ES2309338T3 - Derivados de flavona como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (Ic), una forma tautómera, estereoisómero, isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o polimorfo del mismo (Ver fórmula) en la que R1 es arilo, sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, alcanoilo C2-C4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo y -alquilen C1-C4-hidroxilo; heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, en el que el heterociclo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, alcanoilo C2-C4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo y -alquilen C1-C4-hidroxilo; o NR9R10; R2 es hidrógeno; alquilo C1-C6; arilo, sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, alcanoilo C2-C4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo y-alquilen C1-C4-hidroxilo; heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo y que está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, alcanoilo C2-C4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo y -alquilen C1-C4-hidroxilo; OR11; halógeno; ciano; nitro; NR9R16; o SR11; R3, R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno; alquilo C1-C6; halógeno; OR11; aril-alcoxi C1-C4; alquil C1-C4-carboniloxi; alcoxi C1-C4-carboniloxi; arilcarboniloxi; carboxi; ciano; nitro; NR9R10; SR11; aril-alquiltio C1-C4; SO2-alquilo C1-C4; SO2-arilo; SO2NR9R10; arilo; y heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 1, 2, 3 6 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; R6 es -alquilen C1-C4-OR11; R8 es hidrógeno; alquilo C1-C4; arilo; carboxamida; sulfonamida; NR9R10; o OR11; R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno; alquilo C1-C6; arilo; alcanoílo C1-C4; heterociclo que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; alcoxi C1-C4-carbonilo; alquil C1-C4-carbonilo; arilcarbonilo; heterociclocarbonilo en el que el heterociclo- contiene 1, 2, 3 6 4 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; carboxamida; y sulfonamida; en el que el arilo y heterociclo o heterociclo- están o sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, alcanoílo C2-C4, nitro, NR9R10, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C1-C4-carbonilo y -alquilen C1-C4-hidroxilo; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que puede tener al menos un heteroátomo más seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre y que está saturado, parcialmente insaturado o aromático, estando el anillo heterocíclico o sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquenilo C2-C6, alquinilo C3-C6, alcanoílo C2-C4, nitro, NR9R16, SR11, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, -alcoxi C1-C4-carbonilo y -alquilen C1-C4-hidroxilo; R11 es...
Description
Derivados de flavona como inhibidores de cinasas
dependientes de ciclinas.
La presente invención se refiere a novedosos
inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (CDK), a
procedimientos para su preparación, su uso como principios activos
en productos farmacéuticos, en particular para el tratamiento de
trastornos proliferativos, y a preparaciones farmacéuticas que los
comprenden.
La capacidad de células eucariotas para
proliferar en respuesta a una señal de crecimiento está
rigurosamente controlada por una compleja red de acontecimientos
bioquímicos ordenados conocidos conjuntamente como el ciclo
celular. Las señales mitogénicas obligan a que las células entren
dentro de una serie de etapas reguladas del ciclo celular. La
síntesis de ADN (fase S) y la separación de dos células hijas (fase
M) son las características principales de la progresión del ciclo
celular. La fase G1 separa las fases M y S y prepara la célula para
la duplicación del ADN con la recepción de señales mitogénicas. El
periodo entre las fases S y M se conoce como la fase G2 durante la
cual las células repararan errores que se produjeron durante la
duplicación del ADN.
Los reguladores del ciclo celular han adquirido
una importancia generalizada en enfermedades proliferativas. Las
cinasas dependientes de ciclinas (CDK) son una familia de enzimas
que se activan en fases específicas del ciclo celular. Las CDK
están constituidas por una subunidad catalítica (la cinasa
dependiente de ciclina real o CDK) y una subunidad reguladora
(ciclina). Hay al menos nueve CDK (CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5,
CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, etc.) y 15 tipos diferentes de ciclinas
(ciclina A, B1, B2, D1, D2, D3, E, etc.). Se cree que cada etapa
del ciclo celular está regulada por tales complejos de CDK:
transición G1/S (CDK2/ciclina A, CDK4/ciclina D1-D3,
CDK6/ciclina D3) (Senderwicz A.M. y Sausville E.A., J Natl. Cancer
Inst. 2000, 376-387), fase S (CDK2/ciclina A), fase
G2 (CDK1/ciclina A), fase de transición G2/M (CDK1/ciclinas B). Las
CDK pueden fosforilar muchas proteínas que participan en
acontecimientos del ciclo celular, incluyendo proteínas supresoras
de tumores, tales como el producto génico del retinoblastoma Rb. El
Rb participa en la transición G1/S del ciclo celular y su
fosforilación por CDK da como resultado su inactivación (documento
US-A-5 723 313), que a su vez lleva
a la liberación del factor transcripcional E2F y la activación de
los genes sensibles a E2F necesarios para la progresión de la fase
S.
Una amplia variedad de enfermedades se
caracterizan por una proliferación celular incontrolada que resulta
de algún defecto en las rutas reguladoras en el ciclo celular [por
ejemplo, sobreexpresión de ciclinas o deleciones de genes que
codifican CKI (proteínas inhibidoras de CDK)]. La sobreexpresión de
ciclina D1 lleva a la desregulación de la actividad de la cinasa
CDK4-D1 y así contribuye a proliferación celular
incontrolada. Conociendo la importancia de las CDK en la regulación
del ciclo celular y el descubrimiento de que aproximadamente el 90%
de todas las neoplasias están asociadas con hiperactivación de CDK
que (leva a la inactivación de la ruta Rb, las CDK son dianas
atractivas para el desarrollo de fármacos antitumorales.
La primera molécula potente que se desarrolló
como un inhibidor eficaz de CDK fue un compuesto de flavona,
concretamente flavopiridol [clorhidrato de
cis-{2-(2-cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(3-hidroxi-1-metil-piperidin-4-il)-cromen-4-ona}].
El flavopiridol se conoce por inhibir diferentes CDK y presenta
actividad antiproliferativa in vitro frente a una amplia gama
de células cancerosas humanas. Más investigación sobre flavonas
como una clase de compuestos ofrece una posible aproximación a la
terapia antiproliferativa. Como resultado, análogos de flavopiridol
han sido el objeto de otras publicaciones. El documento
US-A-5 733 920 describe novedosos
análogos de cromona como inhibidores de complejos de CDK/ciclina.
El documento US-A-5 849 733 desvela
análogos de 2-tio y 2-oxo de
flavopiridol como inhibidores de proteínas cinasas para el
tratamiento de enfermedades proliferativas. El documento WO
01/83469 desvela derivados de
3-hidroxicromen-4-ona
como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. Los
documentos US-A-5 116 954 y US
H1427 desvelan compuestos de flavonoides que tienen actividad
anticancerígena e inmunomoduladora. El documento
US-A-5 284 856 desvela el uso de
derivados de benzopiran-4-ona para
el control de enfermedades tumorales. El documento
US-A-4 900 727 desvela derivados de
benzopiran-4-ona agentes
antiinflamatorios. El derivado de
benzopiran-4-ona antiinflamatorio
de Dysoxylum binectariferum se describe por R. G. Naik y col.
en Tetrahedron, 1988, 44 (7), 2081-2086.
La destacada importancia de los complejos de
cinasas CDK/ciclina, en particular complejos de cinasas
CDK4/ciclina D, en la inducción de proliferación celular y su
desregulación en tumores los hace dianas ideales para desarrollar
agentes antiproliferativos sumamente específicos.
Sin embargo, existe una clara necesidad de
inhibidores de CDK que puedan usarse como agentes
antiproliferativos en un modo eficaz o más específico. Una
investigación centrada en inhibidores de CDK por los presentes
inventores dio como resultado el descubrimiento de novedosos
análogos de flavona que poseen características estructurales no
imaginadas en la técnica anterior como eficaces inhibidores de CDK.
Además, los compuestos de la invención inhiben eficazmente CDK con
mayor selectividad que los inhibidores de CDK conocidos, que están
en ensayos clínicos (Curr. Pharm. Biotechnol. 2000, julio (1):
107-116) y también muestran comparativamente baja
citotoxicidad frente a diversas líneas celulares proliferativas
diferentes. Por tanto, los compuestos de la presente invención son
agentes candidatos para el tratamiento de diversos trastornos
relacionados con proliferación celular.
La presente invención se refiere generalmente a
compuestos de la fórmula general (Ic), una forma tautómera,
estereoisómero, isómero óptico, sal farmacéuticamente aceptable,
solvato farmacéuticamente aceptable o polimorfo de los mismos
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- R_{1} es arilo, sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo; heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, en el que el heterociclo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo; o NR_{9}R_{10};
- \quad
- R_{2} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; arilo, sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y-alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo; heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo y que está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo; OR_{11}; halógeno; ciano; nitro; NR_{9}R_{10}; o SR_{11};
- \quad
- R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; halógeno; OR_{11}; aril-alcoxi C_{1}-C_{4}; alquil C_{1}-C_{4}-carboniloxi; alcoxi C_{1}-C_{4}-carboniloxi; arilcarboniloxi; carboxi; ciano; nitro; NR_{9}R_{10}; SR_{11}; aril-alquiltio C_{1}-C_{4}; SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; SO_{2}-arilo; SO_{2}NR_{9}R_{16}; arilo; y heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo;
- \quad
- R_{6} es -alquilen C_{1}-C_{4}-OR_{11};
- \quad
- R_{8} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; arilo; carboxamida; sulfonamida; NR_{9}R_{10}; o OR_{11};
- \quad
- R_{9} y R_{10} se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; arilo; alcanoílo C_{1}-C_{4}; heterociclo que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo; alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo; arilcarbonilo; heterociclocarbonilo en el que el heterociclo- contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; carboxamida; y sulfonamida; en el que el arilo y heterociclo o heterociclo- están o sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{16}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo; o
- \quad
- R_{9} y R_{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que puede tener al menos un heteroátomo más seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre y que está saturado, parcialmente insaturado o aromático, estando el anillo heterocíclico o sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{16}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, -alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidro- xilo;
- \quad
- R_{11} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; alcanoílo C_{1}-C_{4}; arilo, sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo; o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo;
- \quad
- Z es un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; o NR_{8};
- \quad
- A es un anillo de 5 miembros; en el que:
- \quad
- el anillo de 5 miembros está saturado o insaturado y se representa por una cualquiera de las estructuras generales (i) a (v);
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que X_{1} y X_{2} se seleccionan cada uno independientemente de: un átomo de carbono y un heteroátomo seleccionado de: un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, S(O)_{p} y un átomo de nitrógeno, siempre que en las estructuras (i), (iii) y (iv) al menos uno de X_{1} y X_{2} sea un heteroátomo, y cuando el heteroátomo sea un átomo de nitrógeno esté al menos monosustituido con R_{13}, en la que R_{13} se selecciona de: hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}, sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfhidrilo y sulfonilo; alquenilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfhidrilo y sulfonilo; arilo, sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo; hidroxilo; alcoxi C_{1}-C_{4}; alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo; ciano; -SO_{2}R_{10}; y -CO-(CH_{2})_{m}-R_{14};
- \quad
- R_{6} es un sustituyente como se define anteriormente en al menos un miembro de anillo del átomo de carbono; R_{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo o arilcarbonilo;
- \quad
- R_{14} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{4}; hidroxilo; NR_{9}R_{10}; halógeno; -SH; -S-alquilo C_{1}-C_{4}; -S-arilo; arilo; en el que el arilo está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo; un heterociclo que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, estando el heterociclo sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoilo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
- \quad
- p es un número entero de 1 ó 2; y
- \quad
- m es un número entero de 0 a 6.
En una realización, los presentes compuestos son
inhibidores de complejos de CDK/ciclina de mamíferos, además de
inhibidores de complejos de CDK de insectos, CDK de plantas y de
CDK fúngicos. En otra realización, los presentes compuestos son
inhibidores de la actividad de cinasa de complejos de CDK/ciclina,
por ejemplo los complejos de CDK2/ciclina E y CDK4/ciclina D1.
Como se describe más adelante en más detalle, la
presente invención se refiere además a procedimientos para la
preparación de compuestos de fórmula (Ic), uso de los compuestos
como principios activos en productos farmacéuticos y preparaciones
farmacéuticas que los comprenden. Las preparaciones farmacéuticas
pueden usarse para inhibir proliferación excesiva de una célula
eucariota, por ejemplo, una célula de mamífero, una célula de
insecto, una célula de planta y/o una célula fúngica y/o evitar la
desdiferenciación de tales células. Por consiguiente, los presentes
compuestos pueden usarse en el tratamiento de trastornos
proliferativos en mamíferos, especialmente seres humanos, marcados
por proliferación no deseada de tejido endógeno.
Las figuras 1 a 6 representan esquemas de
procedimientos preferidos para la preparación de los compuestos de
ejemplo de la presente invención.
Los presentes compuestos son inhibidores de CDK,
particularmente complejos de CDK/ciclina y se usan en terapias
antiproliferativas para enfermedades caracterizadas por crecimiento
celular excesivo tales como cánceres, anomalías cardiovasculares,
trastornos nefrológicos, psoriasis, enfermedad de Alzheimer,
trastornos inmunológicos que implican proliferación no deseada de
leucocitos, reestenosis y otros trastornos proliferativos del
músculo liso, infecciones virales e infecciones micóticas.
A continuación se enumeran definiciones de
diversos términos usados para describir los compuestos de la
presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos
tal como se usan en toda la memoria descriptiva (a menos que se
limiten de otro modo en ejemplos específicos) o individualmente o
como parte de un grupo mayor. No deben interpretarse en sentido
literal. No son definiciones generales y sólo son relevantes para
esta solicitud.
Los términos "flavona", "cromona" y
"benzopiranona" o sus análogos significan compuestos que
pueden representarse mediante la siguiente estructura básica:
en la que Z puede representar un
átomo de oxígeno, un átomo de azufre o NR_{8} (en la que R_{8}
se define como anteriormente en este
documento).
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" se refiere al radical de grupos alifáticos saturados
que incluye grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de
cadena ramificada, grupos (alicíclicos) cicloalquilo, grupos
cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos
con cicloalquilo. Además, a menos que se declare lo contrario, el
término "alquilo" incluye grupos alquilo sin sustituir, además
de grupos alquilo que están sustituidos con uno o más sustituyentes
diferentes. En realizaciones preferidas, un alquilo de cadena
lineal o cadena ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su
esqueleto (por ejemplo, C_{1}-C_{30} para cadena
lineal, C_{3}-C_{30} para cadena ramificada), y
más preferentemente 20 o menos. Asimismo, cicloalquilos preferidos
tienen 3-10 átomos de carbono en su estructura de
anillo, y más preferentemente tienen 5, 6 ó 7 carbonos en la
estructura de anillo. Ejemplos de residuos alquilo que contienen de
1 a 20 átomos de carbono son: metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y eicosilo, los
n-isómeros de todos estos residuos, isopropilo,
isobutilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo,
2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, isohexilo,
2,3,4-trimetilhexilo, isodecilo,
sec-butilo o terc-butilo.
Ejemplos de residuos cicloalquilo que contienen
3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono de anillo son ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo que también
pueden estar sustituidos. El término alquilo como se usa en este
documento también comprende grupos alquilo sustituidos con
cicloalquilo y grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo. Ejemplos
de grupos alquilo sustituidos son cicloalquilo son:
ciclopropilmetil-, ciclobutilmetil-, ciclopentilmetil-,
ciclohexilmetil-, cicloheptilmetil-,
1-ciclopropiletil-,
1-ciclobutiletil-, 1-ciclopentiletil-, 1-ciclohexiletil-, 1-cicloheptiletil-, 2-ciclopropiletil-, 2-ciclobutiletil-, 2-ciclopentiletil-, 2-ciclohexiletil-, 2-cicloheptiletil-, 3-ciclopropilpropil-, 3-ciclobutilpropil-, 3-ciclopentilpropil-, 3-ciclohexilpropil-, 3-cicloheptilpropil-, etc. en cuyos grupos el grupo cicloalquilo, además del grupo acíclico, puede estar sustituido.
1-ciclobutiletil-, 1-ciclopentiletil-, 1-ciclohexiletil-, 1-cicloheptiletil-, 2-ciclopropiletil-, 2-ciclobutiletil-, 2-ciclopentiletil-, 2-ciclohexiletil-, 2-cicloheptiletil-, 3-ciclopropilpropil-, 3-ciclobutilpropil-, 3-ciclopentilpropil-, 3-ciclohexilpropil-, 3-cicloheptilpropil-, etc. en cuyos grupos el grupo cicloalquilo, además del grupo acíclico, puede estar sustituido.
Por supuesto, un grupo alquilo cíclico tiene que
contener al menos tres átomos de carbono. Por tanto, un grupo como
alquilo (C_{1}-C_{3}) debe entenderse que
comprende, entre otros, alquilo (C_{1}-C_{8})
acíclico saturado, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}),
grupos alquil-cicloalquilo o grupos
cicloalquil-alquilo como cicloalquil
(C_{3}-C_{7})-alquilo
(C_{1}-C_{3})-, en los que el número total de
átomos de carbono puede oscilar de 4 a 8. Similarmente, un grupo
como alquilo (C_{1}-C_{4}) debe entenderse que
comprende, entre otros, alquilo (C_{1}-C_{4})
acíclico saturado, cicloalquilo (C_{3}-C_{4}),
ciclopropil-metil- o
metil-ciclopropil-.
A menos que se declare lo contrario, el término
"alquilo" comprende preferentemente residuos de hidrocarburo
saturado acíclico que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y que
pueden ser lineales o ramificados, y grupos alquilo cíclico que
contienen de 3 a 8 átomos de carbono de anillo, en particular de 3 a
6 átomos de carbono de anillo. Un grupo particular de residuos
alquilo acíclico saturado se forma mediante residuos alquilo
(C_{1}-C_{4}) como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
A menos que se declare lo contrario, e
independientemente de cualquier sustituyente específico unido a
grupos alquilo que están indicados en la definición de los
compuestos de fórmula (Ic), los grupos alquilo pueden estar en
general sin sustituir o sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2,
3, 4 ó 5 sustituyentes idénticos o diferentes. Cualquier tipo de
sustituyentes presentes en residuos alquilo sustituido puede estar
presente en cualquier posición deseada siempre que la sustitución no
lleve a una molécula inestable. Un alquilo sustituido se refiere a
un residuo alquilo en el que uno o más, por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó 5,
átomos de hidrógeno se reemplazan por sustituyentes, por ejemplo,
halógeno, hidroxilo, carbonilo, alcoxilo, éster, éter, ciano, amino,
amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, tioéster, sulfonilo, nitro,
azido, aciloxi, heterociclo, aralquilo, o un grupo arilo o
heteroarilo. El esqueleto de carbono del grupo alquilo puede
interrumpirse mediante heteroátomos tales como oxígeno, azufre o
nitrógeno.
Ejemplos de alquilos acíclicos sustituidos son
hidroximetilo, hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
aminoetilo o morfolinoetilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo
sustituido son grupos cicloalquilo que llevan como sustituyente uno
o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5, grupos alquilo acíclico idénticos
o diferentes, por ejemplo grupos alquilo
(C_{1}-C_{4}) acíclico como grupos metilo.
Ejemplos de grupos cicloalquilo sustituido son
4-metilciclohexilo,
4-terc-butilciclohexilo o
2,3-dimetilciclopentilo.
Se entenderá por aquellos expertos en la técnica
que los restos sustituidos en la cadena de hidrocarburo pueden
estar sustituidos por sí mismos, si es apropiado. Por ejemplo, los
sustituyentes de un alquilo sustituido pueden incluir formas
sustituidas y sin sustituir de amino, imino, amido, sulfonilo
(incluyendo sulfonato y sulfonamida), además de éter, alquiltio,
carbonilo (incluyendo cetonas, aldehídos, carboxilatos; y ésteres),
-CF_{3}, -CN y similares. Los cicloalquilos pueden estar además
sustituidos con alquilo, alquenilo, alcoxilo, alquiltio,
aminoalquilos, alquilo sustituido con carbonilo, -CF_{3}, ciano
(CN) y similares.
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi"
como se usan en este documento se refieren a un grupo alquilo, como
se define anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al
mismo. Grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, terc-butoxi y similares.
El término "aralquilo" como se usa en este
documento se refiere a un grupo alquilo, como se define
anteriormente, sustituido con un grupo arilo o heteroarilo
(definido más adelante). Grupos aralquilo a modo de ejemplo
incluyen bencilo, -(CH_{2})-piridilo, etc.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
se refieren a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y
posible sustitución a los alquilos descritos 1 anteriormente, pero
que contienen al menos un doble o triple enlace, respectivamente,
por ejemplo 1, 2 ó 3 dobles enlaces y/o triples enlaces, siempre
que los dobles enlaces no estén localizados dentro de un grupo
alquilo cíclico de tal forma que resulte un sistema aromático.
Ejemplos de grupos alquenilo incluyen vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
2-butenilo,
2-metil-1-propenilo
o
3-metil-2-butenilo.
Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo,
2-propinilo, 2-butinilo o
3-butinilo. Los grupos alquilo también pueden estar
insaturados cuando están sustituidos.
Además, a menos que se declare lo contrario, los
términos "alquenilo" y "alquinilo" incluyen grupos
alquenilo y alquinilo sin sustituir, además de grupos alquenilo y
alquinilo que están sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3,
4 ó 5, grupos idénticos o diferentes mencionados anteriormente para
alquilo, por ejemplo, aminoalquenilo, aminoalquinilo,
amidoalquenilo, amidoalquinilo, iminoalquenilo, iminoalquinilo,
tioalquenilo, tioalquinilo, alquenilo o alquinilo sustituido con
carbonilo, alquenoxilo o alquinoxilo.
A menos que el número de carbonos se especifique
de otro modo, el término "inferior", como se usa en este
documento, significa que el grupo que está describiendo tiene hasta
10 átomos de carbono, más preferentemente hasta 6 átomos de carbono
en su estructura de esqueleto. Por ejemplo, "alquenilo
inferior" significa un grupo alquenilo como se define
anteriormente que tiene 2 a 10 o, más preferentemente, 2 a 6 átomos
de carbono.
El término "arilo" como se usa en este
documento se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclico o
policíclico que tienen hasta 14 átomos de carbono de anillo en los
que al menos está presente un anillo carbocíclico que tiene un
sistema de electrones pi conjugados. Ejemplos de residuos arilo
(C_{6}-C_{14}) son fenilo, naftilo; bifenilo,
fluorenilo o antracenilo. Ejemplos de residuos arilo
(C_{6}-C_{10}) son fenilo o naftilo. A menos que
se declare lo contrario, e independientemente de cualquier
sustituyente específico unido a grupos arilo que se indican en la
definición de los compuestos de fórmula (Ic), residuos arilo, por
ejemplo fenilo, naftilo o fluorenilo, pueden estar en general sin
sustituir o sustituidos con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5,
sustituyentes idénticos o diferentes. A menos que se declare lo
contrario, los sustituyentes que pueden estar presentes en grupos
arilo sustituido son: F, Cl, Br, I, alquilo, alquenilo, alquinilo,
CF_{3}, hidroxilo, ariloxi, amino, ciano, nitro, tiol, imina,
amida o carbonilo (tal como carboxilo, formiato, carbamida, un
éster, cetona o aldehído), sulfhidrilo, éter silílico, tiocarbonilo
(tal como tioéster, tioacetato o tioformiato), sulfonilo, éster de
aminoácido, o un grupo heterociclo que está saturado, parcialmente
insaturado o aromático. Los residuos arilo pueden unirse mediante
cualquier posición deseada, y en residuos arilo sustituido los
sustituyentes pueden localizarse en cualquier posición deseada. Por
ejemplo, en residuos fenilo monosustituido, el sustituyente puede
localizarse en la posición 2, la posición 3, la posición 4 o la
posición 5, prefiriéndose la posición 2. Si el grupo fenilo lleva
dos sustituyentes, pueden localizarse en la posición 2,3, posición
2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5.
Los términos "heterociclo" se refieren a un
sistema de anillo heterocíclico monocíclico o policíclico saturado,
parcialmente insaturado o aromático que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8,
9,10, 11, 12, 13 o 14 átomos de anillo de los que 1, 2, 3 ó 4 son
heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de la serie que
está constituida por nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. El grupo
heterociclo puede tener, por ejemplo, 1 ó 2 átomos de oxígeno y/o 1
ó 2 átomos de azufre, 1 a 4 átomos de nitrógeno y/o 1 ó 2 átomos de
fósforo en el anillo. En grupos monocíclicos, heterociclo es
preferentemente un anillo de 3 miembros, 4 miembros, 5 miembros, 6
miembros o 7 miembros, particularmente preferentemente un anillo de
5 miembros o 6 miembros. Ejemplos de tales grupos heterociclo son
piperazinilo y piperidinilo. En grupos policíclicos, heterociclo
puede comprender o anillos condensados en los que dos o más
carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, o enlaces unidos por
puentes en los que los anillos se unen mediante átomos no
adyacentes. En grupos policíclicos, heterociclo comprende
preferentemente dos anillos condensados (bicíclicos) siendo uno de
ellos un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros y el otro
un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros. Grupos
heterocíclicos bicíclicos y tricíclicos a modo de ejemplo incluyen
benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, carbazolilo, indolilo,
isoindolilo, fenoxazinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
benzoxadiazolilo y benzofurazanilo.
Los heteroátomos del anillo pueden estar
presentes en cualquier número deseado y en cualquier posición los
unos con respecto a los otros siempre que el sistema heterocíclico
resultante sea conocido en la técnica y sea estable y adecuado como
un subgrupo en un principio activo. Se prefieren grupos heterociclo
que tienen 1 o 2 heteroátomos idénticos o diferentes del grupo que
está constituido por: nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de tales
grupos heterociclo son: pirrolilo, furilo,
tiofen-ilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, pirazolilo, piridinilo,
pirazinilo, piridazinilo; pirimidinilo, azepinilo,
tetrahidrotiofenilo, tatrahidrofuranilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, lactamas, pirrolidinilo,
azetidinilo.
El grupo heterociclo puede unirse mediante
cualquier átomo de carbono de anillo, y en el caso de heterociclos
de nitrógeno mediante cualquier átomo de nitrógeno de anillo
adecuado. Por tanto, por ejemplo, un residuo pirrolilo puede ser
1-pirrolilo, 2-pirrolilo o
3-pirrolilo, un residuo pirrolidinilo puede ser
1-pirrolidinilo (=pirrolidino),
2-pirrolidinilo o 3-pirrolidinilo, e
imidazolilo puede ser 1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo o
5-imidazolilo.
En el grupo -NR_{9}R_{10},
R_{9} y R_{10} pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno
al que están unidos, un anillo heterocíclico que tiene uno o más
heteroátomos. Ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos formados
por R_{9} y R_{10}, junto con el nitrógeno al que están unidos,
son piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazinilo o imidazol,
que pueden estar sin sustituir o sustituidos como se indica más
adelante.
