JP2006502109A - サイクリン依存性キナーゼの阻害剤及びそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害用の新規化合物、より詳細には式（Ｉａ）
【化１】
Figure 2006502109

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＡは、特許請求の範囲に示した意味をもつ）のクロメノン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物の製造プロセス、サイクリン依存性キナーゼの阻害方法、細胞増殖の阻害方法、疾患の治療と予防でのこのような化合物の使用、及び、そのような疾患に適用される医薬の製造での該化合物の使用に関する。本発明は更に、不活性担体と混合して又は不活性単体と関連して、このような化合物を単独で、又は別の活性剤と組み合わせて含む組成物、特に、医薬として許容できる担体物質及び補助物質と共に、単独で又は別の活性剤と組み合わせてのこのような化合物を含む医薬組成物に関する。

Description

発明の分野
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の新規阻害剤、それらの製造プロセス、医薬、特に、増殖性障害の治療用医薬における活性成分としてそれらの使用、及びそれらを含む医薬製剤に関する。
発明の背景
増殖シグナルに応答して真核細胞が増殖する能力は、細胞周期として集合的に知られている秩序立った生化学事象の複雑なネットワークによってしっかりと制御されている。分裂促進シグナルは、細胞を、細胞周期の一連の制御された段階に入らせる。ＤＮＡの合成（Ｓ相）と２個の娘細胞の分離（Ｍ相）は、細胞周期進行の主要性質である。Ｇ１相は、ＭとＳの相を分離し、分裂促進シグナルを受容したとき、細胞にＤＮＡ複製の準備をさせる。ＳとＭ相との間の期間は、Ｇ２相として知られ、その間に、細胞は、ＤＮＡ複製間に起こったエラーを修復する。
細胞周期の制御因子は、増殖性疾患において広く重要性が増している。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の特定相で活性化されるようになる酵素ファミリーの１つである。ＣＤＫは、触媒サブユニット（実際のサイクリン依存性キナーゼ即ちＣＤＫ）と制御サブユニット（サイクリン）からなる。少なくとも９つのＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９など）と１５の異なる型のサイクリン（サイクリンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅなど）がある。細胞周期の各段階は、このようなＣＤＫ複合体によって制御されると考えられている：Ｇ１／Ｓ移行（ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１〜Ｄ３、ＣＤＫ６／サイクリンＤ３）（Ｓｅｎｄｅｒｗｉｃｚ Ａ．Ｍ．及びＳａｕｓｖｉｌｌｅ Ｅ．Ａ．、Ｊ Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ２０００、３７６−３８７）、Ｓ相（ＣＤＫ２／サイクリンＡ）、Ｇ２相（ＣＤＫ１／サイクリンＡ）、Ｇ２／Ｍ移行相（ＣＤＫ１／サイクリンズＢ）。
ＣＤＫは、網膜芽腫遺伝子産物Ｒｂなどの腫瘍抑制タンパク質を含む、細胞周期事象に関与する多数のタンパク質をリン酸化できる。Ｒｂは、細胞周期のＧ１／Ｓ移行に関与し、ＣＤＫによるそのリン酸化によって、その不活化が起こり（ＵＳ−Ａ−５ ７２３ ３１３）、次いで、転写因子Ｅ２Ｆの放出と、Ｓ相への進行に必要なＥ２Ｆ応答性遺伝子の活性化を導く。
広範な種類の疾患が、細胞周期での制御経路でのいくらかの欠陥から生じる制御されない細胞増殖により特徴付けられる［例えば、サイクリンの過剰発現又はＣＫＩ（ＣＤＫ阻害タンパク質）をコードする遺伝子の欠失］。サイクリンＤ１の過剰発現により、ＣＤＫ４−Ｄ１キナーゼ活性の脱制御が導かれ、それによって、制御されない細胞増殖に寄与する。細胞周期制御でのＣＤＫの役割の知識、及び全ての腫瘍形成の約９０％が、Ｒｂ経路の不活化を導くＣＤＫ過剰活性化と関連するという認識により、ＣＤＫは、抗腫瘍薬剤の開発の魅力的な標的である。
有効なＣＤＫ阻害剤として開発された最初の強力な分子は、フラボン化合物、即ち、フラボピリドール［ｃｉｓ−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−クロメン−４−オン 塩酸塩｝］であった。フラボピリドールは、種々のＣＤＫを阻害することが知られ、広範なヒトガン細胞に対しインビトロで抗増殖性活性を示す。化合物の１つのクラスとしてのフラボンに関する更なる研究は、抗増殖療法への可能性あるアプローチを提供する。結果として、フラボピリドールのアナログは、他の刊行物の主題であった。ＵＳ−Ａ−５ ７３３ ９２０は、ＣＤＫ／サイクリン複合体の阻害剤として新規クロモンアナログを記載する。ＵＳ−Ａ−５ ８４９ ７３３は、増殖性疾患の治療用のタンパク質キナーゼ阻害剤としてフラボピリドールの２−チオ及び２−オキソアナログを開示する。ＷＯ ０１／８３４６９は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤として、３−ヒドロキシクロメン−４−オン誘導体を開示する。ＵＳ−Ａ−５ １１６ ９５４及びＵＳ Ｈ１４２７は、抗癌活性と免疫調節活性を有するフラボノイド化合物を開示する。ＵＳ−Ａ−５ ２８４ ８５６は、腫瘍性疾患の制御のためのベンゾピラン−４−オン誘導体の使用を開示する。ＵＳ−Ａ−４ ９００ ７２７は、ベンゾピラン−４−オン誘導体抗炎症剤を開示する。Ｄｙｓｏｘｙｌｕｍ ｂｉｎｅｃｔａｒｉｆｅｒｕｍ由来の抗炎症ベンゾピラン−４−オン誘導体が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８８、４４（７）、２０８１−２０８６に、Ｒ．Ｇ．Ｎａｉｋらにより、記載されている。
細胞増殖と腫瘍でのそれらの脱制御の誘導におけるＣＤＫ／サイクリンキナーゼ複合体、特にＣＤＫ４／サイクリンＤキナーゼ複合体の主要な役割は、非常に特異的な抗増殖剤の開発のための理想的な標的にそれらをする。
しかし、効率的、又はより特異的な様式で抗増殖剤として使用できるＣＤＫ阻害剤の明瞭な必要性が存在する。本発明者らによるＣＤＫ阻害剤に関する集中的な研究により、ＣＤＫの有効な阻害剤として従来技術で予期されない構造的特徴を有する新規フラボンアナログが発見された。更に、本発明の化合物は、臨床試験中の（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２０００、Ｊｕｌｙ （１）： １０７−１１６）公知のＣＤＫ阻害剤よりも大きな選択性をもってＣＤＫを有効に阻害し、また種々の異なる増殖性細胞株に対し比較的低い細胞毒性を示す。従って、本発明の化合物は、種々の細胞増殖性関連障害の治療用の薬剤候補である。
発明の要旨
本発明は、概して、一般式（Ｉａ）の化合物、そのプロドラッグ、互変異性形態、立体異性体、光学異性体、医薬として許容できる塩、医薬として許容できる溶媒和物、又は多形に関する。
Figure 2006502109
式中、
Ｒ１は、アリール、複素環、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１又はＳＲ１１；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、複素環、ＯＲ１１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０又はＳＲ１１；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ＯＲ１１、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、アリールアルキルチオ、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、アリール及び複素環から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、
Figure 2006502109
Figure 2006502109
ＳＲ１２、又はＳ（Ｏ）ｎＲ１２；
Ｒ７は水素、アルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル；
Ｒ８は水素、アルキル、アリール、カルボキサミド、スルホンアミド、ＮＲ９Ｒ１０又はＯＲ１１；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に、水素、アルキル、アリール、アシル、複素環、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、複素環カルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を有し得る複素環であって、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成する；
Ｒ１１は、水素、アルキル、アシル、アリール又はアルコキシカルボニル；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ９又は複素環；
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ８；但し、Ｚが酸素原子であるとき、Ｒ１は、ＯＲ１１又はＳＲ１１以外である；
ｎは１又は２の整数；
Ａは５〜７員環；ここで、
（Ｉ） Ａが５員環であるとき、それは、飽和又は不飽和であり、一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つによって表される：
Figure 2006502109
式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立に、炭素原子及び「酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、窒素原子」から選択されるヘテロ原子から選択され（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、ヘテロ原子である）、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３は、水素、アルキル、低級アルケニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１０及び−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４から選択される；
Ｒ６は、少なくとも１つの炭素原子環メンバー上の、水素、又は上記定義の置換基；
Ｒ１４は、水素、アルキル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、複素環又はアリール；
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は上記定義の通りである；
ｐは１又は２の整数；
ｍは０〜６の整数；
但し、
（ａ）一般構造（ｉ）〜（ｉｖ）の場合、Ｚが酸素原子、Ｘ２がＮＲ１３（ここで、Ｒ１３は水素、アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル又はアリール）、そしてＸ１が炭素原子であるとき、Ｒ６は、水素又は「ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ及びＮＲ９Ｒ１０」から選択される位置５の環メンバー上の置換基以外である；
（ｂ）一般構造（ｉｖ）で、Ｚが酸素原子、Ｘ１がＮＲ１３（ここで、Ｒ１３は水素、アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル又はアリール）、そしてＸ２が炭素原子であるとき、Ｒ６は、水素又は「ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ及びＮＲ９Ｒ１０」から選択される位置２の環メンバー上の置換基以外である；
（ｃ）Ｘ１又はＸ２のいずれかがヘテロ原子あるいはＸ１及びＸ２の両方がヘテロ原子、Ａが不飽和のとき、位置１と２又は１と５で環メンバー間に二重結合はない；又は
（ｄ）一般構造（ｖ）の場合、Ｓ（Ｏ）ｐが位置５にあるとき、Ｒ６は水素以外である；
（ＩＩ） Ａが６員環のとき、それは、一般構造（ｖｉ）の飽和環である：
Figure 2006502109
式中、Ｘ３は酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、又は窒素原子、ここで、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３は、水素、アルキル、低級アルケニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１０及び−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４から選択される；Ｒ６は、位置２、３、５又は６のいずれかにおける少なくとも１つの環メンバー上の、水素又は上記定義の置換基；
但し、Ｚが酸素原子及びＸ３がＮＲ１３であるとき（ここで、Ｒ１３は、水素、アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル又はアリール）、Ｒ６は、水素又は「ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ及びＮＲ９Ｒ１０」から選択される、６員環Ａの位置２又は６での置換基以外である；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、ｐ及びｍは上記定義の通りである；
及び
（ＩＩＩ） Ａが７員環のとき、それは、一般構造（ｖｉｉ）の飽和環である：
Figure 2006502109
式中、Ｘ３は酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、又は窒素原子、ここで、窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３は、水素、アルキル、低級アルケニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ −ＳＯ２Ｒ１０及び−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４から選択される；
Ｒ６は、Ａの位置２、３、４、６又は７のいずれかにおける少なくとも１つの環メンバー上の、水素又は上記定義の置換基；但し、Ｚが酸素原子及びＸ３がＮＲ１３であるとき（ここで、Ｒ１３は、水素、アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルカノイル又はアリール）、Ｒ６は、水素又は「ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ及びＮＲ９Ｒ１０」から選択される、７員環Ａの位置７における置換基以外である；
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４、ｐ及びｍは上記定義の通りである。
本発明は更に、一般式（Ｉｂ）のサブグループの化合物、そのプロドラッグ、互変異性形態、立体異性体、光学異性体、医薬として許容できる塩、医薬として許容できる溶媒和物、又は多形に関する。
Figure 2006502109
式中、
Ｒ１は、アリール、複素環、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ１１又はＳＲ１１；
Ｒ２は、水素、アルキル、アリール、複素環、ＯＲ１１、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０又はＳＲ１１；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ＯＲ１１、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、アリールアルキルチオ、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、アリール及び複素環から選択される；
Ｒ６は、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、
Figure 2006502109
Figure 2006502109
ＳＲ１２、又はＳ（Ｏ）ｎＲ１２；
Ｒ７は水素、アルキル、アルキルカルボニル又はアリールカルボニル；
Ｒ８は水素、アルキル、アリール、カルボキサミド、スルホンアミド、ＮＲ９Ｒ１０又はＯＲ１１；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に、水素、アルキル、アリール、アシル、複素環、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、複素環カルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される；又は
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を有し得る３、４、５又は６員複素環であって、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成する；
Ｒ１１は、水素、アルキル、アシル、アリール又はアルコキシカルボニル；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＲ９又は複素環；
Ｚは、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ８；
ｎは１又は２の整数；
Ａは、一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つによって表される飽和５員環である：
Figure 2006502109
式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立に、炭素原子及びヘテロ原子から選択され、ここで該ヘテロ原子は、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子から選択され、但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、ヘテロ原子であり、窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３は、水素、アルキル、低級アルケニル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニル、シアノ、−ＳＯ２Ｒ１０及び−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４から選択される；
Ｒ６は、少なくとも１つの炭素原子環メンバー上の、水素又は上記定義の置換基；
Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は上記定義の通りである；
Ｒ１４は、水素、アルキル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、複素環又はアリール；及びｍは０〜６の整数。
１実施態様では、本化合物は、哺乳動物のＣＤＫ／サイクリン複合体の阻害剤、並びに昆虫のＣＤＫ、植物のＣＤＫ、真菌のＣＤＫ複合体の阻害剤である。別の実施態様で、本化合物は、ＣＤＫ／サイクリン複合体、例えばＣＤＫ２／サイクリンＥ及びＣＤＫ４／サイクリンＤ１複合体のキナーゼ活性の阻害剤である。
下により詳細に述べるように、本発明は更に、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の製造プロセス、医薬中の活性成分としての本化合物の使用、及びそれらを含む医薬製剤に関する。医薬製剤は、真核細胞、例えば哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞及び／又は真菌細胞、の過剰増殖を阻害するために、及び／又はこのような細胞の脱分化を防止するために使用できる。従って、本化合物は、内因性組織の非所望の増殖が特徴の、哺乳動物、特にヒトでの増殖性障害の治療に使用できる。
発明の詳細な説明
本化合物は、ＣＤＫ、特にＣＤＫ／サイクリン複合体の阻害剤であり、ガン、心臓血管異常、腎障害、乾癬、アルツハイマー病、白血球の非所望の増殖を含む免疫障害、再狭窄及び他の増殖性平滑筋障害、ウイルス感染、及び真菌感染などの過剰細胞増殖を特徴とする疾患の抗増殖性療法における使用が見出されている。
本発明の化合物を記載するために使用される種々の用語の定義を下に列挙する。用語が、個々に又はより大きな群の部分として明細書を通し使用されるとき（用語が、特定の場合に違うように限定されていなければ）、これらの定義が用語に適用される。それらは、文字通りの意味で解釈されるべきではない。それらは、一般的な定義ではなく、本出願のみに関連する。
用語「フラボン」、「クロモン」及び「ベンゾピラノン」、又はそれらのアナログは、以下の基本構造：
Figure 2006502109
（式中、Ｚは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ８（ここで、Ｒ８は、前記のように定義される）を表し得る）
によって表すことができる化合物を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基の基を指す。更に、違うように記載されていなければ、用語「アルキル」は、非置換アルキル基、並びに１つ以上の異なる置換基によって置換されているアルキル基を含む。好適実施態様で、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その骨格で３０個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖のＣ１−Ｃ３０、分岐鎖のＣ３−Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下を有する。同様に、好適シクロアルキルは、その環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造に５、６又は７個の炭素を有する。１〜２０個の炭素原子を含むアルキル残基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル及びエイコシル、これらの全ての残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、２，３，４−トリメチルヘキシル、イソデシル、ｓｅｃ−ブチル、又はｔｅｒｔ−ブチルである。
３、４、５、６又は７個の環炭素原子を含むシクロアルキル残基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル（それらはまた、置換されてもよい）である。本明細書で使用する用語アルキルはまた、シクロアルキル置換アルキル基及びアルキル置換シクロアルキル基を含む。シクロアルキル置換アルキル基の例は、シクロプロピルメチル−、シクロブチルメチル−、シクロペンチルメチル−、シクロヘキシルメチル−、シクロヘプチルメチル−、１−シクロプロピルエチル−、１−シクロブチルエチル−、１−シクロペンチルエチル−、１−シクロヘキシルエチル−、１−シクロヘプチルエチル−、２−シクロプロピルエチル−、２−シクロブチルエチル−、２−シクロペンチルエチル−、２−シクロヘキシルエチル−、２−シクロヘプチルエチル−、３−シクロプロピルプロピル−、３−シクロブチルプロピル−、３−シクロペンチルプロピル−、３−シクロヘキシルプロピル−、３−シクロヘプチルプロピル−などであり、これらの基において、シクロアルキル基並びに非環式基は置換されていてもよい。
勿論、環式アルキル基は、少なくとも３個の炭素原子を含まなければならない。従って、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキルのような基は、とりわけ、飽和非環式（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、アルキル−シクロアルキル基、又は（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル−のようなシクロアルキル−アルキル基（ここで、炭素原子の総数は、４〜８の範囲でありうる）を含むものとして理解されるべきである。同様に、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルのような基は、とりわけ、飽和非環式（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−シクロアルキル、シクロプロピル−メチル−又はメチル−シクロプロピル−を含むものとして理解されるべきである。
違うように記載されていなければ、用語“アルキル”は好ましくは、１〜６個の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖でありうる非環式飽和炭化水素残基と、３〜８個の環炭素原子、特に３〜６個の環炭素原子を含む環式アルキル基を含む。飽和非環式アルキル残基の特定の基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルのような（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル残基によって形成される。
違うように記載されていなければ、そして式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の定義に示されるアルキル基に結合したいずれの具体的な置換基にもかかわらず、アルキル基は一般的に、非置換であるか、又は１つ以上、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基で置換されうる。置換アルキル残基に存在する如何なる種類の置換基も、置換により不安定な分子が生じなければ、任意の所望の位置に存在しうる。置換アルキルは、１つ以上、例えば１、２、３、４又は５個の水素原子が、置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシル、エステル、エーテル、シアノ、アミノ、アミド、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、アジド、アシルオキシ、複素環、アラルキル、又はアリールもしくはヘテロアリール基によって置換されているアルキル残基を指す。アルキル基の炭素骨格は、酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子によって中断されてもよい。置換非環式アルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、アミノエチル又はモルホリノエチルである。置換シクロアルキル基の例は、置換基として１つ以上、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる非環式アルキル基、例えば、メチル基などの非環式（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基をもつシクロアルキル基である。置換シクロアルキル基の例は、４−メチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル又は２，３−ジメチルシクロペンチルである。
炭化水素鎖上に置換された部分はそれ自身、適宜置換され得ることを当業者は理解しよう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、イミノ、アミド、スルホニル（スルホネートとスルホンアミドを含む）、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換及び非置換の形態を含み得る。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシル、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、シアノ（ＣＮ）などで更に置換されうる。
本明細書で使用する用語“アルコキシル”又は“アルコキシ”は、それに結合した酸素基を有する、上記定義のアルキル基を指す。代表的アルコキシル基として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
本明細書で使用する用語“アラルキル”は、アリール又はヘテロアリール基（下記定義）で置換された、上記定義のアルキル基を指す。代表的アラルキル基として、ベンジル、−（ＣＨ２）−ピリジルなどが挙げられる。
用語“アルケニル”と“アルキニル”は、上記のアルキルと長さ及び可能な置換で類似の不飽和脂肪族基であるが、それぞれ、少なくとも１つの二重又は三重結合、例えば１、２又は３個の二重結合及び／又は三重結合を含む（但し、芳香系が生じるようには、環式アルキル基内に二重結合は位置しない）不飽和脂肪族基を指す。アルケニル基の例として、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。アルキニル基の例として、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル又は３−ブチニルが挙げられる。アルキル基が置換されているとき、アルキル基はまた不飽和でありうる。
更に、違うように記載されていなければ、用語“アルケニル”及び“アルキニル”は、非置換のアルケニル及びアルキニル基、並びにアルキルについて上記した、１つ以上、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる基、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルもしくはアルキニル、アルケノキシル又はアルキノキシルで置換されたアルケニル及びアルキニル基を含む。
炭素数が違うように特定されていなければ、本明細書で使用する用語“低級”は、それが記載する基は、その骨格構造に最大１０個の炭素原子、より好ましくは最大６個の炭素原子を有することを意味する。例えば、“低級アルケニル”は、２〜１０個、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する、上記定義のアルケニル基を意味する。
本明細書で使用する用語“アリール”は、その中に共役ｐｉ電子系を有する少なくとも１つの炭素環が存在する、最大１４個の炭素原子を有する単環又は多環炭化水素基を指す。（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール残基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオレニル又はアントラセニルである。（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール残基の例は、フェニル又はナフチルである。違うように記載されていなければ、そして式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の定義で記載されているアリール基に結合したいずれの特定の置換基にもかかわらず、アリール残基、例えば、フェニル、ナフチル又はフルオレニルは一般的に、非置換であるか、又は１つ以上、例えば１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基で置換されうる。違うように記載されていなければ、置換アリール基に存在しうる置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヒドロキシル、アリールオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、イミン、アミド又はカルボニル（カルボキシル、ホルメート、カルバミド、エステル、ケトン又はアルデヒドなど）、スルフヒドリル、シリルエーテル、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート又はチオホルメートなど）、スルホニル、アミノ酸エステル、又は、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環基である。アリール残基は、任意の所望の位置を介し結合でき、置換アリール残基において、置換基は、任意の所望位置に位置できる。例えば、一置換フェニル残基において、置換基は、２位、３位、４位又は５位（２位が好適である）に位置できる。フェニル基が２個の置換基を有するならば、これらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に位置しうる。
用語“複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）”及び“複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）”は、その１、２、３又は４個が、窒素、酸素、硫黄及びリンからなるシリーズから選択される同一又は異なるヘテロ原子である、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族の単環又は多環複素環系を指す。複素環基は、例えば、環に１又は２個の酸素原子及び／又は１又は２個の硫黄原子、１〜４個の窒素原子及び／又は１又は２個のリン原子を有し得る。単環基で、複素環は、好ましくは、３員、４員、５員、６員又は７員環、特に好ましくは５員又は６員環である。このような複素環基の例は、ピペラジニルとピペリジニルである。多環基で、複素環は、２つ以上の炭素が２つの隣接環に共通である縮合環、又は環が非隣接原子を介し結合している架橋環を含み得る。多環基で、複素環は好ましくは、一方が５員又は６員複素環であり、他方が５員又は６員複素環である２個の縮合環（二環式）を含む。代表的二環式及び三環式複素環基として、ベンズオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリル、インドリル、イソインドリル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル及びベンゾフラザニルが挙げられる。
環ヘテロ原子は、生じる複素環系が当該分野で公知であり、薬剤物質のサブグループとして安定であり適切であるならば、任意の所望の数と、互いに関し任意の位置で存在できる。窒素、酸素及び硫黄からなる群から１又は２個の同一又は異なるヘテロ原子を有する複素環基が好適である。このような複素環基の例は、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル チアゾリル、イソチアゾリル トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、アゼピニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ラクタム、ピロリジニル、アゼチジニルである。
複素環基は、任意の環炭素原子を介し結合されえ、窒素複素環の場合、任意の適切な環窒素原子を介し結合されうる。従って、例えば、ピロリル残基は、１−ピロリル、２−ピロリル又は３−ピロリルでありえ、ピロリジニル残基は、１−ピロリジニル（＝ピロリジノ）、２−ピロリジニル又は３−ピロリジニルでありえ、イミダゾリルは、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル又は５−イミダゾリルでありうる。
基−ＮＲ９Ｒ１０で、Ｒ９とＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に、１つ以上のヘテロ原子を有する複素環を形成しうる。それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ９とＲ１０によって形成される複素環の適切な例は、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジニル又はイミダゾールであって、それらは、下記のように非置換又は置換されていてもよい。
複素環は、環内にいずれの二重結合も含まない飽和複素環系、並びに、生じる系が安定である限り、環内に１つ以上、例えば１、２、３、４又は５個の二重結合を含む単−不飽和及び多−不飽和複素環系を含む。不飽和環は、非芳香族性又は芳香族性でありうる。芳香族複素環基はまた、慣習的用語“ヘテロアリール”とも言われ得る。複素環に関する上と下の全ての定義と説明が“ヘテロアリール”に当てはまる。
違うように記載されていなければ、そして、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の定義に記載した複素環基に結合したいずれの置換基にもかかわらず、複素環基は、非置換、又は、１つ以上の、例えば、１、２、３、４又は５個の同一又は異なる置換基によって、環炭素原子上で置換されてもよい。複素環基中の各々の適切な環窒素原子は、互いに独立に、非置換でありえ、即ち、水素原子を有し、又は置換されうる。環炭素及び環窒素原子の置換基の例は、（Ｃ１−Ｃ８）−アルキル、特に（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル（例えば、ヒドロキシメチル又は１−ヒドロキシエチル又は２−ヒドロキシエチルなど）、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、アリールオキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、チオール、イミン、アミドもしくはカルボニル（カルボキシル、ホルメート、カルバミド、エステル、ケトン又はアルデヒドなど）、シリルエーテル、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート又はチオホルメートなど）、スルホニル、アミノ酸エステル、複素環、アリールなどである。安定な分子が生じる限り、置換基は、１つ以上の位置に存在しうる。
本明細書で使用する用語“ヘテロ原子”は、炭素又は水素以外のいずれの元素の原子をも意味する。好適なヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。
“置換”又は“で置換されている”は、このような置換は、置換された原子と置換基の許容される価数と一致し、再配置、環化、脱離などによって、変換を容易に受けない安定な化合物を表すという暗黙の条件を含むことが理解されよう。
非充足の価数をもったいずれのヘテロ原子も、価数を充足するために水素原子を有することが仮定されていることに注意すべきである。
“特異的阻害剤”又は“特異的阻害”は、特定のＣＤＫ−サイクリン複合体に対するその阻害効果のための薬剤の選択性を意味する。
本発明の特定の化合物は、特に、幾何異性形態又は立体異性形態として存在しうる。全て互いに無関係の、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物に存在する不斉中心はＳ配置又はＲ配置を有する。本発明は、純粋形態又はほぼ純粋形態での全ての可能なエナンチオマーとジアステレオマー、全ての比での２つ以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーとして存在しうる本発明の化合物は、エナンチオマー的に純粋形態で（左旋性鏡像体として及び右旋性鏡像体としての両方で）、ラセミ体の形態で、そして、全ての比での２つのエナンチオマーの混合物の形態で、存在しうる。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態とトランス形態の両方、及び全ての比でのこれらの形態の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望ならば、慣習的方法によって混合物を分離することによって行われうる。例えば、ラセミ形態は、分別結晶化又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法によって分割できる。個々の光学異性体は、酵素の使用によって、又は不斉合成により、光学的純粋形態で合成できる。本発明の化合物の特定のエナンチオマーは、キラル助剤による誘導体化によって製造されえ、それによって、生じるジアステレオマー混合物は分離され、補助基は切断され、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、化合物が、アミノなどの塩基性官能基又はカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、それぞれ、適切な光学活性酸又は塩基と化合物を反応させることによりジアステレオマー塩が形成される。このように形成されたジアステレオマー塩は、当該分野で周知の分別結晶化又はクロマトグラフィー手段によって分離され、次いで、純粋なエナンチオマーが、ジアステレオマー塩から単離される。立体異性体の混合物の分離は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の段階で、又は合成中の中間体の段階で行われうる。本発明はまた、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の全ての互変異性形態を含む。更なる不斉炭素原子がアルキル基などの置換基で存在しうる。全てのこのような異性体及びそれらの混合物は、本発明に包含されることが意図される。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が１つ以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する医薬として又は毒性的に許容できる塩、特にそれらの医薬として利用可能な塩を含む。
１つ以上の塩基性基、即ちプロトン化されうる基、を含む式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が存在しえ、非毒性の無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で本発明に従って使用できる。適切な無機酸の例として、ホウ酸、過塩素酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸及び当業者公知の他の無機酸が挙げられる。適切な有機酸の例として、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ケトグルタール酸、ベンゼンスルホン酸、グリセロリン酸及び当業者公知の他の有機酸が挙げられる。酸性基を含む式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、本発明に従って、例えば、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫ塩のようなアルカリ金属塩として、Ｃａ、Ｍｇ塩のようなアルカリ土類金属塩として、アルミニウム塩として、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、トロメタミンなどの有機塩基の塩として、又はアンモニアとの塩として使用できる。本発明の医薬として許容できる塩は、通常の化学方法によって塩基性又は酸性部分を含む対象化合物から合成できる。一般的に、遊離塩基又は酸を、適切な溶媒又は分散剤中で、所望の塩形成無機又は有機酸又は塩基の化学量論量又は過剰量と接触させることによって、又は他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって、塩は製造される。適切な溶媒は、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン又はこれら溶媒の混合物である。
本発明は更に、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の全ての溶媒和物、例えば、水和物又はアルコールとの付加物、また、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の誘導体及び生理的に許容でき切断できる基、例えば、エステル及びアミドを含むプロドラッグを含む。
本発明の部分を形成する一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の種々の多形は、異なる条件下、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の結晶化によって製造されうる。例えば、結晶化のための、異なる通常使用される溶媒又はそれらの混合物を用いること；異なる温度での結晶化；結晶化中の非常に速い〜非常に遅い範囲の冷却の様々なモード。多形は、化合物を加熱又は融解して、次いで徐々に又は急速に冷却することによっても得られ得る。多形の存在は、ＩＲ分光法、固体プローブＮＭＲ分光法、示差操作熱量計、粉末Ｘ線回折、又はこのような他の技術によって測定されうる。
好適化合物は、その中に含まれる１つ以上の基が下記の意味を有するものであり、好適置換基定義の全ての組合せは、本発明の対象である。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の全ての好適な化合物に関し、本発明はまた、全ての立体異性形態、及び全ての比でのそれらの混合物、並びにそれらの医薬として許容できる塩を包含する。更に、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の全ての好適な化合物はまた、それらのプロドラッグと他の誘導体の形態、例えば、それらのエステルやアミドの形態で、本発明の対象である。
第１の好適実施態様で、本発明は、一般式（Ｉｃ）の化合物、そのプロドラッグ、互変異性形態、立体異性体、光学異性体、医薬として許容できる塩、医薬として許容できる溶媒和物又は多形に関する。
Figure 2006502109
（式中、
Ｒ１は、非置換のアリール、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（ここで、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）；ＮＲ９Ｒ１０；ＯＲ１１；又はＳＲ１１；
Ｒ２は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；非置換のアリール、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；ＯＲ１１；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；又はＳＲ１１；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；ＯＲ１１；アリール Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；カルボキシ；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；ＳＲ１１；アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ；ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ＳＯ２−アリール；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；アリール；及び、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環；から選択される；
Ｒ６は−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンＯＲ１１；
Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；アリール；カルボキサミド；スルホンアミド；ＮＲ９Ｒ１０；又はＯＲ１１；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；アリール；Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；複素環（該複素環は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；アリールカルボニル；複素環カルボニル（ここで、該複素環−は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）；カルボキサミド；及びスルホンアミド；ここで、該アリール及び複素環又は複素環−は、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；又は、
Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に、「窒素、酸素及び硫黄」から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を有し得、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成し、該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；
