６の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（２００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６９７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（２８３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。完了後、得られた反応物をいずれのさらなる後処理も行うことなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値， ２３０．０８，ｍ／ｚ実測値２３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ステップ１からの反応液に、１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－アミン（４２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から８％）によって精製して、１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２－ジメチルプロピル）尿素（１２０ｍｇ、出発物質４に基づいて１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値， ３７１．１８，ｍ／ｚ実測値３７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２－ジメチルプロピル）尿素（１２０ｍｇ）をＳＦＣ ８０（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ、５０／５０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］、７０ｇ／分、１２０バール、３５℃）によって分離して、２つのエナンチオマー：（Ｒ）－１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２－ジメチルプロピル）尿素（化合物８５、６０ｍｇ、９％）を白色の固体として及び（Ｓ）－１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２－ジメチルプロピル）尿素（化合物８６、５０ｍｇ、７％）を白色の固体としてそれぞれ得た。
化合物８５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値，３７１．１８， ｍ／ｚ実測値３７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ），７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０６ （ｍ，１Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ，３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．
化合物８６：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値，３７１．１８， ｍ／ｚ実測値３７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ），７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０６ （ｍ，１Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ，３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）．
実施例６４：化合物８７の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３．２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、アゼチジン－３－オール（１．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から５０％）によって精製して、１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（１．２ｇ、９７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ８ＦＮ４Ｏ３に対する質量計算値， １９６．１， ｍ／ｚ実測値１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２下、室温で５時間撹拌した。完了後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から３０％））によって精製して、１－（５－アミノピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（１．０ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１０Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １６６．１， ｍ／ｚ実測値１６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３６５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＴＣ（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１－（５－アミノピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（５５ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４１３．２，ｍ／ｚ実測値４１４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３５ （ｓ， ２Ｈ），８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６５：化合物８８及び化合物８９の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（４００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－オール塩酸塩（３２７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から５％）によって精製して、１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（４２２ｍｇ、収率：８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ８Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， １９６．０６， ｍ／ｚ実測値１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（４１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から１２％）によって精製して、１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（３０９ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１０Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １６６．０９， ｍ／ｚ実測値１６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（５－アミノピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（１８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、得られた反応物をいずれのさらなる後処理も行うことなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２８６．１１，ｍ／ｚ実測値２８７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ステップ３からの反応液に、２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から５％）によって精製して、１－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（１００ｍｇ、出発物質７に基づいて２３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４３９．１３， ｍ／ｚ実測値４４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
１－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（１００ｍｇ）をＳＦＣ ８０（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ、５０／５０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］、７０ｇ／分、１２０バール、３５℃）によって分離して、２つのエナンチオマー：（Ｓ）－１－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（化合物８８、３５．３ｍｇ、３５％）を白色の固体として及び（Ｒ）－１－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（化合物８９、３５．５ｍｇ、３６％）を白色の固体としてそれぞれ得た。
化合物８８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４３９．１３， ｍ／ｚ実測値４４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ － ５．９３（ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３－ ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物８９：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４３９．１３， ｍ／ｚ実測値４４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０２ － ５．９４（ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－ ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６６：化合物９０及び化合物９１の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（５－アミノピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（２６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、無水安息香酸次亜塩素酸（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に添加し、混合物を室温で１６撹拌した。完了後、反応混合物を水で反応停止処理し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から１０％）によって精製して、１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（３６０ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５７．１， ｍ／ｚ実測値４５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
Ｒａｃ－１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（３６０ｍｇ）を、以下の分離条件を用いてキラル分離によって分離して、（Ｓ）－１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（ピーク１、１４９ｍｇ、４１％）及び（Ｒ）－１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（ピーク２、１５０ｍｇ、４２％）を白色の固体として得た。
分離条件：
装置：ＳＦＣ ８０
カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ Ｏ１、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝７５／２５
流量：７０ｇ／分
波長：ＵＶ２１４ｎｍ
温度：３５℃
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５７．１， ｍ／ｚ実測値４５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９０（ピーク１）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ），７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物９１（ピーク２）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ），７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６７：化合物９２及び化合物９３の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６４５ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸フェニル（２６１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、フェニル（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（５００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ３００．１， ｍ／ｚ実測値３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のフェニルＮ－［２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］カルバメート（３３８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）［（ジフルオロメチル）－＄ｌ＾｛２｝－フルオラニル］メタンアミン（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から１０％）によって精製して、１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素を得た。ラセミ化合物を、以下の分離条件を用いてキラル分離によって分離して、（Ｒ）－１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（ピーク１、１３６ｍｇ、３０％）を白色の固体として及び（Ｓ）－１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（ピーク２、１２８ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：ＳＦＣ ８０
カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ Ｏ１、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝７５／２５
流量：７０ｇ／分
波長：ＵＶ２１４ｎｍ
温度：３５℃
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１， ｍ／ｚ実測値４７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物９２ピーク１：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ），７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ），３．８６ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物９３ピーク２：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．８１ （ｍ，４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６８：化合物９４及び化合物９５の調製。
ステップ１
ＩＰＡ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２．２ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、３－フルオロアゼチジン塩酸塩（２．３ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．８ｇ、２７．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により、反応が完了したことが示された。混合物を真空濃縮した。残渣をＥＡで溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（２．４ｇ、８８％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ７ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， １９８．１， ｍ／ｚ実測値１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（２．４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を添加した。混合物を水素下、２５℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（２．０ｇ、９８％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ９ＦＮ４に対する質量計算値， １６８．１， ｍ／ｚ実測値１６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（５ｍＬ）中の２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（１７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸フェニル（１５８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（２２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を真空濃縮した。残渣を逆相（ＡＣＮ／水を０から７０％）によって精製して、１－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（１４０ｍｇ、３５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４４１．１， ｍ／ｚ実測値４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
１４０ｍｇのラセミ体の１－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素をＳＦＣによって分離して、（Ｓ）－１－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素である化合物９４（３５．５ｍｇ）を白色の固体として及び（Ｒ）－１－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素である化合物９５（３３．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：ＳＦＣ ８０
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝５０／５０
流量：７０ｇ／分
波長：ＵＶ２１４ｎｍ
温度：３５℃
化合物９４：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４４１．１， ｍ／ｚ実測値４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－ ３．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物９５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４４１．１， ｍ／ｚ実測値４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５０（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－ ４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例６９：化合物９６の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（５００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、３－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩（５８１ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．２１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を水で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡを０から５０％）によって精製して、３－メチル－１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（５００ｍｇ、６８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１０Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２１０．１， ｍ／ｚ実測値２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－メチル－１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（５００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（４００ｍｇ、８４％）を黄色の固体として得、それを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １８０．１， ｍ／ｚ実測値１８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリホスゲン（１０７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応後、反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（８３ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４２７．２，ｍ／ｚ実測値４２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ），７．５２ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ），２．１５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例７０：化合物９７及び化合物９８の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び３－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から６％）によって精製して、３－メチル－１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（１００ｍｇ、収率：７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１０Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２１０．０８， ｍ／ｚ実測値２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３－メチル－１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から１０％）によって精製して、１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（７０ｍｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １８０．１０， ｍ／ｚ実測値１８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、フェニルカルボノクロリデート（８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。完了後、得られた反応物をいずれのさらなる後処理も行うことなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ３００．１２，ｍ／ｚ実測値３０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ステップ３からの反応液に、２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、得られた混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを１から５％）によって精製して、１－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（６０ｍｇ、出発物質７に基づいて３４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５３．１４， ｍ／ｚ実測値４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
（ｒａｃ）－１－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（６０ｍｇ）をＳＦＣ ８０（Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、２５０×３０ｍｍ内径、１０μｍ、５０／５０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］、７０ｇ／分、１２０バール、３５℃）によって分離して、２つのエナンチオマー、すなわち（Ｓ）－１－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（化合物９７、２０ｍｇ、１１％）を白色の固体として及び（Ｒ）－１－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（化合物９８、２５ｍｇ、１４％）を白色の固体としてそれぞれ得た。
化合物９７：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５３．１４， ｍ／ｚ実測値４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ －７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２５（ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物９８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５３．１４， ｍ／ｚ実測値４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ８．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ －７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．２１ － ５．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例７１：化合物９９及び化合物１００の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（１５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５２８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水安息香酸次亜塩素酸（２１３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロパン－１－アミン（２８２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に添加し、混合物を室温で１６撹拌した。完了後、混合物を水で反応停止処理し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得、それをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨを０から１０％）によって精製して、１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（２２０ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値， ３４３．１，ｍ／ｚ実測値３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
Ｒａｃ－１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（２２０ｍｇ）を、以下の分離条件を用いてキラル分離によって分離して、（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロピル）尿素（ピーク１、４３ｍｇ、１９％）及び（Ｓ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）プロピル）尿素（ピーク２、５２ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値， ３４３．１，ｍ／ｚ実測値３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
分離条件：
装置ＳＦＣ １５０
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＥ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝７０／３０
流量：８０ｇ／分
波長：ＵＶ２１４ｎｍ
温度：３５℃。
化合物９９（ピーク１）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ），７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１－４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８８－１．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１００（ピーク２）：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ），７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９１ － ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６－１．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７２：化合物１０１の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（１００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、無水安息香酸次亜塩素酸（１４２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｒ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（１７５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に添加し、混合物を室温で１６撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得、それを分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（５５ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値， ３２９．１３，ｍ／ｚ実測値３３０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ），７．５３－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１３ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７３：化合物１０２の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（４５０ｍＬ）／ＡＣＮ（１８００ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（１００ｇ、６４８．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ブロモ酢酸エチル（１３０ｇ、７７８．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６３４．１ｇ、１９４６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、濾過した。濾過ケークをアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌで３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２５：１）で溶出させて、５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（８６ｇ、５９．７％）を白色の固体として得た。
ステップ２
ＴＨＦ（８６０ｍＬ）中の５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（８６ｇ、３８７．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ヘキサン中１ＭのＤＩＢＡＬ－Ｈ（７７５ｍＬ、７７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－５０℃で滴加し、得られた溶液をこの条件下で１時間撹拌した。次いで溶液を氷飽和クエン酸に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、次いで減圧濃縮して、（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）メタノール（５８．２ｇ、８３．５％）を灰白色の固体として得た。
ステップ３
ＤＣＭ（５８０ｍＬ）中の（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）メタノール（５８．２ｇ、３２３．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（２０５．３ｇ、４８４．９ｍｍｏｌ）を０℃で少量に分けて添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止処理した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、次いで濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－カルバルデヒド（４１ｇ、７１．３％）を灰白色の固体として得た。
ステップ４
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－カルバルデヒド（４１ｇ、２３０．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２９．３ｇ、２４１．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、テトラエトキシチタン（１２６ｇ、５５２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、７５℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌで希釈した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌで２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－［（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１．２ｇ、６３．６％）を黄色の油として得た。
ステップ５
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）メチリデン］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４１．２ｇ、１４６．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ブロモ（２－メチルプロピル）マグネシウム（６６０ｍＬ、６６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を窒素雰囲気下、－４０℃で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理した。有機層を飽和ＮａＣｌで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（８．１ｇ）を黄色の油として得た。
ステップ６
ＭｅＯＨ（８１ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－２－メチルプロパン－２－スルホンアミド（８．１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ（ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで水で希釈し、０℃の飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８～９に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（４．８ｇ、８７．２％）を黄色の油として得た。
ステップ７
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２９．３ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで６－アミノ－３Ｈ－２－ベンゾフラン－１－オン（７２．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、次いでＭｅＯＨで反応停止処理し、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］－１－（３－オキソ－１Ｈ－２－ベンゾフラン－５－イル）尿素（２６．８ｍｇ、１６．６％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４に対する質量計算値， ３９６．１５，ｍ／ｚ実測値３９７．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９ － ８．７７ （ｓ，１Ｈ）， ８．０８ － ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝２．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ － ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８６ － ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ － ２．２０ （ｓ， ３Ｈ），２．１８ － ２．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．１， １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１１ － ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ －０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
以下の化合物は実施例７３に記載したものに類似した条件下で合成した。
化合物１０３
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値，４０９．１８， ｍ／ｚ実測値４０８．２０ ［Ｍ－Ｈ］ －．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７０ － ８．５５ （ｓ，１Ｈ）， ７．８９ － ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ － ７．０２（ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ － ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４２ － ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０３（ｍ， １Ｈ）， １．０８ － ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ － ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１０４
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４に対する質量計算値，４２７．１９， ｍ／ｚ実測値４２８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２０（ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１０５
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値，４０９．１８， ｍ／ｚ実測値４１０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４３（ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．００ （ｍ，２Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｔ，Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１（ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７４：化合物１０６の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸フェニル（６６４．７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させて、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（８３６．７ｍｇ、８６．７％）を灰白色の固体として得た。
ステップ２
ピリジン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（７４２．６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（８３６．７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１．１ｇ、８６．１％）を黄色の油として得た。
ステップ３
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びピペラジン（７７７．２ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で３日間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（５５．８ｍｇ、２８．７％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２に対する質量計算値，４２６．２２， ｍ／ｚ実測値４２７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８．６２ － ８．２６ （ｓ，２Ｈ）， ７．４４ － ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ），７．０６ － ６．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６８（ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ － ２．１７ （ｓ， ４Ｈ）， １．１５ － １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ），０．８９ － ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
以下の化合物は実施例７４に記載したものに類似した条件下で合成した。
化合物１０７
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値，４２７．２０， ｍ／ｚ実測値４２８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．４５ － ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ － ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．４３ － ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９－ ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．５３ （ｍ， ８Ｈ），２．２６ － ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０， １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ － ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７５：化合物１０８の調製。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３－シクロプロピル－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イウムクロリド（３１８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－１－（２－（３－シクロプロピル－３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（５４．７ｍｇ、５６．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４５３．２２，ｍ／ｚ実測値４５４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２，２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１－ ３．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．３， ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ － ０．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４４ － ０．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３１（ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．
以下の化合物は実施例７５に記載したものに類似した条件下で合成した。
化合物１０９
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値，４１５．２０， ｍ／ｚ実測値４１６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２（ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ），３．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ），２．１４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１１０
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値，４１５．２０， ｍ／ｚ実測値４１６．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２（ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ），３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４，６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１１１
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値，４０１．１９， ｍ／ｚ実測値４０２．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｔ， Ｊ ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－ ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ，３Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１（ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１１２
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値，４１５．２０， ｍ／ｚ実測値４１６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）δ ８．３４ － ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２４ － ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．１１ （ｍ， ４Ｈ），１．１７ － １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ － ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１１３
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２２ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値，３７１．１８， ｍ／ｚ実測値３７２．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９ － ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０７ － ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．４３ － ７．３１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７－ ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ － ６．６９ （ｍ， １Ｈ） ４．８０ － ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ），２．８２ － ２．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２５ － ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．０４－ ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ － ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１１４
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値，４２７．２０， ｍ／ｚ実測値４２８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）δ ８．３４ － ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ２．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ － ３．５１（ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．１９ － １．０６（ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１１５
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値，４２７．２０， ｍ／ｚ実測値４２８．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４）δ ８．３７ － ８．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１８ （ｄｄ， Ｊ＝ ２．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７－ ６．９６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．２１（ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ － １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ），０．９２ － ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１１６
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８１．１７， ｍ／ｚ実測値４８２．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ，３Ｈ）， ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ），
化合物１１７
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４に対する質量計算値，４５５．２０， ｍ／ｚ実測値４５６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ，３Ｈ）， ３．６２ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１１８
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２に対する質量計算値，４２２．１９， ｍ／ｚ実測値４２３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｔｔ，Ｊ ＝ ８．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ），０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７６：化合物１１９の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート（３６５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を次のステップで直接使用した。
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ（ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８～９に調整した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（２－（３－アミノアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（２６．２ｍｇ、２ステップで２９．９１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２に対する質量計算値， ４１２．２０，ｍ／ｚ実測値４１３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０（ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２（ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ，３Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７７：化合物１２０の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチルアゼチジン－３－イル）カルバメート（３９５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を次のステップで直接使用した。
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗生成物の溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ（ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８～９に調整した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（２－（３－アミノ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（４０．６ｍｇ、２ステップで４４．８１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２に対する質量計算値， ４２６．２２，ｍ／ｚ実測値４２７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２ － ８．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．５１（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ），１．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７８：化合物１２１の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで５－アミノチアゾール－２－カルボン酸メチル（２５２．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、次いでＭｅＯＨで反応停止処理し、減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）チアゾール－２－カルボン酸メチル（３１０ｍｇ、５６．５％）を灰白色の固体として得た。
ステップ２
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）チアゾール－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）－Ｎ，Ｎ－ジメチルチアゾール－２－カルボキサミド（３９．５ｍｇ、３１．６％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓに対する質量計算値， ４１８．１５，ｍ／ｚ実測値４１９．３０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９９ － ９．２９ （ｓ，１Ｈ）， ７．５７ － ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３６ （ｄｄ，Ｊ ＝ ２．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７，９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９３ （ｓ，３Ｈ）， ２．２６ － ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．０８ － ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ），０．９２２ － ０．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７９：化合物１２２の調製。
ジオキサン（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中のナトリウム（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１００ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５３．２ｍｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、Ｐ－１０６１１１－０（２７．７ｍｇ、２９．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３に対する質量計算値， ３５８， ｍ／ｚ実測値３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １１．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．１， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ），７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．８， ９．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．２， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．０，７．０， １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８０：化合物１２３の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３６６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。次いで４－アミノチオフェン－２－カルボン酸メチル（７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を室温で一晩撹拌し、次いでＭｅＯＨで反応停止処理し、減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）チオフェン－２－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、５４．９４％）を白色の固体として得た。
ステップ２
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）チオフェン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を５日間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－４－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）チオフェン－２－カルボキサミド（２８．６ｍｇ、２９．５４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３Ｓに対する質量計算値， ３８９．１２，ｍ／ｚ実測値３９０．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ），７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８１：化合物１２４の調製。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで６－アミノ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでＭｅＯＨで反応停止処理し、減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）尿素（１０．６ｍｇ、６．３７％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３に対する質量計算値， ４０８．１６，ｍ／ｚ実測値４０９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ），８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４８（ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８２：化合物１２５の調製。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで３－（１－メチル－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）アニリン（８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでＭｅＯＨで反応停止処理し、減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（３－（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）尿素（３１．４ｍｇ、１７．５４％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２に対する質量計算値， ４２２．１９，ｍ／ｚ実測値４２３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ），７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ，３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８３：化合物１２６の調製。
