MXPA01010109A - Derivados de acido carboxilico alfasustituidos. - Google Patents

Derivados de acido carboxilico alfasustituidos.

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Abstract

Se describen derivados de acido carboxilico ?-substituido que tienen la formula general (1): (ver formula) en donde R1, es un grupo alquilo, etc., R2 es un atomo de hidrogeno, etc., R3 es un atomo de hidrogeno, etc., A es un grupo =CH-, etc., B es un atomo de oxigeno, etc., W1, es un grupo alquileno de 1 a 8 atomos de carbono, W2 es un enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 8 atomos de carbono, X es un atomo de hidrogeno, etc., Y es un atomo de oxigeno, etc., y Z1, es un grupo alcoxi, etc., o sales farmacologicamente aceptables de los mismos, esteres farmacologicamente aceptables de los mismos o amidas farmacologicamente aceptables de los mismos, que son utiles como agentes terapeuticos y/o agentes preventivos para diabetes mellitus, insuficiencia de tolerancia a glucosa, diabetes mellitus gestacional, o similares.

Description

DERIVADOS DE ACIDO CARBOXIL1CO a-SUBSTITUIDO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a derivados de ácido carboxílico a-substituido, teniendo excelente a la insulina mejorando la actividad, actividad hipoglicémica, actividad antiinflamatoria, actividad inmuno-reguladora, actividad inhibidora de aldosa-reductasa, actividad inhibidora de 5-lipoxigenasa, actividad supresora de lípido peroxidado, actividad para la activación de PPAR, actividad anti-osteoporosis, actividad antagonística de leucotrienos, actividad promotora de formación de célula adiposa, actividad de supresión de proliferación de célula cancerosa, o actividad antagonística de calcio, a sus esteres farmacológicamente aceptables, a sus amidas farmacológicamente aceptables y a sus sales farmacológicamente aceptables. Además, la presente invención está dirigida a agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades tales como diabetes mellitus, hiperlipemia, obesidad, insuficiencia de tolerancia a glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (por ejemplo, retinopatía, nefropatía, neurosis, cataratas, enfermedades de arteria coronaria, etc.) arterosclerosis, diabetes mellitus gestacional, síndrome ovárico poliquístico, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad isquémica del corazón, etc.), lesión de daño de células (por ejemplo, daño cerebral inducido por apoplejía, etc.), causado por ateroesclerosis o enfermedades isquémica del corazón, gota, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artroesteitis, dolor, fervescencia, artritis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras del sol, psoriasis, eczema, enfermedades alérgicas, asma, úlcera del tracto gastrointestinal, caquexia, enfermedad autoinmune, pancreatitis, etc.), cáncer, osteoporosis, catarata, etc., que contengan dichos derivados de ácido carboxílico a-subsituido, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables como un ingrediente activo. Además, esta invención se refiere a una composición farmacéutica (particularmente, agentes preventivos y/o terapéuticos para diabetes mellitus o complicaciones diabéticas) que contienen por lo menos una de las sulfonil ureas, inhibidores de a-glucosidasa, inhibidores de aldosa-reductasa, biguanidas, compuestos de tipo estatina, inhibidores de síntesis de escualeno, compuestos de tipo fibrato, promotores de desasimilación de LDL, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de conversión de enzima de angiotensina, agentes contra cáncer, y activadores de RXR (agonistas de RXR) junto con dichos derivados de ácido carboxílico a-substituido, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables.
-. -. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Algunos de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la presente invención se describen en (1 ) Gaceta de JO Unexamined Pub. H8 (1996)-504194, (2) Gaceta de JP Unexamined Pug. H10 (1998)-501222, (3) Gaceta de JP Unexamined Pub. H10 (1998)-504808, (4) Gaceta de JP Unexamined Pug. H10 (1998)-114751 , (5) Gaceta WO 98/31359. Sin embargo, las actividades de los compuestos descritas en estas gacetas son como agentes terapéuticos para agregación contra plaquetas, supresión de reabsorción de huesos mediada por osteoclasto, osteoporosis, y similares, los cuales son diferentes de aquellos de la presente invención. Además, los compuestos que muestran un efecto para el tratamiento de diabetes mellitus o actividad hipoglicémica se describen en (6) la gaceta de WO 97/31907. Sin embargo, los compuestos descritos en esa gaceta pueden tener un anillo de bencimidazol, una de las características estructurales de los compuestos en la presente solicitud también tiene el mismo grupo, pero sobre el anillo benceno de dicho anillo bencimidazol en la gaceta no hay substituyente o, si hay algún substituyente ahí, el substituyente solamente es un grupo alquilo inferior. Por otro lado los compuestos de la presente invención tiene substituyentes comparativamente voluminosos sobre el anillo benceno del anillo bencimidazol de manera que son diferentes de los compuestos de dicha gaceta. Además, los compuestos que tienen un efecto para el tratamiento de diabetes mellitus se describen en (7) gaceta de WO 99/29640. Sin embargo, los compuestos descritos en esa gaceta pueden ser ácido a-carboxílicos teniendo una estructura de bencimidazol similar a los compuestos de la presente solicitud, pero son diferentes de los compuestos de la presente invención, ya que en este caso, el a-subsituyente es un grupo amino o un grupo protector del mismo, tal como un grupo alcoxicarbonilo o un grupo alcoxicarbonilo que comparativamente es más fácilmente removible. Además, los compuestos descptos en dicha gaceta son diferentes de aquellos descritos en la presente solicitud en la naturaleza de sus efectos de antagonismo del factor de proliferación de fibroblasto.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como resultado de las investigaciones durante en un largo tiempo en la búsqueda de síntesis y farmacología de una serie de dichos derivados de ácido carboxílico a-substituido, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables y sus sales farmacológicamente aceptables, los inventores de la presente han encontrado las características que dichos de derivados de ácido carboxílico a-substituido tienen una excelente actividad para mejorar resistencia a insulina, actividad hipoglicémica, actividad antiinflamatoria, actividad inmuno-reguladora, actividad inhibidora de aldosa-reductasa, actividad inhibidora de 5-lipoxigenasa, actividad supresora de la producción de lípido peroxidado, actividad para la activación de PPAR, actividad contra osteoporosis, actividad antagonística de leucotrienos, actividad promotora de la formación de célula adiposa, actividad de supresión de proliferación de célula cancerosa, o actividad antagonística de calcio, con menos efectos laterales y una alta solubilidad lipofílica. De esta manera, la presente invención ha sido establecida. El otro objeto de la presente invención es proporcionar agentes preventivos y/o agentes terapéuticos contra enfermedades tales como diabetes mellitus, hiperlipemia, obesidad, insuficiencia de tolerancia a glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (por ejemplo, retinopatía, nefropatía, neurosis, cataratas, enfermedades de arteria coronaria, etc.) arterosclerosis, diabetes mellitus gestacional, síndrome ovárico poliquístico, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, enfermedad isquémica del corazón, etc.), lesión de daño de células (por ejemplo, daño cerebral inducido por apoplejía o choque, etc.), causada por ateroesclerosis o enfermedades isquémica del corazón, gota, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artroesteitis, dolor, fervescencia, artptis reumatoide, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras del sol, psoriasis, eczema, enfermedades alérgicas, asma, úlcera del tracto gastrointestinal, caquexia, enfermedad autoinmune, pancreatitis, etc.), cáncer, osteoporosis, cataratas, etc., que contengan dichos derivados de ácido carboxílico a- subsituido, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables i_,iá. como un ingrediente activo. Además, otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica (en particular agentes preventivos y/o terapéuticos para diabetes mellitus o complicaciones diabéticas), que contienen por lo menos una de las sulfonil ureas, inhibidores de a- glucosidasa, inhibidores de a-reductasa, biguanidas, compuestos de tipo estatinas, inhibidores de síntesis de escualeno, compuestos de tipo fibrato, promotores de desasimilación de LDL, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, agentes contra cáncer, y activadores de RXR (agonistas de RXR) junto con los derivados de ácido carboxílico a-substituido, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. La presente invención ser refiere a derivados de ácido carboxílico a-substituido teniendo la fórmula general (I); en donde Ri, R2 y R3 son iguales o diferente, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita), (iv) alquilo de 7 a 16 átomo de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-t, más adelante descrita en su porción arilo), (v) grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) grupo halogenoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) grupo ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita), o (viii) grupo aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución ai, más adelante descrita en su porción arilo), A es un átomo de hidrógeno o un grupo = CH, B es un átomo de oxígeno un átomo de azufre, Wi es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, W2 es un enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, X es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (iii) un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (v) un átomo de halógeno, (vi) un grupo hidroxi, (vii) un grupo ciano, (viii) un grupo nitro, (ix) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (x) un grupo arilo (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas), (xi) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas en su porción arilo), (xii) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xiii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 7 átomos de carbono, (xiv) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas), (xv) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono fc> .- ^g¡¡ (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas en su porción arilo), (xvi) un grupo carbonilo de anillo heteraromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (xvii) grupo carbamoilo, (xviii) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas en su porción arilo), o (xix) grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß más adelante descritas), Y es un átomo de oxígeno o S(0)p (en donde p es un entero de 0 a 2), Z-i es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, (v) átomo de halógeno, (vi) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, más adelante descrita), (vii) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, más adelante descritas en su porción arilo), (viii) grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai, más adelante descrita), (ix) grupo aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, más adelante descritas en su porción arilo), (x) grupo cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, (xi) grupo cicloalquiltio de 3 a 10 átomos de carbono, (xii) grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones t--A-i j . substituyentes a1 ? más adelante descptas), (xiii) grupo oxi de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, más adelante descritas), (xiv) grupo ariltio de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, más adelante descritas en su porción arilo), (xv) grupo aralquiltio de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, más adelante descritas en su porción arilo), (xvi) grupo tio de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, más adelante descritas), (xvii) un grupo tio de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, más adelante descritas), (xviii) grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes a-i, más adelante descritas), o (xix) grupo hidroxi, la porción substituyente ai es un (i) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (i¡¡) grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) átomo de halógeno, (v) grupo hidroxi, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (ix) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas), (x) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas en su porción arilo), (xi) grupo aciloalifático del a 7 átomos de carbono, (xii) cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiii) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones !---»_. . . - -.. i-.. -*-, -j.-- . . . ^_^^^ _J]¡¡ |[|Í¿ substituyentes ß más adelante descritas), (xiv) grupo aralquilcarbonilo 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas en su porción arilo), (xv) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (xvi) grupo carbamoilo, (xvii) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomo (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas en su porción arilo), (xviii) grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß más adelante descritas), o (xix) grupo carbonilo, dicha porción substituyente ß es un (i) grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas), (iv) grupo aralquilo de 7 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descptas en su porción arilo), (v) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descptas), (vii) grupo adalquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descptas en su porción arilo), (viii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (ix) grupo carbonilo o de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas), (x) grupo carbamoilo o (xi) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas en su porción arilo), y dicha porción substituyente ? es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 5 átomo de halógeno o grupo hidroxi, I la fórmula general (II) 10 en donde R1, R2 y R3 son iguales o diferente, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 15 porciones de substitución a-i, más adelante descrita), (iv) alquilo de 7 a 16 átomo de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita en su porción arilo), (v) grupo alquilsufonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) grupo halogenoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) grupo ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente 20 teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita), o (viii) grupo aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita en su porción arilo), A es un átomo de hidrógeno o un grupo = CH, •^^ ^^*^- . . *«. > . . -..- .-- - - - * • » « .-.¿s-Kto .
B es un átomo de oxígeno un átomo de azufre, Wi es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, W2 es un enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, X es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (iii) un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (v) un átomo de halógeno, (vi) un grupo hidroxi, (vii) un grupo ciano, (viii) un grupo nitro, (ix) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (x) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (xi) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas en su porción arilo), (xii) un grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xiii) un grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 7 átomos de carbono, (xiv) un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (xv) un grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas sobre su porción arilo), (xvi) un grupo carbonilo de anillo heteraromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas), (xvii) un grupo carbamoilo, (xviii) un grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas sobre su porción arilo), o (xix) un ^jj grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß más adelante descritas), Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(0)p, (en donde p es un entero de 0 a 2), Z2 es un anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1- 5 porciones substituyentes ai más adelante descritas), o un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a2 más adelante descritas), la porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (¡v) átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxi, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (ix) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (x) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas sobre su porción arilo), (xi) un grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xii) un grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiii) un grupo arilcarbonilo de 7 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (xiv) un grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas sobre la porción arilo ), (xv) un grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (xvi) un grupo carbamoilo, (xvii) un grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas sobre su porción arilo), (xviii) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß más adelante descritas), o (xix) un grupo carboxilo, la porción substituyente a2 (i) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (¡í) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (iii) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas sobre su porción arilo), (iv) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (v) un grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (vi) un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (vii) un grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas sobre su porción arilo), (viii) un grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclíco (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), o (ix) un grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas sobre la porción arilo), -. -te. - » .. - la porción substituyente ß es (i) (i) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono ((opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descptas), (iv) un grupo aralquilo de 7 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas sobre su porción arilo), (v) un grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas), (vii) un grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas sobre su porción arilo), (viii) un grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (ix) un grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas), (x) un grupo carbamoilo o (xi) un grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas sobre su porción arilo), y la porción substituyente ? es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomo, un grupo halógeno o un grupo hidroxi, la fórmula general (lll) ti--a.--. i-i en donde R1, R2 y R3 son ¡guales o diferente, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita), (iv) alquilo de 7 a 16 átomo de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita en su porción arilo), (v) grupo alquilsufonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) grupo halogenoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) grupo ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita), o (viii) grupo aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita en su porción arilo), A es un átomo de hidrógeno o un grupo = CH, B es un átomo de oxígeno un átomo de azufre, Wi es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, W2 es un enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, X es (i) un átomo de hidrógeno, (¡i) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (íii) un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (v) un átomo de halógeno, (vi) un grupo hidroxi, (vii) un grupo ciano, (viii) un grupo nitro, (¡x) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (x) un grupo arilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante), (xi) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante sobre su porción arilo), (xii) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xiii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiv) grupo ap'lcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante), (xv) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante sobre su porción arilo), (xvi) un grupo carbonilo de anillo heteraromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante), (xvii) grupo carbamoilo, (xviii) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante sobre su porción arilo), o (xix) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß más adelante descritas), Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(0)p (en donde p es un entero de 0 a 2), Z3 es un (i) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (ii) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 ia- A-fe-- -_ s . , , .- -. porciones substituyentes ai que se describen más adelante), (iii) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente conteniendo 1-5 porciones substituyentes ai que se describen más adelante sobre su porción arilo), (iv) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o (v) un grupo de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente conteniendo 1-5 porciones substituyentes ai que se describen más adelante), la porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (¡i) un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (¡ii) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (¡v) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxi, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (¡x) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas), (x) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas sobre su porción arilo), (xi) un grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xii) un grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiii) un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcíonalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas), (xiv) un grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas sobre la porción arilo), (xv) un grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (xvi) un grupo carbamoilo, (xvii) un grupo 1 arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas sobre su porción arilo), (xviü) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß más adelante descritas), o (xix) un grupo carboxilo, la porción substituyente ß es (i) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas), (iv) un grupo aralquilo de 7 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas sobre su porción arilo), (v) un grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas), (vii) un grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas sobre su porción arilo ), (viii) un grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (ix) un grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclíco (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas), (x) un grupo carbamoilo, o (xi) un grupo arilaminocarbonilo de 7 a 1 1 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? más adelante descritas sobre su porción arilo), y la porción substituyente y es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomo, un átomo halógeno o i- --,--.. un grupo hidroxi, o la fórmula general (IV): en donde R-i, R y R3 son iguales o diferente, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita), (iv) alquilo de 7 a 16 átomo de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución ai, más adelante descrita en su porción arilo), (v) grupo alquilsufonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) grupo halogenoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) grupo arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita), o (viii) grupo aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita en su porción arilo), R es un (i) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (¡i) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita), o (¡ii) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente teniendo 1-5 porciones de substitución a-i, más adelante descrita), A es un átomo de hidrógeno o un grupo = CH, »*-» >» » - • - - - - - T || f f -f f üH B es un átomo de oxígeno un átomo de azufre, Wi es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, W2 es un enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono, X es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (i¡¡) un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (v) un átomo de halógeno, (vi) un grupo hidroxi, (vii) un grupo ciano, (viii) un grupo nitro, (ix) un grupo cicloalquílo de 3 a 10 átomos de carbono, (x) un grupo arilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se descpben más adelante), (xi) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono, (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante sobre su porción arilo), (xii) un grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xiii) un grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiv) un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante), (xv) un grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante sobre su porción arilo), (xvi) un grupo carbonilo de anillo heteraromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante), (xvii) un grupo carbamoilo, (xviii) un grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen &i> aá- i é * i más adelante sobre su porción arilo), o (xix) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß más adelante descptas), Y es un átomo de oxígeno o S(0)p (en donde p es un entero de 0 a 2), Z es un (i) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono (¡i) un grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) un átomo de halógeno, (iv) un grupo ario de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante), (v) un grupo aralquilo de 7 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante en su porción arilo), (vi) un grupo ariloxi (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante), (vii) un grupo aralquiloxi de 7 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante sobre su porción arilo), (viii) un grupo cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, (ix) un grupo cicloalquiltio de 3 a 10 átomos de carbono, (x) un grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante), (xi) un grupo oxi de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se descpben más adelante), (x¡¡) un grupo ariltio de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante), (xiii) un grupo aralquiltio de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante sobre su porción .-- -. -..* . . arilo), (xiv) un grupo tio de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante), (xv) un grupo tio de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a1 t que se descpben más adelante), (xvi) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se descpben más adelante), o (xvii) un grupo hidroxi, la porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (¡i) un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxi, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (ix) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (x) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas sobre su porción arilo), (xi) un grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xii) un grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiii) un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (xiv) un grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas sobre la porción arilo), (xv) un grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descritas), (xvi) un grupo carbamoilo, (xvii) un grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß más adelante descptas sobre su porción arilo), (xviii) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß más adelante descritas), o (xix) un grupo carboxilo, la porción substituyente ß es (i) un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (¡i) un átomo de halógeno, (iii) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes y más adelante descptas), (iv) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes y más adelante descptas sobre su porción arilo), (v) un grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes y más adelante descritas), (vii) un grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes y más adelante descritas sobre su porción arilo ), (viii) un grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (ix) un grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes y más adelante descritas), (x) un grupo carbamoilo, o (xi) un grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes y más adelante descritas sobre su porción arilo), y la porción substituyente y es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo de 1 a 6 átomo, un átomo halógeno o un grupo hidroxi, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. Además, el grupo Z20 es la fórmula general (II), el grupo Z30 en la fórmula general (lll), y Z4 en la fórmula general (IV) está contenido en el alcance de Z-i en la fórmula general (I). Cuando R1 f R2, R3, R4, X, Z-i, Z2, Z3, ai y y representan un "grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", dicho grupo representa un grupo alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dicho grupo son grupos metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, ¡sobutilo, s-butilo, t- butilo, fenilo, s-pentilo, ¡sopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo (isohexilo), 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpent?l (s-hexilo), 3, 3-dimetílbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 1 , 1-dimetilbutilo, 1 , 2-dimetilbutilo, 1 , 3- dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo. Los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono son preferibles y los grupos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono son muy preferibles. Cuando R-,, R2, R3, R4, X, Z-,, Z2, Z3, a, y y representan un "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante)", cuando X, ai y a2 representan un "grupo aplo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß, que se descpben más adelante)", cuando ß es un "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes y, que se describen más adelante)", y cuando Z2 es un "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente -tí..- ,..,. . - --_ . teniendo 1-5 porciones substituyentes y, que se describen más adelante)", el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono ilustrativamente incluye fenilo, indenilo, y naftilo. Cuando R-i, R2, R3, R4, Z-?,y Z3, representan un "grupo aralquilo de 7 1 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante sobre su porción arilo)", cuando X, ai y a2, representan un "grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß, que se describen más adelante sobre su porción arilo)", y cuando ß es un "grupo aralquilo de 7 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes y, que se describen más adelante sobre su porción arilo)", el grupo aralquilo de 7 a 17 átomos de carbono representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual está substituido por el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de dicha porción aralquilo son bencilo, naftilmetilo, indenilmetilo, 1 -fenetilo, 2-fenetilo, 1 -naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenílpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutiio, 4-fenilbutilo, 1 -naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 5-fenilpentilo, 5-naftilpentilo, 6-fenilhexilo y 6-naftilhexilo. Cuando Rf R2, y R3, representan un "grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono 2, dicho grupo representa un grupo en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está unido a la porción sulfonilo. Ejemplos de dicho grupo son metansulfonilo, etansulfonilo, propansulfonilo, isopropansulfonilo, utansulfonilo, ¡sobutansulfonilo, s-butansulfonilo, t- butansulfonilo, pentansulfonilo, isopentansulfonilo, 2-metilbutansulfonilo, neopentansulfonilo, 1-etilpropansulfonilo, hexansulfonilo, 4- metilpentansulfonilo, 3-metilpentansulfonilo, 2-metilpentansulfonilo, 3, 3- 5 dimetilpentansulfonilo, 2, 2-dimetilbutansulfonilo, 1 , 1-dimetilbutansulfonilo, 1 , 2-dimetilbutansulfonilo, 1 , 3-dimetilbutansulfonilo, 2, 3-dimetilbutansulfonilo y 2-etilbutansulfonilo. Los grupos alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono se prefieren, los grupos alquilsulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono son más preferidos y el metansulfonilo es el más preferido. • 10 Cuando R-i, R , y R3, representan "un grupo halógenoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono", dicho grupo representa un grupo en donde la porción alquilo del grupo alquilsufonilo de 1 a 6 átomos de carbono está substituida por uno o más átomos de halógeno. Ejemplos de dicho grupo son trifluorometansulfonilo, triclorometansulfonilo, 15 difluorometansulfonilo, dicloro-metansulfonilo, dibromometansulfonilo, fluorometansulfonilo, 2, 2, 2-trifluoroetansulfonilo, 2, 2, 2-tricloroetansulfonilo, 2-bromoetansulfonilo, 2-cloroetansulfonilo, 2-fluoroetansulfonilo, 2- yodoetansulfonilo, 3-cloropropansulfonilo, 4-fluorobutansulfonilo, 6- yodohexansulfonilo y 2, 2-dibromometansulfonilo. 20 Se prefieren los grupos halógenoalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, son más preferidos los grupos halógenoalquilsulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono y muy preferido es tpfluorometansulfonilo. Í??.
Cuando R-i, R2, y R3, representan un "grupo ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante)", la porción arilsufonilo de 6 a 10 átomos de carbono representa un grupo en donde el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono está unido a una porción sulfonilo. Ejemplos de dicha porción arilsulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono son fenilsulfonilo, indenilsulfonilo y naftilsufonilo. Cuando R-i, R2, y R3, representan un "grupo aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i, que se describen más adelante sobre su porción arilo)", la porción aralquilsufonilo de 7 a 16 átomos de carbono libre de la porción substituyente representa un grupo en donde el grupo aralquilo de de 7 a 16 átomos de carbono está unido a una porción sulfonilo. Ejemplos de dicha porción aralquilsufonilo de 7 a 16 átomos de carbono bencilsulfonilo, naftilmetilsulfonilo, indenilmetilsulfonilo, 1 -fenetilsulfonilo, 2-fenetilsulfonilo, 1-naftiletilsulfonilo, 2-naftiletilsulfonilo, 1-fenilpropilsulfonilo, 2-fenilpropilsulfonilo, 3-fenilpropilsulfonilo, 1-naftilpropilsulfonilo, 2-naftilpropilsulfonilo, 3-naftilpropilsulfonilo, 1-fenilbutilsulfonilo, 2-fenilbutilsulfonilo, 3-fenilbutilsulfonilo, 4-fenilbutilsulfonilo, 1-naftilbutilsulfonilo, 2-naftilbutilsulfonilo, 3-naftilbutilsulfonilo, 4-naftilbutilsulfonilo, 5-fenilpentilsulfonilo, 5-naftilpentilsulfonilo, 6-fenilhexilsulfonilo y 6-naftilhexilsulfonilo. Cuando W1 y W2, representan un "grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono", dicho grupo representa un grupo alquileno de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de dicho grupo son metileno, metilmetíleno, etileno, propileno, trimetileno, 1- metiletileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 3- • metiltrimetileno, 1-metilpropileno, 1 , 1-dimetiletileno, pentametileno, 1- 5 metiltetrametileno, 2-metiltetrametileno, 3-metiltetrametileno, 4- metiltetrametileno, 1 , 1-dimetiltrimetileno, 2, 2-dimetiltrimetileno, 3, 3- dimetiltrimetileno, hexametileno, 1-metilpentametileno, 2-metil-pentametileno, 3-metilpentametileno, 4-metilpentametileno, 5-metilpentametileno, 1 , 1- dimetiltetrametileno, 2, 2-dimetiltetrametileno, 3, 3-dimetiltetrametileno, 4, 4- • 10 dimetiltetrametileno, heptametileno, 1-metilhexametileno, 2- metilhexametileno, 5-metilhexametileno, 3-etilpentametileno, octametileno, 2- metilheptametileno, 5-metil-heptametileno, 2-etilhexametileno, 2-etil-3- metilpentametileno y 3-etil-2-metilpentametileno. Los grupos alquileno de 1 a 6 átomos de carbono de tipo de cadena recta se prefieren, los grupos 15 alquileno de 1 a 4 átomos de carbono de tipo de cadena recta son más preferidos, y los grupos alquileno de 1 a 2 átomos de carbono de tipo de cadena recta son todavía muy preferidos. Cuando X, ai y y representan un "grupo halógenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono", dicho grupo representa un grupo en donde el grupo 20 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está substituido por uno o más halógenos. Ejemplos de dicho grupo son tpfluorometil, triclorometilo, difluorometilo, diclorometiio, dibromometilo, fluorometilo, 2, 2, 2-tpfluoroetilo, 2, 2, 2- tricloroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-yodoetilo, 3-cloropropilo, ?Á..J . - . i-., n 4-fluorobutilo, 6-yodohexilo, y 2, 2-dibromometilo. Los grupos halogenoalquilo de 1 a 4 átomos de carbono son preferidos, los grupos halogenoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono son más preferidos, el muy preferido es triflurometilo. Cuando X, Zf y Z representan un "grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", este grupo representa un grupo en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está unido al átomo de oxígeno. Ejemplos de dicho grupo son are metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, neopentoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentox¡, 2-metilpentoxi, 3, 3-dimetilbutoxi, 2, 2-dimetilbutoxi, 1 , 1-dimetilbutox¡, 1 , 2-dimetilbutoxi, 1 , 3-dimetilbutox¡, 2, 3-dimetilbutoxi, y 2-etilbutox¡. Los grupos alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono son preferidos, los grupos alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono son más preferidos, y el muy preferido es metoxi. Cuando X, Zi, Z4, a-, ? ß representan un "átomo de halógeno", dicho grupo representa ilustrativamente un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. El átomo de flúor, átomo de cloro, y átomo de bromo son preferidos, y los muy preferidos y el átomo de flúor y el átomo de cloro. Cuando X, Z3, ai y a2 representan un "grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono", este grupo representa un hidrocarburo de tipo de anillo cíclico saturado de 3 a 10 miembros. Ejemplos de dicho grupo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo. Se prefieren el ciclopropilo, ciciohexilo y adamantilo, y el adamantilo es el muy preferido. Cuando X, a-i, a2 y ß representan un "grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono", el grupo involucra ilustrativamente formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, metacriloilo, y crotonilo. Se prefieren los grupos acilo alifáticos de 1 a 5 átomos de carbono, son más preferidos los grupos acilo alifáticos de 1 a 3 átomos de carbono y el muy preferido es acetilo. Cuando X, a-i, a2 y ß representa un "grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono", dicho grupo representa un grupo en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono está unido a un grupo carbonilo. Ejemplos de dicho grupo son ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, norbornilcarbonilo, y adamantilcarbonilo. Se prefieren los grupos cicloalquilcarbonilo de 4 a 7 átomos de carbono. Cuando X, Z2, a-i, y a2 representan un "grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante)" y cuando ß representa un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? que se describen más adelante)", dicha porción arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono representa un grupo en donde el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono está unido a un grupo carbonilo. Ejemplos de dicha porción arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono son benzoilo, 1-indancarbonilo, 2-indancarbonilo y 1- o 2-naftoilo.
Xk, Á - i _ Cuando X, ai y a2 representan un "grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante sobre su porción arilo), y cuando ß representa un "grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes y que se describen más adelante sobre su porción arilo)", la porción aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono representa un grupo en donde el grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono está unido al grupo carbonilo. Ejemplos de dicha porción aralquilcarbonilo de 8 a 1 7 átomos de carbono son fenilacetilo, 3- fenilpropionilo, 4-fenilbutirilo, 5-fenilpentanoilo, 6-fenilhexanoilo, naftilacetilo, 4-naftilbutirilo y 6-naftilhexanoilo. Cuando X, a-i, y a representan un "grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante)", y cuando ß representa un "grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? que se describen más adelante)", la porción carbonilo de de anillo heteroaromático de tipo monocíclico representa un grupo en donde un anillo heteroaromático de 5-7 miembros conteniendo 1- 3 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de los átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre, está unido a un grupo carbonilo. Ejemplos de dicha porción carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico son grupos carbonilo de anillo heteroaromático de 5 miembros tales como as furilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, t íi t-'A. ¡ . ;...-? ¡midazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, tíazolilcarbonilo, isotiazolilcarbonilo, 1 , 2, 3-oxadiazolilcarbonilo, triazolilcarbonilo y tiadiazolilcarbonilo; grupos carbonilo de anillo heteroaromático de 6 miembros tales como piranilcarbonilo, nicotinoilo, isonicotinoilo, piridazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo y pirazinilcarbonilo; y grupos carbonilo de anillo heteroaromático de 7 miembros tales como axepinilcarbonilo, etc. Cuando X, ai y a2 representan un "grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß que se describen más adelante sobre su porción arilo)", y cuando ß representa un "grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? que se describen más adelante sobre su porción arilo)", la porción arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono representa un grupo en donde el grupo amino del grupo aminocarbonilo está substituido por el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de dicha porción arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono son fenilaminocarbonilo, indenilaminocarboniio y naftilaminocarbonilo. Cuando Z1 y Z4 representan un "grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono", este representa un grupo en donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está unido a un átomo de azufre. Ejemplos de dicho grupo son metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, ¡sobutiltio, s-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 4- metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3, 3-dimetilbutiltio, 2, 2- t-i--*-. . dimetilbutiltio, 1 , 1 -dimetilbutiltio, 1 , 2-dimetilbutiltio, 1 , 3-dimetilbutiltio, 2, 3- dimetilbutiltio y 2-etilbutiltio. Se prefieren los grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, se prefieren más los grupos alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono y los grupos metiltio son muy preferidos. Cuando Z-i y Z4 representan un "grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai que se describen más adelante)", la porción ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono representa un grupo en donde el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono está substituido por un átomo de oxígeno. Ejemplos de los mismos son, fenoxi, indeniloxi y naftiloxi. Cuando Z-, y Z4 representan un "grupo aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a1 que se describen más adelante sobre su porción arilo)", la porción aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono representa un grupo en donde el aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono está substituido por un átomos de oxígeno.
