SK164899A3

SK164899A3 - Pharmaceutical composition, process for its production, and a composition

Info

Publication number: SK164899A3
Application number: SK1648-99A
Authority: SK
Inventors: Jai Patel; Hamish Ross; Jeffrey Roger Granett; Robin Price; Paul Nigel Wray
Original assignee: Smithkline Beecham Plc; Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1997-06-05
Filing date: 1998-06-02
Publication date: 2000-11-07
Also published as: NZ513922A; PL337201A1; IL133074A0; EA199901116A1; CN1112926C; CA2292629A1; AU8215098A; TR200002790T2; CN1526391A; KR20010013410A; PE78899A1; AP1214A; ID24264A; CA2333352A1; CN1430959A; HUP0004070A3; WO1998055122A1; NO995938L; CN1259050A; CO4940400A1

Description

Farmaceutický prípravok, spôsob jeho výroby aipradbočný prípravok

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka prípravku, presnejšie farmaceutického prípravku a jeho použitia v medicíne, spôsobov výroby takéhoto prípravku a prípravku potrebného pri jeho výrobe.

Doterajší stav techniky

Európska patentová prihláška č. 0 306 228 sa týka určitých derivátov tiazolidíndiónu, u ktorých sa zistilo, že majú hypoglykemický a hypolipidemický účinok. Jedným z tiazolidíndiónov opísaných v EP 0306228 je 5-[4-[2-N-metyl-N-2pyridyl)amino)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-dión (ďalej „zlúčenina (I))“. Medzinárodná patentová prihláška, č. zverejnenia WO94/0569 opisuje určité soli zlúčeniny (I), vrátane maleínanu v príklade 1 prihlášky.

Teraz sa prekvapujúco zistilo, že jednotlivá a najmä denná dávka zlúčeniny (I) vykazuje zvlášť dobrý účinok na reguláciu glykémie, a preto je zvlášť vhodná na liečbu diabetes mellitus, najmä diabetes typu II a chorobných stavov súvisiacich s diabetes mellitus.

Autori tiež vyvinuli nový a výhodný spôsob výroby farmaceutických prípravkov, najmä v jednodávkovej forme, ktoré obsahujú zlúčeninu (I). Nový spôsob zahŕňa výrobu koncentrátu zlúčeniny (I) predstavujúceho predbežný prípravok, ktorý je potom upravený do požadovanej jednodávkovej formy účinným a hospodárnym spôsobom. Nový postup je vhodný najmä na výrobu tabliet s obsahom zlúčeniny (I).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický prípravok, výhodne v jednotkovej dávkovej forme, ktorý obsahuje zlúčeninu (I), ktorý obsahuje 2 až 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a voliteľne obsahuje farmaceutický prijateľný nosič.

-2Výhodnými farmaceutický prijateľnými formami zlúčeniny (I) sú farmaceutický prijateľné formy solí a farmaceutický prijateľné formy solvátov, vrátane farmaceutický prijateľných solvatovaných foriem farmaceutický prijateľných solí.

Výhodné prípravky obsahujú 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 40, 11 alebo 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Jednotlivé prípravky obsahujú od 2 do 4 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Jednotlivé prípravky obsahujú od 4 do 8 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Jednotlivé prípravky obsahujú od 8 do 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Jednotlivý prípravok obsahuje 2 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Prípravky výhodne obsahujú 4 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Prípravky výhodne obsahujú 8 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Medzi farmaceutický prijateľné formy v podobe solí zlúčeniny (I) patria tie, ktoré sú opísané vEP 0306228 a WO94/05659. Výhodnou farmaceutický prijateľnou soľou je maleinan.

Medzi farmaceutický prijateľné solvatované formy zlúčeniny (I) patria tie, ktoré sú opísané v EP 0306228 a WO94/05659, najmä v podobe hydrátov.

Zlúčenina (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej farmaceutický prijateľný solvát sa môže vyrobiť použitím známych spôsobov, napr. tých, ktoré sú opísané v EP 0306228 a WO94/05659. Vynálezy EP 0306228 a WO94/05659 sú tu uvedené citáciou.

Zlúčenina (I) môže existovať v jednej alebo viacerých tautomérnych formách, všetkým patrí názov „zlúčenina (I)“, či ide o jednotlivé tautomérne formy alebo o ich zmesi.

Zlúčenina (I) obsahuje chirálny atóm uhlíka, a teda môže existovať až v dvoch stereoizomérnych formách, všetkým patrí názov „zlúčenina (I)“, či ide o jednotlivé izomérne formy alebo ich zmesi, vrátane racemátov.