Heterociclo comprende sistemas de anillo
heterocíclico saturado que no contienen ningún doble enlace dentro
de los anillos, además de sistemas de anillo heterocíclicos
monoinsaturados y poliinsaturados que contienen uno o más, por
ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5, dobles enlaces dentro de los anillos siempre
que el sistema resultante sea estable. Anillos insaturados pueden
ser no aromáticos o aromáticos. Los grupos heterociclo aromático
también pueden referirse por el término habitual "heteroarilo"
para el cual se aplican todas las definiciones y explicaciones
anteriores y más adelante referentes a heterociclo.
A menos que se declare lo contrario, e
independientemente de cualquier sustituyente unido a grupos
heterociclo que esté indicado en la definición de los compuestos de
fórmula (Ic), el grupo heterociclo puede estar sin sustituir o
sustituido en átomos de carbono de anillo con uno o más, por
ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes idénticos o diferentes. Cada
átomo de nitrógeno de anillo adecuado en un grupo heterociclo puede
estar sin sustituir independientemente de los demás, es decir,
puede llevar un átomo de hidrógeno, o puede estar sustituido.
Ejemplos de sustituyentes para los átomos de carbono de anillo y de
nitrógeno de anillo son: alquilo (C_{1}-C_{8}),
en particular alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi,
halógeno, hidroxilo, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{4}) tal como, por ejemplo,
hidroximetilo o 1-hidroxietilo o
2-hidroxietilo, alquenilo, alquinilo, CF_{3},
ariloxi, amino, ciano, nitro, tiol, imina, amida o carbonilo (tal
como carboxilo, formiato, carbamida, un éster, cetona o aldehído),
éter silílico, tiocarbonilo (tal como tioésteres, un tioacetato o un
tioformiato), sulfonilo, éster de aminoácido, heterociclo, arilo o
similares. Los sustituyentes pueden estar presentes en una o más
posiciones siempre que resulte una molécula estable.
El término "heteroátomo" como se usa en
este documento significa un átomo de cualquier elemento distinto de
carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son nitrógeno,
oxígeno, azufre y fósforo.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo,
preferentemente flúor, cloro o bromo.
Se entenderá que "sustitución" o
"sustituido con" incluye la condición implícita de que tal
sustitución sea según la valencia permitida del átomo sustituido y
el sustituyente, además de representar un compuesto estable que no
experimente fácilmente una transformación tal como mediante
reorganización, ciclado, eliminación, etc.
Debe observarse que se supone que cualquier
heteroátomo con valencias sin llenar tiene el átomo de hidrógeno
para completar las valencias.
"Inhibidores específicos" o "inhibición
específica" implica la selectividad del fármaco para su efecto
inhibidor frente a un complejo de CDK-ciclina
particular.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas
particulares. Los centros de asimetría que están presentes en los
compuestos de fórmula (Ic) tienen todos independientemente entre sí
configuración S o configuración R. La presente invención incluye
todos los posibles enantiómeros y diastereómeros en forma pura o
sustancialmente pura y mezclas de dos o más estereoisómeros, por
ejemplo mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las
relaciones. Por tanto, los compuestos según la presente invención
que pueden existir como enantiómeros pueden estar presentes en
forma enantioméricamente pura, antípodas tanto levógiras como
dextrógiras, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos
enantiómeros en todas las relaciones. En el caso de una isomería
cis/trans, la invención incluye tanto la forma cis como la forma
trans, además de mezclas de estas formas en todas las relaciones. La
preparación de estereoisómeros individuales puede llevarse a cabo,
si se desea, mediante separación de una mezcla mediante
procedimientos tradicionales. Por ejemplo, las formas racémicas
pueden resolverse mediante procedimientos físicos, tales como
cristalización fraccionada o separación mediante cromatografía en
columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden
sintetizarse en la forma ópticamente pura mediante el uso de enzimas
o mediante síntesis asimétrica. Un enantiómero particular de un
compuesto de la presente invención puede prepararse mediante
derivatización con un auxiliar quiral por el cual la mezcla
diastereomérica resultante se separa y el grupo del auxiliar se
escinde para proporcionar el enantiómero deseado puro.
Alternativamente, si el compuesto contiene un grupo funcional básico
tal como un grupo funcional amino o ácido tal como uno carboxilo,
se forman sales diastereoméricas haciendo reaccionar el compuesto
con un ácido o base ópticamente activo apropiado, respectivamente.
Las sales diastereoméricas así formadas se separan mediante
cristalización fraccionada o medios cromatográficos muy conocidos
en la técnica y los enantiómeros puros se aíslan posteriormente de
las sales diastereoméricas. La separación de una mezcla de
estereoisómeros puede llevarse a cabo en la fase de los compuestos
de fórmula (Ic) o en la fase de producto intermedio durante la
síntesis. La presente invención también incluye todas las formas
tautómeras de los compuestos de fórmula (Ic). Pueden estar
presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un
sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros,
además de mezclas de los mismos, pretenden incluirse en esta
invención.
En el caso de los compuestos según la fórmula
(Ic) que contienen uno o más grupos ácidos o básicos, la invención
también comprende sus sales farmacéuticamente o toxicológicamente
aceptables correspondientes, en particular sus sales
farmacéuticamente utilizables.
Compuestos de fórmula (Ic) que contienen uno o
más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden
estar presentes y pueden usarse según la invención en forma de sus
sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos.
Ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen: ácido bórico,
ácido perclórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y otros
ácidos inorgánicos conocidos para el experto en la técnica.
Ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen: ácido acético,
ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido
esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido
hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico,
ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido
toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico,
ácido oxálico, ácido isetiónico, ácido cetoglutárico, ácido
bencenosulfónico, ácido glicerofosfórico y otros ácidos orgánicos
conocidos para el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula
(Ic) que contienen grupos ácidos pueden usarse según la invención,
por ejemplo, como sales de metales alcalinos como sales de Li, Na y
K, como sales de metales alcalinotérreos como sales de Ca, Mg, como
sales de aluminio, como sales de bases orgánicas tales como lisina,
arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina, o como
sales con amoniaco. Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto
objeto que contiene un resto básico o ácido mediante procedimientos
químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan
poniendo en contacto la base o ácido libre con cantidades
estequiométricas o con un exceso del ácido o base inorgánico u
orgánico formador de la sal deseada en un disolvente o dispersante
adecuado o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico
con otras sales.
Disolventes adecuados son, por ejemplo, acetato
de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano o mezclas de estos
disolventes.
La presente invención incluye además todos los
solvatos de compuestos de fórmula (Ic), por ejemplo hidratos o
aductos con alcoholes.
Diversos polimorfos de compuestos de fórmula
general (Ic) que forman parte de esta invención pueden prepararse
mediante cristalización de compuestos de fórmula (Ic) en diferentes
condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes comúnmente
usados o sus mezclas para cristalización; cristalización a
diferentes temperaturas; diversos modos de enfriamiento que van de
enfriamiento muy rápido a muy lento durante cristalizaciones. Los
polimorfos también pueden obtenerse mediante calentamiento o fusión
del compuesto seguido por enfriamiento gradual o rápido. La
presencia de polimorfos puede determinarse mediante espectroscopia
IR, espectroscopia de RMN de muestras sólidas, calorimetría
diferencial de barrido, difracción de rayos X en polvo u otras
técnicas tales.
Los compuestos preferidos son aquellos en los
que uno o más de los grupos contenidos en su interior tienen los
significados facilitados más adelante, siendo todas las
combinaciones de definiciones de sustituyentes preferidos un objeto
de la presente invención. Con respecto a todos los compuestos
preferidos de fórmula (Ic), la presente invención también incluye
todas las formas estereoisoméricas y mezclas de las mismas en todas
las relaciones y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En una primera realización preferida de los
compuestos de fórmula (Ic) anterior, los grupos R_{1} a R_{5},
R_{7} R_{9} a R_{11}, R_{13}, R_{14}, Z y A,
independientemente entre sí, tienen los significados preferidos
facilitados a continuación:
- \quad
- R_{1} es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo, o es un heterociclo, que es un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene 5 o 6 átomos de anillo de los que 1, 2 ó 3 son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, y en el que el heterociclo está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
- \quad
- R_{2} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo; OR_{11}; halógeno; ciano; nitro; NR_{9}R_{10} o SR_{11};
- \quad
- R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, OR_{11}, alquil C_{1}-C_{4}-carboniloxi, NR_{9}R_{10}, SO_{2}NR_{9}R_{10}, carboxilo, ciano y nitro;
- \quad
- Z es un átomo de oxígeno o de azufre;
- \quad
- A es un anillo de 5 miembros; en el que:
- -
-
\vtcortauna
- \quad
- R_{9} y R_{10} se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo, alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo, carboxamida y sulfonamida, o
- \quad
- R_{9} y R_{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros que puede tener al menos otro heteroátomo seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo que está saturado, parcialmente insaturado o aromático, y o sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6}, alcanoílo C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
- \quad
- R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcanoílo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo; y
- \quad
- R_{14} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, -NR_{9}R_{10}, halógeno, -SH o-S-alquilo C_{1}-C_{4}.
En una segunda realización preferida de
compuestos de fórmula general (Ic), A es un anillo saturado o
insaturado de 5 miembros representado por una cualquiera de las
estructuras generales (i) a (iv);
en las que X_{1} es o un átomo de
carbono o un heteroátomo seleccionado de: oxígeno, azufre y
nitrógeno, excepto que en la estructura (iv) X_{1} es o un átomo
de carbono o un átomo de nitrógeno; y R_{6} y R_{13} son como se
definen
anteriormente.
En una tercera realización preferida de los
compuestos de fórmula (Ic), R_{1} es fenilo, que está sin
sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o
diferentes seleccionados de: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10},
SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo, o es un
heterociclo, que es un anillo saturado, parcialmente insaturado o
aromático que contiene 6 átomos de anillo de los que 1, 2 ó 3 son
heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno,
oxígeno y azufre, y en el que el heterociclo está sin sustituir o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes
seleccionados de: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
R_{2} y R_{4} son hidrógeno; y
R_{3} y R_{5} se seleccionan cada uno
independientemente de: hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{4} y alquil
C_{1}-C_{4}-carboniloxi.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula general (Ic), en la que R_{1} es
fenilo o piridinilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno y nitro, R_{2} y
R_{4} son hidrógeno, R_{3} y R_{5} son hidroxilo, A es un
anillo de 5 miembros saturado representado por una cualquiera de las
estructuras generales (i) a (v), en las que X_{1}, X_{2},
R_{6} y R_{13} son como se definen. Más particularmente, X_{1}
es carbono, X_{2} es nitrógeno, R_{6} es -alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo, R_{13}
es alquilo C_{1}-C_{4} y Z es un átomo de
oxígeno.
En la fórmula (Ic), A puede ser un anillo de 5
miembros saturado o insaturado que contiene al menos un heteroátomo
seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo sin
sustituir o al menos monosustituido con R_{6}. El anillo de 5
miembros insaturado puede tener uno o dos dobles enlaces en su
estructura de anillo. En la fórmula (Ic), A puede ser en particular
un anillo de 5 miembros saturado que contiene 1 ó 2 átomos de
nitrógeno, y en la fórmula (Ic), en la que el anillo está sin
sustituir o al menos monosustituido con R_{6}.
Si A es un anillo de 5 miembros de estructuras
generales (i) a (v) y tanto X_{1} como X_{2} representan
independientemente un heteroátomo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, se aplican las siguientes condiciones:
- (a)
- A puede estar insaturado según puedan permitir la valencia y la estabilidad,
- (b)
- X_{1} sólo puede ser el nitrógeno del heteroátomo en las estructuras generales (ii) y (v) y X_{2} puede ser uno cualquiera de los heteroátomos indicados anteriormente,
- (c)
- R_{6} puede unirse al miembro de anillo de carbono en la posición 4 ó 5 cuando A sea de estructura general (i),
- (d)
- R_{6} puede unirse al miembro de anillo de carbono en la posición 2, 4 o 5 cuando A sea de estructura general (ii),
- (e)
- R_{6} puede unirse al miembro de anillo de carbono en la posición 2 ó 4 cuando A sea de estructura general (iii),
- (f)
- R_{6} puede unirse al miembro de anillo de carbono en la posición 2 ó 5 cuando A sea de estructura general (iv), y
- (g)
- R_{6} puede unirse al miembro de anillo de carbono en la posición 2,3 ó 4 cuando A sea de estructura general (v).
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A continuación se enumeran ejemplos de
compuestos preferidos según la presente invención:
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Bromo-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Bromo-fenil)-5-hidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-7-metoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Bromo-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(3-Cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(3-Cloro-fenil)-5-hidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-7-metoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(3-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-yodo-fenil)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-yodofenil)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(3-Fluoro-fenil)-5,7-dimetoxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(3-Fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2,6-Difluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2,6-Difluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-4-[8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzonitrilo;
(+/-)-trans-4-[5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzonitrilo;
(+)-trans-4-{8-[-2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il]-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-2-il}-benzonitrilo;
(+)-trans-4-{5,7-Dihidroxi-8-[-2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il-4-oxo-4H-cromen-2-il}-benzonitrilo;
(+/-)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(+)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(+)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(-)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(-)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(+)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-fenil-cromen-4-ona;
(+)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-fenil-cromen-4-ona;
(+)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-tiofen-2-il-cromen-4-ona;
(+)-trans-5,7-Dihidroxi-8-[-2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il]-2-tiofen-2-il-cromen-4-ona;
(+)-trans-4-[5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-3-metil-benzonitrilo;
(+)-trans-4-[8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-2-il]-3-metil-benzonitrilo;
(+/-)-trans-2-[2-Bromo-5-metoxi-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il]-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-5-metoxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-[2-Bromo-5-metoxi-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-metoxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-5-hidroxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-hidroxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-[(3,5-Bis-trifluorometi1)-feni1]-8-[-2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il]-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-[(3,5-Bis-trifluorometil)-fenil]-5,7-dihidroxi-8-[2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il]-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-5-metil-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-5-metil-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-[2-Bromo-5-nitro-fenil]-8-[-2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il]-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-[2-Bromo-5-nitro-fenil]-8-[-2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il]-5,7-dihidroxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(-2-Cloro-piridin-3-il)-8-(-2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(-2-Cloro-piridin-3-il)-5,7-dihidroxi-8-(-2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-[2-Bromo-5-nitrofenil]-8-[-2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-H]-5,7-dihidroxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(-2-Cloro-piridin-3-il)-5,7-dihidroxi-8-(-2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-(4-nitrofenil)-4H-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(-2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(-4-nitrofenil)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(4-Aminofenil)-5,7-dihidroxi-8-(-2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-(2-metoxi-fenil)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona;
(+)-trans-3-Cloro-4-[8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzonitrilo;
(+)-trans-3-Cloro-4-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzonitrilo;
(+)-trans-2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-dimetilamino-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-metilamino-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-4-hidroxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-[2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il]-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-metoxi-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-metoxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-8-(2-Azidometil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-8-(2-Aminometil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-8-(2-Aminometil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-3-{2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-8-il]-1-metil-pirrolidin-2-il}-acetonitrilo;
(+/-)-trans-{3-[2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il]-1-metil-pirrolidin-2-il}-acetonitrilo;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-(2-imidazol-1-ilmetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-imidazol-1-ilmetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-[2-Cloro-fenil-8-(2-mercaptometil-1-metil-pirrolidin-3-il)]-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-mercaptometil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Clorofenil)-8-[3-hidroxi-1-(4-metoxifenil)pipelidin-4-il]-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
Éster
(+/-)-trans-3-[2-(2-cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-8-il]-1-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin-2-ilmetílico
de ácido acético;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-[2-hidroximetil-1-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-[2-hidroximetil-1-(4-metoxifenil)-pirrolidin-3-il]-cromen-4-ona;
Éster
(+/-)-trans-3-[2-(2-cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-8-il]-1-propil-pirrolidin-2-ilmetílico
de ácido acético;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-[2-hidroximetil-1-propil-pirrolidin-3-il]-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-propil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-4-nitro-fenil-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-4-nitro-fenil-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
Ácido
(+/-)-trans-3-cloro-4-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzoico;
Ácido
(+/-)-trans-3-bromo-4-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzoico;
(+/-)-trans-2-(2-C1oro-4-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-4-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(4-Amino-2-bromo-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
Ácido
(+/-)-trans-4-cloro-3-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzoico;
Ácido
(+/-)-trans-4-bromo-3-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzoico;
(+/-)-trans-4-Bromo-3-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-N-hidroxi-benzamida;
(+/-)-trans-4-Cloro-3-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-N-hidroxi-benzamida;
(+/-)-trans-3-Cloro-4-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-N-hidroxi-benzamida;
(+/-)-trans-3-Bromo-4-[5,
7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-N-hidroxi-benzamida;
(+/-)-trans-2-(2,4-Difluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-3-fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-crome
n-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-3-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-3-fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-3-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-5-yodo-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-5-yodo-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-1-oxi-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-4-nitro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-4-nitro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Amino-2-bromo-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Amino-2-bromo-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-4-metoxi-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-4-metoxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-4-hidroxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
Éster
(+)-trans-8-(2-acetoximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5-hidroxi-2-(4-nitro-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-ílico
de ácido acético;
(+)-trans-2-(2,4-Dicloro-5-fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
y
(+)-trans-2-(2,4-Dicloro-5-fluoro-fenil-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
incluyendo sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos anteriormente
enumerados.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a
procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (Ic) o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un procedimiento
tal comprende hacer reaccionar una benzopiranona de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z tienen el significado definido
anteriormente y P es un grupo funcional, con un compuesto de
fórmula
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A está sustituido con
R_{6} y R_{7}, y A, R_{6} y R_{7} tienen el significado
definido anteriormente, excepto que A es distinto de un anillo de 5
miembros de la estructura general (ii) y (v) anterior, en las que
XI es un átomo de nitrógeno; Q es un grupo funcional unido a un
átomo de carbono saturado o insaturado en el anillo A, pudiendo
formar P y Q un acoplamiento carbono-carbono entre
los átomos de carbono respectivos a los que están unidos,
y
- i)
- si Q está unido a un átomo de carbono insaturado, llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador metálico, una base orgánica o inorgánica y un disolvente orgánico o inorgánico, y seguido por tratamiento con un agente reductor para reducir cualquier doble enlace entre miembros en las posiciones 1 y 2 o 1 y 5 del anillo A de 5 miembros a un enlace sencillo, y
- ii)
- si Q está unido a un átomo de carbono saturado, llevar a cabo la reacción en presencia de un ligando o catalizador adecuado y un grupo saliente,
y, si es apropiado, convertir el
compuesto resultante de fórmula (Ic) en una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (Ic) o sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, una benzopiranona de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z tienen el significado definido
anteriormente y P es un grupo funcional, se hace reaccionar con un
compuesto de fórmula
(IIIA),
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{2} y R_{6} tienen
el significado definido anteriormente, en presencia de un
catalizador metálico, una base orgánica o inorgánica y un disolvente
orgánico o inorgánico, para formar un acoplamiento
nitrógeno-carbono entre el carbono del compuesto de
fórmula (II) al que P está unido y el nitrógeno del compuesto de
fórmula (IIIA), y, si es apropiado, convertir el compuesto
resultante de fórmula (Ic) en una sal farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, un compuesto de fórmula (Ic) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XA):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que en cada caso R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R, y A son como se
definen anteriormente, con una base orgánica o inorgánica,
posteriormente añadir un ácido que pueda efectuar el ciclado a la
mezcla de reacción, seguido por añadir una base orgánica o
inorgánica y, si es apropiado, convertir el compuesto resultante de
fórmula (Ic) en una sal farmacéuticamente aceptable, o hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(XIIA):
en la que en cada caso R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y A son como se
definen anteriormente, con un ácido que pueda efectuar el ciclado,
y luego añadir una base orgánica o inorgánica a la mezcla de
reacción y, si es apropiado, convertir el compuesto resultante de
fórmula (Ic) en una sal farmacéuticamente
aceptable.
El compuesto de fórmula (XIIA) se obtiene a
partir del compuesto de fórmula (XIA)
mediante tratamiento con un éster
de ácido carboxílico apropiado tal como R_{1}COOMe, R_{1}COOEt,
etc. o con un cloruro de ácido como R_{1}COX en la que X es un
halógeno o con un éster activado tal como un anhídrido en presencia
de una base tal como NaH en un disolvente tal como DMF, THF o
1,4-dioxano.
En el procedimiento, A puede seleccionarse
de:
(a)
(b)
(c)
R_{11} puede ser hidrógeno y/o R_{13} puede
ser metilo.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XIIIA) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{13} y Z son coma se definen
anteriormente, comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VIIA)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{13} y Z son como se definen
anteriormente, con un reactivo adecuado para efectuar la
sustitución del grupo -OH en el anillo piperidino con un
buen grupo saliente, en presencia de una base orgánica o
inorgánica, seguido por añadir una base orgánica adecuada en
presencia de un disolvente orgánico adecuado para efectuar la
contracción del anillo piperidino y, si es apropiado, convertir el
compuesto resultante de fórmula (XIIIA) en una sal
farmacéuticamente
aceptable.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XXXIA) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z son como se definen anteriormente,
comprende hacer reaccionar una benzopiranona de fórmula
(XXXA):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z son como se definen anteriormente, con
N-alil-N-clorotosilamida
en presencia de un alquilborano y, si es apropiado, convertir el
compuesto resultante de fórmula (XXXIA) en una sal farmacéuticamente
aceptable.
Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XXXVII):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z son como se definen, comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(XXXVI):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z son como se definen anteriormente, con
un agente reductor adecuado que puede convertir el grupo éster
-C(O)OEt en el anillo imidazolilo en el
grupo -CH_{2}OH y, si es apropiado, convertir el
compuesto resultante de fórmula (XXXVII) en una sal
farmacéuticamente aceptable. El compuesto de fórmula (XXXVI)
anterior se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(XXXV):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z son como se definen, con un isocianuro
en presencia de una base inorgánica en un disolvente
orgánico.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la resolución de un compuesto de fórmula general
(VIIIA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6} y A son como se definen, procedimiento que
comprende hacer reaccionar el compuesto racémico de fórmula (VIIIA)
con un auxiliar quiral en presencia de un disolvente, cristalizar
la sal diastereomérica requerida y posteriormente tratar con base
para obtener el enantiómero deseado del compuesto de fórmula
(VIIIA).
Los compuestos de fórmula general (Ic) y
productos intermedios de los mismos pueden prepararse mediante
cualquiera de los esquemas generales explicados resumidamente a
continuación e ilustrados en las figuras 1-6. A
menos que se especifique lo contrario, los grupos A, Z, R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{11} y R_{13} son como
se definen con respecto a la fórmula general (Ic) anterior.
Esquema 1 (Figura
1)
Los compuestos de la presente invención se
forman en el esquema 1 mediante una reacción de acoplamiento de
enlaces C-C catalizada por metal muy conocida en la
técnica. En el compuesto de fórmula (II), P es un grupo funcional,
por ejemplo Li, un halógeno tal como Cl, Br o I, un triflato o
p-fluorobencenosulfonato. En los compuestos de
fórmulas (I) y (III), A puede ser un anillo de 5 miembros
opcionalmente sustituido como se define anteriormente. En el anillo
de 5 miembros de estructuras generales (i), (iii) y (iv), Q está
unido a un enlace insaturado en la posición C_{1} del anillo A y
es un halógeno o una funcionalidad adecuada para acoplarse con el
compuesto de fórmula (II) usando catalizadores organometálicos. Si
Q es triflato, entonces P se selecciona de Cl, Br o I y viceversa.
Para el acoplamiento pueden usarse catalizadores organometálicos
tales como complejos de paladio, por ejemplo,
Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}(PhCN)_{2} y
Pd(Ph_{3}P)_{4}. El acoplamiento se consigue en
presencia de bases como carbonato sódico, carbonato de potasio,
piperidina y pirrolidina usando disolventes tales como DMF. El
doble enlace en la posición C_{1} puede reducirse después del
acoplamiento cruzado usando procedimientos habituales como
hidroboración o hidrogenación catalítica usando catalizadores tales
como paladio o platino.
Si Q está unido al carbono 1 que lleva un enlace
sencillo, el acoplamiento de P y Q puede efectuarse usando un
organoestannano apropiado (en el que Q puede representar la parte
de estannato) y ligando/catalizador tal como
1,3-bis(difenilfosfino)propano,
diacetato de paladio, cloruro de litio y difenilmetilfosfina y un
grupo saliente tal como p-fluorobencenosulfonato de
arilo. (Ref Badone, Cecchi y col., Journal of Organic Chemistry,
1992, vol 57, 6321-6323).
Si A es un anillo de 5 miembros que tiene la
estructura general (ii) o (v), en la que X_{1} es N, el
heterociclo de 5 miembros puede acoplarse directamente con el
compuesto de fórmula (II) usando un catalizador adecuado tal como
Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}(PhCN)_{2},
Pd(Ph_{3}P)_{4} y Cul. El acoplamiento se lleva a
cabo en presencia de bases como carbonato sódico, carbonato de
potasio, piperidina y pirrolidina usando disolventes tales como
OMF.
Esquema 2 (Figura
2)
Alternativamente, la preparación de compuestos
de fórmula general (Ic) (denotados como compuestos de fórmula
(XIII)) en la que Z es O, A es un anillo de 5 miembros que se
corresponde con las estructuras generales (i), (iii) o (iv) en las
que X_{1} es C, X_{2} es NR_{13}, R_{6} es hidroxialquilo y
R_{7} es hidrógeno (en la que tanto R_{6} como R_{7} son
sustituciones en A como se define anteriormente en este documento)
puede llevarse a cabo según las etapas mostradas en el esquema en
la figura 2.
En compuestos de fórmulas (VI) a (XIII), el
grupo R_{13} como se representa en el esquema 2 es
preferentemente alquilo. Como se explica resumidamente en el
esquema 2, las etapas de preparación para dar los compuestos de
fórmula (VII) partiendo del compuesto de fórmula general (IV) se
describen en el documento US-A-4 900
727, que se incorpora en este documento como referencia. En la
conversión del compuesto de fórmula (VII) en el de fórmula (VIII)
en el esquema 2, la función hidroxilo en el anillo de piperidina
puede convertirse en un buen grupo saliente tal como tosilo, mesilo,
triflato o haluro mediante tratamiento con reactivos apropiados
como cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de
metanosulfonilo, anhídrido tríflico o PCl_{5} en presencia de una
base orgánica o inorgánica apropiada como trietilamina, piridina,
K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3}, seguido por contracción del
anillo usando una base tal como acetato sódico en un disolvente tal
como isopropanol. La contracción del anillo que participa en esta
etapa puede efectuarse antes de la formación de la flacona como se
representa en el esquema 2 o puede hacerse después de la formación
de la flavona con sustituciones deseadas. El compuesto de fórmula
general (VIII) puede resolverse haciéndolo reaccionar con un
auxiliar quiral tal como ácido
(+)-dibutiltartárico, ácido
(+)-cetopínico, ácido
(+)-canfor-10-sulfónico
o ácido (+)-canfórico en presencia de un disolvente
tal como metanol, isopropanol, éter diisopropílico, acetato de
etilo o cloroformo, cristalizando la sal diastereomérica requerida
y posteriormente tratando con base tal como NaHCO_{3},
Na_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} para obtener el enantiómero
deseado del compuesto de fórmula (VIII). Entonces, el compuesto de
fórmula (VIII) puede tratarse con un agente acilante tal como un
ácido carboxílico, un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido o
cualquier forma activada de un ácido, en presencia de un
catalizador de ácido de Lewis tal como BF_{3}, Et_{2}O,
ZnCl_{2}, AlCl_{3} o TiCl_{4} para obtener el compuesto
acilado correspondiente de fórmula (IX). El compuesto de fórmula
(IX) puede convertirse posteriormente en el compuesto de fórmula
(X) tratándolo con un reactivo como un cloruro de ácido del tipo
R_{1}COCl, un anhídrido del tipo (R_{1}CO)_{2}O, un
éster del tipo R_{1}COOCH_{3} o cualquier reactivo similar en
el que R_{1} es como se define anteriormente en este documento.