Ejemplos de dicha porción aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono son benciloxi, naftilmetiloxi, indenilmetiloxi, 1-fenetiloxi, 2-fenetiloxi, 1-naftiletiloxi, 2-naftiletiloxi, 1-fenilpropiloxi, 2-fenilpropiloxi, 1-fenilpropiloxi, 2-fenilpropiloxi, • 3-fenilpropiloxi, 1-naftilpropiloxi, 2-naftilpropiloxi, 3-naftilpropilox¡, 1- fenilbutiloxi, 2-fenilbutiloxi, 3-fenilbutiloxi, 4-fenilbutiloxi, 1-naftilbutiloxi, 2- naftilbutiloxi, 3-naftilbutiloxi, 4-naftilbutiloxi, 5-fenilpentiloxi, 5-naftilpentiloxi, 6- fenilhexiloxi y 6-naftilhexilox¡. Cuando Zi y Z4 representan un "grupo cicloalquiloxi de 3 a 10 á,*. átomos de carbono", el grupo representa un grupo en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono está substituido por un átomo de oxígeno. Ejemplos de dicho grupo son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi, norboniloxi y adamantiloxi. Los 5 grupos cicloalquiloxi de 3 a 6 átomos de carbono se prefieren, y los grupos cicloalquiloxi de 5 a 6 átomos de carbono son más preferidos. Cuando Z-i y Z4 representan un "grupo cicloalquiltio de 3 a 10 átomos de carbono", el grupo representa un grupo en donde dicho grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono está substituido por un átomo de 10 azufre. Ejemplos de dicho grupo son ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio, cicloheptiltio, norborniltio, y adamantiltio. Se prefieren los grupos cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono y son muy preferidos los grupos cicloalquiltio de 5 a 6 átomos de carbono. Cuando Z2 y Z3 representan un "grupo de anillo heterocíclico 15 saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai que se describen más adelante)", dicha porción de anillo heterocíclico saturado representa un grupo en donde el grupo de anillo heterocíclico saturado de 4-7 miembros contiene por lo menos un átomo de anillo seleccionado de los átomos de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Ejemplos de la porción de anillo 20 heterocíclicos saturados son anillos heterocíclicos saturados de 4 miembros tales como acetidilo, etc.; anillos heterocíclicos saturados de 5 miembros tales como pirrolidilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, tiazolidilo, isotiazolidilo, etc.; anillos heterocíclicos saturados de 6 -M-ÍiMÍ-___ Él?ffMÍÍ#J-?.?... . - . . . „-. , , . i , «üfca^. miembros tales como piperidino, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperazino, morfolino, tiomorfolino, etc.; y grupos de anillos heterocíclicos saturados de 7 miembros tales como homopiperazino, etc. Cuando Z-i y Z representan un "grupo oxí de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai que se describen más adelante)", dicha porción oxi de anillo heterocíclico saturado representa un grupo en donde el anillo heterocíclico saturado está unido al átomo de oxígeno. Ejemplos de dicha porción oxi de anillo heterocíclico saturado son grupos oxi de anillo heterocíclico saturado de 4 miembros tales como azetidiloxi, etc.; grupos oxi de anillo heterocíclico saturado de 5 miembros, tales como pirrolidiloxi, tetrahidrofuraniloxi, tetrahidrotiofeniloxi, imidazolidiloxi, oxazolidiloxi, isoxazolidiloxi, tiazolidiloxi, isotiazolidiloxi, etc.; grupos oxi de anillo heterocíclico saturado de 6 miembros, tales como piperidinoxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidrotiopiraniloxi, piperazinoxi, morfolinoxi, tiomorfolinoxi, etc.; grupos oxi de anillo heterocíclico saturado de 7 miembros, tales como homopiperazinoxi, etc. Cuando Z^ y Z3 representan un "grupo oxi de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai que se describen más adelante)", la porción oxi de anillo heteroaromático de tipo monocíclico representa un grupo en donde el anillo heteroaromático de 5-7 miembros contiene 1-3 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxígeno, de nitrógeno y de azufre, está unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos de dicha porción oxi _____ de anillo heterocíclico saturado son grupos oxi anillo heteroaromático de 5 miembros tales como furiloxi, tieniloxi, pirroliloxi, pirazoliloxí, ¡midazoliloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, 1 , 2, 3-oxadiazoliloxi, triazoliloxi, tetrazoliloxi, tiadiazoliloxi, etc.; grupos oxi anillo heteroaromático de 6 miembros tales como piraniloxi, piridiloxi, piridaziniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, etc.; y grupos oxi anillo heteroaromático de 7 miembros tales como azepiniloxi, etc. Cuando Zi y Z4 representan un "grupo ariltio de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai que se describen más adelante sobre su porción arilo)", la porción ariltio de 6 a 10 átomos de carbono representa un grupo en donde el grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono está substituido por un átomo de azufre. Ejemplos de dicha porción ariltio de 6 a 10 átomos de carbono son feniltio, indeniltio y naftiltio. Cuando Z-i y Z4 representan un "grupo aralquiltio de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai que se describen más adelante)", dicha porción aralquiltio de 7 a 16 átomos de carbono representa un grupo en donde el grupo aralquiltio de 7 a 16 átomos de carbono está substituido por un átomo de azufre. Ejemplos de dicha porción aralquiltio de 7 a 16 átomos de carbono son benciltio, naftilmetiltio, indenilmetiltio, 1-fenetiltio, 2-fenetiltío, 1-naftiletiltio, 2-naftiletiltio, 1-fenilpropiltio, 2-fenilpropiltio, 3-fenilpropiltio, 1-naftilpropiltio, 2-naftilpropiltio, 3-naftilpropiltio, 1-fenílbutiltio, 2-fenilbutiltio, 3-fenilbutiltio, 4-fenilbutiltio, 1 - l' fk A, .- , .i . naftilbutiltio, 2-naftilbutiltio, 3-naftilbutiltio, 4-naftilbutiltio, 5-fenilpentiltio, 5- naftilpentiltio, 6-fenilhexiltio y 6-naftilhexiltio. Cuando Zi y Z4 representan un "grupo tio de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai que se describen más adelante)", dicha porción tio de anillo heterocíclico saturado representa un grupo en donde el anillo heterocíclico saturado está unido a un átomo de azufre. Ejemplos de dicha porción tio de anillo heterocíclico saturado son grupos oxi de anillo heterocíclico saturado de 4 miembros tales como azetidiltio, etc. ; grupos tio de anillo heterocíclico saturado de 5 miembros tales como pirrolidiltio, tetrahidrofuraniltio, imidazolidiltio, oxazolidiltio, isoxazolidiltio, tiazolidiltio, isotiazolidiltio, etc.; grupos tio de anillo heterocíclico saturado de 6 miembros tales como piperidiniltio, tetrahidropiraniltio, tetrahidrotiopiraniltio, piperaziniltio, morfoliltio, tiomorfoliltio, etc.; y grupos tio de anillo heterocíclico saturado de 7 miembros tales como homopiperazinotio, etc. Cuando Z^ y Z4 representan un "grupo tio de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai que se describen más adelante)", dicha porción tio de anillo heteroaromático de tipo monocíclico representa un grupo en donde el anillo heteroaromático de 5-7 miembros conteniendo 1-3 átomos heterogéneos seleccionados del grupo que consiste de átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre está unido a un átomo de azufre. Ejemplos de dicha porción tio de anillo heterocíclico saturado son grupos tio de anillo heteroaromático de 5 -.„.,...- miembros tales como furiltío, tieniltio, pirroliltio, pirazoliltio, imidazoliltio, oxazoliltio, isoxazoliltio, tiazoliltio, isotiazoliltío, 1 , 2, 3-oxadiazoliltio, triazoliltio, tetrazoliltio, tiadiazoliltio, etc.; grupos tio de anillo heteroaromático de 6 • miembros tales como piraniltio, piridiltio, piridaziniltio, pirimidiniltio, piraziniltio, 5 etc.; grupos tio de anillo heteroaromático de 7 miembros tales como azepiniltio, etc. Cuando ß representa un "grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono", el grupo representa un grupo alquilo de cadena recta o de cadena ramificada de 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de dicho grupo son heptilo, • 10 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, nonilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutílo, 4, 4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3- metilheptilo, 4-metilheptílo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2- etilhexilo, 5, 5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6- metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6, 6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 15 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3, 7-dimetiloctilo y 7, 7-dimetiloctilo, además de aquellos ilustrados en la definición del grupo alquilo de 1 a 6 • átomos de carbono. Se prefieren los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, se prefieren más los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y son muy preferidos los grupos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. 20 Cuando la porción substituyente ß representa un "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes y)", en vista de la definición de dicha porción substituyente ?, los ejemplos del grupo teniendo la porción substituyente ? son 4-metilfenilo, 4- _¿5^g|^j& ^^ metilnaftilo, 3, 4-dimetilfenilo, 2, 3, 4-trimetilfenilo, 4-propilfenílo, 4-propilnaftilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilnaftilo, 3, 4-ditrifluorometilfenilo, 2, 3, 4-tritrifluorometilfenilo, 4-tetrafluoropropil-naftilo, 4-fluorofenilo, 4-fluoronaftilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3, 4-trifluoro-fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-hidroxinaftilo, 3, 4-dihidroxifenilo y 2, 3, 4-trihidroxifenilo. Como grupo, los grupos arilos de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ?) se prefieren, los grupos fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ?) se prefieren más y fenilo o 4-trifluorometilfenilo son los más preferidos. Cuando la porción substituyente ß representa un "grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? sobre su porción arilo)", los ejemplos de dicho grupo teniendo una porción de substitución son 4-metilbencilo, 2, 3, 4-trimetilbencilo, 4-metílfenetilo, 2, 3, 4-trimetilfenetilo, 4-(4-metilfenil)butilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilbencilo, 3, 4-ditrifluorometilbencílo, 2, 3, 4-tritrifluorometilbencilo, 4-tetrafluoropropilbencilo, 4-trifiuorometilfenetilo, 3, 4-ditrifluorometilfenetilo, 2, 3, 4-tritrifluorometilfenetilo, 4-tetrafluoropropilfenetilo, 4-(4-trifluorometilfenil)butilo, 4-(4-tetrafluoropropil)butilo, 6-(4-trifluorometilfenil)hexilo, 6-(4-tetrafluoropropilfenil)hexilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilnaftilmetilo, 4-tetrafluoropropilnaftilmetilo, 4-(4-trifluorometilnaftil)butilo, 4-(4-tetrafluoropropilnaftil)butilo, 4-fluorobencilo, 2, 3, 4-trifluorobencilo, 4-fluorofenetilo, 2, 3, 4-trifluorofenetilo, 4-(4-fluorofenil)butilo, 4-hidroxi-bencilo, 2, 3, 4-tríhidroxibencilo, 4-hidroxifenetilo, 2, ta -j -- . ^¿^__^__j^^¿ 3 ,4-trihidroxifenetilo y 4-(4-hidroxifenil)butilo. Como grupo, los grupos aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ? sobre su porción arilo) se prefieren, los grupos fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ? sobre la porción fenilo) se prefieren más, y los grupos fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo un grupo trifluorometilo sobre la porción fenilo) son aún más preferidos y los grupos fenilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente teniendo un grupo trifluorometilo sobre la porción fenilo) son muy preferidos. Cuando la porción substituyente ß representa un "grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ?)", ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son are 4-metilbenzoilo, 1- o 2-(5-metil)naftoilo, 4-trifluorometilbenzoilo, 4-tetrafluoropropilbenzoilo, 1-(5-trifluorometilindan)-carbonilo, 2-(5-trifluorometilindan)carbonilo, 2-(6-trifluorometilindan)carbonilo, 1- o 2-(5-trifluorometil)nafto¡lo, 4-fluorobenzoilo, 1- o 2-(5-fluoro)naftoilo, 4-hidroxibenzoilo y1- o 2-(5-hidroxi)naftoilo. Como grupo, los grupos arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ?) se prefieren, los grupos benzoilo (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ?) se prefieren más, otros grupos benzoilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyentes ?) aún son más preferidos, y los grupos benzoilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente trifluorometilo) son más preferidos.
Cuando la porción substituyente ß representa un "grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 -5 porciones substituyentes en la porción arilo)", ejemplos de dicho grupo • teniendo dicha porción substituyente son 4-metilfenilacetilo, 4-(4- 5 metil)fenilbutirilo, 6-(metilnaftil)hexanoilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilacetilo, 4- tetrafluoropropilfenilacetilo, 4-(4-trifluorometil)fenilbutirilo, 6-(4- trifluorometil)fenilhexanoilo, 4-trifluorometilnaftilacetilo, 6- (trifluorometilnaftil)hexanoilo, 4-fluorofenilacetilo, 4-(4-fluoro)fenilbutirilo, 6- (fluoronaftil)hexanoílo, 4-hidroxifenilacetilo, 4-(4-hidroxi)fenilbutir¡lo y 6- 10 (hidroxinaftil)hexanoilo. Como grupo, los grupos aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ? sobre la porción arilo) se prefieren, los grupos fenilalquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ? sobre la porción arilo) se prefieren más, otros grupos fenilalquilcarbonilo de 1 15 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sobre la porción arilo) son más preferidos, otros grupos fenilalquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono sobre la porción arilo) se prefieren más, otros grupos 20 fenilalquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente trifluorometilo sobre la porción arilo) son más preferidos, y fenilacetilo, 4-trifluorometilacetilo se prefieren más. Cuando la porción substituyente ß representa un "grupo i¡- i, carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ?)", ejemplos del grupo teniendo dicha porción substituyente son are metilfurilcarbonilo, metiltienilcarbonilo, metilpirrolilcarbonilo, metilnicotinoilo, trifluorometilfurilcarbonilo, trifluorometiltienilcarbonilo, trifluorometilpirrolilcarbonilo, trifluorometiloxazolilcarbonilo, trifluorometiltiazolilcarbonilo, trifluorometilnicotinoilo, tetrafluoropropilfurilcarbonilo, tetrafluoropropiltienilcarbonilo, tetrafluoropropilpirrolilcarbonilo, fluorofurilcarbonilo, fluorotienilcarbonilo, fluoropirrolilcarbonilo, fluoronicotinoilo, hidroxifurilcarbonilo, hidroxitienilcarbonilo, hidroxipirrolilcarbonilo e hidroxinicotiniolo. Como grupo, los grupos carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ?) se prefieren, los grupos carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente y) se prefieren más, otros grupos carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcíonalmente teniendo 1 porción substituyente, trifluorometilo) se prefieren aún más, otros grupos carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico de 5 o 6 miembros (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente, trifluorometilo) se prefieren aún más, y los más preferidos son furilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo o nicotinoilo. Cuando la porción substituyente ß representa un "grupo arilaminoarilocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ? sobre su porción arilo)", ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son 4-metilfenilcarbamoilo, 2, 3, 4- trimetilfenilcarbamoílo, 1- o 2-(6- o 7-metilnaftil)carbamoilo, 2-, 3- o 4- trifluorometilfenilcarbamoilo, 4-tetrafluoropropilfenilcarbamoilo, 3, 4-di- fluorometilfenilcarbamoilo, 2, 3, 4-tritrifluorometilfenilcarbamoilo, 1- o 2-(6- o 7- 5 trifluoromet¡lnaftil)carbamoilo, 2-(6-tetrafluoropropilnaftil)carabamoilo, 4- fluorofenilcarbamoilo, 2, 3, 4-trifluorofenilcarbamoilo, 1- o 2-(6- o 7- fluoronaftil)carbamoilo, 4-hidroxifenilcarbamoilo, 2, 3, 4- trihidroxifenilcarbamoilo y 1- o 2-(6- o 7-hidroxinaftil)carbamoilo. Como grupo, los grupos arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente 10 teniendo 1-3porciones substituyentes ? sobre la porción arilo) se prefieren, los grupos fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ? sobre ia porción fenilo) se prefieren más, otros grupos fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 grupos halogenoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono como la porción substituyente ? sobre la porción 15 fenilo) se prefieren más, y otros grupos fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo un grupo trifluorometilo como la porción substituyente) son los muy preferidos. Cuando X, ai y a2, representan un "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ?)" en vista 20 de la definición de ß, ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son metilfenol, acetilfenilo, benzoilfenilo, bifenililo, metilnaftilo, acetilnaftilo y benzoilnaftilo. Como grupo, los grupos arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß) se *»!*•-*>. '."S* " Bala-, « - a r -. 1 prefieren, los grupos fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß) se prefieren más, otros grupos fenilo (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß) se prefieren aún más, y grupos fenilo adicionales (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß) son muy preferidos. Cuando X, ai y a2 representan un "grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß sobre la porción arilo)", ejemplos de un grupo teniendo dicha porción substituyente son metilbencilo, acetilbencilo, benzoilbencilo, bifenililmetilo, metilbifenililmetilo, metilnaftilmetilo, acetilnaftilmetilo, benzoilnaftilmetilo, metilfenetilo, acetilfenetilo, metilnaftiletilo, acetilnaftiletilo, metilfenilbutilo, acetilfenilbutilo, metilnaftilbutilo y acetilnaftilbutilo. Como grupo, los grupos aralquilo de 7 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß sobre la porción arilo) se prefieren, los grupos fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß sobre la porción fenilo), se prefieren más, otros grupos fenilalquílo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß sobre la porción fenilo) se prefieren aún más, y otros grupos bencilo o fenetilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß) son más preferidos. Cuando X, ai y a2 representan un "grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß), ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son metilbenozoilo, bifenililcarbonilo, acetilbenzoilo, carbamoilbenzoilo, 4- trifluorometilfenilcarbamoilbenzoilo, y trifluoronaftilcarbonilo. Como grupo, los grupos arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1- 5 3 porciones substituyentes ß) se prefieren, los grupos benzoilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß) se prefieren más, otros grupos benzoilo (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß) se prefieren aún más, y otros grupos benzoilo (opcionalmente teniendo 1 porción fc substituyente ß) son los más preferidos. 10 Cuando X, ai y a2 representan un "grupo aralquilcarbonilo de 8 1 « 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß sobre su porción arilo), ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son benzoilfenilacetilo, bifenililacetilo, carbamoilfenilacetilo, (4- trifluorometilfenilcarbamoil)fenilacetilo, 4-(metilfenil)butirilo, 4-[(4- 15 trifluorometilfenilcarbamoil)fenil]butirilo, metilnaftilacetilo y carbamoilnaftilacetilo. Como grupo, los grupos aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß sobre la porción arilo) se prefieren, los grupos fenilalquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß 20 sobre la porción fenilo) se prefieren más, otros grupos fenilalquilcarbonilo de 2 a 7 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß sobre porción fenilo) son aún más preferidos, y otros grupos fenilacetilo ?.i. (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß sobre la porción fenilo ) son los más preferidos. Cuando X, ai y a2 representan un "grupo carbonilo de arillo aromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ß como se describe más adelante)", ejemplos de dicho grupo son metilfurilcarbonilo, metiitienilcarbonilo, metilpirrolilcarbonilo, metiloxazolilcarbonilo, metiltiazolilcarbonilo, metiltriazolilcarbonilo, metilpiranilcarbonilo, metilnicotinoilo, metilpiridazinilcarbonilo, metilpirimidinilcarbonilo, acetilfurilcarbonilo, acetiltienilcarbonilo, acetilpirrolilcarbonilo, acetiloxazolilcarbonilo, acetiltiazolilcarbonilo, acetilnicotinoilol, carbamoilfurilcarbonilo, carbamoiltienilcarbonilo, carbamoilpirrolilcarbonilo, carbamoiloxazolilcarbonilo, carbamoiltíazolilcarbonilo y carbamoilnicotinoilo. Como grupo, los grupos carbonilo de arillo aromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß) se prefieren, otros grupos grupo carbonilo de arillo aromático de tipo monocíclíco (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß) se prefieren más, otros grupo carbonilo de arillo aromático de tipo monocíclico de 5 o 6 miembros (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß) se prefieren aún más, y los grupo carbonilo de arillo aromático de tipo monocíclico de 5 o 6 miembros (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß) son muy preferidos. Cuando X, ai y a2 representan un "grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones t-á. . .. - ». . -, - substituyentes ß mas adelante descritas sobre su porción arilo), ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son metilfenilcarbonilo, bifenililcarbamoilo, acetilfenilcarbamoilo, metilnaftilcarbamoilo, y acetilnaftilcarbamoilo. Como grupo, los grupos arilaminocarbonilo de 7 a 11 5 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß sobre la porción arilo) se prefieren, otros grupos fenilarilaminocarbonílo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß sobre la porción fenilo ) se prefieren más, y los grupos fenilarilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente sobre la porción fenilo) son muy preferidos. • 10 Cuando X y ai representan un "grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß)", ejemplos de dicho grupo amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, s-butilamino, t- butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N- metilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino, 15 fenilamino, 1- o 2-indenilamino, 1- o 2-naftilamino, bencilamino, 1- o 2- naftilmetilamino, 1-indenilmetilamino, 1- o 2-fenetilamino, 1-, 2- o 3- • fenilpropilamino, 4-fenilbutilamino, 1-fenilbutilamino, 5-fenilpentilamino, 6- fenilhexilamino, dibencilamino, fomilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, pivaloilamino, 20 hexanoilamino, acriloilamino, metacriloilamino, crotonoilamino, benzoilamino, 1-indanecarbonilamino, 1- o 2-naftoilamino, 2,6-diisopropilbenzoilamino, fenilacetilamino, 3-fenilpropionilamino, 4-fenilbutirilamino, 5- fenilpentanoilamino, 6-fenilhexanoilamino, ciclopropionilamino, i , 4 . ciclobutirilamino, ciclopentanoilamino, ciclohexanoilamino, pirrolilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, triazolilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, nicotinoilamino, isonicotinoilamino, pirazinilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino, tiazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino, tiadiazolilcarbonilamino, N, N-diacetilamino, N-fomil-N-hexilamino, N-acetil-N-metilamino, N-acetil-N-etilamino, N-acetil-N-propilamino, N-acetil-N-butilamino, N-acetil-N-pentilamino, N-acetil-N-hexilamino, N-benzoil-N-metilamino, N-benzoil-N-etilamino, N-benzoil-N-propilamino, N-benzoil-N-butilamino, N-benzoil-N-pentilamino, N-benzoil-N-hexilamino, N-benzoil-N-fenilamino, N-bencil-N-benzoilamino, N-hexil-N-1-naftoilamino, N-hexil-N-2-naftoilamino, N-hexil-N-fenilacetilamino, N-isobutil-N-cicloheptanoilamino, N-butil-N-nicotinoilamino, N-hexil-N-nicotinoilamino, N-isonicotinoil-N-hexilamino y 4-trifluoometilfenilcarbamoilamino. Como grupo, los grupos amino opcionalmente teniendo 1 o 2 porciones substituyentes seleccionadas de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono y el grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes y sobre la porción fenilo) se prefieren, otros grupos amino teniendo 1 o 2 porciones substituyentes seleccionadas de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo alifático de 1 a 2 átomos de carbono y un grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente y sobre la porción fenilo) se prefieren más, y otros grupos amino opcionalmente substituidos con 1 grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1 , , porción substituyente y sobre la porción fenilo) son los muy preferidos. Cuando R-i, R2, R3, R4, Z?, Z3 y Z4 representan un "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones • substituyentes ai)" en vista de la definición de X, ai y a2, descritos 5 anteriormente, ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son metilfenilo, trifluorometilfenilo, hidroxifenilo, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilfenilo, 3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenilo, adamantilfenilo, 4-amino-3, 5-dimetilfenilo, acetilfenilo, metoxifenilo, benzoilfenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, nitrofenilo, (dimetilamino)fenilo, bifenililo, • 10 metilbifenililo, metilnaftilo, trifluoronaftilo, hidroxinaftilo, metoxinaftilo, fluoronaftilo y cloronaftilo. Como grupo, los grupos arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ct?) se prefieren, otros grupos fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) se prefieren más, otros grupos fenilo (opcionalmente 15 teniendo 1-2 porciones substituyentes a-i) se prefieren aún más, y grupos fenilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a-i) se prefieren más. Cuando Z2 representa un "grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i)", ejemplos de dicho grupo son adamantilfenilo, bifenililo, metilbifenililo, bencilfenilo, 20 acetilfenilo, ciclohexilcarbonilfenilo, benzoilfenilo, bencilcarbonilfenilo, piridincarbonílfenilo y fenilaminocarbonilo. Como grupo, los grupos arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a2) se prefieren, otros grupos fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones i—--*,- .-. -._ F --. -- i .fc-at---. -^ .. «-A-,-Ji- .«^Ifc---- «¿jL-a -..-». . substituyentes a2) se prefieren más, otros grupos fenilo (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes a2) se prefieren aún más, y los grupos fenilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a2) son muy • preferidos. 5 Cuando R-i, R2, R3, R4, Z-?, Z3 y Z4 representan un ¡'grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai sobre su porción arilo)", ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son metilbencilo, trifluorometilbencilo, hidroxibencilo, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilbencilo, 3, 5-di-t-butil-4-hidroxibencilo, • 10 adamantilbencilo, 4-amino-3, 5-dimetilbencilo, acetilbencilo, metoxibencilo, benzoilbencilo, fluorobencilo, difluorobencilo, clorobencilo, diclorobencilo, nitrobencilo, (dimetilamino)bencilo, bifenililmetilo, metilbifenililmetilo, metilfenetilo, trifluorometilfenetilo, hidroxifenetilo, 4-hidroxi-2, 3, 5- trimetilfenetilo, 3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenetilo, adamantilfenetilo, 4-amino-3,5- 15 dimetilfenetilo, acetilfenetilo, metoxifenetilo, benzoilfenetilo, fluorofenetilo, difluorofenetilo, clorofenetilo, nitrofenetilo, (dimetilamino)fenetilo, bifenililetilo, • metilbifenililo, metilfenilbutilo, trifluorometilfenilbutilo, hidroxifenilbutilo, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilfenilbutilo, 3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenilbutilo, adamantilfenilbutilo, 4-amino-3, 5-dimetilfenilbutilo, acetilfenilbutilo, 20 metoxifenilbutilo, fluorofenilbutilo, clorofenilbutilo, nitrofenilbutilo, (dimetil)fenilbutilo, bifenililbutilo, metilnaftilmetilo, trifluoronaftilmetilo, hidroxinaftilmetilo, metoxinaftilmetilo, fluoronaftilmetilo y cloronaftilmetilo. Como grupo, los grupos aralquilo de 7 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre la porción arilo) se prefieren, otros grupos fenilialquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) se prefieren más, • otros grupos fenilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 5 1 porción substituyente a-i sobre la porción fenilo) son muy preferidos, los grupos fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai sobre la porción fenilo) son aún muy preferidos, y otros grupos fenilalquillo de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai sobre la porción fenilo) son muy preferidos. • 10 Cuando R-i, R2 y R3 representan un "grupo ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai)", los ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son metilfenilsulfonilo, acetilfenilsufonilo, benzoilfenilsulfonilo, bifenililsulfonilo, metilbifenililsulfonilo, metilnaftilsulfonilo, acetilnaftilsulfonilo y 15 benzoilnaftilsulfonilo. Como dicho grupo, los grupos ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) se prefieren, otros grupos fenilsulfonilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) se prefieren más, y otros grupos fenilsufonilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a-i) son muy preferidos. 20 Cuando Ri, R2 y R3 representan un "grupo aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai sobre su porción arilo)", los ejemplos de dicho teniendo una porción substituyente son metilbencilsulfonilo, acetilbencilsulfonilo, benzoilbencilsulfonilo, bifenililmetilsulfonilo, metilbifenililmetilsulfonilo, metilnaftilmetilsulfonilo, acetilnaftilmetilsulfonilo, benzoilnaftilmetilsulfonilo, metilfenetilsulfonilo, acetilfenetilsulfonilo, metilnaftiletilsulfonilo, acetilnaftiletilsulfonilo, metilfenilbutilsulfonilo, acetilfenilbutilsulfonilo, metiinaftilbutiisulfonilo y acetilnaftilbutilsulfonilo. Como grupo, los grupos aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre la porción arilo) se prefieren, otros grupos fenilalquilsufonilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre la porción fenilo) se prefieren más, otros grupos fenilalquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai sobre la porción fenilo) son aún muy preferidos, y los grupos bencilsulfonilo o fenetilsulfonilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai sobre la porción fenilo) son los más preferidos. Cuando Zi y Z4 representan "grupos ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai)", los ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son metilfenoxi, trifluorometilfenoxi, hidroxifenoxi, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilfenoxi, 3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi, ciclopropilfenoxi, adamantilfenoxi, cianofenoxi, nitrofenoxi, 4-amino-3, 5-dimetilfenoxi, acetilfenoxi, metoxifenoxi, benzoilfenoxi, fluorofenoxi, difluorofenoxi, clorofenoxi, diclorofenoxi, nitrofenoxi, (dimetilamino)fenoxi, 4-(4-trifluorometilfenilcarbamoilamino)-3, 5-dimetilfenoxi, bifenililoxi, metilbifenililoxi, dimetilaminofenoxi, metilnaftiloxi, trifluoronaftiloxi, hidroxinaftiloxi, metoxinaftiloxi, fluoronaftiloxi y cloronaftiloxi. Como grupo, los grupos ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai) se prefieren, otros grupos fenoxi ^ (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai) se prefieren más, 5 otros grupos fenoxi (opcionalmente teniendo 1 o 2 porciones substituyentes ai) se prefieren aún más, y los grupos fenoxi (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a-i) son los más preferidos. Cuando Zi y Z4 representan un "grupo aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes 0.1 • 10 que se describen más adelante sobre su porción arilo)", los ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son metilbenciloxi, trifluorometilbenciloxi, hidroxibenciloxi, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilbenciloxi, 3, 5- di-t-butil-4-hidroxibenciloxi, adamantilbenciloxi, 4-amino-3, 5-dimetilbenciloxi, acetilbenciloxi, metoxibenciloxi, benzoilbenciloxi, fluorobenciloxi, 15 difluorobenciloxi, clorobenciloxi, diclorobenciloxi, nitrobenciloxi, (dimetilamino)benciloxi, bifenililmetoxi, metilbifenililmetoxi, metilfenetiloxi, • trifluorometilfenetiloxi, hidroxifenetiloxi, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilfenetiloxi, 3, 5- di-t-butil-4-hidroxifenetiloxi, adamantilfenetiloxi, 4-amino-3, 5-dimetilfenetiloxi, acetilfenetiloxi, metoxifenetiloxi, benzoilfenetiloxi, fluorofenetiloxi, 20 difluorofenetiloxi, clorofenetiloxi, nitrofenetiloxi, (dimetilamino)fenetiloxi, bifenililetiloxi, metilbifenililetoxi, metilfenil butoxi, trifluorometilfenilbutoxi, hidroxifenilbutoxi, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilfenilbutoxi, 3, 5-di-t-butil-4- hidroxifenilbutoxi, adamantil-fenilbutoxi, 4-amino-3, 5-dimetilfenilbutoxi, t,Í?I - . . - -,.-- acetilfenilbutoxi, metoxifenilbutoxi, fluorofenilbutoxi, clorofenilbutoxi, nitrofenilbutoxi, (dimetilamino)fenilbutoxi, bifenilbutoxi, metilnaftilmetoxi, trifluoronaftilmetoxi, hidroxinaftilmetoxi, metoxinaftilmetoxi, fluoronaftilmetoxi y cloronaftilmetoxi. Como grupo, los grupos aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre su porción arilo) se prefieren, otros grupos fenilalquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre la porción fenilo) se prefieren más, otros grupos fenilalquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai sobre la porción fenilo) se prefieren aún más, además otros grupos fenilalquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente i sobre la porción fenilo) son aún muy preferidos, y los fenilalquiloxi de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai sobre la porción fenilo) son muy preferidos. Cuando Z^ y Z representan un "grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai)", dicho grupo representa un grupo monovalente principalmente derivado de un monosacárido. Dichos monosacáridos ilustrativamente incluyen pentosas tales como arabinosa, xilosa, ribosa, etc., hexosas tales como glucosa, galactosa, mañosa, etc., aminoazúcares tales como glucosalina, galactosamina, etc., ácidos uránicos tales como ácido glucurónico, etc. Como grupos, los grupos monovalentes derivados de monosacáridos mostrando actividad fisiológica in vivo en animales de sangre caliente (particularmente seres humanos), son preferidos, otros grupos monovalentes derivados de un ácido urónico son más preferidos, y los grupos monovalentes derivados de ácido glucurónico son particularmente preferidos. • Cuando Z2 y Z3 representan un "grupo de anillo heterocíclico 5 saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i)", dicho grupo representa un grupo monovalente principalmente derivado removiendo el grupo hidroxi de un monosacárido. Como grupo, los grupos monovalentes derivados de monosacáridos mostrando actividad fisiológica en vivo de animales de sangre caliente (particularmente seres humanos) se prefieren, • 10 otros grupos monovalentes derivados de un ácido urónico son más preferidos, y los grupos monovalentes derivados de ácido glucurónico son particularmente preferidos. Cuando Zi y Z4 representan un "grupo oxi de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones 15 substituyentes a-i), ejemplos de dicho grupo son fluorofuriloxi, fluorotieniloxi, fluoropirroliloxi, fluorooxazoliloxi, fluorotiazoliloxi, fluorotriazoliloxi, • fluoropiraniloxi, fluoropiridiloxi, fluoropiridaziniloxi, fluoropirimidiniloxi, metilfuriloxi, metiltieniloxi, metilpirroliloxi, metiloxazoliloxi, metiltiazoliloxi, metilpiridiloxi, metoxifuril, metoxitienil, metoxipirroliloxi, metoxioxazol iloxi, 20 metoxitiazoliloxi, metoxipiridiloxi, dimetilaminofuriloxi, dimetilaminoetieniloxi, dimetilaminopirroliloxi, dimetilaminooxazoliloxi, dimetilaminotiazoliloxi, y dimetilaminopiridiloxi. Como dicho grupo, los grupos oxi de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) se prefieren, otros grupos oxi de anillo heteroaromático de tipo monocídico de 5 o 6 miembros (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes a-i) son muy preferidos, otros grupos oxi de anillo heteroaromático de tipo monocíclico de 5 o 6 miembros (opcionalmente 5 teniendo 1-2 porciones substituyentes ai) son aún muy preferidos, y grupos oxi de anillo heteroaromático de tipo monocíclico de 5 o 6 miembros conteniendo uno o más átomos heterogéneos (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai) son los más preferidos. Cuando Zi y Z 4 representan un "grupo ariltio de 6 a 10 átomos • 10 de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i)", ejemplos de dicho grupo son metilfeniltio, trifluorometilfeniltio, hidroxifeniltio, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilfeniltio, 3, 5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio, adamantilfeniltio, 4-amino-3, 5-dimetilfeniltio, acetilfeniltio, metoxifeniltio, benzoilfeniltio, fluorofeniltio, difluorofeniltio, clorofeniltio, diclorofeniltio, nitrofeniltio, 15 (dimetilamino)feniltio, bifenililtio, metilbifenililtio, metiinaftiltio, trifluoronaftiltio, hidroxinaftiltio, metoxinaftiltio, fluoronaftiltio, y cloronaftiltio. Como grupo, los • grupos ariltio de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) se prefiere, otros grupos feniltio (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai) son muy preferidos, otros grupos 20 feniltio (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes a- son aún muy preferidos, y los grupos feniltio (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a-i) son los muy preferidos. Cuando Zi y Z 4 representan un "grupo aralquiltio de 7 a 16 .---..* átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai sobre su porción arilo)", ejemplos de dicho grupo teniendo una porción substituyente son metilbenciltio, trifluorometilbenciltio, hidroxibenciltio, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilbenciltio, 3, 5-di-t-butil-4-hidroxibenciltio, adamantilbenciltio, 4-amino-3, 5-dimetilbenciltio, acetilbenciltio, metoxibenciltio, benzoilbenciltio, fluorobenciltio, difluorobenciltio, clorobenciltio, diclorobenciltio, nitrobenciltio, (dimetilamino)benciltio, bifenililmetiltio, metilbifenililmetiltio, metilfenetiltio, trifluorometilfenetiltio, hidroxifenetiltio, 4-hidroxi-2, 3, 5-trifluoro-fenetiltio, 3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenetiltio, adamantilfenetiltio, 4-amino-3, 5-dimetilfenetiltio, acetilfenetiltio, metoxifenetiltio, benzoilfenetiltio, fluorofenetiltio, difluorofenetiltio, clorofenetiltio, nitrofenetiltio, (dimetilamino)fenetiltio, bifenililetiltio, metilbifenililetiltio, metilfenililbutiltio, trifluorometilfenilbutiltio, hidroxifenilbutiltio, 4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilfenilbutiltio, 3, 5-di-t-butil-4-hidroxifenilbutiltio, adamantil-fenilbutiltio, 4-amino-3, 5-dimetilfenilbutiltio, acetilfenilbutiltio, metoxifenilbutiltio, fluorofenilbutiltio, clorofenilbutiltio, nitrofenilbutiltio, (dimetilamino)fenilbutiltio, bifenililbutiltio, metilnaftilmetiltio, trifluorometilnaftilmetiltio, hidroxinaftilmetiltio, metoxinaftilmetiltio, fluoronaftilmetiltio, y cloronaftilmetiltio. Como dichos grupos, los grupos aralquiltio de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes i sobre la porción arilo) se prefieren, otros grupos fenilalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) sobre la porción fenilo son muy preferidos, otros grupos fenilalquiltio de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre la porción fenilo) son aún muy preferidos, entonces los grupos fenilalquiltio de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente • teniendo 1 porción substituyente ai sobre la porción fenilo) son aún muy 5 preferidos, y los grupos fenilalquiltio de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai sobre la porción fenilo) son los muy preferidos. Cuando Zi y Z4 representan un "grupo tio de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai)", ejemplos • 10 de dicho grupo teniendo una porción substituyente son metilpirrolidiltio, metoxipirrolidiltio, metiltetrahidrofuraniltio, metoxitetrahidrofuraniltio, metilpiperidiltio, metoxipiperidiltio, metiltetrahidropiraniltio, metoxitetrahidropiraniltio, metiltetrahidro-tiopiraniltio, metoxitetrahidrotiopiraniltio, metilpiperaziniltio, metoxipiperaziniltio, 15 metilmorfoliltio, metoximorfoliltio, metiltiomorfoliltio y metoxitiomorfoliltio. Como dicho grupo, los grupos grupo tio de anillo heterocíclico saturado • (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-,) son preferidos, otros grupos grupo tio de anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) son más preferidos, 20 y otros grupo tio de anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai) son los más preferidos. Cuando Z1 y Z4 representa un "grupo tio de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i)", los ejemplos de dicho grupo teniendo la porción substituyente son are fluorofuriltio, fluorotieniltio, fluoropirroliltio, fluorooxazoliltio, fluorotiazoliltio, fluorotriazoliltio, fluoropiraniltio, fluoropiridiltio, • fluoropiridaziniltio, fluoropirimidiniltio, metilfuriltio, metiltieniltio, metilpirroliltio, 5 metiloxazoliltio, metiltiazoliltio, metilpiridiltio, metoxifuriltio, metoxitieniltio, metoxipirroliltio, metoxioxazoliltio, metoxitiazoliltio, metoxipiridiltio, dimetilaminofuriltio, dimetilaminotieniltio, dimetilaminopirroliltio, dimetilaminooxazoliltio, dimetilaminotiazoliltio y dimetilaminopiridiltio. Como dicho grupo, los grupos grupo tio de anillo heteroaromático de tipo • 10 monocíclico de 5-7 miembros (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) son preferidos, otros grupos grupo tio de anillo heteroaromático de tipo monocíclico de 5-6 miembros (opcionalmente teniendo 1 o 2 porciones substituyentes ai) son más preferidos, otros grupos grupo tio de anillo heteroaromático de tipo monocíclico de 5-6 miembros 15 (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai) son aún más preferidos, y los grupos tio de anillo heteroaromático de tipo monocíclico de 5-6 • miembros conteniendo 1 o 2 átomos heterogéneos (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a-i) son los mas preferidos. Cuando Zi y Z4 representan un "grupo amino (opcionalmente 20 teniendo 1 o 2 porciones substituyentes a-t)", ejemplos de dicho grupo son amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, s- butilamino, t-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, N- etil-N-metilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino, fenilamino, 1- o 2-indenilamino, 1- o 2-naftilamino, difenilamino, fomilamino, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, pivaloilamino, hexanoilamino, acriloilamino, metacriloilamino, crotonoilamino, benzoilamino, 1-indanecarbonilamino, 1- o 2-naftoilamino, 2, 5 6-diisopropilbenzoilamino, 1-indanecarbonilamino, 1- o 2-naftoilamino, fenilacetilamino, 3-fenil-propionilamino, 4-fenilbutirilamino, 5- fenilpentanoilamino, 6-fenil-hexanoilamino, ciclopropanecarbonilamino, ciclobutanecarbonilamino, ciclopentanecarbonilamino, ciclohexanoilamino, pirrolilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, • 10 triazolilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, nicotinoilamino, isonicotinoilamino, pirazinilcarbonil-amino, pirimidinilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino, tiazolilcarbonil-amino, oxazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino, tiadiazolilcarbonil-amino, 4- trifluorometilfenilcarbamoilamino, N, N-diacetilamino, N-fomil-N-hexilamino, N- 15 acetil-N-metilamino, N-acetil-N-etilamino, N-acetil-N-propilamino, N-acetil-N- butilamino, N-acetil-N-pentilamino, N-acetil-N-hexilamino, N-benzoil-N- • metilamino, N-benzoil-N-etilamino, N-benzoil-N-propilamino, N-benzoil-N- butilamino, N-benzoil-N-pentilamino, N-benzoil-N-hexilamino, N-benzoil-N- fenilamino, N-bencil-N-benzoilamino, N-hexil-N-1-naftoilamino, N-hexil-N-2- 20 naftoilamino, N-hexil-N-fenilacetilamino, N-isobutil-N- cicloheptancarbonilamino, N-butil-N-nictonoilamino, N-hexil-N-nicotinoilamino, y N-isonicotinoil-N-hexilamino. Como dicho grupo, los grupos amino opcíonalmente teniendo 1 o 2 porciones substituyentes seleccionadas de á»*» . - ._-_.-.. ».^-i¿-.»M--.^ -. . - „, - - -. _ ..» . ^«a-i-»-.---» alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß, aralquilo de 7 a 17 átomos de carbono • opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes sobre su porción arilo y 5 arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß sobre su porción arilo, son preferidos y otros grupos amino (opcionalmente teniendo 1 o 2 porciones substituyentes ß seleccionadas de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, acilo alifático de 1 a 2 ^fc átomos de carbono, fenilo opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß, , 10 fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß sobre su porción fenilo y benzoilo opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß sobre su porción fenilo) son muy preferidos. Los derivados de ácido carboxílico asubstituidos de los compuestos (I) a (IV) en la presente invención teniendo un grupo carboxilo 15 pueden ser convertidos a sus sales en una forma convencional. Ejemplos de ^ dichas sales son sales de metal alcalino tales como la sal de sodio, sal de potasio, sal de litio; sales de metal alcalino terreo tales como la sal de calcio o la sal de magnesio; sales metálicas tales como la sal de aluminio, sal de fierro, sal de zinc, sal de cobre, sal de níquel, sal de cobalto, etc.; sales 20 inorgánicas tales como la sal de amonio; sales de amina, como sales orgánicas tales como sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de éster alquílico de fenil glicina, sal de etilenodiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'- dibenciletilidenodiamina, sal de cloroprocaina, sal de porcaina, sal de dietanolamina; sal de N-bencil-N-fenetilamina, sal de piperazina o sal de tetrametilamonio; y la sal de tris(hidroximetil)aminometano. Los derivados de ácido carboxílico a-substituido de los compuestos (I) a (IV) en la presente invención pueden ser convertidos a sus sales aún en el caso de que tengan cualquier porción básica tal como un grupo piridilo o quinolilo o también en el caso de no tener bases. Ejemplos de dichas sales son sales de ácido hidrohalogénico tales como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato; sales de ácido inorgánico tales como nitrato, perclorato, sulfato, fosfato; sales de ácido alcansulfónico inferior tales como metanosulfonato, trifluorometansulfonato, etansulfonato; sales de ácido arilsulfónico tales como bencensulfonato, p-toluensulfonato, etc.; sales de aminoácido tales como glutamato, aspartato, etc.; sales de ácido carboxílico orgánico tales como fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato, maleato; sales de aminoácido tales como ornitina, glutamato, aspartato y similares. De estas, las sales de ácido hidrohalogénico y las sales de ácido orgánico son preferidas. Los derivados de ácido carboxílico a-substituido de los compuestos (I) y (IV) en la presente invención pueden ser convertidos a sus esteres farmacológicamente aceptables, en una forma convencional. No se presenta ninguna limitación especial a estos esteres farmacológicamente aceptables de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de los compuestos (I) a (IV) siempre que sean médicamente útiles y !