-3Tu použitý výraz „chorobné stavy súvisiace s diabetom“ zahŕňa tie stavy, ktoré súvisia s pred-diabetickým stavom, stavy súvisiace so samotným diabetes mellitus a komplikácie súvisiace s diabetes mellitus.

Tu použitý výraz „chorobné stavy súvisiace s pre-diabetom“ zahŕňa stavy, ako inzulínová rezistencia, vrátane dedičnej inzulínovej rezistencie, zníženej tolerancie glukózy a hyperinzulinémie.

Tu použitý výraz „chorobné stavy súvisiace so samotným diabetom zahŕňa hyperglykemickú inzulínovú rezistenciu, vrátane získanej inzulínovej rezistencie a obezity. Ďalšie stavy súvisiace so samotným diabetes mellitus predstavuje hypertenzia, kardiovaskulárne ochorenie, najmä ateroskleróza, určité poruchy v príjme potravy, najmä tie, ktoré si vyžadujú regulovanie chuti do jedla a príjmu potravín, ako aj poruchy súvisiace nedostatočným príjmom potravy, napr. anorexia nervosa a stavy súvisiace s prejedaním sa, napr. obezita a anorektická bulímia.

Medzi ďalšie stavy súvisiace so samotným diabetes mellitus patrí polycystický ovariálny syndróm a inzulínová rezistencia navodená steroidmi a gestačný diabetes.

Medzi „komplikácie súvisiace s diabetes mellitus“ patria ochorenia obličiek, najmä ochorenie obličiek súvisiace s diabetom typu II, vrátane diabetickej nefropatie, glomerulonefritídy, glomerulárnej sklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy a terminálne štádium ochorenia obličiek.

Tu použitý výraz „farmaceutický prijateľný“ platí pre použitie tak v humánnej ako aj veterinárnej medicíne: napr. výraz „farmaceutický prijateľný“ zahŕňa veterinárne prijateľnú zlúčeninu.

Tu použitý výraz koncentrát, týkajúci sa zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme vyjadruje proporcionálne množstvo zlúčeniny (i) vo farmaceutický prijateľnom nosiči, ktoré je väčšie ako množstvo v prípravku na podávanie.

Aby sa vyhlo pochybnostiam, ak je uvedený odkaz na Číselné množstvá, vrátane mg množstiev a množstiev v % hmotnostných, „zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme, číselné množstvo, ktoré je uvedené, predstavuje množstvo zlúčeniny (I) per se: Napr. pri 2 mg zlúčeniny (I) vo forme maleinanovej soli, ide o množstvo maleinanovej soli, ktorá obsahuje 2 mg zlúčeniny (I).

Pri diabetes mellitus ide prevažne o diabetes typu II.

-4V ďalšom aspekte vynález poskytuje spôsob výroby farmaceutického prípravku obsahujúceho 2 až 12 mg zlúčeniny (I), vo farmaceutický prijateľnej forme a farmaceutický prijateľný nosič, pričom tento postup zahŕňa zmiešanie 2 až 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a farmaceutický prijateľného nosiča a voliteľne potom úpravu vyrobeného prípravku do formy vhodnej na podávanie.

Ako’je naznačené vyššie, vynález tiež poskytuje ďalší spôsob výroby farmaceutického prípravku obsahujúceho zlúčeninu (I) vo farmaceutický prijateľnej forme, ktorá je zvlášť vhodná na výrobu množstva jednodávkových foriem zlúčeniny (I). Podľa toho, vynález ďalej poskytuje spôsob výroby farmaceutického prípravku s obsahom zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a vo farmaceutický prijateľnom nosiči, pričom tento postup zahŕňa:

(i) výrobu predbežného prípravku s obsahom zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a v prvom farmaceutický prijateľnom nosiči;

(ii) zmiešanie predbežného prípravku s druhým farmaceutický prijateľným nosičom, aby sa získal požadovaný prípravok s obsahom zlúčeniny (I), potom voliteľnú úpravu tohto prípravku do formy vhodnej na podávanie.

Výhodnou formou na podávanie farmaceutického prípravku s obsahom zlúčeniny (I) je jednodávkový prípravok.

Pokiaľ nie je špecifikované inak, vhodné jednotlivé dávky sú do 12 mg, teda, od do 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Ostatné jednodávkové prípravky zahŕňajú tie, ktoré sú tu spomenuté.

