MXPA06006035A - Derivado de amina ciclica que tiene un anillo heteroarilo. - Google Patents

Derivado de amina ciclica que tiene un anillo heteroarilo.

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MXPA06006035A
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oxoethyl
fluorophenyl
cyclopropyl
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MXPA06006035A
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Tomio Kimura
Naoki Tanaka
Atsuhiro Sugidachi
Toshiyuki Konosu
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Sankyo Co
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Abstract

Un compuesto que tiene la formula general (I) (ver formula (I)) (en donde, R1 representa alquilo de C1-C6, etc., R2 representa hidrogeno, alcanoilo de C2-C7, arilcarbonilo de C7-C11, la formula R4-(CH2)1-, etc., R3 representa arilo de C6-C10, etc., X1, X2, X3, X4 y X5 representan cada uno de manera independiente hidrogeno, halogeno, etc., y n representa un entero de 0 a 2), sales farmacologicamente aceptables del mismo o profarmacos del mismo. Tienen una excelente inhibicion de la activacion de plaquetas, etc. y son utiles como agentes profilacticos o terapeuticos para enfermedades relacionadas con formacion de trombos o embolos.

Description

DERIVADO DE AMINA CÍCLICA QUE TIENE UN ANILLO HETEROARILO Cam po de la Invención La presente invención se relaciona con compuestos q ue presentan actividad en la inhibición de ag regación de plaquetas, sales farmacológicamente aceptables de los mismos y profármacos de los mismos. Antecedentes de la Invención Recientemente, el número de pacientes con enfermedades cardiovascu lares asociadas con la edad de la población y cam bios de hábitos de comer y estilo de vida ha aumentado marcadamente. Ya que las enfermedades trombóticas tales como i nfarto cerebral , i nfarto al miocardio y trastornos ci rculatorios periféricos no solo tienen alta morbididad sino también resulta en prognosis pobre y li mitación en la actividad de la vida diaria, pacientes con estos trastornos tienen u na carga indebida de incapacidad personal y social . Es bien conocido que las causas directas de estas enfermedades son angiostenosis causada por trombo inducido por activación de plaquetas (ad hesión a áreas dañadas de los vasos sanguíneos, liberación de sustancias fisiológicamente activas, formación de coág ulos, y así sucesivamente) e isquemia asociada con angiostenosis. De esta forma , agentes antitrombóticos que in h iben la activación de plaquetas juegan papeles importantes en prevenir la incidencia o aparición y reaparición de estas enfermedades así como su tratamiento. Además, estos agentes son considerados llegar a ser cada vez más importantes en el futuro como el número de pacientes con enfermedades trombóticas aumenta. Son conocidas diversas sustancias biológicas relacionadas con la agregación de plaquetas, tales como 5'-difosfato de adenosina (ADP), tromboxano A2 (TXA2), colágeno, serotonina (5-HT) y similares. Además, son conocidos los receptores P2Y? y P2Y?2 como receptores ADP. Algunos agentes antitrombóticos existentes actúan al ejercer acción antagonística contra estos receptores. Ejemplos de tales agentes antitrombóticos son ticlopidin y clopidogrel, que tienen estructuras de tienopiridina. Además, compuestos como se describen en WO98/08811 o WO99/43648 son conocidos como compuestos que tienen estructuras sin tienopiridina y acción antagonística contra receptores de ADP. Sin embargo, existen ciertos problemas en que estos compuestos son inestables químicamente o solamente activos débilmente. Sumario de la Invención Para crear agentes antitrombóticos novedosos, los presentes inventores han explorado asiduamente compuestos estables químicamente que tienen estructuras sin tienopi ridina y actividad en la in hibición de la agregación de plaquetas, y se encuentra q ue los compuestos tienen la fórm ula general (I ) de la presente i nvención , las sales farmacológicamente aceptables de los mismos y ¡os profármacos de los mismos tienen características deseables, y de esta forma se completa la presente invención . La presente i nvención proporciona composiciones farmacéuticas q ue comprenden com puestos que tienen la fórmu la general (I ), sales farmacológicamente aceptables de los mismos y profármacos de los mismos, como ingredientes activos (particularmente composiciones farmacéuticas para agentes profilácticos o terapéuticos para enfermedades relacionadas con la formación de trombos o ém bolos), el uso de compuestos que tiene la fórmula general (I ), sales farmacológicamente aceptables de los mismos y profármacos de los mismos para la elaboración de composiciones farmacéuticas (particularmente composiciones farmacéuticas para agentes profi lácticos o terapéuticos para enfermedades relacionadas con la formación de trom bos o émbolos) y métodos profilácticos o terapéuticos para enfermedades (particularmente enfermedades relacionadas con la formación de trombos o émbolos) mediante la ad mi nistración de compuestos que tienen la fórm u la general (I ), sales farmacológicamente aceptables de los mismos y profármacos de los mismos , a animales de sang re cal iente (especialmente humanos) en dosis farmacológicamente efectivas. La presente invención se relaciona con el compuesto que tiene la fórmula general (I) mostrada a continuación, [en donde, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6 que puede ser sustituido (el grupo sustituyente representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de C1-C6), un grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede ser sustituido (el grupo sustituyente representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 01-06), un grupo alcoxi de 01-06 que puede ser sustituido (el grupo sustituyente representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de C1-C6) o un grupo arilo de C6-C10 que puede ser sustituido (el grupo sustituyente representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo ciano o un grupo nitro); R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo de C1-C7, un grupo arilcarbonilo de C7-C11, un grupo de fórmula R4-(CH2)1-CO- (en donde R4 representa un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo amino, un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di-(alquilo de C1-C6)amino o un grupo carboxilo; y 1 representa un número entero desde 0 hasta 4), un grupo arilsulfonilo de C6-C10, un grupo alquilarilsulfonilo de C7-016, un grupo alquilsulfanilo de C1-C6 o un grupo alquilsulfanilo de C1-C6 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de "un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo acilamino de C1-C6 y un grupo alcoxicarbonilo de C2-C7"; R3 representa un grupo arilo de C6-C10, un grupo arilo de 06-C10 sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un <Grupo sustituyente a>, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un <Grupo sustituyente a>; X1, X2, X3, X4 y X5 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo halógeno-alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6 o un grupo halógeno-alcoxi de C1-C6; n representa un número entero desde 0 hasta 2; y un <Grupo sustituyente a> es definido por: un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo halógeno-alquilo de C1-C6, un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con un grupo o grupos heterarilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo halógeno- alcoxi de C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo de C1-C6, un grupo alcoxialquilo de C2-C12, un grupo alcanoilo de C2-C7, un grupo cicloalquilcarbonilo de C4-C7, un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di-(alquilo de C1-C6)amino, un grupo alquilcarbamoilo de C2-C7, un grupo di-(alqui!o de C1-C6)carbamoilo, un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di-(alquilo de C1-C6)amino, un grupo hidroxiamino, un grupo alcoxiamino de 01-06 o un grupo alcoxi de C1-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 01-C6, un grupo carboxialquilo de C2-C7 o un grupo alcoxicarbonilalquilo de C3-C13; y m representa un número entero desde O hasta 5) y un grupo sulfamoil-alquilo de 01-06], sales farmacológicamente aceptables de los mismos y profármacos de los mismos. Un compuesto que tiene la fórmula general (I) mostrado anteriormente, sales farmacológicamente aceptables de los mismos y profármacos de los mismos son de preferencia (1) un compuesto en donde R1 representa un grupo alquilo de C1-C6, un grupo halógeno-alquilo de C1-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo halógeno-cicloalquilo de 03-06 o un grupo alcoxi de 01-06, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (2) un compuesto en donde R1 representa un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo halógeno-cicloalquilo de C3- C6 o un grupo alcoxi de C1-C6, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (3) un compuesto en donde R1 representa un grupo cicloalquilo de C3-C6 o un grupo alcoxi de C1-C6, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (4) un compuesto en donde R1 representa un grupo ciclopropilo o un grupo metoxi, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (5) un compuesto en donde R representa un grupo ciclopropilo, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (6) un compuesto en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoilo de C2-C7, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (7) un compuesto en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (8) un compuesto en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (9) un compuesto en donde R3 representa un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un <Grupo sustituyente a>, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (10) un compuesto en donde R3 representa un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente a>, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (11) un compuesto en donde R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente a>, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (12) un compuesto en donde R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente a>, y el sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente a> representa un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alquilamino de 01-06, un grupo di-(alquilo de C1-C6)amino, un grupo hidroxiamino, un grupo alcoxiamino de C1-C6 o un grupo alcoxi de C1-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno; y m representa un número entero desde 0 hasta 5), sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (13) un compuesto en donde R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente a>, y el sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente a> representa un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxiamino, un grupo alcoxiamino de C1-C6 o un grupo alcoxi de C1-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno; y m representa un número entero desde 0 hasta 5), sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (14) un compuesto en donde R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente a>, y el sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente a> representa un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo; R6 representa un átomo de hidrógeno; y m representa un número entero desde 0 hasta 2), sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (15) un compuesto en donde un grupo heteroarilo de R3 representa un grupo furilo, grupo tienilo, grupo pirrolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo tiadiazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo indolilo o grupo quinolilo, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (16) un compuesto en donde un grupo heteroarilo de R3 representa un grupo pirrolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo triazolilo o grupo tetrazolilo, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (17) un compuesto en donde un grupo heteroarilo de R3 representa un grupo pirazolilo, grupo triazolilo o grupo tetrazolílo, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (18) un compuesto en donde R3 representa un grupo 1-(carboximetil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(3-carboxipropil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(carboximetil)-1 H-pirazol -4 -ilo, 1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(3-carboxipropil)-1H-pirazol-4-ilo, 1-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-(2-carboxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-(3-carboxipropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1-(4-carboxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-5-ilo, 1-(2-carboxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-ilo, 1-(3-carboxpropil)-1H-1,2,3-triazol-5-ilo, 1-(4-carboxibutil)-1H-1,2,3-triazol-5-ilo, 2 -(carboxi metil )-2H-1 ,2,3-triazoI-4-ilo, 2-(2-carboxietil)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo, 2-(3-carboxpropil)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-(carboximetil)-1H-tetrazol-5-il, 1-(2-carboxietil)-1H-tetrazol-5-il, 1-(3-carboxipropil)-1 H-tetrazol-5-il, 1-(4-carboxibutil)-1 H-tetrazol-5-il, 2-(carboximetil)-2H-tetrazol-5-ilo, 2-(2-carboxietil)-2H-tetrazol-5-ilo, 2-(3-carboxipropil)-2H-tetrazol-5-il o 2-(4-carboxibutil)-2H-tetrazol-5-ilo, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (19) un compuesto en donde X1, X2, X3, X4 y X5 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (20) un compuesto en donde X1 y X2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (21) un compuesto en donde X1 representa un átomo de halógeno, y X2, X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (22) un compuesto en donde X1 representa un átomo de flúor, y X2, X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (23) un compuesto en donde n representa 0 ó 1, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; o (24) un compuesto en donde n representa 1, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos. Además, en cada grupo de (1)-(5), (6)-(8), (9)-(18), (19)-(22) y (23)-(24) descritos anteriormente, se muestra un compuesto más preferible como el número aumentos [el mismo concepto se aplica a cada grupo de (25)-(28) descrito más adelante]. También es preferible un compuesto obtenido al seleccionar R1 de cada grupo de (1)-(5), R2 de cada grupo de (6)-(8), R3 de cada grupo de (9)-(18), X1, X2, X3, X4 y X5 de cada grupo de (19)-(22) y n de cada grupo de (23)-(24), respectivamente, seguido al combinar arbitrariamente estos grupos seleccionados, y puede ser, por ejemplo, los siguientes: (25) un compuesto en donde R1 representa un grupo cicloalquilo de C3-C6 o un grupo alcoxi de 01-06; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoilo de C2-C7; R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente a>, el sustituyente seleccionado del <Grupo sustituyente a> representa un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxiamino, un grupo alcoxiamino de 01-06 o un grupo alcoxi de C1-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno; y m representa un número entero desde O hasta 5), y un grupo heteroarilo de R3 representa un grupo pirrolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo triazolilo o grupo tetrazolilo; X1 y X2 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno; y n representa 0 ó 1, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (26) un compuesto en donde R1 representa un grupo ciclopropilo o un grupo metoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo; R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente a>, el sustituyente seleccionado del <Grupo sustituyente a> representa un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxiamino, un grupo alcoxiamino de C1-C6 o un grupo alcoxi de C1-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno; y m representa un número entero desde 0 hasta 5), y un grupo heteroarilo de R3 representa un grupo pirrolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo triazolilo o grupo tetrazolilo; X1 representa un átomo de halógeno; X2, X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno; y n representa 1, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; (27) un compuesto en donde R1 representa un grupo ciclopropilo o un grupo metoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado de un <Grupo sustituyente >, el sustituyente seleccionado del <Grupo sustituyente a> representa un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo; R6 representa un átomo de hidrógeno; y m representa un número entero desde 0 hasta 2), un grupo heteroarilo de R3 representa un grupo pirazolilo, grupo triazolilo o grupo tetrazolilo; X1 representa un átomo de flúor; X2, X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno; y n representa 1, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos; o (28) un compuesto en donde R1 representa un grupo ciclopropilo o un grupo metoxi; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo 1-(carboximetil)-1 H-pirazol-3-ilo, 1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(3-carboxipropil)-1H-pirazol-3-ilo, 1-(carboximetil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(2-carboxietil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(3-carboxipropil)-1 H-pirazol-4-ilo, 1-(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-(2-carboxietil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-ilo, 1-(3-carboxipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-ilo, 1-(4-carboxibutil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-ilo, -(carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-5-¡lo, -(2-carboxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-ilo, -(3-carboxpropil)-1H-1,2,3-triazol-5-ilo, -(4-carboxibutil)-1H-1,2,3-triazol-5-iloI -(carboximetil)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo, -(2-carboxietil)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo, -(3-carboxpropil)-2H-1,2,3-triazol-4-ilo, -(carboximetil)-1H-tetrazol-5-il, -(2-carboxietil)-1 H-tetrazol-5-il, -(3-carboxipropil)-1 H-tetrazol-5-il, -(4-carboxi util)-1 H-tetrazol-5-il, -(carboximetil)-2H-tetrazol-5-ilo, -(2-carboxietil)-2H-tetrazol-5-ilo, 2-(3-carboxipropil)-2H-tetrazol-5-il o 2-(4-carboxibutil)-2H-tetrazol-5-ilo, X1 representa un átomo de flúor; X2, X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno; y n representa 1, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos. Además, otro aspecto de la presente invención se relaciona con un medicamento que contiene el compuesto, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos descritos en (1)-(28) anteriormente (de preferencia un agente antitrombótico). El compuesto que tiene la fórmula general (I') mostrado más adelante, [en donde, R1 representa un grupo alquilo de 01-06, un grupo halógeno-alquilo de C1-C6, un grupo cicloalquilo de 03-06, un grupo halógeno-cicloalquilo de C3-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo arilo de C6-C10 o un grupo halógeno-arilo de C6-C10; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo de C2-C7, un grupo arilcarbonilo de C7-C11, un grupo de fórmula R4-(CH2)?-CO- (en donde R4 representa un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo amino, un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di-(alquilo de C1-C6)amino o un grupo carboxilo; y 1 representa un número entero desde 0 hasta 4), un grupo arilsulfonilo de C6-C10, un grupo alquilarilsulfonilo de C7-C16, un grupo alquilsulfanilo de C1-C6 o un grupo alquilsulfanilo de C1-C6 sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de "un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo acilamino de 01-06 y un grupo alcoxicarbonilo de C2-C7"; R3 representa un grupo arilo de C6-C10, un grupo arilo de 06-C10 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados de un <Grupo sustituyente a'>, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un <Grupo sustituyente a'>; y X1, X2 y X3, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo halógeno-alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6 o un grupo halógeno-alcoxi de C1-C6; n representa un número entero desde O hasta 2; y un <Grupo sustituyente a'> es definido por: un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo halógeno-alquilo de C1-C6, un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con un grupo o grupos heterarilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo halógeno-alcoxi de C1-C6, un grupo alcoxialquilo de C2-C12, un grupo alcanoilo de C2-C7, un grupo cicloalquilcarbonilo de C4-C7, un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di-(alquilo de C1-C6)amino, un grupo alquilcarbamoilo de C2-C7, un grupo di-(alquilo de C1-C6)carbamoilo, un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de 01-06, un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di-(alquilo de C1-C6)amino, un grupo HO-NH o un grupo alcoxi de C1-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 01-C6, un grupo carboxialquilo de C2-C7 o un grupo alcoxicarbonilalquilo de 03-013; y m representa un número entero desde O hasta 5) y un grupo sulfamoil-alquilo de 01-06], sales farmacológicamente aceptables de los mismos y profármacos de los mismos también son preferibles. El "grupo alquilo de C1-C6" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1- di meti Ibutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3- dimetilbutilo o 2-etilbutilo, y se prefiere un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y de más preferencia un grupo metilo. El "grupo halógeno-alquilo de C1-C6" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alquilo de C1-C6" es sustituido con un átomo o átomos de halógeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-yodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-yodohexilo o 2,2-dibromoetilo, y es de preferencia un grupo trifluorometilo. El "grupo cicloalquilo de C3-C6" en la fórmula general (1) mostrado anteriormente puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 6 miembros tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo, y es de preferencia un grupo ciclopropilo. El "grupo halógeno-cicloalquilo de C3-C6" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo cicloalquilo de C3-C6" es sustituido con un átomo o átomos de halógeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo 2-fluorociclopropilo, 2-clorociclopropilo, 2-fluorociclopentilo, 2-clorociclopentilo, 2-fluorociclohexilo o 2-clorociclohexilo, y es de preferencia un grupo 2-fluorociclopropilo.
El "grupo alcoxi de C1-C6" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alquilo de C1-C6" está unido a un átomo de oxígeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, isopentiloxi, 2-metilbutoxi, neopentiloxi, n-hexiloxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentilox¡, 2-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, 1 ,3-dimetilbutoxi o 2,3-dimetilbutoxi, y es de preferencia un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y de más preferencia un grupo metoxi o etoxi. El "grupo halógeno-alcoxi de C1-C6" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alcoxi de C1-C6" es sustituido con un átomo o átomos de halógeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo trifluorometoxi, triclorometoxi, difluorometoxi, diclorometoxi, dibromometoxi, fluorometoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-bromoetoxi, 2-cloroetoxi, 2-fluoroetoxi o 2,2-dibromoetoxi, y es de preferencia un grupo 2-bromoetoxi, 2-cloroetoxi y 2-fluoroetoxi. El "grupo arilo de C6-C10" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente puede ser, por ejemplo, un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono tal como un grupo fenilo o naftilo, y es de preferencia un grupo fenilo. El "grupo halógeno-arilo de C6-C10" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo arilo de C1-C10" es sustituido con un átomo o átomos de halógeno, y puede ser, por ejemplo, un grupo 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo o 2,4-difluorofenilo, y es de preferencia un grupo 4-clorofenilo. El "grupo alcanoilo de C2-C7" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente puede ser, por ejemplo, un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, hexanoilo o heptanoilo, y es de preferencia un grupo acetilo. El "grupo arilcarbonilo de C7-C11" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo arilo de C6-C10" está unido a un grupo carbonilo, y puede ser, por ejemplo, un grupo benzoilo, a-naftoilo o ß-naftoilo, y es de preferencia un grupo benzoilo. El "grupo alquilamino de C1-C6" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alquilo de C1-C6" está unido a un grupo amino, y puede ser, por ejemplo, un grupo alquilamíno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, s-butilamino, t-butilamino, pentilamino, isopentilamino, 2-metilbutilamino, neopentilamino, 1 -etilpropilamino, hexilamino, isohexilamino, 4-metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 1-metilpentilamino, 3,3-dimetilbutilamino, 2,2-dimetilbutilamino, 1 ,1 -dimetilbutilamino, 1 ,2-dimetilbutilamino, 1,3-dimetilbutilamino, 2,3-dimetilbutilamino o 2-etilbutilamino, y es de preferencia un grupo alquilamino de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y de más preferencia un grupo metilamino. El "grupo di-(alq uilo de C1-C6)amino" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde un grupo amino es sustituido con dos "grupos alquilo de C1-06", y puede ser, por ejemplo, un grupo dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, di-n-propilamino, diisopropilamino, N-(n-propil)-N-etilamino, di-n-butilamino, diisobutilamino, d¡-s-butilamino, di-t-butilamino, di-n-pentilamino, diisopentilamino, di-2-metiIbutilamino, dineopentilamino, di-1-etilpropilamino, di-n-hexilamino, diisohexilamino, di-4-metilpentilamino, di-3-metilpentilamino, di-2-metiIpentilamino, di-1 -metilpentilamino, di-3,3-dimetilbutilamino, di-2,2-dimetilbutilamino, di-1 ,1-dimetilbutilamino, di-1, 2-dimetilbutilamino, di-1 ,3-dimetilbutilamino, di-2,3-dimetilbutilamino o di-2-etilbutilamino, y es de preferencia un grupo dimetilamino, metiletilamino o dietilamino.
El "grupo arilsulfonilo de C6-C10" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo arilo de C6-C10" está unido a un grupo sulfonilo, y puede ser, por ejemplo, un grupo bencensulfonilo, -naftalensulfonilo o ß-naftalensulfonilo, y es de preferencia un grupo fenilsulfonilo. El "grupo alquilarilsulfonilo de C7-C16" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alquilo de C1-C6" está unido al "grupo arilsulfonilo de C6-C10", y puede ser, por ejemplo, un grupo 2-metilbencensulfonilo, 3-metilbencensulfonilo, 4-metilbencensulfonilo, 2-etilbencensulfonilo, 3-etil bencensulfonilo, 4-etilbencensulfonilo, 2,4,6-tri metilbencensulfonilo, 3,4,5-trimetilbencensulfonilo, 2-n-pprrooppiillbbeenncceennssuullffoonniilloo,, 4-n-propilbencensulfonilo, 2-isopropilbencensulfonilo, 4-isopropil-bencensulfoniIo, 2-butilbencensulfonilo o 4-butilbencensulfonilo, y es de preferencia un grupo 4-metilbencensulfonilo. El "grupo alquilsulfanilo de C1-C6" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alquilo de C1-C6" está unido a un átomo de azufre, y puede ser, por ejemplo, un grupo alquilsulfanilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, s- butiisu If añilo , t-butilsulfanilo, n-pentilsulfanilo, isopentilsulfanilo, 2-metilbutilsulfanilo, neopentilsulfanilo, 1-etilpropilsulfanilo, n-hexilsulfanilo, isohexilsulfanilo, 4-metilpentil-sulfanilo, 3-metilpentilsulfanilo, 2-metilpentilsulfanilo, 1-metilpentilsulfanilo, 3,3-dimetil-butilsulfanilo, 2,2-dimetilbutilsuIfanilo, 1,1-dimetilbutilsulfanilo, 1,2-dimetilbutilsulfanilo, 1,3-dimetilbutilsulfanilo, 2,3-dimetilbutilsulfanilo o 2-etilbutilsulfanilo, y es de preferencia un grupo alquilsulfanilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, y de más preferencia un grupo metilsulfanilo. El "grupo acilamino de C1-C6" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo acilamino de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo formilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pentanoilamino, pivaloilamino, valerilamino, isovalerilamino o hexanoilamino, y es de preferencia un grupo acetilamino. El "grupo alcoxicarbonilo de C2-C7" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, 2- metilbutoxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo, 4-metilpentiloxicarbonilo, 3-metilpentiloxicarbonilo, 2-metilpentiloxicarbonilo, 3,3-dimetilbutoxicarbonilo, 2,2-dimetilbutoxicarbonilo, 1,1-dimetilbutoxicarbonilo, 1 ,2-dimetilbutoxicarbonilo, 1,3-dimetilbutoxicarbonilo o 2,3-dimetilbutoxicarbonilo, y es de preferencia un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. El "grupo heteroarilo" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente puede ser, por ejemplo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de azufre, átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno tales como un grupo furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, o un grupo heterocíclico aromático fusionado con otros grupos cíclicos tales como un grupo isoindolilo, indolilo, isoquinolilo o quinolilo, y es de preferencia un grupo heterocíclico aromático de 5 a 7 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno, y de más preferencia un grupo pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo. El "grupo hidroxi-alquilo de C1-C6" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alquilo de C1-C6" es sustituido con grupos hidroxilo, y puede ser, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxi-2-metiletilo, 2-hidroxi-2-metiletilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo o 6-hidroxihexilo, y es de preferencia un grupo hidroximetilo, 2-hidroxietilo o 3-hidroxipropilo. El "grupo alcoxialquilo de C2-C12" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alcoxi de C1-C6" está unido al "grupo alquilo de C1-06", y puede ser, por ejemplo, un grupo metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo, isobutoximetilo, s-butoximetilo, t-butoximetilo, n-pentiloximetilo, isopentiloximetilo, 2-metilbutoximetilo, neopentiloximetilo, n-hexiloximetilo, 4-metilpentiloximetilo, 3-metilpentiloximetilo, 2-metilpentiloximetilo, 3,3-dimetilbutoximetilo, 2,2-dimetilbutoximetilo, 1,1-dimetilbutoximetilo, 1 ,2-dimetilbutoximetilo, 1,3-dimetilbutoximetilo, 2,3-dimetilbutoximetilo, 2-metoxietiIo, 2-etoxietilo, 2-(n-propoxi)-etilo, 2-(isopropoxi)etilo, 2-(n-butoxi)etilo, 2-(isobutoxi)etilo, 2-(s-butoxi)etilo, 2-(t-butoxi)-etilo, 2-(n-pentiloxi)etilo, 2-(isopentiloxi)etilo, 2-(2-metilbutoxi)etilo, 2-(neopentiloxi)etilo, 2-(n-hexiloxi)etilo, 2-(4-metilpentiloxi)etilo, 2-(3-metilpentiloxi)etilo, 2-(2-metilpentiloxi)etilo, 2-(3,3-dimetilbutoxi)etilo, 2,2-dimetilbutoxietilo, 1 ,1-dimetilbutoxietilo, 1,2-dimetilbutoxietilo, 1 ,3-dimetilbutoxietilo o 2,3- dimetilbutoxietilo, y es de preferencia un grupo alcoxialquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, y de más preferencia un grupo metoximetilo o metoxietilo. El "grupo cicloalquilcarbonilo de C4-C7" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo cicloalquilo de C3-C6" está unido a un "grupo carbonilo", y puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo o ciclohexilcarbonilo, y es de preferencia un grupo ciclopropilcarbonilo. El "grupo alquilcarbamoilo de C2-C7" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alquilo de 01-06" está unido a un "grupo carbamoilo", y puede ser, por ejemplo, un grupo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, s-butil-carbamoilo, t-butilcarbamoilo, pentilcarbamoilo, isopentil carbamoilo, 2-metilbutil-carbamoilo, neopentilcarbamoilo, 1-etilpropilcarbamoilo, hexilcarbamoilo, isohexil-carbamoilo, 4-metilpentilcarbamoilo, 3-metilpentilcarbamoilo, 2-metilpentilcarbamoilo, 1-metilpentilcarbamoilo, 3,3-dimetilbutilcarbamoilo, 2,2-dimetilbutilcarbamoilo, 1 ,1-dimetil-butilcarbamoilo, 1,2-dimetilbutilcarbamoilo, 1 ,3-dimetilbutilcarbamoilo, 2,3- dimetilbutil-carbamoílo o 2-etilbutilcarbamoilo, y es de preferencia un grupo alquilcarbamoilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, y de más preferencia un grupo metilcarbamoilo o etilcarbamoilo. El "grupo di-(alquilo de C1-C6)carbamoilo" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde un grupo carbamoilo es sustituido con dos "grupos alquilo de C1-C6", y puede ser, por ejemplo, un grupo dimetilcarbamoilo, metiletilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, di-n-propilcarbamoilo, diisopropilcarbamoilo, N-(n-propil)-N-etilcarbamoilo, di-n-butilcarbamoilo, diisobutilcarbamoilo, di-s-butilcarbamoilo, di-t-butilcarbamoilo, di-n-pentilcarbamoilo, diisopropilcarbamoilo, di-2-metilbutilcarbamoilo, di neopentil carbamoilo, di-1-etilpropilcarbamoilo, di-n-hexilcarbamoilo, diisohexil-carbamoilo, d¡-4-metilpentilcarbamoilo, di-3-metilpentilcarbamoilo, di-2-metilpentil-carbamoilo, di-1 -metilpentilcarbamoilo, di-3,3-dimetilbutilcarbamoilo, di-2,2-dimetilbutil-carbamoilo, di-1 , 1 -dimetilbutilcarbamoilo, di-1 ,2-dimetilbutilcarbamoilo, di-1 , 3-dimetilbutil-carbamoilo, di-2,3-dimetilbutilcarbamoilo o di-2-etilbutilcarbamoilo, y es de preferencia un grupo dimetilcarbamoilo, metiletilcarbamoilo o dietilcarbamoilo. El "grupo alcoxiamino de C1-C6" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el átomo de oxígeno de un grupo hidroxiamino es sustituido con el "grupo alquilo de C1-C6", y puede ser, por ejemplo, un grupo metoxiamino, etoxiamino, n-propoxiamino, isopropoxiamino, n-butoxiamino, isobutoxi-amino, s-butoxiamino, t-butoxiamino, n-pentiloxiamino, isopentiloxiamino, 2-metilbutoxi-amino, neopentiloxiamino, n-hexiloxiamino, 4-metilpentiloxiamino, 3-metilpentiloxiamino, 2-metilpentiloxiamino, 3,3-dimetilbutoxiamino, 2,2-dimetilbutoxiamino, 1 ,1 -dimetilbutoxi-amino, 1 ,2-dimetilbutoxiamino, 1 ,3-dimetilbutoxiamino o 2,3-dimetilbutoxiamino, y es de preferencia un grupo metoxiamino. El "grupo carboxialquilo de 02-07" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alquilo de C1-C6" es sustituido con el grupo o grupos carboxilo, y puede ser, por ejemplo, un grupo carboximetilo, 1 -carboxietilo, 1-carboxipropilo, 1-carboxibutilo, 1-carboxipentilo, 1 -etil-1-carboxipropilo, 1 -carboxihexilo, 2-carboxietilo, 2-carboxipropilo, 2-carboxibutilo, 2-carboxipentilo, 1-etil-2-carboxipropilo, 3-carboxipropiIo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo o 6-carboxihexilo, y es de preferencia un grupo carboximetilo o 2-carboxietilo. El "grupo alcoxicarbonilalquilo de C3-C13" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente indica un grupo en donde el "grupo alquilo de C1-C6" es sustituido con el "grupo alcoxicarbonilo de C2-C7", y puede ser, por ejemplo, un grupo metoxicarbonil-metilo, 2-metoxicarboniletilo, 3- metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 5-metoxi-carbonilpentilo, 1-etil-1-metoxicarbonilpropilo, 6-metoxicarbonilhexilo, 2-metoxicarbonil-propilo, 2-metoxicarbonilbutilo, 2-metoxicarbonilpentilo, 1- etil -2-metoxicarbonilpropilo, etoxicarbonilmetilo, 3-e toxica rbonilpro pilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 5-etoxicarbonilpentilo, 1-etil-1 -etoxicarbonilpropilo, 6-etoxicarbonilhexilo, 2-etoxicarboniletilo, 2-etoxicarbonilpropilo, 2-etoxicarbonilbutilo, 2-etoxicarbonilpentilo, 1-etil-2-etoxicarbonilpropiIo, propoxicarbonil-metilo, butoxicarbonilmetilo o t-butoxicarbonilmetilo, y es de preferencia un grupo metoxi-carbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo o 2-etoxicarboniletilo. El "átomo de halógeno" en la fórmula general (I) mostrado anteriormente puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo, y es de preferencia un átomo de flúor o átomo de cloro, y de más preferencia un átomo de flúor. En los compuestos (I) de la presente invención, pueden estar presentes isómeros ópticos debido al átomo de carbono asimétrico contenido en sus estructuras (incluyendo diastereómeros), y adicionalmente pueden estar también presentes en los mismos compuestos, isómeros geométricos debido al doble enlace carbono-carbono. La estructura geométrica del doble enlace a la cual está unido el grupo R3 se prefiere por ser el isómero E. Cuando algunos compuestos (I) de la presente invención tienen varios grupos tales como un grupo sulfanilo, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo amino en su estructura, el "profármaco de los mismos" significa un derivado en donde cualquiera de tales grupos es modificado por un grupo funcional apropiado que puede disociarse por un proceso biológico tal como hidrólisis in vivo. En estos casos, puede determinarse si el derivado es "un grupo funcional apropiado que puede disociarse por un proceso biológico tal como hidrólisis in vivo" o no de acuerdo a si el compuesto original o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede ser detectada, administrando el derivado a un animal experimental tal como una rata o un ratón por una inyección intravenosa, inyección subcutánea o administración oral, y midiendo un fluido corporal del animal después de esto. Cuando los compuestos (I) de la presente invención contienen un grupo sulfanilo en sus estructuras, el grupo funcional empleado para formar un profármaco de los mismos no está restringido particularmente, y puede ser, por ejemplo, un "grupo acilo alifático", incluyendo un grupo alcanoilo tal como un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3- etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpenta-decanoilo , 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoiIo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo o henicosanoilo, un grupo alquilcarbonilo sustituido con un grupo carboxilo tal como un grupo succinoilo, glutaroilo o adipoilo, un grupo carbonilo sustituido con un grupo halógeno-alquilo inferior tal como un grupo cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo, un grupo hidrocarburo-carbonilo cíclico, saturado tal como un grupo ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentil carbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptil- carbonilo o ciclooctilcarbonilo, un grupo alquilcarbonilo sustituido con un grupo o grupos alcoxi inferior tales como un grupo metoxiacetilo, y un grupo alquilcarbonilo ¡nsaturado tal como un grupo (E)-2-metil-2-butenoilo (de preferencia un grupo alcanoilo de C1-C6); un "grupo carboniloxialquilo", incluyendo un grupo oxodioxolenilmetilo tal como un grupo (5-metil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo o (5-fenil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo; un "grupo acilo aromático", incluyendo un grupo arilcarbonilo tal como un grupo benzoilo, a-naftoilo, ß-naftoilo, piridoilo, tienoilo o furoilo, un grupo halógeno-arilcarbonilo tal como un grupo 2-bromobenzoilo o 4-clorobenzoilo, un grupo arilcarbonilo sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior tales como un grupo 2,4,6-trimetilbenzoilo o 4-toluoilo, un grupo arilcarbonilo alcoxilado inferior tal como un grupo 4-anisoilo, un grupo arilcarbonilo sustituido con un grupo o grupos carboxilo tales como un grupo 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo o 4-carboxibenzoilo, un grupo arilcarbonilo nitrado tal como un grupo 4-nitrobenzoilo o 2-nitrobenzoilo, un grupo arilcarbonilo sustituido con un grupo o grupos alcoxicarbonilo inferior tales como un grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo, y un grupo arilcarbonilo sustituido con un grupo o grupos arilo tales como un grupo 4-fenilbenzoilo; un "grupo aralquilcarbonilo", incluyendo un grupo carbonilo sustituido con un grupo alquilo inferior que es sustituido con 1 a 3 grupos arilo tal como un grupo fenilacetilo, a-naftilpropionilo, ß-naftilbutirilo, difenilisobutirilo, trifenilacetilo, a-naftildifenilisobutirilo o 9-antrilpentanoilo, y un grupo alquilcarbonilo inferior sustituido con 1 a 3 grupos arilo, de los cuales el anillo arilo es sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo(s) alcoxi inferior, grupo(s) nitro, átomo(s) de halógeno o grupo(s) ciano, tales como un grupo 4-metilfenilacetilo, 2,4,6-trimetilfenilformilo, 3,4,5-trimetilfenilbutirilo, 4-metoxifenilisobutirilo, 4-metoxifenildifenilpivaloilo, 2-nitrofenilacetilo, 4-nitrofenilpropionilo, 4-clorofenilbutirilo, 4-bromofenilacetilo o 4-cianofenilpentanoilo; un grupo "tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tal como un grupo tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo o 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; un "grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo" tal como un grupo tetrahidrofuran-2-ilo o tetrahidrotiofuran-2-ilo; un "grupo alcoximetilo", incluyendo un grupo alcoximetilo inferior tal como un grupo metoximetilo, 1 ,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo o t-butoximetilo, un grupo alcoximetilo inferior sustituido con un grupo o grupos alcoxi inferior tal como un grupo 2-metoxietoximetilo, y un grupo halógeno-alcoximetilo inferior tal como un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo o bis(2-cloroetoxi)metilo; un "grupo etilo sustituido", incluyendo un grupo etilo alcoxilado inferior tal como un grupo 1-etoxietilo o 1 -(isopropoxi)etilo, y un grupo etilo halogenado tal como un grupo 2,2,2-tricloroetilo; un "grupo aralquilo", incluyendo un grupo alquilo inferior sustituido con 1 a 3 grupos arilo tal como un grupo bencilo, a-naftilmetilo, ß-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo o 9-antrilmetilo, y un grupo alquilo inferior sustituido con 1 a 3 grupos arilo, de los cuales un anillo arilo es sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior, grupo(s) alcoxi, grupo(s) nitro, átomo(s) de nitro, átomo(s) de halógeno o grupo(s) ciano, tales como un grupo 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4- nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo o 4-cianobencilo; un "grupo alcoxicarbonilo", incluyendo un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo, y un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con un átomo o átomos de halógeno o un grupo o grupos tri-alq uilsililo inferior tales como un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo o 2-trimetilsililetoxicarbonilo; un "grupo alqueniloxicarbonilo" tal como un grupo viniloxicarbonilo o aliloxicarbonilo; un "grupo aralquiloxicarbonilo", de los cuales un anillo arilo puede ser sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo o grupos alcoxi inferior o grupo(s) nitro, tal como un grupo benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo o 4-nitrobenciloxicarbonilo; un grupo alquilsulfanilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, s-butilsulfanilo, t-butilsulfanilo, n-pentilsulfanilo, isopentiisulfanilo, 2-metilbutilsulfanilo, neopentiisulfanilo, 1-etilpropil-sulfanilo, n-hexilsulfanilo, isohexilsulfanilo, 4-metilpentilsulfanilo, 3-metilpentilsulfanilo, 2-metilpentilsulfanilo, 1-metilpentilsulfanilo, 3,3-dimetilbutilsulfanilo, 2,2-dimetilbutilsulfanilo, 1,1-dimetilbutilsulfanilo, 1 ,2-dimetilbutilsulfaniIo, 1,3- dimetilbutilsulfanilo, 2,3-dimetilbutil-sulfanilo o 2-etilbutilsulfanilo; o un "grupo aminoacilo de un a-aminoácido" tal como una fenilalanina, y es de preferencia un grupo que forma un éster farmacológicamente aceptable tal como un "grupo acilo alifático" o un "grupo acilo aromático", o un "grupo alquilsulfanilo de C1-C6" tal como un grupo metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, n-butilsulfanilo, isobutilsulfanilo, s-butilsulfanilo o t-butilsulfanilo, de más preferencia un grupo que forma un éster farmacológicamente aceptable, particularmente de preferencia un "grupo alcanoilo de C1-C6" tal como un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo o pivaloilo, y de más preferencia un grupo acetilo. Cuando los compuestos (I) de la presente invención contiene un grupo carboxilo en sus estructuras, el grupo funcional empleado para formar un profármaco de los mismos puede ser, por ejemplo, un "grupo alquilo inferior", tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1-dimetilbutiIo, 1,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo (de preferencia un grupo alquilo de C?-C6); un "grupo alcoxi- alquilo inferior", incluyendo un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior tal como un grupo metoximetilo, 1-etoxietilo, 1-metií-1-metoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 1 ,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, n-propoximetilo, isopropoximetilo, n-butoximetilo o ter-butoximetilo, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior alcoxilado inferior tal como un grupo 2-metoxietoximetilo, un "grupo arilo-oxi-alquilo inferior" tal como un grupo fenoximetilo, y un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior halogenado tal como un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo o bis(2-cloroetoxi)metilo; un "grupo alcoxi inferior-carbonilo-alquilo inferior" tal como un grupo metoxicarbonilmetilo; un "grupo ciano-alquilo inferior" tal como un grupo cianometilo o 2-cianoetilo; un "grupo alquilo inferior-tiometilo" tal como un grupo metiltiometilo o etiltiometilo; un "grupo arilo-tiometilo" tal como un grupo feniltiometilo o naftiltiometilo; un "grupo alquilo inferior-sulfonilo-alquilo inferior", que puede ser sustituido con un átomo o átomos de halógeno, tal como un grupo 2-metansulfoniletilo o 2-trifluorometansulfoniletilo; un "grupo arilo-sulfonilo-alquilo inferior" tal como un grupo 2-bencensulfoniletilo o 2-toluensulfoniletilo; un "grupo aciloxi-alquilo inferior", incluyendo un "grupo acilo alifático-oxi-alquilo inferior" tal como un grupo formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxietilo, 1-valeriloxietilo, 1-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 2-formiloxietilo, 2-acetoxietilo, 2-propioniloxietilo, 2-butiriloxietilo, 2-pivaloiloxietilo, 2-valeriloxietilo, 2-isovaleriloxietilo, 2-hexanoiloxietilo, 1-formiloxipropilo, acetoxipropilo, 1-propioniloxi-propilo, 1-butiriloxipropilo, pivaloiloxipropilo, 1 -vale riloxipro pilo, 1-isovaleriloxipropilo, hexanoiloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, propioniloxipentilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipentilo o pivaloiloxi-hexilo, un "grupo cicloalquilo-carboniloxi-alquilo inferior" tal como un grupo ciclopentanoiloximetilo, ciclohexanoiloximetilo, 1-ciclopentanoiloxietilo, 1-ciclohexanoiloxi-etilo, 1-ciclopentanoiloxipropilo, 1-ciclohexanoiloxipropilo, 1-ciclopentanoiloxibutilo o 1-ciclohexanoiloxibutilo, y un "grupo acilo aromático-alquilo inferior" tal como un grupo benzoiloximetilo; un "grupo (alcoxicarboniloxi)alquilo" tal como un grupo metoxicarboniloxi-metilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxi-carboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, pentiloxicarbonil oxim etilo, h ex iloxicarbonil-m etilo, cicloh ex i loxicarbonilox imetilo, ciclohexiloxicarboniloxi(ciclohexil)metiIo, 1-(metoxi- carboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, 1-propoxicarboniloxietilo, 1-(isopropoxicarbonil-oxi)etilo, 1-butoxicarboniloxietilo, 1-isobutoxicarboniloxietilo, 1-(ter-butoxicarboniloxi)etilo, 1-pentiloxicarboniloxietilo, 1-hexiloxicarboniloxietilo, 1-ciclopentiloxicarboniIoxietilo, 1-ciclopentiloxicarboniloxipropilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxipropilo, 1-ciclopentiIoxicarboniloxi-butilo, 1 -ciclohexiloxicarboniloxibutilo, 1- (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)-propilo, 2-metoxicarboniloxietilo, 2-etoxicarboniloxietilo, 2-propoxicarboniloxietilo, 2-isopropoxicarboniloxietilo, 2-butoxicarboniloxietilo, 2-isobutoxicarboniloxi etilo, 2-pentiloxi-carboniloxi etilo, 2-h ex iloxicarboniloxi etilo, metoxicarboniloxipropilo, 1-etoxicarboniloxi-propilo, propoxicarboniloxipropilo, 1 -isopropoxicarboniloxipropilo, butoxicarboniloxi-propilo, 1-isobutoxicarboniloxipropilo, pentiloxicarboniloxipropilo, 1-hexiloxicarbonilox i-pro pilo, metoxicarboniloxibutilo, 1 -etoxi carboniloxibutilo, propoxicarboniloxibutilo, 1-isopropoxicarboniloxibutilo, butoxicarboniloxibutilo, 1-isobutoxicarboniloxibutilo, me toxicarboniloxi pentilo, 1-etoxicarboniloxipentilo, metoxicarboniloxihexilo o 1-etoxi-carboniloxihexilo; un "grupo carboniloxialquilo", incluyendo un grupo oxodioxolenilmetilo tal como un grupo (5-fenil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4- metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-f luorof en il)-2-oxo-1 ,3-d i oxolen-4-il]metiIo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)m etilo, (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopropil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo o (5-butil-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il)metilo; un "grupo ftalidilo" tal como un grupo ftalidilo, dimetilftalidilo o dimetoxiftalidilo; un "grupo arilo" tal como un grupo fenilo o indanilo; un "grupo carboxialquilo" tal como un grupo carboximetilo; o un "grupo residual que forma un aminoácido-amida" tal como un grupo fenilalanina, y es de preferencia un grupo que forma esteres farmacológicamente aceptables tales como un "grupo alquilo", "grupo alcoxialquilo", "grupo carboniloxialquilo" o grupo (alcoxicarboniloxi)alquilo, de más preferencia un "grupo alquilo de C1-C6" tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, isohexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo o 1-metilpentilo, y particularmente de preferencia un grupo metilo o etilo. Cuando los compuestos (I) de la presente invención contienen un grupo hidroxilo en sus estructuras, el grupo funcional empleado para formar un profármaco del los mismos puede ser, por ejemplo, un "grupo acilo alifático", incluyendo un grupo alquilo-carbonilo tal como un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoiIo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo o henicosanoilo, un grupo alquilcarbonilo carboxilado tal como un grupo succinoilo, glutaroilo o adipoilo, un grupo halógeno-alquilcarbonilo inferior tal como un grupo cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo, un grupo alcoxi inferior-alquilcarbonilo inferior tal como un grupo metoxiacetilo, y un grupo alquilcarbonilo insaturado tal como un grupo (E)-2-metil-2-butenoilo (de preferencia un grupo alcanoilo de C1-C6); un "grupo acilo aromático", incluyendo un grupo arilcarbonilo tal como un grupo benzoilo, a-naftoilo o ß-naftoilo, un grupo halógeno-arilcarbonilo tal como un grupo 2-bromobenzoilo o 4-clorobenzoilo, un grupo arilcarbonilo alquilado inferior tal como un grupo 2,4,6-trimetilbenzoilo o 4-toluoilo, un grupo arilcarbonilo alcoxilado inferior tal como un grupo 4-anisoilo, un grupo arilcarbonilo carboxilado tal como un grupo 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo o 4-carboxibenzoilo, un grupo arilcarbonilo nitrado tal como un grupo 4-nitrobenzoilo o 2-nitrobenzoilo, un grupo arilcarbonilo alcoxicarbonilado inferior tal como un grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo, y un grupo arilcarbonilo arilado tal como un grupo 4-fenilbenzoilo; un "grupo aciloxialquilo tal como un grupo etilcarboniloximetilo, pivaloiloximetilo, dimetilaminoacetiloximetilo o 1-acetoxietilo; un grupo 1-(alcoxi-carboniloxi)alquilo tal como un grupo 1-(metoxicarboniloxi)etilo, 1 -(etoxi carbón i loxi)eti lo, etoxicarboniloximetilo, 1-(isopropoxicarboniloxi)etilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, 1-(etoxicarboniloxi)propilo o 1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo; un grupo ftalidilo; un "grupo carboniloxialquilo", incluyendo un grupo oxidioxolenilmetilo tal como un grupo 4-metil-oxodioxolenilmetilo, 4-fenil-oxodioxolenilmetilo u oxodioxolenilmetilo; un "grupo residual de una sal de un semi-éster de ácido succínico"; un "grupo residual de una sal de un éster de ácido fosfórico"; un "grupo residual que forma un éster de aminoácido"; un grupo carbamoilo; un grupo carbamoilo sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo inferior; o un "grupo carboniloxialquiloxicarbonilo" tal como un grupo pivaloiloximetoxicarbonilo, y es de preferencia un grupo que forma un éster farmacológicamente aceptable tal como un "grupo acilo alifático" o un "grupo acilo aromático", de más preferencia un "grupo alcanoilo de C1-C6" tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo o pivaloilo, y particularmente de preferencia un grupo acetilo. Cuando los compuestos (I) de la presente invención contiene un grupo amino en sus estructuras, el grupo funcional empleado para formar un profármaco de los mismos puede ser, por ejemplo, un grupo acilo alifático que consiste de: un grupo alcanoilo tal como un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pentanoilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, lauroilo, palmitoilo o estearoilo, un grupo halógeno-alquilcarbonilo inferior tal como un cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo, un grupo alcoxi inferior-alquilcarbonilo inferior tal como un grupo metoxiacetilo, y un grupo alquilcarbonilo insaturado tal como un grupo (E)-2-metil-2-butenoilo (de preferencia un grupo alcanoilo de C1-C6); un grupo acilo aromático que consiste de: un grupo arilcarbonilo tal como un grupo benzoilo, a-naftoilo o ß-naftoilo, un grupo halógeno-arilcarbonilo tal como un grupo 2-bromobenzoilo o 4-clorobenzoilo, un grupo arilcarbonilo alquilado inferior tal como un grupo 2,4,6-trimetilbenzoilo o 4-toluoilo, un grupo arilcarbonilo alcoxilado inferior tal como un grupo 4-anisoilo, un grupo arilcarbonilo nitrado tal como un grupo 4-nitrobenzoilo o 2-nitrobenzoilo, un grupo arilcarbonilo alcoxicarbonilado inferior tal como un grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo, y un grupo arilcarbonilo arilado tal como un grupo 4-fenilbenzoilo; un grupo alcoxicarbonilo, incluyendo un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo, y un grupo alcoxicarbonilo inferior sustituido con un átomo o átomos de halógeno o un grupo o grupos tri-alquilsililo inferior tal como un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo o 2-trimetilsililetoxicarbonilo; un grupo alqueniloxicarbonilo tal como un grupo viniloxicarbonilo o aliloxicarbonilo; y un grupo ariloxicarbonilo, de los cuales un anillo arilo puede ser sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo o grupos alcoxi inferior, grupo(s) nitro y átomo(s) de halógeno, tal como un grupo fenoxicarbonilo, 4-metoxifenoxicarbonilo, 3,4-dimetoxifenoxicarbonilo, 2-nitrofenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo o 4-fluorofenoxicarbonilo, y es de preferencia un grupo alcanoilo de C1-C6. El "profármaco" de los compuestos que tienen la fórmula (I) es de preferencia esteres farmacológicamente aceptables del mismo que son preparados al convertir el grupo sulfanilo, grupo carboxilo o grupo hidroxilo contenidos en los compuestos, respectivamente. Las "sales farmacológicamente aceptables de los mismos" significan una sal que se prepara de los compuestos (I) de la presente invención. Tal sal es de preferencia una sal de metal, incluyendo una sal de metal alcalino tal como sal de sodio, sal de potasio o sal de litio, una sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio o sal de magnesio, una sal de aluminio, una sal de hierro, una sal de zinc, una sal de cobre, una sal de níquel y una sal de cobalto; una sal de amina, incluyendo una sal inorgánica tal como sal de amonio, y una sal orgánica tal como sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de alquiléster de fenilglicina, sal de etilendiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de N-bencil-fenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametil-amonio o sal de tris(hidroximetil)aminometano; una sal de ácido inorgánico, incluyendo una sal de ácido hidrohalogénico tal como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato, un nitrato, un perclorato, un sulfato y un fosfato; un alcansulfonato inferior tal como metansulfonato, trifluorometansulfonato o etansulfonato; un arilsulfonato tal como bencensulfonato o p-toluensulfonato; una sal de ácido orgánico tal como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato o maleato; o una sal de aminoácido tal como sal de glicina, sal de Usina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutámico o sal de ácido aspártico, y de más preferencia una sal de ácido inorgánico. Además, los compuestos (I) de la presente invención pueden existir como un hidrato de los mismos. Los ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula general (I) pueden mostrarse específicamente en las Tablas 1-6, pero el alcance de la presente invención no debe ser limitado a estos compuestos. El significado de las abreviaturas en las siguientes Tablas se muestra a continuación. Ac: grupo acetilo Me: grupo metilo Et: grupo etilo N-AcCys: grupo N-acetilcisteinilo Ph: grupo fenilo 2-Thi: grupo 2-tienilo 3-Thi: grupo 3-tienilo 2-Fur: grupo 2-furilo 3-Fur: grupo 3-furilo 3-Pyza: grupo pirazol-3-ilo 4-Pyza: grupo pirazol-4-ilo 5-Pyza: grupo pirazol-5-ilo 1 ,3,4-dMePyza: grupo 1 ,3-dimetilpirazol-4-ilo 1 ,3,5-dMePyza: grupo 1 ,3-dimetilpirazol-5-ilo 2-Thiz: grupo 1 ,3-tiazol-2-ilo 4-Thiz: grupo 1 ,3-tiazol-4-ilo 5-Thiz: grupo 1 ,3-tiazol-5-ilo 4,2-NH2Thiz: grupo 4-amino-1 ,3-tiazol-2-ilo 2,4-NH2Thiz: grupo 2-amino-1 ,3-tiazol-4-ilo 2,5-NH2Thiz: grupo 2-amino-1 ,3-tiazol-5-ilo 2-lmid: grupo imidazol-2-ilo 4-lmid: grupo imidazol-4-ilo 5-lmid: grupo imidazol-5-ilo Tez: grupo tetrazol-5-ilo 4-Triz-?: grupo 1 ,2,3-triazol-4-ilo 3-Triz2: grupo 1 ,2,4-triazol-3-ilo 2-Pyr: grupo 2-piridilo 3-Pyr: grupo 3-piridilo 4-Pyr: grupo 4-piridilo 6,2-MePyr: grupo 6-metilpiridin-2-ilo 2-Oxa: grupo 1 ,3-oxazol-2-ilo 4-Oxa: grupo 1 ,3-oxazol-4-ilo 5-Oxa: grupo 1 ,3-oxazol-5-ilo 3-lsox: grupo isoxazol-3-ilo 4-lsox: grupo isoxazol-4-ilo 5-lsox: grupo isoxazol-5-ilo 4-aThiad: grupo 1 ,2,3-tiadiazol-4-ilo 5-aThiad: grupo 1 ,2,3-tiadiazol-5-ilo 3-ßThiad: grupo 1 ,2,4-tiadiazol-3-ilo 5-ßThiad: grupo 1 ,2,4-tiadiazol-5-ilo 3-?Thiad: grupo 1 ,2,5-tiadiazol-3-ilo 3-lnd: grupo indol-3-ilo 3-Quin: grupo 3-quinolilo 3-Pyzn: grupo piridazin-3-ilo 4-Pyzn: grupo piridazin-4-ilo 4- Oxdad: grupo 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo 5-aOxdad: grupo 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo 3-ßOxdad: grupo 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo 5-ßOxdad: grupo 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo 3-?Oxdad: grupo 1 ,2,5-oxadiazol-3-ilo 2-Pyrr: grupo 2-pirrol-2-ilo 3-Pyrr: grupo 2-pirrol-3-ilo 2-Pyz: grupo pirazin-2-ilo 2-Pym: grupo pirimidin-2-ilo 4-Pym: grupo pirimidin-4-ilo 5-Pym: grupo pirimidin-5-ilo.
(Tabla 1) Cuando el grupo R3 mostrado en la Tabla 1 es el grupo pirazolilo, grupo triazolilo y grupo terazolilo, están presentes los tautómeros debido a la posición del átomo de hidrógeno.
Los compuestos de ejemplificación mostrados anteriormente incluyen todos de estos tautómeros.
(Tabla 2) 3-Pyza 4-Pyza 5-Pyza 2-Pyrr 3-Pyrr 2-lmid 4-l id d-lmid 4-aTriz 5-aTriz 3-ßTriz 5-ßTriz 3-?Triz 2-dTriz Tez2 Te?i (Tabla 3) (Tabla 4) 3-Pyza 4-Pyza 5-Pyza 2-lm?d 4-lmid 5-lmid 4-aTriz 5-aTriz Tez2 Tez-, (Tabla 5) 3-Pyza 4-Pyza 5-Pyza (Tabla 6) 3-Pyza 4-Pyza 5-Pyza Entre los compuestos anteriores, son compuestos preferidos los compuestos de los Compuestos de Ejemplificación Nos. 1-21, 1-22, 1-25, 1-26, 1-29, 1-30, 1-33, 1-34, 1-37, 1-38, 1-41, 1-42, 1-45, 1-46, 1-49, 1-50, 1-53, 1-54, 1-57, 1-58, 1-61, 1-65, 1-66, 1-69, 1-70, 1-73, 1-74, 1-77, 1-78, 1-81, 1-82, 1-85, 1-86, 1-89, 1-90, 1-93, 1-94, 1-97, 1-98, 1-101, 1-102, 1-05, 1-106, 1-109, 1-110, 1-113, 1-114, 1-117, 1-118, 1-121, 1-122, 1-125, 1-126, 1-129, 1-130, 1-133, 1-134, 1-137, 1-138, 1-41, 1-142, 1-165, 1-166, 1-169, 1-170, 1-173, 1-174, 1-177, 1-178, 1-206, 1-207, 1-208, 1-209, 1-210, 1-211, 1-212, 1-213, 2-1, 2-2, 2-5, 2-6, 2-9, 2-10, 2-13, 2-14, 2-17, 2-18, 2-21, 2-22, 2-25, 2-26, 2-29, 2-30, 2-33, 2-34, 2-37, 2-38, 2-41, 2-42, 2-45, 2-46, 2-49, 2-50, 2-53, 2-54, 2-57, 2-58, 2-61, 2-62, 2-65, 2-66, 2-69, 2-70, 2- 73, 2-74, 2-77, 2-78, 2-81, 2-82, 2-85, 2-86, 2-89, 2-90, 2-93, 2-94, 2-97, 2-98, 2-101, 2-102, 2-105, 2-106, 2-109, 2-110, 2-113, 2-114, 2-117, 2-118, 2-121, 2-122, 2-133, 2-134, 2-137, 2-138, 2-145, 2-146, 2-149, 2-150, 2-153, 2-154, 2-157, 2-158, 2-161, 2-162, 2-165, 2-166, 2-169, 2-170, 2-173, 2-174, 2-177, 2-178, 2-181, 2-182, 2-185, 2-186, 2-189, 2-190, 2- 193, 2-194, 2-197, 2-198, 2-201, 2-202, 2-205, 2-206, 2-209, 2-210, 2-213, 2-214, 2-217, 2-218, 2-221, 2-222, 2-225, 2- 226, 2-229, 2-230, 2-233, 2-234, 2-237, 2-238, 2-241, 2-242, 2-245, 2-246, 2-249, 2-250, 2-253, 2-254, 2-257, 2-258, 2-261, 2-262, 2-265, 2-266, 2-269, 2-270, 2-273, 2-274, 2-277, 2-278, 2-281, 2-282, 2-285, 2-286, 2-289, 2-290, 2-301, 2-302, 2-305, 2-306, 2-313, 2-314, 2-317, 2-318, 2-321, 2-322, 2-325, 2-326, 2-329, 2-330, 2-333, 2-334, 2-337, 2-338, 2-341, 2-342, 2-345, 2-346, 2-349, 2-350, 2-353, 2-354, 2-357, 2-358, 2-361, 2-362, 2-365, 2-366, 2-369, 2-370, 2-373, 2-374, 2-377, 2-378, 2-381, 2-382, 2-385, 2-386, 2-389, 2-390, 2-393, 2-394, 2-397, 2-398, 2-401, 2-402, 2-405, 2-406, 2-409, 2-410, 2-413, 2-414, 2-417, 2-418, 2-421, 2-422, 2-425, 2-426, 2-429, 2-430, 2-433, 2-434, 2-437, 2-438, 2-441, 2-442, 2-445, 2-446, 2-449, 2-450, 2-453, 2-454, 2-457, 2-458, 2-469, 2-470, 2-473, 2-474, 2-481, 2-482, 2-485, 2-486, 2-489, 2-490, 2-493, 2-494, 2-497, 2-498, 2-501, 2-502, 2-513, 2-514, 2-517, 2-518, 2-521, 2-522, 2-525, 2-526, 2-529, 2-530, 2-533, 2-534, 2-537, 2-538, 2-541, 2-542, 2-545, 2-546, 2-549, 2-550, 2-553, 2-554, 2-557, 2-558, 2-561, 2-562, 2-565, 2-566, 2-569, 2-570, 2-573, 2-574, 2-641, 2-642, 2-645, 2-646, 2-649, 2-650, 2-653, 2-654, 2-657, 2-658, 2-661, 2-662, 2-665, 2-666, 2-669, 2-670, 2-673, 2-674, 2-677, 2-678, 2-681, 2-682, 2-685, 2-686, 2-689, 2-690, 2-693, 2-694, 2-697, 2-698, 2-701, 2-702, 2-769, 2-770, 2-773, 2-774, 2-777, 2-778, 2-781, 2-782, 2-785, 2-786, 2-789, 2-790, 2-793, 2-794, 2-797, 2-798, 2-801, 2-802, 2-805, 2-806, 2-809, 2-810, 2-813, 2-814, 2-817, 2-818, 2-821, 2-822, 2-825, 2-826, 2-829, 2-830, 2-897, 2-898, 2-901, 2-902, 2-905, 2-906, 2-909, 2-910, 2-913, 2-914, 2-917, 2-918, 2-921, 2-922, 2-925, 2-926, 2-929, 2-930, 2-933, 2-934, 2-937, 2-938, 2-941, 2-942, 2-945, 2-946, 2-949, 2-950, 2-953, 2-954, 2-957, 2-958, 2-1025, 2-1026, 2-1029, 2-1030, 2-1033, 2-1034, 2-1037, 2-1038, 2-1041, 2-1042, 2-1045, 2-1046, 2-1049, 2-1050, 2-1053, 2-1054, 2-1057, 2-1058, 2-1061, 2-1062, 2-1065, 2- 1066, 2-1069, 2-1073 2-1074, 2-1077 2-1078, 2-1081, 2-1082, 2-1086 2-1145, 2-1146 2-1149, 2-1150, 2-1153, 2-1157 2-1158, 2-1161 2-1162, 2-1165, 2-1166, 2-1170 2-1173, 2-1174 2-1177, 2-1178, 2-1181 2-1185 2-1186, 2-1189 2-1190, 2-1193, 2-1194, 2-1198 2-1201, 2-1202 2-1205, 2-1206, 2-1209, 2-1213 2-1214, 2-1217 2-1218, 2-1221, 2-1222, 2-1226 2-1229, 2-1230 2-1233, 2-1234, 2-1237, 2-1241 2-1242, 2-1245 2-1246, 2-1249, 2-1250, 2-1254 2-1257, 2-1258 2-1261, 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5-25, 5-26, 5-27, 5-28, 5-29, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-35, 5-36, 5-41, 5-42, 5-43, 5-44, 5-45, 5-46, 5-47, 5-48, 5-49, 5-50, 5-51, 5-52, 5-53, 5-54, 5-55, 5-56, 5-57, 5-58, 5-59, 5-60, 5-61, 5-62, 5-63, 5-64, 5-69, 5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-75, 5-76, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-83, 5-84, 5-85, 5-86, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-91, 5-92, -93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-99, 5-100, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105, 5-106, 5-107, 5-108, 6-5, 6-6, 6-7, 6,-8, 6-9, 6-10, 6-27, 6-28, 6-29, 6-30, 6-31, 6-32, 6-33, 6-34, 6-37, 6-38, 6-39, 6-40, 6-41, 6-42, 6-49, 6-50, 6-51, 6-52, 6-53, 6-54, 6-75, 6-76, 6-77, 6-78, 6-79, 6-80, 6-100, 6-101, 6-102, 6-103, 6-104, 6-107, 6-108, 6-109, 6-110, 6-111 y 6-112, compuestos más preferidos son los compuestos de los Compuestos de Ejemplificación Nos. 1-21, 1-22, 1-25, 1-26, 1-45, 1-46, 1-49, 1-50, 1-53, 1-54, 1-57, 1-58, 1-125, 1-126, 1-177, 1-178, 1-206, 1-207, 1-208, 1-209, 1-210, 1-211, 2-13, 2-14, 2-17, 2-18, 2-21, 2-22, 2-25, 2-26, 2-29, 2-30, 2-33, 2-34, 2-37, 2-38, 2-41, 2-42, 2-45, 2-46, 2-49, 2-50, 2-53, 2-54, 2-57, 2-58, 2-61, 2-62, 2-65, 2-66, 2-69, 2-70, 2-73, 2-74, 2-85, 2-86, 2-89, 2-90, 2-93, 2-94, 2-181, 2-182, 2-185, 2-186, 2-189, 2-190, 2-193, 2-194, 2-197, 2-198, 2-201, 2-202, 2-205, 2-206, 2-209, 2-210, 2-213, 2-214, 2-217, 2-218, 2-221, 2-222, 2-225, 2-226, 2-229, 2-230, 2-233, 2-234, 2-237, 2-238, 2-241, 2-242, 2-253, 2-254, 2-257, 2-258, 2-261, 2-262, 2-349, 2-350, 2-353, 2-354, 2-357, 2-358, 2-365, 2-366, 2-369, 2-370, 2-373, 2-374, 2-381, 2-382, 2-385, 2-386, 2-389, 2-390, 2-769, 2-770, 2-773, 2-774, 2-777, 2-778, 2-785, 2-786, 2-789, 2-790, 2-793, 2-794, 2-801, 2-802, 2-805, 2-806, 2-809, 2-810, 2-897, 2-898, 2-901, 2-902, 2-905, 2-906, 2-913, 2-914, 2-917, 2-918, 2-921, 2-922, 2-929, 2-930, 2-933, 2-934, 2-937, 2-938, 2-1025, 2-1026, 2-1029, 2-1030, 2-1033, 2-1034, 2-1041, 2-1042, 2-1045, 2-1046, 2-1049, 2 1050 2-1057 2-1058 2-1061 2-1062 2-1065 2-1066 2-1145 2-1146 2-1149 2-1150 2-1153 2-1154 2-1157 2-1158 2-1161 2-1162 2-1165 2-1166 2-1169 2-1170 2-1173 2-1174 2-1177 2-1178 2-1181 2-1182 2-1185 2-1186 2-1189 2-1190 2-1193 2-1194 2-1197 2-1198 2-1201 2-1202 2-1209 2-1210 2-1213 2-1214 2-1217 2-1218 2-1221 2-1222 2-1225 2-1226 2-1229 2-1230 2-1233 2-1234 2-1237 2-1238 2-1241 2-1242 2-1245 2-1246 2-1249 2-1250 2-1253 2-1254 2-1257 2-1258 2-1261 2-1262 2-1265 2-1266 2-1273 2-1274 2-1277 2-1278 2-1281 2-1282 2-1289 2-1290 2-1293 2-1294 2-1297 2-1298 2-1305 2-1306 2-1309 2-1310 2-1313 2-1314 2-1337 2-1338 2-1341 2-1342 2-1345 2-1346 2-1353 2-1354 2-1357 2-1358 2-1361 2-1362 2-1369 2-1370 2-1373 2-1374 2-1377 2-1378 2-1401 2-1402 2-1405 2-1406 2-1409 2-1410 2-1413 2-1414 2-1417 2-1418 2-1421 2-1422 2-1425 2-1426 2-1429 2-1430 2- 1433, 2-1434, 2-1437, 2-1438, 2-1441, 2-1442, 2-1445, 2- 1446, 2-1449, 2-1450, 2-1453, 2-1454, 2-1457, 2-1458, 2- 1465, 2-1466, 2-1469, 2-1470, 2-1473, 2-1474, 2-1481, 2- 1482, 2-1485, 2-1486, 2-1489, 2-1490, 2-1497, 2-1498, 2- 1501, 2-1502, 2-1505, 2-1506, 2-1529, 2-1530, 2-1533, 2- 1534, 2-1537, 2-1538, 2-1541, 2-1542, 2-1545, 2-1546, 2- 1549, 2-1550, 2-1553, 2-1554, 2-1557, 2-1558, 2-1561, 2-1562, 2-1565, 2-1566, 2-1569, 2-1570, 2-1573, 2-1574, 2- 1577, 2-1578, 2-1581, 2-1582, 2-1585, 2-1586, 2-1593, 2-1594, 2-1597, 2-1598, 2-1601, 2-1602, 2-1605, 2-1606, 2-1609, 2-1610, 2-1613, 2-1614, 2-1617, 2-1618, 2-1621, 2-1622, 2-1625, 2-1626, 2-1629, 2-1630, 2-1633, 2-1634, 2-1637, 2-1638, 2-1641, 2-1642, 2-1645, 2-1646, 2-1649, 2-1650, 4-1, 4-2, 4-5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-11, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-21, 4-22, 4-23, 4-24, 4-25, 4-26, 4-27, 4-28, 4-29, 4-30, 4-31, 4-32, 4-91, 4-92, 4-97, 4-98, 4-101, 4-102, 4-105, 4-106, 4-109, 4-110, 4-113, 4-114, 4-117, 4-118, 4-121, 4-122, 4-125, 4-126, 4-135, 4-136, 4-139, 4-140, 4-143, 4-144, 4-147, 4-148, 4-151, 4-152, 4-155, 4-156, 4-159, 4-160, 4-161, 4-162, 4-163, 4-164, 4-165, 4-166, 4-169, 4-170, 4-171, 4-172, 4-173, 4-174, 4-175, 4-176, 4-177, 4-178, 4-179, 4-180, 4-181, 4-182, 4-185, 4-186, 4-187, 4-188, 4-189, 4-190, 4-191, 4-192, 4-193, 4-194, 4-195, 4-196, 5-5, 5-6, 5-7, 5-8, 5-9, 5-10, 5-13, 5-14, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-25, 5-26, 5-29, 5-30, 5-31, 5-32, 5-33, 5-34, 5-35, 5-36, 5-41, 5-42, 5-43, 5-44, 5-45, 5-46, 5-49, 5-50, 5-51, 5-52, 5-53, 5-54, 5-57, 5-58, 5-59, 5-60, 5-61, 5-62, 5-69, 5-70, 5-71, 5-72, 5-73, 5-74, 5-77, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-85, 5-86, 5-87, 5-88, 5-89, 5-90, 5-93, 5-94, 5-95, 5-96, 5-97, 5-98, 5-101, 5-102, 5-103, 5-104, 5-105 y 5-106, aún compuestos más preferidos son los compuestos de los Compuestos de Ejemplificación Nos. 2-13, 2-17, 2-21, 2-25, 2-45, 2-49, 2-53, 2-57, 2-181, 2-185, 2-189, 2-193, 2-213, 2-217, 2-221, 2-225, 2-349, 2-353, 2-357, 2-381, 2-385, 2-389, 2-1145, 2-1149, 2-1143, 2-1157, 2-1177, 2-1181, 2- 1185, 2-1189, 2-1209, 2-1213, 2-1217, 2-1221, 2-1241, 2-1245, 2-1249, 2-1253, 2-1401, 2-1405, 2-1409, 2-1414, 2-1433, 2-1437, 2-1441, 2-1529, 2-1533, 2-1537, 2-1541, 2-1561, 2-1565, 2-1569, 2-1573, 2-1593, 2-1597, 2-1601, 2-1605, 2-1625, 2-1629, 2-1633, 2-1637, 4-5, 4-7, 4-13, 4-15, 4-21, 4-23, 4-29, 4-31, 4-97, 4-101, 4-113, 4-117, 4-135, 4-139, 4-159, 4-161, 4-169, 4-171, 4-173, 4-179, 4-181, 4-185, 4-187, 4-193, 4-195, 5-7, 5-9, 5-23, 5-25, 5-31, 5-33, 5-43, 5-45, 5-71, 5-73, 5-95, 5-97, 5-103 y 5-105, y particularmente compuestos preferidos son Compuesto de Ejemplificación No. 2-13 : (E)-3-{[ 1 -(carboxi metil )-1 H-pirazol-3-i I] metil iden}-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilp¡peridina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-17 : (E)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-cicloprop¡I-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-21 : (E)-3-{[1-(3-carboxipropil)-1 H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperid¡na, Compuesto de Ejemplificación No. 2-181 : ( E)-3-{[1 -(carboxi metil )-1H-p i razo l-4-i I] metil id en}- 1 -[2-cicloprópil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-185 : (E)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-4-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiper¡dina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-189 : (E)-3-{[1-(3-carboxipropil)-1H-pirazol-4-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1145 : (E)-3-{[ 1 -(carboxi metil )-1H- 1,2, 3-triazol-4-i I] metiliden}-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡l]-4-sulfan¡lpiper¡dina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1149 : (E)-3-{[1-(2-carbox¡etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metil¡den}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1153 : (E)-3-{[ 1-(3-carboxi propil )-1H- 1,2, 3-triazol-4-i I] metili den}- 1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1157 : (E)-3-{[1-(4-carboxibutil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden}-1-[2- cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1209 : (E)-3-{[ 1 -(carboxi metil )-1H- 1,2, 3-triazol-5-il] metil ¡den}- 1 -[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil]-4-sulfaniIpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1213 : (E)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1217 : (E)-3-{[1 -(3-carboxi propil )-1H- 1,2, 3-triazol-5-i I] metil iden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-suIfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1221 : (E)-3-{[1-(4-carboxibutil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1401 : (E)-3-{[2-(carbox¡ metil )-2H- 1,2, 3-triazol-4-il] metil iden}-1 -[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil]-4-sulfaniIpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1405 : (E)-3-{[2-(2-carboxietil)-2H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilp¡perid¡na, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1409 : (E)-3-{[3-(3-carboxipropil)-2H-1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1529 : (E)-3-{[1 -(carboxi metil)- 1 H-tetrazol-5-il]met¡l ¡den}- 1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1533 : (E)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropiI-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil]-4-sulfaniIpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1537 : (E)-3-{[1-(3-carboxipropil)-1H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiper¡dina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1541 : (E)-3-{[1-(4-carboxibutil)-1H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiper¡dina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1593 : (E)-3-{[2-(carboximetil)-2H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1597 : (E)-3-{[2-(2-carboxietil)-2H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfaniIpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1601 : (E)-3-{[2-(3-carboxipropil)-2H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiper¡dina, Compuesto de Ejemplificación No. 2-1605 : (E)-3-{[2-(4-carboxibutil)-2H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-7 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-9 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(3-carboxipropil)-1H-pirazol-3-il]met¡l¡den}-4-sulfanilpiperid¡na, Compuesto de Ejemplificación No. 5-23 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(2-carboxietil)-1 H-pirazol -4-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-25 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(3-carboxipropil)-1 H- pirazol -4- i I] metil iden}-4-sulfanil piperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-31 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-5-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-33 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(3-carboxipropil)-1 H-pirazol-5-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-43 : ( E)-1-[1 -(2-f luorof enil )-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1 -(2-carboxietil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-45 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(3-carboxipropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-71 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-1 ,2,3-triazol-5-il]metiliden}-4- sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-73 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(3-carboxipropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-5-il]metil¡den}-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-95 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-tetrazol-5-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-97 : (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(3-carboxipropil)-1H-tetrazol-5-il]metiliden}-4-sulfanilpiper¡dina, Compuesto de Ejemplificación No. 5-103 : (E)- 1-[1-(2-f luorof enil )-2-metoxi-2-oxoeti l]-3-{[2-(2-carboxietil)-2H-tetrazol-5-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina, y Compuesto de Ejemplificación No. 5-105 : (E)-1-[1-(2-fluorofeniI)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[2-(3-carboxipropil)-2H-tetrazol-5-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina. Efecto de la Invención Los compuestos de la presente invención son químicamente estables y ejercen excelentes actividades de anticoagulación de plaquetas e inhiben la acción contra la formación de trombosis. Además, los compuestos de la presente invención ejercen las acciones con latencias de comienzo corto e inhiben bajas toxicidades. De esta forma, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en la prevención de la reincidencia profiláctica, y fijaciones terapéuticas (particularmente la última) contra enfermedades inducidas por la activación de plaquetas tales como formación de trombosis y coagulación de plaquetas y liberación de respuestas de plaquetas, por ejemplo en la intervención coronaria percutánea (PCI), angioplastía, endarterectomía, restenosis después de injerto de stent, síndrome coronario agudo, angina estable e inestable, infarto al miocardio, fibrilación atrial, ataque isquémico cerebral, infarto cerebral, y aterosclerosis y enfermedades inducidas por la formación de trombosis o formación de émbolos que están asociados con la diabetes mellitus, enfermedad arterial periférica, trombocitopenia inducida por heparina (HIT), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, trombosis venosa, e icoremia. Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención El compuesto (I) en la presente invención puede obtenerse por el Proceso A o el Proceso B descrito a continuación. Proceso A (II) (lll) (i) Proceso B En lo anterior, de R1 a R3 y de X1 a X5 tienen los mismos significados como se definieron anteriormente; R2a representa R2 descrito anteriormente o un grupo protector para un grupo mercapto; R3a representa R3 descrito anteriormente o un grupo por el cual puede ser protegido un grupo amino sobre R3, si es necesario, por un grupo protector para un grupo amino; y Lv representa un grupo saliente. El grupo protector para un grupo mercapto de R2a puede ser el mismo grupo como el descrito como el grupo protector para un grupo mercapto del "profármaco" anterior, y es de preferencia un grupo acetilo. El grupo protector para un grupo amino de R3a no es particularmente restringido con la condición de que puede normalmente proteger un grupo amino en las reacciones químicas, e indica específicamente un grupo protector que puede ser disociado por un proceso químico tal como hidrogenólisis, hidrólisis, electrólisis y fotolisis. Tal grupo protector puede ser, por ejemplo, el "grupo acilo alifático" anterior; el "grupo acilo aromático" anterior; el "grupo alcoxicarbonilo" anterior; el "grupo aralquiloxicarbonilo" anterior; el "grupo sililo" anterior; el "grupo aralquilo" anterior; un "grupo metileno sustituido" que puede formar una base Schiff tal como un grupo N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 4-metoxibencilideno, 4-nitrobencilideno, salicilideno, 5-clorosalicilideno, difenilmetileno o (5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno; un "grupo sulfonilo aromático" que consiste de: un grupo arilsulfonilo tal como un grupo bencensulfonilo, y un grupo arilsulfonilo sustituido con un grupo o grupos alquilo inferior o alcoxi inferior tal como un grupo p-toluensulfonilo, pentametilbencensulfonilo, p-metoxibencensulfonilo, 2,4,6-trimetoxibencensulfonilo o 3-metoxi-4-t-butilbencensulfonilo; y un "grupo sulfonilo alifático", incluyendo un grupo alquilsulfonilo tal como un grupo metansulfonilo o t-buti Isulf on ilo, y un grupo alquilsulfonilo sustituido con un átomo o átomos de halógeno, grupo(s) sililo, o grupo(s) arilo tal como un grupo trifluorometilsulfonilo, trisililetansulfonilo o bencilsulfonilo. El grupo saliente de Lv no está particularmente restringido, con la condición de que el grupo sea un grupo funcional que puede lograr una reacción de desplazamiento reaccionando con un sustituyente nucleofílico, y puede ser, por ejemplo, el "átomo de halógeno" descrito anteriormente; un "grupo alquilsulfoniloxi inferior" tal como un grupo metansulfoniloxi o etansulfoniloxi; un "grupo alquilsulfoniloxi inferior halogenado" tal como un grupo trifluorometansulfoniloxi; o un "grupo sulfoniloxi aromático", incluyendo un grupo arilsulfoniloxi tal como un grupo bencensulfoniloxi, un grupo arilsulfoniloxi alquilado inferior tal como un grupo p-toluensulfoniloxi, un grupo arilsulfoniloxi halogenado tal como un grupo p-clorobencensulfoniloxi y un grupo arilsulfoniloxi nitrado tal como un grupo p-nitrobencensulfoniloxi. Cada etapa del Proceso A y del Proceso B es descrito en adelante en detalle. (Proceso A) El Proceso A es una etapa para la preparación del compuesto (I) conduciendo una reacción de desplazamiento nucleofílica en presencia de una base utilizando el compuesto (I) obtenible por el Proceso C y el compuesto (lll) que es bien conocido o fácilmente preparado a partir de compuestos conocidos (Etapa A-1). Además, si es necesario, también pueden llevarse a cabo diversas reacciones tales como desprotección de un grupo protector de un grupo mercapto (Etapa A-2), introducción de un sustituyente en un grupo mercapto (Etapa A-3), hidrólisis de un grupo éster (Etapa A-4), conversión de un grupo carboxilo en un grupo amida (Etapa A-5), conversión de un grupo carboxilo en un grupo éster (Etapa A-6), desprotección de un grupo protector para un grupo amino (Etapa A-7) y conversión de un grupo carboxilo en un grupo hidroxiamino (Etapa A-8). Las etapas de A-2 a A-8 pueden conducirse ya sea antes o después de la etapa A-1, y el orden de estas etapas pueden seleccionarse fácilmente de acuerdo con las circunstancias por una persona que tiene habilidad ordinaria en la técnica. (A-1) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona o ciclohexanona; un nitrilo tal como acetonitrilo, o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; o un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano, y es de preferencia un hidrocarburo halogenado, un nitrilo o una amida, y de más preferencia N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, acetonitrilo o diclorometano. La base empleada puede ser, por ejemplo, una base inorgánica, incluyendo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio o carbonato ácido de litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, y un fluoruro de metal alcalino tal como fluoruro de sodio o fluoruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietiIanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es de preferencia un carbonato de metal alcalino o una base orgánica, y de más preferencia carbonato de potasio o trietilamina. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -50°C y 100°C, y de preferencia entre 0°C y 50°C.
El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 30 minutos a 48 horas, y de preferencia de 1 hora a 24 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de. la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (A-2) Esta etapa es una etapa para la desprotección de un grupo protector para un grupo mercapto, y puede lograrse fácilmente de acuerdo con los procedimientos que son bien conocidos por una persona que tiene habilidad ordinaria en la técnica (por ejemplo, el procedimiento descrito en la Tercera Edición de Grupos Protectores de la Síntesis Orgánica (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition), T. W.
Green et al., John Wiley & Sons, Inc. (1999), y de preferencia se lleva a cabo por un método para la desprotección en presencia de un ácido (Etapa A-2a) o un método para la desprotección en presencia de una base (Etapa A-2b). (A-2a) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o 2-metoxietanol; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-d¡metilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano; o una mezcla de los solventes anteriores, y es de preferencia un alcohol o una mezcla de un hidrocarburo halogenado y un alcohol, y de más preferencia metanol, etanol o una mezcla de diclorometano y metanol o etanol. El ácido empleado no está particularmente restringido, con la condición de que puede utilizarse en las reacciones generales, y puede de preferencia ser un ácido inorgánico tal como un ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico; o un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido trifluoroacético o ácido trifluorometansulfónico, y es de preferencia un ácido inorgánico, y de más preferencia cloruro de hidrógeno. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -50°C y 100°C, y de preferencia entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 30 minutos a 48 horas, y de preferencia de 1 hora a 24 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado.
El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (A-2b) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o 2-metoxietanol; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-d¡metilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano; agua; o una mezcla de los solventes anteriores, y es de preferencia un alcohol o una mezcla de un alcohol y agua, y de preferencia metanol, etanol, metanol que contiene agua o etanol que contiene agua. La base empleada puede ser, por ejemplo, una base inorgánica, incluyendo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio o carbonato ácido de litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, y un fluoruro de metal alcalino tal como fluoruro de sodio o fluoruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpirid¡na, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietiIanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es de preferencia un carbonato de metal alcalino o hidróxido de metal alcalino, y de más preferencia carbonato de potasio o hidróxido de sodio. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -50°C y 100°C, y de preferencia entre 20°C y 50°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 1 minuto a 24 horas, y de preferencia de 5 minutos a 5 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (A-3) Esta etapa es una etapa para introducir un sustituyente en un grupo mercapto en presencia de una base o similar. Cuando se emplea como un reactivo un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, un haluro de sulfanilo o un éster activo, esta etapa se lleva a cabo en presencia de una base (A-3a), cuando se emplea un ácido carboxílico, esta etapa se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación (A-3b), y cuando se emplea un tiol, esta etapa se lleva a cabo en presencia de yodo o una base (A-3c). (A-3a) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona o ciclohexanona; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano, y es de preferencia un hidrocarburo halogenado, una cetona o una amida, y de más preferencia N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, diclorometano o acetona. La base empleada en la reacción anterior puede ser, por ejemplo, una base inorgánica, incluyendo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio o carbonato ácido de litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, y un fluoruro de metal alcalino tal como fluoruro de sodio o fluoruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)pirid¡na, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilan i I ina, 1 ,5-diazabíciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es de preferencia un carbonato de metal alcalino, un hidruro de metal alcalino o una base orgánica, y de más preferencia hidruro de sodio, carbonato de potasio o trietilamina. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -30°C y 100°C, y de preferencia entre -10°C y 50°C.
