CN102573837A - 用PPARγ的苯并咪唑衍生物激动剂来治疗神经性疼痛的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方式涉及哺乳动物的神经性疼痛的治疗。本发明的实施方式包括用具有PPARγ激动剂活性的苯并咪唑衍生物来治疗神经性疼痛的方法，以及用来制备在这样的哺乳动物疼痛的治疗中使用的药物的方法。

Description

用PPARγ的苯并咪唑衍生物激动剂来治疗神经性疼痛的方法
技术领域
本发明的实施方式涉及治疗哺乳动物的疼痛，包括神经性疼痛(神经病变性疼痛，neuropathic pain)。
背景技术
神经性疼痛
疼痛是患者寻求医疗帮助的最常见症状并且可以分为急性或慢性。急性疼痛由直接组织损害(例如，烧伤或切口)而突然发生的，并且通常是自身限制性的。这种形式的疼痛是响应于直接组织损害的自然防御机制，以防止进一步使用受伤身体部位，以及戒除疼痛刺激。它适合于传统的疼痛治疗，包括非甾体抗炎药(NSAID)和阿片样物质。相反，慢性疼痛存在较长时间，例如，3个月或更长时间，在损伤已消退以后持续存在，并且可以导致患者生活的显著变化(例如，机能能力和生活质量)(Foley，Pain，In：Cecil Textbook of Medicine，pp.100-107，Bennett and Plum eds.，20th ed.，1996)。
慢性变衰弱疼痛(chronic debilitating pain)是显著的医疗困境。疼痛可以分为″感受伤害性″或″神经性″疼痛。″感受伤害性疼痛″来自(躯体的或内脏的)疼痛敏感神经纤维的激活。感受伤害性疼痛通常是对直接组织损伤的响应。术语″神经性疼痛″是指起因于中枢或周围神经系统的损伤或疾病的疼痛。与由组织损害引起的直接疼痛对比，神经性疼痛可以在外伤性损伤以后发展数天或数月。而且，由组织损害引起的疼痛的持续时间通常限于组织修复期，而神经性疼痛则经常是持久的或慢性的。此外，神经性疼痛可以自发地或由于通常不是疼痛的刺激而发生。神经性疼痛在下列情况下是常见的：带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、AIDS(艾滋病)相关神经病变、灼性神经痛(causalgia)、糖尿病性神经病变、慢性腰背痛、涉及神经病变的背部或颈部疼痛(back and neck pain with neuropathicinvolvement)、幻肢痛(phantom limb pain)、不典型面痛(atypical facial pain)和癌性神经病变(Berger et al.，2004，J.Pain 5：143-149)。
不幸地，神经性疼痛经常对可获得的药物治疗是耐受的；神经性疼痛的标志是它的顽固性。典型的非甾体抗炎药(NSAID)如阿司匹林、吲哚美辛(indomethecin)、和布洛芬(ibuprofen)并不缓解神经性疼痛。在动物模型(其预测人的临床结果)中观测到的神经性疼痛并不响应NSAID。用于神经性疼痛的治疗包括阿片样物质、抗癫痫药物、NMDA拮抗剂、局部利多卡因、局部辣椒辣素(topical Capsaicin)以及三环类抗抑郁剂。目前的疗法具有有限的疗效并且可能具有严重的副作用如滥用潜力、认知变化、镇静作用、和恶心。患有神经性疼痛的许多患者具有有限的上述副作用的耐受性。因此，需要另外的神经性疼痛疗法。
PPARγ信号转导途径及其调节剂
过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR：αβ/δ和γ)是在生理过程和疾病状态范围内发挥作用的配体诱导核激素转录因子的亚家族。PPARγ广泛表达，尤其是在对胰岛素作用重要的组织如脂肪组织、骨骼肌和肝脏中。在糖尿病的治疗中，PPARγ的激活可以改善血糖控制，其中经由在葡萄糖生产、转运和利用的控制中涉及的基因的激活，来改善胰岛素敏感性。
PPARα位于心脏、肝脏和肌肉的组织中，在那里它通过控制与细胞自由脂肪酸代谢和胆固醇运输有关的基因，而在脂质代谢中起着重要的作用。PPARα激活会降低血清甘油三酯(TG)并增加血清高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇的水平。高甘油三酯血症和低血清HDL-胆固醇是糖尿病性异常脂肪血症和胰岛素抗性综合征的特征。
PPARγ已被鉴定为神经性疼痛治疗的潜在靶标，但通过PPARγ的调节来治疗神经性疼痛的机制尚未澄清并且不明了。本发明人之前公开的PCT专利申请WO 2008/063842教导了PPARγ激动剂作为用于治疗神经性疼痛的治疗剂。其他出版物提出PPARγ对于神经性疼痛治疗的拮抗作用。在公开的PCT专利申请WO2006085686，Remedy for Neurogenic Pain，Tanabe&Tsutomu，Tokyo Medical&Dental University中，陈述了：“…目的是提供用于神经源性疼痛的药物，其包含作为活性组分的PPARγ拮抗剂(如2-氯-5-硝基-N-苯基苯甲酰胺)…用于治疗神经源性疼痛的药物组合物，其包含活性组分的PPAR拮抗剂…”。Tanabe和Tsutomu说明了，GW9662，PPARγ拮抗剂，在神经源性疼痛模型中显示出活性。因此，目前尚不清楚是PPARγ的激动作用或拮抗作用导致对神经性疼痛的疗效。
即使在由公开的PCT专利申请WO 2008/063842(替赛格列他(Tesaglitazar)，莫格列他(Muraglitazar)，培利格列扎(Peliglitazar)，法格立他扎(Farglitazar)，拉格列扎(Reglitazar)，那格列扎(Naveglitazar)，奥格列扎(Oxeglitazar)，依格列宗(Edaglitazone)，伊格列扎(Imiglitazar)和西格列扎(Sipoglitazar))中特别教导的PPARγ激动剂中，进一步的动物模型试验已揭示了各种各样的结果。例如，在下述Bennett神经性疼痛动物模型中，莫格列他和替赛格列他均未显示任何满意的与载体对照的统计学上的显著差异。关于结果，参见图1。因此，无法预测是否任何特定的激动剂或拮抗剂将会或将不会治疗地降低神经性疼痛。
Noritsugu Yamasaki等的公开的PCT申请WO 97/24334和WO00/29383、以及相关的美国专利6,166,219、6,352,985、6,703,410和EP专利0882718B1教导了具有降血糖药或PPARγ激动剂活性的苯并咪唑衍生物。上述专利和专利申请均以引用方式结合于本文。Yamasaki等教导了下式I的PPARγ激动剂苯并咪唑衍生物：
Figure BDA0000140345130000041
其中
R1表示氢原子、芳基磺酰基(arylsulfonyl group)、或低级烷基；所述低级烷基可以被芳基或由一个或两个取代基取代的芳基取代、或被杂环基取代，其中所述取代基选自卤素原子、卤代芳基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基-低级烷基、卤代芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基、芳基烯基(arylalkenyl)、氰基芳基、以及杂环基；
R2表示氢原子、低级环烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基(低级烷基硫代基，lower alkylthio group)、氨基、低级烷基氨基、羧基、芳基、或低级烷基；所述低级烷基可以被卤素原子、低级烷氧基、氰基、卤代羰基、芳基、或杂环基取代；
R25表示具有多达(可达，up to)8个碳原子的烷基、低级环烷基、卤代-低级烷基、三-低级烷基硅烷基-低级烷基(tri-lower alkylsilyl-loweralkyl group)、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基、杂环基、芳基-低级烷基、或羟基-低级烷基；所述芳基可以被卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、或硝基取代；
R26表示氢原子或低级烷基；条件是，当R25和R26均是低级烷基时，它们可以键接在一起而形成环；
Y表示羰基或低级亚烷基；
A表示单键、或低级亚烷基或亚烯基；
R4′表示烃基或卤化烃基；以及
n是0至3的整数；
其中
芳基磺酰基选自苯磺酰基、甲苯磺酰基、和萘磺酰基；
除非另有明确指明，术语″低级″是指该基团具有1至6个碳原子；
芳基选自苯基和萘基，其可以可选地被一个或多个取代基取代，其中该取代基选自卤素原子、低级烷基、氰基、硝基和三氟甲基；