Kľúčovou zložkou posledného spomenutého postupu je prvotný prípravok.

Podľa toho, predkladaný vynález tiež poskytuje prípravok pre použitie ako prvý prípravok v postupe výroby jednotlivej dávky zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Vynález tiež poskytuje prípravok obsahujúci zlúčeninu (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a voliteľnom farmaceutický prijateľnom nosiči, charakterizovaný tým, že prípravok je farmaceutický prijateľný, v podobe predbežného prípravku.

Výhodným farmaceutický prijateľným predbežným prípravkom je koncentrát, výhodne granulárny koncentrát, zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme. Granulárny koncentrát je zvlášť vhodný na riedenie, čím sa získa prípravok na podávanie, výhodne v tabletovej forme.

-5V ďalšom aspekte vynález poskytuje prípravok obsahujúci zlúčeninu (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a vo farmaceutický prijateľnom nosiči, pričom prípravok je koncentrát zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme, prispôsobený na riedenie tak, že sa získa prípravok na podávanie.

Prvotný prípravok, predbežný prípravok alebo riediteľný prípravok (ďalej zjednodušene uvádzaný ako prvotný prípravok) výhodne obsahuje do 50 % hmotn., napr. od 2 do 50 % hmotn., zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Výhodne prvotný prípravok obsahuje množstvo zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme v rozmedzí od 5 do 20 % hmotn., najmä 5,10 alebo 15 % hmotn., napr. 10 % hmotn.

Postupmi podľa vynálezu možno tiež získať prípravky zlúčeniny (I) v akejkoľvek bežnej dávkovej forme, vrátane perorálnych a parenterálnych dávkových foriem. Tieto postupy sú zvlášť aplikovateľné na výrobu perorálnych dávkových foriem, najmä tabletových foriem zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Prvý farmaceutický prijateľný nosič môžu predstavovať akékoľvek bežné farmaceutický prijateľné pomocné látky, vrátane tých, ktoré sú uvedené v referenčných príkladoch nižšie. Avšak, keďže nie je zásadnou požiadavkou, aby prvý farmaceutický prijateľný nosič bol v podávateľnej forme, nie je potom potrebné, aby obsahoval pomocné látky bezprostredne súvisiace s podávaním. Napr., nie je potrebné, aby prvý farmaceutický prijateľný nosič obsahoval zvlhčovadlo.

Druhý farmaceutický prijateľný nosič predstavuje bežný farmaceutický prijateľný nosič zahŕňajúci farmaceutický prijateľnú pomocnú látku, vrátane dezintegračných činidiel, riedidiel a zvlhčovadiel, vrátane tých, ktoré sú uvedené v referenčných príkladoch nižšie.

Jeden konkrétny prvý prípravok obsahuje zlúčeninu (I) vo farmaceutický prijateľnej forme, dezintegračné činidlo, väzbové činidlo a zrieďovadlo.

Vhodným dezintegračným činidlom je sodná soľ glykolátu škrobu.

Vhodným väzbovým činidlom je metylcelulózové väzbové činidlo, ako napr. hydroxypropylmetylcelulóza 2910.

Výhodné zrieďovacie činidlá zahŕňajú celulózu, napr. mikrokryštalickú celulózu a monohydrát laktózy.

Výhodným zlvhčovadlom je stearan horečnatý.

-6Autori vynálezu zistili, že najvýhodnejší prvotný prípravok obsahuje zlúčeninu (I) vo farmaceutický prijateľnej forme, sodnú soľ glykolátu škrobu, hydroxypropylmetylcelulózu 2910, mikrokryštalickú celulózu a mohohydrát laktózy, najmä, ak je v granulárnej forme. Ukázalo sa, že táto granulárna forma je zvlášť stabilná.

Ak prvotný prípravok obsahuje asi 10 % hmotn. zlúčeniny (I) vo farmaceutcky prijateľnej forme, je ľahko riediteľný, aby sa získali jednodávkové prípravky obsahujúce medzi 2 až 12 mg, najmä 2 až 8 mg, 2 až 4 mg, 4 až 8 mg a 8 až 12mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Výroba prvotného prípravku sa vhodne uskutočňuje za použitia akýchkoľvek bežných spôsobov zodpovedajúcich povahe uvedeného prvotného prípravku, napr. granulačnými metódami za vlhka sa získa prvotný prípravok v granulárnej forme.