Ｒ１１は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；非置換のアリール、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；又は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；
Ｚは、酸素原子；硫黄原子；又はＮＲ８；
Ａは５、６又は７員環；ここで、
（Ｉ） 該５員環は飽和又は不飽和であり、一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つによって表される：
Figure 2006502109
式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立に、炭素原子及び「酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、及び窒素原子」から選択されるヘテロ原子から選択され（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、ヘテロ原子である）、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３は、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルフヒドリル及びスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル；非置換のＣ２−Ｃ６−アルケニル、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルフヒドリル及びスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ２−Ｃ６−アルケニル；非置換のアリール、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；シアノ；−ＳＯ２Ｒ１０；及び−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４；から選択される；
Ｒ６は、少なくとも１つの炭素原子環メンバー上の、上記定義の置換基；
Ｒ７は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；又はアリールカルボニル；
Ｒ１４は、水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ヒドロキシル；ＮＲ９Ｒ１０；ハロゲン；−ＳＨ；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；−Ｓ−アリール；アリール；ここで、該アリールは、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む複素環（該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）；
ｐは、１又は２の整数；及び
ｍは、０〜６の整数；
（ＩＩ） 該６員環は一般構造（ｖｉ）の飽和環である：
Figure 2006502109
式中、Ｘ３は、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、又は窒素原子であり、該窒素原子は、Ｒ１３で少なくとも一置換されており、Ｒ１３は上記定義の通りである；
Ｒ６は、位置２、３、５又は６のいずれかにおける少なくとも１つの環メンバー上の、上記定義の置換基である；Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル又はアリールカルボニル；及び
（ＩＩＩ） 該７員環は、一般構造（ｖｉｉ）の飽和環である：
Figure 2006502109
式中、Ｘ３は、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、又は窒素原子であり、該窒素原子は、Ｒ１３で少なくとも一置換されており、Ｒ１３は上記定義の通りである；
Ｒ６は、位置２、３、４、６又は７のいずれかにおける少なくとも１つの環メンバー上の、上記定義の置換基である；及び、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル又はアリールカルボニル。
上記式（Ｉｃ）の化合物の第２の好適実施態様で、各々から独立した基Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７ Ｒ９〜Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｚ及びＡは、下記の好適意味を有する。
Ｒ１が、非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル；又は、５又は６個の環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族環である複素環であり、環原子のうち１、２又は３個が、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される同一又は異なるヘテロ原子であり、該複素環は、非置換、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されている；
Ｒ２が、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル；ＯＲ１１；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；又はＳＲ１１；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、カルボキシル、シアノ及びニトロから選択される；
Ｚが酸素又は硫黄原子；
Ａが５又は６員環；ここで、
−一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つによって表される５員飽和又は不飽和の環において、Ｘ１及びＸ２が各々独立に、炭素原子及び「酸素、硫黄、及び窒素」から選択されるヘテロ原子から選択され（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つが、ヘテロ原子である）、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３が、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル；又はハロゲン、ヒドロキシルもしくはカルボキシルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；トルエンスルホニル；シアノ；ＳＯ２Ｒ１０；−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ１４；及びフェニル（該フェニルは、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）から選択される；及び、Ｒ７が水素；
−一般構造（ｖｉ）の６員飽和環において、Ｘ３が、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子であり、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３が、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル；又はハロゲン、ヒドロキシル又はカルボキシルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；トルエンスルホニル；シアノ；ＳＯ２Ｒ１０；−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ１４；及びフェニル（該フェニルは、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）から選択される；及び、Ｒ７が水素；
Ｒ９及びＲ１０が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される；又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を有し得る３、４、５又は６員複素環を形成し、該環は、飽和、部分不飽和又は芳香族であり、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；
Ｒ１１が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；及び、
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＳＨ、又は−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル。
一般式（Ｉｃ）の化合物の第３の好適実施態様で、Ａは、一般構造（ｉ）〜（ｉｖ）：
Figure 2006502109
（式中、構造（ｉｉ）と（ｉｖ）において、Ｘ１が、炭素原子又は窒素原子であることを除いて、Ｘ１は、炭素原子、又は「酸素、硫黄及び窒素」から選択されるヘテロ原子；及び、Ｒ６及びＲ１３は定義した通りである）のいずれか１つによって表される５員飽和又は不飽和の環であるか、又は、一般構造（ｖｉ）：
Figure 2006502109
（式中、Ｒ６及びＲ１３は定義した通り）
によって表される６員飽和環である。
一般式（Ｉｃ）の化合物の第４の好適実施態様で、Ｒ１が、非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基によって置換されているフェニル；又は６個の環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族の環である複素環であり、環原子のうち１、２又は３個は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なるヘテロ原子であり、ここで、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基によって置換されている；
Ｒ２及びＲ４が水素；及び
Ｒ３及びＲ５が各々独立に、「ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシル及びＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ」から選択される。
第１の別の実施態様で、本発明は、一般式（Ｉｇ）の化合物 プロドラッグ、その互変異性形態、立体異性体、光学異性体、医薬として許容できる塩、医薬として許容できる溶媒和物又は多形に関する。
Figure 2006502109
（式中、
Ｒ１は、非置換のアリール、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（ここで、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）；ＮＲ９Ｒ１０；ＯＲ１１；又はＳＲ１１；
Ｒ２は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；非置換のアリール、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；ＯＲ１１；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；又はＳＲ１１；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；ＯＲ１１；アリール Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；カルボキシ；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；ＳＲ１１；アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ；ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ＳＯ２−アリール；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；アリール；及び、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環；から選択される；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンハロ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ９、フェノキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２又は−Ｃ（Ｓ）Ｒ１２；
Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキサミド、スルホンアミド、ＮＲ９Ｒ１０、又はＯＲ１１；
Ｒ９及びＲ１０は各々独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；アリール；Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；複素環（該複素環は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；アリールカルボニル；複素環カルボニル（ここで、該複素環−は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する）；カルボキサミド、及びスルホンアミド；ここで、該アリール及び複素環又は複素環−は、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；又は、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に、「窒素、酸素及び硫黄」から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を有し得、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成し、該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；
Ｒ１１は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；非置換のアリール、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；又は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；
Ｒ１２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；非置換のアリール、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール；ＮＲ９Ｒ１０；ＯＲ９；又は、非置換の複素環、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている複素環；
Ｚは、酸素原子；硫黄原子；又はＮＲ８；
Ａは、一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つによって表される５員飽和又は不飽和環：
Figure 2006502109
式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立に、炭素原子及び「酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、及び窒素原子」から選択されるヘテロ原子から選択され（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、ヘテロ原子である）、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３は、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルフヒドリル及びスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル；非置換のＣ２−Ｃ６−アルケニル、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルフヒドリル及びスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ２−Ｃ６−アルケニル；非置換のアリール、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；シアノ；−ＳＯ２Ｒ１０；及び−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４；から選択される；
Ｒ６は、少なくとも１つの炭素原子環メンバー上の、上記定義の置換基；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＳＨ、及び−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
ｐは、１又は２の整数；
ｍは、０〜６の整数；及び
ｎは、１又は２の整数）
一般式（Ｉｇ）の化合物の第２の実施態様で、Ｒ１が、非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル；又は、５又は６個の環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族環である複素環であり、環原子のうち１、２又は３個が、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される同一又は異なるヘテロ原子であり、ここで、該複素環は、非置換、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されている；
Ｒ２が、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているフェニル；ＯＲ１１；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０又はＳＲ１１；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、カルボキシル、シアノ及びニトロから選択される；
Ａが、一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つによって表される５員飽和環：
Figure 2006502109
式中、Ｘ１及びＸ２が各々独立に、炭素原子及び「酸素、硫黄、及び窒素」から選択されるヘテロ原子から選択され（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、ヘテロ原子である）、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３は、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル；又は、ハロゲン、ヒドロキシル又はカルボキシルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；トルエンスルホニル；シアノ；ＳＯ２Ｒ１０；−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ１４；及び非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル；から選択される；
Ｒ９及びＲ１０が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される；又は
Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を有し得る３、４、５又は６員複素環を形成し、該環は、飽和、部分不飽和又は芳香族であり、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；
Ｒ１１が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；
Ｒ１２が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、又はＯＲ９；
Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＳＨ、又は−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；及び
Ｚが、酸素原子又は硫黄原子である。
式（Ｉｇ）の化合物の第３の実施態様で、Ｒ１が、非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一または異なる置換基で置換されているフェニルでありうるか；又は、６個の環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族環である複素環でありえ（環原子のうち１、２又は３個が、「窒素、酸素，及び硫黄」から選択される同一又は異なるヘテロ原子である）、該複素環は、非置換、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されている；
Ｒ２及びＲ４が水素でありうる；及び
Ｒ３及びＲ５が各々独立に、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシル及びＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシから選択されうる。
式（Ｉｇ）の化合物の第４の実施態様で、Ａが、一般構造（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つによって表されうる：
Figure 2006502109
式中、構造（ｉｉ）と（ｉｖ）において、Ｘ１が、炭素原子又は窒素原子であることを除いて、Ｘ１は、炭素原子、又は「酸素、硫黄及び窒素」から選択されるヘテロ原子；Ｒ１３は、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル；又は「ハロゲン、ヒドロキシル、又はカルボキシル」によって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；トルエンスルホニル；シアノ；ＳＯ２Ｒ１０；−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ１４；及び、非置換のフェニル、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニルから選択される。
更なる実施態様で、本発明は、一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物に関する。ここで、Ｒ１が、ハロゲン及びニトロから選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基によって置換された、フェニル又はピリジニル；Ｒ２及びＲ４が水素；Ｒ３及びＲ５がヒドロキシル；Ａは、一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１項によって表される飽和５員環であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ６及びＲ１３が、定義した通りである、より詳細には、Ｘ１が炭素、Ｘ２が窒素、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、Ｒ１３がＣ１−Ｃ４−アルキル及びＺが酸素原子である。
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の別の化合物で、各々から独立に、置換基Ｒ１〜Ｒ７、Ａ及びＺ並びに基アリール及び複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）又は複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）は以下の意味を有する。従って、置換基Ｒ１〜Ｒ７の１つ以上及びＡとＺは、下記の好適な又は特に好適な意味を有しうる。
Ｒ１は、アリール及び複素環から選択されうる。その各々は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、又はフェニル」によって一置換又は多置換されうる。一実施態様で、該複素環は、上記のように、非置換、一置換又は多置換の、１又は２個の窒素原子を含む不飽和５又は６員環でありうる。別の実施態様で、Ｒ１は、非置換のフェニル；「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ又はフェニル」により一置換又は多置換されているフェニル；及び、フェニルに関し上記した置換基によって一置換又は多置換されているピリジル；から選択されうる。さらに別の実施態様では、Ｒ１は、フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジクロロフルオロフェニル、クロロヒドロキシルフェニル、クロロカルボキシフェニル、クロロニトロフェニル、アミノクロロフェニル、Ｎ−ヒドロキシカルボキシクロロフェニル、シアノクロロフェニル、ブロモフェニル、ジブロモフェニル、ブロモフルオロフェニル、ブロモヒドロキシルフェニル、ブロモカルボキシフェニル、ブロモニトロフェニル、アミノブロモフェニル、Ｎ−ヒドロキシカルボキシブロモフェニル、ブロモシアノフェニル フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、フルオロヒドロキシルフェニル、ピリジル、クロロピリジル、ジクロロピリジル、クロロフルオロピリジル、クロロヒドロキシルピリジル、ブロモピリジル、ジブロモピリジル、ブロモフルオロピリジル、ブロモヒドロキシルピリジル、フルオロピリジル、ジフルオロピリジル、フルオロヒドロキシルピリジル、及びビス−トリフルオロメチルフェニルから選択されうる。
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ及びハロゲンから選択されうる。
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、水素；非置換のＣ１−Ｃ４−アルキル、又は「ハロゲン、ヒドロキシル、又はカルボキシル」によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシル；ヒドロキシル；カルボキシル；ニトロ；アミノ；及び−Ｏ−アシル；から選択されうる。１実施態様では、Ｒ３及びＲ５は、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４ アルキルカルボニルオキシであり、Ｒ４は水素である。
Ｒ６は水素；ヒドロキシル；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル；「ハロゲン、ヒドロキシル又はカルボキシ」によって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ；ジ Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ；及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；から選択されうる。Ｒ６は−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＯＨでありえ、好ましくは−ＣＨ２ＯＨである。
Ｒ７は水素原子でありうる。
Ｚは酸素原子でありうる。
式（Ｉａ）又は（Ｉｃ）において、Ａは、「窒素、酸素及び硫黄」から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む飽和又は不飽和５員環又は飽和６員環でありえ、環は非置換、又はＲ６によって少なくとも一置換されている。不飽和５員環は、その環構造に１又は２個の二重結合を有し得る。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）で、Ａは、特に、１又は２個の窒素原子を含む飽和５員環でありえ、式（Ｉａ）又は（Ｉｃ）で、１個の窒素原子を含む飽和６員環でありえ、両方の場合において、環は非置換、又はＲ６によって少なくとも一置換されている。
Ａが、一般構造（ｉ）〜（ｖ）の５員環であり、Ｘ１とＸ２の両方が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を独立に表すとき、以下の条件が当てはまる：
（ａ）Ａは、価として不飽和でありえ、安定性が容認しうる、
（ｂ）Ｘ１は、一般構造（ｉｉ）及び（ｖ）においてヘテロ原子窒素のみでありえ、Ｘ２は、上記ヘテロ原子のいずれか１つでありうる、
（ｃ）Ａが一般構造（ｉ）を有するとき、Ｒ６は、位置４又は５で炭素環メンバーに結合されうる、
（ｄ）Ａが一般構造（ｉｉ）を有するとき、Ｒ６は、位置２、４又は５で炭素環メンバーに結合されうる、
（ｅ）Ａが一般構造（ｉｉｉ）を有するとき、Ｒ６は、位置２又は４で炭素環メンバーに結合されうる、
（ｆ）Ａが一般構造（ｉｖ）を有するとき、Ｒ６は、位置２又は５で炭素環メンバーに結合されうる、及び
（ｇ）Ａが一般構造（ｖ）を有するとき、Ｒ６は、位置２、３又は４で炭素環メンバーに結合されうる。
別の実施態様で、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｇ）の化合物は、Ａが飽和５員環、Ｘ２がＮＲ１３（ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアシル）、Ｘ１が炭素原子、Ｒ６が、水素、非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、「ハロゲン、ヒドロキシル又はカルボキシル」によって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルから選択され、Ｒ７が水素である化合物である。
更に別の実施態様で、式（Ｉａ）の化合物は、Ａが６員環、Ｘ３がＮＲ１３（ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアシル）、Ｒ６が、水素、非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、「ハロゲン、ヒドロキシル又はカルボキシル」によって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルから選択され、Ｒ７が水素である化合物である。
更なる実施態様で、式（Ｉａ）の化合物は、Ａが７員環、Ｘ３がＮＲ１３（ここで、Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアシル）、Ｒ６が、水素、非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、「ハロゲン、ヒドロキシル又はカルボキシル」によって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルから選択され、Ｒ７が水素である化合物である。
Ｒ６は−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＯＨでありうる。
Ｒ１３は−ＣＨ３でありうる。
更に更なる実施態様では、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ２が、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９とＲ１０は上記定義のとおりである）、又はＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は水素又はアルキル）；Ｒ３及びＲ５が、各々独立に、水素及びＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は、水素、アルキル、アシル又はアリール）から選択される；Ｒ４が水素；Ｚが、酸素原子、硫黄原子、又はＮＲ８（ここで、Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、カルボキサミド、ＮＲ９Ｒ１０又はＯＲ１１（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立に「水素、アルキル、アシル、複素環、アルコキシカルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミド」から選択され、Ｒ１１は、「水素、アルキル及びアシル」から選択される）である化合物である。
なお更なる実施態様で、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１がアリール、又は複素環；Ｒ２が水素；Ｒ３及びＲ５の少なくとも１つが、ＯＲ１１（ここで、Ｒ１１は水素又はアルキル）；Ｒ４が水素；Ｒ６がヒドロキシメチル、アルコキシメチル又はアルキルカルボニルオキシメチル；Ｒ７が水素；Ｚが酸素原子である化合物である。
本発明の好適化合物の例を下に列挙する。
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−ヨード−フェニル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−ヨード−フェニル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル；
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−｛８−［−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−｛５，７−ジヒドロキシ−８−［２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル｝−ベンゾニトリル；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
（−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
（−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−フェニル−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−フェニル−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−チオフェン−２−イル−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−［２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−３−メチル−ベンゾニトリル；
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−３−メチル−ベンゾニトリル；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−［２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル］−８−［−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−８−［２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−［２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル］−８−［−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−−３−イル］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル］−８−［２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［２−ブロモ−５−ニトロフェニル］−８−［２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル −クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（−４−ニトロフェニル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（−２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル；
（＋）−ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−ジメチルアミノ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル］−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−アジドメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−アミノメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−アミノメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−｛２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イル｝−アセトニトリル；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イル｝−アセトニトリル；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−イミダゾール−１−イルメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−イミダゾール−１−イルメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［２−クロロ−フェニル−８−（２−メルカプトメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−メルカプトメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロフェニル）−８−［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチルエステル；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−［２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチルエステル；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−［２−ヒドロキシメチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−安息香酸；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−ブロモ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−安息香酸；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−クロロ−３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−安息香酸；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−ブロモ−３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−安息香酸；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−ブロモ−３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−クロロ−３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−ブロモ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−ヨード−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−ヨード−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１−オキシ−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
（＋）−ｔｒａｎｓ−酢酸８−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル；
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；及び
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
上記列挙した化合物の医薬として許容できる塩を含む。
本発明はまた、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の製造プロセスに関する。１つのこのようなプロセスは、
式（ＩＩ）
Figure 2006502109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、上記定義の意味を有し、Ｐは官能基である）
のベンゾピラノンを、式（ＩＩＩ）
Figure 2006502109
（式中、Ａは、Ｒ６とＲ７で置換されており、Ａ、Ｒ６及びＲ７は、上記定義の意味をもつが、但し、Ａは、上記一般構造（ｉｉ）及び（ｖ）の５員環（Ｘ１が窒素原子）以外である；Ｑは、Ａ環中の飽和又は不飽和炭素原子に結合した官能基であり、ＰとＱが結合しているそれぞれの炭素原子間に炭素−炭素結合を形成できる）の化合物と反応させること、及び
ｉ）Ｑが、不飽和炭素原子に結合している場合、金属触媒、有機又は無機塩基、及び有機又は無機溶媒の存在下、反応を行い、次いで、還元剤で処理して、５員環Ａの位置１と２又は１と５のメンバー間、６員環Ａの位置１と６又は１と２のメンバー間、７員環Ａの位置１と２又は１と７のメンバー間の任意の二重結合を単結合に還元すること、及び
ｉｉ）Ｑが、飽和炭素原子に結合している場合、適切なリガンド又は触媒及び脱離基の存在下、反応を行うこと、
及び、適宜、生じる式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換することを含む。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物又は医薬として許容できるその塩の製造の別のプロセスでは、式（ＩＩ）
Figure 2006502109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、上記定義の意味を有し、Ｐは官能基である）
のベンゾピラノンを、金属触媒、有機又は無機塩基、及び有機又は無機溶媒の存在下、式（ＩＩＩＡ）
Figure 2006502109
（式中、Ｘ２及びＲ６は、上記定義の意味を有する）
の化合物と反応させ、Ｐが結合している式（ＩＩ）の化合物の炭素と式（ＩＩＩＡ）の化合物の窒素との間に窒素−炭素結合を形成させ、そして、適宜、生じる式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換する。
あるいは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物又は医薬として許容できるその塩は、式（ＸＡ）：
Figure 2006502109
の化合物、又は式（ＸＩＩＡ）：
Figure 2006502109
の化合物
（式中、各々の場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＡは上記定義の通りである）
を、無機塩基と反応させること、次いで、環化を生じさせることができる該反応混合物に酸を加えること、次いで、無機塩基を加えること、及び、適宜、生じる式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換することによって製造できる。
式（ＸＩＩＡ）の化合物は、式（ＸＩＡ）
Figure 2006502109
の化合物から、ＤＭＦ、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、ＮａＨなどの塩基の存在下、Ｒ１ＣＯＯＭｅ、Ｒ１ＣＯＯＥｔなどの適当なカルボン酸エステル、又はＲ１ＣＯＸ（ここで、Ｘはハロゲン）のような酸クロリド、又は無水物などの活性化エステルによる処理によって得られる。
プロセスで、Ａは、
Figure 2006502109
から選択されうる。
Ｒ１１は水素でありえ、及び／又はＲ１３はメチルでありうる。
式（ＸＩＩＩＡ）
Figure 2006502109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びＺは、上記定義の通りである）
の化合物又は医薬として許容できるその塩の製造プロセスであって、
式（ＶＩＩＡ）
Figure 2006502109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びＺは、上記定義の通りである）
の化合物を、有機又は無機塩基の存在下、良好な脱離基によるピペリジノ環上の−ＯＨ基の置換を生じさせるのに適切な試薬と反応させること、次いで、適切な有機溶媒存在下、適切な有機塩基を加え、ピペリジノ環の縮小を生じさせること、そして、適宜、生じた式（ＸＩＩＩ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること
を含むプロセス。
式（ＸＸＸＩＡ）
Figure 2006502109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、上記定義の通りである）
の化合物又は医薬として許容できるその塩の製造プロセスであって、
式（ＸＸＸＡ）：
Figure 2006502109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、上記定義の通りである）のベンゾピラノンを、アルキルボランの存在下、Ｎ−アリル Ｎ−クロロトシルアミドと反応させること、そして、適宜、生じた式（ＸＸＸＩＡ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること
を含むプロセス。
式（ＸＸＸＶＩＩ）
Figure 2006502109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、上記定義の通りである）
の化合物の製造プロセスであって、
式（ＸＸＸＶＩ）：
Figure 2006502109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、上記定義の通りである）
の化合物を、イミダゾリル環上のエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔを基−ＣＨ２ＯＨに変換できる適当な還元剤と反応させること、そして、適宜、生じた式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること
を含むプロセス。上記式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶ）：
Figure 2006502109
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、定義した通りである）
の化合物を、有機溶媒中、無機塩基の存在下、イソシアニドと反応させることによって製造される。
本発明はまた、一般式（ＶＩＩＩ Ａ）
Figure 2006502109
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡは、上記の通りである）
の化合物又は医薬として許容できるその塩の分割プロセスであって、
式（ＶＩＩＩＡ）のラセミ化合物を、溶媒の存在下、キラル助剤と反応させること、必要なジアステレオマー塩を晶出すること、次いで、塩基で処理して、式（ＶＩＩＩ Ａ）の化合物の所望のエナンチオマーを得ることを含むプロセスに関する。
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物及びその中間体は、下に概説し、そして図１〜６に示した一般的スキームのいずれによっても製造できる。違うように記載されていなければ、基Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１３は、上記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）に関し定義した通りである。
スキーム１（図１）