Dicha conversión también puede provocarse tratando el compuesto de
fórmula (IX) con un ácido del tipo R_{1}COOH y oxicloruro de
fósforo en presencia de un secuestrante de ácido tal como piridina
para obtener un cloruro de ácido in situ en condiciones
neutras. La conversión del compuesto de fórmula (IX) en el
compuesto de fórmula (X) también puede provocarse mediante una
combinación de R_{1}COOH y ácido polifosfórico. El compuesto de
fórmula (IX) puede convertirse en el de fórmula (XI) mediante
hidrólisis de ésteres habitual usando bases como KOH o NaOH en
etanol o metanol acuoso. El alcohol resultante de fórmula (XI)
puede convertirse en una \beta-dicetona de
fórmula (XII) mediante tratamiento con un éster de ácido
carboxílico apropiado tal como R_{1}COOMe, R_{1}COOEt, etc. o
con un cloruro de ácido como R_{1}COX en la que X es un halógeno
o con un éster activado tal como un anhídrido en presencia de una
base tal como NaH en un disolvente tal como DMF, THF o
1,4-dioxano. La \beta-dicetona de
fórmula (XII) puede convertirse finalmente en la flavona requerida
de fórmula (XIII) mediante tratamiento con un ácido fuerte tal como
HCl concentrado y posterior tratamiento con una base débil tal como
Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3} o K_{2}CO_{3}. Alternativamente,
el producto intermedio de fórmula (X) puede convertirse en la
flavona de fórmula (XIII) mediante tratamiento con una base tal como
NaH seguido por ciclado usando un ácido fuerte como HCl concentrado
seguido por tratamiento con una base débil como Na_{2}CO_{3},
NaHCO_{3} o K_{2}CO_{3}.
Un procedimiento alternativo para preparar el
compuesto de fórmula (VIII), que es un producto intermedio clave en
la preparación de un compuesto de fórmula general (Ic), se
representa en la figura 6 (compuesto de fórmula (XXXXIII)).
Esquema 3 (Figura
3)
El esquema 3 explica resumidamente la
preparación del compuesto intermedio representado por la fórmula
(XVIII), que posteriormente se convierte en un compuesto de fórmula
(XXII), siguiendo etapas de procedimiento similares a las que se
describen en el esquema 2 para la conversión del compuesto de
fórmula (VIII) en el compuesto de fórmula (XIII). El compuesto de
fórmula (XXII) como se prepara en este documento es un compuesto de
fórmula general (Ic) anterior en la que Z es O, A es un anillo de 5
miembros que se corresponde con la estructura general (i), (iii) o
(iv) en las que X_{1} es C y X_{2} es NR_{13}, y las
sustituciones R_{6} y R_{7} en A son
-CH_{2}-OR_{11} y H,
respectiva-
mente.
mente.
Como se explica resumidamente en el esquema 3,
el compuesto de fórmula (XVIII) se prepara en tres etapas partiendo
de un aldehído de fórmula (XIV). El compuesto de fórmula (XIV) se
convierte primero en el compuesto de fórmula (XVII) en dos etapas
que implican la condensación del compuesto de fórmula (XIV) con una
cetona apropiada usando una reacción de Knoevenagel, seguido por
una reacción de Michael del producto intermedio resultante de
fórmula (XV) con nitrometano en presencia de base para obtener el
compuesto de fórmula (XVII). La reacción de Michael en presencia de
una base quiral tal como prolina lleva al compuesto quiral de
fórmula (XVII). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XVII)
puede obtenerse convirtiendo primero el aldehído (XIV) en el
derivado de nitroestireno correspondiente de fórmula (XVI), que a
su vez se hace reaccionar con una cetona apropiada mediante una
reacción de Michael usando base como se describe anteriormente.
El compuesto resultante de fórmula (XVII) se
somete entonces a una secuencia de reacciones que implican
reducción selectiva del grupo nitro mediante procedimientos
conocidos tales como tratamiento con estaño/HCl o hierro/HCl
seguido por ciclado y posterior reducción para dar el compuesto de
fórmula (XVIII). Alternativamente, el ciclado reductor del compuesto
de fórmula (XVII) usando un catalizador como níquel Raney da
directamente el compuesto de fórmula (XVIII). Este producto
intermedio fundamental se convierte entonces en el compuesto de
fórmula (XXII) como se describe en el esquema 3. Las etapas de
procedimiento del compuesto de fórmula (XVIII) para dar el
compuesto de fórmula (XXII) son como se describen para la conversión
del compuesto de fórmula (VIII) en el compuesto de fórmula (XIII)
en el esquema 2.
Esquema 4 (Figura
4)
Otro procedimiento para obtener un compuesto de
fórmula general (Ic) (denotado como la fórmula XXXI), en la que Z
es O, A es un anillo de 5 miembros representado por la estructura
general (i), (iii) o (iv) en las que X_{1} = C y X_{2}
=NR_{13}, en la que R_{13} representa
p-toluenosulfonilo (Ts), R_{6} es un grupo
haloalquilo, siendo el átomo halo preferentemente Cl, y R, es H, se
describe en el esquema 4.
Como se explica resumidamente en el esquema 4,
el compuesto de fórmula (XXXI) se prepara partiendo del aldehído de
fórmula (XXIII). El compuesto de fórmula (XXIII) se convierte
usando una reacción de Wittig en el compuesto de estireno
correspondiente de fórmula (XXIV), que a su vez se convierte en el
compuesto de fórmula (XXV) mediante una cicloadición [3 + 2] con
N-alil-N-clorotosilamida
en presencia de alquilboranos tales como trietilborano (Et_{3}B)
(Oshima y col. Org. Lett., 2001, 3, 2709-2711). El
compuesto de fórmula (XXV) se convierte entonces en el compuesto de
fórmula (XXXI) mediante los compuestos de fórmulas (XXVI), (XXVII) y
(XXVIII) como se describe en el esquema 2. El uso de un producto
intermedio alternativo de fórmula (XXIX) también lleva al compuesto
de fórmula (XXXI) siguiendo la ruta de cicloadición
anterior.
anterior.
Esquema 5 (Figura
5)
La preparación del compuesto preferido de
fórmula general (Ic) (denotado como el compuesto de fórmula
(XXXVII)), en la que A es un anillo de 5 miembros que se corresponde
con la estructura general (ii), en la que X_{1} = N, X_{2} = N,
A es un anillo insaturado y la sustitución R_{6} en A es
-CH_{2}OH, se representa en el esquema 5.
Como se explica resumidamente en el esquema 5,
el compuesto de fórmula (XXXVI) se prepara partiendo del compuesto
de fórmula (XXXII). El compuesto de fórmula (XXXII) en la nitración
proporciona el compuesto de fórmula (XXXIII) que en la reducción da
el aminocompuesto correspondiente de fórmula (XXXIV) (Larget y
col., Bioorganic Med. Chem. Lett., 2000, 10, 835). La conversión de
la aminoflavona de fórmula (XXXIV) en el compuesto de fórmula
(XXXV) puede efectuarse mediante tratamiento con glioxilato de etilo
en metanol. La conversión adicional del producto intermedio de
fórmula (XXXV) en el de fórmula (XXXVI) puede provocarse empleando
el procedimiento descrito en la bibliografía (Tet. Lett., 2040, 41,
5453) para la transformación de
\alpha-anilino-\alpha-alcoxiacetatos
en imidazoles usando metilisocianuro de tosilo (TosMIC) en
presencia de una base tal como Na_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3}
en un disolvente tal como etanol o metanol. El compuesto de fórmula
(XXXVI) puede convertirse entonces en el compuesto final requerido
de fórmula (XXXVII) mediante reducción usando un reactivo como
hidruro de litio y
aluminio.
aluminio.
\newpage
Esquema 6 (Figura
6)
Como se declara anteriormente en este documento
con respecto al esquema 2, el producto intermedio clave de fórmula
(VIII), que se corresponde con el compuesto de fórmula (XXXXIII) en
la figura 6, puede prepararse mediante las etapas de procedimiento
alternativo ilustradas en el esquema 6. El compuesto de fórmula
(XXXXIII) puede prepararse partiendo del compuesto quiral de
fórmula (XXXVIII), que a su vez se prepara según el procedimiento
descrito en Syn. Commun., 1993, 23(20),
2839-2844. El compuesto de fórmula (XXXVIII) en la
reacción con trimetoxibenceno (fórmula (XXXIX)) en condiciones de
Friedel-Crafts da la cetona resultante de fórmula
(XXXX), que en el tratamiento con Ph_{3}P=CHCH_{2}Cl usando
condiciones de Wittig lleva al compuesto de fórmula (XXXXI). La
apertura de anillo usando una base débil acuosa seguida por ciclado
en presencia de una base tal como hidruro de sodio lleva al
compuesto de fórmula (XXXXII). La posterior hidrogenación del doble
enlace en el anillo de 5 miembros mediante un agente reductor
convencional da el compuesto correspondiente de fórmula (XXXXIII)
(que se corresponde con el compuesto de fórmula (VIII) en el
esquema 2), que puede convertirse adicionalmente en el compuesto de
fórmula (XIII) (que se corresponde con el compuesto de fórmula
general (Ic) siguiendo las mismas etapas de procedimiento
como
se describen en el esquema 2 para la conversión del compuesto de fórmula (VIII) en el compuesto de fórmula XIII.
se describen en el esquema 2 para la conversión del compuesto de fórmula (VIII) en el compuesto de fórmula XIII.
Los productos intermedios de esta invención
también pueden prepararse mediante un procedimiento desvelado en la
técnica anterior o mediante una modificación del procedimiento
descrito en el documento US-A 4 900 727, que se
incorpora como referencia en este documento.
Los compuestos según la fórmula general (Ic)
pueden usarse para inhibir la actividad de diversas cinasas
dependientes de ciclinas y son compuestos farmacéuticos eficaces
para el tratamiento de diversas enfermedades. En el contexto de la
presente invención, tratamiento incluye la terapia, además de la
profilaxis de las respectivas enfermedades.
En una realización, los compuestos de la
presente invención son para uso en la regulación de proliferación
celular. Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la
proliferación celular y, por tanto, son útiles en el tratamiento
enfermedades que son debidas a un crecimiento celular excesivo o
anormal.
Hay una amplia variedad de afecciones
patológicas con proliferación celular excesiva o anormal contra las
que pueden actuar los compuestos de la invención para proporcionar
beneficios terapéuticos. Ejemplos de tales afecciones patológicas
incluyen:
- a.
- diversos cánceres y leucemias que incluyen (pero no se limitan a) los siguientes:
- i.
- carcinoma, que incluye el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides, próstata y piel;
- ii.
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide que incluyen leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burkett;
- iii.
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
- iv.
- tumores de origen mesenquimatoso que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
- v.
- otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma,
- b.
- efectos secundarios de citotoxicidad epitelial inducidos por quimioterapia y/o radioterapia tales como alopecia;
- c.
- dermatología (psoriasis);
- d.
- enfermedades óseas;
- e.
- inflamación y artritis;
- f.
- trastornos fibroproliferativos tales como aquellos que implican tejidos conjuntivos, aterosclerosis y otros trastornos proliferativos del músculo liso, además de inflamación crónica;
- g.
- anomalías cardiovasculares (reestenosis, angiogénesis tumoral, aterosclerosis);
- h.
- nefrología (glomerulonefritis);
- i.
- parasitología (parásitos unicelulares tales como Plasmodium, Trypanosoma, Toxoplasma, etc.);
- j.
- neurología (enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular);
- k.
- infecciones virales (citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, herpes); y
- l.
- infecciones micóticas.
Además de trastornos proliferativos, los
presentes compuestos pueden usarse en el tratamiento de trastornos
de la diferenciación que resultan de, por ejemplo,
desdiferenciación de tejido, opcionalmente acompañados de reentrada
frustrada en la mitosis.
Tales trastornos degenerativos incluyen
enfermedades neurodegenerativas crónicas del sistema nervioso que
incluyen enfermedad de Alzheimer como se sugiere por el hallazgo de
que la CDK5 participa en la fosforilación de la proteína tau (J.
BioChem. 1995, 117, 741-749), enfermedad de
Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y
similares, además de degeneraciones espinocerebelosas. Otros
trastornos de la diferenciación incluyen, por ejemplo, trastornos
asociados con tejido conjuntivo, tales como aquellos que pueden
producirse debido a la desdiferenciación de condrocitos u
osteocitos, además de trastornos vasculares que implican la
desdiferenciación de tejido endotelial y células de músculo liso,
úlceras gástricas caracterizadas por cambios degenerativos en las
células glandulares y afecciones renales marcadas por el fracaso en
diferenciar, por ejemplo tumores de Wilm.
Además de las aplicaciones terapéuticas (por
ejemplo, tanto para usos humanos como veterinarios), será evidente
que los compuestos de la presente invención pueden usarse como
aditivo de cultivo celular para controlar estados proliferativos y/o
de diferenciación de células in vitro y también pueden usarse
para la generación de tejido ex vivo como, por ejemplo, para
potenciar la generación de dispositivos de tejido protésico para
implantación tal como se describe en el documento
US-A-5 733 920 que se incorpora en
este documento como referencia.
Los ensayos de cribado diferencial conocidos en
la técnica pueden usarse para seleccionar aquellos compuestos de la
presente invención con especificidad por enzimas CDK no humanas.
Por tanto, los compuestos que actúan específicamente en patógenos
eucariotas, por ejemplo, agentes antifúngicos o antiparasitarios,
pueden seleccionarse de los compuestos objeto de fórmula general
(Ic). Tales inhibidores son útiles en pacientes en los que las
infecciones fúngicas son un problema particular tal como en
pacientes con leucemias y linfomas, diabetes melitus, SIDA o en
personas que están recibiendo terapia inmunodepresora.
Cuando se seleccionan para usos antimicóticos,
las formulaciones de los inhibidores pueden proporcionarse con
aquellos inhibidores que inhiben un complejo de cinasa dependiente
de ciclina del patógeno humano con una CI_{50} de al menos un
orden de magnitud inferior a una CI_{50} para la inhibición de un
complejo de cinasa dependiente de ciclina humano, aunque más
preferentemente al menos dos o tres ordenes de magnitud menos.
En un modo similar, ciertos de los presentes
compuestos pueden seleccionarse basándose en la especificidad
inhibidora para CDK de insectos o plantas respecto a la enzima de
mamífero en un barrido diferencial. Tales inhibidores de CDK de
insectos o plantas de la presente invención se usan en insecticidas
y aplicaciones agrícolas, respectivamente.
Por tanto, la presente invención también se
refiere a los compuestos de fórmula (Ic) y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables para uso como productos farmacéuticos
(o medicamentos), al uso de los compuestos de fórmula (Ic) y/o sus
sales fisiológicamente tolerables para la producción de productos
farmacéuticos para la inhibición de proliferación celular o para la
terapia o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente,
por ejemplo para la producción de productos farmacéuticos para la
terapia y profilaxis del cáncer, inflamación y artritis, psoriasis,
enfermedades óseas, infecciones micóticas o virales, trastornos
cardiovasculares, enfermedad de Alzheimer, etc., y a procedimientos
de tratamiento que aspiran a tales fines que incluyen
procedimientos para dichas terapias y profilaxis. La presente
invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que
contienen una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula
(Ic) y/o sus sales fisiológicamente tolerables, además de a un
vehículo tradicional farmacéuticamente aceptable, y a un
procedimiento para la producción de un producto farmacéutico que
comprende poner al menos un compuesto de fórmula (Ic) en una forma
de administración adecuada usando un excipiente farmacéuticamente
adecuado y fisiológicamente tolerable y, si es apropiado, más
compuestos activos, aditivos o auxiliares adecuados. La preparación
de productos farmacéuticos comprende el compuesto de fórmula (Ic)
en una cantidad adecuada para inhibir la proliferación de una
célula eucariota que puede ser una célula de mamífero, un patógeno
humano, tal como Candida albicans, Aspergillus fumigatus,
Rhizopus arrhizus, Mucor pusillus, una célula de insecto o una
célula de planta.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de un medicamento para el
tratamiento o prevención de trastornos asociados con proliferación
celular excesiva, caracterizado porque al menos un compuesto de la
fórmula general (Ic) se usa como la sustancia farmacéuticamente
activa.
Los productos farmacéuticos pueden administrarse
por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras, comprimidos,
comprimidos recubiertos, cápsulas, gránulos o elixires. Sin
embargo, la administración también puede llevarse a cabo
rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, intramuscularmente o
subcutáneamente, en forma de disoluciones o suspensiones estériles
inyectables, o tópicamente, por ejemplo en forma de disoluciones o
parches transdérmicos, o en otras vías, por ejemplo en forma de
aerosoles o pulverizadores nasales.
Las preparaciones farmacéuticas según la
invención se preparan de un modo conocido en sí y familiar para un
experto en la técnica. Además del (de los) compuesto(s) de
fórmula (Ic) y/o sus sales fisiológicamente tolerables pueden
usarse vehículos y/o aditivos inorgánicos y/u orgánicos inertes
farmacéuticamente aceptables. Para la producción de píldoras,
comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas de gelatina dura es
posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del
mismo, goma, magnesia o glucosa, etc. Vehículos para cápsulas de
gelatina blanda y supositorios son, por ejemplo, grasas, cera,
aceites naturales o endurecidos, etc. Vehículos adecuados para la
producción de disoluciones, por ejemplo disoluciones para
inyección, o de emulsiones o jarabes, son, por ejemplo, agua,
disolución de cloruro sódico fisiológico o alcoholes, por ejemplo,
etanol, propanol o glicerol, disoluciones de azúcar, tales como
disoluciones de glucosa o disoluciones de manitol, o una mezcla de
los diversos disolventes que se han mencionado.
Las preparaciones farmacéuticas contienen
normalmente aproximadamente del 1 al 99%, preferentemente
aproximadamente del 5 al 70%, lo más preferido de aproximadamente
el 10 a aproximadamente el 30% en peso de los compuestos de fórmula
(Ic) y/o sus sales fisiológicamente tolerables. La cantidad del
principio activo de fórmula (Ic) y/o sus sales fisiológicamente
tolerables en las preparaciones farmacéuticas es normalmente de
aproximadamente 5 a 500 mg. La dosis de los compuestos de esta
invención, que va a administrarse, puede cubrir un amplio intervalo.
La dosis que va a administrarse diariamente va a seleccionarse para
adaptarse al efecto deseado. Aproximadamente se administran
preferentemente de 20 a 1.000 mg diariamente por paciente. Si se
requiere, también pueden administrarse dosis mayores o menores. Los
niveles de dosificación reales de los principios activos en las
composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse de
manera que se obtenga una cantidad del principio activo que sea
eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente
particular, composición y modo de administración sin ser tóxico
para el paciente.
El nivel de dosificación seleccionado dependerá
de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto
particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o
amida del mismo, la vía de administración, el tiempo de
administración, la tasa de excreción del compuesto particular que
está empleándose, la duración del tratamiento, otros fármacos,
compuestos y para materiales usados en combinación con los
compuestos particulares empleados, la edad, sexo, peso, condición,
salud general e historia clínica previa del paciente que está
tratándose, y factores similares muy conocidos en las artes
médicas.
Además de los principios activos de fórmula (Ic)
y/o sus sales fisiológicamente aceptables y de las sustancias
vehículo, las preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos
tales como, por ejemplo, cargas, antioxidantes, dispersantes,
emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes,
solubilizantes o colorantes. También pueden contener dos o más
compuestos de fórmula (Ic) y/o sus sales fisiológicamente
tolerables. Es más, además de al menos un compuesto de fórmula (Ic)
y/o sus sales fisiológicamente tolerables, las preparaciones
farmacéuticas también pueden contener uno o varios principios
terapéuticamente o profilácticamente activos.
Los compuestos de la presente invención pueden
usarse como fármacos en el tratamiento de trastornos proliferativos
bien solos o como parte de terapias combinadas. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con
agentes anticancerígenos, citostáticos y citotóxicos conocidos. Si
se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación
emplean los compuestos de la presente invención dentro del
intervalo de dosificación descrito anteriormente y el otro agente
farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación
aprobado. Por ejemplo, se ha encontrado que el inhibidor de CDK
olomoucina actúa sinérgicamente con agentes citotóxicos conocidos
en la inducción de apoptosis (J. Cell Sci., 1995, 108, 2897). Los
compuestos de fórmula general (Ic) pueden usarse secuencialmente
con fármacos conocidos tales como agentes anticancerígenos o
citotóxicos cuando una formulación de combinación sea
inapropiada.
Se entiende que las modificaciones que no
afectan sustancialmente la actividad de las diversas realizaciones
de esta invención están incluidas dentro de la invención desvelada
en este documento. Por consiguiente, los siguientes ejemplos
pretenden ilustrar, pero no limitar, la presente invención.
Nota:
1) Análisis elemental: El valor entre paréntesis
representa el valor teórico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió lentamente
1-metil-4-piperidona
(340 g, 3 x 10^{3} mmol) a una disolución de
1,3,5-trimetoxibenceno (500 g, 2,976 x 10^{3}
mmol) en ácido acético glacial (600 ml), manteniendo la temperatura
de la mezcla de reacción por debajo de 40ºC. Se añadió HCl
concentrado (450 ml) durante 20 min. La temperatura se subió hasta
85-90ºC y la mezcla de reacción se agitó durante
3,5 h. Se dejó enfriar hasta 40ºC, se vertió sobre hielo picado (4
kg) y se agitó durante 20 min. El
1,3,5-trimetoxibenceno sin reaccionar precipitado se
eliminó por filtración. El filtrado se basificó, por debajo de
10ºC, hasta pH 11-12 usando una disolución de NaOH
acuosa al 50%. El sólido blanquecino (1) obtenido se filtró, se
lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 580 g.
\global\parskip0.970000\baselineskip
Pf.: 117-119ºC.
IR cm^{-1}: 1600, 2800.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,15 (s,
2H), 5,55 (s, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,1 (d, 2H), 2,55
(t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,35 (s, 1H), 2,0 (s, 1H).
EM: m/e 263 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añadió lentamente con agitación eterato de
trifluoruro de boro (300 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, a
0ºC, a una disolución del compuesto (1) (300 g, 1,14 x 10^{3}
mmol) y NaBH_{4} (75 g, 1,97 x 10^{3} mmol) en THF seco (2,25
l). La temperatura de la mezcla de reacción se subió hasta 55ºC y se
agitó durante 1,5 h. Se enfrió hasta 30ºC. Se añadió lentamente
agua helada (100 ml) seguido por acidificación con HCl concentrado
(375 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a
50-55ºC. Se enfrió hasta 30ºC y se basificó usando
disolución de NaOH acuosa al 50% hasta pH 11-12. Se
añadió peróxido de hidrógeno (30%, 225 ml) durante 0,5 h. La mezcla
de reacción se agitó a 55-60ºC durante 1,5 h. Se
enfrió hasta 30ºC y se añadió agua suficiente para disolver las
sales precipitadas. La fase orgánica se separó y la parte acuosa se
extrajo con EtOAc (2 x 1 l). Los extractos orgánicos se secaron
(Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentraron. El aceite marrón viscoso
bruto obtenido se trató con HCl 4 N (1,2 l) y se extrajo con EtOAc
(2 x 500 ml). La parte acuosa se enfrió, se basificó con disolución
de NaOH acuosa al 50% y se extrajo usando EtOAc (2 x 1 l).
El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}
anh.) y se concentró para dar el producto (2).
Rendimiento: 210 g (65,6%).
Pf.: 89-91ºC.
IR cm^{-1}: 3500.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,15 (s,
2H), 4,4 (m, 1H), 3,7 (dos singletes, 9H), 2,4 (s, 3H), 3,3 (m,
1H), 2,55 (t, 2H), 2,35 (s, 1H), 2,0 (s, 1H).
EM: m/e 281 (M^{+}), 263
(M-H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadió lentamente trietilamina destilada (344
ml, 2,49 x 10^{3} mmol) a una disolución del compuesto (2) (350
g, 1,25 x 10^{3} mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (2,5 l). A la
mezcla de reacción se añadió cloruro de metanosulfonilo (122 ml,
171,1 g, 1,49 x 10^{3} mmol) con agitación, a 0ºC, bajo una
atmósfera de N_{2} y durante un periodo de 20 min. La mezcla de
reacción se agitó adicionalmente durante 1 h a 0ºC. Se vertió sobre
disolución de NaHCO_{3} acuosa saturada (1,5 l). La fase orgánica
se separó, se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y
se concentró para obtener el derivado O-mesilado.
Se disolvió en alcohol isopropílico destilado (1:5 l), se añadió
acetato sódico anhidro (408 g, 4,97 mmol) y la mezcla de reacción
se sometió a reflujo durante 1 h. Se enfrió hasta temperatura
ambiente. El acetato sódico se eliminó por filtración y se lavó con
CHCl_{3}. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del
título (3), que se purificó usando una columna de gel de sílice y
60% de EtOAc/éter de petróleo a 60-80ºC como
eluyente.
Rendimiento: 241 g (60%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,15, (s,
2H), 3,92 (m, 1H), 3,8 (dos singletes, 9H), 3,6 (dd, 1H), 3,45 (dd,
1H), 3,2 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,2 (s,
3H), 2,0 (m, 2H).
EM: m/e 323 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Una disolución acuosa de NaOH al 10% (596 ml,
149 mmol) se añadió a una disolución del producto (3) (241 g, 746
mmol) en metanol (596 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC
durante 45 min. Se concentró hasta aproximadamente la mitad de su
volumen y luego se vertió en agua con hielo (2 l). Entonces se
extrajo usando acetato de etilo (2 x 1 l), se lavó con salmuera y
se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) para obtener el compuesto del título
(4) como un jarabe de color amarillo claro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 198 g (94%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,15 (s, 2H),
3,92 (m, 1H), 3,8 (dos singletes, 9H), 3,6 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H),
3,2 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,0 (m,
2H).
EM: m/e 281 (M^{+}), 249
(M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se disolvió
(+/-)-trans-[1-metil-3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol
(compuesto nº 4) (27,3 g, 97,1 mmol) en metanol (100 ml) y se
calentó hasta 70ºC. A esta disolución caliente se añadió (+)DBTA
(36,51 g, 101,9 mmol) y el calentamiento continuó durante 10 min.