_---. -SÍA.-«-«-:.-^M farmacológicamente aceptables en la forma de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de los compuestos (I) a (IV). Los esteres de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de los compuestos (I) a (IV) en la • presente invención ilustrativamente incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de 5 carbono substituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 7 a 19 átomos de carbono o aciloxi alifático de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por alquiloxicarboniloxi de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por cicloalquilcarboniloxi de 5 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de • 10 carbono substituido por cicloalquilloxicarboniloxi de 6 a 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por arilcarboniloxi de 7 a 11 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por ariloxicarboniloxi de 7 a 11 átomos de carbono y el grupo 2-oxo-1-3-dioxolen- 4-ilmetilo teniendo un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como un 15 substituyente en la posición 5. Con respecto al grupo éster, los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen ilustrativamente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, metilbutilo, dimetilpropilo, etilpropilo, hexilo, metilpentilo, dimetilbutilo, etilbutilo, y trimetilpropilo. Los grupos alquilo de 1 a 20 4 átomos de carbono son preferidos, además metilo, etilo, propilo, isobutilo, butilo o isobutilo son muy preferidos, y los más preferidos son metilo o etilo. Los grupos aralquilo de 7 a 19 átomos de carbono incluyen bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, naftilmetilo y bencilo. El preferido es bencilo. Los grupos cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono incluyen ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo. El preferido es ciciohexilo. • Los grupos arilo de 6 a 10 átomos de carbono incluyen fenilo y 5 naftilo y el preferido es fenilo. Los ejemplos preferidos del residuo de éster son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, bencilo, acetoximetilo, 1- (acetoxi)etilo, propioniloximetilo, 1-propioniloxietilo, butiriloximetilo, 1- butiriloxietilo, 1-isobutiriloxietilo, valeriloximetilo, 1-valeriloxietilo, • 10 isovaleriloximetilo, 1-isovaleriloxietilo, pivaloiloximetilo, 1-pi?aloiloxietilo, metoxicarboniloximetilo, 1-metoxicarboniloxietilo, etoxicarboniloximetilo, 1- etoxicarboniloxietilo, propoxicarboniloximetilo, 1 -propoxicarboniloxietilo, isopropoxicarboniloxi-metilo, 1 -isopropoxicarboniloxietilo, butoxicarboniloximetilo, 1-butoxi-carboniloxietilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1- 15 isobutoxicarboniloxietilo, t-butoxicarboniloximetilo, 1-(t-butoxicarboniloxi)etilo, ciclopentanecarboniloximetilo, 1 -ciclopentanecarboniloxietilo, ciclopentanecarboniloximetilo, 1 -ciclopentanecarboniloxietilo, ciclohexanecarboniloximetilo, 1 -ciclohexanecarboniloxietilo, ciclopentilooxicarboniloximetilo, 1-ciclopentilooxicarboniloxietilo, 20 ciciohexiloxicarboniloximetilo, 1-ciclohexiloxicarboniloxietilo, benzoiloximetilo, 1-benzoiloxietilo, phenoxicarboniloximetilo, 1-phenoxicarboniloxietilo y 5- metilo-2-oxo-1 , 3-dioxolen-4-ilmetilo. Las amidas de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de los compuestos (I) a (IV) en la presente invención representan los compuestos en donde el grupo carboxilo de los derivados de ácido carboxílico a-substituido y amoniaco son condensados con deshidratación. Concretamente, se preparan convirtiendo el grupo carboxilo a un grupo -CONH2. Los compuestos de la presente invención involucran varios isómeros. Por ejemplo, el átomo de carbono en la posición 2 de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de los compuestos (I) a (IV) es asimétrico y cualquier carbono asimétrico existe sobre el substituyente. De esta manera, pueden existir isómeros ópticos en los compuestos de la invención. Así, el átomo a-carbono es un carbono asimétrico al cual se unen R2, Y y el átomo de nitrógeno, como resultado de lo cual pueden existir estereoisómeros en la configuración R y configuraciones S. La presente invención involucra cada isómero o una mezcla de isómeros en una relación libre. Tales esteroisómeros pueden ser preparados sintetizando derivados de ácido carboxílico a-substituido (I)-(IV) a partir de compuestos de partida ópticamente resueltos, o sometiendo derivados de ácido carboxílico a-substituido ya sintetizados (l)-(IV) si se desea, a resolución óptica a través de métodos de resolución óptica convencionales o métodos de separación, o a través de síntesis asimétrica. Además cuando Y representa un grupo sulfóxido, el átomo de ... azufre se convierte en un centro asimétrico para proporcionar isómeros ópticos. También en este caso, los isómeros respectivos o una mezcla en una relación libre están incluidos en el alcance de la presente invención, y tales • esteroisómeros pueden ser ópticamente resueltos a través de métodos de 5 resolución óptica convencionales o métodos de separación, o también pueden ser preparados a través de síntesis asimétrica. Además, pueden existir isómeros geométricos también en los casos de aquellos compuestos que tengan cualesquiera dobles enlaces. La presente invención incluye todos estos tipos de isómeros. • 10 Además, los compuestos (I) a (IV) en la presente invención pueden absorber agua, ser unidos a agua adsorbida, ser convertidos a un hidrato o forma de solvato permitiendo quedarse en la atmósfera o siendo recristalizados. También son incluidos en la presente invención. Además, los compuestos (l)-(IV) de la presente invención 15 pueden absorber otro tipo de solvente para dar un solvato, el cual será incluido en la presente invención. Además, los compuestos que pueden ser • convertidos in vivo a través de metabolismo a los derivados ácido carboxílico a-substituido (l)-(IV) o sus sales farmacológicamente aceptables de la presente invención, principalmente los así llamados profármacos quedan 20 incluidos también en esta invención. Además, se puede preparar una composición farmacéutica mezclando una de las sulfonilúreas, inhibidores de a-glucosidasa, inhibidores de aldosa-reductasa, biguanidas, compuestos de tipo estatina, inhibidores de síntesis de escualeno, compuestos de tipo fibrato, promotores de desasimilación de LDL, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, agentes contra cáncer, y activadores de RXR junto con dichos derivados de ácido carboxílico a-substituido (l)-(IV), sus 5 esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables y sus sales farmacológicamente aceptables. Las sulfonilúreas en la definición anteriormente descrita representan un fármaco capaz de acelerar la excreción de insulina e ilustrativamente incluyen tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, doropropamida, etc. • 10 Los inhibidores de alfa-glucosidasa descritos anteriormente representa un fármaco capaz de inhibir enzimas digestivas tales como amilasa, maltasa, a-dextrinasa, sucrasa, etc., para poder retrasar la digestión de almidón y sacarosa, e ilustrativamente incluyen acarbosa, N-(1 ,3-dihidroxi- 2-propil)valioalmina (nombre sin propietario internacional: voglibosa), miglitol, 15 etc. Los inhibidores de aldosa-reductasa en la descripción anterior, • representan un fármaco capaz de inhibir complicaciones diabéticas inhibiendo la enzima de determinación de velocidad en el primer paso de la ruta de poliol e ilustrativamente incluyen tolrestat, 2, 7-difluoro-spiro (9H-fluoren-9, 4'- 20 imidazolindin)-2', 5'-diona (nombre sin propietario internacional: imirestat), 3- [(4-bromo-2-fluorofenil) metil]-7-cloro-3, 4-dihidro-2, 4-dioxo-1(2H)-quinazolin acetato (nombre sin propietario internacional : zenarestat), 6-fluoro-2, 3-dihidro-2', 5'-dioxo-spiro[4H-1-benzopiran-4, 4'- imidazolidin]-2-carboxamida (SNK-860), zopolrestat, sorbinil, 1-[(3-bromo-2- benzofuranil)- sulfonil]-2, 4-imidazolidindiona (M-16209), etc. Las biguanidas en la descripción anterior representan un • fármaco que tiene actividad promotora de glicólisis anaeróbica, actividad 5 mejoradota de insulina periférica, actividad de supresión de absorción intestinal de glucosa, actividad de supresión de neogénesis de glucosa hepática, actividad de inhibición de oxidación de ácido alifático, y similares, es ilustrativamente incluyen fenformina, metformina, buformina, etc. Los compuestos de tipo estatina en la descripción anterior • 10 representan un fármaco capaz de reducir el nivel de colesterol en la sangre inhibiendo la reductasa de hidroximetilglutarilo CoA (HMG-CoA), e ilustrativamente incluyen pravastatina y su sal de sodio, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, celivastatina, fluvastatina, etc. Los inhibidores de síntesis de escualeno en la descripción 15 anterior representan un fármaco capaz de reducir el nivel de colesterol en la sangre inhibiendo la síntesis de escualeno e ilustrativamente incluyen (S)- • a-[bis(2,2-dimetil-l-oxopropoxi)metoxi de monopotasio (BMS-188494), etc. Los compuestos de fibrato en la descripción anterior representan un fármaco capaz de reducir los niveles de triglicérido en la sangre 20 suprimiendo la síntesis y excreción de los triglicéridos en el hígado y activando la lipasa de lipoproteína, e ilustrativamente incluyen benzafibrato, beclofibrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, tefibrato, etc. Los promotores de desasimilación de LDL en la descripción anterior, representan un fármaco capaz de reducir los niveles de colesterol en la sangre mejorando la actividad aceptora de LDL (lipoproteína de baja densidad) e ilustrativamente incluyen aquellos compuestos o sales descritos en la gaceta H7 (1995)-316144 de la publicación no examinada japonesa, concretamente amida de ácido N-[2-[4-bis(4-fluorofenil)metil-1-piperazinil]-7, 7-difenil-2,4,6-heptatrienoico, etc. Los compuestos de tipo estatina, inhibidores de síntesis de escualeno, los compuestos de tipo fibrato y los promotores de desasimilación de LDL descritos anteriormente pueden ser reemplazados por otros fármacos que tengan actividad de reducción de niveles de colesterol y triglicéridos en la sangre. Ejemplos de tales fármacos son derivados de ácido nicotínico, tales como nicomol, niceritrol, etc.; antioxidantes tales como probucol, etc.; y derivados de resina de intercambio de ion, tales como resina de colestilamina, etc. Los antagonistas de angiotensina (II) en la descripción anterior representan un fármaco capaz de reducir la presión sanguínea suprimiendo la fuertemente la hipertensión debido a angiotensina II. Ejemplos de tales fármacos son potasio de losarían, candesartan cilexetil, valsarían, termisartan, omesartan, etc. Los inhibidores de enzima de conversión de angiotensina de la descripción anterior representan un fármaco capaz de reducir parcialmente el ta ~* .. . . . . . . .«,«, «... ,,. - -__.„ nivel de azúcar en la sangre, en pacientes diabéticos reduciendo la presión sanguínea en un momento inhibiendo la enzima de conversión de angiotensina, el ilustrativamente incluyen captopril, enarapril, alacepril, • delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, 5 enalaprilat, fosinopril, moveltipril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril, trandolapril, etc. Ejemplos de derivados de ácido carboxílico a-substituido preferidos que tengan la fórmula general (I) se muestran a continuación. (1 ) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde • 10 Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomos de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i), (¡v) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes i sobre su porción arilo), (v) grupo alquilsulfonilo de 15 1 a 4 átomos de carbono o (vi) grupo halogenoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (2) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, 20 (ii) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) grupo fenilo ((opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai), (iv) grupo fenilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre su porción fenilo), o (v) grupo alquilsulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono), sus «i- - i* >- . « jyj >-, J-« - .. .. .__ .- . ...- , -. -• - - a----»-_E-i-- esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (3) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde • R-i, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, 5 (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (iii) un grupo bencilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai sobre su porción fenilo)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (4) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde 10 R1 ( es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai sobre su porción fenilo)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales 15 farmacológicamente aceptables. (5) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde RL es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un átomo de hidrógeno ), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales 20 farmacológicamente aceptables. (6) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde R1 t es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno, y R3 es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1 porción U.it-v ui. t. , «--»- . substituyentes ai)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (7) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde R-i, es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es un átomo de 5 hidrógeno, y R3 es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyentes ai)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas # farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (8) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde * R-i, es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es un átomo de 10 hidrógeno, y R3 es un grupo alquilsulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (9) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde A es un átomo de hidrógeno), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus 15 amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (10) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde A es un grupo =CH), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. 20 (11 ) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde B es un átomo de oxígeno), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. . .-,- .. . , ¿t. » -ttfi-Ut , - -. -.-.-.-.4 - .-, , , . ,. -.. - , . . «ü-tf-it-t (12) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde B es un átomo de azufre), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente • aceptables. 5 (13) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Wi es un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (14) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde 10 Wi es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (15) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Wi es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono), sus esteres 15 farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. ^ (16) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Wi es un grupo metileno), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente 20 aceptables. (17) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde W2 es un enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente _ ¿^^u^ ^^^ aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (18) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde j W2 es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables 5 o sus sales farmacológicamente aceptables. (19) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde W2 es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. • 10 (20) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde W2 es un grupo metileno), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (21 ) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde 15 X es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un grupo halogenoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iv) un • grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un átomo de halógeno, (vi) un grupo hidroxi, (vii) un grupo ciano, (viii) un grupo nitro, (ix) un grupo acilo alifático de 1 a 5 átomos de carbono o (x) un grupo amino (opcionalmente 20 teniendo una porción substituyente ß)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (22) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde i-l-jt..--» -, •- .. t i^ X es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) un átomo de halógeno, (ív) un grupo hidroxi, (v) grupo aciloalifático de 1 a 2 átomos de carbono o , (vi) un grupo amino), sus esteres • farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables 5 o sus sales farmacológicamente aceptables. (23) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde X es un átomo de hidrógeno), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. • 10 (24) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Z es (i) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un grupo alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un átomo de halógeno, (iv) un grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai), (v) un grupo aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono 15 (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre la porción arilo), (vi) un grupo cicloalquiloxi de 6 a 10 átomos de carbono , (vii) un grupo • oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai), (viii) un grupo ariltio de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai), (ix) un grupo tio de 20 anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i), (x) un grupo amino (opcionalmente teniendo una porción substituyente a-i) o (xi) un grupo hidroxi) , sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (25) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Zi es (i) un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) un grupo alquiltio de • 1 a 2 átomos de carbono, (iii) un átomo de halógeno, (iv) un grupo fenoxi 5 (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i), (v) un grupo oxi de anillo heterociclo saturado (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i), (vi) un grupo feniltio (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i) , (vii) un grupo tio de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai), (viii) un grupo • 10 amino o (ix) un grupo hidroxi) , sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (26) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Zi es (i) un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) un grupo alquiltio de 15 1 a 2 átomos de carbono, (iii) grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i), (iv) un grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai), (v) un grupo feniltio (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a^, o (vi) un grupo hidroxi), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas 20 farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (27) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Zi es (i) un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) o (¡ii) un grupo feniltio (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a- ), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (28) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un grupo halogenoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxi, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo cicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono, (ix) un grupo acilo alifático de 1 a 2 átomos de carbono, (x) un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß), (xi) un carbamoilo, (xii) grupo amino (opcionalmente teniendo 1 a 2 porciones substituyentes ß) , o (xiii) un grupo carboxilo), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (29) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un grupo halogenoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono (iv) un átomo de halógeno, (v) un grupo hidroxi, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) un grupo adamantilo, (ix) un grupo benzoilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß), (x) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß), o (xi) un grupo carboxilo, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. . h^. (30) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxi (iv) un grupo adamantilo, (v) un grupo benzoilo, (vi) un grupo amino (opcionalmente teniendo una porción 5 substituyente ß) , o (vii) un grupo carboxilo), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (31 ) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde f. la porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, * 10 (ií) átomo de halógeno, (iii) grupo hidroxi o (iv) grupo adamantilo), sus esteres , farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (32) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente ai es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o 15 un grupo hidroxi), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas fc farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (33) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente ai es un átomo de halógeno o un grupo adamantilo), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente 20 aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (34) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente ai es un grupo hidroxi o un grupo carboxilo), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (35) Los derivados de ácido carboxílico a-substítuido (en donde la porción substituyente ai es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, • un grupo benzoilo o un grupo amino (opcionalmente teniendo una porción 5 substituyente ß)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (36) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente ai es un grupo benzoilo), sus esteres l farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables 10 o sus sales farmacológicamente aceptables. „ (37) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente ß es (i) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes y), (iv) un grupo fenilalquilo de 1 a 4 átomos de 15 carbono ((opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes y sobre la porción fenilo), (v) un grupo acilo alifático de 1 a 5 átomos de carbono o (vi) un grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes y sobre la porción fenilo)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales 20 farmacológicamente aceptables. (38) Los derivados de ácido carboxílíco a-substituido (en donde la porción substituyente ß es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un átomo de halógeno o (iii) un grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ? sobre la porción fenilo)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables • o sus sales farmacológicamente aceptables. 5 (39) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente ß es un grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo una porción y sobre la porción fenilo)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. • 10 (40) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente y es (i) un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) un grupo halogenoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) átomo de halógeno o (iv) un grupo hidroxi), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente 15 aceptables. (41 ) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente y es un grupo trifluorometilo o un átomo de halógeno), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. 20 (42) Los derivados de ácido carboxílíco a-substituido (en donde la porción substituyente y es un grupo trifluorometilo), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. »— -.-r . _ _ . --, . - >. «_-». - _ ,. , .. . .. . -------. A» .
Además, aquellos compuestos en donde Rf R2 y R3 se seleccionan de (1 )-(8) anteriores, A, se selecciona de (9)-(10) anteriores, B se selecciona (11 )-(12), W-, se selecciona (13)-(16) anteriores, W2 se selecciona • (17)-(20) anteriores, X se selecciona (21 )-(23) anteriores, Zi se selecciona de 5 (24)-(27) anteriores, ai se selecciona de (28)-(36) anteriores, ß se selecciona de (37)-(39) anteriores y y se selecciona de (40)-(42) anterior y los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la fórmula general (I), son preferidos. Por ejemplo se prefieren los siguientes compuestos en los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la fórmula general (I) anterior. • , 10 (43) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es (i) un átomo de hidrogeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ? (iv) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 15 1-3 porciones substituyentes ai sobre su porción arilo), (v) un grupo f alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono o (vi) un grupo halogenoalquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, A es un grupo =CH, B es un átomo de oxígeno, 20 Wi es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, W2. es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, X es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un grupo halogenoalquilo de 1 a 2 átomos de lá -d. . , . carbono, (iv) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (v) un átomo de halógeno, (vi) un grupo hidroxi, (vii) un grupo ciano, (viii) un grupo nitro, (ix) un grupo acilo alifático de 1 a 5 átomos de carbono o (x) un grupo amino (opcionalmente teniendo una porción substituyente ß), Y es un átomo de oxígeno o S(O) p (en donde p es un entero de 0 a 2), Z-i es un (i) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) grupo alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i), (v) un grupo aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono(opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre su porción arilo) , (vi) grupo cicloalquiloxi de 6 a 10 átomos de carbono, (vii) grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i), (viii) grupo ariltio de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai), (ix) grupo tio de anillo cíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i), (x) grupo amino (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai que se describe más adelante), o (xi) grupo hidroxi, dicha porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) grupo halogenoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (iv) átomo de halógeno (v) un grupo hidroxi, (vi) un grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo cicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono, (ix) un grupo acilo alifático de 1 a 2 átomos de carbono, (x) un grupo arilcarbonilo de 7 a 11 >--t,-¿-..-J «i, . átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß), o (xi) un grupo carbamoilo, (xii) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 porciones substituyentes ß), o (xíii) grupo carboxilo, dicha porción • substituyente ß es (i) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) átomo 5 de halógeno, (iii) un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes y), (iv) un grupo fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono , (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes y sobre su porción * fenilo), (v) un grupo acilo alifático de 1 a 5átomos de carbono, o (vi) un grupo f fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo l-3porciones substituyentes y 10 sobre su porción fenilo), y dicha porción substituyente gama es (i) un grupo * alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) átomo de halogenoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) átomo de halógeno o (iv) grupo hidroxi, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. 15 (44) Derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Rf tf R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a-i), (iv) un grupo fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai) o (v) un 20 grupo alquilsulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono, A es un grupo =CH, B es un átomo de oxígeno, Wi es un grupo alquíleno de 1 a 4 átomos de carbono, W2 es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono X es un (i) átomo de hidrógeno, (¡i) grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (¡ii átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxi, (v) un grupo • acilo alifático de 1 a 2 átomos de carbono, o (vi) un grupo amino, 5 Y es un átomo de oxígeno o S(O)p (en donde p es un entero de 0 a 2), Z es un (i) un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) grupo alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono, (üi) átomo de halógeno, (¡v) grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai), (v) un grupo • 10 oxi de anillo heterocíclico saturado(opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i) , (vi) grupo feniltio (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai), (vii) grupo tio de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai), (viii) grupo amino o (ix) grupo hidroxi, 15 la porción substituyente i es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) grupo halogenoalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, • (iii) un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (iv) átomo de halógeno (v) un grupo hidroxi, (vi) un grupo ciano, (vii) un grupo nitro, (viii) grupo adamantilo , (ix) un grupo benzoilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß), (x) 20 un grupo amino (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ß), o (xi) un grupo carboxilo, la porción substituyente ß es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno, o (iii) un grupo fenilaminocarbonilo M— — - J - t ' „ t - i -. ¿-----S-n ?l s j. t?. (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes y sobre la porción fenilo), y La porción substituyente y es un grupo trifluorometilo o un átomo de halógeno), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas 5 farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (45) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Rf 2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es (i) átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (iii) un grupo bencilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente ai sobre su porción fenilo), • 10 A es un grupo =CH, B es un átomo de oxígeno, W1 es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, W2 es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono X es un átomo de hidrógeno, 15 Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(O)p (en donde p es un entero de 0-2), • Z1 es un (i) un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) grupo alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) un grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i), (iv) grupo oxi de 20 anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i), (v) un grupo feniltio(opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i) , o (vi) un grupo hidroxi, la porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxi, (¡v) un grupo adamantilo, (v) un grupo benzoilo, (vi) un grupo amino (opcionalmente teniendo lporcion substituyente ß), o (vii) un grupo carboxilo, la porción substituyente ß es un grupo fenilaminocarbonilo ((opcionalmente teniendo 1 porción substituyente y sobre su porción fenilo), y la porción substituyente y es un grupo trifluorometilo, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. Además, las modalidades preferidas de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la fórmula general (II) descrita anteriormente, serán mostrados a continuación. (46) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido ( en Z2 es un grupo de anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i) o un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a2), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (47) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido ( en Z2 es un grupo tetrahidropiranilo (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a-i)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (48) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido ( en Z2 es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a2)), sus Üli-? . esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (49) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido ( en donde la porción substituyente a2 es (i) un grupo cicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono, (ii) un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß)), (iii) un grupo fenilcarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß), o (iv) un grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ß)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (50) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente a2 es un grupo cicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (51 ) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde la porción substituyente a2 es un grupo adamantilo), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. Además, aquellos compuestos en donde Rf R2 y R3 se seleccionan de (1 )-(8) anteriores A, se selecciona de (9)-(10) anteriores, B se selecciona (11 ) o (12), W-i se selecciona (13)-(16) anteriores, W2 se selecciona (17)-(20) anteriores, X se selecciona (21 )-(23) anteriores, Z2 se selecciona de (46)-(48) anteriores, ai se selecciona de (28)-(36) anteriores, a2 se selecciona de (49)-(51) anteriores, ß se selecciona de (37)-(39) anteriores y y se selecciona de (40)-(42) anterior en los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la fórmula general (II), son preferidos. 9 Por ejemplo, los siguientes compuestos derivados de ácido 5 carboxílico a-substituido de la fórmula general (II) también son preferidos. (52) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Rf R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es (i) un átomo de hidrogeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a-i), (iv) un grupo fenilalquilo • 10 de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre su porción fenilo), o (v) un grupo alquilsulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono, A es un grupo =CH, B es un átomo de oxígeno, 15 Wi es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, W2 es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, • X es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) un átomo de halógeno, (iv) un grupo hidroxi, (v) un grupo acilo alifático de 1 a 2 átomos de carbono, o (vi) un grupo amino, 20 Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(O)p ( en donde p es un entero de 0-2) Z es un grupo de anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes a , o un grupo fenilo ((opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a2), La porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo adamantilo, (v) un grupo benzoilo, (vi) un grupo amino (opcionalmente 5 teniendo 1 porción substituyente ß), o (vii) un grupo carboxilo, La porción substituyente a2 es un grupo cicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono, La porción substituyente ß es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un átomo de halógeno o (iii) un grupo , 10 fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ? sobre su porción fenilo), y La porción substituyente y es un grupo trifluorometilo o un átomo de halógeno, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. 15 (53) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Rf R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (iii) un grupo bencilo (opcionalmente teniendo una porción substituyente ai sobre su porción fenilo), 20 A es un grupo =CH, B es un átomo de oxígeno, Wi es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, W2 es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, &* X es un átomo de hidrógeno, Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(O)p (en donde p es un entero de 0-2), • Z2 es un grupo tetrahidropiranilo ((opcionalmente teniendo 1-5 5 porciones substituyentes a-i), y las porciones substituyentes ai son un grupo hidroxi o un grupo carboxilo, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (54) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde • 10 Rf R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (iii) un grupo bencilo (opcionalmente teniendo una porción substituyente ai sobre su porción fenilo), A es un grupo =CH, 15 B es un átomo de oxígeno, Wi es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, W2 es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, X es un átomo de hidrógeno, Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(O)p (en donde p es un 20 entero de 0-2), Z2 es un grupo fenilo ((opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a2), la porción substituyente ai es un átomo de halógeno o un grupo adamantilo y la porción substituyente a2 es adamantilo, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables Además, las modalidades preferidas de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la fórmula general (lll) se presentarán a 5 continuación. (55) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Z3 es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai), o (iii) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, sus esteres • 10 farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (56) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Z3 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i), o un grupo 15 cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales • farmacológicamente aceptables. (57) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Z3 es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes 20 ai)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. Además, aquellos compuestos de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la fórmula general (lll), Rf R2 y R3 se seleccionan _á___ de (1 )-(8) anteriores, A se selecciona de (9) o (10) anteriores, B se selecciona (11 ) o (12), Wi se selecciona (13)-(16) anteriores, W2 se selecciona (17)-(20) anteriores, X se selecciona (21 )-(23) anteriores, Z3 se selecciona de (55)-(57) anteriores, ai se selecciona de (28)-(36) anteriores, ß se selecciona de (37)-(39) anteriores y y se selecciona de (40)-(42) anteriores, son preferidos. Por ejemplo, los siguientes compuestos en los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la fórmula general (lll) también son preferidos. (58) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Rf R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (iii) un grupo bencilo (opcionalmente teniendo una porción substituyente ai sobre su porción fenilo)), A es un grupo =CH, B es un átomo de oxígeno, Wi es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, W2 es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, X es un átomo hidrógeno, Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(O)p (en donde p es un entero de 0-2), Z3 es un (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) o (iii) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de i..1 _ i. ¿ .—-- -.- .. -_-.--, -, --- carbono y la porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxi, o (iv) un grupo adamantilo), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (59) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Ri es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente teniendo una porción substituyente ai sobre su porción fenilo), A es un grupo =CH, B es un átomo de oxígeno, Wi es un grupo metileno, W2 es un grupo metileno, X es un átomo hidrógeno, Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(O)p (en donde p es un entero de 0-2), Z3 es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i) y la porción substituyente ai es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo hidroxi), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables.
Además, las modalidades preferidas en los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la fórmula general (IV) anteriormente descrita serán mostrados a continuación. (60) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido ( en donde 5 R4 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (61 ) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde 10 R es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1 porción substituyente a-i)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (62) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Z es (i) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un grupo alquiltio de 15 1 a 4 átomos de carbono, (iii) un grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-t), (iv) un grupo benciloxi (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai sobre su porción fenilo), (v) un grupo ariltio de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i), o (vi) un grupo 20 benciltio (opcionalmente teniendo 1-5 porciones substituyentes ai sobre su porción fenilo)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (63) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde -¿a _ ?_Bi«- es (i) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un grupo alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) un grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai), (iv) un grupo feniltio (opcionalmente teniendo 1- 3 porciones substituyentes a-i), sus esteres farmacológicamente aceptables, 5 sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (64) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Z es un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai)), sus esteres • 10 farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (65) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Z-4 es un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables 15 o sus sales farmacológicamente aceptables. (66) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde • ZA es un grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes a-i)), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. 20 Además, aquellos compuestos de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la fórmula general (IV) descritos anteriormente, en donde Rf R2 y R3 se seleccionan de (1 )-(8) anteriores, R4 se selecciona de (60) o (61 ) anterior, A se selecciona de (9) o (10) anteriores, B se selecciona (11 ) o (12) anterior, Wi se selecciona (13)-(16) anteriores, W2 se selecciona (17)-(20) anteriores, X se selecciona (21 )-(23) anteriores, Z4 se selecciona de (60)-(66) anteriores, ai se selecciona de (28)-(36) anteriores, ß se selecciona de (37)-(39) anteriores y y se selecciona de (40)-(42) anteriores, también se prefieren. Por ejemplo, también se prefieren los siguientes compuestos en los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la fórmula general (IV). (67) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (iii) un grupo bencilo (opcionalmente teniendo una porción substituyente ai sobre su porción fenilo)), R es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo (opcionalmente teniendo una porción substituyente a-i), A es un grupo =CH, B es un átomo de oxígeno, W-i es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, W2 es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, X es (i) un átomo hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (ni) un átomo de halógeno, (iv) un grupo hidroxi, (v) un grupo acilo alifático de 1 a 2 átomos de carbono o (vi) un grupo amino, Z4 es (i) un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un grupo alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) un grupo fenoxi ¡-¿u.- i-t», .-.-,---t--Ai»- „ .----- - - . - _^. ____- . - . . » - ----¿-a--- (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai) o (iv) un grupo feniltio (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai), Y la porción substituyente ai es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un 5 grupo adamantilo, (v) un grupo benzoilo (vi) un grupo amino (opcionalmente teniendo una porción substituyente ß), o (vii) un grupo carboxilo, La porción substituyente ß es (i) un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes y • 10 sobre su porción fenilo) y La porción substituyente y es un grupo trifluorometilo o un átomo de halógeno), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. (68) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde 15 Rf es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, • R es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo una porción substituyente a-i), A es un grupo =CH, 20 B es un átomo de oxígeno, Wi es un grupo metileno, W2 es un grupo metileno, X es un átomo hidrógeno, I-ata--- -- -- . _3¡- . . . .-..-.-..... j _ i a i--I-j:.--, ZA es un grupo alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, y La porción substituyente ai es un grupo benzoilo), sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. 5 (69) Los derivados de ácido carboxílico a-substituido (en donde Ri, es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno, R3 es un átomo de hidrógeno, R es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo una porción substituyente a-i), • 10 A es un grupo =CH, B es un átomo de oxígeno, Wi es un grupo metileno, W2 es un grupo metileno, X es un átomo hidrógeno, 15 ZA es un grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-3 porciones substituyentes ai), • La porción substituyente -i es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benzoilo o un grupo amino (opcionalmente teniendo una porción substituyente ß), 20 La porción substituyente ß es un grupo fenilaminacarbonilo (opcionalmente teniendo una porción substituyente y sobre su porción fenilo), y La porción substituyente y es un grupo trifluorometilo), sus __ •*_ "k esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. Ejemplos de los derivados de ácido carboxílico a-substituido de la presente invención se muestran en los cuadros 1 -5, pero el alcance de la 5 invención no debe ser limitado por esos compuestos. Además los compuestos de los cuadros 1 -5 cada uno tiene la estructura química (1-1 ) a (I-5). Las abreviaturas en los cuadros tienen los siguientes significados. Ac: acetilo Ada: adamantilo • 10 Boz: benzoilo Bu: butilo ¡Bu: isobutilo, sBu: s-butilo t Bu: t-butilo, 15 Bz: bencilo Byr: butirilo iByr: isobutirilo Car: carbamoilo Et: etilo 20 G1 cA: ß-D-glucopiranuranosiloxi Hx: hexilo, ¡Hx: isohexilo sHx: s-hexilo i-_-..---._. --¡¡-- . .- »._- .--, ... -t. r , - - — - - - - - , --- ------ .«. --.-; • HhtMi-M-it cHx: cyclohexilo Hynyl: hexanoilo Imid: imidazolilo * Me: metilo 5 Mor: morfolinilo Nic: nicotinoilo ¡Nic: isonicotinoilo Np: naftilo : Ph: fenilo ^ 10 Pip: 1 -piperidinilo Pipra: piperazinilo * Pn: pentilo cPn: ciclopentilo cPnc: ciclopentilcarbonilo Í 15 Pr: propilo cPr: ciclopropilo ^ iPr: isopropilo Prn: propionilo Pyr: piridilo 20 Pyrd: pirrolidinilo TioMor: tiomorfolinilcarbonilo Tos: p-toluenesulfonilo Va: grupo valerilo E.C. No.: número de compuesto de ilustración.