本発明の化合物は、当該分野で周知の金属触媒Ｃ−Ｃ結合カップリング反応によってスキーム１で形成される。式（ＩＩ）の化合物で、Ｐは官能基、例えば、Ｌｉ、「Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ」などのハロゲン、トリフレート又はｐ−フルオロベンゼンスルホネートである。式（Ｉ）と（ＩＩＩ）の化合物で、Ａは、上記定義のように、置換されていてもよい５、６又は７員環でありうる。一般構造（ｉ）、（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）の５員環、一般構造（ｖｉ）の６員環、及び一般構造（ｖｉｉ）の７員環の場合、Ｑは、環Ａの位置Ｃ１の不飽和結合に結合し、ハロゲンであるか、又は有機金属触媒を用いて、式（ＩＩ）の化合物との結合に適した官能基である。Ｑがトリフレートならば、Ｐは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩから選択されるし、逆もそうである。パラジウム錯体、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４などの有機金属触媒が、結合のために使用されうる。結合は、ＤＭＦなどの溶媒を用いて、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピペリジン、及びピロリジンのような塩基の存在下行う。位置Ｃ１の二重結合は、パラジウム又は白金などの触媒を用いて、ハイドロボレーションや接触水素化のような標準的方法を用いて、クロスカップリング後、還元されうる。
Ｑが単結合を有する炭素−１に結合している場合、ＰとＱの結合は、適切なオルガノスタンナン（Ｑは、スタンナン部分を表し得る）、「１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、パラジウムジアセテート、塩化リチウム及びジフェニルメチルホスフィン」などのリガンド／触媒、及びアリール ｐ−フルオロベンゼンスルホネートなどの脱離基を用いて生じさせうる（Ｒｅｆ Ｂａｄｏｎｅ、Ｃｅｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２、Ｖｏｌ ５７、６３２１−６３２３）。
Ａが一般構造（ｉｉ）又は（ｖ）を有する５員環（Ｘ１はＮ）である場合、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４及びＣｕＩなどの適切な触媒を用いて、５員複素環は、式（ＩＩ）の化合物と直接結合されうる。結合は、ＤＭＦなどの溶媒を用い、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピペリジン、及びピロリジンのような塩基の存在下行う。
スキーム２（図２）
あるいは、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物（式（ＸＩＩＩ）の化合物として示される）（ここで、ＺはＯ、Ａは一般構造（ｉ）、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）に対応する５員環、ここで、Ｘ１はＣ、Ｘ２はＮＲ１３、Ｒ６はアルキル及びＲ７は水素（ここで、Ｒ６とＲ７の両方は、本明細書上記で定義されたＡでの置換である））の製造は、図２のスキームで示される工程に基づき行うことができる。
式（ＶＩ）〜（ＸＩＩＩ）の化合物で、スキーム２で示される基Ｒ１３は好ましくはアルキルである。スキーム２に概説するように、一般式（ＩＶ）の化合物から出発して式（ＶＩＩ）の化合物までの製造工程は、ＵＳ−Ａ−４ ９００ ７２７に記載されており、これは引用により本明細書に含まれるものである。スキーム２で、式（ＶＩＩ）の化合物の、式（ＶＩＩＩ）の化合物への変換で、ピペリジン環上のヒドロキシル官能基は、トリエチルアミン、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３又はＮａ２ＣＯ３のような適当な有機又は無機塩基存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、トリフリック無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）又はＰＣｌ５のような適切な試薬での処理、次いで、イソプロパノールなどの溶媒中、酢酸ナトリウムなどの塩基を用いる環縮小によって、トシル、メシル、トリフレート、又はハライドなどの良好な脱離基に変換されうる。この工程に含まれる環縮小は、スキーム２に示されるように、フラボン形成前に行ってもよいし、又はそれは、所望の置換によって、フラボン形成後に行ってもよい。一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、メタノール、イソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル又はクロロホルムなどの溶媒の存在下、（＋）−ジブチル酒石酸、（＋）−ケトピン酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、又は（＋）−ショウノウ酸などのキラル助剤とそれを反応させ、必要なジアステレオマー塩を晶出し、次いで、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３などの塩基で処理し、式（ＶＩＩＩ）の化合物の所望のエナンチオマーを得ることによって分割されうる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、次いで、ＢＦ３、Ｅｔ２Ｏ、ＺｎＣｌ２、ＡｌＣｌ３又はＴｉＣｌ４などのルイス酸触媒の存在下、カルボン酸、酸クロリド、酸無水物、又は酸の任意の活性化型などのアシル化剤で処理して、式（ＩＸ）の対応するアシル化化合物が得られうる。次いで、式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ１ＣＯＣｌ型の酸クロリド、（Ｒ１ＣＯ）２Ｏ型の無水物、Ｒ１ＣＯＯＣＨ３型のエステル、又は任意の同様の試薬（ここで、Ｒ１は本明細書中上記で定義した通りである）のような試薬でそれを処理することによって、式（Ｘ）の化合物に変換できる。該変換はまた、式（ＩＸ）の化合物を、ピリジンなどの酸スカベンジャーの存在下、Ｒ１ＣＯＯＨ型の酸とオキシ塩化リンによって処理し、中性条件下、ｉｎ ｓｉｔｕで酸クロリドを得ることによってももたらすことができる。式（ＩＸ）の化合物の、式（Ｘ）の化合物への変換はまた、Ｒ１ＣＯＯＨとポリリン酸の組合せによってももたらすことができる。式（ＩＸ）の化合物は、水性エタノール又はメタノール中、ＫＯＨ又はＮａＯＨのような塩基を用いた標準的エステル加水分解によって、式（ＸＩ）の化合物に変換されうる。生じる式（ＸＩ）のアルコールは、ＤＭＦ、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、ＮａＨなどの塩基の存在下、Ｒ１ＣＯＯＭｅ、Ｒ１ＣＯＯＥｔなどの適切なカルボン酸エステルを用いるか、Ｒ１ＣＯＸ（Ｘはハロゲン）のような酸クロリドを用いるか、無水物などの活性化エステルを用いる処理によって、式（ＸＩＩ）のβ−ジケトンに変換されうる。式（ＸＩＩ）のβ−ジケトンは、ＮａＨなどの塩基による処理、次いで、濃ＨＣｌなどの強酸を用いる環化、次いで、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３又はＫ２ＣＯ３などの緩和な塩基による処理によって、最終的に式（ＸＩＩＩ）の必要なフラボンに変換されうる。あるいは、式（Ｘ）の中間体は、ＮａＨなどの塩基による処理、次いで濃ＨＣｌのような強酸を用いる環化、次いでＮａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３又はＫ２ＣＯ３のような緩和な塩基による処理によって、式（ＸＩＩＩ）のフラボンに変換されうる。
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物の製造の鍵となる中間体である式（ＶＩＩＩ）の化合物の別の製造方法は、図６に示される（式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物）。
スキーム３（図３）
スキーム３は、式（ＸＶＩＩＩ）によって示される中間体化合物の製造を概説し、この化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物への式（ＶＩＩＩ）の化合物の変換についてスキーム２で記載したものと同様な以下のプロセス工程によって、式（ＸＸＩＩ）の化合物へ次いで変換される。ここで製造する式（ＸＸＩＩ）の化合物は、上記一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物（ここで、ＺはＯ、Ａは、一般構造（ｉ）、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）に対応する５員環（Ｘ１はＣ、Ｘ２はＮＲ１３、Ａ上の置換Ｒ６とＲ７は、それぞれ−ＣＨ２−ＯＲ１１とＨ））である。
スキーム３に概説するように、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）のアルデヒドから出発する３工程で製造される。式（ＸＩＶ）の化合物は、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を用いて、式（ＸＩＶ）の化合物と適切なケトンとの縮合、次いで、塩基存在下、生じる式（ＸＶ）の中間体とニトロメタンとのＭｉｃｈａｅｌ反応によって式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることを含む２工程で、式（ＸＶＩＩ）の化合物に最初に変換される。プロリンなどのキラル塩基の存在下でのＭｉｃｈａｅｌ反応により、式（ＸＶＩＩ）のキラル化合物が得られる。あるいは、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、アルデヒド（ＸＩＶ）を、式（ＸＶＩ）のニトロスチレン誘導体に最初に変換し、次に、上記の塩基を用いて、Ｍｉｃｈａｅｌ反応によって、それを適切なケトンと反応させることによって得られうる。
生じた式（ＸＶＩＩ）の化合物は、次いで、スズ／ＨＣｌ又は鉄／ＨＣｌによる処理などの公知方法によるニトロ基の選択的還元、次いで、環化と次なる還元によって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることを含む一連の反応に供す。あるいは、Ｒａｎｅｙニッケルのような触媒を用いた式（ＸＶＩＩ）の化合物の還元的環化により、直接的に、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。次いで、この中心的中間体は、スキーム３に記載されるように、式（ＸＸＩＩ）の化合物に変換される。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＩ）の化合物へのプロセス工程は、スキーム２の、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＩＩＩ）の化合物への変換について記載されている通りである。
スキーム４（図４）
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物（式ＸＸＸＩとして示される）（ＺはＯ，Ａは、一般構造（ｉ）、（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）によって表される５員環（Ｘ１＝Ｃ及びＸ２＝ＮＲ１３、Ｒ１３はｐ−トルエンスルホニル（Ｔｓ）を示し、Ｒ６はハロアルキル基、ハロ原子は好ましくはＣｌ、Ｒ７はＨ））の別の獲得方法がスキーム４で記載される。
スキーム４に概説するように、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）のアルデヒドから出発して製造される。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、Ｗｉｔｔｉｇ反応を用いて、式（ＸＸＩＶ）の対応するスチレン化合物に変換され、次いで、それは、トリエチルボラン（Ｅｔ３Ｂ）などのアルキルボランの存在下、Ｎ−アリル Ｎ−クロロトシルアミドによる［３＋２］シクロ付加によって式（ＸＸＶ）の化合物へ変換される（Ｏｓｈｉｍａ ｅｔ．ａｌ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．、２００１、３、２７０９−２７１１）。次いで、式（ＸＸＶ）の化合物は、スキーム２に記載するように、式（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）及び（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を介して、式（ＸＸＸＩ）の化合物に変換される。式（ＸＸＩＸ）の別の中間体の使用によりまた、上記シクロ付加経路を踏襲することによって、式（ＸＸＸＩ）の化合物が得られる。
スキーム５（図５）
一般式（Ｉａ）又は（Ｉｃ）の好適化合物（式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物として示される）（ここで、Ａは、一般構造（ｉｉ）に対応する５員環（Ｘ１＝Ｎ、Ｘ２＝Ｎ、Ａは不飽和環、Ａ上の置換Ｒ６は−ＣＨ２ＯＨ））の製造がスキーム５で記載される。
スキーム５で概説するように、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物から出発して製造される。ニトロ化で式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を与え、それは、還元で対応する式（ＸＸＸＩＶ）のアミノ化合物を与える（Ｌａｒｇｅｔ ｅｔ ａｌ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２０００、１０、８３５）。式（ＸＸＸＩＶ）のアミノフラボンの、式（ＸＸＸＶ）の化合物への変換は、メタノール中、エチルグリオキシレートによる処理によってもたらされうる。式（ＸＸＸＶ）の中間体の、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体への更なる変換は、エタノール又はメタノールなどの溶媒中、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）を用いて、α−アニリノ−α−アルコキシアセテートの、イミダゾールへの変換について文献に記載の方法（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．、２０００、４１、５４５３）を用いることによってもたらされうる。次いで、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、リチウムアルミニウムハイドライドのような試薬を用いる還元によって、必要な最終の式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物へ変換されうる。
スキーム６（図６）
スキーム２に関し本明細書上記のように、図６の式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物に対応する式（ＶＩＩＩ）の鍵となる中間体は、スキーム６で示す別のプロセス工程によって製造されうる。式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のキラル化合物から出発して製造されえ、該キラル化合物は、順に、Ｓｙｎ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９３、２３（２０）、２８３９−２８４４に記載の手順に基づき製造される。Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ条件下のトリメトキシベンゼン（式（ＸＸＸＩＸ））との反応で式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、生じる式（ＸＸＸＸ）のケトンを与え、それは、Ｗｉｔｔｉｇ条件を用いてＰｈ３Ｐ＝ＣＨＣＨ２Ｃｌによる処理で式（ＸＸＸＸＩ）の化合物が得られる。緩和な水性塩基を用いる開環、次いで、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下での環化により、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物が得られる。通常の還元剤による５員環中の二重結合の次なる水素付加により、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の対応する化合物（スキーム２で式（ＶＩＩＩ）の化合物に対応）が得られ、それは、式（ＶＩＩＩ）の化合物の、式ＸＩＩＩの化合物への変換に関しスキーム２で記載したのと同じプロセス工程を踏襲することによって、式（ＸＩＩＩ）の化合物（一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物に対応）に更に変換されうる。
本発明の中間体は、従来技術で開示のプロセスによって、又はＵＳ−Ａ ４ ９００ ７２７（本明細書に参考文献として含まれる）に記載の手順の改変によっても製造されうる。
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物は、種々のサイクリン依存性キナーゼの活性を阻害するために使用でき、種々の疾患の治療用の有用な医薬化合物である。本発明の状況で、治療は、それぞれの疾患の治療並びに予防を包含する。
１実施態様で、本発明の化合物は、細胞増殖を制御するのに使用される。本発明の化合物は、細胞増殖を阻害でき、従って、過剰又は異常な細胞増殖に起因する疾患の治療に有用である。
本発明の化合物が作用して、治療利益を与え得る過剰又は異常な細胞増殖をもつ多種多様の病的状態がある。このような病的状態の例として、以下のものが挙げられる。
ａ．以下を含む（がそれらに限定されない）種々のガン及び白血病：
ｉ．膀胱、乳、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、皮膚の悪性腫瘍を含む悪性腫瘍；
ｉｉ．急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）を含むリンパ系の造血性腫瘍；
ｉｉｉ．急性及び慢性骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；
ｉｖ．線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；及び
ｖ．メラノーマ、セミノーマ、奇形腫、骨肉腫、神経芽腫、グリオーマを含む他の腫瘍。
ｂ．化学療法及び／又は放射線療法によって誘導される、脱毛症などの上皮細胞毒性副作用；
ｃ．皮膚科学（乾癬）；
ｄ．骨疾患；
ｅ．炎症及び関節炎；
ｆ．結合組織を含む線維増殖性障害、アテローム性動脈硬化及び他の平滑筋増殖性障害、並びに慢性炎症などの線維増殖性障害；
ｇ．心血管異常（再狭窄、腫瘍性血管形成、アテローム性動脈硬化）；
ｈ．腎臓学（糸球体腎炎）；
ｉ．寄生虫学（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａなどの単細胞寄生虫）；
ｊ．神経学（アルツハイマー病、発作）；
ｋ．ウイルス感染（サイトメガロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヘルペス）；及び
ｌ．真菌感染。
増殖性障害に加えて、本発明化合物は、例えば、場合によっては有糸分裂への不完全再入（ａｂｏｒｔｉｖｅ ｒｅｅｎｔｒｙ）を伴う組織の脱分化（ｄｅ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）から生じる分化性障害の治療に使用できる。このような変性障害には、ｔａｕタンパク質のリン酸化にＣＤＫ５が関与するという知見（Ｊ． ＢｉｏＣｈｅｍ． １９９５、１１７、７４１−７４９）によって示唆されるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ａｍｙｌｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）などを含む神経系の慢性神経変性疾患、並びに脊髄小脳変性症が挙げられる。他の分化性障害として、例えば、軟骨細胞又は骨細胞の脱分化によって起こり得るものなどの結合組織と関連する障害、並びに内皮組織と平滑筋細胞の脱分化を含む血管障害、腺細胞での変性変化を特徴とする胃潰瘍、及び、分化することができないことが顕著な腎臓状態（例えばウィルムス腫瘍）が挙げられる。
治療適用（例えば、ヒト用途及び獣医学用途の両方への）に加えて、本発明の化合物は、インビトロの細胞の増殖及び／又は分化状態の制御のための細胞培養添加物として使用でき、また、例えば、ＵＳ−Ａ−５ ７３３ ９２０（引用により本明細書に含まれる）に記載のように移植用人工組織デバイスの産生を増すために、ｅｘ ｖｉｖｏの組織産生のために使用できる。
当該分野で公知のディファレンシャルスクリーニングアッセイを用いて、非ヒトＣＤＫ酵素に対する特異性をもった本発明の化合物を選択できる。従って、真核病原体に特異的に作用する化合物、例えば、抗真菌剤、又は抗寄生虫剤は、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の対象化合物から選択できる。このような阻害剤は、白血病やリンパ腫、糖尿病、ＡＩＤＳの患者、又は免疫抑制療法を受けている人々におけるような、真菌感染が格別の問題である患者に有用である。
抗真菌用途のために選択されるとき、阻害剤の処方は、ヒトサイクリン依存性キナーゼ複合体のための阻害のＩＣ５０より少なくとも１桁少ない（より好ましくは、少なくとも２又は３桁少ない）ＩＣ５０でヒト病原体のサイクリン依存性キナーゼ複合体を阻害する阻害剤を含むよう提供されうる。
同様に、特定の本化合物は、ディファレンシャルスクリーニングで哺乳動物酵素に対し昆虫又は植物ＣＤＫに対する阻害特異性を基に選択できる。本発明のこのような昆虫又は植物ＣＤＫ阻害剤は、それぞれ殺虫剤や農業適用に用途が見出される。
従って、本発明はまた、医薬（又は薬物）としての使用のための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物及び／又はそれらの医薬として許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、細胞増殖の阻害用医薬の製造のための、あるいは、上記疾患の治療又は予防用医薬の製造のための、例えば、ガン、炎症や関節炎、乾癬、骨疾患、真菌又はウイルス感染、心血管障害、アルツハイマー病などの治療及び予防用医薬の製造のための、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物及び／又はそれらの生理的に許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関し、上記治療と予防のための方法を含むこのような目的を目的とする治療方法に関する。本発明は更に、慣習の医薬として許容できる担体に加えて、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の少なくとも１つの化合物及び／又はその生理的に許容できる塩及び／又はそのプロドラッグの有効量を含む医薬組成物に関し、医薬として適切な及び生理的に許容できる賦形剤、及び、適宜、更なる適切な活性化合物、添加剤、又は助剤を用いて、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の少なくとも１つの化合物を適切な投与形態にすることを含む医薬の製造プロセスに関する。医薬製剤は、哺乳動物細胞、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ａｒｒｈｉｚｕｓ、Ｍｕｃｏｒ ｐｕｓｉｌｌｕｓなどのヒト病原体、昆虫細胞又は植物細胞でありうる真核細胞の増殖を阻害するのに十分な量で、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物を含有する。
本発明はまた、過剰な細胞増殖と関連した障害の治療又は予防用薬物の製造方法であって、一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の少なくとも１つの化合物を医薬活性物質として使用することを特徴とする方法に関する。
医薬は、例えば、ピル、錠剤、被覆錠剤、カプセル、顆粒、又はエリキシルの形態で経口投与できる。しかし、投与はまた、例えば、座薬の形態で直腸に行うことができ、又は、例えば、注射用滅菌溶液もしくは懸濁液の形態で静脈内、筋肉内、又は皮下に、非経口的に行うことができ、又は、例えば、溶液もしくは経皮パッチの形態で局所的に行うことができ、又は、例えば、エアロゾルもしくは鼻噴霧の形態で、他の方法で行うことができる。
本発明の医薬製剤は、自体公知のそして当業者に知られた様式で製造される。医薬として許容できる不活性な無機及び／又は有機担体及び／又は添加剤が、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物（単数又は複数）及び／又はその（それらの）生理的に許容できる塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用できる。ピル、錠剤、被覆錠剤、及び硬ゼラチンカプセルの製造のために、例えば、ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、アラビアゴム、酸化マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉａ）又はグルコースなどを使用できる。軟ゼラチンカプセルや座薬の担体は、例えば、脂肪、ワックス、天然油もしくは硬化油などである。溶液（例えば、注射溶液）の、又はエマルションもしくはシロップの製造のための担体は、例えば、水、生理的塩化ナトリウム溶液、又はアルコール（例えば、エタノール、プロパノール、もしくはグリセロール）、糖溶液（例えば、グルコース溶液又はマンニトール溶液）、又は記載した種々の溶媒の混合物である。
医薬製剤は通常、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物及び／又はそれらの生理的に許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグを、約１〜９９重量％、好ましくは約５〜７０重量％、最も好ましくは約１０〜約３０重量％を含む。医薬製剤での式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）及び／又はその生理的に許容できる塩及び／又はそのプロドラッグの活性成分の量は通常約５〜５００ｍｇである。投与されるべき本発明の化合物の投与量は、広範囲に及びうる。１日当り投与されるべき投与量は、所望の効果に合うように選択される。患者一人当り、１日当り、約２０〜１，０００ｍｇが、好ましくは投与される。必要であれば、より高い又はより低い一日投与量もまた投与できる。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び患者に毒性の無い投与方法のための所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように、変動しうる。
選択される投与量レベルは、使用する本発明の特定の化合物、又はそのエステル、塩又はアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排出速度、治療継続期間、使用する特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物及び／又は材料、年齢、性別、体重、状態、全般的健康及び治療する患者の既往歴、医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存しよう。
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）及び／又はそれらの生理的に許容できる塩及び／又はプロドラッグの活性成分、並びに担体物質に加えて、医薬製剤は、例えば、充填剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、フレーバーコリガント（ｆｌａｖｏｒ ｃｏｒｒｉｇａｎｔ）、保存剤、可溶化剤又は着色剤などの添加剤を含み得る。これらはまた、２つ以上の、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物及び／又はそれらの生理的に許容できる塩及び／又はそれらのプロドラッグを含み得る。更に、少なくとも１つの、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物及び／又はその生理的に許容できる塩及び／又はそのプロドラッグに加えて、医薬製剤はまた、１つ以上の他の治療的又は予防的に活性な成分を含み得る。
本発明の化合物は、単独で、又は併用療法の一部として、増殖性障害の治療で薬剤として使用されうる。例えば、本発明の化合物は、公知の抗ガン剤、細胞増殖抑制剤、及び細胞毒性剤と組み合わせて使用されうる。固定投与量として処方されるならば、このような組合せ製品は、上記の投与量範囲内の本発明の化合物と、承認された投与量範囲内の他の医薬活性薬剤を使用する。例えば、ＣＤＫ阻害剤オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導することにおいて、公知の細胞毒性剤と相乗的に作用することが見出されている（Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．、１９９５、１０８、２８９７）。一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物は、組合せ処方が不適当であるとき、抗ガン剤又は細胞毒性剤などの公知の薬物と逐次的に使用されうる。
本発明の種々の実施態様の活性に実質的に影響しない改変は、本明細書開示の本発明に包含されることが理解される。従って、以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではないことが意図される。
注：
１）元素分析：括弧内の値は理論値を示す。
実施例１：
１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン．
（化合物番号１）
反応混合物の温度を４０℃未満に維持しながら、１−メチル−４−ピペリドン（３４０ｇ，３×１０３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（６００ｍＬ）中の１，３，５−トリメトキシベンゼン（５００ｇ，２．９７６×１０３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。濃ＨＣｌ（４５０ｍＬ）を２０分かけて加えた。温度を８５〜９０℃に上げ、反応混合物を３．５時間撹拌した。それを４０℃に冷却させ、砕氷（４ｋｇ）に注ぎ、２０分撹拌した。沈殿した未反応の１，３，５−トリメトキシベンゼンを濾別した。５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて、濾液を１０℃未満でｐＨ１１〜１２に塩基性化した。得られたオフホワイト固体（１）を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量： ５８０ｇ（８０％）．
ｍｐ： １１７−１１９℃．
ＩＲ ｃｍ−１： １６００，２８００．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ６．１５（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｄ，２Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２６３（Ｍ＋）．
実施例２：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール．
（化合物番号２）
ボロントリフルオリドエテレート（３００ｍＬ，１．８８×１０３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２．２５Ｌ）中の化合物（１）（３００ｇ，１．１４×１０３ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（７５ｇｍ，１．９７×１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下、撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物の温度を、５５℃にゆっくりと上げ、それを１．５時間撹拌した。それを３０℃に冷却した。氷冷水（１００ｍＬ）をゆっくりと加え、次いで、濃ＨＣｌ（３７５ｍＬ）で酸性化した。反応混合物を、５０〜５５℃で１時間撹拌した。それを３０℃に冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ１１〜１２に塩基性化した。過酸化水素（３０％，２２５ｍＬ）を０．５時間かけて加えた。反応混合物を、１．５時間５５〜６０℃で撹拌した。それを３０℃に冷却し、十分な水を加え、沈殿塩を溶解した。有機層を分離し、水性部をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。得られた粗の粘性の茶色油を、４Ｎ ＨＣｌ（１．２Ｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。水性部を冷却し、５０％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、生成物（２）を得た。
収量： ２１０ｇ（６５．６％）．
ｍｐ： ８９−９１℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３５００．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ６．１５（ｓ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），３．７（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，９Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２８１（Ｍ＋），２６３（Ｍ−Ｈ２Ｏ）．
実施例３：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチルエステル（化合物番号３）
蒸留トリエチルアミン（３４４ｍＬ，２．４９×１０３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２．５Ｌ）中の化合物（２）（３５０ｇ，１．２５×１０３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物に、メタンスルホニルクロリド（１２２ｍＬ，１７１．１ｇ，１．４９×１０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で撹拌しながら２０分かけて加えた。反応混合物を、０℃で１時間更に撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５Ｌ）に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、Ｏ−メシル化誘導体を得た。それを蒸留イソプロピルアルコール（１．５Ｌ）に溶解し、無水酢酸ナトリウム（４０８ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間還流した。それを室温に冷却した。酢酸ナトリウムを濾別し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物（３）を得、それを、シリカゲルカラムと、溶出液として６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル６０〜８０ｏＣを用いて精製した。
収量： ２４１ｇ（６０％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ６．１５，（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，９Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３２３（Ｍ＋）．
実施例４：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
（化合物番号４）
１０％ＮａＯＨ水溶液（５９６ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５９６ｍＬ）中の生成物（３）（２４１ｇ，７４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、４５分間５０℃で撹拌した。それを、その体積の約半分に濃縮し、次いで、氷水（２Ｌ）に注いだ。次いで、それを、酢酸エチル（２×１Ｌ）を用いて抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、表題化合物（４）を淡黄色シロップとして得た。
収量： １９８ｇ（９４％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ６．１５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，９Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２８１（Ｍ＋），２４９（Ｍ−３１）．
実施例５：
（−）−ｔｒａｎｓ−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール
（化合物番号５）
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノール（化合物番号４）（２７．３ｇ，９７．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、７０℃に加熱した。このホット溶液に（＋）ＤＢＴＡ（３６．５１ｇ，１０１．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱を、１０分続けた。それを濃縮し、固体（６３．８１ｇ）を得、それを、メタノール（４５ｍＬ）とイソプロパノール（３１９ｍＬ）を用いて結晶化した。濾過、イソプロパノール洗浄、次の乾燥により、結晶性酒石酸塩（１３．１４ｇ），［α］Ｄ ２５＝＋５５．３４°（ｃ＝１．１４，メタノール）を得た。次いで、この生成物を、メタノール（１０ｍＬ）とイソプロパノール（４０ｍＬ）を用いて再結晶した。それを、上記のように単離した。収量：９．０４ｇ，［α］Ｄ ２５＝＋４９．６７°（ｃ＝１．２４８，メタノール）。この生成物から、以下のように遊離塩基を得た。塩（９ｇ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物を３０分撹拌した。有機部を分離し、水性部を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて更に抽出した。有機部を一緒にし、濃縮し、表題化合物（５）を得た。
収量： ３．６ｇ（２６．３％）．
［α］Ｄ ２５＝−１７．６°（ｃ＝１．１，メタノール）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ６．１５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，９Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２８１（Ｍ＋），２４９（Ｍ−３１）．
実施例６：
（−）−ｔｒａｎｓ−酢酸３−（３−アセチル−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（化合物番号６）
ＢＦ３−エテレート（３２．５ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２６ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）中の生成物（５）（１４．４ｇ，５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、０℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物を、２時間室温で撹拌した。それを、砕氷（１ｋｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化した。それを、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、表題化合物（６）を得た。
収量： １１．５ｇ（６４％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １４．２（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．１（ｄ，２Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，７Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，５Ｈ）．
１３Ｃ ｐｐｍ： ２０３．５（−ＣＯ−），１７１．１（−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３），４１．０５（Ｎ−ＣＨ３），１６４−１６２（３ ａｒｏｍａｔｉｃ Ｃ），１０９，１０５（２ ａｒｏｍａｔｉｃ Ｃ），５７−２０（５ −ＣＨ３），５８−３５（３ −ＣＨ２−），９４，６７，２７（３ −ＣＨ＝）．
［α］Ｄ ２５＝−７．０２°（ｃ＝０．７，メタノール）．
実施例７：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４，６−ジメトキシ−フェニル］−エタノン（化合物番号７）
メタノール（２５ｍｌ）中の化合物（４）（１１ｇ，３１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で撹拌しながら１０％ＮａＯＨ（２５ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応混合物の温度を、４５分間５０℃に上げた。それを、室温に冷却し、濃ＨＣｌを用いて酸性化し、濃縮し、メタノールを除去した。それを、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化した。沈殿した表題化合物（７）を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量： ８．５ｇ．（８７％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ５．９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，９Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３０９（Ｍ＋），２７８（Ｍ−３１）．
実施例８：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号８）
水素化ナトリウム（５０％，２．１７ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物（７）（２．８ｇ，９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で撹拌しながら、分けて加えた。１０分後、メチル２−クロロベンゾエート（５．０９ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間室温で撹拌した。メタノールを、２０℃未満で注意深く加え、次いで、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）の添加及び２時間のＨＣｌガスの強流の通過を行った。反応混合物を、砕氷（３００ｇ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性にした。混合物を、ＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、表題化合物（８）を得、それを、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３中の２％メタノール＋１％液体アンモニアの混合物を用いて精製した。
収量： ２．５ｇ（６４．６％）．
ｍｐ： ９５−９７℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４，１７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋），３９８（Ｍ−３１）．
分析：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＯ５Ｎ．２Ｈ２Ｏ，Ｃ，５９．６７（５９．２９）；Ｈ，５．３７（６．０５）；Ｎ，３．２４（３．０）；Ｃｌ，７．５６（７．６）．
実施例９：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号９）
化合物（８）（０．２５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）と乾燥ピリジン塩酸塩（２．５ｇ，２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１．５時間、１８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で処理し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化した。それを、ＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。微量のピリジンを、高真空を用いて除去した。精製は、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３中の５％メタノール＋１％液体アンモニアの混合物を用いて行い、表題化合物（９）を得た。
収量： ０．１３３ｇ（５６％）．
ｍｐ： ２２８−２３０℃．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０２（Ｍ＋１），３８４（Ｍ−１８），３７０（Ｍ−３１）．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３５０，３１８０，１６８０．
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，５９．４５（６０．００）；Ｈ，５．１７（５．２８）；Ｎ，３．６８（３．３３）；Ｃｌ，８．８４（８．４４）．
実施例１０：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１１）
化合物（５）を、実施例６及び７に記載した手順を用いて、（−）−ｔｒａｎｓ−１−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４，６−ジメトキシフェニル］−１−エタノン（化合物（１０））に変換した。化合物（１０）（０．７５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載した手順を用いて、ＮａＨ（５０％，０．５８２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）存在下、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−クロロベンゾエート（１．３６ｇ，７．９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１１）を得た。
収量： ０．６７ｇ（６４％）．
ｍｐ： ９５−９７℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４，１７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋），３９８（Ｍ−３１）．
分析：Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＯ５Ｎ．２Ｈ２Ｏ Ｃ，５９．６７（５９．２９）；Ｈ，５．３７（６．０５）；Ｎ，３．２４（３．０）；Ｃｌ，７．５６（７．６）．
実施例１１：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号１２）
実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（４．１ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行った化合物（１１）（０．４ｇ，０．９ｍｍｏｌ）は、表題化合物（１２）を与えた。
収量： ０．２ｇ，（５６％）．
ｍｐ： ２２８−２３０℃．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０２（Ｍ＋１），３８４（Ｍ−１８），３７０（Ｍ−３１）．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３５０，３１８０，１６８０．