卤代-低级烷基是具有多达8个碳原子的直链或支链烷基，其被一个或多个卤素原子取代；
杂环基选自吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、硫杂萘基(thianaphthalenyl group)、1H-1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基，这些基团可以可选地被卤素原子和低级烷基中的一个或多个取代基取代；以及
低级环烷基是具有3至7个碳原子的环烷基，
或其药用盐。
Yamasaki等进一步教导了下式II的PPARγ激动剂苯并咪唑衍生物：
Figure BDA0000140345130000051
其中：
R27表示氢原子、低级烷基、芳基磺酰基或芳基-低级烷基；其中在所述芳基-低级烷基中的芳环部分可以被一个或两个取代基取代，其中该取代基选自卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一个或两个卤素原子取代的芳基-低级烷氧基；
R28表示氢原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级环烷基、芳基、芳基-低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、或羧基；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、卤代-低级烷基、三-低级烷基硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基、杂环基、芳基-低级烷基、或羟基-低级烷基；所述芳基可以被卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、或硝基取代；
R26表示氢原子或低级烷基；条件是，当R25和R26均是低级烷基时，它们可以键接在一起而形成环；
Y表示羰基或低级亚烷基；
A表示单键、或低级亚烷基或亚烯基；以及
R29表示氢原子或低级烷基，
或其药用盐。
Yamasaki等进一步教导了式II的PPARγ激动剂苯并咪唑衍生物，其中所有基团如上述给定，除了：
R27表示芳基低级烷基，其芳基部分可以被一个或两个取代基取代，该取代基选自由卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一个或两个卤素原子取代的芳基-低级烷氧基组成的组；
Y表示羰基；以及
A表示单键。
Yamasaki等进一步教导了上述式II的PPARγ激动剂苯并咪唑衍生物，其中所有基团如以上给出的，除了：
R27表示芳基低级烷基，其芳基部分可以被一个或两个取代基取代，其中该取代基选自卤素原子或芳基；
R28表示低级烷基或低级环烷基；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、或芳基；
Y表示羰基；以及
A表示单键。
本文列举的所有化学基团均是按照Yamasaki等在EP 0882718B1中所披露的内容定义的。
由Yamasaki等教导的具体的PPARγ激动剂苯并咪唑衍生物包括3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-环丙基-1-(2-氟苄基)-苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氟苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[(3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、以及它们的药用盐。
Yamasaki等还教导了制备上述PPARγ激动剂苯并咪唑衍生物、将它们配制成药物组合物、以及以0.1至100mg/kg的剂量给予(每天1至4次)的方法。
苯并咪唑衍生物3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺完成了I期临床试验(为Astellas Pharma Inc.)，并进入用于II型糖尿病的II期临床试验(参见clinicaltrials.gov，试验标号NCT00036192)。“虽然[3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺]推进到II期临床试验，但在临床试验中没有显示[对于II型糖尿病]的优点的情况下，它的开发最近被中断”，Meinke，Peter T等，“Nuclear HormoneReceptor Modulators for the Treatment of Diabetes and Dyslipidemia”，AnnualReports in Medicinal Chemistry(2006)141：99-126，p.109。
发明内容
通过给予治疗有效量的过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ)的激动剂来治疗哺乳动物的神经性疼痛，其中该激动剂是所述式I或式II的化合物。
本发明的一种实施方式是用于治疗神经性疼痛的组合物，该组合物包含整合在药用佐剂、赋形剂、稀释剂或载体成分中的PPARγ的至少一种激动剂或其盐、酯、水合物、溶剂化物、前药或多晶型物，其中激动剂是上述式I或式II的化合物。
本发明的一种实施方式是用于治疗需要此类治疗的哺乳动物的神经性疼痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的PPARγ的激动剂或其盐、酯、水合物、溶剂化物、前药或多晶型物(polymorph)，其中所述激动剂是式I或式II的化合物。
本发明的一种实施方式是用于治疗需要这样的治疗的哺乳动物的神经性疼痛的方法，该方法包括给予治疗有效量的化合物，该化合物选自由3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-环丙基-1-(2-氟苄基)-苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氟苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[(3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，以及它们的盐、水合物、溶剂化物、酯、前药、和多晶型物组成的组。
本发明的另一种实施方式包括用于治疗神经性疼痛的组合物，该组合物包含整合在药用佐剂、赋形剂、稀释剂、或载体成分中的至少一种化合物，该化合物选自由3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-环丙基-1-(2-氟苄基)-苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氟苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[(3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑，以及它们的盐、水合物、溶剂化物、酯、前药、和多晶型物组成的组。
为了应用根据本发明的苯并咪唑衍生物，可以将它们配制成普通形式的药物组合物，其包含作为活性组分的任何所述衍生物连同药用载体，如有机或无机固体或液体载体，并且其适合于通过口服、胃肠道外给药或外部施用。该药物组合物可以为任何固体形式：片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等，或可以为任何液体形式：溶液、混悬剂、糖浆剂、乳剂、柠檬水(清凉水，lemonade)等。
如果期望，这些药物组合物可以进一步包含药物助剂、稳定剂、湿润剂，以及任何普通添加剂，例如，乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、白土(terra alba)、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等。
待使用的本发明的上述衍生物的量会变化，这取决于患者的年龄和状况、疾病或紊乱的类型和状况、以及待使用的衍生物的类型。一般来说，对于口服，该衍生物的剂量可以为0.01至1mg/kg；而对于肌内注射或静脉注射，剂量可以为1至100μg/kg。可以将这样的单位剂量每天一次至四次地施用于患者。
附图说明
