RU2005102939A - Ингибиторы циклин-зависимых киназ и их применение - Google Patents

Ингибиторы циклин-зависимых киназ и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2005102939A
RU2005102939A RU2005102939/04A RU2005102939A RU2005102939A RU 2005102939 A RU2005102939 A RU 2005102939A RU 2005102939/04 A RU2005102939/04 A RU 2005102939/04A RU 2005102939 A RU2005102939 A RU 2005102939A RU 2005102939 A RU2005102939 A RU 2005102939A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trans
methylpyrrolidin
hydroxymethyl
chromen
dihydroxy
Prior art date
Application number
RU2005102939/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2334746C2 (ru
Inventor
Банси ЛАЛ (IN)
Банси ЛАЛ
Калпана Санджай ДЖОШИ (IN)
Калпана Санджай ДЖОШИ
Санджев Анант КУЛКАРНИ (IN)
Санджев Анант КУЛКАРНИ
Малком МАСКАРЕНАС (IN)
Малком МАСКАРЕНАС
Шрикант Гангадар КЭМБЛ (IN)
Шрикант Гангадар КЭМБЛ
Мэгги Джойс РЕЙТОС (IN)
Мэгги Джойс РЕЙТОС
Раджендракумар Динанат ДЖОШИ (IN)
Раджендракумар Динанат ДЖОШИ
Original Assignee
Николас Пайрамал Индия Лимитед (In)
Николас Пайрамал Индия Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Николас Пайрамал Индия Лимитед (In), Николас Пайрамал Индия Лимитед filed Critical Николас Пайрамал Индия Лимитед (In)
Publication of RU2005102939A publication Critical patent/RU2005102939A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2334746C2 publication Critical patent/RU2334746C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Claims (25)

1. Соединения общей формулы Ic:
Figure 00000001
где R1 означает арил, незамещенный или замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С4)-алкокси, (С2-С6)-алкенила, (С3-С6)-алкинила, (С2-С4)-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и фосфора, причем гетероцикл является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, (С1-С4)-алкила, (С1-С4)-алкокси, (С2-С6)-алкенила, (С3-С6)-алкинила, (С2-С4)-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; NR9R10 или SR11;
R2 - водород; C1-С6-алкил; арил, незамещенный или замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из: галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С2-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С2-С4-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома, выбранных из: азота, кислорода, серы и фосфора, причем гетероцикл является незамещенным или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С2-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С2-С4-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; OR10; галоген; циано; нитро; NR9R10 или SR11;
R3, R4 и R5, каждый независимо, выбран из водорода; C1-С6-алкила; галогена; OR11; арил-С1-С4-алкокси; С1-С4-алкилкарбонилокси; С1-С4-алкоксикарбонилокси; арилкарбонилокси; карбокси; циано; нитро; NR9R10; SR11; арил-С1-С4-алкилти; SO2-C1-C4-алкила; SO2-арила; SO2NR9R10; арила; и насыщенных, частично ненасыщенных или ароматических гетероциклов, содержащих 1, 2, 3 или 4 идентичных или различных гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и фосфора;
R6 - С1-С4-алкиленOR11;
R8 - водород, С1-С4-алкил, арил, карбоксамид, сульфонамид, NR9R10 или OR11;
R9 и R10, каждый независимо, выбран из водорода; C1-С6-алкила; арила; С1-С4-алканоила; гетероцикла, содержащего 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и фосфора; С1-С4-алкоксикарбонила; С1-С4-алкилкарбонила; арилкарбонила; гетероциклокарбонила, где гетероцикло содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и фосфора; карбоксамида; и сульфонамида; причем арил и гетероцикл или гетероцикло могут быть незамещенными или замещены, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С2-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С2-С4-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; либо
R9 и R10, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо, которое может содержать, по меньшей мере, еще один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, причем гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или замещено, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С2-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С2-С4-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и -С1-С4-алкиленгидроксила;
R11 - водород; C1-С6-алкил; С1-С4-алканоил; арил, незамещенный или замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С2-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С2-С4-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и C1-C4-алкиленгидроксила; или С1-С4-алкоксикарбонил;
Z - атом кислорода, атом серы или NR8;
А - 5-членное кольцо, насыщенное или ненасыщенное, представленное одной из следующих общих структур от (i) до (v):