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，５９．４５（６０．００）；Ｈ，５．１７（５．２８）；Ｎ，３．６８（３．３３）；Ｃｌ，８．８４（８．４４）．
［α］Ｄ ２５＝＋１２．１２°（ｃ＝０．１３２，メタノール：ＣＨＣｌ３，４０：６０）．
実施例１２：
（−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１４）
（＋）−ｔｒａｎｓ−１−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４，６−ジメトキシフェニル］−１−エタノン（化合物１３）を、実施例６及び７に記載された手順を用いて、（＋）−ｔｒａｎｓ−［１−メチル−３−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イル］−メタノールから製造した。化合物１３，（０．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載された手順を用いて、ＮａＨ（５０％，０．５４ｇ，１１．２５ｍｍｏｌ）存在下、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のメチル２−クロロベンゾエート（１．１５ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１４）を得た。
収量： ０．２５ｇ（２６％）．
ｍｐ： ９５−９７℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４，１７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋），３９８（Ｍ−３１）．
実施例１３：
（−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号１５）
実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（２ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行った化合物（１４）（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）は、表題化合物（１５）を与えた。
収量： ０．１ｇ（５６％）．
ｍｐ： ２２８−２３０℃．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０２（Ｍ＋１），３８４（Ｍ−１８），３７０（Ｍ−３１）．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３５０，３１８０，１６８０．
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，５９．４５（６０）；Ｈ，５．１７（５．２８）；Ｎ，３．６８（３．３３）；Ｃｌ，８．８４（８．４４）．
［α］Ｄ ２５＝−１２．２８°（ｃ＝０．１１４，メタノール：ＣＨＣｌ３，４０：６０）．
実施例１４：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１６）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（１０）（０．７ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を、実施例８で詳記のように、ＮａＨ（５０％，０．５４ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−ブロモベンゾエート（１．６ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１６）を得た。
収量： ０．４ｇ（５１．７％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋），４４２（Ｍ−３１）．
実施例１５：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号１７）
実施例９に記載のように、ピリジン塩酸塩（３．６ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行った化合物（１６）（０．３６ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）は、表題化合物（１７）を与えた。
収量： ０．１８２ｇ（５８％）．
ｍｐ： ２３５−２３７℃．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．７５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４５０，１６６０．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４７（Ｍ＋），４２８（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＮＯ５，Ｃ，５６．５３（５６．５２）；Ｈ，４．６５（４．５２）；Ｎ，４．１７（３．１４）；Ｂｒ，１７．７５（１７．９０）．
実施例１６：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１８）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（１０）（０．８３ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載されたように、ＮａＨ（５０％，０．６３ｇ，１３．１８ｍｍｏｌ）存在下、メチル ４−ブロモベンゾエート（１．８７ｇ，１１ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１８）を得た。
収量： ０．９７ｇ（７８％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．９（ｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４７４（Ｍ＋），４４２（Ｍ−３２）．
実施例１７：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１９）
及び
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号２０）
実施例９に記載のようにピリジン塩酸塩（６．１ｇ，５２．８１ｍｍｏｌ）によって脱メチル化を行った化合物（１８）（０．６１ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）は、２つの表題化合物（１９）及び（２０）を与え、それらを、カラムクロマトグラフィーを用いて分離した。
化合物１９：
収量： ０．２ｇ（３６％）．
ｍｐ．： １６３−１６５℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４２０，２９７０，１６８０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １３．１（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６１（Ｍ＋），４２８（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮＯ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，５４．９５（５５．２４）；Ｈ，４．６６（５．０５）；Ｎ，３．３９（２．９３）；Ｂｒ，１６．６８（１６７０）．
化合物２０：
収量： ０．２１ｇ（３８％）．
ｍｐ： １９３−１９５℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４１０，１７１０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋），４２８（Ｍ−１８），４１４（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＢｒＮＯ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，５４．００（５４．２３）；Ｈ，４．５９（４．７６）；Ｎ，３．１０（３．０１）；Ｂｒ，１７．３７（１７．１７）．
実施例１８：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号２１）
実施例８に記載のように、ＮａＨ（０．７７６ｇ，１６．１６ｍｍｏｌ）存在下、メチル３−クロロベンゾエート（２．６６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）と反応したＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（１０）（１ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）は、表題化合物（２１）を与えた。
収量： ０．３５ｇ（２５％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３０（Ｍ＋１），３９８（Ｍ−３２）．
実施例１９：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号２２）
及び
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号２３）
実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（２．５ｇ，２１．６４ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行った化合物（２１）（０．２５ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）は、表題化合物（２２）及び（２３）を与えた。
化合物（２２）：
収量： ０．０３５ｇ（１７％）．
ｍｐ： １４６−１４７℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３００，１６５０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １３．１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．４（ｂｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６−３．３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９−２．６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋），３８４（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ５．２Ｈ２Ｏ Ｃ，５８．７６（５８．４７）；Ｈ，５．１９（５．７０）；Ｎ，３．３４（３．１）；Ｃｌ，７．４３（７．８４）．
化合物（２３）：
収量： ０．０８５ｇ（４１％）．
ｍｐ： ２１５−２１７℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．１（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０２（Ｍ＋），３８４（Ｍ−１８），３７０（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ５．１／２Ｈ２Ｏ Ｃ，６１．１８（６１．３９）；Ｈ，５．０３（５．１５）；Ｎ，３．４６（３．４）；Ｃｌ，８．９７（８．６２）．
実施例２０：
（＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−ヨード−フェニル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号２４）
実施例８に記載したように、ＮａＨ（０．３５ｇ，５０％，７．２９ｍｍｏｌ）存在下、メチル ２−ヨードベンゾエート（２．５ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）と反応した乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（１０）（０．４５ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）は、表題化合物（２４）を与えた。
収量： ０．２９ｇ（４０％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４，１５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５２２（Ｍ＋１），４９０（Ｍ−３２）．
実施例２１：
（＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−ヨード−フェニル）−クロメン−４−オン（化合物番号２５）
実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（３ｇ，２５．９７ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行った化合物（２４）（０．２９ｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）は、表題化合物（２５）を与えた。
収量： ０．１４５ｇ（５８．７％）．
ｍｐ： ２３３−２３５℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），８．２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．１（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４９４（Ｍ＋），３６８（Ｍ−１２７）．
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＩＮＯ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，４９．５（４９．３３）；Ｈ，４．０５（４．３３）；Ｎ，＝２．８４（２．７３）；Ｉ，２４．４８（２４．８１）．
［α］Ｄ ２５＝＋１．９２°（ｃ＝０．２０８，１：１ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）．
実施例２２：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号２６）
実施例８に記載したように、ＮａＨ（０．６２ｇ，５０％，１２．９ｍｍｏｌ）存在下、メチル ２−フルオロベンゾエート（１．７６ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）で処理した乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（１０）（０．８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）は、表題化合物（２６）を与えた。
収量： ０．６８ｇ（６５％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４，１５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋１），３８２（Ｍ−３２）．
実施例２３：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号２７）
実施例９で記載したように、ピリジン塩酸塩（１ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）で脱メチル化を行った化合物（２６）（０．０７ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）は、表題化合物（２７）を与えた。
収量： ０．０１７ｇ（２６％）．
ｍｐ： ２０６−２０８℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋１）．
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，６３．０９（６２．５３）；Ｈ，５．５（４．９９）；Ｎ，３．４（３．４）
実施例２４：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号２８）
実施例８に記載したように、ＮａＨ（０．６４ｇ，５０％，１３．３３ｍｍｏｌ）存在下、メチル３−フルオロベンゾエート（１．８２ｇ，１１．８２ｍｍｏｌ）と反応した乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（１０）（０．８３ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）は、表題化合物（２８）を与えた。
収量： ０．７３ｇ（６８％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．０５（ｔ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅｔｓ，６Ｈ），３．６−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋１），３８２（Ｍ−３２）．
実施例２５：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号２９）
実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（５．１ｇ，４４．１５ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化した化合物（２８）（０．５１ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）は、表題化合物（２９）を与えた。
収量： ０．２５ｇ（４２％）．
ｍｐ： ２１８−２２０℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３９０，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），８．０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３８６（Ｍ＋１），３６８（Ｍ−１８），３５４（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ５．１／２Ｈ２Ｏ Ｃ，６３．２５（６３．９６）；Ｈ，５．０９（５．３６）；Ｎ，３．５７（３．５５）．
実施例２６：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号３０）
実施例（８）に記載したように、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物（１０）（１．５ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（１．０２ｇ，５０％，２１．２５ｍｍｏｌ）存在下、０〜５℃で、２，６−ジフルオロ−１−ベンゾイルクロリド（０．８ｍＬ，１．１３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）と反応させた。
反応混合物を、氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機部を、水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。このように得られた半固体残渣を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、２時間室温で撹拌した。実施例８に記載したように行われた更なる精製は、表題化合物（３０）を与えた。
収量： ０．０９ｇ（５％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｔ，２Ｈ），６．４２（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋１），４００（Ｍ−３２）．
実施例２７：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号３１）
実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（１ｇ，８．６６ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行った化合物（３０）（０．０９ｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）は、表題化合物（３１）を与えた。
収量： ０．０３２ｇ（３８％）．
ｍｐ： ２４２−２４４℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．６５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｔ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．６−３．１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０４（Ｍ＋１），３８６（Ｍ−１８），３７２（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２ＮＯ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，６０．４３（５９．８５）；Ｈ，４．９６（５．０２）；Ｎ，３．９６（３．３２）．
実施例２８：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル．（化合物番号３２）
実施例８に記載したように、ＮａＨ（１．２ｇ，５０％，２５ｍｍｏｌ）存在下、メチル４−シアノベンゾエート（２．５７ｇ，１５．９６ｍｍｏｌ）と反応した乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（７）（１．５ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）は、表題化合物（３２）を与えた。
収量： ０．６５ｇ（４８％）．
ｍｐ： ２１４−２１６℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，２２１０，１６４０．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１５（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．３（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），
ＭＳ： ｍ／ｅ ４２１（Ｍ＋１），３７８（Ｍ−４２）．
分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５．１／２Ｈ２Ｏ Ｃ，６７．０５（６７．１２）；Ｈ，５．７８（５．６３）；Ｎ，６．１（６．５）．
実施例２９：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−［５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル（化合物番号３３）
及び
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル（化合物番号３４）
化合物（３２）（０．３０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（３ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、表題化合物（３３）及び（３４）を得た。
化合物（３３）：
収量： ０．０３３ｇ（１０％）．
ｍｐ：分解＞２５０℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３２０，２２１０，１６４０．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５−３．２（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ： ４０７（Ｍ＋１）．
分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５．１／２Ｈ２Ｏ Ｃ，６３．９６（６３．７３）；Ｈ，５．４６（５．８１）；Ｎ，５．６３（５．４６）．
化合物（３４）：
収量： ０．１ｇ（３６％）．
ｍｐ： ２７３−２７５℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３５００，２２２０，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３９３（Ｍ＋１），３７６（Ｍ−１８）．
分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５．１／４Ｈ２Ｏ Ｃ，６６．５９（６６．５７）；Ｈ，５．２６（５．２）；Ｎ，６．６３（７．０５）．
実施例３０：
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル．（化合物番号３５）
実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．７６２ｇ，１５．８６ｍｍｏｌ）存在下、メチル４−シアノベンゾエート（１．０２ｇ，６．３４ｍｍｏｌ）と反応した乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（１０）（０．９８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ）は、表題化合物（３５）を与えた。
収量： ０．５６ｇ（４３％）．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，２２１０，１６４０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ ８．２８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４２１（Ｍ＋１），３７８（Ｍ−４２）．
実施例３１：
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−［５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル（化合物番号３６）
及び
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル．（化合物番号３７）
実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（５ｇ，４３．２９ｍｍｏｌ）と反応した化合物（３５）（０．５０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）は、表題化合物（３６）及び（３７）を与えた。
化合物（３６）：
収量： ０．１ｇ（２０％）．
ｍｐ： １１７−１１９℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４２０，２２５０，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．９８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５−３．２（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０７（Ｍ＋１），３７５（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５．１／２Ｈ２Ｏ Ｃ，６４．４４（６４．３９）；Ｈ，５．１１（５．６）；Ｎ，６．３１（６．５３）．
化合物（３７）：
収量： ０．１９ｇ（４０％）．
ｍｐ： ２４５−２４６℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，２２４０，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３９３（Ｍ＋１），３７６（Ｍ−１８）．
分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｎ２Ｏ５．１／２Ｈ２Ｏ Ｃ，６３．３８（６３．０）；Ｈ，５．２２（５．５２）；Ｎ，６．６４（６．６７）．
実施例３２：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン．（化合物番号３８）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（７）（１．５ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（１．２ｇ，５０％，２５ｍｍｏｌ）存在下、メチル４−トリフルオロメチルベンゾエート（３．２７ｇ，１６．０２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（３８）を得た。
収量： ０．７ｇ（３１．８％）．
ｍｐ： １１４−１１５℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４５０，１６４０．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），３．２８（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｑ，１Ｈ），２．６５（ｄ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１），４２１（Ｍ−４２）．
分析：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，５９．１３（５９．８）；Ｈ，５．５１（５．４４）；Ｎ，２．３４（２．９）．
実施例３３：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン．（化合物番号３９）
実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（４．５ｇ，３８．９６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物（３８）（０．５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を脱メチル化し、表題化合物（３９）を得た。
収量： ０．２８ｇ，（５９％）．
ｍｐ： ２３８℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３５０，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６−３．４（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３４（Ｍ−１），４０４（Ｍ−３１）．
分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５ Ｃ，６０．３４（６０．６９）；Ｈ，４．４８（４．６３）；Ｎ，２．８９（３．４２）．
実施例３４：
（＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン．（化合物番号４０）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（１０）（０．８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（０．６３ｇ，５０％，１３．１３ｍｍｏｌ）存在下、メチル４−トリフルオロメチルベンゾエート（１．７４ｇ，８．５３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（４０）を得た。
収量： １．０ｇ（８７％）．
ｍｐ： １１４−１１５℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１５（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１），４３２（Ｍ−３１）．
実施例３５：
（＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン．（化合物番号４１）
実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（７ｇ，６０．６０ｍｍｏｌ）を用いて化合物（４０）（０．７ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を脱メチル化し、表題化合物（４１）を得た。
収量： ０．２８ｇ（４２％）．
ｍｐ： ２３５−２３７℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋１），４０４（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５．２Ｈ２Ｏ Ｃ，５５．７９（５６．０４）；Ｈ，４．５３（５．１）；Ｎ，２．９１（２．９７）．
実施例３６：
（−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン．（化合物番号４２）
乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の化合物（１３）（１ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（０．７７６ｇ，５０％，１６．１６ｍｍｏｌ）存在下、メチル４−トリフルオロメチルベンゾエート（２．１ｇ，１０．２９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（４２）を得た。
収量： ０．６ｇ（４０％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１５（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１），４３２（Ｍ−３１）．
実施例３７：
（−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン．（化合物番号４３）
化合物（４２）（０．５，１．０８ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（５ｇ，４３．２９ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（４３）を得た。
収量： ０．１９５ｇ（４２％）．
ｍｐ： ２３４−２３６℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３３８０，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋１），４０４（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５．１／２Ｈ２Ｏ Ｃ，５７．０８（５７．１５）；Ｈ，４．５１（５．０５）；Ｎ，３．０（３．０２）．
実施例３８：
（＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−フェニル−クロメン−４−オン（化合物番号４４）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（１０）（１ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を、実施例（８）に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．７７ｇ，１６．０４ｍｍｏｌ）存在下、メチルベンゾエート（２．２９ｇ，１６．８４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（４４）を得た。
収量： ０．４９ｇ（３８．３％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．００（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３９５（Ｍ＋）．
実施例３９：
（＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−フェニル−クロメン−４−オン．（化合物番号４５）
化合物（４４）（０．５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、乾燥ピリジン塩酸塩（５ｇ，４３．２９ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（４５）を得た。
収量： ０．３ｇ（６４％）．
ｍｐ： ２１２−２１５℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４２０，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．９（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，２Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３６８（Ｍ＋１），３６３（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ５．１／２Ｈ２Ｏ Ｃ，６６．９５（６７．０）；Ｈ，５．８１（５．８９）；Ｎ，３．６７（３．７２）．
実施例４０：
（＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−チオフェン−２−イル−クロメン−４−オン．（化合物番号４６）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（１０）（０．９５ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（０．７４１ｇ，５０％，１５．４３ｍｍｏｌ）存在下、チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２．２５ｇ，１４．４２ｍｍｏｌ）で処理し、表題化合物（４６）を得た。
収量： ０．５ｇ（４０％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０２（Ｍ＋１），３６９（Ｍ−３１）．
実施例４１：
（＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−チオフェン−２−イル−クロメン−４−オン（化合物番号４７）
の化合物（４６）（０．２９ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（２．９ｇ，２５．１１ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（４７）を得た。
収量： ０．１４９ｇ（５５％）．
ｍｐ： ２１８−２２０℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３４０，１６５０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３７４（Ｍ＋１），３４２（Ｍ−３１）．
分析：Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５Ｓ．１．５Ｈ２Ｏ Ｃ，５７．１１（５６．９６）；Ｈ，５．０３（５．５）；Ｎ，３．４４（３．４９）．
実施例４２：
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−３−メチル−ベンゾニトリル．（化合物番号４８）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（１０）（１．０ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．７７６ｇ，１６．１６ｍｍｏｌ）存在下、エチル ２−メチル−４−シアノベンゾエート（１．３４ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（４８）を得た。
収量： ０．８ｇ（５７％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７４（ｄ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３５（Ｍ＋１），４０３（Ｍ−３２）．
実施例４３：
（＋）−ｔｒａｎｓ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−３−メチル−ベンゾニトリル．（化合物番号４９）
化合物（４８）（０．６ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（６ｇ，５１．９５ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（４９）を得た。
収量： ０．３５ｇ（６２％）．
ｍｐ： １４５−１４７℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，２２５０，１６７０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７（ｄ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０７（Ｍ＋１），３７５（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５．２Ｈ２Ｏ Ｃ，６２．３５（６２．４３）；Ｈ，５．０６（５．０）；Ｎ，６．１（６．６３）．
実施例４４：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号５０）
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物（７）（１．５ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，１．１６ｇ，２４．１７ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート（３．１１ｇ，１２．６９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（５０）を得た。
収量： １．８ｇ（７３．６％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，１Ｈ），６．４（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５０４（Ｍ＋），４７２（Ｍ−３１），３９４（Ｍ−１１１）．
実施例４５：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号５１）
及び
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号５２）
化合物（５０）（０．９７ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（１５ｇ，１２９．８７ｍｍｏｌ）を用いて、脱メチル化し、表題化合物（５１）及び（５２）をそれぞれ得た。
化合物（５１）：
収量： ０．２ｇ（２１．８％）．
ｍｐ： ２３３−２３５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），３．６５−３．２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４７６（Ｍ＋），４５８（Ｍ−１８），４４４（Ｍ−３２）．
化合物（５２）：
収量： ０．１４ｇ（１５．７％）．
ｍｐ．： ２５６−２５８℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．２（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋１），４３０（Ｍ−３２）．
実施例４６：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号５３）
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物（１０）（１．９ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，１．９２ｇ，４０ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート（４．３ｇ，１７．５５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（５３）を得た。
収量： ２．０ｇ（６６％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｂｄ，１Ｈ），３．１（ｔ，１Ｈ），２．７０（ｄ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５０４（Ｍ＋）．
実施例４７：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号５４）
及び
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル ピロリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号５５）
化合物（５３）（１．７ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（２４ｇ，２３６ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（５４）及び（５５）をそれぞれ得た。
化合物（５４）：
収量： ０．４ｇ（２５％）．
ｍｐ： ２３３−２３５℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．８−３．２（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４７６（Ｍ＋１）
化合物（５５）：
収量： ０．２３ｇ（１５％）．
ｍｐ．： ２５６−２５８℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），３．８（ｓ，１Ｈ），３．６−３．２（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６０（Ｍ−１）．
実施例４８：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル］−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号５６）
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物（７）（１．２６ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を、実施例２６に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．７２ｇ，１５ｍｍｏｌ）存在下、３，５−ビス−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾイルクロリド（１ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）と縮合させ、表題化合物（５６）を得た。
収量： ０．８５ｇ（５６％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．５２（ｓ，２Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．９−２．６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５３２（Ｍ＋１）．
実施例４９：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号５７）
化合物（５６）（０．７１ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を、実施例（９）に記載したように、ピリジン塩酸塩（７．１ｇ，６１．４７ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（５７）を得た。
収量： ０．４ｇ（５９％）．
ｍｐ： ２２８−２３０℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６５０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２−２．９（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５０４（Ｍ＋１），４８６（Ｍ−１８）．