Se concentró para obtener un sólido (63,81 g), que se cristalizó
usando metanol (45 ml) e isopropanol (319 ml). La filtración y un
lavado con isopropanol con posterior secado proporcionó la sal de
tartrato cristalina (13,14 g), [\alpha]_{D}^{25} =
+55,34º (c=1,14, metanol). Entonces, este producto se recristalizó
usando metanol (10 ml) e isopropanol (40 ml). Se aisló como se
describe anteriormente, rendimiento: 9,04 g,
[\alpha]_{D}^{25} = +49,67º (c = 1,248, metanol). La
base libre se obtuvo a partir de este producto del siguiente modo.
La sal (9 g) se suspendió en acetato de etilo (100 ml). A esta
suspensión se añadió disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (100
ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La parte orgánica se
separó y la parte acuosa se extrajo adicionalmente usando acetato
de etilo (2 x 50 ml). Las partes orgánicas se combinaron y se
concentraron para obtener el compuesto del título (5).
Rendimiento: 3,6 g (26,3%).
[\alpha]_{D}^{25} =
-17,6º (c=1,1, metanol).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,15 (s, 2H),
3,92 (m, 1H), 3,8 (dos singletes, 9H), 3,6 (dd, 1H), 3,45 (dd, 1H),
3,2 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,0 (m,
2H).
EM: m/e 281 (M^{+}), 249
(M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se añadió gota a gota eterato de BF_{3} (32,5
ml, 250 mmol), con agitación, a 0ºC, bajo atmósfera de N_{2} a
una disolución del producto (5) (14,4 g, 51 mmol) en anhídrido
acético (26 ml, 250 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h. Se vertió sobre hielo picado (1
kg) y se basificó usando una disolución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3}. Se extrajo usando EtOAc (3 x 200 ml). El extracto
orgánico se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se
concentró para obtener el compuesto del título (6).
Rendimiento: 11,5 g (64%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 14,2 (s, 1H),
5,95 (s, 1H), 4,1 (d, 2H), 3,92-3,75 (m, 7H), 3,25
(m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,1 (m, 5H).
[\alpha]_{D}^{25}=
-7,02º (c=0,7, metanol).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
A una disolución de éster
(+/-)-trans-3-(3-acetil-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetílico)
de ácido acético (11 g, 31 mmol), obtenido a partir del compuesto
(4) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 6 en metanol
(25 ml) se añadió con agitación, a temperatura ambiente, una
disolución acuosa de NaOH al 10% (25 ml, 62 mmol). La temperatura de
la mezcla de reacción se subió hasta 50ºC durante 45 min. Se enfrió
hasta temperatura ambiente, se acidificó usando HCl concentrado y
se concentró para eliminar el metanol. Se basificó usando una
disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. El compuesto
precipitado del título (7) se filtró, se lavó con agua y se
secó.
Rendimiento: 8,5 g. (87%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 5,9 (s, 1H),
3,98 (m, 1H), 3,9 (dos singletes, 6H), 3,6 (dd, 1H), 3,38 (d, 1H),
3,15 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,4 (s, 3H),
2,0 (m, 2H).
EM: m/e 309 (M^{+}), 278
(M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se añadió en porciones hidruro de sodio (50%,
2,17 g, 45,3 mmol) a una disolución del compuesto (7) (2,8 g, 9
mmol) en DMF seca (30 ml) a 0ºC, bajo atmósfera de nitrógeno y con
agitación. Después de 10 min se añadió
2-clorobenzoato de metilo (5,09 g, 29,9 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se
añadió cuidadosamente metanol a por debajo de 20ºC seguido por
adición de HCl concentrado (25 ml) y paso de una fuerte corriente
de gas HCl durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo
picado (300 g) y se basificó usando una disolución acuosa saturada
de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se extrajo usando CHCl_{3} (3 x
200 ml). El extracto orgánico se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró para obtener el compuesto
del título (8) que se purificó usando una columna de gel de sílice y
una mezcla de 2% de metanol + 1% de amoniaco en disolución acuosa
en CHCl_{3} como eluyente.
Rendimiento: 2,5 g (64,6%).
Pf.: 95-97ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1660.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,7 (dd,
1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,17
(m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H),
3,15 (m, 1H), 2,77 (d, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,05 (m,
2H).
EM: m/e 430 (M^{+}), 398
(M-31).
Análisis: C_{23}H_{24}ClO_{5}N.2H_{2}O,
C, 59,67 (59,29); H, 5,37 (6,05); N, 3,24 (3,0); Cl, 7,56
(7,6).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Una mezcla del compuesto (8) (0,25 g, 0,5 mmol)
y clorhidrato de piridina seca (2,5 g, 21 mmol) se calentó a 180ºC
durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente, se trató con agua (50 ml) y se basificó usando una
disolución saturada ac. de Na_{2}CO_{3}. Se extrajo usando
CHCl_{3} (3 x 100 ml). El extracto orgánico se lavó con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró. Las trazas de piridina
se eliminaron usando alto vacío. La purificación se llevó a cabo
usando una columna de gel de sílice y una mezcla de 5% de metanol +
1% de amoniaco en disolución acuosa en CHCl_{3} como eluyente
para obtener el compuesto del título (9).
Rendimiento: 0,133 g (56%).
Pf.: 228-230ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,6 (s, 1H),
7,5 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,9 (m, 2H),
3,29 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 1,98 (m,
1H).
EM: m/e 402 (M+1), 384 (M-18),
370 (M-31).
IR cm^{-1}: 3350, 3180, 1680.
Análisis: C_{21}H_{20}ClNO_{5}.H_{2}O C,
59,45 (60,00); H, 5,17 (5,28); N, 3,68 (3,33); Cl, 8,84 (8,44).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
E compuesto (5) se convirtió en
(-)-trans-1-[2-hidroxi-3-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxifenil]-1-etanona
(compuesto (10)) usando los procedimientos descritos en los
ejemplos 6 y 7. El compuesto (10) (0,75 g, 2,4 mmol) se hizo
reaccionar con 2-clorobenzoato de metilo (1,36 g,
7,9 mmol) en DMF seca (15 ml) en presencia de NaH (50%, 0,582 g,
12,9 mmol) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 8 para
obtener el compuesto del título (11).
\global\parskip0.970000\baselineskip
Rendimiento: 0,67 g (64%).
Pf.: 95-97ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1660.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,7 (dd, 1H),
7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,17 (m,
1H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,15
(m, 1H), 2,77 (d, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,05 (m, 2H).
EM: m/e 430 (M^{+}), 398
(M-31).
Análisis: C_{23}H_{24}ClO_{5}N.2H_{2}O
C, 59,67 (59,29); H, 5,37 (6,05); N, 3,24 (3,0); Cl, 7,56 (7,6).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
El compuesto (11) (0,4 g, 0,9 mmol) se sometió a
desmetilación usando clorhidrato de piridina (4,1 g, 35,4 mmol)
como se describe en el ejemplo 9, proporcionó el compuesto del
título (12).
Rendimiento: 0,2 g, (56%).
Pf.: 228-230ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,6 (s, 1H),
7,5 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,9 (m, 2H),
3,29 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 1,98 (m,
1H).
EM: m/e 402 (M+1), 384 (M-18),
370 (M-31).
IR cm^{-1}: 3350, 3180, 1680.
Análisis: C_{21}H_{20}ClNO_{5}.H_{2}O C,
59,45 (60,00); H, 5,17 (5,28); N, 3,68 (3,33); Cl, 8,84 (8,44).
[\alpha]_{D}^{25}= +12,12º (c =
0,132, metanol:CHCl_{3}, 40:60).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se preparó
(+)-trans-1-[2-hidroxi-3-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4,6-dimetoxifenil]-1-etanona
(compuesto 13) a partir de
(+)-trans-[1-metil-3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-pirrolidin-2-il]-metanol
usando los procedimientos descritos en los ejemplos 6 y 7. El
compuesto 13 (0,7 g, 2,2 mmol) se hizo reaccionar con
2-clorobenzoato de metilo (1,15 g, 6,75 mmol) en DMF
seca (15 ml) en presencia de NaH (50%, 0,54 g, 11,25 mmol) usando
el procedimiento descrito en el ejemplo 8 para proporcionar el
compuesto del título (14).
Rendimiento: 0,25 g (26%).
Pf.: 95-97ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1660.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,7 (dd,
1H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,17
(m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H),
3,15 (m, 1H), 2,77 (d, 1H), 2,5 (m,1 H), 2,3 (s, 3H), 2,05 (m,
2H).
EM: m/e 430 (M^{+}), 398
(M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
El compuesto (14) (0,2 g, 0,46 mmol) se sometió
a desmetilación usando clorhidrato de piridina (2 g, 17,3 mmol)
como se describe en el ejemplo 9, proporcionó el compuesto del
título (15).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Rendimiento: 0,1 g (56%).
Pf.: 228-230ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,6 (s,
1H), 7,5 (m, 4H), 6,45 (s, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,9 (m,
2H), 3,29 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,48 (m, 1H), 1,98
(m, 1H).
EM: m/e 402 (M+1), 384 (M-18),
370 (M-31).
IR cm^{-1}: 3350, 3180, 1680.
Análisis: C_{21}H_{20}ClNO_{5}.H_{2}O C,
59,45 (60); H, 5,17 (5,28); N, 3,68 (3,33); Cl, 8,84 (8,44).
[\alpha]_{D}^{25} =
-12,28º (c = 0,114, metanol:CHCl_{3}, 40:60).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
El compuesto (10) (0,7 g, 2,26 mmol) en DMF seca
(10 ml) se hizo reaccionar con 2-bromobenzoato de
metilo (1,6 g) en presencia de NaH (50%, 0,54 g, 11,3 mmol) como se
detalla en el ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del título
(16).
Rendimiento: 0,4 g.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,7 (d, 1H),
7,65 (t, 1H), 7,4 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,15 (m, 1H),
3,9 (dos singletes, 6H), 3,65 (dd, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,08 (m, 1H),
2,68 (d, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,05 (m, 2H).
EM: m/e 474 (M^{+}), 442
(M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
El compuesto (16) (0,36 g, 0,76 mmol) se sometió
a desmetilación usando clorhidrato de piridina (3,6 g, 31,6 mmol)
como se describe en el ejemplo 9, proporcionó el compuesto del
título (17).
Rendimiento: 0,182 g (58%).
Pf.: 235-237ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,75 (s,
1H), 7,86 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,12
(s, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,6-3,12 (m, 3H), 2,9 (m,
1H), 2,85 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 1,8 (m, 1H).
IR cm^{-1}: 3450, 1660.
EM: m/e 447 (M^{+}), 428
(M-32).
Análisis: C_{21}H_{20}BrNO_{5}, C, 56,53
(56,52); H, 4,65 (4,52); N, 4,17 (3,14); Br, 17,75 (17,90).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
El compuesto (10) (0,83 g, 2,6 mmol) en DMF seca
(10 ml) se hizo reaccionar con 4-bromobenzoato de
metilo (1,87 g) en presencia de NaH (50%, 0,63 g, 13,18 mmol) como
se describe en el ejemplo 8 para proporcionar el compuesto del
título (18).
Rendimiento: 0,97 g (78%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,9 (d, 2H),
7,6 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,05 (dos
singletes, 6H), 3,75 (dd, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,45 (s,
3H), 2,15 (m, 2H).
EM: m/e 474 (M^{+}), 442
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
El compuesto (18) (0,61 g, 1,29 mmol) se sometió
a desmetilación con clorhidrato de piridina (6,1 g, 52,81 mmol)
como se describe en el ejemplo 9, proporcionó los dos compuestos
del título (19) y (20) que se separaron usando cromatografía en
columna.
Rendimiento: 0,2 g (36%).
Pf.: 163-165ºC.
IR cm^{-1}: 3420, 2970, 1680.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 13,1 (s,
1H), 8,1 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,99 (m,
4H), 3,55 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,05
(m, 2H).
EM: m/e 461 (M^{+}), 428
(M-32).
Análisis: C_{22}H_{22}BrNO_{5}.H_{2}O C,
54,95 (55,24); H, 4,66 (5,05); N, 3,39 (2,93); Br, 16,68
(16,70).
Rendimiento: 0,21 g (38%).
Pf.: 193-195ºC.
IR cm^{-1}: 3410, 1710.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,85 (s,
1H), 8,09 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,0 (m,
1H), 3,5-3,25 (m, 2H), 3,2 (s, 1H), 2,95 (m, 2H),
2,5 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
EM: m/e 446 (M^{+}), 428
(M-18), 414 (M-32).
Análisis: C_{21}H_{20}BrNO_{5}.H_{2}O C,
54,00 (54,23); H, 4,59 (4,76); N, 3,10 (3,01); Br, 17,37
(17,17).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
El compuesto (10) (1 g, 3,24 mmol) en DMF (15
ml) se hizo reaccionar con 3-clorobenzoato de
metilo (2,66 g, 15,6 mmol) en presencia de NaH (0,776 g, 16,16
mmol) como se describe en el ejemplo 8, proporcionó el compuesto
del título (21).
Rendimiento: 0,35 g (25%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,08 (d,
1H), 7,9 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,4 (m,
1H), 4,0 (dos dobletes, 6H), 3,75 (dd, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,75 (m,
2H), 2,45 (s, 3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 430 (M+1), 398
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
El compuesto (21) (0,25 g, 0,58 mmol) se sometió
a desmetilación usando clorhidrato de piridina (2,5 g, 21,64 mmol)
como se describe en el ejemplo 9, proporcionó los compuestos del
título (22) y (23).
Rendimiento: 0,035 g (17%).
Pf.: 146-147ºC.
IR cm^{-1}: 3300, 1650.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 13,1 (s,
1H), 8,27 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,65
(s, 1H), 4,4 (sa, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,6-3,3 (m,
2H), 3,12 (m, 1H), 2,9-2,6 (m, 2H), 2,45 (s, 3H),
2,05 (m, 2H).
EM: m/e 416 (M^{+}), 384
(M-32).
Análisis: C_{22}H_{22}ClNO_{5}.2H_{2}O
C, 58,76 (58,47); H, 5,19 (5,70); N, 3,34 (3,1); Cl, 7,43
(7,84).
Rendimiento: 0,085 g (41%).
Pf.: 215-217ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 8,2 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,18 (s,
1H), 4,0 (m, 1H), 3,6-3,1 (m, 2H), 3,0 (m, 3H), 2,45
(s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
EM: m/e 402 (M^{+}), 384
(M-18), 370 (M-32).
Análisis: C_{21}H_{20}ClNO_{5}.1/2H_{2}O
C, 61,18 (61,39); H, 5,03 (5,15); N, 3,46 (3,4); Cl, 8,97
(8,62).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
El compuesto (10) (0,45 g, 1,46 mmol) en DMF
seca (10 ml) se hizo reaccionar con 2-yodobenzoato
de metilo (2,5 g, 9,54 mmol) en presencia de NaH (0,35 g, 50%, 7,29
mmol) como se describe en el ejemplo 8, proporcionó el compuesto
del título (24).
Rendimiento: 0,29 g (40%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d, 1H),
7,5 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,15 (m, 1H),
4,0 (dos singletes, 6H), 3,7 (dd, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,25 (m, 1H),
3,05 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (m, 2H).
EM: m/e 522 (M+1), 490
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
El compuesto (24) (0,29 g, 0,588 mmol) se
sometió a desmetilación usando clorhidrato de piridina (3 g, 25,97
mmol) como se describe en el ejemplo 9, proporcionó el compuesto
del título (25).
Rendimiento: 0,145 g.
Pf.: 233-235ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 8,2 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,18 (s,
1H), 4,0 (m, 1H), 3,6-3,1 (m, 2H), 3,0 (m, 3H), 2,45
(s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
EM: m/e 494 (M^{+}), 368
(M-127).
Análisis: C_{21}H_{20}lNO_{5}.H_{2}O C,
49,5 (49,33); H, 4,05 (4,33); N, = 2,84 (2,73); 1, 24,48
(24,81).
[\alpha]_{D}^{25} = +1,92º (c =
0,208, 1:1 MeOH:CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
El compuesto (10) (0,8 g, 2,5 mmol) en DMF seca
(10 ml) se trató con 2-fluorobenzoato de metilo
(1,76 g, 11,42 mmol) en presencia de NaH (0,62 g, 50%, 12,9 mmol)
como se describe en el ejemplo 8, proporcionó el compuesto del
título (26).
Rendimiento: 0,68 g (65%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,98 (d,
1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,15 (m,
1H), 4,0 (dos singletes, 6H), 3,7 (dd, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,25 (m,
1H), 3,05 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (m, 2H).
EM: m/e 414 (M+1), 382
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
El compuesto (26) (0,07 g, 0,169 mmol) se
sometió a desmetilación con clorhidrato de piridina (1 g, 8,65
mmol) como se describe en el ejemplo 9, proporcionó el compuesto
del título (27).
Rendimiento: 0,017 g (26%).
Pf.: 206-208ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 8,08 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,18
(s, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,58 (m, 1H),
3,48 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,35 (m, 2H).
EM: m/e 386 (M+1).
Análisis: C_{21}H_{20}FNO_{5}.H_{2}O C,
63,09 (62,53); H, 5,5 (4,99); N, 3,4 (3,4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
El compuesto (10) (0,83 g, 2,69 mmol) en DMF
seca (10 ml) se hizo reaccionar con
3-fluorobenzoato de metilo (1,82 g, 11,82 mmol) en
presencia de NaH (0,64 g, 50%. 13,33 mmol) como se describe en el
ejemplo 8, proporcionó el compuesto del título (28).
Rendimiento: 0,73 g (68%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,05 (t,
2H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,35
(m, 1H), 3,95 (dos dobletes, 6H), 3,6-3,25 (m, 4H),
3,05 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,97 (m, 2H).
EM: m/e 414 (M+1), 382
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
El compuesto (28) (0,51 g, 1,23 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (5,1 g, 44,15 mmol) como
se describe en el ejemplo 9, dio el compuesto del título (29).
Rendimiento: 0,25 g.
Pf.: 218-220ºC.
IR cm^{-1}: 3390, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,85 (s,
1H), 8,0 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,18
(s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,7-3,2 (m, 2H), 2,95 (m,
3H), 2,5 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
EM: m/e 386 (M+1), 368 (M-18),
354 (M-32).
Análisis: C_{21}H_{20}FNO_{5}.1/2H_{2}O
C; 63,25 (63,96); H, 5,09 (5,36); N, 3,57 (3,55).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
26
El compuesto (10) (1,5 g, 4,85 mmol) en DMF seca
(20 ml) se hizo reaccionar con cloruro de
2,6-difluoro-1-benzoílo
(0,8 ml, 1,13 g, 6,4 mmol) a 0-5ºC en presencia de
NaH (1,02 g, 50%, 21,25 mmol) como se describe en el ejemplo
(8).
La mezcla de reacción se diluyó con agua con
hielo y se extrajo usando EtOAc (3 x 100 ml). La parte orgánica se
lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró. El
residuo semisólido así obtenido se trató con HCl concentrado (50
ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se purificó
adicionalmente como se describe en el ejemplo 8, proporcionó el
compuesto del título (30).
Rendimiento: 0,09 g (5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,5 (m, 1H),
7,1 (t, 2H), 6,42 (dos singletes, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (dos
singletes, 6H), 3,66 (dd, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m,
1H), 2,65 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,0 (m, 2H).
EM: m/e 432 (M+1), 400
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
El compuesto (30) (0,09 g, 0,208 mmol) se
sometió a desmetilación usando clorhidrato de piridina (1 g, 8,66
mmol) como se describe en el ejemplo 9, proporcionó el compuesto
del título (31).
Rendimiento: 0,032 g (38%).
Pf.: 242-244ºC.
IR cm^{-1}: 3300, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,65 (s,
1H), 7,75 (m, 1H), 7,4 (t, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,7 (m,
1H), 3,6-3,1 (m, 2H), 3,88 (m, 3H), 2,45 (s, 3H),
2,15 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
EM: m/e 404 (M+1), 386 (M-18),
372 (M-32).
Análisis:
C_{21}H_{19}F_{2}NO_{5}.H_{2}O C, 60,43 (59,85); H. 4,96
(5,02); N, 3,96 (3,32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
El compuesto (7) (1,5 g, 4,85 mmol) en DMF seca
(15 ml) se hizo reaccionar con 4-cianobenzoato de
metilo (2,57 g) en presencia de NaH (1,2 g, 50%, 25 mmol) como se
describe en el ejemplo 8, proporcionó el compuesto del título
(32).
Rendimiento: 0,65 g.
Pf.: 214-216ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 2210, 1640.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,15 (d,
2H), 7,78 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,02
(dos singletes, 6H), 3,7 (dd, 1H), 3,3 (m, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,6
(d, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,08 (m, 2H).
EM: m/e 421 (M+1), 378
(M-42).
Análisis:
C_{24}H_{24}N_{2}O_{5}.1/2H_{2}O C, 67,05 (67,12); H. 5,78
(5,63); N, 6,1 (6,5).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
El compuesto (32) (0,30 g, 0,71 mmol) se hizo
reaccionar con clorhidrato de piridina (3 g) como se describe en el
ejemplo 9. Esto proporcionó los compuestos del título (33) y
(34).
El compuesto
(33):
Rendimiento: 0,033 g (10%).
Pf.: descomposición > 250ºC.
IR cm^{-1}: 3320, 2210, 1640.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,98 (s,
1H), 8,35 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,38
(m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,5-3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 2H),
2,65 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,0 (m, 2H).
EM: m/e: 407 (M+1).
Análisis: C_{23}H_{22}N_{2}O_{5}.
1/2H_{2}O C, 63,96 (63,73); H, 5,46 (5,81); N, 5,63 (5,46).
El compuesto
(34):
Rendimiento: 0,1 g (36%).
Pf.: 273-275ºC.
IR cm^{-1}: 3500, 2220, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 8,26 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,05
(m, 1H), 3,7-3,4 (m, 2H), 2,95 (m, 3H), 2,55 (s,
3H), 2,25 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
EM: m/e 393 (M+1), 376
(M-18).
Análisis: C_{22}H_{20}N_{2}O_{5}.
1/4H_{2}O C, 66,59 (66,57); H, 5,26 (5,2); N, 6,63 (7,05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
El compuesto (10) (0,98 g, 3,17 mmol) en DMF
seca (15 ml) se hizo reaccionar con 4-cianobenzoato
de metilo (1,02 g, 6,34 mmol) en presencia de NaH (50%, 0,762 g,
15,86 mmol) como se describe en el ejemplo 8, proporcionó el
compuesto del título (35).
Rendimiento: 0,56 g (43%).
IR cm^{-1}: 3400, 2210, 1640.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 8,28 (d,
2H), 8,05 (d, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,0 (s,
3H), 3,95 (s, 3H), 3,55-3,4 (m, 2H),
3,25-3,15 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,0
(m, 2H).
EM: m/e 421 (M+1), 378
(M-42).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
El compuesto (35) (0,50 g, 1,19 mmol) se hizo
reaccionar con clorhidrato de piridina (5 g, 43,29 mmol) como se
describe en el ejemplo 9, proporcionó los compuestos del título
(36) y (37).
El compuesto
(36):
Rendimiento: 0,1 g (20%).
Pf.: 117-119ºC.
IR cm^{-1}: 3420, 2250, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,98 (s,
1H), 8,35 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,3 (m,
1H), 3,95 (s, 3H), 3,5-3,2 (m, 3H), 3,08 (m, 1H),
2,6 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,98 (m, 2H).
EM: m/e 407 (M+1), 375
(M-32).
Análisis:
C_{23}H_{22}N_{2}O_{5}.1/2H_{2}O C, 64,44 (64,39); H, 5,11
(5,6); N, 6,31 (6,53).
El compuesto
(37):
Rendimiento: 0,19 g (40%).
Pf.: 245-246ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 2240, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 8,28 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,0 (m,
1H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,0 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,25
(m, 1H), 1,98 (m, 1H).
EM: m/e 393 (M+1), 376
(M-18).
Análisis:
C_{22}H_{20}N_{2}O_{5}.1/2H_{2}O C, 63,38 (63,0); H, 5,22
(5,52); N, 6,64 (6,67).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
El compuesto (7) (1,5 g, 4,84 mmol) en DMF seca
(15 ml) se hizo reaccionar con
4-trifluorometilbenzoato de metilo (3,27 g, 16,02
mmol) en presencia de NaH (1,2 g, 50%, 25 mmol) como se describe en
el ejemplo 8 para obtener el compuesto del título (38).
Rendimiento: 0,7 g (31,8%).
Pf.: 114-115ºC.
IR cm^{-1}: 3450, 1640.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,17 (d, 2H),
7,78 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,0 (dos
singletes, 6H), 3,7 (dd, 1H), 3,38 (d, 1H), 3,28 (t, 1H), 2,75 (q,
1H), 2,65 (d, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,08 (m, 2H).
EM: m/e 464 (M+1), 421
(M-42).
Análisis: C_{24}H_{24}F_{3}NO_{5}.
H_{2}O C, 59,13 (59,8); H, 5,51 (5,44); N, 2,34 (2,9).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
El compuesto (38) (0,5 g, 1,08 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (4,5 g, 38,96 mmol) como
se describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(39).
Rendimiento: 0,28 g, (59%).
Pf.: 238ºC.
IR cm^{-1}: 3350, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,7 (s,
1H), 8,33 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,05
(m, 1H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,0 (m, 3H), 2,55 (s, 3H),
2,25 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
EM: m/e 434 (M-1), 404
(M-31).
Análisis: C_{22}H_{20}F_{3}NO_{5} C,
60,34 (60,69); H, 4,48 (4,63); N, 2,89 (3,42).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
El compuesto (10) (0,8 g, 2,6 mmol) en DMF seca
(15 ml) se hizo reaccionar con
4-trifluorometilbenzoato de metilo (1,74 g, 8,53
mmol) en presencia de NaH (0,63 g, 50%, 13,13 mmol) como se
describe en el ejemplo 8 para obtener el compuesto del título
(40).
Rendimiento: 1,0 g (87%).
Pf.: 114-115ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, 2H),
7,78 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,0 (dos
singletes, 6H), 3,8 (d, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,55 (s,
3H), 2,18 (m, 2H).
EM: m/e 464 (M+1), 432
(M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
El compuesto (40) (0,7 g, 1,51 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (7 g, 60,60 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(41).
Rendimiento: 0,28 g (42%).
Pf.: 235-237ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,82 (s,
1H), 8,35 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,05
(m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,98 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,98
(m, 1H).
EM: m/e 436 (M+1), 404
(M-32).
Análisis:
C_{22}H_{20}F_{3}NO_{5}.2H_{2}O C, 55,79 (56,04); H, 4,53
(5,1); N, 2,91 (2,97).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
El compuesto (13) (1 g, 3,24 mmol) en DMF seca
(35 ml) se hizo reaccionar con
4-trifluorometilbenzoato de metilo (2,1 g, 10,29
mmol) en presencia de NaH (0,776 g, 50%, 16,16 mmol) como se
describe en el ejemplo 8 para obtener el compuesto del título (42).
Rendimiento: 0,6 g (40%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,15 (d, 2H),
7,78 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,05 (dos
singletes, 6H), 3,75 (dd, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,45 (s,
3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 464 (M+1), 432
(M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
37
El compuesto (42) (0,5, 1,08 mmol) se desmetiló
usando clorhidrato de piridina (5 g, 43,29 mmol) como se describe
en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título (43).
