KR20050017110A - 사이클린-의존성 키나제의 억제제 및 그 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 시클린-의존성 키나제의 억제를 위한 신규 화합물, 특히 하기 일반식(Ia)의 크로멘온 유도체에 관한 것이다:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 A는 청구범위에서 정의한 바와 같다. 본 발명은 이러한 화합물의 제조 방법, 시클린-의존성 키나제의 억제 방법, 세포 증식의 억제 방법, 질병의 치료 및 예방을 위한 이들 화합물의 용도, 이러한 질병에 이용되는 의약의 제조를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 담체 물질 및 보조 물질과 함께, 이들 화합물의 단독 또는 또 다른 활성제와 조합되거나 불활성 담체와 혼합되는 조성물, 특히 이들 화합물을 단독 또는 기타 활성제와 조합되는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

사이클린-의존성 키나제의 억제제 및 그 용도{Inhibitors Of Cyclin-Dependent Kinases And Their Use}

본 발명은 사이클린-의존성 키나제(CDKs)의 신규 억제제, 그 제조방법, 특히 증식성 질환을 치료하기 위한 의약 활성성분으로서의 용도, 및 그들을 포함하는 의약 제제에 관한 것이다.

성장 신호에 응답하여 진핵생물 세포가 증식하는 능력은 세포 주기로서 알려진 명령된 생화학적 환경의 복합 네트워크에 의해 치밀하게 제어된다. 감수분열 신호는 세포로 하여금 세포 주기의 조절된 일련의 단계로 들어가게 한다. DNA(S 상)의 합성과 두 딸세포(M 상)의 분리는 세포 주기 진행의 주요 특징이다. G1상은 M 및 S상을 분리하고 감수분열 신호를 받자마자 DNA 복제를 위한 세포를 준비한다. S 및 M 상 사이의 기간은, 세포가 DNA 복제 동안 발생하는 에러를 보수하는 G2 상으로서 알려져 있다.

세포 주기의 조절제는 증식성 질환에서 매우 중요하다. 사이클린-의존성 키나제(CDKs)는 세포 주기의 특정 상에서 활성화되는 효소의 패밀리이다. CDKs는 촉매 서브유닛(실제적인 사이클린-의존성 키나제 또는 CDK)과 조절 서브유닛(사이클린)으로 이루어져 있다. 적어도 9개의 CDKs(CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9 등)과 15개의 서로 다른 형태의 사이클린(사이클린 A, B1, B2, D1, D2, D3, E 등)이 있다. 세포 주기의 각 단계는 이러한 CDK 복합체: G1/S 전이(CDK2/사이클린 A, CDK4/사이클린 D1-D3, CDK6/사이클린 D3) (Senderwicz A.M. and Sausville E.A., J Natl. Cancer Inst. 2000, 376-387), S상(CDK2/사이클린 A), G2상(CDK1/사이클린 A), G2/M 전이 상(CDK1/사이클린 B)에 의해 조절되는 것으로 생각된다.

CDKs는 망막 모세포종 유전자 생성물 Rb와 같은 종양 억제 단백질을 포함한 세포 주기 환경에 포함되는 수많은 단백질을 포스포릴화할 수 있다. Rb는 세포 주기의 G1/S 전이와 관련되고 CDKs에 의한 그 포스포릴화는 그 불활성화를 가져오며(미국특허 5,723,313), 이는 반대로 전사인자 E2F의 방출을 가져오고 S상의 진행을 위해 필요한 E2F-반응성 유전자의 활성화를 가져온다.

여러 질병은 세포 주기의 조절 경로에서 어떤 실수로부터 발생되는 비조절 세포 증식으로 인해 발생하는 특징이 있다[예, CKIs(CDK 억제 단백질)를 코드화하는 유전자의 삭제 또는 사이클린의 과발현]. 사이클린 D1의 과발현은 CDK4-D1 키나제 활성의 조절해제를 가져오므로 세포 증식을 조절하지 못하게 된다. 모든 종양의 약 90%가 Rb 경로의 불활성화를 가져오는 CDK 활동과다와 연관되어 있다는 것과 CDKs의 세포 주기 조절 역할이 알려짐으로 인해, CDKs는 항종양 의약 개발의 매력적인 목표가 되었다.

유효한 CDK 억제제로서 개발되어야 할 제1 유력 분자는 플라본(flavone) 화합물, 즉 플라보피리돌[시스-{2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(3-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)크로멘-4-온 하이디로클로라이드}]이었다. 플라보피리돌은 서로 다른 CDKs를 억제하는 것으로 알려져 있고, 여러 인간 암세포에 대해 생체내 항증식 작용을 나타낸다. 화합물의 일 부류로서 플라본에 관한 추가 연구 결과, 항증식성 치료에 대한 잠재적 방법에 접근하게 되었다. 그 결과, 플라보피리돌의 유사체가 다른 특허의 목적 물질이었다. 미국특허 5,733,920호에서는 CDK/사이클린 복합체의 억제제로서 신규한 크로몬 유사체에 대해서 기재하고 있다. 미국특허 5,489,733에서는 증식성 질병의 치료를 위한 단백질 키나제 억제제로서 플라보피리돌의 2-티오 및 2-옥소 유사체에 대해 기재하고 있다. WO 01/83469에서는 사이클린 의존성 키나제의 억제제로서 3-히드록시크로멘-4-온 유도체에 대해서 기재하고 있다. 미국특허 5,116,954 및 USH 1427에서는 항암 및 면역 조정 작용을 갖는 플라보노이드 화합물에 대해서 기재하고 있다. 미국특허 5,284,856은 종양 질병의 퇴치를 위한 벤조피란-4-온 유도체의 사용에 대해서 기재하고 있다. 미국특허 4,900,727에서는 벤조피란-4-온 유도체 항염증제에 대해서 기재하고 있다. 항염증성 벤조피란-4-온 유도체(Dysoxylum binectariferum으로 부터)는 “R.G.Naik et al in Tetra hedron, 1988, 44(7), 2081-2086”에 기재되어 있다.

세포 증식 유도와 종양 조절 해제에 있어 CDK/사이클린 키나제 복합체, 특히 CDK4/사이클린 D 키나제 복합체의 주요 역할은 매우 특수한 항종양 증식제를 개발하기 위한 이상적인 목표로 하게 된다.

그러나, 유효거나 또는 보다 특수한 방법으로 항증식제로서 사용될 수 있는 CDK 억제제에 대한 분명한 수요가 있다. 본 발명자에 의한 CDK 억제제에 관한 집중적인 연구 결과, CDKs의 유효한 억제제로서 종래에 알 수 없었던 구조적 특징을 갖는 신규 플라본 유사체를 알아내었다. 더욱이, 본 발명의 화합물들은 임상시험 중에 있는 공지의 CDK 억제제보다 더 큰 선택성으로 CDKs를 효과적으로 억제하고(Curr. Pharm. Biotechnol. 2000, July(1):107-116), 또한 여러 서로 다른 증식성 세포주에 대한 독성이 비교적 낮다. 그러므로, 본 발명의 화합물들은 여러 세포 증식 관련 질환의 후보 치료제이다.

본 발명은 일반적으로 하기 일반식(Ia)의 화합물, 그의 전구 약물, 토오토머 형태, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매 화합물 또는 그의 다형체(polymorphs)에 관한 것이다:

상기 식에서,

R₁은 아릴, 헤테로사이클, NR₉R₁₀, OR₁₁ 또는 SR₁₁이고;

R₂는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, OR₁₁, 할로겐, 시아노, 니트로, NR₉R ₁₀ 또는 SR₁₁이고;

R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, OR₁₁, 아릴알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 카르복시, 시아노, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 알킬티오, -SO₂-알킬, SO₂-아릴, SO₂NR₉R₁₀, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고;

R₆는 수소, 알킬, 아실, 히드록실, NR₉R₁₀, 알킬옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, , SR₁₂, 또는 S(O)_nR₁₂이고;

R₇은 수소, 알킬, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐이고;

R₈은 수소, 알킬, 아릴, 카르복사미드, 술폰아미드, NR₉R₁₀ 또는 OR₁₁ 이고;

R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 카르복사미드 및 술폰아미드로부터 선택되고; 또는

R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 적어도 하나의 또 다른 헤테로 원자를 가질 수 있고, 포화, 부분 포화 또는 방향족인 헤테로사이클 고리를 형성하고,

R₁₁은 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 알콕시카르보닐이고;

R₁₂는 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, NR₉R₁₀, OR₉ 또는 헤테로사이클이고;

Z는 산소 원자, 황 원자, 또는 NR₈이고, 단 Z가 산소 원자일 때, R₁은 OR₁₁ 또는 SR₁₁이 아니고;

n은 1 또는 2의 정수이고;

A는 5- 내지 7-원 고리이고; 여기서,

(I) A가 5-원 고리일 때 포화 또는 불포화이며 하기 일반 구조식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지고:

여기서 X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 탄소원자 그리고 산소 원자, 황 원자, S(O)_p, 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자로부터 선택되고, 단 X₁ 및 X₂중 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서 R₁₃은 수소, 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐, 시아노, -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂)_m-R₁₄로부터 선택되고;

R₆는 수소 또는 1 이상의 탄소 원자 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

R₁₄는 수소, 알킬, 히드록실, NR₉R₁₀, 할로겐, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 헤테로사이클 또는 아릴이고;

R₇, R₉ 및 R₁₀은 상기 정의한 바와 같고;

p는 1 또는 2의 정수이고;

m은 0∼6의 정수이고;

단, (a) 일반식(i) 내지 (iv)의 경우에, Z가 산소 원자이고, X₂가 NR₁₃이고, 여기서 R₁₃은 수소, 알킬, C₁-C₄ 알카노일 또는 아릴이고, 그리고 X₁ 이 탄소 원자일 때, R₆는 수소 또는 히드록실, C₁-C₄-알킬옥시, C₁-C₄ -알킬옥시카르보닐, 아릴옥시 및 NR₉R₁₀으로 부터 선택된 5 위치의 고리 멤버 상의 치환체가 아니고;

(b)는 일반식(iv)에서, Z가 산소 원자이고, X₁이 NR₁₃이고, 여기서 R₁₃은 수소, 알킬, C₁-C₄알카노일 또는 아릴이고, X₂가 탄소원자일 때, R₆ 는 수소 또는 히드록실, C₁-C₄-알킬옥시, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, 아릴옥시 및 NR₉R₁₀으로 부터 선택된 5 위치의 고리 멤버 상의 치환체가 아니고;

(c) X₁ 또는 X₂가 헤테로 원자이거나, X₁ 및 X₂가 모두 헤테로 원자이고 A가 불포화일 때, 1 및 2 또는 1 및 5 위치에서 고리 멤버 간에 이중 결합이 없고;

또는

(d) 일반식(v)의 경우에 S(O)_p가 5 위치에 있을 때, R₆는 수소가 아니고;

(II)A가 6-원 고리일때 하기 일반식(vi)의 포화 고리이고:

상기 식에서, X₃는 산소 원자, 황 원자, S(O)_p, 질소 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서 R₁₃은 수소, 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐, 시아노, -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂)_m -R₁₄로부터 선택되고;

R₆는 수소 또는 2, 3, 5 또는 6 위치중 어느 하나에서 1 이상의 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

단, Z가 산소 원자이고 X₃가 NR₁₃(여기서 R₁₃은 수소, 알킬, C₁-C ₄ 알카노일 또는 아릴임)일 때, R₆는 수소 또는 히드록실, C₁-C₄-알킬옥시, C₁ -C₄-알킬옥시카르보닐, 아릴옥시 및 NR₉R₁₀으로부터 선택된 6-원 고리 A의 2 또는 6위치의 치환체가 아니고;

R₇, R₉, R₁₀, R₁₄, p 및 m은 상기 정의한 바와 같고;

그리고

(III) A가 7-원 고리일 때 하기 일반식(vii)의 포화 고리이고:

상기 식에서, X₃는 산소 원자, 황 원자, S(O)_p, 질소 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일 치환되고, 여기서 R₁₃은 수소, 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐, 시아노, -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂)_m -R₁₄로부터 선택되고;

R₆는 수소 또는 A의 2, 3, 4, 6 또는 7 위치중 어느 하나에서 1 이상의 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고; 단, Z가 산소 원자이고, X₃가 NR₁₃(여기서 R₁₃ 은 수소, 알킬, C₁-C₄ 알카노일 또는 아릴임)일 때, R₆는 수소 또는 히드록실, C₁-C₄-알킬옥시, C₁-C₄-알킬옥시카르보닐, 아릴옥시 및 NR₉R₁₀으로부터 선택된 7-원 고리 A의 7 위치의 치환체가 아니고;

R₇, R₉, R₁₀, R₁₄, p 및 m은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한 하기 일반식(Ib)의 서브 그룹 화합물, 그의 전구 약물, 토오토머 형태, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매 화합물 또는 그의 다형체에 관한 것이다:

상기 식에서,

R₁은 아릴, 헤테로사이클, NR₉R₁₀, OR₁₁ 또는 SR₁₁이고;

R₂는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클, OR₁₁, 할로겐, 시아노, 니트로, NR₉R ₁₀ 또는 SR₁₁이고;

R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, OR₁₁, 아릴알콕시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 카르복시, 시아노, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 아릴알킬티오, -SO₂-알킬, SO₂-아릴, SO₂NR₉R₁₀, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고;

R₆는 수소, 알킬, 아실, 히드록실, NR₉R₁₀, 알킬옥시, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시, , SR₁₂, 또는 S(O)_nR₁₂이고;

R₇은 수소, 알킬, 알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐이고;

R₈은 수소, 알킬, 아릴, 카르복사미드, 술폰아미드, NR₉R₁₀ 또는 OR₁₁ 이고;

R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 카르복사미드 및 술폰아미드로부터 독립적으로 선택되고; 또는

R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 또 다른 헤테로 원자를 가질 수 있고 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족인 3-, 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클 고리를 형성하고;

R₁₁은 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 알콕시카르보닐이고;

R₁₂는 수소, 할로겐, 알킬, 아릴, NR₉R₁₀, OR₉ 또는 헤테로사이클이고;

Z는 산소 원자, 황 원자, 또는 NR₉이고;

n은 1 또는 2의 정수이고;

A는 하기 일반 구조식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지는 포화된 5-원 고리이고:

상기 식에서,

X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 탄소 원자 및 헤테로 원자로부터 선택되고, 여기서 헤테로 원자는 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로부터 선택되고, 단 X₁ 및 X₂중 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서 R₁₃은 수소, 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 히드록실, 알콕시, 알킬카르보닐, 시아노, -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂)_m-R₁₄로부터 선택되고;

R₆는 수소 또는 1 이상의 탄소 원자 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

R₇, R₉ 및 R₁₀은 상기 정의한 바와 같고;

R₁₄는 수소, 알킬, 히드록실, NR₉R₁₀, 할로겐, -SH, -S-알킬, -S-아릴, 헤테로사이클 또는 아릴이고;

m은 0∼6의 정수이다.

일 실시예에서, 본 화합물들은 포유류 CDK/사이클린 복합체의 억제제일 뿐만아니라 곤충 CDK, 식물 CDK 및 진균 CDK 복합체의 억제제이다. 또 다른 실시예에서, 본 화합물들은 CDK/사이클린 복합체, 이를테면 CDK2/사이클린 E 및 CDK4/사이클린 D1 복합체의 키나제 활성 억제제이다.

하기에서 상세히 설명하는 바와 같이, 본 발명은 또한 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 제조방법, 의약 활성 성분으로서 화합물의 용도, 및 이들을 포함하는 의약 제제에 관한 것이다. 의약 제제는 진핵 생물 세포, 이를테면 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 및/또는 진균 세포의 과대 증식을 억제하고 및/또는 이러한 세포의 탈분화를 방지하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 내인성 조직의 유해 증식으로 표현되는 포유 동물, 특히 인간의 증식성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.

도면의 간단한 설명

도 1 내지 6은 본 발명의 실시예 화합물들의 제조를 위한 바람직한 공정의 반응식을 나타낸다.

본 발명의 화합물들은 CDKs, 특히 CDK/사이클린 복합체의 억제제이고, 백혈구 유해 증식, 재발협착증 및 기타 증식성 평활근육 질환, 바이러스 감염, 및 진균 감염을 포함한 암, 심장혈관 이상, 신장 질환, 건선, 알쯔하이머 질환, 면역 질환과 같은 과대 세포 성장으로 특징되는 질환의 항증식성 치료에 유용하다.

이하, 본 발명의 화합물들을 설명하기 위해 여려 용어를 정의한다. 이들 정의는 특별히 달리 한정하지 않는 한, 명세서에 걸쳐서 부분적으로 또는 대부분의 경우에 적용된다. 글자 그대로 해석되어서는 아니된다. 그들은 일반적인 정의가 아니고 본 출원에만 관련이 있는 것이다.

“플라본”, “크로몬” 및 “벤조피라논” 또는 이들의 유사체는 다음 기본 구조로 나타내질 수 있는 화합물을 의미한다:

상기 식에서, Z는 산소 원자, 황 원자, 또는 NR₈(여기서 R₈은 상기 정의한 바와 같다)을 나타낼 수 있다.

본 명세서에서, "알킬"이란 용어는 직쇄 알킬기, 측쇄 알킬기, 시클로알킬(지환족)기, 알킬 치환 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환 알킬기를 포함하는 포화 지방족 기의 라디칼을 의미한다. 또한, 별다른 언급이 없는 한, "알킬"이란 용어는 1 이상의 서로 다른 치환체에 의해 치환되는 알킬기 뿐만아니라 비치환된 알킬기를 포함하는 의미이다. 양호한 실시예에서, 직쇄 또는 측쇄 알킬은 그 골격(예, 직쇄에 대해 C₁-C₃₀, 측쇄에 대해 C₃-C₃₀)에 30 이하, 바람직하게는 20 이하의 탄소 원자를 갖는다. 마찬가지로, 바람직한 시클로알킬은 그 고리 구조에 3∼10의 탄소 원자를 가지며, 더욱 바람직하게는 고리 구조에 5, 6 또는 7 개의 탄소를 갖는다. 1∼20의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타데실 및 아이코실, 이들 모든 잔기의 n-이성질체, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 2,3,4-트리메틸헥실, 이소데실, 2차-부틸 또는 3차-부틸이 있다.

3, 4, 5, 6 또는 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 잔기의 예로는 치환될 수 있는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이 있다. 본 명세서에서 알킬이란 용어는 시클로알킬-치환 알킬기 및 알킬-치환 시클로알킬기를 포함하는 의미이다. 시클로알킬 치환 알킬기의 예로는 시클로프로필메틸-, 시클로부틸메틸-, 시클로펜틸메틸-, 시클로헥실메틸-, 시클로헵틸메틸-, 1-시클로프로필에틸-, 1-시클로부틸에틸, 1-시클로펜틸에틸-, 1-시클로헥실에틸-, 1-시클로헵틸에틸-, 2-시클로프로필에틸-, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸-, 2-시클로헥실에틸-, 2-시클로헵틸에틸-, 3-시클로프로필프로필-, 3-시클로부틸프로필, 3-시클로펜틸프로필-, 3-시클로헥실프로필-, 3-시클로헵틸에틸프로필- 등이 있으며, 이들 기에서 시클로알킬기 뿐만아니라 지환족기는 치환될 수 있다.

물론, 시클릭 알킬기는 적어도 3개의 탄소 원자를 가져야 한다. 그러므로, (C₁-C₈)-알킬과 같은 기는 다른 것 들 중에서 포화 무고리 (C₁-C₈ )-알킬, (C₃-C₈)-시클로알킬, 알킬-시클로알킬기 또는 (C₃-C₇)-시클로알킬-(C₁-C₃)-알킬-과 같은 시클로알킬-알킬기(여기서 탄소 원자의 총수는 4∼8임)를 포함하는 의미이다. 마찬가지로, (C₁-C₄)-알킬과 같은 기는 다른 것들 중에서 포화 무고리 (C₁-C₄ )-알킬, (C₃-C₄)-시클로알킬, 시클로프로필-메틸- 또는 메틸-시클로프로필-을 포함하는 의미이다.

별도의 언급이 없는 한, “알킬”이란 용어는 바람직하게는 1∼6의 탄소 원자를 갖고 선형이나 측쇄형일 수 있는 무고리 포화 탄화수소 잔기, 및 3∼8의 고리 탄소 원자, 특히 3∼6의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬기를 포함한다. 포화 무고리 알킬 잔기의 특별한 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸과 같은 (C₁-C₄)-알킬 잔기에 의해 형성된다.

별도 언급이 없는 한, 그리고 일반식(1a) 또는 (1b)의 화합물의 정의에서 나타낸 알킬기에 결합된 어떤 특정 치환체와 무관하게, 알킬기는 일반적으로 1 이상, 이를테면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일 또는 상이한 치환체에 의해 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환체가 불안정한 분자로 되지 않는 한, 치환된 알킬 잔기에 존재하는 어떠한 종류의 치환체도 어떤 소망의 위치에 존재할 수 있다. 치환된 알킬기는 1 이상, 이를테면 1, 2, 3, 4 또는 5의 수소 원자가 치환체, 이를테면 할로겐, 히드록시, 카르보닐, 알콕시, 에스테르, 에테르, 시아노, 아미노, 아미도, 이미노, 술포히드릴, 알킬티오, 티오에스테르, 술포닐, 니트로, 아지도, 아실옥시, 헤테로시클로, 아르알킬 또는 아릴 또는 헤테로아릴 기로 치환되는 알킬 잔기를 의미한다. 알킬기의 탄소 골격은 산소, 황 또는 질소와 같은 헤테로 원자를 사슬 중간에 가질 수 있다. 치환된 무고리 알킬의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 아미노에틸 또는 모르폴리노에틸이 있다. 치환된 시클로알킬기의 예로는 1 이상, 이를테면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일 또는 상이한 무고리 알킬기, 예를 들면 메틸기와 같은 무고리 (C₁-C₄)-알킬기를 치환체로서 갖는 시클로알킬기가 있다. 치환된 시클로알킬기의 예로는 4-메틸시클로헥실, 4-3차-부틸시클로헥실 또는 2,3-디메틸시클로펜틸이 있다.

필요한 경우, 탄화수소 사슬에 치환된 잔기 자체가 치환될 수 있음은 본 기술 분야의 숙련자라면 알 수 있는 것이다. 예를 들면, 치환된 알킬의 치환체는 치환 및 비치환된 형태의 아미노, 이미노, 아미도, 술포닐(술포네이트 및 술폰아미드 포함), 뿐만아니라 에테르, 알킬티오, 카르보닐(케톤, 알데히드, 카르복실레이트 및 에스테르 포함), -CF₃, -CN 등을 포함할 수 있다. 시클로알킬은 알킬, 알케닐, 알콕실, 알킬티오, 아미노알킬, 카르보닐-치환 알킬, -CF₃, 시아노(CN) 등이 있다.

본 명세서에서 “알콕실” 또는 “알콕시”는 상기 정의한 바와 같이 산소 라디칼이 부착된 알킬기를 의미한다. 대표적인 알콕실기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 3차-부톡시 등이 있다.

본 명세서에서 “아르알킬”이란 상기 정의한 바와 같이 아릴 또는 헤테로아릴기(이하 정의한 바와 같음)로 치환된 알킬기를 의미한다. 아르알킬기의 예로는 벤질, -(CH₂)-피리딜 등이 있다.

본 명세서에서 “알케닐” 및 “알키닐”이란 상술한 알킬에 가능한 치환 및 불포화 지방족 기 길이 유사체를 의미하나, 각각 적어도 하나의 2중 결합 또는 3중 결합, 예를 들면 1, 2 또는 3개의 2중 결합 및/또는 3중 결합을 갖는 것을 의미하고, 단 2중 결합은 방향족 시스템이 형성되는 방법으로 시클릭 알킬기 내에 위치하지 않는다. 알케닐기의 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐 또는 3-메틸-2-부테닐이 있다. 알키닐기의 예로는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐이 있다. 알킬기는 또한 치환될 때 불포화될 수 있다.

또한, 별도 언급이 없는 한, "알케닐" 및 "알키닐"이란 용어는 비치환 알케닐 및 알키닐기 뿐만아니라 알킬에 대해 상술한 바와 같이 1 이상, 이를테면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일 또는 상이한 기로 치환되는 알케닐 및 알키닐 기를 의미하며, 예를 들면 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카르보닐-치환 알케닐 또는 알키닐, 알케녹실 또는 알키녹실이 있다.

본 명세서에서 탄소 수에 대해 별도의 언급이 없는 한, "저급"이란 용어는 10이하, 바람직하기로는 6이하의 탄소 원자를 골격 구조에 갖는 것을 의미한다. 예를 들면, "저급 알케닐"이란 2∼10, 바람직하기로는 2∼6의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 의미한다.

본 명세서에서, "아릴"이란 공액된 파이 전자 시스템을 갖는 적어도 하나의 카르복시 고리가 존재하는 14 이하의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 탄화수소 기를 의미한다. (C₆-C₁₄)-아릴 잔기의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오레닐 또는 아트라세닐이 있다. (C₆-C₁₀)-아릴 잔기의 예로는 페닐 또는 나프틸이 있다. 별도 언급이 없는 한, 그리고 일반식(1a) 또는 (1b)의 화합물의 정의에 나타나 있는 아릴기에 결합된 어느 특수 치환체와 무관하게, 아릴 잔기, 이를테면 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐은 일반적으로 1 이상, 이를테면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 별도 언급이 없는 한, 치환된 아릴기에 존재할 수 있는 치환체는 F, Cl, Br, I, 알킬, 알케닐, 알키닐, CF₃, 히드록실, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 니트로, 티올, 이민, 아미드 또는 카르보닐(예, 카르복실, 포르메이트, 카르바미드, 에스테르, 케톤 또는 알데히드), 술포히드릴, 실릴 에테르, 티오카르보닐(예, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 술포닐, 아미노산 에스테르 또는 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 헤테로시클로기이다. 아릴 잔기는 어떠한 원하는 위치를 통해 결합될 수 있고, 치환된 아릴 잔기에서 치환체는 어떠한 원하는 위치에 위치할 수 있다.