Figure 00000002
в которых X1 и Х2, каждый независимо, выбран из атома углерода и гетероатома, выбранного из атома кислорода, атома серы, S(O)p и атома азота, при условии, что в структурах (i), (iii) и (iv), по меньшей мере, один из X1 и X2 является гетероатомом, причем атом азота, по меньшей мере, монозамещен R13, где R13 выбран из водорода; C1-С6-алкила, незамещенного или замещенного, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, карбоксила, С1-С4-алкокси, амино, нитро, С1-С4-алкилтио, сульфгидрила и сульфонила; С2-С6-алкенила, незамещенного или замещенного, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила, карбоксила, С1-С4-алкокси, амино, нитро, С1-С4-алкилтио, сульфгидрила и сульфонила; арила, незамещенного или замещенного, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С2-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С2-С4-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; гидроксила; С1-С4-алкокси; С1-С4-алкилкарбонила; циано; SO2R10 и -CO-(CH2)m-R14;
R6 - определенный выше заместитель, по меньшей мере, на одном атоме углерода в кольце;
R7 - водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкилкарбонил или арилкарбонил;
R14 - водород; С1-С4-алкил; гидроксил; NR9R10; галоген; -SH; -S-С1-С4-алкил; -S-арил; арил; где арил незамещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С2-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С2-C4-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; гетероцикл, содержащий 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода, серы и фосфора, причем этот гетероцикл незамещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С2-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С2-С4-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила;
р - целое число 1 или 2; и
m - целое число от 0 до 6
их пролекарственные формы, таутомерные формы, стереоизомеры, оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты или полиморфы.
2. Соединение по п.1 формулы Ic, в которой:
R1 - фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; или гетероцикла, представляющего собой насыщенное частично, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 атомов в кольце, из которых 1, 2 или 3 представлены одинаковыми или различными гетероатомами, выбранными из азота, кислорода, серы и фосфора, причем гетероцикл незамещен или замещен 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила;
R2 - водород; C1-С6-алкил; фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; OR11; галоген; циано; нитро; NR9R10 или SR11;
R3, R4 и R5, каждый независимо, выбран из водорода, С1-С4-алкила, галогена, OR11, С1-С4-алкоксикарбонилоксила, NR9R10, SO2NR9R10, карбоксила, циано и нитро;
Z - атом кислорода или серы;
А - 5-членное кольцо, которое насыщено или ненасыщено и представлено одной из общих структур от (i) до (v), как заявлено в п.1, в которых X1 и Х2, каждый независимо, выбран из атома углерода и гетероатома, выбранного из кислорода, серы и азота, при условии, что в структурах (i), (iii) и (iv), по меньшей мере, один из X1 и Х2 является гетероатомом, причем атом азота, по меньшей мере, монозамещен R13, где R13 выбран из водорода, незамещенного C1-С6-алкила или замещенного галогеном, гидроксилом или карбоксилом, С2-С6-алкенила, гидроксила, C1-С6-алкокси, С1-С4-алкилкарбонила, толуолсульфонила, циано, SO2R10, -CO-(CH2)m-R14 и фенила, который незамещен или замещен, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; a R7 - водород;
R9 и R10, каждый независимо, выбран из водорода, С1-С4-алкила, С1-С4-алканоила, С1-С4-алкоксикарбонила, С1-С4-алкилкарбонила, карбоксамида и сульфонамида; либо
R9 и R10, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может иметь, по меньшей мере, еще один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, при этом кольцо является насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, а также незамещенным или замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, С2-С6-алкенила, С3-С6-алкинила, С2-С4-алканоила, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила;
R11 - водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алканоил или С1-С4-алкоксикарбонил; и R14 - водород, С1-С4-алкил, гидроксил, NR9R10, галоген, -SH или -S-С1-С4-алкил.
3. Соединение по п.1 или 2 общей формулы Ic, в которой А - 5-членное, насыщенное или ненасыщенное кольцо, представленное одной из общих структур от (i) до (iv):
Figure 00000003
в которых X1 означает атом углерода или гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и только в структуре (iv) X1 - атом углерода или атом азота; а R6 и R13 определены выше.