Cuadro 1 (en donde Ri R2. R3. A, B, W1 W2 X, Y y Zi son como se definieron anteriormente y m y n son un entero de 1 a 8 inclusive.) 1-1 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1-2 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 0 1-3 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 2 1-4 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3 1-5 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 4 1-6 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 5 1-7 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 6 1-8 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 7 1-9 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 8 1-10 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 2 1-11 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3 1-12 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 4 1-13 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 5 1-14 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 6 1-15 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 7 1-16 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz 8 1-17 0 H s 4-AdaPhO Me H H 1-18 0 H s 4-AdaPhO Me H Me 1-19 0 H s 4-AdaPhO Me H Et 1-20 0 H s 4-AdaPhO Me H Bu 1-21 0 H s 4-AdaPhO Me H Ph 1-22 0 H s 4-AdaPhO Me H Bz 1-23 0 H s 4-AdaPhO Me H 4-CIBz 1-24 s H s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-25 0 H 0 4-AdaPhO Me H 4-FBz fc-gj--_? -i -. - -iai-. _ . 4 <& . i^_. á S-J 1-26 0 H S 4-AdaPhO 4-FBz H 4-FBz 1 1 1-27 0 H s 4-AdaPhO Et H 4-FBz 1 1 1-28 0 H s 4-AdaPhO Pr H 4-FBz 1 1 1-29 0 H s 4-AdaPhO iPr H 4-FBz 1 1 1-30 0 H s 4-AdaPhO Bu H 4-FBz 1 1 1-31 0 H S 4-AdaPhO ¡Bu H 4-FBz 1 1 1-32 0 H S 4-AdaPhO sBu H 4-FBz 1 1 1-33 0 H s 4-AdaPhO Pn H 4-FBz 1 1 1-34 0 H S 4-AdaPhO Hx H 4-FBz 1 1 1 -35 0 H S 4-AdaPhO Ph H 4-FBz 1 1 1-36 0 H s 4-AdaPhO Bz H 4-FBz 1 1 1-37 0 H s 4-AdaPhO Me Me 4-FBz 1 1 1-38 0 H S 4-AdaPhO Me Et 4-FBz 1 1 1-39 0 H s 4-AdaPhO Me Pr 4-FBz 1 1 1-40 0 H s 4-AdaPhO Me ¡Pr 4-FBz 1 1 1-41 0 H S 4-AdaPhO Me Bu 4-FBz 1 1 1-42 0 H S 4-AdaPhO Me ¡Bu 4-FBz 1 1 1-43 0 H s 4-AdaPhO Me sBu 4-FBz 1 1 1-44 0 H s 4-AdaPhO Me Pn 4-FBz 1 1 1-45 0 H s 4-AdaPhO Me Hx 4-FBz 1 1 1-46 0 H s 4-AdaPhO Me Ph 4-FBz 1 1 1-47 0 H s 4-AdaPhO Me 4-FPh 4-FBz 1 1 1-48 0 H s 4-AdaPhO Me 3-CF3Ph 4-FBz 1 1 1-49 0 H s 4-AdaPhO Me 3-MeOPh 4-FBz 1 1 1-50 0 H s 4-AdaPhO Me 2-MePh 4-FBz 1 1 1-51 0 H s 4-AdaPhO Me 4-CNPh 4-FBz 1 1 1-52 0 H s 4-AdaPhO Me Bz 4-FBz 1 1 1-53 0 H s 4-AdaPhO Me 3-FBz 4-FBz 1 1 1-54 0 H s 4-AdaPhO Me 2-CF3Bz 4-FBz 1 1 1-55 0 H s 4-AdaPhO Me 3,5-diMeOBz 4-FBz 1 1 1-56 0 H s 4-AdaPhO Me 4-CIBz 4-FBz 1 1 1-57 0 Cl s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 1-58 o F s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 1-59 0 Br s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 1-60 0 Me s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 1-61 0 MeO s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 1-62 0 EtO s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 1-63 0 iPr s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 1 -64 0 CF3 s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 1-65 0 HO s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 1-66 0 EtO s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 ^¿- - - . -... -- 1-67 0 tBu s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-68 0 Ac S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-69 0 Boz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-70 0 PhAc s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-71 0 cPnc s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-72 0 NH2 S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-73 0 NHAc S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-74 0 NHBoz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-75 0 NHMe S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-76 0 NHiPr S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-77 0 NHPh S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-78 0 NHBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-79 0 NMeEt s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-80 0 NEtPh S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-81 0 NPhBz S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-82 0 Ph S 4-AdaPhO Me H 4-FBz • 1-83 0 Np S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-84 0 CN S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-85 o N02 S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1-86 0 H 0 4-HO-3,5-d -tBuPhS Me H 4-FBz 1-87 0 H 0 4-H0-3,5-di -tBuPhS Me H H 1-88 0 H s 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H Me 1-89 0 H s 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H Et 1-90 0 H s 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H Hx 1-91 0 H s 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H Bz 1-92 0 H 0 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H Ph 1-93 0 H 0 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H 4-FBz 1 0 1-94 0 H 0 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H 4-FBz 1 2 1-95 0 H 0 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H 4-FBz 1 3 • 1-96 0 H 0 4-H0-3,5-di -tBuPhS Me H 4-FBz 1 4 1-97 0 H 0 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H 4-FBz 1 5 1-98 0 H 0 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H 4-FBz 1 6 1-99 0 H 0 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H 4-FBz 1 7 1-100 0 H 0 4-H0-3,5-d? -tBuPhS Me H 4-FBz 1 8 1-101 0 H 0 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H 4-FBz 2 1 1-102 0 H 0 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H 4-FBz 3 1 1-103 0 H 0 4-HO-3,5-di -tBuPhS Me H 4-FBz 4 1 1-104 0 H 0 4-HO-3,5-d? -tBuPhS Me H 4-FBz 5 1 1-105 0 H 0 4-HO-3,5-d? -tBuPhS Me H 4-FBz 6 1 1-106 o H 0 4-H0-3,5-d? -tBuPhS Me H 4-FBz 7 1 1-107 o H 0 4-H0-3,5-d? -tBuPhS Me H 4-FBz 8 1 n-iiiT mH-r ltt'i?----|t_Mj_¡_Í. 1-108 S H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-109 0 H 0 4-HO-3,5-di-BuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-110 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhO Me H 4-FBz 1 1 1-111 0 H S 4-H0-3,5-di-tBuPhS Et H 4-FBz 1 1 1-112 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Pr H 4-FBz 1 1 1-113 0 H s 4-HO-3,5-di-tBuPhS iPr H 4-FBz 1 1 1-114 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Bu H 4-FBz 1 1 1-115 0 H S 4-H0-3,5-di-tBuPhS ¡Bu H 4-FBz 1 1 1-116 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS sBu H 4-FBz 1 1 1-117 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Pn H 4-FBz 1 1 1-118 0 H s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Hx H 4-FBz 1 1 1-119 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Ph H 4-FBz 1 1 1-120 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Bz H 4-FBz 1 1 1-121 0 H S 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me Me 4-FBz 1 1 1-122 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Et 4-FBz 1 1 1-123 0 H s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me Pr 4-FBz 1 1 1-124 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me iPr 4-FBz 1 1 1-125 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Bu 4-FBz 1 1 1-126 0 H s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me ¡Bu 4-FBz 1 1 1-127 0 H s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me sBu 4-FBz 1 1 1-128 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Pn 4-FBz 1 1 1-129 0 H s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Hx 4-FBz 1 1 1-130 0 H s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Ph 4-FBz 1 1 1-131 0 H s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me 4-FPh 4-FBz 1 1 1-132 0 H s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me 3-CF3PI. 4-FBz 1 1 1-133 0 H s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me 3-MeOPh 4-FBz 1 1 1-134 0 H s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me 2-MePh 4-FBz 1 1 1-135 0 H s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me 4-CNPh 4-FBz 1 1 1-136 0 H s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me Bz 4-FBz 1 1 1-137 0 H s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me 3-FBz 4-FBz 1 1 1-138 0 H s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me 2-CF3BZ 4-FBz 1 1 1-139 0 H s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me 3,5-diMeOBz 4-FBz 1 1 1-140 0 H s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me 4-CIBz 4-FBz 1 1 1-141 0 Cl s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-142 0 F s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-143 0 Br s 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-144 0 Me s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-145 0 MeO s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-146 0 EtO s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-147 0 iPr s 4-H0-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-148 0 CF3 s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 J-A- ,.»..,„ .., i..... 1-t- 1-149 o HO S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-150 0 EtO S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-151 0 tBu s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-152 0 Ac S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-153 0 Boz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 • 1-154 0 PhAc s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-155 0 cPnc S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-156 0 NH2 S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-157 0 NHAc S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-158 0 NHBoz S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-159 0 NHMe S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-160 0 NHiPr s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-161 0 NHPh s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-162 0 NHBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-163 0 NMeEt s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-164 0 NEtPh s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 • 1-165 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-166 0 Ph s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-167 0 Np s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-168 0 CN s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-169 0 N02 s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 1 1 1-170 0 H 0 4-HO-2,3,5-triMePhO Me H H 1 1 1-171 0 H 0 4-HO-2,3,5-triMePhO Me H Me 1 1 1-172 0 H 0 4-HO-2,3,5-triMePhO Me H Et 1 1 1-173 0 H 0 4-HO-2,3,5-triMePhO Me H Bu 1 1 1-174 0 H 0 4-HO-2,3,5-triMePhO Me H Ph 1 1 1-175 0 H 0 4-HO-2,3,5-triMePhO Me H Bz 1 1 1-176 0 H s 4-H0-2,3,5-triMePh0 Me H Bz 1 1 1-177 0 H 0 MeO Me H H 1 1 • 1-178 0 H 0 MeO Me H Me 1 1 1-179 0 H 0 MeO Me H Et 1 1 1-180 0 H 0 MeO Me H Pr 1 1 1-181 0 H 0 MeO Me H iPr 1 1 1-182 0 H 0 MeO Me H Pn 1 1 1-183 0 H 0 MeO Me H Hx 1 1 1-184 0 H 0 MeO Me H Bz 1 1 1-185 0 H 0 MeO Me H 4-FBz 1 1 1-186 0 H 0 MeO Me H 3-CIBz 1 1 1-187 0 H 0 MeO Me H Ph 1 1 1-188 0 H 0 EtO Me H Bz 1 1 1-189 0 H 0 PrO Me H Bz 1 1 . t- _-S_i -190 0 H 0 iPrO Me H Bz 1 1 -191 0 H 0 BuO Me H Bz 1 1 -192 0 H 0 ¡BuO Me H Bz 1 1 -193 0 H 0 sBuO Me H Bz 1 1 -194 0 H 0 tBuO Me H Bz 1 1 -195 0 H 0 PnO Me H Bz 1 1 -196 0 H 0 HxO Me H Bz 1 1 -197 0 H 0 PhO Me H Bz 1 1 -198 0 H 0 4-CIPhO Me H Bz 1 1 -199 0 H 0 4-FPhO Me H Bz 1 1 -200 0 H 0 2-FPhO Me H Bz 1 1 -201 0 H 0 3-FPhO Me H Bz 1 1 -202 0 H 0 4-CF3PhO Me H Bz 1 1 -203 0 H 0 3-CF3Ph0 Me H Bz 1 1 -204 0 H 0 4-MeOPhO Me H Bz 1 1 -205 0 H 0 4-MePhO Me H Bz 1 1 -206 0 H 0 4-PhPhO Me H Bz 1 1 -207 0 H 0 3-HOPhO Me H Bz 1 1 -208 0 H 0 3-AcPhO Me H Bz 1 1 -209 0 H 0 4-cPrPhO Me H Bz 1 1 -210 O H 0 4-Me2NPhO Me H Bz 1 1 -211 0 H 0 4-CNPhO Me H Bz 1 1 -212 0 H 0 4-N02Ph0 Me H Bz 1 1 -213 O H 0 Me Me H Bz 1 1 -214 0 H 0 Et Me H Bz 1 1 -215 0 H 0 tBu Me H Bz 1 1 -216 0 H 0 Hx Me H Bz 1 1 -217 0 H 0 Ph Me H Bz 1 1 -218 0 H 0 Np Me H Bz 1 1 -219 0 H 0 4-MeOPh Me H Bz 1 1 -220 0 H 0 Bz Me H Bz 1 1 -221 0 H 0 4-CF3Bz Me H Bz 1 1 -222 0 H 0 MeS Me H Bz 1 1 -223 0 H 0 PhS Me H Bz 1 1 -224 0 H 0 BzS Me H Bz 1 1 -225 0 H 0 4-FPhS Me H Bz 1 1 -226 0 H 0 4-CF3PhS Me H Bz 1 1 -227 0 H 0 4-FBzS Me H Bz 1 1 -228 0 H 0 F Me H Bz 1 1 -229 0 H o Cl Me H Bz 1 1 -230 0 H 0 Br Me H Bz 1 1 "* **" 1-231 0 H 0 2-PyrS Me H Bz 1-232 0 H 0 3-PyrS Me H 4-FBz 1-233 0 H 0 4-PyrS Me H 4-CF3Bz 1-234 0 H 0 2-PyrO Me H 3-MeOBz 1-235 0 H 0 3-PyrO Me H Bz 1-236 0 H 0 4-PyrO Me H Bz 1-237 0 H 0 cPrS Me H Bz 1-238 0 H 0 cHxS Me H Bz 1-239 0 H 0 NH2 Me H Bz 1-240 0 H 0 NHMe Me H Bz 1-241 0 H 0 NMeEt Me H Bz 1-242 0 H 0 NHAc Me H Bz 1-243 0 H 0 NHPh Me H Bz 1-244 o H 0 NHBz Me H Bz 1-245 0 H 0 NHBoz Me H Bz 1-246 0 H 0 NMeBoz Me H Bz 1-247 0 H 0 NEtBz Me H Bz 1-248 0 H 0 NPhBz Me H Bz 1-249 0 H 0 NPhBoz Me H Bz 1-250 0 H 0 NH(4-FBoz) Me H Bz 1-251 o H 0 NH(3-MeBoz) Me H Bz 1-252 0 H 0 NHBoz Me Me Bz 1-253 0 H 0 NHBoz Me Et Bz 1-254 0 H 0 NHBoz Me Ph Bz 1-255 0 H 0 NHBoz Me Bz Bz -kA- ::. i - ... . . . -- , , . .^ré^?& Cuadro 2 (en donde Ri, R , R3, A, B, Wi, W?, X, Y, Z1, m y n son como se definieron anteriormente.) 2-1 0 H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 2-2 0 H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 0 2-3 0 H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 2 2-4 O H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3 2-5 0 H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 4 # 2-6 0 H s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 5 2-7 0 H s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 6 2-8 0 H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 7 2-9 0 H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 8 2-10 0 H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 2 2-11 0 H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3 2-12 0 H s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 4 2-13 0 H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 5 2-14 0 H s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 6 2-15 0 H s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 7 2-16 0 H S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 8 2-17 0 NPhBz S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 2-18 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 0 2-19 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 2 2-20 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3 2-21 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 4 2-22 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 5 2-23 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 6 2-24 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 7 2-25 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 8 2-26 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 2 2-27 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3 2-28 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 4 2-29 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 5 2-30 0 NPhBz s 4-AdaPhO Me H 4-FBz 6 I, -I -.£--. 2-31 0 NPhBz S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 7 1 2-32 0 NPhBz S 4-AdaPhO Me H 4-FBz 8 1 2-33 0 H S 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 1 2-34 0 H s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 0 2-35 0 H S 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 2 • 2-36 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 3 2-37 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 4 2-38 0 H S 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 5 2-39 0 H S 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 6 2-40 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 7 2-41 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 8 2-42 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 2 2-43 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 3 2-44 0 H S 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 4 2-45 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 5 2-46 0 H S 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 6 • 2-47 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 7 2-48 0 H S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 8 2-49 0 NPhBz S 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 2-50 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 0 2-51 0 NPhBz s 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 2 2-52 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 3 2-53 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 4 2-54 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 5 2-55 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 6 2-56 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 7 2-57 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 8 2-58 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 2 2-59 0 NPhBz s 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 3 2-60 0 NPhBz s 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 4 2-61 0 NPhBz s 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 5 2-62 0 NPhBz s 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 6 2-63 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 7 2-64 0 NPhBz s 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 8 fc.i,-¿,; - í * . - .
Cuadro 3 5 (en donde R1, R2, R3, R4, A, B, Wi, W2, X, Y, Z , m y n son como se definieron anteriormente ) 3-1 0 H H 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 3-2 0 H Me 4-AdaPhO Me H 4-FBz 0 3-3 0 H Et 4-AdaPhO Me H 4-FBz 2 3-4 0 H Pr 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3 3-5 0 H iPr 4-AdaPhO Me H 4-FBz 4 • 3-6 0 H Bu 4-AdaPhO Me H 4-FBz 5 3-7 0 H IBU 4-AdaPhO Me H 4-FBz 6 3-8 0 H sBu 4-AdaPhO Me H 4-FBz 7 3-9 0 H tBu 4-AdaPhO Me H 4-FBz 8 3-10 0 H Pn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 2 3-11 0 H iPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3 3-12 0 H sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 4 3-13 0 H Hx 4-AdaPhO Me H 4-FBz 5 3-14 0 H iHx 4-AdaPhO Me H 4-FBz 6 3-15 0 H sHx 4-AdaPhO Me H 4-FBz 7 3-16 0 H Ph 4-AdaPhO Me H 4-FBz 8 3-17 0 H 4-FPh 4-AdaPhO Me H H 3-18 0 H 4-CIPh 4-AdaPhO Me H Me • 3-19 0 H 3-CF3Ph 4-AdaPhO Me H Et 3-20 0 H 2-MePh 4-AdaPhO Me H Bu 3-21 0 H 3-MeOPh 4-AdaPhO Me H Ph 3-22 0 H 2-FPh 4-AdaPhO Me H Bz 3-23 0 H Bz 4-AdaPhO Me H 4-CIBz 3-24 S H 2-CIBz 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3-25 0 H 4-CIBz 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3-26 0 H 2-FBz 4-AdaPhO 4-FBz H 4-FBz 3-27 0 H 3-FBz 4-AdaPhO Et H 4-FBz 3-28 0 H 4-FBz 4-AdaPhO Pr H 4-FBz 3-29 0 H 2-CF3BZ 4-AdaPhO iPr H 4-FBz 3-30 0 H 3-CF3BZ 4-AdaPhO Bu H 4-FBz t-Ü ... 3-31 0 H 4-CF3Bz 4-AdaPhO ¡Bu H 4-FBz 1 1 -32 0 H 2-MeBz 4-AdaPhO sBu H 4-FBz 1 1 -33 0 H 3-MeBz 4-AdaPhO Pn H 4-FBz 1 1 -34 0 H 4-MeBz 4-AdaPhO Hx H 4-FBz 1 1 -35 0 H 2-MeOBz 4-AdaPhO Ph H 4-FBz 1 1 -36 0 H 3-MeOBz 4-AdaPhO Bz H 4-FBz 1 1 -37 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me Me 4-FBz 1 1 -38 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me Et 4-FBz 1 1 -39 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me Pr 4-FBz 1 1 -40 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me iPr 4-FBz 1 1 -41 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me Bu 4-FBz 1 1 -42 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me ¡Bu 4-FBz 1 1 -43 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me sBu 4-FBz 1 1 -44 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me Pn 4-FBz 1 1 -45 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me Hx 4-FBz 1 1 -46 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me Ph 4-FBz 1 1 -47 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 4-FPh 4-FBz 1 1 -48 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 3-CF3Ph 4-FBz 1 1 -49 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 3-MeOPh 4-FBz 1 1 -50 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 2-MePh 4-FBz 1 1 -51 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 4-CNPh 4-FBz 1 1 -52 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me Bz 4-FBz 1 1 -53 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 3-FBz 4-FBz 1 1 -54 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 2-CF3Bz 4-FBz 1 1 -55 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 3,5- 4-FBz 1 1 diMeOBz -56 0 H 2-BozPh 4-AdaPhO Me 4-CIBz 4-FBz 1 1 -57 0 Cl 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -58 0 F 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -59 0 Br 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -60 0 Me 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -61 0 MeO 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -62 0 EtO 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -63 0 iPr 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -64 0 CF3 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -65 0 HO 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -66 0 EtO 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -67 0 tBu 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -68 0 Ac 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -69 O Boz 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -70 0 PhAc 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz 1 1 -71 0 cPnc 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz -72 0 NH2 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz -73 0 NHAc 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz -74 0 NHB 2-BozPh 4-AdaPhO Me H 4-FBz oz -75 0 NHM Me 4-AdaPhO Me 4-FBz e -76 0 NHiP Me 4-AdaPhO Me 4-FBz r -77 0 NHP Et 4-AdaPhO Me 4-FBz h -78 0 NHBz Pr 4-AdaPhO Me H 4-FBz -79 0 NMe iPr 4-AdaPhO Me H 4-FBz Et -80 0 NEtP Bu 4-AdaPhO Me 4-FBz h -81 0 NPhB ¡Bu 4-AdaPhO Me H 4-FBz z -82 0 Ph sBu 4-AdaPhO Me H 4-FBz -83 0 Np tBu 4-AdaPhO Me H 4-FBz -84 0 CN Pn 4-AdaPhO Me H 4-FBz -85 0 N02 ¡Pn 4-AdaPhO Me H 4-FBz -86 0 H Hx 4-H0-3,5-di- Me H 4-FBz tBuPhS -87 ¡Hx 4-H0-3,5-d?- Me tBuPhS -88 sHx 4-H0-3,5-d¡- Me Me tBuPhS -89 O H Ph 4-H0-3,5-d¡- Me Et tBuPhS -90 4-FPh 4-H0-3,5-di- Me Hx tBuPhS -91 4-CIPh 4-H0-3,5-d¡- Me Bz tBuPhS -92 3-CF3Ph 4-HO-3,5-di- Me Ph tBuPhS -93 O H 2-MePh 4-H0-3,5-d¡- Me 4-FBz tBuPhS -94 3-MeOPh 4-H0-3,5-di- Me 4-FBz tBuPhS -95 O H 2-FPh 4-HO-3,5-d?- Me 4-FBz iá¿.?..-f..-- i¿f ,;.- ¿ isk .i , -.--- _ «. ---- ¿A_.-^ 4 -, ? . • • co ? 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1 1 MeOBz 3-238 0 H IPn 3-PyrO Me H Bz 1 1 3-239 0 H SPn 4-PyrO Me H Bz 1 1 3-240 0 H Hx cPrS Me H Bz 1 1 3-241 0 H IHx cHxS Me H Bz 1 1 3-242 0 H SHx NH2 Me H Bz 1 1 3-243 0 H Ph NHMe Me H Bz 1 1 3-244 0 H 4-FPh NMeEt Me H Bz 1 1 3-245 0 H 4-CIPh NHAc Me H Bz 1 1 3-246 0 H 3-CF3Ph NHPh Me H Bz 1 1 3-247 0 H 2-MePh NHBz Me H Bz 1 1 3-248 0 H 3-MeOPh NHBoz Me H Bz 1 1 • 3-249 0 H 2-FPh NMeBoz Me H Bz 1 1 3-250 0 H Bz NEtBz Me H Bz 1 1 3-251 0 H 3-CIBz NPhBz Me H Bz 1 1 3-252 0 H 2-CIBz NPhBoz Me H Bz 1 1 3-253 0 H 4-CIBz NH(4-FBoz) Me H Bz 1 1 3-254 0 H 2-FBz NH(3- Me H Bz 1 1 MeOBoz) 3-255 0 H 3-FBz NHBoz Me Me Bz 1 1 3-256 0 H 4-FBz NHBoz Me Et Bz 1 1 3-257 o H 2-CF3Bz NHBoz Me Ph Bz 1 1 3-258 0 H 3-CF3BZ NHBoz Me Bz Bz 1 1 t-1 __ . , 3-259 0 H H 4-AdaPhO Me H MeS02 1 1 3-260 0 H H 4-H0-3,5-di- Me H MeS02 1 1 tBuPhS 3-261 0 H H MeO Me H MeS02 1 1 3-262 0 H H 4-AdaPhO Me H Tos 1 1 • 3-263 0 H H 4-H0-3,5-di- Me H Tos 1 1 tBuPhS 3-264 0 H H MeO Me H Tos 1 1 3-265 0 H H 4-AdaPhO Me H CF3SO2 1 1 3-266 0 H H 4-H0-3,5-di- Me H CF3SO2 1 1 tBuPhS 3-267 0 H H MeO Me H CF3SO2 1 1 3-268 0 H H 4-AdaPhO Me H Bz 1 1 3-269 0 H H 4-HO-3,5-di- Me H Bz 1 1 tBuPhS 3-270 0 H H MeO Me H Bz 1 1 3-271 0 H H 4-AdaPhO Me H CF3SO2 1 1 • 3-272 0 H H 4-HO-3,5-di- Me H CF3SO2 1 1 tBuPhS 3-273 0 H H MeO Me H CF3SO2 1 1 3-274 0 H 4-CF3Bz 4-H2N-3,5-di- Me H H 1 1 MePhO 3-275 0 H 3-MeBz 4-H2N-3,5-di- Me H Me 1 1 MePhO 3-276 0 H 4-MeBz 4-H2N-3,5-di- Me H Et 1 1 MePhO 3-277 0 H 2-MeOBz 4-H2N-3,5-di- Me H Pr 1 1 MePhO 3-278 0 H 3-MeOBz 4-H2N-3,5-di- Me H iPr 1 1 • MePhO 3-279 0 H 4-MeOBz 4-H2N-3,5-di- Me H Pn 1 1 MePhO 3-280 0 H 4-BrBz 4-H2N-3,5-di- Me H Hx 1 1 MePhO 3-281 0 H 2-BozPh 4-H2N-3,5-di- Me H Bz 1 1 MePhO 3-282 0 H 2-BozPh 4-H2N-3,5-di- Me H 4-FBz 1 1 MePhO 3-283 0 H 2-BozPh 4-H2N-3,5-di- Me H 3-CIBz 1 1 MePhO 3-284 0 H 2-BozPh 4-H N-3,5-di- Me H Ph 1 1 J ^-k^ -. _, -a MePhO -285 O H 2-BozPh 4-H2N-3,5-d¡- Me 1 1 MePhO -286 O H 3-BozPh 4-H2N-3,5-di- Me 1 1 MePhO -287 O H 4-BozPh 4-H2N-3,5-di- Me 1 1 MePhO -288 O H 4-CF3Bz 4-(4- Me 1 1 CF3PhCarNH)- 3,5-di-MePhO -289 O H 3-MeBz 4-(4- Me Me 1 1 CF3PhCarNH)- 3,5-di-MePhO -290 O H 4-MeBz 4-(4- Me Et 1 1 CF3PhCarNH)- 3,5-di-MePhO -291 O H 2-MeOBz 4-(4- Me Pr 1 1 CF3PhCarNH)- 3,5-di-MePhO -292 O H 3-MeOBz 4-(4- Me iPr 1 1 CF3PhCarNH)- 3,5-di-MePhO -293 O H 4-MeOBz 4-(4- Me Pn 1 1 CF3PhCarNH)- 3,5-di-MePhO -294 O H 4-BrBz 4-(4- Me Hx 1 1 CF3PhCarNH)- 3,5-di-MePhO -295 O H 2-BozPh 4-(4- Me Bz 1 1 CFsPhCarNH)- 3,5-di-MePhO -296 O H 2-BozPh 4-(4- Me 4-FBz 1 1 CF3PhCarNH)- 3,5-di-MePhO -297 O H 2-BozPh 4-(4- Me 3-CIBz 1 1 CF3PhCarNH)- 3,5-di-MePhO -298 O H 2-BozPh 4-(4- Me Ph 1 1 CF3PhCarNH)- 3,5-di-MePhO -299 O H 2-BozPh 4-(4- Me 1 1 -21 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 4 -22 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 5 -23 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 6 -24 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 7 -25 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 8 -26 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 2 -27 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 3 -28 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 4 -29 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 5 -30 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 6 -31 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 7 -32 0 NPhBz sPn 4-AdaPhO Me H 4-FBz 8 -33 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz -34 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 0 -35 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 2 -36 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 3 -37 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 4 -38 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 5 -39 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 6 -40 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 7 -41 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 8 -42 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 2 -43 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 3 -44 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 4 -45 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 5 -46 O H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 6 -47 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 7 -48 0 H 4-MeBz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 8 -49 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz -50 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 0 -51 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 2 -52 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 3 -53 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 4 -54 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 5 -55 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 6 -56 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 7 -57 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 8 -58 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 2 1 -59 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 3 1 -60 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 4 1 -61 0 NPhBz Bz 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 5 1 4-62 O NPhBz Bz 4-HO-3,5-di-tBuPhS Me H 4-FBz 6 1 4-63 O NPhBz Bz 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 7 1 4-64 O NPhBz Bz 4-HO-3,5-d?-tBuPhS Me H 4-FBz 8 1 • • • • C? 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Fs F F F F F F F F F F x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x ? --. 3- --. .-: _-: --. --. _? --. --. --. .-. .-. --. --. --. --: --. --. --. ? ? ? --. --. --. --. --. _-: 2 F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F F M OO OI UI ^ U M ?. oi N -i u? * ? ?. oo -^i a- n ^ c ro o 00 -vj p cn El cuadro anterior preferiblemente pueden incluir los siguientes uestos ilustrativos: 3-285) 4-[6-(4-amino-3, 5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1 H- 5-4) Ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropiónico, 5-21 ) Ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ^ ilmetoxi)fenil]-2-metilsulfenilpropiónico, 5 5-22) Ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-metilsulfonilpropiónico, 5-23) Ácido 3-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-mercaptopropiónico, 5-26) Ácido 3-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- 10 ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropiónico, * 5-43) Ácido 3-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-metilsulfenilpropiónico, 5-45) Ácido 3-[4-[6-(ácido ß- D- glucopiranosiloxiurónico)-1- metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-mercaptopropiónico, 15 5-48) Ácido3-[4-[6-(ácido ß-D- glucopiranosiloxiurónico)-1 -metil- 1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-metiltiopropiónico, , 5-65) Ácido 3-[4-[6-(ác¡do ß-D- glucopiranosiloxiurónico)-1-metil- 1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-metilsulfenilpropiónico, 5-67) Ácido 3-[4-(1-metil-6-metiltio-1 H-bencimidazol-2- 20 ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropiónico, 5-68) Ácido 3-[4-(1-metil-6-metiltio-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-mercaptopropiónico, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. Muy preferidos son: 1 -1 ) Ácido 3-[4-[6-(4-adamantan-1 -ilfenoxi)-1 -metil-1 H- • bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propiónico, 5 1-86) Ácido 3-[4-[6-(3, 5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propiónico, 1-87) Ácido 4-[6-(3, 5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi]feniláctico, 1-170) Ácido 4-[6-(4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilfenoxi)-1 -metil-1 H- • 10 bencimidazol-2-ilmetoxi]feniláctico, 1-177) Ácido 4-(1-metil-6-metoxi-1H-bencimidazol-2- ilmetoxi)feniláctico, 1-179) Ácido 2-etoxi-3-[4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil] propiónico, 15 3-188) N-(2-benzoilfenil)-4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenilalanina, 3-285) 4-[6-(4-amino-3, 5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi]-N-(2-benzoilfenil)fenilalanina, 3-299) 4-[6-[4-(4-trifluorometilfenilureida)-3, 5-dimetilfenoxi]-1 - 20 metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]-N-(2-benzoilfenil)fenilalanina, 5-1 ) Ácido 3-[4-(6-metox¡-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-mercaptopropiónico, 5-4) Ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropiónico, 5-21 ) Ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-metilsulfenilpropiónico, 5-22) Ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- 5 ilmetoxi)fenil]-2-metilsulfonilpropiónico, 5-26) Ácido 3-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropiónico, 5-48) Ácido 3-[4-[6-(ácido ß-D-glucopiranosiloxiurónico)-1-metil- 1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-metiltiopropiónico, 10 5-67) Ácido 3-[4-(1-metil-6-metiltio-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropiónico, 5-68) Ácido 3-[4-(1-metil-6-metiltio-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-mercaptopropiónico, sus esteres farmacológicamente aceptables, sus amidas 15 farmacológicamente aceptables o sus sales farmacológicamente aceptables. Los compuestos que tienen la fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes procesos A- S: 20 *_*«_»„ - .
PROCESO A en donde Ri. R2, R3. W?, W2) X, Y , A y B independientemente representan como se definió anteriormente, Z representa Z-i, un grupo Z2O, un grupo Z3S o ZA como se describió anteriormente, Y' representa Y o un grupo N-R4 como se describió anteriormente (en donde R representa como se definió anteriormente), y R representa un residuo éster como se describió anteriormente. En el Proceso A, el compuesto (V) se puede deja r hacer reaccionar con agua en un solvente inerte en presencia de un ácido o una base para preparar los compuestos que tienen las fórmulas generales (l)-(IV). Se puede utilizar cualquier solvente en la reacción anterior siempre que éste sea inerte en la reacción. Dichos solventes inertes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como fc-j ^ ¿* t ,#> ? _, „ -- Jjfa-A.»,,-. *,,._ , ,,, .Mfe ,. * „* a. benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofirano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen) glicol; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; alcoholes tales como metanol, etanol o propanol; agua; y mezclas de los mismos. Se prefieren los éteres, alcoholes, amidas, agua y mezclas de los mismos, y los muy preferidos son alcoholes y éteres. Particularmente, se prefieren el tolueno y tetrahidrofurano. Cualquier ácido que pueda ser usado como un catalizador de ácido en reacciones convencionales puede ser usado en la reacción anteriormente descrita. Dichos ácido incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico; ácido Bronstead incluyendo ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacético, o ácido trifluorometansulfónico; ácidos Lewis tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoro de boro o tribromuro de boro; y resinas de intercambio de iones acidas. Se prefieren ácidos inorgánicos y orgánicos (particularmente ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifluoroacético). Cualquier base que no pueda tener ningún efecto sobre cualesquiera otras porciones que la porción objetivo en el compuesto, puede ser utilizada en la reacción descrita anteriormente. Tales bases incluyen, pero 1- -- i - í no se limitan a, por ejemplo: carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; alcóxidos de metal tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, o t-butóxido de potasio; y amoniaco tales como solución de amoniaco acuosa o metanol-amoniaco concentrados. Se prefieren los hidróxidos de metal alcalino y los alcóxidos de metal (particularmente, hidróxido metal alcalino y alcoxido de metal). La reacción típicamente puede realizarse de -20°C a 150°C, y de preferencia de 0°C a 60°C, aunque la temperatura puede depender de los compuestos de material de partida, solventes y/u otras condiciones que son utilizadas. La reacción típicamente puede ser realizada de 30 minutos a 5 días, y de preferencia de 5 a 72 horas, aunque el tiempo de reacción puede depender de los compuestos del material de partida, solventes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán utilizadas. En este proceso, cuando R representa un grupo bencilo, el cual puede estar substituido, entonces el compuesto V puede sometido a un proceso de reducción catalítica en un solvente inerte bajo presión atmosférica o más alta (preferiblemente bajo presión más alta que la atmosférica) para producir los compuestos objetivo (l)-(IV). Cualquier catalizador que pueda ser usado en procesos i?---„ „ ... i, --— convencionales de reducción catalítica puede ser usado en el proceso de reducción catalítica anteriormente descrito. Tales catalizadores incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, paladio-carbono, níquel Raney, óxido de rodio- aluminio, óxido de trifenilfosfina-rodio, sulfato de paladio-bario, negro de 5 paladio, óxido de platino y negro de platino. Se prefiere el paladio-carbono. Cualquier solvente inerte puede ser usado en el proceso de reducción catalítica anterior siempre que este sea inerte en la reacción. Tales * solventes inertes incluyen pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; 10 hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos * halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o - tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, metoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 15 isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, di(etilenglicol), glicerina, octanol, ciclohexanol o metil celosolve; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; ácidos orgánicos tales como ácido acético o ácido trifluoroacético; y mezclas de los mismos. Éteres, alcoholes y ácidos orgánicos se prefieren y son muy 20 preferidos los alcoholes. La reacción típicamente puede ser realizada de 0°C a 100°C y de preferencia de 10°C a 50°C, aunque la temperatura puede depender de los compuestos de material de partida, catalizadores, solventes y/u otras - r ¡áfr -i -0-- .-- & '. ^---»SW.-,ar.. condiciones que serán utilizadas. La reacción típicamente puede realizarse de 30 minutos a 48 horas, aunque el tiempo de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, catalizadores, solventes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán utilizadas.