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、トリホスゲン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで５－アミノ－２－クロロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでＭｅＯＨで反応停止処理し、減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－１－（４－クロロ－３－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（３４．４ｍｇ、１７．９１％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ４５２．１０，ｍ／ｚ実測値４５３．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０１ （ｓ， １Ｈ），８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ），６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ － ３．２１ （ｓ， ３Ｈ） ２．３２ － １．９６（ｍ， ４Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８４：化合物１２７の調製。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）チアゾール－２－カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）の溶液を室温で一晩撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）－Ｎ－メチルチアゾール－２－カルボキサミド（２４．１ｍｇ、２０．１％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３Ｓに対する質量計算値， ４０４．１３，ｍ／ｚ実測値４０５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９０ － ９．６５ （ｓ，１Ｈ）， ８．４８ － ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．０， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－ ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８１ － ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．１９（ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ － ２．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ － ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ），０．９３ － ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８５：化合物１２８の調製。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３－メタンスルホニルアゼチジン塩酸塩（３６４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（５０．０ｍｇ、４９．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ４７５．１７，ｍ／ｚ実測値４７６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ （ｓ，２Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ），４．４１ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３（ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８６：化合物１２９の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（メチルアミノ）エチル］カルバメート（３７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート（１００ｍｇ、４５．８７％）を黄色の固体として得た。
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピリミジン－２－イル）（メチル）アミノ）エチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）中４ＭのＨＣｌ（ｇ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８～９に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（２１．０ｍｇ、２６．２５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２に対する質量計算値， ４１４．２２，ｍ／ｚ実測値４１５．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９１ （ｓ，１Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２，６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８７：化合物１３０の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（メチル）カルバメート（３７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＥＡで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）尿素（１１１ｍｇ、５０．９１％）を黄色の固体として得た。
ステップ２
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）尿素（１１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ジオキサン（２ｍｌ）中４ＭのＨＣｌを室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８～９に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）尿素（１７．４ｍｇ、１９．５５）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２に対する質量計算値， ４１４．２２，ｍ／ｚ実測値４１５．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４７ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９（ｓ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１（ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｍ， Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９（ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８８：化合物１３１の調製。
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３－カルバモイルアゼチジン－１－イウムクロリド（２３２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－カルボキサミド（４５．５ｍｇ、４８．６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対する質量計算値， ４４０．２０，ｍ／ｚ実測値４４１．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｓ，２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９，２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８９：化合物１３２及び１３３の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）プロパン－１－オン（１０ｇ、５９．４６５ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（１９．８６ｇ、１１８．９３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５８．１２ｇ、１７８．３９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を３×４００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空濃縮して、３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（７．３ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。
ステップ２
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（５．７ｇ、２４．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（３４．１４ｍＬ、６８．２８２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で３０分間にわたって滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。混合物を０℃で撹拌した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡを１０／１から５／１）によって精製して、（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）（４．６ｇ、９８．２％）を白色の固体として得た。
ステップ３
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）メタノール（４．６ｇ、２３．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（２０．０９ｇ、４７．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。完了後、混合物を真空濃縮した。残渣を逆相（ＡＣＮ／水を０から６０）によって精製して、３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－カルバルデヒド（３．７ｇ、８１．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ９ＦＯ２に対する質量計算値， １９２．１， ｍ／ｚ実測値１９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－カルバルデヒド（３．７ｇ、１９．２５２ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣＦ３（５４７５．０８ｍｇ、３８．５０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６６０．７１ｍｇ、１９．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を３×４００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空濃縮して、エチル１－（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（３．６ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１０Ｆ４Ｏ２に対する質量計算値， ２６２．１， ｍ／ｚ実測値２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１－（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（３．６ｇ、１３．７３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１１．６５ｇ、２７．４６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、１－（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（４．０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｏ２に対する質量計算値， ２６０．１， ｍ／ｚ実測値２５８．９［Ｍ－Ｈ］－．
ステップ６
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１－（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（２．０ｇ、７．６８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．６７ｇ、３８．４３５ｍｍｏｌ、５当量）及びＮａＯＡｃ（３．１５ｇ、３８．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた溶液を３×４００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空濃縮して、エチル（Ｅ）－Ｎ－［１－（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（１．４ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ９Ｆ４ＮＯ２に対する質量計算値， ２７５．１， ｍ／ｚ実測値２７３．９［Ｍ－Ｈ］－．
ステップ７
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［１－（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（１．４ｇ、５．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）及びＺｎ（３．３３ｇ、５０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を逆相（ＡＣＮ／水を０から６０）によって精製して、１－（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（０．７ｇ、５２．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１１Ｆ４ＮＯに対する質量計算値， ２６１．１， ｍ／ｚ実測値２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８
ピリジン（１０ｍＬ）中の１－（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（０．７ｇ、２．６８０ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（０．６２ｇ、２．６８０ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を真空濃縮した。残渣を逆相（ＡＣＮ／水を０から６０）によって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［１－（３－エチル－５－フルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（３００ｍｇ、２８．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３９７．１， ｍ／ｚ実測値３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９
３００ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１３２、１２０．６ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１３３、８９．１ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＴＥＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：７．５分間でＢを５０％からＢを５０％；ＲＴ１（分）：３．８７；ＲＴ２（分）：５．５１。
化合物１３２：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３９７．１， ｍ／ｚ実測値３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１ （ｓ， ３Ｈ），７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），２．７５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１３３：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３９７．１， ｍ／ｚ実測値３９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．３， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９０：化合物１３４の調製。
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）／ＴＥＡ（１．３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びグリシンアミド（１９７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－２－（（５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピリミジン－２－イル）アミノ）アセトアミド（１７．４ｍｇ、１５．７％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３に対する質量計算値， ４１４．２，ｍ／ｚ実測値４１５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ － ８．２２ （ｓ，２Ｈ）， ８．１１ － ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．０１ － ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１－ ３．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ － ０．９８（ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ － ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９１：化合物１３５の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１３４と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４３９．２，ｍ／ｚ実測値４４０．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２，２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ５Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ），２．１７ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９２：化合物１３６の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１３４と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４１３．２，ｍ／ｚ実測値４１４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ － ８．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ － ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），７．５７ － ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－ ７．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ － ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ － ４．７９ （ｍ，１Ｈ）， ４．７９ － ４．６３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．５， ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５３ － ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ），２．２５ － ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ － ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７，３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９３：化合物１３７の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１３４と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４１５．２，ｍ／ｚ． 実測値４１６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｓ， １Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０２ （ｍ，１Ｈ）， ６．８６ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５（ｔｄ， Ｊ ＝ ６．３， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．６４（ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９４：化合物１３８の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１３４と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４２７．２，ｍ／ｚ実測値４２８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， ２Ｈ），８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９（ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７（ｔｔ， Ｊ ＝ ６．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９（ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９５：化合物１３９の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１３４と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３に対する質量計算値， ４４０．２，ｍ／ｚ実測値４４１．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ），８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ，Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ２Ｈ），３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ），０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９６：化合物１４０の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１３４と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４４１．２，ｍ／ｚ実測値４４２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ － ８．２６ （ｓ，２Ｈ）， ８．１６ － ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３０ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ － ７．０３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ － ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７７ －３．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２６ － ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１－ １．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ － ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ － ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９７：化合物１４１の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１３４と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４５５．２，ｍ／ｚ実測値４５６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ － ８．２６ （ｓ，２Ｈ）， ８．１２ － ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ － ３．９６ （ｄｔ，Ｊ ＝ １３．３， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｓ， ３Ｈ），２．１６ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．１８ － １．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．０７ － ０．９４ （ｄ， Ｊ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ － ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９８：化合物１４２の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１３４と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値，４２９．２， ｍ／ｚ実測値４３０．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２，２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － １．９７ （ｍ， １Ｈ），１．０８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例９９：化合物１４３の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１３４と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４１５．２，ｍ／ｚ実測値４１６．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ － ８．１４ （ｓ，２Ｈ）， ８．０９ － ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ － ６．８０ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ），４．６９ － ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２７ － ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ － ０．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ６．４ Ｈｚ，６Ｈ）， ０．８９ － ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１００：化合物１４４の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１３４と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４４１．２，ｍ／ｚ実測値４４２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３９ － ８．２８ （ｓ，２Ｈ）， ８．２０ － ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ － ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２－ ５．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ），３．８１ － ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１－ １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ － ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ），０．８５ － ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０１：化合物１４５の調製。
１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（８０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）、チオモルホリン（１３１．４３ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ、６当量）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ、７．１９４ｍｍｏｌ、３３．８９当量）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を３０ｍＬのＥＡで希釈し、３×１０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］－１－［２－（チオモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］尿素（２８．４ｍｇ、３０．０４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ７ＦＯに対する質量計算値， ４４３．１， ｍ／ｚ実測値４４４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｓ， ２Ｈ），８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０（ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２－ ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６０ － ２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ，Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０２：化合物１４６の調製。
３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］－１－［２－（チオモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］尿素（６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１当量）及びＨ２Ｏ２（２３．０１ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、５当量）をＣＨ３ＣＯＯＨ（１．５ｍＬ）中に混合し、５時間撹拌した。反応物を０℃の飽和次亜硫酸ナトリウム（水溶液）で反応停止処理した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［２－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（１３ｍｇ、２０．１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ６Ｆ４Ｏ２に対する質量計算値， ４７５．１， ｍ／ｚ実測値４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４５ （ｓ， ２Ｈ），８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０（ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４（ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ），１．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０３：化合物１４７の調製。
１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（８０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）、１－イミノ－１ラムダ６－チオモルホリン－１－オン（２８４．９１ｍｇ、２．１２０ｍｍｏｌ、１０当量）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に混合し、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］－１－［２－（１－イミノ－１－オキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］尿素（２０．０ｍｇ、１８．９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ７Ｆ４ＮＯ２に対する質量計算値， ４７４．１， ｍ／ｚ実測値４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， ２Ｈ），８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０（ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０（ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ），２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０４：化合物１４８及び１４９の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（３．６３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（６．７ｇ、８１．１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（５．５１ｇ、２２．０５４ｍｍｏｌ、１．２２当量）及び（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（４ｇ、１８．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（７ｇ、８２．２１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３７６．１，ｍ／ｚ実測値３７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｒ＊，３Ｒ＊＊）－２－メチルアゼチジン－３－オール（４６．２４ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（８０．５６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３１％からＢを５６％、Ｂを５６％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．７７；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］－１－｛２－［（２Ｒ＊，３Ｒ＊＊）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝尿素を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４２７．２，ｍ／ｚ実測値４２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
１１０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１４８、３５．５ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１４９、３４．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：ＳＦＣ ８０
カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ
移動相：Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０
流量：１ｍＬ／分
勾配：Ｂを０％からＢを０％
注入体積：５ｍＬ。
化合物１４８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値，４２７．２， ｍ／ｚ実測値４２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２，２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ，３Ｈ）， ２．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１４９：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値，４２７．２， ｍ／ｚ実測値４２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２，２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｓ，３Ｈ）， ２．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０５：化合物１５０の調製。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応物を水で反応停止処理し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）尿素（２８．６ｍｇ、２８．６％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３に対する質量計算値， ３７２．２，ｍ／ｚ実測値３７３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６６ － ８．５４ （ｄ，Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５４ － ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－ ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ － ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８０（ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３０ － ２．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．１１－ ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０６：化合物１５１の調製。
ステップ１
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５７３ｍｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ｐＨをＨＣｌ（水溶液）で５～６に調整し、次いでＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）尿素（２００ｍｇ、４６．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３に対する質量計算値， ３５８．１，ｍ／ｚ実測値３５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－ヒドロキシピリミジン－５－イル）尿素（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いでエチレングリコール（２ｍＬ）を添加した。反応物を窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリミジン－５－イル）尿素（１６．２ｍｇ、２０．３％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４に対する質量計算値， ４０２．２，ｍ／ｚ実測値４０３．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６５ － ８．５４ （ｄ，Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５３ － ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－ ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ － ４．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８１ － ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６２（ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ － ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ），０．８９ － ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０７：化合物１５２の調製。
適切なアルコールを使用して、化合物１５１と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４に対する質量計算値， ４２８．２，ｍ／ｚ実測値４２９．３５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６１ － ８．５５ （ｓ，２Ｈ）， ８．５５ － ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６５ － ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７９ － ４．７０ （ｔ，Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ），１．０７ － ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ － ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７０ － ０．５８ （ｍ，４Ｈ）．
実施例１０８：化合物１５３及び１５４の調製。
ステップ１
ピリジン（１０ｍＬ）中の１－（５－クロロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（３００ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（２８４．０８ｍｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を真空濃縮した。残渣を逆相（ＡＣＮ／水を０から６０）によって精製して、３－［１－（５－クロロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）尿素（２７０ｍｇ、５６．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４１８．０， ｍ／ｚ実測値４１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の３－［１－（５－クロロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）尿素（２３５ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びアゼチジン－３－オール塩酸塩（９２．１３ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を８０℃で１６時間にわたって添加した。反応混合物を、以下の条件（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：４０分間でＢを０％からＢを１００％；２５４；２２０ｎｍ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、３－［１－（５－クロロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］尿素（１９０ｍｇ、７４．３５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５５．１， ｍ／ｚ実測値４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
１６０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１５３、４７．５ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１５４、４６．５ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１２分間でＢを２０％からＢを２０％；ＲＴ１（分）：７．００；ＲＴ２（分）：８．８２；
化合物１５３：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５５．１， ｍ／ｚ実測値４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．００ （ｐ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ６．５，４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９（ｓ， ３Ｈ）．
化合物１５４：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５５．１， ｍ／ｚ実測値４５６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， ３Ｈ），７．８１ － ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９（ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ＝ ９．０， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１０９：化合物１５５及び１５６の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－クロロ－２－フルオロフェノール（２．９ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｃ２Ｏ（３．０３ｇ、２９．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥｔ３Ｎ（３．２０ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液を空気雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥＡで抽出した。次いで有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、酢酸４－クロロ－２－フルオロフェニル（３．７ｇ、９９．１５％）の黄色の油を生成物として得た。
ステップ２
酢酸４－クロロ－２－フルオロフェニル（３．７ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ、１当量）及びＡｌＣｌ３（３．９２ｇ、２９．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を１３５℃で１時間撹拌した。次いで１ＭのＨＣｌ溶液５００ｍｌを混合物にゆっくりと添加した。溶液を３時間撹拌した。固体が生じ、この固体を濾過し、乾燥させて、１－（５－クロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（３．７ｇ、粗製）の薄茶色の固体を生成物として得た。
ステップ３
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１－（５－クロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（１．８８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１当量）、２－（トリフルオロメチル）オキシラン（１．０１ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、０．９当量）及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を５００ｍｌの水で希釈し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、１－［５－クロロ－３－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（２．９９ｇ、粗製）の黄色の半固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦ４Ｏ３に対する質量計算値， ３００．０．ｍ／ｚ． 実測値３００．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１－［５－クロロ－３－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（３ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＰ（６．３５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、濾過し、濾液をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗物質を得た。最後に、粗物質を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、３－（２－アセチル－４－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（４６４ｍｇ、１５．５７％）の黄色の固体を生成物として得た。
ステップ５
ＮａＯＡｃ（１０ｍＬ）中の３－（２－アセチル－４－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（９２８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１当量）及びＡｃ２Ｏ（７９３．１４ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を１１０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、気泡が出現しなくなるまで飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥＡで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗物質を得た。残渣を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（３４５ｍｇ、３９．５６％）の黄色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ５ＣｌＦ４Ｏ２に対する質量計算値， ２８０．６，ｍ／ｚ実測値２８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（３４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＡｃ（５０４．３１ｍｇ、６．１５０ｍｍｏｌ、５当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４２７．２０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、（Ｅ）－Ｎ－［１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（９０ｍｇ、２４．７６％）の黄色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦ４ＮＯ２に対する質量計算値， ２９５， ｍ／ｚ実測値２９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（６０ｍｇ）及びＺｎ（１９４．６２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾過し、溶液を凝縮して、１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（６０ｍｇ、７１．５７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦ４ＮＯに対する質量計算値， ２８１．０， ｍ／ｚ実測値２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ８
ピリジン（３ｍＬ）中の１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（４９．０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を凝縮して、粗生成物を得た。粗物質を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（５０ｍｇ、５６．１８％）の黄色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４１７．１， ｍ／ｚ実測値４１７．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９
４０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１５５、８．１ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１５６、７．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＴＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分間でＢを２０％からＢを２０％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．９０；ＲＴ２（分）：８．１３；試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：０．８５ｍＬ
化合物１５５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４１７．１， ｍ／ｚ実測値４１７．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２２（ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０７ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１５６：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４１７．１，ｍ／ｚ実測値４１７．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２２（ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０７ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１０：化合物１５７及び１５８の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－（５－クロロ－３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（３．４ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ、１当量）、２－（トリフルオロメチル）オキシラン（１．８２ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ、０．９当量）及びＫ２ＣＯ３（４．９９ｇ、３６．０６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を５００ｍｌの水で希釈し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、１－［５－クロロ－３－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（５．２７２ｇ、９７．２７％）の黄色の半固体を生成物として得た。
ステップ２
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－［５－クロロ－３－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（５．２７２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＰ（１１．１６ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、濾過し、濾液をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗物質を得た。最後に、粗物質を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、３－（２－アセチル－４－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１．６ｇ、３０．５５％）の黄色の固体を生成物として得た。
ステップ３
Ａｃ２Ｏ（１６ｍＬ）中の３－（２－アセチル－４－クロロ－６－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１．６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＡｃ（０．８２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を１１０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、気泡が出現しなくなるまで飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥＡで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗物質を得た。終わりに、残渣を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（５１０ｍｇ、３３．９２％）の黄色の固体を生成物として得た。
ステップ４
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（３４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＡｃ（７４５．５０ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ、５当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４２７．２０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、（Ｅ）－Ｎ－［１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（６０２ｍｇ、１１２．０４％）の黄色の半固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦ４ＮＯ２に対する質量計算値， ２９５．０，ｍ／ｚ実測値２９３．９ ［Ｍ－Ｈ］－．
ステップ５
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（６０２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びＺｎ（１３３１．４０ｍｇ、２０．３６ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾過し、溶液を凝縮して、１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１９７．７ｍｇ、３４．４７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦ４ＮＯに対する質量計算値， ２８１．０， ｍ／ｚ実測値２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６
ＴＨＦ中の１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）、クロロギ酸フェニル（１６６．７８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１６１．６９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を真空濃縮して粗物質を得た。生成物を精製して、フェニルＮ－［１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（２９９ｍｇ、６９．８７％）の無色の半固体を生成物として得た。
ステップ７
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（９５４ｍｇ、５．９８０ｍｍｏｌ、１当量）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（９８６ｍｇ、８．９７０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（９０７．７１ｍｇ、８．９７０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。混合物を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（７５２ｍｇ、６４．１０％）を薄いピンク色の固体として得た。
ステップ８
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（３３２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．５６当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾過した。溶液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。残渣を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、１－（５－アミノピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（２７２ｍｇ、９６．７１％）の黄色の固体を生成物として得た。
ステップ９
ピリジン（５ｍＬ）中のフェニルＮ－［１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（２９９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）及び１－（５－アミノピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（１２３．６８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、３－［１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］尿素（８３．２ｍｇ、２３．５９％）の黄色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７３．１， ｍ／ｚ実測値４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０
８３．２ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１５７、２４ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１５８、２５．２ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取キラルＨＰＬＣ
カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５；流量：１ｍＬ／分；勾配：Ｂを０％からＢを０％；注入体積：５ｍＬ。