예를 들면, 단일 치환된 페닐 잔기에서 치환체는 2-위치, 3-위치, 4-위치 또는 5-위치에 위치할 수 있으며 2-위치가 바람직하다. 페닐기가 2개의 치환체를 갖는 경우, 치환체는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다.

“헤테로사이클” 및 “헤테로시클로”란 용어는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 고리 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미하고, 이 고리 원자중 1, 2, 3 또는 4개는 질소, 산소, 황 및 인으로 이루어진 군으로부터 선택된 동일 또는 상이한 헤테로 원자이다. 헤테로시클로기는, 이를테면 1 또는 2의 산소 원자 및/또는 1 또는 2의 황 원자, 1∼4의 질소 원자 및/또는 1 또는 2의 인 원자를 고리에 가질 수 있다. 모노시클릭 기에서, 헤테로시클로는 바람직하게는 3-원, 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원 고리, 특히 바람직하게는 5-원 또는 6-원 고리이다. 이러한 헤테로시클로기의 예로는 피페라지닐 및 피페리디닐이 있다. 폴리시클릭 기에서, 헤테로시클로는 2 또는 3개의 탄소가 2개의 연결 고리에 공통적인 융합된 고리를 포함하거나 또는 고리가 비 인접 원자를 통해 연결되는 브릿지 고리를 포함할 수 있다. 폴리시클릭 기에서, 헤테로시클로는 2개의 융합된 고리(비시클릭)를 갖는 데 그중 하나는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고, 다른 하나는 5-원 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다. 비시클릭 및 트리시클릭 헤테로시클릭 기의 예로는 벤즈옥사졸일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 카르바졸일, 인돌일, 이소인돌일, 페녹사지닐, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사디아졸일 및 벤조푸라잔일이 있다.

고리 헤테로 원자는 서로에 대해 어떠한 소망의 수와 위치에 존재할 수 있으며, 단, 그 결과 형성된 헤테로시클릭 시스템은 본 분야에서 공지되어 있으며 의약 물질의 서브 그룹으로서 적합하고 안정하다. 바람직한 것은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 동일 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로 기이다. 이러한 헤테로시클로 기의 예로는 피롤일, 푸릴, 티오펜-일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일 트리아졸일, 피라졸일, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 아제피닐, 테트라히드로티오펜-일, 테트라히드로푸란-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 락탐, 피롤리디닐, 아제티디닐이 있다.

헤테로시클로 기는 어떠한 고리 탄소 원자를 통해 결합될 수 있으며, 질소 헤테로사이클의 경우에는 어떠한 적합한 고리 질소 원자를 통해 결합될 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 피롤일 잔기는 1-피롤일, 2-피롤일 또는 3-피롤일일 수 있으며, 피롤리디닐 잔기는 1-피롤리디닐(=피롤리디노), 2-피롤리디닐 또는 3-피롤리디닐일 수 있으며, 그리고 이미다졸일은 1-이미다졸일, 2-이미다졸일, 4-이미다졸일 또는 5-이미다졸일일 수 있다.

기 -NR₉R₁₀에서, R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 1 이상의 헤테로 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다. 질소 원자와 함께 R₉ 및 R₁₀에 의해 형성된 헤테로시클릭 고리의 적당한 예로는 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라지닐 또는 이미다졸이 있으며, 이들은 하기에서 설명하는 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다.

헤테로시클로는 고리 내에 2중 결합을 갖지 않는 포화 헤테로시클릭 고리 시스템 뿐만아니라 고리 내에 1 이상, 이를테면 1, 2, 3, 4 또는 5의 2중 결합을 갖는 모노-불포화 및 폴리-불포화 헤테로시클릭 고리 시스템을 포함한다. 단 그 결과 형성된 시스템은 안정하다. 불포화 고리는 비방향족 또는 방향족일 수 있다. 방향족 헤테로시클로 기는 헤테로시클로와 관련하여 본 명세서에서 정의 및 설명한 모든 것에 대해 일반적인 용어 “헤테로아릴”이라 할 수 있다.

별도 언급이 없는 한, 그리고 일반식(1a) 또는 (1b)의 화합물의 정의에 나타나 있는 헤테로시클로 기에 결합된 어느 치환체와 무관하게, 헤테로시클로기는 고리 탄소 원자에 1 이상, 이를테면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로시클로 기의 각 적당한 고리 질소 원자는 서로 독립적으로 비치환될 수 있으며, 즉, 수소 원자를 가질 수 있거나 치환될 수 있다. 고리 탄소 및 고리 질소 원자에 대한 치환체의 예로는 (C₁-C₈)-알킬, 특히 (C₁-C₄)-알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 히드록시-(C₁-C₄)-알킬, 예를 들면, 히드록시메틸 또는 1-히드록시에틸 또는 2-히드록시에틸, 알케닐, 알키닐, CF₃, 아릴옥시, 아미노, 시아노, 니트로, 티올, 이민, 아미드 또는 카르보닐(예, 카르복실, 포르메이트, 카바미드, 에스테르, 케톤 또는 알데히드), 실일 에케르, 티오카르보닐(예, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 술포닐, 아미노산 에스테르, 헤테로시클로, 아릴 등이 있다. 치환체는 1 이상의 위치에 존재할 수 있고, 단 단정한 분자가 얻어진다.

본 명세서에서 "헤테로 원자"란 탄소 또는 수소 이외의 어떤 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로 원자는 질소, 산소, 황 및 인이다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 바람직하기로는 불소, 염소 또는 브롬이다.

"치환" 또는"치환된"이란 의미는 치환이 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 쉽게 변환되지 않는 안정한 화합물을 나타낼 뿐만아니라 치환체와 치환된 원자의 허용된 원자가와 일치하는 조건을 포함하는 의미이다.

불포화 원자가를 갖는 헤테로 원자는 수소 원자로 하여금 원자가를 만족하는 것으로 생각된다는 것을 알아야 한다.

"특정 억제제" 또는 "특정 억제"라는 의미는 특수 CDK-사이클린 복합체를 향한 억제 효과에 대한 의약의 선택도를 의미한다.

본 발명의 특정 화합물들은 특수 기하학적 또는 입체이성질 형태로 존재할 수 있다. 서로 독립적으로 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 존재하는 비대칭의 중심은 S 구조 또는 R 구조를 갖는다.

본 발명은 순수 또는 거의 순수한 형태로 모든 가능한 에난티오머 및 쌍성 이성질체와 2이상의 입체 이성질체 혼합물, 이를테면 에난티오머 및/또는 쌍성 이성질체의 혼합물을 모든 비율로 포함한다. 그러므로, 에난티오머로서 존재할 수 있는 본 발명에 따른 화합물들은 좌선성(levorotatory) 및 우선성(dextrorotatory)덱 대장체(antipode) 모두로서 에난티오머 순수 형태로, 라세미체 형태로 및 두 에난티오머의 혼합물 형태로 모든 비율로 존재할 수 있다. 시스/트랜스 이성질체의 경우에, 본 발명은 시스 및 트랜스 형태 모두 뿐만아니라 이들의 혼합 형태를 모든 비율로 포함한다. 각 입체 이성질체의 제조는 필요한 경우 통상의 방법에 의해 혼합물을 분리함으로써 실시될 수 있다. 예를 들면, 라세미 형태는 키럴 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분 결정화 또는 분리와 같은 물리적 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 광학 이성질체는 비대칭 합성을 통해 또는 효소의 이용에 의해 광학적 순수 형태로 합성될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 특수 에난티오머는 키럴 보조로 유도함으로써 의해 제조될 수 있고, 그 결과 얻어진 쌍성 이성질체 혼합물이 분리되고 보조 그룹은 분해되어 원하는 순수 에난티오머를 얻을 수 있다. 한편, 화합물이 카르복실과 같은 산성 관능기나 아미노와 같은 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 쌍성 이성질체 염은 적절한 광학적 활성 산 또는 염기와 화합물을 각각 반응시킴으로써 형성된다. 이와 같이 형성된 쌍성 이성질체 염은 본 기술 분야에서 공지된 부분 결정 또는 크로마토그래피 법에 의해 분리되고, 순수 에난티오머는 쌍성 이성질체 염으로부터 후속적으로 분리된다. 입체 이성질체 혼합물의 분리는 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 단계에서 또는 합성 과정 중서 중간체의 단계에서 실시될 수 있다. 본 발명은 또한 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 모든 토오토머 형태를 포함한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 뿐만아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 개념이다.

일반식(Ia) 또는 (1b)에 따른 화합물이 1 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우에, 본 발명은 또한 약학적으로 또는 독성학적으로 허용되는 이들의 대응 염, 특히 약학적으로 이용할 수 있는 이들의 염을 포함한다.

1 이상의 염기성 기, 즉 양성자가 가해질 수 있는 기를 함유하는 일반식(Ia) 또는 (1b)의 화합물들이 존재할 수 있고, 본 발명에 따라 비독성 무기 또는 유기 산과 이들의 부가 염 형태로 사용될 수 있다. 적당한 무기 산의 예로는 붕산, 과염소산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 및 기타 공지된 무기 산이 있다. 적당한 유기산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, 케토글루타르산, 벤젠술폰산, 글리세로인산 및 기타 공지된 유기산이 있다. 산성 기를 함유하는 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물들이 본 발명에서 사용될 수 있다. 그 예로는 Li, Na 및 K 염 같은 알칼리 금속 염, Ca, Mg 염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄 염, 리신, 아르긴, 구아니딘, 디에탄올아민, 콜린, 트로메타민과 같은 유기 염기의 염, 또는 암모니아와의 염이 있다. 약학적으로 허용되는 본 발명의 염은 종래의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 본 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 염은 자유 염기나 산을 화학 양론으로 접촉시키거나, 또는 과량의 원하는 염-형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 적당한 용매 또는 분산제 중에서 접촉시키거나 또는 기타 염과 양이온 교환 또는 음이온 교환함으로서 제조된다. 적당한 용매의 예로는 에틸 아세테이트, 에테르, 알코올, 아세톤, THF, 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물이 있다.

본 발명은 또한 일반식(Ia) 또는 (Ib) 화합물의 모든 용매, 이를테면 수화물 또는 알코올과의 부생물 그리고 물리적으로 견딜 수 있고 분해될 수 있는 기, 이를테면 에스테르 및 아미드를 함유하는 일반식(Ia) 또는 (Ib) 화합물의 유도체 및 전구 약물을 포함한다.

본 발명의 일부를 구성하는 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 여러 다형체는 상이한 조건 하에서 일반식(Ia) 또는 (Ib) 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 결정화를 위해 통상의 용매나 이들의 혼합물을 이용하거나, 상이한 온도에서 결정화하거나, 여러 형태의 냉각, 결정화 동안 매우 빠른 것으로부터 매우 느린 냉각에 이르기 까지 여러 조건을 이용할 수 있다. 다형체는 화합물을 가열 또는 용융한 후 점증적 또는 급속 냉각함으로써 얻어질 수 있다. 다형체의 존재는 IR 스펙트럼 분석, 고체 프로브(probe) NMR 스펙트럼 분석, 미분 주사 칼로리측정법, 분말 X-선 회절 또는 기타 기술에 의해 확인될 수 있다.

양호한 화합물들은 화합물 내에 있는 1 이상의 기들이 하기 정의한 것들이며, 바람직한 치환체 정의의 모든 조합은 본 발명의 대상이다. 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 양호한 모든 화합물들과 관련하여, 본 발명은 또한 모든 입체 이성질 형태 및 이들의 혼합물을 모든 비율로 포함하고 또한 그들의 약학적으로 허용할 수 있는 염도 포함한다. 또한, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 양호한 모든 화합물들은 그들의 약물 전구체와 기타 유도체 형태, 예를 들면 그들의 에스테르 및 아미드 형태로 본 발명의 대상이다.

양호한 제1 실시예에서, 본 발명은 하기 일반식(Ic)의 화합물, 이들의 전구 약물, 토오토머 형태, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매 화합물 또는 그들의 다형체 관한 것이다:

상기 식에서,

R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂ -C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀ , SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환됨); NR₉R₁₀, OR₁₁ 또는 SR₁₁ 이고;

R₂는 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀ , SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁ -C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄ -알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C ₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환됨); OR₁₁; 할로겐; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀ 또는 SR₁₁이고;

R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐; OR₁₁; 아릴 C₁-C₄-알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐옥시; C₁-C₄-알콕시카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시; 카르복시; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀; SR₁₁; 아릴-C₁-C₄-알킬티오; -SO₂-C₁-C₄-알킬; SO₂-아릴; SO₂NR₉R₁₀; 아릴; 및 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고;

R₆는 C₁-C₄-알킬렌 OR₁₁이고;

R₈은 수소; C₁-C₄-알킬; 아릴; 카르복사미드; 술폰아미드; NR₉R ₁₀; 또는 OR₁₁이고;

R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆-알킬; 아릴; C₁ -C₄-알카노일; 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 함유함); C₁-C₄-알콕시카르보닐; C₁-C₄-알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 헤테로시클로카르보닐(여기서, 헤테로사이클은 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 함유함); 카르복사미드; 및 술폰아미드로부터 선택되고; 여기서 아릴 및 헤테로사이클 또는 헤테로시클로-는 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁ -C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고; 또는

R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 적어도 하나의 또 다른 헤테로 원자를 가질 수 있고, 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 헤테로사이클 고리를 형성하고, 헤테로사이클 고리는 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C ₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

R₁₁은 수소; C₁-C₆-알킬; C₁-C₄-알카노일; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 또는 C₁-C₄-알콕시카르보닐이고;

Z는 산소 원자; 황 원자 또는 NR₈이고;

A는 5-, 6- 또는 7-원 고리이고; 여기서,

(I) 5-원 고리는 포화 또는 불포화이며 하기 일반 구조식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지고:

상기 식에서, X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 탄소원자, 그리고 산소 원자, 황 원자, S(O)_p 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 X₁ 및 X₂중 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서 R₁₃은 수소; 할로겐, 히드록실, 카르복실, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 니트로, C₁-C₄-알킬티오, 술포히드릴 및 술포닐로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 C₁-C₆-알킬; 할로겐, 히드록실, 카르복실, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 니트로, C₁-C₄-알킬티오, 술포히드릴 및 술포닐로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 C₂-C₆-알케닐; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R ₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 히드록실; C₁-C₄-알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐; 시아노; -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂) _m-R₁₄로부터 선택되고;

R₆는 1 이상의 탄소 원자 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

R₇은 수소; C₁-C₄-알킬; C₁-C₄-알킬카르보닐; 또는 아릴카르보닐이고;

R₁₄는 수소; C₁-C₄-알킬; 히드록실; NR₉R₁₀; 할로겐; -SH; -S-C₁-C₄-알킬; -S-아릴; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C ₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이고;

p는 1 또는 2의 정수이고;

m은 0∼6의 정수이고;

(II) 6-원 고리는 하기 일반식(vi)의 포화 고리이고:

상기 식에서, X₃는 산소 원자, 황 원자, S(O)_p, 질소 원자이고, 여기서 질소 원자는 상기 정의한 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고;

R₆는 2, 3, 5 또는 6 위치중 어느 하나에서 1 이상의 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

R₇은 수소; C₁-C₄-알킬; C₁-C₄-알킬카르보닐; 또는 아릴카르보닐이고; 그리고

(III) 7-원 고리는 하기 일반식(vii)의 포화 고리이고:

상기 식에서, X₃는 산소 원자, 황 원자, S(O)_p 또는 질소 원자이고, 여기서 질소 원자는 상기 정의한 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고;

R₆는 2, 3, 4, 6 또는 7 위치중 어느 하나에서 1 이상의 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

R₇은 수소; C₁-C₄-알킬; C₁-C₄-알킬카르보닐; 또는 아릴카르보닐이다.

상기 일반식(Ic) 화합물의 제2 실시예에서, 기 R₁ 내지 R₅, R₇, R₉ 내지 R₁₁, R₁₃, R₁₄, Z 및 A는 서로 독립적으로 하기 양호한 의미를 갖는다:

R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이거나; 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리인 헤테로사이클이고, 여기서 고리 원자중 1, 2 또는 3개는 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 동일 또는 상이한 헤테로 원자이고, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R ₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환되고;

R₂는 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; OR₁₁; 할로겐; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀ 또는 SR₁₁이고;

R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄-알킬, 할로겐, OR₁₁, C₁-C₄-알킬카르보닐옥시, NR₉R₁₀, SO₂NR₉R₁₀, 카르복실, 시아노 및 니트로이고;

Z는 산소 또는 황 원자이고;

A는 5- 또는 6-원 고리이고; 여기서,

- 일반 구조식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지는 5-원 포화 또는 불포화 고리에서, X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 탄소원자, 그리고 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 X₁ 및 X₂중 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해서 적어도 일치환되고, 여기서, R₁₃은 수소; 비치환 C₁-C₆-알킬; 또는 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로 치환된 C₁-C ₆-알킬; C₂-C₆-알케닐; 히드록실; C₁-C₆-알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐; 톨루엔술포닐; 시아노; -SO₂R₁₀; -CO-(CH₂)_m-R₁₄; 및 할로겐, C₁-C ₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁ , 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁ -C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택되고;

R₇은 수소이고;

- 일반 구조식(vi)의 6-원 포화 고리에서, X₃는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서, R₁₃은 수소; 비치환 C₁-C₆-알킬; 또는 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로 치환된 C₁-C ₆-알킬; C₂-C₆-알케닐; 히드록실; C₁-C₆-알콕시; C₁-C₄ -알킬카르보닐; 톨루엔술포닐; 시아노; -SO₂R₁₀; -CO-(CH₂)_m-R₁₄; 및 할로겐, C₁-C ₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁ , 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁ -C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택되고;

R₇은 수소이고;

R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₄-알킬; C₁-C ₄-알카노일; C₁-C₄-알콕시카르보닐; C₁-C₄-알킬카르보닐; 카르복사미드 및 술폰아미드이거나; 또는

R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 또 다른 헤테로 원자를 가질 수 있는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

R₁₁은 수소, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알카노일 또는 C ₁-C₄-알콕시카르보닐이고; 그리고;

R₁₄는 수소, C₁-C₄-알킬, 히드록실, -NR₉R₁₀, 할로겐, -SH, 또는 -S-C₁-C₄-알킬이다.

상기 일반식(Ic) 화합물의 바람직한 제3 실시예에서, A는 하기 일반식(i) 내지 (iv)중 어느 하나로 나타내지는 5-원 포화 또는 불포화 고리이다:

상기 식에서,

X₁은 각각 탄소 원자 또는 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 일반식(ii) 및 (iv)에서, X₁은 각각 탄소 원자나 질소 원자가 아니고;

R₆ 및 R₁₃은 상기 정의한 바와 같거나; 또는 하기 일반식(vi)으로 나타내지는 6-원 포화 고리이고:

상기 식에서, R₆ 및 R₁₃은 상기 정의한 바와 같다.

상기 일반식(Ic) 화합물의 제4 실시예에서, R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이거나; 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리인 헤테로사이클이고, 여기서 고리 원자중 1, 2 또는 3개는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일 또는 상이한 헤테로 원자이고, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환되고;

R₂ 및 R₄는 수소이고;

R₃ 및 R₅는 각각 독립적으로 히드록실, C₁-C₄-알콕실 및 -C ₁-C₄-알킬카르보닐옥시로부터 선택된다.

또 다른 제1 실시예에서, 본 발명은 하기 일반식(Ig)의 화합물, 이들의 전구 약물, 토오토머 형태, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매 화합물 또는 그들의 다형체 관한 것이다:

상기 식에서,

R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂ -C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀ , SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환됨); NR₉R₁₀; OR₁₁ 또는 SR₁₁ 이고;

R₂는 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀ , SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁ -C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄ -알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C ₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환됨); OR₁₁; 할로겐; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀ 또는 SR₁₁이고;

R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐; OR₁₁; 아릴 C₁-C₄-알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐옥시; C₁-C₄-알콕시카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시; 카르복시; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀; SR₁₁; 아릴-C₁-C₄-알킬티오; -SO₂-C₁-C₄-알킬; SO₂-아릴; SO₂NR₉R₁₀; 아릴; 및 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고;

R₆는 수소, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알카노일, 히드록실, C₁-C₄-알콕실, -C₁-C₄-알콕시카르보닐, -C₁-C₄-알킬렌OR₁₁, -C₁-C₄-알킬렌할로, -C₁-C₄-알킬렌NR₉R₁₀, -C₁-C₄-알킬렌C(O)OR₉, 페녹시, -NR₉R₁₀, SR₁₂, S(O)_nR₁₂ , -C(O)R₁₂ 또는 -C(S)R₁₂이고;

R₈은 수소, C₁-C₄-알킬, 아릴, C₁-C₄-알콕시카르보닐, 카르복사미드, 술폰아미드, NR₉R₁₀, OR₁₁이고;

R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆-알킬; 아릴; C₁ -C₄-알카노일; 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 가짐); C₁-C₄-알콕시카르보닐; C₁-C₄-알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 헤테로시클로카르보닐(여기서, 헤테로시클로-는 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 가짐); 카르복사미드; 및 술폰아미드로부터 선택되고; 여기서 아릴 및 헤테로사이클 또는 헤테로시클로-는 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁ -C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고; 또는

R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 또 다른 헤테로 원자를 가질 수 있고, 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 헤테로사이클 고리를 형성하고, 헤테로사이클 고리는 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C ₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

R₁₁은 수소; C₁-C₆-알킬; C₁-C₄-알카노일; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 또는 C₁-C₄-알콕시카르보닐이고;

R₁₂는 수소; 할로겐; C₁-C₆-알킬; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R ₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; NR₉R₁₀; OR₉; 또는 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁ -C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이고;

Z는 산소 원자; 황 원자 또는 NR₈이고;

A는 하기 일반 구조식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지는 5-원 포화 또는 불포화 고리이고:

상기 식에서, X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 탄소원자, 그리고 산소 원자, 황 원자, S(O)_p 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 X₁ 및 X₂중 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서 R₁₃은 수소; 할로겐, 히드록실, 카르복실, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 니트로, C₁-C₄-알킬티오, 술포히드릴 및 술포닐로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 C₁-C₆-알킬; 할로겐, 히드록실, 카르복실, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 니트로, C₁-C₄-알킬티오, 술포히드릴 및 술포닐로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 C₂-C₆-알케닐; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R ₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 히드록실; C₁-C₄-알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐; 시아노; -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂) _m-R₁₄로부터 선택되고;

R₆는 1 이상의 탄소 원자 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

R₁₄는 수소, C₁-C₄-알킬, 히드록실, NR₉R₁₀, 할로겐, -SH 및 -S-C₁-C₄-알킬이고;

p는 1 또는 2의 정수이고;

m은 0∼6의 정수이고; 그리고

n은 1 또는 2의 정수이다.

일반식(Ig)의 화합물의 제2 실시예에서,

R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이거나; 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리인 헤테로사이클이고, 여기서 고리 원자중 1, 2 또는 3개는 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 동일 또는 상이한 헤테로 원자이고, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R ₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환되고;

R₂는 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; OR₁₁; 할로겐; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀ 또는 SR₁₁이고;

R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, 할로겐, OR₁₁, C₁-C₄-알킬카르보닐옥시, NR₉R₁₀, SO₂NR₉R₁₀, 카르복실, 시아노 및 니트로이고;

A는 하기 일반 구조식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지는 5-원 포화 고리이고:

상기 식에서, X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 탄소원자, 그리고 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 X₁ 및 X₂중 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서 R₁₃은 수소; 비치환된 C₁-C₆-알킬; 또는 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로 치환된 C₁ -C₆-알킬; C₂-C₆-알케닐; 히드록실; C₁-C₆-알콕시; C₁-C ₄-알킬카르보닐; 톨루엔술포닐; 시아노; -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂)_m-R₁₄; 및 할로겐, C₁ -C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택되고;

R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₄-알킬; C₁-C ₄-알카노일; C₁-C₄-알콕시카르보닐; C₁-C₄-알킬카르보닐; 카르복사미드 및 술폰아미드로부터 선택되거나; 또는

R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 또 다른 헤테로 원자를 가질 수 있는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

R₁₁은 수소, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알카노일 또는 C ₁-C₄-알콕시카르보닐이고;

R₁₂는 수소, 할로겐, C₁-C₄-알킬, -NR₉R₁₀ 또는 OR₉이고;

R₁₄는 수소, C₁-C₄-알킬, 히드록실, -NR₉R₁₀, 할로겐, -SH, 또는 -S-C₁-C₄-알킬이고; 그리고

Z는 산소 원자 또는 황 원자이다.

일반식(Ig)의 화합물의 제3 실시예에서,

R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이거나; 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리인 헤테로사이클이고, 여기서 고리 원자중 1, 2 또는 3개는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일 또는 상이한 헤테로 원자이고, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환되고;

R₂ 및 R₄는 수소이고; 그리고

R₃ 및 R₅는 각각 독립적으로 히드록실, C₁-C₄-알콕실 및 C₁ -C₄-알킬카로보닐옥시이다.

일반식(Ig)의 화합물의 제4 실시예에서, A는 하기 일반식(i) 내지 (iv)중 어느 하나로 나타내질 수 있다:

상기 식에서,

X₁은 각각 탄소 원자 또는 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 일반식 (ii) 및 (iv)에서, X₁은 각각 탄소 원자나 질소 원자가 아니고; 여기서 R₁₃은 수소; 비치환된 C₁-C₆-알킬; 또는 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로 치환된 C₁-C₆-알킬; C₂-C₆-알케닐; 히드록실; C₁-C₆ -알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐; 톨루엔술포닐; 시아노; -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂)_m-R₁₄; 및 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택된다.

또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 R₁이 할로겐 및 니트로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, R₂ 및 R₄가 수소이고, R₃ 및 R₅가 히드록실이고, A가 일반식 (i) 내지 (v)(여기서 X₁, X₂, R₆ 및 R₁₃은 상기 정의한 바와 같음) 중 어느 하나로 나타내지는 포화된 5-원 고리인, 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물에 관한 것이다. 특히, X₁이 탄소이고, X₂가 질소이며, R₆가 -C₁-C₄-알킬렌히드록실이고, R₁₃은 C₁-C ₄-알킬이고, 그리고 Z는 산소 원자이다.