PROCESO B en donde: R?, R2, R3, W?, W2) X, Y', Z, A, B y R independientemente representan como se definió anteriormente, y el grupo Boc representa el grupo t-butoxicarbonilo. • El proceso B, el cual es un proceso para preparar compuestos 5 de la fórmula general (V), puede ser realizado permitiendo que el compuesto (VI) reaccione con el compuesto (Vil) y después tratar el producto de reacción con un ácido. En otras palabras, en este proceso, el grupo t-butoxicarbonilo (el grupo amino-protector) puede ser removido a través del tratamiento con un ácido como en la reacción anteriormente descrita sin purificar el compuesto • 10 amida (el producto intermediario) y después se forma un anillo. Alternativamente, el proceso de la presente también puede 9 realizarse purificando el producto intermediario (VIII) obtenido a través de la reacción del compuesto (VI) con el compuesto (Vil) (paso B1 ), y después permitiendo que el producto intermediario (VIII) haga contacto con un ácido 15 (paso B2). El paso B1 puede realizado de acuerdo con los siguientes procesos (a)-(c). (a) Proceso de Haloqenuro Ácido 20 Se puede realizar un proceso de halogenuro ácido permitiendo que el compuesto (Vil) reaccione con un agente de halogenación (por ejemplo, cloruro de etionilo, bromuro de etionilo, cloruro oxálico, bicloruro oxálico, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo, o pentacloruro de fósforo) en un solvente inerte para obtener un halogenuro ácido y permitiendo que el halogenuro ácido reaccione con el compuesto (VI) o una sal acidificada del mismo en un solvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en presencia) de una base(s). Las bases que pueden ser usadas en la reacción anteriormente descrita incluyen, por ejemplo: carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; bicarbonatos de metal alcalino, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; alcóxidos de metal alcalino, tales metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o ter-butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N.N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) O 1 ,8-diazabiciclo[5.4.3]-7-undeceno. Se prefieren las aminas orgánicas (particularmente trietilamina). Cualquier solvente inerte puede ser usado en la reacción anteriormente descrita siempre que éste sea inerte en la reacción. Tales solventes inertes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburo halogenados tales diclorometano, cloroformo, 1 ,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; éteres tales éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter metílico de dietilenglicol; cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o 5 triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo; y sulfolano. Se prefieren hidrocarburos halogenados, éteres y amidas (particularmente diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, y dimetilformamida). La temperatura de reacción puede depender de los compuestos • 10 de material de partida, agentes y/u otras condiciones que serán usadas, aunque la reacción del agente de halogenación con el compuesto (Vil), así como la reacción del halogenuro ácido con el compuesto (VI) o su sal acidificada, típicamente puede realizarse de -20°C a 150°C. Preferiblemente, la reacción del agente de halogenación con el compuesto (Vil) puede 15 realizarse de -10°C a 100°C, aunque la reacción del halogenuro ácido con el compuesto (VI) o una sal acidificada del mismo puede realizarse de -20 a • 100°C. El tiempo de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, agentes, temperatura de reacción y/u otras condiciones 20 que serán usadas, aunque la reacción del agente de halogenación con el compuesto (Vil), así como la reacción del halogenuro ácido con el compuesto (VI) o una sal acidificada del mismo, típicamente puede realizarse de 30 minutos a 80 horas, y de preferencia de 1 a 48 horas -.<-._- Í. Í,* ? -_«l*_-c.t— _.. . - - -. - . . - _. -, ,._,,- . i -¿--- .- '-__ (o. Proceso de Éster Activo Puede realizar un proceso de éster activo permitiendo que el compuesto (Vil) reaccione con un agente de esterificación activo para preparar un éster activo, el cual después se deja reaccionar con el compuesto (VI) o una sal acidificada del mismo en un solvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en presencia) de una base. El proceso de éster activo puede realizarse preferiblemente en presencia de un agente de condensación incluyendo, por ejemplo: compuestos N-hidroxi, tales como N-hidroxisuccinimida, 1 -hidroxibenzotriazol, o N-hidroxi-5-norbomen-2,3-dicarboxiimida; compuestos disulfuro tales como disulfuro de dipiridilo; compuestos de carbodiimida tales como diciciohexilcarbodiimida; carbonildiimidazol; y trifenilfosfina. Se puede utilizar cualquier solvente inerte en la reacción anteriormente descrita siempre que éste sea inerte en la reacción. Tales solventes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, o tetracloruro de carbono; éteres tales éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetilico de dietilenglicol; cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo; y sulfolano. Se prefieren los éteres y amidas (particularmente dioxano, tetrahidrofurano, y dimetilformamida). Las bases que pueden ser usadas en la reacción anteriormente descrita incluyen, por ejemplo, aquellas que se pueden utilizar para el proceso de halogenuro ácido descrito anteriormente. La temperatura de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, agentes y/u otras condiciones que serán usadas, aunque el proceso de esterificación activo puede ser realizado de -70°C a 150°C y de preferencia de -10 a 100°C, aunque la reacción de éster activo con el compuesto (VI) o una sal acidificada del mismo se puede realizar de -20 a 100°C, y de preferencia de 0°C a 50°C. El tiempo de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, agentes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán usadas, aunque la reacción de esterificación activa así como la reacción del éster activo con el compuesto (VI), o una sal acidificada del mismo, típicamente puede realizarse de 30 minutos a 80 horas, y de preferencia de 1 a 48 horas. (c) Proceso de Anhídrido Ácido Mixto Se puede realizar un proceso de anhídrido ácido mixto permitiendo que el compuesto (Vil) reaccione con un agente de anhidracíón ácido mixto en un solvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en presencia) de una base para preparar un anhídrido ácido mixto, el cual después se deja reaccionar con el compuesto (VI) o su sal acidificada en un solvente inerte. Las bases que pueden ser usadas en la reacción anteriormente descrita incluyen, por ejemplo: carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; bicarbonatos 5 de metal alcalino, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; alcóxidos de metal alcalino, tales metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o 10 ter-butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N- * dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N.N-dietilanilina, 1 ,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) O 1 ,8- diazabiciclo[5.4.3]-7-undeceno. Se prefieren las aminas orgánicas 15 (particularmente trietilamina). Los agentes de anhidración de ácido mixto que pueden ser usados en la reacción anteriormente descrita, por ejemplo: carbonatos de halogenuro de 1 a 4 átomos de carbono, tales como carbonato de cloroetilo o carbonato de clororisobutilo; halogenuros de alcanoilo de 1 a 5 átomos de 20 carbono tales como cloruro de pivaloilo; y cianofosfatos de adialquilo de 1 a 4 átomos de carbono o de diarilo de 6 a 14 átomos de carbono tales como fosfonato de cianodietilo, o fosfonato de cianodifenilo. Se prefieren los cianofosfatos de dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono de diarilo de 6 a 14 átomos de carbono (en particular fosfonato de cianodietilo). Se puede utilizar cualquier solvente inerte en la reacción anteriormente descrita para preparar el anhídrido ácido mixto siempre que no inhiba la reacción, y pueda disolver los materiales de partida a cierto grado. 5 Tales solventes inertes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, o tetracloruro de carbono; éteres tales éter dietílico, éter diisopropílico, # 10 tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo; y sulfolano. Se prefieren los éteres y amidas (particularmente tetrahidrofurano, y dimetilformamida). 15 La temperatura de reacción para preparar anhídridos ácidos mixtos puede depender de los compuestos de material de partida, agentes y/u • otras condiciones que serán usadas, aunque la reacción típicamente puede ser realizada de -50°C a 100°C y de preferencia de -0 a 60°C. El tiempo de reacción para preparar el anhídrido ácido mixto 20 puede depender de los compuestos de material de partida, agentes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán usadas, aunque típicamente puede ser de 30 minutos a 72 horas, y de preferencia de 1 a 24 horas. l-- -._. _ -- jJat-. ,- __<an,-.- -.¡--__, - _ , , .._,, - -.- .A-*»- .» .» -*-*»»**-»?»¿a La reacción del anhídrido ácido mixto con el compuesto (VI) o una sal acidificada del mismo puede realizarse en un solvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente presencia) de una base. Las mismas bases y solventes inertes como aquellos que se utilizan en el proceso anteriormente descrito para preparar el anhídrido ácido mixto también se pueden utilizar en esta reacción. La temperatura para la preparación del anhídrido ácido mixto con el compuesto (VI) o su sal acidificada puede depender de los compuestos de material de partida, agentes y/o otras condiciones que serán usadas, aunque típicamente puede ser de -30 a 100°C, y de preferencia de 0 de 80°C. La reacción del anhídrido ácido mixto con el compuesto (VI) o una sal acidificada del mismo típicamente será realizada de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia de 30 minutos a 16 horas, aunque el tiempo puede depender de los compuestos de material de partida, agentes, temperatura de reacción y/o otras condiciones que serán usadas. En esta reacción, el compuesto (VI) puede hacerse reaccionar directamente con el compuesto (Vil) en presencia de una base, cuando se utilice un cianofosfato de dialquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un cianofosfato de diarilo de 6 a 14 átomos de carbono. Después de completar la reacción, el compuesto objetivo (VIII) obtenido en este paso puede ser disuelto de la mezcla de reacción de acuerdo con cualquier método convencional. Por ejemplo, el producto de reacción apropiadamente puede ser neutralizado; se pueden remover las impurezas, si hay algunas, a través de filtración; después se puede agregar un solvente orgánico comprendiendo 2 o más líquidos, los cuales son no misibles entre sí (tales como agua y acetato de etilo); la fase orgánica conteniendo el compuesto objetivo puede ser separada, lavada con, por 5 ejemplo, agua, y secada, por ejemplo, sobre anhídrido de sulfato de magnesio, anhídrido de sulfato de sodio o anhídrido de carbonato ácido de sodio; y el solvente después puede ser removido a través de destilación. * El paso B2 (cierre de anillo utilizando un ácido) puede ser realizado permitiendo que el compuesto (VIII) reaccione en un solvente inerte 10 en presencia de un ácido. Cualquier ácido que pueda ser usado como un catalizador ácido en reacciones convencionales puede ser usado en este paso. Dichos ácido incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido 15 fosfórico; ácidos Bronstead incluyendo ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido p-Í toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacético, o ácido trifluorometansulfónico; ácidos Lewis tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoro de boro o tribromuro de boro; y resinas 20 de intercambio de ¡ones acidas. Se prefieren ácidos inorgánicos y orgánicos (particularmente ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifluoroacético). Se puede utilizar cualquier solvente inerte en este paso, descrita siempre que éste sea inerte en la reacción. Tales solventes inertes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales cloroformo. diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, o tetracloruro de carbono; esteres tales 5 acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; » alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ?¡. 10 ciclohexanol o metil celosolve; amidas tales como formamida, * dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; agua; y . mezclas de los mismos. Se prefieren los éteres y amidas (particularmente dioxano, tetrahidrofurano, y dimetilformamida). La temperatura de reacción puede depender de los compuestos 15 de material de partida, ácidos, solventes y/o otras condiciones que serán usadas, aunque la reacción típicamente puede ser realizada de -20 a punto de ebullición, y de preferencia de 0 a 100°C. • El tiempo de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, ácidos, solventes y/o otras condiciones que serán usadas, 20 aunque la reacción típicamente puede ser realizada de 15 minutos a 48 horas, y de preferencia de 30 minutos a 20 horas. El aso B3 es la substitución de un grupo funcional por -YR3 en el compuesto (VIII). En este paso el compuesto (VIII") el cual corresponde al . . .. ,-^.---¿8-_v compuesto (VIII) en donde el grupo -YR3 comprende un grupo alcoxilo, alquiltio o amino puede ser obtenido sometiendo el compuesto (VIH') el cual corresponde al compuesto (VIII) en donde el compuesto -YR3 comprende un # grupo -OH, para cualquiera de las siguientes reacciones (i)-(iv); (i) reacción de 5 Mitsunobu; (ii) eterificación; (iii) sulfonilación de alcano (o arilo) seguido por tioeterif icación; o (¡v) sulfonilación de alcano (o arilo) seguido por formación de complejo con azido y después reacción reductiva. En el paso B3, (i) La reacción de Mitsunobo para preparar el compuesto (VIH') • 10 puede ser realizada en solvente inerte en presencia de una fosfina (preferiblemente tributilfosfina o trifenilfosfina) y un compuesto azodicarboxilato (preferiblemente azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de 1 ,1-dipiperidinas); (ii) la eterificación puede ser realizada de la misma forma como 15 en el paso D1 descrito más adelante; (iii) sulfonilación de alcano (o arilo) seguido por tioeterificación • se puede realizar de la misma manera como en el paso F1 descrito más adelante; y (iv) sulfonilación de alcano (o arilo) seguido por la formación de 20 complejo con azido y después reacción reductiva, puede realizarse de la misma manera como en el paso G1 descrito más adelante. Además, el compuesto amino puede ser sometido a alquilación utilizando el halogenuro de alquilo substancialmente de acuerdo con el paso táJiÁ— „ *i. 1..H..? -. -- a--------, ---a.- H1 descrito más adelante, o para cualquier alquilación reductiva convencional utilizando un aldehido o una cetona, para obtener una alquilamida.
Proceso C en donde: R2, R3, Wi, W2, X, Y', B y R independientemente representan lo que se definió anteriormente. 10 En el proceso C, el compuesto (IX) puede dejarse reaccionar en un solvente inerte en presencia de un ácido para preparar el compuesto (Vil). Cualquier ácido que pueda ser usado como un catalizador ácido en reacciones convencionales puede ser usado en este proceso. Dichos ácido incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: ácidos inorgánicos tales como 15 ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico; ácidos Bronstead incluyendo ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido p- toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacético, o ácido trifluorometansulfónico; ácidos Lewis tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoro de boro o tribromuro de boro; y resinas de intercambio de iones acidas. Se prefieren ácidos inorgánicos y orgánicos ^^Iw (particularmente ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifluoroacético). 5 Se puede utilizar cualquier solvente inerte en este proceso, descrita siempre que éste sea inerte en la reacción. Tales solventes inertes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales cloroformo. # 10 diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, o tetracloruro de carbono; esteres tales acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 15 isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol o metil celosolve; amidas tales como formamida, ^ dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; agua; y mezclas de los mismos. Se prefieren los éteres y amidas (particularmente dioxano, tetrahidrofurano, y dimetilformamida). 20 La reacción típicamente puede ser realizada de -20°C al punto de ebullición y de preferencia de 0 a 80°C aunque la temperatura de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, solventes y/u otras condiciones usadas.
La reacción típicamente puede ser realizada de 15 minutos a 48 horas, y de preferencia de 30 minutos a 20 horas, aunque el tiempo de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, ácidos, solventes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán utilizadas.
Proceso D en donde: R2, R3, Wi, W2, X, Y', B y R independientemente representan lo que se definió anteriormente, y el grupo Halo representa cualquiera de los átomos de halógeno descritos anteriormente. En el proceso D, el compuesto (X) puede dejarse reacción con un compuesto halogenuro que tenga la fórmula general de R3-Halo un solvente inerte en presencia de una base o un óxido de plata para preparar el compuesto (IX). Las bases que pueden ser usadas en este proceso incluyen, por ejemplo: carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; bicarbonatos de metal alcalino, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o jf bicarbonato de potasio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de litio, 5 hidruro de sodio o hidruro de potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; alcóxidos de metal alcalino, tales metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t- butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 10 N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1 ,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) O 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Se prefieren los hidruros de metal alcalino (particularmente, hidruro de sodio). Se puede utilizar cualquier solvente inerte en este proceso, siempre que éste sea inerte en la reacción. Tales solventes inertes incluyen, 15 pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales cloroformo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, o tetracloruro de carbono; esteres tales acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o 20 carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; y mezclas de los mismos. Se prefieren los éteres y amidas ... «---;--.- « (particularmente dioxano, tetrahidrofurano, y dimetilformamida). La reacción típicamente puede ser realizada de -20°C al punto de ebullición y de preferencia de 0 a 80°C aunque la temperatura de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, solventes y/u otras condiciones usadas. La reacción típicamente puede ser realizada de 15 minutos a 48 horas, y de preferencia de 30 minutos a 20 horas, aunque el tiempo de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, ácidos, solventes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán utilizadas.
Proceso E en donde: R2, W-i, W2, X, B , R y grupo Halo independientemente representan lo que se definió anteriormente, En el proceso E, el compuesto (XI) puede dejarse reacción con un halogenuro que tenga la fórmula general de (XII) un solvente inerte en tll -¡, -t — t ,, i.-.tA--? - presencia de una base u óxido de plata para preparar el compuesto (XIII). Las bases que pueden ser usadas en este proceso incluyen, por ejemplo: carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de litio, • carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; bicarbonatos 5 de metal alcalino, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; alcóxidos de metal alcalino, tales metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t- 10 butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1 ,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) O 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno. Se prefieren los hidruros de metal alcalino (particularmente, hidruro de sodio). 15 Se puede utilizar cualquier solvente inerte en este proceso, siempre que éste sea inerte en la reacción. Tales solventes inertes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales cloroformo. 20 diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, o tetracloruro de carbono; esteres tales acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; cetonas tales como acetona, metiletil centona; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, L. ,¿ -? . , .-.-., - r. -...--— -i* -,<>-. i Í.. dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; y mezclas de los mismos. Se prefieren las cetonas, éteres y amidas (particularmente acetona, dioxano, tetrahidrofurano, y dimetilformamida). La reacción típicamente puede ser realizada de -20°C al punto de ebullición y de preferencia de 0 a 100°C, aunque la temperatura de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, ácidos, solventes y/u otras condiciones que serán utilizadas. La reacción típicamente puede ser realizada de 15 minutos a 48 horas, y de preferencia de 30 minutos a 20 horas, aunque el tiempo de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, ácidos, solventes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán utilizadas.
Proceso F en donde: R2, R3, Wi, W2, X, B , y R independientemente representan lo que se definió anteriormente, El proceso F, el cual es un proceso para preparar el compuesto (XIV) puede ser realizado en un solvente inerte, permitiendo que el 5 compuesto (XIII) reaccione con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base, seguido por la reacción con un mecaptano teniendo la fórmula general R3SH en presencia de una base. Las bases que pueden ser usadas en paso F1 incluyen, por ejemplo: carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de litio, 10 carbonato de sodio, o carbonato de potasio; bicarbonatos de metal alcalino, tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio, o bicarbonato de potasio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; alcóxidos de metal alcalino, tales 15 metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietil-anilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1 ,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno 20 (DBU). Se prefieren las aminas orgánicas (particularmente, trietilamina). Las bases que pueden ser usadas en el primer paso también pueden ser usadas en el segundo paso de la reacción anteriormente descritas. Se prefieren los hidruros de metal alcalino (particularmente hidruro de sodio). Se puede utilizar cualquier solvente inerte en la reacción anteriormente descrita, siempre que éste sea inerte en la reacción. Tales solventes inertes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales cloroformo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano, o tetracloruro de carbono; esteres tales acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; y mezclas de los mismos. Se prefieren éteres y amidas (particularmente dioxano, tetrahidrofurano, y dimetilformamida). La reacción típicamente puede ser realizada de -20°C al punto de ebullición y de preferencia de 0 a 100°C, aunque la temperatura de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, ácidos, solventes y/u otras condiciones que serán utilizadas. La reacción típicamente puede ser realizada de 15 minutos a 48 horas, y de preferencia de 30 minutos a 20 horas, aunque el tiempo de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, ácidos, solventes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán utilizadas. „-. _*-*_, . ¿. I Proceso G fc en donde: 5 R2, R3, W?, W2, X, Y, B y R independientemente representan lo que se definió anteriormente. En el proceso G, el compuesto (XIII) puede dejarse reaccionar con cloruro de metansulfonilo en presencia de una base en un solvente inerte y después de azida de sodio para formar un compuesto azida, el cual 10 después es reducido para obtener el compuesto (XV). Se pueden utilizar las mismas condiciones como aquellas usadas en el paso F1 para la reacción con cloruro de metansufonilo y la siguiente reacción con azida de sodio, excepto que la base no es requerida en el segundo paso. 15 Además, la reacción reductiva puede realizarse de acuerdo con la conversión de azida amino (es decir, la reducción catalítica anteriormente descrita y la reacción con fosfina).
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Proceso H en donde: R2, R3, R , W1, W2, X, B y R independientemente representan lo que se definió anteriormente. En el proceso H, el compuesto (XV) es sometido a alquilación, aralquilación o arilación del compuesto amino para preparar el compuesto (XVI). El paso H1 puede ser realizado substancialmente de acuerdo con cualquier proceso de síntesis conocido. Por ejemplo, se puede realizar la alquilación o aralquilación del grupo amino permitiendo que el grupo amino reaccione con un grupo halogenuro de alquilo o halogenuro de aralquilo, mientras la arilación puede realizarse permitiendo que el grupo amino reaccione con un halogenuro de arilo en presencia de una base. Las bases que pueden ser usadas en el paso H1 del proceso H, incluyen, por ejemplo: carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio; hidruros de metal alcalino tales como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio; alcóxidos de metal alcalino, tales metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietil-anilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU). Se prefieren los bicarbonatos de metal alcalino.
Proceso I en donde: R2, R3, R4, WL W2, X, B y R independientemente representan lo que se definió anteriormente. En el proceso I, el cual es un proceso para preparar el w compuesto (XVI), puede ser realizado sometiendo el compuesto (XVII) a 5 alquilación, aralquilación o arilación del grupo amino como en el proceso H (paso 11 ) y después la misma reacción como en el paso E1 (paso 12). Este paso puede ser realizado después de que el grupo amino es protegido a través de cualquier grupo protector convencional. 10 Proceso J en donde: R2, W2, B y R independientemente representan lo que se definió P 15 anteriormente. En el proceso J, una cetona o aldehido que tiene la fórmula general (XIX) es convertido a una cianohidrina, la cual es sometida a hidrólisis o alcohólisis en presencia de un ácido para obtener el compuesto (XX). Este proceso puede ser realizado utilizando yoduro de zinc 20 como catalizador en presencia o ausencia de un solvente inerte. El compuesto (XVII), puede ser preparado sometiendo una --- - - _ A : cetona o aldehido de la fórmula general (XIX) a uno de los procesos convencionales para sintetizar aminoácidos, por ejemplo, síntesis de aminoácido de Strecker, en donde una cetona o aldehido se hace reaccionar con cianuro de hidrógeno y amoniaco.
Proceso K (XXI) (XXII) (VI) en donde: RL Z, A y el grupo Boc independientemente representan como se definió anteriormente. El proceso K, el cual es un proceso para preparar el compuesto (VI), puede realizarse permitiendo que el compuesto (XXI) reaccione con un compuesto que tenga la fórmula general Z-H en un solvente inerte en presencia de una base (paso K1 ) y después reduciendo el producto de reacción obtenido (paso K2).
Las bases que pueden ser usadas en el paso D1 descrito anteriormente, también pueden ser usadas en el paso K1. Entre todos, se prefieren los hidruros de metal alcalino (particularmente, hidruro de sodio). Las mismas condiciones como las del paso D1 descrito anteriormente 5 también pueden ser usadas en el paso K1. El paso K2, el cual es un proceso para la reducción de un grupo nitro, en un compuesto aromático, puede realizarse de acuerdo con cualquier proceso convencional tal como reducción catalítica, reducción utilizando una combinación de un metal y un ácido (por ejemplo, zinc-ácido acético, estañó¬ • lo alcohol o estaño-ácido clorhídrico) o una reacción con hidrosulfito de sodio.
Proceso L (XXIII) (XXIV) (xxi) • 15 en donde: R-i, A y el grupo Boc independientemente representan lo que se definió anteriormente. El proceso L, el cual es un proceso para preparar el compuesto (XXI), puede realizarse protegiendo el grupo amino en el compuesto (XXIII) 20 utilizando un grupo protector para el mismo, un grupo t-butoxicarbonilo en un .--._-.-. «--,- » - SiaSg^^a-'-j' solvente en presencia de una base (paso L1 ) y después sometiendo el compuesto protegido a alquilación, arilación o aralquilación (paso L2). El paso L1 es un proceso para la introducción de un grupo protector al grupo amino (Boc-lación) en donde el compuesto (XXIII) se deja reaccionar con bicarbonato de di-t-butilo en un solvente inerte en presencia de una base. El paso L2 es alquilación, arilación o aralquilación del grupo amino protegido con Boc, se pueden realizar de acuerdo con cualquier procedimiento convencionalmente conocido. Además, cuando un grupo amino está presente en Z de los compuestos (l)-(IV) anteriormente descritos y el compuesto intermediario (VI) la acilación, sulfonilación o carbamoilación puede ser obtenida a través de la alquilación, arilación o aralquilación del grupo amino o a través de cualquier otro procedimiento convencionalmente conocido.
Proceso M lo fr-t»f»— ..—.. -J»-... ?..---_---.-te .- . .. ._.-.. , - - w . - ..-..__-.„. --, .,. . ,. ,.„----> -¿ji , (VI) en donde: RL R2, WI , W2, X, Z, A, B, R, y los grupos Boc y Halo independientemente representan lo que se definió anteriormente. El proceso M es un proceso alternativo para sintetizar los compuestos (l)-(lll) en donde el grupo -Y-R3 es un grupo hidroxi. En el paso M1 , el compuesto (XXV) se deja que forme una acetonida entre el grupo hidroxi y el grupo carboxilo en la molécula para preparar el compuesto (XXVI). El paso M1 puede ser realizado dejando que el compuesto (XXV) reaccione con acetona o 2,2-dimetoxipropano en o sin solvente inerte (preferiblemente sin) en presencia de un ácido. - il J tí¿ -á -¿-. i aa-l J--á_--á?-i-.Í i- . y ---¿,4 A-fe -t -.á _ K Cualquier ácido puede ser usado en la reacción anteriormente descrita, el cual puede ser usado como un catalizador ácido en reacciones convencionales. Dichos ácido incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido 5 sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico; ácido Bronstead incluyendo ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacético, o ácido trifluorometansulfónico; ácidos Lewis tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro o • 10 tribromuro de boro; y resinas de intercambio de iones acidas. Se prefieren ácidos inorgánicos y orgánicos (particularmente ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifluoroacético). La reacción típicamente puede ser realizada de -20°C al punto de ebullición y de preferencia de 0°C a 80°C, aunque la temperatura de 15 reacción puede depender de los compuestos de material de partida, ácidos, solventes y/u otras condiciones que serán utilizadas. • La reacción típicamente puede ser realizada de 15 minutos a 48 horas, y de preferencia de 30 minutos a 20 horas, aunque el tiempo de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, ácidos, 20 temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán utilizadas. En el paso M2 el compuesto (XXVI) se puede dejar reaccionar con el compuesto (XII) en un solvente inerte en presencia de una base substancialmente de acuerdo con el proceso E para preparar el compuesto ÍÚ- ¿?,?Arif.Í a. « -----.i -,.- =-*-- --. . - . < -, - - „ „ . -- fj. _.. £... -_ —w-. fi ^-..
(XXVII). En el paso M3 el compuesto (XXVII) se puede dejar reaccionar con el compuesto (XII) en un solvente inerte en presencia de ácido substancialmente de acuerdo con el proceso C para preparar el compuesto 5 (XXVIII). En el paso M4 el compuesto (XXVIII) se puede dejar reaccionar con el compuesto (VI) en un solvente inerte en presencia de un agente de condensación substancialmente de acuerdo con el paso B1 para preparar el compuesto (XXIX). ^J 10 En el paso M5 el compuesto (XXIX) se puede dejar reaccionar con agua o un alcohol en un solvente inerte (o el solvente inerte puede ser el agua o el alcohol) en presencia de ácido substancialmente de acuerdo con el paso B2 para preparar el compuesto que tenga la fórmula general (XXX) o (XXXI). 15 Los compuestos (l)-(IV) en donde Y representa el grupo S(O) en donde p representa un entero seleccionado de 0-2, pueden ser sintetizados jjp de acuerdo con el siguiente proceso.
Proceso N 20 t-ilr-fir iiirt -ni-ri-ifí Éiii ?.n?tm .r i m m^_^a^^^^^^^^^^^^^^M rB? *¡» (XXXIV) ^ R1 SH R1 S (XXXVI) (XXXVII) R3 •' ? paso N7 ^ Z Z' " "AA"' N r* — W2-pCONH2 y?v. RR1. S (XXXIX) R3 5 en donde Ri, R3, Wi, W2, X, Z, A, B y R independientemente representan lo que se definió anteriormente. El proceso N es un proceso preparar los compuestos (XXXV), (XXXVI), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX) y (XL). En el paso N1 , el compuesto (VI) se deja reaccionar con el compuesto (XXXII) substancialmente de acuerdo con el paso B1 descrito anteriormente descrito anteriormente para obtener el compuesto (XXXIII). En el paso N2, el compuesto (XXXIII) se deja reaccionar substancialmente de acuerdo con el paso B2 descrito anteriormente para obtener el compuesto (XXXIV). En el paso N3, el compuesto (XXXIV) se deja reaccionar substancialmente de acuerdo con el paso A1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (XXXV). El paso N3 puede ser realizado dejando que el compuesto (XXXIV reaccione con agua en un solvente inerte en presencia de un base. Cualquier solvente inerte se puede utilizar en la reacción descrita anteriormente siempre que este sea inerte en la reacción. Tales solventes inertes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligloina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, o éter dimetílico de dietilenglicol; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; alcoholes tales como metanol, etanol o propanol; agua; y sus mezclas. Se prefieren éteres, alcoholes, amidas, agua y mezclas de los mismos, son más preferidos los alcoholes y los éteres, y muy preferidos son alcoholes y tetrahidrofurano. Cualesquiera bases que puedan no afectar a las porciones distintas a la porción objetivo en el compuesto pueden ser utilizadas en la reacción anteriormente descrita, incluyendo, por ejemplo: carbonatos de metal t alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de ? potasio; bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio; hidróxidos de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; alcóxidos de metal tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio; y amoniaco tal como una solución acuosa de amoniaco o amoniaco concentrado-metanol. Se prefieren hidróxidos de metal ? alcalino y alcóxidos de metal (particularmente, hidróxidos de metal alcalino y alcóxidos de metal). La reacción típicamente puede ser realizada de -20°C a 150°C, y de preferencia de 0 a 100°C, aunque la temperatura de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, solventes y/u otras condiciones que serán utilizadas. La reacción típicamente puede ser realizada de 30 minutos a 5 días, y de preferencia de 2 a 72 horas, aunque el tiempo de reacción puede * * .. __" á«£¿ -4. . depender de los compuestos de material de partida, solventes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán utilizadas. El paso N4, en donde el compuesto (XXXV) es sometido a esterificación para prepara el compuesto (XXXVI), se realiza 5 substancialmente de acuerdo con el paso B1 descrito anteriormente, excepto para utilizar un alcohol que tenga la fórmula general ROH en lugar del compuesto (IV) y adaptando cualquiera de los siguientes procesos (a)-(c): (a) proceso de halogenuro ácido; (b) proceso de éter activo; o (c) proceso de anhidración de ácido mixta. • 10 Alternativamente, el paso N4 puede ser realizado permitiendo que el compuesto (XXXV) reaccione con el alcohol de la fórmula general ROH en un solvente inerte o en el alcohol en presencia de un ácido. Cualquier solvente puede ser utilizado a una reacción descrita anteriormente, siempre que este sea inerte en la reacción. Los solventes inertes incluyen, pero no se 15 limitan a: por ejemplo hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, ? ^ tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1 ,2-dicloroetano o tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o 20 éter dimetílico de dietilenglicol; amidas tales como dimetil formamida, dimetil acetamida o triamida hexametilfosfórica; alcoholes tales como metanol, étano o propanol; agua; y sus mezclas; se prefieren los éteres, alcoholes, amidas y mezclas de los mismos, se prefieren más los alcoholes y éteres, y son muy preferidos el alcohol y tetrahidrofurano. Cualquier ácido puede ser utilizado en la reacción anteriormente descrita, que puede utilizarse como un catalizador de ácido en reacciones convencionales. Tales ácidos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: ácido inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico; ácidos Bronsted incluyendo ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido trifluoroacético o ácido trifluorometansulfónico; ácidos Lewis tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro o tribromuro de boro; y resinas de intercambio de iones acidas. Se prefieren los ácidos inorgánicos y orgánicos (particularmente ácido clorhídrico, ácido acético o ácido trifluoroacético). La reacción típicamente puede ser de menos 20°C a 150°C, y de preferencia de 0°C a 60°C, aunque la temperatura de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, solventes y/u otras condiciones que serán usadas. La reacción típicamente será realizada de 30 minutos a 5 días, y de preferencia de 5 a 72 horas, aunque el tiempo de reacción pueden dependen de los compuestos de material de partida, solventes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán usadas. En el paso N5, el compuesto (XXXVI) se puede dejar reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula R3-Halo (en donde R3 no es -. -_- .. --. - i _-_. hidrógeno) substancialmente de acuerdo con el paso D1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (XXXVII). En el paso N6, el compuesto (XXXVII) puede ser sometido a hidrólisis de éster substancialmente de acuerdo con el paso A1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (XXXVIII). En el paso N7, el compuesto (XXXVII) se puede dejar reaccionar con amoniaco substancialmente de acuerdo con el paso B1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (XXXIX). En el paso N8, el compuesto (XXXV) se puede dejar reaccionar con amoniaco substancialmente de acuerdo con el paso B1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (XL). En el paso N9, el compuesto (XL) se puede dejar reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula general R3Halo (en donde R3 no es hidrógeno) substancialmente de acuerdo con el paso D1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (XXXIX).
Proceso O A».Jri< « . *-«_---- ? *J» . ?t?.$ . en donde: R-i, R3, WL W2, X, Z, A, B y R representan independientemente lo que se definió anteriormente. El proceso O es un método para preparar los compuestos (XLI), (XLII), (XLIII), (XLIV), (XLV) y (XLVI) a través de oxidación de un sulfuro. *&, --_, j& X nájÁt k En el paso 01 el compuesto (XXXVII) se deja reaccionar con un peróxido tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de p-butilo, en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base para obtener los compuestos (XLI) y (XLII). Cualquier solvente 5 inerte se puede utilizar en la reacción anteriormente descrita siempre que este sea inerte en la reacción. Los solventes inertes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo: hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1 ,2- 10 dicloroetano o tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de dietilenglicol; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; alcoholes tales como metanol, etanol o propanol; agua; y mezclas de los mismos. Se prefieren los hidrocarburos halogenados, 15 alcoholes, amidas y mezclas de los mismos, alcoholes e hidrocarburos halogenados, y son muy preferidos los alcoholes y diclorometano. k Cualesquiera bases que puedan no afectar a otras porciones distintas a la porción objetivo en el compuesto pueden ser utilizadas en la reacción anteriormente descrita, incluyendo, por ejemplo, carbonatos de metal alcalino 20 tales como carbonato de litio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio; hidróxido de metal alcalino tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; alcóxido de metal tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio; y amoniaco tales como una solución acuosa de amoniaco o amoniaco concentrado-metanol. Se prefieren los carbonatos de metal alcalino y los bicarbonatos de metal alcalino, y son muy preferidos los bicarbonatos de metal alcalino. La reacción típicamente se puede realizar de -20°C a 150°C, y de preferencia de 0°C a 60°C, aunque la temperatura de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, solventes y/u otras condiciones que son utilizadas. La reacción típicamente puede ser realizada de 1 minuto a 1 días, y de preferencia de 5 minutos a 2 horas, aunque el tiempo de reacción puede depender de los compuestos de material de partida, solventes, temperatura de reacción y/u otras condiciones que serán usadas. El paso 02, el cual es un proceso para preparar los compuestos (XLIII) y (XLIV), puede realizarse permitiendo que el compuesto (XXXVIII) reacciones con un peróxido tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de p-butilo en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base substancialmente de acuerdo con el paso 01 anterior. El paso 03, el cual es un proceso para preparar los compuestos (XLV) y (XLVI), puede ser realizado permitiendo que el compuesto (XXXIX) reaccione con un peróxido tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de p-butilo en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base substancialmente de acuerdo con el paso 01 anterior.
Proceso P en donde: ÍM---E---L.--Í i-- "1 J-.--.Í Ri, R3, WL W2, X, Z, A, B y R representan independientemente lo que se definió anteriormente, Zl representa un grupo benziloxi dentro de la definición de Z, Z" representa un grupo oxi heterocíclico saturado ( el cual puede tener 1-5 porciones de substitución a-t) dentro de la definición Z, en 5 donde la porción de substitución o porciones ai están protegidas, y Z'" representa un grupo oxi heterocíclico saturado (el cual puede tener 1-5 porciones de substitución a-i) dentro de la definición Z. El proceso P es un proceso para preparar compuestos que tienen la fórmula general (I) de acuerdo con la presente invención, en donde Z ^- 10 representa un grupo oxi heterocíclico saturado (el cual puede tener 1-5 porciones de substitución a-i), es decir, los compuestos (Ll), (Lll), (Llll), (LIV), (LV) y (LVI). En el paso P1 , el compuesto (XXH'), en donde Z' representa un grupo benziloxi, se deja reaccionar en un solvente inerte substancialmente de 15 acuerdo con el paso K2 descrito anteriormente para obtener el compuesto (XLVII). t En el Paso P2, el compuesto (XLVII) se deja reaccionar con el compuesto (XXXII) en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso B1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (XLVIII). 20 En el Paso P3, el compuesto (XLVIII) se deja reaccionar en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso B2 descrito anteriormente para obtener el compuesto (XLIX). En el Paso P4, el compuesto (XLIX) se deja reaccionar con un compuesto que tiene un grupo Z protegido por una porción de substitución o porciones i (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranuronato de metilo) en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con J. Am. Chem.