化合物１５７：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７３．１， ｍ／ｚ実測値４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７－ ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７１（ｍ， ２Ｈ），２．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１５８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７３．１， ｍ／ｚ実測値４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ ＝ ９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７－ ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ），４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７１（ｍ， ２Ｈ），２．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１１：化合物１５９の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（１ｇ、９．０８１ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（１．４２ｇ、９．０８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。これにより、フェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（６００ｍｇ、２８．７０％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値， ２３０．１， ｍ／ｚ実測値２３１．１［Ｍ＋Ｈ］．
ステップ２
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（１ｇ、４．３４４ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（０．９６ｇ、４．３４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。これにより、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（６００ｍｇ、３８．６５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ６ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値， ３５７．２， ｍ／ｚ実測値３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（２ｍＬ）中の１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）及び無水酢酸（２８．５７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを２５％からＢを５５％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６５を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ３９９．２，ｍ／ｚ実測値４００．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ＝ ２１．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ），７．１６ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ４Ｈ）， １．０３（ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１２：化合物１６０の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－アミン（２００ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ、１当量）、クロロギ酸フェニル（２５０ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ、１．０７当量）の混合物を室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イルカルバメート（２５０ｍｇ、６５．９５％）を黄色の固体として得た。
ステップ２
ピリジン（２ｍＬ）中のフェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イルカルバメート（２００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（１７４．０６ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－１－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）－３－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－６－イル）尿素（９２．４ｍｇ、３０．８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値， ３８１．２，ｍ／ｚ実測値３８２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－．１１（ｍ， １Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１３：化合物１６１の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）／ＴＥＡ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノエチル）カルバメート（２５５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）カルバメート（１５７．８ｍｇ、５７．０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４に対する質量計算値， ５００．３，ｍ／ｚ実測値５０１．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（５－（３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）ウレイド）ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）カルバメート（１５７．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１，４－ジオキサン中ＨＣｌ（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、（Ｓ）－１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１００ｍｇ）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２に対する質量計算値， ４００．２，ｍ／ｚ実測値４０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル）尿素（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１２１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、次いでＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］－１－［２－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］尿素（２３．３ｍｇ、２１．２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３に対する質量計算値， ４２６．２，ｍ／ｚ実測値４２７．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ），７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２，２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．１Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ），１．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１４：化合物１６２の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピリミジン－２，５－ジアミン（１ｇ、９．０８１ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（１．４２ｇ、９．０８１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。これにより、フェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（６００ｍｇ、２８．７０％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１０Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値， ２３０．１， ｍ／ｚ実測値２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（１ｇ、４．３４４ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（０．９６ｇ、４．３４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。これにより、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（６００ｍｇ、３８．６５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２に対する質量計算値， ３５７．２． ｍ／ｚ実測値３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（２ｍＬ）中の１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）及び二炭酸ジメチル（４５．０２ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチルＮ－［５－（｛［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン－２－イル］カルバメート（２０．３ｍｇ、２９．１１％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４に対する質量計算値， ４１５．２，ｍ／ｚ実測値４１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相；Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＣＡＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３２％からＢを５７％；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４３；温度：３５℃。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ － ８．４３（ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２（ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ４Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１１５：化合物１６３の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（３．６３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（６．７ｇ、８１．１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（５．５１ｇ、２２．０５４ｍｍｏｌ、１．２２当量）及び（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（４ｇ、１８．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（７ｇ、８２．２１％）を黄色の油として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値，３７６．１， ｍ／ｚ実測値３７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（６０．６３ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（８０．５６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを２７％からＢを５２％、Ｂを５２％；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６７；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［５－（｛［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン－２－イル］－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキサミド（３０．１ｍｇ、２４．９６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３に対する質量計算値， ４５４．２，ｍ／ｚ実測値４５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３に対する質量計算値，４５４．２， ｍ／ｚ実測値４５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ），７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３５（ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ），１．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１６：化合物１６４の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（３．６３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（６．７ｇ、８１．１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（５．５１ｇ、２２．０５４ｍｍｏｌ、１．２２当量）及び（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（４ｇ、１８．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（７ｇ、８２．２１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３７６．１，ｍ／ｚ実測値３７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１当量）及び１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（５２．６２ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（８０．５６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを２９％からＢを５９％、Ｂを５９％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６３；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］－１－（２－｛１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル｝ピリミジン－５－イル）尿素（２６．７ｍｇ、２２．８９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４３９．２，ｍ／ｚ実測値４４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２，２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５（ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ），０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１７：化合物１６５の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（３．６３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（６．７ｇ、８１．１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（５．５１ｇ、２２．０５４ｍｍｏｌ、１．２２当量）及び（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（４ｇ、１８．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（７ｇ、８２．２１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３７６．１，ｍ／ｚ実測値３７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１当量）及び５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン（６０．０６ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（８０．５６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、３当量）を空気雰囲気下、室温で滴加した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３７％からＢを６２％、Ｂを６２％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４８；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］－１－（２－｛５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル｝ピリミジン－５－イル）尿素（３７．２ｍｇ、３０．６６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３に対する質量計算値， ４５３．２，ｍ／ｚ実測値４５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２，２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９４ （ｍ，２Ｈ）， ３．９４ － ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ，３Ｈ）， １．９２ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１８：化合物１６６の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（３．６３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（６．７ｇ、８１．１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（５．５１ｇ、２２．０５４ｍｍｏｌ、１．２２当量）及び（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（４ｇ、１８．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（７ｇ、８２．２１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３７６．１，ｍ／ｚ実測値３７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１当量）及び５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－オン（７５．４５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（８０．５６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを２５％からＢを５３％、Ｂを５３％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．９７；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］－１－（２－｛７－オキソ－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル｝ピリミジン－５－イル）尿素（４８．２ｍｇ、３７．６４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ４に対する質量計算値， ４８２．２，ｍ／ｚ実測値４８３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ），８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ），４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－ ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１１９：化合物１６７の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（３．６３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（６．７ｇ、８１．１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（５．５１ｇ、２２．０５４ｍｍｏｌ、１．２２当量）及び（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（４ｇ、１８．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（７ｇ、８２．２１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ３７６．１，ｍ／ｚ実測値３７７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（１００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン（６５．３４ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（８０．５６ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３７％からＢを６７％、Ｂを６７％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．７２；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１－｛２－［３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（２４．５ｍｇ、１９．９２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４６３．２， ｍ／ｚ実測値４６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ），７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２，２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ６．６， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．０， １．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２０：化合物１６８の調製。
ステップ１
ピリジン（２０ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（１．５１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エタン－１－アミン（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（１．４ｇ、８５．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４０２．１， ｍ／ｚ実測値４０２．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）／ＴＥＡ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１２３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）エチル）尿素（１３６．６ｍｇ、５８．９％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４６５．１， ｍ／ｚ実測値４６６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３ － ８．３２ （ｓ，３Ｈ）， ７．８０ － ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－ ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ －５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６３ （ｓ， ４Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３５ － ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１２１：化合物１６９の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１６８と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５３．１， ｍ／ｚ実測値４５４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４２ － ８．３２ （ｓ，３Ｈ）， ７．８１ － ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５－ ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．２０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ －５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９１（ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ － １．３３（ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２２：化合物１７０の調製。
適切なアミンを使用して、化合物１６８と同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５３．１， ｍ／ｚ実測値４５４．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５０ － ８．２７ （ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８１ － ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．１５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０８ － ５．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０１（ｄｔ， Ｊ ＝ ２１．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ － ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４７ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４９ － １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２３：化合物１７１及び１７２の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリデート（２．４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を３×４００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空濃縮して、フェニル（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（２．７ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０３，ｍ／ｚ実測値２５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（２０ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）の溶液に、フェニル（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（２．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物はＡＣＮに可溶性であり、以下の条件（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５５ｍＬ／分；勾配：３０分間でＢを０％からＢを１００％；２５４；２２０ｎｍ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（２．３ｇ、７２．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４２０．０４， ｍ／ｚ実測値４２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｍＬ）及び２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１４２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、以下の条件（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：４０分間でＢを０％からＢを１００％；２５４；２２０ｎｍ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、１－（２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（３６０ｍｇ、７８．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８３．１３， ｍ／ｚ実測値４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
３６０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１７１、１２９．７ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１７２、１０７．９ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３分間でＢを３０％からＢを３０％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．９；ＲＴ２（分）：９．８；試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：０．２ｍＬ；実行数：２１
化合物１７１：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８３．１３， ｍ／ｚ実測値４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３８ （ｓ，３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３， ８．３， ８．５， ８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）
化合物１７２：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８３．１３， ｍ／ｚ実測値４８４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ６．２１－５．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３ Ｈ）．
実施例１２４：化合物１７３及び１７４の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（４００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｍＬ）及び（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルアゼチジン－３－オール（９９．４０ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：４０分間でＢを０％からＢを１００％；２５４；２２０ｎｍ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、３－［１－（５，７－ジフルオロ－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝尿素（３５０ｍｇ、７８．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
３５０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１７３、１０３．３ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１７４、１１１．１ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３分間でＢを１０％からＢを１０％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６２；ＲＴ２（分）：１０．７９；試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：０．５ｍＬ。
化合物１７３：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０（ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１７４：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ），５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ＝ ８．３， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２５：化合物１７５及び１７６の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．５ｍＬ）及び（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩（１７７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：４０分間でＢを０％からＢを１００％；２５４；２２０ｎｍ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（３１０ｍｇ、６９．１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
３１０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１７５、１０６．３ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１７６、１０３．９ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分間でＢを１０％からＢを１０％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．３９；ＲＴ２（分）：１２．４９；試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：０．２ｍＬ；実行数：１３。
化合物１７５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３， ８．３， ８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０，８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１７６：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３， ８．３， ８．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ，Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１２６：化合物１７７及び１７８の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロフェノール（１０．２２ｇ、６９．７２ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｃ２Ｏ（１０．６８ｇ、１０４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（１１．２８ｇ、１１１．５６ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、酢酸２－クロロ－４－フルオロフェニル（１３．１６ｇ、１００．０％）を薄いオレンジ色の油として得た。
ステップ２
酢酸２－クロロ－４－フルオロフェニル（１３．１６ｇ、６９．７８ｍｍｏｌ、１当量）及びＡｌＣｌ３（１３．９６ｇ、１０４．７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を１３５℃で１時間撹拌した。次いで１ＭのＨＣｌ溶液１０００ｍｌを混合物にゆっくりと添加した。溶液を３時間撹拌した。固体が生じ、この固体を濾過し、乾燥させて、１－（３－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（１２．８ｇ、粗製）の薄茶色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ６ＣｌＦＯ２に対する質量計算値， １８８．０， ｍ／ｚ実測値１８６．９ ［Ｍ－Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１－（３－クロロ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（１２．８ｇ、６７．８８ｍｍｏｌ、１当量）、２－（トリフルオロメチル）オキシラン（６．８４ｇ、６１．０８ｍｍｏｌ、０．９当量）及びＫ２ＣＯ３（１８．７６ｇ、１３５．７５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を５００ｍｌの水で希釈し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、１－［３－クロロ－５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（１６．７ｇ、８１．８４％）の茶色の半固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ９ＣｌＦ４Ｏ３に対する質量計算値， ３００．０，ｍ／ｚ実測値３００．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の１－［３－クロロ－５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（１６．７ｇ、５５．８８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＰ（３５．５６ｇ、８３．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、濾過し、濾液をＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗物質を得た。最後に、粗物質を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、３－（２－アセチル－６－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（２．８ｇ、１４．９８％）の濃い黄色の固体を生成物として得た。
ステップ５
Ａｃ２Ｏ（２６ｍＬ）中の３－（２－アセチル－６－クロロ－４－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（２．７４ｇ、９．１７６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＡｃ（１．１２ｇ、１４．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を１１０℃で３０分間撹拌した。反応が完了した後、混合物を、気泡が出現しなくなるまで飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、ＥＡで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗物質を得た。終わりに、残渣を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（２．４ｇ、９３．２２％）の黄色の固体を生成物として得た。
ステップ６
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（２．２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１当量）、ＮａＯＡｃ（３．２１６ｇ、３９．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８５４．４ｍｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、（Ｅ）－Ｎ－［１－（５－クロロ－７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（１．７ｇ、８１．９８％）の黄色の半固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ６ＣｌＦ４ＮＯ２に対する質量計算値， ２９５．０，ｍ／ｚ実測値２９３．９ ［Ｍ－Ｈ］＋．
ステップ７
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（１．７ｇ、３．２１４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（１．７９９ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ、５当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１．７１９ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１．０３６ｇ、５７．２３％）の薄黄色の固体を生成物として得た。
ステップ８
ピリジン（１０ｍＬ）中の１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（５６２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（５５１．３１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（７６０ｍｇ）の黄色の固体を生成物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４１７．１．ｍ／ｚ実測値４１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９
８３．２ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１７７、１４８．７ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１７８、１５６．９ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取キラルＨＰＬＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１５分間でＢを１０％からＢを１０％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．５６４；ＲＴ２（分）：１１．５６８；試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入体積：０．６ｍＬ；実行数：２７。
化合物１７７：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４１７．１， ｍ／ｚ実測値４１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７４（ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ），６．０４（ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１７８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４１７．１， ｍ／ｚ実測値４１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７５（ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ，２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ） ２．３０（ｓ， ３Ｈ）．
実施例１２７：化合物１７９及び１８０の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ中のピリジン、２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（１ｇ、６．３０８ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１．９１ｇ、１８．９２４ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌した溶液／混合物に、アゼチジン－３－オール塩酸塩（０．７３ｇ、６．６２３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を空気雰囲気下、８０℃で滴加した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。得られた液体を真空乾燥させた。これにより、１－（５－ニトロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（１．６７０９ｇ、１３５．７２％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ９Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値， １９５．１， ｍ／ｚ実測値１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ中のＺｎ（１．３４ｇ、２０．４９５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液をＮＨ４Ｃｌ（１．１０ｇ、２０．４９５ｍｍｏｌ、５当量）により室温で２時間処理し、続いて１－（５－ニトロピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（８００ｍｇ、４．０９９ｍｍｏｌ、１当量）を８０℃で少量に分けて滴加した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄した。粗生成物／得られた混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏに対する質量計算値， １６５．１． ｍ／ｚ． 実測値１６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＴＨＦ中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（５．９０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液／混合物を空気雰囲気下、室温で１時間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。これにより、フェニルＮ－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１２ｍｇ、８２．５９％）を灰白色の液体として得た。
ステップ４
ＤＭＳＯ中のフェニルＮ－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２－ジフルオロエチル］カルバメート（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）及び１－（５－アミノピリジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（４．５０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１８３．７７ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液／混合物を空気雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。得られた液体を真空乾燥させた。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＯＨ水溶液、１０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、３－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］尿素（１３０．５ｍｇ、４７．２４％）を灰白色の固体として得た。それをキラルＳＦＣ作製して、３－［（１Ｓ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－３－イル］尿素、２８．５ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４５６．１， ｍ／ｚ実測値４５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５
１２０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１７９、２９．６ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１８０、３２．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：ＳＦＣ ８０
カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ；
移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５；
流量：１ｍＬ／分；勾配：Ｂを０％からＢを０％；
注入体積：５ｍＬ
温度：３５℃。
化合物１７９：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４５６．１， ｍ／ｚ実測値４５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），６．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１８０：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４５６．１， ｍ／ｚ実測値４５７．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ），６．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４（ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１２８：化合物１８１及び１８２の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）カルバメート（５００ｍｇ、２．３８９ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（３７４．１２ｍｇ、２．３８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。これにより、フェニルＮ－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－３－イル｝カルバメート（７００ｍｇ、８８．９５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４に対する質量計算値， ３２９．１， ｍ／ｚ実測値３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のフェニルＮ－｛６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－３－イル｝カルバメート（３００ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２７６．５２ｍｇ、２．７３３ｍｍｏｌ、３当量）及び１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（２４１．５５ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、１０分間で７０％から７５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（｛［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン－２－イル］カルバメート（２２０ｍｇ、４８．２６％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２１Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する質量計算値，５００．１， ｍ／ｚ実測値５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（｛［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン－２－イル］カルバメート（２２０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中ＨＣｌ（気体）により処理した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４００．１， ｍ／ｚ実測値４０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
７０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１８１、２６．７ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１８２、２６．１ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：ＳＦＣ ８０
カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ；
移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０；
流量：１ｍＬ／分；勾配：Ｂを０％からＢを０％；
注入体積：５ｍＬ
温度：３５℃
化合物１８１：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４００．１， ｍ／ｚ実測値４０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．３３ （ｍ，３Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ，３Ｈ）．
化合物１８２：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４００．１， ｍ／ｚ実測値４０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．３３ （ｍ，３Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ，３Ｈ）．
実施例１２９：化合物１８３及び１８４の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（３．６３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（６．７ｇ、８１．１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（５．５１ｇ、２２．０５４ｍｍｏｌ、１．２２当量）及び（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（４ｇ、１８．０７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｓ）－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（７ｇ、８２．２１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４２０．０， ｍ／ｚ実測値４２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＥｔＯＨ中のｒｅｌ－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１当量）及び１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（１６９．５０ｍｇ、１．９００ｍｍｏｌ、４当量）の溶液）を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧濃縮して、１００ｍｇの粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７３．１， ｍ／ｚ実測値４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
１００ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１８３）及び（化合物１８４）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：ＳＦＣ ８０
カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ
移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０
流量：１ｍＬ／分
勾配：Ｂを０％からＢを０％
注入体積：５ｍＬ。
化合物１８３：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７３．１， ｍ／ｚ実測値４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｔ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ，６Ｈ）．
化合物１８４：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７３．１， ｍ／ｚ実測値４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｑ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０９ （ｓ，６Ｈ）．
実施例１３０：化合物１８５及び１８６の調製。
ステップ１
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）、３－（メチルスルホニル）アゼチジン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ、３．９２当量）、ＴＥＡ（１２０ｍｇ、１．１８６ｍｍｏｌ、４．９９当量）の得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、１５０ｍｇ（粗物質）を得た。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－（メチルスルホニル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（７０ｍｇ、５６．７０％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ４Ｓに対する質量計算値，５１９．１， ｍ／ｚ実測値５２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
７０ｍｇのラセミ体をキラルＨＰＬＣによって分離して、（化合物１８５、１７．１ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１８６、１４．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３３％からＢを５８％、Ｂを５８％；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．２７；実行数：０。
化合物１８５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，５１９．１， ｍ／ｚ実測値５２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４７－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１８６：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，５１９．１， ｍ／ｚ実測値５２０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４７－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ），３．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１３１：化合物１８７及び１８８の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）－２－アミノプロパン－１－オール（１１０ｍｇ、１．４６４ｍｍｏｌ、１．１７当量）、ＴＥＡ（３８０ｍｇ、３．７５５ｍｍｏｌ、３．００当量）の得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ３：１）によって精製して、（Ｒ）－２－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール（１５０ｍｇ、６０．３７％）を黄色の固体として得た。
ステップ２
ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール（１３０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、０．４３当量）の得られた混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、（Ｒ）－２－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール（１００ｍｇ、９０．６３％）を茶色の油として得た。
ステップ３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、１当量）、クロロギ酸フェニル（９０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ＴＥＡ（１１０ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ、１．９２当量）の得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニル（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（２００ｍｇ、粗製）を無色の半固体として得た。
ステップ４
ピリジン（３ｍＬ）中のフェニル（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）－２－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール（６５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、０．９９当量）の得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた混合物を水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ２０：１）によって精製して、１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）尿素（１００ｍｇ、５５．７８％）を白色の固体として得た。
ステップ５
１００ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１８８、４１．４ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１８８、３６．２ｍｇ）を白色の固体として得た。キラル分離条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１１分間でＢを２０％からＢを２０％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．３６１；ＲＴ２（分）：７．６２４；試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入体積：１．５ｍＬ；実行数：４。
