TW200526624A - Cyclic aryl derivatives containing with heteroaryl ring - Google Patents

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TW200526624A TW093136407A TW93136407A TW200526624A TW 200526624 A TW200526624 A TW 200526624A TW 093136407 A TW093136407 A TW 093136407A TW 93136407 A TW93136407 A TW 93136407A TW 200526624 A TW200526624 A TW 200526624A
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imid
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Tomio Kimura
Naoki Tanaka
Atsuhiro Sugidachi
Toshiyuki Konosu
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Sankyo Co
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Description

200526624 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關具有血小板凝集抑制作用之化合物、其藥 理容許鹽、及其前藥。 【先前技術】 近年伴隨人口之高齢化、食習慣、生活樣式之變化而循 環器疾病顯著増加。其中腦梗塞、心肌梗塞、末梢循環障 礙等之血栓性疾病不僅死亡率高，且病後不良、對生活之 限制等患者被強求個人及社會負擔多。至於這些疾病之直 接發症原因，已知血小板之活性化（向血管傷害部位之接 著、生理活性物質之放出、凝集塊之形成等）而發生之起 因於血栓之血管狹窄及伴隨狹窄之缺血。故抑制血小板活 性化之抗血栓藥於這些疾病之發症預防及再發防止或治療 上扮演重要角色，隨著血栓性疾病之増加，今後越顯其重 要性。 然而參與血小板凝集之活體內物質有腺苷5’ -二磷酸 (adenosine 5’-diphosphate，ADP )、凝血噚院 A2 (TXA2)、膠原、血清素（5-HT)等。其中對ADP，作 爲受體已知P2Yi受體及P2Y12受體，有若干既存之抗血 栓藥乃由這些受體拮抗作用而發揮效果。此等抗血栓藥可 爲噻氯吡啶（ticlopidine)及氯吡多苦列（clopidogrel)，這些 化合物共通具有噻吩并吡啶構造。 至於非噻吩并吡啶構造且具有ADP受體拮抗作用之化 合物，已知WO98/088 1 1或W099/43648記載之化合物， 200526624 但這些化合物有化學不安定或活性不充分之問題。 【發明內容】 發明者爲創製新抗血栓藥，探索具有非噻吩并吡啶構造 且化學上安定而具有充分之血小板凝集抑制作用之化合物 之結果，發現本發明之式（I)化合物、其藥理容許鹽、 及其前藥具有所望性質，終於完成本發明。 本發明提供以式（I)化合物、其藥理容許鹽、及其前 藥爲有效成分含有之醫藥組成物（特爲預防或治療血栓塞 栓形成疾病之組成物）、爲製造醫藥組成物（特爲預防或 治療血栓塞栓形成疾病之組成物）而使用式（I)化合 物、其藥理容許鹽、及其前藥、將式（I)化合物、其藥 理容許鹽、及其前藥之藥理有效量投與溫血動物（特爲 人）之疾病（特爲血栓塞栓形成疾病）之預防或治療方 法。 本發明爲如下式（I)化合物、其藥理容許鹽、及其前 藥
(式中R1爲氫、可被取代之C1-C6烷基（該取代基爲鹵 原子或C1-C6烷氧基）、可被取代之C3-C6環烷基（該 取代基爲鹵原子或C1-C6烷氧基）、可被取代之C1-C6 烷氧基（該取代基爲鹵原子或C1-C6烷氧基）、或可被取 代之C6-C10芳基（該取代基爲鹵原子、C1-C6烷基、ci- 200526624 C6院氧基、氰基、或硝基）， R2爲氣、C1-C7院醯基、C7-C11芳簾基、式 CO-基（式中R4爲C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷胺基、 二（C1-C6烷基）胺基、或羧基、1爲〇〜4之整數）、 C6_10芳磺醯基、C7-C16烷芳磺醯基、C1-C6烷硫烷基、 爲有選自（胺基、羧基、C1-C6醯胺基、及C2-C7烷氧羰 基）之取代基1或2取代之C1-C6烷硫烷基， R3爲C6-C10芳基、有選自〈取代基群α >之取代基i〜5 取代之C6-C10芳基、雜芳基、或有選自 <取代基群^ > 之取代基1〜5取代之雜芳基， X1、X2、X3、X4及Χ5各自爲氫、鹵原子、胺基、羧基、 胺甲醯基、氰基、硝基、C1_C6烷基、鹵C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、或鹵C1-C6烷氧基， η爲〇〜2之整數， <取代基群α > 齒原子、胺基、羧基、胺甲醯基、氰基、硝基、C1_C6烷 基、鹵C1-C6烷基、有雜芳基取代之C1-C6烷基、C1-C6 院氧基、鹵C1-C6烷氧基、羥C1-C6烷基、C2-C12烷氧 院基、C2-C7烷醯基、C4-C7環烷羰基、C1-C6烷胺基、 一（C1-C6烷基）胺基、C2-C7烷胺甲醯基、二（C1-C6 院基）胺甲醯基、式尺5-<：0-(：11116-((：112)111-基（式中115爲 經基、胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷胺基、二（C1-C6烷 基）胺基、羥胺基、C1_C6烷氧胺基、或C1-C6烷氧基， r6爲氫、C1-C6烷基、C2-C7羧烷基、或C3-C13烷氧羰 院基’m爲0〜5之整數）、及胺磺醯基C1-C6烷基）。 200526624 上述式（I)化合物、其藥理容許鹽、或其前藥中’宜 爲 (1) R1爲C1-C6院基、鹵C1-C6院基、C3-C6環院基、 鹵C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基之化合物、其藥理容許 鹽、或其前藥、 (2) R1爲C3-C6環烷基、鹵C3-C6環烷基或CM-C6烷氧 基之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (3) R1爲C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基之化合物、其藥 理容許鹽、或其前藥、 (4) R1爲環丙基或甲氧基之化合物、其藥理容許鹽、或 其前藥、 (5) R1爲環丙基之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (6) R2爲氫或C2-C7烷醯基之化合物、其藥理容許鹽、 或其前藥、 (7) R2爲氫或乙醯基之化合物、其藥理容許鹽、或其前 藥、 (8) R2爲氫之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (9) R3爲雜芳基、或有選自〈取代基群“〉之取代基i 或2取代之雜芳基之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (l〇)R3爲雜芳基、或有選自 <取代基群α>之取代基】 取代之雜芳基之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (11) R3爲有選自<取什甚胜丄 /f _ 狀1t基群α>之取代基丨取代之雜 芳基之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (12) R3爲有選自 <取佧其群 似代基群α>之取代基丨取代之雜 200526624 自取代基群α >之取代基爲式R^CO-CHR^CDm-基（式中R5爲羥基、胺基、CbC6烷基、C1_C6烷胺 基一（Cl-C6烷基）胺基、羥胺基、CM-C6烷氧胺基、 或C1-C6烷氧基，R6爲氫，111爲〇〜5之整數）之化合 物、其藥_容許鹽、或其前藥、 (13)R爲有選自< 取代基群“> 之取代基丨取代之雜 芳基、 进自〈取代基群α >之取代基爲式R5_c〇_CHR、（CH2)m_ 基（式中R5爲羥基、羥胺基、C1-C6烷氧胺基、或C1- C6丨兀氧基’ r6爲氫，瓜爲0〜5之整數）之化合物、其藥 理容許鹽、或其前藥、 (14)R3爲有選自<取代基群〇>之取代基1取代之雜 芳基、 選自〈取代基群α >之取代基爲式R5_C〇_CHR6-(CH2)m-基（式中R5爲羥基，R6爲氫，〇爲〇〜2之整數）之化合 物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (15) R3之雜芳基爲呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑 基、咪唑基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、三唑基、四唑 基、噻二唑基、曙二唑基、吡啶基、嗒阱基、嘧啶基、吡 畊基、吲哚基、或喹啉基之化合物、其藥理容許鹽、或其 前藥、 (16) R3之雜芳基爲吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑 基、或四唑基之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (17 ) R3之雜芳基爲吡唑基、三唑基、或四唑基之化合 物、其藥理容許鹽、或其前藥、 -10 - 200526624 (18 ) R3爲1-(羧甲基）-1 Η -吡唑-3-基、1- ( 2-羧乙 基）-1 Η -吡唑-3 -基、1 - ( 3 -羧丙基）-1 Η -吡唑-3 -基、1 -(羧甲基）-1 Η -吡唑-4-基、1- ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-4-基、1- ( 3-羧丙基）-1 Η -吡唑-4-基、1-(羧甲基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基、1-(2-羧乙基）-1Η-1，2，3-三唑- 4- 基、1-(3-羧丙基）-1H-1，2，3-三唑-4-基、1-(4-羧 丁基）-1H-1，2，3-三唑-4-基、1-(羧甲基）-1H-1， 2，3-三唑-5-基、1-(2-羧乙基）-1H-1，2，3-三唑- 5-基、1-(3-羧丙基）-1H-1，2，3-三唑-5-基、1-(4-羧丁 基）-1H-1，2, 3-三唑-5-基、2-(羧甲基）-2H-1，2, 3-三唑-4-基、2- (2-羧乙基）-2H-1，2，3-三唑-4-基、 2-(3-羧丙基）-211-1，2，3-三唑-4-基、1-(羧甲基）-1 H-四唑-5-基、1-(2-羧乙基）-1H-四唑-5-基、1-(3-羧 丙基）-1H-四唑-5-基、1- (4-羧丁基）-1H-四唑-5-基、 2-(羧甲基）-2H-四唑-5-基、2- (2-羧乙基）-2H-四唑- 5- 基、2- (3-羧丙基）-2H-四唑-5-基、或 2- (4-羧丁 基）-2 Η -四唑-5-基之化合物、其藥理容許鹽、或其前 藥、 (19 ) X1、X2、X3、X4及X5各自爲氫或鹵原子之化合 物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (20) X1及X2各自爲氫或鹵原子、Χ3、Χ4及X5爲氫之 化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (21 ) X1爲鹵原子、X2、X3、X4及X5爲氫之化合物、其 藥理容許鹽、或其前藥、 (22 ) X1爲氟原子、X2、X3、X4及X5爲氫之化合物、其 -11- 200526624 藥理容許鹽、或其前藥、 (23) η爲〇或1之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (24) η爲1之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥。 又上述（1 ) - ( 5 ) 、（6)-(8) 、（9)-(18)、 (19) - (22)或（23) - ( 24 )之群中，編號越多越爲適 宜之化合物、[以下群（25) - (28)中亦同]、將R1從群 (1 ) - ( 5 ) 、R2 從群（6 ) . ( 8 ) 、R3 從（9 ) _ ( 18 )、 X1、X2、X3、X4 及 X5 從群（19 ) - ( 22 ) 、η 從群 (23 ) - ( 24 )各自選擇，將這些任意組合所得之化合物 也適宜，例如以下者。 (25) R1爲C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基、 R2爲氫或C2-C7烷醯基、 R3爲有選自 <取代基群α〉之取代基1取代之雜芳基、 選自〈取代基群α >之取代基爲式R5-CO-CHR6-(CH2)m- 基（式中R5爲羥基、羥胺基、C1-C6烷氧胺基、或C1- C6院氧基，r6爲氫，m爲〇〜5之整數）、 R3之雜芳基爲卩比咯基、卩比哩基、咪哇基、三哩基、四哇 基、 X1及X2各自爲氫或鹵原子、 X3、X4及X5爲氫、 η爲〇或1之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (26) R1爲環丙基或甲氧基、 R2爲氫或乙醯基、 R爲有選自 <取代基群α >之取代基1取代之雜芳基、 进自〈取代基群α >之取代基爲式R5-CO-CHR6-(CH2)m- 200526624 基（式中R5爲羥基、羥胺基、Cl-C6烷氧胺基、或Ch C6烷氧基，R6爲氫，m.〇〜5之整數）、 R3之雜芳基爲吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑 基、 X1爲鹵原子、 X2、X3、X4 及 χ5 爲氫、 η爲1之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (27) R1爲環丙基或甲氧基、 R2爲氫、 R3爲有選自 <取代基群α >之取代基1取代之雜芳基、 選自〈取代基群α〉之取代基爲式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基（式中R5爲羥基，R6爲氫，m爲0〜2之整數）、 R3之雜芳基爲吡唑基、三唑基、四唑基、 X1爲氟原子、 X2、X3、X4 及 χ5 爲氫、 η爲1之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥、 (28) R1爲環丙基或甲氧基、 R2爲氫、 R3爲竣甲基）-1Η-吡唑-3-基、1-(2-羧乙基）-1Η-吡唑-3-基、1-(3-羧丙基）-1H-吡唑-3-基、1-(羧甲 基）-1H-吡唑-4-基、1-(2-羧乙基）-1H-吡唑-4-基、1-(3-羧丙基）-1H -吡唑-4-基、1-(羧甲基）_1H -1，2 , 3-三唑-4-基、1- (2-羧乙基）-1H-1，2，3-三唑-4-基、 1- ( 3 -竣丙基）-1H-1，2，3 -三嗤-4 -基、1- (4 -殘丁 基）-1 Η -1，2 , 3-三唑-4-基、1-(羧甲基）d η j，2 , -13- 200526624 3-三唑-5-基、1- ( 2-羧乙基）_1ίί -1，2，3-二化〇·盎、 卜（3-羧丙基）-1 Η -1 , 2，3-三唑_5-基、卜（4-羧丁
基）-1Η-1，2，3-三唑-5-基、2-(羧甲基）々Η·1，2’ 3-三唑-4-基、2- ( 2-羧乙基）-2 Η -1 , 2 , 3-三唑_4_基、 2-(3 -羧丙基）-2Η-1, 2, 3 -三唑-4-基、卜（羧甲基）-1 H _四唑_5_基、卜（2-羧乙基）-1H ·四唑_5_基、1- ( 3-羧 丙基）-1H -四唑-5-基、1β(4_殘丁基）-1H -四唑基 2-(羧甲基）-2H _四唑-5-基、2- ( 2-羧乙基）-2H -四唑_ 5-基、2- (3-羧丙基）_2 H-四唑-5-基、或2-(4-羧丁 基）-2H ·四唑-5-基、 X1爲氟原子、 X2、X3、X4 及 χ5 爲氫、 η爲1之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥。 又本發明別種態樣爲含有上述（1 )〜（28 )記載爲之 化合物、其藥理容許鹽、或其前藥之醫藥（宜爲抗血栓 藥）。
又也宜如下式（Γ)化合物、其藥理容許鹽、及其前藥
(式中R1爲C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C3-C6環烷 基、鹵C3-C6環烷基、Ci-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、 C6-C10芳基、或鹵C6-C10芳基， R2爲氫、C2-C7烷醯基、C7-C11芳羰基、式R4-(CH2；h- 14- 200526624 c〇-基（式中R4爲C1-C6烷氧基、胺基、C1-C6烷胺基、 二（C1-C6烷基）胺基、或羧基、：1爲〇〜4之整數）、 C6-10芳磺醯基、C7-C16烷芳磺醯基、C1-C6烷硫烷基、 或有選自（胺基、羧基、C1-C6醯胺基、及C2-C7烷氧羰 基）之取代基1或2取代之C1-C6烷硫烷基， R3爲C6-C10芳基、有選自〈取代基群α，>之取代基1 或2取代之C6-C10芳基、雜芳基、或有選自 <取代基群 ^ ’>之取代基1或2取代之雜芳基， χΐ、Χ2及X3各自爲氫、鹵原子、胺基、羧基、胺甲醯 基、氰基、硝基、C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C1-C6烷 氧基、或鹵C1-C6烷氧基， η爲0〜2之整數， <取代基群α ’ > 鹵原子、胺基、羧基、胺甲醯基、氰基、硝基、C1-C6烷 基、鹵C1-C6烷基、有雜芳基取代之C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、C2-C12烷氧烷基、C2-C7烷 醯基、C4-C7環烷羰基、C1-C6烷胺基、二（C1-C6烷 基）胺基、C2-C7烷胺甲醯基、二（C1-C6烷基）胺甲醯 基、式R5-CO-CHR6-(CH2)m-基（式中R5爲羥基、胺基、 C1-C6烷基、C1-C6烷胺基、二（C1-C6烷基）胺基、 HO-NH-基、或C1-C6烷氧基、R6爲氫、C1-C6烷基、C2-C7羧烷基、或C3-C13烷氧羰烷基、m爲0〜5之整 數）、及胺磺醯基C1-C6烷基）。 上述式（I )中，「C1-C6烷基」爲例如甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁.基、第二丁基、第三丁基、戊 -15- 200526624 基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、 異己基、4-甲基戊基、3-曱基戊基、2-甲基戊基、1-甲基 戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基 丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基 丁基、2-乙基丁基等C1〜6直鏈或分岐鏈烷基，宜爲C1 〜4直鏈或分岐鏈烷基，更宜爲甲基。 上述式（I)中，「鹵C1-C6烷基」爲「C1-C6烷基」 中有鹵原子取代之基，例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲 基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氟乙基、 2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、4-氟丁基、6-碘己基、2，2-二溴乙 基，宜爲三氟甲基。 上述式（I)中，「C3-C6環烷基」爲例如環丙基、環 丁基、環戊基、環己基等3〜6員飽和環狀，宜爲環丙 基。 上述式（I)中，「鹵C3-C6環烷基」爲「C3-C6環烷 基」有鹵原子取代之基，例如2-氟環丙基、2-氯環丙基、 2-氟環戊基、2-氯環戊基、2-氟環己基、2-氯環己基，宜 爲2-氟環丙基。 上述式（I)中，「C1-C6烷氧基」爲上述「C1-C6烷 基」結合氧原子之基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、 戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、 4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲 基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1, 1-二甲基丁氧基、 -16 - 200526624 1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁 氧基等C1〜6直鏈或分岐鏈烷氧基，宜爲C1〜4直鏈或 分岐鏈烷氧基，更宜爲甲氧基或乙氧基。 上述式（I)中，「鹵C1-C6烷氧基」爲「Ci_C6烷氧 基」有鹵原子取代之基，例如三氟甲氧基、三氯甲氧基、 一氟《甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、氟甲氧基、2， 2，2-三氟乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、2，2-二溴乙氧基等基，宜爲2-溴乙氧基、2_氯乙氧基及2-氟乙氧基。 上述式（I)中，「C6-C10芳基」爲例如苯基、萘基等 C6〜10芳香族烴，宜爲苯基。 上述式（I)中，「鹵 C6-C10芳基」爲「C6-C10芳 基」有鹵原子取代之基，例如4-氯苯基、4-氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基等基，宜爲4-氯苯基。 上述式（I)中，「C2-C7烷醯基」爲例如乙醯基、丙 醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、特戊醯 基、己醯基、庚醯基等C2〜7直鏈或分岐鏈烷醯基，宜爲 乙醯基。 上述式（I)中，「C7-C11芳羰基」爲「C6-C10芳基」 與羰基結合之基，例如苄醯基、α-萘醯基、/3-萘醯基等 基，宜爲苄醯基。 上述式（I)中，「C1-C6烷胺基」爲「C1-C6烷基」與 胺基結合之基，例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺 基、丁胺基、異丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺基、戊胺 基、異戊胺基、2-甲基丁胺基、新戊胺基、1-乙基丙胺 -17- 200526624 基、己胺基、異己胺基、4 -甲基戊胺基、3 -甲基戊胺基、 2 -甲基戊胺基、1-甲基戊胺基、3，3 -二甲基丁胺基、2, 2-二甲基丁胺基、1，i_二甲基丁胺基、1，2_二甲基丁胺 基、1，3-二甲基丁胺基、2，3-二甲基丁胺基、2-乙基丁 胺基等C1〜6直鏈或分岐鏈烷胺基，宜爲C1〜4直鏈或 分岐鏈烷胺基，更宜爲甲胺基。 上述式（I)中，「二（C1-C6烷基）胺基」爲「C1-C6 烷基」有胺基在2位取代之基，如二甲胺基、甲基乙胺 基、二乙胺基、二丙胺基、二異丙胺基、N-(丙基）-N-乙 胺基、二丁胺基、二異丁胺基、二第二丁胺基、二第三丁 胺基、二戊胺基、二異戊胺基、二2-甲基丁胺基、二新戊 胺基、二1-乙基丙胺基、二己胺基、二異己胺基、二4-甲基戊胺基、二3-甲基戊胺基、二2-甲基戊胺基、二1-甲基戊胺基、二3，3-二甲基丁胺基、二2，2-二甲基丁 胺基、二1，1-二甲基丁胺基、二1，2-二甲基丁胺基、 二1，3-二甲基丁胺基、二2，3-二甲基丁胺基、二2-乙 基丁胺基等基，宜爲二甲胺基、甲基乙胺基、或二乙胺 基。 上述式（I)中，「C6-C10芳磺醯基」爲「C6-C10芳 基」與磺醯基結合之基，例如苯磺醯基、α-萘磺醯基、 /3 -萘磺醯基，宜爲苯磺醯基。 上述式（I)中，「C7-C16烷芳磺醯基」爲「C1-C6烷 基」與「C6-C10芳磺醯基」結合之基，例如2-甲基苯磺 醯基、3-甲基苯磺醯基、4-甲基苯磺醯基、2-乙基苯磺醯 基、3-乙基苯磺醯基、4-乙基苯磺醯基、2，4，6-三甲基 -18- 200526624 苯磺醯基、3，4，5-三甲基苯磺醯基、2-丙基苯磺醯基、 4-丙基苯磺醯基、2-異丙基苯磺醯基、4-異丙基苯磺醯 基、2-丁基苯磺醯基、4-丁基苯磺醯基，宜爲4-甲基苯磺 醯基。 上述式（I)中，「C1-C6烷硫烷基」爲「C1-C6烷基」 與硫原子結合之基，例如甲硫烷基、乙硫烷基、丙硫烷 基、異丙硫烷基、丁硫烷基、異丁硫烷基、第二丁硫烷 基、第三丁硫院基、戊硫烷基、異戊硫烷基、2-甲基丁硫 烷基、新戊硫院基、1-乙基丙硫烷基、己硫烷基、異己硫 烷基、4-甲基戊硫烷基、3-甲基戊硫烷基、2-甲基戊硫烷 基、1-甲基戊硫烷基、3，3-二甲基丁硫烷基、2，2-二甲 基丁硫烷基、1，1-二甲基丁硫烷基、1，2-二甲基丁硫烷 基、1，3-二甲基丁硫烷基、2，3-二甲基丁硫烷基、2-乙 基丁硫烷基等C1〜6直鏈或分岐鏈烷硫烷基，宜爲C1〜4 直鏈或分岐鏈烷硫烷基，更宜爲甲硫烷基。 上述式（I)中，「C1-C6醯胺基」爲如甲醯胺基、乙 醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、異丁醯胺基、戊醯胺基、 異戊醯胺基、特戊醯胺基、己醯胺基等C1〜6直鏈或分岐 鏈醯胺基，宜爲乙醯胺基。 上述式（I)中，「C2-C7烷氧羰基」爲如甲氧羰基、 乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰 基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰 基、2-甲基丁氧羰基、新戊氧羰基、己氧羰基、4-甲基戊 氧羰基、3-甲基戊氧羰基、2-甲基戊氧羰基、3, 3-二甲基 丁氧羰基、2，2 -二甲基丁氧羰基、1，1-二甲基丁氧羰 -19- 200526624 基、1，2-二甲基丁氧羰基、1，3-二甲基丁氧羰基、2，3-二甲基丁氧羰基等C2〜7直鏈或分岐鏈烷氧羰基，宜爲甲 氧羰基或乙氧羰基。
上述式（I)中，「雜芳基」爲例如呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異曙唑基、噻唑基、 異噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、Bf二唑基、吡喃 基、吡啶基、嗒阱基、嘧啶基、吡哄基等含1〜4個硫原 子、氧原子或/及氮原子之5〜7員芳香族雜環基、及異 吲哚基、吲哚基、異喹啉基、喹啉基等其他環式基稠合之 芳香族雜環基，宜爲含1以上氮原子之5〜7員芳香族雜 環基，更宜爲吡唑基、三唑基、或四唑基。 上述式（I)中，「羥C1-C6烷基」爲「Ci-C6烷基」 有經基取代之基，例如經甲基、1-經乙基、2 -羥乙基、1-經基-2 -甲基乙基、2 -經基-2 -甲基乙基、1-經丙基、2 -羥 丙基、3-羥丙基、i-羥丁基、2_羥丁基、3_羥丁基、‘經
丁基、5-羥戊基、6-羥己基，宜爲羥甲基、2-羥乙基或％ 羥丙基。 上述式（I)中’ 「C2-C12烷氧烷基」爲rcl_C6烷氧 基」與「C1-C6烷基」結合之基，例如甲氧甲基、乙氧甲 基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、異丁氧甲基、第 二丁氧甲基、第三丁氧甲基、戊氧甲基、異戊氧甲基、2_ 甲基丁氧甲基、新戊氧甲基、己氧甲基、心甲基戊氧甲 3，3-二甲基丁氧 甲基丁氧甲基、 基、3-甲基戊氧甲基、2-甲基戊氧甲基、 甲基、2，2-二甲基丁氧甲基、丨，κ
2_二甲基丁氧甲基、1，3-二甲基丁氧甲基、2 -20- 200526624 基丁氧甲基、2 -甲氧乙基、2 -乙氧乙基、2-(丙氧基）乙 基、2-(異丙氧基）乙基、2-( 丁氧基）乙基、2-(異丁氧基）乙 基、2-(第二丁氧基）乙基、2-(第三丁氧基）乙基、2-(戊氧 基）乙基、2-(異戊氧基）乙基、2-(2 -甲基丁氧基）乙基、2-(新戊氧基）乙基、2-(、己氧基）乙基、2-(4-甲基戊氧基）乙 基、2-(3-甲基戊氧基）乙基、2-(2-甲基戊氧基）乙基、2-(3，3-二甲基丁氧基）乙基、2，2-二甲基丁氧乙基、1，1-二甲基丁氧乙基、1，2-二甲基丁氧乙基、1，3-二甲基丁 氧乙基、2，3-二甲基丁氧乙基，宜爲C2〜4直鏈或分岐 鏈烷氧烷基，更宜爲甲氧甲基、或甲氧乙基。 上述式（I)中，「C4-C7環烷羰基」爲「C3-C6環烷 基」與羰基結合之基，例如環丙羰基、環丁羰基、環戊羰 基、環己羰基，宜爲環丙羰基。 上述式（I)中，「C2-C7烷胺甲醯基」爲「C1-C6烷 基」與胺甲醯基結合之基，例如甲胺甲醯基、乙胺甲醯 基、丙胺甲醯基、異丙胺甲醯基、丁胺甲醯基、異丁胺甲 醯基、第二丁胺甲醯基、第三丁胺甲醯基、戊胺甲醯基、 異戊胺甲醯基、2-甲基丁胺甲醯基、新戊胺甲醯基、1-乙 基丙胺甲醯基、己胺甲醯基、異己胺甲醯基、4-甲基戊胺 甲醯基、3-甲基戊胺甲醯基、2-甲基戊胺甲醯基、1-甲基 戊胺甲醯基、3，3-二甲基丁胺甲醯基、2，2-二甲基丁胺 甲醯基、1，1-二甲基丁胺甲醯基、1，2-二甲基丁胺甲醯 基、1，3-二甲基丁胺甲醯基、2，3-二甲基丁胺甲醯基、 2-乙基丁胺甲醯基等基，宜爲C2〜5烷胺甲醯基，更宜爲 甲胺甲醯基或乙胺甲醯基。 -21- 200526624 上述式（I )中，「二（C1-C6烷基）胺甲醯基」爲 「C1-C6烷基」有胺甲醯基在2位取代之基，如二甲胺甲 醯基、甲基乙胺甲醯基、二乙胺甲醯基、二丙胺甲醯基、 二異丙胺甲醯基、N-(丙基）-N-乙胺甲醯基、二丁胺甲醯 基、二異丁胺甲醯基、二第二丁胺甲醯基、二第三丁胺甲 醯基、二戊胺甲醯基、二異戊胺甲醯基、二2··甲基丁胺甲 醯基、二新戊胺甲醯基、二1-乙基丙胺甲醯基、二己胺甲 醯基、二異己胺甲醯基、二4-甲基戊胺甲醯基、二3-甲 基戊胺甲醯基、二2-甲基戊胺甲醯基、二1-甲基戊胺甲 醯基、二3，3-二甲基丁胺甲醯基、二2，2-二甲基丁胺 甲釀基、一^ 1’ 1- 一甲基丁胺甲酸基、—^ 1，2 -二甲基丁 胺甲醯基、二1，3-二甲基丁胺甲醯基、二2，3-二甲基 丁胺甲醯基、二2-乙基丁胺甲醯基等基，宜爲二甲胺甲醯 基、甲基乙胺甲醯基、或二乙胺甲醯基。 上述式（I)中，「C1-C6烷氧胺基」爲上述「Cl-C6烷 基」與羥胺基之氧原子取代之基，例如甲氧胺基、乙氧胺 基、丙氧胺基、異丙氧胺基、丁氧胺基、異丁氧胺基、第 二丁氧胺基、第三丁氧胺基、戊氧胺基、異戊氧胺基、2-甲基丁氧胺基、新戊氧胺基、己氧胺基、4 -甲基戊氧胺 基、3-甲基戊氧胺基、2-甲基戊氧胺基、3，3-二甲基丁氧 胺基、2，2-二甲基丁氧胺基、1，1-二甲基丁氧胺基、 1 ’ 二甲基丁氧胺基、1，3-二甲基丁氧胺基、2 , 3-二甲 基丁氧胺基等基，宜爲甲氧胺基。 上述式（I)中，「C2-C7羧烷基」爲羧基有「（:丨-以烷 基」取代之基，例如羧甲基、1-羧乙基、1-羧丙基、i-羧 -22- 200526624 丁基、1-羧戊基、1-乙基-1-羧丙基、丨_羧己基、2_羧乙 基、2-羧丙基、2-羧丁基、2-羧戊基、1-乙基-2-羧丙基、 3-羧丙基、4-羧丁基、5-羧戊基、6-羧己基等基，宜爲羧 甲基、或2-羧乙基。 上述式（I)中，「C3-C13烷氧羰烷基」爲「C2_C7烷 氧羰基」與「C1-C6烷基」取代之基，例如甲氧羰甲基、 2 -甲氧羰乙基、3 -甲氧羰丙基、4 -甲氧羰丁基、5 -甲氧羰 戊基、1-乙基-1-甲氧羰丙基、6-甲氧羰己基、2-甲氧羰丙 基、2-甲氧羰丁基、2-甲氧羰戊基、1-乙基-2-甲氧羰丙 基、乙氧幾甲基、3 -乙氧幾丙基、4 -乙氧簾丁基、5 -乙氧 羰戊基、1-乙基-1-乙氧羰丙基、6-乙氧羰己基、2-乙氧羰 乙基、2-乙氧羰丙基、2-乙氧羰丁基、2-乙氧羰戊基、1-乙基-2-乙氧羰丙基、丙氧羰甲基、丁氧羰甲基、第三丁 氧羰甲基等基，宜爲甲氧羰甲基、2-甲氧羰乙基、乙氧羰 甲基、2-乙氧羰乙基。 上述式（I)中，「鹵原子」爲例如氟原子、氯原子、 溴原子或碘原子，宜爲氟原子或氯原子，更宜爲氟原子。 本發明化合物（I)若有基於分子中不對稱碳原子之光 學異構物（包括非對映體）存在、有基於碳-碳雙鍵之幾 何異構物存在之情形，這些之各異構物也包括在本發明。 R3所鍵鍵之雙鍵宜爲E體。 「其前藥」乃因本發明化合物（I)具有硫烷基、羧 基、羥基、或胺基之情形，故指這些基在活體內可由加水 分解等生物學方法裂解之官能基所修飾之化合物。「活體 內可由水解等生物學方法裂解之保護基」是否爲這種衍生 -23- 200526624 物’乃先在鼠及小白鼠等實驗動物靜脈注射後，皮下注射 或經口投與，調查動物體液，元化合物或其藥理容許鹽能 否檢出來決定。 本發明化合物（I )硫烷基中，形成前藥之官能基無特 定，可爲如下列基。例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯 基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯基、戊醯基、異戊醯基、 辛醯基、壬醯基、癸醯基、3-甲基壬醯基、8-甲基壬醯 基、3-乙基辛醯基、3，7-二甲基辛醯基、十一醯基、十二 醯基、十三醯基、十四醯基、十五醯基、十六醯基、1-甲 基十五醯基、14-甲基十五醯基、13,13-二甲基十四醯基、 十七醯基、15 -甲基十六醯基、十八醯基、1-甲基十七醯 基、十九醯基、二十醯基、二十一醯基等烷醯基、丁二醯 基、戊二醯基、己二醯基等經羧基取代烷羰基、氯乙醯 基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基等鹵化烷羰 基、環丙羰基、環丁羰基、環戊羰基、環己羰基、環庚羰 基、環辛羰基等飽和環狀烴-羰基、甲氧乙醯基等低烷氧 基取代之烷羰基、（E)-2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷羰基 等之「脂族醯基」（宜爲C1-C6烷醯基）；（5-甲基-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基）甲基、（5-苯基-2-氧-1，3-伸二噚 茂-4-基）甲基等氧伸二噚茂甲基等之「羰氧烷基」；苄 醯基、α-萘甲醯基、/9-萘甲醯基、吡啶甲醯基、噻吩甲 醯基、呋喃甲醯基等芳羰基、2-溴苄醯基、4-氯芣醯基等 鹵化芳羰基、2，4，6-三甲基苄醯基、4-甲苄醯基等低烷 基取代之芳羰基、4-甲氧苄醯基等低烷氧化芳羰基、2-羧 苄醯基、羧芣醯基、4-羧苄醯基等羧基取代之芳羰基、 -24 - 200526624 4-硝苄醯基、2-硝苄醯基等硝化芳羰基、2-(甲氧羰基） 苄醯基等低烷氧羰基取代之芳羰基、4_苯苄醯基等芳基取 代之芳羰基等「芳香族醯基」；苯乙醯基、α-萘丙醯 基、/3-萘丁醯基、二苯異丁醯基、三苯乙醯基、α-萘二 苯異丁醯基、9-蒽基戊醯基等1〜3個芳基取代之低烷基 取代之羰基、4-甲苯乙醯基、2，4’ 6-三甲苯甲醯基、 3，4，5-三甲苯丁醯基、4-甲氧苯基異丁醯基、4-甲氧苯 基二苯基特戊醯基、2-硝苯基乙醯基、4-硝苯基丙醯基、 4-氯苯基丁醯基、4-溴苯基乙醯基、4-氰苯基戊醯基等有 低烷基、低烷氧基、硝基、鹵原子、氰基取代芳環之有1 〜3個芳基取代之低烷羰基等「芳烷羰基」；四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧四氫吡喃-4-基、四氫硫 吡喃-2-基、4-甲氧四氫硫吡喃-4-基等「四氫吡喃或四氫 硫吡喃基」；四氫呋喃-2-基、四氫硫呋喃-2-基等「四氫 呋喃或四氫硫呋喃」；以甲氧甲基、1，1_二甲基-1-甲氧 甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、第 三丁氧甲基等低烷氧甲基、2-甲氧乙氧甲基等低烷氧基取 代之低烷氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、雙（2-氯乙氧 基）甲基等鹵低烷氧甲基等之「烷氧基甲基」；1-乙氧乙 基、1-(異丙氧基）乙基等低烷氧化乙基、2，2, 2-三氯 乙基等鹵原子化乙基等之「取代乙基」；苄基、α-萘基 甲基、/3-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、萘基 二苯基甲基、9-蒽基甲基等有1〜3個芳基取代之低烷 基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基 苄基、4-甲氧苄基、4-甲氧苯基二苯基甲基、2-硝苄基、 -25- 200526624 4-硝苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基等有低烷基、 低烷氧基、硝基、鹵原子、氰基取代芳環之1〜3個芳基 取代之低烷基等之「芳烷基」：有甲氧羰基、乙氧羰基、 第三丁氧羰基、異丁氧羰基等低烷氧羰基、2, 2，2-三氯 乙氧羰基、2-三甲矽烷基乙氧羰基等有鹵原子或三低烷基 矽烷基取代之低烷氧羰基等之「烷氧羰基」：乙烯氧羰 基、烯丙氧羰基等「烯氧羰基」：苄氧羰基、4-甲氧苄氧 羰基、3，4-二甲氧苄氧羰基、2-硝苄氧羰基、4-硝苄氧羰 基等芳環有1〜2個低烷氧基或硝基取代之「芳烷氧羰 基」；甲基硫烷基、乙基硫烷基、N -丙硫烷基、異丙硫 烷基、N-丁硫烷基、異丁硫烷基、第二丁硫烷基、第三 丁硫烷基、N -戊硫烷基、異戊硫烷基、2-甲基丁硫烷 基、新戊硫烷基、1-乙基丙硫烷基、N -己硫烷基、異己 硫烷基、4-甲基戊硫烷基、3-甲基戊硫烷基、2-甲基戊硫 院基、1-甲基戊硫院基、3’ 3 - _^甲基丁硫院基、2，2 -二 甲基丁硫烷基、1，1-二甲基丁硫烷基、1，2-二甲基丁硫 烷基、1，3-二甲基丁硫烷基、2，3-二甲基丁硫烷基、2-乙基丁硫烷基等C1〜6直鏈或分岐鏈烷硫烷基；苯基丙胺 酸等「α-胺基酸之胺醯基」等。這些中宜爲「脂肪族醯 基」、「芳香族醯基」等形成藥理學上容許之酯之基或甲 基硫烷基、乙基硫烷基、正丙硫烷基、異丙硫烷基、正丁 硫烷基、異丁硫烷基、第二丁硫烷基、第三丁硫烷基等 「C1-C6烷硫烷基」，更宜爲形成藥理學上容許之酯之 基，特宜爲甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯 基、戊醯基、特戊醯基等「C1-C6烷醯基」，最宜爲乙醯 -26- 200526624 基。 本發明化合物（I)之羧基中，形成前藥之基可爲下列 基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、1甲基丁 基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4 -甲基戊 基、3 -甲基戊基、2 -甲基戊基、1-甲基戊基、3，3 -二甲基 丁基、2，2-二甲基丁基、丨，；i-二甲基丁基、1，2_二甲基 丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基 等「低院基」（宜爲C1-C6院基）；甲氧甲基、1-乙氧乙 基、1-甲基-1-甲氧乙基、1_(異丙氧基）乙基、2-甲氧乙 基、2-乙氧乙基、1，1-二甲基-1-甲氧甲基、乙氧甲基、 正丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、第三丁氧甲基等低 烷氧低烷基、2-甲氧乙氧甲基等低烷氧化低烷氧低烷基、 苯氧甲基等「芳基」氧「低院基」、2，2，2 -三氯乙氧甲 基、雙（2-氯乙氧基）甲基等鹵化低烷氧低烷基等之「烷 氧基低烷基」：甲氧羰甲基等「低烷氧基」羰基「低烷 基」：氰甲基、2-氰乙基等氰「低烷基」；甲基硫甲基、 乙基硫甲基等「低烷基」硫甲基；苯基硫甲基、萘基硫甲 基等「芳基」硫甲基；2-甲磺醯乙基、2-三氟甲磺醯乙基 等可有鹵素取代之「低烷基」磺醯「低烷基」；2-苯磺醯 乙基、2-甲苯磺醯乙基等「芳基」磺醯「低烷基」；甲醯 氧甲基、乙醯氧甲基、丙醯氧甲基、丁醯氧甲基、特戊醯 氧甲基、戊醯氧甲基、異戊醯氧甲基、己醯氧甲基、卜甲 醯氧乙基、1-乙醯氧乙基、1-丙醯氧乙基、1-丁醯氧乙 基、1-特戊醯氧乙基、1-戊醯氧乙基、異戊醯氧乙基、 -27- 200526624 1- 己醯氧乙基、2-甲醯氧乙基、2-乙醯氧乙基、2-丙醯氧 乙基、2 -丁釀興乙基、2 -特戊釀氧乙基、2 -戊酸氧乙基、 2- 異戊醯氧乙基、2-己醯氧乙基、1-甲醯氧丙基、丨-乙醯 氧丙基、1-丙醯氧丙基、1-丁醯氧丙基、1_特戊醯氧丙 基、1-戊醯氧丙基、1-異戊醯氧丙基、1-己醯氧丙基、卜 乙醯氧丁基、1-丙醯氧丁基、卜丁醯氧丁基、1-特戊醯氧 丁基、1-乙醯氧戊基、1-丙醯氧戊基、1-丁醯氧戊基、1-特戊醯氧戊基、1-特戊醯氧己基等「脂肪族醯基」氧「低 院基」、環戊醯氧甲基、環己醯氧甲基、1-環戊醯氧乙 基、1-環己醯氧乙基、1-環戊醯氧丙基、1-環己醯氧丙 基、1-環戊醯氧丁基、1-環己醯氧丁基等「環烷基」羰氧 「低烷基」、苄醯氧甲基等「芳香族醯基」氧「低烷基」 等之醯氧基「低烷基」；甲氧羰氧甲基、乙氧羰氧甲基、 丙氧羰氧甲基、異丙氧羰氧甲基、丁氧羰氧甲基、異丁氧 羰氧甲基、戊基氧羰氧甲基、己氧羰氧甲基、環己氧羰氧 甲基、環己氧羰氧（環己基）甲基、1-(甲氧羰氧基）乙 基、1-(乙氧羰氧基）乙基、1-丙氧羰氧乙基、1-(異丙 氧羰氧基）乙基、1-丁氧羰氧乙基、1-異丁氧羰氧乙基、 1-(第三丁氧羰氧基）乙基、1-戊氧羰氧乙基、1-己氧羰 氧乙基、1-環戊氧羰氧乙基、1-環戊氧羰氧丙基、1-環己 氧羰氧丙基、1-環戊氧羰氧丁基、1-環己氧羰氧丁基、1-(環己氧羰氧基）乙基、1-(乙氧羰氧基）丙基、2-甲氧 羰氧乙基、2-乙氧羰氧乙基、2-丙氧羰氧乙基、2-異丙氧 羰氧乙基、2-丁氧羰氧乙基、2-異丁氧羰氧乙基、2-戊氧 羰氧乙基、2-己氧羰氧乙基、1-甲氧羰氧丙基、卜乙氧羰 -28- 200526624 氧丙基、1-丙氧羰氧丙基、1-異丙氧羰氧丙基、丁氧羰 氧丙基、1-異丁氧羰氧丙基、1-戊氧羰氧丙基、己氧羰 氧丙基、1-甲氧鑛氧丁基、1-乙氧簾氧丁基、1_丙氧鑛氧 丁基、1-異丙氧羰氧丁基、1-丁氧羰氧丁基、1-異丁氧羰 氧丁基、卜甲氧羰氧戊基、1-乙氧羰氧戊基、1-甲氧羰氧 己基、1-乙氧羰氧己基等「（烷氧羰氧基）烷基」；（5_ 苯基-2-氧-1，3-伸二曙茂-4 -基）甲基、〔5- (4 -甲基苯 基）-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基〕甲基、〔5- ( 4-甲氧苯 基）-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基〕甲基、〔5_ ( 4-氟苯 基）-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基〕甲基、〔5- ( 4-氯苯 基）-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基〕甲基、（2-氧-1，3-伸二 曙茂-4-基）甲基、（5-甲基-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基）甲 基、（5-乙基-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基）甲基、（5-丙 基-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基）甲基、（5-異丙基-2-氧-1，3-伸二噚茂-4-基）甲基、（5-丁基-2-氧-1，3-伸二噚 茂-4-基）甲基等氧基伸二噚茂甲基等之「羰氧烷基」：酞 基、二甲基酞基、二甲氧酞基等「酞基」；苯基、茚烷基 等「芳基」：羧甲基等「羧烷基」：及苯基丙胺酸等「胺 基酸之醯胺形成殘基」等。這些中宜爲「烷基」、「烷氧 烷基」、「羰氧烷基」、（烷氧羰氧基）烷基等形成藥理 學上容許酯之基，更宜爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲 基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊 基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基等「C1-C6烷 基」，特宜爲甲基或乙基。 -29- 200526624 本發明化合物（I)之羥基中，形成前藥之基可爲下列 基。例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、 戊醯基、特戊醯基、戊醯基、異戊醯基、辛醯基、壬醯 基、癸醯基、3-甲基壬醯基、8-甲基壬醯基、3-乙基辛醯 基、3,7-二甲基辛醯基、十一醯基、十二醯基、十三醯 基、十四醯基、十五醯基、十六醯基、1-甲基十五醯基、 14- 甲基十五醯基、13,13-二甲基十四醯基、十七醯基、 15- 甲基十六醯基、十八醯基、1-甲基十七醯基、十九醯 基、二十醯基、二十一醯基等烷羰基、丁二醯基、戊二醯 基、己二.醯基等羧基化烷羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基、 三氯乙醯基、三氟乙醯基等鹵化烷羰基、甲氧乙醯基等低 烷氧低烷羰基、（E ) -2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和烷基 羰基等之「脂肪族醯基」（宜爲C1-C6烷醯基）：苄醯 基、α -萘甲醯基、萘甲醯基等芳羰基、2-溴苄醯基、 4-氯苄醯基等鹵化芳羰基、2, 4，6-三甲基苄醯基、4-甲 苄醯基等低烷化芳羰基、4-甲氧苄醯基等低烷氧化芳羰 基、2-羧苄醯基、3-羧苄醯基、4-羧苄醯基等羧化芳羰 基、4-硝苄醯基、2-硝苄醯基等硝化芳羰基、2-(甲氧羰 基）苄醯基等低烷氧羰化芳羰基、4-苯苄醯基等芳化芳羰 基等「芳香族醯基」；乙基羰氧甲基、特戊醯氧甲基、二 甲胺基乙醯氧甲基、1-乙醯氧乙基等醯氧基烷基；1-(甲 氧羰氧基）乙基、1-(乙氧羰氧基）乙基、乙氧羰氧甲 基、1-(異丙氧羰氧基）乙基、1-(第三丁氧羰氧基）乙 基、1-(乙氧羰氧基）丙基、1-(環己氧羰氧基）乙基等 1-(院氧鑛氧基）院基；酞基；斗-甲基-氧基伸二聘茂甲 -30- 200526624 基、4_苯基-氧基伸二曙茂甲基、氧基伸二噚茂甲基等氧基 伸二噚茂甲基等之「羰氧基烷基」；「丁二酸之半酯鹽殘 基」；「磷酸酯鹽殘基」；「胺基酸等之酯形成殘基」； 胺甲醯基；有1或2個低烷基取代之胺甲醯基；及特戊醯 氧甲氧羰基等「羰氧烷氧羰基」等。宜爲「脂肪族醯 基」、「芳香族醯基」等形成藥理學上容許酯之基，更宜 爲乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯 基等「C1-C6烷醯基」，特宜爲乙醯基。 本發明化合物（I )之胺基中，形成前藥之基可爲下列 基。例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、 戊醯基、特戊醯基、戊醯基、異戊醯基、辛醯基、十二醯 基、十六醯基、十八醯基等烷醯基、氯乙醯基、二氯乙醯 基、三氯乙醯基、三氟乙醯基等鹵低烷羰基、甲氧乙醯基 等低烷氧低烷羰基、（E ) -2-甲基-2-丁烯醯基等不飽和 烷基羰基等之脂肪族醯基（宜爲C1-C6烷醯基）：苄醯 基、α-萘甲醯基、β-萘甲醯基等芳羰基、2-溴苄醯基、4-氯苄醯基等鹵芳羰基、2, 4，6-三甲基苄醯基、4-甲苯甲 醯基等低烷基化芳羰基、4-甲氧苯甲醯基等低烷氧化芳羰 基、4-硝苄醯基、2-硝苄醯基等硝化芳羰基、2-(甲氧羰 基）苄醯基等低烷氧羰基化芳羰基、4-苯基苄醯基等芳基 化芳羰基等芳香族醯基；甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧 羰基、異丁氧羰基等低烷氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰 基、2-三甲矽烷基乙氧羰基等有鹵素或三低烷基矽烷基取 代之低烷氧羰基等烷氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基等 烯氧羰基或苯氧羰基、4-甲氧苯氧羰基、3，4-二甲氧苯 -31- 200526624 氧羰基、2-硝苯氧羰基、4-硝苯氧羰基、4-氟苯氧羰基等 可有1〜2個低烷氧基、硝基或鹵原子取代芳基環之芳氧 羰基等。這些中宜爲C1-C6烷醯基。 式（I)化合物之「前藥」宜爲硫烷基、羧基或羥基中 藥理容許酯。 「其藥理容許鹽」乃因本發明化合物可形成鹽， 故指其鹽，此等鹽宜爲鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽、鈣 鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳 鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽、第三辛胺鹽、二苄胺 鹽、嗎啉鹽鹽、葡萄糖胺鹽、苯甘胺酸烷酯鹽、乙二胺 鹽、N -甲基葡萄胺鹽、聯胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、 二環己胺鹽、Ν，Ν’ -二苄基伸乙二胺鹽、氯普羅卡因 鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、Ν -苄基苯乙胺鹽、哌畊 鹽、四甲銨鹽、參（羥甲基）胺基甲烷鹽等有機鹽等胺 鹽；氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸 鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲 磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低烷磺酸鹽、苯磺酸 鹽、對甲苯甲酸鹽等芳磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬 酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來 酸鹽等有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥 胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽，更宜爲無機 酸鹽。 本發明化合物（I )也可以水合物存在。 式（I )中適宜之化合物可如以下表1〜表6所示將化合 物具體例示。但本發明化合物並不限定於這些。 -32- 200526624 表中縮寫如下：
Ac :乙醯基 Me :甲基 Et :乙基 N-AcCys:N-乙醯基半胱胺醯基 Ph :苯基 2- Thi : 2-噻吩基 3- Thi : 3-噻吩基 2- Fur : 2-呋喃基 3- Fur : 3-呋喃基 3- Pyza :吡唑-3-基 4- Pyza ：吡唑-4-基 5- Pyza ··吡唑-5-基 1.3.4- dMePyza ： 1，3 -二甲基吡唑-4-基 1.3.5- dMePyza ： 1，3 -二甲基吡唑-5 -基 2-Thiz : 1，3-噻唑-2-基 4- Thiz : 1，3-噻唑-4-基 5- Thiz : 1，3-噻唑-5-基 4,2-NH2Thiz: 4-胺基-1，3-噻唑-2-基 2.4- NH2Thiz: 2-胺基-1，3-噻唑-4-基 2.5- NH2Thiz: 2-胺基-1，3-噻唑-5-基 2-Imid :咪唑-2-基 4- Imid :咪唑-4-基 5- Imid :咪唑-5-基 Tez :四唑-5-基 -33- 200526624 4-TriZi : 1，2,3-三唑-4-基 3-Triz2 : 1，2,4-三唑-3-基 2- Pyr : 2-吡啶基 3- Pyr : 3-吡啶基 4- Pyr : 4-吡啶基 6,2-MePyr ： 6-甲基吡啶-2-基 2- Oxa : 1，3-噚唑-2-基 4- Oxa : 1，3-曙唑-4-基 5- Oxa ·· 1，3-曙唑-5-基 3- Isox :異噚唑-3-基 4- Isox :異噚唑-4-基 5- Isox :異噚唑-5-基 4- aThiad: 1，2,3-噻二唑-4-基 5- aThiad: 1，2,3-噻二唑-5-基 3-ySThiad: 1，2,4-噻二唑-3-基 5- β Thiad ： 1，2,4-噻二唑-5-基 3-rThiad: 1，2,5-噻二唑-3-基 3-Ind :吲哚-3-基 3-Quin : 3-喹啉基 3- Pyzn ：嗒阱-3-基 4- Pyzn :嗒阱-4-基 4- a Oxdad ： 1，2,3-噚二唑-4-基 5- aOxdad: 1，2,3-噚二唑-5-基 3- β Oxdad ： 1，2，4-曙二唑-3-基 5-/3 0xdad: 1，2,4-噚二唑-5-基 200526624 3- r Oxdad ： 1，2,5-曙二唑-3-基 2- Pyrr :吡咯-2-基 3- Pyrr :吡咯-3-基 2-Pyz :吡阱-2-基 2-Pym :嘧啶-2-基 4- Pym :嘧啶-4-基 5 - Pym :赂卩定-5 -基
-35- 200526624 (表1)
化合物R2 番号 R3 X1 X2 X3 1-1 Η Ph 2 -F H H 1-2 Ac Ph 2-F H H 1-3 Η Ph 2-F 4-F H 1-4 Ac Ph 2-F 4-F H 1-5 Η 2-Thi 2 -F H H 1-6 Ac 2 - Thi 2-F H H 1-7 Η 2-Thi 2-F 4-F H 1-8 Ac 2-Thi 2-F 4-F H 1-9 Η 3-Thi 2-F H H 1-10 Ac 3-Thi 2-F H H 1-11 Η 3-Thi 2-F 4-F H 1-12 Ac 3-Thi 2-F 4-F H 1-13 Η 2-Fur 2-F H H 1-14 Ac 2-Fur 2-F H H 1-15 Η 2-Fur 2-F 4-F H 1 -16 Ac 2-Fur 2-F 4-F H 1-17 Η 3-Fur 2-F H H -36- 200526624
1 -18 Ac 3-Fur 2-F H H 1-19 Η 3 -Fur 2-F 4-F H 1-20 Ac 3-Fur 2-F 4-F H 1-21 Η 3-Pyza 2-F H H 1-22 Ac 3-Pyza 2-F H H 1-23 Η 3-Pyza 2-F Vf H 1-24 Ac 3-Pyza 2-F 4-F H 1-25 Η 4-Pyza 2-F H H 1-26 Ac 4-Pyza 2-F H H 1-27 Η 4-Pyza 2-F 4-F H 1-28 Ac 4-Pyza 2-F 4-F H 1-29 Η 2-Thiz 2-F H H 1-30 Ac 2-Thiz 2-F H H 1-31 Η 2~Thiz 2-F 4-F H 1-32 Ac 2-Thiz 2-F 4-F H 1-33 Η 4-Thiz 2-F H H 1-34 Ac 4-Thiz 2-F H H 1 - 35 Η 4-Thiz 2-F 4-F H 1-36 Ac 4-Thiz 2-F 4_F H 卜37 Η 5-Thiz 2-F H H 1-38 Ac 5-Thiz 2-F H H 1-39 Η 5-Thiz 2-F 4-F H 1 - 40 Ac 5-Thiz 2-F 4-F H 1-41 Η 2-Imid 2-F H H 1-42 Ac 2-Imid 2-F H H 1-43 Η 2-Imid 2-F 4-F H 1-44 Ac 2-Imid 2-F 4-F H 1-45 Η 4-Imid 2-F H H 1-46 Ac 4一Imid 2-F H H -37- 200526624
1-47 Η 4-Iinid 2-F 4-F H 1-48 Ac 4-Imid 2-F 4-F H 1-49 Η 4-TriZj 2-F H H 1-50 Ac 4-Triz丨 2-F H H 1-51 Η 4-Triz, 2-F 4 -F H 1-52 Ac 4-Triz, 2-F 4-F H 1-53 Η 3-Triz2 2-F H H 1-54 Ac 3-Triz2 2-F H H 1-55 Η 3-Triz2 2-F 4-F H 1-56 Ac 3-Triz2 2-F 4-F H 1-57 Η Tez 2-F H H 1-58 Ac Tez 2-F H H 1-59 Η Tez 2-F 4-F H 1-60 Ac Tez 2-F 4-F H 1-61 Η 2 - Pyr 2-F H H 1-62 Ac 2 - Pyr 2-F H H 1-63 Η 2-Pyr 2-F 4-F H 1-64 Ac 2 - Pyr 2-F 4-F H 1-65 Η 6,2-MePyr 2-F H H 1~66 Ac 6,2 - MePyr 2-F H H 1-67 Η 6,2-MePyr 2-F 4-F H 1-68 Ac 6, 2-MePyr 2-F 4-F H i-69 Η 3-Pyr 2-F H H 1-70 Ac 3-Pyr 2-F H H 1-71 Η 3-Pyr 2-F 4-F H 1-72 Ac 3 - Pyr 2-F 4-F H 1-73 Η 4 - Pyr 2-F H H 1-74 Ac 4 - Pyr 2-F H H 1-75 Η 4-Pyr 2-F 4-F H -38- 200526624
l~76 Ac 4 - Pyr 2-F 4-F H ί-77 Η 2-0xa 2-F H H 1-78 Ac 2-0xa 2-F H H 1 - 79 Η 2 - Oxa 2-F 4-F H 1-80 Ac 2-Oxa 2-F 4-F H 1-81 Η 4-Ox a 2-F H H 1 - 82 Ac 4-Ox a 2-F H H 1 - 83 Η 4-0xa 2-F 4-F H 1-84 Ac 4-Ox a 2-F 4-F H 1 - 85 Η 5 - Oxa 2-F H H 1 - 86 Ac 5-Ox a 2-F H H 1-87 Η 5 - Oxa 2-F 4-F H 1-88 Ac 5 - Oxa 2-F 4-F H 1-89 Η 3-Isox 2-F H H 1-90 Ac 3-Isox 2-F H H 1-91 Η 3-Isox 2-F 4-F H 1-92 Ac 3-Isox 2-F 4-F H 1-93 Η 4-1sox 2-F H H 1-94 Ac 4-1 sox 2-F H H 1-95 Η 4-Isox · 2-F 4-F H 1-96 Ac 4-Isox 2-F 4-F H 1-97 Η 5-Isox 2-F H H 1-98 Ac 5-Isox 2-F H H 1-99 Η 5-Isox 2-F 4-F H 1-100 Ac 5-Isox 2-F 4-F H 1-101 Η 2-Pyz 2-F H H 1-102 Ac 2-Pyz 2-F H H 1-103 Η 2-Pyz 2-F 4-F H 1-104 Ac 2-Pyz 2-F 4一 F H -39- 200526624
1-105 Η 2 - Pym 2-F H H 1-106 Ac 2-Pym 2 -F H H 1-107 Η 2-Pym .2-F 4-F H 1-108 Ac 2-Pym 2-F 4-F H 1-109 Η 4-Pym 2-F H H 1-110 Ac 4-Pym 2-F H H 1-111 Η 4-Pym 2-F 4-F H 1-112 Ac 4-Pym 2-F 4-F H 1-113 Η 5-Pym 2-F H H 1-114 Ac 5-Pym 2-F H H 1-115 Η 5-Pym 2-F 4-F H 1-116 Ac 5-Pym 2-F 4-F H 1-117 Η 3-Pyzn 2-F H H 1-118 Ac 3-Pyzn 2-F H H 1-119 Η 3-Pyzn 2-F 4-F H 1-120 Ac 3-Pyzn 2-F 4-F H 1-121 Η 4-Pyzn 2-F H H 1-122 Ac 4-Pyzn 2-F H H 1-123 Η 4-Pyzn 2-F 4-F H 1-124 Ac 4-Pyzn 2-F 4-F H 1-125 Η 4 - aThiad 2-F H H 1-126 Ac 4-aThiad 2-F H H 1-127 Η 4-aThiad 2-F 4-F H 1-128 Ac 4-aThiad 2-F 4~F H 1-129 Η 5- aThiad 2-F H H 1-130 Ac 5-aThiad 2-F H H 1-131 Η 5-aThiad 2-F 4-F H 1-132 Ac 5-aThiad 2-F 4-F H 1-133 Η 3 - ]3Thiad 2-F H H 200526624
1-134 Ac 3-/3Thiad 2 -F H H* 1-135 Η 3 - jSThiad 2 -F 4-F H 1-136 Ac 3 -/3Thiad 2-F 4-F H 1-137 Η 5-师 ad •2-F H H 1-138 Ac 5-/3Thiad 2 -F H H 1-139 Η 5 - ]3Thiad 2-F 4-F H 1-140 Ac 5 - 0Thiad 2-F 4 -F H 1-141 Η 3 - rThiad 2-F H H 1-142 Ac 3-rThiad 2-F H H 1-143 Η 3 -rThiad 2-F 4~F H 1-144 Ac 3-rThiad 2-F 4~F H 1-145 Η 4-aOxdad 2-F H H 1-146 Ac 4-aOxdad 2-F H H 1-147 Η 4-aOxdad 2-F 4-F H 1-148. Ac 4-aOxdad 2-F 4~F H 1-149 Η 5-a〇xdad 2-F H H 1-150 Ac 5-a0xdad 2-F H H 1-151 Η 5-a0xdad 2-F 4~F H 1-152 Ac 5-a0xdad 2-F 4~F H 1-153 Η 3-jS0xdad 2-F H H 1-154 Ac 3-jSOxdad 2-F H H 1-155 Η 3-j3 0xdad 2-F 4-F H 1-156 Ac 3-0Oxdad 2-F 4~F H 1-157 Η 5- 3〇xdad 2-F H H 1 -158 Ac 5-jSOxdad 2-F H H 1-159 Η 5-j3 0xdad 2-F 4 -F H 1-160 Ac 5-jSOxdad 2-F 4-F H 1-161 Η 3-了 Oxdad 2-F H H 1-162 Ac 3-r Oxdad 2-F H H -41- 200526624 1-163 1-164 1-165 1-166 1-167 1-168 1-169 1-170 1-171 1-172 1-173 1-174 1-175 1-176 1-177 1-178 卜179 卜180 1-181 卜182 1-183 1-184 1-185 1-186 卜187 1-188 1-189 1-190 1-191
Η 3-r Oxdad 2 -F 4-F H Ac 3-丫 Oxdad 2-F 4 - F H Η 3 - Ind 2 -F H H Ac 3-Ind ' 2-F H H Η 3 - Ind 2-F 4 一F H Ac 3-Ind 2-F 4-F H Η 3-Quin 2-F H H Ac 3-Quin 2-F H H Η 3-Quin 2-F 4-F H. Ac 3-Quin 2-F 4-F H Η 1,3,4-dMePyza 2-F H H Ac 1,3,4-dMePyza 2-F H H Η 1,3,4-dMePyza 2-F 4-F H Ac 1,3,4-dMePyza 2-F 4-F H Η 1,3, 5-dMePyza 2-F H H Ac 1,3, 5-dMePyza 2-F H H Η 1,3, 5-dMePyza 2-F 4~F H Ac 1,3, 5-dMePyza 2-F 4-F H Η 4-Imid 2-F 5-F H Ac 4-Imid 2-F 5-F H Η 4-Imid 2-F 4 -F 5-F Ac 4-Imid .2-F 4-F 5-F Η 4-Imid 2-F 3-F 4 -F Ac 4-Imid 2-F 3-F 4-F Me2CHC0 - 4-aThiad 2-F H H Me0CH2C0- 4-aThiad 2-F H H NH2CH2CO- 4-aThiad 2-F H H NMe2CH2CO- 4-aThiad 2-F H H N-AcCys- 4-aThiad 2-F H H -42 - 200526624 1-192 HOOC(CH2)2CO- 4- a Thiad 2-F Η Η 1-193 Ts 4- a Thiad 2-F Η Η 1-194 H 4,2-NH2Thiz 2-F Η Η 1-195 Ac 4,2-NH2Thiz 2-F Η Η 1-196 H 4,2-NH2Thiz 2-F 4-F Η 1-197 Ac 4,2-NH2Thiz 2-F 4-F Η 1-198 H 2,4-NH2Thiz 2-F Η Η 1-199 Ac 2,4-NH2Thiz 2-F Η Η 1-200 H 2,4-NH2Thiz 2-F 4-F Η 1-201 Ac 2,4-NH2Thiz 2-F 4-F Η 1-202 H 2,5-NH2Thiz 2-F Η Η 1-203 Ac 2,5-NH2Thiz 2-F Η Η 1-204 H 2,5-NH2Thiz 2-F 4-F Η 1-205 Ac 2,5-NH2Thiz 2-F 4-F Η 1-206 H 5⑶-(羧甲基)- 1H-吡唑-3(5)-基 2-F Η Η 1-207 Ac 5⑶(羧甲基)- 1H-吡唑-3(5)-基 2-F Η Η 1-208 H 5(3)-(乙氧羰甲基)- 1H-吡唑-3(5)-基 2-F Η Η -43 200526624 1-209 Ac 5(3)-(乙氧羰甲基)- 1H-吡唑-3(5)-基 2-F Η Η 1-210 Η 5-殘基-1H-1，2,3-三唑-4-基 2-F Η Η 1-211 Ac 5-羧基-1H-1，2,3-三唑斗基 2-F Η Η 1-212 Η 5-(乙氧羰基)- 1H-1，2,3-三唑-4-基 2-F Η Η 1-213 Ac 5-(乙氧羰基)- 1H-1，2,3-三唑-4-基 2-F Η Η 1-214 Η 5-竣基-2-(3-殘丙基)- 2H-1，2,3-三唑-4-基 2-F Η Η 1-215 Ac 5-羧基-2-(3-羧丙基)· 2H-1，2,3-三唑-4-基 2-F Η Η 1-216 Η 2-(3-竣丙基)-5-(乙氧羰_- 2H-1，2,3-三唑-4-基 2-F Η Η 1-217 Ac 2-(3-羧丙基)-5-(乙氧羰 2H-1，2,3-三唑-4-基 2-F Η Η 1-218 Η 5-(乙氧幾基)-2-[3-(乙氧幾基） 丙基]-2H-1，2,3-三唑-4-基 2-F Η Η 1-219 Ac 5-(乙氧羰基)-2-[3-(乙氧羰基） 丙基]-2H4,2,3-三唑-4-基 2-F Η Η -44- 200526624 1-220 Η 1-221 Ac 5-竣基-2-[3-(乙氧羰基)丙基]- 2Η_1，2,3-三唑-4-基 2-F Η Η 5-羧基_2-[3-(乙氧羰基)丙__ 2Η-1，2,3-三唑-4-基 2-F Η Η 表1中，有關R3中吡唑基、咪唑基、三唑基、及四唑 基，因有關氫之位置有互變異構物存在，故上述例示化合 物包含所有這些之互變異構物。
-45- 200526624 (表2)
n^r ΟΛΑΛ 1 rN、 Vnr Qnr fNR 0" oruvx ΟΛΛΛ ^vwx 1 oruw 1 3-Pyza 4-Pyza 5-Pyza 2-Pyrr 3-Pyrr N - NR ojwa. | N 二 N、 ^YNR ΟΑΑΛ | 0 OAAA | r=N n^nr ΟΑΛΛ | 4-aTriz 5-aTriz 3-βΤπζ 1 5-βΤΓΐζ N—NR ΛΛΛΛ rN、 RN^N *vw\ 1 N - NR VN ΟΑΑΛ 1 N^N NyNR ΟΑΑΛ 1 3-丫 Triz 2-6Tri2 Tez2 ΤθΖ-ι
化合物 R2 Htcy R X1 X2 X3 編號
2-1 Η 3-Pyza Me 2-F H H 2-2 Ac 3-Pyza Me 2 -F H H 2-3 Η 3-Pyza Me 2-F 4-F H
I I I 2-lmid 4-lmid 5·丨mid 46- 200526624
2-4 Ac 3-Pyza Me 2 -F 4-F H 2-5 Η 3-Pyza Et 2-F H H 2-6 Ac 3-Pyza Et 2-F H H 2-7 Η 3-Pyza Et 2-F 4-F H 2-8 Ac 3-Pyza Et 2-F 4-F H 2-9 Η 3-Pyza Ac 2-F H H 2-10 Ac 3-Pyza Ac 2-F H H 2-11 Η 3-Pyza Ac 2-F 4-F H 2-12 Ac 3-Pyza Ac 2-F 4-F H 2-13 Η 3-Pyza - CH2C00H 2-F H H 2-14 Ac 3-Pyza - ch2cooh 2-F H H 2-15 Η 3-Pyza - ch2cooh 2-F 4-F H 2-16 Ac 3-Pyza -ch2cooh 2-F 4-F H 2-17 Η 3-Pyza -(ch2)2cooh 2-F H H 2 -18 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H 2-19 Η 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F 4-F H 2-20 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F 4-F H 2-21 Η 3-Pyza - (ch2)3cooh 2-F H H 2-22 Ac 3-Pyza - (ch2)3cooh 2-F H H 2-23 Η 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F 4-F H 2-24 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F 4-F H 2-25 Η 3-Pyza -(CH2)4C00H 2-F H H 2-26 Ac 3-Pyza - (ch2)4cooh 2-F H H 2-27 Η 3-Pyza - (ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-28 Ac 3-Pyza - (ch2)4cooh 2-F 4~F H 2-29 • Η 3-Pyza -CH2C00Me 2-F H H 2-30 Ac 3-Pyza - CH2C00Me 2-F H H 2-31 Η 3-Pyza -CH2C00Me 2-F 4-F H 2-32 Ac 3-Pyza - CH2C00Me 2-F 4-F H 47- 200526624 2-33 Η 3-Pyza -(CH2)2C00Me 2 -F H H 2-34 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOMe ‘2 -F H H 2-35 Η 3-Pyza - (CH2)2C00Me 2 -F 4-F H 2-36 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2 -F 4-F H 2 - 37 Η 3-Pyza - (CH2)3COOMe 2-F H H 2-38 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOMe 2-F H H 2-39 Η 3-Pyza -(CH2)3C00Me 2-F 4-F H 2-40 Ac 3-Pyza - (CH2)3COOMe 2-F 4-F H 2 - 41 Η 3-Pyza - (CH2)4C00Me 2-F H H 2-42 Ac 3-Pyza -(CH2)4C00Me 2-F H H 2-43 Η 3-Pyza ~(CH2)4C00Me 2-F 4-F H 2-44 Ac 3-Pyza - (CH2)4C00Me 2-F 4-F H 2-45 Η 3-Pyza - CH2C00Et 2-F H H 2-46 Ac 3-Pyza -CH2C00Et 2-F H H 2-47 Η 3-Pyza - CH2C00Et 2-F 4-F H 2-48 Ac 3-Pyza - CH2C00Et 2-F 4-F H 2-49 Η 3-Pyza -(CH2)2C00Et 2-F H H 2-50 Ac 3-Pyza - (CH2)2C00Et 2-F H H 2-51 Η 3-Pyza - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-52 Ac 3-Pyza -(CH2)2C00Et 2-F 4-F H 2-53 Η 3-Pyza -(CH2)3C00Et 2-F H H 2-54 Ac 3-Pyza -(CH2)3C00Et 2-F H H 2-55 Η 3-Pyza -(CH2)3C00Et 2-F 4-F H 2-56 Ac 3-Pyza - (CH2)3C00Et 2-F 4-F H 2-57 Η 3-Pyza - (CH2)4C00Et 2-F H H 2-5 8 Ac 3-Pyza -(CH2)4C00Et 2-F H H 2-59 Η 3-Pyza -(CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-60 Ac 3-Pyza -(CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-61 Η 3-Pyza - CH2COOPr 2-F H H -48 一 200526624
2-62 Ac 3-Pyza - CH2C00Pr 2-F H H 2-63 Η 3-Pyza - CH2C00Pr 2-F 4-F H 2-64 Ac 3-Pyza -CH2C00Pr 2-F 4-F H 2-65 Η 3-Pyza - (CH2)2COOPr 2-F H H 2 - 66 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F H H 2-67 Η 3-Pyza - (CH2)2COOPr 2-F 4-F H 2-68 Ac 3-Pyza - (CH2)2COOPr 2-F 4-F H 2-69 Η 3-Pyza -CH2C00Bu 2-F H H 2-70 Ac 3-Pyza -CH2C00Bu 2-F H H 2-71 Η 3-Pyza - CH2C00Bu 2 -F 4-F H 2-72 Ac 3-Pyza -CH2C00Bu 2-F 4-F H 2-73 Η 3-Pyza - (CH2)2COOBu 2-F H H 2-74 Ac 3-Pyza - (CH2)2COOBu 2-F H H 2-75 Η 3-Pyza - (CH2)2COOBu 2-F 4-F H 2-76 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F 4-F H 2-77 Η 3-Pyza - CH2C001Bu 2-F H H 2-78 Ac 3-Pyza -CH2C001Bu 2-F H H 2-79 Η 3-Pyza -CH2C001Bu 2-F 4-F H 2 - 80 Ac 3-Pyza -^COO^u 2-F 4-F H 2-81 Η 3-Pyza - (CH2)2COO 丨 Bu 2-F H H 2-82 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOlBu 2-F H H 2-83 Η 3-Pyza -(CH2)2C001Bu 2-F 4-F H 2 - 84 Ac 3-Pyza -(CH2)2C001Bu 2-F 4-F H 2-85 Η 3-Pyza -ch2conhoh 2-F H H 2-86 Ac 3-Pyza - ch2conhoh 2-F H H 2-87 Η 3-Pyza -ch2conhoh 2-F 4-F H 2-88 Ac 3-Pyza - ch2co_h 2-F 4-F H 2-89 Η 3-Pyza - (ch2)2conhoh 2-F H H 2-90 Ac 3-Pyza - (ch2)2conhoh 2-F H H -49- 200526624
2-91 Η 3-Pyza ~(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H 2-92 Ac 3-Pyza -(ch2) 2conhoh 2-F [F H 2-93 Η 3-Pyza - (ch2)3conhoh 2-F H H 2-94 Ac 3-Pyza - (ch2)3conhoh 2-F H H 2-95 Η 3-Pyza -（ch2)3conhoh 2-F 4_F H 2-96 Ac 3-Pyza - (ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-97 Η 3-Pyza - (ch2)4conhoh 2-F H H 2-98 Ac 3-Pyza - (ch2)4cqnhoh 2-F H H 2-99 Η 3-Pyza - (ch2)4conhoh 2-F 4-F H 2-100 Ac 3-Pyza - (ch2)4conhoh 2-F 4-F H 2-101 Η 3-Pyza - ch2conh2 2-F H H 2-102 Ac 3-Pyza - ch2conh2 2-F H H 2-103 Η 3-Pyza -ch2conh2 2-F 4-F H 2-104 Ac 3-Pyza - ch2conh2 2-F 4-F H 2-105 Η 3-Pyza -.(ch2)2conh2 2-F H H 4-106 Ac 3-Pyza - (ch2)2conh2 2-F H H 2-107 Η 3-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F 4-F H 2-108 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F 4-F H 2-109 Η 3-Pyza -CH2CONHMe 2-F H H 2-110 Ac 3-Pyza -CH2C0NHMe 2-F H H 2-111 Η 3-Pyza -CH2CONHMe 2-F 4-F H 2-112 Ac 3-Pyza -CH2CONHMe 2-F 4~F H 2-113 Η 3-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F H H 2-114 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F H H 2-115 Η 3-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H 2-116 Ac 3-Pyza - (CH2)2CONHMe 2-F 4-F H 2-117 Η 3-Pyza - CH2CONMe2 2-F H H 2-118 Ac 3-Pyza - CH2CONMe2 2-F H H 2-119 Η 3-Pyza - CH2CONMe2 2-F 4-F H -50- 200526624 2 -120 2-121 2-122 2-123 2-124 2-125 2-126 2-127 2-128 2-129 2-130 2-131 2-132 2-133 2-134 2-135 2-136 2-137 2-138 2-139 2-140 2-141 2-142 2-143 2-144 2-145 2-146 2-147 2-148
Ac 3-Pyza -CH2CONMe2 · 2-F 4-F H Η 3-Pyza - (CH2)2CONMe2 2-F H H Ac 3-Pyza -(CH2)2C0NMe2 2~F H H Η 3-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H Ac 3-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H Η 3-Pyza -ch2so2nh2 2-F H H Ac 3-Pyza - ch2so2nh2 2-F H H Η 3-Pyza -ch2so2nh2 2-F 4-F H Ac 3-Pyza - ch2so2nh2 2-F 4-F H Η 3-Pyza - (ch2)2so2nh2 2-F H H Ac 3-Pyza -(ch2)2so2nh2 2-F H H Η 3-Pyza -(ch2)2so2nh2 2-F 4-F H Ac 3-Pyza -(ch2)2so2nh2 2-F 4-F H Η 3-Pyza - CH2C0Et 2-F H H Ac 3-Pyza - CH2C0Et 2-F H H Η 3-Pyza - CH2C0Et 2-F 4-F H Ac 3-Pyza -CH2C0Et 2-F 4-F H Η 3-Pyza - (CH2)2C0Et 2-F H H Ac 3-Pyza - (CH2)2COEt 2-F H H Η 3-Pyza -(CH2)2COEt 2-F 4-F H Ac 3-Pyza -(CH2)2COEt 2-F 4-F H Η 3-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F H H Ac 3-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F H H Η 3-Pyza ~CH(C00Et)CH2C00Et 2-F 4-F H Ac 3-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F 4-F H Η 3-Pyza -CH2-(4-Thiz) 2-F H H Ac 3-Pyza -CHr(4-Thiz) 2-F H H Η 3-Pyza -CH「(4-Thiz) 2-F 4 -F H Ac 3-Pyza -CH2-(4-Thiz) 2-F 4-F H -51 - 200526624
2-149 Η 3-Pyza - (CH2) 2 - (4 - Thi z) 2~F H H 2-150 Ac 3-Pyza -(CH2)r(4-Thiz) 2 -F H H 2-151 Η 3-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2 -F 4 -F H 2-152 Ac 3-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2 -F 4-F H 2-153 Η 3-Pyza - CH20H 2 -F H H 2-154 Ac 3-Pyza -ch2oh 2 -F H H 2-155 Η 3-Pyza - ch2oh 2TF 4-F H 2-156 Ac 3-Pyza -ch2oh 2-F 4-F H 2-157 Η 3-Pyza -(CH2)2OH 2-F H H 2-158 Ac 3-Pyza - (ch2)2oh 2-F H H 2-159 Η 3-Pyza -(ch2)2oh 2-F 4-F H 2-160 Ac 3-Pyza -(ch2)2oh 2-F 4-F H 2-161 Η 3-Pyza - CH20Me 2-F H H 2-162 Ac 3-Pyza - CH20Me 2-F H H 2-163 Η 3-Pyza -CH20Me 2-F 4-F H 2-164 Ac 3-Pyza -CH20Me 2-F 4-F H 2-165 Η 3-Pyza -(CH2)2OMe 2-F H H 2-166 Ac 3-Pyza - (CH2)2OMe 2-F H H 2-167 Η 3-Pyza - (CH2)2OMe 2-F 4-F H 2-168 Ac 3-Pyza - (CH2)2OMe 2-F 4-F H 2-169 Η 4-Pyza Me 2-F H H 2-170 Ac 4-Pyza Me 2-F H H 2-171 Η 4-Pyza Me 2-F 4-F H 2-172 Ac 4-Pyza Me 2-F 4-F H 2-173 Η 4-Pyza . Et 2-F H H 2-174 Ac 4-Pyza Et 2-F H H 2-175 Η 4-Pyza Et 2-F 4-F H 2-176 Ac 4-Pyza Et 2-F 4-F H 2-177 Η 4-Pyza Ac 2-F H H -52- 200526624
2-178 Ac 4-Pyza Ac 2 -F H H 2-179 Η 4-Pyza Ac 2 -F 4-F H 2-180 Ac 4-Pyza Ac 2-F 4-F H 2-181 Η 4-Pyza - ch2_ 2-F H H 2-182 Ac 4~Pyza - ch2cooh 2-F H H 2-183 Η 4-Pyza - ch2cooh 2 -F 4 -F H 2-184 Ac 4-Pyza - ch2cooh 2 -F 4 -F H 2-185 Η 4-Pyza - (ch2)2cooh 2~F H H 2-186 Ac 4-Pyza - (ch2)2cooh 2~F H H 2-187 Η 4-Pyza - (ch2)2cooh 2 -F 4 -F H 2-188 Ac 4-Pyza - (ch2)2cooh 2-F 4-F H 2-189 Η 4-Pyza - (ch2)3cooh 2-F H H 2-190 Ac 4-Pyza -(ch2)3cooh 2 -F H H 2-191 Η 4-Pyza - (ch2)3cooh 2-F 4-F H 2-192 Ac 4-Pyza - (ch2)3cooh 2-F 4-F H 2-193 Η 4-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H 2-194 Ac 4-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H 2-195 Η 4-Pyza -(CH2)4COOH 2-F 4-F H 2-196 Ac 4-Pyza -(CH2)4C00H 2-F 4-F H 2-197 Η 4-Pyza - CH2COOMe 2-F H H 2-198 Ac 4-Pyza - CH2C00Me 2-F H H 2-199 Η 4-Pyza -CH2C00Me 2~F 4-F H 2-200 Ac 4-Pyza - CH2C00Me 2-F 4-F H 2-201 Η 4-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F H H 2-202 Ac 4-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F H H 2-203 Η 4-Pyza - (CH2)2C00Me 2-F 4-F H 2-204 Ac 4_Pyza - (CH2)2COOMe 2-F 4 -F H 2-205 Η 4-Pyza - (CH2)3C00Me 2-F H H 2-206 Ac 4-Pyza - (CH2)3C00Me 2-F H H -53- 200526624
2-207 Η 4-Pyza -(CH2)3COOMe 2 -F 4-F H 2-208 Ac 4-Pyza - (CH2)3C00Me 2-F 4-F H 2-209 Η 4-Pyza -(CH2)4COOMe 2-F H H 2-210 Ac 4~Pyza - (CH2)4C00Me 2 -F H H 2-211 Η 4-Pyza -(CH2)4C00Me 2-F 4-F H 2-212 Ac 4-Pyza -(CH2)4C00Me 2 -F 4-F H 2-213 Η 4-Pyza -CH2C00Et 2-F H H 2-214 Ac 4-Pyza - CH2C00Et 2-F H H 2:215 Η 4-Pyza - CH2C00Et 2-F 4-F H 2-216 Ac. 4-Pyza -CH2C00Et 2-F 4-F H 2-217 Η 4-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H 2-218 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H 2-219 Η 4-Pyza - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-220 Ac 4-Pyza - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-221 Η 4-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F H H 2-222 Ac 4-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F H H 2-223 Η 4-Pyza -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H 2-224 Ac 4-Pyza - (CH2)3COOEt 2-F 4-F H 2-225 Η 4-Pyza - (CH2)4C00Et 2-F H H 2-226 Ac 4-Pyza - (CH2)4C00Et 2-F H H 2-227 Η 4-Pyza -(CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-228 Ac 4-Pyza -(CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-229 Η 4-Pyza - CH2C00Pr 2-F H H 2-230 Ac 4-Pyza -CH2C00Pr 2-F H H 2-231 Η 4-Pyza -CH2C00Pr 2-F 4-F H 2-232 Ac 4-Pyza - CH2C00Pr 2-F 4~F H 2-233 Η 4-Pyza - (CH2)2COOPr 2-F H H 2-234 Ac 4-Pyza - (CH2)2COOPr 2-F H H 2-235 Η 4-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F 4-F H 54- 200526624
2-236 Ac 4-Pyza - (CH2)2COOPr 2-F 4-F H 2-237 Η 4-Pyza -CH2C00Bu 2-F H H 2-238 Ac 4-Pyza - CH2C00Bu 2 -F H H 2-239 Η 4-Pyza - CH2C00Bu 2-F 4-F H 2-240 Ac 4-Pyza - CH2C00Bu 2-F 4-F H 2-241 Η 4-Pyza - (CH2)2COOBu 2-F H H 2-242 Ac 4-Pyza -_2C00Bu 2-F H H 2-243 Η 4-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F 4-F H 2-244 Ac 4-Pyza -(CH2) 2C00Bu 2-F 4-F H 2-245 Η 4-Pyza -CH2C00 丨 Bu 2-F H H 2-246 Ac 4-Pyza -CH2C00lBu 2-F H H 2-247 Η 4-Pyza - CH2C001Bu 2-F 4-F H 2-248 Ac 4-Pyza -CH2C001Bu 2-F 4-F H 2-249 Η 4-Pyza - (CH2)2COO 丨 Bu 2-F H H 2-250 Ac 4-Pyza - (CH2)2COOlBu 2-F H H 2-251 Η 4-Pyza -WzCOO^u 2-F 4-F H 2-252 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOlBu 2-F 4~F H 2-253 Η 4-Pyza -ch2conhoh . 2-F H H 2-254 Ac 4-Pyza - ch2co_h 2-F H H 2-255 Η 4-Pyza -ch2conhoh 2-F 4-F H 2-256 Ac 4-Pyza -ch2conhoh 2-F 4-F H 2-257 Η 4-Pyza -(CH2)2CONHOH 2-F H H 2-258 Ac 4-Pyza -(CH2)2CONHOH 2-F H H 2-259 Η 4-Pyza - (ch2)2conhoh 2-F 4~F H 2-260 Ac 4-Pyza -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H 2-261 Η 4-Pyza -(ch2)3conhoh 2-F H H 2-262 Ac 4-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F H H 2-263 Η 4-Pyza - (ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-264 Ac 4-Pyza - (ch2)3conhoh 2-F 4-F H 55- 200526624
2-265 Η’ 4-Pyza - (CH2)4CONHOH 2 -F H H 2-266 Ac 4-Pyza - (ch2)4co_h 2 -F H H 2-267 Η 4-Pyza - (ch2)4conhoh 2 -F 4 -F H 2-268 Ac 4-Pyza - (ch2)4conhoh 2-F 4-F H 2-269 Η 4-Pyza - ch2conh2 2 -F H H 2-270 Ac 4二Pyza - ch2conh2 2-F H H 2-271 Η 4-Pyza -ch2conh2 2-F 4-F H 2-272 Ac 4-Pyza - ch2conh2 2-F 4-F H 2-273 Η 4-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F H H 2-274 Ac 4-Pyza -(CH2)2CONH2 2-F H H 2-275 Η 4-Pyza - (ch2)2conh2 2-F 4-F H 2-276 Ac 4-Pyza - (ch2)2conh2 2-F 4-F H 2-277 Η 4-Pyza -CH2C0NHMe 2-F H H 2-278 Ac 4-Pyza -CH2C0NHMe 2-F H H 2-279 Η 4-Pyza -CH2C0NHMe 2-F 4-F H 2-280 Ac 4-Pyza -CH2C0NHMe 2-F 4-F H 2-281 Η 4-Pyza - (CH2)2CONHMe 2-F H H 2-282 Ac 4-Pyza - (CH2)2CONHMe 2-F H H 2-283 Η 4-Pyza - (CH2)2CONHMe 、2-F 4-F H 2-284 Ac 4-Pyza - (CH2)2CONHMe 2-F 4-F H 2-285 Η 4-Pyza -CH2C0NMe2 2-F H H 2-286 Ac 4-Pyza -CH2C0NMe2 2-F H H 2-287 Η 4-Pyza -CH2C0NMe2 2-F 4-F H 2-288 Ac 4-Pyza -CH2C0NMe2 2-F 4-F H 2-289 Η 4-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F H H 2-290 Ac 4-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F H H 2-291 Η 4-Pyza - (CH2)2C0NMe2 2-F 4-F H 2-292 Ac 4-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F 4 一F H 2-293 Η 4-Pyza - ch2so2nh2 2-F H H 56- 200526624
2-294 Ac 4~Pyza - ch2so2nh2 2-F H H 2-295 Η 4-Pyza - ch2so2nh2 2-F 4-F H 2-296 Ac 4-Pyza - ch2so2nh2 2-F 4-F H 2-297 Η 4-Pyza - (ch2)2so2nh2 2-F H H 2-298 Ac 4-Pyza -(CH2)2S02NH2 2-F H H 2-299 Η 4-Pyza -(CH2)2S02NH2 2-F 4-F H 2-300 Ac 4-Pyza -(CH2)2S02NH2 2-F 4-F H 2-301 Η 4-Pyza -CH2COEt 2-F H H 2-302 Ac 4-Pyza -CH2C0Et 2-F H H 2-303 Η 4-Pyza -CH2C0Et 2-F 4-F H 2-304 Ac 4-Pyza - CH2C0Et 2-F 4-F H 2-305 Η 4-Pyza -_2C0Et 2-F H H 2-306 Ac 4-Pyza - (CH2)2COEt 2-F H H 2-307 Η 4-Pyza -(CH2)2COEt 2-F 4-F H 2-308 Ac 4-Pyza - (CH2)2COEt 2-F 4-F H 2-309 Η 4-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F H H 2-310 Ac 4-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F H H 2-311 Η 4-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F 4~F H 2-312 Ac 4-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F 4-F H 2-313 Η 4-Pyza - CH厂（4-Thiz) 2-F. H H 2-314 Ac 4-Pyza - CH2 - (4-Thiz) 2-F H H 2-315 Η 4-Pyza -CHr(4-Thiz) 2-F 4 一p H 2-316 Ac 4-Pyza - CH2-(4 - Thiz) 2-F 4-F H 2-317 Η 4-Pyza - (CH2) 2 - (4 - Thiz) 2-F H H 2-318 Ac 4-Pyza - (CH2)「(4-Thiz) 2-F H H 2-319 Η 4-Pyza -(CH2) 2~ (4-Thiz) 2-F 4-F H 2-320 Ac 4-Pyza -(CH2)r(4-Thiz) 2-F 4 一F H 2-321 Η 4-Pyza -CH20H 2-F H H 2-322 Ac 4-Pyza - ch2oh 2-F H H 57- 200526624
2-323 Η 4-Pyza - CH20H 2 -F 4-F H 2-324 Ac 4-Pyza -ch2oh 2-F .4 - F H 2-325 Η 4-Pyza -(CH2)2OH 2 -F H H 2-326 Ac 4-Pyza -(ch2)2oh 2-F H H 2-327 Η 4-Pyza -(ch2)2oh 2-F 4-F H 2-328 Ac 4-Pyza -(CH2)20H 2~F 4-F H 2-329 Η 4-Pyza -CH20Me 2-F H H 2-330 Ac 4-Pyza -CH20Me 2-F H H 2-331 Η 4-Pyza -CH20Me 2-F 4-F .H 2-332 Ac 4-Pyza -CH20Me 2-F 4-F H 2-333 Η 4-Pyza - (CH2)2OMe 2-F H H 2-334 Ac 4-Pyza - (CH2)20Me 2-F H H 2-335 Η 4-Pyza -(CH2)20Me 2-F 4-F H 2-336 Ac 4-Pyza - (CH2)20Me 2-F 4-F H 2-337 Η 5-Pyza Me 2-F H H 2-338 Ac 5-Pyza Me 2-F H H 2-339 Η 5-Pyza Me 2-F 4-F H 2-340 Ac 5-Pyza Me 2-F 4 一p H 2-341 Η 5-Pyza Et 2-F H H 2-342 Ac 5-Pyza Et 2-F H H 2-343 Η 5-Pyza Et 2-F 4-F H 2-344 Ac 5-Pyza Et 2-F 4-F H 2-345 Η 5-Pyza Ac 2-F H H 2-346 Ac 5-Pyza Ac 2-F H H 2-347 Η 5-Pyza Ac 2-F 4-F H 2-348 Ac 5-Pyza Ac 2-F 4-F H 2-349 Η 5-Pyza - CH2C00H 2-F H H 2-350 Ac 5-Pyza - ch2cooh 2-F H H 2-351 Η 5-Pyza - ch2cooh 2-F 4-F H 58- 200526624
2-352 Ac 5-Pyza -CH2C00H 2 -F 4-F 2-353 Η 5-Pyza - (ch2)2cooh 2 -F H 2-354 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOH 2 -F H 2-355 Η 5-Pyza - (ch2)2cooh 2-F 4-F 2-356 Ac 5-Pyza - (ch2)2cooh 2~F 4-F 2-357 Η 5-Pyza -(CH2)3COOH 2 -F H 2-358 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOH 2 -F H 2-359 Η 5-Pyza -(CH2)3COOH 2 -F 4-F 2-360 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOH 2 -F 4 -F 2-361 Η 5-Pyza -(CH2)4C00H 2-F H 2-362 Ac 5-Pyza - (ch2)4cooh 2 -F H 2-363 Η 5-Pyza -(CH2)4COOH 2-F 4-F 2-364 Ac 5-Pyza - (ch2)4cooh 2-F 4-F 2-365 Η 5-Pyza -CH2C00Me 2-F H 2-366 Ac 5-Pyza - CH2C00Me 2-F H 2-367 Η 5-Pyza -CH2C00Me 2-F 4-F 2-368 Ac 5-Pyza -CH2C00Me 2-F 4-F 2-369 Η 5-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H 2-370 Ac 5-Pyza ~(CH2)2COOMe 2-F H 2-371 Η 5-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F 4-F 2-372 Ac 5-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F 4-F 2-373 Η 5-Pyza - (CH2)3COOMe 2-F H 2-374 Ac 5-Pyza - (CH2)3COOMe 2-F H 2-375 Η 5-Pyza -(CH2)3COOMe 2-F 4~F 2-376 Ac 5-Pyza -(CH2)3COOMe .2-F 4-F 2-377 Η 5-Pyza - (CH2)4C00Me 2-F H 2-378 Ac 5-Pyza -(CH2)4C00Me 2-F H 2-379 Η 5-Pyza -(CH2)4COOMe 2-F 4-F 2-380 Ac 5-Pyza - (CH2)4COOMe 2-F 4~F Η Η Η Η Η Η Η Η Η η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η ❿ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 59- 200526624
2-381 Η 5-Pyza - CH2C00Et 2-F H H 2-382 Ac 5-Pyza - CH2C00Et 2 -F H H 2-383 Η 5-Pyza - CH2C00Et 2 -F 4-F H 2-384 Ac 5-Pyza -CH2C00Et 2 -F 4-F H 2-385 Η 5-Pyza -(CH2)2C00Et 2 -F H H 2-386 Ac 5-Pyza - (CH2)2C00Et 2-F H H 2-387 Η 5-Pyza - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-388 Ac 5-Pyza - (CH2)2C00Et .2-F 4-F H 2-389 Η 5-Pyza - (CH2)3COOEt 2-F H H 2-390 Ac 5-Pyza -(CH2)3C00Et 2-F H H 2-391 Η 5-Pyza -(CH2)3C00Et 2-F 4-F H 2-392 Ac 5-Pyza - (CH2)3C00Et 2-F 4-F H 2-393 Η 5-Pyza -(CH2)4C00Et 2-F H H 2-394 Ac 5-Pyza -(CH2)4C00Et 2-F H H 2-395 Η 5-Pyza -(CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-396 Ac 5-Pyza - (CH2)4C00Et 2-F 4_F H 2-397 Η 5-Pyza - CH2C00Pr 2-F H H 2-398 Ac 5-Pyza - CH2C00Pr 2-F H H 2-399 Η 5-Pyza -CH2C00Pr 2-F 4-F H 2-400 Ac 5-Pyza - CH2COOPr 2-F 4~F H 2-401 Η 5-Pyza - (CH2)2COOPr 2-F H H 2-402 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F H H 2-403 Η 5-Pyza -(CH2)2COOPr 2-F 4-F H 2-404 Ac 5-Pyza - (CH2)2COOPr 2-F 4-F H 2-405 Η 5-Pyza -CH2C00Bu 2-F H H 2-406 Ac 5-Pyza -CH2C00Bu 2-F H H 2-407 Η 5-Pyza - CH2C00Bu 2-F 4-F H 2-408 Ac 5-Pyza ~CH2C00Bu 2-F 4-F H 2-409 Η 5-Pyza -(CH2)2COOBu 2-F H .H -60- 200526624
2-410 Ac 5-Pyza -(CH2)2C00Bu 2 -F H H 2-411 Η 5-Pyza -(CH2)2C00Bu 2-F 4-F H 2-412 Ac 5-Pyza - (CH2)2COOBu 2-F 4-F H 2-413 Η 5-Pyza -CH2C001Bu 2-F H H 2-414 Ac 5-Pyza - CH2C00 丨 Bu 2-F H H 2-415 Η 5-Pyza -CH2C00lBu 2-F 4-F H 2-416 Ac 5-Pyza 一 CH2C001Bu 2-F 4-F H 2-417 Η 5-Pyza -(CH2)2C001Bu 2-F H H 2-418 Ac 5-Pyza -(CH2)2C001Bu 2-F H H 2-419 Η 5-Pyza -WOOtBu 2-F 4-F H 2-420 Ac 5-Pyza - (CHLCOOiBu 2-F 4-F H 2-421 Η 5-Pyza -CH2CONHOH 2-F H H 2-422 Ac 5-Pyza - ch2conhoh 2-F H H 2-423 Η 5-Pyza -ch2conhoh 2-F 4 一p H 2-424 Ac 5-Pyza - ch2conhoh 2-F 4-F H 2-425 Η 5-Pyza - (ch2)2conhoh 2-F H H 2-426 Ac 5-Pyza -（ch2)2conhoh 2-F H H 2-427 Η 5-Pyza -(ch2) 2conhoh 2-F 4-F H 2-428 Ac 5-Pyza - (ch2)2conhoh 2-F 4-F H 2-429 Η 5-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F H H 2-430 Ac 5-Pyza - (ch2)3conhoh 2-F H H 2-431 Η 5-Pyza - (ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-432 Ac 5-Pyza -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F H 2-433 Η 5-Pyza -(CH2)4CONHOH 2-F H H 2-434 Ac 5-Pyza. - (ch2)4conhoh 2-F H H 2-435 Η 5-Pyza -(CH2)4C0NH0H 2-F 4-F H 2-436 Ac 5-Pyza -(CH2)4.C0NH0H 2-F 4-F H 2-437 Η 5-Pyza -ch2conh2 2-F H H 2-438 Ac 5-Pyza -ch2conh2 2-F H H -61 - 200526624
2-439 Η 5-Pyza -CH2CONH2 2-F 4-F H 2-440 Ac 5-Pyza -ch2conh2 2-F 4-F H 2-441 Η 5-Pyza - (ch2)2conh2 2 -F H H 2-442 Ac 5-Pyza -(ch2)2conh2 2-F H H 2-443 Η 5-Pyza -(CH2)2CONH2 2 -F 4 -F H 2-444 Ac 5-Pyza -(CH2)2C0NH2 2-F 4-F H 2-445 Η 5-Pyza -CH2C0NHMe 2-F H H 2-446 Ac 5-Pyza -CH2C0NHMe 2-F H H 2-447 Η 5-Pyza -CH2C0NHMe 2-F 4_F H 2-448 Ac 5-Pyza -CH2C0NHMe 2-F 4-F H 2-449 Η 5-Pyza -(CH2)2C0NHMe 2-F H H 2-450 Ac 5-Pyza - (CH2)2C0NHMe 2-F H H 2-451 Η 5-Pyza -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H 2-452 Ac 5-Pyza - (CH2)2C0NHMe 2-F 4-F H. 2-453 Η 5-Pyza -CH2CONMe2 2-F H H 2-454 Ac 5-Pyza -CH2CONMe2 2-F H H 2-455 Η 5-Pyza -CH2CONMe2 2-F 4-F H 2-456 Ac 5-Pyza -CH2C0NMe2 2-F 4 -F H 2-457 Η 5-Pyza - (CH2)2C0NMe2 2-F H H 2-458 Ac 5-Pyza -(CH2)2C0NMe2 2-F H H 2-459 Η 5-Pyza -(CH2)2CONMe2 2-F 4~F H 2-460 Ac 5-Pyza -(CH2)2C0NMe2 2-F. 4-F H 2-461 Η 5-Pyza -ch2so2nh2 2-F H H 2-462 Ac 5-Pyza - ch2so2nh2 2-F H H 2-463 Η 5-Pyza - ch2so2nh2 2-F 4_F H 2-464 Ac 5-Pyza -ch2so2nh2 2-F 4-F H 2-465 Η 5-Pyza -(ch2)2so2nh2 2~F H H 2-466 Ac 5-Pyza -(ch2)2so2nh2 2-F H H 2-467 Η 5-Pyza -(CH2)2S02NH2 2-F 4-F H -62- 200526624
2-468 Ac 5-Pyza -(CH2)2S02NH2 2-F 4-F H 2-469 Η 5-Pyza -CH2C0Et 2-F H H 2-470 Ac 5-Pyza -CH2C0Et 2-F H H 2-471 Η 5-Pyza - CH2C0Et 2 -F 4-F H 2-472 Ac 5-Pyza - CH2C0Et 2-F 4-F H 2-473 Η 5-Pyza - (CH2)2COEt 2-F H H 2-474 Ac 5-Pyza -(CH2)2COEt 2-F H H 2-475 Η 5-Pyza - (CH2)2COEt 2-F 4-F H 2-476 Ac 5-Pyza -(CH2)2C0Et 2-F 4-F H 2-477 Η 5-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F H H 2-478 Ac 5-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F H H 2-479 Η 5-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F 4-F H 2-480 Ac 5-Pyza -CH(C00Et)CH2C00Et 2-F 4-F H 2-481 Η 5-Pyza -CH2-(4-Thiz) 2-F H H 2-482 Ac 5-Pyza -CH2-(4-Thiz) 2-F H H 2-483 Η 5-Pyza - CH2-(4-Thiz) 2-F 4-F H 2-484 Ac 5-Pyza -CH2-(4-Thiz) 2-F 4-F H 2-485 Η 5-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2-F H H 2-486 Ac 5-Pyza - (CH2)r(4-Thiz) 2-F H H 2-487 Η 5-Pyza -(CH2)2-(4-Thiz) 2-F 4-F H 2-488 Ac 5-Pyza - (CH2)r(4-Thiz) 2-F 4-F H 2-489 Η 5-Pyza -CH20H 2-F H H 2-490 Ac 5-Pyza -ch2oh 2-F H H 2-491 Η 5-Pyza -ch2oh 2-F 4-F H 2-492 Ac 5-Pyza - ch2oh 2-F 4-F H 2-493 Η 5-Pyza - (ch2)2oh 2-F H H 2-494 Ac 5-Pyza -(CH2)2OH 2-F H H 2-495 Η 5-Pyza - (ch2)2oh 2-F 4-F H 2-496 Ac 5-Pyza - (ch2)2oh 2-F 4-F H -63- 200526624
2-497 Η 5-Pyza - CH20Me 2-F H H 2-498 Ac 5-Pyza -CH20Me 2-F H H 2-499 Η 5-Pyza - CH20Me 2-F 4-F H 2-500 Ac 5-Pyza -CH20Me 2-F 4-F H 2-501 Η 5-Pyza - (CH2)2OMe 2-F H H 2-502 Ac 5-Pyza -(CH2)2OMe 2-F H H 2-503 Η 5-Pyza - (CH2)20Me 2-F 4-F H 2-504 Ac 5-Pyza -(CH2)2OMe 2-F 4-F H 2-505 Η 2-Pyrr Me 2-F H H 2-506 Ac 2-Pyrr Me 2-F H H 2-507 Η 2-Pyrr Me 2-F 4-F H 2-508 Ac 2-Pyrr Me 2-F 4-F H .2-509 Η 2-Pyrr Et 2-F H P 2-510 Ac 2-Pyrr Et 2-F H H 2-511 Η 2-Pyrr Et 2-F 4-F H 2-512 Ac 2-Pyrr Et 2-F 4-F H 2-513 Η 2-Pyrr -CH2C00H 2-F H H 2-514 Ac 2-Pyrr -ch2cooh 2-F H H 2-515 Η 2-Pyrr - ch2cooh 2-F 4~F H 2-516 Ac 2-Pyrr -ch2cooh 2-F 4-F H 2-517 Η 2-Pyrr -(CH2)2COOH 2-F H H 2-518 Ac 2-Pyrr -(CH2)2COOH 2~F H H 2-519 Η 2-Pyrr -(CH2)2COOH 2-F 4-F H 2-520 Ac 2-Pyrr - (ch2)2cooh 2-F 4-F H 2-521 Η 2-Pyrr -(CH2)3C00H 2-F H H 2-522 Ac 2-Pyrr - (ch2)3cooh 2-F H H 2-523 Η 2-Pyrr -(CH2)3C00H 2-F 4-F H 2-524 Ac 2-Pyrr -(CH2)3COOH 2-F 4-F H 2-525 Η 2-Pyrr - (ch2)4cooh 2~F H H -64- 200526624
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2-816 Ac 2-Imid -(CH2)4C00Et 2 -F 4-F H 2-817 Η 2-Imid - CH2C00Pr 2~F H H 2-818 Ac 2-Imid - CH2C00Pr 2 -F H H 2-819 Η 2-Imid - CH2C00Pr 2-F 4-F H 2-820 Ac 2-Imid -CH2C00Pr 2-F 4_F H 2-821 Η 2-Imid -(CH2)2COOPr 2 -F H H 2-822 Ac 2-Imid - (CH2)2COOPr 2 -F H H 2-823 Η 2-Imid -(CH2)2COOPr 2-F 4-F H 2-824 Ac 2-Imid -(CH2)2COOPr 2-F 4-F H 2-825 Η 2-Imid - CH2C00Bu 2-F H H 2-826 Ac 2-Imid - CH2C00Bu 2-F H H 2-827 Η 2-Imid -CH2C00Bu 2-F 4-F H 2:828 Ac 2-Imid -CH2C00Bu 2-F 4-F H 2-829 Η 2-Imid -(CH2)2COOBu 2-F H H 2-830 Ac 2-Imid - (CH2)2COOBu 2-F H H 2-831 Η 2-Imid -(CH2)2COOBu 2-F 4-F H 2-832 Ac 2-Imid -(CH2)2G00Bu 2-F 4-F H 2-833 Η 2-Imid -^COO^u 2-F H H 2-834 Ac 2-Imid -CH2COOlBu 2-F H H 2-835 Η 2-Imid - CH2COO 丨 Bu 2-F 4-F H 2-836 Ac 2-Imid -C^COO^u 2-F 4-F H 2-837 Η 2-Imid -WzCOO^u 2-F H H 2-838 Ac 2-Imid - (Οί2)2(：0〇ΐΒιι 2-F H H 2-839 Η 2-Imid -(CH2)2COOlBu 2-F 4-F H 2-840 Ac 2-Imid - (CH2)2COO 丨 Bu 2-F 4_F H 2-841 Η 2-Imid -CH2CONHOH 2-F H H 2-842 Ac 2-Imid -ch2conhoh 2-F H H 2-843 Η 2-Imid -ch2conhoh 2-F 4 一F H 2-844 Ac 2-Imid -ch2conhoh 2-F 4-F H -75- 200526624
2-845 Η 2-Imid -(CH2)2CONHOH 2-F H H 2-846 Ac 2-Imid -(ch2) 2conhoh 2-F H H 2-847 Η 2-Iinid -(ch2) 2conhoh 2 -F 4-F H 2-848 Ac 2-_ -(ch2) 2conhoh 2-F 4-F H 2-849 Η 2-Imid ~(CH2)3CONHOH 2-F H H 2-850 Ac 2-Imid -(CH2)3CONHOH 2-F H H 2-851 Η 2-Imid -(ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-852 Ac 2-Imid -(ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-853 Η 2-Imid - (ch2)4conhoh 2-F H H 2-854 Ac 2-Imid - (ch2)4conhoh 2-F H H 2-855 Η 2-Imid -(CH2)4C0NH0H 2-F 4-F H 2-856 Ac 2-Imid -(ch2)4conhoh 2-F 4_F H 2-857 Η 2-Imid - ch2conh2 2-F H H 2-858 Ac 2-Imid - ch2conh2 2-F H H 2-859 Η 2-Imid -ch2conh2 2-F 4-F H 2-860 Ac 2-Imid -ch2conh2 2-F 4-F H 2-861 Η 2-Imid - (ch2)2conh2 2-F H H 2-862 Ac 2-Imid - (ch2)2conh2 2-F H H 2-863 Η 2-Imid - (ch2)2conh2 2-F 4-F H 2-864 Ac 2-Imid ~(CH2)2CONH2 2-F 4-F H 2-865 Η 2-Imid - CH2C0NHMe 2-F H H 2-866 Ac 2-Imid - CH2C0NHMe 2-F H H 2-867 Η 2-Imid -CH2C0NHMe 2-F 4 -F H 2-868 Ac 2-Imid ~CH2C0NHMe 2-F 4-F H 2-869 Η 2-Imid -(CH2)2C0NHMe 2-F H H 2-870 Ac 2-Imid -(CH2)2C0NHMe 2-F H H 2-871 Η 2-Imid -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F H 2-872 Ac 2-Imid - (CH2)2CONHMe 2-F 4-F H 2-873 Η 2-Imid _CH2C0NMe2 2-F H H -76- 200526624
2-874 Ac 2-Imid ~CH2CONMe2 2-F H H 2-875 Η 2-Imid -CH2CONMe2 2~F 4-F H 2-876 Ac 2-Imid -CH2CONMe2 2-F 4-F H 2-877 Η 2-Imid - (CH2)2CONMe2 2-F H H 2-878 Ac 2-Imid -(CH2)2CONMe2 2-F H H 2-879 Η 2-Imid -(CH2)2CONMe2 2-F 4-F H 2-880 Ac 2-Imid - (CH2)2CONMe2 2-F 4-F H 2-881 Η 2-Imid -ch2so2nh2 2-F H H 2-882 Ac 2-Imid -ch2so2nh2 2-F H H 2-883 Η 2-Imid - ch2so2nh2 2-F 4-F H 2-884 Ac 2-Imid -ch2so2nh2 2-F 4~F H 2-885 Η 2-Imid -(ch2)2so2nh2 2-F H H 2-886 Ac 2-Imid - (ch2)2so2nh2 2-F H H 2-887 Η 2-Imid -(ch2)2so2nh2 2-F 4-F H 2-888 Ac 2-Imid -(ch2)2so2nh2 2-F 4-F H 2-889 Η 4-Imid Me 2-F H H 2-890 Ac 4-Iinid Me 2-F H H 2-891 Η 4-Imid Me 2-F 4-F H 2-892 Ac 4-Imid Me 2-F 4-F H 2-893 Η 4-Imid Et 2-F H H 2-894 Ac 4-Imid Et 2-F H H 2-895 Η 4-Imid Et 2-F 4-F H 2-896 Ac 4-Imid Et 2-F 4-F H 2-897 Η 4-Imid - CH2C00H 2-F H· H 2-898 Ac 4-Imid -ch2cooh 2-F H H 2-899 Η 4-Imid -ch2cooh 2-F 4-F H 2-900 Ac 4-Imid -ch2cooh 2-F 4-F H 2-901 Η 4-Imid -(ch2)2cooh 2-F H H 2-902 Ac 4-Imid -(CH2)2COOH 2-F H H -77- 200526624
2-903 Η 4-Imid -(CH2) 2cooh 2 -F 4-F H 2-904 Ac 4-Iinid - (ch2)2cooh 2 -F 4-F H 2-905 Η 4-Iraid -(ch2)3cooh 2-F H H 2-906 Ac 4-Imid -(ch2)3cooh 2 -F H H 2-907 Η 4-Imid - (ch2)3cooh 2 -F 4~F H 2-908 Ac 4-Imid -(ch2)3cooh 2 -F 4-F H 2-909 Η 4-Imid -(CH2)4C00H 2 -F H H 2-910 Ac 4-Imid - (ch2)4cooh 2-F H H 2-911 Η 4-Imid - (ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-912 Ac 4-Imid -(CH2)4C00H 2-F 4-F H 2-913 Η 4-Imid -CH2C00Me 2-F H H 2-914 Ac 4-Imid -CH2C00Me 2-F H H 2-915 Η 4-Imid - CH2C00Me 2-F 4-F H 2-916 Ac 4-Imid -CH2C00Me 2-F 4-F H 2-917 Η 4-Imid -(CH2)2C00Me 2-F H H 2-918 Ac 4-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H H 2-919 Η 4-Imid _(CH2)2COOMe 2-F 4-F H 2-920 Ac 4-Imid -(CH2)2C00Me 2-F 4—F H 2-921 Η 4-Imid - (CH2)3C00Me 2-F H H 2-922 Ac 4-Imid - (CH2)3C00Me 2-F H H 2-923 Η 4-Imid -(CH2)3C00Me 2-F 4-F H 2-924 Ac 4-Imid -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H 2-925 Η 4-Imid -(CH2)4C00Me 2-F H H 2-926 Ac 4-Imid -(CH2)4C00Me 2-F H H 2-927 Η 4-Imid -(CH2)4C00Me 2-F 4~F H 2-928 Ac 4-Imid -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H 2-929 Η 4-Imid -CH2C00Et 2-F H H 2-930 Ac 4-Imid - CH2C00Et 2-F H H 2-931 Η 4-Iraid - CH2C00Et 2-F 4~F H -78 - 200526624
2-932 Ac 4-Imid - CH2C00Et 2 -F 4-F H 2-933 Η 4-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H H 2-934 Ac 4-Imid - (CH2)2COOEt 2 -F H. H 2-935 Η 4-Iinid -(CH2)2COOEt 2 -F 4-F H 2-936 Ac 4-Imid -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-937 Η 4-Imid -(CH2)3COOEt 2 -F H H 2-938 Ac 4-Imid -(CH2)3COOEt 2-F H H 2-939 Η 4-Imid -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H 2-940 Ac 4-Imid -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H 2-941 Η 4-Imid -(CH2)4C00Et 2-F H H 2-942 Ac 4-Imid - (CH2)4C00Et 2-F H H 2-943 Η 4-Imid - (CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-944 Ac 4-Imid -(CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-945 Η 4-Imid -CH2C00Pr 2-F H H 2-946 Ac 4-Imid -CH2C00Pr 2-F H H 2-947 Η 4-Imid · - CH2C00Pr 2-F 4-F H 2-948 Ac 4-Imid -CH2C00Pr 2-F 4-F H 2-949 Η 4-Imid - (CH2)2COOPr 2-F H H 2-950 Ac 4-Imid -(CH2)2COOPr 2-F H H 2-951 Η 4-Imid - (CH2)2COOPr 2-F 4-F H 2-952 Ac 4-Imid - (CH2)2COOPr 2-F 4-F H 2-953 Η 4-Imid -CH2C00Bu 2-F H . H 2-954 Ac 4-Imid - CH2C00Bu .2-F H H 2-955 Η 4-Imid - CH2C00Bu 2-F 4-F H 2-956 Ac 4-Imid -CH2C00Bu 2-F 4-F H 2-957 Η 4-Imid - (CH2)2COOBu 2-F H H 2-958 Ac 4-Imid - (CH2)2COOBu 2-F H H 2-959 Η 4-Imid - (CH2)2COOBu 2-F 4-F H 2-960 Ac 4-Imid - (CH2)2COOBu 2-F 4-F H -79- 200526624
2-961 Η 4-Imid -CH2C00lBu 2 -F H H 2-962 Ac 4-Iniid -CH2C001Bu 2-F H H 2-963 Η 4-Imid -CH2C001Bu 2 -F 4-F H 2-964 Ac 4-Imid - CH2C00 丨 Bu 2-F 4-F H 2-965 Η 4-Iinid - (CHACOtTBu 2-F H H 2-966 Ac 4-Imid -(CH2)2COO 丨 Bu 2-F H H 2-967 Η 4-Imid -(CH2)2COOlBu 2-F 4-F H 2-968 Ac 4-Imid -(CH2)2C001Bu 2-F 4 -F H 2-969 Η 4-Imid -ch2conhoh 2-F H H 2-970 Ac 4-Iniid -ch2conhoh 2-F H H 2-971 Η 4-Imid -ch2conhoh 2-F 4 一p H 2-972 Ac 4-Imid - ch2conhoh 2-F 4-F H 2-973 Η 4-1瓜id - (ch2)2co_h ,2-F H H 2-974 Ac 4-Imid - (ch2)2conhoh 2-F H H 2-975 Η 4-Iinid -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H 2-976 Ac 4-Iinid - (ch2)2conhoh 2-F 4-F H 2-977 Η 4-Imid -(CH2)3CONHOH 2-F H H 2-978 Ac 4-Imid · - (ch2)3co_h 2-F H H 2-979 Η 4-Iinid - (ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-980 Ac 4-Imid - (ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-981 Η 4-Imid -(CH2)4CONHOH 2-F H H 2-982 Ac 4-Imid -(CH2)4CONHOH 2-F H H 2-983 Η 4-Imid - (ch2)4conhoh 2-F 4 一p H 2-984 Ac 4-Imid "(CH2)4CONHOH 2-F 4~F H 2-985 Η 4-Imid -ch2conh2 2-F H H 2-986 Ac 4-Imid -ch2conh2 2-F H H 2-987 Η 4-Imid -ch2conh2 2-F 4~F H 2-988 Ac 4-Imid - ch2conh2 2-F 4 一p H 2-989 Η 4-Imid 一 (ch2)2conh2 2-F H H -80 - 200526624
2-990 Ac 4-Imid - (CH2) 2。〇、“2 2-F H H 2-991 Η 4-Imid - (CH2)2CONH2 2-F 4-F H 2-992 Ac 4-Iniid -(CH2)2CONH2 2 -F 4-F H 2-993 Η 4-Imid - CH2C0NHMe 2 -F H H 2-994 Ac 4-Imid - CH2C0NHMe 2 -F H H 2-995 Η 4-Imid -CH2C0NHMe 2 -F 4-F H 2-996 Ac 4-Imid -CH2C0NHMe 2-F 4-F H 2-997 Η 4-Imid -(CH2)2CONHMe 2 -F H H 2-998 Ac 4-Imid - (CH2)2C0_ 2-F H H 2-999 Η 4-Imid - (CH2)2CONHMe 2-F 4-F H 2-1000 Ac 4-Imid - (CH2)2CONHMe 2-F. 4-F H 2-1001 Η 4-Imid -CH2CONMe2 2-F H H 2-1002 Ac 4-Imid - CH2C0NMe2 2-F H H 2-1003 Η 4-Imid -CH2C0NMe2 2-F 4-F H 2-1004 Ac 4-Imid _CH2CONMe2 2-F 4-F H 2-1005 Η 4-Imid - (CH2)2CONMe2 2-F H H 2-1006 Ac 4-Imid -(CH2)2CONMe2 2-F H H 2-1007 Η 4-Imid - (CH2)2CONMe2 2-F 4-F H 2-1008 Ac 4-Imid - (CH2)2CONMe2 2-F 4-F H 2-1009 Η 4-Imid -ch2so2nh2 2-F H H 2-1010 Ac 4-Imid -ch2so2nh2 2-F H H 2-1011 Η 4-Imid - ch2so2nh2 2-F 4-F H 2-1012 Ac 4-Imid -ch2so2nh2 2-F 4-F H 2-1013 Η 4-Imid -(ch2)2so2nh2 2-F H H 2-1014 Ac 4-Imid -(CH2)2S02NH2 2-F H H 2-1015 Η 4-Imid -(CH2)zS02NH2 2-F 4-F H 2-1016 Ac 4-Imid -(ch2)2so2nh2 2-F 4-F H 2-1017 Η 5-Imid Me 2-F H H 2-1018 Ac 5-Iinid Me 2-F H H -81 - 200526624
2-1019 Η 5-Imid Me 2-F 4 -F H 2-1020 Ac 5-Imid Me 2 -F 4-F H 2-1021 Η 5-Imid Et 2-F H H 2-1022 Ac 5-Imid Et 2-F H H 2-1023 Η 5-Imid Et 2-F 4-F H 2-1024 Ac 5-Imid Et 2 -F 4~F H 2-1025 Η 5-Imid - CH2C00H 2-F H H 2-1026 Ac 5-Imid - ch2cooh 2 -F H H 2-1027 Η 5-Imid -ch2cooh 2-F 4-F H 2-1028 Ac 5-Imid -ch2cooh 2-F 4-F H 2-1029 Η 5-Imid - (ch2)2cooh 2-F H H 2-1030 Ac 5-Imid - (ch2)2cooh 2-F H H 2-1031 Η 5-Imid - (ch2)2c〇oh 2-F 4~F H 2-1032 Ac 5-Imid - (ch2)2cooh 2-F 4-F H 2-1033 Η 5-Imid -(CH2)3COOH 2-F H H 2-1034 Ac 5-Imid - (ch2)3cooh 2-F H H 2-1035 Η 5-Imid - (ch2)3cooh 2-F 4-F H 2-1036 Ac 5-Imid -(CH2)3COOH 2-F 4-F H 2-1037 Η 5-Imid - (ch2)4cooh 2-F H H 2-1038 Ac 5-Imid -(ch2)4cooh 2-F H H 2-1039 Η 5-Imid -(CH2)4C00H 2-F 4-F H 2-1040 Ac 5-Imid - (ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-1041 Η 5-Imid - CH2C00Me 2-F H H 2-1042 Ac 5-Imid - CH2C00Me 2-F H H 2-1043 Η 5-Imid - CH2C00Me 2-F 4 -F H 2-1044 Ac 5-Imid -CH2C00Me 2-F 4-F H 2-1045 Η 5-Imid -(CH2)2COOMe 2~F H H 2-1046 Ac 5-Iniid - (CH2)2COOMe 2-F H H 2-1047 Η 5-Imid - (CH2)2COOMe 2-F 4-F H .-82 - 200526624
2-1048 Ac 5-Iniid - (CH2)2COOMe 2 -F 4-F H 2-1049 Η 5-Imid - (CH2)3COOMe 2 -F H H 2-1050 Ac 5-Imid - (CH2)3COOMe 2-F H H 2-1051 Η 5-Iinid -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H 2-1052 Ac 5-Imid -(CH2)3COOMe 2 -F 4-F H 2-1053 Η 5-Iraid - (CH2)4COOMe 2~F H H 2-1054 Ac 5-Imid - (CH2)4COOMe 2-F H H 2-1055 Η 5-Imid -(CH2)4C00Me 2-F 4-F H 2-1056 Ac 5-Imid -(CH2)4COOMe 2-F 4-F H 2-1057 Η 5-Imid - CH2C00Et 2-F H H 2-1058 Ac 5-Imid -CH2C00Et 2-F H H 2-1059 Η 5-Imid -CH2COOEt 2~F 4-F H 2-1060 Ac 5-Imid - CH2COOEt 2-F 4-F H 2-1061 Η 5-Imid - (CH2)2COOEt 2-F H H 2-1062 Ac 5-Imid - (CH2)2COOEt 2-F H H 2-1063 Η 5-Imid - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-1064 Ac 5-Imid - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-1065 Η 5-Imid _(CH2)3COOEt 2-F H H 2-1066 Ac 5-Imid - (CH2)3COOEt 2-F H H 2-1067 Η 5-Imid - (CH2)3COOEt 2-F 4-F H 2-1068 Ac 5-Imid - (CH2)3COOEt 2-F 4-F H 2-1069 Η 5-Imid - (CH2)4COOEt . 2-F H H 2-1070 Ac 5-Imid ~(CH2)4C00Et 2-F H H 2-1071 Η 5-Imid - (CH2)4COOEt 2-F 4-F H 2-1072 Ac 5-Imid - (CH2)4COOEt 2-F 4-F H 2-1073 Η 5-Imid - CH2C00Pr 2-F H H 2-1074 Ac 5-Imid -CH2C00Pr 2-F H H 2-1075 Η 5-Imid - CH2C00Pr 2-F 4-F H 2-1076 Ac 5-Imid -CH2C00Pr 2-F 4-F H -83- 200526624
2-1077 Η 5-Imid - (CH2)2COOPr 2 -F H H 2-1078 Ac 5-Iinid -(CH2)2COOPr 2-F H H 2-1079 Η 5-Imid -(CH2) 2C00Pr 2-F 4-F H 2-1080 Ac 5-Imid -(CH2)2C00Pr 2-F 4-F H 2-1081 Η 5-Imid - CH2C00Bu 2-F H H 2-1082 Ac 5-Imid - CH2COOBu 2-F H H 2-1083 Η 5-Imid - CH2COOBu 2-F 4-F H 2-1084 Ac 5-Imid . -CH2COOBu 2-F 4-F H 2-1085 Η 5-Imid -(CH2)2COOBu 2-F H H 2-1086 Ac 5-Imid - (CH2)2COOBu 2-F H H 2-1087 Η 5-Imid - (CH2)2COOBu 2-F 4-F H 2-1088 Ac 5-Imid -(CH2)2C00Bu 2-F 4-F H 2-1089 Η 5-Imid -CH2C001Bu 2-F H H 2-1090 Ac 5-Imid -C^COO^u 2-F H H 2-1091 Η 5-Imid - CH2COOlBu 2-F 4-F H 2-1092 Ac 5-Imid - CH2C001Bu 2-F 4-F H 2-1093 Η 5-Imid - (CH2)2CO〇iBu 2-F H H 2-1094 Ac 5-Imid - (CH2)2COO 丨 Bu 2-F H H 2-1095 Η 5-Imid - (CH2)2COOlBu 2-F 4-F H 2-1096 Ac 5-Imid - (CH2)2C001Bu 2-F 4-F H 2-1097 Η 5-Imid -ch2conhoh 2-F H H 2-1098 Ac 5-Imid - ch2conhoh 2-F H H 2-1099 Η 5-Imid -ch2conhoh 2-F 4-F H 2-1100 Ac 5-Imid -ch2conhoh 2-F 4-F H 2-1101 Η 5-Imid - (ch2)2conhoh 2-F H H 2-1102 Ac 5-Imid - (ch2)2conhoh 2-F H H 2-1103 Η 5-Imid -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H 2-1104 Ac 5-Iraid - (ch2)2conhoh 2-F 4-F H 2-1105 Η 5-Imid -（ch2)3conhoh 2-F H H -84- 200526624
Ac 5-Imid - (CH2)3C0NH0H 2-F H Η 5-Imid -(CH2)3CONHOH 2 -F 4-F Ac 5-Imid -(CH2)3CONHOH 2 -F 4-F Η 5-Imid - (ch2)4conhoh 2-F H Ac 5-Imid -(CH2)4C0NH0H 2 -F H Η 5-Imid -(ch2)4conhoh 2-F 4-F Ac 5-Imid - (ch2)4conhoh 2 -F 4-F Η 5-Imid - ch2conh2 2-F H Ac 5-Imid -ch2conh2 2-F H Η 5-Imid -ch2conh2 2-F 4-F Ac 5-Imid -ch2conh2 2-F 4-F Η 5-Imid -(CH2)2CONH2 2-F H Ac 5-Imid -(ch2)2conh2 2-F H Η 5-Imid - (ch2)2c.onh2 2-F 4-F Ac 5-Imid -(CH2)2C0NH2 2-F 4-F Η 5-Imid -CH2C0NHMe 2-F H Ac 5-Imid - CH2CONHMe 2-F H Η 5-Imid ~CH2CONHMe 2-F 4-F Ac 5-Imid ~CH2CONHMe 2-F 4-F Η 5-Imid - (CH2)2CONHMe 2-F H Ac 5-Imid -(CH2)2CONHMe 2-F H Η 5-Imid -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F Ac 5-Imid -(CH2)2CONHMe 2-F 4-F Η 5-Imid - CH2CONMe2 2-F H Ac 5-Imid -CH2CONMe2 2-F H Η 5-Imid - CH2CONMe2 2-F 4-F Ac 5-Imid -CH2CONMe2 2-F 4-F Η 5-Imid -(CH2)2CONMe2 2-F H Ac 5-Imid - (CH2)2CONMe2 2-F H 2-1106 2-1107 2-1108 2-1109 2-1110 2-1111 2-1112 2-1113 2-1114 2-1115 2-1116 2-1117 2-1118 2-1119 2-1120 2-1121 2-1122 2-1123 2-1124 2-1125 2-1126 2-1127 2-1128 2-1129 2-1130 2-1131 2-1132 2-1133 2-1134 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η 85- 200526624
2-1135 Η 5-Imid - (CH2)2CONMe2 2-F 4-F H 2-1136 Ac 5-Imid - (CH2)2CONMe2 2 -F 4-F H 2-1137 Η 5-Imid - ch2so2nh2 2 -F H H 2-1138 Ac 5-Imid -ch2so2nh2 2 -F H H 2-1139 Η 5-Imid - ch2so2nh2 2-F 4-F H 2-1140 Ac 5-Imid - ch2so2nh2 2-F 4-F H 2-1141 Η 5-Imid -(CH2)2S02NH2 2-F H H 2-1142 Ac 5-Imid -(CH2)2S02NH2 2 -F H H 2-1143 Η 5-Imid - (ch2)2so2nh2 2-F 4-F H 2-1144 Ac 5-Imid -(CH2)2S02NH2 2-F 4-F H 2-1145 Η 4-aTriz -ch2cooh 2 -F H H 2-1146 Ac 4-aTriz -ch2cooh 2 -F H H 2-1147 Η 4-aTriz _ch2cooh 2 -F 4-F H 2-1148 Ac 4-aTriz -ch2cooh 2 -F '4-F H 2-1149 Η 4-aTriz - (ch2)2cooh 2-F H H 2-1150 Ac 4-aTriz -(ch2)2cooh 2-F H H 2-1151 Η 4- aTriz - (ch2)2cooh 2-F 4-F H 2-1152 Ac 4-aTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H 2-1153 Η 4-aTriz - (ch2)3cooh 2-F H H 2-1154 Ac 4-aTriz -(CH2)3C00H 2-F H H 2-1155 Η 4-aTriz -(CH2)3COOH 2-F 4-F H 2-1156 Ac 4-aTriz - (CH2)3COOH 2-F 4-F H 2-1157 Η 4-aTriz . - (ch2)4cooh 2-F H H 2-1158 Ac 4-aTriz -(CH2)4C00H 2-F H H 2-1159 Η 4-aTriz - (ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-1160 Ac 4 - aTriz -(ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-1161 Η 4-aTriz -CH2C00Me 2-F H H 2-1162 Ac 4-aTriz - CH2C00Me 2-F H H 2-1163 Η 4-aTriz -CH2C00Me 2-F 4-F H -86- 200526624 2-1164 2-1165 2-1166 2-1167 2-1168 2-1169 2-1170 2-1171 2-1172 2-1173 2-1174 2-1175 2-1176 2-1177 2-1178 2-1179 2-1180 2-1181 2-1182 2-1183 2-1184 2-1185 2-1186 2-1187 2-1188 2-1189 2-1190 2-1191 2-1192
Ac 4-aTriz Η 4 - aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz H 4-aTriz Ac 4-aTriz - CH2C00Me -(CH2)2COOMe - (CH2)2_e - (CH2)2C00Me - (CH2)2COOMe -(CH2)3C00Me - (CH2)3C00Me - (CH2)3C00Me - (CH2)3C00Me -(CH2)4C00Me - (CH2)4C00Me - (CH2)4C00Me - (CH2)4C00Me -CH2C00Et - CH2C00Et -CH2C00Et -CH2C00Et - (CH2)2C00Et ~(CH2)2COOEt -(CH2)2C00Et - (CH2)2COOEt -(CH2)3C00Et -(CH2)3COOEt -(CH2)3C00Et -(CH2)3C00Et -(CH2)4C00Et - (CH2)4C00Et -(CH2)4C00Et - (CH2)4C00Et
2 -F 4-F H 2 -F H H 2-F H H 2 -F 4-F H 2 -F 4-F H 2 -F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4 一F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4~F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H -87- 200526624
2-1193 Η 4-aTriz -CH2C0NH0H 2-F H 2-1194 Ac 4 - aTriz -ch2conhoh 2 -F H 2-1195 Η 4-aTriz -ch2conhoh 2 -F 4-F 2-1196 Ac 4-aTriz -ch2conhoh 2-F 4-F 2-1197 Η 4-aTriz - (ch2)2conhoh 2-F H 2-1198 Ac 4-aTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H 2-1199 Η 4-aTriz -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F 2-1200 Ac 4-aTriz - (ch2)2conhoh 2-F 4-F 2-1201 Η 4 - aTriz -(ch2)3conhoh 2-F H 2-1202 Ac 4-aTriz - (ch2)3conhoh 2-F H 2-1203 Η 4-aTriz -(CH2)3C0NH0H 2-F 4-F 2-1204 Ac 4-aTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F 2-1205 Η 4-aTriz - (ch2)4co_h 2-F H 2-1206 Ac 4-aTriz -(CH2)4C0NH0H 2-F H 2-1207 Η 4-aTriz - (ch2)4co_h 2-F 4-F 2-1208 Ac 4-aTriz -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F 2-1209 Η 5-aTriz -ch2cooh 2-F H 2-1210 Ac 5 - aTriz -ch2cooh 2-F H 2-1211 Η 5-aTriz -ch2cooh 2-F 4-F 2-1212 Ac 5 - aTriz -ch2cooh 2-F 4~F 2-1213 Η 5 - aTriz -(ch2)2cooh 2-F H 2-1214 Ac 5 - aTriz -(ch2)2cooh 2-F H 2-1215 Η 5 - aTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F 2-1216 Ac 5-aTriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F 2-1217 Η 5-aTriz - (ch2)3cooh 2-F H 2-1218 Ac 5 - aTriz -(CH2)3COOH 2-F H 2-1219 Η 5-aTriz - (ch2)3cooh 2-F 4-F 2-1220 Ac 5-aTriz -(ch2)3cooh 2-F 4~F 2-1221 Η 5 - aTriz - (ch2)4cooh 2-F H Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η · Η Η Η Η Η , Η Η Η Η Η -88- 200526624
Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5 - aTriz Ac 5 - aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5 - aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz H 5-aTriz Ac 5-aTriz 2-1222 2-1223 2-1224 2-1225 2-1226 2-1227 2-1228 2-1229 2-1230 2-1231 2-1232 2-1233 2-1234 2 -1235 2-1236 2-1237 2-1238 2-1239 2-1240 2-1241 2-1242 2-1243 2-1244 2-1245 2-1246 2-1247 2-1248 2-1249 2-1250
-(CH2)4COOH - (ch2)4cooh - (ch2)4cooh - CH2C00Me - CH2C00Me -CH2C00Me - CH2C00Me - (CH2)2_e - (CH2)2COOMe -(CH2)2COOMe -(CH2)2COOMe -(CH2)3COOMe -(CH2)3COOMe -(CH2)3COOMe - (CH2)3COOMe -(CH2)4COOMe - (CH2)4C00Me - (CH2)4C00Me - (CH2)4COOMe - CH2C00Et -CH2C00Et - CH2C00Et -CH2C00Et - (CH2)2COOEt -(CH2)2COOEt -(CH2)2COOEt - (CH2)2COOEt -(CH2)3C00Et - (CH2)3C00Et
2 -F H H 2 -F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2 -F H H 2-F 4-F H 2 -F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F' H H 2-F 4~F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H -89- 200526624
Η 5-aTriz -(CH2)3COOEt 2 -F 4-F Ac 5-aTriz -(CH2)3C00Et 2 -F 4 -F Η 5-aTriz - (CH2)4C00Et 2 -F H Ac 5-aTriz - (CH2)4COOEt 2 -F H Η 5-aTriz -(CH2)4C00Et 2-F 4-F Ac 5-aTriz -(CH2)4C00Et 2-F 4-F Η 5-aTriz - CH2C0NH0H 2-F H Ac 5-aTriz -ch2conhoh 2-F H Η 5-aTriz -ch2conhoh 2-F 4-F Ac 5-aTriz -ch2conhoh 2-F 4-F Η 5-aTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H Ac 5-aTriz - (ch2)2conhoh 2-F H Η 5-aTriz - (ch2)2conhoh 2-F 4-F Ac 5-aTriz -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F Η 5-aTriz - (ch2)3conhoh 2-F H Ac 5-aTriz -(CH2)3CONHOH 2-F H Η 5-aTriz -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F Ac 5-aTriz -(ch2)3conhoh 2-F 4-F Η 5-aTriz -(CH2)4C0NH0H 2-F H Ac 5-aTriz -(CH2)4CONHOH 2-F H Η 5-aTriz ~(CH2)4C0NH0H 2-F 4-F Ac 5-aTriz -(CH2)4C0NH0H 2-F 4-F Η 3-i3Triz - ch2gooh 2-F H Ac 3-0Triz -ch2cooh 2-F H Η 3-0Triz - ch2cooh 2-F 4-F Ac 3-0Triz -ch2cooh 2-F 4-F Η 3 - 0Triz - (ch2)2cooh 2-F H Ac 3-0Triz -(CH2)2COOH 2-F H Η 3 -/3Triz -(CH2)2C00H 2-F 4-F 2-1251 2-1252 2-1253 2-1254 2-1255 2-1256 2-1257 2-1258 2-1259 2-1260 2-1261 2-1262 2-1263 2-1264 2-1265 2-1266 2-1267 2-1268 2-1269 2-1270 2-1271 2-1272 2-1273 2-1274 2-1275 2-1276 2-1277 2-1278 2-1279 Η Η Η Η Η, Η Η Η Η Η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η -90- 200526624
2-1280 Ac 3 - )3Triz - (CH2)2COOH 2-F 4-F H 2-1281 Η 3 - iSTriz - (ch2)3cooh 2-F H H 2-1282 Ac 3 -/3Triz - (ch2)3cooh 2-F H H 2-1283 Η 3 - jSTriz - (ch2)3cooh 2 -F 4 -F H 2-1284 Ac 3 - iSTriz - (ch2)3cooh 2-F 4-F H 2-1285 Η 3-i8Triz - (ch2)4cooh 2-F H H 2-1286 Ac 3-0Triz - (ch2)4cooh 2-F H H 2-1287 Η 3-/3Triz -(ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-1288 Ac 3 - i3Triz - (ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-1289 Η 3 - j3Triz - CH2C00Me 2-F H H 2-1290 Ac 3-j3Triz - CH2C00Me 2-F H H 2-1291 Η 3-]3Triz -CH2C00Me 2-F 4-F H 2-1292 Ac 3 - jSTriz - CH2C00Me 2-F 4-F H 2-1293 Η 3 - 0Triz - (CH2)2COOMe 2-F H H 2-1294 Ac 3 - iSTriz - (CH2)2C00Me 2-F H H 2-1295 Η 3-^Triz -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H 2-1296 Ac 3-/3Triz - (CH2)2COOMe 2-F 4-F H 2-1297 Η 3 - )3Triz - (CH2)3_e 2-F H H 2-1298 Ac 3-iSTriz - (CH2)3C00Me 2-F H H 2-1299 Η 3-j3Triz -(CH2)3C00Me 2-F 4-F H 2-1300 Ac 3-0Triz -(CH2)3C00Me 2-F 4-F H 2-1301 Η 3-iSTriz -(CH2)4C00Me 2-F H H 2-1302 Ac 3-iSTriz -(CH2)4COOMe 2-F H H 2-1303 Η 3 - ]3Triz -(CH2)4C00Me 2-F 4-F H 2-1304 Ac 3-/3Triz -(CH2)4C00Me 2-F 4~F H 2-1305 Η 3-/3Triz -CH2C00Et 2-F H H 2-1306 Ac 3 -/3Triz - CH2C00Et 2-F H H 2-1307 Η 3-iSTriz - CH2C00Et 2-F 4-F H 2-1308 Ac 3-0Triz -CH2C00Et 2-F 4-F H -91 200526624
2-1309 Η 3-j3Triz -(CH2)2COOEt 2-F H H 2-1310 Ac 3 -/3Triz -(CH2)2COOEt 2 -F H H 2-1311 Η 3 - jSTriz - (CH2)2COOEt 2 -F 4 -F H 2-1312 Ac 3 - jSTriz -(CH2)2C00Et 2-F 4-F H 2-1313 Η 3 - 0Triz - (CH2)3COOEt 2-F H H 2-1314 Ac 3-i3Triz - (CH2)3COOEt 2-F H H 2-1315 Η 3-jSTriz - (CH2)3COOEt 2-F 4-F H 2-1316 Ac 3~0Triz -(CH2)3C00Et 2-F 4-F H 2-1317 Η 3-/3Triz - (CH2)4C00Et 2-F H H 2-1318 Ac 3-i3Triz - (CH2)4C00Et 2-F H H 2-1319 Η 3 - jSTriz - (CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-1320 Ac 3 - iSTriz - (CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-1321 Η 3 - jSTriz -CH2CONHOH 2-F H H 2-1322 Ac 3-0Triz -ch2conhoh .2-F H H 2-1323 Η 3-i3Triz -ch2conhoh 2-F 4-F H 2-1324 Ac 3-/3Triz -ch2conhoh 2-F 4-F H 2-1325 Η 3-^Triz - (ch2)2conhoh 2-F H H 2-1326 Ac 3-jSTriz - (ch2)2co_h 2-F H H 2-1327 Η 3 - ]3Triz -(ch2)2conhoh 2-F · 4-F H 2-1328 Ac 3-iSTriz -(CH2)2C0NH0H 2-F 4-F H 2-1329 Η 3-jSTriz -(CH2)3C0NH0H 2-F H H 2-1330 Ac 3-3Triz -(CH2)3CONHOH 2-F H H 2-1331 Η 3 - 3Triz - (ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-1332 Ac 3-jSTriz -(ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-1333 Η 3-0Triz - (ch2)4co_h 2-F H H 2-1334 Ac 3 - 3Triz -(ch2)4conhoh 2-F H H 2-1335 Η 3-i3Triz -(CH2)4C0NH0H 2-F 4~F H 2-1336 Ac 3 - ]3Triz - (ch2)4conhoh 2-F 4-F H 2-1337 Η 5 - jSTriz - ch2cooh 2-F H H 200526624
2-1338 Ac 5-行 Triz -CH2C00H 2 -F H H 2-1339 Η 5 - j3Triz - ch2cooh 2 -F 4-F H 2-1340 Ac 5 - 0Triz -ch2cooh 2 -F 4-F H 2-1341 Η 5-/3Triz -(CH2)2C00H 2 -F H H 2-1342 Ac 5-j3Triz - (ch2)2cooh 2 -F H H 2-1343 Η 5 -/3Triz - (ch2)2cooh 2 -F 4-F H 2-1344 Ac 5 -/3Triz - (ch2)2cooh 2-F 4 -F H 2-1345 Η 5-/3Triz - (ch2)3cooh 2-F H H 2-1346 Ac 5-0Triz - (ch2)3cooh 2-F H H 2-1347 Η 5-/3Triz -(CH2)3COOH 2-F 4-F H 2-1348 Ac 5-/3Triz - (ch2)3cooh 2-F 4-F H 2-1349 Η 5 - 3Triz -(CH2)4C00H 2-F H H 2-1350 Ac 5-j3Triz -(ch2)4cooh 2-F H H 2-1351 Η 5-i3Triz -(ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-1352 Ac 5-/3Triz - (ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-1353 Η 5-/3Triz - CH2C00Me 2-F H H 2-1354 Ac 5 - j3Triz - CH2C00Me 2-F H H 2-1355 Η 5-/3Triz - CH2C00Me 2-F 4-F H 2-1356 Ac 5-3Triz - CH2C00Me 2-F 4-F H 2-1357 Η 5 - 0Triz -(CH2)2COOMe 2-F H H 2-1358 Ac 5 -/3Triz -(CH2)2C00Me 2-F H H 2-1359 Η 5-/3Triz - (CH2)2COOMe 2-F 4-F H 2-1360 Ac 5-/3Triz - (CH2)2COOMe 2-F 4-F H 2-1361 Η 5-3Triz -(CH2)3COOMe 2-F H H 2-1362 Ac 5-/3Triz - (CH2)3COOMe 2-F H H 2-1363 Η 5-/3Triz - (CH2)3COOMe 2-F 4-F H 2-1364 Ac 5-/3Triz - (CH2)3C00Me 2-F 4-F H 2-1365 Η 5-i3Triz -(CH2)4C00Me 2-F H H 2-1366 Ac 5-jSTriz - (CH2)4C00Me 2-F H H -93- 200526624 2-1367 2-1368 2-1369 2-1370 2-1371 2-1372 2-1373 2-1374 2-1375 2-1376 2-1377 2-1378 2-1379 2-1380 2-1381 2-1382 2-1383 2-1384 2-1385 2-1386 2-1387 2-1388 2-1389 2-1390 2-1391 2-1392 2-1393 2-1394 2-1395
Η 5 - ^Triz -(CH2)4C00Me 2 -F 4-F H Ac 5 -/3Triz - (CH2)4C00Me 2-F 4-F H Η 5-jSTriz -CH2C00Bt 2-F H H Ac 5-/3Triz - CH2C00Et 2 -F H H Η 5 - iSTriz - CH2C00Et 2-F 4-F H Ac 5 - 3Triz - CH2C00Et 2-F 4 一F H Η 5 -/3Triz - (CH2)2COOEt 2-F H H Ac 5-/3Triz -(CH2)2COOEt 2-F H H Η 5 - iSTriz - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H Ac 5-i3Triz -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H Η 5 - ^T.riz -(CH2)3COOEt 2-F H H Ac 5 - ^Triz - (CH2)3COOEt 2-F H H Η 5-)3 Triz - (CH2)3COOEt 2-F 4 一F H Ac 5-j3Triz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H Η 5-3Triz - (CH2)4COOEt 2-F H H Ac 5-iSTriz -(CH2)4C00Et 2-F H H Η 5 - jSTriz - (CH2)4COOEt 2-F 4 一F H Ac 5-/3Triz -(CH2)4COOEt 2-F 4-F H Η 5-0Triz - CH2C0NH0H 2-F H H Ac 5 - )3Triz -ch2conhoh 2-F H H Η 5 - 0Triz - ch2conhoh 2-F 4-F H Ac 5 -/3Triz -ch2conhoh 2-F 4-F H Η 5~^Triz - (ch2)2conhoh 2-F H H Ac 5-3Triz - (ch2)2conhoh 2-F H H Η 5-/3Triz -(ch2)2conhoh 2-F 4-F H Ac 5-iSTriz - (ch2)2conhoh 2-F 4-F H Η 5-尽Triz - (ch2)3conhoh 2-F H H Ac 5-0Triz -(CH2) aCONHOH 2-F H H Η 5-/3Triz -(ch2) 3conhoh 2-F 4-F H
