CN110790735A - 一种达格列净新晶型n及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种达格列净新晶型N，其X射线粉末衍射图在2θ值为：4.2°±0.2°、5.1°±0.2°、7.3°±0.2°、8.7°±0.2°、13.6°±0.2°、14.1°±0.2°、15.6°±0.2°、17.6°±0.2°、18.6°±0.2°、20.5°±0.2°、23.0°±0.2°和24.0°±0.2°处具有特征峰。本发明提供的达格列净新晶型N的熔点可以达到80℃以上，较现有技术高温稳定性提高较为显著，有利于后续制剂开发；其在高温、高湿、光照条件下稳定性好，有利于药品的长期保存，且引湿性低。

Description

一种达格列净新晶型N及其制备方法

技术领域

本发明属于多晶型药物制备技术领域，特别涉及一种达格列净新晶型N及其制备方法。

背景技术

达格列净(Dapagliflozin)是由Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca开发的，用于治疗II型糖尿病的药物(钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂)，化学名为2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，其化学结构见式1。

达格列净无定形有较强引湿性，吸湿后容易变粘稠或成油，导致其稳定性差。达格列净上市药物形式为达格列净-(S)丙二醇-水共溶剂合物，商品名为

熔点在70℃左右。根据中国专利CN05524033公开的内容可知，达格列净无定形和达格列净-(S)丙二醇-水共溶剂合物的高温、高湿稳定性均较差，对制剂开发具有较大挑战。

另外，本领域技术人员熟知，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面均有显著差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性，且达格列净无定型态结晶并不容易，且不是所有晶型均会具有良好的性质，从而适合于药物剂型的研发，何种结晶条件会产生何种晶型，何种晶型会具有优异的性能均不是可以预期的。因此，药物研发过程中进行全面系统的多晶型筛选试验研究，提供可药用化合物的其它结晶形式，为提升药物产品性能特性和制剂开发提供机会，是不可忽视的重要研究内容之一。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种达格列净新晶型，本发明中命名为晶型N，具体方案如下：

本发明提供一种达格列净新晶型N，其X射线粉末衍射图在2θ值为：4.2°±0.2°、5.1°±0.2°、7.3°±0.2°、8.7°±0.2°、13.6°±0.2°、14.1°±0.2°、15.6°±0.2°、17.6°±0.2°、18.6°±0.2°、20.5°±0.2°、23.0°±0.2°和24.0°±0.2°处具有特征峰。

进一步地，本发明提供的达格列净新晶型N，其X射线粉末衍射图在2θ值为：11.9°±0.2°、17.8°±0.2°、5.9°±0.2°和19.9°±0.2°处还具有特征吸收峰。

更进一步地，本发明提供的达格列净新晶型N，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。

另一方面，本发明提供了一种达格列净新晶型N的制备方法，包括如下步骤：

(1)将不含有(S)-丙二醇的达格列净物料溶于C2-C5酯类溶剂与丙酮的混合溶液中，搅拌3-5h，所述酯类溶剂与丙酮的体积比为10∶5-1∶0；

(2)降温至-5℃～-25℃，搅拌析晶后过滤，收集得到的结晶即为晶型N。

优选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯中的一种，进一步优选地为乙酸乙酯。

优选地，所述不含有(S)-丙二醇的达格列净物料与混合溶液的质量体积比为：25∶1-15∶1，进一步优选地为20∶1。

另一方面，本发明还提供达格列净新晶型N在制备其他达格列净晶型、达格列净无定形和达格列净制剂中的应用。

本发明的有益效果为：

本发明提供的达格列净新晶型N的熔点可以达到80℃以上，相较于无定型达格列净和上市的达格列净-(S)丙二醇-水共溶剂合物相比，高温稳定性提高较为显著，有利于后续制剂开发；其在高温、高湿、光照条件下稳定性好，有利于药品的长期保存，且引湿性低。