化合物１８７：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５９．１， ｍ／ｚ実測値４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２－８．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．３５（ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６－６．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９９－３．７９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０（ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１８８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５９．１， ｍ／ｚ実測値４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２－８．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．３５（ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６－６．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．９９－３．７９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０（ｄ， Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３２：化合物１８９及び１９０の調製。
ステップ１
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（１５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン－２－オン（１４０ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ、３．９２当量）、ＴＥＡ（１８０ｍｇ、１．７７９ｍｍｏｌ、４．９９当量）の得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－オキソピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（９０ｍｇ、５２．２％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ６Ｏ３に対する質量計算値，４８４．１， ｍ／ｚ実測値４８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
９０ｍｇのラセミ体をキラルＨＰＬＣによって分離して、（化合物１８９、３８．５ｍｇ）及び（化合物１９０、３９．５ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１１分間でＢを２０％からＢを２０％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１２．７０６；ＲＴ２（分）：１７．８９７；試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入体積：３．５ｍＬ；実行数：３。
化合物１８９：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ６Ｏ３に対する質量計算値，４８４．１， ｍ／ｚ実測値４８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７－８．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ６．１４－５．９８（ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１９０：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ６Ｏ３に対する質量計算値，４８４．１， ｍ／ｚ実測値４８５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７－８．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８－７．３１（ｍ， ２Ｈ）， ６．１４－５．９８（ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１３３：化合物１９１及び１９２の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（３．６３ｇ、２３．１５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（６．７ｇ、８１．１３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（１５ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（１．４ｇ、５．６０８ｍｍｏｌ、１当量）及び１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１．６４ｇ、６．１６９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出させて、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（１．７ｇ、７２．０５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４２０．０， ｍ／ｚ実測値４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｒｅｌ－１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１当量）及びピペリジン－４－オール（２００．０３ｍｇ、１．９７６ｍｍｏｌ、４．１６当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧濃縮して、ｒｅｌ－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－［２－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］尿素（２００ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８５．１， ｍ／ｚ実測値４８６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
２００ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１９１、５６．２ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１９２、５６．２ｍｇ）を白色の固体として得た。
（カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０；流量：１ｍＬ／分；勾配：Ｂを０％からＢを０％；注入体積：５ｍＬ）
化合物１９１：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９６１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９（ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．３，１０．０， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物１９２：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１１ － ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １３．２， １０．０， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ － １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１３４：化合物１９３及び１９４の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１５０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌した溶液に、クロロギ酸フェニル（８８．５６ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、１当量）を室温で滴加した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２
ＤＭＳＯ中のフェニルＮ－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１当量）及び５－アミノインダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４５．３１ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＴＥＡ（１５７．５８ｍｇ、１．５５７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液／混合物を空気雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ）、１０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２４Ｈ２１Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する質量計算値，５２４．１， ｍ／ｚ実測値５２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
１３０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（１９３－ａ、４０ｍｇ）を白色の固体として及び（１９４－ａ、４０ｍｇ）を白色の固体として得た。キラル分離条件：装置：ＳＦＣ ８０；カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１４分間でＢを１５％からＢを１５％；
波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４５７；ＲＴ２（分）：１０．８８５；
試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：１ｍＬ；実行数：２
温度：３５℃。ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２４Ｈ２１Ｆ５Ｎ４Ｏ４に対する質量計算値，５２４．１， ｍ／ｚ実測値５２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４ａ
ＤＣＭ中の１９３－ａ（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（３４．７９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を空気雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。粗生成物（ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｓ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）尿素（４ｍｇ、１２．３６％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４２４．１， ｍ／ｚ実測値４２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ），７．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－ ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ；
移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流量：１ｍＬ／分；勾配：Ｂを０％からＢを０％；注入体積：５ｍＬ。
ステップ４ｂ
ＤＣＭ中の１９４－ａ（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＦＡ（３４．７９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を空気雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）尿素（１０．１ｍｇ、３１．２１％）を灰白色の固体として得た。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４２４．１， ｍ／ｚ実測値４２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ），７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ），７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流量：１ｍＬ／分；勾配：Ｂを０％からＢを０％；注入体積：５ｍＬ
実施例１３５：化合物１９５及び１９６の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（１４１．２５ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（３８０．５９ｍｇ、３．７６２ｍｍｏｌ、３当量）を空気雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１：１）によって精製した。得られた混合物を減圧濃縮して、（２Ｓ）－２－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（１６０ｍｇ、６４．４０％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１０Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， １９８．１， ｍ／ｚ実測値１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の（２Ｓ）－２－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（１００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０１ｇ）を５０ｍＬ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で３時間水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して、（２Ｓ）－２－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（９０ｍｇ、８４．８３％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １６８．１， ｍ／ｚ実測値１６９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＴＨＦ（５ｍＬ、６１．７１４ｍｍｏｌ）中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１５０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（９７．４２ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメートを黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１２Ｆ５ＮＯ３に対する質量計算値，３８５．１， ｍ／ｚ実測値３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１６０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－２－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－オール（７６．８３ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、１０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた混合物を減圧濃縮して、１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（（（Ｓ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－イル）尿素（１１０ｍｇ）をピンク色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５９．１， ｍ／ｚ実測値４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
１１０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１９５、３６．７ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１９６、３１．０ｍｇ）を白色の固体として得た。キラル分離条件：装置：ＳＦＣ ８０；カラム：ＤＺ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３、４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝９０：１０；流量：１ｍＬ／分；勾配：Ｂを０％からＢを０％；注入体積：５ｍＬ。
化合物１９５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５９．１， ｍ／ｚ実測値４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ －６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０（ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
化合物１９６：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５９．１， ｍ／ｚ実測値４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｐ，Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１０（ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３６：化合物１９７及び１９８の調製。
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン－３－カルボン酸メチル塩酸塩（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（２ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：移動相、ＭｅＣＮ水溶液、３０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－［５－（｛［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－３－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、４２．１％）を白色の固体として及び１－［５－（｛［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン－２－イル］アゼチジン－３－カルボン酸（７０ｍｇ、６０．７％）を白色の固体として得た。７０ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物１９７、２９．４ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１９８、２６．９ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０７２
カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉｌ、２．１２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：Ｈｅｘ（０．１％ＴＦＡ）：（ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１）＝８０：２０
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：２５℃。
化合物１９７：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ４に対する質量計算値，４８５．１１， ｍ／ｚ実測値４８６．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５８ （ｂｒｓ， １Ｈ），８．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ），２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物１９８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ４に対する質量計算値，４８５．１１， ｍ／ｚ実測値４８６．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６１ （ｂｒｓ， １Ｈ），８．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４５ （ｍ， １Ｈ），２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１３７：化合物１９９及び２００の調製。
ステップ１
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（１７０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（５１．６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．５６当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾過した。溶液を減圧濃縮して、粗生成物を得た。残渣を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、１－（５－アミノピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（１３８ｍｇ、９５．８２％）の黄色の固体を生成物として得た。
ステップ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）、クロロギ酸フェニル（１１１．１９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１０７．７９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空濃縮して粗物質を得た。残渣を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、フェニルＮ－［１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１５７ｍｇ、５５．０３％）の無色の半固体を生成物として得た。
ステップ３
ピリジン（５ｍＬ）中のフェニルＮ－［１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１５７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）及び１－（５－アミノピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（９７．４２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮した。混合物を逆相（ｒｅｓｅｒｖｅｄ）フラッシュによって精製して、３－［１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル］尿素（５０ｍｇ、２７．００％）の黄色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７３．１， ｍ／ｚ実測値４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
５０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物１９９、１７．２ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２００、１５．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取キラルＨＰＬＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１３分間でＢを１５％からＢを１５％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．９７３；ＲＴ２（分）：１０．２５５；試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入体積：０．６ｍＬ；実行数：３。
化合物１９９：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７３．１， ｍ／ｚ実測値４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３８（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２００：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７３．１， ｍ／ｚ実測値４７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３８（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６－４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５－３．７１（ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１３８：化合物２０１及び２０２の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（４７０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２ｍＬ）及び３－メチルアゼチジン－３－オール塩酸塩（５５０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、以下の条件（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：４０分間でＢを０％からＢを１００％；２５４；２２０ｎｍ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、３－メチル－１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（６００ｍｇ、９６．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１０Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２１０．０８， ｍ／ｚ実測値２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の３－メチル－１－（５－ニトロピリミジン－２－イル）アゼチジン－３－オール（６００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に。フラスコを３回排気して窒素でフラッシュした。次いでＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を室温で添加した。溶液を３回排気して窒素でフラッシュし、続いて水素でフラッシュした。混合物を水素の雰囲気下（バルーン）、室温で一晩撹拌した。反応後、固体を濾去した。濾液を真空濃縮して、１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（４９０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １８０．１０， ｍ／ｚ実測値１８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリデート（１５６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を３×５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、真空濃縮して、フェニル（１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（１８５ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ４ＮＯ３に対する質量計算値， ４０１．０４，ｍ／ｚ実測値４０２．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ピリジン（３ｍＬ）中のフェニル（１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（１８５ｍｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液に、１－（５－アミノピリミジン－２－イル）－３－メチルアゼチジン－３－オール（８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物はＡＣＮに可溶性であり、以下の条件（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５５ｍＬ／分；勾配：３０分間でＢを０％からＢを１００％；２５４；２２０ｎｍ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、１－（１－（７－クロロ－５－フルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（７２ｍｇ、３１．７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８７．１０， ｍ／ｚ実測値４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
７２ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物２０１、２０．０ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２０２、２１．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：９分間でＢを１５％からＢを１５％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３２３；ＲＴ２（分）：８．４７１。
化合物２０１：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８７．１０， ｍ／ｚ実測値４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７７（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３， ８．３， ８．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ），５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２０２：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８７．１０， ｍ／ｚ実測値４８８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １９．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．７７（ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．７， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３， ８．３，８．５， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ，３Ｈ）．
実施例１３９：化合物２０３及び２０４の調製。
８４ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物２０３、２１．６ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２０４、２３．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０７２
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
温度：２５℃。
化合物２０３：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， ３Ｈ），７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ － ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ），２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２０４：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｓ， ３Ｈ），７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ － ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， １Ｈ），３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ －２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１４０：化合物２０５及び２０６の調製。
１００ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物２０５、４４．５ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２０６、４４．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０７２
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：２５℃。
化合物２０５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２２Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４９９．１６， ｍ／ｚ実測値５００．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ），８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ － ５．９９ （ｍ， １Ｈ），４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ６Ｈ）．
化合物２０６：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２２Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４９９．１６， ｍ／ｚ実測値５００．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ），８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ － ５．９５ （ｍ， １Ｈ），４．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例１４１：化合物２０７及び２０８の調製。
５０ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物２０７、２０．５ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２０８、１９．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０３７
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
温度：２５℃。
化合物２０７：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ），７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ，３Ｈ）， ２．０３ － １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）．
化合物２０８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ），７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ，３Ｈ）， ２．０７ － １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１４２：化合物２０９及び２１０の調製。
５９ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物２０９、２３．２ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２１０、２６．４ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０３７
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：２５℃。
化合物２０９：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， ２Ｈ），８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０８ － ６．０３ （ｍ， １Ｈ），４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３４ （ｍ，１Ｈ）， ３．５４ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４０ － ３．３７ （ｍ，１Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）．
化合物２１０：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１３， ｍ／ｚ実測値４７２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４３：化合物２１１及び２１２の調製。
７５ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物２１１、２４．５ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２１２、２１．２ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０７２
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：２５℃。
化合物２１１：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ６Ｏ３に対する質量計算値，４８４．１３， ｍ／ｚ実測値４８５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， ３Ｈ），７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ），２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２１２：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ６Ｏ３に対する質量計算値，４８４．１３， ｍ／ｚ実測値４８５．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｓ， ３Ｈ），７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ），２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１４４：化合物２１３及び２１４の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フルオロフェノール（５０ｇ、２６１．７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４２．４ｇ、４１８．９ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ａｃ２Ｏ（４０．１ｇ、３９２．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応はＴＬＣによって監視した。反応物を、室温の水（１００ｍＬ）の添加によって反応停止処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた混合物を真空濃縮した。これにより、酢酸２－ブロモ－４－フルオロフェニル（６４ｇ、粗製）を黄色の油として得た。得られた粗混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２
１００ｍＬ丸底フラスコの中に、酢酸２－ブロモ－４－フルオロフェニル（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（８．６ｇ、６４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を１３５℃で０．５時間撹拌した。反応物を、０℃のＨＣｌを含む氷（１Ｍ、２００ｍＬ）で反応停止処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１５：１）で溶出させて、１－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（８．０ｇ、６４．０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ６ＢｒＦＯ２に対する質量計算値， ２３２．０， ２３４．０， ｍ／ｚ実測値２３１．０，２３２．８０ ［Ｍ－Ｈ］－．
ステップ３
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－５－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）オキシラン（９６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、封管を使用して８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１５：１）で溶出させて、１－［３－ブロモ－５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（７４０ｍｇ、４９．９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦ４Ｏ３に対する質量計算値， ３４４．０，３４６．０， ｍ／ｚ実測値３４５．０， ３４６．７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の１－［３－ブロモ－５－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（１．３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。残渣を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１×１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、３－（２－アセチル－６－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１．１１ｇ、８８．１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ７ＢｒＦ４Ｏ３に対する質量計算値， ３４３， ｍ／ｚ実測値３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
Ａｃ２Ｏ（１１ｍＬ）中の３－（２－アセチル－６－ブロモ－４－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＯＡｃ（３９８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥで溶出させて、１－（７－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（６４０ｍｇ、６０．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ５ＢｒＦ４Ｏ２に対する質量計算値， ３２４， ｍ／ｚ実測値３２３［Ｍ－Ｈ］－．
ステップ６
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（７－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（６４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２７４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＡｃＯＮａ（３２３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＤＣＭ（１：１）で溶出させて、（Ｅ／Ｚ）－Ｎ－［１－（７－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（５６０ｍｇ、８３．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ６ＢｒＦ４ＮＯ２に対する質量計算値， ３３９， ｍ／ｚ実測値３３８［Ｍ－Ｈ］－．
ステップ７
ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［１－（７－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（２６５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＰＥ（３５：６５）で溶出させて、（Ｅ／Ｚ）－Ｎ－［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３，７－ジメチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（３００ｍｇ、７４．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ９Ｆ４ＮＯ２に対する質量計算値， ２７５， ｍ／ｚ実測値２７４［Ｍ＋Ｈ］ －．
ステップ８
窒素雰囲気下、室温のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｅ／Ｚ）－Ｎ－［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３，７－ジメチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（２８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＺｎ（６６５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５４４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて、２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３，７－ジメチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（２１０ｍｇ、７９．０％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１１Ｆ４ＮＯに対する質量計算値， ２６１， ｍ／ｚ実測値２６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９
窒素雰囲気下、室温のピリジン（７ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３，７－ジメチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（１６８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、３０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３，７－ジメチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］尿素（１３０ｍｇ、４５．０％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３９７， ｍ／ｚ実測値３９８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０
１３０ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物２１３、３２．３ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２１４、３４．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０７２
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
温度：２５℃。
化合物２１３：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３９７．１２， ｍ／ｚ実測値３９８．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ），８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０９（ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２１４：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３９７．１２， ｍ／ｚ実測値３９８．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２５ （ｓ， １Ｈ），８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．０９（ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１４５：化合物２１５及び２１６の調製。
ステップ１
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の（Ｅ／Ｚ）－Ｎ－［１－（７－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１．９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１：１）で溶出させて、１－（７－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（７６０ｍｇ、７９．３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＢｒＦ４ＮＯに対する質量計算値， ３２５， ｍ／ｚ実測値３０９［Ｍ－ＮＨ２］＋．
ステップ２
ピリジン（７．４ｍＬ）中の１－（７－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（７４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（５２２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出させて、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［１－（７－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（４５８ｍｇ、４３．７％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４６１， ｍ／ｚ実測値４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
１３０ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物２１５、２５．２ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２１６、２１．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０７２
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
温度：２５℃。
化合物２１５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４６１．０１， ｍ／ｚ実測値４６２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ），８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０４（ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２１６：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４６１．０１， ｍ／ｚ実測値４６２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ），８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．６， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４１（ｓ， ２Ｈ）， ６．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１４６：化合物２１７及び２１８の調製。
ステップ１
ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［１－（７－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（５６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、１０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［１－（７－シクロプロピル－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（５５ｍｇ、６０．０％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４２３， ｍ／ｚ実測値４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
５５ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物１１７、１６．３ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物１１８、１６．２ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０７２
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
温度：２５℃。
化合物１１７：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４２３．１３， ｍ／ｚ実測値４２４．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ），８．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， ４Ｈ），１．１９ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
化合物１１８：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４２３．１３， ｍ／ｚ実測値４２４．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３（ｓ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， ４Ｈ），１．１９ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１４７：化合物２１９及び２２０の調製。
ステップ１
５ｍＬバイアルの中に、（Ｅ／Ｚ）－Ｎ－［１－（７－ブロモ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＣｕＣＮ（３９５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５６０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１時間撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、３０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－フルオロ－３－メチル－２－［（１Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル］－１－ベンゾフラン－７－カルボニトリル（１３０ｍｇ、３０．９％）を黄緑色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ６Ｆ４Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値，２８６， ｍ／ｚ実測値２８５［Ｍ－Ｈ］ －．
ステップ２
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の５－フルオロ－３－メチル－２－［（１Ｅ／Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（ヒドロキシイミノ）エチル］－１－ベンゾフラン－７－カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎ（２９７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１０．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（２４３ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、２－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボニトリル（７７ｍｇ、６２．３％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ８Ｆ４Ｎ２Ｏに対する質量計算値， ２７２， ｍ／ｚ実測値２５６［Ｍ－ＮＨ２］＋．
ステップ３
ピリジン（１ｍＬ）中の２－（１－アミノ－２，２，２－トリフルオロエチル）－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－７－カルボニトリル（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１２：１）によって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［１－（７－シアノ－５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（６０ｍｇ、５１．９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１２Ｆ４Ｎ６Ｏ２に対する質量計算値，４０８， ｍ／ｚ実測値４０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
６０ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物２１９、１８．２ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２２０、１７．３ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０７２
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－ＨＰＬＣ
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
温度：２５℃。
化合物２１９：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１２Ｆ４Ｎ６Ｏ２に対する質量計算値，４０８， ｍ／ｚ実測値４０９．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ），８．０６ － ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１９ － ５．９９ （ｍ， １Ｈ），２．３３ （ｓ， ３Ｈ）
化合物２２０：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１２Ｆ４Ｎ６Ｏ２に対する質量計算値，４０８， ｍ／ｚ実測値４０９．００［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ），８．０６ － ７．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１７ － ６．０２ （ｍ， １Ｈ），２．３３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１４８：化合物２２１及び２２２の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１当量）、クロロギ酸フェニル（６０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、１．０２当量）、ＴＥＡ（７５ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ、１．９７当量）の得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニル（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（１３０ｍｇ、粗製）を無色の半固体として得た。
ステップ２
ピリジン（３ｍＬ）中のフェニル（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－アミノフェニル）カルバメート（６５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、０．９３当量）の得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた混合物を水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）ウレイド）フェニル）カルバメート（１２０ｍｇ、７１．２１％）を黄色の固体として得た。
ステップ３
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中ＨＣｌ（気体）中のｔｅｒｔ－ブチル（４－（３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）ウレイド）フェニル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１当量）の得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、１－（４－アミノフェニル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（５０ｍｇ、６２．５４％）を黄色の固体として得た。
ステップ４
５０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物２２２、１１．５ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２２１、８．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分間でＢを１０％からＢを１０％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．１８６；ＲＴ２（分）：１０．５４５；試料溶媒：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ；注入体積：２．３ｍＬ；実行数：３。
化合物２２１：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ２に対する質量計算値，３９９．１， ｍ／ｚ実測値４００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．０５－５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２２２：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ２に対する質量計算値，３９９．１， ｍ／ｚ実測値４００．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，２Ｈ）， ６．０５－５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１４９：化合物２２３及び２２４の調製。
ステップ１