-94- 200526624
2-1396 Ac 5 -/3Triz - (CH2)3C0NH0H 2 -F 4-F H 2-1397 Η 5-j3Triz - (ch2)4conhoh 2 -F H H 2-1398 Ac 5 - i3Triz -(CH2)4C0NH0H 2 -F H H 2-1399 Η 5 - 0Triz - (ch2)4conhoh 2 -F 4-F H 2-1400 Ac 5 - jSTriz - (ch2)4conhoh 2 -F 4-F H 2-1401 Η 3-r Triz - ch2cooh 2-F H H 2-1402 Ac 3-rTriz - ch2cooh 2 -F H H 2-1403 Η 3-rTriz - ch2cooh 2 -F 4-F H 2-1404 Ac 3-r Triz -ch2cooh 2-F 4-F H 2-1405 Η 3-r Triz -(ch2)2cooh 2-F H H 2-1406 Ac 3-r Triz -(CH2)2COOH 2-F H H 2-1407 Η 3-r Triz - (ch2)2cooh 2-F 4-F H 2-1408 Ac 3-r Triz - (ch2)2cooh 2-F 4-F H 2-1409 Η 3-r Triz -(ch2)3cooh 2-F H H 2-1410 Ac 3-r Triz - (ch2)3cooh 2-F H H， 2-1411 Η 3-r Triz - (ch2)3cooh 2-F 4-F H 2-1412 Ac 3-r Triz - (ch2)3cooh 2-F 4-F H 2-1413 Η 3-r Triz -(ch2)4cooh 2-F H H 2-1414 Ac 3-r Triz -(ch2)4cooh 2-F H H 2-1415 Η 3-了Triz -(CH2)4C00H 2-F 4-F H 2-1416 Ac 3-r Triz -(CH2)4C00H 2-F 4-F H 2-1417 Η 3-r Triz -CH2C00Me 2-F H H 2-1418 Ac 3-rTriz -CH2C00Me 2-F H H 2-1419 Η 3-了 Triz - CH2C00Me 2-F 4-F H 2-1420 Ac 3-r Triz - CH2C00Me 2-F 4-F H 2-1421 Η 3-r Triz -(CH2)2COOMe 2-F H H 2-1422 Ac 3-rTriz - (CH2)2COOMe 2-F H H 2-1423 Η 3-r Triz -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H 2-1424 Ac 3-r Triz -(CH2)2COOMe 2-F •4-F H -95- 200526624
2-1425 Η 3-r Triz - (CH2)3COOMe 2 -F H H 2-1426 Ac 3-rTriz -(CH2)3COOMe 2 -F H H 2-1427 Η 3-了 Triz -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H 2-1428 Ac 3-r Triz -(CH2)3C00Me 2-F 4-F H 2-1429 Η 3-r Triz - (CH2)4C00Me 2 -F H H 2-1430 Ac 3-r Triz - (CH2)4C00Me 2-F H H 2 - U31 Η 3~rTriz - (CH2)4C00Me 2-F 4-F H 2-1432 Ac 3-r Triz - (CH2)4C00Me 2-F 4-F H 2-1433 Η 3-r Triz -CH2C00Et 2-F H H 2-1434 Ac 3-r Triz -CH2C00Et 2-F H H 2-1435 Η 3-r Triz -CH2C00Et 2-F 4-F H 2-1436 Ac 3-r Triz - CH2C00Et 2-F 4-F H 2-1437 Η 3-了 Triz - (CH2)2COOEt 2-F H H 2-1438 Ac 3,rTriz - (CH2)2COOEt 2-F H H 2-1439 Η 3-r Triz - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-1440 Ac 3-rTriz - (CH2)2C00Et 2-F 4~F H 2-1441 Η 3-r Triz - (CH2)3C00Et 2-F H H 2-1442 Ac 3-rTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H 2-1443 Η 3-了Triz -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H 2-1444 Ac 3-rTriz - (CH2)3C00Et 2-F 4-F H 2-1445 Η 3-rTriz - (CH2)4C00Et 2-F H H 2-1446 Ac 3-rTriz -(CH2)4C00Et 2-F H H 2-1447 Η 3-rTriz - (CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-1448 Ac 3-rTriz -(CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-1449 Η 3-rTriz - CH2CONHOH 2-F H H 2-1450 Ac 3-rTriz -ch2conhoh 2-F H H 2-1451 Η 3-rTriz - ch2conhoh 2-F 4-F H 2-1452 Ac 3-rTriz -ch2conhoh 2-F 4-F H 2-1453 Η 3-rTriz - (ch2)2conhoh 2-F H H -96- 200526624
2-1454 Ac 3-rTriz - (CH2)2CONHOH 2 -F H H 2-1455 Η 3-r Triz -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H 2-1456 Ac 3-7Triz - (ch2)2conhoh 2-F 4-F H 2-1457 Η 3-rTriz -(CH2)3CONHOH 2 -F H H 2-1458 Ac 3-r Triz -(ch2)3conhoh 2-F H H 2-1459 Η 3-7Triz - (ch2)3conhoh 2 -F 4-F H 2-1460 Ac 3-rTriz - (ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-1461 Η 3-r Tr iz - (ch2)4conhoh 2-F H H 2-1462 Ac 3-rTriz ~(ch2)4conhoh 2-F H H 2-1463 Η 3-rTriz -(CH2)4C0NH0H 2-F 4-F H 2-1464 Ac 3-rTriz - (ch2)4conhoh 2-F 4-F H 2-1465 Η 2-(5Triz - ch2cooh 2-F H H 2-1466 Ac 2 - (5Triz - ch2cooh 2-F H H 2-1467 Η 2-(5Triz -ch2cooh 2-F 4-F H 2-1468 Ac 2 - (5Triz - ch2cooh 2-F 4-F H 2-1469 Η 2-(5Triz - (ch2)2cooh 2-F H H 2-1470 Ac 2-(5.Triz - (ch2)2cooh 2-F H H 2-1471 Η 2-(5Triz - (ch2)2cooh 2-F 4-F H 2-1472 Ac 2 - STriz -(CH2)2COOH 2-F 4-F H 2-1473 Η 2-δΤΓίζ _(ch2)3cooh 2-F H H 2-1474 Ac 2 - 5Triz - (ch2)3cooh 2-F H H 2-1475 Η 2-(5Triz - (ch2)3cooh 2-F 4-F H 2-1476 Ac 2-(5Triz - (ch2)3cooh 2-F 4 -F H 2-1477 Η 2-(5Triz -(ch2)4cooh 2-F H H 2-1478 Ac 2-(5Triz -(ch2)4cooh 2-F H H 2-1479 Η 2 - (5Triz - (ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-1480 Ac 2-(5Triz -(CH2)4C00H 2-F 4-F H 2-1481 Η 2 - STriz - CH2C00Me 2-F H H 2-1482 Ac 2-<5Triz -CHoCOOMe 2-F H H -97 200526624
2-1483 Η 2~6Triz -CH2COOMe 2 -F 4-F H 2-1484 Ac 2 - STriz - CH2C00Me 2 -F 4-F H 2-1485 Η 2-(5Triz -(CH2)2C00Me 2 -F H H 2-1486 Ac 2-(5Triz - (CH2)2COOMe 2-F H H 2-1487 Η 2 - STriz - (CH2)2COOMe 2 -F 4-F H 2-1488 Ac 2 - (5Triz - (CH2)2C00Me 2 -F 4-F H 2-1489 Η 2-(5Triz -(CH2)3COOMe 2 -F H H 2-1490 Ac 2-(5Triz -(CH2)3C00Me 2-F H H 2-1491 Η 2-(5Triz - (CH2)3COOMe 2 -F 4-F H 2-1492 Ac 2-(5Triz - (CH2)3C00Me 2-F 4-F H 2-1493 Η ' 2-(5Triz - (CH2)4C00Me 2 -F H H 2-1494 Ac 2 - STriz - (CH2)4C00Me 2-F H H 2-1495 Η 2- STriz -(CH2)4COQMe 2-F 4-F H 2-1496 Ac 2-(5Triz - (CH2)4COOMe 2-F 4-F H 2-1497 Η 2 - STriz - CH2COOEt 2-F H H 2-1498 Ac 2 - (5Triz -CH.COOEt 2-F H H 2-1499 Η 2-5Triz -CH2COOEt 2-F 4-F H 2-1500 Ac 2 - <5Triz - CH2COOEt 2-F 4-F H 2-1501 Η 2 - 5Triz -(CH2)2COOEt 2-F H H 2-1502 Ac 2-(5Triz - (CH2)2C00Et 2-F H H 2-1503 Η 2-(5Triz -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-1504 Ac 2 - (5Triz -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-1505 Η 2-5Triz ~(CH2)3C00Et 2-F H H 2-1506 Ac 2-(5Triz - (CH2)3COOEt 2-F H H 2-1507 Η 2 - STriz -(CH2)3C00Et 2-F 4-F H 2-1508 Ac 2-(5Triz - (CH2)3C00Et 2-F 4-F H 2-1509 Η 2 - STriz - (CH2)4C00Et 2-F H H 2-1510 Ac 2 - STriz -(CH2)4COOEt 2-F H H 2-1511 Η 2 - STriz - (CH2)4C00Et 2-F 4-F H -98- 200526624 2 - 5Triz 2-(5Triz 2 - (5Triz 2-(5Triz 2 - STriz 2-(5Triz 2 - (5Triz 2 - STriz 2-(5Triz 2 - STriz 2 - STriz 2-(5Triz 2-<5Triz 2-(5Triz 2- STriz 2-<5Triz 2-(5Triz 2-1512 Ac 2-1513 Η 2-1514 Ac 2-1515 Η 2-1516 Ac 2-1517 Η 2-1518 Ac 2-1519 Η 2-1520 Ac 2-1521 Η 2-1522 Ac 2-1523 Η 2-1524 Ac 2-1525 Η 2-1526 Ac 2-1527 Η 2-1528 Ac 2-1529 H Tez, 2-1530 Ac Tez, 2-1531 H Tez, 2-1532 Ac Tez, 2-1533 H Tez, 2-1534 Ac Tez, 2-1535 H Tez, 2-1536 Ac Tez丨 2-1537 H Tez丨 2-1538 Ac Tez, 2-1539 H Tez丨 2-1540 Ac Tez,
- (CH2)4C00Et -CH2C0NH0H - ch2conhoh -ch2conhoh -ch2conhoh - (ch2)2conhoh - (ch2)2conhoh
-(CH2)2C0NH0H - (ch2)2conhoh
-(CH2)3CONHOH - (ch2)3conhoh -(ch2)3conhoh - (ch2)3conhoh - (ch2)4conhoh
-(CHz)4C0NH0H 二(ch2)4conhoh -(ch2)4co_h - ch2cooh -ch2cooh ·
.-CH2C00H -ch2cooh -(ch2)2cooh
-(CH2)2COOH -(ch2)2cooh -(ch2)2cooh
-(CH2)3COOH - (ch2).3cooh -(ch2)3cooh
-(CH2)3COOH
2 -F 4-F H 2-F H H 2 -F H H 2-F 4-F H 2 -F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4HF H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4-F H 2-F H H 2-F H H 2-F 4-F H 2-F 4 一F H -99- 200526624
2-1541 Η Tez, - (CH2)4COOH 2HF H H 2-1542 Ac Tez丨 -(ch2)4cooh 2-F H H 2-1543 Η Tez, - (ch2)4cooh 2 -F 4-F H 2-1544 Ac Tez, - (ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-1545 Η Tez, - CH2C00Me 2-F H H 2-1546 Ac Tez, - CH2C00Me 2-F H H 2-1547 Η Tez】 -CH2C00Me 2-F 4-F H 2-1548 Ac Tez, - CH2C00Me 2-F 4 -F H 2-1549 Η Tez, - (CH2)2COOMe 2-F H H 2-1550 Ac Tez, - (CH2)2C00Me 2-F H H 2-1551 Η Tez, - (CH2)2_e 2-F 4-F H 2-1552 Ac Tez! -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H 2-1553 Η Tez, - (CH2)3COOMe 2-F H H 2-1554 Ac Tez, -(CH2)3COOMe 2-F H H 2-1555 Η Tez, -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H 2-1556 Ac Tezj -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H 2-1557 Η Tez, - (CH2)4C00Me 2-F H H 2-1558 Ac Tez, -(CH2)4COOMe 2-F H H 2-1559 Η Tez, - (CH2)4COOMe 2-F 4-F H 2-1560 Ac Tez, -(CH2)4C00Me 2-F 4-F H 2-1561 Η Tez, -CH2C00Et 2-F H H 2-1562 Ac Tezj - CH2C00Et 2-F H H 2-1563 Η Tez, -CH2C00Et 2-F 4-F H 2-1564 Ac Tez丨 -CH2C00Et 2-F 4-F H 2-1565 Η Tezj - (CH2)2COOEt 2-F H H 2-1566 Ac Tez! - (CH2)2COOEt 2-F H H 2-1567 Η Tez, -(CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2~1568 Ac Tez, - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H 2-1569 Η Tez, - (CH2)3COOEt 2-F H H -100- 200526624
2-1570 Ac Tez丨 -(CH2)3COOEt 2-F H H 2-1571 Η Tez, - (CH2)3COOEt 2-F 4-F H 2-1572 Ac Tez, -(CH2)3COOEt 2-F 4-F H 2-1573 Η Tez, -(CH2)4C00Et 2 -F H H 2-1574 Ac Tez, -(CH2)4C00Et 2-F· H H 2-1575 Η Tez, -(CH2)4C00Et 2-F 4-F H 2-1576 Ac Tez, -(CH2)4C00Et 2-F 4 -F H 2-1577 Η Tez, - CH2C0NH0H 2-F H H 2-1578 Ac Tez, - ch2co_ 2-F H H 2-1579 Η Tez, - ch2conhoh 2-F 4-F H 2-1580 Ac Tez, - ch2conhoh 2-F 4~F H 2-1581 Η Tez, -(CH2)2CONHOH 2-F H H 2-1582 Ac Tezj -(ch2)2conhoh 2-F H H 2-1583 Η Tez丨 -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H 2-1584 Ac Tez, -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F H 2-1585 Η Tezj -(CH2)3CONHOH 2-F H H 2-1586 Ac Tez! -(CH2)3CONHOH 2-F H H 2-1587 Η Tez, - (ch2)3_oh 2-F 4-F H 2-1588 Ac Tez! - (ch2)3conhoh 2-F 4-F H 2-1589 Η Tezi - (ch2)4_oh 2-F H H 2-1590 Ac Tez, -(ch2)4_oh 2-F H H 2-1591 Η Tezj -(ch2)4conhoh 2-F 4-F H 2-1592 Ac Tez, -(ch2)4conhoh 2-F 4-F H 2-1593 Η Tez2 - ch2cooh 2-F H H 2-1594 Ac Tez2 -ch2cooh 2-F H H 2-1595 Η Tez2 -ch2cooh 2-F 4-F H 2-1596 Ac Tez2 -ch2cooh 2-F 4-F H 2-1597 Η Tez2 - (ch2)2cooh 2-F H H 2-1598 Ac Tez2 - (ch2)2cooh 2-F H H -101 - 200526624
2-1599 Η Tez2 -(CH2)2COOH 2 -F 4-F H 2-1600 Ac Tez2 - (ch2)2_ 2 -F 4-F H 2-1601 Η Tez2 - (ch2)3cooh 2-F H H 2-1602 Ac T6Z2 -(CH2)3COOH 2-F H H 2-1603 Η Tez2 -(CH2)3COOH 2 -F 4-F H 2-1604 Ac Tez2 - (ch2)3cooh 2-F 4-F H 2-1605 Η Tez2 -(ch2)4cooh 2 -F H H 2-1606 Ac Tez2 --(ch2)4cooh 2HF H H 2-1607 Η Tez2 - (ch2)4cooh 2-F 4-F H 2-1608 Ac Tez2 -(CH2)4C00H 2 -F 4-F H 2-1609 Η Tez2 - CH2COOMe 2-F H H 2-1610 Ac Tez2 - CH2C00Me 2-F H H 2-1611 Η Tez2 - CH2C00Me 2 -F 4-F H 2-1612 Ac Tez2 -CH2C00Me 2-F 4-F H 2-1613 Η Tez2 -(CH2)2COOMe 2-F H H 2-1614 Ac Tez2 -(CH2)2C00Me 2-F H H 2-1615 Η Tez2 -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H 2-1616 Ac Tez2 -(CH2)2COOMe 2-F 4-F H 2-1617 Η Tez2 -(CH2)3C00Me 2-F H H 2-1618 Ac Tez2 -(CH2)3COOMe 2-F H H 2-1619 Η Tez2 -(CH2)3COOMe 2-F 4-F H 2-1620 Ac Tez2 - (CH2)3_e 2-F 4-F H 2-1621 Η Tez〗 -(CH2)4C00Me 2-F H H 2-1622 Ac Tez2 -(CH2)4C00Me 2-F H H 2-1623 Η Tez2 - (CH2)4C00Me 2-F 4-F H 2-1624 Ac Tez2 -(CH2)4C00Me 2-F 4-F H 2-1625 Η Tez2 -CH2C00Et 2-F H H 2-1626 Ac Tez2 - CH2C00Et 2-F H H 2-1627 Η Tez2 -CH〇C00Et 2-F 4-F H -102- 200526624
2-1628 Ac Tez2 - CH2C00Et 2-F 4-F 2-1629 Η Tez2 -(CH2)2COOEt 2-F H 2-1630 Ac Tez2 - (CH2)2COOEt 2-F H 2-1631 Η Tez2 - (CH2)2COOEt 2-F 4-F 2-1632 Ac Tez2 - (CH2)2COOEt 2-F 4-F 2-1633 Η TGZ2 -(CH2)3COOEt 2-F H 2-1634 Ac Tez2 -(CH2)3COOEt 2-F H 2-1635 Η Tez2 - (CH2)3COOEt 2-F 4-F 2-1636 Ac Tez2 -(CH2)3COOEt 2-F 4-F 2-1637 Η Tez2 - (CH2)4C00Et 2-F H 2-1638 Ac Tez2 - (CH2)4C00Et 2-F H 2-1639 Η Tez2 -(CH2)4C00Et 2-F 4-F 2-1640 Ac Tez， - (CH2)4C00Et 2-F 4-F 2-1641 Η Tez2 -ch2conhoh 2-F H 2-1642 Ac Tez2 -ch2conhoh 2-F H 2-1643 Η Tez2 -ch2conhoh 2-F 4-F 2-1644 Ac Tez2 - ch2conhoh 2-F 4-F 2-1645 Η ΤΘΖ2 -(CH2)2CONHOH 2-F H 2-1646 Ac Tez2 -(ch2)2conhoh 2-F H 2-1647 Η Tez2 -(CH2)2CONHOH 2-F 4-F 2-1648 Ac Tez2 - (ch2)2conhoh 2-F 4-F 2-1649 Η Tez2 -(ch2)3conhoh 2-F H 2-1650 Ac Tez2 - (ch2)3co_h 2-F H 2-1651 Η Tez2 -(CH2)3CONHOH 2-F 4-F 2-1652 Ac Tez2 - (ch2)3conhoh 2-F 4-F 2-1653 Η T6Z2 -(ch2)4conhoh 2-F H 2-1654 Ac Tez2 -(ch2)4conhoh 2-F H 2-1655 Η Tez2 -(CH2)4CONHOH 2-F 4-F 2-1656 Ac Tez2 - (ch2)4co_h 2-F 4-F Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η η · Η Η Η Η Η Η Η Η · Η -103- 200526624
2-1657 Η 3-Pyza -ch2nh2 2-F H H 2-1658 Ac 3-Pyza -ch2nh2 2 -F H H 2-1659 Η 3-Pyza - ch2nh2 2 -F 4-F H 2-1660 Ac 3-Pyza - ch2nh2 2-F 4-F H 2-1661 Η 3-Pyza - (ch2)2nh2 2 -F H H 2-1662 Ac 3-Pyza -(ch2)2nh2 2-F •H H 2-1663 Η 3-Pyza -(ch2)2nh2 2-F 4-F H 2-1664 Ac 3-Pyza - (ch2)2nh2 2-F 4 -F H 2-1665 Η 3-Pyza - CH2C0NH0Me 2-F H H 2-1666 Ac 3-Pyza -CH2C0NH0Me 2-F H H 2-1667 Η 3-Pyza -CH2C0NH0Me 2-F 4-F H 2-1668 Ac 3-Pyza - CH2C0NH0Me 2-F 4 -F H 2-1669 Η 3-Pyza - (CH2)2CONHOMe 2-F H H 2-1670 Ac 3-Pyza - (CH2)2CONHOMe 2-F H H 2-1671 Η 3-Pyza -(CH2)2C0NH0Me 2-F 4-F H 2-1672 Ac 3-Pyza -(CH2)2CONHOMe 2-F 4-F H 2-1673 Η 3-Pyza ~CH2~Tez 2-F H H 2-1674 Ac 3-Pyza _CH2-Tez 2-F H H 2-1675 Η 3-Pyza -CH2-Tez 2-F 4-F H 2-1676 Ac 3-Pyza -CH2-Tez 2-F 4-F H 2-1677 Η 3-Pyza -CH2-2 - Pyr 2 -F H H 2-1678 Ac 3-Pyza -CHr2-Pyr 2-F H H 2-1679 Η 3-Pyza - CH2-2-Pyr 2-F 4-F H 2-1680 Ac 3-Pyza -CH2-2-Pyr 2-F 4-F H 2-1681 Η 4-aTriz ~CH2C0NH0Me 2-F H H 2-1682 Ac 4-aTriz -CH2C0NH0Me 2-F H H 2-1683 Η 4-aTriz - CH2C0NH0Me 2-F 4-F H 2-1684 Ac 4-aTriz - CH2C0NH0Me 2-F 4-F H 2-1685 Η 4-aTriz - (CH2)2CONHOMe 2-F H H -104- 96200526624
2-1686 Ac 4-aTriz - (CH2)2CONHOMe 2-F H H 2-1687 Η 4-aTriz - (CH2)2CONHOMe 2，F 4-F H 2-1688 Ac 4-aTriz - (CH2)2C0NH0Me 2 -F 4-F H 2-1689 Η 4-aTriz - (CH2)3C0NH0Me 2-F H H 2-1690 Ac 4-aTriz - (CH2)3CONHOMe 2-F H H 2-1691 Η 4-aTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F 4-F H 2-1692 Ac 4-aTriz - (CH2)3C0NH0Me 2-F 4-F H 2-1693 Η 4-aTriz -(CH2)4C0NH0Me 2-F H H 2-1694 Ac 4-aTriz - (CH2)4C0NH0Me 2-F H H 2-1695 Η 4-aTriz - (CH2)4C0NH0Me 2-F 4-F H 2-1696 Ac 4-aTriz . -(CH2)4C0NH0Me 2-F 4-F H 2-1697 Η 4-aTriz -CH2C0_Et 2-F H H 2-1698 Ac 4-aTriz - CH2C0NH0Et 2-F H H 2-1699 Η 4-aTriz -CH2C0NH0Et 2-F 4-F H 2-1700 Ac 4-aTriz - CH2_0Et 2-F 4-F H 2-1701 Η 4-aTriz - (CH2)2CONHOEt 2-F H H 2-1702 Ac 4-aTriz -(CH2)2CONHOEt 2-F H H 2-1703 Η 4-aTriz - (CH2)2CONHOEt 2-F 4-F H 2-1704 Ac 4-aTriz -(CH2)2CONHOEt 2-F 4-F H 2-1705 Η 4-aTriz - (CH2)3CONHOEt 2-F H H 2-1706 Ac 4-aTriz -(CH2)3CONHOEt 2-F H H 2-1707 Η 4-aTriz -(CH2)3CONHOEt 2-F 4-F H 2-1708 Ac 4-aTriz - (CH2)3CONHOEt 2-F 4-F H 2-1709 Η 5-aTriz -CH2C0_Me . 2-F H H 2-1710 Ac 5-aTriz -CH2C0NH0Me 2-F H H 2-1711 Η 5-aTriz - CH2C0NH0Me 2-F 4-F H 2-1712 Ac 5-aTriz - CH2C0NH0Me 2-F 4-F H 2-1713 Η 5-aTriz - (CH2)2CONHOMe 2-F H H 2-1714 Ac 5-aTriz - (CH2)2CONHOMe 2-F H H -105- 97200526624
2-1715 Η 5 - aTriz ~(CH2)2CONHOMe 2-F 4-F 2-1716 Ac 5 - aTriz .-(CH2)2CONHOMe 2-F 4-F 2-1717 Η 5-aTriz - (CH2)3C0_Me 2-F H 2-1718 Ac 5 - aTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F H 2-1719 Η 5-aTriz -(CH2)3CONHOMe 2-F 4-F 2-1720 Ac 5 - aTriz -(CH2)3C0NH0Me 2-F 4-F 2-1721 Η 5-aTriz -(CH2)4C0NH0Me 2-F H 2-1722 Ac 5-aTriz -(CH2)4C0NH0Me 2-F H 2-1723 Η 5-aTriz - (CH2)4C0NH0Me 2-F 4-F 2-1724 Ac 5-aTriz - (CH2)4C0NH0Me 2-F 4-F 2-1725 Η 3-Pyza H 2-Cl H 2-1726 Ac 3-Pyza H 2-Cl H 2-1727 Η 3-Pyza Ac 2-Cl H 2-1728 Ac 3-Pyza Ac 2-C1 H 2-1729 Η 3-Pyza - CH2C00H 2-C1 H 2-1730 Ac 3-Pyza - ch2cooh 2 -Cl H 2-1731 Η 3-Pyza -(ch2)2cooh 2-C1 H 2-1732 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOH 2 - Cl H 2-1733 Η 3-Pyza -(ch2)3cooh 2-Cl H 2-1734 Ac 3-Pyza -(ch2)3cooh 2-Cl H 2-1735 Η 3-Pyza -(ch2)4cooh 2-C1 H 2-1736 Ac 3-Pyza - (ch2)4cooh 2 - Cl H 2-1737 Η 3-Pyza - CH2C00Me 2-C1 H 2-1738 Ac 3-Pyza -CH2C00Me 2-C1 H 2-1739 Η 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-C1 H 2-1740 Ac 3-Pyza - (CH2)2_e 2 - Cl H 2-1741 Η 3-Pyza -CH2C00Et 2-C1 H 2-1742 Ac 3-Pyza - CH2C00Et 2-Cl H 2-1743 Η 3-Pyza - (CH2)2COOEt 2-Cl H 106- 200526624
2-1744 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-Cl H H 2-1745 Η 4-Pyza -CH2C00H 2-C1 H H 2-1746 Ac 4-Pyza - ch2cooh 2-Cl H H 2-1747 Η 4-Pyza - (ch2)2cooh 2-C1 H H 2-1748 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-Cl H H 2-1749 Η 4-Pyza - (ch2)3cooh 2-Cl H H 2-1750 Ac 4-Pyza -(ch2)3cooh 2-Cl H H 2-1751 Η 4-Pyza - (ch2)4cooh 2-Cl H H 2-1752 Ac 4-Pyza -(CHz)4C00H 2-Cl H H 2-1753 Η 5-Pyza - CH2C00Me 2-C1 H H 2-1754 Ac 5-Pyza -CH2C00Me 2-Cl H H 2-1755 Η 5-Pyza -(CH2)2COOMe 2-C1 H H 2-1756 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOMe 2-C1 H H 2-1757 Η 5-Pyza -CH2C00Et 2-C1 H H 2-1758 Ac 5-Pyza - CH2C00Et 2-C1 H H 2-1759 Η 5-Pyza - (CH2)2C00Et 2-C1 H H 2-1760 Ac 5-Pyza -(CHz)2C00Et 2-Cl H H 2-1761 Η 5-Pyza -CH2C00H 2-C1 H H 2-1762 Ac 5-Pyza - ch2cooh 2-C1 H H 2-1763 Η 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-C1 H H 2-1764 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-Cl H H 2-1765 Η 5-Pyza -(CH2)3COOH 2-C1 H H 2-1766 Ac 5-Pyza - (ch2)3cooh 2-C1 H H 2-1767 Η 5-Pyza -(ch2)4cooh 2-C1 H H 2-1768 Ac 5-Pyza - (ch2)4cooh 2-C1 H H 2-1769 Η 4-aTriz H 2-Cl H H 2-1770 Ac 4-aTriz H 2-Cl H H 2-1771 Η 4-aTriz Ac 2-C1 H H 2-1772 Ac 4-aTriz Ac 2-C1 H H -107- 200526624
2-1773 Η 4-aTriz - CH2C00H 2-C1 H 2-1774 Ac 4 - aTriz - ch2cooh 2-C1 H 2-1775 Η 4-aTriz - (ch2)2cooh 2-C1 H 2-1776 Ac 4-aTriz -(CH2)2COOH 2-C1 H 2-1777 Η 4-aTriz -(CH2)3COOH 2-C1 H 2-1778 Ac 4-aTriz - (ch2)3cooh 2-C1 H 2-1779 Η 4-aTriz -(CH2)4C00H 2-C1 H 2-1780 Ac 4-aTriz - (ch2)4cooh 2-Cl H 2-1781 Η 4-aTriz - CH2C00Me -2-Cl H 2-1782 Ac 4-aTriz - CH2C00Me 2-Cl H 2-1783 Η 4-aTriz - (CH2)2COOMe 2-Cl H 2-1784 Ac 4-aTriz -(CH2)2COOMe 2-C1 H 2-1785 Η 4-aTriz -(CH2)3COOMe 2-Cl H 2-1786 Ac 4-aTriz -(CH2)3COOMe 2-C1 H 2-1787 Η 4-aTriz - (CH2)4COOMe 2-Cl H 2-1788 Ac 4-aTriz -(CH2)4C00Me 2-C1 H 2-1789 Η 4-aTriz - CH2C00Et 2-C1 H 2-1790 Ac 4-aTriz - CH2C00Et 2-Cl H 2-1791 Η 4-aTriz - (CH2)2COOEt 2-Cl H 2-1792 Ac 4-aTriz - (CH2)2COOEt 2-C1 H 2-1793 Η 4-aTriz - (CH2)3COOEt 2-Cl H 2-1794 Ac 4-aTriz -(CH2)3COOEt 2-C1 H 2-1795 Η 4-aTriz - (CH2)4C00Et 2-Cl H 2-1796 Ac 4-aTriz -(CH2)4COOEt 2-Cl H 2-1797 Η 5-aTriz Ac 2-Cl H 2-1798 Ac 5-aTriz Ac 2-Cl H 2-1799 Η 5-aTriz - CH2C00H 2-Cl H 2-1800 Ac 5 - aTriz -ch2cooh 2-Cl H 2-1801 Η 5 - aTriz - (ch2)2cooh 2-Cl H -108- 200526624
2-1802 Ac 5-aTriz -(CH2)2COOH 2-C1 H 2-1803 Η 5-aTriz - (ch2)3cooh 2-C1 H 2-1804 Ac 5 - aTriz -(ch2)3cooh 2-Cl H 2-1805 Η 5-aTriz - (ch2)4cooh 2-C1 H 2-1806 Ac 5-aTriz - (ch2)4cooh 2-C1 H 、2-1807 Η 5-aTriz -CH2C00Me 2-C1 H 2-1808 Ac 5-aTriz -CH2C00Me 2-C1 H 2-1809 Η 5-aTriz - (CH2)2COOMe 2-Cl H 2-1810 Ac 5-aTriz - (CH2)2COOMe 2-C1 H 2-1811 Η 5-aTriz - (CH2)3C00Me 2-C1 H 2-1812 Ac 5-aTriz -(CH2)3C00Me 2-C1 H 2-1813 Η 5-aTriz -(CH2)4C00Me 2-Cl H 2-1814 Ac 5-aTriz - (CH2)4C00Me 2-Cl H 2-1815 Η 5-aTriz - CH2C00Et 2-Cl H 2-1816 Ac 5-aTriz - CH2C00Et 2-Cl H 2-1817 Η 5 - aTriz - (CH2)2COOEt 9 2-C1 H 2-1818 Ac 5-aTriz -(CH2)2COOEt 2-C1 H 2-1819 Η 5-aTriz -(CH2)3C00Et 2-Cl H 2-1820 Ac 5-aTriz -(CH2)3COOEt 2-C1 H 2-1821 Η 5-aTriz - (CH2)4C00Et 2-Cl H 2-1822 Ac 5-aTriz -(CH2)4C00Et 2-Cl H 2-1823 Η Tez, -CH2C00H 2-C1 H 2-1824 Ac Tez, -ch2cooh 2-C1 H 2-1825 Η Tez, - (ch2)2cooh 2-C1 H 2-1826 Ac Tez, -(CH2)2COOH 2-C1 H 2-1827 Η Tez, - (ch2)3cooh 2-C1 H 2-1828 Ac Tez丨 - (ch2)3cooh 2-Cl H 2-1829 Η TeZi - (ch2)4cooh 2-C1 H 2-1830 Ac Tez, - (ch2)4cooh 2-Cl H -109- 200526624
(表3)
2-1831 Η Tez2 -CH2C00H 2-Cl H H 2-1832 Ac Tez2 -ch2cooh 2-C1 H H 2-1833 Η Tez2 -(CH2)2COOH 2-C1 H H .2-1834 Ac Tez2 -(CH2)2COOH 2-Cl H H 2-1835 Η Tez2 -.(ch2)3cooh . 2-Cl H H 2-1836 Ac Tez2 -(CH2)3COOH 2-Cl H H 2-1837 Η Tez2 - (ch2)4cooh 2-C1 H H 2-1838 Ac Tez2 -(ch2)4cooh 2-Cl H H
化合物 編號 R1 R2 R3 X1 X2 X3 3-1 cPn H 3-Pyza 2 -F H H 3-2 cPn Ac 3-Pyza 2-F H H 3-3 cPn H 2-Thiz 2-F H H 3-4 cPn Ac 2-Thiz 2~F H H 3-5 cHx H 3-Pyza 2-F H H 3-6 cHx Ac 3-Pyza 2-F H H 3-7 cHx H 2-Thiz 2-F H H 3-8 cHx Ac 2-Thiz 2-F H H 3-9 OMe H 3HPyza 2-F H H 3-10 OMe Ac 3-Pyza 2-F H H
110- 200526624 (表4)
3-Pyza 4-Pyza 5-Pyza 2-lmid 4-lmid 5_lmid
3-11 OMe H '2-Thiz 2-F H H 3-12 OMe Ac 2-Thiz 2-F H H 3-13 OMe H 3-Pyza 2-C1 H H 3-14 OMe Ac 3-Pyza 2-C1 H H
4-aTriz 5-aTriz Tez2 Tez1 化合物 R2 Htcy R X1 X2 X3 編號 4-1 Η 3-Pyza H 2 -F H H 4-2 Ac 3-Pyza H 2-F H H 4-3 Η 3-Pyza Ac 2-F H H 4-4 Ac 3-Pyza Ac 2-F H H 4-5 Η 3-Pyza -CH2COOH 2-F H H 4-6 Ac 3-Pyza -ch2cooh 2 -F H H
111 - 200526624
4-7 Η 3-Pyza -(CH2)2COOH 2 -F H H 4-8 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H 4-9 Η 3-Pyza - CH2C00Me 2 -F H H 4-10 Ac 3-Pyza - CH2C00Me 2-F H H 4-Π Η 3-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F H H 4_12 Ac 3-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F H H 4-13 Η 3-Pyza - CH2C00Et 2 -F H H 4-14 Ac 3-Pyza -CH2C00Et 2-F H H 4-15 Η 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2 -F H H 4-16 Ac 3-Pyza - (CH2)2C00Et 2 -F H H 4-17 Η 4-Pyza H 2 -F H H 4-18 Ac 4-Pyza H 2~F H H 4-19 Η 4-Pyza Ac 2 -F H H 4-20 Ac 4-Pyza Ac 2-F H H 4-21 Η 4-Pyza -CH2C00H 2-F H H 4-22 Ac 4-Pyza -ch2cooh 2-F H H 4-23 Η 4-Pyza -(ch2)2cooh 2-F H H 4-24 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H 4-25 Η 4-Pyza -CH2C00Me 2-F H H 4-26 Ac 4-Pyza - CH2C00Me 2-F H H 4-27 Η 4-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H 4 - 28 Ac 4-Pyza '(CH2)2COOMe 2-F H H 4-29 Η 4-Pyza -CHzC00Et 2-F H H 4-30 Ac 4-Pyza - CH2C00Et 2-F H H 4-31 Η 4-Pyza - (CH2)2COOEt 2-F H H 4 - 32 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H 4-33 Η 5-Pyza H 2-F H H 4-34 Ac 5-Pyza H 2-F H H 4 - 35 Η 5~Pyza •Ac 2 -F H H -112- 200526624
4-36 Ac 5-Pyza Ac 2-F H 4-37 Η 5-Pyza - CH2C00H 2 -F H 4-38 Ac 5-Pyza -ch2cooh 2-F H 4-39 Η 5-Pyza - (ch2)2cooh 2-F H 4-40 Ac 5-Pyza - (ch2)2cooh 2-F H 4-41 Η 5-Pyza - CH2C00Me 2-F H 4-42 Ac 5-Pyza - CH2C00Me 2-F H 4-43 Η 5-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F H 4-44 Ac 5-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F H 4-45 Η 5-Pyza - CH2C00Et 2-F H 4-46 Ac 5-Pyza -CH2C00Et 2-F H 4-47 Η 5-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H 4-48 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F. H 4-49 Η 2-Imid H 2-F H 4-50 Ac 2-Imid H 2-F H 4-51 Η 2-Imid - CH2C00H 2-F H 4-52 Ac 2-Imid - ch2cooh 2-F H 4-53 Η 2-Imid - (ch2)2cooh 2-F H 4-54 Ac 2-Imid -(CH2)2COOH 2~F H 4-55 Η 2-Imid -CH2C00Me 2-F H 4-56 Ac 2-Imid -CH2C00Me 2-F H 4-57 Η 2-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H 4-58 Ac 2-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H 4-59 Η 2-Imid -CH2C00Et 2-F H 4-60 Ac 2-Imid - CH2C00Et 2-F H 4-61 Η 2-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H 4-62 Ac 2-Imid - (CH2)2COOEt 2-F H 4-63 Η 4-Imid H 2-F H 4 一 64 Ac 4-Imid H 2-F H Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η -113- 200526624
4 - 65 Η 4-Imid -CH2C00H 2 -F H 4-66 Ac 4-Imid -ch2cooh 2 -F H 4 - 67 Η 4-Iinid - (ch2)2cooh 2-F H 4-68 Ac 4-Imid -(CH2)2COOH 2-F H 4 - 69 Η 4-Imid -CH2C00Me 2-F H 4-70 Ac 4-Imid -CH2C00Me 2-F H 4-71 Η 4-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H 4-72 Ac 4-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H 4-73 Η 4-Imid -CH2C00Et 2-F H 4-74 Ac 4-Imid - CI^COOEt 2-F H 4-75 Η 4-Imid - (CH2)2COOEt 2-F H 4-76 Ac 4-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H 4-77 Η 5-Imid H 2-F H 4-78 Ac 5-Imid H 2-F H 4-79 Η 5-Imid -CH2C00H 2-F H 4-80 Ac 5-Imid -ch2cooh 2~F H 4-81 Η 5-Imid -(CH2)2COOH 2-F H 4-82 Ac 5-Imid -(CH2)2COOH 2-F H 4-83 Η 5-Imid -CH2C00Me 2-F H 4-84 Ac 5-Imid -CH2C00Me 2-F H 4-85 Η 5-Imid -(CH2)2COOMe 2-F H 4-86 Ac 5-Imid - (CH2)2COOMe 2-F H 4-87 Η 5-Imid -CH2C00Et 2-F H 4-88 Ac 5-Imid -CH2C00Et 2-F H 4-89 Η 5-Imid - (CH2)2COOEt 2-F H 4-90 Ac 5-Imid -(CH2)2COOEt 2-F H 4-91 Η 4 - aTriz H 2-F H 4-92 Ac 4-aTriz H 2-F H 4 一 93 Η 4-aTriz H 2-F 4~F Η Η Η Η Η 4 Η Η Η Η Η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η η · Η Η Η Η Η Η Η Η Η -114- 200526624
4-94 Ac 4-aTriz H 2 -F 4-F H 4-95 Η 4-aTriz Ac 2 -F H H 4-96 Ac 4-aTriz Ac 2-F H H 4-97 Η 4-aTriz - CH2C00H 2-F H H 4-98 Ac 4-aTriz - ch2cooh 2-F H H 4-99 Η 4-aTriz -ch2cooh 2-F 4-F H 4-100 Ac 4-aTriz - ch2cooh 2-F 4-F H 4-101 Η 4-aTriz - (ch2)2cooh 2-F H H 4-102 Ac 4-aTriz - (ch2)2cooh 2-F H H 4-103 Η 4-aTriz -(CH2)2C00H 2-F 4-F H 4-104 Ac 4-aTriz - (ch2)2cooh 2-F 4-F H 4-105 Η 4- aTriz - CH2C00Me 2-F H H 4-106 Ac 4~aTriz -CH2C00Me 2-F H H 4-107 Η 4-aTriz - CH2C00Me 2-F 4-F H 4-108 Ac 4-aTriz - CH2C00Me 2-F 4-F H 4-109 Η 4-aTriz - (CH2)2COOMe 2-F H H 4-110 Ac 4 - aTriz - (CH2)2COOMe 2-F H H 4-111 Η 4-aTriz - (CH2)2C00Me 2-F 4-F H 4-112 Ac 4-aTriz - (CH2)2COOMe 2-F 4-F H 4-113 Η 4 - aTriz -CH2C00Et 2-F H H 4-114 Ac 4-aTriz -CH2C00Et 2-F H H 4-115 Η 4 - aTriz - CH2C00Et 2-F 4-F H 4-116 Ac 4-aTriz -CH2C00Et 2-F 4-F H 4-117 Η 4-aTriz - (CH2)2COOEt 2-F H H 4-118 Ac 4 - aTriz - (CH2)2COOEt 2-F H H 4-119 Η 4-aTriz. - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H 4-120 Ac 4 - aTriz - (CH2)2COOEt 2-F 4-F H 4-121 Η 4 - aTriz - CH2C0NH0H 2-F H H 4-122 Ac 4 一 aTriz -CHoCONHOH 2-F H H 115- 200526624
4-123 Η 4-aTriz - (CH2)2CONHOH 2 -F H H 4-124 Ac 4-aTriz - (ch2)2conhoh 2 -F H H 4-125 Η 4-aTriz - CH2C0NH0Me 2-F H H 4-126 Ac 4-aTriz -CH2C0NH0Me 2-F H H 4-127 Η 4-aTriz -(CH2)2C0NH0Me 2-F H H 4-128 Ac 4-aTriz - (CH2)2CONHOMe 2-F H H 4-129 Η 5-aTriz H 2-F H H 4-130 Ac 5-aTriz H 2-F H H 4-131 Η 5-aTriz H 2-F 4-F H 4-132 Ac 5-aTriz H 2-F 4-F H 4-133 Η 5-aTriz Ac 2-F H H 4-134 Ac 5-aTriz Ac 2-F H H 4-135 Η 5-aTriz - CH2C00H 2-F H H 4-136 Ac 5-aTriz -ch2cooh 2-F H H 4-137 Η 5-aTriz - ch2cooh 2-F 4-F H 4-138 Ac 5-aTriz -ch2cooh .2-F 4-F H 4-139 Η 5-aTriz -(CH2)2COOH 2-F H H 4-140 Ac 5-aTriz - (ch2)2cooh .2-F H H 4-141 Η 5-aTriz - (ch2)2cooh 2-F 4-F H 4-142 Ac 5-aTriz - (ch2)2cooh 2-F 4-F H 4-143 Η 5-aTriz - CH2C00Me 2-F H H 4-144 Ac 5-aTriz - CH2C00Me 2-F H H 4-145 Η 5-aTriz - CH2C00Me 2-F 4-F H 4-146 Ac 5-aTriz - CH2C00Me 2-F 4-F H 4-147 Η 5-aTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H 4-148 Ac 5-aTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H 4-149 Η 5-aTriz -(CH2)2C00Me 2-F 4~F H 4-150 Ac 5-aTriz - (CH2)2COOMe 2-F 4-F H 4-151 Η 5-aTriz - CH2C00Et 2-F H H -116 200526624
4-152 Ac 5-aTriz - CH2C00Et 2-F H H 4-153 Η 5-aTriz - CH2C00Et 2-F 4 -F H 4-154 Ac 5-aTriz - CH2C00Et 2 -F 4-F H 4-155 Η 5-aTriz - (CH2)2COOEt 2-F H H 4-156 Ac 5-aTriz - (CH2)2COOEt 2-F H H 4-157 Η 5-aTriz - (CH2)2COOEt 2-F 4~F H 4-158 Ac 5-aTriz - (CH2)2C00Et 2-F 4-F H 4-159 Η 5-aTriz - CH2C0NH0H 2-F H H 4-160 Ac 5-aTriz -ch2conhoh 2-F H H 4-161 Η 5-aTriz -(CH2)2CONHOH 2-F H H 4-162 Ac 5-aTriz - (ch2)2conhoh 2-F H H 4-163 Η 5-a.Triz -(CH2)3C0NH0H 2-F H H 4-164 Ac 5-aTriz - (ch2)3conhoh 2-F H H 4-165 Η 5-aTriz -CH2C0NH0Me 2-F H H 4-166 Ac 5-aTriz -CH2C0NH0Me 2-F H H 4-167 Η 5-aTriz - (CH2)2C0NH0Me 2-F H H 4^168 Ac 5-aTriz -(CH2)2CONHOMe 2-F H H 4-169 Η Tezi H 2-F H H 4-170 Ac Tezj H 2-F H H 4-171 Η Tez, -CH2C00H 2-F H H 4-172 Ac Tez, -ch2cooh 2-F H H 4-173 Η Tez, - (ch2)2cooh 2-F H H 4-174 Ac Tezj -(ch2)2cooh 2-F H H 4-175 Η TeZ] -CH2C00Me 2-F H H 4-176 Ac Tez, - CH2C00Me 2-F H H 4-177 Η Tez, -(CH2)2COOMe 2-F H H 4-178 Ac Tez, - (CH2)2C00Me 2-F H H 4-179 Η Tezt -CH2C00Et 2-F H H 4-180 Ac Tez, -CH〇C00Et 2-F H H -117- 200526624
4-181 Η Tez, - (CH2)2COOEt 2 -F H H 4-182 Ac Tezj - (CH2)2COOEt 2-F H H 4-183 Η Tez2 H 2 -F H H 4-184 Ac Tez2 H 2-F H H 4-185 Η Tez2 -ch2cooh 2-F H H 4-186 Ac Tez2 - ch2cooh 2-F H H 4-187 Η Tez2 - (ch2)2cooh 2-F H H 4-188 Ac Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H 4-189 Η Tez2 - CH2C00Me 2-F H H 4-190 Ac T6Z2 - CH2C00Me 2-F H H 4-191 Η Tez2 - (CH2)2COOMe 2-F H H 4-192 Ac · Tez2 -(CH2)2COOMe 2-F H H 4-193 Η Tez2 -CH2C00Et 2-F H H 4-194 Ac T6Z2 - CH2C00Et 2-F H H 4-195 Η Tez2 - (CH2)2COOEt 2-F H H 4-196 Ac Tez2. - (CH2)2COOEt 2-F, H H -118 - 200526624 (表5)
ί
4-aTriz 5-aTriz Tez2 Tez， 化合物 R2 Htcy R X1 X2 X3 R1 編號 5-1 Η 3-Pyza H 2-F H H -OMe 5-2 Ac 3-Pyza H 2-F H H ~OMe 5-3 Η 3-Pyza Ac 2 -F H H -OMe 5-4 Ac 3-Pyza Ac 2-F H H - OMe 5~5 Η 3-Pyza -ch2cooh 2-F H H -OMe 5-6 Ac 3-Pyza -ch2cooh 2-F H H - OMe 5-7 Η 3-Pyza ~(CH2)2COOH 2-F H H - OMe 5-8 Ac 3-Pyza - (ch2)2cooh 2-F H H -OMe 5-9 Η 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H -OMe 5-10 Ac 3-Pyza -(ch2)3cooh 2-F H H - OMe
-119- 200526624 5-11 Η 3-Pyza -(CH2)4COOH 2-F H H - OMe 5-12 Ac -3-Pyza -(ch2)4cooh 2-F H H - OMe 5-13 Η 3-Pyza -CH2C00Me 2 -F H H - OMe 5 -14 Ac 3-Pyza -CH2C00Me 2-F H H -OMe 5-15 Η 3-Pyza -(CH2)2COOMe· 2-F H H - OMe 5-16 Ac 3-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F H H - OMe 5-17 Η 3-Pyza -CH2C00Et 2-F H H - OMe 5-18 Ac 3-Pyza - CH2C00Et 2-F H H -OMe 5-19 Η 3-Pyza - (CH2)2COOEt 2-F H H -OMe 5-20 Ac 3-Pyza -(CH2)2C00Et 2-F H H - OMe 5-21 Η 4-Pyza - CH2C00H 2-F H H - OMe 5-22 Ac 4-Pyza - ch2cooh 2-F H H -OMe 5-23 Η 4-Pyza - (ch2)2cooh 2-F H H -OMe 5 - 24 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H - OMe 5-25 Η 4-Pyza - (ch2)3cooh 2-F H H -OM.e 5-26 Ac 4-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H - OMe 5-27 Η 4-Pyza -(ch2)4cooh 2-F H H -OMe 5-28 Ac 4-Pyza - (ch2)4cooh 2-F H H - OMe 5-29 Η 5-Pyza - ch2cooh 2-F H H -OMe 5-30 Ac 5-Pyza - ch2cooh 2-F Ή H - OMe 5-31 Η 5-Pyza -(ch2)2cooh 2-F H H -OMe 5-32 Ac 5-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H - OMe 5-33 Η 5-Pyza - (ch2)3cooh 2-F H H -OMe 5-34 Ac 5-Pyza -(ch2)3cooh 2-F H H - OMe 5-35 Η 5-Pyza - (ch2)4cooh 2-F H H - OMe 5-36 Ac 5-Pyza -(ch2)4cooh 2-F H H - OMe 5-37 Η 4-aTriz H 2-F H H - OMe 5~38 Ac 4-aTriz H 2-F H H -OMe 5-39 Η 4~aTriz Ac 2-F H H -OMe -120- 200526624 5-40 Ac 4-aTriz Ac 2 -F H H -OMe 5 - 41 Η 4-aTriz -CH2C00H 2 -F H H -OMe 5-42 Ac 4-aTriz -ch2cooh 2-F H H -OMe 5-43 Η 4-aTriz - (ch2)2cooh 2-F H H - OMe 5-44 Ac 4-aTriz -(CH2)2COOH 2-F H H - OMe 5-45 Η 4-aTriz :(ch2)3cooh 2-F H H - OMe 5-46 Ac 4-aTriz - (ch2)3cooh 2-F H H - OMe 5-47 Η 4-aTriz - (ch2)4cooh 2-F H H -〇Me 5-48 Ac 4-aTriz - (ch2)4cooh 2-F H H -OMe 5-49 Η 4-aTriz -CH2C00Me 2-F H H - OMe 5 - 50 Ac 4-aTriz -CH2C00Me 2-F H H - OMe 5-51 Η 4-aTriz - (CH2)2COOMe 2-F H H - OMe 5-52 Ac 4-aTriz - (CH2)2COOMe 2-F H H - OMe 5-53 Η 4-aTriz - (CH2)3COOMe 2-F H H -OMe 5-54 Ac 4-aTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H - OMe 5-55 Η 4-aTriz - (CH2)4C00Me 2-F H H - OMe 5-56 Ac 4-aTriz -(CH2)4C00Me 2-F H H -OMe 5-57 Η 4-aTriz -CH2C00Et 2-F H H - OMe 5-58 Ac 4-aTriz -CH2C00Et 2-F H H - OMe 5-59 Η 4-aTriz - (CH2)2COOEt 2-F H H -OMe 5-60 Ac 4-aTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H -OMe 5-61 Η 4-aTriz - (CH2)3COOEt 2-F H H - OMe 5-62 Ac 4-aTriz - (CH2)3COOEt 2-F H H - OMe 5-63 Η 4-aTriz -(CH2)4C00Et 2-F H H -OMe 5 - 64 Ac 4-aTriz -(CH2)4C00Et 2 -F H H - OMe 5-65 Η 5-aTriz H 2-F H H - OMe 5-66 Ac 5 - aTriz H 2-F H H - OMe 5-67 Η 5 - aTriz Ac 2-F H H -OMe 5-68 Ac 5-aTriz Ac 2· - F H H 一 OMe 200526624 5-69 Η 5 - aTriz - CH2C00H 2 -F H H - OMe 5-70 Ac 5-aTriz -ch2cooh 2-F H H -OMe 5-71 Η 5 - aTriz -(CH2)2COOH 2 -F H H -OMe 5-72 Ac 5-aTriz - (ch2)2cooh 2 -F H H -OMe 5-73 Η 5-aTriz - (ch2)3cooh 2 -F H H -OMe 5-74 Ac 5-aTriz - (ch2)3cooh 2 -F H H -OMe 5-75 Η 5-aTriz -(CH2)4COOH 2 -F H. H -OMe 5-76 Ac 5-aTriz - (ch2)4cooh 2 -F H H -OMe 5-77 Η 5-aTriz - CH2C00Me 2-F H H - OMe 5-78 Ac 5 - aTriz - CH2C00Me 2 -F H H -OMe 5-79 Η 5-aTriz - (CH2)2COOMe 2-F H H -OMe 5-80 Ac 5-aTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H - OMe 5-81 Η 5 - aTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H -OMe 5-82 Ac 5-aTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H - OMe 5-83 Η 5-aTriz - (CH2)4COOMe 2-F H H -OMe 5-84 Ac 5-aTriz -(CH2)4C00Me 2-F H H - OMe 5-85 Η 5-aTriz -CH2C00Et 2-F H H -OMe 5-86 Ac 5 - άΤΓίζ - CH2C00Et 2-F H H -OMe 5-87 Η 5 - aTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H -OMe 5-88 Ac 5-aTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H - OMe 5-89 Η 5-aTriz - (CH2)3COOEt 2-F H H - OMe 5-90 Ac 5-aTriz -(CH2)3COOEt 2-F H H - OMe 5-91 Η 5-aTriz -(CH2)4C00Et 2-F H H - OMe 5-92 Ac 5-aTriz -(CH2)4C00Et 2 -F H H - OMe 5-93 Η Tezj - CH2C00H 2-F H H - OMe 5-94 Ac Tez, - ch2cooh 2-F H H - OMe 5-95 Η TeZi -(CH2)2C00H 2-F H H - OMe 5 - 96 Ac Tez, - (ch2)2cooh 2-F H H -OMe 5-97 Η - (ch2)3cooh 2-F H H -OMe 200526624 5-98 Ac Tezj - (CH2)3C00H 2 -F H H - OMe 5-99 H Tez丨 -(CH2)4COOH 2-F H H - OMe 5-100 Ac Tez, - (ch2)4cooh 2-F H H -OMe 5-101 H Tez2 - ch2cooh 2-F H H - OMe 5-102 Ac Tez2 - ch2cooh 2-F H H - OMe 5-103 H Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H - OMe 5-104 Ac Tez2 - (ch2)2cooh 2-F H • H - OMe 5-105 H Tez2 - (ch2)3cooh 2-F H H - OMe 5-106 Ac Tez2 - (ch2)3cooh 2-F H H -OMe 5-107 H Tez2 ~(CH2)4COOH 2-F H H -OMe 5-108 Ac Tez2 - (ch2)4cooh 2-F H H -OMe (表6)
3-Pyza 4-Pyza 5-Pyza
4-aTriz
5-aTriz Tez2 Tez， -123- 200526624
化合物 編號 R2 Htcy R X1 X2 X3 6-1 Η 3-Pyza H 2-F H H 6-2 Ac 3-Pyza H 2-F H H 6-3 Η 3-Pyza Ac 2 -F H H 6-4 Ac 3-Pyza Ac 2 -F H H 6-5 Η 3-Pyza - CH2C00H 2-F H H 6-6 Ac 3-Pyza - ch2cooh 2 -F H H 6-7 Η 3-Pyza -(ch2)2cooh 2-F H H 6-8 Ac 3-Pyza -(ch2)2cooh 2-F H H 6-9 Η 3-Pyza - (ch2)3cooh 2-F H H 6-10 Ac 3-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H 6-11 Η 3-Pyza -(ch2)4cooh 2-F H H 6-12 Ac 3-Pyza - (ch2)4cooh 2-F H H 6-13 Η 3-Pyza -CH2C00Me 2-F H H 6 -14 Ac 3-Pyza -CH2C00Me 2-F H H 6-15 Η 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H 6 -16 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOMe 2-F H H 6-17 Η 3-Pyza - CH2C00Et 2-F H H 6-18 Ac 3-Pyza -CH2C00Et 2-F H H 6-19 Η 3-Pyza - (CH2)2COOEt 2-F H H 6-20 Ac 3-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H 6-21 Η 4-Pyza -CH2C00Me 2-F H H 6-22 Ac 4-Pyza - CH2C00Me 2-F H H 6-23 Η 4-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F H H 6-24 Ac 4-Pyza - (CH2)2COOMe 2-F H H 6-25 Η 4-Pyza -CH2C00Et 2-F H H 200526624
6-26 Ac 4-Pyza - CH2C00Et 2 -F H H 6-27 Η 4-Pyza -(CH2)2COOEt 2 -F H H 6-28 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOEt 2-F H H 6-29 Η 4-Pyza - CH2C00H 2 -F H H 6-30 Ac 4-Pyza - ch2cooh· 2-F H H 6-31 Η 4-Pyza - (ch2)2cooh 2-F H H 6-32 Ac 4-Pyza -(CH2)2COOH 2-F H H 6-33 Η 4-Pyza -(CH2)3COOH 2-F H H 6-34 Ac 4-Pyza - (ch2)3cooh 2-F H H 6-35 Η 4-Pyza - (ch2)4cooh 2-F H H 6-36 Ac 4-Pyza - (ch2)4cooh 2-F H H 6-37 Η 5-Pyza -ch2cooh 2-F H H 6-38 Ac 5-Pyza - ch2cooh 2-F H H 6-39 Η 5-Pyza - (ch2)2cooh 2-F H H 6-40 Ac 5-Pyza - (ch2)2cooh 2-F H H 6-41 Η 5-Pyza -(ch2)3cooh 2-F H H 6~42 Ac 5-Pyza -(ch2)3cooh 2-F H H 6-43 Η 5-Pyza -(ch2)4cooh 2-F H H 6-44 Ac 5-Pyza - (ch2)4cooh 2-F H H 6-45 Η 4-aTriz H 2-F H H 6-46 Ac 4-aTriz H 2-F H H 6 - 47 Η 4-aTriz Ac 2-F H H 6-48 Ac 4-aTriz Ac 2-F H H 6-49 Η 4-aTriz -ch2cooh 2-F H H 6-50 Ac 4-aTriz - ch2cooh 2-F H H 6-51 Η 4-aTriz - (ch2)2cooh 2-F H H 6-52 Ac 4-aTriz -(ch2) 2cooh 2-F H H 6-53 Η 4-aTriz -(ch2)3cooh 2-F H H 6-54 Ac 4-aTriz -(CH2)3COOH 2-F H H -125- 200526624
6 - 55 Η 4-aTriz -(CH2)4C00H 2-F H H 6-56 Ac 4 - aTriz ~(CH2)4C00H 2-F H H 6-57 Η 4-aTriz - CH2C00Me 2-F H H 6-58 Ac 4-aTriz - CH2C00Me 2-F H H 6 - 59 Η 4-aTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H 6-60 Ac 4-aTriz - (CH2)2COOMe 2-F H H 6-61 Η 4-aTriz -(CH2)3C00Me 2-F H H 6 - 62 Ac 4-aTriz -(CH2)3COOMe 2-F H H 6-63 Η 4-aTriz - (CH2)4C00Me 2-F H H 6-64 Ac 4-aTriz -(CH2)4C00Me 2-F H H 6 - 65 Η 4-aTriz -CH2C00Et 2-F H H 6-66 Ac 4-aTriz -CH2C00Et 2-F H H 6-67 Η 4-aTriz - (CH2)2C00Et 2-F H H 6-68 Ac 4~aTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H 6-69 Η 4-aTriz - (CH2)3C00Et 2-F H H 6-70 Ac 4-aTriz -(CH2)3C00Et 2-F H H 6-71 Η 4-aTriz - (CH2)4C00Et 2-F H H 6~72 Ac 4-aTriz -(CH2)4C00Et 2-F H H 6-73 Η 5 - aTriz Ac 2-F H H 6-74 Ac 5-aTriz Ac 2-F H H 6-75 Η 5-aTriz -CH2C00H 2-F H H 6-76 Ac 5 - aTriz -ch2cooh 2-F H H 6-77 Η 5-aTriz -(ch2)2cooh 2-F H H 6-78 Ac 5-aTriz -(CH2)2COOH 2-F H H 6-79 Η 5-aTriz -(CH2)3COOH 2-F H H 6-80 Ac 5 - aTriz -(ch2)3cooh 2-F H H 6-81 Η 5-aTriz -(CH2)4C00H 2-F H H 6-82 Ac 5 - aTriz -(CH2)4COOH 2-F H H 6-83 Η 5-aTriz -CHXOOMe 2-F H H -126- 200526624
6-84 Ac 5-aTriz - CH2C00Me 2 -F H H 6-85 Η 5 - aTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H 6-86 Ac 5 - aTriz -(CH2)2COOMe 2-F H H 6-87 Η 5-aTriz -(CH2)3COOMe 2 -F H H 6-88 Ac 5-aTriz - (CH2)3COOMe 2-F H H 6-89 Η 5-aTriz -(CH2)4C00Me 2-F H H 6-90 Ac 5-aTriz - (CH2)4C00Me 2-F H H 6-91 Η 5-aTriz -CH2C00Et 2-F H H 6-92 Ac 5-aTriz - CH2C00Et 2-F H H 6-93 Η 5-aTriz -(CH2)2C00Et 2-F H H 6-94 Ac 5-aTriz -(CH2)2COOEt 2-F H H 6-95 Η 5-aTriz - (CH2)3C00Et 2-F H H 6-96 Ac 5-aTriz -(CH2)3C00Et 2-F H H
127 - 200526624
6-97 Η 5-αΤηζ -(CH2)4COOEt 2-F H H 6-98 Ac 5-aTriz -(CH2)4COOEt 2-F H H 6-99 Η Tezi -CH2COOH 2-F H H 6-100 Ac Tezi -CH2COOH 2-F H H 6-101 Η Tezi -(CH2)2COOH 2-F H H 6-102 Ac Tezi -(ch2)2cooh 2-F H H 6-103 Η Tezi -(ch2)3cooh 2-F H H 6-104 Ac Tezi -(CH2)3COOH 2-F H H 6-105 Η Tezi -(CH2)4COOH 2-F H H 6-106 Ac Tezi -(CH2)4COOH 2-F H H 6-107 Η Tez2 -CH2COOH 2-F H H 6-108 Ac Tez2 -CH2COOH 2-F H H 6-109 Η Tez2 -(CH2)2COOH 2-F H H 6-110 Ac Tez2 -(ch2)2cooh 2-F H H 6-111 Η Tez2 -(ch2)3cooh 2-F H H 6-112 Ac Tez2 .(CH2)3COOH 2-F H H 6-113 Η Tez2 -(CH2)4COOH 2-F H H 6-114 Ac Tez2 -(CH2)4COOH 2-F H H 上述化合物之中，適宜之化合物爲例示化合物編號1-21， 1-22, 1-25, 1-26, 1-29, 1-30, 1-33, 1-34, 1-37, 1-38, 1-41, 1-42, 1-45, 1-46, 1-49, 1-50, 1-53, 1-54, 1-57, 1-58, 1-61， 1-62, 1-65, 1-66, 1-69, 1-70, 1-73, 1-74, 1-77, 1-78, 1-81， 1-82，1-85，1-86，1-89，1-90，1-93，1-94，1-97，1-98，1-101，1 - 1 02, 1 - 1 05，1 - 1 06, 1 - 1 09, 1 - 1 1 0，1-113，1-114，1 - -128- 200526624 117, 1-118, 1-121， 1-122, 1-125, 1-126, 1-129, 1-130，1 - 133, 1-134, 1-137, 1-138, 1-141, 1-142, 1-165， 1-166， 1- 169, 1-170, 1-173, 1-174, 卜 177, 1-178, 1-206， 1-207， 1- 208, 1-209, 1-210, 1-211， 1-212， 1 -213， 2-1， 2-2, 2-5， 2-6, 2-9, 2-10， 2 -13， 2- 14，2-1 7， 2-18, 2-21， 2-22， 2- 25， 2-26, 2-29， 2-30， 2-33， 2-34， 2-37， 2-38， 2-41， 2-42， 2-45， 2-46, 2-49， 2-50， 2-53， 2·54， 2-57， 2-58， 2-61, 2-62, 2-65, 2-66, 2-69， 2-70， 2-73， 2-74， 2-77， 2-78， 2-81， 2-82， 2-85， 2-86, 2-89， 2 -90， 2- 93， 2-94， 2-97， 2-98, 2-101， 2-102, 2-105, 2-106， 2-109, 2-110, 2-113, 2-114, 2-117, 2-118, 2-121， 2-122， 2-133, 2-134, 2-137, 2-138, 2-145, 2-146, 2-149, 2-150， 2-153, 2-154, 2-157, 2-158, 2-161， 2-162, 2-165, 2-166， 2-169, 2-170, 2-173, 2-174, 2-177, 2-178, 2-181， 2-182， 2-185, 2-186, 2-189, 2-190, 2-193, 2-194, 2-197, 2-198, 2-201， 2-202, 2-205, 2-206, 2-209, 2-210, 2-213, 2-214, 2-217, 2-218, 2-221， 2-222, 2-225, 2-226, 2-229, 2-230， 2-233, 2-234, 2-237, 2-238, 2-241， 2-242, 2-245, 2-246， 2-249, 2-250, 2-253, 2-254, 2-257, 2-258, 2-261， 2-262, 2-265, 2-266, 2-269, 2-270, 2-273, 2-274, 2-277, 2-278, 2-281, 2-282, 2-285, 2-286, 2-289, 2-290, 2-301， 2-302, 2-305, 2-306, 2-313, 2-314, 2-3 17, 2-318, 2-321， 2-322, 2-325, 2-326, 2-329, 2-330, 2-333, 2-334, 2-337, 2-338, 2-341， 2-342, 2-345, 2-346, 2-349, 2-3 5 0, 2-353, 2-354, 2-357, 2-358, 2-361， 2-362, 2-365, 2-366, 2-369, 2-370, 2-373, 2-374, 2-377, 2-378, 2-381， 2-382, 2-385, 200526624 2-386 2-402 2-418 2-434 2-450 2-474 2-494 2-5 1 8 2-534 2-550 2-566 2-646 2-662 2-678 2-694 2-774 2-790 2-806 2-822 2-902 2-918 2-934 2-389 2-405 2-421 2-437 2-453 2-481 2-497 2-521 2-537 2-553 2-569 2-649 2-665 2-681 2-697 2-777 2-793 2-809 2-825 2-905 2-921 2-937 2-3 90, 2-406, 2-422, 2-438, 2-454, 2-482, 2-498., 2-522, 2-538, 2-554, 2-570, 2-650, 2-666, 2-682, 2-698, 2-778, 2-794, 2-810, 2-826, 2-906, 2-922, 2-938, 2-393 2-409 2-425 2-441 2-457 2-485 2-501 2-525 2-541 2-557 2-573 2-653 2-669 2-685 2-701 2-78 1 2-7 97 2-813 2-829 2-909 2-925 2-941 2-394, 2-410, 2-426, 2-442, 2-458, 2-486, 2-502, 2-526, 2-542, 2-558, 2-574, 2-654, 2-670, 2-686, 2 - 702, 2-782, 2-798, 2-814, 2-830, 2-910, 2-926, 2-942, 2-397 2-413 2-429 2-445 2-469 2-489 2-5 13 2-529 2-545 2-561 2-641 2-657 2-673 2-689: 2-769: 2-785: 2-801: 2-817; 2-897; 2-913, 2-929, 2-945, 2-398 2-414 2-430 2-446 2-470 2-490 2-514 2-530 2-546 2-562 2-642 2-65 8 2-674 2-690 2-770: 2-786: 2-802: 2-818: 2-898: 2-914, 2-930! 2-946. 2-401， 2-417, 2-433, 2-449, 2-473, 2-493, 2-517, 2-533, 2-549, 2-565, 2-645, 2-661 , 2-677, 2-693, 2-773, 2-789, 2-805, 2-821， 2-901， 2-917, 2-933, 2-949,
2-950， 2-953， 2-954， 2-957， 2-958， 2-1025， 2-1026， 2-1029 2-1030， 2-1033， 2-1034， 2-1037, 2-1038， 2-1041， 2-1042, 2-1045， 2-1046， 2-1049， 2-1050， 2-1053， 2-1054， 2-1057, 130” 200526624 2-1058, 2-1061， 2-1062, 2-1065, 2-1066, 2-1069, 2-1070, 2-1073, 2-1074, 2-1077, 2-1078, 2-1081， 2-1082, 2-1085, 2-1086, 2-1145, 2-1146, 2-1149, 2-1150, 2-1153, 2-1154, 2-1157, 2-1158, 2-1161， 2-1162, 2-1165, 2-1166, 2-1169, 2-1170, 2-1173, 2-1174, 2-1177, 2-1178, 2-1181， 2-1182, 2-1185, 2-1186, 2-1189, 2-1190, 2-1193, 2-1194, 2-1197, 2-1198, 2-1201， 2-1202, 2-1205, 2-1206, 2-1209, 2-1210, 2-1213, 2-1214, 2-1217, 2-1218, 2-1221， 2-1222, 2-1225, 2-1226, 2-1229, 2-1230, 2-1233, 2-1234, 2-1237, 2-1238, 2-1241， 2-1242, 2-1245, 2-1246, 2-1249, 2-1250, 2-1253, 2-1254, 2-1257, 2-1258, 2-1261， 2-1262, 2-1265, 2-1266, 2-1269, 2-1270, 2-1273, 2-1274, 2-1277, 2-1278, 2-1281， 2-1282, 2-1285, 2-1286, 2-1289, 2-1290, 2-1293, 2-1294, 2-1297, 2-1298, 2-1301, 2-1302, 2-1305, 2-1306, 2-1309, 2-1310, 2-1313, 2-1314, 2-1317, 2-1318, 2-1321， 2-1322, 2-1325, 2-1326, 2-1329, 2-1330, 2-1333, 2-1334, 2-1337, 2-1338, 2-1341， 2-1342, 2-1345, 2-1346, 2-1349, 2-1350, 2-1353, 2-1354, 2-1357, 2-1358, 2-1361， 2-1362, 2-1365, 2-1366, 2-1369, 2-1370, 2-1373, 2-1374, 2-1377, 2-1378, 2-1381， 2-1382, 2-1385, 2-1386, 2-1389, 2-1390, 2-1393, 2-1394, 2-1397, 2-1398, 2-1401， 2-1402，： 2- 1405, 2-1406, 2-1409, 2-1410, 2-1413, 2-1414, 2-1417, 2-1418, 2-1421， 2-1422, 2-1425, 2-1426, 2-1429, 2-1430, 2-1433, 2-1434, 2-1437, 2-1438, 2-1441 , 2-1442, 2-1445, 2-1446, 2-1449, 2-1450, 2-1453, 2-1454, 2-1457, 2-1458, 2-1461， 2-1462, -131- 200526624 2-1473, 2-1486, 2-1501， 2-1514, 2-1529, 2-1542, 2-1557, 2-1570, 2-1585, 2-1598, 2-1613, 2-1626, 2-1641， 2-1654, 2-1681， 2-1694, 2-1721， 2-1734, 2-1761， 2-1774, 2-1793, 2-1804, 2-1831， 0， 3-13 ,4-12, 2-1465, 2-1478, 2-1493, 2-1506, 2-1521， 2-1534, 2-1549, 2-1562, 2-1577, 2-1590, 2-1605, 2-1618, 2-1633, 2-1646, 2-1669, 2-1686, 2-1713, 2-1730, 2-1747, 2-1764, 2-1777, 2-1800, 2-1825, 2-1834, 4-5,4-6 2-1466, 2-1481， 2-1494, 2-1509, 2-1522, 2-1537, 2-1550, 2-1565, 2-1578, 2-1593, 2-1606, 2-1621， 2-1634, 2-1649, 2-1670, 2-1689, 2-1714, 2-1731， 2-1748, 2-1765, 2-1778, 2-1801， 2-1826, 2-1835, ，4-7, 4-2-1469, 2-1482, 2-1497, 2-1510, 2-1525, 2-1538, 2-1553, 2-1566, 2-1581， 2-1594, 2-1609, 2-1622, 2-1637, 2-1650, 2-1673, 2-1690, 2-1717, 2-1732, 2-1749, 2-1766, 2-1791， 2-1802, 2-1827, 2-1836, 8， 4-9， 4 2-1470, 2-1485, 2-1498, 2-1513, 2-1526, 2-1541， 2-1554, 2-1569, 2-1582, 2-1597, 2-1610, 2-1625, 2-1638, 2-1653, 2-1674, 2-1693, 2-1718, 2-1733, 2-1750, 2-1773, 2-1792, 2- 1803, 2-1828, 3- 9， 3-1 -10， 4-11 2-1474, 2-1489, 2-1502, 2-1517, 2-1530, 2-1545, 2-1558, 2-1573, 2-1586, 2-1601， 2-1614, 2-1629, 2-1642, 2-1665, 2-1682, 2-1709, 2-1722, 2-1745, 2-1762, 2-1775, 2-1794, 2-1823, 2-1832, ，3-14， 4 4-13， 4-1 2-1477, 2-1490, 2-1505, 2-1518, 2-1533, 2-1546, 2-1561， 2-1574, 2-1589, 2-1602, 2-1617, 2-1630, 2-1645, 2-1666, 2-1685, 2-1710, 2-1729, 2-1746, 2-1763, 2-1776, 2-1799, 2-1824, 2-1833, -1， 4-2, 4, 4-15,
-132- 200526624 4-16， 4-17， 4-18， 4-21, 4-22, 4-23, 4-24? 4-25, 4-26, 4-27, 4-28， 4-29， 4-30， 4-31， 4-32， 4-37， 4-38， 4-39， 4-40， 4-41， 4-42， 4-43， 4-44， 4-45, 4-46, 4-47, 4-48, 4-49, 4-50, 4-51, 4-52， 4-53， 4-54， 4-55， 4-56， 4-57， 4-58， 4-59， 4-60， 4-61， 4-62， 4-63， 4-64， 4-65， 4-66， 4-67， 4-68， 4-69， 4-70， 4-71， 4-72， 4-73， 4-74， 4-75， 4-76， 4-79， 4-80， 4-81， 4-82， 4-83, 4-84， 4-85， 4-86， 4-87， 4-88， 4-89， 4-90， 4-91， 4-92， 4-97,
4- 98， 4-101， 4-102， 4-105， 4-106， 4-109， 4-110， 4-113， 4-114， 4-117， 4-118， 4-121， 4-122， 4-125， 4-126， 4-135， 4-136， 4-139， 4-140， 4-143， 4-144， 4-147， 4-148， 4-151， 4-152， 4-155， 4-156， 4-159， 4-160， 4-161， 4-162， 4-163， 4-164， 4-165， 4-166， 4-169， 4-170， 4-171， 4-172， 4-173， 4-174， 4-175， 4-176， 4-177， 4-178， 4-179， 4-180， 4-181， 4-182， 4-185， 4-186， 4-187， 4-188， 4-189， 4-190， 4-191， 4-192，4-193，4-194，4-195，4-196，5-5，5-6，5-7，5-8，5-9, 5- 10， 5-11， 5-12， 5-13， 5-14, 5-15， 5-16， 5-17， 5-18， 5-19, 5-20，5-21，5-22，5-23, 5-24, 5-25, 5-26, 5-27，5-28，5-29, 5-30，5-31, 5-32，5-33, 5-34, 5 -3 5, 5 -3 6, 5-4 1, 5 -42, 5-43, 5-44，5-45，5-46，5-47，5-48，5-49，5-50，5-51，5-52，5-53, 5-54，5-55，5-56，5-57，5-58，5-59，5-60，5-61，5-62，5-63, 5-64， 5-69， 5-70， 5-71， 5-72， 5-73， 5-74， 5-75， 5-76， 5-77, 5-78， 5-79， 5-80， 5-81， 5-82， 5-83， 5-84， 5-85， 5-86， 5-87, 5-88， 5-89， 5-90， 5-91， 5-92， 5-93， 5-94, 5-95， 5-96， 5-97, 5-98， 5-99， 5-100， 5-101， 5-102， 5-103， 5-104， 5-105， 5-106，5-107，5-108，6-5，6-5，6-7，6-8，6-9，6-10，6-27，6- -133- 200526624 28， 6-29， 6-30， 6·31， 6-32， 6-33， 6-34， 5-37， 6-38， 6-39， 6-40，6-41，6-42，6-49，6-50，6-51，6-52, 6-53, 6-54, 6-75, 6-76， 6-77， 6-78， 6-79， 6-80， 6-100， 6-101， 6-102， 6-103， 6-104，6-107，6-108，6-109，6-110，6-111，6-112 之化合物、 更適宜之化合物爲例示化合物編號1-21，1-22，1-25，1-26，1-45，1-46，1 -49, 1 -50，1-53，1-54，1-57，1-58，1-125， 卜 126，1-177，1 - 1 78, 1 -206，1 -207，1 -208，1 -209, 1 -21 0， 1- 211， 2-13， 2-14， 2-17， 2-18， 2-21， 2-22， 2-25， 2-26， 2-29， 2-30， 2-33， 2-34， 2-37， 2-38， 2-41， 2-42， 2-45， 2-46， 2- 49， 2-50， 2-53， 2-54， 2-57, 2-58, 2-61, 2-62, 2-65, 2-66, 2-69， 2-70， 2-73， 2-74， 2-85， 2-86， 2-89， 2-90， 2-93， 2-94， 2-181， 2-182， 2-185， 2-186， 2-189， 2-190， 2-193， 2-194， 2-197, 2-198， 2-201， 2-202, 2-205， 2-206， 2-209， 2-210, 2-213， 2-214， 2-217， 2-218， 2-221， 2-222， 2-225， 2-226， 2-229， 2-230， 2-233， 2-234， 2-237， 2-238， 2-241， 2-242， 2-253， 2-254， 2-257, 2-258， 2-261， 2-262， 2-349， 2-350， 2-353， 2-354， 2-357， 2-358， 2-365， 2-366， 2-369， 2-370， 2-373， 2-374， 2-381， 2-382， 2-385， 2-386， 2-389， 2-390， 2-769， 2-770， 2-773， 2-774， 2-777， 2-778， 2-785， 2-786， 2-789， 2-790， 2-793， 2-794， 2-801， 2·802， 2-805， 2-806， 2-809， 2-810， 2-897， 2-898， 2-901， 2-902， 2-905， 2-906， 2-913， 2-914， 2-917， 2-918， 2-921， 2-922， 2-929， 2-930， 2-933， 2-934， 2-937， 2-938， 2-1025, 2-1026, 2-1029， 2- 1030， 2-1033， 2-1034， 2-1041， 2-1042， 2-1045， 2-1046， 2-1049， 2-1050， 2-1057， 2-1058， 2-1061， 2-1062， 2-1065， 2- 200526624 1066， 2-1145， 2-1146， 2-1157， 2-1158， 2-1161， 2-1170， 2-1173， 2-1174， 2-1185， 2-1186， 2-1189， 2-1198， 2-1201， 2-1202， 2-1217， 2-1218， 2-1221， 2-1230, 2-1233， 2-1234， 2-1245， 2-1246， 2-1249， 2-1258， 2-1261， 2-1262， 2-1277， 2-1278， 2-1281， 2-1294， 2-1297， 2-1298， 2-1313， 2-1314， 2-1337， 2-1346， 2-1353， 2-1354， 2-1369， 2-1370， 2-1373， 2-1402, 2-1405, 2-1406， 2-1417， 2-1418， 2-1421， 2-1430， 2-1433， 2-1434， 2-1445， 2-1446， 2-1449， 2-1458， 2-1465， 2-1466， 2-1481，2- 1 482, 2- 1 485，2-1498， 2-1501， 2-1502， 2-1533， 2-1534， 2-1537， 2-1546， 2-1549， 2-1550， 2-1561， 2-1562， 2-1565， 2-1574， 2-1577， 2-1578， 2- 2-1150, 2-1153, 2-1154, 2- 2-1165, 2-1166, 2-1169, 2- 2-1178, 2-1181， 2-1182, 2- 2-1193, 2-1194, 2-1197, 2- 2-1210, 2-1213, 2-1214, 2- 2-1225, 2-1226, 2-1229, 2- 2-1238, 2-1241， 2-1242, 2- 2-1253, 2-1254, 2-1257, 2- 2-1266, 2-1273, 2-1274, 2- 2-1289, 2-1290, 2-1293, 2- 2-1306, 2-1309, 2-1310, 2- 2-1341， 2-1342, 2-1345, 2- 2-1358, 2-1361， 2-1362, 2- 2-1377, 2-1378, 2-1401， 2- 2-1410, 2-1413, 2-1414, 2- 2-1425, 2-1426, 2-1429, 2- 2-1438, 2-1441， 2-1442, 2- 2-1453, 2-1454, 2-1457, 2- 2-1470, 2-1473, 2-1474, 2- 2-1489, 2-1490, 2-1497, 2- 2-1506, 2-1529, 2-1530, 2- 2-1541， 2-1542, 2-1545, 2- 2-1554, 2-1557, 2-1558, 2- 2-1569, 2-1570, 2-1573, 2- 2-1582, 2-1585, 2-1586, 2- -135- 200526624 1593， 2-1594， 2-1597， 2-1598， 2-1601， 2-1602， 2-1605， 2- 1606， 2-1609， 2-1610， 2-1613， 2-1614， 2-1617， 2-1618， 2- 1621， 2-1622， 2-1625， 2-1626， 2-1629， 2-1630， 2-1633， 2- 1634， 2-1637, 2-1638， 2-1641， 2-1642， 2-1645， 2-1646, 2- 1 649，2- 1 650，4-1，4-2，4-5，4-6, 4-7，4-8，4-9，4-10，4-11， 4-12, 4-13, 4-14， 4 -15， 4-: 16， 4-17， 4-18, 4-21， 4 -22, 4- 23, 4-24, 4-25, 4-26， 4 -27，4-28，4-29，4-30, 4-31， 4 -32，4- 91， 4-92, 4-97, 4-98， 4-101， 4-102， 4-105, 4-106， 4-109, 4- 110， 4-113, 4-114, 4-117, 4-118, 4-121， 4-122, 4-125, 4- 126， 4-135, 4-136, 4-139, 4-140, 4-143, 4-144, 4-147, 4- 148， 4-151， 4-152, 4-155, 4-156, 4-159, 4-160, 4-161， 4- 162， 4-163, 4-164, 4-165, 4-166, 4-169, 4-170, 4-171， 4- 172， 4-173, 4-174, 4-175, 4-176, 4-177, 4-178, 4-179, 4- 180， 4-181， 4-182, 4-185, 4-186, 4-187, 4-188, 4-189, 4- 190， 4-191， 4-192, 4-193, 4-194, 4-195, 4-196, 5-5，5 _6,
5-7，5-8, 5-9，5-10，5-13，5-14, 5-15，5-16，5-17，5-18，5-19，5-20，5-21，5 -22, 5 -23，5-24，5-25，5-26，5-29，5-30, 5-31，5 -32, 5 -3 3，5-34，5-35，5-36，5-41，5-42, 5 -43，5-44, 5-45，5-46，5-49，5-50，5 - 5 1，5 - 5 2，5 - 5 3，5 - 5 4，5 - 5 7，5 - 5 8， 5-5 9, 5 -60，5-61，5 -62, 5 -69，5-70，5-71, 5-72，5-73，5-74, 5-77，5-78，5-79，5-80，5-81，5-82，5-85，5-86，5-87，5-88, 5-89， 5-90， 5-93， 5-94, 5-95， 5-96， 5-97， 5-98， 5-101， 5-102，5-103，5-104，5-105，5-106 之化合物、 更適宜之化合物爲例不化合物編號2-13，2-17，2-21,2- 25， 2-45， 2-49， 2-53， 2-57， 2-181， 2-185, 2-189， 2-193， 2- -136- 200526624 213， 2-217, 2-221， 2-225， 2-349， 2-353， 2-357， 2-381， 2-385， 2-389, 2-1145， 2-1149， 2-1153， 2-1157， 2-1177， 2-1181， 2-1185， 2-1189， 2-1209， 2-1213， 2-1217， 2-1221， 2- 1241， 2-1245， 2-1249， 2-1253， 2-1401， 2-1405， 2-1409， 2- 1414， 2-1433， 2-1437， 2-1441， 2-1529， 2-1533， 2-1537， 2- 1541， 2-1561， 2-1565， 2-1569， 2-1573， 2-1593， 2-1597， 2- 1601， 2-1605， 2-1625， 2-1629， 2-1633， 2-1637， 4-5， 4-7, 4-13， 4-15， 4-21， 4-23， 4-29， 4-31， 4-97， 4-101， 4-113， 4-117， 4-135， 4-139， 4-159， 4-161， 4-169， 4-171， 4-173， 4-179，4-181，4-185，4-187，4-193，4-195，5-7，5-9，5-23，5-25， 5-31， 5-33， 5-43， 5-45， 5-71， 5-73， 5-95， 5-97， 5-103, 5 -1 0 5之化合物、 特宜之化合物爲、 例示化合物編號2-13 : ( E ) -3- { 〔 1·(羧甲基）-1 H-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2- 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-17 : ( E ) -3- { 〔 1- ( 2-羧乙基）-1 H-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2- 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-21 : ( E ) -3- { 〔 1- ( 3-羧丙基）-1 H-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2- 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-181 : ( E ) -3- { 〔 1-(羧甲基）-1 Η -卩比哇-4·基〕亞甲基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣本基）-2_ 氧乙基〕-4_硫烷哌啶、 -137· 200526624 例不化合物編號2-185: (E) -3- {〔 1-(2 -殘乙基）- 1 Η -吡唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2- 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-189 ·· ( E ) -3- { 〔 1- ( 3-羧丙基）- 1 Η -吡唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2- 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-1145: (Ε)-3-{〔1-(羧甲基）-1 H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1·(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-1149 : ( E ) -3- {〔 1- ( 2-羧乙基）- 1H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-1153 : ( E ) -3- {〔 1- ( 3-羧丙基）- 1H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-1157 : ( E ) -3- {〔 1- ( 4-羧丁基）- 1H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1·〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2- 1 209 : ( E ) -3- {〔 1-(羧甲基）-1 H-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-1213 : ( E ) -3· {〔 1· ( 2-羧乙基）- 1H-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-1217 : ( E ) -3- {〔 1- ( 3-羧丙基）- -138- 200526624 1H-1，2，3 -三唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2 -環 親苯基）_2_氧乙基〕_4_硫院喊D定、 例不化合物編號2-1221 · ( E ) -3- {〔 1-( 1H-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環 氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-1401 : ( E ) -3- {〔 2- < H-1，2，3·三唑-4-基〕亞甲基} -1-〔2·環丙 苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2- 1405 : ( E ) -3- {〔 2-( 2H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -l-〔2-環 氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2- 1409 : ( E ) -3- {〔 3-( 2H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -l-〔2-環 氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2- 1 529 : ( E ) -3- {〔 1-( H-四唑-5-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-(2 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2- 1 53 3 : ( E ) -3- {〔 1-( 1H-四唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(: 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2- 1 5 3 7 : ( E ) -3- {〔 1-( 1H-四唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(: 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-1541 : ( E ) -3- {〔 1-( 1H-四唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2 丙基-1- ( 2- 4 -殘丁基）_ 丙基-1- ( 2- (羧甲基）-2 基-1- ( 2-氣 2- 羧乙基）-丙基-1 - ( 2 _ 3- 羧丙基）-丙基-1- ( 2 - :羧甲基）-1 氟苯基）-2- 2- 羧乙基）-氟苯基）-2- 3- 羧丙基）-N氟苯基）-2- 4- 羧丁基）-ί-氟苯基）-2- -139- 200526624 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2- 1 5 93 : ( E ) 3- {〔 2-(羧甲基）-2 H-四唑-5-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2- 1 597 : ( E ) -3- {〔 2- ( 2-羧乙基）- 2H-四唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2- 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-1601 : ( E ) -3- {〔 2- ( 3-羧丙基）- 2H-四唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2- 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號2-1605: (E)-3-{〔 2-(4-羧丁基）- 2H-四唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2- 氧乙基〕-4-硫烷哌啶、 例示化合物編號5-7 ··( E ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲 氧基-2-氧乙基〕-3-{〔l-(2-羧乙基）-1H-吡唑-3-基〕 亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例不化合物編號5-9: ( E ) -1-〔 1- (2-親苯基）-2 -甲 氧基-2-氧乙基〕-3- {〔 1- ( 3-羧丙基）-1 Η -吡唑-3-基〕 亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例示化合物編號5-23 : ( Ε ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲 氧基-2-氧乙基〕-3- {〔 1- ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-4-基〕 亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例示化合物編號5-25: ( Ε ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲 氧基-2-氧乙基〕-3- {〔 1- ( 3-羧丙基）-1 Η -吡唑-4-基〕 亞甲基} -4-硫烷哌啶、 -140- 200526624 例不化合物編號5-31 : ( E ) -1-〔 1- (2 -贏苯基）-2 -甲 氧基-2-氧乙基〕-3- {〔 1- ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-5-基〕 亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例不化合物編號5-33 : ( Ε ) -1-〔 1- (2 -赢苯基）-2 -甲 氧基-2-氧乙基〕-3- {〔 1- ( 3-羧丙基）-1 Η -吡唑-5-基〕 亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例示化合物編號5-43 : ( Ε ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲 氧基-2-氧乙基〕-3-{〔l-(2-羧乙基）-1H-1，2，3-三 唑-4-基〕亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例示化合物編號5-45 : ( E ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲 氧基-2-氧乙基〕-3-{〔l-(3-羧丙基）-1H-1，2，3-三 唑-4-基〕亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例示化合物編號5_71: (E)-l-〔l-(2-氟苯基）-2-甲 氧基-2-氧乙基〕-3-{〔l-(2-羧乙基）-1H-1，2，3-三 唑-5-基〕亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例示化合物編號5-73: (E)-l-〔l-(2-氟苯基）-2-甲 氧基-2-氧乙基〕-3-{〔l-(3-羧丙基）-1H-1，2，3·三 唑-5-基〕亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例不化合物編號5-95 : ( E ) -1-〔 1- ( 2 -氣苯基）-2 -甲 氧基-2-氧乙基〕-3-{〔l-(2-羧乙基）-1H-四唑-5-基〕 亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例不化合物編號5-97 : ( E ) -1-〔 1- ( 2 -氣苯基）-2 -甲 氧基-2-氧乙基〕-3-{〔1-(3·羧丙基）-1H-四唑-5-基〕 亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例示化合物編號5-103 : ( Ε ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2- -141 - 200526624 甲氧基-2-氧乙基〕-3- {〔 2- ( 2 -羧乙基）-2H -四唑-5-基 〕亞甲基} -4-硫烷哌啶、 例示化合物編號5-105 : ( E ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2- 甲氧基-2-氧乙基〕-3-{〔 2- (3-羧丙基）-2 H-四唑-5-基 〕亞甲基} - 4 ·硫院哌啶。 [發明之效果] 本發明化合物化學上安定且具有優異之血小板活性化抑 制作用及血栓形成抑制作用，且其作用呈現早、毒性弱， 故對血栓塞栓形成疾病或因血小板凝集或血小板放出反應 等血小板之活性化而誘發之疾病，例如經皮冠狀動脈心導 管（PCI)、血管形成術、血管內膜切除術或插管留置 後之再狹窄、急性冠狀動脈症候群、安定或不安定狹心 症、心肌梗塞、心房性細動、腦缺血發作、腦梗塞、伴隨 粥樣動脈硬化症或糖尿病之血栓塞栓形成疾病等心臓血管 及腦血管系疾病、末梢動脈疾病、肝素起因性血小板減少 症（Η I T )、血栓性血小板減少性紫斑病（τ T P )、 抗磷脂質抗體症候群、靜脈血栓症、敗血症之發症預防、 再發防止或治療藥（特爲治療藥）非常有用。 [實施發明之最佳形態] 本發明化合物（I)可依下述Α法〜Β法製造。 .1ΛΟ . 200526624 A法
A_1
BM
上述中，R1〜R3、X1〜X5同上述、Rh如上述之R2、或 爲氫硫基之保護基、1^&如上述之R3、或爲R3上之胺基 應必要而以胺基之保護基保護之基、LV爲脫離基。 R2a中氫硫基之保護基乃與上述「前藥」中氫硫基之保 護基同樣之基，宜爲乙醯基。 R3a中胺基之保護基只要反應時安定而保護胺基則無特 爲限定，具體而言，可爲由加氫分解，加水分解，電解及 光分解等化學方法裂解之保護基，例如上述「脂肪族醯 基」；上述「芳香族醯基」：上述「烷氧羰基」：上述 「芳烷氧羰基」：上述「矽烷基」：上述「芳烷基」； N，N-二甲胺基亞甲基、亞苄基、4-甲氧亞苄基、4-硝亞苄 基、亞柳基、5_氯亞柳基、二苯基亞甲基或（5-氯-2-羥苯 基）苯基亞甲基等形成許夫鹼之「取代亞甲基」；苯磺醯 基等芳磺醯基、對甲苯磺醯基、五甲基苯磺醯基、對甲氧 苯磺醯基、2,4,6·三甲氧苯磺醯基或3-甲氧基-4-第三丁基 -143- 200526624 苯磺醯基等低烷基、低烷氧基取代之芳磺醯基等之「芳香 族磺醯基」：甲磺醯基或第三丁基磺醯基等烷基磺醯基、 三氟甲基磺醯基、三矽烷基乙磺醯基或苄基磺醯基等有鹵 原子、矽烷基、芳基取有之烷基磺醯基等之「脂肪族磺醯 基」。
Lv中脫離基只要爲能當作親核取代基反應而起取代反 應之官能基則無特別限定，此等基得例如上述「鹵原 子」；甲磺醯氧基或乙磺醯氧基等「低烷基磺醯氧基」； 三氟甲磺醯氧基等、「鹵素取代低烷基磺醯氧基」：苯磺 醯氧基等芳磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等低烷基取代芳磺 醯氧基、對氯苯磺醯氧基等鹵素取代芳磺醯氧基、對硝苯 磺醯氧基等硝基取代芳磺醯氧基等「芳香族磺醯氧基」。 以下就A法〜B法各工程詳述如下。 (A法） A法爲後述C法所得之化合物（II )與公知或由公知之 化合物容易獲得之化合物（III)在鹼之存在下親核取代反 應來製造化合物（I)之工程（A-1)。又可應所望而施行 氫硫基保護基之脫保護（A-2 )、向氫硫基之取代基導入 (A-3)、酯之加水分解反應（A-4)、向羧基之醯胺基之 變換反應（A-5)、向羧基之酯基之變換反應（A-6)、胺 基之保護基之脫保護反應（A-7)、及向羧基之羥胺基之 變換反應（A-8 ) 。A-2〜A-8工程可在A-1工程之前後皆 可施行、只要爲業者容易適宜選擇其順序。 (A _ 1 ) 所使用溶劑可爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類； 200526624 二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等 鹵化烴類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙 烷、二乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異丁基 酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；乙腈、異丁腈等腈類；甲 醯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞 颯、環丁礪等亞楓類，宜爲鹵化烴類、腈類或醯胺類，更 宜爲N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、乙腈 或二氯甲烷。 所使用鹼爲例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸 鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽 類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、 氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、 甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬醇類；甲 硫醇鈉、乙硫醇鈉等硫醇鹼金屬類；N -甲基嗎啉、三乙 胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N -甲 基哌啶、吡啶、4-吡咯基吡啶、甲基吡啶、4- ( N，N -二 甲胺基）吡啶、2，6-二（第三丁基）-4-甲基吡啶、喹 啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二吖 雙環〔4.3.0〕壬-5-烯（DBN) 、1，4-二吖雙環〔2.2.2〕 辛烷（DABCO ) 、1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯 (DBU)等有機鹼類，宜爲鹼金屬碳酸鹽類或有機鹼類， 更宜爲碳酸鉀或三乙胺。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 200526624 -50°C 〜l〇〇°C，宜爲 〇°C 〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲30分〜48小時，宜爲1小時〜 24小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (A - 2 ) 本工程爲將氫硫基之保護基脫保護之工程，容易依業者 周知之方法（例如 Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, T. W. Green et al., John Wiley & Sons, Inc. (1 999)記載之方法）施行，宜爲酸之存在下脫保護之方法 (A-2a )、或鹼之存在下脫保護之方法（A-2b )。 (A-2a) 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳 酸二乙酯等酯類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二曙烷、二 甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊醇、二乙 二醇、甘油、辛醇、環己醇、2-甲氧乙醇等醇類；甲醯 胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲 -146- 200526624 基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞砸、 環丁颯等亞颯類及其混合溶劑，宜爲醇類或鹵化烴類與醇 類之混合溶劑，更宜爲甲醇、乙醇、或二氯甲烷與甲醇或 乙醇之混合溶劑。 使用之酸只要爲通常反應者，則無限定，宜爲鹽酸、氫 氯酸、氫溴酸、硫酸、過氯酸、磷酸等無機酸或乙酸、甲 酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、莰磺酸、三氟乙酸、三 氟甲磺酸等有機酸，宜爲無機酸，更宜爲氫氯酸。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -50°C 〜l〇〇°C，宜爲 〇。(：〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲30分〜48小時，宜爲1小時〜 24小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (A-2b) 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二曙烷、二甲氧乙 烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘 -147- 200526624 油、辛醇、環己醇、2-甲氧乙醇等醇類；甲醯胺、N， N -二甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡 咯啶酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞颯、環丁砸等 亞礪類；水及其混合溶劑，宜爲醇類或醇類與水之混合溶 劑，更宜爲甲醇、乙醇、含水甲醇、含水乙醇。 使用之鹼爲例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸 鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽 類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化 .鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、 氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、 甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬醇類；甲 硫醇鈉、乙硫醇鈉等硫醇鹼金屬類；N -甲基嗎啉、三乙 胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N -甲 基哌啶、吡啶、4-吡咯基吡啶、甲基吡啶、4- ( N，N -二 甲胺基）吡啶、2，6-二（第三丁基）-4-甲基吡啶、喹 啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二吖 雙環〔4.3.0〕壬-5-烯（D B N ) 、1，4-二吖雙環〔2.2.2 〕辛烷（DABCO) 、1，8 -二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU)等有機鹼類，宜爲鹼金屬碳酸鹽類或鹼金 屬氫氧化物，更宜爲碳酸鉀或氫氧化鈉。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異’通常爲 -50°C 〜l〇〇°C，宜爲- 20°C 〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲1分〜24小時，宜爲5分〜5小 時。 -148 - 200526624 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (A-3 ) 本工程爲於鹼等存在下，在氫硫基導入取代基之工程， 詳細導入作用在試劑爲醯氯、酐、磺醯鹵、活性酯類情形 時在鹼存在下（A-3a )、碳酸類情形在縮合劑存在下（A_ 3b )、硫醇類情形在碘或鹼存在下（A-3c )進行。 (A-3a) 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳 酸二乙酯等酯類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二卩f烷、二 甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異 丁基酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；甲醯胺、N，N-二 甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶 酮、六甲基磷醯三胺等醯_胺類；二甲亞颯、環丁颯等亞颯 類，宜爲鹵化烴類、酮類或醯胺類，更宜爲N，N-二甲 基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷或丙酮。 所使用鹼爲例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸 鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽 類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化 -149- 200526624 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、 氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、 甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬醇類；甲 硫醇鈉、乙硫醇鈉等硫醇鹼金屬類；N -甲基嗎啉、三乙 胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N -甲 基哌啶、吡啶、4-吡咯基吡啶、甲基吡啶、4- ( N，N -二 甲胺基）吡啶、2，6-二（第三丁基）_4·甲基吡啶、喹 啉、N，N -二甲基苯胺、N，N -二乙基苯胺、1，5-二吖 雙環〔4.3.0〕壬-5-烯（DBN) 、1，4-二吖雙環〔2.2.2 〕辛烷（DABCO) 、1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯 (DBU)等有機鹼類，宜爲鹼金屬碳酸鹽類、鹼金屬氫化 物類及有機鹼類，更宜爲氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -30°C 〜100°C，宜爲-10°C 〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲5分〜24小時，宜爲1 5分〜1 0 小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (A-3b ) 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 -150- 200526624 氯甲院、氯仿、四氯化碳、二氯乙院、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳 酸二乙酯等酯類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二 甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異 丁基酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；甲醯胺、N，N-二 甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶 酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞礪、環丁楓等亞砸 類，宜爲鹵化烴類或醯胺類，更宜爲N，N -二甲基甲醯 胺、N，N -二甲基乙醯胺或二氯甲烷。 所使用「縮合劑」爲如 (i)二乙基磷醯氰、二苯基磷醯疊氮、氰磷酸二乙酯等 磷酸酯類與下述鹼之組合； (1丨）1，3-二環己基碳化二亞胺（0(：(：)、1，3-二異 丙基碳化二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺（W S C )等碳化二亞胺類與下述鹼之組合；上述碳化 二亞胺類與N -羥丁二醯亞胺、1-羥苯并三唑、N -羥基-5-降莰烯基-2，3-二羧亞醯胺等N -羥亞醯胺類之組合；上述 碳化二亞胺類、上述N-羥亞醯胺類及下述鹼類之組合； (iii ) 2，2’ -二吡啶基二硫化物、2，2’ ·二苯并噻唑基 二硫化物等二硫化物類與三苯膦、三丁膦等膦類組合； (iv) N，Ν’ -二丁二醯亞胺碳酸鹽、二乙基焦碳酸鹽 (DEPC)、二-2-吡啶基碳酸鹽、S、S，-雙（1-苯 基-1H ·四唑-5-基）二硫碳酸鹽等碳酸鹽類； (v) N，Ν’ -雙（2-氧基-3-Df唑啶基）膦醯氯等膦醯氯 類； -151- 200526624 (vi) N，N，-二丁二醯亞胺草酸鹽、N，N’ -二酞醯 亞胺草酸鹽、N，Ν’ -雙（5-降莰烯基-2，3-二竣亞乙 基）、1，1，-雙（苯并三唑基）草酸鹽、I，1’ -雙（6_ 氯苯并三哇基）草酸鹽、1，1’ -雙（6 -三氟甲苯并二卩坐 基）草酸鹽等草酸鹽類； (vii) 上述膦類與疊氮二羧酸二乙酯、1，1’ -( 疊氮 二羰基）二哌啶等疊氮二羧酸酯或疊氮二羧基醯胺類之組 合； (viii ) N -乙基-5-苯異噚銼-3，-磺酸鹽等N -低烷基-5-芳 基異噚銼-3’ -磺酸鹽類； (ix)二-2-吡啶基二硒化物等二雜芳基二硒化物類； (X)對-硝苯磺醯三唑等芳基磺醯三唑類； (xi) 2-氯-1-甲吡錠碘化物等2-鹵-1-低烷吡錠鹵化物 類；
(xii) l，l’ -草醯二咪唑、N，N’ -羰基二咪唑（CD I )等咪唑類； (xiii) 3-乙基-2-氯-苯并噻銼氟硼酸鹽等3-低烷基-2-鹵 苯并噻銼氟硼酸鹽類； (xiv) 3-甲基-苯并噻唑-2-賽綸等3-低烷基-苯并噻唑-2-賽綸類； (xv) 二氯磷酸苯甲酯、聚磷酸乙酯等磷酸酯類； (Xvi)異氰酸氯磺醯酯等異氰酸鹵磺醯酯類； (xvii) 三甲基矽烷氯、三乙基矽烷氯等鹵矽烷類； (xviii) 甲磺醯氯等低烷磺醯鹵與下述鹼之組合； (xix) N，N，N’ ，N， 四甲氯甲脒氯等N，N， -152- 200526624 Ν’ ，Ν ’ -四低烷鹵甲脒氯類； (χχ ) 1-甲基-2-氯吡錠氯化物、1-乙基-2-溴吡錠氯化物 等吡錠鹽（向山試劑）與下述鹼之組合、 宜爲碳化二亞胺類，更宜爲1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳化二亞胺、1，3-二環己基碳化二亞胺。 所使用鹼爲例如N -甲基嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異 丙基乙胺、二環己胺、N -甲基哌啶、吡啶、4-吡咯基吡 啶、甲基吡啶、4- ( Ν，N -二甲胺基）吡啶、2，6-二 (第三丁基）-4-甲基吡啶、喹啉、Ν，N -二甲基苯胺、 Ν，N-二乙基苯胺等有機鹼類。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -30°C 〜l〇〇°C，宜爲- l〇°C 〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲5分〜24小時，宜爲30分〜10 小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (A-3c) 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲院、氯仿、四氯化碳、二氯乙院、氯苯、二氯苯等齒 化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳 -153- 200526624 酸二乙酯等酯類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二 甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異 丁基酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；甲醯胺、N，N -二 甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶 酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞礪、環丁颯等亞颯 類，宜爲醚類，更宜爲四氫呋喃。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -30°C 〜l〇〇°C，宜爲- l〇°C 〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲1分〜5小時，宜爲5分〜1小 時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (A-4) 本工程乃將酯基加水分解（A-4 )來施行。 本工程可依上述（A-2 )之方法進行。 (A-5 ) 本工程爲令A-4工程所得羧基活性酯化後，令所望胺基 化合物反應來進行。 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 -154- 200526624 化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳 酸二乙酯等酯類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二 甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異 丁基酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；甲醯胺、N，N-二 甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶 酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞礪、環丁礪等亞颯 類，宜爲鹵化烴類或醯胺類，更宜爲N，N -二甲基甲醯 胺、N，N -二甲基乙醯胺、或二氯甲烷。 所使用試劑只要爲活性酯形成所使用則無特別限定，可 爲例如氯甲酸異丁酯。 所使用鹼爲例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸 鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽 類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、 氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、 甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬醇類；甲 硫醇鈉、乙硫醇鈉等硫醇鹼金屬類；N -甲基嗎啉、三乙 胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N -甲 基哌啶、吡啶、4-吡咯基吡啶、甲基吡啶、4- ( N，N -二 甲胺基）吡啶、2，6-二（第三丁基）-4-甲基吡啶、喹 啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二吖 雙環〔4.3.0〕壬-5-烯（DBN) 、1，4-二吖雙環〔2.2.2〕 辛烷（DABCO ) 、1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯 (DBU )等等有機鹼類，宜爲鹼金屬碳酸鹽類或有機鹼 類，更宜爲碳酸鉀或三乙胺。 -155- 200526624 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異’通常爲 -30°C 〜l〇〇°C，宜爲- l〇°C 〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲10分〜24小時，宜爲30分〜 1 0小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (A-6) 本工程乃將A-4工程所得之羧酸與醇予以脫水縮合（Αβά) 、 或不經 A-4 工程 而用酯在酸或鹼之存在下施 行酯交 換反應（A-6b )來施行。 (A- 6 a ) 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙 烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘 油、辛醇、環己醇、2 -甲氧乙醇等醇類；甲醯胺、n， N ·二甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、n -甲基-2-吡 咯陡酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞颯、環丁颯等 亞礪類；及醇類與上述之混合溶劑。若醇類當作溶劑之情 -156- 200526624 形，則無須當作試劑添加醇。 所使用酸可爲例如鹽酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、過氯 酸、磷酸等無機酸；甲磺酸、對甲苯磺酸、莰磺酸等磺酸 類，宜爲無機酸，更宜爲氯化氫。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -30°c 〜100°c，宜爲- lot：〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲10分〜24小時，宜爲30分〜 1 0小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 本工程也可仿上述（A-3b)施行。 (A-6b) 本反應中，對應所望之烷氧基之醇類當作溶劑使用。用 酸之情形，所使用酸可爲例如鹽酸、氫氯酸、氫溴酸、硫 酸、過氯酸、磷酸等無機酸；甲磺酸、對甲苯磺酸、莰磺 酸等磺酸類，宜爲無機酸，更宜爲氯化氫。 用鹼之時，所使用鹼爲例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等 鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金 屬碳酸氫鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物 類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物 -157- 200526624 類；氟化鈉、氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類，宜爲 鹼金屬碳酸鹽類，更宜爲碳酸鉀。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -3 0°c 〜100°c，宜爲- l〇°C 〜5 0°c。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲10分〜24小時，宜爲30分〜 1 0小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製 (A-7) 本工程可仿上述A-2施行。在用酸之情形，特爲適宜之 試劑可爲三氟乙酸或氯化氫氣體。 目的化合物爲與所得化合物幾何異構物之化合物時，可 施行下述光異構化反應而得。 即所使用溶劑爲例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、 乙酸丁酯、碳酸二乙酯等酯類；乙醚、異丙醚、四氫呋 喃、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲 醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第三丁 醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖 素等醇類；乙腈、異丁腈等腈類；甲醯胺、N，N -二甲 基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基·2-吡咯啶酮、 -158- 200526624 N -甲基吡咯啶酮、六曱基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞 颯、環丁礪等亞颯類；水；其混合溶劑，宜爲水、醇類、 腈類或其混合溶劑。 所使用光源爲低壓水銀灯（20W〜100W、宜爲 32W )。 所使用増感劑，可爲例如二苯甲酮、弗酮及蒽醌。 爲促進反應之目之，也可加二甲基二硫、二乙基二硫、 二苯基二硫等有機硫化合物來施行本反應。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -20°C 〜l〇〇°C，宜爲 〇°C 〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲5分〜8小時，宜爲1 0分〜3小 時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (A-8) 本工程爲將羧基變換成羥胺基之工程，容易依業者周知 之方法（例如 A. Sekar Reddy, M. Suresh Kumar and G. Rab indr a Reddy Tetrahedron Letters, 41 (2 000) 6285-6288 記載之方法）施行。 (B法） -159· 200526624 B法爲公知或將容易從公知之化合物獲得之化合物 (III )及後述C法所得之化合物（IV )、在鹼之存在下 親核取代反應來製造化合物（V ) ( B-1 )、將化合物 (V)之羥基變換來製造化合物（I)之（B-2)工程。又 可依所望而施行氫硫基保護基之脫保護（B-3 )、向氫硫 基之取代基導入（B-4 )、酯基之加水分解反應（B-5 )、 向羧基之醯胺基之變換反應（B-6)、向羧基之酯基之變 換反應（B-7)、胺基保護基之脫保護反應（B-8)、及向 羧基之羥胺基之變換反應（B-9) 。：8-3〜B-9工程可在B- 1工程〜B-2工程之前後皆可施行，只要爲業者則容易適 宜選擇其順序。 (B-1 ) 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳 酸二乙酯等酯類·，乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二 甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異 丁基酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；甲醯胺、N，N -二 甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶 酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞礪、環丁颯等亞颯 類，宜爲鹵化烴類或醯胺類，更宜爲N，N -二甲基甲醯 胺、N，N -二甲基乙醯胺或二氯甲烷。 所使用鹼爲例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸 鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽 類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化 -160- 200526624 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、 氟化鉀等鹼金屬氟化物類等之無機鹼類；甲醇鈉、乙醇 鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬醇 類；甲硫醇鈉、乙硫醇鈉等硫醇鹼金屬類；N -甲基嗎 啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己 胺、N -甲基哌啶、吡啶、4-吡咯基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N -二甲胺基）吡啶、2，6-二（第三丁基）-4-甲基 吡啶、喹啉、N，N -二甲基苯胺、N，N -二乙基苯胺、 1，5-二吖雙環〔4.3.0〕壬-5-烯（D B N ) 、1，4-二吖 雙環〔2.2.2〕辛烷（DABCO) 、1，8-二吖雙環〔 5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU)等有機鹼類，宜爲鹼金屬 碳酸鹽類或有機鹼類，更宜爲碳酸鉀或三乙胺。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲-30°C 〜l〇〇°C，宜爲- l〇°C 〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲10分〜48小時，宜爲30分〜 2 4小日寺。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (B-2 ) 本工程可用光延反應（B-2a)、或在醯胺縮醛試劑之存 200526624 在下施行（B-2b)、或將羥基變換成脫離基後使用取代反 應（B · 2 c )來施行。 (B-2a) 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙 烷、二乙二醇二甲醚等醚類，宜爲鹵化烴類或醚類，更宜 爲二氯甲烷、四氫呋喃。 光延反應所使用試劑只要爲通常光延反應能使用之試 劑，則無特別限定，宜爲偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸 二異丙酯等偶氮二羧酸二低烷酯類或1，Γ -(偶氮二羰 基）二哌啶等雜環偶氮二羰基類等之偶氮化合物與三苯膦 等三芳基膦類或三正丁基膦等三低烷基膦類等膦類之組 合，更宜爲偶氮二羧酸二低烷酯類與三芳基膦類之組合， 最宜爲偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯與三苯膦 之組合。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -5 0°C 〜l〇〇°C，宜爲-10°C 〜60〇C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲10分〜48小時，宜爲30分〜 24小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 -162- 200526624 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (B-2b) 所使用溶劑可爲苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化 烴類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙烷、 二乙二醇二甲醚等醚類；甲醯胺、N ，N -二甲基甲醯 胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基 磷醯三胺等醯胺類，宜爲芳香族烴類，更宜爲甲苯。 所使用醯肢縮醛試劑可爲例如式（CH3)2NCH(OR’）2 (式 中R’爲C1-C6烷基或C7-C15芳烷基），宜爲N，N -二 甲基甲醯胺二新戊基縮醛。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -50°C 〜150°C，宜爲- l〇°C 〜120°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲1分〜24小時，宜爲5分〜5小 時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (B-2c) 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 200526624 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳 酸二乙酯等酯類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二 甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異 丁基酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；硝乙烷、硝苯等硝基 化合物類；乙腈、異丁腈等腈類；甲醯胺、N ’ N -二甲 基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、 六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞颯、環丁颯等亞颯類， 宜爲鹵化烴類、醯胺類、或亞礪類，更宜爲N ’ N-二甲 基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、二氯甲烷、二甲亞 颯。 向脫離基之變換可在反應溶液中加鹵化劑或磺醯化劑來 施行。所使用鹵化劑可爲例如四溴化碳、四氯化碳等四鹵 化碳，在此情形，膦類當作試劑使用。此等膦類可爲例如 三甲膦、三乙膦、三丙膦、三丁膦、三戊膦或三己膦等三 烷基膦；三苯膦、三茚膦或三萘膦等三C6-C1G芳 基膦；或甲苯基二苯膦、三甲苯膦、三三甲苯膦、三丁苯 膦或三-6-乙基-2-萘膦等可有以C 4烷基爲取代基之三 C6-C1()芳基膦，宜爲三0!-(：6烷基膦類（特爲三甲膦、 三乙膦、三丙膦或三丁膦）或三C 6. C1G芳基膦（特爲三 苯膦、三茚膦或三萘膦），更宜爲三C6-C1G芳基膦（特 爲三苯膦）。所使用磺醯化之可爲例如甲磺醯氯、乙磺醯 氯、甲苯磺醯氯等磺醯鹵，宜爲甲磺醯氯。 所使用鹼爲例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸 鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽 -164- 200526624 類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、 氟化鉀等鹼金屬氟化物類等之無機鹼類；甲醇鈉、乙醇 鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬醇 類；甲硫醇鈉、乙硫醇鈉等硫醇鹼金屬類；N ·甲基嗎 啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己 胺、N -甲基哌啶、吡啶、4-吡咯基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N -二甲胺基）吡啶、2，6-二（第三丁基）-4·甲基 吡啶、喹啉、N，N -二甲基苯胺、N，N -二乙基苯胺、 1，5-二吖雙環〔4.3.0〕壬-5-烯（DBN) 、1，4-二吖雙環 〔2.2.2〕辛烷（DAB CO) 、1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一 碳-7-烯（DBU)等有機鹼類，宜爲鹼金屬碳酸鹽類或有 機鹼類，更宜爲碳酸鉀或三乙胺。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -50°C 〜l〇〇°C，宜爲- 20°C 〜80°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲30分〜24小時，宜爲1小時〜 1 0小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (B-3 )〜（B-9 ) -165- 200526624 本各工程各與（A-2)〜（A-8)同樣施行
上述中，R2a〜R3a與上述同意義、R3b與上述R3a同樣 之基、Pro爲胺基保護基。