Rendimiento: 0,195 g (42%).
Pf.: 234-236ºC.
IR cm^{-1}: 3380, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 8,32 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,05
(m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,0 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,22 (s, 1H), 1,95
(s, 1H).
EM: m/e 436 (M+1), 404
(M-32).
Análisis:
C_{22}H_{20}F_{3}NO_{5}.1/2H_{2}O C, 57,08 (57,15); H,
4,51 (5,05); N, 3,0 (3,02).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
El compuesto (10) (1 g, 3,23 mmol) en DMF seca
(15 ml) se hizo reaccionar con benzoato de metilo (2,29 g, 16,84
mmol) en presencia de NaH (50%, 0,77 g, 16,04 mmol) como se
describe en el ejemplo (8) para obtener el compuesto del título
(44).
Rendimiento: 0,49 g (38,3%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,00 (m, 2H),
7,5 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,0 (dos
singletes, 6H), 3,72 (dd, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,82 (m,
2H), 2,48 (s, 3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 395 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
El compuesto (44) (0,5 g, 1,27 mmol) se trató
con clorhidrato de piridina seca (5 g, 43,29 mmol) como se describe
en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título (45).
Rendimiento: 0,3 g (64%).
Pf.: 212-215ºC.
IR cm^{-1}: 3420, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,9 (s,
1H), 8,1 (d, 2H), 7,62 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,05
(m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,0 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,95
(m, 1H).
EM: m/e 368 (M+1), 363
(M-32).
Análisis: C_{21}H_{21}NO_{5}.1/2H_{2}O
C, 66,95 (67,0); H, 5,81 (5,89); N, 3,67 (3,72).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
El compuesto (10) (0,95 g, 3,07 mmol) en DMF
seca (15 ml) se trató con éster etílico de ácido
tiofeno-2-carboxílico (2,25 g, 14,42
mmol) en presencia de NaH (0,741 g, 50%, 15,43 mmol) como se
describe en el ejemplo 8 para obtener el compuesto del título
(46).
Rendimiento: 0,5 g (40%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,88 (d,
1H), 7,55 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,38
(m, 1H), 4,0 (dos singletes, 6H), 3,75 (dd, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,92
(m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,2 (m, 2H).
EM: m/e 402 (M+1), 369
(M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
El compuesto (46) (0,29 g, 0,72 mmol) se sometió
a desmetilación usando clorhidrato de piridina (2,9 g, 25,11 mmol)
como se describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del
titulo (47).
Rendimiento: 0,149 g (55%).
Pf.: 218-220ºC.
IR cm^{-1}: 3340, 1650.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,9 (s,
1H), 8,08 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,2 (s,
1H), 3,95 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,52 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,25
(m, 1H), 2,15 (m, 1H).
EM: m/e 374 (M+1), 342
(M-31).
Análisis: C_{19}H_{19}NO_{5}S.1,5 H_{2}O
C, 57,11 (56,96); H, 5,03 (5,5); N, 3,44 (3,49).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
El compuesto (10) (1,0 g, 3,24 mmol) en DMF seca
(15 ml) se hizo reaccionar con
2-metil-4-cianobenzoato
de etilo (1,34 g, 7,09 mmol) en presencia de NaH (50%, 0,776 g,
16,16 mmol) como se describe en el ejemplo 8 para obtener el
compuesto del título (48).
Rendimiento: 0,8 g (57%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,76 (d, 1H),
7,65 (sa, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (dos
singletes, 6H), 3,74 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,86 (d,
1H), 2,75 (m, 1H), 2,5 (dos singletes, 6H), 2,08 (m, 2H).
EM: m/e 435 (M+1), 403
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (48) (0,6 g, 1,38 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (6 g, 51,95 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(49).
Rendimiento: 0,35 g (62%).
Pf.: 145-147ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 2250, 1670.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,52 (s,
1H), 7,55 (m, 3H), 6,25 (dos singletes, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,7 (d,
2H), 3,34 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,55
(m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,02 (m, 1H).
EM: m/e 407 (M+1), 375
(M-32).
Análisis:
C_{23}H_{22}N_{2}O_{5}.2H_{2}O C, 62,35 (62,43); H, 5,06
(5,0); N, 6,1 (6,63).
\newpage
Ejemplo
44
El compuesto (7) (1,5 g, 4,85 mmol) en DMF seca
(25 ml) se hizo reaccionar con
2-bromo-5-metoxibenzoato
de metilo (3,11 g, 12,69 mmol) en presencia de NaH (50%, 1,16 g,
24,17 mmol) como se describe en el ejemplo 8 para obtener el
compuesto del título (50).
Rendimiento: 1,8 g (73,6%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,55 (d, 1H),
7,12 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,4 (dos singletes, 2H), 4,15 (m, 1H),
4,0 (dos singletes, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,4 (d, 1H),
3,15 (m, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,05 (m,
2H).
EM: m/e 504 (M^{+}), 472
(M-31), 394 (M-111).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
El compuesto (50) (0,97 g, 1,92 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (15 g, 129,87 mmol) como
se describe en el ejemplo 9 para obtener los compuestos del título
(51) y (52), respectivamente.
El compuesto
(51):
Rendimiento: 0,2 g (21,8%).
Pf.: 233-235ºC
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 7,75 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,15
(s, 1H), 3,85 (s, 4H), 3,65-3,2 (m, 2H), 2,95 (m,
3H), 2,5 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
EM: m/e 476 (M^{+}), 458
(M-18), 444 (M-32).
El compuesto
(52):
Rendimiento: 0,14 g (15,7%).
Pf.: 256-258ºC
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 7,6 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,15 (s,
1H), 3,8 (m, 1H), 3,65-3,2 (m, 2H),
3,0-2,8 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,85 (m,
1H).
EM: m/e 463 (M+1), 430
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
El compuesto (10) (1,9 g, 6,12 mmol) en DMF seca
(25 ml) se hizo reaccionar con
2-bromo-5-metoxibenzoato
de metilo (4,3 g, 17,55 mmol) en presencia de NaH (50%, 1,92 g, 40
mmol) como se describe en el ejemplo 8 para obtener el compuesto
del título (53).
Rendimiento: 2,0 g (66%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,58 (d,
1H), 7,33 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,15
(m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H),
3,35 (da, 1H), 3,1 (t, 1H), 2,70 (d, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,28 (s,
3H), 1,9 (m, 2H),
EM: m/e 504 (M^{+}).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
47
El compuesto (53) (1,7 g, 3,37 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (24 g, 236 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener los compuestos del título
(54) y (55), respectivamente.
El compuesto
(54):
Rendimiento: 0,4 g (25%).
Pf.: 233-235ºC
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,2 (s,
1H), 3,8 (s, 3H), 3,8-3,2 (m, 3H), 2,85 (m, 3H), 2,5
(s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
EM: m/e 476 (M+1)
El compuesto
(55):
Rendimiento: 0,23 g (15%).
Pf.: 256-258ºC
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 7,75 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (s,
1H), 3,8 (s, 1H), 3,6-3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,8
(m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 1,9 (m, 1H).
EM: m/e 460 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
El compuesto (7) (1,26 g, 3,59 mmol) en DMF seca
(20 ml) se condensó con cloruro de
3,5-bis-(trifluorometil)-1-benzoílo
(1 g, 3,62 mmol) en presencia de NaH (50%, 0,72 g, 15 mmol) como se
describe en el ejemplo 26 para obtener el compuesto del título
(56).
Rendimiento: 0,85 g
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,52 (s,
2H), 8,0 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,05
(dos singletes, 6H), 3,75 (dd, 1H), 3,3 (m, 2H),
2,9-2,6 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 532 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
El compuesto (56) (0,71 g, 1,34 mmol) se hizo
reaccionar con clorhidrato de piridina (7,1 g, 61,47 mmol) como se
describe en el ejemplo (9) para obtener el compuesto del título
(57).
Rendimiento: 0,4 g (59%).
Pf.: 228-230ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1650.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,8 (s,
1H), 8,72 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,0 (m,
1H), 3,55 (m, 2H), 3,2-2,9 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,1
(m, 2H).
EM: m/e 504 (M+1), 486
(M-18).
Análisis: C_{23}H_{19}F_{6}NO_{5}, C,
54,1 (54,8); H, 4,13 (3,8); N, 2,82 (2,78).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
El compuesto (10) (1 g, 3,2 mmol) en DMF seca
(30 ml) se hizo reaccionar con
2-cloro-5-metilbenzoato
de metilo (3,97 g, 21,5 mmol) en presencia de NaH (50%, 0,776 g,
16,2 mmol)) como se describe en el ejemplo 8 para obtener el
compuesto del título (58).
Rendimiento: 0,537 g (37,4%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,58 (s,
1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,2 (m,
1H), 4,0 (dos singletes, 6H), 3,65 (dd, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,18 (m,
1H), 2,75 (d, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,4 (dos singletes, 6H), 2,05 (m,
2H).
EM: m/e 444,5 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
El compuesto (58), (0,48 g, 1,1 mmol) se hizo
reaccionar con clorhidrato de piridina (5 g, 43,3 mmol) como se
describe en el ejemplo (9) para obtener el compuesto del título
(59).
Rendimiento: 0,31 g (68%).
Pf.: 206-208ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,59 (s,
1H), 7,35 (t, 2H), 7,18 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 4,05
(d, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,9 (q, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,35
(s, 4H), 1,9 (m, 1H).
IR cm^{-1}: 3200, 1735.
EM: m/e 415 (M+1), 384
(M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Se añadió ácido
2-bromo-5-nitrobenzoico
(2,85 g, 12,5 mmol) a una disolución del compuesto (6) (2,2 g, 6,27
mmol) en piridina seca (25 ml), con agitación, bajo atmósfera de
N_{2} a 0ºC. Se añadió gota a gota POCl_{3} (5,2 ml, 8,73 g,
57,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a
0-5ºC. Entonces se vertió sobre hielo picado, se
trató con disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se
extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). El extracto orgánico se lavó
con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró. Las
trazas de piridina se eliminaron a alto vacío para obtener éster
(+)-trans-2-(2-acetoximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-6-acetil-3,5-dimetoxi-fenílico
de ácido
2-bromo-5-nitrobenzoico
(compuesto nº 60) (3,62 g, 6,25 mmol), un aceite viscoso que se
convirtió en el compuesto del título (61) in situ usando NaH
(50%, 1,5 g) en 1,4-dioxano seco (50 ml) como se
describe en el ejemplo 26.
Rendimiento: 0,13 g.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,5 (d, 1H),
8,22 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 6,45 (dos singletes, 2H), 4,18 (m, 1H),
4 (dos singletes, 6H), 3,65 (dd, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,15 (m, 1H),
2,72 (m, 1H), 2,5 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (m, 2H).
EM: m/e 519 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
El compuesto (61) (0,12 g, 0,23 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (1,2 g, 10,39 mmol) como
se describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(62).
Rendimiento: 0,07 g (61%)
IR cm^{-1}: 3350, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,4 (s,
1H), 8,45 (d, 1H), 8,2 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,2
(s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,4-2,9 (m, 2H),
2,6 (s, 3H), 2,32 (m, 1H), 1,9 (m, 2H).
EM: m/e 491.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
El compuesto (6) (4,2 g, 11,97 mmol) se hizo
reaccionar con ácido 2-cloropiridincarboxílico
(3,78 g, 24 mmol) en presencia de piridina seca (25 ml) y
POCl_{3} (4,4 ml. 7,35 g, 47,88 mmol) usando las condiciones
descritas en el ejemplo 52. El éster
trans-2-(2-acetoximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-6-acetil-3,5-dimetoxi-fenílico
de ácido 2-cloro-nicotínico (63)
obtenido in situ se convirtió en el compuesto del título
(64) usando NaH (50%, 2,44 g, 50,83 mmol) en
1,4-dioxano (50 ml) como se describe en el ejemplo
26.
Rendimiento: 0,63 g (12%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,52 (d, 1H),
8,25 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,18 (s,
1H), 4,05 (dos singletes, 6H), 3,65 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,18 (t,
1H), 2,8-2,5 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,08 (m, 2H).
EM: m/e 431 (M+1). 399
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
El compuesto (64) (0,58 g, 1,35 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (5,8 g, 50,22 mmol) como
se describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(65).
Rendimiento: 0,1 g (18%).
Pf.: 125-127ºC.
IR cm^{-1}: 3380, 1660.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + DMSO d_{6}):
\delta 12,5 (s, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,4 (dd, 1H),
6,45 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,25 (m, 3H),
2,65 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
EM: m/e 403 (M+1).
Análisis:
C_{20}H_{19}ClN_{2}O_{5}.H_{2}O C, 57,29 (57,17); H, 5,1
(5,01); N, 6,36 (6,66); Cl, 8,94 (8,44).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
Éster
(+/-)-trans-3-(3-acetil-2-hidroxi-4,6-dimetoxi-fenil)-1-metilpirrolidin-2-ilmetílico
de ácido acético (1,65 g, 4,7 mmol) se hizo reaccionar con ácido
2-cloro-3-piridincarboxílico
(2,44 g, 15,49 mmol) en presencia de piridina seca (25 ml) y
POCl_{3} (2,1 ml, 23,43 mmol) usando las condiciones descritas en
el ejemplo 52 para obtener éster
trans-2-(2-acetoximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-6-acetil-3,5-dimetoxi-fenílico
de ácido 2-cloro-nicotínico. Éste
se convirtió in situ en el compuesto del título (66) usando
NaH (1,29 g, 26,86 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) como
se describe en el ejemplo 26.
Rendimiento: 0,38 g (19%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,55 (d, 1H),
8,22 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,25 (m,
1H), 4,02 (dos singletes, 6H), 3,7 (dd, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,24 (s,
1H), 2,9-2,6 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,15 (m,
2H).
EM: m/e 431 (M+1), 399
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
El compuesto (66) (0,3 g, 0,69 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (3 g, 25,97 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(67).
Rendimiento: 0,072 g (25%).
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,7 (s,
1H), 8,68 (d, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,15
(s, 1H), 3,95-3,2 (m, 3H), 3,0-2,7
(m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
EM: m/e 403 (M+1), 385 (M-18),
371 (M-32).
Análisis: C_{20}H_{19}ClN_{2}O_{5}.
H_{2}O C, 57,29 (57,17); H, 5,1 (5,01); N, 6,36 (6,66); Cl, 8,94
(8,44).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
El compuesto (6) (5,19 g, 14,79 mmol) se hizo
reaccionar con ácido 4-nitrobenzoico (5,01 g, 30
mmol) en presencia de piridina seca (35 ml) y POCl_{3} (5,5 ml,
23,43 mmol) usando las condiciones descritas en el ejemplo 52 para
obtener éster
trans-2-(2-acetoximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-6-acetil-3,5-dimetoxi-fenílico
de ácido 4-nitro-benzoico
(compuesto nº 68). Éste se convirtió in situ en el compuesto
del título (69) usando NaH (50%, 3,41 g, 71,04 mmol) en
1,4-dioxano (90 ml) como se describe en el ejemplo
26.
Rendimiento: 1,9 g (30%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + DMSO d_{6}):
\delta 8,3 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 6,7 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,32
(m, 1H), 3,98 (dos singletes, 6H), 3,68 (dd, 1H), 3,3 (m, 2H),
2,85-2,5 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,08 (m, 2H).
EM: m/e 441 (M+1), 423 (M-18),
411 (M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
El compuesto (69) (1,9 g, 4,32 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (19 g, 164,5 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(70).
Rendimiento: 1,2 g (75%).
Pf.: 275-277ºC.
IR cm^{-1}: 3500, 1660, 1540.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,7 (s,
1H), 8,35 (s, 4H), 7,1 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,6 (m,
2H), 3,05 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
EM: m/e 413 (M+1), 381 (M-31),
365 (M-46).
Análisis: C_{21}H_{20}N_{2}O_{7}, C,
61,48 (61,16); H, 4,68 (4,89); N, 6,81 (6,79).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
El compuesto (70) (1 g, 2,43 mmol) se disolvió
en metanol (20 ml) y se sometió a hidrogenación a 35 psi (241,5
KPa) usando Pd-C (10%, 0,05 g) como catalizador
durante 2 h. Luego se filtró el Pd-C. El filtrado se
concentró y el producto sólido obtenido se purificó usando una
columna de gel de sílice y 5% de metanol + 1% de amoniaco en
disolución acuosa en CHCl_{3} como eluyente para obtener el
compuesto del título (71).
Rendimiento: 0,72 g (77%).
Pf.: 172-174ºC.
IR cm^{-1}: 3340, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): 5 13,2 (s, 1H), 7,8
(d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,6 (s, 2H, inter)), 6,1 (dos singletes, 2H),
4,0 (m, 1H), 3,6-3,3 (m, 2H),
3,1-2,85 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,98
(m, 1H).
EM: m/e 383 (M+1), 365 (M-17),
351 (M-32).
Análisis:
C_{21}H_{22}N_{2}O_{5}.1/2H_{2}O, C, 63,88 (64,4); H, 5,92
(5,92); N, 7,12 (7,15).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Se añadió ácido 2-bromobenzoico
(10 g, 49,75 mmol) en partes con agitación a una mezcla nitrante
helada (H_{2}SO_{4} al 98%, 25 ml y HNO_{3} al 69%, 12 ml,
manteniendo la temperatura de la mezcla por debajo de 5ºC. La mezcla
de reacción se agitó durante 1 h por debajo de 5ºC. Se vertió en
agua con hielo (200 ml). El producto cristalino blanco (72)
obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 7,5 g (66%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,68 (d, 1H),
8,15 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H).
EM: m/e 246 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Se añadió gota a gota ácido acético glacial (75
ml) con agitación a 40-50ºC a una mezcla del
compuesto (72) (15 g, 57,62 mmol) y polvo de hierro (15 g, 0,267
mol) en agua (120 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente
a temperatura ambiente durante 1 h. Se vertió en agua (200 ml), se
basificó usando disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se
extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). El extracto orgánico se lavó, se
secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró para obtener el
compuesto del título (73).
Rendimiento: 12 g (90%).
RMN (CDCl_{3}): \delta 7:38 (d, 1H), 7,14
(d, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,99 (s, 3H)
EM: m/e 231 (M^{+}), 199
(M-32), 150 (M-80).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
El compuesto (73) (12 g, 52,1 mmol) se añadió a
ácido sulfúrico acuoso al 10% (110 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota
una disolución acuosa (40 ml) de NaNO_{2} (4,3 g, 62,32 mmol) con
agitación a 0-5ºC. La mezcla de reacción se agitó
durante 10 min y luego se añadió a una disolución acuosa helada de
sulfato de cobre (156 g, 1 l, 625 mmol) que contenía Cu_{2}O (6,8
g, 47,55 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 10 min.
Se diluyó con agua y se extrajo usando EtOAc (3 x 500 ml). El
extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}
anh.), se concentró y se purificó usando una columna de gel de
sílice y 2% de EtOAc en éter de petróleo (60-80ºC)
como eluyente para obtener el compuesto del título (74).
Rendimiento: 6,5 g (53%).
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,5 (d, 1H), 7,35 (d,
1H), 6,85 (m, 1H), 5,35 (sa, -OH), 3,95 (s, 3H).
EM: m/e: 231 (M^{+}), 198
(M-32).
\newpage
Ejemplo
64
El compuesto (74) (6,5 g, 28,1 mmol) se disolvió
en 1,4-dioxano seco (50 ml) bajo atmósfera de
N_{2} seco. A esta disolución se añadió NaH (50%, 3,37 g, 70,20
mmol) en partes a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se añadió sulfato de
dimetilo (4 ml, 5,31 g, 40,48 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a 50ºC durante 1 h. Se vertió en agua con hielo, se acidificó
usando HCl 6 N y se extrajo usando EtOAc (3 x 100 ml). El extracto
orgánico se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), se
concentró y se purificó usando una columna de gel de sílice y 5% de
EtOAc en éter de petróleo (60-80ºC) como eluyente
para obtener el compuesto del título (75).
Rendimiento: 3,9 g (57%).
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55 (d, 1H), 7,32
(d, 1H), 6,9 (m 1H), 3,95 (s, 3H), 3,8 (s, 3H).
EM: m/e 246 (M+1), 215
(M-31).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Se añadió ácido 2-clorobenzoico
(2 g, 12,7 mmol) con agitación a temperatura ambiente a una mezcla
nitrante (20 ml) preparada a partir de HNO_{3} (70%) y
H_{2}SO_{4} (98%) 1:1. Se agitó durante 1 h y se vertió en agua
con hielo. El compuesto del título (76) obtenido se filtró y se
secó.
Rendimiento: 2,0 g (95%).
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,6 (s, 1H), 8,2 (d,
1H), 7,6 (d, 1H).
EM: m/e 200,9 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Se disolvió ácido
2-cloro-5-nitrobenzoico
(76) (11 g, 54,5 mmol) en metanol (100 ml). Se añadió lentamente
H_{2}SO_{4} concentrado (2 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentró y el residuo
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se vertió sobre hielo
picado. El producto orgánico se extrajo usando éter detílico (2 x
200 ml). El extracto orgánico se lavó con agua, NaHCO_{3} acuoso
al 10%, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró para obtener
el compuesto del título (77).
Rendimiento: 12 g (100%).
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,6 (s, 1H), 8,2 (d,
1H), 7,6 (d, 1H), 3,9 (s, 3H).
EM: m/e 214,9 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
El compuesto (77) (12 g, 55,6 mmol) se disolvió
en una mezcla de CHCl_{3}:MeOH (4:1) (50 ml) y se sometió a
hidrogenación usando Pd-C como catalizador (10%,
0,2 g) para proporcionar el compuesto del título (78).
Rendimiento: 10,1 g (95%).
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,1 (d, 1H), 7,05
(d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 3,8 (s, 3H).
EM: m/e 185,03 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo
68
Se añadió gota a gota una disolución de
NaNO_{2} (3,69 g, 53,4 mmol en 50 ml de agua) a una suspensión
con agitación de
5-amino-2-clorobenzoato
de metilo (78) (9 g, 48,5 mmol) en HCl (10%, 90 ml) manteniendo la
temperatura entre 0-5ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante diez minutos y a la mezcla se añadió una disolución
de ácido fluorobórico (70%, exceso). Se separó un precipitado de
sal de fluoroborato de diazonio que se filtró, se lavó con agua y
se secó. Entonces se llevó a cabo la pirólisis de esta sal a 140ºC
durante 15-20 min. El residuo se purificó usando
una columna de gel de sílice y 10% de CHCl_{3} en éter de petróleo
(60-80ºC) como eluyente para proporcionar el
compuesto del título (79).
Rendimiento: 2,8 g (30%).
RMN (CDCl_{3}): \delta 3,95 (s, 3H), 7,15
(m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H).
EM: m/e 189,99 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
El compuesto (78) (9 g, 48,5 mmol) se sometió a
diazotización usando NaNO_{2} (4,5 g 48,5 mmol) en agua (50 ml) y
H_{2}SO_{4} (10%, 100 ml). El exceso de ácido nitroso se
neutralizó con urea. La mezcla de reacción se vertió en una
suspensión de CuSO_{4}\cdot5H_{2}O (144 g, 577 mmol) y
Cu_{2}O (5,22 g, 41,4 mmol) en agua (900 ml) a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 15 min a 0-5ºC y luego se
extrajo usando éter dietílico (200 ml x 3). El extracto orgánico se
lavó, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), se concentró y se purificó
usando una columna de gel de sílice y 10% de EtOAc en éter de
petróleo (60-80ºC) como eluyente para obtener el
compuesto del título (80).
Rendimiento: 4 g (44%).
RMN (CDCl_{3}): \delta 3,9 (s, 3H), 6,9 (dd
1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (t, 1H).
EM: m/e 187,93 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Como se describe en el ejemplo 64, el compuesto
(80) (4 g, 21,4 mmol) se sometió a metilación usando NaH (50%, 1
g), 1,4-dioxano seco (20 ml) como disolvente y
sulfato de dimetilo (5,4 g, 42,8 mmol). La purificación usando una
columna de gel de sílice y 20% de EtOAc en éter de petróleo
(60-80ºC) como eluyente proporcionó el compuesto
del título (81).
Rendimiento: 4,1 g, (96%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,7 (s, 3H),
3,9 (s, 3H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (t, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
El compuesto (76) (4 g, 19,8 mmol) del ejemplo
65 se sometió a hidrogenación (40 psi (276 KPa),
Pd-C (10%, 50 mg) en condiciones de metilación
usando HCHO acuoso (40%, 8 ml) y HCOOH (100%, 8 ml) durante 4 h. El
catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró
para obtener el compuesto del título (82).
Rendimiento: 4 g (95%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,0 (s, 6H),
3,9 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,35 (d, 1H).
EM: m/e 213 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo
72
Se sometió ácido
2-cloro-4-nitrobenzoico
(50 g, 248 mmol) a metilación usando metano) (500 ml) y
H_{2}SO_{4} (98%, 15 ml) según el procedimiento descrito en el
ejemplo 66 para obtener el compuesto del título (83).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
El compuesto (83) (50 g, 232 mmol) se sometió a
reducción como se describe en el ejemplo 67 para obtener el
compuesto del título (84).
Rendimiento: 40 g (93%).
RMN H (CDCl_{3}): \delta 3,7 (s, 3H), 6,5
(dd, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,8 (d, 1H).
EM: m/e 186,06 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
El compuesto (84) (7,9 g, 42,5 mmol) suspendido
en H_{2}SO_{4} acuoso al 10% (80 ml) se hizo reaccionar con
NaNO_{2} (3,5 g, 52,1 mmol en 35 ml agua) como se describe en el
ejemplo 69. Se trató con una disolución de
CuSO_{4}\cdot5H_{2}O (128 g, 513 mmol) y Cu_{2}O (5,5 g,
38,4 mmol) en agua (800 ml) como se describe en el mismo
procedimiento para obtener el compuesto del título (85).
Rendimiento: 2,5 g (31%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 5 3,9 (s, 3H), 6,75
(d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,89 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
A una disolución del compuesto (85) (2,8 g, 15
mmol) en dioxano seco (50 ml) se añadió NaH (50%, 1,44 g, 30 mmol)
y DMS (3,78 g, 30 mmol). Se agitó a 60-65ºC durante
1 h. Se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2)
El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró para obtener el compuesto del
título (86).
Rendimiento: 2,5 g (83%)
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85 (d, 1H), 6,95
(s, 1H), 6,75 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
Se disolvió éster metílico de ácido
4-amino-2-cloro-benzoico
(25 g, 72,7 mmol) en H_{2}SO_{4} acuoso al 10% (150 ml) y la
disolución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una
disolución de NaNO_{2} (11,15 g, 16,88 mmol) en agua (50 ml)
manteniendo la temperatura entre 0-5ºC. La mezcla se
agitó durante 10 min, el exceso de ácido nitroso se neutralizó
usando una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Entonces, la
mezcla resultante se añadió a una suspensión previamente enfriada
(0-5ºC) de CuCN (13,87 g, 155 mmol) y KCN (10,07 g,
155 mmol) en agua (200 ml). Se agitó durante 10 min, luego se dejó
que alcanzara la temperatura ambiente. Se agitó durante 0,5 h y
finalmente se calentó en un baño de vapor durante 0,5 h. El exceso
de disolución saturada de FeCl3 se añadió a la mezcla de reacción.