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２．６ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８．１ｍＬ、４８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アゼチジン塩酸塩（１．５ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応物をＮ２雰囲気にて２０℃で５分間撹拌した。完了後、混合物の溶液を濃縮し、ＥＡ及びＨ２Ｏで処理した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－（アゼチジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（２．８ｇ、収率９６％）をさらに精製することなく赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ８Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値， １８０．０６， ｍ／ｚ実測値１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（アゼチジン－１－イル）－５－ニトロピリミジン（２．８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）Ｐｄ／Ｃ（２８０ｍｇ、１０％ｗｔ．）の溶液をＨ２雰囲気にて２０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物の溶液を濾過した。濾液を濃縮して、２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（２．０ｇ、収率８６％）をさらに精製することなく黒色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１０Ｎ４に対する質量計算値， １５０．０９， ｍ／ｚ実測値１５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（３０ｍＬ）中の２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（８５０ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリデート（０．６９ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物の溶液をＮ２雰囲気にて、２０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物の溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、フェニル（２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（３２０ｍｇ、２０．９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１４Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値， ２７０．１１，ｍ／ｚ実測値２７１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のフェニル（２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．５７ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（３０５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物の溶液をＮ２雰囲気にて、２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をＥＡ及びＨ２Ｏで処理した。有機相を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、１－（２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（３６０ｍｇ、収率７１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４４１．１２， ｍ／ｚ実測値４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
３６０ｍｇのラセミ体の１－（２－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素をＳＦＣによって分離して、（化合物２２３、１５６．１ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得、（化合物２２４、１５２．４ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：ＳＦＣ ８０
カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＩＧ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝８０／２０
流量：７０ｇ／分
波長：ＵＶ２１４ｎｍ
温度：３５℃。
化合物２２３：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４４１．１２， ｍ／ｚ実測値４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ － ８．３４ （ｍ，３Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３１ － ２．２４ （ｍ， ５Ｈ）．
化合物２２４：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４４１．１２， ｍ／ｚ実測値４４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３５ （ｓ， ３Ｈ），７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３１ － ２．２４ （ｍ， ５Ｈ）．
実施例１５０：化合物２２５及び２２６の調製。
ステップ１
ピリジン（５０ｍＬ）中の２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－アミン（９００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリデート（０．６７ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物の溶液をＮ２雰囲気にて、２０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物の溶液を次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ２８８．１０，ｍ／ｚ実測値２８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
混合物の溶液に、１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（７０９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気にて、１００℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素（３８０ｍｇ、収率３０．９％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４５９．１１， ｍ／ｚ実測値４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
３８０ｍｇの１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）尿素をＳＦＣによって分離して、（化合物２２５、１５９．７ｍｇ）を黄色の固体として及び（化合物２２６、１４６．３ｍｇ）を黄色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：ＳＦＣ １５０
カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ Ｏ１、２５０ｍｍ×３０ｍｍ内径、１０μｍ
移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）］＝６５／３５
流量：８０ｇ／分
波長：ＵＶ２１４ｎｍ
温度：３５℃。
化合物２２５：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４５９．１１， ｍ／ｚ実測値４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， １Ｈ），８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ），５．５７ － ５．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２２６：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４５９．１１， ｍ／ｚ実測値４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ），８．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ － ６．０１ （ｍ， １Ｈ），５．５５ － ５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１５１：化合物２２７の調製。
ステップ１
ピリジン中のフェニルＮ－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノピリジン－２－イル）カルバメート（４７．４７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）により８０℃で一晩処理した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ）、３０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（｛［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン－２－イル］カルバメート（９０ｍｇ、８２．２３％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ４に対する質量計算値，４８２．４４， ｍ／ｚ実測値４８３．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（｛［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン－２－イル］カルバメート（９０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、ＴＦＡ（３ｍＬ、２１．５８３ｍｍｏｌ）により室温で１時間処理した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、３０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１－（６－アミノピリジン－３－イル）－３－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］尿素（３１．９ｍｇ、４４．７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，３８２．３２， ｍ／ｚ実測値３８３．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０，４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｐ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ），２．２８ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１５２：化合物２２８の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸エチル（１．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４３０ｍｇ、１０．７０ｍｍｏｌ、油中６０％）を０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌した。ＳＥＭ－Ｃｌ（１．３１ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応混合物を水で反応停止処理し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール－４－カルボン酸エチル（８１０ｍｇ、４１．９８％）を無色の油として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓｉに対する質量計算値，２７０．１４， ｍ／ｚ実測値２７１．００ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール－４－カルボン酸エチル（７６０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（７．０３ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－５０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を、０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＡｃ水溶液（３０ｍｌ）の添加によって反応停止処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール－４－イル）メタノール（５６０ｍｇ、８７．３％）を白色の固体として得た。
ステップ３
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール－４－イル）メタノール（４９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、二酸化マンガン（１．８７ｇ、２１．４６０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で１時間にわたって少量に分けて添加した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール－４－カルバルデヒド（４５０ｍｇ、９２．６５％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２Ｓｉに対する質量計算値， ２２６．１１，ｍ／ｚ実測値２２７．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール－４－カルバルデヒド（５４０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び３－フルオロ－５－ニトロアニリン（３７２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＯＡｃ（１．４３ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。上記の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３００ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出させて、３－フルオロ－５－ニトロ－Ｎ－［（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール－４－イル）メチル］アニリン（８００ｍｇ、９１．５０％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３Ｓｉに対する質量計算値， ３６６．１５，ｍ／ｚ実測値３６７．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３－フルオロ－５－ニトロ－Ｎ－［（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール－４－イル）メチル］アニリン（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ（３ｍＬ）（１Ｍ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。混合物をＮａＯＨ（１Ｍ）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、３－フルオロ－Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－５－ニトロアニリン（１９０ｍｇ、８４．２２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ９ＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ２３６．０７，ｍ／ｚ実測値２３６．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６
５ｍＬのＭｅＯＨ中の３－フルオロ－Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）－５－ニトロアニリン（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０７ｍｇ、６７ｗ／ｗ％）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で１時間水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させて、５－フルオロ－Ｎ１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）ベンゼン－１，３－ジアミン（１００ｍｇ、７１．５９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ４に対する質量計算値， ２０６．１０， ｍ／ｚ実測値２０７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ７
ピリジン（２ｍＬ）中の５－フルオロ－Ｎ１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）ベンゼン－１，３－ジアミン（５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛３－フルオロ－５－［（１Ｈ－イミダゾール－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝尿素（７３ｍｇ、６４．２６％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ１７Ｆ６Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４９７．１３， ｍ／ｚ実測値４９８．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．８８ （ｂｒｓ， １Ｈ），８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３５ （ｍ，２Ｈ）， ６．９８ － ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｔ，Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１０ － ５．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１５３：化合物２２９の調製。
ステップ１
トルエン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－５－ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、３－アミノテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド塩化水素（３８８．６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１３．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２５．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、窒素雰囲気下、１２０℃で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、４．８１％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ１１ＦＮ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ２７４．０４，ｍ／ｚ実測値２７５．００ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）／飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）中の３－（（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＦｅ（４８．８ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を水で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、３－（（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３３ｍｇ）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２Ｓに対する質量計算値， ２４４．０７，ｍ／ｚ実測値２４４．９５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３
ピリジン（２ｍＬ）中のフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び３－（（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３３ｍｇ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）アミノ）－５－フルオロフェニル）尿素（１８．９ｍｇ、２６．１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値，５３５．１０， ｍ／ｚ実測値５３６．２０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．０５－ ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４－ ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ），５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ －３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．２， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ，Ｊ ＝ １３．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ４Ｈ）．
以下の化合物は実施例１５３に記載したものに類似した条件下で合成した。
化合物２３０
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４２８．１３， ｍ／ｚ実測値４２９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．４７ － ７．３１ （ｍ，３Ｈ）， ７．０４ － ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ － ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ －６．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ － ５．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ －３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０７ － １．７８（ｍ， ２Ｈ）．
化合物２３１
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４２８．１３， ｍ／ｚ実測値４２９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．５４ － ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６４（ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ３．９５ （ｍ，２Ｈ）， ３．９２ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８３ （ｍ，２Ｈ）．
化合物２３２
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１１Ｆ５Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４１０．３， ｍ／ｚ実測値４１１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１６ （ｓ， １Ｈ），８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６（ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１２ （ｐ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１５４：化合物２３３の調製。
ステップ１
ブタン－２－オン（６０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（３－ニトロフェニル）エタン－１－オン（２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＯＡｃ（１．０２ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。これにより、酢酸２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソエチル（２．１ｇ、粗製）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ９ＮＯ５に対する質量計算値， ２２３．０５， ｍ／ｚ実測値２２２ ［Ｍ－Ｈ］＋．
ステップ２
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の酢酸２－（３－ニトロフェニル）－２－オキソエチル（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、４．５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応物を、０℃の水１０ｍＬの添加によって次いで反応停止処理した。固体を濾去し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。これにより、１－（３－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジオール（２５０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ９ＮＯ４に対する質量計算値， １８３．０５， ｍ／ｚ実測値なし［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－（３－ニトロフェニル）エタン－１，２－ジオール（２５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に。フラスコを３回排気して窒素でフラッシュした。次いでＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ）を室温で添加した。溶液を３回排気して窒素でフラッシュし、続いて水素でフラッシュした。混合物を水素の雰囲気下（バルーン）、室温で一晩撹拌した。反応後、固体を濾去した。濾液を真空濃縮して、１－（３－アミノフェニル）エタン－１，２－ジオール（１７１ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２に対する質量計算値， １５３．０８， ｍ／ｚ実測値１５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ピリジン（３ｍＬ）中のフェニルＮ－［（１Ｓ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－アミノフェニル）エタン－１，２－ジオール（１０７．３４ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物をＡＣＮに溶解させ、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。これにより、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－［３－（１，２－ジヒドロキシエチル）フェニル］尿素（３８．５ｍｇ、１２．４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値，４４４．１１， ｍ／ｚ実測値４４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４（ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０７ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３， ８．３， ８．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７， ５．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７－３．３３（ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１５５：化合物２３４の調製。
ステップ１
トルエン（１０ｍＬ）中の３－アミノテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－メトキシ－５－ニトロベンゼン（１．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（０．２９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（７６０ｍｇ、４５．６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ５Ｓに対する質量計算値， ２８６．１０，ｍ／ｚ実測値２８７．００ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の３－（（３－メトキシ－５－ニトロフェニル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５０ｗ／ｗ％）の溶液を水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、３－（（３－アミノ－５－メトキシフェニル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（７０ｍｇ、４１．４４％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓに対する質量計算値， ２５６．１０，ｍ／ｚ実測値２５６．９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（１ｍＬ）中のフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１０５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び３－（（３－アミノ－５－メトキシフェニル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。残留生成物を、以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、３０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）を用いて、逆相フラッシュによって精製して、１－（（Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）尿素を黄色の固体として得た。粗生成物（１２０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを４５％からＢを６５％、Ｂを６５％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：８；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（３－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）アミノ）－５－メトキシフェニル）尿素（７６．３ｍｇ、５０．９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２２Ｆ５Ｎ３Ｏ５Ｓに対する質量計算値，５４７．１０， ｍ／ｚ実測値５４８．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５１ （ｓ， １Ｈ），７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｔ，Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ － ６．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１６ （ｍ，１Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．１１ （ｍ，１Ｈ）， ２．８２ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１５６：化合物２３５の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ中の２－クロロピリミジン－５－アミン（１ｇ、７．７１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、３－アミノテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド塩酸塩（１．５９ｇ、９．２６３ｍｍｏｌ、１．２当量）により室温で２時間処理し、続いてＴＥＡ（３．２２ｍＬ、２３．１５７ｍｍｏｌ、３当量）を室温で滴加した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。これにより、３－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（９００ｍｇ、５１．０８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓに対する質量計算値， ２５８．２５，ｍ／ｚ実測値２５９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の３－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（４００ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）を圧力タンク中で添加した。混合物を３０ｐｓｉの水素圧下、室温で２時間水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ＤＣＭで洗浄した。得られた混合物を真空濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。これにより、３－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（２４０ｍｇ、６７．８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓに対する質量計算値， ２２８．２７，ｍ／ｚ実測値２２９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
ＤＭＳＯ中のフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を３－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（１０６．６４ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、１．２当量）により室温で２時間処理した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、３０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、（Ｒ）－１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（７３ｍｇ、３６．１０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ４Ｓに対する質量計算値，５１９．４５， ｍ／ｚ実測値５２０．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５９ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０５ （ｐ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ －３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ），２．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．１１ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１５７：化合物２３６の調製。
ステップ１
ピリジン（２ｍＬ）中のフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（２８３．４７ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－アミノピリミジン－２－イル）メチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を１滴ずつ添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ）、３０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［５－（｛［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン－２－イル］メチル｝カルバメート（１００ｍｇ、２７．５６％）を灰白色の固体として得た。
ステップ２
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［５－（｛［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバモイル｝アミノ）ピリミジン－２－イル］メチル｝カルバメート（１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、３０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュによって精製して、化合物２３６（７４．５ｍｇ、９２．０９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１４Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４１５．１， ｍ／ｚ実測値 ４１６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ），８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３（ｓ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１５８：化合物２３７の調製。
ステップ１
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－３－イルカルバメート（２００ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、１当量）、スルファミド（２００ｍｇ、２．０８１ｍｍｏｌ、２．０８当量）の得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－スルファモイルピペリジン－３－イル）カルバメート（１７０ｍｇ、６０．９４％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値，２７９．１， ｍ／ｚ実測値２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－スルファモイルピペリジン－３－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ（気体）の得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、３－アミノピペリジン－１－スルホンアミド（１００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓに対する質量計算値， １７９．１
ステップ３
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のフェニル（Ｒ）－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１当量）、３－アミノピペリジン－１－スルホンアミド（１００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、２．１５当量）、ＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、３．８１当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、３－（３－（（Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）ウレイド）ピペリジン－１－スルホンアミド（２６．９ｍｇ、２２．０３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１９Ｆ５Ｎ４Ｏ４Ｓに対する質量計算値，４７０．１， ｍ／ｚ実測値４７１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．６０－７．３５ （ｍ，３Ｈ）， ６．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８－５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８－３．５９（ｍ， １Ｈ）， ３．２５－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８－２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０－２．５２ （ｍ，１Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．７９－１．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０－１．１８ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例１５９：化合物２３８の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－２－メチル－４－ニトロベンゼン（３００ｍｇ、１．３０４ｍｍｏｌ、１当量）及び２－ポタシオイソインドール－１，３－ジオン（３６２．３０ｍｇ、１．９５６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、２－［（２－メチル－４－ニトロフェニル）メチル］イソインドール－１，３－ジオン（３５０ｍｇ、９０．５９％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４に対する質量計算値，２９６．１， ｍ／ｚ実測値２９６．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２－［（２－メチル－４－ニトロフェニル）メチル］イソインドール－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０１３ｍｍｏｌ、１当量）及びＦｅ（２８２．７３ｍｇ、５．０６５ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌した溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２７０．８１ｍｇ、５．０６５ｍｍｏｌ、５当量）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ、１７．４５２ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、２－［（４－アミノ－２－メチルフェニル）メチル］イソインドール－１，３－ジオン（２００ｍｇ、７４．１７％）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値， ２６６．１， ｍ／ｚ実測値２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（５ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）中の２－［（４－アミノ－２－メチルフェニル）メチル］イソインドール－１，３－ジオン（１７０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（２４５．９６ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた混合物を減圧濃縮して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛４－［（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）メチル］－３－メチルフェニル｝尿素（２５０ｍｇ、７０．２５％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２８Ｈ２０Ｆ５Ｎ３Ｏ４に対する質量計算値，２２７．１， ｍ／ｚ実測値５８０．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ステップ４
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛４－［（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）メチル］－３－メチルフェニル｝尿素（１６０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドラジン（４５．９９ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を窒素雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（５０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７．５分間でＢを３５％からＢを６２％、Ｂを６２％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．２５；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［４－（アミノメチル）－３－メチルフェニル］－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（３４．５ｍｇ、２８．１３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ２に対する質量計算値，４２７．１， ｍ／ｚ実測値８５５．２ ［２Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ），７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０５ （ｐ， Ｊ ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６０：化合物２３９の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２－フルオロ－５－ニトロピリジン（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、３－アミノテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド塩酸塩（１．２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（９００ｍｇ、９９．４２％）を赤色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ２５７．０５，ｍ／ｚ実測値２５８．２０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）中の３－（（５－ニトロピリジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及びＦｅ（１．０８ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を水で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、３－（（５－アミノピリジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３７１ｍｇ、８４．１３％）を黄色の油として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓに対する質量計算値，２２７．０７， ｍ／ｚ実測値２２８．００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（２ｍＬ）中の３－（（５－アミノピリジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（１４１．５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（６－（（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）尿素（４６ｍｇ、４２．９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５Ｎ４Ｏ４Ｓに対する質量計算値，５１８．１０， ｍ／ｚ実測値５１９．２０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ －７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｍ， １Ｈ），４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｔ，Ｊ ＝ １３．３， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ６．４Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）．
実施例１６１：化合物２４０の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（３－ニトロフェニル）メタンアミン（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．９９ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、Ｎ－［（３－ニトロフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（１．５ｇ、９９．１３％）を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ４Ｓに対する質量計算値，２３０．０４， ｍ／ｚ実測値２４８．２５ ［Ｍ＋１８］ ＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）中のＮ－［（３－ニトロフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＦｅ（１．２１ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を水で希釈し、次いでＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、Ｎ－（３－アミノベンジル）メタンスルホンアミド（４００ｍｇ、９２．１７％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓに対する質量計算値， ２００．０６．ｍ／ｚ実測値２００．９５ ［Ｍ＋１］＋．
ステップ３
ピリジン（３ｍＬ）中のＮ－［（３－アミノフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（１２４．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－［３－（メタンスルホンアミドメチル）フェニル］尿素（４１．４ｍｇ、４０．５７％）を白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値，４９１．０９， ｍ／ｚ実測値４９２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ － ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ，Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ），２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６２：化合物２４１の調製。
ステップ１
２５０ｍＬ三口フラスコにオーバーヘッドスターラー、添加漏斗、及び温度計を装着した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）をフラスコに加えた。Ｏ－アセチルフェノール（５ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）をフラスコに２５℃で一度に加えた。ビニリデンクロリド（４．１１ｍＬ、５１．４２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で注意深く加えた。混合物は薄黄色に変化し、次いでそれを０℃で２０分間撹拌し、ｔ－ＢｕＯＫ（１５．６６ｇ、１３９．５５ｍｍｏｌ）をＮ２下で反応混合物にゆっくりと添加した。添加後、混合物は白色に変化した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物に水を添加し、次いでそれをＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。これにより、（２Ｚ）－２－（クロロメチリデン）－３－メチル－１－ベンゾフラン－３－オール（８ｇ）を薄黄色の油として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２
ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）中の（２Ｚ）－２－（クロロメチリデン）－３－メチル－１－ベンゾフラン－３－オール（８ｇ、４０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２０．００ｍＬ、８０．１５ｍｍｏｌ、４Ｍ）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出させて、３－メチル－１－ベンゾフラン－２－カルバルデヒド（５．６３ｇ、８６．３９％）を黄色の固体として得た。
ステップ３
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３－メチル－１－ベンゾフラン－２－カルバルデヒド（５ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．３７ｇ、３１．８３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．２８ｇ、３５．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｚ）－（３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（８．６ｇ、９３．４０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２Ｓに対する質量計算値， ２６３．１０， ｍ／ｚ実測値２６４．００［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
－６０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｚ）－（３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）メチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケートジフルオロトリフェニル－ｌ＾［５］－シラン（２．０５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中のＴＭＳＣＦ３（２．１６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を－６０℃で添加した。混合物を－３０℃で３０分間撹拌した。反応物を、－３０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）の添加によって反応停止処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、移動相、ＰＥ中ＥＡ、２５分間で０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いた逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１．１５ｇ、９０．８５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２Ｓに対する質量計算値， ３３３．１０，ｍ／ｚ実測値３３４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ５
ＥＡ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＡ中ＨＣｌ（ｇ）（１０ｍＬ、４Ｍ）を０℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（５００ｍｇ、７２．７２％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯに対する質量計算値， ２２９．０７， ｍ／ｚ実測値２３０．００［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ６
ピリジン（１ｍＬ）中の（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（９０．４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、３０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］尿素（３６ｍｇ、２２．６％）を黄色の固体として得た。生成物をＣＨＩＲＡＬ＿ＨＰＬＣ：カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２０分間でＢを２０％からＢを２０％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．６５；ＲＴ２（分）：１５．８２；試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：２．３ｍＬ；実行数：１によって分離して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］尿素（２４．３ｍｇ、６７．１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３６５．１１， ｍ／ｚ実測値３６６．００ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３２（ｍ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６３：化合物２４２及び２４３の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－フルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）オキシラン（１．０９ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（８：１）で溶出させて、１－［３－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（１．５ｇ、８６．８６％）を黄色の油として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１０Ｆ４Ｏ３に対する質量計算値，２６６．０６， ｍ／ｚ実測値２６６．９５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－［３－フルオロ－２－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（１．９１ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応物を、０℃の飽和次亜硫酸ナトリウム（水溶液）（２０ｍＬ）の添加によって反応停止処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出させて、３－（２－アセチル－６－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（９５０ｍｇ、９５．７２％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８Ｆ４Ｏ３に対する質量計算値， ２６４．０４， ｍ／ｚ実測値２６４．９５［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３
Ａｃ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３－（２－アセチル－６－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（０．４７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物をＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、２，２，２－トリフルオロ－１－（７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタノン（９３０ｍｇ、９９．８１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ６Ｆ４Ｏ２に対する質量計算値，２４６．０３， ｍ／ｚ実測値２４４．９０ ［Ｍ－Ｈ］ ＋．
ステップ４
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタノン（９００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６３６ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＡｃＯＮａ（６００ｍｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出させて、（Ｅ）－Ｎ－［２，２，２－トリフルオロ－１－（７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（８７０ｍｇ、９１．１１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ７Ｆ４ＮＯ２に対する質量計算値， ２６１．０４，ｍ／ｚ実測値２６１．９５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ５
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［２，２，２－トリフルオロ－１－（７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｚｎ（５０１ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４１０ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出させて、２，２，２－トリフルオロ－１－（７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（１００ｍｇ、５２．８３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ９Ｆ４ＮＯに対する質量計算値， ２４７．０６， ｍ／ｚ実測値２４８．００［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ６
ピリジン（２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、３０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［２，２，２－トリフルオロ－１－（７－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］尿素（７０ｍｇ、５０．１６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３８３．１０， ｍ／ｚ実測値３８４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ７
１９０ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物２４２、３４．６ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２４３、３１．８ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０７２
カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉ、５×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
温度：２５℃
化合物２４２：
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３８３．１０， ｍ／ｚ実測値３８４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ （ｓ， ３Ｈ），７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４０（ｓ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６４：化合物２４４の調製。
ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）エタノン（１．２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）オキシラン（０．８７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６１ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させて、１－［２－フルオロ－６－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（１．４ｇ、６７．５６％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１０Ｆ４Ｏ３に対する質量計算値， ２６６．０６，ｍ／ｚ実測値２６６．９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－［２－フルオロ－６－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル］エタノン（１．３ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＭＰ（２．４９ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０℃で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応物を、０℃の飽和次亜硫酸ナトリウム（水溶液）（２０ｍＬ）の添加によって反応停止処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出させて、３－（２－アセチル－３－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１．１ｇ、６３．０９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８Ｆ４Ｏ３に対する質量計算値， ２６４．０４， ｍ／ｚ実測値２６２．９０［Ｍ－Ｈ］－．
ステップ３
Ａｃ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３－（２－アセチル－３－フルオロフェノキシ）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１．１４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＡｃ（５３０ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。混合物をＮａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。反応物に水を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥで溶出させて、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタノン（５９０ｍｇ、５５．５４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ６Ｆ４Ｏ２に対する質量計算値， ２４６．０３， ｍ／ｚ実測値２４４．９０［Ｍ－Ｈ］－．
ステップ４
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタノン（５９０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３３３ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＡｃＯＮａ（３９３ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－Ｎ－［２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（６１１ｍｇ、９７．６２％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ７Ｆ４ＮＯ２に対する質量計算値， ２６１．０４，ｍ／ｚ実測値２５９．９５ ［Ｍ－Ｈ］ ＋．
ステップ５
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチリデン］ヒドロキシルアミン（６３０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｚｎ（１．５８ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．２９ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（４２０ｍｇ、７０．４４％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ９Ｆ４ＮＯに対する質量計算値， ２４７．０６， ｍ／ｚ実測値２３０．９５［Ｍ－ＮＨ３＋Ｈ］＋．
ステップ６
ピリジン（１ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（１１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［２，２，２－トリフルオロ－１－（４－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］尿素（５０ｍｇ、３２．２４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３８３．１０， ｍ／ｚ実測値３８４．０５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ７
５０ｍｇのラセミ体をＣＨＩＲＡＬ－ＨＰＬＣによって分離して、（化合物２４４、１９．６ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：分取ＨＰＬＣ－０７２
カラム：（Ｒ，Ｒ）－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１－Ｋｒｏｍａｓｉ、５×２５ｃｍ、５μｍ
移動相：移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ
流量：２０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２２０／２５４ｎｍ
温度：２５℃
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，３８３．１０， ｍ／ｚ実測値３８４．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２２ － ８．２１ （ｍ，３Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－ ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９９ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６５：化合物２４５の調製。
ステップ１
ＤＭＥ（２４ｍＬ）中の３，３－ジメトキシプロパン酸メチル（５．００ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ギ酸エチル（６．２５ｇ、８４．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１．７５ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ、油中６０％）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、４５℃で１０分間撹拌した。混合物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。沈殿した固体を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、メチル（２Ｅ）－２－（ジメトキシメチル）－３－（ソジオオキシ）プロパ－２－エノアート（３．８ｇ、５６．８３％）を黄色の固体として得た。
ステップ２
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）－２－（ジメトキシメチル）－３－（ソジオオキシ）プロパ－２－エノアート（２．００ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）及び３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．１９ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（８５：１５）で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－カルボン酸メチル（１．６ｇ、５３．１３％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値， ２９８．１３，ｍ／ｚ実測値２９９．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－カルボン酸メチル（１．４０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５６２ｍｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。混合物を２ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－カルボン酸（１．３ｇ、９７．４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ３に対する質量計算値， ２８４．１２，ｍ／ｚ実測値２８５．００ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ｔ－ＢｕＯＨ（１３ｍＬ）中の２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－カルボン酸（１．３０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＰＰＡ（１．２６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４６３ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝カルバメート（１．３ｇ、７９．９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値， ３５５．１９，ｍ／ｚ実測値３５６．５０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ５
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）ピリミジン－５－イル）カルバメート（１．３ｇ）をＤＭＳＯに溶解させ、それを、以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム５０×２５０ｍｍ、１０μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分間でＢを３０％からＢを６０％、Ｂを６０％；波長：２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．４２；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、（ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）ピリミジン－５－イル）カルバメート、７６０ｍｇ）を白色の固体として及び（ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル）ピリミジン－５－イル）カルバメート、２００ｍｇ）を白色の固体として得た。
ステップ６
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（３．００ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１．１７ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（５．６４ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６．６４ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を室温でさらに一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件（ＭｅＣＮ水溶液、３０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）を用いて、逆相フラッシュによって精製して、３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－カルボキサミド（２．８８ｇ、９６．４％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２に対する質量計算値， ２０５．１１， ｍ／ｚ実測値２０６．１０［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ７
ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－カルボキサミド（１．６０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）及びテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１．２７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をメタノール（３５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を冷水浴中で冷却しながらアンモニア（メタノール中７Ｍ）（５５ｍＬ）を添加した。ひとたび添加が完了すると、反応物を室温まで昇温させた。得られた混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。得られた懸濁液を濃厚な混合物に濃縮し、ＥＡで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を約１０℃まで冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（３５ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を３×１００ｍＬのＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で洗浄した。水層を減圧濃縮して、３－（ベンジルオキシ）シクロブタン－１－カルボキシイミドアミド塩酸塩（２．２ｇ）を白色の粗製油として得た。
ステップ８
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝カルバメート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－アミン（１５０ｍｇ、９９．１９％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏに対する質量計算値， ２５５．１４， ｍ／ｚ実測値２５６．２０［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ９
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－アミン（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏ）の撹拌した溶液に、クロロギ酸フェニル（８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝カルバメート（２１０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値， ３７５．１６，ｍ／ｚ実測値３７６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１０
ピリジン（２ｍＬ）中のフェニルＮ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝カルバメート（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に。反応物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出させて、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝尿素（９０ｍｇ、８７．３４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２７Ｈ２３Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，５４６．１７， ｍ／ｚ実測値５４７．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１１
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝尿素（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホウ素（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、－７８℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応物を０℃の水で反応停止処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１５：１）で溶出させて、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル］ピリミジン－５－イル｝尿素（３０．５ｍｇ、６６．４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４５６．１２， ｍ／ｚ実測値４５７．０５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ），７．０６ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９６ － ５．８８ （ｍ， １Ｈ），４．４４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｐ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ －２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６６：化合物２４６の調製。
ステップ１２
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝カルバメート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応はＴＬＣによって監視した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８に塩基性化した。得られた混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－アミン（６２ｍｇ、８６．３％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏに対する質量計算値， ２５５．１４， ｍ／ｚ実測値２５６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１３
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－アミン（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、クロロギ酸フェニル（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。溶液を真空濃縮して、フェニルＮ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝カルバメート（１０７ｍｇ、粗製）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３に対する質量計算値， ３７５．１６，ｍ／ｚ実測値３７６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１４
ピリジン（１ｍＬ）中のフェニルＮ－｛２－［３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝カルバメート（１１７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。溶液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出させて、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝尿素（１００ｍｇ、６４．７％）を茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２７Ｈ２３Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，５４６．１７， ｍ／ｚ実測値５４７．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ１５
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］ピリミジン－５－イル｝尿素（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホウ素（５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。反応物を、０℃の水（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１０：１）（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分間で０％から５５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル］ピリミジン－５－イル｝尿素（２４．０ｍｇ、３５．６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４５６．１２， ｍ／ｚ実測値４５７．０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ），８．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ － ６．０６ （ｍ， １Ｈ），５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５１ －２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例１６７：化合物２４７の調製。
ステップ１
ジオキサン（１００．００ｍＬ）中の２－ブロモ－３，６－ジフルオロフェノール（７．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１４．６ｇ、０．０４１ｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．３ｇ、０．００３ｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、９５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温の水で反応停止処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。これにより、１－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（５．４ｇ、粗製）を黒色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ６Ｆ２Ｏ２に対する質量計算値， １７２．０３， ｍ／ｚ実測値１７３［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の１－（３，６－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタン－１－オン（５．４ｇ、０．０３１ｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸エチル（５．８ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．５ｇ、００４７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を室温の水で反応停止処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。混合物を、以下の条件（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６５ｍＬ／分；勾配：４０分間でＢを０％からＢを１００％；２５４；２２０ｎｍ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、２－（２－アセチル－３，６－ジフルオロフェノキシ）酢酸エチル（１．８ｇ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１２Ｆ２Ｏ４に対する質量計算値， ２５８．０７，ｍ／ｚ実測値２５９ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３
ジオキサン（１２ｍＬ）中の２－（２－アセチル－３，６－ジフルオロフェノキシ）酢酸エチル（１．８ｇ、０．００７ｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（１．１ｇ、０．００７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温の水で反応停止処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。反応混合物を、以下の条件（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５５ｍＬ／分；勾配：４０分間でＢを０％からＢを１００％；２５４；２２０ｎｍ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（８００ｍｇ）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１０Ｆ２Ｏ３に対する質量計算値， ２４０．０６，ｍ／ｚ実測値２４１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－カルボン酸エチル（８００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応物を、０℃の水１０ｍＬの添加によって反応停止処理した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で再び抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。これにより、（４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタノール（５２０ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ８Ｆ２Ｏ２に対する質量計算値， １９８．０５， ｍ／ｚ実測値なし［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ５
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＰ（１．６１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応後、混合物を、５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムの添加によって反応停止処理した。濾液を３×４００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－カルバルデヒド（４８０ｍｇ、粗製）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１０Ｈ６Ｆ２Ｏ２に対する質量計算値， １９６．０３， ｍ／ｚ実測値１９７［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ６
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－カルバルデヒド（４３１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５５９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。そして反応物を２５℃で１０分間撹拌した。（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。次いで濾過した。濾液を３×２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（（４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５５０ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１４Ｈ１５Ｆ２ＮＯ２Ｓに対する質量計算値， ２９９．０８，ｍ／ｚ実測値３００ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ７
－６０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）－Ｎ－（（４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＴ（９０３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－６０℃で１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＭＳＣＦ３（９６９ｍｇ、６．８２ｍｏｌ、５００ｍＬ）を－６０℃で添加した。混合物を－３０℃で３０分間撹拌し、次いで０℃のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）の添加によって反応停止処理し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して残渣を得た。これにより、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１５Ｈ１６Ｆ５ＮＯ２Ｓに対する質量計算値， ３６９．０８，ｍ／ｚ実測値３７０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ８
ＥＡ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。これにより、（Ｒ）－１－（４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１００ｍｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８Ｆ５ＮＯに対する質量計算値， ２６５．０５， ｍ／ｚ実測値２６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ９
ピリジン（３ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタン－１－アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（８６．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物をＡＣＮに溶解させ、以下の条件（移動相Ａ：水、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：５５ｍＬ／分；勾配：３０分間でＢを０％からＢを１００％；２５４；２２０ｎｍ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－（１－（４，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（３５ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４０１．０９， ｍ／ｚ実測値４０２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ１０
３５ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物２４７、１０．５ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１２分間でＢを１５％からＢを１５％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．６７；ＲＴ２（分）：１０．３３；試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：０．９ｍＬ；実行数：４。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１２Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対する質量計算値，４０１．０９， ｍ／ｚ実測値４０２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８７（ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２．９， ９．１， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９（ｓ， １Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．５， ８．５， ８．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６８：化合物２４８の調製。
ステップ１
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の（２，４－ジフルオロフェニル）ヒドラジン（１．８ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、１当量）及びジメチルピルビン酸（１．８９ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させて、メチル（２Ｚ）－２－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）ヒドラジン－１－イリデン］ブタノアート（２．４３ｇ、８０．３３％）の黄色の半固体を生成物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｎ２Ｏ２に対する質量計算値，２４２．２， ｍ／ｚ実測値２４３．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ２
ＡｃＯＨ中のメチル（２Ｚ）－２－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）ヒドラジン－１－イリデン］ブタノアート（２．４３ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１当量）及びＺｎＣｌ２（５０．６ｇ、３７１．６ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を１２０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３で８に調整し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、５，７－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（５ｇ、２９．８８％）の黄色の固体を生成物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ９Ｆ２ＮＯ２に対する質量計算値，２２５．１， ｍ／ｚ実測値２２４．００ ［Ｍ－Ｈ］ －
ステップ３
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸メチル（１．５５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３Ｉ（４．８８ｇ、３４．３８ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（５．６１ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で反応停止処理し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗生成物を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－カルボン酸メチル（１．３２５ｇ、８０．４７％）の黄色の固体を生成物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２に対する質量計算値，２３９．２． ｍ／ｚ実測値２４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－カルボン酸メチル（１．３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＡｌＨ４（４１２．４６ｍｇ、１０．８７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を０℃から室温になるまで２時間撹拌した。反応が完了した後、溶液をＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）メタノール（１．１ｇ、９５．８４％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２ＮＯに対する質量計算値，２１１．２， ｍ／ｚ実測値２１２．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ５
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）メタノール（１．０５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）及びデス・マーチンペルヨージナン（３．１６ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗生成物を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－カルバルデヒド（６００ｍｇ、５７．６９％）の黄色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ９Ｆ２ＮＯに対する質量計算値， ２０９．２， ｍ／ｚ実測値２１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ６
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－カルバルデヒド（６０７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（８０２．０３ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２当量）及びＴＭＳＣＦ３（８２５．１９ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で反応停止処理し、水で抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、１－（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（５８０ｍｇ、７１．５９％）の薄黄色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１０Ｆ５ＮＯに対する質量計算値， ２７９．２， ｍ／ｚ実測値２８０．００［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ７
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノール（２．１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＰ（４．７９ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を室温で４時間撹拌した。反応が完了した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、濾過した。濾液をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、粗生成物を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（１．８ｇ、８６．３４％）の黄色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ８Ｆ５ＮＯに対する質量計算値， ２７７．２， ｍ／ｚ実測値２７８．１０［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ８
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１－（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（８３１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１０４１．６２ｍｇ、１４．９９ｍｍｏｌ、５当量）及びＮａＯＡｃ（１２２９．６５ｍｇ、１４．９９ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｚ）－Ｎ－［１－（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチリデン］ヒドロキシルアミン（７２０ｍｇ、８２．１９％）の黄色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ９Ｆ５Ｎ２Ｏに対する質量計算値， ２９２．２， ｍ／ｚ実測値２９３．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ９
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ－［１－（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）－２，２，２トリフルオロエチリデン］ヒドロキシル－アミン（６４３．３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（１４３９．３４ｍｇ、２２．０２ｍｍｏｌ、１０当量）及びＮＨ４Ｃｌ（５８８．７９ｍｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（２５２ｍｇ、４１．１４％）の黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１１Ｆ５Ｎ２に対する質量計算値， ２７８．２， ｍ／ｚ実測値２６２．２０［Ｍ－ＮＨ２］＋
ステップ１０
フェニルＮ－（２－アミノピリミジン－５－イル）カルバメート（３ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を減圧濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３５ｍｇのラセミ体を得た。最後に、ラセミ体を分取キラルＨＰＬＣによって精製して、１－（２－アミノピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－１，３－ジメチルインドール－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（１９．８ｍｇ、１０．０４％）の灰白色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１５Ｆ５Ｎ６Ｏに対する質量計算値， ４１４．３，ｍ／ｚ実測値４１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３（ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４，８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ，２Ｈ）， ６．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），３．９６（ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１６９：化合物２４９及び２５０の調製。
ステップ１
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮＨ３（ｇ）中の２－クロロ－３－フルオロ－５－ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を空気雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧濃縮して、３－フルオロ－５－ニトロピリジン－２－アミン（３２０ｍｇ、８９．８９％）を白色の固体として得た。
ステップ２
ＥＡ（２ｍＬ）中の３－フルオロ－５－ニトロピリジン－２－アミン（２６０ｍｇ、１．６５５ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（４４．０３ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、０．２５当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用して、３－フルオロピリジン－２，５－ジアミン（２２０ｍｇ、８３．６６％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ５Ｈ６ＦＮ３に対する質量計算値， １２７．１． ｍ／ｚ実測値１２８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－フルオロピリジン－２，５－ジアミン（２００ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（３４４．８６ｍｇ、２．２０２ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用して、フェニルＮ－（６－アミノ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバメートを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４７．２．ｍ／ｚ実測値２４８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ピリジン（５ｍＬ）中のフェニルＮ－（６－アミノ－５－フルオロピリジン－３－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、１当量）及び１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１６０．８９ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを３０％からＢを６５％、Ｂを６５％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．８５；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（６－アミノ－５－フルオロピリジン－３－イル）－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（１００ｍｇ、３９．４０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，４１８．３． ｍ／ｚ実測値４１９．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ５
１００ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（化合物２４９、２５．７ｍｇ）を白色の固体として及び（化合物２５０、２２．５ｍｇ）を白色の固体として得た。
（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｃｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを２５％からＢを２５％；波長：２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：４．６４；ＲＴ２（分）：６．２９；試料溶媒：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：０．７ｍＬ；実行数：５。
化合物２４９：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ＝ ５．９， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０４ （ｐ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
化合物２５０：
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．６７（ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ８．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１７０：化合物２５１の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（２８５．４４ｍｇ、２．８２０ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌した溶液に、（Ｒ）－２－アミノ－２－シクロプロピルエタノールＨＣｌ（１９４．０８ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を空気雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、（２Ｒ）－２－シクロプロピル－２－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］エタノール（２００ｍｇ、９４．８７％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２２４．１， ｍ／ｚ実測値２２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の（２Ｒ）－２－シクロプロピル－２－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］エタノール（２００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を５０ｍＬ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で２４時間水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して、（２Ｒ）－２－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］－２－シクロプロピルエタノール（１７０ｍｇ、９８．１２％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １９４．１， ｍ／ｚ実測値１９５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（８００ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（５１９．５７ｍｇ、３．３１９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１１００ｍｇ、９４．６４％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１２Ｆ５ＮＯ３に対する質量計算値， ３８５．１，ｍ／ｚ実測値３８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｒ）－２－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］－２－シクロプロピルエタノール（１３８．６４ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３７％からＢを５６％、Ｂを５６％；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６２；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（２－｛［（１Ｒ）－１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（９０．５ｍｇ、２８．０４％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８５．２， ｍ／ｚ実測値４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ－１７］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｐ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｐｄ， Ｊ ＝ ７．０， ６．４， ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ），２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．９， ５．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４３ － ０．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３ －０．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ５．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
実施例１７１：化合物２５２の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロプロピルエタン－１－オール（１４０ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＴＥＡ（２５４ｍｇ、２．５１０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。残渣を水（１５ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ５：１）によって精製して、（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（８０ｍｇ、２８．４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２２４．１， ｍ／ｚ実測値２２５．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
２ｍＬのＥＡ中の（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（７０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７ｍｇ）を１００ｍＬ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で一晩水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１２：１）によって精製して、（Ｓ）－２－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）－２－シクロプロピルエタン－１－オール（５０ｍｇ、８２．４５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １９４．１， ｍ／ｚ実測値１９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（３ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）－２－シクロプロピルエタン－１－オール（５０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニル（Ｒ）－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０１当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを３０％からＢを６０％、Ｂを６０％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．７３；実行数：０）によって精製して、１－（２－（（（Ｓ）－１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－３－（（Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）尿素（２３．２ｍｇ、１８．５７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８５．１， ｍ／ｚ実測値４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），６．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５－３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ，３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４４－ ０．３４ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３－ ０．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２２－０．１１（ｍ， １Ｈ）．
実施例１７２：化合物２５３の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロブタン－１－オール（２１９ｍｇ、２．５１４ｍｍｏｌ、２．０１当量）及びＴＥＡ（３８０ｍｇ、３．７５５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。残渣を水（８ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×７ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１０：１）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（１００ｍｇ、３７．９５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１０Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２１０．１， ｍ／ｚ実測値２１１．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
３ｍＬのＥＡ中の（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（７０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７ｍｇ）を２５ｍＬ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で一晩水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１：１）によって精製して、（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（６０ｍｇ、９９．９７％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １８０．１， ｍ／ｚ実測値１８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（３ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）シクロブタン－１－オール（６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニル（Ｒ）－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、０．７０当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）及び分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３２％からＢを５２％、Ｂを５２％；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６７；実行数：０）によって精製して、１－（（Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（（（１ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）尿素（１３．６ｍｇ、８．６７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１， ｍ／ｚ実測値４７２．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．３０（ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８－５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），３．８７－３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
実施例１７３：化合物２５４の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（２８５．４４ｍｇ、２．８２０ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌した溶液に、（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロブタン－１－オール（１２２．８８ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を空気雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、（１ｒ，３ｒ）－３－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］シクロブタン－１－オール（１８０ｍｇ、９１．０８％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１０Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２１０．１， ｍ／ｚ実測値２１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］シクロブタン－１－オール（１８０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）を５０ｍＬ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で２時間水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］シクロブタン－１－オール（１５０ｍｇ、９７．２０％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １８０．１， ｍ／ｚ実測値１８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（８００ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（５１９．５７ｍｇ、３．３１９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１１００ｍｇ、９４．６４％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１２Ｆ５ＮＯ３に対する質量計算値， ３８５．１，ｍ／ｚ実測値３８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ピリジン（１０ｍＬ）中のフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，３Ｒ）－３－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］シクロブタン－１－オール（１０２．９０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを２５％からＢを５５％、Ｂを５５％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．０３；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－｛［（１Ｒ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）尿素（４１．３ｍｇ、１６．５１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１， ｍ／ｚ実測値４７２．０ ［Ｍ＋Ｈ－１７］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｐ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ １３．１， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０（ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｑｔ， Ｊ ＝ １１．２， ５．８ Ｈｚ， ４Ｈ）．