다른 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물에서, 치환기 R₁ 내지 R₇, A 및 Z 그리고 아릴기 및 헤테로시클로 또는 헤테로사이클기는, 독립적으로, 다음과 같은 정의를 갖는다. 따라서, 하나 이상의 치환기 R₁ 내지 R₇ 및 A 및 Z는 아래에 설명된 바람직한 또는 특별히 바람직한 정의를 가질 수 있다.

R₁은 그 각각이 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 히드록실, 카르복실, COO-알킬, CONH₂, CONHOH, CONH-알킬, CON(알킬)₂, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, C₁-C₄-알킬아미노, 디-C₁-C₄-알킬아미노, 또는 페닐에 의해 일치환 또는 다중치환, 또는 비치환된 아릴 및 헤테로시클로로부터 선택될 수 있다. 일실시예에서, 헤테로시클로는 1 또는 2의 질소 원자를 함유한 불포화 5 또는 6-원 고리일 수 있으며, 상기 언급한 바와 같이 비치환되거나 또는 일치환 또는 다중치환된 것이다. 다른 실시예에서, R₁은: 비치환 페닐; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C ₄-알콕시, 히드록실, 카르복실, COO-알킬, CONH₂, CONHOH, CONH-알킬, CON(알킬)₂, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, C₁-C₄-알킬아미노, 디-C₁-C₄-알킬아미노, 또는 페닐에 의해 일치환 또는 다중치환된 페닐; 및 페닐에 대해서 설명된 바와 같은 치환기에 의해서 일치환 또는 다중치환된 피리딜로부터 선택될 수 있다. 또 다른 실시예에서, R₁은: 페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 디클로로플루오로페닐, 클로로히드록실페닐, 클로로카르복시페닐, 클로로니트로페닐, 아미노클로로페닐, N-히드록시카르복시클로로페닐, 시아노클로로페닐, 브로모페닐, 디브로모페닐, 브로모플루오로페닐, 브로모히드록실페닐, 브로모카르복시페닐, 브로모니트로페닐, 아미노브로모페닐, N-히드록시카르복시브로모페닐, 브로모시아노페닐 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 플루오로히드록실페닐, 피리딜, 클로로피리딜, 디클로로피리딜, 클로로플루오로피리딜, 클로로히드록실피리딜, 브로모피리딜, 디브로모피리딜, 브로모플루오로피리딜, 브로모히드록실피리딜, 플루오로피리딜, 디플루오로피리딜, 플루오로히드록실피리딜, 및 비스-트리플루오로메틸페닐로부터 선택될 수 있다.

R₂는: 수소, C₁-C₆-알킬, C₁-C₆-알콕실, 히드록실, 니트로, 아미노 및 할로겐으로부터 선택될 수 있다.

R₃, R₄ 및 R₅는: 수소; 할로겐, 히드록실 또는 카르복실에 의해 치환되거나 비치환된 C₁-C₄-알킬; C₁-C₄-알콕실; 히드록실; 카르복실; 니트로; 아미노; 및 O-아실로부터 선택될 수 있다. 일실시예에서, R₃ 및 R₅는 히드록실 또는 C₁-C ₄-알킬카르보닐옥시이고 R₄는 수소이다.

R₆는: 수소; 히드록실; 비치환된 C₁-C₆-알킬; 할로겐, 히드록실 또는 카르복시에 의해 치환된 C₁-C₆-알킬; C₁-C₆-알콕실; C₁-C ₆-알콕시카르보닐; 아릴옥시; 아미노; C₁-C₆-알킬아미노; 디 C₁-C₆-알킬아미노; 및 -C₁-C ₄-알킬렌-O-C₁-C₄-알킬로부터 선택될 수 있다. R₆는 -C₁-C₄-알킬렌-OH 일 수 있고, 바람직하게는 -CH ₂OH이다.

R₇은 수소 원자일 수 있다.

Z는 산소 원자일 수 있다.

일반식(Ia) 또는 (Ic)에서, A는: 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유한 포화 6-원 고리, 또는 불포화 또는 포화 5-원 고리일 수 있으며, 상기 고리는 비치환되거나 또는 적어도 R₆에 의해 일치환된 것이다. 불포화 5-원 고리는 그 고리 구조내에 1개 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있다. 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)에서, A는 특별히, 1 또는 2개의 질소원자를 함유한 포화 5-원 고리일 수 있고, 일반식(Ia) 또는 (Ic)에서는, 1개의 질소원자를 함유한 포화 6-원 고리일 수 있으며, 양자의 경우 모두, 고리는 비치환되거나 또는 적어도 R₆에 의해 일치환된 것이다.

A가 일반식(i) 내지 (v)의 5-원 고리이고, X₁ 및 X₂가 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 나타내는 경우, 하기 조건이 적용된다:

(a) 원자가와 안정성이 허용되면 A는 불포화일 수 있고,

(b) X₁은 일반식(ii) 및 (v)에서 반드시 헤테로원자 질소여야 하고, X₂는 앞서 언급한 헤테로원자중 어느 것이라도 되고,

(c) R₆는, A가 일반식(i)인 경우에, 4 또는 5의 위치에서 탄소고리 멤버에 부착될 수 있고,

(d) R₆는, A가 일반식(ii)인 경우에, 2, 4 또는 5의 위치에서 탄소고리 멤버에 부착될 수 있고,

(e) R₆는, A가 일반식(iii)인 경우에, 2 또는 4의 위치에서 탄소고리 멤버에 부착될 수 있고,

(f) R₆는, A가 일반식(iv)인 경우에, 2 또는 5의 위치에서 탄소고리 멤버에 부착될 수 있고, 또한

(g) R₆는, A가 일반식(v)인 경우에, 2, 3 또는 4의 위치에서 탄소고리 멤버에 부착될 수 있다.

다른 실시예에서, 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ig)의 화합물은, A가 포화 5-원 고리이고, X₂가 NR₁₃, 여기서, R₁₃은 수소, C₁-C₆-알킬 또는 아실이고, X₁은 탄소원자이고, R₆는 수소, 비치환된 C₁-C₆-알킬, 할로겐, 히드록실 또는 카르복실에 의해 치환된 C₁-C₆-알킬로부터 선택된 것이며, R₇은 수소인 화합물이다.

다른 실시예에서, 일반식(Ia)의 화합물은, A가 6-원 고리이고, X₃가 NR₁₃, 여기서, R₁₃은 수소, C₁-C₆-알킬 또는 아실이고, R₆는 수소, 비치환된 C₁-C₆-알킬, 할로겐, 히드록실 또는 카르복실에 의해 치환된 C₁-C₆-알킬로부터 선택된 것이며, R₇ 은 수소인 화합물이다.

다른 실시예에서, 일반식(Ia)의 화합물은, A가 7-원 고리이고, X₃가 NR₁₃, 여기서, R₁₃은 수소, C₁-C₆-알킬 또는 아실이고, R₆는 수소, 비치환된 C₁-C₆-알킬, 할로겐, 히드록실 또는 카르복실에 의해 치환된 C₁-C₆-알킬로부터 선택된 것이며, R₇ 은 수소인 화합물이다.

R₆는 -C₁-C₄-알킬렌-OH 이다.

R₁₃은 -CH₃ 이다.

다른 실시예에서, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물은, R₂가 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, NR₉R₁₀(여기서 R₉ 및 R₁₀은 상기 정의된 것과 같음) 또는 OR₁₁(여기서 R₁₁은 수소 또는 알킬임)이고; R₃ 및 R₅는 각각 독립적으로, 수소 및 OR ₁₁(여기서 R₁₁은 수소, 알킬, 아실 또는 아릴임)로부터 선택된 것이고; Z는 산소 원자, 황 원자, 또는 NR₈, 여기서 R₈은 수소, 알킬, 아릴, 카르복스아미드, NR₉R₁₀ 또는 OR₁₁이고, 여기서 R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아실, 헤테로사이클, 알콕시카르보닐, 카르복스아미드 및 설폰아미드로부터 선택된 것이며; 그리고 R₁₁은 수소, 알킬 및 아실로부터 선택된 것인 화합물이다.

다른 실시예에서, 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물은, R₁이 아릴, 또는 헤테로사이클; R₂가 수소; R₃ 및 R₅중 적어도 하나는 OR₁₁, 여기서 R₁₁은 수소 또는 알킬; R₄는 수소; R₆는 히드록시메틸, 알콕시메틸 또는 알킬카르보닐옥시메틸; R₇은 수소; 그리고 Z는 산소 원자인 화합물이다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(4-브로모-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(4-브로모-페닐)-5-히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(4-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(3-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(3-클로로-페닐)-5-히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(3-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-요오도-페닐)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-요오도-페닐)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2,6-디플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2,6-디플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-4-[8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴;

(+/-)-트랜스-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴;

(+)-트랜스-4-8-[-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일]-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일-벤조니트릴;

(+)-트랜스-4-[5,7-디히드록시-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴;

(+/-)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

(-)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

(-)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-페닐-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-페닐-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-티오펜-2-일-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-[-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일]-2-티오펜-2-일-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-3-메틸-벤조니트릴;

(+)-트랜스-4-[8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-3-메틸-벤조니트릴;

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸)-페닐]-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸)-페닐]-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-메틸-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-메틸-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-니트로-페닐)-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-니트로-페닐)-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디히드록시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(-2-클로로-피리딘-3-일)-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(-2-클로로-피리딘-3-일)-5,7-디히드록시-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-니트로페닐)-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디히드록시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(-2-클로로-피리딘-3-일)-5,7-디히드록시-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-니트로페닐)-4H-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(-4-니트로페닐)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(4-아미노페닐)-5,7-디히드록시-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(2-메톡시-페닐)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-히드록시-페닐)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-3-클로로-4-[8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴;

(+)-트랜스-3-클로로-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴;

(+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-디메틸아미노-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-8-(2-아지도메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-8-(2-아미노메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-8-(2-아미노메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-3-{[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일}-아세토니트릴;

(+/-)-트랜스-{3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일}-아세토니트릴;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-이미다졸-1-일메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-이미다졸-1-일메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-이미다졸-1-일메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-[2-클로로-페닐-8-(2-메르캅토메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)]-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-메르캅토메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)]-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-아세트산-3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-[2-히드록시메틸-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일)]-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-[2-히드록시메틸-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일)]-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-아세트산-3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-프로필-피롤리딘-2-일메틸 에스테르;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-[2-히드록시메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일]-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로-페닐-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-4-니트로-페닐-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-3-클로로-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-2-일]-벤조산;

(+/-)-트랜스-3-브로모-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조산;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(4-아미노-2-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-4-클로로-3-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조산;

(+/-)-트랜스-4-브로모-3-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조산;

(+/-)-트랜스-4-브로모-3-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-N-히드록시-벤자마이드;

(+/-)-트랜스-4-클로로-3-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-N-히드록시-벤자마이드;

(+/-)-트랜스-3-클로로-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-N-히드록시-벤자마이드;

(+/-)-트랜스-3-브로모-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-N-히드록시-벤자마이드;

(+/-)-트랜스-2-(2,4-디플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-3-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-요오도-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-요오도-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-1-옥시-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-니트로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-니트로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(4-아미노-2-브로모-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(4-아미노-2-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

(+)-트랜스-아세트산-8-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5-히드록시-2-(4-니트로-페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르;

(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온; 또는

(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

그리고 상기 열거된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명은 또한, 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다. 그 제조방법중 하나는, 일반식(II)의 벤조피라논을 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라서는, 결과물인 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함한다:

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 앞서 언급한 정의를 가지고, P는 관능기이다,

여기서, A는 R₆ 및 R₇에 의해 치환되고, A, R₆ 및 R₇은 앞서 정의된 것과 같은데, 다만 A가 일반식(ii) 및 (v)의 5-원 고리가 아니며, 여기서 X₁은 질소 원자이고; Q는 A 고리에 있는 포화 또는 불포화 탄소원자에 붙은 관능기이고, P 및 Q는 그들이 부착된 각각의 탄소원자 사이의 탄소-탄소 커플링을 형성할 수 있고, 또한

i) Q가 불포화 탄소원자에 붙는 경우, 금속 촉매, 유기 또는 무기 염기 및 유기 또는 무기 용제의 존재하에서 반응을 실행시키고, 다음으로 환원제 처리를 통해서, 5-원 고리 A의 위치 1과 2 사이의, 또는 위치 1과 5 사이의 이중결합, 6-원 고리 A의 위치 1과 6 사이의, 또는 위치 1과 2 사이의 이중결합, 및 7-원 고리 A의 위치 1과 2 사이의 또는 위치 1과 7 사이의 이중결합을 환원시켜서 단일결합으로 하며, 또한

ii) Q가 포화 탄소원자에 붙는 경우, 적당한 리간드 또는 촉매 그리고 이탈기의 존재하에서 반응이 수행된다.

일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법의 다른 실시예에서, 일반식(II)의 벤조피라논은, 금속촉매, 유기 또는 무기 염기 및 유기 또는 무기용제의 존재하에서, 일반식(IIIA)의 화합물과 반응하여, P가 부착된 일반식(II)의 화합물의 탄소와 일반식(IIIA)의 화합물의 질소간에 질소-탄소 커플링을 형성하며, 경우에 따라서는, 결과물인 일반식((Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환된다:

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅,및 Z는 앞서 정의된 것과 같으며, P는 관능기이며,

여기서, X₂ 및 R₆는 앞서 정의된 것과 같음.

다른 대안으로서, 일반식((Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염은, 일반식 (XA)의 화합물 또는 일반식(XIIA)의 화합물을 무기염기와 반응시키고, 이어서 반응혼합물에 산을 첨가하여 고리화를 수행시킬 수 있으며, 다음으로 무기염기를 첨가하며, 경우에 따라서는, 결과물인 일반식((Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴에 의해서 제조될 수 있다:

여기서, 각 경우에 있어서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆,R₇ 및 A는 앞서 정의된 것과 같다.

일반식(XIIA)의 화합물은, DMF, THF 또는 1,4-디옥산과 같은 용제내에, NaH와 같은 염기의 존재하에서, 일반식(XIA)의 화합물을, R₁COOMe, R₁COOEt 등과 같은 적당한 카르복실산 에스테르, 또는 R₁COX(여기서 X는 할로겐)와 같은 산 염화물, 또는 무수물과 같은 활성 에스테르로 처리함으로써 수득된다:

방법에 있어서, A는:

로부터 선택되고, R₁₁은 수소이며, 및/또는 R₁₃은 메틸이다.

일반식(XIIIA)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은, 유기 또는 무기 염기의 존재하에서, 일반식(VIIA)의 화합물을, 피페리디노 고리위의 -OH 기를 양호한 이탈기로 위치바꿈(replacement)시키기에 적당한 시약과 반응시키고, 이어서 적당한 유기용제의 존재하에서 적당한 유기 염기를 첨가하여 피페리디노 고리를 축소(contraction)시키며, 경우에 따라서 결과물인 일반식(XIII)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함한다:

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₃ 및 Z는 앞서 정의된 것과 같고,

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₃ 및 Z는 앞서 정의된 것과 같다.

일반식(XXXIA)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법은, 알킬보란의 존재하에서, 일반식(XXXA)의 벤조피라논을 N-알릴 N-클로로토실아미드와 반응시키고, 경우에 따라서 결과물인 일반식(XXXIA)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것을 포함한다:

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 앞서 정의된 것과 같고,

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 앞서 정의된 것과 같다.

일반식(XXXVII)의 화합물의 제조방법은, 일반식(XXXVI)의 화합물을, 이미다졸 고리위에 있는 에스테르 기 -C(O)OEt를 -CH₂OH 기로 전환시킬 수 있는 적당한 환원제로 처리하고, 경우에 따라서 결과물인 일반식(XXXVII)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것을 포함한다:

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 앞서 정의된 것과 같고,

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 앞서 정의된 것과 같다. 위에서 설명한 일반식(XXXVI)의 화합물은, 유기 용제에 있는 무기 염기의 존재하에서, 일반식(XXXV)의 화합물을 이소시아나이드와 반응시켜서 수득된다:

여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 앞서 정의된 것과 같다.

또한 본 발명은 일반식(VIIIA)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 분해방법(process for the resolution)에 관한 것으로서, 용제의 존재하에서, 일반식(VIIIA)의 라세미 화합물을 키랄 보조제와 반응시킨 후, 목적하는 부분이성질체 염으로 결정화시키고, 이어서 염기로 처리하여 일반식(VIIIA)의 화합물의 목적하는 에난티오머를 수득한다:

여기서 R₃, R₄, R₅, R₆ 및 A는 앞서 정의된 것과 같다.

일반식(Ia), (Ib), (Ic) 및 (Ig)의 화합물 및 그들의 중간체는 이하에 설명하는 일반적 반응식에 따라서 제조되는데, 도 1-6에서 나타내고 있다. 특별한 언급이 없는 한, A, Z, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₁₁ 및 R₁₃은 앞서 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)에서 정의된 것과 같다.

반응식 1(도-1)

반응식 1에서, 본 발명의 화합물은 종래부터 공지된, 금속을 촉매로 한(metal catalyzed) C-C 결합 커플링 반응에 의해 형성된다. 일반식 (Ⅱ)의 화합물에서, P는 관능기인데, 예를 들면 Cl, Br 또는 I와 같은 할로겐, Li, 트리플레이트(triflate) 또는 p-플루오로벤젠설포네이트이다. 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅲ)의 화합물에서, A는 위에서 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 5-, 6- 또는 7-원 고리일 수 있다. 일반식 (ⅰ), (ⅲ) 및 (ⅳ)의 5-원 고리, 일반식 (ⅵ)의 6-원 고리, 그리고 일반식 (ⅶ)의 7-원 고리의 경우에, Q는 고리 A의 C₁ 위치에 있는 불포화 결합에 부착되어 있고, 유기금속 촉매를 이용하여 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 커플링하기에 적합한 관능기 또는 할로겐이다. Q가 트리플레이트일 경우, P는 Cl, Br 또는 I로부터 선택되며, 그 반대일 수도 있다. Pd(OAc)₂, PdCl₂(PhCN)₂ 및 Pd(Ph₃ P)₄와 같은 팔라듐 착물이 커플링에 사용될 수 있다. 커플링은, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 피페리딘 및 피롤리딘과 같은 염기의 존재하에서, DMF와 같은 용제를 이용하여 수행된다. 팔라듐 또는 플래티늄과 같은 촉매를 이용한 촉매수소화(catalytic hydrogenation) 또는 수소화붕소 첨가(hydroboration)와 같은 전형적인 방법을 이용하여, 교차 커플링(cross coupling) 이후, C₁ 위치에 있는 이중 결합이 환원될 수 있다.

Q가 단일 결합을 갖는 카본 -1에 부착된 경우에, 적당한 오르가노스테네인(organostannane)(여기서 Q는 주석산염을 나타냄) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 팔라듐 디아세테이트, 리튬 클로라이드 및 디페닐메틸포스핀과 같은 리간드/촉매 그리고 아릴 p-플루오로벤젠설포네이트와 같은 이탈기(leaving group)를 이용하여 P와 Q의 커플링이 촉진될 수 있다. (Ref Badone, Cecchi et al, Journal of Organic Chemistry, 1992, Vol 57, 6321-6323).

A가 일반식 (ⅱ) 또는 (ⅴ)를 갖는 5-원 고리인 경우(여기서 X₁은 N), 상기 5-원 헤테로싸이클은, Pd(OAc)₂, PdCl₂(PhCN)₂, Pd(Ph₃P)₄ 및 CuI와 같은 적당한 촉매를 이용하여, 일반식 (Ⅱ)의 화합물과 직접 커플링될 수 있다. 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 피페리딘 및 피롤리딘과 같은 염기의 존재하에서, DMF와 같은 용제를 이용하여 커플링이 수행된다.

반응식 2(도-2)

다른 방법에 의하면, 도-2의 반응식에 나타낸 단계에 따라, 일반식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 (화학식 (ⅩⅢ)이라 함)(여기서 Z는 O, A는 일반식 (ⅰ), (ⅲ) 또는 (ⅳ)에 대응하는 5-원 고리이고, X₁은 C, X₂는 NR₁₃, R ₆은 알킬 그리고 R₇은 수소 (여기서 R₆ 및 R₇ 양자 모두는 위에서 정의된 바와 같이 A상에 있는 치환기들임))이 제조될 수 있다.

일반식 (Ⅵ) 내지 (ⅩⅢ)의 화합물에서, 반응식 2에 나타낸 기 R₁₃은 바람직하게는 알킬이다. 반응식 2에서 나타내었듯이, 일반식 (Ⅳ)의 화합물로부터 출발하여 일반식 (Ⅶ)의 화합물에까지 이르는 제조단계는 US-A-4 900 727에 기재되어 있는데, 이 특허문헌은 본 명세서에 참조문헌으로서 포함되는 것이다. 반응식 2에서 일반식 (Ⅶ)의 화합물로부터 일반식 (Ⅷ)의 화합물로의 전환에 있어서, 피페리딘 고리에 있는 히드록실 관능기는, 트리에틸아민, 피리딘, K₂CO₃ 또는 Na₂CO ₃와 같은 적당한 무기 또는 유기 염기의 존재하에서, p-톨루엔설포닐클로라이드, 메탄설포닐클로라이드, 트리플릭 무수물 또는 PCl₅와 같은 적당한 시약으로 처리한 다음, 이소프로판올과같은 용제내에서 소듐 아세테이트와 같은 염기를 이용한 고리 축소 반응(ring contraction)을 거쳐서, 토실, 메실, 트리플레이트 또는 할라이드와 같은 훌륭한 이탈기로 전환될 수 있다. 이 단계에 관련된 상기 고리 축소 반응은 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 플라본(flavone) 형성 이전에 수행되거나 또는 바람직한 치환기로 플라본을 형성한 이후에 수행될 수도 있다. 일반식 (Ⅷ)의 화합물은, 메탄올, 이소프로판올, 디이소프로필 에테르, 에틸 아세테이트 또는 클로로포름과 같은 용제의 존재하에서, (+)-디부틸 타르타릭산, (+)-케토피닉산, (+)-캠포르-10-술폰산 또는 (+)-캠포릭산과 같은 키랄 보조제와 함께 반응시키고, 필요한 부분입체 이성질체 염(diastereomeric salt)으로 결정화시킨 다음, NaHCO₃, Na₂CO₃ 또는 K₂CO₃와 같은 염기로 처리함으로써 일반식(Ⅷ)의 화합물의 바람직한 거울상 이성질체(enantiomer)를 수득할 수 있다. 다음으로 일반식(Ⅷ)의 화합물은, BF₃, Et₂O, ZnCl₂, AlCl₃ 또는 TiCl₄와 같은 루이스산 촉매의 존재하에서, 카르복실산, 산염화물, 산 무수물 또는 산의 활성화 형태와 같은 아실화제(acylating agent)로 처리되어, 일반식(Ⅸ)의 아실화 화합물이 수득된다. 다음으로, 일반식(Ⅸ)의 화합물은, R₁COCl 형태의 산 염화물, (R₁CO)₂O 형태의 무수물, R₁COOCH ₃ 형태의 에스테르 또는 기타 시약 (여기서 R₁은 앞에서 정의된 것임)으로 처리됨으로써, 일반식(Ⅹ)의 화합물로 전환될 수 있다. 또한 이러한 전환은, 피리딘과 같은 산 스캐빈져(acid scavenger)의 존재하에서, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 R₁COOH 및 포스포러스 옥시클로라이드(phosphorus oxychloride) 형태의 산으로 처리하여, 중성 조건하에서 산 염화물을 수득함으로써 수행될 수 있다. 또한 일반식(Ⅸ)의 화합물로부터 일반식(Ⅹ)의 화합물로의 전환은 R₁COOH 및 폴리포스포릭산의 조합에 의해서 수행될 수 있다. 일반식(Ⅸ)의 화합물은, 수성 에탄올 또는 메탄올에서, KOH 또는 NaOH와 같은 염기를 이용한 표준적인 에스테르 가수분해를 통해서 일반식(ⅩⅠ)의 화합물로 전환될 수 있다. 결과물인 일반식(ⅩⅠ)의 화합물의 알코올은, DMF, THF 또는 1,4-디옥산과 같은 용제내의 NaH와 같은 염기의 존재하에서, R₁COOMe, R₁COOEt 등과 같은 적당한 카르복실산 에스테르, 또는 R₁COX(X는 할로겐)와 같은 산 염화물, 또는 무수물과 같은 활성화된 에스테르로 처리됨으로써, 일반식(ⅩⅡ)의 β-디케톤으로 전환될 수 있다. 일반식(ⅩⅡ)의 β-디케톤은, NaH와 같은 염기로 처리된 후, 농축된 HCl과 같은 강산을 이용한 고리화반응을 거치고, 이후 Na₂CO₃, NaHCO₃ 또는 K ₂CO₃와 같은 약염기로 처리되어, 최종적으로 목적하는 일반식(ⅩⅢ)의 플라본으로 전환된다. 다른 방법에 의하면, 일반식(Ⅹ)의 중간체가, NaH와 같은 염기로 처리된 후, 농축된 HCl과 같은 강산을 이용한 고리화 반응을 거치고, 다음으로 Na₂CO₃, NaHCO₃ 또는 K₂CO₃와 같은 약염기로 처리되어 일반식(ⅩⅢ)의 플라본으로 전환될 수 있다.

일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물의 제조에 있어서 핵심 중간체인 일반식(Ⅷ)의 제조방법의 다른 대안이 도-6에 나타나 있다(일반식(ⅩⅩⅩⅩⅢ)).

반응식 3(도-3)

반응식 3은 일반식(ⅩⅧ)의 중간체 화합물의 제조에 대하여 나타내고 있는데, 상기 중간체 화합물은 후속적으로, 일반식(Ⅷ)의 화합물로부터 일반식(ⅩⅢ)의 화합물로의 전환에 관한 반응식 2에서 설명된 것과 유사한 반응단계를 거쳐서, 일반식(ⅩⅩⅡ)의 화합물로 전환된다. 여기서 제조되는 일반식(ⅩⅩⅡ)의 화합물은 위에서 언급된 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물(여기서 Z는 O, A는 일반식(ⅰ), (ⅲ) 또는 (ⅳ)에 대응하는 5-원 고리이고, X₁은 C, X₂는 NR₁₃ 이며, A상에 있는 치환기 R₆ 및 R₇은 각각 -CH₂-OR₁₁ 및 H임)이다.