Se extrajo usando EtOAc (200 ml x 3). El extracto orgánico se lavó
con agua, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.), se concentró y se
purificó usando una columna de gel de sílice y CHCl_{3}:éter de
petróleo (60-80ºC) (1:1) como eluyente para obtener
el compuesto del título (87).
Rendimiento: 12 g (84%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 4,0 (s, 3H),
7,6 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,9 (d, 1H).
EM: m/e: 196,88 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
77
El compuesto (84) (10 g, 54 mmol) se sometió a
diazotización usando HBr (43%, 16 ml, agua 150 ml) y NaNO_{2}
(4,1 g, 59,4 mmol en 20 ml agua) como se describe en el ejemplo 74.
La sal de diazonio formada se vertió en una disolución caliente
(70-80ºC) de CuBr (4,25 g, 29,6 mmol) en HBr (48%, 5
ml, agua 100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 15 min. Se extrajo usando éter detílico (3 x 100
ml), se procesó y se purificó para obtener el compuesto del título
(88).
Rendimiento: 8,0 g (59%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,95 (s, 3H),
7,45 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,75 (d, 1H).
EM: m/e 249,8 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
El compuesto (78) (10 g, 54 mmol) se diazotizó
usando el procedimiento y cantidades de reactivos como se describe
en el ejemplo 76 para obtener el compuesto del título (89).
Rendimiento: 8,0 g (59%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,95 (s, 3H),
7,35 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
El compuesto (7) (0,7 g, 2,2 mmol) en DMF seca
(10 ml) se hizo reaccionar con éster metílico de ácido
2-metoxi-benzoico (1,13 g, 6,8 mmol)
en presencia de NaH (50%, 0,272 g) como se describe en el ejemplo 8
para obtener el compuesto del título (90).
Rendimiento: 0,4 g (41%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,1 (m, 2H),
2,65 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,67 (d,
1H), 3,95 (dos singletes, 9H), 4,25 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,45 (s,
1H), 7,0 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 8,0 (d, 1H).
EM: m/e 426,06 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
El compuesto (90) (0,4 g 0,9 mmol) se desmetiló
usando clorhidrato de piridina (6 g, 52,0 mmol) como se describe en
el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título (91).
Rendimiento: 0,1 g.
Pf.: 212-213ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1650.
EM: m/e 384,15 (M-1).
Análisis: C, 59,32 (58,87); H, 5,35 (5,88); N,
3,74 (3,26).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
El compuesto (10) (0,7 g, 2,2 mmol) en DMF seca
(15 ml) se hizo reaccionar con
2-cloro-4-cianobenzoato
de metilo (0,885 g, 4,5 mmol) en presencia de NaH (50%, 0,272 g)
como se describe en el ejemplo 8 para obtener el compuesto del
título (92).
Rendimiento: 0,31 g (31%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 2,1 (m, 2H),
2,65 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,64 (d, 1H), 3,67 (d,
1H), 3,95 (dos singletes, 6H), 4,25 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (s,
1H), 7,25 (s, 1H), 7,4 (d 1H), 8,3 (d, 1H).
EM: m/e 455,12 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
El compuesto (92) (0,3 g, 0,6 mmol) se desmetiló
usando clorhidrato de piridina (3 g, 26,0 mmol) como se describe en
el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título (93).
Rendimiento: 0,12 g (46%).
Pf.: 237-239ºC.
IR cm^{-1}: 3450, 2210, 1650.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 13,0 (s,
1H), 8,05 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 6,2 (s 1H), 4,04 (m,
1H), 2,65 (s, 3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 426,86 (M-1)
Análisis:
C_{22}H_{19}ClN_{2}O_{5}.1/2H_{2}O, C, 60,47 (60,60); H,
5,07 (4,62); N, 7,36 (6,42); Cl, 8,88 (8,13).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
El compuesto (10) (0,7 g, 2,2 mmol) en DMF seca
(15 ml) se hizo reaccionar con
4-bromo-2-clorobenzoato
de metilo (88) (1,13 g, 4,5 mmol) en presencia de NaH (50%, 0,271 g,
11,3 mmol) como se describe en el ejemplo 8 para obtener el
compuesto del título (94).
Rendimiento: 0,3 g (27%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,95 (d, 1H),
7,68 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s 1H), 4,15 (m,
1H), 4,05 (dos singletes, 6H), 3,7 (m, 1H), 3,4 (t 1H), 3,25 (m,
1H), 2,7 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 509,95 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
El compuesto (94) (0,3 g, 0,59 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (3 g, 26,0 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(95).
Rendimiento: 0,1 g (35%).
Pf.: 155-156ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 12,7 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 6,55
(s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,5
(s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 1H).
EM: m/e 482,9 (M+1).
Análisis: C_{21}H_{19}BrClNO_{5}.H_{2}O:
C, 50,81 (50,69); H, 4,27 (4,25); N, (2,98 (2,81); halógenos (Cl +
Br), 23,97 (23,18).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
El compuesto (7) (0,8 g, 2,58 mmol) en DMF seca
(15 ml) se hizo reaccionar con éster (82) en presencia de NaH (50%,
0,31 g, 12,9 mmol) como se describe en el ejemplo 8 para obtener el
compuesto del título (96).
Rendimiento: 0,150 g (12%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,68 (d, 1H),
6,75 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 3,7 (m, 2H),
3,0 (s, 6H), 2,9 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,2 (m, 2H).
EM: m/e 471,08 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
El compuesto (96) (0,25 g, 0,53 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (2,5 g, 21,6 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(97).
Rendimiento: 0,04 g, (17%).
Pf.: 208-210ºC.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,75 (s,
1H), 7,4 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,2 (s,
1H), 3,8 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (d, 3H), 2,6 (s,
3H), 2,35 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
EM: m/e 431,42 (M+1).
Análisis:
C_{22}H_{23}ClN_{2}O_{5}.3H_{2}O C, 54,83 (54,49); H, 5,58
(6,02); N, 5,33 (5,77).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
El compuesto (7) (1,0 g, 3,2 mmol) en DMF seca
(25 ml) se hizo reaccionar con
2-cloro-4-metoxibenzoato
de metilo (86) (1,29 g, 6,4 mmol) en presencia de NaH (50%, 0,388
g, 16 mmol) como se describe en el ejemplo 8 para obtener el
compuesto del título (98).
Rendimiento: 0,28 g (19%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,7 (d, 1H),
7,02 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,2 (m, 1H),
4,05 (dos singletes, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,7 (dd, 1H), 3,45 (d, 1H),
3,2 (m, 1H), 2,8 (d, 1H), 2,7 (d, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 460,23 (M+1).
\newpage
Ejemplo
88
El compuesto (98) (0,25 g, 0,54 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (4,0 g, 34:6 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(99).
Rendimiento: 0,1 g (44%).
Pf.: > 300ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,7 (s,
1H), 7,4 (d, 1H), 6,9 (s 1H), 6,8 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,25 (s,
1H), 4,1 (m, 1H), 3,8 (d; 1H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (m,
1H), 2,7 (s, 3H), 2,2 (m, 2H).
EM: m/e 416,22 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
El compuesto (7) (1,0 g, 3,2 mmol) en DMF seca
(25 ml) se hizo reaccionar con el compuesto (79) (1,22 g, 6,4 mmol)
en presencia de NaH (50%, 0,388 g, 16 mmol) como se describe en el
ejemplo 8 para obtener el compuesto del título (100).
Rendimiento: 0,9 g (63%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,55 (m,
1H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,45 (s 1H), 4,25 (m,
1H), 4,05 (dos singletes 6H), 3,7 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,3 (m,
1H), 2,8 (d, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 448,21 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
El compuesto (7) (1,0 g, 3,2 mmol) en DMF seca
(25 ml) se hizo reaccionar con el compuesto (79) (1,22 g, 6,4 mmol)
en presencia de NaH (50%, 0,388 g, 16 mmol) como se describe en el
ejemplo 8 para obtener el compuesto del título (100).
Rendimiento: 0,9 g (63%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,55 (m,
1H), 7,46 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,45 (s 1H), 4,25 (m,
1H), 4,05 (dos singletes 6H), 3,7 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,3 (m,
1H), 2,8 (d, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 448,21 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
El compuesto (100) (0,8 g, 1,78 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (8,0 g, 69,0 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(101).
Rendimiento: 0,45 g (60%).
Pf.: 253-254ºC
IR cm^{-1}: 3450, 1665.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,7 (s,
1H), 7,8 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,9 (m,
1H), 3,6 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m,
1H).
EM: m/e 420,31 (M+1).
Análisis: C_{21}H_{19}ClFNO_{5} C, 60,2
(60,08); H, 4,53 (4,56); N, 3,86 (3,34); Cl, 8,17 (8,44).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
El compuesto (7) (1,0 g, 3,2 mmol) en DMF seca
(25 ml) se hizo reaccionar con compuesto (81) (1,3 g, 6,4 mmol) en
presencia de NaH (50%, 0,776 g, 16,0 mmol) como se describe en el
ejemplo 8 para obtener el compuesto del título (102).
Rendimiento: 0,8 g. (54%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,4 (d, 1H),
7,18 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,2 (m,
1H), 4,05 (dos singletes 6H), 3,85 (s, 3H), 3,6 (d, 1H), 3,45 (d,
1H), 3,2 (m, 1H), 3,0 (s, 1H), 2,8 (d, 1H), 2,6 (m, 3H), 2,1 (m,
2H).
EM: m/e 460,36 (M +1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
El compuesto (102) (0,75 g, 1,63 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (8,0 g, 69,0 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener los compuestos del título
(103) y (104).
El compuesto
(103):
Rendimiento: 0,05 g (7%).
Pf.: 220-221ºC.
IR cm^{-1}: 3450, 1655.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,6 (s, 1H),
7,4 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,3 (s, 1H),
4,2 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (m, 1H),
2,7 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,1 (m, 1H).
EM: m/e 430,19 (M-1).
Análisis: C_{22}H_{22}ClNO_{6}.2H_{2}O,
C, 56,6 (56,47); H, 4,76 (5,60); N, 2,45 (2,99).
El compuesto
(104):
Rendimiento: 0,3 g (44%).
Pf.: 266-267ºC.
IR cm^{-1}: 3500, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,7 (s,
1H), 7,47 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,25
(s, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,5 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,2
(m, 1H), 1,9 (m, 1H).
EM: m/e 416 (M-1).
Análisis:
C_{21}H_{20}ClNO_{6}.1/2H_{2}O, C, 59,48 (59,09); H, 4,88
(4,95); N, 3,53 (3,28); Cl, 8,0 (8,3).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo
93
El compuesto (2) (15 g, 53,4 mmol) se hizo
reaccionar con anhídrido acético (27,2 g, 269 mmol) en presencia de
BF_{3}.Et_{2}O (37,9 g, 267 mmol) a temperatura ambiente
durante la noche La mezcla de reacción se vertió sobre hielo
picado, se basificó usando disolución sat de Na_{2}CO_{3}. Se
extrajo usando CHCl_{3} (200 ml x 3). El extracto orgánico se
lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró. El
sólido obtenido se trató con NaOH acuosa al 5% (85 ml) a
55-60ºC durante 1 h. Se trató con agua con hielo
(100 ml), ácido acético (pH 5), luego se basificó usando
Na_{2}CO_{3} acuoso hasta que se completó la precipitación del
producto. La filtración proporcionó el compuesto del título (105)
que se lavó con agua y se secó.
Rendimiento: 9 g (54,5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 5 5,98 (s, 1H), 4,45
(m, 1H), 3,90 (d, 6H), 3,25 (dd, 1H), 3,1 (t, 1H), 2,95 (d, 1 H),
2,6 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,1 (t, 1 H), 1,95 (t, 1H), 1,58 (m,
2H).
EM: m/e 310 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
El compuesto (105) (9 g, 29 mmol) en DMF seca
(50 ml) se hizo reaccionar con 2-clorobenzoato de
metilo (16,5 g, 96,7 mmol) en presencia de NaH (50%, 6,99 g) como
se describe en el ejemplo 8 para obtener el compuesto del título
(106).
Rendimiento: 7,5 g (60%)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,65 (d,
1H), 7,55-7,4 (m, 3H), 6,4 (d, 2H), 4,55 (m, 1H),
3,95 (s, 6H), 3,45 (t, 1H), 3,35-3,2 (m, 2H), 2,95
(d, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,0 (m, 1H), 1,6 (d, 2H).
EM: m/e 429,05 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
Se añadió Et_{3}N (0,705 g, 7 mmol) a una
disolución del compuesto (106) (1,5 g, 3,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (25 ml) con agitación a
(0-5ºC), seguido por una adición gota a gota de
cloruro de metanosulfonilo (0,479 g, 4,1 mmol). Entonces, la mezcla
de reacción se agitó durante 30 min en un baño de hielo, se vertió
en agua con hielo, se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), se lavó con
salmuera, luego una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se
secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró para obtener un jarabe.
Se disolvió en DMF (25 ml), se trató con NaN3 (0,57 g, 8,7 mmol) y
se agitó durante 2 h a 60-70ºC. La mezcla de
reacción se vertió sobre hielo picado, se extrajo usando CHCl_{3}
(100 ml x 3). El extracto orgánico se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró para obtener el compuesto
del título (107) que se sometió a purificación por cromatografía en
columna usando gel de sílice y EtOAc:éter de petróleo (1:1) como
eluyente.
Rendimiento: 0,6 g (37%).
IR cm^{-1}: 2160, 1640.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,6 (d, 1H),
7,36-7,5 (m, 3H), 6,46 (d, 2H), 4,05 (pico, 1H),
4,05 (d, 6H), 3,45 (dos dobletes, 1H), 3,3-3,1
(pico, 2H), 2,7 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,2 (m, 1H),
2,0 (m, 1H).
EM: m/e 455,09 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
El compuesto (107) (0,6 g, 1,6 mmol) y Ph_{3}P
(0,414 g, 1,58 mmol) se disolvieron en THE (10 ml) que contenía
agua (0,1 ml). La disolución resultante se agitó durante 12 h. Se
concentró y el residuo obtenido se sometió a cromatografía
ultrarrápida usando gel de sílice y 5% de IPA + 1% de amoniaco en
disolución acuosa en CHCl_{3} como eluyente para obtener el
compuesto del título (108).
Rendimiento: 0,45 g (81%).
parsep 1.00
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,6-7,45 (m, 4H), 6,45 (s, 2H), 4,0 (d, 6H), 3,95
(m, 1H), 3,08 (t, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,58 (d, 1H), 2,5 (m, 1H),
2,35 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,0 (m, 2H).
EM: m/e 429,03 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
El compuesto (108) (0,45 g, 1,0 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (5,0 g, 43,0 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(109).
Rendimiento: 0,25 g (62%).
Pf.: 218-219ºC.
IR cm^{-1}: 3450, 1660.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,7 (s,
1H), 7,7-7,5 (m, 4H), 6,2 (s, 1H), 5,8 (s, 1H),
3,55 (m, 1H), 2,85-2,65 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,2
(s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,9 (m, 2H). EM: m/e 400,95
(M-1).
Análisis: C_{21}H_{21}ClN_{2}O_{4}, C,
62,52 (62,92); H, 5,28 (5,28); N, 7,24 (6,99); Cl, 8,51 (8,84).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
Se añadió Et_{3}N (0,352 g, 3,5 mmol) a una
disolución del compuesto (106) (1,0 g, 2,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml) con agitación a
(0-5ºC), seguido por una adición gota a gota de
cloruro de metanosulfonilo (0,319 g, 2,8 mmol). Entonces, la mezcla
de reacción se agitó durante 30 min a (0-5ºC), se
diluyó con CHCl_{3} (100 ml), se lavó con agua, disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se
concentró. El residuo se disolvió en isopropanol (20 ml) y se trató
con KCN (0,925 g, 14,2 mmol). Entonces, la mezcla de reacción se
agitó a 80ºC durante 1 h. Se añadió FeCl_{3} acuoso para destruir
el exceso de KCN. Se basificó con Na_{2}CO_{3} acuoso, se
extrajo con EtOAc (100 ml x 3), se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró. El producto bruto obtenido
se purificó usando una columna de gel de sílice y 30% de EtOAc + 1%
de amoniaco en disolución acuosa en CHCl_{3} como eluyente para
obtener el compuesto del título (110).
Rendimiento: 0,5 g (49,5%)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,6 (d, 1H),
7,55-7,35 (m, 3H), 6,45 (d, 2H), 4,05 (d, 6H), 3,9
(m, 1H), 3,1 (t, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,4 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,18
(m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,8 (m, 1H).
EM: m/e 437,9 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
El compuesto (110) (0,45 g, 1,0 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (4,5 g, 39,0 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(111).
Rendimiento: 0,35 g (85%).
Pf.: 107-108ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 2300, 1650.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,7 (s,
1H), 7,75 (d, 1H), 7,6-7,4 (m, 3H), 6,5 (s, 1H),
6,3 (s, 1H), 4,15 (d, 1H), 3,55 (t, 1H), 3,35 (t, 1H),
2,8-2,4 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,0 (m, 1H).
EM: m/e 411 (M+1).
Análisis: C_{22}H_{21}ClN_{2}O_{4}, C,
64,22 (64,00); H, 4,74 (5,13); N, 6,54 (6,79); Cl, 8,93 (8,59).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
El compuesto (106) (0,7 g, 1,6 mmol) en
CHCl_{3} (20 ml) se trató con trietilamina (0,3 g, 2,8 mmol) y
posteriormente con cloruro de metanosulfonilo (0,28 g 2,4 mmol)
como se describe en el ejemplo 98. El éster de sulfonilo obtenido
se hizo reaccionar con imidazol (0,44 g, 6,5 mmol) para obtener el
compuesto del título (112).
Rendimiento: 0,35 g (46%)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,54-7,3 (m, 5H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,4
(d, 2H), 4,0 dos singletes 6H, 3,9 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,1 (m,
2H), 2,4 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 1,9 (m, 2H).
EM: m/e 480,04 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
Se calentó una mezcla del compuesto (112) (0,3
g, 0,625 mmol) y clorhidrato de piridina (3,0 g, 26,0 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(113).
Rendimiento: 0,15 g (53%).
Pf.: 249-250ºC.
IR cm^{-1}: 3500, 1670.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,7 (s,
1H), 7,67 (s, 1H), 7,6-7,4 (m, 4H), 6,97 (s, 1H),
6,87 (s, 1H), 6,45-6,3 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,05
(m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,5 (s, 3H),
2,28 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
EM: m/e 451,96.
Análisis: C_{24}H_{22}ClN_{3}O_{4}, C,
63,97 (63,79); H, 5,10 (4,91); N, 8,96 (9,30); Cl, 7,99 (7,85).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
El compuesto (106) (1,0 g, 2,3 mmol) en
CHCl_{3} (20 ml) se trató con trietilamina (0,3 g, 2,8 mmol) y
posteriormente con cloruro de metanosulfonilo (0,319 g, 2,8 mmol)
como se describe en el ejemplo 98. El éster de sulfonilo obtenido
se hizo reaccionar con tiourea (0,7 g, 9,2 mmol) para obtener el
compuesto del título (114).
Rendimiento: 0,6 g, (58,5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,6-7,4 (m, 4H), 6,4 (d, 2H),
4,6-4,3 (m, 4H), 4,0 (dos singletes 6H), 3,3 (m,
1H), 3,1 (m, 1H), 2,8-2,6 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,0
(m, 2H).
EM: m/e 444 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
El compuesto (114) (0,6 g, 1,3 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (6,0 g, 52,0 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(115).
Rendimiento: 0,15 g (28%).
Pf.: 205-206ºC.
\global\parskip0.900000\baselineskip
IR cm^{-1}: 3400, 1650.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,7 (s,
1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,5 (s,
1H), 4,2 (m, 2H), 3,7 (t, 1H), 3,6 (t, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,3 (m,
1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (m, 2H).
EM: m/e 418,05 (M+1).
Análisis:
C_{21}H_{20}ClN_{2}O_{4}S.1/2H_{2}O, C, 59,43 (59,08); H,
5,58 (4,95); N, 3,7 (3,28).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
A una disolución de
1-metil-4-piperidinona
(15 g) en acetona seca (100 ml) se añadió gota a gota
1-bromometilbenceno (24,9 g). Se agitó durante 3 h.
El compuesto del título (116) separado se filtró, se lavó con
acetona seca y se secó.
Rendimiento: 35 g (93%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
Se añadió K_{2}CO_{3} anh. a una disolución
de 4-metoxianilina (1,0 g, 8,1 mmol) en etanol (10
ml) seguido por una adición gota a gota de una disolución del
compuesto (116) (2,77 g, 9,8 mmol) en agua (3,0 ml). La mezcla de
reacción se calentó a 100ºC durante 1 h. Se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo (100 ml) y se
extrajo usando EtOAc (50 ml x 3). El extracto orgánico se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró para obtener
el compuesto del título (117).
Rendimiento: 1,58 g (79%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,95 (d, 2H),
6,85 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,45 (t, 4H), 2,6 (t, 4H).
EM: m/e 205 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
El compuesto (117) (19,0 g) se añadió a una
disolución de 1,3,5-trimetoxibenceno (21,8 g) en
ácido acético glacial (50 ml) a temperatura ambiente. Se burbujeó
gas HCl a través de la mezcla de reacción durante 1 h, subiendo
lentamente la temperatura hasta 90ºC. El ácido acético se eliminó a
presión reducida y el residuo semisólido se vertió sobre hielo
picado (300 g). La disolución resultante se basificó usando una
disolución acuosa de NaOH al 50%. El sólido precipitado se filtró,
se lavó con agua y se secó. El sólido se añadió lentamente a
metanol en ebullición, se agitó durante quince minutos y se filtró
para eliminar las trazas de trimetoxibenceno y el filtrado se
concentró para obtener el compuesto del título (118).
Rendimiento: 30 g (91%)
RMN ^{1}H: (DMSO d_{6}): \delta 6,97 (d,
2H), 6,87 (d, 2H), 6,15 (s, 2H), 5,6 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80
(s, 9H), 3,4 (t, 2H), 2,45 (sa, 2H).
EM: m/e 355 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
El compuesto (118) (15 g) se sometió a
hidroboración usando NaBH_{4} (2,7 g) y BF_{3}\cdotEt_{2}O
(12,6 g) en THE (50 ml). El exceso de diborano se destruyó mediante
la adición de agua. Se añadió HCl concentrado (15 ml) y la mezcla
de reacción se agitó a 50-55ºC durante 1 h. La
mezcla resultante se enfrió hasta temp. ambiente, se basificó (pH
12-14) usando una disolución acuosa de NaOH al 50%.
Se añadió H_{2}O_{2} al 30% (9 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a 50-55ºC durante 1 h. La mezcla de reacción
se procesó como se describe en el ejemplo 2 para obtener el
compuesto del título (119).
Rendimiento: 9,5 g (60,2%)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,0 (d, 2H),
6,9 (d, 2H), 6,2 (s, 2H), 4,5 (m, 1H), 3,85 (3s, 9H), 3,8 (s, 3H),
3,65 (d, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,6 (m 2H), 1,6 (m, 2H).
EM: m/e 374 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
El compuesto (119) (0,5 g, 1,3 mmol) se sometió
a acilación usando BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,82 ml, 0,95 g, 6,7
mmol) y anhídrido acético (0,68 g, 6,7 mmol) según el procedimiento
descrito en el ejemplo 6 para obtener el compuesto del título
(120).
Rendimiento: 0,15 g (25%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,1 (d, 2H),
6,9 (d, 2H), 5,95 (s, 1H), 5,8 (m, 1H), 3,95 (dos singletes, 6H),
3,8 (m, 2H), 3,0-2,8 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 1,75 (m,
2H), 1,9 (s, 3H).
EM: m/e 443 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
El compuesto (120) (0,25 g, 0,5 mmol) se sometió
a hidrólisis durante 30 minutos usando NaOH acuoso (2,5%, 2,0 ml)
como se facilita en el ejemplo 7 para obtener el compuesto del
título (121).
Rendimiento: 0,2 g (88%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 5 6,95 (d, 2H), 6,8
(d, 2H), 6,0 (1H), 4,5 (m, 1H), 3,95 (dos singletes, 6H), 3,85 (m,
1H), 3,8 (s, 3H), 3,55 (d, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,65 (s,
3H), 2,55 (m, 1H), 1,7 (m, 2H).
EM: m/e 401 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
El compuesto (121) (2,0 g, 5,0 mmol) en DMF seca
(25 ml) se hizo reaccionar con 2-clorobenzoato de
metilo (2,55 g, 15 mmol) en presencia de NaH (50%, 1,19 g, 25 mmol)
como se describe en el ejemplo 8 para obtener el compuesto del
título (122).
Rendimiento: 1,8 g (69%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,8 (m, 4H),
7,6 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,48 (s 1H),
6,4 (s, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,0 (s, 6H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
3,55 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,75 (m,
2H).
EM: m/e 521 (M-1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
El compuesto (122) (1,7 g, 3,2 mmol) se sometió
a contracción de anillo como se describe en el ejemplo 3 usando
cloruro de metanosulfonilo (0,448 g, 0,3 ml, 3,9 mmol), Et_{3}N
(0,66 g, 0,95 ml, 6,5 mmol) y acetato sódico anhidro (1,06 g, 13
mmol) para proporcionar el compuesto del título (123).
Rendimiento: 1,2 g (66%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,5 (d, 1H),
7,4 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,1 (t, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,65 (d, 2H),
6,55 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,2 (m, 1H),
4,12 (s, 3H),-3,95 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,5 (m, 1H),
3,35 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,75 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
El compuesto (123) (1,1 g, 1,94 mmol) se
hidrolizó durante 1 h usando NaOH metanólico al 2% (10 ml) a 50ºC
para obtener el compuesto del título (124). El procedimiento final
es como se describe en el ejemplo 4.
Rendimiento: 0,7 g (69%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,6 (m, 1H),
7,4 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,65 (m, 2H),
6,6 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,0 (s, 6H), 4,15 (m, 1H),
3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,4 (t, 1H),
2,4-2,1 (m, 2H).
EM: m/e 522,53 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
El compuesto (124) (0,7 g, 1,3 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (10,5 g, 9,0 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(125).
Rendimiento: 0,03 g (5%).
Pf.: 212-213ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,6 (m, 1H),
7,45-7,25 (m, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,7 (d, 2H), 6,42
(s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,2
(m, 1H), 2,6-2,3 (m, 2H), 1,65 (d, 1H), 0,8 (m,
1H).