El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia de 15 minutos a 10 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (A-3b) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona o ciclohexanona; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano, y es de preferencia un hidrocarburo halogenado o una amida, y de más preferencia N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o diclorometano. El "agente de condensación" empleado puede ser, (i) una combinación de un éster fosfático tal como cianuro de dietilfosforilo, azida de difenilfosforilo y cianofosfonato de dietilo y una base mostrada más adelante; (ii) una carbodiimida tal como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,3-diisopropil-carbodiimida y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSC); una combinación de la carbodiimida y una base descrita más adelante; una combinación de la carbodiimida y N-hidroxiimida tal como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol y N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboxiimida; y una combinación de la carbodiimida o la N-hidroxiimida y una base descrita más adelante; (iii) una combinación de un disulfuro tal como disulfuro de 2,2'-dipiridilo y disulfuro de 2,2'-dibenzotiazolilo y una fosfina tal como trifenilfosfina y tributilfosfina; (iv) un carbonato tal como carbonato de N,N'-disuccinimidilo, pirocarbonato de dietilo (DEPC), carbonato de di-2-piridilo y S,S'-bis(1-fenil-1 H-tetrazol-5-il)ditiocarbonato; (v) un cloruro fosfínico tal como cloruro N,N'-bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico; (vi) un oxalato tal como oxalato de N,N'-disuccinimidilo, oxalato de N.N'-diftalimida, oxalato de N,N'-bis(5-norbornen- 2,3-dicarboxiimidilo), oxalato de 1 , 1 '-bis(benzotriazolilo), oxalato de 1 , 1 '-bis(6-clorobenzotriazolilo) y oxalato de 1,1'-bis(6-trifluorometilbenzo-triazolilo); (vii) una combinación de la fosfina y azodicarboxilato o azodicarboxiamida tal como azodicarboxilato de dietilo y 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina; (viii) un alquil-5-arilisozazolio-3'-sulfonato N-inferior tal como N-etil-5-fenilisoxazolio-3'-sulfonato; (ix) un diselenuro de di-heteroarilo tal como diselenuro de di- 2-piridilo; (x) un triazolida de arilsulfonilo tal como triazolida de p-nitrobencensulfonilo; (xi) un haluro de 2-halo-1-alquilpiridinio inferior tal como yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; (xii) un imidazol tal como 1 ,1 '-oxalidiimidazol y N,N'-carbonildiimidazol (CDI); (xiü) un fluoroborato de 3-alquilo inferior-2-halógeno- benzotiazolio tal como fluoroborato de 3-etil-2-cloro- benzotiazolio; (xiv) un 3-alquilo inferior-benzotiazol-2-selona tal como 3-metil-benzotiazol-2-selona; (xv) un fosfato tal como diclorofosfato de fenilo y éster polifosfático; (xvi) un isocianato de halogenosulfonilo tal como isocianato de clorosulfonilo; (xvii) un halogenosilano tal como cloruro de trimetilsililo y cloruro de trietilsililo; (xvüi) una combinación de un haluro de alcanosulfonilo inferior tal como cloruro de metanosulfonilo y una base descrita más adelante; (xix) un cloruro de N,N,N',N'-tetra-alquilo inferior-halogenoformamidio tal como cloruro de N,N,N',N'-tetrametilcloroformamidio; o (xx) una combinación de una sal piridinio (reactivo de Mukaiyama) tal como cloruro de 1-metil-2-cloropiridinio y cloruro de 1-etil-2-bromopiridinio y una base describa más adelante, y es de preferencia una carbodiimida, y de más preferencia 1- (3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida o 1,3-diciclohexilcarbodiimida. La base empleada puede ser, por ejemplo, una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina o N,N-dietilanilina. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -30°C y 100°C, y de preferencia entre -10°C y 50°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia de 30 minutos a 10 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (A-3c) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona o ciclohexanona; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano; y es de preferencia un éter, y de más preferencia tetrahidrofurano. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -30°C y 100°C, y de preferencia entre -10°C y 50°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 1 minuto a 5 horas, y de preferencia de 5 minutos a 1 hora. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (A-4) Esta etapa se logra por hidrólisis de un grupo éster (A- 4). Esta etapa se lleva a cabo de una manera similar a aquella indicada anteriormente en (A-2). (A-5) Esta etapa se logra al convertir un grupo carboxilo obtenido en la Etapa A-4 a un éster activo, seguido al hacer reaccionar el éster activo con un compuesto amino deseado. El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona o ciclohexanona; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano; y es de preferencia un hidrocarburo halogenado o una amida, y de más preferencia N,N-dimet¡lformamida, N,N-dimetilacetamida o diclorometano. El ácido empleado no está particularmente restringido, con la condición de que se utilice para una formación de éster activo, y, por ejemplo, puede ser cloroformato de isobutilo. La base empleada puede ser, por ejemplo, una base inorgánica, incluyendo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio o carbonato ácido de litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, y un fluoruro de metal alcalino tal como fluoruro de sodio o fluoruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es de preferencia un carbonato de metal alcalino o una base orgánica, y de más preferencia carbonato de potasio o trietilamina. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -30°C y 100°C, y de preferencia entre -10°C y 50°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 10 minutos a 24 horas, y de preferencia de 30 minutos a 10 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (A-6) Esta etapa se lleva a cabo al conducir una reacción de condensación deshidratante entre un ácido carboxílico obtenido en la Etapa A-4 y un alcohol (A-6a) o al conducir una reacción de intercambio de éster utilizando un éster en presencia de un ácido o una base directamente sin realizar el proceso de la etapa A-4 (A-6b). (A-6a) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t- butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o 2-metoxietanol; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano; y una mezcla de un alcohol y el solvente anterior. Sin embargo, cuando se utiliza un alcohol como un solvente en la reacción anterior, no es necesario una adición del alcohol como un reactivo. El ácido empleado puede ser, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico; o un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido canforsulfónico, y es de preferencia un ácido inorgánico, y de más preferencia cloruro de hidrógeno. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -30°C y 100°C, y de preferencia entre -10°C y 50°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 10 minutos a 24 horas, y de preferencia de 30 minutos a 10 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. Esta etapa se lleva a cabo de una manera similar a aquella indicada anteriormente en (A-3b). (A-6b) En esta etapa, se utiliza como un solvente un alcohol correspondiente al grupo alcoxi deseado. Cuando se utiliza un ácido, tal ácido empleado puede ser, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, cloruro de hidrógeno, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico; y un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido canforsulfónico, y es de preferencia un ácido inorgánico, y de más preferencia cloruro de hidrógeno. Cuando se utiliza la base, tal base empleada puede ser, por ejemplo, una base inorgánica, incluyendo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio o carbonato ácido de litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; y un fluoruro de metal alcalino tal como fluoruro de sodio o fluoruro de potasio, y es de preferencia un carbonato de metal alcalino, y de más preferencia carbonato de potasio. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -30°C y 100°C, y de preferencia entre -10°C y 50°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 10 minutos a 24 horas, y de preferencia de 30 minutos a 10 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (A-7) Esta etapa se lleva a cabo de una manera similar a aquella indicada anteriormente en A-2. Cuando se utiliza un ácido, se utiliza ácido trifluoroacético o cloruro de hidrógeno como un reactivo particularmente preferido. Cuando se obtiene el compuesto deseado como su isómero geométrico, el compuesto deseado puede obtenerse al conducir la reacción de fotoisomerización descrita más adelante. El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un éster tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, ¡sobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o celosolve de metilo; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, N-metilpirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano; agua; o una mezcla de estos solventes, y es de preferencia agua, un alcohol, un nitrilo o una mezcla de estos solventes. La fuente de luz empleada es una lámpara de mercurio de baja presión (que tiene 20W a 100W, de preferencia 32W).
El sensibilizador empleado puede ser, por ejemplo, benzofenona, fluorenona y antraquinona. Esta reacción también puede llevarse a cabo por la adición de un compuesto de azufre orgánico tal como disulfuro de dimetilo, disulfuro de dietilo o disulfuro de difenilo para acelerar la reacción. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -20°C y 100°C, y de preferencia entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 5 minutos a 8 horas, y de preferencia de 10 minutos a 3 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (A-8) Esta etapa es una etapa para la conversión de un grupo carboxilo a un grupo hidroxilamino, y puede fácilmente llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos que son bien conocidos por una persona que tiene habilidad ordinaria en la técnica (por ejemplo, métodos descritos por A. Sekar, Reddy, M. Suresh Kumar y G. Rabindra Reddy: Tetrahedron Letters 41 (2000) 6285-6288). (Proceso B) El Proceso B es una etapa que comprende la preparación del compuesto (V) conduciendo una reacción de desplazamiento nucleofílica en presencia de una base utilizando los compuestos (lll) que son bien conocidos o fácilmente preparados a partir de compuestos conocidos y los compuestos (IV) obtenidos por el método C descrito en adelante (B-1) y la preparación del compuesto (I) por conversión de un grupo hidroxi del compuesto (V) (B-2). Además, si es necesario, también puede llevarse a cabo en el proceso B, la desprotección del grupo protector para un grupo mercapto (B-3), introducción de un sustituyente en un grupo mercapto (B-4), hidrólisis de un grupo éster (B-5), conversión de un grupo carboxilo en un grupo amida (B-6), conversión de un grupo carboxilo en un grupo éster (B-7), desprotección del grupo protector para un grupo amino (B-8) y conversión de un grupo carboxilo en un grupo hidroxiamino (B-9). Las etapas de B-3 a B-9 pueden conducirse ya sea antes o después de las etapas B-1 y B-2, y el orden de estas etapas pueden seleccionarse de acuerdo con las circunstancias por una persona que tiene habilidad ordinaria en la técnica. (B-1) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicoI)dimetiléter; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona o ciclohexanona; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; o un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano, y es de preferencia un hidrocarburo halogenado o una amida, y de más preferencia N,N-d¡metilformamida, N,N-dimetilacetamida o diclorometano. La base empleada puede ser, por ejemplo, una base inorgánica, incluyendo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio o carbonato ácido de litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, y un fluoruro de metal alcalino tal como fluoruro de sodio o fluoruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es de preferencia un carbonato de metal alcalino o una base orgánica, y de más preferencia carbonato de potasio o trietilamina. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -30°C y 100°C, y de preferencia entre -10°C y 50°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 10 minutos a 48 horas, y de preferencia de 30 minutos a 24 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (B-2) Esta etapa se lleva a cabo utilizando la reacción de Mitsunobu (B-2a), utilizando un reactivo de amida-cetal (B-2b), o utilizando una reacción de sustitución después de la conversión del grupo hidroxilo a un grupo saliente (B-2c). (B-2a) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter, y es de preferencia un hidrocarburo halogenado o un éter, y de más preferencia diclorometano y tetrahidrofurano. El reactivo empleado en la reacción de Mitsunobu no está particularmente restringido, con la condición de que puede utilizarse en general para la reacción de Mitsunobu, y, por ejemplo, es de preferencia una combinación de un compuesto azoico, incluyendo un azodicarboxilato de di-alquilo inferior tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo o un azodicarbonilo hetrociclilo tal como 1 ,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina, y una fosfina, incluyendo una triarilfosfina tal como trifenilfosfina o una tri-alquilo inferior-fosfina tal como tri-n-butilfosfina, y de más preferencia una combinación de un azodicarboxilato de di-alquilo inferior y una triarilfosfina, y de mayor preferencia una combinación de azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -50°C y 100°C, y de preferencia entre -10°C y 60°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 10 minutos a 48 horas, y de preferencia de 30 minutos a 24 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (B-2b) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; o una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; y es de preferencia un hidrocarburo aromático, y de más preferencia tolueno. El reactivo de amida-acetal empleado puede ser, por ejemplo, un grupo de fórmula general (CH3)2NCH(OR')2 (en donde R' representa un grupo alquilo de C-?-C6 o un grupo aralquilo de C7-C15), y es de preferencia N,N-dimetilformamida dineopentilacetal. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -50°C y 100°C, y de preferencia entre -10°C y 120°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 1 minuto a 24 horas, y de preferencia de 5 minutos a 5 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (B-2c) El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona o ciclohexanona; un compuesto nitro tal como nitroetano o nitrobenceno; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; o un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano, y es de preferencia un hidrocarburo halogenado, una amida o un sulfóxido, y de más preferencia N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, diclorometano o sulfóxido de dimetilo. La conversión en el grupo saliente se logra por la adición de un agente de halogenación o agente de sulfonilación a la solución de reacción. El agente de halogenación empleado puede ser un tetrahaluro de carbono tal como tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono, y en estos casos, se utiliza una fosfina como un reactivo. Tal fosfina puede ser, por ejemplo, una tri-alquilo de C-?-C6-fosfina tal como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina, tripentilfosfina o trihexilfosfina; una tri-arilo de C6-C10-fosfina tal como trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina; o una tri-arilo de C6-C10-fosfina que puede tener un grupo o grupos alquilo de C-|-C4 como sustituyentes, tal como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina o tri-6-etil-2-naftilfosfina, y es de preferencia una tri-alquilo de C-?-C6-fosfina (particularmente trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfina) o una tri-arilo de C6-C10-fosfina (particularmente trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina), y de más preferencia una tri-arilo de C6-C10-fosfina (particularmente trifenilfosfina). El agente de sulfonilación empleado puede ser, por ejemplo, un haluro de sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo o cloruro de tosilo, y es de preferencia cloruro de metanosulfonilo. La base empleada puede ser, por ejemplo, una base inorgánica que contiene un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio o carbonato ácido de litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, y un fluoruro de metal alcalino tal como fluoruro de sodio o fluoruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilan¡lina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es de preferencia un carbonato de metal alcalino o una base orgánica, y de más preferencia carbonato de potasio o trietilamina. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -50°C y 100°C, y de preferencia entre -20°C y 80°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 30 minutos a 24 horas, y de preferencia de 1 hora a 10 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. De (B-3) a (B-9) Cada una de estas etapas se lleva a cabo de una manera similar a aquellas indicadas en (A-2) a (A-8) anteriormente, respectivamente. Proceso C (II) (IX) (IV) (Proceso C) En lo anterior, R2a y R3a tienen los mismos significados como aquellos indicados anteriormente; R3b representa el mismo grupo como aquel indicado para R3a descrito anteriormente; y Pro representa un grupo protector para un grupo amino. El grupo protector para un grupo amino muestra como Pro es lo mismo como aquel indicado para R3a. El Proceso C es en adelante descrito en detalle. (C-1) Esta etapa es una etapa para la preparación del compuesto (Vil) haciendo reaccionar el compuesto (VI) que es bien conocido o fácilmente preparado a partir de compuestos conocidos con un compuesto que tiene de fórmula R3b-CHO que es bien conocida o puede prepararse fácilmente de compuestos conocidos, y se lleva a cabo por una ruta mediante la eliminación (C-1a) o por la reacción de aldol transversal (C-1 b). (C-1a) La base empleada puede ser, por ejemplo, una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es de preferencia una pirrolidina, piperidina o morfolina. El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o 2-metoxietanol; o un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; y es de preferencia benceno, tolueno o etanol. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre 0°C y 200°C, y de preferencia entre 50°C y 150°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 30 minutos a 24 horas, y de preferencia de 1 hora a 10 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. Cuando el compuesto que tiene un grupo hidroxilo que es un intermediario de la reacción permanece y la reacción no está completada, puede obtenerse el producto deseado al conducir además una reacción de deshidratación en presencia de una base. El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; y es de preferencia un hidrocarburo halogenado, y de más preferencia diclorometano. La base empleada puede ser una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimet¡lamino)piridina, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es de preferencia 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). El reactivo empleado no está particularmente restringido con la condición de que forma un grupo saliente haciéndolo reaccionar con un grupo hidroxilo, y la conversión en el grupo saliente se logra por la adición de un agente de halogenación o agente de sulfonilación a una solución de reacción. El agente de halogenación empleado puede ser, por ejemplo, un tetrahaluro de carbono tal como tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono, y en estos casos, se utiliza una fosfina como un reactivo. Tal fosfina puede ser, por ejemplo, una tri-alquilo de C-?-C6-fosfina tal como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina, tripentilfosfina o trihexilfosfina; una tri-arilo de C6-C?0-fosfina tal como trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina; o una tri-arilo de C6-C10-fosfina que puede tener un grupo o grupos alquilo de d-C4 como sustituyentes, tal como tolildifenilfosfina, tritol i Ifosf i na , trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina o tri-6-eti 1-2-naftilfosfina, y es de preferencia una tri-alquilo de C-?-C6-fosfina (particularmente trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfina) o una tri-arilo de C6-C-?0-fosfina (particularmente trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina), y de más preferencia una tri-arilo de C6-C-?0-fosfina (particularmente trifenilfosfina). El agente de sulfonilación empleado puede ser, por ejemplo, un haluro de sulfonilo tal como cloruro de metanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo o cloruro de tosilo, y es de preferencia cloruro de metanosulfonilo. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -50°C y 100°C, y de preferencia entre -20°C y 80°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 30 minutos a 24 horas, y de preferencia de 1 hora a 10 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (C-1b) La base empleada puede ser, por ejemplo, una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclo-hexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), o una base organometálica tal como butil-litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de potasio, y es de preferencia hexadisilazida de litio, hexadisilazida de sodio, hexadisilazida de potasio o diisopropilamida de litio. El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o 2-metoxietanol; o un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; y es de preferencia tetrahidrofurano. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -100°C y 20°C, y de preferencia entre -78°C y 0°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 30 minutos a 24 horas, y de preferencia de 1 hora a 5 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. Cuando el compuesto que tiene un grupo hidroxilo que es un intermediario de la reacción es permanecido, una reacción de deshidratación puede llevarse a cabo de una manera similar a aquella indica en (C-1a). (C-2) Esta etapa es una etapa para la reducción del grupo carbonilo del compuesto (Vil) obtenido en C-1 a un grupo hidroxilo. El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilenglicol, glicerol, octanol, ciclohexanol o 2-metoxietanol; o una mezcla de un alcohol y un hidrocarburo halogenado, y es de preferencia un alcohol, una mezcla de un alcohol y un hidrocarburo halogenado, o un éter, y de más preferencia metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla del alcohol y diclorometano. El reactivo empleado no está particularmente restringido con la condición de que puede utilizarse una reacción de reducción de un grupo carbonilo a un grupo hidroxilo, y puede ser, por ejemplo, un reactivo de hidruro de aluminio y un compuesto de boro tal como borohidruro de sodio o diborano, y es de preferencia borohidruro de sodio. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -78°C y 100°C, y de preferencia entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 10 minutos a 12 horas, y de preferencia de 30 minutos a 5 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. Cuando R3b es diferente de R3a, puede ser posible, si es necesario, introducir un sustituyente en un grupo amino. En este caso, después de remover un grupo protector para el grupo amino de una manera similar a aquel descrito en (A-7), la introducción del sustituyente puede llevarse a cabo como se describe más adelante. El solvente empleado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éster tal como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un éter tal como dietiléter, diisopropiléter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o di(etilenglicol)dimetiléter; una cetona tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, isoforona o ciclohexanona; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona o triamida de ácido hexametilfosfórico; o un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo o sulfolano, y es de preferencia un hidrocarburo halogenado o una amida, y de más preferencia N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o diclorometano. El reactivo empleado no está particularmente restringido con la condición de que puede utilizarse en la reacción de desplazamiento por un grupo amino, y puede ser, por ejemplo, un reactivo en el cual está unido un grupo saliente tal como un átomo de halógeno o un grupo sulfonilo a un grupo funcional deseado. La base empleada puede ser, por ejemplo, una base inorgánica, incluyendo un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un carbonato ácido de metal alcalino tal como carbonato ácido de sodio, carbonato ácido de potasio o carbonato ácido de litio; un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, y un fluoruro de metal alcalino tal como fluoruro de sodio o fluoruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino tal como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; o una base orgánica tal como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinpiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DEN), 1,4-diazabicicIo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), y es de preferencia un carbonato de potasio, hidruro de sodio o DBU. La temperatura de reacción depende del material de partida y del reactivo, y está entre -30°C y 150°C, y de preferencia entre 0°C y 100°C. El tiempo de reacción depende de la temperatura de reacción, el material de partida, el reactivo y la clase de solvente empleados, y es en general de 5 minutos a 48 horas, y de preferencia de 10 minutos a 15 horas. Después de la reacción, puede obtenerse el compuesto deseado de esta reacción, por ejemplo, por concentración de la mezcla de reacción, la adición a la mezcla de un solvente orgánico inmiscible con agua tal como acetato de etilo, el lavado de la mezcla con agua, la separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, el secado de la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego la evaporación del solvente orgánico para dar el producto deseado. El producto obtenido, si es necesario, se purifica además por tratamientos convencionales, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, cromatografía en columna de gel de sílice o similares. (C-3) Esta etapa se lleva a cabo de una manera similar a aquella indicada en A-7, y se lleva a cabo de más preferencia utilizando ácido trifluoroacético o ácido acético. (C-4) Esta etapa se lleva a cabo de una manera similar a aquella indicada en B-2. (C-5) Esta etapa se lleva a cabo de una manera similar a aquella indicada en C-3. El compuesto (I) de la presente invención, sales farmacológicamente aceptables del mismo o profármacos del mismo ejercen actividad inhibidora en la inhibición de agregación de plaquetas. Además, el compuesto (I) de la presente invención, sales farmacológicamente aceptables del mismo o profármacos del mismo presentan excelentes farmacocinéticas tales como absorción, distribución, vida media del plasma, y similares, y bajas toxicidades en órganos tales como el riñon, hígado y similares. De esta forma, el compuesto (I) de la presente invención, sales farmacológicamente aceptables del mismo o profármacos del mismo son útiles, por ejemplo, como fármacos medicinales, y particularmente útiles como agentes terapéuticos o profilácticos para diversas enfermedades trombóticas. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza como un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades como se describieron anteriormente, el compuesto que tiene la fórmula general (I), o sales farmacológicamente aceptables del mismo o profármacos del mismo, pueden administrarse solos o como una mezcla con excipientes, diluyentes farmacéuticamente aceptables y similares, en varias formas de dosificación tales como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, jarabes o similares para la administración oral; e inyecciones, supositorios, parches, aplicación externa o similares para la administración parenteral. Cada una de las formulaciones anteriores puede prepararse por métodos bien conocidos utilizando aditivos para la formulación como excipientes (por ejemplo, excipientes orgánicos, incluyendo aditivos de azúcar como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados de almidón como almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón o dextrina; derivados de celulosa como celulosa cristalina; acacia; dextrano; pululano; y excipientes inorgánicos incluyendo derivados de silicato como anhídrido de ácido silícico claro, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio, o aluminato-metasilicato de magnesio; derivados de fosfato como fosfato ácido de calcio, derivados de carbonato como carbonato de calcio; o derivados de sulfato como sulfato de calcio), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico; derivados de estearato metálicos como estearato de calcio o estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras como cera de abeja o blanco de ballena; ácido bórico; ácido adípico; derivados de sulfato como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; derivados de laurilsulfato como laurilsulfato de sodio o laurilsulfato de magnesio; derivados de ácido silícico como anhídrido silícico o hidrato ácido silícico; o derivados de almidón descritos anteriormente), aglutinantes (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, macrogol o excipientes como se describen anteriormente), desintegrantes (por ejemplo, derivados de celulosa como hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, carboximetilcelulosa, carboximetil-celulosa de calcio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada internamente; o almidón químicamente modificado o derivados de celulosa como carboximetil-almidón, carboximetil-almidón de sodio o polivinilpirrolidona reticulada), emulsificadores (por ejemplo arcilla coloidal como bentonita o veegum; hidróxidos de metales como hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio; surfactantes aniónicos como laurilsulfato de sodio o estearato de calcio; surfactantes catiónicos como cloruro de benzalconio; y surfactantes no iónicos como polioxietilenalquiléteres, esteres de ácido graso de polioxietileno o esteres de sucrosa de ácidos grasos), estabilizadores (por ejemplo, derivados de éster de ácido para-hidroxibenzoico como metilparabeno o propilparabeno; derivados de alcohol como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol fen i letíl ico ; cloruro de benzalconio; derivados de fenol como fenol o cresol; timerosal; ácido deshidroacético; o ácido sórbico), correctivos (por ejemplo, edulcorantes, agentes acidificantes, saborizantes o similares los cuales son utilizados convencionalmente) y diluyentes. La dosis específica de un compuesto de la presente invención variará de acuerdo con la severidad de los síntomas del paciente, edad y similares. Para la administración oral a un adulto humano, la cantidad de ingrediente activo en una dosificación unitaria puede estar en el intervalo de 1 mg (de preferencia 30 mg) a 2000 mg (de preferencia 1500 mg). Una dosis unitaria para la administración intravenosa puede estar en el intervalo de 0.5 mg (de preferencia 5 mg) a 500 mg (de preferencia 250 mg) de un compuesto de la presente invención. La dosis unitaria puede administrarse a un adulto humano de 1 a 6 veces por día dependiendo de la severidad de los síntomas del paciente. [Ejemplos] La presente invención será descrita en adelante en mayor detalle por medio de los Ejemplos, Ejemplos de Prueba y Ejemplos de Preparación más adelante. En los Ejemplos, los datos espectrales de RMN del. compuesto con una forma de sal clorhídrica son presentados como aquel del derivado libre de sal clorhídrica del compuesto relevante cuando CDCI3 se utiliza como el solvente en la medición de RMN. El derivado libre de sal clorhídrica puede prepararse al tratar una pequeña cantidad del compuesto con la forma de sal de ácido clorhídrico con una solución de carbonato ácido de sodio acuoso, seguido por extracción del derivado libre de sal generada con acetato de etilo o diclorometano. (Ejemplo 1) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-piperid¡na (Compuesto de Ejemplificación No. 1-2) (a) (E)-3-Benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona A una solución de 1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona (4.22 g) en benceno (50 mi) se agregó pirrolidina (1.02 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó benzaldehído (1.26 mi) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se llevó a reflujo adicionalmente durante 2 horas. Después de llevar a reflujo, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y ei residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano (1 : 3) como el eluyente para producir el compuesto del título (3.92 g, rendimiento: 74%) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 2.67 (2H, bs), 2.77 (2H, t, J = 6.0), 3.43 (2H, bs), 7.04-7.58 (20H, m). (b) (E)-3-Benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ol A una solución de (E)-3-benciIiden-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona (3.91 g) en un solvente mezclado de etanol (30 mi) y diclorometano (30 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.34 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agitar, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano (3 : 7) como el eluyente para producir el compuesto del título (2.61 g, rendimiento: 66%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 1.85-1.94 (1H, m), 1.99-2.20 (2H, m), 2.53-2.78 (2H, m), 3.39-3.57 (1H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 6.68 (1H, s), 6.99-7.38 (20H, m). (c) Clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina A una solución de trifenilfosfina (6.39 g) en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó una solución de azodicarboxilato de diisopropilo en tolueno (13.11 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Subsecuentemente, se agregó en gotas a la mezcla de reacción una solución de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (5.26 g) y ácido tioacético (1.74 mi) en tetrahidrofurano (50 mi) a la misma temperatura, y la mezcla resultante se agitó además a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano (2 : 23) como eluyente para producir (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidina (que contiene impurezas) como un sólido amorfo amarillo.
Subsecuentemente, se agregó a una solución del producto crudo obtenido así en dioxano (50 mi) una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (30 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de metanol y diclorometano (1 : 9) como el eluyente para producir el compuesto del título (1.28 g, rendimiento: 38%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 2.02-2.11 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49-2.62 (1H, m), 3.07-3.19 (1H, m), 3.28-3.39 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 14.0), 4.10 (1H, d, J =14.0), 4.60 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.19-7.37 (5H, m). (d) (E)-4-(Aceti Isulfanil )-3-ben cuiden- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina A una solución de clorhidrato de (E)-4~(acetilsulfanil)-3-benciliden-piperidina y 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (713 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó carbonato de potasio (256 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano (3 : 17) como el eluyente para producir el compuesto del título (531 mg, rendimiento: 68%) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.38-0.95 (4H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 2.12-2.35 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.38-2.47 y 2.56-2.64 (1H total, cada m), 2.72-2.87 (1H, m), 2.98 y 3.08 (1H total, cada d, J = 13.0), 3.57 y 3.72 (1H total, cada d, J = 13.0), 4.51 (1H, ), 4.57 y 4.64 (1H total, cada s), 7.01-7.30 (8H, m), 7.33-7.43 (1H, m); EM (FAB) m/z : 424 (M + H) + . (Ejemplo 2) Trifluoroacetato de (E)-3-benciliden-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina-hidrógeno (Compuesto de Ejemplificación No. 1-1) En una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]piperidina (126 mg) en etanol (10 mi) se burbujeó cloruro de hidrógeno bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo una condición sellada ajustadamente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó utilizando un HPLC preparativa [YMC-Pack ODS-A; YMC, fase móvil: acetonitrilo / solución de ácido trifluoroacético acuoso 0.026N (55 : 45, v/v) para producir el compuesto del título (121 mg, rendimiento : 82%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.42-0.95 (4H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 2.10-2.37 (2H, m), 2.58-2.92 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 12.5), 3.44 (1H, d, J = 12.5), 3.92 y 3.96 (1H total, cada t, J = 6.0), 4.61 y 4.66 (1H total, cada s), 6.62 (1H, s), 6.94-7.25 (9H, m); EM (FAB) m/z : 382 (M + H) + . (Ejemplo 3) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(tiofen-2-il)-metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-6) (a) (E)-3-[(Tiofen-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 74% como un sólido amorfo amarillo utilizando tiofen-2-carbaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 2.67 (2H, bs), 2.76 (2H, t, J = 6.0), 3.52 (2H, bs), 7.06 (1H, dd, J = 5.0, 3.5), 7.15-7.21 (3H, m), 7.23 (1H, d, J = 3.5), 7.25-7.32 (6H, m), 7.44 (1H, d, J = 5.0), 7.52-7.58 (6H, m), 7.76 (1H, s). (b) (E)-3-[(Tiofen-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 84% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3-[(tiofen-2-il)metiliden]-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 1.86-1.97 (1H, m), 2.07-2.21 (2H, m), 2.65-2.84 (2H, m), 3.53-3.76 (1H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 6.69 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 3.5), 6.90 (1H, dd, J = 5.0, 3.5), 7.08-7.21 (10H, m), 7.39-7.45 (6H, m). (c) Clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfan¡I)-3-[(tiofen-2-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 12% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3-[(tiofen-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-benciliden-1-(tr¡fenilmetil)piperidin-4-ol al conducir sucesivamente la reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 1 (c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 2.01-2.09 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.53-2.63 (1H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.38-3.45 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 14.5), 4.49 (1H, d, J = 14.5), 4.60 (1H, m), 6.93 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 5.0, 3.5), 7.06 (1H, d, J = 3.5), 7.31 (1H, d, J = 5.0). (d) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-[(tiofen-2-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 29% como un aceite amarillo utilizando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(tiofen-2-il)metiliden]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperid¡na al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 0.63-1.02 (4H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 2.21-2.36 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.43-2.49 y 2.56-2.63 (1H total, cada m), 2.75-2.81 y 2.82-2.88 (1H total, cada m), 3.04 y 3.17 (1H total, cada d, J = 13.0), 3.89 y 3.97 (1H total, cada d, J = 13.0), 4.52 (1H, m), 4.70 y 4.72 (1H total, cada s), 6.69 y 6.70 (1H total, cada s), 6.84-6.96 (2H, m), 7.05-7.22 (3H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.39-7.44 (1H, m); IR (Película líquida, cm"1) : 1693, 1488. (Ejemplo 4) Clorhidrato de (E)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[(tiofen-2-¡l)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-6) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 34% como un aceite amarillo utilizando (E)-4-(acetilsulfanil)-l -[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-[(tiofen-2-il)metiliden]piper¡dina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piper¡dina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 0.63-1.08 (4H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 2.16-2.37 (2H, m), 2.62-2.93 (2H, m), 3.46-3.75 (2H, m), 3.92-3.97 (1H, m), 4.74 y 4.76 (1H total, cada s), 6.63 y 6.64 (1H total, cada s), 6.84-6.86 (2H, m), 7.05- 7.23 (3H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 7.38-7.46 (1H, m); IR (Película delgada, cm"1) : 2559, 1713, 1670. (Ejemplo 5) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(tiofen-3-il)-metil¡den]piperidipa (Compuesto de Ejemplificación No. 1-10) (a) (E)-3-[(Tiofen-3-il)metiliden]-1-(tpfenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento dei 90% como un sólido amorfo amarillo utilizando tiofen-3-carbaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 2.68 (2H, bs), 2.75 (2H, t, J = 5.5), 3.47 (2H, bs), 6.99 (1H, dd, J = 5.0), 7.12-7.34 (11H, m), 7.45-7.57 (7H, m). (b) (E)-3-[(Tiofen-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 76% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3- [(tiofen-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm : 1.84-1.96 (1H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.63-2.78 (2H, m), 3.41-3.66 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 6.56 (1H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.06-7.21 (10H, m), 7.34-7.41 (6H, m). (c) Clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(tiofen-3-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 16% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando (E)-3-[(tiofen-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperid¡n-4-ol al conducir sucesivamente la reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 1 (c). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 2.00-2.08 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.49-2.58 (1H, m), 3.08-3.19 (1H, m), 3.32-3.41 (1H, m), 3.65 (1H, d, J = 14.0), 4.24 (1H, d, J = 14.0), 4.57 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 5.0), 7.28-7.31 (2H, m). (d) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(tiofen-3-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 42% como un aceite amarillo utilizando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(tiofen-3-il)metiliden]piperid¡na en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.55-1.02 (4H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 2.13-2.36 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.40-2.49 y 2.55-2.64 (1H total, cada m), 2.72-2.80 y 2.81-2.88 (1H total, cada m), 2.99 y 3.11 (1H total, cada d, J = 13.0), 3.70 y 3.80 (1H total, cada d, J = 13.0), 4.49 (1H, m), 4.64 y 4.69 (1H total, cada s), 6.54 y 6.56 (1H total, cada s), 6.85-7.00 (2H, m), 7.03-7.44 (5H, m); IR (Película delgada, cm"1) : 1694, 1488. (Ejemplo 6) Clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[(tiofen-3-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-9) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 55% como un sólido amorfo amarillo utilizando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(tiofen-3-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.55-1.01 (4H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 2.08-2.37 (2H, m), 2.57-2.92 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.85-3.97 (1H, m), 4.68 y 4.72 (1H total, cada s), 6.51 (1H, s), 6.86-7.45 (7H, m); IR (KBr, cm"1) : 2519, 1712. (Ejemplo 7) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluoro fe nil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)-metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-14) (a) (E)-3-[(Furan-2-il)metiliden]-1 -(trif enil metil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 58% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando 2- furaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 2.65 (2H, bs), 2.74 (2H, t, J = 6.0), 3.57 (2H, bs), 6.40-6.42 (2H, m), 7.14-7.22 (3H, m), 7.25-7.31 (6H, m), 7.31-7.33 (1H, m), 7.49-7.59 (7H, m). (b) (E)-3-[(Furan-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 72% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando (E)-3-[(furan-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 1.82-1.94 (2H, m), 1.95-2.07 (1H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.72-2.83 (2H, m), 4.05- 4.12 (1H, m), 6.16 (1H, d, J = 3.0), 6.29-6.32 (1H, m), 6.37 (1H, bs), 7.09-7.17 (3H, m), 7.18-7.24 (6H, m), 7.41-7.53 (7H, m). (c) Acetato de (E)-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidin-4-oI-hidrógeno A una solución de (E)-3-[(furan-2-il)metiliden]-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol (3.70 g) en diclorometano (75 mi) se agregó ácido acético (10 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 3 horas. Después de agitar, se agregó ácido acético (10 mi) a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se agitó además a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de metanol y diclorometano (1 : 19 a 1 : 9) como el eluyente para producir el compuesto del título (2.81 g, rendimiento: cuantitativo) como un sólido café pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 1.29-1.42 (1H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 2.48-2.62 (1H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 13.0), 3.96-4.02 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 13.0), 6.18 (1H, bs), 6.26-6.28 (1H, m), 6.41-6.43 (1H, m), 7.52-7.54 (1H, m). (d) (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-¡l)metiliden]piperidin-4-ol A una solución de acetato de (E)-3-[(furan-2-il)metiliden]piper¡din-4-ol-hidrógeno (2.81 g) y 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (2.71 g) en N,N-dimetilformamida (60 mi) se agregó trietilamina (1.22 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agitar, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano (3 : 7 a 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (2.30 g, rendimiento: 74%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.70-1.11 (4H, m), 1.61-1.86 (2H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 2.43-2.60 (1H, m), 2.84-2.95 (1H, m), 3.20 y 3.36 (1H total, cada d, J = 13.0), 3.96 y 4.01 (1H total, cada d, J = 13.0), 4.19-4.25 (1H, m), 4.73 (1H, s), 6.15-6.22 (1H, m), 6.30-6.36 (2H, m), 7.03-7.19 (2H, m), 7.20-7.37 (2H, m), 7.42-7.51 (1H, m). (e) (E)-4-(Acetilsulf añil)- 1-[2-ciclopropi I- 1-(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden] piperidina A una solución de (E)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidina (2.30 g) en tolueno (50 mi) se agregó ácido tioacético (0.92 mi) y N,N-dimetilformamida dineopentil acetal (3.61 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agitar, se agregó una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano (1 : 19 a 1 : 9) como el eluyente para producir el compuesto del título (0.58 g, rendimiento: 22%) como un sólido de color anaranjado. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.69-1.09 (4H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 2.21-2.38 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.38-2.48 y 2.52-2.63 (1H total, cada m), 2.75-2.81 y 2.82-2.89 (1H total, cada m), 3.22 y 3.04 (1H total, cada d, J = 13.0), 4.09-4.20 (1H, m), 4.46-4.51 (1H, m), 4.69 y 4.72 (1H total, cada s), 6.15 y 6.21 (1H total, cada d, J = 3.0), 6.28-6.35 (1H, m), 6.35 y 6.36 (1H total, cada s), 7.04-7.19 (2H, m), 7.24-7.37 (2H, m), 7.43-7.51 (1H, m); EM (FAB) m/z : 414 (M + H) + . (Ejemplo 8) (E)-1 -[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofen¡l)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-13) A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidina (100 mg) en metanol (2.5 mi) se agregó carbonato de potasio (50 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de agitar, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó utilizando HPLC preparativa [YMC-Pack ODS-A; YMC, fase móvil: una mezcla del 70% de metanol / ácido acético que contiene agua (0.20%) y trietilamina (0.45%) (70 : 30, v/v)]. La fracción eluida que contiene el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó in vacuo para producir el compuesto del título (40 mg, rendimiento: 45%) como cristales cafés pálidos. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.68-1.08 (4H, m), 1.75-1.83 (1H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.61-2.73 (1H, m), 2.74-2.91 (1H, m), 3.41-3.44 (1H, m), 3.54-3.93 (2H, m), 4.74 y 4.78 (1H total, cada s), 6.15 y 6.21 (1H total, cada d, J = 3.0), 6.28-6.36 (2H, m), 7.05-7.22 (2H, m), 7.25-7.36 (2H, m), 7.41-7.52 (1H, m); EM (FAB) m/z : 372 (M + H)+. (Ejemplo 9) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-3-il)-metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-18) (a) (E)-3-[(Furan-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetiI)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 46% como un sólido amorfo amarillo utilizando 3-furaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 2.56 (2H, bs), 2.74 (2H, t, J = 5.5), 3.35 (2H, bs), 6.27 (1H, d, J = 1.5), 7.15-7.22 (3H, m), 7.25-7.33 (6H, m), 7.36 (1H, t, J = 1.5), 7.38 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.48-7.57 (6H, m). (b) (E)-3-[(Furan-3-¡I)metiliden]-1-(trifenilmet¡l)piper¡din-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 44% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando (E)-3-[(furan-3-il)metiliden]-1-(trifenilmet¡l)piperidin-4-ona en lugar de . (E)-3-benciliden-1 -(trifen¡Imetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm : 1.82-1.94 (1H, m), 2.07-2.21 (2H, m), 2.58-2.71 (2H, m), 3.33-3.55 (1H, m), 4.15 (1H, m), 6.23 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.08-7.25 (10H, m), 7.30 (1H, t, J = 1.5), 7.36-7.50 (6H, m). (c) Clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(furan-3-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 7% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3-[(furan-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ol al conducir sucesivamente las reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 1 (c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 2.02-2.09 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.38-3.46 (1H, m), 3.66 (1H, d, J = 14.5), 4.25 (1H, d, J = 14.5), 4.57 (1H, t, J = 4.0), 6.46 (1H, m), 6.63 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.54 (1H, s). (d) (E)-4-(Aceti Isulf añil)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(furan-3-i I ) metil id en] piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 88% como un aceite amarillo utilizando clorhidrato de (E)-4- (a ce ti Is u Ifa n i I)- 3- [(fu ra n-3-il) metí I iden] piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d. ppm : 0.64-1.03 (4H, m), 1.81-1.90 (1H, m), 2.13-2.35 (2H, m), 2.30 y 2.31 (3H total, cada s), 2.40-2.48 y 2.53-2.61 (1H total, cada m), 2.70-2.77 y 2.79-2.86 (1H total, cada m), 2.93 y 3.08 (1H total, cada d, J = 13.0), 3.66 y 3.73 (1H total, cada d, J = 13.0), 4.48 (1H, m), 4.68 y 4.72 (1H total, cada s), 6.21 y 6.32 (1H total, cada s), 6.33 y 6.35 (1H total, cada s), 7.05-7.17 (2H, m), 7.24-7.35 (3H, m), 7.36-7.44 (1H, m); EM (FAB) m/z : 414 (M + H)+. (Ejemplo 10) Trifluoroacetato de (E)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-3-il)met¡l¡den]-4-sulfanilpiperidina-hidrógeno (Compuesto de Ejemplificación No. 1-17) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 56% como un aceite amarillo utilizando (E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil]-3-[(furan-3-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4- (acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 0.65-1.07 (4H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 2.10-2.52 (3H, m), 2.58-2.90 (2H, m), 3.34-3.50 (1H, m), 3.90 (1H, m), 4.72 y 4.75 (1H total, cada s), 6.23 y 6.28 (1H total, cada s), 6.30 y 6.31 (1H total, cada s), 7.04-7.18 (2H, m), 7.22-7.48 (4H, m); EM (FAB) m/z : 372 (M + H) + . (Ejemplo 11) Diclorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1Hpirazol-3(5)-il]metiliden}piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-22) (a) (E)-3-{[1-(t-Butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifeniImetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 39% como un sólido amorfo amarillo utilizando 1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-3-carbaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 1.60 (9H, s), 2.65 (2H, bs), 2.76 (2H, t, J = 6.0), 3.70 (2H, bs), 6.28 (1H, d, J = 3.0), 7.13-7.18 (3H, m), 7.22-7.28 (6H, m), 7.41 (1H, s), 7.48- 7.55 (6H, m), 8.02 (1H, d, J = 3.0). (b) (E)-3-{[1-(t-Butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 99% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 1.59 (9H, s), 1.86- 1.94 (1H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 2.76-2.89 (2H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 3.0), 6.53 (1H, s), 7.05-7.18 (9H, m), 7.36-7.43 (6H, m), 7.99 (1H, d, J = 3.0). (c) Clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfaniI)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-piperidina A una solución de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (15.0 g) en diclorometano (300 mi) se agregó sucesivamente cloruro de metanosulfonilo (2.5 mi) y trietilamina (4.5 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido así en sulfóxido de dimetilo (200 mi) se agregó tioacetato de potasio (16.5 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 minutos.
Después de agitar, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo, hexano y diclorometano (1 : 8 : 1) como el eluyente para producir la (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina (incluyendo impurezas) como un sólido amorfo amarillo. Subsecuentemente, a una solución del producto crudo obtenido así en dioxano (60 mi) se agregó una solución 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano (20 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de metanol y diclorometano (1 : 19) como el eluyente para producir el compuesto del título (1.2 g, rendimiento: 11%) como un sólido amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 1.63 (9H, s), 2.07-2.14 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.58-2.67 (1H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.82 (1H, d, J = 14.5), 4.59 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 14.5), 6.40-6.41 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.97- 7.99 (1H, m). (d) Diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil-3-{[1H-pirazol-3(5)-il]metiliden}piperidina A una solución de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3- {[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piper¡dina (1.15 g) y 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (0.88 g) en N,N-dimetilformamida (20 mi) se agregó carbonato de potasio (0.24 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano (1 : 3 a 1 : 1) como el eluyente para producir la (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (0.48 g, rendimiento: 27%) como un sólido amorfo incoloro. Subsecuentemente, al producto (0.48 g) obtenido así se agregó una solución 4N de cloruro de hidrógeno en dioxano (10 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de metanol y diclorometano (1 : 19 a 1 : 4) como el eluyente para producir el compuesto del título (0.43 g, rendimiento: 95%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 0.69-0.89 (2H, m), 1.05-1.14 (2H, m), 1.83-2.04 (2H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.29 y 2.33 (3H total, cada s), 2.29-2.36 y 2.63-2.70 (1H total, cada m), 2.47-2.59 (1H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.26 y 3.82 (1H total, cada m), 4.39 y 4.45 (1H total, cada m), 4.81 y 4.91 (1H total, cada s), 6.13 y 6.19 (1H total, cada d, J = 2.0), 6.48 (1H, s), 7.09-7.18 (2H, m), 7.22-7.39 (2H, m), 7.50 y 7.52 (1H total, cada d, J = 2.0); IR (KBr, cm"1): 1701, 1494. (Ejemplo 12) Diclorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]-3-{[1H-pirazol-3(5)-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-21) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 35% como un sólido amorfo incoloro utilizando diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropiI-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1H-pirazoI-3(5)-il]met¡liden}piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm : 0.70-0.79 (2H, m), 0.80-0.89 (2H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 2.20-2.35 (1H, m), 2.52-2.58 y 2.60-2.67 (1H total, cada m), 2.76-2.84 (1H, m), 3.17-3.28 y 3.68-3.72 (1H total, cada m), 3.39 y 3.50 (1H total, cada d, J = 11.5), 3.73-3.78 y 3.84-3.89 (1H total, cada m), 4.88 y 4.89 (1H total, cada s), 6.15 y 6.20 (1H total, cada d, J = 2.0), 6.47 y 6.52 (1H total, cada s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.24-7.38 (2H, m), 7.51 y 7.53 (1H total, cada d, J = 2.0); IR (KBr, cm"1): 2558, 1711. (Ejemplo 13) Diclorhidrato de (E)-4-acetiIsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1H-pirazol-4-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-14) (a) (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona A una solución de 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (15.4 g) en tetrahidrofurano (250 mi) se agregó en gotas una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio 0.5N en tolueno (90.4 mi) a -70°C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Subsecuentemente, se agregó en gotas a la mezcla de reacción una solución de 1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído (8.9 g) en tetrahidrofurano (50 mi) a -70°C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de agitar, se agregó una solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo, hexano y diclorometano (1 : 5 : 1) como el eluyente para producir el derivado de alcohol (14.8 g) como un sólido amorfo incoloro. Subsecuentemente, a una solución de los derivados de alcohol (14.8 g) obtenidos así en diclorometano (150 mi) se agregaron sucesivamente cloruro de metanosulfonilo (4.3 mi) y trietilamina (9.6 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de enfriar a 0°C, se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (8.3 mi) al a mezcla de reacción con agitación, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de agitar, se agregó a la mezcla de reacción una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo, hexano y diclorometano (1: 4 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (5.86 g, rendimiento: 31%) como un sólido amorfo amarillo. RMN H (400 MHz, CDCI3) d ppm :1.64 (9H, s), 2.70 (2H, bs), 2.75 (2H, t, J = 5.5), 3.37 (2H, bs), 7.15-7.21 (3H, m), 7.25-7.32 (6H, m), 7.38 (1H, s), 7.48-7.54 (6H, m), 7.56 (1H, s), 7.97 (1H, s). (b) Trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol -4 -il]metiliden}piperid¡na-hidrógeno A una solución de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol- 4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (1020 mg) en metanol (40 mi) se agregó borohidruro de sodio (89 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de agitar, se agregó solución de cloruro de amonio acuoso saturado a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo para producir el derivado de alcohol (1020 mg) como un sólido amorfo incoloro. Subsecuentemente, a una solución del derivado de alcohol (1020 mg) obtenido así en diclorometano (20 mi) se agregaron sucesivamente cloruro de metanosulfonilo (0.16 mi) y trietilamina (0.33 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de agitar, se agregó a la mezcla de reacción una solución de carbonato ácido de sodio acuoso saturado, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo en sulfóxido de dimetilo (20 mi) se agrego tioacetato de potasio (1340 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 1 hora. Después de agitar, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo, hexano y diclorometano (1 : 6 : 1) como el eluyente para producir el derivado tioéster (420 mg, rendimiento: 38%) como un sólido amorfo amarillo. Subsecuentemente, a una solución del derivado tioéster (420 mg) obtenido así en diclorometano (30 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.17 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de agitar, la mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de metanol y diclorometano (1 : 19 a 1 : 9) como el eluyente para producir el compuesto del título (161 mg, rendimiento: 49%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 1.63 (9H, s), 2.08 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.48 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.73 (1H, d, J = 14.0), 4.18 (1H, d, J = 14.0), 4.58 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.01 (1H, s). (c) Diclorhidrato de (E)-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -[2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1H-pirazol-4-il)metiIiden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 68% como un sólido amorfo incoloro utilizando trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol -4 -il]met¡liden}p¡peridina-hidrógeno en lugar clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1 -(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 11(d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.63-0.86 (2H, m), 0.90-1.05 (2H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.19-2.38 (1H, m), 2.31 y 2.32 (3H total, cada s), 2.41-2.50 y 2.53-2.62 (1H total, cada m), 2.69-2.77 y 2.80-2.87 (1H total, cada m), 2.92 y 3.09 (1H total, cada d, J = 12.5), 3.61-3.81 (1H, m), 4.49 (1H, t, J = 4.5), 4.71 y 4.76 (1H total, cada s), 6.41 y 6.43 (1H total, cada s), 7.05-7.20 (2H, m), 7.28-7.45 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.52 (1H, s); EM (FAB) m/z: 414 (M + H)+. (Ejemplo 14) Diclorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1 H-pirazol -4 -il)metiliden] -4-sulfanilpiperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-25) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 20% como un sólido amorfo incoloro utilizando la (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1 H-pirazol-4-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-(c¡clopropil-1-(2-f luoro fe nil)-2-oxoetil]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.64-0.85 (2H, m), 1.03-1.17 (2H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 2.20-2.36 (1H, m), 2.58-2.72 (1H, m), 2.73-2.90 (1H, m), 3.38 y 3.46 (1H total, cada d, J = 13.0), 3.48 y 3.50 (1H total, cada d, J = 13.0), 3.87-3.94 (1H, m), 4.76 y 4.78 (1H total, cada s), 6.37 y 6.38 (1H total, cada s), 7.05-7.18 (2H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.51 (1H, s); IR (KBr, cm"1): 2548, 1709. (Ejemplo 15) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoet¡l]-3-[(1,3-tiazol-2-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-30) (a) (E)-3-[(1,3-Tiazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 81% como un sólido amorfo amarillo utilizando 1,3-tiazol-2-carbaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 2.69 (2H, bs), 2.80 (2H, t, J = 6.0), 3.76 (2H, bs), 7.14-7.20 (3H, m), 7.24-7.31 (6H, m), 7.41 (1H, d, J = 3.0), 7.51-7.56 (6H, m), 7.66 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 3.0). (b) (E)-3-[(1,3-Tiazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 99% como un sólido amorfo amarillo utilizando (E)-3-[(1,3-tiazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmet¡l)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenílmetil)piperid¡n-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b).
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.85-2.03 (1H, m), 2.10-2.22 (2H, m), 2.44-2.69 (1H, m), 2.83-2.97 (1H, m), 4.09- 4.20 (1H, m), 4.24-4.48 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.06-7.19 (9H, m), 7.21 (1H, d, J = 3.5), 7.37-7.44 (6H, m), 7.58 (1H, d, J = 3.5). (c) Clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1 ,3-tiazol-2-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 12% como un sólido amorfo amarillo utilizando (E)-3-[(1,3-tiazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ol al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.97-2.04 (1H, m), 2.28-2.37 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.07-3.17 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.99-5.06 (1H, m), 7.01 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 3.5), 7.98 (1H, d, J = 3.5). (d) (E)-4-(Acetilsu If añil)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-[(1,3-tiazol-2-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 28% como un sólido amorfo amarillo utilizando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1 ,3-tiazol-2-il)metiIiden]-piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.65-0.82 (2H, m), 0.87-1.06 (2H, m), 1.91 (1H, m), 2.22-2.37 (2H, m), 2.31 y 2.32 (3H total, cada s), 2.45-2.52 y 2.61-2.68 (1H total, cada m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.32 y 3.40 (1H total, cada d, J = 13.5), 4.38-4.43 y 4.48-4.54 (2H total, cada m), 4.72 y 4.75 (1H total, cada s), 6.74 (1H, s), 7.03-7.17 (2H, m), 7.22 y 7.24 (1H total, cada d, J = 3.5), 7.26-7.33 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.65 y 7.71 (1H total, cada d, J = 3.5); IR (Película líquida, cm"1): 1694, 1488. (Ejemplo 16) Trifluoroacetato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[(1,3-tiazol-2- il)metiliden]piperidina-h¡drógeno (Compuesto de Ejemplificación No. 1-29) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 37% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetiI]-3-[(1 ,3-tiazol-2-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.66-0.81 (2H, m), 0.84-1.08 (2H, m), 1.81-1.89 (1H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.65-2.74 (1H, m), 2.78-2.85 y 2.88-2.96 (1H total, cada m), 3.83-3.95 (2H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.76 y 4.78 (1H total, cada s), 6.74 (1H, s), 7.03-7.15 (2H, m), 7.23 y 7.25 (1H total, cada d, J = 3.0), 7.27-7.33 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.68 y 7.70 (1H total, cada d, J = 3.0); IR (KBr, cm"1): 2553, 1713, 1672. (Ejemplo 17) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-c¡cloprop¡l-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,3-tiazol-5-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-38) (a) (E)-3-[(1,3-Tiazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 55% como un sólido amorfo de color anaranjado utilizando 1 ,3-tiazol-5-carbaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 2.69 (2H, bs), 2.78 (2H, t, J = 6.0), 3.46 (2H, bs), 7.16-7.21 (3H,.m), 7.25-7.31 (6H, m), 7.50-7.56 (6H, m), 7.76 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.81 (1H, s). (b) (E)-3-[(1,3-Tiazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 99% como un sólido amorfo amarillo utilizando (E)-3-[(1,3-tiazol-5-il)metiliden]-1-(trifen¡lmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b).
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.88-1.97 (1H, m), 2.02-2.21 (2H, m), 2.46-2.65 (1H, m), 2.80-2.92 (1H, m), 3.59- 3.80 (1H, m), 4-14-4.22 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.08-7.23 (9H, m), 7.37-7.46 (6H, m), 7.66 (1H, s), 8.61 (1H, s). (c) Clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1 ,3-tiazol-5-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 20% como un sólido amorfo amarillo utilizando (E)-3-[(1,3-tiazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol al conducir sucesivamente las reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 1 (c).
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.94-2.02 (1H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.05-3.16 (1H, m), 3.27-3.36 (1H, m), 3.75-3.86 (1H, m), 4.06-4.15 (1H, m), 4.58 (1H, m), 7.01 (1H, s), 8.03 (1H, s), 9.17 (1H, s). (d) (E)-4-(Aceti lsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(1,3-tiazol-5-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 25% como un aceite marrón utilizando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1,3-tiazol-5-il)metiliden]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.67-0.87 (2H, m), 0.91-1.05 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.48-2.63 (1H, m), 2.75-2.82 y 2.85-2.91 (1H total, cada m), 3.01 y 3.22 (1H total, cada d, J = 12.5), 3.71-3.78 (1H, m), 4.52 (1H, m), 4.73 y 4.74 (1H total, cada s), 6.70 (1H, s), 7.05-7.19 (2H, m), 7.27-7.40 (2H, m), 7.67 y 7.70 (1H total, cada s), 8.63 y 8.67 (1H total, cada s); IR (Película delgada, cm"1): 1695, 1488. (Ejemplo 18) Trifluoroacetato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡l]-4-sulfanil-3-[(1,3-tiazol-5-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-37) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 61% como un aceite incoloro utilizando (E)-4-(acetilsu If añil)- 1 -[2-ci cío propil- 1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(1 ,3-tiazol-5-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofeníl)~ 2-oxoetil]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.68-0.85 (2H, m), 0.92-1.04 (2H, m), 1.77-1.88 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.25-2.38 (1H, m), 2.63-2.77 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.42-3.64 (2H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.77 y 4.78 (1H total, cada s), 6.64 y 6.67 (1H total, cada s), 7.05-7.18 (2H, m), 7.27-7.42 (2H, m), 7.66 y 7.69 (1H total, cada s), 8.64 y 8.67 (1H total, cada s); IR (KBr, cm"1): 2546, 1712, 1674. (Ejemplo 19) Diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1H-imidazol-2-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-42) (a) (E)-3-{[1-(t-Butoxicarbonil)-1H-imidazoI-2-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 12% como un sólido amorfo amarillo utilizando 1-(t-butoxicarbonil)-1 H-imidazol-2-carbaldehído en lugar de 1-(ter-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 13 (a).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.66 (9H, s), 2.63 (2H, bs), 2.77 (2H, t, J = 6.0), 3.82 (2H, bs), 6.92 (1H, d, J = 1.5), 7.11-7.18 (3H, m), 7.20-7.30 (6H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.5), 7.42-7.55 (6H, m), 7.97 (1H, t, J = 2.0). (b) (E)-3-{[1-(t-Butoxicarbonil)-1H-imidazol-2-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 63% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-2-il]metiliden}-1-(trifenil-metil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.71 (9H, s), 1.84-2.01 (3H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.43 (1H, bs), 2.88 (1H, bs), 4.13 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 1.5), 6.87 (1H, d, J = 1.5), 7.05-7.20 (10H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.5), 7.35-7.40 (5H, m). (c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-2-il]metiliden}-1-(tr¡fenilmetil)piperidina A una solución de (E)-3-{[1 -(t-butoxicarbonil)-l H-imidazol-2-il]metiliden}-1 -(trifenil-metil)piperidin-4-ol (2.45 g) en tolueno (100 mi) se agregaron sucesivamente ácido tioacético (0.60 mi) y N,N-dimetilformamida dineopentil acetal (2.36 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de agitar, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo, hexano y diclorometano (1 : 5 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (0.72 g, rendimiento: 26%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.72 (9H, s), 1.87-1.99 (1H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.31-2.48 (2H, m), 2.62-2.89 (2H, m), 4.49 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.5), 6.90 (1H, s), 7.06-7.18 (10H, m), 7.33 (1H, d, J = 1.5), 7.35-7.40 (3H, m), 7.47-7.53 (2H, m). (d) Trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-2-¡l]-metiliden}piperidina-hidrógeno A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-2-il]-metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina (0.72 g) en diclorometano (20 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.29 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de metanol y diclorometano (1 : 20 a 1 : 10) como el eluyente para producir el compuesto del título (0.58 g, rendimiento: cuantitativo) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 1.64 (9H, s), 2.13 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.50 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.90 (1H, d, J = 14.5), 4.62 (1H, t, J = 4.0), 4.85 (1H, d, J = 14.5), 7.08 (1H, d, J = 1.5), 7.21 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 1.5). (e) Diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-[(1 H-i midazol-2-¡l)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 49% como un sólido amorfo incoloro utilizando trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-i midazol-2-il]metiliden}piperi dina-hidrógeno en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]met¡l¡den}piperid¡na al conducir sucesivamente las reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 11 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.77-0.86 (1H, m), 0.88-0.95 (1H, m), 1.05-1.17 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.12-2.19 y 2.24-2.31 (1H total, cada m), 2.28 y 2.32 (3H total, cada s), 2.50-2.83 (2H, m), 2.88 y 3.36 (1H total, cada d, J = 12.5), 3.42 y 3.77 (1H total, cada d, J = 12.5), 4.28 y 4.41 (1H total, cada t, J = 5.0), 4.90 y 4.97 (1H total, cada s), 6.54 (1H, s), 7.07-7.13 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.14-7.23 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.34-7.42 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 1704, 1493. (Ejemplo 20) Diclorhidrato de (E)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1H-imidazol-2-il)metiliden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-41) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 71% como un sólido amorfo incoloro utilizando diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1H-imidazol-2-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.78-0.86 (1H, m), 0.89-0.96 (1H, m), 1.05-1.17 (2H, m), 1.72-1.91 (2H, m), 2.18 y 2.26 (1H total, cada m), 2.47 y 2.58 (1H total, cada m), 2.70-2.80 (1H total, cada m), 3.07 y 3.35 (1H total, cada d, J = 12.5), 3.45 y 3.74 (1H total, cada d, J = 12.5), 3.70 y 3.86 (1H total, cada m), 4.95 y 4.97 (1H total, cada s), 6.55 y 6.61 (1H total, cada s), 7.07-7.13 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.14-7.26 (3H, m), 7.34-7.42 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2562, 1709. (Ejemplo 21) Diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazol-4(5)-il]metiliden}piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1- 46) (a) (E)-3-{[1-(t-Butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 50% como un sólido amorfo amarillo utilizando 1-(t-butoxicarbonil)-1 H-imidazol-5-carbaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.60 (9H, s), 2.66 (2H, bs), 2.75 (2H, t, J = 6.0), 3.63 (2H, bs), 7.14-7.20 (3H, m), 7.23-7.30 (7H, m), 7.38 (1H, s), 7.49-7.57 (6H, m), 7.95 (1H, s). (b) (E)-3-{[1-(t-Butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]metil¡den}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 99% como un sólido amorfo amarillo utilizando (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}-1-(trifenil-metil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d ppm: 1.60 (9H, s), 1.84-1.94 (1H, m), 2.01-2.19 (2H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.72-3.93 (1H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 6.44 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.05-7.23 (9H, m), 7.34-7.49 (6H, m), 7.90 (1H, s). (c) Trifluoroacetato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(t- butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}piperidina-hidrógeno A una solución de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-imidazol-5-il]metiliden}-1-(trifenil-metil)piperidin-4-ol (6.00 g) en tolueno (100 mi) se agregaron sucesivamente ácido tioacético (1.64 mi) y N,N-dimetilformamida dineopentil acetal (6.40 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de agitar, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo, hexano y diclorometano (1 : 3 : 1) como el eluyente para producir (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1 -(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmet¡l)piperidina (incluyendo impurezas) como un sólido amorfo amarillo. Subsecuentemente, a una solución del producto crudo obtenido así en diclorometano (100 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.83 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 45 minutos. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de metanol y diclorometano (1 : 19) como el eluyente para producir el compuesto del título (0.59 g, rendimiento: 32%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.61 (9H, s), 2.03-2.10 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.47-2.56 (1H, m), 3.14-3.26 (1H, m), 3.37-3.45 (1H, m), 3.79-3.88 (1H, m), 4.56 (1H, m), 5.48-5.56 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.04 (1H, s). (d) Diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof en il)-2-oxoeti l]-3-{[ 1 H-imidazol-4(5)-il]metiliden}piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 48% como un sólido amorfo amarillo utilizando trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}piperid¡na-hidrógeno en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina al conducir sucesivamente las reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 11 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.65-1.22 (4H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.08-2.37 y 2.74-2.83 (2H total, cada m), 2.28 y 2.34 (3H total, cada s), 2.44-2.61 (1H, m), 2.68 y 3.20 (1H total, cada d, J = 12.0), 3.29 y 3.66 (1H total, cada d, J = 12.0), 4.30 y 4.41 (1H total, cada m), 4.88 y 4.99 (1H total, cada s), 6.45 (1H, s), 6.96 y 6.99 (1H total, cada s), 7.12-7.24 (2H, m), 7.25-7.47 (2H, m), 7.68 (1H, s); IR (KBr, cm"1): 1702, 1494. (Ejemplo 22) Diclorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1H-imidazol-4(5)-il]metil¡den}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-45) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 69% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazol-4(5)-il]metiliden}piperidina en lugar de (E)-4-(acetil-sulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il]metiliden]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.76-0.85 (2H, m), 0.87-0.95 (2H, m), 1.71-1.83 (1H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.15-2.32 (1H, m), 2.45-2.52 y 2.55-2.62 (1H total, cada m), 2.70-2.82 (1H, m), 3.01-3.14 (1H, m), 3.32 y 3.42 (1H total, cada d, J = 12.0), 3.63-3.74 y 3.80-3.87 (1H total, cada m), 4.93 (1H, s), 6.46 y 6.52 (1H total, cada s), 7.00 y 7.03 (1H total, cada s), 7.13-7.22 (2H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.69 y 7.70 (1H total, cada s); IR (KBr, cm"1): 2597, 1710. (Ejemplo 23) Diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1 ,2,4-triazol-3-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1- 54) (a) (E)-3-{[1-(t-Butoxicarbonil)~1,2,4-triazol-3-il]metiliden}- 1-(trifenilmetil)piperid¡n-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 31% como un sólido amorfo amarillo utilizando 1-(t-butoxicarbonil)-1 ,2,4-triazol-3-carbaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1(a). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.62 (9H, s), 2.65 (2H, bs), 2.78 (2H, t, J = 6.5), 3.87 (2H, bs), 7.12-7.19 (3H, m), 7.21-7.28 (6H, m), 7.40 (1H, s), 7.48-7.55 (6H, m), 8.62 (1H, s). (b) ( E)-3-{[1-(t-B utoxicarbonil)-1, 2,4-triazol-3-il] metil iden}-1-(trifenilmetiI)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 91% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1,2,4-triazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1(b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.63 (9H, s), 1.86-1.99 (1H, m), 2.06-2.25 (2H, m), 2.76-3.06 (2H, m), 3.23-3.39 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.05-7.22 (9H, m), 7.36-7.45 (6H, m), 8.57 (1H, s). (c) Trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t- butoxicarbonil)-1,2,4-triazol-3-il]met¡l¡den}piperid¡na-hidrógeno El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 20% como un sólido amorfo amarillo utilizando (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1,2,4-triazol-3-¡l]metiliden}-1- (trifen¡lmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol al conducir sucesivamente las reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21(c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.66 (9H, s), 2.08-2.16 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.46-2.56 (1H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.37-3.46 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 14.0), 4.61 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 14.0), 6.84 (1H, s), 8.68 (1H, s). (d) Diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-[(1,2,4-triazol-3-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 47% como un sólido amorfo amarillo utilizando trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1 -(t-butoxicarbonil)-1,2,4-triazol-3-il]metiliden}piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina al conducir sucesivamente las reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 11 (d).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.74-0.97 (2H, m), 1.08-1.23 (2H, m), 1.76-1.96 (2H, m), 2.13-2.39 (2H, m), 2.29 y 2.33 (3H total, cada s), 2.49-2.68 (1H, m), 2.71-2.99 (1H, m), 3.46-3.91 (1H, m), 4.27 y 4.44 (1H total, cada m), 4.94 y 4.98 (1H total, cada s), 6.57 (1H, s), 7.12-7.30 (3H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.97 y 7.99 (1H total, cada s); IR (KBr, cm"1): 1704, 1494. (Ejemplo 24) Diclorhidrato de (E)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-4-sulfan i l-3-[(1, 2,4-triazol-3-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-53) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 98% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,2,4-tr¡azol-3-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.74-0.98 (2H, m), 1.08-1.23 (2H, m), 1.68-1.88 (2H, m), 2.21-2.37 (1H, m), 2.48-2.57 y 2.58-2.65 (1H total, cada m), 2.73-2.88 (1H, ), 2.89-3.07 (1H, m), 3.35-3.56 (1H, m), 3.60-3.73 y 3.82-3.90 (1H total, cada m), 4.98 (1H, s), 6.58 y 6.68 (1H total.'cada s), 7.13-7.25 (3H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.99 y 8.00 (1H total, cada s); IR (KBr, cm"1): 2564, 1710. (Ejemplo 25) (E)-4-(acetilsulfanil)1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofen i I )-2-oxoetil]-3-[(pirid i n-2-il)metiliden] piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-62) (a) (E)-3-[(Piridin-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piper¡din-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 66% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando piridin-2-carbaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.60-2.70 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.0), 3.89 (2H, bs), 7.06-7.17 (4H, m), 7.19-7.33 (7H, m), 7.40 (1H, t, J = 2.0), 7.47-7.54 (6H, m), 7.64 (1H, dt, J = 7.5, 2.0), 8.40-8.44 (1H, m). (b) (E)-3-[(Piridin-2-il)metiIiden]-1 -(trif enil metil)piperidi n-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 91% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3-[(piridin-2-il)-metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.85-2.04 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m), 2.47-2.91 (2H, m), 4.15 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.97-7.18 (11H, m), 7.29-7.42 (6H, m), 7.64 (1H, dt, J = 7.5, 2.0), 8.31-8.36 (1H, m). (c) Diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(piridin-2-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 18% como un aceite amarillo utilizando (E)-3-[(piridin-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperid¡n-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol al conducir sucesivamente las reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 11 (c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 2.15-2.23 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.64-2.75 (1H, m), 3.24-3.36 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 14.5), 4.64 (1H, t, J = 4.5), 7.02 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.0), 7.94 (1H, t, J = 6.0), 8.44 (1H, t, J = 8.0), 8.94 (1H, d, J = 6.0). (d) (E)-4-(acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1 ~(2-f luorof en iI)-2-oxoetil]-3-[(piridin-2-il)metiliden]piper¡dina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 18% como un aceite amarillo utilizando diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(piridin-2-il)metiliden]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 0.50-0.75 (2H, m), 0.78-0.87 (1H, m), 0.89-0.97 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.21- 2.40 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.45-2.52 y 2.57-2.64 (1H total, cada m), 2.75-2.81 y 2.83-2.89 (1H total, cada m), 3.13 y 3.31 (1H total, cada d, J = 13.5), 4.42 (1H, d, J = 13.5), 4.53 (1H, m), 4.64 y 4.68 (1H total, cada s), 6.62 y 6.64 (1H total, cada s), 7.00-7.16 (4H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 7.36-7.46 (1H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 8.35 y 8.47 (1H total, cada d, J = 4.0); EM (FAB) m/z: 425 (M + H)+. (Ejemplo 26) Bis(trifluoroacetato de hidrógeno) de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil]-3-[(piridin-2-¡l)metiliden]4-sulfanilpiperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-61) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 88% como un aceite marrón utilizando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(piridin-2-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsuIfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.52-0.96 (4H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.61-2.74 (1H, m), 2.78-2.95 (1H, m), 3.69 y 3.82 (1H total, cada d, J = 13.0), 3.88-4.02 (2H, m), 4.68 y 4.71 (1H total, cada s), 6.61 y 6.63 (1H total, cada s), 6.99-7.17 (4H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m), 8.39-8.42 y 8.45-8.48 (1H total, cada m); EM (FAB) m/z: 383 (M + H)+. (Ejemplo 27) (E)-4-(acetilsulfanil)1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(piridin-3-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-70) (a) (E)-3-[(Piridin-3-il)metiliden]-1-(trifen¡lmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 51% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando nicotinaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.69 (2H, bs), 2.70 (2H, t, J = 6.0), 3.42 (2H, bs), 7.11-7.18 (3H, m), 7.19-7.32 (7H, m), 7.41-7.48 (6H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 8.43-8.51 (2H, m). (b) (E)-3-[(Piridin-3-il)metiliden]-1 -(trif enil metil)piperid¡ n-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 92% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3-[(piridin-3-il)-metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.78-1.97 (2H, m), 1.98-2.22 (2H, m), 2.73-2.91 (1H, m), 3.43-3.68 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 6.66 (1H, s), 6.98-7.19 (10H, m), 7.22-7.38 (6H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.0), 8.36-8.42 (2H, m). (c) (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(piridin-3-il)metiliden]-1- (trifenilmetil)piperidina A una solución de (E)-3-[(piridin-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (5.40 g) en diclorometano (85 mi) se agregaron sucesivamente cloruro de metansulfonilo (1.93 mi) y trietilamina (3.49 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente in vacuo. Subsecuentemente, a una solución del residuo obtenido así en sulfóxido de dimetilo (75 mi) se agregó tioacetato de potasio (7.10 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se eliminó, y el residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando un solvente mezclado de acetato de etilo y hexano (1 : 9) como el eluyente para producir el compuesto del título (2.68 g, rendimiento: 42%) como un sólido amorfo marrón pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.88-1.98 (1H, m), 2.20-2.46 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.56-2.87 (2H, m), 3.27-3.49 (1H, m), 4.42-4.53 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.99-7.16 (9H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.25-7.35 (6H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 8.34-8.41 (2H, m). (d) Bis(trifluoroacetato de hidrógeno de (E)-4- (acetilsulfanil)-3-[(piridin-3-il)met¡liden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 99% como un sólido amorfo marrón pálido utilizando (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(piridin-3-il)metil¡den]-1-(trifenilmetil)piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-2-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 19 (d). RMN 1H (400 MHz, d-MeOH) d ppm: 2.11-2.19 (1H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.18-3.27 (1H, m), 3.39-3.47 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 14.5), 4.09 (1H, d, J = 14.5), 4.66-4.72 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.54-7.61 (1H, m), 7.81-7.87 (1H, m), 8.48-8.57 (2H, m). (e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(pirid¡n-3-il)met¡liden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 63% como un aceite amarillo utilizando bis(trifluoroacetato de hidrógeno) de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(piridin-3-il)metil¡den]piper¡dina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.66-0.99 (4H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.06-2.23 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.40-2.53 y 2.57-2.71 (1H total, cada m), 2.73-2.89 (1H, m), 2.98 y 3.12 (1H total, cada d, J = 12.5), 3.44 y 3.56 (1H total, cada d, J = 12.5), 4.46-4.55 (1H, m), 4.63 y 4.67 (1H total, cada s), 6.60 y 6.61 (1H total, cada s), 7.00-7.17 (2H, m), 7.17-7.49 (4H, m), 8.33-3.51 (2H, m); EM (FAB) m/z: 425 (M + H) + . (Ejemplo 28) Diclorhidrato de (E)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(piridin-3-il)metiliden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-69) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 8% como cristales pulverulentos incoloros utilizando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(piridin-3-il)metiliden]piper¡dina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-cicloprop¡l-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡I]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.60-0.98 (4H, m), 1.76-1.91 (1H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 2.23-2.39 (1H, m), 2.59-2.73 (1H, m), 2.75-2.93 (1H, m), 3.21-3.33 (1H, m), 2.41 y 3.49 (1H total, cada d, J = 12.5), 3.86-3.96 (1H, m), 4.69 y 4.66 (1H total, cada s), 6.58 (1H, s), 6.98-7.12 (2H, m), 7.13-7.21 (1H, m), 7.22-7.38 (2H, m), 7.38-7.50 (1H, m), 8.34-3.48 (2H, m); EM (FAB) m/z: 383 (M + H)+. (Ejemplo 29) (E)-4-(acetilsulfanil)1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(piridin-4-il)met¡liden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-74) (a) (E)-3-[(Piridin-4-il)metiliden]-1-(trifenilmet¡l)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 71% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando isonicotinaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 2.68 (2H, bs), 2.79 (2H, t, J = 6.0), 3.38 (2H, bs), 7.04 (2H, d, J = 6.0), 7.13-7.218 (3H, m), 7.22-7.28 (6H, m), 7.40-7.48 (7H, m), 8.53 (2H, d, J = 6.0). (b) (E)-3-[(Piridin-4-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 79% como cristales pulverulentos incoloros utilizando (E)-3-[(piridin-4-il)-metiliden]-1-(trifenilmetil)piperid¡n-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d ppm: 1.85-2.04 (2H, m), 2.11-2.31 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.58-3.85 (1H, m), 4.14 (1H, m), 6.64 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 6.0), 7.05-7.17 (9H, m), 7.25-7.38 (6H, m), 8.44 (2H, d, J = 6.0). (c) (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(piridin-4-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 33% como un sólido amorfo amarillo utilizando (E)-3-[(piridin-4-il)-metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-[(piridin-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 27 (c). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.88-1.98 (1H, ), 2.01-2.21 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.33-2.45 (1H, m), 2.54-2.82 (2H, m), 3.33-3.60 (1H, m), 4.45 (1H, m), 6.61 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 6.0), 7.03-7.37 (15H, m), 8.43 (2H, d, J = 6.0). (d) Bis(trifluoroacetato de hidrógeno de (E)-4- (acetilsulfanil)-3-[(piridin-4-il)metiliden]piperid¡na El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 54% como un sólido amorfo amarillo utilizando (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(piridin-4-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-2-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 19 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.09-2.17 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.48-2.58 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 14.5), 4.04 (1H, d, J = 14.5), 4.61 (1H, t, J = 4.0), 6.96 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 6.0), 8.64 (2H, d, J = 6.0). (e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetiI]-3-[(piridin-4-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 46% como un aceite amarillo utilizando bis(trifluoroacetato de hidrógeno) de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(piridin-4-il)metil¡den]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.52-0.99 (4H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.01-2.38 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.44-2.68 (1H, m), 2.72-2.93 (1H, m), 2.94 y 3.18 (1H total, cada d, J = 12.5), 3.51 y 3.54 (1H total, cada d, J = 12.5), 4.48 (1H, t, J = 4.5), 4.66 y 4.67 (1H total, cada s), 6.56 y 6.57 (1H total, cada s), 6.98 y 7.02 (2H total, cada d, J = 6.0), 7.04-7.16 (2H, m), 7.26-7.41 (2H, m), 8.42 y 8.48 (2H total, cada d, J = 6.0); EM (FAB) m/z: 425 (M + H) + . (Ejemplo 30) Diclorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(piridin-4-il)metiliden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-73) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 98% como un sólido incoloro utilizando (E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(piridin-4-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.56-0.78 (2H, m), 0.82-0.99 (2H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.58-2.76 (1H, m), 2.80-2.91 (1H, m), 3.25 y 3.29 (1H total, cada d, J = 12.5), 3.39 y 3.54 (1H total, cada d, J = 12.5), 3.88 (1H, m), 4.67 y 4.70 (1H total, cada s), 6.54 y 6.55 (1H total, cada s), 6.99 y 7.03 (2H total, cada d, J = 6.0), 7.02-7.13 (2H, m), 7.24-7.38 (2H, m), 8.44 y 8.47 (2H total, cada d, J = 6.0); EM (FAB) m/z: 383 (M + H) + . (Ejemplo 31) Clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)1-[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil]-3-[(pirazin-2-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-102) (a) (E)-3-[(Pirazin-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetiI)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 26% como un sólido amorfo amarillo utilizando pirazin-2-carbaldehído en lugar de 1 -(t-butoxicarbonil)-l H-pirazol-4-carbaldehído al conducir sucesivamente las reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 13 (a).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.67 (2H, bs), 2.81 (2H, t, J = 6.0), 3.87 (2H, bs), 7.12-7.18 (3H, m), 7.21-7.28 (5H, m), 7.40 (1H, t, J = 2.0), 7.46-7.53 (7H, m), 8.35 (1H, d, J = 3.0), 8.38 (1H, dd, J = 3.0, 1.5), 8.59 (1H, d, J = 1.5). (b) (E)-3-[(Pirazin-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 99% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3-[(pirazin-2-¡l)-metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.85-2.03 (2H, m), 2.18 (1H, m), 2.47 (1H, bs), 2.93 (1H, bs), 4.17 (1H, bs), 4.37 (1H, bs), 6.73 (1H, s), 7.04-7.17 (10H, m), 7.33-7.40 (5H, m), 8.23 (1H, dd, J = 3.0, 1.5), 8.30 (1H, d, J = 3.0), 8.48 (1H, d, J = 1.5). (c) Trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(pirazin-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)-piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 20% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3-[(pirazin-2-il)-metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperid¡n-4-ol al conducir sucesivamente las reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.18 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.53 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.53 (1H, d, J = 14.0), 4.03 (1H, dd, J = 12.5, 9.0), 4.66 (1H, t, J = 4.0), 5.50 (1H, d, J = 14.0), 6.92 (1H, s), 8.20 (1H, bs), 8.40-8.91 (2H, m). (d) Clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(pirazin-2-il)metiliden]piper¡dina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 41% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(pirazin-2-il)metiliden]piperidina-hidrógeno en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.58-0.81 (2H, m), 0.84-1.01 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.27-2.41 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.47-2.56 y 2.56-2.65 (1H total, cada m), 2.80 y 2.88 (1H total, cada m), 3.18 y 3.38 (1H total, cada d, J = 14.0), 4.45 (1H, d, J = 14.0), 4.53 (1H, t, J = 4.0), 4.69 y 4.70 (1H total, cada s), 6.59 y 6.60 (1H total, cada s), 6.97-7.12 (2H, m), 7.21-7.32 (1H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 8.24 y 8.35 (1H total, cada dd, J = 3.0, 1.5), 8.26 y 8.29 (1H total, cada d, J = 3.0), 8.38 y 8.40 (1H total, cada d, J = 1.5); IR (KBr, cm"1): 1699, 1493. (Ejemplo 32) (E)-4-(acetilsulfanil)1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,3-oxazol-2-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-78) (a) (E)-3-[(1,3-Oxazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 66% como un sólido amorfo amarillo pálido utilizando 1,3-oxazol-2-carbaldehído en lugar de benzaldehído al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm: 2.66 (2H, bs), 2.79 (2H, t, J = 6.0), 3.82 (2H, bs), 7.14-7.32 (11H, m), 7.49-7.57 (6H, m), 7.59 (1H, s). (b) (E)-3-[(1,3-Oxazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 97% como un sólido amorfo incoloro utilizando (E)-3-[(1,3-oxazol-2-il)-metiliden]-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b).