Pro中胺基之保護基與R3a中者同樣。 以下就C法詳述。 (C-1 ) 本工程乃對公知或容易從公知化合物獲得之化合物 (VI )與公知或容易從公知之化合物獲得之化合物R' CHO反應而得化合物（VII )之工程，可經由烯胺基化 (C-la)、或交差醛醇反應（C_lb)來施行。 (C-la) 所使用鹼爲例如N -甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁 胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N -甲基哌啶、吡啶、4-吡咯基吡啶、甲基吡啶、4- ( N，N -二甲胺基）吡啶、 2，6-二（第三丁基）-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基 -166- 200526624 苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5 -二吖雙環〔4.3.0〕壬 -5-烯（D B N ) 、1，4-二吖雙環〔2.2.2〕辛烷 (DABCO ) 、1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯 (DBU)等有機鹼類，宜爲吡咯啶、哌啶或嗎啉。 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 醇、第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己 醇、2-甲氧乙醇等醇類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚 烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類，宜爲苯、甲苯 或乙醇。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 0°C 〜2 00°C，宜爲 50°C 〜150°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲30分〜24小時，宜爲1小時〜 1 0小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分H 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除g 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 若殘留反應中間體之有羥基之化合物而反應不終了 #， 可更在鹼之存在下施行脫水反應而得目的物。 即所用溶劑可爲例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二^ -167- 200526624 乙烷、氯苯、二氯苯等鹵化烴類；乙醚、異丙醚、四氫呋 喃、二噚烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類，宜爲 鹵化烴類，更宜爲二氯甲烷。 所用鹼爲N -甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二 異丙基乙胺、二環己胺、N -甲基哌啶、吡啶、4-吡咯基 吡啶、甲基吡啶、4- ( N，N -二甲胺基）吡啶、2，6-二 (第三丁基）-4·甲基吡啶、喹啉、N，N -二甲基苯胺、 N，N-二乙基苯胺、1，5-二吖雙環〔4.3.0〕壬-5-烯 (DBN) 、1，4 -二吖雙環〔2.2.2〕辛烷（DAB CO)、 1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU )等有機鹼 類，宜爲1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU)。 所使用試劑只要爲與羥基反應形成脫離基則無特別限 定，可例如加鹵化劑或磺醯化劑來施行。所使用鹵化劑可 爲例如四溴化碳、四氯化碳等四鹵化碳，在此情形，膦類 當作試劑使用。此等膦類可爲例如三甲膦、三乙膦、三丙 膦、三丁膦、三戊膦或三己膦等三C ^ C 6烷基膦；三苯 膦、三茚膦或三萘膦等三C6-C1G芳基膦；或甲苯基二苯 膦、三甲苯膦、參三甲苯膦、三丁基苯膦或三-6-乙基-2-萘基膦等可有烷基爲取代基之三C6-C1G芳基 膦，宜爲三0!-(：6烷基膦類（特爲三甲膦、三乙膦、三 丙膦或三丁膦）或三C6_ClG芳基膦（特爲三苯膦、三茚 膦或三萘膦）’更宜爲三C6-C1G芳基膦（特爲三苯 膦）。所使用磺醯化劑可有例如甲磺醯氯、乙磺醯氯、甲 苯磺醯氯等之磺醯鹵，宜爲甲磺醯氯。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -168- 200526624 -5 0°C 〜l〇〇°C，宜爲-2(TC 〜8(TC。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲3 0分〜24小時，宜爲1小時〜 1 0小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (c-lb) 所使用鹼爲例如N -甲基嗎啉、三乙胺、三丙胺、三丁 胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N -甲基哌啶、吡啶、4-吡咯基吡啶、甲基吡啶、4- ( N，N -二甲胺基）吡啶、 2，6-二（第三丁基）-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基 苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二吖雙環〔4.3.0〕壬-5-烯（DBN ) 、 1 ，4-二吖雙環〔2.2.2〕辛烷 (DABCO ) 、1，8-二吖雙環〔5.4.0〕·]——碳-7-烯 (DBU)等有機鹼類或丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙（三 甲基矽烷基）醯胺鋰、雙（三甲基矽烷基）醯胺鈉、雙 (三甲基矽烷基）醯胺鉀等有機金屬鹼類，宜爲己基二矽 氮烷鋰、己基二矽氮烷鈉、己基二矽氮烷鉀或二異丙基 醯胺鋰。 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 -169- 200526624 化烴類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁 醇、第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己 醇、2-甲氧乙醇等醇類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚 烷、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類，宜爲四氫呋 喃。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -100°C 〜20°c，宜爲- 78°C 〜〇°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲30分〜24小時，宜爲1小時〜 5小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 若殘留具有反應中間體之羥基之化合物時，可更與Ο-ΐ a 同樣施 行脫水 反應。 (C-2 ) 本工程爲將C-1所得化合物（VII)之羰基還原爲羥基 之工程。 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噚烷、二甲氧乙 烷、二乙二醇二甲醚等醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙 -170- 200526624 醇、正丁醇、異丁醇、第三丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘 油、辛醇、環己醇、2-甲氧乙醇等醇類及醇類與鹵化烴類 之混合溶劑，宜爲醇類、醇類與鹵化烴類之混合溶劑、或 醚類，更宜爲甲醇、乙醇、四氫呋喃、或上述醇與二氯甲 烷之混合溶劑。 所使用試劑只要爲可用於將羰基還原爲羥基之還原反應 之試劑則無特別限定，例如氫化鋁試劑、硼氫化鈉、二硼 烷等含硼化合物，宜爲硼氫化鈉。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -78°C 〜100°C，宜爲 0°C 〜50°C。 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲10分〜12小時，宜爲30分〜5 小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 若R3b與R3a相異之情形，也可依所望而在胺基導入取 代基，此等情形，可與（A-7 )同樣去除胺基之保護基 後，如下施行。 所使用溶劑爲例如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二 氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵 化烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳 -171 - 200526624 酸二乙酯等酯類；乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二曙烷、二 甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類；丙酮、丁酮、甲基異 丁基酮、異佛爾酮、環己酮等酮類；甲醯胺、N，N-二 甲基甲醯胺、N，N -二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶 酮、六甲基磷醯三胺等醯胺類；二甲亞《、環丁颯等亞颯 類，宜爲鹵化烴類或醯胺類，更宜爲N，N -二甲基甲醯 胺、N，N -二甲基乙醯胺、二氯甲烷。 所使用試施只要爲可用於由胺基之取代反應則無限定， 可爲例如在所望之官能基結合鹵素或磺醯基等脫離基者。 所使用鹼爲例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰等鹼金屬碳酸 鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰等鹼金屬碳酸氫鹽 類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物類；氫氧化 鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、 氟化鉀等鹼金屬氟化物類等無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、 甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀、甲醇鋰等鹼金屬醇類；甲 硫醇鈉、乙硫醇鈉等硫醇鹼金屬類；N -甲基嗎啉、三乙 胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環己胺、N -甲 基哌啶、吡啶、4-吡咯基吡啶、甲基吡啶、4- ( N，N -二 甲胺基）吡啶、2，6-二（第三丁基）-4-甲基吡啶、喹 啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5 -二吖 雙環〔4.3.0〕壬-5-烯（DBN) 、1，4 -二吖雙環〔2.2.2〕 辛烷（DABCO ) 、1，8-二吖雙環〔5·4·〇〕十一碳-7-烯 (DBU)等有機鹼類，宜爲碳酸鉀、氫化鈉或Dbu。 反應溫度乃依原料化合物、反應試劑等而異，通常爲 -3 0°C 〜150°C，宜爲（TC 〜100°C。 -17?.. 200526624 反應時間乃依反應溫度、原料化合物、反應試劑或使用 溶劑種類等而異，通常爲5分〜48小時，宜爲1 〇分〜1 5 小時。 反應終了後，本反應之目的化合物可如自反應混合物濃 縮，加水及乙酸乙酯等不混合之有機溶劑，水洗後，分離 含目的化合物之有機層，以無水硫酸鎂等乾燥後，蒸除溶 劑而得。 所得目的化合物必要時依常法，例如再結晶、再沈澱、 矽膠柱層析純化等而分離精製。 (C-3 ) 本工程可與A-7同樣、最好用三氟乙酸或乙酸施行。 (C-4) 本工程可與B-2同樣施行。 (C-5 ) 本工程可與C-3同樣施行。 本發明化合物（I )、其藥理容許鹽或其前藥具有血小 板凝集抑制作用。又本發明化合物（I )其藥理容許鹽或 其前藥其吸收、體內分布、血中半衰期等體內動態優異、 對腎臓、肝臓等臓器之毒性也低。故本發明化合物（I ) 其藥理容許鹽或其前藥可當作例如醫藥，尤其可當作治療 或預防種種血栓性疾病之醫藥。 若本發明化合物當作上述疾病之預防藥或治療藥使用 時，將上述式（I )化合物、或其藥理容許鹽或其前藥以 其本身或與適宜之藥理容許賦形劑、稀釋劑等混合成錠 劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經口投與，或以注 -173- 200526624 射劑、栓劑、貼劑或外用劑等劑形非經口投與。 此製劑可使用賦形劑、滑劑、結合劑、崩散劑、乳化 劑、安定劑、矯味劑、稀釋劑等添加劑，依周知方法製 造。 這些之製劑爲賦形劑（例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露 糖、山梨糖等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α化澱 粉、糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿 拉伯膠；聚葡萄糖；或聚三葡萄糖等有機系賦形劑；及如 輕質矽酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁鎂等矽酸鹽衍 生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；或硫酸鈣等 硫酸鹽等無機系賦形劑）、滑劑（例如硬脂酸；硬脂酸 鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂膠、 鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇； 反丁烯二酸；苯甲酸鈉；DL白胺酸；脂肪酸鈉鹽；十二 基硫酸鈉鹽、十二基硫酸鎂鹽等十二基硫酸鹽；矽酐、矽 酸水和物等矽酸類；或上述澱粉衍生物、結合劑（例如羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯 咯啶酮、聚乙 二醇或上述賦形劑衍生物）、崩壊劑（例如低取代羥丙基 纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內部交聯羧甲 基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基澱粉、羧甲基澱粉 鈉、交聯聚乙烯基 咯啶酮等化學改質之澱粉纖維素衍生 物）、乳化劑（例如膨土、矽酸鎂鋁等膠狀粘土；氫氧化 鎂、氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉、硬酯酸鈣 等陰離子界面活性劑；苄烷氯化銨等陽離子界面活性劑； 或聚氧伸乙烷醚、聚氧伸乙山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪 -174- 200526624 酸酯等非離子界面活性劑）、安定劑（羥苯甲酸甲酯、對 經苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇、苯乙醇 等醇類：苄烷氯化銨；苯酚、甲酚等酚類；硫柳汞；脫氫 乙酸；或山梨酸）、矯味矯臭劑（例如通常所使用之甘味 料、酸味料、香料等）、稀釋劑等之添加劑依周知之方法 製造。 其使用量乃依症狀、年齡等而異，對成人經口投與之情 形每回下限lmg (宜爲30mg )、上限2〇〇〇mg (宜爲 1 5 00mg )、靜脈內投與之情形每回下限〇.5mg (宜爲 5 mg)、上限500mg (宜爲250mg)，對成人依症狀1日 宜分1〜6回投與。 【實施方式】 [實施例] 以下列舉實施例、試驗例、製劑例詳細説明本發明。 實施例中就鹽酸鹽化合物以CDC13當作測定溶劑使用時 之NMR數據，乃示對應游離鹼之NMR數據。該游離鹼 乃將鹽酸鹽化合物少量以碳酸氫鈉水溶液處理，而以乙酸 乙酯或二氯甲烷萃取而得。 (實施例1) (E) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2- 環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶（例示化合物編號 1-2) (a) (E) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（4.22g )溶解在苯 (5 0ml )，在室溫加吡咯啶（1.02ml )後，加熱回流3小 -175- 200526624 時。反應液冷却至室溫後，加苄醛（1.26ml )，加熱回流 2小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨後， 將有機層於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 3 )，得標題化合物 (3.92g，產率74% )之黃色油狀物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 2.67 (2H, bs), 2.77 (2H，t，J = 6.0)，3·43 (2H，bs)，7.04-7.58 (20H，m). (b) (E) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（3.91g) 溶解在乙醇（30ml)及二氯甲烷（30ml)之混合溶劑，於 冰冷却下，加硼氫化鈉（0.3 4g)後，於室溫下攪拌2小 時。反應液中加氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取，萃取 液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鈉乾燥。減 壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 3/7)，得標題化合物（2.61g，產率66% )之無色無定 形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.85- 1.94 ( 1 H, m), 1.99-2.20 (2H，m)，2.53-2.78 (2H，m)，3.39-3.5 7 ( 1 H，m)， 4.13-4.21 (1H, m), 6.68 (1H, s), 6.99-7.38 (20H, m). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽 將三苯膦（6.39g)在四氫呋喃（l〇〇ml )溶解，於冰冷 却下，加偶氮二羧酸二異丙酯之甲苯溶液（13.llml) ’ 於同溫下攪拌1小時後，滴下（E ) -3-亞苄基-1-(三苯 甲基）哌啶-4-醇（5.26g)及硫乙酸（1.74ml)之四氫呋 喃溶液（50ml)，在室溫攪拌2.5小時。將反應液減壓濃 200526624 縮後，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=2 / 23)，得（E) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-(三苯甲 基）哌啶（含有不純物）之淡黃色無定形固體。 將上述混合物在二曙烷（50ml )溶解，於冰冷却下，加 4N HC1/二噚烷溶液（30ml)後，於室溫下攪拌2小時。 將反應液減壓濃縮後，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二 氯甲烷=1/9)，得標題化合物（1.28 g，產率38% )之 黃色固體。 1H NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 2.02-2.11 (1H，m)， 2.38 (3H, s), 2.49-2.62 (1 H, m)5 3.07-3.19 (1H, m), 3.28- 3.39 (1H，m)，3.63 (1H，d，J = 14.0), 4.10 (1H，d，J = 14.0)， 4.60 (1H，m)，6.96 (1H，s)，7.19-7.37 (5H，m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2-環丙基- 卜（2-氟苯基）-2-氧乙基]哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽及2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（71311^)在1^，1^-二 甲基曱醯胺（l〇ml )溶解，於冰冷却下加碳酸鉀 (256mg)後，於室溫下攪拌2小時。反應液以乙酸乙酯 稀釋，以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鈉乾 燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/ 己烷= 3/17)，得標題化合物531mg (產率68%)之黃 色油狀物質。 lR NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.3 8-0.95 (4H, m)5 1.82- 1.93 ( 1 H，m)，2.12-2.35 (2H，m)，2·33 (3H，s)，2.38-2.47 及 2.5 6-2.64 (共 1H，各 m)，2.72-2.87 (1 H，m)，2.98 200526624 及 3·08 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3.57 及 3·72 (共 1H，各 d， J = 13.0)，4.51 (1H，m)，4.57 及 4.64 (共 1H，各 s)，6.65 及 6·67 (共 1H，各 s)，7.01-7.30 (8H，m)，7.33-7.43 ( 1 H，m); MS (FAB) m/z : 424 (M + H) + · (實施例2) ( E) -3-亞苄基- l-〔 2-環丙基-1-( 2-氟苯 基）_2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶三氟乙酸鹽（例示化合物編 號 1-1) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基- l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶（126mg)在乙醇（l〇ml) 溶解，於冰冷却下，通氯化氫後，加密栓而在室溫攪拌一 夜。將反應液減壓濃縮後，殘渣經分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈/ 0.026 Ν 三氟乙酸 水溶液、55: 45、V/V )，得標題化合物（121mg，產 率82%)之無色油狀物質。 *H NMR (400 MHz, C D C13) 5 pp m : 0 · 4 2 - 0 · 9 5 (4H，m)， 1.76- 1.86 ( 1 H, m), 2.10-2.37 (2H, m), 2.5 8-2.92 (2H, m), 3.36 (1H，d, J = 12.5), 3.44 (1H, d, J=12.5)，3·92 及 3.96 (共 1H，各 t，J = 6.0)，4.61 及 4.66 (共 1H，各 s)，6·62 (1H， s)，6.94-7.25 (9H，m); MS (FAB) m/z : 3 82 (M + H) + . (實施例3 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟笨基）-2_氧乙基〕_3_〔（噻吩基）亞甲基〕哌啶 (例示化合物編號1-6) (a) (E) -3-〔（噻吩-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮 -178- 200526624 將苄醛代之以噻吩-2-甲醛，依實施例1 ( a)之方法進 行反應，得標題化合物（產率74 % )之黃色無定形固 體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm ： 2.67 (2H, bs), 2.76 (2H，t，J = 6.0)，3.52 (2H，bs)，7.06 (1H, dd，J = 5.0，3.5)， 7.15- 7.21 (3H，m)，7·23 (1H，d，J = 3.5)，7·25-7·32 (6H，m)， 7.44 (1H，d，J = 5.0)，7.52-7.5 8 (6H，m)，7.76 (1H，s). (b) (E) -3-〔（噻吩-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-〔（噻吩-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶-4-酮，依實施例1 ( b)之方法進行反應，得標題化合 物（產率84%)之無色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.86- 1.97 (1H, m)? 2.07-2.21 (2H，m)，2.65-2.84 (2H，m)，3.53 -3.76 ( 1 H，m)， 4.15- 4.22 (1H，m)，6.69 (1H，s)，6.83 (1H，d，J = 3.5)，6.90 (1H，dd，J = 5.0，3.5)，7.08-7.21 (10H，m)，7 · 3 9 - 7 · 4 5 (6 H， m) · (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（噻吩-2·基）亞甲 基〕哌啶鹽酸鹽 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以 (E ) -3-〔（噻吩-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶-4-醇，依實施例i(c)之方法進行反應，得標題化合物 (產率12%)之無色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 2.01-2.09 (1H, m), -179- 200526624 2.36 (3H, s), 2.5 3-2.63 ( 1 H5 m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.38-3.45 (1H，m)，3.71 (1H，d，J = 14.5)，4.49 (1H，d，J = 14,5)， 4.60 (1H，m)，6.93 (1H，s)，6.99 (1H，dd，J = 5.0，3.5)，7.06 (1H，d，J = 3.5)，7.31 (1H，d，J = 5.0). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-i-〔 2-環丙基-l- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（噻吩-2-基）亞甲基〕哌啶 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（噻吩-2-基）亞甲基〕哌 啶鹽酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應，得標題化 合物（產率29%)之黃色油狀物質。 !H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.63- 1.02 (4H, m), 1·84-1·92 (1H，m)，2.21-2.36 (2H，m)，2·31 (3H，s)，2.43-2.49 及 2·56-2·63 (共 1H，各 m)，2.75-2.81 及 2.82-2.88 (共 1H，各 m)，3.04 及 3.17 (共 1H，各 d，J = 13.〇)，3.89 及 3.97 (共 1H，各 d，J= 1 3 · 0)，4 · 5 2 ( 1 Η，m)，4 · 7 0 及 4 · 7 2 (共 1H，各 s)，6.69 及 6.70 (共 1H，各 s)，6.84-6.96 (2H， m)，7·05-7·22 (3H，m)'，7.27-7.35 (1H，m)，7.39-7.44 (1H， m); IR (液膜，cm·1) : 1 693, 1 488. (實施例4) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙 基〕-4-硫烷基-3-〔（噻吩-2-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽 (例示化合物編號1-6) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4-(乙醯硫 院基）-1-〔 2 -環丙基-1-( 2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3·〔 200526624 (噻吩-2-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進行反 應，得標題化合物（產率34% )之黃色油狀物質。 JH NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.63- 1.08 (4H, m), 1.76- 1.85 ( 1 H，m)，2.16-2.37 (2H，m)，2.62-2.93 (2H，m)， 3.46-3.75 (2H，m)，3.92-3.97 (1H，m)，4.74 及 4·76 (共 1H， 各 s)，6·63 及 6.64 (共 1H，各3)，6.84-6.86 (211，111)，7_05- 7.23 (3H, m), 7.25-7.34 (1 H, m), 7.38-7.46 (1 H, m); IR (薄膜，cm·1) : 25 59，1713，1 670. (實施例5) ( E) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基- i- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（噻吩-3·基）亞甲基〕哌啶 (例示化合物編號1_1〇) (a) (E) -3-〔（噻吩-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以噻吩-3-甲醛，依實施例1 ( a)之方法進 行反應，得標題化合物（產率90%)之黃色無定形固 體。 NMR (400 MHz，CDC13)(5 ppm : 2.68 (2H，bs)，2.75 (2H，t，J = 5.5)，3.47(2H，bs)，6.99(lH，d，J = 5.0)，7,i2-7.34 (11H, m), 7.45-7.57 (7H, m). (b) (E) -3-〔（噻吩-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶_4-酮代之以 (E ) -3-〔（噻吩-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶_4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標題化合 物（產率76%)之無色無定形固體。 200526624 !H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.84- 1.96 (1 H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.63-2.78 (2H, m), 3.41-3.66 (1H, m), 4.12-4.20 (1H, m), 6.56 (1H, s)? 6.91-6.95 (2H, m), 7.06-7.21 (10H，m)，7.34-7.41 (6H，m). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（噻吩-3-基）亞甲 基〕哌啶鹽酸鹽 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以 (E ) -3-〔（噻吩-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶-4-醇，依實施例1(c)之方法進行反應，得標題化合物 (產率16%)之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 2.00-2.08 (1H, m)? 2.37 (3H, s)5 2.49-2.5 8 ( 1 H, m), 3.08-3.19 (1H, m), 3.32-3·41 (1H，m)，3.65 (1H，d，J=14_0)，4.24 (1H，d，J = 14.〇)， 4.57 (1H，m)，6.81 (1H，s)，7.04 (1H，d，J = 5.0)，7.28- 7.31 (2H, m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2_氧乙基〕-3-〔（噻吩-3-基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（噻吩-3-基）亞甲基〕 哌啶鹽酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應，得標題 化合物（產率42% )之黃色油狀物質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.55-1.02 (4H, m), 1.82- 1.93 (1H5 m), 2.13-2.36 (2H, m), 2.32 (3H? s), 2.40- 2.49 及 2.55-2.64 (共 1H，各 m)，2.72-2.80 及 2.8 卜2·88 (共 1Η，各 m)，2.99 及 3·11 (共 1Η，各 d，J=13.0)，3·70 -182- 200526624 及 3.80 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.49 (1H，m)，4.64 及 4.69 (共 1H，各 s)，6.54 及 6.56 (共 1H，各 s)，6 · 8 5 - 7 · 0 0 (2H， m)，7.03-7.44 (5H，m); IR (薄膜，cm·1) : 1 694，1 48 8. (實施例6) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙 基〕-4-硫烷基-3-〔（噻吩-3-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽 (例示化合物編號1-9) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3·亞苄基-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）_2_氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4-(乙醯硫 烷基）-1-〔 2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 (噻吩-3-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進行反 應，得標題化合物（產率55%)之黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.55-1.01 (4H, m), 1.74-1.85 ( 1 H，m)，2.08 -2.37 (2H，m)，2.57-2.92 (2H，m)， 3.3 8-3.57 (2H，m)，3.85-3.97 ( 1 H，m)，4·68 及 4·72 (共 1H， 各 s)，6.51 (1H，s)，6.8 6-7.45 (7H，m); IR (KBr，cnT1) : 2519，1712. (實施例7) (E )-4-(乙醯硫烷基環丙基 (2·氟苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌u定 (例示化合物編號1 -1 4 ) (a ) ( E ) -3-〔（呋喃-2 -基）亞甲基〕-：1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以2-呋喃甲醛’依實施例1 ( a)之方法進 行反應’得標題化合物（產率5 8 % )之淡黃色無定形固 體。 -183- 200526624 NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm : 2.65 (2H，bs) 2 ?4 (2H，t，J = 6.0)，3.57 (2H，bs)，6.40-6.42 (2H，m)，7 l4-7 22 (3H，m)，7.25-7.31 (6H，m)，7.31-7.33 (1H，m)，7·49-7·59 (7H，m). (b) (E) -3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕苯甲 基）哌啶-4-醇 將（E ) _3_亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶酮代之以 (E ) -3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕-1-(三苯申基）喊 啶-4-酮，依實施例1 ( b)之方法進行反應，得標題化合 物（產率72%)之淡黃色無定形固體。 1 Η NMR (4 00 MHz，CD CI3) (5 ppm : 1 · 8 2 -1.94 (2H m)， 1.95-2.07 (1 H，m)，2·08-2·18 (1H，m)，2.72-2.83 (2H，m)， 4.05-4.12 (1H，m)，6.16 (1H，d，J = 3.0)，6.29-6.32 (iH，m)， 6.37(lH，bs)，7.09-7.17(3H，m)，7.18-7.24(6H，m)，7.4l-7.53 (7H，m). (c ) ( E ) -3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶-4-醇 乙 酸鹽 將（E ) -3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-4-醇（3.7 0g )在二氯甲烷（75ml )溶解，於冰冷却 下，加乙酸（l〇ml)後，於60°C下攪拌3小時後，加乙 酸（10ml)，於60°C下攪拌1.5小時。將反應液減壓濃縮 後，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1 / 1 9〜1 / 9 )，得標題化合物（2.81g，產率定量）之淡褐色固 tsm 體。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppni ： 1.29-1.42 (1H, m), -184 - 200526624 1.76- 1.87 (iHj m)? 2.48-2.62 (1H, m), 2.81-2.90 (1H? m), 3.05 (1H, d5 J=13.0)? 3.96-4.02 ( 1 H5 m)5 4.10 (1H, d, J = 13.0)，6.18 (1H，bs)，6.26-6.28 ( 1 H，m)，6.41-6.43 (1H， m)，7.52-7.54 (ih，m). (d) (E)-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕 〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶-4-醇 將（E ) -3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶-4-醇 乙酸 鹽（2.8lg)及 2 -溴-2- (2 -氟苯基）-1 •環丙基乙酮 (2.7 1g)在N，N -二甲基甲醯胺（6〇ml)溶解，於冰冷 却下’加三乙胺（122ml)後，於室溫下攪拌1小時。反 應液中加入水後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以食鹽水洗淨 後’將有機層於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以 矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=3 / 7〜1 / 1 )，得標 題化合物（2.3 0g，產率74%)之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.70-1.11 (4H, m), 1.61-1.86 (2H，m)，2.23-2.32 (1H，m)，2.43-2.60 (1H，m), 2.84-2.95 (1 H，m)，3.20 及 3.36 (共 1H，各 d，J=13.0)， 3.96 及 4.01 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.19-4.25 (1H，m)， 4.73 (1H, s), 6.15-6.22 (1H, m), 6.30-6.36 (2H, m), 7.03-7.19 (2H，m)，7.20-7.37 (2H，m)，7.42-7.51 (1H，m). (e ) ( E ) -4-(乙釀硫院基）-l-〔 2 -環丙基-1-(2 -氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶-4-醇（2.30g )在甲苯 (5 0ml )溶解，於冰冷却下，加硫乙酸（〇.92ml )及N， -185- 200526624 N-二甲基甲醯胺二新戊基縮醛（3.61g)後，於室溫下攪 拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸 乙酯萃取，萃取液以食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸 鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙 酯/己烷=1/19〜1/9)，得標題化合物0.58g (產率 22% )之橙色油狀物質。 1H NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 0.69-1.09 (4H，m)， 1.81-1.92 (1H，m)，2.21-2.38 (2H，m)，2·31 (3H，s), 2·38-2.48 及 2.52-2.63 (共 1H，各 m)，2.75-2.81 及 2.82-2.89 (共 1H，各 m)，3·22 及 3.04 (共 1H，各〇1，1 = 13.0)，4.09-4.20 (1H，m)，4.46-4.51 (1H，m)，4.69 及 4·72 (共 1H，各 s)，6.15 及 6·21 (共 1H，各 d，J = 3.0)，6.28-6.35 ( 1 H，m)， 6.35 及 6.36 (共 1H，各 s)，7.04-7.19 (2H，m)，7.24-7.37 (2H，m)，7.43-7.51 (1H，m); MS (FAB) m/z : 414 (M + H) + . (實施例8) ( E ) -1-〔 2 -環丙基-1- (2 -戴苯基）-2·氧乙 基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基）-4-硫烷基哌啶（例示化 合物編號1 -1 3 ) 將（E) -4-(乙醯硫烷基卜〔2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶 (l〇〇mg )在甲醇（2.5ml )溶解’於冰冷却下’加碳酸鉀 (5 Omg)後，於室溫下攪拌15分。反應液中加入水後， 以二氯甲烷萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層 於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以分取H P L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：7〇 %甲醇/含三 -186 - 200526624 乙胺（0.45%)及乙酸（0·2〇%)之水、70/30、V/ V )精製。溶出部份以乙酸乙酯萃取，萃取液以無水硫酸 鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物（40mg，產率 45% )之淡褐色結晶。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.68- 1.08 (4H, m), 1.75- 1.83 ( 1 H, m)? 2.20-2.3 5 (2H, m), 2.61-2.73 (1H, m)5 2.74-2.91 (1H，m)，3.41-3.44 (1H，m)，3.54-3.93 (2H，m)， 4·74 及 4.78 (共 1H，各 s)，6.15 及 6.21 (共 1H，各 d， J = 3.0), 6.28-6.36 (2H m)5 7.05-7.22 (2H, m), 7.25-7.36 (2H，m)，7.41-7.52 (1H，m); MS (FAB) m/z : 372 (M + H) + . (實施例9) (E ) -4-(乙醯硫烷基）-i -〔2-環丙基-1-(2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔（呋喃-3-基）亞甲基〕峨II定 (例示化合物編號1 -1 8 ) (a) (E) -3-〔（呋喃-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以3-呋喃甲醛，依實施例1 ( a)之方法進 行反應，得標題化合物（產率46 % )之黃色無定形固 ΒΜλ 體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 2.56 (2H, bs), 2.74 (2H，t，J = 5.5)，3.35(2H，bs)，6.27(lH，d，J=1.5)，7.15-7.22 (3H，m)，7.25 -7.3 3 (6H，m)，7.36 (1H，t，J=1.5)，7.38 (1H，m)，7.40 (1H，s)，7.48-7.57 (6H，m). (b ) ( E ) -3-〔（呋喃-3-基）亞甲基〕-l-(三苯甲 基）哌啶-4-醇 -187- 200526624 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-〔（呋喃-3·基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶-4-酮，依實施例1 ( b)之方法進行反應，得標題化合 物（產率44% )之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.82-1.94 (1H, m)5 2.07-2.21 (2H，m)，2.58-2.71 (2H，m)，3.3 3 -3.5 5 ( 1 H，m)， 4.15 (1H，m)，6.23 (1H，m)，6.33 (1H，s)，7.08-7.25 (1 0H， m)，7.30 (1H，t，J = 1 .5), 7.36-7.50 (6H, m). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（呋喃-3-基）亞甲 基〕哌啶鹽酸鹽 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以 (E ) -3-〔（呋喃-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶-4-醇，依實施例1(c)之方法進行反應，得標題化合物 (產率7%)之無色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 2.02-2.09 ( 1 H, m)? 2.37 (3H, s), 2.49-2.59 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.38-3.46 (1H，m)，3·66 (1H，d，J = 14.5)，4·25 (1H，d，J=14.5)， 4.57 (1H，t，J = 4.0)，6.46 (1H，m)，6.63 (1H，s)，7.40 (1H， s)，7.54 (1H，s). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔（呋喃-3-基）亞曱基〕哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（呋喃-3-基）亞甲基〕 哌啶鹽酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應，得標題 化合物（產率8 8 % )之黃色油狀物質。 200526624 !H NMR (500 MHz, CDC13)5 ppm _· 0.64- 1.03 (4H，m)， 1 爭 81-1.90 (1H，m)，2.13-2.35 (2H，m)，2.30 及 2.31 (共 3H， 各 s)，2.40-2.48 及 2.53-2.61 (共 1H，各 m)，2.70-2.77 及 2.79-2.86 (共 1H，各 m)，2·93 及 3·08 (共 1H，各 d， J=13.0)，3.66 及 3·73 (共 1H，各 d，J= 1 3 · 0)，4 · 4 8 (1 Η，m)， 4.68 及 4.72 (共 1H，各 s)，6·21 及 6·32 (共 1H，各 s)， 6·33 及 6.35 (共 1H，各 s)，7.05-7.17 (2H，m)，7.24-7.35 (3H，m)，7.36-7.44 (1 H，m); MS (FAB) m/z : 414 (M + H) + . (實施例10) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔（呋喃-3-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶三氟乙 酸鹽（例示化合物編號1 -1 7 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基- l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4-(乙醯硫 院基）-1-〔 2 -環丙基-1-( 2·氟苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔 (呋喃-3-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進行反 應，得標題化合物（產率56% )之黃色油狀物質。 4 NMR (500 MHz，CDCl3)5 ppm : 0.65-1.07 (4H，m)， 1.72- 1.82 (1 H，m)，2.10-2.52 (3H，m)，2.58-2.90 (2H，m)， 3.34-3.50 ( 1 H，m)，3·90 (1H，m)，4.72 及 4.75 (共 ih，各 s)，6.23 及 6·28 (共 1H，各 s)，6.30 及 6·31 (共 1H，各 s)， 7.04-7.18 (2H，m)，7.22-7.48 (4H，m); MS (FAB) m/z : 3 72 (M + H) + . (實施例11) (E)-4-(乙醯硫烷基）-l-〔2-環丙基_1_ (2-氟苯基）·2-氧乙基〕-3-{ 〔1H-吡唑- 3(5) _基〕亞 -189- 200526624 甲基}哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1-22) (a) (E)-3-{ 〔1-(第三丁氧幾基）-iH-U比哩·3 -基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1-(第三丁氧羰基）-1 Η -吡唑-3-甲醒， 依實施例1 ( a )之方法進行反應，得標題化合物（產率 39% )之黃色無定形固體。 1H NMR (500 MHz，CDCI3) 5 ppm : 1.60 (9H，s) 2 65 (2H，bs)，2·76 (2H，t，J = 6.0)，3·70 (2H，bs)，6.28 (1H d J = 3.0)，7.13-7.18 (3H，m)，7.22-7.28 (6H，m)，7.41 (1H s) ^ 7.48-7.55 (6H，m)，8.02 (1H，d，J = 3.0)· (b ) ( E ) -3- {〔 1-(第三丁氧羰基）-iH -吡嗤—基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶|嗣代之以 (E ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1H -吡唑-3_基〕亞甲， 基}-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮，依實施例1(^)之方法 進行反應，得標題化合物（產率99%)之無色無定形固 體。 修 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.59 (9H, s) j g6 1·94 (1H，m)，2.11-2.18 (2H，m)，2.76-2.89 (2H，m) 3 25 3·36 (1H，m)，4.1 1-4.18 (1H，m)，6·22 (1H，d，J = 3 Λ、^ (1H，s)，7.05-7.18 (9H，m)，7.36-7.43 (6H，m)，7.99 V 丄 Γ1， Q， J = 3.0). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫院基）-3-{ 〔 1-(第二丁氧幾 基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（Ε ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1Η -吡D坐、3-S]亞 -190- 200526624 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（15.0g )在二氯甲烷 (300ml)溶解，於冰冷却下，加甲磺醯氯（2.5ml)及三 乙胺（4.5ml)後，於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓 濃縮後，殘渣在二甲亞颯（200ml )溶解，於室溫加硫乙 酸鉀（16.5g)後，於50°C攪拌30分。反應液中加入水 後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有 機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析純化（乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷=1 / 8 / 1 )，得 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3· { 〔 1-(第三丁氧羰基） -1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶（含有不 純物）之黃色無定形固體。 將上述混合物在二噚烷（60ml )溶解，於冰冷却下，加 4 N HC1/二噚烷溶液（20ml )後，於室溫下攪拌1小時。 將反應液減壓濃縮後，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/ 1:1 氯甲烷=1/ 19)，得標題化合物（1.2g，產率11% )之 黃色固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.63 (9H, s), 2.07-2·14 (1H，m)，2·34 (3H，s)，2.58-2.67 (1H，m), 3.14-3.23 (1H，m)，3.48-3.5 5 (1 H，m)，3·82 (1H，d，J = 14.5)，4.59 (1H，m)，4·95 (1H，d，J=14.5)，6.40-6.41 (1H，m)，6.68 (1H，s)，7.97- 7.99 (1H，m). (d ) (E )-4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基} 哌啶2鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 -191- 200526624 基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（1.15g)及2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（〇.88§)在1^，1^-二甲 基甲醯胺（20ml )溶解，於冰冷却下，加碳酸鉀 (〇.24g )後，於室溫下攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯 稀釋，以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鈉乾 燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/ 己烷=1/ 3〜1/ 1 )，得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{ 〔1-(第三丁氧羰基）-1Η-吡唑-3-基〕亞甲基}-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶（〇.48g，產率 27% )之無色無定形固體。 上述化合物（〇.48g)於冰冷却下加4N HC1/二噚烷溶 液（10ml)後，於室溫下攪拌30分。將反應液減壓濃縮 後，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1 / 1 9〜 1/4)，得標題化合物0.43 g (產率95% )之黃色無定 形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppni ： 0.69-0.89 (2H, m), 1.05-1.14 (2H, m), 1.83-2.04 (2H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.29 及 2·33 (共 3H，各 s)，2.29-2.36 及 2.63-2.70 (共 1H， 各 m)，2.47-2.59 (1H，m)，2.78-2.88 (1 H，m)，3·26 及 3.82 (共 1H，各 m)，4.39 及 4·45 (共 1H，各 m)，4·81 及 4·91 (共 1Η，各 s)，6·13 及 6.19 (共 1Η，各 d，J = 2.0)，6.48 (1Η， s)，7.09-7.18 (2H，m)，7.22-7.39 (2H，m)，7.50 及 7.52 (共 1H，各 d，J = 2.0); IR (KBr，cm·1) : 1701，1 494. (實施例12) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 -192- 200526624 乙基〕-3- { 〔 1H-吡唑-3 ( 5)-基〕亞甲基丨-4_硫烷基 哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1 -2 1 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基4 -〔 2-環丙基 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（e ) -4-(乙醯硫 院基）-1-〔 2 -環丙基-1-( 2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1H-吡哇- 3(5)-基〕亞甲基}哌0定2鹽酸鹽，依實施例 2之方法進行反應，得標題化合物（產率35%)之無色無 定形固體。 1 Η N M R (5 0 0 Μ H z，C D C13) (5 p p m : 〇 · 7 〇 - 〇 · 7 9 (2 Η，m)， 0.80-0.89 (2H, m), 1.75- 1.85 ( 1 H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 2.20-2.3 5 ( 1 H，m)，2.52-2.5 8 及 2.60-2.67 (共 1H，各 m)， 2 · 7 6 - 2 · 8 4 (1 H，ni)，3 · 1 7 - 3 · 2 8 及 3.6 8 - 3 · 7 2 (共 1 H，各 m )， 3.39 及 3.50 (共 ih，各 d，J=11.5)，3.73 -3.78 及 3.84-3.89 (共 1H，各 m)，4.88 及 4.89 (共 1H，各 s)，6.15 及 6.20 (共 1H，各 d，j = 2.0)，6.47 及 6.52 (共 1H，各3)，7.10_ 7.19 (2H，m)，7.24-7.3 8 (2H，m)，7.51 及 7·53 (共 1H，各 d, J=2.0); IR (KBr，cm]) : 25 5 8，1 7 1 1 · (實施例13) (e )-4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （‘1H-吡唑-4-基）亞甲基〕 哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1 -1 4 ) (a) (Ε)-3-{〔1-(第三丁氧羰基）-1Η -吡唑-4-基] 亞甲基} -1-(H苯甲基）哌啶-4-酮 將 1-(三苯甲基）哌啶酮（l5.4g)在四氫呋喃 (25 0ml)溶解，於-70°C滴下雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀 -193· 200526624 之0.5N 甲苯溶液（90.4ml)後，於同溫攪拌30分。反 應液中在-70°C滴下1-(第三丁氧羰基）-1H-吡唑-4_甲醛 (8.9g)之四氫呋喃溶液（50ml)後，於同溫下攪拌1小 時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃 取，將萃取液以飽和食鹽水洗淨後，有機層於無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯 /己烷/二氯甲烷= 1/5/1)精製，得醇體（14.8g)之 無色無定形固體。 將上述醇體（14· 8g )在二氯甲烷（150ml )溶解，於冰 冷却下，加甲磺醯氯（4.3ml )及三乙胺（9.6ml )後，於 室溫下攪拌15分。反應液冷却至0°C，加1，8-二吖雙環 〔5.4.0〕十一碳-7-烯（8.3ml )後，於室溫下攪拌15 分。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃 取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯 /己烷/二氯甲烷=1/4/1)，得標題化合物（5.86 g，產率31% Y之黃色無定形固體。 NMR (400 MHz5 CDCl3)5ppm : 1.64 (9H, s), 2.70 (2H，bs)，2·75 (2H，t，J = 5.5)，3.37 (2H，bs)，7.15-7.21 (3H， m)，7.25 -7.32 (6H，m)，7.38 (1H，s)，7.48-7.54 (6H，m)， 7.56 (1H，s)，7.97 (1H，s). (b ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(第三丁氧羰 基）-1 Η -吡唑-4-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1Η -吡唑-4-基]亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（l〇2〇mg )在甲醇 -194- 200526624 (4 0ml )溶解，於冰冷却下，加硼氫化鈉（89mg )後， 在室溫攪拌1 〇分。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後’ 以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後’將有機層 於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’得醇體（1 020 m g ) 之無色無定形固體。 將上述醇體（102Omg)在二氯甲烷（20ml)溶解，於 冰冷却下，加甲擴醯氯及三乙胺（0.33ml) 後，在同溫攬拌3小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將 有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’將殘渣溶解於 二甲亞》(20ml)，於室溫下加入硫乙酸鉀（134 Omg) 後，於50°C下攪拌1小時。反應液中加入水後，以乙酸 乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水 硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙 酸乙酯/己烷/二氯甲烷=1/6/1)精製，得硫酯體 (420mg，產率38%)之黃色無定形固體。 ' 將上述硫酯體（420mg)在二氯甲烷（30ml )溶解，於 冰冷却下，加三氟乙酸（〇.17ml )後，在室溫攬拌10 分。將反應液減壓濃縮後，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇 /二氯甲院=1/19〜1/9)，得標題化合物（161mg， 產率49% )之無色油狀物質。 lU NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.63 (9H, s)? 2.08 (1H，m)，2·38 (3H，s)，2.48 (1H，m)，3.21 (1H，m)，3.40 (1H，m)，3.73 (1H，d，J = 14.0)，4.18 (1H，d，J = 14.0)，4.58 (1H，m)，6.62 (1H，s)，7·65 (1H，s)，8.01 (1H，s)· -195- 200526624 (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1·〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （ 1 Η -吡唑-4-基）亞甲基〕哌啶2 鹽酸鹽 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽代之以（Ε )-4-(乙醯硫烷基）-3-{〔1-(第三丁氧羰基）-lH-吡唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施例11(d)之方 法進行反應，得標題化合物（產率68 % )之無色無定形 固體。 4 NMR (400 MHz，CDCl3)5 ppm : 0.63-0.86 (2Η，m)， 0.90-1.05 (2H，m)，1.81-1.92 (1H，m)，2·07-2·17 (1H，m)， 2.19-2.38 (1H，m)，2.31 及 2.32 (共 3H，各 s)，2.41-2.50 及 2.5 3-2.62 (共 1H，各 m)，2.69-2.77 及 2·80-2·87 (共 1H， 各 m)，2.92 及 3·09 (共 1H，各 d，J= 1 2 · 5 )，3 · 6 1 - 3 · 8 1 (1 Η， m)，4.49 (1H，t，J = 4.5)，4.71 及 4·76 (共 1H，各 s)，6·41 及 6.43 (共 1H，各 s)，7.05-7.20 (2H，m)，7.28-7.45 (2H， m)，7.44 (1H，s)，7·52 (1H，s); MS (FAB) m/z : 414 (M + H)' (實施例14) (E)-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔 （ 1 Η -吡唑-4-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶2 鹽酸鹽（例示化合物編號1-25) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2·環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（Ε ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔 2 -環丙基-1-( 2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔 ( 1 Η -吡唑-4-基）亞甲基〕哌啶依實施例2之方法進行反應， -196· 200526624 得標題化合物（產率20%)之無色無定形固體。 4 NMR (4〇〇 MHz，CDC13)5 ppm : 0.64-0.85 (2H，m)， 1.03-1.17 (2H，m)，1.74- 1.83 ( 1 H，m)，2.06-2.16 (1H，m)， 2.20-2.36 (1 H，m)，2.5 8-2.72 (1H，m)，2.73-2.90 (1H，m)， 3.38 及 3.46 (共 ih，各 d，J = 1 3 · 0)，3 · 4 8 及 3 · 5 0 (共 1 H， 各 d. J=13.0)，3.87-3.94 (1 H，m)，4.76 及 4.78 (共 1H，各 s)，6.37 及 6·38 (共 1H，各3)，7.05-7.18(211，111)，7.28-7.43 (2H，m)，7.45 (1H，s)，7·51 (1H，s); IR (KBr，cnT1) : 2548，1 709. (實施例15 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （ 1，3-噻唑-2-基）亞甲基 〕哌啶（例示化合物編號1 - 3 0 ) (a) ( E) -3-〔（1，3-噻唑-2-基）亞甲基〕-1-(三 苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1，3-噻唑-2_甲醛，依實施例1 ( a)之方 法進行反應，得標題化合物（產率8 1 % )之黃色無定形 固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 2.69 (2H, bs), 2.80 (2H，t，J = 6.0)，3.7 6 (2H，bs)，7·14_7·20 (3H，m)，7.24-7.31 (6H，m)，7.41 (1H，d，J = 3.0)，7.51-7.56 (6H，m)，7.66 (1H， s), 7.86 (1H, d, J = 3.0). (b ) (E)-3-〔（l，3-噻唑-2-基）亞甲基〕·1-(三 苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3_亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶酿代之以 (E ) -3-〔 （ 1，3-噻唑-2·基）亞甲基〕-1- ( Ξ苯甲 -197- 200526624 基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標 題化合物（產率99% )之黃色無定形固體。 ]H NMR (5 00 MHz, CDCl3)5ppm : 1.85-2.03 ( 1 H5 m), 2.10-2.22 (2H，m)，2.44-2.69 (1H，m)，2·83-2·97 (1H，m)， 4.09-4.20 (lH，m)，4.24-4.48 (lH，m)，6.82(lH，s)，7.〇6-7·19 (9H，m)，7.21 (1H，d，J = 3.5)，7.37-7.44 (6H，m)， 7.58(1H, d, J = 3.5). (C ) ( E ) -4-(乙釀硫院基）-3-〔 （1，3 -嚷 D坐-2- 基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶_4·醇代之以 (E ) -3-〔 （1，3-噻唑-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇，依實施例1(c)之方法進行反應，得標題 化合物（產率12%)之黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, DMSO-d6)(5 ppm : 1.97-2.04 (1H, m)? 2.28-2.3 7 ( 1 H, m), 2.40 (3H, s), 3.07-3.17 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.59 (1H, m), 4.99-5.06 (1H，m)，7·01 (1H，s)，7·86 (1H，d，J = 3.5)，7·98 (1H，d， J = 3.5). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔 （ 1，3-噻唑-2_基）亞甲基〕哌 Π定 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-噻唑-2-基）亞 甲基〕哌啶鹽酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應， 得標題化合物（產率28%)之黃色無定形固體。 200526624 4 NMR (5 00 MHz，CDC13)5 ppm : 0.65-0.82 (2H，m)， 0.87- 1.06 (2H，m), 1.91 (1H，m)，2.22-2.37 (2H，m)，2.31 及 2.32 (共 3H，各 s), 2.45-2.52 及 2.61-2.68 (共 1H，各 m)，2.79-2.87 (1H，m)，3.32 及 3.40 (共 1H，各 d，J=13.5)， 4.38-4.43 及 4.48-4.54 (共 2H，各 m), 4.72 及 4.75 (共 1H， 各 s)，6.74 (1H, s)，7.03-7.17 (2H，m)，7.22 及 7.24 (共 1H， 各 d，J = 3.5)，7.26-7.33 ( 1 H，m)，7.3 8-7.45 (1 H，m)，7.65 及 7.71 (共 1H，各 d，J = 3.5); IR (液膜，cm·1) : 1 694，1 488. (實施例16) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-硫烷基-3-〔 （ 1，3-噻唑-2-基）亞甲基〕哌啶 三氟乙酸鹽（例示化合物編號1-29 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基- l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（ 1， 3-噻唑-2-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進行反 應，得標題化合物（產率37% )之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.66-0.81 (2H, m), 0.84- 1.08 (2H，m)，1.81-1.89 (1H，m)，2.18-2.26 (1H，m)， 2.28-2.3 8 ( 1 H，m)，2.65-2.74 (1H，m)，2.78-2.85 及 2.88-2.96 (共 1H，各 m)，3.83 -3.95 (2H，m)，3.97-4.08 (1 H，m)， 4.76 及 4.78 (共 1H，各 s)，6·74 (1H，s)，7.03-7.15 (2H， m)，7.23 及 7.25 (共 1H，各 d，J = 3.0)，7.27-7.3 3 ( 1 H，m)， 7.3 8-7.44 ( 1 H，m)，7.68 及 7.70 (共 1H，各 d，J = 3.0); IR (KBr，cm·1) : 25 5 3, 1 7 1 3, 1 672. 200526624 (實施例17) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1，3-噻唑-5-基）亞甲基 〕哌啶（例示化合物編號1-38) (a) (E)-3-〔（l，3-噻唑-5-基）亞甲基〕-1-(三 苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1，3-噻唑-5-甲醛，依實施例1 ( a)之方 法進行反應，得標題化合物（產率55 % )之橙色無定形 固體。 NMR (500 MHz，CDC13)(5 ppm : 2·69 (2H，bs)，2·78 (2H，t，J = 6.0)，3.46 (2H，bs)，7.16-7.21 (3H，m)，7.25-7.31 (6H，m)，7.50-7.56 (6H，m)，7.76 (1H，s)，7.98 (1H，s)， 8.81 (1H，s)· (b ) ( E ) -3-〔 （1，3 -噻唑-5-基）亞甲基〕-1-(三 苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-〔 （1，3-噻唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶_4_酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標 題化合物（產率99%)之黃色無定形固體。 !H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.88- 1.97 (ih, m), 2.02-2.21 (2H，m)，2.46-2.65 (1H，m)，2.80-2.92 (iH，m)， 3.59-3.80 (lH，m)，4.14-4.22(lH，m)，6.73(lH，s)，7.08-7.23 (9H，m)，7.3 7-7.46 (6H，m)，7.66 (1H，s)，8·61 (1H， s)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫院基）-3-〔 （1，3 -噻挫-5- 基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽 -200- 200526624 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以 (Ε ) -3-〔 （1^ 3 -嚷口坐-5-基）亞甲基〕-1-( ^苯甲 基）哌啶-4-醇，依實施例1(c)之方法進行反應，得標題 化合物（產率2〇% )之黃色無茏形固體。 20卜 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 ppm : 1.94-2.02 (iH, m), 2.27-2.34 (lH，m)，2.40(3H，s)，3.05-3.16(lH，m)，3.27- 3.36 (1H，m)，3.75-3.86 ( 1 H，m)，4.06-4.15 (1H，m)，4.58 (1H，m)，7.01 (1H，s)，8.03 (1H，s)，9.17 (1H，s). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔 （1，3-噻唑-5-基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-噻唑-5-基）亞 甲基〕哌啶鹽酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應， 得標題化合物（產率25% )之褐色油狀物質。 !H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.67-0.87 (2H, m)5 0.91-1.05 (2H? m) 5 1.8 4- 1.9 5 ( 1 H, m), 2.14 (1H, m), 2.21- 2.36 (1H，m)，2.32 (3H，s)，2.48-2.63 ( 1 H，m)，2.75-2.82 及 2.85-2.91 (共 1H，各 m)，3·01 及 3.22 (共 1H，各 d， J = 12.5)，3.71-3.78 (1H，m)，4.52 (1H，m)，4.73 及 4·74 (共 1H，各 s)，6·70 (1H，s)，7.05-7.19 (2H，m)，7.27-7.40 (2H， m)，7.67 及 7.70 (共 1H，各 s)，8 · 6 3 及 8 · 6 7 (共 i H，s); IR (薄膜，cm'1) : 1 695，1 48 8. (實施例18 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-硫烷基-3-〔 （ 1，3-噻唑-5-基）亞甲基〕哌啶 三氟乙酸鹽（例示化合物編號1-3 7) -201- 200526624 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔 2 -環丙基-1-( 2 -贏苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔 （1， 3-噻唑-5-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進行反 應，得標題化合物（產率6 1 % )之無色油狀物質。 !H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.68-0.85 (2H, m), 0.92- 1.04 (2H，m)，1.77- 1.88 ( 1 H，m)，2.09-2.17 (1H，m)， 2.25-2.3 8 (1 H，m)，2.63-2.77 (1 H，m), 2.81-2.92 (1H，m)， 3.42-3.64 (2H，m)，3·88-3·95 (1H，m)，4·77 及 4.78 (共 1H， 各 s)，6·64 及 6,67 (共 1H，各3)，7.05-7.18(211，111)，7.27-7.42 (2H，m)，7.66 及 7·69 (共 1H，各 s)，8.64 及 8·67 (共 1Η，各 s); IR (KBr，cm-1) : 2546，1712，1674, (實施例19) (E)-4-(乙醯硫烷基）-ΐ·〔2_環丙基-h (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1H-咪唑-2-基）亞甲基〕 哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1-42) (a ) ( E ) -3-{ 〔 1-(第三丁氧羰基）“Η-咪唑-2-基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將1-(第三丁氧羰基）-1 Η -吡唑-4-甲醛代之以1-(第 三丁氧羰基）-1Η-咪唑-2-甲醛，依實施例13(a)之方法進 行反應’得標題化合物（產率12 % )之黃色無定形固 體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.66 (9H, s), 2.63 (2H，bs)，2.77 (2H，t，J = 6.0)，3.82 (2H，bs)，6.92 (1H，d， J = 1.5)，7.11-7.18 (3H，m)，7.20-7.30 (6H，m)，7.39 (1H，d， 200526624 J=1.5)，7·42·7·55 (6H，m)，7.97 (1H，t，J = 2.0)· (b ) ( E ) -3-{〔1-(第三丁氧羰基）-1H-咪唑-2-基] 亞甲基}-卜（三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-{ 〔 1-(第三丁氧羰基）-1H-咪唑-2-基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4_酮，依實施例1(b)之方法 進行反應，得標題化合物（產率6 3 % )之無色無定形固 體。 'H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.71 (9H, s)5 1.84-2·01 (3H，m)，2.10-2.18 (1H，m)，2·43 (1H，bs)，2·88 (1H， bs)，4.13 (1H，m)，6.72 (1H，d，J=1.5)，6.87 (1H，d，J = 1.5)， 7.05-7.20 (1 0H，m)，7·37(1Η，d，J=1.5)，7.35-7.40 (5H，m). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(第三丁氧羰 基）-1 Η -咪唑-2-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶 將（E ) -3-{ 〔1-(第三丁氧羰基）-1H-咪唑-2-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（2.45g)在甲苯 (100ml )溶解，於冰冷却下，力[]硫乙酸（〇.60ml )及 N，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛（2.36ml )後，於室 溫下攪拌30分。反應液中加入水後，以乙酸乙酯萃取， 萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾 燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/ 己烷/二氯甲烷=1/5/1)，得標題化合物0.72g (產 率26% )之無色無定形固體。 lH NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.72 (9H, s), 1.87-1·99 (1H，m)，2.00-2.14 (1H，m)，2·25 (3H，s)，2.31-2.48 -203 - 200526624 (2H，m)，2.62-2.89 (2H，m)，4.49 (1H，m)，6.69 (1H，d， J=1.5)，6.90 (1H，s)，7.06-7.18 (10H，m)，7.33 (1H，d， J = l.5)，7.3 5-7.40 (3H，m)，7.47-7.5 3 (2H，m). (d ) ( E ) -4-(乙酿硫院基）-3-{ 〔 1-(第二丁氧擬 基）-1H-咪唑-2-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -4·(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 基）-1H-咪唑-2-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶 (〇.72g )在二氯甲烷（20ml )溶解，於冰冷却下，加三 氟乙酸（0.29ml)後，在同溫攪拌15分。將反應液減壓 濃縮後，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1 / 20〜1/10)，得標題化合物〇.58g (產率定量）之無 色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.64 (9H, s), 2.13 (1H，m)，2·37 (3H，s)，2.50 (1H，m)，3.30 (1H，m)，3.42 (1H，m)，3.90 (1H，d，J=14.5)，4.62 (1H，t，J = 4.0), 4.85 (1H, d，J = 14.5), 7.08 (1H，d，J = 1 .5), 7.21 (1H，s)，7.44 (1H，d，J = 1.5). (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （ 1 Η -咪唑-2-基）亞甲基〕·哌啶2 鹽酸鹽 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽代之以（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）_3_{ 〔1-(第三丁氧羰基）-1Η-咪唑 -2-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 1 ( d )之方 法進行反應，得標題化合物（產率49% )之無色無定形 -204- 200526624 固體。 JH NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.7 7 - 0.8 6 ( 1 H 5 m)5 0.8 8-0.95 ( 1 H，m)，1.05-1.17 (2H，m)，1.82-1.93 (2H，m)， 2.12-2.19 及 2.24-2.31 (共 1H，各 m)，2.28 及 2.32 (共 3H， 各 s)，2.50-2.83 (2H，m)，2.88 及 3.36 (共 1H，各 d， J = 12.5)，3.42 及 3·77 (共 1H，各 d，J = 1 2 · 5 )，4.2 8 及 4 · 4 1 (共 1H，各 t，J = 5.0)，4.90 及 4.97 (共 1H，各 s)，6.54 (1H, s), 7.07-7.13 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.14-7.23 (2H, m), 7.14 (1H，s)，7.34-7.42 (1H，m); IR (KBr，cm·1) : 1 704，1 493. (實施例20 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔 （ 1 Η -咪唑-2-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶2 鹽酸鹽（例示化合物編號1-41) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（Ε ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氣本基）-2-氧乙基〕-3-〔（111-咪唑-2-基）亞甲基〕哌啶2鹽酸鹽，依實施例2之方法 進行反應，得標題化合物（產率71%)之無色無定形固 am 體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.78-0.86 ( 1 H, m), 0.89-0.96 (1 H，m)，1.05-1.17 (2H，m)，1.72-1.91 (2H，m)， 2.18 及 2.26 (共 1H，各 m)，2 · 4 7 及 2.5 8 (共 1 H，各 m)， 2.70-2.80 (共 1H，各 m)，3.07 及 3.35 (共 1H，各 d， J=12.5)，3.45 及 3.74 (共 1H，各 d，J = 12.5)，3.70 及 3·86 (共 1Η，各 m)，4·95 及 4·97 (共 1Η，各 s)，6·55 及 6·61 -205 - 200526624 (共 1H，各 s)，7.07-7.13 (1H，m)，7.1 1 (1H，s)，7.14-7.26 (3H，m)，7.34-7.42 (1H，m); IR (KBr，cm·1) : 2562，1 709· (實施例21 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-b (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1H-咪唑-4(5)-基〕亞 甲基}哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1-46) (a) (Ε)-3-{〔1-(第三丁氧羰基）-lH-咪唑-5-基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1-(第三丁氧羰基）-1Η-咪唑-5-甲醛， 依實施例1 ( a )之方法進行反應，得標題化合物（產率 50% )之黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.60 (9H, s), 2.66 (2H, bs), 2.75 (2H, t, J = 6.0), 3.63 (2H, bs), 7.14-7.20 (3H, m)，7.23-7.30 (7H，m), 7.38 (1H，s)，7.49-7.57 (6H，m)， 7.95 (1H, s). (b) (E)-3-{〔l-(第三丁氧羰基）-iH-咪唑-5-基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶·4-酮代之以 (Ε) -3-{ 〔1-(第三丁氧羰基）-1Η-咪唑-5-基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法 進行反應，得標題化合物（產率99%)之黃色無定形固 體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.60 (9H, s), 1.84-1.94 (1H, m), 2.01-2.19 (2H, m), 2.65-2.85 (2H, m), 3.72-3.93 (1H，m)，4.10-4.19 (1H，m)，6.44 (1H，s)，7.02 (1H， -206- 200526624 s)，7.05-7.23 (9H，m)，7.34-7.49 (6H，m)，7.90 (1H，s)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(第三丁氧羰 基）-1H-咪哗-5-基]亞甲基}哌卩定三氟乙酸鹽 將（E ) -3-{ 〔 1-(第三丁氧羰基）-1H-咪唑-5-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌D定-4 -醇（6.00g)在甲苯 (100ml )溶解，於冰冷却下，加硫乙酸（1.64ml )及 N，N-二甲基甲醯胺二新戊基縮醛（6.40ml )後，於室 溫下攪拌1小時。反應液中加入水後，以乙酸乙酯萃取， 萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾 燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/ 己烷/二氯甲烷=1/ 3 / 1 )，得（E ) -4-(乙醯硫烷 基）-3-{ 〔1-(第三丁氧羰基）-1Η-咪唑-5-基〕亞甲 基} -1 -(三苯甲基）哌啶（含有不純物）之黃色無定形 固體。 將上述混合物在二氯甲烷（l〇〇ml )溶解，於冰冷却 下，加三氟乙酸（〇.83ml)後，在同溫攪拌45分。將反 應液減壓濃縮後，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲 烷=1/19)，得標題化合物0.59g (產率32%)之黃色 無定形固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.61 (9H, s), 2.03-2·10 (1H，m)，2·36 (3H，s)，2.47-2.56 (1H，m)，3.14-3.26 (1H，m)，3·37-3·45 (1H，m)，3.79-3.88 ( 1 H，m)，4·56 (1H， m)，5.48-5.56 (1H，m)，6.54 (1H，s)，7.31 (1H，s)，8.04 (1H, s). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-l- ( 2-氟 -207- 200526624 苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1H-咪唑- 4(5)-基]亞甲基}哌 啶2鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽代之以（E )- 4- (乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1 Η -咪唑- 5- 基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施例11 ( d)之方 法進行反應，得標題化合物（產率4 8 % )之黃色無定形 固體。 ιΐί NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.65- 1.22 (4H, m), 1.78- 1.93 (2H，m)，2.08-2.37 及 2.74-2.83 (共 2H，各 m), 2.28 及 2·34 (共 3Η，各 s )，2.44 - 2 · 6 1 (1 Η，m)，2 · 6 8 及 3.20 (共 1H，各 d，J=12.0)，3·29 及 3.66 (共 1Η，各 d， J=12.0)，4.30 及 4.41 (共 1H，各 m)，4.88 及 4.99 (共 1H， 各 s)，6·45 (1H，s)，6.96 及 6.99 (共 1H，各 s)，7.12-7.24 (2H，m)，7.25-7.47 (2H，m)，7.68 (1H，s); IR (KBr，cm·1) : 1 702，1494. (實施例22) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- {〔 1 Η -咪唑-4 ( 5 )-基]亞甲基} -4-硫烷基哌 啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1-4 5) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）_ 2-氧乙基〕-3- { 〔 1 Η -咪唑-4 ( 5 )-基〕亞甲基}哌啶2 鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題化合物（產 率69% )之淡黃色無定形固體。 - 208 - 200526624 4 NMR (500 MHz，CDCl3)(5 ppm : 0·76-〇·85 (2H，m)， 0.87-0.95 (2H，m)，1.71-1.83 (1H，m)，1·87_1·96 (1H，m)， 2.15-2.32 (1H，m)，2.45-2.52 及 2.55-2.62 (共 1H，各 m)， 2.70-2.82 (1 H，m)，3.01-3.14 (1H，m)，3.32 及 3·42 (共 1H， 各 d，J=12.0)，3.63-3.74 及 3.80-3.87 (共 1H，各 m)，4·93 (1H，s)，6.46 及 6·52 (共 1H，各 s)，7.00 及 7·〇3 (共 iH， 各 s)，7·13-7·22 (2H，m)，7.23-7.29 (1H, m)，7.33-7.41 (1H，m)，7.69 及 7·70 (共 1H，各 s); IR (KBr，cnT1) : 2597，1710. (實施例23) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 環丙基 (2 -氣本基）-2 -氧乙基〕-3-〔 （1，2，4·三Π坐_3_基）亞甲 基〕哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1-54) (a) (Ε)-3-{〔1-(第三丁 氧羰基）-1，2,4_ 三哩· 3-基]亞甲基} -1·(三苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1-(第三丁氧羰基）·1，2，4-H D坐-3-甲 醛，依實施例1 ( a )之方法進行反應，得標題化合物 (產率31%)之黃色無定形固體。 NMR (500 MHz，CDC13) 5 ppm : 1.62 (9H，s) 2 65 (2H，bs)，2·78 (2H，t，J = 6.5)，3·87 (2H，bs)，7.12-7.19 (3H m)，7.21-7.28 (6H，m)，7.40 (1H，s)，7.48-7.5 5 (6H m) 8.62 (1H, s). (b ) (£)-3-{〔1-(第三丁氧羰基）-1，2,4_三〇坐_ 3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3_亞节基-1-(三苯甲基）哌d定_4·_代之以 (Ε ) -3-{ 〔 1-(第三丁氧擬基）-1，2，4 -三η坐，甘、 -209- 200526624 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮，依實施例1(b)之 方法進行反應，得標題化合物（產率9 1 % )之淡黃色無 定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.63 (9H, s), 1.86-1.99(lH，m)，2.06-2.25 (2H，m)，2.76-3.06 (2H，m)，3.23-3·39 (1H，m)，4.07-4.18 (1H，m)，6·62 (1H，s)，7.05-7.22 (9H，m)，7.36-7.45 (6H; m)，8.57 (1H，s)· (c ) ( E ) -4-(乙釀硫院基）-3-{ 〔 1-(桌二丁氧鑛 基）-1，2，4-三唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3- { 〔 1·(第三丁氧羰基）-1 Η -咪唑-5-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（Ε ) -3- {〔 1-(第三丁氧羰基）-1，2，4-三唑-3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反 應，得標題化合物（產率20% )之黃色無定形固體。 1HNMR(500 MHz，CDCl3)5ppm:1.66(9H，s)，2.08-2·16 (1H，m)，2.37 (3H，s)，2.46-2.56 ( 1 H，m)，3.21-3.31 (1H，m)，3.3 7-3.46 ( 1 H，m)，4.06 (1H，d，J=14.0)，4.61 (1H，m)，5·32 (1H，d，J=14.0)，6.84 (1H，s)，8·68 (1H，s). (d) (E) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （ 1，2，4-三唑-3-基）亞甲基〕哌 啶2鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫院基）-3-{ 〔 1-(第三丁氧幾 基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽代之以（E )-4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1，2，4-三唑-3-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施例11 ( d) -210- 200526624 之方法進行反應，得標題化合物（產率47%)之黃色無 定形固體。 NMR (400 MHz5 CDCl3)(5ppm : 0.74-0.97 (2H? m)? 1.08- 1.23 (2H，m)，1.76-1.96 (2H，m)，2.13-2.39 (2H，m)， 2.29 及 2.33 (共 3H，各 s)，2.49-2.68 (1H，m)，2.71-2.99 (1H，m)，3.46-3.91 (1H，m)，4.27 及 4.44 (共 1H，各 m)， 4·94 及 4.98 (共 1H，各 s)，6.57 (1H，s)，7.12-7.30 (3H， m)，7.34-7.44 (1H，m)，7.97 及 7.99 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm-1) : 1 704，1494. (實施例24) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-硫烷基-3-〔 （ 1，2，4-三唑-3-基）亞甲基〕哌 啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1 _5 3 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基- l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1， 2，4-三唑-3-基）亞甲基〕哌啶2鹽酸鹽，依實施例2之 方法進行反應，得標題化合物（產率98 % )之淡黃色無 定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.74-0.98 (2H, m), 1.08- 1.23 (2H，m)，1.68- 1.8 8 (2H，m)，2.21-2.37 (1H，m)， 2.48-2.57 及 2.5 8-2.65 (共 1H，各 m)，2.73-2.8 8 ( 1 H，m)， 2.89-3.07 ( 1 H，m)，3.3 5 -3.5 6 ( 1 H，m)，3.60-3.73 及 3.82-3.90 (共 1H，各 m)，4.98 (1H，s)，6.58 及 6.68 (共 1H，各 s)，7.13-7.25 (3H，m)，7.34-7.42 (1 H，m)，7.99 及 8·00 (共 1H，各 s); •211- 200526624 IR (KBr，cm-i) : 2564，1710. (實施例25) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基4 _ (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（吡啶-2-基）亞甲基〕哌啶 (例示化合物編號1-62) (a ) ( E ) -3-〔（吡啶-2-基）亞甲基〕-1- ( Η苯甲 基）脈D定-4 -嗣 將苄醛代之以吡啶-2-甲醛，依實施例1(a)之方法進 行反應，得標題化合物（產率66 % )之淡黃色無定形固 體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 2.60-2.70 (2H? m)3 2.78 (2H，t，J = 6.0)，3.89 (2H，bs)，7·06-7·17 (4H, m)， 7.19-7.33 (7H，m)，7.40 (1H，t，J = 2.0)，7.47-7.54 (6H, m)， 7·64 (1H，dt，J = 7.5，2.0)，8.40-8.44 (1H，m). (b ) ( E ) -3-〔（吡啶-2-基）亞甲基〕-1- ( Ξ苯甲 基）哌啶-4-醇 將（Ε ) _3_亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶酮代之以 (Ε ) -3-〔（吡啶-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標題化合 物（產率91%)之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.85-2.04 (2H, m)5 2.12-2.22 (2H，m)，2·47-2·91 (2H，m)，4.15 (1H，m)，6.71 (1H，s)，6.97-7.18 (11H，m)，7.29-7.42 (6H，m)，7·64 (1H， dt，J = 7.5，2.0)，8.31-8.36 (1H，m)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡啶-2-基）亞甲 基〕哌啶2鹽酸鹽 -212- 200526624 將（E ) -3- {〔 1-(第三丁氧羰基）-1 Η -吡唑·3-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌D定-4 -醇代之以（Ε ) -3-〔 (吡啶-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實 施例11(c)之方法進行反應，得標題化合物（產率18%) 之黃色油狀物質。 !H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 2.15-2.23 (1H, m), 2.42 (3H，s)，2.64-2.75 ( 1 H，m)，3·24-3·36 (1H，m)，3·5 卜 3·59 (1H，m)，3.92-4.02 (1H，m)，4.19 (1H，d，卜14.5)， 4.64 (1H，t，J = 4.5)，7·02 (1H，s)，7.83 (1H，d，J = 8.0)，7.94 (1H，t，J = 6.0)，8_44 (1H，t，J = 8.0)，8·94 (1H，d，J = 6.0). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔（吡啶-2-基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡啶-2-基）亞甲基〕 哌啶2鹽酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應，得標 題化合物（產率18%)之黃色油狀物質。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.50-0.75 (2H, m), 0.78-0.87 ( 1 H，m)，0.89-0.97 ( 1H，m)，1.85- 1.95 ( 1 H，m)， 2.21-2.40 (2H，m)，2.31 (3H，s)，2.45-2.52 及 2.57-2.64 (共 1H，各 m)，2.75-2.81 及 2.83-2.89 (共 1H，各 m)， 3.13 及 3.31 (共 1H，各 d，J = 13.5)，4·42 (1H，d，j=13.5)， 4.53 (1H，m)，4.64 及 4.68 (共 1H，各 s)，6.62 及 6 64 (共 1H，各8)，7.00-7.16(411，111)，7.22-7.31(1}1，111)，7 36-7.46 (1H，m)，7.52-7.60 ( 1 H，m)，8.35 及 8.47 (共 1H，各 d , J = 4.0); 200526624 MS (FAB) m/z : 425 (Μ + Η) + · (實施例26) ( E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟苯基）-2 -氧 乙基〕-3-〔（吡啶-2-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶2三氟 乙酸鹽（例示化合物編號1-61 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）·3·亞苄基-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（Ε ) -4·(乙醯硫烷 基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（吡 啶-2-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進行反應， 得標題化合物（產率8 8 % )之褐色油狀物質。 ]H NMR (400 MHz? CDCl3)5ppm : 0.52-0.96 (4H5 m), 1.79- 1.89 ( 1 H，m)，2.20-2.40 (2H，m)，2.61-2.74 (1H，m)， 2.78-2.95 ( 1 H，m)，3.69 及 3.82 (共 1H，各 d，J=13.0)， 3.88-4.02 (2H，m)，4.68 及 4.71 (共 1H，各 s)，6.61 及 6.63 (共 1H，各 s)，6.99-7.17 (4H，m)，7.23-7.31 (1H，m)， 7.3 7-7.46 (1H，m)，7.52-7.61 (1H，m)，8.3 9-8.42 及 8.45-8.48 (共 1H，各 m); MS (FAB) m/z : 3 8 3 (M + H) + . (實施例27) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕哌啶 (例示化合物編號1-70) (a ) ( E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）峨B定-4 -丽 將苄醛代之以菸鹼醛，依實施例1 ( a )之方法進行反 應，得標題化合物（產率5 1 % )之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 2.69 (2H, bs), 2.70 -214- 200526624 (2H，t，J = 6.0)，3.42 (2H，bs)，7.11-7.18 (3H，m)，7.19-7.32 (7H，m)，7.41-7.48 (6H，m)，7.49-7.57 (2H，m)，8.43-8.51 (2H，m). (b ) ( E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-心酮代之以 (E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 n定-4 -酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標題化合 物（產率92%)之無色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.78- 1.97 (2H, m), 1.98-2.22 (2H，m)，2.73-2.91 (1H，m)，3·43·3·68 (1H，m)， 4.12-4.23 (1H，m)，6.66 (1H，s)，6.98-7.19 (10H，m)，7.22-7.38 (6H，m)，7.43 (1 H，d，J = 8 · 0)，8 · 3 6 - 8 · 4 2 (2H，m) · (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡啶-3-基）亞甲 基〕-卜（三苯甲基）哌啶 將（E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-4-醇（5.40g )在二氯甲烷（85ml )溶解，於冰冷却 下，加甲磺醯氯（1.93ml )及三乙胺（3.49ml )後，在室 溫攪拌3小時。將反應液減壓濃縮後’以乙酸乙酯稀釋， 以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鈉乾燥。減壓 蒸除溶劑，殘渣在二甲亞楓（75ml )溶解’於室溫加硫乙 酸鉀（7.10g)後，於40°C下攪拌1小時。反應液以乙酸 乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨後’將有機層於無水硫酸鈉 乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯 /己烷二1/9)，得標題化合物2.68g (產率42%)之淡 •215- 200526624 褐色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.8 8- 1.98 ( 1 H, m), 2.20-2.46 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.56-2.87 (2H, m), 3.27-3.49 (1H5 m)? 4.42-4.53 (1 H, m), 6.65 (1H, s), 6.99-7.16 (9H，m)，7·17-7·24 (1H，m)，7·25-7·35 (6H，m)，7,36-7.45 (1H，m)，8.34-8.41 (2H，m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡啶-3·基）亞甲 基〕哌啶2三氟乙酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 基）-1 Η -咪唑-2-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶代之 以（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡啶-3-基）亞甲基 〕-1-(三苯甲基）哌啶，依實施例19(d)之方法進行反 應，得標題化合物（產率99% )之淡褐色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, d-MeOH) 5 ppm : 2.11-2.19 (1H? m)? 2.3 8-2.46 (1 H, m), 2.40 (3H, s), 3.18-3.27 (1H, m), 3.39-3.47 (1H，m)，3·75 (1H，d，J = 14.5)，4.09 (1H，d，J=14.5)， 4.66-4.72 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.54-7.61 (1H, m), 7.81-7.87 (1H，m)，8.48-8.5 7 (2H，m). (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2 -氧乙基]-3 -〔（吡啶-3 -基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕 哌啶2三氟乙酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應， 得標題化合物（產率63% )之黃色油狀物質。 !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.66-0.99 (4H, m)5 -216- 200526624 1.83-1.96 (1H，m)，2.06-2.23 (2H，m)，2.34 (3H，s)，2·40-2.53 及 2.57-2.71 (共 1H，各 m)，2.73-2.89 (lH，m)，2.98 及 3.12 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.44 及 3.56 (共 1H，各 d， J = 12.5)，4.46-4.55 (lH，m)，4.63 及 4.67 (共 1H，各 s)， 6.60 及 6.61 (共 1H，各 s)，7.00-7.17 (2H，m)，7.17-7.49 (4H，m)，8.33-3.51 (2H，m); MS (FAB) m/z : 425 (M + H) + . (實施例28) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔（卩比B定-3-基）亞甲基〕-4-硫院基峨D定2鹽酸 鹽（例示化合物編號1-69) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2-環丙基-1-(2_氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（吡 啶-3-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進行反應， 得標題化合物（產率8 % )之無色粉末結晶。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.60-0.98 (4H, m), 1.76-1.91 (1H，m)，2.02-2.16 (1H，m)，2.23 -2.3 9 ( 1 H，m)， 2.5 9-2.73 ( 1 H，m)，2.75 -2.93 ( 1 H，m)，3.21-3.33 (1H，m)， 3.41 及 3.49 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.86-3.96 ( 1 H，m)， 4.69 及 4.66 (共 1H，各 s)，6.58 (1H，s)，6.98-7.12 (2H， m)，7.13-7.21 (1H，m)，7.22-7.38 (2H，m)，7.3 8-7.5 0 ( 1 H， m)，8.34-3.48 (2H，m); MS (FAB) m/z : 3 83 (M + H) + . (實施例29 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（吡啶-4-基）亞甲基〕哌啶 •217- 200526624 (例示化合物編號丨-74) (a ) ( E ) -3-〔（吡啶-4-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以異菸鹼醛’依實施例1 ( a )之方法進行 反應，得標題化合物（產率71 % )之淡黃色無定形固 fltte 體。 ]H NMR (5 00 MHz, COC\3) δ ppm : 2.68 (2Η, bs), 2.79 (2H，t，J = 6.0)，3.38(2H，bs)，7.04(2H，d，J = 6.0)，7.13-7.18 (3H，m)，7.22-7.28 (6H，m)，7.40-7.48 (7H，m)，8.53 (2H, d5 J = 6.0). (b ) ( E ) -3-〔（啦11定-4 -基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）喊陡-4 -醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶酮代之以 (E ) -3-〔（吡啶-4-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標題化合 物（產率79%)之無色粉末結晶。 !H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.85-2.04 (2H, m), 2.11-2.31 (1H, m), 2.49 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.58-3.85 (1H，m)，4.14 (1H，m)，6.64 (1H，s)，7·04 (2H，d，J = 6.0)， 7.05-7.17 (9H，m)，7.25 -7.3 8 (6H，m)，8.44 (2H，d，J = 6.0). (c) (E) -4-(乙酿硫火兀基）-3 -〔 （ [1比Π定-4 -基）亞甲 基〕-1 -(三苯甲基）哌啶 將（E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-4-醇代之以（E ) -3-〔（吡啶-4-基）亞甲〕-；[_ (三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例27(c)之方法進行反 -218- 200526624 應，得標題化合物（產率3 3 % )之黃色無定形固體。 JH NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.8 8- 1.98 ( 1 H, m)? 2.01-2.21 (1H5 m), 2.28 (3H, s), 2.33-2.45 (1 H, m), 2.54-2·82 (2H，m), 3.3 3-3.60 ( 1 H，m)，4·45 (1H，m)，6.61 (1H， s)，6.99 (2H，d，J = 6.0), 7.03-7.37 (1 5H，m)，8·43 (2H，d， J = 6.0). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡啶-4-基）亞甲 基〕哌啶2三氟乙酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 基）-1H-咪唑-2-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡啶-4-基）亞甲基 〕-1-(三苯甲基）哌啶，依實施例19(d)之方法進行反 應，得標題化合物（產率54% )之黃色無定形固體。 *H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 2.09-2.17 (1H? m)5 2.41 (3H，s)，2.48-2.5 8 (1 H，m)，3.15-3.24 (1H，m)，3.32-3.40 (1H，m) 5 3.7 6 ( 1 H，d，J = 14.5)，4.04 (1H，d，J=14.5)， 4·61 (1H，t，J = 4.0)，6.96 (1H，s)，7.47 (2H，d，J = 6.0)，8.64 (2H，d，J = 6.0)· (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）_2_氧乙基]-3-〔（吡啶-4-基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡啶-4-基）亞甲基〕 哌啶2三氟乙酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應， 得標題化合物（產率46% )之黃色油狀物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.52-0.99 (4H, m)5 -219- 200526624 1.83 - 1.95 ( 1 H, m), 2.01-2.38 (2H, m)? 2.34 (3H, s), 2.44-2.68 (1H，m)，2.72-2.93 (1H，m)，2.94 及 3·18 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.51 及 3.54 (共 1H，各 d，J = 1 2 · 5 )，4 · 4 8 (1 Η，t， J = 4.5)，4.66 及 4.67 (共 1H，各 s)，6.56 及 6.57 (共 1H， 各 s)，6.98 及 7·02 (共 2H，各 d，J = 6.0)，7·04-7·16 (2H， m)，7·26-7·41 (2H，m)，8.42 及 8.48 (共 2H，各 d，J = 6.0); MS (FAB) m/z : 425 (M + H) + . (實施例30) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔（吡啶-4-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶2鹽酸 鹽（例示化合物編號1-73 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（吡 啶-4-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進行反應， 得標題化合物（產率98%)之無色固體。 lR NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.56-0.78 (2H, m)? 0.82-0.99 (2H，m)，1.83-1.91 (1H，m)，2.03-2.11 (1H，m)， 2.23 -2.3 8 ( 1 H，m)，2.5 8-2.76 ( 1H，m)，2.80-2.91 (1H，m), 3.25 及 3.29 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.39 及 3.54 (共 1H， 各 d，J=12.5)，3.88 (1H，m)，4.67 及 4.70 (共 1H，各 s)， 6.54 及 6.55 (共 1H，各 s)，6.99 及 7·03 (共 2H，各 d， J = 6.0)，7.02-7.13 (2H，m)，7.24-7.3 8 (2H，m)，8.44 及 8.47 (共 2H，各 d，J = 6.0); MS (FAB) m/z : 3 8 3 (M + H) + . (實施例31 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- -220- 200526624 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（吡阱-2-基）亞甲基〕哌啶 鹽酸鹽（例示化合物編號1-102) (a ) ( E ) -3-〔（吡畊-2·基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮 將1-(第三丁氧羰基）-1H -吡唑-4-甲醛代之以吡阱-2-甲醛，依實施例13(a)之方法進行反應，得標題化合物 (產率26%)之黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 2.67 (2H, bs), 2.81 (2H，t，J = 6.0)，3·87 (2H，bs)，7.12-7.18 (3H，m)，7.21-7.28 (5H，m)，7.40 (1H，t，J = 2.0)，7.46-7.53 (7H，m)，8.35 (1H， d，J = 3.0)，8.38 (1H，dd，J = 3.0，1.5)，8.59 (1H，d，J = l 5) (b ) ( E ) -3-〔（吡畊-2-基）亞甲基〕-i- ( $苯甲 基）哌啶-4-醇 將（Ε ) _3_亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶4-¾代之以 (E ) -3-〔（吡阱-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）口质 啶-4-酮，依實施例1 ( b)之方法進行反應，得標題化$ 物（產率99%)之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.85-2.03 r?tr 、 以，m)， 2.18 (1H，m)，2·47 (1H，bs)，2.93 (1H，bs)，4.17 (1H bg) 4.37 (1H，bs)，6.73 (1H，s)，7.04-7.17 (10H，m)，7·33-7 4〇 (5H, m), 8.23 (1H, dd, J = 3.0, 1.5), 8.30 (1H, d5 J===3 〇) 8.48 (1H, d, J = 1.5). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡阱-2、基）# φ 基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1 Η -咪唑基〕 -221- 200526624 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（E ) -3-〔 (吡阱-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實 施例21(c)之方法進行反應，得標題化合物（產率20% ) 之無色無定形固體。 1H NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 2·18 (1H，m)，2.41 (3H，s)，2.53 (1H，m)，3.32 (1H，m)，3.53 (1H，d，J = 14.0)， 4.03 (1H，dd，J=12.5，9.0)，4.66 (1H，t，J = 4.0)，5.50 (1H， d，J = 14.0)，6.92 (1H，s)，8.20 (1H，bs)，8.40-8.91 (2H, m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔（吡阱-2-基）亞甲基〕哌啶鹽酸 鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（吡畊-2-基）亞甲基〕 哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應，得 標題化合物（產率41%)之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.58-0.81 (2H, m), 0.84-1.01 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.27-2.41 (1H，m)，2.32 (3H, s)，2.47-2.56 及 2.56-2.65 (共 1H，各 m)，2.80 及 2·88 (共 1H，各 m)，3.18 及 3.38 (共 1H，各 d，J=14.0)，4·45 (1H，d，J=14.0)，4.53 (1H，t， J = 4.0)，4.69 及 4.70 (共 1H，各 s)，6.59 及 6.60 (共 1H， 各 s)，6.97-7.12 (2H，m)，7.21-7.32 (1H，m)，7.32-7.41 (1H，m)，8.24 及 8.35 (共 1H，各 d d，J = 3 · 0，1 . 5 )，8.2 6 及 8.29 (共 1H，各 d，J = 3.0)，8.38 及 8.40 (共 1H，各 d， J = 1 ·5); - 222- 200526624 IR (KBr，cnT1) : 1 699，1493. (實施例32) (E) -4-(乙醯硫烷基）_；[_〔 2-環丙基-1- (2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔 （1，3 -卩萼哇-2-基）亞甲基 〕哌啶（例示化合物編號1-78) (a ) ( E ) -3-〔 （ 1，3-卩号唑-2-基）亞甲基〕-1-(三 苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1，3-曙唑-2-甲醛，依實施例1 ( a)之方 法進行反應’得標題化合物（產率66%)之淡黃色無定 形固體。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 2·66 (2H，bs)，2.79 (2H，t，J = 6.0)，3.82(2H，bs)，7.14-7.32(llH，m)，7.49-7.57 (6H，m)，7·59 (1H，s). (b ) ( E) -3-〔（1，3-噚唑-2-基）亞甲基〕-1-(三 苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-i-(三苯甲基）哌啶-4·酮代之以 (E ) -3-〔 （1，3-噚唑-2-基）亞甲基〕-i-(三苯甲 基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標 題化合物（產率97%)之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.83 - 1.98 (2H? m), 2.11-2.22 (1H，m)，2.36-2.56 (1H，m)，2.88-3.01 (1H，m)， 4.05-4.15 (1H，m)，4.34-4.60 (1H，m)，6·55 (1H，s)，7.04 (1H，s)，7.09-7.24 (9H，m)，7.39-7.49 (7H，m). (c ) ( E ) - 4 -(乙醯硫烷基）-3 -〔 （ 1，3 ·卩号唑-2 - 基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶 將（E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） -223 - 200526624 哌啶-4-醇代之以（E ) -3-〔 （ 1，3_噚唑-2-基）亞甲基 〕-1 -(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例27(c)之方法進行 反應，得標題化合物（產率47% )之褐色油狀物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.90-1.99 (1H, m), 2.08-2.22 ( 1H, m), 2.26 (3H? s), 2.33-2.44 (1H, m), 2.56-2.73 (1H, m), 2.90-3.12 (1H, m), 3.91-4,12 (1H, m), 4.43 (1H，t，J = 4.5)，6.49 (1H，s)，7·〇1 (1H，s)，7.09-7.25 (9H， m), 7.3 6-7.5 0 (7H, m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3·卩f 唑-2- 基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 基）-1H-咪唑-2-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-噚唑-2-基）亞 甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶，依實施例19(d)之方法進行 反應，得標題化合物（產率86% )之褐色固形物質。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6)(5 ppm : 1.93 -2.03 ( 1 H, m), 2.21-2.33 (1H，m)，2·39 (3H，m)，3.10-3.33 (2H，m)，4.14 (1H，d，J=14.5)，4,60 (1H，t，J = 4.5)，4·84 (1H，d，J=14.5)， 6·68 (1H，s)，7·40 (1H，s)，8.18 (1H，s). (e ) ( E ) -4·(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔 （ 1，3-B等唑-2-基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-卩号唑-2-基）亞 甲基〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反 應，得標題化合物（產率8 5 % )之淡褐色油狀物質。 -224- 200526624 lH NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.69-0.85 (2H, m), 0·90-1·09 (2H，m)5 1·84-1·94 (1H，m)，2.20-2.29 (2H，m)， 2.31 及 2.32 (共 3H，各 s)，2.42-2.71 (1H，m)，2.75-2.86 (1H，m)，3.3 8-3.46 ( 1 H，m)，4.30 及 4.42 (共 1H，各 d， J = 13.0)，4.45-4.51 (1H，m)，4.74 及 4.77 (共 1H，各 s)， 6.45 (1H, s), 7.03-7.17 (3H, m), 7.27-7.3 5 (1H, m), 7.37-7.52 (2H，m); IR (液膜，cnT1) ·· 1 696, 1 488. (實施例33) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕·3-〔 （ 1，3-噚唑-2-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶 (例示化合物編號1-77) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙釀硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）_ 2-氧乙基〕-3-〔（ 1，3-噚唑-2-基）亞甲基〕哌啶，依實 施例8之方法進行反應，得標題化合物（產率84% )之 無色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.72-0.82 (2H, m), 〇·91-1·〇8 (2H，m)，1.78- 1.89 ( 1 H，m)，2.21-2.37 (2H，m)， 2.62-2.97 (2H，m)，3.83 -4.06 (3H，m)，4.77 及 4·79 (共 1H， 各 s)，6·45 及 6·46 (共 1H，各3)，7.05-7.18(311，111)，7.27-7.34 (1H，m)，7.39-7.46 (1 H，m)，7.47 及 7.51 (共 1H，各 s)； IR (液膜，cm·1) : 25 63，1 699，1 48 8· (實施例34) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- -225 - 200526624 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1，3-曙唑-4-基）亞甲基 〕哌啶（例示化合物編號1-82) (a ) ( E ) -3-〔 （ 1，3-噚唑-4-基）亞甲基〕-1-(三 苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1，3-噚唑-4-甲醛，依實施例1 ( a)之方 法進行反應，得標題化合物（產率19 % )之黃色油狀物 質。 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 2.66 (2H，bs)，2.76 (2H，t，J = 6.0)，3.61 (2H，bs)，7.15-7.34 (9H，m)，7·35 (1H， s)，7.51-7.57 (6H，m)，7.59 (1H，s)，7.76 (1H，s)· (b ) ( E ) -3-〔 （ 1，3-噚唑-4-基）亞甲基〕-1-(三 苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1·(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-〔 （ 1，3-噚唑-4-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標 題化合物（產率5 7 % )之淡褐色油狀物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.82- 1.95 ( 1 H, m), 2.09-2.19 (1H，m)，2.42-2.86 (3H，m)，3.77-4.18 (2H，m)， 6.42 (1H, s), 7.08-7.23 (9H, m), 7.36-7.48 (7H, m)5 7.69 (1H，s)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-噚唑-4- 基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶 將（E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-4-醇代之以（E ) -3-〔（ 1，3-曙唑-4-基）亞甲基 〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例27(c)之方法進行 -226 - 200526624 反應，得標題化合物（產率57% )之黃色油狀物質。 NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm : 1.8 8 - 2 · 2 0 (3 Η，m)， 2.26 (3Η，s)，2.33-2.44 (1 Η，m)，2·65 (1Η，bs)，3·83 (1Η， bs)，4.46 (1H，t，J = 4.5)，6.41 (1H，s)，7.08-7.24 (9H，m)， 7.34-7.52 (7H，m)，7·66 (1H，s)· (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-曙唑-4- 基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 基）-1 Η -咪唑-2-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶代之 以（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-噚唑-4-基）亞 甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶，依實施例19(d)之方法進行 反應，得標題化合物（產率88% )之褐色固形物質。 4 NMR (500 MHz, CDC13)5 ppm : 2.03-2.11 (1Η，m)， 2.36(3H，s)，2.46-2.57 (lH，m)，3.12-3.25(lH，m)，3.35-3·44 (1H，m)，3.84 (1H，d，J = 14.0)，4.57 (1H，t，J = 3.5)， 5.40 (1H，d，J = 14.0)，6.59 (1H，s)，7.68 (1H，s)，7.84 (1H， s). (e ) (E) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔 （ 1，3-卩号唑-4-基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-卩署唑-4-基）亞 甲基〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反 應，得標題化合物（產率76% )之黃色油狀物質。 1H NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 0.69-0.85 (2H，m)， 0·9 卜 1.07 (2H，m)，1.83-1.91 (1H，m)，2.17-2.35 (2H，m)， -227- 200526624 2.30 (3H，s)，2.41-2.66 (1H，m)，2.75-2.85 ( 1 H，m)，3.15 及 3.24 (共 1H，各 d，J = 13.0)，4.13 及 4.22 (共 1H，各 d， J=13.0)，4·47 (1H，t，J = 4.5)，4.73 及 4.76 (共 1H，各 s)， 6·38 (1H，s)，7·04-7·18 (2H，m)，7 · 2 8 - 7 · 4 5 (2 H，m)，7 · 5 4 及 7.59 (共 1H，s)，7.71 及 7.76 (共 1H，s); IR (液膜，cm·1) : 1 694, 1 48 8· (實施例35) (E)-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔 （ 1，3-噚唑-4-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶 (例示化合物編號1-81) 將（E ) -4-(乙釀硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1-(2 -氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（.呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙釀硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1- (2 -氣苯基）· 2-氧乙基〕-3-〔（ 1，3-噚唑-4-基）亞甲基〕哌啶，依實 施例8之方法進行反應，得標題化合物（產率92% )之 黃色油狀物質。 】H NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 0.70-0.82 (2H，m)， 0.91-1,06 (2H，m)，1.75- 1.84 ( 1 H，m)，2.14-2.34 (2H，m)， 2.60-2.69 (1H，m)，2.74-2.92 (1H，m)，3.63-3.80 (2H，m)， 3.85-3.91 (1H，m)，4.76 及 4.78 (共 1H，各 s)，6.36 (1H， s)，7.05-7.18 (2H，m)，7.27-7.45 (2H，m)，7.55 及 7.60 (共 1H，各 s)，7.74 及 7.77 (共 1H，各 s); IR (KBr, cm'1) : 25 69，1 694，1 487. (實施例36) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1，3-噚唑-5-基）亞甲基 〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-86) 200526624 (a ) ( E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3-〔（乙氧羰 基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶 將（E ) -3-〔（乙氧羰基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-4-醇（14.97g)在N，N-二甲基甲醯胺（13 0ml)溶 解，於冰冷却下，加第三丁基二甲基矽烷基氯 (6.86g ) 、1 Η -咪唑（3.34g )及 4-二甲胺基吡啶 (〇.43g )後，於室溫攪拌一夜。反應液以乙酸乙酯稀 釋，以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鈉乾燥。 減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷 = 1/19)，得標題化合物（16.38g，產率86%)之無色 無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.01 (3H, s), 0.02 (3H，s)，0.90 (9H，s)，1·12 (3H，t，J = 7.0), 1.59- 1.74 (1 H， m)，1·83-2·01 (3H，m)，3.00-3.12 (1H，m)，3.90 (1H，t， J = 9.0)，3.96-4.15 (2H，m)，4.73 (1H，m)，6.06 (1H，s)， 7.11-7.18 (3H，m)，7.20-7.28 (6H，m)，7.36-7.54 (6H，m). (b ) ( E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3- ( 2-羥亞乙 基）-1 -(三苯甲基）哌啶 將（E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3-〔（乙氧羰 基）亞甲基〕-1-(三苯曱基）哌啶（15.14g)在二氯甲烷 (110ml )溶解，於-7 0 t：滴下氫化二異丁基鋁之1.01 N 甲苯溶液（66.40ml)後，在同溫攪拌3小時。反應液中 加氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽 水洗淨後，將有機層於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑， 殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 3 )，得標 -229- 200526624 題化合物（13.22 g，產率95%)之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) 5 ppm : 0.01 (6H, s), 0.88 (9H，s)，1.62-2.00 (4H，m)，2.88-3.05 ( 1 H，m)，3.51-3.71 (1H，m), 3·86 (1H，m)，4.07-4.24 (2H，m)，5·79 (1H，t， J = 7.〇)，7.11-7.33 (9H，m)，7·36-7·58 (6H，m). (c ) ( E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3-(甲醯亞甲 基1 -(三苯甲基）哌啶 將（E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3- ( 2-羥亞乙 基）-1-(三苯甲基）哌啶（8.5 0g)在二氯甲烷（120ml) 溶解，於室溫加二氧化錳（8.8 7g)後，於同溫攪拌45小 時。濾除不溶物，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化 (乙酸乙酯/己烷= 3/17)，得標題化合物（7.54g， 產率89% )之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.01 (3H, s), 0.02 (3H, s)，0.89 (9H，s)，1.59- 1.88 ( 1 H, m), 1.96-2.07 (3H, m)，3.08-3.18 (1H，m)，3·95 (1H，t，J = 9.0)，4.37 (1H，m)， 6·24 (1H，d，J = 9.0)，7.14-7.22 (3H，m)，7.24-7.3 3 (6H，m)， 7.39-7.5 5 (6H, m), 9.85 (1H, d, J = 9.0). (d ) ( E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3-〔 （ 1，3-曙 唑-5-基）亞甲基〕-i_ (三苯甲基）哌啶 將（E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3-(甲醯亞甲 基）-1-(三苯甲基）哌啶（112mg)在甲醇（2.5ml)溶 解，加對甲苯磺醯甲基異氰（45mg )及碳酸鉀（32mg ) 後，加熱回流3.5小時。反應液中加入水後，以乙酸乙酯 萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸 -230- 200526624 鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（溶離溶 劑：乙酸乙酯/己烷，得標題化合物 4 0mg (產率32%)之黃色油狀物質。 lU NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.02 (3H, s), 0.04 (3H，s)，0.91 (9H，s)，1.64-2.11 (4H，m)，3.00-3.10 (1H， m)，3·98 (1H，t，J = 7.0)，4.26-4.38 (1H，m)，6.46 (1H，s)， 6.86 (1H，s)，7.09-7.33 (9H，m)，7.37-7.51 (6H，m)，7.56 (1H, s). (e) (E)-3-〔（i，3-Hf 唑-5-基）亞甲基〕-1-(三 苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3-〔 （ 1，3-噚 唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶（499mg )在四 氫呋喃（8ml )溶解，於冰冷却下，加入氟化四丁銨 (483mg)，於室溫攪拌22小時。反應液以乙酸乙酯稀 釋，以水及飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鈉乾 燥。減壓蒸除溶劑’殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/ 己烷= 3/7)，得標題化合物（254mg，產率65%)之 黃色油狀物質。 NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.85- 1.99 (2H, m), 2.11-2.19 (1H，m)，2.36-2.54 (1H，m)，2·85-2·98 (1H，m), 3.93-4.14 (2H，m)，6·45 (1H，s)，6.88 (1H，s)，7.11-7.24 (9H，m)，7·41-7·51 (6H，m)，7.58 (1H，s). (f ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3·噚唑-5- 基）亞甲基〕-卜（三苯甲基）哌啶 將（E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） -231- 200526624 哌啶-4 -醇代之以（E ) - 3 ·〔 （ 1，3 -卩号唑-5 _基）亞甲基 〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例27(Ο之方法進行 反應，得標題化合物（產率4 5 % )之黃色固形物質。 NMR (400 MHz，CDCh)5 PPm : L89·2·29 (3H，m)， 2.27 (3H, s), 2.35-2.45 ( 1 H, m), 2.64-2.79 (1H, m), 3.69-3·85 (1H，m)，4.42-4.48 (1H，ni)，6.42 (1H，s)，6.86 (1H， s)，7.12-7.28 (9H，m)，7.41-7.49 (6H，m)，7_56 (1H，s). (g ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）〔 （ 1，3-噚唑-5· 基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 基）-1H-咪唑-2-基〕亞曱基} 三苯甲基）哌啶代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-噚唑-5-基）亞 甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶，依實施例19(d)之方法進行 反應，得標題化合物（產率94% )之褐色無定形固體。 NMR (500 MHz，CDCl3 + DMSO-d6) (5 ppm : 2.01-2.09 (1H，m)，2.37-2.43 (1 H，m)，2.38 (3H，s)，3.14-3.42 (2H， m), 3.90 (1H, d, J = 1 4.5), 4.47-4.59 (2H, m), 6.68 (1H, s), 7.92-7.97 ( 1H，m)，8.17-8.21 (1H，m)· (h ) ( E ) -4-(乙醯硫院基）-l-〔 2 -環丙基-1-(2 -氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （ 1，3-曙唑-5-基）亞甲基〕哌啶 鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-噚唑-5-基）亞 甲基〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反 應，得標題化合物（產率8 1 % )之淡褐色固形物質。 -232- 200526624 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.72-0.87 (2H, m), 0.93- 1.09 (2H，m)，1.83- 1.94 ( 1H，m)，2.15-2.36 (2H，m)， 2.32 (3H，s)，2.48-2.62 (1H，m)，2 · 7 6 - 2 · 9 2 (1 H，m)，3.0 7 及 3.30 (共 1H，各 d, J=13.0)? 3.90 (1H，d，J = 13.0)，4.45-4.50 (1H，m)，4.75 (1H，s)，6·38 及 6.40 (共 1H，各 s)， 6.86 及 6·93 (共 1H，各 s)，7.05-7.19 (2H，m)，7.29-7.45 (2H，m)，7.64 及 7·71 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm-1) : 1 698, 1 494. (實施例37) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔 （ 1，3·噚唑-5-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶 鹽酸鹽（例示化合物編號1-85) 將（E ) -4-(乙釀硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1-(2 -氟(苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙釀硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）_ 2-氧乙基〕-3-〔（ 1，3·噚唑-5-基）亞甲基〕哌啶鹽酸 鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題化合物（產率 定量）之淡黃色固形物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.73-0.86 (2H, m), 0.93 - 1.07 (2H，m)，1.77- 1.87 ( 1 H，m)，2.13-2.36 (2H，m)， 2.61-2.75 (1H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 3.51-3.78 (2H? m), 3.81-3.91 (1H，m)，4.77 及 4.78 (共 1H，各 s)，6.36 及 6.39 (共 1H，各 s)，6.86 及 6·92 (共 1H，各 s)，7.06-7.19 (2H，m)，7.29-7.46 (2H，m)，7.66 及 7.70 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm·1) : 1712，1 494. (貫施例38) (E) -4-(乙酸硫院基）-l-〔2 -環丙基-1_ - 233 - 200526624 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（異曙唑-3-基）亞甲基〕哌 啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-9〇) (a ) ( E ) -3·〔（異噚唑-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以異噚唑-3 -甲醛’依實施例1 ( a )之方法 進行反應，得標題化合物（產率82%)之淡黃色油狀物 質。 lK NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 2.68 (2H, bs), 2.79 (2H，t，J = 6.0)，3.60 (2H，bs)，6·25 (1H5 s)，7.14-7.22 (3H， m)，7.23-7.38 (7H，m)，7.48-7.56 (6H，m)，8·35 (1H，s)· (b ) ( E ) -3-〔（異噚唑-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇 將（E ) 亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-〔（異噚唑-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶_4-酮，依實施例1 ( b)之方法進行反應，得標題化合 物（產率69%)之無色固形物質。 H NMR (400 MHz，CDCh)5 ppm : 1.86- 1.98 (2H，m)， 2.10-2.20 (in, m), 2.31-2.50 (1H, m), 2.83-2.97 ( 1H, m), 3.84-4.l7(2H，m)，6.19(lH，d，J = 1.5)，6.53(lH，s)，7.〇7-7.21 (9H，m)，7·32-7·45 (6H，m)，8·29 (1H，d，J=1.5)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（異腭唑-3-基）亞 甲基〕-K (三苯甲基）哌啶 將（E ) -3·〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-丨-(三苯甲基） 岐D定-4-醇代之以（e ) -3-〔（異曙唑-3-基）亞甲基〕-1-(二本甲基）哌啶-4-醇，依實施例27(c)之方法進行反 -234- 200526624 應，得標題化合物（產率75% )之黃色無定形固體。 4 NMR (500 MHz，CDCl3)5ppm : 1.9 卜 1.99 (1H，m)， 2·12-2.22 (1H，m)，2.27 (3H，s)，2.34-2.44 (1 H，m)，2.58, 2.96 (2H，m)，3.51-3.69 (1H，m)，4.46 (1H，m)，6.13 (1H， s)，6·51 (1H，s)，7.08-7.31 (9H，m)，7·34-7·47 (6H，m)， 8·25 (1H，s)· (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（異if唑-3-基）亞 甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰 棊）-1 Η -咪唑-2-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶代之 以（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（異噚唑-3-基）亞甲基 〕-卜（三苯甲基）哌啶，依實施例19(d)之方法進行反 應，得標題化合物（產率68% )之白色固形物質。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 2.08-2.16 (1H, m), 2.38 (3H5 s), 2.49-2.62 (1H5 m)5 3.1 5 - 3.2 5 ( 1 H5 m), 3.38-3·46 (1H，m)，3·83 (1H，d，J=14.5)，4·62 (1H，t，J = 4.5)， 4·8〇 (1H，d，J = 14.5)，6·32 (1H，s)，6·63 (1H，s)，8.37 (1H， s)· (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔（異噚唑-3-基）亞甲基〕哌啶鹽 酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（異噚唑-3-基）亞甲基 〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應， 得標題化合物（產率69% )之淡黃色固形物質。 200526624 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.69-0.85 (2H, m)? 0.91-1.05 (2H，m)，1.8 5 - 1.94 ( 1 H，m)，2.12-2.35 (2H，m)， 2.32 (3H，s)，2.45-2.68 (1 H，m)，2.75-2.83 ( 1 H，m)，3.18 及 3.26 (共 1H，各 d，J=13.5)，3.86 及 3.93 (共 1H，各 d， J = 13.5)，4.50 (1H，t，J = 4.5)，4.71 及 4.76 (共 1H，各 s)， 6.27 及 6.31 (共 1H，各 d，J = 2.0)，6.48 (1H，s)，7.06-7.18 (2H，m)，7.28-7.42 (2H，m)，8.30 及 8.33 (共 1H，各 d， J = 2.0); IR (KBr，cm·1) : 1 698，1 495. (實施例39) ( E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -親苯基）-2 -氧 乙基〕-3-〔（異噚唑-3-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸 鹽（例示化合物編號1-89) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（異噚唑-3-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽， 依實施例8之方法進行反應，得標題化合物（產率84 % )之無色固形物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.69-0.82 (2H? m), 0.91-1.04 (2H，m)，1.79- 1.87 ( 1 H，m)，2.09-2.18 (1H，m)， 2.23-2.36 ( 1 H，m)，2.60-2.69 (1 H，m)，2.75-2.93 ( 1 H，m)， 3.54 及 3.57 (共 1H，各 d，J = 12.5)，3.65 及 3.70 (共 1H， 各 d，J = 12.5)，3.8 5 -3.92 ( 1 H，m)，4.75 及 4.77 (共 1H，各 s)，6.29 及 6.34 (共 1H，各 d，J = 1 . 5 )，6.4 9 及 6 · 5 0 (共 1 Η， 各 s)，7.06-7.17 (2Η，m)，7.28-7.41 (2Η，m)，8.31 及 8·33 200526624 (共 1H，各 d，J=1.5); IR (KBr，cnT1) : 1713，1 495. (實施例40) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1·〔 2-環丙基-1· (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（異曙唑-5-基）亞甲基〕哌 啶（例示化合物編號1-98) (a ) ( E ) -3-〔（異卩号哇-5-基）亞甲基〕-1-(二苯甲 基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以異噚唑-5-甲醛，依實施例1 ( a)之方法 進行反應，得標題化合物（產率70% )之黃色無定形固 pm 體。 4 NMR (400 MHz，CDCl3)5 ppm : 2.69 (2H，bs)，2.80 (2H，t，J = 6.0)，3.63 (2H，bs)，6.21 (1H，s)，7.16-7.21 (3H， m)，7.24-7.32 (6H，m)，7·36 (1H，s)，7.48-7.55 (6H，m)， 8.19 (1H, s). (b ) ( E )-3-〔（異噚唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-〔（異曙唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶-4-酮，依實施例1 ( b)之方法進行反應，得標題化合 物（產率69%)之無色固形物質。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.8 5- 1.98 (2H, m), 2.11-2.21 (1H，m)，2.3 0-2.47 ( 1 H，m)，2.89-3.02 ( 1 H，m)， 4.02-4.16 (2H，m)，5.98 (1H，s)，6.60 (1H，s)，7.09-7.25 (9H，m)，7.37-7.49 (6H，m)，8·11 (1H，s)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（異噚唑-5-基）亞 - 237 - 200526624 甲基〕-1 -(三苯甲基）哌啶 將（E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-b (三苯甲基） 峨卩定·4_醇代之以（E ) -3-〔（異噚唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例27(c)之方法進行反 應’得標題化合物（產率68% )之褐色無定形固體。 !H NMR (4〇〇 MHz, CDCl3)5ppm : 1.92-2.00 (1H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.34-2.46 (1H, m), 2.58-2.72 (1H，m)，2.78-2.96 ( 1H，m)，3.61-3.78 (1H，m)，4.46 (1H，t，J = 5.〇)，5.95 (1H，s)，6·54 (1H，s)，7.12-7.25 (9H， m)，7·39-7·47 (6H，m)，8.08 (1H，s)· (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（異噚唑-5-基）亞 甲基〕脈D定三氣乙酸鹽 將（（E)-4-(乙醯硫烷基）-3-{ 〔1-(第三丁氧羰 基）-1 Η -咪唑-2-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶代之 以（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（異噚唑-5-基）亞甲基 〕-1-(三苯甲基）哌啶，依實施例19(d)之方法進行反 應，得標題化合物（產率90% )之淡褐色固形物質。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 2.08-2.16 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.51-2.64 (1H, m), 3.14-3.25 (1H, m), 3.42-3.51 (1H, m), 3.91 (1H? d, J = 14.5), 4.59 (1H, t, J = 4.0), 4·84 (1H，d，J = 14.5)，6.28 (1H，s)，6.70 (1H，s)，8.20 (1H， s). (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-l- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔（異卩辱唑-5-基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 - 238 - 200526624 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（異卩署唑-5-基）亞甲基 〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反應， 得標題化合物（產率89%)之黃色油狀物質。