4. Соединение по п.1 общей формулы Ic, в котором R1 означает фенил, незамещенный или замещенный 1, 2 или 3 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, нитро, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, циано, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила; или гетероцикло, представляющего собой насыщенное частично, ненасыщенное или ароматическое кольцо, содержащее 6 атомов в кольце, из которых 1, 2 или 3 представлены идентичными или различными гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, причем этот гетероцикл незамещен или замещен 1, 2 или 3 идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена, С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, нитрогруппы, NR9R10, SR11, трифторметила, гидроксила, цианогруппы, карбокси, С1-С4-алкоксикарбонила и С1-С4-алкиленгидроксила;
R2 и R4 представлены водородом; и
R3 и R5, каждый независимо, выбран из гидроксила, С1-С4-алкоксила и С1-С4-алкилкарбонилокси.
5. Соединение по п.1 общей формулы Ic, в котором R1 означает фенил или пиридинил, замещенный 1, 2 или 3 идентичными или различными заместителями, выбранными из галогена и нитрогруппы, R2 и R4 представлены водородом; R3 и R5 представлены гидроксилом, А - насыщенное 5-членное кольцо, представленное одной из общих структур от (i) до (v), в которых X1, X2, R6 и R13 определены выше.
6. Соединение по п.5, в котором X1 - углерод, Х2 - азот, R6 - С1-С4-алкиленгидроксил, R13 - С1-С4-алкил и Z - атом кислорода.
7. Соединение по п.1 общей формулы Ic, которое представляет собой:
(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1 -метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(-)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(-)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3 -ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бромфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бромфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(4-бромфенил)-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(4-бромфенил)-5-гидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-7-метоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(4-бромфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(3-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(3-хлорфенил)-5-гидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-7-метоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(3-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-йодфенил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-йодфенил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(3-фторфенил)-5,7-диметокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(3-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2,6-дифторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2,6-дифторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-4-[8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;
(+/-)-транс-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;
(+)-транс-4-[8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;
(+)-транс-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;
(+/-)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил-)-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;
(+)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;
(+)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;
(-)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;
(-)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(4-трифторметилфенил)-хромен-4-он;
(+)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-фенилхромен-4-он;
(+)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-фенилхромен-4-он;
(+)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-тиофен-2-илхромен-4-он;
(+)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-тиофен-2-илхромен-4-он;
(+)-транс-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-3-метилбензонитрил;
(+)-транс-4-[8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-3-метилбензонитрил;
(+/-)-транс-2-[2-бром-5-метоксифенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-[2-бром-5-метоксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-[2-бром-5-метоксифенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)]-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-5-метоксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-бром-5-гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-5-гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-[(3,5-бис-трифторметил)-фенил]-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3 -ил] -5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-[(3,5-бис-трифторметил)-фенил]-5,7-дигидрокси-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил]-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-хлор-5-метилфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-хлор-5-метилфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-[2-бром-5-нитрофенил]-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-[2-бром-5-нитрофенил]-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил]-5,7-дигидроксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-[2-бром-5-нитрофенил]-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-хлорпиридин-3-ил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-(4-нитрофенил)-4Н-хромен-4-он;
(+/-)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(4-аминофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-2-(2-метоксифенил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-гидроксифенил)-хромен-4-он;
(+)-транс-3-хлор-4-[8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;
(+)-транс-3-хлор-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензонитрил;
(+)-транс-2-(4-бром-2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(4-бром-2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-4-диметиламинофенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-4-метиламинофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-4-метоксифенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-4-гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-8-[2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил]-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-5-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-5-гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-5-метоксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-8-(2-азидометил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-хлорфенил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-8-(2-аминометил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-хлорфенил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-8-(2-аминометил-1-метилпирролидин-3-ил)-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидроксихромен-4-он;