반응식 3에 나타내었듯이, 일반식(ⅩⅧ)의 화합물은 일반식(ⅩⅣ)의 알데히드로부터 출발하여 세가지 단계를 통해서 제조된다. 일반식(ⅩⅣ)의 화합물은 우선, 크노에브나겔 반응(Knoevenagel reaction)을 이용하여 일반식(ⅩⅣ)의 화합물을 적당한 케톤과 축합하고, 이어서 결과물로 나온 일반식(ⅩⅤ)의 중간체와 니트로메탄간의 마이클 반응(Michael reaction)을 거쳐 일반식(ⅩⅦ)의 화합물을 수득하는 두가지 단계를 통해서 일반식(ⅩⅦ)의 화합물로 전환된다. 프롤린과 같은 키랄 염기의 존재하에서의 마이클 반응을 통해서 일반식(ⅩⅦ)의 키랄 화합물이 생성된다. 다른 대안으로서, 첫 번째로 알데히드(ⅩⅣ)를 일반식(ⅩⅥ)의 니트로스티렌 유도체로 전환하고, 이어서 앞서 언급한 염기를 이용, 마이클 반응에 의해서 적당한 케톤과 반응시켜서 일반식(ⅩⅦ)의 화합물이 수득될 수 있다.

다음으로, 결과물인 일반식(ⅩⅦ)의 화합물은, Tin/HCl 또는 철/HCl로 처리하는 것과 같은 공지방법에 의해서 니트로 기의 선택적 환원이 이루어지고, 이어서 결정화가 수행되고, 다음으로 후속 환원이 일어나는 등 순차적인 반응을 거쳐서 일반식(ⅩⅧ)의 화합물이 얻어진다. 다른 대안으로서, 래니 니켈(Raney nickel)과 같은 촉매를 이용하여 일반식(ⅩⅦ)의 화합물을 환원 결정화하면 일반식(ⅩⅧ)의 화합물이 바로 얻어진다. 이러한 핵심 중간체는 반응식 3에서 설명된 바와 같이 일반식(ⅩⅩⅡ)의 화합물로 전환된다. 일반식(ⅩⅧ)의 화합물로부터 일반식(ⅩⅩⅡ)로 전환시키는 공정단계는, 반응식 2에서 일반식(Ⅷ)의 화합물로부터 일반식(ⅩⅢ)의 화합물로 전환하는 것에 대하여 언급한 것이다.

반응식 4(도-4)

일반식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 (일반식 ⅩⅩⅩⅠ이라 함)(여기서 Z는 O, A는 일반식 (ⅰ), (ⅲ) 또는 (ⅳ)로 나타낸 5-원 고리이고, X₁은 C, X₂는 NR₁₃, R₁₃은 p-톨루엔설포닐(Ts)이고, R₆는 할로알킬 기, 할로 원자는 바람직하게는 Cl, 그리고 R₇은 H임)은 반응식 4에 설명되고 있다.

반응식 4에서 보듯이, 일반식(ⅩⅩⅩⅠ)의 화합물은 일반식(ⅩⅩⅢ)의 알데히드로부터 출발하여 제조된다. 일반식(ⅩⅩⅢ)의 화합물은 위티그 반응(Wittig reaction)을 이용하여 일반식(ⅩⅩⅣ)의 스티렌 화합물로 전환되고, 이어서 트리에틸 보란(Et₃B)과 같은 알킬보란의 존재하에서, N-알릴 N-클로로토실아미드에 의한 [3 + 2] 고리화첨가반응(cycloaddition)을 통해서 일반식(ⅩⅩⅤ)의 화합물로 전환된다(Oshima et. al. Org. Lett., 2001, 3, 2709-2711). 다음으로, 반응식 2에서 설명된 바와 같이, 일반식(ⅩⅩⅤ)의 화합물은, 일반식(ⅩⅩⅥ), (ⅩⅩⅦ) 및 (ⅩⅩⅧ)의 화합물을 경유한 후, 일반식(ⅩⅩⅩⅠ)의 화합물로 전환된다. 대안으로서 일반식(ⅩⅩⅨ)의 중간체를 사용하게 되면 앞서 설명한 고리화첨가 경로를 따라서 일반식(ⅩⅩⅩⅠ)의 화합물이 얻어진다.

반응식 5(도-5)

일반식 (Ia) 또는 (Ic)의 화합물 (일반식(ⅩⅩⅩⅦ)이라 함)(여기서 A는 일반식(ⅱ)에 대응하는 5-원 고리이고, X₁ = N, X₂ = N, A는 불포화된 고리이며, 치환기 A상에 있는 치환기 R₆는 -CH₂OH임)이 반응식 5에 나타나 있다.

반응식 5에서 보듯이, 일반식(ⅩⅩⅩⅥ)의 화합물은 일반식(ⅩⅩⅩⅡ)의 화합물로부터 출발하여 제조된다. 일반식(ⅩⅩⅩⅡ)의 화합물은 니트로화를 통해서 일반식(ⅩⅩⅩⅢ)의 화합물이 되고, 이는 환원을 통해서 일반식(ⅩⅩⅩⅣ)의 아미노 화합물이 된다 (Larget et al, Bioorganic Med. Chem. Lett., 2000, 10, 835). 일반식(ⅩⅩⅩⅣ)의 아미노 플라본으로부터 일반식(ⅩⅩⅩⅤ)의 화합물로의 전환은 메탄올에서 에틸 글리옥실레이트로 처리함으로써 수행된다. 일반식(ⅩⅩⅩⅤ)의 중간체로부터 일반식(ⅩⅩⅩⅥ)의 화합물로의 추가적 전환은, 에탄올 또는 메탄올과같은 용제내에서, Na₂CO₃ 또는 K₂CO₃와 같은 염기의 존재하에서, 토실메틸이소시아나이드(TosMIC)를 이용하여 α-아닐리노-α-알콕시아세테이트를 이미다졸로 변환시키기 위하여, 문헌(Tet. Lett., 2000, 41, 5453)에 설명된 방법을 적용하여 수행될 수 있다. 다음으로 일반식(ⅩⅩⅩⅥ)의 화합물은, 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 시약을 이용한 환원에 의해, 목적하는 최종 화합물인 일반식(ⅩⅩⅩⅦ)의 화합물로 전환된다.

반응식 6(도-6)

반응식 2에서 설명한 바와 같이, 도-6에서의 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅢ)의 화합물에 대응되는, 일반식(Ⅷ)의 핵심 중간체는 반응식 6에 나타낸 대안적 반응단계를 통해서 제조될 수 있다. 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅢ)의 화합물은 일반식(ⅩⅩⅩⅧ)의 키랄 화합물로부터 출발하여, 문헌(Syn. Commun., 1993, 23(20), 2839-2844)에 기재된 과정에 따라 제조된다. 일반식(ⅩⅩⅩⅧ)의 화합물은, 프리델-크래프트 조건하에서 트리메톡시벤젠(일반식(ⅩⅩⅩⅨ))과 반응을 거쳐 결과물로서 일반식(ⅩⅩⅩⅩ)의 케톤을 생성하고, 이를 위티그(Wittig) 조건을 이용하여 Ph₃P=CHCH₂Cl로 처리함으로써 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅠ)의 화합물을 얻는다. 수성 약염기를 이용한 고리열림(ring opening)에 이어, 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에서 고리화를 수행함으로써 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅡ)의 화합물을 얻는다. 통상의 환원제에 의해서 5-원 고리에 있는 이중결합의 후속적 수소화를 통해서 일반식(ⅩⅩⅩⅩⅢ)의 화합물(반응식 2에서의 일반식(Ⅷ)의 화합물에 대응됨)을 얻고, 이는, 일반식(Ⅷ)의 화합물로부터 일반식(ⅩⅢ)의 화합물로의 전환에 대하여 설명된 반응식 2에서 기재된 바와 동일한 반응 단계를 따라, 일반식(ⅩⅢ)의 화합물(일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물에 대응됨)로 추가적으로 전환될 수 있다.

본 발명의 중간체는 또한, 종래기술에 개시된 방법에 의해서 또는 본 명세서에 참조문헌으로서 포함되는 US-A-4 900 727에 기재된 방법의 변형을 통해서 제조될 수 있다. 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)에 따른 화합물은 다양한 사이클린-의존성 키나제의 활성을 억제하는데 이용될 수 있고, 다양한 질환의 치료를 위한 약학적 화합물로서 유용하다. 본 발명의 내용중, 처리(treatment)는 치료(therapy)는 물론 해당 질환의 예방(prophylaxis)을 포함한다.

일실시예에서, 본 발명의 화합물은 세포 증식을 조절하는데 사용된다. 본 발명의 화합물은 세포 증식을 억제할 수 있고, 따라서 과도하거나 또는 비정상적인 세포 성장에 기인하는 질환을 치료하는데 유용하다.

과도하거나 비정상적인 세포 증식에 의해서 매우 다양한 병리적 조건이 형성될 수 있으며, 그에 대하여 본 발명의 화합물은 치료적 유용성을 제공한다. 그러한 병리적 조건의 예를 들면 다음과 같다:

a. 하기의 것을 포함하는(제한되는 것은 아님) 다양한 암 및 백혈병

i. 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁암, 갑상샘암, 전립샘암 및 피부암을 포함하는 암종;

ii. 급성 림프모구백혈병, B-세포 림프종 및 버켓 림프종(Burkett/s lymphoma)을 포함하는 림프계통의 조혈 종양;

iii. 급성 및 만성의 골수백혈병 및 전골수구백혈병을 포함하는 골수계통의 조혈 종양;

iv. 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기관의 종양; 및

v. 흑색종, 생식세포종, 기형암종, 골육종, 신경모세포종 및 신경아교종을 포함하는 기타의 종양,

b. 화학요법- 및/또는 방사선- 치료로 유도되는, 탈모증과 같은 상피 세포독성 부작용;

c. 피부과학(건선);

d. 뼈 질환;

e. 염증 및 관절염;

f. 결합조직과 관련된 섬유증식성 질환, 죽경화증 및 기타 평활근 증식성 질환 또한 만성 염증;

g. 심장혈관 비정상(레스테노시스(restenosis), 종양 혈관형성, 죽경화증);

h. 콩팥질환(사구체신염);

i. 기생충질환(열원충, 파동편모충, 톡소포자충 등과 같은 단세포성 기생충);

j. 신경성질환(알츠하이머 질환, 중풍);

k. 바이러스 감염(거대세포바이러스, 사람면역결핍 바이러스, 헤르페스); 및

l. 진균 감염.

증식성 질환에 추가하여, 본 화합물은, 예를 들어 조직의 분화(선택적으로 유사분열로의 불완전 회귀(abortive reentry into mitosis)가 동반되는)에 기인하는 분화성 질환(differentiative disorders)의 치료에 사용될 수 있다. 그러한 퇴행성 질환은, CDK5가 타우 단백질의 인산화에 관련되어 있다는 발견에 의해서 제안된 알츠하이머 질환, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병(Huntington's chorea), 근육위축가쪽경화증 등은 물론, 척수소뇌 퇴행을 포함하는, 신경계의 만성 신경퇴행성 질환을 포함한다. 기타의 분화성 질환의 예를 들면, 연골세포 또는 뼈세포의 탈-분화(de-differentiation)에 기인하여 발생되는 질환과 같은, 결합조직과 관련된 질환은 물론, 내피조직 및 평활근 세포의 탈-분화와 관련된 혈관 질환, 샘세포에서의 퇴행성 변화에 의한 위궤양, 그리고 분화실패에 의한 콩팥 조건, 이를테면 윌름즈 종양(Wilm's tumors)이 있다.

치료적 적용(예를 들어 인간 및 동물 모두를 위한)에 추가하여, 본 발명의 화합물은, 시험관내에서 세포의 분화상태 및/또는 증식을 조절하기 위한 세포배양 첨가제로서 사용될 수 있고, 아울러 생체밖- 조직생성을 위해서 사용될 수도 있는데, 본 명세서에 참조문헌으로서 포함되는 US-A-5 733 920에 기재된 것과 같이, 이식을 위한 인공조직의 생성이 그 예이다.

종래기술에 의한 미분 스크리닝 분석(differential screening assays)을 사용하여, 비인간 CDK 효소에 대한 특이성을 갖는 본 발명의 화합물을 선별할 수 있다. 따라서, 진핵 병원체에 특이적으로 작용하는 화합물, 예를 들어 항진균제 또는 구충제를, 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 본 화합물로부터 선택할 수 있다. 그러한 억제제는, 백혈병과 림프종, 당뇨병, AIDS을 갖는 환자, 또는 면역억제요법을 받는 환자에서와 같이 진균 감염이 특히 문제가 되는 환자에게 유용하다.

항진균 용도로 선택된 경우, 인간 사이클린-의존성 키나제 착물의 억제를 위한 IC₅₀에 비해 최소한 낮은 수치의 IC₅₀을 갖는(적어도 2 또는 3 등급 낮은 것이 바람직하지만), 인간 병원체의 사이클린-의존성 키나제 착물을 억제하는 억제제가 제공될 수 있다.

유사한 방식으로, 미분 스크리닝을 통해서, 포유류 효소에 대한 곤충 또는 식물 CDK's에 관한 억제 특이성을 기초로 하여 본 화합물중 일부가 선택될 수 있다. 본 발명의 이러한 곤충 또는 식물 CDK 억제제는 살충제 용도 및 농업용으로 각각 사용될 수 있다.

따라서 본 발명은 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 그들의 염 및/또는 의약(약물)로 사용되는 그들의 전구약물, 일반식Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물의 용도 및/또는 생리학적으로 허용되는 그들의 염 및/또는 세포증식의 억제를 위한 의약의 제조 또는 앞에서 언급한 질환의 예방 또는 치료를 위한, 예를 들면 암, 염증 및 관절염, 건선, 뼈질환, 진균 또는 바이러스 감염, 심장혈관 질환, 알츠하이머 질환 등의 치료 및 예방을 위한 의약의 제조를 위한 전구약물, 그리고 상기 치료 및 예방을 위한 방법을 포함하는 수술방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은, 적어도 하나의 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물을 유효량만큼 함유하는 약학조성물, 및/또는 생리적으로 허용되는 그들의 염 및/또는 통상의 약학적으로 허용되는 담체에 추가한 전구약물, 그리고 적어도 하나의 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물을, 약학적으로 적당하고 생리적으로 허용되는 부형제, 그리고 경우에 따라서는 추가적으로 적당한 활성 화합물, 첨가제 또는 보조제를 이용하여 적절한 투여형태로 만드는 것을 포함하는, 의약의 제조방법에 관한 것이다. 상기 의약 제제는, 칸디다알비칸스, 아스페르길루스 푸미가투스, 리코푸스 알히주스, 무코르 푸실루스와 같은 인간 병원체, 포유류의 세포, 곤충 세포 또는 식물 세포 등의 진핵세포의 증식을 억제하기에 알맞은 양의, 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물을 포함한다.

또한 본 발명은 과도한 세포 증식과 연관된 질환의 예방 및 치료를 위한 약제의 제조에 관한 것으로서, 적어도 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물중 적어도 하나를 약학적 활성 성분으로서 사용하는 것을 특징으로 한다.

약제는, 예를 들어 알약, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 과립 또는 엘릭시르의 형태처럼 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌약과 같이 직장 투여도 가능하며, 또는 주사형 무균 용액 또는 현탁액의 형태로 하여 정맥내, 근육내 또는 피하로 비경구 투여할 수도 있으며, 경피 팻치 또는 용액의 형태로 하여 국소 투여를 할 수도 있으며, 기타 에어로졸 또는 코분무의 형태로 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 약학제제는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조된다. 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 및/또는 그(들의) 생리적으로 허용되는 염 및/또는 그(들의) 전구약물에 추가하여, 약학적으로 허용되는 불활성 무기 및/또는 유기 담체 및/또는 첨가제가 사용될 수 있다. 알약, 정제, 코팅된 정제 및 딱딱한 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 락토스, 옥수수전분 또는 그들의 유도체, 아라비안검, 마그네시아 또는 글루코스 등을 사용할 수 있다. 연한 젤라틴 캡슐 및 좌약을 위한 담체로서는, 지육(fats), 왁스, 중성 또는 경화 오일 등이 있다. 주사형 용액과 같은 용액의 제조 또는 시럽이나 에멀젼의 제조를 위한 적당한 담체의 예를 들면, 물, 생리적 소듐 클로라이드 용액 또는 알코올, 예를 들어 에탄올, 프로판올 또는 글리세롤, 글루코스 용액 또는 만니톨 용액과 같은 당 용액, 또는 앞서 언급된 다양한 용액들의 혼합물이다.

약학제제는 통상적으로, 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 및/또는 그들의 생리적으로 허용되는 염 및/또는 그들의 전구약물을, 대략 1 내지 99 중량%, 바람직하게는 대략 5 내지 70 중량%, 더 바람직하게는 대략 10 내지 30 중량% 함유한다. 약학제제에 포함된, 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 활성성분 및/또는 그들의 생리적으로 허용되는 염 및/또는 그들의 전구약물의 양은 대략 5 내지 500 mg이다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다. 하루 투여량은 목적하는 약효를 얻기에 적당하도록 선택된다. 환자 1인에 대하여 하루에, 대략 20 내지 1,000 mg이 투여되는 것이 바람직하다. 경우에 따라, 이보다 더 많은 양 또는 적은 양을 하루에 투여할 수도 있다. 본 발명의 약학 조성물중 활성성분의 실제 투여수준은, 특정 환자, 조성물 및 환자에게 독성이 없이 투여하는 형태에 대하여, 목적하는 치료적 효과를 달성하기에 효과적인 양의 활성성분이 포함되도록 변화될 수 있다.

선택된 투여량 수준은 다양한 변수에 의존하는데, 이는 적용된 본 발명의 특정 화합물의 활성, 또는 그들의 에스테르, 염 또는 아미드, 투여 경로, 투여 시간, 적용된 특정 화합물의 배출 속도, 치료 지속시간, 다른 약물, 적용된 특정 화합물과 결합되어 사용된 화합물 및/또는 물질, 치료대상 환자의 나이, 성별, 체중, 컨디션 및 건강상태 및 이전 병력, 그리고 의료분야에서 공지된 기타의 변수들이다.

본 약학제제는, 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 및/또는 그들의 생리적으로 허용되는 염 및/또는 그들의 전구약물 그리고 담체 성분 외에, 예를 들어 필러, 항산화제, 분산제, 에멀젼화제, 거품제거제(defoamers), 향조절제(flavor corrigants), 방부제, 용해제(solubilizers) 또는 착색제와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 또한 본 약학제제는, 적어도 두가지의 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 및/또는 그들의 생리적으로 허용되는 염 및/또는 그들의 전구약물을 함유할 수 있다. 더욱이, 본 약학제제는 적어도 하나의 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물 및/또는 그들의 생리적으로 허용되는 염 및/또는 그들의 전구약물에 추가하여, 하나 이상의 다른 치료학적 또는 예방학적 활성 성분을 함유활 수 있다.

본 발명의 화합물은 독자적으로 또는 결합된 치료제의 일부로서, 증식성 질환 치료용 약물로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지의 항암제, 정적작용제(cytostatic), 세포독성제(cytotoxic agent)와 함께 사용될 수 있다. 고정량(fixed dose)으로 제제화되는 경우, 그러한 결합물은 본 발명의 화합물을 상기 언급한 양의 범위내에서 포함하고, 또한 기타의 약학적 활성성분을 그 허용가능한 투여량의 범위내에서 포함한다. 예를 들어, CDK 억제제 올로모신(CDK inhibitor olomoucine)이, 유발 아포프토시스(inducing apoptosis)에서, 공지된 세포독성제와 함께 상승효과를 발휘하는 것으로 알려졌다(J. Cell Sci., 1995, 108, 2897). 결합 제제가 적당치 않은 경우에, 일반식(Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Ig)의 화합물은, 항암제 또는 세포독성제와 같은 공지의 약물과 순차적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 다양한 실시예 약물의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않도록 하는

따라서, 이하 실시예는 예시하기 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것이 아니다.

주:

1) 원소 분석: 괄호안의 값은 이론치를 의미한다.

실시예 1:

1-메틸-4-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘

(화합물 번호 1)

1-메틸-4-피페리돈 (340 g, 3 x 10³ 밀리몰)을, 빙초산(600 mL)에 1,3,5-트리메톡시 벤젠 (500 g, 2.976 x 10³ 밀리몰)이 용해된 용액에 서서히 부가하고, 반응 혼합물을 40℃ 아래로 유지시켰다. 진한 HCl (450 mL)을 20분간에 걸쳐 부가하였다. 상기 온도를 85-90℃로 냉각시키고, 이를 분쇄된 얼음 (4 kg)에 붓고 20분간 교반하였다. 석출된 비반응 1,3,5-트리메톡시 벤젠을 여과하였다. 여액을 50% NaOH 수용액을 사용하여 10℃ 아래의 온도에서 pH 11-12로 염기성화시켰다. 수득한 백색을 띄는 고체(1)를 여과하고, 물로 세척한 다음 건조시켰다.

수율: 580 g (80%)

융점: 117-119℃

실시예 2:

(+/-)-트랜스-1-메틸-4-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피페리딘-3-올

(화합물 번호 2)

질소 분위하, 0℃에서, 삼플루오르화붕소 에테레이트 (300 mL, 1.88 x 10³ 밀리몰)를, 화합물(1) (300 g, 1.14 x 10³ 밀리몰) 및 NaBH₄ (75 gm, 1.97 x 10³ 밀리몰)이 건조 THF (2.25 L)에 용해된 용액에 서서히 교반하면서 부가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 서서히 55℃로 증가시키고 1.5 시간 동안 교반하였다. 이것을 30℃로 냉각시켰다. 얼음 냉수(100 mL)를 서서히 부가한 다음 진한 HCl (375 mL)을 사용하여 산성화시켰다. 반응 혼합물을 50-55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 30℃로 냉각시킨 다음 50% NaOH 수용액을 사용하여 pH 11-12로 염기성화시켰다. 과산화수소(30%, 225 mL)를 0.5 시간에 걸쳐 부가하였다. 반응 혼합물을 55-60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이것을 30℃로 냉각시키고 충분한 물을 부가하여 석출된 염을 용해시켰다. 유기층을 분리하고 수성 부분은 EtOAc (2 x 1L)에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 건조(무수 Na₂SO₄) 농축시켰다. 수득한 조 점성 갈색 오일을 4N HCl (1.2L)에 의해 처리시키고 EtOAc (2 x 500 mL)에 의해 추출시켰다. 수성 부분을 냉각시키고, 50% NaOH 수용액으로 염기성화시킨 다음 EtOAc (2 x 1L)를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 건조(무수 Na₂SO₄) 농축시켜 생성물(2)를 얻었다.

수율: 210 g (65.6%)

융점: 89-91℃

실시예 3:

(+/-)-트랜스-아세트산 1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르 (화합물 번호 3)

증류된 트리에틸 아민 (344 mL, 2.49 x 10³ 밀리몰)을, 건조 CH₂Cl₂ (2.5 L)에 화합물(2) (350 g, 1.25 x 10³ 밀리몰)이 용해된 용액에 서서히 부가하였다. 그 반응 혼합물에, N₂ 분위기하, 0℃에서 염화 메탄술포닐 (122 mL, 171.1 g, 1.49 x 10³ 밀리몰)을 교반하면서 20분간에 걸쳐서 부가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 더 교반하였다. 이것을 포화된 NaHCO₃ 수용액 (1.5L)에 부었다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 다음 건조 (무수 Na₂SO₄) 농축시켜 O-메실화된 유도체를 얻었다. 이것을 증류된 이소프로필 알코올 (1.5 L)에 용해시키고, 무수 아세트산나트륨(408 g, 4.97 밀리몰)을 부가하며 그 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이것을 실온으로 냉각시켰다. 아세트산나트륨을 여과하고 CHCl₃ 을 사용하여 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물(3)을 수득하며, 이것은 실리카겔 칼럼 및 60% EtOAc/석유 에테르 (60-80℃)를 용출제로 사용하여 정제시켰다.

수율: 241 g (60%)

실시예 4:

(+/-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올

(화합물 번호 4)

10% NaOH 수용액 (596 mL, 149 밀리몰)을, 메탄올(596 mL)에 상기 생성물(3) (241 g, 746 밀리몰)이 용해된 용액에 부가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 45분간 교반하였다. 이것을 약 1/2 부피로 농축시킨 다음 빙수(2 L)에 부었다. 이어 에틸 아세테이트 (2 x 1L)를 사용하여 추출하고, 염수로 세척한 다음 건조(무수 Na₂SO₄)시켜 표제 화합물(4)을 담황색 시럽으로 수득하였다.

수율: 198 g (94%)

실시예 5:

(-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올

(화합물 번호 5)

(+/-)-트랜스-[1-메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올(화합물 번호 4) (27.3 g, 97.1 밀리몰)을 메탄올 (100 mL)에 용해시키고 70℃로 가열하였다. 이 뜨거운 용액에 (+) DBTA (36.51 g, 101.9 밀리몰)을 부가하고 10분간 계속 가열하였다. 이것을 농축시켜 고체(63.81 g)를 수득하며, 이것을 메탄올 (45 mL) 및 이소프로판올(319 mL)을 사용하여 결정화시켰다. 여과하고 이소프로판올 세척한 다음 건조시켜 결정성 타르타르레이트 염(13.14 g), [α]_D ²⁵ = +55.34° (c = 1.14, 메탄올)을 수득하였다. 이 생성물을 메탄올 (10 mL) 및 이소프로판올 (40 mL)을 사용하여 재결정화시켰다. 상술한 바와 같이 분리시켜 다음을 수득하였다: 수율: 9.04 g, [α]_D ²⁵ = +49.67° (c = 1.248, 메탄올). 상기 생성물로 부터 유리 염기를 다음과 같이 수득하였다. 상기 염(9 g)을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 현탁시켰다. 이 현탁액에 5% NaHCO₃ 수용액 (100 mL)을 부가하고 그 혼합물을 30분간 교반하였다. 유기 부분을 분리하고 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 부분을 모으고 농축시켜 표제 화합물(5)을 수득하였다.