图1-在用于神经性疼痛的Bennett动物模型中，PPARγ激动剂莫格列他和替赛格列他的效力。以100mg/kg的剂量，口服给予PPAR激动剂化合物和阳性对照卡马西平(carbamazepine)，并在1小时以后借助于冷异常性疼痛试验(冷痛觉超敏，cold allodynia test)来测量疼痛行为，作为从冷板移去受影响的爪的潜伏时间。通过方差分析(ANOVA)来进行原始数据的统计分析，其中显著性阈值设定为p＜0.05。和载体治疗动物相比，镇痛作用被确定为在所治疗动物中至爪子缩回的潜伏时间是统计学显著增加。在来自相同实验的PPAR激动剂化合物治疗动物和载体对照之间、卡马西平治疗动物和载体对照之间、以及PPAR激动剂化合物治疗动物和卡马西平治疗动物之间，对潜伏时间进行统计学上的显著差异比较。比较组之间的所有统计学上的显著差异通过括弧来表示，其中*＝p＜0.05，以及**＝p＜0.001。
图2-在Bennett模型中，在给予100mg/kg PO以后的不同时间点，卡马西平(+对照)和3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺(图中的“Atx”)对从冷板提起爪的潜伏期的影响。关于图1的数据的统计分析：*＝p，0.05和～＝p＜0.1(和载体对照相比)。
图3-借助于神经性疼痛的Bennett模型，在大鼠中，在化合物注射以后60分钟，卡马西平(+对照)和3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺(图中的“Atx”)对从冷板提起爪的潜伏期的影响。数据是平均值±SEM。关于图1的数据的统计分析：*＝p＜0.05。注意，ATx-治疗动物显示显著大于单独载体的镇痛作用，但并不显著不同于卡马西平。
图4-借助于Bennett神经性疼痛模型，在大鼠中，3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺(图中的“Atx”)和卡马西平(+对照)对从冷板提起爪的潜伏期的剂量响应。在不同剂量PO下，在给予化合物以后1小时，测量爪潜伏时间。关于图1的数据的统计分析：*＝p＜0.05。
具体实施方式
本发明的实施方式提供了通过给予治疗有效量的式I或式II的PPARγ的激动剂来治疗神经性疼痛的方法。
根据本发明的实施方式，将治疗有效量的激动PPARγ的式I或式II的化合物给予对象(主体，subject)以治疗神经性疼痛。在本发明的一种实施方式中，将治疗有效量的激动PPARγ的式I或式II的化合物给予对象以治疗患有带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、AIDS相关神经病变、糖尿病神经病变、慢性腰背痛、或癌性神经病变的对象的疼痛。在本发明的另一种实施方式中，将治疗有效量的激动PPARγ的式I或式II的化合物给予对象以治疗患有带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、AIDS相关神经病变、慢性腰背痛、或癌性神经病变的对象的疼痛。在本发明的另一种实施方式中，将治疗有效量的激动PPARγ的式I或式II的化合物给予对象以治疗神经性疼痛，其中该对象不患有糖尿病神经病变。可以有利地将可用于实施本发明的治疗方法实施方式的化合物连同药用载体一起配制成药物组合物。药物组合物中的化合物的量取决于所期望的剂量和给药途径。在一种实施方式中，活性组分的适宜的剂量范围为在必要的时间间隔(例如，每日，每12小时等)下进行的约1μg/kg至约100mg/kg体重。在另一种实施方式中，活性组分的合适的剂量范围为约2μg/kg至约200μg/kg体重(在必要的时间间隔下进行)。在另一种实施方式中，活性组分的合适的剂量范围为约20μg/kg至约125μg/kg体重(在必要的时间间隔下进行)。
在治疗神经性疼痛的方法的一种实施方式中，剂量和给药使得PPARγ仅受到部分抑制，从而避免任何不可接受的有害影响。
可以以标准剂型将治疗有效化合物提供给对象，该剂型包括一种或多种药用添加剂，如赋形剂、润滑剂、稀释剂、增香剂(flavorant)、着色剂、缓冲剂、以及崩解剂。可以以单位剂量形式来提供该剂型，用于通过口服、肠胃外、跨膜、鼻内、直肠、阴道、或经皮途径来给予。肠胃外途径包括静脉内、动脉内、肌内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、鞘内、和颅内给予。
可以将药物组合物加入保持的生理流体如血液或滑液。在一种实施方式中，例如，为了靶向周围神经系统(PNS)，药物组合物具有有限的穿过血脑屏障的能力，而可以利用本领域已知的技术来给予。
在治疗神经性疼痛的方法的另一种实施方式中，PPARγ的激动剂在囊泡中，尤其是在脂质体中进行递送。在一种实施方式中，将PPARγ的激动剂局部地(例如，以乳膏剂)递送到疼痛(或相关紊乱)的部位以避免在非靶细胞或组织中激动PPARγ的全身效应。
在治疗神经性疼痛的方法的另一种实施方式中，治疗剂以控释方式来递送。例如，可以利用静脉输注(借助于连续泵)、或以聚合物基质如聚乳酸/聚谷氨酸(PLGA)、或以包含胆固醇和活性组分的混合物的药片、或通过皮下植入、或通过透皮贴剂，给予治疗剂。
根据本发明的用于治疗神经性疼痛的方法的具体实例包括给予治疗有效量的式II的PPARγ激动剂，其选自由以下组成的组：6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-乙基苯并咪唑、5-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、5-(4-氯苯磺酰基-氨基甲酰基)-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-5-(2-萘磺酰基氨基甲酰基)-苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-6-甲基磺酰基氨基甲酰基-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-(1-辛基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-(2-丙基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-三氟甲基苯并咪唑、5-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-三氟甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-环丙基-1-(2-氟苄基)苯并咪唑、N苯磺酰基-3-[1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑-6-基]丙烯酰胺、N-苯磺酰基-2-[1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑-6-基]乙酰胺、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-(2-萘磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-(1-萘磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、6-(4-氯苯磺酰基氨基甲酰基)-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-(3-氯苯磺酰基氨基甲酰基)-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、5-苯磺酰基氨基甲酰基-2-苄基-1-(2-氯苄基)苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-苄基-1-(2-氯苄基)苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-甲基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-三氟甲基磺酰基氨基甲酰基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-6-(4-甲氧基苯磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-(a-甲苯磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