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.75-0.87 (2H? m)5 0.95_1·09 (2H，m)，1.86- 1.95 ( 1 H，m)，2.12-2.35 (2H，m)， 2.32 (3H，s)，2.43-2.67 (1H，m)，2.77-2.85 (1 H，m)，3.20 及 3·32 (共 1H，各 d，J=14.0)，3·93 及 3·96 (共 1H，各 d， J = 14.0)，4·47 (1H，t，J = 4.5)，4·76 及 4.78 (共 1H，各 s)， 6.09 及 6.14 (共 1H，各 s)，6·50 (1H，s)，7.07-7.20 (2H， m)，7.29-7.42 (2H，m)，8.13 及 8.15 (共 1H，各 s); IR (液膜，cnT1) ·· 1 695，1 488· (實施例41)(它）-1-〔2-環丙基_1-(1氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔（異噚唑-5-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸 鹽（例示化合物編號1-97) 將（E ) -4-(乙釀硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1-(2 -氣苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（異曙唑-5-基）亞甲基〕哌啶，依實施 例8之方法進行反應，得標題化合物（產率定量）之無 色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.74-0.86 (2H, m), 0.94- 1.08 (2H，m)，1.80- 1.8 8 ( 1 H，m)，2.11-2.18 (1H，m)， 2.25 -2.36 ( 1 H，m)，2.62-2,70 (1H，m)，2.76-2.93 ( 1 H，m)， 3.59 及 3.60 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3.68 及 3.77 (共 1H， 各 d，J = 13.0)，3.82-3.8 8 ( 1 H，m)，4.79 及 4.80 (共 1H，各 - 239 - 200526624 s)，6.10 及 6.15 (共 1H，各 S)，6,51 (1H，s)，7.07-7.20 (2H， m)，7·29-7·42 (2H，m)，8.14 及 8· 16 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm-1) : 1712，1494. (實施例42) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-Ι Ο-氟苯基 ）-2-氧 乙基〕 -3- 〔 （1 ， 2， 3-噻二唑 基） 亞 甲基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-126) (a) (E)-3-〔（l，2，3-噻二唑-4-基）亞甲基〕-1- (三苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1，2，3-噻二唑-4-甲醛，依實施例1 (a)之方法進行反應，得標題化合物（產率36% ) 色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 2.71 (2H, bs)5 2.83 (2H, t, J = 6.5), 3.82 (2H, bs)? 7.13-7.19 (3H, m), 7.22-7.30 (6H，m), 7.49-7.56 (6H，m)，7.74 (1H，s), 8.41 (1H，s). (b ) (£)-3-〔（1，2，3-噻二唑-4-基）亞甲基〕_1- (三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶代之以 (E) -3-〔 （1，2，3-噻二唑-4-基）亞甲基〕-卜（二苯 甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應’得 標題化合物（產率95% )之橙色無定形固體。 'H NMR (500 MHz, CDCh) 5 ppm : 1.90-2.02 (2H, m), 2.14-2.25 (1H，m)，2.40-2.63 (1H，m)，2.85-2.99 ( 1H，m)， 3.97-4.13(lH，m)，4.18-4.27(lH，m)，6.97(lH，s)，7.03- 7.20 (9H, m)5 7.3 1 -7.42 (6H, m), 8.14 (1H? s). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基 -240- 200526624 4-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1 Η -咪唑-5-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（Ε ) -3-〔 (1，2，3-噻二唑-4-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反應，得標題化合物 (產率19%)之淡黃色無定形固體。 NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 2.11-2.21 (1Η，m)， 2.39(3H，s)，2.54-2.67 (lH，m)，3.17-3.29(lH，m)，3.44-3.54 (1H, m), 3.90-4.02 (1H, m), 4.68 (1H, m), 5.29-5.36 (1H，m)，6·97 (1H，s)，8·44 (1H，s)· (d ) ( E ) -4-(乙釀硫院基）-1_〔 2 -環丙基-1-(2 -氟 苯基）-2 -氧乙基〕-3·〔 （1’ 2’ 3 -噻二π坐-4-基）亞甲基〕 哌啶鹽酸鹽 將（Ε ) -4-(乙醯硫院基）-3 -亞节基哌u定鹽酸鹽代之 以（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，2 , 3-噻二唑-4_ 基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1(d)之方法 進行反應，得標題化合物（產率5 4 % )之橙色無定形固 體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm ： 0.64-0.84 (2H, m), 0.90- 1.05 (2H，m)，1.8 8- 1.98 ( 1 H，m)，2.05-2.13 (1H，m)， 2.27-2.39 (1H，m)，2.33 及 2.34 (共 3h，各 s)，2·52 及 2·65 (共 1Η，各 m)，2.76-2.88 ( 1 Η，仍），3.22 及 3·36 (共 1H，各 d，J=12.〇)，4.12-4.12 (1H，m)，4 5 3 -4 μ (1H，m)， 4.76 及 4.79 (共 1H，各 s)，6.91 (l}j，s)，7.03-7.17 (2H， m)，7.27-7.40 (2H，m)，8.42 及 8.44 (共 ih，各 s); -241 - 200526624 IR (KBr，cnT1) : 1 698，1 495. (實施例43 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-硫院基-3-〔 （ 1 ’ 2 ’ 3 -嚷一^哇-4-基）亞甲基〕 哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-125) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1，2，3-噻二唑-4-基）亞甲基〕哌啶 鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題化合物（產 率89% )之黃色無定形固體。 'H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.65-0.85 (2H, m)? 0.89- 1.04 (2H，m)，1.82-1.91 (1H，m)，2.01-2.12 (1H，m)， 2.28-2.40 (1 H，m)，2.60-2.73 ( 1 H，m)，2.80-2.94 (1H，m)， 3.5 9-3.73 及 3.76-3.83 (共 2H，各 m)，3·91-3·98 (1H，m)， 4.79 及 4.81 (共 1H，各 s)，6.95 及 6.96 (共 1H，各 s)， 7.03-7.18 (2H，m), 7.27-7.40 (2H，m)，8.47 及 8.49 (共 1H， 各s); IR (KBr，cm·1) : 2449，1712. (實施例44) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1，2，5-噻二唑-3-基）亞 甲基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-142) (a) (E)-3-〔（l，2，5-噻二唑·3-基）亞甲基〕-l- (三苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1，2，5-噻二唑-3-甲醛，依實施例1 (a)之方法進行反應，得標題化合物（產率49% )之褐 -242- 200526624 色油狀物質。 】H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm : 2.68 (2H，bs) 2 81 (2H，t，J = 6.0)，3.85 (2H，bs)，7·14-7·20 (3H，m)，7,22-7.30 (6H，m)，7·49-7·59 (7H，m)，8·56 (1H，s)· (b) (E)-3-〔（l，2，5-噻二唑-3-基）亞甲基〕-卜 (三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) 亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-〔 （1，2，5-噻二唑-3-基）亞甲基〕-1、（三苯 甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得 標題化合物（產率63%)之無色油狀物質。 JH NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.88- 1.99 (2H, m), 2.15- 2.22 (1H，m)，2.35-2.53 (1 H，m), 2.91-3.03 (ih, m)， 4.15- 4.21 (1H, m), 4.25-4.43 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.07-7.19 (9H，m)，7·32-7·53 (7H，m)，8·43 (1H，s)· (c) (E)-4-(乙醯硫烷基）-3-〔（1，2，5-噻二唑_ 3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶 將（E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-4-醇代之以（E ) -3-〔 （ 1，2，5-噻二唑-3-基）亞 甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例27(c)之方法 進行反應，得標題化合物（產率46 % )之褐色油狀物 質。 NMR (400 MHz? CDC13) (5 ppm : 1.93-2.02 (1H, m), 2.09-2.24 ( 1 H5 m), 2.28 (3H, s), 2.3 8-2.49 ( 1 H, m), 2.63-2.76 (1H，m)，2.80-3.01 (1H，m)，3.90-4.08 (1H，m)，4.50 (1H，t，J = 4.5)，6.78 (1H，s)，7.OS-7.19 (9H，m)，7.34-7.41 -243 - 200526624 (6H，m)，8.39 (1H，s). (d) (E )-4-(乙醯硫院基）-3-〔 （i，2，5 -噻二卩坐-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 h (第三丁氧羰 基）-1 Η -咪唑-2-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶代之 以（E ) -4-(乙醯硫院基）-3-〔 （1，2，5 -噻二 11 坐-3· 基）亞甲基〕-1-(三苯曱基）哌陡，依實施例19(d)之方 法進行反應，得標題化合物（產率3 1 % )之白色固形物 質。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 2.08-2.18 (1H，m)， 2.39 (3H? s), 2.50-2.63 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.33-3_43 (1H，m)，3·92 (1H，d，J=14.5)，4.64 (1H，t，J = 4.5)， 5·25 (1H，d，J = 14.5)，6.99 (1H，s)，8·49 (1H，s)· (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1，2，5-噻二唑-3-基）亞甲基〕 哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，2，5-噻二唑-3· 基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1(d)之方法 進行反應，得標題化合物（產率69 % )之淡褐色固形物 質。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.65-1.07 (4H, m), 1.87- 1.98 (lH，m)，2.13-2.39(2H，m)，2.33(3H，s)，2.47-2.68 (1H，m)，2·80-2·90 (1H，m)，3.27 及 3.43 (共 1H，各 d，J=13.5)，4.31 及 4.35 (共 1H，各 d，J = 1 3 · 5 )，4 · 5 0 - 4.5 6 -244- 200526624 (1H，m)，4.75 及 4·76 (共 1H，各 s)，6 · 7 5 及 6.7 6 (共 1 Η， 各 s)，7.02-7.17 (2Η，m)，7.27-7.42 (2Η，m)，8.40 及 8·42 (共 1Η，各 s); IR (KBr，cm·1) : 1698, 1494. (實施例45) ( E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟苯基）-2 -氧 乙基〕-4-硫烷基-3-〔 （ 1，2，5-噻二唑-3-基）亞甲基〕 哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1 -1 4 1 ) 將（E ) -4·(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (已）-4-(乙醯硫院基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）· 2-氧乙基〕-3-〔（ 1，2，5-噻二唑-3-基）亞甲基〕哌啶 鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題化合物（產 率71%)之無色固形物質。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.6 6 - 0.8 2 (2 Η, m)5 0·90-1·05 (2H，m)，1.80-1.92 (1H，m)，2.11-2.20 (1H，m)， 2.28-2.39 ( 1 H，m)，2.65-2.74 (1H，m)，2.82-2.96 ( 1H，m)， 3.81-3.98 (3H，m)，4.76 及 4.78 (共 1H，各 s)，6.75 (1H， s)，7.03-7.16 (2H，m)，7.28-7.41 (2H，m)，8.42 及 8.43 (共 1H，各 s); IR (KBr，cnT1) : 25 99, 1 7 1 3，1494. (實施例46) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（吲哚-3-基）亞甲基〕哌啶 (例示化合物編號1-166) (a) (Ε)-3-{〔1-(第三丁氧羰基）吲哚-3-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 - 245 - 200526624 將苄醛代之以卜（第三丁氧羰基）吲哚-3-甲醛，依實 施例1 ( a )之方法進行反應，得標題化合物（產率62 % )之黃色結晶。 NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 1.62 (9H, s)5 2.49-2.60(lH，m)，2.64-2.74 (lH，m)，2.76-2.83 (lH，m)，3 24- 3.37 (2H，m)，3·49 (1H，bs)，7.14-7.23 (3H，m)，7.24-7.44 (7H，m)，7.48-7.63 (9H，m)，7.75-7.85 (1 H，m)，8.12-8.18 (1H, m). (b ) ( E ) -3- {〔 1-(第三丁氧羰基）吲哚-3-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4·酮代之以 (Ε ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）吲哚-3-基〕亞甲基} _ 1-(三苯甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行 反應，得標題化合物（產率32 % )之淡黃色無定形固 體。 1HNMR(400 MHz，CDCl3)5ppm:1.62(9H，s)，i.65-1.74(lH，m)，1.86- 1.99 (2H，m)，2.03-2.27 (2H，m)，2.65-2·83 (1H，m)，4·28 (1H，bs)，6.62 (1H，s)，6.93-7.13 (9H， m)，7.15 (1H，s)，7·23-7·39 (8H，m)，7.63 (1H，d，J = 7.5)， 8.08-8.20 ( 1H, m). (c ) ( E ) -3- {〔 1-(第三丁氧羰基）吲哚-3_基〕亞 甲基}哌啶-4-醇 乙酸鹽 將（E ) -3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶醇代之以（E ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）吲哚- 3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例7(c) -246- 200526624 之方法進行反應，得標題化合物（產率99 % )之無色結 晶。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.45- 1.57 ( 1 H, m), 1·64 (9H，s)，1.8 8- 1.98 ( 1 H? m), 2.62-2.74 (1H, m), 2.92-3.03 (1H，m)，3.11 (1H，d，J = 13.5)，3.77 (1H，d，J = 13.5)， 4.14-4.23 (1H，m)，6·47 (1H，s)，7.28 (1H，t，J = 7.5)，7.36 (1H，t，J = 7.5)? 7.5 1 (1H，s)，7.59 (1H，d，J = 7.5), 8.05 (1H， d, J = 7.5). (d ) ( E ) -3- {〔 1-(第三丁氧羰基）吲哚-3-基〕亞 甲基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氛苯基）-2 -氧乙基]脈D定-4_ 醇 將（E ) -3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶-4-醇 乙酸 鹽代之以（E ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）吲哚-3-基〕 亞甲基}哌啶-4-醇 乙酸鹽，依實施例7(d)之方法進行 反應，得標題化合物（產率76 % )之淡黃色無定形固 體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.50-0.71 (2H, m)? 0.78-0.96 (2H, m), 1.69 (9H, s)5 1.80- 1.93 ( 1 H, m), 2.03-2.17 (2H，m)，2.41-2.51 及 2.56-2.66 (共 1H，各 m)，2.79-2.88 及 2.89-2.97 (共 1H，各 m)，3.15 及 3·25 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.60 及 3·74 (共 1H，各 d，J=13.0)，4·30_4·39 (1H，m)，4.69 及 4.71 (共 1H，各 s)，6 · 5 9 及 6 · 6 1 (共 1 Η， 各 s)，6.93-7.09 (2Η，m)，7.19-7.28 (2Η，m)，7.29-7.37 (2H，m)，7·45 (1H，s)，7.53 -7.5 8 ( 1 H，m)，8.15 (1H，d， J = 7.5). -247 - 200526624 (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-i_〔2-環丙基-1-(2·氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔（吲哚-3-基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -3-{ 〔 1-(第三丁氧羰基）吲哚-3-基〕亞甲 基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶-4-醇 (1.5 8g)在甲苯（32ml)溶解，於冰冷却下，加硫乙酸 (0.45ml )及N ，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛 (1.7 5ml)後，於室溫下攬拌1小時。反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽 水洗淨後，將有機層於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑， 殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 9 )，得 (E ) -4-(乙酸硫院基）-3-{ 〔 1-(第二丁氧鑛基）0引 哚-3-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙 基]哌啶（0.66 g，產率38%)之淡黃色無定形固體。 在上述化合物（〇.66g)，於冰冷却下，加4N HC1/二 噚烷溶液（14.60ml)後，在室溫攪拌7小時。將反應液 減壓濃縮後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸 除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 4 )，得標題化合物（〇.32g，產率59%)之淡黃色無定 形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) <5 ppm : 0.41-0.94 (4H, m), 1.85 - 1.93 ( 1 H, m)，2.07-2.23 (2H，m)，2.33 (3H，s)，2.39-2.48 及 2.62-2.70 (共 1H，各 m)，2 · 7 3 - 2.8 4 ( 1 H，m)，3 · 0 9 (1H，d，J=13.0)，3.75 及 3.89 (共 1H，各（1，了=13.0)，4.58-4·66 (1H，m)，4.64 及 4·74 (共 1H，各 s)，6.76 及 6·77 (共 -248 - 200526624 1H，各8)，6.99-7.30 (511，111)，7.31-7.44(211，111)，7.59-7.65 (1H, m), 8.25-8.31 (1H, m); MS (FAB) m/z : 463 (M + H) + . (實施例47) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔（吲哚-3-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶2鹽酸 鹽（例示化合物編號1-165) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2 -氧乙基〕-3-〔（呋喃-2 -基）亞甲基〕哌η定代之以 (E ) -4-(乙醯硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1-(2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔（卩引-基）亞甲基〕卩浪卩定，依實施例 8之方法進行反應，得標題化合物（產率43%)之橙色結 晶。 4 NMR (500 MHz，CDCl3)5 ppm : 0.37-0.93 (4H，m)， 1.67- 1.75 (1 H，m)，1.76- 1.85 (1 H，m)，2.01-2.16 (1H，m)， 2.24-2.3 7 ( 1 H，m)，2.61-2.69 (1H，m)，2·70-2·78 及 2.86-2.97 (共 1H，各 m)，3.48 及 3.68 (共 1H，各 d，J=12.5)， 4.00-4.15 (1H，m)，4.69 及 4.76 (共 1H，各 s)，6·69 及 6.72 (共 1Η，各 s)，，6.97-7.29 (5Η，m)，7.31-7.42 (2Η， m)，7·61 (1H，d，J = 7.5))，8.20-8.34 (1H，m); MS (FAB) m/z : 421 (M + H)' (實施例48) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）〔 2-環丙基 (2 -氣本基）-2 -氧乙基〕-3-〔（嗤琳-3-基）亞甲基〕峨B定 (例示化合物編號1-170) (a) (E)-3-〔（喹啉-3-基）亞甲基〕-；^(三苯甲 基）哌啶-4-酮 -249- 200526624 將苄醛代之以喹啉-3 -甲醛，依實施例1 ( a )之方法進 行反應，得標題化合物（產率48 % )之黃色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 2.69-2.78 (2H, m), 2.80-2.86 (2H，m)，3.54(2H，bs)，7.〇8-7.16(3H，m)，7.18-7·31 (7H，m)，7·43-7·53 (6H，m)，7·56 (1H，t，J = 8.0)，7·90 (1H，t，J = 8.0)，7.93-8.08 (2H，m)，8·21(1Η，d，J = 8.0)，8.65 (1H, s). (b ) ( E ) -3-〔（喹啉-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-〔（喹啉-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶_4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標題化合 物（產率55%)之淡黃色無定形固體。 lK NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm : 1.89-2.08 (2Η5 m)5 2.13-2.25 (1Η，m)，2.35-2.60 (1Η，m)，2.84 (1Η，bs)，3.66 (1H，bs)，4.18-4.28 (1H，m)，6·83 (1H，s)，6.84-7.07 (9H， m)，7.19-7.35 (6H，m)，7.52 (1H，t，J = 8.0)，7.65-7.72 (2H， m)，7.89 (1H，s)，8.04 (1H，d，J = 8.0)，8.70 (1H，s)· (c ) ( E ) -3-〔（喹啉-3-基）亞甲基〕哌啶-4-醇2乙 酸鹽 將（E ) -3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-4-醇代之以（E ) -3-〔（喹啉-3-基）亞甲基〕-b (二本甲基）峨Π定-4-醇’依貫施例7(c)之方法進行反 應，得標題化合物（產率94% )之淡黃色結晶。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.46- 1.59 (1H, m), - 250- 200526624 1.92- 2.01 (1H，m)，2.62-2.72 (1H，m)，2.93-3.03 (1H，m)， 3.11 (1H，d，J = 13.5)，3.80 (1H，d，J=13.5)，4.15-4.24 (1H， m)，6.66 (1H，s)，7.60 (1H，t，J = 8.0)，7.72 (1H，t，J = 8.0)， 7.93- 8.04 (2H，m)，8.15 (1H，s)，8.78 (1H，s)· (d ) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕_ 3-〔（唾琳-3-基）亞甲基〕喊B定-4-醇 將（E ) 〔（呋喃-2 -基）亞甲基〕峨卩定-4·醇 乙酸 鹽代之以（E ) -3-〔（喹啉-3-基）亞甲基〕哌啶-4-醇 2乙酸鹽，依實施例7(d)之方法進行反應，得標題化合物 (產率94% )之褐色油狀物質。 lU NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.42-0.92 (4H, m), 1·80-1·94 (2H，m)，1·99-2·07 (1H，m)，2·09-2·18 (1H，m)， 2.45-2.53 及 2.56-2.63 (共 1H，各 m)，3.03 及 3.10 (共 1H， 各 d，J = 12.5)，3.64-3.76 ( 1 H，m)，4.29-4.37 (1H，m)，4.70 及 4.73 (共 1H，各 s)，6.76 及 6.78 (共 1H，各8)，6.91-7.04 (2H，m)，7.11-7.19 (1H，m)，7.23-7.36 (1 H，m)，7·55 (1H，t，J = 8.0)，7.69 (1H，t，J = 8.0)，7.82 (1H，t，J = 8.0)， 8.04-8.10 (2H，m)，8.74 及 8.75 (共 1H，各 s)· (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔（喹啉-3-基）亞甲基〕哌啶 將（E ) -3-〔（吡啶-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-4-醇代之以（E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟苯基）-2· 氧乙基〕-3-〔（喹琳-3 -基）亞甲基〕贼π定-4-醇，依實施 例27(c)之方法進行反應，得標題化合物（產率13%)之 淡褐色油狀物質。 -251- 200526624 4 NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 0.38-0.94 (4H，m)， 1.87-2.09 (2H，m)，2.29-2.40 (1H，m)，2.38 (3H，s)，2.46-2.55 及 2.61-2.70 (共 1H，各 m)，2.77-2.87 (1 H，m)，3.08 及 3.18 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.57 及 3.68 (共 1H，各 d， J = 12.5)，4·52-4·60 (lH，m)，4.67 及 4.71 (共 1H，各 s)， 6·77 及 6.79 (共 1H，各 s)，6.90-7.07 (2H，m)，7.10-7.36 (2 Η，m)，7 · 4 9 - 7 · 5 8 (1 Η，m)，7 · 6 5 - 7 · 8 5 (2 Η，m)，7 · 9 5 - 8 · 1 0 (2H，m)，8.69 及 8.72 (共 1H，各 s); MS (FAB) m/z : 475 (M + H) + . (實施例49 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔（喹啉-3-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶2鹽酸 鹽（例示化合物編號1-169) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基- l-〔2-環丙基-1-(2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕哌卩定代之以（E ) -4-(乙醯硫院 基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（喹 啉-3 -基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進行反應， 得標題化合物（產率65% )之黃色粉末結晶。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm ： 0.3 8-0.94 (4H, m), 1.80- 1.92 (1H，m)，1.98-2.07 (1H，m)，2.28-2.39 ( 1 H，m)， 2.61-2.72 (1H，m)，2.78-2.87 及 2.88-2.95 (共 1H，各 m)， 3.33 及 3.42 (共 1H，各 d，J= 1 2 · 5 )，3.5 1 及 3 · 5 7 (共 i H， 各 d，J = 12.5)，3.90-4.03 (1H，m)，4·70 及 4.72 (共 1H，各 s)，6.75 及 6.78 (共 1H，各3)，6.91-7.02(211，111)，7 〇8-7.18 (1H，m)，7.21-7.34 (1H，m)，7.50-7.59 ( 1 H，m)，7 65 _ 7.72 (1H，m)，7.75 -7.8 5 ( 1 H，m)，7.96-8.10 (2H，m)，8 67_ - 252 - 200526624 8.75 (1H，m); MS (FAB) m/z : 433 (M + H) + . (實施例50) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （6-甲基吡啶-2-基）亞甲基 〕哌啶（例示化合物編號1-66) (a ) ( E ) -3-〔 （6-甲基吡啶-2-基）亞甲基〕-卜（三 苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以6-甲基吡啶-2-曱醛，依實施例1 ( a)之 方法進行反應，得標題化合物（產率5 6 % )之淡黃色結 晶。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)^ppm : 2.24 (3H, s)5 2.60-2.71 (2H，m)，2.73-2.81 (2H，m)，4·01 (2H，bs)，6·94 (1H， d, J = 7.5), 7.11-7.18 (4H, m), 7.19-7.27 (6H, m), 7.36 (1H, s)，7.46-7.56 (7H，m)· (b ) ( E ) -3-〔 （ 6-甲基吡啶-2-基）亞甲基〕-1-(三 苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-〔 （6 -甲基吡啶-2-基）亞甲基〕-l-(三苯甲 基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標 題化合物（產率99% )之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.75- 1.83 ( 1 H, m), 1.87-2.07 (2H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 2.19 (3H, s)? 2.55-2.89 (2H，m)，4.08-4.20 ( 1H，m)，6·66 (1H，s)，6.90 (1H，d， J = 7.5)，6·97 (1H，d，J = 7.5)，7.00-7.15 (9H，m)，7.29-7.40 (6H，m)，7·47 (1H，t，J = 7.5). - 253 - 200526624 (c ) ( E ) -3-〔 （ 6-甲基吡啶-2-基）亞甲基〕哌啶-4- 醇 2乙酸鹽 將（E ) -3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-4-醇代之以（E ) -3-〔（ 6-甲基吡啶-2-基）亞甲基 〕-卜（三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例7(c)之方法進行 反應，得標題化合物（產率65% )之黃緑色結晶。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.42-1.54 (1H, m)? 1.8 8- 1.97 (lH，m)，2.44(3H，s)，2.58-2.70 (lH，m)，2.90-3.00 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 4.52 (1H，d，J = 14.0)，6·45 (1H，s)，7.01-7.07 (2H，m)，7.61 (1H， t，J = 7.5). (d ) ( E ) -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕- 3- 〔 （ 6-甲基吡啶-2-基）亞甲基〕哌啶-4-醇 將（Ε ) -3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶-4-醇 乙酸 鹽代之以（Ε ) -3-〔 （ 6-甲基吡啶-2-基）亞甲基〕哌啶- 4- 醇 2乙酸鹽，依實施例7(d)之方法進行反應，得標題 化合物（產率99% )之赤褐色油狀物質。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.52-0.94 (4H, m), 1.81-1.92 (1H，m)，1.96-2.13 (2H，m)，2.18-2.25 (1H，m)， 2.3 8-2.5 8 ( 1 H，m)，2·42 (3H，s)，2.84-2.98 ( 1H，m)，3.25 及 3.38 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.23-4.31 (1H，m)，4.68 (1H，s)，6.61 (1H，s)，6.91-7.11 (4H，m)，7.21-7.29 (1H， m)，7.33-7.41 (1H，m)，7.44-7.50 (1 H，m)· (e) (E )-4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-〔 （ 6-甲基吡啶-2-基）亞甲基〕哌啶 •254- 200526624 將（E ) -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶-4-醇代之以（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2 -親苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔（ 6 -甲基卩比卩定-2-基）亞甲基〕哌啶-4-醇，依實施例7(e)之方法進行反 應，得標題化合物（產率28% )之淡黃色油狀物質。 !H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.45-0.99 (4H? m), 1.8 4- 1.95 ( 1 H，m)，2.17-2.38 (2H，m)，2.31 (3H，s)，2.43 (3H，s)，2.5 7-2.65 ( 1 H，m)，2.73-2.87 ( 1 H，m)，3.16 及 3.29 (共 1H，各（1，】=13.0)，4.42(11^(1，：^13.0)，4.49-4.55 (1H，m)，4.67 及 4·68 (共 1H，各 s)，6 · 6 0 及 6.6 2 (共 1H，各 s)，6.87-6.97 (2H，m)，6.99-7.13 (2H，m)，7.22- 7.30 (1H，m)，7.31-7.50 (2H，m); MS (FAB) m/z : 439 (M + H)' (實施例51 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3_〔 （ 6-甲基吡啶-2-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶 2鹽酸鹽（例示化合物編號1-65) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2-環丙基- ΙΟ 2_氟苯基 ）-2-氧 乙基〕 哌啶 代之以 （ E ) -4- ( 乙 醯硫烷 基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （6-甲 基吡啶-2-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進行反 應，得標題化合物（產率69% )之無色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.47-0.95 (4H, m)5 1.7 7- 1.90 (lH，m)，2.17-2.38(2H，m)，2.44(3H，s)，2.59-2.73 (1H，m)，2·76-2·93 (1H，m)，3.67 及 3.76 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.88-3.98 (2H，m)，4.68 及 4.71 (共 1H，各 s)， 200526624 6.60 及 6.61 (共 1H，各 s)，6.89-7.11 (1H，m)，7.33-7.51 (2H，m); (4H，如）， 7-21-7.30 MS (FAB) m/z : 397 (M + H) + . (實施例52) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2辟 L 壤丙基_卜 (2 -氟本基）-2 -氧乙基〕-3-〔 （1-甲基-1H -陕_ 外卩坐、2 -基） 亞甲基〕哌啶（例示化合物編號2-762 ) (a ) ( E ) -3-〔 （ 1-甲基-1 Η -咪唑-2-基）而 迎申基〕_卜 (三苯甲基）哌啶-4 -酮
將苄醛代之以1-甲基-1 Η -咪唑-2-甲醛，休後 货實施例1 (a )之方法進行反應，得標題化合物（產率 5 1 % )之淡 黃色無定形固體。 ]H NMR (5 00 MHz? CDC13)(5 ppm : 2.63 (7u v n，bs)，2.76 (2H，t，J = 6.0)，3.73 (3H，s)，3.93 (2H，bs)，6 ·”（1H，s)， 7.02 (1H, s)5 7.12-7.17 (3H, m), 7.22-7.28 (eu m)? 7.30 (1H, s), 7.50-7.57 (6H, m).
(b ) ( E ) -3-〔 （ 1-甲基-1H -咪唑-2-基）砟由 城甲基〕-1- (三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶丫戈2以 (E ) -3-〔（卜甲基-1H-咪唑-2-基）亞甲基〕(三苯 甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得 標題化合物（產率78%)之淡黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.83 - 1.94 ( 1 H, m), 2.07-2.24 (3H, m)5 2.87-2.98 ( 1 H, m), 3.68 (3H5 s)? 4.00- 4.06 (1H，m)，4.13-4.25 (1H，m)，6.34 (1H，s)，6.80 (1H， s)，6.82 (1H，s)，7.02-7.16 (9H，m)，7.29-7.39 (6H，m). -256- 200526624 (c ) ( E ) -4-(乙釀硫院基）-3-〔 （1-甲基-1H-味嗤- 2-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3-〔 （1-甲基-1H-咪唑-2-基）亞甲基〕-1- (三苯甲基）哌啶-4-醇（4· 50g)在二氯甲烷（100ml )溶 解，於冰冷却下，加甲磺醯氯（0,90ml )及三乙胺 (1.6 0ml)後，於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮 後，殘渣在二甲亞颯（l〇〇ml )溶解’於室溫加硫乙酸鉀 (5 · 9 0 g )後，在5 0 °C攪拌3 0分。反應液中加入水後，以 乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後’將有機層於 無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’殘渣以矽膠柱層析純化 (甲醇/二氯甲院=1/19)，得（E ) -4-(乙醯硫院 基）-3-〔 （1-甲基-1H-咪唑-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶（l.〇〇g，產率19%)之赤褐色無定形固體。 將上述化合物（1 .〇〇g )在二氯甲烷（20ml )溶解，於 冰冷却下，加三氟乙酸（0 · 3 1 ml )後，於同溫下攪拌1 · 5 小時。將反應液減壓濃縮後，殘渣以矽膠柱層析純化（甲 醇/二氯甲烷=1/19〜1/4)，得標題化合物（〇·44 g，產率45%)之無色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 2.10-2.17 (1H, m), 2.38(3H，s)，2.55-2.64 (lH，m)，3.17-3.25(lH，m)，3.38_ 3.47 (1H，m)，3·74 (3H，s)，4·00 (1H，d，J=14.5)，4.20 (1H， d，J = 14.5)，4.60 (1H，m)，6.59 (1H，s)，7.14 (1H，s)，7.40 (1H, s). (d ) ( E ) -4·(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1-甲基-1H-咪唑-2-基）亞甲基 -257 - 200526624 〕哌B定 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1-甲基-1 Η -咪唑-2- 基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1(d)之方法 進行反應，得標題化合物（產率1 2 % )之淡橙色無定形 固體。 4 NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 0.67-0.82 (2Η，m)， 0.86- 1.05 (2H，m)，1.83-1.91 (1H，m)，2.16-2.26 (2H，m)， 2.28 及 2.30 (共 3H，各 s)，2.31-2.36 及 2.65-2.72 (共 1H， 各 m)，2.76-2.82 及 2.84-2.90 (共 1H，各 m)，3.20 及 3·37 (共 1Η，各 d，J=13.5)，3.60 及 3·61 (共 3Η，各3)，4.47-4.55 (2H，m)，4.71 及 4.75 (共 1H，各 s)，6.35 及 6·36 (共 1H，各 s)，6.76 及 6.78 (共 1H，各 s)，6 · 9 0 及 6 · 9 7 (共 1 H， 各 s)，7.01-7.15 (2H，m)，7·24-7·31 (1H，m)，7.37-7.49 (1H, m). (實施例53) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔 （ 1-甲基-1 Η -咪唑-2-基）亞甲基〕-4-硫烷基 哌啶三氟乙酸鹽（例示化合物編號2-76 1) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2-環丙基- ΙΟ-氟苯基 ）-2-氧 乙基〕 哌啶 代之以 （ Ε ) -4- ( 乙 醯硫烷 基）-1-〔 2 -環丙基-1-( 2 -赢苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔 （1-甲 基-1 Η -咪唑-2-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進 行反應，得標題化合物（產率9 % )之淡黃色無定形固 體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.66-0.80 (2H, m), -258 - 200526624 0 · 8 7 -1 · 0 2 (2 Η，m)，1 · 7 6 -1 · 8 7 (1 Η，m)，2 · 1 5 - 2 · 2 2 (1 Η，m)， 2.24-2.34 (1Η，m)，2.52-2.59 及 2.95-3.02 (共 1Η，各 m)， 2.68-2.80 ( 1 H，m)，3·61 (3H，s)，3.76 及 3.86 (共 1H，各 d J=13.5)，3.80-3.8 5 及 3.91-3.95 (共 1H，各 m)，4.10 及 4.15 (共 1H，各 d，J= 1 3.5 )，4.7 4 及 4 · 7 6 (共 i h，各 s)， 6.33 及 6.42 (共 1H，各 s)，6.77 及 6.78 (共 1H，各 s)， 6 · 9 2 及 6.9 4 (共 1 Η，各 s)，7 · 0 2 - 7 · 〇 8 (1 Η，m)，7 · 0 9 · 7 · 1 5 (1Η，m)，7.25-7.31 (1Η，m)，7.3 8-7.45 ( 1 Η，m); IR (液膜，cm·1) : 2532，1712，1 672. (實施例54) (E )-4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1-甲基-1H-吡唑-5-基） 亞甲基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-33 8 ) (a ) ( E ) -3-〔 （ 1-甲基-1 Η -吡唑-5-基）亞甲基〕-卜 (三苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1-甲基-1 Η -吡唑-5-甲醛，依實施例i (a )之方法進行反應，得標題化合物（產率7 6 % )之淡 黃色無定形固體。 NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 2.69 (2H，bs)，2.78 (2H，t，J = 6.0)，3.39 (2H，bs)，3.96 (3H，s)，5.93 (1H，s)， 7.15-7.21 (3H，m)，7.24-7.31 (6H，m)，7·39 (1H，s)，7 45 (1H，s)，7.48-7.54 (6H，m). (b ) ( E ) -3-〔 （ 1-甲基-1 H -吡唑-5-基）亞甲基〕 (三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) 亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4_酮代之以 (E ) -3-〔（卜甲基-1H-吡唑-5-基）亞曱基〕 200526624 甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得 標題化合物（產率99%)之淡黃色無定形固體。 XK NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.87-2.01 (2H, m)5 2.12-2.19 (1H，m)，2.28-2.40 ( 1H，m)，2.85-2.93 ( 1 H，m)， 3·67-3·77 (1H，m)，3.91 (3H，s)，4.12-4.19 (1H，m)，5.86 (1H，s)，6.43 (1H，s), 7.07-7.21 (10H，m)，7.31-7.40 (6H， m) · (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1-甲基-1 H -吡唑- 5-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3-〔 （1-甲基-1H -咪唑-2 -基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（e ) -3-〔 （1-甲基-1H-吡唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施 例52 ( c )之方法進行反應，得標題化合物（產率64 %)，紫色無定形固體。 】H NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 2.04-2.12 (1H，m)， 2.39(3H，s)，2.44-2.54 (lH，m)，3.07-3.16(lH，m)，3.21-3.28 (1H，m), 3.68 (1H，d，J=14.5)，3.80 (3H，s)，4·18 (1H， d，J=14.5)，4.62 (1H，m)，6.10 (1H，s)，6·68 (1H，s)，7·40 (1H，s)· (d) (E )-4-(乙醯硫烷基）-i-〔2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （ i-甲基-1H-吡唑-5-基）亞甲基 〕哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1-甲基-1 Η -吡唑- 5- 基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例丨（d )之方法 -260- 200526624 進行反應，得標題化合物（產率3 9 % )之淡黃色無定形 固體。 lU NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.65-0.85 (2H, m)? 0.90- 1.04 (2H，m)，1.8 3 - 1.95 ( 1 H，m)，2.06-2.14 (1H，m)， 2.23 -2.37 ( 1H，m)，2.32 (3H，s)，2.41-2.50 及 2.55-2.64 (共 1H，各 m)，2.76-2.89 (1 H，m)，3.00 及 3.1 1 (共 1H， 各 d，J = 13.0)，3·62 及 3·72 (共 1H，各 d，J= 1 3.0)，3 · 7 8 及 3.80 (共 3H，各 s)，4.47-4.54 (1H，m)，4.71 及 4·72 (共 1Η，各 s)，5.94 及 6.04 (共 1H，各 d，J = 2 · 0)，6 · 3 9 及 6 · 4 0 (共 1H，各 s)，7.05-7.18 (2H，m)，7.28-7.3 8 (3H，m); IR (KBr，cnT1) : 1 700，1 494. (實施例55) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔 （ 1-甲基-1 Η -吡唑-5-基）亞甲基〕-4-硫烷基 哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-3 3 7 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（Ε ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟(苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔 （ 1-甲 基-1 Η -吡唑-5-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽，依實施例2之 方法進行反應，得標題化合物（產率21%)之無色無定 形固體。 ]H NMR (5 00 MHz, CDCl3)5ppm : 0.66-0.85 (2H, m), 0.89- 1.04 (2H，m)，1.7 8- 1.8 7 ( 1 H，m)，2.04-2.12 (1H，m)， 2.2 5 -2.3 5 ( 1 H，m)，2.62-2.73 ( 1 H，m)，2.77-2.86 及 2.87-2.95 (共 1H，各 m)，3.3 0-3.42 ( 1 H，m)，3.47-3.5 8 ( 1 H，m)， 3.80 及 3.81 (共 3H，各 s)，3.84-3.93 ( 1 H，m)，4.73 及 -261 - 200526624 4.75 (共 1H，各 s)，5.96 及 6.03 (共 1H，各 s) 5 6 3 7 及 6.39 (共 1H，各 s)，7.04-7.18 (2H，m)，7.28-7.3 9 (3h m). IR (KBr，cm·1) : 25 36，1710. (實施例56) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2、壤丙基 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （ 1，3-二甲基-1 H 基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-178 ) (a ) ( E ) -3-〔 （ 1，3-二甲基-1 Η -吡唑-5-基）亞甲 基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1，3-二甲基-1 Η -吡唑-5-甲醛，依實施 例1 ( a)之方法進行反應，得標題化合物（產率78% > 之黃色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 2.17 (3H5 s) 2 6g (2H，bs)，2·76 (2H，t，J = 6.0)，3·35 (2H，bs)，3.88 (3H s) 5·68 (1H，s)，7.16-7.22 (3H，m)，7.25-7.32 (6H，η 3g (1H，s)，7.47-7.5 5 (6H，m). (b ) ( E ) -3-〔 （ 1，3-二甲基-1 H -吡唑-5-¾ )亞甲 基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-_代之以 (E ) -3·〔 （ 1，3-二甲基-1 Η -吡唑-5-基）亞甲基〕-r (三苯甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反 應，得標題化合物（產率99% )之黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.85 - 1.97 (2H, m)5 2.10 (3H, s), 2.10-2.18 (1H? m), 2.28-2.40 ( 1 H, m), 2.82-2.93 (1H，m)，3.66-3.79 ( 1 H，m)，3.82 (3H，s)，4.08-4.16 (1H，m)，5.64 (1H，s)，6·38 (1H，s)，7.09-7.24 (9H，m)， -262- 200526624 7.33-7.44 (6H，m). (c) (E) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（1，3-二甲基-1 Η -吡唑-5-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3-〔 （1-甲基-1Η·咪唑-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（Ε ) -3-〔 （ 1，3-二甲 基-1 Η -吡唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇， 依實施例52(c)之方法進行反應，得標題化合物（產率 44% )之褐色無定形固體。 !H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 2.02-2.11 (1H, m)? 2.20 (3H，s)，2.38 (3H，s)，2.44-2.54 (1 H，m)，3.07-3.16 (1H，m)，3.20-3.27 (1 H，m)，3.68 (1H，d，J=14.0)，3.72 (3H，s)，4.20 (1H，d，J=14.0)，4.61 (1H，m)，5.88 (1H，s)， 6·64 (1H，s)· (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （ 1，3-二甲基-1 Η -吡唑-5-基）亞 甲基〕哌啶鹽酸鹽 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1，3-二甲基-1 Η -吡 唑-5-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1(d)之 方法進行反應，得標題化合物（產率28%)之黃色無定 形固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.66-0.86 (2H, m), 0.90- 1.04 (2H，m)，1.83 - 1.94 ( 1 H，m)，2.11-2.18 (1H，m)， 2.13 及 2.18 (共 3H，各 s)，2.24-2·34 (1H，m)，2·32 (3H， s)，2.45 -2.5 3 及 2.54-2.60 (共 1H，各 m)，2.77-2.83 及 -263 - 200526624 2.85-2.91 (共 1H，各 m)，2.97 及 3.13 (共 1H，各 d， J=13.0)，3.60 及 3.70 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.69 及 3.72 (共 3H，各 s)，4.46-4.52 ( 1 H，m)，4·70 (1H，s)，5.61 及 5.75 (共 1H，各 s)，6.34 及 6.35 (共 1H，各 s)，7.05-7.18 (2H，m)，7.28-7.41 (2H，m); IR (KBr，cm-1) : 1701，1494. (實施例57) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔 （ 1，3-二甲基-1 Η -吡唑-5·基）亞甲基〕-4- 硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-177) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（Ε ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔 2 -環丙基-1-( 2 -赢苯基）-2 -氧乙基〕-3-〔 （1’ 3-二甲基-1 Η -吡唑-5-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽，依實施 例2之方法進行反應，得標題化合物（產率50% )之淡 緑色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.66-0.86 (2H, m), 0.89- 1.03 (2H，m)，1.76- 1.87 ( 1 H，m)，2.08-2.20 ( 1 H，m)， 2.15 及 2.17 (共 3H，各 s)，2.25-2.3 5 ( 1 H，m)，2.61-2.73 (1H，m)，2.81-2.92 (1H，m)，3.32 及 3.37 (共 1H，各 d， J=13.0), 3.47 及 3.54 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.71 及 3.72 (共 3H，各 s)，3.84-3.92 ( 1 H，m)，4.71 及 4.72 (共 1H，各 s)，5·65 及 5.73 (共 1H，各 s)，6.32 (1H，s)，7.04-7.18 (2H， m), 7.27-7.42 (2H, m); IR (KBr，cm-1) : 254 1，1710. (實施例58 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 1- ( 2-氟苯 -264- 200526624 基）-2-甲氧基-2-氧乙基〕-3- {〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞 甲基}哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號3 -1 0 ) 將2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮代之以溴（2-氟苯 基）乙酸甲酯，依實施例1 1 ( d )之方法進行反應，得標題 化合物（產率82% )之淡褐色無定形固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 1.83-1.91 (1H，m)， 2.16-2.28 (1H，m)，2.30 及 2.33 (共 3H，各 s)，2.53-3.02 (3H，m)，3·35 及 3.95 (共 1H，各 d，J= 1 3 · 0)，3 · 7 3 (3 Η，s)， 4·40 及 4.46 (共 1H，各 t，J = 4 _ 5 )，4 · 64 及 4 · 72 (共 1 H，各 s)，6·13 及 6.15 (共 1H，各 s)，6 · 4 8 (1 Η，s )，7 · 0 4 · 7 · 1 8 (2 Η， m)，7.28-7.52 (3Η，m); IR (KBr，cnT1) : 1 697，1495. (實施例59) ( E ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧 乙基〕-3- { 〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基} -4_硫烷基 哌啶2三氟乙酸鹽（例示化合物編號3-9) 將（E ) -4-(乙釀硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1-(2 -集苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 1- (2-氟苯基）-2 -甲氧基-2-氧乙基〕-3- { 〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基}哌啶2 鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題化合物（產 率5 9 % )之無色油狀物質。 ]U NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 1.75- 1.85 ( 1 H, m)5 2.19-2.34 (1H，m)，2.5 7-2.69 ( 1H，m)，2.81-2.91 (1H，m)， 3.30 及 3.49 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.59-3.90 (2H，m)， 3.72 及 3.73 (共 3H，各 s), 4.70 (1H，s)，6.13 及 6.17 (共 -265 - 200526624 1H，各 d，J = 2.0)，6.47 及 6.52 (共 1H，各 s)，7.05-7.45 (4H，m)，7.50 及 7.52 (共 1H，各 d，J = 2.0); IR (薄膜，cm-1) : 2560，1 670，1496. (實施例60) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 1- ( 2-氯苯 基）-2-甲氧基-2-氧乙基〕-3- {〔 1 Η ·吡唑-3 ( 5 )-基〕亞 甲基}哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號3 -1 4 ) 將2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮代之以溴（2-氯苯 基）乙酸甲酯，依實施例1 1 ( d )之方法進行反應，得標題 化合物（產率18%)之黃色無定形固體。 !H NMR (500 MHz? CDCl3)5ppm : 1.83 - 1.90 ( 1 H, m)5 2.17-2.32 (1H，m)，2.32 及 2.34 (共 3H，各 s)，2.54-2.74 (1H，m)，2.82-2.90 及 3.18-3.30 (共 1H，各 m)，3.62-3.68 (1H，m)，3.69 及 3.71 (共 3H，各 s)，3.87-3.94 ( 1 H，m)， 4.44-4.49 (1H，m)，4·79 (1H，s)，6.04 及 6.14 (共 1H，各 s)，6·50 (1H，s)，7.23-7.29 (2H，m)，7.3 6-7.43 ( 1 H，m)， 7.46 及 7.49 (共 1H，各 s)，7 · 5 2 - 7 · 6 2 (1 H，m); IR (KBr，cm·1) : 1751，1 437. (實施例61) ( E ) -l-〔 1-(2-氯苯基）-2-甲氧基-2-氧 乙基〕-3- { 〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基} -4·硫烷基 哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號3-13) 將（E ) -4-(乙釀硫院基）-l-〔 1-(2 -氯苯基）-2 -甲 氧基-2-氧乙基〕-3- { 〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基]亞甲基}哌 啶2鹽酸鹽（50mg )在甲醇（l〇ml )溶解，於冰冷却 下，通氯化氫後，加以密栓，在室溫攪拌2.5小時。將反 應液減壓濃縮後，殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack -266- 200526624 ODS-A; YMC、溶離溶齊!1 : 30%乙腈/水（〇·2%三氟乙 酸）），得標題化合物（45mg，產率62% )之淡黃色無 定形固體。 NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 1.72- 1.83 ( 1 H，m)， 2.18-2.32 (1H，m)，2.54-2.61 及 2.63-2.71 (共 1H，各 m)， 2.81-2.91 (1H，m)，3.40-3.58 (1H，m)，3.63 -3.69 ( 1 H，m)， 3.70 及 3.71 (共 3H，各 s)，3.81-3.90 (1H，m)，4.86 及 4.87 (共 1H，各 s)，6.08 及 6.13 (共 1H，各 s)，6.47 及 6.51 (共 1H，各 s)，7.23-7.28 (2H，m)，7.37-7.43 (1H，m)， 7.48 及 7.49 (共 1H，各 s)，7.54-7.59 (1H，m); IR (薄膜，cm·1) : 2567，1 753· (實施例62) (E )-4-(乙醯硫院基）-1-〔 1-(2 -氟苯 基）-2-甲氧基-2-氧乙基〕-3-〔 （1，3-噻唑-2-基）亞甲基 〕哌啶（例示化合物編號3 -1 2 ) 將2-溴-2-(2_氟苯基）-1-環丙基乙酮代之以溴（2_氟苯 基）乙酸甲酯，依實施例15(d)之方法進行反應，得標題化 合物（產率48% )之無色油狀物質。. 1H NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 1.85- 1.94 ( 1 H，m)， 2.26-2.35 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.52-2.91 (2H, m)? 3.43- 3.49 (1H，m)，3.68 及 3.71 (共 3H，各 s)，4.46-4.61 (2H， m)，4.68 及 4.69 (共 1H，各 s), 6.73 (1H，s)，7.00-7.16 (2H，m)，7.20-7.34 (2H，m)，7.47-7.55 ( 1 H，m)，7.66 及 7.69 (共 1H，各 d，J = 3.5); IR (液膜，cm·1) : 1693，1489. (實施例63 ) ( E ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧 - 267 - 200526624 乙基〕-4-硫烷基-3-〔 （ 1，3-噻唑-2-基）亞甲基〕哌啶 (例示化合物編號3-11) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 1- (2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基〕-3_〔 （1，3-噻唑-2·基）亞甲基〕哌啶，依實 施例8之方法進行反應，得標題化合物（產率32% )之 無色油狀物質。 lK NMR (400 MHz3 CDCl3)(5ppm : 1.79- 1.8 8 ( 1 H, m)5 2.26-2.36 ( 1 H，m)，2.66-2.79 (1H，m)，2.83 -3.03 ( 1 H，m)， 3.69 及 3.70 (共 3H，各 s)，3.86-3.93 ( 1 H，m)，3·99 (1H，d， J=13.0)，4.08 (1H，d，J=13.0)，4·70 (1H，s)，6.72 及 6·73 (共 1H，各 s)，7.00-7.15 (2H，m)，7.20-7.33 (2H，m)， 7.48-7.5 5 ( 1 H，m)，7.67 及 7·69 (共 1H，各 d，J = 3.5); IR (KBr，cnT】）：2539，1 675，1495. (實施例64) (E)-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-(異丁醯基硫烷基）-3-〔 （ 1，2，3-噻二唑-4- 基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1 -1 87 ) 將（£)-1-〔2-環丙基-1-(2-氣苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基-3-〔（ 1，2，3-噻二唑-4-基）亞甲基〕哌啶鹽酸 鹽（UOmg )在二氯甲烷（3ml )溶解，於冰冷却下，加 異丁醯氯（〇.〇3ml)及三乙胺（〇.〇8ml)後，於室溫下攪 拌1 5分。反應液中加入水後，以二氯甲烷萃取，萃取液 以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓 蒸除溶劑，殘渣在二氯甲烷（3ml )溶解，於冰冷却下， - 268 - 200526624 加4 N HC1/二卩f烷溶液（0.03ml )後，減壓濃縮，得標 題化合物（120mg，產率93%)之無色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.65-0.72 (2H5 m), 0.90- 1.03 (2H，m)，1.16-1.21 (6H，m)，1.87- 1.96 ( 1H，m)， 2.06-2.13 (1H，m)，2.26-2.3 8 ( 1 H，m)，2.51-2.57 及 2.63-2.75 (共 2H，各 m)，2.76-2.87 (1 H，m)，3.23 及 3.36 (共 1H，各 d，J = 13.0)，4.05 及 4.09 (共 1H，各 d，J = 13.0)， 4.51-4.55 (1H，m)，4.76 及 4.79 (共 1H，各 s)，6.91 (1H， s)，7.04-7.17 (2H，m)，7.28-7.40 (2H，m)，8.41 及 8.45 (共 1H,各 s); IR (KBr, cm'1) : 1713，1 495. (實施例65) (E)-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-(甲氧乙醯硫烷基）-3-〔 （1，2，3-噻二唑-4- 基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1 -1 8 8 ) 將異丁醯氯代之以甲氧乙醯氯，依實施例64之方法進 行反應，得標題化合物（產率93 % )之黃色無定形固 體。 lR NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.65 -0.8 5 (2H, m)? 0.90- 1.04 (2H，m)，1.88- 1.99 ( 1 H，m)，2.04-2.12 (1H，m)， 2.29-2.44 (1H，m)，2.5 0-2.5 8 及 2.64-2.72 (共 1H，各 m)， 2.78-2.91 (1H，m)，3.21 及 3.36 (共 1H，各 d，J=13.0)， 4.07 及 4.12 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.48 (3H, s)，4.09 (2H， s)，4.59-4.64 ( 1 H，m)，4.77 及 4.81 (共 1H，各 s)，6.94 (1H，s)，7.04-7.19 (2H，m)，7.28-7.41 (2H，m)，8.45 及 8.47 (共 1H，各 s); -269 - 200526624 IR (KBr，cm·1) : 1 709，1495. (實施例66) ( E ) -4-(胺乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基- 1· ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（ 1，2，3-噻二唑-4-基） 亞甲基〕哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1 -1 89 ) 將（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基-3-〔（ 1，2，3-噻二唑-4-基）亞甲基〕哌啶鹽酸 鹽（100mg)及N -(第三丁氧羰基）甘胺酸（50mg)在 N，N -二甲基甲醯胺（5ml)溶解，於室溫加1-羥基苯并 三唑（70mg)及1- ( 3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞 胺鹽酸鹽（l〇〇mg )、於同溫攪拌30分後，加三乙胺 (0.11ml)，在室溫攪拌50分。反應液中加入水後，以 乙酸乙酯萃取，萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，將有機 層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，可得中間體（1 40 m g )之黃色油狀物質。 在上述化合物（140m g )，於冰冷却下，加4 N HC1/ 二噚烷溶液（5ml)後，於室溫下攪拌30分。將反應液減 壓濃縮後，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1 / 19〜1/ 1 )，得標題化合物（120mg，產率89% )之黃 色無定形固體。 !H NMR (5 00 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.65 -0.8 5 (2H, m), 0.91-1.03 (2H，m)，1.8 8- 1.98 ( 1 H，m)，2.04-2.11 (1H，m)， 2.29-2.42 ( 1 H，m)，2.49-2.56 及 2.63-2.70 (共 1H，各 m)， 2.78-2.89 ( 1 H，m)，3.20 及 3.35 (共 1H，各 d，J = 13.0)， 4.07 及 4.12 (共 1H，各（1，1=13.0)，3.60(211，8)，4.58-4·63 (1H，m)，4.77 及 4.81 (共 1H，各 s)，6.92 及 6.93 (共 -270- 200526624 1H，各 s)，7.04-7.17 (2H，m)，7.2 8-7.3 9 (2H，m)，8.45 及 8·46 (共 1H，各 s); IR (KBr，cnT1) ·· 17〇5，1 494. (實施例67) ( E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟苯基）-2 -氧 乙基〕-4- ( N，N -二甲胺基）乙醯硫烷基-3-〔 （ 1，2， 3-噻二唑-4-基）亞甲基〕哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號 1-190 ) 將異丁醯氯代之以N，N-二甲胺基乙醯氯鹽酸鹽，依 實施例64之方法進行反應，得標題化合物（產率78% ) 之黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.64-0.85 (2H, m), 0.89- 1.04 (2H，m)，1.86- 1.97 (1H，m)，2.04-2.13 (1H，m)， 2.28-2.42 (1H，m), 2.35 (3H，s)，2.36 (3H，s)，2.49-2.58 及 2.63-2.71 (共 1H，各 m)，2.76-2.89 (1H，m)，3.20 及 3.35 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.23 (2H，s)，4.06 及 4.11 (共 1H，各 d，J=13.〇)，4.52-4.57 ( 1 H，m)，4.76 及 4.80 (共 1H， 各 s)，6.93 (1H，s)，7·〇3-7·ΐ7 (2H，m)，7.28-7.40 (2H，m)， 8.44 及 8.46 (共 ih，各 s); IR (KBr，cm·1) : 1 702，1494. (實施例68 ) ( e ) -4-〔 （ R ) -2-乙醯胺基-2-羧基乙基 一硫院基〕-1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕 ， 2 ， 3-噻二唑 -4-基） 亞 甲基〕 哌啶 鹽酸鹽 （ 例示化 合物編號1-191) 將（E ) -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫院基-3-〔 （1，2，3 -噻二 -4 -基）亞甲基〕峨U定鹽酸 •271- 200526624 鹽（100mg)及N-乙醯基-L-半胱胺酸（840mg )在四氫 呋喃（1 0ml )溶解，於冰冷却下，加碘之四氫呋喃溶液至 碘之顏色不消失後，於室溫攪拌5分。將反應液以矽膠柱 層析純化（四氫呋喃）、去除過剩之碘後，減壓蒸除溶 劑，殘渣予以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、 溶離溶劑：30%乙腈/水（0·2%鹽酸）），得標題化合 物（30mg，產率19%)之黃色無定形固體。 ]H NMR (5 00 MHz, DMSO-d6)(5 ppm : 0.80-1.20 (4H? m)? 1.78-2.29 (3H, m), 1.85 (3H, s), 2.44-3.17 (4H, m), 3.28-3·81 (3H，m)，4.10-4.21 (1H，m)，4.49 及 4.50 (共 1H，各 s)，7·03 及 7·08 (共 1H，各 s)，7.29-7.73 (4H，m)，8·37 (1H, s); IR (KBr，cm·1) : 1713，1494. (實施例69) ( E ) -4-〔（ 3-羧丙醯基）硫烷基〕-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕·3-〔 （1，2，3-噻二 唑-4-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-192) 將（E ) -1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基-3-〔（ 1，2，3-噻二唑-4-基）亞甲基〕哌啶鹽酸 鹽（l〇〇mg )在丙酮（10ml )溶解，於室溫加丁二酸酐 (2 6mg)及碘化鉀（45mg)，於同溫攪拌2小時後，力D 丁二酸酐（130mg)及碘化鉀（180mg)，在室溫攪拌1.5 小時。將反應液減壓濃縮後，殘渣以矽膠柱層析純化（甲 醇/二氯甲烷=1/50)精製。所得無定形固體在4N HC1/二噚烷溶液（2ml )溶解後，減壓下濃縮乾涸，得標 題化合物（4〇mg，產率29%)之無色無定形固體。 -272 - 200526624 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.66-0.84 (2H? m)? 0.91-1.04 (2H，m)，1.89- 1.98 ( 1 H，m)，2.04-2.10 (1H，m)， 2.27-2.39 ( 1 H，m)，2.51-2.58 及 2.77-2.86 (共 1H，各 m)， 2.62-2.73 (4H，m)，2.87-2.92 (1H，m)，3.25 及 3.40 (共 1H， 各 d，J = 13.5)，4.03 及 4.04 (共 1H，各（1，了=13.5)，4.56-4·61 (1H，m)，4.78 及 4.81 (共 1H，各 s)，6 · 9 1 (1 Η，s)， 7.04-7.16 (2H，m)，7.28-7.39 (2H，m)，8.45 及 8·47 (共 1H， 各s); IR (KBr，cm'1) : 1 709, 1 494. (實施例7〇) ( E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -親苯基）-2 -氧 乙基〕-3-〔 （1，2，3-噻二唑-4-基）亞甲基〕-4-(甲苯 磺醯基硫烷基）哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-193) 將異丁醯氯代之以對甲苯磺醯溴，依實施例64之方法 進行反應，得標題化合物（產率3 3 % )之無色無定形固 體。 ]R NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.63 -0.83 (2H, m), 0.87-1.01 (2H，m)，1.97-2.13 (2H，m)，2.27-2.41 (1H，m)， 2.23 (3H，s)，2.43-2.52 及 2.59-2.67 (共 1H，各111)，2.70-2.81 (1H，m)，3.07 及 3·21 (共 1H，各 d，J=13.5)，3·94 及 4.00 (共 1Η，各 d，J=13.5)，4.35-4.42 ( 1 H，m)，4.70 及 4·77 (共 1H，各 s)，6.58 及 6.59 (共 1H，各 s)，7.02-7.16 (2H，m)，7·20 (2H，d，J = 8.0)，7.22-7.3 7 (2H，m), 7.76 (2H， d，J = 8.0)，8.30 及 8.33 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm·1) : 1 7 1 2, 1 494. (實施例71 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- - 273 - 200526624 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （ 1-甲基-1 Η -吡唑-3-基） 亞甲基〕哌啶（例示化合物編號2-2 ) (a ) ( E ) -3-〔 （ 1-甲基-1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕-1- (三苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1-甲基-1 Η -吡唑-3-甲醛，依實施例1 (a )之方法進行反應，得標題化合物（產率22 % )之淡 黃色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 2.66 (2H? bs), 2.74 (2H，t，J = 6.0), 3.60 (2H，bs), 3.80 (3H，s)，6.12 (1H，d， J = 2.0)，7.14-7.19 (3H，m)，7.23-7.29 (7H，m)，7·45 (1H，s)， 7.5 0-7.5 5 (6H? m). (b ) ( E ) -3-〔 （ 1-甲基-1 H -吡唑-3-基）亞甲基〕-1- (三苯甲基）哌D定-4·•醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）亞曱基〕-1-(三苯 甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得 標題化合物（產率99% )之無色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.83- 1.94 (2H, m)5 2.01-2.18 (2H, m)5 2.6 1 -2.8 0 ( 1 H, m) 5 3.69 (3 H5 s), 3.71-3·98 (1H，m)，4.12-4.19 (1H，m)，6.04 (1H，d，J = 2.0)，6.48 (1H，s)，7.05-7.21 (9H，m)，7·21 (1H，d，J = 2.0)，7.35-7.49 (6H，m)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔 （ 1-甲基-1 H -吡唑- 3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3-{ 〔1-(第三丁氧羰基）-1H-咪唑-5-基〕 - 274 - 200526624 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（E ) -3-〔 (1-甲基-1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反應，得標題化合物 (產率29%)之無色無定形固體。 4 NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 2.01-2.09 (1Η, m)， 2.35(3H，s)，2.41-2.51(lH，m)，3.14-3.23(lH，m)，3.32-3.39 (1H，m)，3.79 (1H，d，J=14.5)，3.85 (3H，s)，4.59 (1H， m)，5.14 (1H，d，J=14.5)，6.19 (1H，d，J = 2.0)，6.62 (1H，s)， 7.27 (1H，m). (d ) ( E ) -4-(乙釀硫院基）-l-〔 2 -環丙基-1-(2 -氣 苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1-甲基-1H-吡唑-3-基）亞甲基 〕哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3.-〔 （ 1-甲基-1 Η -吡唑- 3- 基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1(d)之方法 進行反應，得標題化合物（產率32% )之黃色無定形固 體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.60-0.81 (2H, m)5 0.84- 1.02 (2H，m)，1.82- 1.92 ( 1 H，m)，2.21-2.36 (2H，m)， 2.30 (3H，s)，2.43-2.50 及 2.56-2.62 (共 1H，各 m)，2.71-2.78 及 2.80-2.86 (共 1H，各 m)，3.07 及 3.23 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.76 及 3.83 (共 3H，各 s)，4.15 及 4.17 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.50 (1H，m)，4.67 及 4.69 (共 1H，各 s)，6.04 及 6.13 (共 1H，各 d，J = 2 · 0)，6 · 4 7 及 6.4 9 (共 1 Η， 各 s)，7.03-7.15 (2Η，m)，7.17-7.32 (2Η，m), 7.40-7.47 - 275 - 200526624 (1H，m). (實施例72) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔 （ 1-甲基-1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕-4-硫烷基 哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1 ) 、 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（Ε ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔 （1-甲 基-1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶，依實施例2之方法進 行反應，得標題化合物（產率12 % )之無色無定形固 體。 ]H NMR (5 00 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.61-0.80 (2H? m)? 0.85- 1.02 (2H，m)，1.75- 1.84 ( 1 H，m)，2.22-2.36 (2H，m)， 2.59-2.72 ( 1 H，m)，2.73-2.80 及 2.83-2.91 (共 1H，各 m)， 3.55 及 3.67 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.80 及 3.85 (共 1H， 各 d，J=13.0)，3.78 及 3.83 (共 3H，各 s)，3.92-3.97 (1 H， 111)，4.71及4.74(共111，各3)，6.04及6.13(共111，各（1， J = 2.0)，6.44 及 6.46 (共 1H，各 s)，7.03-7.15 (2H，m)， 7.21 及 7.24 (共 1H，各 m)，7.26-7.32 ( 1 H, m)5 7.40-7.47 (1H，m); IR (KBr，cm·1) : 2486，1710. (實施例73 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1- ( 2 -甲氧乙基）-1H -口比 唑-3-基〕亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-166) (a ) ( E ) -3- { 〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基} -1- (三苯甲基）哌啶-4-酮 - 276- 200526624 將（E ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）JR _吡唑_3_基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（69〇mg)在甲醇 (4ml)及二氯甲烷（lml)之混合溶劑溶解，在室溫加碳 酸鉀（55 Img)後，於同溫下攪拌1.5小時。反應液以乙 酸乙酯稀釋’以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸 鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，得標題化合物（568mg，產率 定量）之淡黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, COC\3) δ ppm : 2.68 (2Η? bs)? 2.77 (2H，t，J = 6.0)，3.56(2H，bs)，6.15(lH，d，J = 2.0)，7.14-7.21 (3H，m)，7.23-7.32 (6H，m)，7.47-7.5 7 (8H，m). (b ) (E)-3-{ 〔1H -吡唑-3(5)-基〕亞甲基}_! (三苯甲基）哌啶-4-醇 將（Ε ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶酮代之以 (Ε ) -3- { 〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基} (三苯 甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得 標題化合物（產率定量）之無色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.86-2.08 (2H, m), 2.11-2.19 (1H，m)，2.47-2.66 (1H，m)，2.75-2.90 (1H，m)， 3.72-3.92 (1 H，m)，4.09-4.18 (1H，m)，6·06 (1H，d，J = 2.0)， 6.55 (1H，s)，7.05 -7.23 (9H，m)，7.34-7.48 (7H，m)· (c ) ( E ) -3-{ 〔 1-(2-甲氧乙基）-1H-吡唑-3-基]亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3- { [1 Η -吡唑_3 ( 5 )-基]亞甲基} -1-(三苯 甲基）哌啶-4-醇（l.〇〇g)及甲氧乙基溴（1.12^)在 N，N -二甲基甲醯胺（1 5 m 1 )溶解，於室溫加碳酸鉀 -277 - 200526624 (〇.83g)及碘化鉀（2.00g)，於8 0t：下攪拌1.5小時 後，加甲氧乙基溴（1.12ml )、碳酸鉀（0.83g )及碘化 鉀（2.00g )，在80 °C攪拌5.5小時。反應液中加入水 後，以乙酸乙酯萃取，將萃取液以水及飽和食鹽水洗淨 後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以 矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1 / 1 9 )，得標題化 合物（0.57g，產率50%)之褐色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.85- 1.94 (1H, m)5 2.11-2.20(2H，m)，2.64-3.02 (2H，m)，3.32(3H，s)，3.56-3.61 (2H, m), 3.65-3.87 (1 H, m), 4.06-4.11 (2H, m), 4.13-4.20 (1H，m)，6.04 (1H，d，J = 2.5)，6.50 (1H，s)，7·06-7·22 (9H，m)，7.32 (1H，d，J = 2.5)，7·38-7·45 (6H，m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 2-甲氧乙 基）-1H-吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3-{ 〔 1-(第三丁氧羰基）-1H-咪唑-5-基〕 亞甲基} -1·(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（E ) -3-{〔 1-(2-甲氧乙基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反應，得標題 化合物（產率11 % )之無色油狀物質。 ]H NMR (500 MHz? CDCl3)5ppm : 2.01-2.10 (1H, m)? 2.35 (3H, s), 2.41-2.51 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.31 (3H，s)，3.32-3.3 9 ( 1 H，m)，3.70 (2H，t，J = 5.5)，3.79 (1H， d，J=14.0)，4.22 (2H，t，J = 5.5)，4·59 (1H，m)，5·12 (1H，d， J = 14.0)，6.19 (1H，d，J = 2.5)，6·64 (1H，s)，7.39 (1H，d， J = 2.5). - 278 - 200526624 (6 ) ( E ) -4-(乙釀硫院基）-l-〔 2 -環丙基-1-(2 -氯 苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(2-甲氧乙基）-1Η-吡唑- 3-基]亞甲基}哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1- ( 2·甲氧乙基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 (d )之方法進行反應，得標題化合物（產率62% )之 無色油狀物質。 NMR (5 00 MHz5 CDCl3)5ppm : 0.62-0.81 (2H5 m), 0.83-1.01 (2H，m)，1.84- 1.92 ( 1H，m)，2.21-2.35 (2H，m)， 2.30 (3H，s)，2.43-2.50 及 2.57-2.64 (共 1H，各 m)，2.72-2.78 及 2.79-2.85 (共 1H，各 m)，3·10 及 3.23 (共 1H，各 d，J=13.5)，3.31 及 3.32 (共 3H，各 s)，3·64 及 3.70 (共 2Η，各 t，J = 5.0)，4.11-4.18 (1Η，m)，4.13 及 4.20 (共 2Η， 各 t，J = 5.0)，4·51 (1H，m)，4.68 及 4·70 (共 1H，各 s)， 6.04 及 6.13 (共 1Η，各 d，J = 2.5)，6.49 及 6.50 (共 1Η， 各 s)，7.03-7.16 (2H，m)，7.25 -7.32 ( 1 H，m)，7.31 及 7.36 (共 1H，各 d，J = 2.5)，7.40-7.46 (1 H，m). (實施例74) (E)-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{ 〔1-(2 -甲氧乙基）-1Η-吡唑-3-基〕亞甲 基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1 65 ) 將（E) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1-(2-甲氧乙基）-1H-吡唑-3-基〕亞 -279- 200526624 甲基}哌啶，依實施例8之方法進行反應，得標題化合物 (產率48%)之無色無定形固體。 !H NMR (500 MHz, CDC13)5 ppm : 0.63-0.81 (2H，m)， 0.84- 1.02 (2H，m)，1.75- 1.84 (1 H，m)，2.21-2.36 (2H，m)， 2.60-2.79 及 2.83-2.91 (共 2H，各 m)，3.32 及 3.33 (共 3H， 各 s)，3.55 及 3.65 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3.67 及 3·71 (共 2H，各 t，J = 5.5)，3.80-3.8 8 ( 1 H，m)，3.91-3.97 (1H，m)， 4.16 及 4.20 (共 2H，各 t，J = 5.5)，4.72 及 4.75 (共 1H，各 s)，6.04 及 6.13 (共 1H，各 d，J = 2 · 5)，6 · 4 5 及 6 · 4 7 (共 1 Η， 各 s)，7.04-7.16 (2Η，m)，7.25-7.32 (1 Η，m)，7.33 及 7.37 (共 1H，各 d，J = 2.5)，7.40-7.46 (1H，m); IR (KBr，cnT1) : 2524，1710· (實施例75 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(第三 丁氧羰基甲基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶（例示化合物編號2-78) (a ) ( E ) -3· { 〔 1-(第三丁氧羰基甲基）-1 Η -吡唑- 3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將（E ) -3- { 〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基} -1- (三苯甲基）哌啶-4-酮（3.2g)及溴乙酸第三丁酯 (5.7ml )在N，N -二甲基甲醯胺（30ml )溶解，於室溫 加碳酸鉀（2.7g)及碘化鉀（6.4g)後，在80°C攪拌1小 時。反應液中加入水後，以乙酸乙酯萃取，將萃取液以水 及飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓 蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷/二 氯甲烷= 1/4/1)，得標題化合物（4.1g，產率90%) -280- 200526624 之黃色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.45 (9H, s)? 2.65 (2H，bs)，2.74 (2H，t，J = 6.0)，3.59 (2H，bs)，4·68 (2H，s)， 6.19 (1H，d，J = 2.5)，7.13-7.19 (3H，m)，7.23-7.29 (6H，m)， 7.37 (1H，d，J = 2.5)，7.45 (1H，s)，7·49-7·54 (6H，m). (b) (E)-3-{〔l-(第三丁氧羰基甲基）-lH-吡唑- 3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮，依實施例1(b)之 方法進行反應，得標題化合物（產率80%)之黃色無定 形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.48 (9H, s), 1.84-1.93(lH，m)，2.06-2.18(2H，m)，2.64-2.94 (2H，m)，3.71-3·89 (1H，m)，4·11-4·18 (1H，m)，4·59 (2H，s)，6·11 (1H，d， J = 2.0)，6.50 (1H，s), 7.07-7.22 (9H，m)，7.33 (1H，d， J = 2.0), 7.39-7.45 (6H，m). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(第三丁氧羰 基甲基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3-{ 〔1-(第三丁氧羰基）-1Η-咪唑-5-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4 -醇代之以（Ε ) -3-{〔 卜（第三丁氧羰基甲基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反 應，得標題化合物（產率3 0 % )之無色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.47 (9H, s), 2.01- -281- 200526624 2.09 (1H，m)，2·35 (3H，s)，2.41-2.51 (1H，m)，3.14-3.22 (1H，m)，3.31-3.38 (1H，m)，3.78 (1H，d，J=14.5)，4.58 (1H，m)，4.71-4.82 (2H，m)，5.04 (1H，d，J=14.5)，6.27 (1H，d，J = 2.0)5 6.63 ( 1 H，s)，7.39 (1H，d，J = 2.0). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(第三丁氧羰 基甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E)-4-(乙醯硫烷基）-3-{ 〔1-(第三丁氧羰基甲 基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施 例1 ( d )之方法進行反應，得標題化合物（產率60% ) 之淡黃色無定形固體。 NMR (5 00 MHz, CDCl3)5ppm : 0.64-0.81 (2H, m), 0.86_1.02(2H，m)，1.48(9H，s)，1.83- 1.92 (lH，m)，2.21· 2.35 (2H，m)，2.29 (3H，s)，2.42-2.49 及 2.5 5 -2.63 (共 1H， 各 m)，2.71-2.78 及 2.79-2.86 (共 1H，各 m)，3.07 及 3.22 (共 1H，各 d，J=13.5)，4.09-4.16 (1H，m)，4.50 (1H，m)， 4.65 及 4.73 (共 2H，各 s)，4.66 及 4.68 (共 1H，各 s)， 6.13 及 6.22 (共 1H，各 d，J = 2.0)，6.47 及 6.49 (共 1H， 各 s)，7.04-7.16 (2H，m)，7.25 -7.32 ( 1 H，m) 7.32 及 7.37 (共 1H，各 d，J = 2.0)，7.41-7.47 (1H，m). (實施例76 ) ( E ) -4·(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(羧甲 基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基]哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-14) 將（E)-4-(乙醯硫烷基）-3-{ 〔1-(第三丁氧羰基 -282- 200526624 甲基）-1H-D比卩坐-3-基]亞甲基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣 苯基）-2-氧乙基〕哌啶（770mg)在二氯甲烷（10ml)溶 解，於冰冷却下，加三氟乙酸（1 Oml )後，於室溫下攪拌 2小時。將反應液減壓下濃縮，殘渣加乙酸乙酯及飽和碳 酸氫鈉水溶液後，以1 N 鹽酸中和，將有機層於無水硫 酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣在二氯甲烷（1 Oml )溶 解，加入4N HC1/二噚烷溶液（l.lml )。減壓蒸除溶 劑，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1 / 4 )， 得標題化合物（64〇mg，產率80% )之淡黃色無定形固 1H NMR (500 MHz，CDC13)(5 ppm : 0.68-1.08 (4H，m)， 1.8 5-2.02 ( 1 H? m)? 2.17-3.04 (4H, m)? 2.30 (3H, s)5 3.3 2 -3.69 (1H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 4.41-4.52 (1H, m), 4.63-4.83(3H，m)，6.05-6.22 (lH，m)，6.48-6.59 (lH，m)，7.05-7.49 (5H，m); IR (KBr，cm.1) : 1 699，1 495. (實施例77 ) ( E ) -3- {〔 1-(羧甲基）-1 H -吡唑-3-基 〕亞甲基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-4_ 硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-13) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-丨〔1-(羧甲基）-1H -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕 哌啶鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題化合物 (產率44%)之無色無定形固體。 - 283 - 200526624 ]U NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 ppm : 0.81-1.16 (4H, m), 1.82- 1.99 ( 1 H，m)，2.12-3.11 (4H，m)，3.22-4.09 (3H，m)， 4.62 (1H，m)，4.96 (2H，m)，6·24 (1H，m)，6·63 (1H，m)， 7.3 5 - 7.8 3 (5H，m); IR (KBr，cnT1) : 256 1，1741，1711.
(實施例78) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲 基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-45 ) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(羧甲基）-1 Η - 吡唑-3-基]亞甲基} -1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕哌啶鹽酸鹽（600mg)在乙醇（15ml)溶解，於冰 冷却下，通氯化氫後，加以密栓，在室溫攪拌4小時。將 反應液減壓濃縮後，殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：40 %乙腈/水（〇·2 %鹽 酸）），得標題化合物（25〇nig，產率37%)之無色無定 形固體。
!H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 〇.65-〇.81 (2h, m), 0.86-1.01 (2H，m)，1.29 (3H，t，J = 7.0)，1.75] 84 (1H，m)， 2.22-2.3 5 (2H，m)，2.60-2.66 及 2.67-2.72 (共 1H 各 m) 2.73-2.79 及 2.83 -2.89 (共 1H，各 m)，3·53 及 3 66 (共 ih， 各（1，卜12.5)，3.81及3.83(共111，各（1，；^ 1 2 5) 3 9〇_ 3·96 (1H，m)，4.24 (2H，q，J = 7.0)，4·70 及 4 7 (开i hi，仓 (共1H，各d， 7·17 (2H，m)， S)，4.77 及 4·82 (共 2H，各 s)，6.13 及 6.23 J = 2.0)，6·44 及 6.47 (共 1H，各 s)，7.〇3· ‘ ’各 d，J = 2.0)，
7.24-7.32 ( 1 H，m)，7.34 及 7.38 (共 1H -284 200526624 7.41-7.46 (1H, m); IR (KBr，cm·1) : 2486，1 749，1712. (實施例79) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2_氧乙基〕-3-{ 〔1-(乙氧羰甲基）-1Η-吡 唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-46) 將（E ) -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1-(乙氧羰甲基）-1Η-吡唑-3-基]亞甲基} -4-硫烷基 哌啶鹽酸鹽（1 4 0 m g )在二氯甲烷（5 m 1 )溶解，於冰冷 却下，加乙醯氯（〇.〇2ml )及三乙胺（〇.12ml )，在室溫 攪拌 40 分後，力口乙醯氯（〇.〇2ml )及三乙胺 (〇.〇4ml )，在同溫攪拌80分。將反應液減壓濃縮後， 殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1 / 1 9 )精 製。將所得黃色油狀物質在二氯甲烷（3ml )溶解，加入 4N HC1/二曙烷溶液（0.11ml)後，減壓蒸除溶劑，得標 題化合物（70mg，產率46% )之淡黃色無定形固體。 !H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.64-0.82 (2H, m), 0.86-1.02 (2H，m)，1.29 (3H，t，J = 7.0)，1.83-1.92 (1 H，m)， 2.21-2.33 (2H，m)，2.30 (3H，s)，2.43-2.50 及 2.55-2.62 (共 1H，各 m)，2.71-2.78 及 2.80-2.85 (共 1H，各 m)， 3.06 及 3.23 (共 1H，各 d，J = 13.0)，4·11 及 4.12 (共 1H， 各 d，J=13.0)，4.24 (2H，q，J = 7.0)，4.50 (1H，m)，4.67 及 4·69 (共 1H，各 s)，4.78 及 4.82 (共 2H，各 s)，6.14 及 6.22 (共 1H，各 d，J = 3.0)，6_47 及 6.50 (共 1H，各 s)， 7.04-7.16 (2H，m)，7.25-7.31 (1H，m)，7.33 及 7.38 (共 1H， 各 d，J = 3.0)，7.41-7.47 (1H，m); - 285 - 200526624 IR (KBr，cm-1) : 1697，1 495. <別法> (a ) ( E ) -3-{ 〔 1-(乙氧羰甲基）-1H -吡唑-3-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（化合物A )及 (E ) -3- { 〔 1- ( 2-羥乙基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}- 1-(三苯甲基）哌啶-心醇（化合物Β ) 將（Ε ) -3- { 〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基} -1- (三苯甲基）哌啶-4-酮（40.6g )及溴乙酸乙酯 (53.9ml )在N，N -二甲基甲醯胺（420ml )溶解，於冰 冷却下，加碳酸鉀（33.4g)及碘化鉀（80.3 g)後，在室 溫30分、80°C 30分之攬拌。反應液中加入水後，以乙酸 乙酯萃取，萃取液以水及飽和食鹽水洗淨後，將有機層於 無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化 (乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷=1/ 2/ 1 )，得（E ) -3-{ 〔1-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-(三 苯甲基）哌啶-4-酮（含有不純物）之黃色固體。 將上述混合物在乙醇（ 500ml)及二氯甲烷（ 200ml)之 混合溶劑溶解，於冰冷却下，加硼氫化鈉（1.9g )後，於 室溫下攪拌1小時。反應液中加入水後，以乙酸乙酯萃 取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯 /二氯甲烷=1/ 4〜1/ 1 )，得標題化合物A ( 27、0g， 產率54% )，得標題化合物B ( lO.Og，產率22% )、 (E ) -3- { 〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-5-基〕亞甲 基}-卜（三苯甲基）哌啶-4-醇及（E ) -3-( { 1-〔 1，2- - 286 - 200526624 雙（乙氧羰基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三 苯甲基）哌啶-4-醇之混合物（1.5g)，各爲黃色油狀物 質。 (化合物A ) ]H NMR (400 MHz, COC\3) δ ppm : 1.29 (3H, t5 J = 7.0), 1.83 - 1.95 ( 1 H，m)，2.08-2.20 (2H，m)，2.64-2.78 (2H，m)， 3.3 9-3.5 9 ( 1 H，m)，4.10-4.18 (1H，m)，4.12 (2H，q，J = 7.0)， 4·68 (2H，s)，6.13 (1H，d，J = 2.0)，6.50 (1H，s)，7.07-7.21 (9H，m)，7.35 (1H，d，J = 2.0)，7.39-7.46 (6H，m)· (化合物B ) NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.86- 1.94 (1 H5 m), 2.11-2.18 (2H，m)，2.67-2.87 (2H，m)，3.46-3.52 ( 1 H，m)， 3.63 -3.76 (2H，m)，3.95-4.08 (2H，m)，4.12-4.20 (1H，m)， 6.12 (1H，d，J = 2.0), 6.48 (1H，s)，7 · 0 5 - 7 · 2 1 (9 H，m )，7 · 2 9 (1H，d，J = 2.0), 7.37-7.46 (6H, m). (b ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲 基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3-{ 〔 1-(第三丁氧羰基）-1Η-咪唑-5-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（Ε ) -3- {〔 1-(乙氧羰甲基）_1Η-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反應，得標題 化合物（產率16%)之白色固體。 ]H NMR (5 00 MHz, CDC13)5 ppm : 1.28 (3H, t, J = 7.0), 2.03-2.11 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.49 ( 1 H, m), 3.16-3.24 (1H，m)，3.3 3 -3.40 ( 1 H，m)，3.79 (1H，d，J = 14.5), 200526624 4·23 (2H，q，J = 7.0)，4.58 (1H，m)，4·86 及 4.87 (共 2H，各 s)，5.04 (1H，d，J = 14.5)，6.28 (1H，d，J = 2.5)，6.64 (1H，s)， 7.40 (1H，d，J = 2.5). (C ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-丨η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（Ε ) - 4 -(乙醯硫烷基）-3 -亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-3 -基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 (d )之方法進行反應，得標題化合物（產率5 9 % )之 淡黃色無定形固體。 (實施例80) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{ 〔1-(曱氧鑛甲基）-1Η·υ比D坐-3 -基〕亞曱 基} - 4 -硫院基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2 - 2 9 ) 將（Ε ) -4·(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰基 甲基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕哌啶（12 0m g)在甲醇（2 0ml)溶解， 於冰冷却下，通氯化氫後，加以密栓，在室溫攪拌2.5小 時。將反應液減壓濃縮後，殘渣予以分取Η P L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：33 % 乙腈 / 水 (0.2%鹽酸）），得標題化合物（10 Omg，產率85%) 之無色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.64-0.82 (2H, m), 0·86-1·02 (2H，m)，1.75 - 1.84 ( 1 H，m)，2·21·2.36 (2H，m)， 2.60-2.66 及 2.67-2.72 (共 1H，各 m)，2.73-2.80 及 2.82- -288 - 200526624 2.89 (共 1H，各 m)，3.53 及 3·67 (共 1H，各 d，卜 13 〇)， 3.77 及 3.84 (共 1H，各 d，卜13.0)，3.77 及 3.78 (共 3H， 各 s)，3.90-3.96 ( 1 H，m)，4.71 及 4·73 (共 1H，各 S)，4 83 (2H，s)，6.14 及 6.23 (共 1H，各 d，J = 2.5)，6.44 及 6·47 (共 1Η，各 s)，7.04-7.15 (2Η，m)，7.25-7.32 (1 Η，m)，7·34 及 7·38 (共 1H，各 d，J = 2.5)，7.40-7.46 (1H，m); IR (KBr, cm'1) ： 2492, 1 750, 1 7 1 1. (實施例81) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基_；i_ (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）q η _D比 口坐-3 -基〕亞甲基} 11质D定鹽酸鹽（例示化合物編號2 - 3 〇 ) 將（E ) -l-〔2 -環丙基-1-(2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3_ {〔 1 -(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-3 -基〕亞甲基} - 4 -硫院 基哌啶鹽酸鹽代之以（Ε ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）_ 2 -氧乙基〕-3-{ 〔1-(甲氧羰甲基）“η -吡唑-3-基〕亞 甲基} -4-硫院基哌啶鹽酸鹽，依實施例79之方法進行反 應，得標題化合物（產率69% )之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm . 0.63-0.8 2 (2H, m), 0 · 8 6 -1 · 0 2 (2 Η，m)，1 · 8 3 - 1.9 2 ( 1 η，m)，2 · 2 1 - 2 · 3 5 (2 Η，m)， 2.30 (3H，s)，2.43-2.5 0 及 2.55·2·62 (共 1H，各 m)，2.71- 2.77 及 2.80-2.86 (共 1H，各 m)，3.06 及 3.24 (共 1H，各 d，J=12.5)，4.10 及 4.12 (共 1H，各 d，J=12 5)，3 77 (3H， s)，4·50 (1H，m)，4.67 及 4.69 (共 ιΗ，各 s)，4.76 及 4.84 (共 2H，各 s)，6.14 及 6.22 (共 ιΉ，各 d，J = 2 5)，6 47 及 6.49 (共 1H，各 s)，7.03-7.16 (2H，m)，7·26·7·31 (1H，m)， 7.33 及 7·37 (共 1H，各 d，J = 2.5)，7.40-7.46 (1H，m); -289 - 200526624 IR (KBr, cm-1) : 1 696, 1 495. (實施例82) ( E ) -1-〔 2-環丙基( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- {〔 1-(丙氧羰基甲基）q η -吡唑-3-基〕亞甲 基}胃4 -硫院基哌n定鹽酸鹽（例示化合物編號2 - 6 1 ) 將甲醇代之以正丙醇，依實施例8 0之方法進行反應， 得標題化合物（產率64% )之無色無定形固體。 lH NMR (5 00 MHz, CDC13)(5 ppm ： 0.64-0.82 (2H5 m)5 〇·86_1·〇2 (2H，m)，0.93 (3H，t，J = 8.0)，1.63-1.71 (2H，m)， 1.75- 1.84 ( 1 H，m)，2.22-2.36 (2H，m)，2.59-2.80 及 2.82-2.89 (共 2H，各 m)，3.53 及 3.67 (共 1H，各 d，J=13.5)， 3.80 及 3·83 (共 1Η，各 d，J = 1 3 · 5)，3 · 9 0 - 3 · 9 6 ( 1 Η，m)， 4·11-4·16 (2H，m)，4.70 及 4.73 (共 1H，各 s)，4.78 及 4.83 (共 2H，各 s)，6.13 及 6.23 (共 1H，各 d，J = 2.5)， 6.44 及 6.47 (共 1H，各 s)，7.0 4 - 7 · 1 6 (2 Η，m)，7 · 2 5 - 7 · 3 2 (1H，m)，7.34 及 7.39 (共 1H，各 d，J = 2.5)，7.41-7.47 (1H， m); IR (KBr, cm·1) : 2520, 1 749, 1 7 1 3. (實施例83) (E)-3-{ 〔1-( 丁氧羰基甲基）-1Η-吡 唑-3-基〕亞甲基} ·1·〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙 基卜4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-69 ) 將甲醇代之以正丁醇，依實施例8 0之方法進行反應， 得標題化合物（產率55%)之無色無定形固體。 !H NMR (5 00 MHz5 CDCl3)5ppm : 0.66-0.80 (2H, m), 0.86- 1.02 (2H，m)，0.93 (3H，t，J = 7.5)，1.32-1.41 (2H，m)， 1.5 8- 1.66 (2H? m), 1.76- 1.84 ( 1 H, m), 2.22-2.3 5 (2H, m)? -290- 200526624 2.60-2.79 及 2.82-2.89 (共 2H，各 m)，3.52 及 3·66 (共 1H， 各d，J = 13.0)，3.81及3.84 (共1H， 3.96 (1H，m)，4.15-4.20 (2H，m)，4.70 及 4.73 (共 1H，各 s)，4.77 及 4.82 (共 2H，各 s)，6_13 及 6.23 (共 1H，各 d， J = 2.5)，6·44 及 6.47 (共 1H，各 s)，7.04-7.15 (2H，m), 7.26-7.32 (1 H，m)，7.34 及 7.38 (共 1H，各 d，J = 2.5)， 7.41-7.47 (1H，m); IR (KBr，cm·1) : 2518，1 749，1713. (實施例84) (E)-4-(乙醯硫烷基）-3-{ 〔1-(胺甲 醯甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]哌啶（例示化合物編號2-102 ) 將（E) -4-(乙釀硫院基）-3-{ 〔1-(竣甲基）-1H· 吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕哌啶鹽酸鹽（190mg )在二氯甲烷（15ml )溶解， 於冰冷却下，加氯甲酸異丁酯（〇.〇6ml )及三乙胺 (0.18ml )，於同溫攪拌 30分後，力□ 28 %氨水 (0.03ml)，於室溫攪拌45分。反應液中加入飽和碳酸 氫鈉水溶液後，以二氯甲烷萃取，萃取液於無水硫酸鎂乾 燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯 甲烷=；!/ 19)，得標題化合物（80mg，產率42% )之黃 色油狀物質。 1 Η N M R (5 0 0 Μ H z，C D C13) 5 p p m : 0.6 8 -1.0 1 (4 Η，m)， 1.86- 1.96 ( 1 Η，m)，2.07-2.13 (1Η，m)，2.21-2.30 (1Η，m)， 2.30 及 2.31 (共 3H，各 s)，2.43-2.52 及 2.54-2.62 (共 1H， 各 m)，2.68-2.75 及 2.81-2.88 (共 1H，各 m)，3.05 及 3·25 -291- 200526624 (共 1H，各 d，J=12.5)，4.21-4.31 (1H，m)，4 47 4 52 (ih， m)，4.63-4.73 (2H，m)，4.75 及 4.76 (共 lH，各 s) 6 l7 及 6.23 (共 1H，各 d，J = 2.0)，6·46 及 6.47 (共 1H，各 s)， 7.06- 7.17 (2H，m)，7.25-7.41 (3H，m); MS (FAB) m/z : 471 (M + H) + . (實施例85) ( E ) -3- { 〔 1-(胺甲醯甲基）-1H -卩比哩· 3-基〕亞甲基}-卜〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2_氧乙 基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-101) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基( 2_氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(胺甲醯甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕哌啶，依實施例8之方法進行反應，得標題化合物 (產率19%)之無色無定形固體。 4 NMR (500 MHz, CDC13)5 ppm : 0.69-0.86 (2H，m)， 0.88- 1.00 (2H，m)，1.76- 1.84 ( 1 H，m)，2.05-2.12 (1H，m)， 2.22-2.3 8 ( 1 H，m)，2.5 6-2.63 及 2.66-2.73 (共 1H，各 m)， 2.74-2.81 及 2.82-2.89 (共 1H，各 m)，3.56 及 3.71 (共 1H 各 d，J = 12.5)，3.87-3.97 (2H，m)，4.66-4.73 (3H，m)，617 及 6.23 (共 1H，各 d，J = 2.0)，6.42 及 6.44 (共 1H，各 s)， 7.07- 7.17 (2H，m)，7.29-7.40 (2H，m)，7.35 及 7.38 (共 1H， 各 d， J=2.0); IR (KBr，cnT1) : 253 1，1 708. (實施例 86) ( E ) -3- { ( 1-乙醯基-1 H -吡唑-3-基）亞甲基}-卜〔2-環丙基 -292 - 200526624 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶三氟乙酸鹽（例示 化合物編號2 - 9 ) 將（E ) -1-〔2·環丙基_丨-(2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基} -4-硫烷 基哌啶鹽酸鹽代之以（Ε ) -1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- { 〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基} -4-硫烷 基哌啶2三氟乙酸鹽，依實施例79之方法進行反應，得 標題化合物（產率25%)之無色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.65-0.81 (2H, m), 0.85-0.99 (2H，m)，1.79- 1.89 ( 1H，m)，2.12-2.19 (1H，m)， 2·27-2·38 (1H，m)，2.52 及 2.58 (共 3H，各 s)，2.64-2.75 (1H，m)，2.82-2.93 ( 1 H，m)，3.66 及 3.79 (共 1H，各 d， J=13.5)，3.82 及 3.88 (共 1H，各 d，J=13.5)，3.90-3.95 (1H，m)，4·78 及 4.79 (共 1H，各 s)，6 · 3 0 及 6 · 3 5 (共 1 Η， 各 d，：Γ = 3·0)，6.44 及 6·45 (共 1Η，各 s)，7.02-7.13 (2Η， m)，7.26-7.32 (1H，m)，7.34-7.39 ( 1 H，m)，8.12 及 8.15 (共 1H，各 d，J = 3.0); IR (薄膜，cm·1) : 2564，1713，1 672. (實施例87 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-i -〔 2-環丙基—1- (2·氣本基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧鑛甲基）卩比略- 2_ 基〕亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-5 46 ) (a ) ( E ) -3-〔（吡咯-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌Π定-4 -酮 將1-(三苯甲基）哌啶-4 -酮（17.00g)在四氫呋喃 (4 00ml )溶解，在-7 0°C滴下雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀 • 293 - 200526624 之0.5N 甲苯溶液（l〇〇ml)後，在同溫攪拌20分。反 應液在-70 °C滴下1-(第三丁氧羰基）吡咯-2-甲醛 (11· 00g)之四氫呋喃溶液（100ml)後，於同溫下攪拌1 小時。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃 取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯 /己烷/二氯甲烷=1/ 3 / 1 )，得標題化合物（7.26 g，產率35%)之黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 2.67 (2H, bs), 2.74 (2H，t，J = 5.5)，3·41 (2H，bs)，6·11 (1H，bs)，6·25 (1H，m)， 6·94 (1H，m)，7.15-7.21 (3H，m)，7.25-7.32 (5H，m)，7.49 (1H，bs)，7.51-7·58 (7H，m)· (b) (E)-3-{〔l-(乙氧羰甲基）吡咯-2-基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將（E ) -3-〔（吡咯-2-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-4-酮（7.16g)及溴乙酸乙酯（8.60g)在N，N-二 甲基甲醯胺（80ml )溶解，在室溫加碳酸鉀（7.10g )及 碘化鉀（8.50g)後，在80°C攪拌4小時。將反應液過濾 後，以二氯甲烷稀釋、以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於 無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化 (乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷二1 / 2 / 1 )，得標題化合 物（7.13g，產率83%)之黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.29 (3H, t, J = 7.5), 2.66 (2H，bs)，2·72 (2H，t，J = 5.0)，3.40 (2H，bs)，4.23 (2H， q，J = 7.5), 4·76 (2H，s), 6.05 (1H，d，J = 4.0)，6.20 (1H，t， -294 - 200526624
J = 3.0)，6·80 (1H，bs)，7.13-7.20 (3H，m)，7.24-7.32 (5H m)，7.36 (1H，bs)，7.49-7·58 (7H，m). (c ) ( E ) -3- {〔 1-(乙氧羰甲基）吡咯-2_基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌卩定-4-醇 將（E ) ·3-亞苄基-1-(三苯甲基）.峨啶_4·酮代之以 (Ε ) -3-{ 〔 1-(乙氧羰甲基）吡咯-2·基〕亞甲基丨-卜 (三苯甲基）哌啶酮，依實施例1 ( b )之方法進行反 應，得標題化合物（產率83% )之黃色無定形固體。 4 NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 1.30 (3H，t，j = 7 5) 1·86 (1H，m)，2.03-2.16 (2H，m)，2.61-2.79 (2H，m)，3 64 (1H，bs)，4.15 (1H，m)，4.25 (2H，q，J = 7.5)，4.68 (2jj s) 5.83 (1H，d，J = 3.0)，6.01 (1H，t，J = 3.0)，6.27 (1H，s)，6.64 (1H，t，J = 2.0)，7.07-7.24 (9H，m)，7.3 5-7.43 (6H，m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-l- ( 2-_ 苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔 1-(乙氧羰甲基）吡咯-2-基]亞 甲基}哌啶 將（E ) -3- { 〔 1-(乙氧羰甲基）吡咯-2-基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶_4_醇（5.64g)在甲苯 (100ml )溶解，在室溫加硫乙酸（l.6ml )及N，N -二 甲基甲醯胺二新戊基縮醛（6.2ml )後，在同溫攪拌15 分。反應液中加入水後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和 食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶 劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 3 )精 製，得硫酯體（含有不純物）之黃色無定形固體。 將上述混合物在二氯甲烷（200ml )溶解，於冰冷却 -295 - 200526624 下，加三氟乙酸（2.0ml )後，在同溫攪拌15分。在反應 液加碳酸氫鈉後，濾除不溶物，減壓蒸除溶劑’殘渣以矽 膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1 / 5 )精製，得脫三苯 甲基體（含有不純物）。 將上述混合物及2-溴-2- ( 2-氟苯基）-卜環丙基乙酮 (3.26g)在N，N -二甲基甲醯胺（50ml )溶解，於冰冷 却下，加三乙胺（1. 8ml )後，於室溫下攪拌2小時。反 應液中加入水後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水 洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘 渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷=1 / 3 /1)精製。所得黃色無定形固體在甲醇（3 0ml )溶解， 在50°C攪拌1日後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物（1.4 1 g，產率定量）之黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.65-0.83 (2H, m)? 0.87- 1.04 (2H，m)，1.27 及 1·29 (共 3H，各 t，J = 7.5)， 1.80- 1.90 ( 1 H，m)，2.18-2.27 (2H，m)，2.28 (3H，s)，2.38 及 2.61 (共 1H，各 dt，J=11.0，2.0)，2.75-2.83 ( 1 H，m)， 3.04 及 3.06 (共 1H，d，J=13.0)，3.72 及 3.93 (共 1H，d， J = 13.0)，4.20 及 4.22 (共 2H，各 q，J = 7.5)，4.45 及 4.49 (共 1H，各 t，J = 4.0)，4.56 及 4·58 (共 2H，各 s)，4 65 及 4·69 (共 1H，各 s)，5.91 及 6.02 (共 1H，各 d，j = 3.5)， 6.06 及 6.13 (共 1H，各 t，J = 3.5)，6.26 及 6.27 (共 1H，各 s)，6.59 及 6·62 (共 1H，各 t，J=1.5)，7.04-7.19 (2H，m)， 7.26-7.42 (2H，m); IR (薄膜，cm·1) : 1 753，1 692，1 48 7，1 476. - 296- 200526624 (實施例88) ( E )-卜〔2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）吡咯-2-基〕亞甲基} -4-硫烷基哌啶（例示化合物編號2-545 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）吡咯-2-基]亞甲 基}哌啶（1.41g )在乙醇（30ml )溶解，於冰冷却下， 加碳酸鉀（4.0 0g)後，於室溫下攪拌2小時。將反應液 過濾，在濾液加水後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食 鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸徐溶 劑，殘渣予以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、 溶離溶劑：80%乙腈/水），得標題化合物（0.49 g，產 率38% )之無色無、定形固體。 lK NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.6 5 - 0.8 3 (2 Η, m), 0.85- 1.03 (2H，m)，1.27 及 1·28 (共 3H，各 t，J = 7.5)， 1.73- 1.82 ( 1 H，m)，2.12-2.21 (1H，m)，2.21-2.35 (1H，m)， 2.63-2.82 ( 1 H，m)，2.75 及 2.97 (共 1H，各 m)，3.53 及 3.55 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3.62 及 3.68 (共 1H，各 d， J=13.0)，3.88 及 3.93 (共 1H，各 m)，4·21 及 4.22 (共 2H， 各 q，J = 7.5)，4.58 及 4·59 (共 2H，各 s)，4 · 7 5 及 4 · 7 9 (共 1H，各 s)，5.94 及 6·00 (共 1H，各 d，J = 3 · 5 )，6 · 0 9 及 6 · 1 2 (共 1H，各 t，J = 3.5)，6.24 及 6.27 (共 1H，各 s)，6.59-6.64 (1H, m), 7.04-7.18 (2H, m), 7.27-7.34 ( 1 H? m), 7.37-7.44 (1H，m); IR (薄膜，cm·1) : 1 752，1 700. (實施例89 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- -297 - 200526624 (2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧幾甲基）批略_3_ 基〕亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-674 ) (a ) ( E ) -3- { 〔 1-(乙氧羰甲基）吡咯-3_基〕亞甲 基}-卜（三苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1-(乙氧羰甲基）吡咯-3-甲醒，依實施 例1 ( a )之方法進行反應，得標題化合物（產率2 6 % ) 之黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.26 (3H5 t, J = 7.5), 2·64 (2H，bs)，2.71 (2H，t，J = 5.0)，3.39 (2H，bs)，4.20 (2H， q，J = 7.5)，4·54 (2H，s)，6_04 (1H，t，J = 2.5)，6·57 (1H，t， J = 2.5)，6.73 (1H，t，J = 1.5)，7.13-7.20 (3H，m)，7.24-7.31 (5H, m), 7.48 (1H, t? J = 1.5), 7.51-7.56 (7H, m). (b ) (£)-3-{〔1-(乙氧羰甲基）吡咯-3-基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3 -亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3-{ 〔 1-(乙氧羰甲基）吡咯-3-基〕亞甲基} -κ (三苯甲基）峨Π定-4 -酮，依實施例1 ( b )之方法進行反 應，得標題化合物（產率定量）之淡黃色無定形固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 1.28 (3H? t, J = 7.5), 2.07-2.18 (1H，m)，2.26 (1H，m)，2.54 (1H，m)，3.02 (1H， m)，3·29 (1H，m)，4.16 (1H，m)，4.22 (2H，q，J = 7.5)，4.46 (2H，s)，6.02 (1H，dd，J = 3.0，2·0)，6.35 (1H，bs)，6.45 (1H， t，J = 2.0)，6.51 (1H，t，J = 3.0)，7.08-7.32 (7H，m)，7.42- 7.56 (8H，m). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1- (2 -_ -298 - 200526624 苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔卜（乙氧羰甲基）吡咯-3-基]亞 甲基}哌啶 將（E ) -3- { 〔 1·(乙氧羰甲基）吡咯-2-基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（E ) -3- { 〔 1- (乙氧羰甲基）吡咯-3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌 啶-4-醇，依實施例87(d)之方法進行反應，得標題化合物 (產率38%)之淡黃色無定形固體。 !H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.65-0.84 (2H5 m), 0.87-1.04 (2H, m), 1.29 (3H,各 t，J = 7 · 5)，1 · 8 卜 1 · 92 (1 H， m)，2·19-2·33 (2H，m)，2.29 (3H，s)，2.43 及 2.61 (共 1H， 各 m)，2.76 及 2.86 (共 1H，各 m)，2·98 及 3.06 (共 1H，d， J = 13.0)，3.84 及 3·95 (共 1H，d，J=13.0)，4.22 (2H，q， J = 7.5)，4.49 及 4.54 (共 2H，各 s)，4.51 及 4.54 (共 1H， 各 m)，4.68 及 4.75 (共 1H，各 s)，5.98 及 6.10 (共 1H， 各 s)，6·40 及 6·42 (共 1H，各 s)，6.46 及 6 · 5 1 (共 1H，各 s)，6.56 及 6.57 (共 1H，各8)，7.04-7.19(211，111)，7.27- 7.35 (1H, m), 7.45-7.51 (1H5 m); IR (液膜，cnT1) : 1 754，1 692，1 48 8. (實施例90) (E )-1-〔2 -環丙基-1-(2 -氟苯基）-2 -氧 乙基〕-3-{ 〔1-(甲氧羰甲基）吡咯-3_基〕亞甲基} -4_ 硫院基哌啶（例示化合物編號2 - 6 5 7 ) 將（E) -4-(乙醯硫烷基）-i-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2 -氧乙基〕_3·{ 〔1-(乙氧羰甲基）吡咯-3 -基〕亞甲 -299- 200526624 基}哌啶，依實施例8之方法進行反應，得標題化合物 (產率69%)之淡黃色無定形固體。 'H NMR (500 MHz5 CDCl3)(5ppm : 0.64-0.83 (2H? m), 〇·86- 1.03 (2H，m)，1.71-1.80 (1H，m)，2.18-2.33 (2H，m)， 2.5 8-2.76 ( 1 H，m)，2.70 及 2·84 (共 1H，各 m)，3.39 及 3·45 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3.58 及 3·70 (共 1H，各 d， J>13.0)，3·76 (3H，s)，3.91-3.98 (1H，m)，4.51 及 4.56 (共 2H，各 s)，4.62 及 4.72 (共 1H，各 s)，5.99 及 6·09 (共 1Η，各 s)，6.31 及 6.34 (共 1Η，各 s)，6.44 及 6.51 (共 1Η，各 s)，6.56 (1Η，s)，7.04-7.17 (2Η，m)，7.26-7.33 (1H，m)，7.43 -7.50 (1 H, m); (液膜，cnT1) : 1 756，1 698，1 48 8. (實施例91) (E) -4-(乙醯硫烷基）-l -〔2-環丙基-1- (2 -截本基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧鑛甲基）-iH-味 嚷、4-基〕亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-930 ) (a) (Ε)-3-{〔1-(乙氧羰甲基）·1Η-咪唑-4-基]亞 辛基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將苄醛代之以1-(乙氧羰甲基）-1Η-咪唑-4-甲醛，依 贊施例1 ( a )之方法進行反應，得標題化合物（產率3 5 之黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0), 2·64 (2H，bs)，2·73 (2H，t，J = 5.0)，3·64 (2H，bs)，4.23 (2H， L J = 7.0)，4.61 (2H，s)，6.90 (1H，s)，7.13-7.29 (9H，m)， 7.39 (1H，s)，7·43 (1H，s)，7.51-7.56 (6H，m). (b ) ( E ) -3-{ 〔 1-(乙氧幾甲基）-1H-咪卩坐-4-基]亞 - 300- 200526624 甲基} -1-(三苯甲基）_卩定-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3·{ 〔1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-4-基〕亞甲 基} -1 -(三苯甲基）哌啶-4 -酮，依實施例1 ( b )之方法 進行反應，得標題化合物（產率93%)之黃色無定形固 體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.31 (3H? t5 J = 7.0)? 1.84- 1.92 (1H，m)，2·08-2·21 (2H，m)，2.59-2.70 ( 1H，m)， 2.78-3.02 ( 1 H，m)，3.58-3.81 (1H，m)，4.13-4.18 (1H，m)， 4.25 (2H，q，J = 7.0)，4.53 (2H，s)，6.46 (1H，s)，6·64 (1H， s)，7.08-7.20 (9H，m)，7.34 (1H，s)，7.40-7.48 (6H，m)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲 基）-1H-咪唑-4-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1 Η -咪唑-4-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（Ε ) -3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1Η-咪唑-心基〕亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反應，得標題 化合物（產率17%)之白色固形物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.31 (3H, t, J = 7.5), 2.10-2.19(lH，m)，2.39(3H，s)，2.44-2.54 (lH，m)，3.25-3.36(lH，m)，3.44-3.5 3 (lH，m)，3.82-3.91(lH，m)，4.05-4.13 (1H，m)，4.28 (2H，q，J = 7.5)，4.57 (1H，t，J = 4.0)， 4.95 (2H，s)，6.69 (1H，s)，7.28 (1H，s)，8.75 (1H，s). (d) ( E) -4-(乙醯硫烷基）-卜〔2-環丙基-1-(2-氟 苯基）·2-氧乙基〕-3-{ 〔1-(乙氧羰甲基）-1Η-咪唑-4- -301- 200526624 基]亞甲基}哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -咪唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 (d)之方法進行反應，得標題化合物（產率59%)之 淡黃色油狀物質。 ]H NMR (500 MHz5 CDCl3)5ppm : 0.66-0.82 (2H? m), 0.87- 1.05 (2H，m)，1.30 (3H，t，J = 7.0)，1.82- 1.90 (1 H，m)， 2.22-2.3 5 (2H，m)，2.29(3H，s)，2.39-2.67 (lH，m)，2.73-2.82 (1H，m)，3.18 (1H，d，J=12.5)，4.23 及 4·39 (共 1H， 各 d，J=12.5)，4.25 (2H，q，J = 7.0)，4.47-4.5 1 (1H，m)，4.58 及 4.61 (共 2H，各 s)，4.68 及 4.74 (共 1H，各 s)，6.43 (1H，s)，6.74 及 6·83 (共 1H，各 s)，7.03-7.16 (2H，m)， 7.26-7.31 (1H，m)，7.34 及 7.39 (共 1H，各 s)，7.43-7.50 (1H，m); MS (FAB) m/z : 5 00 (M + H)' (實施例92) ( E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2_氧 乙基〕-3-{ 〔1-(乙氧羰甲基）-1Η-咪唑-4-基〕亞甲 基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-929 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔2·環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1- (乙氧羰甲基）-1 Η -咪唑-4-基〕亞甲基}哌啶，依實施 例2之方法進行反應，得標題化合物（產率84% )之淡 黃色固形物質。 - 302- 200526624 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.65-0.82 (2H, m)? 0.84- 1.03 (2H，m)，1.30 (3H，t，J = 7.0)，1.71-1.82 (1H，m)， 2·19-2·34 (2H，m)，2.5 8-2.92 (2H，m)，3.6 卜 3.67 (1H，m)， 3.77-3.98 (2H，m)，4·25 (2H，q，J = 7.0)，4.58 及 4.62 (共 2H，各 s)，4.73 及 4.76 (共 1H，各 s)，6 · 4 0 及 6 · 4 1 (共 1 H， 各 s)，6.72 及 6.84 (共 1H，各8)，7.03-7.16(211，111)，7.27-7.33 (1H，m)，7.37 及 7.40 (共 1H，各 s )，7 · 4 3 - 7 · 4 9 (1 Η， m) · (實施例93) (Ε)-3·{ 〔1-(羧甲基）-1Η-咪唑-4-基 〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-8 97 ) 將（E ) -1-〔2·環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -咪唑-4-基〕亞甲基} -4-硫烷 基哌啶鹽酸鹽（72.6mg )在四氫呋喃（2ml )及水（lml ) 之混合溶劑溶解，於冰冷却下，加1 N 氫氧化鈉水溶液 (0.55ml)後，在同溫攪拌3分。於反應液加1N 鹽酸 (1.00ml)，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（甲 醇/二氯甲烷=1/ 4 )，得標題化合物（55.4mg，產率 80% )之淡黃色固形物質。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 ppm : 0.81-1.11 (4H, m), 1.82- 1.98 (3H，m)，2.27-2.57 (2H，m)，4.02-4.47 (3H，m)， 4.93-5.13 (3H，m)，5.77-6.01 (1H，m)，6.63 及 6.66 (共 1H， 各 s)，7.31-7.66 (5H，m); IR (KBr，cnT1) : 2601，1711，1494. (實施例94) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1· - 303 - 200526624 (2，4-二氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1H-咪唑- 4(5)-基 〕亞甲基}哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1-4 8) (a ) 2-(2，4-二氟苯基）-1-環丙基乙酮 氮氣下將鎂（142mg )懸浮在乙醚（10ml )，在室溫滴 下2，4-二氟苄基溴（lOOOmg)之乙醚溶液（10ml )後， 於同溫下攪拌1小時。將環丙基氰（〇.36ml )在乙醚 (10ml )溶解，滴下前所得乙醚溶液後，在室溫攪拌一 夜。於反應液加氯化銨水溶液後，以乙酸乙酯萃取，萃取 液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鈉乾燥。減 壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 1/ 25 )，得標題化合物（3 5 7mg，產率38% )之無色油 狀物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.87-0.93 (2H5 m), 1.03-1.10 (2H, m), 1.9 4 - 2.0 2 (1 H, m)5 3.84 (2H, s) 5 6.8 0-6·89 (2H，m)，7.13-7.20 (1H，m)· (b ) 2-溴- 2-(2，4-二氟苯基）-1-環丙基乙酮 將2-(2，4_二氟苯基）-1-環丙基乙酮（32 9mg)在四 氯化碳（10ml )溶解，於室溫加N -溴丁二醯亞胺 (360mg)及75%過氧化苄醯（22mg)後，加熱回流3.5 小時。將反應液過濾，在濾液加1 N 氫氧化鈉水溶液 後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有 機層於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑’得標題化合物 ( 390mg，產率84%)之黃色油狀物質。 lH NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.93-1.29 (4H, m), 2.12-2.20 (1H，m)，5·89 (1H，s)，6.80-6.97 (2H，m)，7.47- - 304- 200526624 7·56 (1H，m). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-壤丙基( 2，4_ 二氟苯基）-2-氧乙基〕-3- { 〔 1 H -咪唑_4 ( 5 ) _基〕亞甲 基}哌啶2鹽酸鹽
將2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮代之以2-溴_2_ (2’ 4 -一贏苯基）-1-環丙基乙酮’依實施例21(d)之方法 進行反應，得標題化合物（產率8 3 % )之淡黃色固形物 質。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.75-0.95 (2H, m), 1.01-1.12 (2H，m)，1.80-2.34 (4H，m)，2.29 及 2.33 (共 3H， 各 s)，2.40-2.84 (2H，m)，2·77 及 3·15 (共 1H，各 d， J=12.5)，4·33-4·46 (1H，m)，4.77 及 4·88 (共 1H，各 s)， 6.46 (1H，s)，6.8 5-7.03 (3H，m)，7.19-7.37 (1H，m)，7.65 (1H，s); IR (KBr，cm.1) : 1 703，1 506.