RMN H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 1.83-1.98 (2H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.36-2.56 (1H, m), 2.88-3.01 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.34-4.60 (1H, m), 6.55 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.09-7.24 (9H, m), 7.39-7.49 (7H, m). (c) (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1,3-oxazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 47% como un aceite marrón utilizando (E)-3-[(1 ,3-oxazol- 2-il)-metiliden]-1-(tpfenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-[(piridin-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 27 (c). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d ppm: 1.90-1.99 (1H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.33-2.44 (1H, m), 2.56-2.73 (1H, m), 2.90-3.12 (1H, m), 3.91-4.12 (1H, m), 4.43 (1H, t, J = 4.5), 6.49 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.09-7.25 (9H, m), 7.36-7.50 (7H, m). (d) Trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1 ,3-oxazol-2-¡l)metiliden]piperid¡na-hidrógeno El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 86% como un sólido marrón utilizando (E)-4-(acetilsuIfanil)-3-[(1,3-oxazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)-piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-2-¡l]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 19 (d). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm: 1.93-2.03 (1H, m), 2.21-2.33 (1H, m), 2.39 (3H, m), 3.10-3.33 (2H, m), 4.14 (1H, d, J = 14.5), 4.60 (1H, t, J = 4.5), 4.84 (1H, d, J = 14.5), 6.68 (1H, s), 7.40 (1H, s), 8.18 (1H, s). (e) (E )-4-(Acetilsulf añil)- 1-[2-ciclo propil- 1-(2-f I uorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,3-oxazol-2-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 85% como un aceite marrón pálido utilizando trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1 ,3-oxazol-2-il)-metiliden]piperidina-hidrógeno en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.69-0.85 (2H, m), 0.90-1.09 (2H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 2.20-2.29 (2H, m), 2.31 y 2.32 (3H total, cada s), 2.42-2.71 (1H, m), 2.75-2.86 (1H, m), 3.38-3.46 (1H, m), 4.30 y 4.42 (1H total, cada d, J = 13.0), 4.45-4.51 (1H, m), 4.74 y 4.77 (1H total, cada s), 6.45 (1H, s), 7.03-7.17 (3H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.37-7.52 (2H, m); IR (película líquida, cm"1): 1696, 1488. (Ejemplo 33) (E)-1 -[2-Ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,3-oxazol-2-il)metiliden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-77) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento del 84% como un aceite incoloro utilizando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1 ,3-oxazol-2-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidina al conducir la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.72-0.82 (2H, m), 0.91-1.08 (2H, m), 1.78-1.89 (1H, m), 2.21-2.37 (2H, m), 2.62- 2.97 (2H, m), 3.83-4.06 (3H, m), 4.77 y 4.79 (1H total, cada s), 6.45 y 6.46 (1H total, cada s), 7.05-7.18 (3H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.47 y 7.51 (total 1H, cada s); IR (película líquida, cm"1): 2563, 1699, 1488. (Ejemplo 34) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,3-oxazol-4-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-82) (a) (E)-3-[(1,3-Oxazol-4-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 19% como un aceite amarillo usando 1 ,3-oxazol-4-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.66 (2H, bs) , 2.76 (2H, t, J = 6.0) , 3.61 (2H, bs), 7.15-7.34 (9H, m), 7.35 (1H, s), 7.51-7.57 (6H, m), 7.59 (1H, s), 7.76 (1H, s). (b) (E)-3-[(1,3-Oxazol-4-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 57% como un aceite color café pálido usando (E)-3-[(1,3-oxazol-4-il)metiliden]-1- (trifenilmet¡l)piper¡din-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.82-1.95 (1H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.42-2.86 (3H, m), 3.77-4.18 (2H, m), 6.42 (1H, s), 7.08-7.23 (9H, m), 7.36-7.48 (7H, m), 7.69 (1H, s). (c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1,3-oxazol-4-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 57% como un aceite amarillo usando (E)-3-[(1 ,3-oxazol-4-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-[(piridin-3-íl)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 27 (c). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.88-2.20 (3H, m), 2.26 (3H, s), 2.33-2.44 (1H, m) , 2.65 (1H, bs) , 3.83 (1H, bs) , 4.46 (1H, t, J = 4.5) , 6.41 (1H, s), 7.08-7.24 (9H, m), 7.34-7.52 (7H, m), 7.66 (1H, s). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1,3-oxazol-4-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 88% como un sólido color café usando (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1,3-oxazol-4-il)metiliden]-1-(trifenilm etil)piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-2-il] metiliden)-1- (trifen¡lmetil)piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 19 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 2.03-2.11 (1H, m) , 2.36 (3H, s) , 2.46-2.57 (1H, m), 3.12-3.25 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 14.0), 4.57 (1H, t, J = 3.5), 5.40 (1H, d, J = 14.0), 6.59 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.84 (1H, s). (e) (E)-4-(Acetilsulfan ¡I)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3- [(1 ,3-oxazol- 4-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 76% como un aceite amarillo usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1,3-oxazol-4-il)metiliden] piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (d) . RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.69-0.85 (2H, m), 0.91-1.07 (2H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 2.17-2.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.41-2.66 (1H, m) , 2.75-2.85 (1H, m) , 3.15 y 3.24 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.13 y 4.22 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.47 (1H, t, J = 4.5), 4.73 y 4.76 (total 1H, cada s) , 6.38 (1H, s) , 7.04-7.18 (2H, m) , 7.28-7.45 (2H, m), 7.54 y 7.59 (total 1H, cada s), 7.71 y 7.76 (total 1H, cada s); IR (película líquida, cm"1): 1694, 1488. (Ejemplo 35) (E)-1 -[2-Ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(1,3-oxazol-4-il)metiliden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-81) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 92% como un aceite amarillo usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil ]-3-[(1,3- oxazol-4-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-3-[(furan-2-il)metiliden] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.70-0.82 (2H, m), 0.91-1.06 (2H, m) , 1.75-1.84 (1H, m) , 2.14-2.34 (2H, m) , 2.60-2.69 (1H, m) , 2.74-2.92 (1H, m), 3.63-3.80 (2H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.76 y 4.78 (total 1H, cada s) , 6.36 (1H, s) , 7.05-7.18 (2H, m) , 7.27-7.45 (2H, m) , 7.55 y 7.60 (total 1H, cada s), 7.74 y 7.77 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2569, 1694, 1487. (Ejemplo 36) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,3-oxazol-5-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-86) (a)(E)-4-(t-Butildi etilsililoxi)-3-[(etoxicarbonil)metiliden]-1-(t rifenilmetil) piperidina A una solución de (E)-3-[(etoxicarbonil)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperid¡n-4-ol (14.97 g) en N,N-dimetilformamida (130 mi) se añadieron de manera consecutiva cloruro de t-butildimetilsililo (6.86 g), 1H-imidazol (3.34 g) y 4-dimetilaminopiridina (0.43 g) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 : 19) como el eluyente para producir el compuesto del título (16.38 g, rendimiento: 86%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.01 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.0), 1.59-1.74 (1H, m), 1.83-2.01 (3H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.90 (1H, t, J = 9.0), 3.96-4.15 (2H, m) , 4.73 (1H, m), 6.06 (1H, s), 7.11-7.18 (3H, m), 7.20-7.28 (6H, m), 7.36-7.54 (6H, m). (b) (E)-4-(t-Butildimetilsililoxi)-3-(2-hidroxietiliden]-1- (trifenilmetil)piperidina A una solución de (E)-4-(t-butildimetilsililox¡)-3-[(etoxicarbonil)metil¡den]-1- (trifenilmet¡l)piperidina (15.14 g) en diclorometano (110 mi) se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno 1.01N (66.40 mi) a -70°C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de la agitación, se añadió una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 : 3) como el eluyente para producir el compuesto del título (13.22 g, rendimiento: 95%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.01 (6H, s) , 0.88 (9H, s) , 1 .62-2.00 (4H, m) , 2.88-3.05 (1H, m) , 3.51-3.71 (1H, m) , 3.86 (1H, m) , 4.07-4.24 (2H, m), 5.79 (1H, t, J = 7.0), 7.11-7.33 (9H, m), 7.36-7.58 (6H, m). (c) (E)-4-(t-Butildimetilsililoxi)-3-(formilmetil¡den)-1-(trifenilmetil)p¡per¡d¡na A una solución de (E)-4-(t-butildimetilsililoxi)-3-(2-hidroxiet¡l¡den)-1-(trifenilmetil)piperid¡na (8.50 g) en diclorometano (120 mi) se añadió dióxido de manganeso (8.87 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 horas. Después de la agitación, los materiales insolubles fueron retirados por filtración. El producto filtrado fue evaporado al vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (3 : 17) como el eluyente para producir el compuesto del título (7.54 g, rendimiento: 89%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.01 (3H, s), 0.02 (3H, s), 0.89 (9H, s), 1.59-1.88 (1H, m), 1.96-2.07 (3H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.95 (1H, t, J = 9.0), 4.37 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 9.0), 7.14-7.22 (3H, m), 7.24-7.33 (6H, m), 7.39-7.55 (6H, m), 9.85 (1H, d, J = 9.0). (d) (E)-4-(t-Butildimetilsililoxi)-3-[(1 ,3-oxazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidina A una solución de (E)--4-(t-butildimetilsililoxi)-3-(formilmetiliden)-1-(trifenilmetil ) piperidina (112 mg) en metanol (2.5 mi) se añadieron de manera consecutiva isocianuro de p-toluensulfonilmetilo (45 mg) y carbonato de potasio (32 mg), y la mezcla resultante se puso en reflujo durante 3.5 horas. Después del reflujo, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 : 19 a 1 : 3) como el eluyente para producir el compuesto del título (40 mg, rendimiento: 32%) como un aceite amarillo. RMN H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.91 (9H, s), 1.64-2.11 (4H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.98 (1H, t, J = 7.0), 4.26-4.38 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.09-7.33 (9H, m), 7.37-7.51 (6H, m), 7.56 (1H, s). (e) (E)-3-[(1,3-Oxazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol A una solución de (E)-4-(t-butildimetilsililoxi)-3-[(1,3-oxazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidina (499 mg) en tetrahidrofurano (8 mi) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (483 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (3 : 7) como el eluyente para producir el compuesto del título (254 mg, rendimiento: 65%) como un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.85-1.99 (2H, m), 2.11-2.19 (1H, m), 2.36-2.54 (1H, m), 2.85-2.98 (1H, m), 3.93-4.14 (2H, m), 6.45 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.11-7.24 (9H, m), 7.41-7.51 (6H, m), 7.58 (1H, s). (f) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1,3-oxazol-5-il)met¡liden]-1-(trifenilmetil)piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 45% como un sólido amarillo usando (E)-3-[(1,3-oxazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-[(piridin-3-il)metiliden]-1-(trifen¡lmet¡l)piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 27 (c). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.89-2.29 (3H, m), 2.27 (3H, s), 2.35-2.45 (1H, m), 2.64-2.79 (1H, m), 3.69-3.85 (1H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 6.42 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.12-7.28 (9H, m), 7.41-7.49 (6H, m), 7.56 (1H, s). „ (g) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1,3-oxazol-5-il)metiliden] piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 94% como un sólido amorfo color café usando (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1,3-oxazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilm etil) piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxícarbonil)-1H-imidazol-2-il] metiliden}-1-(tr¡fenilmetil) piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 19 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3 + DMSO-d6) dppm: 2.01-2.09 (1H, m) , 2 .37-2 .43 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.14-3.42 (2H, m), 3.90 (1H, d, J = 14.5), 4.47-4.59 (2H, m), 6.68 (1H, s), 7.92-7.97 (1H, m), 8.17-8.21 (1H, m). (h) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]-3-[(1,3-oxazol-5-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 81% como un sólido color café pálido usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1 ,3-oxazol-5-il)metiliden]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción . similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (d) . RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.72-0.87 (2H, m) , 0.93-1.09 (2H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 2.15-2.36 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.48-2.62 (1H, m) , 2.76-2.92 (1H, m) , 3.07 y 3.30 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.90 (1H, d, J = 13.0) , 4.45-4.50 (1H, m) , 4.75 (1H, s) , 6.38 y 6.40 (total 1H, cada s) , 6.86 y 6.93 (total 1H, cada s) , 7.05-7.19 (2H, m), 7.29-7.45 (2H, m), 7.64 y 7.71 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1698, 1494. (Ejemplo 37) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropi 1-1 -(2-f luorof eni l)-2-oxoetiI]-3-[(1,3-oxazol-5-il)metiliden]-4-sulfanilp¡per¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 1-85) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento cuantitativo como un sólido amarillo pálido usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-cicloprop¡l- 1-(2-fluorofen¡l)-2-oxoetil]-3-[(1,3-oxazol-5-il)metiliden]piperid ina en lugar de (E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(f uran-2-il)metiliden] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.73-0.86 (2H, m), 0.93-1.07 (2H, m) , 1.77-1.87 (1H, m) , 2.13-2.36 (2H, m) , 2.61-2.75 (1H, m) , 2.81-2.91 (1H, m), 3.51-3.78 (2H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 4.77 y 4.78 (total 1H, cada s), 6.36 y 6.39 (total 1H, cada s), 6.86 y 6.92 (total 1H, cada s) , 7.06-7.19 (2H, m) , 7.29-7.46 (2H, m) , 7.66 y 7.70 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1712, 1494. (Ejemplo 38) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(isoxazol-3-il)metiliden]p¡peridina (Compuesto de ejemplificación No. 1-90) (a) (E)-3-[(lsoxazol-3-il)metiliden]-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 82% como un aceite amarillo pálido usando isoxazol-3-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (a) . RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 2.68 (2H, bs) , 2.79 (2H, t, J = 6.0) , 3.60 (2H, bs), 6.25 (1H, s), 7.14-7.22 (3H, m), 7.23-7.38 (7H, m), 7.48-7.56 (6H, m), 8.35 (1H, s). (b) (E)-3-[(lsoxazol-3-il)metiliden]-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 69% como un sólido incoloro usando (E)-3-[(isoxazol-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.86-1.98 (2H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.31-2.50 (1H, m), 2.83-2.97 (1H, m), 3.84-4.17 (2H, m), 6.19 (1H, d, J = 1.5), 6.53 (1H, s), 7.07-7.21 (9H, m), 7.32-7.45 (6H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.5). (c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(isoxazol-3-il)metil¡den]-1- (trifenilmetil)piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 75% como un sólido amorfo amarillo usando (E)-3-[(isoxazol-3-il)metil¡den]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-[(pirid¡n-3-il)met¡liden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 27 (c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.91-1.99 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.34-2.44 (1H, m), 2.58-2.96 (2H, m), 3.51-3.69 (1H, m), 4.46 (1H, m), 6.13 (1H, s), 6.51 (1H, s), 7.08-7.31 (9H, m), 7.34-7.47 (6H, m), 8.25 (1H, s). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(isoxazol-3-il)metiliden] piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 68% como un sólido blanco usando (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(isoxazol-3-il)metiIiden]-1-(trifenilmeti l)piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-2-il] metiliden}-1 - (trifenilmetil)piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 19 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 2.08-2.16 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.49-2.62 (1H, m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.38-3.46 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 14.5), 4.62 (1H, t, J = 4.5), 4.80 (1H, d, J = 14.5), 6.32 (1H, s), 6.63 (1H, s), 8.37 (1H, s). (e) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulf añil)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(isoxazol-3-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 69% como un sólido amarillo pálido usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(isoxazol-3-il) metiliden]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.69-0.85 (2H, m), 0.91-1.05 (2H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.12-2.35 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.45-2.68 (1H, m) , 2.75-2.83 (1H, m) , 3.18 y 3.26 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 3.86 y 3.93 (total 1H, cada d, J = 13.5), 4.50 (1H, t, J=4.5), 4.71 y 4.76 (total 1H, cada s) , 6.27 y 6.31 (total 1H, cada d, J = 2.0) , 6.48 (1H, s), 7.06-7.18 (2H, m), 7.28-7.42 (2H, m), 8.30 y 8.33 (total 1H, cada d, J = 2.0); IR (KBr, cm"1): 1698, 1495. (Ejemplo 39) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof en i l)-2-oxoetil]-3-[(isoxazol-3-il)metiliden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-89) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 84% como un sólido incoloro usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(isoxazol-3-il)metiliden)p¡peridina en lugar de (E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(f uran-2-il)met¡Iiden] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 8. RMN H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.69-0.82 (2H, m) 0.91-1.04 (2H, m), 1.79-1.87 (1H, m) , 2.09-2.18 (1H, m) 2.23-2.36 (1H, m) , 2.60-2.69 (1H, m) , 2.75-2.93 (1H, m) 3.54 y 3.57 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 3.65 y 3.70 (total 1H cada d, J = 12.5), 3.85-3.92 (1H, m), 4.75 y 4.77 (total 1H cada s) , 6.29 y 6.34 (total 1H, cada d, J = 1.5) , 6.49 y 6.50 (total 1H, cada s) , 7.06-7.17 (2H, m) , 7.28-7.41 (2H, m), 8.31 y 8.33 (total 1H, cada d, J = 1.5); IR (KBr, cm"1) : 1713 , 1495. (Ejemplo 40) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoeti l]-3-[(isoxazol-5-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-98) (a) (E)-3-[(lsoxazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 70% como un sólido amorfo amarillo usando isoxazol-5-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 2.69 (2H, bs) , 2.80 (2H, t, J = 6.0) , 3.63 (2H, bs), 6.21 (1H, s), 7.16-7.21 (3H, m), 7.24-7.32 (6H, m), 7.36 (1H, s), 7.48-7.55 (6H, m), 8.19 (1H, s). (b) (E)-3-[(lsoxazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 69% como un sólido incoloro usando (E)-3-[(isoxazol-5-il)metiliden]-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (b).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.85-1.98 (2H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.30-2.47 (1H, m), 2.89-3.02 (1H, m), 4.02-4.16 (2H, m), 5.98 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.09-7.25 (9H, m), 7.37-7.49 (6H, m), 8.11 (1H, s). (c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(isoxazol-5-il)metil¡den]-1- (trifenilmetil)piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 68% como un sólido amorfo color café usando (E)-3-[(isoxazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piper¡din-4-ol en lugar de (E)-3-[(piridin-3-il)metiliden]-1-(trifeni.lmetil)piperid¡n-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 27 (c). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.92-2.00 (1H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.34-2.46 (1H, m), 2.58-2.72 (1H, m), 2.78-2.96 (1H, m), 3.61-3.78 (1H, m), 4.46 (1H, t, J = 5.0), 5.95 (1H, s), 6.54 (1H, s), 7.12-7.25 (9H, m), 7.39-7.47 (6H, m), 8.08 (1H, s). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(isoxazol-5-il)metiliden] piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 90% como un sólido color café pálido usando (E)-4-(acetilsulfanil)- 3-[(isoxazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-imidazol-2-il]metil¡den}-1-(trifenilmetil)piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 19 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 2.08-2.16 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.51-2.64 (1H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 14.5), 4.59 (1H, t, J=4.0), 4.84 (1H, d, J = 14.5), 6.28 (1H, s), 6.70 (1H, s), 8.20 (1H, s). (e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(isoxazol-5-il) metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 89% como un aceite amarillo usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(isoxazol-5-il)met¡l¡den] piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.75-0.87 (2H, m) , 0.95-1.09 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.12-2.35 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.43-2.67 (1H, m) , 2.77-2.85 (1H, ) , 3.20 y 3.32 (total 1H, cada d, J = 14.0) , 3.93 y 3.96 (total 1H, cada d, J = 14.0), 4.47 (1H, t, J = 4.5), 4.76 y 4.78 (total 1H, cada s) , 6.09 y 6.14 (total 1H, cada s) , 6.50 (1H, s), 7.07-7.20 (2H, m), 7.29-7.42 (2H, m), 8.13 y 8.15 (total 1H, cada s) ; IR (película líquida, cm"1) : 1695, 1488. (Ejemplo 41) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)- 3-[(isoxazol-5-il)met¡liden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-97) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento cuantitativo como un sólido amorfo incoloro usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil ]-3- [(isoxazol-5-il)metiliden]piper¡dina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.74-0.86 (2H, m), 0.94-1.08 (2H,m), 1.80-1.88 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m) , 2.25-2.36 (1H, m) , 2.62-2.70 (1H, m) , 2.76-2.93 (1H, m) , 3.59 y 3.60 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.68 y 3.77 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.82-3.88 (1H, m), 4.79 y 4.80 (total 1H, cada s), 6.10 y 6.15 (total 1H, cada s), 6.51 (1H, s), 7.07-7.20 (2H, m), 7.29-7.42 (2H, m), 8.14 y 8.16 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1712, 1494. (Ejemplo 42) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof en i I )-2-oxoetil]-3-[(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-126) (a) (E)-3-[(1,2,3-Tiadiazol-4-il)met¡liden]-1- (trifeniImetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 36% como un sólido amorfo color naranja usando 1 ,2,3-tiadiazol-4-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 2.71 (2H, bs) , 2.83 (2H, t, J = 6.5) , 3.82 (2H, bs), 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.30 (6H, m), 7.49-7.56 (6H, m), 7.74 (1H, s), 8.41 (1H, s). (b) (E)-3-[(1,2,3-Tiadiazol-4-il)metiliden]-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 95% como un sólido amorfo color naranja usando (E)-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (b) . RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.90-2.02 (2H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 2.40-2.63 (1H, m), 2.85-2.99 (1H, m) , 3.97-4.13 (1H, m), 4.18-4.27 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.03-7.20 (9H, m), 7.31-7.42 (6H, m), 8.14 (1H, s). (c) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden] piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 19% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden]-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-im¡dazol-5-il]metil¡den}-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquéllas mencionadas en el Ejemplo 21 (c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 2.11-2.21 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.54-2.67 (1H, m), 3.17-3.29 (1H, m), 3.44-3.54 (1H, m), 3.90-4.02 (1H, m), 4.68 (1H, m), 5.29-5.36 (1H, m), 6.97 (1H, s), 8.44 (1H, s). (d) Clorhidrato de (E)-4-(AcetilsuIfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 54% como un sólido amorfo color naranja usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3- [(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.64-0.84 (2H, m), 0.90-1.05 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.27-2.39 (1H, m), 2.33 y 2.34 (total 3H, cada s) , 2.52 y 2.65 (total 1H, cada m) , 2.76-2.88 (1H, m), 3.22 y 3.36 (total 1H, cada d, J = 12.0), 4.12-4.12 (1H, m), 4.53-4.59 (1H, m), 4.76 y 4.79 (total 1H, cada s), 6.91 (1H, s), 7.03-7.17 (2H, m), 7.27-7.40 (2H, m), 8.42 y 8.44 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1698, 1495. (Ejemplo 43) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetiI]-4-sulfanil-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-125) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 89% como un sólido amorfo amarillo usando clorhidrato de (E)- 4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il) metil i den] piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil ]-3- [(furan-2-il)metiliden)piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.65-0.85 (2H, m), 0.89-1.04 (2H, m) , 1.82-1.91 (1H, m) , 2.01-2.12 (1H, m) , 2.28-2.40 (1H, m) , 2.60-2.73 (1H, m), 2.80-2.94 (1H, m), 3.59-3.73 y 3.76-3.83 (total 2H, cada m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.79 y 4.81 (total 1H, cada s), 6.95 y 6.96 (total 1H, cada s), 7.03-7.18 (2H, m), 7.27-7.40 (2H, m), 8.47 y 8.49 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2449, 1712.
(Ejemplo 44) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metiliden]piperidi na (Compuesto de ejemplificación No. 1-142) (a) (E)-3-[(1,2,5-Tiadiazol-3-il)metiliden]-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 49% como un aceite color café usando 1 ,2,5-tiadiazol-3-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 2.68 (2H, bs) , 2.81 (2H, t, J = 6.0) , 3.85 (2H, bs), 7.14-7.20 (3H, m), 7.22-7.30 (6H, m), 7.49-7.59 (7H, m), 8.56 (1H, s). (b) (E)-3-[(1,2,5-Tiadiazol-3-il)metiliden]-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 63% como un aceite incoloro usando (E)-3-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)p¡per¡din-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(tpfenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(b). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.88-1.99 (2H, m), 2.15-2.22 (1H, m) , 2.35-2.53 (1H, m) , 2.91-3.03 (1H, m) , 4.15-4.21 (1H, m) , 4.25-4.43 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.07-7.19 (9H, m), 7.32-7.53 (7H, m), 8.43 (1H, s). (c) (E)-4-(Acetilsulf añil )-3-[( 1,2, 5-tiadiazol-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piper¡d¡na El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 46%- como un aceite color café usando (E)-3-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metiliden]-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-[(piridin-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 27(c). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.93-2.02 (1H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.38-2.49 (1H, m), 2.63-2.76 (1H, m), 2.80-3.01 (1H, m), 3.90-4.08 (1H, m), 4.50 (1H, t, J=4.5), 6.78 (1H, s), 7.08-7.19 (9H, m), 7.34-7.41 (6H, m), 8.39 (1H, s). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metiliden] piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 31% como un sólido incoloro usando (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1,2,5-tiad¡azol-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil) piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-imidazol-2-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 19(d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 2.08-2.18 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.50-2.63 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 14.5), 4.64 (1H, t, J=4.5), 5.25 (1H, d, J = 14.5), 6.99 (1H, s), 8.49 (1H, s). (e) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-cicloprop¡ 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3- [(1,2,5-tiadiazol-3-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 69% como un sólido color café pálido usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metiliden]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benc¡l¡denp¡peridina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.65-1.07 (4H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.13-2.39 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.47-2.68 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m) , 3.27 y 3.43 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.31 y 4.35 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.50-4.56 (1H, m) , 4.75 y 4.76 (total 1H, cada s), 6.75 y 6.76 (total 1H, cada s), 7.02-7.17 (2H, m), 7.27-7.42 (2H, m), 8.40 y 8.42 (total 1 H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1698, 1494. (Ejemplo 45) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-141) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 71% como un sólido incoloro usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,2,5-tiadiazol-3-il)metiliden]pipe ridina en lugar de (E)- 4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metil¡den] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-0.82 (2H, m), 0.90-1.05 (2H, m) , 1.80-1.92 (1H, m) , 2.11-2.2.0 (1H, m) , 2.28-2.39 (1H, m) , 2.65-2.74 (1H, m) , 2.82-2.96 (1H, m) , 3.81-3.98 (3H, m) , 4.76 y 4.78 (total 1H, cada s) , 6.75 (1H, s) , 7.03-7.16 (2H, m) , 7.28-7.41 (2H, m) , 8.42 y 8.43 (total 1 H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2599, 1713, 1494. (Ejemplo 46) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(indol-3-il)metiliden]piperid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 1-166) (a) (E)-3-{[1 -(t-B utoxicarbonil)indol-3-il] metil ¡den}- 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 62% como un cristal amarillo usando 1-(í-butoxicarbonil)indol-3-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(a).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.62 (9H, s), 2.49-2.60 (1H, m), 2.64-2.74 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.49 (1H, bs), 7.14-7.23 (3H, m), 7.24-7.44 (7 H, m), 7.48-7.63 (9H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.12-8.18 (1H, m). (b)(E)-3-{[1-(t-Butoxicarbonil)indol-3-il]metiliden}-1-(trifen¡lme til)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 32% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)indol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.62 (9H, s) , 1.65-1.74 (1H, m) , 1.86-1.99 (2H, m), 2.03-2.27 (2H, m), 2.65-2.83 (1H, m), 4.28 (1H, bs), 6.62 (1H, s), 6.93-7.13 (9H, m), 7.15 (1H, s), 7.23-7.39 (8H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.5), 8.08-8.20 (1H, m). (c) Biacetato de (E)-3-{[1-(t-Butoxicarbonil)indol-3-il]metil¡den}piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 99% como un cristal incoloro usando (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)indol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-[1-(furan-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 7 (c) . RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.45-1.57 (1H, m), 1.64 (9H, s), 1.88-1.98 (1H, m), 2.62-2.74 (1H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 3.11 (1H, d, J = 13.5), 3.77 (1H, d, J = 13.5), 4.14-4.23 (1H, m), 6.47 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 7.5), 7.36 (1H, t, J = 7.5), 7.51 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.5), 8.05 (1H, d, J = 7.5). (d) (E)-3-{[1-(t-Butoxicarbonil)indol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 76% como un sólido amorfo amarillo pálido usando biacetato de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)indol-3-il]metiliden}piperidin-4-ol en lugar de biacetato de (E)-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 7(d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.50-0.71 (2H, m) , 0.78-0.96 (2H, m), 1.69 (9H, s), 1.80-1.93 (1H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 2.41-2.51 y 2.56-2.66 (total 1H, cada m) , 2.79-2.88 y 2.89-2.97 (total 1H, cada m) , 3.15 y 3.25 (total 1H, cada d, J = 13. 0) , 3.60 y 3.74 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.30-4.39 (1H, m) , 4.69 y 4.71 (total 1H, cada s), 6.59 y 6.61 (total 1H, cada s), 6.93-7.09 (2H, m), 7.19-7.28 (2H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.53-7.58 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.5) . (e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof en ¡l)-2-oxoetil]-3-[(indol-3-il) metiliden]píperid¡na A una solución de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)indol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin-4-ol (1.58 g) en tolueno (32 mi) se añadieron ácido tioacético (0.45 mi) y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (1.75 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación, se añadió a la mezcla de reacción una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 : 9) como el eluyente para producir (E)~ 4-(acetilsulfanil)- 3- {[1- (t-butoxicarbonil) indol-3-il]metiliden)-1- [2 -ciclopropil- 1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (0.66 g, rendimiento: 38%) como un sólido amorfo amarillo pálido. A una solución del compuesto obtenido como arriba, se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (14.60 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción fue evaporad al vacío, y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 : 4) como el eluyente para producir el compuesto del título (0.32 g, rendimiento: 59%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.41-0.94 (4H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 2.07-2.23 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.39-2.48 y 2.62-2.70 (total 1H, cada m), 2.73-2.84 (1H, m), 3.09 (1H, d, J = 13.0), 3.75 y 3.89 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.58-4.66 (1H, m), 4.64 y 4.74 (total 1H, cada s), 6.76 y 6.77 (total 1H, cada s), 6.99-7.30 (5H, m), 7.31-7.44 (2H, m), 7.59-7.65 (1H, m), 8.25-8.31 (1H, m); MS (FAB) m/z: 463 (M + H)+. (Ejemplo 47) Diclorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-[(indol-3-il)metiliden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-165) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 43% como un cristal color naranja usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil ]-3- [(indol-3- il)metiliden] piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.37-0.93 (4H, m), 1.67-1.75 (1H, m) , 1.76-1.85 (1H, m) , 2.01-2.16 (1H, m) , 2.24-2.37 (1H, m) , 2.61-2.69" (1 H, m), 2.70-2.78 y 2.86-2.97 (total 1H, cada m), 3.48 y 3.68 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.00-4.15 (1H, m), 4.69 y 4.76 (total 1H, cada s), 6.69 y 6.72 (total 1H, cada s), 6.97-7.29 (5H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.5)), 8.20-8.34 (1H, m) ; MS (FAB) m/z : 421 (M + H) + . (Ejemplo 48) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(quinolin-3-il)metil¡den]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-170) (a) (E)-3-[Quinolin-3-il]met¡l¡den]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 48% como un aceite amarillo usando quinolin-3-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 2.69-2.78 (2H, m), 2.80-2.86 (2H, m), 3.54 (2H, bs), 7.08-7.16 (3H, m), 7.18-7.31 (7H, m), 7.43-7.53 (6H, m), 7.56 (1H, t, J = 8.0), 7.90 (1H, t, J = 8.0), 7.93-8.08 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.0), 8.65 (1H, s). (b) (E)-3-[(Quinol¡n-3-¡l)met¡liden]-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 55% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-3-[(quinolin-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperid¡n-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.89-2.08 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.35-2.60 (1H, m), 2.84 (1H, bs), 3.66 (1H, bs), 4.18-4.28 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.84-7.07 (9H, m), 7.19-7.35 (6H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.0) , 7.65-7.72 (2H, m) , 7.89 (1H, s) , 8.04 (1H, d, J = 8.0) , 8.70 (1H, s). (c) bis(biacetato) de (E)-3-[(Quinolin-3-il)metiliden]p¡peridin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 94% como un cristal amarillo pálido usando (E)-3-[(quinolin-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-[(furan-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 7(c). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.46-1.59 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.62-2.72 (1H, m), 2.93-3.03 (1H, m), 3.11 (1H, d, J = 13.5) , 3.80 (1H, d, J = 13. 5) , 4.15-4.24 (1H, m) , 6.66 (1H, s) , 7.60 (1H, t, J = 8.0) , 7.72 (1H, t, J = 8.0), 7.93-8.04 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.78 (1H, s). (d) (E)- 1-[2-Ciclopropi 1-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-[(quinol¡n-3-il)metil iden] piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 94% como un aceite color café usando bis(biacetato) de (E)-3-[(quinolin-3-il)metiliden]piperidin-4-ol en lugar de acetato de (E)-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 7(d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.42-0.92 (4H, m), 1.80-1.94 (2H, m), 1.99-2.07 (1H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.45-2.53 y 2.56-2.63 (total 1H, cada m) , 3.03 y 3.10 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 3.64-3.76 (1H, m), 4.29-4.37 (1H, m), 4.70 y 4.73 (total 1H, cada s), 6.76 y 6.78 (total 1H, cada s), 6.91-7.04 (2H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.23-7.36 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 8.0), 7.69 (1H, t, J = 8.0), 7.82 (1H, t, J = 8.0) , 8.04-8.10 (2H, m) , 8.74 y 8.75 (total 1H, cada s) . (e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-[(quinolin-3-il) metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 13% como un aceite color café pálido usando (E)-1 -[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-[(q uinolin-3-il) metiliden]piperidin-4~ol en lugar de (E)-3-[(piridin-3-il)metiliden]-1-(trifenilmet¡l)piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 27 (c) . RMN 1H (500 MHz, CDC13) dppm : 0.38-0.94 (4H, m), 1.87-2.09 (2H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.46-2.55 y 2.61-2.70 (total 1H, cada m) , 2.77-2.87 (1H, m) , 3.08 y 3.18 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.57 y 3.68 (total 1H, cada d, J=12.5) , 4.52-4.60 (1H,m) , 4.67 y 4.71 (total 1H, cada s) , 6.77 y 6.79 (total 1H, cada s) , 6.90-7.07 (2H, m), 7.10-7.36 (2H, m), 7.49-7.58 (1H, m), 7.65-7.85 (2H, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.69 y 8.72 (total 1H, cada s) ; MS (FAB) m/z : 475 (M + H) + . (Ejemplo 49) Diclorhidrato de (E)- 1-[2-Ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(quinolin-3-il)met¡liden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-169) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 65% como un cristal polvoroso amarillo usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]- 3-[(quinolin-3-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDC13) dppm: 0.38-0.94 (4H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 2.61-2.72 (1H, m), 2.78-2.87 y 2.88-2.95 (total 1H, cada m), 3.33 y 3.42 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.51 y 3.57 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.90-4.03 (1H, m), 4.70 y 4.72 (total 1H, cada s), 6.75 y 6.78 (total 1H, cada s) , 6.91-7.02 (2H, m) , 7.08-7.18 (1H, m) , 7.21-7.34 (1H, m) , 7.50-7.59 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 7.96-8.10 (2H, m), 8.67-8.75 (1H, m); MS (FAB) m/z: 433 (M + H)+. (Ejemplo 50) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofen¡I)-2-oxoetil]-3-[(6-metilpiridin-2- ¡l)metiliden]pipepdina (Compuesto de ejemplificación No. 1-66) (a) (E)-3-[(6-Metilpir¡din-2-il)metil¡den]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 56% como un cristal amarillo pálido usando 6-metiIpiridin-2-carbaIdehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(a). RMN 1H (500 MHz, CDC13) dppm: 2.24 (3H, s), 2.60-2.71 (2H, ), 2.73-2.81 (2H, m) , 4.01 (2H, bs) , 6.94 (1H, d, J = 7.5) , 7.11-7.18 (4H, m), 7.19-7.27 (6H, m), 7.36 (1H, s), 7.46-7.56 (7H, m). (b) (E)-3-[(6-Metilpiridin-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 99% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-3-[(6-metilpiridin-2-il)metiliden]-1-(trifen¡lmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(b). RMN 1H (400 MHz, CDC13) dppm: 1.75-1.83 (1H, m), 1.87-2.07 (2H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.55-2.89 (2H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 6.66 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.5), 6.97 (1H, d, J = 7.5), 7.00-7.15 (9H, m), 7.29-7.40 (6H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.5). (c) bis(biacetato de) (E)-3-[(6-Metilpiridin-2-il)metiliden]piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 65% como un cristal verde amarillento usando (E)-3-[(6-metilpiridin-2-il)metiliden]-1- (trifenilmetil)piperid¡n-4-ol en lugar de (E)-3-[(furan-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 7(c). RMN H (400 MHz, CDC13) dppm: 1.42-1.54 (1H, m), 1.88-1.97 (1H,m), 2.44 (3H, s), 2.58-2.70 (1H, m), 2.90-3.00 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 14.0), 6.45 (1H, s), 7.01-7.07 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.5). (d) (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoeti I )-3-[(6-metilpiridin-2-il)metiliden] piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 99% como un aceite café rojizo usando bis(biacetato de) (E)-3-[(6-metilpiridin-2-il)metiliden]piperidin-4-ol en lugar de acetato de (E)-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 7(d). RMN 1H (500 MHz, CDC13) dppm: 0.52-0.94 (4H, m), 1.81-1.92 (1H, m), 1.96-2.13 (2H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.38-2.58 (1H, m), 2.42 (3H, s) , 2.84-2.98 (1H, m) , 3.25 y 3.38 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.23-4.31 (1H, m), 4.68 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.91-7.11 (4H, m), 7.21-7.29 (1H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m). (e) (E)-4-(Acetilsu If añil)- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(6-metilpiridin- 2-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 28% como un aceite amarillo pálido usando (E)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-[(6-metilpiridin-2-il)metiliden]piperídin-4-ol en lugar de (E)-1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidin-4-ol llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 7(e). RMN 1H (500 MHz, CDC13) dppm: 0.45-0.99 (4H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.17-2.38 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.57-2.65 (1H, m) , 2.73-2.87 (1H, m) , 3.16 y 3.29 (total 1H, cada d, J=13.0) , 4.42 (1H, d, J = 13.0), 4.49-4.55 (1H, m), 4.67 y 4.68 (total 1H, cada s), 6.60 y 6.62 (total 1H, cada s), 6.87-6.97 (2H, m), 6.99-7.13 (2H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.31-7.50 (2H, m); MS (FAB) m/z: 439 (M + H)+. (Ejemplo 51) Diclorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]- 3-[(6-metilpirid¡n-2-il)met¡liden]-4-sulfanilpiperid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 1-65) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 69% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3- [(6-metilpiridin-2- il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3- benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CDC13) dppm: 0.47-0.95 (4H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 2.17-2.38 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.59-2.73 (1H, m), 2.76-2.93 (1H, m), 3.67 y 3.76 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.88-3.98 (2H, m), 4.68 y 4.71 (total 1H, cada s), 6.60 y 6.61 (total 1H, cada s), 6.89-7.11 (4H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.33-7.51 (2H, m); MS (FAB) m/z: 397 (M + H)+. (Ejemplo 52) (E)~4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1-metil-1 H-imidazol-2- il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-762) (a) (E)-3-[(1-Metil-1H-imidazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 51% como un sólido amorfo amarillo pálido usando 1-metil-1 H-imidazol-2-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(a). RMN 1H (500 MHz, CDC13) dppm: 2.63 (2H, bs) , 2.76 (2H, t, J = 6.0) , 3.73 (3H, s), 3.93 (2H, bs), 6.87 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.12-7.17 (3H, m), 7.22-7.28 (6H, m), 7.30 (1H, s), 7.50-7.57 (6H, m). (b) (E)-3-[(1 -Metil- 1 H-i midazoi-2-il)metiIiden]-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 78% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(b). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.83-1.94 (1H, m), 2.07-2.24 (3H,m), 2.87-2.98 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.00-4.06 (1H, m), 4.13-4.25 (1H, m), 6.34 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.02-7.16 (9H, m), 7.29-7.39 (6H, m). (c) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il) metiliden]piperidina A una solución de (E)-3-[(1-metil-1 H-imidazol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol (4.50 g) en diclorometano (100 mi) se añadieron cloruro de metansulfonilo (0.90 mi) y trietilamina (1.60 mi) bajo enfriamiento con hielo, la mezcla resulante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue evaporada al vacío. A una solución del residuo en sulfóxido de dimetilo (100 mi) se agregó tioacetato de potasio (5.90 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 minutos. Después de la agitación, se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de metanol y diclorometano (1 : 19) como el eluyente para producir (E)-4-(acetilsu If añil )-3-[(1 -metil- 1 H-i midazol-2-il)metiliden]-1 -(trifenilmetil)piperidina (1.00 g, rendimiento: 19%) como un sólido amorfo café rojizo.
A una solución del compuesto obtenido como arriba (1.00 g) en diclorometano (20 mi) se agregó ácido trifluoroacético (0.31 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. La mezcla de reacción fue evaporada al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de metanol y diclorometano (1 : 19 a 1 : 4) como el eluyente para producir el compuesto del título (0.44 g, rendimiento: 45%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) dppm: 2.10-2.17 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.55-2.64 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.38-3.47 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 14.5), 4.20 (1H, d, J = 14.5), 4.60 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.40 (1H, s). (d) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 12% como un sólido amorfo color naranja pálido usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1-metil-1H-imidazoI-2-il)metiIiden]pi peridina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperid¡na llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.67-0.82 (2H, m) , 0.86-1.05 (2H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.28 y 2.30 (total 3H, cada s) , 2.31-2.36 y 2.65-2.72 (total 1H, cada m) , 2.76-2.82 y 2.84-2.90 (total 1H, cada m) , 3.20 y 3.37 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 3.60 y 3.61 (total 3H, cada s), 4.47-4.55 (2H, m), 4.71 y 4.75 (total 1H, cada s) , 6.35 y 6.36 (total 1H, cada s) , 6.76 y 6.78 (total 1H, cada s) , 6.90 y 6.97 (total 1H, cada s) , 7.01-7.15 (2H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.37-7.49 (1H, m). (Ejemplo 53) Trifluoroacetato ácido de (E)-1 -[2-C icio pro pi 1-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]- 3-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metiliden] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-761) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 9% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-4-(acetilsulfanil)- 1 -[2-ciclo propil- 1 -(2-f I uorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1 -metil-1 H-imidazol-2-il) metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benc¡liden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piper¡d¡na llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-0.80 (2H, m), 0.87-1.02 (2H,m) , 1.76-1.87 (1H, m) , 2.15-2.22 (1H, m) , 2.24-2.34 (1H, m) , 2.52-2.59 y 2.95-3.02 (total 1H, cada m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.76 y 3.86 (total 1H, cada d, J = 13.5), 3.80-3.85 y 3.91-3.95 (total 1H, cada m), 4.10 y 4.15 (total 1H H,, ccaa ddaa dd,, JJ == 1133..55)),, 44..7744 yy 44..7766 ((ttoottaall 11HH,, ccaaddaa ss)),, 6.33 y 6 .42 (total 1H, cada s), 6.77 y 6.78 (total 1H, cada s) , 6.92 y 6 ¡..9944 ((ttoottaall 11HH,, ccaaddaa ss)) ,, 7.02-7.08 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.25 -7.31 (1H, m), 7.38-7.45 (1H, m); IR (Película líquida, cm 1): 2532, 1712, 1672. (Ejemplo 5544)) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metiliden]pip eridina (Compuesto de ejemplificación No. 2-338) (a) )-3-[( 1 -Metil- 1 H-pirazol-5-il)metil iden]-1 -(trifeniImetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 76% como un sólido amorfo amarillo pálido usando 1 -metil-1 H-pirazol-5-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(a). R RMMNN 11HH ((550000 MMHHzz,, CCDDCCII33)) ddppppmm:: 22..6699 ((22HH,, bbss)) ,, 22..7788 (2H, t, J = 6.0) , 3.39 (2H, bs), 3.96 (3H, s) , 5.93 (1H, s) , 7.15-7.21 (3H, m) , 7.24-7.31 (6H, m), 7.39 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.48-7.54 (6H, m). (b) (E)-3-[(1 -Metil- 1 H-pirazol-5-il)metiliden]-1 - (trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 99% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-3-[( 1-metil-1H-pirazoI-5-il)metiliden]-1-(trifen¡ metil) piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciIiden-1-(trifenilmetil)piper¡din-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1 (b) . RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.87-2.01 (2H, m), 2.12-2.19 (1H,m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.12-4.19 (1H, m), 5.86 (1H, s), 6.43 (1H, s), 7.07-7.21 (10H, m), 7.31-7.40 (6H, m). (c) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1-metil-1H-pirazol-5-il) metilidenjpiperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 64% como un sólido amorfo morado usando (E)-3-[(1-metil-1H-pirazol-5-il)metiliden]-1-(trifenilmetiI) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-[( 1 -metil- 1 H-i midazol-2-i I )meti I ¡den]- 1 -(trif enil metil) piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquéllas mencionadas en el Ejemplo 52(c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 2.04-2.12 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.44-2.54 (1H, m), 3.07-3.16 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 14.5), 3.80 (3H, s), 4.18 (1H, d, J = 14.5), 4.62 (1H, m), 6.10 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.40 (1H, s). (d) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]-3- [(1-metil-1H-pirazol-5-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 39% como un sólido amorfo amarillo pálido usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metiliden]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3- bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(d).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.65-0.85 (2H, m), 0.90-1.04 (2H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.41-2.50 y 2.55-2.64 (total 1H, cada m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.00 y 3.11 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.62 y 3.72 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.78 y 3.80 (total 3H, cada s) , 4.47-4.54 (1H, m), 4.71 y 4.72 (total 1H, cada s), 5.94 y 6.04 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.39 y 6.40 (total 1H, cada s), 7.05-7.18 (2H, m), 7.28-7.38 (3H, m); IR (KBr, cm-1): 1700, 1494. (Ejemplo 55) Clorhidrato de (E)- 1-[2-Cicl o propil- 1 -(2-f luorof enil )-2-oxoet¡ I]-3-[(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)metiliden] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-337) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 21% como un sólido amorfo incoloro usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fl uorof enil )-2-oxoetil]-3-[(1 -metil- 1H-pirazol-5-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4- (acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-0.85 (2H, m), 0.89-1.04 (2H, m) , 1.78-1.87 (1H, m) , 2.04-2.12 (1H, m) , 2.25-2.35 (1H, m) , 2.62-2.73 (1H, m) , 2.77-2.86 y 2.87-2.95 (total 1H, cada m) , 3.30-3.42 (1H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.80 y 3.81 (total 3H, cada s), 3.84-3.93 (1H, m), 4.73 y 4.75 (total 1H, cada s), 5.96 y 6.03 (total 1H, cada s) , 6.37 y 6.39 (total 1H, cada s) , 7.04-7.18 (2H, m) , 7.28-7.39 (3H, m) ; IR (KBr, cm"1): 2536, 1710. (Ejemplo 56) Clorhidrato de (E)-4- (Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metiliden]piperid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 1-178) (a) (E)-3-[(1,3-Di metil-1 H-pi razol-5-il)metiliden]- 1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 78% como un sólido amorfo amarillo usando 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(a). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 2.17 (3H, s), 2.68 (2H, bs), 2.76 (2H, t, J = 6.0) , 3.35 (2H, bs) , 3.88 (3H, s) , 5.68 (1H, s) , 7.16-7.22 (3H, m), 7.25-7.32 (6H, m), 7.38 (1H, s), 7.47-7.55 (6H, m). (b) (E)-3-[( 1,3-Di metil- 1 H-pirazol-5-il)metil ¡den]- 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 99% como un sólido amorfo amarillo usando (E)-3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metiliden]-1-(trifen¡lmetil) piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.85-1.97 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.10-2.18 (1H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 3.66-3.79 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.08-4.16 (1H, m), 5.64 (1H, s), 6.38 (1H, s), 7.09-7.24 (9H, m), 7.33-7.44 (6H, m). (c) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1,3-dimet¡I-1H-pirazol-5-il) metilidenjpiperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 44% como un sólido amorfo color café usando (E)-3-[(1 ,3-d i metil-1 H-pirazol-5-il)metil ¡den]- 1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-[( 1 -metil-1 H-i midazol-2-il)meti I iden]-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquéllas mencionadas en el Ejemplo 52(c).
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 2.02-2.11 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.44-2.54 (1H, m), 3.07-3.16 (1H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 14.0), 3.72 (3H, s), 4.20 (1H, d, J = 14.0), 4.61 (1H, m), 5.88 (1H, s), 6.64 (1H, s). (d) Clorhidrato de (E)-4-(Aceti Isulf añil)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3- [(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)met¡liden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 28% como un sólido amorfo amarillo usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(aceti lsu!fanil)-3-[( 1 ,3-d i metil- 1H-pirazol-5-il)metiliden]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3- bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 1(d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-0.86 (2H, m), 0.90-1.04 (2H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.13 y 2.18 (total 3H, cada s), 2.24-2.34 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.45-2.53 y 2.54-2.60 (total 1H, cada m) , 2.77-2.83 y 2.85-2.91 (total 1H, cada m) , 2.97 y 3.13 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.60 y 3.70 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.69 y 3.72 (total 3H, cada s) , 4.46-4.52 (1H, m) , 4.70 (1H, s), 5.61 y 5.75 (total 1H, cada s), 6.34 y 6.35 (total 1H, cada s), 7.05-7.18 (2H, m), 7.28-7.41 (2H, m); IR (KBr, cm"1): 1701, 1494. (Ejemplo 57) Clorhidrato de ( E)-1-[2-C icio pro p i 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoeti I]-3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metiliden]-4-sulfanilpiperid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 1-177) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 50% como un sólido amorfo verde pálido usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metiliden]piper¡dina en lugar de (E)-4-(acetiIsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-0.86 (2H, m), 0.89-1.03 (2H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.15 y 2.17 (total 3H, cada s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.61-2.73 (1H, m), 2.81-2.92 (1H, m), 3.32 y 3.37 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.47 y 3.54 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.71 y 3.72 (total 3H, cada s), 3.84-3.92 (1H, m), 4.71 y 4.72 (total 1H, cada s), 5.65 y 5.73 (total 1H, cada s), 6.32 (1H, s), 7.04-7.18 (2H, m), 7.27-7.42 (2H, m); IR (KBr, cm"1): 2541, 1710. (Ejemplo 58) Diclorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1H-pirazol-3(5)-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 3-10) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 82% como un sólido amorfo color café pálido usando bromo (2-fluorofenil) acetato de metilo en lugar de 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1 -ciclopropiletanona llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquéllas mencionadas en. el Ejemplo 11(d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.83-1.91 (1H, m) , 2.16-2.28 (1H, m), 2.30 y 2.33 (total 3H, cada s), 2.53-3.02 (3H, m), 3.35 y 3.95 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.73 (3H, s), 4.40 y 4.46 (total 1H, cada t, J = 4.5), 4.64 y 4.72 (total 1H, cada s), 6.13 y 6.15 (total 1H, cada s), 6.48 (1H, s), 7.04-7.18 (2H, m), 7.28-7.52 (3H, m); IR (KBr, cm"1): 1697, 1495. (Ejemplo 59) bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-1-[1-(2-Fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1 H-pirazol-3(5)-i I] metiliden}-4-sulfan i I piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 3-9) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 59% como un aceite incoloro usando diclorhidrato de (E)-4-(acetiIsulfanil)-1-[1 -(2-f luorof enil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1 H-pirazol-3(5)-il]metiliden}piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfani.l)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il]metiliden) piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.75-1.85 (1H, m), 2.19-2.34 (1H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 3.30 y 3.49 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.59-3.90 (2H, m), 3.72 y 3.73 (total 3H, cada s), 4.70 (1H, s), 6.13 y 6.17 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.47 y 6.52 (total 1H, cada s) , 7.05-7.45 (4H, m) , 7.50 y 7.52 (total 1H, cada d, J = 2.0); IR (película delgada, cm"1): 2560, 1670, 1496. (Ejemplo 60) Diclorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[1-(2-clorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{ [1 H-pirazol-3(5)-il] metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 3-14) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 18% como un sólido amorfo amarillo usando bromo (2-clorofenil) acetato de metilo en lugar de 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquéllas mencionadas en el Ejemplo 11 (d ). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.83-1.90 (1H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 2.32 y 2.34 (total 3H, cada s), 2.54-2.74 (1H, m), 2.82-2.90 y 3.18-3.30 (total 1H, cada m), 3.62-3.68 (1H, m), 3.69 y 3.71 (total 3H, cada s), 3.87-3.94 (1H, m), 4.44-4.49 (1H, m), 4.79 (1H, s), 6.04 y 6.14 (total 1H, cada s), 6.50 (1H, s), 7.23-7.29 (2H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.46 y 7.49 (total 1H, cada s), 7.52-7.62 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 1751, 1437. (Ejemplo 61) Díclorhidrato de (E)-1-[1-(2-Clorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1H-pirazol-3(5)-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 3-13) En una solución de diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[1-(2-clorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1H-pirazol-3(5)-il]metiliden} piperidina (50 mg) en metanol (10 mi) se hizo burbujear cloruro de hidrógeno bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó bajo condición herméticamente sellada a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción fue evaporada al vacío, y el residuo fue purificado mediante una CLAR preparativa (YMC-Pac ODS-A; YMC, fase móvil: 30% acetonitrilo / agua (0.2 % ácido trifluoroacético) para producir el compuesto del título (45 mg, rendimiento: 62%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.72-1.83 (1H, m), 2.18-2.32 (1H, m), 2.54-2.61 y 2.63-2.71 (total 1H, cada m), 2.81-2.91 (1H, m), 3.40-3.58 (1H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 3.70 y 3.71 (total 3H, cada s), 3.81-3.90 (1H, m), 4.86 y 4.87 (total 1H, cada s), 6.08 y 6.13 (total 1H, cada s) , 6.47 y 6.51 (total 1H, cada s) , 7.23-7.28 (2H, m) , 7.37-7.43 (1H, m) , 7.48 y 7.49 (total 1H, cada s) , 7.54-7.59 (1H, m); IR (Película delgada, cm"1) : 2567, 1753. (Ejemplo 62) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[1 -(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-[(1,3-tiazol-2-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 3-12) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 48% como un aceite incoloro usando bromo (2-fluorofeni) acetato de metilo en lugar de 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 15 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.85-1.94 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.52-2.91 (2H, m) , 3.43-3.49 (1H, m) , 3.68 y 3.71 (total 3H, cada s) , 4.46-4.61 (2H, m) , 4.68 y 4.69 (total 1H, cada s), 6.73 (1H, s), 7.00-7.16 (2H, m), 7.20-7.34 (2H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.66 y 7.69 (total 1H, cada d, J = 3.5) ; IR (película líquida, cm"1): 1693, 1489. (Ejemplo 63) (E)-1 -[1 -(2-Fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[(1 ,3-tiazol-2-il)metiliden]piper¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 3-11) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 32% como un aceite incoloro usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[1 -(2-f luorof enil )-2-metoxi-2-oxoeti l]-3-[(1,3- tiazol-2-il)metiliden]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-1- [2-ciclopropil-1-(2- fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dp.pm: 1.79-1.88 (1H, m) , 2.26-2.36 (1H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 2.83-3.03 (1H, m), 3.69 y 3.70 (total 3H, cada s) , 3.86-3.93 (1H, m) , 3.99 (1H, d, J = 13.0) , 4.08 (1H, d, J = 13.0) , 4.70 (1H, s), 6.72 y 6.73 (total 1H, cada s), 7.00-7.15 (2H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.67 y 7.69 (total 1H, cada d, J = 3.5); IR (KBr, cm"1): 2539, 1675, 1495. (Ejemplo 64) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-(isobutirilsulfanil)-3-[(1,2,3-tiazol-4-¡l)metiIiden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-187) A una solución de clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[(1,2,3-tiazol-4-iI)metiliden]piperidina (110 mg) en diclorometano (3 mi) se agregaron cloruro de isobutirilo (0.03 mi) y trietilamina (0.08 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de la agitación, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (0.03 mi) se añadió a una solución del residuo en diclorometano (3 mi). La mezcla de reacción se concentró para producir el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 93%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.65-0.72 (2H, m) , 0.90-1.03 (2H, m) , 1.16-1.21 (6H, m) , 1.87-1.96 (1H, m) , 2.06-2.13 (1H, m) , 2.26-2.38 (1H, m), 2.51-2.57 y 2.63-2.75 (total 2H, cada m), 2.76-2.87 (1H, m), 3.23 y 3.36 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.05 y 4.09 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.51-4.55 (1H, m) , 4.76 y 4.79 (total 1H, cada s) , 6.91 (1H, s), 7.04-7.17 (2H, m) , 7.28-7.40 (2H, m) , 8.41 y 8.45 (total 1 H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1713, 1495. (Ejemplo 65) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-4-(metoxiacetilsulfanil)-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-¡l)metiliden]piperi dina (Compuesto de ejemplificación No. 1-188) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 93% como un sólido amorfo incoloro usando cloruro de metoxiacetilo en lugar de cloruro de isobutirilo llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 64. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.65-0.85 (2H, m), 0.90-1.04 (2H, m) , 1.88-1.99 (1H, m) , 2.04-2.12 (1H, ) , 2.29-2.44 (1H, m) , 2.50-2.58 y 2.64-2.72 (total 1H, cada m), 2.78-2.91 (1H, m), 3.21 y 3.36 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.07 y 4.12 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.48 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.59-4.64 (1H, m), 4.77 y 4.81 (total 1H, cada s) , 6.94 (1H, s) , 7.04-7.19 (2H, m) , 7.28-7.41 (2H, m) , 8.45 y 8.47 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1709, 1495. (Ejemplo 66) Diclorhidrato de (E)-4-(Aminoacetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-189) A una solución de clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)met¡liden]p¡per¡d¡na (100 mg) y N-(t-butoxicarbonil)glicina (50 mg) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (70 mg) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (100 mg) a temperatura ambiente con agitación y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la agitación, se añadió trietilamina (0.11 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó aún más a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de la agitación, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío para producir un intermediario (140 mg) como un aceite amarillo. Una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (5 mi) se añadió al producto anterior (140 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la agitación, la mezcla de reacción fue evaporada al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando metanol y diclorometano (1 : 19 a 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 89%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) dppm: 0.65-0.85 (2H, m), 0.91-1.03 (2H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m) ,2.29-2.42 (1H, m), 2.49-2.56 y 2.63-2.70 (total 1H, cada m), 2.78-2.89 (1H, m), 3.20 y 3.35 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.07 y 4.12 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.60 (2H, s), 4.58-4.63 (1H, m), 4.77 y 4.81 (total 1H, cada s), 6.92 y 6.93 (total 1H, cada s), 7.04-7.17 (2H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 8.45 y 8.46 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1705, 1494. (Ejemplo 67) Diclorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoeti I]- 4-(N,N-dimetilamino)acetilsulfanil-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-¡l)metil idenjpiperidina (Exemplification Compound No. 1-190) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 78% como un sólido amorfo amarillo usando clorhidrato del cloruro de N,N-dimetilaminoacetilo en lugar de cloruro de isobutirilo llevando a cabo la reacción similar a aquélla mencionada en el Ejemplo 64. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) dppm: 0.64-0.85 (2H, m), 0.89-1.04 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.49-2.58 y 2.63-2.71 (total 1H, cada m), 2.76-2.89 (1H, m), 3.20 y 3.35 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.23 (2H, s), 4.06 y 4.11 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.52-4.57 (1H, m), 4.76 y 4.80 (total 1H, cada s), 6.93 (1H, s), 7.03-7.17 (2H, m), 7.28-7.40 (2H, m), 8.44 y 8.46 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1702, 1494. (Ejemplo 68) Clorhidrato de (E)-4-[(R)-2-Acetilamino-2-carboxietildisulfanil]-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden]pipe ridina (Compuesto de ejemplificación No. 1-191) A una solución de clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden]piperidin a (100 mg) y N-acetil-L-cisteína (840 mg) en tetrahidrofurano (10 mi) se agitó gota a gota yoduro en tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo hasta que el color del yoduro permaneciera en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después de la agitación, el exceso de yoduro se retiró mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando tetrahidrofurano como el eluyente. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado usando una CLAR preparativa [YMC-Pack ODS-A; YMC, fase móvil: 30% acetonitrilo/ agua (solución de ácido clorhídrico acuosa al 0.2%)] para producir el compuesto del título (30 mg, rendimiento: 19%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) dppm : 0.80-1.20 (4H, m) , 1.78-2.29 (3H, m), 1.85 (3H, s), 2.44-3.17 (4H, m), 3.28-3.81 (3H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 4.49 y 4.50 (total 1H, cada s), 7.03 y 7.08 (total 1H, cada s), 7.29-7.73 (4H, m), 8.37 (1H, s); IR (KBr, cm"1): 1713, 1494. (Ejemplo 69) Clorhidrato de (E)-4-[(3-Carboxipropanoil)sulfanil]-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(1,2,3- tiadiazol- 4-il)metiliden]piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-192) A una solución de clorhidrato de (E)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)metiliden]piper¡dina (100 mg) en acetona (10 mi) se agregaron ácido succínico anhidro (26 mg) y yoduro de potasio (45 mg) con agitación a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la agitación, se agregaron además ácido succínico anhidro (130 m9) Y yoduro de potasio (180 mg) y la mezcla resultante se agitó aún más a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de que la mezcla de reacción fue evaporada al vacío, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando metanol y diclorometano (1 : 50) como el eluyente. El sólido amorfo obtenido fue disuelto en una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (2 mi), y la mezcla resultante fue evaporada al vacío para producir el compuesto del título (40 mg, rendimiento: 29%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-0.84 (2H, m), 0.91-1.04 (2H, m), 1.89-1.98 (1H, m) , 2.04-2.10 (1H, m) , 2.27-2.39 (1H, m) , 2.51-2.58 y 2.77-2.86 (total 1H, cada m), 2.62-2.73 (4H, m), 2.87-2.92 (1H, m), 3.25 y 3.40 (total 1H, cada d, J = 13.5), 4.03 y 4.04 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.56-4.61 (1H, m) , 4.78 y 4.81 (total 1H, cada s), 6.91 (1H, s) , 7.04-7.16 (2H, m) , 7.28-7.39 (2H, m) , 8.45 y 8.47 (total 1 H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1709, 1494. (Ejemplo 70) Clorhidrato de (E)- 1 -[2-Ciclopropil-1-(2-f luorof enil )-2-oxoet¡]-3-[(1,2,3-tiadiazol-4-il)metil¡den]-4-(tosilsulfan¡l)piper¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 1-193) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 33% como un sólido amorfo incoloro usando bromuro de p-toluensulfonilo en lugar de cloruro de isobutirilo llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 64. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.63-0.83 (2H, m), 0.87-1.01 (2H, m), 1.97-2.13 (2H, m), 2.27-2.41 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.43-2.52 y 2.59-2.67 (total 1H, cada m), 2.70-2.81 (1H, m), 3.07 y 3.21 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 3.94 y 4.00 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.35-4.42 (1H, m), 4.70 y 4.77 (total 1H, cada s), 6.58 y 6.59 (total 1H, cada s) , 7.02-7.16 (2H, m) , 7.20 (2H, d, J = 8.0) , 7.22-7.37 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.0), 8.30 y 8.33 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 1712, 1494. (Ejemplo 71) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropiI-1-(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-2) (a) (E)-3-[(1-Metil-1H-pirazol-3-il)metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 22% como un sólido amorfo amarillo pálido usando 1-metil-1 H-pirazol-3-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a).
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 2.66 (2H, bs) , 2.74 (2H, t, J = 6.0) , 3.60 (2H, bs), 3.80 (3H, s) , 6.12 (1H, d, J = 2. 0) , 7.14-7.19 (3H, m) , 7.23-7.29 (7H, m), 7.45 (1H, s), 7.50-7.55 (6H, m). (b) (E)-3-[(1-Metil-1H-pirazol-3-iI)metiliden]-1-trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 99% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-3-[( 1 -metil- 1 H-pirazol-3-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4- ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b) . RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.83-1.94 (2H, m) , 2.01-2.18 (2H, m), 2.61-2.80 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.71-3.98 (1H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 6.04 (1H, d, J = 2.0), 6.48 (1H, s), 7.05-7.21 (9H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.0), 7.35-7.49 (6H, m). (c) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 29% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-3-[(1-meti I- 1 H-pirazol-3-il)metiliden]-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]metiIiden}-1- (trifen¡lmet¡l)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 2.01-2.09 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.79 (1H, d, J = 14.5), 3.85 (3H, s), 4.59 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 14.5), 6.19 (1H, d, J = 2.0), 6.62 (1H, s), 7.27 (1H, m). (d) ( E)-4-(Acetilsu If añil)- 1-[2-ciclo propil- 1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(1 -metil-1 H- pirazol-3-il)metiliden)piperid¡na El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 32% como un sólido amorfo amarillo usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metiliden]piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3- bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d).
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.60-0.81 (2H, m) , 0.84-1.02 (2H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.21-2.36 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.43-2.50 y 2.56-2.62 (total 1H, cada m) , 2.71-2.78 y 2.80-2.86 (total 1H, cada m) , 3.07 y 3.23 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.76 y 3.83 (total 3H, cada s) , 4.15 y 4.17 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.50 (1H, m) , 4.67 y 4.69 (total 1H, cada s), 6.04 y 6.13 (total 1H, cada d, J = 2.0) , 6.47 y 6.49 (total 1H, cada s) , 7.03-7.15 (2H, m) , 7.17-7.32 (2H, m), 7.40-7.47 (1H, m). (Ejemplo 72) Clorhidrato de (E)-1 -[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-[(1-metil-1H-pirazol-3-i!)metiliden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 12% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3- [(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metiliden]p¡peridina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetiljpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.61-0.80 (2H, m) , 0.85-1.02 (2H, m) , 1.75-1.84 (1H, m) , 2.22-2.36 (2H, m) , 2.59-2.72 (1H, m) , 2.73-2.80 y 2.83-2.91 (total 1H, cada m), 3.55 y 3.67 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.80 y 3.85 (total 1H, cada d, J = 13 .0) , 3.78 y 3.83 (total 3H, cada s), 3.92-3.97 (1H, m), 4.71 y 4.74 (total 1H, cada s), 6.04 y 6.13 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.44 y 6.46 (total 1H, cada s) , 7.03-7.15 (2H, m) , 7.21 y 7.24 (total 1H, cada m) , 7.26-7.32 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2486, 1710. (Ejemplo 73) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-166) (a) (E)-3-{[1 H-Pirazol-3(5)-il] metil iden}-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona A una solución de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (690 mg) en un solvente mixto de metanol (4 mi) y diclorometano (1 mi) se agregó carbonato de potasio (551 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la agitación, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Luego, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se retiró al vacío para producir el compuesto del título (568 mg, rendimiento: cuantitativo) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 2.68 (2H, bs) , 2.77 (2H, t, J = 6.0) , 3.56 (2H, bs), 6.15 (1H, d, J = 2.0) , 7.14-7.21 (3H, m) , 7.23-7.32 (6H, m), 7.47-7.57 (8H, m). (b) (E)-3-{[1H-Pirazol-3(5)-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento cuantitativo como un sólido amorfo incoloro usando (E)-3-{[1H-pirazol-3(5)-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b) . RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.86-2.08 (2H, m) , 2.11-2.19 (1H, m), 2.47-2.66 (1H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.72-3.92 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 6.06 (1H, d, J = 2.0) , 6.55 (1H, s), 7.05-7.23 (9H, m), 7.34-7.48 (7H, m). (c) (E)-3-{[1-(2-Metoxietil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1- (trifenilmetiI)piperidin-4-ol A una solución de (E)-3-{[1 H-pirazol-3(5)-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4 -ol (1.00 g) y bromuro de 2-metoxietilo (1.12 mi) en N,N-dimetilformamida (15 mi) se agregaron carbonato de potasio (0.83 g) y yoduro de potasio (2.00 g) con agitación a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 1.5 horas. Bromuro de 2-Metoxietilo (1.12 mi), carbonato de potasio (0.83 g) y yoduro de potasio (2.00 g) se agregaron también a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante 5.5 horas. Después de la agitación, se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando metanol y diclorometano (1 19) como el eluyente para producir el compuesto del título (0.57 g, rendimiento: 50%) como un sólido amorfo color café. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.85-1.94 (1H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.64-3.02 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.56-3.61 (2H, m), 3.65-3.87 (1H, m), 4.06-4.11 (2H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 6.04 (1H, d, J = 2.5), 6.50 (1H, s), 7.06-7.22 (9H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.5), 7.38-7.45 (6H, m). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1 -piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 11% como un aceite incoloro usando (E)-3-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]met¡liden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 2.01-2.10 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.32-3.39 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 5.5), 3.79 (1H, d, J = 14.0), 4.22 (2H, t, J = 5.5), 4.59 (1H, m), 5.12 (1H, d, J = 14.0), 6.19 (1H, d, J = 2.5), 6.64 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.5). (e) (E)-4- (Acetiisulfanil)- 1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2- oxoetil]-3-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 62% como un aceite incoloro usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(2-metoxietiI)-1 H- pirazol-3-il] metiliden} piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d).
RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.62-0.81 (2H, m) , 0.83-1.01 (2H, m), 1.84-1.92 (1H, m), 2.21-2.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.43-2.50 y 2.57-2.64 (total 1H, cada m) , 2.72-2.78 y 2.79-2.85 (total 1H, cada m) , 3.10 y 3.23 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 3.31 y 3.32 (total 3H, cada s) , 3.64 y 3.70 (total 2H, cada t, J = 5.0) , 4.11-4.18 (1H, m), 4.13 y 4.20 (total 2H, cada t, J = 5.0), 4.51 (1H, m), 4.68 y 4.70 (total 1H, cada s), 6.04 y 6.13 (total 1H, cada d, J = 2.5), 6.49 y 6.50 (total 1H, cada s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.31 y 7.36 (total 1H, cada d, J = 2.5), 7.40-7.46 (1H, m).
(Ejemplo 74) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]- 3-{[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-il]metiliden]-4-sulfan¡lpiperidi na (Compuesto de ejemplificación No. 2-165) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 48% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-4-(acetilsuIfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3- {[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina en lugar de (E)- 4-(acetilsulfanil)-1 - [2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metilide n] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.63-0.81 (2H, m) , 0.84-1.02 (2H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 2.21-2.36 (2H, m), 2.60-2.79 y 2.83-2.91 (total 2H, cada m), 3.32 y 3.33 (total 3H, cada s), 3.55 y 3.65 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.67 y 3.71 (total 2H, cada t, J = 5.5) , 3.80-3.88 (1H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.16 y 4.20 (total 2H, cada t, J = 5.5), 4.72 y 4.75 (total 1H, cada s), 6.04 y 6.13 (total 1H, cada d, J = 2.5) , 6.45 y 6.47 (total 1H, cada s) , 7.04-7.16 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.33 y 7.37 (total 1H, cada d, J = 2.5), 7.40-7.46 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2524, 1710. (Ejemplo 75) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1 -(t-butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-78) (a) (E)- 3-{[1- (t-Butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-i I] m etil iden}-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona A una solución de (E)-3-{[1 H-pirazol-3(5)-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (3.2 g) y bromoacetato de t-butilo (5.7 mi) en N.N-dimetilformamida (30 mi) se añadieron carbonato de potasio (2.7 g) y yoduro de potasio (6.4 g) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 1 hora. Después de la agitación, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo, hexano, y diclorometano (1 : 4 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (4.1 g, rendimiento: 90%) como un sólido amorfo amarillo. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.45 (9H, s) , 2.65 (2H, bs) , 2.74 (2H, t, J = 6.0), 3.59 (2H, bs), 4.68 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 2.5), 7.13-7.19 (3H, m), 7.23-7.29 (6H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.5), 7.45 (1H, s), 7.49-7.54 (6H, m). (b) (E)- 3- {[1-(t-Butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 80% como un sólido amorfo amarillo usando (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]met¡liden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciIiden-1-(trifenilmetil)piper¡din-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b) .
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.48 (9H, s), 1.84-1.93 (1H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.64-2.94 (2H, m), 3.71-3.89 (1H, m), 4.11-4.18 (1H, m), 4.59 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 2.0), 6.50 (1H, s), 7.07-7.22 (9H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.0), 7.39-7.45 (6H, m). (c) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetilsuIfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 30% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metil¡den}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il] metiliden}-1-(tr¡fenilmetil)p¡peridin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva de reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c) . RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.47 (9H, s), 2.01-2.09 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.31-3.38 (1H, m), 3.78 (1H, d, J = 14.5), 4.58 (1H, m), 4.71-4.82 (2H, m), 5.04 (1H, d, J = 14.5), 6.27 (1H, d, J = 2.0), 6.63 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.0). (d)(E)-4-(Acetilsulfanil)-3-([1-(t-butoxicarbonilmetil)-1H-pirazo l-3-il]metiliden}-1-[2- ciclo pro p i 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 60% como un sólido amorfo amarillo pálido usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3 -il]metiliden en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN (500 MHz, CDCl3) dppm : 0.64-0.81 (2H, m), 0.86-1.02 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.83-1.92 (1H, m), 2.21-2.35 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.42-2.49 y 2.55-2.63 (total 1H, cada m), 2.71-2.78 y 2.79-2.86 (total 1H, cada m) , 3.07 y 3.22 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.09-4.16 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.65 y 4.73 (total 2H, cada s), 4.66 y 4.68 (total 1H, cada s), 6.13 y 6.22 (total 1H, cada d, J = 2.0) , 6.47 y 6.49 (total 1H, cada s) , 7.04-7.16 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m) 7.32 y 7.37 (total 1H, cada d, J = 2.0), 7.41-7.47 (1H, m). (Ejemplo 76) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(carboximetil)-1H-pirazol-3-il]metili den}- 1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-14) A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (770 mg) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (10 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue neutralizada con ácido clorhídrico 1N y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue disuelto en diclorometano (10 mi) y una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (1.1 mi) se agregó a la mezcla resultante. La mezcla de reacción fue retirada al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando metanol y diclorometano (1 : 40) como el eluyente para producir el compuesto del título (640 mg, rendimiento: 80%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.68-1.08 (4H, m) , 1.85-2.02 (1H, m), 2.17-3.04 (4H, m), 2.30 (3H, s), 3.32-3.69. (1H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 4.41-4.52 (1H, m), 4.63-4.83 (3H, m), 6.05-6.22 (1H, m), 6.48-6.59 (1H, m), 7.05-7.49 (5H, m); IR (KBr, cm"1): 1699, 1495. (Ejemplo 77) Clorhidrato de (E)-3-{[1 -(Carboxi metí l )-1 H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopr opilrl- (2-fluorofenil)-2- oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-13) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 44% como un sólido amorfo incoloro usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfan i I )-3-{[1 -(carboxi metil )-1 H-pirazol- 3-il]metiliden)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)- 1-[2-ciclopropil- 1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden] piperidina llevando a cabo en la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN H (400 MHz, DMSO-d6) dppm: 0.81-1.16 (4H, m), 1.82-1.99 (1H, m), 2.12-3.11 (4H, m), 3.22-4.09 (3H, m), 4.62 (1H, m), 4.96 (2H, m), 6.24 (1H, m), 6.63 (1H, m), 7.35-7.83 (5H, m); IR (KBr, cm"1): 2561, 1741, 1711. (Ejemplo 78) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol-3-il]metiliden}-4-suIfanilp iperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-45) A una solución de clorhidrato de (E) -4- (acetiisulfanil) -3-{ [1- (carboximetil) -1 H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]piperidina (600 mg) en etanol (15 mi) se hizo burbujear cloruro de hidrógeno bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo condición herméticamente sellada durante 4 horas. Después de la agitación, la mezcla de reacción fue evaporada al vacío y el residuo fue purificado mediante una CLAR preparativa [YMC-Pack ODS-A; YMC, fase móvil: 40% acetonitrilo / agua (solución de ácido clorhídrico al 0.2%)] para producir el compuesto del título (250 mg, rendimiento: 37%) o como un sólido amorfo incoloro. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.81 (2H, m), 0.86-1.01 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.0), 1.75-1.84 (1H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 2.60-2.66 y 2.67-2.72 (total 1H, cada m), 2.73-2.79 y 2.83-2.89 (total 1H, cada m), 3.53 y 3.66 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.81 y 3.83 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.90-3.96 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0), 4.70 y 4.73 (total 1H, cada s), 4.77 y 4.82 (total 2H, cada s), 6.13 y 6.23 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.44 y 6.47 (total 1H, cada s), 7.03-7.17 (2H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.34 y 7.38 (total 1H, cada d, J = 2.0), 7.41-7.46 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2486, 1749, 1712. (Ejemplo 79) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetiI]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-46) A una solución de clorhidrato de ( E)-1-[2-cicl opropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]met¡l¡den}-4-sulfanilpiperidina (140 mg) en diclorometano (5 mi) se agregaron cloruro de acetilo (0.02 mi) y trietilamina (0.12 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción resultante se agregaron cloruro de acetilo (0.02 mi) y trietilamina (0.4 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 80 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando metanol y diclorometano (1 : 19) como el eluyente. El producto oleoso amarillo obtenido fue disuelto en diclorometano (3 mi) y una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (0.11 mi) se añadió a la solución resultante. Después de la evaporación del solvente de la mezcla de reacción bajo presión reducida, el compuesto del título (70 mg, rendimiento: 46%) se produjo como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-0.82 (2H, m), 0.86-1.02 (2H, m) , 1.29 (3H, t, J = 7.0) , 1.83-1.92 (1H, m) , 2.21-2.33 (2H, m) , 2.30 (3H, s), 2.43-2.50 y 2.55-2.62 (total 1H, cada m), 2.71-2.78 y 2.80-2.85 (total 1H, cada m) , 3.06 y 3.23 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.11 y 4.12 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.24 (2H, q, J = 7.0), 4.50 (1H, m), 4.67 y 4.69 (total 1H, cada s), 4.78 y 4.82 (total 2H, cada s) , 6.14 y 6.22 (total 1H, cada d, J = 3.0), 6.47 y 6.50 (total 1H, cada s) , 7.04-7.16 (2H, m) , 7.25-7.31 (1H, m) , 7.33 y 7.38 (total 1H, cada d, J = 3.0), 7.41-7.47 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 1697, 1495. Otro Método de Síntesis (a) (E)-3-1{[1-(Etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin- 4-ol (Compuesto A), y (E)-3-{[1-(2-Hidroxietil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilme til) piperidin-4-ol (Compuesto B) A una solución de (E)-3-{[1 H-pirazol-3(5)-il]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona (40.6 g) y bromoacetato de etilo (53.9 mi) en N,N-dimetilformamida (420 mi) se añadieron carbonato de potasio (33.4 g) y yoduro de potasio (80.3 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se agitó aún más a 80°C durante 30 minutos. Después de la agitación, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo, hexano, y diclorometano (1 : 2 : 1) como el eluyente para producir (E)-3-{[1- (etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona (incluyendo impurezas) como un sólido amarillo. A una solución de la mezcla mencionada arriba en un solvente mixto de etanol (500 mi) y diclorometano (200 mi) se agregó borohidruro de sodio (1.9 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y diclorometano (1 : 4 a 1 : 1) como el eluyente para producir los compuestos del título, Compuesto A (27.0 g, rendimiento: 54%), Compuesto B (10.0 g, rendimiento: 22%), y un compuesto mixto (1.5 g) de (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol y (E)-3-({1-[1 ,2-bis(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)- 1 - (trifenilmetil)piperidin-4-ol como un aceite amarillo, respectivamente. (Compuesto A). RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.29 (3H, t, J = 7.0) , 1.83-1.95 (1H, m) , 2.08-2.20 (2H, m) , 2.64-2.78 (2H, m) , 3.39-3.59 (1H, m) , 4.10-4.18 (1H, m) , 4.12 (2H, q, J = 7.0) , 4.68 (2H, s) , 6.13 (1H, d, J = 2.0) , 6.50 (1H, s), 7.07-7.21 (9H, m), 7.35 (1H, d, J = 2.0), 7.39-7.46 (6H, m). (Compuesto B) RMN H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.86-1.94 (1H, m), 2.11-2.18 (2H, m) , 2.67-2.87 (2H, m) , 3.46-3.52 (1H, m) , 3.63-3.76 (2H, m) , 3.95-4.08 (2H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 6.12 (1H, d, J = 2.0), 6.48 (1H, s), 7.05-7.21 (9H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.0), 7.37-7.46 (6H, m). (b) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetilsuIfaniI)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 16% como un sólido blanco usando (E)-3-{[ 1 -(etoxi carbonilmetil)- 1 H-pirazol-3-i I] metil iden}-1-(trifenilmetíl) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il] metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.28 (3H, t, J = 7.0) , 2.03-2.11 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.49 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.33-3.40 (1H, m), 3.79 (1H, d, J = 14.5), 4.23 (2H, q, J = 7.0), 4.58 (1H, m), 4.86 y 4.87 (total 2H, cada s), 5.04 (1H, d, J = 14.5), 6.28 (1H, d, J = 2.5), 6.64 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 2.5). (c) Clorhidrato de (E)-4-(Aceti Isu If añil)- 1 -[2-ciclopropiI-1-(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}p¡p eridina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 59% como un sólido amorfo amarillo pálido usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsuIfanil)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-l H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). (Ejemplo 80) Clorhidrato de (E )-1-[2-Cicl opropi 1-1 -(2-f luorof en ¡ l)-2-oxoetiI]- 3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-4-sulfani Ipiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-29) A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3 -il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piper¡ dina (120 mg) en metanol (20 mi) se hizo burbujear cloruro de hidrógeno bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente bajo condición herméticamente sellada durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante una CLAR preparativa [YMC-Pack ODS-A; YMC, fase móvil: 33% acetonitrilo / agua (solución de ácido clorhídrico al 0.2%)] para producir el compuesto del título (100 mg, rendimiento: 85%) como un sólido amorfo incoloro.
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-0.82 (2H, m), 0.86-1.02 (2H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 2.21-2.36 (2H, m), 2.60-2.66 y 2.67-2.72 (total 1H, cada m) , 2.73-2.80 y 2.82-2.89 (total 1H, cada m) , 3.53 y 3.67 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.77 y 3.84 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.77 y 3.78 (total 3H„ cada s), 3.90-3.96 (1H, m), 4.71 y 4.73 (total 1H, cada s) , 4.83 (2H, s) , 6.14 y 6.23 (total 1H, cada d, J = 2.5) , 6.44 y 6.47 (total 1H, cada s), 7.04-7.15 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.34 y 7.38 (total 1H, cada d, J = 2.5), 7.40-7.46 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2492, 1750, 1711. (Ejemplo 81) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoet¡I]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-30) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 69% como un sólido amorfo amarillo pálido usando clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]met¡liden}-4-sulfani Ipiperidina en lugar de clorhidrato de (E)-1-[2-cicloprop¡ 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetiI]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 79.
RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.63-0.82 (2H, m), 0.86-1.02 (2H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 2.21-2.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.43-2.50 y 2.55-2.62 (total 1H, cada m) , 2.71-2.77 y 2.80-2.86 (total 1H, cada m) , 3.06 y 3.24 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 4.10 y 4.12 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 3.77 (3H, s) , 4.50 (1H, m) , 4.67 y 4.69 (total 1H, cada s), 4.76 y 4.84 (total 2H, cada s), 6.14 y 6.22 (total 1H, cada d, J = 2.5) , 6.47 y 6.49 (total 1H, cada s) , 7.03-7.16 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.33 y 7.37 (total 1H, cada d, J = 2.5), 7.40-7.46 (1H, m) ; IR (KBr, cm"1): 1696, 1495. (Ejemplo 82) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil)-3-{[1-(propoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-61) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 64%, un sólido amorfo incoloro usando n-propanol en lugar de metanol llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 80. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-0.82 (2H, m), 0.86-1.02 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 8.0), 1.63-1.71 (2H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 2.22-2.36 (2H, m) , 2.59-2.80 y 2.82-2.89 (total 2H, cada m) , 3.53 y 3.67 (total 1H, cada d, J = 13.5), 3.80 y 3.83 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 3.90-3.96 (1H, m) , 4.11-4.16 (2H, m) , 4.70 y 4.73 (total 1H, cada s), 4.78 y 4.83 (total 2H, cada s), 6.13 y 6.23 (total 1H, cada d, J = 2.5), 6.44 y 6.47 (total 1H, cada s), 7.04-7.16 (2H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.34 y 7.39 (total 1H, cada d, J = 2.5), 7.41-7.47 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2520, 1749, 1713. (Ejemplo 83) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(Butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-¡l]metil¡den}-1-[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-69) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 55% como un sólido amorfo incoloro usando n--butanol en lugar de metanol llevando a cabo l reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 80. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.66-0.80 (2H, m), 0.86-1.02 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.5), 1.32-1.41 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m), 1.76-1.84 (1H, m) , 2.22-2.35 (2H, m) , 2.60-2.79 y 2.82-2.89 (total 2H, cada m) , 3.52 y 3.66 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.81 y 3.84 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.91-3.96 (1H, m), 4.15-4.20 (2H, m), 4.70 y 4.73 (total 1H, cada s) , 4.77 y 4.82 (total 2H, cada s) , 6.13 y 6.23 (total 1H, cada d, J = 2.5), 6.44 y 6.47 (total 1H, cada s), 7.04-7.15 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.34 y 7.38 (total 1H, cada d, J = 2.5), 7.41-7.47 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2518, 1749, 1713. (Ejemplo 84) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(carbamoilmetil)-1H-pirazol-3-il]me tiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-102) A una solución de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(carboximetil)- 1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-o xoetiljpiperidina (190 mg) en diclorometano (15 mi) se agregaron cloroformiato de isobutilo (0.06 mi) y trietilamina (0.18 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A esta mezcla de reacción se agregó solución de amoniaco acuosa al 28% (0.03 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de la agitación, se agregó solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de metanol y diclorometano (1 : 19) como el eluyente para producir el compuesto del título (80 mg, rendimiento: 42%) como un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) dppm : 0.68-1.01 (4H, m), 1.86-1.96 (1H, m), 2.07-2.13 (1H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.30 y 2.31 (total 3H, cada s), 2.43-2.52 y 2.54-2.62 (total 1H, cada m), 2.68-2.75 y 2.81-2.88 (total 1H, cada m) , 3.05 y 3.25 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 4.21-4.31 (1H, m), 4.47-4.52 (1H, m), 4.63-4.73 (2H, m), 4.75 y 4.76 (total 1H, cada s), 6.17 y 6.23 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.46 y 6.47 (total 1H, cada s), 7.06-7.17 (2H, m), 7.25-7.41 (3H, m) ; MS (FAB) m/z: 471 (M + H)+. (Ejemplo 85) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(Carbamoilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-cicIo propil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfan¡Ipiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-101) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 19% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(carbamoilmetil)-1H-pirazol-3-il] metiliden}-1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)- 1-[2-ciclopropiI-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metilidene ] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.69-0.86 (2H, m), 0.88-1.00 (2H, m) , 1.76-1.84 (1H, m) , 2.05-2.12 (1H, m) , 2.22-2.38 (1H, m) , 2.56-2.63 y 2.66-2.73 (total 1H, cada m), 2.74-2.81 y 2.82-2.89 (total 1H, cada m), 3.56 y 3.71 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.87-3.97 (2H, m) , 4.66-4.73 (3H, m) , 6.17 y 6.23 (total 1H, cada d, J = 2 . 0) , 6.42 y 6.44 (total 1H, cada s), 7.07-7.17 (2H, m), 7.29-7.40 (2H, m), 7.35 y 7.38 (total 1H, cada d, J = 2.0); IR (KBr, cm"1): 2531, 1708. (Ejemplo 86) Trifluoroacetato ácido de (E)-3-{(1-Acetil-1H-pirazol-3-il)metiliden}-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-9) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 25% como un sólido amorfo incoloro usando bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)- 2-oxoetil]-3-{[1H-pirazol-3(5)-il]metiliden}-4-sulfaniIpiperid¡na en lugar de clorhidrato de (E)- 1- [2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbon¡lm etil)- 1 H-pirazol-3-il] metiliden}-4-sulfanilpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 79. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.81 (2H, m) , 0.85-0.99 (2H, m), 1.79-1.89 (1H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.27-2.38 (1H, m), 2.52 y 2.58 (total 3H, cada s), 2.64-2.75 (1H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 3.66 y 3.79 (total 1H, cada d, J=13.5), 3.82 y 3.88 (total 1H, cada d, J = 13.5), 3.90-3.95 (1H, m), 4.78 y 4.79 (total 1H, cada s), 6.30 y 6.35 (total 1H, cada d, J = 3.0), 6.44 y 6.45 (total 1H, cada s), 7.02-7.13 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 8.12 y 8.15 (total 1H, cada d, J = 3.0) ; IR (Película delgada, cm"1): 2564, 1713, 1672. (Ejemplo 87) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)pirrol-2-il)metiliden]piperidina. (Compuesto de ejemplificación No. 2-546) (a) (E)-3-[(P¡rrol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona A una solución de 1 -(trifenilmetil)piper¡din-4-ona (17.00 g) en tetrahidrofurano (400 mi) se agregó gota a gota una solución de bis (trimetilsilil) amida de potasio 0.5N en tolueno (100 mi) a -70°C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Posteriormente, a la mezcla de reacción se agregó gota a gota una solución de 1 -(t-butoxicarbonil)pirrol-2-carbaldehído (11.00 g) en tetrahidrofurano (100 mi) a -70°C, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de que se agregó la solución de cloruro de amonio acuosa saturada, la mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado el vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo, hexano, y diclorometano (1 : 3 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (7.26 g, rendimiento: 35%) como un sólido amorfo amarillo.
RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.67 (2H, bs) , 2.74 (2H, t, J = 5.5) , 3.41 (2H, bs), 6.11 (1H, bs), 6.25 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.15-7.21 (3H, m), 7.25-7.32 (5H, m), 7.49 (1H, bs), 7.51-7.58 (7H,m). (b)(E)-3-{[1-(Etoxicarbonilmetil)pirrol-2il]metiliden]-1-(trifenil metil)piperidin-4-ona A una solución de (E)-3-[(pirrol-2-il)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (7.16 g) y bromoacetato de etilo (8.60 g) en N,N-dimetilformamida (80 mi) se agregaron carbonato de potasio (7.10 g) y yoduro de potasio (8.50 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4 horas. Después de la filtración, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, posteriormente se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo, hexano, y diclorometano (1 : 2 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (7.13 g, rendimiento: 83%) como un sólido amorfo amarillo. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.29 (3H, t, J = 7.5) , 2.66 (2H, bs) , 2.72 (2H, t, J = 5.0), 3.40 (2H, bs), 4.23 (2H, q, J = 7.5), 4.76 (2H, s) , 6.05 (1H, d, J=4.0) , 6.20 (1H, t, J = 3.0) , 6.80 (1H, bs) , 7.13-7.20 (3H, m), 7.24-7.32 (5H, m), 7.36 (1H, bs), 7.49-7.58 (7H, m). (c) (E)-3-{[1-(Etoxicarbonilmetil)pirrol-2-iI]metiliden}-1-(trifenilmetil)piper¡din-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 83% como un sólido amorfo amarillo usando (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)pirrol-2-il]metiliden}-1-(trifenilme til) piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetiI)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (4,00 MHz, CDCI3) dppm : 1.30 (3H, t, J = 7.5) , 1.86 (1H, m) , 2.03-2.16 (2H, m), 2.61-2.79 (2H, m), 3.64 (1H, bs), 4.15 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.5), 4.68 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 3.0), 6.01 (1H, t, J = 3.0), 6.27 (1H, s), 6.64 (1H, t, J = 2.0), 7.07-7.24 (9H, m), 7.35-7.43 (6H, m). (d) (E)-4- (Acetiisulfanil)- 1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetiI]-3-{[1-(etox¡ carbonilmetil)pirrol-2-il]met¡liden}piperid¡na A una solución de (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)pirrol-2-il]metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (5.64 g) en tolueno (100 mi) se agregaron ácido tioacético (1.64 mi) y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (6.2 mi) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Después de que se agregó agua a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 : 3) como el eluyente para producir el derivado de tioéster (incluyendo impurezas) como un sólido amorfo amarillo. Posteriormente, a una solución de la mezcla antes mencionada en diclorometano (200 mi) se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Después de que se agregó bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción, los productos insolubles fueron retirados por filtración. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de metanol y diclorometano (1 : 5) como el eluyente para producir el derivado de detrifenilmetilo (incluyendo impurezas). Posteriormente, a una solución de la mezcla antes mencionada y 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (3.26 g) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se agregó trietilamina (1.8 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de que se agregó agua a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo, hexano, y diclorometano (1 : 3 : 1) como el eluyente. El sólido amorfo amarillo así obtenido fue disuelto en metanol (30 mi), y la mezcla resultante fue agitada a 50°C durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título (1.41 g, rendimiento: cuantitativo) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.83 (2H, m), 0.87-1.04 (2H, m), 1.27 y 1.29 (total 3H, cada t, J = 7.5), 1.80-1.90 (1H,m), 2.18-2.27 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.38 y 2.61 (total 1H, cada dt, J = 11.0, 2.0), 2.75-2.83 (1H, m), 3.04 y 3.06 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.72 y 3.93 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.20 y 4.22 (total 2H, cada q, J = 7.5), 4.45 y 4.49 (total 1H, cada t, J=4.0), 4.56 y 4.58 (total 2H, cada s) , 4.65 y 4.69 (total 1H, cada s) , 5.91 y 6.02 (total 1H, cada d, J = 3.5), 6.06 y 6.13 (total 1H, cada t, J = 3.5), 6.26 y 6.27 (total 1H, cada s), 6.59 y 6.62 (total 1H, cada t, J = 1.5), 7.04-7.19 (2H, m), 7.26-7.42 (2H, m); IR (Película delgada, cm"1): 1753, 1692, 1487, 1476.
(Ejemplo 88) (E)-1 -[2-Ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1 -(etoxi carbón i I metil )pi rrol-2-i I] metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-545) A una solución de (E) -4- (acetiisulfanil) -1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)pirrol-2-il]metiliden}piperidina (1.41 g) en etanol (30 mi) se añadió carbonato de potasio (4.00 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la filtración, se añadió agua al producto filtrado, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante una CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, fase móvil: 80% acetonitrilo / agua) para producir el compuesto del título (0.49 g, rendimiento: 38%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.83 (2H, m) , 0.85-1. 03 (2H, m), 1.27 y 1.28 (total 3H, cada t, J = 7.5), 1.73-1.82 (1H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.63-2.82 (1H, m), 2.75 y 2.97 (total 1H, cada m), 3.53 y 3.55 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.62 y 3.68 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.88 y 3.93 (total 1H, cada m) , 4.21 y 4.22 (total 2H, cada q, J = 7.5) , 4.58 y 4.59 (total 2H, cada s), 4.75 y 4.79 (total 1H, cada s), 5.94 y 6.00 (total 1H, cada d, J = 3.5), 6.09 y 6.12 (total 1H, cada t, J = 3.5), 6.24 y 6.27 (total 1H, cada s), 6.59-6.64 (1H, m), 7.04-7.18 (2H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.37-7.44 (1H, m); IR (Película delgada, cm"1): 1752, 1700. (Ejemplo 89) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-clclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)pirrol-3-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-674) (a) (E)-3-{[1-(EtoxicarbonilmetiI)pirrol-3-il]metiIiden}-1- (trifeniImetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 26% como un sólido amorfo amarillo usando 1-(etoxicarbonilmetil)pirrol-3-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.5) , 2.64 (2H, bs) , 2.71 (2H, t, J = 5.0), 3.39 (2H, bs), 4.20 (2H, q, J = 7.5), 4.54 (2H, s), 6.04 (1H, t, J = 2.5), 6.57 (1H, t, J = 2.5), 6.73 (1H, t, J = 1.5), 7.13-7.20 (3H, m) , 7.24-7.31 (5H, m) , 7.48 (1H, t, J = 1.5) , 7.51-7.56 (7H, m). (b) (E)-3-{[1-(Etoxicarbonilmetil)pirrol-3-il]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento cuantitativo como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)pirrol-3-il]metiliden}-1- (trifeniImetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.28 (3H, t, J = 7.5) , 2.07-2.18 (1H, m) , 2.26 (1H, m) , 2.54 (1H, m) , 3.02 (1H, m) , 3.29 (1H, m) , 4.16 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.5), 4.46 (2H, s), 6.02 (1H, dd, J = 3.0, 2.0), 6.35 (1H, bs), 6.45 (1H, t, J = 2.0), 6.51 (1H, t, J = 3.0), 7.08-7.32 (7 H, m), 7.42-7.56 (8H, m). (c) (E)-4- (Acetiisulfanil)- 1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxi carbonilmetil)pirrol-3-il]met¡liden}piper¡dina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 38% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)pirrol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1- (etoxicarbonilmetil)pirrol-2-il)metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 87 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.84 (2H, m) , 0.87-1.04 (2H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.5), 1.81-1.92 (1H, m), 2.19-2.33 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.43 y 2.61 (total 1H, cada m), 2.76 y 2.86 (total 1H, cada m) , 2.98 y 3.06 (total 1H, cada d, J = 13. 0) , 3.84 y 3.95 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.22 (2H, q, J = 7.5), 4.49 y 4.54 (total 2H, cada s), 4.51 y 4.54 (total 1H, cada m), 4.68 y 4.75 (total 1H, cada s), 5.98 y 6.10 (total 1H, cada s), 6.40 y 6.42 (total 1H, cada s) , 6.46 y 6.51 (total 1H, cada s) , 6.56 y 6.57 (total 1H, ; cada s), 7.04-7.19 (2H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m); IR (Película líquida, cm"1): 1754, 1692, 1488. (Ejemplo 90) (E)-1 -[2-Ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)pirrol-3-iI]metiliden}-4-sulfanilpiperi dina (Compuesto de ejemplificación No. 2-657) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 69% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetiI]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)p¡rrol-3-il]metil¡den]piperidin a en lugar de (E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-0.83 (2H, m) , 0.86-1.03 (2H, m), 1.71-1.80 (1H, m), 2.18-2.33 (2H, m), 2.58-2.76 (1H, m), 2.70 y 2.84 (total 1H, cada m) , 3.39 y 3.45 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.58 y 3.70 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.76 (3H, s), 3.91-3.98 (1H, m), 4.51 y 4.56 (total 2H, cada s), 4.62 y 4.72 (total 1H, cada s), 5.99 y 6.09 (total 1H, cada s), 6.31 y 6.34 (total 1H, cada s), 6.44 y 6.51 (total 1H, cada s), 6.56 (1H, s), 7.04-7.17 (2H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.43-7.50 (1H, m); IR (Película líquida, cm"1): 1756, 1698, 1488. (Ejemplo 91) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarboniImetil)-1 H-¡midazol-4-il]met¡liden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-930) (a) (E)-3- {[1- (Etoxicarbonilmetil)-I H-imidazol-4-il)metiliden}-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 35% como un sólido amorfo amarillo usando 1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-imidazol-4-carbaldehído en lugar de benzaldehído llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (a). RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0) , 2.64 (2H, bs) , 2.73 (2H, t, J = 5.0), 3.64 (2H, bs), 4.23 (2H, q, J = 7.0), 4.61 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.13-7.29 (9H, m), 7.39 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.51-7.56 (6H, m). (b) (E)-3- {[1- (Etoxicarbonilmetil)- 1 H-imidazoI-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetiI) piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 93% como un sólido amorfo amarillo usando (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetiI)-1H-imidazol-4-il]metiliden}-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b) . RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.31 (3H, t, J = 7.0) , 1.84-1.92 (1H, m) , 2.08-2.21 (2H, m) , 2.59-2.70 (1H, m) , 2.78-3.02 (1H, m) , 3.58-3.81 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0), 4.53 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.08-7.20 (9H, m), 7.34 (1H, s), 7.40-7.48 (6H, m). (c) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetilsulfaniI)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazoI-4-il]metiliden]piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 17% como un sólido blanco usando (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]metil¡den}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.31 (3H, t, J = 7.5) , 2.10-2.19 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.44-2.54 (1H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 3.44-3.53 (1H, m), 3.82-3.91 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.5), 4.57 (1H, t, J = 4.0), 4.95 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.28 (1H, s), 8.75 (1H, s). (d) (E)- 4- (Acetilsulfanil)-1-[2-clclopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]-3-{[1 -(etoxi carbonilmetil)-1H-imidazol-4-il)metiliden}piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 59% como un aceite amarillo pálido usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetiIsulfanil)-3-{[1- (etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-4-il]metiliden}piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencil¡denpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.66-0.82 (2H, m), 0.87-1.05 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0), 1.82-1.90 (1H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39-2.67 (1H, m), 2.73-2.82 (1H, m), 3.18 (1H, d, J = 12.5) , 4.23 y 4.39 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.25 (2H, q, J = 7.0), 4.47-4.51 (1H, m), 4.58 y 4.61 (total 2H, cada s), 4.68 y 4.74 (total 1H, cada s), 6.43 (1H, s), 6.74 y 6.83 (total 1H, cada s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.34 y 7.39 (total 1H, cada s), 7.43-7.50 (1H, m); MS (FAB) m/z: 500 (M + H)+. (Ejemplo 92) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-4-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-929) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 84% como un sólido amarillo pálido usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1- (etoxicarbonilmetil)-IH-imidazol-4-il]metiliden}piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.82 (2H, m) , 0.84-1.03 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0), 1.71-1.82 (1H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 2.58-2.92 (2H, m), 3.61-3.67 (1H, m), 3.77-3.98 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0), 4.58 y 4.62 (total 2H, cada s), 4.73 y 4.76 (total 1H, cada s), 6.40 y 6.41 (total 1H, cada s), 6.72 y 6.84 (total 1H, cada s) , 7.03-7.16 (2H, m) , 7.27-7.33 (1H, m) , 7.37 y 7.40 (total 1H, cada s), 7.43-7.49 (1H, m). (Ejemplo 93) Clorhidrato de (E)-3-{[ 1 -(Carboxi metil)- 1 H-i midazol-4-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]~ 4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-897) A una solución de clorhidrato de (E)-1 -[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-4-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (72.6 mg) en un solvente mixto de tetrahidrofurano (2 mi) y agua (1 mi) se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa 1N (0.55 mi) con agitación bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 3 minutos. A la mezcla de reacción se agregó solución de ácido clorhídrico 1N (1.00 mi). La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de metanol y diclorometano (1 : 4) como el eluyente para producir el compuesto del título (55.4 mg, rendimiento: 80%) como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) dppm: 0.81-1.11 (4H, m) , 1.82-1.98 (3H, m) , 2.27-2.57 (2H, m) , 4.02-4.47 (3H, m) , 4.93-5.13 (3H, m) , 5.77-6. 01 (1H, m), 6.63 y 6.66 (total 1H, cada s), 7.31-7.66 (5H, m); IR (KBr, cm"1): 2601, 1711, 1494. (Ejemplo 94) Diclorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil] -3-{ [1 H-imidazol-4 (5) -il]metiliden)piperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-48) (a) 2-(2,4-DifIuorofenil)-1-ciclopropiletanona Magnesio (142 mg) se puso en suspensión en éter dietílico (10 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y a la suspensión se agregó gota a gota una solución de bromuro de 4-difluorobencilo (1000 mg) en éter dietílico (10 mi) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A una solución de cianuro de ciclopropilo (0.36 mi) en éter dietílico (10 mi) se agregó gota a gota la solución de éter dietílico antes obtenida, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó solución de cloruro de amonio acuosa, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 : 25) como el eluyente para producir el compuesto del título (357 mg, rendimiento: 38%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) dppm: 0.87-0.93 (2H, m), 1.03-1.10 (2H, m) , 1.94-2.02 (1H, m) , 3.84 (2H, s) , 6.80-6.89 (2H, m) , 7.13-7.20 (1H, m) . (b) 2-Bromo-2-(2,4-difluorofenil)-1-ciclopropilet anona A una solución de 2-(2,4-difluorofenil)-1-cicIopropiletanona (329 mg) en tetracloruro de carbono (10 mi) se agregó N-bromosuccinimida (360 mg) y 75% peróxido de benzoilo con agitación a temperatura ambiente y la mezcla resultante se puso en reflujo durante 3.5 horas. Después de que la mezcla de reacción fue filtrada, se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa 1N al producto filtrado. La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con solución de cloruro de sodio saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente fue retirado al vacío para producir el compuesto del título (390 mg, rendimiento: 84%) como un aceite amarillo. RMN ? (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.93-1.29 (4H, m) , 2.12-2.20 (1H, m), 5.89 (1H, s), 6.80-6.97 (2H, m), 7.47-7.56 (1H, m). (c) Diclorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2,4-difluorofenil)-2- oxoetil]-3-{[1 H-imidazol-4(5)- ¡I]metiliden}piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 83% como un sólido amarillo pálido usando 2-bromo-2-(2,4-difluorofenil)-1-ciclopropiletanona en lugar de 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1 -ciclopropiletanona llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.75-0.95 (2H, m) , 1.01-1.12 (2H, m), 1.80-2.34 (4H, m), 2.29 y 2.33 (total 3H, cada s), 2.40-2.84 (2H, m), 2.77 y 3.15 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.33-4.46 (1H, m), 4.77 y 4.88 (total 1H, cada s), 6.46 (1H, s), 6.85-7.03 (3H, m), 7.19-7.37 (1H, m), 7.65 (1H, s); IR (KBr, cm"1): 1703, 1506. (Ejemplo 95) Diclorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1- (2,4-difluorofenil)-2-oxoetil)-3-{[1H-imidazol-4(5)-il)metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-47) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 81% como un sólido amarillo pálido usando diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazol-4(5)-il]metiliden}piper ¡dina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil ]-3-[(furan-2-iI)metiIiden]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.77-0.96 (2H, m), 1.02-1.14 (2H, m), 1.71-1.83 (1H, m), 1.88-2.01 (1H, m), 2.14-2.32 (1H, m), 2.44-2.62 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 3.17-3.70 (2H, m), 3.73-3.89 (1H, m), 4.85 y 4.86 (total 1H, cada s), 6.47 y 6.49 (total 1H, cada s), 6.87-7.09 (3 H, m), 7.23-7.33 (1H, m), 7.64-7.73 (1H, s); IR (KBr, cm"1): 2599, 1709, 1506. (Ejemplo 96) Diclorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2,5-d if luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1 H-i mi dazoI-4 (5)-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-182) (a) 2-(2,5-Difluorofenil)-1 -ciclopropiletanona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 35% como un aceite amarillo pálido usando bromuro de 2,5-difluorobencilo en lugar de bromuro de 2,4-difIuorobencilo llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 94 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) dppm: 0.88-0.95 (2H, m) , 1.06-1.12 (2H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 3.86 (2H, s), 6.89-7.06 (3H, m). (b) 2-Bromo-2-(2,5-difluorofenil)-1 -ciclopropiletanona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 85% como un aceite amarillo usando 2-(2,5-difluorofenil)-1-ciclopropiletanona en lugar de 2-(2,4-difluorofenil)- 1 -ciclopropiletanona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 94 (b). RMN (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.95-1.25 (4H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 5.87 (1H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m). (c) Diclorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazol-4(5)-il]metiliden}piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 74% como un sólido amarillo pálido usando 2-bromo-2-(2,5-difIuorofenil)-1-ciclopropiletanona en lugar de 2-bromo-2-(2~fluorofenil)-1 -ciclopropiletanona llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (d).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.77-0.96 (2H, m) , 1.02-1.13 (2H, m), 1.82-1.91 (1H, m), 1.95-2.08 (1H, m), 2.14-2.28 (1H, m), 2.30 y 2.33 (total 3H, cada s), 2.40-2.58 (1H, m), 2.59-2.81 (1H, m), 2.89 y 3.15 (tota) 1H, cada d, J = 12.5) , 3.65-3.92 (1H,m) , 4.40 y 4.43 (total 1H, cada t, J = 4.5), 4.76 y 4.84 (total 1H, cada s), 6.47 (1H, s), 6.96-7.16 (4H, m), 7.62-7.69 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 1701, 1499. (Ejemplo 97) Diclorhidrato de (E )-1-[2-C iclopropi 1-1 -(2, 5-d if luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazol-4(5)-il]metiliden}-4-sulfaniIpiperidina (Compuesto de Ejemplificación No. 1-181) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 70% como un sólido incoloro usando diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazoI-4(5)-il]metiliden}piperidina en lugar de (E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[( furan-2-iI)metiliden] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.78-0.96 (2H, m) , 1.04-1.11 (2H, m) , 1.72-1.83 (1H, m) , 1.94-2.06 (1H, m) , 2.16-2.32 (1H, m) , 2.47-2.62 (1H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 3.23-3.67 (2H, m)., 3.77-3.88 (1H, m), 4.84 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.97-7.20 (4H, m), 7.66 (1H, s); IR (KBr, cm"1): 2598, 1711, 1499. (Ejemplo 98) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-il]metiIiden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-198) (a)(E)-3-[(1H-Pirazol-4-iI)metiliden]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento cuantitativo como un sólido amorfo amarillo usando (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-4-il]met¡liden}-1-(trifen¡ Imetil) piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 73 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) dppm: 2.69 (2H, bs) , 2.75 (2H, t, J = 6. 0) , 3.38 (2H, bs), 7.08-7.58 (18H, m). (b)(E)-3-[(1H-Pirazol-4-il)metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento cuantitativo como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-3-[(1 H-pirazol-4-il)metiliden]-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciIiden-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b) . RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.83-1.95 (1H, m), 2.08-2.21 (2H,m) , 2.69 (2H, bs) , 3.43 (1H, bs) , 4.16 (1H, t, J = 6.0) , 6.41 (1H, s) , 7.05-7.49 (17H, m). (c)(E)-3-{[1-(Metoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin- 4-ol A una solución de (E)-3-[(1 H-pirazol-4-il)metil¡den]-1-(trifenilmetil)piperidin-4-oI (10.31 g) y bromoacetato de metilo (7.0 mi) en N,N-dimetilformam¡da (150 mi) se agregaron carbonato de potasio (10.20 g) y yoduro de potasio (12.30 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se puso en reflujo durante 1 hora. Después de que se añadió agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo, hexano, y diclorometano (2 : 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (4.74 g, rendimiento: 39%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.62-1.94 (1H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.61-2.78 (2H, bs), 3.41 (1H, bs), 3.77 (3H, s), 4.16 (1H, m), 4.76 (2H, d, J = 4.0), 6.35 (1H, s), 7.08-7.51 (17H, m). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(metoxicarboniImetil)-1 H-pirazol-4-iI]metiliden}pipepdina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 18% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-p¡razol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-imidazol-5-il]met¡Iiden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.06 (1H, m) , 2.37 (3H, s) , 2.39-2.47 (1H, m) , 3.21 (1H, b s) , 3.38 (1H, d, J = 13.5) , 3.65-3.77 (1H, m) , 4.25 (1H, d, J = 13.5 ), 4.57 (1H, t, J = 3.5), 4.90 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.55 (1H, s). (e) Clorhidrato de (E)-4-(AcetiIsu If añil)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol -4-il]metiliden}piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 43% como un sólido amorfo amarillo pálido usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1- (metoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-il]met¡liden}piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetiIsulfanil)-3- bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-0.86 (2H, m), 0.89-1.05 (2H, m) , 1.80-1.92 (1H, m) , 2.12-2.35 (2H, m) , 2.31 (3H, s) , 2.46 y 2.55 (total 1H, cada dd, J = 11.0, 3.0), 2.72 y 2.85 (total 1H, cada m), 2.92 y 3.08 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.64 y 3.70 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.78 (3H, s), 4.48 (1H, t, J = 4.5), 4.70 y 4.72 (total 1H, cada s), 4.81 y 4.86 (total 2H, cada s), 6.35 y 6.38 (total 1H, cada s) , 7.05-7.19 (2H, m) , 7.27 y 7.32 (total 1H, cada s), 7.27-7.37 (1H, m), 7.40 y 7.42, (total 1H, cada s), 7.41-7.45 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 1753, 1695, 1493. (Ejemplo 99) Clorhidrato de (E)-1-[2-CicIopropi 1-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoeti lj 3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol-4-il]metiliden}-4-sulfani Ipiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-197) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 48% como un sólido amorfo amarillo pálido usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)- 1 H-pirazoI-4-il]metiliden)piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropiI-1-(2-f!uorofeniI)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il) metiliden]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8.
RMN (500 MHz, CDC13) dppm : 0.66-0.86 (2H, m) , 0.90-1.04 (2H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.19-2.34 (1H, m), 2.61 y 2.70 (total 1H, cada m) , 2.74-2.87 (1H, m) , 3.36 y 3.42 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.44 y 3.48 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.78 (3H, s), 3.87-3.93 (1H, m), 4.74 y 4.76 (total 1H, cada s), 4.82 y 4. 86 (total 2H, cada s) , 6.31 y 6.33 (total 1H, cada s) , 7.05-7.19 (2H, m), 7.26 y 7.29 (total 1H, cada s), 7.28-7.37 (1H, m), 7.39 y 7.42 (total 1H, cada s), 7.38-7.46 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2524, 1748, 1710, 1493. (Ejemplo 100) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(t- Bu toxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]met Miden }-1-[2 -ciclopropil-1-(2- fluorofenil)-2-oxoet¡l]-4-suIfan¡lpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-77) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 32% como un sólido amorfo amarillo pálido usando (E)-4-(acetilsuIfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metilidene}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidina en lugar de (E)-4- (acetiisulfanil)- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.81 (2H, m) , 0.86-1.02 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.75-1.83 (1H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 2.60-2.79 y 2.83-2.89 (total 2H, cada m), 3.54 y 3.66 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.83 (1H, m), 3.90-3.96 (1H, m), 4.68 y 4.72 (total 2H, cada s) , 4.70 y 4.72 (total 1H, cada s) , 6.13 y 6.22 (total 1H, cada d, J = 2.0) , 6.45 y 6.47 (total 1H, cada s) , 7.04-7.15 (2H, m) , 7.26-7.32 (1H, m) , 7.33 y 7.37 (total 1H, cada d, J = 2. 0) , 7.41-7.47 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2474, 1745, 1714. (Ejemplo 101) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(2-oxobutil)-1H-pirazol-3-M]met¡lid en)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-134) (a) (E)-3-{[1-(2-Oxobutil)-1H-pirazol-3-M]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 76% como un sólido amorfo color café usando 1 -bromo-2-butanona en lugar de bromuro de 2-metoxietilo llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 73 (c) . RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.03 (3H, t, J = 7.0) , 1.86-1.94 (1H, m) , 2.11-2.18 (2H, m) , 2.25-2.31 (2H, m) , 2.67-2.70 (2H, m) , 3.68-3.92 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.15 (1H, d, J = 2.0), 6.49 (1H, s), 7.06-7.22 (9H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.0), 7.37-7.46 (6H, m). (b) Trlfluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(2-oxobutM)-1H-pirazol-3-M]metMiden}piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 15% como un sólido amarillo pálido usando (E)-3-{[1-(2-oxobutil)-1H-pirazol-3- M]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(ter-butoxicarbonM)-1H-imidazol-5-M]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c). RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.07 (3H, t, J = 7.0) , 2.03-2.11 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.43 (2H, q, J = 7.0), 2.44-2.50 (1H, m), 3.15-3.24 (1H, m), 3.33-3.40 (1H, m), 3.78 (1H, d, J = 14.5), 4.58 (1H, m), 4.89 y 4.90 (total 2H, cada s) , 5.04 (1H, d, J = 14.5) , 6.29 (1H, d, J = 2 .0) , 6.64 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 2.0). (c) Clorhidrato de (E)-4-(AcetMsulfanil)-1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3- {[1-(2-oxobutil)-1H-pirazol-3-il]met¡liden}piper¡dina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 62% como un sólido amorfo amarillo usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(2-oxobutil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3- bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-0.83 (2H, m), 0.87-1.01 (2H, m), 1.04 y 1.06 (total 3H, cada t, J = 7.0), 1.84-1.93 (1H, m), 2.19-2.27 (2H, m), 2.28-2.41 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.43-2.50 y 2.55-2.62 (total 1H, cada m) , 2.72-2.77 y 2.81-2.86 (total 1H, cada m), 3.07 y 3.23 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.13 y 4.14 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.50 (1H,m), 4.69 y 4.70 (total 1H, cada s), 4.73 y 4.81 (total 2H, cada s), 6.15 y 6.24 (total 1H, cada d, J = 2.5) , 6.47 y 6.49 (total 1H, cada s) , 7.05-7.16 (2H, m) , 7.27-7.31 (1H, m), 7.28 y 7.32 (total 1H, cada d, J = 2.5), 7.40-7.44 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2514,1708. (Ejemplo 102) Clorhidrato de ( E)-1-[2-Ci cío propil- 1-(2-flu o rofen il)-2-oxoet¡I]-3-{[1 -(2-oxo b util )-1 H-pirazol-3-M]metiIiden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-133) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 93% como un sólido amorfo amarillo usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3- {[1-(2-oxobutil)-1H-pirazoI-3-il]metiliden}piperidina en lugar de (E)-4-(acetMsulfan¡l)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(f uran-2-M)met¡Iiden] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-0.82 (2H, m), 0.87-1.01 (2H, m), 1.05 y 1.06 (total 3H, cada t, J = 7.5), 1.76-1.84 (1H, m), 2.18-2.32 (2H, m) , 2.35 y 2.38 (total 2H, cada q, J = 7.5) , 2.60-2.66 y 2.67-2.73 (total 1H, cada m) , 2.73-2.80 y 2 .83-2.89 (total 1H, cada m) , 3.54 y 3.66 (total 1H, cada d, J = 13 . 0) , 3.83 y 3.84 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.91-3.96 (1H, m) , 4.72 y 4.74 (total 1H, cada s), 4.76 y 4.81 (total 2H, cada s), 6.15 y 6.24 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.44 y 6.46 (total 1H, cada s), 7.05-7.15 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m) , 7.29 y 7.33 (total 1H, cada d, J = 2.0) , 7.39-7.45 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2500, 1733, 1712. (Ejemplo 103) Clorhidrato de (E)-4-(Acet¡lsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil)-3-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-3-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-110) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 80% como un sólido amorfo amarillo pálido usando solución de metilamina acuosa al 40% en lugar de solución de amoniaco acuosa al 28% llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 84. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.68-0.99 (4H, m) , 1.83-1.92 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.31 y 2.32 (total 3H, cada s), 2.42-2.49 y 2.55-2.62 (total 1H, cada m), 2.68-2.74 y 2.81-2.88 (total 1H, cada m), 2.78, 2.79, 2.80 y 2.81 (total 3H, cada s) , 3.11 y 3.22 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.23 y 4.32 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.50 (1H, m) , 4.70 y 4.72 (total 1H, cada s) , 4.73 y 4.76 (total 2H, cada s), 6.16 y 6.22 (total 1H, cada d, J = 2.0) , 6.46 y 6.47 (total 1H, cada s) , 7.04-7.16 (2H, m) , 7.24-7.41 (2H, m), 7.30 y 7.34 (total 1H, cada d, J = 2.0); IR (KBr, cm"1):-2548, 1691. (Ejemplo 104) Clorhidrato de (E)- 1-[2-CicIopropi 1-1 -(2-f luorof eni l)-2-oxoetiI]-3-{[1-(N-metilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-3-M]metiliden}-4-suIfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-109) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 70% como un sólido amorfo incoloro usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(N-met¡lcarbamoilmetil)-1H-pirazoI-3-il]metMiden}piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)- 1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)-3-[(furan-2-M)metil¡ den] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.69-1.00 (4H, m), 1.77-1.84 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.57-2.63 y 2.66-2.73 (total 1H, cada m) , 2.74-2.81 y 2.83-2.90 (total 1H, cada m) , 2.79, 2.80, 2.81 y 2.82 (total 3H, cada s) , 3.62 y 3.67 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.92 y 3.99 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.93 (1H, m), 4.71 y 4.72 (total 1H, cada s) , 4.79 y 4.85 (total 2H, cada s) , 6.16 y 6.22 (total 1H, cada d, J = 2.5), 6.43 y 6.44 (total 1H, cada.s), 7.05-7.16 (2H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.32 y 7.35 (total 1H, cada d, J = 2.5), 7.36-7.41 (1.H, m); IR (KBr, cm"1): 2539, 1711, 1675. (Ejemplo 105) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfan¡l)-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofen¡l)-2-oxoetil]-3-{[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)- 1 H-pirazoI-3-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-118) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 78% como un sólido amorfo amarillo pálido usando solución de dimetilamina acuosa al 50% en lugar de solución de amoniaco acuosa al 28% llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 84. RMN 1H (500 MHz, CDC13) dppm : 0.64-1.01 (4H, m) , 1.83-1.91 (1H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.41-2.48 y 2.56-2.64 (total 1H, cada m), 2.71-2.85 (1H, m), 2.97 y 2.98 (total 3H, cada s), 3.04 y 3.08 (total 3H, cada s), 3.10 y 3.20 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.12 y 4.16 (total 1H, cada d J = 13.0), 4.48-4.52 (1H, m) , 4.66 y 4.70 (total 1H, cada s) 4.83 y 4.90 (total 2H, cada s), 6.12 y 6.21 (total 1H, cada d J = 2.0), 6.48 y 6.49 (total 1H, cada s) , 7.04-7.16 (2H, m) 7.24-7.32 (1H, m) , 7.39 y 7.44 (total 1H, cada d, J = 2.0) 7.41-7.46 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2483, 1694, 1666. (Ejemplo 106) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-1H-pirazoI-3-M]metiliden}-4-suIfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-117) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 70% como un sólido amorfo incoloro usando clorhidrato de (E)-4-(acetMsulfanil)-1-[2-c¡clopropiI-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetM]-3-{[1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-1H-pirazol-3-M]me tiliden} piperidina en lugar de (E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil- 1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(furan-2-il)metiliden] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.65-1.00 (4H, m), 1.75-1.83 (1H, m), 2.21-2.35 (2H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.71-2.78 y 2.83-2.90 (total 1H, cada m) , 2.98 y 2.99 (total 3H, cada s) , 3.05 y 3.08 (total 3H, cada s), 3.55 y 3.63 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.83 y 3.87 (total 1H, cada d, J = 13 .0) , 3.94 (1H, m) , 4.71 y 4.73 (total 1H, cada s), 4.85 y 4.90 (total 2H, cada s), 6.12 y 6.21 (total 1H, cada d, J = 2.5) , 6.44 y 6.45 (total 1H, cada s) , 7.04-7.15 (2H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.40 y 7.44 (total 1H, cada d, J = 2.5), 7.41-7.46 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2447, 1713, 1663.
(Ejemplo 107) Clorhidrato de (E )-1-[2-Cicl opropil-1 -(2-f luorof eni l)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-5-il]metiliden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-381) (a) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonil metil )-1H-pirazol-5-il]metiliden)piperidina (compuesto A), y trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[1,2-b¡s(etoxicarbonil)etil]-1H-piraz ol-3-M}metMiden) piperidina (compuesto B) El compuesto A (rendimiento: 14%) y compuesto B (rendimiento: 13%) del título se obtuvieron como un sólido amorfo incoloro, respectivamente, usando una mezcla de (E)-3- {[l-(etoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol-5-M]metiliden}-1-(trifenilmetil)p¡peridin-4-ol y (E)-3-({1- [1,2-bis(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-iI}metiliden)-1 -(tri fenil metil)piperidin-4-ol que se obtuvieron en el Ejemplo 79 Otro Método de Síntesis (a), en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonM)-1H-imidazoI-5-M]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c).
Compuesto A RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.29 (3H, t, J = 7.0) , 2.04-2.11 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 3.11-3.20 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m) , 3.70 (1H, d, J = 14.5) , 4.14 (1H, d, J = 14.5) , 4.22 (2H, q, J = 7.0) 4.57 (1H, m), 4.85 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 1.5), 6.62 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 1.5). Compuesto B RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.17-1.26 (6H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.46 (1H, m), 3.12-3.30 (3H, m), 3.38-3.46 (1H, m) , 3.76-3 .85 (1H, m) , 4.06-4.25 (4H, m) , 4.58 (1H, m) , 4.97-5.07 (1H, m), 5.26-5.34 (1H, m), 6.24 (1H, d, J = 2.0), 6.63 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 2.0) . (b) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-{[1 -(etoxicarbonilmetil)-l H-pirazol-5-M]metiliden}-4-sulfanilpiperidina Una mezcla del compuesto del título y (E) -4-(acetilsulfanil) -1- [2-ciclopropil-1- (2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-l H-pirazol-5-M]metiliden} piperidina se obtuvo como un sólido amorfo incoloro usando trifluoroacetato ácido de (E)-4- (acetiIsulfaniI)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-p¡razol-5-il]metiliden}piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetiIsulfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 30% como un sólido amorfo incoloro usando una mezcla de los compuestos mencionados anteriormente en lugar de (E)-4-(acetMsulfanil)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.67-0.83 (2H, m), 0.89-1.01 (2H, m), 1.27 y 1.28 (total 3H, cada t, J = 7.0), 1.76-1.84 (1H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 2.76-2.82 y 2.85-2.92 (total 1H, cada m), 3.28 y 3.34 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.48 y 3.52 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.79-3.88 (1H, m), 4.22 y 4.23 (total 2H, cada q, J = 7.0), 4.71 y 4.72 (total 1H, cada s), 4.85 y 4.87 (total 2H, cada s), 6.04 y 6.09 (total 1H, cada d, J = 1.5) , 6.28 y 6.29 (total 1H, cada s) , 7.04-7.16 (2H, m), 7.26-7.37 (2H, m), 7.41 y 7.43 (total 1H, cada d, J = 1.5); IR (KBr, cm"1): 2448, 1747, 1713. (Ejemplo 108) Clorhidrato de (E)-3-{[ 1 -(Carboxi metil )-1 H-pi razol-5- ¡l]metilidene}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-349) A una solución de clorhidrato de (E)- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetill-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol-5-il)metilidene}-4 -sulfanilpiperidina (70 mg) en solución de ácido clorhídrico acuosa 3N (15 mi), y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante una CLAR preparativa [YMC-Pack ODS-A; YMC, fase móvil: 25 a 27% acetonitrilo / agua (solución de ácido clorhídrico acuosa al 0.02%)] para producir el compuesto del título (50 mg, rendimiento: 75%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN (400 MHz, p i ri d i n a-d5) dppm : 0.67-0.80 (2H, m) , 0.93-1.12 (2H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 2.20-2.34 (1H, m), 2.39-2.48 (1H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 2.84-2.93 y 2.94-3.04 (total 1H, cada m), 3.66-3.74 y 3.79-3.90 (total 2H, cada m) , 3.95-4.07 (1H, m) , 4.95 y 4.96 (total 1H, cada s), 5.37 y 5.38 (total 2H, cada s), 6.38 y 6.44 (total 1H, cada d, J = 1.5), 6.86 y 6.90 (total 1H , cada s), 7.14-7.25 (2H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.72 y 7.74 (total 1H, cada d, J = 1.5); IR (KBr, cm"1): 2559, 1739, 1711. (Ejemplo 109) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[1 ,2-bis(etoxicarbonM)etM]- 1 H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-142) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 33% como un sólido amorfo amarillo pálido usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsuIfanil)-3-({1-[1,2-bis(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-M} metiliden) piperidina obtenido en el Ejemplo 107 (a) en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benc¡Iidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d) . RMN (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.65-0.82 (2H, m), 0.85-1.03 (2H,m), 1.21-1.27 (6H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 2.20-2.28 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.39-2.50 y 2.56-2.64 (total 1H, cada m), 2.72-2.84 (1H, m) , 3.00-3.33 (3H, m) , 4.00-4.26 (5H, m) , 4.47-4.52 (1H, m), 4.68-4.72 (1H, m), 5.19-5.24 y 5.26-5.31 (total 1H, cada m), 6.08 y 6.16 (total 1H, cada d, J = 2 .5) , 6.46 y 6.48 (total 1H, cada s) , 7.04-7.17 (2H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.37-7.45 (2H, m); IR (KBr, cm"1) : 2505, 1737, 1696. (Ejemplo 110) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[1,2-bis(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-M}metiliden)-4-sulfanMpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-141) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 56% como un sólido amorfo incoloro usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[1,2-bis(etoxicarbonil)etil]-1H-p irazol-3-il}met¡l¡den)piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-benciliden-1- [ 2 - c i c I o p r o p i I - 1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.65-0.82 (2H, m), 0.86-1.04 (2H, m), 1.22-1.28 (6H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 2.17-2.35 (2H, m), 2.61-2.77 y 2.83-2.89 (total 2H, cada m), 3.00-3.32 (2H, m), 3.45-3.66 (1H, m) , 3.72-3.98 (2H, m) , 4.09-4.27 (4H, m) , 4.72-4.77 (1H, m) , 5.21-5.31 (1H, m) , 6.08 y 6.18 (total 1H, cada m) , 6.41-6.47 (1H, m) , 7.04-7.17 (2H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 7.38-7.46 (2H, m); IR (KBr, cm"1): 2446, 1737. (Ejemplo 111) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-cicloprop¡l-1-(2-f luorof en il)-2-oxoetiI]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-50) (a) (E)-3-({1-[2-(Etox¡carbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin- 4-ona A una solución de (E)-3-{[1H-pirazoI-3(5)-M]metiliden}-1-(tr¡fenilmetil)piper¡din-4 -ona (2.68 g) en benceno (30 mi) se añadió gota a gota una solución de sulfato de tetrabutilamonio (1.64 g) en solución de hidróxido de sodio acuosa al 50% (30 mi) a 4°C con agitación. A la mezcla resultante se agregó también gota a gota 3-bromopropionato de etilo (3.30 mi) a la misma temperatura, y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. Después de que se añadió agua a la mezcla de reacción, la mezcla resultante se extrajo con un solvente mixto de acetato de etilo y benceno. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de hexano y acetato de etilo (17 : 3 a 7 : 3) como el eluyente para producir el compuesto del título (2.61 g, rendimiento: 79%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.24 (3H, t, J = 7.5) , 2.61-2.78 (6H, m), 3.64 (2H, bs), 4.13 (2H, q, J = 7.5), 4.27 (2H, t, J = 7.0), 6.15 (1H, s) , 7.13-7.19 (3H, m) , 7.23-7.34 (7H, m) , 7.42 (1H, s) , 7.49-7.56 (6H, m). (b) (E)-3-({1-[2-(Etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3- M}metiliden)-1-(trifenilmetil)p¡peridin- 4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 91% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-1-(trifen¡lmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(trifen¡lmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0) , 1.86-1.94 (1H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 2.55-2.73 (4H, m), 4.09-4.22 (7H, m), 6.04 (1H, d, J = 2.5), 6.48 (1H, s), 7.06-7.30 (10H, m), 7.37-7.45 (6H, m). (c) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetilsuIfanil)-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etM]-1H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 19% como un aceite incoloro usando (E)-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butox¡carbon¡l)-1H-imidazol-5-M]metiliden}-1-(trifeniImetM)piperidin-4-o llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c). RMN H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.22 (3H, t, J = 7.0) , 2.12-2.20 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.41-2.50 (1H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.0), 3.29-3.40 (1H, m) , 3.50 (1H, d, J = 14.0) , 3.83-3.92 (1H, m) , 4.13 (2H, q, J = 7.0) , 4.43 (2H, t, J = 7.0) , 4.59 (1H, t, J = 4.0) , 4.94 (1H, d, J = 14.0) , 6.21 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.47 (1H, s). (d) Clorhidrato de (E)-4-( Acetiisulfanil )-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1 H-pirazoI-3-M}metiliden)p iperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 71% como un sólido amorfo incoloro usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[2- (etoxicarboniI)etil]-1H-pirazol-3-il}met¡liden)piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3- bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-0.82 (2H, m), 0.87-1.05 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0), 1.82-1.90 (1H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39-2.67 (1H, m), 2.71-2.87 (3H, m), 3.18 (1H, d, J = 12.5), 4.23 y 4.39 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.25 (2H, q, J = 7.0), 4.47-4.51 (1H, m), 4.58 y 4.61 (total 2H, cada s), 4.68 y 4.74 (total 1H, cada s), 6.43 (1H, s), 6.74 y 6.83 (total 1H, cada s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.34 y 7.39 (total 1H, cada s), 7.43-7.50 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 1695, 1495. (Ejemplo 112) Clorhidrato de (E)- 1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1 H-pirazol-3-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-49) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 98% como un sólido amorfo incoloro usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)et¡l]-1H- pirazol-3-il}metil¡den)piperid¡na en lugar de (E)-4-(acetilsulfaniI)-3-benciliden-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof en¡I)-2-oxoetil] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.62-1.02 (4H, m) , 1.25 (3H, t, J = 7. 0) 1.74-1.84 (1H, m), 2.19-2.36 (2H, m), 2.59-2.90 (4H, m), 3.53 y 3.66 (total 1H, cada d, J = 13.5), 3.81-3.88 (1H, m), 3.90-3.96 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.0), 4.28 y 4.32 (total 2H, cada t, J = 7.0), 4.72 y 4.73 (total 1H, cada s), 6.01 y 6.10 (total 1H, cada d, J = 2 . 5) , 6.42 y 6.44 (total 1H, cada s) , 7.03-7.16 (2H, m) , 7.25-7.34 (2H, m), 7.39-7.47 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2612, 1716, 1494. (Ejemplo 1.13) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(2-Carboxiet¡I)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopr opM-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-17) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 95% como un sólido amorfo incoloro usando clorhidrato de (E )-1 -[2- ciclo propil- 1- (2-f luorof enil )-2 -oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazoI-3-¡l}metiliden)-4-sulfanilpiperidina en lugar de clorhidrato de (E) -1-[2-cicIopropil-1 - (2-fluorofenil) -2-oxoetil) -3-{[1(etoxicarbonMmetil)-1 H-pirazoI-5-M]metiliden}-4-sulfanMpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 108. RMN 1H (400 MHz, piridina-dd) dppm: 0.61-0.76 (2H, m), 0.93-1.01 (1H, m), 1.07-1.15 (1H, m), 2.26-2.88 (4H, m), 2.91-3.04 (1H, m), 3.08 y 3.14 (total 2H, cada t, J = 7. 0) , 3.83-4.10 (2H, m) , 4.30 y 4.41 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.50 y 4.56 (total 2H, cada d, J = 7.0), 4.98 (1H, m), 6.24 y 6.31 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.69 y 6.74 (total 1H, cada s), 7,15-7.39 (3H, m), 7.67-7.77 (2H, m); IR (KBr, cm"1) : 2618, 1712, 1494. (Ejemplo 114) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfan¡I)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-p¡razol-3-il]metili den}-1-[2-ciclopropil-1- (2-fIuorofenil)-2-oxoetil]píperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-18) A una solución de clorhidrato de (E)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-3-M] metil iden}-1-[2-cidopr opil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (90 mg) en diclorometano (4 mi) se agregaron anhídrido acético (0.09 mi) y trietilamina (0.13 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Posteriormente, se añadió agua (0.40 mi) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de metanol y diclorometano (3 : 200) como el eluyente. A una solución de un sólido amorfo incoloro obtenido en acetonitrilo (3 mi) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (0.07 mi) con agitación. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título (45 mg, rendimiento: 43%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-1.04 (4H, m), 1.83-1.94 (1H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 2.25-2.36 (4H, m), 2.42-2.95 (4H, m), 3.20 y 3.22 (total 1H, cada d, J = 13.5), 4.08-4.36 (3H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 4.82 y 4.93 (total 1H, cada s), 6.07 y 6.14 (total 1H, cada d, J = 2.5) , 6.46 y 6.48 (total 1H, cada s) , 7.07-7.37 (4H, m) , 7.40-7.47 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 1710, 1494. (Ejemplo 115) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarboniI)propil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-54) (a) (E)- 3- ({1-[3-(Etoxicarbonil)propil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 72% como un sólido amorfo incoloro usando 4-bromobutirato de etilo en lugar de bromoacetato de t-butilo llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 75 (a). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.26 (3H, t, J = 7.5), 2.00 (2H, t, J = 7.0), 2.12 (2H, t, J = 7.0), 2.60-2.79 (4H, m), 3.34-3.71 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 7.0), 4.13 (2H, q, J = 7.5), 6.18 (1H, s), 7.13-7.30 (10H, m), 7.44 (1H, s), 7.48-7.55 (6H, m). (b) (E)- 3- ({1-[3-(Etoxicarbonil)propil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 99% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1 H-pirazol-3-M}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-bencMiden-1-(trifenMmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN (500 MHz, CDCI3) dppm:, 1.27 (3H, t, J = 7.0), 1.85-2.26 (6H, m), 2.64-2.93 (1H, m), 3.40-3.83 (1H, m), 3.98 (2H, t, J = 7.0), 4.09-4.20 (5H, m), 6.05 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.07-7.28 (10H, m), 7.33-7.45 (6H, m). (c) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[3-(etoxicarbonM)propM]-1H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 19% como un aceite color café usando (E)-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-pirazol-3-M}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonM)-1H-imidazol-5-M]metiliden}-1-(tr¡fenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas Ejemplo 21 (c). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.24 (3H, t, J = 7.0), 2.04-2.19 (3H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.0), 2.36 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m) , 3.35-3.42 (1H, m) , 3.81 (1H, d, J = 14.5) , 4.07-4.17 (4H, m) , 4.59 (1H, bs), 5.11 (1H, d, J = 14.5), 6.19 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.31 (1H, s). (d) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfan ¡I)- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-pirazol-3-M}metilide n)piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento cuantitativo como un sólido amorfo incoloro usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanM)-3-({1 -[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 0.63-1.02 (4H, m) , 1.26 (3H, t, J = 7.0) 1.82-1.93 (1H, m), 2.03-2.35 (7H, m), 2.28 (3H, s), 2.43-2.65 (1H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.10 y 3.22 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.01-4.16 (4H, m) , 4.50 (1H, t, J = 4.5) , 4.69 y 4.70 (total 1H, cada s), 6.03 y 6.12 (total 1H, cada d, J = 2.5), 6.48 y 6.49 (total 1H, cada s) , 7.04-7.16 (2H, m) , 7.21-7.33 (2H, m) , (Ejemplo 116) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarbon¡l)propil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-53) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 90% como un sólido amorfo amarillo pálido usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1 H-pirazol-3-M}metMiden)piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-bencMiden-1- [2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenM)-2-oxoetil] piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.64-0.80 (2H, m), 0.85-1.02 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.75-1.84 (1H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.21-2.34 (4H, m), 2.60-2.92 (2H, m), 3.54 y 3.64 (total 1H, cada d, J = 13 .0) , 3.79-3.86 (1H, m) , 3.90-3.96 (1H, m) , 4.03-4.17 (4H, m) , 4.72 y 4.74 (total 1H, cada s), 6.03 y 6.13 (total 1H, cada s), 6.44 y 6.46 (total 1H, cada s), 7.04-7.15 (2H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.39-7.46 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2611,1728, 1494. (Ejemplo 117) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(3-Carboxipropil)-1H-pirazol-3- il]metil¡den}-1-[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe n¡I)-2-oxoetil]-4-sulfaniIpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-21) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 87% como un sólido amorfo incoloro usando clorhidrato de (E)- 1-[2-cicIopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-pirazoI-3-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidina en lugar de clorhidrato de (E)-1-[2-c¡clopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)- 1H-pirazol-5-M]metiliden}-4-sulfanilpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 108. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-1.04 (4H, m), 2.04-2.37 (5H, m) , 2.55-2.76 (2H, m) , 2.91-2.99 (1H, m) , 3.49-3.66 (2H, m) , 3.80-3.99 (2H, m), 4.09-4.22 (2H, m), 4.82 y 4.84 (total 1H, cada s), 6.07 y 6.14 (total 1H, cada s) , 6.45 y 6.50 (total 1H, cada s), 7.05-7.41 (5H, m); IR (KBr, cm"1): 2622, 1711, 1494. (Ejemplo 118) Clorhidrato de (E)-4-(Aceti lsulfan¡I)-3-{[1-(3-carboxi propil )-1H- pirazol-3-M)metiliden}-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetiljpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-22) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 59% como un sólido amorfo amarillo pálido usando clorhidrato de (E)-3-{[1-(3-carboxipropil)-1 H-pirazol-3-M] metiliden}-1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil) -2- oxoetil]-4-sulfanilpiperidina en lugar de clorhidrato de (E)-3-{[1- (2-carboxietil)-1H-pirazoI-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1- (2-fIuorofenil)-2-oxoetil]- 4-sulfanilpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 114. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm: 0.66-1.03 (4H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 2.04-2.20 (3H, m), 2.25-2.35 (4H, m), 2.38-2.93 (4H, m), 3.15 y 3.25 (total 1H, cada d, J = 13. 0) , 3.94-4.23 (3H, m) , 4.45 y 4.50 (total 1H, cada t, J=4.5), 4.81 y 4.86 (total 1H, cada s), 6.07 y 6.15 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.49 y 6.51 (total 1H, cada s), 7.08-7.19 (2H, m), 7.24-7.42 (3H, m); IR (KBr, cm"1): 1709, 1494. (Ejemplo 119) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetM]-3-({1-[4-(etoxicarboniI)butil]-1H-pirazol-3-M}met¡liden)piperid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 2-58) (a) (E)- 3- ({1-[4-(EtoxicarbonM)butil]-1H-pirazol-3-¡l}met¡liden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 65% como un sólido blanco usando 5-bromovalerato de etilo en lugar bromoacetato de t-butilo llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 75 (a) . RMN (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.45-1.78 (4H, m) , 2.24 (2H, t, J = 7.5) , 2.60-2.79 (4H, m) , 3.58-3.70 (2H, m) , 4.00 (2H, t, J = 7.0), 4.13 (2H, q, J = 7.0), 6.17 (1H, s), 7.12-7.30 (10H, m), 7.43-7.56 (7 H, m). (b) (E)- 3- ({1-[4-(Etoxicarbonil)butil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento cuantitativo como un sólido amorfo incoloro usando (E)-3-({1-[4-(etoxicarbonil)butil]-1H-pirazol-3-M}metiliden)-1-(t rifenil metil)piperidin-4-ona en lugar de (E)-3-benciliden-1 -(tr¡fenilmetil)piperidin-4-ona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (b). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.25 (3H, t, J = 7.0) , 1.67-1.77 (2H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.29 (2H, t, J = 8.0), 2.60-2.97 (2H, m) , 3.92 (2H, t, J = 7. 0) , 4.08-4.22 (5H, m) , 6.04 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.06-7.24 (10H, m), 7.32-7.45 (6H, m). (c) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetMsulfanil)-3-({1-[4-(etox¡carbonil)butil]-1H-pirazol- 3- il}metiliden)piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 20% como un aceite color café usando (E)-3-({1-[4-(etoxicarbon¡l)butil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol en lugar de (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-imidazol-5-il] metiliden]-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (c). RMN H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.24 (3H, t, J = 7.0) , 1.43-1.54 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.39-2.49 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 14.5), 4.04-4.15 (4H, m), 4.59 (1H, bs), 5.10 (1H, d, J = 14.5), 6.19 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.31 (1H, s). (d) Clorhidrato de (E)-4-(AcetilsulfanM)-1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-({1-[4-(etoxicarbonil)butil]-1 H-pirazol-3-il}metiliden) piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento cuantitativo como un sólido amorfo incoloro usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[4-(etoxicarbon¡l)butil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina en lugar de clorhidrato de (E)-4-(acetilsuIfanil)-3-bencilidenpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 1 (d). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.63-1.02 (4H, m) , 1.25 (3H, t, J = 7. 0) 1.52-1.66 (2H, m), 1.76-1.93 (3H, m), 2.22-2.35 (7H, m), 2.43-2.65 (1H, m) , 2.71-2.85 (1H, m) , 3.10 y 3.22 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 3.98 y 4.05 (total 2H, cada t, J = 7.0) , 4.07-4.16 (3H, m) , 4.50 (1H, t, J = 5.0), 4.69 y 4.70 (total 1H, cada s), 6.03 y 6.12 (total 1H, cada s), 6.48 y 6.50 (total 1H, cada s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 1710, 1495. (Ejemplo 120) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡l]-3-({1-[4-(etoxicarbonil)butil]-1 H-pirazol-3-il}met¡liden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-57) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 64% como un sólido amorfo incoloro usando clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanM)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetM]-3-({1-[4-(etoxicarbonil)butil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsuIfanil)-3-benc¡ I ¡den- 1-[2-cicIopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 2. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.63-0.81 (2H, m), 0.84-1.02 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0), 1.55-1.92 (5H, m), 2.21-2.36 (4H, m), 2.59-2.92 (2H, m) , 3.55 y 3 .64 (total 1H, cada d, J = 12.5) ,.3.77-3.89 (2H, m) , 4.01 y 4.05 (total 2H, cada t, J = 7.0) , 4.13 (2H, q, J = 7. 0) , 4.73 y 4.74 (total 1H, cada s), 6.03 y 6.12 (total 1H, cada d, J = 2 . 0) , 6.45 y 6.47 (total 1H, cada s) , 7.03-7.15 (2H, m) , 7.21-7.33 (2H, m), 7.40-7.47 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 1716, 1495. (Ejemplo 121) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(4-Carboxibutil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclop ropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfan¡lp¡peridina (Compuesto de ejemplificación No. 2-25) El compuesto del título se se sintetizó en un rendimiento de 74% como un sólido amorfo incoloro usando clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[4-(etoxicarbonil)butil]-1H-pirazol-3- M}metiliden)-4-sulfanMpiperidina en lugar de clorhidrato de (E)-1 -[2- ciclopropil- 1- (2-f luorof enil)-2 -oxo etil] -3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-5-M] metiliden}-4-sulfanilpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 108. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.82 (2H, m), 0.84-1.03 (2H, m) , 1.56-1.92 (5H, m) , 2.14-2.37 (4H, m) , 2.61-2.94 (2H, m) , 3.55-4.14 (5H, m) , 4.78 y 4.80 (total 1H, cada s) , 6.04 y 6.13 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.44 y 6.46 (total 1H, cada s), 7.06-7.16 (2H, m), 7.21-7.33 (2H, m), 7.38-7.43 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2614, 1711, 1495. (Ejemplo 122) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfan¡l)-3-{[1-(4-carbox¡butil)-1H-pirazol-3-M]meti liden}-1-[2-ciclopropil- 1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-26) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 37% como un sólido amarillo pálido usando clorhidrato de (E)-3-{[ 1-(4-carboxi butil)- 1 H-pirazol-3-il] metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]- 4-sulfanilpiperidina en lugar de clorhidrato de (E)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-3-M]metiliden}-1-[2-ciclopr opiI-1 -(2- fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 114. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.63-1.04 (4H, m), 1.54-1.70 (2H, m), 1.80-2.36 (9H, m), 2.37-2.47 y 2.60-2.69 (total 1H, cada m), 2.74-2.87 (1H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.98-4.26 (4H, m), 4.46-4.53 (1H, m), 4.75 y 4.79 (total 1H, cada s), 6.05 y 6.13 (total 1H, cada d, J = 2.5) , 6.48 y 6.49 (total 1H, cada s) , 7.06-7.45 (5H, m) ; IR (KBr, cm"1): 1709, 1494. (Ejemplo 123) (E)-4-(AcetilsuIfanM)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-{[1-(N-hidroxicarbamoilmetil)-1H-pirazol-3-iI]metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-86) A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(carboximetil)-1H-pirazol-3-M]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (300 mg) en éter dietílico (5 mi) se agregó gota a gota cloroformiato de etilo (0.073 mi) y N-metilmorfolina (0.091 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Posteriormente, a la mezcla de reacción se agregó una solución de hidroxilamina derivada de clorhidrato de hidroxilamina (67 mg) e hidróxido de potasio (54 mg) en metanol (5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y diclorometano (5 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (160 mg, rendimiento: 51%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.71-1.01 (4H, m), 1.84-1.91 (1H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.21-2.40 (1H, m), 2.30 y 2.32 (total 3H, cada s), 2.39-2.47 y 2.52-2.60 (total 1H, cada m), 2.65-2.73 y 2.81-2.88 (total 1H, cada m) , 3.08 y 3.20 (total 1H, cada d, J = 13 .5) , 4.32 y 4.37 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.48 (1H, m) , 4.72 y 4.77 (total 2H, cada s), 4.78 y 4.81 (total 1H, cada s), 6.16 y 6.22 (total 1H, cada d, J = 2 . 0) , 6.44 y 6.45 (total 1H, cada s) , 7.07-7.18 (2H, m) , 7.28-7.40 (2H, m) , 7.34 y 7.38 (total 1H, cada d, J = 2.0) . (Ejemplo 124) Clorhidrato de (E)-1-[2-CicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetiI]-3-{[1-(N-hidrox¡carbamoilmetil)-1H-pirazol-3- M]metM¡den}-4-sulfanMpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-85) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 20% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil ]-3- {[l-(N-hidroxicarbamoilmetil)- 1 H-pirazol-3-M]metiliden}piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-[(f uran-2-il)metiliden]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (500 MHz; CDCI3) dppm : 0.70-1.03 (4H, m), 1.76-1.85 (1H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.22-2.40 (1H, m), 2.54-2.61 y 2.64-2.71 (total 1H, cada m) , 2.72-2.79 y 2.81-2.88 (total 1H, cada m) , 3.63 y 3.69 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 3.91 (1H, m) , 3.96 y 4.00 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 4.73 (1H, s) , 4.77, 4.78, 4.82, y 4.83 (total 2H, cada s) , 6.16 y 6.21 (total 1H, cada d, J = 2. 0) , 6.41 y 6.42 (total 1H, cada s), 7.08-7.17 (2H, m), 7.28-7.41 (2H, m), 7.36 y 7.39 (total 1H, cada d, J = 2.0); IR (KBr, cm-1): 2555, 1708. (Ejemplo 125) Clorhidrato de (E)-3-{[ 1 -(Carboxi metil)- 1 H-pirazol-4- M]metMiden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-181) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 38% como un sólido amorfo amarillo pálido usando ( E)-1-[2-ci cío propil- 1 -(2-f luorof enil )-2-oxoet i l]-3-{[1 -(metoxicarbonilmetil)-IH-pirazol-4-il]met¡liden}-4-sulfanilpiperidina en lugar de clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)- 1H-pirazol-5-il] metiIiden}-4-sulfanMpiper¡dina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 108. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.69-0.76 (2H, m) , 0.96-1.12 (2H, m), 1.85-1.87 (1H, m), 2.27-2.44 (2H, m), 2.58 y 2.71 (total 1H, cada m), 2.89-3.01 (1H, m), 3.59-3.87 (2H, m), 4.03 (1H, bs), 4.94 y 4.95 (total 1H, cada s) , 5.29 y 5.32 (total 2H, cada s) , 6.55 y 6.56 (total 1H, cada s), 7.17-7.22 (2H, m), 7.23-7.35 (1H, m), 7.65-7.80 (1H, m), 7.74 y 7.79 (total 1H, cada s), 7.82 y 7.91 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2520, 1742, 1710. (Ejemplo 126) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1 -(carboxi metil )-1 H -pi razo I-4-M] metil i den}-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-182) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 60% como un sólido amorfo amarillo pálido usando clorhidrato de (E)-3-{[1-(carboximetil)-1 H-pirazol-4-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofen¡l)-2-oxoetil]-4-su Ifanilpiperidina en lugar de clorhidrato de (E)-3- {[1-(2-carboxietiI)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 114 . RMN ? (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.67-0.91 (2H, m) , 0.95-1.07 (2H, m), 1.72-1.96 (2H, m), 2.27 y 2.31 (total 3H, cada s), 2.27-2.46 (2H, m), 2.82-2.90 y 2.93-2.99 (total 1H, cada m), 3.07 y 3.31 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.69 y 3.93 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.35-4.41 y 4.46-4.50 (total 1H, cada m), 4.74-4.85 (2H, m), 5.11 y 5.29 (total 1H, cada s) , 6.41 y 6.46 (total 1H, cada s) , 7.11-7.31 (2H, m), 7.34-7.46 (3H, m), 7.51 y 7.63 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 1741, 1705. (Ejemplo 127) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)pirrol-3-il]met iliden}piper¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 2-658) (a) (E)-3-{[1-(Metoxicarbonilmetil)pirrol-3-il]metiliden}-1- (tr¡fenilmetil)piperidin-4-ol A una solución de (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)pirrol-3-il]metiliden}-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona (19.4 g) en etanol (100 mi) se agregó borohidruro de sodio (3.0 g) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó solución de cloruro de amonio acuosa, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente fue retirado al vacío. A una solución del residuo en metanol (100 mi) se agregó carbonato de potasio (10.6 g) , y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío para producir el compuesto del título (12.1 g, rendimiento: 64%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.82-1.92 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.23 (1H, m), 2.54 (1H, m), 3.03 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.16 (1H, m), 4.48 (2H, s), 6.02 (1H, dd, J = 3.0, 2.0), 6.35 (1H, bs), 6.44 (1H, t, J = 2.0), 6.51 (1H, t, J = 3.0), 7.08-7.30 (7H, m), 7.43-7.51 (8H, m). (b) (E)- 4- (Acetiisulfanil)- 3-{[1 -(metoxicarbonilmetM)pirrol-3-¡l]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidina A una solución de (E)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)pirrol-3- M]metMiden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (12.1 g) en tolueno (100 mi) se agregaron ácido tioacético (3.5 mi) y dineopentil acetal de N,N-dimetilformam¡da (13.7 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 : 3) como el eluyente. El sólido amorfo obtenido fue disuelto en metanol (100 mi), y la mezcla resultante fue agitada a 50°C durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título (12.8 g, rendimiento: 95%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.83-1.95 (1H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.32-2.43 (1H, m), 2.50-2.74 (2H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.74 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.47-4.54 (1H, m), 5.98 (1H, bs), 6.40 (1H, bs), 6.41 (1H, bs), 6.48 (1H, t, J = 3.0), 7.07-7.33 (7H, m), 7.41-7.51 (8H, m). (c) Clorhidrato de (E)-4-(Aceti Isulf añil)- 1-[2-cicloprop¡ 1-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-{[1 -(metoxi carbón il metil )pirrol-3-il]metiliden}piperidina A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)pirrol-3-il]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidina (3.47 g) en diclorometano (100 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1.2 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de metanol y diclorometano (20 : 1 a 1 : 4) para producir el derivado de detrifenilmetilo. A una solución del compuesto antes mencionado y 2-bromo-2-(2-fIuorofenil)-1 -ciclopropiletanona (3.24 g) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se agregó trietilamina (1.8 mi) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la agitación, se agregó agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo, hexano y diclorometano (1 : 3 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (1.48 g, rendimiento: 45%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-0.84 (2H, m) , 0.86-1.04 (2H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.16-2.35 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.44 y 2.51-2.60 (total 1H, cada m) , 2.69-2.77 y 2.80-2.87 (total 1H, cada m) , 2.94 y 3.03 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.76 (3H, s) , 3,78 y 3.93 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.50 (1H, m) , 4.51 y 4.56 (total 2H, cada s) , 4.65 y 4.68 (total 1H, cada s) , 5.97 y 6.11 (total 1H, cada dd, J = 3.0, 2.0) , 6.38 y 6.41 (total 1H, cada s) , 6.43 y 6.50 (total 1H, cada t, J = 2.0), 6.54-6.58 (1H, m), 7.04-7.17 (2H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 1752, 1708, 1693. (Ejemplo 128) Diclorhidrato de (E)-4-(AcetiIsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2,4,5-trifluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazol-4(5)-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-184) (a) 2-(2,4,5-Trifluorofenil)-1-ciclopropiletanona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 70% como un aceite amarillo pálido usando bromuro de 2,4,5-trifluorobencilo en lugar de bromuro de 2,4-difluorobencilo llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 94 (a). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.90-0.97 (2H, m), 1.06-1.12 (2H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 3.83 (2H, s), 6.88-6.97 (1H, m), 6.99-7.17 (1H, m). (b) 2-Bromo-2-(2,4,5-trifluorofenil)-1 -ciclopropiletanona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 50% como un cristal de aguja incoloro usando 2-(2,4,5-trifluorofenil)-1-ciclopropMetanona en lugar de 2-(2,4-difluorofenil)-1-ciclopropiletanona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 94 (b). RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.98-1.24 (4H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 5.83 (1H, s), 6.92-6.99 (1H, m), 7.37-7.45 (1H, m). (c) Diclorhidrato de (E)-4-(Aceti Isulf añil)- 1 -[2-ciclopropi 1-1 -(2,4, 5 -trif luorof en ¡I )-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazoI-4(5)-M]met¡l¡den}piperidina El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 51% como un sólido amarillo pálido usando 2-bromo-2-(2,4,5-trifluorofenil)-1-cicIopropiletanona en lugar de 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 21 (d). RMN 1H (400 MHz, CD30D) dppm : 0.96-1.30 (4H, m), 1.89-2.01 (1H, m), 2.11-2.24 (1H, m), 2.37 y 2.38 (total 3H, cada s), 2.44-2.66 (1H, m) , 3.21-3.55 (2H, m) , 3.92-4.39 (2H, m) , 4.58 y 4.63 (total 1H, cada t, J = 5.0), 4.85 (1H, s), 6.00 y 6.06 (total 1H, cada s), 6.81 y 6.83 (total 1H, cada s), 7.53 (1H, m), 7.61-7.76 (1H, m), 7.78 y 7.85 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2596, 1702, 1520.
(Ejemplo 129) Diclorhidrato de (E)- 1-[2-Ciclopropil-1 -(2,4, 5-trif luorof eniI)-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazol-4(5)-M]metiliden}-4-sulfaniIpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-183) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 86% como un sólido incoloro usando diclorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2,4,5-trifluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazol-4(5)-il]metiliden}piperidina en lugar de (E)-4-(acetilsuIfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofen¡l)-2-oxoetil]-3-[(f uran-2-il)metiliden]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.79-0.96 (2H, m), 1.01-1.11 (2H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 2.16-2.32 (1H, m), 2.45-2.62 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 3.41-3.66 (1H, m), 3.46 y 3.64 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.82-3.88 (1H, m), 4.77 (1H, s), 6.46 y 6.48 (total 1H, cada s) , 6.95-7.05 (1H, m) , 6.98 y 7.00 (total 1H, cada s), 7.16-7.27 (1H, m), 7.64 y 7.65 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2599, 1710, 1520. (Ejemplo 130) Diclorhidrato de (E)-4-(AcetilsuIfanil)-1-[2-cicloprop¡ 1-1 -(2,3,4-trifluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1 H-imidazol-4(5)- M]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-186) (a) 2-(2, 3, 4-Trifluorofenil)-1 -ciclopropiletanona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 66% como un sólido blanco usando bromuro de 2,3,4-trifluorobencMo en lugar de bromuro de 2,4-difluorobencilo llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 94 (a). RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.91-0.97 (2H, m), 1.06-1.12 (2H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 3.88 (2H, s), 6.86-6.96 (2H, m). (b) 2-Bromo-2-(2, 3, 4-trifluorofenil)-1 -ciclopropiletanona El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 52% como un aceite amarillo usando 2-(2,3,4-trifluorofenil)-1-ciclopropiletanona en lugar de 2-(2,4-difluorofenil)-1-ciclopropiletanona llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 94 (b). RMN ? (4 hubo un 00 MHz, CDCI3) dppm : 0.96-1.24 (4H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 5.85 (1H, s), 6.98-7.07 (1H, m), 7.22-7.31 (1H, m). (c) Diclorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2,3,4-trif luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1 H-i midazol-4(5)-il]metiliden}piperid¡na El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 33% como un sólido amarillo pálido usando 2-bromo-2-(2, 3, 4-trifluorofenil)-1 -ciclopropiletanona en lugar de 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1 -ciclopropiletanona llevando a cabo de manera consecutiva reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 21 (d). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) dppm : 0.95-1.30 (4H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.42-2.62 (1H, m), 3.18-3.36 (2H, m) , 3.88-4.35 (2H, m) , 4.57 y 4.62 (total 1H, cada t, J = 5.0) , 4.86 (1H, s), 6.03 y 6.09 (total 1H, cada s), 6.80 y 6.83 (total 1H, cada s), 7.33-7.61 (2H, m), 7.76 y 7.84 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2596, 1701, 1490. (Ejemplo 131) Diclorhidrato de (E)- 1-[2-Ciclopropil-1 -(2,3, 4-trif luorof en il)-2-oxoetil]-3-{[1 H-i midazol-4(5)-il]metiliden}-4-sulf añil piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-185) El compuesto del título se sintetizó en un rendimiento de 97% como un sólido incoloro usando diclorhidrato de (E)-4-(a ceti I sulf añil)- 1-[2-ciclo propil- 1 -(2,3, 4-trifIuorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1H-im¡dazol-4(5)-il]metiliden)piperidina en lugar de (E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil]-3-[(f uran-2-il)metiliden]piperidina llevando a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 8. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.78-0.96 (2H, m) , 1.11-1.21 (2H, m), 1.72-1.83 (1H, m) , 1.94-2.08 (1H, m) , 2.16-2.31 (1H, m), 2.45-2.54 y 2.55-2.64 (total 1H, cada m), 2.71-2.82 (1H, m), 3.32-3.58 (1H, m), 3.41 y 3.64 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 3.77-3.88 (1H, m) , 4.81 y 4.82 (total 1H, cada s), 6.45 (1H, s), 6.93-7.18 (2H, m), 6.96 y 6.97 (total 1H, cada s);7.61 (1H, s); IR (KBr, cm"1) : 2599, 1711, 1490. (Ejemplo 132) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-cicloprop¡l-1-(2-fluorofenil)-2-oxoeti l]-3-({1-[2- (metoxicarbonil)etil]-1H-1 ,2,3-triazol-5-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1230) (a) 3-[5-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il]propanoato de metilo y 3-[4-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il]propanoato de metilo A una solución de 3-azidopropanoato (41.9 g) en tolueno (800 mi) se agregó alcohol propargílico (25.0 g) , y la mezcla resultante se agitó a 110°C durante 20 horas. Después de que la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, fue concentrada bajo presión reducida para producir una mezcla isomérica cruda de los dos compuesto del título (51.52 g, rendimiento bruto: 86%, relación isomérica: aproximadamente 1 : 1) como un aceite. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.94 y 3.07 (total 2H, cada t, J = 7.0), 3.65 y 3.67 (total 3H, cada s), 4.57-4.64 (2H, m), 4.72 y 4.76 (total 2H, cada s), 7.51 y 7.62 (total 1H, cada s). Este producto se usó para el siguiente paso sin mayor purificación. (b) 3-(5-formil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)propanoato de metilo y 3-(4-formil-1 H- 1 ,2,3-triazol-1 -il)propanoato de metilo A una solución agitada del producto crudo obtenido en el proceso antes mencionado (51.52 g) en diclorometano (800 mi) se agregaron tamices moleculares 4A (100 g) y dicromato de piridinio (160 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la filtración de la mezcla de reacción, el producto filtrado se lavó con solución de ácido clorhídrico acuosa 1 N y la capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (20 : 1) como el eluyente para producir una mezcla de los dos isómeros del título (17.14 g, rendimiento: 34%, relación isomérica: aproximadamente 1 : 1) como un aceite. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.98 y 3.00 (total 2H, cada t, J = 7.0), 3.66 y 3.68 (total 3H, cada s), 4.71 y 4.96 (total 2H, cada t, J = 7.0), 8.82 y 8.83 (total 1H, cada s), 10.00 y 10.01 (total 1H, cada s). (c) (E)-3-({1-[2-(Metoxicarbonil)etM)-1H-1,2,3-triazol-5- il}metiliden)-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona y (E)-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metiliden)-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona A una solución de 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (32.0 g) en benceno (500 mi) se agregó pirrolidina (7.8 mi), y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas retirando agua bajo un aparato de Dean-Staak apparatus. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se agregó una mezcla (17.14 g) de 3-(5-formil-1 H-1 , 2 , 3-triazol- 1 -il) propanoato de metilo y 3-(4-formil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)propanoato de metilo la cual se obtuvo como se describe anteriormente. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas adicionales. Después de que la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y diluida con agua, los productos fueron extraídos con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1 : 1 : 1) como el eluyente para producir una mezcla de los dos isómeros del título (32.89 g, rendimiento: 69%, relación isomérica: aproximadamente 1 : 1) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.62-2.83 (total 4H, m), 2.89 y 3.02 (total 2H, cada t, J = 6.5), 3.37 y 3.57 (total 2H, cada bs), 3.62 y 3.69 (total 3H, s) , 4.59 y 4.65 (total 2H, cada t, J = 6.5) , 7.11-7.58 (17H, m). La mezcla fue purificada aún más mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (1 : 1) como el eluyente para producir el isómero menos polar (E)-3-({1-[2-(metoxicarboniI)etil]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metiliden)-1-(tr¡fen¡lmetil) piperidin-4-ona (12.87 g), el isómero más polar (E)-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-M)metiliden)-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona (13.36 g), y una mezcla (5.21 g) de estos dos isómeros, todos como sólidos amorfos color amarillo pálido, (d) (E)-3-({1-[2-(Metoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-5-M}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol (E)- 3-({1-[2-(Metoxicarbonil)etil]- 1 H-1 ,2,3-triazol-5-il}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona (12.87 g) se disolvió en un solvente mixto de diclorometano (100 mi) y metanol (100 mi). Mientras la solución era agitada a 0°C, se agregó a la misma borohidruro de sodio (480 mg). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, y la reacción fue detenida mediante adición de una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. El producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para producir el compuesto del título crudo (13.22 g) como un sólido amorfo amarillo pálido. Este producto fue usado en el siguiente proceso sin mayor purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.85-1.95 (2H, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.90-2.98 (1H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.0), 3.68 (3H, s), 4.13 (1H, bs), 4.56 (2H, dt, J = 7.0, 2.5), 6.45 (1H, s), 7.07-7.18 (10H, m), 7.30-7.35 (6H, m). (e) (E) -4- (Acetiisulfanil) -3- ({1- [2- (metoxicarbonil)etM.] -1 H-1 ,2,3-triazol-5-il} metiliden)-1 -(tr¡fenilmetil)piper¡dina y 5-((acetilsulfanil){1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metil)-1-(tri fe nilmetil)-1, 2,3,6 -tetrahidropiridina A una solución de (E)-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-5-M}met¡l¡den)-1-(trifenilmetil)p¡per¡d¡n-4-ol (13.22 g) en tolueno (200 mi) se agregaron ácido tioacético (3.7 mi) y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (14.5 mi) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó la misma temperatura durante 2 horas. Después de la adición de solución de cloruro de sodio acuosa, los productos fueron extraídos con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (2 : 1) como el eluyente para producir 5-((acetMsulfanil) {1-[2-(metoxicarbonil)etil]- 1H- 1,2,3-triazol-5-M}metil)-1-(tri fe nilmetil)-1,2,3,6-tetrahidro piridina (8.17 mg, rendimiento: 55%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.13-2.33 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.34-2.48 (1H, m) , 2.71 (1H, d, J = 15.0) , 2.86-3.11 (4H, m) , 3.65 (3H, s), 4.43-4.50 (2H, m), 5.12 (1H, s), 5.59 (1H, bs), 7.08-7.50 (15H, m), 7.55 (1H, s). La elución adicional con un solvente mixto de acetato de etilo y hexano (1 : 1) produjo (E)-4-(acetilsulfanM)-3-({1-[2-(metox¡carbonil)et¡l]-1H-1,2,3-triazol-5-M}metMiden)-1-(trifenilmetil) piperidina (4.27 g, rendimiento: 29%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.91-2.02 (1H, m), 2.08-2.25 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.34-2.47 (1H, m), 2.59-2.78 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.0), 3.27-3.45 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.46-4.53 (1H, m), 4.57 (2H, t, J = 7.0), 6.43 (1H, s), 7.08-7.51 (16H, m). (f) Trifluoroacetato ácido de (E) -4- (Acetiisulfanil) -3- ({1- [2-(metoxicarbonil)etil] -1H-1,2,3-triazol-5-il}metiIiden)piperidina A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-5-M}metMiden)-1-(trifenilmetil)piperidina (4.27 g) en diclorometano (100 mi) se agregó ácido trifluoroacético (1.2 mi) con agitación a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos y el solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (10 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (2.0 mg, rendimiento: 61%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.09-2.21 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.46-2.58 (1H, m), 3.04 (2H, t, J = 6.0), 3.21-3.36 (1H, m), 3.51 (1H, d, J = 13.5), 3.64 (3H, s), 3.83-3.94 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 13.5), 4.52 (2H, t, J = 6.0), 4.60-4.65 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.92 (1H, s). (g) Clorhidrato de (E)-4-(AcetilsuIfanM)-1-[2-cicloprop¡ 1-1 -(2-f luorof en ¡I)-2-oxoeti l]-3-({1-[2-( metoxi carbón M)etil]-1H- 1,2, 3-triazo 1-5-il}metiliden)piperidina A una solución de trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[2(metox¡carbonil)etil]-1H-1,2,3-tria zol-5-il}metiliden)piperidina (3.5 g) en acetonitrilo (100 mi) se agregaron 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (4.1 g) y trietilamina (3.3 mi), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de la adición de solución de cloruro de sodio acuosa, los productos fueron extraídos con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (12 : 1) como el eluyente para producir una base libre del compuesto del título (1.97 g) como un sólido amorfo amarillo pálido. La base libre obtenida fue tratada con cloruro de hidrógeno (solución de dioxano 4 N, 4 mi) . El solvente y el exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (2 .2 g, rendimiento: 51%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-0.87 (2H, m), 0.91-1.05 (2H, m), 1.79-1.94 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 2.31 y 2.32 (total 3H, cada s), 2.43-2.62 (1H, m), 2.72-2.89 (1H, m), 2.90-3.21 (3H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 3.68 y 3.70 (total 3H, cada s), 4.40-4.54 (3H, m), 4.73 y 4.74 (total 1H, cada s), 6.40 (1H, s), 7.05-7.18 (2H, m), 7.21-7.38 (2H, m), 7.39 y 7.45 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2471, 1737, 1699. (Ejemplo 133) Clorhidrato de (E)- 1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof eni I)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etM]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1245) Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través de una solución de clorhidrato de (E)-4- (acetilsuIfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoet¡I]-3-({ 1-[2-(metoxicarbonil)etM]-1H-1,2,3-tr¡azol-5-M}metiliden)piperi dina (2.0 g) en etanol (5.0 mi) con agitación a 0°C durante una hora, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo condición sellada herméticamente durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, el residuo fue purificado usando una CLAR preparativa [YMC-Pack ODS-A; YMC, eIuyente:acetonitrilo/solución de ácido clorhídrico acuosa 0.024 N (33 : 67, v/v)] . El eluato fue tratado con cloruro de hidrógeno (solución de dioxano 4 N, 2 mi). El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (1.29 g, rendimiento: 68 %) como un sólido amorfo incoloro. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.66-0.83 (2H, m) , 0.92-1.02 (2H, m) , 1.19-1.27 (3H, m) , 1.78-1.86 (1H, m) , 1.95-2.02 (1H, m) , 2.24-2.34 (1H, m), 2.62-2.70 (1H, m), 2.80-2.91 (1H, m), 2.92-3.01 (2H, ), 3.18 y 3.54 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.25 y 3.40 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.83-3.89 (1H, m) , 4.08-4.17 (2H, m) , 4.46-4.53 (2H, m), 4.74 y 4.75 (total 1H, cada s), 6.40 y 6.41 (total 1H, cada s), 7.05-7.17 (2H, m), 7.24-7.35 (2H, m), 7.38 y 7.44 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2452, 1731, 1715. (Ejemplo 134) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(2-Carboxietil)-1H-1,2,3-triazol-5-iI]metiliden}-1-[2-ci cIopropil-1-(2- fluorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1213) A clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-5- M}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (500 mg) se agregó solución de ácido clorhídrico acuosa 3 N (20 mi) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, el residuo fue purificado usando una CLAR preparativa [YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo /solución de ácido clorhídrico acuosa 0.024 N (25 : 75, v/v) ] para producir el compuesto del título (410 mg, rendimiento: 87%) como un sólido amorfo incoloro pálido. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.56-0.78 (2H, m) , 0.86-1.08 (2H, m), 1.76-1.92 (1H, m), 2.19-2.36 (1H, m), 2.60-2.77 (1H, m), 2.82-3.04 (2H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.55 y 3.79 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 3.57-3.73 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 4.00-4.07 (1H, m) , 4.75-4.82 (2H, m), 4.94 y 4.95 (total 1H, cada s), 6.81 y 6.83 (total 1H, cada s), 7.13-7.21 (2H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.55-7.62 (1H, m), 7.87 y 7.92 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 3403, 2552, 1712. (Ejemplo 135) (E)-4-(AcetilsulfanM)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2- (metoxicarbonil)etil]-1 H- 1 ,2,3-triazol-4-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1166) (a) (E)-3-({1-[2-(Metoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol Usando (E)-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-4-M}metiliden)-1-(trifenMmetil)piperidin-4-ona (13.36 g) que se obtuvo en el Ejemplo 132 (c), una reacción similar a aquella descrita en el Ejemplo 132 (d) produjo el compuesto del título crudo (13.15 g; rendimiento bruto: 100%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.84-1.95 (1H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.58 (1H, bs), 2.78 (1H, bs), 2.83-2.93 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.16 (1H, bs), 4.49 (2H, t, J = 7.0), 6.61 (1H, s), 7.05-7.20 (10H, m), 7.35-7.45 (6H, m).
