CN104829573B - 达格列净晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及达格列净新晶型及其制备方法。具体而言，采用Cu‑Kα射线进行X射线粉末衍射测定，本发明的达格列净新晶型的XRPD图谱具有下列2θ衍射角吸收特征峰：4.442，4.830，5.444，7.751，10.589，15.299，15.433，20.227。这种晶型具有优良的特性：溶解性好，引湿性小，稳定性高，制备重现性好。

Description

达格列净晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于多晶型药物制备技术领域，具体涉及一种达格列净新晶型及其制备方法。
背景技术
达格列净(Dapagliflozin)是由Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca开发的用于治疗II型糖尿病的药物(钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂)。
2010年12月，Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca向EMA提交申请。2012年04月，欧洲人用药物委员会推荐批准达格列净用于治疗II型糖尿病的申请。
2010年12月，同样向FDA提交申请，2012年01月，FDA发出回应函，要求增加临床数据。
达格列净的化学名为2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，其化学结构如下：
到目前为止，有关达格列净晶型方面的报道仅有原研晶型专利(CN101479287)报道了9种晶型，为达格列净溶剂化合物和达格列净氨基酸络合物，且均被保护。
具体内容如下：
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的达格列净晶型。
本发明的达格列净新晶型采用X-射线衍射仪测定，其X射线粉末衍射吸收特征峰(2θ)如下表所示：
No. 衍射角(2θ)
1 4.442
2 4.830
3 5.444
4 7.751
5 10.589
6 15.299
7 15.433
8 20.227
2θ衍射角误差为±0.2。
优选的，X射线粉末衍射吸收特征峰(2θ)如下表所示：
本发明中2θ值的测定所使用的光源精度为±0.2，因此上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2。
更优选的，用Cu-Kα射线作为特征X射线粉末测定中，2θ衍射角和D值如下：
No. 衍射角(2θ) D值
1 4.442 19.874
2 4.830 18.280
3 5.444 16.221
4 7.751 11.397
5 8.371 10.554
6 10.589 8.348
7 11.104 7.962
8 15.299 5.787
9 15.433 5.737
10 15.955 5.550
11 20.227 4.387
12 21.555 4.119
13 24.018 3.702
14 24.862 3.578
15 29.619 3.013
16 31.405 2.846
特别优选的，所述晶型的XRPD衍射图谱如图1所示。
进一步的，本发明的目的还在于提供一种所述达格列净新晶型的制备方法，包括在-10-0℃条件下，达格列净在水中冷冻结晶。
优选的，所述水为纯化水。
优选的，在水中冷冻结晶的时间为2-20小时，优选时间为10-16小时。
进一步的，结晶后的水溶液在0-30℃解冻搅拌析晶，得到新晶型。优选的，在温度为0-10℃解冻。
优选的，所述解冻搅拌析晶的时间为2-24小时，优选时间为6-12小时。
进一步的，还包括对所述晶型进行干燥的步骤，干燥温度优选为10-30℃。
优选的，所述干燥的方式为真空干燥。
进一步地，优选的方案是将达格列净与纯化水混合后，在-10-0℃条件下冷冻结晶，并在0-30℃解冻搅拌析晶，过滤，真空干燥，即得达格列净新晶型样品。
本发明所涉及的新晶型非常适合于制药工业应用，晶型稳定性等表现优异，提供的晶型制备方法工艺稳定、可操作性强、收率较高，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明的达格列净新晶型的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
为了更直观地展现本发明及其所取得的效果，下面将结合具体实施例来说明本发明，但本发明的保护范围并非局限于具体实施例。
本发明XRPD的检测条件如下：仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪；射线：单色Cu-Kα射线扫描方式：θ/2θ；扫描范围：0-40°；温度范围：294K；电压：40KV；电流：40mA。
实施例1：达格列净新晶型的制备
称取达格列净(10.0g)加入纯化水(200ml)中，搅拌均匀，在-10-0℃冷冻4h，将冷冻过的样品取出，在0-30℃下缓慢解冻，搅拌析晶6-12h。过滤，抽干，10-30℃真空干燥24-36h，得达格列净成品9g(白色粉末状固体)。经XRPD测定，图谱如图1所示，显示是一种达格列净新晶型。
实施例2：达格列净新晶型的制备
称取达格列净(20.0g)加入纯化水(300ml)中，搅拌均匀，在-10-0℃冷冻12-16h，将冷冻过的样品取出，在0-30℃下缓慢解冻，搅拌析晶6-12h。过滤，抽干，10-30℃真空干燥24-36h，得达格列净成品18g(白色粉末状固体)。经XRPD测定，图谱如图1所示，显示是一种达格列净新晶型。
实验例1：达格列净新晶型影响因数实验研究
1、达格列净新晶型影响因数实验研究结果统计
将实施例1所得的达格列净新晶型40℃放样5d、10d；60℃放样5d、10d；25℃，湿度75％放样5d、10d；25℃，湿度92.5％放样5d、10d；光照5d、10d后所得样品送HPLC检测，结果如下：
从上述实验结果可以看出，本发明的达格列净新晶型在所有影响因数实验条件下，基本不发生降解，晶型稳定性很好。

Claims (15)

1.如式(I)所示的达格列净的晶型，
其特征在于：用Cu-Kα射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角吸收特征峰：4.442，4.830，5.444，7.751，10.589，15.299，15.433，20.227，2θ衍射角误差为±0.2。
2.根据权利要求1所述的如式(I)所示的达格列净的晶型，其特征在于，用Cu-Kα射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角：4.442，4.830，5.444，7.751，8.371，10.589，11.104，15.299，15.433，15.955，20.227，21.555，24.018，24.862，29.619，31.405。
3.根据权利要求2所述的如式(I)所示的达格列净的晶型，其特征在于，用Cu-Kα射线作为特征X射线粉末测定中，所述晶型的2θ衍射角和D值对应如下：4.442(19.874)，4.830(18.280)，5.444(16.221)，7.751(11.397)，8.371(10.554)，10.589(8.348)，11.104(7.962)，15.299(5.787)，15.433(5.737)，15.955(5.550)，20.227(4.387)，21.555(4.119)，24.018(3.702)，24.862(3.578)，29.619(3.013)，31.405(2.846)。
4.根据权利要求1所述的如式(I)所示的达格列净的晶型，其特征在于，所述晶型的XRPD衍射图谱如图1所示。
5.一种根据权利要求1所述的如式(I)所示的达格列净的晶型的制备方法，其特征在于：在-10-0℃条件下，达格列净在水中冷冻结晶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述水为纯化水。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：在水中冷冻结晶的时间为2-20小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在水中冷冻结晶的时间为10-16小时。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：结晶后的水溶液在0-30℃解冻搅拌析晶，得到晶型。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：结晶后的水溶液在0-10℃解冻搅拌析晶，得到晶型。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述解冻搅拌析晶的时间为2-24小时。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述解冻搅拌析晶的时间为6-12小时。
13.根据权利要求9或11所述的制备方法，其特征在于：还包括对所述晶型进行干燥的步骤。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：干燥温度为10-30℃。
15.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：所述干燥的方式为真空干燥。
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