(實施例95) ( E ) -1-〔 2 -環丙基-1- (2 ’ 4 -二氣苯基）_ 2-氧乙基〕-3- {〔 1 Η -咪唑-4 ( 5 )-基〕亞甲基} -4-硫烷 基哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1-47) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔2-環丙基-1-(2，4-二氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- { 〔 1 Η -咪唑-4 ( 5 )-基〕亞甲基}哌 啶2鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應’得標題化合物 (產率81%)之淡黃色固形物質。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.77-0.96 (2H, m), - 305 - 200526624 1.02-1.14 (2H5 m)5 1.71-1.83 (1H, m), 1.88-2.01 (1H, m), 2.14- 2.32 (1H，m)，2.44-2.62 (1H，m)，2.70-2.80 (1H，m)， 3.17-3.70 (2H，m)，3.73-3.89 ( 1 H，m)，4.85 及 4.86 (共 1H， 各 s)，6.47 及 6.49 (共 1H，各3)，6.87-7.09 (311，111)，7.23-7.33 (1H，m)，7.64-7.73 (1H，s); IR (KBr，cm-1) : 2599，1 709，1 506. (實施例96) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2·環丙基-1- (2，5-二氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1 Η -咪唑-4 ( 5 )-基 〕亞甲基}哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1-182) (a ) 2-(2，5-二氟苯基）-1-環丙基乙酮 將2，4-二氟苄基溴代之以2，5-二氟苄基溴，依實施 例94(a)之方法進行反應，得標題化合物（產率35% )之 淡黃色油狀物質。 1 Η N M R (4 0 0 Μ H z，C D C13) 5 p p m : 0 · 8 8 - 0 · 9 5 (2 Η，m)， 1.06-1.12 (2H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 3.86 (2H, s), 6.89-7.06 (3H, m). (b ) 2-溴-2- (2，5-二氟苯基）-1-環丙基乙酮 將2-(2，4-二氟苯基）-1-環丙基乙酮代之以2-(2，5-二氟苯基）-1-環丙基乙酮，依實施例94(b)之方法進行反 應，得標題化合物（產率85% )之黃色油狀物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.95- 1.25 (4H, m), 2.14- 2.21 (1H, m)5 5.87 (1H? s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2，5- 二氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1H-咪唑- 4(5)-基〕亞甲 -306- 200526624 基丨哌啶2鹽酸鹽 將2 -溴-2- (2 -氟苯基）-1-環丙基乙剛[代之以2_溴_2_ (2，5 -二氟苯基）_卜環丙基乙酮，依實施例21(d)之方法 進行反應，得標題化合物（產率7 4 % )之淡黃色固形物 質。 lH NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm ： 0.77-0.96 (2H, m), 1.02-1.13 (2H，m)，1.82-1.91 (1H，m)，ι·95_2·08 (1H，m)， 2.14-2.28 (1H，m)，2.30 及 2.33 (共 3H，各 s)，2.40-2.58 (1H，m)，2.59-2.81 (1H, m)，2.89 及 3.15 (共 1H，各 d， J=12.5)，3.65-3.92 ( 1 H，m)，4.40 及 4·43 (共 1H，各 t， J = 4.5)，4.76 及 4·84 (共 1H，各 s)，6.47 (1H，s)，6.96-7.16 (4H，m)，7.62-7.69 (1 H，各 d，J = 6.0); IR (KBr，cnT1) : 1701，1499. (實施例97) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2，5-二氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1 Η -咪唑-4 ( 5 )-基〕亞甲基} -4-硫烷 基哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1 -1 8 1 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2，5-二氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1H-咪唑-4(5)-基〕亞甲基}哌 啶2鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題化合物 (產率70%)之無色固形物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.78-0.96 (2H, m)? 1.04-1.11 (2H，m)，1·72-1·83 (1H，m)，1.94-2.06 (1H，m)， 2.16-2.32 (1H，m)，2.47-2.62 ( 1 H，m)，2.71-2.82 (1H，m)， - 307- 200526624 3.23-3.67 (2H，m)，3.77-3.8 8 ( 1 H，m)，4.84 (1H，s)，6.48 (1H，s)，6.97-7.20 (4H，m)，7.66 (1H，s); IR (KBr，cm·1) : 2598，171 1，1499. (實施例98) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-b (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）q η -吡 唑-4-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-198) (a ) ( E ) -3-〔 （ 1 Η -吡唑-4-基）亞甲基〕-1-(三苯 甲基）哌啶-4-酮 將（Ε ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1 Η -吡唑-3-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以（Ε ) -3- {〔 1-(第三丁氧羰基）-1Η-吡唑-4-基〕亞甲基} -1-(三苯 甲基）哌啶-4-酮，依實施例73(a)之方法進行反應，得標 題化合物（產率定量）之黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 2.69 (2H, bs)5 2.75 (2H，t，J = 6.0)，3·38 (2H，bs)，7.08-7.5 8 ( 1 8H，m). (b ) ( E ) -3-〔 （ 1 H -吡唑-4-基）亞甲基〕(三苯 甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶_4-酮代之以 (E) -3-〔 （1H-吡唑-4-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基） 哌啶-心酮，依實施例1 ( b )之方法進行反應，得標題化 合物（產率定量）之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13)5 PPm : 1.83 - 1.95 ( 1 H，m)， 2.08-2.21 (2H，m)，2·69 (2H，bs)，3.43 (1H，bs)，4.16 (1H， t，J = 6.0)，6.41 (1H，s)，7.05-7.49 (1 7H，m). (c ) ( E ) -3· {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 H -吡唑-4-基]亞 - 308- 200526624 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E) -3-〔 （1H-R比口坐-4-基）亞甲基〕-1-(二本甲 基）哌啶-4-醇（10.3 1g )及溴乙酸甲酯（7.0ml )在N， N ·二甲基甲醯胺（150ml )溶解，於室溫加碳酸鉀 (10.20g )及碘化鉀（12.30g )後，加熱回流1小時。反 應液中加入水後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水 洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘 渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷=2/ 1 /1)，得標題化合物（4.74g，產率39%)之淡黃色無 定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.62-1.94 (1H? m), 2.08- 2.19 (2H，m)，2.6 卜2.78 (2H，bs)，3.41 (1H，bs)，3.77 (3H，s)，4.16 (1H，m)，4·76 (2H，d，J = 4.0)，6.35 (1H，s)， 7.08- 7.51 (17H，m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲 基）-1 Η -吡唑-4-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3-{ 〔 1-(第三丁氧羰基）-1Η-咪唑-5-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（Ε ) -3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基〕亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反應，得標題 化合物（產率18%)之淡黃色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 2.06 (1H5 m), 2.37 (3H，s)，2.39-2.47 ( 1H，m)，3.21 (1H，bs)，3.38 (1H，d， J = 13.5)，3.65-3.77 ( 1 H，m)，4·25 (1H，d，J=13.5 )，4.57 (1H，t，J = 3.5)，4.90 (2H，s)，6·64 (1H，s)，7.50(1H，s)， - 309 - 200526624 7.55 (1H，s). (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代·之 以（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施例i (d )之方法進行反應，得標題化合物（產率43 % )之 淡黃色無定形固體。 1 Η N M R (4 0 0 Μ H z，C D C13) 5 ρ p m : 0 · 6 6 - 0.8 6 (2 Η，m)， 0.89- 1.05 (2H，m)，1.80-1.92 (1H，m)，2.12-2.35 (2H，m)， 2·31 (3H，s)，2.46 及 2.55 (共 1H，各 dd，J = ll.〇，3.0)， 2.72 及 2.85 (共 1H，各 m)，2.92 及 3.08 (共 1H，各 d， J = 13.0)，3·64 及 3·70 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.78 (3H，s)， 4.48 (1H，t，J = 4.5)，4.70 及 4.72 (共 1H，各 s)，4·81 及 4.86 (共 2H，各 s)，6.35 及 6.38 (共 1H，各 s)，7.05-7.19 (2H，m)，7.27 及 7.32 (共 1H，各 〇，7.27-7.37 (1 H，m)， 7.40 及 7.42 (共 1H，各 s)，7.41-7.45 (1H，m); IR (KBr，cnT1) : 1 7 5 3，1 695，1 493. (實施例99 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基〕亞甲 基} _4_硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-197) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙釀硫院基）-l-〔2 -環丙基“-(^-親苯基）· -310- 200526624 2 -氧乙基〕-3-{ 〔1-(甲氧_甲基）-1H-D比嗤-4·基〕亞 甲基}哌啶鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題 化合物（產率48% )之淡黃色無定形固體。 'Η NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.66-0.86 (2H, m)? 0.90-1.04 (2H，m)，1.73- 1.82 (1H，m)，2.09-2.19 (1H，m)， 2.19-2.34 (1H，m)，2.61 及 2·70 (共 1H，各 m)，2.74-2.87 (1H，m)，3.36 及 3.42 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.44 及 3.48 (共 1H，各 d，J=12.5)，3·78 (3H，s)，3·87-3·93 (1H，m)， 4.74 及 4.76 (共 1H，各 s)，4.82 及 4·86 (共 2H，各 s)， 6.31 及 6.33 (共 1H，各 s)，7.05-7.19 (2H，m)，7.26 及 7.29 (共 1Η，各 s)，7·28-7·37 (1Η，m)，7·39 及 7.42 (共 1H，各 s)，7.3 8-7.46 (1H, m); IR (KBr, cm'1) : 2524, 1 748，1710，1493. (實施例100) (E)-3-{ 〔1-(第三丁氧羰基甲基）-1 Η 吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-77) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(第三丁氧羰基甲 基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕哌啶，依實施例8之方法進行反應，得標 題化合物（產率32%)之淡黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.65-0.81 (2H, m)5 0.86- 1.02 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.75 - 1.8 3 ( 1 H, m)? 2.22-2·35 (2H，m)，2.60-2.79 及 2.83-2.89 (共 2H，各 m)，3.54 -311- 200526624 及 3·66 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.83 (1H，m)，3.90-3.96 (1H，m)，4.68 及 4.72 (共 2H，各 s), 4· 70 及 4· 72 (共 1H， 各 s)，6·13 及 6.22 (共 1H，各 d，J = 2 · 0)，6 · 4 5 及 6 · 4 7 (共 1H，各 s)，7.04-7.15 (2H，m)，7.26-7.32 ( 1 H，m)，7.33 及 7.37 (共 1H，各 d，J = 2.0)，7.41-7.47 (1H，m); IR (KBr，cnT1) : 2474，1 745，1714. (實施例101 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基- 1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(2-氧丁基）-1H-吡 唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-134) (a ) ( E ) -3- { 〔 1- ( 2-氧丁基）·1 Η -吡唑-3-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將甲氧乙基溴代之以1-溴-2-丁酮，依實施例73(c)之方 法進行反應，得標題化合物（產率76% )之褐色無定形 固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.03 (3H, t, J = 7.0), 1.86- 1.94 ( 1 H，m)，2.11-2.18 (2H，m)，2.25-2.31 (2H，m)， 2.67-2.70 (2H，m)，3.68-3.92 (1 H，m)，4.11-4.19 (1H，m)， 4.66 (2H，s)，6.15 (1H，d，J = 2.0)，6.49 (1H，s)，7.06-7.22 (9H，m)，7.30 (1H，d，J = 2.0)，7.37-7.46 (6H，m)· (b ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 2-氧丁基）- 1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε) -3-{ 〔1-(第三丁氧羰基）-1Η-咪唑-5-基〕 亞甲基丨-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（Ε ) -3- {〔 1-(2-氧丁基）-1Η-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶醇，依實施例21(c)之方法進行反應，得標題 -312- 200526624 化合物（產率15%)之淡黃色固體。 lK NMR (500 MHz, CDC13)5 ppm : 1.07 (3H? t? J = 7.0)? 2.03-2.11(lH，m)，2.36(3H，s)，2.43(2H，q，J = 7.0)，2.44-2.50 (1H，m)，3.15-3.24 (1H，m)，3.33 -3.40 ( 1 H，m)，3.78 (1H，d，J=14.5)，4.58 (1H，m)，4.89 及 4.90 (共 2H，各 s)， 5.04 (1H，d，J = 14.5)，6.29 (1H，d，J = 2.0)，6.64 (1H，s)， 7.35 (1H，d，J = 2.0). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(2-氧丁基）-1Η-吡唑-3-基] 亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1- ( 2-氧丁基）-1 Η - 吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 ( d ) 之方法進行反應，得標題化合物（產率62% )之黃色無 定形固體。 4 NMR (5 00 MHz，CDC13)(5 ppm : 0.66-0.83 (2H，m)， 0.87-1.01 (2H，m)，1.04 及 1.06 (共 3H，各 t，J = 7.0)， 1.84- 1.93 ( 1 H，m)，2.19-2.27 (2H，m)，2.28-2.41 (2H，m)， 2.30 (3H，s)，2.43-2.50 及 2.5 5-2.62 (共 1H，各 m)，2.72-2.77 及 2.81-2.86 (共 1H，各 m)，3.07 及 3.23 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.13 及 4.14 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.50 (1H， m)，4.69 及 4.70 (共 1H，各 s)，4.7 3 及 4 · 81 (共 2H，各 s)， 6.15 及 6.24 (共 1H，各 d，J = 2.5)，6.47 及 6.49 (共 1H， 各 s)，7.05-7.16 (2H，m)，7.27-7.31 (1H，m)，7.28 及 7.32 (共 1H，各 d，J = 2.5)，7.40-7.44 (1H，m); 200526624 IR (KBr，cm-1) : 2514，1 708. (實施例102) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{ 〔l-(2-氧丁基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基}- 4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-133) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2·環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1-(2-氧丁基）·1Η·吡唑-3-基〕亞甲 基}哌啶鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題化 合物（產率93%)之黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.66-0.82 (2H, m), 0.87-1.01 (2H，m)，1.05 及 1.06 (共 3H，各 t，J = 7.5)， 1.76-1.84 (1H，m)，2.18-2.32 (2H，m)，2.35 及 2·38 (共 2H， 各 q，J = 7.5)，2.60-2.66 及 2.67-2.73 (共 1H，各 m)，2 73 -2.80 及 2·83-2·89 (共 1H，各 m)，3.54 及 3·66 (共 1H，各 d，J=13.0)，3·83 及 3·84 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3·91-3 96 (1Η，m)，4·72 及 4.74 (共 1Η，各 s)，4.76 及 4·8ΐ (共 2Η， 各 s)，6.15 及 6.24 (共 1Η，各 d，J = 2.0)，6.44 及 6.46 (共 1H，各 s)，7·05-7·15 (2H，m)，7.26-7.32 (1 H，m)，7 29 及 7.33 (共 1H，各 d，J = 2.0)，7.39-7.45 (1H，m); IR (KBr, cm'1) : 2500，1 73 3，1712. (實施例103 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2·環丙基_ 1- ( 2-氟苯基）_2·氧乙基〕丨〔1- ( N-甲基胺甲醯甲 基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化&物 編號2 -1 1 0 ) -314- 200526624 將28%氨水代之以40%甲基胺水溶液，依實施例84之 方法進行反應，得標題化合物（產率8 0 % )之淡黃色無 定形固體。 ]H NMR (50〇 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.68-0.99 (4H, m), 1.83- 1.92 ( 1 H，m)，2.06-2.14 (1H，m)，2.22-2.38 (1H，m)， 2.31 及 2.32 (共 3H，各 s)，2.4 2 - 2 · 4 9 及 2.5 5 - 2 · 6 2 (共 l Η， 各 m)，2.68-2.74 及 2.81-2.88 (共 1Η，各 m)，2.78，2.79, 2·80 及 2.81 (共 3H，各 s)，3.11 及 3·22 (共 1H，各 d， J=13.5)，4.23 及 4.32 (共 1H，各 d，J=13.5)，4·50 (1H，m)， 4.70 及 4.72 (共 1H，各 s)，4.73 及 4.76 (共 2H，各 s)， 6.16 及 6.22 (共 1H，各 d，J = 2_0)，6.46 及 6·47 (共 1H， 各 s)，7.04-7.16 (2H，m)，7.24-7.41 (2H，m)，7.30 及 7·34 (共 1H，各 d，J = 2.0); IR (KBr，cnT1) : 2548，1691. (實施例104) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- {〔 1- ( N-甲基胺甲醯甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-109) 將（Ε ) -4-(乙酸硫院基）-1-〔2 -環丙基-1-(2 -氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1- ( N-甲基胺甲醯甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應， 得標題化合物（產率70% )之無色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.69-1.00 (4H, m), 1.77- 1.84 (1 H，m)，2.05-2.13 (1H，m)，2.23 -2.37 ( 1 H，m)， 200526624 2.5 7-2.63 及 2.66-2.73 (共 1H，各 m)，2.74-2.81 及 2.83-2·90 (共 1H，各 m)，2·79，2.80，2.81 及 2.82 (共 3H，各 s)， 3.62 及 3.67 (共 1Η，各 d，J = 13.0)，3.92 及 3.99 (共 1Η， 各 d，J=13.0)，3.93 (1H，m)，4.71 及 4.72 (共 1H，各 s)， 4·79 及 4.85 (共 2H，各 s)，6.16 及 6.22 (共 1H，各 d， J = 2.5)，6.43 及 6.44 (共 1H，各 s)，7 05-7 16 (2h，m)， 7.28-7.36 (1H，m)，7.32 及 7·35 (共 1H，各 d，J = 2.5)， 7.36-7.41 (1H，m); IR (KBr，cm·1) : 2539, 1 7 1 1, 1 675. (實施例105 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基- 1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔 1-(N，N-二甲基胺甲 醯甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化 合物編號2-1 18 ) 將28%氨水代之以50%二甲基胺水溶液，依實施例84 之方法進行反應，得標題化合物（產率78 % )之淡黃色 無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.64-1.01 (4H, m)? 1.83-1.91 (1H，m)，2.22-2.35 (2H，m)，2.30 (3H，s)，2.41-2.48 及 2.56-2.64 (共 1H，各 m)，2.7 卜2.85 (1H，m)，2.97 及 2.98 (共 3H，各 s)，3.04 及 3.08 (共 3H，各 s)，3.10 及 3.20 (共 1H，各 d，J = 13.0)，4.12 及 4.16 (共 1H，各 d， J=13.0)，4.48-4.52 ( 1 H，m)，4.66 及 4.70 (共 1H，各 s)， 4.83 及 4.90 (共 2H，各 s)，6·12 及 6.21 (共 1H，各 d， J = 2.0)，6.48 及 6.49 (共 iH，各 s)，7.04-7.16 (2H，m)， 7.24-7.32 (1 H，m)，7.39 及 7.44 (共 1H，各 d，J = 2.0)， -316- 200526624 7.41-7.46 (1H，m); IR (KBr，cm-1) : 2483，1 694，1 666. (實施例106) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- { 〔 1- ( N，N-二甲基胺甲醯甲基）-1 Η -吡唑- 3-基〕亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2-117) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2·氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4·(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1-(N，N-二甲基胺甲醯甲基）-1H-吡 唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽，依實施例8之方法進行 反應，得標題化合物（產率70% )之無色無定形固體。 1H NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm ·· 0.65- 1.00 (4H，m)， 1.7 5 - 1.8 3 ( 1 H，m)，2.21-2.35 (2H，m)，2.60-2.70 (1H，m)， 2.71-2.78 及 2.83-2.90 (共 1H，各 m)，2.98 及 2.99 (共 3H， 各 s)，3·05 及 3.08 (共 3H，各 s)，3.55 及 3.63 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.83 及 3.87 (共 1H，各 d，J = 1 3 · 0)，3.9 4 (i H， m)，4·71 及 4·73 (共 1H，各 s), 4.85 及 4.90 (共 2H，各 s)， 6·12 及 6.21 (共 1H，各 d，J = 2.5)，6.44 及 6·45 (共 π， 各 s)，7.04-7.15 (2Η，m)，7·24-7·32 (1Η，m)，7·40 及 7 44 (共 1Η，各 d，J = 2.5)，7.41-7.46 (1Η，m); IR (KBr，cm·1) : 2447，1713，1 663. (實施例107) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）、2-氧 乙基〕-3-{ 〔1-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-5-基〕亞甲 基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-381 ) -317- 200526624 (a ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲 基）-1 Η -吡唑-5-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽（化合物 Α)及（E) -4-(乙醯硫烷基）-3-( {1-〔1，2-雙（乙 氧羰基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (化合物B ) 將（E ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1 Η -咪唑-5-基〕
亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以實施例79 <別 法> (a )所得（Ε ) -3- { 〔 1-(乙氧羰甲基）q η - R比 唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇及（£：)-3-({1-〔1，2-雙（乙氧羰基）乙基〕-1Η·吡唑-3-基]亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇之混合物，依實施例 2 1(c)之方法進行反應，得標題化合物Α (產率14% )及 標題化合物B (產率13%)，各爲無色無定形固體。 化合物A NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 1.29 (3H, t, J = 7.0), 2.04- 2.11(lH，m)，2.38(3H，s)，2.41-2.51(lH，m)，3.li-3.20 (1H，m)，3.28-3.35 ( 1 H，m)，3·70 (1H，d，J = 14.5)， 4.14 (1H，d，J = 14.5)，4·22 (2H，q，J = 7.0)，4.57 (1H，m)， 4·85 (2H，s)，6.19 (1H，d，J=1.5)，6·62 (1H，s)，7.49 (1H， d，J=1.5).
化合物B !H NMR (5 00 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.17-1.26 (6H, m), 2.05- 2.13 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.46 (1H, m), 3.12- 3.30(3H，m)，3.3 8-3.46 (lH，m)，3.76-3.85 (lH，m)，4.06-4.25 (4H，m)，4·58 (1H，m)，4.97-5.07 ( 1 H，m)，5·26-5·34 •318- 200526624 (1H，m)，6·24 (1H，d，J = 2.0)，6·63 (1 H，s)，7 · 4 8 (1 H，d， J = 2.0). (b ) ( E ) -l-〔 2 -環丙基-1-(2 -氣本基）-2 -氧乙基〕- 3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-5-基〕亞甲基} -4-硫 烷基哌啶鹽酸鹽 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，仿實施例1 (d )反應，得（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-3- { 〔 1-(乙氧鑛甲基）-1H- 吡唑-5-基〕亞甲基}哌啶及標題化合物之混合物之無色 無定形固體。 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以上述混合物，依實施 例2之方法進行反應，得標題化合物（產率30% )之無 色無定形固體。 1H NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 0.67-0.83 (2H，m)， 0.89-1.01 (2H，m)，1·27 及 1.28 (共 3H，各 t，J = 7.0)， 1.76- 1.84 ( 1 H，m)，2.06-2.13 (1H，m)，2.22-2.32 ( 1 H，m)， 2.60-2.68 ( 1 H，m)，2.76-2.82 及 2.85-2.92 (共 1H，各 m)， 3.28 及 3.34 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3.48 及 3.52 (共 1H， 各 d，J = 13.0)，3.79-3.8 8 ( 1 H，m)，4.22 及 4.23 (共 2H，各 q，J = 7.0)，4.71 及 4.72 (共 1H，各 s)，4.85 及 4.87 (共 2H， 各 s)，6.04 及 6.09 (共 1H，各 d，J=1.5)，6.28 及 6.29 (共 1H，各 s)，7.04-7,16 (2H，m)，7.26-7.37 (2H，m)，7.41 及 319- 200526624 7.43 (共 1H，各 d，J=1.5); IR (KBr，cm-1) : 2448，1 747，1713· (實施例108 ) ( E ) -3- { 〔 i-(羧甲基）_ι η -吡唑- 5- 基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基- ΐ-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4 -硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2 - 3 4 9 ) 將（E ) -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷基 哌啶鹽酸鹽（70mg )在3Ν鹽酸（15ml )溶解，於50°C 攪拌2 · 5小時。將反應液減壓濃縮後，殘渣予以分取Η P L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：25 〜27% 乙 腈/水（0.2%鹽酸）），得標題化合物（50mg，產率75 %)之淡黃色無定形固體。 lR NMR (400 MHz,吡啶-d5) ά ppm : 0 · 6 7 - 0 · 8 0 (2 Η，m)， 0.93-1.12 (2Η，m)，1.77-1.90 (1Η，m)，2.20-2.34 (1Η，m)， 2.39-2.48 (1H，m)，2.63-2.78 (1 H，m)，2·84-2·93 及 2.94-3.04 (共 1H，各 m)，3.66-3.74 及 3.79-3.90 (共 2H，各 m)， 3.95 -4.07 ( 1 H，m)，4.95 及 4.96 (共 1H，各 s)，5.37 及 5.38 (共 2H，各 s)，6.38 及 6.44 (共 1H，各 d，J=1.5)， 6.86 及 6.90 (共 1H，各 s)，7.14-7.25 (2H，m)，7.28-7.36 (1H，m)，7.60-7.70 (1H，m)，7.72 及 7·74 (共 1H，各 d， J=1.5); IR (KBr，cm·1) : 25 59，1 739，1711· (實施例109 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基- 1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ( { 1-〔 1，2-雙（乙氧羰 基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化 - 320- 200526624 合物編號2 -1 4 2 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以實施例107 ( a )所得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-({ 1-〔 1，2-雙（乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞 甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施例1 ( d )之方法進行反 應，得標題化合物（產率33% )之淡黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.65-0.82 (2H, m)? 0.85- 1.03 (2H，m)，1.21-1.27 (6H，m)，1.83-1.92 (1H，m)， 2.20-2.28 (2H，m)，2·30 (3H，s)，2.39-2.50 及 2·56-2·64 (共 1H，各 m)，2.72-2.84 (1H，m)，3·00-3·33 (3H，m)， 4.00-4.26 (5H，m)，4.47-4.52 (1H，m)，4·68-4·72 (1H，m)， 5.19-5.24 及 5.26-5.31 (共 1H，各 m), 6.08 及 6.16 (共 1H， 各 d，J = 2.5)，6.46 及 6·48 (共 1H，各 s)，7·04-7·17 (2H， m), 7.26-7.33 (1Η, m), 7.3 7-7.45 (2H, m); IR (KBr，cnT1) : 2505，1 73 7，1 696· (實施例110) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-( {1-〔1，2 -雙（乙氧羰基）乙基〕“η -吡 唑-3-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2-141 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔 2_環丙基d-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4_ (乙醯硫院 基）-l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕_3-( 1，2-雙（乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌 啶鹽酸鹽，依實施例2之方法進行反應，得標題化合物 (產率56%)之無色無定形固體。 -321- 200526624 ]H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.65-0.82 (2H, m)? 0.86- 1.04 (2H，m)，1.22- 1.28 (6H，m)，1.75- 1.84 (1H，m)， 2.17-2.35 (2H，m)，2.61-2.77 及 2·83-2·89 (共 2H，各 m)， 3.00-3.32 (2H，m)，3.45-3.66 ( 1 H，m)，3.72-3.98 (2H，m)， 4.09-4.27 (4H，m)，4.72-4.77 (1H，m)，5·21-5·31 (1H，m)， 6.08 及 6.18 (共 1H，各 m)，6.41-6.47 (1H，m)，7.04-7.17 (2H，m)，7.24-7.34 (1H，m)，7.38-7.46 (2H，m)； IR (KBr，cnT1) : 2446，1 737. (實施例1 1 1 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基- 1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-( {l-〔 2-(乙氧羰基）乙 基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編 號 2-50) (a) (Ε)-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕·1Η-吡 唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將（E ) -3- { 〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基} -1- (三苯甲基）哌啶-4-酮（2.68g)在苯（30ml)溶解，於 4°C加硫酸氫四丁銨（1.64g )之50%氫氧化鈉水溶液 (30ml)後，在同溫滴下3-溴丙酸乙酯（3.30ml)，攪拌 1 〇分。反應液中加入水後，以乙酸乙酯及苯之混合溶劑 萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸 鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（溶離溶 劑：己烷/乙酸乙酯=1 7 / 3〜7 / 3 )，得標題化合物 2.61g (產率79%)之無色無定形固體。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 1·24 (3H，t，J = 7.5)， 2.61-2.78 (6H，m)，3.64 (2H，bs)，4·13 (2H，q，J = 7.5)， - 322- 200526624 4.27(2H，t，J = 7.0)，6.15(lH，s)，7.13-7.19(3H，m)，7.23- 7·34 (7H，m)，7.42 (1H，s)，7.49-7.56 (6H，m). (b) (E)-3-({l-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-lH-吡 唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3- ( { 1-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 (b)之 方法進行反應，得標題化合物（產率91%)之無色無定 形固體。 XH NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.26 (3H, t, J-7.0), 1·86-1·94 (1H，m)，2·09-2·19 (1H，m)，2·55-2·73 (4H，m)， 4.09-4.22 (7H, m), 6.04 (1H, d, J = 2.5), 6.48 (1H, s), 7.06-7.30 (10H，m)，7.37-7.45 (6H，m). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2-(乙氧羰 基）乙基} -1 H-吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3-{ 〔 1-(第三丁氧羰基）-1Η-咪唑-5-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（Ε ) -Β-ί： { 1- 〔 2- ( 乙氧 羰基） 乙基〕 -1 Η -吡唑 -3-基]亞甲基 } -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反 應，得標題化合物（產率1 9% )之無色油狀物質。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm ： 1.22 (3H, t, J = 7.0), 2.12-2.20 (1H，m)，2.38 (3H，s)，2.41-2.50 (1H，m)，2.86 (2H，t，J = 7.0)，3.29-3.40 ( 1 H，m)，3.50 (1H，d，J = 14.0)， 3.8 3 -3.92 ( 1 H，m)，4.13 (2H，q，J = 7.〇)，4.43 (2H，t，J = 7.0)， 4·59 (1H，t，J = 4.0)，4·94 (1H，d，J = 14.0)，6·21 (1H，s)， -323 - 200526624 6.68 (1H，s)，7.47 (1H，s)· (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-( {1-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2-(乙氧羰基） 乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施 例1( d)之方法進行反應，得標題化合物（產率71%) 之無色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.66-0.82 (2H, m), 0.87- 1.05 (2H，m)，1.30 (3H，t，J = 7.0)，1.82-1.90 (1H，m)， 2.22-2.3 5 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39-2.67 (1H, m), 2.71-2.87 (3H，m)，3.18 (1H，d，J=12.5)，4.23 及 4.39 (共 1H， 各 d，J=12.5)，4.25 (2H，q，J = 7.0)，4.47-4.51 (1H，m)，4.58 及 4.61 (共 2H，各 s)，4.68 及 4.74 (共 1H，各 s)，6.43 (1H，s)，6.74 及 6.83 (共 1H，各 s)，7.03-7.16 (2H，m)， 7.26-7.31 (1H，m)，7.34 及 7.39 (共 1H，各 s)，7.43-7.50 (1H，m); IR (KBr，cnT1) : 1 695，1 495. (實施例112) (E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- ( {卜〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-49) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔2-環丙基-卜 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（Ε ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕_3-({卜〔 - 324- 200526624 2- (乙氧羰基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸 鹽，依實施例2之方法進行反應，得標題化合物（產率 98% )之無色無定形固體。 lU NMR (400 MHz? CDC13)5 ppm ： 0.62-1.02 (4H, m), 1.25 (3H，t，J = 7.0)，1.74- 1.84 (1 H，m)，2.19-2.36 (2H，m)， 2.59-2.90 (4H，m)，3.53 及 3.66 (共 1H，各 d，J = 13.5)， 3.81-3.88 (1H，m)，3.90-3.96 (1H，m)，4.14 (2H，q，J = 7.0)， 4.28 及 4.32 (共 2H，各 t，J = 7.0)，4 · 72 及 4 · 7 3 (共 1 Η，各 s)，6·01 及 6·10 (共 1Η，各 d，J = 2.5)，6·42 及 6.44 (共 1Η， 各 s)，7.03-7.16 (2H，m)，7.25-7.34 (2H，m)，7.39-7.47 (1H, m); IR (KBr，cm'1) : 2612, 1716, 1494. (實施例1 13 ) ( E ) -3- { 〔 1- ( 2-羧乙基）-1 H -吡唑- 3- 基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙 基卜4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2_1 7) 將（E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-5-基〕亞甲基} -4-硫烷 基哌啶鹽酸鹽代之以（Ε )-卜〔2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）- 2- 氧乙基〕-3-( {1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1Η-吡唑- 3- 基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽，依實施例108之方 法進行反應，得標題化合物（產率95 % )之無色無定形 固體。 NMR (400 MHz，吡啶-(15)(5 ppm : 0.61-0.76 (2H，m)， 0.93-1.01 (1H，m)，1.07-1.15 (1H，m)，2.26-2.88 (4H，m)， 2.91-3.04 (1H，m)，3·08 及 3.14 (共 2H，各 t，J = 7.0)， - 325 - 200526624 3.83- 4.10 (2H，m)，4.30 及 4.41 (共 1H，各 d，J = 13 〇)， 4.50 及 4.56 (共 2H，各 d，J = 7.0)，4.98 (1H，m)，6.24 及 6.31 (共 1H，各 d，J = 2.0)，6.69 及 6.74 (共 1H，各 s)， 7，15-7·39 (3H，m)，7.67-7.77 (2H，m); IR (KBr? cm·1) : 2618，1712，1494. (實施例114) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 b ( 乙基）-1 H -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基( 2·氣 苯基）-2-氧乙基]哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-18) 將（E ) -3- { 〔 1- ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-3·基]亞甲 基} -1-〔 2 -環丙基-1-( 2 -贏苯基）-2 -氧乙基〕-4-硫院基 哌啶鹽酸鹽（90mg )在二氯甲烷（4ml )溶解，於冰冷却 下，加乙酐（0.09ml)及三乙胺（0.13ml)後，於室溫下 攪拌3.5小時。於反應液加水（0.40ml)，減壓濃縮後， 殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=3 / 2Q() } 製。所得無色無疋形固體在乙臆（3ml)溶解，加 HC1/二烷溶液（0.07ml)後，減壓蒸除溶劑，得標題化 合物（45mg，產率43%)，無色無定形固體。 'H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.66-1.04 (4H, m), 1.83- 1.94 ( 1 H，m)，2·06-2·19 (1H，m)，2.25-2.36 (4H，m)， 2.42-2.95 (4H，m)，3.20 及 3·22 (共 1H，各 d，J=i3.5)， 4.08-4.36 (3H，m)，4.45-4.52 (1H，m)，4.82 及 4·93 (共 1H， 各 s)，6.07 及 6.14 (共 1H，各 d，J = 2.5)，6.46 及（5.48 (共 1H，各 s)，7·07-7·37(4Η，m)，7.40-7.47 (1 H，m); IR (KBr，cm·1) : 1710，1494. (實施例115 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-i_〔 2·環两基· -326- 200526624 1- (2 -截苯基）-2 -氧乙基〕-3-( {l-〔 3-(乙氧鑛基）丙 基〕-1H -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編 號 2-54) (a ) ( E ) -3- ( { 1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1 Η -吡 唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將溴乙酸第三丁酯代之以4-溴丁酸乙酯，依實施例 7 5 (a)之方法進行反應，得標題化合物（產率72% )之無 色無定形固體。 lR NMR (500 MHz, CDC13)5 ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.5), 2.00 (2H，t，J = 7.0)，2.12 (2H，t，J = 7.0)，2.60-2.79 (4H，m)， 3.34-3.71 (2H，m)，4.06 (2H，t，J = 7.0)，4·13 (2H，q，J = 7.5)， 6.18 (1H，s)，7.13-7.30 (10H，m)，7·44 (1H，s)，7.48-7.55 (6H, m). (b ) (E)-3-({l-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-吡 唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3- ( { 1_〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1 Η -吡唑-3-基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b)之 方法進行反應，得標題化合物（產率99%)之無色無定 形固體。 ]H NMR (500 MHz, COC\3) δ ppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0), 1.85-2.26 (6H，m)，2.64-2.93 ( 1 H，m)，3.40-3.83 ( 1 H，m)， 3.98 (2H，t，J = 7.0)，4.09-4.20 (5H，m)，6.05 (1H，s)，6.49 (1H，s)，7.07-7.28 ( 1 0H，m)，7.3 3-7.45 (6H，m)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1- { 3-(乙氧羰 - 327 - 200526624 基）丙基} -1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3-{ 〔 1-(第三丁氧羰基）-1Η-咪唑-5-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（Ε ) -3-( { 1- 〔 3- ( 乙氧 羰基） 丙基〕 -1 Η -吡唑 -3-基]亞甲基 } -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反 應，得標題化合物（產率1 9% )之褐色油狀物質。 NMR (500 MHz, CDC13)(5 ppm : 1.24 (3H, t, J = 7.0)? 2.04-2.19(3H，m)，2.27(2H，t，J = 7.0)，2.36(3H，s)，2.40-2·50 (1H，m)，3.18-3.27 (1H，m)，3.3 5-3.42 ( 1 H，m)，3.81 (1H，d，J=14.5)，4.07-4.17 (4H，m)，4.59 (1H，bs)，5.11(1H， d，J = 14.5)，6.19 (1H，s)，6·63 (1H，s)，7.31 (1H，s). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2·氟 苯基）-2-氧乙基〕-3 ·( {1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 3-(乙氧羰基） 丙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施 例1 ( d )之方法進行反應，得標題化合物（產率定 量）之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.63- 1.02 (4H, m), 1·26 (3H，t，J = 7.0)，1.82- 1.93 (1 H，m)，2.03-2.35 (7H，m)， 2.28 (3H，s)，2.43-2.65 (1 H，m)，2.72-2.85 (1 H，m)，3.10 及 3.22 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.01-4.16 (4H，m)，4.50 (1H，t，J = 4.5)，4·69 及 4.70 (共 1H，各 s)，6.03 及 6·12 (共 1Η，各 d，J = 2.5)，6.48 及 6.49 (共 1H，各 s)，7.04- - 328 - 200526624 7.16 (2H，m)，7.21-7.33 (2H，m)，7.39-7.45 (1 H，m); IR (KBr, cm'1) : 1 7 1 1, 1 495. (實施例116) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- ( { 1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1 Η -吡唑-3-基] 亞甲基丨-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-53) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（Ε ) -4-(乙醯硫烷 基）-1-〔 2 -環丙基-1- ( 2-赢苯基）-2 -氧乙基〕·3-(丨1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}脈D定鹽酸 鹽，依實施例2之方法進行反應，得標題化合物（產率 90% )之淡黃色無定形固體。 !H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm ： 0.64-0.80 (2H3 m)5 0.85- 1.02 (2H, m), 1.26 (3H, t5 J = 7.0), 1.75- 1.84 ( 1 H m) 2.06-2.18 (2H，m)，2.21-2.34 (4H，m)，2.60-2.92 (2H，m)， 3.54 及 3.64 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3·79-3·86 (1H，m)， 3.90-3.96 ( 1 H，m)，4.03-4.17 (4H，m)，4.72 及 4·74 (共 1H 各 s)，6.03 及 6.13 (共 1H，各 s)，6.44 及 6·46 (共 1H，各 s)，7.04-7.15 (2H，m)，7.21-7.31 (2H，m)，7.39·7 46 (1H， m); IR (KBr, cm'1) : 26 1 1, 1 728, 1494. (實施例117) ( E ) -3- {〔 1- ( 3-羧丙基）4 h ^比卩坐· 3-基〕亞甲基}-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）_2_氧乙 基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-21) ，將（E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕3 { 〔 1-(乙氧羰甲基）-1H -吡唑-5-基〕亞甲基丨_4_硫院 - 329- 200526624 基哌啶鹽酸鹽代之以（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）- 2- 氧乙基〕-3- ({ 1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1 Η -吡唑- 3- 基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽，依實施例1〇8之方 法進行反應，得標題化合物（產率87% )之無色無定形 固體。 NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.66- 1.04 (4H, m)5 2·04-2·37 (5H，m)，2.55-2.76 (2H，m)，2.91-2.99 (1H, m)， 3.49-3.66 (2H，m)，3.80-3.99 (2H，m)，4.09-4.22 (2H，m)， 4.82 及 4.84 (共 1H，各 s)，6.07 及 6.14 (共 1H，各 s)， 6.45 及 6·50 (共 1H，各 s)，7.05-7.41 (5H，m); IR (KBr，cm-1) : 2622, 1 71 1, 1494. (實施例118) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 3-羧 丙基）-1H·吡唑-3-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基]哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-22) 將（E ) -3- { 〔 1- ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲 基} -1-〔 2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基 哌啶鹽酸鹽代之以（E ) -3- { 〔 1- ( 3_羧丙基）-1 Η -吡 唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧乙 基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽，依實施例1 14之方法進行反 應，得標題化合物（產率59% )之淡黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.66- 1.03 (4H5 m), 1.83- 1.93 ( 1 H，m)，2.04-2.20 (3H，m)，2.2 5 -2.3 5 (4H，m)， 2.3 8-2.93 (4H，m)，3.15 及 3.25 (共 1H，各 d，J=13.0)， 3.94-4.23 (3H，m)，4.45 及 4·50 (共 1H，各 t，J = 4.5)，4.81 及 4·86 (共 1H，各 s)，6.07 及 6·15 (共 1H，各 d，J = 2.0)， -330- 200526624 6.49 及 6.51 (共 1H，各 s)，7.08-7.19 (2H，m)，7.24-7.42 (3H，m); IR (KBr，cnT1) : 1 709，1494. (實施例1 19 ) ( E ) -4·(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基- 1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ( { 1-〔 4-(乙氧羰基）丁 基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編 號 2-58 ) (a ) ( E ) -3- ( { 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕-1 Η -吡 唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將溴乙酸第三丁酯代之以5-溴戊酸乙酯，依實施例 7 5 (a)之方法進行反應，得標題化合物（產率65% )之白 色固形。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1·45-1·78 (4H，m)，2·24 (2H，t，J = 7.5)，2.60-2.79 (4H，m)， 3.5 8-3.70 (2H，m)，4.00 (2H，t，J = 7.0)，4.13 (2H，q，J = 7.〇)， 6.17 (1H，s)，7.12-7.30 (10H，m)，7.43-7.5 6 (7H，m). (b ) ( E ) -3- ( { 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕-1 H -吡 唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-亞苄基-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮代之以 (E ) -3- ( { 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕-1 Η ·吡唑-3-基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮，依實施例1 ( b)之 方法進行反應，得標題化合物（產率定量）之無色無定 形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 1.25 (3H? t, J = 7.0)? 1.67- 1.77 (2H，m)，1.83- 1.97 (2H，m)，2.09-2.20 (2H，m)， -331- 200526624 2.29 (2H，t，卜8.0)，2.60-2.97 (2H，m)，3·92 (2H，t，J = 7.0)， 4.08-4.22 (5H，m)，6.04 (1H，s)，6.49 (1H，s)，7.06-7.24 (10H, m), 7.32-7.45 (6H, m). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 4-(乙氧羰 基）丁基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3- { 〔 1-(第三丁氧羰基）-1Η -咪唑-5-基〕 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇代之以（Ε ) -3- ({1-〔4-(乙氧羰基）丁基〕-1Η-吡唑-3-基]亞甲基}-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇，依實施例21(c)之方法進行反 應，得標題化合物（產率20% )之褐色油狀物質。 NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.24 (3H, t, J = 7.0), 1.43- 1.54 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 2.28-2.34 (2H，m)，2.36(3H，s)，2.39-2.49 (lH，m)，3.19-3.28 (1H，m)，3.3 6-3.44 ( 1 H，m)，3.81 (1H，d，J=14.5)， 4·04-4·15 (4H，m)，4·59 (1H，bs)，5.10 (1H，d，J=14.5)， 6·19 (1H，s)，6.64 (1H，s)，7.31 (1H，s). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-( {1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-亞苄基哌啶鹽酸鹽代之 以（E) -4-(乙醯硫烷基）-3-( {1-〔4-(乙氧羰基） 丁基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽，依實施 例1 ( d )之方法進行反應，得標題化合物（產率定 量）之無色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.63- 1.02 (4H5 m)? 200526624 1·25 (3H，t，J = 7.0)，1.52- 1.66 (2H，m)，176_193 (3H，m)， 2.22-2.35 (7H3 m), 2.43-2.65 ( 1H, m)5 2.7 1 -2.85 ( 1 H, m), 3.10 及 3.22 (共 1H，各 d，J = 12.5)，3 98 及 4 〇5 (共 2H， 各 t，J = 7.0)，4·07,4·16 (3H，m)，4·5〇 (1H，t，J = 5 〇)，4 69 及 4.70 (共 1H，各 s)，6.03 及 6.12 (共 ih，各 s) 6 48 及 6·50 (共 1H，各 s)，7.03-7.16 (2H，m)，7·2〇-7·32 (2H，m)， 7.40-7.45 (1H，m); IR (KBr5 cm'1) : 1710，1 495. (實施例120) ( E ) -1-〔 2-環丙基( 2_氟苯基氧 乙基〕-3-( {l-〔 4-(乙氧碳基）丁基〕“η -吡唑-3_基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-5 7) 將（E ) -4-(乙醯硫院基）-3 -亞节基-1-〔 2 -環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶代之以（E ) -4_ (乙醯硫烷 基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ( { 1〔 _ 4-(乙氧幾基）丁基〕-1H -吡〇坐-3-基]亞甲基}哌卩定鹽酸 鹽，依實施例2之方法進行反應，得標題化合物（產率 64%)之無色無定形固體。 1 Η N M R (5 0 0 Μ H z，C D C13) (5 p p m : 0 · 6 3 - 0 · 8 1 (2 Η，m)， 0.84- 1.02 (2H，m)，1.25 (3H，t，J = 7.0)，1.5 5 - 1.92 (5H，m)， 2.21-2.36 (4H，m)，2.59-2.92 (2H，m)，3.55 及 3.64 (共 1H， 各（1，1 = 12.5)，3.77-3.89 (211，爪），4.01及4.05(共211，各 t， J = 7.0)，4.13 (2H，q，J = 7.0)，4.73 及 4.74 (共 iH，各 s)， 6.03 及 6.12 (共 1H，各 d，J = 2.〇)，6.45 及 6·47 (共 ih 各 s)，7.03-7.15 (2H，m)，7.21-7.33 (2H，m)，7·4〇·7.47 (1H, m); - 333 - 200526624 IR (KBr，cm-1) : 1716，1495. 妙丁基）-1 H -吡唑- (實施例121 ) ( E ) -3- {〔 1- ( 4-羧」费 3-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基- l-(2_卿 基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2_25) #滅）-2 -氧乙基〕-3-將（E ) -l-〔2-環丙基-1-(2-氟本暴’ # Ί症甲基} -4-硫烷 { 〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-5-棊〕& #甚-1- ( 2 -氣苯基）- 基哌啶鹽酸鹽代之以（Ε ) -1-〔 2_瓌汽暴 、丁基〕-1 Η -吡唑- 2- 氧乙基〕-3-( {1-〔4-(乙氧羰基）」& _ 执實施例108之方 3- 基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽，依$ 私）之無色無定形 法進行反應，得標題化合物（產率74 /0 7 固體。 , η 65-0-82 (2H? m) ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm ： °*° 0.84- 1.03 (2H，m)，1.56- 1.92 (5H，m)，2·14-2·37 (4H’ m) 2.61-2.94 (2H，m)，3.55-4.14 (5H，m)，4·78 及 4·80 (共1H: 各 s)，6.04 及 6.13 (共 1H，各 d，J = 2.〇)，6.44 及 6.46 (共
1H，各 s)，7.06-7.16 (2H，m)，7.2 卜7.33 (2H，m)，7.38- 7.43 (1H, m); IR (KBr, cm·1) : 261 4, 1 71 1, 1495. (實施例122 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 4-羧 丁基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基]哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-26) 將（E ) -3- { 〔 1· ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲 基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基 哌啶鹽酸鹽代之以（E ) -3- { 〔 1- ( 4-羧丁基）-1 Η -吡 唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧乙 - 334- 200526624 基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽，依實施例114之方法進行反 應，得標題化合物（產率37% )之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.63- 1.04 (4H, m)5 1.54- 1.70 (2H，m)，1.80-2.36 (9H，m)，2.37-2.47 及 2.60-2·69 (共 1H，各 m)，2.74-2.87 ( 1 H，m)，3.13-3.21 (1H，m)， 3.98-4.26 (4H，m)，4.46-4.53 (1H，m)，4.75 及 4.79 (共 1H， 各 s)，6.05 及 6.13 (共 1H，各 d，J = 2.5)，6.48 及 6.49 (共 1H，各 s), 7.06-7.45 (5H，m); IR (KBr，cnT1) : 1 709，1494. (實施例123) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基- 1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1- ( N -羥胺甲醯甲 基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-86 ) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(羧甲基）-1Η - 吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕哌啶（300mg )在乙醚（5ml )溶解，於冰冷却 下，加氯甲酸乙酯（〇.〇73ml ) 及N -甲基嗎啉 (〇.〇91ml )，在同溫攪拌15分後，加將羥胺 鹽酸鹽 (67mg )以氫氧化鉀（54mg )作成自由體之甲醇溶液 (5ml)，在室溫攪拌30分。將反應液減壓濃縮後，殘渣 以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/二氯甲烷=5 / 1 )，得標 題化合物（160mg，產率51% )之無色無定形固體。 NMR (500 MHz? CDC13) 5 ppm : 0.71-1.01 (4H, m), 1.84-1.91 (1H，m)，2.00-2.09 (1H，m)，2.21-2.40 (1H，m)， 2·30 及 2.32 (共 3H，各 s)，2.39-2.47 及 2.52-2.60 (共 1H， - 335 - 200526624 各 m)，2.65 -2.73 及 2.81-2.88 (共 1H，各 m)，3.08 及 3.20 (共 1Η，各 d，J = 13.5)，4.32 及 4.37 (共 1Η，各 d，J = 13.5)， 4.48 (1H，m)，4.72 及 4.77 (共 2H，各 s)，4.78 及 4·81 (共 1Η，各 s)，6.16 及 6.22 (共 1H，各 d，J = 2 · 0)，6 · 44 及 6 · 4 5 (共 1H，各 s)，7.07-7.18 (2H，m)，7.28-7.40 (2H，m)，7·34 及 7·38 (共 1H，各 d，J = 2.0)· (實施例124) (E) -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2 _氧 乙基〕-3- { 〔 1- ( N -羥胺甲醯甲基）-1H -吡唑-3-基〕亞 甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-85 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2 -氧乙基〕-3-〔（咲喃-2 -基）亞甲基〕B肢H定代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔2-環丙基-1-(2_氟苯基）-2-氧乙基〕-3- { 〔 1- ( N -羥胺甲醯甲基）-1 Η -吡唑-3-基 〕亞甲基}哌啶，依實施例8之方法進行反應，得標題化 合物（產率20%)之無色無定形固體。 1H NMR (5 00 MHz，CDC13)5 ppm : 0.70- 1.03 (4Η，m)， 1.76- 1.85 ( 1 H，m)，2.00-2.08 (1H，m)，2.22-2.40 ( 1H，m)， 2.54-2.61 及 2.64-2.71 (共 1H，各 m)，2.72-2.79 及 2.81-2.88 (共 1H，各 m)，3.63 及 3.69 (共 1H，各 d，J = 12.5)， 3.91 (1H，m)，3.96 及 4·00 (共 1H，各 d，J = 12.5)，4.73 (1H，s)，4.77 及 4.78 及 4.82 及 4.83 (共 2H，各 s)，6.16 及 6·21 (共 1H，各 d，J = 2.0)，6.41 及 6·42 (共 1H，各 s)， 7.08-7.17 (2H，m)，7·28-7·41 (2H，m)，7.36 及 7·39 (共 1H， 各 d， J=2.0); IR (KBr，cm-1) : 25 5 5，1 708. 200526624 (實施例125 ) ( E ) -3- {〔 1-(羧甲基）4 η -吡唑-4- 基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-181) 將（E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟苯基）_2_氧乙基〕-3· { 〔 1-(乙氧羰甲基）-1H -吡唑-5-基〕亞甲基} -4-硫烷 基哌啶鹽酸鹽代之以（E ) -1-〔 2-環丙基( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 η -吡唑-4-基〕亞 甲基} -4-硫烷基哌啶，依實施例108之方法進行反應， 得標題化合物（產率38%)之淡黃色無定形固體。 NMR (400 ΜΗζ，吡啶-d5)5 ppm : 0.69-0.76 (2Η，m)， 0.96-1.12 (2H，m)，1.8 5- 1.87 ( 1 H，m)，2.27-2.44 (2H，m)， 2.58 及 2.71 (共 1H，各 m)，2 · 8 9 - 3.0 1 ( l H，m)，3 · 5 9 - 3 · 8 7 (2H，m)，4.03 (1H，bs)，4·94 及 4.95 (共 1H，各 s)，5.29 及 5.32 (共 2H，各 s)，6.55 及 6·56 (共 1H，各〇，7.17-7·22 (2H，m)，7.23-7.3 5 (1 H，m)，7.65-7.80 ( 1 H，m)，7.74 及 7.79 (共 1H，各 s)，7.82 及 7.91 (共 1H，各 s); IR (KBr，cnT1) : 2520，1742，1710. (實施例126) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(羧 甲基）-1 Η -吡唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基·1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-182) 將（E ) -3- { 〔 1- ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲 基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-4-硫院基 哌啶鹽酸鹽代之以（E ) -3- { 〔 1-(羧甲基）-1 Η -吡唑· 4-基〕亞甲基} -1-〔2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧乙基 〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽，依實施例114之方法進行反 - 337 - 200526624 應，得標題化合物（產率60%)之淡黃色無定形固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm : 0.67-0.91 (2Η，m)， 0.95-1.07 (2H，m)，1.72- 1.96 (2H，m)，2.27 及 2.31 (共 3H， 各 s)，2.27-2.46 (2H，m)，2·82-2·90 及 2·93-2·99 (共 1H， 各 m)，3.07 及 3·31 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.69 及 3.93 (共 1H，各 d，J=13.0), 4.35-4.41 及 4.46-4.50 (共 1H，各 m)，4.74-4.85 (2H，m)，5.11 及 5.29 (共 1H，各 s)，6.41 及 6·46 (共 1Η，各 s)，7.11-7.31 (2Η，m)，7.34-7.46 (3Η，m)， 7.51 及 7.63 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm'1) : 1 74 1, 1 705. (實施例127 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-i_〔 2-環丙基- 1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）吡咯-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-65 8 ) (a) (Ε)-3-{〔1·(甲氧羰甲基）吡咯-3-基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（Ε ) -3- { 〔 1-(乙氧羰甲基）吡咯-3-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（19.4g )在乙醇 (1 0 0 m 1 )溶解，於冰冷却下，加硼氫化鈉（3 · 0 g )後， 於室溫下攪拌2小時。在反應液加氯化銨水溶液後，以乙 酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無 水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑’殘渣在甲醇（1 〇〇ml )溶 解，加碳酸鉀（1 〇 · 6 g )後，於室溫下攪拌1 5分。反應液 中加入水後，以乙酸乙酯萃取’萃取液以飽和食鹽水洗淨 後，將有機層於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑’得標題 化合物（12.1g，產率64%)之淡黃色無定形固體。 - 338 - 200526624 jH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.82- 1.92 (1 H, m), 2·12 (1H，m)，2.23 (1H，m)，2·54 (1H，m)，3·03 (1H，m)， 3.30 (1H，m)，3.76 (3H，s)，4.16 (1H，m)，4.48 (2H，s)， 6.02 (1H，dd，J = 3.0，2.0), 6.35 (1H，bs)，6.44 (1H，t， J = 2.0)，6.51 (1H，t, J = 3.0)，7.08-7.30 (7H，m)，7.43-7.51 (8H，m). (b ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲 基）吡咯-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶 將（E ) -3- { 〔 1-(甲氧羰甲基）吡咯-3-基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（12.1g )在甲苯 (100ml )溶解，於冰冷却下，加硫乙酸（3.5ml )及N， N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛（13.7ml )後，於室溫下 攪拌30分。反應液中加入水後，以乙酸乙酯萃取，萃取 液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減 壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 1/3)。所得無定形固體在甲醇（100ml)溶解，在50°C 攪拌2日後，將反應液於減壓濃縮，得標題化合物（12.8 g，產率95%)之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.83 - 1.95 ( 1 H? m), 1.98-2.12 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.32-2.43 ( 1H, m), 2.50-2·74 (2H，m)，3.65-3.80 ( 1 H，m)，3.74 (3H，s)，4.46 (2H， s)，4·47·4·54 (1H，m)，5.98 (1H，bs)，6.40 (1H，bs)，6.41 (1H，bs)，6·48 (1H，t，J = 3.0)，7.07-7.33 (7H，m)，7.41-7.51 (8H, m). (C ) ( E ) -4-(乙酸硫院基）-l-〔 2 -環丙基 - 339 - 200526624 苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）吡咯-3-基]亞 甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 1-(甲氧羰甲基） 吡咯-3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶（3.47g)在二 氯甲烷（100ml )溶解，於冰冷却下，加三氟乙酸 (1.2ml)後，在同溫攪拌5分。將反應液減壓濃縮後， 殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=20/ 1〜i / 4)，得脫三苯甲基體。 將上述化合物及2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮 (3.24g)在N，N -二甲基甲醯胺（50ml)溶解，於冰冷 却下，加三乙胺（1.8ml )後，於室溫下攪拌1小時。反 應液中加入水後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水 洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘 渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷=i / 3 / 1 )，得標題化合物（1.48 g，產率45% )之淡黃色無 定形固體。 4 NMR (400 MHz，CDC13)(5 ppm : 0.64-0.84 (2H m) 0.86-1.04 (2H，m)，1.79-1.91 (1H，m)，2.16-2.35 (2H m) 2·29 (3H，s)，2.3 5-2.44 及 2.51-2.60 (共 1H，各 m)，2 69· 2.77 及 2.80-2.87 (共 1H，各 m)，2.94 及 3·〇3 (共 1H，各 d，J = 13.〇)，3.76 (3H，s)，3,78 及 3.93 (共 1H，各 d J=13.0)，4.50 (1H，m)，4.51 及 4·56 (共 2H，各 s)，4 65 及 4.68 (共 1H，各 s)，5.97 及 6·11 (共 1H，各 dd，J = 3 〇, 2·〇)，6·38 及 6.41 (共 1H，各 s)，6.43 及 6.50 (共 1H，各 t J = 2.0)，6.54-6.58 (1H，m)，7.04-7.17 (2H，m)，7 26-7 34 -340- 200526624 (1H，m)，7.44-7.50 (1H，m); IR (KBr，cnT1) : 1 752，1 708，1 693. (實施例128) ( E ) -4-(乙釀硫院基）-l-〔2 -環丙基- 1-(2，4，5-三氟苯基）-2-氧乙基〕-3·{ 〔 1H-咪唑-4 (5 )-基〕亞甲基}哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1 -184 ) (a ) 2-(2，4，5-三氟苯基）-1-環丙基乙酮 將2，4-二氟苄基溴代之以2，4，5-三氟苄基溴，依實 施例94(a)之方法進行反應，得標題化合物（產率70% ) 之淡黃色油狀物質。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.90-0.97 (2H5 m), 1.06-1.12(2H，m)，1.95-2.03 (lH，m)，3.83(2H，s)，6.88-6.97 (1H，m)，6.99-7.17 (1H，m)· (b ) 2-溴-2-(2，4，5-三氟苯基）-1-環丙基乙酮 將2-(2，4·二氟苯基）-1-環丙基乙酮代之以2-(2， 4，5-三氟苯基）-1-環丙基乙酮，依實施例94(b)之方法進 行反應，得標題化合物（產率50% )之無色針狀結晶。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm : 0.98- 1.24 (4H, m)5 2.15-2.22 (1H，m)，5.83 (1H，s)，6.92-6.99 ( 1 H，m)，7.37-7.45 (1H，m)· (c ) ( E) -4·(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2， 4，5 -二氣苯基）-2 -氧乙基〕-3- { 〔1H-味Π坐-4(5)-基〕 亞甲基}哌啶2鹽酸鹽 將2-溴-2- ( 2_氟苯基）-1-環丙基乙酮代之以2-溴-2- (2，4，5 -三氟苯基）-1-環丙基乙酮，依實施例21(d)之方 -341- 200526624 法進行反應，得標題化合物（產率5 1 % )之淡黃色固形 物質。 4 NMR (400 MHz，CD3〇D)5 ppm : 0.96- 1.30 (4H，m)， 1.89-2.01 (1H，m)，2.11-2.24 (1H，m)，2.37 及 2.38 (共 3 H， 各 s)，2.44-2.66 (1H，m)，3.21-3.55 (2H，m)，3.92-4.39 (2H，m)，4.58 及 4.63 (共 1H，各 t，J = 5.0)，4.85 (1H，s)， 6.00 及 6.06 (共 1H，各 s)，6.81 及 6.83 (共 1H，各 s)， 7·53 (1H，m)，7.61-7.76 (1H，m)，7.78 及 7·85 (共 1H，各 s); IR (KBr, cm'1) : 2596, 1 702，1 520. (實施例129)(迟）-1-〔2-環丙基-1-(2，4，5-三氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1 Η -咪唑-4 ( 5 )-基〕亞甲基} -4-硫烷基哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1 -1 8 3 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3_〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2，4，5-三 氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1H-咪唑-4(5)-基〕亞甲 基}哌啶2鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題 化合物（產率86% )之無色固形物質。 NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm : 0.79-0.96 (2H, m)5 1·01-1·11 (2H，m)，1.73 - 1.82 ( 1 H，m)，1.98-2.11 (1H，m)， 2.16-2.32 (1H，m)，2.45-2.62 (1H，m)，2.70-2.82 (ih，m)， 3·41-3·66 (1H，m)，3·46 及 3.64 (共 1H，各 j=12.5)， 3.82-3.8 8 ( 1 H，m)，4.77 (1H，s)，6.46 及 6.48 (共 ih，各 s)，6·95-7·05 (1H，m)，6.98 及 7·00 (共 1H，各 s)，7·16- 342 - 200526624 7·27 (1H，m)，7.64 及 7.65 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm-1) : 25 99，1710，1 520. (實施例130) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基- l-(2，3，4-三氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1H-咪唑-4 (5)-基〕亞甲基}哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1-186) (a ) 2-(2，3，4-三氟苯基）-1-環丙基乙酮 將2，4-二氟苄基溴代之以2，3，4-三氟苄基溴，依實 施例94(a)之方法進行反應，得標題化合物（產率66% ) 之白色固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.91-0.97 (2H, m), 1.06-1.12 (2H，m)，1.96-2.04 (1H，m)，3·88 (2H，s)，6.86-6.96 (2H, m). (b ) 2-溴-2- ( 2，3，4-三氟苯基）-i-環丙基乙酮 將2-(2，4·二氟苯基）-1-環丙基乙酮代之以2- (2， 3，4 -三氟苯基）-1-環丙基乙酮，依實施例94(b)之方法進 行反應，得標題化合物（產率52% )之黃色油狀物質。 !H NMR (400 MHz, COC\3) δ ppm ： 0.96- 1.24 (4H, m), 2.15-2.24 (1H，m)，5·85 (1H，s)，6.98-7.07 ( 1 H，m)，7.22- 7.31 (1H，m). (C ) ( E ) -4-(乙醯硫院基）2_環丙基-1-(2， 3，4 -三氟苯基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1H-咪π坐-4 (5)-基〕 亞甲基}哌啶2鹽酸鹽 將2 -溴-2- (2 -氟苯基）-1-環丙基乙酮代之以2 -溴-2-(2，3，4 -二氟苯基）-1-環丙基乙酮，依實施例21(d)之方 - 343 - 200526624 法進行反應，得標題化合物（產率33 % )之淡黃色固形 物質。 !H NMR (400 MHz, CD3OD)5 ppm : 0.95- 1.30 (4H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.12-2.24 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.42-2.62 (1H, m), 3.18-3.36 (2H, m), 3.88-4.35 (2H, m), 4.57 及 4.62 (共 1H，各 t，J = 5.0)，4.86 (1H，s)，6.03 及 6.09 (共 1H，各 s)，6·80 及 6·83 (共 1H，各 s)，7.33-76 1 (2H， m)，7.76 及 7.84 (共 1H，各 s); IR (KBr，cnT1) : 2596，1701，1 490. (實施例131) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2，3，4-三氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1 Η -咪唑-4 ( 5 )-基〕亞甲基〕-4-硫烷基哌啶2鹽酸鹽（例示化合物編號1-185) 將（E) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2·環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（呋喃-2-基）亞甲基〕哌啶代之以 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2，3，4-三 氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔1H-咪唑-4(5)-基〕亞甲 基}哌啶2鹽酸鹽，依實施例8之方法進行反應，得標題 化合物（產率97%)之無色固形物質。 NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm : 0.78-0.96 (2H5 m)? 1.11-1.21 (2H，m)，1.72- 1.83 (1 H，m)，1.94-2.08 (1H，m)， 2.16-2.31 (1H，m)，2.45-2.54 及 2.55-2.64 (共 1H，各 m)， 2.71-2.82 (1H，m), 3·32-3·58 (1H，m), 3·41 及 3 64 (共！H 各 d，J = 12.5)，3.77-3.8 8 ( 1 H，m)，4.81 及 4·82 (共 1H，各 s)，6.45 (1H，s)，6.93-7.18 (2H，m)，6.96 及 6.97 (共 1H， 各 s);7.61 (1H，s); -344· 200526624 IR (KBr，cm·1) : 2599，1711，1490. (實施例132)( E ) -4-(乙醯硫院基）-l-〔2 -環丙基-1_ (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({l-〔 2-(甲氧羰基）乙基 〕-1 Η -1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化 合物編號2- 1 230 ) (a ) 3-〔5-(羥甲基）-1H-1，2，3-三唑-1-基〕丙 酸甲酯、及3-〔4-(羥甲基）-1H-1，2，3-三唑-1-基〕 丙酸甲酯 3-疊氮基丙酸甲酯（41· 9g)在甲苯（8 00ml)溶解，加 炔丙醇（25.0g)後，混合物在U〇°C攪拌20小時。混合 物冷却後，減壓濃縮，得標題2異構物之混合物之粗製品 (51.52g，總產率86%，異構物比約1 : 1)，油狀物質。 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 2.94 及 3·07 (共 2H， 各 t，J = 7.0)，3.65 及 3.67 (共 3Η，各 s)，4.57-4.64 (2Η，m)， 4.72 及 4.76 (共 2H，各 s)，7 · 5 1 及 7.6 2 (共 1 Η，各 s). 此製品不再精製而供下一工程使用。 (b ) 3-(5 -甲醯基-1H-1，2，3 -三唑-1-基）丙酸甲 酯、及3-(4-甲醯基-1H-1，2，3-三唑-1-基）丙酸甲酯 將如上所得粗製之製品（51.52g )在二氯甲烷 (800ml)溶解，邊攪拌邊加分子篩4A ( 100g)及重鉻 酸吡錠（160g)後，將混合物在室溫攪拌30分。將混合 物過濾，濾液以1 N鹽酸洗淨，將有機層以飽和食鹽水洗 淨後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱 層析純化（二氯甲烷/甲醇二20/ 1 )，得標題2異構物之 混合物（17.14g，產率34%、異構物比約1 : 1)，油狀 - 345 - 200526624 物質。 4 NMR (400 MHz，CDC13)(5 ppm ·· 2.98 及 3.00 (共 2H， 各 t，J = 7_0)，3.66 及 3.68 (共 3H，各 s)，4.71 及 4·96 (共 2Η，各 t，J = 7.0)，8.82 及 8.83 (共 1Η，各 s)，10.00 及 10·01 (共 1H，各 s)· (c )(Ε) -3·({1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1， 2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮、 及、（E ) -3-({ 1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1，2， 3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（32.0g )在苯（500ml ) 溶解，力卩吡咯啶（7.8ml)，將混合物在Dean Stark管下邊 脫水邊加熱回流3小時。將混合物冷却至室溫，加如上所 得3- ( 5 -甲醯基-1H-1，2，3 -三唑-1-基）丙酸甲酯、及 3- (4-甲醯基-1H-1，2，3-三唑-1-基）丙酸甲酯之混合 物（1 7 · 1 4g )。混合物再加熱回流3小時後，冷却，加入 水，生成物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=1 / 1 / 1 )，得標題 2異構物之混合物（3 2 · 8 9 g，產率6 9 %、異構物比約1 : 1 )，油狀物質。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 2.62-2.83 (共 4H，m)， 2.89 及 3·02 (共 2H，各 t，J = 6.5)，3 · 3 7 及 3 · 5 7 (共 2 Η，各 bs)，3.62 及 3.69 (共 3Η，s)，4.59 及 4.65 (共 2Η，各 t， J = 6.5)，7.11-7.58 (17H，m). 將此混合物予以矽膠層析（己烷/乙酸乙酯=1 / 1 )， - 346- 200526624 得低極性之異構物之（E ) -3 - ({ 1 -〔 2 -(甲氧羰基）乙 基〕-1 Η -1 , 2，3-三唑-5-基]亞甲基}-卜（三苯甲基）哌 啶-4-酮（12.87g)、高極性之異構物之（E ) -3-({ 1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-iH·1，2，3·三唑基]亞甲基丨-1· (三苯甲基）哌啶_4 -酮（13.36g)、及兩者之混合物 (5.2 lg),各爲淡黃色無定形固體。 (d)(E) -3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1， 2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E) -3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基} -1H-1，2, 3 -三卩坐-5 -基）亞甲基〕-1-(二本甲基）峨卩定-4 -嗣 (12.87g)在二氯甲烷（l〇〇ml)-甲醇（l〇〇ml)混合溶 劑溶解，於〇°C冷却攪拌中加硼氫化鈉（480mg )。混合物 在〇 °C攪拌3 0分後’加飽和氯化銨水溶液使反應停止’ 將生成物以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’得標題化合物之 粗製品（13.22g)之淡黃色無定形固體。此製品不再精製 而供下一工程使用。 NMR (400 MHz, COCU) δ ppm : 1.85- 1.95 (2Η, m), 2.11-2.17 (1H, m), 2.18-2.24 (2H, m), 2.90-2.98 (1 H, m), 3.05 (2H，t，J = 7.0)，3.68 (3H，s)，4.13 (1H，bs)，4·56 (2H， dt, J = 7.0, 2.5), 6.45 (1H, s), 7.07-7.18 (10H, m), 7.30-7.35(6H，m). (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2-(甲氧羰 基）乙基〕-1H-1，2，3·三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌D定、及、5-((乙醯硫院基）{ 甲氧羰基） -347 - 200526624 乙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基}甲基）-1-(三苯甲基）-1，2，3，6 -四氫吡D定 將（E) -3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1，2, 3 -三唑-5 -基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 (13.22g )在甲苯（200ml )溶解，於室溫加硫乙酸 (3.7ml )及N ，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛 (14.5ml)後，在同溫攪拌2小時。在反應液加入食鹽水 後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有 機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析純化，以乙酸乙酯-己烷（2 : 1 )混合溶劑溶出，先得 5-((乙醯硫烷基）{1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1， 2，3-三唑-5-基}甲基）-1-(三苯甲基）-1，2，3，6-四 氫吡啶（8.17g，產率55%)之黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 2.13-2.33 (2H, m), 2.29 (3H，s)，2.34-2.48 (1 H，m)，2.71 (1H，d，J=15.0)， 2.86-3.11 (4H，m)，3.65 (3H，s)，4.43-4.50 (2H，m)，5.12 (1H，s)，5·59 (1H，bs)，7.08-7.50 ( 1 5H，m)，7.55 (1H，s). 次以乙酸乙酯-己烷（1 : 1 )混合溶劑繼續溶出，得 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基 〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶 (4.27g，產率29%)之黃色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.91-2.02 (1H, m)5 2.0 8 -2.25 (lH，m)，2.28(3H，s)，2.34-2.47 (lH，m)，2.59-2·78 (2H，m)，3.03 (2H，t，J = 7.0)，3.27-3.45 (1 H，m)，3.72 (3H，s)，4.46-4.53 (1H，m)，4.57 (2H，t，J = 7.0)，6.43 (1H， 200526624 s)，7.08-7.51 (16H，m). (f ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2-(甲氧羰 基）乙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙 酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基） 乙基} -1H-1，2，3-三唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶（4.27g)在二氯甲烷（100ml )溶解，於0°C攪 拌中，加三氟乙酸（1.2ml)。將混合物在〇°C攪拌15分， 減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇 = 10/1)，得標題化合物（2.0g，產率61%)之黃色無 定形固體。 4 NMR (400 MHz, CDCl3)5 ppm : 2·09-2·21 (1H，m)， 2.38 (3H, s), 2.46-2.58 (1H, m), 3.04 (2H, t, J = 6.0)5 3.21-3.36(lH，m)，3.51(lH，d，J=13.5)，3.64(3H，s)，3.83-3.94 (1H，m)，4·10 (1H，d，J=13.5)，4·52 (2H，t，J = 6.0)， 4.60-4.65 (1 H，m)，6.82 (1H，s)，7·92 (1H，s)· (g) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基〕-1 Η -1， 2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E) -4-(乙醯硫烷基）-3-({1-〔2-(甲氧羰基） 乙基} -1 Η -1，2，3-三唑-5-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸 鹽（3.5g )在乙腈（100ml )溶解，力卩2-溴-2- ( 2-氟苯 基）-1-環丙基乙酮（4.1g)及三乙胺（3.3ml)，將混合物 在室溫攪拌1 5分。於混合物加食鹽水，生成物以乙酸乙 酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫 -349- 200526624 酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷 /乙酸乙酯/二氯甲烷= 1/ 2/1)，得標題化合物之游離 鹼（1.97g)之淡黃色無定形固體。 所得游離鹼以氯化氫（4N二噚烷溶液、4ml )處理。減 壓下去除溶劑及過剩量之氯化氫，得標題化合物（2.2 g，產率51%)之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz，CDC13)(5 ppm : 0.64-0.87 (2H，m)， 0.91-1.05 (2H，m)，1.79-1.94 (1H，m)，1.95-2.04 (1H，m)， 2.20-2.40 (1H，m)，2.31 及 2.32 (共 3H，各 s)，2.43-2.62 (1H，m)，2.72-2.89 (1 H，m)，2.90-3.21 (3H，m)，3.43-3.54 (1H，m)，3.68 及 3.70 (共 3H，各 s)，4.40-4.54 (3H，m)， 4.73 及 4.74 (共 1H，各 s)，6.40 (1H，s)，7.05-7.18 (2H， m)，7.21-7.38 (2H，m)，7.39 及 7.45 (共 1H，各 s); IR (KBr, cm·1) : 247 1, 1 737，1 699. (實施例133) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-({l-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1H-1，2，3-三 唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2-1 245 ) 將（E ) -4·(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基}-111-1，2，3-三唑-5-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽（2.0g)在乙醇 (5.0ml)溶解，於0°C通氯化氫1小時後，加以密栓，在 室溫攪拌4小時。將反應液減壓濃縮後，殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024N鹽酸、33/67、V/V )精製，所得溶出物以氯 - 350- 200526624 化氫（4 N二噚烷溶液、2ml )處理。減壓下去除溶劑及過 剩量之氯化氫，得標題化合物（1.29g，產率68% )之無 色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.66-0.83 (2H? m)? 0.92-1.02 (2H，m)，1.19-1.27 (3H，m)，1.78-1.86 ( 1 H，m)， 1.95-2.02 (1H，m)，2.24-2.34 (1H，m)，2.62-2.70 (1H，m)， 2.80-2.91 (1H，m)，2.92-3.01 (2H，m)，3.18 及 3.54 (共 1H， 各 d，J = 13.0)，3.25 及 3.40 (共 1H，各<1，1 = 13.0)，3.83-3·89 (1H，m)，4·08-4·17 (2H，m)，4.46-4.53 (2H，m)，4·74 及 4.75 (共 1H，各 s)，6.40 及 6.41 (共 1H，各8)，7.05-7.17 (2H，m)，7·24-7·35 (2H，m)，7.38 及 7.44 (共 1H，各 s); IR (KBr，cnT1) : 2452，1731，1715. (實施例 134) ( E ) -3- {〔 1- ( 2-羧乙基）-1H -1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1213 ) 於（E )-卜〔2·環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基}_：^-1，2，3-三唑-5-基） 亞甲基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（500mg )加 3 N鹽酸 (2 0ml)，在50°C攪拌3小時。將反應液減壓濃縮後，殘 渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶 劑：乙腈/0.024N鹽酸、25/75、V/V )’得標題化合 物（410m g，產率87%)之無色無定形固體。 4 NMR (400 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.5 6-0.78 (2H，m)， 0.86- 1.08 (2H，m)，1.76- 1.92 ( 1H，m)，2.19-2.36 (1H，m)， -351- 200526624 2.60-2.77 (1H，m)，2.82-3.04 (2H，m)，3.20-3.33 (2H，m)， 3.55 及 3.79 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.5 7-3.73 (共 1H，各 d，J=12.5)，4.00-4.07 (1H，m)，4.75-4.82 (2H，m)，4.94 及 4.95 (共 1H，各 s)，6.81 及 6.83 (共 1H，各 s)5 7.13-7.21 (2H，m)，7·24-7·32 (1H，m)，7.55-7.62 (1H，m)，7·87 及 7.92 (共 1H，各 s) IR (KBr, cm-1) : 3403, 2552, 1 7 12. (實施例135)( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2 -環丙基- i-(2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基 〕-1H -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶（例示化合物編 號 2-1166) (a )(E) -3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1， 2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 用實施例132 ( c )所得（E ) -3- ( { 1-〔 2-(甲氧羰 基）乙基〕-1Η·1，2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮（13.3 6g)，仿實施例132 ( d )反應，得 標題化合物之粗製品（1 3 .1 5 g，總產率1 00 % )之淡黃色 無定形固體。 lH NMR (400 MHz, CDC13) ^ ppm : 1.84- 1.95 ( 1 H, m)? 1.97-2.11 (2H，m)，2.11-2.21 (1H，m)，2·58 (1H，bs)，2.78 (1H，bs)，2,83-2.93 (2H，m)，3·70 (3H，s)，4.16 (1H，bs)， 4.49 (2H，t，J = 7.0)，6.61 (1H，s)，7.05-7.20 ( 1 0H，m)， 7.3 5-7.45 (6H，m). 此製品不再精製而供下一工程使用。 (b ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2-(甲氧羰 -352- 200526624 基）乙基〕-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶三氟乙 酸鹽 將（E) -3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1，2, 3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 (13.15g )在甲苯（200ml )溶解，於室溫加硫乙酸 (3.7ml )及N ，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛 (14.5 ml)後，於同溫攪拌30分。在反應液加入食鹽水 後，以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨後，將有 機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析純化（乙酸乙酯/己烷=1/ 1 )，得（E ) -4-(乙醯硫 院基）-3-({ 1-〔2-(甲氧鑛基）乙基〕-1H-1，2，3 -三 唑-4-基]亞甲基} -1_ (三苯甲基）哌啶及5-((乙醯硫烷 基）{1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲基）-1-(三苯甲基）-1，2，3，6-四氫吡啶之混合 物（12.92g)。 將此混合物在二甲亞颯（1 80ml )溶解，加硫乙酸紳 (3 26.0g)後，將溶液在80 °C攪拌4小時。冷却後，加入 水，生成物以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水洗、淨 後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，胃 (E) -4-(乙醯硫烷基）-3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基 〕·1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）喊陡 與其（Ζ )-異構物，約3 : 1之混合物（12.31g，含少量 5-((乙醯硫烷基）{1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕“Η」， 2，3-三唑-4-基}甲基）-1-(三苯甲基）-1，2，3, 6-四 氫吡啶）。 - 353 - 200526624 將此混合物在二氯甲烷（400ml )溶解，加三氟乙酸 (4.2ml)、將混合物於室溫攬拌15分。減壓蒸除溶劑， 殘渣以矽膠柱層析純化，以二氯甲烷-甲醇（1 〇 : 1 )混合 溶劑溶離，得標題化合物（3.62g，產率38% )之黃色無 定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 2.05-2.13 (1H, m), 2.33(3H，s)，2.44-2.56 (lH，m)，2.91(2H，t，J = 6.5)，3.15-3·25 (1H，m)，3.43-3.48 (1H，m)，3·66 (3H，s)，3·87 (1H，d， J=14.0)，4.53-4.61 (3H，m)，5.17 (1H，d，J=14.0)，6·60 (1H， s)，7.62 (1H，s). 繼以同溶劑溶出，得（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞甲 基}哌啶三氟乙酸鹽、及5-((乙醯硫烷基）{1-〔2-(甲 氧羰基）乙基〕-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲基）-1，2， 3，6-四氫吡啶 三氟乙酸鹽之混合物（2.22g)之無色無 定形固體。 (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-；^-1， 2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基） 乙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (3.62g)，仿實施例132 ( g)反應，得標題化合物（2.72 g，產率66%)之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.62- 1.05 (4H, m), 1.75-1.91 (1H，m)，2.06-2.18 (1H，m)，2.16-2.30 (1H，m)， - 354- 200526624 2.28 (3H，s)，2.3 8-2.49 及 2.54-2.66 (共 1H，各111)，2.69-2.81 (1H，m)，2.92 及 2·94 (共 2H，各 t，J = 7.0)，3·14 及 3·21 (共 1Η，各 d，J = 13.0)，3.69 (3Η，s)，3.87 及 3·99 (共 1Η，各 d，J=13.0)，4.42-4.48 (1Η，m)，4.56 及 4.59 (共 2Η， 各 t，J = 7.0)，4.72 及 4.75 (共 1H，各 s)，6.51 及 6.52 (共 1H，各 s)，7.03-7.16 (2H，m)，7.26-7.40 (2H，m)，7.52 及 7.59 (共 1H，各 s). (實施例136)( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-({l-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1H-1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2-1181 ) 用（E) -4·(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）·2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1， 2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶（3· 13g)，依實施例133之 方法進行反應，得標題化合物（2.42 g，產率82% )之無 色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.63-0.86 (2H? m)? 0.89- 1.06 (2H，m)，1.19-1.30 (3H，m)，1.71-1.84 (1H，m)， 2.05-2.16 (1H，m)，2.18-2.34 (1H，m)，2.54-2.68 (1H，m)， 2.71-2.91 (1H，m)，2.93 (2H，q，J = 7.0)，3.50-3.67 (2H，m)， 3.85-3.92 (1 H，m)，4.10-4.15 (共 2H，q，J = 7.0)，4·53-4 63 (2H，m)，4·77 及 4.78 (共 1H，各 s)，6.53 及 6.54 (共 1H， 各 s)，7.03-7.18 (2H，m)，7.26-7.42 (2H，m)，7.54 及 7 62 (共 1Η，各 s); IR (KBr，crtT1) ： 29 1 6, 25 1 6, 2452, 1 73 1，1716. - 355 - 200526624 (實施例 137)( E ) -3-{〔l-(2-羧乙基）-1H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1149) 用（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞 甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（600mg)，依實施例134之 方法進行反應，得標題化合物（470mg，產率83% )之無 色無定形固體。 4 NMR (5 00 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.62-0.75 (2H，m)， 0.90- 1.03 (1 H，m)，1.04-1.20 (1H，m)，1.76-1.92 (1H，m)， 2.22-2.35 (1 H，m)，2.3 5-2.45 (1 H，m)，2.65-2.77 (1 H，m)， 2.85-2.92 及 2.96-3.03 (共 1H，各 m)，3·19 (2H，q，J = 7.0)， 3.95-4.31 (3H，m)，4·81 (2H，q，J = 7.0)，4.96 及 4·97 (共 1H，各 s)，6.74 及 6.97 (共 1H，各 s)，7.12-7.22 (2H，m)， 7·26-7·34 (1H，m)，7.61-7.70 (1H，m)，7.99 及 8.07 (共 1H， 各s); IR (KBr，cm-1) : 2927，2560，1712· (實施例138 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ({l-〔 3-(乙氧羰基）丙基 〕-1 Η -1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化 合物編號2 - 1 2 5 0 ) (a ) 4-(5 -甲醯基-1H-1，2，3 -三唑-1-基）丁酸乙 酯、及4-(4-甲醯基-111-1，2，3-三唑-1胃基）丁酸乙酯 將4-疊氮基丁酸乙酯（60g)在甲苯（ 500ml)溶解， 加炔丙醇（3 1 ml )後，將混合物在1 1 (TC攪拌1 8小時。 - 356 · 200526624 混合物冷却後，減壓濃縮，得4_〔 5_ (羥甲基）-1H -1， 2，3-三唑-b基〕丁酸乙酯、及3-〔4-(羥甲基）-11^ 1 ’ 2，3-三唑-1-基〕丁酸乙酯之混合物之粗製品（82g， 總產率：定量、異構物比約1 : 1 )，油狀物質。此粗製品 不再精製而在二氯甲烷（700ml)溶解，邊攪拌邊加分子 篩4 A ( 1 〇〇g )後，在水浴中邊冷却邊將重鉻酸吡錠 (145g)小心添加。將混合物在室溫攪拌1小時後，濾經 矽藻土，將濾液減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析純化（二氯 甲烷/甲醇=19/ 1 )，得標題2異構物之混合物（31 g， 產率38%、異構物比約1: 1)之黃色油狀物質。 NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 1.26 (3H，t，J = 7.0)， 1·27 (3H，t，J = 7.0)，2·23 (2H，t，J = 7.0)，2·28 (2H, t， J = 7.0)，2.34-2.40 (4H，m)，4.13 (2H，q，J = 7.0)，4.16 (2H， q，J = 7.0)，4.54 (2H，t，J = 7.0)，4·79 (2H，t，J = 7.0)，8.13 (1H，s)，8·26 (1H，s)，10.01 (1H，s)，10.15 (1H，s). (b)(E) -3·({1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕 2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮、及 (E ) -3-({ 1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕·1Η-1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將1-(三苯甲基）哌D定-4-酮（24.3g)在苯（ 200ml) 溶解，加吡咯啶（6.46ml )，將混合物在Dean Stark管之 下邊脫水邊加熱回流3 ·小時。將混合物冰冷，加如上所得 之4-(5 -甲醯基-1H-1，2，3 -三唑-1-基）丁酸乙酯及4-(4 -甲醯基-1H-1，2，3 -二卩坐-1-基）丁酸乙酯之混合物 (1 5 · 0 g )。將混合物再加熱回流5.5小時後，放冷至室 - 357 - 200526624 溫，加入水，生成物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食 鹽水洗淨後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以 矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=1 / 1 ) 4回反複精 製，分別得低極性之異構物之（E ) -3- ({ 1-〔 3-(乙氧 羰基）丙基〕-1 Η -1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯 甲基）哌啶-4-酮（14.48 g，產率38% )之淡黃色結晶性 固體，高極性之異構物之（E ) -3- ( { 1-〔 3-(乙氧羰 基）丙基〕-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮（13.08 g，產率34% )之黃色結晶性固 體。 低極性之異構物（E ) -3- ({ 1-〔 3-(乙氧羰基）丙基 〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌 啶-4-酮：NMR (500 MHz，CDCl3)5ppm : 1·27 (3H，t， J = 7.0)，2·21 (2H，t，J = 7.0)，2.33 (2H，t，J = 7.0)，2·73(2Η， bs)，2.80 (2H，t，J = 6,0)，3.38 (2H， bs)，4· 16 (2H，q， j = 7.〇)，4.51 (2H，t，J = 7.0)，7.16-7.53 (17H，m). 筒極性之異構物（E ) -3-({ l-〔3-(乙氧鑛基）丙基 〕-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}-卜（三苯甲基）哌 啶-4-酮·· 4 NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 1.26 (3H，t， J = 7.0), 2.13-2.19 (2H, m), 2.25 (2H, t, J = 7.0), 2.67 (2H, bs)，2.77 (2H，t，J = 6.0)，3.63 (2H，bs)，4·14 (2H，q，J = 7.〇)， 4.39 (2H，t，J = 7.0)，7.16 (3H，t，J = 7.0)，7.23-7.56 ( 14H， m) · (c )(E) -3-({l-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-1， 2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 - 358 - 200526624 將（E ) -3-({ 1-〔3-(乙氧羰基）丙基} -iH-l，2, 3 -三唑-5 -基）亞甲基〕-i-(三苯甲基）哌啶-4-酮 (14.48g)在二氯甲烷（50ml)-乙醇（200ml)混合溶劑 溶解，於冰冷下攪拌中加硼氫化鈉（1 · 1 3 g )。將混合物在 室溫攪拌30分後，加氯化銨水溶液使反應停止、生成物 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，於無水 硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得標題化合物（14.63 g， 產率：定量）之無色結晶性固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.28 (3H, t, J = 7.0), 1.84^1.97 (2H, m)5 2.1 1 -2.3 3 (4H, m), 2.34-2.51 (2H, m), 2.99 (1H, bs)? 3.75 (1H? bs), 4.07-4.22 (3H, m), 4.35-4.51 (2H，m)，6.45 (1H，s)，7.07-7.42 ( 1 6H，m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 3-(乙氧羰 基）丙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶 將（E) -3-({1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-1，2, 3 -三唑-5 -基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 (14.34g )在N，N-二甲基甲醯胺（100ml )溶解，加 N，N-二甲基甲醯胺二新戊基縮醛（14.90ml)後，在冰 冷下加硫乙酸（3.58ml )。混合物在室溫攪拌30分後，追 加N，N·二甲基甲醯胺二新戊基縮醛（14.90ml )及硫乙 酸（3.5 8ml)，混合物再攬拌1小時。再追加N，N -二甲 基甲醯胺二新戊基縮醛（14_90ml)及硫乙酸（3.58ml)， 混合物再攪拌30分。再追加N，N-二甲基甲醯胺二新戊 基縮醛（14.90ml)及硫乙酸（3.5 8ml)，混合物再攪拌30 359 - 200526624 分。反應液加入食鹽水後，生成物以乙酸乙酯萃取，萃取 液以飽和食鹽水洗淨後，將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減 壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷= 1/ 1或2/ 1 ) 3回反複精製，分別得低極性之異構物之 標題化合物（7.45 g，產率47% )之黃色泡狀物質、高極 性之異構物之5-((乙醯硫烷基）{1-〔3-(乙氧羰基）丙 基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基}甲基）·1·(三苯甲基）-1，2，3，6-四氫吡啶（5 · 5 8 g，產率3 5 % )之橙色泡狀 物質。 低極性之異構物之標題化合物（E ) -4_ (乙醯硫烷 基）-3-({1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶：4 NMR (4 00 MHz， CDCI3) δ ppm : 1 · 2 6 (3 Η，t，J==7 · 0)，1 · 9 2 -2.0 1 (1 Η，m)， 2.06-2.27 (2H，m)，2·29 (3H，s)，2.3 5-2.46 (3H，m)，2.70 (2H，bs)，3.30 (1H，d, J = 5.0)，3.41 (1H，bs)，4.17 (2H，q， J = 7.0)，4.40 (2H，t，J = 7.0)，4.48-4.53 ( 1 H，m)，6·38 (1H， s)，7.11-7.43 (16H，m). 高極性之異構物5 -((乙醯硫院基）{ 1 _〔 3 -(乙氧羰 基）丙基〕-1H-1’ 2’ 3_三哩基}甲基）_丨-(三苯甲 基）-；!，2，3，6-四氫吡啶·· 4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm : 1.21-1.30 (3H，m)，2.09-2.50 (7H，m)，2.59-2.75 (1H，m)，2·86-3·1〇 (2H，m)，3.17-3.24 (lH，m)，3.28-3.34 (2H，m)，4.05-4.18 (2H，m)，4.21-4.36 (2H，m)，5.07 (1H， bs)，5.58 (1H，bs)，7.12-7.57 (16H，m)· (e )(E) -4-(乙釀硫院基）-3-({l-〔3-(乙氧擬 - 360- 200526624 基）丙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙 酸鹽 將（E ) -4-(乙釀硫院基）-3-({ 1-〔3-(乙氧鑛基） 丙基} -1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基） 哌啶（7.45g )在二氯甲烷（80ml )溶解，於室溫攪拌中 加三氟乙酸（2.86ml)。於室溫下攪拌1小時，減壓蒸除 溶劑。殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1 0 / 1 )，得標題化合物（5.39g，含不純物）之橙色油狀物 質。 NMR (500 MHz, CDC13，選擇信號）5??111:1.22-1.28 (3H, m), 1.79-1.93 (1H, m), 2.09-2.19 (3H, m), 2.33-2.38 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.47-2.57 (1H, m), 3.14-3.22 (lH，m)，3.3 6-3.43 (lH，m)，3.76(lH，d，J=14.0)，4.08-4.15 (2H，m)，4.30-4.39 (2H，m)，4.61-4.65 (1H，m)，6.67 (1H，s)，7.60-7.64 (1H，m). 此製品不再精製而供下一工程使用。 (f )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔3-(乙氧羰基）丙基} -1H-1， 2，3-三唑-5-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽 將2-溴-2- ( 2-氟苯基）-卜環丙基乙酮（4.46g)攪拌中 加如上所得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 3-(乙氧 羰基）丙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟 乙酸鹽之粗製品（5.39g)之乙腈（100ml )溶液，更加三 乙胺（4.0 5ml)。混合物於室溫下攪拌2.5小時後，加入 水，生成物以乙酸乙酯萃取，萃取液以飽和食鹽水洗淨， -361 - 200526624 將有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’殘渣以矽膠 柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=1 / 2 )，得標題化合物之 游離鹼（3.24g，產率53%)之黃色油狀物質。 所得游離鹼在二氯甲烷（3 0ml )溶解，加氯化氫（4 N 二噚烷溶液、4.60ml )。減壓下去除溶劑及過剩量之氯化 氫，得標題化合物（4.22g，從游離鹼之產率：定量）之 淡黃色泡狀物質。 4 NMR (500 ΜΗζ， η比 D定-d5)(5 ppm : 0.64-0.78 (2H，m)， 0.96-1.09 (2H，m)，1.09-1.15 (3H，m), 1.89- 1.98 (1 H，m)， 2.18-2.30 (3H，m)，2.34 (3H，d，J=11.0)，2.39-2.45 (2H， m)，2.57-2.64 及 2.65-2.72(共 1H，各 m)，2.81-2.88 及 2.91-2.99 (共 1H，各 m)，3.24 及 3·43 (共 1H，各 d， J=13.0)，3.89 (1H，q，J = 7.0)，4.06-4.13 (2H，m)，4·50 (2H， t5 J = 7.0)，4.70 (1H，bs)，5.00 (1H，d，J = 8.0)，6_70 (1H，bs)， 7.20-7.28 (2H，m)，7.33 -7.3 9 ( 1 H，m)，7.5 8-7.65 ( 1 H，m)， 7.95 及 7.98 (共 1H，各 s); MS (FAB) m/z : 529 (M + H) + ; IR (KBr，cnT1) : 1 709，1 493. (實施例139)( E )-1-〔2-環丙基-1·(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-({l-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-1，2，3·三 唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2- 1 249 ) 將（E ) -4-(乙酿硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1-( 2 -氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔3-(乙氧羰基）丙基} _1H-1，2，3-三唑-5-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽（4.15g)在乙 - 362- 200526624 醇（5 0ml )溶解，於冰冷却下，通氯化氫1小時後，加以 密栓，在室溫放置一夜。將反應液減壓濃縮後’於殘渣加 乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液，分取有機層’以飽和食鹽水 洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’殘渣以矽膠柱 層析純化（己烷/乙酸乙酯=1 / 3 )精製，所得粗製之部 份濃縮後，更予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈/〇·〇2 4N鹽酸、40/60、V/ V )精製。所得部份以碳酸氫鈉水溶液中和，游離鹼以乙 酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之游離鹼（1.93 g，產率54%)之淡黃色油狀物質。 將所得游離鹼（1.93g )在二氯甲烷（20ml )溶解，加 氯化氫（4N二噚烷溶液、2.97ml )。10分後，減壓蒸除溶 劑及過剩量之氯化氫，得標題化合物（2 · 3 7g，從游離鹼 之產率：定量）之淡黃色泡狀物質。 4 NMR (500 MHz， 口比 D定- d5)(5 ppm : 0.63-0.77 (2H，m)， 0.94- 1.00 (1 H，m)，1.01-1.07 (1H，m)3 1·12 (3H，t，卜7.0)， 1.85- 1.94 ( 1 H，m)，2.21-2.38 (4H，m)，2.40-2.45 (2H，m)， 2.67-2.79 (1H，m)，2.92-3.04 ( 1 H，m)，3.54-3.61 (1H，m)， 3.75 及 3.83 (共 1H 各 d，J = 12.0)，4.06-4.13 (3H，m)，4.50 (2H，t，J = 7.0)，4.98 (1H，bs)，6.69 (1H，bs)，7.19-7.25 (2H， m)，7.3 0-7.3 7 ( 1 H，m) 7.5 9-7.65 ( 1 H，m)，7.90 及 7.95 (共 1H，各 s); MS (FAB) m/z : 487 (M + H) + ; IR (KBr，cm·1) : 1716，1 493. 363 - 200526624 (實施例 140)( E ) -3-{〔 1-(3-羧丙基）_1H-1，2，3-三唑-5·基〕亞曱基} -l-〔2 -環丙基- i-(2_氟苯基）-2 -氧 乙基〕-4 -硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2 -1 2 1 7 ) 將（E ) -l-〔2 -環丙基-1-(2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-3_ ({ 1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1H -1，2，3-三唑-5-基]亞 甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（1.58g)，仿實施例134反 應，得標題化合物（696mg，產率47% )之淡黃色泡狀物 質。 4 NMR (500 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.64-0.78 (2H，m)， 0.93- 1.00 ( 1 H，m)，1.01-1.08 (1H，m)，1.85-1.94 (1H，m)， 2.28-2.39 (3H，m)，2.55-2.61 (2H，m)，2.68-2.77 (1H，m)， 2.91-3.03 (2H，m)，3.61 (1H，d，J=13.0)，3.77 及 3.85 (共 1H 各 d，J=13.0)，4·11 (1H，bs)，4·60 (2H，t，J = 7.0)，4·99 (1H，s)，6·77 (1H，d，J = 4.0)，7.18-7.25 (2H，m)，7.28-7.36 (lH，m) 7.59-7.68 (1H，m)，7.91 及 7.97 (共 1H，各 s); MS (FAB) m/z : 259 (M + H) + ; IR (KBr，cm·1) : 1711，1 493. (實施例141) ( E ) -4-(乙醯硫院基）-i -〔 2 -環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({l-〔 3-(乙氧羰基）丙基 〕-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化 合物編號Ζ-11 86) (a )(Ε) -3-({1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1Η-1， 2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將實施例138 ( b )所得（E ) -3- ({ 1-〔 3-(乙氧羰 基）丙基〕-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲 200526624 基）哌啶-4-酮（13.08g)，仿實施例138 ( C )反應，得 標題化合物（13.69g，產率：定量）之淡黃色之泡狀物 質。 JH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.23- 1.29 (3H, m), 1.75 (1H，bs)，1.85-1.96 (1 H，m)，2 · 0 5 - 2 · 2 1 (3 H，m)， 2.27 (2H，t，J = 7.0)，2.49-2.68 (1H，m)，2.70-2.85 (1H，m)， 3·75 (1H，bs)，4.08-4.19 (3H，m)，4.22-4.31 (2H，m)，6.64 (1H，s)，7.03-7.22 (10H，m)，7.33-7.46 (6H，m). (b ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 3-(乙氧羰 基）丙基〕-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶三氟乙 酸鹽 將（Ε ) -3-({ 1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1Η-1，2， 3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 (13.7g)在Ν，Ν -二甲基甲醯胺（50ml)溶解，於室溫 攪拌中加N，N-二曱基甲醯胺二新戊基縮醛（14.2ml) 及硫乙酸（3.4ml)。將混合物在室溫攪拌0.5小時後，加 水及乙酸乙酯來分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，於 無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化 (乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷= 2/1/1〜1/1/1)，得 (E) -4-(乙醯硫院基）-3-({1-〔3-(乙氧羰基）丙基 〕-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶 及5-((乙醯硫烷基）{ 1·〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1 Η -1’ 2’ 3 -二哇-4 -基}甲基）-1-(二苯甲基）-1，2，3， 6-四氫吡啶之約1 : 2之混合物（12.8g )。此混合物更含 少量（Z ) -4-(乙醯硫烷基）_3-({ 1-〔3-(乙氧羰基） - 365 - 200526624 丙基〕-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}-卜（三苯甲基） 哌陡。 如上所得混合物（12.8s)在二氯甲烷（i〇〇ml)溶解， 於室溫加三氟乙酸（4·91 ml)。將混合物在室溫攪拌1小 時後，減壓蒸除溶劑’殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷 /甲醇=10/ i ) 2回反複精製，分別得最低極性異構物 之（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 3-(乙氧羰基）丙 基〕-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (〇.46g，從工程（a )之總產率3.9% )之淡黃色油狀物 質、較其極性高異構物之標題化合物（2.3 7g，從工程 (a )之總產率21 % )之無色結晶性固體、極性最高異 構物之5-((乙醯硫院基）乙氧羰基）丙基〕-1 H-1，2，3 -三卩坐-4-基}甲基）·1 ’ 2’ 3’ 6 -四氫卩比B定 三氟乙酸鹽（6 · 4 9 g ’從工程（a )之總產率5 5 % )之黃 色油狀物質。 標題化合物（E ) -4-(乙醯硫院基）-3-({ 1-〔3-(乙 氧羰基）丙基〕2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶三 氟乙酸鹽： NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.26 (3H, t5 J = 7.0), 1.84 (1H, bs), 2.07-2.14 (1H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 2.33 (2H，t，卜7.0)，2.37 (3H，s), 2.49-2.59 ( 1 H， m), 3.22 (1H，t，J = 12.0)，3.45-3.52 ( 1 H，m)，3.89(1H，d，J=14.0)， 4.14 (2H，q，J = 7.〇)，4.40 (2H，t，J = 7.0)，4·57_4·61 (1H，m)， 5.22(lH，d，J=l4.0)，6.66(lH，s)，7.55(lH，s). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 - 366- 200526624 基）-2-氧乙基〕-3-({l-〔3-(乙氧羰基）丙基} -1H-1， 2，3-三唑-4-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽 在2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（1.96g)攪拌中 加（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 3-(乙氧羰基）丙 基〕-1 Η -1，2，3-三唑-4·基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (2.3 7g )之乙腈（40ml )溶液，更加三乙胺（1 .78ml )。 混合物於室溫下攪拌2.5小時後，加入水，生成物以乙酸 乙酯萃取，將萃取液以飽和食鹽水洗淨，將有機層於無水 硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己 烷/乙酸乙酯=1 / 2 )，得標題化合物之游離鹼（2.07 g，產率77% )之黃色油狀物質。 所得游離鹼以二氯甲烷（20ml )溶解，加入氯化氫（4 N二Bf烷溶液、2.94ml )。減壓蒸除溶劑及過剩量之氯化 氫，得標題化合物（2.42g，從游離鹼之產率：定量）之 淡黃色泡狀物質。 NMR (500 MHz,吡啶-d5)5 ppm : 0.68-0.79 (2H，m)， 0.99- 1.05 (1H，m)，1·10-1·20 (4H，m)，1.91-2.00 (1H，m)， 2.18-2.26 (2H，m)，2.27 (3H，s)，2.32-2.46 (5H，m)，2.55-2.61 及 2.72-2.79 (共 1H，各111)，2.89-2.96 ( 1 11，111)，3.51-3.59 (1H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 4.44-4.51 (2H, m), 4.72-4.77 (1H，m)，5.02 (1H，d，J=11.0)，6·90 (1H，d，J = 9.0)， 7.20-7.27 (2H，m)，7.32-7.40 ( 1H，m)，7.64-7.72 (1H，m)， 7.91 及 8.00 (共 1H，各 s); MS (FAB) m/z : 5 29 (M + H) + ; IR (KBr，cm·1) : 1710，1 494. - 367 - 200526624 (實施例1 42 )( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-({ 1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2-1185 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1·〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔3-(乙氧羰基）丙基} -1H-1，2，3-三唑-4-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽（2.33g)，仿實 施例139反應，得標題化合物（1.32g，產率62% )之淡 黃色泡狀物質。 1H NMR (500 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0·67-0·78 (2H，m)， 0.97- 1.03 (1 H，m)，1.10-1.17 (4H，m)，1·84-1·94 (1H，m)， 2.21-2.29 (2H, m), 2.29-2.38 (1H, m), 2.38-2.44 (4H, m), 2.72-2.79 (1H，m)，2.90-2.96 及 3.00-3.07 計 1H，m)， 4.00-4.26 (4H，m)，4.45-4.52 (2H，m)，5·02(1Η，d，J = 5.0)， 6.83 及 6.86 (共 1H，各 s)，7.19-7.25 (2H，m)，7.32-7.37 (1H，m)，7.65-7.73 ( 1 H，m)，7·90 及 7.99 (共 1H，各 s); MS (FAB) m/z : 487 (M + H) + ; IR (KBr，cm-1) : 1 727, 1 493. (實施例 143)( E ) -3-{〔l-(3·羧丙基）-1H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕·‘硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1153) 將（Ε ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1Η-1，2，3-三唑-4-基]亞 甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（64 8mg)，仿實施例140反 應，得標題化合物（444mg，產率72% )之無色泡狀物 - 368 - 200526624 質。 4 NMR (500 MHz，D比 U定- d5)(5 ppm : 0.66-0.77 (2H，m)， 0.97- 1.04 (1H，m)，1.11-1.18 (1H，m)，1.84-1.94 (ih，m)， 2.28-2.3 8 (3H，m)，2.38-2.45 (1H，m)，2.54-2.60 (2H，m)， 2·66·2·72 (1H，m)，2.72-2.80 (1H，m)，2.91-2.98 及 3.00-3.07 (共 1H，m)，4.02-4.10 及 4 · 2 0 - 4 · 2 7 (共 3 h，m)， 4.52-4.59 (2H，m), 5.02 (1H，d，J = 3.0)，6.83 及 6.86 (共 1H，各3)，7.18-7.25(211，111)，7.31-7.39(111，111)，7.66- 7.73 (1H，m)，7.87 及 7.97 (共 1H，各 s); MS (FAB) m/z : 459 (M + H) + ; IR (KBr，cm-1) : 1711，1 493. (實施例144) ( E ) -3-〔（ 1-乙醯基-5-甲基-；[H -啦哩 基）亞甲基〕-l-〔 2 -環丙基-1-( 2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕_ 4-硫烷基哌啶三氟乙酸鹽