-6-(2，5-二甲基苯磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-(4-硝基苯磺酰基氨基甲酰基)-苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯磺酰基氨基甲酰基]苯并咪唑、6-(2-氯苯磺酰基氨基甲酰基)-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-苄基-1-(2，4-二氯苄基)苯并咪唑、5-苯磺酰基氨基甲酰基-2-苄基-1-(2，4-二氯苄基)苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-羟基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-巯基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-甲氧基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-羧基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-甲基氨基苯并咪唑、2-氨基-6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-正丙基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-正庚基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-氯甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-甲氧基甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-异丙基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-甲硫基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-乙硫基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-正丙硫基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-正己硫基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氟苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-苯基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-甲基-1-(2-硝基苄基)-苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-甲基-1-苄基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-甲基-1-(4-硝基苄基)苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(4-苄氧基苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基-甲基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、N-苯磺酰基-3-[1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑-6-基]丙酰胺、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-甲基-1-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-(8-喹啉磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、6-(4-叔丁基苯磺酰基氨基甲酰基)-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-甲基-1-[4-(三氟甲基)苄基]苯并咪唑、5-苯磺酰基氨基甲酰基-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲氧基甲基苯并咪唑、1-(4-苄氧基苄基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲氧基甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲氧基甲基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-(1-丙基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、6-乙基磺酰基氨基甲酰基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-(丙基磺内酰胺-1-基羰基)-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(联苯-4-基甲基)-2-环丙基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-[(3-甲基丁烷)磺酰基氨基甲酰基]-苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-6-(1-己基磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、7-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-2-甲基-6-[1-[3-(三甲硅烷基)丙烷]磺酰基氨基甲酰基]-苯并咪唑、4-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(4-苄氧基苄基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、6-(1-乙基磺酰基氨基甲酰基)-1-[(2′-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[(3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-6-[(2-甲氧基乙烷)-磺酰基氨基甲酰基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2-氯苄基)-6-(1-己基磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)-苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-2-乙基-6-[1-[3-(甲硫基)丙烷]磺酰基氨基甲酰基]苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-乙基苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-2-乙基-6-[1-(3-甲基)-丁烷磺酰基氨基甲酰基]苯并咪唑、5-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-5-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-乙基苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-2-乙基-6-(2-甲氧基-乙基磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-乙基-1-[4-(4-氟苄氧基)苄基]苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[4-(3，4-二氯苄氧基)-苄基]-2-乙基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[仲(2，4-二氯苯乙基)]-