実施例１７４：化合物２５５の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１当量）、２－アミノエタン－１－オール（１００ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ、１．３１当量）、及びＴＥＡ（４００ｍｇ、３．９５３ｍｍｏｌ、３．１５当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した。得られた混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１：１）によって精製して、２－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（１００ｍｇ、４３．３１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ６Ｈ８Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，１８４．１． ｍ／ｚ実測値１８５．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＥＡ（５ｍＬ）中の２－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（９０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、０．３８当量）の得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、２－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（５３ｍｇ、７０．３４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １５４．１． ｍ／ｚ実測値１５５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（３ｍＬ）中の２－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール（４８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニル（Ｒ）－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを２５％からＢを６０％、Ｂを６０％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４２；実行数：０によって精製して、（Ｒ）－１－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）尿素（７．６ｍｇ、５．４８％）を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４４５．１， ｍ／ｚ実測値４４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２５－８．２２ （ｍ，３Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６（ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２３．２５（ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１７５：化合物２５６の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オール（１４１．２５ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（３８０．５９ｍｇ、３．７６２ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、８０℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１０Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， １９８．１ ｍ／ｚ実測値１９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール（２３０ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、０．１６当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用して、（２Ｓ）－１－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール（１１０ｍｇ、５６．３５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １６８．１． ｍ／ｚ実測値１６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（３ｍＬ）中の（２Ｓ）－１－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－２－オール（９８．２２ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを２５％からＢを６０％、Ｂを６０％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．７３；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－｛［（２Ｓ）－２－ヒドロキシプロピル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）尿素（３４．８ｍｇ、１９．４６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５９．４， ｍ／ｚ実測値４６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｐ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１７（ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１７６：化合物２５７の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）－１－アミノプロパン－２－オール（１００ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ、１．０６当量）、ＴＥＡ（２５５ｍｇ、２．５２０ｍｍｏｌ、２．０１当量）の得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。残渣を水（１５ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）によって精製して、（Ｒ）－１－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、６０．３７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１０Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， １９８．１， ｍ／ｚ実測値１９９．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．１２当量）の混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、（Ｒ）－１－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－２－オール（７０ｍｇ、５４．９５％）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １６８．１， ｍ／ｚ実測値１６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（４ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ）プロパン－２－オール（７０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニル（Ｒ）－（１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）カルバメート（１６１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を水（８ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィー、及び分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３３％からＢを５３％、Ｂを５３％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．７３；実行数：０によって精製して、１－（（Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリミジン－５－イル）尿素（５３．６ｍｇ、２７．７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５９．１， ｍ／ｚ実測値４６０．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ），６．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｔ，Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１７７：化合物２５８の調製。
ステップ１
２－クロロ－５－ニトロピリミジン（２００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１当量）、（５Ｒ）－５－メチルピペラジン－２－オン（１７２ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＴＥＡ（３８０ｍｇ、３．７５５ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、８０℃で一晩、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ５：１）によって精製して、（５Ｒ）－５－メチル－４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－オン（１５０ｍｇ、５０．４４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１１Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値， ２３７．１， ｍ／ｚ実測値２３８．１［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
３ｍＬのＥＡ中の（５Ｒ）－５－メチル－４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－オン（１４０ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、６．４ｍｇ）を１００ｍＬ丸底フラスコ中、水素雰囲気下で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で一晩水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して、（５Ｒ）－４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－５－メチルピペラジン－２－オン（９０ｍｇ、７３．５９％）を白色の固体として得た。粗生成物の混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１３Ｎ５Ｏに対する質量計算値， ２０７．１， ｍ／ｚ実測値２０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（８０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１当量）、クロロギ酸フェニル（５２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＴＥＡ（６０ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、１．９７当量）の混合物を窒素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１００ｍｇ、８６．０３％）を黄色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ２に対する質量計算値，３８５．１， ｍ／ｚ実測値３８６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ピリジン（３ｍＬ）中の（５Ｒ）－４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－５－メチルピペラジン－２－オン（９０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１当量）、及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、０．７８当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を水（５ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）及び分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３５％からＢを５６％、Ｂを５６％；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４７；実行数：０によって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（２Ｒ）－２－メチル－５－オキソピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝尿素（４２．１ｍｇ、１９．４５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１４Ｆ５Ｎ３Ｏ２に対する質量計算値，４９８．１， ｍ／ｚ実測値４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４４ （ｓ， ２Ｈ），８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ －７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１８－５．９２（ｍ， １Ｈ）， ４．９１－４．７８ （ｍ １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， １Ｈ），３．５０－３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１７８：化合物２５９の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、１当量）及び（５Ｓ）－５－メチルピペラジン－２－オン（１６０．９９ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（２８５．４４ｍｇ、２．８２０ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、８０℃で少量に分けて添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１１Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値， ２３７．２． ｍ／ｚ実測値２３８．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（５Ｓ）－５－メチル－４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペラジン－２－オン（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、０．２２当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×１３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、（５Ｓ）－４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－５－メチルピペラジン－２－オン（１５０ｍｇ、８５．８５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１３Ｎ５Ｏに対する質量計算値， ２０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ｍ／ｚ実測値２０７．１０［ Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
ピリジン（３ｍＬ）中の（５Ｓ）－４－（５－アミノピリミジン－２－イル）－５－メチルピペラジン－２－オン（１０４．８９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、１．３０当量）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを３０％からＢを６０％、Ｂを６０％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．７０；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（２Ｓ）－２－メチル－５－オキソピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル｝尿素（３９．４ｍｇ、２０．３０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ１９Ｆ５Ｎ６Ｏ３に対する質量計算値，４９８．４， ｍ／ｚ実測値４９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ， ３Ｈ），８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｐ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．１， ４．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝１２．５， ５．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１７９：化合物２６０の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｒ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－アミン（１９３．５１ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１９０．３０ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用して、Ｎ－［（２Ｓ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－イル］－５－ニトロピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、８１．７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ２０６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のＮ－［（２Ｒ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－イル］－５－ニトロピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、０．１２当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用して、Ｎ２－［（２Ｒ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－イル］ピリミジン－２，５－ジアミン（１６０ｍｇ、９０．４１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２Ｓに対する質量計算値， ２３０．３． ｍ／ｚ実測値２３１．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ３
ピリジン（５ｍＬ）中のＮ２－［（２Ｒ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－イル］ピリミジン－２，５－ジアミン（８９．６６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを３０％からＢを６０％、Ｂを６０％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．９８；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－｛［（２Ｒ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）尿素（３６．２ｍｇ、２６．７５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ４Ｓに対する質量計算値，５２１．４， ｍ／ｚ実測値５２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｐ，Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８（ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８０：化合物２６１の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－アミン（１９３．５１ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（２８５．４４ｍｇ、２．８２０ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用して、Ｎ－［（２Ｓ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－イル］－５－ニトロピリミジン－２－アミン（１８０ｍｇ、７３．５５％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ２６０．２． ＭＳシグナルなし［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のＮ－［（２Ｓ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－イル］－５－ニトロピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１６．３６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、Ｎ２－［（２Ｓ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－イル］ピリミジン－２，５－ジアミン（１８０ｍｇ、８１．３７％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２に対する質量計算値， ２３０．１．ｍ／ｚ実測値２３１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ピリジン（１ｍＬ）中のＮ２－［（２Ｓ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－イル］ピリミジン－２，５－ジアミン（１４９．７９ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、１．７９当量）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨフルオロフェニル、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３３％からＢを４８％、Ｂを４８％；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４８；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－｛［（２Ｓ）－１－メタンスルホニルプロパン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）尿素（５１．９ｍｇ、２７．３９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３に対する質量計算値， ５２１．５，ｍ／ｚ実測値５２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ），６．１０ － ５．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８（ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８１：化合物２６２の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１５０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－２－アミノプロパン－１－スルホンアミド（１５５．９２ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用して、（２Ｓ）－２－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－スルホンアミド（１８０ｍｇ、７３．２７％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１１Ｎ５Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ２６１．３． ｍ／ｚ実測値２６２．１．［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ＥＡ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－スルホンアミド（１８０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１４．６６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用して、（２Ｓ）－２－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－スルホンアミド（１２０ｍｇ、７５．３１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する質量計算値， ２３１．３， ｍ／ｚ実測値２３２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
ピリジン（２ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－スルホンアミド（７８．０３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ、１．３当量）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを３２％からＢを５７％、Ｂを５７％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４３；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－｛［（２Ｓ）－１－スルファモイルプロパン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）尿素（２３．４ｍｇ、１７．２６％）を白色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ６Ｏ４Ｓに対する質量計算値，５２２．５， ｍ／ｚ実測値５２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ，２Ｈ）， ６．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８２：化合物２６３の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（１００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｒ）－２－アミノプロパン－１－スルホンアミド（１２９．９３ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１９０．３０ｍｇ、１．８８１ｍｍｏｌ、３当量）を空気雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、（２Ｒ）－２－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－スルホンアミド（１５０ｍｇ、９１．５９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１１Ｎ５Ｏ４Ｓに対する質量計算値， ２６１．０， ｍ／ｚ実測値２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
５ｍＬのＥｔＯＡｃ中の（２Ｒ）－２－［（５－ニトロピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）を５０ｍＬ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で１２時間水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮して、（２Ｒ）－２－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－スルホンアミド（１００ｍｇ、７５．３１％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する質量計算値， ２３１．１， ｍ／ｚ実測値２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（８００ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（５１９．５７ｍｇ、３．３１９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１１００ｍｇ、９４．６４％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１２Ｆ５ＮＯ３に対する質量計算値， ３８５．１，ｍ／ｚ実測値３８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ピリジン（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［（５－アミノピリミジン－２－イル）アミノ］プロパン－１－スルホンアミド（７９．２３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。所望の生成物がＬＣＭＳによって検出された。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－｛［（２Ｒ）－１－スルファモイルプロパン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）尿素（４５．２ｍｇ、２７．７８％）を黄色の油として得た。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを３０％からＢを６０％、Ｂを６０％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６３；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－（２－｛［（２Ｒ）－１－スルファモイルプロパン－２－イル］アミノ｝ピリミジン－５－イル）尿素（４５．２ｍｇ、２７．７８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１９Ｆ５Ｎ６Ｏ４Ｓに対する質量計算値，５２２．１， ｍ／ｚ実測値５２３．１ ［Ｍ＋Ｈ－１７］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ３Ｈ），７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ，２Ｈ）， ６．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ，Ｊ ＝ １３．８， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８３：化合物２６４の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エタンアミン（３ｇ、１２．１３６ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（２．２８ｇ、１４．５６３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を空気雰囲気下、室温で７時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を減圧濃縮して、フェニルＮ－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］カルバメート（４．２ｇ、９４．２２％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１８Ｈ１４Ｆ４ＮＯ３に対する質量計算値， ３６７．１，ｍ／ｚ実測値３６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
２－クロロ－５－ニトロピリミジン（５００ｍｇ、３．１３４ｍｍｏｌ、１当量）及びモルホリン（４０９．５８ｍｇ、４．７０１ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（９５１．４８ｍｇ、９．４０２ｍｍｏｌ、３当量）を空気雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）モルホリン（６００ｍｇ、９１．０８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１０Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２１０．１， ｍ／ｚ実測値２１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、１７．２１３ｍｍｏｌ）中の４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）モルホリン（５００ｍｇ、２．３７９ｍｍｏｌ、１当量）及びＦｅ（２６．５７ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌した溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（６３６．２０ｍｇ、１１．８９５ｍｍｏｌ、５当量）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ、１７．４５２ｍｍｏｌ）を空気雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４×１１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（２９０ｍｇ、６７．６５％）を茶色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １８０．１， ｍ／ｚ実測値１８１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ４
ピリジン（５ｍＬ）中のフェニルＮ－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］カルバメート（２００ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－アミン（９８．１３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを２０％からＢを５０％、Ｂを５０％；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．００；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］－３－［（１Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（５－フルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）エチル］尿素（４１ｍｇ、１６．６１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１９Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４５３．１，ｍ／ｚ実測値４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ），７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．５６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２８（ｓ， ３Ｈ）．
実施例１８４：化合物２６５の調製。
ステップ１
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３－フルオロ－５－ニトロアニリン（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、（＋／－）－グリシドール（２８５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、封管を使用して窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥＡで溶出させて、３－［（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）アミノ］プロパン－１，２－ジオール（３４０ｍｇ、７６．８６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１１ＦＮ２Ｏ４に対する質量計算値， ２３０．０７，ｍ／ｚ実測値２３０．９５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の３－［（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）アミノ］プロパン－１，２－ジオール（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、Ｆｅ（２４３ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２３２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を室温で少量に分けて添加した。得られた混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させて、３－［（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ］プロパン－１，２－ジオール（８５ｍｇ、９７．７３％）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２に対する質量計算値， ２００．１０，ｍ／ｚ実測値２０１．０５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３
ピリジン（１ｍＬ）中の３－［（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ］プロパン－１，２－ジオール（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。残渣を１ＭのＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させた。粗生成物（７５ｍｇ）を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを４６％からＢを５０％、Ｂを５０％；波長：２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．４；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛３－［（２，３－ジヒドロキシプロピル）アミノ］－５－フルオロフェニル｝尿素（２８．８ｍｇ、４５．１６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４に対する質量計算値，４９１．１３， ｍ／ｚ実測値４９２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６３ （ｓ， １Ｈ），７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５６ － ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ６．３３ （ｔ， Ｊ ＝２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ － ５．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ －３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１８５：化合物２６６の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（５ｇ、３８．５９５ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（７．８６ｇ、５０．１７３ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物の混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。これにより、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（８ｇ、８３．０３％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ２
ピリジン（１９ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（３ｇ、１２．０１７ｍｍｏｌ、１．６８当量）及び１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１．９ｇ、７．１６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＯＨ水溶液、２５分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）を用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（２．９ｇ、９６．２０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４２０．０． ｍ／ｚ実測値４２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ３
ピリジン中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）及びモルホリン（２０．７１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液／混合物を空気雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １：１）によって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－［２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］尿素（３８．５ｍｇ、３４．３６％）を灰白色の固体として得た。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；
移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；
流量：６０ｍＬ／分；
勾配：８分間でＢを４２％からＢを６７％、Ｂを６７％；
波長：２５４ｎｍ；
ＲＴ１（分）：７．５５；
実行数：０
温度：３５℃
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４７１．１． ｍ／ｚ実測値４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０５ － ６．９８（ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ９．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ － ５．８９ （ｍ， １Ｈ），５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｈ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１８６：化合物２６７の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（５００ｍｇ、３．１３４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（９５１．４８ｍｇ、９．４０２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、１０分間で４０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、（３Ｒ）－３－メチル－４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）モルホリン（６５０ｍｇ、９２．４９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２２４．１． ｍ／ｚ実測値２２５．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）モルホリン（６５０ｍｇ、２．８９９ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１５５０．６４ｍｇ、２８．９８９ｍｍｏｌ、１０．００当量）の溶液を８０℃で時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液、１０分間で４５％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－アミン（３７０ｍｇ、６５．７１％）を赤色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １９４．１， ｍ／ｚ実測値１９５．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（１４６．２２ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液。上記の混合物に、トリホスゲン（５５．９５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、０．５当量）を０℃で１分間にわたって滴加した。得られた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。上記の混合物に、２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－アミン（７３．２５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で１分間にわたって滴加した。得られた混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル｝尿素（４１．４ｍｇ、２２．６２％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８５．１， ｍ／ｚ実測値４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ
移動相：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ
流量：６０ｍＬ／分
勾配：８分間でＢを４５％からＢを６５％
波長：ＵＶ２２０ｎｍ
ＲＴ１（分）：７．５２
温度：３５℃
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．２Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｐ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ），４．５９ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９（ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０（ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １２．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８７：化合物２６８の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ中の２－クロロ－５－ニトロピリミジン（５００ｍｇ、３．１３４ｍｍｏｌ、１当量）及び（３Ｒ）－３－メチルモルホリン（４１２．１３ｍｇ、４．０７４ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＴＥＡ（９５１．４８ｍｇ、９．４０２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液／混合物を空気雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。得られた液体を真空乾燥させた。これにより、（３Ｒ）－３－メチル－４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）モルホリン（６５０ｍｇ、９２．４９％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１２Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２２４．１． ｍ／ｚ実測値２２５．０［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
ＥｔＯＨ中の（３Ｒ）－３－メチル－４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）モルホリン（６５０ｍｇ、２．８９９ｍｍｏｌ、１当量）及びＦｅ（２．４９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を空気雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡで溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［（３Ｒ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－アミン（３７０ｍｇ、６５．７１％）を薄黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１４Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １９４．１， ｍ／ｚ実測値１９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ３
ＤＣＭ中の２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－アミン（１５０ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（２２５．２７ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．１当量）により室温で３０分間処理し、続いてトリホスゲン（２５２．０６ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で少量に分けて添加した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル｝尿素（２３．８ｍｇ、６．３５％）を灰白色の固体として得た。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；
移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；
勾配：８分間でＢを４５％からＢを７０％、Ｂを７０％；波長：２２０ｎｍ；
ＲＴ１（分）：６．９５；
温度：３５℃
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８５．１． ｍ／ｚ実測値４８６．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０６（ｐ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ２．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．５３ （ｍ，１Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｄ，Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８８：化合物２６９の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（５ｇ、３８．５９５ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（７．８６ｇ、５０．１７３ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗製のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（８ｇ、８３．０３％）を薄黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ２
ピリジン（１９ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（３ｇ、１２．０１７ｍｍｏｌ、１．６８当量）及び１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１．９ｇ、７．１６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＯＨ水溶液、２５分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）を用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（２．９ｇ、９６．２０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４２０．０． ｍ／ｚ実測値４２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３
ピリジン中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｒ）－２－メチルモルホリン（２４．０４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液／混合物を空気雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。粗生成物を逆相フラッシュによって精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル｝尿素（１０．８ｍｇ、９．３６％）を灰白色の固体として得た。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；
移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；
流量：６０ｍＬ／分；勾配：８分間でＢを４８％からＢを６０％、Ｂを６０％；
波長：２５４ｎｍ；
ＲＴ１（分）：１０．０２；実行数：０
温度：３５℃
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８５．１． ｍ／ｚ実測値４８６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ７．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ９．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．９４（ｓ， ２Ｈ）， ４．５８ － ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ），３．６３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．１， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１，１０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１８９：化合物２７０の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－アミン（５ｇ、３８．５９５ｍｍｏｌ、１当量）及びクロロギ酸フェニル（７．８６ｇ、５０．１７３ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物の混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。これにより、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（８ｇ、８３．０３％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０，ｍ／ｚ実測値２５０．１０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２
ピリジン（１９ｍＬ）中のフェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（３ｇ、１２．０１７ｍｍｏｌ、１．６８当量）及び１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエタンアミン（１．９ｇ、７．１６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を、以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＯＨ水溶液、２５分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）を用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（２．９ｇ、９６．２０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４２０．０． ｍ／ｚ実測値４２１．０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ３
ピリジン中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－２－メチルモルホリン（５０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、１．０４当量）の溶液／混合物を空気雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＴＦＡ）、１０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いて、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。これにより、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルモルホリン－４－イル］ピリミジン－５－イル｝尿素（３３．４ｍｇ、１４．４７％）を灰白色の固体として得た。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；
移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；
流量：２５ｍＬ／分；
勾配：８分間でＢを４８％からＢを６０％、Ｂを６０％；
波長：２５４ｎｍ；
ＲＴ１（分）：１０．４５；
温度：３５℃
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４８５．１． ｍ／ｚ実測値４８６．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９７（ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ９．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９４ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．６，１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄｄｄ， Ｊ＝ １３．２， １１．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７（ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１９０：化合物２７１の調製。
ステップ１
ＤＭＦ中の１－（３，５－ジフルオロ－２－ヒドロキシフェニル）エタノン（６．５ｇ、３７．７６２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５．６６ｇ、１１３．２８６ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び１－ブロモ－２－ブタノン（６．２７ｇ、４１．５３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１４Ｆ２Ｏ３に対する質量計算値， ２５６．０９， ｍ／ｚ実測値２５７．０５［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ２
Ａｃ２Ｏ中の１－（２－アセチル－４，６－ジフルオロフェノキシ）－３－メチルブタン－２－オン（５．２ｇ、２０．２９３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＡｃの混合物を一晩撹拌した。反応物を１０℃のＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱イオン水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＰＥ（１：１）で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オンを白色の固体として得た。
ステップ３
エタノール中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（３５０ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ、１当量）及びＡｃＯＮａ（６０２．６０ｍｇ、７．３４５ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５１０．４６ｍｇ、７．３４５ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。反応液を１００℃で一晩加熱した。反応はＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を濃縮し、それを脱イオン水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２に対する質量計算値， ２５３．０９，ｍ／ｚ実測値２５４．０５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ＥｔＯＨ及びＮＨ４Ｃｌ溶液中の（Ｚ）－Ｎ－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピリデン］ヒドロキシルアミン（３５０ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、Ｚｎ粉末により８０℃で２時間処理した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。完了後、混合物を水に加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡを１０／１から５／１）によって精製して、所望の生成物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２ＮＯに対する質量計算値， ２３９．１１， ｍ／ｚ実測値２２３．０５［Ｍ＋Ｈ－１７］ ＋．
ステップ５
ＴＨＦ中の２－クロロピリミジン－５－アミン（０．５ｇ、３．８６０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌した溶液に、クロロギ酸フェニル（０．６０ｇ、３．８６０ｍｍｏｌ、１当量）を室温で一晩滴加した。反応はＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した後、それを濃縮して溶媒を除去して、１．２ｇの粗生成物を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２に対する質量計算値， ２４９．０３，ｍ／ｚ実測値２５０．００ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ６
ピリジン中の１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロパン－１－アミン（４７５ｍｇ、１．９８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に、フェニルＮ－（２－クロロピリミジン－５－イル）カルバメート（５２０．４０ｍｇ、２．０８４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２に対する質量計算値，３９４．１０， ｍ／ｚ実測値３９５．０５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ７
ＥｔＯＨ中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）－３－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］尿素（３５０ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ、１当量）及びモルホリン（３８６．１７ｍｇ、４．４３５ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳによって検出することが可能であった。得られた混合物を真空濃縮した。粗生成物（４００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２－メチルプロピル］－１－［２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］尿素）を白色の粉末（２１０ｍｇ）として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４４５．１９， ｍ／ｚ実測値４４６．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ８
２１０ｍｇのラセミ体をＳＦＣによって分離して、（ＰＨ－ＳＣＯ－Ｐ－１２７４１８、３８．７ｍｇ）を白色の固体として得た。
キラル分離条件：
装置：ＳＦＣ ８０
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３ ４．６×５０ｍｍ、３．０μｍ
移動相：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８０：２０
流量：１．０ｍＬ／分
波長：ＵＶ２５４ｎｍ
温度：２５℃