將以1-(第三丁氧羰基）-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸爲原 料仿實施例11同樣之各工程所得（E ) -4-(乙醯硫院 基）-1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1_ (第三丁氧羰基）-5-甲基-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶 (3 89.6mg)，在室溫以氯化氫（4Ν二噚烷溶液、8ml)處 理2小時。將反應液減壓濃縮後，所得殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 〇·〇26 N三氟乙酸水溶液、45 / 5 5、V / V )，得標題化合物 (140· Omg，產率35%)之無色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.74-1.17 (4H, m), 1.88-2.21 (3H，m)，2·11 (3H，s)，2.43 及 2.54 (共 3H，各 - 369- 200526624 s)，3.47-3.94 (3H，m)，3.76 及 4.00 (共 1H，各 d，J=14.5)， 5.03 及 5.11 (共 1H，各 s)，5.06 及 5.26 (共 1H，各 d， J=14.5)，6.07 及 6.18 (共 1H，各 s)，6.51 及 6.68 (共 1H， 各 s)，6.96-7.53 (4H，m); IR (CHC13 溶液，cm·1) : 1701，1 636· (實施例145)( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-〔（吡阱-2-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽 (例示化合物編號1-101) 將（E ) -4·(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基]-3-〔（吡畊-2-基）亞甲基〕哌啶（實施例 31、游離鹼，540mg )，仿實施例133同樣之方法在乙醇 中與氯化氫反應，將粗生成物予以分取《：卩1^(：(¥]^(：-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024 N 鹽酸、25 / 75、V / V )精製，得標題化合物（295mg，產率60 %)之無色無定形固體。 NMR (400 MHz, CD3OD)(5 ppm : 0.84- 1.34 (4H, m), 1.73- 1.92 ( 1 H，m)，1.96-2.18 (1H，m)，2.2 卜3·09 (3H，m)， 3.45 -3.56 ( 1 H，m)，3.5 8-3.67 ( 1 H，m)，4·22 (1H，bs)，5.94 及 5.96 (共 1H，各 s)，7.29-7.5 5 (3 H，m)，7 · 5 9 - 7 · 7 4 (1 H， m)，8.15-8.29 (3H，m); IR (KBr, cm'1) : 3408, 2928, 2543, 1 7 1 0. (實施例146) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ({1-〔（1，3-噻唑-4-基）甲 基〕-1H -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編 號 2-146) 200526624 (a )( E ) -3-({ 1-〔（1，3-噻唑-4-基）甲基〕-1H-吡 唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4·酮 將（Ε ) -3- {〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基]亞甲基} -1·(三苯 甲基）哌啶-4-酮（實施例 73- ( a )、5.0g )在乙腈 (5 0ml )溶解，力□ 4-(氯甲基）-1，3 -噻唑鹽酸鹽 (4.0g)及 1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DB U ) ( 7.0ml )。將混合物在50°C攪拌1 ·5小時，冷却後， 加水及乙酸乙酯來分液。分取有機層，以飽和食鹽水洗 淨’於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷= 4/ 3/ 3、之後1 /1/1、之後1/2/2)，得標題化合物（1.96 g，產率 37% )之淡黃色無定形固體。 NMR (500 MHz5 CDCh)^ ppm : 2.65 (2H? bs), 2.75 (2H，t，J = 5.0)，3·64 (2H，bs)，5·37 (2H，s)，6·24 (1H，d， J = 2.5)，6.75 (1H，bs)，7.13-7.30 (9H，m)，7.44 (1H，d， J = 2.5)，7.45 (1H，bs)，7.47-7.5 5 (6H，m) 8·75 (1H，d， J = 2.0). (b )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-({ 1-〔（1，3-噻唑-4- 基）甲基} -1 H -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶雙三氟乙酸鹽 將（E ) -3- ( { 1-〔（ 1，3-噻唑-4·基）甲基} -1 Η -吡 唑-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（2.48g)在 甲醇（25ml )溶解，在室溫加硼氫化鈉（〇.〇9g )。混合物 在室溫攪拌0.5小時後，加水及乙酸乙酯來萃取生成物。 將分取之有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。 減壓蒸除溶劑，得粗製（E ) -3- ( { 1-〔（ 1，3-噻唑-4- -371 - 200526624 基）甲基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌 啶-4-醇（約2.5g)之淡黃色無定形固體。 NMR (5 00 MHz, CDCl3)5ppm : 1.84- 1.95 ( 1 H, m)? 2.08-2.19 (2H，m)，2.66-2.79 (2H，m)，3.44-3.58 ( 1 H，m)， 4.13-4.19 (1H，m)，5.29 (1H，d，J=16.0)，5·33 (1H，d， J=16.0)，6.13 (1H，d，J = 2.5)，6.51 (1H，bs)，6.69 (1H，bs)， 7.05-7.20 (9H，m)，7·38 (1H，d，J = 2.0)，7.39-7.45 (6H，m)， 8.77 (1H，d，J = 2.0)· 此不再精製而在甲苯（2 5ml )溶解，於室溫加N，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛（2.7ml )及硫乙酸 (0.6 5ml)。混合物於室溫下攪拌〇·5小時後，加水及乙 酸乙酯來萃取生成物。將分取之有機層以水及飽和食鹽# 之順序洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得相[_ (E ) -4-(乙醯硫院基）-3-({ 1-〔（1，3-噻Π坐-4-基）甲 基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌陡（約 2.9g)之黃色而非晶質之固體。 ' 此不再精製而在二氯甲烷（25ml )溶解，加三氟乙_ (1.1ml)。混合物在室溫攪拌0.5小時後，減壓濃縮，殘 渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1 9/ 1 ),得標題 化合物（4〇〇mg，產率I4%)之黃色無定形固體。
]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 2.02-2.12 (1H, m) 2.36 (3H，s)，2.37-2.49 ( 1 H，m)，3.13-3.24 (1H，m)，3·31_ 3.40 (1H, m), 3.78 (1H, d, J = 14.5), 4.58 (1H, m), 5.11 (iH d，卜 14.5)，5·43 (2H，s)，6.24 (1H，d，J = 2.5)，“3 (ih， b s)，7 · 2 1 (1 H，b s)，7 · 4 6 (1 H，d，J = 2 · 0)，8 · 7 8 (1 jj ^ 200526624 J = 2.0). (c )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({l-〔（l，3-噻唑-4-基）甲基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔（ 1，3-噻唑-4-基）甲基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶雙三氟乙酸鹽 (400mg )於N，N -二甲基甲醯胺（l〇ml )溶解，加2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（3 7〇11^)及三乙胺 (400 // 1 )，混合物於室溫攪拌0.5小時。在混合物加水 及乙酸乙酯來分液，將分取之有機層以飽和食鹽水洗淨 後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以氯化 氫（4N二噚烷溶液、1.8ml )處理後，以矽膠柱層析純化 (二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇= 5/ 5/1、之後二氯甲烷 /甲醇=1 / 1 )精製。將含目的物之部份濃縮後，加乙 醗，濾集不溶物，得標題化合物（450m g，因吸濕性含水 分）之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, COC\3) δ ppm ： 0.60-1.00 (4Η, m), 1 8 3 - 1.92 ( 1 H，m)，2.19-2.36 (2H，m)，2.30 (3H，s)，2·43-2·5〇 及 2.56-2.63 (共 1H，各 m)，2.7 1-2.77 及 2.79-2.85 (共 1H，各 m)，3.09 及 3·23 (共 1H，各（1，】=13.0)，4.09-4·17 (1H，m)，4.50 (1H，m)，4·68 及 4.70 (共 1H，各 s)， 5·35 及 5.42 (共 2H，各 s)，6·10 及 6.18 (共 1H，各 d， JU)，6.49 及 6·51 (共 1H，各 bs)，7.03-7.17 (3H，m)， 7.24-7,31 (1H，m)，7.3 7-7.45 (2H，m)，8.78 (1H，bs); IR (KBr，cnT1) : 1 695. - 373 - 200526624 (實施例1 47 )( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- ({ 1-〔（ 1，3-噻唑-4-基）甲基〕-1 Η -吡唑-3- 基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶二鹽酸鹽（例示化合物編號2-145 ) 於實施例146所得（Ε)-4-(乙醯硫烷基環 丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔（1，3-噻唑-4-基）甲基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽（約 2 00m g，含水分）加二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液。收集有 機層，於無水硫酸鎂乾燥後濃縮，得游離鹼（160mg )， 淡黃色而非晶質之固體。 將此溶在甲醇（4ml )，在室溫加碳酸鉀（44mg )。混合 物在室溫攪拌0.5小時後，加1 N 鹽酸（3.1ml)，將不溶 物以濾膜去除。將母液濃縮，殘渣予以分取HP L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024 N 鹽 酸、30 / 70、V / V )精製，得標題化合物（90mg，產 率53% )之無色無定形固體。 'H NMR (5 00 MHz, CDCl3)5ppm : 0.61-1.00 (4H, m), 1.75- 1.85 ( 1 H，m)，2.16-2.37 (2H，m)，2.59-2.80 及 2.83-2.92 (共 2H，各 m)，3·54 及 3.65 (共 1H，各 d，J = 12.5)， 3.84 (1H，d，J = 12.5)，3.94 (1H，m)，4.72 及 4·74 (共 1H， 各 s)，5.38 及 5.42 (共 2H，各 s)，6.1 〇 及 6,1 9 (共 1 H，各 d，J = 2.5)，6.46 及 6·48 (共 1H，各 b s)，7.0 3 - 7 · 1 8 (3 Η，m)， 7.24-7.31 (1H，m)，7·38-7·48 (2H，m)，8.79 (1H，d，J = 2.0); IR (KBr，cm-1) : 2532, 1 7 1 1. (實施例148) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- - 374- 200526624 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1- ( 2-羥乙基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-158) (a ) ( Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 2-羥乙基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3- {〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基]亞甲基} -1-(三苯 甲基）哌啶-4-酮（實施例73-( a ))(40.6g)分在二燒 瓶供應反應。在N，N -二甲基甲醯胺（二燒瓶合計 42 0ml )溶解，於冰冷却下，加溴乙酸乙酯（二燒瓶合計 53.9ml)、碳酸鉀（二燒瓶合計33.4g)及碘化鉀（二燒瓶 合計80.3g)。混合物在室溫0·5小時、次在80°C 0.5小時 之攪拌後，於2反應液加水及乙酸乙—來分液。有機層以 水及飽和食鹽水之順序洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸 除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯 甲烷= 2/1/1)，得（E ) -3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（49g， 含少量吡唑環上位置異構物）之黃色之固體。此製品不再 精製而於乙醇（500ml )溶解，在 0 °C加硼氫化鈉 (1.9g )。將混合物於室溫攪拌1小時後，以二氯甲烷 (2 00ml )將反應液稀釋。加水及乙酸乙酯，減壓濃縮， 將大部分二氯甲烷及乙醇去除。以乙酸乙酯萃取生成物， 將有機層以水及飽和食鹽水順序洗淨。將萃取液於硫酸鎂 乾燥，減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析純化（二氯 甲烷/乙酸乙酯= 4/1〜1: 1、之後二氯甲烷/甲醇二9 / 1 〜4 / 1 )，得（E ) -3- {〔 1- ( 2_羥乙基）-1 Η -吡唑- 3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（產量10 g，產 - 375 - 200526624 率 22% ) 〇 將此製品中之一部分（7.0g)仿實施例132( e )〜 (ί )同樣之方法與硫乙酸及N，N -二甲基甲醯胺二新 戊基縮醛反應，次以三氟乙酸處理，以矽膠柱層析純化精 製後，得標題化合物（400m g，上述產率28% )之無色 無定形固體。 1H NMR (500 MHz，CDC13)5 ppm : 2.03-2.11 (1H，m)， 2.36(3H，s)，2.40-2.50 (lH，m)，3.16-3.25(lH，m)，3.32-3.40 (1H，m)，3.77 (1H，d，J=14.0)，3.83-3.90 ( 1 H，m)， 3.96-4.04 (1H，m)，4.12 (2H，m)，4·56 (1H，m)，5.21 (1H， d, J=14.0)，6.19 (1H, d, J = 2.0), 6.62 (1H, bs)，7·34 (1H，d， J = 2.0). (b )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1- ( 2-羥乙基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞 甲基}哌啶鹽酸鹽 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 2-羥乙基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽（400mg )在Ν， N -二甲基甲醯胺（10ml)溶解，力[I 2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（410mg )及三乙胺（440 μ 1 )。混合物於 室溫下攪拌0.5小時後，加水及乙酸乙酯來分液。將有機 層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶 劑，殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇 = 10/10/1)，得標題化合物之游離鹼（630mg，產率96 % )之黃色油狀物質。 將上述游離鹼（320mg )以氯化氫（4N二Df烷溶液、 - 376- 200526624 2.8ml )處理。減壓蒸除溶劑及過剩之氯化氫，殘渣以矽 膠柱層析純化（二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇二10/10/ 1 )，得標題化合物之無色無定形固體。 lU NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.65- 1.03 (4H5 m), 1.83-1.91 (1H，m)，2.10-2.38 (2H，m)，2.29 及 2.31 (共 3H， 各 s), 2.40-2.48 及 2.56-2.64 (共 1H，各 m)，2.70-2.84 (1H，m)，3.07 及 3·24 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.87-4.02 (2H，m)，4.09-4.25 (3H，m)，4·50 (1H，m)，4.74 及 4.78 (共 1H，各 s)，6.10 及 6.17 (共 1H，各 d，J = 2.5)，6.49 (1H， bs)，7.04-7.17 (2H，m)，7.28-7.41 (3H，m); IR (KBr, cm1) : 1 696. (實施例149)(E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{〔l-(2 -羥乙基）dH -吡唑-3_基〕亞甲基}-4 -硫院基哌D定鹽酸鹽（例示化合物編號2 -1 5 7 ) 將實施例148所得之（E ) -4_ (乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕_3-丨〔丨_ (2-羥乙 基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基丨哌啶（游離鹼，31〇mg ) 仿實施例1 47同樣方法，在甲醇中以碳酸鉀處理，將粗生 成物予以分取HPLC ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離 溶劑：乙腈/ 0.024N鹽酸、25/75、V / V )，得標題化 合物（100mg ’產率32% )，吸濕性高之無色無定形固 體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.64-1.02 (4H5 m), 1.75 - 1.84 ( 1 H，m)，2.08-2.3 8 (2H，m)，2.5 8-2.78 及 2.83-2.91 (共 2H，各 m)，3.55 及 3.69 (共 1H，各 d，J = 12.5)， 377 - 200526624 3.82-4.02 (4H，m)，4.13-4.20 (2H，m)，4.78 及 4·80 (共 1H， 各 s)，6.09 及 6.17 (共 1H，各 d，J = 2.5)，6.45 及 6.47 (共 1H，各 bs)，7.05-7.17 (2H，m)，7.28-7.41 (3H，m); IR (KBr，cm]) : 2524，1 709. (實施例150)( E )-4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 2-(甲氧鑛甲基）-2H -四 唑-5 -基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2 -1610 ) (a ) 〔5-(羥甲基）-2H-四唑-2-基〕乙酸甲酯、及 〔5-(羥甲基）-1H-四唑-1-基〕乙酸甲酯 將〔1 ( 2 ) Η -四唑-5 -基〕甲醇（7.08g )在乙腈 (400ml )溶解，加溴乙酸甲酯（26.8ml )及三乙胺 (40ml)。將混合物於室溫攪拌1日後，減壓蒸除溶劑， 殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/甲醇=1 9/ 1 )，得標 題2異構物之混合物（10.82g，產率89%)之無色油狀 物質。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 3.79 (3H，s)，4.92 及 4.97 (共 2H，各 s)，5.34 及 5.41 (共 2H，各 s)· (b )(5-甲醯基- 2H-四唑-2-基）乙酸甲酯、及 （5-甲 醯基_1H-四唑-1-基）乙酸甲酯 將如上所得之〔5-(羥甲基）-2 Η -四唑-2-基〕乙酸甲 酯、及〔5-(羥甲基）-1Η-四唑-1-基〕乙酸甲酯之混合 物（10· 82g)在二氯甲烷（250ml)溶解，加分子篩4 A (47.5g)及重鉻酸吡錠（47.5g)。將混合物於室溫攪拌1 小時後，過濾，將濾液減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化 - 378 - 200526624 (乙酸乙酯/甲醇=1〇/1)，得標題2異構物之混合物 (5.76g，產率54%)之無色油狀物質。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 3.78 及 3.80 (共 3H， 各 s)，5.46 及 5·53 (共 2H，各 s)，10.20 及 10.22 (共 1Η， 各s)· (c )( E ) -3-{〔2-(甲氧羰甲基）-2H-四唑-5-基〕亞 甲基} (三苯甲基）哌啶-4-酮、及（E ) -3- {〔 1- (甲氧羰甲基）-1H-四唑-5·基〕亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮 將1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（11.6g)在苯（300ml) 溶解，加吡咯啶（2.8ml )。將混合物Dean Stark管下邊脫 水邊加熱回流3小時。混合物在室溫冷却，加如上所得之 (5-甲醯基-2H -四唑-2-基）乙酸甲酯及（5-甲醯基-ΙΗ-四唑-1 -基）乙酸甲酯混合物之二氯甲烷溶液。將混合物 更加熱回流5小時後，冷却，加水以中止反應。生成物以 乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫 酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷 /乙酸乙酯/二氯甲烷=2/ 1/1)，得標題2化合物。 低極性異構物（E ) -3- {〔 2-(甲氧羰曱基）-2 Η -四 唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮：產量5.39 g ，產率 32%。黃色無定形固體。1H NMR (400 MHz， CDC13) (5 ppm : 2.68 (2H，bs)，2.81 (2H，t，J = 6.0)，3·77 (3H，s)，3.79-3.85 (2H，m)，5.30 (2H，s)，7.11-7.32 (10H， m)，7.47-7.54 (6H，m). 高極性異構物（E ) -3 - {〔 1 -(甲氧羰甲基）-1 H -四 -379- 200526624 唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮：產量2.24 g ，產率13%。黃色無定形固體。1H NMR (400 MHz, CDC13)(5 ppm : 2.70 (2H，bs)，2.83 (2H，t，J = 6.0)，3·84 (3H，s)，3.94 (2H，bs)，5.20 (2H，s)，7.04-7.29 (1 0H，m)， 7.47-7.54 (6H，m)· (d )( E ) -3-{〔2-(甲氧羰甲基）-2H-四唑-5-基〕亞 甲基} -1_ (三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-{〔2-(甲氧羰甲基）-2H-四唑-5-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（5.18g)在四氫呋喃 (1 0 0 m 1 )溶解，於0 °C加硼氫化鈉（4 0 0 m g )。將混合物 於〇°C攪拌2小時後，加入飽和氯化銨水溶液以中止反 應。混合物以乙酸乙酯萃取，將分取之有機層以飽和食鹽 水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。將萃取液減壓濃縮，過濾分 取析出之目的物。將母液濃縮，以矽膠柱層析純化（己烷 /乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1/1)，再得標題化合物。無 色無定形固體。產量：合計1.5g。產率：合計29%。 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 ppm : 1.67- 1.83 (2H, m), 1.99-2.06 (1H，m)，2·82 (1H，bs)，3.73 (3H，s)，3.95 (1H， bs)，4.40 (1H，bs)，5·32 (1H，d，J = 4.5)，5.49 (1H，d， J = 17.0)，5.73 (1H，d，J=17.0)，6.61 (1H，s)，7.07-7.34 (15H，m)· (e )( E ) -4·(乙釀硫院基）-3-{〔2-(甲氧類甲基）-2 Η -四唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3-{〔2-(甲氧羰甲基）-2Η-四唑-5-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（1.5g )在二氯甲烷 - 380- 200526624 (30ml )-甲苯（30ml )混合溶劑溶解，加硫乙酸 (2.2ml )及N ，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛 (8.5ml)。將混合物於50°C下攪拌2小時後，冷却，加水 及二氯甲烷以分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水 硫酸鎂乾燥。將萃取液減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化 (己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷= 2/1/1)，得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3·{〔2-(甲氧羰甲基）-2H-四唑-5-基 〕亞甲基} -1 -(三苯甲基）哌啶（含不純物。總產量 8 8 Omg ° 總產率 58.4g)° 將其在二氯甲烷（40ml )溶解，以三氟乙酸（350 // 1 )處理。1 5分後，減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化 (二氯甲烷/甲醇=20/ 1 )，得標題化合物（45 Omg，產 率67% )之黃色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 2.06-2.19 (1H, m), 2.37 (3H, s)5 2.44-2.60 ( 1 H, m), 3.16-3.29 (1H, m), 3.39-3.49 (1H，m)，3.79 (3H，s)，4·01 (1H，d，J=14.5)，4·63 (1H， m)，5.14 (1H，d，J = 14.5)，5.38 (2H，s)，6.90 (1H，s). (f )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 2-(甲氧羰甲基）-2 H-四唑-5-基] 亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔2-(甲氧羰甲基）-2 H -四嗤-5-基]亞甲基}哌卩定三氟^乙酸鹽（ 450mg)，仿實 施例132 ( g )同樣之方法，與2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮及三乙胺反應，以矽膠柱層析純化，得標題化 合物之游離鹼（347mg，產率67%)。再與氯化氫（4N二 -381- 200526624 曙烷溶液）處理，得標題化合物（404mg )之淡黃色無定 形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(?ppm : 0.65-0.83 (2H5 m)? 0.86-1.05 (2H，m)，1.85- 1.97 ( 1H，m)，2.15-2.38 (2H，m)， 2.30 及 2.31 (共 3H，各 s)，2.46-2.55 及 2.60-2.69 (共 1H， 各 m)，2.75-2.85 ( 1 H，m)，3.39 及 3.49 (共 1H，各 d， J = 14.0)，3.79 (3H，s)，4.25 及 4·30 (共 1H，各 d，J = 14.0)， 4.48-4.54 (1H，m)，4.73 (1H，s)，5·26 及 5.31 (共 2H，各 d J = 4.5)，6.66 及 6.67 (共 1H，各 s)，7.02-7.15 (2H，m)， 7.23-7.32 (1 H，m)，7.35-7.42 (1 H，m); IR (KBr，cnT1) : 1 775，1 75 5，1 699. (實施例151) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）·2·氧 乙基〕-3- {〔 2-(甲氧羰甲基）-2 Η -四唑-5-基〕亞甲 基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1 609 ) 將（E) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 2-(甲氧羰甲基）-2 Η -四唑-5-基] 亞甲基}哌啶鹽酸鹽（347mg)在甲醇（l〇ml)溶解， 加碳酸鉀（275mg)。將混合物於室溫攪拌15分後’以乙 酸乙酯稀釋，加水以中止反應。收集有機層，以飽和食鹽 水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’殘渣予以分 取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 /0.024 N鹽酸、35/65、V/V )精製，得標題化合物 (185mg，產率58%)之無色無定形固體。 4 NMR (400 MHz，吡 D定- d5)(5 ppm : 0.64-0.79 (2H，m)， 0.92- 1.04 (1 H, m), 1.09- 1.20 ( 1H, m), 1.81-1.97 (1H, m), - 382 - 200526624 2.26- 2.39 (1 H，m)，2.3 9-2.52 ( 1H，m)，2.68-2.86 ( 1 H，m)， 2.8 8-3.08 ( 1 H，m)，3.64 (3H，s)，3.98-4.06 (1H，m)，4.15-4.34 (2H，m)，4.96 及 4.98 (共 1H，各 s)，5.90-5.98 (2H, m)，6.92 (1H，s), 7.13-7.22 (2H，m)，7.26-7.34 ( 1 H，m)， 7.61-7.70 (1H，m); IR (KBr，cm-1) : 2443，1 756，1712. (實施例152)(E)-3-{〔2-(羧甲基）-2H-四唑-5-基 〕亞甲基} -l-〔 2 -環丙基-1-( 2 -截苯基）-2 -氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2- 1 5 93 ) 將（E ) -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-3-{〔 2-(甲氧羰甲基）-2 Η -四唑-5-基〕亞甲基} -4-硫烷 基哌啶鹽酸鹽（135mg )，仿實施例134同樣之方法處 理，予以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離 溶劑：乙腈/ 0.024 N鹽酸、25 / 75、V / V )精製後， 得標題化合物（91.6mg，產率70% )之無色無定形固 體。 NMR (400 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.65 -0.78 (2H，m)， 0.91-0.99 (1H, m), 1.07-1.19 (1H, m)5 1.81-1.95 (1H, m), 2.26- 2.36 ( 1 H，m)，2.41-2.50 (1H，m)，2.68-2.81 (1H，m)， 2·89-3·03 (1H，m)，4.01 (1H，bs)，4.14-4.39 (2H，m)，4.95 及 4.96 (共 1H，各 s)，5.84-5.96 (2H，m)，6.94 及 6.96 (共 1H，各 s)，7.12-7.23(2H，m)，7.26-7.34 (lH，m)，7,63-7,71 (1H，m); IR (KBr，cnT1) : 2927，1 746，1712. (實施例153 ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- - 383 - 200526624 (2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1H -吡 哇-3 -基〕亞甲基}哌B定鹽酸鹽（例示化合物編號4 -1 4 ) (a )( E )-及（Z ) -4-(乙酿硫院基）-3-{〔 1-(乙氧 羰甲基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 仿實施例7 5 ( a )〜（b )同樣之方法，將溴乙酸第 三丁酯代之以溴乙酸乙酯，得（E ) -4·(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1H -吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三 苯甲基）哌啶。將此化合物（18.02g )在二甲亞颯 (150ml)溶解，加硫乙酸鉀（3 6.4g)。於80°C攪拌5小 時後，冷却，生成物以乙酸乙酯萃取。將有機層以食鹽水 洗淨，於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層 析純化（己烷/乙酸乙酯=3 / 2 )，得4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-(三 苯甲基）哌啶（11.7g，產率65%)之幾何異構物混合物 之褐色油狀物質。 將上述之混合物（1 lg )在二氯甲烷（100ml )溶解，加 三氟乙酸（4· 43ml)。將混合物於室溫攪拌1小時後，減 壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇= 10/ 1 )，得極性低之異構物（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟 乙酸鹽（3.24g，產率38% )之淡橙色結晶性固體。再以 二氯甲烷-甲醇混合溶劑（4 : 1 )溶離，得極性高之異構 物（Z ) -4-(乙釀硫院基）-3-{〔1-(乙氧鑛甲基）-1 H-吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽（3.57g，產率 42% )之淡黃色結晶性固體。 - 384 - 200526624 極性高異構物（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧 羰甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽：咜 NMR(400 MHz，CDCl3)5ppm:1.27(3H，t，J = 7.0)，2.01- 2.03 (1H, m)? 2.3 5-2.3 8 (4H5 m), 3.22-3.33 ( 1 H, m)5 3.35-3.45 (1H，m)，3.5 6-3.69 ( 1 H，m)，3.78-3.8 7 ( 1 H，m)，4·21 (2H，q，J = 7.0)，4.84 (2H，s)，5.60-5.65 ( 1 H，m)，6.30 (1H， s，），6.39 (1H，bs)，7.41 (1H，s)· (b ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -毗唑-3·基] 亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（Z) -4-(乙醯硫院基）-3-{〔1-(乙氧鑛甲基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽（i.5g)仿實施例 132(2)同樣之方法，與2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基 乙酮及三乙胺反應，以矽膠柱層析純化，得標題化合物之 游離鹼（〇.66g)之黃色泡狀物質。再以氯化氫（4N二噚 烷溶液）處理，得標題化合物（0.83 g，產率45% )之黃 色泡狀物質。 NMR (5 00 MHz，吡啶-d5) 5 ppm ·· 〇 · 7 5 - 0 · 8 7 (2 Η，m)， 1.04 (3Η，t，J = 7.0)，1.09-1.17 (2Η，m)，1.88-2.01 (1Η，m)， 2.20-2.39 (3H，m)，2.51-2.58 及 2.70-2.78(共 2H，各 m)， 2.91-3.01 (lH,m), 3.05-3.18 (1H, m), 3.48-3.71 (2H, m)5 4.07 (2H，q，J = 7.0)，4.90 (1H，d，J=ll.〇)，5.22 (2H，d， J = 6.5)，5.97-6.03 ( 1 H，m)，6.50-6.63 (2H，m)，7.20-7.27 (2H，m)，7.29-7.37 (1H，m)，7.67-7.76 (1 H，m)，7.80-7.85 (1H, m); - 385 - 200526624 MS (FAB) m/z : 5 00 (M + H) + ; IR (KBr，cnT1) : 1 695，1 493. (實施例154) ( Z ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{〔l-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲 基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-1 5) 將（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氣苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡嗤_3-基] 亞甲基}哌啶鹽酸鹽（〇·8〇g)，仿實施例133同樣之方法 與氯化氫反應，予以分取Η P L C，得標題化合物之游離 鹼（〇 · 3 1 g )之淡黃色泡狀物質。以氯化氫（4 Ν二噚烷溶 液）處理，得標題化合物（〇.38g，產率51% )之淡黃色 泡狀物質。 4 NMR (500 MHz，吡啶-d5)5 ppm: 0.79-0.83 (2H，m)， 0·99-1·08 (4H，m)，1.09-1.15 (1H，m)，1.73 及 1.80 (共 1H， 各 d，J = 14)，2.18-2.27 及 2.27-2.36 (共 1H，各111)，2.52-2.59 (1H，m)，2.65-3.04 (2H，m)，3.37 及 3.67 (共 1H，各 d， J=12.5), 3.52 (1H? t, J=14.0), 4.06-4.12 (2H, m), 4.92 (1H, d，J = 8.0)，5.27 (2H，d，J = 7.0)，5.47-5.51 (1H，m)，6.27 及 6.38 (共 1H，各 s)，6.53 及 6·59 (共 1H，各 s)，7.19-7.25 (2H，m)，7.28-7.34 ( 1 H，m)，7.71-7.77 (1H，m)，7.85 及 7.87 (共 1H，各 d，J = 2.0); MS (FAB) m/z : 45 8 (M + H) + ; IR (KBr，cm-1) : 2 523，1712，1 493. (實施例1 5 5 ) ( Z ) - 3 - {〔 1 -(羧甲基）-1 H -吡唑-3 -基}亞甲基} -環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基）· -386- 200526624 4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-5 )(例示化合物 編號2 -1 3、Z體） 將（Z ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔1-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-3-基]亞甲基} -4-硫烷基 哌啶鹽酸鹽（3 09mg)中加入3N鹽酸（l〇mi)，於60。(： 攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後，殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024 Ν 鹽酸、40/ 60、V / V )，得標題化合物（227mg，產率 67% )之無色結晶性固體。 4 NMR (500 MHz，吡 D定-d5)(5 ppm: 0.77-0.84 (2H，m)， 0.98- 1.04 (1H，m)，1.09-1.15 (1H，m)，1.73 及 1.80 (各 1H， 各 d，J = 14)，2.18-2.27 及 2.27-2.36 (共 1H，各11〇，2.53-2·61 (1H，m)，2·65-3·04 (3H，m)，3.38 及 3.67 (共 1H，各 d， J=12.0)，3.49-3.57(lH，m)，4.92 (1H，d，J = 9.0)，5.36 (2H，d， J = 9.0)，5.48-5.56 ( 1 H，m)，6·30 及 6.42 (共 1H，各 s)， 6.57 及 6·62 (共 1H，各 s)，7·14-7·35 (3H，m)，7.72-7.77 (1H，m)，7·90-7·95 (1H，m); MS (FAB) m/z : 430 (M + H) + ; IR (KBr，cm·1) : 25 50，1711，1 493. (實施例156 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基- ΙΟ-氟苯基 ）-2-氧 乙基〕 -3- {〔1(2) H-四唑 -5-基〕 亞甲 基}哌啶三氟乙酸鹽（例示化合物編號1 -5 8 ) (a )〔2-(4-甲氧苄基）-2H-四唑-5-基〕甲醇及〔1-(4-甲氧苄基）-1H-四唑-5-基〕甲醇 將〔1 ( 2 ) Η -四唑-5-基〕甲醇（5g )在乙腈（60ml ) - 387 - 200526624 溶解，加三乙胺（8.3ml )及4-甲氧苄基氯（8.1ml )。混 合物於室溫攪拌1小時15分，再於75t攪拌45分後， 冷却，依常法萃取，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸 乙酯/二氯甲烷二1/1/1、其後己烷/乙酸乙酯=1/ 3)，得標題2異構物之混合物（3.17g，產率29%)之無 色油狀物質。 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 3·79 (3H，s)，4.83 及 4.93 (共 2Η，各 s)，5·57 及 5·66 (共 2Η，各 s)，6·86 及 6.87 (共 2Η，各 d，J = 9.0)，7.24 及 7.31 (共 2Η，各 d， J = 9.0)· (b )2- (4-甲氧苄基）-2 Η-四唑-5-甲醛及1-( 4-甲氧 苄基）-1 Η -四唑-5·甲醛 將〔2-(4-甲氧苄基）-2Η-四唑-5-基〕甲醇及〔1-(4-甲氧苄基）-1 Η -四唑-5-基〕甲醇之混合物（27.82g)，仿 實施例132 ( b )同樣之方法，於二氯甲烷（400ml ) 中，在分子篩 4 A ( 95g )存在下，與重鉻酸吡錠 (95.0g )氧化，過濾及濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析純 化（乙酸乙酯），得標題2異構物之混合物（12.89g，產 率47% )之黃色油狀物質。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 3.79 及 3·81 (共 3H， 各 s)，5.80 及 5.81 (共 2Η，各 s)，6·87 及 6·91 (共 2Η，各 d，J = 8.5)，7.36 及 7.81 (共 2Η，各 d，J = 8.0)，1〇·2〇 及 10.26 (共 1H，各 s). (c ) ( E ) -3- {〔 2- ( 4-甲氧苄基）-2H -四唑-5-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮及（E ) -3-{〔 1-(4-甲 • 388 - 200526624 氧苄基）-1H-四唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將（b )之混合物（11.89g)，仿實施例132 ( c )同樣 之方法，與1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（18.6g)及吡咯啶 (4.5ml)反應，以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=3 / 1 )，得標題2異構物之混合物（1 6.8 8 g，產率5 7 % ) 之黃色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm : 2 · 6 0 - 2 · 7 0 ( 2 Η，b s)， 2·78 (2H，dd，J = 13.5，6.0)，3·81(3Η，s)，3·82-3·87 (2H，m)， 5.53(2H，s)，6.82-6.88 (2H，m)，7.11-7.17(4H，m)，7.19-7.29 (7H, m), 7.45-7.48 (7H, m). (d )( E ) -3-{〔2-(4-甲氧苄基）-2H-四唑-5-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇及（E ) -3- {〔 1- ( 4-甲 氧苄基）-1H-四唑-5-基〕亞甲基} -1·(三苯甲基）哌 口定-4-醇 將（E ) -3· {〔2- (4-甲氧苄基）-2 H-四唑-5-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮及（E ) -3- {〔 1- ( 4-甲氧 苄基）-1 Η -四唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌卩定_4_ 酮之混合物（17.88g)，仿實施例U2 ( d )同樣之方法， 於二氯曱烷（l〇〇ml)-甲醇（100ml)混合溶劑中，以硼 氫化鈉（1.25g)還原。生成物依常法萃取，以矽膠柱層 析純化（己院/乙酸乙醋=2 / 1 )’得標題2化合物極性 低異構物（9.33g，產率521%)之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.84- 1.87 (4H, m), 2.14-2.19 (1H，m)，2.89-2.99 ( 1 H，m)，3.61 (3H，s)，5.38 -389- 200526624 (1H，d，J=14.5)，5.54 (1H，d，J=14.5)，6.69 (1H，s)，6.88 (2H，d，J = 8.0)，7·12-7·17 (11H，m)，7.89-7.90 (7H，m). 次溶離得（己烷/乙酸乙酯=1 / 2 )極性高之異構物 (4.55g，產率25.4%)無色無定形固體。 (e )( E ) -4-(乙釀硫院基）-3-{〔2-(4 -甲氧千基）_ 2H-四唑-5-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽、或（E) -4_ (乙醯硫烷基）-3-{〔ΐ-(4·甲氧苄基）-1H -四唑-5-基] 亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（d )所得極性低異構物（9.33g )，仿實施例132 (e)同樣之方法，於甲苯（100ml )中，與硫乙酸 (11.3 ml)及N ，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛 (48.0ml )反應，依常法萃取，將生成物以矽膠柱層析純 化（己烷/乙酸乙酯=3 · 1 )，得硫乙酸酯（6.7g，含不 純物）之褐色油狀物質。 仿實施例 132 ( f )同樣之方法’於二氯甲烷 (100ml)中，與二氣乙酸（2.2ml)處理後濃縮’將粗生 成物以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=20 / 1〜5 / 1 )，得標題化合物對應原料異構物（3 · 1 1 g ’產率3 8 % ) 之褐色無定形固體° NMR (400 MHz, CDCl3)(5 ppm : 2.07-2.14 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.45-2.53 (1 H, m), 3.19-3.25 (2H, m)5 3.42-3.47 (1H，m)，3.79(3H，s)，3·99 (1H，d，J = 15.0)，4.59-4.61 (1H, m), 5.19 (1H, d, J=14.0), 5.63 (2H, s), 6.86-6.88 (3H, s), 7.29 (2H? d, J = 9.〇). (f )(E) -4-(乙醯硫院基）-卜〔2 -環丙基-氟^苯 -390- 200526624 基）-2-氧乙基〕-3-{〔2-(4-甲氧苄基）-2H-四唑-5-基〕 亞甲基}哌啶或（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-3- {〔 1- ( 4-甲氧苄基）-1H-四唑-5-基]亞甲基}哌啶 將（e )所得化合物（3.11 g )，仿實施例13 2 ( g )同 樣之方法，於乙腈（50ml)中，與2-溴-2- ( 2-氟苯基）-卜環丙基乙酮（2.03g )及三乙胺（2.2ml )反應，依常法 萃取，將粗生成物以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯= 2/ 1 )，得標題化合物對應原料之異構物（2.08 g，產率 59% )之褐色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0 · 6 6 -0 · 9 9 (4Η，m)， 1.86- 1.93 ( 1 H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.46-2.61 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.42-3.47 (1H, m), 3.80 (3H，s), 4·22 (1H，d，J=13.5)，4.48-4.52 (1H，m)，4.74 (1H， d，J = 3.0)，5.51-5.64 (2H，m)，6.64 (1H，s)，6.87-6.90 (2H， m)，7.04-7.14 (2H，m)，7.29-7.40 (4H，m). (g ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1 ( 2 ) Η -四唑-5-基〕亞甲基}哌啶 三氟乙酸鹽 將（f )所得化合物（2.08g )中加入三氟乙酸 (20ml)，混合物於60°C攪拌I4·5小時。冷却後，減壓濃 縮，殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/ 1 )， 得標題化合物（2.65 g，產率10 0% )之褐色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.86-0.94 ( 1 H, m)5 0.99- 1.06 (1H，m)，1.15-1.22 (2H，m)，1.66- 1.75 ( 1 H，m)， 200526624 2.12_2.18(lH，m)，2.35(3H，s)，2.56-2.68 (lH，m)，3.08-3.14 (1H，m)，3.32-3.3 8 ( 1 H，m)，3·60 (1H，s)，4.47-4.49 (1H，m)，4.55-4.61 (2H，m)，5·62 (1H，s)，6.89 (1H，d， J = 10.0)，7.29-7.45 (3H，m)，7.57-7.62 ( 1 H，m)· (實施例157 ) ( E ) -1·〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-硫院基-3- {〔1(2) H -四嗤-5-基〕亞甲基丨峨 啶鹽酸鹽（例示化合物編號U 7 ) 將（E ) -4-(乙醯硫院基）-l-〔 2 -環丙基-1-(2 -氟苯 基）-2-氧乙基]-3- {〔 1 ( 2 ) Η -四唑-5-基]亞甲基}哌啶 三氟乙酸鹽（500mg)，仿實施例133同樣之方法與氯化 氫反應，予以分取 HPLC( YMC-Pack ODS-A; YMC、 溶離溶劑：乙腈/0.024N鹽酸、30/70、V/V )，得標 題化合物（31 Omg，產率80%)之無色無定形固體。 !H NMR (500 MHz,吡啶-d5) 5 p p m : Ο · 6 4 - Ο · 7 5 (2 Η，m)， 〇·91-1·01 (1Η，m)，1.06-1.21 (1Η，m)，1.81-1.96 (iH，m)， 2.23-2.35 ( 1 H，m)，2.36-2.44 (1H，m)，2.61-2.69 及 2.73- 2.82 (共 1H，各 m), 2.84-2.93 及 3.00-3.10 (共 ijj，各 m)， 3·99 及 4·05 (共 1H，各 t，J = 5.5 )，4 · 2 2 及 4.5 Ο (共 i H，各 d，J = 13.0)，4.33 及 4.46 (共 1H，各 d，J=13.0)，5 〇1 及 5.02(共 1H，各 s)，7·01 及 7.06 (共 1H，各 s)，7 12_7 19 (2H，m)，7.24-7.30 ( 1 H，m)，7.59-7.66 ( 1 H，m) IR (KBr，cnT1) : 2939，1710. (實施例158 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-壞丙基 (2·戴本基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧幾甲基）-四 唑基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2_ 200526624 1 546 ) (a )( E ) -3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H -四唑-5-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-{〔1-(甲氧羰甲基）·1Η_四唑-5-基〕亞 甲基丨-1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（實施例150(c)、 2.2g)，仿實施例150 ( d )同樣之方法，以硼氫化鈉還原 後精製，得標題化合物（1 .5 g，產率6 8 % )之淡黃色無 定形固體。 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 ppm : 1.65-1.80 (2H? m) 1.98-2.05 (1H, m), 2.80-3.10 (2H3 m), 3.29-3.31 (1H5 m), 3·79 (3H，s)，3·99 (1H，bs)，5·75 (2H，s)，6·47 (1H，s)， 7.06-7.41 (15H，m). (b )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-四唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-四唑-5-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（1.5g )，仿實施例150 (e)同樣之方法，與硫乙酸及N，N -二甲基甲醯胺二 新戊基縮醛反應，以矽膠柱層析純化，得（E ) -4-(乙 醯硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-四唑-5-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶（980mg)。同樣地，在二氯甲 烷中以三氟乙酸處理，以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲 醇= 20/1)，得標題化合物（3 42mg，產率：共27%)之 黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 2.07-2.18 (1H, m), 2.36 (3H，s)，2.52-2.65 ( 1 H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.44- - 393 - 200526624 3.55 (1H，m)，3·82 (3H，s)，3.91 (1H，d，J = 15.0)，4.60 (1H， t，J = 4.0)，5.08 (1H，d，J=15.0)，5·10 (1H，d，J=17.5)，5.23 (1H，d，J=17.5)，6.57 (1H，s)· (C )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）_2-氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -四唑-5-基〕 亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔1-(甲氧羰甲基）-1 H-四唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽（ 342mg)在乙腈 (10ml)溶解，加2-溴-2- (2-氟苯基）-1-環丙基乙酮 (414mg )及三乙胺（340 // 1 )。將混合物在室溫攪拌3 小時後，加水及乙酸乙酯以分液。收集有機層，以飽和食 鹽水洗淨後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，所得殘渣以 矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=2 / 1 / 1 )，所得標題化合物之游離鹼粗製品再予以分取Η P L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 〇·〇24Ν 鹽 酸、30/70、V/V)精製，得標題化合物（176mg，產 率42% )之無色無定形固體。 NMR (400 MHz,吡啶-d5)(5 ppm : 0.67-0.78 (2H，m)， 0.94-1.21 (2H, m), 1.81-1.91 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.22-2·33 (1H，m)，2.33-2.47 (1 H，m)，2.43-2.52 及 2·69-2·78 (共 1H，各 m)，2.81-2.97 (1H，m)，3.58 及 3.65 (共 1H， 各 d，J = 14.0)，3·59 (3H，s)，4.59-4.67 (1H，m)，4.77 及 4·92 (共 1H，各 d，J=14.0)，4·99 及 5.03 (共 1H，各 s)， 5.85 (2H，s)，6.90 及 6.92 (共 1H，各 s)，7.12-7.35 (3H， m)，7.5 7-7.63 (1H，m); -394 · 200526624 IR (KBr，cm·1) : 2504，1 753，1 706. (實施例159)( E ) -3-{〔 1-(羧甲基）-1H-四唑-5-基 〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2- 1 529 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕甲氧羰甲基）-1H-四唑-5-基] 亞甲基}哌啶鹽酸鹽（128mg)在甲醇（5ml)溶解，加 碳酸鉀（74mg)。混合物在室溫攪拌15分後，加乙酸乙 酯及水以分液。將分取之有機層以飽和食鹽水洗淨後，於 無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，所得殘渣予以分取Η P L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024 Ν 鹽 酸、30/ 70、V/V)精製，得（E ) -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-3-{〔1-(甲氧羰甲基）-1H-四 唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽粗製品（57mg，總 產率49%，一部份甲基酯部分被加水分解）。 將此粗製品（40mg)，仿實施例134同樣之方法與鹽酸 處理，予以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶 離溶劑：乙腈/ 〇·〇24Ν鹽酸、25 / 75、V / V )，得標題 化合物（13 mg，產率34%)之無色無定形固體。 4 NMR (500 MHz，吡 D定-d5)5 ppm : 0.67-0.77 (2H，m)， 0.94-1.02 (1H，m)，1.07-1.18 (1H，m)，1.77- 1.89 (1 H，m)， 2.21-2.32 (1H，m)，2.37-2.47 (1 H，m)，2.60-2.67 及 2.72-2.80 (共 1H，各 m)，2.82-2.89 及 2.99-3.07 (共 1H，各 m)， 3 · 9 4 - 4 · 0 7 (1 Η，πι)，4 · 2 3 及 4 · 5 1 (共 1 Η，各 d，J = 1 3 · 0 )， 4·27 及 4.37 (共 1H，各 d，J = 13.0)，4.99 及 5·01 (共 1H， - 395 - 200526624 各 s)，5.77 (2H，s)，7.00 及 7·03 (共 1H，各 s)，7.1 0 - 7 · 4 9 (3H，m)，7.5 8-7.65 ( 1 H，m); FAB-MS [M + H]+ : 432. (實施例160)( E ) -4-(乙酿硫院基）-l-〔2 -環丙基·1· (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔l-(甲氧羰甲基）·1Η_1， 2，3-三唑-5-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2-1226 ) (a )〔5-(羥甲基）-1Η-1，2，3 -三唑-1-基〕乙酸甲 酯、及 〔4-(羥甲基）-1H-1，2，3-三唑-1-基〕乙酸 甲酯 將含疊氮基乙酸甲酯（24.41g)之甲苯（ 400ml)溶液 中加炔丙醇（11.9g)，混合物加熱回流8小時。冷却後， 減壓蒸除溶劑及未反應原料，得標題2異構物之混合物 (3 1.74g，產率87%、異構物比=約1 : 1)之黃色油狀 物質。 4 NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 3.78 及 3.79 (共 3H， s)，4·72 及 4.76 (共 2H，各 s)，5.15 及 5.26 (共 2H，各 s)， 7.54 及 7.64 (共 1Η，s). (b )(5-甲醯基-1Η-1，2，3-三唑-1-基）乙酸甲酯、及、 (4-甲醯基-1H-1，2，3-三唑-1-基）乙酸甲酯 將上述所得〔5 -(羥甲基）-1 Η -1，2，3 -三唑-1 -基〕 乙酸甲酯、及、〔4-(羥甲基）-1Η-1，2，3 -三唑-1-基〕 乙酸甲酯之混合物（6.0g)在二氯甲烷（100ml )溶解， 加活性二氧化錳（3 0 · 5 g )。將混合物在室溫攪拌3小時 後’過濾，將濾液減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化（二 -396- 200526624 氯甲烷/甲醇=20/ 1 )，得標題2異構物之混合物（1.93 g，產率3 3 %、異構物比=約1 : 4 )之黃色油狀物質。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 3.79 及 3.84 (共 3H， 各 s)，5.25 及 5.29 (共 2H，各 s)，8.25 及 8.28 (共 1H，各 s)，10.20 及 10.22 (共 1H，各 s). (c )( E ) -3-{〔 1·(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮、及、（E ) · 3-{〔1-(甲氧羰甲基）-1^1-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 仿實施例132 ( c )之方法，將上述所得（5-甲醯基-1 H-1，2，3-三唑-1-基）乙酸甲酯、及（4-甲醯基- ΙΗ-ΐ ， 2 ， 3-三唑 -1-基） 乙酸 甲酯之 混合物 （ I3.0g ) ， 與 1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（13.0g)。萃取，將粗生成物以矽 膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷= 2/1/1)， 得標題2異構物。 極性低異構物：（E ) -3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -1， 2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮： 產量3.74g。產率15%。黃色無定形固體。1H NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 2.64 (2Η，bs)，2.71 (2Η，t，J = 6.0)， 3.32 (2H，bs)，3·73 (3H，s)，5.14 (2H，s)，7.05-7.50 (1 7H， m) · 極性高異構物：（E ) - 3 - {〔 1 ·(甲氧羰甲基）-1 H -1， 2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶酮： 產量10.53g。產率41%。黃色無定形固體。1H NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 2.67 (2Η，bs)，2.76 (2Η，t， - 397 - 200526624 J = 6.0)，3.67(2H，bs)，3.78(3H，s)，5.09(2H，s)，7.10-7.27 (10H, m)5 7.44-7.5 6 (7H5 m). (d )( E ) -3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1·(三苯甲基）哌啶-4-酮（21.46g)在四氫 呋喃（500ml )溶解，於〇°C加硼氫化鈉（830mg )。混合 物在下攪拌4小時後，過濾，濾液以乙酸乙酯稀釋， 加入飽和氯化銨水溶液以中止反應。混合物以乙酸乙酯萃 取，將分取有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾 燥。將萃取液減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/ 乙酸乙酯/二氯甲烷=1/ 2 / 1 )，得標題化合物（6.27 g，產率29%)之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 ppm : 1.63-1.81 (2H? m), 2.14 (1H，bs)，2·72 (1H，bs)，3·60 (1H，bs)，3·74 (3H，s)， 3.92 (1H，bs)，5,22 (1H，bs)，5.39 (1H，d，J = 17.5)，5.46 (1H, d, J = 17.5)? 6.31 (1H, s), 7.01-7.49 (16H, m). (6)(玨）-4-(乙醯硫烷基）-3-{〔1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4 -醇（6.27g)在二氯 甲烷（1 00ml )-甲苯（1 00ml )混合溶劑溶解，加硫乙酸 (3.62ml )及N ，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛 (1 4.0ml )。將混合物於室溫攪拌1小時後，加水，生成 物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水 - 398 - 200526624 硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析純化（己 烷/乙酸乙酯/二氯甲烷= 2/1/1)，得粗製之（E )-4-(乙醯硫烷基）-3-{〔1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶（4.0g)。 將其在二氯甲烷（200ml )溶解，加三氟乙酸 (1 · 1 1 ml )。混合物於室溫下攪拌1 5分，減壓濃縮，殘渣 予以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶 劑：乙腈/ 0.026 N三氟乙酸水溶液、15 / 85、V / V )， 得標題化合物（1.06 g，產率20%)之黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 2.08-2.17 (1H, m)5 2.37 (3H，s)，2.43-2.5 5 ( 1 H，m)，3.25 (1H，bs)，3.49 (1H， d，J=13.5)，3.79 (3H，s)，3.79-3.88 ( 1 H，m)，4.09 (1H，d， J=13.5), 4.56 (1H，t，J = 4.0), 5.09 (1H，d，J=17.5), 5.15 (1H，d，J = 17.5)，6.58 (1H，s)，7.83 (1H，s) (f ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{〔l-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三 唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (l.〇6g)，仿實施例150 ( g )同樣之方法，與2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮及三乙胺反應，以矽膠柱層析 純化，所得游離鹼同樣地與氯化氫作用，得標題化合物 (650mg，產率50%)之淡黃色無定形固體。 ιΐί NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.67-0.83 (2H, m)? 0.89- 1.02 (2H，m)，1.80- 1.90 ( 1H，m)，1.94-2.01 (1H，m)， - 399 - 200526624 2.16-2.28 (1H，m)，2·28 及 2.29 (共 3H，各 s) 2 4i 2 57 (1H，m)，2·72·2·77 及 2.80-2.87 (共 1H，各、。。。立 π m)，2.88 及 3.12 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3.44 及 3.47 (共 1H 各 d J = 13.0)，3.74 及 3·76 (共 3H，各 s)，4·38-4 u “ u 、 Η·43 (1Η，m)， 4.70 及 4·72 (共 1H，各 s)，5.02-5.10 (2H，m)，6 21 (1H s)，7.04-7.18 (2H，m)，7.23-7.36 (2H，m)，7.43 及 7·48 (共 1H，各 s); IR (KBr，cnT1) : 2470，1 753，1 699. (實施例161)( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）_2_氧 乙基〕-3-{〔l-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三唑-5_基〕 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1 225 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基]-3-{〔1_ (甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三 唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（560mg)，仿實施例151同 樣之方法，在甲醇中與碳酸鉀處理，濃縮，萃取液予以分 取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024 N鹽酸、30 / 70、V / V )，得標題化合物 (37〇mg，產率72%)之黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, C D C13) 5 p p m : 0 · 6 5 - 0 · 8 5 ( 2 Η，m)， 0.89- 1.02 (2H，m)，1.73- 1.84 ( 1H，m)，1.91-2.02 (1H，m)， 2.18-2.32 (1H，m)，2.56-2.70 ( 1 H，m)，2.77-2.91 (1H，m)， 3·13 及 3.20 (共 1H，各 d，J = 12.5)，3.38 及 3.53 (共 1H， 各 d，J = 12.5)，3.71-3.84 (1H，m)，3.76 (3H，s)，4.73 及 4.74 (共 1H，各 s)，5.09 (2H，s)，6.22 及 6.23 (共 1H，各 -400- 200526624 s)，7.05-7.17 (2H，m)，7.23-7.36 (2H，m)，7.43 及 7.48 (共 1H，各 s); IR (KBr，cnT1) : 2449，1 752，1711. (實施例 162) ( E ) -3- {〔 1-(羧甲基）-1H-1，2，3-三 唑-5-基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙 基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1 209 ) 將（E ) -l-〔2-環丙基-1-(2·氟苯基）-2-氧乙基]-3-{〔1-(甲氧羰甲基）-111-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（200mg)，仿實施例134同樣之方法 與鹽酸處理，濃縮，所得殘渣予以分取：^?乙（：（¥^1<：-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 /0.024N 鹽酸、25 /75、V/V)，得標題化合物（174mg，產率90% )之 無色無定形固體。 NMR (400 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.61-0.77 (2H，m)， 0.90- 1.08 (2H，m)，1.74- 1.86 ( 1 H，m)，2.16-2.36 (2H，m)， 2.5 8-2.82 ( 1 H，m)，2.82-3.00 (1H，m)，3.60 及 3·62 (共 1H， 各 d，J=13.0)，3·75 及 3.82 (共 1H，各（1，卜13.0)，3.93-4·01 (1H，m)，4.94 及 4·95 (共 1H，各 s)，5.65 (2H，s)， 6.83 及 6·85 (共 1H，各 s)，7·12-7·23 (2H，m)，7.24-7.34 (1H，m)，7.52-7.63 ( 1 H，m)，7.96 及 8.03 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm·1) : 2923，2519，1 740，1710. (實施例163) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1， 2，3-三唑-4-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2-1162) -401- 200526624 (a )( E ) -3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將實施例160- ( c )所得（E ) -3- {〔 1-(甲氧羰甲 基）-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌 啶-4-酮（6.6 lg)在四氫呋喃（150ml)溶解，在0°C加硼 氫化鈉（5 08mg)。混合物於〇°C下攪拌6小時後，過濾， 濾液以乙酸乙酯稀釋，加入飽和氯化銨水溶液以中止反 應。生成物以乙酸乙酯萃取，收集有機層，以飽和食鹽水 洗淨。減壓濃縮，濾集析出之固體，以己烷-乙酸乙酯-二 氯甲烷（1 : 1 : 1 )混合溶劑洗淨，得標題化合物（4.7 g，產率71%)之淡黃色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 ppm : 1.67- 1.82 (2H, m), 1·91-2.03 (1H，m)，2.62-2.76 (1H，m)，3.36-3.47 ( 1 H，m)， 3.72 (3H，s), 3.91 (1H，bs)，5.08 (1H，bs)，5.21 (1H，d， J=17.5)，5·32 (1H，d，J=17.5)，6.48 (1H，s)，7.00-7.53 (15H, m), 7.85 (1H, s). (b ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶_4_醇（4.7g ) ’仿實施 例160 ( e )同樣之方法以硫乙酸及N，N -二甲基甲醯胺 二新戊基縮醛處理，萃取後’以矽膠柱層析純化’得粗製 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(曱氧羰甲基）-111-1，2，3 -三唑-4_基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶 (2.6g )。同樣地，在二氯甲烷中以三氟乙酸處理，濃 -402- 200526624 縮，所得殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑··乙腈/ 0.026 N三氟乙酸水溶液、18/ 82、V / V )，得標題化合物（550mg，產率14% )之黃 色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 2.09-2.16 (1H? m), 2.37 (3H，s)，2.42-2.56 (1H，m)，3.23-3.36 ( 1 H，m)，3·51 (1H，d，J=12.0)，3.79 (3H，s)，3.90-4.00 (1H，m)，4.58 (1H， t, J = 4.0), 5.04 (1H, d, J=14.0), 5.14 (2H, d5 J = 5.0), 6.70 (1H，s)，7·72 (1H，s)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (5 50mg )，仿實施例150 ( g )同樣之方法，與2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮及三乙胺反應，以矽膠柱層析 純化，所得游離鹼同樣地與氯化氫作用，得標題化合物 (380mg，產率56%)之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.64-0.83 (2H, m)5 0·86-1·00 (2H，m)，1.80- 1.89 ( 1 H，m)，2·07-2·15 (1H，m)， 2·ΐ9-2·30 (1H，m)，2.27 (3H，s)，2.37-2.46 及 2.55-2.64 (共 1H，各 m)，2·68-2·79 (1H，m)，3.15 及 3.19 (共 1H， 各 d，J = 12.5)，3.77 (3H，s)，3.90 及 4.02 (共 1H，各 d， J>12.5)，4.45 (1H，t，J = 5.0)，4.70 及 4.74 (共 1H，各 s)， 5.〇6-5.13 (2H，m)，6.54 (1H，s)，7.02-7.14 (2H，m)，7.25- -403 - 200526624 7.30 (1H，m)，7.3 2-7.3 9 ( 1 H，m)，7.55 及 7.63 (共 1H，各 s)； IR (KBr, cm·1) : 2505, 1 753, 1 697. (實施例164)(E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{〔l-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三唑-4-基〕 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2_ 1161) 將（E ) -4-(乙釀硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1-(2 -氣苯 基）-2-氧乙基]-3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1Η·1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（300mg)，仿實施例151同 樣之方法，在甲醇中以碳酸鉀處理，濃縮，將萃取液予以 分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙 腈/ 0.024 N鹽酸、25 / 75、V / V )，得標題化合物 (130mg，產率47%)之黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.64- 1.06 (4H, m), 1.72- 1.85 ( 1 H，m)，2.02-2.15 (1H，m)，2.18-2.35 (1H，m)， 2.54-2.68 (1 H，m)，2.69-2.92 (1H，m)，3.5 2-3.65 (2H，m)， 3.81 (3H，s)，3.86-3.93 ( 1 H，m)，4·78 及 4.80 (共 1H，各 s)，5.08-5.15 (2H，m)，6.56 及 6.58 (共 1H，各8)，7.05-7.16 (2H，m)，7.26-7.42 (2H，m)，7.60 及 7.69 (共 1H，各 s)； IR (KBr, cm'1) : 25 1 5, 2463, 1 753，1712. (實施例 165)( E ) -3-{〔l-(羧甲基）-1H-1，2，3-三 唑-4-基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1，（2-氟苯基）-2-氧乙 基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1145 ) •404- 200526624 將（E ) -l-〔 2 -環丙基-1-(2 -氟苯基）-2 -氧乙基]-3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（82.8mg)，仿實施例134同樣之方 法以鹽酸處理，濃縮，所得殘渣予以分取Η P L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 /〇·〇24Ν 鹽 酸、25/75、V/V )，得標題化合物（76.0mg，產率95 %)之無色無定形固體。 4 NMR (400 MHz,吡啶-d5)(5 ppm ·· 0·61·0·79 (2H，m)， 0.91-1.03 (1H, m), 1.05-1.21 (1H, m), 1.76-1.93 (1H, m), 2.22-2.36 (1H，m)，2.38-2.47 (1H，m)，2.65-2.77 (1H，m)， 2.82-2.93 及 2.94-3.06 (共 1H，各 m)，3.92-4.41 (3H，m)， 4.95 及 4.97 (共 1H，各 s)，5.5 5-5.65 (2H，m)，6·84 (1H， s)，7.11-7.22 (2H，m)，7.24-7.32 (1H，m)，7.60-7.72 (1H， m)，8.13 及 8·20 (共 1H，各 s) IR (KBr，cm，1) : 2913，1 743，1710. (實施例166) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1， 2，4-三唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2-1290 ) (a )( E ) -3-〔（1，2，4-三唑-3-基）亞甲基〕-1-(三 苯甲基）哌啶-4-酮 將 1，2，4-三唑-3-甲醛鹽酸鹽（19.88)在2-丙醇 (3 00ml )-水（3 00ml )混合溶劑溶解，加二碳酸二第三 丁酯（50.0g)及碳酸鉀（41.0g)。混合物於室溫下攪拌2 小時後，生成物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水 -405 - 200526624 洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。將萃取液減壓濃縮，殘渣以矽 膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯==1 / 1) ’得1 _ (第三丁 氧羰基）-1H-1，2，4-三唑-3-甲醛（l〇.26g)。 將1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（17.7g )在苯（500ml ) 溶解，加吡咯啶（4.3ml )。將混合物在Dean Stark管下邊 脫水邊加熱回流3小時。將混合物在室溫冷却，加1 -(第 三丁氧羰基）-1H-1，2，4-三唑-3-甲醛（10.2g)。將混 合物加熱回流3小時後，冷却，加入水，生成物以乙酸乙 酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鎂乾 燥。減壓濃縮，將所得殘渣在室溫下以甲醇（200ml )處 理30分。反應液於乙酸乙酯及水中分層，將有機層以飽 和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，所得殘 渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=1 / 2 /1)，得標題化合物（2.92 g，產率13%)之黃色無定形 固體。 !H NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm ·· 2·66 (2H，bs)，2.79 (2H，t，J = 6.0)，3.88 (2H，bs)，7.10-7.55 (16H，m)，8.04 (1H, s). (b )( E ) -3-{〔 i_(甲氧羰甲基）-1Η·1，2，4-三唑-5-基〕亞甲基} -l-(三苯甲基）哌啶-4_醇、及、（£：)-3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1Η-1，2，4-三唑-3-基〕亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4_醇 將（E ) -3-〔（；ι，2，仁三唑-3-基）亞甲基〕_}-(三 苯甲基）哌啶-4-酮（2.92g)在二氯甲烷（60ml)-甲醇 (6 0ml)混合溶劑溶解，於下加硼氫化鈉（131mg)。 -406 - 200526624 將混合物於室溫攪拌3 0分後，加飽和氯化銨以中止反 應。生成物以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗 淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得粗製（£)-3-〔（ 1，2，4-三唑-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶-4-醇。在乙腈（60ml )溶解，加溴乙酸甲酯（920 # 1 )。於〇°C下冷却並加D B U ( 1.2 5ml)後，將混合物於 〇°C下攪拌1 5分。混合物中加水及乙酸乙酯以分液，將有 機層以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除 溶劑，得標題2異構物約1 : 3之混合物（2.98g，產率 87% )之淡黃色無定形固體。 極性低異構物（E ) -3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -1， 2，4-三唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇： NMR (500 MHz，CDC13，選擇信號）(5ppm ·· 1·69-1·79 (1Η，m)，1·85_1·95 (1Η，m)，2.08-2.17 (1Η，m)，3·01 (1Η， bs)，3.82 (3H，s)，4.03-4.15 (1H，m)，4.61 (1H，bs)，5.03 (2H，s)，6.36 (1H，s)，7.04-7.21 ( 8 H，m )，7 · 2 9 - 7 · 4 2 (7 H， m)，7.65 (1H，s). 極性高異構物（E ) -3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 H -1， 2，4_三唑-3_基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇： 4 NMR (500 MHz，CDC13,選擇信號）5ppm : 1.82 (1H， bs)，1.86- 1.93 (2H，m)，2.10-2.18 (2H，m), 2.83 (1H，bs)， 3·80 (3H，s)，4.08·4·15 (1H，m)，4.30 (1H，bs)，4·72 (2H， d，J=17.5)，6.55 (1H，s)，7.03-7.19 (8H，m)，7.36-7.45 (7H， m), 8.00 (1H, s). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）- -407 - 200526624 1H-1，2，4-三唑-5-基〕亞甲基} -i-(三苯甲基）哌 啶、及、（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲 基）-1 Η -1，2，4-三唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌 0定 將（b )所得（Ε ) ·3-{〔1-(甲氧羰甲基）-1Η-1， 2’ 4 -二D坐-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）峨卩定-4 -醇及 (E ) -3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，4-三唑-3-基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇之混合物（2.98g)在 二氯甲烷（40ml )-甲苯（4〇ml )混合溶劑溶解，加硫乙 酸（1.3ml)及N ，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛 (5.0ml )。將混合物於室溫下攪拌2小時後，在水及乙酸 乙酯中分層，將有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉 乾燥。減壓濃縮，所得殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙 酸乙酯/二氯甲烷=1 : 1 : 1 )，得低極性異構物（E )-4-(乙醯硫烷基）-3-{〔1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2, 4-三唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶（含不純物、 1.5 2g，總產率46% )，及高極性異構物（E ) -4-(乙醯 硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -1，2，4-三唑-3-基 〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶（2.08g，產率62%)。 (d )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔 1-(甲氧羰甲基）_ 1H-1，2，4-三唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（c )所得（E ) -4·(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧 羰甲基）-1H-1，2，4-三唑-3-基〕亞曱基} ·ΐ·(三苯甲 基）哌啶，仿實施例132 ( f )同樣之方法，在二氯甲烷 中以三氟乙酸處理，以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇 -408- 200526624 二20/1〜10/1)，得標題化合物（86 Omg，產率54%) 之黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13) (? ppm : 2.02-2.14 (1H, m)5 2.34(3H，s)，2.38-2.51(lH，m)，3.14-3.29(lH，m)，3.32-3.43 (1H，m)，3.74 (3H，s)，3.95 (1H，d，J=14.0)，4.56 (1H， m)，4·90 (2H，s)，5.28 (1H，d，J=14.0)，6.73 (1H，s)，8.12 (1H, s). (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1· ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，4-三 唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -1，2，4-三唑-3-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (860mg)，仿實施例132( g )同樣之方法，與2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮反應，以矽膠柱層析純化，同 樣地以氯化氫處理，得標題化合物（91 6mg，產率86% ) 之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.61-1.08 (4H, m), 1.77- 1.96 ( 1 H，m)，2.20-2.36 (2H，m)，2.30 (3H，s)，2.42-2.54 及 2.59-2.71 (共 1H，各 m)，2 · 7 2 - 2 · 8 6 (1 H，m)，3.3 8 及 3.45 (共 1H，各 d，J=13.5)，3.80 (3H，s)，4.3 8-4.53 (2H， m)，4.71 及 4.73 (共 1H，各 s)，4 · 8 3 及 4 · 8 9 (共 2 H，各 s)， 6.53 及 6.54 (共 1H，各 s)，7·03·7·17 (2H，m)，7.24-7.33 (1Η，m)，7.40-7.48 ( 1 Η，m)，8·01 及 8.05 (共 1Η，各 s); IR (KBr, cm'1) : 25 07，1 754，1 699. (實施例167) ( E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧 -409 - 200526624 乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1 Η -1，2，4-三唑-3-基〕 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1 289 ) 將（E) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1H -1，2，4-三 唑-3-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（820mg)，仿實施例151 同樣之方法，以碳酸鉀處理，所得粗生成物予以分取Η P L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 /0.024 N鹽酸、30/ 70、V / V )，得標題化合物（560mg，產 率74%)之無色無定形固體。 1H NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 0.64-0.8 8 (2H，m)， 0.84- 1.06 (2H，m)，1.74- 1.87 (1H，m)，2.22-2.37 (2H，m)， 2.58-2.72 (1H，m)，2.72-2.82 及 2.86-2.95 (共 1H，各 m)， 3.79 (3H，s)，3.80-3.94 (2H，m)，4.17 及 4.20 (共 1H，各 d， J叫3·0)，4.74 及 4.75 (共 1H，各 s)，4.83 及 4.87 (共 2H， 各 s)，6.49 及 6·50 (共 1H，各3)，7.01-7.14(211，111)，7.23-7·31 (1H，m)，7.39-7.47 (1H，m)，8.01 及 8·03 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm-1) : 2480，1 753，1711. (實施例168)( E) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪 唑-5-基]亞甲基}哌啶（例示化合物編號2- 1 05 8 ) (a ) ( 5-甲醯基-1 Η ·咪唑-1-基）乙酸乙酯 將1Η-咪哇-4(5)-甲酸（5.5g)在乙腈（i〇〇ml)溶 解，於攪拌下加入溴乙酸乙酯（7.65ml )、碳酸鉀 -410- 200526624 (15.8g)、及碘化鉀（11.4g)。將混合物於50°C攪拌3·5 小時，冷却後，濾除沈澱，將濾液減壓濃縮。所得殘渣以 矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1 0/ 1 )，再予以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 水、15/85、V/V)精製，得移動度高之異構物（4-甲 醯基-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（4.60g，產率44%)，及 移動度低異構物之標題化合物（1.95g，產率19%)，各 爲黃色油狀物質。 移動度低異構物之標題化合物：4 NMR (500 MHz, CDC13) δ ppm : 1.30 (3H, t, J = 7.0), 4.26 (2H, q, J = 7.0), 5.05(2H，s)，7.68(1H，s)，7.84(1H，s)，9.75(1H，s)· (b )( E ) -3-{〔l-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-5-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將1-(三苯甲基）哌D定-4 -酮（3.66g)在苯（40ml)溶 解，加吡咯啶（0.97ml )，將混合物加熱回流3.5小時。 於冰浴中冷却下加含（5-甲醯基-1 Η -咪唑-1·基）乙酸乙 酯（1.95g )之苯（l〇ml )溶液後，將混合物加熱回流8.5 小時。冷却後，加水及乙酸乙酯以分液，將有機層以食鹽 水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。將萃取液減壓濃縮，殘渣以 矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=1 : 3 )，得標題化合 物（l.Og，產率19%)之黃色油狀物質。 !H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.30 (3H, t, J = 7.0), 2.62-2.78 (4H，m)，3,38 (2H，bs)，4.26 (2H，q，j = 7.〇)， 4.75 (2H，s)，7.14-7.58 (18H，m). (c )( E ) -3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-5-基〕亞 -411- 200526624 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-{〔 1-(乙氧幾甲基）-1H-味卩坐-5-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（1.5g )在二氯甲烷 (10ml )-乙醇（l〇ml )混合溶劑溶解，於0°C下加硼氫 化鈉（〇.〇6g)。混合物於〇°C攪拌0.5小時，再於室溫攪 拌1 ·5小時後，於水及乙酸乙酯中分層。收集有機層，以 飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘 渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1 9/ 1 ),得標題 化合物（560mg，產率37%)之黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.〇), 1.84- 1.93 (1 H，m)，1.95-2.16 (2H，m)，2.33-2.52 (1H，m)， 2.79-2.92 (1H? m)? 3.65 -3.79 ( 1 H? m), 4.11-4.19 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.0), 4.71 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.69 (1H, s)，7.08-7.23 (9H，m)，7·33-7·42 (6H，m) 7·48 (1H，s). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）_ 1H-咪唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -3- {〔 1-(乙氧幾曱基）-1H -咪唑-5·基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（560mg)在N，N-二甲 基甲醯胺（5ml)溶解，於室溫下加n，N -二甲基甲醯胺 二新戊基縮醛（2.5ml)及硫乙酸（〇.6ml)。將混合物於 室溫攪拌1 · 5小時後，於乙酸乙酯及水中分層。收集有機 層，依次以水及飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減 壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/ 二氯甲烷=1/2/2)。再使用原料（e ) -3-{〔 1-(乙氧 擬甲基）-1H-咪唑-5-基〕亞甲基} -:1-(三苯甲基）哌 -412- 200526624 啶-4-醇（l.Og )，依同樣之方法反應.精製。結合產品， 得（E ) -4-(乙醯硫院基）-3-{〔 1-(乙氧幾甲基） H-咪唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶及5-{(乙 醯硫烷基）〔1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-5_基〕甲基}. 1-(三苯甲基）-1，2，3，6 -四氫吡啶約5: 2之混合物 (5 00m g，總產率29% )之黃色無定形固體。 將此混合物（500mg)在二氯甲院（10ml)溶解，於室 溫下緩緩加入三氟乙酸（lnil)並攪拌2.5小時。將混合 物減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇= 19/1〜2/1)，得標題化合物及5- {(乙醯硫烷基）〔b (乙氧羰甲基）-1H-咪唑-5-基〕甲基} -1，2，3，6-四 氫吡啶 三氟乙酸鹽，約5 : 2之混合物（3 70 m g，總產 率76% )之黃色無定形固體。 NMR (5 00 MHz，CDC13，選擇信號）5 ppm : 1·33 (3H， t，J = 7.0)，2.06-2.09 (1H，m)，2.38 (3H，s)，2.48-2.62 (1H， m), 3.12-3.33 (1H, m), 3.3 8-3.46 ( 1 H, m), 3.76 (1H, d, J=15.0)，4.22-4.34 (2H，m)，4·23 (1H，d，J=15.0)，4.58 (1H， m)，4.76-4.96 (2H，m)，6.42 (1H，s)，7.26 (1H，s)，8.73 (lH，s). (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-5-基〕 亞甲基}哌啶 將（d )所得混合物（370mg )在乙腈（10ml )溶解， 加2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（270mg )及三乙胺 (290 // 1 )。混合物於室溫下攪拌0.5小時後，減壓濃 -413 - 200526624 縮，殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=i 9/ 1 )， 得標題化合物（2 4 0 m g，含不純物、總產率5 6 % )之黃 色油狀物質。 NMR (500 MHz，CDC13，選擇信號）（^1)1)111:〇.68-0.87 (2H，m), 0.92-1.05 (2H，m)，1.28 (3H，t，J = 7.0)， 1.81-1.91(lH，m)，2.07-2.29 (2H，m)，2.30(3H，s)，2.40-2.48 (1H，m)，2.57-2.69 (1 H，m)，3.01 及 3.11 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.61 及 3.70 (共 1H，各 d，J=13.0)，4·23 (2H， q，J = 7.0)，4.43-4.49 (1H，m)，4.59 及 4.62 (共 2H，各 s)， 4.70 及 4.72 (共 1H，各 s)，6.17 及 6·18 (共 1H，bs)，6·75 及 6.85 (共 1H，各 bs)，7.06-7.19 (2H，m)，7·28-7·38 (2H， m)，7.44 及 7.47 (共 1H，各 bs). (實施例169)(£)-3-{〔1-(羧甲基）-111-咪唑-5-基 〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2- 1 025 ) 將實施例168所得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環 丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔1-(乙氧羰甲 基）-1 Η -咪唑-5-基]亞甲基}哌啶（240m g，含不純物） 在甲醇（5ml )溶解，於室溫下加碳酸鉀（67mg )。將混 合物於室溫攪拌0.5小時後，於乙酸乙酯及水中分層。收 集有機層，以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂洗淨。減壓 蒸除溶劑得粗製（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-3· {〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-5-基]亞甲 基} -4-硫烷基哌啶（160mg )。仿實施例134同樣之方法 以3 N鹽酸處理，濃縮反應液，所得殘渣予以分取 -414- 200526624 HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 /0 〇24 N鹽酸、10/90、V/V)’得標題化合物（9〇mg，產率 40% )之無色無定形固體。 NMR (500 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.70-0.79 (2H，m)， 0·93-1·02 (1H，m)，1·04-1·12 (1H，m)，1.76- 1.8 8 ( 1 H，m)， 2.20-2.32 (1 H，m)，2.3 8-2.46 (1H，m)，2.61两2.75 (1H，m)， 2.83-2.92 及 2.95-3.04 (共 1H，各 m)，3.75 及 3.82 (共 1H 各 d，J=12.5)，3.87 及 3·92 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.99 及 4.05 (共 1H，各 m)，4.93 及 4.95 (共 1H，各 s)，5.16 (2H， bs)，6·73 及 6·77 (共 1H，各匕3)，7.15-7.24(211，111)，7,27-7.34 (1H，m)，7.36 及 7.42 (共 1H，各 b s)，7 · 6 0 - 7 · 6 6 (ι η， m)，8·15 及 8·16 (共 1H，各 bs). IR (KBr，cm·1) : 2601，1 73 9，1710. (實施例170) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-i·〔 2-環丙基-i-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({l-〔 2-(乙氧羰基）乙基 〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶（例示化合物編號4-16) (a ) 5-((乙醯硫烷基）{1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕d Η-吡唑-3-基}甲基）-1-(三苯甲基）-1，2，3，6-四氫 吡啶 將（E ) -3- ({ 1-〔 2-(乙氧羰基）乙基} -1 Η -吡唑- 3-基）亞甲基〕-1_ (三苯甲基）哌啶-4-醇（實施例111 (b )、70.74g )在甲苯（400ml )溶解，於〇°c下加硫乙 酸（2〇ml )及N ，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛 (7 6ml)。將混合物於〇°C攪拌0.5小時後，以乙酸乙酯稀 釋，以水及飽和食鹽水之順序洗淨。萃取液以無水硫酸鈉 -415- 200526624 洗淨後，減壓濃縮。濾集生成無色沈澱，得標題化合物 (3 5.26 g，產率45%)之無色之固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.5)5 2.16-2.37 (5H，m)，2.71-2.91 (4H，m)，4.08-4.18 (4H，m)， 4.31 (2H，t，J = 6.5)，5.21 (1H，s)，5.76 (1H，bs)，6.07 (1H， d，J = 2.5)，7.08-7.52 (1 6H，m). (b ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2·(乙氧羰 基）乙基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將5-((乙醯硫烷基）{1-〔2-(乙氧羰基）乙基}-1 Η-吡唑-3-基）甲基）-1-(三苯甲基）-1，2，3，6-四氫 吡啶（3.00g )在二甲亞礪（30ml )溶解，加硫乙酸鉀 (5.91g)。將混合物於80°C下攪拌4小時後，於室溫冷 却，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水之順序洗淨。予 萃取液以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，所得殘渣以矽膠 柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 : 9〜2 : 3 )，得4-(乙 醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑- 3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶粗製品（2.93g)之幾何 異構物之混合物。 將其在二氯甲烷（25ml )溶解，於0°C下加三氟乙酸 (1.2ml)。將混合物於室溫攪拌1小時後，減壓濃縮，殘 渣以矽膠柱層析純化（乙醇/二氯甲烷=1/ 99〜1/4 )。 可先得極性低溶出物，得標題化合物之（E )-異構物之 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2-(乙氧羰基）乙 基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽（1.15 g，產率40% )之茶色油狀物質。再溶出（Ζ )-體之標 -416- 200526624 題化合物（822.2mg，產率28%)之褐色之固體。此製品 含位置異構物之5-((乙醯硫烷基）{1-〔2-(乙氧羰基） 乙基〕-1 Η ·吡唑-3-基}甲基）-1，2，3，6-四氫吡啶 三氟乙酸鹽（標題化合物與該位置異構物含量比==約3: 1 ) ° 4 NMR (500 MHz，CDC13，選擇信號）5 ppm : 1.24 (3Η， t，J = 7.0)，1.99-2.07 (1H，m)，2.31-2.46 (1H，m)，2.40 (3H， s)，2.90 (2H，t，J = 6.5)，3.28-3.44 (2H，m)，3.64-3.82 (2H， m)，4.13 (2H，q，J = 7.0)，4.37 (2H，t，J = 6.5)，5.79 (1H，bs)， 6.21 (1H，d，J = 2.0)，6.39 (1H，s)，7.40 (1H，d，J = 2.0)· (c ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2·(乙氧羰基）乙基〕-1H-吡 唑-3-基]亞甲基}哌啶 將（b )所得混合物（822mg)，仿實施例132- ( g ) 同樣之方法，與2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮及三乙 胺反應，將粗萃取物以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷 = 1/ 3〜1/1)，得標題化合物（224.7mg，產率30%) 之淡黃色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 0.79-0.91 (2H，m)， 〇·94-1·〇9 (2H，m)，1.23 及 1·24 (共 3H，各 t，J = 7 5)， 1.72- 1.85 ( 1 H，m)，2.12-2.40 (2H，m)，2.33 及 2 34 (共 3H 各 s)，2.54-2.99 (5H，m)，3.24 及 3.43 (共 1H，各 d， J = 12.5)，4.08-4.17 (2H，m)，4.32-4.41 (2H，m)，4 62 及 4.66 (共 1H，各 s)，5·44 (1H，bs)，6·15-6·30 (2H，m)， 7.06-7.21 (2H，m)，7.25-7.40 (2H，m)，7·42-7·52 (1H，m) -417- 200526624 (實施例171 ) ( Z ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- ({卜〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-15) 將（Ζ ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(乙氧鑛基）乙基}-111-卩比 唑-3-基）亞甲基〕哌啶（514mg)在乙醇（10ml )溶解， 於〇°C下通以氯化氫1 0分後，於密閉及室溫下攪拌6小 時。將反應液減壓濃縮後，殘渣予以分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈/三氟乙酸水溶液、 33 / 67、V/V)，將所得目的物之三氟乙酸鹽以碳酸氫 鈉水溶液處理，將游離鹼以乙酸乙酯萃取。萃取液於無水 硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之游離鹼 (218mg，產率46%)之無色油狀物質。 此游離鹼中之一部分（59.3mg )在乙腈（2ml )溶解， 以氯化氫（4 N二曙烷溶液、1 〇〇 # 1 )處理。減壓蒸除溶 劑及過剩氯化氫，再用乙腈，於減壓下，以溶劑及氯化氫 共沸去除，得標題化合物（59.2mg，產率92%)之淡黃 色無定形固體。 'H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.78-1.10 (4H, m), 1.24 (3H，t，J = 7.0)，1.67-1.80 (1H，m)，2.14-2.35 (2H，m)， 2.45-2.94 (4H，m)，3.11 及 3.26 (共 1H，各 d，J=12.5)， 3.30 及 3.44 (共 1H，各 d，J=12.5)，4·14 (2H，q，J = 7.0)， 4,39 及 4.40 (共 2H，各 t，J = 6.5)，4·69 及 4.72 (共 1H，各 s)，5·01 (1H，bs)，5·97 及 6·08 (共 1H，各 s)，6·23 及 6.25 (共 1Η，各 d，J = 2.5)，7.06-7.22 (2Η，m)，7.25-7.40 (2Η， -418- 200526624 m)，7.42-7.53 (1 H，m); IR (KBr，cm·1) : 2615，1716，1494· (實施例172 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧碳甲基）-1H-1， 2，4-三唑-5-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2- 1 354 ) (a )( E ) -4-(乙醯硫烷基）·3·{〔1-(甲氧羰甲基）-1Η-1，2，4-三唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將實施例166 ( c )所得粗製（Ε ) -4-(乙醯硫烷 基）-3- {〔 1-(甲氧羰甲基）-1Η-1 , 2，4-三唑-5-基]亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶（1.57g)，仿實施例132 (f )同樣之方法，在二氯甲烷中以三氟乙酸處理，以矽 膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=20/ 1〜10/ 1 )，得標 題化合物（33 0m g，產率29%)之黃色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm ： 2.12-2.22 (1H, m), 2.38 (3H5 s), 2.47-2.57 (1H, m)5 3.25 -3.3 7 ( 1 H, m), 3.53 (1H，d，J=13.0)，3.82 (3H，s)，3.97 (ih，d，J = 13.0)，4.44 (1H，d，J=14.5 Hz)，4.56 (1H，t，J = 3 5)，4 97 (2H，s)，6.66 (1H，s)，8.13 (1H，s)· (b )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l_〔2-環丙基el-(2_氟苯 基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1-(甲氧幾甲基），2，4 -三 唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E) -4-(乙醯硫烷基）。-{〔丨·（甲氧羰甲基 Η -1，2，4-三哇-5-基〕亞甲基丨哌啶三氟乙酸鹽 ( 330mg)’仿實施例132(g)同樣之方法，與2-溴_2_ -419- 200526624 (2 -氟苯基）-1 -環丙基乙酮反應，以矽膠柱層析純化，同 樣地以氯化氫處理，得標題化合物（1 8 4 m g，產率4 5 % ) 之淡黃色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.66-0.86 (2H, m), 0.87- 1.07 (2H，m)，1.81-1.95 (1H，m)，2.12-2.24 (1H，m)， 2.25-2.35 (1 H，m)，2.29 及 2.30 (共 3H，各 s)，2.36-2.44 及 2.59-2.70 (共 1H，各 m)，2 · 7 4-2 · 92 (1 Η，m)，3 · 2 7 及 3.30 (共 1H，各 d，J=13.5)，3.79 (3H，s)，4.31-4.53 (2H， m)，4.71 及 4·75 (共 1H，各 s)，4.92 及 4·93 (共 2H，各 s)， 6.28 及 6.29 (共 1H，各 s)，7.01-7.15 (2H，m)，7.24-7.40 (2H，m)，7·73 及 7.79 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm·1) : 2545，2507，1 752，1699· (實施例173)( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{〔l-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，4-三唑-5-基〕 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1 3 5 3 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基]-3-{〔 1-(甲氧羰甲基）-1H-1，2，4-三 唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（140mg)，仿實施例151同 樣之方法，以碳酸鉀處理，所得粗生成物予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024 Ν 鹽酸、30/70、V/V)，得標題化合物（82.7mg，產率 64% )之無色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.65-0.80 (2H, m), 0.8 5 - 1.03 (2H，m)，1.74- 1.88 ( 1H，m)，2.09-2.19 (1H，m)， -420- 200526624 2.21-2.35 (1H，m)，2.53-2.62 及 2.66-2.74 (共 1H，各 m)， 2.78-2.86 及 2.92-3.00 (共 1H，各 m)，3.63 -3.8 8 (2H，m)， 3.78 (3H，s)，3.98 及 4.07 (共 1H，d，J = 13.5)，4.74 及 4.75 (共 1H，各 s)，4.94 (2H，s)，6.32 及 6.37 (共 1H，各 s)， 7.01-7.14 (2H，m)，7.24-7.3 8 (2H，m)，7.77 及 7·78 (共 1H， 各s); IR (KBr，cm·1) : 2954，2449，1 752，1712. (實施例174 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ( { 1-〔（ 2-吡啶基）甲基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶（例示化合物編號2- 1 678 ) (a ) ( Ε ) -3- ( { 1-〔（ 2-吡啶基）甲基〕-1 Η -吡唑-3-基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將（Ε ) -3- {〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基]亞甲基} -1-(三苯 甲基）哌啶-4-酮（實施例 73- ( a )、5.0g )在乙腈 (100ml )溶解，於室溫下加2-(溴甲基）吡啶氫溴酸鹽 (2.9g )、D B U ( 3.4ml )、及碘化鉀（1.9g )。將混合物 於5 0°C下攪拌2小時後，追加2-(溴甲基）吡啶氫溴酸 鹽（2.9g)、D B U (3.4ml)、及碘化鉀（1.9g)，將混合 物於5(TC下攪拌1.5小時。冷却後，加水及乙酸乙酯以分 液。分取有機層，以水及飽和食鹽水之順序洗淨，於無水 硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己 院/乙酸乙酯/二氯甲烷= 3/ 3/ 4、之後乙酸乙酯/二 氯甲烷=1/ 1 )，得標題化合物（780mg，產率15% )之 淡黃色無定形固體。 4 NMR (500 MHz，CDC13)(5 ppm : 2·65 (2H，bs)，2·74 -421 - 200526624 (2H，t，J = 5.5)，3·62 (2H，bs)，5·31 (2H，s)，6·25 (1H，d， J = 2.5)，6.78-6.81 (1H，m)，7.12-7.29 (9H，m)，7.43-7.55 (10H, m), 8.54-8.5 7 ( 1 H, m). (b ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔（ 2-吡啶基）甲 基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶雙三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3- ({ 1-〔（ 2-吡啶基）甲基〕-1Η ·吡唑-3-基] 亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（1.8g)，仿實施例 146 ( b )同樣之方法，以硼氫化鈉處理，得（E ) -3-( { 1- 〔 （ 2-吡啶基 ） 甲基〕 -1 Η -吡唑 -3-基]亞甲基 } -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇之黃色無定形固體（定量）。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1,85- 1.95 ( 1 H, m), 2.06-2.20 (2H，m)，2.63-2.83 (2H，m)，3.46-3.53 ( 1H，m)， 4.13-4.20 (1H, m), 5.23 (1H, d, J=16.0), 5.27 (1H, d, J = 16.0), 6.12 (1H, d, J = 2.5), 6.53 (1H, bs), 6.81-6.84 (1H, m)? 7.06-7.31 (10H, m), 7.37-7.46 (7H, m), 7.56-7.62 (1H, m)? 8.5 5 -8.5 8 ( 1 H, m). 再與N，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛及硫乙酸反 應，所得粗製（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔（ 2-D比 啶基）甲基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基） 喊π定以三氟乙酸處理，以5夕膠柱層析純化（甲醇/二氯甲 烷=1/19) 2次後，得標題化合物（190mg，產率9%) 之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 2.00-2.11 (1H, m) 2.35(3H，s)，2.36-2.49 (lH，m)，3.09_3.24(lH，m)，3.28-3·38 (1H，m)，3.75 (1H，d，J = 14.0)，4.56 (1H，m)，5.07 (1H， 200526624 d，J = 14.0)，5_38 (2H，s)，6.24 (1H，d，J = 2.5)，6.61 (1H， bs)，7.05-7.11 (1H，m)，7.19-7.28 (1H，m)，7.44 (1H，d, J = 2.5), 7.66-7.74 (1 H, m), 8.52-8.5 7 ( 1 H, m). (c )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- ( { 1-〔（ 2-吡啶基）甲基〕-1 H -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔（ 2-吡啶基）甲 基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶雙三氟乙酸鹽 (190mg )在乙腈（5ml )溶解，力卩2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（180mg)及三乙胺（190" 1 )，將混合物 在室溫攪拌0.5小時。混合物中加水及乙酸乙酯以分液， 將分取之有機層以水及飽和食鹽水之順序洗淨後，於無水 硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘渣以矽膠柱層析純化 (二氯甲烷/乙酸乙酯= 1/1)，得標題化合物 (14 Omg，產率81%)之淡黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.59-0.99 (4H, m)? 1.82-1.92 (1H, m)? 2.18-2.38 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.43- 2.51 及 2.55-2.64 (共 1H，各 m)，2.71-2.79 及 2.80-2.87 (共 1H，各 m)，3.08 及 3.25 (共 1H，各 d，j=^3 0) 4 0^ 4·20 (1H，m)，4.51 (1H，m)，4·68 及 4·69 (共 1H，各 s)， 5.29 及 5.36 (共 2H，各 s)，6·12 及 6.20 (共 1H，各 d， J = 2.0)，6.50 及 6·52 (共 iH，各 bs)，6·89、6·92 及 6 98_ 7·13 (共 3Η，各 m)，7·18-7·31 (2H，m)，7 3 5·7 44 (2η，⑷， 7·61-7·67 (1Η，m)，8·55-8·59 (1Η，m)· (實施例175) ( E ) +〔 2_環丙基+ ( 2·氟苯基）_2-氧 -423- 200526624 乙基〕-3_ ({ 1-〔（ 2-吡啶基）甲基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲 基} -4-硫烷基哌啶二鹽酸鹽（例示化合物編號2- 1 677 ) 將（E) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔（ 2-吡啶基）甲基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶（140mg)在甲醇（5ml)溶解，加碳 酸鉀（39mg)。將混合物攪拌0.5小時後，加鹽酸（1N、 3ml )。將混合物以濾膜過濾後，濃縮，殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024 N鹽酸、25/75、V/V)，得標題化合物（12 0mg,產 率80% )之黃色無定形固體。 黃色無定形固體 !H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.61-0.98 (4H, m), 1.76- 1.84 (1H, m), 2.17-2.36 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.53 及 3.67 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3.84 及 3.87 (共 1H， 各 d，J=13.0)，3.94 (1H，m)，4.72 及 4.74 (共 ih，各 s)， 5.32 及 5·36 (共 2H，各 s)，6.12 及 6.21 (共 1H，各 d， J = 2.5)，6.46 及 6·49 (共 1H，各 bs)，6.94 及 7·〇〇 (共 1H， 各 d，J = 8.0)，7.03-7.12 (2H，m)，7.19-7.29 (2H，m)，7 3 7_ 7.44 (2H，m)，7.62-7.67 (1H，m)，8·55-8·58 (1H，m); IR (KBr, cm'1) : 25 5 5，1710. (實施例176) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 環丙基 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔5(3)-(乙氧羰甲基）^ Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽（例示化合 物編號1-209 ) (a ) {5(3)-〔（第三丁二甲矽烷氧基）甲基〕 -424- 200526624 吡唑-3 ( 5 )-基}乙酸乙酯 將6-(第三丁二甲矽烷氧基）-3，5-二氧己酸乙酯 (3 6.3g )在乙醇（500ml )溶解，於〇 °C下加無水肼 (4.2 5ml)。將混合物加熱回流30分後，減壓蒸除溶劑， 殘渣以乙酸乙酯溶解’以水及飽和食鹽水之順序洗淨。將 萃取液於無水硫酸鎂乾燥’減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析 純化（己烷/乙酸乙酯=2 / 1 )，得標題化合物（27.3 g，產率76%)之無色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.08 (6H, s), 0.90 (9H，s)，1.25 (3H，t，J = 7.0)，3.68 (2H，s)，4.16 (2H，q， J = 7.0)，4.73 (2H，s)，6.10 (1H，s). (b ) { 1-(第三丁氧羰基）-3-〔（第三丁二甲矽烷氧基） 甲基〕-1H-吡唑-5-基}乙酸乙酯、及、{ 1-(第三丁氧羰 基）-5-〔（第三丁二甲矽烷氧基）曱基〕-1 Η -吡唑-3-基}乙酸乙酯 將{ 5 ( 3 )-〔（第三丁二甲矽烷氧基）甲基} -1 Η -吡 唑-3 ( 5 )-基}乙酸乙酯（27.3g )在乙腈（1 000ml )溶 解，加二碳酸二第三丁酯（40.0g )及肆甲氧氧化銨 (3 3.2g)。將混合物於室溫攪拌1小時後，加水以中止反 應，生成物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析純化（己烷/乙酸乙酯=4/ 1 )，得標題2化合物約 1: 1之混合物（34.04 g，產率93%)之無色油狀物質。 4 NMR (500 MHz，CDCh)^ ppm : 0.07 及 0.09 (共 6H， 各 s)，0.89 及 0.92 (共 9H，各 s)，1.20- 1.28 (3H，m)，1.60 -425 - 200526624 及 1.61 (共 9H，各 s)，3.69 及 3.94 (共 2H，各3)，4.12-4·19 (2H，m)，4.72 及 4.91 (共 2H，各 s)，6.31 及 6.41 (共 1H，各 s). (c )〔卜（第三丁氧羰基）-3 -甲醯基-1H -吡唑-5-基〕 乙酸乙酯 將（b )所得混合物（34.04g)在四氫呋喃（500ml) 溶解，於〇 °C下加入氟化四丁銨（1 N 四氫呋喃溶液、 90ml )。將混合物於室溫攪拌30分後，加水以中止反應於 將生成物以二氯甲烷萃取。減壓蒸除溶劑，得粗製〔i _ (第三丁氧碳基）-3-(經甲基）-1H-卩比卩坐-5-基〕乙酸乙 酯。將此在一氯甲院（ 800ml)溶解，加分子鋪4A (5 0.0g)及重鉻酸吡錠（50.0g)。將混合物於室溫攪拌1 小時後，過濾，將濾液減壓濃縮得殘渣。以砂膠柱層析純 化（己烷/乙酸乙酯= 1/1)，得標題化合物（7.84 g， 產率26% )之無色油狀物質。 1 Η N M R ( 4 0 0 Μ H z，C D C13) 5 p p m : 1 · 2 5 (3 Η，t，J = 7.0)， 1 · 6 5 ( 9 Η，s )，4 · 0 0 (2 Η，s )，4 · 1 7 (2 Η，q，J = 7 · 〇)，6 · 7 2 (1 Η， s)，10.03 (1H，s)· (d)(E)-3·{〔l-(第三丁氧羰基）-5-(乙氧幾甲 基）-1H-吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶酮 將〔1-(第三丁氧羰基）-3-甲醯基_1 Η -吡唑-5_基〕乙 酸乙酯（7.84g)，仿實施例132 ( C )同樣之方法，在苯 中用吡咯啶與1-(三苯甲基）哌啶-4_酮反應，將粗生成 物以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲院=3/ 1 /1)，得標題化合物（9.64 g，產率57%)之黃色無定形 -426 - 200526624 固體。 lU NMR (400 MHz, CDC13) ^ ppm : 1.24 (3H, t, J = 7.5), 1.55 (9H, s), 2.62 (2H, bs), 2.76 (2H, t5 J = 6.0), 3.72 (2H, bs)，3,92(2H，s)，4.16(2H，q，j = 7_5)，6.21(lH，s)，7.10-7.36 (10H，m)，7.47-7.56 (6H，m). (e )(E) -3-{〔l-(第三丁氧羰基）-5 •(乙氧羰甲 基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4•醇 將（E ) -3-{〔 1-(第三丁氧羰基）-5_ (乙氧羰甲 基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 (9.64g )在乙醇（100ml )溶解，於〇°c下加硼氫化鈉 (3 00mg)。混合物於0°C下攪拌I·5小時後，加入飽和氯 化銨水溶液以中止反應。生成物以乙酸乙酯萃取，將有機 層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶 劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷 = 1/1/1)，得標題化合物（7.7g，產率80%)之淡黃 色無定形固體。 ]Η NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1·54 (9H，s)，1.76-2.19 (3H，m)，2.40-3.00 (3H，m)，3·89 (2H，d，J = 2.0)，4·08-4·22 (3H，m)，6.10 (1H，s)，6.48 (1H， s)，7.00-7.47 (1 5H，m). (f ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(第三丁氧羰 基）-5-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基}哌啶三 氟乙酸鹽 將（Ε ) -3- {〔 1-(第三丁氧羰基）-5-(乙氧羰甲 基）-1 Η -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 -427- 200526624 (7.7g)，仿實施例132( e )同樣之方法，與硫乙酸及 N，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛反應，將粗萃取物以 矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=4 / 1 / 1 )，得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(第三丁氧羰 基）-5-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-(三 苯甲基）哌啶及5- {(乙醯硫烷基）〔1-(第三丁氧羰 基）-5-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕甲基} -1-(三苯 甲基）-1，2，3，6-四氫吡啶，約1: 1之混合物（6.34 g，產率 75% )。 將此混合物（6.2g)，仿實施例132 ( f )同樣之方法， 在二氯甲烷中以三氟乙酸處理，以矽膠柱層析純化（二氯 甲烷/甲醇=1 5 / 1 )後，得標題化合物（1 · 2 3 g，產率 25% )之黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 1.23 (3H, t5 J = 7.0), 1.57 (9H, s), 1.98-2.10 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.40-2.55 (1H, m), 3.10-3.25 (1H5 m), 3.36 (1H, d, J=13.5), 3.82 (1H, d, J = 15.0), 3.90 (2H, s)? 4.15 (2H, q5 J = 7.0), 4.51- 4.60 (1H，m)，4·92 (1H，d，J=15.0), 6·23 (1H，s)，6.60 (1H， s). (g ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(第三丁氧羰 基）-5-(乙氧羰甲基）_；ι η -吡唑-3_基〕亞甲基丨〔 2_ 環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫院基）-3-{〔 1-(第三丁氧擬 基）-5-(乙氧羰甲基）4 η -吡唑-3-基]亞甲基}脈陡三 氟乙酸鹽（l.23g)，仿實施例132( g )同樣之方法，與 -428 - 200526624 2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮反應，以矽膠柱層析 純化後，得標題化合物（1 · 11 g，產率8 1 % )之淡黃色無 定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.58- 1.06 (4H5 m)5 1.19-1.28 (3H, m), 1.60 (9H, s), 1.81-1.91 (1H, m), 2.20-2.32 (2H，m)，2·28 (3H，s)，2.40-2.50 及 2.55-2.63 (共 1H， 各 m)，2,71-2·83 (1H，m)，3.17 及 3.22 (共 1H，各 d， J = 13.5)，3.83-4·21 (5H，m)，4·42·4.50 (1H，m)，4.67 及 4.73 (共 1H，各 s)，6.06 及 6·16 (共 1H，各 s)，6·47 及 6.48 (共 1Η，各 s)，7.01-7.17 (2Η，m)，7.23-7.44 (2Η，m)· (h ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 5 ( 3)-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-3 (5 )-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(第三丁氧羰 基）-5-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基} ·1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶（1.118)，於0它 下加三氟乙酸（20ml)，將混合物於〇°C攪拌20分後，減 壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析純化，得標題化合物（1.00 g，產率88%)之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.71-1.00 (2H, m), 1.00- 1.20 (2H，m)，1.19-1.32 (3H，m)，1.62- 1.77 (1H，m)， 1.92-2.07 ( 1 H，m)，2.29 及 2.30 (3H，s)，2.42-2.54 (1H，m)， 2·92-3·42 (2H，m)，3.61 及 3.81 (共 1H，各 d，J=13.5)， 3.69 及 3.71 (共 2H，各 s)，4.18 (2H，q，J = 7.0)，4.22 及 4.60 (共 1H，各 d，J=13.5)，4.37-4.43 及 4.46-4.52 (共 1H， -429- 200526624 各 m)，5.50 及 5·55 (共 1H，各 s)，6.13 及 6.17 (共 1H， 各 s)，6.60 及 6.68 (共 1H，各8)，7.14-7.31(211，111)，7.37-7.53 (2H，m); IR (KBr, cm'1) : 1 736，1 694. (實施例177 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{〔5(3)-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-3(5) -基〕亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-208 ) 將（E ) -4·(乙醯硫烷基）-1-〔 2·環丙基-1- ( 2·氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{〔5(3)-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-3(5)-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽（81 Omg)在乙醇 (80ml)溶解，於0°C下通以氯化氫1小時。於密閉下攪 拌1小時後，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫。殘渣予以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024N鹽酸、35/65、V/V )，將含目的物之部份濃 縮，得粗製標題化合物。以飽和碳酸氫鈉水溶液處理，將 游離鹼以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，於 無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，所得殘留物中加氯化氫 (4 N二噚烷溶液），減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得標題 化合物（645.2 mg，產率99%)之無色無定形固體。 4 NMR (400 MHz，CDCl3)5Ppm : 0.65-0.91 (2H，m)， 1.02-1.14 (2H，m)，1.17-1.32 (3H，m)，1.70- 1.83 ( 1 H，m)， 1.8 3 - 1.95 ( 1 H，m)，2.17-2.36 (1H，m)，2.52-2.74 (1 H，m)， 2.75 -2.90 ( 1 H，m)，3.15 及 3.35 (共 1H，各 d，J=12.0)， 3.54-3.90 (2H，m)，3.68 及 3.69 (共 2H，各 s)，4.17 (2H，q， -430- 200526624 J = 7.0)，4·95 及 4.97 (共 1H，各 s)，6.06 及 6·11 (共 1H， 各 s)，6.40 及 6.49 (共 1H，各 s)，7·08-7·20 (2H，m)，7.26-7.39 (2H，m); IR (KBr, cm'1) : 2629, 2559, 1 736, 1 7 1 2. (實施例 178)( E) -3-{〔 5(3) ·(羧甲基）-ΙΗ-吡唑-3(5)-基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-硫烷基哌啶二鹽酸鹽（例示化合物編號1 -206 ) 將（E ) -1·〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-3-{〔5(3)-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-3(5)-基]亞甲 基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（570mg)，仿實施例134同樣 之方法與3N鹽酸反應，所得粗生成物予以分取HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024 N 鹽 酸、25 / 75、V / V )，得標題化合物（498mg，產率86 %)之無色無定形固體。 NMR (400 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0·63-0·79 (2H，m)， 0.88-1.01 (1H，m)，1.06-1.19 (1H，m)，1.77-1,92 (1H，m)， 2.3 3-.236 (1 H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.62-2.80 (1H, m), 2.84-3.04 (1H，m)，3.87-4.22 (3H，m)，4.06 及 4.08 (共 2H， 各 s)，4.92 及 4·94 (共 1H，各 s)，6.40 及 6·49 (共 1H，各 s)，6.83 及 6.85 (共 1H，各3)，7.12-7.24(211，111)，7.25-7.33 (1H，m)，7.62-7.73 ( 1 H，m); IR (KBr, cm'1) : 2924, 2660, 1 7 1 0. (實施例 179 ) ( Z ) -3- {〔 1- ( 2-羧乙基）·1 H -吡唑-3-基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-7) 200526624 將（Z ) -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基} -1H-吡唑-3-基）亞甲基 〕-4-硫烷基哌啶（實施例171非鹽酸部分、l58mg )，與 鹽酸（3N、5ml)於50°C下處理2小時。將反應混合物 濃縮後，通以分取HPLC(YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離 溶劑：乙腈/ 0.024 N鹽酸、3 5 / 65、V / V )，得標題化 合物（156.6mg，產率97%)之無色無定形固體。 4 NMR (400 MHz，吡啶-d5)5 ppm ·· 0.77-0.86 (2H，m)， 0.98-1.14 (2H，m)，2.23-2.3 8 (1H，m)，2.50-2.59 ( 1H，m)， 2.65-3.08 (3H，m)，3.13-3.22 (2H，m)，3.38 及 3.52 (共 1H， 各 d，J = 12.0)，3.56 及 3.68 (共 1H，各 d，J=12.0)，4.61 及 4.63 (共 2H，各 t，J = 6.0)，4.93 及 4.95 (共 1H，各 s)， 5.49 及 5·51 (共 1H，各 bs)，6·26 及 6·38 (共 1H，各 s)， 6.43 及 6.48 (共 1H，各 d，J = 2 · 0)，7 · 1 7 - 7 · 3 6 ( 3 Η，m)， 7.72-7.80 (2H, m); IR (KBr, cm'1) : 2629, 1 7 1 2，1 495. (實施例180) ( 4R ) - ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔（ 1 R S ) -2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({ l-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 (例示化合物2 - 5 0 ) (a ) ( 4 S )-及（4 R ) - ( Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1^1-吡唑-3-基]亞甲基} 哌啶三氟乙酸鹽 將消旋體之（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(乙 氧羰基）乙基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸 -432- 200526624 鹽（實施例111(c)、22.09g)在N，N-二甲基甲醯胺 (150ml )溶解，於下加三乙胺（16.2ml )及三苯甲烷 氯（10.9 lg)。將混合物於室溫下攪拌2小時後，以乙酸 乙酯-乙醚混合（2 : 1 )溶劑稀釋，以水及飽和食鹽水之 順序洗淨。將萃取液於無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。殘渣 以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=5/ 95〜30/ 70 )， 得消旋體之（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(乙氧 羰基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基） 哌啶（19.40 g，產率 86% )。 將此消旋體，用對掌體柱，以HPLC(Chii*alCel OD-H、 0.46(Dx250mm、Daicel化學工業公司製、2-丙醇/己烷 =1.5/ 98.5、1.0ml/分）光學分離，得下述各對掌體。 移動度大之對掌體（4S) - (E) -4-(乙醯硫烷基）-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶、保持時間=14.2分。 移動度小之對掌體（4 R ) - ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1H·吡唑-3-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶、保持時間=18.4分。 將（4S ) · ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(乙 氧羰基）乙基} -1H-吡唑-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶（l.OOg)，仿實施例132 ( f )同樣之方法予以 脫三苯甲基化，得（4S ) - ( E ) -4-(乙醯硫垸基）-3-({ 1-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} 哌啶三氟乙酸鹽（842mg，產率87% )之無色油狀物質。 4 NMR :與消旋體一致。 433 - 200526624 [a ]D = -141.Γ (c = 1.63，CHC13)· 將（4R ) - ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(乙 氧羰基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶（l.OOg )，同樣地予以脫三苯甲基化，得（4 R ) - ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2-(乙氧羰 基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (863 mg，產率89%)之無色油狀物質。 4 NMR :與消旋體一致。 [a ]D = +150.3。（c=1.28，CHC13)· (b ) ( 4 R ) - ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔（ 1 R S )-2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({l-〔 2-(乙氧 羰基）乙基} -1H-吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽 將（a )所得（4 R ) - ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基} -1H-吡唑-3-基）亞甲基〕 哌啶三氟乙酸鹽（863.1 mg )，仿實施例132 ( g )同樣之 方法反應。萃取後，以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷 = 1/ 4〜1/1)，得標題化合物之游離鹼（ 757mg，產率 96% )之淡黃色油狀物質。