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[4-(2-吡啶基)苄基]-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2，4-二甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基-1-(4-苯氧基苄基)苯并咪唑、6-(丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基-1-(2-吡啶基甲基)苯并咪唑、1-[(4-苯甲酰基氨基)苄基]-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基-[4-(2-苯基乙基)苄基]苯并咪唑、1-[(4-苯甲酰基)苄基]-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基-[4-(2-苯基乙烯基)苄基]-苯并咪唑、1-(二苯并呋喃-2-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-(2，4-二氯苄基)-2-羟基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基-1-(2-喹啉基甲基)苯并咪唑、以及6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基-1-[3-(4-溴异喹啉基)甲基]苯并咪唑。
实验方案
对于活性的(加巴喷丁(Gabapentin)、普加巴林(Pregabalin)、阿米替林(Amitriptyline)、卡马西平和N型Ca++阻断剂)和无活性的(SSRI和NSAID)物质的等级次序、以及在实验和有效治疗剂量之间，大鼠中的三种神经性疼痛模型已显示出很好相关于临床结果。这些模型是基于三种手术程序：(i)脊神经结扎(spinal nerve ligation，SNL)[Kim，S.and J.Chung，An experimental model for peripheral neuropathy produced bysegmental spinal nerve ligation in the rat.Pain，1992.50：p.355-363.]；(ii)部分坐骨神经损伤(partial sciatic nerve lesion)(Seltzer)[Seltzer，Z.，R.Dubner，and Y.Shir，A novel behavioral model of neuropathic pain disordersproduced in rats by partial sciatic nerve injury.Pain，1990.43：p.205-218.]；(iii)以及慢性缩窄性损伤(chronic constriction injury)[Bennett，G.and Y.Xie，A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of painsensation like those seen in man.Pain，1988.33：p.87-107.]。使用Bennett模型，如下所述。
动物：使用了来自Harlan的年轻成年、雄性斯普拉格-道利鼠(SpragueDawley rat)(200-250g)。在收到以后，将动物指定独特的识别号码(尾标)并在挂起的聚碳酸酯鼠笼中安置2-3只/笼，其中用滤纸覆盖网架。在外科手术前，使大鼠适应新环境多达7天。在适应期间，定期检查大鼠，管理，并称重，以确保足够的健康和适宜性。对动物保持12/12亮/暗周期。室温保持在20和23℃之间，其中相对湿度保持在30％和70％之间。在研究期间，随意提供食物和水。在每项测试中，将动物随机分配到治疗组。每个治疗组包括至少10只动物。在研究完成后，使所有动物安乐死。
药物：将所有化合物悬浮在5％吐温80、5％PEG(在盐水中)中并以1ml/kg的剂量体积口服给予。在所有实验中，口服的卡马西平用作阳性对照。
装置：装置包括冷板(Ugo Basile Hot/Cold Plate)，尺寸为25(w)x37(d)x16(h)cm，具有10cm厚的铝圆板。另外，将尺寸为20(d)x25(h)cm的透明的有机玻璃圆筒(Plexiglas cylinder)放置在该板的顶部。使神经病性大鼠(在外科坐骨神经结扎后7-8天)习惯于试验室至少1h。在给予药物的前一天测量基线响应。通过放置在冷板(设定为4℃)上来测试每只动物，并记录爪子缩回的潜伏期。
外科手术：按照Bennett和Xie(1988)，进行坐骨神经的慢性缩窄性神经损伤。具体地，用异氟烷(2％，在空气中)来麻醉大鼠。刮取并消毒左后胁腹，然后将大鼠置于其侧面。触摸骨盆骨脊并垂直于脊柱的长轴制作垂直切口。切割肌肉的第一层以暴露坐骨神经。牵开器(retractor)用来打开切口，并将待结扎的部分坐骨神经置于中心。仔细挑暴露的神经，脱离肌肉的第二层，从而除去筋膜内层。在释放神经以后，在神经下方小心通过钩夹钳以在神经下通过5cm长的4.0加铬肠缝合线(chromicforceps)(将缝合线预先浸泡在盐水中以确保柔软性)。在高于神经分叉处放置缝合线。每种长度的缝合线用来进行围绕神经的松结扎(仅紧至足以诱发颤搐)。所有缝合线彼此在0.5cm范围内。在多层中闭合切口(使用4.0蚕丝缝合线)，然后利用无菌自动小夹闭合皮肤。将外用抗生素软膏施加于缝合切口。紧接着外科手术前后，所有对象接收丁丙诺啡(buprenorphine)(0.05mg/kg，1ml/kg，i.p(腹膜内))。监测每个对象，直到其觉醒并围绕恢复室自由移动。然后，在研究期间，动物进行单个安置。
实验结果
式I和式II的代表性化合物3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺的实验结果示于图1-4。
本文列举的所有化学基团是按照Yamasaki等在EP 0882718B1中所披露的内容加以定义的。
可以作为前药来给予本文描述的任何化合物，以增加活性、生物利用度、稳定性或以其他方式改变所选化合物的性能。许多前药配体是已知的。
术语″药剂或药物″是指在用于治疗和/或预防需要其的对象的方法中所使用的物质，其中该物质包括但不限于包含式I或式II的化合物的组合物、制剂(或配方)、剂型等。考虑了，在制备用于治疗本文披露的任何病症的药物的本发明方法所使用的化合物可以是在本发明的任何方面考虑的任何化合物，其可以单独或连同本发明的方法的其他化合物一起使用。
如本文中所使用的，术语″治疗有效量″是指为减少个体的神经性疼痛的症状所需要的量。对每种具体情况中的个体要求调节剂量。该剂量可以在较宽范围内变化，其取决于许多因素如待治疗病症的严重性、患者的年龄和总体健康状况、患者正用于治疗的其他药物、给药的途径和形式、以及医生的偏好和经验。对于口服给药，在单一疗法和/或在联合疗法中，约0.1至约10mg的每日剂量或每日两次剂量应是合适的，这包括所有在其间的数值，如每日0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、以及9.5mg。每日两次剂量的一种实施方式是约0.5至约7.5mg两次/天。每日两次剂量的另一种实施方式是1.0至约6.0mg两次/天。在治疗本文描述的病症时，无需不必要的实验并依靠个人知识、经验，、以及本申请披露的内容，普通技术人员将能够确定对于给定的病症和患者而言本发明的方法的化合物的治疗有效量。

Claims (28)

1.一种治疗神经性疼痛的方法，包括将一种药物组合物给予需要这样的治疗的哺乳动物，其中，所述药物组合物包括治疗有效量的下式I的PPARγ的激动剂：
Figure FDA0000140345120000011
其中，
R1表示氢原子、芳基磺酰基、或低级烷基；所述低级烷基可以被芳基或由一个或两个取代基取代的芳基取代、或被杂环基取代，其中所述取代基选自卤素原子、卤代芳基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基-低级烷基、卤代芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基、芳基烯基、氰基芳基、以及杂环基；