Este producto fue usado en el siguiente proceso sin mayor purificación. (b) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]- H-1,2,3-triazol-4-il}metMiden)piperidina A una solución de (E)-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (13.15 g) en tolueno (200 mi) se agregaron ácido tioacético (3.7 mi) y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (14.5 mi) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de que se agregó la solución de cloruro de sodio acuosa, los productos fueron extraídos con acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1 : 1) como el eluyente para producir una mezcla (12.92 g) de (E)-4-(acetilsulf añil )-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1H- 1,2,3-tr¡azol-4-il}metil¡den)-1-(trifenilmetil) piperidina y 5-((acet¡lsulfanil){1-[2-(metoxicarboniI)etil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-¡l}metil)-1- (trifenilmet¡I)-1,2,3,6-tetrahidropiridina. A una solución de esta mezcla en sulfóxido de dimetilo (180 mi) se agregó tioacetato de potasio (326.0 g) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4 horas. Después de que la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, se agregó agua y los productos fueron extraídos con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para producir una mezcla aproximadamente 3 : 1 de (E) -4- (acetiisulfanil) -3-({1-[2-(metoxicarbonil)et¡l]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-¡l}metiliden)-1-(tr¡fenilmetil)piperidina y su (z)-isómero (12.92 g, que contiene una pequeña cantidad de 5-((acetilsuIfanil){1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il}metil) -1- (tr¡fenilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropir¡d¡na). A una solución de esta mezcla en diclorometano (400 mi) se agregó ácido trifluoroacético (4.2 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando un solvente mixto de diclorometano y metanol (10 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (3.62 g, rendimiento: 38%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H. (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.05-2.13 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.44-2.56 (1H, m) , 2.91 (2H, t, J = 6.5) , 3.15-3.25 (1H, m) , 3.43-3.48 (1H, m), 3.66 (3 H, s), 3.87 (1H, d, J = 14.0), 4.53-4.61 (3H, m), 5.17 (1H, d, J = 14.0), 6.60 (1H, s), 7.62 (1H, s). La elución adicional con el mismo solvente produjo una mezcla (2.22 g) de trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfan¡l)-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1H-1 ,2,3-triazol-4-M}metiliden)p¡peridina y trifluoroacetato ácido de 5-((acetilsuIfanil){1-[2- (metoxicarbon¡l)etM]-1H-1,2,3-triazol-4-M}metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como un sólido amorfo incoloro como un sólido amorfo incoloro. (c) ( E)-4-(Acetilsulf añil)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-({1-[2- (metoxi carbonil)et¡I]-1 H-1 ,2,3-triazoI-4- M}metiliden]piperidina Usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[2- (metoxicarbonM)etil]-1H-1,2,3-triazol-5-M}metiliden)piperidina (3.62 g), una reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 132 (g) dio el compuesto del título (2.72 g, rendimiento: 66%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.62-1.05 (4H, m), 1.75-1.91 (1H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.38-2.49 y 2.54-2.66 (total 1H, cada m), 2.69-2.81 (1H, m), 2.92 y 2.94 (total 2H, cada t, J = 7.0) , 3.14 y 3.21 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.69 (3H, s), 3.87 y 3.99 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.42-4.48 (1H, m) , 4.56 y 4.59 (total 2H, cada t, J = 7.0) , 4.72 y 4.75 (total 1H, cada s), 6.51 y 6.52 (total 1H, cada s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.26-7.40 (2H, m), 7.52 y 7.59 (total 1H, cada s). (Ejemplo 136) Clorhidrato de (E)-1-[2-Cicioprop¡ 1-1 -(2-f luorof en M)-2-oxoet¡l]-3-({1-[2-(etoxicarbonil) etil]- 1 H-1 ,2,3-triazoI-4-M}metiliden)-4- sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1181) Usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil ]-3-({1-[2- (metoxicarbonil)etil)-1H- 1 ,2,3-triazol-4-¡l}metiliden)piperidina (3.13 g), una reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 133 dio el compuesto del título (2.42 g, rendimiento: 82%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.63-0.86 (2H, m), 0.89-1.06 (2H, m) , 1.19-1.30 (3H, m) , 1.71-1.84 (1H, m) , 2.05-2.16 (1H, m) , 2.18-2.34 (1H, m), 2.54-2.68 (1H, m), 2.71-2.91 (1H, m), 2.93 (2H, q, J = 7,.0), 3.50-3.67 (2H, m) , 3.85-3.92 (1H, m) , 4.10-4.15 (total 2H, q, J = 7.0) , 4.53-4.63 (2H, m), 4.77 y 4.78 (total 1H, cada s), 6.53 y 6.54 (total 1H, cada s), 7.03-7.18 (2H, m), 7.26-7.42 (2H, m), 7.54 y 7.62 (total 1 H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2916, 2516, 2452, 1731, 1716. (Ejemplo 137) Clorhidrato de (E)-3-([1-(2-Carboxietil)-1H-1, 2, 3-triazol-4-M] metiliden}- 1-[2-c¡ clopropil -1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1149) Usando clorhidrato de (E)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etox¡carbonM)etil]-1H-1,2,3-triazol-4-M}metiliden)-4-sul fanilpiperidina (600 mg), una reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 134 dio el compuesto del título (470 mg, rendimiento: 83%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.62-0.75 (2H, m) , 0.90-1.03 (1H, m), 1.04-1.20 (1H, m), 1.76-1.92 (1H, m), 2.22-2.35 (1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 2.85-2.92 y 2.96-3.03 (total 1H, cada m), 3.19 (2H, q, J = 7.0), 3.95-4.31 (3H, m), 4.81 (2H, q, J = 7.0), 4.96 y 4.97 (total 1H, cada s), 6.74 y 6.97 (total 1H, cada s), 7.12-7.22 (2H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.61-7.70 (1H, m), 7.99 y 8.07 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2927, 2560, 1712. (Ejemplo 138) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-({1- [3-(etoxicarbonil)propil]-1 H-1 ,2,3-triazoI-5-M}metiliden)piperidina (Compuesto de ejempllficación No. 2-1250) (a) 4-(5-formil-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)butanoato de etilo y 4-(4-formil-1 H-1 ,2,3- triazol-1 -M)butanoato de etilo A una solución de 4-azidobutanoato de etilo (60 g) en tolueno (500 mi) se agregó alcohol propalgílico (31 mi). La mezcla resultante se agitó a 110°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para dar un producto crudo de una mezcla de 4-[5-(hidroximetM)-1H-1 ,2,3-triazol-1-il]butanoato de etilo y 3-[4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-M)butanoato de etilo (82 g, rendimiento total: cuantitativo, relación isomérica: aproximadamente 1 : 1) como un aceite. El producto crudo, sin mayor purificación, fue disuelto en diclorometano (700 mi) , y se añadieron tamices moleculares 4A (100 g) al mismo con agitación. Luego se agregó cuidadosamente dicromato de piridinio (145 g) a la mezcla de reacción con enfriamiento usando un baño de agua. Después de que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora, fue filtrada con celite, y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (19 : 1) como el eluyente para producir una mezcla de dos isómeros del título (31 g, rendimiento: 38%, relación isomérica: aproximadamente 1 : 1) como un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.27 (3H, t, J = 7.0), 2.23 (2H, t, J = 7.0), 2.28 (2H, t, J = 7.0), 2.34-2.40 (4H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0), 4.16 (2H, q, J = 7.0), 4.54 (2H, t, J = 7.0), 4.79 (2H, t, J = 7.0) , 8.13 (1H, s), 8.26 (1H, s), 10.01 (1H, s), 10.15 (1H, s). (b) (E)-3-({1-[3-(Etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-5- M}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4- ona y (E)-3- ({1-[3-(etoxicarbonil)propM]-1H-1,2,3-triazol-4-M}metMiden)-1-(tr¡fenilmetil)piperidin-4-ona A una solución de 1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona (24.3 g) en benceno (200 mi) se agregó pirrolidina (6.46 mi) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3.5 horas retirando agua con el uso de un aparato de Dean-Staak. La mezcla de reacción fue enfriada con hielo y la mezcla obtenida anteriormente (15.0 g) de 4-(5-formil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)butanoato de etilo y 4-(4-formil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)butanoato de etilo se agregó a la misma. La mezcla resultante fue calentada bajo reflujo durante 5.5 horas más, fue enfriada a temperatura ambiente, y diluida con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado de manera repetida mediante cromatografía sobre gel de sílice 4 veces usando hexano y acetato de etilo (1 : 1) como el eluyente para producir el isómero menos polar (E)-3-({1-[3- (etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-5-M} metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin- 4-ona (14.48 g, rendimiento: 38%) como un sólido cristalino amarillo pálido y el isómero más polar, (E)-3- ({1-[3-(etoxicarbonil)propll]-1H-1,2,3-triazoI-4-M}metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4- ona (13.08 g, rendimiento: 34%) como un sólido cristalino amarillo, respectivamente.
El isómero menos polar, (E)-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]- 1H-1,2,3-triazol-5-il}metiliden)-1-(trifeniImetil)piperidin-4-ona: RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0) , 2.21 (2H, t, J = 7.0), 2.33 (2H, t, J = 7.0), 2.73 (2H, bs), 2.80 (2H, t, J = 6.0), 3.38 (2H, bs), 4.16 (2H, q, J = 7.0), 4.51 (2H, t, J = 7.0), 7.16-7.53 (17H, m). El isómero más polar, (E)-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metiliden)-1-(trifenMmetil)piperidin-4-ona: RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0) , 2.13-2.19 (2H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.0), 2.67 (2H, bs), 2.77 (2H, t, J = 6.0), 3.63 (2H, bs), 4.14 (2H, q, J = 7.0), 4.39 (2H, t, J = 7.0), 7.16 (3H, t, J = 7.0), 7.23-7.56 (14H, m). (c) (E)-3-({1-[3-(Etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol A una solución de (E)-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propM]-1 H-1,2,3-triazoI-5-M}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperid¡n-4-ona (14.48 g) en un solvente mixto de diclorometano (50 mi) y etanol (200 mi) se agregó borohidruro de sodio (1.13 g) con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de que la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos, la reacción fue detenida mediante la adición de una solución de cloruro de amonio acuosa. El producto se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (14.63 g, rendimiento: cuantitativo) como un sólido cristalino incoloro. RMN (400 MHz, CDCl3) dppm : 1.28 (3H, t, J = 7.0) , 1.84-1.97 (2H, m), 2.11-2.33 (4H, m), 2.34-2.51 (2H, m), 2.99 (1H, bs), 3.75 (1H, bs), 4.07-4.22 (3H, m), 4.35-4.51 (2H, m), 6.45 (1H, s), 7.07-7.42 (16H, m). (d) (E)-4- (Acetiisulfanil)- 3- ({1-[3-(etoxicarboniI)propM]-1 H-1 ,2,3-triazol-5-il} metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidina A una solución de (E)-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1 H-1,2,3-triazoI-5-M}metiIiden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (14.34 g) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se agregó dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (14.90 mi). Luego se agregó ácido tioacético (3.58 mi) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (14.90 mi) y ácido tioacético adicional (3.58 mi) fueron complementados y la mezcla resultante se agitó durante una hora. Se agregaron más dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (14.90 mi) y ácido tioacético (3.58 mi), y la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos. Se agregaron aún más dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (14.90 mi) y ácido tioacético (3.58 mi), y la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos.
Después se agregó solución de cloruro de sodio acuosa a la mezcla de reacción y el producto fue extraído con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue repetidamente purificado por tres veces mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1 : 1 o 2 : 1) como el eluyente para producir el isómero menos polar compuesto del título (7.45 g, rendimiento: 47%), como una espuma amarilla y el isómero más polar 5-((acetilsulfanil) {1-[3-(etoxicarbonil)propil]- 1 H-1 ,2,3-triazoI-5-M}metil)-1-(trifenilmetil)-1,2,3,6- tetrahidro piridina (5.58 g, rendimiento: 35%) como una espuma color naranja, respectivamente. El isómero menos polar compuesto del título (E)-4-(acetilsulfanil)-3- ({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metiliden)-1-( trifenilmetil)piperidina: RMN 1H (460 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.92-2.01 (1H, m), 2.06-2.27 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.46 (3H, m) , 2.70 (2H, bs) , 3.30 (1H, d, J = 5. 0) , 3.41 (1H, bs) , 4.17 (2H, q, J = 7.0), 4.40 (2H, t, J = 7.0), 4.48-4.53 (1H, m), 6.38 (1H, s), 7.11-7.43 (16H, m). El isómero más polar 5-((acetiIsulfanil){1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazoI-5-il}metil)-1- (trifenilmetil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridina: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.21-1.30 (3H, m), 2.09-2.50 (7H, m), 2.59-2.75 (1H, m), 2.86-3.10 (2H, m), 3.17-3.24 (1H,m), 3.28-3.34 (2H, m), 4.05-4.18 (2H,m), 4.21-4.36 (2H, m), 5.07 (1H, bs), 5.58 (1H, bs), 7.12-7.57 (16H, m). (e) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetMsuIfanM)-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H- 1,2,3-triazoI-5-il}metiliden)piperidina A una solución de (E)-4-(acetilsuIfaniI)-3-({1 -[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metiliden)-1-(tr¡fen¡l metil)piperidina (7.45 g) en diclorometano (80 mi) se agregó ácido trifluoroacético (2.86 mi) con agitación a temperatura ambiente. Después de que la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante una hora, los solventes fueron retirados bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (10 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (5.39 g, incluyendo impurezas) como un aceite color naranja. RMN 1H (500 MHz, CDCI3, señales seleccionadas) dppm : 1.22-1.28 (3H, m), 1.79-1.93 (1H, m), 2.09-2.19 (3H, m), 2.33-2.38 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.47-2.57 (1H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 14. 0) , 4.08-4.15 (2H, m) , 4.30-4.39 (2H, m) , 4.61-4.65 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.60-7.64 (1H, m).
Este producto se usó en el siguiente proceso sin mayor purificación. (f) Clorhidrato de (E)-4-(AcetilsulfanM)-1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3- ({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-5- M}metiliden)piperidina A 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (4.46 g) se agregó una solución del producto crudo de trifluoroacetato ácido de (E) -4- (acetiisulfanil) -3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1 ,2,3-triazoI-5-M}metiliden) piperidina (5.39 g), obtenido como se describe anteriormente, en acetonitrilo (100 mi) con agitación y luego se agregó a la misma trietilamina (4.05 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y se diluyó con agua. Él producto se extrajo con acetato de etilo y el extracto fue lavado con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (1 : 2) como el eluyente para producir la base libre del compuesto del título (3.24 g, rendimiento: 53%) como un aceite amarillo. A una solución de la base libre resultante obtenida en diclorometano (30 mi) se agregó cloruro de hidrógeno (solución de dioxano 4 N, 4.60 mi). El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (4.22 g, rendimiento de la base libre: cuantitativo) como una espuma amarillo pálida. RMN (500 MHz, plridina-d5) dppm : 0.64-0.78 (2H, m) , 0.96-1.09 (2H, m), 1.09-1.15 (3H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.18-2.30 (3H, m), 2.34 (3H, d, J = 11.0), 2.39-2.45 (2H, m), 2.57-2.64 y 2.65-2.72 (total 1H, cada m) , 2.81-2 .88 y 2.91-2.99 (total 1H, cada m), 3.24 y 3.43 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.89 (1H, q, J = 7.0), 4.06-4.13 (2H, m), 4.50 (2H, t, J = 7.0), 4.70 (1H, bs), 5.00 (1H, d, J = 8. 0) , 6.70 (1H, bs) , 7.20-7.28 (2H, m) , 7.33-7.39 (1H, m) , 7.58-7.65 (1H, m), 7.95 y 7.98 (total 1H, cada s); MS (FAB) m/z: 529 (M + H) +; IR (KBr, cm"1): 1709, 1493. (Ejemplo 139) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof eniI)-2-oxoetil)-3-({1-[3-(etoxic arbonil) propil)-1 H-1 ,2,3-triazol-5-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1249) Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través de una solución de clorhidrato de (E)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1 , 2, 3 -triazol -5-il}metiliden)piperidina (4.15 g) en etanol (50 mi) con agitación bajo enfriamiento con hielo durante una hora y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche bajo una condición herméticamente sellada. Después de la concentración de la mezcla de reacción bajo presión reducida, se agregaron al residuo acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuosa. La capa orgánica fue recolectada, se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (1 : 3) como el eluyente y la fracción cruda así obtenida fue purificada de manera adicional mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/solución de ácido clorhídrico acuosa 0.024 N, 40 : 60, v/v). la fracción obtenida fue neutralizada con una solución de bicarbonato de sodio acuosa. La base libre resultante fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para producir la base libre del compuesto del título (1.93 g, rendimiento: 54%) como un aceite amarillo pálido. A una solución de la base libre así obtenida (1.93 g) en diclorometano (20 mi) se agregó cloruro de hidrógeno (solución de dioxano 4 N, 2.97 mi) . Después de 10 minutos, el solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (2.37 g, rendimiento de la base libre: cuantitativo) como una espuma amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, pir¡dina-d5) dppm : 0.63-0.77 (2H, m) 0.94-1.00 (1H, m), 1.01-1.07 (1H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.0) 1.85-1.94 (1H, m), 2.21-2.38 (4H, m), 2.40-2.45 (2H, m) 2.67-2.79 (1H, m), 2.92-3.04 (1H, m) , 3.54-3.61 (1H, m) 3.75 y 3.83 (total 1H, cada d, J = 12.0) , 4.06-4.13 (3H, m) 4.50 (2H, t, J = 7. 0) , 4.98 (1H, bs) , 6.69 (1H, bs) , 7.19-7.25 (2H, m) , 7.30-7.37 (1H, m) 7.59-7.65 (1H, m) , 7.90 y 7.95 (total 1 H, cada s); MS (FAB) m/z: 487 (M + H)+; IR (KBr, cm"1): 1716, 1493. (Ejemplo 140) Clorhidrato de (E)-3-{[ 1-(3-Carboxi propil )-1H- 1,2, 3-triazol-5-il]metiliden}-1-[2- ciclopropil-1 -(2-f luoro fe nil)-2-oxoetil]- 4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1217) Usando clorhidrato de (E)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]-3-{[1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-5-M}metMiden)-4-sulfanilpiperidina (1.58 g), una reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 134 dio el compuesto del título (696 mg, rendimiento: 47%) como una espuma amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.64-0.78 (2H, m), 0.93-1.00 (1H, m), 1.01-1.08 (1H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.28-2.39 (3H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 2.91-3.03 (2H, m), 3.61 (1H, d, J = 13 . 0) , 3.77 y 3.85 (total 1H, cada d, J = 13 . 0) , 4.11 (1H, bs) , 4.60 (2H, t, J = 7.0), 4.99 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 4.0), 7.18-7.25 (2H, m), 7.28-7.36 (1H,m) 7.59-7.68 (1H, m), 7.91 y 7.97 (total 1H, cada s); MS (FAB) m/z: 259 (M + H)+; IR (KBr, cm"1) : 1711, 1493. (Ejemplo 141) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡I]-3-({1- [3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1 ,2,3-triazol-4-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1186) (a) (E)-3-({1-[3-(Etoxicarbonil)propM]-1H-1,2,3-triazol-4- M}metiliden)-1-(trifen¡lmetil) piperidin-4-ol Usando (E)-3-({1-[3-(etox¡carbonil)propM]-1H-1,2,3-triazol- 4-il}metiliden)-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona (13.08 g), que se obtuvo como se describe en el Ejemplo 138 (b) , una reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 138 (c) dio el compuesto del título (13.69 g, rendimiento: cuantitativo) como una espuma amarillo pálido.
RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.23-1.29 (3H, m), 1.75 (1H, bs), 1.85-1.96 (1H, m) , 2.05-2.21 (3H, m) , 2.27 (2H, t, J = 7.0) , 2.49-2.68 (1H, m), 2.70-2.85 (1H, m), 3.75 (1H, bs), 4.08-4.19 (3H, m), 4.22-4.31 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.03-7.22 (10H, m), 7.33-7.46 (6H, m). (b) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H- 1,2,3-triazol-4-il}met¡liden)piperidina A una solución de (E)-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-M}metilide n) -1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (13.7 g) en N,N-dimetilformamida (50 mi) se agregaron dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (14.2 mi) y ácido tioacético (3.4 mi) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0. 5 horas y luego se agregaron agua y acetato de etilo para separar las capas. Después de que la capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación de la presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo, hexano, y diclorometano (2 : 1 : 1 a: 1 : 1 : 1 ) como el eluyente para producir una mezcla aproximadamente 1:2 (12.8 g) de (E) -4- (acetiisulfanil) -3- ({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1 H-1,2,3-triazol-4-il}metiliden)-1- (trifenilmetil) piperidina y -((acetilsulfanil){1-[3-(etox¡carbonil)propil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4 -il)metil}-1-(trifenilmetil)-1,2,3-tetrahidrop¡ridina. Además, esta mezcla contenía una pequeña cantidad de (Z)-4-(acetMsuIfanil)-3-({1- [3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-4-iI}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidina. A una solución de la mezcla (12.8 g) obtenida en el proceso antes mencionado en diclorometano (100 mi) se agregó ácido trifluoroacético (4.91 mi) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora, los solventes fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue purificado dos veces de manera repetida mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (10 : 1) como el eluyente para producir el isómero menos polar trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3- ({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1 ,2,3-triazol-4-il}metiliden) piperidina (0.46 mg, total rendimiento del proceso (a): 3.9%) como un aceite amarillo pálido, el isómero más polar compuesto del título (2.37 g, rendimiento total del proceso (a): 21%) como un sólido cristalino incoloro, y el isómero más polar trifluoroacetato ácido de 5-((acetMsuIfanil) {1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (6.49 g, rendimiento total del proceso (a): 55%) como un aceite amarillo, respectivamente. El compuesto del título trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[3- (etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metiliden)piperidina: RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.84 (1H, bs), 2.07-2.14 (1H, m) , 2.14-2.22 (2H, m) , 2.33 (2H, t, J = 7.0) , 2.37 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 3.22 (1H, t, J = 12.0), 3.45-3.52 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 14.0), 4.14 (2H, q, J = 7.0), 4.40 (2H, t, J = 7.0), 4.57-4.61 (1H, m), 5.22 (1H, d, J = 14.0), 6.66 (1H, s), 7.55 (1H,s). (c) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-f luorof enil )-2-oxoeti l]-3- ({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazoI-4-M}metiliden)piperidina A 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (1.96 g) se agregó una solución de trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[3- (etoxicarbonil)propil]-1H-1, 2,3 -triazol -4 -il}metiliden)piperidina (2.37 g) en acetonitrilo (40 mi) con agitación y se agregó además trietilamina (1.78 mi). Después de que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2.5 horas, se agregó agua, el producto fue extraído con acetato de etilo, el extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la evaporación del solvente bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (1 : 2) como el eluyente para producir la base libre del compuesto del título (2.07 g, rendimiento: 77%) como un aceite amarillo. A una solución de la base libre así obtenida en diclorometano (20 mi) se agregó cloruro de hidrógeno (solución de dioxano 4 N, 2.94 mi) . El solvente y el exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (2.42 g, rendimiento de la base libre: cuantitativo) como una espuma amarillo pálido. RMN (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.68-0.79 (2H, m) , 0.99-1.05 (1H, m), 1.10-1.20 (4H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.32-2.46 (5H, m), 2.55-2.61 y 2.72-2.79 (total 1H, cada m), 2.89-2.96 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 4.44-4.51 (2H, m) , 4.72-4.77 (1H, m) , 5.02 (1H, d, J = 11.0) , 6.90 (1H, d, J = 9.0), 7.20-7.27 (2H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.91 y 8.00 (total 1 H, cada s); MS (FAB) m/z: 529 (M + H) + ; IR (KBr, cm"1): 1710, 1494. (Ejemplo 142) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarbonil) propil]- 1H-1 ,2,3-triazol-4-¡l}metiliden) -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1185) El compuesto del título (1.32 g) se sintetizó en un rendimiento de 62% como una espuma amarillo pálido usando clorhidrato de (E)-4-(acetMsulfanil)-1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil)- 2-oxoetil)]-3- ({1-[3- (etoxicarbonil)propil]-1 H-1,2,3-triazoI-4-M}metiliden) piperidina (2.33 g) llevando a cabo una reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 139. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.67-0.78 (2H, m), 0.97-1.03 (1H, m), 1.10-1.17 (4H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 2.21-2.29 (2H, m), 2.29-2.38 (1H, m), 2.38-2.44 (4H, m), 2.72-2.79 (1H, m), 2.90-2.96 y 3.00-3.07 total 1H, m), 4.00-4.26 (4H, m), 4.45-4.52 (2H, m), 5.02 (1H, d, J = 5.0) , 6.83 y 6.86 (total 1H, cada s) , 7.19-7.25 (2H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.90 y 7.99 (total 1H, cada s); MS (FAB) m/z: 487 (M + H)+; IR (KBr, cm"1): 1727, 1493. (Ejemplo 143) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(3-Carboxipropil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden}-1-[2- ciclopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]- 4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1153) El compuesto del título (444 mg, rendimiento: 72%) se obtuvo como una espuma incolora usando clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (648 mg) como el material de partida llevando a cabo una reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 140. RMN H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.66-0.77 (2H, m) , 0.97-1.04 (1H, m), 1.11-1.18 (1H, m), 1.84-1.94 (1H, m), 2.28-2.38 (3H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 2.91-2.98 y 3.00-3.07 (total 1H, m), 4.02-4.10 y 4.20-4.27 (total 3H, m) , 4.52-4.59 (2H, m) , 5.02 (1H, d, J = 3.0) , 6.83 y 6.86 (total 1H, cada s), 7.18-7.25 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.87 y 7.97 (total 1H, cada s); MS (FAB) m/z: 459 (M + H)+; IR (KBr, cm"1): 1711, 1493. (Ejemplo 144) Trifluoroacetato ácido de (E)-3-[(1-Acetil-5-metil-1H-p¡razol-3-M)metiliden]-1-[2 -cicIopropM-1 -(2-f I uorofenil)-2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina (E)-4- (Acetiisulfanil)- 1-[2- ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)- 2-oxoetil]-3-{[1-(t-butoxi carbonil)-5-metil-1H-pirazoI-3-il]metiliden}piperidina (389.6 mg), obtenida llevando a cabo las reacciones similares a aquellas mencionadas en el Ejemplo 11 usando 1 -(t-butoxicarbonil)-5-metil-1 H-pirazol-3-carbaldehído como el material de partida, fue tratada con solución de dioxano cloruro de hidrógeno 4N (8 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/solución de ácido trifluoroacético acuosa 0.026 N, 45/55, v/v) para producir el compuesto del título (140.0 mg, rendimiento: 35%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.74-1.17 (4H, m), 1.88-2.21 (3H, m), 2.11 (3H, s), 2.43 y 2.54 (total 3H, cada s), 3.47-3.94 (3H, m), 3.76 y 4.00 (total 1H, cada d, J = 14.5), 5.03 y 5.11 (total 1H, cada s) , 5.06 y 5.26 (total 1H, cada d, J = 14.5) , 6.07 y 6.18 (total 1H, cada s),6.51 y 6.68 (total 1H, cada s), 6.96-7.53 (4H, m); IR (CHCI3 solution, cm"1) : 1701, 1636. (Ejemplo 145) Clorhidrato de (E)-1-[2-CicIopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-[(pirazin-2-M) met¡liden]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-101) (E)-4- (Acetiisulfanil)- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-[(pirazin-2-il) metilidenjpiperidina (Ejemplo 31, base libre, 540 mg) fue tratada con cloruro de hidrógeno en etanol en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 133, y el producto crudo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente:acetonitrilo/0.024 N ácido clorhídrico, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (295 mg, rendimiento: 60%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) dppm : 0.84-1.34 (4H, m), 1.73-1.92 (1H, m), 1.96-2.18 (1H, m), 2.21-3.09 (3H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 4.22 (1H, bs), 5.94 y 5.96 (total 1H, cada s), 7.29-7.55 (3H, m), 7.59-7.74 (1H, m), 8.15-8.29 (3H, m); IR (KBr, cm"1): 3408, 2928, 2543, 1710. (Ejemplo 146) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil] -3-({1-[(1 ,3-tiazol-4-M)metM]-1 H-pi razol-3-il}metil¡den)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-146) (a) (E)-3- ({1- [(1,3- Tiazol-4-il)metil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona A una solución de (E)-3-([1 H-pirazol-3(5)-il]metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (Ejemplo 73-(a), 5.0 g) en acetonitrilo (50 mi) se agregaron clorhidrato de 4-(clorometM)-1 ,3-tiazol (4.0 g) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (7.0 mi) . La mezcla se agitó a 50°C durante 1.5 horas. Después del enfriamiento, se agregaron agua y acetato de etilo para separar las capas. La capa orgánica fue recolectada, se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo : diclorometano = 4 : 3 : 3, luego 1 :1 : 1) y luego 1: 2 : 2) para producir el compuesto del título (1.96 g, rendimiento: 37%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 2.65 (2H, bs) , 2.75 (2H, t, J = 5.0) , 3.64 (2H, bs), 5.37 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 2.5), 6.75 (1H, bs), 7.13-7.30 (9H, m) , 7.44 (1H, d, J = 2.5) , 7.45 (1H, bs) , 7.47-7.55 (6H, m) 8.75 (1H, d, J = 2.0). (b) bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4-(AcetMsulfanil)-3-({1-[(1,3-t¡azol-4-M)metM]- 1H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina A una solución de (E)-3-({1-[(1 ,3-tiazoI-4-M)metil]-1 H-pirazol-3-il}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (2.48 g) en metanol (25 mi) se agregó borohidruro de sodio (0.09 g) a temperatura ambiente. Después de ser agitada a la misma temperatura durante 0.5 horas, se agregaron agua y acetato de etilo y el producto fue extraído. La capa orgánica separada se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio (E)-3-({1-[(1,3-tiazol-4-M)met¡l]-1H-pirazol-3-M}metil¡den)-1-(tr ifenilmetil)piperidin-4-ol (ca. 2.5 g) como un sólido amorfo amarillo pálido crudo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.84-1.95 (1H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.44-3.58 (1H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 16.0) , 5.33 (1H, d, J = 16.0) , 6.13 (1H, d, J = 2.5) , 6.51 (1H, bs) , 6.69 (1H, bs) , 7.05-7.20 (9H, m) , 7.38 (1H, d, J = 2. 0) , 7.39-7.45 (6H, m), 8.77 (1H, d, J = 2.0). El producto antes mencionado, sin mayor purificación, fue disuelto en tolueno (25 mi), y se agregaron al mismo dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (2.7 mi) y ácido tioacético (0.65 mi) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 0.5 horas, se agregaron agua y acetato de etilo, y el producto fue extraído. La capa orgánica separada se lavó de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio (E)-4-(acetilsulfanil)-3- ({1-[(1 ,3-tiazol-4-M)metil]-1H-pirazol-3- ¡l}metiliden)-1 -(trifenilmetil)piperidina cruda (ca. 2.9 g) como un sólido amorfo amarillo. El producto antes mencionado, sin mayor purificación, fue disuelto en diclorometano (25 mi), y ácido trifluoroacético (1.1 mi) se agregó al mismo. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (19 : 1) como eluyentes para producir el compuesto del título (400 mg, rendimiento: 14%) como un sólido amorfo amarillo. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.02-2.12 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.37-2.49 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.31-3.40 (1H, m), 3.78 (1H, d, J = 14.5), 4.58 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = 14.5), 5.43 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 2.5), 6.63 (1H, bs), 7.21 (1H, bs), 7.46 (1H, d, J = 2.0), 8.78 (1H, d, J = 2.0). (c) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulf añil)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3- ({ 1-[(1,3-tiazo l-4-il)m etil]- 1H-p¡ razo I-3-M}metiliden)piperidina A una solución de bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[(1,3-tiazoI-4-il)metil]-1 H-pirazoI-3-M}metiliden)piperidina (400 mg) in N,N-dimetilformamlda (10 mi) se agregó 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (370 mg) y trietilamina (400 µl) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida, y el residuo así obtenido fue tratado con una solución de dioxano cloruro de hidrógeno 4N (1.8 mi) y purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano, acetato de etilo y metanol (5 :5 : 1), luego diclorometano y metanol (1 : 1) como eluyentes. Después de que las fracciones que contenían el compuesto objetivo fueron concentradas, se agregó éter, y los materiales insolubles fueron recolectados mediante filtración para producir el compuesto del título (450 mg, que contiene humedad debido a la higroscopicidad) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.60-1.00 (4H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 2.19-2.36 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.43-2.50 y 2.56-2.63 (total 1H, cada m), 2.71-2.77 y 2.79-2.85 (total 1H, cada m), 3,09 y 3.23 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.09-4.17 (1H, m), 4.50 (1H, m), 4.68 y 4.70 (total 1H, cada s), 5.35 y 5.42 (total 2H, cada s), 6.10 y 6.18 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.49 y 6.51 (total 1H, cada bs), 7.03-7.17 (3H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 8.78 (1H, bs); IR (KBr, cm"1): 1695. (Ejemplo 147) Diclorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fIuorofenM)-2-oxoetil]-3-({1-[(1,3-tiazol-4-il) metil)-1H-pirazol-3-il}metiliden)-4-sulfanMpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-145) Diclorometano y una solución de bicarbonato de sodio acuosa se agregaron a clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[(1,3-tiazoI-4-il)metil]-1 H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina (ca. 200 mg, que contiene humedad) que se obtuvo en el Ejemplo 146. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrada para producir la base libre (160 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido. A una solución del sólido obtenido anteriormente en metanol (4 mi) se agregó carbonato de potasio (44 mg) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas, se agregó ácido clorhídrico 1N (3.1 mi) y los materiales insolubles fueron retirados por filtración usando un filtro de membrana. El producto filtrado se concentró y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo / ácido clorhídrico?.024 N, 30/70, v/v) para producir el compuesto del título (90 mg, rendimiento: 53%) como un sólido amorfo incoloro. RMN H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.61-1.00 (4H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 2.16-2.37 (2H, m), 2.59-2.80 y 2.83-2.92 (total 2H, cada m), 3.54 y 3.65 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.84 (1H, d, J = 12.5), 3.94 (1H, m), 4.72 y 4.74 (total 1H, cada s), 5.38 y 5.42 (total 2H, cada s) , 6.10 y 6.19 (total 1H, cada d, J = 2.5) , 6.46 y 6.48 (total 1H, cada bs), 7.03-7.18 (3H, m), 7.24-7.31 (1H, m), 7.38-7.48 (2H, m), 8.79 (1H, d, J = 2.0); IR (KBr, cm"1) : 2532, 1711. (Ejemplo 148) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1- (2-h id roxieti I )- 1 H-pirazoI-3-il]metiliden}piper¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 2-158) (a) bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(2-hidrox¡etil)-1H- pirazol- 3-il)metiliden}piperidina (E)-3~([1H-Pirazol-3(5)-M]metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (Ejemplo 73-(a), 40.6 g) fue repartida entre dos matraces para la reacción. A soluciones del compuesto en N,N-dimetilformamida (420 mi, cantidad total de los dos matraces) se agregó bromoacetato de etilo (53.9 mi, cantidad total de los dos matraces), carbonato de potasio (33.4 g, cantidad total de los dos matraces) y yoduro de potasio (80.3 g, cantidad total de los dos matraces) bajo enfriamiento con hielo. Las mezclas fueron agitadas a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego a 80°C durante 0.5 horas. Agua y acetato de etilo se agregaron a las mezclas de reacción, que después se combinó, y las capas fueron separadas. La capa orgánica se lavó de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo/diclorometano = 2/2/1) para producir (E)-3-{[1-(etox¡carbonil)-1H-pirazol-3-M]metiliden}-1-(trifeniImetil)piperidin-4-ona (49 g, que contiene una pequeña cantidad del regioisómero con referencia a la posición en el anillo de pirazol) como un sólido amarillo. Este producto, sin mayor purificación, fue disuelto en etanol (500 mi), y se agregó al mismo borohidruro de sodio (1.9 g) a 0°C. Después de que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó diclorometano (200 mi) para diluir la solución de reacción. Luego se agregaron agua y acetato de etilo y la mezcla se concentró bajo presión reducida para retirar la mayor parte del diclorometano y etanol. Los productos fueron extraídos con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. El extracto fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y acetato de etilo (4 : 1 a 1 : 1), luego diclorometano y metanol (9 : 1 a 4 1) como eluyentes para producir (E)-3-{[1 -(2-h id roxi etil)- 1 H-pi razo 1-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (10 g, rendimiento: 22%). Usando una portion (7.0 g) de este producto como el material de partida, el compuesto del título (400 mg, rendimiento: 28%) se obtuvo como un sólido amorfo incoloro siguiendo un procedimiento similar a aquel mencionado en el Ejemplo 132- (e) ~ (f) llevando a cabo la reacción con ácido tioacético y dineopentil acetal de N,N-dimetiIformamida seguido de tratamiento con ácido trifluoroacético y purificación con cromatografía sobre gel de sílice. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 2.03-2.11 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 3.16-3.25 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m), 3.77 (1H, d, J = 14.0) , 3.83-3.90 (1H, m) , 3.96-4.04 (1H, m) , 4.12 (2H, m) , 4.56 (1H, m), 5.21 (1H, d, J = 14.0), 6.19 (1H, d, J = 2.0), 6.62 (1H, bs), 7.34 (1H, d, J = 2.0). (b) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfan¡l)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-3-il]metiIiden}piperidin e A una solución de bis(trifluoroacetato ácido de) (E) -4-(acetilsulfanil) -3-{ [1- (2-hidroxietiI)-1 H-pirazoI-3-il]metiliden}piperidina (400 mg) en N,N-d¡metilformamida (10 mi) se agregó 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (410 mg) y trietilamina (440 µl) La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, y luego se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano/ acetato de etilo /metanol = 10/10/1) para producir la base libre del compuesto del título (630 mg, rendimiento: 96%) como un aceite amarillo. La base libre antes mencionada (320 mg) fue tratada con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N (2.8 mi). El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano, acetato de etilo, y metanol (10 : 10 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-1.03 (4H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 2.10-2.38 (2H, m), 2.29 y 2.31 (total 3H, cada s), 2.40-2.48 y 2.56-2.64 (total 1H, cada m), 2.70-2.84 (1H, m), 3.07 y 3.24 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.87-4.02 (2H, m), 4.09-4.25 (3H, m), 4.50 (1H, m) , 4.74 y 4.78 (total 1H, cada s) , 6.10 y 6.17 (total 1H, cada d, J = 2.5) , 6.49 (1H, bs) , 7.04-7.17 (2H, m) , 7.28-7.41 (3H,M); IR (KBr, cm"1): 1696. (Ejemplo 149) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 - (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazoI-3-M]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-157) (E)-4- (Acetiisulfanil)- 1-[2-cicloprop il-1- (2-f I uorofe nil)-2-oxoetil]-3-{[1-(2-hidroxietil)-1H-p¡razol-3-il]metiliden}piperid ina (base libre, 310 mg) obtenida en el Ejemplo 148 fue tratada con carbonato de potasio en metanol en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 147. El producto así obtenido fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (100 mg, rendimiento:32%) como un sólido amorfo altamente higroscópico incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) dppm : 0.64-1.02 (4H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 2.08-2.38 (2H, m), 2.58-2.78 y 2.83-2.91 (total 2H, cada m), 3.55 y 3.69 (total 1H, cada d, J = 12 .5) , 3.82-4.02 (4H, m) , 4.13-4.20 (2H, m) , 4.78 y 4.80 (total 1H, cada s) , 6.09 y 6.17 (total 1H, cada d, J = 2.5), 6.45 y 6.47 (total 1H, cada bs), 7.05-7.17 (2H, m), 7.28-7.41 (3H, m); IR (KBr, cm"1): 2524, 1709. (Ejemplo 150) Clorhidrato de (E)-4-(AcetiIsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-{[2- (metoxicarbonilmetil)-2H- tetrazol-5-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1610) (a) [5-(hidroximetil)-2H-tetrazol-2-M]acetato de metilo y [5-(hidroximetil)-1 H-tetrazol- 1-il]acetato de metilo A una solución de [1 (2)H-tetrazol-5-M]metanol (7.08 g) en acetonitrilo (400 mi) se agregaron bromoacetato de metilo (26.8 mi) y trietilamina (40 mi). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 día, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y metanol (19 : 1) como un eluyente para producir una mezcla isomérica de los dos compuestos del título (10.82 g, rendimiento: 89%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 3.79 (3H, s), 4.92 y 4.97 (total 2H, cada s), 5.34 y 5.41 (total 2H, cada s). (b) (5-formil-2H-tetrazol-2-M)acetato de metilo y (5-formM-1 H-tetrazol-1 -il)acetato de metilo A una solución de una mezcla de [5-(hidroximetil)-2H-tetrazol-2-M]acetato de metilo y [5-(hidroximetil)-1 H-tetrazol-1 -il]acetato de metilo (10.82 g) obtenida como anteriormente en diclorometano (250 mi) se agregaron tamices moleculares 4A (47.5 g) y dicromato de piridinio (47.5 g). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla fue filtrada. El producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y metanol (10 : 1) como un eluyente para producir una mezcla isomérica de los dos compuestos del título (5.76 g, rendimiento: 54%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 3.78 y 3.80 (total 3H, cada s), 5.46 y 5.53 (total 2H, cada s), 10.20 y 10.22 (total 1 H, cada s). (c) (E)- 3- {[2- (Metoxicarbonilmetil)-2H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona y (E)-3-{[1-(MetoxicarbonMmetil)-1H-tetrazoI-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona A una solución de 1 -(trifen¡lmetil)piperidin-4-ona (11.6 g) en benceno (300 mi) se agregó pirrolidina (2.8 mi). La mezcla se calentó bajo reflujo bajo un aparato de Dean-Staak durante 3 horas y se retiró el agua. Después de que la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, una solución de la mezcla de (5-formil-2H-tetrazol-2-il) acetato de metilo y (5-formil-1 H-tetrazol-1 -il) acetato de metilo obtenida anteriormente en diclorometano se agregó la misma. Después de que la mezcla fue calentada 5 horas más bajo reflujo, fue enfriada y la reacción fue extinguida por medio de la adición de agua. Los productos fueron extraídos con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo y diclorometano (2 : 1 : 1) como un eluyente para producir los dos compuestos del título. El isómero menos polar (E)-3-{[2-(metoxicarbonilmetil)-2H-tetrazoI-5-il]metiliden}-1-(trifen¡lmet¡l)piperidin-4-ona; cantidad: 5.39 g, rendimiento: 32%, un sólido amorfo amarillo. RMN (400 MHz, CDC13) dppm : 2.68 (2H, bs), 2.81 (2H, t, J = 6.0), 3.77,(3H, s), 3.79-3.85 (2H, m), 5.30 (2H, s), 7.11-7.32 (10H, m), 7.47-7.54 (6H, m). El isómero más polar (E)-3-{[1-(metox¡carbonilmetil)-1 H-tetrazol-5-il] metil ¡den}- 1-(trifenilmetM)piperidin-4-ona; cantidad: 2.24 g, rendimiento: 13%, un sólido amorfo amarillo. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.70 (2H, bs), 2.83 (2H, t, J = 6.0), 3.84 (3H, s), 3.94 (2H, bs), 5.20 (2H, s), 7.04-7.29 (10H, m), 7.47-7.54 (6H, m). (d) (E)- 3- {[2- (Metoxicarbonilmetil)-2H-tetrazol-5-M]metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol Borohidruro de sodio (400 mg) se agregó a una solución de (E)-3-{[2-(metoxicarbonilmetil)-2H-tetrazol-5-M]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (5.18 g) en tetrahidrofurano (100 mi) a 0°C. Después de que la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas, la reacción fue extinguida por medio de la adición de una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, y el extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El extracto fue concentrado bajo presión reducida y el material objetivo que surgió fue recolectado por filtración. La solución madre fue concentrada y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1 : 1 : 1) como un eluyente para producir una cantidad adicional del compuesto del título como un sólido amorfo incoloro. Cantidad total: 1.5 g, rendimiento total: 29%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) dppm : 1.67-1.83 (2H, m) , 1.99-2.06 (1H, m), 2.82 (1H, bs), 3.73 (3H, s), 3.95 (1H, bs), 4.40 (1H, bs), 5.32 (1H, d, J = 4.5) , 5.49 (1H, d, J = 17.0) , 5.73 (1H, d, J = 17.0) , 6.61 (1H, s), 7.07-7.34 (15H, m). (e) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfan )-3-{[2-(metoxicarbonilmetM)-2H-tetrazol-5-M]metiliden}piperidina A una solución de (E)-3-{[2-(metoxicarbonilmetil)-2H-tetrazol-5-M]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol (1.5 g) en un solvente mixto de diclorometano (30 mi) y tolueno (30 mi) se agregó ácido tioacético (2.2 mi) y dineopentil acetal de N,N-dimet¡lformam¡da (8.5 mi) . Después de que la mezcla fue agitada a 50°C durante 2 horas, fue enfriada, se agregaron agua y diclorometano y las capas fueron separadas. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El extracto fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (2: 1 : 1) como un eluyente para producir (E)-4-(acetMsulfanil)-3-{[2-(metoxicarbonilmetM)-2H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina (que contiene impureza, cantidad bruta: 880 mg, rendimiento bruto: 58.4%). El compuesto antes descrito fue disuelto en diclorometano (40 mi) y tratado con ácido trifluoroacético (350 µl). Después de 15 min, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando diclorometano y metanol (20 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (450 mg, rendimiento: 67%) como un sólido amorfo amarillo. RMN H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.06-2.19 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.44-2.60 (1H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 3.39-3.49 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.01 (1H, d, J=14.5), 4.63 (1H, m), 5.14 (1H, d, J = 14.5), 5.38 (2H, s) , 6.90 (1H, s) . (f) Clorhidrato de (E)-4-(AcetilsuIf añil)- 1-[2-cicloprop¡ 1-1 -(2-f luorof en i l)-2- oxoetM]-3-{[2-(metoxicarbonilmetiI)-2H-tetrazol-5-il]metMiden} piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfan¡l)-3-{[2-(metoxicarbonilmetil)-2H-tetrazol-5-M]metiliden}piperidina (450 mg) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenM)-1 -ciclopropiletanona y trietilamina, y el producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir la base libre del compuesto del título (347 mg, rendimiento: 67%) , que se trató de manera similar con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N para producir el compuesto del título (404 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.83 (2H, m), 0.86-1.05 (2H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.15-2.38 (2H, m), 2.30 y 2.31 (total 3H, cada s), 2.46-2.55 y 2.60-2.69 (total 1H, cada m), 2.75-2.85 (1H, m) , 3.39 y 3.49 (total 1H, cada d, J = 14.0) , 3.79 (3H, s) , 4.25 y 4.30 (total 1H, cada d, J = 14.0), 4.48-4.54 (1H, m), 4.73 (1H, s), 5.26 y 5.31 (total 2H, cada d, J=4.5), 6.66 y 6.67 (total 1H, cada s), 7.02-7.15 (2H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.35-7.42 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 1775, 1755, 1699. (Ejemplo 151) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[2-(metoxicarbon¡Imetil)-2H-tetrazol-5- il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1609) Se agregó carbonato de potasio (275 mg) a una solución de clorhidrato de (E)-4-(acetilsuIfanM)- 1- [2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[2-(metoxicarbonil metil)-2H- tetrazol-5-M]metiliden}piperidina (347 mg) en metanol (10 mi). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y la reacción fue extinguida por medio de la adición de agua. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente bajo presión reducida fue seguida de purificación del residuo mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 35/65, v/v) para producir el compuesto del título (185 mg, rendimiento: 58%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.64-0.79 (2H, m) , 0.92-1.04 (1H, m), 1.09-1.20 (1H, m), 1.81-1.97 (1H, m), 2.26-2.39 (1H, m), 2.39-2.52 (1H, m), 2.68-2.86 (1H, m), 2.88-3.08 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.98-4.06 (1H, m), 4.15-4.34 (2H, m), 4.96 y 4.98 (total 1H, cada s) , 5.90-5.98 (2H, m) , 6.92 (1H, s) , 7.13-7.22 (2H, m) , 7.26-7.34 (1H, m), 7.61-7.70 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2443, 1756, 1712.
(Ejemplo 152) Clorhidrato de (E)-3-{[2-(Carboxi metil )-2H-tetrazoI-5-M] metil iden}-1 -[2-ciclop ropil -1 -(2-f I uorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1593) Clorhidrato de (E)- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetiI]-3-{[2-(metox¡carbonilmetiI)-2H-tetrazol-5-M]metMiden}-4-suIfanilpipe ridina (135 mg) fue sometido al procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 134. Después de purificación mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 25/75, v/v), el compuesto del título (91.6 mg, rendimiento: 70%) se obtuvo como un sólido amorfo incoloro. RMN (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.65-0.78 (2H, m) , 0.91-0.99 (1H, m), 1.07-1.19 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 2.41-2.50 (1H, m), 2.68-2:81 (1H, m), 2.89-3.03 (1H, m), 4.01 (1H, bs) , 4.14-4.39 (2H, m) , 4.95 y 4.96 (total 1H, cada s) , 5.84-5.96 (2H, m) , 6.94 y 6.96 (total 1H, cada s) , 7.12-7.23 (2H, m) , 7.26-7.34 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2927, 1746, 1712. (Ejemplo 153) Clorhidrato de (Z)-4-(Aceti Isulf añil)- 1-[2-ciclo propil- 1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]- 3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-M]metiliden}piper¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 4-14) (a) Trifluoroacetato ácido de (E)- y (Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-M]metiliden}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 75-(a) y (b), el uso de bromoacetato de etilo, en lugar de bromoacetato de t-butilo, produjo (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina. A una solución de este compuesto (18.02 g) en sulfóxido de dimetilo (150 mi) se agregó tioacetato de potasio (36.4 g) . Después de que la mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas, fue enfriada y los productos fueron extraídos mediante acetato de etilo. Después de que la capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa y secada sobre sulfato de magnesio anhidro, fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (3 : 2) como un eluyente para producir 4- (acetMsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbon¡lmetil)-1 H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmet¡l) piperidina (11.7 g, rendimiento:65%) como una mezcla de isómeros geométricos como un aceite color café. La mezcla antes obtenida (11 g) fue disuelta en diclorometano (100 mi) y se agregó a la misma ácido trifluoroacético (4.43 mi). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, los solventes fueron evaporados bajo presión reducida. El residuo fue sometido a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol = 10/1) para producir el isómero menos polar, trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil) -3-{ [1- (etoxicarbonilmet¡l)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina (3.24 g, rendimiento: 38%), como un sólido cristalino color naranja pálido. La elución adicional con un solvente mixto de diclorometano y metanol (4 : 1) produjo el isómero más polar, trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(acetMsuIfanil)-3-{[1- (etoxicarbonilmetil)-l H-pirazol- 3-il]metiliden)piperidina (3.57 g, rendimiento: 42%), como un sólido cristalino amarillo pálido. El isómero más polar, trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1- (etoxicarbonilmetil)-IH-pi razo l-3-il]metiliden}piperi dina: RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0), 2.01-2.03 (1H, m), 2.35-2.38 (4H, m), 3.22-3.33 (1H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 3.78-3.87 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0), 4.84 (2H, s), 5.60-5.65 (1H, m), 6.30 (1H, s,), 6.39 (1H, bs) , 7.41 (1H, s). (b) Clorhidrato de (Z)-4-(AcetiIsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2- oxoetil]-3- {[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol-3-M]metiliden}piperidina (1.5 g) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona y trietilamina. El producto así obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir la base libre del compuesto del título (0.66 g) como una espuma amarilla, que se trató con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N para producir el compuesto del título (0.83 g, rendimiento: 45%) como una espuma amarilla. RMN (500 MHz, piridina-d5) dppm: 0.75-0.87 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.0), 1.09-1.17 (2H, m), 1.88-2.01 (1H, m), 2.20-2.39 (3H, m), 2.51-2.58 y 2.70-2.78 (total 2H, cada m), 2.91-3.01 (1H,m), 3.05-3.18 (1H, m) , 3.48-3.71 (2 H, m) , 4.07 (2H, q, J = 7. 0) , 4.90 (1H, d, J = 11.0), 5.22 (2H, d, J = 6.5), 5.97-6.03 (1H, m), 6.50-6.63 (2H, m) , 7.20-7.27 (2H, m) , 7.29-7.37 (1H, m) , 7.67-7. 76 (1H, m) , 7.80-7.85 (1H, m); MS (FAB) m/z : 500 (M + H)+; IR (KBr, cm"1) : 1695, 1493. (Ejemplo 154) Clorhidrato de (Z)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1- (etoxicarbonimetM)-1H-pirazol-3- M]met¡liden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-15) Clorhidrato de (Z)-4-(Aceti Isulf añil)- 1 -[2 -cid o pro p i 1-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-{[1- (etox¡carbonilmetil)-1H-pirazol-3-il)metiliden}piper¡d¡na (0.80 g) se trató con cloruro de hidrógeno en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 133, y el producto fue purificado mediante CLAR preparativa para producir la base libre del compuesto del título (0.31 g) como una espuma color amarillo pálido, la cual fue tratada con solución de cloruro de hidrógeno dioxano solution 4N para producir el compuesto del título (0.38 g, rendimiento: 51%) como una espuma color amarillo pálido. RMN (500 MHz, piridina-d5) dppm: 0.79-0.83 (2H, m), 0.99-1.08 (4H, m), 1.09-1.15 (1H, m), 1.73 y 1.80 (total 1H, cada d, J = 14), 2.18-2.27 y 2.27-2.36 (total 1H, cada m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.65-3.04 (2H, m), 3.37 y 3.67 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.52 (1H, t, J = 14.0), 4.06-4.12 (2H, m), 4.92 (1H, d, J = 8.0), 5.27 (2H, d, J = 7.0), 5.47-5.51 (1H, m), 6.27 y 6.38 (total 1H, cada s), 6.53 y 6.59 (total 1H, cada s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 7.85 y 7.87 (total 1H, cada d, J = 2.0); MS (FAB) m/z: 458 (M + H)+; IR (KBr, cm"1): 2523, 1712, 1493. (Ejemplo 155) Clorhidrato de (Z)-3-{[1-(Carboximetil)-1H-pirazol-3-M]metiIiden}-1-[2-cicIopr opil-1- (2-f I uorofenil)-2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-5) A una solución de clorhidrato de (Z)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbon¡Imetil)-1H-pirazoI-3-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (309 mg) se agregó ácido clorhídrico 3N (10 mi), y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. Después de que la mezcla fue concentrada bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 40/60, v/v) para producir el compuesto del título (227 mg, rendimiento: 67%) como un sólido cristalino incoloro. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm: 0.77-0.84 (2H, m), 0.98-1.04 (1H, m), 1.09-1.15 (1H, m), 1.73 y 1.80 (total 1H, cada d, J = 14), 2.18-2.27 y 2.27-2.36 (total 1H, cada m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.65-3.04 (3H, m), 3.38 y 3.67 (total 1H, cada d, J = 12.0), 3.49-3.57 (1H,m) , 4.92 (1H, d, J = 9.0) , 5.36 (2H, d, J = 9.0) , 5.48-5.56 (1H, m), 6.30 y 6.42 (total 1H, cada s), 6.57 y 6.62 (total 1H, cada s), 7.14-7.35 (3H, m), 7.72-7.77 (1H, m), 7.90-7.95 (1H, m); MS (FAB) m/z: 430 (M + H)+; IR (KBr, cm"1): 2550, 1711, 1493.
(Ejemplo 156) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1(2)H-tetrazol-5-M]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-58) (a) [2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazol-5-M]metanol y [1-(4-Metoxibencil)-1 H-tetrazol- 5-il] metanol A una solución de [1 (2)-tetrazol-5-il]metanol (5 g) en acetonitrilo (60 mi) se agregó trietilamina (8.3 mi) y cloruro de 4-metoxibencilo (8.1 mi). Después de que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y 15 minutos, y luego a 75°C durante 45 minutos, fue enfriada. El residuo que se obtuvo mediante extracción en una manera usual fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1 : 1 : 1), luego hexano y acetato de etilo (1 3) como eluyentes para producir una mezcla de los dos isómeros del título (3.17 g, rendimiento: 29%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 3.79 (3H, s) , 4.83 y 4.93 (total 2H, cada s), 5.57 y 5.66 (total 2H, cada s), 6.86 y 6.87 (total 2H, cada d, J = 9.0), 7.24 y 7.31 (total 2H, cada d, J = 9.0). (b) 2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazol-5-carbaldehído y 1-(4-Metoxibencil)-1 H-tetrazol- 5- carbaldehído Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132- (b) , una mezcla (27.82 g) de [2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-M]metanol y [1-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazoI-5-M]metanol fue oxidada en diclorometano (400 mi) con dicromato de piridinio (95.0 g) en presencia de tamices moleculares 4A (95 g). Después de que la mezcla fue filtrada y concentrada, el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo como un eluyente para producir una mezcla de los dos isómeros del título (12.89 g, rendimiento: 47%) como un aceite amarillo. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 3.79 y 3.81 (total 3H, cada s), 5.80 y 5.81 (total 2H, cada s), 6.87 y 6.91 (total 2H, cada d, J = 8. 5) , 7.36 y 7. 81 (total 2H, cada d, J = 8. 0) , 10.20 y 10.26 (total 1H, cada s). (c) (E)-3-{[2-(4-Metoxibencil)-2H-tetrazol-5-iI)metiliden}-1-(trifen¡lmetil)piperidin-4- ona y (E)-3-{[1-(4-Metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-M] metiliden}- 1 -(trif enil metil)piperidin-4- ona Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(c), la mezcla obtenida en el Ejemplo 156-(b) (11.89 g) fue sometida a la reacción con 1-(trifenilmetM)piperidin-4-ona (18.6 g)y pirrolidina (4.5 mi) y el producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (3 : 1) como un eluyente para producir una mezcla de los dos isómeros del título (16.88 g, rendimiento: 57%) como un sólido amorfo amarillo.
RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.60-2.70 (2H, bs), 2.78 (2H, dd,J = 13.5, 6.0) , 3.81 (3H, s) , 3.82-3.87 (2H, m) , 5.53 (2H, s) , 6.82-6.88 (2H, m), 7.11-7.17 (4H, m), 7.19-7.29 (7H, m), 7.45-7.48 (7H, m). (d) (E)-3-{[2-(4-MetoxibencM)-2H-tetrazol-5-M]metMiden}-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol y (E)-3-{[1-(4-Metoxibencil)- 1H-tetrazol-5-M]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(d), una mezcla (17.88 g) de ( E)-3-{[2-(4-m etoxi bencil )-2H-tetrazol-5-M]metiliden}-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona y (E)-3-{[1-(4-m etoxi bencil)- 1 H-tetrazol -5 -il] metiliden}- 1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona fue reducida con borohidruro de sodio (1.25 g) en un solvente mixto de diclorometano (100 mi) y metanol (100 mi) . Los productos fueron extraídos en una manera usual y purificados mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (2 : 1) como un eluyente para producir el isómero menos polar del compuesto del título (9.33 g, rendimiento: 52%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.84-1.87 (4H, m), 2.14-2.19 (1H,m), 2.89-2.99 (1H, m), 3.61 (3H, s), 5.38 (1H, d, J = 14.5), 5.54 (1H,d, J = 14.5), 6.69 (1H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.0), 7.12-7.17 (11H, m), 7.89-7.90 (7H, m). La elución adicional con hexano/acetato de etilo (1/2) produjo el isómero más polar del compuesto del título (4.55 g, rendimiento: 25.4%), como un sólido amorfo incoloro, (e) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[2-(4-metoxibencil)-2H- tetrazol-5-il]metiliden}piperidina o trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(4- m etoxi be n cil )- 1 H-tetrazoI-5-il]metiliden}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132- (e), el isómero menos polar (9.33 g) obtenido en el Ejemplo 156-(d) fue sometido a la reacción con ácido tioacético (11.3 mi) y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (48.0 mi) en tolueno (100 mi). Después de extracción usual, el producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (3 : 1) como un eluyente para producir el tioacetato (6.7 g, que contiene impurezas) como un aceite color café. Este compuesto fue tratado con ácido trifluoroacético (2.2 mi) en diclorometano (100 mi) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132-(f), y el producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (20 : 1 a 5 : 1) para producir cualquiera de los dos (correspondiendo con el material en bruto) isómeros de los compuestos del título (3.11 g, rendimiento: 38%) como un sólido amorfo color café. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.07-2.14 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.45-2.53 (1H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 3.42-3.47 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 15.0), 4.59-4.61 (1H, m), 5.19 (1H, d, J = 14.0), 5.63 (2H, s), 6.86-6.88 (3H, s), 7.29 (2H, d, J = 9.0). (f) (E)-4-(AcetiIsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[2-(4- metoxi bencil)-2H-tetrazoI-5-il]metiliden}piper¡d¡na o (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-i I] metillden}p¡peridina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), el compuesto (3.11 g) obtenido en el Ejemplo 156-(e) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (2.03 g) y trietilamina (2.2 mi) en acetonitrilo (50 mi). El producto crudo, que fue obtenido por medio de extracción usual, fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (2 : 1) como un eluyente para producir cualquiera de los dos isómeros (correspondiendo con el material en bruto) de los compuestos de los títulos (2.08 g, rendimiento: 59%) como un sólido amorfo pardusco castaño. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.66-0.99 (4H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.46-2.61 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.42-3.47 (1H, m), 3.80 (3H, s), 4.22 (1H, d, J = 13.5), 4.48-4.52 (1H, m) , 4.74 (1H, d, J = 3.0) , 5.51-5.64 (2H, m) , 6.64 (1H, s), 6.87-6.90 (2H, m), 7.04-7.14 (2H, m), 7.29-7.40 (4H, m). (g) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetMsuIfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2- fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1(2)H-tetrazol-5-il]metiliden}piperidina Una solución del compuesto (2.08 g) obtenido en el Ejemplo 156- (f) en ácido trifluoroacético (20 mi) fue agitada a 60°C durante 14.5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (20 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (2.65 g, rendimiento: 100%) como un aceite color café. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.86-0.94 (1H, m), 0.99-1.06 (1H, m), 1.15-1.22 (2H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 2.12-2.18 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.56-2.68 (1H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.32-3.38 (1H, m), 3.60 (1H, s), 4.47-4.49 (1H, m), 4.55-4.61 (2H, m), 5.62- (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 10.0), 7.29-7.45 (3H, m), 7.57-7.62 (1H, m). (Ejemplo 157) Clorhidrato de (E)-1-[2-CicIoprop¡ 1-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-4-sulfanM-3-{[1(2)H- tetrazol-5-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-57) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 133, trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetMsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil ]- 3-{[1(2)H-tetrazol-5-M]metiliden}piperidina (500 mg) fue tratado con cloruro de hidrógeno, y el producto fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente:acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024N, 30/70, v/v) para producir el compuesto del título (310 mg, rendimiento: 80%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500 MHz, piridina -d5) dppm : 0.64-0.75 (2H, m) , 0.91-1.01 (1H, m), 1.06-1.21 (1H, m), 1.81-1.96 (1H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.61-2.69 y 2.73-2.82 (total 1H, cada m), 2.84-2.93 y 3.00-3.10 (total 1H, cada m) , 3.99 y 4. 05 (total 1H, cada t, J = 5.5), 4.22 y 4.50 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.33 y 4.46 (total 1H, cada d, J = 13.0), 5.01 y 5.02 (total 1H, cada s), 7.01 y 7.06 (total 1H, cada s) , 7.12-7.19 (2H, m) , 7.24-7.30 (1H, m), 7.59-7.66 (1H, m). IR (KBr, cm"1): 2939, 1710. (Ejemplo 158) Clorhidrato de (E)-4-(AcetilsuIfanM)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1- (metoxicarbonilmetil)-l H-tetrazol-5-M]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1546) (a) (E)-3-{[1 -(Metoxicarbonil metil)- 1 H-tetrazol-5-il]metil¡den}-1-(trifenilmetil)piperidin - 4-oI Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 150-(d), (E)-3- {[1-(metoxicarbon¡lmetil)-1H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-(trifen¡l metil)piperidin-4-ona (Ejemplo 150-(c), 2.2 g) fue reducida con borohidruro de sodio. La purificación dio el compuesto del título (1.5 g, rendimiento: 68%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN H (400 MHz, DMSO-d6) dppm : 1.65-1.80 (2H, m) , 1.98-2.05 (1H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.29-3.31 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.99 (1H, bs), 5.75 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.06-7.41 (15H, m). (b) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetiIsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbonilmetiI)-1 H-tetrazoI-5-il]metiliden}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 150-(e), (E)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-(tr¡fenilmetil)piperidin-4-ol (1.5 g) fue sometido a la reacción con ácido tioacético y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida. El producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-tetrazol-5 -M] metiliden}-1 -(trifenilmetil)piperldina (980 mg). Este producto fue tratado de manera similar con ácido trifluoroacético en diclorometano, y el producto resultante fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (20 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (342 mg, rendimiento total: 27%) como un sólido amorfo amarillo. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.07-2.18 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.52-2.65 (1H, m), 3.12-3.26 (1H, m), 3.44-3.55 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (1H, d, J = 15.0), 4.60 (1H, t, J = 4.0), 5.08 (1H, d, J = 15.0), 5.10 (1H, d, J = 17.5), 5.23 (1H, d, J = 17.5), 6.57 (1H, s). (c) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmet¡l)-1H-tetrazoI-5-il]metiliden}p¡peridina A una solución de trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbonil metil)- 1 H-tetrazol -5 -il]metiliden}piperidina (342 mg) en acetonitrilo (10 mi) se agregó 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (414 mg) y trietilamina (340 µl) . Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla fue dividida en agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente mediante evaporación bajo presión reducida seguida de purificación del residuo por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (2 : 1 : 1) como un eluyente produjo la base libre del compuesto del título, la cual fue purificada además por medio de CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 30/70, v/v) para producir el compuesto del título (176 mg, rendimiento: 42%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.67-0.78 (2H, m) , 0.94-1.21 (2H, m) , 1.81-1.91 (1H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.22-2.33 (1H, m) , 2.33-2.47 (1H, m), 2.43-2.52 y 2.69-2.78 (total 1H, cada m), 2.81-2.97 (1H, m) , 3.58 y 3 .65 (total 1H, cada d, J = 14. 0) , 3.59 (3H, s) , 4.59-4.67 (1H, m) , 4.77 y 4. 92 (total 1H, cada d, J = 14. 0) , 4.99 y 5.03 (total 1H, cada s) , 5.85 (2H, s) , 6.90 y 6.92 (total 1H, cada s) , 7.12-7.35 (3H, m), 7.57-7.63 (1H, m); IR (KBr, cm"1): 2504, 1753, 1706. (Ejemplo 159) Clorhidrato de ( E)-3-{[1 -(Carboxi l metil )-1H-tetrazo I-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1- (2-f luorof enil )-2-oxoetil]- 4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1529) Carbonato de potasio (74 mg) se agregó a una solución de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfaniI)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetiI]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1 H-tetrazol-5-il]metiliden}piperidina (128 mg) en metanol (5 mi). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla fue dividida en agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración bajo presión reducida dio un residuo, el cual fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 30/70, v/v) para dar clorhidrato de (E)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil) -2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmetiI)-1H-tetrazol-5-il] metiliden}-4-sulfanilpiperidina (57 mg, rendimiento bruto: 49%, una parte de este producto había sido hidrolizada a la porción éster metílico). Este producto (40 mg) fue tratado con ácido clorhídrico en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 134, y el producto resultante fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (13 mg, rendimiento: 34%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.67-0.77 (2H, m), 0.94-1.02 (1H, m), 1.07-1.18 (1H, m), 1.77-1.89 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.60-2.67 y 2.72-2.80 (total 1H, cada m), 2.82-2.89 y 2.99-3.07 (total 1H, cada m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.23 y 4.51 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.27 y 4.37 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.99 y 5.01 (total 1H, cada s) , 5.77 (2H, s) , 7.00 y 7.03 (total 1H, cada s), 7.10-7.49 (3H, m), 7.58-7.65 (1H, m); FAB-MS [M + H] + : 432 . (Ejemplo 160) Clorhidrato de ( E)-4-(Acetilsu lf añil)- 1-[2-ci cío propil- 1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1- (metoxicarbonilmetil)-l H- 1 ,2,3-triazoI-5-M]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1226) (a) [5-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il]acetato de metilo y [4-(hidroximetil)- 1H-1,2,3- triazol-1-il]acetato de metilo A una solución de azidoacetato de metilo (24.41 g) en tolueno (400 mi) se agregó alcohol propalgílico (11.9 g) , y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 8 horas. Después de enfriamiento, el solvente y los materiales de partida sin cambio fueron retirados por medio de evaporación bajo presión reducida para producir una mezcla de los dos isómeros del título (31.74 g, rendimiento: 87%, relación isomérica: ca. 1:1) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) dppm : 3.78 y 3.79 (total 3H, s), 4.72 y 4.76 (total 2H, cada s), 5.15 y 5.26 (total 2H, cada s), 7.54 y 7.64 (total 1H, s). (b) (5-formil-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il)acetato de metilo y (4-formM-1 H-1 ,2,3-triazol-1-M) acetato de metilo Dióxido de manganeso activo (30.5 g) se agregó a una solución de una mezcla de [5-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-il]acetato de metilo y [4-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-M]acetato de metilo (6.0 g) obtenida anteriormente en diclorometano (100 mi). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla fue filtrada y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (20 : 1) como un eluyente para producir una mezcla de los dos isómeros del título (1.93 g, rendimiento: 33%, relación isomérica: ca. 1:4) como un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 3.79 y 3.84 (total 3H, cada s), 5.25 y 5.29 (total 2H, cada s), 8.25 y 8.28 (total 1H, cada s), 10.20 y 10.22 (total 1H, cada s). (c)(E)-3-{[1-(Metoxicarbonilmet¡l)-1H-1,2,3-triazol-5-M]metilide n}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona y (E)-3-{[1-(Metoxicarbonilmetil)-I H-1,2,3-triazol-4-M] metiliden }- 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132- (c), una mezcla (13.0 g) de (5-formM-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -M)acetato de metilo y (4-formil-1 H-1 ,2,3-triazoI-1-M)acetato de metilo obtenida anteriormente fue sometida a la reacción con 1-(trifenilmetM)piperidin-4-ona (13.0 g). Los productos crudos obtenidos por medio de extracción fueron separados y purificados mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (2: 1 :1) como un eluyente para producir respectivamente los dos isómeros del título. El isómero menos polar (E)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-M] metiliden}-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona; cantidad: 3.74 g, rendimiento: 15%, un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.64 (2H, bs), 2.71 (2H, t, J = 6.0), 3.32 (2H, bs), 3.73 (3H, s), 5.14 (2H, s), 7.05-7.50 (17H, m). El isómero más polar (E)-3-{[1-(metoxicarboniImetil)-1 H-1I2,3-triazoI-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4ona; cantidad: 10.53 g, rendimiento: 41%, un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.67 (2H, bs) , 2.76 (2H, t, J = 6.0) , 3.67 (2H, bs), 3.78 (3H, s), 5.09 (2H; s), 7.10-7.27 (10H, m), 7.44-7.56 (7H, m). (d) (E)-3- {[1- (Metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]m et Miden }-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ol Borohidruro de sodio (830 mg) se agregó a una solución de (E)-3-{[1(metoxicarbonilmetil)-1H-1 ,2,3-tr¡azol-5-il]metiliden}-1-(trifeniImetiI)piperidin-4-ona (21.46 g) en tetrahidrofurano (500 mi) a 0°C. Después de que la mezcla fue agitada 0°C durante 4 horas, fue filtrada y el producto filtrado fue diluido con acetato de etilo. Luego la reacción fue extinguida mediante la adición de una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica separada fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El extracto fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1 : 2 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (6.27 g, rendimiento: 29 %) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN ? (400 MHz, DMSO-d6) dppm : 1.63-1.81 (2H, m) , 2.14 (1H, bs) , 2.72 (1H, bs) , 3.60 (1H, bs) , 3.74 (3H, s) , 3.92 (1H, bs) , 5.22 (1H, bs), 5.39 (1H, d, J = 17.5), 5.46 (1H, d, J = 17.5), 6.31 (1H, s), 7.01-7.49 (16H, m). (e) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetilsulfaniI)-3-{[1-(metoxicarbonMmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-M]metMiden}piperidina A una solución de (E)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperid¡n-4-ol (6.27g) en un solvente mixto de diclorometano (100 mi) y tolueno (100 mi) se agregaron ácido tioacético (3.62 mi) y dineopentil acetal de N,N-dimetiIformamida (14.0 mi). Después de que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó agua a la misma y los productos fueron extraídos con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración bajo presión reducida seguida de purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (2 : 1 : 1) como un eluyente produjo (E)-4-(acetMsulfanil)-3- {[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina (4.0 g) cruda. El producto antes obtenido fue disuelto en diclorometano (200 mi) y se . agregó al mismo ácido trifluoroacético (1.11 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ solución de ácido trifluoroacético acuosa 0.026 N, 15/85, v/v) para producir el compuesto del título (1.06 g, rendimiento: 20%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.08-2.17 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.43-2.55 (1H, m), 3.25 (1H, bs), 3.49 (1H, d, J = 13.5), 3.79 (3H, s), 3.79-3.88 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 13.5), 4.56 (1H, t, J = 4.0), 5.09 (1H, d, J = 17.5), 5.15 (1H, d, J = 17.5), 6.58 (1H, s), 7.83 (1H, s). (f) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-d- il]metiliden}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1dO-(g), trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfan¡l)-3-{[1-(metoxicarbonilmet¡l)-1 H-1 ,2,3-triazoI-d-M]metMiden}piperidina (1.06 g) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1 -ciclopropiletanona y trietilamina y la base libre que se obtuvo mediante cromatografía sobre gel de sílice fue tratada de manera similar con cloruro de hidrógeno para producir el compuesto del título (660 mg, rendimiento: 50%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.67-0.83 (2H, m), 0.89-1.02 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 2.28 y 2.29 (total 3H, cada s), 2.41-2.57 (1H, m), 2.72-2.77 y 2.80-2.87 (total 1H, cada m) , 2.88 y 3.12 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.44 y 3.47 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.74 y 3.76 (total 3H, cada s) , 4.38-4.43 (1H, m), 4.70 y 4.72 (total 1H, cada s) , 5.02-5.10 (2H, m), 6.21 (1H, s), 7.04-7.18 (2H, m), 7.23-7.36 (2H, m), 7.43 y 7.48 (total 1 H, cada s); IR (KBr, c ^): 2470, 1753, 1699. (Ejemplo 161) Clorhidrato de (E)- 1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1 -(metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,3-trlazol-d-¡l]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1226) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 151, clorhidrato de (E)-4- (acetiisulfanil)- 1-[2-ci cío propil- 1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetM]-3-{[1 -(metoxicarbonilmetM)-1H-1,2,3-tr¡azol-5-M]metiliden}piperidina (660 mg) fue tratado con carbonato de potasio en metanol y el extracto concentrado fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 30/70, v/v) para producir el compuesto del título (370 mg, rendimiento: 72%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.85 (2H, m) , 0.89-1.02 (2H, m) , 1.73-1.84 (1H, m) , 1.91-2.02 (1H, m) , 2.18-2.32 (1H, m) , 2.56-2.70 (1H, m) , 2.77-2.91 (1H, m) , 3.13 y 3.20 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 3.38 y 3.53 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.71-3.84 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.73 y 4.74 (total 1H, cada s), 5.09 (2H, s), 6.22 y 6.23 (total 1H, cada s), 7.05-7.17 (2H, m), 7.23-7.36 (2H, m), 7.43 y 7.48 (total 1 H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2449, 1752, 1711. (Ejemplo 162) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(Carboximetil)-1H-1,2,3-triazol-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-f I uorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1209) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 134, clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetM]-3-{[1-(metoxica rbon¡lmetil)-1H-1,2,3- triazol-5-il]metil¡den}-4-sulfanilpiperidina (200 mg) fue tratado con ácido clorhídrico y el residuo obtenido mediante concentración fue purificado por medio de CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (174 mg, rendimiento: 90%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.61-0.77 (2H, m), 0.90-1.08 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 2.16-2.36 (2H, m), 2.58-2.82 (1H, m), 2.82-3.00 (1H, m), 3.60 y 3.62 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.75 y 3.82 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.93-4.01 (1H, m) , 4.94 y 4.95 (total 1H, cada s), 5.65 (2H, s), 6.83 y 6.85 (total 1H, cada s), 7.12-7.23 (2H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 7.52-7.63 (1H, m), 7.96 y 8.03 (total 1H, cada s); IR. (KBr, cm-1) : 2923, 2519, 1740, 1710. (Ejemplo 163) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfan¡I)-1-[2-ciclopropM-1-(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-{[1- (metoxi carbón Mm etil)- 1 H- 1 ,2,3-triazol-5-M]metMiden}piperidin-4-ol (Compuesto de ejemplificación No. 2-1162) (a) (E)-3- {[1- (Metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,3-triazoI-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol Borohidruro de sodio (508 mg) se agregó a una solución de (E)-3-{[1 -(m etoxi carbonilmeti I )-1H- 1,2, 3-triazol-4-il] metiliden} -1-(trifenMmetil)piperidin-4-ona (6.61 g) obtenida en el Ejemplo 160-(c) en tetrahidrofurano (150 mi) a 0°C. Después de ser agitada a 0°C durante 6 horas, la mezcla fue filtrada y el producto filtrado fue diluido con acetato de etilo, luego la reacción fue extinguida mediante la adición de una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. Los productos fueron extraídos con acetato de etilo, y la capa orgánica separada fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La concentración bajo presión reducida dio un sólido, el cual fue recolectado mediante filtración y lavado con un solvente mixto de hexano-acetato de etilo-diclorometano (1:1:1) para producir el compuesto del título (4.7 g, rendimiento: 71%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) dppm : 1.67-1.82 (2H, m) , 1.91-2.03 (1H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 3.36-3.47 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.91 (1H, bs) , 5.08 (1H, bs) , 5.21 (1H, d, J = 17.5) , 5.32 (1H, d, J = 17.5) , 6.48 (1H, s), 7.00-7.63 (15H, m), 7.85 (1H, s). (b) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetilsuIfanil)-3-{[1 -(metoxicarbonil metil)- 1 H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 160-(e); (E)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (4.7 g) fue tratado con ácido tioacético y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida. Después de la extracción, la sustancia obtenida fue purificada mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir (E)-4-(acetilsuIfanil)-3-{[1- (metoxicarbonilmet¡l)-1H-1,2,3-triazol-4-M]met¡liden}-1-(tr¡fenilmetil)piperidina (2.6 g). Este compuesto fue tratado de manera similar con ácido trifluoroacético en diclorometano y el residuo obtenido mediante concentration de la mezcla de reacción fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ solución de ácido trifluoroacético acuosa 0.026 N, 18/82, v/v) para producir el compuesto del título (550 mg, rendimiento: 14%) como un sólido amorfo amarillo. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.09-2.16 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.42-2.56 (1H, m) , 3.23-3.36 (1H, m) , 3.51 (1H, d, J = 12.0) , 3.79 (3H, s), 3.90-4.00 (1H, m), 4.58 (1H, t, J = 4.0), 5.04 (1H, d, J = 14.0), 5.14 (2H, d, J = 5.0), 6.70 (1H, s), 7.72 (1H, s). (c) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metiIi den}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 150-(g), trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetMsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}piperidina (550 mg) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona y trietilamina, y la base libre que se obtuvo mediante purificación cromatográfica sobre gel de sílice fue tratada con cloruro de hidrógeno para producir el compuesto del título (380 mg, rendimiento: 56%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-0.83 (2H, m), 0.86-1.00 (2H, m), 1.80-1.89 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.37-2.46 y 2.55-2.64 (total 1H, cada m), 2.68-2.79 (1H, m) , 3.15 y 3.19 (total 1H, cada d, J = 12 .5) , 3.77 (3H, s) , 3.90 y 4.02 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.45 (1H, t, J = 5.0), 4.70 y 4.74 (total 1H, cada s), 5.06-5.13 (2H, m), 6.54 (1H, s), 7.02-7.14 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.55 y 7.63 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2505, 1753, 1697. (Ejemplo 164) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fIuorofeniI)-2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,3-triazol-4-¡l]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1161) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 151, clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil ]-3-{[1-(metoxi carbonilmetil)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-¡l]metil¡den}piperidina (300 mg) fue tratado con carbonato de potasio en metanol y el extracto concentrado fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 25/76, v/v) para producir el compuesto del título (130 mg, rendimiento: 47%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-1.06 (4H, m) , 1.72-1.85 (1H, m) , 2.02-2.15 (1H, m) , 2.18-2.35 (1H, m) , 2.54-2.68 (1H, m) , 2.69-2.92 (1H, m), 3.52-3.65 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.86-3.93 (1H, m), 4.78 y 4.80 (total 1H, cada s) , 5.08-5.15 (2H, m), 6.56 y 6.58 (total 1H, cada s) , 7.05-7.16 (2H, m) , 7.26-7.42 (2H, m) , 7.60 y 7.69 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2515, 2463, 1753, 1712. (Ejemplo 165) Clorhidrato de (E)-3-{[1 -(Carboxi metil)- 1H- 1,2, 3-triazol-4-¡ I] metiliden}- 1-[2-ci clopropil -1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-4-suIfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1145) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 134, clorhidrato de (E)-1 -[2-ciclopropM-1 -(2-f luorof en M)-2-oxoetiI]-3-{[1 -(metoxi ca rbonilmetil)-1 H-1 ,2,3- triazoI-4-M)metiliden}-4-sulfanilpiperidina (82.8 mg) fue tratado con ácido clorhídrico y el residuo obtenido mediante concentración de la mezcla de reacción fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (76.0 mg, rendimiento: 95%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.61-0.79 (2H, m) , 0.91-1.03 (1H, m), 1.05-1.21 (1H, m), 1.76-1.93 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.65-2.77 (1H, m), 2.82-2.93 y 2.94-3.06 (total 1H, cada m), 3.92-4.41 (3H, m), 4.95 y 4.97 (total 1H, cada s), 5.55-5.65 (2H, m), 6..84 (1H, s), 7.11-7.22 (2H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.60-7.72 (1H, m), 8.13 y 8.20 (total 1H, cada s). IR (KBr, cm"1): 2913, 1743, 1710. (Ejemplo 166) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropiI-1-(2-fluorofen¡I)-2-oxoetil]-3-{[1- (metoxicarbonilmetil)-IH-1 ,2,4-triazol-3-il]metiliden}piper¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1290) (a) (E)-3-[( 1,2, 4-Triazol-3-M] metil iden}-1 - (trifeniImetil)piperidin-4-ona Dicarbonato de d i (t-buti I o) (50.0 g) y carbonato de potasio (41.0 g) se agregaron a una solución de clorhidrato de 1 ,2,4-triazol-3-carbaldehído (19.8 g) en un solvente mixto de 2-propanol (300 mi) y agua (300 mi). Después de que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, el producto fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El extracto fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (1 : 1) como un eluyente para dar 1-(t-butoxicarbonil)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-carbaIdehído (10.26 g). Pirrolidina (4.3 mi) se agregó a una solución de 1-(trifenilmetM)piperid¡n-4-ona (17.7 g) en benceno (500 mi). La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 3 horas retirando agua con el uso de un aparato de Dean-Staak. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, y se agregó 1-(t-butoxicarbonil)-1H-1,2,4-triazol-3-carbaldehído (10.2 g). Después de que la mezcla fue calentada 3 horas más bajo reflujo, fue enfriada, luego se agregó agua y los productos fueron extraídos con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la concentración bajo presión reducida, el residuo fue tratado con metanol (200 mi) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución fue dividida en agua y acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y luego secada sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración bajo presión reducida dio un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1 : 2 : 1) como un eluyente para dar el compuesto del título (2.92 g, rendimiento: 13%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.66 (2H, bs) , 2.79 (2H, t, J = 6.0) , 3.88 (2H, bs), 7.10-7.55 (16H, m), 8.04 (1H, s). (b) (E)-3-{[1-(Metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-oI y ( E)-3-{[1-( metoxi carbón i I metil )-1H- 1,2, 4-triazol-3-M]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol Borohidruro de sodio (131 mg) se agregó a una solución de (E)-3- [(1,2,4-triazol-3-il)met¡liden)-1-(trifenilmetil)piperid¡n-4-ona (2.92 g) en un solvente mixto de diclorometano (60 mi) y metanol (60 mi) a 0°C. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, la reacción fue extinguida mediante la adición de una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. Los productos fueron extraídos con acetato de etilo, y el extracto fue lavado con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes fueron retirados bajo presión reducida para producir (E)-3-[(1,2,4-triazol-3-M)metiliden]-1- (tr¡fenilmetil)piperidin-4-ol crudo. El producto crudo fue disuelto en acetonitrilo (60 mi) y se agregó bromoacetato de metilo (920 µl). Después de que se agregó al mismo DBU (1.25 mi) bajo enfriamiento a 0°C, la mezcla fue agitada a 0°C durante 15 minutos. Se agregaron a la mezcla agua y acetato de etilo y las capas fueron separadas. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente mediante evaporación bajo presión reducida dio una mezcla aproximadamente 1:3 de los dos isómeros del título (2.98 g, rendimiento: 87%) como un sólido amorfo amarillo pálido. El isómero menos polar (E)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H- 1,2,4-triazol-5-M]met¡liden}-1-(tr¡fenilmetM)piperidin-4-ol: RMN 1H (500 MHz, CDCI3, señales seleccionadas) dppm : 1.69-1.79 (1H,m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 3.01 (1H, bs), 3.82 (3H, s), 4.03-4.15 (1H, m), 4.61 (1H, bs), 5.03 (2H, s), 6.36 (1H, s), 7.04-7.21 (8H, m), 7.29-7.42 (7H, m), 7.65 (1H, s). El isómero más polar (E)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1 H-1,2,4-triazol-3-M]metil¡den}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol: RMN 1H (500 MHz, CDCI3, señales seleccionadas) dppm : 1.82 (1H, bs), 1.86-1.93 (2H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.83 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 4.08-4.15 (1H, m), 4.30 (1H, bs), 4.72 (2H, d, J = 17.5), 6.55 (1H, s), 7.03-7.19 (8H, m), 7.36-7.45 (7H, m), 8.00 (1H, s). (c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbonilmet¡I)-1H-1 ,2,4-triazol-5-il]metiliden}-1- (trifenilmetil) piperidina y (E)-4- (acetilsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbon¡lmetil)-1H-1,2,4-triazol- 3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina La mezcla (2.98 g) de (E)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H- 1,2,4-triazol-5-M]metiliden}-1-(trifenilmetil)p¡peridin-4-ol y (E)-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il]metiliden}-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ol obtenida en el Ejemplo 166-(b) se disolvió en un solvente mixto de diclorometano (40 mi) y tolueno (40 mi), y ácido tioacético (1.3 mi) y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (5.0 mi) se agregaron al mismo. Después de que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y dio un residuo, el cual fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1:1:1) para producir (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1- (metoxicarbonilmet¡l)-1H-1,2,4-triazol-5-M]metiliden}-1-(trifen¡lmetil)piperid¡na (que contiene impurezas, 1.52 g, rendimiento bruto: 46%) como el isómero menos polar, y (E) -4-(acetiIsuIfanil)-3- {[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-il]metiliden}- 1 -(trifenil metil) piperidina (2.08 g, rendimiento: 62%) como el isómero polar, respectivamente. (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbonM metil )-1 H-1,2,4-tr¡azol-3-il]metiliden}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(f), (E)-4- (acetilsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbon¡lmetil)-1H-1 ,2,4-triazol-3-il]metiliden}-1- (trifenilmetil) piperidina obtenida en el Ejemplo 166-(c) fue tratada con ácido trifluoroacético en diclorometano y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (20 : 1 a 10 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (860 mg, rendimiento: 54%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.02-2.14 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.38-2.51 (1H, m), 3.14-3.29 (1H, m), 3.32-3.43 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 14.0), 4.56 (1H, m), 4.90 (2H, s), 5.28 (1H, d, J = 14.0), 6.73 (1H, s), 8.12 (1H, s). (e) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsu lfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3- {[1-( metoxi carbonil metil )-1 H-1 ,2,4-triazoI-3-M]metiliden}piperi dina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbonilmet¡I)-1 H-1 ,2,4-triazol- 3-il]metiliden}piperidina (860 mg) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona y, después de la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, el producto fue tratado de manera similar con cloruro de hidrógeno para producir el compuesto del título (916 mg, rendimiento:86%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.61-1.08 (4H, m), 1.77-1.96 (1H, m) , 2.20-2.36 (2H, m) , 2 .30 (3H, s) , 2.42-2.54 y 2.59-2.71 (total 1H, cada m) , 2.72-2.86 (1H, m) , 3.38 y 3.45 (total 1H, cada d, J = 13.5) 3.80 (3H, s), 4.38-4.53 (2H, m), 4.71 y 4.73 (total 1H, cada s), 4.83 y 4.89 (total 2H, cada s), 6.53 y 6.54 (total 1H, cada s), 7.03-7.17 (2H, m), 7.24-7.33 (1H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 8.01 y 8.05 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2507, 1754, 1699. (Ejemplo 167) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoeti l]-3-{[1 - (metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,4-triazoI-3- il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1289) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 151, clorhidrato de (E)-4- (acetilsulfanil)-l- [2-ci cío propi 1-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoet¡ l]-3-{[1 - (metoxicarboniImetil)-1H-1,2,4--triazol-3-¡l]metiliden}piperidin a (820 mg) fue tratado con carbonato de potasio y el producto crudo fue purificado por medio de CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 30/70, v/v) para producir el compuesto del título (560 mg, rendimiento: 74%) como un sólido amorfo incoloro. ' RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-0.88 (2H, m) , 0.84-1.06 (2H, m) , 1.74-1.87 (1H, m) , 2.22-2.37 (2H, m) , 2.58-2.72 (1H, m) , 2.72-2.82 y 2.86-2.95 (total 1H, cada m), 3.79 (3H, s), 3.80-3.94 (2H, m), 4.17 y 4.20 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.74 y 4.75 (total 1H, cada s) , 4.83 y 4.87 (total 2H, cada s) , 6.49 y 6.50 (total 1H, cada s), 7.01-7.14 (2H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.39-7.47 (1H, m), 8.01 y 8.03 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2480, 1753, 1711. (Ejemplo 168) (E)-4-(AcetMsulfanil)-1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡I]-3-{(1- (etoxicarbonilmetil)-l H- im¡dazol-5-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1058) (a) (5-formil-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo A una solución de 1 H-imidazol-4(5)-carbaldehído (5.5 g) en acetonitrilo (100 mi) se agregaron bromoacetato de etilo (7.65 mi), carbonato de potasio (15.8 g) y yoduro de potasio (11.4 g) con agitación. La mezcla se agitó a 50°C durante 3.5 horas, y después del enfriamiento, los precipitados fueron retirados por filtración y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo así obtenido fue purificado de manera consecutiva mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (10 : 1) como un eluyente y mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/agua, 15/85, v/v) para producir (4-formil-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (4.60 g, rendimiento: 44%) como el isómero más móvil, y el compuesto del título (1.95 g, rendimiento: 19%) como el isómero menos móvil, ambos como aceites color amarillo respectivamente. El isómero menos móvil, del título: RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.30 (3H, t, J = 7.0), 4.26 (2H, q, J = 7.0), 5.05 (2H, s), 7.68 (1H, s), 7.84 (1H, s), 9.75 (1H, s). (b) (E)-3-{[1-(etoxicarbonMmetil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin -4 -ona A una solución de 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (3.66 g) en benceno (40 mi) se agregó pirrolidina (0.97 mi), y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 3.5 horas. A esta mezcla se agregó una solución de (5-formil-1 H-imidazol-1 -il)acetato de etilo (1.95 g) en benceno (10 mi) bajo enfriamiento usando un baño de hielo. Luego, todo fue calentado aún más bajo reflujo durante 8.5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El extracto fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (1 : 3) como un eluyente para producir el compuesto del título (1.0 g, rendimiento: 19%) como un aceite amarillo. RMN H (500 MHz, CDCI3) dppm: 1.30 (3H, t, J = 7.0) , 2.62-2.78 (4H, m) , 3.38 (2H, bs) , 4.26 (2H, q, J = 7. 0) , 4.75 (2H, s) , 7.14-7.58 (18H,m) . (c) (E)-3-{[1 -(Etoxi carbón i I metil )-1 H-imidazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin- 4-ol Borohidruro de sodio (0.06 g) se agregó a una solución de (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetM)-1H-¡midazol-5-M]metil¡den}-1-(trifeniImetil)piperidin-4-ona (1.5 g) en un solvente mixto de diclorometano (10 mi) y etanol (10 mi) a 0°C. Después de que la mezcla fue agitada a 0°C durante 0.5 horas y luego a temperatura ambiente durante 1.5 horas, se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente bajo presión reducida fue seguida de purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (19 : 1) como un eluyente para dar el compuesto del título (560 mg, rendimiento: 37%) como un sólido amorfo amarillo. RMN H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0) , 1.84-1.93 (1H, m) , 1.95-2.16 (2H, m) , 2.33-2.52 (1H, m) , 2.79-2.92 (1H, m) , 3.65-3.79 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.0), 4.71 (2H, s), 6.21 (1H, s) , 6.69 (1H, s) , 7.08-7.23 (9H, m) , 7.33-7.42 (6H, m) 7.48 (1H, s). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetMsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonil metil )-1 H-imidazol-5-M]metiliden}p¡peridina A una solución de (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetM)-1H-imidazol-5-M]metil¡den]-1-(trifenMmetil)piperidin-4-ol (560 mg) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se agregaron dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (2.5 mi) y ácido tioacético (0.6 mi) a temperatura ambiente. Después de ser agitada a la misma temperatura durante 1.5 horas, la mezcla se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1 : 2 : 2) como un eluyente. En una corrida aparte, más material de partida (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H- ¡midazol-5-il]metiliden}-1-(trifen¡lmetM)piperidin-4-ol (1.0 g) fue sometido al procedimiento de reacción/ purificación similar. Ambos productos fueron combinados para producir una mezcla aproximadamente 5:2 de (E)-4-(acetiIsulfanM)-3-{[1-(etoxicarbonMmetiI)-1H-imidazol- 5-il]metiliden}-1-(trifeniImetil) piperidina y 5-{(acetilsulfanil) [1-(etoxicarboniImetil)-1H-imidazoI-5-il]metil}-1-(trifen¡lmetil)-1,2,3,6- tetrahidropiridina (500 mg, rendimiento bruto: 29%), como un sólido amorfo amarillo. Ácido trifluoroacético (1 mi) se agregó a gota a gota a una solución de la mezcla anterior (500 mg) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente durante un periodo de 2.5 horas con agitación. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (19 : 1 a 2 : 1) como eluyentes para producir una mezcla (370 mg, rendimiento bruto: 76%) del compuesto del título y trifluoroacetato ácido de 5-{(acetMsulfanil)[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-5-M]metil}-1,2,3,6- tetrahidropiridina como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3, señales seleccionadas) dppm : 1.33 (3H, t, J = 7. 0) , 2.06-2.09 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.48-2.62 (1H, m), 3.12-3.33 (1H, m), 3.38-3.46 (1H, m), 3.76 (1H, d, J = 15.0), 4.22-4.34 (2H, m), 4.23 (1H, d, J = 15.0), 4.58 (1H, m), 4.76-4.96 (2H, m), 6.42 (1H, s), 7.26 (1H, s), 8.73 (1H, s). (e) (E)-4-(AcetilsulfaniI)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡I]-3-{[1- (etoxi carbonilmetiI)-1 H-imidazoI-5-il]metiliden}piperidina A una solución de la mezcla (370 mg) obtenida en el Ejemplo 168- (d) en acetonitrilo (10 mi) se agregó 2-bromo-2-(2-fIuorofenil)-1 -ciclopropiletanona (270 mg) y trietilamina (290 µl). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (19 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (240 mg, que contiene impurezas, rendimiento bruto: 56%) como un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3, señales seleccionadas) dppm : 0.68-0.87 (2H, m), 0.92-1.05 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.0), 1.81-1.91 (1H, m), 2.07-2.29 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.40-2.48 (1H, m), 2.57-2.69 (1H, m), 3.01 y 3.11 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.61 y 3.70 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.23 (2H, q, J = 7.0), 4.43-4.49 (1H, m), 4.59 y 4.62 (total 2H, cada s), 4.70 y 4.72 (total 1H, cada s), 6.17 y 6.18 (total 1H, bs) , 6.75 y 6.85 (total 1H, cada bs) , 7.06-7.19 (2H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.44 y 7.47 (total 1H, cada bs). (Ejemplo 169) Clorhidrato de (E)-3-{[ 1 -(carboxi I metil)- 1H-im idazol-5- M]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1- (2-f luorof enil )-2-oxoetil]- 4-sulfaniIpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1025) (E)-4- (acetilsulfanil)-l- [2-ciclopropil- 1-(2-fluorofenM)- 2-oxoetil]-3-{[1- (etoxi carbonilmetil)-1 H-imidazol-5-il]metiliden}piperidina (240 mg, que contiene impurezas) obtenida en el Ejemplo 168 se disolvió en metanol (5 mi), y se agregó a la misma carbonato de potasio (67 mg) a temperatura ambiente. Después de ser agitada a la misma temperatura durante 0.5 horas, la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. La remoción del solvente mediante evaporación bajo presión reducida dio (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-l H-i midazol-5-il] metil iden}-4-sulfanilpiperidina cruda (160 mg). Este producto fue tratado con ácido clorhídrico 3N en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 134, y el residuo obtenido mediante concentración de la mezcla de reacción fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 10/90, v/v) para producir el compuesto del título (90 mg, rendimiento: 40%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.70-0.79 (2H, m) , 0.93-1.02 (1H, m), 1.04-1.12 (1H, m), 1.76-1.88 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.61-2.75 (1H, m), 2.83-2.92 y 2.95-3.04 (total 1H, cada m) , 3.75 y 3.82 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 3.87 y 3.92 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.99 y 4.05 (total 1H, cada m), 4.93 y 4.95 (total 1H, cada s) , 5.16 (2H, bs) , 6.73 y 6.77 (total 1H, cada bs), 7.15-7.24 (2H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.36 y 7.42 (total 1H, cada bs), 7.60-7.66 (1H, m), 8.15 y 8.16 (total 1H, cada bs). IR (KBr, cm"1) : 2601, 1739, 1710. (Ejemplo 170) (Z)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropM-1-(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-({1 -[2- (etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)piperid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 4-16) (a) 5-((AcetilsulfaniI){1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1 H-pirazol-3- MJmeti I )-1 -(trifenilmetil)- 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina A una solución de (E)-3-{1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1 H-pirazol-3-il}metiliden)-1- (tr¡fenilmetil)piperidin-4-ol (Ejemplo 111- (b), 70.74 g) en tolueno (400 mi) se agregaron ácido tioacético (20 mi) y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (76 mi) a 0°C. Después de ser agitada a la misma temperatura durante 0.5 horas, la mezcla fue diluida con acetato de etilo, y lavada de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Después de que el extracto fue secado sobre sulfato de sodio anhidro, fue concentrado bajo presión reducida y los precipitados incoloros fueron recolectados mediante filtración para producir el compuesto del título (35.26 g, rendimiento: 45%) como un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.5) , 2.16-2.37 (5H, m), 2.71-2.91 (4H, m), 4.08-4.18 (4H, m), 4.31 (2H, t, J = 6.5), 5.21 (1H, s), 5.76 (1H, bs), 6.07 (1H, d, J = 2.5), 7.08-7.52 (16H, m). (b) Trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(AcetilsuIfanil)-3-{1-[2-(etoxicarbonM)etiI]-1H-pirazoI-3-il}metiliden)piperidina Tioacetato de potasio (5.91 g) se agregó a una solución de 5-((acetilsulfanil){1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metil)-1-(trifenilmetil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (3.00 g), en sulfóxido de dimetilo (30 mi). La mezcla fue agitada a 80°C durante 4 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla fue diluida con acetato de etilo, y lavada de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Después de que el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1 : 9 a 2 : 3) como eluyentes para dar un producto crudo de 4-(acetilsulfanil) -3-({1-[2-(etox¡carboniI)etil]-1H-pirazol-3-il}metil¡den)-1- (trifenilmetil)piperidina (2.93 g) como una mezcla de isómeros geométricos. Ácido trifluoroacético (1.2 mi) se agregó a una solución del producto crudo obtenido anteriormente en diclorometano (25 mi). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y etanol (99 : 1 a 4 : 1) como eluyentes. Primero, como el eluato menos polar, trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)- 3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3- M}metiliden)piperidina (1.15 g, rendimiento: 40%), que corresponde al (E) - isómero del compuesto del título, fue producido como un aceite color café. La elución adicional produjo el (Z)- isómero del compuesto del título (822.2 mg, rendimiento: 28%) como un sólido color café oscuro. Este último producto contenía regioisómero trifluoroacetato ácido de 5-((acetilsuIfan¡l){1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il} metil)- 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (la relación del compuesto del título y su regioisómero fue aproximadamente 3:1).