수율: 3.6 g (26.3%)

실시예 6:

(-)-트랜스-아세트산 3-(3-아세틸-2-히드록시-4,6-디메톡시-페닐)-1-메틸피롤리딘-2-일 메틸 에스테르 (화합물 번호 6)

BF₃-에테레이트 (32.5 mL, 250 밀리몰)을 N₂ 분위기하, 0℃에서, 무수 아세트산 (26 mL, 250 밀리몰)에 생성물(5) (14.4 g, 51 밀리몰)이 용해된 용액에 교반하면서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 분쇄된 얼음(1 kg)에 붓고 포화 Na₂CO₃ 수용액을 사용하여 염기성화시켰다. EtOAc (3 x 200 mL)을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조 (무수 Na₂SO₄) 농축시켜 표제 화합물(6)을 얻었다.

수율: 11.5 g (64%)

¹³C ppm: 203.5 (-CO-), 171.1 (-O-CO-CH₃), 41.05(N-CH ₃), 164-162 (3방향족 C), 109, 105 (2 방향족 C), 57-20 (5-CH₃), 58-35 (3-CH₂), 94-97, 27 (3-CH-)

실시예 7:

(+/-)-트랜스-1-[2-히드록시-3-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4,6-디메톡시-페닐]-에타논 (화합물 번호 7)

메탄올(25 ml)에 화합물(4) (11g, 31 밀리몰)이 용해된 용액에 실온에서 10% NaOH 수용액(25 mL, 62 밀리몰)을 교반하면서 부가하였다. 상기 반응 혼합물의 온도를 45분 동안 50℃로 상승시켰다. 이것을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl을 사용하여 산성화시킨 다음 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 포화 Na₂CO₃ 수용액을 사용하여 염기성화시켰다. 석출된 표제 화합물(7)을 여과하고, 물로 세척하며 건조시켰다.

수율: 8.5 g (87%)

실시예 8:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 8)

수소화나트륨 (50%, 2.17 g, 45.3 밀리몰)을, 질소 분위기하 0℃에서, 건조 DMF (30 mL)에 화합물(7)(2.8 g, 9 밀리몰)이 용해된 용액에 교반하면서 조금씩 부가하였다. 10분 후, 메틸 2-클로로벤조에이트 (5.09 g, 29.9 밀리몰)을 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 20℃ 아래에서 메탄올을 조심스럽게 부가한 다음, 진한 HCl (25 mL)를 부가하고, HCl 가스의 강기류에 2시간 동안 통과시켰다. 상기 반응 혼합물을 분쇄된 얼음(300 g)에 붓고 포화 Na₂CO₃ 수용액을 사용하여 염기성화시켰다. 이 혼합물을, CHCl₃ (3 x 200 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄) 농축시켜 표제 화합물(8)을 수득하며, 이것은 실리카겔 칼럼 및 CHCl₃중의 2% 메탄올 + 1% 암모니아액의 혼합물을 용출액으로 사용하여 정제시켰다.

수율: 2.5 g (64.6%)

융점: 95-97℃

실시예 9:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 9)

화합물(8) (0.25 g, 0.5 밀리몰) 및 무수 피리딘 히드로클로라이드 (2.5 g, 21 밀리몰)의 혼합물을 180℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 처리시킨 다음 포화 Na₂CO₃ 수용액을 사용하여 염기성화시켰다. CHCl₃ (3 x 100 mL)을 사용하여 추출처리시켰다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조 (무수 Na₂SO₄) 농축시켰다. 고 진공을 이용하여 미량의 피리딘을 제거하였다. 실리카겔 칼럼 및 CHCl₃중의 5% 메탄올+1% 암모니아액의 혼합물을 용출액으로 사용하여 정제를 실시하여 표제 화합물(9)을 얻었다.

수율: 0.133 g (56%)

융점: 228-230℃

실시예 10:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 11)

실시예 6 및 7에 기재된 과정을 이용하여 화합물(5)를 (-)-트랜스-1-[2-히드록시-3-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4,6-디메톡시페닐]-1-에타논 (화합물(10))로 전환시켰다. 화합물(10) (0.75 g, 2.4 밀리몰)을 NaH (50%, 0.582 g, 12.9 밀리몰)의 존재하에, 실시예 8에 기재된 과정을 이용하여 건조 DMF (15 mL)중의 메틸 2-클로로벤조에이트 (1.36 g, 7.9 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(11)을 얻었다.

수율: 0.67 g (64%)

융점: 95-97 ℃

실시예 11:

(+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 12)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (4.1 g, 35.4 밀리몰)을 사용하여 탈메틸화처리된 화합물(11) (0.4 g, 0.9 밀리몰)은 표제 화합물(12)를 생성하였다.

수율: 0.2 g, (56%)

융점: 228-230℃

실시예 12:

(-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 14)

실시예 6 및 7에 기재된 과정을 이용하여 (+)-트랜스-[1=메틸-3-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일]-메탄올로 부터 (+)-트랜스-1-[2-히드록시-3-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4,6-디메톡시페닐]-1-에타논 (화합물 13)을 제조하였다. NaH (50%, 0.54g, 11.25 밀리몰) 존재하에서 실시예 8에 기재된 과정을 이용하여 화합물 13 (0.7 g, 2.2 밀리몰)을 건조 DMF (15 mL)중의 메틸 2-클로로벤조에이트 (1.15 g, 6.75 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(14)을 수득하였다.

수율: 0.25 g (26%)

융점: 95-97℃

실시예 13:

(-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 15)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (2 g, 17.3 밀리몰)을 사용하여 화합물(14)(0.2 g, 0.46 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(15)을 얻었다.

수율: 0.1 g (56%)

융점: 228-230℃

실시예 14:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 16)

건조 DMF (10 mL)중의 화합물(10) (0.7 g, 2.26 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (50%, 0.54g, 11.3 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-브로모벤조에이트 (1.6 g)와 반응시켜 표제 화합물(16)을 얻었다.

수율: 0.4 g (51.7%)

실시예 15:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 17)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (3.6 g, 31.6 밀리몰)을 사용하여 화합물(16)(0.36 g, 0.76 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(17)을 얻었다.

수율: 0.182 g (58%)

융점: 235-237℃

실시예 16:

(+)-트랜스-2-(4-브로모-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 18)

건조 DMF (10 mL)중의 화합물(10) (0.83 g, 2.6 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (50%, 0.63g, 13.18 밀리몰) 존재하에서 메틸 4-브로모벤조에이트 (1.87 g, 11 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(18)을 얻었다.

수율: 0.97 g (78%)

실시예 17:

(+)-트랜스-2-(4-브로모-페닐)-5-히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 19) 및

(+)-트랜스-2-(4-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 20) 및

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (6.1 g, 52.81 밀리몰)을 사용하여 화합물(18)(0.61 g, 1.29 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 2개의 표제 화합물(19) 및 (20)을 얻었고, 이들은 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다.

화합물 19:

수율: 0.2 g (36%)

융점: 163-165℃

화합물 20:

수율: 0.21 g (38%)

융점: 193-195℃

실시예 18:

(+)-트랜스-2-(3-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 21)

건조 DMF (15 mL)중의 화합물(10) (1 g, 3.24 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (0.776g, 16.16 밀리몰) 존재하에서 3-클로로벤조에이트 (2.66 g, 15.6 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(21)을 얻었다.

수율: 0.35 g (25%)

실시예 19:

(+)-트랜스-2-(3-클로로-페닐)-5-히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 22)

및

(+)-트랜스-2-(3-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 23)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (2.5 g, 21.64 밀리몰)을 사용하여 화합물(21)(0.25 g, 0.58밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(22) 및 (23)을 얻었다.

화합물(22):

수율: 0.035 g (17%)

융점: 146-147℃

화합물(23):

수율: 0.085 g (41%)

융점: 215-217℃

실시예 20:

(+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-요오도-페닐)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 24)

건조 DMF (10 mL)중의 화합물(10) (0.45 g, 1.46 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (0.35g, 50%, 7.29 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-요오도벤조에이트 (2.5 g, 9.54 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(24)을 얻었다.

수율: 0.29 g (40%)

실시예 21:

(+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-요오도페닐)-크로멘-4-온 (화합물 번호 25)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (3 g, 25.97 밀리몰)을 사용하여 화합물(24)(0.29 g, 0.588 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(25)을 얻었다.

수율: 0.145 g (58.7%)

융점: 233-235℃

실시예 22:

(+)-트랜스-2-(2-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 26)

건조 DMF (10 mL)중의 화합물(10) (0.8 g, 2.5 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (0.62g, 50%, 12.9 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-플루오로벤조에이트 (1.76g, 11.42 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(26)을 얻었다.

수율: 0.68 g (65%)

실시예 23:

(+)-트랜스-2-(2-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 27)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (1 g, 8.65 밀리몰)을 사용하여 화합물(26)(0.07 g, 0.169 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(27)을 얻었다.

수율: 0.017 g (26%)

융점: 206-208℃

실시예 24:

(+)-트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 28)

건조 DMF (10 mL)중의 화합물(10) (0.83 g, 2.69 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (0.64g, 50%, 13.33 밀리몰) 존재하에서 메틸 3-플루오로벤조에이트 (1.82 g, 11.82 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(28)을 얻었다.

수율: 0.73 g (68%)

실시예 25:

(+)-트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 29)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (5.1 g, 44.15 밀리몰)을 사용하여 화합물(28)(0.51 g, 1.23 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(29)을 얻었다.

수율: 0.25 g (42%)

융점: 218-220℃

실시예 26:

(+)-트랜스-2-(2,6-디플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 30)

건조 DMF (20 mL)중의 화합물(10) (1.5 g, 4.85 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (1.02 g, 50%, 21.25 밀리몰) 존재하의 0-5℃에서 2,6-디플루오로-1-벤조일 클로라이드 (0.8 mL, 1.13 g, 6.4 밀리몰)와 반응시켰다.

그 반응 혼합물을 빙수로 희석시키고 EtOAc (3 x 100 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 부분을 물로 세척하고 건조(무수 Na₂SO₄) 농축시켰다. 이렇게하여 수득한 반고체 잔류물을 진한 HCl (50 mL)과 처리시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 실시예 8에 기재된 바와 같이 더욱 정제하여 표제 화합물(30)을 얻었다.

수율: 0.09 g (5%)

실시예 27:

(+)-트랜스-2-(2,6-디플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 31)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (1 g, 8.66 밀리몰)을 사용하여 화합물(30)(0.09 g, 0.208 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(31)을 얻었다.

수율: 0.032 g (38%)

융점: 242-244℃

실시예 28:

(+/-)-트랜스-4-[8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴 (화합물 번호 32)

건조 DMF (15 mL)중의 화합물(7) (1.5 g, 4.85 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (1.2 g, 50%, 25 밀리몰) 존재하에서 메틸 4-시아노벤조에이트 (2.57 g, 15.96 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(32)을 얻었다.

수율: 0.65 g (48%)

융점: 214-216℃

실시예 29:

(+/)-트랜스-4-[5-히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조에이트 (화합물 번호 33) 및

(+/)-트랜스-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조에이트 (화합물 번호 34)

화합물(32)(0.30 g, 0.71 밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (3 g, 12.98 밀리몰)과 반응시켰다. 표제 화합물(33) 및 (34)를 수득하였다.

화합물(33):

수율: 0.033 g (10%)

융점: 분해 > 250℃

화합물(34):

수율: 0.1 g (36%)

융점: 273-275℃

실시예 30:

(+)-트랜스-4-[8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴 (화합물 번호 35)

건조 DMF (15 mL)중의 화합물(10) (0.98 g, 3.17 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (50%, 0.762 g, 15.86 밀리몰) 존재하에서 메틸 4-시아노벤조에이트 (1.02 g, 6.34 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(35)을 얻었다.

수율: 0.56 g (43%)

실시예 31:

(+)-트랜스-4-[5-히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴 (화합물 번호 36) 및

(+)-트랜스-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴 (화합물 번호 37)

화합물(35)(0.50 g, 1.19 밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (5 g, 43.29 밀리몰)과 반응시켜 표제 화합물(36) 및 (37)을 수득하였다.

화합물(36):

수율: 0.1 g (20%)

융점: 117-119℃

화합물(37):

수율: 0.19 g (40%)

융점: 245-246℃

실시예 32:

(+/)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온 (화합물 번호 38)

건조 DMF (15 mL)중의 화합물(7) (1.5 g, 4.84 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (1.2 g, 50%, 25 밀리몰) 존재하에서 메틸 4-트리플루오로메틸벤조에이트 (3.27 g, 16.02 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(38)을 얻었다.

수율: 0.7 g (31.8%)

융점: 114-115℃

실시예 33:

(+/)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온 (화합물 번호 39)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (4.5 g, 38.96 밀리몰)을 사용하여 화합물(38)(0.5 g, 1.08 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(39)을 얻었다.

수율: 0.28 g (59%)

융점: 238℃

실시예 34:

(+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온 (화합물 번호 40)

건조 DMF (15 mL)중의 화합물(10) (0.8 g, 2.6 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (0.63 g, 50%, 13.13 밀리몰) 존재하에서 메틸 4-트리플루오로메틸벤조에이트 (1.74 g, 8.53 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(40)을 얻었다.

수율: 1.0 g (87%)

융점: 114-115℃

실시예 35:

(+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-트리플루오오메틸-페닐)-크로멘-4-온 (화합물 번호 41)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (7 g, 60.60 밀리몰)을 사용하여 화합물(40)(0.7 g, 1.51 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(41)을 얻었다.

수율: 0.28 g (42%)

융점: 235-237℃

실시예 36:

(-)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온 (화합물 번호 42)

건조 DMF (35 mL)중의 화합물(13) (1 g, 3.24 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (0.776 g, 50%, 16.16 밀리몰) 존재하에서 메틸 4-트리플루오로메틸벤조에이트 (2.1 g, 10.29 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(42)을 얻었다.

수율: 0.6 g (40%)

실시예 37:

(-)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온 (화합물 번호 43)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (5 g, 43.29 밀리몰)을 사용하여 화합물(42)(0.5 g, 1.08 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(43)을 얻었다.

수율: 0.195 g (42%)

융점: 234-236℃

실시예 38:

(+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-페닐-크로멘-4-온 (화합물 번호 44)

건조 DMF (15 mL)중의 화합물(10) (1 g, 3.23 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (50%, 0.77 g, 16.04 밀리몰) 존재하에서 메틸 벤조에이트 (2.29 g, 16.84 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(44)을 얻었다.

수율: 0.49 g (38.3%)

실시예 39:

(+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-페닐-크로멘-4-온 (화합물 번호 45)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (5 g, 43.29 밀리몰)을 사용하여 화합물(44)(0.5 g, 1.27 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(45)을 얻었다.

수율: 0.3 g (64%)

융점: 212-215℃

실시예 40:

(+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-티오펜-2-일-크로멘-4-온 (화합물 번호 46)

건조 DMF (15 mL)중의 화합물(10) (0.95 g, 3.07 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (0.741 g, 50%, 15.43 밀리몰) 존재하에서 티오펜-2-카르복시산 에틸 에스테르 (2.25 g, 14.42 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(46)을 얻었다.

수율: 0.5 g (40%)

실시예 41:

(+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-티오펜-2-일-크로멘-4-온 (화합물 번호 47)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (2.9 g, 25.11 밀리몰)을 사용하여 화합물(46)(0.29 g, 0.72 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(47)을 얻었다.

수율: 0.149 g (55%)

융점: 218-220℃

실시예 42:

(+)-트랜스-4-[8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-3-메틸-벤조니트릴 (화합물 번호 48)

건조 DMF (15 mL)중의 화합물(10) (1.0 g, 3.24 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (50%, 0.776 g, 16.16 밀리몰) 존재하에서 에틸 2-메틸-4-시아노벤조에이트 (1.34 g, 7.09 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(48)을 얻었다.

수율: 0.8 g (57%)

실시예 43:

(+)-트랜스-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-3-메틸-벤조니트릴 (화합물 번호 49)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (6 g, 51.95 밀리몰)을 사용하여 화합물(48)(0.6 g, 1.38 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(49)을 얻었다.

수율: 0.35 g (62%)

융점: 145-147℃

실시예 44:

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 50)

건조 DMF (25 mL)중의 화합물(7) (1.5 g, 4.85 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (50%, 1.16 g, 24.17 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-브로모-5-메톡시벤조에이트 (3.11 g, 12.69 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(50)을 얻었다.

수율: 1.8 g (73.6%)

실시예 45:

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 51) 및

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 52)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (15 g, 129.87 밀리몰)을 사용하여 화합물(50)(0.97g, 1.92 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(51) 및 ((52)를 얻었다.

화합물(51):

수율: 0.2 g (21.8%)

융점: 233-235℃

화합물(52):

수율: 0.14 g (15.7%)

융점: 256-258℃

실시예 46:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 53)

건조 DMF (25 mL)중의 화합물(10) (1.9 g, 6.12 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (50%, 1.92 g, 40 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-브로모-5-메톡시벤조에이트 (4.3 g, 17.55 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(53)을 얻었다.

수율: 2.0 g (66%)

실시예 47:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 54) 및

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 55)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (24 g, 236 밀리몰)을 사용하여 화합물(53)(1.7 g, 3.37 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(54)및 (55)를 얻었다.

화합물(54):

수율: 0.4 g (25%)

융점: 233-235℃

화합물(55):

수율: 0.23 g (15%)

융점: 256-258℃

실시예 48:

(+/-)-트랜스-2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸)-페닐]-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 56)

건조 DMF (20 mL)중의 화합물(7) (1.26 g, 3.59 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (50%, 0.72 g, 15 밀리몰) 존재하에서 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-1-벤조일 클로라이드 (1 g, 3.62 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(56)을 얻었다.

수율: 0.85 g (56%)

실시예 49:

(+/)-트랜스-2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸)-페닐]-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 57)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (7.1 g, 61.47 밀리몰)을 사용하여 화합물(56)(0.71 g, 1.34 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(57)을 얻었다.

수율: 0.4 g (59%)

융점: 228-230℃

실시예 50:

(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-메틸-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 58)

건조 DMF (30 mL)중의 화합물(10) (1 g, 3.2 밀리몰)을 실시예 8에 상세하게 기재한 바와 같이 NaH (50%, 0.776 g, 16.2 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-클로로-5-메틸벤조에이트 (3.97 g, 21.5 밀리몰)와 반응시켜 표제 화합물(58)을 얻었다.

수율: 0.537 g (37.4%)

실시예 51:

(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-메틸-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 59)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (5 g, 43.3 밀리몰)을 사용하여 화합물(58)(0.48 g, 1.1 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(59)을 얻었다.

수율: 0.31 g (68%)

융점: 206-208℃

실시예 52:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-니트로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 61)

2-브로모-5-니트로벤조산 (2.85 g, 12.5 밀리몰)을 N₂ 분위기하, 0℃에서, 건조 피리딘 (25 mL)에 화합물(6) (2.2 g, 6.27 밀리몰)이 용해된 용액에 교반하면서 부가하였다. POCl₃ (5.2 mL, 8.73 g, 57.32 밀리몰)을 적가하고 그 반응 혼합물을 0-5℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어 분쇄된 얼음에 붓고, 포화 Na₂CO₃ 수용액으로 처리한 다음 클로로포름(3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조(무수 Na₂SO₄) 농축시켰다. 미량의 피리딘을 고진공하에서 제거하여 (+)-트랜스-2-브로모-5-니트로-벤조산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르 (화합물 번호 60) (3.62 g, 6.25 밀리몰)을 점성 오일로서 수득하고, 이것을 그자리에서 건조 1,4-디옥산(50 mL)중의 NaH (50%, 1.5 g, 62.3 밀리몰)을 사용하여 실시예 26에 기재된 바와 같이 표제 화합물(61)로 전환시켰다.

수율: 0.13 g (4%)

실시예 53:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-니트로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디히드록시-크로멘-4-온 (화합물 번호 62)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (1.2 g, 10.39 밀리몰)을 사용하여 화합물(61)(0.12 g, 0.23 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(62)을 얻었다.

수율: 0.07 g (61%)

실시예 54:

(+)-트랜스-2-(2-클로로-3-피리딘-3-일)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 64)

화합물(6) (4.2 g, 11.97 밀리몰)을 건조 피리딘 (25 mL) 및 POCl₃ (4.4 mL, 7.35 g, 47.88 밀리몰) 존재하에서 실시예 50에 기재된 조건을 이용하여 2-클로로-3-피리딘카르복시산 (3.78 g, 24 밀리몰)과 반응시켰다. 그자리에서 수득한 트랜스-2-클로로-니코틴산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르 (63)를 1,4-디옥산(50mL)중의 NaH (50%, 2.44 g, 50.83 밀리몰)를 사용하여 실시예 26에 기재된 바와 같이 표제 화합물(64)로 전환시켰다.

수율: 0.63 g (12%)

실시예 55:

(+)-트랜스-2-(2-클로로-피리딘-3-일)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 65)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (5.8 g, 50.22 밀리몰)을 사용하여 화합물(64)(0.58 g, 1.35 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(65)을 얻었다.

수율: 0.1 g (18%)

융점: 125-127℃

실시예 56:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-피리딘-3-일)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온 (화합물 번호 66)

(+/-)-트랜스-아세트산 3-(3-아세틸-2-히드록시-4,6-디메톡시-페닐)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸 에스테르 (1.65 g, 4.7 밀리몰)을 건조 피리딘 (25 mL) 및 POCl₃ (2.1 mL, 23.43 밀리몰) 존재하에서 실시예 50에 기재된 조건을 이용하여 2-클로로-3-피리딘카르복시산 (2.44 g, 15.49 밀리몰)과 반응시켜 트랜스-2-클로로-니코틴산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르를 얻었다. 이것을 그자리에서 실시예 26에 기재된 바와 같이 1,4-디옥산(25 mL)중의 NaH (1.29 g, 26.86 밀리몰)를 사용하여 표제 화합물(66)로 전환시켰다.

수율: 0.38 g(19%)

실시예 57:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-피리딘-3-일)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 67)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (3 g, 25.97 밀리몰)을 사용하여 화합물(66)(0.3 g, 0.69 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(67)을 얻었다.

수율: 0.072 g (25%)

실시예 58:

(+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-니트로페닐)-크로멘-4-온 (화합물 번호 69)

화합물(6) (5.19 g, 14.79 밀리몰)을 피리딘(35 mL) 및 POCl₃ (5.5 mL, 23.43 밀리몰) 존재하에 실시예 50에 기재된 조건을 이용하여 4-니트로벤조산(5.01 g, 30 밀리몰)과 반응시켜 트랜스-4-니트로-벤조산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르 (화합물번호 68)를 얻었다. 이것을 실시예 26에 기재된 바와 같이 1,4-디옥산(90 mL)중의 NaH (50%, 3.41 g, 71.04 밀리몰)을 사용하여 표제 화합물(69)로 전환시켰다.

수율: 1.9 g (30%)

실시예 59:

(+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-니트로페닐)-크로멘-4-온 (화합물 번호 70)

실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드 (19 g, 164.5 밀리몰)을 사용하여 화합물(69)(1.9 g, 4.32 밀리몰)을 탈메틸화처리시켜 표제 화합물(70)을 얻었다.

수율: 1.2 g (75%)

융점: 275-277℃

실시예 60:

(+)-트랜스-2-(4-아미노-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온 (화합물 번호 71)

화합물(70) (1 g, 2.43 밀리몰)을 메탄올 (20 mL)에 용해시키고 35 psi에서 Pd-C (10%, 0.05 g)을 촉매로 사용하여 2시간 동안 수소화처리시켰다. Pd-C를 여과하였다. 여액을 농축시키고 수득한 고체 생성물을 실리카겔 칼럼 및 CHCl₃중의 5% 메탄올 + 1% 암모니아액을 용출제로 사용하여 정제시켜 표제 화합물(71)을 수득하였다.

수율: 0.72 g (77%)

융점: 172-174℃

실시예 61:

2-브로모-5-니트로벤조산 (화합물 번호 72)

2-브로모벤조산 (10 g, 49.75 밀리몰)을 교반하면서 얼음 냉각된 니트로화 혼합물(온도가 5℃ 아래로 유지되는 98% H₂SO₄, 25 mL 및 69% HNO₃, 12 mL)에 조금씩 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 5℃ 아래에서 1시간 동안 교반하였다. 생성한 혼합물을 빙수(200 mL)에 부었다. 수득한 백색 결정성 생성물(72)을 여과하고 물로 세척한 다음 건조시켰다.

수율: 7.5 g (66%)

실시예 62:

5-아미노-2-브로모-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 73)

빙초산 (75 mL)을 40-50℃에서 물(120 mL)에 화합물(72) (15 g, 57.62 밀리몰) 및 철 분말 (15 g, 0.267 몰)의 혼합물에 교반하면서서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 급격하게 교반하였다. 이것을 물(200 mL)에 붓고, 포화 Na₂CO₃ 수용액을 사용하여 염기성화시키고 또 EtOAc (3 x 250 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄) 농축시켜 표제 화합물(73)을 수득하였다.

수율: 12 g (90%)

실시예 63:

2-브로모-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 74)

화합물(73) (12 g, 52.1 밀리몰)을 0℃에서 10% 수성 황산(110 mL)에 부가하였다. NaNO₂ (4.3 g, 62.32 밀리몰)의 수용액을 0-5℃에서 교반하면서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분간 교반한 다음 Cu₂O (6.8 g, 47.55 밀리몰)을 함유하는 얼음 냉각된 황산 구리 수용액에 부가하였다. 생성한 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 이것을 물을 사용하여 희석시키고 EtOAc (3 x 500 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 건조(무수 Na₂SO₄) 농축시키고 또 실리카겔 및 석유 에테르 (60-80℃)중의 2% EtOAc를 용출제로 사용하여 정제시켜 표제 화합물(74)을 수득하였다.