將其一部份（i〇4.7mg)以氯 化氫（4 N二噚烷溶液）處理，得標題目的化合物 (108.5mg，產率97% )之淡黃色無定形固體。 4 NMR光譜及IR光譜：與實施例ill ( d ) —致。 (實施例 181)(4R) - ( E ) -1-〔（1R S ) -2-環丙基-1-(2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3- ({ 1-〔 2-(乙氧鑛基）乙基 〕-1 Η -卩比哗-3 -基]亞甲基} - 4 -硫院基脈u定鹽酸鹽（例示 化合物2-49) -434- 200526624 使用（4R ) · ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔（ 1 R S )-2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({l-〔2-(乙氧 羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶（實施例180 (b )非鹽酸部分、652.3mg)爲原料，仿實施例133同 樣之方法反應。將反應混合物濃縮後，以矽膠柱層析純化 (乙醇/二氯甲烷= 1/99〜1/9)，得標題化合物 (5 68.4mg，產率88% )之淡黃色無定形固體。 4 NMR光譜及IR光譜：與實施例112 —致。 (實施例 182) ( 4R ) - ( E ) -3- {〔 1- ( 2-羧乙基）-1H -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔（ 1 R S ) -2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物2-17) 使用（4R ) - ( E ) -1-〔（ 1 R S ) -2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2 -氧乙基〕-3-({1-〔2-(乙氧鑛基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（ 424.2mg)爲 原料，仿實施例1 34同樣之方法反應，將粗生成物以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024 N鹽酸、30 / 70、V / V )，得標題化合物 (36 9mg，產率92%)之無色無定形固體。 4 NMR光譜及IR光譜：與實施例1 13 —致。 (實施例 183) ( 4R ) - ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(2-羧乙基）-1H-吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔（1R S ) -2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合 物 2-18 ) 將（4R ) - ( E ) -3- {〔 1- ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-3-基] 亞甲基} -1-〔（1RS ) -2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙 -435 - 200526624 基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（249.4mg )在二氯甲烷 (12ml )溶解，於 0 °C下加吡啶（〇.24ml )及乙酐 (0.24ml )。將混合物於室溫下攪拌2.5小時後，減壓蒸 除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1 / 99〜7 / 93 )，得標題化合物之游離鹼（75.5mg )。在乙腈 (2ml )中以氯化氫（4N二噚烷溶液、120 // 1 )處理， 減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得標題化合物（79.4mg，產 率29%)之淡黃色無定形固體。 4 NMR光譜及IR光譜：與實施例114 一致。 (實施例184 ) ( 4 S ) - ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔（ 1 R S ) -2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ( { 1-〔 2_ (乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 (例示化合物2-50) 使用實施例180 ( a )所得（4S ) - ( Ε ) -4-(乙醯硫 烷基）-3- ( { 1-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑_3_基】 亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽爲原料，仿實施例180 ( b )胃 樣之方法，得淡黃色無定形固體（產率：定量）。 士 NMR光譜及IR光譜：與實施例111(d) —致。 (實施例 185 ) ( 4 S ) - ( E ) -1-〔（ 1 R S ) -2-環丙基 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(乙氧羰基 〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例$ 化合物2-49 ) 使用（4 S ) - ( Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔（ 1 R s } 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(^氧 羰基）乙基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶爲原料 ，仿 -436- 200526624 實施例1 8 1同樣之方法，得淡黃色無定形固體（產率8 i % )。 lH NMR光譜及IR光譜：與實施例112 —致。 (實施例 186)(4S )-( E ) -3-{〔 1-(2-羧乙基）-1H-啦哩-3-基〕亞甲基} ·；^〔（ 1 r s ) -2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基卜4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物2-17 ) 使用（4S ) - ( e ) -1-〔（1R S ) -2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕乙氧羰基）乙基〕·1Η-吡哩-3-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶爲原料，仿實施例182 同樣之方法，得無色無定形固體（產率92% )。 iNMR光譜及IR光譜··與實施例113 —致。 (實施例 187) ( 4S ) - ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(2·羧乙基）-1H·吡唑-3-基〕亞曱基} -1-〔（1R S ) -2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合 物 2 -1 8 ) 使用（4S ) - ( E ) -3- {〔 1- ( 2-羧乙基）-1H -吡唑-3-基]亞甲基} -1-〔（1RS) -2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶爲原料，仿實施例183同樣之方 法，得淡黃色無定形固體（產率75% )。 hNMR光譜及IR光譜：與實施例114 一致。 (實施例188) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-〔（ 1- {〔 1 ( 2) Η ·四唑-5-基 〕甲基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽（例 示化合物編號2-1674 ) (a ) ( Ε ) -3·〔（ 1- {〔 1- ( 4-甲氧苄基）·1Η -四唑-5-基 -437 - 200526624 〕甲基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌 啶-4-酮、及、（E ) -3-〔（ 1- {〔 2- ( 4·甲氧苄基）-2H -四 唑-5-基〕甲基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮 將〔1 ( 2 ) Η -四唑-5 -基〕甲醇（9.26g )在乙腈 (200ml )溶解，加 4-甲氧苄氯（42ml )及三乙胺 (5 0ml )。將混合物在室溫過夜後，於水及二氯甲烷中分 層。將有機層於無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。殘渣以矽 膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=1 / 1 / 2 )， 得〔1- ( 4-甲氧苄基）-1H -四唑-5-基〕甲醇及〔2- ( 4-甲 氧苄基）-2H-四唑-5-基〕甲醇之混合物（12g，產率·· 定量、含量比：低極性異構物/高極性異構物=1 / 3〜1 / 4)，無色固體。 將（E ) -3- {〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基]亞甲基} -1-(三苯 甲基）哌啶-4-酮（實施例73( a )、9.0g)在二氯甲烷 (100ml)溶解，加入上述所得〔2- ( 4-甲氧苄基）-2 Η -四唑-5-基〕甲醇及〔1-(4-甲氧苄基）-1Η-四唑-5-基〕 甲醇之混合物（5.7g)及三苯膦（6.8g)。於0°C冷却攪拌 下，加偶氮二羧酸二乙酯1滴。將混合物於室溫攪拌過夜 後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇 =9/ 1、其後8/ 1)，得標題2異構物之混合物（8.2g， 產率61%)之黃色無定形固體。可再溶出高極性異構物 (2.0g，產率15%)之無色無定形固體。 高極性異構物：4 NMR (400 MHz，CDCl3)5ppm : 2.65 (2H，bs)，2·76 (2H，t，J = 5.5)，3.56 (2H，bs)，3.78 (3H，s)， -438 - 200526624 5·25 (2H，s)，5·35 (2H，s)，6.19 (1H，d，J = 2.5)，6.81 (2H， d，j = 9.0)，7.03(2H，d，J = 9.0)，7.10-7.17(3H，m)，7.20-7.26 (6H, m), 7.33 (1H, d, J = 2.5), 7.40 (1H, m), 7.43-7.50 (6H, m). (b ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（ 1- {〔 1- ( 4-甲氧苄 基）-1 Η -四唑-5-基〕甲基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌 啶三氟乙酸鹽、或（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（ 1- {〔 2- ( 4-甲氧苄基）-2Η -四唑-5-基}甲基）-1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 使用（a )所得2異構物之混合物（8.2g)爲原料，仿 實施例132 ( d )〜（f )同樣工程處理，得標題2異構 物之混合物。以矽膠柱層析純化，得標題2異構物之高極 性異構物（690mg，產率9.4% )之淡黃色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 2.01-2.11 (1H, m), 2.34(3H，s)，2.39-2.53 (lH，m)，3.15-3.28(lH，m)，3.34-3·42 (1H，m)，3.72-3.82 ( 1 H，m)，3.79 (3H，s)，4.57 (1H， m)，5.06 (1H，d，J = 15.0)，5.45 (1H，d，J=15.5)，5·49 (1H， d，J=15.5)，5_65 (2H，s)，6.22 (1H，d，J = 2.5)，6.61 (1H， bs)，6.88 (2H，d，J = 8.5)，7.32 (2H，d，J = 8.5)，7·45 (1H，d， J = 2.5). (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（ 1- {〔 1- ( 4-甲氧苄基）-1 Η -四唑-5· 基〕甲基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶、或（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基 〕-3-〔（l-{〔2-(4-甲氧苄基）-2H-四唑-5-基〕甲基}- -439- 200526624 1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶 使用（b )所得異構物（690mg )爲原料，仿實施例 132 ( g )同樣方法，在乙腈（20ml)中，與2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（ 480mg)及三乙胺（ 430 // 1 ) 反應，以矽膠柱層析純化後，得標題2化合物（470mg， 產率61%)之淡黃色無定形固體。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.58- 1.03 (4H, m), 1.80- 1.92 (1 H，m)，2.13-2.34 (2H，m)，2·29 (3H，s)，2·42-2.51 及 2.54-2.63 (共 1H，各 m)，2.7 1-2 · 8 6 (1 Η，m)，3 · 04 及 3.23 (共 1H，各 d，J=13.5)，3.80 (3H，s)，4.03-4.10 (1H， m)，4·48 (1H，m)，4.66 及 4·68 (共 1H，各 s)，5.40 及 5.47 (共 2H，各 s)，5.67 (2H，s)，6·1〇 及 6·18 (共 1H，各 d， J = 2.5)，6.47 及 6.49 (共 1H，各 bs)，6·89 (2H，d，J = 8.5)， 7·01-7·15 (2H，m)，7.23-7,31 (1H，m)，7.34 (2H，d，J = 8.5)， 7.37-7.44 (1H，m)，7·39 及 7.43 (共 1H，各 d，J = 2.5). (d )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）·2-氧乙基〕-3-〔（1-{〔1(2) H-四唑-5-基〕甲基} _ 1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（c )所得化合物（47〇mg)中加三氟乙酸 (10ml)，混合物於60°C下攪拌4小時。冷却後，減壓濃 縮，殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=9 /丨）， 得標題化合物（45〇mg，產率％%)之淡黃色無定形固 體。 'H NMR (500 MHz,吡啶 d5) 5 pp m : 〇 · 5 7 - 0 · 7 5 (2 H ⑷ 0.89-1.11 (2H，m)，1.8 8-2.00 ( 1 H，m)，2.27 及 2·28 (共 3 ’ -440 - 200526624 各 s)，2·29-2·43 (2H，m)，2.56-2.71 (1H，m)，2.82-2.89 及 2.92-2.99 (共 1H，各 m), 3·25 及 3·48 (共 1H，各 d， J〒13.0)，4·46 及 4·47 (共 1H，各 d，J=13.0)，4·70 (1H，m)， 4.91 及 4.93 (共 1H，各 s)，5.91-6.06 (2H，m)，6.27 及 6.33 (共 1H，各 d，J = 2.5)，6.70 及 6·73 (共 1Η，各 bs)， 7.13-7.23 (2H，m)，7.27-7.33 (1H，m)，7·60-7·67 (1H，m)， 7.82 及 7.85 (共 1H，各 d，J = 2.5); IR (KBr, cm*1) : 1 698，1671. (實施例189)( E )-1-〔2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-硫烷基-3-〔（ 1- {〔 1 ( 2 ) Η -四唑-5-基〕甲 基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物 編號 2-1673) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-〔（1-{〔1(2) Η-四唑-5-基〕甲 基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 (2 00mg)在乙醇（15ml)溶解，於Ot下通以氯化氫1 小時後，於密閉下置於室溫過夜。將反應液減壓濃縮後， 殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離 溶劑：乙腈/ 0.024 N鹽酸、25 / 75、V / V )，得標題化 合物（80mg，產率49%)之無色無定形固體。 1H NMR (500 MHz,吡啶-d5)<5 ppm : 0.57-0.74 (2H，m)， 0.89-0.96 (1H，m)，1.02-1.10 (1H，m)，1.80- 1.93 ( 1 H，m)， 2.24-2.43 (2H，m)，2.68-2.75 及 2.76-2.83 (共 1H，各 m)， 2.89-3.02 (1H，m)，3.76 及 3.94 (共 1H，各 d，J=12.5)， 4.00 (1H，m)，4.10 及 4,15 (共 1H，各 d，J = 12.5)，4.93 及 -441- 200526624 4.94 (共 1H，各 S)，5.94-6.06 (2H，m)，6.26 及 6·33 (共 1Η，各 d，J = 2.0)，6.61 及 6.63 (共 1Η，各 bs)，7 12·7 21 (2Η，m)，7·26-7·32 (1Η，m)，7·61·7 69 (1H，m)，7·87 及 7.89 (共 1Η，各 d，J = 2.0). IR (KBr, cm'1) : 2562, 1 7 1 0. (實施例 190)(4R) - ( E ) -l-〔（is ) -2 -環丙基-1-(2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3- ({ 1·〔 2-(乙氧幾基）乙基 〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽、及、 (4R) - (E) -1-〔（1R) -2-環丙基 _；ι·(2-氟苯基）-2， 氧乙基〕-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1Η-吡唑-3-基] 亞甲基} -4-硫院基峨H定鹽酸鹽（例示化合物2-49) 將（4R ) ·( E ) -1-〔（1R S ) -2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基} -1H-吡 唑-3-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（實施例181、 6 1.9mg )以碳酸氫鈉水溶液處理，游離鹼以二氯甲烷萃 取。使用對掌體柱（Chiralcel OD-H，250 x 20 id mm、 Daicel化學工業）予以分取HP L C3次，得異構物。 將所得移動度大之異構物在乙腈溶解，以氯化氫（4 N 二噚烷溶液）處理後，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得 (4R ) - ( E ) -1-〔（ 1S ) -2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶（18.7mg)之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.61-0.81 (2H, m), 0.86-1.01 (2H，m)，1.25 (3H，t，J = 7.0)，1.73- 1.84 ( 1 H，m)， 2.20-2.30 (2H，m)， 2.5 7-2.8 8 (4H，m)， 3.66 (1H， d， 200526624 J = 12.0)，3.81-3.96 (2H，m)，4.15 (2H，q，J = 7.0)，4·33 (2H， t，J = 6.5)，4.72 (1H，s)，6.10 (1H，d，J = 2.5)，6·45 (1H，s)， 7·03·7·17 (2H，m)，7.22-7.36 (2H，m)，7.39-7.48 (1 H，m); [a ]D = +74.2° (c = 0.50，CHCh). 將移動度低異構物同樣地以氯化氫處理，得（4 R )-( E ) -1- 〔（ 1R ) -2-環丙基 -1- ( 2-氣苯基 ）-2-氧乙 基〕-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲 基} -4-硫烷基哌啶（28.2mg)之無色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.69-0.75 (2H, m), 0.82-0.91 (1H，m)，0.94-1.02 (1H，m)，1·25 (3H，t，J = 7.0)， 1.76- 1.85 ( 1 H，m)，2.20-2.36 (2H，m)，2.65-2.91 (4H，m)， 3.53 (1H，d，J=13.0)，3.83-3.97 (2H，m)，4.14 (2H，q， J = 7.0)，4.28 (2H，t，J = 6.5)，4·73 (1H，s)，6.01 (1H，d， J = 2.0)5 6.42 ( 1 H, s)5 7.05-7.16 (2H, m)? 7.22-7.33 (2H, m), 7.39-7.47 ( 1 H, m); [a ]d = -124.3。（c = 0.53，CHC13). (實施例191 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1-( N-甲氧胺甲醯甲基）-1 Η -吡唑-3 -基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2- 1 667 ) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(羧甲基）-1 Η -口比哇-3-基]亞甲基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2-截苯基）-2 -氧 乙基〕哌啶（實施例76之游離鹼，240mg )在二氯甲烷 (3ml )溶解，於室溫下加氯甲酸異丁酯（74 // 1 )及三 乙胺（78 // 1 )，將混合物於室溫攪拌30分。加含羥胺之 -443 - 200526624 甲醇溶液（在鹽酸〇-甲基羥胺（70mg)之甲醇（3ml)溶 液中加氫氧化鉀（60mg )，過濾所得溶液）。將混合物於 室溫攪拌1小時後，以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇 =1 9 / 1 )。所得鹼在二氯甲烷中以氯化氫（4 N二噚烷溶 液、70# 1 )處理，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得標題 化合物（60mg，產率22% )之黃色無定形固體。 !H NMR (500 MHz, U比 D定ppm : 0.65-0.83 (2H，m)， 0.91-1.03 (1H, m), 1.05-1.17 (1H, m), 1.88-2.03 (1H, m)? 2·23-2·53 (2H，m)，2.28 (3H，s)，2.54-2.62 及 2.64-2.73 (共 1H，各 m)，2.83-3.01 (1H，m)，3 · 3 1 及 3 · 5 0 (共 1H， 各 d，J=12.5)，3.83 (3H，s)，4.50-4.61 (1H，m)，4.69-4.77 (1H，m)，4.92 及 4.93 (共 1H，各 s)，5 ·07 及 5 · 12 (共 2H， 各 s)，6·31 及 6·38 (共 1H，bs)，6.78 及 6.81 (共 1H，各 bs)，7.18-7.28 (2H，m)，7.31-7.41 (1H，m)，7.62-7.73 (1H, m)，7·85 及 7.89 (共 1H，各 d，J = 2.0); IR (KBr, cm"1) : 1 698 . (實施例192)(E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕·3· {〔 1- ( N -甲氧胺甲醯甲基）-1 Η -吡唑-3-基〕 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1 666 ) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{〔1-(Ν-甲氧胺甲醯甲基）-1Η-吡 唑-3-基]亞甲基}哌啶（實施例191之游離鹼，130mg)， 仿實施例1 5 1同樣方法在甲醇中以碳酸鉀處理，萃取後， 以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1 9/ 1 )。所得鹼在 -444 - 200526624 二氯甲烷中以氯化氫（4N二噚烷溶液、400 # 1 )處理’ 減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得標題化合物（60mg，產 率50% )之無色無定形固體。 4 NMR (500 MHz，吡啶-d5)<5 ppm : 0.64-0.80 (2H，m)， 0.89- 1.00 (1H，m)，1.04-1.16 (1H，m)，1.81-1.95 (1H，m), 2.26-2.54 (2H，m)，2.68-2.85 (1H，m)，2.87-3.03 ( 1 H，m)， 3.75-3.88 及 3.92-3.99 (共 1H，各111)，3.84(311，3)，4.00-4·08 (1H，m)，4.17-4.27 (1H，m)，4·93 及 4·94 (共 1H，各 s), 5.09 及 5·13 (共 2Η，各 s)，6 · 2 9 及 6 · 3 7 (共 1 Η，b s)， 6·69 及 6·71 (共 1H，各 bs)，7·16-7·26 (2H，m)，7·31-7·39 (1H，m)，7·64-7·73 (1H，m)，7.87 及 7.90 (共 1H，各 d， J = 2.0); IR (KBr，cm·1) : 2486，1 708. (實施例193) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（ 2-胺基-1， 3-噻唑-4-基）亞甲基〕-1-〔 2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧 乙基〕哌啶 二鹽酸鹽（例示化合物編號1-199) (a ) 2-(第三丁氧羰胺基）-1，3-噻唑-4-甲醛 將2-(第三丁氧羰胺基）-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯 (14_9g )在二氯甲烷（250ml )溶解，於- 70t：冷却下滴 加入二異丁基氫化鋁（1.0M 甲苯溶液、142ml )。將混合 物於-7 8 °C下攪拌2小時，再於冰浴中攪拌1小時後，小 心添加酒石酸鉀鈉水溶液，於室溫下攪拌2小時。用二氯 甲烷過濾混合物，將濾液於二氯甲烷及水中分層，將分取 有機層於無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，得粗製〔2-(第三 丁氧羰胺基）-1，3-噻唑-4-基〕甲醇（9.2g)。在二氯甲 -445- 200526624 烷（3 00ml)溶解，於室溫下加二氧化錳（70g)。將混合 物於室溫攪拌3小時後，用二氯甲烷濾經矽藻土。將濾液 減壓濃縮，得標題化合物（6· 4g，自酯之產率51%)之黃 色之固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.55 (9H, s), 7.81 (1H，s)，9.90 (1H，s). (b ) ( E ) -3- {〔 2-(第三丁氧羰胺基）-1，3-噻唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 使用2-(第三丁氧羰胺基）-1，3-噻唑-4-甲醛（3.2g) 爲原料，仿實施例132(c)同樣方法，與1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮（4.8g)及吡咯啶（0.24ml )反應，以矽膠 柱層析純化（二氯甲院/己烷/乙酸乙酯=1 / 3 / 1〜1 / 5/1)，得標題化合物（2.8g，產率36%)油狀物質。 1 Η N M R ( 4 0 0 Μ H z，C D C 13) 3 P p m : 1 · 5 5 (9 Η，s)，2 · 5 8 (2Η，bs)，2·73 (2Η，t，J = 6.0)，3.83 (2Η，bs)，6.91 (1Η，s)， 7.13-7.28 (10H，m)，7.48-7.54 (6H，m). (c ) ( E ) -3- {〔 2-(第三丁氧羰胺基）-1，3-噻唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-{〔2-(第三丁氧羰胺基）-1，3-噻唑-4-基] 亞甲基} -1-(二苯甲基）峨Π定-4 -嗣（3.1g)在一》氯甲院 (15ml )-乙醇（15ml )混合溶劑溶解，於0°C冷却攪拌 下加硼氫化鈉（〇.27g)。將混合物於室溫攪拌1.5小時 後，加飽和食鹽水及乙酸乙酯以分液，將分取有機層以飽 和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。將萃取液減壓濃縮， 得標題化合物之黃色無定形固體（定量）。 -446- 200526624 XH NMR (400 MHz, COC\3) δ ppm ： 1.57 (9H? s)5 1.81- 2.06(2H，m)，2.07-2.18(2H，m)，2.66-2.84 (2H，m)，4.00-4.14 (1H，m)，6.42 (1H，s)，6.65 (1H，s)，7_04-7·34 (9H， m)，7.39-7.54 (6H，m)· (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 2-(第三丁氧羰胺 基）-1，3-噻唑-4-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 使用（c )所得（Ε ) -3- {〔 2-(第三丁氧羰胺基）_ 1，3-噻唑-4-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 (全量）爲原料，仿實施例132(e)〜（f)同樣反 應，以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1 9 / 1 )後， 得標題化合物（42 Omg，產率15%)之黃色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm ： 1.41 (9H, s), 2.04-2.12 (1H，m)，2.37 (3H，s)，2.49-2.59 (1H，m)，3.13-3.24 (1H，m)，3.28-3.3 6 ( 1 H，m)，3.63 -3.73 ( 1 H，m)，4.61 (1H， m)，5.39-5.48 ( 1 H，m)，6.62 (1H，s)，6.89 (1H，s). (e )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（2-胺基-1，3-噻唑-4-基）亞甲基〕-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕 哌啶 二鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 2·(第三丁氧羰胺 基）_丨，3_噻唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (420mg )，仿實施例132同樣方法，於乙腈（5ml )中與 2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（34〇11^)及三乙胺 (3 10 // 1 )反應，依常法萃取，以矽膠柱層析純化（己 烷/乙酸乙酯=2 / 1〜2 / 3 )，得（E ) -4-(乙醯硫烷 基）-3- {〔 2-(第三丁氧羰胺基）-1，3-噻唑-4-基〕亞甲 -447 - 200526624 基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶 (23 0mg)之淡黃色無定形固體。 將其一部份（ll〇mg )在二氯甲烷（5ml )溶解，加三 氟乙酸（lml )，於50°C攪拌1.5小時。冷却後，將混合物 以碳酸氫鈉水溶液處理、游離鹼以乙酸乙酯萃取。將萃取 液以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶 劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷 = 1/2/1)，得標題化合物之游離鹼（55mg)。其全量在 二氯甲烷中以氯化氫（4N二噚烷溶液）處理，減壓蒸除 溶劑及過剩氯化氫，得標題二鹽酸鹽（60m g，總產率29 %)之黃色無定形固體。 4 NMR (400 MHz，吡啶-d5) 5 ppm : 0.67-0.83 (2H，m)， 0.93-1.01 及 1.05-1.17 及 1.23- 1.32 (共 2H，各瓜），^^ 2·01 (1H，m)，2.23 及 2.24 (共 3H，各 s)，2 · 3 2 - 2 · 4 6 (1 Η， m)，2.47-2.61 及 2·69-2.79 (共 2Η，各 m)，2 · 9 2 - 3 · 0 2 (1 Η， m)，3.48 及 3·52 (共 1Η，各 d，J=13.0)，4.70 (1Η，m)，4.96 及 5.00 (共 1H，各 s)，5.23 及 5.34 (共 1H，各 d，J = 13.0)， 6.59 及 6.61 (共 1H，s)，6.64 及 6.66 (共 1H，各8)，7.12-7.23 (2H，m)，7.25-7.3 3 (1 H，m)，7.67-7.74 (1 H，m)· IR (KBr，cm·1) : 1 702，1 626. (實施例194)( E ) -3-〔（2-胺基-1，3-噻唑-4-基）亞甲 基〕-l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫院基 哌啶二鹽酸鹽（例示化合物編號1-198) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 2-(第三丁氧羰胺 基）-1 ’ 3 -嚷嗤-4-基]亞甲基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟苯 -448- 200526624 基）-2-氧乙基〕哌啶（實施例193、脫Boc化前化合物、 40mg)，仿實施例193 ( e )以三氟乙酸處理來脫B 0 c 化。將所得粗製（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（ 2-胺基-1，3 -噻哩-4 -基）亞甲基〕-1-〔 2 -環丙基( 2 -氟苯 基）-2-氧乙基〕哌啶雙三氟乙酸鹽在乙醇（5ml)溶解’ 於冰冷却下吹以氯化氫45分。將燒瓶密閉’令混合物於 室溫下攪拌4小時後，減壓蒸除溶劑及氯化氫’將殘渣以 碳酸氫鈉水溶液處理。游離鹼以乙酸乙酯萃取’將有機層 以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。濃縮’將所得標 題化合物之游離鹼（20mg )在二氯甲烷中，以氯化氫（4 N二噚烷溶液）處理，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得標 題二鹽酸鹽（20 mg，總產率57%)之橙色無定形固體。 NMR (500 MHz,吡啶-d5) 5 ppm : 0 · 6 3 1 . 3 9 (4 Η，m)， 1.79-1.93 (1H，m)，2.29-2.41 (1H，m)，2.47-2.65 (1H，m)， 2.74-2.84 (1H，m)，2.86-2.97 及 3.02-3.10 (共 1H，各 m)， 4.01 及 4.05 (共 1H，各 m)，4.12 及 4.13 (共 1H，各 d， J = 13.0)，4··79 及 4.89 (共 1H，各 d，J = 13.0)，4·97 及 5.02 (共 1Η，各 s)，6.54-6.61 (2Η，m)，7.10-7.39 (3Η，m)，7.74 (1H，m). IR (KBr, cm'1) : 2565，1711，1 626. (實施例195 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔l-(乙氧羰甲基）-1Η-咪 唑-2-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-802 ) (a ) ( 2-甲醯基-1 Η -咪唑-卜基）乙酸乙酯 將1Η -咪唑-2-甲醛（4.47g)在乙腈（80ml)溶解，於 -449- 200526624 室溫下加碳酸鉀（12.93g )、溴乙酸乙酯（6.2ml )及碘化 鉀（7.7 8g)。將混合物於50t攪拌1小時後，於室溫冷 却，濾除沈澱，將濾液於減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析純 化（甲醇/二氯甲烷=1/99〜4 / 96)，得檫題化合物 (5.23 g，產率62%)之褐色油狀物。 !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 1.30 (3H, t, J = 7.0), 4.26 (2H，q，J = 7.0)，5.14 (2H，s)，7.16 (1H，s)，7·34 (1H， s)，9.80(lH，s). (b )( E ) -3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-2-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 使用（2-甲醯基-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯（5.94g)爲 原料，仿實施例132 ( c )同樣方法，於苯（250ml )中 與1 -(三苯甲基）哌啶-4-酮（1 1 · 10g )及吡咯啶 (2.7ml )反應。依常法萃取，將粗生成物以矽膠柱層析 純化（乙酸乙酯/己烷=1/9〜6/4)，得標題化合物 (11.32g，產率69%)之黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDC13)5 ppm ： 1.30 (3H, t, J = 7.5), 2.58-2.78 (4H，m)，3.86-3.99 (2H，m)，4.25 (2H，q，J = 7.5)， 4.78 (2H，s)，6.93 (1H，s)，7 〇7 (1H，s)，711·7 3〇 (1〇H， m)，7.47-7.57 (6H，m). (c )( E ) -3-{〔 1-(乙氧鑛甲基）“Η·咪嗤•基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）脈tl定-4-醇 將（E ) -3-{〔1·(乙氧羰甲基）_1H •咪唑_2_基〕亞 甲基} -1-(二苯甲基）哌啶-4-酮（ii.32g)，仿實施例 138 ( c )同樣方法，於乙醇（u〇ml )-二氯甲烷 -450· 200526624 (40ml )混合溶劑中，以硼氫化鈉（941 mg )還原。依常 法萃取，將粗生成物以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷 = 3/ 7〜10/0)，得標題化合物（i〇.iig，產率89%) 之淡黃色無定形固體。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.31 (3H, t, J = 7.0), 1.66-1.92 (2H, m), 2.02-2.30 (2H, m), 2.82-2.98 (1H, m)? 3.32-3.5 6 (1 H，m)，3.96-4.06 (1 H，m)，4.26 (2H，q，J = 7.0), 4.72 (2H，s)，6.21 (1H，s)，6.84 (1H，s)，6·88 (1H，s)， 7.00-7.39 (1 5H, m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-2·基]亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -咪唑-2-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（4.52g)在甲苯（80ml) 溶解，於〇°C下加N，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛 (5.0ml )及硫乙酸（1.3ml )。將混合物於室溫攪拌後， 加水以中止反應，生成物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽 和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣 以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=25 / 75〜70/ 30)，得5-{(乙醯硫烷基）〔1-(乙氧羰甲基）-1Η -咪 唑-2-基〕甲基} -1-(三苯甲基）-1，2，3，6-四氫吡啶 (3.92g，產率78%)之淡黃色無定形固體。 將此全量在二甲亞颯（60ml )溶解，加硫乙酸鉀 (7.94g)，將混合物在80°C下攪拌5小時。冷却後，混合 物以乙酸乙酯稀釋’將有機層以水及飽和食鹽水之順序洗 淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑’殘渣以矽膠柱層 -451- 200526624 析純化（乙酸乙酯/己烷=3 / 7〜6/ 4)，得3成分。 極性低成分··（ E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧 羰甲基）-1H-咪唑-2-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌 啶。褐色油狀物質。產量0.57 g。自四氫卩比啶體之產率 15% 〇 極性高成分··（ Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧 羰甲基）-1H-咪唑-2-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌 啶。褐色油狀物質。產量0.29 g。自四氫吡啶體之產率7 %。 上述2成分之混合物：產量2.00 g。自四氫吡啶體之產 率 51% 〇 將上述所得極性低成分（〇.57g )在二氯甲烷（l〇ml ) 溶解，於〇°C下加三氟乙酸（230 β 1 )後，將混合物於 室溫攪拌20分。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化 (甲醇/二氯甲烷=3/ 97〜20 / 80 )，得標題化合物 (3 96.8mg，脫三苯甲基化之產率71%)之褐色油狀物 質。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.33 (3H, t, J = 7.0), 2.07-2.16 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.49-2.62 (1H, m), 3.18- 3.29 (1H，m)，3.3 8-3.45 ( 1 H，m)，3.95 (1H，d，J = 15.0), 4.22-4.36 (3H，m)，4.55 (1H，t，J = 4.0>，4.72 (1H，d， J = 17.5)，4.79 (1H，d，J=17.5)，6.52 (1H，s)，7.14 (1H，s)， 7.29 (1H，s). (e )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-2-基〕 -452- 200526624 亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 H-咪唑-2-基]亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽（396.8mg)，仿 實施例132 ( g )，在乙腈（7ml )中以2-溴-2- ( 2-氟苯 基）-1-環丙基乙酮（ 229.3mg)及三乙胺（ 400 /z 1 )處 理，以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 4〜1 / 0 )，得標題化合物之游離鹼（225.8mg )之褐色油狀物 質。將其在乙腈（5ml )中以氯化氫（4 N二噚烷溶液、 0.34ml)處理，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得標題化合 物（243· 7mg，產率63% )之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.67-1.04 (4H, m)5 1.29 及 1.30 (共 3H，各 t，J = 7.0)，1 · 8 1 -1 · 9 1 (1 Η，m)， 2.20-2.88 (7H，m)，3.21 及 3·33 (共 1H，各 d，J=13.5)， 4·24 及 4.25 (共 2H，各 q，J = 7 · 〇 )，4 · 4 0 及 4 · 6 2 (共 1 Η， 各 d，J=13.5)，4.46 及 4·49 (共 1Η，各 t，J = 4.5)，4.64-4.67 (2H，m)，4.67 及 4·74 (共 1H，各 s)，6.25 及 6.26 (共 1H， 各 s)，6·83 及 6·86 (共 1H，各 s)，6.95 及 7·02 (共 1H，各 s)，7.03-7.16 (2H，m)，7.24-7.45 (2H，m); IR (KBr, cm'1) : 1 705, 1 494. (實施例196 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{〔l-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-2-基〕亞甲 基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-80 1) 將（E ) -4-(乙醯硫院基）-1-〔 2·環丙基-1-( 2 -氟苯 基）-2 -氧乙基〕-3-{〔1-(乙氧鑛甲基）-1H -咪Π坐-2-基] 亞甲基}嚒卩定鹽酸鹽（169.4mg)在乙醇（4ml)溶解，於 -453 - 200526624 〇 °C下通以氯化氫後，於密閉及室溫下攪拌6.5小時。將 反應液減壓濃縮後，殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈/ 0.026 N三氟乙酸水溶 液、25/ 75、V/V)精製。所得標題化合物之三氟乙酸 鹽，以碳酸氫鈉水溶液中和，游離鹼以二氯甲烷萃取（X 2 )。將萃取.液於無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑，得標題 化合物之游離鹼（67.7mg，產率47% )之無色油狀物 質。將其在乙腈（3ml )中以氯化氫（4 N二腭烷溶液、 1 20 // 1 )處理，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得標題化 合物（88.9mg)之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.65-0.79 (2H, m), 0.84- 1.02 (2H，m)，1.30 (3H，t，J = 7.5)，1.72- 1.89 (1H，m)， 2.15-2.32 (2H, m), 2.49-3.02 (2H, m), 3.63-4.13 (3H, m), 4.25 (2H，q，J = 7.5)，4.67 (2H，s)，4.71 及 4.73 (共 1H，各 s)，6.26 及 6·33 (共 1H，各 s)，6 · 8 6 及 6.8 7 (共 1 Η，各 s)， 6.96-7.16 (3H，m)，7.22-7.45 (2H，m); IR (KBr，cm·1) : 2659，1711，1494. (實施例197)( E ) -3- {〔 1-(羧甲基）-1H-咪唑-2·基 〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-769 ) 將（E ) -1·〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -咪唑-2-基〕亞甲基} -4-硫烷 基哌啶鹽酸鹽（155.6mg)，仿實施例134同樣方法，以3 N鹽酸（5 ml )在5 0 °C下處理2 · 5小時。將反應液減壓濃 縮後，殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; -454- 200526624 YMC、溶離溶劑：乙膳/〇·〇24Ν鹽酸、15/85、V / V )，得標題化合物（149.0mg，產率定量）之無色無定形 固體。 H NMR (400 MHz，卩比 B定- d5)5 ppm : 0.68-0.81 (2H，m)， 0.96-1.22 (2H，m)，1,76-1.90 (1H，m)，2·24-2·35 (1H，m)， 2.50-3.10 (4H，m)，3.96 及 4·05 (共 ih，各 t，J = 4.5)，4.20 及 4.46 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.62 及 4.99 (共 ih，各 d， J = 1 3 · 0)，4 · 9 8 及 5 · 0 2 (共 1 Η，各 s )，5 .1 6 及 5 · 1 7 (共 2 Η， 各 s)，6.83 及 6.88 (共 1Η，各 s)，7.11-7.36 (4Η，m)，7.68- 7.76 (1H, m); IR (KBr，cm-1) : 2717，1711，1494. (實施例198 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 l-(羧甲 基）-1 Η -咪唑-2-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基]哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-7 70 ) 將（E ) -3-{〔 1-(羧甲基）-1H-咪唑-2-基]亞甲基} · 1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣本基）-2 -氧乙基〕-4-硫院基脈卩定 鹽酸鹽（85.6mg)在二氯甲烷（4ml)溶解，於0°C下加 三乙胺（120// 1 )及乙酐（80# 1 )。將混合物於室溫攬 拌3小時後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（甲 醇/二氯甲烷= 5/95〜25/75)，得標題化合物之游離鹼 (57.7mg，產率71%)之無色油狀物質。 將此化合物（5 9 · 7 m g )在乙腈（3 m 1 )溶解，以氯化氫 (4 N二噚烷溶液、1 50 // 1 )處理，減壓蒸除溶劑及過剩 氯化氫，得標題化合物（58.2m g，總產率64% )之淡黃 色無定形固體。 200526624 lR NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.69-1.02 (4H? m), 1.80-2.08 (2H, m)5 2.2 9 (3H? s), 2.20^2.33 (1H, m), 2.42-2.89 (2H，m)，3.25 及 3.33 (共 1H，各（1，1 = 13 〇) 3 72- 3.87 (1H，m)，4.42 (1H，t，J = 4.5)，4.64 (2H，s)，4.83 及 4·89 (共 1H，各 s)，6·39 (1H，s)，7·05-7·40 (6H，m); IR (KBr，cnT1) : 1 707，1494. (貫施例199)( Z ) -4-(乙醯硫院基）環丙基 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪 唑-2-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-6〇) (a ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）· 1H-咪唑-2-基]亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽 將（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -咪唑-2-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶（實施例 195- ( d )中記載、〇.29g )在二氯甲烷（5ml )溶解，於 〇°C下加三氟乙酸（120// 1 )。將混合物於室溫下攪拌2 小時後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/ 二氯甲烷= 5/ 95〜20/80)，得標題化合物（185.2mg， 脫三苯甲基化之產率65%)之褐色油狀物質。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 1.32 (3H? t, J = 7.0), 2.00-2.10 (1H, m), 2.29 (3H, s), 2.75-2.86 (1H, m), 3.18- 3.29 (1H，m)，3.3 9-3.47 ( 1 H，m)，3.97 (1H，d，J = 13.5)， 4.05 (1H，d，J = 13.5)，4.28 (2H，q，J = 7.0)，4.73 (1H，d， J=17.5)，4.78 (1H，d，J = 17.5)，4.83 (1H，bs)，6.41 (1H，s)， 7·24 (1H，s)，7.41 (1H，s). (b ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 200526624 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-2-基〕 亞甲基}哌啶鹽酸鹽 使用（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲 基）-1H-咪嗤-2 -基]亞甲基}峨陡雙三氟乙酸鹽 (185.2mg)爲原料，仿實施例132 ( g )方法，在乙腈 (4ml)中，以 2 -溴-2· (2-氟苯基）-1-環丙基乙酮 (9 9.3mg )及三乙胺（190 // 1 )處理，以矽膠柱層析純 化（乙酸乙酯/己烷=1/9〜1/0)，得標題化合物之游 離鹼（113.5mg)之淡黃色油狀物質。將其在乙腈（3 ml) 中，以氯化氫（4 N二噚烷溶液、170 // 1 )處理，減壓蒸 除溶劑及過剩氯化氫，得標題化合物（119.6mg，產率64 %)之淡黃色無定形固體。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.78- 1.09 (4H, m), 1·29 (3H，t，J = 7.0)，1.81-1.95 (1H，m)，2.18-2.36 (5H，m)， 2.37-2.68 ( 1 H，m)，2.75-3.10 (2H，m)，3·26 及 3.38 (共 1H， 各（1，1 = 12.0)，4.18-4.27(211，111)，4.55-4.79 (311，111)，5.87-6.02 (2H，m)，6_88 (1H，d，J = 3.5)，7.07-7.46 (5H, m); IR (KBr, cm'1) : 1 708, 1 495. (實施例200 ) ( Z ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{〔l-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-2-基〕亞甲 基丨-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（·例示化合物編號4-5 9) 將實施例195 ( d )所得（Ζ ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-2-基]亞甲基} -1-(三苯 甲基）哌啶及其（E )-異構物之混合物（2.00g)在二氯 甲烷（30ml)溶解，於0°C下加三氟乙酸（810/z 1 )。將 200526624 混合物於室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑’殘渣以矽膠 柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=5 / 95〜20 / 80 )’所得粗 製生物予以分取HPLC ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶 離溶劑：乙腈/ 0.026 N三氟乙酸水溶液、15/ 85、V / V )精製，得（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰 甲基）-1H-咪唑-2-基〕亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽及其 (E).異構物之混合物（1.55g，產率80%)。 將此混合物一部份（l.〇〇g )，仿實施例132 ( g )之方 法，於乙腈（15ml )中，以2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙 基乙酮（5 5 7.5mg )及三乙胺（1.0ml )處理，以矽膠柱層 析純化（乙酸乙酯/己烷=2 / 8〜1/ 0 )，得（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基 〕-3-{〔1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-2-基〕亞甲基}哌 啶及其（E )-異構物之混合物（609.9mg，產率67% )之 淡褐色無定形固體。 將此全量在乙醇（l〇ml)溶解，於0°C下通以氯化氫’ 於密閉及室溫攪拌7小時。將反應液減壓濃縮後，殘渣予 以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑： 乙腈/三氟乙酸水溶液、25 / 75、V / V )，得標題化合 物（115.8mg，產率19%)之無色無定形固體。再溶出其 (E )-異構物（127.6mg，產率21%)。標題（Z)-異構 物之數據爲如下。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.77-0.92 (2H, m), 0.97-1.10 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0), 1.72- 1.85 ( 1 H? m), 2.13-2.35 (2H，m)，2.44-2.92 (2H，m)，3.18 及 3.30 (共 1H， 200526624 各 d. J=12.5)，3.34 及 3.52 (共 1H，各 d，J=12.5)，4·26 (2H，q，J = 7.0)，4.57-4.72 (2H，m)，4.79 及 4.81 (共 1H， 各 s)，5.30-5.42 (1 H，m)，5.72 及 5.80 (共 1H，各 s)，6·87 及 6.89 (共 1H，各 s)，7.08-7.23 (3H，m)，7·29-7·46 (2H， m); IR (KBr，cm·1) : 2646，1712，1494. (實施例201)( Z ) -3-{〔 1-(羧甲基）-1H-咪唑-2-基 〕亞甲基} -1-〔 2·環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-51) 將（Ζ ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -咪唑-2-基〕亞甲基} -4-硫烷 基哌啶鹽酸鹽（73.5mg)，仿實施例134同樣方法，用3 N鹽酸（3ml)在50°C下處理2小時。將反應液減壓濃縮 後，殘渣予以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、 溶離溶劑：乙腈/乙腈/ 0.024 N鹽酸、10/ 90、V / V)，得標題化合物（52.3mg，產率95%)之無色無定形 固體。 'H NMR (400 MHz, U比 D定- d5)(5 ppm : 0.68-0.86 (2Η，m)， 〇·94-1·1〇 (2Η，m)，1·79-1·90 (1Η，m)，2.29-3.03 (4Η，m)， 3.43 及 3·53 (共 1H，各 d，J = 12.5)，3.63 及 3.74 (共 1H， 各 d，J=12.5)，4.88 及 4.94 (共 1H，各 s)，5 · 1 0 - 5 · 2 8 (2 Η， m)，6.10-6.16 (1H，m)，6.43 及 6.47 (共 1Η，各8)，7.04- 7.43 (5H，m)，7.5 8-7.64 (1 H，m); IR (KBr，cm]) : 2712，1712，1 494· (實施例202)(4R) - (E) -4_ (乙醯硫烷基）-1-〔（1 200526624 R S ) -1-(2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基〕-3-({ l-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}哌啶（例示 化合物編號5 -1 6 ) 將（4R) - (E) -4_ (乙醯硫院基）-3-({1-〔2-(乙 氧羰基）乙基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸 鹽（實施例180(a)、7 66· 6mg)在乙腈（10ml )溶解， 於〇°C下溴（2-氟苯基）乙酸甲酯（ 406.1mg)及三乙胺 (5 70 // 1 )。將混合物於室溫攪拌1小時後，以乙酸乙酯 稀釋。將溶液以水及飽和食鹽水之順序洗淨，於無水硫酸 鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙 酯/己烷=3/7〜6/4)，得標題化合物（530.2mg，產率 77% )之淡黃色油狀物質。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.81-1.92 (1H，m)，2.19-2.34 (4H，m)，2.51-2.71 (1H，m)， 2.73-2.88 (3H，m)，3.17 及 3.28 (共 1H，各 d，J=13.5)， 3.67 及 3·70 (共 3H，各 s)，4.07-4.34 (5H，m)，4.44-4.53 (1H，m)，4·62 (1H，s)，6·00 及 6·04 (共 1H，各 s)，6.45 (1H，d，J = 4.5), 7.00-7.1 5 (2H，m)，7 · 2 3 - 7.3 4 (2 H，m)， 7.49-7.58 (1H，m); IR (KBr，cnT1) : 1 732，1496. (實施例 203)(4R ) - ( E ) -1-〔（1R S ) -1-(2-氟苯 基）-2-甲氧基-2-氧乙基〕-3-({l-〔 2-(甲氧羰基）乙基 〕-1H-卩比D坐_3_基]亞甲基丨-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示 化合物編號5 _ 1 1 ) 將（4R) - (e) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔（1RS) -1- -460· 200526624 (2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基〕-3-({l-〔 2-(乙氧羰 基）乙基} ·1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶（223.8mg)在 甲醇（6ml)溶解，於0°C攪拌下通以氯化氫。將燒瓶密 閉，令混合物於室溫攪拌7小時後，減壓蒸除溶劑及過剩 氯化氫，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=3 / 97〜15 / 85 )，得標題化合物（213.9mg，產率99% )之 無色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.72-1.84 (1H, m)5 2.19-2.34 (1H，m), 2.63-2.98 (4H，m)，3.5 9-3.72 (7H，m)， 3·85-3·96 (2H，m)，4.25-4.3 5 (2H，m)，4.65 (1H，s)，5.99 及 6_06 (共 1H，各 d，J = 2.5)，6.41 及 6.43 (共 1H，各 s)， 7.00-7.15 (2H，m)，7.25 -7.3 3 (2H，m)，7·50-7·58 (1H，m); IR (KBr，cm-1) : 2607, 1 750, 1496. (實施例 2 04 )(4R) - (E) -1_〔（IS) -1-(2-氟苯 基）-2-甲氧基-2-氧乙基〕-3-({l-〔 2-(甲氧羰基）乙基 〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽、及、 (4R) - (E) -1-〔（1R) -1-(2-氟苯基）-2 -甲氧基- 2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號5-11 ) 將（4R ) - ( Ε ) -1-〔（ 1R S ) -1- ( 2-氟苯基）-2-甲 氧基-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基} -1Η-吡 唑-3-基）亞甲基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽以碳酸氫鈉水溶 液處理，游離鹼以二氯甲烷萃取。所得游離鹼（約 200mg )以分取 HPLC(Chiralcel OD-Η、2 0 Φ x 2 5 0 m m、 Daicel化學工業公司製、2-丙醇/己烷=1/2、4ml/分） 200526624 分離精製5次，得移動度大之異構物（4R) - ( E )-卜〔 (1 S ) -1- ( 2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-吡唑-3-基}亞甲基）-4-硫烷 基哌啶（l〇3.9mg )，移動度小之異構物（4 R ) - ( E )- 1- 〔（ 1R ) -1- ( 2-氟苯基 ） -2- 甲氧基 -2-氧 乙基〕-3· ({ 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}- 4-硫烷基哌啶（100.3mg)，各爲無色油狀物質。 將各異構物各在乙腈中以氯化氫（4N二噚烷溶液）處 理，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得標題2種鹽酸鹽之無 色無定形固體。 (4R) - (E )-1-〔（IS )-1-( 2-氟苯基）-2-甲氧基- 2- 氧乙基〕-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽： 】H NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1·73-1·84 (1Η，m)， 2·19-2·29 (1H，m)，2.64-2.73 (1 H，m)，2.80-2.90 (3H，m)， 3.65-3.72 (7H，m)，3.87-3.95 (2H，m)，4.29-4.35 (2H，m)， 4.65 (1H，s)，6.06 (1H，d，J = 2.5)，6·43 (1H，s)，7.01-7.15 (2H，m)，7.24-7.34 (2H，m)，7.52-7.5 8 (1 H，m); [a ]D = +14.7° (c = 0.54，CHC13). (4R) - ( E )-1-〔（1R) -1-( 2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑- 3-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽： 1 ¥ί NMR (500 MHz, CDCl3)5 ppm : 1.74- 1.84 (1H, m), 2.22-2.34 ( 1 H，m)，2.66-2.74 (1H，m)，2·82 (2H，t，J = 7.0)， 2.88-2.96 (1 H，m)，3.60-3.72 (7H，m)，3.86-3.97 (2H，m)， 200526624 4.28 (2H，t，J = 7.0)，4·65 (1H，s)，5·99 (1H，d，J = 2.5)，6.41 (1H，s)，7·03·7·16 (2H，m)，7.24-7.33 (2H，m)，7.51-7.58 (1H, m); [a ]D = -78.3。（c = 0.51，CHC13). (實施例205 ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪 唑-5-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-88 ) (a )( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-5-基]亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽 將（E ) -3-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-5-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（3.15g)在甲苯（50ml ) 溶解，於室溫下加N，N -二甲基甲醯胺二新戊基縮醛 (3.5ml)及硫乙酸（0.89ml)。將混合物於室溫攪拌1小 時後，以乙酸乙酯稀釋。將溶液以水及飽和食鹽水之順序 洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱 層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 4〜1 / 0 )，得粗製 (E) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔1·(乙氧羰甲基）-1H-咪唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶（3.29g)之黃 色無定形固體。 將此製品在二甲亞颯（50ml )溶解，加硫乙酸鉀 (6.5 6g)，於80°C下攪拌4小時。冷却後，將混合物在乙 酸乙酯及水中分層、將分取有機層以飽和食鹽水洗淨。萃 取液於無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠柱層 析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 1〜1 / 〇 )，得（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -咪唑-5-基 200526624 〕亞甲基丨-1 -(三苯甲基）哌啶及其（E )-異構物，約 1 : 1之混合物（2.73g)。 將此混合物在二氯甲烷（40ml )溶解，於〇°c下加三氟 乙酸（1 · 1 ml )。於室溫下攪拌1 5分後，減壓濃縮。殘渣 以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=5 / 95〜25/ 75 )， 得標題化合物（1.44g，總產率54% )之淡黃色油狀物 質。 !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 1.32 (3H, t, J = 7.5), 2.04-2.32 (2H，m)，2·42 (3H，s)，3.28-3.63 (2H，m)，3.88 (1H，d5 J=12.0)，4.00 (1H，d，J=12.0)，4.28 (2H，q，J = 7.5)， 4.80-4.99 (3H，m)，6.26 (1H，s)，7.47 (1H，S)，8·98 (1H，s). (b )( Z ) -4-(乙釀硫院基）-l-〔 2 -環丙基-1-(2 -氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -咪唑-5-基〕 亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（Ζ ) -4·(乙醯硫院基）-3-{〔1-(乙氧幾甲基）-1 Η·咪唑-5-基〕亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽（7 84.7mg)， 仿實施例132 ( g )同樣方法，在乙腈（10ml )中，以2-溴-2-(2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（442.911^)及三乙胺 (7 90 // 1 )反應處理，以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/ 己烷= 3/7〜7/ 3、其後甲醇/二氯甲烷=1/19)，得標 題化合物之游離鹼（608.8 mg，產率86%)之黃色油狀物 質。 將所得游離鹼之一部份（73.7mg)在二氯甲烷（4ml) 中，以氯化氫（4 N二曙烷溶液、4ml )處理。減壓蒸除溶 劑及過剩氯化氫，得標題化合物（74·7 m g，總產率8 1 200526624 %)之淡褐色無定形固體。 lK NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.77-0.92 (2H? m), 0.98-1.09 (2H，m)，1·28 及 1·30 (共 3H，各 t，J = 7.0)， 1，72-1·86 (1H，m)，2·07-2·67 (3H，m)，2.32 及 2·33 (共 3H， 各 s)，2.76-3.01 (2H，m)，3·31 及 3.41 (共 1H，各 d， J = 13.0)，4.26 (2H，q，J = 7.0)，4.61 及 4.65 (共 2H，各 s)， 4.74 及 4·78 (共 1H，各 s)，4.93 (1H，bs)，5 · 86 及 5.94 (共 1H，各 s)，7.01 及 7·02 (共 1H，各 s)，7.08-7.23 (2H，m)， 7·31-7·42 (2H，m)，7.49 及 7.50 (共 1H，各 s); IR (KBr, cm'1) : 1 701, 1494. (實施例206 ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2·環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1 Η ·咪唑·4 ( 5 ) ·基〕亞甲 基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-64 ) (a )( Z ) -4-(乙酸硫院基）-3-{〔 1H-味 Π坐-4(5) _ 基]亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽 將實施例21 ( c )記載方法所得（E ) -4-(乙醯硫烷 基）-3-{〔1-(第三丁氧羰基）-1H-咪唑-5-基]亞甲基}-1-(三苯甲基）哌啶粗製品（4.00g )在二甲亞颯 (5 0ml)溶解，加硫乙酸鉀（7.90g)。將混合物在80°C攪 拌2 · 5小時後，冷却，於乙酸乙酯及水中分層。將分取之 有機層以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸 除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=3/ 7 〜7 / 3、之後甲醇/二氯甲烷=1/ 9 )，得（Z ) -4-(乙 醯硫烷基）-3-{〔1Η-咪唑-4(5)-基〕亞甲基} -i-(三 苯甲基）哌啶及其（E )-異構物之混合物（2.35g)之褐 200526624 色無定形固體。 將此混合物之一部份（2.09g)在二氯甲烷（38ml)-甲 醇（2ml)混合溶劑溶解，於0°C下加三氟乙酸（l.〇ml)。 將混合物於〇°C攪拌1小時後，減壓濃縮，殘渣以矽膠柱 層析純化（甲醇/二氯甲烷=5 / 95〜40/ 60 )，得標題化 合物及其（E )-異構物之混合物（1.3 7g)。予以分取Η P L C ( YMC_Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.026 N三氟乙酸水溶液、11/ 89、V / V )，得標題化合 物（749m g，總產率26% )之黃色之固體。 NMR (400 MHz, DMSO-d6)(5 ppm : 1.86-1.97 (1H, m), 2.16-2.32 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.02-3.17 (1H, m), 3.28-4.02 (3H, m), 4.97 (1H, bs), 6.47 (1H, s), 7.54 (1H, s), 8.91-9.07 (1H，s). (b )( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基]-3- {〔1H-咪唑-4(5)-基]亞甲基}哌啶 鹽酸鹽 將（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1H -咪唑-4 ( 5)-基] 亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽（749mg )，仿實施例132 (g )同樣方法，在乙腈（15ml)中，與2-溴-2- ( 2-氟 苯基）-1-環丙基乙酮（ 374mg)及三乙胺（ 670 /z 1 )反 應，依常法萃取，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲 烷=1/99〜15/85)，得標題化合物之游離鹼（5 06mg) 之黃色油狀物質。將其一部份（93.6mg )在乙腈（4ml ) 溶解，加氯化氫（4 N二噚烷溶液、230 // 1 )後，減壓蒸 除溶劑及過剩氯化氫，得標題鹽酸鹽（93.9 m g，總產率 -466 - 200526624 70% )之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm ： 0.78-0.93 (2H m) 0·97-1·08 (2H，m)，1.74-1.86 ( 1H，m)，2.12-2.58 (3H，m)， 2 · 3 8 (3 H，m) ’ 2 · 8 1 - 3 · 0 6 (2 H，m), 3 · 2 6 及 3 · 4 2 (共 1H，各 d，J=12.5)，4.71 及 4·75 (共 1H，各 s)，5 〇2 (1H，bs)，6 15 及 6.24 (共 1H，各 s)，7.03 及 7.05 (共 ih，各3)，7.08_ 7.23 (2H，m)，7.30-7.43 (2H，m)，7.76 (1H，s); IR (KBr, cm·1) : 1 700，1494. (實施例207 ) ( Z ) -1-〔 2-環丙基( 2_氟苯基）_2_氧 乙基〕-3- {〔 1 Η -咪哩-4 ( 5 )-基〕亞甲基丨-‘硫烷基哌 啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-63 ) 將（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基4-(2-氟苯 基）-2 -氧乙基〕-3-{〔1Η-咪哩-4(5)-基〕亞甲基}哌 Π定（258mg)，仿實施例133同樣方法，於乙醇（8mi)中 與氯化氫反應。將反應液減壓濃縮後，殘渣予以分取Η P L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 /0.024 N鹽酸、15/85、V/V)，得標題化合物（22 6mg，產 率89% )之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.82- 1.20 (4H, m)5 1.80-1.99 (2H，m)，2.59-2.77 ( 1H，m)，3.07-3.45 (2H，m)， 3·7 卜 3·84 (1H，m)，3.92-4.04 (1H，m)，4.45-4.58 (1 H，m)， 5.57 及 5.61 (共 1H，各 s)，6.43 及 6.46 (共 1H，各 s)， 7.19-7.37 (2H，m)，7·44-7·77 (3H，m)，8.90 及 8.96 (共 1H， 各s); IR (KBr, cm"1) : 2652，1710，1494. 200526624 (實施例208 ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-U1H-吡唑- 3(5)-基〕亞甲 基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-2 ) (a ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基]亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽 將依實施例11 ( c )記載方法而得（Ε ) -4-(乙醯硫 烷基）-3-{〔1-(第三丁氧羰基）-1Η-吡唑-3-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶粗製品（7.67g )在二甲亞礪 (80ml )溶解，加硫乙酸鉀（14.92g )。將混合物於80°C 下攪拌4小時後，冷却，於乙酸乙酯及水中分層。將分取 之有機層以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓 蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=3 /7〜7/3、之後甲醇/二氯甲烷= 1/19〜2/18)，得 (Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶及其（Ε )-異構物之混合物 (3.42g)之褐色無定形固體。 將其在二氯甲烷（60ml )溶解，於0°C下加三氟乙酸 (5.5ml)。於下攪拌0.5小時後，減壓濃縮，殘渣以 矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=5 / 95〜50/ 50 )，得 標題化合物及其（E )-異構物之混合物（1.5 6g)。各予 以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑： 乙腈/ 0.026 N三氟乙酸水溶液、15 / 85、V / V )純 化，得標題化合物（261 m g，總產率4 % )之無色之固 體。 NMR (500 MHz, DMSO-d6)(5 ppm : 1.86- 1.95 ( 1 H, m), -468 - 200526624 2.10-2.22 (1H，m)，2·38 (3H，s)，3.09-3.63 (3H，m)，3.90 (1H，d，J=14.0)，5.50 (1H，bs)，6.26 (1H，s)，6·56 (1H，s)， 7.73 (1H, s). (b ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{〔1Η-咪唑-4(5)-基〕亞甲基}哌 啶鹽酸鹽 將（（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1 Η -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基}哌啶雙三氟乙酸鹽（261 mg)，仿實施例132 (g )同樣方法，於乙腈（6ml)中，與2-溴-2- ( 2-氟苯 基）-1-環丙基乙酮（140mg )及三乙胺（230 μ 1 )反 應，依常法萃取，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己 烷= 2/8〜6/4)，得標題化合物之游離鹼（165mg，含 不純物）之黃色油狀物質。各予以分取11?1^(：(¥]^<：-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈/乙酸（0.5% )及 含水三乙胺（0.5%)、60/40〜65/35、V/V)精製。 將含目的物部份以乙酸乙酯萃取，萃取液於無水硫酸鈉乾 燥後，減壓蒸除溶劑，得標題化合物之游離鹼 (1 34mg )。在乙腈（4ml )中以氯化氫（4 N二卩号烷溶 液、400 // 1 )處理，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得標 題鹽酸鹽（155m g，總產率43% )之無色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm ： 0.76-0.92 (2H, m), 0.98-1.10 (2H, m), 1.71-1.88 (1H, m), 2.11-2.27 (2H, m)5 2.36 (3H, s)5 2.5 2-2.64 ( 1 H, m), 2.83 (1H, d, J=12.0), 3·02 (1H，d，J = 12.0)，3·33 及 3.46 (共 1H，各 d，J = 12.0)， 4.71-4.80 (1H，τη)，5.19 (1H，bs)，6.22-6.36 (2H，m)，7.06- -469- 200526624 7.58 (5H，m); IR (KBr，cm-1) : 1 697，1494. (實施例209 ) ( Z ) -1-〔 2-環丙基( 氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- {〔 1 H -吡唑-3 ( 5 )-基〕亞甲基} -4·硫烷基哌 啶鹽酸鹽（例示化合物編號4- 1 ) 將（Ζ ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基( 2-氟苯 基）-2 -氧乙基〕-3-{〔1Η -吡哇- 3(5)-基〕亞甲基}哌 啶（26 6.8mg)，仿實施例133同樣方法，在乙醇（7ml) 中與氯化氫反應。將反應液減壓濃縮後，殘渣予以分取 HPLC ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 〇.024 N鹽酸、20 / 80〜25/75、V / V )，得標題化合物 (170mg，產率65%)之無色無定形固體。 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.75-0.93 (2H, m), 0.98-1.11 (2H，m)，1.65-1.81 (1H，m)，2.11-2.34 (2H，m)， 2.49-2.97 (2H, m), 3.15-3.27 (1H, m)5 3.3 1 -3.46 ( 1 H, m), 4.73-4.83 (2H，m)，6.09 及 6.21 (共 1H，各 s)，6.36 及 6.39 (共 1H，各 s)，7·08-7·49 (4H，m)，7.53-7.60 (1 H，m); IR (KBr，cm·1) : 2654, 1 710，1494· (實施例210) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ({2-〔 3-(乙氧羰基）丙基 〕_2 Η -四唑-5-基]亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-1 634 ) (3)4-(5-甲醯基-211-四唑-2-基）丁酸乙酯 將〔1 ( 2 ) Η -四唑-5 -基〕甲醇（l〇g )在乙腈 (8 0ml )溶解，加三乙胺（27.7ml )及4-溴丁酸乙酯 -470- 200526624 (2 8.9ml)。將混合物於室溫攪拌24小時後，減壓濃縮， 殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/甲醇=19/ 1 )，得4-〔5-(羥甲基）-2 Η -四唑-2-基〕丁酸乙酯粗製品 (25.9g)之黃色油狀物質。 將此粗製品在丙酮（1 〇〇ml )溶解，於室溫下加活性二 氧化錳（86.9g)。於室溫攪拌15小時後，過濾，將濾液 減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=20 / 1之後10/ 1)，得標題化合物（4.94g，產率23% )之 黃色油狀物質。 !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 1.25- 1.29 (3H, m), 2.24-2.31 (2H, m), 2.26-2.39 (2H, m), 4.11-4.17 (2H, m), 4.54 (2H，t，J = 7.0)，8.64 (1H，s). (b ) ( E ) -3- ( { 2-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-2H -四唑-5_基]亞甲基} -1-(三苯·甲基）哌啶·4_酮 將1-(三苯甲基）哌啶_4·酮（7.63g)在苯（200ml) 溶解，力□吡咯啶（1.9ml)，將混合物在Dean Stark管下邊 脫水邊加熱回流2 · 5小時。混合物於室溫冷却，加4 - ( 5 -甲醯基-2 Η -四唑-2-基）丁酸乙酯（4.74g )。將混合物加 熱回流3小時後，冷却，加入水，生成物以乙酸乙酯萃 取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。 減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷 = 5/ 95〜14/6)，得標題化合物（3.86g，產率32%) 之淡黃色油狀物質。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 1.27 (3H5 t, J = 7.0)? 2.11-2.27 (4H，m)，2.62-2.84 (4H，m)，3.74-3.86 (2H，m)， 200526624 4.16 (2H，q，J = 7.0)，4.59 (2H，t，J = 6.5)，7·11-7·33 (10H， m), 7.45-7.5 8 (6H, m). (c )( E ) -3-({2-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-2H-四唑· 5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3-({2-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-2H-四唑- 5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（3.93g)，仿實施 例138 ( c )同樣方法，在二氯甲烷（30ml )-乙醇 (3 0ml )混合溶劑中，用硼氫化鈉（28 lmg)還原，依常 法萃取’將粗生成物以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷 = 1/9〜7/3)，得標題化合物（1.46 g，產率37%)之 黃色油狀物質。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0), 1.69- 1.99 (3H，m)，2.08-2.3 3 (5H，m)，2.89-3.00 (1H，m)， 4.09-4.20 (4H，m)，4·38-4·55 (2H，m)，6·72 (1H，s)，7.05-7.46 (15H，m)· (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 2-〔 3-(乙氧羰 基）丙基} -2H-四唑-5-基）亞甲基〕哌啶雙三氟乙酸鹽 使用（E) -3-({2-〔3-(乙氧羰基）丙基} -2H-四 唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（3.51g)爲 原料，仿實施例132 ( e )同樣方法處理，得（E ) --4-(乙醯硫烷基）-3-({2-〔3-(乙氧羰基）丙基} -2H-四 卩坐-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌U定（3.10g)之黃色 油狀物質。仿實施例132 ( f )同樣方法，在二氯甲烷 (36ml )-乙醇（4ml )混合溶劑中，以三氟乙酸 (1.2ml )處理，將反應混合物濃縮，以矽膠柱層析純化 -472- 200526624 (乙醇/二氯甲烷=2 / 98〜10/ 90 )，得標題化合物 (1.41 g，產率46%)之褐色油狀物質。 !H NMR (5 00 MHz, CDC13) (5 ppm : 1.26 (3H, t? J = 7.0), 2.11-2.19 (1H，m)，2.25-2.42 (7H，m)，2.49-2.60 (1H，m)， 3.22-3.32 ( 1 H, m), 3.45-3.53 ( 1H, m), 4.03 (1H， d， J = 14.0)，4.14 (2H, q，J = 7.0)? 4.61-4.72 (3H, m)，5.20 (1H， d，J = 14.0)，6.89 (1H, s). (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- ({ 2-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-2 Η -四 唑-5-基]亞甲基}哌啶 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 2-〔 3-(乙氧羰基） 丙基} -2 Η -四唑-5-基）亞甲基〕哌啶雙三氟乙酸鹽 (1.51g )，仿實施例132 ( g )同樣方法，於乙腈 (2 5ml )中，與 2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮 (l.Olg)及三乙胺（1.4ml)反應，依常法萃取，將粗生 成物以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 4〜2 / 3)，得標題化合物（1.13 g，產率66% )之淡黃色油狀物 質。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.68- 1.06 (4H, m), 1.27 (3H，t，J = 7.0)，1.86- 1.97 (1 H，m)，2.15-2.39 (9H，m)， 2.46-2.71 (1H，m)，2.77-2.86 ( 1 H，m)，3.42 及 3.50 (共 1H， 各 d，J=13.5)，4·15 (2H，q，J = 7.0)，4.25 及 4.33 (共 1H， 各 d，J = 13.5)，4.48-4.66 (3H，m)，4·75 及 4.76 (共 1H，各 s)，6.66 (1H，s)，7.04-7.19 (2H，m)，7.25-7.43 (2H，m). (實施例211 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 -473 - 200526624 乙基〕-3-({2-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-2 Η-四唑-5-基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1 633 ) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({2-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-2Η-四 唑-5-基]亞甲基}哌啶（1.08g )，仿實施例133同樣方 法，於乙醇（20ml )中以氯化氫處理。將反應液減壓濃縮 後，殘渣以矽膠柱層析純化（乙醇/二氯甲烷=2/ 98〜 10/90)，得標題化合物（97 6mg，產率91% )之淡黃色 無定形固體。 XR NMR (5 00 MHz, CDCl3)5ppm : 0.69-1.09 (4H, m), 1.27 (3H，t，J = 7.0)，1.81-1.93 (1H，m)，2.08-2.43 (6H，m)， 2.61-3.01 (2H，m)，3.81-4.22 (5H，m)，4.51-4.66 (2H，m)， 4.81 (1H，bs)，6.66 (1H，s)，7.01-7.19 (2H，m)，7.23-7.48 (2H, m); IR (KBr, cm-1) : 2609, 1 730，1 494. (實施例 212 ) ( E ) -YMC3- {〔2-(3-羧丙基）-21^-四 唑-5-基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙 基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2- 1 603 ) 將（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({2-〔3-(乙氧羰基）丙基} -2 H-四唑-5-基）亞甲基 〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（8 54mg)，仿實施例134同樣方 法，用3N鹽酸（16ml)於50°C處理1小時。減壓濃縮， 反應液以分取Η P L C純化（YMC-Pack ODS-A; YMC、 溶離溶劑：乙腈/ 0.02 4N鹽酸、30/70〜35/65、V/ -474- 200526624 V )，得標題化合物（801 mg，產率99% )之無色無定形 固體。 4 NMR (500 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.64-0.79 (2H，m)， 0.93-1.19 (2H，m)，1·85-1·97 (1H，m)，2·29-2·51 (4H，m)， 2.56-2.66 (2H, m), 2.72-2.93 (2H, m), 2.93-3.09 (1H, m), 4.03-4.11 (1H，m)，4.20 及 4.34 (共 1H，各 d，J = 13.0)， 4.75-4.88 (2H，m)，5.02 (1H，s)，6·96 (1H，s)，7.16-7.27 (2H，m)，7.30-7.40 (1H，m)，7.65-7.74 (1H，m); IR (KBr，cm·1) : 2622，1712，1494. (實施例213) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氣苯基）-2 -氧乙基〕-3- ({ 1·〔 3-(乙氧鑛基）丙基 〕-1 Η -四唑-5 -基]亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-1 570 ) (a ) ( Ε ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3-(氰亞甲 基）· 1 -(三苯甲基）哌啶 將（E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3-(甲醯亞甲 基）-1_ (三苯甲基）哌啶（實施例36( b )、46.81g)在 四氫呋喃（150ml )溶解，於〇°C下加氫氧化鈉（9.0g )之 水（150ml)溶液及羥胺鹽酸鹽（7.8g)。將混合物於室溫 攪拌3小時後，追加羥胺鹽酸鹽（2 g )。將混合物於室溫 攪拌1 . 5小時後，加羥胺（5 0 %水溶液、4 · 0ml )。將混合 物於室溫攪拌1小時後，追加羥胺（5 0 %水溶液、 4.0ml )。將混合物於室溫攪拌40分後，減壓蒸除四氫呋 喃，生成物以乙酸乙酯萃取。將分取之有機層以水及飽和 食鹽水之順序洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑’ -475 - 200526624 得粗製肟之黃色油狀物質。 將此在乙腈（300ml )溶解，於 〇 °C下加三苯膦 (25· 0g)、三乙胺（19.5ml)、及四氯化碳（14.9ml)。將 混合物於室溫攪拌6小時後，於乙酸乙酯及水中分層。將 分取之有機層以水及飽和食鹽水之順序洗淨，於無水硫酸 鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/ 乙酸乙酯= 15/1)，得標題化合物（28.8g，產率62%) 之淡黃色粉末。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.03 (6H, s)5 0.90 (9H，s)，1.89-1.98 (4H, m), 3.13-3.17 (1H, m), 3.87-3.92 (1H，m)，4.16-4,20 (1H，m)，5.59 (1H，s)，7.17-7.20 (4H， m), 7.26-7.31 (5H, m), 7.47 (6H, bs). (b ) ( E ) -4-(第三丁 二甲矽烷氧基）-3- {〔 1 ( 2) H -四唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶 將（E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3-(氰亞甲基）-1-(三苯甲基）哌啶（28.8g)在 1，2 -二甲氧乙烷 (3 00ml)溶解，加環偶氮化三丁錫（30.0g)。將混合物 加熱回流2日後，於室溫冷却，追加環偶氮化三丁錫 (10. 〇g)。將混合物加熱回流1日後，於室溫冷却，減壓 濃縮。將殘渣在乙酸乙酯及水中分層、分取有機層以飽和 食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以 矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=1 5 / 1、之後1 0 / 1、之後1/ 1)，得標題化合物（7.63g，產率24% )之 黃色無定形固體。 4 NMR (400 MHz，CDC13)(5 ppm : 0.03 及 〇·〇5 (共 6H， -476- 200526624 各 s)，0.92 (9H，s)，1.36-1.41 (2H，m)，1.65- 1.68 (2H，m)， 1·95_1·99 (1H，m)，3.08 (1H，bs)，4.04-4.07 (1H，m)，6.68 (1H，s)，7.10 (10H，bs)，7.84 (6H，bs). (c ) ( E ) -4-(第三丁 二甲矽烷氧基）-3- ( { 1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1 Η -四唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯 甲基）哌啶 將（E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3- {〔 1 ( 2 ) Η -四唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶（7.63g)、乙腈 (100ml )、N ，N -二甲基甲醯胺（20ml )、三乙胺 (3.8ml)、及4-溴丁酸乙酯（4.0ml)之混合物在室溫攪 拌21.5小時。力卩1，8-二吖雙環〔5.4·0〕十一碳-7-烯 (D B U ) ( 2.1ml)，追加4-溴丁酸乙酯（2ml)。將混合 物於室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑。殘渣在乙酸乙酯 及水中分層，將分取之有機層以水及飽和食鹽水之順序洗 淨。萃取液於無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽 膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=4/ 1 )，得標題化合物 (980mg，產率11%)之黃色無定形固體。 4 NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 0.04 及 0.08 (共 6H， 各 s)，0.95 (9H，s)，1.28 (3H，t，J = 7.0)，1.63- 1.69 (2H，m)， 1.96-2.03 (3H，m)，2.27-2.84 (2H，m)，2.47 (2H，t，J = 7.0)， 3.12-3.15 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0), 4.45-4.50 (2H，m)，6.50 (1H，s)，7.14 (10H，bs)，7.86-7.87 (5H，m)· (d )( E ) -3-({ l-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-四唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 -477 - 200526624 將（E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3- ({卜〔3-(乙 氧羰基）丙基} -1H-四唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶（980mg)在四氫呋喃（15ml)溶解，於〇°C下 加入氟化四丁銨（75%水溶液、61 7mg )。將混合物於室 溫攪拌30分後，以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水之 順序洗淨。將萃取液於無水硫酸鈉乾燥、減壓蒸除溶劑’ 殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷二1/ 9〜10/ 〇)，得標題化合物（716mg，產率89% )之無色無定形固 體。 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm : 1.29 (3Η, t, J = 7.0), 1.72- 1.83 (1H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 2.13-2.34 (4H, m), 2.44-2.51 (2H，m)，3.04-3.13 (1H，m)，4.20 (2H，q，J = 7.0), 4.39-4.61 (4H, m), 6.52 (1H, s), 7.06-7.20 (9H, m), 7.30-7.40 (6H，m). (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 3·(乙氧羰 基）丙基} -1H-四唑-5-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 將（E) -3-({卜〔3-(乙氧羰基）丙基} -1H-四唑-5-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（715· 6mg )在 N，N-二甲基甲醯胺（10ml )溶解，加硫乙酸（950 // 1 )及N，N-二甲基甲醯胺二新戊基縮醛（3.7ml)。將 混合物於室溫攪拌1小時後，追加硫乙酸（950 // 1 )及 N，N-二甲基甲醯胺二新戊基縮醛（3.7ml)，再攪拌30 分。將反應液在乙酸乙酯及水中分層、將分取之有機層以 水及飽和食鹽水之順序洗淨，於硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶 劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 9〜3 -478 - 200526624 / 7 ) ’得粗製（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 3-(乙 氧羰基）丙基〕-1H -四唑-5 -基]亞甲基} ·1-(三苯甲 基）哌啶（41 9mg)之黃色油狀物質。 將其在二氯甲烷-乙醇混合溶劑（混合比9 : 1、7ml ) 溶解，於〇°C下加三氟乙酸（160/z 1 )。將混合物於Ot 下攪拌15分後，加二氯甲烷（33ml )，以矽膠柱層析純 化，以乙醇-二氯甲烷混合溶劑（混合比2 ·· 98〜10 : 90) 溶離，得標題化合物（220m g，總產率36% )之褐色油 狀物質。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.27 (3H, t, J = 7.0), 2.12-2.27 (3H，m)，2.36-2.45 (5H，m)，2.58-2.71 (1H，m)， 3.17-3.28 (1H5 m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.98 (1H, d, J=15.0), 4.16 (2H, q, J = 7.0), 4.43 (2H, t, J = 7.0), 4.66 (1H, bs), 5.26 (1H, d, J=15.0), 6.71 (1H, s). (f )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-l-〔2-環丙基- l-(2·氟苯 基）-2-氧乙基〕·3-({1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-四 唑-5-基]亞甲基}哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫院基）-3-({ 1-〔3-(乙氧羰基） 丙基} -1H -四唑-5-基）亞甲基〕哌啶三氟乙酸鹽 (220mg)在乙腈（5ml)溶解，於0°C下加2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（190mg)及三乙胺（200 // 1 )， 混合物在〇°C攪拌20分，之後在室溫攪拌丨小時。將混 合物在乙酸乙酯及水中分層，將分取之有機層以飽和食鹽 水洗淨後，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以石夕 膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1/ 4〜1/ 〇、之後乙醇 -479- 200526624 /二氯甲烷=：1/ 19 )，得標題化合物（139nig，產率56 /% )之無色油狀物質。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.70- 1.09 (4H, m), 1.27 及 1.28 (共 3H，各 t，J = 7 · 0)，1. 8 5 -1 · 9 8 (1 H，m)， 2.01-2.44 (9H，m)，2.67-2.99 (2H，m)，3.35 及 3.48 (共 1H， 各 d，J=13.5)，4.07-4.5 8 (6H，m)，4.79 及 4.80 (共 1H，各 s)，6·39 及 6.40 (共 1H，各 s)，7.02-7.21 (2H，m)，7·27- 7.43 (2H, m). (實施例214) ( E ) -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧 乙基〕-3·({1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-四唑-5-基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1 5 69 ) 將（Ε ) -4-(乙酿硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1- ( 2-蕹苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔3-(乙氧羰基）丙基} -1H-四 唑-5-基]亞甲基}哌啶（139mg)在乙醇（4ml)溶解，於 〇 t下通以氯化氫後，將燒瓶密閉，令混合物於室溫攪拌 3.5小時。減壓蒸除溶劑及氯化氫，殘渣以矽膠柱層析純 化（乙醇/二氯甲烷= 2/ 98〜12/88)，得標題化合物 (136mg，產率99%)之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.72-0.84 (2H, m), 0.93- 1.04 (2H，m)，1.27 (3H，t，J = 7.0)，1.81-1.93 (1H，m)， 2.03- 2.10 (1H，m)，2.18-2.43 (5H，m)，2.5 3-3.07 (2H，m)， 3.56-4.03 (2H，m)，4.12-4.23 (3H，m)，4.41 (2H，t，J = 7.0)， 4.79 及 4.80 (共 1H，各 s)，6.44 及 6.51 (共 1H，各 s)， 7.03- 7.19 (2H, m)5 7.28-7.3 8 (2H, m). -480 - 200526624 (實施例 215)( E ) -3-{〔 1-(3 -羧丙基）-1H -四唑- 5-基〕亞甲基} ·1-〔 2 -環丙基-1· ( 2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2- 1 537 ) 將（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({ 1-〔3-(乙氧羰基）丙基} -1H-四唑-5·基）亞甲基 〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（134mg )在3 N鹽酸（4ml )溶 解，於50°C下攪拌2小時。減壓蒸除溶劑及氯化氫’殘 渣予以分取HPLC ( YMC-Pack ODS_A; YMC、溶離溶 劑：乙腈/ 0.024 N鹽酸、30/ 70、V / V )，得標題化合 物（91mg，產率72%)之無色無定形固體。 ]H NMR (5 00 MHz, C5D5N) δ ppm : 〇· 67-0· 78 (2Η，m)， 0.95- 1.04 (1 H，m)，1.09-1.19 (1H，m)，1·88-1·96 (1H，m)， 2.28-2.46 (4H，m)，2.58 (2H，t，J = 7.0)，2.66-2.86 (1H，m)， 2.89-3.13 (1H，m)，4.02-4.14 (1H，m)，4.21 及 4.28 (共 1H， 各 d，J=13.0)，4.43 (1H，d，J=13.0)，4.63 (2H，t，J = 7.〇)， 5.03 及 5.04 (共 1H，各 s)，6.88 及 6.91 (共 1H，各 s)， 7.13-7.35 (3H，m)，7.62-7.70 (1H，m); IR (KBr，cm·1) : 25 57，1713，1495. (實施例216 ) ( E ) -3- {〔卜（2-胺基乙基）-1 H -吡唑-3-基〕亞甲基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧乙基 〕-4-硫烷基哌啶二鹽酸鹽（例示化合物編號2_；i 661 ) (a )(E) -3-({1-〔2-(第三丁氧羰胺基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將2_ (第三丁氧羰胺基）乙醇（5.0ml )在二氯甲烷 (100ml )溶解，於〇°c下加三乙胺（13.5ml )及甲磺酐 200526624 (8 · 3 5 g )。將混合物於0 °C攪拌4 5分後，力日入水，令生成 物以二氯甲烷萃取。將分取之有機層於無水硫酸鈉乾燥， 減壓蒸除溶劑，得粗製甲磺酸2-(第三丁氧羰胺基）乙酯 之褐色油狀物。 將其在N，N-二甲基甲醯胺（l〇〇ml)溶解，於0°C下 加（E ) -3- {〔 1H -吡唑-3 ( 5)-基]亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮（實施例73-(a)、6.85g)及1，8-二吖 雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU)(5. Oml)。將混合物 於60°C攪拌6小時後，追加D B U ( 2.5ml )，加碘化四丁 銨（1.20g)，攪拌4.5小時。將混合物在室溫冷却後，以 乙酸乙酯稀釋，以水及飽和食鹽水之順序洗淨。減壓蒸除 溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=2/8〜 4/6)，得標題化合物（6.41g，自吡唑原料產率35% )之 淡黃色無定形固體。 1HNMR(400 MHz，CDCl3)5ppm:1.44(9H，s)，2.59-2·80 (6H，m)，3.29-3.72 (2H，m)，4.06-4.17 (2H，m)，6.20 (lH，s)，7.11-7.61(17H，m). (b)(E)-3-({l-〔2-(第三丁氧羰胺基）乙基〕-i Η-吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) ·3-({1-〔2-(第三丁氧羰胺基）乙基〕-1H-吡唑-3-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（6.41 g) 在二氯甲烷（40ml )-甲醇（40ml )混合溶劑溶解，於〇 °C加硼氫化鈉（43 6mg )。混合物在〇°c攪拌30分後，加 水以中止反應，生成物以乙酸乙酯萃取。將分取有機層以 飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶劑，殘 -482- 200526624 渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=3 / 7〜7/ 3 )， 得標題化合物（5.35 g，產率84% )之無色固體。 ]H NMR (400 MHz, COC\3) δ ppm : 1.46 (9Η, s), 1.83- 2.21 (4H, m), 2.55-2.80 (1 H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.96- 4.21 (4H，m)，6·08 (1H，s)，6.50 (1H，s)，7.05-7.47 (16H， m) · (c ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(第三丁氧 羰胺基）乙基} -1H-吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶雙三氟乙 酸鹽 將（E ) -3- ( { 1-〔 2-(第三丁氧羰胺基）乙基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（3.67g ) 在N，N -二甲基甲醯胺（50ml )溶解，加硫乙酸 (4.6ml)及N，N-二甲基甲醯胺二新戊基縮醛（18ml) 後，於室溫攪拌全夜。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽 和食鹽水之順序洗淨。將萃取液於無水硫酸鈉乾燥，減壓 蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=1 / 9〜1 / 1 )，得粗製（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2-(第三丁氧羰胺基）乙基} -1H-吡唑-3-基）亞甲基〕· 1-(三苯甲基）哌啶（4.29g )之褐色油狀物質。將其在 二氯甲烷（50ml )溶解，於〇°c下加三氟乙酸（1.5ml )。 將混合物於室溫攪拌30分後，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽 膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1/99〜7/93) 2次， 得標題化合物（1.46g，總產率37% )之褐色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.41 (9H, s), 2.03-2.11 (1H，m)，2·36 (3H，s)，2.37-2.49 (1H，m)，3.13-3.57 -483 - 200526624 (4H，m)，3.76(lH，d，J=14.5)，4.08-4.25 (2H，m)，4.53-4·62 (1H，m)，5.13 (1H，d，J=14.5)，6.18 (1H，s)，6.63 (1H， s)，7.29(lH，s). (d )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-({ l-〔2-(第三丁氧 羰胺基）乙基〕-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -1-〔 2-環丙基-卜（2-氟苯基）-2-氧乙基]哌啶 將（E ) -4-(乙釀硫院基）-3-({ 1-〔2-(弟二丁氧鑛 胺基）乙基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕哌啶雙三氟乙酸 鹽（619mg )在乙腈（9ml )溶解，於〇°C下加2-溴-2-(2·氟苯基）-1-環丙基乙酮（ 392mg)及三乙胺（ 430 // 1 )，混合物於〇°C下攪拌2小時。將混合物以乙酸乙酯 稀釋，以水及飽和食鹽水之順序洗淨。將萃取液於無水硫 酸鈉乾燥後，減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（乙 酸乙酯/己烷=3 / 7〜6 / 4 )，得標題化合物（478mg， 產率84% )之黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.63-1.02 (4H, m), 1.44 (9H，s)，1.82- 1.93 ( 1 H，m)，2.06-2.28 (2H，m)，2.29 及 2.31 (共 3H，各 s)，2.42-2.63 (1H，m)，2.66-2.86 (1H， m)，2.98 及 3·31 (共 1H，各 d，J=13.5)，3.42-3.59 (2H，m)， 4.04-4.43 (3H，m)，4.46-4.55 ( 1 H，m)，4.73 及 4.77 (共 1H， 各 s)，6·07 及 6·13 (共 1H，各 s)，6·49 (1H，s)，7.03-7.44 (5H，m). (e ) ( E ) -3- {〔 1- ( 2-胺基乙基）·1 H -吡唑-3-基〕亞 甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷 基哌啶二鹽酸鹽 -484 - 200526624 將（E ) -4-(乙酿硫院基）-3-({ 1-〔2·(第二丁氧鑛 胺基）乙基} -1 Η -吡唑-3-基）亞甲基〕-1-〔 2-環丙基-1-(2_氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶（479mg )中加氯化氫（4 N二曙烷溶液、8ml )。混合物於室溫攪拌1小時。減壓蒸 除溶劑及氯化氫，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲 烷= 2/98 〜20/80)，得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔 1-(2-胺基乙基）-1H·吡唑-3-基]亞甲基} -l-〔2-環丙 基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]哌啶 二鹽酸鹽（ 450mg) 之淡褐色無定形固體。將其一部份（104.2mg )在乙醇 (4ml )溶解，於0 °C下通以氯化氫，將燒瓶密閉，於室 溫攪拌5小時。減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化（乙醇 /二氯甲烷= 5/ 95〜25/75)，得標題化合物（86.3m g，總產率90% )之無色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.65-1.02 (4H, m)5 1.66-1.72 (1H，m)，2.17-2.38 (2H，m)，2.59-2.92 (2H，m)， 3.05-3.15 (2H，m)，3.56 及 3.65 (共 1H，各 d，J = 12.5)， 3.80-3.98 (2H，m)，4.01-4.13 (2H，m)，4.74 及 4.76 (共 1H， 各 s)，6.07 及 6·16 (共 1H，各 s)，6.46 及 6.47 (共 1H，各 s)，7.03-7.46 (5H，m); IR (KBr，cm-1) : 25 56，1710，1494. (實施例217) ( Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔 4-(乙氧羰基）丁基 〕-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶（例示化合物編 號 2-1190) (a ) 5-(4-甲醯基-1Η-1，2，3-三唑-1-基）戊酸乙酯、 -485 - 200526624 及、5-(5-甲醯基-1H-1，2，3-三唑-1-基）戊酸乙酯 將5-疊氮基戊酸乙酯（32.93g )在甲苯（250ml )溶 解，加炔丙醇（l〇.5ml)。將混合物加熱回流8小時後， 於室溫冷却，減壓濃縮，得淡黃色油狀物（40.29g )。因 殘留5-疊氮基得戊酸酯，將混合物再於甲苯（250ml )溶 解，加炔丙醇（4.2ml )，將混合物加熱回流2小時。於室 溫冷却，減壓濃縮，得5-〔 4-(羥甲基）-1 Η -1，2，3-三唑-1-基〕戊酸乙酯、及、5-〔5-(羥甲基）-1Η-1， 2，3-三唑-1-基〕戊酸乙酯之混合物粗製品（42.81g)之 淡黃色油狀物。 將其一部份（_37.27g )在二氯甲烷（300ml )溶解，加 活性二氧化錳。將混合物於室溫攪拌1 8小時後，過濾， 將濾液減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化（乙酸乙酯/己 烷= 2/8〜5/5)，得標題2化合物之混合物（22.73g， 總產率62% )之淡黃色油狀物質。 1 Η N M R (4 0 0 Μ H z，C D C13) (5 p p m : 1 · 2 3 -1 · 2 9 ( 3 Η，m)， 1.62- 1.73 (2H，m)，1.90-2.07 (2H，m)，2.35 及 2.37 (共 2H， 各 t，J = 7.0)，4.12 及 4·14 (共 2H，各 q，J = 7.0)，4.47 及 4.74 (共 2H，各 t，J = 7.0)，8.13 及 8.26 (共 1H，各 s)， 10.01 及 10.15 (共 1H，各3)· (b )( E ) -3-({ 1-〔4-(乙氧羰基）丁基〕-1H-1， 2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮、 及、（E ) -3-({ 1-〔4-(乙氧羰基）丁基〕-1H-1，2， 3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將（a )所得醛之位置異構物混合物（22.73 g )，仿實 -486- 200526624 施例132( c )同樣方法，在苯（500ml)中與1-(三苯 甲基）哌啶-4-酮（34.23g )及吡咯啶（8.4ml )反應。依 常法萃取後’將混合物以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙 酯=2/ 8〜6/ 4 )及晶析（晶析爲極性低異構物。溶劑： 乙酸乙酯-己烷混合溶劑），得標題2異構物。 極性低異構物（E ) -3- ( { 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕-1H -1 ， 2 ， 3-三唑-5-基]亞甲基 } -1- (三苯 甲基） 哌啶 酮，產量4.87g，產率9%、無色結晶性固體。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.25 (3H, t, J = 7.5), 1·60_1·70 (2H，m)，1.88-2.00 (2H，m)，2.35 (2H，t，J = 7.5)， 2.65-2.85 (4H，m)，3.31-3.44 (2H，m)，4.13 (2H，q，J = 7.5)， 4.44 (2H, t, J = 7.5), 7.11-7.56 (17H, m). 極性高異構物（E ) -3· ({ 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮，產量18.87g，產率34%、黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.5), 1.53- 1.64 (2H，m)，1.85- 1.96 (2H，m)，2.33 (2H，t，J = 7.0)， 2.62-2.80 (4H, m), 3.5 8-3.70 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.5), 4.32 (2H, t, J = 7.0), 7.12-7.57 (17H, m). (c )(E) -3-({l-〔4-(乙氧羰基）丁基〕dH-1， 2，3 -三嗤-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌卩定-4·醇 將（E ) -3· ({ 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕u η - i，2， 3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 (18.87g )，仿實施例132 ( d )同樣方法，與硼氫化鈉 (1 · 3 2 g )反應，萃取，將粗生成物以矽膠柱層析純化 -487 - 200526624 (乙酸乙酯/己烷= 4/6〜6/4、之後甲醇/二氯甲烷= 5/95〜10/90)，得標題化合物（18.598)之淡褐色無定 形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1·57·1·68 (2H，m)，1.80- 1.96 (3H，m)，2.06-2,21 (1H，m)， 2.34 (2H，t，J = 7.0)，2.58-2.84 (2H，m)，3·53·3·69 (1Η，m)， 4.07-4.28 (6H，m)，6.63 (1H，s)，7.07-7.47 (1 6H，m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3· ( { 1-〔 4-(乙氧羰 基）丁基〕-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌卩定三氟乙 酸鹽 使用（Ε) -3-({1-〔4-(乙氧羰基）丁基} -1Η-1， 2，3-三唑-4-基）亞甲基〕-1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 (18.5 9g)爲原料，仿實施例132 ( e )〜（f )同樣方 法，進行硫乙醯基化及脫三苯甲基化，將粗生成物予以分 取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙膳 /0.026N三氟乙酸水溶液、30/70、V/V )，得標題化 合物（2.29g，產率23% )之褐色油狀物質。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.25 (3H, t, J-7.〇) 1.5 6- 1.69 (2H，m)，1.87-2.00 (2H，m)，2.09-2.21 (ih，m)， 2.31-2.59 (6H，m)，3.26-3.32 ( 1 H，m)，3.47-3.60 (ih，m)， 3.96 (1H，d，J = 14.5)，4·13 (2H，q，J = 7.0)，4.37 (2H，t， J = 6,5)，4.60 (1H，bs)，5·07 (1H，d，J = 14.5)，6.71 (ih，s)， 7.62 (1H，s). (e ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-l- ( 氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕-丨η - i， -488 - 200526624 2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-({ 1-〔 4-(乙氧羰基）丁 基〕-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (2.29g )，仿實施例132 ( g )同樣方法，與2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（1.59g)反應，將粗萃取物以矽膠 柱層析純化（乙酸乙酯/己烷=3 5 / 65〜65 / 3 5 )，得標 題化合物（l.58g，產率76%)之黃色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.68- 1.05 (4H, m), 1·26 (3H，t，J = 7.5)，1.57-1.71 (2H，m)，1.82-2.00 (3H，m)， 2.08-2.16 (1H，m)，2.17-2.39 (6H，m)，2.42-2.67 (1H，m)， 2.69-2,84 (1H，m)，3.13 及 3.24 (共 1H，各 d，J = 13.5)， 3.88 及 3.96 (共 1H，各 d，J= 1 3 · 5 )，4 · 1 4 (2 H，q，J = 7 · 5 )， 4.31 及 4.34 (共 2H，各 t，J = 7.0)，4·43-4·52 (1H，m)，4.76 及 4.78 (共 1H，各 s)，6.57 及 6.58 (共 1H，各 8)，7.05-7·20 (2H，m)，7.27-7.44 (2H, m)，7.50 及 7·59 (共 1H，各 s). (實施例218)( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-({1-〔4-(乙氧羰基）丁基〕-1H-1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2-1189) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔4-(乙氧羰基）丁基〕-111-1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶（1.32g)，仿實施例133 同樣方法，以氯化氫處理，以矽膠柱層析純化（甲醇/二 氯甲烷=1 / 99〜10 / 90 )，得標題化合物（1.44 g，產率 -489 - 200526624 92% )之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz? CDCl3)5ppm : 0.68- 1.04 (4H, m), 1.26 (3H，t，J = 7.0)，1.61-1.72 (2H，m), 1.88-2.15 (3H，m)， 2.19-2.40 (4H，m)，2.56-2.90 (2H，m)，3·5〇-3·7〇 (2H，m)， 3.87-3.95 ( 1 H，m)，4.14 (2H，q，J = 7.0)，4·32 及 4 35 (共 2 Η，各 t，J = 7 · 0 )，4 · 8 0 (1 Η，b s )，6 · 5 8 (1 jj，s)，7 · 0 6 - 7 · 2 1 (2H，m)，7.28-7.45 (2H，m)，7.54 及 7.63 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm'1) : 2515，1726，1495. (實施例 219) ( E ) -3· {〔 1- ( 4-羧丁基）_1H -1 , 2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4 -硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2 -1 1 5 7 ) 將（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2_氧乙基]-3-({ 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基} -1 Η -1，2，3-三唑-4-基） 亞甲基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（1.32g)，將實施例134同 樣方法與3N鹽酸反應，將粗生成物予以分取HP L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 /0.024N 鹽 酸、20/80、V/V)，得標題化合物（1.22 g，產率97 %)之無色無定形固體。 NMR (500 MHz, B比 Π定-d5)(5 ppm : 0.65-0.78 (2H，m)， 0.95- 1.05 (1 H，m)，1.07-1.19 (1H，m)，1.72-2.05 (5H，m)， 2.28-2.47 (2H，m)，2.53 (2H，t，J = 7.0)，2.63-2.80 (1 H，m)， 2.8 8-3.08 ( 1 H，m)，3.99-4.11 (2H，m)，4.22-4.45 (3H，m)， 5.00 及 5.01 (共 1H，各 s)，6.83 及 6.87 (共 1H，各 s)， 7.17-7.28 (2H，m)，7.29-7-40 (1H，m)，7.65-7.75 ( 1 H，m)， 7.85 及 7·94 (共 1H，各 s); -490- 200526624 IR (KBr，cnT1) : 2612，1711，1494. (實施例220 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 4·羧丁 基）-1Η-1，2，3-三唑-4·基〕亞甲基} -1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]哌啶（例示化合物編號2-1 158 ) 將（Ε ) -3- {〔 1- ( 4-羧丁基）·1 Η -1，2，3-三唑-4_基] 亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫 烷基哌啶鹽酸鹽（190mg)，仿實施例183同樣方法與乙 酐反應。將生成物以常法萃取，以矽膠柱層析純化（甲醇 /二氯甲烷=1/99〜7/93)，得標題化合物（190mg， 產率99% )之無色油狀物質。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.67- 1.05 (4H, m), 1.60- 1.73 (2H，m)，1.82-2.13 (4H，m)，2.18-2.34 (4H，m)， 2.40 (2H，t，J = 7.0)，2·44-2·84 (2H，m)，3.13 及 3.26 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.88 及 3.91 (共 1H，各 d，J=12.5)， 4·33 及 4.36 (共 2H，各 t，J = 7.0)，4.46 及 4·48 (共 1H，各 t，J = 4.5)，4·8Ό 及 4.83 (共 1H，各 s)，6·59 及 6.60 (共 lfi， 各 s)，7.06-7.20 (2H，m)，7.30-7.42 (2H，m)，7.56 及 7·63 (共 1Η，各 s). (實施例221 ) ( Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔 4- ( Ν -甲氧胺甲醯 基）丁基〕-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶（例示 化合物編號2 - 1 6 9 4 ) 使用（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1· ( 4-羧丁基）q H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕哌啶（478mg)爲原料，仿實施例191 -491- 200526624 方法處理，依常法萃取，將粗生成物以矽膠柱層析純化 (甲醇/二氯甲烷=1/99〜5/95)，得標題化合物 (154.4mg，產率31% )之無色油狀物質。 】H NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 0.68-1.05 (4H，m)， 1.62-2.34 (1 2H，m)，2.41-2.83 (2H，m)，3.14-3.28 (1H，m)， 3.74 (3H，s)，3.90 及 3.97 (共 1H，各 d，J = 13 · 0)，4 · 3 3 及 4.35 (共 2H，各 t，J = 6.5)，4.47 及 4.48 (共 1H，各 t， J = 5.0)，4.76 及 4·80 (共 1H，各 s)，6.57 及 6·58 (共 1H， 各 s)，7.05-7.21 (2H，m)，7.27-7.43 (2H，m)，7.50 及 7.59 (共 1H，各 s>. (實施例222 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-({1-〔4-(1^-甲氧胺甲醯基）丁基〕-1^^1， 2，3-三唑-4-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化 合物編號2-1693) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔4-(Ν-甲氧胺甲醯基）丁基 〕-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶（154mg)在甲 醇（4ml)溶解，於0°C下加碳酸鉀（157mg)。將混合物 於室溫攪拌30分後，於乙酸乙酯及水中分層。將分取有 機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鈉乾燥。減壓蒸除溶 劑，殘渣以矽膠柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=1 / 99〜5 / 95 )，得標題化合物之游離鹼（89.4m g，63% )。 將其在乙腈（3ml )溶解，加氯化氫（4 N二噚烷溶液） 後，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得標題化合物 (97.7mg)之無色無定形固體。 -492- 200526624 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.68- 1.05 (,4H, m), 1.63- 1.84 (3H, m), 1.8 8-2.3 8 (6H, m), 2.41-2.93 (2H, m), 3.49-3.68 (2H，m)，3.74(3H，s)，3.87-3.95 (lH，m)，4.29-4.41 (2H，m)，4.81 (1H，s)，6.58 (1H，s)，7.06-7.21 (2H， m)，7.29-7.44 (2H，m)，7.53 及 7.62 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm-1) : 2625，1712，1 494. (實施例22 3)( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- ( { 1-〔 ( N -羥胺甲醯基）丁基〕<1 Η -1， 2，3-三唑-4-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽'（例示化 合物編號2- 1205 ) (a ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（ 1- { 4一〔 N -(第三 丁二甲矽烷氧基）胺甲醯基〕丁基} -1 Η -1，2,，3-三哩-4-基）亞甲基〕-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基] 哌D定 使用（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 4-羧丁基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1· ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕哌啶（190mg)爲原料，仿後述實施例 262同樣方法，與〇-(第三丁二甲基矽烷基）羥胺 (71.7mg)反應，依常法萃取，將粗製生物以矽膠柱層析 純化（乙酸乙酯/二氯甲烷=1/ 9〜6/ 4 )，得標題化合 物（148mg，產率62% )之無色不定形固體。 hNMRHOOMHz’CDChWppmiO.lSNHrShOJ?-1.05 (13H，m)，1.60-1.71 (2H，m)，1.81-2.35 (10H，s)， 2.41-2.84 (2H，m)，3.06-3.28 ( 1 H，m)，3.81-4.02 (1H，m)， 4.31 及 4.34 (共 2H，各 t，J = 6.5 )，4 · 4 7 及 4.4 9 (共 1 Η，各 -493 - 200526624 t，J = 4.5)，4.76 及 4.79 (共 1H，各 s)，6 · 5 7 及 6 · 5 8 (共 1 Η， 各 s)，7.05-7.21 (2Η，m)，7.29-7.43 (2Η，m)，7.48 及 7.57 (共 1H，各 s). (b ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-Π 1- 〔 4- ( N -羥胺甲 醯基） 丁基〕 -1H ·1 ， 2 ， 3-三唑-4-基]亞甲基}-4-硫院基哌U定鹽酸鹽 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（ 1- { 4-〔 N -(第三 丁二甲矽烷氧基）胺甲醯基} 丁基} -1 Η -1，2，3-三唑-4-基）亞甲基〕-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基 〕哌啶（148mg)在二氯甲院（3ml)溶解，於0°C下加氯 化氫（4N二噚烷溶液、23 0 // 1 )。將混合物於室溫攪拌 1 5分後，減壓蒸除溶劑及氯化氫，殘渣以矽膠柱層析純 化（甲醇/二氯甲烷=3 / 97〜15/ 85 )，得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧乙基 〕-3- ({ 1-〔 4- ( N -羥胺於甲醯基）丁基〕-1H -1，2，3· 三唑-4-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（llOmg)。 將其在甲醇（2ml )溶解，於 0 °C下加碳酸鉀 (1 0 3 m g )。將混合物於室溫下攪拌0.5小時後，加氯化氫 (4N二噚烷溶液、0.39ml )，減壓蒸除溶劑。殘渣以矽膠 柱層析純化（甲醇/二氯甲烷=3/ 97〜25/ 75 )，予以分 取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 /0.024N鹽酸、22/78、V/V)，得標題化合物（39.6 m g，總產率26%.)之無色無定形固體。 NMR (400 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.64-0.78 (2H，m)， 0.93-1.19 (2H，m)，1.75 -2.02 (5H，m)，2.24-2.48 (4H，m)， -494- 200526624 2.62-2.80 (2H，m)，2·83-3·10 (1H，m)，3·98-4·11 (2H，m)， 4.24-4.37 (2H，m)，5.01 (1H，s)，6·80 及 6.84 (共 1H，各 s)，7.23-7.40 (2H，m)，7.53-7.88 (3H，m); IR (KBr, cm'1) : 2562, 1 7 1 1, 1494. (實施例224 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基_卜 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({l-〔 4-(乙氧羰基）丁基 〕-1 Η -1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶（例示化合物編 號 2-1254) (a )( Ε ) ·3-({ 1-〔4-(乙氧羰基）丁基〕-1Η-1，‘ 2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 使用（Ε ) -3- ({ 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕-1 Η -1， 2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（實 施例217 ( b )、4.87g)爲原料，仿實施例217 ( C )同 樣方法，得標題化合物（4.91 g，產率定量）之無色無定 形固體。 ]H NMR (400 MHz, COC\3) δ ppm : 1.26 (3Η, t, J = 7.5), 1.71-2.08 (6H，m)，2.12-2.47 (5H，m)，2.93 -3.06 ( 1 H，m)， 3.69-3.8 5 ( 1 H，m)，4.06-4.21 (2H，m)，4.29-4.49 (2H，m)， 6.42 (1H，s)，7.08-7.45 (1 6H，m). (b )( E ) -4-(乙釀硫院基）-3-({ l-〔4-(乙氧簾 基）丁基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙 酸鹽 使用（E ) -3- ( { 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕-1 Η -1， 2，3-三唑-5-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 (4.91g)爲原料，仿實施例217 ( d )同樣方法，得標題 -495 - 200526624 化合物（1.62g，產率31% )之淡褐色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.24 (3H, t? J = 7.〇) 1.44-1.59 (2H，m)，1.86-1.94 (2H，m)，2.12-2.24 (1H， 2·34 (2H，t，J = 7,5)，2.41 (3H，s)，2.45-2.59 (1H，m)，3 23 3.36 (1H, m)5 3.48-3.5 9 ( 1 H? m), 3.93 (1H, d, J=l4 4·10 (2H，q，J = 7.0)，4.17-4.48 (3H，m)，4·65 (1H，bs、 6·68 (1H，s)，7.88 (1H，s)· (c ) ( E ) -4-(乙醯硫院基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2、氣笨 基）-2-氧乙基〕-3-({l-〔4-(乙氧羰基）丁基〕-ιη”， 2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶 使用（E ) -4·(乙酸硫院基）-3-({ 1-〔4-(乙氧難^ 基）丁基〕-1H-1，2，3·三唑- :5-基]亞甲基}哌啶Ξ氣乙 酸鹽（l.62g)爲原料，仿實施例217 ( e )同樣方法，得 標題化合物（l.〇〇g，產率55%)之無色油狀物質。 ]H NMR (400 MHz, C D C13) 5 p p m : 0 · 6 9 - 0 · 8 7 (2 H m) 0.96-1.06 (2H，m)，1.26 (3H，t，J = 7.5)，1.5 7- 1.70 (2H，m) 1·81·2·06 (3H，m)，2.21-2.38 (7H，m)，2.43-2.61 (1H，m) 2.74-2.93 ( 1 H，m)，2.91 及 3.18 (共 1H，各 d，J = l3〇) 3.49-3.59 (1 H，m)，4.06-4.30 (4H，m)，4.49 (1H，bs)，4·75 (1H，s)，6.33 (1H，s)，7.06-7.22 (2H，m)，7·25_7·40 (2H， m)，7.41 及 7.48 (共 1H，各 s)· (實施例225 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）_2_氧 乙基〕-3-({l-〔4-(乙氧幾基）丁基〕·ιη·1，2，3-三 哇-5 -基]亞甲基} - 4 -硫院基峨υ定鹽酸鹽（例示化合物編號 2- 1 25 3 ) -496- 200526624 使用（E) -4-(乙醯硫烷基）_ι_〔2_環丙基_^(2_氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔4-(乙氧羰基）丁基〕-1H-1，2，3 -二唑-5-基]亞甲基丨哌啶（1〇〇g)爲原料，仿實 施例218同樣方法，得標題化合物（884mg，產率89% ) 之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm ： 〇 . 6 9 - 0.8 6 (2 H 5 m), 0.93- 1.06 (2H，m)，1.25 (3H，t, J = 7.〇)，1.59- 1.70 (2H，m)， 1·78-2·05 (4H，m)，2.24-2.39 (3H，m)，2.61-2.71 (1H，m)， 2·82-2·94 (1H，m)，3.16 及 3·25 (共 1H，各 d，J=13.0)， 3.43 及 3.58 (共 1H，各 d，J=13.0)，3.80-3.88 ( 1 H，m)， 4.13 (2H，q，J = 7.0)，4.24-4.34 (2H，m)，4.76 (1H，s)，6.32 及 6.34(共 1H，各 s)，7.05-7.21 (2H，m)，7.23-7.3 8 (2H， m)，7.40 及 7.47(共 1H，各 s). (實施例 226)( E ) -3-{〔卜（4-羧丁基）-1H-1，2，3- 三唑-5-基〕亞甲基} 〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基氧 乙基〕-4 -硫院基哌u定鹽酸鹽（例示化合物編號2 -1 2 2 1 ) 使用（E ) -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔 4-(乙氧羰基）丁基〕-1 Η -1，2，3-三 11 坐 I基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（874mg)爲原料’仿實施 例219同樣方法，得標題化合物（640mg，產率77% )之 無色無定形固體。 NMR (400 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.62-0.77 (2H，m)’ 0.94- 1.09 (2H，m)，1·69-2·07 (5H，m)，2.25-2.56 (4H，m)， 2.6 5 -3.05 (2H，m)，3.58 (1H，d，J=12.0)，3.77 及 3·84 (共 1H，各 d，J=12.0)，4.02-4.11 (1H，m)，4·42 (2H，t，J = 7·5)’ -497- 200526624 4.98 (1H，s)，6.68 及 6,69 (共 1H，各 s)，7·15-7·37 (2H， m)，7.55-7.70 (2H，m)，7.90 及 7.96 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm·1) : 2530，1712，1494. (實施例227 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 4-羧丁 基）-1H-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]哌啶（例示化合物編號2-1222 ) 使用（E ) -3-{〔1·(4-羧丁基）-1H-1，2，3-三唑- 5-基〕亞甲基} -1-〔 2 -環丙基-1-( 2 -氣苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（509mg)爲原料，仿實施例220同 樣方法，得標題化合物（23 3mg，產率定量）之無色油狀 物質。 NMR (400 MHz, COC\3) δ ppm : 0.68-0.88 (2Η, m), 0.97-1.05 (2H，m)，1.45-1.71 (2H，m)，1.74-2.12 (3H，m)， 2·18-2·42 (7H，m)，2.66-2.88 (1H，m)，3.00-3.47 (2H, m)， 3·69 (1H，d，J=13.0)，4.24-4.54 (3H，m)，4·83 (1H，s)， 6.33 及 6.35 (共 1H，各 s)，7 · 1 2 - 7 · 4 7 (5 H，m) · (實施例228 ) ( E ) -4·(乙醯硫烷基）-1·〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔 4- ( N -甲氧胺甲醯 基）丁基〕-1 Η -1，2，3 -三唑-5 -基]亞甲基}哌啶（例示 化合物編號2- 1 722 ) 使用（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 4-羧丁基）-1 Η-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基}-卜〔2-環丙基- ΐ-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕哌啶（23 3mg )爲原料，仿實施例221 同樣方法，得標題化合物（172mg，產率80% )之無色油 狀物質。 -498 - 200526624 ]H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm : 0 1.59- 1.72 (2H，m)，1.81-2.13 (3H，m)，2 2.44-2.61 (1H, m), 2.71-3.25 (2H, m), 3 3.74 (3H，s)，4.21-4.34 (2H，m)，4.42-4 及 4.77 (共 1H，各 s)，6·33 (1H，s)，7.07 (實施例229 ) ( E ) -1-〔 2·環丙基-1-乙基〕-3-({1-〔4-(1\1-甲氧胺甲醯基： 2，3-三唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷基哌旋 合物編號2-1721) 使用（E ) -4-(乙醯硫烷基）-丨_〔 2_ 苯基）-2-氧乙基〕-3- ({ 1-〔 4- ( N-甲氧 〕-1 Η -1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌汉 料，仿實施例222同樣方法，得標題化 率26% )之無色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0. 