(+/-)-транс-3-{[2-(2-хлорфенил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1 -метилпирролидин-2-ил}-ацетонитрил;
(+/-)-транс-{3-[2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-метилпирролидин-2-ил}-ацетонитрил;
(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-(2-имидазол-1-илметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-имидазол-1-илметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-[2-хлорфенил-8-(2-меркаптометил-1-метилпирролидин-3-ил)]-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-меркаптометил-1-метилпирролидин-3-ил)]-хромен-4-он;
(+/-)-транс-3-[2-(2-хлорфенил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-(4-метоксифенил)-пирролидин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты;
(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-[2-гидроксиметил-1-(4-метоксифенил)-пирролидин-3-ил]-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-[2-гидроксиметил-1-(4-метоксифенил)пирролидин-3-ил]-хромен-4-он;
(+/-)-транс-3-[2-(2-хлорфенил)-5,7-диметокси-4-оксо-4Н-хромен-8-ил]-1-пропилпирролидин-2-илметиловый эфир уксусной кислоты;
(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-пропилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-пропилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-4-нитрофенил-5,7-дигидрокси-8-2-гидроксиметил-1-пропилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-бром-4-нитрофенил-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-3-хлор-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензойная кислота;
(+/-)-транс-3-бром-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензойная кислота;
(+/-)-транс-2-(2-хлор-4-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(4-амино-2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-бром-4-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(4-амино-2-бромфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-4-хлор-3-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензойная кислота;
(+/-)-транс-4-бром-3-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-бензойная кислота;
(+/-)-транс-4-бром-3-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-N-гидроксибензамид;
(+/-)-транс-4-хлор-3-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-N-гидроксибензамид;
(+/-)-транс-3-хлор-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-N-гидроксибензамид;
(+/-)-транс-3-бром-4-[5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-4-оксо-4Н-хромен-2-ил]-N-гидроксибензамид;
(+/-)-транс-2-(2,4-дифторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-хлор-3-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-хлор-3-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-3-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-3-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-5-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-5-фторфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-хлор-5-йодфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-хлор-5-йодфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-5-хлорфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-5-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+/-)-транс-2-(2-хлорфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилоксипирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-4-нитрофенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-4-нитрофенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(4-амино-2-бромфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(4-амино-2-бромфенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-4-метоксифенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-4-метоксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-2-(2-бром-4-гидроксифенил)-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он;
(+)-транс-8-(2-ацетоксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5-гидрокси-2-(4-нитрофенил)-4-оксо-4Н-хромен-7-иловый эфир уксусной кислоты;
(+)-транс-2-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-5,7-диметоксихромен-4-он; и
(+)-транс-2-(2,4-дихлор-5-фторфенил-5,7-дигидрокси-8-(2-гидроксиметил-1-метилпирролидин-3-ил)-хромен-4-он.
8. Применение соединений по любому из пп.1-7 общей формулы Ic или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медикамента, предназначенного для ингибирования циклин-зависимых киназ.
9. Применение соединений по любому из пп.1-7 общей формулы Ic или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики пролиферативных заболеваний.
10. Применение соединений по любому из пп.1-7 общей формулы Ic или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, связанных с дедифференцировкой популяции дифференцированных клеток у млекопитающих.
11. Применение соединений по любому из пп.1-7 общей формулы Ic или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики рака.
12. Применение соединений по любому из пп.1-7 общей формулы Ic или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики дегенеративных заболеваний, грибковых инфекций, вирусных инфекций, паразитологических заболеваний, дерматологических заболеваний или нефрологических заболеваний.
13. Применение соединений по любому из пп.1-7 общей формулы Ic в качестве инсектицидов или в области сельского хозяйства.
14. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения общей формулы Ic согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения общей формулы Ic согласно любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли, а также, по меньшей мере, еще одно фармацевтически активное соединение, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
16. Применение соединений общей формулы Ic согласно любому из пп.1-7 или их фармацевтически приемлемых солей для изготовления медикамента, предназначенного для лечения или профилактики заболеваний, связанных с чрезмерной пролиферацией клеток, причем медикамент применяется либо поочередно, либо одновременно с, по меньшей мере, еще одним фармацевтически активным соединением.