ＭＳ （ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対する質量計算値，４４５．１９， ｍ／ｚ実測値４４６．１５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ８．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５（ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ３．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ４．０ Ｈｚ，４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１９１：化合物２７２の調製。
ステップ１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジアミノピリジン（５０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、１．１８当量）及びＮａＨ（１２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．２８当量）を窒素雰囲気下、０℃で０．５時間撹拌した。フェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）及び分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（４－アミノピリジン－２－イル）－３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］尿素（４４．１ｍｇ、２８．３０％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１７Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏに対する質量計算値， ４００．１，ｍ／ｚ実測値４０１．３ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２１－６．０１（ｍ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１９２：化合物２７３の調製。
ステップ１
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ、１４０．７９１ｍｍｏｌ、３５．２２当量）中の３－フルオロ－５－ニトロピリジン（５６８ｍｇ、３．９９７ｍｍｏｌ、１当量）、２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド（３５２．２２ｍｇ、３．９９７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（１０３３．３３ｍｇ、７．９９４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をマイクロ波反応器中（１７０Ｗ）、１６０℃で２．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－メチル－２－［（５－ニトロピリジン－３－イル）アミノ］アセトアミド（８６２．３ｍｇ、粗製）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１０Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値， ２１０．２． ｍ／ｚ実測値２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、５５５．０９３ｍｍｏｌ、１３５．３１当量）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ、１７２．１３３ｍｍｏｌ、４１．９６当量）中のＮ－メチル－２－［（５－ニトロピリジン－３－イル）アミノ］アセトアミド（８６２．３ｍｇ、４．１０２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（２６８２．１６ｍｇ、４１．０２０ｍｍｏｌ、１０当量）、及びＮＨ４Ｃｌ（１０９７．１９ｍｇ、２０．５１０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗物質を得た。次いで残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－［（５－アミノピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－メチルアセトアミド（８００ｍｇ、１０８．２１％）の茶色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏに対する質量計算値， １８０．１． ｍ／ｚ実測値１８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３
ピリジン（６ｍＬ）中の２－［（５－アミノピリジン－３－イル）アミノ］－Ｎ－メチルアセトアミド（２００ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（４２７．６０ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を濃縮して残渣を得た。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得た。最後に、粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤカラム３０×１５０ｍｍ５μｍ、ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを２３％からＢを３５％、Ｂを３５％；波長：２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．０７；実行数：０）によって再精製して、ビス（２－｛［５－（｛［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバモイル｝アミノ）ピリジン－３－イル］アミノ｝－Ｎ－メチルアセトアミド）（３３．８ｍｇ、３．１６％）の白色の固体を生成物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ４０Ｈ３６Ｆ１０Ｎ１０Ｏ６に対する質量計算値，４７１．４． ｍ／ｚ実測値４７２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ８．６７（ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ），７．７９（ｓ， １Ｈ），７．７２（ｓ， ２Ｈ），７．６９－７．４０（ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１－６．０２ （ｍ， １Ｈ），３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６８（ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例１９３：化合物２７４の調製。
ステップ１
ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の７－ニトロ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オン（１０７．４ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１当量）及びＺｎ（３９１．９８ｍｇ、６．０００ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、固体を濾過し、濃縮して、７－アミノ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オン（１００ｍｇ、粗製）の灰色の固体を生成物として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ７Ｈ７Ｎ３Ｏに対する質量計算値，２１０．２． ｍ／ｚ実測値２１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップ２
ピリジン（５ｍＬ）中の７－アミノ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－オン（９１ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１６４．５５ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、０．７当量）の溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を逆相クロマトグラフィーによって精製し、次いで分取ＨＰＬＣによって再精製して、３－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］－１－｛１－オキソ－２Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル｝尿素（４３．９ｍｇ、１６．２９％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ１９Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４４０．３． ｍ／ｚ実測値４４１．０５［Ｍ＋Ｈ］ ＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ１０．４４（ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７（ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８（ｓ， １Ｈ），７．４７－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５（ｓ， １Ｈ），６．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２－６．０３ （ｍ， １Ｈ），２．０９（ｓ， ３Ｈ）．
実施例１９４：化合物２７５の調製。
ステップ１
Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１，３－ジフルオロ－５－ニトロベンゼン（１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）及び２－アミノアセトアミド塩酸塩（０．８３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－［（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）アミノ］アセトアミド（４５０ｍｇ、３３．５８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ８ＦＮ３Ｏ３に対する質量計算値， ２１３．０５， ｍ／ｚ実測値２１４．０５［Ｍ＋Ｈ］ ＋
ステップ２
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）中の２－［（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）アミノ］アセトアミド（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＦｅ（５２４ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮して、２－［（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ］アセトアミド（３００ｍｇ、８７．４６％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ８Ｈ１０ＦＮ３Ｏに対する質量計算値，１８３．０８， ｍ／ｚ実測値１８４．０５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３
ピリジン（２ｍＬ）中の２－［（３－アミノ－５－フルオロフェニル）アミノ］アセトアミド（１２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２－｛［３－（｛［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバモイル｝アミノ）－５－フルオロフェニル］アミノ｝アセトアミド（６０ｍｇ、１９．３１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２０Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３に対する質量計算値，４７４．１１， ｍ／ｚ実測値４７５．１０ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．６９ （ｓ， １Ｈ），７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４，２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ － ５．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ），２．３１ （ｓ， ３Ｈ），
実施例１９５：化合物２７６の調製。
ステップ１
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のジヒドロチオフェン－３（２Ｈ）－オン１，１－ジオキシド（３００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌した溶液に、２，６－ルチジン（０．３９ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び（トリフルオロメタン）スルホニルトリフルオロメタンスルホナート（０．４５ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－７８℃で０．５時間撹拌してから、室温まで１時間昇温させた。反応はＴＬＣによって監視した。混合物を１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３の希釈水溶液（５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１，１－ジオキシド－４，５－ジヒドロチオフェン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート（５５０ｍｇ、９２．３９％）を茶色の固体として得た。
ステップ２
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の１，１－ジオキシド－４，５－ジヒドロチオフェン－３－イルトリフルオロメタンスルホナート（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－アミン（３３１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌した混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３０６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．５０当量）及びＫ３ＰＯ４（４７９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）をアルゴン下、室温で添加した。得られた混合物をアルゴン下、６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（５－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、９４．９９％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓに対する質量計算値，２１０．０５， ｍ／ｚ実測値２１０．９５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ３
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－（５－アミノピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１００ｗ／ｗ％）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で２時間水素化した。得られた混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させながらシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（５－アミノピリジン－３－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（７０ｍｇ、４６．２２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓに対する質量計算値， ２１２．０６，ｍ／ｚ実測値２１３．００ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ステップ４
ピリジン（２ｍＬ）中の３－（５－アミノピリジン－３－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルＮ－［（１Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチル－１－ベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル］カルバメート（１２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。残渣をＨＣｌ（１Ｍ）（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空濃縮し、ＤＭＳＯに溶解させた。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分間でＢを４０％からＢを５０％、Ｂを５０％；波長：２５４；２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．９８；実行数：０）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（（Ｒ）－１－（５，７－ジフルオロ－３－メチルベンゾフラン－２－イル）－２，２，２－トリフルオロエチル）－３－（５－（１，１－ジオキシドテトラヒドロチオフェン－３－イル）ピリジン－３－イル）尿素（７１．８ｍｇ、４３．２５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）： Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５Ｎ３Ｏ４Ｓに対する質量計算値，５０３．０９， ｍ／ｚ実測値５０４．２５ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８６ （ｓ， １Ｈ），８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７（ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｐ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．５３（ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ，３Ｈ）， ２．２４ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）．
アッセイ
表面プラズモン共鳴法（ＳＰＲ）
ＳＰＲ実験はＢｉａｃｏｒｅ ８Ｋ機器で実施した。ビオチン化組換えＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒタンパク質をこの研究で使用した。このタンパク質は、切り詰め型ｐ８５－αサブユニット（アミノ酸残基３２２～６９４）と複合体化した、Ｎ末端にＡｖｉＴａｇを付加したＨ１０４７Ｒ変異をもつ完全長ｐ１１０－αサブユニットを含んでいた。タンパク質をまず１μＭのウォルトマンニンと共に室温で３０分間インキュベートして、ＡＴＰ結合部位を共有結合によりブロックし、次いでストレプトアビジンセンサーチップ上に、タンパク質をセンサーチップに典型的に２０μｇ／ｍＬの濃度及び２μＬ／分の流量で１２００秒間流すことによって固定化した。化合物の結合親和性をマルチサイクルキネティクスモードで、９０秒間の会合時間及び２４０秒間の解離時間を用いて９０μＬ／分の流量で測定した。ランニングバッファーは、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％Ｔｗｅｅｎ(登録商標)－２０、及び２％ＤＭＳＯを含んでいた。実験中、温度は２５℃で維持した。表３を参照されたい。
均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）－ｐＡＫＴ－Ｔ４７Ｄ
均一時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）を使用して化合物をアッセイした。表３を参照されたい。
材料、試薬、及び設備
Ｇｉｂｃｏ ＲＰＭＩ １６４０培地、フェノールレッド不含；Ｇｉｂｃｏ ＲＰＭＩ １６４０培地；Ｇｉｂｃｏトリプシン－ＥＤＴＡ（０．５％）、フェノールレッド不含；Ｇｉｂｃｏ ＤＰＢＳ；トリパンブルー溶液０．４％（Ｃｏｒｎｉｎｇ）；Ａｖａｎｔｏｒ Ｓｅｒａｄｉｇｍプレミアムグレードウシ胎児血清（ＦＢＳ）；Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０８０－３８４ウェルＴＣ処理済み白色プレート；ｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）ＨＴＲＦ；Ｇｉｂｃｏインスリン、ヒト組換え、亜鉛溶液；Ｇｉｂｃｏ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ細胞培養凍結培地；Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ ＦＬ自動細胞計数器（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）；Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩスライド（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）；顕微鏡；及びＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ，Ｉｎｃ．）。
手順
Ｓｃｉｎａｍｉｃ細胞株ＩＤはＴ４７Ｄ．１であり、ＨＴＲＦ検出はｐＡＫＴ（Ｓ４７３）であり、ＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒ変異が存在し、播種密度は５０００であり、時点は１時間であり、使用した培地はＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（フェノールレッド不含）＋０．２単位／ｍｌウシインスリンであった。
細胞培養維持：
●細胞密度は、１００％コンフルエントに達することのないようにした。細胞は、それらが約８０％コンフルエントに達したときに１：５分割した。
○細胞は週２回分割した（月曜日及び金曜日）。
○１８継代目を過ぎた細胞は使用しなかった（約２ヶ月間の維持）。
○抗生物質は組織培養維持またはアッセイに使用しなかった。
細胞の凍結について：
１．トリプシン化細胞を収集し、計数した。細胞を１０００ｒｐｍで５分間ペレット状にし、上清を吸引した。
２．ペレット状になった細胞を３ｅ６細胞／１ｍＬ凍結培地（Ｇｉｂｃｏ凍結培地）で穏やかに再懸濁した。例えば、９ｅ６個の総細胞が存在する場合、細胞ペレットを３ｍＬの凍結培地に再懸濁した。
３．再懸濁した細胞／クライオバイアルの１ｍＬのアリコートを計量した。細胞を適切な細胞凍結容器（すなわちＭｒ．ＦｒｏｓｔｙまたはＣｏｒｎｉｎｇ ＣｏｏｌＣｅｌｌ凍結システム）中、－８０℃で凍結した。
４．細胞を長期保存用の液体窒素クライオタンクに移した。
細胞の解凍について：
１．細胞を液体窒素タンクから取り出した。クライオバイアルを小さな「氷のペレット」が残るまで３７℃の水浴中で解凍した。次いでこれを７０％エタノールと共に吹き付けてから、ＴＣ／ＢＳＣフードに移動させた。
２．新鮮な培地９ｍｌを１５ｍＬコニカルチューブに加えた。１０ｍＬの新鮮な培地をＴ７５ ＴＣ処理済みフラスコに加えた。
３．凍結培地中の細胞１ｍＬをクライオバイアルから、培地を含有する１５ｍＬコニカルチューブに穏やかに移した。
４．１０００ｒｐｍで５分間遠心分離して細胞をペレット状にした。
５．培地／凍結培地を吸引した。
６．細胞ペレットを５ｍＬの新鮮な培地に穏やかに再懸濁し、１０ｍＬの新鮮な培地を含むＴ７５フラスコに移した。フラスコを３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ２）に配置する。
プロトコル
１日目
手順は以下の通りであった：
１．ＡＲＰを調製した：
ａ．Ｅｃｈｏを使用して１０ｍＭのソースプレートから目的プレートに１２．５ｎＬをスタンプした。同日に使用しない場合、プレートを直ちに密封し、－２０℃で凍結した。
ｂ．凍結したＡＲＰを使用する場合、プレートを解凍し、１０００ｒｐｍ×１分間スピンした。
２．細胞（接着）の調製：
ａ．細胞から培地を吸引した。細胞を滅菌１倍ＰＢＳで洗浄した。ＰＢＳを吸引し、適切な量のトリプシンを添加した。
ｂ．ひとたび細胞が完全にトリプシン化されると、適切な培地を添加して細胞を再懸濁した。細胞を１５ｍＬまたは５０ｍＬコニカルチューブに移した。
ｃ．Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ細胞計数器で細胞を計数した。
３．細胞の播種：
ａ．細胞を適切な播種密度で調製した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０８０－３８４ウェルＴＣ処理済み白色プレートの１ウェル当たり１２μＬの希釈細胞をカラム１～２３に分注した。１２ｕＬの適切なフェノール不含培地をカラム２４にのみ添加した。
ｂ．プレートを３７℃の組織培養インキュベーターに適切な処理時間にわたって配置した（「アッセイ」表を参照されたい）。
４．ＨＴＲＦ溶解バッファーを調製した
ａ．所望の実験を実施するために必要とされるＨＴＲＦ溶解バッファーマスターミックスの量に、分注に必要とされるいずれの余分の死容積（１ウェル当たり４μＬ所要）を加えたものを計算する。ブロッキング試薬を４倍溶解バッファー中に１：２５の比で希釈する（すなわち０．１ｍＬのブロッキング試薬溶液＋２．４ｍＬの４倍溶解バッファー）。
ｂ．４ｕＬの溶解バッファーマスターミックスを、試料またはＤＭＳＯを含む全てのウェルに添加する。プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離する。
ｃ．室温で３０分間インキュベートする。
５．ＨＴＲＦ抗体を調製した
ａ．所望の実験を実施するために必要とされるＨＴＲＦ抗体マスターミックスの量に、分注に必要とされるいずれの余分の死容積（１ウェル当たり４ｍＬ所要）を加えたものを計算した。Ｅｕ Ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体及びｄ２抗体を検出バッファーに各々１：４０の比で添加した（すなわち１００μＬのＥｕ Ｃｒｙｐｔａｔｅ＋１００μＬのｄ２ Ｃｒｙｐｔａｔｅ＋３８００μＬの検出バッファー）。
ｂ．４μＬの抗体マスターミックスを、培地のみのカラム２４を含めて各ウェルに添加した。
ｃ．プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。蓋をし、プレートを湿らせたペーパータオルまたは何らかの同様のものと共にジップロック（登録商標）袋に入れることによって「湿度室」を作成し、遮光しながら室温で一晩インキュベートした。
２日目
６．ＨＴＲＦプロトコルを使用してＰＨＥＲＡｓｔａｒ／Ｅｎｖｉｓｉｏｎで測定した。プレートを読み取るときには、全てのウェルを読み取った。
上述のアッセイを使用した、ある特定の化合物の生物学的活性を表２に示す。ＫＤ範囲は以下の通りである：ＰＩ３ＫαＨ１０４７Ｒ＋ウォルトマンニンのＫＤ（ｎＭ）に関して、Ａは＜１００ｎＭを表し、Ｂは１００ｎＭ≦ＫＤ＜２５０ｎＭを表し、Ｃは２５０ｎＭ≦ＫＤ＜５００ｎＭを表し、ＤはＫＤ≧５００ｎＭを表す。Ｔ４７Ｄ ｐＡＫＴのＩＣ５０（ｎＭ）に関して、Ａは＜１，０００ｎＭを表し、Ｂは１，０００ｎＭ≦ＩＣ５０＜５，０００ｎＭを表し、Ｃは≧５，０００ｎＭを表す。ＮＤは、明記される化合物についてそのアッセイで値が判定されなかったことを表す。

Claims (17)

  1. 式の構造：
    を有する1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である化合物、またはその医薬として許容される塩。
  2. 式の構造：
    を有する(S)-1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
  3. 式の構造：
    を有する(R)-1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
  4. 1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である化合物。
  5. (S)-1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である、請求項４に記載の化合物。
  6. (R)-1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である、請求項４に記載の化合物。
  7. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩と、１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  8. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を含む、がんの治療剤。
  9. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を含む、ＰＩ３Ｋα関連がんの治療剤。
  10. 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩を含む、哺乳類細胞においてＰＩ３Ｋαを調節するための剤。
  11. 式の構造：
    を有する1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である化合物、またはその医薬として許容される塩を含む、固形腫瘍の治療剤であって、前記固形腫瘍がＰＩ３Ｋαにおいて１つ以上の変異を有する、治療剤。
  12. 式の構造：
    を有する1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である化合物、またはその医薬として許容される塩を含む、ＰＩ３Ｋαにおいて１つ以上の変異を有するがんの治療剤であって、前記がんが乳癌、子宮内膜癌、膀胱癌、および頭頚部癌から選択される、治療剤。
  13. 化合物が式の構造：
    を有する(R)-1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である、請求項１１または１２に記載の治療剤。
  14. 化合物、またはその医薬として許容される塩が1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である、請求項１１または１２に記載の治療剤。
  15. 化合物、またはその医薬として許容される塩が(R)-1-(2-アミノピリミジン-5-イル)-3-(1-(5,7-ジフルオロ-3-メチルベンゾフラン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロエチル)尿素である、請求項１４に記載の治療剤。
  16. 乳癌の治療剤である、請求項１５に記載の治療剤。
  17. ＰＩ３Ｋαにおける１つ以上の変異がＥ５４２Ａ、Ｅ５４２Ｇ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４２Ｑ、Ｅ５４２Ｖ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｄ、Ｅ５４５Ｇ、Ｅ５４５Ｋ、Ｅ５４５Ｑ、Ｍ１０４３Ｉ、Ｍ１０４３Ｌ、Ｍ１０４３Ｔ、Ｍ１０４３Ｖ、Ｈ１０４７Ｌ、Ｈ１０４７Ｑ、Ｈ１０４７Ｒ、Ｈ１０４７Ｙ、Ｇ１０４９Ｒ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１６に記載の治療剤。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7728367B2 (ja) 2021-06-14 2025-08-22 スコーピオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド がんを処置するために使用され得る尿素誘導体
US20250313524A1 (en) * 2022-05-10 2025-10-09 Relay Therapeutics, Inc. Pi3k-alpha inhibitors and methods of use thereof
WO2024077036A1 (en) * 2022-10-07 2024-04-11 Scorpion Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer
EP4611748A1 (en) * 2022-10-31 2025-09-10 Scorpion Therapeutics, Inc. Combination therapy for treating cancer
IL320602A (en) 2022-11-02 2025-07-01 Petra Pharma Corp Targeting allosteric and orthosteric pockets of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease
WO2024199430A1 (zh) * 2023-03-31 2024-10-03 长春金赛药业有限责任公司 PI3Kα抑制剂化合物、药物组合物及其应用
WO2024222894A1 (en) * 2023-04-27 2024-10-31 Laekna Pharmaceutical Ningbo Co., Ltd. Benzofuran compounds and their use as pi3k alpha inhibitors
KR20260005985A (ko) 2023-05-05 2026-01-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 Er+ 유방암을 갖는 대상체에서 중추 신경계 (cns) 전이를 치료 및 예방하는 데 사용하기 위한 임루네스트란트 또는 그의 염
WO2025002179A1 (en) * 2023-06-27 2025-01-02 Laekna Pharmaceutical Ningbo Co., Ltd. Heterotricyclic n-[1-(2-benzofuranyl)-methyl]-urea derivatives as pi3k alpha inhibitors for the treatment of cancer
WO2025038698A1 (en) 2023-08-15 2025-02-20 Scorpion Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a pi3k inhibitor and uses of same
TW202508560A (zh) 2023-08-15 2025-03-01 美商史考皮恩治療有限公司 製備ｐ１３ｋ抑制劑之方法
CN120623163A (zh) * 2024-03-11 2025-09-12 长春金赛药业有限责任公司 PI3Kα抑制剂化合物、药物组合物及其应用
WO2025231327A1 (en) * 2024-05-03 2025-11-06 Scorpion Therapeutics, Inc. Pi3k degraders and methods of using same
WO2025247348A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Laekna Pharmaceutical Ningbo Co., Ltd. Heteroaryl compounds and their use as pi3k alpha inhibitors
WO2025264581A1 (en) * 2024-06-17 2025-12-26 Leapfrog Bio, Inc. P110 inhibitors for the treatment of cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108709A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Tetrazol benzofurancarboxamides with p13k aktivity as therapeutic agents
JP2011520809A (ja) 2008-05-05 2011-07-21 アムジエン・インコーポレーテツド γセクレターゼモジュレーターとしての尿素化合物
WO2016063990A1 (ja) 2014-10-24 2016-04-28 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤
WO2017183723A1 (ja) 2016-04-22 2017-10-26 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820834A (en) 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US4735941A (en) 1986-12-23 1988-04-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
EP0304223A3 (en) 1987-08-17 1990-10-24 Merck & Co. Inc. Beta-carbolines as cholecy-stokinin and gastrin antagonist
US5166151A (en) 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
CA2032226A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
US5324726A (en) 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
IE904560A1 (en) 1989-12-18 1991-06-19 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
US5041453A (en) 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
US5095031A (en) 1990-08-20 1992-03-10 Abbott Laboratories Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis
CA2056809A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
EP0518484A3 (en) 1991-05-14 1993-03-17 Merck & Co. Inc. 1,4-benzodiazepines condesed with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat anxiety, pain, pupil constriction, withdrawal-syndrome or oncologic disorders
US5185331A (en) 1991-05-14 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Triazolobenzodiazepines
US5206237A (en) 1991-05-14 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US5210082A (en) 1991-05-16 1993-05-11 Merck & Co., Inc. 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
CA2071092A1 (en) 1991-06-14 1992-12-15 Roger M. Freidinger 1,4-benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
EP0523845A3 (en) 1991-06-14 1993-11-18 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
US5177071A (en) 1991-06-17 1993-01-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings to treat panic and anxiety disorder
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
GB9117852D0 (en) 1991-08-19 1991-10-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2121988T3 (es) 1992-01-23 1998-12-16 Toray Industries Derivado de morfinano y uso medicinal.
WO1993024458A1 (en) 1992-05-28 1993-12-09 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a:cholesterol acyl transferase (acat)
CA2144763A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 George D. Hartman Fibrinogen receptor antagonists
AU686203B2 (en) 1993-07-23 1998-02-05 Toray Industries, Inc. Morphinan derivative and medicinal use
CA2150345A1 (en) 1993-09-28 1995-04-06 Makoto Komatsu Quinoxaline derivative as antidiabetic agent
GB9408577D0 (en) 1994-04-29 1994-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
FR2725985B1 (fr) 1994-10-21 1996-11-15 Adir Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2734814B1 (fr) 1995-05-31 1997-07-04 Adir Nouveaux composes alkoxy-aryles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1997014418A1 (en) 1995-10-19 1997-04-24 Merck & Co., Inc. 16-substituted-6-aza-steroid 5-alpha-reductase inhibitors
US5821261A (en) 1995-12-08 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Substituted saturated aza heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
NZ331001A (en) 1996-11-25 2000-05-26 Toray Industries Use of an opiate K receptor agonist as an antipruritic
AU7080298A (en) 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Triazine derivatives, their production and agrochemical composition
ATE268178T1 (de) 1997-07-11 2004-06-15 Toray Industries Stabile medizinische zusammenstellungen die 4,5- epoxymorphinanderivate enthalten
AU6117298A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Toray Industries, Inc. Hyponatremia remedies
EP0974363B1 (en) 1997-09-02 2005-06-22 Toray Industries, Inc. Remedies for drug addiction
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1999059586A1 (en) 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
JP2000053572A (ja) 1998-08-11 2000-02-22 Toray Ind Inc ＯＲＬ１（ｏｐｉｏｉｄ ｏｒｐｈａｎ）受容体拮抗薬
JP2003524598A (ja) 1998-09-04 2003-08-19 アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト 新規ピラノセン
EP1115707B1 (en) 1998-09-25 2003-11-12 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and ther use as cytokine inhibitors
US6444686B1 (en) 1998-12-18 2002-09-03 Brsitol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
EP1177187B1 (en) 1999-04-28 2007-07-25 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
WO2001014383A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Toray Industries, Inc. Remedies for neuropathic pain and model animals of neuropathic pain
JP2001163784A (ja) 1999-12-06 2001-06-19 Toray Ind Inc 角膜または結膜用止痒剤
US6780858B2 (en) 2000-01-13 2004-08-24 Tularik Inc. Antibacterial agents
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
US6545152B1 (en) 2000-07-18 2003-04-08 Parker Hughes Institute R-isomers of nonnucleoside inhibitors
EP1380306B1 (en) 2001-03-30 2009-03-04 Toray Industries, Inc. Remedies for restless leg syndrome
US7652025B2 (en) 2001-05-08 2010-01-26 Toray Industries, Inc. Remedies for sepsis
SE0101978D0 (sv) 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
MY130373A (en) 2001-10-29 2007-06-29 Malesci Sas Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof
WO2003091224A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Quinazoline derivative and medicine
AU2003304496A1 (en) 2002-05-22 2005-04-27 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
CL2003001415A1 (es) 2002-07-12 2005-01-07 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos d derivados de naftil, quinolinil e isoquinolinil urea; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y prevencion de condiciones de dolor y en el sibndrome del colon irritable y condiciones asociadas.
JP2004083511A (ja) 2002-08-28 2004-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アクリルアミド誘導体
AU2003261756A1 (en) 2002-08-28 2004-03-29 Toray Industries, Inc. Acrylamide derivatives
EP1643960A2 (en) 2003-07-02 2006-04-12 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
AU2004267094A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (4 -amino -1,2, 5-oxadiazol-4-yl) -hetxiroaromatic compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2005040157A2 (en) 2003-10-22 2005-05-06 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
WO2005042497A2 (en) 2003-10-28 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Benzimidazoles useful as modulators of ion channels
JP4717005B2 (ja) 2003-11-20 2011-07-06 イーライ リリー アンド カンパニー ビタミンｄ受容体モジュレータ
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
TW200600494A (en) 2004-03-08 2006-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists
DE602005020611D1 (de) 2004-04-28 2010-05-27 Vertex Pharma Als inhibitoren von rock und anderen proteinkinasen geeignete zusammensetzungen
CA2600570C (en) 2005-03-14 2011-12-06 Transtech Pharma, Inc. Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors
PL1704860T3 (pl) 2005-03-24 2011-04-29 Rottapharm Biotech Srl Pochodne benzamidyny do leczenia i zapobiegania zapaleniu śluzówki
KR20080019693A (ko) 2005-06-09 2008-03-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널 조절인자로서의 인단 유도체
WO2007026720A1 (ja) 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
US7897766B2 (en) 2005-09-23 2011-03-01 Abbott Laboratories Amino-aza-adamantane derivatives and methods of use
CN101365690A (zh) 2005-10-12 2009-02-11 沃泰克斯药物股份有限公司 作为电压门控离子通道调控剂的联苯衍生物
CN101365686A (zh) 2005-12-21 2009-02-11 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的杂环衍生物
TW200806633A (en) 2006-03-21 2008-02-01 Epix Pharm Inc S1P receptor modulating compounds and use thereof
TW200815351A (en) 2006-05-02 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008013963A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
JP2010502618A (ja) 2006-08-31 2010-01-28 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セロトニン５−ｈｔ２ａ受容体のモジュレータとしてのベンゾフラン誘導体
AR063311A1 (es) 2006-10-18 2009-01-21 Novartis Ag Compuestos organicos
PL2151240T3 (pl) 2007-04-24 2014-01-31 Toray Industries Środek terapeutyczny lub profilaktyczny przeciw dyskinezie
ATE550023T1 (de) 2007-04-26 2012-04-15 Toray Industries Stabile feste zubereitung mit 4,5- epoxymorphinanderivat
US8765802B2 (en) 2007-06-12 2014-07-01 Provid Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, compositions thereof, and methods of use therewith
JP5539864B2 (ja) 2007-06-12 2014-07-02 アカオゲン，インコーポレーテッド 抗菌剤
ES2748274T3 (es) 2007-10-05 2020-03-16 Toray Industries Remedio para aliviar los problemas de la piel que comprende un derivado de morfinano o una sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable del mismo como el principio activo
CN101412692B (zh) 2007-10-18 2012-10-17 中国科学院上海药物研究所 1-(3-氨基丙基)哌啶-4-氨基酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
AU2009203977A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 The Regents Of The University Of California Activators of executioner procaspases 3, 6 and 7
WO2009112445A1 (en) 2008-03-10 2009-09-17 Novartis Ag Method of increasing cellular phosphatidyl choline by dgat1 inhibition
CN102046179B (zh) 2008-04-09 2015-01-14 英菲尼提制药公司 脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
EP2321303B1 (en) 2008-08-27 2019-11-27 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN101712679B (zh) 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
DK2356989T3 (en) 2008-10-24 2018-05-07 Toray Industries Stable tablet containing 4,5-epoxymorphinane derivative
JP5535931B2 (ja) 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
WO2010088574A1 (en) 2009-01-30 2010-08-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Azabenzimidazoles and related analogs as sirtuin modulators
PE20120773A1 (es) 2009-03-27 2012-07-19 Presidio Pharmaceuticals Inc Anillos triciclicos fusionados sustituidos como inhibidores del virus de hepatitis c
PH12012500366A1 (en) 2009-08-24 2012-10-22 Ascepion Pharmaceuticals Inc 5,6-bicyclic heteroaryl-containing urea compounds as kinase inhibitors
CN103221047B (zh) 2010-01-13 2014-12-17 坦颇罗制药股份有限公司 化合物和方法
JP5867081B2 (ja) 2010-01-29 2016-02-24 東レ株式会社 胆道疾患の治療又は予防剤
WO2012028106A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Ascepion Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-enriched heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2012050918A2 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Presidio Pharmaceutical, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis c
MX2013008749A (es) 2011-01-31 2013-10-17 Toray Industries Agente terapeutico o profilactico para caquexia.
CN103402985A (zh) 2011-02-10 2013-11-20 先正达参股股份有限公司 杀微生物的吡唑衍生物
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
US9282738B2 (en) 2011-07-11 2016-03-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Antimicrobial compositions and methods of use thereof
WO2013009830A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013009810A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment
WO2013096055A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
AU2013208536B2 (en) 2012-01-13 2017-07-20 Nippon Chemiphar Co., Ltd. P2X4 receptor antagonist
DE102012103405A1 (de) 2012-04-18 2013-10-24 Heinrich-Pette-Institut Desoxyhypusin-Synthase-Inhibitoren
US20140200215A1 (en) 2013-01-15 2014-07-17 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
SG11201605757SA (en) 2013-12-20 2016-08-30 Inst Drug Discovery Substituted amino triazoles, and methods using same
KR20150136294A (ko) 2014-05-27 2015-12-07 주식회사 레고켐 바이오사이언스 인자 ＸＩａ 억제 활성을 가지는 신규한 화합물
EP2993174A1 (en) 2014-09-08 2016-03-09 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt GmbH Pyrazolopyridine derivatives and their use in therapy
CA2979905A1 (en) 2015-04-21 2016-10-27 Allgenesis Biotherapeutics, Inc. Compounds and their use as bace1 inhibitors
WO2017039318A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Kainos Medicine, Inc. Benzimidazole derivatives for dna methylation inhibitors
US10858347B2 (en) 2015-12-31 2020-12-08 Karyopharm Therapeutics Inc. Multicyclic compounds and uses thereof
EP3452477B1 (en) 2016-05-04 2023-09-13 B.C.I. Pharma Adenine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2018165501A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Lycera Corporation INDOLINYL SULFONAMIDE AND RELATED COMPOUNDS FOR USE AS AGONISTS OF RORγ AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2018208985A2 (en) 2017-05-10 2018-11-15 Forge Therapeutics, Inc. Antibacterial compounds
WO2019111225A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Avaliv Therapeutics Compounds and methods for the treatment of non‑alcoholic steatohepatitis
GB201809050D0 (en) 2018-06-01 2018-07-18 E Therapeutics Plc Modulators of tryptophan catabolism
WO2020028515A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Neuroprotective disruption of kv2.1/syntaxin interaction by small molecules
TW202021956A (zh) 2018-08-09 2020-06-16 美商奇尼塔公司 視黃酸誘導基因"rig-i"途徑之活化劑及其使用方法
EP3841221A4 (en) 2018-08-23 2022-06-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center BIOMARKERS TO DETERMINE CANCER SENSITIVITY TO PI3K INHIBITORS
CA3110619A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicine for diabetic peripheral neuropathy
CN111039942B (zh) 2018-10-12 2023-04-14 上海长森药业有限公司 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
AU2020270992B2 (en) 2019-04-12 2025-10-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services D3 receptor agonist compounds; methods of preparation; intermediates thereof; and methods of use thereof
KR20210153665A (ko) 2019-05-10 2021-12-17 상하이 하이옌 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니, 리미티드 치환된 페닐프로펜일피리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의약 용도
JP7728367B2 (ja) 2021-06-14 2025-08-22 スコーピオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド がんを処置するために使用され得る尿素誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004108709A1 (en) 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Tetrazol benzofurancarboxamides with p13k aktivity as therapeutic agents
JP2011520809A (ja) 2008-05-05 2011-07-21 アムジエン・インコーポレーテツド γセクレターゼモジュレーターとしての尿素化合物
WO2016063990A1 (ja) 2014-10-24 2016-04-28 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤
WO2017183723A1 (ja) 2016-04-22 2017-10-26 小野薬品工業株式会社 Ｋｃｎｑ２～５チャネル活性化剤

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