RMN 1H (500 MHz, CDCI3, señales seleccionadas) dppm : 1.24 (3H, t, J = 7.0) 1.99-2.07 (1H, m) , 2.31-2.46 (1H, m) , 2.40 (3H, s) , 2.90 (2H, t, J = 6.5), 3.28-3.44 (2H, m), 3.64-3.82 (2H, m) , 4.13 (2H, q, J = 7.0) , 4.37 (2H, t, J = 6.5), 5.79 (1H, bs), 6.21 (1H, d, J = 2.0), 6.39 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 2.0). (c)(Z)-4-(Acetilsulfan¡I)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxo etil]-3-({1-[2- (etoxi carbonil)etil]-1 H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), la mezcla (822 mg) obtenida en el Ejemplo 170-(b) fue sometida a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1 -ciclopropiletanona y trietilamina, y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 1/3 -1/1) para producir el compuesto del título (224.7 mg, rendimiento: 30%) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.79-0.91 (2H, m), 0.94-1.09 (2H, m), 1.23 y 1.24 (total 3H, cada t, J = 7.5), 1.72-1.85 (1H, m), 2.12-2.40 (2H, m), 2.33 y 2.34 (total 3H, cada s), 2.54-2.99 (5H, m), 3.24 y 3.43 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.08-4.17 (2H, m), 4.32-4.41 (2H, m), 4.62 y 4.66 (total 1H, cada s), 5.44 (1H, bs), 6.15-6.30 (2H, m), 7.06-7.21 (2H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.42-7.52 (1H, m). (Ejemplo 171) Clorhidrato de (Z)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil) etil]-1H-pirazol-3- ¡l}metiliden)-4-sulfan¡lpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-15) Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través de una solución de (Z)-4- (acetilsulfanil)-1-[2-cicloprop¡l-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1 H- pirazol -3- ¡l}metiliden)piperidina (514 mg) en etanol (10 ml) a 0°C durante 10 minutos y la mezcla sellada fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ solución de ácido trifluoroacético acuosa 0.026 N, 33/67, v/v) para producir la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título, que fue tratada con una solución de bicarbonato de sodio acuosa. La base libre liberada fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue secado sobre sulfato de sodio anhidro y concentrado bajo presión reducida para producir la base libre del compuesto del título (218 mg, rendimiento: 46%) como un aceite incoloro. Una porción (59.3 mg) de la base libre obtenida anteriormente se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y se trató con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N (100 µl). El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados mediante evaporación bajo presión reducida. Además, se usó acetonitrilo para retirar azeotrópicamente el solvente y exceso de cloruro de hidrógeno bajo presión reducida para producir el compuesto del título (59.2 mg, rendimiento: 92%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.78-1.10 (4H, m) 1.24 (3H, t, J = 7.0) 1.67-1.80 (1H, m), 2.14-2.35 (2H, m) 2.45-2.94 (4H, m), 3.11 y 3.26 (total 1H, cada d, J = 12.5) 3.30 y 3.44 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 4.14 (2H, q, J = 7.0) 4,39 y 4.40 (total 2H, cada t, J = 6.5), 4.69 y 4.72 (total 1H cada s) , 5.01 (1H, bs) , 5.97 y 6.08 (total 1H, cada s), 6.23 y 6.25 (total 1H, cada d, J = 2.5), 7.06-7.22 (2H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.42-7.53 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2615, 1716, 1494. (Ejemplo 172) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1- (metoxicarbonilmetiI)-IH- 1 ,2,4-triazol-5-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1354) (a) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetilsuIfanM)-3-{[1-(metoxicarbonMmetil)-1H- 1,2,4-triazol-5-M]metM¡den}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(f), la (E)-4- (acetiisulfanil)- 3-{[1- (metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metiliden}-1-(trifenil metil) piperidina cruda (1.57 g) obtenida en el Ejemplo 166-(c) fue tratada con ácido trifluoroacético en diclorometano y el producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (20 : 1 a 10 : 1) como eluyentes para producir el compuesto del título (330 mg, rendimiento: 29%) como un sólido amorfo amarillo. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.12-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.47-2.57 (1H, m) , 3.25-3.37 (1H, m) , 3.53 (1H, d, J = 13.0) , 3.82 (3H, s) , 3.97 (1H, d, J = 13.0) , 4.44 (1H, d, J = 14.5 Hz) , 4.56 (1H, t, J = 3.5) , 4.97 (2H, s), 6.66 (1H, s), 8.13 (1H, s). (b) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(metoxicarbonilmetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]metili den}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(metoxicarbonilmet¡I)- 1 H-1 ,2,4-triazoI- 5-il]metiliden}piperidina (330 mg) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona y el producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir la base libre del compuesto del título, la cual fue tratada con cloruro de hidrógeno para producir el compuesto del título (184 mg, rendimiento: 45%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.66-0.86 (2H, m), 0.87-1.07 (2H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.29 y 2.30 (total 3H, cada s) , 2.36-2.44 y 2.59-2.70 (total 1H, cada m) , 2.74-2.92 (1H, m) , 3.27 y 3.30 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 3.79 (3H, s), 4.31-4.53 (2H, m), 4.71 y 4.75 (total 1H, cada s), 4.92 y 4.93 (total 2H, cada s) , 6.28 y 6.29 (total 1H, cada s) , 7.01-7.15 (2H, m), 7.24-7.40 (2H, m), 7.73 y 7.79 (total 1H., cada s); IR (KBr, cm"1) : 2545, 2507, 1752, 1699. (Ejemplo 173) Clorhidrato de (E)-1-[2-CicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-([1-(metoxicarbonilmetM)-1H-1,2,4-triazoI-5- M]metiliden}-4-suIfanilpiper¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1353) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 151, clorhidrato de (E)-4- (acetilsulfanil)-l-[2-cicloprop¡l-1-(2-fluorofenil)--2-oxoetil]-3-{[1-(metoxi carboniImetil)-1H-1,2,4-triazol-5-M]met¡liden}piperidina (140 mg) fue tratado con carbonato de potasio y el producto crudo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 30/70, v/v) para producir el compuesto del título (82.7 mg, rendimiento: 64%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.80 (2H, m), 0.85-1.03 (2H, m) , 1.74-1.88 (1H, m), 2.09-2.19 (1H, m) , 2.21-2.35 (1H, m) , 2.53-2.62 y 2.66-2.74 (total 1H, cada m) , 2.78-2.86 y 2.92-3.00 (total 1H, cada m), 3.63-3.88 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.98 y 4.07 (total 1H, d, J = 13.5) , 4.74 y 4.75 (total 1H, cada s) , 4.94 (2H, s) , 6.32 y 6.37 (total 1H, cada s), 7.01-7.14 (2H, m), 7.24-7.38 (2H, m), 7.77 y 7.78 (total 1 H, cada s); IR (KBr, cm"1): 2954, 2449, 1752, 1712. (Ejemplo 174) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofen¡I)-2-oxoetil]-3-({1-[(2-piridil)metil]-1H-pirazol-3-¡l}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1678) (a) (E)-3-({1-[(2-p¡r¡dil)metM]-1H-pirazol-3-M}metiliden)-1- (t rifen ilmet i I ) p i p e r i din -4-ona A una solución de (E)-3-{[1 H-pirazol-3(5)-M]metMiden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (Ejemplo 73-(a), 5.0 g) en acetonitrilo (100 ml) se agregaron bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (2.9 g), DBU (3.4 ml) y yoduro de potasio (1.9 g) a temperatura ambiente. Después de que la mezcla fue agitada a 50°C durante 2 horas, se agregaron más bromhidrato de 2-(bromometil)piridina (2 .9 g), DBU (3.4 ml) y yoduro de potasio (1.9 g), y todo se agitó a 50°C durante 1.5 horas. Después de ser enfriada, la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, lavada de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado mediante evaporación bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (3 : 3 : 4), luego acetato de etilo y diclorometano (1 : 1) como eluyentes para producir el compuesto del título (780 mg, rendimiento: 15%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 2.65 (2H, bs) , 2.74 (2H, t, J = 5.5) , 3.62 (2H, bs), 5.31 (2H, s) , 6.25 (1H, d, J = 2.5) , 6.78-6.81 (1H, m) , 7.12-7.29 (9H, m), 7.43-7.55 (10H, m), 8.54-8.57 (1H, m). (b) bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4-(AcetMsulfanil)-3-({1-[(2-piridil)metil]-1H- pirazol- 3-il}metiliden)piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 146-(b), (E)-3-({1 -[(2-pi ri d i I ) m eti I]- 1 H-pirazol-3-¡I}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (1.8 g) fue tratada con borohidruro de sodio para producir (E)-3-({1-[(2-piridil)metil]-1H-pirazol-3-il} metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol como un sólido amorfo amarillo en un rendimiento cuantitativo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.85-1.95 (1H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.63-2.83 (2H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 16.0) , 5.27 (1H, d, J = 16.0) , 6.12 (1H, d, J = 2.5) , 6.53 (1H, bs), 6.81-6.84 (1H, m), 7.06-7.31 (10H, m), 7.37-7.46 (7H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 8.55-8.58 (1H, m). Este compuesto fue sometido a la reacción con dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida y ácido tioacético para dar el producto crudo, (E)-4-(acetiIsulfanil)-3-({1-[(2-piridiI)metil]-1H-pirazol-3-il}metiIiden)-1-(tr¡fenilmet¡l )piperidina, el cual fue tratado posteriormente con ácido trifluoroacético y el producto fue purificado dos veces mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (19 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (190 mg, rendimiento: 9%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.00-2.11 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.36-2.49 (1H, m), 3.09-3.24 (1H, m), 3.28-3.38 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 14.0), 4.56 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 14.0), 5.38 (2H, s), 6.24 (1H, d, J = 2.5) , 6.61 (1H, bs) , 7.05-7.11 (1H, m) , 7.19-7.28 (1H, m) , 7.44 (1H, d, J = 2.5), 7.66-7.74 (1H, m), 8.52-8.57 (1H, m). (c) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[(2-piridil) metil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)piperidina A una solución de bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[(2-p i rid i I ) meti I]- 1 H-pirazol-3-M}metiliden)piperidina (190 mg) en acetonitrilo (5 ml) se agregaron 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (180 mg) y trietilamina (190 µl). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas, la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, lavada de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y acetato de etilo (1 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (140 mg, rendimiento: 81%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.59-0.99 (4H, m), 1.82-1.92 (1H, m), 2.18-2.38 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.43-2.51 y 2.55-2.64 (total 1H, cada m), 2.71-2.79 y 2.80-2.87 (total 1H, cada m), 3.08 y 3.25 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.09-4.20 (1H, m), 4.51 (1H, m), 4.68 y 4.69 (total 1H, cada s) , 5.29 y 5.36 (total 2H, cada s) , 6.12 y 6.20 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.50 y 6.52 (total 1H, cada bs) , 6.89-6.92 y 6.98-7.13 (total 3H, cada m) , 7.18-7.31 (2H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.61-7.67 (1H, m), 8.55-8.59 (1H, m). (Ejemplo 175) Diclorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxoeti l]-3-({1-[(2-pi ri dil )m etil]- 1 H-pi razo I-3- M}metiIiden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1677) Carbonato de potasio (39 mg) se agregó a una solución de (E)-4-(acetilsu If añil)- 1-[2-cicIopropM-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-({1-[(2-piridil)metil]-1H- pirazol-3-M}metiIiden) piperidina (140 mg) en metanol (5 ml) . Después de agitar durante 0.5 horas, se agregó a la mezcla ácido clorhídrico 1N (3 ml). La mezcla fue filtrada usando un filtro de membrana. El producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (120 mg, rendimiento: 80%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.61-0.98 (4H, m), 1.76-1.84 (1H, m), 2.17-2.36 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.53 y 3.67 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.84 y 3.87 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.94 (1H, m), 4.72 y 4.74 (total 1H, cada s), 5.32 y 5.36 (total 2H, cada s), 6.12 y 6.21 (total 1H, cada d, J=2.5), 6.46 y 6.49 (total 1H, cada bs) , 6.94 y 7.00 (total 1H, cada d, J = 8.0) , 7.03-7.12 (2H, m) , 7.19-7.29 (2H, m) , 7.37-7.44 (2H, m) , 7.62-7.67 (1H, m) , 8.55-8.58 (1H, m) ; IR (KBr, cm"1) : 2555, 1710. (Ejemplo 176) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetiIsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡I]-3-{[5 (3)-(etoxicarbonMmetil)-1H-pirazol-3(5)-M]metiIiden} piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-209) (a) {5(3)-[(t-ButiIdimet¡lsililoxi)metiI]-1H-pirazol-3 (5)-il}acetato de etilo Hidrazina anhidra (4.25 ml) se agregó a una solución de 6-(t-butMdimetilsililoxi)-3,5-dioxohexanoato de etilo (36.3 g) en etanol (500 ml) a 0°C. Después de que la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 30 minutos, los solventes fueron retirados bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (2 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (27.3 g, rendimiento: 76%), como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.08 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.25 (3H, t, J = 7. 0) , 3.68 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.0) , 4.73 (2H, s) , 6.10 (1H, s). (b){1-(t-butoxicarbonil)-3-[(t-butildimetilsililox¡)metil]-1H-piraz ol-5-il)acetato de etilo y {1-(t-butoxicarbon¡l)-5-[(t-but¡ldimetilsililoxi)metil]-1 H-pirazol- 3-M)acetato de etilo Dicarbonato de di(t-butilo) (40.0 g) e hidróxido de tetrametilamonio (33.2 g) se agregaron a una solución de {5(3)-[(t-but¡ldimetMsMMoxi)metil]-1H-pirazol-3(5)-M)acetato de etilo (27.3 g) en acetonitrilo (1000 ml). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, la reacción se extinguió mediante adición de agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía de gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (4 : 1) como un eluyente para producir una mezcla aproximadamente 1:1 de los dos compuestos del título (34.04 g, rendimiento: 93%) como un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.07 y 0.09 (total 6H, cada s), 0.89 y 0.92 (total 9H, cada s), 1.20-1.28 (3H, m), 1.60 y 1.61 (total 9H, cada s) , 3.69 y 3.94 (total 2H, cada s) , 4.12-4.19 (2H, m), 4.72 y 4.91 (total 2H, cada s), 6.31 y 6.41 (total 1H, cada s). (c) [1-(t-butoxicarbonil)-3-formil-1 H-pirazoI-5-M]acetato de etilo Una solución de fluoruro de tetrabutilamonio tetrahidrofurano 1N (90 ml) se agregó a una solución de la mezcla (34.04 g) obtenida en el Ejemplo 176-(b) en tetrahidrofurano (500 ml). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, la reacción se extinguió mediante la adición de agua. El producto se extrajo con diclorometano. La remoción del solvente bajo presión reducida dio [1-(t-butoxicarbonil)-3-(hidroximetil)-1H-pirazol-5-M]acetato de etilo crudo. A una solución del producto así obtenido en diclorometano (800 ml) se agregaron tamices moleculares 4A (50.0 g) y dicromato de piridinio (50.0 g). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla fue filtrada. El producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía en columna usando hexano y acetato de etilo (1 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (7.84 g, rendimiento: 26%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.25 (3H, t, J = 7.0), 1.65 (9H, s), 4.00 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.0), 6.72 (1H, s), 10.03 (1H, s). (d) (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-5-(etoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol-3-il]met Miden }-1 - (tri fe nilmetil)piperidin-4-ona Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(c), [1 -(t-butoxicarbonil)-3-formil-1 H-pirazol-5-il]acetato de etilo (7.84 g) fue sometido a la reacción con 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona en benceno usando pirrolidina.
El producto crudo así obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (3: 1 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (9.64 g, rendimiento: 57%) como un sólido amorfo amarillo. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.24 (3H, t, J = 7.5), 1.55 (9H, s), 2.62 (2H, bs) , 2.76 (2H, t, J = 6.0) , 3.72 (2H, bs) , 3.92 (2H, s) , 4.16 (2H, q, J = 7.5) , 6.21 (1H, s) , 7.10-7.36 (10H, m) , 7.47-7.56 (6H, m) . (e) (E)-3-{[1-(ter-Butoxicarbonil)-5-(etoxicarbonMmetil)-1H-pirazol-3-il]metMiden}-1- (trifenilmetM)piperidin-4-ol Borohidruro de sodio (300 mg) se agregó a una solución de (E)-3- {[l-(t-butoxicarbonil)- 5-(etox¡carbonilmetil)- 1H-p¡razol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona (9.64 g) en etanol (100 ml) a 0°C. Después de que la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 1.5 horas, la reacción se extinguió mediante adición de una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. El producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación del solvente bajo presión reducida seguida de purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1: 1 : 1) como eluyente dio el compuesto del título (7.7 g, rendimiento: 80%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7. 0) , 1.54 (9H, s) , 1.76-2.19 (3H, m) , 2.40-3.00 (3H, m) , 3.89 (2H, d, J = 2.0) , 4.08-4.22 (3H, m), 6.10 (1H, s), 6.48 (1H, s), 7.00-7.47 (15H, m). (f) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonM)-5- (etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(e), (E)-3- {[1 -(t-butoxicarbonil)- 5-(etoxicarbonilmetM)- 1 H-pirazol-3-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol (7.7 g) fue sometido a la reacción con ácido tioacético y dineopentil acetal de N,N--dimetilformamida, y el producto crudo así obtenido fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano /acetato de etilo/diclorometano = 4/1/1) para producir una mezcla aproximadamente 1: 1 de (E)-4-(acetMsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-5-(etoxicarbonilmetil)- 1 H-pirazol-3-il] metiliden}-1 -(trifenilmetil)piperidina y 5- {(acetilsulfanil)[1-(t-butoxicarbonil)-5 -(etoxicarbonilmetil)- 1 H-pirazol-3-il]metil}-1-(trifenilmetil)-1,2,3,6- tetrahidropiridina (6.34 g, rendimiento: 75%). El tratamiento de la mezcla (6.2 g) obtenida anteriormente con ácido trifluoroacético en diclorometano en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132-(f) y purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (15 : 1) como un eluyente dieron el compuesto del título (1.23 g, rendimiento: 25%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.23 (3H, t, J = 7.0) , 1.57 (9H, s) , 1.98-2.10 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.55 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 13.5), 3.82 (1H, d, J = 15.0), 3.90 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.0), 4.51-4.60 (1H, m), 4.92 (1H, d, J = 15.0), 6.23 (1H, s), 6.60 (1H, s). (g)(E)-4-(AcetiIsulfaniI)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-5-(etoxicarbon ¡ I meti I )-1 H-pirazol- 3-¡l]metiliden}-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofen¡l)-2-oxoetil]piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonM)-5-(etoxicarbonilmetil)- 1H-pirazol-3-M]metiliden}piperidina (1.23 g) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropMetanona. El producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (1.11 g, rendimiento: 81%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.58-1.06 (4H, m) , 1.19-1.28 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.81-1.91 (1H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.40-2.50 y 2.55-2.63 (total 1H, cada m), 2,71-2.83 (1H, m), 3.17 y 3.22 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 3.83-4.21 (5H, m) , 4.42-4.50 (1H, m), 4.67 y 4.73 (total 1H, cada s), 6.06 y 6.16 (total 1H, cada s) , 6.47 y 6.48 (total 1H, cada s) , 7.01-7.17 (2H, m) , 7.23-7.44 (2H, m). (h) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetMsulfaniI)-1-[2-ciclopropil-1-(2- fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[5(3)-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3(5)-M]metilid en} piperidina Ácido trifluoroacético (20 ml) se agregó a (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1- (t-butoxicarbonil)-5- (etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3-il]metiI¡den}-1-[2-ciclopropil-1-(2- fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (1.11 g) a 0°C, y después de que la mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (1.00 g, rendimiento: 88%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.71-1.00 (2H, m), 1.00-1.20 (2H, m), 1.19-1.32 (3H, m), 1.62-1.77 (1H, m), 1.92-2.07 (1H, m), 2.29 y 2.30 (3H, s) , 2.42-2.54 (1H, m) , 2.92-3.42 (2H, m) , 3.61 y 3.81 (total 1H, cada d, J = 13.5), 3.69 y 3.71 (total 2H, cada s), 4.18 (2H, q, J = 7.0), 4.22 y 4.60 (total 1H, cada d, J = 13.5), 4.37-4.43 y 4.46-4.52 (total 1H, cada m), 5.50 y 5.55 (total 1H, cada s), 6.13 y 6.17 (total 1H, cada s), 6.60 y 6.68 (total 1H, cada s), 7.14-7.31 (2H, m), 7.37-7.53 (2H, m); IR (KBr, cm"1) : 1736, 1694. (Ejemplo 177) Clorhidrato de (E)-1-[2-CiclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[5(3)-(etoxi carbonilmetM)-1H-pirazol-3(5)-M]metiliden}-4-sul fanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-208) Se hizo soplar cloruro de hidrógeno en una solución de trifluoroacetato ácido de (E)-4- (acet¡lsulfanil)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[5(3)-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-3(5)- M]metil¡den)piperidina (810 mg) en etanol (80 ml) a 0°C durante 1 hora. Después de que la mezcla sellada se agitó durante 1 hora, el solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados mediante evaporación bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 35/65, v/v) para producir el compuesto objetivo crudo, el cual fue tratado con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La base libre resultante fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración bajo presión reducida dio un residuo, el cual fue tratado con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N. El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados por evaporación bajo presión reducida para producir el compuesto del título (645.2 mg, rendimiento: 99%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.91 (2H, m) , 1.02-1.14 (2H, m), 1.17-1.32 (3H, m) , 1.70-1.83 (1H, m) , 1.83-1.95 (1H, m) , 2.17-2.36 (1H, m), 2.52-2.74 (1H, m), 2.75-2.90 (1H, m), 3.15 y 3.35 (total 1H, cada d, J = 12. 0), 3.54-3.90 (2H, m) , 3.68 y 3.69 (total 2H, cada s), 4.17 (2H, q, J = 7.0), 4.95 y 4.97 (total 1H, cada s), 6.06 y 6.11 (total 1H, cada s) , 6.40 y 6.49 (total 1H, cada s) , 7.08-7.20 (2H, m), 7.26-7.39 (2H, m); IR (KBr, cm"1) : 2629, 2559, 1736, 1712. (Ejemplo 178) Diclorhidrato de (E)-3-{[5 (3)-(Carboxi metil )-1 H-pirazol-3 (5)-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f I uorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-206) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 134, clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-{[5(3)-(etox¡c arbonilmetil)-1 H-pirazol- 3(5)-il]metMiden}-4-sulfan¡ I piperidina (570 mg) fue tratado con ácido clorhídrico 3N y el producto crudo así obtenido fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente:acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (498 mg, rendimiento: 86%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.63-0.79 (2H, m), 0.88-1.01 (1H, m), 1.06-1.19 (1H, m), 1.77-1.92 (1H, m), 2.33-.236 (1H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 2.84-3.04 (1H, m), 3.87-4.22 (3H, m), 4.06 y 4.08 (total 2H, cada s), 4.92 y 4.94 (total 1H, cada s), 6.40 y 6.49 (total 1H, cada s), 6.83 y 6.85 (total 1H, cada s), 7.12-7.24 (2H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.62-7.73 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2924, 2660, 1710. (Ejemplo 179) Clorhidrato de (Z)-3-{[1 -(2-Carboxietil)-1 H-pi razol-3-M] metil iden}-1-[2-cidopr opil- 1-(2-f I uorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-7) (Z)- 1- [2-Ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetM]-3-({1 -[2-(etoxicarbonil)etil]-1 H-p¡razoI-3-il}met¡l¡den)-4-sulfanilpiperidina (la base libre descrita en el Ejemplo 171, 158 mg) fue tratada con ácido clorhídrico 3N (5 ml) a 50°C durante 2 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 35/65, v/v) para producir el compuesto del título (156.6 mg, rendimiento: 97%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.77-0.86 (2H, m) , 0.98-1.14 (2H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.50-2.59 (1H, m), 2.65-3.08 (3H, m), 3.13-3.22 (2H, m), 3.38 y 3.52 (total 1H, cada d, J = 12.0), 3.56 y 3.68 (total 1H, cada d, J = 12.0), 4.61 y 4.63 (total 2H, cada t, J = 6.0), 4.93 y 4.95 (total 1H, cada s), 5.49 y 5.51 (total 1H, cada bs) , 6.26 y 6.38 (total 1H, cada s) , 6.43 y 6.48 (total 1H, cada d, J = 2.0), 7.17-7.36 (3H, m), 7.72-7.80 (2H, m); IR (KBr, cm"1) : 2629, 1712, 1495. (Ejemplo 180) Clorhidrato de (4R)-(E)-4-(AcetiIsulfanM)-1-[(1RS)-2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)p iperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-50) (a) Trifluoroacetato ácido de (4S) - y (4R) - (E) -4-(Acetilsulfanil) -3-{1-[2 -(e toxica rbonM)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)piperi dina Trietilamina (16.2 ml) y clorotrifenilmetano (10.91 g) se agregaron a una solución del trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-M} metiliden)piperidina racémico (Ejemplo 111-(c), 22.09 g) en N,N-dimetilformamida (150 ml) a 0°C. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con un solvente mixto de acetato de etilo y éter dietílico (2 : 1) , y la solución se lavó de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:hexano/acetato de etilo = 95/5-30/70) para dar (E)-4-(acetMsulfanil)-3-({1-[2-(etox¡carbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-1- (trifenilmetil)piperidina racémica (19.40 g, rendimiento: 86%). La resolución óptica del racemato obtenido anteriormente se llevó a cabo medíante CLAR usando una columna quiral (Chiralcel OD-H, 0.46F x 250 mm, Daicel Chemical Industries Co., Ltd., eluyente: 2-propanol/hexano = 1.5/98.5, 1.0 ml/minuto) para producir cada enantiómero como se muestra a continuación. El enantiómero más móvil (4S)-(E)-4-(acetilsulfanM)-3-({1-[2-(etox¡carbonM)etil]-1H-pirazol-3-M}metMiden)-1-(trifenilmetil)piperidina, tiempo de retención = 14.2 minutos. El enantiómero menos móvil (4R)-(E)-4-(acetilsulfan¡l)-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-M}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidina, tiempo de retención = 18.4 minutos. (4S)- (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[2- (etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidina (1.00 g) fue sometida a la reacción de destritilación en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132-(f) para producir trifluoroacetato ácido de (4S)-(E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[2- (etoxicarbonil)etil]-1 H-pirazol-3-M}metiliden) piperidina (842 mg, rendimiento: 87%) como un aceite incoloro. Espectro RMN 1H: idéntico a aquel del racemato. [ ]D -141.1° (c = 1.63, CHCI3). (4R)-(E)-4-(AcetilsuIfanil)-3-({1-[2- (e toxicarboniI) .etil] .-1H-pirazol-3-il}metiliden) .-1-( .trifenilmetil)pi peridina (1.00 g) fue destritilada en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132-(f) para producir trifluoroacetato ácido de (4R)-(E)-4- (acetilsulfanil)-3-({1--[2-(etoxicarbonil)et¡l]- 1 H-pirazol- 3-¡l}metiliden)piperidina (863 mg, rendimiento: 89%) como un aceite incoloro. Espectro RMN 1H: idéntico a aquel del racemato. [a]D +150.3° (c = 1.28, CHCI3). (b) Clorhidrato de (4R)-(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[(1RS)-2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3 -M}metiliden) piperidina Trifluoroacetato ácido de (4R)-(E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[2-(etox¡carbonil)et¡I] -1 H-p¡razol-3-M}metiliden)piper¡dina (863.1 mg) obtenida en el Ejemplo 180-(a) fue sometido a la reacción similar a aquella descrita en el Ejemplo 132- (g). Después de la extracción, el producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1 : 4 a 1 : 1) como eluyentes para producir la base libre del compuesto del título (757 mg, rendimiento: 96%) como un aceite amarillo pálido, una porción (104.7 mg) del cual fue tratado con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N para producir el compuesto del título (108.5 mg, rendimiento: 97%) como un sólido amorfo amarillo pálido. Espectros RMN 1H e IR: idénticos a aquellos del racemato descrito en el Ejemplo 111-(d). (Ejemplo 181) Clorhidrato de (4R)-(E)-1-[(1RS)-2-CiclopropM-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etox¡carbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}met¡liden)-4-sulfaniIp iperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-49) (4R)- (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[(IRS)-2-ciclopropM-1-(2-fluorofen¡I)-2-oxoetil]-3-({1- [2-(etoxicarbonil)etil]-1 H-pirazol-3-M}met¡liden)piperidina (la base libre descrita en el Ejemplo 180- (b), 652.3 mg) fue sometida a la reacción similar a aquella descrita en el Ejemplo 133. La mezcla se concentró y el residuo resultante fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y etanol (99 : 1 a 9 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (568.4 mg, rendimiento: 88%) como un sólido amorfo amarillo pálido. Espectros RMN 1H e IR: idénticos a aquellos del racemato descrito en el Ejemplo 112.
(Ejemplo 182) Clorhidrato de (4R)-(E)-3-{[1-(2-Carboxietil)-1H-pirazoI-3- M]metiliden}-1-[(1RS)-2- ciciopropM-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-17) Clorhidrato de (4R)-(E)-1-[(1RS)-2-C¡cIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({ 1- [2-(etoxicarbonM)etM]-1 H-pirazol-3-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (424.2 mg) fue sometido a la reacción similar a aquella descrita en el Ejemplo 134 y el producto crudo así obtenido fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eIuyente:acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 30/70, v/v) para producir el compuesto del título (369 mg, rendimiento: 92%) como un sólido amorfo incoloro. Espectros RMN 1H e IR: idénticos a aquellos del racemato descrito en el Ejemplo 113. (Ejemplo 183) Clorhidrato de (4R)-(E)-4-(AcetMsulfanil)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-p¡razol-3-M] metil i den}- 1-[(1RS)-2-c¡ cío propil- 1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-18) A una solución de clorhidrato de (4R)-(E)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-3-¡I] metiliden}- 1-[(1 RS)-2-ci cío propil- 1 -(2-f I uorofenil)-2- oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (249.4 mg) en diclorometano (12 ml) se agregaron piridina (0.24 ml) y anhídrido acético (0.24 ml) a 0°C. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, los solventes fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (99 : 1 a 93 : 7) como eluyentes para producir la base libre del compuesto del título (75.5 mg) , la cual fue tratada en acetonitrilo (2 ml) con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N (120 µl) . El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (79.4 mg, rendimiento: 29%) como un sólido amorfo amarillo pálido. Espectros RMN 1H e IR: idénticos a aquellos del racemato descrito en el Ejemplo 114. (Ejemplo 184) Clorhidrato de (4S)-(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[(1RS)-2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbon¡I)etil]-1H-pirazol-3-iI}metiliden)p iperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-50) Trifluoroacetato ácido de (4S)-(E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil] -1 H-pirazol-3-il}metiIiden)piperidina obtenido en el Ejemplo 180-(a) fue sometido a la reacción similar a aquella descrita en el Ejemplo 180-(b) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido en un rendimiento cuantitativo. Espectros RMN 1H e IR: idénticos a aquellos del racemato descrito en el Ejemplo 111-(d). (Ejemplo 185) Clorhidrato de (4S)-(E)-1-[(1RS)-2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)- 2-oxoetil]-3-({1-[2- (etoxicarbonil)etil]-1H-p¡razol-3-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidi na (Compuesto de ejemplificación No. 2-49) (4S)-(E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[(1RS)-2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2- (etox¡carbonM)etil]-1H-pirazol-3-M}metiliden)piperidina fue sometida a la reacción similar a aquella descrita en el Ejemplo 181 para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido en rendimiento de 81%. Espectros RMN 1H e IR: idénticos a aquellos del racemato descrito en el Ejemplo 112. (Ejemplo 186) Clorhidrato de (4S)-(E)-3-{[1-(2-Carboxietil)-1H-pirazol-3-M]metiliden}-1-[(1RS)-2- cicIopropil-1-(2-fluorofen¡l)-2-oxoetilj-4-suIfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-17) Clorhidrato de (4S)-(E)-1-[(1RS)-2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-({1-[2- (etoxicarbonM)etil]-1H-pirazol-3-M}metiliden)-4-sulfanilpiperidi na fue sometido a la reacción similar a aquella descrita en el Ejemplo 182 para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro en rendimiento de 92%. Espectros RMN 1H e IR: idénticos a aquellos del racemato descrito en el Ejemplo 113. (Ejemplo 187) Clorhidrato de (4S)-(E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(2-carbox¡etil)-1H-pirazol-3-iI] metil ¡den}- 1-[(1 RS)-2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]pip eridina (Compuesto de ejemplificación No. 2-18) A una solución de (4S) - (E) -3-{ [1- (2-carboxietil) -1 H-pirazol-3-il] metil iden}-1-[(1 RS)-2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina fue sometida a la reacción similar a aquella descrita en el Ejemplo 183 para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido en un rendimiento de 75%. Espectros RMN 1H e IR: idénticos a aquellos del racemato descrito en el Ejemplo 114. (Ejemplo 188) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoet¡l]-3-[(1-{[1(2)H-tetrazol-5-M]metil}- 1 H-pirazol-3-M)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1674) (a) (E)-3-[(1-{[1-(4-Metoxibencil)-1H-tetrazol-5-M]metM)-1H- pirazol-3-il)metiliden]-1 - (trifenilmetil)piperidin-4-ona y (E)-3-[(1-{[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-M]metil}- 1H-pirazol-3-il)metiliden]-1-(trifen¡lmetil)piper¡din-4-ona A una solución de [1 (2)H-tetrazol-5-M]metanol (9.26 g) en acetonitrilo (200 ml) se agregaron cloruro de 4-metoxibencilo (42 ml) y trietilamina (50 ml). Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se dividió en agua y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1 :1 : 2) como un eluyente para producir una mezcla de [1-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-M]metanol y [2-(4-. metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]metanol (12 g, rendimiento: cuantitativo, relación de ingredientes: el isómero menos polar/ el isómero más polar = 1/3-1/4) como un sólido incoloro. (E)-3-{[1H-pirazol-3(5)-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (Ejemplo 73-(b), 9.0 g) se disolvió en diclorometano (100 ml), y una mezcla de [1-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-M]metanol y [2-(4-metoxibencM)-2H-tetrazol-5-M]metanoI antes obtenida (5.7 g) y trifenilfosfina (6.8 g) fueron agregadas. Azodicarboxilato de dietilo se agregó gota a gota a la misma, con agitación a 0°C.
Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 9/1, luego 8/1) para producir una mezcla de los dos isómeros del título (8.2 g, rendimiento: 61%) como un sólido amorfo amarillo. La elución adicional dio el isómero polar puro (2.0 g, rendimiento: 15%) como un sólido amorfo incoloro. El isómero más polar: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.65 (2H, bs) , 2.76 (2H, t, J = 5.5) , 3.56 (2H, bs) , 3.78 (3H, s) , 5.25 (2H, s) , 5.35 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 2.5), 6.81 (2H, d, J = 9.0), 7.03 (2H, d, J = 9.0) , 7.10-7.17 (3H, m) , 7.20-7.26 (6H, m) , 7.33 (1H, d, J = 2.5) , 7.40 (1H, m), 7.43-7.50 (6H, m). (b) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(1-{[1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il]metil}-1H-pirazol-3-M)metiliden]piperidina o trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1-{[2-(4-metox¡bencil)-2H-tetrazol-5-M]metil}-1H-pirazol-3-il)metiliden]piperidina La mezcla de los dos isómeros (8.2 g) obtenida en el Ejemplo 188- (a) fue sometida a la reacción similar a aquella descrita en el Ejemplo 132- (d)~(f) para producir una mezcla de los dos isómeros del título, la cual fue separada además mediante cromatografía sobre gel de sílice para producir el isómero más polar (690 mg, rendimiento: 9.4%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.01-2.11 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.39-2.53 (1H, m), 3.15-3.28 (1H, m), 3.34-3.42 (1H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.57 (1H, m), 5.06 (1H, d, J = 15.0), 5.45 (1H, d, J = 15.5), 5.49 (1H, d, J = 15.5), 5.65 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 2.5), 6.61 (1H, bs), 6.88 (2H, d, J = 8.5), 7.32 (2H, d, J = 8.5), 7.45 (1H, d, J = 2.5). (c) (E)-4-(AcetilsulfaniI)-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]-3-[(1-{[1- (4-metoxibencM)-1H-tetrazol-5-M]metM}-1H-p¡razol-3-M)metil¡d en]piperidina o (E)-4-(Acetilsulfanil)-1- [2-ciclopropil-1-(2-fluorofenM) -2-oxoetM] -3- [(1-{ [2- (4-metox¡bencil)-2H-tetrazol-5-il]metil}-1H-pirazoI-3-il)metiliden]piperidina El isómero obtenido en el Ejemplo 188-(b) (690 mg) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-c¡cIopropiletanona (480 mg) y trietilamina (430 µl) en acetonitrilo (20 ml) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132-(g). La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice dio cualquiera de los dos isómeros de los dos compuestos del título (470 mg, rendimiento: 61%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.58-1.03 (4H, m) , 1.80-1.92 (1H, m), 2.13-2.34 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.42-2.51 y 2.54-2.63 (total 1H, cada m) , 2.71-2.86 (1H, m) , 3.04 y 3.23 (total 1H, cada d, J = 13.5), 3.80 (3H, s), 4.03-4.10 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.66 y 4.68 (total 1H, cada s), 5.40 y 5.47 (total 2H, cada s), 5.67 (2H, s), 6.10 y 6.18 (total 1H, cada d, J = 2.5), 6.47 y 6.49 (total 1H, cada bs) , 6.89 (2H, d, J = 8.5) , 7.01-7.15 (2H, m) , 7.23-7.31 (1H, m) , 7.34 (2H, d, J = 8.5), 7.37.7.44 (1H, m), 7.39 y 7.43 (total 1H, cada d, J = 2.5). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetilsulfanM)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil) -2-oxoetil]-3-[( 1-{[ 1(2) H-tetrazol-5-M] metil}- 1H-p¡ razo I-3-il)metiliden)piperidina A una solución del compuesto (470 mg) obtenida en el Ejemplo 188- (c) se agregó ácido trifluoroacético (10 ml) , y la mezcla se agitó a 60°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (9 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (450 mg, rendimiento: 96%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.57-0.75 (2H, m) , 0.89-1.11 (2H, m) , 1.88-2.00 (1H, m) , 2.27 y 2.28 (total 3H, cada s) , 2.29-2.43 (2H, m), 2.56-2.71 (1H, m), 2.82-2.89 y 2.92-2.99 (total 1H, cada m), 3.25 y 3.48 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.46 y 4.47 (total 1H, cada d, J = 13. 0) , 4.70 (1H, m) , 4.91 y 4.93 (total 1H, cada s) , 5.91-6.06 (2H, m), 6.27 y 6.33 (total 1H, cada d, J = 2.5), 6.70 y 6.73 (total 1H, cada bs), 7.13-7.23 (2H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 7.82 y 7.85 (total 1H, cada d, J = 2.5); IR (KBr, cm"1) : 1698, 1671. (Ejemplo 189) Clorhidrato de (E)-1-[2-C¡clopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-[(1 -{[1(2)H-tetrazol-5-M]metil}-1H-p¡razoI-3-il)metiliden]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1673) Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través de una solución de trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acet¡lsulfanil)-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetii]-3-[(1-{[1(2)H- tetrazol-5-il] metil}- 1 H-pirazoI-3-¡l)metil¡den]piperidina (200 mg) en etanol (15 mi) a 0°C durante 1 hora y la mezcla sellada se dejó reposar a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (80 mg, rendimiento: 49%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.57-0.74 (2H, m) , 0.89-0.96 (1H, m), 1.02-1.10 (1H, m), 1.80-1.93 (1H, m), 2.24-2.43 (2H, m), 2.68-2.75 y 2.76-2.83 (total 1H, cada m), 2.89-3.02 (1H, m), 3.76 y 3.94 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 4.00 (1H, m) , 4.10 y 4.15 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 4.93 y 4.94 (total 1H, cada s) , 5.94-6.06 (2H, m), 6.26 y 6.33 (total 1H, cada d, J = 2.0), 6.61 y 6.63 (total 1H, cada bs), 7.12-7.21 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 7.87 y 7.89 (total 1H, cada d, J = 2.0). IR (KBr, cm"1) : 2562, 1710. (Ejemplo 190) Clorhidrato de (4R)-(E)-1-[(1S)-2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetM] -3-({1- [2- (etoxicarbonil)etil] -1 H-pirazol-3-M}metiliden) -4-sulfanilpiperidina y clorhidrato de (4R)-(E)- 1-[(1R)-2-CicIopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil) etil]-1H-pirazol-3-M}metiIiden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-49) Clorhidrato de (4R)-(E)-1-[(1RS)-2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarboniI)etil]-1 H-pirazol-3-M}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (Ejemplo 181, 61.9 mg) fue tratado con una solución de bicarbonato de sodio acuosa. La base libre resultante se extrajo con diclorometano y se dividió en tres porciones, cada una de las cuales fue sometida a CLAR preparativa usando una columna quiral (Chiralcel OD-H, 20 id x 250 mm, Daicel Chemical Industries Co., Ltd.) para separar dos isómeros. El isómero más móvil así obtenido se disolvió en a acecti?oiniimtriiliou y y se t iiraatiuó coUnII u unnaa suoiluu?ciióunu d ues c iloruro de hidrógeno dioxano 4N. El solvente y exceso ddee cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión redu n prroodduucciirr cclloorrhhiiddrraattoo d ( 44R)-(E)-1-[(1S)-2-ciclopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-({1 - [[22--((etoxicarbonil)etM]-1H-pirazol-3-M}metiliden) - 44--ssuullffaanniillppiippeerriiddiinnaa ((1188..77 mmgg)) ccoommoo uunn ssóólliiddoo amorfi incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dpp. m.. . 0,.61-0. „81, (-2..H.,, , m,,,),, 0.86-1.01 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0), 1.73-1.84 (1H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.57-2.88 (4H, m) , 3.66 (1H, d, J = 12.0) , 3.81-3.96 (2H, m) , 4.15 (2H, q, J = 7.0), 4.33 (2H, t, J = 6.5), .72 (1H, s), 6.10 (1H, d, J = 2.5), 6.45 (1H, s), 7.03-7.17 (2H, m), 7.22-7.36 ( 2H, m), 7.39-7.48 (1H, m); a]D = +74.2° (c = 0.50, CHCI3) El isómero menos polar se trató con cloruro de idrógeno en una manera similar a aquella descrita nteriormente para producir clorhidrato de (4R) - (E) -1- [ (1 1RR)) -2-cicIopropil-1- (2-fluorofenil)- 2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]- 1 H-pirazol-3-il}metMiden)-4-sulfanilpiperidina (28.2 mg) como un sólido amorfo incoloro. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.69-0.75 (2H, m), 0.82-0.91 (1H, m), 0.94-1.02 (1H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0), 1.76-1.85 (1H, m), 2.20-2.36 (2H, m) , 2.65-2.91 (4H, m) , 3.53 (1H, d, J = 13. 0) , 3.83-3.97 (2H, m) , 4.14 (2H, q, J = 7.0) , 4.28 (2H, t, J = 6.5) , 4.73 (1H, s) , 6.01 (1H, d, J = 2.0), 6.42 (1H, s), 7.05-7.16 (2H, m), 7.22-7.33 (2H, m), 7.39-7.47 (1H, m); [a]D = -124.3° (c=0.53, CHCI3) . (Ejemplo 191) Clorhidrato de (E) -4- (Acetilsulfanil) -1-[2-ciclopropil-1- (2-f luorof enil )-2-oxoetil]- 3-{[1-(N-metoxicarbamoil metil )-1 H-pirazol-3-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1667) Cloroformato de isobutilo (74 µl) y trietilamina (78 [1) se agregaron a una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(carboximetil)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-1-[2-cicloprop¡l-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]piperidina (la base libre descrita en el Ejemplo 76, 240 mg) en diclorometano (3 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A ésta se agregó una solución de O-metilhidroxilamina en metanol ( la solución se preparó mediante adición de hidróxido de potasio (60 mg) a una solución de clorhidrato de O-metilhidroxilamina (70 mg) en metanol (3 ml) seguida de remoción de los precipitados resultantes por filtración). Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla fue purificada mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (19 : 1) como eluyente. La base libre así obtenida se trató con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N (70 µl) El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (60 mg, rendimiento: 22%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H. (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.65-0.83 (2H, m) , 0.91-1.03 (1H, m), 1.05-1.17 (1H, m), 1.88-2.03 (1H, m), 2.23-2.53 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.54-2.62 y 2.64-2.73 (total 1H, cada m), 2.83-3.01 (1H, m), 3.31 y 3.50 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.83 (3H, s), 4.50-4.61 (1H, m), 4.69-4.77 (1H, m), 4.92 y 4.93 (total 1H, cada s) , 5.07 y 5.12 (total 2H, cada s) , 6.31 y 6.38 (total 1H, bs) , 6.78 y 6.81 (total 1H, cada bs) , 7.18-7.28 (2H, m) , 7.31-7.41 (1H, m), 7.62-7.73 (1H, m), 7.85 y 7.89 (total 1H, cada d, J = 2.0); IR (KBr, cm"1) : 1698. (Ejemplo 192) Clorhidrato de (E)-1-[2-CicIopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-{[1-(N-metoxi carbamoilmetM)-1H-pirazol-3-il]metiliden}-4-sulfanMpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1666) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 151, (E)-4-(acetilsulfan¡l)-1-[2-c¡clopropiI-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil ]-3-{[1-(N-metoxicarbamoilmetM)-1H-pirazol-3-M]metiliden}pipe ridina (la base libre descrita en el Ejemplo 191, 130 mg) se trató con carbonato de potasio en metanol y el producto crudo obtenido por extracción fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 19/1). La base libre así obtenida se trató con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N (400 µl) en diclorometano. El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados por evaporación bajo presión reducida para producir el compuesto del título (60 mg, rendimiento: 50%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.64-0.80 (2H, m) , 0.89-1.00 (1H, m), 1.04-1.16 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.26-2.54 (2H, m), 2.68-2.85 (1H, m), 2.87-3.03 (1H, m), 3.75-3.88 y 3.92-3.99 (total 1H, cada m) , 3.84 (3 H, s) , 4.00-4.08 (1H, m) , 4.17-4 .27 (1H, m) , 4. 93 y 4.94 (total 1H, cada s), 5.09 y 5.13 (total 2H, cada s), 6.29 y 6.37 (total 1H, bs) , 6.69 y 6.71 (total 1H, cada bs) , 7.16-7.26 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.64-7.73 (1H, m), 7.87 y 7.90 (total 1H, cada d, J = 2.0); IR (KBr, cm"1) : 2486, 1708. (Ejemplo 193) Diclorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-[(2-amino-1 ,3-tiazol-4il)metiliden]-1-[2-cicIopropM-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-199) (a) 2-(t-Butoxicarbonilamino)-1, 3 -tiazol -4 -carbaldehído Una solución de hidruro de diisobutilaluminio tolueno 1.0M (142 ml) se agregó gota a gota a una solución agitada de 2-(t-butoxicarbonMamino)-1 ,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (14.9 g) en diclorometano(250 ml) bajo enfriamiento a -70°C. Después de que la mezcla se agitó de manera consecutiva -78°C durante 2 horas y a 0°C durante 1 hora, una solución de tartrato potásico sódico acuosa se agregó cuidadosamente a la mezcla, y todo se agitó aún más durante 2 horas. La mezcla se filtró usando diclorometano, y el producto filtrado se dividió en diclorometano y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración bajo presión reducida produjo un producto crudo de [2-(t-butoxicarbonilamino)-1 ,3-tiazol-4-M]metanol (9.2 g). El producto así obtenido se trató con dióxido de manganeso (70 g) en diclorometano (300 ml) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Celite usando diclorometano, y el producto filtrado fue concentrado bajo presión reducida para producir el compuesto del título (6.4 g, rendimiento basado en el éster: 51%) como un sólido amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.55 (9H, s), 7.81 (1H, s), 9.90 (1H, s). (b) (E)- 3- {[2- (t-Butoxicarbonilamino)-1,3-tiazol-4-¡l]met¡liden}-1-(trifenilmet¡l) piperidin-4-ona Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(c), 2-(t-butoxicarbonilamino)-1 ,3-tiazol-4-carbaldehído (3.2 g) fue sometido a la reacción con 1-(trifenilmetM)piperidin-4--ona (4.8 g) y pirrolidina (0.24 ml), y el producto crudo fue purificada mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1 : 3 : 1 a 1 : 5 : 1 ) como eluyentes para producir el compuesto del título (2.8 g, rendimiento: 36%) como un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.55 (9H, s), 2.58 (2H, bs), 2.73 (2H, t, J = 6.0), 3.83 (2H, bs), 6.91 (1H, s), 7.13-7.28 (10H, m), 7.48-7.54 (6H, m). (c) (E)- 3- {[2- (t-Butoxicarbonilamino)-l ,3-tiazol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol Borohidruro de sodio (0.27 g) se agregó a una solución de (E) -3-{ [2- (t-butoxicarbonilamino)-1,3-tiazol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (3.1 g) en un solvente mixto de diclorometano (15 ml) y etanol (15 ml), mientras se agitaba a 0°C. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El extracto se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo en un rendimiento cuantitativo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.57 (9H, s), 1.81-2.06 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.66-2.84 (2H, m), 4.00-4.14 (1H, m), 6.42 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.04-7.34 (9H, m), 7.39-7.54 (6H, m). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetMsuIfanil)-3-{[2-(t-butoxicarbon ¡lamino)- 1,3-tiazol-4-il]metil¡den}piperidina (E)-3- {[2- (t-butoxicarbonilamino)-l ,3-tiazol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol (la cantidad completa obtenida en el Ejemplo 193-(c)) fue sometido a las reacciones similares a aquellas descritas en el Ejemplo 132-(e) ~ (f). El producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (19 : 1) como un eluyente para producir el compuesto del título (420 mg, rendimiento: 15%) como un sólido amorfo amarillo. RMN (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.41 (9H, s), 2.04-2.12 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.28-3.36 (1H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 4.61 (1H, m), 5.39-5.48 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.89 (1H, s). (e) Diclorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[2-amino-1 ,3-tiazol-4-il]metiliden}-1- [2-cicIopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[2-(t-butoxicarbonilamino)-1 ,3-tiazol-4-il] metilidenjpiperidina (420 mg) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-cicIopropiletanona (340 mg) y trietilamina (310 µl) en acetonitrilo (5 ml). El producto obtenido mediante extracción usual fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/ acetato de etilo =2/1-2/3) para producir (E)-4-(acetilsulfanil)-3- {[2-(t-butoxicarbonMamino)-1,3-tiazol-4-M]metiliden}-1-[2-ciclopropil- 1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]piperidina (230 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido. Una porción (110 mg) del compuesto obtenido anteriormente se disolvió en diclorometano (5 ml) y se agregó ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se agitó a 50°C durante 1.5 horas. Después de enfriamiento, la mezcla se trató con una solución de bicarbonato de sodio acuosa y la base libre resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Los solventes fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano, acetato de etilo, y diclorometano (1 : 2 : 1) como un eluyente para producir la base libre del compuesto del título (55 mg) , toda la cantidad de la cual se trató con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N. El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron evaporados bajo presión reducida para producir el diclorhidrato del título (60 mg, rendimiento total: 29%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.67-0.83 (2H, m) , 0.93-1.01 y 1.05-1.17 y 1.23-1.32 (total 2H, cada m), 1.88-2.01 (1H, m), 2.23 y 2.24 (total 3H, cada s), 2.32-2.46 (1H, m), 2.47-2.61 y 2.69-2.79 (total 2H, cada m) , 2.92-3.02 (1H, m) , 3.48 y 3.52 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.70 (1H, m) , 4.96 y 5.00 (total 1H, cada s) , 5.23 y 5.34 (total 1H, cada d, J = 13.0), 6.59 y 6.61 (total 1H, s), 6.64 y 6.66 (total 1H, cada s), 7.12-7.23 (2H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.67-7.74 (1H, m). IR (KBr, cm"1) : 1702, 1626. (Ejemplo 194) Diclorhidrato de (E)-3-[(2-Am¡no-1,3-tiazol-4-M)metiliden]-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-198) La remoción del grupo Boc se llevó a cabo mediante tratamiento de (E)-4-(acetilsulfanil)- 3-{[2-(t-butoxicarbonilamino)-1,3-tiazol-4- M]metiIiden}-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (descrita en el Ejemplo 193-(e), el compuesto antes de la remoción del grupo Boc, 40 mg) con ácido trifluoroacético en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 193- (e) . El bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4- (acetilsulfanil)-3-[(2-Amino-1,3-tiazol-4-M)metiliden]-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2- oxoetil]piperidina, así obtenido se disolvió en etanol (5 ml), y se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través del mismo bajo enfriamiento con hielo durante 45 minutos. Después de que la mezcla sellada se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, el solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución de bicarbonato de sodio acuosa. La base liberada se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La base libre del compuesto del título (20 mg), obtenida después de la concentración, se trató en diclorometano con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N), y el solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados por evaporación bajo presión reducida para producir el compuesto del título (20 mg, rendimiento total: 57%) como un sólido amorfo color naranja. RMN 1H (500 MHz, pipdina-d5) dppm : 0.63-1.39 (4H, m) , 1.79-1.93 (1H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.47-2.65 (1H, m), 2.74-2.84 (1H, m), 2.86-2.97 y 3.02-3.10 (total 1H, cada m) , 4.01 y 4.05 (total 1H, cada m) , 4.12 y 4.13 (total 1H, cada d, J = 13. 0) , 4.79 y 4.89 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.97 y 5.02 (total 1H, cada s) , 6.54-6.61 (2H, m), 7.10-7.39 (3H, m), 7.74 (1H, m). IR (KBr, cm"1) : 2565, 1711, 1626. (Ejemplo 195) Clorhidrato de (E)-4-(AcetMsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofen¡I)-2-oxoetil]-3- {[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-2-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-802) (a) (2-formil-1 H-imidazol-1-M)acetato de etilo A una solución de 1 H-imidazol-2-carbaldehído (4.47 g) en acetonitrilo (80 ml) se agregaron carbonato de potasio (12.93 g), bromoacetato de etilo (6.2 ml) y yoduro de potasio (7.78 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró para retirar los precipitados. El producto filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol (99 : 1 a 96 : 4) como eluyentes para producir el compuesto del título (5.23 g, rendimiento: 62%) como un aceite café. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.30 (3H, t, J = 7.0), 4.26 (2H, q, J = 7.0), 5.14 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.34 (1H, s), 9.80 (1H, s). (b) (E)- 3- {[1- (Etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-2-il]metil¡den}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona (2-formil-1 H-imidazol-1-M)acetato de etilo (5.94 g) fue sometido a la reacción con 1 -(trifen¡lmetil)piperidin-4-ona (11.10 g) y pirrolidina (2.7 ml) en benceno (250 mi) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132-(c). El producto crudo obtenido por extracción en una manera usual fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo (9 : 1 a 4 : 6) como eluyentes para producir el compuesto del título (11.32 g, rendimiento: 69%) como un sólido amorfo amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.30 (3H, t, J = 7.5) , 2.58-2.78 (4H, m) , 3.86-3.99 (2H, mm) , 4.25 (2H, q, J = 7.5) , 4.78 (2H, s) , 6.93 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.11-7.30 (10H, m), 7.47-7.57 (6H, m). (c) (E)-3- {[1- (Etoxicarbonilmetil)- 1 H-imidazol-2-il]m et Miden }-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ol (E)-3-{[ 1-(Etoxicarbonil metil )-1 H-i midazol-2-il]metil¡den}-1-(trifenilmetil)p¡per¡d¡n- 4-ona (11.32 g) fue reducida con borohidruro de sodio (941 mg) en un solvente mixto de etanol (120 ml) y diclorometano (40 mi) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 138-(c). El producto crudo obtenido por extracción usual fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (3: 7 to 10 :0) como un eluyente para producir el compuesto del título (10.11 g, rendimiento: 89%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.31 (3H, t, J = 7.0) , 1.66-1.92 (2H, m) , 2.02-2.30 (2H, m) , 2.82-2.98 (1H, m) , 3.32-3.56 (1H, m) , 3.96-4.06 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0), 4.72 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.00-7.39 (15H, m). (d) bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)- 1H-imidazol-2-M]metMiden}piperidina A una solución de (E)-3-{[1-(etoxicarbonMmetiI)-1H-imidazol- 2-il]met¡liden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (4.52 g) en tolueno (80 mi) se agregaron dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (5.0 ml) y ácido tioacético (1.3 ml) a 0°C. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente, la reacción se extinguió mediante adición de agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente bajo presión reducida seguida de purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (25 : 75 a 70 :30) dio 5-{(acetilsulfanil) [1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-2-il]meti!}-1-(trifenilmetil)-1,2,3,6- tetrahidropiridina (3.92 g, rendimiento: 78%) como un sólido amorfo amarillo pálido. Todo el sólido antes obtenido se disolvió en sulfóxido de dimetilo (60 ml) y se agregó tioacetato de potasio (7.94 g). La mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente por evaporación bajo presión reducida seguida de purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo /hexano = 3/7 ~6/4) dio tres fracciones que se muestran a continuación. El isómero menos polar (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonil metil )-1 H-imidazol- 2-il]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidina: 0.57 g, rendimiento del derivado de tetrahidropiridina: 15%, aceite café. El isómero más polar (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1 -(etoxicarbonilmetil)-l H-imidazol- 2-il]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidina: 0.29 g, rendimiento del derivado de tetrahidropiridina: 7%, aceite café. Una mezcla de los dos componentes anteriores: 2.00 g, rendimiento del derivado de: 51%. Ácido trifluoroacético (230 µl) se agregó gota a gota a una solución del isómero menos polar antes mencionado (0.57 g) en diclorometano (10 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego los solventes fueron retirados bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol /diclorometano = 3/97-20/80) para producir el compuesto del título (396.8 mg, rendimiento del paso de des-trifenilmetilación: 71%) como un aceite café.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm: 1.33 (3H, t, J = 7.0), 2.07-2.16 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.49-2.62 (1H, m), 3.18-3.29 (1H, m), 3.38-3.45 (1H, m) , 3.95 (1H, d, J=15.0) , 4.22-4.36 (3H, m) , 4.55 (1H, t, J=4. 0) , 4.72 (1H, d, J = 17.5), 4.79 (1H, d, J = 17.5), 6.52 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.29 (1H, s). (e) Clorhidrato de (E)-4-(Aceti Isulf añil)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof en i l)-2-oxoetil]-3-{[1 -(etoxi carbonMmetil)-1H-imidazoI-2-M]metiliden}p¡ peridina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-2-il]metiliden)piperidina (396.8 mg) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1 -ciclopropiletanona (229.3 mg) y trietilamina (400 µl) en acetonitrilo (7 ml). El producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo / hexano = 1/4-1/0) para producir la base libre del compuesto del título (225.8 mg) como un aceite café, que se trató con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N (0.34 ml) en acetonitrilo (5 ml) y el solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (243.7 mg, rendimiento: 63%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.67-1.04 (4H, m), 1.29 y 1.30 (total 3H, cada t, J = 7.0) , 1.81-1.91 (1H, m) , 2.20-2.88 (7H, m) , 3.21 y 3.33 (total 1H, cada d, J = 13.5), 4.24 y 4.25 (total 2H, cada q, J = 7.0), 4.40 y 4.62 (total 1H, cada d, J = 13.5), 4.46 y 4.49 (total 1H, cada t, J=4.5), 4.64-4.67 (2H, m), 4.67 y 4.74 (total 1H, cada s) , 6.25 y 6.26 (total 1H, cada s) , 6.83 y 6.86 (total 1H, cada s), 6.95 y 7.02 (total 1H, cada s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.24-7.45 (2H, m); IR (KBr, cm"1) : 1705, 1494. (Ejemplo 196) Clorhidrato de (E)-1-[2-CiclopropiI-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1 -(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-2- M]metMiden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-801) Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través de una solución de clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfan¡l)-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)- 1 H-imidazol-2-il]metMiden}piperidina (169.4 mg) en etanol (4 ml) a 0°C y la mezcla sellada se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ solución de ácido trifluoroacético acuosa 0.026 N, 25/75, v/v). La sal de ácido trifluoroacético así obtenida del compuesto del título fue neutralizada con una solución de bicarbonato de sodio acuosa y la base libre liberada se extrajo dos veces con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes fueron retirados bajo presión reducida para producir la base libre del compuesto del título (67.7 mg/rendimiento: 47%) como un aceite incoloro. El aceite así obtenido se trató con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N (120µl) en acetonitrilo (3 ml). El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados por evaporación bajo presión reducida para producir el compuesto del título (88. 9 mg) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.79 (2H, m), 0.84-1.02 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.5), 1.72-1.89 (1H, m), 2.15-2.32 (2H, m), 2.49-3.02 (2H, m), 3.63-4.13 (3H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.5) , 4.67 (2H, s), 4.71 y 4.73 (total 1H, cada s), 6.26 y 6.33 (total 1H, cada s), 6.86 y 6.87 (total 1H, cada s), 6.96-7.16 (3H, m), 7.22-7.45 (2H, m); IR (KBr, cm"1) : 2659, 1711, 1494. (Ejemplo 197) Clorhidrato de (E)-3-{[1 -(Carboxi metil)- 1H-imidazol-2-M]metiliden}-1-[2-ciclop ropil -1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfan¡lpiperid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 2-769) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 134, clorhidrato de (E)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1- (etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-2-M] metiliden}-4-sulfanMpiperidina (155.6 mg) fue tratado con ácido clorhídrico 3N (5 ml) a 50°C durante 2.5 horas. Después que la solución de reacción fue concentrada bajo presión reducida, el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 15/85, v/v) para producir el compuesto del título (149.0 mg, rendimiento: cuantitativo) como un sólido amorfo incoloro. RMN ? (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.68-0.81 (2H, m) , 0.96-1.22 (2H, m), 1,76-1.90 (1H, m), 2.24-2.35 (1H, m), 2.50-3.10 (4H, m), 3.96 y 4.05 (total 1H, cada t, J = 4.5), 4.20 y 4.46 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.62 y 4.99 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.98 y 5.02 (total 1H, cada s), 5.16 y 5.17 (total 2H, cada s), 6.83 y 6.88 (total 1H, cada s), 7.11-7.36 (4H, m), 7.68-7.76 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2717, 1711, 1494. (Ejemplo 198) Clorhidrato de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1 -(carboxi metil )-1 H-imidazol -2-i I] metiliden}-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidin a (Compuesto de ejemplificación No. 2-770) A una solución de clorhidrato de (E)-3-{[1-(carb oxim etil)-1H-imidazoI-2-M]met Miden} -1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfaniIpiperidina (85.6 mg) en diclorometano (4 ml) se agregaron trietilamina (120 µl) y anhídrido acético (80 µl) a 0°C. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, los solventes fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol y diclorometano (5 : 95 a 25 : 75) como eluyentes para producir la base libre del compuesto del título (57.7 mg, rendimiento: 71%) como un aceite incoloro. El compuesto así obtenido (59.7 mg) fue tratado con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N (150 µl) en acetonitrilo (3 ml) El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (58.2 mg, rendimiento total: 64%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.69-1.02 (4H, m), 1.80-2.08 (2H, m) , 2.29 (3H, s) , 2.20-2.33 (1H, m) , 2.42-2.89 (2H, m) , 3.25 y 3.33 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.72-3.87 (1H, m), 4.42 (1H, t, J = 4.5), 4.64 (2H, s) , 4.83 y 4.89 (total 1H, cada s) , 6.39 (1H, s) , 7.05-7.40 (6H, m); IR (KBr, cm"1) : 1707, 1494. (Ejemplo 199) Clorhidrato de (Z)-4-(AcetilsulfaniI)-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3- {[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-imidazol-2-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-60) (a) bis(trifluoroacetato ácido de) (Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonil metil) -1H-imidazol-2-il]metlliden}piperidina Ácido trifluoroacético (120 µl) se agregó a una solución de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(etox¡carbonilmetil)-1H-imidazol-2-M]metiliden}-1-(trifenMmetil) piperidina (descrita en el Ejemplo 195-(d) , 0.29 g) en diclorometano (5 ml) a 0°C. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, los solventes fueron retirados bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol y diclorometano (5 : 95 a 20 : 80) como eluyentes para producir el compuesto del título (185.2 mg, rendimiento: 65%) como un aceite café. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.32 (3H, t, J = 7.0) , 2.00-2.10 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.86 (1H, m), 3.18-3.29 (1H, m), 3.39-3.47 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.5), 4.05 (1H, d, J = 13.5), 4.28 (2H, q, J = 7.0), 4.73 (1H, d, J = 17.5), 4.78 (1H, d, J = 17.5), 4.83 (1H, bs), 6.41 (1H, s) , 7.24 (1H, s) , 7.41 (1H, s) . (b) Clorhidrato de (Z)-4-(Aceti Isulf añil )-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-2-il]met¡Iiden}pi peridina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), bis(trifluoroacetato ácido de) (Z)-4-(acetilsulfan¡l)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-im¡dazol-2-il)metiliden}piperidina (185.2 mg) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1 -ciclopropiletanona (99.3 mg) y trietilamina (190 µl) en acetonitrilo (4 ml). El producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo /hexano = 1/9-1/0) para producir la base libre del compuesto del título (113.5 mg) como un aceite amarillo pálido, que se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N (170 µl) se agregó. El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (119.6 mg, rendimiento: 64%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.78-1.09 (4H, m) , 1.29 (3H, t, J = 7.0) 1.81-1.95 (1H, m), 2.18-2.36 (5H, m), 2.37-2.68 (1H, m), 2.75-3.10 (2H, m), 3.26 y 3.38 (total 1H, cada d, J = 12.0), 4.18-4.27 (2H, m), 4.55-4.79 (3H, m), 5.87-6.02 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 3.5), 7.07-7.46 (5H, m); IR (KBr, cm"1) : 1708, 1495. (Ejemplo 200) Clorhidrato de (Z)-1-[2-CiclopropiI-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-2-il]met¡liden}-4-suIfan¡lp¡per ¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 4-59) A una solución de la mezcla de (Z) -4- (acetiisulfanil) -3-{ [1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-2-il]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidina y su (E)- isómero (2.00 g) obtenido en el Ejemplo 195-(d) en diclorometano (30 ml) se agregó ácido trifluoroacético (810 µl) a 0°C. Después de que la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, los solventes fueron retirados bajo presión reducida. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando metanol y diclorometano (5 : 95 a 20 : 80) como eluyentes. El producto crudo, por ende, fue purificado de manera adicional mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso 0.026 N, 15/85, v/v) para producir una mezcla de bis(trifluoroacetato ácido de) (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(etox¡carbonilmetil)-1 H-imidazol-2-M]met¡liden}p¡peridina y su (E) isómero (1.55 g, rendimiento: 80%) . Una porción (1.00 g) de esta mezcla fue tratada con 2-bromo-2- (2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (557.5 mg) y trietilamina (1.0 ml) en acetonitrilo (15 ml) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132-(g) y el producto fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/hexano = 2/8-1/0) para producir una mezcla de (Z)-4-(acetMsulfanil)-1-[2-ciclopropM-1-(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil ]-3-{[1-(etoxicarbonMmetM)-1H-im¡dazol-2-M]metil¡den}p¡perid¡ na y su (E)- isómero (609.9 mg, rendimiento: 67%) como un sólido amorfo color café pálido. Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través de una solución de la cantidad completa de la mezcla antes mencionada en etanol (10 ml) a 0°C y la mezcla sellada se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/solución de ácido trifluoroacético acuosa 0.026 N, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (115.8 mg, rendimiento: 19%) como un sólido amorfo incoloro. La elución adicional dio el (E)- isómero (127.6 mg, rendimiento: 21 %). Los datos espectrales para él (Z)- isómero fueron como sigue: RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.77-0.92 (2H, m), 0.97-1.10 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0), 1.72-1.85 (1H, m), 2.13-2.35 (2H, m), 2.44-2.92 (2H, m), 3.18 y 3.30 (total 1H, cada d. J = 12.5), 3.34 y 3.52 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.26 (2H, q, J = 7.0), 4.57-4.72 (2H, m), 4.79 y 4.81 (total 1H, cada s), 5.30-5.42 (1H, m), 5.72 y 5.80 (total 1H, cada s) , 6.87 y 6.89 (total 1H, cada s) , 7.08-7.23 (3H, m), 7.29-7.46 (2H, m); IR (KBr, cm"1) : 2646, 1712, 1494. (Ejemplo 201) Clorhidrato de (Z)-3-{[1 -(Carboxi metil)- 1 H-i midazol-2-M]met¡Iiden}-1-[2-ciclop ropil -1-(2-fIuorofen¡I)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-51) Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 134, clorhidrato de (Z)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-([1-(etoxicarbonilmetil)-l H -imidazol -2- il] metil iden}-4-sulf añil piper ¡dina (73.5 mg) fue tratado con ácido clorhídrico 3N (3 ml) a 50°C durante 2 horas. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente:acetonitrilo/ ácido clorhídrico 0.024 N, 10/90, v/v) para producir el compuesto del título (52.3 mg, rendimiento: 95%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.68-0.86 (2H, m) , 0.94-1.10 (2H, ), 1.79-1.90 (1H, m), 2.29-3.03 (4H, m), 3.43 y 3.53 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.63 y 3.74 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.88 y 4.94 (total 1H, cada s), 5.10-5.28 (2H, m), 6.10-6.16 (1H, m), 6.43 y 6.47 (total 1H, cada s), 7.04-7.43 (5H, m), 7.58-7.64 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2712, 1712, 1494. (Ejemplo 202) (4R) - (E) -4- (Acetiisulfanil) -1- [ (1RS) -1- (2-f luorof en il)-2-metoxi-2-oxoetil]-3- ({1-[2- (etoxicarbonil)etil]-1H-p¡razol-3-il}met¡Iiden)p¡perid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 5-16) A una solución de trifluoroacetato ácido de (4R)-(E)-4-(acetMsulfanM)-3-{1-[2-(etoxicarboniI)etM]-1H-piraz ol-3-M}metil¡den)piperidina (Ejemplo 180-(a), 766.6 mg) en acetonitrilo (10 ml) se agregaron bromo(2-fluorofenil)acetato de metilo (406.1 mg) y trietilamina (570 µl) a 0°C. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (3 : 7 a 6 : 4) como eluyentes para producir el compuesto del título (530.2 mg, rendimiento: 77%) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0) , 1.81-1.92 (1H, m), 2.19-2.34 (4H, m), 2.51-2.71 (1H, m), 2.73-2.88 (3H, m), 3.17 y 3.28 (total 1H, cada d, J = 13.5), 3.67 y 3.70 (total 3H, cada s) , 4.07-4.34 (5H, m) , 4.44-4.53 (1H, m) , 4.62 (1H, s) , 6.00 y 6.04 (total 1H, cada s) , 6.45 (1H, d, J = 4.5) , 7.00-7.15 (2H, m) , 7.23-7.34 (2H, m), 7.49-7.58 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 1732, 1496. (Ejemplo 203) Clorhidrato de (4R)-(E)-1-[(1RS)-1-(2-Fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-M}metiliden) 4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 5-11) Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través de una solución de (4R)-(E)-4- (acetilsulfanil)-1-[(1 RS)-1-(2-fluorofenM)-2-metoxi-2-oxoetil]-3 -({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-p¡razol-3-il}metiliden)piperidina (223.8 mg) en metanol (6 ml) con agitación a 0°C y la mezcla sellada se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El solvente y el exceso de cloruro de hidrógeno fueron evaporados bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando, metanol y diclorometano (3 : 97 a 15 : 85, v/v) como eluyentes para producir el compuesto del título (213.9 mg, rendimiento: 99%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.72-1.84 (1H, m), 2.19-2.34 (1H, m) , 2.63-2.98 (4H, m) , 3.59-3.72 (7H, m) , 3.85-3.96 (2H, m) , 4.25-4.35 (2H, m) , 4.65 (1H, s) , 5.99 y 6.06 (total 1H, cada d, J = 2.5) , 6.41 y 6.43 (total 1H, cada s), 7.00-7.15 (2H, m), 7.25-7.33 (2H, m), 7.50-7.58 (1H, m); IR (KEr, cm"1) : 2607, 1750, 1496. (Ejemplo 204) Clorhidrato de (4R)-(E)-1-[(1S)-1-(2-Fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarboniI)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-4-sulfan¡lpiperidi na y clorhidrato de (4R)-(E)-1- [(1R)-1-(2-FIuorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbo nil)etil]- 1H-pirazol-3-M}metiliden)-4-suI fanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 5-11) Clorhidrato de (4R)-(E)-1-[(1RS)-1-(2-FIuorofenM)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etM]-1 H-pirazol-3-M}metiliden)-4-sulfanilpiperidina fue tratado con una solución de bicarbonato de sodio acuosa. La base liberada se extrajo con diclorometano. La base libre así obtenida (ca. 200 mg) se dividió en cinco porciones y fue sometida a CLAR preparativa (ChiralcelOD-H, 20F x 250 mm, Daicel Chemical Industries Co., Ltd. , eluyente: 2-propanol / hexano =1/2, 4 ml/minuto) para producir el isómero más móvil, (4R) - (E) -1- [ (1S) -1-(2-fluorofeniI) -2-metox¡- 2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]- 1 H-pirazol-3-M}metiliden)-4- sulfanilpiperidina (103.9 mg), y el isómero menos móvil, (4R)-(E)-1-[(1R)-1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiIiden)-4-sulfanilpiperidina (100.3 mg), ambos como aceites incoloros. Ambos isómeros fueron tratados con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N en acetonitrilo. El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir respectivamente las dos sales clorhídricas del título, ambas como sólidos amorfos incoloros.