R2表示氢原子、低级环烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷基氨基、羧基、芳基、或低级烷基；所述低级烷基可以被卤素原子、低级烷氧基、氰基、卤代羰基、芳基、或杂环基取代；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、低级环烷基、卤代-低级烷基、三-低级烷基硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基、杂环基、芳基-低级烷基、或羟基-低级烷基；所述芳基可以被卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、或硝基取代；
R26表示氢原子或低级烷基；条件是，当R25和R26均是低级烷基时，它们可以键接在一起而形成环；
Y表示羰基或低级亚烷基；
A表示单键、或低级亚烷基或亚烯基；
R4′表示烃基或卤化烃基；以及
n是0至3的整数；
其中，
所述芳基磺酰基选自苯磺酰基、甲苯磺酰基、以及萘磺酰基；
除非另有明确指明，术语″低级″是指所述基团具有1至6个碳原子；
所述芳基选自苯基和萘基，其可以可选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、低级烷基、氰基、硝基、以及三氟甲基；
所述卤代-低级烷基是具有多达8个碳原子的直链或支链烷基，其被一个或多个卤素原子取代；
所述杂环基选自吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、硫杂萘基、1H-1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基，这些基团可以可选地被卤素原子和低级烷基中的一个或多个取代基取代；以及
所述低级环烷基是具有3至7个碳原子的环烷基，
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的治疗神经性疼痛的方法，其中，所述哺乳动物是人。
3.根据权利要求1所述的治疗神经性疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激动剂是3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺或其药用盐。
4.根据权利要求1所述的治疗神经性疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激动剂是下式II的化合物：
其中：
R27表示氢原子、低级烷基、芳基磺酰基或芳基-低级烷基；其中所述芳基-低级烷基中的芳环部分可以被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及由一个或两个卤素原子取代的芳基-低级烷氧基；
R28表示氢原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级环烷基、芳基、芳基-低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、或羧基；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、卤代-低级烷基、三-低级烷基硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基、杂环基、芳基-低级烷基、或羟基-低级烷基；所述芳基可以被卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、或硝基取代；
R26表示氢原子或低级烷基；条件是，当R25和R26均是低级烷基时，它们可以键接在一起而形成环；
Y表示羰基或低级亚烷基；
A表示单键、或低级亚烷基或亚烯基；以及
R29表示氢原子或低级烷基，
或其药用盐。
5.根据权利要求4所述的治疗神经性疼痛的方法，其中，
R27表示芳基低级烷基，它的芳基部分可以被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自由卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一个或两个卤素原子取代的芳基-低级烷氧基组成的组；
Y表示羰基；以及
A表示单键。
6.根据权利要求5所述的治疗神经性疼痛的方法，其中，
R27表示芳基低级烷基，它的芳基部分可以被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自卤素原子或芳基；
R28表示低级烷基或低级环烷基；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、或芳基；
Y表示羰基；以及
A表示单键。
7.根据权利要求2所述的治疗神经性疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激动剂选自由6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-环丙基-1-(2-氟苄基)-苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氟苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[(3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、以及它们的药用盐组成的组。
8.一种治疗与带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、AIDS相关神经病变、灼性神经痛、糖尿病神经病变、慢性腰背痛、涉及神经病变的背部或颈部疼痛、幻肢痛、不典型面痛或癌性神经病变有关的疼痛的方法，所述方法包括将一种药物组合物给予需要这样的治疗的哺乳动物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的下式I的PPARγ的激动剂：
其中
R1表示氢原子、芳基磺酰基、或低级烷基；所述低级烷基可以被芳基或由一个或两个取代基取代的芳基取代、或被杂环基取代，其中所述取代基选自卤素原子、卤代芳基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基-低级烷基、卤代芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基、芳基烯基、氰基芳基、以及杂环基；
R2表示氢原子、低级环烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷基氨基、羧基、芳基、或低级烷基；所述低级烷基可以被卤素原子、低级烷氧基、氰基、卤代羰基、芳基、或杂环基取代；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、低级环烷基、卤代-低级烷基、三-低级烷基硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基、杂环基、芳基-低级烷基、或羟基-低级烷基；所述芳基可以被卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、或硝基取代；
R26表示氢原子或低级烷基；条件是，当R25和R26均是低级烷基时，它们可以键接在一起而形成环；
Y表示羰基或低级亚烷基；
A表示单键、或低级亚烷基或亚烯基；
R4′表示烃基或卤化烃基；以及
n是0至3的整数；
其中，
所述芳基磺酰基选自苯磺酰基、甲苯磺酰基、以及萘磺酰基；
除非另有明确指明，术语″低级″是指所述基团具有1至6个碳原子；
所述芳基选自苯基和萘基，其可以被一个或多个取代基可选取代，其中所述取代基选自卤素原子、低级烷基、氰基、硝基和三氟甲基；
所述卤代-低级烷基是具有多达8个碳原子的直链或支链烷基，其被一个或多个卤素原子取代；
所述杂环基选自吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、硫杂萘基、1H-1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基，这些基团可以可选地被卤素原子和低级烷基中的一个或多个取代基取代；以及
所述低级环烷基是具有3至7个碳原子的环烷基，
或其药用盐。
9.根据权利要求8所述的治疗疼痛的方法，其中，所述哺乳动物是人。
10.根据权利要求9所述的治疗疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激动剂是3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺或其药用盐。