17. Способ получения соединений общей формулы Ic согласно любому из пп.1-7 или их фармацевтически приемлемых солей, включающий:
(а) проведение реакции между бензопираноном по формуле II:
Figure 00000004
где R1, R2, R3, R4, R5 и Z принимают значения, определенные в любом из пп.1-6, а Р - функциональная группа, и соединением по формуле III:
Figure 00000005
где А замещено R6 и R7, причем A, R6 и R7 принимают значения, определенные в пп. 1-6, за исключением того, что А не является 5-членным кольцом указанной выше общей структуры (ii) или (v), a Q - функциональная группа, связанная с насыщенным или ненасыщенным атомом углерода в кольце А, причем:
i) если Q образует связь с ненасыщенным атомом углерода, то реакция проводится в присутствии металлического катализатора, органического или неорганического основания и органического или неорганического растворителя, при этом образуется связь С-С между соответствующими атомами углерода, с которыми связаны Р и Q, после чего следует обработка восстановителем для восстановления двойной связи между положениями 1 и 2 или 1 и 5 в 5-членном кольце А, с образованием соединения формулы Ic,
ii) если Q образует связь с насыщенным атомом углерода, то реакция проводится в присутствии соответствующего лиганда или катализатора и отщепляемой группы, при этом образуется связь С-С между соответствующими атомами углерода, с которыми связаны Р и Q, с образованием соединения по формуле Ic,
и, при необходимости, превращение образовавшегося соединения в фармацевтически приемлемую соль; либо
(b) проведение реакции между бензопираноном по формуле II:
Figure 00000006
где R1, R2, R3, R4, R5 и Z принимают значения, определенные по любому из пп.1-6, а Р - функциональная группа, и соединением по формуле IIIA:
Figure 00000007
где Х2 и R6 принимают значения, определенные в пп.1-6, в присутствии металлического катализатора, органического или неорганического основания и органического или неорганического растворителя, с образованием связи N-C между углеродом соединения по формуле II, к которому присоединена группа Р, и азотом соединения по формуле IIIA, и, при необходимости, превращения образовавшегося соединения по формуле Ic в фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ получения соединений общей формулы Ic согласно любому из пп.1-7 или их фармацевтически приемлемых солей, где Z - атом кислорода, R7 - водород, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и А определены выше, включающий проведение реакции между соединением формулы ХА:
Figure 00000008
где в обоих случаях R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и А определены выше, с органическим или неорганическим основанием, с последующим добавлением в реакционную смесь кислоты, способной осуществить циклизацию, после чего добавляют органическое или неорганическое основание и, при необходимости, превращают образовавшееся соединение формулы Ic в фармацевтически приемлемую соль;
или реакцией соединением по формуле XIIA:
Figure 00000009
где в каждом случае R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и А определены выше, с кислой, способной осуществить циклизацию, а затем добавляют к этой реакционной смеси органическое или неорганическое основание и, при необходимости, превращают соединение по формуле Ic в фармацевтически приемлемую соль.
19. Способ по п.18, в котором соединение по формуле XIIA получают при реакции соединения формулы XIA:
Figure 00000010
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и А определены выше,
с эфиром карбоновой кислоты, галогенангидридом или активированным эфиром в присутствии органического или неорганического основания в органическом или неорганическом растворителе.
20. Способ по п.18 или 19, в котором А выбрано из а, b, с и d:
Figure 00000011
где R11 и R13 определены выше.
21. Способ по п.20, в котором R11 - водород и/или R13 - метил.
22. Способ получения соединения формулы XIIIA или его фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000012
где R1, R2, R3, R4, R5, R13 и Z определены в пп.1-6, включающий проведение реакции между соединением формулы VIIA:
Figure 00000013
где R1, R2, R3, R4, R5, R13 и Z определены в пп.1-6,
с реагентом, способным осуществить замещение группы -ОН на пиперидиновом кольце отщепляемой группой, в присутствии органического или неорганического основания, с последующим добавлением подходящего органического основания в присутствии подходящего органического растворителя для осуществления замыкания пиперидинового кольца и, при необходимости, превращения образовавшегося соединения по формуле XIIIA в фармацевтически приемлемую соль.
23. Способ получения соединения формулы XXXVII или его фармацевтически приемлемых солей:
Figure 00000014
где R1, R2, R3, R4, R5 и Z определены в пп.1-6, включающий проведение реакции между соединением формулы XXXVI:
Figure 00000015
где R1, R2, R3, R4, R5, R13 и Z определены в пп.1-6,
и восстановителем, способным к восстановлению сложноэфирной группы -C(O)OEt на имидазолильном кольце в группу -OH2ОН и, при необходимости, превращение образовавшегося соединения формулы XXXVII в фармацевтически приемлемую соль.
24. Способ по п.23, в котором соединение формулы XXXVI получают в реакции соединения формулы XXXV:
Figure 00000016
где R1, R2, R3, R4, R5 и Z определены в пп.1-6,
с изоцианидом в присутствии неорганического основания в органическом растворителе.