Clorhidrato de (4R)-(E)-1-[(1S)-1-(2-Fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetii]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-iI}metiliden)-4-sulfanilpiperidi na: RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.73-1.84 (1H, m), 2.19-2.29 (1H, m) , 2.64-2.73 (1H, m) , 2.80-2.90 (3H, m) , 3.65-3.72 (7H, m) , 3.87-3.95 (2H, m), 4.29-4.35 (2H, m), 4.65 (1H, s), 6.06 (1H, d, J = 2.5), 6.43 (1H, s), 7.01-7.15 (2H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.52-7.58 (1H, m); [a]D = +14.7° (c = 0.54, CHCI3). Clorhidrato de (4R)-(E)-1-[(1R)-1-(2-Fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-3-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidi na: RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.74-1.84 (1H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.0), 2.88-2.96 (1H, ), 3.60-3.72 (7H, m) , 3.86-3.97 (2H, m) , 4.28 (2H, t, J = 7.0) , 4.65 (1H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.5), 6.41 (1H, s), 7.03-7.16 (2H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.51-7.58 (1H, m); [a]D = -78.3° (c = 0.51, CHC13) . (Ejemplo 205) Clorhidrato de (Z)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡I]-3- {[1 -( etoxi carbonil metil)- 1 H-imidazol-5-M]metil¡den}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-88) (a) bis(trifluoroacetato ácido de) (Z)-4-(AcetiIsulfanil)-3-{[1-(etoxi carbonilmetM)-1 H- imidazol-5-il]metiliden}piperidina A una solución de (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (3.15 g) en tolueno (50 ml) se agregaron dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (3.5 ml) y ácido tioacético (0.89 ml) a temperatura ambiente. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó de manera consecutiva con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solventen bajo presión reducida seguida de purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1:4 a 1:0) como eluyentes dio (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-imidazoI-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidina cruda (3.29 g) como un sólido amorfo amarillo. El producto así obtenido se disolvió en sulfóxido de dimetilo (50 ml) y se agregó tioacetato de potasio (6.56 g). La mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La remoción del solvente bajo presión reducida seguida de purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/ hexano = 1/1-1/0) dio una mezcla aproximadamente 1:1 de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1- (etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}-1 -(trifenilmetil ) piperidina y su (E)- isómero (2.73 g). Ácido trifluoroacético (1.1 ml) se agregó a una solución de la mezcla obtenida anteriormente en diclorometano (40 ml) a 0°C. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: metanol/diclorometano = 5/95-25/75) para producir el compuesto del título (1.44 g, rendimiento total: 54%) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.32 (3H, t, J = 7.5) , 2.04-2.32 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.28-3.63 (2H, m), 3.88 (1H, d, J = 12.0), 4.00 (1H, d, J = 12.0), 4.28 (2H, q, J = 7.5), 4.80-4.99 (3H, m), 6.26 (1H, s), 7.47 (1H, s) , 8.98 (1H, s) . (b) Clorhidrato de (Z)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazoI-5-iI]metiliden}pi peridina Siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 132-(g), bis(trifluoroacetato ácido de) (Z)-4-(acetilsuIfaniI)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-imidazol-5-il]metiliden}piperidina (784.7 mg) fue sometido a la reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1 -ciclopropiletanona (442.9 mg) y trietilamina (790 µl) en acetonitrilo (10 ml). El producto obtenido por tratamiento usual fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de 5 etilo y hexano (3 : 7 a 7 : 3) , luego metanol y diclorometano (1 : 19) como eluyentes para producir la base libre del compuesto del título (608.8 mg, rendimiento: 86%) como un aceite amarillo. Una porción (73.7 mg) de la base libre antes obtenida 0 fue tratada con una solución de cloruro de hidrógeno dioxano 4N (4 ml) en diclorometano (4 ml) . El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida para producir el compuesto del título (74.7 mg, rendimiento total: 81%) como un sólido amorfo color café pálido. 5 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.77-0.92 (2H, m), 0.98-1.09 (2H, m), 1.28 y 1.30 (total 3H, cada t, J = 7.0), 1,72-1.86 (1H, m), 2.07-2.67 (3H, m) , 2.32 y 2.33 (total 3H, cada s) , 2.76-3.01 (2H, m), 3.31 y 3.41 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.26 (2H, q, J = 7.0), 4.61 y 4.65 (total 2H, cada s), o 4.74 y 4.78 (total 1H, cada s), 4.93 (1H, bs) , 5.86 y 5.94 (total 1H, cada s) , 7.01 y 7. 02 (total 1H, cada s) , 7.08-7.23 (2H, m) , 7.31-7.42 (2H, m) , 7.49 y 7.50 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 1701, 1494. (Ejemplo 206) Clorhidrato de 5 (Z)-4-(AcetilsulfanM)-1-[2-ciclopropil-1-(2- fluoro fe nil)-2-oxoetil]- 3-{[1 H-imidazol-4(5)-M]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-64) (a) bis(trifluoroacetato ácido de) (Z)-4-(AcetilsuIfanil)-3-{[1H-imidazol-4(5)-M]metMiden}piperidina A una solución de (E)-4- (acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-imidazol-5-M]metMiden}-1-(trifenilmetiI) piperidina cruda (4.00 g) obtenida de acuerdo con el método mencionado en el Ejemplo 21 (c) en sulfóxido de dimetilo (50 ml) se agregó tioacetato de potasio (7.90 g). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2.5 horas, se enfrió y dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (3 : 7 a 7 : 3), luego una mezcla de metanol y diclorometano (1 : 9) como eluyentes para producir una mezcla de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1 H-imidazol -4 (5)-il]metiliden}-1 -(tri fe nilmet il)plperidina y su (E)- isómero como un sólido amorfo color café (2.35 g). A una porción (2.09 g) del compuesto anterior en un solvente mixto de diclorometano (38 ml) y metanol (2 ml), se agregó ácido trifluoroacético (1.0 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante una hora, se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (5 : 95 a 40 : 60) como el eluyente para producir una mezcla del compuesto del título y su (E) -isómero (1.37 g) El producto fue purificado además mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente : acetonitrilo/ ácido trifluoroacético acuoso 0.026 N, 11/89, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (749 mg, rendimiento total: 26%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) dppm : 1.86-1.97 (1H, m) , 2.16-2.32 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.02-3.17 (1H, m), 3.28-4.02 (3H, m), 4.97 (1H, bs), 6.47 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.91-9.07 (1H, s). (b) Clorhidrato de (Z)-4-(Acetilsulfan¡l)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazoI-4(5)-M]metiliden}piperidina bis(trifIuoroacetato ácido de) de (Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1H-imidazol-4(5)-il]metiliden}piperid¡na (749 mg) se trató con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1- ciclopropiletanona (374 mg) y trietilamina (670 µl) en acetonitrilo (15 mi) en una manera similar a aquella descrita en el ejemplo 132 (g), y el residuo crudo obtenido por medio de procedimientos de extracción convencionales fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (1 : 99 a 15 : 85) como el eluyente para producir la base libre del compuesto del título como un aceite amarillo (506 mg). A una porción de la base libre (93.6 mg) en acetonitrilo (4 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 N (230 µl). El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados al vacío para producir el clorhidrato del título como un sólido amorfo amarillo pálido (93.9 mg, rendimiento total: 70%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.78-0.93 (2H, m), 0.97-1.08 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 2.12-2.58 (3H, m), 2.38 (3H, m), 2.81-3.06 (2H, m) , 3.26 y 3.42 (total 1H, cada d, J = 12 . 5) , 4.71 y 4.75 (total 1H, cada s), 5.02 (1H, bs), 6.15 y 6.24 (total 1H, cada s), 7.03 y 7.05 (total 1H, cada s), 7.08-7.23 (2H, m), 7.30-7.43 (2H, m), 7.76 (1H, s); IR (KBr, cm"1) : 1700, 1494. (Ejemplo 207) Clorhidrato de (Z)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-{[1H-imidazol-4(5)-il] metiIiden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-63) (Z)-4-(AcetilsulfanM)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil) 2-oxoetM]-3-{[1 H-imidazol-4(5)- il]metiliden}piperidina (258 mg) se dejó reaccionar con cloruro de hidrógeno en etanol (8 mi) usando una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 133. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente : acetonitrilo/ HCl acuoso 0.024 N, 15/85, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (226 mg, rendimiento: 89%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.82-1.20 (4H, m), 1.80-1.99 (2H, m) , 2.59-2.77 (1H, m) , 3.07-3.45 (2H, m) , 3.71-3.84 (1H, m) , 3.92-4.04 (1H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 5.57 y 5.61 (total 1H, cada s), 6.43 y 6.46 (total 1H, cada s), 7.19-7.37 (2H, m), 7.44-7.77 (3H, m), 8.90 y 8.96 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2652, 1710, 1494. (Ejemplo 208) Clorhidrato de (Z)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetM]-3-{[1H-pirazol-3(5)M]metiliden}piperid¡n a (Compuesto de ejemplificación No. 4-2) (a) bis(trif!uoroacetato ácido de) (Z)-4-(AcetilsulfaniI)-3-{[1 H-pi razo l-3(5)i I] met Miden} piperidina A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1H-p¡razol-3-M]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidina cruda (7.67 g) obtenida de acuerdo con los métodos mencionados en el Ejemplo 11 (c) en sulfóxido de dimetilo (80 ml) se agregó tioacetato de potasio (14.92 g). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4 horas, se enfrió y se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (3 : 7 a 7 : 3) , luego una mezcla de metanol y diclorometano (1 : 19 a 2 : 18) como el eluyente para producir una mezcla de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1H-pirazol-3(5)-il]metiliden}-1(trifenil metil)piperidina y su (E)- isómero como sólidos amorfos color café (3.42 g). A una solución de la mezcla anterior en diclorometano (60 ml) se agregó ácido trifluoroacético (5.5 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 horas, se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (5 : 95 a 50 : 50) como el eluyente para producir una mezcla del compuesto del título y su (E) -isómero (1.56 g) . El producto fue purificado aún más mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente : acetonitrilo/ácido trifluoroacético acuoso 0.026 N, 15/85, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (261 mg, rendimiento total: 4 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) dppm : 1.86-1.95 (1H, m) , 2.10-2.22 (1H, m), 2.38 (3H, s), 3.09-3.63 (3H, m), 3.90 (1H, d, J = 14.0), 5.50 (1H, bs), 6.26 (1H, s), 6.56 (1H, s), 7.73 (1H, s). (b) Clorhidrato de (Z)-4-(AcetilsulfanM)-1-[2-cicloprpM-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3- {[1H-pirazol-3(5)-M]metiliden}piperidina bis(trifluoroacetato ácido de) (Z)-4-(AcetilsulfanM)-3-{[1H-pirazol-3(5)-M]met¡liden} piperidina (261 mg) fue tratado con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (140 mg) y trietilamina (230 µl) en acetonitrilo (6 ml) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132(g), y el residuo crudo obtenido por extracción como es usual fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (2 : 8 a 6 : 4) como el eluyente para producir la base libre del compuesto del título como un aceite amarillo (165 mg con impurezas). El producto fue purificado aún más mediante CLAR preparativa [YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente acetonitrilo/ácido acético acuoso (0.5 %), luego acetonitrilo/ trietilamina acuosa (0.5 %) 60/40 a 65/35, v/v] . El producto fue extraído de las fracciones usando acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente fue retirado al vacío para producir la base libre del compuesto del título (134 mg). La base se disolvió en acetonitrilo (4 ml), y HCl 4 N en dioxano (400 µl) se agregó a la solución, el solvente y exceso de HCl fueron retirados al vacío para producir el clorhidrato del título como un sólido amorfo incoloro (155 mg, rendimiento total: 43 %). RMN ? (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.76-0.92 (2H, m), 0.98-1.10 (2H, m), 1.71-1.88 (1H, m), 2.11-2.27 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.52-2.64 (1H, m), 2.83 (1H, d, J = 12.0), 3.02 (1H, d, J = 12.0), 3.33 y 3.46 (total 1H, cada d, J = 12.0), 4.71-4.80 (1H, m), 5.19 (1H, bs), 6.22-6.36 (2H, m), 7.06-7.58 (5H, m); IR (KBr, cm"1) : 1697, 1494. (Ejemplo 209) Clorhidrato de (Z) -1- [2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil) -2-oxoetil]-3-{[1 H-pirazol-3(5)-M] metMiden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-1) (Z)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-o xoetil]-3-{[1H-p¡razol-3(5)-M]metM¡den}p¡peridina (266.8 mg) se dejó reaccionar con HCl en etanol (7 ml) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 133. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente : acetonitrilo/ ácido clorhídrico acuoso 0.024 N, 20/80 a 25/75, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (170 mg, rendimiento: 65 %).
RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.75-0.93 (2H, m), 0.98-1.11 (2H, m), 1.65-1.81 (1H, m), 2.11-2.34 (2H, m), 2.49-2.97 (2H, m), 3.15-3.27 (1H, m), 3.31-3.46 (1H, m), 4.73-4.83 (2H, m), 6.09 y 6.21 (total 1H, cada s), 6.36 y 6.39 (total 1H, cada s), 7.08-7.49 (4H, m), 7.53-7.60 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2654, 1710, 1494. (Ejemplo 210) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡I]-3-({2-[3-(etoxicarbonil)prop¡l]-2H-tetrazol-5-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1634) (a) 4-(5-formil-2H-tetrazoI-2-M)butanoato de etilo A una solución de [1 (2)H-tetrazol-5-M]metanol (10 g) en acetonitrilo (80 ml) se agregaron trietilamina (27.7 mi) y 4-bromobutanoato de etilo (28.9 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y metanol (19 : 1) como el eluyente para producir 4-[5-(hidroximetil)-2H-tetrazol-2-M]butanoato de etilo crudo como un aceite amarillo (25.9 g). A una solución de este producto crudo en acetona (100 ml) se agregó dióxido de manganeso activo (86.9 g) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, se filtró y el producto filtrado se concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (20 : 1, luego 10 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (4.94 g, rendimiento: 23 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.25-1.29 (3H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 2.26-2.39 (2H, m), 4.11-4.17 (2H, m), 4.54 (2H, t, J = 7.0), 8.64 (1H, s) . (b) (E)-3-({2-[3-(Etoxicarbonil)propM]-2H-tetrazol-5-il}metiliden)-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona A una solución de 1-(trifen¡lmetil)piperidin-4-ona (7.63 g) en benceno (200 ml) se agregó pirrolidina (1.9 ml), y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2.5 horas retirando agua con el uso de un aparato de Dean-Staak. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó 4-(5-formil-2H-tetrazol-2-M)butanoato de etilo (4.74 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió y diluyó con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo, el solvente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (5 : 95 a 14 : 6) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro (3.86 g, rendimiento: 32 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0) , 2.11-2.27 (4H, m) , 2.62-2.84 (4H, m) , 3 .74-3.86 (2H, m) , 4.16 (2H, q, J = 7.0) , 4.59 (2H, t, J = 6.5), 7.11-7.33 (10H, m), 7.45-7.58 (6H, m). (c) (E)-3- ({2-[3- (Etoxicarbonil)propil]-2H-tetrazoI-5-il}metiliden)-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ol (E)-3-({2-[3-(Etoxicarbonil)propM]-2H-tetrazol-5-M}metilid en)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (3.93 g) fue reducida con borohidruro de sodio (281 mg) en un solvente mixto de diclorometano (30 ml) y etanol (30 ml) en una manera similar a aquella mencionada en el Ejemplo 138 (c) , y el producto crudo obtenido por procedimientos de extracción convencionales fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 : 9 a 7 : 3) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (1.46 g, rendimiento: 37 %).
RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0) , 1.69-1.99 (3H, m) , 2.08-2.33 (5H, m) , 2.89-3.00 (1H, m) , 4.09-4.20 (4H, m) , 4.38-4.55 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.05-7.46 (15H, m). (d) bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({2-[3-(etoxicarbonil)propM]-2H-tetrazoI-5-il}metiliden)piperidina Usando (E)-3-({2-[3-(etoxicarbonM)propil]-2H-tetrazoI-5-M}metiliden)-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ol (3.51 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 132 (e) produjo (E) -4- (acetiisulfanil) -3- ({2-[3-(etoxicarbonil)propil]-2H-tetrazol-5-M}metil¡den)-1-(trifenilm etil)piperidina como un aceite amarillo (3.10 g). Este compuesto fue tratado con ácido trifluoroacético (1.2 ml) en un solvente mixto de diclorometano (36 ml) y etanol (4 mi) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132 (f). La mezcla de reacción se concentró y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de etanol y diclorometano (2 : 98 a 10 : 90) como el eluyente para producir el compuesto del título (1.41 g, rendimiento: 46%) como un aceite café. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0) , 2.11-2.19 (1H, m) , 2.25-2.42 (7H, m) , 2.49-2.60 (1H, m) , 3.22-3.32 (1H, m) , 3.45-3.53 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 14.0), 4.14 (2H, q, J = 7.0), 4.61-4.72 (3H, m), 5.20 (1H, d, J = 14.0), 6.89 (1H, s). (e) (E)-4- (Acetiisulfanil)- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({2-[3-(etoxicarbon¡l)propil]-2H-tetrazoI-5-il}metiliden)piperidina bis(trifIuoroacetato ácido de) (E)-4-( Acetiisulfanil )-3-({2-[3-(etoxicarbon i I )propil]-2H-tetrazol-5-il}metiliden)p¡perid¡na (1.51 g) fue tratado con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (1.01 g) y trietilamina (1.41 ml) en acetonitrilo (25 ml) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132(g), y el producto crudo extraído con el uso de procedimientos convencionales fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 : 4 a 2 : 3) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro (1.13 g, rendimiento: 66 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.68-1.06 (4H, m) , 1.27 (3H, t, J = 7. 0) 1.86-1.97 (1H, m), 2.15-2.39 (9H, m), 2.46-2.71 (1H, m), 2.77-2.86 (1H, m) , 3.42 y 3.50 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.15 (2H, q, J = 7.0) , 4.25 y 4.33 (total 1H, cada d, J = 13.5), 4.48-4.66 (3H, m), 4.75 y 4.76 (total 1H, cada s) , 6.66 (1H, s) , 7.04-7.19 (2H, m) , 7.25-7.43 (2H, m). (Ejemplo 211) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fiuorofenM)-2-oxoetil]-3-({2-[3-(etoxicarbonil) propil]-2H-tetrazol-5-M}met Miden) -4-sul fanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1633) (E)-4- (Acetilsulfanil)-I- [2- ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({2-[3- (etoxicarbonil)propil]-2H-tetrazol-5-il}metiliden}piperidina (1.08 g) fue tratada con cloruro de hidrógeno en etanol (20 ml) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 133. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de etanol y diclorometano (2 : 98 a 10 : 90) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (976 mg, rendimiento: 91 %). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.69-1.09 (4H, m) , 1.27 (3H, t, J = 7.0) 1.81-1.93 (1H, m), 2.08-2.43 (6H, m), 2.61-3.01 (2H, m), 3.81-4.22 (5H, m), 4.51-4.66 (2H, m), 4.81 (1H, bs), 6.66 (1H, s), 7.01-7.19 (2H, m), 7.23-7.48 (2H, m); IR (KBr, cm"1) : 2609, 1730, 1494. (Ejemplo 212) Clorhidrato de (E )-3-{[2-(3-Carbox¡ propil )-2H-tet razo I-5-il)metiliden}-1-[2-ciclopropil- 1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1603) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({2-[3-(etoxicarbonil) propil]-2H-tetrazol-5-M}metMiden}-4-sulfanilpiperidina (854 mg) fue tratado con solución de ácido clorhídrico acuosa 3 N (16 ml) a 50°C durante una hora en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 134. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente : acetonitrilo/ ácido clorhídrico acuoso 0.024 N, 30/70 a 35/65, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (801 mg, rendimiento: 99 %).
RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.64-0.79 (2H, m) , 0.93-1.19 (2H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 2.29-2.51 (4H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 2.72-2.93 (2H, m), 2.93-3.09 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.20 y 4.34 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.75-4.88 (2H, m), 5.02 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.16-7.27 (2H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.65-7.74 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2622, 1712, 1494. (Ejemplo 213) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-cicIopropil-1 -(2- f Iuorof enil) -2-oxoetil] -3- ({1- [3- (etoxicarbonil)propM] -1H-tetrazol-5-M}metiliden)p¡per¡d¡na (Compuesto de ejemplificación No. 2-1570) (a) (E)-4-(t-Butildimetils¡lilox¡)-3-(cianometiliden)-1-(trifenilmetil)piperidina A una solución de (E)-4-(t-but¡ Id imetilsi I iloxi )-3-(f ormil metiliden )-1 -(trifenilmetil) piperidina (Ejemplo 36(b), 46.81 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se agregaron hidróxido de sodio (9.0 g) en agua (150 mi) y clorhidrato de hidroxilamina (7.8 g). Después de que la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó más clorhidrato de hidroxilamina (2 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas adicionales y se agregó solución de hidroxilamina acuosa al 50% (4.0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 ahora adicional y se agregó más solución de hidroxilamina acuosa al 50% (4.0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, el solvente fue retirado al vacío y el residuo fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada de manera consecutiva, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para producir oxima cruda como un aceite amarillo. A una solución del compuesto anterior en acetonitrilo (300 ml) se agregaron trifenilfosfina (25.0 g), trietilamina (19.5 ml) y tetracloruro de carbono (14.9 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada de manera consecutiva y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (15 : 01) como el eluyente para producir el compuesto del título como cristales polvorosos color amarillo claro (28.8 g, rendimiento: 62%). RMN 1H (400 MHz, ' CDCI3) dppm : 0.03 (6H, s) , 0.90 (9H, s) , 1.89-1.98 (4H, m), 3.13-3.17 (1H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 4.16-4.20 (1H, m), 5.59 (1H, s), 7.17-7.20 (4H, m), 7.26-7.31 (5H, m), 7.47 (6H, bs). (b) (E)- 4- (t-Butildimetilsililoxi)-3-{[1(2)H-tetrazol-5- M]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidina A una solución de (E)-4-(t-butildimetilsiliIox¡)-3-(cianometiliden)-1-(tr¡fenilmetil)piperidina (28.8 g) en 1 ,2-dimetoxietano (300 ml) se agregó azida de tributilestaño (30.0 g). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 días, se enfrió temperatura ambiente y se agregó más azida de tributilestaño (10.0 g). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante otro día, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente fue retirado al vacío. El residuo se dividió en acetato de etilo y agua. Las capa orgánica dividida se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado de manera consecutiva y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (15 : 1 - 10 : 1 - 1 : 1) como eluyentes para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo claro (7.63 g, rendimiento 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.03 y 0.05 (total 6H, cada s), 0.92 (9H, s), 1.36-1.41 (2H, m), 1.65-1.68 (2H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 3.08 (1H, bs), 4.04-4.07 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.10 (10H, bs), 7.84 (6H, bs). (c) (E)-4- (t-Butildimetilsililoxi)- 3-({1-[3-etoxicarbonil]propil]-1 H-tetrazol-5-M} metiliden) -1- (trifenilmetil)piperidina Una mezcla de (E)-4-(t-butildimetMsililoxi)-3-{[1 (2)H-tetrazol-5-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidina (7.63 g), acetonitrilo (100 ml), N,N-dimetilformamida (20 mi), trietilamina (3.8 mi) y 4-bromobutMato de etilo (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 21.5 horas. A la mezcla de reacción resultante se agregaron 1 ,8-diazabicicIo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (2.1 ml) y 4-bromobutilato de etilo (2 ml) de manera consecutiva. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y el solvente fue retirado al vacío. El residuo se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado de manera consecutiva y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (4 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (980 mg, rendimiento 11 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) dppm : 0.04 y 0.08 (total 6H, cada s), 0.95 (9H, s), 1.28 (3H, t, J = 7. 0) , 1.63-1.69 (2H, m), 1.96-2.03 (3H, m), 2.27-2.84 (2H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.0), 3.12-3.15 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m) , 4.18 (2H, q, J = 7. 0) , 4.45-4.50 (2H, m) , 6.50 (1H, s), 7.14 (10H, bs), 7.86-7.87 (5H, m). (d) (E)-3- ({1-[3-Etoxicarbonil]propil]-1H-tetrazoI-5-il}metiliden)-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-oI A una solución de (E)-4-(t-butildimetilsMiloxi)-3-({1-[3-etoxicarbonil]propil]-1 H-tetrazol-5-M}metiliden)-1 -(trifenilmetil)piperidina (980 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se agregó 75 % fluoruro de tetrabutilamonio acuoso (617 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado de manera consecutiva. El solvente orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y fue retirado al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 : 9 a 10 : 0) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (716 mg, rendimiento 89 %). RMN ? (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.29 (3H, t, J = 7.0) , 1.72-1.83 (1H, m) , 1.86-2.00 (1H, m) , 2.13-2.34 (4H, m) , 2.44-2.51 (2H, m) , 3.04-3.13 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0), 4.39-4.61 (4H, m), 6.52 (1H, s), 7.06-7.20 (9H, m), 7.30-7.40 (6H, m). (e) Trifluoroacetato de (E)-4-( Aceti I sulf añil )-3-({1-[3-etoxicarbo ni I] propil]- 1 H-tetrazol-5-il}metiliden)piper¡dina A una solución de (E)-3-({1 -[3-etoxicarbonil]propil]-1 H-tetrazol-5-M}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (715.6 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agregaron ácido tioacético (950 µl) y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (3.7 ml) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Luego, ácido tioacético (950 µl) y dineopentil acetal de N,N-dimetilformamida (3.7 ml) se agregaron también y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica dividida se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado de manera consecutiva y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 : 9 a 3 : 7) como el eluyente para producir (E)-4-(acetilsulfan¡l)-3-({1-[3-etox¡carbonil]propil]-1 H-tetrazoI-5-M}m etiliden)-1- (trifenilmetil)piperidina cruda (419 mg) como un aceite amarillo. A una solución del producto anterior en un solvente mixto de diclorometano y etanol (9 : 1, 7 ml) se agregó ácido trifluoroacético (160 µl) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, y diclorometano (33 ml) se agregó a la mezcla de reacción. La solución fue sometida a cromatografía sobre gel de sílice. Usando una mezcla de etanol y diclorometano (2 : 98 a 10 : 90) como eluyente, el compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo (220 mg, rendimiento total: 36 %). RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0) , 2.12-2.27 (3H,m), 2.36-2.45 (5H, m) ,2.58-2.71 (1H, m), 3.17-3.28 (1H, m), 3.51-3.60 (1H, m) , 3.98 (1H, d, J = 15.0) , 4.16 (2H, q, J = 7.0) , 4.43 (2H, t, J = 7.0) , 4.66 (1H, bs), 5.26 (1H, d, J = 15.0), 6.71 (1H, s). (f) (E) -4- (Acetiisulfanil) -1- [2-ciclopropM-1- (2-fluorofenil) -2-oxoetM]-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H-tetrazol-5-il}metil¡den)piperidina A una solución de trifluoroacetato de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[3-etoxicarbonil] propil]- 1 H-tetrazol-5-il}metiliden)piperidina (220 mg) en acetonitrilo (5 ml) se agregaron 2-bromo-2-(2-fluorofenM)-1 -ciclopropiletanona (190 mg) y trietilamina (200 µl) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 minutos, luego a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio acuosa saturada de manera consecutiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 : 4 a 1 : 0) , luego una mezcla de etanol y diclorometano (1 : 19) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (139 mg, rendimiento: 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.70-1.09 (4H, m), 1.27 y 1.28 (total 3H, cada t, J = 7.0), 1.85-1.98 (1H, m), 2.01-2.44 (9H, m), 2.67-2.99 (2H, m) , 3.35 y 3.48 (total 1H, cada d, J = 13 . 5) , 4.07-4.58 (6H, m), 4.79 y 4.80 (total 1H, cada s), 6.39 y 6.40 (total 1H, cada s), 7.02-7.21 (2H, m), 7.27-7.43 (2H, m). (Ejemplo 214) Clorhidrato de (E)-1-[2-CiclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarbonM) propil]-1H-tetrazol-5-M}metiliden)-4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1569) Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través de una solución de (E)-4- (acetilsuIfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1H- tetrazol-5-M}metiliden)piperidina (139 mg) en etanol (4 ml) a 0°C. La mezcla se agitó bajo condición herméticamente sellada a temperatura ambiente durante 3.5 horas. El solvente y cantidad excesiva de cloruro de hidrógeno fueron retirados al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de etanol y diclorometano (2 : 98 a 12 : 88) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (136 mg, rendimiento 99 %). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.72-0.84 (2H, m), 0.93-1.04 (2H,m), 1.27 (3H, t, J = 7.0), 1.81-1.93 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.18-2.43 (5H, m), 2.53-3.07 (2H, m), 3.56-4.03 (2H, m), 4.12-4.23 (3H, m), 4.41 (2H, t, J = 7.0), 4.79 y 4.80 (total 1H, cada s), 6.44 y 6.51 (total 1H, cada s), 7.03-7.19 (2H, m), 7.28-7.38 (2H, m). (Ejemplo 215) Clorhidrato de (E)-3-{[ 1-(3-Carbox¡ propil )-1H-tetrazo l-5-i I] metil id en}- 1 -[2-cicIopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilp¡peridina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1537) Una solución de clorhidrato de (E)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]-3-({1-[3-(etoxicarbon¡l)propil]-1H-tetrazol-5-il}metil¡de n)-4-sulfan¡Ipiperidina (134 mg) en HCl 3 N (4 ml) se agitó a 50°C durante 2 horas. El solvente y exceso de HCl fueron retirados al vacío y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente : acetonitrilo / HCl acuoso 0.024 N, 30/70, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (91 mg, rendimiento: 72 %). RMN 1H (500 MHz, C5D5N) dppm : 0.67-0.78 (2H, m), 0.95-1.04 (1H, m), 1.09-1.19 (1H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.28-2.46 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.0) , 2.66-2.86 (1H, m) , 2.89-3.13 (1H, m) , 4.02-4.14 (1H, m), 4.21 y 4.28 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.43 (1H, d, J = 13.0), 4.63 (2H, t, J = 7. 0) , 5.03 y 5.04 (total 1H, cada s) , 6.88 y 6.91 (total 1H, cada s), 7.13-7.35 (3H, m), 7.62-7.70 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2557, 1713, 1495. (Ejemplo 216) Diclorhidrato de (E)-3-{[1-(2-AminoetM)-1H-pirazol-3-M]metiliden}-1-[2-ciclopro pil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoet¡l]-4-sulfan¡lpiperid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 2-1661) (a) (E)-3-({1-[2-(t-Butoxicarbonilamino)eti)]-1H-pirazol-3- M}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona A una solución de 2-(t-butoxicarbonilamino)etanoI (5.0 ml) en diclorometano (100 ml) se agregaron trietilamina (13.5 ml) y anhidro metansulfónico (8.35 g). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 45 minutos, se agregó agua a la mezcla y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente fue retirado al vacío para producir etil metansulfonato de 2-(t-butoxicarbonilamino) crudo como un aceite café. A una solución del producto anterior en N,N-dimetilformamida (100 ml) se agregaron (E)-3-{[1 H-pirazol-3(5)-M] metiliden}- 1-(trifenilmetil)p¡peridin-4-ona (Ejemplo 73-(a), 6.85 g) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (5.0 ml). Después de que la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 6 horas, DBU (2.5 ml) y yoduro de tetrabutilamonio (1.20 g) se agregaron y la mezcla se agitó aún más durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado de manera consecutiva. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (2 : 8 a 4 : 6) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (6.41 g, rendimiento del derivado de pirazol de partida: 35 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.44 (9H, s), 2.59-2.80 (6H, m), 3.29-3.72 (2H, m), 4.06-4.17 (2H, m), 6.20 (1H, s), 7.11-7.61 (17H, m). (b)(E)-3-({1-[2-(t-Butoxicarbonilamino)etil]-1H-pirazoI-3-¡l}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol A una solución de (E)-3-({1-[2-(t-butoxicarbonMamino)etil]- 1H-pirazol-3-M}met Miden)- 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (6.41 g) en un solvente mixto de diclorometano (40 ml) y metanol (40 ml) se agregó borohidruro de sodio (436 mg) a 0°C. Después de que la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, se agregó agua a la mezcla para detener la reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado de manera consecutiva, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (3 : 7 a 7 : 3) como eluyentes para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (5.35 g, rendimiento: 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.46 (9H, s), 1.83-2.21 (4H, m), 2.55-2.80 (1H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.96-4.21 (4H, m), 6.08 (1H, s), 6.50 (1H, s), 7.05-7.47 (16H, m). (c) bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4-(AcetilsuIfanil)-3-({1-[2-(t-butoxi carbonilamino) etil]-1H-pirazoI-3-M}metM¡den)piperidina A una solución de (E)-3-({1-[2-(t-butoxicarbonilamino)etil]- 1H-pirazol-3-M}metiliden)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (3.67 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se agregaron ácido tioacético (4.6 ml) y dineopentilacetal de N,N-dimetilformamida (18 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado de manera consecutiva y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1 : 9 a 1 : 1) como el eluyente para producir (E) -4- (acetiisulfanil) -3- ({ 1-[2-(t-butoxicarbonilamino)etil]-1H-pirazol-3-M)metMiden)-1- (trifenilmetil)piperidina cruda (4.29 g) como un aceite café. A una solución del aceite anterior en diclorometano (50 ml) se agregó ácido trifluoroacético (1.5 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el solvente fue retirado al vacío. El residuo fue purificado dos veces mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (1 : 99 a 7 : 93) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite café (1.46 g, rendimiento total: 37 %). RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.41 (9H, s), 2.03-2.11 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.37-2.49 (1H, m), 3.13-3.57 (4H, m), 3.76 (1H, d, J = 14.5), 4.08-4.25 (2H, m), 4.53-4.62 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 14.5), 6.18 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.29 (1H, s). (d) (E)-4- (Acetilsulfanil)- 3-({1-[2-(t-butoxicarbonMamino)etil]-1H-pirazol-3-M} metiliden)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina A una solución de bis(trifluoroacetato ácido de) (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[2-(t-butoxicarbonilamino)etil]-1H-p¡razol-3-il}metiliden)piper¡dina (619 mg) en acetonitrilo (9 ml) se agregaron 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (392 mg) y trietilamina (430 µl), y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturado de manera consecutiva y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (3 : 7 a 6 : 4) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (478 mg, rendimiento: 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.63-1.02 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.82-1.93 (1H, m), 2.06-2.28 (2H, m), 2.29 y 2.31 (total 3H, cada s), 2.42-2.63 (1H, m), 2.66-2.86 (1H, m), 2.98 y 3.31 (total 1H, cada d, J = 13. 5) , 3.42-3.59 (2H, m) , 4.04-4.43 (3H, m) , 4.46-4.55 (1H, m), 4.73 y 4.77 (total 1H, cada s), 6.07 y 6.13 (total 1H, cada s), 6.49 (1H, s), 7.03-7.44 (5H, m). (e) Diclorhidrato de (E)-3-{[1-(2-Am¡noetil)-1H-pirazol-3-M]metMiden}-1-[2-ci cío propil- 1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-4-sulf añil piperidina Una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[2-(t-butoxicarbonilamino)etil]-1 H-pirazol-3-M}metiliden)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoet il]piperidina (479 mg) en cloruro de hidrógeno 4 N (en dioxano, 8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El solvente y cloruro de hidrógeno fueron retirados al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (2 : 98 a 20 : 80) como eluyentes para producir diclorhidrato de (E)-4- (acetilsulfanil)-3- {[1- (2-aminoetil)-1 H-pi razoI-3-M] metil id en}- 1-[2-ci cío propil- 1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperid¡na como un sólido amorfo café pálido (450 mg). Una parte del compuesto anterior (104.2 mg) se disolvió en etanol (4 ml), y gas de cloruro de hidrógeno se hizo pasar a través del mismo con agitación a 0°C, y la mezcla resultante se agitó bajo condición herméticamente sellada a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de etanol y diclorometano (5 : 95 a 25 : 75) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (86.3 mg, rendimiento total: 90%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-1.02 (4H, m), 1.66-1.72 (1H, m), 2.17-2.38 (2H, m), 2.59-2.92 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.56 y 3.65 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.80-3.98 (2H, m), 4.01-4.13 (2H, m), 4.74 y 4.76 (total 1H, cada s), 6.07 y 6.16 (total 1H, cada s), 6.46 y 6.47 (total 1H, cada s), 7.03-7.46 (5H, m); IR (KBr, cm"1) : 2556, 1710, 1494. (Ejemplo 217) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[4- (etoxi carbón ¡I )b util]- 1 H-1 ,2,3-triazol-4-M}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1190) (a) 5-(4-formil-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)pentanoato de etilo y 5-(5-formil-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)pentanoato de etilo A una solución de 5-azidopentanoato de etilo (32.93 g) en tolueno (250 ml) se agregó alcohol propalgílico (10.5 ml) . La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 8 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío para producir un aceite amarillo pálido (40.29 g) . Debido a que 5-azidopentanoato permanecía aún en el producto crudo, el producto se disolvió en tolueno (250 ml) , y alcohol propalgílico (4.2 ml) se agregó a la mezcla resultante. Luego la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Cuando la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío para producir una mezcla cruda de 5-[4-(hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1-M)pentanoato de etilo y -[5-(5-hidroximetil)-1 H-1 ,2,3-triazol-1 -il)pentanoato de etilo como un aceite amarillo pálido (42.81 g). A una solución del producto (37.27 g) antes mencionado en diclorometano (300 ml) se agregó dióxido de manganeso activo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró y el producto filtrado fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (2 : 8 a 5 : 5) como el eluyente para producir una mezcla de los dos compuestos del título como un aceite amarillo pálido (22.73 g, rendimiento total: 62%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.23-1.29 (3H, m), 1.62-1.73 (2H, m) , 1.90-2.07 (2H, m) , 2.35 y 2.37 (total 2H, cada t, J = 7. 0) , 4.12 y 4.14 (total 2H, cada q, J = 7.0), 4.47 y 4.74 (total 2H, cada t, J = 7.0), 8.13 y 8.26 (total 1H, cada s), 10.01 y 10.15 (total 1H, cada s). (b) (E)-3-({1-[4-(Etoxicarbonil)butil]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona y (E)-3-({1-[4-(etoxicarbonil)butil]-1H-1,2,3-triazol-5- M}metiliden)-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona La mezcla regioisomérica de los dos aldehidos (22.73 g) obtenidos como se menciona anteriormente fue tratada con 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (34.23 g) y pirrolidina (8.4 ml) en benceno (500 ml) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132 (c). Los productos crudos extraídos usando procedimientos convencionales fueron purificados mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (2 : 8 a 6 : 4) como el eluyente y mediante cristalización (solamente el isómero menos polar se obtuvo por medio de la cristalización, solvente: un solvente mixto de acetato de etilo y hexano) para producir los dos regioisómeros. Isómero menos polar: (E)-3-({1-[4-(etoxicarbonM)butil]-1H-1,2,3-triazol-5-M} metiliden)-1-(trifen¡lmet¡l)piperidin-4-ona (4.87 g, rendimiento: 9 %, sólidos cristalinos incoloros). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.25 (3H, t, J = 7.5) , 1.60-1.70 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.5), 2.65-2.85 (4H, m), 3.31-3.44 (2H, m) , 4.13 (2H, q, J = 7.5) , 4.44 (2H, t, J = 7.5) , 7.11-7.56 (17H, m). Isómero más polar: (E)-3-({1 -[4-(etox¡carbonil)butil]-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il}metiliden)-1 -(trifenilmetil)piperidin-4-ona como sólidos amorfos amarillos (18.87 g, rendimiento: 34 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.5) , 1.53-1.64 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.0), 2.62-2.80 (4H, m), 3.58-3.70 (2H, m) , 4.14 (2H, q, J = 7. 5) , 4.32 (2H, t, J = 7. 0) , 7.12-7.57 (17H, m). (c)(E)-3-({1-[4-(Etoxicarbonil)butil]-1H-1,2,3-triazol-4-M}metMi den)-l-(trifenilmetil) piperidin-4-ol (E)-3-({1-[4-(Etoxicarbonil)butil]-1H-1,2,3-triazol-4-M}met iliden)-l-(trifenilmetil) piperidin-4-ona (18.87 g) se dejó reaccionar con borohidruro de sodio (1.32 g) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132 (d). El producto crudo obtenido por extracción fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (4 : 6 a 6 : 4), seguido de una mezcla de metanol y diclorometano (5 : 9 a 10 : 90) como eluyentes para producir el compuesto del título como un sólido amorfo café pálido (18.59 g). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0) , 1.57-1.68 (2H, m), 1.80-1.96 (3H, m), 2.06-2.21 (1H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.0), 2.58-2.84 (2H, m), 3.53-3.69 (1H, m), 4.07-4.28 (6H, m), 6.63 (1H, s), 7.07-7.47 (16H, m). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[4-(etox¡carbonil)butil]-1H-1,2, 3-triazol-4-M}metiliden)piperidina Usando (E)-3-({1-[4-(etoxicarbonil)butil]-1H-1,2,3-triazol-4-M}metiliden )-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol (18.59 g) como el material de partida, se llevaron a cabo tioacetilación y remoción del grupo trifenilmetilo en una manera similar a aquella descrita en los Ejemplos 132 (e) y (f) . El producto crudo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente:acetonitrilo/ ácido trifluoroacético acuoso 0.026 N, 30/70, v/v) para producir el compuesto del título (2.29 g, Rendimiento: 23%) como un aceite café. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.25 (3H, t, J = 7.0) , 1.56-1.69 (2H, m) , 1.87-2.00 (2H, m), 2.09-2.21 (1H, m) , 2.31-2.59 (6H, m) , 3.26-3.32 (1H, m) , 3.47-3.60 (1H, m) , 3.96 (1H, d, J = 14.5) , 4.13 (2 H, q, J = 7. 0) , 4.37 (2H, t, J = 6.5), 4.60 (1H, bs), 5.07 (1H, d, J = 14.5), 6.71 (1H, s), 7.62 (1H, s). (e) (E)-4-(Acetilsu If añil)- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-({1-[4- (etoxi carbonil)but¡I]-1H-1,2,3-triazol-4-M}metiliden)piperidina En una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132(g), trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetMsulfanil)-({1-[4-(etoxicarbonil)butM]-1H-1,2,3-triaz ol-4-M}metiliden) piperidina (2.29 g) fue sometido a reacción con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-cicloprop¡letanona (1.59 g). El extracto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (35 : 65 a 65 : 35) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (1.58 g, rendimiento: 76 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.68-1.05 (4H, m) , 1.26 (3H, t, J = 7. 5) 1.57-1.71 (2H, m), 1.82-2.00 (3H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.17-2.39 (6H, m), 2.42-2.67 (1H, m), 2.69-2.84 (1H, m), 3.13 y 3.24 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 3.88 y 3.96 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.14 (2H, q, J = 7.5), 4.31 y 4.34 (total 2H, cada t, J = 7.0), 4.43-4.52 (1H, m), 4.76 y 4.78 (total 1H, cada s), 6.57 y 6.58 (total 1H, cada s), 7.05-7.20 (2H, m), 7.27-7.44 (2H, m), 7.50 y 7.59 (total 1H, cada s). (Ejemplo 218) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[4-(etoxicarbonil) butil]- 1 H-1 ,2,3-triazoI-4- M}metiIiden)-4-sulfanMpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1189) En una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 33, (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[4-(etoxicarbon¡l)butil]- 1 H-1 ,2,3-triazol-4-il}metiliden)piperidina (1.32 g) fue tratada con cloruro de hidrógeno. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (1 : 99 a 10 : 90) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (1.44 g, rendimiento: 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.68-1.04 (4H, m) , 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.61-1.72 (2H, m), 1.88-2.15 (3H, m), 2.19-2.40 (4H, m), 2.56-2.90 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.0), 4.32 y 4.35 (total 2H, cada t, J = 7.0), 4.80 (1H, bs), 6.58 (1H, s), 7.06-7.21 (2H, m), 7.28-7.45 (2H, m), 7.54 y 7.63 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2515, 1726, 1495. (Ejemplo 219) Clorhidrato de (E)-3-{[1 -(4-Carboxi butil)- 1H- 1,2, 3-triazol-4-il] metil ¡den}- 1 -[2-ciclopropil-1-(2-f I uorofenil)-2-oxoetM] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1157) En una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 134, clorhidrato de (E) -1- [2-ciclopropil- 1- (2-fluorofenil)-2-oxoetM]-3-({1-[4-(etoxicarbonil)butil]-1H-1,2,3-triazol-4-M} metiliden)-4-sulfanilpiperidina (1.32 g) fue tratado con HCl 3 N. El producto crudo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente : acetonitrilo/ HCl 0.024 N, 20/80, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (1.22 g, rendimiento: 97 %) . RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.65-0.78 (2H, m) , 0.95-1.05 (1H, m), 1.07-1.19 (1H, m), 1.72-2.05 (5H, m), 2.28-2.47 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7. 0) , 2.63-2.80 (1H, m) , 2.88-3.08 (1H, m) , 3.99-4.11 (2H, m), 4.22-4.45 (3H, m), 5.00 y 5.01 (total 1H, cada s), 6.83 y 6.87 (total 1H, cada s), 7.17-7.28 (2H, m), 7.29-7.40 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.85 y 7.94 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2612, 1711, 1494. (Ejemplo 220) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1 -(4-carboxibutil)-1 H-1,2,3-triazol-4-M]metMiden}-1-[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piper¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1158) En una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 183, clorhidrato de (E)-3-{[1-(4-carboxibutil)-1H- 1,2, 3-triazol-4-il] metiliden}- 1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]-4-suIfan¡Ipiperidina (190 mg) fue tratado con anhídrido acético. El producto crudo extraído usando procedimientos convencionales fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (1 : 99 a 7 : 93) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (190 mg, rendimiento: 99%). RMN ? (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.67-1.05 (4H, m), 1.60-1.73 (2H, m), 1.82-2.13 (4H, m), 2.18-2.34 (4H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.0), 2.44-2.84 (2H, m), 3.13 y 3.26 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.88 y 3.91 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.33 y 4.36 (total 2H, cada t, J = 7.0), 4.46 y 4.48 (total 1H, cada t, J=4.5), 4.80 y 4.83 (total 1H, cada s) , 6.59 y 6.60 (total 1H, cada s) , 7.06-7.20 (2H, m), 7.30-7.42 (2H, m), 7.56 y 7.63 (total 1H, cada s). (Ejemplo 221) (E)-4-(AcetilsuIfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2- fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[4-(N- metoxicarbamoil)butil]- 1 H-1 ,2,3-triazol-4-M}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1694) Usando (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1 -(4-carboxibutil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden}-1- [2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]piperid¡na (478 mg) como el material de partida, se llevó a cabo la reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 191. El producto crudo extraído como es usual fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (1 : 99 a 5 : 95) como el eluyente para producir el compuesto del título (154.4 mg, rendimiento: 31%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.68-1.05 (4H, m) , 1.62-2.34 (12H, m), 2.41-2.83 (2H, m), 3.14-3.28 (1H, m), 3.74 (3H, s) , 3.90 y 3.97 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.33 y 4.35 (total 2H, cada t, J = 6.5) , 4.47 y 4.48 (total 1H, cada t,-J = 5.0), 4.76 y 4.80 (total 1H, cada s) , 6.57 y 6.58 (total 1H, cada s) , 7.05-7.21 (2H, m) , 7.27-7.43 (2H, m), 7.50 y 7.59 (total 1 H, cada s). (Ejemplo 222) Clorhidrato de (E)-1-[2-CiclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[4-(N-metoxicarbamoil)butil]-1H-1,2,3-triazol-4-M}metil¡den)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1693) A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2fluorofenM)-2-oxoetM] -3- ({1-[4-(N-metoxicarbamoM)butil]1H-1,2,3-tr¡azol-4-M}metM¡den) piperidina (154 mg) en metanol (4 ml) se agregó carbonato de potasio (157 mg) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (1. : 99 a 5 : 95) como el eluyente para producir la base libre del compuesto del título (89.4 mg, rendimiento: 63%). A una solución de la base libre como arriba en acetonitrilo (3 ml) se agregó HCl 4 N en dioxano. La remoción del solvente y exceso de cloruro de hidrógeno al vacío dieron el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (97.7 m g ) . RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.68-1.05 (4H, m), 1.63-1.84 (3H, m), 1.88-2.38 (6H, m), 2.41-2.93 (2H, m), 3.49-3.68 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.87-3.95 (1H, m), 4.29-4.41 (2H, m), 4.81 (1H, s), 6.58 (1H, s), 7.06-7.21 (2H, m), 7.29-7.44 (2H, m), 7.53 y 7.62 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2625, 1712, 1494. (Ejemplo 223) Clorhidrato de (E)-1-[2-CicIopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetM]-3-({1-[4-(N-hidroxicarbamoil)butil]-1H-1,2,3-triazol-4-¡l}metiMden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1205) (a) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[4-(N-t-butildimetiIsililoxi)carbamoiI)butil]-1H-1,2,3- triazol-4- M}metiliden)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidina En una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 262, (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(4-carboxibutil)-1H-1,2,3-triazoI-4-M)metiliden}-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidina (190 mg) como el material de partida se dejó reaccionar con O-(t-butildimetilsMil)hidroxilamina (71.7 mg). El producto crudo obtenido por medio de la extracción usando procedimientos convencionales fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y diclorometano (1 : 9 a 6 : 4) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (148 mg, rendimiento: 62%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.18 (6H, s), 0.67-1.05 (13H, m), 1.60-1.71 (2H, m), 1.81-2.35 (10H, s), 2.41-2.84 (2H, m), 3.06-3.28 (1H, m) , 3.81-4.02 (1H, m) , 4.31 y 4.34 (total 2H, cada t, J = 6.5) , 4.47 y 4.49 (total 1H, cada t, J = 4.5), 4.76 y 4.79 (total 1H, cada s) , 6.57 y 6.58 (total 1H, cada s) , 7.05-7.21 (2H, m) , 7.29-7.43 (2H, m), 7.48 y 7.57 (total 1H, cada s). (b) Clorhidrato de (E) -1- [2-Ciclopropil-1- (2-fluorofenil) -2-oxoetil] -3- ({1- [4- (N-hidroxicarbamoil)butiI]-1H-1,2,3-triazol-4-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidina A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-[(1-{4-[N-(t-butildimetilsililoxi)carbamoil]butM}-1H-1, 2,3 -triazol -4 -il)metilid en]- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil] piperidina (148 mg) en diclorometano (3 mi) se agregó solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (230 µl) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (3 : 97 a 15 : 85) como el eluyente para producir clorhidrato de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3- ({1-[4-(N-hidroxicarbamoM)butil]- 1 H-1 ,2,3-triazol-4-M}metiliden)piperidina (110 mg). A una solución del compuesto antes mencionado en metanol (2 ml) se agregó carbonato de potasio (103 mg) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas, a la cual se agregó solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (0.39 ml). El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol y diclorometano (3 : 97 a 25 : 75) como el eluyente, seguido de CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente : acetonitrilo/ HCl 0.024 N, 22/78, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (39.6 mg, rendimiento: 26%) . RMN (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.64-0.78 (2H, m) , 0.93-1.19 (2H, m), 1.75-2.02 (5H, m), 2.24-2.48 (4H, m), 2.62-2.80 (2H, m), 2.83-3.10 (1H, m), 3.98-4.11 (2H, m), 4.24-4.37 (2H, m), 5.01 (1H, s), 6.80 y 6.84 (total 1H, cada s), 7.23-7.40 (2H, m), 7.53-7.88 (3H, m); IR (KBr, cm"1) : 2562, 1711, 1494. (Ejemplo 224) (E)-4-(AcetilsulfanM)-1 -[2-cicIopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[4- (etoxicarbonil)butil]-1 H- 1 ,2,3-triazol-5-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1254) (a) (E)-3-({1-[4-(Etoxicarbonil)butil]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metiliden)-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ol Usando (E)-3- ({1-[4- (etoxicarbonil)but¡l]-1 H-1 ,2,3-triazol-5-M}metiliden)-1 -(tr¡fenilmetil)piperidin-4-ona (Ejemplo 217 (b) , 4.87 g) como el material de partida, una reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 217 (c) dio el compuesto del título (4.91 g, rendimiento: cuantitativo) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.5), 1.71-2.08 (6H, m) , 2.12-2.47 (5H, m) , 2.93-3.06 (1H, m) , 3.69-3.85 (1H, m) , 4.06-4.21 (2H, m), 4.29-4.49 (2H, m), 6.42 (1H, s), 7.08-7.45 (16H, m). (b) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetilsulfanM)-3-({1-[4-(etoxicarbonM)butil]-1H- 1,2,3-triazol-5-il}metiliden)piperidina Usando (E)- 3-({1-[4- (etoxicarbon¡l)butil]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metiliden)-1-(trifenilmet¡l)piperidin-4-ol (4.91 g) como el material de partida, una reacción similar a aquella mencionada en el Ejemplo 217 (d) dio el compuesto del título (1.62 g, rendimiento: 31%) como un aceite café pálido. RMN ? (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.24 (3H, t, J = 7.0) , 1.44-1.59 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.5), 2.41 (3H, s), 2.45-2.59 (1H, m), 3.23-3.36 (1H, m), 3.48-3.59 (1H, m), 3.93 (1H, d, J = 14.5), 4.10 (2H, q, J = 7.0), 4.17-4.48 (3H, m), 4.65 (1H, bs), 6.68 (1H, s), 7.88 (1H, s). (c) (E)-4-(AcetMsulfan ¡I)- 1-[2-cicIopropil-1 -(2-f luorof enil)— 2-oxoetil]-3-({1-[4-(etoxi carbonil)butil]-1H-1,2,3-triazoI-5-il}metiliden)piperidina Usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[4- (etox¡carbonil)butil]-1H-1,2,3-tr¡azol-5-il}metiliden)piper¡dina (1.62 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 217 (e) dio el compuesto del título (1.00 g, rendimiento: 55%) como un aceite incoloro. RMN ? (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.69-0.87 (2H, m) , 0.96-1.06 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.5), 1.57-1.70 (2H, m), 1.81-2.06 (3H, m), 2.21-2.38 (7H, m), 2.43-2.61 (1H, m), 2.74-2.93 (1H, m), 2.91 y 3.18 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.49-3.59 (1H, m), 4.06-4.30 (4H, m), 4.49 (1H, bs), 4.75 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.06-7.22 (2H, m), 7.25-7.40 (2H, m), 7.41 y 7.48 (total 1H, cada s). (Ejemplo 225) Clorhidrato de (E)-1 -[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-({1-[4-(etoxicarbonil)butil]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1253) Usando (E)- 4-(acetiIsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofen¡I)-2-oxoetil]-3-({1-[4- (etoxicarbonil)butil]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metiliden)piperidina (1.00 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 218 dio el compuesto del título (884 mg, rendimiento: 89%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.69-0.86 (2H, m), 0.93-1.06 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0), 1.59-1.70 (2H, m), 1.78-2.05 (4H, m), 2.24-2.39 (3H, m), 2.61-2.71 (1H, m), 2.82-2.94 (1H, m), 3.16 y 3.25 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.43 y 3.58 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.80-3.88 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0), 4.24-4.34 (2H, m), 4.76 (1H, s), 6.32 y 6.34 (total 1H, cada s), 7.05-7.21 (2H, m), 7.23-7.38 (2H, m), 7.40 y 7.47 (total 1H, cada s). (Ejemplo 226) Clorhidrato de (E)-3-{[1 -(4-Carboxi butil)- 1H- 1,2, 3-triazol-5-il] metiliden}- 1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1221) Usando clorhidrato de ( E)-1-[2-ci cío propil- 1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3- ({1-[4-(etoxicarbonil)butil]-1 H-1 ,2,3-triazol-5-M}metMiden)-4-su Ifanilpiperidina (874 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 219 dio el compuesto del título (640 mg, rendimiento: 77%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.62-0.77 (2H, m) , 0.94-1.09 (2H, m), 1.69-2.07 (5H, m), 2.25-2.56 (4H, m), 2.65-3.05 (2H, m), 3.58 (1H, d, J = 12.0), 3.77 y 3.84 (total 1H, cada d, J = 12.0), 4.02-4.11 (1H, m), 4.42 (2H, t, J = 7.5), 4.98 (1H, s), 6.68 y 6.69 (total 1H, cada s), 7.15-7.37 (2H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.90 y 7.96 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2530, 1712, 1494. (Ejemplo 227) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1 -(4-carboxibutM)-1 H- 1 ,2,3-triazol-5-M]metMiden}-1-[2- ciclopropil-1 -(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1222) Usando clorhidrato de (E)-3-{[1-(4-carboxibutil)-1H-1,2,3-triazol-5-il] metil iden}-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (509 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 220 dio el compuesto del título (233 mg, rendimiento: cuantitativo) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.68-0.88 (2H, m) , 0.97-1.05 (2H, m) , 1.45-1.71 (2H, m) , 1.74-2.12 (3H, m) , 2.18-2.42 (7H, m) , 2.66-2.88 (1H, m) , 3.00-3.47 (2H, m) , 3.69 (1H, d, J = 13.0) , 4.24-4.54 (3H, m) , 4.83 (1H, s), 6.33 y 6.35 (total 1H, cada s), 7.12-7.47 (5H, m). (Ejemplo 228) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[4- (N-metoxicarbamoM)butil]- 1 H-1 ,2,3-tr¡azol-5-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1722) Usando (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(4-carboxibutM)-1 H- 1,2,3-triazol-5-il]metiliden}-1- [2-ciclopropM-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]piperidina (233 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 221 dio el compuesto del título (172 mg, rendimiento: 80%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.68-1.06 (4H, m), 1.59-1.72 (2H,m) , 1.81-2.13 (3H, m) , 2.19-2.39 (7H, m) , 2.44-2.61 (1H, m) , 2.71-3.25 (2H, m) , 3.42-3.60 (1H, m) , 3.74 (3H, s) , 4.21-4.34 (2H, m) , 4.42-4.53 (1H, m), 4.76 y 4.77 (total 1H, cada s), 6.33 (1H, s), 7.07-7.49 (5H, m). (Ejemplo 229) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[4-(N-metoxicarbamoil)butiI]-1H-1,2,3-triazol- 5-M}metMiden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1721) Usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[4-(N- metoxicarbamoil)butil]- 1 H-1 ,2,3-triazol-5-il}metiliden)piperidina (172 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel descrito para el ejemplo 222 dio el compuesto del título (44 mg, rendimiento: 26%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.67-0.90 (2H, m) , 0.92-1.04 (2H, m) , 1.56-2.14 (8H, m) , 2.23-2 .38 (1H, m) , 2.57-2.72 (1H, m) , 2.79-2.95 (1H, m) , 3.03-3.63 (2H, m) , 3.74 (3H, s) , 3.79-3.92 (1H, m) , 4.23-4.38 (2H, m), 4.77 y 4.78 (total 1H, cada s), 6.32 y 6.35 (total 1H, cada s), 7.08-7.47 (5H, m); IR (KBr, cm"1) : 2522, 1711, 1494. (Ejemplo 230) Clorhidrato de (E)-1-[2-Cicloprop¡ 1-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetM]-3-({1-[4-(N-hidroxi carbamoil)butil]-1 H-1 ,2,3-triazol-5-M}metiliden)-4-sulfanMpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1269) (a) (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[4-(N-t-butildimetiIsMiloxi)carbamoM)butil]-1H-1,2,3- triazol-5-M}metiliden)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]piperidina Usando (E)-4-(acetiIsulfanM)-3-{[1-(4-carboxibutil)-1 H-1,2,3-triazol-5-M]metiliden}-1- [2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (291 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 223 (a) dio el compuesto del título (336 mg, rendimiento: 92%) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.18 (6H, s), 0.70-1.07 (13H, m), 1.57-1.71 (2H, m), 1.82-2.16 (6H, m), 2.18-2.39 (4H, m), 2.41-2.61 (1H, m), 2.72-3.23 (2H, m), 3.44-3.57 (1H, m), 4.18-4.33 (2H, m), 4.42-4.51 (1H, m), 4.75 y 4.76 (total 1H, cada s), 6.32 (1H, s), 7.06-7.50 (5H, m). (b) Clorhidrato de (E) -1- [2-Ciclopropil-1 -(2-fluorofenil) -2-oxoetil] -3- ({1- [4-(N-hidroxicarbamoM)butil]-1H-1,2,3-triazol-5-M}metiliden)-4-sulfanilpiperidina Usando (E)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[4-(N-t-but¡ldimetilsililoxi)carbamoil )butil]-1H- 1,2,3-trlazoI-5- M}metiliden)-1-[2-ciclopropil-1-(2 -fluoro fe nM)-2-oxoetll]piperidi na (336 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel descrito en el Ejemplo 223 (b) dio, vía clorhidrato de (E)-4-(acetilsu If añil)- 1-[2-ci cío propil- 1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-({1-[4- (N-hidrox¡carbamoil)butil]-1 H-1 ,2,3-triazol-5-il}metiliden)piper idina, el compuesto del título (66 mg, rendimiento: 24%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.63-0.80 (2H, m) , 0.93-1.10 (2H, m), 1.78-2.05 (5H, m), 2.24-2.48 (4H, m), 2.66-3.07 (2H, m), 3.60 (1H, d, J = 12.5) , 3.74 y 3.83 (total 1H, cada d, J = 12 .5) , 4.09 (1H, bs), 4.34-4.45 (2H, m), 4.98 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.16-7.37 (3H, m), 7.57-7.68 (1H, m), 7.88 y 7.94 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2661, 1711, 1494. (Ejemplo 231) Clorhidrato de (Z)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-({1- [2-(metoxicarbonil)etil]-1 H- 1 ,2,3-triazol-5-il}metiMden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-148) (a) Sal de trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(AcetiIsulfanil)-3-({1-[2-(metoxicarbonil) etil]-1H- 1 ,2,3-triazol-5-M}metiliden)piperidina y su (E)- isómero A una solución de 5-(acetilsulfanil){1 -[2- (metoxicarbon¡I)etil]-1H-1,2,3-triazol-5-M} metil)-1-(tri fe nilmetil)-1, 2, 3,6-tetrahidro piridina [Ejemplo 132 (d), 8.15 g] en sulfóxido de dimetilo (100 mi), se agregó tioacetato de potasio (16.5 g). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado el vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (1 : 1 : 1) como el eluyente para producir una mezcla de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]- H-1,2,3-tr¡ azol-5-il}metiliden)- 1 -(trifenilmetil)piperidina y su (E)-isómero, la relación isomérica fue aproximadamente 1 1 (6.65 g, rendimiento: 81.6 %). Una porción de la mezcla anterior (6.43 g) fue tratada con ácido trifluoroacético en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132 (f). El residuo obtenido mediante la concentración fue purificado por medio de cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (10 : 1) como el eluyente. Luego, la mezcla isomérica obtenida fue separada mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ ácido trifluoroacético acuoso 0.026 N, 20/80, v/v) para producir los dos isómeros del título, ambos como un sólido amorfo amarillo. Isómero más móvil: trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-({1-[2-(metoxi carbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-5-il}metiIiden)piperidina: 1.5 g, rendimiento: 30 %. RMN 1H: idéntica a aquella descrita en el Ejemplo 132 (f). Isómero menos móvil: trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(AcetilsuIfanM)-3-({1-[2- (metoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-5-¡l}metiliden)piperidina: 1.2 g, rendimiento: 24 %. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.02-2.13 (1H, m) , 2.32-2.47 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.96-3.10 (2H, m), 3.27-3.45 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 13.0), 3.64 (3H, s), 3.82-3.92 (1H, m), 4.07 (1H, d, J = 14.0), 4.46-4.61 (2H, m), 4.76-4.80 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.82 (1H, s). (b) Clorhidrato de (Z) -4- (Acetiisulfanil) -1- [2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil) -2-oxoetM]-3-({1-[2-(metoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazol-5-M}met¡ liden)piperidina Usando trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfanil) -3-({1-[2- (metoxicarbonil)etM]-1H-1,2,3-triazoI-5-M}met¡liden)piperidina (1.2 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 132 (g) dio el compuesto del título (820 mg, rendimiento: 56%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.71-0.94 (2H, m), 0.97-1.10 (2H, m), 1.70-1.87 (1H, m), 2.01-2.32 (2H, m), 2.29 y 2.30 (total 3H, cada s), 2.29-2.41 y 2.51-2.63 (total 1H, cada m), 2.72-2.86 (1H, m) , 2.88-3.12 (3H, m) , 3.41 y 3.50 (total 1H, cada d, J = 13 .5) , 3.67 y 3.69 (total 3H, cada s) , 4.42-4.59 (2H, m) , 4.72-4.81 (1H, m) , 4.76 y 4.79 (total 1H, cada s), 6.10 y 6.18 (total 1H, cada s), 7.08-7.24 (2H, m), 7.29-7.40 (2H, m), 7.57 y 7.58 (total 1H, cada S); IR (KBr, cm"1) : 2954, 2496, 1737, 1698. (Ejemplo 232) Clorhidrato de (Z)- 1-[2-C i cío propil- 1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil) etil]-1 H-1 ,2,3-triazol-5-M}metiliden)-4-sulfanMpiperid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 4-147) Usando clorhidrato de (Z)-4-(acetilsulfanil)-1- [2-ci cío propil- 1 -(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(metoxicarbon¡I)etil]-1H-1,2,3-tr iazoI-5-M}metiliden)piperidina (760 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 133 dio el compuesto del título (540 mg, rendimiento: 75%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.73-0.95 (2H, m), 0.96-1.12 (2H, m), 1.22 y 1.24 (total 3H, cada t, J = 7.5), 1.62-1.82 (1H, m), 1.99-2.33 (2H, m), 2.53-3.13 (4H, m), 3.24 y 3.29 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.38 y 3.44 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.06-4.18 (2H, m), 4.23-4.29 (1H, m), 4.40-4.60 (2H, m), 4.82 y 4.84 (total 1H, cada s) , 6.00 y 6.08 (total 1H, cada s) , 7.09-7.23 (2H, m) , 7.30-7.40 (2H, m), 7.79 y 7.83 (total 1H, cada s). IR (KBr, cm"1) : 2978, 2447, 1730. (Ejemplo 233) Clorhidrato de (Z)-3-{[1-(4-CarboxietM)-1H-1,2,3-triazoI-5-M]metiliden}-1-[2-ci clopropil- 1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-139) Usando clorhidrato de (Z)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-1,2,3-triazoi-5-il}metiliden)-4-sul fanilpiperidina (420 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 134 dio el compuesto del título (230 mg, rendimiento: 58%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina -d5) dppm : 0.69-0.92 (2H, m) , 0.95-1.17 (2H, m), 1.64-1.83 (1H, m), 2.16-2.37 (1H, m), 2.37-2.52 (1H, m), 2.70-3.08 (2H, m), 3.16-.3.39 (2H, m), 3.52 (1H, s), 3.63 (1H, s), 4.48-4.56 (1H, m) , 4.68-4.87 (2H, m) , 4.96 y 5.00 (total 1H, cada s), 6.46 y 6.52 (total 1H, cada s), 7.13-7.34 (3H, m), 7.61-7.70 (1H, m), 8.28 y 8.30 (total 1H, cada s).
IR (KBr, cm-1) : 2926, 2549, 1711. (Ejemplo 234) (E)-4-(AcetilsuIfanil)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1(2)H-1,2,3-triazoI- 4(5)-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-50) (a) 1-(4-Metoxibencil)-1H-1, 2, 3 -triazol -4 -carbaldehído A tetrahidrofurano (THF, 500 ml) se agregó cuidadosamente hidruro de litio y aluminio (7.3 g) con agitación. La mezcla resultante se agitó a 0°C, a la cual se agregó gota a gota una solución de 1 -(4-metoxibencM)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (50.0 g) en THF (500 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la reacción fue detenida por medio de la adición cuidadosa de sulfato de sodio decahidratado. La mezcla como pasta aguada se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más, se filtró para retirar sólidos y el producto filtrado se concentró al vacío para producir [1- (4-metoxibencil) -1H-1,2,3-triazol-4-M]metanol (39.51 g, rendimiento: 94 %). A una solución de compuesto anterior en diclorometano (600 ml) se agregaron tamices moleculares 4A (80.0 g) y dicromato de piridinio (80.0 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, se filtró para retirar sólidos y el producto filtrado se concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (1 : 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (12.35 g, rendimiento: 32 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 3.81 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.0), 7.27 (2H, d, J = 9.0), 7.96 (1H, s), 10.11 (1H, s). (b) (E)- 3- {[1- (4-Metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-M]metiliden}-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona A una solución de 1 -(trifen¡lmetil)piperidin-4-ona (19.4 g) en benceno (500 ml) se agregó pirrolidina (4.7 mi). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas retirando agua con el uso de un aparato de Dean-Staak. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y 1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldehído (12.35 g) se agregó a la misma. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 7 horas, se enfrió, se diluyó con agua y los productos se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (2 : 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (17.64 g, rendimiento: 57 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.66 (2H, bs), 2.75 (2H, t, J = 5.5), 3.45 (2H, bs), 3.86 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.5), 7.10-7.30 (15H, m), 7.44-7.55 (4H, m). (c) (E)-3-{[1-(4-MetoxibencM)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden}-1-(tr¡fenilmetil)p¡peridin- 4-ol Usando (E)-3-{[1-(4-metoxibencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona (17.64 g) como el material de partida, un proceso similar a que el mencionado en el Ejemplo 132 (d) dio el compuesto del título (17.45 g, rendimiento: cuantitativo) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.96-2.33 (3H, m), 2.61 (1H, bs), 2.89 (1H, bs) , 3.65 (1H, bs) , 3.95 (3H, s) , 4.27 (1H, bs) , 5.45 (2H, d, J = 15.0), 6.75 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.5), 7.10 (1H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.5), 7.21-7.30 (8H, m), 7.46-7.53 (7H, m). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulf añil )-3-{[1 -(4-metoxi bencil )-1H-1, 2,3-triazol-4-il]metiliden}piperidina y su (Z)- isómero A una solución de (E)-3-{[1-(4-metoxibencM)-1H-1,2,3-triazol- 4-il]metiliden}-1-(tr¡fenilmetil)piperidin-4-ol (17.45 g) en tolueno (300 mi) se agregaron ácido tioacético (4.6 ml) y dineopentilacetal de N,N-dimetilformamida (18 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y la reacción fue detenida por medio de la adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Los productos fueron extraídos con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (1 : 1 : 1) como el eluyente para producir una mezcla aproximadamente 1 : 3 de (E) -4- (acetilsulfanil)-3- {[1-(4- metoxibencil)- 1H-1 ,2,3-triazol-4-il]met¡liden}-1-(trifenilmetil) piperidina y -(acetiIsulfanil){[1-(4-metoxibencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}metil)-1- (tri fe nilmetil)- 1,2, 3, 6-tetrahidro piridina (17.83 g, rendimiento: 92 %). A una solución de la cantidad completa de la mezcla anterior en sulfóxido de dimetilo (200 ml) se agregó tioacetato de potasio (25 g). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y la reacción fue detenida mediante la adición de agua. Los productos fueron extraídos con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes fueron evaporados al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (1 : 1 1) como el eluyente para producir una mezcla aproximadamente 2 : 1 de (E)-4- (acetilsuIfanil)-3-{[1-(4-metoxi bencil )-1H- 1,2, 3-triazol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piper¡dina y su (Z)- isómero (19.3 g). A una solución de una porción de la mezcla anterior (17.83 g) en diclorometano (400 ml) se agregó ácido trifluoroacético (6.0 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (10 : 1) como el eluyente para producir trifluoroacetato ácido de (E) -4- (acetil sulfanil) -3- {[1-(4-metoxibenc¡I)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden}piperidina (6.03 g, rendimiento: 43 %) como el isómero menos polar y trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(4-metoxibencil)-1H- 1 ,2,3-triazol-4-il]metil¡den}piperidina (3.86 g, rendimiento: 28 %) como el más polar, ambos como sólidos amorfos amarillos.
Isómero menos polar trifluoroacetato ácido de (E)-4-acetMsulfanil)-3-{[1-(4-metoxibencil)-1 H-1 ,2,3-triazoI-4-M]metiliden}piperidina : RMN (400 MHz, DMSO-de) dppm : 1.89-2.01 (1H, m) , 2.17-2.31 (1H, m) , 2.37 (3H, s) , 3.06-3.19 (1H, m) , 3.27-3.41 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.01 (1H, d, J = 14.0), 4.54 (1H, t, J = 4.5), 4.81 (1H, d, J = 14.0) , 5.52 (2H, s) , 6.67 (1H, s) , 6.92 (2H, d, J = 8.5) , 7.27 (2H, d, J = 8.5), 8.28 (1H, s). Isómero más polar trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(4-metoxibencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}piperidina : RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) dppm : 1.88-1.98 (1H, m) , 2.10-2.13 (1H, m) , 2.34 (3H, s) , 3.07-3.21 (1H, m) , 3.26-3.40 (1H, m), 3.61 (1H, d, J = 14.0), 3.73 (3H, s), 3.90 (1H, d, J = 14.0), 5.52 (2H, s), 5.62 (1H, bs), 6.57 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.5), 7.29 (2H, d, J = 8.5), 8.12 (1H, s). (e) (E)-4-(Acetilsulf añil)- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1-(4- metoxi bencil)-1 H-1 ,2,3-triazoI-4-il]metiliden}piperidina A una solución de trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanM)-3-{[1-(4-metox¡bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-M]metiliden}piperidina (6.03 g) en acetonitrilo (100 ml) se agregaron 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropMetanona (5.0 g) y trietilamina (3.5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15minutos. Luego, la reacción fue detenida mediante la adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y los productos fueron extraídos con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (1 : 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (5.11 g, rendimiento: 75%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.62-1.04 (4H, m), 1.78-1.93 (1H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.15-2.32 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.39-2.50 y 2.55-2.67 (total 1H, cada m), 2.67-2.82 (1H, m), 3.09 y 3.20 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.81 (3H, s), 3.86 y 3.93 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.41-4.49 (1H, m), 4.72 y 4.76 (total 1H, cada s), 5.36-5.48 (2H, m), 6.54 y 6.55 (total 1H, cada s), 6.89 (2H, d, J = 8.5), 7.03-7.40 (6H, m), 7.44 y 7.50 (total 1H, cada s). (f) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof en¡I)-2-oxoetM]-3-{[1(2)H-1 ,2,3- triazol-4(5)-il}metiliden)piperidina A una solución de (E) -4- (acetiisulfanil) -1-[2-ciciopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetiI]-3-{[1-(4-metoxibencil)-1H-1 ,2,3-triazol-4 -il)metiliden}piperidina (5.01 g) en ácido trifluoroacético (250 ml) se agregó anisol (50 ml). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2.5 días y se enfrió a temperatura ambiente, y los solventes fueron evaporados al vacío. Al residuo, se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y los productos fueron extraídos con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes fueron evaporados al vacío, y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (3.5 g, rendimiento: 90%). RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.90 (2H, m), 0.99-1.16 (2H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 1.92-2.07 (1H, m), 2.15-2.36 (1H, m), 2.28 y 2.32 (total 3H, cada s), 2.47-2.62 (1H, m), 2.64-2.88 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 13.0), 4.39 (1H, bs), 4.47 (1H, t, J = 4.5), 4.83 y 4.90 (total 1H, cada s) , 6.50 y 6.51 (1H, s) , 7.07-7.19 (2H, m) , 7.27-7.39 (2H, m), 7.54 y 7.58 (total 1H, cada s). (Ejemplo 235) Clorhidrato de (E)-1-[2-CicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanil-3-{[1(2)H-1 ,2,3-triazol-4(5)-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-49) A una solución de clorhidrato de (E) -4- (acetiisulfanil) -1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1(2)H-1,2,3-triazol-4(5)-¡I]metiliden} piperidina (sal HCl del producto en el Ejemplo 234, 670 mg) en metanol (20 ml) se agregó carbonato de potasio (620 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, la reacción fue detenida mediante la adición de agua, y los productos fueron extraídos con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el solvente fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente : acetonitrilo/ HCl 0.024 N, 27/73, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (510 mg, rendimiento: 84%). RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.57-0.77 (2H, m) , 0.86-1.00 (1H, m), 1.01-1.14 (1H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 2.23-2.50 (2H, m), 2.64-2.80 (1H, m), 2.84-3.06 (1H, m), 3.98-4.29 (3H, m), 4.97 y 4.99 (total 1H, cada s) , 6.86 y 6.88 (total 1H, cada s) , 7.09-7.31 (3H, m), 7.63-7.73 (1H, m), 7.93 y 7.99 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2914, 2643, 1709. (Ejemplo 236) (Z)-4-(AcetMsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1(2)H- 1,2, 3-triazol-4(5)-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-92) (a) (Z)-4-(AcetMsulfanil)-1-[2-ciclopropM-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetil]-3-{[1-(4- metoxi bencil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden]piperidina Usando trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(acetilsu lfanil)-3-{[1 -(4-metoxi bencil)- 1H-1 ,2,3-triazol-4-M]metiliden}piper¡dina [Ejemplo 234 (d) , 3.86 g] como el material de partida, un proceso similar al que el mencionado en el Ejemplo 234 (e) dio el compuesto del título (3.01 g, rendimiento: 69%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.72-0.92 (2H, m) , 0.91-1.09 (2H, m), 1.66-.180 (1H, m), 2.11-2.34 (2H, m), 2.25 y 2.26 (total 3H, cada s) , 2.46-2.85 (2H, m) , 2.94 (1H, d, J = 12.0) , 3.27 y 3.44 (total 1H, cada d, J = 12.0) , 3.79 (3H, s) , 4.62 y 4.66 (total 1H, cada s) , 5.03 (1H, bs), 5.35-5.51 (2H, m), 6.29 y 6.39 (total 1H, cada s), 6.89 (2H, d, J = 9. 0) , 7.04-7.21 (2H, m) , 7.24 (2H, d, J = 9.0) , 7.27-7.35 (1H, m), 7.39-7.47 (2H, m). (b) (Z)-4-(Acetilsu lfanil)-1 -[2-cicIopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-{[1(2)H-1,2,3- triazol-4(5)-il]metil¡den}piperidina Usando (Z)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil ]-3-{[1-(4-metoxi bencil)- 1 H-1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}piperidina (3.01 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 234 (f) dio el compuesto del título (2.14 g, rendimiento: 92%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.73-0.94 (2H, m), 0.96-1.11 (2H, m), 1.72-1.89 (1H, m), 2.07-2.65 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.82 (1H, d, J = 12.0) , 3.02 (1H, d, J = 12.0) , 3.33 y 3.48 (1H, d, J = 12.5) , 4.73 y 4.77 (total 1H, cada s), 5.22 (1H, bs), 6.26 y 6.35 (total 1H, cada s) , 7.08-7.24 (2H, m) , 7.29-7.44 (2H, m) , 7.63 y 7.64 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2912, 2537, 1696. (Ejemplo 237) Clorhidrato de (Z)- 1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof en ¡I)-2-oxoetil]-3-([1(2)H-1,2,3-triazol- 4(5)-M}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-91) Usando clorhidrato de (Z)-4-(acetilsu If añil)- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetM]-3-{[1(2)H-1,2,3-triazoI-4(5)-M]metiliden}p¡peridina (sal HCl del producto en el Ejemplo 236, 540 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 235 dio el compuesto del título (430 mg, rendimiento: 88%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.69-0.85 (2H, m) , 0.94-1.17 (2H, m), 1.70-1.90 (1H, m), 2.18-2.44 (1H, m), 2.46-2.55 (1H, m), 2.70-3.08 (2H, m), 3.42 y 3.59 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.53 y 3.69 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.94 y 4.96 (total 1H, cada s), 5.39-5.46 (1H, m), 6.39 y 6.50 (total 1H, cada s), 7.17-7.35 (3H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.12 y 8.16 (total 1 H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2911, 2543, 1709. (Ejemplo 238) (Z)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[2-(metoxi carbonilmetil)-2H- 1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1418) A una solución de (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof enil )-2-oxoetM]-3-{[1(2)H- 1,2, 3-triazoi-4(5)-il]metiliden}piperidina (1.0 g) en acetonitrilo (15 ml) se agregaron bromoacetato de metilo (1.1 g) y 1,8-diazabicicIo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (1.0 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y la reacción fue detenida mediante adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Los productos se extrajeron con acetato de etilo y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (1 : 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (550 mg, rendimiento: 47%)como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.63-0.84 (2H, m), 0.84-1.04 (2H, m), 1.80-1.94 (1H, m), 2.11-2.39 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.44-2.60 (1H, m), 2.68-2.79 y 2.81-2.92 (total 1H, cada m), 3.01 y 3.30 (total 1H, cada d, J = 13.5), 3.76 (3H, s), 3.97 y 4.05 (total 1H, cada d, J = 13.5), 4.45-4.52 (1H, m), 4.69 y 4.70 (total 1H, cada s), 5.03 y 5.11 (total 2H, cada s), 6.46 y 6.48 (total 1H, cada s), 7.02-7.16 (2H, m), 7.25-7.34 (1H, m), 7.36-7.42 (1H, m), 7.43 y 7.51 (total 1H, cada s). (Ejemplo 239) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]-3-{[2-(metox¡ carbonilmetil)-2H-1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1417) Usando (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil ]-3-{[2- (metoxicarbonMmetil)-2H-1,2,3-triazol-4-M]metil¡den}piperidina (550 mg) como el material de partida, la realización de una reacción similar a aquella descrita en el Ejemplo 151 dio el compuesto del título (260 mg, rendimiento: 48%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.60-0.76 (2H, m) , 0.88-0.99 (1H, m), 1.01-1.11 (1H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.22-2.45 (2H, m), 2.62-2.71 y 2.73-2.83 (total 1H, cada m) , 2.89-3.01 (total 1H, cada s), 3.55-3.63 (3H, m), 3.80 y 3.95 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.96-4.02 (1H, m), 4.04 y 4.11 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.93 y 4.94 (total 1H, cada s) , 5.48-5.55 (2H, m) , 6.63 y 6.68 (total 1H, cada s), 7.13-7.22 (2H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 7.81-7.88 (total 1 H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2954, 2452, 1754, 1712. (Ejemplo 240) Clorhidrato de (E)-3-{[2-(Carboximetil)-2H-1,2,3-triazol-4-M]metMiden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-f I uorofenil)-2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1401) Usando clorhidrato de ( E)-3-{[2-( metoxi carbón il metil )-2H- 1,2, 3-triazo 1-4- il]metiliden}-1-[2-ciclopropM-1 -(2-f luorof enM)-2-oxoetil]-4-suIfanil piperidina (106 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 134 dio el compuesto del título (86.0 mg, rendimiento: 84%) como un sólido amorfo incoloro.
RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.60-0.76 (2H, m) , 0.85-0.99 (1H, m), 0.99-1.14 (1H, m), 1.75-1.94 (1H, m), 2.21-2.47 (2H, m), 2.61-2.74 y 2.74-2.86 (total 1H, cada m) , 2.87-3.02 (1H, m) , 3.80 y 4.00 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.96-4.04 (1H, m) , 4.08 y 4.19 (total 1H, cada d, J = 13. 0) , 4.93 y 4.94 (total 1H, cada s) , 5.52-5.61 (2H, m) , 6.65 y 6.71 (total 1H, cada s) , 7.13-7.37 (3H, m) , 7.63-7.71 (1H, m), 7.82 y 7.89 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2929, 1743, 1711. (Ejemplo 241) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetM]-3-({2-[2-(etoxicarbonil) etil]-2H-1 ,2, 3-triazol-4-M)metiliden)-4-suIfanil piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1437) A una solución de (E) -4- (acetiisulfanil) -1-[2-ciclopropil-1- (2-f I uorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1(2)H-1, 2, 3-triazol-4(5)-il] metiliden} piperidina (900 mg) en acetonitrilo (10 ml) se agregaron acrilato de etilo (660 mg) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (1.0 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la reacción fue detenida por medio de la adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Los productos se extrajeron con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (1 : 1 : 1) como el eluyente para producir (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({2-[2-(etoxi carbón M)etil]-2H-1, 2, 3-triazol-4-M] met iliden}piperidina cruda (300 mg). A una solución de este compuesto en etanol (30 mi) se introdujo gas HCl a 0 °C durante 30 minutos. El matraz fue tapado, la mezcla se agitó durante una hora, y el solvente y exceso de HCl fueron retirados al vacío. El residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente acetonitrilo/HCl 0.024 N, 35/65, v/v) para producir una fracción que contiene el producto. Esta fracción fue tratada con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y la base liberada fue extraída con acetato de etilo para producir la base libre del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.63-0.86 (2H, m), 0.87-1.05 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.75-1.89 (1H, m), 2.09-2.22 (1H, m), 2.22-2.41 (1H, m), 2.62-2.70 y 2.72-2.79 (total 1H, cada m), 2.81-2.97 (3H, m), 3.55 y 3.70 (total 1H, cada d, J = 13.0), 3.78 y 3.82 (total 1H, cada d, J = 13.0); 3.86-3.96 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0), 4.58 y 4.61 (total 2H, cada t, J = 7.5), 4.78 y 4.79 (total 1H, cada s) , 6.42 y 6.46 (total 1H, cada s) , 7.04-7.18 (2H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.36 y 7.43 (total 1H, cada s), 7.39-7.46 (1H, m); IR (Película delgada, cm"1) : 2932, 2458, 1732. La base libre así obtenida fue tratada con solución de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano, y el solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (200 mg, rendimiento total: 18%). (Ejemplo 242) Clorhidrato de (E)-3-{[2-(Carboxietil)-2H-1,2,3-triazoI-4-M]metMiden}-1-[2-cicl opropil -1-(2-f I uorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1405) Usando clorhidrato de ( E)-1-[2-ci cío propil- 1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetii]-3-({2-[2-(etoxicarbonM)etil]-2H-1,2,3-tr¡azol-4-M}metil¡den)-4-suI fanilpiperidina (160 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 134 dio el compuesto del título (70 mg, rendimiento: 46%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.57-0.79 (2H, m) , 0.89-0.99 (1H, m), 1.00-1.14 (1H, m), 1.76-1.95 (1H, m), 2.23-2.45 (2H, m), 2.63-2.74 y 2.76-2.85 (total 1H, cada m), 2.91-3.02 (1H, m), 3.19-3.30 (2H, m) , 3.81 y 3.99 (total 1H, cada d, J = 13. 0) , 3.96-4.05 (1H, m), 4.06 y 4.14 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.82-4.92 (2H, m), 4.97 (1H, s), 6.62 y 6.66 (total 1H, cada s), 7.14-7.25 (2H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.64-7.72 (1H, m), 7.75 y 7.76 (total 1H, cada s); IR (Película delgada, cm"1) : 3405, 2957, 2569, 1713. (Ejemplo 243) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({2-[3- (etoxicarbonil)propil]-2H- 1 ,2,3-tr¡azol-4-M}metiMden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1442) A una solución de (E)-4-(acetilsulfanM)--1-[2-ciclopropM-1 -(2-f luorof enil) -2-oxoetil] -3-{ [1 (2) H-1, 2, 3-triazol-4 (5) -M]metiliden}p¡peridina (900 mg) en acetonitrilo (10 ml) se agregaron 4-bromobutilato de etilo (1.3 g) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (1.0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la reacción fue detenida mediante la adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Los productos se extrajeron con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (1 : 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (570 mg, rendimiento: 50%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.62-0.86 (2H, m), 0.88-1.05 (2H, m), 1.22-1.29 (3H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 2.11-2.38 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.46-2.63 (1H, m), 2.73-2.81 y 2.83-2.91 (total 1H, cada m), 3.06 y 3.29 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.01 y 4.05 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.07-4.19 (2H, m) , 4.29-4.43 (2H, m) , 4.46-4.54 (1H, m), 4.72 y 4.74 (total 1H, cada s), 6.46 y 6.48 (total 1H, cada s), 7.04-7.18 (2H, m), 7.26-7.44 (2H, m), 7.34 y 7.43 (total 1H, cada s). (Ejemplo 244) Clorhidrato de (E)-1-[2-C¡ciopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({2-[3-(etoxicarbonil) propM]-2H-1 ,2,3-triazol-4-M}metiliden)-4-sulfanMpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1441) A una solución de (E) -4- (acetiisulfanil) -1-[2-ciclopropil-1- (2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-({2-[3-(etoxicarboni I )propil]-2H- 1,2, 3-t riazoI-4-M}metiliden)piperidina (570 mg) en etanol (50 ml) se introdujo gas de HCl a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se agitó bajo condición herméticamente sellada durante 2 horas, y el solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados al vacío. El residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente acetonitrilo/ HCl 0.024 N, 35/65, v/v) para producir una fracción que contiene el producto. Esta fracción fue tratada con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y la base liberada se extrajo con acetato de etilo para producir la base libre del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.77-0.96 (2H, m), 1.00-1.16 (2H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.0), 1.88-1.99 (1H, m), 2.23-2.48 (6H, m), 2.73-2.88 (1H, m), 2.91-3.03 (1H, m), 3.65 y 3.79 (total 1H, cada d, J = 13 .0) , 3.86 y 3.87 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.98-4.07 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0), 4.44-4.53 (2H, m), 4.88 (1H, s), 6.55 y 6.58 (total 1H, cada s), 7.16-7.28 (2H, m), 7.39-7.47 (1H, m), 7.47 y 7.54 (total 1H, cada s), 7.49-7.55 (1H, m). IR (KBr, cm"1) : 2935, 2459, 1729. La base libre como arriba fue tratada con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 N, y el solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (420 mg, rendimiento total: 75%). (Ejemplo 245) Clorhidrato de (E)-3-{[2-(Carbox¡propil)-2H-1,2,3-tr¡azol-4-M]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1409) Usando clorhidrato de (E)-1-[2-c¡ciopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3- ({2-[3-(etoxicarbonil)propil]-2H-1 ,2,3-tr¡azol-4-M}metiliden-4-s ulfanilpiperidina (380 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 134 dio el compuesto del título (290 mg, rendimiento: 81%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.53-0.81 (2H, m) , 0.88-1.13 (2H, m), 1.79-1.96 (1H, m), 2.23-2.64 (6H, m), 2.65-3.08 (2H, m), 3.80-4.18 (3H, m), 4.50-4.62 (2H, m), 5.01 (1H, s), 6.66 y 6.70 (total 1H, cada s), 7.14-7.26 (2H, m), 7.29-7.38 (1H, m), 7.65-7.73 (1H, m), 7.76 (1H, s); IR (KBr, cm"1) : 3349, 2939, 2560, 1711. (Ejemplo 246) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-{[1 -(etoxi carbonil metil )- 1 H-pirazol-4-M]metiliden}piperid¡ na (Compuesto de ejemplificación No 2-214) (a) (E)-3-[(1H-Pirazol-4-M)metiliden]-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona Una mezcla de 1 H-pirazol-4-carbaldehído (14.5 g), acetonitrilo (300 ml), dicarbonato de di(t-butilo) (36.0 g) e hidróxido de tetrametilamonio se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción fue detenida mediante la adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y los productos se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (2 : 1) como el eluyente para producir 1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazoI-4-carbaldehído (24.74 g, rendimiento: 84 %). A una solución de 1- (trifenilmetil) piperidin-4-ona (42.8 g) en benceno (800 ml) se agregó pirrolidina (10.4 ml), y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 3 horas retirando agua con el uso de un aparato de Dean-Staak. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y 1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol-4-carbaldehído (24.6 g) obtenido como se menciona anteriormente se agregó a la misma. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 5 horas, se enfrió, se diluyó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y los productos se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución por un solvente mixto de hexano, acetato de etilo y diclorometano (3 : 1 : 1) dio (E)-3-{[1-(t-butoxicarbonil)-1 H-pirazol -4-¡l]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (16.07 g, rendimiento: 25 % del aldehido) en primer lugar. Luego, la elución por un solvente mixto de hexano y acetato de etilo (1 : 2) dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (15.25 g, rendimiento: 29 % del aldehido). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 2.61-2.78 (4H, m) , 3.21-3.43 (2H, m), 7.10-7.32 (9H, m), 7.44-7.57 (9H, m). A una solución de (E)-3-{[1-( t- bu toxicarbonil)-1 H-pirazol -4 -il]met Miden }-1 -(trifenilmet¡I)piperidin-4-ona (16.0 g) obtenida como se menciona arriba en metanol (200 ml) se agregó carbonato de potasio (12.8 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado al vacío para producir el compuesto del título también (8.85 g, rendimiento: 68 % del compuesto Boc). (b) (E)-3-{[1-(Etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-il]met¡liden}-1-(trifenilmetil)piperidin -4-ona A una solución de (E)-3-[(1 H-pirazol-4-M)metiliden]-1-(trifenilmetii)piperidin-4-ona (6.0 g) en acetonitrilo (100 ml) se agregaron bromoacetato de etilo (7.2 g) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (6.4 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y la reacción fue detenida mediante la adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Los productos se extrajeron con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (2 : 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (6.08 g, rendimiento: 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0) , 2.60-2.78 (4H, m), 3.37 (2H, bs), 4.23 (2H, q, J = 7.0), 4.84 (2H, s), 7.14-7.31 (9H, m), 7.39 (1H, s), 7.43-7.56 (8H, m). (c) (E)-3-{[1-(Etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4- ¡l]met Miden }-1-(t rife nilmet¡I)piperi din- 4-ol A una solución de (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol -4 -il]metiliden}-1-(trifeniImetM)p¡peridin-4-ona (6.08 g) en etanol (100 ml) se agregó borohidruro de sodio (230 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la reacción fue detenida mediante la adición de una solución de cloruro de amonio acuosa saturada. Los productos se extrajeron con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amorfo martillo (6.2 g, rendimiento: cuantitativo).
RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.28 (3H, t, J = 7.0) , 1.80-1.95 (1H, m), 2.06-2.21 (2H, m), 2.57-2.84 (2H, m), 3.40 (1H, bs), 4.07-4.17 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0), 4.74 (2H, d, J = 3.5), 6.34 (1H, s), 7.07-7.23 (10H, m), 7.37 (1H, s), 7.39-7.47 (6H, m). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[1- (etoxi carbon¡Imetil)-1 H-pirazol-4-M]metiliden}piperidina A una solución de (E)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol -4 -il]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ol (6.2 g) en tolueno (100 ml) se agregaron ácido tioacético (1.8 ml) y dineopentilacetal de N,N-dimetilformamida (6.8 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y la reacción fue detenida mediante la adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Los productos se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes fueron evaporados al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (1 : 1 : 1) como el eluyente para producir una mezcla de (E)-4-(acetilsulfanil)- 3-{[1 -(etoxicarbonil metil )-1 H-pirazol-4-iI]metiliden}-1-(trifenilmetil) piperidina y 5- {(acetilsulfanil)[1- (etoxicarbonilmetil)- 1 H-pirazol-4-il]metil}-1-(trifenilmetil)-1,2,3,6- tetrahidropiridina (6.11 g). A una solución de la mezcla como arriba en sulfóxido de dimetilo (100 ml) , se agregó tioacetato de potasio (12.3 g) . La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua para detener la reacción. Los productos se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. La capa orgánica se secó sobre cloruro de sodio acuoso anhidro, y los solventes fueron evaporados al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (2 : 1 : 1) como el eluyente para producir una mezcla aproximadamente 7 : 6 : 1 de (E)-4-(acetMsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-il]metiliden}-1 -(trifenilmetil)piperid¡na, su (Z)- isómero y 5-{(acetilsulfanil)[1-(etoxicarbonil metil )-1 H-pirazol-4-M]metil} -1-(trifenilmetil)-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (5.52 g). A una solución de la mezcla anterior en diclorometano (300 ml) se agregó ácido trifluoroacético (1.9 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (10 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (1.75 g, rendimiento total: 33%). RMN (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0) , 2.00-2.09 (1H, m), 2.32-2.53 (2H, m), 2.34 (3H, s), 3.08-3.22 (1H, m), 3.31 (1H, d, J = 14.0), 3.65 (1H, d, J = 14.0), 4.20 (2H, q, J = 7.0), 4.56 (1H, t, J=4.0), 4.84 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.49 (1H, s). (e) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-cicIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1-(etoxi carbonilmetil)-1 H-pirazol -4 -il]metiliden}piperidina Usando trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-pirazoI-4-M]metiliden}piperidina (1.75 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 132 (g) dio el compuesto del título (1.0 g, rendimiento: 50 %) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-0.86 (2H, m), 0.87-1.04 (2H, m) , 1.22-1.30 (3H, m) , 1.77-1.91 (1H, m) , 2.11-2.20 (1H, m) , 2.22-2.33 (1H, m), 2.29 y 2.30 (3H, s), 2.39-2.47 y 2.49-2.58 (total 1H, cada m), 2.67-2.75 y 2.80-2.88 (total 1H, cada m), 2.89 y 3.06 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.63 y 3.69 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.18-4.26 (2H, m), 4.43-4.49 (1H, m), 4.68 y 4.70 (total 1H, cada s), 4.76-4.84 (2H, m), 6.34 y 6.36 (total 1H, cada s), 7.03-7.18 (2H, m), 7.26-7.44 (4H, m). (Ejemplo 247) Clorhidrato de (E)-1 -[2-Ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-{[1 -(etoxi carbonilmetil)-1 H-pirazol -4 -M]metiliden}-4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-213) Usando (E)-4- (acetiisulfanil)- 1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡I]-3-{[1- (etoxicarbonMmetil)-1H-pirazol-4-M]metMiden}piperidin (1.0 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 133 dio el compuesto del título (780 mg, rendimiento: 79%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.62-0.87 (2H, m), 0.87-1.05 (2H,m), 1.18-1.34 (3H, m), 1.70-1.84 (1H, m), 2.11 (1H, bs), 2.27 (1H, bs), 2.56-2.96 (2H, m), 3.29-3.58 (2H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 4.22 (2H, m) , 4.75-4.85 (3H, m) , 6.31 y 6.34 (total 1H, cada s) , 7.04-7.18 (2H, m) , 7.26-7.48 (2H, m) , 7.34 (1H, s) , 7.40 (1H, s) ; IR (KBr, cm"1) : 2926, 2460, 1750, 1711. (Ejemplo 248) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetil]-3-({1 -[2-(etoxicarbonil) etil]-1 H-pirazol -4-il}met¡l¡den)-4-sulfanilpiper¡dina (Compuesto de ejemplificación No. 2-217) (a) (E)-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-4- M}metiliden)-1-(trifenMmetM) piperidin -4-ona A una solución de (E)-3-[(1 H-pirazol-4-M)metiliden]-1-(trifenilmetil)piper¡din-4-ona (Ejemplo 98(a), 6.0 g) en acetonitrilo (100 ml) se agregaron acrilato de etilo (4.7 ml) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (6.4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y la reacción fue detenida mediante una adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Los productos se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes fueron evaporados al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (2 : 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (6.12 g, rendimiento: 82 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.20 (3H, t, J = 7.0) , 2.62-2.76 (4H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.0), 3.32 (2H, bs), 4.07 (2H, q, J = 7.0), 4.35 (2H, t, J = 6.0), 7.13-7.58 (18H, m). (b) (E) -3- ({1- [2- (Etoxicarbonil)etil] -1 H-pirazol-4-il}metiliden]-1- (trifenilmetil) piperidin-4-oI Usando (E)-3- ({1- [2-(etoxicarbonil)etill-1 H-pirazol-4-M}metiliden)-1-(trifenMmetM) piperidin-4-ona (6.12 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 246 (c) dio el compuesto del título (6.19 g, rendimiento: 100%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.24 (3H, t, J = 7.0) , 1.80-1.94 (1H, m), 2.06-2.22 (2H, m), 2.55-2.82 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.0), 3.36 (1H, bs) , 4.06-4.16 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.0) , 4.25 (2H, t, J = 7.0) , 6.32 (1H, s), 7.07-7.22 (10H, m), 7.32 (1H, s), 7.38-7.46 (6H, m). (c) Clorhidrato de (E) -1- [2-Ciclopropil-1- (2-fluorofenM) -2-oxoetil] -3- ({1- [2-(etoxicarbonil)etil]-1H-pirazol-4-il}met¡l¡den)-4-suIfan¡lpiperidi na Usando (E)-3-({1-[2-(etoxicarbonM)etil]-1H-pirazol-4-M}metil¡den)-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol (6.19 g) como el material de partida, procesos consecutivos similares a aquellos mencionados en los Ejemplos 246(d) y (e) dieron el compuesto del título (540 mg, rendimiento: 10%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.64-0.87 (2H, m), 0.89-1.06 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 7.0), 1.70-1.84 (1H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.18-2.39 (1H, m), 2.59-2.95 (4H, m), 3.31-3.58 (2H, m), 3.84-3.97 (1H, m) , 4.15 (2H, q, J = 7.0) , 4.31 y 4.34 (total 2H, cada t, J = 7.0) , 4.78 y 4.80 (total 1H, cada s), 6.29 y 6.32 (total 1H, cada s), 7.05-7.21 (2H, m), 7.27-7.50 (4H, m); IR (KBr, cm"1) : 2927, 2460, 1730, 1714. (Ejemplo 249) Clorhidrato de (E)-3-{[2-(Carbox¡etil)-1H-pirazol-4-M]metMiden}-1-[2-cicloprop il- 1 -(2-f I uorofenil)-2-oxoetil]-4-sulf añil piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-185) Usando clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonil)etil]-1 H-p¡razol-4-M}metiliden)-4-sulfanilp iperidina (520 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 134 dio el compuesto del título (480 mg, rendimiento: 98%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm: 0.56-0.77 (2H, m), 0.88-1.12 (2H, m), 1.73-1.90 (1H, m), 2.18-2.43 (2H, m), 2.63-2.83 (1H, m), 2.86-3.01 (1H, m), 3.09-3.23 (2H, m), 3.57-3.79 (2H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.53-4.62 (2H, m), 4.94 (1H, s), 6.48 y 6.49 (total 1H, cada s), 7.16-7.24 (2H, m), 7.29-7.36 (1H, m), 7.62-7.77 (3H, m); IR (KBr, cm"1) : 2922, 2617, 2540, 1729, 1711. (Ejemplo 250) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)-2-oxoetM]-3-({1-[3-(etoxicarbonil) propil]-1 H-pirazol-4-il}metiliden)-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-221) (a) (E)- 3- ({1- [3-(Etoxicarbonil)propil]-1H-pirazol-4-¡l}metiliden)-1 -(trifenilmetil) piperidin-4-ona A una solución de (E)-3-[(1 H-pirazol-4-M)metiliden]-1-(tr¡fenilmetil)piperidin-4-ona (Ejemplo 98(a), 6.0 g) en acetonitrilo (100 ml) se agregaron 4-bromobutilato de etilo (8.4 g) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (6.4 ml).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y la reacción fue detenida mediante la adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Los productos se extrajeron con acetato de etilo y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (2 : 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (5.45 g, rendimiento: 71%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.14 (3H, t, J = 7.0), 2.00 (2H, t, J = 7.0), 2.09 (2H, t, J = 7.0), 2.52-2.64 (4H, m), 3.22 (2H, bs), 4.01 (4H, q, J = 7.0), 7.03-7.44 (18H, m). (b) (E) -3- ({1- [3- (Etoxicarbonii) propil] -1 H-pirazoI-4-M}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol Usando (E)-3-({1-[3-(etoxicarbonM)propil]-1 H-pirazol-4-M}metiliden)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ona (5.45 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 246 (c) dio el compuesto del título (5.54 g, rendimiento: 100%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.25 (3H, t, J = 7.0) , 1.81-1.93 (1H, m), 2.06 (2H, t, J = 7.0), 2.06-2.19 (2H, m), 2.19 (2H, t, J = 7.0), 2.53-2.87 (2H, m) , 3.35 (1H, bs) , 4.01 (2H, t, J = 7.0) , 4,09-4.16 (3H, m), 6.32 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.09-7.22 (8H, m), 7.33 (1H, s), 7.38-7.46 (7H, m). (c) Clorhidrato de (E) -1- [2-Ciclopropil-1- (2-fluorofenil) -2-oxoetil] -3- ({ 1- [3- (etoxicarbonil)propil]-1 H-pirazol -4 -il}metiliden)-4-sulfanilpiper idina Usando (E)-3-({1-[3-(etoxicarbonil)propil]-1 H-pirazol -4-M}met Mi den)-1-(trifenilmetil) piperidin-4-ol como el material de partida, procesos consecutivos similares a aquellos mostrados en los Ejemplos 246(d) y (e) dieron el compuesto del título (430 mg, rendimiento: 8%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.65-0.87 (2H, m), 0.90-1.06 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.0), 1.73-1.84 (1H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 2.21-2.43 (3H, m), 2.66-3.00 (2H, m), 3.34-3.69 (2H, m), 3.85-3.99 (1H, m), 4.04-4.18 (4H, m), 4.84 y 4.88 (total 1H, cada s), 6.33 y 6.36 (total 1H, cada s), 7.04-7.21 (2H, m), 7.26-7.39 (3H, m), 7.42-7.54 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2935, 2514, 1727, 1716. (Ejemplo 251) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(Carboxipropil)-1 H-pi razoI-4-M] metil iden}-1-[2-ciclop ropil- 1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-189) Usando clorhidrato de ( E)-1-[2-ciclop ropil- 1 -(2-f luorof enil )-2-oxoetM]-3-({1-[3-(etoxicarbonM)propil]-1 H-p¡razol-4-M}metM¡den)-4-sulfan ilpiperidina (350 mg) como el material de partida, un proceso sim Mar a aquel mencionado en el Ejemplo 134 dio compuesto del título (280 mg rendimiento: 85%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.60-0.81 (2H, m) , 0.89-1.12 (2H, m), 1.76-1.93 (1H, m), 2.21-2.42 (4H, m), 2.45-2.58 (2H, m), 2.63-2.73 y 2.77-2.87 (total 1H, cada m), 2.89-3.02 (1H, m), 3.62 y 3.73 (total 1H, cada d, J = 12.5), 3.77 (1H, s), 3.99-4.07 (1H, m), 4.20-4.31 (2H, m), 4.96 y 4.97 (total 1H, cada s), 6.50 y 6.53 (total 1H, cada s), 7.15-7.26 (2H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.65-7.73 (1H, m), 7.71 (1H, s). IR (KBr, cm"1) : 2636, 2616, 2535, 1711. (Ejemplo 252) Clorhidrato de (E)-3-(AcetilsulfanM)-1-[2-ciclopropil-1- -((22--fluorofen¡I)-2-oxoetil]-4-{[1- (etoxicarbonilmetil)-IH pirazol -4 -M]metiliden}pirrolidina (Compuesto de ejemplificación No. 6-28) (a) (4-formil-1 H-pirazol-1-M)acetato de etilo A una mezcla de 1 H-pirazol-4-carbaldehído (5.5 g) y bromoacetato de etilo (19.0 g) en diclorometano (150 mi), se agregó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (10 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la reacción fue detenida mediante la adición de una solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Los productos se extrajeron con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (1 : 3) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (8.09 g, rendimiento: 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) dppm : 1.28 (3H, t, J = 7.0)r 4.24 (2H, q, J = 7.0), 4.95 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, s), 9.87 (1H, s). (b) (E)- 1- (t-Butoxicarbonil)-4-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-il]metiliden} pirro lidin-3-ona A una solución de 1-(t-butoxicarbonil)pirrol¡din-3-ona (6.8 g) en etanol (200 ml) se agregaron (4-formil-1 H-pirazol-1-M)acetato de etilo (8.0 g) y pirrolidina (600 µl). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 45 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (2 : 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo (4.47 g, rendimiento: 35 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.28 (3H, t, J = 7.0), 1.48 (9H, s), 3.93 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0), 4.47 (2H, s), 4.92 (2H, s), 7.41 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.71 (1H, s). (c) (E)-1-(t-Butoxicarbonil)-4-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H- pirazol-4-M]metiliden} pirrolidin-3-oI Usando (E)-1 -(t-butoxicarboniI)-4-{[1-(etoxicarbonM metil )-1 H-pirazol-4-M]metiliden} pirrolidin-3-ona (4.47 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 246 (c) dio el compuesto del título (1.55 g, rendimiento: 35%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0), 1.47 (9H, s), 3.41 (1H, dd, J = 11.5, 4.0), 3.57-3.72 (1H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0) , 4.21-4.31 (1H, m), 4.67-4.75 (1H, m) , 4.88 (2H, bs), 6.49 (1H, s), 7.42 (1H, bs), 7.51 (1H, s). (d) Clorhidrato de (E)-3-(AcetiIsulfanil)-1-[2-ciciopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoet¡p-4-'¡'ri-(etoxicarbonilmetil)-1H-pirazol-4-¡llmetiliden}p¡r rolidina Usando (E)-1-(t-butoxicarbonil)-4-{[1-(etoxicarbonilmetil)-1 H-pirazol-4-M]metiliden} pirrolidin-3-ol (1.55 g) como el material de partida, un proceso similar a aquel mostrado en los Ejemplos 246 (d) y (e) dio la base libre del compuesto del título. La base libre fue purificada mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente acetonitrilo/ HCl 0.024 N, 35/65, v/v) para producir el clorhidrato del título (205 mg, rendimiento total: 9%) como un sólido amorfo amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.77-0.93 (2H, m), 0.95-1.07 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0), 2.15-2.27 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.72-2.85 (1H, m) , 2.98-3.11 (1H, m) , 3.27 y 3.73 (total 1H, cada d, J = 14.0) , 3.46 (1H, s), 4.18-4.26 (2H, m), 4.62-4.69 (1H, m), 4.71 y 4.75 (total 1H, cada s) , 4.84 y 4.86 (total 2H, cada s) , 6.34-6.41 (1H, m), 7.07-7.21 (2H, m), 7.24-7.42 (3H, m), 7.43-7.55 (1H, m). (Ejemplo 253) Clorhidrato de (E)-1-[2-Cicloprop'M-1 -(2-f luorof enM)-2-oxoetil]-4-{[1-(etoxicarbonil) metil]-1 H-pirazol -4- M]met'Miden}-3-sulfanilpirrolidina (Compuesto de ejemplificación No. 6-27) Usando clorhidrato de (E)-3-(acetilsulf anil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxo etil] -4 -{[1-(etoxicarbonilmetM)-1 H-pirazol -4 -il]metiliden}pirr olidina (205 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 133 dio el compuesto del título (180 mg, rendimiento: 96%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.60-0.78 (2H, m), 0.91-1.10 (5H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.72-2.78 y 2.78-2.84 (total 1H, cada m) , 3.18-3.28 (1H, m) , 3.61 y 3.65 (total 1H, cada d, J = 14.0) , 3.83 y 3.94 (total 1H, cada d, J = 14.0), 4.00-4.08 (2H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.90 y 4.93 (total 1H, cada s), 5.18 y 5.19 (total 2H, cada s), 6.64-6.70 (1H, m), 7.11-7.34 (4H, m), 7.72 y 7.75 (total 1H, cada s), 7.85 y 7.87 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 2931, 2512, 1747, 1711. (Ejemplo 254) Clorhidrato de (E)-4-{[1-(CarboximetM)-1H-pirazol-4-M]metiliden}-1-[2-ciclopr opil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-sulfanilpirrolidina (Compuesto de ejemplificación No. 6-31) Usando (E)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-4-{[1-(etoxicarbonil)metil]-1 H-pirazol-4-il]metiliden}-3-sulfanilpirrolidina (110 mg) como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 134 dio el compuesto del título (87 mg, rendimiento: 84%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.58-0.77 (2H, m) , 0.89-1.08 (2H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.70-2.77 y 2.78-2.84 (total 1H, cada m), 3.16-3.27 (1H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 3.85 y 3.96 (total 1H, cada d, J = 14.5), 4.06-4.18 (1H, m), 4.90 y 4.92 (total 1H, cada s), 5.26 y 5.27 (total 2H, cada s), 6.65-6.72 (total 1H, cada s), 7.08-7.33 (4H, m), 7.74 y 7.76 (total 1H, cada s), 7.90 y 7.91 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 3404, 2925, 2528, 1744, 1710. (Ejemplo 255) Clorhidrato de (E)-4-(AcetMsulfanil)-3-{[1-(carbox¡metil)-1H-1,2,3-triazol-5-M] metiliden}-1-[2-ciclopropM-1-(2- fluorofenil)-2-oxoetil]piperid¡na (Compuesto de ejemplificación No. 2-1210) Usando clorhidrato de (E)-3-{[1 -(carboxi metil)- 1H- 1,2, 3-triazoI-5-M]metMiden}-1 -[2-ciclopropil-1 -(2-f I uorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina como el material de partida, un proceso similar a aquel mencionado en el Ejemplo 198 dio el compuesto del título (44 mg, rendimiento: 23%) como un sólido amorfo incoloro. RMN ? (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.70-0.76 (2H, ), 0.98-1.08 (2H, m), 1.85-1.92 (1H, m), 2.21 y 2.23 (total 3H, cada s), 2.24-2.34 (1H, m), 2.55-2.60 y 2.65-2.70 (total 1H, cada m), 2.80-2.83 y 2.89-2.92 (total 1H, cada m) , 3.28 y 3.46 (total 1H, cada d, J = 12 .5) , 3.68-3.71 (1H, m) , 3.91-4.11 (1H, m) , 4.66 (1H, dd, J = 8.0, 4.5) , 4.97 y 4.99 (total 1H, cada s) , 5.64-5.66 (2H, m) , 6.88 y 6.89 (total 1H, cada s), 7.18-7.25 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 8.02 y 8.06 (total 1H, cada s); IR (KBr, cm"1) : 1699, 1474. (Ejemplo 256) (E)-4-(Acetilsulfanil)-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({2-[2- (etoxicarbon¡l)etil]-2H-tetrazol-5-il}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1630) y (E)-4-(acetMsulfanil)-1-[2-c¡cIopropil-1-(2-f luorof enil )-2-oxoetiI]-3-({2-[2-(etoxicarbonil)etM]-1H-tetrazol-5-M}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1566) Una mezcla de trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[1(2)H-tetrazoI-5-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]piperidina (Ejemplo 156, 2.0 g), 2-propanol (25 ml), acrilato de etilo (4.1 ml) y trietilamina (2.6 ml) se calentó a reflujo durante una hora. Después de ser enfriada, la solución de reacción fue concentrada al vacío y el residuo se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, de manera consecutiva. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (2 : 1, luego 1.5 : 1, y por último 1 : 1) como el eluyente para producir cada uno de los dos isómeros del título. Isómero menos polar (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-3-({2-[2-(etoxi carbonil )etil]-2H-tetrazol-5-il}metiliden)piperidina : aceite amarillo (674 mg, rendimiento: 35 %) . RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.68-0.82 (2H, m) , 0.89-1.01 (2H, m) , 1.22-1.25 (3H, m) , 1.97-1.99 (1H, m) , 2.15-2.21 (1H, m) , 2.24-2.27 (1H, m), 2.29 y 2.30 (total 3H, cada s), 2.47-2.53 y 2.61-2.67 (total 1H, cada m), 2.76-2.83 (1H, m), 2.94 y 3.00 (total 2H, t, cada J = 7.0) , 3.37 y 3.48 (total 1H, cada d, J=14.0) , 4.17 (2H, dd, J = 14.0, 7. 0) , 4.22-4.30 (1H, m) , 4.50 (1H, m) , 4.74 (2H, m) , 4.77-4.81 (1H, m) , 6.63 (1H, s) , 7.04-7.14 (2H, m) , 7.27-7.32 (1H, m) , 7.36-7.40 (1H, m). Isómero más polar (E)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1- (2-f luorof enil )-2-oxoetil]- 3-({1 -[2-(etoxicarbonM)etil]-1 H-tetrazoI-5-M}metiliden)p¡peridina: aceite incoloro (311 mg, rendimiento: 16 °%) . RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.75-0.86 (2H, m) , 0.96-1.05 (2H, m), 1.23-1.28 (3H, m), 1.89-1.97 (1H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.26-2.29 (1H, m), 2.82 y 2.84 (total 3H, cada s), 2.72-2.81 (1H, m), 2.91-2.95 (1H, m), 3.00-3.04 (2H, m), 3.37 y 3.51 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.10-4.19 (2H, m) , 4.36 (1H, d, J = 13.5) , 4.51-4.57 (3H, m), 4.79 (1H, d, J = 6.0), 6.50 (1H, s), 7.05-7.18 (2H, m), 7.31-7. ,37 (2H, m). (Ejemplo 257) Clorhidrato de (E)-3-{[2-(2-Carboxietil)-2 H-tetrazol-5-M] metiliden}- 1-[2-ciclop ropil- 1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1597) El compuesto del título (232 mg) se sintetizó en un rendimiento de 37% como un sólido amorfo incoloro usando (E) -A- (acetiisulfanil) -1- [2-ciclopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-({2-[2-(etoxicarbonil)etil]-2H-tetrazol-5-¡I}metiI¡de n) piperidina (674 mg) llevando a cabo el procedimiento similar a aquel mencionado en los Ejemplos 133 y 134 de manera consecutiva. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.70-0.76 (2H, m), 0.95-1.01 (1H, m) , 1.11-1.16 (1H, m) , 1.88-1.95 (1H, m) , 2.28-2.37 (1H, m) , 2.41-2.50 (1H, m), 2.72-2.80 (2H, m), 2.93-3.05 (1H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 4.04 (1H, bs), 4.18 y 4.32 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.30 (1H, s), 5.00 (1H, s), .06-5.12 (2H, m), 6.92 (1H, s), 7.18-7.24 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.66-7.71 (1H, m). IR (KBr, cm"1) : 1712, 1191. (Ejemplo 258) Clorhidrato de (E)-3-{[1-(2-Carboxietil)-1H-tetrazol-5-M]metiliden}-1-[2-ciclop ropil- 1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1533) El compuesto del título (108.6 mg) se sintetizó en un rendimiento de 38% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-4-(acetilsuIfanil)-1-[2-ciclopropM-1- (2-fluorofenM)-2-oxoetil]-3-({1-[2-(etoxicarbonM)etil]-1H-tetraz ol-5-il}metiliden) piperidina (Ejemplo 256, isómero más polar, 311 mg) llevando a cabo un procedimiento similar a aquel mencionado en los Ejemplos 133 y 134 de manera consecutiva. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.67-0.72 (2H, m), 0.94-1.00 (1H, m), 1.08-1.16 (1H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.29-2.37 (1H, m), 2.38-2.44 (1H, m), 2.65-2.70 y 2.78-2.83 (total 1H, cada m), 2.88-2.94 (1H, m), 3.05-3.11 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.5), 4.02-4.05 y 4.09-4.12 (total 1H, cada m), 4.17 y 4.23 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.40 (1H, dd, J = 13.0, 8.0), 4.82 (2H, d, J = 6.5), 5.01 y 5.02 (total 1H, cada s) , 6.99 y 7.04 (total 1H, cada s) , 7.14-7.20 (1H, m) , 7.26-7.31 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 1712, 1190. (Ejemplo 259) Trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(Aceti Isu If añil)- 1-[2-ciclopropi 1-1 -(2-f luorof en i l)-2-oxoet¡l]-3-{[1(2)H-tetrazol-5-M}metiliden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-170) (a) ( E)-3-(2-Acetoxietiliden)-1-(t-butoxi carbón il)-4-(t-but¡ldimetilsililoxi)piper¡dina A una solución de (E)-4-(t-butildimetils'M'Moxi)piperidin-3-(2-hidroxietiliden)-1- (trifen¡lmetil)piper¡dina [Ejemplo 36(b), 20 g] en diclorometano (100 ml) se agregaron trietilamina (17 ml) y anhídrido acético (11 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío para producir (E)-3-(2-acetoxietiliden)-4-(t-butiIdimetilsil¡Ioxi)-1-(trifenilmeti I) piperidina cruda (22.6 g). A una solución del compuesto anterior en diclorometano (100 ml) se agregó ácido trifluoroacético (3.2 ml) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, y se agregó además ácido trifluoroacético (3.2 ml). El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (19 : 1 a 9 : 1) como el eluyente para producir trifluoroacetato ácido de (E)-3-(2-acetox¡etM¡den)-4-(t-butMdimetilsMMox¡)p¡peridina crudo (12.9 g) como un aceite amarillo. A una solución de la sal anterior en diclorometano (100 ml) se agregaron trietilamina (9.5 ml) y dicarbonato de di(t-butilo) (7.5 g) a 0°C. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (5 : 1 a 1 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (13.8 g, rendimiento: 77 %). i RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.04 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.57-1.66 (1H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 2.05 (3H, s), 3.34-3.42 (1H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 4.15-4.24 (2H, m), 4.62-4.73 (2H, m), 5.56-5.61 (1H, m). (b) 1-(t-ButoxicarbonM)-4-(t-butildimetMsMMoxi)piperidin-3-ona A una solución de (E)-3-(2-acetoxietiliden)-1-(t-butoxicarbonil)-4- (t-butildimetilsililoxi)piperidina (9.9 g) en diclorometano (100 ml) se introdujo ozono gaseoso a -78°C durante 2 horas. Después de que el exceso de ozono fue retirado al hacer burbujear gas de nitrógeno durante 1 hora, se agregó trifenilfosfina (13 g) a la misma temperatura. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (5 : 1 : 1 a 1 : 1 : 1 ) como el eluyente para producir el compuesto del título como un aceite amarillo claro (4.6 g, rendimiento: 56 %) . RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.07 (3H, s), 0.12 (3H, s), 0.90 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.90-2.00 (1H, m), 2.11-2.19 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.76-4.01 (2H, m), 4.15-4.21 (2 H, m). (c) (Z)-1-(t-Butoxicarbonil)-4-(t-butildimetilsililoxi)-3- (cianometiliden)piperidina A una solución de trimetilsililacetonitrilo (1.3 ml) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml) se agregó a -78°C diisopropilamida de litio (2.0 M en hexano, 4.7 ml). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 0.5 horas, y luego una solución de 1-(t-butoxicarboniI)-4-(t-butildimetilsililoxi)p¡per¡din-3-ona (3 g) in THF (10 ml) se agregó a la misma temperatura. La mezcla resultante se agitó durante una hora mientras la temperatura era elevada a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (9 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título (880 mg, rendimiento: 27 %) como el isómero menos polar como un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.10 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.90 (9H, s) , 1.45 (9H, s) , 1.68-1.86 (2H, m) , 3.25-3.40 (1H, m) , 3.68-4.01 (2H, m), 4.15-4.45 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.19-5.29 (1H, m). La elución adicional dio el isómero geométrico (E)-l-(t-butoxi carbonil) -4 -(t- butildimetilsililoxi)-3-(cianometMiden)piperidina (1040 mg, rendimiento: 32 %). (d) (Z)-1-(t-Butoxicarbonil)-4-(t-butMdimetilsililoxi)-3- {[1(2)H-tetrazol-5-M]metiliden} piperidina Una mezcla de (Z)-1-(t-butoxicarbonil)-4-(t-but¡Idimetilsililoxi)-3-(cianomet¡liden)piperid¡na (1.09 g), 1 ,2-dimetoxietano (30 mi) y azida de tributilestaño (1.3 ml) se agitó a 110°C durante 7 días. Después de que la mezcla de reacción fue enfriada, el solvente fue evaporado al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (4 : 1) como el eluyente para producir el compuesto del título como un sólido incoloro (750 mg, rendimiento: 61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 0.10 (3H, s), 0.19 (3H, s), 0.96 (9H, s) , 1.60 (9H, s) , 1.85-2.02 (2H, m) , 3.53-3.66 (1H, m) , 3.97-4.08 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 4.45-4.56 (1H, m), 6.19-6.29 (1H, m), 6.48 (1H, bs). (e) (Z)-1-(t-Butoxicarbonil)-4-(t-butildimetilsililoxi)-3-{[2- (4-metoxibencil)-2H-tetrazol- 5-¡l]metMiden}piperidina y (Z)-1-(t-butox¡carbonil)-4-(t-butildimetils¡liloxi)-3-{[1-(4-metox¡ bencil)-1H-tet razo l-5-il]metiliden}piperi dina A una solución de (Z)-1-(t-butoxicarbonil)-4-(t-butiIdimetilsililoxi)-3-{[1 (2) H-tetrazol- 5-il]metiliden}piperidina (750 mg) en un solvente mixto de diclorometano (10 ml) y acetonitrilo (10 mi) se agregaron trietilamina (530 µl) y cloruro de 4-metoxibencilo (520 µl). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2.5 horas, y trietilamina (530 µl) y cloruro de 4-metoxibencilo (260 µl) se agregaron también. Después de que la mezcla de reacción fue enfriada, se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (3 : 1) como el eluyente para producir cada uno de los dos isómeros del título (no está determinado aún qué producto corresponde a que isómero). Isómero menos polar: 500 mg, rendimiento: 51%, un aceite amarillo. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 0.16 (3H, s), 0.22 (3H, s), 1.04 (9H, s), 1.66 (9H, s) , 1.90-2.01 (2H, m) , 3.46-3.65 (1H, m) , 4.01 (3H, s) , 4.05-4.28 (2H, m) , 4.41-4.69 (1H, m) , 5.85 (1H, d, J = 14 .5) , 5.93 (1H, d, J = 14 .5) , 6.01 (1H, m), 6.50-6.62 (1H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.5), 7.54 (2H, d, J = 8.5) . Isómero más polar: 330 mg, rendimiento: 33 %. (f) (Z)-1-(t-Butoxicarbonil)-3-{[2-(4-metoxi bencil )-2H-tetrazol-5-M]metMiden}piperidin- 4-ol, o (Z)-1-(t-butoxicarbonil)-3-{[1-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-M] metil iden}piperidin-4-ol A una solución del isómero menos polar obtenido como arriba (500 mg) en tetrahidrofurano (THF, 5 ml) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 2.0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.75 horas, y fluoruro de tetrabutilamonio M en THF, 0. 5 mi) se agregó también. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.25 horas, y fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M in THF, 0.5 ml) se agregó también. La mezcla de reacción se agitó durante 0.25 horas, y se concentró al vacío. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (19 : 1) como el eluyente para producir cualquiera de los dos compuestos del título como un aceite amarillo (460 mg, rendimiento: cuantitativo). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.46 (9H, s), 1.90-2.02 (2H, m), 3.44-3.69 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.21-4.37 (1H, m), 5.03-5.16 (1H, m), 5.67 (1H, d, J = 14.0), 5.71 (1H, d, J = 14.0), 6.44-6.55 (1H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.5), 7.35 (2H, d, J = 8.5). (g) Clorhidrato de (Z)-4-(Acetilsulfanil)-3-{[2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il]metiliden}piperid¡na, o clorhidrato de (Z)-4(acetilsulfanil)-3-{[1-(4-metoxibencil)-1 H- tetrazol-5- M]metil¡den}piperidina Una solución del compuesto tenido como arriba (480 mg), diclorometano (10 ml), trietilamina (400 µl) y cloruro de metansulfonilo (220 µl) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió en agua y diclorometano, la capa orgánica separada se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío para producir mesilato crudo. A una solución del mesilato en sulfóxido de dimetilo se agregó tioacetato de potasio (680 mg). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 minutos y se dividió en agua y se trató de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado de manera consecutiva, y se secó sobre cloruro de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío para producir tioacetato crudo como un aceite café (520 mg). El aceite anterior fue tratado con solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 N (10 ml) a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron evaporados al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (19 : 1 a 9 : 1) como el eluyente para producir cualquiera de los dos compuestos del título como un sólido amarillo (190 mg, rendimiento total: 39 %) . RMN (500 MHz, DMSO-d6) dppm : 1.93-2.00 (1H, m) , 2.18-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.10-3.18 (1H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 14.0), 3.74 (3H, s), 4.02 (1H, d, J = 14.0), 5.75 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 14.5), 5.87 (1H, d, J = 14.5), 6.80 (1H, bs), 6.94 (2H, d, J = 8.5), 7.36 (2H, d, J = 8.5). (h) Trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil)- 2-oxoetil]-3-{[1(2)H-tetrazol-5-M}metiliden)piperidina Una solución del compuesto obtenido en (g) (190 mg), acetonitrilo (5 ml), N,N-dimetilformamida (5 ml), 2-brmo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (225 mg) y trietilamina (240 µl) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo oleoso amarillo obtenido se dividió en acetato de etilo y agua. La capa orgánica separada fue concentrada y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (2 : 1 : 1) como el eluyente para dar el producto alquilado deseado como un sólido amorfo amarillo (150 mg). El producto anterior fue tratado con ácido trifluoroacético (8 ml) a 60 ~.70°C durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, fue concentrada al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (9 : 1) como el eluyente para dar el producto del título como un aceite amarillo (150 mg, rendimiento total: 58 %). RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) dppm : 0.75-0.90 (2H, m) , 1.00-1.17 (2H, m) , 2.01-2.12 (1H, m) , 2.21 (3H, s) , 2.37-2.52 (2H, m) , 2.54-2.63 y 2.76-2.85 (total 1H, cada m), 2.95-3.02 y 3.05-3.13 (total 1H, cada m) , 3.13 y 3.29 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 3.65 y 3.75 (total 1H, cada d, J = 12.5) , 4.96 y 5.01 (total 1H, cada s) , 6.50 (1H, m) , 6.78 y 6.83 (total 1H, cada bs), 7.22-7.28 (2H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.61-7.69 (1H, m). (Ejemplo 260) Clorhidrato de (Z)-3-{[1(2)H-Tetrazol-5-il]metMiden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-f I uorofenil)-2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 4-169) El compuesto del título (70 mg) se sintetizó en un rendimiento de 60% como un sólido amorfo incoloro usando trifluoroacetato ácido de (Z)-4-(acetilsulfanM)-1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenii)-2-oxoetil]-3-{[1(2)H-tetrazol-5-il}metiliden)piper idina (150 mg) como el material de partida llevando a cabo un procedimiento similar a aquel mencionado en el Ejemplo 133.
RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.76-0.92 (2H, m), 0.99-1.15 (2H, m) , 1.82-1.96 (1H, m) , 2.28-2.51 (2H, m) , 2.62-2.70 y 2.85-2.95 y 2.98-3.04 (total 2H, cada m), 3.50 y 3.60 (total 1H, cada d, J = 12 . 5) , 3.61 y 3.73 (total 1H, cada d, J = 12 . 5) , 4.94 y 5.00 (total 1H, cada s), 5.83-5.87 (1H, m), 6.56 y 6.64 (total 1H, cada s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 2560, 1711. (Ejemplo 261) (E)-4-(Acetilsulfan¡l)-3-{[1-(3-carboxipropil)-1H- 1,2 ,3-triazol-5-M]metMiden}-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof en M)-2-oxoetil]piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1217) A una solución de clorhidrato de (E)-3-{[1-(3-carboxi propil)- 1H- 1,2, 3-triazol-5-il] metil id en}- 1-[2-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof en il)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Ejemplo 140, 510 mg) en diclorometano (5 ml) se agregaron (250 µl) y anhídrido acético (150 µl). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas mientras se agregaban más piridina (98 µl) y anhídrido acético (113 µl). La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (29 : 1) como el eluyente para dar el producto del título como un aceite incoloro (450 mg, rendimiento: 83 %) . RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.63-0.79 (2H, m), 0.95-1.10 (2H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.24-2.41 (4H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.0), 2.60 y 2.69 (total 1H, cada m), 2.81-2.88 y 2.90-2.98 (total 1H, cada m) , 3.26 y 3.44 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 3.90 (1H, d, J = 13.0), 4.58 (2H, t, J = 7.0), 4.70-4.74 (1H, m), 4.98 y 5.00 (total 1H, cada s), 6.75 y 6.76 (total 1H, cada bs), 7.18-7.26 (2H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.55-7.66 (1H, m), 7.94 y 7.99 (total 1H, cada bs). (Ejemplo 262) Clorhidrato de ( E)-1-[2-CicI opropil-1-(2-f luorof enil )-2-oxoetil)-3-({1-[3-(N-hidroxicarbamoM)propil]-1 H-1 ,2,3-triazol-5-M}metiliden)-4-sulfanMp¡peridina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1265) A una solución de (E)-4-(acetilsuIfanil)-3-{[1-(3-carboxipropil)-1H-1,2,3-triazol-5-M] metiliden}-1-[2-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]piper¡ dina (450 mg) en diclorometano (5 ml) se agregaron cloroformiato de isobutilo (270 µl) y trietilamina (375 µl) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agregó O-(t-butildimetilsil¡l)hidroxilamina (300 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (19 1) como el eluyente para producir (E)-4- (acetilsulfanil)-3-[(1-{3-[N- (t- butildimetilsililoxi) carbamoil] propil}- 1 H-1 ,2,3-triazol-5-M)metiliden]-1-[2-cicIopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetM]piperidina (330 mg, con algunas impurezas) como un aceite incoloro. A una solución del aceite anterior en diclorometano (5 ml) se agregó solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 N (530 µl) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se concentró al vacío para producir clorhidrato de (E)-4-(acetilsuIfanil)-1-[2-ciclopropil- 1 -(2-f luorof en i I )-2-oxoetil]-3-({1 -[3-(N -hidroxicarbamoil)propil]-1H-1,2,3-tr¡azol-5-M}metM¡den)piperid ina crudo. A una solución del compuesto anterior en metanol (5 ml) se agregó carbonato de sodio (150 mg) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agregó también solución de cloruro de hidrógeno en dioxano 4 N (800 µl). La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ HCl 0.024 N, 20/80, v/v) para producir el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (60 mg, rendimiento total: 13%). RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm: 0.63-0.81 (2H, m), 0.92-1.06 (2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.23-2.48 (6H, m), 2.65-2.78 (1H, m), 2.83-3.01 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 12.5), 3.70 y 3.78 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.09-4.14 (1H, m), 4.53 (2H, t, J = 7.0), 4.96 y 4.97 (total 1H, cada s) , 6.72 y 6.73 (total 1H, cada bs) , 7.20-7.27 (2H, m), 7.32-7.39 (1H, m), 7.59-7.66 (1H, m), 7.85 y 7.91 (total 1H, cada bs). IR (KBr, cm"1) : 2558, 1710, 1651. (Ejemplo 263) (E)-4-(AcetMsulfanil)-3-{[1-(3-carboxi propil )-1H-1 ,2,3-triazol-4-il]metiliden}-1 -[2 -ciclo propil -1- (2-f luorof enil)-2-oxoetiljpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1154) El compuesto del título (410 mg) se sintetizó en un rendimiento de 85% como un aceite incoloro usando clorhidrato de (E)-3-{[1-(3-carboxipropil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il] metiliden}- 1-[2-ciclopropil-1 -(2-f I uorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Ejemplo 143, 500 mg) como el material de partida llevando a cabo un procedimiento similar a aquel mencionado en el Ejemplo 261. RMN (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.66-0.79 (2H, m), 0.98-1.06 (1H, m) , 1. 09-1.22 (1H, m) , 1.90-2.01 (1H, m) , 2.15 (3H, s) , 2.28-2.47 (4H, m), 2.54 (2H, m), 2.69 y 2.75 (total 1H, cada m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.52 y 3.57 (total 1H, cada d, J = 12.5), 4.46-4.57 (3H, m), 4.76 (1H, m), 5.00 y 5.02 (total 1H, cada s), 6.90 y 6.92 (total 1H, cada bs) , 7.18-7.26 (2H, m) , 7.30-7.39 (1H, m) , 7.63-7.71 (1H, m), 7.86 y 7.95 (total 1H, cada bs). (Ejemplo 264) Clorhidrato de (E)-1-[2-Ciclopropii-1-(2-fluorofenil)-2-oxoet¡l]-3-({1-[3-(N-hidroxicarbamoil)propil]-1 H-1, 2, 3 -triazol-4-il)metiliden)-4 -sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 2-1201) El compuesto del título (70 mg) se sintetizó en un rendimiento de 16% como un sólido amorfo incoloro usando (E)-4-(acetiIsulfanil)-3-{[1-(3-carboxipropiI)-1H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden}-1-[2-ciclopropiI-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]piperidina (410 mg) como el material de partida llevando a cabo un procedimiento similar a aquel mencionado en el Ejemplo 262. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.64-0.80 (2H, m) , 0.94-1.04 (1H, m), 1.07-1.18 (1H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.29-2.51 (6H, m), 2.73-2.82 (1H, m), 2.90-2.98 y 3.00-3.08 (total 1H, cada m), 3.97-4.10 y 4.23-4.31 (total 3H, cada m) , 4.48-4.58 (2H, m) , 5.02 (1H, bs), 6.78 y 6.81 (total 1H, cada bs), 7.18-7.29 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.86 y 7.97 (total 1H, cada bs). IR (KBr, cm"1) : 1710, 1653. (Ejemplo 265) Clorhidrato de (Z)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-f luorof en M)-2-oxoetil]-3-{[5-(etoxicarbonil)-1H- 1,2,3-tr¡azol-4-M}metMiden)piperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-213) (a) 5-formil-1-(4-metoxibencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo, y 4-formil-1-(4-metoxibencil)-1 H-1 ,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo A una solución de trimetil(prop-2-¡n¡Ioxi)sMano (15 ml) en tetrahidrofurano (100 mi) se agregó butil-litio (2.6 M en hexano, 38 ml) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas, y se agregó a la misma cloroformiato de etilo (10 ml). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1.5 horas, y se vertió en agua con hielo. Los materiales resultantes fueron extraídos con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada de manera consecutiva. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y los solventes fueron evaporados al vacío para producir 4-(trimetilsililoxi)but-2-inoato de etilo (16.5 g). Una solución del compuesto anterior (16.5 g) y azida de 4-metoxibencilo en tolueno (200 ml) se agitó a 120°C durante 8 horas. Cuando la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en tetrahidrofurano) se agregó a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla se dividió en agua y acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua y solución de cloruro de sodio acuosa saturada de manera consecutiva, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Los solventes fueron evaporados al vacío para producir una mezcla de -(hidroximetM)-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazoI-4-carboxilato de etilo y 4-(hidroximetil)-1-(4-metoxibencM)-1 H- 1 ,2,3-triazoI-5-carboxilato de etilo (25 g) como un aceite café. El producto crudo antes descrito (26 g, incluyendo el producto obtenido de manera similar en otro estudio) se disolvió en diclorometano (500 ml), y tamices moleculares 4A (50 g) se agregaron al mismo. Mientras la mezcla era agitada a 20°C, se agregó dicromato de piridinio (47 g) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y se filtró. El precipitado se lavó con diclorometano. El producto filtrado y el líquido de lavado se combinaron. Los solventes fueron evaporados al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (19 : 1) como el eluyente para producir una mezcla de los dos compuestos del título como un aceite café. La mezcla fue purificada de nuevo mediante cromatografía sobre gel de sílice para obtener el isómero menos polar de los dos compuestos del título como un aceite amarillo (10.9 g). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.44 (3H, t, J = 7.0) , 3.77 (3H, s) , 4.50 (2H, q, J = 7.0), 5.85 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 9.0), 7.33 (2H, d, J = 9.0), 10.47 (1H, s). (b) (E)-3-{[4-(Etoxicarbonil)-1-(4-metoxibencll)-1H- 1,2,3-triazol-5-il]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidin-4-ona, o (E)-3-{[5-(Etox¡carbonil)-1-(4-metoxibencil)-1H- 1 ,2,3-triazol- 4-M]metiliden}-1-(trifenMmetil)piperid¡n-4-ona Tratando el isómero menos polar obtenido en el Ejemplo 265 (a) (10.9 g) con 1-(trifenilmetil)piperidin-4-ona (14.0 g) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132 (c), uno de los dos compuestos del título (el regioisómero que corresponde al material de partida usado, 7.2 g, rendimiento: 31 %) se obtuvo como un sólido amarillo pálido. RMN ? (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.30 (3H, t, J = 7. 0) , 2.59 (2H, bs) , 2.75 (2H, t, J = 6.0) , 2.92 (2H, bs) , 3.77 (3H, s) , 4.28 (2H, q, J = 7.0) , 5.40 (2H, s) , 6.86 (2H, d, J = 8.5), 7.10-7.23 (12H, m) , 7.24-7.32 (6H, m) . (c) (E)-3-{[4-(Etoxicarbonil)-1-(4-metoxibencil)-1H- 1,2,3-triazol-5-il]metiliden}-1- (trifeniImetil)piperidin-4-ol, o (E)-3-{[5-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3- triazol-4-il]metiliden}-1-(trifenilmetil)piperidin-4-ol Usando el compuesto obtenido en (b) (3.6 g) como el material de partida, uno de los dos compuestos del título (el regioisómero correspondiente al material de partida usado en (b), 3.6 g, rendimiento: cuantitativo) se obtuvo como un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) dppm : 1.32 (3H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.83-2.99 (1H, m), 3.09-3.34 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.05-4.16 (1H, m), 4.33 (2H, m), 5.44 (2H, m), 6.39 (1H, bs), 6.82-6.92 (2H, m), 6.97-7.22 (17H, m). (d) Trifluoroacetato ácido de (E)-4-(AcetilsulfanM)-3-{[4-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-5-M]metiliden}piperidina, o trifluoroacetato ácido de (E)-4-(acetilsulfanil)-3-{[5-(etoxicarbonil)-1-(4-metoxibenc¡I)-1H-1,2,3-triazol-4-M]metiliden}piper¡d¡na Usando el compuesto (3.6 g) obtenido en (c) como el material de partida, la reacción se llevó a cabo en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132(e). Los productos crudos fueron purificados mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (1 : 1) como el eluyente para producir cualquiera (el regioisómero correspondiente al material de partida usado en (b)) de (E)-4- (acetiisulfanil)- 3-{[4-(etoxicarbonil)- 1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-5-M]metiliden}-1- (trifenilmetil)piperidina, o (E)-4-(acetilsulfanil)- 3-{[5-(etoxicarbonil)-1- (4- metoxi bencil )- 1H-1,2,3-triazol-4-il]metiliden}- 1-(trifenilmetil)piperidina (2.6 g, , rendimiento: 65%) como un sólido amorfo color naranja. El grupo trifenilmetilo del compuesto anterior fue retirado en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132 (f), y el producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (19 : 1 a 9 : 1) como el eluyente para producir cualquiera de los dos compuestos del título (el regioisómero correspondiente al material de partida usado en (b), 1.7 g, rendimiento en el paso de remoción del grupo trifenilmetilo: 52 %) como un sólido amorfo color naranja. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) dppm : 1.39 (3H, t, J = 7.0) , 2.11-2.20 (1H, m), 2.36-2.52 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.21-3.31 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.52 (1H, d, J = 14.5), 3.63 (1H, d, J = 14.5), 3.80 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.0), 4.54 (1H, m), 5.39 (1H, d, J = 15.0), 5.45 (1H, d, J = 15.0), 6.38 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.5), 7.17 (2H, d, J = 8.5). (e) Clorhidrato de (Z)-4-(Acetilsulfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoet¡l]-3-{[5-(etoxicarbonil)-1H-1,2,3-triazol-4-M}metiliden)piper¡d¡na El compuesto (1.7 g) obtenido en (d) fue tratado con 2-bromo-2-(2-fluorofenil)-1-ciclopropiletanona (1.0 g) en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 132 (g). El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano y acetato de etilo (1 : 1) como el eluyente para producir cualquiera (el regioisómero correspondiente al material de partida usado en (b)) de (E) -4- (acetiisulfanil) -3-{[4- (etoxicarbonil) -1- (4-m etoxi bencil)- 1 H-1 ,2,3-triazol-5-M}metiliden)-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fIuorofeniI)-2-oxoetil] piperidina, o (E)-4-(a ce tilsulfanil)-3-{[5-( etoxicarbonil)- 1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazoI-4-M}metMiden)-1-[2- ciclopropil-1-(2- fluorofenil)-2-oxoet¡l]piperidina (2.0 g con algunas impurezas) como un sólido amorfo amarillo. El compuesto obtenido como arriba fue tratado con ácido trifluoroacético a 80°C durante una hora. Después de que la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, se agregó bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción y los productos fueron extraídos con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (19 : 1) como el eluyente para producir la base libre del compuesto del título. Esta base libre fue tratada con cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (0.5 ml), y el solvente y exceso de HCl fueron retirados al vacío para producir el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (440 mg, rendimiento total: 23 %). RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.61-0.75 (2H, m) , 0.90-0.98 (1H, m), 1.04-1.15 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0), 1.94-2.06 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.35-2.54 (2H, m), 2.57-2.65 y 2.76-2.83 (total 1H, cada m) , 2.87-2.95 (1H, m) , 3.77 y 3.80 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.40 y 4.41 (total 2H, cada q, J = 7.0), 4.65 y 4.82 (total 1H, cada d, J = 13.0) , 4.85 y 4.88 (total 1H, cada m) , 4.98 y 5.00 (total 1H, cada s), 7.12-7.30 (3H, m), 7.55 y 7.56 (total 1H, cada s), 7.64-7.72 (1H, m). IR (KBr, cm"1) : 1713. (Ejemplo 266) Clorhidrato de (E)-3-{[5-Carbox¡-(1H-1,2,3-triazol-4-M)metiliden-1-[2-ciclopro pM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfan¡lpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-210) Usando clorhidrato de (E)-4-(acetMsuIfanil)-1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofeniI)-2-oxoetil]-3-{[5-(etoxicarbonil)-1H-1,2,3-triazol-4-i l}metiliden)piperidina (380 mg) como el material de partida, la remoción de los grupos acetilo y etilo se llevó a cabo en una manera similar a aquella mencionada en los Ejemplos 133 y 134. Los productos crudos fueron purificados mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ HCl 0.024 N, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (170 mg, rendimiento: 52%) como un sólido amorfo incoloro. RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.62-0.76 (2H, m) , 0.89-0.97 (1H, m), 1.07-1.18 (1H, m), 1.85-1.99 (1H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.47-2.57 (1H, m) , 2.72-2.83 (1H, m) , 2.87-2.95 y 3.01-3.10 (total 1H, cada m), 4.15 y 4.21 (total 1H, cada m), 4.16 y 4.26 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.47 y 4.68 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.98 y 5.00 (total 1H, cada s) , 7.13-7.32 (3H, m) , 7.62 y 7.64 (total 1H, cada s), 7.67-7.75 (1H, m). IR (KBr, cm"1) : 2565, 1713.
(Ejemplo 267) Clorhidrato de (E)-3-{[5-Carboxi-2-(3-carboxipropil)-2H-1,2,3-triazol-4-M]metiliden}-1-[2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina (Compuesto de ejemplificación No. 1-214) Una mezcla de clorhidrato de (E)-4-(acetilsuIfanil)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofen¡l)-2-oxoetil]-3-{[5-(etoxicarbonil)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-M}metil¡den)piperidina (680 mg), acetonitrilo (20 ml), 4-bromobutilato de etilo (300 µl) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (310 µl) se agitó a temperatura ambiente durante una hora, y luego a 50°C durante 1.5 horas. El solvente fue evaporado al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (1 : 1 : 1) como el eluyente para producir (E)-4-(acetilsulfanil)-1-[2-cicIopropil-1- (2-f luorof enil )-2-oxoetil]- 3-{[5-(etoxicarbonil)-2-[3- (etoxicarbonil)propil]-2H-1 ,2,3-triazoI-4-il}metiliden)piperidina (630 mg con algunas impurezas) como un aceite amarillo. El compuesto anterior fue desacetilado en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 133. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir clorhidrato de (E)-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f luorof enil )-2-oxoet¡l]-3-{[5-(etoxicarbonil)-2-(3-(etoxicarbonil) propil]- 2H-1 , 2, 3-triazol-4-M}metiliden)-4-sulf añil piperidina crudo (620 mg con algunas impurezas) como un aceite amarillo. Este compuesto fue des-etilado en una manera similar a aquella descrita en el Ejemplo 134. El residuo obtenido por medio de concentración de la mezcla de reacción fue purificado mediante CLAR preparativa (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluyente: acetonitrilo/ HCl 0.024 N, 25/75, v/v) para producir el compuesto del título (200 mg, rendimiento total: 27 %) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.63-0.81 (2H, m), 0.91-1.00 (1H, m), 1.05-1.13 (1H, m), 1.86-1.99 (1H, m), 2.33-2.54 (4H, m), 2.59-2.68 (2H, m), 2.74-2.81 y 2.86-2.93 (total 1H, cada m), 2.97-3.07 (1H, m) , 3.90 y 4.19 (total 1H, cada d, J = 13. 0) , 4.13-4.20 (1H, m), 4.32 y 4.48 (total 1H, cada d, J = 13.0), 4.54-4.70 (2H, m), 5.00 y 5.03 (total 1H, cada s), 7.18-7.30 (2H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.57 y 7.60 (total 1H, cada s), 7.70-7.76 (1H, m). IR (KBr, cm"1) : 2564, 1713. (Ejemplo 268) Clorhidrato de (E)-4-(Acetiisulfanil)-1-[2-ciclopropM-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil]-3-({5-(etoxicarbonil)-2-[3-(etoxicarbonil )propil]-2H-1,2,3-triazol-4-M}metiliden)piperidina (Compuesto de ejempllficación No. 1-219) Se hizo pasar cloruro de hidrógeno a través de una solución de clorhidrato de (E)-3- {[5-carboxi-2- (3-carboxipropil)-2H-1 ,2,3-triazol-4-M]metiliden}-1-[2-ciclopro pil-1 -(2--f luorof enil)-2-oxoetil]-4-sulfanil piperidina (140 mg) en etanol (20 ml) bajo enfriamiento con hielo durante 3 horas. La mezcla se agitó bajo condición herméticamente sellada a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados al vacío. Se agregó agua al residuo y la mezcla resultante se concentró al vacío para retirar más solventes y cloruro de hidrógeno. El residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de diclorometano y metanol (19 : 1) como el eluyente para producir clorhidrato de (E) -1-[2-ciclopropil-1- (2-fluorofenil)-2-oxoetil]-3-({1-(etoxicarbonil)-2-[3-(etoxicarbo nil)prop¡I]-2H- 1, 2, 3-tr i azol-3-il}metiliden)-4 -sulfanilpiperidina (80 mg con algunas impurezas) como un aceite incoloro. A una solución de este compuesto en diclorometano (5 ml) se agregaron trietilamina (50 µl) y cloruro de acetilo (15 µl). Mientras la mezcla resultante era agitada a temperatura ambiente durante una hora, se agregaron más trietilamina (50 µl) y cloruro de acetilo (15 µl). La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano, acetato de etilo y diclorometano (3: 2: 3) como el eluyente para producir la base libre del compuesto del título. A una solución de la base libre en diclorometano se agregó cloruro de hidrógeno en dioxano 4N (70 µl) y el solvente y exceso de cloruro de hidrógeno fueron retirados bajo presión reducida. Purificación adicional por medio de evaporación azeotrópica con agua dio el compuesto del título como un sólido amorfo amarillo pálido (70 mg, rendimiento 42%). RMN 1H (500 MHz, piridina-d5) dppm : 0.65-0.83 (2H, m) , 0.94-1.02 (1H, m), 1.06-1.12 (1H, m), 1.14 y 1.15 (total 3H, cada t, J = 7.0), 1.31 y 1.32 (total 3H, cada t, J = 7. 0) , 1.94-2.05 (1H, m) , 2.24-2.50 (6H, m) , 2.32 y 2.33 (total 3H, cada s) , 2.69-2.78 (1H, m) , 2.85-2.93 y 2.97-3.03 (total 1H, cada m), 3.51 y 3.80 (total 1H, cada d, J = 13.5) , 4.10 y 4.11 (total 2H, cada q, J = 7.0) , 4.40 y 4.41 (total 2H, cada q, j = 7.0), 4.44-4.61 (3H, m), 4.78-4.83 (1H, m), 4.98 y 5.04 (total 1H, cada s), 7.22-7.33 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.67-7.73 (1H, m). IR (KBr, cm"1) : 1730. (Ejemplo de Prueba 1) Confirmación de las actividades inhibitorias de los compuestos de prueba contra coagulación de plaquetas in vitro. En esta prueba se usaron de tres a cuatro ratas macho Sprague-Dawley (8 semanas de edad, Japan SLC, Inc.) por grupo. La coagulación de plaquetas fue determinada por un agregómetro de plaquetas (MCM Hema Tracer 313M, MC Medical, Inc.) de acuerdo con métodos modificados descritos por Born et al. (Journal of Physiology, vol. 168, 178 (1963)).
Se recolectó sangre (6.3 ml) de la aorta abdominal de ratas anestesiadas con pentobarbital sódico (40 mg/kg) con una microjeringa que contenía 0.7 ml de citrato de sodio a una concentración de 3.8% como anticoagulante. La sangre obtenida que contenía citrato de sodio fue centrifugada (230 x g durante 15 minutos a temperatura ambiente) y la fracción del plasma rico en placas (en adelante llamado PRP) fue aislada. Además, después de que el PRP fue aislado, la sangre fue centrifugada de manera adicional (2,000 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente) y la fracción del plasma con deficiencia de plaquetas (en adelante llamado PPP) fue aislada. El conteo de plaquetas en PRP fue determinado por un analizador de hematología automatizado (KX-21N, SYSMEX CORPORATION) y ajustado como 5 x 108/ml. Después de que el PRP (239 µl) se colocó en cada cubeta, la sustancia de prueba disuelta en sulfóxido de dimetilo (DMSO, 1 µl) se agregó a la solución PRP y fue evaluada por el analizador de hematología automatizado. En el grupo de control, solución DMSO (1 µl) en lugar de la solución de sustancia de prueba se agregó a la solución PRP. Después de calentar a 37°C durante 1.5 minutos, se agregaron 10 µl de solución de adenosina-5'-difosfato (ADP) (concentración final: 10 µl), y fue inducida la coagulación de plaquetas. La coagulación de plaquetas fue determinada durante 5 minutos y se determinó la tasa máxima de coagulación de placas. Los resultados se muestran en la Tabla 7. TABLA 7 Sustancia de Prueba Ejemplo de prueba 1 (% de inhibición) (10ug/ml) Ejemplo 77 76 Ejemplo 112 75 Ejemplo 117 70 Ejemplo 121 55 Ejemplo 134 85 Ejemplo 143 81 Ejemplo 192 84 Ejemplo 235 77 Ejemplo 242 75 Ejemplo 249 81 Ejemplo 257 87 Ejemplo 258 85 Ejemplo 262 71 Como se muestra en el cuadro 7, los compuestos de la presente invención presentaron notables actividades inhibitorias contra la coagulación de plaquetas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como agentes anticoagulantes. (Ejemplo de Prueba 2) Confirmación de las actividades inhibitorias de los compuestos de prueba contra coagulación de plaquetas ex vivo. En esta prueba se usaron de tres a cuatro ratas macho Sprague-Dawley (8 semanas de edad, Japan SLC., Inc.) por grupo. La coagulación de plaquetas fue determinada por u?t agregómetro de plaquetas (MCM Hema Tracer 313M, MC Medical, inc.) de acuerdo con métodos modificados descritos por Born et al. (Journal of Physiology, vol. 168, 178 (1963)). Los compuestos de prueba disueltos en solución de goma arábiga al 5% o suspendidos en solución mixta de dimetilacetoamida al 10%, polietilenglicol 400 al 6.4% y solución de Tween 80 al 16%, fueron administrados oralmente a la ratas a un volumen de 1 mL/kg 4 horas antes de la recolección de sangre. En el grupo de control, el vehículo fue administrado en forma similar y oralmente a la tasa de 1 mL/kg 4 horas antes de la recolección de sangre. Se recolectó sangre (6.3 ml) de la aorta abdominal de ratas anestesiadas con pentobarbital sódico (40 mg/kg) con una microjeringa que contenía 0.7 ml de citrato de sodio a una concentración de 3.8% como anticoagulante. La sangre obtenida que contenía citrato de sodio fue centrifugada (230 x g durante 15 minutos a temperatura ambiente) y la fracción de PRP fue aislada. Además, después de que el PRP fue aislado, la sangre fue centrifugada de manera adicional (2,000 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente) y la fracción de PPP fue aislada. El conteo de plaquetas en PRP fue determinado por un analizador de hematología automatizado (KX-21N, SYSMEX CORPORATION) y ajustado como 5 x 108/ml. Después de que el PRP (240 µl) se colocó en cada cubeta, la coagulación de plaquetas fue evaluada mediante el analizador de hematología automatizado. Después de calentar a 37°C durante 1.5 minutos, se agregaron 10 µl de solución ADP (concentración final: 3 µl), y fue inducida la coagulación de plaquetas. La coagulación de plaquetas fue determinada durante 5 minutos y se determinó la tasa máxima de coagulación de placas. Los resultados se muestran en el Tabla 8. TABLA 8 Sustancia de Prueba Ejemplo de prueba 2 (% de inhibición) (10ug/ml) Ejemplo 77 77 Ejemplo 112 91 Ejemplo 114 81 Ejemplo 117 63 Ejemplo 121 72 Ejemplo 134 85 Ejemplo 143 69 Ejemplo 154 79 Ejemplo 192 81 Ejemplo 203 84 Ejemplo 235 54 Ejemplo 242 82 Ejemplo 249 88 Ejemplo 257 51 Ejemplo 258 76 Ejemplo 262 91 Como se muestra en el cuadro 8, los compuestos de la presente invención presentaron notables actividades inhibitorias contra la coagulación de plaquetas. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como agentes anticoagulantes. (Ejemplo de Formulación 1) Cápsulas duras Se fabrican cápsulas individuales agregando 100 mg del compuesto del ejemplo 1, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio en cápsulas de gelatina dura de dos piezas designadas de manera convencional, y después de lavar, las cápsulas son secadas. (Ejemplo de Formulación 2) Cápsulas blandas Se fabrican cápsulas blandas individuales agregando el compuesto del ejemplo 2 mezclado con una sustancia oleosa digestiva, por ejemplo, aceite de frijol lincoln, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva e inyectando en una cápsula de gelatina mediante bomba de desplazamiento positivo, y después de lavar, las cápsulas son secadas. (Ejemplo de Formulación 3) Tabletas De acuerdo con métodos convencionales, se preparan tabletas usando 100 mg del compuesto del ejemplo 3, 0.2 mg de dióxido de sílice coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98.8 mg de lactosa. Cuando se desea, se revisten las tabletas.
(Ejemplo de Formulación 4) Solución suspendida La solución suspendida se prepara con 100 mg del compuesto micronizado del ejemplo 4, 100 mg de carboximetilcelulosa, 5 mg de benzoato de sodio, 1.0 g de solución de sorbitol (Farmacopea Japonesa), y 0.025 ml de vainillina. (Ejemplo de Formulación 5) Crema La crema se prepara mezclando 5 g del compuesto micronizado del ejemplo 5 en crema que contiene petrolato blanco, cera microcristalizada, lanolina, Span 20, Tween 20 y agua a concentración de 40, 3, 10, 5, 0.3, y 41.7%, respectivamente. (Ejemplo de Formulación 69 Inyección La inyección se prepara agitando 1.5% en peso del compuesto en el ejemplo 6 en 10% en peso de polietilenglicol, ajusfando el volumen para que sea consistente para inyección, seguido de esterilización. [Ventaja de la Invención] Los compuestos de la presente invención son químicamente estables y ejercen excelentes actividades de anticoagulación de plaquetas y acción inhibitoria contra formación de trombosis. Además, los compuestos de la presente invención ejercen dichas acciones con latencias de inicio cortas y presentan toxicidades bajas. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en los ajustes profilácticos, de prevención de recurrencia y terapéuticos (particularmente estos últimos) contra enfermedades inducidas por activación de plaquetas como por ejemplo, formación de trombosis y coagulación de plaquetas y respuestas de liberación de plaquetas, por ejemplo, en intervención coronaria percutánea (PCI), angioplastia, endarterectomía, reestenosis después de la colocación del stent, síndrome coronario agudo, angina estable e inestable, infarto de miocardio, fibrilación atrial, ataque isquémico cerebral, infarto cerebral, y aterosclerosis, y enfermedades inducidas por formación de trombosis o formación de émbolos que están asociadas con diabetes mellitus, enfermedad arterial periférica, trombocitopenia inducida por heparina (HIT), púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), síndrome de anticuerpo antifosfolípido, trombosis venosa e icoremia.

Claims (32)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I) que se muestra a continuación, [en donde, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6 el cual puede ser sustituido (dicho grupo sustituyente representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de C1-C6), un grupo cicloalquilo de C3-C6 que puede ser sustituido (dicho grupo sustituyente representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de C1-C6), un grupo alcoxi de C1-C6 que puede ser sustituido (dicho grupo sustituyente representa un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de C1-C6) o un grupo arilo de C6-C10 que puede ser sustituido (dicho grupo sustituyente representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo ciano con un grupo nitro); R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo de C1-C7, un grupo arilcarbonilo de C7-C11, un grupo de fórmula R -(CH2)-?-CO- (en donde R4 representa un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo amino, un grupo alquiloamino de C1-C6, un grupo di-(aIquilo de C1-C6) amino o un grupo carboxilo, y 1 representa un entero de 0 a 4), un grupo ariisulfonilo de C6-C10, un grupo alquilarilsulfonilo de C7-C16, un grupo alquilsulfanilo de C1-C6 o un grupo alquilsulfanilo de C1-C6 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de "un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo acilamino de C1-C6 y un grupo alcoxicarbonilo de C2-C7"; R3 representa un grupo arilo de C6-C10, un grupo arilo de C6-C10 sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de <grupo sustituyente a>, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de <grupo sustituyente a>; X1, X2, X3, X4 y X5 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo halógeno alquilo de C1-C6, un grupo alcoxi de C1-C6 o un grupo halógeno alcoxi de C1-C6; n representa un entero de 0 a 2; y <grupo sustituyente a> está definido por: un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo halógeno alquilo de C1-C6, un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con grupo(s) heterarilo, un grupo alcoxi de C1-C6, un grupo halógeno alcoxi de C1-C6, un grupo hidroxi alquilo de C1-C6, un grupo alcoxialquilo de C2-C12, un grupo alcanoilo de C2-C7, un grupo cicloalquilcarbonilo de C4-C7, un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di-(alquilo de C1-C6) amino, un grupo alquilcarbamoilo de C2-C7, un grupo di-(alq ui lo de C1-C6) carbamoilo, un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di-(alquilo de C1-C6) amino, un grupo hidroxiamino, un grupo alcoxiamino de C1-C6 o un grupo alcoxi de C1-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo carboxiloalquilo de C2-C7 o un grupo alcoxicarbonilalquilo de C3-C13; y m representa un entero de 0 a 5) y un grupo sulfamoil alquilo de C1-C6], sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo alquilo de C1-C6, un grupo halógeno alquilo de C1-C6, un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo halógeno cicloalquilo de C3-C6 o un grupo alcoxi de C1-C6, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo cicloalquilo de C3-C6, un grupo halógeno cicloalquilo de C3-C6 o un grupo alcoxi de C1-C6, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo cicloalquilo de C3-C6 o un grupo alcoxi de C1-C6, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo ciclopropilo o un grupo metoxi, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo ciclopropilo, sales farmacológicamente aceptables del mismo o profármacos del mismo.
  7. 7. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoilo de C2-C7, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  8. 8. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acetilo, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  9. 9. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 representa un átomo de hidrógeno, sales farmacológicamente aceptables del mismo o profármacos del mismo.
  10. 10. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del <grupo sustituyente a>, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  11. 11. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado del <grupo sustituyente a>, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  12. 12. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado del <grupo sustituyente a>, sales farmacológicamente aceptables del mismo o profármacos del mismo.
  13. 13. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado del <grupo sustituyente a>, y dicho sustituyente seleccionado del <grupo sustituyente a> representa un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo alquilo de C1-C6, un grupo alquilamino de C1-C6, un grupo di-(alqui!o de C1-C6) amino, un grupo hidroxiamino, un grupo alcoxiamino de C1-C6 o un grupo alcoxi de C1-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno; y m representa un entero de 0 a 5), sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  14. 14. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado del <grupo sustituyente a>, y dicho sustituyente seleccionado del <grupo sustituyente a> representa un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo hidroxiamino, un grupo alcoxiamino de C1-C6 o un grupo alcoxi de C1-C6; R6 representa un átomo de hidrógeno; y m representa un entero de 0 a 5), sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  15. 15. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo sustituido con un sustituyente seleccionado del <grupo sustituyente a>, y dicho sustituyente seleccionado del <grupo sustituyente a> representa un grupo de fórmula R5-CO-CHR6-(CH2)m- (en donde R5 representa un grupo hidroxilo; R6 representa un átomo de hidrógeno; y m representa un entero de 0 a 2), sales farmacológicamente aceptables del mismo o profármacos del mismo.
  16. 16. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque un grupo heteroarilo de R3 representa un grupo furilo, grupo tienilo, grupo pirrolilo, grupo pirazolilo, grupo ¡midazolilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo tiadiazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, grupo pirimidinilo, grupo pirazinilo, grupo indolilo o grupo quinolilo, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  17. 17. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque un grupo heteroarilo de R3 representa un grupo pirrolilo, grupo pirazolilo, grupo imidazolilo, grupo triazolilo o grupo tetrazolilo, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  18. 18. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque un grupo heteroarilo de R3 representa un grupo pirazolilo, grupo triazolilo o grupo tetrazolilo, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  19. 19. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque X1, X2, X3, X4 y X5 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  20. 20. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque X1 y X2 representan de manera independiente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  21. 21. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque X1 representa un átomo de halógeno, y X2, X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  22. 22. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque X1 representa un átomo de flúor, y X2, X3, X4 y X5 representan un átomo de hidrógeno, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  23. 23. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque n representa 0 ó 1, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  24. 24. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque n representa 1, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos.
  25. 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de los siguientes compuestos, sales farmacológicamente aceptables de los mismos o profármacos de los mismos: ( E)-3-{[1 -(carboxi metil )-1H-p i razo I-3-M] metil id en}- 1-[2-ci clopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxo etil] -4-sulf añil piperidina, (E)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-3-il]met¡liden}-1-[2-ci clopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina, (E)-3-{[ 1-(3-carboxi propil )-1 H-pirazol-3-M] metil id en}- 1 -[2 -ciclopropil-1 - (2-f luorof en i I )-2-oxoe til] -4-sulf añil piperidina, (E)-3-{[1 -(carboxi metí I )-1 H-pi razo l-4-i I] metil ¡den}- 1-[2-ci clopropil-1-(2-fluorofenil)-2- oxoetil]-4-sulf añil piperidina, (E)-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-p¡razol-4-M]metMiden}-1-[2-ci clopropil-1-(2-f I uorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3-{[1-(3-carbox¡propil)-1H-pirazol-4-M]metiliden}-1-[2 -ciclopropil-1-(2-fluorofenM)-2-oxoetil]-4-sulfanilpiperidina, (E)-3- {[l-(carboximetil)- 1H- 1,2 )3-triazol-4-il]metiliden}-1-[2-ciclopropM-1 -(2-f luoro fe nil)-2-oxo etil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3- {[1-(2-carboxietil)- IH-1,2,3-triazol -4-M]met Miden }-1-[2-ci clopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxo etil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3- {[1-(3-carboxipropil)- 1H-1.2.3-triazol-4-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3- {[1-(4-carboxibutil)- 1H-1.2.3-triazol-4-il]metiliden}-1-[2-c¡clopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina, (E)-3- {[l-(carboximetil)- 1H-1,2,3-triazol-5-M]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluoro fe nil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3- {[1-(2-carboxietil)- 1H-1.2.3-triazol-5-M]metiliden}-1-[2~cicIoprop¡l-1-(2-fIuorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3- {[1-(3-carboxipropil)- 1H-1,2,3-triazol-5-M]metiliden}-1 -[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina, (E)-3- {[1-(4-carboxibutil)- 1H-1.2.3-tri azol -5-il] metil i den}- 1-[2-ci cío propil- 1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3- {[2-(carboximetil)- 2H-1.2.3-t ri azol -4 -il]met Miden }-1-[2-ciclopropil-1 -(2 -fluoro fe nil)-2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina, (E)-3- {[2-(2-carboxietil)- 2H-1.2.3- triazol-4-il]metiliden}-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3- {[3-(3-carboxipropil)- 2H-1,2,3-tri azol -4-il]met Miden }-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3-{[1 -(carboxi metil )-1 H-tetrazol-5-M] metil iden}-1-[2-ci cIopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina, (E)-3-{[1 -(2-carboxietil)-1 H-tetrazoI-5-M] metiliden}- 1-[2-c iclopropil-1 -(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4-sulfanílpiperidina, (E)-3-{[1-(3-carboxi pro pil)-1 H-tetrazol-5-M] metil iden}-1-[ 2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetM]-4-sulfan¡lpiperidina, (E)-3- {[1-(4- carboxibutil)- 1 H-tetrazoI-5-M]metiliden)-1-[2-ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3-{[2-(carbox¡ metí I )-2H-tetrazol-5-M] metil ¡den}- 1-[2-ci clop ropil-1-(2-f I uorofenil)-2-oxo etil] -4 -sulfanilpiperidina, (E)-3-{[2-(2-carboxietM)-2H-tetrazol-5-M]metM¡den}-1-[2-c i cloprop i 1-1 -(2-f l uorofenil)-2- oxoet i l]-4-sul fanilpiperidina, (E)-3-{[2-(3-carboxipropil)-2H-tetrazol-5-M]metiliden}-1-[ 2-ciclopropM-1-(2-fluorofenil) -2-oxoetil]-4-sulf añil piperidina, (E)-3-{[2-(4-carbox¡butil)-2H-tetrazol-5-M]metMiden}-1-[2-ciclopropil-1 -(2-f I uorofenil)- 2-oxoetil]-4-sul fanilpiperidina, (E)-1- [1-(2-fluorofenil)- 2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-3-M] met iliden}-4 -sulfanilpiperidina, (E)-1- [1-(2-fluorofenil)- 2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(3-ca rboxipropil)-1 H-pirazol-3-M] metiliden}-4-sulfanil piperidina, (E)- 1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(2-ca rboxietil)-1H-pirazol-4-M] metiliden}-4-sulfanilpiperidina, (E)-1- [1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoe )ttiill]]--33--{{[[11--((33--ccaarrbbooxxiipprroopil)-1 H-pirazoI-4-M] tiliden}-4-sulfanilpiperidina, (E)-1- [1-(2-fluorofenil)- 2-metox¡- 2-oxoetil]-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-pirazol-5-M] me tiliden}-4-sulfanilpiperidina, (E)-1 [1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(3-ca jr?boxipropil)-1 H-pirazol-5-M] met Miden }-4-sulfanilpiperidina, (E)- 1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(2-ca ír?boxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il] metiliden}-4-sulfanilpiperidina, (E)-1-[1-(2-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetM]-3-{[1-(3-carbo xipropil)-1H-1 ,2,3-triazol-4- il]metiliden}-4-sulfanilpiperidina, (E)-1-[1 -(2-f luorof en¡l)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(2-carboxietil)-1H-1 ,2,3-triazol-5-il] metiliden}-4-sulfanilpiperidina, (E)-1-[1 -(2-f luorof en il)-2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[1 -(3-carbo cipropil)-1 H-1, 2, 3 -triazol-5- M]metiliden}-4 -sulfanilpiperidina, (E)-1- [1-(2- fluorofen¡I)-2- metoxi-2-oxoetil]-3-{[1-(2-carboxietil)-1 H-tetrazol-5-M] met¡liden}-4-sulfanilpiperidina, (E)-1- [1-(2-fluorofenil)-2-metox¡-2-oxoetil]-3-{[1-(3-carboxipropil)-1H-tetrazol-5-M] metiIiden}-4-sulfanMpiperidina, (E)-1- [1-(2-fluorofenil)- 2-metoxi-2-oxoetil]-3-{[2-(2-carboxietil)-2H-tetrazol-5-M] metiliden}-4-sulfanilpiperidina, y (E)-1-[1- (2-fluorofenil)-2-metoxi- 2-oxoetil]-3-{[2-(3-carboxipropil)-2H-tetrazol-5-M] me ti liden}-4-sul fanilpiperidina.
  26. 26. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 25, sales farmacológicamente aceptables del mismo o profármacos del mismo como un ingrediente activo.
  27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la composición farmacéutica es una composición para agentes profilácticos o terapéuticos para enfermedades relacionadas con formación de trombos o émbolos.
  28. 28. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 25, sales farmacológicamente aceptables del mismo o profármacos del mismo para fabricar una composición farmacéutica.
  29. 29. El uso de conformidad con la reivindicación 28 , caracterizado porque la com posición farmacéutica es u na composición para agentes profilácticos o terapéuticos para enfermedades relacionadas con formación de trombos o émbolos .
  30. 30. U n método profiláctico o terapéutico para enfermedades mediante la administración de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 25 , sales farmacológ icamente aceptables del mismo o profármacos del m ismo a animales de sangre caliente a dosis farmacológicamente efectivas.
  31. 31 . El método de conform idad con la reivindicación 30, caracterizado porq ue las enfermedades son enfermedades relacionadas con formación de trom bos o ém bolos.
  32. 32. El método de conform idad con las reivindicaciones 30 y 31 , caracterizado porque los animales de sangre caliente son h umanos.
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