0·92-1·04 (2H，m)，1.56-2.14 (8H，m)，2 2.5 7-2.72 (1 H，m)，2.79-2.95 (1H，m)，3, 3.74 (3H, s), 3.7 9-3.92 ( 1 H，m)，4.23-4· 及 4.78 (共 1H，各 s)，6.32 及 6.35 (共 7.47 (5H, m); IR (KBr，cm·1) : 2522，1711，1 494. (實施例230 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- 乙基〕-3- ({ 1-〔 4-( N -經胺甲醯基） 2，3-三唑_5·基]亞甲基} _4-硫烷基哌啶 • 68- 1.06 (4H，m)， • 19-2.39 (7H，m)， • 42-3.60 (1H，m)， .53 (1H, m), 4.76 -7.49 (5H，m). (2-氟苯基）-2-氧 > 丁基〕-1 Η -1， :鹽酸鹽（例示化 •環丙基-1- ( 2-氟 ，胺甲醯基）丁基 定（172mg )爲原 合物（44mg，產 67-0.90 (2H? m), ,23 -2.3 8 ( 1 H，m)， .03-3.63 (2H，m)， 38 (2H，m)，4.77 1H，各 s)，7·08- (2-氟苯基）-2-氧 丁基〕-1 Η -1， 鹽酸鹽（例示化 -499- 200526624 合物編號2 - 1 2 6 9 ) (a ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3·〔（ 1- { 4-〔 N -(第三 丁二甲矽烷氧基）胺甲醯基〕丁基} -1H-1，2，3-三唑-5-基）亞甲基〕-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基] 哌啶 使用（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 4-羧丁基）-1 11-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基}-1-〔2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕哌啶（291 mg )爲原料，仿實施例223 (a )同樣方法，得標題化合物（3 36mg，產率92% )之 無色油狀物質。 NMR (400 MHz? CDCl3)(5ppm : 0.18 (6H5 s), 0.70-1,07 (13H，m)，1 . 5 7-1 · 7 1 (2H，m)，1 · 82-2 · 1 6 (6H，m)， 2·18-2·39 (4H，m)，2.41-2.61 (1H，m)，2.72-3.23 (2H，m)， 3.44-3.5 7 ( 1 H，m)，4.18-4.33 (2H，m)，4.42-4.51 (1H，m)， 4.75 及 4.76 (共 1H，各 s)，6.32 (1H，s)，7.06-7.50 (5H， m) · (b )( E ) -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-β-Π 1- 〔 4- ( N -羥胺甲 醯基） 丁基〕 -1H -1 ， 2 ， 3-三唑-5- 基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽 使用（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（ 1- { 4-〔 N -(第 三丁二甲矽烷氧基）胺甲醯基〕丁基} -1 Η -1，2，3 -三 唑-5-基）亞甲基〕-1-〔 2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧乙 基〕哌啶（3 36mg)爲原料，仿實施例223 ( b )同樣方 法，經（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3- ({卜〔4- ( N -羥胺甲醯基）丁基〕- -500- 200526624 1 Η -1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽，得標題化 合物（產量66mg，產率24% )之無色無定形固體。 4 NMR (400 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.63-0.80 (2H，m)， 0·93-1·10 (2H，m)，1.78-2.05 (5H，m)，2·24-2·48 (4H，m)， 2·66-3·07 (2H，m)，3·60 (1H，d，J=12.5)，3·74 及 3·83 (共 1H，各 d，J=12.5)，4·09 (1H，bs)，4.34-4.45 (2H，m)，4.98 (1H，m)，6·66 (1H，s)，7.16-7.37 (3H，m)，7.57-7.68 (iH m)，7·88 及 7·94 (共 1H，各 s); IR (KBr, cm'1) : 2661, 1 7 1 1，1494. (實施例231 ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基 (2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ( { 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基 〕-1 Η -1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示^ 合物編號4-148 ) (a ) ( Ζ ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2-(甲氧幾 基）乙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶三類乙 酸鹽、及其（E )-異構物 將5-((乙醯硫烷基甲氧羰基）乙基丨] H-1，2，3-三唑-5-基）甲基）-1-(三苯甲基）-1，2， 3，6 -四氫吡啶（實施例132(d)、8.15g)在二甲亞楓 (100ml)溶解，加硫乙酸鉀（16.5g)。將混合物於8〇Ι^ 下攪拌4小時後，在室溫冷却，於水及乙酸乙酯中分層。 將分取有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減 壓蒸除溶劑’殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/ 二氯甲烷=1 : 1 : 1 )，得（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3-Ul-〔2-(甲氧羰基）乙基〕]η]，2，3-三唑-5-基]亞 -501 - 200526624 甲基} -1 -(三苯甲基）哌啶及其（E )-異構物，約1 : 1 之混合物（6.65 g，產率81.6% )。 將其一部份（6._43g)，仿實施例132 ( f )同樣方法以 三氟乙酸處理。濃縮所得殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲 烷/甲醇=10/ 1 )後，再予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈/ 0.026 N三氟乙酸水溶 液、20/ 80、V/V)分離異構物，得標題2異構物黃色 無定形固體。 移動度大之異構物（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基} -1H-1，2，3-三唑-5-基）亞甲基 〕哌啶三氟乙酸鹽：產量1.5 g，產率30%…1H NMR : 與實施例132 ( f )記載數據一致。 移動度小之異構物（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ({ 1-〔 2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基} 哌啶三氟乙酸鹽：產量1.2g，產率24%。NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm : 2 · 02-2.1 3 (1 Η，m)，2 · 3 2-2.47 ( 1 Η，m)， 2·40 (3H，s)，2.96-3.10 (2H，m)，3.27-3.45 ( 1 H，m)，3.54 (1H，d，J = 13.0)，3.64 (3H，s)，3.82-3.92 (1 H，m)，4.07 (1H， d，J = 14.0)，4.46-4.61 (2H，m)，4.76-4.80 (1H，m)，6.59 (1H，s)，7.82 (1H，s)· (b )( Z ) -4-(乙酿硫院基）-l-〔 2 -環丙基-1-(2 -鑛苯 基）-2-氧乙基〕-3-({1·〔2-(甲氧羰基）乙基〕-1H-1， 2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽 使用（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- ( { 1-〔 2-(甲氧羰 基）乙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶三氟乙 - 502- 200526624 酸鹽（1.2g)爲原料，仿實施例132 ( g )同樣方法，得 標題化合物（820mg，產率56% )之淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm : 0.71-0.94 (2H, m) 0.97-1.10 (2H，m)，1.70- 1.87 ( 1H，m)，2.01-2.32 (2H，m) 2.29 及 2.30 (共 3H，各 s)，2.29-2.4 1 及 2· 5 1-2 ·63 (共 i H， 各 m)，2·72-2·86 (1H，m)，2.88-3.12 (3H，m)，3·41 及 3·5〇 (共 1H，各 d，J=13.5)，3.67 及 3·69 (共 3H，各 8)，4.42_ 4.59 (2H，m)，4·72-4·81 (1H，m)，4·76 及 4.79 (共 1H，各 s)，6.10 及 6.18 (共 1H，各5)，7.08-7.24 (211，111)，7.29-7.40 (2H，m)，7.57 及 7.58 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm·1) : 2954，2496，1 73 7，1 698. (實施例232)( Z )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基>2-氧 乙基〕-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕·ιη·1，2，3-三 唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 4-147) 使用（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-；ι_〔2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(甲氧羰基）乙基〕·；^-1，2，3-三唑-5-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（760mg )爲原 料，仿實施例133同樣方法，得標題化合物（540mg，產 率75% )之無色無定形固體。 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 0.73 -0.95 (2H，m)， 0.96-1.12 (2H，m)，1.22 及 ι·24 (共 3H，各 t，J = 7.5)， 1.62- 1.82 ( 1 H，m)，1.99-2.33 (2H，m)，2·53-3.13 (4H，m)， 3.24 及 3.29 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3.38 及 3.44 (共 1H， 各 d，J = 13.0)，4.06-4.18 (2H，m)，4.23-4.29 (1 H，m)，4.40- -503 - 200526624 4·60 (2H，m)，4.82 及 4.84 (共 1H，各 s)，6 · 0 0 及 6 · 0 8 (共 1H，各 s)，7.09-7.23 (2H，m)，7.30-7.40 (2H，m)，7.79 及 7.83 (共 1H，各 s) IR (KBr，cm·1) : 2978，2447，1 730. (實施例 233)(Z) -3-{〔l-(2-羧乙基）-1H-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-139) 使用（Z )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1H-1，2，3-三唑-5-基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（42 Omg)爲原料，仿實施 例134同樣方法，得標題化合物（23 Omg，產率58% )之 無色無定形固體。 iH NMR (400 MHz，吡啶-d5)(5 ppm : 0.69-0.92 (2H，m)， 0.95-1.17 (2H，m)，1.64- 1.83 ( 1 H，m)，2.16-2.37 (1H，m)， 2.3 7-2.52 ( 1 H，m)，2.70-3.08 (2H，m)，3.16-.3.39 (2H，m)， 3.52 (1H, s), 3.63 (1H, s), 4.48-4.56 ( 1H, m)5 4.68-4.87 (211，111)，4.96及5.00(共111，各8)，6.46及6.5 2 (共111， 各 s)，7.13-7.34 (3H，m)，7.61-7.70 (1H，m)，8.28 及 8.30 (共1H，各s) IR (KBr, cm*1) : 2926, 2549, 1 7 1 1. (實施例234 ) ( E ) -4·(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2·氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1 (2) H-l，2，3-三唑-4 (5)-基〕亞甲基}哌啶（例示化合物編號1-50) (a ) 1-(4-甲氧苄基）-1Η-1，2，3-三唑-4-甲醛 將四氫呋喃（500ml )於攪拌下小心添加鋁氫化鋰 -504- 200526624 (7.3g)。將混合物於0°C攪拌下加卜（4-甲氧苄基）-1 Η -1，2，3 -三唑-4-羧酸乙酯（50.0g )之四氫呋喃 (5 00ml)溶液1滴。將混合物於室溫攪拌30分後，小心 添加硫酸鈉1 〇水合物以中止反應。將料漿狀混合物於室 溫攪拌2小時後，濾除固體，將濾液減壓濃縮，得〔1 -(4 -甲氧苄基）-1H-1，2，3-三唑-4-基〕甲醇（39.51 g，產率 94% )。 將其在二氯甲烷（600ml )溶解，加分子篩 4 A (8 0.0g)及重鉻酸吡錠（80.0g)。將混合物於室溫攪拌 5〇分後，濾除固體，將濾液減壓濃縮，殘渣以砂膠柱層 析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=1 : 1 : 1 )，得標題 化合物（12.35 g，產率32% )之無色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 3.81 (3H, s), 5.52 (2H，s)，6.92 (2H，d，J = 9.0)，7 · 2 7 (2 H，d，J = 9 · 0)，7 · 9 6 (1 H， s)，10.11 (1H，s). (b )( E ) -3-{〔 1-(4-甲氧苄基）-1H-1，2，3-三唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（19.4g )在苯（5 00ml ) 溶解，加吡咯啶（4.7ml)，將混合物在Dean Stark管下邊 脫水邊加熱回流3小時。混合物在室溫冷却，力卩（a )所 得 1- ( 4-甲氧苄基）-1 Η -1，2，3-三唑-4·甲醛 (12.3 5g )。將混合物加熱回流7小時後，冷却，加入 水，生成物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨 後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=2/ 1/ 1 )，得標題 -505 - 200526624 化合物（17.64g，產率57%)之黃色無定形固體。 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 2.66 (2H，bs)，2.75 (2H，t，J = 5.5)，3.45 (2H，bs)，3·86 (3H，s)，5·41 (2H，s)， 6.91 (2H? d5 J = 8.5), 7.10-7.30 (15H, m)5 7.44-7.55 (4H, m) · (c )( E ) -3-{〔 1-(4-甲氧苄基）-1H-1，2，3-三唑· 4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 使用（E ) -3-{〔 1-(4-甲氧苄基）-1H-1，2，3-三唑_ 4-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（17.64g )爲 原料，仿實施例132 ( d )同樣方法，得標題化合物 (17.45 g，產率定量）之淡黃色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)(?Ppni : 1.96-2.33 (3H, m), 2.61 (1H，bs)，2.89 (1H，bs)，3.65 (1H，bs)，3·95 (3H，s)， 4.27 (1H，bs)，5.45 (2H，d，J=15.0)，6.75 (1H，s)，7.00 (2H， d，J = 8.5)，7.10 (1H，s)，7·19 (2H，d，J = 8.5)，7.21-7.30 (8H， m)，7.46-7.5 3 (7H，m). (d )( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔 1-(4-甲氧苄基）_ 1 Η -1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽、及、 其（Ζ )-異構物 將（E ) -3-{〔 1-(4-甲氧苄基）-1Η-1，2，3-三唑- 4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（17.45g)在甲苯 (3 00ml )溶解，加硫乙酸（4.6ml )及N，N -二甲基甲 醯胺二新戊基縮醛（18ml)。將混合物於室溫攪拌15分 後，加飽和食鹽水以中止反應。生成物以乙酸乙酯萃取， 將萃取液於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠 -506- 200526624 柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=1 : 1 : 1 )，得 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔 1-(4 -甲氧苄基）-1^_ 1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶及5_ ((乙醯硫烷基）{ 〔 1- ( 4-甲氧苄基）-1 Η -1，2，3-三 唑-4-基〕亞甲基}甲基）-1-(三苯甲基）-1 , 2，3，6-四氫吡啶，約1 : 3之混合物（17.83 g，產率92% )。 將此混合物（全量）在二甲亞颯（200ml)溶解，加硫 乙酸鉀（25g)。將混合物於80°C下攪拌4小時後，在室 溫冷却、加水以中止反應。生成物以乙酸乙酯萃取，將有. 機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶 劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲院 =1 : 1 : 1 )，得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3· {〔 1- ( 4·甲 氧苄基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶及其（Ζ )-異構物，約 2 : 1之混合物 (19.3g) 〇 將此混合物一部份（17.83g)在二氯甲烷（ 400ml)溶 解，加三氟乙酸（6.0ml )。將混合物於室溫攪拌15分之 後，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇 =10/ 1 )，得極性低異構物（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔1-(4-甲氧苄基）-1H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} 哌啶三氟乙酸鹽（6.03 g，產率43% )，及極性高異構物 (Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 4-甲氧苄基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽（3.86g， 產率28%)，各爲黃色無定形固體。 極性低異構物（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 4-甲 -507 - 200526624 氧苄基）-1Η·1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙 酸鹽：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ppm : 1.89-2.01 (1H，m)，2.17-2.31 (1H，m)，2.37 (3H，s)，3.06-3.19 (1H， m)，3·27-3·41 (1H，m)，3·72 (3H，s)，4·01 (1H，d，J = 14,0)， 4.54 (1H，t，J = 4.5)，4.81 (1H，d，J=14.0)，5.52 (2H，s)， 6·67 (1H，s)，6.92 (2H，d，J = 8.5)，7.27 (2H，d，J = 8.5)， 8.28 (1H，s). 極性高異構物（Z ) -4-(乙醯硫院基）-3- {〔 1- ( 4·甲 氧苄基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙 酸鹽：4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)5ppm : 1.88.-1.98 (1H，m)，2.10-2.13 (1H，m)，2.34 (3H，s)，3·07-3·21 (1H， m)，3·26-3·40 (1Η，m)，3.61 (1Η，d，J=14.0)，3·73 (3Η，s)， 3.90 (1H，d，J = 14.0)，5·52 (2H，s)，5.62 (lH，bs)，6.57 (1H， s)，6.93(2H，d，J = 8.5)，7.29(2H，d，J = 8.5)，8.12(lH，s). (e )( E ) -4-(乙酸硫院基）-l-〔 2 -環丙基-1-(2 -氟/本 基）-2-氧乙基〕-3-{〔l-(4-甲氧苄基）-1H-1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基}哌啶 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔卜（4-甲氧苄基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (6.03g )在乙腈（100ml )溶解，力□ 2·溴-2- ( 2-氟苯 基）-1-環丙基乙酮（5.0g)及三乙胺（3.5ml)。將混合物 於室溫攪拌1 5分後，以飽和食鹽水中止反應，生成物以 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸 鎂乾燥。殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯 甲烷=1 / 1 / 1 )，得標題化合物（5 .1 1 g，產率7 5 % )之 - 508 · 200526624 淡黃色無定形固體。 NMR (400 MHz, CDC13) d ppm ： 〇 . 6 2 -1 . 〇 4 (4 H, m)5 1.78- 1.93 ( 1 H，m)，2.05-2.15 (lH，m)，215_2 32 ( 1H，m)， 2.30 (3H，s)，2.39-2.50 及 2.55-2.67 (共 1H，各 m)，2.67· 2·82 (1H，m)，3.09 及 3.20 (共 ih，各 d，J=13 〇)，3 81 (3H，s)，3.86 及 3.93 (共 1H，各 d，J = 13 〇)，4 41-4 49 (1H， m)，4.72 及 4.76 (共 1H，各 s)，5 36-5 48 (2H，m)，6.54 及 6·55 (共 1H，各 s)，6·89 (2H，d，j = 8.5)，7.03-7.40 (6H，m)， 7.44 及 7.50 (共 1H，各 s)· (f )( E) -4-(乙醯硫烷基）2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 1 (2) H-l，2，3 -三唑- 4(5)-基] 亞甲基}哌B定 將含（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1- ( 4-甲氧苄基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基}哌啶（5.01g)之三氟乙酸（25 0ml ) 溶液中加甲氧苯（50ml )。混合物於80°C攪拌2.5曰後， 於室溫冷却，減壓蒸除溶劑。殘渣中加飽和碳酸氫鈉水溶 液，生成物以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗 淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層 析純化（己烷/乙酸乙酯二1 / 1 )，得標題化合物（3.5 g，產率90%)之淡黃色無定形固體。 4 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 0.65-0.90 (2H，m)， 0.99-1.16 (2H，m)，1.81-1.93 (1H，m)，1.92-2.Ό7 (1H，m)， 2.15-2.36 (1H，m)，2·28 及 2.32 (共 3H，各 s)，2.47-2.62 (1H，m)，2.64-2.88 ( 1H，m)，3·30 (1H，d，J=13.0)，4·39 -509 - 200526624 (1H，bs)，4.47 (1H，t，J = 4.5)，4.83 及 4·90 (共 1H，各 s)， 6·50 及 6.51 (1H，s)，7.07-7.19 (2H，m)，7.27-7.39 (2H，m)， 7.54 及 7.58 (共 1H，各 s). (實施例235)( E )-1-〔2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-硫烷基- 3-{〔 1 (2) H-l，2，3-三唑-4(5)-基] 亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-49) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1 ( 2) Η -1，2，3-三唑-4 ( 5)-基] 亞甲基}哌啶（實施例234製品之鹽酸鹽、670mg)在甲 醇（20ml )溶解，加碳酸鉀（620mg )。將混合物於室溫 攪拌1 5分後，加水以中止反應，生成物以乙酸乙酯萃 取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減 壓蒸除溶劑，殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑··乙腈/ 0.024 N鹽酸、27 / 73、V / V )，得標題化合物（510mg，產率84%)之無色無定形 固體。 NMR (400 MHz,吡啶-d5) 5 ppm : 0.57-0.77 (2H，m)， 0.86- 1.00 ( 1 H, m), 1.01-1.14 (1H, m)5 1.8 0- 1.95 ( 1 H, m)5 2.23 -2.50 (2H，m)，2.64-2.80 ( 1 H，m)，2.84-3.06 ( 1 H，m)， 3.98-4.29 (3H，m)，4.97 及 4.99 (共 1H，各 s)，6.86 及 6.88 (共 1H，各 s)，7.09-7.31 (3H，m)，7.63-7.73 ( 1 H，m), 7.93 及 7.99 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm-1) : 2914，2643，1 709· (實施例236 ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1 (2) H-l，2，3-三唑-4 -510- 200526624 (5)-基〕亞甲基}哌啶（例示化合物編號4-92) (a ) ( Z ) -4-(乙釀硫院基）-1·〔 2 -環丙基-1-(2 -氣本 基）-2-氧乙基〕-3-{〔l-(4-甲氧苄基）-1Η·1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基}哌啶 使用（Z) -4-(乙醯硫烷基）-3-{〔 1-(4 -甲氧苄 基）-1H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 (實施例234 ( d )、3.86g )爲原料，仿貧施例234 (e)同樣方法，得標題化合物（3.01g，產率69%)之 淡黃色無定形固體。 {H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.72-0.92 (2H, m), 0·91-1·09 (2H，m)，1·66'180 (1H，m)，2.U-2.34 (2H，tn)， 2.25 及 2·26 (共 3h，各 s)，2.46-2.85 (2H，m)，2·94 (lH，d， J=12.0)，3·27 及 3·44 (共 1Η，各 d，J=12.0)，3.79 (3Η，s)， 4.62 及 4.66 (共 iH，各 s)，5·03 (1H，bs)，5.35-5.51 (2H， m)，6.29 及 6.39 (共 ih，各3)，6.89(211，（1，卜9.〇)，7.04- 7·21 (2H，m)，7 24 (2H，d，J = 9 〇)，7 27-7.35 (1 H，m)， 7.39-7.47 (2H，χη)· (b )( Z ) -4、（乙醯硫烷基）2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2 -氧乙基〕_3-{〔l(2) H-l, 2，3 -三 D坐- 4(5) * 基] 亞甲基}哌啶 使用（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-：[-〔2-環丙基_1-(2-氯 苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 ^(4^ 氧苄基）-1H-1，2’ 3-三唑_4_基〕亞甲基}哌啶（3 〇lg )爲原料’仿實施例 234 ( f )同樣方法，得標題化合物（2.14 g ，產率92 % )之淡黃色無定形固體。 -511 - 200526624 ]H NMR (400 MHz，C D C13) 5 p p m : 0.7 3 - 0 · 9 4 (2 H，m), 0.96-1.11 (2H，m)，1.72- 1.89 (1 H，m)，2.07-2.65 (3H，m)， 2.33 (3H, s)，2.82 (1H，d，J=12.0)，3.02 (1H，d，J=12.0)， 3.33 及 3.48 (1H，d，J= 1 2 · 5)，4 · 7 3 及 4 · 7 7 (共 1 H，各 s)， 5.22 (1H，bs)，6·26 及 6·35 (共 1H，各 s)，7.08-7.24 (2H， m)，7.29-7.44 (2H，m)，7.63 及 7·64 (共 1H，各 s); IR (KBr，cnT1) : 2912，2537，1 696. (實施例237)( Z )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{〔l(2) H-l，2，3-三唑-4(5)-基〕亞甲 基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-9 1 ) 使用（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1 (2) H-1，2，3-三唑·4(5) -基〕亞甲基}哌啶（實施例236製品之鹽酸鹽、540mg) 爲原料，仿實施例 23 5同樣方法，得標題化合物 (43 Omg，產率88%)之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz,吡啶-d5) 6 ppm : 0.69-0· 8 5 (2H，m)， 0.94-1.17 (2H，m)，1.70- 1.90 ( 1H，m)，2,18-2.44 (1H，m)， 2.46-2.5 5 (1 H，m)，2.70-3.08 (2H，m)，3.42 及 3.59 (共 1H， 各 d，J=12.5)，3.53 及 3.69 (共 1H，各 d，J=12.5)，4.94 及 4.96 (共 1H，各 s)，5.3 9-5.46 ( 1 H，m)，6.39 及 6.50 (共 1H，各 s)，7.17-7.35 (3H，m)，7.68-7.76 ( 1 H，m)，8.12 及 8.16 (共 1H，各 s); IR (KBi*，cm·1) : 2911，2543，1 709. (實施例23 8 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔2-(甲氧羰甲基）-2H-1， 200526624 2，3_三唑-4-基〕亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-1418) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）〔 2_環丙基( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1 (2) H-1，2，3-三唑- 4(5)-基] 亞甲基}哌啶（l.Og)在乙腈（15ml)溶解，加溴乙酸甲 酯（l.lg)及 1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（D B U )( 1 · 0ml )。將混合物於室溫下攪拌1 5分後，加飽和食 鹽水以中止反應。生成物以乙酸乙酯萃取，於無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙 酸乙酯/二氯甲烷=1/1/1)，得標題化合物（550mg， 產率47%)之淡黃色無定形固體。 】H NMR (400 MHz，CDC13)6 ppm : 0.63-0.84 (2H，m)， 0.84-1.04 (2H，m)，1.80- 1.94 (1H，m)，2.11-2.39 (2H，m)， 2.30 (3H，s)，2.44-2.60 (1H，m)，2.68-2.79 及 2.81-2.92 (共 1H，各 m)，3·01 及 3·30 (共 1H，各 d，J=13.5)，3.76 (3H，s)，3.97 及 4.05 (共 1H，各（1，】=-513-13.5)，4.45-4.52 (1H，m)，4·69 及 4·70 (共 1H，各 s)，5.03 及 5.11 (共 2H，各 s)，6.46 及 6.48 (共 1H，各 s)，7.02-7.16 (2H，m)， 7·25-7·34 (1H，m)，7.36-7.42 (1H，m)，7.43 及 7.51 (共 1H， 各s) · (實施例239)( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-{〔2-(甲氧羰甲基）-2H-l，2，3-三唑-4-基〕 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1417 ) 使用（E) -4-(乙醯硫烷基2-環丙基-1-(2-氟 -513- 200526624 苯基）-2-氧乙基〕-3-{〔2-(甲氧羰甲基）-2H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基}哌啶（5 50mg )爲原料，仿實施例 151同樣方法，得標題化合物（260mg，產率48% )之無 色無定形固體。 4 NMR (400 MHz,吡啶-d5)5 ppm : 0·60-0·76 (2H，m)， 0.88-0.99 ( 1 H, m), 1.01-1.11 (1H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 2.22-2.45 (2H，m)，2.62-2.71 及 2.73-2.83 (共 1H，各 m)， 2.89-3.01 (共 1H，各 s)，3·55-3·63 (3H，m)，3.80 及 3.95 (共 1H，各 d，J=13.0)，3·96-4·02 (1H，m)，4.04 及 4·11 (共 1H，各 d，J = 13.0)，4.93 及 4.94 (共 1H，各 s)，5 · 4 8 - 5 · 5 5 (2H，m)，6.63 及 6.68 (共 1H，各 s)，7.13-7.22 (2H，m)， 7·26-7·33 (1H，m)，7·62-7·69 (1H，m)，7.81-7.88 (共 1H， 各s); IR (KBr，cnT1) : 2954，2452，1 754，1712. (實施例 240)( E )-3-{〔2-(羧甲基）-2H-1，2, 3-三 唑-4-基〕亞甲基} -i-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙 基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2_14〇1) 使用（E ) -3-{〔2-(甲氧羰甲基）-2H-1，2, 3-三 唑-4-基〕亞甲基}-丨-〔2·環丙基-丨-(2_氟苯基）_2-氧乙 基〕-4 -硫院基哌B定鹽酸鹽（1 〇 6 m g )爲原料，仿實施例 134同樣方法，得標題化合物（86.0mg，產率84% )之無 色無定形固體。 4 NMR (4〇〇 MHz， U比 D定- d5)(5 ppm : 0.60-0.76 (2H，m)， 0.85-0.99 ( 1 H，m)，0.99-1.14 (1H，m)，1.75- 1.94 ( 1 H，m)， 2.21-2.47 (2H，m)，2.61-2.74 及 2.74-2.86 (共 1H，各 m)， -514- 200526624 2.87-3.02 ( 1 H，m)，3·80 及 4.00 (共 1H，各 d，J=13.0)， 3·96-4·04 (1H，m)，4.08 及 4·19 (共 1H，各 d，J=13.〇)， 4.93 及 4.94 (共 1H，各 s)，5.52-5.61 (2H，m)，6.65 及 6.71 (共 1H，各 s)，7.13-7.37 (3H，m)，7.63-7.71 (1H，m)， 7.82 及 7.89 (共 1H，各 s); IR (KBr, cm'1) : 2929, 1 743, 1 71 1. (實施例241 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- ({ 2-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕-2 Η -1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編 號 2 -1 4 3 7 ) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1 ( 2) Η -1，2，3-三唑-4 ( 5) 基] 亞甲基}哌啶（900mg )在乙腈（10ml )溶解，加丙嫌酸 乙酯（660mg )及1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯 (D B U )( 。將混合物於室溫攪拌30分後，力口飽 和食鹽水以中止反應。生成物以乙酸乙酯萃取，於無水硫 酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷 /乙酸乙酯/二氯甲烷^1〆1〆1)’得粗製（E ) _4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氟苯基）-2 -氧乙基 〕-3- ({ 2-〔 2-(乙氧羰基）乙基} -2H -1，2，3-三唑-4-基）亞甲基〕哌啶（300mg )。將其在乙醇（30ml )溶 解，於0 °C下通以氯化氫3 0分。將燒瓶密閉，令混合物 攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫。殘渣予以分 取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 / 0.024 N鹽酸、3 5 / 6 5、V / V )，將目的物以飽和碳酸 -515- 200526624 氫鈉水溶液處理，游離鹼以乙酸乙酯萃取，得標題化合物 之游離鹼。 NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.63-0.86 (2H5 m)? 0.87- 1.05 (2H，m)，1·26 (3H，t, J = 7.0)，1.75-1.89 (1H，m)， 2.09-2.22 (1H，m)，2·22-2·41 (1H，m)，2.62-2.70 及 2.72-2·79 (共 1H，各 m)，2·81-2·97 (3H，m)，3.55 及 3.70 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3·78 及 3·82 (共 1H，各 d，J=13.0)， 3.86-3.96 (1H，m)，4.18 (2H，q，J = 7.0)，4·58 及 4·61 (共 2H，各 t，J = 7.5)，4.78 及 4.79 (共 1H，各 s)，6·42 及 6.46 (共 1Η，各 s)，7.04-7.18 (2H，m)，7·28-7·36 (1Η，m)，7·36 及 7·43 (共 1Η，各 s)，7.39-7.46 (1Η，m); IR (薄膜，cm·1) : 2932, 2458，1 732. 將其以氯化氫（4N二噚烷溶液）處理，減壓蒸除溶劑 及過剩氯化氫，得標題化合物（200m g，總產率18% ) 之無色無定形固體。 (實施例 242 ) ( E ) -3- {〔 2· ( 2-羧乙基）-2H -1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2·氧 乙基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2- 1 405 ) 使用（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）·2-氧乙基〕-3-({2-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-2Η-1，2，3-三唑-4-基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（160mg)爲原料，仿實 施例134同樣方法，得標題化合物（70mg，產率46% ) 之無色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, 口比 U定- d5)5 ppm : 0.57-0.79 (2H，m)， 0.89-0.99 ( 1 H，m)，1.00-1.14 (1H，m)，1.76-1.95 ( 1H，m)， -516- 200526624 2.23-2.45 (2H，m)，2.63-2.74 及 2.76-2.85 (共 1H，各 m)， 2.91-3.02 (1H，m)，3.19-3.30 (2H，m)，3.81 及 3.99 (共 1H， 各 d，J = 13.0)，3.96-4.05 (1H，m)，4.06 及 4·14 (共 ih，各 d，J=13.0)，4.82-4.92 (2H，m)，4.97 (1H，s)，6.62 及 6.66 (共 1H，各 s)，7.14-7.25 (2H，m)，7.29-7.3 8 (1 H，m)， 7.64-7.72 (1H，m)，7.75 及 7.76 (共 1H，各 s); IR (薄膜，cm·1) : 3405, 2957, 2569，1713· (實施例243 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({2-〔 3-(乙氧羰基）丙基 〕-2 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌啶（例示化合物2-1442 ) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{〔 1 (2) Η-1，2，3-三唑-4(5)-基] 亞甲基}哌啶（900mg )在乙腈（10ml )溶解，力卩4-溴丁 酸乙酯（1.3g)及1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯 (D B U )( 1.0ml)。將混合物於室溫攪拌30分後，力口飽 和食鹽水以中止反應。生成物以乙酸乙酯萃取，於無水硫 酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷 /乙酸乙酯/二氯甲烷=1/1/1)，得標題化合物 (5 70mg，產率50%)之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 0.62-0.86 (2H, m)? 0.8 8- 1.05 (2H，m)，1.22- 1.29 (3H，m)，1.82- 1.96 ( 1H，m)， 2.11-2.38 (6H，m)，2.31 (3H，s)，2.46-2.63 ( 1H，m)，2.73-2.81 及 2.83-2.91(共 1H，各 m)，3.06 及 3.29 (共 1H，各 d，J = 13.0)，4·01 及 4.05 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.07-4.19 -517- 200526624 (2H，m)，4.29-4.43 (2H，m)，4·46_4·54 (1H，m)，4.72 及 4.74 (共 1H，各 s)，6·46 及 6.48 (共 1H，各 s)，7.04-7.18 (2H，m)，7.26-7.44 (2H，m)，7·34 及 7·43 (共 1H，各 s)· (實施例244 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2·氟苯基）-2-氧 乙基〕-3-({2-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-2 H-l，2，3-三 唑-4-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號 2-1441 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-({2-〔3-(乙氧羰基）丙基.}-2 11-1，2，3-三唑-4-基）亞甲基〕哌啶（570mg )在乙醇 (5 0ml )溶解，力卩〇°C下通以氯化氫30分。將燒瓶密 閉，令混合物攪拌2小時後，減壓蒸除溶劑及過剩氯化 氫。殘渣予以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、 溶離溶劑：乙腈/ 0.024 N鹽酸、3 5 / 65、V / V )，將目 的物部份以飽和碳酸氫鈉水溶液處理，游離鹼以乙酸乙_ 萃取，得標題化合物之游離鹼。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.77-0.96 (2H, m), 1.00-1.16 (2H，m)，1·37 (3H，t，J = 7.0)，1.88-1.99 (1H，m)， 2.23-2.48 (6H，m)，2.73 -2.8 8 ( 1 H，m)，2.9 卜3.03 (1H，m)， 3.65 及 3.79 (共 1H，各 d，J = 13.0)，3.86 及 3.87 (共 1H， 各 d，J=13.0)，3.98-4.07 (1H，m)，4.25 (2H，q，J = 7.0)， 4.44-4.53 (2H，m)，4.88 (1H，s)，6.55 及 6.58 (共 1H，各 s)，7.16-7.28 (2H，m)，7.39-7.47 ( 1 H，m)，7·47 及 7.54 (共 1H，各 s)，7.49-7.5 5 ( 1 H，m) IR (KBr, cm'1) : 2935, 2459, 1 729. -518- 200526624 將其以氯化氫（4 N二曙烷溶液）處理，減壓蒸除溶劑 及過剩氯化氫，得標題化合物（42Omg，產率75% )之無 色無定形固體。 (實施例 245 ) ( E ) -3- {〔 2- ( 3-羧丙基）-2H -1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1409 ) 使用（E ) -1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ({ 2-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-2 Η -1，2，3-三唑-4-基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（380mg)爲原料，仿實施 例134同樣方法，得標題化合物（290mg，產率81% )之 無色無定形固體。 NMR (400 MHz，吡啶-d5) 5 ppm : 0 ‘ 5 3 - 0 · 8 1 (2 Η，m)， 0.88-1.13 (2H，m)，1·79-1·96 (1H，m)，2.23-2.64 (6H，m)， 2.65-3.08 (2H, m), 3.80-4.18 (3H, m), 4.50-4.62 (2H, m), 5.01 (1H，s)，6·66 及 6·70 (共 1H，各 s)，7.14-7.26 (2H， m)，7.29-7.3 8 ( 1 H，m)，7.65-7.73 ( 1 H，m)，7_76 (1H，s); IR (KBr，cm·1) : 3 349，293 9，2560，1711. (實施例246 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1H-吡 唑-4-基〕亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-214) (a ) ( E ) -3-〔（ 1 Η -吡唑-4-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮 將1 Η -吡唑-4-甲醛（14.5g )、乙腈（300ml )、二碳酸 二第三丁酯（36.0g)、及四甲銨氫氧化物（30.0g)之混合 物在室溫攪拌30分。加飽和食鹽水以中止反應，生成物 -519- 200526624 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫 酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷 /乙酸乙酯= 2/1)，得1-(第三丁氧羰基）-lH-吡唑-4-甲醛（24.74 g，產率 84% )。 將1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（42.8g )在苯（800ml ) 溶解，加吡咯啶（l〇.4ml )，將混合物在Dean Stark管下 邊脫水邊加熱回流3小時。混合物於室溫冷却，加上述所 得1-(第三丁氧羰基）-1 Η -吡唑-4-甲醛（24· 6g)。將混 合物加熱回流5小時後，冷却，加入飽和食鹽水，生成物 以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，於無水 硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化，以 己烷-乙酸乙酯-二氯甲烷混合（3 : 1 : 1 )溶劑溶灕，得 (E ) -3- {〔 1-(第三丁氧羰基）-1 Η -吡唑-4-基]亞甲 基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（16.07g，自醛之產率25 % )。再以己烷-乙酸乙酯混合（1 : 2 )溶劑溶離,，得標題 化合物（15.25g，自醛之產率29% )之黃色無定形固體。 lR NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 2.6 1 - 2.7 8 (4H, m), 3.21-3.43 (2H，m)，7·10-7·32 (9H，m)，7.44-7.57 (9H，m). 將上述所得（E ) -3- {〔 1-(第三丁氧羰基）-1 H ·吡 唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（16.07g )在 甲醇（200ml )溶解，加碳酸鉀（12.8g )。將混合物於室 溫攪拌30分後，於水及乙酸乙酯中分層。將分取有機層 以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’ 得標題化合物（8.85g，自B 〇 c體之產率68% )。 (b ) ( E ) -3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基〕亞 -520- 200526624 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將（E ) -3-〔（ 1 Η -吡唑-4-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4·酮（6.0g )在乙腈（100ml )溶解，加_溴乙酸 乙酯（7.2g)及1，8-二吖雙環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（D B U ) ( 6.4m 1 )。將混合物於室溫攪拌1小時後，加入飽 和食鹽水，生成物以乙酸乙酯萃取。將有機層於無水硫酸 鎂乾燥，減壓蒸除溶劑’殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/ 乙酸乙酯/二氯甲烷= 2/1/1)，得標題化合物（6·08 g，產率84%)之黃色無定形固體。 lH NMR (400 MHz, CDC13)5 ppm : 1.27 (3H, t? J = 7.0), 2.60-2.78 (4H，m)，3·37 (2H，bs)，4.23 (2H，q，J = 7.0)， 4.84 (2H，s)，7.14-7.31 (9H，m)，7.39 (1H，s)，7.43-7.56 (8H，m)· (c ) ( E ) -3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 H -吡唑-4-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 將（E ) -3- {〔 1-(乙氧羰甲基）·1 Η -吡哩-4-基〕亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（6.08g )在乙醇 (100ml )溶解，加硼氫化鈉（230mg )。將混合物於室溫 攪拌3 0分後，加入飽和氯化銨水溶液以中止反應。生成 物以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水 硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑’得標題化合物（6·2 g ’產 率定量）之淡黃色無定形固體。 ]Η NMR (400 MHz, COC\3) δ ppm : 1.28 (3H, t5 J = 7.0), 1.80- 1.95 ( 1 H，m)，2.06-2.21 (2H，m)，2.57-2.84 (2H，m)， 3 · 4 0 (1 H，b s)，4.0 7 - 4 · 1 7 (1 H，m)，4.2 2 (2 H，q，J = 7.0)， -521- 200526624 4·74 (2H，d，J = 3.5)，6.34 (1H，s)，7.07-7.23 ( 1 0H，m)， 7·37 (1H，s)，7.3 9-7.47 (6H，m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）_ 1 Η ·吡唑-4-基}亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 將（Ε ) -3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基}亞 甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇（6· 2g)在甲苯 (100ml )溶解，力□硫乙酸（1.8ml )及N，N -二甲基甲 醯胺二新戊基縮醛（6.8ml)。將混合物於室溫攪拌15分 後，加入食鹽水以中止反應，生成物以乙酸乙酯萃取。將 有機層以飽和食鹽水洗淨後，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸 除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯 甲烷=1/ 1/ 1 )，得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基〕亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶及5 - {(乙醯硫烷基）〔1 -(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基〕甲基} -1-(三苯甲基）-1，2，3，6-四氫吡 啶之混合物（6 · 11 g )。 將此混合物在二甲亞颯（l〇〇ml )溶解，加硫乙酸鉀 (12.3g )。將混合物於80 °C攪拌15小時後，於室溫冷 却，加入水以中止反應。生成物以乙酸乙酯萃取，將有機 層以飽和食鹽水洗淨。萃取液於無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯 甲烷二2 / 1/ 1 )，得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲 基）哌啶、其（Ζ )-異構物、及5- {(乙醯硫烷基）〔1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基}甲基} -1-(三苯甲 -522 - 200526624 基）-1，2，3，6 -四氫吡Π定，約 7:6:1之混合物 (5.52g)。 將此混合物在二氯甲烷（300ml )溶解，加三氟乙酸 (1.9ml )，混合物於室溫攪拌15分。減壓蒸除溶劑，殘 渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1 0/ 1 )，得標題 化合物（1 · 7 5 g，總產率3 3 % )之黃色無定形固體。 4 NMR (400 MHz，CDC13)(5 ppm ·· 1.26 (3H，t，J = 7.0)， 2.00-2.09 (lH，m)，2.32-2.53 (2H，m)，2.34(3H，s)，3.08-3.22 (1H，m)，3.31 (1H，d，J = 14.〇)，3.65 (1H，d，J = 14.0)， 4.20 (2H，q，J = 7.0)，4·56 (1H，t，J = 4.〇)，4 84 (2H，s)，6.62 (1H，s)，7·45 (1H，s)，7·49 (1H，s). (e )(E) -4-(乙醯硫院基）-i-〔2 -環丙基-1-(2 -氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）-：l η -卩比唑-4-基〕 亞甲基}峨Β定 以（E ) -4-(乙醯硫院基）-3-{〔 乙氧藏甲基）-1 11-吡唑-4-基〕亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽（；175§)爲原 料，仿實施例132 ( g )同樣方法，得標題化合物（ιο g，產率5〇%)之淡黃色無定形固體。 Η N M R (4 0 0 Μ H z，C D C13) δ p p 饥：〇 6 4 - 〇 . 8 6 (2 Η，m)， 0.87-1.04 (2H，m)，1·22-1·30 (3H，m)，177_191 (1H，m)， 2.11-2.20 (1H，m)，2.22-2.33 (1H，m)，2 29 及 2·3〇 (3H，s)， 2.3 9-2.47 及 2.49-2.58 (共 1H，各 m)，2 67 2 75 及 2.80_ 2.88 (共 1H，各 m)，2.89 及 3.06 (共 ih，各 d，J=13.0)， 3.6 3 及 3 · 6 9 (共 1 H，各 d，J = 1 3 · 〇)，4 i 8 _ 4 2 6 (2 H，m)， 4.43-4.49 (1 H，m)，4.68 及 4.70 (共 ih，各 s)，4.76-4.84 -523 · 200526624 (2H，m)，6.34 及 6·36 (共 1H，各 s)，7.03-7.18 (2H，m)， 7.26-7.44 (4H，m). (實施例247 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-丨-(2_氟苯基）_2_氧 乙基〕-3- {〔 1-(乙氧羰甲基）q h -吡唑-4-基〕亞甲 基} -4-硫院基哌旋鹽酸鹽（例示化合物編號2-213) 以（E) -4-(乙醯硫烷基）-ΐ·〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔1-(乙氧羰甲基）-1H-吡唑-4-基〕 亞甲基}哌啶（l.Og)爲原料，仿實施例133同樣方法， 得標題化合物（780mg，產率79% )之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz? CDC13) (5 ppm : 0.62-0.87 (2H, m), 0.87- 1.05 (2H, m), 1.18-1.34 (3H, m), 1.70- 1.84 (1H, m), 2.11 (1H，bs)，2.27 (1H，bs)，2·56-2·96 (2H，m)，3.29-3.58 (2H，m)，3,84-3.95 ( 1 H，m)，4.22 (2H，m)，4.75-4.85 (3H， m)，6·31 及 6.34 (共 1H，各5)，7.04-7.18 (211，111)，7.26-7.48 (2H，m)，7·34 (1H，s)，7.40 (1H，s); IR (KBr, cm'1) : 2926, 2460, 1 750, 1 7 1 1. (實施例248 ) ( E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- ( { 1-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕-1 Η -吡唑-4-基] 亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-217 ) (a )( Ε ) -3-({ 1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-1Η-吡唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將（E ) -3-〔（ 1 Η -吡唑-4-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮（實施例98(3)、6.〇8)在乙腈 (100ml )溶解，加丙烯酸乙酯（4.7ml )及1，8-二吖雙 環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（D B U ) ( 6.4ml)。將混合物於 -524- 200526624 室溫攪拌1 5分後，加入飽和食鹽水，生成物以乙酸乙酯 萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，殘渣以 矽膨柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲院=2 / 1 / 1)，得標題化合物（6.l2g，產率82%)之黃色無定形固 體。 'H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.20 (3H, t? J = 7.0)? 2.62-2.76 (4H，m)，2.82 (2H，t，J = 6.0)，3·32 (2H，bs)，4.07 (2H，q，J = 7.0)，4.35 (2H，t，J = 6.0)，7.13-7.58 (18H，m). (b ) ( E ) -3- ( { 1-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕h -吡唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇 以（E ) -3-({1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-吡唑-4-基]亞甲基} -1-(二苯甲基）哌Π定-4 -酮（6.1 2g)爲原 料，仿實施例246 ( c )同樣方法，得標題化合物（6. i 9 g，產率100%)之淡黃色無定形固體。 1 Η N M R ( 4 0 0 Μ H z，C D C13) 5 p p m : 1 · 2 4 (3 Η，t，J = 7.0)， 1.80- 1.94 (1 H，m)，2.06-2.22 (2H，m)，2.55-2.82 (2H，m)， 2.79 (2H，t，J = 7.0)，3·36 (1H，bs)，4.06-4.16 (1H，m)，4.13 (2H，q，J = 7.0)，4.25(2H，t，J = 7.0)，6.32(lH，s)，7.07-7.22 (10H, m), 7.32 (1H, s), 7.38-7.46 (6H, m). (c )( E ) -l-〔2-環丙基苯基）-2-氧乙基〕-3-({ 1-〔2-(乙氧羰基）乙基〕-吡唑-4-基]亞甲基}-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽 以（E ) -3· ({ 1-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕η -吡唑-4-基]亞甲基} ·1·(三苯甲基）哌啶_4-醇（6.19g)爲原 料，仿實施例246 ( d )〜（e )及實施例247所示之手 200526624 法及同樣順序處理，得標題化合物（540 m g，總產率1 〇 %)之無色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.64-0.87 (2H? m), 0.89- 1.06 (2H，m)，1·24 (3H，t，J = 7.0)，1.70-1.84 (1H，m)， 2.05-2.18 (1H，m)，2.18-2.39 (1H，m)，2·59-2,95 (4H，m)， 3.31-3.58 (2H，m)，3·84-3·97 (1H，m)，4·15 (2H，q，J = 7.0)， 4.31 及 4.34 (共 2H，各 t，J = 7.0)，4·78 及 4.80 (共 1H， 各 s)，6.29 及 6.32 (共 1H，各 s)，7.05-7.21 (2H，m)，7·27-7.50 (4Η，m); IR (KBr，cm-1) : 2927，2460，1 730，1714. (實施例 249 ) ( E ) -3- {〔 1- ( 2-羧乙基）-1 H -吡唑-4-基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-185 ) 以（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-Π 1- 〔 2- ( 乙氧 羰基） 乙基〕 -1 Η -吡唑 -4-基]亞甲基 } -4_硫烷基哌啶鹽酸鹽（520mg)爲原料，仿實施例134同 樣方法，得標題化合物（480mg，產率98% )之無色無定 形固體。 !H NMR (400 MHz,吡啶-d5)(5 ppm : 0.56-0.77 (2H，m)， 0.88-1.12 (2H，m)，1.73- 1.90 (1H，m)，2.18-2.43 (2H，m)， 2.63-2.83 (1H, m), 2.86-3.01 (1H, m), 3.09-3.23 (2H, m), 3.57-3.79 (2H, m)5 3.95-4.06 ( 1 H, m), 4.53-4.62 (2H, m)5 4·94 (1H，s)，6.48 及 6.49 (共 1H，各 s)，7·16-7·24 (2H， m)，7.29-7.36 (1H，m)，7.62-7.77 (3H，m); IR (KBr，cnT1) : 2922, 26 1 7, 2540，1 729，1711· 200526624 (實施例250)( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-3- ({ 1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1H -卩比卩坐-4 -基] 亞甲基丨-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-221) (a ) ( E ) -3- ({ 1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-1 Η -吡唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮 將（E ) -3-〔（ 1 Η -吡嗤-4-基）亞甲基〕-1-(三苯甲 基）哌啶-4-酮（實施例 98 ( a )、6.0g )在乙腈 (100ml)溶解，加4-溴丁酸乙酯（8.4g)及1，8-二吖雙 環〔5.4.0〕十一碳-7-烯（D B U )(6.4ml)。將混合物於 室溫攪拌1小時後，加入飽和食鹽水，生成物以乙酸乙酯 萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，殘渣以 矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲院=2 / 1 / 1)，得標題化合物（5.45 g，產率71% )之黃色無定形固 體。 NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.14 (3H, t5 J = 7.0), 2·00 (2H，t，J = 7.0)，2.09 (2H，t，J = 7.0)，2.52-2.64 (4H，m)， 3·22 (2H，bs)，4.01 (4H，q，J = 7.〇)，7·〇3-7·44 (18H，m). (b )( E ) -3-({ l-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-吡唑-4-基]亞甲基} -1·(三苯甲基）哌啶醇 以（Ε ) -3- ( { 1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕η -吡唑- 4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮（5.45g)爲原 料’仿實施例2 4 6 ( c )同樣方法，得標題化合物（5， 54g，產率100%)之淡黃色無定形固體。 H NMR (400 MHz, CDCl3)(5 ppm ； 125 (3H t J = 7 0) 1.81-1.93 (1H, m)? 2.06 (2H, t, J = 7.〇), 2.06-2.19 (2H, m)5 -527- 200526624 2·19 (2H，t，J = 7.0)，2.5 3 -2.87 (2H，m)，3·35 (1H，bs)，4.01 (2H，t，J = 7.0)，4,09-4·16 (3H，m)，6.32 (1H，s)，7.06 (1H， s)，7.09-7.22 (8H，m)，7·33 (1H，s)，7.38-7.46 (7H，m). (c )( E ) -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3_ ({丨-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-吡唑-4-基]亞甲基} _ 4-硫烷基哌啶鹽酸鹽 以（E ) -3- ({ 1-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕_1H -吡唑-4-基]亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶—4 -醇（5.54g)爲原 料，仿實施例246 ( d )〜（e )及實施例以7所示之手 法及同樣順序處理，得標題化合物（43 0 m g，總產率8 %)之無色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.6 5 - 0.8 7 ( 2 Η, m), 0.90- 1.06 (2H，m)，1.25 (3H，t，J = 7_0)，1·73-1·84 (1H，m)， 2.00-2.20 (3H, m), 2.21-2.43 (3H, m), 2.66-3.00 (2H, m), 3.34-3.69 (2H，m)，3.85-3.99 ( 1 H，m)，4.04-4.18 (4H，m)， 4.84 及 4.88 (共 1H，各 s)，6.33 及 6.36 (共 1H，各 s)， 7.04-7.21 (2H, m), 7.26-7.3 9 (3H, m), 7.42-7.54 ( 1 H, m); IR (KBr，cnT1) : 2935，2514，1 727，1716. (實施例 251 ) ( E ) -3- {〔 1- ( 3-羧丙基）-1 H -吡唑- 4- 基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-189) 以（E ) -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2_氧乙基〕-3_ ({1-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-1H-吡哇-4-基]亞甲基）_ 4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（3 5 0mg )爲原料’仿實施例134同 樣方法，得標題化合物（280mg，產率85% )之無色無定 -528 - 200526624 形固體。 4 NMR (500 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.60-0.81 (2H，m)， 0.89-1.12 (2H，m)，1.76- 1.93 (1H，m)，2.21-2.42 (4H，m)， 2.45-2.58 (2H，m)，2.63-2.73 及 2.77-2.87 (共 1H，各 m)， 2.89-3.02 (1H，m)，3·62 及 3.73 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.77 (1H，s)，3.99-4.07 (1H，m)，4·20-4·31 (2H，m)，4.96 及 4.97 (共 1H，各 s)，6.50 及 6.53 (共 1H，各 s)，7.15-7.26 (2H，m)，7.29-7.39 (1H，m)，7.64 (1H，s)，7.65-7.73 (1 H， m)，7_71 (1H，s). IR (KBr，cnT1) : 2 6 3 6，26 1 6，2 5 3 5，1711. (實施例252 ) ( E ) -3-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1H·吡 唑-4-基〕亞甲基}吡咯啶 鹽酸鹽（例示化合物編號6-28 ) (a ) ( 4-甲醯基-1 Η -吡唑-1-基）乙酸乙酯 於1 Η -吡唑-4-甲醛（5.5g )、二氯甲烷（150ml )及溴 乙酸乙酯（19.0g)之混合物，在〇°C加1，8-二吖雙環〔 5.4.0〕'碳-7-嫌（D B U ) ( 10ml)。將混合物於室溫 攪拌30分後，加入飽和食鹽水，生成物以乙酸乙酯萃 取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥、減壓蒸除溶劑，殘渣以石夕 膠柱層析純化（己院/乙酸乙酯=1 / 3 )，得標題化合物 (8.09 g，產率78%)之無色油狀物質。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.28 (3H, t5 J = 7.0), 4.24 (2H，q，J = 7.0)，4.95 (2H，s)，7.99 (1H，s)，8.03 (1H， s)，9·87 (1H，s). -529- 200526624 (b )( E ) -1-(第三丁氧羰基）-4-{〔 1-(乙氧羰甲 基）-1 Η -吡唑-4-基]亞甲基}吡咯啶-3-酮 將1-(第三丁氧羰基）吡咯啶-3-酮（6.8g )在乙醇 ( 200ml)溶解，加（4-甲醯基-1H-吡唑-1-基）乙酸乙酯 (8.0g)及吡咯啶（600 // 1 )。混合物於80°C攪拌45分 後，於室溫冷却，減壓濃縮。殘渣以矽膠柱層析純化（己 烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=2 / 1 / 1 )，得標題化合物 (4.47 g，產率35%)之黃色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.28 (3H, t, J = 7.0), 1.48 (9H，s)，3.93 (2H，s)，4.24 (2H，q，J = 7.0)，4·47 (2H， s)，4.92 (2H，s)，7.41 (1H，s)，7.69 (1H，s)，7·71 (1H，s). (c )(E) -1-(第三丁氧羰基）-4·{〔1-(乙氧羰甲 基）-1Η-吡唑-4-基]亞甲基}吡咯啶-3-醇 以（E ) -1-(第三丁氧羰基）-4-{〔 1-(乙氧羰甲 基）-1H-吡唑-4-基〕亞甲基}吡咯啶-3-酮（4.47g)爲原 料，仿實施例246 ( c )同樣方法，得標題化合物（1.55 g，產率35%)之淡黃色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.27 (3H, t5 J = 7.0), 1·47 (9H，s)，3.41 (1H，dd，J=ll.5，4.0)，3.57-3.72 ( 1 H， m)，4.05-4.15 (1H，m)，4.23 (2H，q，j = 7.0)，4.21-4.31 (1H， m)，4.67-4.75 (1H，m)，4·88 (2H，bs)，6.49 (1H，s)，7.42 (1H，bs)，7.51 (1H，s). (d )( E ) -3-(乙醯硫烷基）-l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-4- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基〕 亞甲基}吡咯啶 鹽酸鹽 - 530- 200526624 以（E ) -1-(第三丁氧羰基）丨〔κ (乙氧羰甲 基）-1Η-吡唑-4-基〕亞甲基}吡咯啶醇（1.55g)爲原 料，仿實施例246 ( d )〜（e )同樣方法，得標題化合 物之游離鹼，將此予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈/ 0.024 N鹽酸、35/ 65、V / V )，得標題鹽酸鹽（205mg，總產率9%)之淡黃色無 定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDCl3)(5ppm : 0.77-0.93 (2H, m)? 0.95- 1.07 (2H，m)，1.26 (3H，t，J = 7.0)，2.15-2.27 (1H，m)， 2.34 (3H，s)，2.72-2.85 (1H，m)，2.98-3.11 (1H，m), 3.27 及 3.73 (共 1H，各 d，J=14.0)，3.46 (1H，s)，4.18-4.26 (2H， m)，4.62-4.69 (1H，m)，4.71 及 4.75 (共 1H，各 s)，4.84 及 4·86 (共 2H，各 s)，6.34-6.41 (1H，m)，7.07-7.21 (2Ή，m)， 7.24-7.42 (3H, m), 7.43-7.5 5 ( 1 H, m). (實施例253)( E )-1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧 乙基〕-4- {〔 1-(乙氧羰甲基）·1 Η -吡唑-4-基〕亞甲 基} -3-硫烷基吡咯啶 鹽酸鹽（例示化合物編號6-27) 以（Ε ) -3-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-4- {〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基〕 亞甲基}吡咯啶 鹽酸鹽（205mg )爲原料，仿實施例 1：33同樣方法，得標題化合物（ISOmg，產率96% )之無 色無定形固體。 4 NMR (500 MHz,吡啶-d5)(5 ppm : 0.60-0.78 (2H，m)， 0.91-1.10 (5H，m)，2.26-2.42 (1 H，m)，2.72-2.78 及 2.78-2.84 (共 1H，各 m)，3.18-3.28 (1H，m)，3.61 及 3.65 (共 200526624 1H，各 d，J = 14.0)，3·83 及 3·94 (共 1H，各 d，J = 14.0), 4.00-4.08 (2H，m)，4.09-4.16 (1H，m)，4.90 及 4.93 (共 1H, 各 s)，5.18 及 5·19 (共 2H，各3)，6.64-6.70 (111，111)，7.1卜 7.34 (4H，m)，7.72 及 7.75 (共 1H，各 s)，7.85 及 7.87 (共 1H，各 s); IR (KBr，cnT1) : 293 1，2512，1 747，1711. (實施例254 ) ( E ) -4- {〔 1-(羧甲基）-1H -吡唑-4-基 〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-硫烷基吡咯啶 鹽酸鹽（例示化合物編號6-31) 以（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-{〔 1-(乙氧羰甲基）-1 Η -吡唑-4-基〕亞甲基} -3-硫烷 基吡咯啶（llOmg)爲原料，仿實施例134同樣方法，得 標題化合物（87mg，產率84% )之無色無定形固體。 NMR (500 MHz, 口比 II定- d5)5 ppm : 0.58-0.7 7 (2H，m)， 0.89- 1.08 (2H，m)，2.29-2.40 (1H，m)，2.70-2.77 及 2.78- 2.84 (共 1H，各 m)，3·16-3·27 (1H，m)，3.5 8-3.68 ( 1 H，m)， 3.85 及 3.96 (共 1H，各 d，J = 1 4.5 )，4 · Ο 6 - 4 · 1 8 ( 1 Η，m)， 4·90 及 4.92 (共 1H，各 s)，5,26 及 5.27 (共 2H，各 s)， 6.65-6.72 (共 1H，各 s)，7.08-7.33 (4H，m)，7.74 及 7.76 (共 1H，各 s)，7.90 及 7.91 (共 1H，各 s); IR (KBr, cm'1) ； 3404, 2925, 2528, 1 744, 1 7 1 0. (實施例25 5 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 l-(羧甲 基）-1H-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1- (2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2-1210) -532- 200526624 以（E ) -3-{〔 1-(羧甲基）-1H-1，2，3-三唑-5-基〕 亞甲基} 〔 2-環丙基—i- ( 2_氟苯基）-2-氧乙基〕-4_硫 烷基哌啶鹽酸鹽（實施例162、179mg )爲原料，仿實施 例198同樣方法，得標題化合物（44mg，產率23% )之 無色無定形固體。 NMR (400 MHz，CDCl3)5ppm : 0·70-0·76 (2H，m), 0.98- 1.08 (2H，m)，1.85- 1.92 ( 1H，m)，2.21 及 2.23 (共 3H， 各 s)，2.24-2.34 (1H，m)，2.55-2.60 及 2·65-2·70 (共 1H， 各 m)，2.80-2.83 及 2.89-2.92 (共 1H，各 m)，3 · 2 8 及 3 · 4 6 (共 1H，各 d，J=12.5)，3.68-3.71 (1H，m)，3.91-4.11 (1H， m)，4.66 (1H，dd，J = 8.0，4.5)，4.97 及 4.99 (共 1H，各 s)， 5.64-5.66 (2H，m)，6·88 及 6.89 (共 1H，各 s)，7.18-7.25 (1H，m)，7.31-7.36 (1H，m)，7.57-7.62 (2H，m)，8.02 及 8.06 (共 1H，各 s); IR (KBr，cm-1) : 1 699，1474. (實施例256 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ( { 2-〔 2-(乙氧羰基）乙基 〕-2 Η -四唑-5-基]亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-1630)、及、（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔2-環丙基-1-(2_氟苯基）·2·氧乙基〕-3-({1-〔2·(乙氧羰基）乙基 〕-1 Η -四唑-5-基]亞甲基}哌啶（例示化合物編號2-1 566 ) 將（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1 ( 2) Η -四唑-5-基] 亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]哌啶三 氟乙酸鹽（實施例156、2· 0g)、2-丙醇（25ml)、丙烯酸 - 533 - 200526624 乙酯（4.lml)及三乙胺（2.6ml)之混合物加熱回流1小 時。冷却後，將反應液減壓濃縮，殘渣於乙酸乙酯及水中 分層’將分取之有機層以水及飽和食鹽水之順序洗淨。萃 取液於無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮/殘渣以矽膠柱層析純 化（己烷/乙酸乙酯=2/ 1、其後1.5/ 1、其後1:1) 分離精製，得標題2異構物。 極性低異構物（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基_ 1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3- ({ 2-〔 2-(乙氧羰基）乙基 〕-2 Η -四唑·5-基]亞甲基}哌啶：黃色油狀物質，產量 674mg，產率 35%。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm : 0.68-0.82 (2H，m)，0.89-1.01 (2H，m)，1.22-1.25 (3H，m)， 1.97- 1.99 (1H，m)，2.15-2.21 (1H，m)，2.24-2.27 (1H，m)， 2·29 及 2.30 (共 3H，各 s)，2 · 4 7 - 2 · 5 3 及 2 · 6 1 - 2 · 6 7 (共 i H， 各 m)，2.76-2.83 (1H，m), 2.94 及 3.00 (共 2H，t，各 J = 7.0)，3·37 及 3.48 (共 1H，d，各 J=14.0)，4·17 (2H，dd， J = 14.0，7·〇)，4·22-4·30 (1H，m)，4·50 (1H，m)，4·74 (2H， m)，4.77-4.81 (1H，m)，6.63 (1H，s)，7.04-7.14 (2H，m)， 7·27-7·32 (1H，m)，7.36-7.40 (1 H，m). 極性高異構物（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基_ 1-( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({l-〔2·(乙氧羰基）乙基 〕-1 Η -四唑-5-基]亞甲基}哌啶：無色油狀物質，產量 311mg，產率 16%。NMR (400 MHz，CDC13) ά ppm : 0.75-0.86 (2H，m)，0.96- 1.05 (2H，m)，1.23 - 1.2 8 (3H，m)， 1.89- 1.97 ( 1 H，m)，2.06-2.11 (1H，m)，2.26-2.29 ( 1 H，m)， 2.82 及 2.84 (共 3H，各 s)，2.72-2.81 (1H，m)，2.9K2.95 -534 - 200526624 (1H，m)，3.00-3.04 (2H，m)，3.37 及 3.51 (共 1H，d，各 J=13.5), 4.10-4.19(2H，m)，4.36(lH，d，J=13.5)，4.51-4.57 (3H，m)，4.79 (1H，d，J = 6.0)，6.50 (1H，s)，7·05_7·18 (2H，m)5 7.3 1 - 7.3 7 (2H，m). (實施例 257)(E)-3-{〔2-(2·羧乙基）-2H-四唑- 5-基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2- 1 597 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2•氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- ( { 2-〔 2-(乙氧羰基）乙基〕-2 Η -四 唑-5-基]亞甲基}哌啶（674mg)，仿實施例133〜134同 樣方法之順序處理，得標題化合物（232mg，產率37% ) 之無色無定形固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.70-0.76 (2H, m), 0.95-1.01 (1H，m)，1.11-1.16 (1H，m)，1.8 8- 1.95 ( 1 H，m)， 2.28-2.3 7 ( 1 H，m)，2.41-2.50 (1H，m)，2.72-2.80 (2H，m)， 2.93 -3.05 ( 1 H，m)，3.3 0-3.3 7 (2H，m)，4.04 (1H，bs)，4.18 及 4.32 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.30 (1H，s)，5.00 (1H，s)， 5.06-5.12(2H，m)，6.92(lH，s)，7.18-7.24(lH，m)，7.31_ 7.38 (1H，m), 7.66-7.71 (1H，m). IR (KBr，cm·1) : 1712，1191. (實施例 25 8 ) ( E ) -3- {〔 1- ( 2-羧乙基）-1 H -四唑- 5-基〕亞甲基} -l-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號2- 1 5 33 ) 將（E )-4·(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({1-〔2·(乙氧羰基）乙基〕-1H-四唑- 5- - 535 - 200526624 基]亞甲基}哌啶（實施例 256、極性高異構物、 311mg)，仿實施例133〜134同樣方法之順序處理，得標 題化合物（108· 6mg，產率38%)之無色無定形固體。 1H NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 0.67-0.7 2 (2Η，m)， 0.94- 1.00 (1H，m)，1.08-1.16 (1H，m)，1.87- 1.96 ( 1 H，m)， 2.29-2.37 ( 1 H，m)，2.38-2.44 (1H，m)，2.65-2.70 及 2.78-2.83 (共 1H，各 m)，2.88-2.94 (1 H，m)，3.05-3.11 (1H，m)， 3.29 (2H，t，J = 6.5)，4.02-4.05 及 4.09-4.12 (共 1H，各 m)， 4·17 及 4.23 (共 1H，各 d，J = 1 3.0)，4 · 4 0 ( 1 Η，dd，1 3 · 0， 8.0)，4·82 (2H，d，J = 6.5)，5.01 及 5.02 (共 1H，各 s)，6.99 及 7.04 (共 1H，各 s)，7.14-7.20 (1H，ιη)，7·26-7·31 (1H， m)，7.60-7.65 (1 H，m); IR (KBr，cnT1) : 1712，1 190. (實施例259) ( Z ) -4-(乙酸硫院基）-1-〔 2 -環丙基-1_ (2 -氣苯基）-2 -氧乙基〕-3- {〔1(2) H -四Π坐-5-基〕亞甲 基}哌啶三氟乙酸鹽（例示化合物編號4-170) (a )( Ε ) -3-(2-乙醯氧亞乙基）-1-(第三丁氧羰 基）-4·(第三丁二甲矽烷氧基）哌啶 將（E ) -4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3- ( 2-羥亞乙 基）-1-(三苯甲基）哌啶（實施例36 ( b ) 、20g)在二 氯甲烷（100ml )溶解，於（TC加三乙胺（17ml )及乙酐 (11ml)。混合物於室溫全夜攪拌後，加水及乙酸乙酯來 分液。將分取之有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂 乾燥。減壓蒸除溶劑，得粗製（E ) -3- ( 2-乙醯氧亞乙 基）-4-(第三丁二甲矽烷氧基）-1-(三苯甲基）哌啶 -536 - 200526624 (22.6g) ° 將此在二氯甲烷（100ml )溶解，於〇°C加三氟乙酸 (3.2ml)。混合物於室溫攪拌3.5小時後，追加三氟乙 酸（3.2ml )。減壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化 (二氯甲烷/甲醇=19/1〜9/1)精製，得粗製（E )-3- ( 2-乙醯氧亞乙基）-4-(第三丁二甲矽烷氧基）哌啶三 氟乙酸鹽（12.9g)之黃色油狀物質。 將此在二氯甲烷（100ml )溶解，於 0 °C加三乙胺 (9.5ml )及二碳酸二第三丁酯（7.5g)。將混合物減壓下 濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=5/ 1〜 1 / 1 )，得標題化合物（13·8 g，產率77% )之無色液 體。 lU NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 0.04 (3H, s), 0.07 (3H，s)，0·90 (9H，s)，1·45 (9H，s)，1·57-1·66 (1H，m)， 1.75 - 1.86 ( 1 H, m), 2.05 (3H, s), 3.34-3.42 ( 1 H, m), 3.63-3.75(lH，m)，3.78-3.90 (lH，m)，4.15-4.24(2H，m)，4.62-4.73 (2H, m), 5.56-5.61 (1H, m). (b ) 1-(第三丁氧羰基）-4·(第三丁二甲矽烷氧基）哌 Π定-3 -嗣 將（E ) -3·(2-乙醯氧亞乙基）-1-(第三丁氧羰基）-4_ (第三丁二甲矽烷氧基）哌啶（9.9g )在二氯甲烷 (100ml )溶解，於-7 8 °C吹入臭氧2小時。在同溫吹入氮 1小時來吹出過剩量之臭氧後，在同溫加三苯膦（1 3 g )。 將混合物於室溫攪拌1小時後，減壓濃縮，殘渣以矽膠柱 層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=5 / 1 / 1〜1 / 1 -537 - 200526624 / 1 )，得標題化合物（4.6 g，產率56% )之淡黃色油狀 物質。 lH NMR (500 MHz, CDC13) (5 ppm : 0.07 (3H? s), 0.12 (3H，s)，0.90 (9H，s)，1·45 (9H，s)，1.90-2.00 (1H，m)， 2.11-2.19 (1H，m)，3.50 (1H，m)，3.76-4.01 (2H，m)，4.15-4.21 (2H，m). (c ) ( Z ) -1-(第三丁氧羰基）-4-(第三丁二甲矽烷 氧基）-3-(氰亞甲基）哌啶 於三甲基矽烷基乙腈（1.3ml )之四氫呋喃（ 30ml )溶 液，在-78 °C加二異丙基醯胺鋰（2.0 Μ己烷溶液、 4.7ml )。混合物於-78°C攪拌0.5小時後，在同溫加1-(第三丁氧羰基）-4-(第三丁二甲矽烷氧基）哌啶-3-嗣 (3g)之四氫肤喃（10ml)溶液。混合物邊昇溫至室溫邊 攪拌1小時後，減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷 /乙酸乙酯=9/ 1 )精製，以極性低異構物得標題化合物 (8 80mg，產率27% )之黃色油狀物質。 NMR (500 MHz, CDCl3)5ppm : 0.10 (3H, s), 0.15 (3H，s)，0.90 (9H，s)，1.45 (9H，s)，1 · 6 8 -1 · 8 6 (2 H，m)， 3.2 5-3.40 (1H，m)，3.68-4.01 (2H，m)，4.15-4.45 (1H，m)， 4.85 (1H, m), 5.19-5.29 (1H, m). 更由溶出得幾何異構物（E ) -1-(第三丁氧羰基）-4-(第三丁二甲矽烷氧基）-3 -(氰亞甲基）哌啶 ( 1040mg，產率 32%)。 (d )( Z ) ·1-(第三丁氧羰基）·4·(第三丁二甲矽烷氧 基）-3- {〔1(2) Η -四唑-5-基]亞甲基}哌啶 - 538 - 200526624 將（Z ) -1-(第三丁氧羰基）-心（第三丁二甲矽烷氧 基）-3-(氰亞甲基）哌啶（l.〇9g )、1，2-二甲氧乙烷 (30ml )、及環偶氮基化三丁錫（1.3ml )之混合物，於 11 〇°C攪拌7日。冷却後，減壓蒸除溶劑’殘渣以砂膠柱 層析純化（己烷/乙酸乙酯=4 / 1 )’得標題化合物 (750mg，產率61%)之無色固體。 NMR (400 MHz，CDC13)5 ppm : 0.10 (3H，s)，0.19 (3H，s)，0·96 (9H，s)，1·60 (9H，s)，1.85-2.02 (2H，m)， 3.5 3-3.66 (1 H，m)，3.97-4.08 ( 1H，m)，4.12-4.23 (1H，m)， 4.45-4.56 (1 H，m)，6.19-6.29 (1H，m)，6.48 (1H，bs). (e) (Z) -1-(第三丁氧羰基）-4-(第三丁二甲矽烷 氧基）-3-{〔2-(4-甲氧苄基）-2H-四唑-5-基〕亞甲基} 哌啶、及、（Z ) -1-(第三丁氧羰基）-4-(第三丁二甲矽 烷氧基）-3-{〔l-(4-甲氧苄基）-1H-四唑-5-基〕亞甲 基}哌η定 將（Ζ )-卜（第三丁氧羰基）-4-(第三丁二甲矽烷氧 基）-3- {〔 1 ( 2 ) Η -四唑-5-基]亞甲基}哌啶（750mg ) 在二氯甲烷（10ml )-乙腈（l〇ml )混合溶劑溶解，於室 溫加三乙胺（530 // 1 )及4-甲氧苄基氯（520 // 1 )。將 混合物於80 °C攪拌2.5小時後，追加三乙胺（530 // 1 ) 及4-甲氧苄基氯（26〇β 1 )。將混合物冷却，減壓濃縮， 以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯=3 / 1 )，得標題2 異構物（何者爲何者之異構物未歸屬）。 極性低異構物：產量500mg，產率51%。黃色油狀物 質。1H NMR (500 MHz, CDC13)(5 ppm : 0·16 (3H，s)，0.22 -539 - 200526624 (3H，s)，1·〇4 (9H，s)，1.66 (9H，s)，1.90-2.01 (2H，m)， 3.46-3.65 (lH，m)，4.01(3H，s)，4.05-4.28 (2H，m)，4.41-4·69 (1H，m)，5.85 (1H，d，J=14.5)，5.93 (1H，d，J=14.5)， 6.01 (1H，m)，6.50-6.62 (1H，m)，7.10 (2H，d，J = 8.5)，7.54 (2H，d，J = 8.5)· 極性高異構物：產量330mg，產率33%。 (f) (2)-1-(第三丁氧羰基）-3-{〔2-(4-甲氧苄 基）-2H-四唑-5-基〕亞甲基}哌啶-4-醇、或（Z ) -1-(第三丁氧羰基）-3- {〔 1- ( 4-甲氧苄基）4 Η -四唑-5-基] 亞甲基}哌啶-4-醇 將（e )所得極性低異構物（500mg )在四氫呋喃 (5ml )溶解，加入氟化四丁銨（1.0M 四氫呋喃溶液、 2.0ml)。混合物於室溫攪拌1 .75小時後，再加入氟化四 丁銨（1.0 Μ 四氫呋喃溶液、0.5ml )。將混合物於室溫 攪拌0.25小時後，再加入氟化四丁銨（1 .〇M 四氫呋喃 溶液、0.5ml )，將混合物再攪拌0.25小時。減壓濃縮， 殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1 9 / 1 )，得 標題化合物（46Omg，產率定量）之黃色油狀物質。 ]H NMR (5 00 MHz, CDC13) (5 ppm : 1.46 (9H, s), 1.90- 2.02 (2H，m)，3.44-3.69 (2H，m)，3·80 (3H，s)，4·21_4·37 (1H，m)，5.03-5.16 (1H，m)，5.67 (1H，d，J = 14.0)，5.71 (1H，d，J=14.0)，6.44-6.55 ( 1 H，m)，6.90 (2H，d，J = 8.5)， 7·35 (2H，d，J = 8.5). (g ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 2- ( 4-甲氧苄 基）-2 H-四唑-5-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽、或（Z )-4- -540- 200526624 (乙醯硫烷基）-3-{〔l-(4-甲氧苄基）-1H-四唑-5-基] 亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（f )所得化合物（480mg )、二氯甲烷（i〇mi )、三 乙胺（400 # 1 )、及甲磺醯氯（220 // 1 )之混合物，於 室溫下攪拌2小時。混合物在水及二氯甲烷分層，將分取 之有機層以水洗，於無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得 粗製甲磺酸酯。 將其在二甲亞颯溶解，加硫乙酸鉀（68 Omg )。混合物 於5 0°C攪拌〇·5小時後，加水及乙酸乙酯以分層。將分取 之有機層以水及飽和食鹽水之順序洗淨，於無水硫酸鎂乾 燥。減壓蒸除溶劑，得粗製硫乙酸酯（520mg )之褐色油 狀物質。 將其在室溫下以氯化氫（4 N二噚烷溶液、1 Oml )處理 〇. 5小時。減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，殘渣以矽膠柱層 析純化（二氯甲烷/甲醇=19/ 1〜9/ 1 )，得標題化合物 (190m g，總產率39% )之黃色固體。 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6)5 ppm : 1.93-2.00 (1 H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.10-3.18 (1H? m), 3.27-3.37 (1H，m)，3.68 (1H，d，J=14.0)，3·74 (3H，s)，4·02 (1H， d，J=14.0)，5.75 (1H，m)，5.82 (1H，d，J = 14.5)，5·87 (1H， d，J=14.5)，6.80 (1H，bs), 6.94 (2H，d，J = 8.5)，7.36 (2H，d， J = 8.5). (h ) ( Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3- {〔1(2) Η-四唑-5-基〕亞甲基}哌啶 三氟乙酸鹽 -541- 200526624 (Z ) ·3-{〔 1 (2) Η-四唑-5-基〕亞甲基} -l-〔2-環 丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽 將（g )所得化合物（190mg)、乙腈（5ml)、N，N -二甲基甲醯胺（5ml )、2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙 酮（22 5mg)、及三乙胺（240 /z 1 )之混合物，於室溫攪 拌1 . 5小時。減壓濃縮，所得黃色油狀殘渣在乙酸乙酯及 水中分層，將分取之有機層濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化 (己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷=2/ 1 / 1 )，得目的烷基化 生成物（150mg)之黃色無定形固體。 將其以三氟乙酸（8ml )在60〜70°C處理3小時。將混 合物於室溫冷却後，減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化 (二氯甲烷/甲醇=9 / 1 )，得標題化合物（150m g，總 產率58% )之黃色油狀物質。 4 NMR (400 MHz,吡啶-d5) 5 ppm : 0.75-0.90 (2H，m)， 1.00-1.17 (2H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.21 (3H, s)? 2.37-2.52 (2H，m)，2.54-2.63 及 2.76-2.85 (共 1H，各 m)，2.95-3.02 及 3.05-3.13 (共 1H，各 m)，3.13 及 3.29 (共 1H，各 d，J=12.5)，3·65 及 3.75 (共 1H，各 d，J=12.5)，4·96 及 5.01 (共 1Η，各 s)，6.50 (1Η，m)，6·78 及 6.83 (共 1Η，各 bs)，7.22-7.28 (2H，m)，7.31-7.38 (1H，m)，7.61-7.69 (1H， m) · (實施例2 6 0 ) ( Z ) - 3 - {〔 1 ( 2 ) H -四唑-5 -基〕亞甲 基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基 哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號4-169) 使用（Z ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟 -542- 200526624 苯基）-2-氧乙基〕-3- {〔 1 (2) Η-四唑-5-基〕亞甲基丨_ 啶三氟乙酸鹽（150mg )爲原料，仿實施例133同樣方 法，得標題化合物（7〇mg，產率60% )之無色無定形固 體。 4 NMR (500 MHz，吡 U定-d5)5 ppm : 0.76-0.92 (2H，m)， 0.99-1.15 (2H，m)，1.82-1.96 (1H，m)，2.28-2.51 (2H，m)， 2.62-2.70 及 2.85-2.95 及 2.98-3.04 (共 2H，各 m)，3.50 及 3·60 (共 1H，各 d，J = 12.5)，3.61 及 3·73 (共 1H，各 d， J=12.5)，4.94 及 5·00 (共 1H，各 s)，5.83 -5.87 (lH，m)， 6·56 及 6.64 (共 1H，各 s)，7.22-7.29 (2H, m), 7.34-7.41 (1H，m)，7·64-7·69 (1H，m); IR (KBr，cm-1) : 2560，17 11. (實施例261) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 3-羧丙 基）-1 Η -1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基 (2-氟苯基）-2-氧乙基]哌啶（例示化合物編號2-1217) 將（Ε ) -3- {〔 1- ( 3-羧丙基）-1 Η -1，2，3-三唑-5-基] 亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-4-硫 烷基哌啶鹽酸鹽（實施例14〇、510mg )在二氯甲烷 (5ml )溶解，加吡啶（250 // 1 )及乙酐（150 // 1 )。加 混合物於室溫攪拌2小時下，追加吡啶（98 // 1 )及乙酐 (1 1 3 // 1 )。將反應液濃縮後，以矽膠柱層析純化（二氯 甲烷/甲醇=29/ 1 )，得標題化合物（450mg，產率83 % )之無色油狀物質。 4 NMR (500 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0·63-0·79 (2H，m)， 0.95-1.10 (2H，m)，1.8 7- 1.98 ( 1 H，m)，2.15 (3H，s)，2.24- - 543 - 200526624 2·41 (4H，m)，2·57 (2H，t，J = 7.0)，2·60 及 2.69(共 ιΗ，各 m)，2.81-2.88 及 2.90-2.98 (共 1H，各 m)，3 26 及 3 44 (共 1H，各 d，J=i3.0)，3·90 (1H，d，J=13.〇)，4·58 (2H，t， JU)，4.70-4.74 (1H，m)，4.98 及 5.00 (共 1H，各 s)， 6.75 及 6.76 (共 1H，各 bs)，7.18-7.26 (2H，m)，7.30-7.37 (1H，m)，7.55-7.60 (1H，m)，7.94 及 7.99 (共 1H，各 bs) (實施例262) ( E ) -1-〔 2-環丙基-l- ( 2-氟苯基卜2-氧 乙基〕-3-({ 1-〔 3- ( N -經胺甲醯基）pg基〕-iH—i , 2，3-二唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化 合物編號2-1265) 將（E ) -4-(乙醯硫院基）-3-{〔 1-(3 -竣丙基）-1；^-1，2 ’ 二11 坐-5-基]亞甲基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2-_苯 基）-2 -氧乙基〕哌啶（ 450mg)在二氯甲烷（5ml)溶 解，於〇°C下加氯甲酸異丁酯（270 // 1 )及三乙胺（375 々1 )。將混合物於同溫攪拌1〇分後，加0 -(第三丁基 〜甲砂院基）經胺（3 0 0 m g )。將混合物於室溫攪拌1小 時後，減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/乙 酸乙酯= 3/ 2、之後二氯甲烷/甲醇= 19/1)，得 (E) -4-(乙醯硫烷基）-3-〔（1-{3-〔Ν-(第三丁二 申矽烷氧基）胺甲醯基〕丙基} -1H-1，2，3-三唑-5-基）亞甲基〕-1-〔2·環丙基-1-(2_氣苯基）_2_氧乙基〕口肢 啶（330m g，含不純物）之無色油狀物。 將其在二氯甲烷（5ml )溶解，加氯化氫（4N二噚烷溶 液、53 0 // 1 )。將混合物於室溫下攪拌0.5小時後，減壓 澳縮，得粗製（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- -544- 200526624 (2 -氟苯基）-2 -氧乙基〕-3- ({ 1-〔 3- ( N-羥胺甲醯基） 丙基} -1H-1，2，3-三唑-5-基）亞甲基〕哌啶鹽酸鹽。
將其在甲醇（5ml)溶解，加碳酸鉀（150mg)。將混合 物於室溫下攬拌0 · 5小時後，加氯化氫（4 N二曙烷溶 液、800 // 1 )，減壓濃縮。殘渣予以分取η p L C (YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈 /0.024Ν 鹽 酸、20 / 80、V / V )，得標題化合物（60m g，總產率 13%)之無色無定形固體。 ]H NMR (500 MHz,吡啶-d5) 5 pp m : 0 · 6 3 - 0 · 8 1 ( 2 Η，m)， 0.92-1.06 (2Η，m)，1.84-1.95 (1Η，m)，2.23-2.48 (6Η，m)， 2·65-2·78 (1H，m)，2.83-3.01 (1H，m)，3.59 (1H，d， J=12.5)，3.70 及 3·78 (共 1H，各 d，J=12_5)，4.09-4.14 (1H，m)，4·53 (2H，t，J = 7.0)，4·96 及 4·97 (共 1H，各 s)， 6.72 及 6·73 (共 1H，各 b s)，7 · 2 0 7 · 2 7 (2 Η，m)，7 · 3 2 - 7 · 3 9 (1H，m)，7.59-7.66 ( 1 H，m)，7.85 及 7.91 (共 1H，各 bs). IR (KBr, cm'1) : 25 5 8, 1 7 1 0, 1 65 1. (實施例26 3 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 3-羧丙 基）-1H-1·，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2_氟苯基）-2-氧乙基]哌啶（例示化合物編號2-1154) 使用（E ) -3-{〔 1-(3-羧丙基）-1H-1，2，3-三唑- 4-基〕亞甲基} 環丙基-1·(2-氟苯基）-2-氧乙基〕- 4_硫烷基哌啶鹽酸鹽（實施例143、500mg)爲原料，仿 實施例261同樣方法，得標題化合物（410mg，產率85 % )之無色油狀物質。 !H NMR (500 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.66-0.79 (2H，m)， - 545 - 200526624 0.98- 1.06 ( 1 H，m)，1.09-1.22 ( 1H，m)，1.90-2.01 (1H，m)， 2.15 (3H，s)，2.28-2.47 (4H，m)，2.54 (2H，m)，2.69 及 2.75 (共 1H，各 m)，2.88-2.98 ( 1 H，m)，3.52 及 3.57 (共 1H，各 d，J = 12.5)，4.46-4.57 (3H，m)，4.76 (1H，m)，5.00 及 5.02 (共 1H，各 s)，6.90 及 6.92 (共 1H，各1^)，7.18-7.26 (2H，m)，7.3 0-7.39 ( 1H，m)，7.63-7.71 (1H，m)，7·86 及 7.95 (共 1H，各 bs)· (實施例264) ( E ) -1·〔 2 -環丙基-1- ( 2 -贏苯基）-2 -氧 乙基〕-3- ( { 1-〔 3- ( N -羥胺甲醯基）丙基〕-1 Η -1， 2，3-三唑-4-基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化 合物編號2-1201 ) 使用（Ε ) -4-(乙醯硫烷基）-3- {〔 1- ( 3-羧丙基）-1 Η-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-(2-氟 苯基）-2-氧乙基〕哌啶（410mg)爲原料，仿實施例262 同樣方法，得標題化合物（70mg，產率16% )之無色無 定形固體。 !H NMR (500 MHz,吡啶-d5) 5 p p m : 0 · 6 4 - 0 · 8 0 ( 2 Η，m)， 0.94- 1.04 (1H，m)，1.07-1.18 (1H，m)，1.84- 1.95 ( 1 H，m)， 2.29-2.51 (6H，m)，2.73-2.82 ( 1 H，m)，2.90-2.98 及 3.00-3.08 (共 1H，各 m)，3.97-4.10 及 4.23-4.31 (共 3H，各 m)， 4.48-4.58 (2H，m)，5.02 (1H，bs)，6.78 及 6.81 (共 1H，各 bs)，7.18-7.29 (2H，m)，7.34-7.44 ( 1 H，m)，7.65 -7.75 ( 1 H， m)，7.86 及 7.97 (共 1H，各 bs). IR (KBr，cm-1) : 1 7 1 0, 1 65 3. (實施例265 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基- - 546- 200526624 1-(2-氟本基）-2-氧乙基〕-3-{〔5-(乙氧鑛基）-1}1-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基}哌啶鹽酸鹽（例示化合物編 號 1-213) (a ) 5-甲醯基-1-(4-甲氧苄基）-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯、及、4-甲醯基-1- ( 4-甲氧苄基）-1 Η -1，2， 3-三唑·5·羧酸乙酯 將三甲基（丙-2-炔氧基）矽烷（i5mi )在四氫呋喃 (100ml )溶解，於-7 8 °C下加丁基鋰（2.6 Μ 己烷溶液、 38ml )。將混合物於同溫攪拌〇.5小時後，在伺溫下加氯 甲酸乙酯（10ml)。將混合物於-78 °C攪拌1.5小時後，注 入冰水中。生成物以乙酸乙酯萃取，將有機層以水及飽和 食鹽水之順序洗淨。萃取液於無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除 溶劑，得4-(三甲矽烷基氧基）丁 -2-酸乙酯（16.5g)。 將上述所得化合物（16.5g)及4-甲氧苄基疊氮基在甲 苯（2 0 0 m 1 )溶解，混合物於1 2 0 °C下攪拌8小時。於室 溫冷却後，加入氟化四丁銨（1.0M 四氫呋喃溶液），將 混合物於室溫攪拌0.5小時。加水及乙酸乙酯以分層，將 分取之有機層以水及飽和食鹽水之順序洗淨，於無水硫酸 鎂乾燥。減壓蒸除溶劑，得5-(羥甲基）-1- ( 4-甲氧苄 基）-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸乙酯、及、4-(羥甲基）-1-(4-甲氧苄基）-1H-1，2，3-三唑-5-羧酸乙酯之混合 物粗製品（25g )之褐色油狀物。 將上述粗製品（加別途同樣製得之化合物26g)在二氯 甲烷（500ml)溶解，加分子篩4A ( 50g)，於2(TC攪拌 下，於30分間加重鉻酸吡錠（47g )。將混合物於室溫攪 - 547 - 200526624 拌1.5小時後，過濾。將沈激以二氯甲烷洗淨’合倂濾液 及洗液。減壓蒸除溶劑’殘渣以砂膠柱層析純化（二氯甲 烷/甲醇=19/ 1 )，得標題2化合物之混合物（14.7g ) 之褐色油狀物質。以矽膠柱層析純化’得標題2化合物之 極性低異構物（10· 9g)之黃色油狀物質。 NMR (500 MHz? CDC13) (5 ppm : 1.44 (3H5 t, J = 7.0), 3.77 (3H，s)，4.50 (2H，q，J = 7.0)，5·85 (2H，s)，6·84 (2H， d，J = 9.0)，7.33 (2H，d，J = 9.0)，10.47 (1H，s)· φ (b ) ( E ) -3- {〔 4-(乙氧羰基）-1- ( 4-甲氧苄基）- 1H-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-酮、或（E)-3-{〔5-(乙氧羰基）-l-(4-甲氧苄 基）-1 Η -1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基） 哌啶-4-酮 使用（a )所得極性低異構物（10.9g )爲原料，仿實 施例132 ( c )同樣方法，與1-(三苯甲基）哌啶-3-酮 (14.0g)反應，得標題2化合物之一（與出發原料對應 _ 之位置異構物、7.2g，產率31%)之淡黃色固體。 !H NMR (400 MHz, CDCl3)5ppm : 1.30 (3H, t, J = 7.0), 2·59 (2H，bs)，2·75 (2H，t，J = 6.0)，2·92 (2H，bs)，3·77 (3H， s)，4·28 (2H，q，J = 7.0)，5.40 (2H，s)，6.86 (2H，d，J = 8.5)， 7.10-7.23 (12H，m)，7.24-7.32 (6H，m). (c) (£)-3-{〔4-(乙氧羰基）-1-(4-甲氧苄基）- 1 Η -1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶-4-醇、或（£)-3-{〔5-(乙氧羰基）-1-(4-甲氧苄 基）-1H-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基） - 548 - 200526624 哌啶-4-醇 使用（b )所得化合物（3.6g)爲原料，仿實施例132 (d)同樣方法，得標題2化合物另一化合物（用（b) 爲出發原料對應之位置異構物、3.6 g，產率定量）之無 色固體。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3)(5ppm : 1.32 (3H, m), 1.81-1.93 (2H, m)? 1.95-2.03 ( 1 H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.83-2.99 (1H，m)，3.09-3.34 (1 H，m)，3·77 (3H，s)，4.05-4.16 (1H, m)5 4.33 (2H, m), 5.44 (2H, m), 6.39 (1H, bs), 6.82-6.92 (2H，m)，6.97-7.22 (1 7H, m). (d ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-3· {〔 4-(乙氧羰基）- 1-(4-甲氧苄基）-1H-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲基}哌 啶三氟乙酸鹽、或（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 5- (乙氧羰基）-1-(4-甲氧苄基）-111-1，2，3-三唑-4-基] 亞甲基}哌啶三氟乙酸鹽 使用（c )所得化合物（3.6g)爲原料，仿實施例132 (e )同樣反應，將粗生成物以矽膠柱層析純化（己烷/ 乙酸乙酯=1/ 1 )，得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 4- (乙氧羰基）-1-(4-甲氧苄基）-1H-1，2，3-三唑-5-基 〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶、或（E ) -4-(乙醯硫 院基）-3-{ 〔5-(乙氧鑛基）-1-(4 -甲氧节基）-1Η-1» 2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-(三苯甲基）哌啶之一（用 (b)爲出發原料對應之位置異構物、2.6g ，產率65 % )之橙色無定形固體。 再仿實施例132 ( f )同樣方法予以脫三苯甲基化，將 - 549 - 200526624 粗生成物以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇=1 9 / 1〜9 /1) ’得標題2化合物之另一者（用（b)爲出發原料 對應之位置異構物、l_7g，脫三苯甲基化之產率52%)之 橙色無定形固體。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm : 1.39 (3H, t, J = 7.0)j 2.11-2.20 (1H, m), 2.36-2.52 (1H, m)5 2.40 (3H, s), 3.21. 3.31 (1H，m)，3.3 3-3.42 ( 1 H，m)，3.52 (1H，d，J = l4.5)， 3·63 (1H，d，J = 14.5)，3.80 (3H，s)，4·37 (2H，q，J = 7.〇)， 4.54 (1H，m)，5.39 (1H，d, J=15.〇)，5·45 (1H, d, J=15.〇)， 6.38 (1H，s)，6.87 (2H，d，J = 8.5)，7·17 (2H，d，J = 8.5)· (e ) ( E ) -4-(乙醯硫院基）-i_〔 2 -環丙基-1-(2 -氟 苯基）-2 -氧乙基〕-3- {〔 5-(乙氧幾基）-(1H-1，2，3-三唑-4-基）亞甲基}哌啶鹽酸鹽 將（d )所得化合物（1.7g )，仿實施例132 ( g )同 樣方法，與2-溴-2- ( 2-氟苯基）-1-環丙基乙酮（l.Og ) 反應，將粗生成物以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯= 1 / 1 )，得（E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 4-(乙氧羰 基）-1-(4-甲氧苄基）-1H-1，2，3-三唑-5-基〕亞甲 基} -1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶、或 (E ) -4-(乙醯硫烷基）-3- { 〔 5-(乙氧羰基）-1· ( 4- 甲氧苄基）-111-1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基}-1-〔2-環 丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶之一（用（b )爲 出發原料對應之位置異構物、2.0g，含不純物）之黃色無 定形固體。 將其以三氟乙酸（15ml)在8(TC處理1小時。於室溫 - 550- 200526624 冷却後，加飽和碳酸氫鈉水溶液，生成物以乙酸乙酯萃 取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，於無水硫酸鎂乾燥。減 壓蒸除溶劑，殘渣以矽膠柱層析純化（二氯甲烷/甲醇= 1 9/ 1 )，得標題化合物之游離鹼。再以氯化氫（4 N二噚 烷溶液、0.5ml)處理，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，得 標題化合物（440 m g，總產率23% )之淡黃色無定形固 體。 4 NMR (500 MHz， 口比 H定-d5)(? ppm : 0·61-0·75 (2H，m)， 0·90-0·98 (1H，m)，1·04-1·15 (1H，m)，1.30 (3H，t，J = 7.0)， 1.94-2.06 (1H，m)，2.30 (3H，s)，2.3 5-2.54 (2H，m)，2.57-2.65 及 2.76-2.83 (共 1H，各 m)，2 · 8 7 - 2 · 9 5 (1 H，m)，3 · 7 7 及 3.80 (共 1H，各 d，J=13.0)，4·40 及 4.41 (共 2H，各 q， J = 7.0)，4.65 及 4.82 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.85 及 4.88 (共 1Η，各 m)，4.98 及 5·00 (共 1H，各 s)，7 · 1 2 - 7 · 3 0 (3 H， m)，7·55 及 7.56 (共 1H，各 s)，7.64-7.72 (1H，m)· IR (KBr，cnT1) : 1713. (實施例 266) ( E ) -3-{ 〔5-羧基- (1H-1，2，3-三 唑-4-基）亞甲基-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙 基]-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號丨」…） 使用（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟 苯基）-2-氧乙基]-3-{ 〔5-(乙氧羰基）-1H-1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（38〇mg)爲原料，仿實施 例1 3 3〜1 3 4同樣方法予以脫乙醯基化及脫乙基化，再予 以分取 Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑： 乙腈/ 0.024 N鹽酸、25 / 75、V / V )，得標題化合物 551· 200526624 (170mg，產率52%)之無色無定形固體。 j NMR (500 MHz， H比 Π定- d5)(5 ppm : 0.62-0.76 (2H，m)， 0.89-0.97 (1 H，m)，1.07-1.18 (1H，m)，1.8 5- 1,99 ( 1 H，m)， 2.32-2.43 (1 H，m)，2.47-2.57 (1H，m)，2.72-2.83 (1H，m)， 2.87-2.95 及 3.01-3.10 (共 1H，各 m)，4.15 及 4.21 (共 ih 各 m)，4.16 及 4·26 (共 1H，各 d，J=13.0)，4·47 及 4.68 (共 1H，各 d，J=13.0)，4.98 及 5·00 (共 1H，各8)，7.13-7·32 (3H，m)，7.62 及 7.64 (共 1H，各 s)，7 · 6 7 - 7 · 7 5 ( 1 H， m). IR (KBr，cm-1) : 25 65, 1 7 1 3. (實施例 267)( E ) -3-{〔5-羧基-2-(3-羧丙基）-2H. 1，2，3-三唑-4-基〕亞甲基} -1-〔 2-環丙基-l- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（例示化合物編號1β 214 ) 將（E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯 基）-2-氧乙基〕-3-{ 〔5-(乙氧羰基）-1H-1，2, 3-三 唑-4-基]亞甲基}哌啶鹽酸鹽（680mg )、乙腈 (20ml) 、4-溴丁酸乙酯（300// 1 )、及1，8-二吖雙環 〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU)(310/z 1 )之混合物在 室溫携泮1小時’再於5 0 C擾伴1 · 5小時。減壓蒸除溶 劑，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷 =1/ 1/ 1 )，得（E ) -4·(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-3- ( { 5-(乙氧羰基）-2-〔 3-(乙氧羰基）丙基〕-2 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌 啶（63 0m g，含不純物）之黃色油狀物質。 -552- 200526624 將其仿實施例1 3 3同樣方法以脫乙醯基化。將反應混合 物濃縮，得粗製（E ) -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]·3-({5-(乙氧羰基）-2-〔3-(乙氧羰基）丙基 〕-2 Η -1，2，3-三唑-4·基]亞甲基} -4-硫烷基哌啶鹽酸鹽 (620m g，含不純物）之黃色油狀物質。 將其仿實施例1 34同樣方法以脫乙基化。將反應混合物 濃縮，所得殘渣予以分取Η P L C ( YMC-Pack ODS-A; YMC、溶離溶劑：乙腈/ 0.024 N鹽酸、25 / 75、V / V )，得標題化合物（200m g，總產率27% )之無色無定 形固體。 lH NMR (500 MHz,吡啶-d5) 5 p pm : 0 · 6 3 - 0 · 8 1 (2 Η，m )， 0:91-1.00 (1Η，m)，1.05-1.13 (1Η，m)，1.86-1.99 (1Η，m)， 2.33-2.54 (4H，m)，2.5 9-2.68 (2H，m)，2.74-2.81 及 2.86-2.93 (共 1H，各 m)，2.97-3.07 ( 1 H，m)，3.90 及 4.19 (共 1H，各 d，J = 13.0)，4.13-4.20 (1H，m)，4.32 及 4.48 (共 1H， 各 d，J = 13.0)，4.54-4.70 (2H，m)，5.00 及 5.03 (共 1H，各 s)，7.18-7.30 (2H，m)，7.3 5 -7.45 ( 1 H，m)，7.57 及 7·60 (共 1H，各 s)，7.70-7.76 ( 1 H，m). IR (KBr，cm-1) : 2564，1713. (實施例268 ) ( E ) -4-(乙醯硫烷基）-1-〔 2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基〕-3-({5-(乙氧羰基）-2-〔3-(乙氧羰基）丙基〕-2 Η -1，2，3-三唑-4-基]亞甲基}哌 啶鹽酸鹽（例示化合物編號1-219) 將（Ε ) -3- {〔 5-羧基-2- ( 3-羧丙基）-2Η ·1，2，3-三 唑-4-基]亞甲基} -1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙 - 553 - 200526624 基〕-4-硫烷基哌啶鹽酸鹽（140mg )在乙醇（20ml )溶 解，於冰冷却下，通以氯化氫3小時。將燒瓶密閉，混合 物於室溫攪拌過夜。減壓蒸除溶劑及氯化氫，在殘渣中加 水並減壓濃縮，蒸除溶劑及氯化氫，所得殘渣以矽膠柱層 析純化（二氯甲烷/甲醇=19/ 1 )，得（E ) -1-〔 2_環丙 基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-3-({1-(乙氧羰基）-2-〔 3- (乙氧羰基）丙基〕-2H-1，2，3-三唑-3-基]亞甲基}- 4- 硫烷基哌啶鹽酸鹽（80m g，含不純物）之無色油狀物 質。 將其在二氯甲烷（5ml )溶解，於室溫加三乙胺（50 // 1 )及乙醯氯（15" 1 )。再追加三乙胺（50// 1 )及乙 醯氯（15 # 1 )，在室溫攪拌1小時。將反應混合物減壓 濃縮，殘渣以矽膠柱層析純化（己烷/乙酸乙酯/二氯甲 烷=3/2/3)，得標題化合物之游離鹼。 將其少量在二氯甲烷溶解，以氯化氫（4 Ν二曙烷溶 液、70// 1 )處理，減壓蒸除溶劑及過剩氯化氫，與水進 行共沸，得標題化合物（70mg，產率42% )之淡黃色無 定形固體。 4 NMR (500 MHz，吡啶-d5)5 ppm : 0.65-0.83 (2H，m)， 0.94-1.02 (1H，m)，1.06-1.12 (1H，m)，1.14 及 1.15 (共 3H， 各 t，J = 7.0)，1.31 及 1.32 (共 3H，各 t，J = 7 · 0)，1 · 9 4 - 2 · 0 5 (1H，m)，2.24-2.50 (6H，m)，2.32 及 2.33 (共 3H，各 s)， 2.69-2.78 (1 H，m)，2.85-2.93 及 2.97-3.03 (共 1H，各 m)， 3·51 及 3.80 (共 ih，各 d，J = 13.5)，4.10 及 4.11 (共 2H， 各 q，J = 7.0)，4.40 及 4·41 (共 2H，各 q，J = 7.0)，4.44-4.61 - 554- 200526624 (3H，m)，4.78-4.83 ( 1 H，m)，4.98 及 5·04 (共 1H，各 s), 7.22-7.33 (2H, m), 7.37-7.46 (2H, m), 7.67-7.73 (1H? m). IR (KBr, cm'1) : 1 730. (試驗例1 )玻璃內血小板凝集抑制作用確認試驗 試驗使用雄性Sprague-Dawley老鼠（8週齡、日本SLC 公司）1組3〜4隻。血小板凝集乃將The Journal of Physiology、第 168 巻、第 178 項（1963 年）記載之 Born 等之方法部分修正，以自動血小板凝集能力測定裝置（Μ C Μ血紅素計3 1 3 Μ、MC醫藥公司）測定。從以戊基巴 比妥（40mg/k g )麻醉之老鼠之腹部大動脈將血液6.3 ml 以3.8 % ( w / V )檸檬酸鈉液（0_7ml )爲抗凝固劑採 血。將所得檸檬酸加血予以離心（23 0g，15分、室溫） 來分離多血小板血漿（platelet-rich plasma、以下簡稱 PRP)。更將PRP分離後之血液離心（2，000g，10分、 室溫）來分離乏血小板血漿（platelet-poor plasma、以下 簡稱PPP )。將PRP中之血小板數以多項目自動血球計數 裝置（KX-21N、西施美克斯公司）測定後，添加ppp 來調整血小板爲5xl08/ml。PRP ( 23 9 // 1 )分注在方格 後，將溶解在二甲亞颯（D M S 0 )之被驗化合物（1 // 1 )添加在PRP，在自動血小板凝集能力測定裝置設定。 對照組中，被驗化合物代之以D M S〇（1 1 )來添 加。1·5分之預備加溫（37°C )後，添加10// 1腺苷5，· 二磷酸（A D P )溶液（終濃度10 // Μ )，惹起血小板 凝集。測定血小板凝集5分，求出最大血小板凝集率。結 果如表7。 - 555 - 200526624 (表7 ) 被檢藥物 （％抑制） 試驗例1 實施例77 實施例11 2 實施例11 7 實施例12 1 實施例134 實施例143 實施例192 實施例235 實施例242 實施例249 實施例257 實施例2 5 8 實施例262 1〇 # g/ml 7 6 7 5 70 5 5 85 8 1 84 77 7 5 8 1 87 85 71 本發明化合物呈現出顯著之血小板凝集抑制作用。本發 明化合物可當作抗血栓藥。 (試驗例2)活體外血小板凝集抑制作用確認試驗 試驗使用雄性Sprague-Dawley老鼠（8週齢、曰本SLC 公司）1組3〜4隻。血小板凝集乃將T h e J 〇 u r n a 1 〇 f Physiology、第 168 巻、第 178 項（1 963 年）記載之 Born 等之方法部分修正，以自動血小板凝集能力測定裝置（Μ C Μ血紅素計3 1 3 Μ、MC醫藥公司）測定。將在5 %阿拉 - 556 - 200526624 伯膠溶液或10%二甲基乙醯胺/6 4%聚乙二醇40 0/16% Tween80溶液懸浮之被驗化合物在採血之4小時前以投與 量lml/ k g之比例經口投與。對照組中乃在將載體在採血 之4小時前以投與量1 ml/ k g之比例經口投與。從以戊基 巴比妥（40mg/ k g )麻醉之老鼠之腹部大動脈將血液 6.3ml以3.8% ( w/v )檸檬酸鈉液（〇.7ml)爲抗凝固劑 採 血 〇 將 所 得檸檬酸加血予 以離 心（ 230g v 15 分、 室 溫 ) 來 分 離 PRP °更將 PRP分 離後 之 血液離心（2 ， 000g 10 分 、室溫）來分離 PPP 〇將 PRP中之血小板 數 以 多 項 S 白! 動血球計數裝置 (K X -21 N 、西施美 克斯 公 司 ) 測 定: 後 ，添加PPP來調 整血 小板 爲 5χ108/η il 〇 PRP ( 240 μ 1 ) 分注在方格後， 在自 動血 小 板凝集能 力測 定 裝 置 設 定 。1 ..5分之預備加溫 (37°C )後 ，添加1< )β 1 之 A D Ρ 溶液 (終濃度3 // Μ ) ，惹 起血 小板凝集。 測定 血 小 板 凝 集 5分，求出最大血小板凝 集率 〇 結果如表 8 〇 ( 表 8 ) 被 檢 藥 物 m g/kg (%抑制） 試 驗 例 2 10m g/kg 實 施 例 77 77 實 施 例 11 2 91 實 施 例 11 4 8 1 實 施 例 11 7 6 3 實 施 例 12 1 72 實施例134 85
- 557 - 200526624 69 79 81 84 54 82 88 5 1 7 6 91 實施例143 實施例154 實施例192 實施例203 實施例235 實施例242 實施例249 實施例257 實施例258 實施例262 本發明化合物呈現出顯著之血小板凝集抑制作用。本發 明化合物可當作抗血栓藥。 (製劑例1 )硬膠囊劑 在標準二分式硬膠囊各充塡100 mg粉末狀之實施例1 之化合物、150 mg乳糖、50 mg纖維素及6 mg硬脂酸鎂 來製造單位膠囊，洗淨後，乾燥。 (製劑例2)軟膠囊劑 調製於消化性油狀物例如大豆油、棉子油或橄攬油中加 入實施例2之化合物之混合物，以正取代泵浦注入明膠 中，得含有1 ο ο Π1 g活性成分之軟膠囊、洗淨後，乾燥。 (製劑例3)錠劑 依常法用100 mg實施例3之化合物、0.2 mg膠狀二氧 化矽、5 mg硬脂酸鎂、275 mg微結晶性纖維素、Π mg 殿粉及98.8mg乳糖來製造。 - 558 - 200526624 必要時塗布劑皮。 (製劑例4 )懸浮劑 製造在5ml中含有100 mg微粉化之實施例4之化合 物、100 mg羧甲基纖維素鈉、5 mg苯甲酸鈉、1.0 g山 梨糖醇溶液（日本藥典）及0.025 ml香草醛。 (製劑例5 )霜劑 於由 40%白石油蠟、3%微結晶性蠟、1 〇%羊毛脂、 5%Span20、0.3%Tween20及41.7%水而成之5 g霜劑中將 1〇〇 mg微粉化之實施例5之化合物混入來製造。 (製劑例6 )注射劑 將1 . 5重量％實施例6之化合物在1 〇重量％丙二醇中攪 拌，次以注射用水調整爲一定容量後，滅菌作成注射劑。 [産業上之利用可能性] 本發明化合物因化學上安定且具有優異之血小板活性化 抑制作用及血栓形成抑制作用，且其作用呈現早、毒性 弱，故對血栓塞栓形成疾病或因血小板凝集或血小板放出 反應等血小板之活性化而誘發之疾病，例如經皮冠狀動脈 心導管（P C I )、血管形成術、血管內膜切除術或插管 留置後之再狹窄、急性冠狀動脈症候群、安定或不安定狹 心症、心肌梗塞、心房性細動、腦缺血發作、腦梗塞、伴 隨粥樣動脈硬化症或糖尿病之血栓塞栓形成疾病等心臓血 管及腦血管系疾病、末梢動脈疾病、肝素起因性血小板減 少症 （Η I T )、血栓性血小板減少性紫斑病（T T Ρ)、抗磷脂質抗體症候群、靜脈血栓症、敗血症之發症 預防、再發防止或治療藥（特爲治療藥）非常有用。 - 559 - 200526624 【圖式簡單說明】
-560-

Claims (1)

  1. 200526624 十、申請專利範圍 1· 一種如下式（I )化合物、其藥理容許鹽、及其前藥，
    (式中R1爲氫、可被取代之C1-C6烷基（該取代基 爲鹵原子或C1-C6烷氧基）、可被取代之C3-C6環烷 基（該取代基爲鹵原子或C1-C6烷氧基）、可被取代 之C1-C6烷氧基（該取代基爲鹵原子或C1-C6院氧 基）' 或可被取代之C6-C10芳基（該取代基爲鹵原 子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、或硝基）、 R2爲氫、C1-C7烷醯基、C7-C11芳羰基、式R4-(<：112)1-0：0-基（式中尺4爲（：1-06烷氧基、胺基、01-C6烷胺基、二（C1-C6烷基）胺基、或羧基、1爲〇 〜4之整數）、C6-10芳磺醯基、C7-C16烷芳磺醯 基、C1-C6烷硫烷基、或有選自（胺基、羧基、C1-C6 醯胺基、及C2-C7烷氧羰基）之取代基丨或2取代之 C1-C6院硫垸基、 R3爲C6-C10芳基、有選自 < 取代基群α >之取代基 1〜5取代之C6_C10芳基、雜芳基、或有選自 < 取代 基群α >之取代基1〜5取代之雜芳基、 χΐ、X2、X3、X4及X5各自爲氫、鹵原子、胺基、羧 基、胺甲酸基、氨基、硝基、C1-C6院基、齒C1 - C 6 烷基、C1-C6烷氧基、或鹵C1-C6烷氧基、 -561· 200526624 η爲〇〜2之整數， <取代基群α > 鹵原子、胺基、羧基、胺甲醯基、氰基、硝基、cl_ C6烷基、鹵CM-C6烷基、有雜芳基取有之C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、鹵C1-C6烷氧基、羥CH-C6烷 基、C2-C12烷氧烷基、C2-C7烷醯基、C4-C7環烷羰 基、C1-C6院胺基、一^ (C1-C6院基）胺基、C2-C7 烷胺甲醯基、二（C卜C6烷基）胺甲醯基、式R5-CO-CHR、（CH2)m-基（式中R5爲羥基、胺基、C1-C6烷 基、C1-C6烷胺基、二（C1-C6烷基）胺基、羥胺 基、C1-C6烷氧胺基、或C1-C6烷氧基、R6爲氫、 C1-C6烷基、C2-C7羧基烷基、或C3-C13烷氧羰烷 基、m爲 0〜5之整數）、及胺磺醯基 C1-C6烷 基）。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽、或 其前藥，其中R1爲C1-C6烷基、鹵C1-C6烷基、C3-C6環烷基、鹵C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽、或 其前藥，其中R1爲C3-C6環烷基、鹵C3-C6環烷基 或C1-C6烷氧基。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽、或 其前藥，其中R1爲C3-C6環烷基或C1-C6烷氧基。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽、或 其前藥，其中R1爲環丙基或甲氧基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物、其藥理容許鹽、或 -562- 200526624 其前藥，其中R1爲環丙基。 7 ·如申請專利範圍第1〜6項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽、或其前藥，其中R2爲氫或C2-C7烷醯基。 8 ·如申請專利範圍第1〜6項中任一項之化合物、其藥理 午鹽、或其則藥’其中R2爲氮或乙釀基。 9 ·如申請專利範圍第1〜6項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽、或其前藥，其中R2爲氫。 1 0 ·如申請專利範圍第1〜9項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽、或其前藥，其中R3爲雜芳基、或有選自〈取 代基群α >之取代基1或2取代之雜芳基。 1 1 ·如申請專利範圍第1〜9項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽、或其前藥，其中R3爲雜芳基、或有選自 <取 代基群α >之取代基1取代之雜芳基。 12·如申請專利範圍第1〜9項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽、或其前藥，其中R3爲有選自< 取代基群^ > 之取代基1取代之雜芳基。 13·如申請專利範圍第1〜9項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽、或其前藥’其中R3爲有選自< 取代基群以> 之取代基1取代之雜芳基、 選自〈取代基群α >之取代基爲式 r5_c〇_CHR6-(CH2)m-基（式中R5爲羥基、胺基、C1-C6院基、C1-C6烷胺基、二（C1-C6烷基）胺基、羥胺基、C1-C6 烷氧胺基、或C1-C6烷氧基、R6爲氫、历爲〇〜5之 整數）。 14.如申請專利範圍第1〜9項中任一項之化合物、其藥理 -563 - 200526624 容許鹽、或其前藥，其中R3爲有選自< 取代基群“〉 之取代基1取代之雜芳基、 選自〈取代基群α >之取代基爲式R5_c〇_chr6_ (CH2)m^ (式中R5爲羥基、羥胺基、C1_C6院氧胺 基、或CM -C6烷氧基、R6爲氫、〇〜5之整 數）。 I5.如申請專利範圍第1〜9項中任一項之化合物、其藥理 容許鹽、或其前藥，其中R3爲有選自〈取代基群α〉 之取代基1取代之雜芳基、 選自〈取代基群α >之取代基爲式 (CH2)m -基（式中R5爲經基、R6爲氫、m爲〇〜2之整 數）。 16·如申請專利範圍第1〜1 5項中任一項之化合物、其藥 理容許鹽、或其前藥，其中R3之雜芳基爲呋喃基、噻 吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異噚唑 基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、曙二口坐 基、吡啶基、嗒哄基、嘧啶基、吡阱基、吲哚基、或 喹啉基。 17·如申請專利範圍第1〜1 5項中任一項之化合物、其藥 理容許鹽、或其前藥，其中R3之雜芳基爲毗咯基、吡 唑基、咪唑基、三唑基、或四唑基。 M·如申請專利範圍第丨〜1 5項中任一項之化合物、其藥 理容許鹽、或其前藥，其中R3之雜芳基爲吡唑基、三 唑基、或四唑基。 19·如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之化合物、其藥 -564 - 200526624 理容許鹽、或其前藥，其中χ1、χ2、χ3、X4及χ5各 自爲氫或鹵原子。 20. 如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之化合物、其藥 理容許鹽、或其前藥，其中X1及X2各自爲氫或鹵原 子、X3、X4及X5爲氫。 21. 如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之化合物、其藥 理容許鹽、或其前藥，其中X1爲鹵原子、X2、X3、 X4及X5爲氫。 22. 如申請專利範圍第1〜1 8項中任一項之化合物、其藥 理容許鹽、或其前藥，其中X1爲氟原子、X2、X3、 X4及X5爲氫。 23. 如申請專利範圍第1〜22項中任一項之化合物、其藥 理容許鹽、或其前藥，其中η爲0或1。 24. 如申請專利範圍第1〜22項中任一項之化合物、其藥 理容許鹽、或其前藥，其中η爲1。 2S·如申請專利範圍第！項之化合物、其藥理容許鹽、或 其前藥，其係選自： (E ) -3- { 〔 1-(羧甲基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基}-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫烷哌 D定、 (Ε ) -3- { 〔 1- ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲 基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫烷 哌啶、 (Ε ) - 3 - {〔 1 - ( 3 -羧丙基）-1 Η -吡唑-3 -基]亞甲 基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫烷 -565 - 200526624 _ Π定、 (Ε ) -3- { 〔 1-(羧甲基）-1 Η -吡唑-4·基]亞甲基}- 1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]_4-硫烷哌 U定、 (E ) -3- { 〔 1- (2-羧乙基）-1H-吡唑-4·基]亞甲 基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2·氧乙基]-4 -硫院 哌啶、 (E ) -3- { 〔 1- ( 3-羧丙基）-1 Η -吡唑-4-基]亞甲 基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧乙基]-4 -硫院 哌啶、 (£)-3-{〔1-(羧甲基）_111-1，2，3-三唑-4-基]亞 甲基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫 烷哌啶、 (Ε ) -3- {〔 1- (2-羧乙基）-1Η-1，2，3-三唑-4-基] 亞甲基} -1-〔 2-環丙基-1-( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-4- 硫烷哌啶、 (E ) -3- {〔 1- (3-羧丙基）-1H-1，2，3-三唑-4·基] 亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-4- 硫烷哌啶、 (E ) -3- {〔 1- (4-羧丁基）-1H-1，2，3-三唑-4-基] 亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-4- 硫烷哌啶、 (Ε ) ·3-{〔 1-(羧甲基）-1H-1，2，3-三唑-5-基]亞 甲基} -1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫 烷哌啶、 -566- 200526624 (E ) -3- {〔 1- (2-羧乙基）-1H-1，2，3-三唑-5-基] 亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-4- 硫烷哌啶、 (E ) -3- {〔 1- (3-羧丙基）-1H-1，2，3-三唑-5-基] 亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-4- 硫烷哌啶、 (E ) -3- {〔 1-(4-羧丁基）-1H-1，2，3-三唑-5-基] 亞甲基} 環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-4- 硫院峨B定、 (E ) -3-{〔2-(羧甲基）-2H-1，2，3-三唑-4-基]亞 甲基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧乙基]-4 -硫 烷哌啶、 (E ) -3- {〔 2- (2-羧乙基）-2H-1，2，3-三唑-4-基] 亞甲基} -l-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-4- 硫院喊U定、 (E ) -3- {〔 3- (3-羧丙基）-2H-1，2，3-三唑·4·基] 亞甲基} -1·〔2·環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-4- 硫烷哌啶、 (E) -3-{〔1-(羧甲基）-1H-四唑-5-基]亞甲基}-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫烷哌 D定、 (E ) -3- {〔 1- (2-羧乙基）-1H-四唑-5-基]亞甲 基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2 -氧乙基]-4 -硫院 哌啶、 (E ) -3-{〔l-(3-羧丙基）-1H-四唑-5-基]亞甲 - 567 - 200526624 基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2_氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫烷 哌啶、 (E ) -3- {〔 1- (4-羧丁基）-1H-四唑-5-基]亞甲 基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫烷 哌啶、 (E ) 3- {〔 2-(羧甲基）-2H -四唑-5-基]亞甲基} -1-〔2-環丙基-1-(2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫烷哌啶、 (E ) -3-{〔2-(2-羧乙基）-2H-四唑-5-基]亞甲 基} -1-〔 2 -環丙基-1- ( 2 -氣苯基）-2-氧乙基]-4 -硫院 哌啶、 (£)-3-{〔2-(3-羧丙基）-23«-四唑-5-基]亞甲 基丨-1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-4-硫烷 哌啶、 (£)-3-{〔2-(4-羧丁基）-2?1-四唑-5-基]亞甲 基} -1-〔 2-環丙基-1- ( 2-氟苯基）-2-氧乙基]-4·硫烷 哌啶、 (E ) -l-〔 1-(2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基）-3-{〔 1- ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -4-硫烷哌 # D定、 (E ) -l-〔 1-(2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基）-3-{〔 1- ( 3·羧丙基）-1 Η -吡唑-3-基]亞甲基} -4-硫烷哌 啶、 (E ) -1-〔1-(2-氟苯基）-2-甲氧基-2_氧乙基）-3-{〔 1- ( 2-羧乙基）-1 Η ·吡唑-4-基]亞甲基} -4-硫烷哌 Π定、 (E ) -l-〔 1-(2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基）-3- - 568 - 200526624 {〔 1- ( 3-羧丙基）-1 Η -吡D坐-4-基]亞甲基} -4-硫烷哌 n定、 (E ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基）-3-{〔 1- ( 2-羧乙基）-1 Η -吡唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷哌 Β定、 (E ) -1-〔1-(2 -氣苯基）-2 -甲氧基-2 -氧乙基）-3-{〔 1-(3 -殘丙基）-1Η-卩比卩坐-5 -基]亞甲基} -4-硫院脈 D定、 (E ) -1-〔卜（2 -氟苯基）-甲氧基氧乙基）-3-ί 〔 1- ( 2-羧乙基 ） -1 Η -1 ， 2 ， 3-三唑 -4-基]亞甲基 } -4-硫烷哌啶、 (Ε ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基）-3-α 1- ( 3·羧丙基 ） -1Η -1 ， 2 ， 3-三唑-4-基]亞甲基 } -4-硫烷哌啶、 (Ε ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基）-3-ί 〔 1- ( 2-羧乙基 ） -1Η-1， 2， 3-三唑-5·基] 亞甲基 } -4-硫烷哌啶、 (Ε ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基）-3-Η 1- ( 3-羧丙基 ） -1Η -1 ， 2 ， 3-三唑-5-基]亞甲基 } -4-硫烷哌啶、 (Ε ) -1-〔 1- ( 2-氟苯基）_2·甲氧基-2-氧乙基）-3-{〔 1·(2·羧乙基）-1Η-四唑-5-基]亞甲基}-心硫烷哌 π定、 (E ) -l-〔 1-(2 -氟苯基）-甲氧基-2 -氧乙基）-3-{〔 1- ( 3-羧丙基）-1 Η -四唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷哌 口定、 -569 - 200526624 (E ) -l-〔 1-(2-氟苯基）-2-甲氧基-2-氧乙基）-3-{〔 2- ( 2-羧乙基）-2 Η -四唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷哌 啶、 (E ) -1-〔1-(2-氟苯基）-2 -甲氧基-2-氧乙基〕-3-{〔 2- ( 3-羧丙基）·2Η -四唑-5-基]亞甲基} -4-硫烷哌 啶。 26· —種醫藥組成物，其係以如申請專利範圍第1項〜第 25項中任一項之化合物、其藥理容許鹽、或其前藥爲 有效成分含有。 27. 如申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中醫藥組成 物爲用於血栓塞栓形成疾病之預防或治療。 28. 如申請專利範圍第1項〜第25項中任一項之化合物、 其藥理容許鹽、或其前藥之使用，用於製造醫藥組成 物。 29·如申請專利範圍第28項之化合物、其藥理容許鹽、或 其前藥之使用，用於血栓塞栓形成疾病之預防或治 療。 30· —種疾病之預防或治療方法，其係將如申請專利範圍 第1項〜第2 5項中任一項之化合物、其藥理容許鹽、 或其前藥之藥理學有效量投與溫血動物。 31·如申請專利範圍第30項之方法，其中疾病爲血栓塞栓 形成疾病。 32·如申請專利範圍第30項〜第3 1項中任一項之方法， 其中溫血動物爲人。 - 570 - 200526624 七、指定代表圖 (一） 本案指定代表圖爲：無。 (二） 本代表圖之元件代表符號簡單說明 無0 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式
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