• Soc, 77, 3310 (1991) o Chem. Pharm. Bull. 39 (8), 2124-2125 (1991 ) para 5 obtener el compuesto (L). En el Paso P5, el compuesto (L) es sometido a hidrólisis en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con J. Am. Chem. Soc, 77, 3310 (1991 ) o Chem. Pharm. Bull. 39 (8), 2124-2125 (1991 ) para obtener el compuesto (Ll). • 10 En el Paso P6, el compuesto (L) es sometido a hidrólisis en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso A1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (Lll). En el paso P7, el compuesto (Ll) es sometido a hidrólisis en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso A1 descrito 15 anteriormente para obtener el compuesto (Lll). En el Paso P8, el compuesto (Lll) se deja reaccionar con # amoniaco en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso B1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (Llll). En el Paso P9, el compuesto (Llll) se deja reaccionar con un 20 compuesto que tiene la fórmula general R3-Halo (en donde R3 no es hidrógeno) en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso D1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (LIV). En el Paso P10, el compuesto (Lll) es sometido a esterificación substancialmente de acuerdo con el paso N4 descrito anteriormente para obtener el compuesto (LV). En el Paso P11 , el compuesto (LV) se deja reaccionar con un compuesto que tiene la fórmula general R3-Halo (en donde R3 no es hidrógeno) en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso D1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (LVI).
Proceso Q C w,-B-/g> "? W 2— |,- rCr0.2 oR paso Q3 Sulfóxido+Sulfona S (LVI) - (LIX) (LX) R3 step Ql step Q2 1 ? W2-J-CONH2 ago Sulfóxldo+Sulfona (LVIII) 3 " (LXIH) (LXIV) en donde: R1 f R3, W1 t W2, X, Z"\ A, B y R independientemente representan Ál-k ,_ . 2, lo que se describió anteriormente, excepto que R3 no es hidrógeno. En el proceso Q, los compuestos sulfuro (LVII) y (LVIII) son preparados, y después se prepara a partir de los mismos los compuestos (LIX), (LX), (LXI), (LXII), (LXIII) y (LXIV) así como a partir del compuesto 5 sulfuro (LVI) oxidando los compuesto sulfuro (LVI)-(LVIII) de la misma forma como se describió en el Proceso O. En el Paso Q1 , el compuesto (LVI) es sometido a hidrólisis en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso A1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (LVII). • 10 En el Paso Q2, el compuesto (LVII) se deja reaccionar con amoniaco en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso B1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (LVIII). El Paso Q3, el cual es proceso para preparar los compuestos (LIX) y (LX), puede ser realizado permitiendo que el compuesto (LVI) 15 reacciones con un peróxido tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de t-butilo en un solvente inerte en presencia o ^ ausencia de una base substancialmente de acuerdo con el paso 01 anterior. El Paso Q4, el cual es un proceso para preparar los compuestos (LXI) y (LXII)), puede realizarse permitiendo que el compuesto (LVII) 20 reaccione con un peróxido tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de t-butilo en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base substancialmente de acuerdo con el paso A1 anterior. El Paso Q5, el cual es un proceso para preparar los compuestos , A„ F* V (LXIII) y (LXIV), puede ser realizado permitiendo que el compuesto (LVIII) reacciones con un peróxido tal como ácido m-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrógeno o hidroperóxido de t-butilo en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base substancialmente de acuerdo con el paso 01 anterior. Alternativamente, los compuestos (l)-(IV) de acuerdo con la presente invención, en donde Z representa un grupo oxi heterocíclico saturado (el cual puede tener 1-5 porciones de substitución ai) también pueden ser sintetizados de acuerdo con el siguiente proceso. • a I Proceso R I paso R7 paso R4 I paso R8 I paso R5 en donde: R?, 2, R3, WL W2, X, Y\ Z", Z"\ A, B y R independientemente representan lo que se definió anteriormente. El proceso R es un proceso para preparar compuestos que tienen la fórmula general (I) o (IV) de acuerdo con la presente invención, en donde Z representa un grupo oxi heterocíclico saturado (el cual puede tener 1-5 porciones de substitución a-i), que puede ser desprotegido, es decir, los compuestos (LXVII), (LXVIII), (LXIX) o (LXXII). ~^W En el Paso R1 , el compuesto (XLVII) se deja reaccionar con el 5 compuesto (Vil) en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso B1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (LXV). En el Paso R2, el compuesto (LXV) se deja reaccionar en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso B2 descrito anteriormente para obtener el compuesto (LVI). W 10 En el Paso R3, el compuesto (LVI) se deja reaccionar con un compuesto que tiene un grupo Z protegido por una porción o porciones de substitución a? (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranuronato de metilo) en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con J. Am. Chem. Soc, 77, 3310 (1991 ) o Chem. Pharm. Bull. 39 (8), 2124-2125 (1991 ) para 15 obtener el compuesto (LXVII). En el Paso R4, el compuesto (LXVII) es sometido a hidrólisis en • un solvente inerte substancialmente de acuerdo con J. Am. Chem. Soc, 77, 3310 (1991 ) o Chem. Pharm. Bull. 39 (8), 2124-2125 (1991 ) para obtener el compuesto (LXVIII). 20 En el Paso R5, el compuesto (LXVIII) se deja reaccionar con amoniaco en un solvente inerte subst ncialmente de acuerdo con el paso B1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (LXVIX). En el Paso R6, el compuesto (LXVI) es sometido a hidrólisis en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso A1 descrito anteriormente para obtener el compuesto (LXX). En el Paso R7, el compuesto (LXX) se deja reaccionar con amoniaco en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con el paso B1 5 descrito anteriormente para obtener el compuesto (LXXI). En el Paso R8, el compuesto (LXXI) se deja reaccionar con un compuesto que tiene un grupo Z protegido por una porción o porciones de substitución ai (por ejemplo, 1 ,2,3,4-tetra-O-acetil-ß-D-glucopiranuronato) de metilo) en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con J. Am. Chem. f 10 Soc, 77, 3310 (1991 ) o Chem. Pharm. Bull. 39 (8), 2124-2125 (1991 ) para obtener el compuesto (LXXII). En el Paso R9, el compuesto (LXXII) es sometido a hidrólisis en un solvente inerte substancialmente de acuerdo con J. Am. Chem. Soc, 77, 3310 (1991 ) o Chem. Pharm. Bull. 39 (8), 2124-2125 (1991 ) para obtener el 15 compuesto (LXIX). Los compuestos (l)-(IV), en donde Z representa un grupo hidroxi f¡< pueden ser sintetizados de acuerdo con el siguiente proceso.
Proceso S 20 El proceso S es un proceso para preparar los compuestos (XXXV)-(XL) obtenidos en el proceso N y los compuestos (XXXVI)-(XLVI) obtenidos en el Proceso O en donde Z representa un grupo hidroxi. Los compuestos (VI) y (XXXVII), los cuales son materiales de --¿ .-*.--*--_ .„-<_Í>_ _? *.- , -*. ¿..-ri partida en los proceso N y O, en donde Z representa un grupo hidroxi, pueden ser sometidos a reacciones de acuerdo con los procesos N y O para obtener los compuestos (XXXV)-(XL) y (XLI)-(XLVI), en donde Z representa un grupo ^^r hidroxi. 5 El compuesto (VI) en donde Z representa un grupo hidroxi (es decir, un compuesto (XLVI)) puede ser preparado de acuerdo con el paso P1 descrito anteriormente. Alternativamente, se pueden utilizar los compuestos de material de partida que tengan una porción o porciones de substitución protegida, en • 10 lugar de aquellos mostrados en las trayectorias de síntesis química descritas anteriormente y después de las reacciones, el grupo o grupos protectores pueden ser removidos para obtener los compuestos objetivos mostrados en las trayectorias. Por ejemplo, cuando la porción de substitución ? representa un 15 grupo hidroxi, los compuestos que tienen grupos hidroxi protegidos pueden ser sometidos a las reacciones químicas descritas anteriormente y después los grupos protectores pueden ser removidos para obtener los compuestos objetivo mostrados en las trayectorias de síntesis química anteriormente descritas. 20 Después de completar las reacciones, los compuestos objetivos obtenidos en los pasos respectivos pueden ser reunidos de las mezclas de reacción de acuerdo con cualquier método convencional. Por ejemplo, el compuesto objetivo puede ser reunido neutralizado apropiadamente los _¿3táU4-á_Í_l_ ¿¡^¡ £ ^¡_ -«a-..».-».. _<i i <-a**imrifr ff productos de reacción; removiendo, si hay algunos, los materiales insolubles a través de filtración; después agregando solventes orgánicos que no son visibles, (por ejemplo, acetato de etilo); separando la fase orgánica conteniendo el compuesto objetivo, que después se lava con, por ejemplo, agua, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, bicarbonato de sodio anhidro, o similares; y removiendo el solvente a través de destilación. Los compuestos objetivos pueden ser separados y purificados a través de una combinación adecuada de cualesquiera de los métodos convencionales para la separación/purificación de compuestos orgánicos, tales como recristalización y reprecipitación, cromatografía utilizando eluyentes apropiados. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser obtenidos de acuerdo con, por ejemplo, el método convencional descrito más adelante. Los compuestos fisiológicamente activos (por ejemplo, los compuestos descritos en la solicitud de patente Japonesa abierta al público H9 (1997)-295970) pueden ser administrados a muestras homotérmicas y biológicas que pueden ser recolectadas del animal después de un tiempo predeterminado. Después, el compuesto objetivo en la muestra biológica puede ser aislado y purificado a través de cualquier método de separación, tal como cromatografía de columna para obtener el compuesto(s) de acuerdo con la presente invención. El término "homotérmica" se refiere a un animal que es capaz de -« --4 Ji, .. . *Jfc¿fH la termorregulación para mantener su temperatura constante del cuerpo sin considerar la temperatura atmosférica, incluyendo: mamíferos tales como un perro, chango, conejo, conejillo de india, rata o ratón; y aves tales un pollo. El término "muestra biológica" incluye, por ejemplo, plasma, orina, heces fecales (bilis) hígado y riñon. Los compuestos descritos anteriormente (l)-(IV) de acuerdo con la presente invención y sus sales, esteres o amidas farmacológicamente aceptables, tienen las siguientes actividades: actividad de activación de PPAR?; actividad mejoradora de resistencia a insulina; actividad hipoglicémica; actividad antiinflamatoria; actividad inmuno-reguladora; actividad inhibidora de aldosa-reductasa; actividad inhibidora de 5-lipoxigenaza; inhibición de la expresión de peróxido de lípido; actividad para la activación de PPAR; actividad anti-osteoprótica; actividad antagonística de leucotrieno; mejora de formación de célula adiposa; inhibición de proliferación de célula de carcinoma; y actividad antagonística de calcio. Estos compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de, por ejemplo: diabetes mellitus; hiperlipidemia; obesidad; insuficiencia a intolerancia de glucosa; hipertensión; hígado graso; complicaciones diabéticas tales como retinopatía, nefrosis, neuropatía, cataratas o enfermedad de arteria coronaria; artereoesclerosis; diabetes mellitus gestacional; síndrome ovárico poliquístico; enfermedades cardiovasculares tales como enfermedad isquémica del corazón; lesiones de daño de células incluyendo aquellas causadas por una enfermedad no aterociclerótica o de calor isquémico tales como daño cerebral *__... „ --*-__&.„-..>..fc- rftffl . * r ,A. .,.. , ._.^--- ._....--.. _ ..-^ __*.*__- . «i A- causado por choque o apoplejía; gota, enfermedades inflamatorias tales como artroeteítis, dolor, efervescencia, artritis reumática, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras por el sol, psoriasis, eczema, enfermedad alérgica, asma, úlcera gastrointestinal, caquegia, enfermedad autoinmune y pancreatitis; cáncer; 5 osteoporosis; y cataratas. Además, las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de los compuestos (l)-(IV) anteriormente descritos, de acuerdo con la presente invención, y sus sales, esteres o amidas farmacológicamente aceptables, y por lo menos un • 10 compuesto seleccionado del grupo que consiste de activadores RXR (agonistas RXR) inhibidores de a-glucosidasa, inhibidores de aldosa, y reductasa, biguanidas, compuestos de tipo estatina, inhibidores de síntesis de escualeno, compuestos de tipo fibrato, promotores de desasimilación de LDL e inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (particularmente se 15 prefieren las composiciones para la prevención y/o tratamiento de diabetes o complicación diabética) también son útiles. ^ Los compuestos (l)-(IV) anteriormente descritos de acuerdo con la presente invención, o sus sales, esteres o amidas farmacológicamente aceptables, pueden ser usados para el tratamiento o prevención de las 20 enfermedades anteriormente descritas administrando el compuesto sólo o en combinación con un excipiente y/o diluyente farmacológicamente aceptable en una forma de dosis adecuada, tal como tabletas, cápsulas, granulos, polvos o jarabes para administración oral, o inyecciones o supositorios para administración parenteral. Tales formulaciones pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier técnica bien conocida, y también pueden incluir cualquier aditivo o • aditivos tales como excipientes, lubricantes, aglutinantes, desintegradores, 5 estabilizadores, correctivos y/o diluyentes. Los excipientes incluyen tanto excipientes orgánicos como inorgánicos. Ejemplos de excipientes orgánicos son, por ejemplo: derivados de glucosa tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón y dextrina; derivados de celulosa tales como ^ 10 celulosa cristalina; goma arábiga, dextrana; y Pullulan. Los ejemplos de excipientes inorgánicos son, por ejemplo: derivados de silicato tales como ácido silícico ligeramente anhidro, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y metaluminosilicato de magnesio; fosfatos tales como fosfato ácido de calcio; carbonatos tales como carbonato de calcio; y sulfatos tales como 15 sulfato de calcio. Los lubricantes incluyen, por ejemplo: ácido esteárico y estearatos de metal tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales goma de abeja o esperma de ballena; ácido • bórico, ácido adípico; sulfatos tales como sulfato de sodio, glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; leucina DL; sal de ácido graso de sodio; 20 laurilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio o laurilsulfato de magnesio; silicatos tales como anhídrido silícico o hidrato silícico; y los derivados de almidón anteriormente descritos. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, macrogol y los compuestos excipientes anteriormente descritos. Los agentes de desintegración incluyen, por ejemplo, derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa substituido inferior, carboximetilcelulosa, • carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio entrelazado en 5 forma interna; compuestos de almidón-celulosa químicamente modificados tales como almidón de carboximetilo, almidón de carboximetilo de sodio o polivinilpirrolidona entrelazada. Los estabilizadores incluyen, por ejemplo: esteres p-hidroxibenzoicos tales como metilparabeno o propilparaben; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol feniletílico; • 10 cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol o cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico. Los agentes de corrección incluyen edulcorantes, agentes contra sabor amargo, y sabores que son comúnmente utilizados en la técnica. La cantidad de dosis puede depender del estado de la 15 enfermedad, edad del paciente, ruta de administración y/u otras condiciones, aunque las composiciones preferiblemente pueden ser administradas a • pacientes, por ejemplo, oralmente a 0.001-500 mg/kg y de preferencia a 0.01- 50 mg/kg por dosis o intravenosamente a 0.005-50 mg/kg y de preferencia a 0.05-5 mg/kg en una sola dosis o varias dosis divididas por día dependiendo 20 del estado de enfermedad que se esté tratando. Los siguientes ejemplos, ejemplos de preparación y ejemplos de prueba están destinados a ilustrar más la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención. i jl _.
EJEMPLO 1 3-[4-[6-(4-adamantan-1 -ilfenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo (éster metílico del número de compuesto de ilustración 1-1 ) Una mezcla de 3-[4-[4-(4-adamantan-1-il)fenoxi)-2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)fenilaminocarbonilmetoxi]fenil-1 -(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo (0.8 g) y 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en hexano:acetato de etilo = 4:1 , en solución, y los cristales se aislaron a través de filtración para proveer el compuesto del título (0.43 g, p. f. 118- 120°C). iA -.A ^j^.^ . . .... . , . ...... . ._-- _.. — ,.^.^ . . A---_ I . - -M^-aM- EJEMPLO 2 Acido 3-[4-[6-(4-adamantan-1 -ilfenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi]fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propiónico (número de compuesto de 5 ilustración 1-1 ) Una mezcla de 3-[4-[6-(4-adamantan-1 -ilfenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- 10 ilmetoxi]fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo (0.25 g), una solución acuosa de 2 N de hidróxido de sodio (2 ml) y 5 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 5 ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se neutralizó con ácido clorhídrico y 15 carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo y los cristales se aislaron a través de filtración para proveer el compuesto del título (0.23 g, p.f. 148-149°C). 20 EJEMPLO 3 3-[4-[6-(3,5-di-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]- 2-(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo (éster metílico del número de 5 compuesto de ilustración 1-86).
Una mezcla de 3-[4-[4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-2-(N-t-butoxicarbonil-N- 10 metilamino)fenilaminocarbonilmetoxi]fenil-2-(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo (0.5 g) y 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano se trató en un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 para proveer el compuesto del título (0.24 g, Rf = 0.15 (cromatografía de capa delgada sobre k gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como eluyente)). 15 EJEMPLO 4 Acido 3-[4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi]fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propiónico (número de compuesto de 20 ilustración 1-86.
Se condujeron la reacción y aislamiento en un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 2 3-[4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)- 1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo (0.22 g), una solución acuosa de 2N de hidróxido de sodio (2 ml) y 5 ml • de metanol para proveer el compuesto del título 0.13 g, p. f. 40-46°C).
EJEMPLO 5 10 4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenilacetato de metilo (éster metílico del número de compuesto de ilustración 1-177). 15 Una mezcla de 4.5 g de 4-(5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3- ilmetil)fenoxiaceto-N-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-metoxifenil]amida, 40 ml de metanol y 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (40 ml) se trató en un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 y el residuo se .._-.-t.tc-.,-.--- ->-i_--.i..J. ..„. . ?á recristalizó a partir de dimetilformamida/acetato de etilo para proveer el compuesto del título 1.84 g, p. f. 169-170°C).
EJEMPLO 6 Clorhidrato de ácido 4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenilacético (clorhidrato de número de compuesto de ilustración 1-177).
Una mezcla de 4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenillactado de metilo (0.2 g), 5 ml de metanol y 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró para dar cristales. Los cristales se lavaron con una mezcla de metano y éter para dar el compuesto del título (0.2 g, e. f. 193-195°C).
EJEMPLO 7 Acido 4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenilláctico (número de compuesto de ilustración 1-177).
Ut-l,. itt»Sl^».A--ii-:-.v.»,----.....-. ^¿ . -» . . . _ „ . _2_„£ a--.-.. -»-__^. .-,---«¿ t»Lt.
Una mezcla de 4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenillactato de metilo (0.15 g), 2 ml de ácido clorhídrico concentrado y 2 ml de dioxano se 5 calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el agua del residuo se removió a través de destilación azeotrópica en dioxano y los cristales se aislaron a través de filtración para dar el compuesto del título (0.15 g, p. f. 216-218°C). • 10 EJEMPLO 8 2-etoxi-3[4-(1 -metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]propionato de metilo (éster metílico del número de compuesto de ilustración 1-179).
Una mezcla de 4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]propionato de metilo (0.6 g), 0.52 ml de yoduro de metilo, 0.88 g de óxido de plata y 15 ml de dimetilformamida se calentó durante 4.5 horas y 20 después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El material insoluble en la mezcla de reacción se removió a través de filtración y el filtrado se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 2:3 como el eluyente para dar el compuesto del título (0.15 g, p. f. 88-92°C).
EJEMPLO 9 Clorhidrato de ácido 2-etoxi-3-[4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]propiónico (clorhidrato del número de compuesto de ilustración 1-179).
Una mezcla de 0.17 g de 2-etoxi-3-[4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]propiónico de metilo, 2 ml de ácido clorhídrico concentrado y 2 ml de dioxano se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y el agua del residuo se removió a través de destilación azeotrópica en dioxano y los cristales se aislaron a través de filtración para dar el compuesto del título (0.16 g, p. f. 143-146°C. -. ,-. _Aa_» _. -.-..- .
EJEMPLO 10 4-[6-(4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxijfenillactato de metilo (éster metílico del número de compuesto de 5 ilustración 1-170).
• La reacción se condujo en un procedimiento similar a aquel del Ejemplo 1 10 utilizando 5.98 g de 4-(5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmetil)fenoxiaceto-N-[2-(N- t-butoxicarvonil-N-metilamino)-4-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)fenil]amina, 50 ml de metanol y 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (50 ml). El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se neutralizó con carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El fl 15 extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El acetato de etilo se removió bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 1 :2-1 :2 como el eluyente para dar el compuesto del título (3.15 g, p. f. 172-173°C). 20 EJEMPLO 11 Clorhidrato de 4-[6-(4-hidroxi-2, 3, 5-trimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxijfenillactato de metilo (clorhidrato de éster metílico del número de compuesto de ilustración 1-170).
El compuesto del título (0.195 g, p. f. 113-119°C) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 6 utilizando 0.2 g de 4-[6-(4-hid roxi-2, 3, 5-trimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenillactato de metilo, 2 ml de metanol y 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (5 ml).
EJEMPLO 12 4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxijfenillactato de metilo (éster metílico del número de compuesto de ilustración 1-87).
L- --.- -?-_. . fÉ-fl-- ,, ..-.„ ,,... _ -_ .. - .. . „ ...» .... ---^--.«---^ . - ., -.^A- ,í ; F?,M ^^T El compuesto del título (2.6 g, p. f. 155-156°C) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 1 usando 5.1 g de 4-(5,5- dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmetil)-fenoxiaceto-N-[2-(N-t-butoxicarbonil-N- metilamino)-4-(3,5-di-t-hidroxifeniltio)fenil]amida, 40 ml de metanol y 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (40 ml). • EJEMPLO 13 10 Clorhidrato de 4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxijfenillactado de metilo (clorhidrato de éster metílico del número de compuesto de ilustración 1-87).
El compuesto del título (0.19 g, p. f. 135-139°C) se obtuvo a través de una reacción similar y purificación similar a aquellas del Ejemplo 6 utilizando 4-[6- (3, 5-di-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]fenillactato de I?JÍÍ?MS? , -Aje-. ___; ..- -t . -í l i metilo (0.2 g) y 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (10 ml).
EJEMPLO 14 Ester metílico de 4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenilalanina (éster metílico del número de compuesto de ilustración 3-177).
Una mezcla de 2.42 g de 2-azido-3[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il)fenil]propionato de metilo en 20 ml de tetrahidrofurano y 1.6 f de trifenilfosfina se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. A la mezcla de reacción se le agregaron 5 ml de agua y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El acetato de etilo se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando acetato de etilo-tetrahidrofurano como el eluyente para proveer el compuesto del título (1.63 g, p. f. 108-111 °C). fcjfc.. -.1 <_*_. . . _-__«_*._- . . , , , ,. -„- » „» --» , „ __ _. _ __,_...? i «->¿-«tf--- EJEMPLO 15 Ester metílico de N-(2-benzolfenil)-4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- 41 ilmetoxi)fenilalanina (éster metílico del número de compuesto de ilustración 3- 5 188).
Una mezcla de 1.1 g de éster metílico de 4-(6-metoxi-1 -metil-1 H- 10 bencimidazol-2-ilmetoxi)fenilalanina, 0.7 g de 2-benzoilciclohexanona, paladio sobre carbono (10%, 0.2 g) y 15 ml de anisol de calentó a reflujo durante 21 horas. El material insoluble de la mezcla de reacción fue removido a través de filtración y el anisol del filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de 15 etilo = 1 :2 como el eluyente para dar el compuesto del título (0.95 g, Rf = 0.51 (cromatografía de capa delgadas sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 1 : 3, como el eluyente)). 20 JiÉd ?i?. ^M^„t,A,^j-_tofct-<.>«^..<,,__..,.,..-,_J. ._ . „, _.. ,--. - ,. . _-....,.» _..----.-....-.-, -^'-^¡ jff TtAjJL EJEMPLO 16 Clorhidrato de éster metílico de N-(2-benzoilfenil)-4-(6-metoxi-1 -metil-1 H- • bencimidazol-2-ilmetoxi)fenilalanina (clorhidrato de éster metílico del número 5 de compuesto de ilustración 3-188).
El compuesto del título (0.195 g, p. f. 132-136°C) se obtuvo a través de un 10 procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 6 usando 0.45 g de éster metílico de N-(2-benzoilfenil)-4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenilalanina, 2 ml de metanol y 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (10 ml). 15 EJEMPL0 17 N-(2-benzoilfenil)-4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenilalanina (número de compuesto de ilustración 3-188). 4ü_l...-_ ---,» . l__H| -...»-»-H».a .„ ,.r , , , , _- -...—-.. . F.. FF...F -_*, -,. fci..
El compuesto del título (0.44 g, p. f. 140-146°C) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 6 utilizando 0.45 g de 5 éster metílico de N-(2-benzolfenil)-4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-benzimidazol-2- ilmetoxi)fenilalanina, 5 ml de ácido clorhídrico concentrado y 5 ml de dioxano.
• EJEMPLO 18 10 Diclorhidrato de 4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-benzimidazol-2-ilmetoxi)fenilalanina (diclorhidrato del número de compuesto de ilustración 3-177). 15 El compuesto del título (0.11 g, p. f. 235-237°C (descomposición)) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 6 utilizando 0.12 g de éster metílico de 4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenilalanina, 2 ml de ácido clorhídrico concentrado y 2 ml de dioxano.
EJEMPLO 19 Ester metílico de 4-[6-(amino-3,5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]-N-(2-benzoilfenil)fenilalanina (éster metílico del número de compuesto de ilustración 3-285).
El compuesto del título (0.62 g, Rf = 0.39 : cromatografía de capa delgada sobre gel de sílice (LiChroprep NH2 (Merck)) utilizando hexano:acetato de etilo = 1 :2 como el eluyente) se obtuvo a través de un procedimiento similar aquel descrito en el Ejemplo 6 utilizando 1.05 g de éster metílico de 4-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi) fenilaminocarbonilmetoxi]-N-(2-benzolfenil)fenilalanina, 5 ml de metanol y 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano (10 ml) y después a través de cromatografía de líquido (LiChroprep NH2 (Merck)) utilizando hexano:acetato de etilo = 1 :2 como el eluyente. tl-lJ_— -— a— i ?< i„ O— _tt_._.n|-,-. ----------------- EJEMPLO 20 Diclorhidrato de 4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi]-N-(2-benzoilfenil)fenilalanina (diclorhidrato del número de compuesto 5 de ilustración 3-285).
Una mezcla de 0.25 g de éster metílico de 4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1- 10 metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]-N-(2-benzoilfenil)fenilalanina, 0.04 g de monohidrato de hidróxido de litio, 5 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de agua se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se « neutralizó con 1N de ácido clorhídrico y se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de 15 sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre LiChroprepDIOL (Merck) utilizando acetato de etilo como el eluyente para dar un material amarillo. A la solución del material de 3 ml de tetrahidrofurano se le agregó 4N de cloruro de hidrógeno/hexano (1 ml) para dar cristales. Los cristales se aislaron a 20 través de filtración para dar el compuesto del título (0.11 g, p. f. 148-155°C). -a^^-* AAI - LA.
EJEMPLO 21 Ester metílico de 4-[6-[4-(4-trifluorometilfenilureido)-3,5-dimetilfenoxi]-1-metil- • 1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]-N-(2-benzoilfenil)fenilalanina (éster metílico del 5 número de compuesto de ilustración 3-299).
A una solución de 0.35 g de éster metílico de 4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)- 10 1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]-N-(2-benzoilfenil)fenilalanina, en 5 ml de tetrahidrofurano, se agregó 0.1 ml de 4-trifluorofenilisocianato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 hora y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre LiChroprepDIOL (Merck) utilizando hexano:acetato de etilo = 1 :3 como el eluyente para dar el 15 compuesto del título (0.43 g, Rf = 0.59 : cromatografía de capa delgada sobre gel de sílice (LiChroprepDIOL (Merck)) utilizando acetato de etilo como el eluyente). 20 L-,?-t—-i .... .„•--------. ._— _ — -_.-*---.. --•«!-. -.. -. -.-.-.-. -*-..
EJEMPLO 22 4-[6-[4-(4-trifluorometilfenilureido)-3,5-dimetilfenoxi]-1 -metil-1 H-bencimidazol- 9 2-ilmetoxi]-N-(2-benzoilfenil)fenilalanina (número de compuesto de ilustración 5 3-299).
Una mezcla de 0.4 g de éster metílico de 4-[6-[4-(4-trifluorometilfenilureido)- 10 3,4-dimetilfenoxi]-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]-N-(2- benzoilfenil)fenilalanina, 0.042 g de monohidrato de hidróxido de litio, 5 ml de tetrahidrofurano y 2 ml de agua se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se dejó reposar durante 2 días. La mezcla de reacción se neutralizó con 1 N de ácido clorhídrico y se dividió entre acetato de etilo y 15 agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturado de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. A una solución del material amarillo residual en 10 ml de tetrahidrofurano se le agregó 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano (4 ml) y después el solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se le agregó 20 éter para dar cristales. Los cristales se aislaron a través de filtración para dar el compuesto del título (0.38 g, p.f. 165-172°C).
EJEMPLO 23 Ester metílico de N-metansulfonil-4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenilalanina (éster metílico del número de compuesto de ilustración 3- 261 ).
A una solución de 0.2 g de éster metílico de 4-(6-metox¡-1 -metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi)fenilalanina en 6 ml de tetrahidrofurano y 3 ml de dimetil formamida se le agregaron sucesivamente 0.09 ml de piridina y 0.14 g de anhídrido metan sulfónico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida para dar cristales. Los cristales se aislaron a través de filtración para dar el compuesto del título (0.12 g, p. f. 168-171 °C).
EJEMPLO 24 Clorhidrato de N-metansulfonil-4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenilalanina (clorhidrato del número de compuesto de ilustración 3- 5 261 ).
El compuesto del título (0.11 g, p. f. 211-217°C (descomposición)) se obtuvo a 10 través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 6 usando éster metílico de N-metansulfonil-4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenilalanina (0.11 g), 1 ml de ácido clorhídrico concentrado y 4 ml de dioxano. 15 EJEMPLO 25 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2-mercaptopropionato de etilo (éster etílico del número de compuesto de ilustración 5-1 ). -i -- ---*.^ü--_--- _. ,. ..,„_ .. _^ . . „ ^^^ „ ,. t_ ^b*.^^ - . . v^aa Una solución de 30 g de hidróxido de potasio en 150 ml de agua se agregó a una suspensión de 8.0 g de clorhidrato de 5-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona en 150 ml de etanol. La P mezcla se agitó a 75°C durante 4 horas y se vació en hielo-agua y se acidificó 5 con ácido clorhídrico y se agitó durante 30 minutos para dar cristales. Los cristales se aislaron a través de filtración y se lavaron agua y se secaron bajo presión reducida. Una solución de los cristales en 100 ml de etanolanhidro y 4 N de cloruro de hidrógeno/dioxano (200 ml) se dejó reposar a temperatura 10 ambiente durante 2 días. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se le agregó agua y la mezcla se neutralizó con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y después se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró 15 bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de LiChroprepNH2 (Merck) utilizando hexano:acetato de etilo =4:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (3.93 g, Rf = 0.45 : cromatografía de capa delgada sobre gel de sílice (LiChroprepNH2 (Merck)) utilizando hexano:acetato de etilo = 1 :5 como el eluyente). 20 t— __,« 1 -ÍiA, ^ _. - .. . _.. --_-_ .. ^ .-. t, --L htj -titAJ EJEMPLO 171 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2-mercaptopropionato de etilo (éter etílico del número de compuesto de ilustración 5-4).
A una solución de 3.9 g de 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2-mercaptopropionato de etilo en 80 ml de tetra hicfrofu rano se agregaron sucesivamente 0.87 ml de yoduro de metilo y 1.94 ml de trietilamina. La mezcla se dejó reposar durante la noche. A la mezcla se le agregaron además 0.6 ml de yoduro de metilo y 1.3 ml de trietilamina y después la mezcla se agitó durante 70 minutos. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 1 :1 como el eluyente para dar el compuesto del título (3.58 g, Rf = 0.45 : cromatografía de capa delgada sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo =1 :1 como el eluyente), que se dejó reposar a temperatura ambiente para dar un sólido (p. f. 74-76°C).
EJEMPLO 27 Clorhidrato de ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2- metiltio-propiónico (clorhidrato del número de compuesto de ilustración 5-4). ^r A una solución de 2.0 g de 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropionato de etilo en 25 ml de tetrahidrofurano se 10 agregaron sucesivamente 0.42 g de monohidrato de hidróxido de potasio y 5 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la adición de 0.42 g de hidróxido de potasio y 5 ml de agua, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Y después de la adición de 5 ml de dimetilformamida, la mezcla se agitó más a ^k 15 temperatura ambiente durante 1 hora y se dejó reposar durante la noche. A la mezcla de reacción se le agregaron 0.42 g de hidróxido de potasio, 5 ml de agua y 5 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó a 75°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vació en 800 ml de 1 M de ácido clorhídrico, se agitó durante 30 minutos y se filtró para dar cristales. Los cristales se lavaron 20 sucesivamente con agua, acetona y acetato de etilo y se secaron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (1.27 g, p. f. 201-206°C).
EJEMPLO 28 Amida de 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil-2-metiltiopropiónica (amida del número de compuesto de ilustración 5-4).
A una mezcla de 1.1 g de ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropiónico, 15 ml de tetrahidrofurano y 15 ml de dimetilformamida se le agregaron sucesivamente 0.82 ml de trietilamina y 0. 28 ml de cloroformiato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición de una solución acuosa de amoniaco (5 ml, 28%), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se dejó reposar durante la noche. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo y después se recristalizó a partir de una mezcla de etanol y acetato de etilo para dar el compuesto del título (0.45 g, p. f. 204-206°C). l-i.u J. 1 -.-..-. j«— Ut_. -o.-.. --. . -. _ _ _ _ , . -_- . -A i , _, , EJEMPLO 29 Amida 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]2- « metilsulfenilpropionica (amida del número de compuesto de ilustración 5-21 ) y 5 amida 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2- metilsulfonilpropiónica (amida del número de compuesto de ilustración 5-22). 10 Se agregaron 0.35 g de amida 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropionica a 3 ml de sulfolano y 15 ml de cloruro de metileno. A la mezcla se le agregaron sucesivamente 84 mg de carbonato ácido de sodio y 0.22 g de ácido m-cloroproxibenzoico. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó una solución acuosa de 15 sulfato de sodio (5 ml, 2%) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de 20 LiChroprepNH2 (Merck) usando etanol :acetato de etilo = 1 :15 como el eluyente para dar los compuestos del título (3.93 g, Rf = 0.45 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice (LiChroprepNH2 (Merck)) usando hexano:acetato de etilo = 1 :5 como el eluyente) como cristales. Los cristales se recristalizaron a partir de una mezcla de etano y acetato de etilo para dar la amida 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2-metilsulfenilpropiónica (0.14 g, p. f. 188-190°C) y la amida 3-[4-(6-metoxi-1-metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2-metilsulfenilpropiónica (0.12 g, p. f. 233-236°C.
EJEMPLO 30 Acido 3-[4-[6-(ß-D-glucopiranosiloxiurónico)-amida-1 -metil-1 H-benCimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-metiltiopropiónica (amida del número del compuesto de ilustración 5-48).
Se administraron oralmente 5 mg/kg de clorhidrato de 5-[4-[6-metoxi-1-metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona a una rata y la bilis obtenida de la rata fue recogida de 0 a 24 horas. La bilis fue liofilizada y el residuo se cromatografió sobre una columna de ODS (agente de empaque : ODS-A 120-S-75, un producto de YMS Co., Ltd.) utilizando una elusión de gradiente de agua (pH 4, preparado con 1 moles/ml de ácido clorhídrico): . -te— .- . .-» .^g .» -_-_--—-— > -JÉ—-* «i. acetonitrilo = 10 : 0 a 60 : 40 como el eluyente para dar un metabolito crudo. El metabolito crudo se purificó adicionalmente a través de HPLC para dar el compuesto del título (m/z 548 [M+H]+ EIS-MS; espectrómetro MS/MS de tipo híbrido Q-TOF (un producto de Micromass UK Co.)). 5 Las condiciones de HPLC (método de gradiente) Dispositivos de HPLC: sistema de gradiente HPLC Hitachi (L-6200 Intelligent Pump, D-2500 (Chromato-lntegrator, L-4000 UV-detector). Columna: YMC-Pack ODS-A A-312 (longitud 150 mm, diámetro interno 6.0 • 10 mm, diámetro de partícula 5 µm, un producto de YMC Co., Ltd.) Velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto. Temperatura: temperatura ambiente. Tiempo de retención: 13.9 minutos. Fase móvil: fase móvil A: agua (0.01% de solución de ácido trifluoroacético). 15 fase móvil B: acetonitrilo (0.01 % de solución de ácido trifluoroacético). ^ Condiciones de elusión de gradiente: 0 minutos fase móvil A 88%, fase móvil B 12% 35 minutos fase móvil A 40%, fase móvil B 60% 20 35 minutos fase móvil A 10%, fase móvil B 90% 40 minutos fase móvil A 10%, fase móvil B 90% Detección: detección UV: longitud de onda de detección 220 mm Detección Rl: detección 14C Detector: Flow-one/beta-Radiomatic525TR (un producto de Packard Co., Ltd.) cintilación de líquido: ULTIMA-FLO M (un producto de Packard Co., Ltd. velocidad de flujo: 3.0 ml/minutos.