11.根据权利要求9所述的治疗疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激动剂是下式II的化合物：
Figure FDA0000140345120000071
其中：
R27表示氢原子、低级烷基、芳基磺酰基或芳基-低级烷基；其中在所述芳基-低级烷基中的芳环部分可以被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一个或两个卤素原子取代的芳基-低级烷氧基；
R28表示氢原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级环烷基、芳基、芳基-低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、或羧基；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、卤代-低级烷基、三-低级烷基硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基、杂环基、芳基-低级烷基、或羟基-低级烷基；所述芳基可以被卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、或硝基取代；
R26表示氢原子或低级烷基；条件是，当R25和R26均是低级烷基时，它们可以键接在一起而形成环；
Y表示羰基或低级亚烷基；
A表示单键、或低级亚烷基或亚烯基；以及
R29表示氢原子或低级烷基，
或其药用盐。
12.根据权利要求11所述的治疗疼痛的方法，其中，
R27表示其芳基部分可以被一个或两个取代基取代的芳基低级烷基，其中所述取代基选自由卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一个或两个卤素原子取代的芳基-低级烷氧基组成的组；
Y表示羰基；以及
A表示单键。
13.根据权利要求12所述的治疗神经性疼痛的方法，其中，
R27表示其芳基部分可以被一个或两个取代基取代的芳基低级烷基，其中所述取代基选自卤素原子或芳基；
R28表示低级烷基或低级环烷基；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基或芳基；
Y表示羰基；以及
A表示单键。
14.根据权利要求9所述的治疗神经性疼痛的方法，其中，所述PPARγ的激动剂选自由6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-环丙基-1-(2-氟苄基)-苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氟苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[(3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、以及它们的药用盐组成的组。
15.一种治疗有效量的下式I的PPARγ的激动剂：
Figure FDA0000140345120000091
其中，
R1表示氢原子、芳基磺酰基、或低级烷基；所述低级烷基可以被芳基或由一个或两个取代基取代的芳基取代、或被杂环基取代，其中所述取代基选自卤素原子、卤代芳基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基-低级烷基、卤代芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基、芳基烯基、氰基芳基、以及杂环基；
R2表示氢原子、低级环烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷基氨基、羧基、芳基、或低级烷基；所述低级烷基可以被卤素原子、低级烷氧基、氰基、卤代羰基、芳基、或杂环基取代；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、低级环烷基、卤代-低级烷基、三-低级烷基硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基、杂环基、芳基-低级烷基、或羟基-低级烷基；所述芳基可以被卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、或硝基取代；
R26表示氢原子或低级烷基；条件是，当R25和R26均是低级烷基时，它们可以键接在一起而形成环；
Y表示羰基或低级亚烷基；
A表示单键、或低级亚烷基或亚烯基；
R4′表示烃基或卤化烃基；以及
n是0至3的整数；
其中，
所述芳基磺酰基选自苯磺酰基、甲苯磺酰基、以及萘磺酰基；
除非另有明确指明，术语″低级″是指所述基团具有1至6个碳原子；
所述芳基选自苯基和萘基，其可以可选地被一个或多个取代基取代，其中所述取代基选自卤素原子、低级烷基、氰基、硝基和三氟甲基；
所述卤代-低级烷基是具有多达8个碳原子的直链或支链烷基，其被一个或多个卤素原子取代；
所述杂环基选自吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、硫杂萘基、1H-1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基，这些基团可以可选地被卤素原子和低级烷基中的一个或多个取代基取代；以及
所述低级环烷基是具有3至7个碳原子的环烷基，
或其药用盐，
用于神经性疼痛的治疗。
16.根据权利要求15所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，用于治疗人的神经性疼痛。
17.根据权利要求16所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，其中，所述PPARγ的激动剂是3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺或其药用盐。
18.根据权利要求16所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，其中，所述PPARγ的激动剂是下式II的化合物：
Figure FDA0000140345120000111
其中：
R27表示氢原子、低级烷基、芳基磺酰基或芳基-低级烷基；其中在所述芳基-低级烷基中的芳环部分可以被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一个或两个卤素原子取代的芳基-低级烷氧基；
R28表示氢原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级环烷基、芳基、芳基-低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、或羧基；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、卤代-低级烷基、三-低级烷基硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基、杂环基、芳基-低级烷基、或羟基-低级烷基；所述芳基可以被卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、或硝基取代；
R26表示氢原子或低级烷基；条件是，当R25和R26均是低级烷基时，它们可以键接在一起而形成环；
Y表示羰基或低级亚烷基；
A表示单键、或低级亚烷基或亚烯基；以及
R29表示氢原子或低级烷基，
或其药用盐。
19.根据权利要求18所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，其中，
R27表示其芳基部分可以被一个或两个取代基取代的芳基低级烷基，其中所述取代基选自由卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一个或两个卤素原子取代的芳基-低级烷氧基组成的组；
Y表示羰基；以及
A表示单键。
20.根据权利要求19所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，其中
R27表示其芳基部分可以被一个或两个取代基取代的芳基低级烷基，其中所述取代基选自卤素原子或芳基；
R28表示低级烷基或低级环烷基；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、或芳基；
Y表示羰基；以及
A表示单键。