수율: 6.5 g (53%)

실시예 64:

2-브로모-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 75)

화합물(74) (6.5 g, 28.1 밀리몰)을 건조 N₂ 분위기하에서 건조 1,4-디옥산 (50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 NaH (50%, 3.37 g, 70.20 밀리몰)을 실온에서 조금씩 부가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 황산 디메틸 (4 mL, 5.31 g, 40.48 밀리몰)을 부가하고 그 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 빙수에 붓고, 6N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음 EtOAc (3 x 100 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물에 의해 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄) 농축시키고 또 실리카겔 칼럼 및 페트 에테르 (60-80℃)중의 5% EtOAc를 용출제로 사용하여 정제시켜 표제 화합물(75)을 수득하였다.

수율: 3.9 g (57%)

실시예 65:

2-클로로-5-니트로-벤조산 (화합물 번호 76)

2-클로로벤조산 (2 g, 12.7 밀리몰)을 1:1 HNO₃ (70%) 및 H₂SO₄ (98%)로 부터 제조된 니트로화 혼합물(20 mL)에 실온에서 교반하면서 부가하였다. 이것을 1시간 동안 교반한 다음 빙수에 부었다. 수득한 표제 화합물을 여과하고 건조시켰다.

수율: 2.0 g (95%)

실시예 66:

2-클로로-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 77)

2-클로로-5-니트로벤조산 (76) (11g, 54.5 밀리몰)을 메탄올(100 mL)에 용해시켰다. 진한 H₂SO₄ (2 mL)를 서서히 부가하고 그 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고 잔류물을 실온으로 냉각시켰다. 이것을 분쇄된 얼음위에 부었다. 유기 생성물은 디에틸 에테르 (2 x 200 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물, 10% 수성 NaHCO₃를 사용하여 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄) 농축시켜 표제 화합물(77)을 수득하였다.

수율: 12 g (100%)

실시예 67:

5-아미노-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 78)

화합물(77)(12 g, 55.6 밀리몰)을 CHCl₃ : MeOH의 혼합물 (4:1)(50 mL)에 용해시키고 Pd-C를 촉매(10%, 0.2 g)로 사용하여 수소화처리시켜 표제 화합물(78)을 수득하였다.

수율: 10.1 g (95%)

실시예 68:

2-클로로-5-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 79)

50 mL 물에 NaNO₂가 용해된 용액액(3.69 g, 53.4 밀리몰)을 HCl (10%, 90 mL)에 메틸 5-아미노-2-클로로벤조에이트(78) (9 g, 48.5 미릴몰)이 현탁된 교반되는 현탁액에 적가하고, 온도는 0-5℃로 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 10분간 교반시키고 플루오로붕산(70%, 과량) 용액을 상기 혼합물에 부가하였다. 여과된 디아조늄 플루오로붕산염 침전을 분리하고, 물로 세척하며 건조시켰다. 이러한 염의 열분해는 140℃에서 15-20분간 실시하였다. 실리카겔 칼럼 및 석유 에테르 (60-80℃)중의 10% CHCl₃를 용출제로 사용하여 정제시켜 표제 화합물(79)을 수득하였다.

수율: 2.8 g (30%)

실시예 69:

2-클로로-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 80)

화합물 (78) (9 g, 48.5 밀리몰)을 실시예 61에 기재된 바와 같이 물(50 mL)중의 NaNO₂ (4.5 g, 48.5 밀리몰) 및 H₂SO₄ (10%, 100 mL)을 사용하여 디아조화처리시켰다. 과량의 아질산을 우레아에 의해 중화시켰다. 상기 반응 혼합물을 물 (900 mL)에 CuSO₄·5H₂O (144 g, 577 밀리몰) 및 Cu₂O (5.22 g, 41.4 밀리몰)이 현탁된 현탁액에 0℃에서 부었다. 이 반응 혼합물을 0-5℃에서 15분간 교반시킨 다음 디에틸 에테르 (200 mL x 3)를 사용하여 추출시켰다. 유기 추출물을 세척하고, 건조 (무수 Na₂SO₄), 농축시키고 실리카겔 칼럼 및 석유 에테르 (60-80℃)중의 10% EtOAc 를 용출제로 사용하여 정제시켜 표제 화합물(80)을 수득하였다.

수율: 4 g (44%)

실시예 70:

2-클로로-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 81)

실시예 64에 기재한 바와 같이, 화합물(80) (4 g, 21.4 밀리몰)을 NaH (50%, 1g), 용매로서 건조 1,4-디옥산(20 mL) 및 황산디메틸 (5.4 g, 42.8 밀리몰)을 사용하여 메틸화처리시켰다. 실리카겔 칼럼 및 석유 에테르 (60-80℃)중의 20% EtOAc 를 용출제로 사용하여 정제시켜 표제 화합물(81)을 수득하였다.

수율: 4.1 g. (96%)

MS: m/e 202.93 (M-1)

실시예 71:

2-클로로-5-디메틸아미노-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 82)

실시예 65의 화합물(76) (4 g, 19.8 밀리몰)을 수성 HCHO (40%, 8 mL) 및 HCOOH (100%, 8 mL)를 사용하여 메틸화 조건하에서 4시간 동안 수소화처리(40 psi, Pd-C (10%, 50 mg)) 시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 농축시켜 표제 화합물(82)을 수득하였다.

수율: 4g (95%)

실시예 72:

2-클로로-4-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 83)

2-클로로-4-니트로벤조산 (50 g, 248 밀리몰)을 실시예 66에 기재된 과정에 따라서 메탄올 (500 mL) 및 H₂SO₄ (98%, 15 mL)를 사용하여 메틸화처리시켜 표제 화합물(83)을 수득하였다.

실시예 73:

4-아미노-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 84)

화합물(83) (50 g, 232 밀리몰)을 실시예 67에 기재된 바와 같이 환원처리시켜 표제 화합물(84)을 수득하였다.

수율: 40g (93%)

실시예 74:

2-클로로-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 85)

10% 수성 H₂SO₄ (80 mL)에 현탁된 화합물(840 (7.9 g, 42.5 밀리몰)을 실시예 69에 기재된 바와 같이 NaNO₂ (3.5 g, 52.1 밀리몰, 35 mL 물중)와 반응시켰다. 동일 과정에 따라서 물(800 mL)에 CuSO₄·5H₂O (128 g, 513 밀리몰) 및 Cu₂O (5.5 g, 38.4 밀리몰)가 용해된 용액으로 처리시켜 표제 화합물(85)을 수득하였다.

수율: 2.5 g (31%)

MS: m/e 108.9 (M⁺)

실시예 75:

2-클로로-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 86)

건조 디옥산(50mL)내 화합물(85) 용액(2.8g, 15 밀리몰)에 NaH(50%, 1.44g, 30밀리몰) 및 DMS(3.78g, 30밀리몰)를 가하였다. 이를 60-65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이를 얼음물에 붓고 EtOAc(100mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨 후(무수 Na₂SO₄), 농축하여 표제 화합물(86)을 수득하였다.

수율 : 2.5g(83%)

실시예 76:

2-클로로-4-시아노-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 87)

4-아미노-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르(25 g, 727 밀리몰)을 H₂SO₄ 수용액(10%, 150 mL)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 50 mL 물에 NaNO₂가 용해된 용액(11.15 g, 16.88 밀리몰)을 적가하고 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, 과량의 질산을 포화 NaHCO₃ 용액을 사용하여 중화시켰다. 생성되는 혼합물은 예비 냉각된(0-5℃) 물 200mL내의 CuCN(13.87g, 155밀리몰) 및 KCN(10.07g, 155밀리몰) 현탁액에 가하였다. 10분간 교반하고 실온에서 유지하였다. 이를 0.5시간 동안 교반하고 마지막으로 스팀조에서 0.5시간 가열하였다. 과량의 FeCl₃ 포화 용액을 반응 혼합물에 가하였다. EtOAc(100mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨 후(무수 Na₂SO₄), 농축하고, 실리카 겔 컬럼 및 CHCl₃ : 석유 에테르(60-80℃)(1:1) 용리액을 사용하여 정제하여 표제 화합물(87)을 수득하였다.

수율 : 12g(84%)

실시예 77:

4-브로모-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 88)

화합물 (84) (10 g, 54 밀리몰)을 물(150 mL)중의 HBr(48%, 16mL, 물150 mL 중) 및 NaNO₂ (4.1g, 59.4밀리몰, 물20 mL중)을 사용하여 실시예74와 같이 디아조화처리시켰다. 형성된 디아조화염을 HBr(48%, 5밀리몰, 물 100mL)내의 CuBr(4.25g, 29.6밀리몰)고온(70-80℃) 용액에 붓는다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 다음 디에틸 에테르 (100 mL x 3)를 사용하여 추출, 처리 및 실시예 74와 같이 정제시켜 표제 화합물(88)을 수득하였다.

수율: 8.0 g (59%)

실시예 78:

4-브로모-2-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (화합물 번호 89)

화합물 (78) (10 g, 54 밀리몰)을 실시예 76에 기재된 바와 같은 과정 및 동일한 량의 시약을 사용하여 디아조화처리여 표제 화합물(89)를 수득하였다.

수율: 8.0 g (59%)

실시예 79:

(+/-)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메틸옥시-2-(2-메톡시-페닐)-크로멘-4-온(화합물 번호 90)

건조 DMF(10mL)내의 화합물 (7) (0.7g, 2.2밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 NaH 존재하에서 2-메톡시-벤조산 메틸에스테르(1.13g, 6.8 밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(90)를 수득하였다.

수율: 0.4 g (41%)

실시예 80:

(+/-)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-피롤리딘-3-일)-2-(2-히드록시-페닐)-크로멘-4-온(화합물 번호 91)

화합물 (80) (0.4g, 0.9밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(6g, 52.0밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(91)을 수득하였다.

수율: 0.1 g (22%)

HNMR(DMSO d6):δ 4.04(m), 6.18(s, 1H), 6.39(s, 1H), 7.04(m, 2H), 7.41(t,1H), 7.92(d. 1H), 8.33(s, 1H), 12.99(s, 1H)

실시예 81:

(+)-트랜스-3-클로로-4-[8-(2-히드록시메틸-1-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴(화합물 번호 92)

건조DMF(15mL)내의 화합물 (10) (0.7g, 2.2밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 NaH 존재하에서 메틸 2-클로로-4-시아노벤조에이트(0.885g, 4.5밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(92)을 수득하였다.

수율: 0.31 g (31%)

실시예 82:

(+)-트랜스-3-클로로-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴(화합물 번호 93)

화합물 (92) (0.3g, 0.6밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(3g, 26.0밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(93)을 수득하였다.

수율: 0.12 g (46%)

실시예 83:

(+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 94).

건조DMF(15mL)내의 화합물 (10) (0.7g, 2.2밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 NaH 존재하에서 4-브로모-2-클로로벤조에이트(88)(1.13g, 4.5밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(94)을 수득하였다.

수율: 0.3 g (27%)

실시예 84:

(+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 95)

화합물 (94) (0.3g, 0.59밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(3g, 26.0밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(94)을 수득하였다.

수율: 0.12 g (35%)

실시예 85:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-디메틸아미노-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 96).

건조 DMF(15mL)내의 화합물 (7) (0.8g, 2.58밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 NaH 존재하에서 에스테르(82)와 반응시켜 표제의 화합물(96)을 수득하였다.

수율: 0.150 g (12%)

실시예 86:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 97)

화합물 (96) (0.25g, 0.53밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(2.5g, 21.6밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(97)을 수득하였다.

수율: 0.04 g (17%)

실시예 87:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 98).

건조 DMF(25mL)내의 화합물 (7) (1.0g, 3.2밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 NaH(50%, 0.388g, 16밀리몰) 존재하에서 2-클로로-4-메톡시벤조에이트(86)(1.29g, 6.4 밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(98)을 수득하였다.

수율: 0.28 g (19%)

실시예 88:

(+)-트랜스-2-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 99).

화합물 (98) (0.25g, 0.54밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(4.0g, 34.6밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(99)을 수득하였다.

수율: 0.1 g (44%)

실시예 89:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 100)

건조 DMF(25mL)내의 화합물(7) (1.0g, 3.2밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 NaH(50%, 0.388g, 16밀리몰) 존재하에서 화합물(79)와 반응시켜 표제의 화합물(100)을 수득하였다.

수율: 0.9 g (63%)

실시예 89:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 100)

건조 DMF(25mL)내의 화합물(7) (1.0g, 3.2밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 NaH(50%, 0.388g, 16밀리몰) 존재하에서 화합물(79)와 반응시켜 표제의 화합물(100)을 수득하였다.

수율: 0.9 g (63%)

실시예 90:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 101)

화합물 (100) (0.8g, 1.78밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(8.0g, 69.0밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(101)을 수득하였다.

수율: 0.45 g (60%)

실시예 91:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 102).

건조 DMF(25mL)내의 화합물(7) (1.0g, 3.2밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 NaH(50%, 0.776g, 16밀리몰) 존재하에서 화합물(81)(1.3g, 6.4 밀리몰)와 반응시켜 표제의 화합물(102)을 수득하였다.

수율: 0.8 g (54%)

실시예 92:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 103) 및 (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 103).

화합물 (102) (0.75g, 1.63밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(8.0g, 69.0밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(103) 및 (104)을 수득하였다.

화합물(103)

수율: 0.05 g (7%)

화합물(104)

수율: 0.3 g (44%)

실시예 93:

(+/-)-트랜스-1-[2-히드록시-3-(3-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-4,6-디메톡시-페닐]-옥탄온(화합물 번호 105).

화합물(2)(15g, 53.4밀리몰)을 BF₃Et₂O(37.9g, 267밀리몰)의 존재하에서 아세트산무수물(27.2g, 269밀리몰)과 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 갈은 얼음위로 옮기고 포화 Na₂CO₃ 용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. CHCl₃(200mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후(무수 Na₂SO₄), 농축하였다. 얻어진 고체를 5% NaOH 수용액(85mL)으로 55-60℃에서 1시간 동안 처리하였다. 이를 얼음물(100mL), 아세트산(pH5)으로 처리하고, 생성물의 침전이 완료될 때까지 Na₂CO₃ 수용액을 사용하여 염기성으로 만들었다. 이를 여과시키고, 물로 세척 및 건조시켜 표제 화합물(105)을 수득하였다.

수율 : 9g(54.5%)

실시예 94:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐-8-(3-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 106).

건조 DMF(50mL)내의 화합물(105)(8g, 29밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 NaH(50%, 6.99g, 161.6밀리몰) 존재하에서 메틸 2-클로로벤조에이트(16.5g, 96.7 밀리몰)와 반응시켜 표제의 화합물(106)을 수득하였다.

수율: 7.5g (60%)

실시예 95:

(+/-)-트랜스-8-(2-아지도메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 107).

Et₃N(0.705g, 7밀리몰)을 0-5℃의 온도에서 교반하면서 건조 CH₂Cl₂(25mL)내의 화합물(106) (1.5g, 3.5밀리몰)에 가하고, 메탄 술포닐 클로라이드(0.479g, 4.1밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 30분간 교반시키고 얼음물에 부은 후, 염수, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄)시키고 농축시켜 시럽을 얻었다. 이를 NaN₃(0.57g, 8.7밀리몰)로 처리된 DMF(25mL)에 용해시키고 2시간 동안 60-70℃로 교반시켰다. 반응 혼합물을 갈린 얼음위에 옮기고 CHCl₃(100mL x 3)을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄) 및 농축시킨 후, 실리카 겔 및 EtOAc: 페트 에테르(1:1)인 용리액을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(107)을 수득하였다.

수율: 0.6 g (37%)

실시예 96:

(+/-)-트랜스-8-(2-아미노메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메틸옥시-크로멘-4-온(화합물 번호 108)

화합물(107) (0.6g, 1.6 밀리몰) 및 Ph₃P(0.414g, 1.58밀리몰)을 물(0.1mL)을 포함하는 THF(10mL)에 용해시켰다. 생성 용액을 12시간 동안 교반하였다. 이를 농축하고 얻어진 잔여물을 실리카 겔 및 5% IPA + CHCl₃내의 1% 액상 암모니아인 용리액을 이용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(108)을 수득하였다.

수율: 0.45 g (81%)

실시예 97:

(+/-)-트랜스-8(2-아미노메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-크로멘-4-온(화합물 번호 109)

화합물(108)(0.45g, 10 밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(5.0g, 43.0밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(108)을 수득하였다.

수율: 0.25g (62%)

실시예 98:

(+/-)-트랜스-{3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일}-아세토니트릴(화합물 번호 110).

Et₃N(0.352g, 3.5밀리몰)을 0-5℃의 온도에서 교반하면서 건조 CH₂Cl₂(20mL)내의 화합물(106) (1.0g, 2.3밀리몰)에 가하고, 메탄 술포닐 클로라이드(0.319g, 4.1밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 30분간 교반시키고 CHCl₃₍100mL)로 희석시키고, 물, NaHCO₃ 포화 수용액으로 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄)시켰다. 잔여물을 이소프로판올(20mL)에 용해시키고, KCN(0.925g, 14.2밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 수성 FeCl₃를 가하여 과량의 KCN을 제거하였다. 수성 Na₂CO₃로 염기성화시키고, EtOAc(100mL x 3)으로 추출한 후, 물로 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄)시키고, 농축하였다. 얻어진 생성물을 실리카 겔 및 30% EtOAc + CHCl₃내의 1% 액상 암모니아 용리액을 이용하여 정제하여 표제 화합물(110)을 수득하였다.

수율: 0.5 g (49.5%)

실시예 99:

(+/-)-트랜스-{3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일}-아세토니트릴(화합물 번호 111)

화합물 (110) (0.45g, 1.0밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(4.5g, 39.0밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(111)을 수득하였다.

수율: 0.35 g (85%)

실시예 100:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-이미다졸-1-일메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 112).

CHCl₃(20mL)내의 화합물(106) (0.7g, 1.6밀리몰)을 실시예 98에 기재된 바와 같이 트리에틸아민(0.3g, 2.8 밀리몰)로 처리하고, 계속하여 메탄술포닐 클로라이드(0.28g, 2.4 밀리몰)로 처리하였다. 얻어진 술포닐 에스테르를 이미다졸(0.44g, 6.5 밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(112)을 수득하였다.

수율: 0.35g (46%)

실시예 101:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-이미다졸-1-일메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 113)

화합물 (112) (0.3g, 0.625 밀리몰) 및 피리딘 히드로클로라이드(3.0g, 26.0 밀리몰)혼합물을 실시예 9에 기재된 바와 같이 가열하여 표제의 화합물(113)을 수득하였다.

수율: 0.15 g (53%)

실시예 102:

(+/-)-트랜스-2-[2-클로로-페닐-8-(2-머캅토메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)]-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 114).

CHCl₃(20mL)내의 화합물(106) (1.0g, 2.3밀리몰)을 실시예 98에 기재된 바와 같이 트리에틸아민(0.3g, 2.8 밀리몰)로 처리하고, 계속하여 메탄술포닐 클로라이드(0.319g, 2.8 밀리몰)로 처리하였다. 얻어진 술포닐 에스테르를 티오우레아(0.7g, 9.2 밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(114)을 수득하였다.

수율: 0.6g (58.5%)

실시예 103:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-머캅토메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)]-크로멘-4-온(화합물 번호 115).

화합물 (114) (0.6g, 1.3밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(6.0g, 52.0 밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(115)을 수득하였다.

수율: 0.15 g (28%)

실시예 104:

1-벤질-1-메틸-4-옥소-피페리디늄 브롬화물(화합물 번호 116).

건조 아세톤(100mL)내의 1-메틸-4-피페리디논(15g, 13.2 밀리몰)을 1-브로모메틸벤젠(24.9g, 17.4 밀리몰)에 적가하였다. 3시간 동안 교반시켰다. 여과하고, 건조 아세톤으로 세척한 후 건조시켜 표제의 화합물(116)을 분리하였다.

수율: 35g (93%)

실시예 105:

1-(4-메톡시페닐)-4-피페리돈(화합물 번호 117).

무수 N₂CO₃를 에탄올(10 mL)내의 4-메톡시아닐린(1.0g, 8.1밀리몰) 용액에 가하고, 물(3.0 mL)내의 화합물(116)(2.77g, 9.8밀리몰) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온에서 냉각하고, 냉각수(100 mL)에 옮겨 EtOAc(50mL x 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척한 후, 건조시키고(무수 Na₂SO₄), 농축하여 표제의 화합물(117)을 얻었다.

수율 : 1.58g (79%)

실시예 106:

1-(4-메톡시-페닐)-4-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘(화합물 번호 118).

화합물(117)을(19.0g, 92밀리몰)을, 실온에서 빙초산말(50 mL)에 1,3,5-트리메톡시 벤젠 (21.8g, 13.0밀리몰)이 용해된 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 까지 온도를 서서히 증가시키면서 1시간 동안 HCl 가스를 거품 부가하였다. 감압하에서 아세트산을 제거하고 반고상의 잔여물을 분쇄된 얼음 (300g)에 부었다. 생성되는 용액을 50% NaOH 수용액을 사용하여 염기성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 고체를 끊는 메탄올에 서서히 가하고 5분간 교반하였으며, 트리메톡시 벤젠 잔여물을 제거하기 위하여 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제의 화합물(118)을 얻었다.

수율: 30 g (91%)

실시예 107:

1-(4-메톡시-페닐)-4-(2,4,6-트리메톡시-페닐)-피페리딘-3-올(화합물 번호 119).

화합물(118)을(15.0g, 4.2밀리몰)을, THF(50mL)내의 NaBH₄(2.7g, 7.1밀리몰) 및 BF₃(12.6g, 8.87 밀리몰)을 사용하여 히드로보레이션시켰다. 과량의 디보란을 물을 가하여 제거하였다. 농축 HCl(15mL)을 가하고 반응 혼합물을 50-55℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이를 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 50%의 NaOH 용액을사용하여 염기성으로(pH 12-14) 되게 하였다. 과량의 H₂O₂(9mL)를 가하고, 반응 혼합물을 50-55℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실시예2에 기재된 바와 같이 처리하여, 표제의 화합물(119)을 얻었다.

수율: 9.5g (60.2%)

실시예 108:

(+/-)-트랜스-아세트산 4-[3-아세틸-2-히드록시-4,6-디메톡시-페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-3-일 에스테르(화합물 번호 120).

화합물(119)을 실시예 6에 기재된 방법에 따라, BF₃-Et2O(0.82mL, 0.95g, 6.7밀리몰) 및 무수 아세트산 (0.68 mL, 6.7 밀리몰)을 사용하여 아실화하여 표제 화합물(120)을 얻었다.

수율: 0.15 g (25%)

실시예 109:

(+/-)-트랜스-1-{2-히드록시-3-[3-히드록시-1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일]-4,6-디메톡시-페닐}-에탄온(화합물 번호 121).

화합물(120)을 실시예 7에 주어진 바와 같이, NaOH 수용액(2.5%, 2.0mL)을 사용하여 가수분해시켜 표제 화합물(121)을 얻었다.

수율: 0.2 g (88%)

실시예 110:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-[2-히드록시메틸-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일]-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 122).

DMF(25mL)내의 화합물(121) (2.0g, 5.0밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 메틸-클로로벤조에이트(2.55g, 15밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(122)을 수득하였다.

수율: 1.8g (69%)

실시예 111:

(+/-)-트랜스-아세트산 3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르(화합물 번호 123).

화합물 (122) (1.7g, 3.2 밀리몰)을 실시예 3에 기재된 바와 같이 메탄 술포닐 클로라이드(0.448g, 0.3mL, 3.9밀리몰), Et₃N(0.66g, 0.95mL, 6.5밀리몰) 및 무수 아세트산 나트륨(1.06g, 13밀리몰)을 사용하여 고리축합반응시켜 표제의 화합물(123)을 수득하였다.

수율: 1.2 g (66%)

MS : m/e 565.67(M+1)

실시예 112:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-[2-히드록시메틸-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 124).

화합물(123)(1.1g, 1.94밀리몰)을 50℃에서 2% 메탄올 NaOH(10mL)를 사용하여 가수분해시켜 표제의 화합물(124)을 수득하였다. 수행과정은 실시예 4에 기재된 바와 같다.

수율: 0.7g (69%)

실시예 113:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-[2-히드록시메틸-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 125).

화합물 (124) (0.7g, 1.3밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(10.5g, 9.0 밀리몰)혼합물을 사용하여 표제의 화합물(125)을 수득하였다.

수율: 0.03g (5%)

실시예 114:

(+/-)-트랜스-아세트산 4-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피페리딘-3-일-에스테르(화합물 번호 126).

CHCl₃(25mL)내의 화합물(106)(3.35g, 7.79밀리몰)에, 실온에서 교반시키면서 아세트산 무수물(1.76g, 17.43 밀리몰)을 가하고, 계속하여 디메틸아미노 피리딘(0.033g, 1% w/w)를 가하였다. 혼합물을 0.5시간 도안 교반시켰다. 얼음 물(50mL)에 가하고 Na₂CO₃ 포화수용액을 이용하여 염기성화시킨 후, CHCl₃(100mL x 3)을 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후(무수 Na₂SO₄), 실리카 겔 컬럼 및 CHCl₃ 내의 1% 암모니아 용리액을 사용하여 정제하여 표제 화합물(126)을 수득하였다.

수율: 3.33g(89.7%)

실시예 115:

(+/-)-트랜스-아세트산 4-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메틸옥시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-시아노-피페리딘-3-일 에스테르(화합물 번호 127).

CHCl₃(20mL)내의 화합물(126)(2.9g, 0.615밀리몰)에 0℃에서 시아노겐 브롬화물(21g, 1.979밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반시켰다. 이를 물(100 mL)에 붓은 후 CHCl3(100mL x 3)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(무수 Na2SO4), 농축시켰다. 얻어진 고체 잔여물을 실리카 겔 컬럼 및 2% IPA + CHCl₃내의 1% 액상 암모니아인 용리액을 이용하여 정제시켜 표제의 화합물(127)을 수득하였다.