Spôsoby upravovania prípravkov podľa vynálezu do podávateľných foriem zahŕňajú bežné formy upravovania, ako je uvedené v referenčných príkladoch tu citovaných, vrátane tabletovacích postupov.

Podávateľné prípravky podľa vynálezu sú výhodne prispôsobené na perorálne podávanie. Môžu byť však prispôsobené na iné spôsoby podávania, napr. na parenterálne, sublinguálne alebo transdermálne podávanie.

Podávateľné prípravky podľa vynálezu môžu byť vo forme tabliet, kapslí, práškov, granúl, lozengov, čapíkov, rozpustných práškov alebo vo forme tekutých prípravkov, ako sú perorálne alebo sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie.

Aby sa dosiahlo rovnomerné dávkovanie pri podávaní, je výhodné, aby prípravok podľa vynálezu bol v jednodávkovej forme.

Jednodávkové formy pre perorálne podávanie môžu predstavovať tablety a kapsle a môžu obsahovať bežné pomocné látky, ako sú väzbové činidlá, napr. sirup, akácia, želatína, sorbitol, tragant alebo polyvinylpyrolidón; plnivá, napr. laktóza, cukor, kukuričný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol alebo glycín; tabletovacie zvlhčovadlá, napr. stearan horečnatý; dezinegračné činidlá, napr. škrob, polyvinylpyrolidón, sodná soľ glykolátu škrobu alebo mikrokryštalická celulóza; alebo farmaceutický prijateľné zvlhčovadlá, ako napr. laurylsulfát sodný.

Pokiaľ nie je predpísané inak, prípravky podľa vynálezu sú výhodne v jednodávkovej forme v množstve pre zodpovedajúce denné dávky, vhodné

-7jednotlivé dávky predstavujú 1, 2, 3, 4. 5, 6, 7, 8, 9, 10,11 alebo 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Tuhé prípravky, napr. perorálne prípravky možno vyrobiť bežnými spôsobmi miešania, plnenia alebo tabletovania. Ak sa to vyžaduje, možno použiť opakované zmiešavacie postupy, aby sa účinná látka rozdelila v tých prípravkoch, kde je použité veľké množstvo plnív. Takéto postupy sú samozrejmé bežné. Tablety možno obaľovať spôsobmi dobre známymi vo farmaceutickej praxi, najmä obaľovaním v roztoku.

Tekuté prípravky, napr. perorálne tekuté prípravky, môžu byť vo forme emulzii, sirupov alebo nálevov, alebo môžu byť v podobe suchého produktu, ktorý možno pred použitím rozpustiť vo vode alebo v inom vhodnom rozpúšťadle. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať bežné aditíva, ako suspendačné činidlá, napr. sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylceluióza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého, hydrogenované jedlé tuky; emulgačné činidlá, napr. Iecitín, sorbitan monooleát alebo akácia; bezvodé vehikulá (ktorými môžu byť jedlé oleje), napr. mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery, ako sú glycerín, propylénglykol, alebo etylalkohol; konzervačné látky, napr. metyl alebo propyl phydroxybenzoát alebo kyselina sorbová; a v prípadne bežné ochucovacie a farbiace činidlá.

Parenterálne prípravky, vrátane parenterálnych prípravkov napr. vjednodávkovej forme, obsahujú účinnú látku a sterilné vehikulum a v závislosti od použitej koncentrácie môžu byť vo vehikulu suspendované alebo rozpustené. Pri výrobe roztokov pre parenterálne použitie môže byť prípravok podľa vynálezu rozpustený vo vode pm injectione a môže byť sterilizovaný filtráciou pred naplnením do vhodných liekoviek alebo ampúl a uzavrie sa viečkom. Výhodne možno vo vehikule rozpustiť ďalšie látky, ako sú lokálne anestetiká, konzervačné látky a pufrovacie činidlá. Na zvýšenie stability možno prípravok po naplnení do liekovky zmraziť a vodu možno odstrániť vo vákuu. Parenterálne suspenzie sa vyrábajú v podstate tým istým spôsobom, s výnimkou toho, že účinná látka sa suspenduje vo vehikule, namiesto rozpúšťania a sterilizáciu nemožno uskutočniť filtráciou. Zlúčeninu možno sterilizovať pomocou etylénoxidu, pred suspendovaním v sterilnom vehikule.

-8Výhodne sa v prípravku nachádza povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovadlo, aby sa uľahčila rovnomerná distribúcia zlúčeniny.