分析：Ｃ２３Ｈ１９Ｆ６ＮＯ５，Ｃ，５４．１（５４．８）；Ｈ，４．１３（３．８）；Ｎ，２．８２（２．７８）．
実施例５０：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号５８）
乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物（１０）（１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．７７６ｇ，１６．２ｍｍｏｌ））存在下、メチル２−クロロ−５−メチルベンゾエート（３．９７ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（５８）を得た。
収量： ０．５３７ｇ（３７．４％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４４．５（Ｍ＋）
実施例５１：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号５９）
化合物（５８），（０．４８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、実施例（９）に記載したように、ピリジン塩酸塩（５ｇ，４３．３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（５９）を得た。
収量： ０．３１ｇ（６８％）．
ｍｐ： ２０６−２０８℃．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．５９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９（ｑ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，４Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ ｃｍ−１： ３２００，１７３５
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１５（Ｍ＋１），３８４（Ｍ−３１）
実施例５２：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号６１）
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（２．８５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を、０℃、Ｎ２雰囲気下、撹拌しながら、乾燥ピリジン（２５ｍＬ）中の化合物（６）（２．２ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＰＯＣｌ３（５．２ｍＬ，８．７３ｇ，５７．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０〜５℃で、１．５時間、撹拌した。次いで、それを、砕氷に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、クロロホルム（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。微量のピリジンを、高真空下除去し、（＋）−ｔｒａｎｓ−２−ブロモ−５−ニトロ−安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステル（化合物番号６０）（３．６２ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）（粘性油）を得、それを、実施例２６に記載したように、乾燥１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮａＨ（５０％，１．５ｇ，６２．３ｍｍｏｌ）を用いてｉｎ ｓｉｔｕで表題化合物（６１）に変換した。
収量： ０．１３ｇ（４％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５１９（Ｍ＋）．
実施例５３：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル ピロリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号６２）
化合物（６１）（０．１２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（１．２ｇ，１０．３９ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（６２）を得た。
収量： ０．０７ｇ（６１％）
ＩＲ ｃｍ−１： ３３５０，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．４−２．９（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４９１
実施例５４：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−３−ピリジン−３−イル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号６４）
化合物（６）（４．２ｇ，１１．９７ｍｍｏｌ）を、実施例５０に記載した条件を用いて、乾燥ピリジン（２５ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（４．４ｍＬ，７．３５ｇ，４７．８８ｍｍｏｌ）存在下、２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸（３．７８ｇ，２４ｍｍｏｌ）と反応させた。ｉｎ ｓｉｔｕで得られたｔｒａｎｓ−２−クロロ−ニコチン酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステル（６３）を、実施例２６に記載したように、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮａＨ（５０％，２．４４ｇ，５０．８３ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６４）に変換した。
収量： ０．６３ｇ（１２％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））： δ ８．５２（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），２．８−２．５（ｍ，２Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３１（Ｍ＋１），３９９（Ｍ−３２）．
実施例５５：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号６５）
化合物（６４）（０．５８ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（５．８ｇ，５０．２２ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（６５）を得た。
収量： ０．１ｇ（１８％）．
ｍｐ： １２５−１２７℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３８０，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．５（ｓ，１Ｈ），８．５（ｄｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０３（Ｍ＋１）．
分析：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，５７．２９（５７．１７）；Ｈ，５．１（５．０１）；Ｎ，６．３６（６．６６）；Ｃｌ，８．９４（８．４４）．
実施例５６：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号６６）
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸３−（３−アセチル−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（１．６５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を、実施例５０に記載した条件を用いて、乾燥ピリジン（２５ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（２．１ｍＬ，２３．４３ｍｍｏｌ）存在下、２−クロロ−３−ピリジンカルボン酸（２．４４ｇ，１５．４９ｍｍｏｌ）と反応させ、ｔｒａｎｓ−２−クロロ−ニコチン酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステルを得た。これを、実施例２６に記載したように、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中のＮａＨ（１．２９ｇ，２６．８６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６６）にｉｎ ｓｉｔｕで変換した。
収量： ０．３８ｇ（１９％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３））： δ ８．５５（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．９−２．６（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３１（Ｍ＋１），３９９（Ｍ−３２）．
実施例５７：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号６７）
化合物（６６）（０．３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（３ｇ，２５．９７ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（６７）を得た。
収量： ０．０７２ｇ（２５％）．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．２（ｍ，３Ｈ），３．０−２．７（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０３（Ｍ＋１），３８５（Ｍ−１８），３７１（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ５．Ｈ２Ｏ Ｃ，５７．２９（５７．１７）；Ｈ，５．１（５．０１）；Ｎ，６．３６（６．６６）；Ｃｌ，８．９４（８．４４）．
実施例５８：
（＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−クロメン−４−オン．（化合物番号６９）
化合物（６）（５．１９ｇ，１４．７９ｍｍｏｌ）を、実施例５０に記載した条件を用いて、乾燥ピリジン（３５ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（５．５ｍＬ，２３．４３ｍｍｏｌ）存在下、４−ニトロ安息香酸（５．０１ｇ，３０ｍｍｏｌ）と反応させ、ｔｒａｎｓ−４−ニトロ−安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステル（化合物番号６８）を得た。これを、実施例２６に記載したように、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中のＮａＨ（５０％，３．４１ｇ，７１．０４ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物（６９）にｉｎ ｓｉｔｕで変換した。
収量： １．９ｇ（３０％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ ｄ６）： δ ８．３（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４１（Ｍ＋１），４２３（Ｍ−１８），４１１（Ｍ−３１）．
実施例５９：
（＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン ３−イル）−２−（４−ニトロ−フェニル）−クロメン−４−オン．（化合物番号７０）
化合物（６９）（１．９ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（１９ｇ，１６４．５ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（７０）を得た。
収量： １．２ｇ（７５％）．
ｍｐ： ２７５−２７７℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３５００，１６６０，１５４０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，４Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１３（Ｍ＋１），３８１（Ｍ−３１），３６５（Ｍ−４６）．
分析：Ｃ２１Ｈ２０Ｎ２Ｏ７，Ｃ，６１．４８（６１．１６）；Ｈ，４．６８（４．８９）；Ｎ，６．８１（６．７９）．
実施例６０：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号７１）
化合物（７０）（１ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、触媒としてＰｄ−Ｃ（１０％，０．０５ｇ）を用いて３５ｐｓｉで水素化を２時間行った。次いで、Ｐｄ−Ｃを濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体生成物を、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３中の５％メタノール＋１％液体アンモニアを用いて精製し、表題化合物（７１）を得た。
収量： ０．７２ｇ（７７％）．
ｍｐ： １７２−１７４℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３３４０，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １３．２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．６（ｓ，２Ｈ，ｅｘｃｈ）），６．１（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６−３．３（ｍ，２Ｈ），３．１−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３８３（Ｍ＋１），３６５（Ｍ−１７），３５１（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５．１／２Ｈ２Ｏ，Ｃ，６３．８８（６４．４）；Ｈ，５．９２（５．９２）；Ｎ，７．１２（７．１５）．
実施例６１：
２−ブロモ−５−ニトロ安息香酸（化合物番号７２）
混合物の温度を５℃未満に維持しながら、２−ブロモ安息香酸（１０ｇ，４９．７５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら氷冷ニトロ化混合物（９８％Ｈ２ＳＯ４，２５ｍＬ及び６９％ＨＮＯ３，１２ｍＬ）に分けて加えた。反応混合物を、５℃未満で１時間撹拌した。それを氷水（２００ｍＬ）に注いだ。得られた白色結晶性生成物（７２）を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
収量： ７．５ｇ（６６％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２４６（Ｍ＋）．
実施例６２：
５−アミノ−２−ブロモ−安息香酸メチルエステル（化合物番号７３）
氷酢酸（７５ｍＬ）を、撹拌しながら、４０〜５０℃で、水（１２０ｍＬ）中の化合物（７２）（１５ｇ，５７．６２ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１５ｇ，０．２６７ｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応混合物を、室温で１時間激しく撹拌した。それを、水（２００ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物（７３）を得た。
収量： １２ｇ（９０％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ： ｍ／ｅ ２３１（Ｍ＋），１９９（Ｍ−３２），１５０（Ｍ−８０）．
実施例６３：
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（化合物番号７４）
化合物（７３）（１２ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）を、０℃で１０％水性硫酸（１１０ｍＬ）に加えた。ＮａＮＯ２（４．３ｇ，６２．３２ｍｍｏｌ）の水溶液（４０ｍｌ）を、０〜５℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物を１０分撹拌し、次いで、それを、Ｃｕ２Ｏ（６．８ｇ，４７．５５ｍｍｏｌ）含有の硫酸銅（１５６ｇ，１Ｌ，６２５ｍｍｏｌ）の氷冷水溶液に加えた。生じた混合物を、０℃で１０分撹拌した。それを、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を乾燥（無水Ｎａ２ＳＯ４）した水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラム及び溶出液として石油エーテル（６０〜８０℃）中２％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物（７４）を得た。
収量： ６．５ｇ（５３％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｂｓ，−ＯＨ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ： ２３１（Ｍ＋），１９８（Ｍ−３２）．
実施例６４：
２−ブロモ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（化合物番号７５）
化合物（７４）（６．５ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ２雰囲気下、乾燥１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮａＨ（５０％，３．３７ｇ，７０．２０ｍｍｏｌ）を、室温で分けて加えた。反応混合物を、室温で１０分撹拌した。硫酸ジメチル（４ｍＬ，５．３１ｇ，４０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、５０℃で１時間撹拌した。それを氷水に注ぎ、６Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラム及び溶出液として石油エーテル（ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ）（６０〜８０℃）中５％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、表題化合物（７５）を得た。
収量： ３．９ｇ（５７％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），６．９（ｍ １Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２４６（Ｍ＋１），２１５（Ｍ−３１）．
実施例６５：
２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸（化合物番号７６）
２−クロロ安息香酸（２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を、１：１ ＨＮＯ３（７０％）及びＨ２ＳＯ４（９８％）から調製したニトロ化混合物（２０ｍＬ）に、室温で撹拌しながら加えた。それを１時間撹拌し、氷水に注いだ。得られた表題化合物（７６）を濾過し、乾燥した。
収量： ２．０ｇ（９５％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．６（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２００．９（Ｍ−１）．
実施例６６：
２−クロロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（化合物番号７７）
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（７６）（１１ｇ，５４．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）に溶解した。濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を４時間加熱還流した。混合物を濃縮し、残渣を室温に冷却させた。それを砕氷に注いだ。有機生成物を、ジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を水、１０％水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物（７７）を得た。
収量： １２ｇ（１００％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．６（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２１４．９（Ｍ−１）．
実施例６７：
５−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（化合物番号７８）
化合物（７７）（１２ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（４：１）（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、触媒としてＰｄ−Ｃ（１０％，０．２ｇ）を用いて水素化を行い、表題化合物（７８）を得た。
収量： １０．１ｇ（９５％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．１（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄｄ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ １８５．０３（Ｍ＋）．
実施例６８：
２−クロロ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（化合物番号７９）
ＮａＮＯ２の溶液（５０ｍＬ水中、３．６９ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）を、０〜５℃の間の温度を保ちながら、ＨＣｌ（１０％，９０ｍＬ）中のメチル５−アミノ−２−クロロベンゾエート（７８）（９ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下した。反応混合物を１０分撹拌し、フルオロホウ酸溶液（７０％，過剰）を混合物に加えた。ジアゾニウムフルオロボレート塩の沈殿が分離した。それを濾過し、水で洗浄し、乾燥した。次いで、この塩の熱分解を、１４０℃で１５〜２０分行った。残渣を、シリカゲルカラム及び溶出液として石油エーテル（６０〜８０℃）中１０％ＣＨＣｌ３を用いて精製し、表題化合物（７９）を得た。
収量： ２．８ｇ（３０％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ １８９．９９（Ｍ＋１）．
実施例６９：
２−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（化合物番号８０）
化合物（７８）（９ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）に、実施例（６１）に記載したように、水（５０ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（１０％，１００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（４．５ｇ ４８．５ｍｍｏｌ）を用いてジアゾ化を行った。過剰亜硝酸を尿素で中和した。反応混合物を、０℃で水（９００ｍＬ）中のＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１４４ｇ，５７７ｍｍｏｌ）及びＣｕ２Ｏ（５．２２ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に注いだ。反応混合物を、０〜５℃で１５分撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（２００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出物を洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラム及び溶出液として石油エーテル（６０〜８０℃）中１０％ＥｔＯＡｃを用い精製し、表題化合物（８０）を得た。
収量： ４ｇ（４４％）．
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９（ｓ，３Ｈ），６．９（ｄｄ １Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ １８７．９３（Ｍ＋１）．
実施例７０：
２−クロロ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル（化合物番号８１）
実施例６４に記載したように、化合物（８０）（４ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５０％，１ｇ）、溶媒として乾燥１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）、及び硫酸ジメチル（５．４ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を用いてメチル化を行った。シリカゲルカラム及び溶出液として石油エーテル（６０〜８０℃）中２０％ＥｔＯＡｃを用いる精製により、表題化合物（８１）を得た。
収量： ４．１ｇ，（９６％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．７（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２０２．９３（Ｍ−１）．
実施例７１：
２−クロロ−５−ジメチルアミノ−安息香酸メチルエステル（化合物番号８２）
実施例６５からの化合物（７６）（４ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）に、４時間、水性ＨＣＨＯ（４０％，８ｍＬ）及びＨＣＯＯＨ（１００％，８ｍＬ）を用いるメチル化条件下、水素化（４０ｐｓｉ，Ｐｄ−Ｃ（１０％，５０ｍｇ）を行った。触媒を濾別し、濾液を濃縮し、表題化合物（８２）を得た。
収量： ４ｇ（９５％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．０（ｓ，６Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２１３（Ｍ＋）．
実施例７２：
２−クロロ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（化合物番号８３）
２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（５０ｇ，２４８ｍｍｏｌ）に、実施例６６に記載した手順に従ってメタノール（５００ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（９８％，１５ｍＬ）を用いてメチル化を行い、表題化合物（８３）を得た。
実施例７３：
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（化合物番号８４）
化合物（８３）（５０ｇ，２３２ｍｍｏｌ）に、実施例６７で記載したように、還元を行い、表題化合物（８４）を得た。
収量： ４０ｇ（９３％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．７（ｓ，３Ｈ），６．５（ｄｄ，１Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ １８６．０６（Ｍ＋）．
実施例７４：
２−クロロ−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（化合物番号８５）
１０％水性Ｈ２ＳＯ４（８０ｍＬ）中に懸濁した化合物（８４）（７．９ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）を、実施例６９に記載したように、ＮａＮＯ２（３．５ｇ，３５ｍＬ水中５２．１ｍｍｏｌ）と反応させた。それを、同一手順で記載したように、水（８００ｍＬ）中のＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（１２８ｇ，５１３ｍｍｏｌ）及びＣｕ２Ｏ（５．５ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、表題化合物（８５）を得た。
収量： ２．５ｇ（３１％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ １８８．９（Ｍ＋）．
実施例７５：
２−クロロ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（化合物番号８６）
乾燥ジオキサン（５０ｍＬ）中の化合物（８５）（２．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５０％，１．４４ｇ，３０ｍｍｏｌ）及びＤＭＳ（３．７８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた。それを、１時間、６０〜６５℃で撹拌した。それを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物（８６）を得た。
収量： ２．５ｇ（８３％）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．８５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２０２．９５（Ｍ＋１）．
実施例７６：
２−クロロ−４−シアノ−安息香酸メチルエステル（化合物番号８７）
４−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（２５ｇ，７２．７ｍｍｏｌ）を１０％水性Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。水（５０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１１．１５ｇ，１６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃の間の温度を維持しながら滴下した。混合物を１０分撹拌し、過剰の亜硝酸を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和した。次いで、生じた混合物を、水（２００ｍＬ）中のＣｕＣＮ（１３．８７ｇ，１５５ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（１０．０７ｇ，１５５ｍｍｏｌ）のあらかじめ冷却した（０〜５℃）懸濁液に加えた。それを１０分撹拌し、次いで室温に到達させた。それを、０．５時間撹拌し、最終的に０．５時間スチームバスで加熱した。次いで、過剰の飽和ＦｅＣｌ３溶液を反応混合物に加えた。それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３：石油エーテル（６０〜８０℃）（１：１）を用いて精製し、表題化合物（８７）を得た。
収量： １２ｇ（８４％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ４．０（ｓ，３Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ： １９６．８８（Ｍ＋１）．
実施例７７：
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（化合物番号８８）
化合物（８４）（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）に、実施例７４に記載したように、ＨＢｒ（４８％，１６ｍＬ，水１５０ｍＬ）及びＮａＮＯ２（４．１ｇ，２０ｍＬ水中の５９．４ｍｍｏｌ）を用いてジアゾ化を行った。形成されたジアゾニウム塩を、ＨＢｒ（４８％，５ｍＬ，水１００ｍＬ）中のＣｕＢｒ（４．２５ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）のホット（７０〜８０℃）溶液に注いだ。反応混合物を、室温で１５分撹拌した。それを、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）を用いて抽出し、処理し、実施例７４に記載したように精製し、表題化合物（８８）を得た。
収量： ８．０ｇ（５９％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２４９．８（Ｍ−１）．
実施例７８：
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（化合物番号８９）
化合物（７８）（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）を、実施例７６に記載した手順と試薬の量を用いジアゾ化し、表題化合物（８９）を得た。
収量： ８．０ｇ（５９％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９５（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２４９．８８（Ｍ−１）．
実施例７９：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−クロメン−４−オン．（化合物番号９０）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（７）（０．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．２７２ｇ）存在下、２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（１．１３ｇ，６．８ｍｍｏｌ）と反応させて、表題化合物（９０）を得た。
収量： ０．４ｇ（４１％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，９Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４２６．０６（Ｍ＋１）．
実施例８０：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−４−オン．（化合物番号９１）
化合物（９０）（０．４ｇ ０．９ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（６ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（９１）を得た。
収量： ０．１ｇ（２２％）．
ｍｐ： ２１２−２１３℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６５０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ ４．０４（ｍ），６．１８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ １Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１２．９９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３８４．１５（Ｍ−１）．
分析：Ｃ，５９．３２（５８．８７）；Ｈ，５．３５（５．８８）；Ｎ，３．７４（３．２６）．
実施例８１：
（＋）−ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル．（化合物番号９２）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（１０）（０．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．２７２ｇ）存在下、メチル２−クロロ−４−シアノベンゾエート（０．８８５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（９２）を得た。
収量： ０．３１ｇ（３１％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ １Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ １Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４５５．１２（Ｍ＋１）．
実施例８２：
（＋）−ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］ベンゾニトリル（化合物番号９３）
化合物（９２）（０．３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（３ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（９３）を得た。
収量： ０．１２ｇ（４６％）．
ｍｐ： ２３７−２３９℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４５０，２２１０，１６５０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １３．０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ １Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４２６．８６（Ｍ−１）
分析：Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ５．１／２Ｈ２Ｏ，Ｃ，６０．４７（６０．６０）；Ｈ，５．０７（４．６２）；Ｎ，７．３６（６．４２）；Ｃｌ，８．８８（８．１３）
実施例８３：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号９４）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（１０）（０．７ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．２７１ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）存在下、メチル４−ブロモ−２−クロロベンゾエート（８８）（１．１３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（９４）を得た。
収量： ０．３ｇ（２７％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ １Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．４（ｔ １Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５０９．９５（Ｍ＋１）．
実施例８４：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号９５）
化合物（９４）（０．３ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（３ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（９５）を得た。
収量： ０．１ｇ（３５％）．
ｍｐ： １５５−１５６℃．
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４８２．９（Ｍ＋１）．
分析：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ５．Ｈ２Ｏ：Ｃ，５０．８１（５０．６９）；Ｈ，４．２７（４．２５）；Ｎ，（２．９８（２．８１）；ハロゲン（Ｃｌ＋Ｂｒ），２３．９７（２３．１８）．
実施例８５：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−ジメチルアミノ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号９６）
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物（７）（０．８ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．３１ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）存在下、エステル（８２）と反応させ、表題化合物（９６）を得た。
収量： ０．１５０ｇ（１２％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６８（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．０（ｓ，１Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．０（ｓ，６Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４７１．０８（Ｍ−１）．
実施例８６：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号９７）
化合物（９６）（０．２５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（２．５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（９７）を得た。
収量： ０．０４ｇ，（１７％）．
ＭＰ： ２０８−２１０℃．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．７５（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），６．６（ｄ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｄ，３Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３１．４２（Ｍ＋１）．
分析：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５．３Ｈ２Ｏ Ｃ，５４．８３（５４．４９）；Ｈ，５．５８（６．０２）；Ｎ，５．３３（５．７７）．
実施例８７：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号９８）
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物（７）（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．３８８ｇ，１６ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−クロロ−４−メトキシベンゾエート（８６）（１．２９ｇ，６．４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（９８）を得た。
収量： ０．２８ｇ（１９％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），２．７（ｄ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６０．２３（Ｍ＋１）．
実施例８８：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号９９）
化合物（９８）（０．２５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（４．０ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（９９）を得た。
収量： ０．１ｇ（４４％）．
ｍｐ：＞３００℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），６．９（ｓ １Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１６．２２（Ｍ−１）．
実施例８９：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１００）
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物（７）（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．３８８ｇ，１６ｍｍｏｌ）存在下、化合物（７９）（１．２２ｇ，６．４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１００）を得た。
収量： ０．９ｇ（６３％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ １Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ ６Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４８．２１（Ｍ＋１）．
実施例８９：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１００）
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物（７）（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．３８８ｇ，１６ｍｍｏｌ）存在下、化合物（７９）（１．２２ｇ，６．４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１００）を得た。
収量： ０．９ｇ（６３％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ １Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ ６Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４８．２１（Ｍ＋１）．
実施例９０：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号１０１）
化合物（１００）（０．８ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（８．０ｇ，６９．０ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１０１）を得た。
収量： ０．４５ｇ（６０％）．
ｍｐ： ２５３−２５４℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４５０，１６６５．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４２０．３１（Ｍ＋１）．
分析：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮＯ５ Ｃ，６０．２（６０．０８）；Ｈ，４．５３（４．５６）；Ｎ，３．８６（３．３４）；Ｃｌ，８．１７（８．４４）．
実施例９１：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１０２）