本发明提供的达格列净新晶型N的制备方法，工艺简单，重复性好，收率高，有利于工业化生产。

附图说明

图1.晶型N的XRPD图；

图2.晶型N的DSC图；

图3.晶型N的TGA图；

图4.晶型N稳定性加速试验的XRPD对比图；

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的描述，下列实施例仅用于解释本发明的发明内容，不用于限定本发明的保护范围，本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

本发明中所用到的缩写的解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射

DSC：差式扫描热量分析

TGA：热重分析

本发明所述的XRPD在Bruker D2粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

X射线反射参数：Cu，Kα

1.540598；

1.544426

Kα2/Kα1强度比例：0.50

电压：30仟伏特(kV)

电流：10毫安培(mA)

扫描范围：自3.0至40.0度

本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min

保护气体：N₂

本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：

扫描速率：10℃/min

保护气体：N₂

实施例1

达格列净新晶型N由如下方法制备：

(1)不含(s)-丙二醇的达格列净的制备：将5克达格列净-(s)-丙二醇/水共溶剂合物(纯度高于98％)溶解在300毫升的乙酸异丙酯中，再分别用900毫升的水萃取三次后得到乙酸异丙酯的澄清溶液，然后将乙酸异丙酯通过旋蒸的方法去除，最后室温真空干燥两天得到无定形白色固体。

(2)晶型N的制备：称取200毫克上述无定形固体，加入10毫升的乙酸乙酯和丙酮的混合溶液，乙酸乙酯和丙酮的体积比为10∶1；得到澄清溶液后，搅拌4h后降温至-10℃，充分搅拌至晶体完全析出，例如搅拌45h，过滤，30℃干燥至恒重，得到白色固体即为晶型N，核磁检测和HPLC检测，纯度高于98％。

晶型N的X射线粉末衍射数据如图1所示，测得其DSC图如图2所示，TGA图如图3。

实施例2

达格列净新晶型N由如下方法制备：

(1)不含(s)-丙二醇的达格列净的制备：将5克达格列净的(s)-丙二醇/水共溶剂合物溶解在300毫升的乙酸乙酯中，再分别用900毫升的水萃取三次后得到乙酸乙酯的澄清溶液。然后将乙酸乙酯通过旋蒸的方法去除，最后室温真空干燥两天得到无定形白色固体。

(2)晶型N的制备：称取约200毫克上述无定形固体，加入8毫升的乙酸异丙酯和丙酮的混合溶液，乙酸异丙酯和丙酮的体积比为10∶5；得到澄清溶液后搅拌3h，然后降温至-25℃，充分搅拌至晶体完全析出，过滤，35℃干燥至恒重，得到白色固体即为晶型N，X射线粉末衍射数据如表1。

表1 实施例2得到的晶型N的X射线粉末衍射数据

实施例3

达格列净新晶型N由如下方法制备：称取约150毫克如实施例1提供的无定形固体，加入10毫升乙酸乙酯和丙酮的混合溶液，乙酸乙酯和丙酮的体积比为1∶0.02；得到澄清溶液后搅拌5h，然后降温至-5℃，充分搅拌至晶体完全析出，过滤，35℃干燥至恒重，得到白色固体即为晶型N，其XRPD数据见表2。

表2 实施例3得到的晶型N的X射线粉末衍射数据

实施例4

达格列净新晶型N由如下方法制备：称取约150毫克如实施例2提供的无定形固体，加入8毫升乙酸甲酯和丙酮的混合溶液，乙酸甲酯和丙酮的体积比为1∶0.3；得到澄清溶液后搅拌5h，然后降温至-15℃，充分搅拌至晶体完全析出，过滤，30℃干燥至恒重，得到白色固体即为晶型N。

表3 实施例4得到的晶型N的X射线粉末衍射数据

实施例5

称取约200毫克如实施例1或实施例2提供的无定形固体，加入5毫升的乙酸正丙酯中，得到澄清溶液后，向体系中添加5毫升正庚烷，搅拌4h后，加入50毫升正庚烷继续搅拌至晶体完全析出，过滤后，得到固体，60℃干燥至恒重，得到白色固体，但非晶型N。