EJEMPLO 31 Amida 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]2-metiisulfenilpropiónica (amida del número de compuesto de ilustración 5-21 ).
El compuesto del título (m/z 403[M+H] (EIS-MS; espectrómetro MS/MS tipo híbrido Q-TOF (un producto de Micromass UK Co.)), tiempo de retención 18.2 minutos) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 30.
EJEMPLO 32 Amida 3-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropiónica (amida del número de compuesto de ilustración 5-26). .iii-fi-nlWii ii ?if-iÍrÉ-r-i????r?i??i_M-??pt?frf m u imi p n??__a_«-i-_a-_^-_M-^-_l-_l-iÉ-^-_^-_l-ÍÍ_Í El compuesto del título (m/z 403[M+H] (EIS-MS; espectrómetro MS/MS tipo híbrido Q-TOF (un producto de Micromass UK Co.)), tiempo de retención 18.2 minutos) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 30.
EJEMPLO 33 Amida 3-[4-[6-metoxi-1-metil-IH-bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-metilsulfenilpropiónica (amida del número de compuesto de ilustración 5-21 ).
Se administraron oralmente 5 mg/kg de clorhidrato de 5-[4-[6-metoxi-1-metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona a una rata y la orina obtenida de la rata fue recogida de 0 a 24 horas. La orina fue liofilizada y el residuo se cromatografió sobre una columna de ODS (agente de empaque : ODS-A 120-S-75, un producto de YMS Co., Ltd.) utilizando una elusión de gradiente de agua (pH 4, preparado con 1 moles/ml de ácido clorhídrico): M___-UkHl_ÍÉ acetonitrilo = 100 : 0 a 60 : 40 como el eluyente para dar un metabolito crudo. El metabolito crudo se purificó adicionalmente a través de HPLC para dar el compuesto del título (m/z 402 [M+H]+ EIS-MS; espectrómetro MS/MS de tipo híbrido Q-TOF (un producto de Micromass UK Co.))).
Las condiciones de HPLC (método de gradiente) Dispositivos de HPLC: sistema de gradiente HPLC Hitachi (L-6200 Intelligent Pump, D-2500 (Chromato-lntegrator, L-4000 UV-detector). Columna: YMC-Pack ODS-A A-312 (longitud 150 mm, diámetro interno 6.0 • 10 mm, diámetro de partícula 5 µm, un producto de YMC Co., Ltd.) Velocidad de flujo: 1.0 ml/minuto. Temperatura: temperatura ambiente. Tiempo de retención: 17.2 minutos. Fase móvil: fase móvil A: agua (0.01% de solución de ácido trifluoroacético). 15 fase móvil B: acetonitrilo (0.01% de solución de ácido trifluoroacético). Condiciones de elusión de gradiente: • 0 minutos fase móvil A 88%, fase móvil B 12% 35 minutos fase móvil A 40%, fase móvil B 60% 20 35 minutos fase móvil A 10%, fase móvil B 90% 40 minutos fase móvil A 10%, fase móvil B 90% Detección: detección UV: longitud de onda de detección 220 mm Detección Rl: detección 14C Detector: Flow-one/beta-Radiomatic525TR (un producto de Packard Co., Ltd.) cintilación de líquido: ULTIMA-FLO M (un producto de Packard Co., Ltd. velocidad de flujo: 3.0 ml/minutos.
EJEMPLO 34 Amida 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2- metilsulfenilpropiónico (número de compuesto de ilustración 5-21 )._ El compuesto del título (m/z 403 [M+H]+ (EIS-MS; espectrómetro MS/MS de tipo híbrido Q-TOF (unproducto de Micromass UK Co.)), tiempo de retención 18.3 minutos) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 33.
EJEMPLO 35 Clorhidrato de ácido 3-[4-[6-(ácido ß-D-glucopiranosiloxiuronico)-1 -metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]-2-mercaptopropiónico (clorhidrato del número de compuesto de ilustración 5-45).
^^T Una solución acuosa de hidróxido de potasio se agregó a una suspensión de ácido 1 -0-[1 -metil-2-[4-(2,4-tiazolidindiona-4-ilmetil)fenoximetil]-1 H- bencimidazol-2-il]-ß-D-glucopiranosiloxiuronico en etanol y la mezcla se agitó. La mezcla de reacción se vació en hielo-agua y se acidificó con ácido clorhídrico. Esta mezcla se agitó y el precipitado se filtró y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título. 10 EJEMPLO 36 Clorhidrato de 3-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2- metiltiopropionato de etilo (clorhidrato de éter etílico del número de compuesto de ilustración 5-26). 15 Una mezcla de 11 g de N-{2-[4-(2-metiltio-2-etoxicarboniletil)- fenoxiacetilamino]-5-hidroxifenil}-N-metilcarbamato de t-butilo, 50 ml de etanol 20 y 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (200 ml) se dejó reposar a temperatura ambiente. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se filtró para dar un precipitado que se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (6.12 g, p. f. 149-152°C) como un polvo blanco grisáceo.
^P EJEMPLO 37 Clorhidrato de ácido 3-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2- metiltiopropiónico (clorhidrato del número de compuesto de ilustración 5-26).
El compuesto del título (2.7 g, p. f. 195-198°C, polvo rojo pálido se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo 27 utilizando clorhidrato de 3-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2- 15 metiltiopropionato de etilo (6 g), 6g de hidróxido de potasio, 50 ml de N,N- v dimetilformamida y 50 ml de agua destilada.
EJEMPLO 38 20 Amida 2-mercapto-3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]propiónica (amida del número de compuesto de ilustración 5-1 ).
Una mezcla de 1.53 g de ácido 2-acetiltio-3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H- bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]propiónico, 0.4 g de trietilamina anhidra, 0.65 g de formiato de cloroetilo, 10 ml de tetrahidrofurano anhidro y 10 ml de N,N- 5 dimetilformamida anhidra se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución acuosa de amoniaco (20 ml, 28%) a la mezcla de reacción y esta mezcla se agitó durante 2 horas y después se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de 10 sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía de líquido (LiChroprepNH2 (Merck)) usando etanol: acetato de etilo = 1 :12 como el eluyente para dar el compuesto del título (0.21 g, p. f. 204-208°C) como un polvo amarillo pálido. 15 EJEMPLO 39 ^ Clorhidrato de 3-[4-(1-metil-6-metiltio-1 H-bencimidazol-2-ilmetox?)fenil]-2- metiltiopropionato de metilo (clorhidrato de éster metílico del número de compuesto de ilustración 5-67). 20 Una mezcla de 7.14 g de 3-[4-(1-metil-6-metiltio-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-mercaptopropionato de metilo, 3.78 g de yoduro de metilo, 2.69 g de trietilamina y 200 ml de tetrahidrofurano anhidro se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 1 :2 como el eluyente, y el producto se trató con 4N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo para dar el compuesto del título (5.75 g, p. f. 163-166°C).
EJEMPLO 40 Clorhidrato de ácido 3-[4-(1-metil-6-metiltio-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]- 2-metiltiopropiónico (clorhidrato del número de compuesto de ilustración 5- 67).
Una mezcla de 5.75 g de 3-[4-(1-metil-6-metiltio-1H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropionato de metilo, 100 ml de ácido clorhídrico concentrado y 100 ml de 1 ,4-dioxano se calentó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. Al residuo se le agregó tetrahidrofurano y la mezcla se irradió con ondas ultrasónicas. El material insoluble fue aislado a través de filtración, se lavó con acetato de etilo, se disolvió en N,N-dimetilformamida y se volvió a precipitar con éter para dar el compuesto del título (5.02 g, p. f. 193-196°C). 5 EJEMPLO 41 3-[4-(1-metil-6-metiltio-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2-metiltiopropionato de metilo (éster metílico del número de compuesto de ilustración 5-67). 10 • Se obtuvo la 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-metiltioanilina (54.8 g, Rf = 0.16:cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice 15 utilizando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente), a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de referencia 5, utilizando 55.9 g de 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4- metiltionitrobenceno, paladio sobre carbono (7.25 g, 10%) y una mezcla de metano: 1 ,4-dioxano = 1 :1 (600 ml). 20 Una mezcla de 54.8 g de 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-metiltioanilina, 64.0 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 36.8 g de cianofosfonato de dietilo, 22.8 g de trietilamina y 300 ml de tetrahidrofurano • >»»*--"»— --A¿-J^.--..-y|J,.^^,^ Jjt„. .„. .. - .....-..-.- , _--... F. , -----.^. -,„. -^- jMjgftttjjjBaí anhidro se agitó durante 67 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se agregó agua al residuo. La mezcla se neutralizó con 3N de ácido clorhídrico y bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de ^ etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El 5 residuo se disolvió en 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (150 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después a 80°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con una mezcla de tetrahidrofurano y acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El • 10 solvente del extracto se evaporó y el residuo se volvió a precipitar utilizando N,N-dimetilformamida y acetato de etilo para dar un precipitado. El precipitado se suspendió en 4N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo y el material insoluble fue obtenido a través de filtración, el cual se lavó con acetato de etilo y se secó al aire para dar el intermediario deseado. 15 Una solución de 35.2 g del intermediario en 200 ml de agua y una solución metanólica de metóxido de sodio (300 ml, 28%) se agitó a 80°C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se acidificó con 6N de ácido clorhídrico para dar un precipitado. El precipitado se recogió a través de filtración, se lavó sucesivamente con agua y acetato de etilo y después se 20 secó bajo presión reducida para dar el producto deseado. Una mezcla de 22.4 g del producto, 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (150 ml) y 150 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas. La mezcla se concentró, se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (5%) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 1 :3 como eluyente para dar el compuesto del título (7.49 g p. f. 97-100°C).
Ejemplo de Referencia 1 4-(t-butoxicarbonilmetoxi)fenil-lactato de metilo.
Una mezcla de 18.5 g de 4-hidroxifenil-lactato de metilo, 14 ml de bromoacetato de t-butilo, 26.0 g de carbonato de potasio anhidro y 300 ml de dimetilformamida anhidra se agitó a 60°C durante 10 horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. El extrajo se lavó con una solución de cloruro de sodio acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 2:1-1 :1 como el eluyente para dar el compuesto del título (17.5 g, Rf = 0.62:cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo -t--.-ti-t-l---i l._- «,__-B-„--fc -,„_,. , ít.- . ... . .. . . f t ^j^i^jj^it ^ = 1 :1 como el eluyente).
Ejemplo de Referencia 2 5 3-[4-(t-butoxicarbonilmetoxi)fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo.
• Una mezcla de 3.0 g de 4-(t-butoxicarbonilmetoxi)fenil-lactato de 10 metilo, 2.4 ml de bromuro de 4-fluorobencilo, 9.0 g óxido de plata y 60 ml de tolueno, se agitó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 5:1 como el eluyente para dar el compuesto del 15 título (2.9 g, Rf = 0.39:cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente). 20 Ejemplo de Referencia 3 3-[4-(carboximetoxi)fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo.
Una solución de 2.8 g de 3-[4-(t-butoxicarbonilmetoxi)fenil]-2-(4- fluorobenciloxi)propionato de metilo en 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de • reacción se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título 10 (2.42 g, Rf = 0.10 : 0.10:cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano: acetato de etilo = 5:1 como el eluyente).
Ejemplo de Referencia 4 15 4-(4-Adamantan-1 -ilfenoxi)-2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)nitrobenceno.
Después de lavar 2.1 g de hidruro de sodio, hexano, se le 20 agregaron 200 ml de dimetilformamida. En un baño de hielo, se agregaron 10 A -ta i-. . « _-|— _ «n _— ?_l_a_UÉl r i. f r?l_tfrrfti-_ri-É-_Í__ái g de 4-(1-adamantil)fenol y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta mezcla de reacción se le agregaron 15.1 g de 4-cloro- 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)nitrobenceno en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. La dimetilformamida se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio de anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice 10 utilizando hexano:acetato de etilo =10:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (23.0 g, Rf=0.63:cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo=3:1 como el eluyente). 15 Ejemplo de Referencia 5 4-(4-adamantan-1-ilfenoxi)-2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)anilina. • 20 Una mezcla de 14 g de 4-(4-adamantan-1-ilfenoxi)-2-(N-t-butoxicarbonil-N- -_U_IÉiJM__ _^_w__?__u__t_tf?__i__?? metilamino)nitrobenceno, paladio sobre carbono (1.50 g, 10%) y 300 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas y después a 50°C durante 2 horas, se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y después se agitó a 50°C durante 2 5 horas. El material insoluble de la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (6.70 g, p.f. 85-90°C). 10 Ejemplo de Referencia 6 3-{4-[4-(4-adamantan-1-ilfenoxi)-2-(N-t-butoxicarbonil-N- metilamino)fenilaminocarbonilmetoxi]fenil}-2-(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo. 15 Se agregaron 0.30 ml de cianofosfonato de dietilo a una solución de 0.6 g de 3-[4-(carboximetoxi)fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo, 0.75 g de 20 4-(4-adamantan-1-ilfenoxi)-2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)anilina y 0.28 ml de metilamina en 15 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (1.08g, p. f. 52-56°C).
Ejemplo de Referencia 7 4-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-2-(N-t-butoxicarbonil-N- metilamino)nitrobencena.
Una mezcla de 8.0 g de 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenilmercaptano, 9.62 g de 4- cloro-2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)nitrobencen, de 23.2 g de carbonato de potasio y 150 ml de dimetilformamida se agitó a 80°C durante 1 hora. La dimetilformamida se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo = 20:1-10:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (12.1 g, p. f. 140-141 °C).
Ejemplo de Referencia 8 4-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)anilina. 10 El compuesto del título (8.82 g, p. f. 95-96°C) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de Referencia 5 utilizando 9.4 g de 4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-2-(N-t-butoxicarbonil-N- metilamino)nitrobence, paladio sobre carbono (9.4 g, 10%) y 100 ml de metanol. • 15 Ejemplo de Referencia 9 3-{4-[4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-2-(N-t-butoxicarbonil-N- metilamino)fenilaminocarbonilmetoxi]fenil}-2-(4-fIuorobenciloxi)propionato de 20 metilo.
"** T ' * £. * ' --,-*.*.--_. .-...----JH^ - p?l llflj-M -_¡-fa_ti_ri_i-*__-i El compuesto del título (0.60 g, Rf = 0.48 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de Referencia 6 utilizando 2.28 g de 4-(3,5-di-butil-4-hidroxifeniltio)-2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)anilina, 1.75 g de 3-[4-(carboximetoxi)fenil]-2-(4-fluorobenciloxi)propionato de metilo, 0.83 ml de trietilamina, 50 ml de tetrahidrofurano y 0.90 ml de cianofosfonato de dietilo.
Ejemplo de Referencia 10 4-(5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmetil)fenol.
Se agregaron gota a gota 10 ml de ácido sulfúrico concentrado a una solución de 30 g de ácido 4-hidroxifenil-láctico en 30 ml de acetona a -50°C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de L-l-A-i» a..-*.--. t- -t-,« .- --.-Mu.^ _M_é__iti__ üi tnt_ff ?tt»?p-a_É-_IÍ-áÉ reacción se vació en hielo-agua y se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio y una solución acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (21.6 g, Rf = 0.34 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo = 4:1 como el eluyente).
Ejemplo de Referencia 11 10 • 4-(5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmetil)fenoxiacetato de bencilo.
Wm 15 Una mezcla de 21.5 g de 4-(5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmetil)fenol, 44 g de bromoacetato de bencilo, 63 g de carbonato de cesio y 500 ml de acetona se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de 20 cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de _fi-_ii--i-i-_í_á_____i_-^^^^^^^^tfÍH_M_^__M_. sílice usando hexano:acetato de etilo = 5:1-3:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (32.9 g, Rf = 0.51 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo 4:1 como el • eluyente).
Ejemplo de Referencia 12 Acido 4-(5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmetil)fenoxiacético. 10 Una mezcla de 15 g de 4-(5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmetil)fenoxiacetato de bencilo, paladio sobre carbono (2 g, 5%) y 150 ml de dioxano se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1.5 horas. El material insoluble de la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró 15 bajo presión reducida. El residuo se filtró y se lavó con éter diisopropílico y se • secó para dar el compuesto del título (9.42 g, p. f. 138-139°C).
Ejemplo de Referencia 13 20 4-(5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmetil)fenoxiacetil-N-[2-(N-t-butoxicarbon?l-N- metilamino)-4-metoxifenil]amina.
• El compuesto del título (4.56 g, Rf = 0.17 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de referencia 6 utilizando 2.5 g de 2-(N-t-butoxicarbonil-N- metilamino)-4-metoxianilina, 3.0 g de ácido 2-(N-t-dimetil-2-oxodioxolan-3- • ilmetil)fenoxiacético, 1.66 ml de trietilamina, 100 ml de tetrahidrofurano y 1.82 ml de cianofosfonato de dietilo. 10 Ejemplo de Referencia 14 4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenol.
Se agregó hidruro de sodio (8.51 g, 55% de suspensión en aceite mineral) a una solución de 35.4 g de pivalato de 4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenil en 300 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 20 minutos. A la mezcla de reacción se le agregaron gota a gota 15.7 g de ¡^Ig^ jll j ^|^ -ÉM--t-----l--------f--_-Í____lllM cloruro de metoximetilo. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente de mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El 5 residuo se disolvió en 100 ml de metanol y a esta solución se le agregaron gota a gota 16.8 g de una solución de hidróxido de potasio en 100 ml de metanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se neutralizó con 3 M de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro 10 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 5:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (27.5 g, Rf = 0.16 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 4:1 como el eluyente). 15 Ejemplo de Referencia 15 • 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-(metoximetoxi.2,3,6- trimetilfenoxi)nitrobenceno. 20 f ' (í?fÍtÍíttt??r?i,-ll,g-tÍiÉ.ái ll?,i_.. , , -, , „ , i - „ .i, ^¿E-Byüü j^^^ , Se agregó hidruro de sodio (6.11 g, 55% de suspensión en aceite mineral) a una solución de 27.5 g de 4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenol en 300 ml de dimetilformamida. Después de agitar la mezcla durante 1 hora, se agregaron 40.1 g de 4-cloro-2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)nitrobencen en pequeñas porciones a la mezcla y se agitó a 120°C durante 2 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 5:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (57.0 g, Rf = 0.55 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 4:1 como el eluyente).
Ejemplo de Referencia 16 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-(4-metoximetoxi-2,3,6-trimetilfenoxi)anilina.
El compuesto del título (52.5 g, Rf = 0.31 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el ^^^ -^ ^ ¡^iWiaÉ¡__-___--i eluyente) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de referencia 5 usando 57.0 g de 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamíno)-4-(4-metoximetoxi-2,3,6-trimetilfenoxi)nitrobencen, paladio sobre carbono (3 g, 10%) y 500 ml de metanol.
Ejemplo de Referencia 17 4-(5,5-dimetil-2-oxidioxolan-3-ilmetil)fenoxiacetil-N-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)fenil]amida.
El compuesto del título (6 g, Rf = 0.25 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 3:1 como el eluyente) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de Referencia 6 utilizando 4.0 g de 2-(N-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-metoximetoxi-2,3,6-trimetilfenoxi)anilina, 3.23 g de ácido 4-(5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmetil)fenoxiacético, 1.73 ml de trietilamina, 150 ml de tetrahidrofurano y 1.9 ml de ciano fosfonato de dietilo. itaBMatt«- --' ' -- • ---»—» .: -^1^jl^^:í__j¿ ^¡_^jjjj ^.
Ejemplo de Referencia 18 4-(5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmet?l)fenoxiacetil-N-[2-(N-t-butoxicarbonil-N- metilamino)-4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)fenil]amida.
• El compuesto del título (5.15 g, Rf = 0.38 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano : acetato de etilo = 2:1 como 10 el eluyente) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de Referencia 6 utilizando 4.5 g de 4-(3,5-di-t-butil-4- hidroxifeniltio)-2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)anilina, 3.0 g de ácido 4- (5,5-dimetil-2-oxodioxolan-3-ilmetil)fenoxiacético, 1.66 ml de trietilamina, 100 ml de tetrahidrofurano y 1.82 ml de cianofosfonato de dietilo. 15 Ejemplo de Referencia 19 2-azido-3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-il)fenil]propionato de metilo.
Una mezcla de 2.5 g de 4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il- metoxi)fenillactato de metilo, 2.3 ml de azida de difenilfosforilo, 4.8 ml de azodicarboxilato de dietilo, 2.8 g de trifenilfosfina y 100 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se dejó reposar durante la noche. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografío sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 2:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (2.1 g, p. f. 105-107°C).
Ejemplo de Referencia 20 Ester metílico de N-(2-benzoilfenil)tirosina.
Una mezcla de 4.8 g de clorhidrato de éster metílico de tirosina, 5.0 g de 2- benzoil ciciohexanona, paladio sobre carbono (1.0 g, 10%), 2.9 ml de trietilamina y 70 ml de anisol se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida.
• El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (1.83 g, Rf = 0.39 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente).
Ejemplo de Referencia 21 • 10 Ester metílico de 4-t-butoxicarbonilmetoxi-N-(2-benzoilfenil)alanina.
Una mezcla de 0.97 g de éster metílico de N-(2-benzoilfenil)tirosina, 0.57 ml 15 de bromoacetato de t-butilo, 1.14 g de carbonato de cesio y 15 ml de acetona se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró bajo presión reducida 20 para dar el compuesto del título (1.42 g, Rf = 0.65 : cromatografía de capa sAi-^i-^^-ft-M^ifc^-^-.--.^*.. .,, ._ ». -.-. - Tl| t, ja^£j||j_|iÍ|l_2JL__ delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente).
Ejemplo de Referencia 22 Ester metílico de 4-carboximetoxi-N-(2-benzoilfenil)alanina. 10 Una mezcla de 1.4 g de éster metílico de 4-t-butoxicarbonilmetoxi-N-(2- benzoilfenil)alanina, 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (10 ml) y 10 ml de dioxano se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se dejó reposar durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo se le agregó tolueno y la mezcla se concentró bajo presión 15 reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice (LíChroprepDIOL (Merck)) utilizando hexano:acetato de etilo = 2:1-1 :1 como el eluyente para dar el compuesto del título (0.87 g, Rf = 0.53 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:2 como el eluyente). 20 ^afe^^_^_á^s^^¡^^^*^ Ejemplo de Referencia 23 2-(N-t-butox?carbon?l-N-metilamino)-4-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)nitrobenceno.
Se agregaron 1.10 g de 4-amino-3,5-dimetilfenol a una suspensión de hidruro • de sodio (0.35 g, 55% (p/p) de dispensión en aceite mineral) en N,N- dimetilformaida anhidra y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 15 minutos. A la mezcla se agregó en pequeñas porciones 4-cloro-2-(N-t- butoxicarbonil-N-metilamino)-nitrobenceno y la mezcla se agitó a 120°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió ?k 15 sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (2.27 g, Rf = 0.24 : cromatografía de capa delgada sobre una capa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente). 20 'j»-*--rtÜ--fa -"-'"«"-'¿- - - - - miiiiii prtiil ll?rfcij(ÉM__¡t----_l__i_i Ejemplo de Referencia 24 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5- • dimetilfenoxi)nitrobencen. 5 é^ Una mezcla de 2.27 g de 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-(4-amino-3,5- dimetilfenoxi)nitrobenceno, 1.28 g de carbonato de di-t-butilo, 0.59 g de 10 trietilamina y 20 ml de tetrahidrofurano anhidro se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 10:1 como el 15 eluyente para dar el compuesto del título (1.74 g, p. f. 154 - 156°C).
Ejemplo de Referencia 25 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5- 20 dimetilfenoxi)anilina.
El compuesto del título (1.56 g, Rf = 0.14 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de Referencia 5 utilizando 1.71 g de 2-(N-t-butoxicarbonil-N- metilamino)-4-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)nitrobencen, paladio sobre carbono (0.2 g, 10%) y 100 ml de metanol. • 10 Ejemplo de Referencia 26 Ester metílico de 4-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-(4-t- butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenilaminocarbonilmetoxi]-N-(2- benzoilfenil)fenilalanina.
El compuesto del título (1.06 g, Rf = 0.93 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando acetato de etilo como el eluyente) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de Referencia 6 utilizando 0.69 g de 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-(4-t- butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)anilina, 0.85 g de éster metílico de 4- • carboximetoxi-N-(2-benzoilfenil)alanina, 0.3 ml de trietilamina, 20 ml de 5 tetrahidrofurano y 0.33 ml de cianofosfonato de dietilo.
Ejemplo de Referencia 27 Acido 1 -0-[1 -metil-2-[4-(2,4-tiazolidindiona-5-ilmetil)fenoximetil]-1 H- • 10 bencimidazol-2-il]-ß-D-glucopiranosiloxiuronico.
Una mezcla de clorhidrato de 5-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-^ 15 ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona, éster metílico de ácido 1 ,2,3,4-tetra-O- acetil-ß-D-piranurónico, ácido toluen sulfónico y nitrobenceno se agitó bajo presión reducida en un baño de calentamiento. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna para dar el compuesto deseado teniendo grupos protectores. Se 20 agregó gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio a la solución del producto en metanol en un baño de hielo y la mezcla se agitó. La mezcla 1-fi t t _-_!-. f. -t-k---tte.il--. -.^ de reacción se saturó con cloruro de sodio, se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo acetato de etilo. El acetato de etilo se evaporó y el residuo se purificó a través de cromatografía sobre una columna para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 28 Clorhidrato de 5-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)bencil]tiazolidin-2,4-diona. • 10 Una mezcla de 0.43 g de N-(2-amino-5-hidroxifenil)-N-metilcarbamato de t- butilo, 0.51 g de 5-(4-carboximetoxibencil)tiazolidin-2,4-diona, 0.29 g de # 15 cianofosfonato de dietilo, 0.18 g de trietilamina y 20 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografió sobre una columna de gel de sílice usando 20 hexano:acetato de etilo = 2:3 como el eluyente para proporcionar 0.75 g de N- {5-hidroxi-2-[4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoximetilcarbonilamino]fenil}- N-metilcarbamato de t-butilo. Una suspensión de 0.75 g de este carbamato en 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (10 ml) se dejó reposar a temperatura ambiente durante 19 horas. El solvente de la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. Se agregó acetato de efílo al residuo y la mezcla se trató con ondas ultrasónicas, se filtró y después se secó para dar el compuesto del título (0.52 g, p. f. 217-120°C).
Ejemplo de Referencia 29 N-(5-benciloxi-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo.
Una mezcla de hidruro de sodio (5.24 g, 55% de dispersión en aceite mineral), 13 g de alcohol bencílico y 150 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla se agregaron 8.7 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo a temperatura ambiente y esta mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se cromatografió sobre M I . ritiiriiiiVrfm titii rtonáf Étir i -i 111» i, .fu- 1 1 r tlM-a-t¿gM| Mi^tfBfa. fc una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 10:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (29.2 g, cristales amarillos, p. f. 108-110X).
Ejemplo de Referencia 30 N-(2-amino-5-hidroxifenil)-N-metilcarbamato de t-butilo.
Una mezcla de 15 g de N-(5-benciloxi-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo, paladio sobre carbono (3 g, 10%), 150 ml de tolueno y 150 ml de metanol se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 12.5 horas. El paladio sobre carbono se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (12.3 g, aceite café, Rf = 0.15 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 4:1 como el eluyente).
Ejemplo de Referencia 31 3-(4-hidroxifenil)-2-mercaptopropionato de etilo. - -nj y-i - - - a?Él??á Una mezcla de 100 g de 5-(4-acetoxibencil)tiazolidin-2,4-diona, 150 g de hidróxido de potasio, 500 ml de agua destilada y 500 ml de etanol se agitó a 5 75°C durante 2.5 horas y se agregaron además 250 g de hidróxido de potasio a la mezcla de reacción. Esta mezcla se agitó a 75°C durante 2 horas, se dejó reposar durante la noche y después se concentró a 300 ml. La mezcla se vació en hielo-agua, se ajustó a un pH de 3 con ácido clorhídrico concentrado ?t y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa 10 saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. A una solución de aceite residual en 500 ml de etanol anhidro se le agregaron 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (500 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se dejó reposar durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó a través de cromatografía líquida sobre 15 gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 3:1 como el eluyente para dar el compuesto del título (50.1 g, aceite amarillo pálido, Rf = 0.87 : • cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice utilizando hexano:acetato de efílo = 1 :1 como el eluyente). 20 Ejemplo de Referencia 32 3-(4-hidroxifenil)-2-metiltiopropionato de etilo.
Una mezcla de 30 g de 3-(4-hidroxifenil)-2-mercaptopropionato de etilo, 28.4 g de yoduro de metilo, 20.2 g de trietilamina y 150 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió entre tolueno y agua. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (30.3 g, aceite amarillo pálido, Rf = 0.37 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 4:1 como el eluyente).
Ejemplo de Referencia 33 3-(4-t-butoxicarbonilmetoxifenil)-2-metiltiopropionato de etilo.
El compuesto del título (24.3 g, aceite amarillo pálido, Rf = 0.46 : cromatografía de capa delgada sobre una placa de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo = 7:1 como el eluyente) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de Referencia 21 utilizando 14 g de 3-(4-hidroxifenil)-2-metiltiopropionato de etilo, 28.5 g de carbonato de cesio, 20 g de bromoacetato de t-butilo y 200 ml de acetonitrilo.
Ejemplo de Referencia 34 3-(4-carboximetoxifenil)-2-metiltiopropionato de etilo El compuesto del título (11.9 g, p. f. 77-78°C, polvo blanco lechoso) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo de Referencia 3, utilizando 24 g de 3-(4-t-butoxicarbonilmetoxifenil)-2-metilpropionato de etilo y 4N de cloruro de hidrógeno/dioxano (150 ml).
Ejemplo de Referencia 35 N-[2-[4-(2-metiltio-2-etoxicarboniletil)fenoxiacetilamino]-5-hidroxifenil]-N-metilcarbamato de t-butilo. i***? . *«. ?? am*,.. ..--t--»,.-. -^ ^ .F ..^..^^,^^FFF..... ...F.^^. Í ** Í, El compuesto del título (11.1 g, Rf = 0.14 : cromatografía de capa delgada sobre una capa de gel de sílice utilizando hexano:acetato de etilo = 2:1 como el eluyente) se obtuvo a través de un procedimiento similar a aquel descrito en el Ejemplo deReferencia 6 utilizando 2.2 g de N-(2-amino-5-hidroxifenil)-N- metilcarbamato de t-butilo, 12.2 g de 3-(4-carboximetoxifenil)-2- metiltiopropionato de etilo, 6.1 g de trietilamina, 250 ml de tetrahidrofurano anhidro y 9.79 g cianofosfonato de dietilo.
Ejemplo de Referencia 36 2-(N-t-butoxicarbonil-N-metilamino)-4-metiltionitrobenceno.
Una mezcla de 57.3 g de 4-cloro-2-(N-t-butoxicarbonil-N- metilamino)nitrobenceno, 21.0 g de tiometoxio de sodio y 400 ml de N,N- dimetilformamida anhidra se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se irradió con 5 ondas ultrasónicas en n-hexano. El producto insoluble se recogió a través de filtración y se lavó con N-hexano para proporcionar el compuesto del título (55.9 g, p. f. 114-117°C).
Ejemplo de Referencia 37 Acido 2-acetiltio-3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi)fenil]propiónico.
A una mezcla de 1.5 g de clorhidrato de ácido 2-mercapto-3-[4-(6-metoxi-1- metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]propiónico, 0.87 g de piridina, 30 ml de tetrahidrofurano y 30 ml de N,N-dimetilformamida se agregaron 0.56 g de 15 anhídrido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas jj y se dejó reposar durante 36 horas y después se concentró. El material insoluble residual se recogió a través de filtración y se lavó con acetato de efílo para dar el compuesto del título (1.55 g, p. f. 209-214°C, polvo amarillo pálido). 20 Experimento, Actividad Hipoqlicémica Se tomó sangre de las venas de la cola de ratones KK (edad de t^ ^¡^^»J^^^^-^»^^^^^^^^^^^^^^J^j»^^^^?toÉj!Í8»^gM|¡ 4-5 meses) que presentan diabetes mellitus, y se sometió a un ensayo del nivel de azúcar en la sangre. Los ratones fueron divididos en grupos (4 ratones por grupo), para poder tener niveles iguales de azúcar en la sangre • en promedio en cada grupo. Durante 3 días, se les proporcionó a los ratones 5 alimento en polvo para ratón (F-1 , Funabashi Farm) conteniendo 0.01 % de un compuesto de prueba. Aquellos grupos de ratones alimentados con el compuesto de prueba fueron denominados como "grupo tratado con fármaco". Además, aquellos grupos alimentados con alimento en polvo libre del compuesto de prueba fueron denominados, "grupo de control). La sangre • 10 fue tomada de las venas de la cola de los ratones 3 días después y se sometió a una centrífuga y se analizó la concentración de glucosa en el plasma resultante con un analizado de glucosa (Glucoloader, A & T Company). Se calculó la velocidad de reducción de azúcar en la sangre, promedio a partir de la siguiente fórmula: 15 Velocidad de reducción de azúcar en la sangre (%) = (nivel promedio de azúcar en la sangre en el grupo de control-nivel promedio de azúcar en la sangre en el grupo tratado con fármaco) x100/nivel de azúcar • en la sangre en el grupo de control.
[Cuadro 6] 20 Compuesto de Prueba Régimen de reducción de azúcar en la sangre (%) Compuesto en Ejemplo 2 58.5 ------------ÉI----I i-----i------i-t-----__l ^jtj^to^aa ^ A 4 40.8 9 48.4 16 32.1 20 40.0 De esta manera, se encontró que a partir del resultado anteriormente descrito los compuestos de la presente invención mostraron una excelente actividad hipoglicémica.