25. Способ получения соединения формулы XIII:
Figure 00000017
где R1, R2, R3, R4, R5 и R13 определены в пп.1-6, включающий проведение реакции между рацемическим соединением формулы VIII:
Figure 00000018
где R3, R4, R5 и R13 определены в пп.1-6,
и хиральным вспомогательным реагентом в присутствии растворителя с образованием диастереомерной соли соединения формулы VIII, кристаллизацию требуемой соли диастереомера и последующую обработку основанием для получения требуемого энантиомера соединения формулы VIII, обработку соединения формулы VIII ацилирующим реагентом или активированной формой кислоты в присутствии катализатора типа кислоты Льюиса с получением ацилированного соединения формулы IX:
Figure 00000019
где R2, R3, R4, R5 и R13 определены в пп.1-6, обработку соединения формулы IX:
(a) хлорангидридом типа R1COCl, ангидридом типа (R1CO)2O или эфиром типа R1COOCH3, где R1 определен выше, либо
(b) кислотой типа R1COOH, где R1 определен выше, и оксихлоридом фосфора в присутствии поглотителя кислоты с получением хлорангидрида in situ в нейтральных условиях, либо
(c) R1COOH, где R1 определен выше, вместе с полифосфорной кислотой, с образованием соединения по формуле X:
Figure 00000020
где R1, R2, R3, R4, R5 и R13 определены в пп.1-6,
обработку соединения формулы Х основанием, после чего обрабатывают сильной кислотой, способной осуществить циклизацию, а затем слабым основанием с образованием требуемого соединения формулы XIII, и необязательно превращают данное соединение в фармацевтически приемлемую соль;
в качестве альтернативы соединение вышеприведенной формулы IX подвергают гидролизу эфирных связей при обработке основанием в водном этаноле или метаноле с образованием соединения формулы XI:
Figure 00000021
где R2, R3, R4, R5 и R13 определены в пп. 1-6,
соединение формулы XI обрабатывают эфиром карбоновой кислоты, хлорангидридом или активированным эфиром в присутствии основания в растворителе с образованием соединения формулы XII:
Figure 00000022
где R1, R2, R3, R4, R5 и R13 определены в пп.1-6,
и соединение формулы XII обрабатывают сильной кислотой, способной осуществить циклизацию, а затем слабым основанием с образованием требуемого соединения формулы XIII, и необязательно превращают данное соединение в фармацевтически приемлемую соль.
RU2005102939/04A 2002-07-08 2003-07-07 Ингибиторы циклин-зависимых киназ и их применение RU2334746C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN616/MUM/2002 2002-07-08
IN616MU2002 2002-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005102939A true RU2005102939A (ru) 2005-09-10
RU2334746C2 RU2334746C2 (ru) 2008-09-27

Family

ID=30012269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005102939/04A RU2334746C2 (ru) 2002-07-08 2003-07-07 Ингибиторы циклин-зависимых киназ и их применение

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP1556375B1 (ru)
JP (1) JP4860148B2 (ru)
KR (1) KR100991920B1 (ru)
CN (1) CN1668613B (ru)
AR (1) AR041184A1 (ru)
AT (1) ATE399162T1 (ru)
AU (1) AU2003272070B2 (ru)
BR (1) BR0312633A (ru)
CA (1) CA2492130C (ru)
DE (1) DE60321808D1 (ru)
DK (1) DK1556375T3 (ru)
ES (1) ES2309338T3 (ru)
IL (1) IL166153A (ru)
MX (1) MXPA05000388A (ru)
NZ (1) NZ537518A (ru)
PT (1) PT1556375E (ru)
RU (1) RU2334746C2 (ru)
TW (1) TWI331034B (ru)
WO (1) WO2004004632A2 (ru)
ZA (1) ZA200500138B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7915301B2 (en) 2002-07-08 2011-03-29 Piramal Life Science Limited Inhibitors of cyclin dependent kinases and their use
EP2046738B1 (en) * 2006-06-21 2014-06-11 Piramal Enterprises Limited Enantiomerically pure flavone derivatives for the treatment of proliferative disorders and processes for their preparation