EM: m/e 480,17 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
A una disolución del compuesto (106) (3,35 g,
7,79 mmol) en CHCl_{3} seco (25 ml) se añadió anhídrido acético
(1,76 g, 17,43 mmol) a temperatura ambiente con agitación, seguido
por la adición de dimetilaminopiridina (0,033 g, 1% p/p). La mezcla
se agitó durante 0,5 h. Se vertió en agua con hielo (50 ml), se
basificó usando una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y
se extrajo usando CHCl_{3} (100 ml x 3). El extracto orgánico se
lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró. El
aceite obtenido se purificó usando una columna de gel de sílice y
0,1% de MeOH + 1% de amoniaco en CHCl_{3} como eluyente para
obtener el compuesto del título (126).
Rendimiento: 3,33 g (89,7%)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,68 (dd,
1H), 7,6 (dd, 1H), 7,42 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,5 (m,
1H), 4,0 (s, 6H), 3,5 (m, 1H), 3,22 (d, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,55 (m,
1H), 2,4 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,7 (s, 3H).
EM: m/e 472 (M+1), 412
(M-60).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
Al compuesto (126) (2,9 g, 0,615 mmol) en
CHCl_{3} seco (40 ml) a 0ºC se añadió bromuro de cianógeno (2,1
g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8
h. Se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (100 ml x
3). El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}
anh.) y se concentró. El residuo sólido obtenido se purificó usando
una columna de gel de sílice y 2% de IPA + 1% de amoniaco en
disolución acuosa en CHCl_{3} como eluyente para obtener el
compuesto del título (127).
Rendimiento: 2,218 g (75%).
IR cm^{-1}: 3400, 2220, 1740, 1640.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,52 (m,
4H), 6,45 (dos dobletes, 2H), 5,68 (m, 1H), 4,02 (s, 7H), 3,6 (m,
3H), 3,1 (t, 1H), 2,9 (t, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,7 (s, 3H).
EM: m/e 483,3 (M+1), 423
(M-60).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
El compuesto (127) (2 g) se agitó con
H_{3}PO_{4} (6 N, 50 ml) a 100ºC durante 1,5 h. La disolución
se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (-100
g). Se basificó usando una disolución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). El extracto
orgánico se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se
concentró. El producto bruto obtenido se purificó usando una
columna de gel de sílice y 10% de metanol + 1% de amoniaco en
CHCl_{3} como eluyente para proporcionar el compuesto del título
(128).
Rendimiento: 0,87 g (50,5%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + DMSO d_{6}):
\delta 7,5 (dd, 1H), 7,25 (m, 3H), 6,28 (dos singletes, 2H),
4,15 (s, 1H), 3,8 (dos singletes, 6H), 3,2 (m, 3H), 2,9 (m, 1H),
2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 1H).
EM: m/e 416 (M+1), 397 (M-18),
380 (M-36).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
Una mezcla del compuesto (128) (0,871 g),
bromuro de n-propilo (0,335 g) y K_{2}CO_{3}
anhidro (1,15 g) en DMF seca (20 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con agua y se
extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). El extracto orgánico se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró. El producto
bruto obtenido se purificó sobre una columna de gel de sílice
usando una mezcla de 1% de MeOH + 1% de amoniaco en CHCl_{3} como
eluyente para obtener el compuesto del título (129).
Rendimiento: 0,53 g (57,4%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,62 (d,
1H), 7,45 (m, 3H), 6,42 (dos dobletes 2H), 4,65 (m, 1H), 3,98 (dos
singletes, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,1 (m,
3H), 1,62 (d, 2H), 0,92 (t, 3H).
EM: m/e 458,4 (M+1), 440 (M-18),
428 (M-29).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,178 g) a
una mezcla del compuesto (129) (0,55 g) y trietilamina (1 ml) en
CHCl_{3} (10 ml), con agitación, a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó durante 1 h. Se vertió cuidadosamente en una disolución
acuosa saturada fría de Na_{2}CO_{3}. La fase orgánica se separó
y la fase acuosa se extrajo usando CHCl_{3} (2 x 50 ml). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron
(Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentraron para obtener el compuesto
éster
(+/-)-trans-4-[2-(2-cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-8-il]-1-propil-piperidin-3-ílico
de ácido metanosulfónico (130). Se disolvió en IPA seco a
80-90ºC y se añadió NaOAc anh. (0,49 g). Se agitó
durante 2,5 h a 80-90ºC. Se dejo que la mezcla
alcanzara temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo (100
ml). Se basificó usando una disolución ac. sat. de Na_{2}CO_{3}.
Se extrajo usando EtOAc (2 x 100 ml). El extracto orgánico se lavó
con agua, se secó (Na_{2}SO_{4} anh.) y se concentró. El
residuo aceitoso se purificó usando una columna de gel de sílice y
1% de IPA + 1% de amoniaco en CHCl_{3} como eluyente para obtener
el compuesto del título (131).
Rendimiento: 0,2 g (33,8%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,5 (m, 4H),
6,45 (s, 2H), 4,02 (dos singletes, 8H), 3,1 (m, 2H), 2,25 (m, 4H),
1,65 (m, 7H), 0,9 (t, 3H).
EM: m/e 500,4 (M+1), 440,0
(M-60).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
El compuesto (131) (0,2 g, 0,04 mmol) se sometió
a hidrólisis usando una disolución metanólica de NaOH al 1% (10 ml)
según el procedimiento en el ejemplo 4 para obtener el compuesto
del título (132).
Rendimiento: 0,17 g (92,8%)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,7 (dd.
1H), 7,48 (m, 3H), 6,48 (dos singletes, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (dos
singletes, 6H), 3,66 (dd, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (sa, 1H), 2,8 (m,
1H), 2,62 (m, 1H), 2,15 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 0,9 (t, 3H).
EM: m/e 458,4 (M+1), 426,4
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
Siguiendo el procedimiento en el ejemplo 9, el
compuesto (132) (0,155 g) se desmetiló usando clorhidrato de
piridina (2,0 g) para obtener el compuesto del título (133).
Rendimiento: 0,046 g (31,6%).
Pf.: 94-96ºC.
IR cm^{-1}: 3000, 1650.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): 3 7,61 (dd, 1H), 7,45
(m, 3H), 6,45 (s, 3H), 6,3 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,4
(m, 2H), 2,9 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,68 (m, 2H),
0,95 (t, 3H).
EM: m/e 430,5 (M+1), 412,4
(M-18).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
El compuesto (6) (0,9 g, 2,9 mmol) en DMF seca
(10 ml) se hizo reaccionar con
2-cloro-3-fluorobenzoato
de metilo (0,656 g, 3,48 mmol) en presencia de NaH al 50% (0,696 g,
14,5 mmol) como se detalla en el ejemplo 8 para obtener el
compuesto del título (134).
Rendimiento: 29%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,58 (d,
1H), 7,35 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,08
(s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,68 (dd, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (ta, 1H),
2,75 (da, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,05 (m, 2H).
EM: m/e 448 (M+1), 416
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
El compuesto (134) (0,31 g, 0,74 mmol) se
sometió a desmetilación usando clorhidrato de piridina (3,1 g,
26,84 mmol) como se describe en el ejemplo 9 para obtener el
compuesto del título (135).
Rendimiento: 41,8%.
Pf.: 221-223ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1650,1200.
RMN ^{1}H (DMSO d_{6}): \delta 12,3 (s,
1H, intercambiable), 7,18 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,8
(m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,1
(m, 1H), 1,7 (m, 1H).
EM: m/e 420 (M+1), 387
(M-32).
Análisis: C_{21}H_{19}ClFNO_{5}, C, 58,77
(58,87); H, 4,61 (4,67); N, 3,27 (3,27), Cl, 7,86 (7,8).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
El compuesto (6) (1,1 g, 3,6 mmol) en DMF seca
(10 ml) se hizo reaccionar con
2-bromo-3-fluorobenzoato
de metilo (2 g, 8,58 mmol) en presencia de NaH al 50% (0,854 g,
17,79 mmol) como se detalla en el ejemplo 8 para obtener el
compuesto del titulo (136).
Rendimiento: 28,5%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,75 (m,
1H), 7,4 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,02
(s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,7
(m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,02 (m, 2H).
EM: m/e 491,8 (M+1), 462
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
El compuesto (136) (0,45 g, 0,914 mmol) se
sometió a desmetilación usando clorhidrato de piridina (4,5 g,
38,96 mmol) como se describe en el ejemplo 9 para obtener el
compuesto del título (137).
Rendimiento: 49,5%.
Pf.: 237-239ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1650.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}+TFA): \delta 12,5 (s,
1H, intercambiable), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,65
(s, 1H), 4,06 (m, 5H), 3,5 (m, 1H), 3,1 (s, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,4
(m, 1H).
EM: m/e 465 (M+1), 433
(M-31).
Análisis: C_{21}H_{19}BrFNO_{5}, C, 53,47
(53,29); H, 3,53 (4,2); N, 2,51 (2,95), Br, 16,45 (16,88).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
El compuesto (6) (6 g, 19,42 mmol) en DMF seca
(60 ml) se hizo reaccionar con
2-bromo-5-fluorobenzoato
de metilo (6,7 g, 28,75 mmol) en presencia de NaH al 50% (3,88 g,
80,8 mmol) como se detalla en el ejemplo 8 para obtener el
compuesto del título (138).
Rendimiento: 47,1%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,68 (m, 1H),
7,45 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,15 (m, 1H),
4,02 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,1 (m,
1H), 2,65 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,0 (m, 2H).
EM: m/e 493 (M+1), 461
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
El compuesto (138) (3,9 g, 7,92 mmol) se sometió
a desmetilación usando clorhidrato de piridina (39 g, 337,6 mmol)
como se describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del
título (139).
Rendimiento: 48,9%.
Pf.: 145-147ºC.
IR cm^{-1}: 3450, 640.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}+ TFA): \delta 12,4
(s, 1H, intercambiable), 7,55 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,0 (m, 1H),
6,31 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,5 (m,
2H), 3,15 (m, 1H), 2,8 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,08 (m, 1H).
EM: m/e 485 (M+1).
Análisis: sal de metanosulfonato
C_{22}H_{23}BrFSO_{8}.H_{2}O, C, 46,08 (45,68); H, 4,61
(4,35); N, 2,63 (2,42), Br, 14,73 (13,81); S, 4,99 (5,54).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
El compuesto (6) (0,6 g, 1,94 mmol) en DMF seca
(10 ml) se hizo reaccionar con
2-cloro-5-yodobenzoato
de metilo (1,26 g, 4,24 mmol) en presencia de NaH al 50% (0,468 g,
9,7 mmol) como se detalla en el ejemplo 8 para obtener el compuesto
del título (140).
Rendimiento: 27,8%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,08 (d, 1H),
7,75 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,02 (s,
3H), 3,98 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,7 (m,
1H), 2,55 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,05 (m, 1H).
EM: m/e 556 (M+1), 524
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
El compuesto (140) (0,1 g, 0,18 mmol) se sometió
a desmetilación usando clorhidrato de piridina (1 g, 8,65 mmol)
como se describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del
título (141).
Rendimiento: 52,6%.
IR cm^{-1}: 3450, 640.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,4 (s, 1H,
intercambiable), 7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 6,2 (s,
1H), 6,1 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,7 (m,
1H), 2,5 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 1H).
EM: m/e 528 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
El compuesto (6) (1 g, 3,23 mmol) en DMF seca
(10 ml) se hizo reaccionar con
2-bromo-5-clorobenzoato
de metilo (1,59 g, 825 mmol) en presencia de NaH al 50% (0,768 g,
18 mmol) como se detalla en el ejemplo 8 para obtener el compuesto
del título (142).
Rendimiento: 8%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,7 (m, 1H),
7,4 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,48 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,98 (s, 3H),
3,95 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,75 (m, 2H),
2,35 (s, 3H), 2,02 (m, 2H).
EM: m/e 510 (M+1), 478
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
El compuesto (142) (0,11 g, 0,216 mmol) se
sometió a desmetilación usando clorhidrato de piridina (1,1 g, 9,9
mmol) como se describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto
del título (143).
Rendimiento: 48%.
Pf.: 233-235ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1640.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} DMSO): \delta 12,4
(s, 1H, intercambiable), 7,48 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,12 (d, 1H),
6,12 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 2,98 (m,
1H), 2,75 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,7 (m,
1H).
EM: m/e 481 (M+1), 449
(M-31).
Análisis: C_{21}H_{19}BrClNO_{5}, C, 51,27
(51,53); H, 4,26 (4,11); N, 3,07 (2,86).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
Se añadió gota a gota dimetilsulfóxido (1,8 ml,
25,3 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) a una disolución con
agitación de cloruro de oxalilo (840 \mul, 9,84 mmol) en cloruro
de metileno seco (120 ml) a -50ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante media hora. El compuesto (8) (2,0 g, 4,65 mmol) en
cloruro de metileno (20 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de
reacción. La mezcla resultante se agitó adicionalmente durante una
hora y media. Entonces se añadió gota a gota trietilamina a
-50ºC. La mezcla de reacción se calentó luego hasta
temperatura ambiente y se basificó con disolución de NaHCO_{3} (10
ml). La mezcla de reacción se extrajo con cloruro de metileno, la
fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4} anhidro) para proporcionar el compuesto del
título (144).
Rendimiento: 0,950 g (47,7%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,4-7,6 (m, 4H), 6,5 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,2 (m,
1H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,45
(m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,05 (m, 2H).
EM: m/e (M + 1) 428, (M-30)
398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
Se añadió gota a gota ácido
m-cloroperbenzoico al 55% (2,193 g, 0,7 mmol) en
tetrahidrofurano (20 ml) a una disolución previamente enfriada (0ºC)
del compuesto (144) (1 g, 2,33 mmol) en THF (50 ml). La mezcla de
reacción se llevó hasta temperatura ambiente en 2 horas y se
concentró para obtener un sólido. Se añadió disolución saturada de
NaHCO_{3} al sólido, se agitó durante 5 min, se filtró, se lavó
con agua y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del
título (145).
Rendimiento: 0,7 g (65,3%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + DMSO): \delta 7,32
(dd, 1H), 7,05-7,17 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,05 (s,
1H), 4,2 (m, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,3 (m,
2H), 3,05 (s a, 3H), 2,2 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo
133
Se añadió 10% de Pd/C (30 mg) a una disolución
del compuesto (145) (400 mg, 0,869 mmol) en 50 ml de metanol. La
mezcla de reacción se hidrogenó a 10 psi (69 KPa) durante 2 h.
Entonces, la masa de reacción se filtró (celite) y se purificó
usando una columna HP-20 y agua y metanol en la
relación 75:25 como eluyente para obtener el compuesto del título
(146).
Rendimiento: 0,230 g (59,6%).
Pf.: 165-167ºC.
RMN ^{1}H (D_{2}O): \delta 7,75 (dd, 1H),
7,4-7,6 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,5 (s, 1H), 4,12
(m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,78
(s, 3H), 2,1 (m, 1H).
EM: m/e 444 (M + 1), 410
(M-35).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
El compuesto (146) (0,25 g, 0,563 mmol) se trató
con clorhidrato de piridina (2,5 g) a 180ºC. La mezcla de reacción
se calentó adicionalmente a 180ºC durante 2 h. Se añadió 1 ml de
agua después de completarse la reacción y la mezcla de reacción se
purificó en una columna HP-20 usando como eluyente
agua, seguido por metanol y agua en la relación 70:30 para obtener
el compuesto del título (147).
Rendimiento: 0,102 g (43,6%).
Pf.: 295-297ºC.
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + DMSO + TFA): \delta
7,52 (dd, 1H), 7,0-7,4 (m, 3H), 6,05 (s, 1H), 6,1
(s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,65
(s, 3H), 2,05 (m, 2H) EM: m/e 416 (M + 1), 382
(M-35).
Análisis:
C_{21}H_{18}ClNO_{6}.1/2H_{2}O. C, 59,22 (59,37); H, 4,20
(4,50); N, 2,85 (3,29); Cl, 8,14 (8,34).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
135
El compuesto (147) (0,1 g, 0,249 mmol) en
cloruro de metileno se añadió a ácido
m-cloroperbenzoico (0,078 g, 0,250 mmol). Se añadió
metanol (30 ml) para disolver la mezcla de reacción y se agitó
durante 30 min. Se concentró para obtener una mezcla sólida, se
basificó con disolución saturada de NaHCO_{3} y se agitó
adicionalmente durante 5 min. Entonces, la mezcla se filtró, se
lavó con agua y se secó a vacío para obtener el compuesto del título
(148).
Rendimiento: 0,035 g (33,4%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3} + TFA + DMSO): \delta
7,4-7,55 (m, 4H), 6,4 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,2
(m, 2H), 3,96 (m, 2H, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,21 (m, 1H),
2,52 (m, 1H).
EM: m/e (M+1) 416.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
Se añadió N-bromosuccinimida (26
g, 146 mmol) a una disolución con agitación de
4-nitroanilina (20 g, 145 mmol) en 75 ml de DMF seca
en partes con agitación a temperatura de 25-30ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se vertió sobre
hielo picado lentamente con agitación vigorosa, se filtró y se secó
para proporcionar el compuesto del título (149).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Rendimiento: 30 g (95%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,4 (s, 1H),
8,1 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,85 (sa, 2H).
EM: m/e 218 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137
El compuesto (149) (20 g, 92,2 mmol) se disolvió
en H_{2}SO_{4} acuoso al 10% (100 ml) y la disolución se enfrió
hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de NaNO_{2} (7,64
g, 110 mmol) en agua (20 ml) manteniendo la temperatura entre
0-5ºC. La mezcla se agitó durante 10 min, el exceso
de ácido nitroso se neutralizó usando una disolución acuosa saturada
de NaHCO_{3}. Entonces, la mezcla resultante se añadió a una
suspensión previamente enfriada (0-5ºC) de CuCN
(9,46 g, 105 mmol) y NaCN (5,20 g, 106 mmol) en agua (200 ml). Se
agitó durante 10 min, luego se dejó que alcanzara temperatura
ambiente. Se agitó durante 0,5 h y finalmente se calentó en un baño
de vapor durante 0,5 h. Entonces, el exceso de disolución saturada
de FeCl3 se añadió a la mezcla de reacción. Se extrajo usando EtOAc
(200 ml x 3). El extracto orgánico se lavó con agua, se secó
(Na_{2}SO_{4} anh.), se concentró y se purificó usando una
columna de gel de sílice y CHCl_{3}:éter de petróleo
(60-80ºC) (1:1) como eluyente para obtener el
compuesto del título (150).
Rendimiento: 3,6 g (17%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,58 (s,
1H), 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H).
EM: m/e 228 (M+1).
IR cm^{-1}: 3100, 2233, 1600, 1350.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
Se hidrolizó
2-bromo-4-nitro-benzonitrilo
(0,5 g, 2,34 mmol) usando H_{2}SO_{4} (2,2 ml) en 2,7 ml de
agua a 80ºC durante 8 h. Después de completarse la reacción, la
disolución se vertió sobre hielo picado, se basificó con carbonato
sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se separó,
se acidificó con 1:1 de HCl y se extrajo con acetato de etilo.
Entonces, la fase orgánica combinada se concentró para obtener el
compuesto (151).
Rendimiento: 300 mg (55,0%).
Pf.: 164-166ºC.
RMN ^{1}H (DMSO): \delta 8,4 (s, 1H), 8,1
(d, 1H), 7,85 (d, 1H), 5,95 (s, 1H).
EM: m/e 248 (M+1).
IR cm^{-1}: 3100, 1700, 1534,1350.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
Se hizo reaccionar ácido
2-bromo-4-nitrobenzoico
(3,70 g, 15 mmol) con el compuesto (6) (2,12 g, 6 mmol) en piridina
seca (25 ml) usando POCl_{3} (7 g, 45,8 mmol) como se describe en
el ejemplo 52 para obtener éster
(+)-trans-2-(2-acetoximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-6-acetil-3,5-dimetoxi-fenílico
de ácido 2-bromo-4
nitro-benzoico (compuesto nº 152) (3,4 g, 5,9 mmol),
un aceite viscoso que se convirtió en el compuesto del titulo (153)
in situ usando NaH (50%, 2,8 g, 50 mmol) en
1,4-dioxano seco (100 ml) como se describe en el
ejemplo 26.
Rendimiento: 11%.
IR cm^{-1}: 3400, 1660, 1525, 1350.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,6 (s, 1H),
8,32 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,2 (m, 1H),
4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,75 (d,
1H), 2,6 (d, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 521 (M+1), 489
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
El compuesto (153) (0,3 g, 0,6 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (3 g, 26 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(154).
Rendimiento: 54%.
Pf.: 186ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1650, 1525, 1350.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}+DMSO d_{6}): \delta
12,2 (s, 1H, intercambiable), 8,5 (s, 1H, 8,25 (d, 1H), 7,75 (d,
1H), 6,35 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,25
(m, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,02 (m, 1H).
EM: m/e 493 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
El compuesto (153) (300 mg, 0,6 mmol) se trató
con polvo de hierro (300 mg) en agua (1,2 ml) y ácido acético
glacial (1,2 ml) como se describe en el ejemplo 62 para obtener el
compuesto del titulo (155).
Rendimiento: 88%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,45 (d, 1H),
6,95 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,15 (m,
1H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,6 (dd, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,15 (m,
1H), 2,64 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,01 (m, 2H).
EM: m/e 491 (M+1), 459
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
El compuesto (155) (150 mg, 0,3 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (1,5 g, 13 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del título
(156).
Rendimiento: 70 mg (50%).
Pf.: 208ºC.
IR cm^{-1}: 3400, 1650, 1575, 1380.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}+DMSO d_{6}): \delta
12,28 (s, 1H, intercambiable), 6,85 (d, 1H), 6,5 (s, 1H), 6,2 (d,
1H), 5,8 (s, 1H), 5,65 (s, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,2 (d, 2H), 2,64 (m,
3H), 2,15 (s, 3H), 1,8 (m, 1H), 1,4 (m, 1H).
EM: m/e 462 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
Se hizo reaccionar ácido
2-bromo-4-nitrobenzoico
(3 g, 12,2 mmol) con metóxido sódico (6 g, 111 mmol) en DMSO seco
(250 ml) a 80ºC. Después de completarse la mezcla de reacción se
vertió sobre hielo picado, se acidificó con 1:1 de HCl y se extrajo
con acetato de etilo. Entonces, la fase orgánica se concentró para
obtener el compuesto del título (157).
Rendimiento: 81%.
RMN ^{1}H (DMSO): \delta 13,2 (s, 1H), 8,2
(d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).
EM: m/e 232 (M+1).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144
El compuesto (157) (2,8 g, 12,1 mmol) se hizo
reaccionar con el compuesto (6) (2,2 g, 6,3 mmol) en piridina seca
(25 ml) usando POCl_{3} (7 g, 45,8 mmol) como se describe en el
ejemplo 52 para obtener éter
2-(2-acetoximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-6-acetil-3,5-dimetoxi-fenílico
de ácido
(+)-trans-2-bromo-4-metoxibenzoico
(compuesto nº 158) (3,2 g, 5,7 mmol), un aceite viscoso que se
convirtió en el compuesto del título (159) in situ usando
NaH (50%, 2,8 g, 50 mmol) en 1,4-dioxano seco (100
ml) como se describe en el ejemplo 26.
Rendimiento: 19%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,6 (d, 1H),
7,2 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,2 (m, 1H),
4,08 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,4 (m, 1H),
3,5 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,12 (m,
2H).
EM: m/e 504 (M+1), 473
(M-32).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
El compuesto (159) (155 mg, 0,3 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (1,6 g, 13,9 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del titulo
(160).
Rendimiento: 70 mg (49%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}+DMSO): \delta 12,6
(s, 1H intercambio), 7,4 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,25
(s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,25 (m, 2H),
3,05 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 1,98 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
El compuesto (160) (150 mg, 0,25 mmol) se
desmetiló usando clorhidrato de piridina (1,5 g, 13 mmol) como se
describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del titulo
(161).
Rendimiento: 42%.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}+DMSO): \delta 12,85
(s, 1H intercambio), 7,4 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,32
(s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,45 (m, 2H),
3,15 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,45 (m, 1H) 2,2 (m,
1H).
EM: m/e 462 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
A una disolución del compuesto (70) (50 mg, 0,12
mmol) en diclorometano (10 ml) se añadieron anhídrido acético (30
mg, 0,3 mmol) y dimetilaminopiridina (3 mg). La mezcla se agitó
durante 45 min a temperatura ambiente. Entonces, la mezcla de
reacción se adsorbió sobre 0,5 g de sílice, se concentró y se
purificó usando cromatografía en gel de sílice usando 2% de MeOH en
cloroformo + 1º/o de amoniaco en disolución acuosa como eluyente
para obtener el compuesto del título (162).
Rendimiento: 20 mg (33%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 12,5 (s, 1H
intercambio), 8,4 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,32 (s,
1H), 4,55 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (s,
3H), 2. 45 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
EM: m/e 494,93 (M-1), 454,5
(M-42).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
148
El compuesto (6) (0,8 g, 2,58 mmol) en DMF seca
(10 ml) se hizo reaccionar con NaH (0,62 g, 12,5 mmol) a 0ºC
durante 10 min. Entonces se hizo reaccionar con cloruro de
2,4-dicloro-5-fluoro-benzoílo
(0,887 g, 3,9 mmol) como se detalla en el ejemplo 8 para obtener el
compuesto del título (163).
Rendimiento: 0,54 g (40%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,75 (d,
1H), 7,6 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,0 (d,
6H), 3,7 (m, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,35 (s,
3H), 2,1 (m, 2H).
EM: m/e 481,91 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
149
El compuesto (163) (0,53 g, 1,1 mmol) se sometió
a desmetilación usando clorhidrato de piridina (5,5 g, 47,6 mmol)
como se describe en el ejemplo 9 para obtener el compuesto del
título (164).
Rendimiento: 0,29 (55%).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}+DMSO): \delta 7,4 (m,
2H), 6,3 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,0 (m,
2H), 2,8 (q, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,25 (m, 1H).
EM: m/e 454 (M+1).
La eficacia de los presentes compuestos en la
inhibición de la actividad de cinasas dependientes de ciclinas
puede determinarse mediante varios ensayos farmacológicos muy
conocidos en la técnica tal como se describen más adelante o, por
ejemplo, en Losiewics, M. D., y col. Biochem. Biophys. Res.
Commun., 1994, 201, 589. Las cinasas, ciclinas y sustratos usados en
el ensayo de cinasas in vitro pueden ser proteínas aisladas
de células de mamífero o alternativamente pueden ser proteínas
producidas de manera recombinante. Los ensayos farmacológicos
ejemplificados que siguen a continuación en este documento se han
llevado a cabo con los compuestos de la presente invención y sus
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos miden la fosforilación de proteína
de retinoblastoma (Rb) mediante CDK4 o CDK2 con la activación por
ciclina D1 o ciclina E, respectivamente, mediante la transferencia
de (\gamma^{32}P)-fosfato de
\gamma^{32}P-ATP en un ensayo de placa de
filtración de 96 pocillos.