Ejemplos de Formulación (1 ) Cápsulas Compuesto del Ejemplo 2 10 mg Lactosa 110 mg Almidón de maíz 58 mg Estearato de magnesio 2 mg 180 mg Cada polvo de ingrediente como se mostró anteriormente fue mezclado bien y se hizo pasar a través de un tamiz de 60 mallas (Estándar de malla: Estándar de malla Tyler). El polvo resultante (180 mg) se utilizó para llenar una cápsula de gelatina (No. 3). (2) Tabletas: Compuesto del Ejemplo 2 10 mg Lactosa 85 mg Almidón de maíz 34 mg Celulosa finamente cristalina 20 mg • Estearato de magnesio 1 mg 5 150 mg Cada polvo de ingrediente como se mostró anteriormente fue mezclado bien y después se cargó a un molde de compresión formador de 10 tabletas (150 mg). Si es necesario, la tableta puede ser cubierta con azúcar o una película. (3) Granulos: Compuesto del Ejemplo 2 10 mg Lactosa 839 mg 15 Almidón de maíz 150 mg Hidroxipropil celulosa 1 mg • 1000 mg Cada polvo de ingrediente como se mostró anteriormente se 20 mezcló bien, se humedeció con agua purificada y se cargó a una máquina de granulación de tipo canasta para la granulación. Los granulos resultantes se secaron. fa.^-t-.«i-. . . -. - «». , . -,.,--.i a-....a-fc«. - ^'r1tf l- Hlt--flÍ1---t Disponibilidad Industrial Los compuestos que tienen la fórmula general (I) a (IV) anterior, sus sales farmacológicamente aceptables, sus esteres farmacológicamente aceptables o sus amidas farmacológicamente aceptables, muestran una 5 actividad mejoradora de resistencia a insulina, actividad hipoglicémica, actividad antiinflamatoria, actividad inmuno-reguladora, actividad inhibidora de aldosa-reductasa, actividad inhibidora de 5-lipoxigenasa, actividad supresora de la producción de lípido peroxidado, actividad para la activación de PPAR, actividad anti-osteoporosis, actividad antagonística de leucotrienos, actividad ^ 10 promotora de la formación de célula adiposa, actividad sjjpresora de proliferación de célula de cáncer o antagonismo de calcio, también son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades tales como diabetes mellitus, hiperlipemia, obesidad, insuficiencia a tolerancia de glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (por ejemplo, 15 retinopatía, nefropatía, neurosis, cataratas, enfermedades de arteria coronaria, etc.), artereosclerosis, diabetes mellitus gestacional, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades cardiobasculares (por ejemplo, enfermedad isquémica del corazón, etc.), lesión de daño de células (por ejemplo, daño cerebral inducido por apoplejía o choque, etc.) causado por aterosclerosis o 20 enfermedad isquémica del corazón, gota, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, artroesteisis, dolor, ferresencia, artritis reumática, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras del sol, psoriasis, excema, enfermedades alérgicas, asma, úlcera gastrointestinal, caquegia, enfermedad autoinmune, pancreatitis, etc.), cáncer, osteoporosis, cataratas, etc. Además, también es útil una composición farmacéutica (en particular a apropiadamente, agentes preventivos y/o terapéuticos para diabetes mellitus o complicaciones diabéticas) conteniendo por lo menos uno de inhibidores de a-glucidasa, 5 inhibidores de aldosa-reductasa, piguanidas, compuestos de tipo estatina, inhibidores de síntesis de escualeno, compuestos de tipo fibrato, promotores de desasimilación LDL, inhibidores de enzima de conversión de angiotensina, y activadores de RXR junto con los compuestos que tienen la fórmula general (I) a (IV) anteriores, sus sales farmacológicamente aceptables, sus esteres ; 10 farmacológicamente aceptables o sus amidas farmacológicamente aceptables.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 5 1.- Un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (II): caracterizado porque comprende: R?, R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo 15 arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i que se definen más adelante), (iv) un grupo alquilo de 7 a ^^F 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai que se definen más adelante sobre su porción arilo), (v) un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) un grupo halógeno alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos 20 de carbono, (vii) un grupo ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante), o (viii) un grupo aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante sobre su porción arilo); A es un átomo de nitrógeno o un grupo =CH; B es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Wi es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; W2 es enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; 5 X es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (v) átomo de halógeno, (vi) grupo hidroxi, (vii) grupo ciano, (viii) grupo nitro, (ix) grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (x) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente 10 teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante, (xi) grupo aralquilo de 7 ^ a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xii) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xiii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiv) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono 15 (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (vx) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo
1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xvi) t" grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xvii) grupo 20 carbamoilo, (xviii) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), o (xix) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1 a 2 substituyentes ß definidos más adelante); ***•-- f - - • *- - - - * -? iifrí^*---'"^^^ Y es un átomo de oxigeno o un grupo S(0)p (en donde p es un entero de 0 a 2); Z2 es un anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante) o un grupo arilo de 6 a 10 átomos 5 de carbono (teniendo 1-5 substituyentes <x2 definidos más adelante), el substituyente ai es un (i) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) átomo de halógeno, (v) grupo hidroxi, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (ix) ^ 10 grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante, (x) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xi) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiii) 15 grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xiv) grupo aralquilcarbonilo de 8 a ¿A, . 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xv) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 20 substituyentes ß definidos más adelante), (xvi) grupo carbamoilo, (xvii) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), o (xviii) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1 a 2 substituyentes ß definidos más ¿¿j-^^^jS^^^^ . ...-. ---«- ,.--!»-.- adelante), o (xix) grupo carboxilo; el substituyente a2 es un (i) grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (ii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante, (iii) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos 5 de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (iv) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (v) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (vi) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (vii) grupo aralquilcarbonilo de 8 a • 10 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (viii) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), o (ix) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß 15 definidos más adelante sobre su porción arilo); el substituyente ß es un (i) grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) ^ átomo de halógeno, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante) (iv) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 20 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo), (v) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante), (vii) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo), (viii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (ix) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante), (x) grupo carbamoilo, o (xi) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo) y dicho substituyente ? es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 2.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z2 es un grupo tetrahidropiranilo (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i), o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable, o su sal farmacológicamente aceptable. 3.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z2 es un grupo fenilo (teniendo un substituyente a2), o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, un amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 4.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque a2 es un (i) grupo cicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono, (ii) grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes ß), (iii) grupo fenilcarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes ß) o un grupo carbonilo de anillo 5 heteroaromático de tipo monocíclico ( opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes ß, o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 5.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque a2 es un 10 grupo cicloalquilo de 6 a 10 átomos de carbono, o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable, o su sal farmacológicamente aceptable. 6.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-i, R2 y R3 son iguales 15 o diferentes, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno (ii) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (iii) grupo bencilo (opcionalmente teniendo un F substituyente ai sobre su porción fenilo); A es un grupo =CH; B es un átomo de oxígeno; 20 W? es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; W2 es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; X es un átomo de hidrógeno; Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(0)p (en donde p es un entero de 0- 2); Z2 es un grupo tetrahidropiranilo (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai); y el substituyente a-i es un grupo hidroxi o un grupo carboxilo; • o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente 5 aceptable, o su sal farmacológicamente aceptable. 7.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-t, R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (iii) grupo bencilo (opcionalmente teniendo un • 10 substituyente a-i sobre su porción fenilo); A es un grupo =CH; B es un átomo de oxigeno; Wi es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; W2 es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; 15 X es un átomo de hidrógeno; Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(0)p (en donde p es un entero de 2- 0); Z2 es un grupo fenilo teniendo un substituyente a2; el substituyente ai es un átomo de halógeno o un grupo adamantilo, el 20 substituyente a2 es un grupo adamantilo; o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 8.- Un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene .^*^&&g ^^ !V^^&Xj ^}^^& la fórmula general (lll): caracterizado porque comprende: R-i. R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es un (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 ife 10 substituyentes a-i que se definen más adelante), (iv) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-t que se definen más adelante sobre su porción arilo), (v) un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) un grupo halógeno alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) un grupo ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono 15 (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-t definidos más adelante), o (viii) un grupo aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente llfc. , teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante sobre su porción arilo); A es un átomo de nitrógeno o un grupo =CH; B es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; 20 W-? es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; W2 es enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; X es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (v) átomo de halógeno, (vi) grupo hidroxi, (vii) grupo ciano, (viii) grupo nitro, (ix) grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (x) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente ' p teniendo 1-5 substituyentes definidos más adelante, (xi) grupo aralquilo de 7 a 5 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xii) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xiii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiv) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (vx) grupo aralquilcarbonilo de 8 a f 10 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xvi) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xvii) grupo carbamoilo, (xviii) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 15 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), o (xix) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1 a 2 substituyentes ß definidos más jj - adelante); Y es un átomo de oxigeno o un grupo S(0)p (en donde p es un entero de 0 a
2); 20 Z3 es un (i) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante, (iii) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai definidos más adelante sobre •-* - ' "- •"•" -* "-*--*-• -'' -^ --^mÉ fil su porción arilo), (iv) grupo cicloalquílo de 3 a 10 átomos de carbono, o (v) grupo anillo heterocíclico saturado (opcionalmente conteniendo 1-5 substituyentes ai definidos más adelante); -f el substituyente a-i es un (i) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) 5 grupo halógeno alquilo de 1 a 6 (iii) grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) átomo de halógeno, (v) grupo hidroxi, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (ix) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes definidos más adelante), (x) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente f 10 teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xi) grupo aciloalifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono (xiii) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xiv) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de 15 carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xv) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo • monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xvi) grupo carbamoilo, (xvii) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß defínidos 20 más adelante en su porción arilo), (xviii) grupo amino (opcionalmente teniendo 1 a 2 substituyentes ß definidos más adelante), o (xix) grupo carboxilo; el substituyente ß es un (i) grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante) (¡v) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo), (v) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante), (vii) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo), (viii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (¡x) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante), (x) grupo carbamoilo, o (xi) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo) y dicho substituyente ? es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; o un éster farmacológicamente aceptable, una amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente. 9.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Z3 es un (i) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (¡i) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes a-i), o (iii) un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 10.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 8, en donde Z3 es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes ai), o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su 5 sal farmacológicamente aceptable. 11.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 t R2 o R3 son iguales o diferentes, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) grupo bencilo (opcionalmente 10 teniendo un substituyente ai sobre su porción fenilo); A es un grupo =CH; B es un átomo de oxigeno; Wi es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; W2 es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; 15 X es un átomo de hidrógeno; Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(0)p (en donde p es un entero de 0- ^^F 2); Z3 es un (i) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes ai), o (iii) un 20 grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; y el substituyente a-i es un (i) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno, (iii) grupo hidroxi o (iv) grupo adamantilo; o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente ¡i,-J-A-. i.,. i----- .„, ,.„ . . . . .. ..h^-^^^. ^-fl- iiii . aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 12.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque: Fk Ri es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; 5 R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente teniendo un substituyente a-i sobre su porción fenilo); A es un grupo =CH; 10 B es un átomo de oxigeno; Wi es un grupo metileno; W2 es un grupo metileno; X es un átomo de hidrógeno; Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(0)p (en donde p es un entero de 0- 15 2); Z3 es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes a-i); y el substituyente ai es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo hidroxi; o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente 20 aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 13.- Un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (IV): caracterizado porque comprende: Ri, R2 y 3 son iguales o diferentes, y cada uno es un (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 F 10 substituyentes ai que se definen más adelante), (iv) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i que se defínen más adelante sobre su porción arilo), (v) un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vi) un grupo halógeno alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) un grupo ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono 1 (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante), o (viii) un grupo aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai definidos más adelante sobre su porción arilo); R es un (i) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i 20 definidos más adelante), o (iii) un grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai definidos más adelante en su porción arilo); A es un átomo de nitrógeno o un grupo =CH; .-..-? .i.iJ¡-- -íll>-.-... ----3.V-,. -- . , . ., .> ,F, .. - . »— »«tt— to - JMfaa— -«-» . . J»a«. Á¿,-.. B es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; W-i es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; W2 es enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; mm X es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquileno de 1 a 6 átomos de 5 carbono, (iii) grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (v) átomo de halógeno, (vi) grupo hidroxi, (vii) grupo ciano, (viii) grupo nitro, (ix) grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (x) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes definidos más adelante, (xi) grupo aralquilo de 7 a 10 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos • más adelante sobre su porción arilo), (xii) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xiii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiv) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xv) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 15 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xvi) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xvii) grupo carbamoilo, (xviii) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 20 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), o (xix) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1 a 2 substituyentes ß defínidos más adelante); Y es un átomo de oxigeno o un grupo S(O)p (en donde p es un entero de 0 a 2); Z4 es un (i) grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) grupo alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, (¡ii) átomo de halógeno, (iv) grupo arilo de 6 a 10 "^P átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai definidos 5 más adelante, (v) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a definidos más adelante sobre su porción arilo), (vi) grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai definidos más adelante), (vii) grupo aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 • 10 substituyentes a-i definidos más adelante sobre su porción arilo), (viii) un grupo cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, (ix) un grupo cicloalquiltio de 3 a 10 átomos de carbono, (x) grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante), (xi) grupo oxi de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente 15 teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante), (xii) grupo ariltio de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante), (xiii) un grupo aralquiltio de de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a defínidos más adelante sobre su porción arilo), (xiv) grupo tio de anillo heterocíclico saturado 20 (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante), (xv) grupo tio de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante), (xvi) grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 substituyentes ai definidos más adelante), o '• -r?W-1 -f i. iir-.fr», MI VI ,M li llí?llidtg? ^¡M^?ttílß m^^l Utl^í^á (xvii) grupo hidroxi; el substituyente a-i es un (i) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo alcoxi de 1 «fc a 6 átomos de carbono, (iv) átomo de halógeno, (v) grupo hidroxi, (vi) grupo 5 ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (ix) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante, (x) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xi) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de 10 carbono, (xii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiii) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xiv) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xv) grupo carbonilo de anillo 15 heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xvi) grupo carbamoilo, (xvii) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 flHp substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), o (xviii) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1 a 2 substituyentes ß definidos más 20 adelante), o (xix) grupo carboxilo; el substituyente ß es un (i) grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante) (iv) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo), (v) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más 5 adelante), (vii) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo), (viii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (ix) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante), (x) • 10 grupo carbamoilo, o (xi) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo); y dicho substituyente ? es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno o 15 un grupo hidroxi; o su éster farmacológicamente aceptable, amida farmacológicamente l w aceptable, o sal farmacológicamente aceptable. 14.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R4 es un 20 grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilo (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes a-i), o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 15.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R4 es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo un substituyente ai), o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su W sal farmacológicamente aceptable. 5 16.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama en las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado además porque ZA es un (i) grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) grupo alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes a-i), o (iv) grupo feniltio (opcionalmente teniendo 1-3 F 10 substituyentes a-i), o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable, o su sal farmacológicamente aceptable. 17.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama en las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado además porque Z4 es un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, o su éster farmacológicamente 15 aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 18.- El derivado de ácido carboxílico a-substítuido como se reclama en las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado además porque Z4 es un grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes ai), o su éster 20 farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable, o su sal farmacológicamente aceptable. 19.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque: --*#-***•..' Ri es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un átomo de hidrógeno; 'W R4 es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo un substituyente a-i); 5 A es un grupo =CH; B es un átomo de oxígeno; W-? es un grupo metileno; W2 es un grupo metileno; X es un átomo de hidrógeno, f 10 Z4 es un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono; y el substituyente a-t es un grupo benzoilo; o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 20.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido de 15 conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque: R1 es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; ^ R2 es un átomo de hidrógeno; R3 es un átomo de hidrógeno; R4 es un grupo fenilo (opcionalmente teniendo un substituyente ai); 20 A es un grupo =CH; B es un átomo de oxígeno; W1 es un grupo metileno; W2 es un grupo metileno; ,. ... - ttt_^*_- .. X es un átomo de hidrógeno: Z4 es un grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes a-i); el substituyente a-i es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo F benzoilo o un grupo amino (opcionalmente teniendo un substituyente ß); 5 el substituyente ß es un grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo un substituyente ? sobre su porción fenilo; y el substituyente ? es un grupo trifluorometilo; o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. ^ 10 21.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama en las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3-[4-[6-(4-adamantan-1 -ilfenox¡)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]- fenil]-2-(4-fluorobenziloxi)propionico, 15 ácido 3-[4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-- ilmetoxi]fenil]-2-(4-fluorobenziloxi)propionico, ácido 4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]- fenil-láctico, ácido 4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]- 20 fenil-láctico, ácido 4-(1 -metil-6-metox¡-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenilacético ácido, 2-etoxi-
3-[4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]propionico, N-(2-benzoilfenil)-4-(6-metoxi-l-metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenilalanina, b_j--t -jÉ--- >- - fc*"^«_jii-_«_a--. * Ap " 283
4-[6-(4-amino-3,
5-dimetilfenoxi)-1-metil-IH-bencimidazol-2-ilmetoxi]-N(2- benzoilfenil)fenilalanina, ácido 4-[
6-[4-(4-trifluorometilfenilureido)-3,5-dimetilfenoxi]-1 -metil-1 H- * ^ bencimidazol-2-ilmetoxi]-N-(2-benzoilfenil)fenilalanina, 5 ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2 mercaptopropionico, ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2- metiltiopropionico, ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2- 10 metilsulfenilpropionico, ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2metilsulfonil- propionico, ácido 3-[4-(6-hidroxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-¡lmetoxi)fenil]-2metiltio- propionico, 15 ácido 3-[4-[6-(ácido ß-D-glucopiranosiloxiurónico)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2- ilmetoxi]fenil]-2-metiltiopropionico, a ~- ácido 3-[4-(1-metil-6-metiltio-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2metiltio- propionico, y ácido 3-[4-(1 -metil-6-met¡ltio-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2mercapto- 20 propionico, o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 22.- El derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama en las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de: ácido 3-[4-[6-(4-adamantan-1 -ilfenoxi)-metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]-fenil]- 4Jp- 2-(4-fluorobenc?loxi)propiónico, 5 3-[4-[6-(3,5-di-t-but¡l-4-hidroxifeniltio)-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]fenil]- 2-(4-fluorobenciloxi)propiónico, ácido 2-etoxi-3-[4-(1-metil-6-metoxi-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]- propiónico, N-(2-benzoilfenil)-4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)-fenilalanina, j . 10 4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-met?l-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi]-N-(2- benzoilfenil)fenilalanina, ácido 3-[4-(6-metoxi-1 -metil-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2-metilsulfenil- propiónico; y ácido 3-[4-(1 -metil-6-metiltio-1 H-bencimidazol-2-ilmetoxi)fenil]-2-metiltio- 15 propiónico, o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. ^(^ 23.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente 20 activo junto con un vehículo o diluyente para el mismo, en donde el compuesto farmacológicamente activo es un compuesto como se reclama en las reivindicaciones 1 a 7 o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. -.- .-Aa.*J-t-- n. lt 1 fiHtfiiMr • ? ^- — * «***_.. »._. » -> ** «** > *<%M¿kJLA **i. ^¿¿¿--.•¿« •A t .i..) x 285 24.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo junto con un vehículo o diluyente para el mismo, en donde el -Ft compuesto farmacológicamente activo es un compuesto como se reclama en 5 las reivindicaciones 8 a 12 o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 25.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo junto con un vehículo o diluyente para el mismo, en donde el F 10 compuesto farmacológicamente activo es un compuesto como se reclama en las reivindicaciones 13 a 20 o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 26.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente 15 activo junto con un vehículo o diluyente para el mismo, en donde el compuesto farmacológicamente activo es un compuesto de conformidad con ߧ-*- la reivindicación 21 o su éster farmacológicamente aceptable, su amida farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 27.- Una composición farmacéutica caracterizada porque 20 comprende una cantidad efectiva de un compuesto farmacológicamente activo junto con un vehículo o diluyente para el mismo, en donde el compuesto farmacológicamente activo es un compuesto de conformidad con la reivindicación 22 o su éster farmacológicamente aceptable, su amida _-t_fc-i--á-J-J-a--i-a.-Sl^?J>^^^.- ---t^«J- .^t_ ..,. . . -..- -„ _,.,... -£...--.- ,,- ?. farmacológicamente aceptable o su sal farmacológicamente aceptable. 28.- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 a 7, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento seleccionado de agentes mejoradores de resistencia a insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, e inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de lípido peroxidado, activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, promotores de formación de célula adiposa, y antagonistas de calcio. 29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en donde dicho medicamento es un agente mejorador de resistencia a insulina. 30.- El uso de conformidad con la reivindicación 28, en donde el medicamento es un agente hipoglicémico. 31.- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 1 a 7, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia de tolerancia a glucosa, neurosis, cataratas, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional. 32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 31 , en . 1-----—11-. . -.JJA-... _. - donde la enfermedad es diabetes mellitus. 33.- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 8 a 12, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal 5 farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento seleccionado de agentes mejoradores de resistencia a insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa- reductasa, inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de lípido peroxidado, activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, • 10 promotores de formación de célula adiposa, y antagonistas de calcio. 34.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde el medicamento es un agente mejorador de resistencia a insulina. 35.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 33, en donde el medicamento es un agente hipoglicémico. 15 36.- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 8 a 12, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, #^ una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad 20 seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia de tolerancia a glucosa, neurosis, cataratas, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional. 37.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 36, en :y.-^¿* ¡ & --fcr-fci. donde la enfermedad es diabetes mellitus. 38.- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 13 a 20, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal 5 farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento seleccionado de agentes mejoradores de resistencia a insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa- reductasa, inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de lípido peroxidado, activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, f 10 promotores de formación de célula adiposa, y antagonistas de calcio. 39.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, como el que se reclama en el medicamento es un agente mejorador de resistencia a insulina. 40.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en 15 donde el medicamento es un agente hipoglicémico. 41.- El uso de un compuesto como el que se reclama en las reivindicaciones 13 a 20, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, F una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un 20 medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia de tolerancia a glucosa, neurosis, cataratas, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional. 42.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 41 , en donde la enfermedad es diabetes mellitus. 43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida 5 farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento seleccionado de agentes mejoradores de resistencia a insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de lípido peroxidado, activadores -mk 10 de PPAR, antagonistas de leucotrieno, promotores de formación de célula adiposa, y antagonistas de calcio. 44.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en donde el medicamento es un agente mejorador de resistencia a insulina. 45.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 43, en 15 donde el medicamento es un agente hipoglicémico. 46.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 21 , o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un 20 medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia de tolerancia a glucosa, neurosis, cataratas, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional. 47.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en donde la enfermedad es diabetes mellitus. 48.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la ft reivindicación 22, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una 5 amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento seleccionado de agentes mejoradores de resistencia a insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa- reductasa, inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de 10 lípido peroxidado, activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, • promotores de formación de célula adiposa, y antagonistas de calcio. 49.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en donde el medicamento es un agente mejorador de resistencia a insulina. 50.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 48, en 15 donde el medicamento es un agente hipoglicémico. 51.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 22, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una f ™**r, amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un 20 medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia de tolerancia a glucosa, neurosis, cataratas, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional. 52.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en donde la enfermedad es diabetes mellitus. 53.- El uso de un derivado de ácido carboxílico a-substituido teniendo la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento seleccionado de agentes mejoradores de resistencia a insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de lípido peroxidado, activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, promotores de formación de célula adiposa, y antagonistas de calcio: en donde: Ri. R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai más adelante definido), (iv) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante sobre su porción arilo), (v) grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, grupo v y , -^l£-- aJ-B-fa-ii-Í (vi) grupo halógeno alquil sulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (vii) grupo ariisulfonilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante), o (viii) grupo aralquilsulfonilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai 5 definidos más adelante sobre su porción arilo); A es un átomo de nitrógeno o un grupo =CH; B es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; Wi es un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; W2 es enlace individual o un grupo alquileno de 1 a 8 átomos de carbono; - 10 X es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (v) átomo de halógeno, (vi) grupo hidroxi, (vii) grupo ciano, (viii) grupo nitro, (ix) grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (x) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente 15 teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante, (xi) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß j _ definidos más adelante sobre su porción arilo), (xii) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xiii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiv) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono 20 (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (vx) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xvi) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xvii) grupo carbamoilo, (xviii) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), o (xix) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1 a 2 5 substituyentes ß definidos más adelante); Y es un átomo de oxigeno o un grupo S(0)p (en donde p es un entero de 0 a 2); Zi es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) grupo alquiltio de 1 a 6 10 átomos de carbono, (v)) átomo de halógeno, (vi) grupo arilo de 6 a 10 átomos • de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante, (vii) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante sobre su porción arilo), (viii) grupo ariloxi de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 15 substituyentes a-i definidos más adelante), (ix) grupo aralquiloxi de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos f más adelante sobre su porción arilo), (x) un grupo cicloalquiloxi de 3 a 10 átomos de carbono, (xi) un grupo cicloalquiltio de 3 a 10 átomos de carbono, (xii) grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 20 substituyentes a-i definidos más adelante), (xiii) grupo oxi de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai definidos más adelante), (xiv) grupo ariltio de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más ------,--.--s-uJ_i.a- &?&?m í-» - - ._. ._, -j-, .> _ - -. , -_ -.^-...^^-i-,.^-. -, , _.^ _B_ Jh-b.,-s&- *_l.-l adelante), (xv) un grupo aralquiltio de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a definidos más adelante sobre su porción arilo), (xvi) grupo tio de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i definidos más adelante), (xvii) 5 grupo tio de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai definidos más adelante), (xviii) grupo amino (opcionalmente teniendo 1-2 substituyentes ai definidos más adelante), o (xix) grupo hidroxi; el substituyente a-i es un (i) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) 10 grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (iv) átomo de halógeno, (v) grupo hidroxi, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (ix) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante, (x) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos 15 de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xi) grupo acilo alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (xii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, (xiii) grupo arilcarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xiv) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 20 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), (xv) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante), (xvi) grupo carbamoilo, (xvii) grupo aplaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ß definidos más adelante sobre su porción arilo), o (xviii) un grupo amino (opcionalmente teniendo 1 a 2 substituyentes ß definidos más adelante), o (xix) grupo carboxilo; 5 los substituyentes ß es un (i) grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno, (iii) grupo arilo de 6 a 10 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante) (iv) grupo aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo), (v) grupo acilo # 10 alifático de 1 a 7 átomos de carbono, (vi) grupo arilcarbonilo de 7 á 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante), (vii) grupo aralquilcarbonilo de 8 a 17 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo), (viii) grupo cicloalquilcarbonilo de 4 a 11 átomos de carbono, 15 (ix) grupo carbonilo de anillo heteroaromático de tipo monocíclico (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante), (x) WF •** grupo carbamoilo, o (xi) grupo arilaminocarbonilo de 7 a 11 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ? definidos más adelante sobre su porción arilo); y 20 dicho substituyente ? es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halógeno alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi. 54.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 53 de ; --_--.-.tfc^-t- un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amina farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente del mismo, en donde Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y cada uno es un (i) 5 átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (iii) grupo fenilo (opcionalmente teniendo un substituyente a-i), (iv) grupo fenilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes ai sobre su porción fenilo), o (v) grupo alquilsulfonilo de 1 a 2 átomos de carbono. 55.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, de F 10 un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de 15 carbono, o (iii) grupo bencilo (opcionalmente teniendo un substituyente ai sobre su porción fenilo). F 56.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida 20 farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde Ri es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono (opcionalmente teniendo un substituyente ai sobre su porción fenilo). 57.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) • o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida 5 farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, como el que se reclama en ^ es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R2 es un átomo de hidrógeno y R3 es un átomo de hidrógeno. 58.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 10 a 57, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde A es un grupo =CH-. 59.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 15 a 58, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida fl •>-. farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde B es un átomo de oxígeno. 60.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 20 a 59, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde WT es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. 61.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 59, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula jf* general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida 5 farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde W-i es un grupo alquileno. 62.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 61 , de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida k 10 farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde W2 es un grupo alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. 63.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 61 , de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula 15 general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde W-i es un grupo metileno. 64.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 63, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula 20 general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde X es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) átomo de halógeno, (¡v) grupo hidroxi, _Ít ,j-»-- '*fe -"-.r_ -.—AJU--.——. — -» --..>-._,. ------ .. .- —— ».— -A*J-*---, -----tij (v) grupo acilo alifático de 1 a 2 átomos de carbono o (vi) grupo amino. 65.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 63, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde X es un átomo de hidrógeno. 66.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 65, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde Z-? es un (i) grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) grupo alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai), (v) grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai), (vi) grupo feniltio (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i), (viii) grupo tio de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai), (viii) grupo amino, o (ix) grupo hidroxi. 67.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 65, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde Z-i es un (i) grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) grupo alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a ), (iv) grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i), (v) f grupo feniltio (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a^, o (vi) grupo 5 hidroxi. 68.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 67, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente f 10 aceptable del mismo, en donde el substituyente a-i es un (i) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) grupo halógeno alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (iv) átomo de halógeno, (v) grupo hidroxi, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo adamantilo, (ix) grupo benzoilo (opcionalmente teniendo un substituyente ß), 15 (x) grupo amino (opcionalmente teniendo un substituyente ß), o (xi) grupo carboxilo. 69.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 67, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida 20 farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde el substituyente a-i es un (i) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno, (iii) grupo hidroxi, (iv) grupo adamantilo, (v) grupo benzoilo, (vi) grupo amino (opcionalmente teniendo un L-t-jfaAá--. •- - -t afoisi--..- - substituyente ß o (vii) grupo carboxilo. 70.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 67, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula • general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida 5 farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, como el que se reclama en a-i es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo hidroxi. 71.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 67, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula # 10 general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde ai es átomo de halógeno o un grupo adamantilo. 72.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 15 a 67, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida Fmx farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde ai es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo benzoilo o un grupo amino (opcionalmente teniendo un 20 substituyente ß). 73.- El uso como el que se reclama en las reivindicaciones 53 a 72, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, caracterizado porque el substituyente ß es un (i) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno o (iii) grupo • fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes ? sobre su 5 porción fenilo). 74.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 53 a 72, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente 10 aceptable del mismo, en donde el substituyente ß es un grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo un substituyente ? sobre su porción fenilo). 75.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 53 a 74, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general 15 (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente *"•<•*£ aceptable del mismo, en donde el substituyente ? es un grupo trifluorometilo o un átomo de halógeno. 76.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 53 a 74, 20 de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde el substituyente ? es un grupo trifluorometilo. 77.- El uso como se reclama enla reivindicación 53, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida • farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente 5 aceptable del mismo, en donde R-i, R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (¡ii) grupo fenilo (opcionalmente teniendo un substituyente ai), (iv) grupo fenilalquilo de 1 a 2 átomos de carbono (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes a'i sobre su porción fenilo) o (v) grupo alquilsulfonilo de 1 a 2 10 átomos de carbono; A es un grupo =CH; B es un átomo de oxígeno; W-i es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; W2 es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; 15 X es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo hidroxi, (v) grupo acilo alifáfíco de 1 a 2 ^ átomos de carbono, o (vi) grupo amino; Y es un átomo de oxigeno o un grupo S(0)p (en donde p es un entero de 0- 2); 20 Z-i es un (i) grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) grupo alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) átomo de halógeno, (iv) grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i), (v) grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a^, (vi) grupo feniltio (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i), (vii) grupo tio de grupo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai), (viii) grupo amino, o (ix) grupo hidroxi; el substituyente a-i es un (i) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) grupo halógeno alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (iv) átomo de halógeno, (v) grupo hidroxi, (vi) grupo ciano, (vii) grupo nitro, (viii) grupo adamantilo, (¡x) grupo benzoilo (opcionalmente teniendo un substituyente ß), (x) grupo amino (opcionalmente teniendo un substituyente ß), o (xi) grupo carboxilo; el subsfítuyente ß es un (i) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno o (iii) grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo 1-3 substituyentes ? sobre su porción fenilo); y el substituyente ? es un grupo trifluorometilo o un átomo de halógeno. 78.- el uso como se reclama enla reivindicación 53, de un derivado de ácido carboxílico a-substituido que tiene la fórmula general (I) o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en donde R-i, R2 y R3 son iguales o diferentes, y cada uno es un (i) átomo de hidrógeno, (ii) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o (iii) grupo bencilo (opcionalmente teniendo un substituyente ai sobre su porción fenilo); A es un grupo =CH; B es un átomo de oxígeno; Wi es un grupo alquileno de 1 a 2 átomos de carbono; W2 es un grupo metileno de 1 a 2 átomos de carbono; X es un átomo de hidrógeno; p - Y es un átomo de oxígeno o un grupo S(0)p (en donde p es un entero de 0- 5 2); Zi es un (i) grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, (ii) grupo alquiltio de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) grupo fenoxi (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i), (iv) grupo oxi de anillo heterocíclico saturado (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes a-i), (v) grupo feniltio - 10 (opcionalmente teniendo 1-5 substituyentes ai), o (vi) grupo hidroxi; el substituyente a-i es un (i) grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) átomo de halógeno, (iii) grupo hidroxi, (iv) grupo adamantilo, (v) grupo benzoilo, (vi) grupo amino (opcionalmente teniendo un substituyente ß), o (vii) grupo carboxilo; 15 el substituyente ß es un grupo fenilaminocarbonilo (opcionalmente teniendo un substituyente ? sobre su porción fenilo); y •— . el substituyente ? es un grupo trifluorometilo. 79.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 53 a 78, en donde dicho medicamento es un agente mejorador de resistencia a 20 insulina. 80.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 53 a 78, en odnde dicho medicamento es un agente hipoglicémico. 81.- El uso de un compuesto como se reclama en las reivindicaciones 53 a 78, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, o una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad seleccionada 5 del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia de tolerancia a glucosa, neurosis, catarata, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional. 82.- El uso como se reclama enla reivindicación 81 , en donde dicha enfermedad es diabetes mellitus. 10 83.- Un agente seleccionado del grupo que consiste de agentes mejoradores de resistencia de insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de líquido peroxidado, activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, promotores de formación 15 de célula adiposa y antagonistas de calcio, caracterizado porque comprende un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o un éster farmacológicamente aceptable del ^W^ mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 20 84.- El agente mejorador de resistencia a insulina como se reclama enla reivindicación 83. 85.- El agente hipoglicémico como se reclama enla reivindicación 83. IGIIÉI lÉ-t-áfcÉít I ¡ -?itet muí ii r i É..---_- --t-i -fea-U L 86.- Un agente para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia a tolerancia a glucosa, neurosis, catarata, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional, caracterizado porque 5 comprende un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama en las reivindicaciones 1 a 7, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 87.- El agente como se reclama enla reivindicación 86, ^ 10 caracterizado además porque se usa para el tratamiento de profilaxis de diabetes mellitus. 88.- El agente seleccionado del grupo que consiste de agentes mejoradores de resistencia de insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de 15 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de líquido peroxidado, activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, promotores de formación ßk de célula adiposa y antagonistas de calcio, caracterizado porque comprende un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, o un éster farmacológicamente aceptable del 20 mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 89.- El agente mejorador de resistencia a insulina como se reclama enla reivindicación 88. 90.- Un agente hipoglicémico como se reclama enla reivindicación 88. 91.- Un agente para el tratamiento o profilaxis de una # enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, 5 insuficiencia a tolerancia a glucosa, neurosis, catarata, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional, caracterizado porque comprende un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama en las reivindicaciones 8 a 12, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal 10 farmacológicamente aceptable del mismo. 92.- El agente como se reclama enla reivindicación 91 , caracterizado porque se usa para el tratamiento de profilaxis de diabetes mellitus. 93.- El agente seleccionado del grupo que consiste de 15 agentes mejoradores de resistencia de insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de -«* 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de líquido peroxidado, activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, promotores de formación de célula adiposa y antagonistas de calcio, caracterizado porque comprende 20 un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se define en cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. a-...... -f.-i?i «..ti i-»~ ..., ;<—.. j -....^.j.. . . . - .. . -.. r.¡„a-,t--rJit-i..' ...ja-i— -...,., .j~í,. Á-~--- -?ÁÍ-'í i 94.- El agente mejorador de resistencia a insulina como se reclama enla reivindicación 93. 95.- El agente hipoglicémico como se reclama enla reivindicación 93. 5 96.- Un agente para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia a tolerancia a glucosa, neurosis, catarata, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional, caracterizado porque comprende un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama • 10 en las reivindicaciones 13 a 20, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 97.- El agente como se reclama enla reivindicación 96, caracterizado además porque se usa para el tratamiento de profilaxis de 15 diabetes mellitus. 98.- Un agente seleccionado del grupo que consiste de JH ^ agentes mejoradores de resistencia de insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de líquido peroxidado, 20 activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, promotores de formación de célula adiposa y antagonistas de calcio, caracterizado porque comprende un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se define en la reivindicación 21 , o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una m- -t- -J..ÍB--.-- .-* amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 99.- El agente mejorador de resistencia a insulina como se - W ^ reclama enla reivindicación 98. 5 100.- El agente hipoglicémico como se reclama enla reivindicación 98. 101.- Un agente para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia a tolerancia a glucosa, neurosis, catarata, enfermedades de 10 arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional, caracterizado porque comprende un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama enla reivindicación 21 , o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 15 102.- El agente como se reclama enla reivindicación 101 , caracterizado porque se usa para el tratamiento de profilaxis de diabetes mellitus. 103.- Un agente seleccionado del grupo que consiste de agentes mejoradores de resistencia de insulina, agentes hipoglicémicos, 20 agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de 5-l?pox?genasa, supresores de la producción de líquido peroxidado, activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, promotores de formación de célula adiposa y antagonistas de calcio, caracterizado porque comprende -M----t- -A--»-t.t -.,.. -----«-.... un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se define en la reivindicación 22, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 104.- El agente mejorador de resistencia a insulina como se reclama enla reivindicación 103. 105.- El agente hipoglicémico como se reclama enla reivindicación 103. 106.- Un agente para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia a tolerancia a glucosa, neurosis, catarata, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional, que comprende un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se reclama enla reivindicación 102, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 107.- El agente como se reclama enla reivindicación 106, caracterizado además porque se usa para el tratamiento de profilaxis de diabetes mellitus. 108.- Un agente seleccionado del grupo que consiste de agentes mejoradores de resistencia de insulina, agentes hipoglicémicos, agentes inmuno-reguladores, inhibidores de aldosa-reductasa, inhibidores de 5-lipoxigenasa, supresores de la producción de líquido peroxidado, activadores de PPAR, antagonistas de leucotrieno, promotores de formación de célula adiposa y antagonistas de calcio, caracterizado porque comprende un derivado de ácido carboxílico a-substituido como se define en cualquiera r de las reivindicaciones 53 a 78, o un éster farmacológicamente aceptable del 5 mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo. 109.- El agente mejorador de resistencia a insulina como se reclama enla reivindicación 108. 110.- El agente hipoglicémico como se reclama enla 10 reivindicación 108. 111.- Un agente para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de diabetes mellitus, insuficiencia a tolerancia a glucosa, neurosis, catarata, enfermedades de arteria coronaria y diabetes mellitus gestacional, que comprende un derivado 15 de ácido carboxílico a-substituido como se reclama en las reivindicaciones 53 a 78, o un éster farmacológicamente aceptable del mismo, una amida farmacológicamente aceptable del mismo o una sal farmacológicamente # aceptable del mismo. 112.- El agente como se reclama enla reivindicación 111 , 20 caracterizado porque se usa para el tratamiento de profilaxis de diabetes mellitus.
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