Pokiaľ nie je špecifikované inak, prípravky podľa vynálezu môžu obsahovať od 0,1 % do 99 % hmotn., výhodne od 10 do 60 % hmotn. účinnej látky, v závislosti od spôsobu podávania.

Ak sa to požaduje, prípravok môže byť vo forme balenia, s priloženým príbalovým letákom s návodom na podávanie.

Prípravky podľa vynálezu možno vyrobiť a upraviť podľa bežných postupov, ako sú uvedené v štandardných návodoch, napr. v British and US Pharmacopoeia, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) a Harry 's Cosmeticology (Leonard Hili Books).

Predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci 2 až 12 mg zlúčeniny (I) a farmaceutický prijateľný nosič, na použitie ako terapeuticky účinná látka.

Zvlášť vynález poskytuje farmaceutický prípravok obsahujúci 2 až 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme, na použitie pri liečbe diabetes mellitus, najmä diabetes typu II a ochorení súvisiacich s diabetes mellitus.

Prípravok podľa vynálezu sa môže podávať 1 až 6 x denne, najvýhodnejšie 1 alebo 2 x denne.

Podľa toho, vynález poskytuje spôsob liečby diabetes mellitus, najmä diabetes typu II a ochorení súvisiacich s diabetes mellitus u cicavcov, napr. u človeka, pričom spôsob zahŕňa podávanie 2 až 12 mg denne zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme, cicavcovi s indikáciou takejto liečby.

Spôsob najmä zahŕňa podávanie 2 až 4 mg, 4 až 8 mg a 8 až 12mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Jednotlivé dávky sú 2 mg/deň, 4 mg/deň, vrátane 2 mg 2x denne a 8 mg/deň, vrátane 4 mg 2x denne.

Spôsob najmä zahŕňa podávanie 2 až 4 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Spôsob najmä zahŕňa podávanie 4 až 8 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

-9Spôsob najmä zahŕňa podávanie 8 až 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Výhodne spôsob zahŕňa podávanie 2 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Výhodne spôsob zahŕňa podávanie 4 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Výhodne spôsob zahŕňa podávanie 8 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.

Rozmedzie 2 až 4 mg predstavuje rozmedzie 2,1 až 4, 2,2 až 4, 2,3 až 4, 2,4 až 4, 2,5 až 4, 2,6 až 4, 2,7 až 4, 2,8 až 4, 2,9 až 4 alebo 3 až 4 mg.

Rozmedzie 4 až 8 mg predstavuje rozmedzie 4,1 až 8,4,2 až 8,4,3 až 8,4,4 až 8, 4,5 až 8, 4,6 až 8, 4,7 až 8, 4,8 až 8, 4,9 až 8 alebo 7 až 8 mg.

Rozmedzie 8 až 12 mg predstavuje rozmedzie 8,1 až 12, 8,2 až 12, 8,3 až 12,

8,4 až 12, 8,5 až 12, 8,6 až 12, 8,7 až 12, 8,8 až 12, 8,9 až 12, 9 až 12, 10 až 12 alebo 11 až 12 mg.

U zlúčenín podľa vynálezu sa vo vyššie spomenutých dávkových rozmedziach nezistili žiadne toxické účinky.

Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu vynálezu, v nijakom zmysle však nie sú limitujúce.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba koncentrátu

Približne dve tretiny množstva monohydrátu laktózy sa preosejú cez vhodné sito a zmiešajú sa s rozomletou maleinanovou soľou zlúčeniny (I).

Sodný glykolát škrobu, hydroxypropylmetylcelulóza, mikrokryštalická celulóza a zostávajúca laktóza sa preosejú cez vhodné sito a pridajú sa k zmesi. Miešanie pokračuje. Výsledná zmes sa potom granuluje za vlhka purifikovanou vodou. Vlhké granuly sa preosejú, vysušia sa vo vznose a vysušené granuly sa preosejú cez ďalšie sito a nakoniec sú homogenizované.