试验1 晶型N的稳定性研究

1、高湿试验

取本发明提供的晶型N，放置于25℃、75％±5％相对湿度的恒温恒湿密闭箱中，放置10天，在第5天和第10天取样检测，检测结果见表4。

表4 晶型N的高湿试验结果

2、高温试验

取本发明提供的晶型N，放置于60℃的恒温密闭箱中，放置10天，在第5天和第10天取样检测，检测结果见表5。

表5 晶型N的高温试验结果

3、加速试验

取本发明提供的晶型N，敞口放置于40℃、75％相对湿度的恒温恒湿箱中，分别于1个月、2个月和3个月末取样，检测XRPD以及HPLC测纯度，实验结果如表6，晶型N的原始XRPD谱图和3个月末的XRPD谱图对比如图4所示。

表6 晶型N的加速试验结果

注：特定杂质为：(2S，3R，4R，5S，6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)-羟基-甲基]苯基]-6-(羟甲基)四氢吡喃-3，4，5-三醇。

根据中国专利CN05524033可知，达格列净无定形和达格列净-(S)丙二醇-水共溶剂合物的高温、高湿稳定性较差，在中国药典规定的高温和高湿试验中，放置10天之后外观和含量有较大变化，因此通过上述试验结果表明，相较于现有的上市达格列净品种及达格列净无定形，本发明提供的达格列净新晶型N具有良好的稳定性，高温、高湿环境稳定性均较好，在40℃、75％相对湿度的条件下，放置6个月晶型未发生变化，且纯度很高，符合质量标准的规定，为后续制剂开发或其他晶型研究提供了一种新的可能。

试验2 晶型N的引湿性研究

取等质量的实施例1提供的晶型N、达格列净无定型、达格列净-(S)丙二醇-水共溶剂合物和实施例5中得到的白色固体，根据中国药典2015年版四部通则9103《药物引湿性试验指导原则》在相对湿度80％±2％的条件下进行引湿性试验，结果见表7。

表7 晶型N的引湿性试验结果

由上述结果可知，本发明提供的达格列净新晶型N较达格列净无定型、达格列净-(S)丙二醇-水共溶剂合物相比，具有更低的引湿性，不容易受高湿度影响，有利于制剂的研究和药品的保存。

Claims (7)

1.一种达格列净新晶型N，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为：4.2°±0.2°、5.1°±0.2°、7.3°±0.2°、8.7°±0.2°、13.6°±0.2°、14.1°±0.2°、15.6°±0.2°、17.6°±0.2°、18.6°±0.2°、20.5°±0.2°、23.0°±0.2°和24.0°±0.2°处具有特征吸收峰。

2.如权利要求1所述的达格列净新晶型N，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为：11.9°±0.2°、17.8°±0.2°、5.9°±0.2°和19.9°±0.2°处还具有特征吸收峰。

3.如权力要求1所述的达格列净新晶型N，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。

4.一种如权利要求1-3任一所述的达格列净新晶型N的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将不含有(S)-丙二醇的达格列净物料溶于C2-C5酯类溶剂与丙酮的混合溶液中，搅拌3-5h，所述酯类溶剂与丙酮的体积比为1∶0.5-1∶0；

(2)降温至-5℃～-25℃，搅拌析晶后过滤，收集得到的结晶即为晶型N。

5.如权利要求4所述的达格列净新晶型N的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯中的一种或多种。

6.如权利要求4所述的达格列净新晶型N的制备方法，其特征在于，所述不含有(S)-丙二醇的达格列净物料与混合溶液的质量体积比为25∶1-15∶1。

7.一种如权利要求1-3任一所述的达格列净新晶型N在制备其他达格列净晶型、达格列净无定形和达格列净制剂中的应用。

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