21.根据权利要求16所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，其中，所述PPARγ的激动剂选自由6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-环丙基-1-(2-氟苄基)-苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氟苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[(3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、以及它们的药用盐组成的组。
22.治疗有效量的下式I的PPARγ的激动剂：
Figure FDA0000140345120000131
其中，
R1表示氢原子、芳基磺酰基、或低级烷基；所述低级烷基可以被芳基或由一个或两个取代基取代的芳基取代、或被杂环基取代，其中所述取代基选自卤素原子、卤代芳基、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、氰基、芳基、芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基-低级烷基、卤代芳基-低级烷氧基、芳基磺酰基氨基、芳基羰基氨基、芳基羰基、芳基烯基、氰基芳基、以及杂环基；
R2表示氢原子、低级环烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基、氨基、低级烷基氨基、羧基、芳基、或低级烷基；所述低级烷基可以被卤素原子、低级烷氧基、氰基、卤代羰基、芳基、或杂环基取代；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、低级环烷基、卤代-低级烷基、三-低级烷基硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基、杂环基、芳基-低级烷基、或羟基-低级烷基；所述芳基可以被卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、或硝基取代；
R26表示氢原子或低级烷基；条件是，当R25和R26均是低级烷基时，它们可以键接在一起而形成环；
Y表示羰基或低级亚烷基；
A表示单键、或低级亚烷基或亚烯基；
R4′表示烃基或卤化烃基；以及
n是0至3的整数；
其中，
所述芳基磺酰基选自苯磺酰基、甲苯磺酰基、以及萘磺酰基；
除非另有明确指明，术语″低级″是指所述基团具有1至6个碳原子；
所述芳基选自苯基和萘基，其可以可选地被一个或多个取代基取代，其中所述取代基选自卤素原子、低级烷基、氰基、硝基和三氟甲基；
所述卤代-低级烷基是具有多达8个碳原子的直链或支链烷基，其被一个或多个卤素原子取代；
所述杂环基选自吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、硫杂萘基、1H-1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基，这些基团可以可选地被卤素原子和低级烷基的一个或多个取代基取代；以及
所述低级环烷基是具有3至7个碳原子的环烷基，
或其药用盐，
用于治疗与带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、AIDS相关神经病变、灼性神经痛、糖尿病神经病变、慢性腰背痛、涉及神经病变的背部或颈部疼痛、幻肢痛、不典型面痛或癌性神经病变有关的疼痛。
23.根据权利要求22所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，用于治疗人的与带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、AIDS相关神经病变、灼性神经痛、糖尿病神经病变、慢性腰背痛、涉及神经病变的背部或颈部疼痛、幻肢痛、不典型面痛或癌性神经病变有关的疼痛。
24.根据权利要求23所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，其中，所述PPARγ的激动剂是3-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-N-(戊基磺酰基)-3H-苯并咪唑-5-羧酰胺或其药用盐。
25.根据权利要求23所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，其中，所述PPARγ的激动剂是下式II的化合物：
Figure FDA0000140345120000151
其中：
R27表示氢原子、低级烷基、芳基磺酰基或芳基-低级烷基；其中在所述芳基-低级烷基中的芳环部分可以被一个或两个取代基取代，其中所述取代基选自卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一个或两个卤素原子取代的芳基-低级烷氧基；
R28表示氢原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级环烷基、芳基、芳基-低级烷基、低级烷基氨基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氨基、或羧基；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、卤代-低级烷基、三-低级烷基硅烷基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷硫基-低级烷基、芳基、杂环基、芳基-低级烷基、或羟基-低级烷基；所述芳基可以被卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、或硝基取代；
R26表示氢原子或低级烷基；条件是，当R25和R26均是低级烷基时，它们可以键接在一起而形成环；
Y表示羰基或低级亚烷基；
A表示单键、或低级亚烷基或亚烯基；以及
R29表示氢原子或低级烷基，
或其药用盐。
26.根据权利要求25所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，其中，
R27表示其芳基部分可以被一个或两个取代基取代的芳基低级烷基，其中所述取代基选自由卤素原子、低级烷基、卤代-低级烷基、氰基芳基、氨基、低级烷氧基、硝基、氰基、芳基、卤代芳基、芳基磺酰基-低级烷基、芳基磺酰基氨基、芳基-低级烷氧基、芳基-低级烷基、杂环基、芳基羰基、芳基羰基氨基、以及被一个或两个卤素原子取代的芳基-低级烷氧基组成的组；
Y表示羰基；以及
A表示单键。
27.根据权利要求26所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，其中，
R27表示其芳基部分可以被一个或两个取代基取代的芳基低级烷基，其中所述取代基选自卤素原子或芳基；
R28表示低级烷基或低级环烷基；
R25表示具有多达8个碳原子的烷基、或芳基；
Y表示羰基；以及
A表示单键。
28.根据权利要求23所述的治疗有效量的PPARγ的激动剂，其中，所述PPARγ的激动剂选自由6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2-氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-甲基苯并咪唑、1-(联苯-4-基甲基)-6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-2-乙基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-2-环丙基-1-(2-氟苄基)-苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-苯磺酰基氨基甲酰基-1-(2，4-二氟苄基)-2-甲基苯并咪唑、6-(1-丁烷磺酰基氨基甲酰基)-1-[(3-氟联苯-4-基)甲基]-2-甲基苯并咪唑、1-(2，4-二氯苄基)-2-甲基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、1-(4-联苯甲基)-2-乙基-6-(1-戊烷磺酰基氨基甲酰基)苯并咪唑、以及它们的药用盐组成的组。
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