AU2006346193C1 (en) * 2006-07-07 2014-02-20 Piramal Enterprises Limited An enantioselective synthesis of pyrrolidine-substituted flavones
NZ581183A (en) * 2007-05-15 2012-03-30 Piramal Life Sciences Ltd Combination of a cytotoxic antineoplastic agent and a cyclin dependent kinase (CDK) inhibitor for the treatment of cancer
CN101333205A (zh) * 2008-07-10 2008-12-31 大连理工大学 周期素依赖蛋白激酶抑制剂黄芩素哌嗪衍生物及其制法
TWI461194B (zh) 2009-05-05 2014-11-21 Piramal Entpr Ltd 吡咯啶取代黃酮作為輻射致敏劑
EP2429292B1 (en) * 2009-05-08 2019-04-03 Georgia State University Research Foundation Compounds and compositions comprising cdk inhibitors and their use in the treatment of cancer
US7928067B2 (en) 2009-05-14 2011-04-19 Ischemix Llc Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury
NZ602636A (en) * 2010-02-26 2014-08-29 Piramal Entpr Ltd Pyrrolidine substituted flavones for the treatment of inflammatory disorders
EP2640423B1 (en) 2010-11-18 2017-07-26 Ischemix LLC Lipoyl compounds and their use for treating ischemic injury
WO2012069972A1 (en) 2010-11-19 2012-05-31 Piramal Life Sciences Limited A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer
BR112013012313A2 (pt) * 2010-11-19 2019-09-24 Piramal Entpr Ltd combinação farmacêutica de paclitaxel e um inibidor de cdk
TW201242597A (en) 2011-03-14 2012-11-01 Piramal Life Sciences Ltd A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer
UY34013A (es) * 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
TW201300105A (zh) * 2011-05-31 2013-01-01 Piramal Life Sciences Ltd 治療頭頸鱗狀細胞癌之相乘藥物組合物
WO2012176163A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Piramal Enterprises Limited Compounds for the treatment of cancers associated with human papillomavirus
WO2013105056A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Piramal Enterprises Limited Pyrrolidine- substituted flavone derivatives for prevention or treatment of oral mucositis
WO2014049515A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Piramal Enterprises Limited Pyrrolidine substituted flavones for treatment of renal cystic diseases
JP6568060B2 (ja) * 2013-07-12 2019-08-28 ピラマル エンタープライズイズ リミテッド 黒色腫の治療のための組合せ医薬
EP3148532B1 (en) 2014-05-28 2021-03-03 Piramal Enterprises Limited Pharmaceutical combination comprising a cdk inhibitor and a thioredoxin reductase inhibitor for the treatment of cancer
KR20180019114A (ko) * 2015-06-23 2018-02-23 코베스트로 도이칠란트 아게 치환된 트리아진
MX2018011666A (es) 2016-03-28 2019-07-08 Presage Biosciences Inc Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de cancer.
EP3804724B1 (en) 2016-10-20 2022-12-07 Pfizer Inc. Cdk inhibitors for treating pah
DK3615023T3 (da) 2017-04-25 2023-09-25 Ischemix Llc Lipoyl-glu-ala til behandlingen af neurodegenerativ skade forårsaget af traumatisk hjerneskade
CN107573270B (zh) * 2017-09-29 2019-11-29 河南师范大学 一种α-甲酰基吡咯烷类化合物的合成方法
JP2022512711A (ja) 2018-10-19 2022-02-07 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス疾患の処置及び予防のための、クロメン－４－オン誘導体
CN110028475B (zh) * 2019-05-13 2022-07-01 中国药科大学 基于苯并吡喃结构的新型cdk9抑制剂、其制备方法及应用
CA3163105A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
CA3217937A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Erin Danielle ANDERSON Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease
TWI829179B (zh) 2021-05-27 2024-01-11 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)異位色烯酮抑制劑
CN113549044B (zh) * 2021-07-23 2024-01-23 中国药科大学 8-氮杂环取代色酮类衍生物及其制备方法与制药用途
TW202329930A (zh) 2021-09-30 2023-08-01 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)之異位色烯酮抑制劑

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3836676A1 (de) * 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Die verwendung von 4h-1-benzopyran-4-on-derivaten, neue 4h-1-benzopyran-4-on-derivate und diese enthaltende arzneimittel