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物（７）（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，０．７７６ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）存在下、化合物（８１）（１．３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１０２）を得た。
収量： ０．８ｇ（５４％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ ６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，１Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），２．６（ｍ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６０．３６（Ｍ＋１）．
実施例９２：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号１０３）
及び
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号１０４）
化合物（１０２）（０．７５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（８．０ｇ，６９．０ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１０３）及び（１０４）を得た。
化合物（１０３）
収量： ０．０５ｇ（７％）
ｍｐ： ２２０−２２１℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４５０，１６５５．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．６（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３０．１９（Ｍ−１）．
分析：Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮＯ６．２Ｈ２Ｏ，Ｃ，５６．６（５６．４７）；Ｈ，４．７６（５．６０）；Ｎ，２．４５（２．９９）．
化合物（１０４）：
収量： ０．３ｇ（４４％）．
ｍｐ： ２６６−２６７℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３５００，１６６０．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，３Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１６（Ｍ−１）．
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯ６．１／２Ｈ２Ｏ，Ｃ，５９．４８（５９．０９）；Ｈ，４．８８（４．９５）；Ｎ，３．５３（３．２８）；Ｃｌ，８．０（８．３）．
実施例９３：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−４，６−ジメトキシ−フェニル］−エタノン（化合物番号１０５）
化合物（２）（１５ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）を、室温で一晩、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（３７．９ｇ，２６７ｍｍｏｌ）の存在下、無水酢酸（２７．２ｇ，２６９ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を砕氷に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を用いて塩基性にした。それを、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた固体を、５５〜６０℃で１時間、５％水性ＮａＯＨ（８５ｍＬ）で処理した。それを、氷水（１００ｍＬ），酢酸（ｐＨ５）で処理し、次いで、生成物の沈殿が完了するまで、水性Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性にした。濾過により表題化合物（１０５）を得、それを、水で洗浄し、乾燥した。
収量： ９ｇ（５４．５％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ５．９８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，６Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），３．１（ｔ，１Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｔ，１Ｈ），１．９５（ｔ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３１０（Ｍ＋１）．
実施例９４：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１０６）
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物（１０５）（９ｇ，２９ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，６．９９ｇ，１６１．６ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−クロロベンゾエート（１６．５ｇ，９６．７ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１０６）を得た。
収量： ７．５ｇ（６０％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４（ｍ，３Ｈ），６．４（ｄ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．３５−３．２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｄ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．６（ｄ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４２９．０５（Ｍ−１）．
実施例９５：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−アジドメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１０７）
Ｅｔ３Ｎ（０．７０５ｇ，７ｍｍｏｌ）を、（０〜５℃）で撹拌しながら、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の化合物（１０６）（１．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、メタンスルホニルクロリド（０．４７９ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を、氷浴中で３０分撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シロップを得た。それを、ＮａＮ３（０．５７ｇ，８．７ｍｍｏｌ）で処理したＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、６０〜７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物（１０７）を得、それを、シリカゲル及び溶出液としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル（ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ）（１：１）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。
収量： ０．６ｇ（３７％）．
ＩＲ ｃｍ−１： ２１６０，１６４０．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．５（ｍ，３Ｈ），６．４６（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｈｕｍｐ，１Ｈ），４．０５（ｄ，６Ｈ），３．４５（ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅｔｓ，１Ｈ），３．３−３．１（ｈｕｍｐ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４５５．０９（Ｍ−１）．
実施例９６
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−アミノメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１０８）
化合物（１０７）（０．６ｇ，１．６ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（０．４１４ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、水（０．１ｍＬ）含有のＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。生じた溶液を、１２時間撹拌した。それを濃縮し、得られた残渣に、シリカゲル及び溶出液としてＣＨＣｌ３中の５％ＩＰＡ＋１％液体アンモニアを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、表題化合物（１０８）を得た。
収量： ０．４５ｇ（８１％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６−７．４５（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｄ，６Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．５８（ｄ，１Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４２９．０３（Ｍ−１）．
実施例９７：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−アミノメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１０９）
化合物（１０８）（０．４５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（５．０ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１０９）を得た。
収量： ０．２５ｇ（６２％）
ｍｐ： ２１８−２１９℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４５０，１６６０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），７．７−７．５（ｍ，４Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４００．９５（Ｍ−１）．
分析：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４，Ｃ，６２．５２（６２．９２）；Ｈ，５．２８（５．２８）；Ｎ，７．２４（６．９９）；Ｃｌ，８．５１（８．８４）．
実施例９８：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イル｝−アセトニトリル．（化合物番号１１０）
Ｅｔ３Ｎ（０．３５２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）を、（０〜５℃）で撹拌しながら、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の化合物（１０６）（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで、メタンスルホニルクロリド（０．３１９ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を、（０〜５℃）で３０分撹拌し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、ＫＣＮ（０．９２５ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を８０℃で１時間、撹拌した。水性ＦｅＣｌ３を加え、過剰のＫＣＮを破壊した。それを、水性Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３中の３０％ＥｔＯＡｃ＋１％液体アンモニアを用いて精製し、表題化合物（１１０）を得た。
収量： ０．５ｇ（４９．５％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｄ，６Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．１（ｔ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３７．９（Ｍ−１）．
実施例９９：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イル｝−アセトニトリル．（化合物番号１１１）
化合物（１１０）（０．４５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（４．５ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１１１）を得た。
収量： ０．３５ｇ（８５％）
ｍｐ： １０７−１０８℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，２３００，１６５０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６−７．４（ｍ，３Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ），３．３５（ｔ，１Ｈ），２．８−２．４（ｍ，４Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１１（Ｍ＋１）
分析：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ４，Ｃ，６４．２２（６４．００）；Ｈ，４．７４（５．１３）；Ｎ，６．５４（６．７９）；Ｃｌ，８．９３（８．５９）．
実施例１００：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−イミダゾール−１−イルメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１１２）
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の化合物（１０６）（０．７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、実施例９８に記載したように、トリエチルアミン（０．３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）で、次いでメタンスルホニルクロリド（０．２８ｇ ２．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスルホニルエステルをイミダゾール（０．４４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１１２）を得た。
収量： ０．３５ｇ（４６％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５４−７．３（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．４（ｄ，２Ｈ），４．０ ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ ６Ｈ，３．９（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４８０．０４（Ｍ＋１）．
実施例１０１：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−イミダゾール−１−イルメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号１１３）
化合物（１１２）（０．３ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（３．０ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、実施例９に記載したように加熱し、表題化合物（１１３）を得た。
収量： ０．１５ｇ（５３％）
ｍｐ： ２４９−２５０℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３５００，１６７０
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６−７．４（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．３（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３，４５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４５１．９６
分析：Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ４，Ｃ，６３．９７（６３．７９）；Ｈ，５．１０（４．９１）；Ｎ，８．９６（９．３０）；Ｃｌ，７．９９（７．８５）．
実施例１０２：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［２−クロロ−フェニル−８−（２−メルカプトメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１１４）．
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の化合物（１０６）（１．０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を、実施例９８に記載したように、トリエチルアミン（０．３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）で、次いでメタンスルホニルクロリド（０．３１９ｇ，２．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られたスルホニルエステルをチオウレア（０．７ｇ，９．２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１１４）を得た。
収量： ０．６ｇ，（５８．５％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６−７．４（ｍ，４Ｈ），６．４（ｄ，２Ｈ），４．６−４．３（ｍ，４Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ ６Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．８−２．６（ｍ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４４（Ｍ−１）．
実施例１０３：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−メルカプトメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号１１５）．
化合物（１１４）（０．６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（６．０ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１１５）を得た。
収量： ０．１５ｇ（２８％）
ｍｐ： ２０５−２０６℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６５０．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．７（ｓ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．７（ｔ，１Ｈ），３．６（ｔ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１８．０５（Ｍ＋１）
分析：Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ．１／２Ｈ２Ｏ，Ｃ，５９．４３（５９．０８）；Ｈ，５．５８（４．９５）；Ｎ，３．７（３．２８）．
実施例１０４：
１−ベンジル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムブロミド（化合物番号１１６）
乾燥アセトン（１００ｍＬ）中の１−メチル−４−ピペリジノン（１５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモメチルベンゼン（２４．９ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。それを、３時間撹拌した。分離した表題化合物（１１６）を濾過し、乾燥アセトンで洗浄し、乾燥した。
収量： ３５ｇ（９３％）
実施例１０５：
１−（４−メトキシフェニル）−４−ピペリドン（化合物番号１１７）
無水Ｋ２ＣＯ３を、エタノール（１０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（１．０ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、次いで水（３．０ｍＬ）中の化合物（１１６）（２．７７ｇ，９．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。それを室温に冷却し、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、表題化合物（１１７）を得た。
収量： １．５８ｇ（７９％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，４Ｈ），２．６（ｔ，４Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２０５（Ｍ＋）．
実施例１０６：
１−（４−メトキシ−フェニル）−４−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（化合物番号１１８）
化合物（１１７）（１９．０ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を、室温で氷酢酸（５０ｍＬ）中の１，３，５−トリメトキシベンゼン（２１．８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。温度を９０℃までゆっくりと上げながら、ＨＣｌガスを、１時間反応混合物にバブリングした。酢酸を減圧下除去し、半固体残渣を、砕氷（３００ｇ）に注いだ。生じた溶液を、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性にした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。固体を、沸騰メタノールにゆっくりと加え、１５分撹拌し、濾過して微量のトリメトキシベンゼンを除去し、濾液を濃縮し、表題化合物（１１８）を得た。
収量： ３０ｇ（９１％）
１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ ６．９７（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，９Ｈ），３．４（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｂｓ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３５５（Ｍ−１）．
実施例１０７：
１−（４−メトキシ−フェニル）−４−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール．
（化合物番号１１９）
化合物（１１８）（１５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２．７ｇ，７．１ｍｍｏｌ）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１２．６ｇ，８．８７ｍｍｏｌ）を用いてハイドロボレーションを行った。過剰のジボランを、水の添加によって破壊した。濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を、５０〜５５℃で１時間撹拌した。それを室温に冷却した。生じた混合物を、５０％ＮａＯＨ水溶液を用いて塩基性（ｐＨ１２〜１４）にした。３０％Ｈ２Ｏ２（９ｍＬ）を加え、反応混合物を５０〜５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、実施例２に記載したように処理し、表題化合物（１１９）を得た。
収量： ９．５ｇ（６０．２％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．０（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），６．２（ｓ，２Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．８５（３ｓ，９Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ ２Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ３７４（Ｍ＋１）．
実施例１０８：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸４−（３−アセチル−２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−フェニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルエステル（化合物番号１２０）
化合物（１１９）（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）に、実施例６に記載した手順に従って、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．８２ｍＬ，０．９５ｇ，６．７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．６８ｇ，６．７ｍｍｏｌ）を用いアシル化を行い、表題化合物（１２０）を得た。
収量： ０．１５ｇ（２５％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．１（ｄ，２Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４３（Ｍ−１）．
実施例１０９：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１−｛２−ヒドロキシ−３−［３−ヒドロキシ−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−４，６−ジメトキシ−フェニル｝−エタノン．（化合物番号１２１）
化合物（１２０）（０．２５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）に、実施例７に記載したように、水性ＮａＯＨ（２．５％，２．０ｍＬ）を用い３０分加水分解を行い、表題化合物（１２１）を得た。
収量： ０．２ｇ（８８％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ６．９５（ｄ，２Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．０（１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４０１（Ｍ−１）．
実施例１１０：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−［２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１２２）
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物（１２１）（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、実施例８に記載したように、ＮａＨ（５０％，１．１９ｇ，２５ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−クロロベンゾエート（２．５５ｇ，１５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１２２）を得た。
収量： １．８ｇ（６９％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．８（ｍ，４Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ １Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５２１（Ｍ−１）．
実施例１１１：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチルエステル（化合物番号１２３）
化合物（１２２）（１．７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（０．４４８ｇ，０．３ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ），Ｅｔ３Ｎ（０．６６ｇ，０．９５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（１．０６ｇ，１３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３に記載したように、環縮小を行い、表題化合物（１２３）を得た。
収量： １．２ｇ（６６％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｔ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５６５．６７（Ｍ＋１）．
実施例１１２：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−［２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１２４）
化合物（１２３）（１．１ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を、５０℃で２％メタノール性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を用い、１時間加水分解し、表題化合物（１２４）を得た。ワークアッププロセスは、実施例４に記載した通りである。
収量： ０．７ｇ（６９％）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｍ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，６Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．４（ｔ，１Ｈ），２．４−２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５２２．５３（Ｍ＋１）．
実施例１１３：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−クロメン−４−オン（化合物番号１２５）
化合物（１２４）（０．７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（１０．５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１２５）を得た。
収量： ０．０３ｇ（５％）．
ｍｐ： ２１２−２１３℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．６−２．３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，１Ｈ），０．８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４８０．１７（Ｍ＋１）．
実施例１１４：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸４−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピペリジン−３−イルエステル（化合物番号１２６）
乾燥ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の化合物（１０６）（３．３５ｇ，７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で撹拌しながら無水酢酸（１．７６ｇ，１７．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジメチルアミノピリジン（０．０３３ｇ １％ｗ／ｗ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌した。それを氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用い塩基性化し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）を用い抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた油を、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３中の０．１％ＭｅＯＨ＋１％アンモニアを用い精製し、表題化合物（１２６）を得た。
収量： ３．３３ｇ（８９．７％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｔ，２Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｓ，６Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４７２（Ｍ＋１），４１２（Ｍ−６０）．
実施例１１５：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸４−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−シアノ−ピペリジン−３−イルエステル（化合物番号１２７）
０℃で、乾燥ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中の化合物（１２６）（２．９ｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）へ、臭化シアン（２．１ｇ，１．９７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。それを水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた固体残渣を、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３中の２％ＩＰＡ＋１％液体アンモニアを用いて精製し、表題化合物（１２７）を得た。
収量： ２．２１８ｇ（７５％）
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，２２２０，１７４０，１６４０
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５２（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅｔｓ，２Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，７Ｈ），３．６（ｍ，３Ｈ），３．１（ｔ，１Ｈ），２．９（ｔ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４８３．３（Ｍ＋１），４２３（Ｍ−６０）．
実施例１１６：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１２８）
化合物（１２７）（２ｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）を、１００℃で１．５時間、Ｈ３ＰＯ４（６Ｎ，５０ｍＬ）と撹拌した。溶液を室温に冷却し、氷（約１００ｇ）に注いだ。それを、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３中の１０％メタノール＋１％アンモニアを用いて精製し、表題化合物（１２８）を得た。
収量： ０．８７ｇ（５０．５％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ ｄ６）： δ ７．５（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．８（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．２（ｍ，３Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋１），３９７（Ｍ−１８），３８０（Ｍ−３６）．
実施例１１７：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（３−ヒドロキシ−１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１２９）．
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物（１２８）（０．８７１ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルブロミド（０．３３５ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）及び無水Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ，０．８３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３中の１％ＭｅＯＨ＋１％アンモニアの混合物を用いて精製し、表題化合物（１２９）を得た。
収量： ０．５３ｇ（５７．４％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅｔｓ ２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｄ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４５８．４（Ｍ＋１），４４０（Ｍ−１８），４２８（Ｍ−２９）．
実施例１１８：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチルエステル（化合物番号１３１）
メタンスルホニルクロリド（０．１７８ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌しながら、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の化合物（１２９）（０．５５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合物に加えた。反応混合物を１時間撹拌した。それを、Ｎａ２ＣＯ３の冷飽和水溶液に注意深く注いだ。有機層を分離し、水層を、ＣＨＣｌ３（２×５０ｍＬ）を用いて抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、化合物（＋／−）−ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸４−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−プロピル−ピペリジン−３−イルエステル（１３０）を得た。それを、８０〜９０℃で乾燥ＩＰＡに溶解し、無水ＮａＯＡｃ（０．４９ｇ，１．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。それを、８０〜９０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に到達させ、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。それを、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性化した。それを、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。油状残渣を、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３中の１％ＩＰＡ＋１％アンモニアを用いて精製し、表題化合物（１３１）を得た。
収量： ０．２ｇ（３３．８％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，８Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，７Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５００．４（Ｍ＋１），４４０．０（Ｍ−６０）．
実施例１１９：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン．（化合物番号１３２）
化合物（１３１）（０．２ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）に、実施例４の手順に従い１％メタノール性ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を用いて加水分解を行い、表題化合物（１３２）を得た。
収量： ０．１７ｇ（９２．８％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０（ｔｗｏ ｓｉｎｇｌｅｔｓ，６Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），３．１（ｂｓ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４５８．４（Ｍ＋１），４２６．４（Ｍ−３２）．
実施例１２０：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン．（化合物番号１３３）
実施例９の手順に従い、化合物（１３２）（０．１５５ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）をピリジン塩酸塩（２．０ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１３３）を得た。
収量： ０．０４６ｇ（３１．６％）
ｍｐ： ９４−９６℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３０００，１６５０
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，３Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４３０．５（Ｍ＋１），４１２．４（Ｍ−１８）．
実施例１２１：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１３４）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（６）（０．９ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を、実施例８に詳記のように、５０％ＮａＨ（０．６９６ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−クロロ−３−フルオロベンゾエート（０．６５６ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１３４）を得た。
収量： ２９％．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．２（ｂｔ，１Ｈ），２．７５（ｂｄ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４８（Ｍ＋１），４１６（Ｍ−３２）．
実施例１２２：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１３５）
化合物（１３４）（０．３１ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）に、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（３．１ｇ，２６．８４ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行い、表題化合物（１３５）を得た。
収量： ４１．８％
ｍｐ： ２２１−２２３℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１７３０，１６５０，１２００
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．３（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４２０（Ｍ＋１），３８７（Ｍ−３２）．
分析：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮＯ５，Ｃ，５８．７７（５８．８７）；Ｈ，４．６１（４．６７）；Ｎ，３．２７（３．２７），Ｃｌ，７．８６（７．８）．
実施例１２３：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１３６）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（６）（１．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、実施例８に詳記のように、５０％ＮａＨ（０．８５４ｇ，１７．７９ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−ブロモ−３−フルオロベンゾエート（２ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１３６）を得た。
収量： ２８．５％．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４９１．８（Ｍ＋１），４６２（Ｍ−３２）．
実施例１２４：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１３７）
化合物（１３６）（０．４５ｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）に、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（４．５ｇ，３８．９６ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行い、表題化合物（１３７）を得た。
収量： ４９．５％．
ｍｐ： ２３７−２３９℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１７４０，１６５０
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）： δ １２．５（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，５Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，１Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１），４３３（Ｍ−３１）．