-10% Zloženie granulárneho koncentrátu

Zložka	Množstvo (%)
Rozomletá zlúčenina (I) ako maleinanová soľ	13,25 (čistá maleinanová soľ)
Sodný glykolát škrobu	5,00
Hydroxypropylmetylcelulóza 2910	5,00
Mikrokryštalická celulóza	20,0
Monohydrát laktózy, bežného stupňa	Ad 100
Purifikovaná voda	*

odstránené počas spracovania

Príklad 2

Úprava koncentrátu do tabliet

Granuly z príkladu 1 sa umiestnia do bubnového miešača. Približne dve tretiny množstva laktózy sa preosejú a vložia do bubna. Mikrokryštalická celulóza, sodný glykolát škrobu, stearan horečnatý a zostávajúca laktóza sa preosejú a vložia sa do bubna a zmes sa spolu zmieša. Vzniknutá zmes sa tabletuje stlačením na rotačnom tabletovači na cieľovú hmotnosť 150 mg pre 1,2 a 4 mg tablety a na cieľovú hmotnosť 300 mg pre 8 mg tablety.

Tabletové jadrá sa potom premiestnia do prístroja na obaľovanie tabliet, predhrejú sa teplým vzduchom ( približne 65 °C) a obaľujú sa filmom, kým sa hmotnosť tablety nezvýši o 2,0 % až 3,5 %.

Sila tablety	1,0 mg	2,0 mg	4,0 mg	8,0 mg
Účinná zložka
Maleinan zlúčeniny (I) granuly koncentrátu	10,00	20,00	40,00	80,00
Dalšie zložky:
Sodný glykolát škrobu	6,96	6,46	5,46	10,92
Mikrokryštalická celulóza	27,85	27,85	21,85	43,70
Monohydrát laktózy	104,44	96,94	81,94	163,88
Stearan horečnatý	0,75	0,75	0,75	1,50
Celková hmotnosť jadra tablety	150,0	150,0	150,0	300,0
Roztok obaľovacieho filmu	4,5	4,5	4,5	9,0
Celková hmotnosť filmom obaľovanej tablety	154,5	154,5	154,5	309,0

Tv

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prípravok obsahujúci 5-[4-[2-N-metyl-N-2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]-tiazolidín-2,4-dión - zlúčenina (I), vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2 až 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a farmaceutický prijateľný nosič.
2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2 až 4 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.
3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4 až 8 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.
4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje 8 až 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.
5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje 2 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.
6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.
7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že obsahuje 8 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.
8. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v y z n a č uj ú c i sa t ý m, že obsahuje maleinan zlúčeniny (I).
9. Spôsob výroby farmaceutického prípravku obsahujúceho 2 až 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a farmaceutický prijateľný nosič, v yznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie 2 až 12 mg zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme s farmaceutický prijateľným nosičom.

-1210. Spôsob výroby farmaceutického prípravku s obsahom zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a vo farmaceutický prijateľnom nosiči, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa:

(i) výrobu predbežného prípravku s obsahom zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme v prvom farmaceutický prijateľnom nosiči;

(ii) zmiešanie predbežného prípravku s druhým farmaceutický prijateľným nosičom, aby sa získal požadovaný farmaceutický prípravok s obsahom zlúčeniny (I), potom voliteľnú úpravu tohto prípravku do formy vhodnej na podávanie.
11. Spôsob podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prípravok sa vyrobí v jednodávkovej forme.
12. Spôsob podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prípravok sa vyrobí vo forme tablety.
13. Farmaceutický prípravok nä použitie ako predbežný prípravok pri spôsobe podľa nároku 10 pri výrobe jednotkovej dávkovej formy zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.
14. Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a voliteľne farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúci sa t ý m, že je farmaceutický prijateľným predbežným prípravkom.
15. Predbežný prípravok podľa nároku 13, vyznačujúci satým, že je koncentrátom zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.
16. Farmaceutický prípravok obsahujúci zlúčeninu (I) vo farmaceutický prijateľnej forme a voliteľne farmaceutický prijateľný nosič, vyznačujúci sa t ý m, že je koncentrátom zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme, prispôsobený na riedenie tak, že poskytuje prípravok na podávanie.

-1317. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 16, vy značujúci sa tým, že obsahuje do 50 % hmotn. zlúčeniny (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.
18. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 17, v y značujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu (I) vo farmaceutický prijateľnej forme v rozmedzí 5 až 20 % hmotn.
19. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 18, v y značujúci sa t ý m, že obsahuje v 5 %, 10 % alebo 15 % hmotn. zlúčeninu (I) vo farmaceutický prijateľnej forme.
20. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 19, v y značujúci sa tým, že obsahuje, zlúčeninu (I) vo farmaceutický prijateľnej forme, sodný glykolát škrobu, hydroxypropylmetylcelulózu 2910, mikrokryštalickú celulózu a monohydrát laktózy.
21. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 až 20, vy značujúci sa tým, že je v granulárnej forme.