US5733920A (en) * 1995-10-31 1998-03-31 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin dependent kinases
US5849733A (en) * 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
CN1433410A (zh) * 2000-05-03 2003-07-30 株式会社Lg生命科学 具有3－羟基色烯－4－酮结构的cdk抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
AR041184A1 (es) 2005-05-04
NZ537518A (en) 2008-02-29
KR20050017110A (ko) 2005-02-21
IL166153A0 (en) 2006-01-15
JP4860148B2 (ja) 2012-01-25
TWI331034B (en) 2010-10-01
AU2003272070A1 (en) 2004-01-23
JP2006502109A (ja) 2006-01-19
WO2004004632A8 (en) 2005-03-24
ZA200500138B (en) 2006-02-22
DE60321808D1 (de) 2008-08-07
WO2004004632A3 (en) 2004-09-16
PT1556375E (pt) 2008-10-03
EP1556375B1 (en) 2008-06-25
CA2492130C (en) 2011-09-06
TW200406202A (en) 2004-05-01
ES2309338T3 (es) 2008-12-16
ATE399162T1 (de) 2008-07-15
WO2004004632A2 (en) 2004-01-15
IL166153A (en) 2009-11-18
EP1556375A2 (en) 2005-07-27
MXPA05000388A (es) 2005-09-30
AU2003272070B2 (en) 2009-02-26
CN1668613A (zh) 2005-09-14
DK1556375T3 (da) 2008-11-03
CA2492130A1 (en) 2004-01-15
BR0312633A (pt) 2005-07-19
CN1668613B (zh) 2012-07-04
KR100991920B1 (ko) 2010-11-04
RU2334746C2 (ru) 2008-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2005102939A (ru) Ингибиторы циклин-зависимых киназ и их применение
JP2006502109A5 (ru)
RU2008140386A (ru) Производные спироиндолиона
KR920019794A (ko) 융합 헤테로시클릭 화합물, 그의 제조방법 및 용도
AR006906A1 (es) Derivados de indazol sustituidos, composiciones farmaceuticas que los contienen, uso de los mismos e intermediarios de sintesis
RU2008136784A (ru) Пиразолохинолоновые соединения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования поли(адф-рибоза)полимеразы (parp) и способы лечения воспаления, сепсиса, септического шока и рака
PE20040169A1 (es) Derivados de quinazolin-4-amina como inhibidores de la transduccion de senal inducida por tirosinquinasas
EA200801308A1 (ru) Комбинации, включающие ингибитор cdk и антитело фактора роста, или антимитотик
ATE475652T1 (de) Chinazolinderivate
AR007456A1 (es) Compuestos derivados de indazol sustituido y composiciones farmaceuticas que lo contienen
RU2005122901A (ru) Производные пиридино [2,3-] пиримидина в качестве селективных ингибиторов kdr и fgfr
JP2015503507A5 (ru)
AR067599A1 (es) Derivados de indazol sustituido activos como inhibidores de quinasa
BR0208078A (pt) Compostos pirazol[4,3-d]pirimidinona como inibidores de cgmp pde
TNSN05188A1 (en) 4-aminopyrimidine-5-one
RU2010117156A (ru) Гетероциклические соединения в качестве антагонистов crth2 рецептора
NZ595522A (en) Method of radio-sensitizing tumors using a radio-sensitizing agent
DE60103136D1 (de) Imidazol derivate als raf kinase inhibitoren
TN2009000329A1 (fr) DERIVES DE 2-AMINO-5,7-DIHYDRO-6H-PYRROLO[3,4-d]-PYRIMIDINE SERVANT D'INHBITEURS DE HSP-90 POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
PE20010299A1 (es) DERIVADOS DE DECAHIDROISOQUINOLINA COMO ANTAGONISTAS SELECTIVOS DEL RECEPTOR iGLUR5
WO2012061012A2 (en) 4-amino-2h-pyran-2-one analogs as anticancer agents
CY1115353T1 (el) Νεα παραγωγα υποκατεστημενης τετρακυκλικης ιμιδαζολης, διαδικασιες για την παρασκευη τους, φαρμακευτικες συνθεσεις που τα περιλαμβανουν και η χρηση τους ως φαρμακο
SK594A3 (en) Method of preparation of sulfur imidazole derivatives and intermediates
CA2579083A1 (en) Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
RU2006116463A (ru) Ингибиторы глутаминфруктозо-6-фосфатамидотрансферазы

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20120402

PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20130821

PD4A Correction of name of patent owner
PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160708