수율: 2.218g(75%)

실시예 116:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(3-히드록시-피페리딘-4-일)-5,7-디메틸옥시-크로멘-4-온(화합물 번호 128).

화합물 (127) (2g, 0.414 밀리몰)을 H3PO4(6N, 50mL)과 함께 100℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 얼음(~100g) 위에 부었다. Na₂CO₃수용액으로 염기성화시키고, EtOAc(150mL x 3)으로 추출한 후, 물로 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄)시키고, 농축하였다. 얻어진 유기 추출물을 실리카 겔 및 10% EtOAc + CHCl₃내의 1% 액상 암모니아 용리액을 이용하여 정제하여 표제 화합물(128)을 수득하였다.

수율: 0.87 g (50.5%)

실시예 117:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(3-히드록시-1-프로필-피페리딘-4-일)-5,7-디메틸옥시-크로멘-4-온(화합물 번호 129).

건조 DMF(20mL)내의 화합물 (128) (0.871g, 0.209 밀리몰), n-프로필 브롬화물(0.335g, 0.272 밀리몰) 및 무수 K2CO3(1.29g, 6.4 밀리몰)을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc(100mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄)시키고, 농축하였다. 얻어진 유기 추출물을 실리카 겔 및 10% MeOH + CHCl₃내의 1% 액상 암모니아 용리액을 이용하여 정제하여 표제 화합물(129)을 수득하였다.

수율: 0.53 g (57.4%)

실시예 118:

(+/-)-트랜스-아세트산 3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-프로필-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르(화합물 번호 131).

메탄 술포닐 클로라이드(0.178g, 0.155 밀리몰)을 CHCl₃(25mL)내의 화합물(129)(0.55g, 0.12 밀리몰) 및 트리에틸아민(1 mL) 혼합물을 0℃에서 교반시키면서 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 이를 냉각시킨 Na₂CO₃ 포화수용액에 조심스레 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CHCl₃(2 x 50mL)을 사용하여 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시킨 후(무수 Na₂SO₄), 농축하여 (+/-)-트랜스 메탄 술폰산 4-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-프로필-피롤리딘-3-일 에스테르(화합물 번호 130)을 얻었다. 이를 80-90℃에서 건조 IPA에 용해시키고 무수 NaOAc(0.49g)을 가하였다. 이를 80-90℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다.혼합물을 실온에서 유지시키고, 얼음물(100mL)에 부었다. Na₂CO₃ 포화 수용액으로 염기성화시키고, EtOAc(100mL x 2)으로 추출한 후, 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(무수 Na₂SO₄)시키고, 농축하였다. 얻어진 유성 잔여물을 실리카 겔 컬럼 및 1% IPA + CHCl₃내의 1% 액상 암모니아 용리액을 이용하여 정제하여 표제 화합물(131)을 수득하였다.

수율: 0.2 g (33.8%)

실시예 119:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 132).

화합물 (131) (0.2g, 0.04밀리몰)을 실시예 4에 기재된 바에 따라 1% 메탄올 NaOH 용액(10mL)을 사용하여 가수분해시켜 표제의 화합물(132)을 수득하였다.

수율: 0.17g (92.8%)

실시예 120:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 133).

화합물 (132) (0.155g, 0.033밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바에 따라 피리딘 히드로클로라이드(2.0g, 1.73 밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(133)을 수득하였다.

수율: 0.046g (31.6%)

실시예 121:

(+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘)-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 134).

건조 DMF(10mL)내의 화합물 (6) (0.9g, 2.9밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 50% NaH(0.696g, 14.5 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-클로로-3-플루오로벤조에이트(0.656g, 3.48 밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(134)을 수득하였다.

수율: 29%

실시예 122:

(+)-트랜스-2-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 135)

화합물 (134) (0.31g, 0.74밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(3.1g, 26.84밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(135)을 수득하였다.

수율: 41.8%

실시예 123:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-3-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘)-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 136).

건조 DMF(10mL)내의 화합물 (6) (1.1g, 3.6밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 50% NaH(0.854g, 17.79 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-브로모-3-플루오로벤조에이트(2g, 8.58 밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(136)을 수득하였다.

수율: 28.5%

실시예 124:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 137)

화합물 (136) (0.45g, 0.914 밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(4.5g, 38.96 밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(137)을 수득하였다.

수율: 49.5%

실시예 125:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘)-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 138).

건조 DMF(60mL)내의 화합물 (6) (6g, 19.42 밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 50% NaH(3.88g, 80.8 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트(3.88g, 80.8 밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(138)을 수득하였다.

수율: 47.1%

실시예 126:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 139).

화합물 (138) (3.9g, 7.92 밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(39g, 337.6밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(139)을 수득하였다.

수율: 48.9%

실시예 127:

(+)-트랜스-2-(2-클로로-5-요오드-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘)-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 140).

건조 DMF(10mL)내의 화합물 (6) (0.6g, 1.94 밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 50% NaH(0.466g, 9.7 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-클로로-5-요오도벤조에이트(1.26g, 4.24 밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(140)을 수득하였다.

수율: 27.8%

실시예 128:

(+)-트랜스-2-(2-클로로-3-플루오로페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 141)

화합물 (140) (0.1g, 0.18밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(1g, 8.65밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(141)을 수득하였다.

수율: 52.6%

실시예 129:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 142).

건조 DMF(10mL)내의 화합물 (6) (1g, 3.23밀리몰)을 실시예 8에 기재된 바와 같이 50% NaH(0.768g, 16 밀리몰) 존재하에서 메틸 2-브로모-5-클로로벤조에이트(1.59g, 6.25 밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(142)을 수득하였다.

수율: 8%

실시예 130:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 143)

화합물 (142) (0.11g, 0.216밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(1.1g, 9.9 밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(143)을 수득하였다.

수율: 48%

실시예 131:

(+)-트랜스-3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메틸옥시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-카바알데히드(화합물 번호 144).

메틸렌 클로라이드(20mL)내의 디메틸 술폭시드(1.8,mL, 25.3밀리몰)을 -50℃에서 건조메틸렌 클로라이드(120mL)내의 옥살일 클로라이드(840㎕, 9.84밀리몰) 교반 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 반 더 교반시켰다. 드리에틸 아민을 -50℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, NaHCO₃ 용액(10mL)을 사용하여 염기성으로 만들었다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 물, 염수로 세척한 후, 건조시켜(무수 Na₂SO₄) 표제 화합물(144)을 수득하였다.

수율 : 0.950g(47.7%)

실시예 132:

(+/-)-트랜스-3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-1-옥시-피롤리딘-2-카르복실산(화합물 번호 145)

테트라히드록퓨란(20ml)내의 55% m-클로로 과벤조산(2.193g, 0.7밀리몰)을 THF(50ml) 내의 화합물(144) 냉각 용액(0℃)에 적하하였다. 반응 혼합물으 2시간동안 실온에 방치하고, 농축하여 고체를 얻었다. 포화 NaHCO₃ 용액(10mL)을 고체에 가하고, 5분간 교반시킨 후, 여과하고, 물로 세척한 후, 진공상태에서 농축하여 표제 화합물(145)을 수득하였다.

수율 : 0.7g(65.3%)

MS: m/e 460(M+1)

실시예 133:

(+/-)-트랜스-3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산(화합물 번호 146).

10% Pd/C(30mg)을 50ml 메틴올내의 화합물 (145) (400mg,0. 869밀리몰)에 가하였다. 반응 혼합물을 10psi 압력에서 2시간동안 수소화시켰다. 반응 생성물을 여과하고(celite) HP-20 컬럼 및 물:메탄올(75:25) 용리액을 사용하여 정제하여 표제의 화합물(146)을 수득하였다.

수율: 0.230g(59.6%)

실시예 134:

(+/-)-트랜스-3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-카르복실산(화합물 번호 147)

화합물(146) (0.25g, 0.563밀리몰)을 180℃에서 피리딘 히드로클로라이드(2.5g)으로 처리하였다. 반응이 완결된 후, 1ml 물을 가하고, 반응 혼합물을 HP-20 컬럼에서 용리액으로서 물, 이후 메탄올 및 물(70:30 비율)을 사용하여 정제하여 표제의 화합물(147)을 수득하였다.

수율: 41.8%

실시예 135:

(+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-1-옥시-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 148)

메틸렌 클로라이드내의 화합물(147)(0.1g, 0.249 밀리몰)을 m-염화과벤조산(0.078g, 0.250 밀리몰)에 가하였다. 메탄올(300ml)을 가하여 반응 혼합물을 용해시키고 30분간 교반시켰다. 이를 농축하여 고체 혼합물을 얻었으며, 포화 Na₂CO₃ 용액을 사용하여 염기성으로 만들고 5분간 더 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공상태에서 건조시켜 표제 화합물(148)을 수득하였다.

수율: 0.035g(33.4%)

실시예 136:

2-브로모-4-니트로-아닐린(화합물 번호 149).

N-브로모숙신이미드(26gm, 146밀리몰)을 건조 DMF(75mL)내의 4-니트로 아닐린(26gm, 146밀리몰) 교반 용액에 25-30℃의 온도에서 교반시키면서 조금씩 부가하였다. 반응 혼합물을 30분간 더 교반시켰다. 이를 격렬히 교반시키면서 서서히 분쇄되 얼음위에 부은 후, 여과 및 건소시켜 표제 화합물(149)을 얻었다.

수율 : 30gm(95%)

실시예 137:

2-브로모-4-니트로-벤조니트릴(화합물 번호 150)

화합물(149)(20 g, 92.2 밀리몰)을 H₂SO₄ 수용액(10%, 100 mL)에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 20 mL 물에 NaNO₂가 용해된 용액(7.64g, 110 밀리몰)을 적가하고 온도를 0-5℃로 유지하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, 과량의 질산을 포화 NaHCO₃ 용액을 사용하여 중화시켰다. 생성되는 혼합물을 예비 냉각된(0-5℃) 물 200mL내의 CuCN(9.46g, 105밀리몰) 및 NaCN(5.20g, 106밀리몰) 현탁액에 가하였다. 10분간 교반하고 실온에서 유지하였다. 이를 0.5시간 동안 교반하고 마지막으로 스팀조에서 0.5시간 가열하였다. 과량의 FeCl₃ 포화 용액을 반응 혼합물에 가하였다. EtOAc(200mL x 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 후(무수 Na₂SO₄), 농축하고, 실리카 겔 컬럼 및 CHCl₃ : 석유 에테르(60-80℃)(1:1) 용리액을 사용하여 정제하여 표제 화합물(150)을 수득하였다.

수율 : 3.6g(17%)

실시예 138

2-브로모-4-니트로-벤조산(화합물 번호 151)

2-브로모-4-니트로-벤조니트릴(0.5g, 2.34 밀리몰)을 물 2.7mL내의 H₂SO₄(2.2 mL)을 사용하여 80℃에서 8시간 동안 가수분해시켰다. 반응 후, 용액을 분쇄된 얼음에 붓고, 탄산나트륨으로 염기성화시킨 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 수성층을 분리하고, 1:1 HCl로 산성화한 후, 에틸아세테이트로 중화시켰다. 결합된 유기층을 농축시켜 표제 화합물(151)을 수득하였다.

수율 : 300mg(55.0%)

실시예 139:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-니트로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 153).

2-브로모-4-니트로-벤조산(3.70gm, 15밀리몰)을 실시예 52에 기재된 바와 같이 50% POCl₃(7gm, 45.8밀리몰)을 사용하여 건조 피리딘(25mL)내의 화합물 (6) (2.12g, 6 밀리몰)과 반응시켜 (+)-트랜스-2-브로모-4-니트로-벤조산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르(화합물 번호 152)를 얻었다(3.4gm, 5.9 밀리몰). 점성 오일을 실시예 26에 기재된 바와 같이, 그대로, 건조 1,4-디옥산(100mL)내의 NaH(50%, 2.8g, 50 밀리몰)을 사용하여 전환시켜 표제의 화합물(153)을 수득하였다.

수율: 11%

실시예 140:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-니트로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 154)

화합물(153) (0.3g, 0.6 밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(3g, 26 밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(154)을 수득하였다.

수율: 54%

분석치: C₂₁H₁₉BrN₂O₇, C, 44.58(44.73); H, 4.12(4.29), N, 4.76(4.96),

할로겐(Cl + Br), 20.39(20.40).

실시예 141:

(+)-트랜스-2-(4-아미노-2-브로모-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 155).

화합물(153)(300mg, 0.6밀리몰)을 실시예 62에 기재한 바와 같이, 물(1.2mL) 및 빙초산 내의 철 분진(300mg)으로 처리하여 표제 화합물(155)을 수득하였다.

수율 : 88%

실시예 142:

(+/-)-트랜스-2-(4-아미노-2-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 156).

화합물 (155) (150g, 0.3밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바에 따라 피리딘 히드로클로라이드(1.5g, 13밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(156)을 수득하였다.

수율: 70mg (50%)

분석치: C₂₁H₁₉BrN₂O₇, C, 42.46(42.86); H, 4.41(4.45), N, 5.24(4.76),

할로겐(Cl + Br), 25.9(25.63).

실시예 143

2-브로모-4-메톡시-벤조산(화합물 번호 157)

2-브로모-4-니트로-벤조산(3gm, 12.2 밀리몰)을 80℃에서 건조 DMSO(250mL))내의 소디움 메톡시드(6gm, 111밀리몰)과 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, 1:1 HCl로 산성화한 후, 에틸아세테이트로 중화시켰다. 유기층을 농축시켜 표제 화합물(157)을 수득하였다.

수율 : 81%

실시예 144:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 159).

화합물(157)(2.8gm, 12.1밀리몰)을 실시예 52에 기재된 바와 같이 POCl₃(7gm, 45.8밀리몰)을 사용하여 건조 피리딘(25mL)내의 화합물 (6) (2.2gm, 6.3 밀리몰)과 반응시켜 (+)-트랜스-2-브로모-4-메톡시-벤조산 2-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-6-아세틸-3,5-디메톡시-페닐 에스테르(화합물 번호 158)를 얻었다(3.2gm, 5.7 밀리몰). 점성 오일을 실시예 26에 기재된 바와 같이, 그대로, 건조 1,4-디옥산(100mL)내의 NaH(50%, 2.8g, 50 밀리몰)을 사용하여 전환시켜 표제의 화합물(159)을 수득하였다.

수율: 19%

실시예 145:

(+)-트랜스-2-(2-브로모-4-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 160).

화합물(159) (155mg, 0.3 밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(1.6g, 13.9 밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(160)을 수득하였다.

수율: 70mg(49%)

MS: m/e 478(M+1)

실시예 146:

(+/-)-트랜스-2-(2-브로모-4-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 161).

화합물 (160) (150mg, 0.25밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바에 따라 피리딘 히드로클로라이드(1.5gm, 13밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(161)을 수득하였다.

수율: 42%

실시예 147:

(+)-트랜스-아세트산 8-(2-아세톡시메틸-1-메틸-1-피롤리딘)-3-일)-5-히드록시-2-(4-니트로-페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르(화합물 번호 162).

디클로로메탄(10mL)내의 화합물(70)(50mg, 0.12밀리몰)에 아세트산 무수물(30mg, 0.3밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 0.5gm 실리카에서 흡착시키고, 농축시칸 후, 클로로포름내의 2% MeOH + 액상 암모니아 용리액을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(162)을 수득하였다.

수율: 20mg(33%)

실시예 148:

(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온(화합물 번호 163).

건조 DMF(10mL)내의 화합물 (6) (0.8g, 2.58밀리몰)을 0℃에서 10분간 NaH(0.62g, 12.5밀리몰)과 반응시켰다. 이 후, 실시예 8에 기재된 바와 같이 2,4-디클로로-5-플루오로-벤조일 클로라이드(0.887g, 3.9 밀리몰)과 반응시켜 표제의 화합물(163)을 수득하였다.

수율: 0.54 g (40%)

실시예 149:

(+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온(화합물 번호 164).

화합물(163)(0.53g, 1.1 밀리몰)을 실시예 9에 기재된 바와 같이 피리딘 히드로클로라이드(5.5g, 47.6밀리몰)을 사용하여 디메틸화하여 표제의 화합물(164)을 수득하였다.

수율: 0.29g (55%)

사이클린 의존성 키나아제의 활성에 있어, 본 발명에 따른 화합물의 효과는 다수의 공지의 선행 약리학적 분석에 의해 이루어 질 수 있으며, 예컨대, 이하에서 기재하는 바 또는 이하의 참고문헌에 기재된 바에 따라 분석될 수 있다:

생체외 키나아제 분석에 사용되는 키나아제, 시클린 및 기질은 포유류 세포로 부터 분리한 단백질이거나, 또는 유전자 재조합에 의해 생성된 단백질일 수 있다. 이하에 예시된 약리학적 분석은 본 발명에 따른 화합물 또는 그 염에 의해 수행되었다.

CDK4/사이클린 D1 키나아제 분석 및 CDK2/사이클린 E 키나아제 분석

분석은 96-웰 필터 플레이트 분석에 있어서, (γ³²P)-P-APT로 부터 (γ³²P)-포스페이트의 전이를 통하여, 사이클린 D1 또는 사이클린 E에 의한 활성화 과정에서 CDK4 또는 CDK2에 의한 레티놀블라스토마 단백질(Rb)의 인산화반응을 측정한다.

재료:

CDK4 또는 CDK2는 곤충 세포에서 간상체 바이러스(baculovirus) 발현 시스템에 의해 각각 사이클린 D1 또는 사이클린 E에 의해 동시 발현되었다. 이에 대하여. 1 x 10⁷ Sf9 세포가 인간 CDK4 또는 CDK2 및 사이클린 D1 또는 E 유전자를 포함하는 간상체 바이러스에 의해 동시 감염되었고, 72 시간 후에, 세포는 500㎕의 용해 버퍼(50mM HEPES(pH 7.5), 10mM MgCl₂, 1mM DTT, 5㎍/ml의 아프로티닌, 5㎍/ml의 로이펩틴, 0.1mM NaF, 0.2 mM 페닐메틸술포닐 플루오라이드(PMSF), 및 오르토바나듐산 나트륨)에서 세포용해되었다. 원심분리된 용해질을 GST-세파로즈 컬럼에서 정제하였다. 단백질의 순도는 SDS-PAGE로 검사하고, CDK4 또는 CDK2에 대한 특정 항체를 사용하여 웨스턴 블롯하였다(Santacruz Biotec, USA).

GST-레티놀블라스토마 단백질(Rb)(aa 776-928) 용융 단백질은 박테리아 E.coli에서 발현되고, GSH-세파로즈 친화도 크로마토그래피에 의해 정제된다. 이들 비이드에 대한 GST-Rb 결합은 분석에 있어 기질로서 작용하였다.

판독

톱 카운트 신틸레이션 96-웰 카운터(Packard, U.S.A.)를 사용하여 96-웰 필터 플레이트에서 ³²P)-GST-Rb의 신틸레이션 검출에 의해 정량화하였다.

과정

CDK4 또는 CDK2 효소 분석은 밀리포어 멀티스크린 여과 플레이트를 사용하여 96-웰 포맷에서 행하여졌다. 모든 분석 단계는 단일 필터 플레이트()에서 수행되었다. 여과 웰은 키나아제 버퍼(100㎕/웰)에 의해 프리-웨트 상태이며, 진공 다기관 또는 진공 상태의 여과 플레이트를 가지는 진공의 적용에 의해 용액이 제거되었다.

키나아제 버퍼(0.5GST-Rb/50㎕)내의 GSH-세파로즈 비이드에 결합된 GST-Rb 50㎕를 각 웰에 가하고, 진공을 걸어 버퍼를 제거하였다. ATP(저온 + 고온)를 포함하는 25㎕의 반응 혼합물 및 키나아제 버퍼에 희석된 포스파타제 억제자를 각 웰에 부가하고, 시험 화합물(카나아제 버퍼내의 4X 최종 농도) 또는 키나아제 버퍼(비교)를 추가 25㎕ 부피로 부가하였다. 최종적으로 키나아제 버퍼내의 50㎕(100ng)의 인간 CDK4/D1 또는 CDK2/E 효소가 부가되었다. 반응은 30℃에서 30분간 배양되었다. 반응이 완결된 후, 진공을 적용하고, 플레이드를 버퍼(TNET 버퍼)로 3회 세척하였다. 여과 플레이트를 공기 건조시키고, 멀티 스크린 어댑터 플레이트에 놓는다. 각 웰에 30㎕ 패커드 마이크로신트(Packard Microscint)- O 칵테일을 가하고, 플레이트를 톱 실 에이 필름(Top Seal A film)으로 덮는다. 플레이트를 패커드 톱 카운트 신틸레이션 카운터에서 10분간 카운트하였다. 플라보피리돌은 모든 실험에서 표준 억제자로서 작용하였다.

CDK4/사이클린 D1 및 CDK2/사이클린 E의 포스포키나아제 활성의 50%가 방해되는(IC₅₀) 화합물의 농도는 실시예에 있어서 기재되는 대표 화합물에 대하여 계산되었다. 결과를 표1에 나타내었다.

표 1:

번호	화합물번호	IC50(μM)	IC50비
		CDK4-시클린 D1	CDK2-시클린 E	CDK2/E:CDK4/D1
1	67	0.13	4.26	32.7
2	31	0.28	8.75	31.2
3	54	0.08	6.00	75.0
4	플라보프리돌	0.04	0.18	4.5

결과는 본 발명에 따른 화합물이 CDK4-D1에 대한 큰 선택성에 의해 CDK4/사이클린 D1 및 CDK2/사이클린 E에 대한 상당한 억제 효과를 가지는 것으로 나타났다.

생체외 세포 증식 및 세포독성 분석

NCCS(Pune, India)로 부터 얻어 10개의 인간 종양 세포 라인[HL-60 전골수구 백혈병, PC-3 전립선, H-460 간, MDA-MB-231 가슴, MCF-7 가슴, 헬라 자궁경관, 콜로-205 콜론, H9 임파종(T 세포), U-937 조직구 임파종(단일세포) 및 CaCo-2 콜론)이 사용되었다.

세포외 증식(NCl, USA 프로토콜) 및 세포독성 분석은 각각 표준 과정, ³H-티미딘 섭취 및 MTS 분석을 사용하여 행해졌다:

³H-티미딘 섭취:

MTS 분석: .

³H-티미딘 섭취 분석에 있어서, 세포는 패커드 필터메이트 유니버셜 하비스터를 사용하여 GF/B 유니필터 플레이트(Packard USA)에서 72시간 후 배양되었고, 플레이트는 패커드 톱 카운트 96-웰 액체 신틸레이션 카운터에서 카운터 되었다.

증식 활성의 50%가 저해되는 화합물 농도(IC₅₀) 및 화합물의 독성이 각 실시예에 기재된 각 화합물에 대하여 계산되었다. 결과를 아래 표2에 나타내었다.