分析：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＦＮＯ５，Ｃ，５３．４７（５３．２９）；Ｈ，３．５３（４．２）；Ｎ，２．５１（２．９５），Ｂｒ，１６．４５（１６．８８）
実施例１２５：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１３８）
乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物（６）（６ｇ，１９．４２ｍｍｏｌ）を、実施例８に詳記のように、５０％ＮａＨ（３．８８ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾエート（６．７ｇ，２８．７５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１３８）を得た。
収量： ４７．１％．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋１），４６１（Ｍ−３２）
実施例１２６：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１３９）
化合物（１３８）（３．９ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）に、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（３９ｇ，３３７．６ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行い、表題化合物（１３９）を得た。
収量： ４８．９％
ｍｐ： １４５−１４７℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４５０，１７４０，６４０
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ）： δ １２．４（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）．
分析：メタンスルホン酸塩Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＦＳＯ８．Ｈ２Ｏ，Ｃ，４６．０８（４５．６８）；Ｈ，４．６１（４．３５）；Ｎ，２．６３（２．４２），Ｂｒ，１４．７３（１３．８１）；Ｓ，４．９９（５．５４）．
実施例１２７：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−ヨード−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１４０）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（６）（０．６ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を、実施例８に詳記のように、５０％ＮａＨ（０．４６６ｇ，９．７ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（１．２６ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１４０）を得た。
収量： ２７．８％．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５５６（Ｍ＋１），５２４（Ｍ−３２）
実施例１２８：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−ヨード−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１４１）
化合物（１４０）（０．１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）に、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（１ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行い、表題化合物（１４１）を得た。
収量： ５２．６％
ＩＲ ｃｍ−１： ３４５０，１７２０，６４０
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．４（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５２８（Ｍ＋１）．
実施例１２９：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１４２）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（６）（１ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を、実施例８に詳記のように、５０％ＮａＨ（０．７６８ｇ，１６ｍｍｏｌ）存在下、メチル２−ブロモ−５−クロロベンゾエート（１．５９ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１４２）を得た。
収量： ８％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５１０（Ｍ＋１），４７８（Ｍ−３２）．
実施例１３０：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１４３）
化合物（１４２）（０．１１ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）に、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（１．１ｇ，９．９ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行い、表題化合物（１４３）を得た。
収量： ４８％
ｍｐ： ２３３−２３５℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１７４０，１６４０
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ＤＭＳＯ）： δ １２．４（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４８１（Ｍ＋１），４４９（Ｍ−３１）．
分析：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ５，Ｃ，５１．２７（５１．５３）；Ｈ，４．２６（４．１１）；Ｎ，３．０７（２．８６）．
実施例１３１：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−カルバルデヒド（化合物番号１４４）
メチレンクロリド（２０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（１．８ｍｌ，２５．３ｍｍｏｌ）を、−５０℃で乾燥メチレンクロリド（１２０ｍｌ）中のオキサリルクロリド（８４０μｌ，９．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌した。メチレンクロリド（２０ｍｌ）中の化合物（８）（２．０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴下した。生じた混合物を、１．５時間更に撹拌した。次いで、トリエチルアミンを−５０℃で滴下した。次いで、反応混合物を室温に温め、ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）で塩基性化した。反応混合物をメチレンクロリドで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、表題化合物（１４４）を得た。
収量： ０．９５０ｇ（４７．７％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．４−７．６（ｍ，４Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．４（ｓ．１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ： ｍ／ｅ（Ｍ＋１）４２８，（Ｍ−３０）３９８．
実施例１３２：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−１−オキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物番号１４５）
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の５５％ｍ−クロロ過安息香酸（２．１９３ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の化合物（１４４）（１ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）のあらかじめ冷却した（０℃）溶液に滴下した。反応混合物を２時間で室温にし、濃縮し、固体を得た。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、該固体に加え、５分撹拌し、濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物（１４５）を得た。
収量： ０．７ｇ（６５．３％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ）： δ ７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．０５−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．９（ｄ，ＩＨ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６０（Ｍ＋１）．
実施例１３３：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物番号１４６）
１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を、５０ｍｌメタノール中の化合物（１４５）（４００ｍｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、１０ｐｓｉで２時間水素化した。次いで、反応塊を濾過し（セライト）、ＨＰ−２０カラム及び溶出液として比７５：２５の水とメタノールを用いて精製し、表題化合物（１４６）を得た。
収量： ０．２３０ｇ（５９．６％）
ｍｐ： １６５−１６７℃
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ ７．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ： ｍ／ｅ ４４４（Ｍ＋１），４１０（Ｍ−３５）
実施例１３４：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物番号１４７）
化合物（１４６）（０．２５ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）を、１８０℃でピリジン塩酸塩（２．５ｇ）で処理した。反応混合物を、１８０℃で２時間更に加熱した。反応完了後、１ｍｌ水を加え、反応混合物を、溶出液として水、次いで比７０：３０のメタノールと水を用いて、ＨＰ−２０カラムで精製し、表題化合物（１４７）を得た。
収量： ０．１０２ｇ（４３．６％）
ｍｐ： ２９５−２９７℃
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ＋ＴＦＡ）： δ ７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．０−７．４（ｍ，３Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ： ｍ／ｅ ４１６（Ｍ＋１），３８２（Ｍ−３５）．
分析：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮＯ６．１／２Ｈ２Ｏ．Ｃ，５９．２２（５９．３７）；Ｈ，４．２０（４．５０）；Ｎ，２．８５（３．２９）；Ｃｌ，８．１４（８．３４）
実施例１３５：
（＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１−オキシ−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１４８）
メチレンクロリド中の化合物（１４７）（０．１ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を、ｍ−クロロ過安息香酸（０．０７８ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）に加えた。メタノール（３０ｍｌ）を加え、反応混合物を溶解し、それを３０分撹拌した。それを濃縮し、固体混合物を得、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、５分更に撹拌した。次いで、混合物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物（１４８）を得た。
収量： ０．０３５ｇ（３３．４％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ＋ＤＭＳＯ）： δ ７．４−７．５５（ｍ，４Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ（Ｍ＋１）４１６
実施例１３６：
２−ブロモ−４−ニトロ−アニリン（化合物番号１４９）
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６ｇｍ，１４６ｍｍｏｌ）を、撹拌下、温度２５〜３０℃で、７５ｍｌ乾燥ＤＭＦ中の４−ニトロアニリン（２０ｇｍ，１４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に分けて加えた。反応混合物を３０分撹拌した。それを、激しい撹拌下、ゆっくりと砕氷に注ぎ、濾過し、乾燥し、表題化合物（１４９）を得た。
収量：３０ｇｍ（９５％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．４（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２１８（Ｍ＋１）．
実施例１３７：
２−ブロモ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（化合物番号１５０）
化合物（１４９）（２０ｇ，９２．２ｍｍｏｌ）を、１０％水性Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７．６４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃の間の温度を維持しながら、滴下した。混合物を１０分撹拌し、過剰の亜硝酸を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和した。次いで、生じた混合物を、水（２００ｍＬ）中のＣｕＣＮ（９．４６ｇ，１０５ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（５．２０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）のあらかじめ冷却した（０〜５℃）懸濁液に加えた。それを１０分撹拌し、次いで室温に到達させた。それを０．５時間撹拌し、最終的に、０．５時間スチームバスで加熱した。次いで、過剰の飽和ＦｅＣｌ３溶液を反応混合物に加えた。それを、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルカラム及び溶出液としてＣＨＣｌ３：石油エーテル（６０〜８０℃）（１：１）を用いて精製し、表題化合物（１５０）を得た。
収量：３．６ｇｍ（１７％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２２８（Ｍ＋１）．
ＩＲ ｃｍ−１： ３１００，２２３３，１６００，１３５０．
実施例１３８：
２−ブロモ−４−ニトロ−安息香酸（化合物番号１５１）
２−ブロモ−４−ニトロ−ベンゾニトリル（０．５ｇｍ，２．３４ｍｍｏｌ）を、８０℃で８時間、２．７ｍｌ水中のＨ２ＳＯ４（２．２ｍｌ）を用いて加水分解した。反応完了後、溶液を砕氷に注ぎ、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。水層を分離し、１：１ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次いで、一緒にした有機層を、得られた化合物（１５１）まで濃縮した。
収量：３００ｍｇ（５５．０％）
ｍｐ： １６４−１６６℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ８．４（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２４８（Ｍ＋１）．
ＩＲ ｃｍ−１： ３１００，１７００，１５３４，１３５０．
実施例１３９：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１５３）
２ ブロモ−４−ニトロ安息香酸（３．７０ｇｍ，１５ｍｍｏｌ）を、実施例５２に記載したように、ＰＯＣｌ３（７ｇｍ，４５．８ｍｍｏｌ）を用いて、乾燥ピリジン（２５ｍＬ）中の化合物（６）（２．１２ｇ，６ｍｍｏｌ）と反応させ、（＋）−ｔｒａｎｓ−２−ブロモ−４ ニトロ−安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステル（化合物番号１５２）（３．４ｇｍ，５．９ｍｍｏｌ）（粘性油）を得、それを、実施例２６に記載したように、乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮａＨ（５０％，２．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）を用いてｉｎ ｓｉｔｕで表題化合物（１５３）に変換した。
収量： １１％
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６６０，１５２５，１３５０
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），２．６（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ５２１（Ｍ＋１），４８９（Ｍ−３２）．
実施例１４０：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１５４）
化合物（１５３）（０．３ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（３ｇ，２６ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１５４）を得た。
収量： ５４％
ｍｐ： １８６℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６５０，１５２５，．１３５０
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．２（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），８．５（ｓ，１Ｈ，８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４９３（Ｍ＋１），
分析：Ｃ２１Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ７，Ｃ，４４．５８（４４．７３）；Ｈ，４．１２（４．２９）；Ｎ，４．７６（４．９６），ハロゲン（Ｃｌ＋Ｂｒ），２０．３９（２０．４６）．
実施例１４１：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１５５）
化合物（１５３）（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、実施例６２に記載したように、水（１．２ｍＬ）及び氷酢酸（１．２ｍＬ）中の鉄粉（３００ｍｇ）で処理し、表題化合物（１５５）を得た。
収量： ８８％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．４５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６（ｄｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４９１（Ｍ＋１），４５９（Ｍ−３２）．
実施例１４２：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１５６）
化合物（１５５）（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（１．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１５６）を得た。
収量： ７０ｍｇ（５０％）
ｍｐ： ２０８℃
ＩＲ ｃｍ−１： ３４００，１６５０，１５７５，．１３８０
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ ｄ６）： δ １２．２８（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．２（ｄ，１Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２（ｄ，２Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．４（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６２（Ｍ＋１），
分析：Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ５，Ｃ，４２．４６（４２．８６）；Ｈ，４．４１（４．４５）；Ｎ，５．２４（４．７６），ハロゲン（Ｃｌ＋Ｂｒ），２５．９（２５．６３）．
実施例１４３：
２−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸（化合物番号１５７）
２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（３ｇｍ，１２．２ｍｍｏｌ）を、８０℃で、乾燥ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（６ｇｍ，１１１ｍｍｏｌ）と反応させた。反応完了後、混合物を砕氷に注ぎ、１：１ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を濃縮し、表題化合物（１５７）を得た。
収量： ８１％
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １３．２（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ２３２（Ｍ＋１）．
実施例１４４：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１５９）
化合物（１５７）（２．８ｇｍ，１２．１ｍｍｏｌ）を、実施例５２に記載したように、ＰＯＣｌ３（７ｇｍ，４５．８ｍｍｏｌ）を用いて乾燥ピリジン（２５ｍＬ）中の化合物（６）（２．２ｇｍ，６．３ｍｍｏｌ）と反応させ、（＋）−ｔｒａｎｓ−２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸２−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−６−アセチル−３，５−ジメトキシ−フェニルエステル（化合物番号１５８）（３．２ｇｍ，５．７ｍｍｏｌ）（粘性油）を得、それを、実施例２６に記載したように、乾燥１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のＮａＨ（５０％，２．８ｇｍ，５０ｍｍｏｌ）を用いてｉｎ ｓｉｔｕで表題化合物（１５９）に変換した。
収量： １９％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．６（ｄ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ： ｍ／ｅ ５０４（Ｍ＋１），４７３（Ｍ−３２）．
実施例１４５：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１６０）
化合物（１５９）（１５５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（１．６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１６０）を得た。
収量： ７０ｍｇ（４９％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ）： δ １２．６（ｓ，１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．８（ｄ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４７８（Ｍ＋１）．
実施例１４６：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１６１）
化合物（１６０）（１５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（１．５ｇｍ，１３ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化し、表題化合物（１６１）を得た。
収量： ４２％
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ）： δ １２．８５（ｓ，１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅ），７．４（ｄ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ） ２．２（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４６２（Ｍ＋１）．
実施例１４７：
（＋）−ｔｒａｎｓ−酢酸８−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル（化合物番号１６２）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物（７０）（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４５分撹拌した。次いで、反応混合物を０．５ｇｍのシリカに吸着させ、濃縮し、溶出液としてクロロホルム中２％ＭｅＯＨ＋１％液体アンモニアを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１６２）を得た。
収量： ２０ｍｇ（３３％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．５（ｓ，１Ｈ ｅｘｃｈａｎｇｅ），８．４（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４９４．９３（Ｍ−１），４５４．５（Ｍ−４２）
実施例１４８：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン（化合物番号１６３）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物（６）（０．８ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を、０℃で１０分ＮａＨ（０．６２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）と反応させた。次いで、それを、実施例８に詳記のように、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイルクロリド（０．８８７ｇ，３．９ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物（１６３）を得た。
収量： ０．５４ｇｍ（４０％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．０（ｄ，６Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），
ＭＳ： ｍ／ｅ ４８１．９１（Ｍ＋１）
実施例１４９：
（＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン（化合物番号１６４）
化合物（１６３）（０．５３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）に、実施例９に記載したように、ピリジン塩酸塩（５．５ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）を用いて脱メチル化を行い、表題化合物（１６４）を得た。
収量： ０．２９（５５％）
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ）： δ ７．４（ｍ，２Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｑ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳ： ｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋１）
サイクリン依存性キナーゼの活性の阻害における本化合物の効能は、以下に、又は、例えば、Ｌｏｓｉｅｗｉｃｓ，Ｍ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９４、２０１、５８９に記載の当該分野で周知の多数の薬理学的アッセイで決定できる。インビトロキナーゼアッセイで使用するキナーゼ、サイクリン、及び基質は、哺乳動物から単離されるタンパク質でありうるか、又はそれらは組換えで産生されるタンパク質でありうる。本明細書以下に続く代表的薬理学的アッセイは、本発明の化合物及びそれらの塩を用いて行った。
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１キナーゼアッセイ及びＣＤＫ２／サイクリンＥキナーゼアッセイ
アッセイは、９６ウェルフィルタープレートアッセイでのγ３２Ｐ−ＡＴＰ由来の（γ３２Ｐ）−リン酸の移動を介して、それぞれサイクリンＤ１又はサイクリンＥによる活性化の際のＣＤＫ４又はＣＤＫ２による網膜芽腫タンパク質（Ｒｂ）のリン酸化を測定する。
材料：
ＣＤＫ４又はＣＤＫ２は、昆虫細胞中、バキュロウイルス発現系によって、それぞれサイクリンＤ１又はサイクリンＥと共発現させた。このために、ヒトＣＤＫ−４又は２及びサイクリンＤ１又はＥ遺伝子を含むバキュロウイルスで１×１０７個のＳｆ９細胞を共感染させ、７２時間後、溶解緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），１０ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＤＴＴ，アプロチニン５μｇ／ｍｌ，ロイペプチン５μｇ／ｍｌ，０．１ｍＭ ＮａＦ，０．２ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、及びオルトバナジウム酸ナトリウム）５００μｌに細胞を溶解した。遠心した溶解物をＧＳＴ−セファロースカラムで精製した。タンパク質の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、次いで、ＣＤＫ４又はＣＤＫ２の特異的抗体（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃ，ＵＳＡ）を用いるウエスタンブロットによってチェックした。
ＧＳＴ−網膜芽腫（Ｒｂ）（ａａ ７７６−９２８）融合タンパク質は、細菌Ｅ．ｃｏｌｉで発現し、ＧＳＨ−セファロースアフィニティクロマトグラフィーで精製する。これらのビーズに結合したＧＳＴ−Ｒｂは、アッセイで基質の役目をした。
読み出し
定量は、Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔシンチレーション９６ウェルカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ，ＵＳＡ）を用いる９６ウェルフィルタープレートでの（３２Ｐ）−ＧＳＴ−Ｒｂのシンチレーション検出によってであった。
手順：
ＣＤＫ４又はＣＤＫ２酵素アッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎフィルトレーションプレートを用いる９６ウェルフォーマットで行った。全てのアッセイ工程は、単一のフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ｐｌａｔｅｓ，Ｐａｃｋａｒｄ，ＵＳＡ）で行われた。フィルトレーションウェルを、キナーゼ緩衝液（１００μｌ／ウェル）で予め湿らし、次いで真空適用によって溶液を除去した（フィルタープレートをバキュームマニホールドに、そして真空をオン）。キナーゼ緩衝液中のＧＳＨ−セファロースビーズに結合したＧＳＴ−Ｒｂ（０．５μｇＧＳＴ−Ｒｂ／５０μｌ）の５０μｌを、各ウェルに加え、真空を適用し、緩衝液を除去した。キナーゼ緩衝液で希釈したＡＴＰ（コールド＋ホット）及びホスファターゼ阻害剤を含有する反応混合物の更なる２５μｌを各ウェルに加え、次いで、更なる２５μｌ容積中の試験化合物（キナーゼ緩衝液中で４×最終濃度）又はキナーゼ緩衝液（対照）を添加した。最後に、キナーゼ緩衝液中のヒトＣＤＫ−４／Ｄ１又はＣＤＫ−２／Ｅ酵素の５０μｌ（１００ｎｇ）を各ウェルに加え、反応を開始した。反応系を３０℃で３０分インキュベートした。反応完了後、真空を適用し、プレートを洗浄緩衝液（ＴＮＥＮ緩衝液）で３回洗浄した。フィルタープレートを、空気乾燥し、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎアダプタープレートに置いた。各ウェルに３０μｌのＰａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏカクテルを加え、プレートをＴｏｐ−Ｓｅａｌ Ａフィルムでカバーした。プレートを、１０分間、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒでカウントした。フラボピリドールを、全ての実験で標準阻害剤として使用した。
ＣＤＫ４−サイクリンＤ１及びＣＤＫ２−サイクリンＥのホスホキナーゼ活性の５０％が阻害される化合物の濃度（ＩＣ５０）を、実施例で記載した代表的化合物につき計算した。結果を表１に示す。
Figure 2006502109
本発明の化合物は、ＣＤＫ４−Ｄ１に対しより大きな選択性を持って、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１及びＣＤＫ２／サイクリンＥに対し有意な阻害効果を有することを結果は示している。
インビトロ細胞増殖及び細胞毒性アッセイ：
ＮＣＣＳ，Ｐｕｎｅ，インドから得た１０種のヒトガン性細胞株（ＨＬ−６０前骨髄球性白血病、ＰＣ−３前立腺、Ｈ−４６０肺、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳、ＭＣＦ−７乳、ＨｅＬａ頸、Ｃｏｌｏ−２０５結腸、Ｈ９リンパ腫（Ｔ細胞）、Ｕ−９３７細網肉腫（単球）及びＣａＣＯ−２結腸）の指数増殖培養物を用いた。インビトロ細胞増殖（ＮＣＩ，ＵＳＡプロトコル）及び細胞毒性のアッセイは、標準的手順、すなわち、それぞれ３Ｈ−チミジン取り込みとＭＴＳアッセイを用いて行った（３Ｈ−チミジン取り込みに関しては：Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，１９９８，Ｖｏｌ １ Ｅｄ Ｊｕｌｉｏ Ｅ．Ｃｅｌｉｓ、及びＭＴＳアッセイに関しては：Ｐｒｏｍｅｇａ Ｐｒｏｔｏｃｏｌ，ＵＳＡ，２０００）。３Ｈ−チミジン取り込みアッセイでは、Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌハーベスターを用いて、ＧＦ／Ｂユニフルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ，ＵＳＡ）上への７２時間後に、細胞を収集し、プレートを、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ ９６ウェル液体シンチレーションカウンターでカウントした。増殖活性の５０％が阻害される化合物の濃度（ＩＣ５０）及び化合物の毒性の程度を、実施例に記載の代表的化合物について計算した。結果を下記の表２に示す。
Figure 2006502109
ＮＡ： ≦１０μＭ活性ではない
ＮＴ： ≦３０％毒性ではない
＋： ３０〜５０％毒性
＋＋： ５０〜７０％毒性
＋＋＋：７０％超毒性
図１〜図６は本発明の例示化合物の製造の好適プロセスのスキームを示す。 図１〜図６は本発明の例示化合物の製造の好適プロセスのスキームを示す。 図１〜図６は本発明の例示化合物の製造の好適プロセスのスキームを示す。 図１〜図６は本発明の例示化合物の製造の好適プロセスのスキームを示す。 図１〜図６は本発明の例示化合物の製造の好適プロセスのスキームを示す。 図１〜図６は本発明の例示化合物の製造の好適プロセスのスキームを示す。

Claims (30)

  1. 一般式（Ｉｃ）
    Figure 2006502109
    （式中、
    Ｒ１は、非置換のアリール、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（ここで、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）；ＮＲ９Ｒ１０；ＯＲ１１；又はＳＲ１１；
    Ｒ２は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；非置換のアリール、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；ＯＲ１１；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；又はＳＲ１１；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；ＯＲ１１；アリールＣ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；カルボキシ；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；ＳＲ１１；アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ；ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ＳＯ２−アリール；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；アリール；及び、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環；から選択される；
    Ｒ６は−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンＯＲ１１；
    Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；アリール；カルボキサミド；スルホンアミド；ＮＲ９Ｒ１０；又はＯＲ１１；
    Ｒ９及びＲ１０は各々独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；アリール；Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；複素環（該複素環は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；アリールカルボニル；複素環カルボニル（ここで、該複素環−は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）；カルボキサミド；及びスルホンアミド；ここで、該アリール及び複素環又は複素環−は、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；又は、
    Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に、「窒素、酸素及び硫黄」から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を有し得、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成し、該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；
    Ｒ１１は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；非置換のアリール、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；又は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；
    Ｚは、酸素原子；硫黄原子；又はＮＲ８；
    Ａは５、６又は７員環；ここで、
    （ｍ） 該５員環は飽和又は不飽和であり、一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つによって表される：
    Figure 2006502109
    式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立に、炭素原子及び「酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、及び窒素原子」から選択されるヘテロ原子から選択され（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、ヘテロ原子である）、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３は、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルフヒドリル及びスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル；非置換のＣ２−Ｃ６−アルケニル、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルフヒドリル及びスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ２−Ｃ６−アルケニル；非置換のアリール、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；シアノ；−ＳＯ２Ｒ１０；及び−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４；から選択される；
    Ｒ６は、少なくとも１つの炭素原子環メンバー上の、上記定義の置換基；
    Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル又はアリールカルボニル；
    Ｒ１４は、水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ヒドロキシル；ＮＲ９Ｒ１０；ハロゲン；−ＳＨ；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；−Ｓ−アリール；アリール；ここで、該アリールは、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；窒素、酸素、硫黄及びリンから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む複素環（該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）；
    ｐは、１又は２の整数；及び
    ｍは、０〜６の整数；
    （ＩＩ） 該６員環は一般構造（ｖｉ）の飽和環である：
    Figure 2006502109
    式中、Ｘ３は、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、又は窒素原子であり、該窒素原子は、Ｒ１３で少なくとも一置換されており、Ｒ１３は上記定義の通りである；
    Ｒ６は、位置２、３、５又は６のいずれかにおける少なくとも１つの環メンバー上の、上記定義の置換基である；Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル又はアリールカルボニル；
    及び
    （ＩＶ） 該７員環は、一般構造（ｖｉｉ）の飽和環である：
    Figure 2006502109
    式中、Ｘ３は、酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、又は窒素原子であり、該窒素原子は、Ｒ１３で少なくとも一置換されており、Ｒ１３は上記定義の通りである；Ｒ６は、位置２、３、４、６又は７のいずれかにおける少なくとも１つの環メンバー上の、上記定義の置換基である；及び、Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル又はアリールカルボニル）
    の化合物、そのプロドラッグ、互変異性形態、立体異性体、光学異性体、医薬として許容できる塩、医薬として許容できる溶媒和物又は多形。
  2. Ｒ１が、非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル；又は、５又は６個の環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族環である複素環であり、環原子のうち１、２又は３個が、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される同一又は異なるヘテロ原子であり、該複素環は、非置換、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されている；
    Ｒ２が、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル；ＯＲ１１；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０又はＳＲ１１；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、カルボキシル、シアノ及びニトロから選択される；
    Ｚが酸素又は硫黄原子；
    Ａが５又は６員環；ここで、
    −請求項１に記載の一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つによって表される５員飽和又は不飽和の環において、Ｘ１及びＸ２が各々独立に、炭素原子及び「酸素、硫黄、及び窒素」から選択されるヘテロ原子から選択され（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つが、ヘテロ原子である）、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３が、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル；又はハロゲン、ヒドロキシルもしくはカルボキシルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；トルエンスルホニル；シアノ；ＳＯ２Ｒ１０；−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ１４；及びフェニル（該フェニルは、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）から選択される；及び、Ｒ７が水素；
    −請求項１に記載の一般構造（ｖｉ）の６員飽和環において、
    Ｘ３が、酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子であり、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３が、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル；又はハロゲン、ヒドロキシル又はカルボキシルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；トルエンスルホニル；シアノ；ＳＯ２Ｒ１０；−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ１４；及びフェニル（該フェニルは、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）から選択される；及び、Ｒ７が水素；