\vskip1.000000\baselineskip
CDK4 o CDK2 se coexpresó con ciclina D1 o
ciclina E, respectivamente, mediante un sistema de expresión en
baculovirus en células de insecto. Para esto, 1 x 10^{7} células
Sf9 se coinfectaron con baculovirus que contenían
CDK-4 o 2 humanas y genes de ciclina D1 o E y
después de 72 horas las células se lisaron en 500 \mul de un
tampón de Tisis (HEPES 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM,
5 \mug/ml de aprotinina, 5 \mug/ml de leupeptina, NaF 0,1 mM,
fluoruro de fenilmetilsulfonilo 0,2 mM (PMSF) y ortovanadato de
sodio). El lisado centrifugado se purificó en una columna de
GST-Sepharose. La pureza de las proteínas se
comprobó mediante SDS-PAGE seguido por
transferencias de Western usando anticuerpos específicos (Santacruz
Biotec, EE.UU.) para CDK4 o CDK2.
La proteína de fusión de
GST-retinoblastoma (Rb) (aa 776-928)
se expresa en la bacteria E. coli y se purifica mediante
cromatografía de afinidad en GSH-Sepharose. La
GST-Rb unida a estas perlas sirvió como el sustrato
en el ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
La cuantificación se realizó mediante detección
por centelleo de (^{32}P)-GST-Rb
en placas de filtración de 96 pocillos usando el contador de 96
pocillos de centelleo Top Count (Packard; EE.UU.).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de la enzima CDK 4 o CDK 2 se ejecutó
en formato de 96 pocillos usando placas de filtración Millipore
Multiscreen. Todas las etapas de ensayo tuvieron lugar en una única
placa de filtración (placas Unifilter, Packard, EE.UU.). Los
pocillos de filtración se humedecieron previamente con tampón
cinasa (100 \mul/pocillo) y entonces la disolución se sacó
mediante la aplicación de vacío con la placa de filtración en un
colector de vacío y el vacío encendido. A cada pocillo se añadieron
50 \mul de GST-Rb unida a perlas de
GSH-Sepharose en tampón cinasa (0,5 \mug de
GST-Rb/50 \mul) y el vacío se aplicó para
eliminar el tampón. A cada pocillo se añadieron otros 25 \mul de
una mezcla de reacción que contenía ATP (frío + caliente) e
inhibidores de fosfatasa diluidos en tampón cinasa, seguido por la
adición del compuesto de prueba (4 x concentración final en tampón
cinasa) o tampón cinasa (control) en un volumen adicional de 25
\mul. Finalmente se añadieron a cada pocillo 50 \mul (100 ng)
de enzima CDK-4/D1 o CDK-2/E humana
en tampón cinasa para iniciar la reacción. La reacción se incubó
durante 30 min a 30ºC. Después de completarse la reacción, se
aplicó vacío y la placa se lavó tres veces con el tampón de lavado
(tampón TNEN). La placa de filtración se secó al aire y se colocó
en una placa adaptadora Multiscreen. A cada pocillo se añadieron 30
\mul de mezcla Packard Microscint - O y la
placa se cubrió con una película de Top-Seal A. La
placa se contó en un contador de centelleo Packard Top Count
durante 10 min. Se usó flavopiridol como inhibidor patrón en todos
los
experimentos.
experimentos.
Se calculó la concentración de compuesto a la
que se inhibió el 50% de la actividad de fosfocinasa de
CDK4-ciclina D1 y CDK2-ciclina E
(CI_{50}) para compuestos representativos descritos en los
ejemplos. Los resultados se indican en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican que los compuestos de la
presente invención tienen efectos inhibidores significativos frente
a CDK4/ciclina DI y CDK2/ciclina E con mayor selectividad hacia
CDK4-D1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usaron cultivos de crecimiento exponencial de
diez lineas celulares cancerosas humanas (leucemia promielocítica
HL-60, próstata PC-3, pulmón
H-460, mama
MDA-MB-231, mama
MCF-7, cuello del útero HeLa, colon
Colo-205, linfoma (células T) H9, linfoma
histiocítico (monocitos) U-937 y colon
CaCO-2) obtenidas de NCCS, Pune, India. Los ensayos
de proliferación (NCl, protocolo de EE.UU.) y de citotoxicidad
celular in vitro se llevaron a cabo concretamente usando
procedimientos habituales. Ensayo de captación de
^{3}H-timidina y de MTS, respectivamente (para la
captación de ^{3}H-timidina: Cell Biology, A
Laboratory Handbook, 1998, vol 1 Ed Julio E. Celis, y para el
ensayo de MTS: Promega Protocol. USA, 2000). En el ensayo de
captación de ^{3}H-timidina, las células se
recogieron después de 72 horas sobre placas Unifilter GF/B
(Packard, EE.UU.) usando un colector Filtermate Universal de
Packard y las placas se contaron en un contador de centelleo liquido
de 96 pocillos TopCount de Packard. Se calcularon la concentración
de compuesto a la que se inhibió el 50% de la actividad
proliferativa (CI_{50}) y el grado de toxicidad del compuesto
para compuestos representativos descritos en los ejemplos. Los
resultados se indican en la tabla 2 a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para utilidad del lector. No forma parte del
documento de patente europea. Aunque se ha tenido especial cuidado
en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores
u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet US 5723313 A [0003]
\bullet US 5733920 A [0005] [0083]
\bullet US 5849733 A [0005]
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[0005]
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\bulletLOSIEWICS, M. D. et at.
Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, vol. 201, 589
[0248]
\bullet Cell Biology, A Laboratory
Handbook. 2000, vol. 1 [0256]
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula general (Ic), una
forma tautómera, estereoisómero, isómero óptico, sal
farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable o
polimorfo del mismo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} es arilo, sin sustituir o sustituido con
al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanoilo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene
1, 2, 3 ó 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de:
nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, en el que el heterociclo está
sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente
seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanoilo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo; o
NR_{9}R_{10};
R_{2} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}; arilo, sin sustituir o sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanoilo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10},
SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo
y-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático que tiene
1, 2, 3 ó 4 heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de:
nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo y que está sin sustituir o
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanoilo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
OR_{11}; halógeno; ciano; nitro; NR_{9}R_{16}; o
SR_{11};
SR_{11};
R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan cada
uno independientemente de: hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}; halógeno; OR_{11};
aril-alcoxi C_{1}-C_{4}; alquil
C_{1}-C_{4}-carboniloxi; alcoxi
C_{1}-C_{4}-carboniloxi;
arilcarboniloxi; carboxi; ciano; nitro; NR_{9}R_{10};
SR_{11}; aril-alquiltio
C_{1}-C_{4}; SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{4}; SO_{2}-arilo;
SO_{2}NR_{9}R_{10}; arilo; y heterociclo saturado,
parcialmente insaturado o aromático que tiene 1, 2, 3 6 4
heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno,
oxígeno, azufre y fósforo;
R_{6} es -alquilen
C_{1}-C_{4}-OR_{11};
R_{8} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{4}; arilo; carboxamida; sulfonamida;
NR_{9}R_{10}; o OR_{11};
R_{9} y R_{10} se seleccionan cada uno
independientemente de: hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}; arilo; alcanoílo
C_{1}-C_{4}; heterociclo que contiene 1, 2, 3 ó
4 heteroátomos seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y
fósforo; alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo; alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilo;
arilcarbonilo; heterociclocarbonilo en el que el
heterociclo- contiene 1, 2, 3 6 4 heteroátomos
seleccionados de: nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo;
carboxamida; y sulfonamida; en el que el arilo y heterociclo o
heterociclo- están o sin sustituir o sustituidos con al
menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo; o
R_{9} y R_{10}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico que
puede tener al menos un heteroátomo más seleccionado de: nitrógeno,
oxígeno y azufre y que está saturado, parcialmente insaturado o
aromático, estando el anillo heterocíclico o sin sustituir o
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{16}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, -alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
R_{11} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}; alcanoílo
C_{1}-C_{4}; arilo, sin sustituir o sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo; o alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo;
Z es un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; o
NR_{8};
A es un anillo de 5 miembros; en el que:
\newpage
el anillo de 5 miembros está saturado o
insaturado y se representa por una cualquiera de las estructuras
generales (i) a (v);
en las que X_{1} y X_{2} se
seleccionan cada uno independientemente de: un átomo de carbono y
un heteroátomo seleccionado de: un átomo de oxígeno, un átomo de
azufre, S(O)_{p} y un átomo de nitrógeno, siempre
que en las estructuras (i), (iii) y (iv) al menos uno de X_{1} y
X_{2} sea un heteroátomo, y cuando el heteroátomo sea un átomo de
nitrógeno esté al menos monosustituido con R_{13}, en la que
R_{13} se selecciona de: hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}, sin sustituir o sustituido con al
menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, hidroxilo,
carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino, nitro,
alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfhidrilo y sulfonilo;
alquenilo C_{2}-C_{6}, sin sustituir o
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno,
hidroxilo, carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{4}, amino,
nitro, alquiltio C_{1}-C_{4}, sulfhidrilo y
sulfonilo; arilo, sin sustituir o sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10},
SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
hidroxilo; alcoxi C_{1}-C_{4}; alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilo; ciano;
-SO_{2}R_{10}; y
-CO-(CH_{2})_{m}-R_{14};
R_{6} es un sustituyente como se define
anteriormente en al menos un miembro de anillo del átomo de
carbono;
R_{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilo o
arilcarbonilo;
R_{14} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{4}; hidroxilo; NR_{9}R_{16};
halógeno; -SH; -S-alquilo
C_{1}-C_{4}; -S-arilo; arilo; en
el que el arilo está sin sustituir o sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo; un
heterociclo que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de:
nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo, estando el heterociclo sin
sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanoílo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{16}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
p es un número entero de 1 ó 2; y
m es un número entero de 0 a 6.
2. Un compuesto de fórmula (Ic) según la
reivindicación 1, en la que
R_{1} es fenilo, que está sin sustituir o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes
seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10},
SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo, o es un
heterociclo, que es un anillo saturado, parcialmente insaturado o
aromático que contiene 5 o 6 átomos de anillo de los que 1, 2 ó 3
son heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de:
nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo, y en el que el heterociclo
está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
R_{2} es hidrógeno; alquilo
C_{1}-C_{6}; fenilo, que está sin sustituir o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes
seleccionados de: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
OR_{11}; halógeno; ciano; nitro; NR_{9}R_{10} o SR_{1};
R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan cada
uno independientemente de: hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, halógeno, OR_{11}, alquil
C_{1}-C_{4}-carboniloxi,
NR_{9}R_{10}, SO_{2}NR_{9}R_{10}, carboxilo, ciano y
nitro;
Z es un átomo de oxígeno o de azufre;
A es un anillo de 5 miembros; en el que:
- -
- en el anillo saturado o insaturado de 5 miembros representado por una cualquiera de las estructuras generales (i) a (v) según la reivindicación 1, X_{1} y X_{2} se seleccionan cada uno independientemente de: un átomo de carbono y un heteroátomo seleccionado de: oxígeno, azufre y nitrógeno, siempre que en las estructuras (i), (iii) y (iv) al menos uno de X_{1} y X_{2} sea un heteroátomo, y cuando el heteroátomo sea un átomo de nitrógeno, esté al menos monosustituido con R_{13}, en el que R_{13} se selecciona de: hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6} sin sustituir; o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con halógeno, hidroxilo o carboxilo; alquenilo C_{2}-C_{6}; hidroxilo; alcoxi C_{1}-C_{6}; alquil C_{1}-C_{4}-carbonilo, toluenosulfonilo; ciano; SO_{2}R_{10}; -CO(CH_{2})n,R_{14}; y fenilo, que está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi C_{1}-C_{4}-carbonilo y -alquilen C_{1}-C_{4}-hidroxilo; y R_{7} es hidrógeno;
R_{9} y R_{10} se seleccionan cada uno
independientemente de: hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcanoílo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo, alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilo,
carboxamida y sulfonamida, o
R_{9} y R_{10}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3,
4, 5 6 6 miembros que puede tener al menos otro heteroátomo
seleccionado de: nitrógeno, oxígeno y azufre, anillo que está
saturado, parcialmente insaturado o aromático, y o sin sustituir o
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de: halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{3}-C_{6}, alcanollo
C_{2}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10}, SR_{11},
trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
R_{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcanollo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo; y
R_{14} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, -NR_{9}R_{10},
halógeno, -SH o-S-alquilo
C_{1}-C_{4}.
3. Un compuesto de fórmula (Ic) según la
reivindicación 1 o reivindicación 2, en la que A es un anillo
saturado o insaturado de 5 miembros representado por una cualquiera
de las estructuras generales (i) a (iv);
en las que X_{1} es o un átomo de
carbono o un heteroátomo seleccionado de: oxígeno, azufre y
nitrógeno, excepto que en la estructura (iv) X_{1} es o un átomo
de carbono o un átomo de nitrógeno; y R_{6} y R_{13} son como se
definen.
4. Un compuesto de fórmula (Ic) según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R_{1}
es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3
sustituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10},
SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo, o es un
heterociclo, que es un anillo saturado, parcialmente insaturado o
aromático que contiene 6 átomos de anillo de los que 1, 2 o 3 son
heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados de: nitrógeno,
oxígeno y azufre, y en el que el heterociclo está sin sustituir o
sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes idénticos o diferentes
seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, nitro, NR_{9}R_{10},
SR_{11}, trifluorometilo, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo y
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo;
R_{2} y R_{4} son hidrógeno; y
R_{3} y R_{5} se seleccionan cada uno
independientemente de: hidroxilo, alcoxilo
C_{1}-C_{4} y alquil
C_{1}-C_{4}-carboniloxi.
5. Un compuesto de fórmula (Ic) según una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que R_{1}
es fenilo o piridinilo, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes
idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno y nitro, R_{2}
y R_{4} son hidrógeno, R_{3} y R_{5} son hidroxilo, A es un
anillo de 5 miembros saturado representado por una cualquiera de
las estructuras generales (i) a (v), en las que X_{1}, X_{2},
R_{6} y R_{13} son como se definen.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en
la que X_{1} es carbono, X_{2} es nitrógeno, R_{6} es
-alquilen
C_{1}-C_{4}-hidroxilo, R_{13}
es alquilo C_{1}-C_{4} y Z es un átomo de
oxígeno.
7. Un compuesto de fórmula general (Ic) según
una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es:
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Bromo-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Bromo-fenil)-5-hidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-7-metoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Bromo-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(3-Cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(3-Cloro-fenil)-5-hidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-7-metoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(3-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-yodo-fenil)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-yodofenil)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(3-Fluoro-fenil)-5,7-dimetoxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(3-Fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2,6-Difluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2,6-Difluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-4-[8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzonitrilo;
(+/-)-trans-4-[5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzonitrilo;
(+)-trans-4-[8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzonitrilo;
(+)-trans-4-[5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzonitrilo;
(+/-)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(+)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(+)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(-)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)5,7-dimetoxi-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(-)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(4-trifluorometil-fenil)-cromen-4-ona;
(+)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-fenil-cromen-4-ona;
(+)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-fenil-cromen-4-ona;
(+)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-tiofen-2-il-cromen-4-ona;
(+)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-tiofen-2-il-cromen-4-ona;
(+)-trans-4-[5,7-Dihidroxi-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-3-metil-benzonitrilo;
(+)-trans-4-[8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-2-il]-3-metil-benzonitrilo;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-5-metoxi-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-crome
n-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-5-metoxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-metoxi-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-metoxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-5-hidroxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-5-hidroxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-[(3,5-Bis-trifluorometil)-fenil]-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-[(3,5-Bis-trifluorometil)-fenil]-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-5-metil-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-5-metil-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-nitro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-nitro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dihidroxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-piridin-3-il)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-piridin-3-il)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-5-nitrofenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dihidroxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-piridin-3-il)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-(4-nitrofenil)-4H-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(4-nitrofenil)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(4-Aminofenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-8-(2-Hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-2-(2-metoxi-fenil)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-5,7-Dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-hidroxi-fenil)-cromen-4-ona;
(+)-trans-3-Cloro-4-[8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4
H-cromen-2-il]-benzonitrilo;
(+)-trans-3-Cloro-4-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzonitrilo;
(+)-trans-2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-dimetilamino-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-metilamino-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroxi
metil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-4-metoxi-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-4-hidroxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-metoxi-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-hidroxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-5-metoxi-fenil)-5,
7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-8-(2-Azidometil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-8-(2-Aminometil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-8-(2-Aminometil-1-metil-pirrolidin-3-il)-2-(2-cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-3-{[2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-8-il]-1-metil-pirrolidin-2-il}-acetonitrilo;
(+/-)-trans-{3-[2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-4-oxo-4H-cromen-8-il]-1-metil-pirrolidin-2-il}-acetonitrilo;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-(2-imidazol-1-ilmetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-imidazol-1-ilmetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-[2-Cloro-fenil-8-(2-mercaptometil-1-metil-pirrolidin-3-il)]-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-mercaptometil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
Éster
(+/-)-trans-3-[2-(2-cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-8-il]-1-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin-2-ilmetílico
de ácido acético;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-[2-hidroximetil-1-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-[2-hidroximetil-1-(4-metoxi-fenil)-pirrolidin-3-il]-cromen-4-ona;
Éster
(+/-)-trans-3-[2-(2-cloro-fenil)-5,7-dimetoxi-4-oxo-4H-cromen-8-il]-1-propil-pirrolidin-2-ilmetílico
de ácido acético;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-propil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-propil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-4-nitro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-4-nitro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
Ácido
(+/-)-trans-3-cloro-4-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzoico;
Ácido
(+/-)-trans-3-bromo-4-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzoico;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Bromo-4-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(4-Amino-2-bromo-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
Ácido
(+/-)-trans-4-cloro-3-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzoico;
Ácido
(+/-)-trans-4-bromo-3-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-benzoico;
(+/-)-trans-4-Bromo-3-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-N-hidroxi-benzamida;
(+/-)-trans-4-Cloro-3-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-N-hidroxi-benzamida;
(+/-)-trans-3-Cloro-4-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-N-hidroxi-benzamida;
(+/-)-trans-3-Bromo-4-[5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-4-oxo-4H-cromen-2-il]-N-hidroxi-benzamida;
(+/-)-trans-2-(2,4-Difluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-3-fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-3-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-3-fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-3-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Cloro-5-yodo-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona
(+)-trans-2-(2-Cloro-5-yodo-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-cloro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-5-cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+/-)-trans-2-(2-Cloro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-1-oxi-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-4-nitro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-4-nitro-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metilpirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Amino-2-bromo-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(4-Amino-2-bromo-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-4-metoxi-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-4-metoxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
(+)-trans-2-(2-Bromo-4-hidroxi-fenil)-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona;
Éster
(+)-trans-8-(2-acetoximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5-hidroxi-2-(4-nitro-fenil)-4-oxo-4H-cromen-7-ílico
de ácido acético;
(+)-trans-2-(2,4-Dicloro-5-fluoro-fenil)-8-(2-hidroximetil-1-metil-pirrolidin-3-il)-5,7-dimetoxi-cromen-4-ona;
o
(+)-trans-2-(2,4-Dicloro-5-fluoro-fenil-5,7-dihidroxi-8-(2-hidroximetil-1-metil)-pirrolidin-3-il)-cromen-4-ona.
8. El uso de un compuesto de fórmula general
(Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para la inhibición de cinasas dependientes de
ciclinas.
9. El uso de un compuesto de fórmula general
(Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos
proliferativos.
10. El uso de un compuesto de fórmula general
(Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos
asociados con desdiferenciación de una población de células
diferenciadas en un mamífero.
11. El uso de un compuesto de fórmula general
(Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención del cáncer.
12. El uso de un compuesto de fórmula general
(Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para la prevención o tratamiento de: trastornos
degenerativos, infecciones micóticas, infecciones virales,
enfermedades parasitarias, trastornos dermatológicos o trastornos
nefrológicos.
13. El uso de un compuesto de fórmula general
(Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como un
insecticida o en aplicaciones agrícolas.
14. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula general (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
15. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula general (Ic) según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos
otro compuesto farmacéuticamente activo, junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto de fórmula general
(Ic), según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de trastornos
asociados con proliferación celular excesiva, medicamento que se
administra o secuencialmente o simultáneamente con al menos otro
compuesto farmacéuticamente activo.
17. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (Ic) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, procedimiento que comprende o
(a) hacer reaccionar una benzopiranona de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z tienen el significado definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y P es un grupo
funcional, con un compuesto de fórmula
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A está sustituido con
R_{6} y R_{7}, y A, R_{6} y R_{7} tienen el significado
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, excepto
que A es distinto de un anillo de 5 miembros de la estructura
general (ii) y (v) anterior, en las que XI es un átomo de
nitrógeno; Q es un grupo funcional unido a un átomo de carbono
saturado o insaturado en el anillo A,
y
- i)
- si Q está unido a un átomo de carbono insaturado, llevar a cabo la reacción en presencia de un catalizador metálico, una base orgánica o inorgánica y un disolvente orgánico o inorgánico, por la cual se forma un acoplamiento carbono-carbono entre los átomos de carbono respectivos a los que P y Q están unidos, seguido por tratamiento con un agente reductor para reducir cualquier doble enlace entre miembros en las posiciones 1 y 2 ó 1 y 5 del anillo A de 5 miembros, para formar un compuesto de fórmula (Ic), y
- ii)
- si Q está unido a un átomo de carbono saturado, llevar a cabo la reacción en presencia de un ligando o catalizador adecuado y un grupo saliente, por la cual se forma un acoplamiento carbono-carbono entre los átomos de carbono respectivos a los que P y Q están unidos, para formar un compuesto de fórmula (Ic), y
si es apropiado, convertir el compuesto
resultante en una sal farmacéuticamente aceptable; o
\newpage
(b) hacer reaccionar una benzopiranona de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z tienen el significado definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y P es un grupo funcional,
con un compuesto de fórmula
(IIIA),
en la que X_{2} y R_{6} tienen
el significado definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 6, en presencia de un catalizador metálico, una base orgánica o
inorgánica y un disolvente orgánico o inorgánico, para formar un
acoplamiento nitrógeno-carbono entre el carbono del
compuesto de fórmula (II) al que P está unido y el nitrógeno del
compuesto de fórmula (IIIA) y, si es apropiado, convertir el
compuesto resultante de fórmula (Ic) en una sal farmacéuticamente
aceptable.
18. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (Ic) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la que Z es un átomo de oxígeno, R_{7} es hidrógeno,
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y A son como se
definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula (XA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y A son como se definen,
con una base orgánica o inorgánica, posteriormente añadir a la
mezcla de reacción un ácido que pueda efectuar el ciclado, luego
añadir una base orgánica o inorgánica y, si es apropiado, convertir
el compuesto de fórmula (Ic) en una sal farmacéuticamente
aceptable,
o hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XIIA):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y A son como se definen,
con un ácido que pueda efectuar el ciclado, seguido por añadir a la
mezcla de reacción una base orgánica o inorgánica y, si es
apropiado, convertir el compuesto de fórmula (Ic) en una sal
farmacéuticamente
aceptable.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18,
en la que el compuesto de fórmula (XIIA) se obtiene haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (XIA),
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R, y A son como se definen
anteriormente, con un éster de ácido carboxílico, un haluro de ácido
o un éster activado en presencia de una base orgánica o inorgánica
en un disolvente orgánico o
inorgánico.
20. Un procedimiento según la reivindicación 18
o reivindicación 19, en la que A se selecciona de:
(a)
(b)
y
(c)
en las que R_{11} y R_{13} son
como se
definen.
21. Un procedimiento según la reivindicación 20,
en la que R_{1} 1 es hidrógeno y/o R_{13} es metilo.
22. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XIIIA) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{13} y Z son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(VIIA)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{13} y Z son como se definen en
cualquiera de reivindicaciones 1 a 6, con un reactivo adecuado para
efectuar la sustitución del grupo -OH en el anillo
piperidino con un grupo saliente, en presencia de una base orgánica
o inorgánica, seguido por añadir una base orgánica adecuada en
presencia de un disolvente orgánico adecuado para efectuar la
contracción del anillo piperidino y, si es apropiado, convertir el
compuesto resultante de fórmula (XIIIA) en una sal
farmacéuticamente
aceptable.
23. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (XXXVII) o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z son como se definen en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, procedimiento que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
(XXXVI):
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z son como se definen en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, con un agente reductor que puede
reducir el grupo éster -C(O)OEt en el
anillo imidazolilo al grupo -CH_{2}OH y, si es
apropiado, convertir el compuesto resultante de fórmula (XXXVII) en
una sal farmacéuticamente
aceptable.
24. Un procedimiento según la reivindicación 23,
en la que el compuesto de fórmula (XXXVI) se prepara haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (XXXV):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y Z son como se definen en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, con un isocianuro en presencia de una
base inorgánica en un disolvente
orgánico.
25. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general (XIII):
en la
que
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y
R_{13} son como se definen en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que comprende hacer reaccionar un compuesto
racémico de fórmula (VIII):
en la que R_{3}, R_{4} R_{5}
y R_{13} son como se definen en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, con un auxiliar quiral en presencia de un
disolvente para formar una sal diastereomérica del compuesto de
fórmula (VIII), cristalizar la sal diastereomérica requerida y
posteriormente tratar con una base para obtener el enantiómero
deseado del compuesto de fórmula (VIII), tratar el compuesto de
fórmula (VIII) con un agente acilante o una forma activada de un
ácido en presencia de un catalizador de ácido de Lewis para obtener
el compuesto acilado de fórmula
(IX):
en la que R_{2}, R_{3}, R_{4}
R_{5} y R_{13} son como se definen en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, tratar el compuesto de fórmula (IX) con
o:
- (a)
- un cloruro de ácido del tipo R_{1}COCl, un anhídrido del tipo (R_{1}CO)_{2}O o un éster del tipo R_{1}COOCH_{3}, en las que R_{1} es como se define,
- (b)
- un ácido del tipo R_{1}COOH, en la que R_{1} es como se define, y oxicloruro de fósforo, en presencia de un secuestrante de ácido para obtener un cloruro de ácido in situ en condiciones neutras, o
- (c)
- una combinación de R_{1}COOH, en la que R_{1} es como se define, y ácido polifosfórico,
para formar el compuesto de fórmula (X)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{13} son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, tratar el compuesto de
fórmula (X) con una base, seguido por tratar con un ácido fuerte
que pueda efectuar el ciclado, y posteriormente con una base débil
para formar el compuesto objeto de fórmula (XIII) y, opcionalmente,
convertir el compuesto objeto en una sal farmacéuticamente
aceptable;
alternativamente, someter el compuesto de
fórmula (IX) anterior a hidrólisis de ésteres tratando con una base
en etanol o metanol acuoso para formar un compuesto de fórmula
(XI),
en la que R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5} y R_{13} son como se definen en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, tratar el compuesto de fórmula (XI) con
un éster de ácido carboxílico, un cloruro de ácido o un éster
activado, en presencia de una base en un disolvente para formar un
compuesto de fórmula
(XII),
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{13} son como se definen en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y tratar el compuesto de
fórmula (XII) con un ácido fuerte que pueda efectuar el ciclado, y
posteriormente tratar con una base débil para formar el compuesto
objeto de fórmula (XIII) y, opcionalmente, convertir el compuesto
objeto en una sal farmacéuticamente
aceptable.
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