표 2:

번호	화합물번호	IC50(μM)
		HeLa경부	MCF-7유방	PC-3전립선	MDAMB-231유방	H460폐	U-937조직구 악성림프종(단구)
1	12	0.1-0.5	0.1-0.5	0.1-0.5	0.1-0.5	5.0-10	0.1-1
		++	NT	++	NT	NT	+
2	17	0.1-1	0.5-1	1.0-1.0	0.1	>10	0.1-1
		+	+	NT	NT	NT	+
3	401	0.01-1	0.01-1	0.01-1	0.01-1	>10	<0.1
		++	NT	++	NT	NT	+
4	104	>10	>10	1.0-10	>10	NA	1.0-10
		NT	NT	NT	NT	NT	NT
5	플라보피리돌	0.1-0.5	0.5	0.05-0.1	0.1	0.05	0.1
		+++	+	++	++	+	++

NA: 활성 아님 ≤ 10 μM

NT: 독성 아님 ≤ 30%

+: 30-50% 독성

++: 50-70% 독성

+++: 70% 독성 이상

Claims (30)

1. 하기 일반식(Ic)의 화합물, 이들의 전구 약물, 토오토머 형태, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매 화합물 또는 그들의 다형체:

   상기 식에서,

   R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂ -C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀ , SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환됨); NR₉R₁₀; OR₁₁ 또는 SR₁₁ 이고;

   R₂는 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀ , SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁ -C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄ -알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C ₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환됨); OR₁₁; 할로겐; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀ 또는 SR₁₁이고;

   R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐; OR₁₁; 아릴 C₁-C₄-알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐옥시; C₁-C₄-알콕시카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시; 카르복시; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀; SR₁₁; 아릴-C₁-C₄-알킬티오; SO₂-C₁-C₄-알킬; SO₂-아릴; SO₂NR₉R₁₀; 아릴; 및 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고;

   R₆는 C₁-C₄-알킬렌 OR₁₁이고;

   R₈은 수소; C₁-C₄-알킬; 아릴; 카르복사미드; 술폰아미드; NR₉R ₁₀; 또는 OR₁₁이고;

   R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆-알킬; 아릴; C₁ -C₄-알카노일; 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 함유함); C₁-C₄-알콕시카르보닐; C₁-C₄-알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 헤테로시클로카르보닐(여기서, 헤테로사이클은 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 함유함); 및 술폰아미드로부터 선택되고; 여기서 아릴 및 헤테로사이클 또는 헤테로시클로-는 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고; 또는

   R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 또 다른 헤테로 원자를 가질 수 있고, 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 헤테로사이클 고리를 형성하고, 헤테로사이클 고리는 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C ₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

   R₁₁은 수소; C₁-C₆-알킬; C₁-C₄-알카노일; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 또는 C₁-C₄-알콕시카르보닐이고;

   Z는 산소 원자; 황 원자 또는 NR₈이고;

   A는 5-, 6- 또는 7-원 고리이고; 여기서, (m) 5-원 고리는 포화 또는 불포화이며 하기 일반 구조식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지고:

   상기 식에서, X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 탄소원자, 그리고 산소 원자, 황 원자, S(O)_p 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 X₁ 및 X₂중 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서 R₁₃은 수소; 할로겐, 히드록실, 카르복실, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 니트로, C₁-C₄-알킬티오, 술포히드릴 및 술포닐로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 C₁-C₆-알킬; 할로겐, 히드록실, 카르복실, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 니트로, C₁-C₄-알킬티오, 술포히드릴 및 술포닐로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 C₂-C₆-알케닐; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R ₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 히드록실; C₁-C₄-알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐; 시아노; -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂) _m-R₁₄로부터 선택되고;

   R₆는 1 이상의 탄소 원자 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

   R₇은 수소, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐이고;

   R₁₄는 수소; C₁-C₄-알킬; 히드록실; NR₉R₁₀; 할로겐; -SH; -S-C₁-C₄-알킬; -S-아릴; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C ₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 함유하고, 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이고;

   p는 1 또는 2의 정수이고; 그리고

   m은 0∼6의 정수이고;

   (II) 6-원 고리는 하기 일반식(vi)의 포화 고리이고:

   상기 식에서, X₃는 산소 원자, 황 원자, S(O)_p, 질소 원자이고, 여기서 질소 원자는 상기 정의한 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고;

   R₆는 2, 3, 5 또는 6 위치중 어느 하나에서 1 이상의 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

   R₇은 수소; C₁-C₄-알킬; C₁-C₄-알킬카르보닐; 또는 아릴카르보닐이고; 그리고

   (IV) 7-원 고리는 하기 일반식(vii)의 포화 고리이고:

   상기 식에서, X₃는 산소 원자, 황 원자, S(O)_p 또는 질소 원자이고, 여기서 질소 원자는 상기 정의한 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고;

   R₆는 2, 3, 4, 6 또는 7 위치중 어느 하나에서 1 이상의 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

   R₇은 수소; C₁-C₄-알킬; C₁-C₄-알킬카르보닐 또는 아릴카르보닐이다.
2. 제 1항에 있어서, 하기와 같이 정의 되는 일반식(Ic)의 화합물:

   R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이거나; 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리인 헤테로사이클이고, 여기서 고리 원자중 1, 2 또는 3개는 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 동일 또는 상이한 헤테로 원자이고, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R ₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환되고;

   R₂는 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; OR₁₁; 할로겐; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀ 또는 SR₁₁이고;

   R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄-알킬, 할로겐, OR₁₁, C₁-C₄-알킬카르보닐옥시, NR₉R₁₀, SO₂NR₉R₁₀, 카르복실, 시아노 및 니트로이고;

   Z는 산소 또는 황 원자이고;

   A는 5- 또는 6-원 고리이고; 여기서,

   - 제 1항의 일반 구조식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지는 5-원 포화 또는 불포화 고리에서, X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 탄소원자, 그리고 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 X₁ 및 X₂중 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해서 적어도 일치환되고, 여기서, R₁₃은 수소; 비치환 C₁-C₆-알킬; 또는 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로 치환된 C₁-C₆-알킬; C₂-C₆-알케닐; 히드록실; C₁-C₆-알콕시; C₁-C ₄-알킬카르보닐; 톨루엔술포닐; 시아노; -SO₂R₁₀; -CO-(CH₂)_m-R₁₄; 및 할로겐, C₁ -C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택되고;

   R₇은 수소이고;

   제1항에서 정의한 일반식(vi)의 6-원 포화 고리에서,

   X₃는 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서, R₁₃은 수소; 비치환 C₁-C₆-알킬; 또는 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로 치환된 C₁-C₆-알킬; C₂-C₆-알케닐; 히드록실; C₁-C₆-알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐; 톨루엔술포닐; 시아노; -SO₂R₁₀; -CO-(CH ₂)_m-R₁₄; 및 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁ , 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택되고;

   R₇은 수소이고;

   R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₄-알킬; C₁-C ₄-알카노일; C₁-C₄-알콕시카르보닐; C₁-C₄-알킬카르보닐; 카르복사미드 및 술폰아미드로부터 선택되거나; 또는

   R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 또 다른 헤테로 원자를 가질 수 있는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

   R₁₁은 수소, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알카노일 또는 C ₁-C₄-알콕시카르보닐이고; 그리고;

   R₁₄는 수소, C₁-C₄-알킬, 히드록실, -NR₉R₁₀, 할로겐, -SH, 또는 -S-C₁-C₄-알킬이다.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 하기 일반식(i) 내지 (iv)중 어느 하나로 나타내지는 5-원 포화 또는 불포화 고리인 일반식(Ic)의 화합물:

   상기 식에서, X₁은 각각 탄소 원자 또는 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 일반식(iv)에서, X₁은 각각 탄소 원자나 질소 원자가 아니고; 그리고 R₆ 및 R₁₃은 상기 정의한 바와 같고; 또는 하기 일반식(vi)으로 나타내지는 6-원 포화 고리이고:

   상기 식에서, R₆ 및 R₁₃은 상기 정의한 바와 같다.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나에 있어서,

   R₁이 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이거나; 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리인 헤테로사이클이고, 여기서 고리 원자중 1, 2 또는 3개는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일 또는 상이한 헤테로 원자이고, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환되고;

   R₂ 및 R₄가 수소이고; 그리고

   R₃ 및 R₅가 각각 독립적으로 히드록실, C₁-C₄-알콕실 및 C₁ -C₄-알콕시카르보닐옥시로부터 선택되는 일반식(Ic)의 화합물.
5. 하기 일반식(Ig)의 화합물, 이들의 전구 약물, 토오토머 형태, 입체 이성질체, 광학 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 용매 화합물 또는 그들의 다형체 관한 것이다:

   상기 식에서,

   R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂ -C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀ , SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환됨); NR₉R₁₀; OR₁₁ 또는 SR₁₁ 이고;

   R₂는 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀ , SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁ -C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄ -알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C ₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환됨); OR₁₁; 할로겐; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀ 또는 SR₁₁이고;

   R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐; OR₁₁; 아릴 C₁-C₄-알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐옥시; C₁-C₄-알콕시카르보닐옥시; 아릴카르보닐옥시; 카르복시; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀; SR₁₁; 아릴-C₁-C₄-알킬티오; -SO₂-C₁-C₄-알킬; SO₂-아릴; SO₂NR₉R₁₀; 아릴; 및 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고;

   R₆는 수소, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알카노일, 히드록실, C₁-C₄-알콕실, -C₁-C₄-알콕시카르보닐, -C₁-C₄-알킬렌OR₁₁, -C₁-C₄-알킬렌할로, -C₁-C₄-알킬렌NR₉R₁₀, -C₁-C₄-알킬렌C(O)OR₉, 페녹시, -NR₉R₁₀, SR₁₂, S(O)_nR₁₂ , -C(O)R₁₂ 또는 -C(S)R₁₂이고;

   R₈은 수소, C₁-C₄-알킬, 아릴, C₁-C₄-알콕시카르보닐, 카르복사미드, 술폰아미드, NR₉R₁₀, OR₁₁이고;

   R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₆-알킬; 아릴; C₁ -C₄-알카노일; 헤테로사이클(여기서, 헤테로사이클은 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 가짐); C₁-C₄-알콕시카르보닐; C₁-C₄-알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 헤테로시클로카르보닐(여기서, 헤테로시클로-는 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4의 헤테로 원자를 가짐); 카르복사미드; 및 술폰아미드로부터 선택되고; 여기서 아릴 및 헤테로사이클 또는 헤테로시클로-는 각각 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁ -C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고; 또는

   R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 또 다른 헤테로 원자를 가질 수 있고, 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 헤테로사이클 고리를 형성하고, 헤테로사이클 고리는 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C ₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

   R₁₁은 수소; C₁-C₆-알킬; C₁-C₄-알카노일; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 또는 C₁-C₄-알콕시카르보닐이고;

   R₁₂는 수소; 할로겐; C₁-C₆-알킬; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R ₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; NR₉R₁₀; OR₉; 또는 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁ -C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 헤테로사이클이고;

   Z는 산소 원자; 황 원자 또는 NR₈이고;

   A는 하기 일반 구조식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지는 5-원 포화 또는 불포화 고리이고:

   상기 식에서, X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 탄소원자, 그리고 산소 원자, 황 원자, S(O)_p 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 X₁ 및 X₂중 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서 R₁₃은 수소; 할로겐, 히드록실, 카르복실, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 니트로, C₁-C₄-알킬티오, 술포히드릴 및 술포닐로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 C₁-C₆-알킬; 할로겐, 히드록실, 카르복실, C₁-C₄-알콕시, 아미노, 니트로, C₁-C₄-알킬티오, 술포히드릴 및 술포닐로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 C₂-C₆-알케닐; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R ₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 아릴; 히드록실; C₁-C₄-알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐; 시아노; -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂) _m-R₁₄로부터 선택되고;

   R₆는 1 이상의 탄소 원자 고리 멤버 상의 상기 정의한 치환체이고;

   R₁₄는 수소, C₁-C₄-알킬, 히드록실, NR₉R₁₀, 할로겐, -SH 및 -S-C₁-C₄-알킬이고;

   p는 1 또는 2의 정수이고;

   m은 0∼6의 정수이고; 그리고

   n은 1 또는 2의 정수이다.
6. 제 5항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 일반식(Ig)의 화합물:

   R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이거나; 또는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리인 헤테로사이클이고, 여기서 고리 원자중 1, 2 또는 3개는 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 동일 또는 상이한 헤테로 원자이고, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R ₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환되고;

   R₂는 수소; C₁-C₆-알킬; 할로겐, C₁-C₄-알킬, C ₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐; OR₁₁; 할로겐; 시아노; 니트로; NR₉R₁₀ 또는 SR₁₁이고;

   R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, C₁-C₆-알킬, 할로겐, OR₁₁, C₁-C₄-알킬카르보닐옥시, NR₉R₁₀, SO₂NR₉R₁₀, 카르복실, 시아노 및 니트로이고;

   A는 하기 일반 구조식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지는 5-원 포화 고리이고:

   상기 식에서, X₁ 및 X₂는 각각 독립적으로 탄소원자, 그리고 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 X₁ 및 X₂중 적어도 하나는 헤테로 원자이고, 여기서 질소 원자는 R₁₃에 의해 적어도 일치환되고, 여기서 R₁₃은 수소; 비치환된 C₁-C₆-알킬; 또는 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로 치환된 C₁ -C₆-알킬; C₂-C₆-알케닐; 히드록실; C₁-C₆-알콕시; C₁-C ₄-알킬카르보닐; 톨루엔술포닐; 시아노; -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂)_m-R₁₄; 및 할로겐, C₁ -C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택되고;

   R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소; C₁-C₄-알킬; C₁-C ₄-알카노일; C₁-C₄-알콕시카르보닐; C₁-C₄-알킬카르보닐; 카르복사미드 및 술폰아미드로부터 선택되거나; 또는

   R₉ 및 R₁₀은 질소 원자와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 하나의 또 다른 헤테로 원자를 가질 수 있는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로사이클 고리를 형성하고, 여기서 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, C₂-C₆-알케닐, C₃-C₆-알키닐, C₂-C₄-알카노일, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

   R₁₁은 수소, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알카노일 또는 C ₁-C₄-알콕시카르보닐이고;

   R₁₂는 수소, 할로겐, C₁-C₄-알킬, -NR₉R₁₀ 또는 OR₉이고;

   R₁₄는 수소, C₁-C₄-알킬, 히드록실, -NR₉R₁₀, 할로겐, -SH, 또는 -S-C₁-C₄-알킬이고; 그리고

   Z는 산소 원자 또는 황 원자이다.
7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 일반식(Ig)의 화합물:

   R₁은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, -C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄ -알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이거나; 또는 6개의 고리 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리인 헤테로사이클이고, 여기서 고리 원자중 1, 2 또는 3개는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 동일 또는 상이한 헤테로 원자이고, 여기서 헤테로사이클은 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환되고;

   R₂ 및 R₄는 수소이고; 그리고

   R₃ 및 R₅는 각각 독립적으로 히드록실, C₁-C₄-알콕실 및 C₁ -C₄-알킬카로보닐옥시이다.
8. 제 5항 내지 제 7항 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같이 정의되는 일반식(Ig)의 화합물:

   A는 하기 일반식(i) 내지 (iv)중 어느 하나로 나타내질 수 있다:

   상기 식에서,

   X₁은 각각 탄소 원자 또는 산소, 황, 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자이고, 단 일반식 (ii) 및 (iv)에서, X₁은 각각 탄소 원자나 질소 원자가 아니고; 여기서 R₁₃은 수소; 비치환된 C₁-C₆-알킬; 또는 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로 치환된 C₁-C₆-알킬; C₂-C₆-알케닐; 히드록실; C₁-C₆ -알콕시; C₁-C₄-알킬카르보닐; 톨루엔술포닐; 시아노; -SO₂R₁₀ 및 -CO-(CH₂)_m-R₁₄; 및 할로겐, C₁-C₄-알킬, C₁-C₄-알콕시, 니트로, NR₉R₁₀, SR₁₁, 트리플루오로메틸, 히드록실, 시아노, 카르복시, C₁-C₄-알콕시카르보닐 및 -C₁-C₄-알킬렌히드록실로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐로부터 선택된다.
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나에 있어서, R₁이 할로겐 및 니트로로부터 서택된 1, 2 또는 3개의 동일 또는 상이한 치환체로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고; R₂ 및 R₄가 수소이고; R₃ 및 R₅가 히드록실이고; A가 일반식(i) 내지 (v)중 어느 하나로 나타내지고, 여기서 X₁, X₂, R₆ 및 R₁₃이 상기 정의한 바와 같은 5-원 포화 고리인 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물.
10. 제 9항에 있어서, X₁이 탄소이고, X₂가 질소이고, R₆가 -C₁-C ₄-알킬렌히드록실이고, R₁₃이 C₁-C₄-알킬이고, 그리고 Z가 산소 원자인 화합물.
11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 하나에 있어서, 하기와 같은 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물:

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(4-브로모-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(4-브로모-페닐)-5-히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(4-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(3-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(3-클로로-페닐)-5-히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-7-메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(3-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-요오도-페닐)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-요오도-페닐)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2,6-디플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2,6-디플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-4-[8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴;

    (+/-)-트랜스-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴;

    (+)-트랜스-4-8-[-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일]-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일-벤조니트릴;

    (+)-트랜스-4-[5,7-디히드록시-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴;

    (+/-)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

    (-)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

    (-)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-페닐-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-페닐-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-티오펜-2-일-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-5,7-디히드록시-8-[-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일]-2-티오펜-2-일-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-3-메틸-벤조니트릴;

    (+)-트랜스-4-[8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-3-메틸-벤조니트릴;

    (+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸)-페닐]-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-[(3,5-비스-트리플루오로메틸)-페닐]-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-클로로-5-메틸-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-클로로-5-메틸-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-니트로-페닐)-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-니트로-페닐)-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디히드록시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(-2-클로로-피리딘-3-일)-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(-2-클로로-피리딘-3-일)-5,7-디히드록시-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-브로모-5-니트로페닐)-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디히드록시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(-2-클로로-피리딘-3-일)-5,7-디히드록시-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(4-니트로페닐)-4H-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(-4-니트로페닐)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(4-아미노페닐)-5,7-디히드록시-8-(-2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-2-(2-메톡시-페닐)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-히드록시-페닐)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-3-클로로-4-[8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴;

    (+)-트랜스-3-클로로-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조니트릴;

    (+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-디메틸아미노-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-메틸아미노-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-8-(2-아지도메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-8-(2-아미노메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-8-(2-아미노메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-3-{[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일}-아세토니트릴;

    (+/-)-트랜스-{3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-메틸-피롤리딘-2-일}-아세토니트릴;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-(2-이미다졸-1-일메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-이미다졸-1-일메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-이미다졸-1-일메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-[2-클로로-페닐-8-(2-메르캅토메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)]-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-메르캅토메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)]-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-아세트산-3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-2-일메틸 에스테르;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-[2-히드록시메틸-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일)]-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-[2-히드록시메틸-1-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-3-일)]-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-아세트산-3-[2-(2-클로로-페닐)-5,7-디메톡시-4-옥소-4H-크로멘-8-일]-1-프로필-피롤리딘-2-일메틸 에스테르;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-8-[2-히드록시메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일]-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-프로필-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-니트로-페닐-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-브로모-4-니트로-페닐-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-3-클로로-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-2-일]-벤조산;

    (+/-)-트랜스-3-브로모-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조산;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(4-아미노-2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(4-아미노-2-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-4-클로로-3-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조산;

    (+/-)-트랜스-4-브로모-3-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-벤조산;

    (+/-)-트랜스-4-브로모-3-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-N-히드록시-벤자마이드;

    (+/-)-트랜스-4-클로로-3-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-N-히드록시-벤자마이드;

    (+/-)-트랜스-3-클로로-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-N-히드록시-벤자마이드;

    (+/-)-트랜스-3-브로모-4-[5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-4-옥소-4H-크로멘-2-일]-N-히드록시-벤자마이드;

    (+/-)-트랜스-2-(2,4-디플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-클로로-3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-3-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-3-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-클로로-5-요오도-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-클로로-5-요오도-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-5-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+/-)-트랜스-2-(2-클로로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-1-옥시-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-니트로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-니트로-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(4-아미노-2-브로모-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(4-아미노-2-브로모-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-메톡시-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-메톡시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-2-(2-브로모-4-히드록시-페닐)-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온;

    (+)-트랜스-아세트산-8-(2-아세톡시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5-히드록시-2-(4-니트로-페닐)-4-옥소-4H-크로멘-7-일 에스테르;

    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-5,7-디메톡시-크로멘-4-온; 또는

    (+)-트랜스-2-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐-5,7-디히드록시-8-(2-히드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-일)-크로멘-4-온.
12. 사이클린-의존성 키나제의 억제 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 따른 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 용도.
13. 증식성 질환의 치료 또는 예방 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 따른 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 용도.
14. 포유 동물에서 분화된 세포 모집단의 탈분화와 관련된 질환의 치료 또는 예방 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 따른 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 용도.
15. 암 치료 또는 예방 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 따른 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 용도.
16. 퇴행성 질환, 진균 감염, 바이러스 감염, 기생충병, 피부질환 또는 신장 질환 치료 또는 예방 의약을 제조하기 위한 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 따른 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 용도.
17. 살충제 또는 농업용으로서 제 1항 내지 제 1항 중 어느 하나에 따른 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물의 용도.
18. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 따른 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물 1이상 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
19. 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 따른 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물 1이상 또는 약학적으로 허용되는 그 염과 적어도 하나의 또 다른 약학적 활성 화합물을 포함하는 의약 조성물.
20. 과대 세포 증식과 관련된 질병의 치료 또는 예방 의약을 제조하기 위한 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 용도로서, 의약이 적어도 하나의 다른 약학적 활성 화합물과 후속적으로 또는 동시에 투여되는 용도.
21. 하기 단계를 포함하는 제 1항 내지 제 1항 중 어느 하나에 따른 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 제조 방법:

    (a) 하기 일반식(II)의 벤조피라논을 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 생성된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계:

    여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 제1항 내지 제10항 중 어느 하나에서 정의한 바와 같고; P는 관능기이고; A는 R₆ 및 R₇에 의해 치환되고, A, R₆ 및 R₇은 제1항 내지 제10항 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, 단 A가 일반식(ii) 및 (v)의 5-원 고리가 아니며; Q는 A 고리에 있는 포화 또는 불포화 탄소원자에 결합한 관능기이고;

    i) Q가 불포화 탄소원자에 결합한 경우, 금속 촉매, 유기 또는 무기 염기 및 유기 또는 무기 용매의 존재하에서 반응을 실행시키고, 그에 따라 P와 Q가 결합된 각각의 탄소 원자 사이에 탄소-탄소 커플링이 형성된 다음, 환원제 처리를 통해서, 5-원 고리 A의 위치 1과 2 사이 또는 위치 1과 5 사이, 6-원 고리 A의 위치 1과 2 사이 또는 위치 1과 6 사이, 그리고 7-원 고리 A의 위치 1과 2 사이 또는 위치 1과 7 사이의 원소 간에 이중결합을 환원시켜 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물을 형성하고; 또한

    ii) Q가 포화 탄소원자에 붙는 경우, 적당한 리간드 또는 촉매 그리고 이탈기의 존재하에서 반응을 실시하여 P와 Q가 결합된 각 탄소 원자들 사이에 탄소-탄소 커플링을 형성함으로써 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물을 형성하고; 또는

    (b) 하기 일반식(II)의 벤조피라논을, 금속촉매, 유기 또는 무기 염기 및 유기 또는 무기 용매의 존재하에서, 하기 일반식(IIIA)의 화합물과 반응하여, P가 부착된 일반식(II)의 화합물의 탄소와 일반식(IIIA)의 화합물의 질소간에 질소-탄소 커플링을 형성하며, 필요한 경우, 결과물인 일반식(Ic)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계:

    여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, Z, X₂ 및 R₆는 제1항 내지 제10항 중 어느 하나에서 정의한 바와 같고, P는 관능기이다.
22. 하기 일반식 (XA)의 화합물 또는 일반식(XIIA)의 화합물을 무기염기와 반응시키고, 이어서 고리화할 수 있는 반응혼합물에 산을 첨가한 다음, 유기 또는 무기 염기를 첨가하며, 필요한 경우, 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴으로써, Z가 산소 원자이고, R₇이 수소이고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 A가 제1항 내지 제10항중 어느 하나에서 정의한 바와 같고, 하기 단계를 포함하는 제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나에 따른 일반식(Ic) 또는 (Ig)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그 염의 제조 방법:

    여기서, 각 경우에 있어서 R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆,R₇ 및 A는 앞서 정의된 것과 같다.
23. 제 22항에 있어서, 일반식(XIIA)의 화합물이 하기 일반식(XIA)의 화합물을 유기 또는 무기 용매 중에서 유기 또는 무기 염기 존재 하에 카르복시산 에스테르, 산 할로겐화물 또는 활성화된 예스테르와 반응시킴으로서 얻어지는 방법:

    상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ 및 A는 상기 정의한 바와 같다.
24. 제 22항 또는 제 23항에 있어서, A가 하기 일반식 (a), (b) 및 (c)로부터 선택되는 방법:

    A는:

    상기 식에서, R₁₁ 및 R₁₃은 상기 정의한 바와 같다.
25. 제 24항에 있어서, R₁₁이 수소이고 및/또는 R₁₃이 메틸인 방법.
26. 하기 일반식(IIVA)의 화합물을 유기 또는 무기 염기 존재 하에서 이탈기로 피페리디노 고리 상의 -OH기를 치환시키는 데 적합한 시약과 반응시킨 다음, 피페리디노 고리를 축소화시키기 위해 적당한 유기 용매 존재 하에 적당한 유기 염기를 첨가하고, 필요한 경우, 형성된 일반식(XIIIA)의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 일반식(XXXVII) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법:

    상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 제1항 내지 제10항중 어느 하나에서 정의한 바와 같다.
27. 알킬보란의 존재하에서, 하기 일반식(XXXA)의 벤조피라논을 N-알릴 N-클로로토실아미드와 반응시키고, 경우에 따라서 결과물인 하기 일반식(XXXIA)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 것을 포함하는 하기 일반식(XXXIA)의 화합물 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

    여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 제1항 내지 제 10항 중 어느 하나에서 정의된 것과 같다.
28. 하기 일반식(XXXVI)의 화합물을 이미다졸일 고리 상의 에스테르 기 -C(O)OEt를 -CH₂OH로 환원시킬 수 있는 환원제와 반응시키고, 필요한 경우, 형성된 일반식(XXXVII)의 화합물을 약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 일반식(XXXVII) 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법:

    상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 제1항 내지 제10항중 어느 하나에서 정의한 바와 같다.
29. 제 28항에 있어서, 일반식(XXXVI)의 화합물이 하기 일반식(XXXV)의 화합물을 유기 용매 중에서 무기 염기 존재 하에 이소시아나이드와 반응시킴으로써 제조되는 방법:

    상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 Z는 제1항 내지 제10항중 어느 하나에서 정의한 바와 같다.
30. 하기 일반식(VIII)의 라세미 화합물을 용매 존재 하에서 키럴 보조제와 반응시켜 하기 일반식(VIII)의 쌍성 이성질체 염을 형성하는 단계;

    원하는 쌍성 이성질체 염을 결정해 내고 이어서 염기로 처리하여 일반식(VIII) 화합물의 소망의 에난티오머머를 얻는 단계;

    일반식(VIII)의 화합물을 루이스산 촉매 존재 하에 산의 활성화 형태나 아실화제로 처리하여 하기 일반식(IX)의 아실화 화합물을 얻는 단계;

    하기 일반식(IX)의 화합물을,

    (a) R₁COCl 형태의 산 염화물, (R₁CO)₂CO 형태의 무수물 또는 R₁COOCH ₃ 형태의 에스테르로 처리하거나,

    (b) 산 제거제의 존재 하에서 중성 조건에서 R₁COOH 형태의 산 및 인 옥시클로라이드로 처리하여 산 클로라이드 자체를 얻거나, 또는

    (c) R₁COOH 형태와 폴리인산의 조합을 처리하여

    하기 일반식(X)의 화합물을 형성하는 단계;

    하기 일반식(X)의 화합물을 염기로 처리한 후, 강산으로 처리하고 이어 약 염기로 처리하여 결정화함으로써 일반식(XIII)의 목적 화합물을 형성하고, 임의적으로 그 목적 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계;

    대안으로,

    수성 에탄올 또는 메탄올 중에서 염기로 처리함으로써 하기 일반식(IX)의 화합물을 에스테르 가수분해시켜 하기 일반식(XI)의 화합물을 형성하는 단계;

    용매 중의 염기 존재 하에서 일반식(XI)의 화합물을 카르복시산 에스테르, 산 클로라이드 또는 활성화된 에스테르로 처리하여 하기 일바니식(XII)의 화합물을 형성하는 단계; 및

    일반식(XII)의 화합물을 염기로 처리한 후, 강산으로 처리하고 이어 약 염기로 처리하여 결정화함으로써 일반식(XIII)의 목적 화합물을 형성하고, 임의적으로 그 목적 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 하기 일반식(VIIIA)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그 염을 제조하는 방법:

    상기 식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₁₃은 제1항 내지 제6항중 어느 하나에서 정의한 바와 같다.