    Ｒ９及びＲ１０が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される；又は
    Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を有し得る３、４、５又は６員複素環を形成し、該環は、飽和、部分不飽和又は芳香族であり、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；
    Ｒ１１が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；及び、
    Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＳＨ、又は−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
    である、請求項１に記載の式（Ｉｃ）の化合物。
  3. Ａが、一般構造（ｉ）〜（ｉｖ）：
    Figure 2006502109
    （式中、構造（ｉｉ）と（ｉｖ）において、Ｘ１が、炭素原子又は窒素原子であることを除いて、Ｘ１は、炭素原子、又は「酸素、硫黄及び窒素」から選択されるヘテロ原子；及び、Ｒ６及びＲ１３は定義した通りである）のいずれか１つによって表される５員飽和又は不飽和の環であるか、又は、一般構造（ｖｉ）：
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ６及びＲ１３は定義した通り）
    によって表される６員飽和環である、請求項１又は請求項２に記載の式（Ｉｃ）の化合物。
  4. Ｒ１が、非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基によって置換されているフェニル；又は６個の環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族の環である複素環であり、環原子のうち１、２又は３個は、窒素、酸素及び硫黄から選択される同一又は異なるヘテロ原子であり、ここで、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基によって置換されている；
    Ｒ２及びＲ４が水素；及び
    Ｒ３及びＲ５が各々独立に、「ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシル及びＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ」から選択される、
    先行する請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉｃ）の化合物。
  5. 一般式（Ｉｇ）
    Figure 2006502109
    （式中、
    Ｒ１は、非置換のアリール、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環（ここで、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている）；ＮＲ９Ｒ１０；ＯＲ１１；又はＳＲ１１；
    Ｒ２は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；非置換のアリール、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環、該複素環は、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；ＯＲ１１；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；又はＳＲ１１；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；ハロゲン；ＯＲ１１；アリールＣ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；カルボキシ；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０；ＳＲ１１；アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ；ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ＳＯ２−アリール；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；アリール；及び、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和又は芳香族複素環；から選択される；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシル、−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンＯＲ１１、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンハロ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ９、フェノキシ、−ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２又は−Ｃ（Ｓ）Ｒ１２；
    Ｒ８は水素；Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アリール、カルボキサミド、スルホンアミド、ＮＲ９Ｒ１０、又はＯＲ１１；
    Ｒ９及びＲ１０は各々独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；アリール；Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；複素環（該複素環は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；アリールカルボニル；複素環カルボニル（ここで、該複素環−は、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む）；カルボキサミド、及びスルホンアミド；ここで、該アリール及び複素環又は複素環−は、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；又は、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に、「窒素、酸素及び硫黄」から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を有し得、飽和、部分不飽和又は芳香族である複素環を形成し、該複素環は、非置換、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されている；
    Ｒ１１は、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル；非置換のアリール、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；又は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；
    Ｒ１２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；非置換のアリール、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されているアリール；ＮＲ９Ｒ１０；ＯＲ９；又は、非置換の複素環、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている複素環；
    Ｚは、酸素原子；硫黄原子；又はＮＲ８；
    Ａは、一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つによって表される５員飽和又は不飽和環：
    Figure 2006502109
    式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立に、炭素原子及び「酸素原子、硫黄原子、Ｓ（Ｏ）ｐ、及び窒素原子」から選択されるヘテロ原子から選択され（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、ヘテロ原子である）、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３は、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルフヒドリル及びスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル；非置換のＣ２−Ｃ６−アルケニル、又は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、スルフヒドリル及びスルホニルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ２−Ｃ６−アルケニル；非置換のアリール、又は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシルから選択される少なくとも１つの置換基で置換されているアリール；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；シアノ；−ＳＯ２Ｒ１０；及び−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４；から選択される；
    Ｒ６は、少なくとも１つの炭素原子環メンバー上の、上記定義の置換基；
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＳＨ、及び−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
    ｐは、１又は２の整数；
    ｍは、０〜６の整数；及び
    ｎは、１又は２の整数）
    の化合物、そのプロドラッグ、互変異性形態、立体異性体、光学異性体、医薬として許容できる塩、医薬として許容できる溶媒和物又は多形。
  6. Ｒ１が、非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル；又は、５又は６個の環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族環である複素環であり、環原子のうち１、２又は３個が、「窒素、酸素、硫黄及びリン」から選択される同一又は異なるヘテロ原子であり、ここで、該複素環は、非置換、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されている；
    Ｒ２が、水素；Ｃ１−Ｃ６−アルキル；非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているフェニル；ＯＲ１１；ハロゲン；シアノ；ニトロ；ＮＲ９Ｒ１０又はＳＲ１１；
    Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、カルボキシル、シアノ及びニトロから選択される；
    Ａが、一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１つによって表される５員飽和環：
    Figure 2006502109
    式中、Ｘ１及びＸ２が各々独立に、炭素原子及び「酸素、硫黄、及び窒素」から選択されるヘテロ原子から選択され（但し、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、ヘテロ原子である）、該窒素原子は、Ｒ１３によって少なくとも一置換されており、Ｒ１３は、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル；又は、ハロゲン、ヒドロキシル又はカルボキシルによって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；トルエンスルホニル；シアノ；ＳＯ２Ｒ１０；−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ１４；及び非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニル；から選択される；
    Ｒ９及びＲ１０が各々独立に、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、カルボキサミド及びスルホンアミドから選択される；又は
    Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する窒素原子と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つの更なるヘテロ原子を有し得る３、４、５又は６員複素環を形成し、該環は、飽和、部分不飽和又は芳香族であり、非置換、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ３−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ４−アルカノイル、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている；
    Ｒ１１が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル；
    Ｒ１２が水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、又はＯＲ９；
    Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシル、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、−ＳＨ、又は−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；及び
    Ｚが、酸素原子又は硫黄原子である、
    請求項５に記載の式（Ｉｇ）の化合物。
  7. Ｒ１が、非置換のフェニル、又は「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一または異なる置換基で置換されているフェニル；又は、６個の環原子を含む飽和、部分不飽和又は芳香族環である複素環（環原子のうち１、２又は３個が、「窒素、酸素，及び硫黄」から選択される同一又は異なるヘテロ原子である）であり、該複素環は、非置換、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されている；
    Ｒ２及びＲ４が水素；及び
    Ｒ３及びＲ５が各々独立に、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシル及びＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシから選択される、
    請求項５又は６に記載の式（Ｉｇ）の化合物。
  8. Ａが、一般構造（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれか１つによって表される：
    Figure 2006502109
    （式中、構造（ｉｉ）と（ｉｖ）において、Ｘ１が、炭素原子又は窒素原子であることを除いて、Ｘ１は、炭素原子、又は「酸素、硫黄及び窒素」から選択されるヘテロ原子；Ｒ１３は、水素；非置換のＣ１−Ｃ６−アルキル；又は「ハロゲン、ヒドロキシル、又はカルボキシル」によって置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；Ｃ２−Ｃ６−アルケニル；ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ；Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル；トルエンスルホニル；シアノ；ＳＯ２Ｒ１０；−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ１４；及び、非置換のフェニル、又は、「ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ニトロ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ１１、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル及び−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル」から選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基で置換されているフェニルから選択される、
    請求項５〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉｇ）の化合物。
  9. Ｒ１が、ハロゲン及びニトロから選択される１、２又は３個の同一又は異なる置換基によって置換された、フェニル又はピリジニル；Ｒ２及びＲ４が水素；Ｒ３及びＲ５がヒドロキシル；Ａが、一般構造（ｉ）〜（ｖ）のいずれか１項によって表される飽和５員環であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ６及びＲ１３が、定義した通りである、
    先行する請求項のいずれか１項に記載の式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物。
  10. Ｘ１が炭素、Ｘ２が窒素、Ｒ６が−Ｃ１−Ｃ４−アルキレンヒドロキシル、Ｒ１３がＣ１−Ｃ４−アルキル及びＺが酸素原子である、請求項９に記載の化合物。
  11. （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−フェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−７−メトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−ヨード−フェニル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−ヨード−フェニル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
    （−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
    （−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−フェニル−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−フェニル−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−チオフェン−２−イル−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−チオフェン−２−イル−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−３−メチル−ベンゾニトリル；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−３−メチル−ベンゾニトリル；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル］−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル）−フェニル］−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ニトロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（４−ニトロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−［８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−ベンゾニトリル；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−ジメチルアミノ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−アジドメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−アミノメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−８−（２−アミノメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−｛［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イル｝−アセトニトリル；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−メチル−ピロリジン−２−イル｝−アセトニトリル；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−イミダゾール−１−イルメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−イミダゾール−１−イルメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−［２−クロロ−フェニル−８−（２−メルカプトメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−メルカプトメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−イルメチルエステル；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−［２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［２−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−酢酸−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジメトキシ−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−８−イル］−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチルエステル；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−安息香酸；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−ブロモ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−安息香酸；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−クロロ−３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−安息香酸；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−ブロモ−３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−安息香酸；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−ブロモ−３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−クロロ−３−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−クロロ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−ブロモ−４−［５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−ヨード−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−５−ヨード−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋／−）−ｔｒａｎｓ−２−（２−クロロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−１−オキシ−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ニトロ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（４−アミノ−２−ブロモ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−酢酸８−（２−アセトキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−（４−ニトロ−フェニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルエステル；
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシ−クロメン−４−オン；又は
    （＋）−ｔｒａｎｓ−２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル−５，７−ジヒドロキシ−８−（２−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−クロメン−４−オン；
    である、先行する請求項のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物。
  12. サイクリン依存性キナーゼの阻害用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
  13. 増殖性障害の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
  14. 哺乳動物での分化細胞集団の脱分化と関連した障害の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
  15. ガンの治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
  16. 変性障害、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫感染、皮膚障害、又は腎障害の予防又は治療用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
  17. 殺虫剤としての、又は農業用途における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物の使用。
  18. 治療有効量の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の少なくとも１つの化合物、又は医薬として許容できるその塩、及び医薬として許容できる担体を含む医薬組成物。
  19. 治療有効量の、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の少なくとも１つの化合物、又は医薬として許容できるその塩、及び少なくとも１つの更なる医薬活性化合物を、医薬として許容できる担体とともに含む医薬組成物。
  20. 過剰細胞増殖と関連する障害の治療又は予防用医薬であって、少なくとも１つの他の医薬活性化合物と逐次的又は同時に投与される医薬の製造のための、一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の使用。
  21. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の製造プロセスであって、
    （ａ）式（ＩＩ）
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、請求項１〜１０のいずれか１項で定義された意味を有し、Ｐは官能基である）
    のベンゾピラノンを、式（ＩＩＩ）
    Figure 2006502109
    （式中、Ａは、Ｒ６とＲ７で置換されており、Ａ、Ｒ６及びＲ７は、請求項１〜１０のいずれか１項で定義された意味を有するが、但し、Ａは、上記一般構造（ｉｉ）及び（ｖ）の５員環（Ｘ１が窒素原子）以外である；Ｑは、Ａ環中の飽和又は不飽和炭素原子に結合した官能基である、そして
    ｉ）Ｑが、不飽和炭素原子に結合している場合、金属触媒、有機又は無機塩基、及び有機又は無機溶媒の存在下、反応を行うこと、それによって、ＰとＱが結合しているそれぞれの炭素原子間に炭素−炭素結合が形成され、次いで、還元剤で処理して、５員環Ａの位置１と２又は１と５のメンバー間、６員環Ａの位置１と２又は１と６のメンバー間、７員環Ａの位置１と２又は１と７のメンバー間の任意の二重結合を単結合に還元し、式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物を形成すること、及び
    ｉｉ）Ｑが、飽和炭素原子に結合している場合、適切なリガンド又は触媒及び脱離基の存在下、反応を行うこと、それによって、ＰとＱが結合しているそれぞれの炭素原子間に炭素−炭素結合が形成され、式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物を形成すること）
    の化合物と反応させること、
    及び、適宜、生じる化合物を医薬として許容できる塩に変換すること；又は
    （ｂ）式（ＩＩ）
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、請求項１〜１０のいずれか１項で定義された意味を有し、Ｐは官能基である）
    のベンゾピラノンを、金属触媒、有機又は無機塩基、及び有機又は無機溶媒の存在下、式（ＩＩＩＡ）
    Figure 2006502109
    （式中、Ｘ２及びＲ６は、請求項１〜１０のいずれか１項で定義された意味を有する）
    の化合物と反応させ、Ｐが結合している式（ＩＩ）の化合物の炭素と式（ＩＩＩＡ）の化合物の窒素との間に窒素−炭素結合を形成させること、及び、適宜、生じる式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること
    のいずれかを含むプロセス。
  22. Ｚが酸素原子、Ｒ７が水素、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＡが、請求項１〜１０のいずれか１項で定義した通りである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物、又は医薬として許容できるその塩の製造プロセスであって、
    式（ＸＡ）：
    Figure 2006502109
    の化合物、又は式（ＸＩＩＡ）：
    Figure 2006502109
    の化合物
    （式中、各々の場合において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＡは定義した通りである）
    を、有機又は無機塩基と反応させること、次いで、環化を生じさせることができる該反応混合物に酸を加えること、次いで、有機又は無機塩基を加えること、及び、適宜、式（Ｉｃ）又は（Ｉｇ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること
    を含むプロセス。
  23. 式（ＸＩＩＡ）の化合物が、式（ＸＩＡ）
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＡは、上記定義の通りである）
    の化合物を、有機又は無機溶媒中、有機又は無機塩基の存在下、カルボン酸エステル、酸ハライド、又は活性化エステルと反応させることによって得られる、請求項２２に記載のプロセス。
  24. Ａが、
    Figure 2006502109
     （式中、Ｒ１１とＲ１３は定義した通りである）
    から選択される、請求項２２又は請求項２３に記載のプロセス。
  25. Ｒ１１が水素及び／又はＲ１３がメチルである、請求項２４に記載のプロセス。
  26. 式（ＸＩＩＩＡ）
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びＺは、請求項１〜１０のいずれか１項で定義した通りである）
    の化合物又は医薬として許容できるその塩の製造プロセスであって、
    式（ＶＩＩＡ）
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３及びＺは、請求項１〜１０のいずれかで定義した通りである）
    の化合物を、有機又は無機塩基の存在下、脱離基によるピペリジノ環上の−ＯＨ基の置換を生じさせるのに適切な試薬と反応させること、次いで、適切な有機溶媒存在下、適切な有機塩基を加え、ピペリジノ環の縮小を生じさせること、そして、適宜、生じた式（ＸＩＩＩＡ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること
    を含むプロセス。
  27. 式（ＸＸＸＩＡ）
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、請求項１〜１０のいずれか１項で定義した通りである）
    の化合物又は医薬として許容できるその塩の製造プロセスであって、
    式（ＸＸＸＡ）：
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、請求項１〜１０のいずれか１項で定義した通りである）のベンゾピラノンを、アルキルボランの存在下、Ｎ−アリル Ｎ−クロロトシルアミドと反応させること、そして、適宜、生じた式（ＸＸＸＩＡ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること
    を含むプロセス。
  28. 式（ＸＸＸＶＩＩ）
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、請求項１〜１０のいずれか１項で定義した通りである）
    の化合物又は医薬として許容できるその塩の製造プロセスであって、
    式（ＸＸＸＶＩ）：
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、請求項１〜１０のいずれか１項で定義した通りである）
    の化合物を、イミダゾリル環上のエステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔを基−ＣＨ２ＯＨに還元できる還元剤と反応させること、そして、適宜、生じた式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を医薬として許容できる塩に変換すること
    を含むプロセス。
  29. 式（ＸＸＸＶＩ）の化合物が、
    式（ＸＸＸＶ）：
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＺは、請求項１〜１０のいずれか１項で定義した通りである）
    の化合物を、有機溶媒中、無機塩基の存在下、イソシアニドと反応させることによって製造される、請求項２８に記載のプロセス。
  30. 一般式（ＶＩＩＩ Ａ）
    Figure 2006502109
    （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡは、請求項１〜１０のいずれか１項で定義した通りである）
    の化合物又は医薬として許容できるその塩の分割プロセスであって、
    式（ＶＩＩＩ Ａ）のラセミ化合物を、溶媒の存在下、キラル補助剤と反応すること、必要なジアステレオマー塩を晶出すること、次いで、塩基で処理して、式（ＶＩＩＩＡ）の化合物の所望のエナンチオマーを得ることを含むプロセス。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541294A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 増殖性疾患治療用のエナンチオマー的に純粋なフラボン誘導体およびその調製方法
JP2009542796A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド ピロリジン置換フラボンのエナンチオ選択的合成
JP2010526862A (ja) * 2007-05-15 2010-08-05 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド がんの処置のための相乗的な医薬の組合せ
JP2013520484A (ja) * 2010-02-26 2013-06-06 ピラマル エンタープライジーズ リミテッド 炎症性疾患の治療のためのピロリジン置換フラボン
JP2014515394A (ja) * 2011-05-31 2014-06-30 ピラマル エンタープライズィズ リミテッド 頭頸部扁平上皮癌の治療のための相乗的薬剤組合せ
JP2018524328A (ja) * 2015-06-23 2018-08-30 コベストロ、ドイチュラント、アクチエンゲゼルシャフトＣｏｖｅｓｔｒｏ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ Ａｇ 置換トリアジンおよびこの製造方法

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7915301B2 (en) 2002-07-08 2011-03-29 Piramal Life Science Limited Inhibitors of cyclin dependent kinases and their use
CN101333205A (zh) * 2008-07-10 2008-12-31 大连理工大学 周期素依赖蛋白激酶抑制剂黄芩素哌嗪衍生物及其制法
TWI461194B (zh) 2009-05-05 2014-11-21 Piramal Entpr Ltd 吡咯啶取代黃酮作為輻射致敏劑
EP2429292B1 (en) * 2009-05-08 2019-04-03 Georgia State University Research Foundation Compounds and compositions comprising cdk inhibitors and their use in the treatment of cancer
US7928067B2 (en) 2009-05-14 2011-04-19 Ischemix Llc Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury
ES2640474T3 (es) 2010-11-18 2017-11-03 Ischemix Llc Compuestos lipoílicos y su uso para el tratamiento de la lesión isquémica
CA2818229A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Piramal Enterprises Limited Pharmaceutical combination of paclitaxel and a cdk inhibitor
WO2012069972A1 (en) 2010-11-19 2012-05-31 Piramal Life Sciences Limited A pharmaceutical combination for the treatment of breast cancer
WO2012123889A1 (en) 2011-03-14 2012-09-20 Piramal Healthcare Limited A synergistic pharmaceutical combination for the treatment of pancreatic cancer
US8530470B2 (en) * 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
KR20140056227A (ko) 2011-06-24 2014-05-09 피라말 엔터프라이지즈 리미티드 인간 유두종바이러스와 관련된 암의 치료를 위한 화합물
EP2802323B1 (en) 2012-01-13 2016-08-10 Piramal Enterprises Limited Pyrrolidine-substituted flavone derivatives for prevention or treatment of oral mucositis
WO2014049515A1 (en) * 2012-09-25 2014-04-03 Piramal Enterprises Limited Pyrrolidine substituted flavones for treatment of renal cystic diseases
US11007174B2 (en) 2013-07-12 2021-05-18 Piramal Enterprises Limited Pharmaceutical combination for the treatment of melanoma
ES2873959T3 (es) 2014-05-28 2021-11-04 Piramal Entpr Ltd Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de CDK y un inhibidor de tiorredoxina reductasa para el tratamiento del cáncer
JP7114478B2 (ja) 2016-03-28 2022-08-08 プレサージュ バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 癌の治療のための配合剤
WO2018073687A1 (en) 2016-10-20 2018-04-26 Pfizer Inc. Anti-proliferative agents for treating pah
ES2952834T3 (es) 2017-04-25 2023-11-06 Ischemix Llc Lipoil-Glu-Ala para el tratamiento de daño neurodegenerativo producido por traumatismo craneoencefálico
CN107573270B (zh) * 2017-09-29 2019-11-29 河南师范大学 一种α-甲酰基吡咯烷类化合物的合成方法
WO2020079106A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Chromen-4-one derivatives for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus disease
CN110028475B (zh) * 2019-05-13 2022-07-01 中国药科大学 基于苯并吡喃结构的新型cdk9抑制剂、其制备方法及应用
US20230148194A1 (en) 2019-11-28 2023-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
MX2023013080A (es) 2021-05-03 2023-11-16 Petra Pharma Corp Inhibidores alostericos de cromenona del fosfoinositido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades.
JP2024520417A (ja) 2021-05-27 2024-05-24 ペトラ・ファーマ・コーポレイション がんの治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤
CN113549044B (zh) * 2021-07-23 2024-01-23 中国药科大学 8-氮杂环取代色酮类衍生物及其制备方法与制药用途
TW202329930A (zh) 2021-09-30 2023-08-01 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)之異位色烯酮抑制劑

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02178225A (ja) * 1988-10-28 1990-07-11 Hoechst Ag 新規な４ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４‐オン誘導体
WO1997016447A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US5849733A (en) * 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
WO2001083469A1 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Lg Life Sciences Ltd. Cdk inhibitors having 3-hydroxychromen-4-one structure

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02178225A (ja) * 1988-10-28 1990-07-11 Hoechst Ag 新規な４ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４‐オン誘導体
WO1997016447A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Mitotix, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US5849733A (en) * 1996-05-10 1998-12-15 Bristol-Myers Squibb Co. 2-thio or 2-oxo flavopiridol analogs
WO2001083469A1 (en) * 2000-05-03 2001-11-08 Lg Life Sciences Ltd. Cdk inhibitors having 3-hydroxychromen-4-one structure

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541294A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド 増殖性疾患治療用のエナンチオマー的に純粋なフラボン誘導体およびその調製方法
JP2009542796A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド ピロリジン置換フラボンのエナンチオ選択的合成
JP2010526862A (ja) * 2007-05-15 2010-08-05 ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド がんの処置のための相乗的な医薬の組合せ
JP2013520484A (ja) * 2010-02-26 2013-06-06 ピラマル エンタープライジーズ リミテッド 炎症性疾患の治療のためのピロリジン置換フラボン
JP2014515394A (ja) * 2011-05-31 2014-06-30 ピラマル エンタープライズィズ リミテッド 頭頸部扁平上皮癌の治療のための相乗的薬剤組合せ
JP2018524328A (ja) * 2015-06-23 2018-08-30 コベストロ、ドイチュラント、アクチエンゲゼルシャフトＣｏｖｅｓｔｒｏ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ Ａｇ 置換トリアジンおよびこの製造方法
JP7012535B2 (ja) 2015-06-23 2022-02-14 コベストロ、ドイチュラント、アクチエンゲゼルシャフト 置換トリアジンおよびこの製造方法

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